(57)【要約】  本特許出願は、一過性受容器電位アンキリン１受容体（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、及び糖質コルチコイドを含む医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が５００ｎＭ未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２５０ｎＭ未満である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとが、約１：０．００１〜約１：５０００の範囲の重量比で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとの使用。
【請求項７】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１から４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
相乗的有効量の、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化１】
2014521634.tif 000084
を有する、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と、
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014521634.tif 000085
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］
糖質コルチコイドとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
糖質コルチコイドが、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩を含む請求項１から４及び請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖質コルチコイドが、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩からなる群から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとが、約１：０．００１〜約１：５０００の範囲の重量比で存在する請求項８から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項８から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための請求項８から１１に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとの使用。
【請求項１４】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための請求項８から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化３】
2014521634.tif 000086
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、糖質コルチコイドとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
糖質コルチコイドが、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩を含む請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
多剤混合薬である請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
経口投与用であり、糖質コルチコイドがプレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、又はこれらの塩からなる群から選択され、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドが約１：０．００１〜約１：１００の重量比で存在する請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
吸入投与用であり、糖質コルチコイドがフルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択され、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドが約１：０．００１〜約１：５０００の重量比で存在する請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
糖質コルチコイドが、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩からなる群から選択される請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
それを必要とする対象の好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含み、これにより前記対象の前記好酸球数を低減させるか、前記ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことを特徴とする方法。
【請求項２３】
それを必要とする対象の好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、前記対象に、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含み、これにより前記対象の前記好酸球数を低減させるか、前記ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことを特徴とする方法。
【請求項２４】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化４】
2014521634.tif 000087
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、糖質コルチコイドとの使用。
【請求項２５】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化５】
2014521634.tif 000088
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、ブレゾニゾロン、ブデソニド又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含み、多剤混合薬であることを特徴とする経口投与用の医薬組成物。
【請求項２７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとが、約１：０．００３〜約１：１５の重量比で存在する請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
それを必要とする対象の好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項２６から２７のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含み、これにより前記対象の前記好酸球数を低減させるか、前記ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことを特徴とする方法。
【請求項２９】
呼吸器疾患が喘息である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための請求項２６から２７のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６】
2014521634.tif 000089
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとの使用。
【請求項３１】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化７】
2014521634.tif 000090
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含み、多剤混合薬であることを特徴とする吸入投与用の医薬組成物。
【請求項３２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとが、約１：０．００２５〜約１：３２００の重量比で存在する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
対象の好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項３１又は３２に記載の医薬組成物を投与することを含み、これにより前記対象の前記好酸球数を低減させるか、前記ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことを特徴とする方法。
【請求項３４】
呼吸器疾患が喘息である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための請求項３１から３２のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化８】
2014521634.tif 000091
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権文書
本特許出願は、参照により本明細書にその内容を援用するところのインド仮特許出願第２０９８／ＭＵＭ／２０１１号（２０１１年７月２５日出願）に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容器電位アンキリン１受容体（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｋｙｒｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、及びステロイドを含む医薬組成物に関する。詳細には、本出願は、ＴＲＰＡ１活性に関してヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物、このような組成物を調製するためのプロセス、及びそれを必要とする対象の呼吸器疾患の治療におけるその使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
気道炎症に関連した呼吸器疾患には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの多くの重症肺疾患がある。喘息患者の気道には炎症性白血球が浸潤しており、そのうち、好酸球が最も顕著な成分であると考えられる。気道神経細胞の炎症感作は、鼻及び咳感受性を昂進させ、刺激の感覚を高め、体液分泌、気道狭窄及び気管支収縮を促進するものと考えられる。
【０００４】
低温（一般的に約１７℃未満）、刺激性の天然化合物（例えばカラシ、シナモン、及びニンニク）、たばこの煙、催涙ガス及び環境刺激物質などの外因性の侵害性刺激による、並びに炎症時に放出される内因性の生化学的メディエーターによる気道のＴＲＰＡ１受容体の活性化は、気道における神経原性炎症の機序の１つと考えられている。神経原性炎症は、ＣＯＰＤ及び喘息のような慢性気道疾患の重要な要素の１つである。
【０００５】
特許文献１〜１５は、様々な一過性受容器電位（ＴＲＰ）受容体調節物質について述べている。
【０００６】
ステロイド、特に糖質コルチコイド（コルチコステロイドとしても知られる）は、呼吸器疾患を緩和するうえで有効であると考えられている。喘息などの呼吸器疾患用の糖質コルチコイドは、全身送達にともなう、ステロイドに関連した副作用の発症を低減するために吸入により投与されることが好ましい。糖質コルチコイドは、呼吸器疾患において活性化される炎症経路の多くを遮断するものと考えられている。糖質コルチコイドは、呼吸器疾患（喘息など）の最も有効な利用可能な治療法であると現在考えられている。
【０００７】
呼吸器疾患を治療又は管理するための糖質コルチコイドとしては、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、及びフルニソリド、又はこれらの塩が挙げられる。
【０００８】
フルチカゾンプロピオン酸塩は、化学的にはＳ−（フルオロメチル）６α，９−ジフルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カーボチオエート，１７−プロピオネートとして知られる。フルチカゾンプロピオン酸塩は、米国内ではＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ（グラクソ社（Ｇｌａｘｏ）により販売）として５０μｇ、１００μｇ、及び２５０μｇの吸入用散剤として市販されている。フルチカゾンプロピオン酸塩は、予防的療法として喘息の維持治療に適用される。この薬剤は、喘息の経口コルチコステロイド療法を必要とする患者に適用される。
【０００９】
プレドニゾロン酢酸塩は、化学的には１１β１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテートである。この薬剤は、米国内ではＦＬＯ−ＰＲＥＤとして、１５ｍｇ／５ｍＬの経口懸濁液（タロ社（Ｔａｒｏ）により販売）として、また経口シロップ剤（５ｍｇ／ｍＬ及び１５ｍｇ／ｍＬ）として市販されている。この薬剤は、とりわけ、短期投与用の補助療法として、重症又は身体機能を奪うようなアレルギー性疾患、皮膚疾患、肺疾患、リューマチ疾患の治療に適用される。
【００１０】
ブデソニドは、化学的には、ブチルアルデヒドとの（ＲＳ）−１１ｂ，１６ａ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン環状１６，１７−アセタールである。ブデソニドは、２種類のエピマー（２２Ｒと２２Ｓ）の混合物として提供される。この薬剤は、米国内ではＰＬＵＭＩＣＯＲＴ  ＦＬＥＸＨＡＬＥＲ（アストラゼネカ社（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）により販売）として、０．０８ｍｇ／吸引〜０．１６ｍｇ／吸引の強度で市販されている。この薬剤は、予防的療法として喘息の維持治療に適用される。この薬剤は、また、ＥＮＴＯＣＯＲＴ  ＥＣ（アストラゼネカ社（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）により販売）として３ｍｇの経口カプセルとしても市販されている。この薬剤は、回腸及び上行結腸の少なくともいずれかが関与する軽度〜中等度の活動性クローン病の治療に承認されている。この薬剤は、最大３ヶ月まで、回腸及び上行結腸の少なくともいずれかが関与する軽度〜中等度の活動性クローン病の臨床的寛解の維持用にも承認されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００４／０５５０５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００５／０８９２０６号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００８／０９４９０９９号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００９／０８９０８２号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００９／１４４５４８号パンフレット
【特許文献９】国際公開ＷＯ２０１０／００４３９０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２０１０／１０９２８７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開ＷＯ２０１０／１０９３３４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開ＷＯ２０１０／１０９３２９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開ＷＯ２０１０／１０９３２８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開ＷＯ２０１０／１２５４６９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開ＷＯ２０１０／００４３９０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
喘息及びＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の効果的な治療が依然、求められている。
【００１３】
本発明者らは、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドを含む医薬組成物を発明した。
【００１４】
本発明者らは、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドが、呼吸器疾患の治療において相乗的に作用し、いずれかの有効成分単独による治療と比較してより効果的であり、より優れた治療的価値を与えることを期せずして見出したものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
すなわち、１つの実施形態において、本発明は、
ａ）ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、及び
ｂ）糖質コルチコイド
を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、
ａ）ヒトＩＣ５０値が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト、及び
ｂ）糖質コルチコイド
を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
好ましくは、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、本明細書で述べる方法により測定したヒトＩＣ５０値が５００ｎＭ未満、又はより好ましくは２５０ｎＭ未満である。
【００１８】
本明細書において想到される、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、及びフルニソリド、又はこれらの塩を含む糖質コルチコイドは、その異性体、多形体、及び水和物などの溶媒和物として存在してよく、これらはいずれも本発明の範囲に含まれる。好ましくは、糖質コルチコイドとして、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩が挙げられる。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、本明細書で述べる方法により測定したヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が５００ｎＭ未満、又はより好ましくは２５０ｎＭ未満である。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化１】
2014521634.tif 000002
を有する、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と、
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014521634.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］
糖質コルチコイドとを含む医薬組成物に関する。
【００２１】
更なる別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化３】
2014521634.tif 000004
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物に関する。
【００２２】
別の実施形態では、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを約１：０．００１〜約１：５０００の範囲の重量比で含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化４】
2014521634.tif 000005
を有し、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満のものであるか、又は薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５】
2014521634.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【００２４】
本発明との関連における呼吸器疾患には、これらに限定されるものではないが、喘息、肺気腫、気管支炎、ＣＯＰＤ、副鼻腔炎、呼吸抑制、反応性気道機能不全症候群（ＲＡＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、刺激物質誘発性喘息、職業性喘息、知覚過敏症、気道（又は肺）炎症、多種化学物質過敏症、及び禁煙療法の補助薬が含まれる。
【００２５】
更なる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩である。
【００２６】
更なる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとの使用に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化６】
2014521634.tif 000007
を有し、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満のものであるか、又は薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化７】
2014521634.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【００２７】
更なる実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化８】
2014521634.tif 000009
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含む医薬組成物に関する。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は多剤混合薬である。
【００２９】
この実施形態の別の態様では、組成物は経口投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、約１：０．００１〜約１：１００の重量比で存在する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、約１：０．００３〜約１：１５の範囲の重量比で存在する。経口投与用の糖質コルチコイドとしては、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩が挙げられる。
【００３０】
この実施形態の更なる別の態様では、組成物は吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、約１：０．００１〜約１：５０００の重量比で存在する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、約１：０．００２５〜約１：３２００の範囲の重量比で存在する。吸入投与用の糖質コルチコイドとしては、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩が挙げられる。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、前記対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化９】
2014521634.tif 000010
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患を治療する方法であって、前記対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１０】
2014521634.tif 000011
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含み、これにより前記対象の前記好酸球数を低減させるか、前記ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことを特徴とする方法に関する。
【００３３】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の気道炎症を低減することにより呼吸器疾患を治療する方法であって、前記対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１１】
2014521634.tif 000012
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含み、これにより前記気道炎症を低減させることを特徴とする方法に関する。
【００３４】
この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、呼吸器疾患は喘息である。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、前記対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１２】
2014521634.tif 000013
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含み、これにより前記対象の前記好酸球数を低減させるか、前記ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことを特徴とする方法に関する。
【００３６】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の気道炎症を低減する方法であって、前記対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１３】
2014521634.tif 000014
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含むことにより、前記対象の前記気道炎症を低減させることを特徴とする方法に関する。
【００３７】
この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１４】
2014521634.tif 000015
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとの使用に関する。この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【００３９】
更なる実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１５】
2014521634.tif 000016
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、喘息のマウスモデルにおけるＢＡＬｆ中の全細胞に対する化合物５２及びプレドニゾロンの作用を示す棒グラフである。
【図２】図２は、喘息のマウスモデルにおけるＢＡＬｆ中の全好酸球に対する化合物５２及びプレドニゾロンの作用を示す棒グラフである。
【図３】図３は、喘息のＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ系ラットモデルにおけるＢＡＬｆ中の全細胞に対する化合物５２及びフルチカゾンの作用を示す棒グラフである。
【図４】図４は、喘息のＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ系ラットモデルにおけるＢＡＬｆ中の全好酸球に対する化合物５２及びフルチカゾンの作用を示す棒グラフである。
【図５】図５は、喘息のマウスモデルにおけるＢＡＬｆ中の全細胞に対する化合物５２及びブデソニドの作用を示す棒グラフである。
【図６】図６は、喘息のマウスモデルにおけるＢＡＬｆ中の全好酸球に対する化合物５２及びブデソニドの作用を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
（用語の定義）
本明細書において使用する用語を以下に定義する。本明細書において記載される定義と、優先権主張の基礎となる仮出願において以前に記載された定義とが相矛盾する場合、本出願における定義がその用語の意味を支配するものとする。
【００４２】
「有効量」又は「治療上の有効量」という用語は、呼吸器疾患を治療するために対象に投与される際に、目的とする治療効果を対象にもたらす有効成分の量を表す。本明細書に述べられるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。１日当たり投与されるフルチカゾン又はその塩の治療上の有効量は、約１０μｇ〜約５ｍｇ、好ましくは約５０μｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約１００μｇ〜約２ｍｇの範囲である。１日当たり投与されるプレドニゾロン又はその塩の治療上の有効量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約７５ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲である。１日当たり投与されるブデソニド又はその塩の治療上の有効量は、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約０．０９ｍｇ〜約９ｍｇの範囲である。各有効成分の治療上の有効な範囲を上記に示したが、これよりも多い、又は少ない量も、この段落の定義の範囲内に含まれる限りであれば、除外するものではない。
【００４３】
「有効成分」という用語（「活性成分」又は「活性物質」又は「薬剤」と互換可能に用いられる）には、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、糖質コルチコイド、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。好ましくは、有効成分には、ヒトＩＣ５０値が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト、フルチカゾン若しくはプレドニゾロン若しくはブデソニド、又はその塩が含まれる。
【００４４】
ＩＣ５０値は、生物学的又は生化学的機能を阻害する化合物の有効性の尺度と考えられている。この定量的な尺度は、所定の生物学的プロセスの半分を阻害するために必要とされる特定の化合物（又は物質）のモル濃度を一般的に示す。別の言い方をすれば、この値は、その化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ）（ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ（５０％）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）である。薬剤化合物（又は活性物質）のＩＣ５０は、濃度反応曲線を作成して逆のアゴニスト活性に対する異なる濃度のアンタゴニストの作用を調べることによって測定することができる。あるアンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニストの最大の生物学的反応の半分を阻害するのに必要とされる濃度を測定することによって計算することができる。ＩＣ５０値を用いて２種類のアンタゴニストの有効性を比較することができる。
【００４５】
「塩」又は「薬学的に許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内において、望ましくない毒性、刺激及びアレルギー反応を生じることなくヒト及びより下等な動物の組織と接触させた使用に適した、妥当なリスク対効果比に見合った、それらの目的とする用途において有効性を示す塩及びエステルを意味する。代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩、及びラウリル硫酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用するところの「治療する」又は「治療」という用語には、哺乳動物においてＴＲＰＡ１受容体、又は糖質コルチコイド、又はこれら２つの併用により調節される疾患の防御、緩和、予防、改善、又は抑制も含まれる。
【００４７】
本発明との関連における呼吸器疾患としては、これらに限定されるものではないが、喘息、肺気腫、気管支炎、ＣＯＰＤ、副鼻腔炎、呼吸抑制、反応性気道機能不全症候群（ＲＡＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、刺激物質誘発性喘息、職業性喘息、知覚過敏症、気道（又は肺）炎症、多種化学物質過敏症、及び禁煙療法の補助薬が挙げられる。
【００４８】
「対象」という用語には、ヒト、並びに飼育動物（例えばイヌ及びネコなどの家庭用ペット）及び非飼育動物（野生動物など）などの他の哺乳動物が含まれる。好ましくは、対象はヒトである。
【００４９】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物の有効成分以外の任意の成分を意味し、規制当局により承認されているか、又はヒト若しくは動物における使用に安全と一般的にみなされている任意の成分である。
【００５０】
（併用）
本発明者らは、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドを含む医薬組成物を発明した。
【００５１】
本発明者らは、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドが呼吸器疾患の治療において相乗的に作用し、いずれかの有効成分単独による治療と比較してより効果的であり、より良好な治療的価値を与えることを期せずして見出したものである。
【００５２】
すなわち、１つの実施形態では、本発明は、
ａ）ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、及び
ｂ）糖質コルチコイド
を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、
ａ）ヒトＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト、及び
ｂ）糖質コルチコイド
を含む医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、本明細書で述べる方法によって測定したヒトＩＣ５０値が、好ましくは５００ｎＭ未満、又はより好ましくは２５０ｎＭ未満である。
【００５５】
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（Ａ）又は（Ｂ）又は（Ｃ）又は（Ｄ）の１つ：
【化１６】
2014521634.tif 000017
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化１７】
2014521634.tif 000018
からなる群から選択され、
Ｐは、
【化１８】
2014521634.tif 000019
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００５６】
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２００９／１４４５４８号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（Ｉ）を有するか：
【化１９】
2014521634.tif 000020
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルを表し、
Ｒ７は、独立して、水素、又はアルキルを表す］。
【００５７】
本発明の方法において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２０】
2014521634.tif 000021
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２００９／１４４５４８号に述べられている。
【００５８】
別の実施形態では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／００４３９０号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＩ）を有するか：
【化２１】
2014521634.tif 000022
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＲｘＲｙ）ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、互いに連結されて、Ｏ、ＮＲａ又はＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を場合により含みうる、場合により置換される３〜７員の飽和、不飽和、又は部分飽和環を形成してよく、
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾリルから選択され、
Ｒ６のそれぞれは、独立して水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、及び置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルから選択され、
ｎのそれぞれは、独立して１〜５から選択される］。
【００５９】
１つの実施形態によれば、具体的には、下式（ＩＩａ）の化合物：
【化２２】
2014521634.tif 000023
又は薬学的に許容されるその塩が提供される［式中、
Ｒ１及びＲ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記に定義したとおりであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙから選択される］。
【００６０】
本発明との関連において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２３】
2014521634.tif 000024
【化２４】
2014521634.tif 000025
【化２５】
2014521634.tif 000026
【化２６】
2014521634.tif 000027
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／００４３９０号に述べられている。
【００６１】
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１０９２８７号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＩＩ）を有するものか：
【化２７】
2014521634.tif 000028
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｚ１は、ＮＲａ又はＣＲａであり、
Ｚ２は、ＮＲｂ又はＣＲｂであり、
Ｚ３は、Ｎ又はＣであり、
（ただし、Ｚ２がＣＲｂである場合には、Ｚ１及びＺ３が両方とも同時に窒素であることはない）
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択されるか、
あるいはＲａ又はＲｂのいずれかが存在せず、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され、
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され、
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり、
Ｕは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群から選択される置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換の５員複素環、並びにピリミジン、ピリジン及びピリダジンからなる群から選択される置換若しくは非置換の６員複素環から選択され、
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか、又は、Ｕ及びＶは共に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を場合により含みうる、場合により置換される３〜７員の飽和又は不飽和環を形成してよく、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０〜２から選択される（０及び２を含む）］。
【００６２】
本発明との関連において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２８】
2014521634.tif 000029
【化２９】
2014521634.tif 000030
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／１０９２８７号に述べられている。
【００６３】
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３３４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＶ）を有するものか：
【化３０】
2014521634.tif 000031
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【００６４】
本発明との関連において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化３１】
2014521634.tif 000032
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３３４号に述べられている。
【００６５】
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３２９号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（Ｖ）を有するものか：
【化３２】
2014521634.tif 000033
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【００６６】
本発明との関連において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化３３】
2014521634.tif 000034
【化３４】
2014521634.tif 000035
【化３５】
2014521634.tif 000036
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３２９号に述べられている。
【００６７】
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３２８号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＶＩ）を有するか：
【化３６】
2014521634.tif 000037
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【００６８】
本発明との関連において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化３７】
2014521634.tif 000038
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３２８号に述べられている。
【００６９】
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１２５４６９号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ及びＶＩＩｃ）を有するものか：
【化３８】
2014521634.tif 000039
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒａは、それぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｕは、例えば、
【化３９】
2014521634.tif 000040
からなる群から選択される置換若しくは非置換の５員複素環であり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒｚは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜２から選択され（０及び２を含む）、
ｐは、独立して０〜５から選択される（０及び５を含む）］。
【００７０】
本発明との関連において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化４０】
2014521634.tif 000041
上記化合物の調製については、国際公開第ＷＯ２０１０／１２５４６９号に述べられている。
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物８９である。
【化４１】
2014521634.tif 000042
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物９０である。
【化４２】
2014521634.tif 000043
１つの実施形態では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式を有するか：
【化４３】
2014521634.tif 000044
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【００７１】
本発明との関連において有用な代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストの１つは、化合物９１である。
【化４４】
2014521634.tif 000045
化合物９１は、例えば、国際公開第２００７／０７３５０５号において同様の化合物の調製について与えられたプロセスにしたがって調製することができる。
【００７２】
別の態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１１／１１４１８４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＸ）を有するか：
【化４５】
2014521634.tif 000046
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択される］。
【００７３】
本発明の方法において有用な代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストの１つを以下に示す。
【化４６】
2014521634.tif 000047
上記化合物の調製については、国際公開第ＷＯ２０１１／１１４１８４号に述べられている。
【００７４】
別の実施形態では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（Ｘ）を有する。
【化４７】
2014521634.tif 000048
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化４８】
2014521634.tif 000049
からなる群から選択され、
Ｐは、
【化４９】
2014521634.tif 000050
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００７５】
本発明との関連において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化５０】
2014521634.tif 000051
【００７６】
別の態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１１／１１４１８４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＸＩ）を有するか：
【化５１】
2014521634.tif 000052
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、及びハロアルコキシから選択される］。
【００７７】
本発明との関連において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化５２】
2014521634.tif 000053
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１１／１１４１８４号に述べられている。
【００７８】
１つの態様では、本発明との関連において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の１つ：
【化５３】
2014521634.tif 000054
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５４】
2014521634.tif 000055
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【００７９】
本発明との関連において有用な式（ＸＩＩ）の幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストとして、上記に述べたような化合物５２、化合物７３、化合物８４がある。
【００８０】
本明細書において想到される、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、及びフルニソリド、又はこれらの塩を含む糖質コルチコイドは、それらの異性体、多形体、及び水和物などの溶媒和物として存在してよく、これらはいずれも本発明の範囲に含まれる。好ましくは、糖質コルチコイドとして、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩が挙げられる。
【００８１】
１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、本明細書で述べる方法により測定したヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が５００ｎＭ未満、又はより好ましくは２５０ｎＭ未満である。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化５５】
2014521634.tif 000056
を有する、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５６】
2014521634.tif 000057
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］、
及び糖質コルチコイドを含む医薬組成物に関する。
【００８３】
更なる別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化５７】
2014521634.tif 000058
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物に関する。
【００８４】
別の実施形態では、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを約１：０．００１〜約１：５０００の範囲の重量比で含む医薬組成物が提供される。
【００８５】
１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化５８】
2014521634.tif 000059
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含む医薬組成物に関する。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は多剤混合薬である。
【００８６】
この実施形態の別の態様では、組成物は経口投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びプレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドは、約１：０．００１〜約１：１００の重量比で存在する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、約１：０．００３〜約１：１５の範囲の重量比で存在する。経口投与用の糖質コルチコイドとしては、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩が挙げられる。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、約１：０．００１、１：０．００３、１：０．００１、１：０．０１、１：０．１、１：０．１３、１：０．１５、１：０．２、１：０．３、１：０．５、１：０．６、１：０．７５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：７．５、１：１０、１：１２、１：１５、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：４０、１：５０、１：７５、又は１：１００の重量比で存在する。
【００８７】
この実施形態の更なる別の態様では、組成物は吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びフルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドは、約１：０．００１〜約１：５０００の重量比で存在する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、約１：０．００２５〜約１：３２００の範囲の重量比で存在する。吸入投与用の糖質コルチコイドとしては、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩が挙げられる。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、約１：０．００１、１：０．０２５、１：０．００３、１：０．００５、１：０．００１、１：０．０１、１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．５、１：０．６、１：０．７５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：７．５、１：１０、１：１２、１：１５、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：４０、１：５０、１：７５、１：１００、１：２００、１：５００、１：７５０、１：１０００、１：１５００、１：２０００、１：２５００、１：３０００、１：３２００、１：３５００、１：４０００、又は１：５０００の重量比で存在する。
【００８８】
本明細書において検討されるように、各有効成分は一回の剤形で一緒に投与してもよく、異なる剤形で投与してもよい。各有効成分は同時に投与してもよく、又は時間的に近い点で、若しくは一方の薬剤を朝に投与し、第２の薬剤を夕方に投与するといったように時間的に離れた点で投与してもよい。この組合せは、予防的に使用することも、症状が発症した後に使用することもできる。
【００８９】
好ましい１つの実施形態では、両方の有効成分、すなわちＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドは、同じ経路による（例えば、両有効成分を経口又は吸引経路により）、又は異なる経路による（例えば、一方の有効成分は経口経路、他方の有効成分は吸入経路による）投与に適した医薬組成物として製剤化される。
【００９０】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粒剤（「ビーズ」、又は「粒子」、又は「ペレット」と同義に用いられる）、懸濁液、エマルション、散剤、ドライシロップなどの従来の剤形とすることができる。カプセル剤は、各有効成分を含む粒剤／ペレット／粒子／ミニタブレット／ミニカプセルを含みうる。医薬組成物中に添加することができる有効成分の量は、約１ｗ／ｗ％〜約９８ｗ／ｗ％、又は約５ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％の範囲とすることができる。
【００９１】
非経口投与用の医薬組成物としては、これらに限定されるものではないが、静脈内、皮下、又は筋内内注射／輸液用の溶液／懸濁液／エマルション、及びインプラントが挙げられる。経皮又は経粘膜投与用の医薬組成物としては、これらに限定されるものではないが、パッチ、ゲル、クリーム、軟膏などが挙げられる。
【００９２】
上記に述べたように、医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、以下のもの、すなわち希釈剤、流動促進剤及び潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤／粘稠化剤、界面活性剤、溶媒などの内の１以上を含む少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００９３】
１つの実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイド及び薬学的に許容される賦形剤を含む、多剤混合製剤の形態の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。このプロセスは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストを糖質コルチコイドと混合することを含む。あるいは、このプロセスは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを互いに密接に接触しないように製剤化することを含む。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、糖質コルチコイド及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドの別々の製剤を含むキットの形態の組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【００９５】
医薬組成物を製造するためのプロセスは、例えば、（１）一方又は両方の有効成分を、合わされた状態で又は別々に薬学的に許容される賦形剤と造粒して顆粒を得ることと、（２）前記顆粒を経口投与に適した剤形に変換することとを含みうる。このような医薬的な組合せの調製において行われる一般的なプロセスには、混合、篩過、可溶化、分散、造粒、潤滑、圧縮、コーティングなどの様々な単位操作が含まれる。これらのプロセスは、製剤化技術の当業者であれば想到されるように、本発明の医薬組成物を調製する目的で本明細書に取り入れられている。
【００９６】
（治療の方法）
喘息及びＣＯＰＤは、気道閉塞に関連した主要慢性疾患である。「慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ」（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ）は、喘息とＣＯＰＤとの違いについてのガイドラインを与えている。喘息が気流制限がある程度可逆的である慢性炎症性疾患と考えられているのに対して、ＣＯＰＤでは気流制限は概ね不可逆的である。特に喘息は、ＣＯＰＤの場合の有害物質（粒子及び特定のガスなど）と異なり、感作物質（アレルゲンなど）の吸入によって誘発されるものと考えられている。いずれの疾患も炎症性要素を有するものと考えられているが、喘息における炎症は大部分が好酸球性且つＣＤ４誘導性であるのに対して、ＣＯＰＤでは大部分が好中球性且つＣＤ８誘導性であると考えられている。
【００９７】
喘息は、慢性気道炎症及び気道過敏症（ＡＨＲ）により特徴付けられる。クライン（Ｋｌｅｉｎ）らは、気道好酸球増加症が、アトピー性喘息及び非アトピー性喘息の両方において喘息の重症度及びＡＨＲと相関していることが見出されたことを開示している（Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００８；  ２１，  ６４８−６５６）。
【００９８】
喘息は、症状の頻度、１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）、最大呼気速度、及び重症度（例えば、急性、間欠型、軽症持続型、中等症持続型、及び重症持続型）にしたがって臨床的な分類がなされている。喘息は、症状がアレルゲンによって促進されるか否かに基づいてアレルギー性（外因性）又は非アレルギー性（内因性）に分類することもできる。喘息は、以下のタイプ、すなわち、夜間性喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、季節性喘息、無症候性喘息、及び咳型喘息にしたがって分類することもできる。
【００９９】
好酸球の低減及びＦＥＶ１の増大は、喘息などの呼吸器疾患の治療の重要な要素であると考えられる。ウルリックＣＳ（Ｕｌｒｉｋ  ＣＳ）は、好酸球数と喘息症状の重症度との関係について開示している（Ｕｌｒｉｋ  ＣＳ，  １９９５  （Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｃｏｕｎｔｓ  ａｓ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ａｎｄ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ａｓｔｈｍａ；  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ；  １９９５，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２５，  ｐａｇｅｓ  ８２０−８２７）。この文献は、小児及び成人患者では、好酸球の数とＦＥＶ１％との間に逆の相関（それぞれ、ｒ＝−０．７５、Ｐ＜０．００１，及びｒ＝−０．８０、Ｐ＜０．００１）が存在すると述べている。
【０１００】
ＣＯＰＤは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、又は慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）としても知られ、気道が狭窄する一般的に共存する肺疾患のペアである慢性気管支炎（粘液をともなう長期の咳により特徴付けられる）及び肺気腫（時間の経過にともなう肺の破壊により特徴付けられる）と同時発症するものと考えられている。これにより、肺への、及び肺からの空気流が制限され、息切れが生じる。ＣＯＰＤの急性増悪とは、通常、数日間にわたって持続するＣＯＰＤの諸症状（息切れ、痰の量及び色）の急激な悪化であり、細菌又はウイルスによる感染により、又は環境汚染物質によって誘発されると考えられている。ＦＥＶ１値に基づき、ＣＯＰＤは軽度、中等度、重度、及び極めて重度に分類することができる。
【０１０１】
異なるクラスの薬剤が、喘息及びＣＯＰＤなどの治療及び予防の少なくともいずれかを目的として現在使用されている。このような薬剤のクラスの幾つかとして、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、β２アゴニスト、抗コリン薬、及び副腎皮質ホルモンがある。
【０１０２】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化５９】
2014521634.tif 000060
を有し、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満のものであるか、又は薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化６０】
2014521634.tif 000061
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【０１０３】
更なる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、フルチカゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、又はこれらの塩である。
【０１０４】
更なる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとの使用に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化６１】
2014521634.tif 000062
を有し、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満のものであるか、又は薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化６２】
2014521634.tif 000063
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］。
【０１０５】
更なる実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【０１０６】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６３】
2014521634.tif 000064
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【０１０７】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患を治療する方法であって、対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６４】
2014521634.tif 000065
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含み、これにより前記対象の前記好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことを特徴とする方法に関する。この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、呼吸器疾患は喘息である。
【０１０８】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の気道炎症を低減することにより呼吸器疾患を治療する方法であって、前記対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６５】
2014521634.tif 000066
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含み、これにより前記気道炎症を低減させることを特徴とする方法に関する。
【０１０９】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の好酸球数を低減させるか、ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、前記対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６６】
2014521634.tif 000067
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含み、これにより前記対象の前記好酸球数を低減させるか、前記ＦＥＶ１値を増大させるか、又はその両方を行うことを特徴とする方法に関する。この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【０１１０】
１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の気道炎症を低減する方法であって、前記対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６７】
2014521634.tif 000068
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとを含む医薬組成物を投与することを含むことにより、前記対象の前記気道炎症を低減させることを特徴とする方法に関する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６８】
2014521634.tif 000069
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとの使用に関する。この実施形態の１つの態様では、糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【０１１２】
更なる実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６９】
2014521634.tif 000070
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドと含む、それを必要とする対象の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【０１１３】
１日当たり投与されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの治療上の有効量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５０μｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１１４】
１日当たり投与されるフルチカゾン又はその塩の治療上の有効量は、約１０μｇ〜約５ｍｇ、好ましくは約５０μｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約１００μｇ〜約２ｍｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるフルチカゾン又はその塩の個別の有効成分含量は、５０μｇ、１００μｇ、及び２５０μｇである。
【０１１５】
１日当たり投与されるプレドニゾロン又はその塩の治療上の有効量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約７５ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるプレドニゾロン又はその塩の個別の有効成分含量は、５ｍｇ及び１５ｍｇである。
【０１１６】
１日当たり投与されるブデソニド又はその塩の治療上の有効量は、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約０．０９ｍｇ〜約９ｍｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるブデソニド又はその塩の個別の有効成分含量は、８０μｇ及び１６０μｇである。
【０１１７】
有効成分又は各有効成分の組合せの最適用量は、疾患の重症度、投与経路、組成物のタイプ、患者の体重、患者の年齢及び全般的な精神状態、並びに、有効成分又は各有効成分の組合せに対する行動反応の関数として変動しうる。
【０１１８】
本明細書において述べられるような医薬組成物では、有効成分は一回用量の剤形（すなわち、両方の有効成分が一緒に存在する多剤混合製剤）であってもよく、又は各有効成分は、それぞれが個別の剤形であるが、１日１回又は１日２回／３回／４回の同じ治療処置、プログラム、又はレジメンの一部として別々に製剤化された分割用量であってもよい。
【０１１９】
また、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び糖質コルチコイドの別々の製剤を含むキットの形態である医薬組成物にも関する。これらの別々の製剤は、同じか又は異なる投与経路により、別々、同時、又は逐次投与され、逐次投与は時間的に近接して又は時間的に離れて行われる。逐次投与では、時間の長さは、１０分間〜１２時間の範囲とすることができる。
【０１２０】
喘息及びＣＯＰＤなどの呼吸器疾患に対する薬剤候補物質の治療効果を評価するために様々な動物モデルが使用されてきた。例えば、喘息における薬剤候補物質の評価を行うために一般的に用いられている方法は、アレルゲン感作及びチャレンジによる方法である。一般的に用いられているこのようなモデルは、実験動物のオボアルブミン（ＯＶＡ）による感作及びチャレンジである。使用可能な別のモデルとしては、侵襲性全身プレチスモグラフを用いたメサコリンチャレンジ試験がある。
【０１２１】
ＣＯＰＤにおける薬剤候補物質の評価を行うために一般的に用いられているモデルでは、ＳＯ２又はたばこの煙に動物を慢性的に曝露することを行う。このモデルは、（ラットにおける）上皮細胞の脱落、粘液分泌の増加、多形核細胞及び肺抵抗の増大、及び気道過敏症の昂進を生じるものと考えられている。
【０１２２】
ＣＯＰＤにおける薬剤候補物質の評価を行うために用いられる別のモデルでは、リポ多糖（ＬＰＳ）に動物（例えばラット）を曝露することを行う。ＬＰＳへの曝露は、ＣＯＰＤの特性の１つと考えられる状態である、肺への好中球の流入を生じさせるものと考えられる。
【０１２３】
本明細書に開示される実施形態には様々な改変を行いうる点は理解されるであろう。したがって、上記の説明文は限定的なものとして解釈すべきではなく、あくまで好ましい実施形態の例示として解釈すべきものである。他の構成及び方法も、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく当業者によって実施することが可能である。
【０１２４】
以下の実施例は、当業者に本発明の実施を可能ならしめるために示すものであり、あくまで本発明を例示するものにすぎない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきではない。
【実施例】
【０１２５】
実施例１  ＴＲＰＡ１アンタゴニストのＩＣ５０の測定
ヒトのＩＣ５０値を以下の方法により測定した。ＴＲＰＡ１受容体活性化の阻害を、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）により誘発される放射性カルシウムの細胞取り込みの阻害作用として測定する。試験化合物の溶液を適当な溶媒中で調製する。ヒトＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を、適当な培地中で増殖させる。細胞を各試験化合物で処理した後、ＡＩＴＣを加える。細胞を洗浄、溶解し、液体シンチラントを加えた後、溶解物の放射能を、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
【０１２６】
各化合物の濃度応答曲線を試験アンタゴニストの非存在下で得られた最大反応の比率（％）としてプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して非線形回帰分析によりこの濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算する。
【０１２７】
表１  ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するヒトＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト
【表１−１】
2014521634.tif 000071
【表１−２】
2014521634.tif 000072
【表１−３】
2014521634.tif 000073
【０１２８】
実施例２  ＴＲＰＡ１アンタゴニストとプレドニゾロンとの併用についての動物実験
オボアルブミン（ＯＶａ）で感作した雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（１８〜２０ｇ  ０日目）においてオボアルブミン誘発性炎症に対する各処理（単独及び併用）の効果を調べた。雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスに０及び７日目に５０μｇのオボアルブミン及び４ｍｇのミョウバンを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与して感作した。感作後１１〜１３日目に各マウスに３％エアロゾル化オボアルブミンによりチャレンジ試験を行った。感作したマウスを表２にしたがって異なる処理群にランダムに割り振った。各試験化合物を２滴のＴｗｅｅｎ８０とともに粉砕し、経口投与用に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液により一定体積とした。各動物に、１回目のオボアルブミンチャレンジの２４時間前、及び１１日目〜１３日目のオボアルブミンチャレンジの２時間前に化合物５２を経口投与した。各動物に、１回目のオボアルブミンチャレンジの２４時間前、及び１１日目〜１３日目のオボアルブミンチャレンジの２時間前にプレドニゾロンを経口投与した。動物は表２に示すような各群に分けた。
【０１２９】
【表２】
2014521634.tif 000074
オボアルブミンによるチャレンジの２４時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。動物をウレタンの過剰投与により麻酔し、気管を露出させ、０．３ｍＬのＰＢＳによりＢＡＬを４回行った。ＢＡＬの吸引物をすべてプールし、全細胞数を血球計数器を用いて求めた。ＢＡＬを遠心分離し、細胞ペレットをスメアの調製に使用した。各スライドグラスをギムザ染色で染色し、標準的な形態に基づいて５００個の細胞について分別細胞カウント（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔ）を手作業で行った。
【０１３０】
計算方法
各ＢＡＬ試料中の全好酸球数は下式により計算した。
【数１】
2014521634.tif 000075
好酸球の阻害率（％）は下式により計算した。
【数２】
2014521634.tif 000076
【表３】
2014521634.tif 000077
＊  ｐ＜０．０５、＊＊  ｐ＜０．００１
ＢＡＬｆ中の全細胞数及び全好酸球数を求めた。化合物５２とプレドニゾロンとの併用（Ｅ群）では、両方の処理の個別の活性（Ｃ群及びＤ群）と比較して全細胞数及び好酸球の阻害率が有意に向上していることが期せずして見出された。これらの結果を表３並びに図１及び２に示す。
【０１３１】
実施例３  ＴＲＰＡ１アンタゴニストとフルチカゾンとの併用についての動物実験
雄性Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ系ラット（２００〜２５０ｇ  ０日目）に、２０μｇ／ｍｌオボアルブミン及び４０ｍｇ／ｍｌ水酸化アルミニウムを含んだ０．５ｍｌの溶液を０、１４、及び２１日目に皮下投与することにより感作した。同時に、１ｍｌ当たり４×１０８個の加熱殺菌された菌を含んだＢ．ペルツシス（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）ワクチンを０．２５ｍｌ／ラットとなるように各動物に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。感作後２８日目に各ラットに１％エアロゾル化オボアルブミンによりチャレンジ試験を行った。
【０１３２】
動物群
各実験では動物を以下の５つの群の１つに割り振った。
Ａ：生理食塩水（１００μｌ／動物、気管内）及び０．５％Ｍ．Ｃ．（５ｍｌ／ｋｇ、腹腔内）処理／水酸化アルミニウムゲル感作／生理食塩水チャレンジ−生理食塩水溶媒
Ｂ：生理食塩水（１００μｌ／動物、気管内）及び０．５％Ｍ．Ｃ．（５ｍｌ／ｋｇ、腹腔内）処理／オボアルブミンチャレンジ−Ｏｖａ溶媒
Ｃ：フルチカゾン１２．５μｇ／動物（気管内）処理／オボアルブミン感作／オボアルブミンチャレンジ−フルチカゾン
Ｄ：化合物５２（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）処理／オボアルブミン感作／オボアルブミンチャレンジ−化合物５２
Ｅ：化合物５２（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）＋フルチカゾン（１２．５μｇ／動物、気管内）処理／オボアルブミン感作／オボアルブミンチャレンジ−併用。
【０１３３】
【表４】
2014521634.tif 000078
感作したラットを異なる処理群にランダムに割り振った。気管内投与用には、フルチカゾンを粉砕し、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）により一定体積とした。化合物５２は、２滴のＴｗｅｅｎ８０とともに粉砕し、腹腔内投与用に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液により一定体積とした。各動物に、アレルゲンチャレンジの２時間前に化合物５２を腹腔内投与した。フルチカゾンを、オボアルブミンチャレンジの２４時間及び１時間前に気管内（ｉ．ｔ．）投与した。オボアルブミンチャレンジの４８時間後に動物を屠殺した。各処理群には表４に示すように各化合物を気管内投与した。
【０１３４】
オボアルブミンチャレンジの約４８時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。動物をウレタンの過剰投与により安楽死させ、気管を露出させ、２ｍＬのＰＢＳによりＢＡＬを５回行った。ＢＡＬの吸引物をすべてプールし、全細胞数を血球計数器を用いて求めた。ＢＡＬｆを遠心分離した。遠心分離後に回収された細胞ペレットを５０μＬの血清に再懸濁してスメアの調製に使用した。
【０１３５】
細胞分別を行うため、スライドグラスをライシュマン染色で染色し、基準形態に基づいた５００個の細胞の分別細胞カウント（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔ）を手作業で行った。
【０１３６】
各ＢＡＬ試料中の全好酸球数は下式により計算した。
【数３】
2014521634.tif 000079
好酸球の阻害率（％）は下式により計算した。
【数４】
2014521634.tif 000080
【０１３７】
一元配置ＡＮＯＶＡを用いて統計的分析を行った後、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアの助けによりダネットの多重比較検定を行った。統計的有意水準はｐ＜０．０５とした。
【０１３８】
結果
オボアルブミンでチャレンジした溶媒（Ｏｖａ溶媒）処理動物群では、生理食塩水コントロール（生理食塩水溶媒）と比較して炎症（好酸球）の有意な増大が認められた（図３及び４）。
【０１３９】
結論
化合物５２とフルチカゾンとの併用は、Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ系ラットの喘息モデルにおいて、好酸球の阻害における有意な相乗作用を示した。化合物５２とブデソニドとの併用は、それぞれの単独治療策と比較して相乗作用を示した。
【０１４０】
実施例４  ＴＲＰＡ１アンタゴニストとブデソニドとの併用についての動物実験
雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（１８〜２０ｇ、０日目）を、０．９％生理食塩水中にＯＶＡ（５０μｇ）及び水酸化アルミニウム（Ｉｍｊｅｃｔミョウバン、４ｍｇ）を含む０．２５ｍｌの懸濁液を腹腔内注射することにより感作した。コントロール動物には、０．２５ｍＬのＡＨＧ（４．０ｍｇ／ｍｌ）を０．９％食塩水に加えたものを投与した。Ｈｕｄｓｏｎネブライザーを使用し、大量投与室（ｍａｓｓ  ｄｏｓｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）中で、６０分間、ＯＶＡエアロゾル（３％）によるチャレンジを行った。
【０１４１】
動物群
各実験では動物を以下の５つの群の１つに割り振った（表５）。
Ａ：溶媒処理／水酸化アルミニウムゲル感作／生理食塩水チャレンジ
Ｂ：溶媒処理／オボアルブミン感作／オボアルブミンチャレンジ
Ｃ：化合物５２で処理／オボアルブミン感作／オボアルブミンチャレンジ
Ｄ：ブデソニド処理／オボアルブミン感作／オボアルブミンチャレンジ
Ｅ：化合物５２＋ブデソニドで処理／オボアルブミン感作／オボアルブミンチャレンジ
【表５】
2014521634.tif 000081
【０１４２】
化合物の投与
感作したマウスを異なる処理群にランダムに割り振った。試験化合物を粉砕し、０．５％ＣＭＣにより一定体積とした。各動物に１１〜１４日目に化合物５２を経口投与した。各動物に１１〜１４日目にブデソニドを１日２回経口投与した。
【０１４３】
最後のＯＶＡチャレンジの約２４時間後、動物をウレタンの過剰投与により安楽死させた。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）によりＢＡＬを行った（０．３ｍｌ×４回、ＥＤＴＡ１０μｌ）。全白血球数カウントは、２０μｌのチュルク液中に２０μｌのＢＡＬ液を移すことにより行った。更に、ＢＡＬ液を、４℃で１０分間、１００００ｒｐｍで遠心分離した。ペレットを１５μｌの血清に懸濁してスメアの調製に使用した。細胞分別を行うため、スライドグラスをライシュマン染色で染色し、基準形態に基づいた５００個の細胞の分別細胞カウント（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔ）を手作業で行った。
【０１４４】
各ＢＡＬ試料中の全好酸球数は下式により計算した。
【数５】
2014521634.tif 000082
好酸球の阻害率（％）は下式により計算した。
【数６】
2014521634.tif 000083
データはＡＮＯＶＡにより統計的に評価した後、ダネットの多重比較検定を行った。
【０１４５】
結果
オボアルブミンでチャレンジした溶媒（Ｏｖａ溶媒）処理動物群では、生理食塩水コントロール（生理食塩水溶媒）と比較して炎症（全細胞及び好酸球）の有意な増大が認められた（図３及び４）。化合物５２とブデソニドとの併用は、全細胞及び好酸球の有意な阻害作用を示した（図５及び図６）。
【０１４６】
結論
化合物５２とブデソニドとの併用は、マウスの喘息モデルにおいて、好酸球の阻害における有意な相乗作用を示した。化合物５２とブデソニドとの併用は、それぞれの単独治療策と比較して相乗作用を示した。
【０１４７】
以上、本明細書の発明を、特定の実施形態を参照しつつ述べたが、これらの実施形態はあくまで本発明の原理及び応用を説明するものにすぎない点は理解されるはずである。したがって、上記に述べた本発明の例示的な実施形態には多くの改変を行いうる点は理解されるはずである。
【０１４８】
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願を、恰もそれぞれ個々の刊行物、特許、及び特許出願が具体的且つ個別に参照により本明細書に援用されているのと同様にして、本明細書に参照により援用するものである。
【図１】
2014521634.tif 000092
【図２】
2014521634.tif 000093
【図３】
2014521634.tif 000094
【図４】
2014521634.tif 000095
【図５】
2014521634.tif 000096
【図６】
2014521634.tif 000097
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月26日(2014.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が５００ｎＭ未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２５０ｎＭ未満である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとが、約１：０．００１〜約１：５０００の範囲の重量比で存在する請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
相乗的有効量の、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化１】
2014521634.tif 000098
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と、
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014521634.tif 000099
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］
ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化３】
2014521634.tif 000100
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、又はこれらの塩からなる群から選択される糖質コルチコイドとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化４】
2014521634.tif 000101
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、フルチカゾン又はその塩である糖質コルチコイドと、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化５】
2014521634.tif 000102
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、ブデソニド又はその塩である糖質コルチコイドと、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
多剤混合薬である請求項６から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
経口投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとが、約１：０．００１〜約１：１００の重量比で存在する請求項６から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと糖質コルチコイドとが、約１：０．００１〜約１：５０００の重量比で存在する請求項６から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
対象の呼吸器疾患の治療のための請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
対象の肺機能を改善することによる呼吸器疾患の治療のための請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
呼吸器疾患を有する対象の肺機能を改善するための請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
呼吸器疾患が喘息である請求項１２から１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項１２から１４のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2014521634.tif 000103
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