(57)【要約】  本発明は、下記一般式Ｉで示される化合物（式中、各可変記号の意味は明細書に記載した通りである）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することによる、パーキンソン病の治療又は予防方法及びそのための組成物を開示する。【化８６】2014513078.tif 000104
2014513078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のＡｂｌ阻害剤を必要とする患者に投与することを含む該患者におけるパーキンソン病の治療又は予防方法であって、前記Ａｂｌ阻害剤が下記一般式Ｉで示される化合物又はその互変異性体又は個々の異性体もしくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である方法：
【化７３】
2014513078.tif 000091
式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【請求項２】
一般式Ｉで示される化合物において、環Ｔが次式で示され、
【化７４】
2014513078.tif 000092
式中、環ＥはＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員不飽和環であり、ｓは０、１、２、３又は４である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式Ｉで示される化合物において、環Ｔが下記から選ばれた二環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の方法。
【化７５】
2014513078.tif 000093
上記式中、ｓは０、１、２、３又は４である。
【請求項４】
前記Ａｂｌ阻害剤が下記一般式ＩＩで示される化合物である、請求項１に記載の方法。
【化７６】
2014513078.tif 000094
式中、
環Ｃは、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含有する５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、
Ｒcは、出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；そして
ｖは０、１、２、３、４又は５である。
【請求項５】
環Ｔが次式で示され、
【化７７】
2014513078.tif 000095
式中、環ＥはＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員不飽和環であり、ｓは０、１、２、３又は４である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
環Ａ及びＢがアリールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
環Ｃがイミダゾリルである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記Ａｂｌ阻害剤が下記一般式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃから選ばれた化合物である、請求項７に記載の方法。
【化７８】
2014513078.tif 000096
【請求項９】
ｓが０、ｍ、ｐ及びｖが１、Ｒa及びＲcがメチル、そしてＲbがＣＦ3である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａｂｌ阻害剤が下記一般式ＩＩＩで示される化合物である請求項１に記載の方法。
【化７９】
2014513078.tif 000097
式中、
環Ｄは、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含有する５又は６員複素環又はヘテロアリール環を表し；
Ｌ2は、(ＣＨ2)z、Ｏ(ＣＨ2)x、ＮＲ3(ＣＨ2)x、Ｓ(ＣＨ2)x、又は(ＣＨ2)xＮＲ3Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xであって、いずれの方向でもよく；
Ｒdは、出てくるごとに、Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｐは０、１、２、３又は４であり；
ｗは０、１、２、３、４又は５であり；
ｘは０、１、２又は３であり；そして
ｚは１、２、３又は４である。
【請求項１１】
環Ｔが下記構造を有する、請求項１０に記載の方法。
【化８０】
2014513078.tif 000098
式中、環ＥはＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員不飽和環であり、ｓは０、１、２、３又は４である。
【請求項１２】
環Ａ及びＢがアリールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
環Ｔが下記から選ばれた二環式ヘテロアリール環である、請求項１１に記載の方法。
【化８１】
2014513078.tif 000099
上記式中、ｓは０、１、２、３又は４である。
【請求項１４】
環Ｄがピペラジニルであり、Ｌ2がＣＨ2である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ａｂｌ阻害剤が下記一般式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃから選ばれた化合物である、請求項１４に記載の方法。
【化８２】
2014513078.tif 000100
【請求項１６】
ｓが０、ｍが１、ｐが１、Ｒaがメチル、ＲbがＣＦ3、そてＲdがメチル又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ａｂｌ阻害剤が下記よりなる群から選ばれた化合物である請求項１に記載の方法：
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４-((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３-(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４-((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチルベンズアミド；
４−メチル−３−((８−(４−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
４−メチル−３−((８−(４−スルファモイルフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−((ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−(３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−(３−シクロプロピル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；及び
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記Ａｂｌ阻害剤が３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ａｂｌ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を経口又は静脈内投与する、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記Ａｂｌ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の有効量が約５〜８０ｍｇである、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記Ａｂｌ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を１週間に２回以上又は７日ごとに平均４〜７回患者に投与する、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記Ａｂｌ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を毎日患者に投与する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
５±２ｍｇ、８±２ｍｇ、１２±３ｍｇ、１５±３ｍｇ、２０±４ｍｇ、２５±５ｍｇ、３０±６ｍｇ、４０±８ｍｇ、４５±９ｍｇ、５０±１０ｍｇ、又は５５±１１ｍｇの平均日用量の前記Ａｂｌ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する、請求項２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
患者の脳内のＡｂｌ活性を低減させるのに十分な量のＡｂｌ阻害剤を、必要とする患者に投与することを含む、該患者におけるパーキンソン病の治療又は予防方法であって、前記Ａｂｌ阻害剤が下記一般式Ｉで示される化合物又はその互変異性体又は個々の異性体もしくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である方法。
【化８３】
2014513078.tif 000101
式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【請求項２５】
患者の脳内パーキンのリン酸化を低減させるのに十分な量のＡｂｌ阻害剤を、必要とする患者に投与することを含む、該患者におけるパーキンソン病の治療又は予防方法であって、前記Ａｂｌ阻害剤が下記一般式Ｉで示される化合物又はその互変異性体又は個々の異性体もしくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である方法。
【化８４】
2014513078.tif 000102
式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【請求項２６】
有効量のＡｂｌ阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む、必要とする患者におけるパーキンソン病の治療又は予防用薬剤組成物であって、前記Ａｂｌ阻害剤が下記一般式Ｉで示される化合物又はその互変異性体又は個々の異性体もしくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である薬剤組成物。
【化８５】
2014513078.tif 000103
式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本書に開示するＡｂｌ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与することによるパーキンソン病（ＰＤ）の治療又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤは慢性の進行性運動系疾患である。毎年約５万人のアメリカ人がＰＤであると診断されている。この神経変性疾患の主な症状は震え、硬直、動作の緩慢及び平衡障害である。また、多くのＰＤ患者は、感情の変化、記憶喪失、発語障害又は睡眠障害を包含する多様な他の症状を経験する。本疾患が進行するにつれ、多くの患者は歩行、会話、嚥下又は単純作業の遂行が次第に困難になる。
【０００３】
ＰＤは、中脳ドパミン（ＤＡ）ニューロンの特異的かつ進行性のニューロン損失により引き起こされる。普通には、これらのニューロンはドパミンを産生する。ドパミンは、黒質と線条体との間の信号伝達をになう化学的メッセンジャーであって、円滑で意図した筋肉動作を生ずる。しかし、ドパミンが低下すると、線条体の神経細胞が制御不能に活発化し、患者は自分の動作の命令及び制御能力が阻害され、重篤で甚大な肢体不自由となりうる障害をもつことになる。
【０００４】
ＰＤの根本的治療方法はない。現在の治療法はドパミン前駆体のレボドパ（単独又は
カルビドパ／レボドパの併用）又はドパミンアゴニストのようなドパミン作動薬を患者に経口投与することによるドパミンの補給に大いに頼っている。このような治療法は症状軽減をもたらすものの、重い副作用の危険性の増大や、しばしば治療効果の減少を伴い、治療の継続につれて用量の増大が必要となり、また副作用がより深刻となる。ＰＤに対する別の治療法が大いに求められている。
【０００５】
ｃ−Ａｂｌはパーキン（parkin）機能の主要なレギュレータであり、チロシン１４３でパーキンをリン酸化する。このリン酸化はパーキンのＥ３ユビキチンリガーゼ活性を阻害し、ＡＩＭＰ２及びＦＢＰ１の蓄積並びにパーキンの細胞保護機能の低下及び細胞死をもたらす。Ａｂｌ阻害剤の１つＳＴＩ−５７１はパーキンのリン酸化を妨げることによりパーキンを触媒として活性な神経保護（neuroprotective）状態に保持することが見いだされた。そうであれば、ｃ−Ａｂｌの阻害はＰＤの治療に対する現実的な手法を与えると考えられる。Ko, et al., PNAS, 107(38, 16691-16696 (2010)。ＳＴＩ−５７１を用いたＰＤ治療の１つの問題点は、マウスとヒトとで実証されているように、血液脳関門の透過性がよくないことである。従って、ＰＤの治療のために血液脳関門を通過するＡｂｌ阻害剤が求められている。
【０００６】
本出願人によるＷＯ２００７／０７５８６９（あらゆる目的のためにここに援用する）は、とりわけＡｂｌを阻害するある種の化合物を開示している。１つの注目すべきＡｂｌ阻害剤はポナチニブであり、本剤は、ダサチニブ又はニロチニブのいずれかに抵抗性（難治性）又は不耐性であるか、或いはＢｃｒ−ＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異を有する、慢性期（ＣＰ）、移行期（ＡＰ）若しくは急性転化期（ＢＰ）の慢性骨髄性白血病（ＣML）又はＰｈ陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に罹患している患者におけるポナチニブの効力を決定するために現在臨床試験の対象となっている（米国臨床試験政府識別番号NCT01207440）。ＷＯ２００７／０７５８６９はこのようなＡｂｌ阻害剤をＰＤ治療に使用することについては明示していない。
【発明の概要】
【０００７】
ある種のＡｂｌ阻害剤が血液脳関門を通過し、パーキンの調節に、従ってＰＤの治療に有用であることが予想外にも発見された。
【０００８】
１態様において、本開示は有効量のＡｂｌ阻害剤を必要とする患者に投与することによる該患者におけるパーキンソン病の治療又は予防方法を提供する。ここで、前記Ａｂｌ阻害剤は下記一般式Ｉで示される化合物又はその互変異性体又は個々の異性体もしくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【０００９】
【化１】
2014513078.tif 000003
【００１０】
式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【００１１】
別の側面から、本開示は、患者の脳内のＡｂｌ活性を低減させるのに十分な量のＡｂｌ阻害剤を必要とする患者に投与することによる該患者におけるパーキンソン病の治療又は予防方法を提供する。ここで、前記Ａｂｌ阻害剤は下記一般式Ｉで示される化合物又はその互変異性体又は個々の異性体もしくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１２】
【化２】
2014513078.tif 000004
【００１３】
式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【００１４】
別の側面から、本開示は、患者の脳内パーキンのリン酸化を低減させるのに十分な量のＡｂｌ阻害剤を必要とする患者に投与することによる該患者におけるパーキンソン病の治療又は予防方法を提供する。ここで、前記Ａｂｌ阻害剤は下記一般式Ｉで示される化合物又はその互変異性体又は個々の異性体もしくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１５】
【化３】
2014513078.tif 000005
【００１６】
式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【００１７】
別の側面から、本開示は、有効量のＡｂｌ阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む、必要とする患者におけるパーキンソン病の治療又は予防用薬剤組成物を提供する。ここで、前記Ａｂｌ阻害剤は下記一般式Ｉで示される化合物又はその互変異性体又は個々の異性体もしくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１８】
【化４】
2014513078.tif 000006
【００１９】
式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【００２０】
別の側面からは、本開示は、(ａ)本書に開示するＡｂｌ阻害剤、及び(ｂ)本化合物をパーキンソン病に罹患しているか、それを発症する危険性があると診断された患者に投与するための使用説明書を含むキットを提供する。本Ａｂｌ阻害剤は本書に記載した投与計画（用法−用量）のいずれかに従った投与のために処方することができる。最初に記したように、本発明の各種態様で使用するＡｂｌ阻害剤はその遊離塩基の形態でも、その薬学的に許容される塩の形態でもよい。
【００２１】
一般式Ｉで示される化合物を用いる前述した方法又は薬剤組成物のいずれかの一部の態様では、前記Ａｂｌ阻害剤は下記よりなる群から選ばれた化合物である：
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４-((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３-(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４-((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチルベンズアミド；
４−メチル−３−((８−(４−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
４−メチル−３−((８−(４−スルファモイルフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−((ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−(３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−(３−シクロプロピル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；及び
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩。
【００２２】
本書に開示した方法及び薬剤組成物のさらなる特徴及び利点は以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
本文書を読む際には、特に指摘のない限り下記の情報及び定義が当てはまる。
【００２４】
本明細書で用いた用語「ポナチニブ」とは、３−(２−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド（本書の実施例１６に示す）を意味し、下に示す化学構造を有する。
【００２５】
【化５】
2014513078.tif 000007
【００２６】
「ポナチニブ」なる用語は、薬学的に許容される塩（例えばポナチニブＨＣｌ）が明記されない限りその遊離塩基のみを意味する。
【００２７】
本書に用いた「平均定常状態トラフ濃度」なる用語は、定常状態薬物動態を生ずるのに十分な期間にわたって投与された（例、２３日間の毎日の投与）本発明の治療法のための投与計画の一部として１群の患者について観察された本書開示の化合物の平均血漿中濃度を意味し、ここで平均トラフ濃度は、その投与計画の次に予定された投与の直前（例、１時間以内）の時点での患者全員を通しての平均血中濃度である（例、毎日の投与計画の場合、トラフ濃度は本書開示の化合物の投与から約２４時間後でその翌日の投与の直前に測定される）。
【００２８】
「投与」又は「投与する」なる用語は、本書開示の化合物のための投与経路を意味する。投与経路の例としては、それらに限られないが、経口、静脈内、腹腔内、動脈内、及び筋肉内が挙げられる。好ましい投与経路は、例えば、本書開示の化合物を含む薬剤組成物の成分、潜在的又は実際の疾患の部位、並びに疾患の重篤度といった多様な因子に依存して変動しうる。ポナチニブは一般には経口投与されるが、他の投与経路も本発明の方法を実施するのに有用でありうる。
【００２９】
「単位剤形」なる用語は、投与に適した所定量の本書開示の化合物を含有する、物理的に分離した単位を意味する。単位剤形の例としては、それらに限られないが、丸剤、錠剤、カプレット剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤が挙げられる。
【００３０】
本書で用いた「薬学的に許容される塩」なる用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適していて、妥当な損益比に見合う塩を意味する。アミン類、カルボン酸類、リン酸エステル及び他の種類の化合物の薬学的に許容される塩は本技術分野において周知である。例えば、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-9 (1977)（ここに参考のために援用）において、S. M. Bergらは薬学的に許容される塩について詳述している。塩は、本発明の化合物の単離・精製時にその場で調製してもよく、或いは遊離塩基又は遊離酸形態の本発明の化合物をそれぞれ適当な酸又は塩基と反応させることにより別個に調製することもできる。本書開示の化合物の薬学的に許容される無毒な酸付加塩の例は、アミノ基と、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、或いは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とにより形成されたか、又はイオン交換などの本技術分野で使用されている他の方法を使用して形成された塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適当であれば、アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンにハロゲンイオン、水酸イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンのような対イオンを用いて形成された無毒な塩が挙げられる。
【００３１】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される佐剤」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、かつ本発明の化合物の薬理学的活性を損なうことがなく、またその化合物の治療有効量を供給するのに十分な量で投与された時に無毒である担体又は佐剤を意味する。本発明の薬剤組成物に使用しうる薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルとしては、これらに限られないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートのような自己乳化性薬剤供給系（ＳＥＤＤＳ）、Tween類その他の高分子薬剤供給マトリックスのような製剤に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝性物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物油脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩もしくは電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、並びに羊毛脂などが挙げられる。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン類、又は２−及び３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンをはじめとするヒドロキシアルキルシクロデキストリンのようなその化学変性誘導体、或いは他の可溶化誘導体も、本書に記載した一般式の化合物の供給を高めるのに使用するのが有利であることがある。
【００３２】
本書で用いた「治療する」又は「処置する」とは、(１)患者の症状若しくは疾患を改善若しくは安定化すること、又は(２)患者の症状若しくは疾患に付随する徴候の発生若しくは悪化を防止若しくは軽減することを意味する。
【００３３】
本書で用いた「有効量」とは、疾患の治療のために患者に投与された時に、疾患のその治療を行うのに十分な本書開示の化合物の量を意味する。患者のいかなる改善も治療達成に十分であると考えられる。パーキンソン病の治療のために使用される本書開示の化合物の有効量は、投与方式、患者の年齢、及び全身状態などに応じて変動しよう。最終的には、処方者又は研究者が適切な量及び投与計画を決定することになる。
【００３４】
本書で用いた「脳内のＡｂｌ活性を低減させるのに十分な量」とは、患者に投与した時に、治療を受けていない患者と比べて患者の脳内の天然Ａｂｌ活性を２０％、３０％、５０％又は７０％減少させることができる脳組織内濃度を生ずる本書開示の化合物の量を意味する。患者の脳内のＡｂｌ活性を減少させるのに十分な量は、例えば、Imam et al., J. Neurosci. 31:157 (2011)、及び／又はKo et al., Proc Natl Acad Sci USA 107:16691 (2010) に記載されているような方法により決定することができる。これらの論文における実験は、動物の黒質線条体におけるａｂｌ、パーキン、ＡＩＭＰ２及び／又はＦＢＰ−１の状態を分析して、ＰＤを誘発するのに用いた神経毒素の作用に対するその治療法の保護効果を測定するものであった。
【００３５】
本書で用いた「脳内パーキンのリン酸化を低減させるのに十分な量」とは、患者に投与した時に、治療を受けていない患者と比べて患者の脳内のパーキンリン酸化を２０％、３０％、５０％又は７０％減少させることができる脳組織内濃度を生ずる本書開示の化合物の量を意味する。患者の脳内のパーキンリン酸化を減少させるのに十分な量は、例えば、Imam et al., J. Neurosci. 31:157 (2011)、及び／又はKo et al., Proc Natl Acad Sci USA 107:16691 (2010) に記載されている動物モデルを用いて決定することができる。このモデルでは、動物の黒質線条体においてａｂｌ、パーキン、ＡＩＭＰ２及び／又はＦＢＰ−１の状態を評価して、ＰＤを誘発するのに用いた神経毒素の作用に対するその治療法の保護効果を測定する。
【００３６】
「患者」及び「被治療者」なる用語は互換的に使用される。これらの用語は、疾患又は症状（例、ＰＤ）に罹患する可能性があるか又は感受性があるが、その疾患又は症状を有していても、有していなくてもよい、ヒト又は他の哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類）を意味する。或る態様では、患者はヒトである。
【００３７】
本書で用いた「アルキル」なる用語は、直鎖（即ち、非分岐若しくは非環式）、分岐、環式又は多環式の非芳香族炭化水素基を包含する意味であり、これは場合により１又は２以上の官能基で置換されていてもよい。特に指定しない限り、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。Ｃ1-6アルキルとはＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、及びＣ6アルキル基を包含する意味である。低級アルキルとは炭素数１〜６のアルキルを意味する。アルキルの例としては、それらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられる。アルキルは置換されていても、非置換でもよい。置換アルキル基の例としては、それらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、置換フェネチルなどが挙げられる。
【００３８】
本書で用いた「アルコキシ」なる用語は、上に定義した通りの指定炭素数のアルキル基が酸素架橋を介して結合しているアルキルの下位群を意味する。例えば、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は直鎖、分岐又は環式形態の１〜８個の炭素原子を含有する。「アルコキシ」の例としては、それらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ペントキシなどが挙げられる。
【００３９】
本書で用いた「ハロアルキル」は、１又は２以上の炭素がハロゲンで置換されている分岐及び直鎖の両方の飽和炭化水素を包含するものである。ハロアルキルの例としては、それらに限られないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【００４０】
本書で用いた「アルケニル」なる用語は、炭素鎖又は環に沿った任意の安定な箇所において可能な１又は２以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有する、直鎖、分岐又は環式形態の炭化水素鎖を包含するものである。特に指定しない限り、「アルケニル」は通常は炭素数２〜８、多くは炭素数２〜６の基を意味する。例えば、「アルケニル」は、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキス−２−エニル、ヘキス−５−エニル、２,３−ジメチルブト−２−エニルなどを意味しうる。また、アルケニル基は置換されていても、非置換でもよい。
【００４１】
本書で用いた「アルキニル」なる用語は、炭素鎖に沿った任意の安定な箇所において可能な１又は２以上の不飽和炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐のいずれかの形態の炭化水素鎖を包含するものである。特に指定しない限り、「アルキニル」基は炭素数２〜８、好ましくは２〜６の基を意味する。「アルキニル」の例としては、これらに限られないが、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−２−イニル、３−メチルペント−４−イニル、ヘキス−２−イニル、ヘキス−５−イニル等が挙げられる。また、アルキニル基は置換されていても、非置換でもよい。
【００４２】
本書で用いた「シクロアルキル」なる用語はアルキルの下位群であって、いずれも飽和の炭素数３〜１３の安定な任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。このようなシクロアルキルの例としては、これらに限られないが、シクロプロピル、ノルボルニル、[２.２.２]ビシクロオクタン、[４.４.０]ビシクロデカンなどが挙げられ、これらは他のアルキル基の場合と同様に、場合により置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は用語「カルボサイクル」(炭素環)と互換可能に使用されうる。
【００４３】
本書で用いた「シクロアルケニル」なる用語はアルケニルの下位群であって、環に沿ったいずれの地点でも可能な１又は２以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含有する炭素数３〜１３、好ましくは５〜８の安定な任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。このようなシクロアルケニルの例としては、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００４４】
本書で用いた「シクロアルキニル」なる用語はアルキニルの下位群であって、環に沿ったいずれの地点でも可能な１又は２以上の不飽和炭素−炭素三重結合を含有する炭素数５〜１３の安定な任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。他のアルケニル及びアルキニル基の場合と同様に、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは場合により置換されていてもよい。
【００４５】
本書で用いた用語「複素環」、「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」は、１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子によりそれぞれ置換されている、環原子数が５〜１４、好ましくは５〜１０の非芳香族環系を意味する。複素環の制限しない例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−オン、(１−置換)−２−オキソ−ベンゾイミダゾール３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチアニルが挙げられる。本書で用いた用語「複素環」又は「複素環式」基にやはり包含されるのは、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルのように、非芳香族ヘテロ原子含有環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基である。「複素環」、「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」基もまた、飽和と部分的不飽和のいずれであろうと、場合により置換されていてもよい環を意味する。
【００４６】
本書で用いた「アリール」なる用語は、単独で使用されるか、或いは「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」のように、より大きな基の部分として使用されるが、いずれもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルのように、６〜１４の環原子を有する芳香環基を意味する。「アリール」環は１又は２以上の置換基を含有しうる。「アリール」なる用語は「アリール環」なる用語と互換可能に使用されうる。「アリール」はまた、芳香環が１又は２以上の環に縮合している縮合多環芳香環系も包含する。有用なアリール環基の制限しない例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリアルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フェナントロなど、並びに１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが挙げられる。ここで用いた用語「アリール」の範囲内にやはり包含されるのは、インダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルのように、芳香環が１又は２以上の非芳香環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が芳香環上にあるものである。
【００４７】
本書で用いた用語「ヘテロアリール」なる用語は、５〜１４の環原子を有する安定な複素環式及び多複素環式の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は置換でも非置換でもよく、１又は２以上の環を含みうる。代表的なヘテロアリール環基の例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル等の５員単環基；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の６員単環基；並びにベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの多環複素環基が挙げられる（例えば、Katritzky 複素環化学ハンドブック (Handbook of Heterocyclic Chemistry)を参照）。
【００４８】
ヘテロアリール環基のさらなる具体例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル又はベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
【００４９】
ヘテロアリール基はさらに、ヘテロ芳香環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置がヘテロ芳香環上にある基も包含する。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、並びにピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジニル、ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ｂ][１,２,４]トリアジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジル、トリアゾロピリミジル、ピリドピラジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」なる用語はまた、任意に置換されている基も意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族」なる用語と互換可能に使用されうる。
【００５０】
方法：
ある化合物が脳内で薬理学的に意味あるレベルまで蓄積することができる能力は、ホスト（受容者）の関係及び無関係因子に依存する。これらの因子としては、その化合物の血液中で任意のタンパク質結合から遊離して拡散する能力、脳血液関門を通過して脳内に入り込む能力、ｐ−グリコプロテイン排出ポンプによる能動的除去を回避する能力、並びに代謝若しくは他の排除メカニズムに耐えて生き延びる能力が挙げられる。それらは、その化合物の化学構造に基づいて妥当な信頼度で予測することはまだできず、従って経験的な決定に依存する特性である。これらの特性のいずれか一つにおいて望ましくない挙動があれば、脳内での効果的な蓄積が不可能になりうる。
【００５１】
齧歯動物における薬物動態学的実験において、本発明者らは、有効なマルチキナーゼ阻害剤であるポナチニブが、実際に脳内では血液中より２〜３倍高い濃度まで蓄積しうること見いだした。これは予期し得ない偶然の発見であった。ポナチニブの脳内における非常に望ましい蓄積が、そのＡｂｌのようなキナーゼに対する著しい阻害効果とあいまって、薬理学的に意味ある濃度（例、ＰＤの発症と関連づけられてきた脳内のパーキンのリン酸化を阻害するのに有効なレベル）の薬剤を脳に送給することが可能となる。そのため、ポナチニブのような一般式Ｉで示される化合物は非常に魅力的なＰＤの治療剤となる。
【００５２】
本書に述べたように、本開示は、有効量のポナチニブのような一般式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することによるＰＤの治療方法を提供する。
【００５３】
ある態様において、本開示は、(ａ)パーキンソン病に罹患しているか、それを発症する危険性のある患者を提供し、そして(ｂ)パーキンソン病の治療又はその発症防止に有効な量の一般式Ｉで示される化合物を該患者に投与するという工程を含む、パーキンソン病の治療又は発症防止方法を提供する。
【００５４】
ある態様において、本開示は、(ａ)パーキンソン病に罹患しているか、それを発症する危険性のある患者を提供し、そして(ｂ)一般式Ｉで示される化合物又はその薬剤に許容されるその塩を、該患者の脳内のＡｂｌ活性を低減させるのに十分な量又は該患者の脳内におけるパーキンのリン酸化を低減させるのに十分な量で該患者に投与するという工程を含む、パーキンソン病の治療又は発症防止方法を提供する。
【００５５】
治療法
本発明に従った治療法は、自宅、医院、診療所、病院の外来部門又は病院のいずれでも提供されうる。医師が治療効果を密に観察して必要かもしれない調節を行うことができるように、治療は一般に病院で開始される。治療期間は患者の年齢及び状態、患者のパーキンソン病の段階、及び患者の治療への応答の具合により変動する。また、パーキンソン病を発症する危険性が高い人（例、遺伝的に素因のある人）も、本疾患の徴候を予防し又は遅延させるためにポナチニブ療法を受けることができる。
【００５６】
パーキンソン病に罹患しているか、又はその危険性がある患者を診断する方法は本技術分野では周知である。例えば、下記の１又は２以上の徴候の存在がＰＤ診断の一部として使用されうる：震え（振戦）、例えば、一方の上肢又は一方の下肢の不随意な律動性振戦；筋肉の剛直、こわばり、若しくは不快感；日常生活のあらゆる動作の一般的な緩慢、例えば、無動若しくは運動緩慢；歩行、平衡若しくは姿勢維持の困難；書き文字の変化；感情の変化；記憶喪失；発語障害；並びに睡眠障害。患者の徴候、活動度、投薬種、併発の医学的問題、又は起こりうる毒露出についての検討がＰＤ診断を行うのに有用となりうる。また、パーキンソン病の罹患可能性が高いことを示すことができる遺伝的変異の有無について患者を試験してもよい。例えば、ＮＵＲＲ１、α−シヌクレイン、パーキン、ＭＡＰＴ、ＤＪ−１、ＰＩＮＫ１、ＳＮＣＡ、ＮＡＴ２、又はＬＲＲＫ２遺伝子における１又は２以上の特異的な変異又は多形の存在を用いて、パーキンソン病であるか、又はその危険性があると患者を診断してもよい。例えば、米国特許出願公開第２００３−０１１９０２６及び第２００５−０１８６５９１号；Bonifati, Minerva Med. 96:175-186, 2005；及びCookson et al., Curr. Opin. Nuurol. 18:706-711, 2005 (これらのそれぞれを参考のために援用する) を参照。
【００５７】
一般式Ｉの化合物
本書に記載したように、ある種のＡｂｌ阻害剤が、パーキンの機能を阻害し、かつ血液脳関門を通過することでＰＤを治療する能力をもつ適当な候補となることが見いだされた。このようなＡｂｌ阻害剤の１種として、ＷＯ２００７／０７５８６９に開示されている化合物が挙げられる。
【００５８】
本書に開示した方法及び薬剤組成物に適したＡｂｌ阻害剤は、下記一般式Ｉで示される化合物若しくはその互変異性体又はその個々の異性体若しくは異性体混合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物である。
【００５９】
【化６】
2014513078.tif 000008
【００６０】
上記式中、
環Ｔは、１若しくは２個の窒素を含有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環であり、その少なくとも２つの環原子はＲt基で置換されており、Ｒt基の少なくとも２つは隣接する環原子上に位置していて、それらが結合している環原子と一緒に、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜４個のＲe基で置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の５若しくは６員環（環Ｅ）を形成し；
環Ａは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であって、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよく；
環Ｂは５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、及びＯＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
Ｒa、Ｒb及びＲtは、出てくるごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒeは出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
【００６１】
以下に一般式Ｉで示される化合物の各種の亜属（下位概念化合物種）について開示する。各亜属において、特に明記しない記号は、明示のない限り、すぐ上に述べた一般式Ｉに対して定義した意味を有する。
【００６２】
一般式Ｉの化合物の或る態様では、環Ｔは次に示す通りである。
【００６３】
【化７】
2014513078.tif 000009
【００６４】
上記式中、環Ｅは、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員不飽和環であり、ｓは０、１、２、３又は４である。
【００６５】
本書に開示した方法及び薬剤組成物に有用な化合物としては、環Ｔが下記構造を有する化合物が挙げられる。
【００６６】
【化８】
2014513078.tif 000010
【００６７】
上記式中、環Ｅは５又は６員不飽和環（上に述べたように、２個のＲt基とそれらが結合している環Ｔの原子と一緒に形成された環）であり、ｓは０、１、２、３又は４である。これらは、縮合環Ｔ環系が下記（ここで、任意のＲe置換基は１つだけ示されている）のいずれかである一般式Ｉの化合物により例示される。
【００６８】
【化９】
2014513078.tif 000011
【００６９】
一般式Ｉの化合物の或る態様では、環Ｔは下記から選ばれた二環式ヘテロアリール環である。
【００７０】
【化１０】
2014513078.tif 000012
【００７１】
上記式中、ｓは０、１、２、３又は４である。
本発明の全ての化合物と同様、既に述べた種類及び下位種の化合物について、環Ａ及び環Ｂはは既に定義した通りである。
【００７２】
これらのある種の態様において、環Ａは下記から選択される。
【００７３】
【化１１】
2014513078.tif 000013
【００７４】
一般式Ｉの化合物の或る態様において、環Ｂは、本書に定義した通りの５又は６員アリール又はヘテロアリール環である。
【００７５】
これらの或る態様において、環Ｂは下記である。
【００７６】
【化１２】
2014513078.tif 000014
【００７７】
一般式Ｉの化合物の或る態様において、環Ａ及びＢはアリールである。
一般式Ｉの化合物の或る態様において、Ｒb置換基の１つは５又は６員環（環Ｃ）であり、この環は、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含有するヘテロアリール又は複素環でよく、環Ｃは場合により炭素又はヘテロ原子上で１〜５個の置換基Ｒcにより置換されていてもよい。
【００７８】
或る態様において、Ａｂｌ阻害剤は下記一般式ＩＩで示される化合物である。
【００７９】
【化１３】
2014513078.tif 000015
【００８０】
上記式中、
環Ｃは、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含有する５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、
Ｒcは、出てくるごとに、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；そして
ｖは０、１、２、３、４又は５である。
【００８１】
これらの或る態様において、環Ｃは、下記よりなる群から選ばれ、ここでＲc及びｖは上に定義した通りである。
【００８２】
【化１４】
2014513078.tif 000016
【００８３】
環Ｃが存在する一般式Ｉの化合物の或る態様において、環Ａ及びＢはアリールである。
環Ｃが存在する一般式Ｉの化合物の或る態様において、環Ｔは次式で示される。
【００８４】
【化１５】
2014513078.tif 000017
【００８５】
式中、環Ｅは、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員不飽和環であり、ｓは０、１、２、３又は４である。
【００８６】
このような一般式Ｉで示される化合物の下位種の例としては下記構造を有するものが挙げられる。
【００８７】
【化１６】
2014513078.tif 000018
【００８８】
上記化合物は下記の制限しない代表例により具体化される。
【００８９】
【化１７】
2014513078.tif 000019
【００９０】
上には、いくつかの代表的な−[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]−[環Ｃ]−部分が示されている。
【００９１】
一般式Ｉの化合物の或る態様では、環Ｃはイミダゾリルである。興味ある化合物としては、とりわけ、環Ｃが、場合により１又は２以上のＲc基で置換されていてもよいイミダゾール環である一般式ＩＩの化合物が挙げられる。特に興味があるのは、環Ｃが１個の低級アルキル（例、メチル）Ｒc基を有するこの下位種の化合物である。
【００９２】
環Ｃがイミダゾリルであるこれらの態様の一部において、Ａｂｌ阻害剤は一般式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃから選ばれた化合物である。
【００９３】
【化１８】
2014513078.tif 000020
【００９４】
これらの態様の一部の態様において、ｓは０であり、ｍ、ｐ及びｖは１であり、Ｒa及びＲcはメチルであり、ＲbはＣＦ3である。
【００９５】
一般式Ｉの化合物の或る態様において、Ａｂｌ阻害剤は下記一般式で示される化合物である。
【００９６】
【化１９】
2014513078.tif 000021
【００９７】
上記式中、
環Ｄは、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含有する５又は６員複素環又はヘテロアリール環を表し；
Ｌ2は、(ＣＨ2)z、Ｏ(ＣＨ2)x、ＮＲ3(ＣＨ2)x、Ｓ(ＣＨ2)x、又は(ＣＨ2)xＮＲ3Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xであって、いずれの方向でもよく；
Ｒdは、出てくるごとに、Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ、ここで各Ｙは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜２個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、５又は６員の飽和、部分飽和又は不飽和の環を形成しており；
Ｒ4は出てくるごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環及びヘテロアリール基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｐは０、１、２、３又は４であり；
ｗは０、１、２、３、４又は５であり；
ｘは０、１、２又は３であり；そして
ｚは１、２、３又は４である。
【００９８】
環Ｄが存在するこれらの態様の一部において、環Ｔは下記構造で示される。
【００９９】
【化２０】
2014513078.tif 000022
【０１００】
式中、環Ｅは、Ｏ，Ｎ及びＳから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員不飽和環であり、ｓは０、１、２、３又は４である。
【０１０１】
このような化合物の制限しない例としては下記構造を有するものが挙げられる。
【０１０２】
【化２１】
2014513078.tif 000023
【０１０３】
これらは下記の例により例示される。
【０１０４】
【化２２】
2014513078.tif 000024
【０１０５】
環Ｄが存在するこれらの態様の一部において、環Ａ及びＢはアリールである。
環Ｄが存在するこれらの態様の一部において、環Ｔは下記から選ばれた二環式ヘテロアリール環であり、ｓは０、１、２、３又は４である。
【０１０６】
【化２３】
2014513078.tif 000025
【０１０７】
一般式ＩＩＩで示される化合物の−[環Ｂ]−[Ｌ2]−[環Ｄ]−部分の制限しない代表例としては、とりわけ下記のものが挙げられる。
【０１０８】
【化２４】
2014513078.tif 000026
【０１０９】
一般式Ｉで示される化合物の或る態様では、興味ある化合物としては、とりわけ、環Ｄが、窒素上でＲdにより置換されているピペラジン環である一般式ＩＩＩの化合物が挙げられる。現時点で特に興味があるのは、Ｒdが、下記の例のいくつかにおいてＮ−メチルピペラジン部分として例示されているように、置換又は非置換の低級（即ち、炭素数１〜６の）アルキルであるこの下位種の化合物である。
【０１１０】
環Ｄが存在するこれらの態様の一部において、環Ｄがピペラジニルであり、Ｌ2はＣＨ2である。これらの態様の一部において、Ａｂｌ阻害剤は下記ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃから選ばれた化合物である。
【０１１１】
【化２５】
2014513078.tif 000027
【０１１２】
これらの態様のある態様において、ｓは０、ｍは１、ｐは１、Ｒaはメチル、ＲbはＣＦ3であり、そしてＲdはメチル又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。
【０１１３】
一般式ＩＩ及び一般式ＩＩＩで示される化合物の或る態様において、環Ｔは場合により３個までのＲe基により置換された任意の６／５縮合ヘテロアリール環系である。特に興味があるのはｓが０である化合物である。やはり興味があるのは、ｓが１〜３であって、少なくとも１つのＲeがハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、−ＮＨ(ＣＨ2)ｘ−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)ｘ−複素環、−ＮＨ(ＣＨ2)ｘ−アリール、又は−(ＣＨ2)ｘＣ(Ｏ)ＮＨ2である化合物である。ここで、ｘは０、１、２、又は３であり、「アルキル」は直鎖（即ち、非分岐かつ非環式）、分岐及び環式のアルキル基を包含し、アリール環、ヘテロアリール環、及び複素環は場合により置換されていてもよい。このような化合物の制限しない代表例としては、一般式ＩＩ及びＩＩＩにおいて環Ｔが下記のいずれかである化合物が挙げられる。
【０１１４】
【化２６】
2014513078.tif 000028
【０１１５】
一般式ＩＩ及び一般式ＩＩＩで示される化合物の一部の態様において、環Ｔは場合により置換されていてもよいイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン、ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジン、及びピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジンである。
【０１１６】
一般式ＩＩ及び一般式ＩＩＩで示される化合物のこれら態様の一部において、環Ａ及び環Ｂはアリールである。
【０１１７】
この下位種の代表的な制限しない例としては、次に示す一般式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃで示される化合物が挙げられる。
【０１１８】
【化２７】
2014513078.tif 000029
【０１１９】
式中、可変記号、例えば、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ｍ及びｐはすでに定義した通りであり、ｓは０〜４の整数である。
【０１２０】
一般式ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩｃで示される化合物の或る態様において、ｓは０であり、ｍ、ｐ及びｖは１であり、ＲaはＣＨ3であり、ＲbはＣＦ3であり、Ｒcはメチルである。
【０１２１】
一般式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃで示される化合物の或る態様において、ｓは０であり、ｍ及びｐは１であり、ＲaはＣＨ3であり、ＲbはＣＦ3であり、ＲdははＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。
【０１２２】
或る態様において、本Ａｂｌ阻害剤は下記よりなる群から選ばれた化合物である：
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４-((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３-(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４-((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチルベンズアミド；
４−メチル−３−((８−(４−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
４−メチル−３−((８−(４−スルファモイルフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−((ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−(３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−(３−シクロプロピル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；及び
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩。
【０１２３】
ここに開示した方法及び薬剤組成物に有用な特に興味あるＡｂｌ阻害剤は、３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。この化合物（ポナチニブ）について特に興味ある薬学的に許容される塩はその塩酸塩である。
【０１２４】
一般式Ｉで示される化合物の或る態様において、Ａｂｌ阻害剤は次式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
【化２８】
2014513078.tif 000030
【０１２６】
上記式中、
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)又はＣ(Ｏ)ＮＲ1であり；
環Ｄは、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含有する５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり；
環Ｃは、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含有する５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり；
Ｌ2は−(ＣＨ2)z−であり；
Ｒaは、出てくるごとに、ハロゲン、アルキル及びシクロアルキルよりなる群から独立して選ばれ；
Ｒbは、出てくるごとに、ハロゲン、アルキル及びシクロアルキルよりなる群から独立して選ばれ；
Ｒcは、出てくるごとに、ハロゲン、アルキル及びシクロアルキルよりなる群から独立して選ばれ；
Ｒdは、出てくるごとに、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及び−ＮＲ2Ｒ3よりなる群から独立して選ばれ；
Ｒeは、出てくるごとに、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ2Ｒ3、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、−ＮＨ(ＣＨ2)ｘ−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)ｘ−複素環、−ＮＨ(ＣＨ2)ｘ−アリール、及び−(ＣＨ2)ｘＣ(Ｏ)ＮＨ2よりなる群から独立して選ばれ、ここでｘは０、１、２又は３であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから独立して選ばれ；或いは、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方が結合している窒素原子と一緒に５又は６員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び複素環基のそれぞれは、非置換であるか、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリル（炭素環式基）、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ2Ｒ3、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ2、＝ＮＮＨＣＯ2Ｒ2、及び＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ2から選ばれた１又は２以上の基により置換されており、並びに上記のアリール及びヘテロアリール基のそれぞれは非置換であるか、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリル（炭素環式基）、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、及びハロアルコキシから選ばれた１又は２以上の基により置換されており；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、３又は４であり；
ｒは０、１又は２であり；
ｓは０、１、２又は３であり；
ｖは０、１、２、３、４又は５であり；
ｗは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｚは１、２、３又は４である。
【０１２７】
処方組成物、投与量及び投与
一般式Ｉで示される化合物は、一般式Ｉで示される化合物（有効薬剤成分として）又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物の形態に処方（製剤化）することができる。同様に、ポナチニブ又はそのモノＨＣｌ塩のような薬学的に許容される塩は、経口投与などの投与のために、この用途に有用な任意の材料及び方法を用いて処方することができる。
【０１２８】
投与に適した一般式Ｉで示される化合物を含有する薬学的に許容される組成物は、多様なものが周知である慣用の材料及び方法を用いて処方されうる。この組成物は、溶液、懸濁液又はエマルション形態であってもよいが、カプセル剤、錠剤、ゲルキャップ剤、カプレット剤等の固体経口用剤形がＰＤの治療には特に興味がある。前述した単位剤形をはじめとする処方組成物作製のための本技術分野で周知の方法は、例えば、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (第20版、A.R. Gennaro編、2000、Lippincott William & Wilkins) に見いだせる。ポナチニブのような一般式Ｉで示される化合物（又はその薬学的に許容される塩）は、カプセル中に単味で供給しても、又は次に例示するように、充填剤、結合剤、安定化剤、保存剤、流動性改善剤（glidants）、崩壊剤、着色剤、フィルムコーティング剤などの任意の薬学的に許容される１種若しくは２種以上の賦形剤と混合して供給してもよい。
【０１２９】
例えば、塩酸塩として供給されたポナチニブ遊離塩基の公称２ｍｇ分を含有し、賦形剤を含有しない白色不透明カプセル剤が製剤された。塩酸塩として供給されたポナチニブ遊離塩基として５ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇを慣用の賦形剤と混合して含有する白色不透明カプセル剤も製剤された。代表的なカプセル用ブレンド中に賦形剤として使用された不活性成分としては、充填剤、流動性向上剤、滑剤及び崩壊剤の１種又は２種以上が挙げられる。例えば、ポナチニブＨＣｌ塩に、コロイド状二酸化ケイ素（約０.３％w/w、流動性向上剤）、無水乳糖（約４４.６％w/w、充填剤）、ステアリン酸マグネシウム（約０.５％w/w、滑剤）、微結晶性セルロース（約４４.６％w/w、充填剤）、及びグリコール酸デンプンナトリウム（約５％w/w、崩壊剤）を加えて含有するカプセル用ブレンドが、５、１５及び２０ｍｇカプセル剤用に調製された。カプセル殻はゼラチン及び二酸化チタンを含有する。
【０１３０】
処方方法は慣用の混合及びカプセル化方法及び機械装置を用いた。ポナチニブの塩酸塩とステアリン酸マグネシウム以外の全てのブレンド賦形剤成分とをＶブレンダーで混合し、スクリーニングミル（ふるい分け粉砕装置）を通して粉砕した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、材料を再び混合した。Ｖブレンダー内のブレンドをサンプリングしてブレンドの均一性を測定した。得られたブレンドを、かさ密度、タップ密度、流動性、及び粒度分布について試験した。ブレンドを次いで、単位剤形の強さに応じて、サイズ３、サイズ４又はサイズ１のカプセル殻内に充填してカプセル化した。
【０１３１】
ポナチニブはまた、充填剤若しくは充填剤混合物、崩壊剤、流動性改善剤、滑剤、フィルムコーティング剤及びコーティング溶媒の１種又は２種以上を含む慣用の製薬用賦形剤を用いて錠剤にも処方した、これは、強度の高いカプセル剤に用いたものに似たブレンドである。例えば、錠剤の製剤には下記の相対的な量及び割合（重量／重量）を用いて行うことができる：ポナチニブ（９０ｇ、ＨＣｌ塩として供給、１５.０％w/w）、コロイド状二酸化ケイ素（１.２ｇ、０.２％w/w）、乳糖一水和物（２４０.９ｇ、４０.１５％w/w）、ステアリン酸マグネシウム（３ｇ、０.５％w/w）、微結晶性セルロース（２４０.９ｇ、４０.１５％w/w）、及びグリコール酸デンプンナトリウム（２４ｇ、４.０％w/w）。乳糖一水和物の量は使用する薬剤の量に基づいて調整する。
【０１３２】
ポナチニブと賦形剤を、カプセル剤の場合に使用したのと同様の種類の装置及び操作を用いて混合することができる。得られた均一なブレンドを次に回転式打錠プレスのような慣用手段により錠剤に圧縮すればよい。打錠プレスは、所望の錠剤重量（例、４５ｍｇ錠剤では３００ｍｇ又は１５ｍｇ錠剤では１００ｍｇ）、平均硬さ（例えば４５ｍｇ錠剤では１３ｋｐ及び１５ｍｇ錠剤では３ｋｐ）、並びに１％以下の破砕性に調整しておく。こうして製造された錠剤コアに、慣用のフィルムコーティング材料（例、OpadryTM II Whiteの水性懸濁液）を噴霧被覆してもよい。それにより、錠剤コアの重量に対して約２.５％程度の重量増加を生ずる。
【０１３３】
所望の投薬量で薬剤に許容される適当な担体を用いて処方された後、本書に開示する組成物を、経口、直腸、非経口、槽内（くも膜下槽内）、鞘膜内もしくは膣内、腹腔内、局所（経皮パッチ、散剤、軟膏、もしくは滴剤など）、舌下、バッカル、口もしくは鼻スプレイ剤な等の経路でヒトその他の動物に投与することができる。
【０１３４】
本発明の方法、キット、及び薬剤組成物によれば、治療は典型的には一般式Ｉで示される化合物を一定期間にわたって複数回投与することからなる。投与は、１日に１回若しくは複数回、１週間ごと（又は他の数日おき間隔ごと）、或いは間欠的な投与スケジュールでよく、そのサイクルを所定回数（例、２〜１０回）、又は期限を定めずに繰り返す。
【０１３５】
最適投薬量は部分的には投与経路に応じて変動する。有効用量は、体重又は体表面積に従って算出することができる。適当な投与量の最適化は、ヒトの臨床試験で判明した薬物動態学データに照らして当業者が容易に実施することができる。最終的な投与計画は、例えば、薬剤の比活性、患者の損傷の重篤度及び反応性、患者の年齢、状態、体重、性別及び食事内容、並びに他の臨床因子といった薬剤の作用を変質させる各種の因子を考慮して主治医により決定されよう。
【０１３６】
或る態様では、一般式Ｉで示される化合物は、５〜８０ｍｇ（例、５〜１０ｍｇ、１０〜２５ｍｇ、２５〜３５ｍｇ、３５〜５０ｍｇ、５０〜６０ｍｇ、又は６０〜８０ｍｇ）の単位用量で投与される。これらの態様の一部において、単位用量は５〜４５ｍｇ又は１５〜４５ｍｇである。ポナチニブの好ましい投与強度としては、それらに制限されないが、１５ｍｇ、３０ｍｇ、及び４５ｍｇが挙げられる。
【０１３７】
上述したような毎日のスケジュール又は間欠スケジュールで上記の用量レベルでの経口投与を始めとする経口投与が本発明の各種態様の実施において特に興味がある。制限しない例として、５〜８０ｍｇのポナチニブ、場合によっては５〜４５ｍｇのポナチニブの毎日の経口投与が現時点で特に興味がある。
【０１３８】
本発明の任意の態様において投与されるポナチニブの投与量及び投与スケジュールは、血漿中のポナチニブの平均定常状態トラフ濃度が５〜２００ｎＭ（例、ポナチニブの平均定常状態トラフ濃度が５±２ｎＭ、８±３ｎＭ、１２±３ｎＭ、１５±３ｎＭ、２０±５ｎＭ、３０±５ｎＭ、４０±５ｎＭ、５０±１０ｎＭ、６０±１０ｎＭ、８０±２０ｎＭ、１００±２０ｎＭ、１２０±２０ｎＭ、１５０±２５ｎＭ、１７５±２５ｎＭ、又は２００±ｎ２５ｎＭ）となるように選択又は調整することができる。
【０１３９】
本発明のいずれかの態様において投与されたポナチニブの量及び投与スケジュールは、患者の脳内のＡｂｌキナーゼ活性及び／又はパーキンリン酸化レベルを測定可能に低減させるのに有効となるように選択又は調整してもよい。
【０１４０】
或る態様において、一般式Ｉで示される化合物は、３±１ｍｇ、５±２ｍｇ、８±２ｍｇ、１２±３ｍｇ、１５±３ｍｇ、２０±４ｍｇ、２５±５ｍｇ、３０±６ｍｇ、４０±８ｍｇ、４５±９ｍｇ、５０±１０ｍｇ、又は５５±１１ｍｇの平均日用量で患者に投与される。
【０１４１】
或る態様において、一般式Ｉで示される化合物は、１週間あたり１日又は２日以上患者に投与される。この投与は、場合により、毎日、１日おき、２日おき、並びに、例えば、ＱＤ×６、ＱＤ×５、ＱＤ×４、ＱＤ×３及びＱＤ×２（即ち、それぞれ１週間当たり６日、５日、４日、３日又は２日）といったスケジュールを含む。投与日には、薬剤を１回で投与してもよく、又はその日の間に２回又は３回に分けて投与してもよい（即ち、ｑｄ，ｂｉｄ又はｔｉｄ）。
【０１４２】
一般式Ｉで示される化合物は経口で生物学的利用能を有するので、ポナチニブのような一般式Ｉで示される化合物は経口投与並びに非経口（例、静脈内）又は他の薬学的に許容される投与経路により投与することができる。従って、本開示の活性な化合物は、経口、バッカル、鼻腔内、非経口（例、静脈内、筋肉内若しくは皮下）、直腸投与、吸入若しくは粉末吸入による投与に適した形態のために処方（製剤化）してもよく、或いはこの活性化合物を局所投与のために処方してもよい。
【０１４３】
経口投与用には、本薬剤組成物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤と共に慣用手段により製剤化された錠剤又はカプセル剤の形態をとりうる。賦形剤としては、結合剤（例、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、乳糖、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例、馬鈴薯デンプン又はグリコール酸デンプンナトリウム）；或いは湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。錠剤は本技術分野で周知の方法により被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態をとってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルで液体に調製するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用油脂；乳化剤（例、レシチン又はアカシア）；非水ビヒクル（例、扁桃油、油性エステル又はエチルアルコール）；並びに保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）といった薬学的に許容される添加剤とともに慣用手段により調製することができる。
【０１４４】
バッカル投与用には、本組成物は常法により処方された錠剤又はトローチ剤の形態をとりうる。
【０１４５】
鼻腔内投与又は吸入投与のためには、本開示の活性化合物を溶液又は懸濁液の形態で、患者が押しつぶすかポンプ操作するポンプ噴霧容器から送給するか、又は加圧容器若しくはネブライザーからエアゾール噴霧投与することが便利である。エアゾール噴霧には適当な噴射ガスを使用する。噴射ガスの例としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当なガスが挙げられる。加圧エアゾールの場合、投与単位は計量された量を送給するためのバルブを用意することにより決定してもよい。加圧容器又はネブライザーには活性化合物の溶液又は懸濁液を入れることができる。吸入器又は粉末吸入器に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本開示の化合物と乳糖又はデンプンのような適当な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方されうる。
【０１４６】
本開示の活性化合物は、慣用のカテーテル法又は輸注を包含する注射による非経口投与用に処方することもできる。非経口投与経路は、静脈内、筋肉内及び皮下も包含する。注射用処方組成物は、添加された保存剤と共に、例えば、アンプル又は多数回用容器内に単位剤形で提供しうる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤用添加剤を含有しうる。或いは、有効成分を使用前に適当なビヒクル（例、滅菌した発熱物質不含有の水）と混合して液状化するための粉末形態としてもよい。
【０１４７】
本開示の活性化合物は、例えば、カカオ脂又は他のグリセライドといった慣用の座薬基剤を含有する座剤又は停留浣腸といった直腸組成物の形態に処方してもよい。
【０１４８】
局所投与用には、本開示化合物を軟膏又はクリームとして処方することができる。
適当な投与方式として、それらに限られないが、経皮、経膣及び眼投与も挙げられる。
【０１４９】
一般式Ｉの化合物の合成
一般式Ｉの化合物の合成はＷＯ２００７／０７５８６９に報告した。読者の便宜のために、合成スキームをすぐ下に再録する。
【０１５０】
本発明の化合物はスキーム (scheme) ＩからスキームＸIＸに概説したようにして、当業者に公知の標準的方法を用いて合成することができる。スキーム中、「rt」は室温、「heat」は加熱、「reflux」は還流、「base」は塩基、「cat.」は触媒量、「exchange」は交換、「wash」は洗浄、「filter」は濾過、「reslurry」は再スラリー化、「Mol. Wt.」は分子量である。
【０１５１】
「上部」の環Ｔを「下部」の[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]部分に結合するには、スキームＩ及びＩＩに示すように、パラジウム触媒によるソノガシラカップリング (Sonogashira coupling) 反応を使用する。スキームＩでは、ソノガシラカップリング反応は、アセチレン性の「上部」の環Ｔと、反応性基Ｗの存在により予め活性化された「下部」の[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]部分とによって行われる。Ｗは、Ｉ、Ｂｒ、又は目的のカップリング反応を可能にするその他の反応性基である。反応させる[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]における可変記号の意味は先に定義した通りであり、環Ａ及びＢは場合によりそれぞれ可能な置換基Ｒa及びＲbにより置換されていてもよい。
【０１５２】
【化２９】
2014513078.tif 000031
【０１５３】
別のカップリング反応をスキームＩＩに記載する。ここでは環Ｔの方が反応性基Ｗ（Ｉ又はＢｒのような）の存在によって「活性化」されており、これを同様のパラジウム触媒によるカップリング条件下で、「下部の」アセチレン性[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]に結合する。
【０１５４】
【化３０】
2014513078.tif 000032
【０１５５】
スキームＩ及びＩＩに記載したソノガシラカップリング反応条件は、全ての二環式ヘテロアリール環Ｔに適用可能であって、本書に開示した化合物の合成に有用である。
【０１５６】
アセチルン性環Ｔ部分の調製に対する公知の化学変換反応に基づくいくつかの代表的な総合的合成手法を下記スキームＩＩＩ〜ＶＩＩＩに例示する。
【０１５７】
【化３１】
2014513078.tif 000033
【０１５８】
【化３２】
2014513078.tif 000034
【０１５９】
【化３３】
2014513078.tif 000035
【０１６０】
【化３４】
2014513078.tif 000036
【０１６１】
【化３５】
2014513078.tif 000037
【０１６２】
【化３６】
2014513078.tif 000038
【０１６３】
カップリング工程については、Malleron, J-L., Fiaud, J-C., Legros, J-Y. Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions. San Diego: academic Press, 1997を参照されたい。
【０１６４】
当業者は認識するであろうが、各種の置換アセチレン性の環Ｔ基の調製に対するこれらの方法は、示していない各種の他の縮合二環式環系にも広く適用可能である。
【０１６５】
次に示すスキームＩＸ〜ＸＩＩＩは、スキームＩ及びＩＩに説明したカップリング反応において中間体として有用な、式：Ｗ−[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]で示される化合物の合成を示すものである。
【０１６６】
いうまでもないが、次式で示される中間体は、「上部」ヘテロアリール環とのそのカップリング反応により本発明の化合物を生ずることから特に興味がある。
【０１６７】
【化３７】
2014513078.tif 000039
【０１６８】
上の式において、変更可能な基Ａ、Ｌ1及びＢは、先に定義した通りであり、場合により本書に記載したように置換されていてもよく、ＷはＩであるか、又は目的カップリング反応を可能する他の反応性基である。
【０１６９】
このような中間体の例としては、とりわけ下記構造のものが挙げられる。
【０１７０】
【化３８】
2014513078.tif 000040
【０１７１】
式中、可変記号、例えば、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲd基は既に定義した通りである。例えば、Ｒaは一部の態様ではとりわけＦ又はアルキル、例えば、Ｍｅから選ばれ、Ｒbは一部の態様ではとりわけＣｌ、Ｆ、Ｍｅ、ｔ−ブチル、−ＣＦ3、又は−ＯＣＦ3から選ばれる。可能な各種の置換基を有する式：Ｗ−[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]で示される上記及びその他の化合物は、本書に開示した各種の一般式、種類及び下位種に規定されるように、本発明の対応する化合物の製造に有用である。
【０１７２】
試薬及び代表的な中間体の調製のための代表的な合成経路の一部を次に示す。
スキームＩＸは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、Ｌ1がＮＨＣ(Ｏ)であるＷ−[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]中間体の代表的な合成を示す。
【０１７３】
【化３９】
2014513078.tif 000041
【０１７４】
スキームＸは、環Ｂが２−ピリジンであり、Ｌ1がＣ(Ｏ)ＮＨ（即ち、上とは逆向きの基）である上記中間体の変更例の合成を示す。
【０１７５】
【化４０】
2014513078.tif 000042
【０１７６】
下のスキームＸＩ及びＸＩＩは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、環Ｃがヘテロアリール環であるＷ−[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]中間体の合成を示す。これらの中間体は一般式ＩＩで示される化合物の製造に有用である。
【０１７７】
より具体的には、スキームＸＩは環Ｃがイミダゾール環である上記中間体の調製を説明する。
【０１７８】
【化４１】
2014513078.tif 000043
【０１７９】
スキームＸＩＩは、環Ｃがピロール又はオキサゾール環である上記中間体の調製を説明する。
【０１８０】
【化４２】
2014513078.tif 000044
【０１８１】
スキームＸＩＩＩは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、Ｒb置換基が−Ｌ2−[環Ｄ]であるＷ−[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]中間体の合成を示す。この種の中間体は、環Ｄが１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環である一般式ＩＩＩで示される化合物の調製に有用である。
【０１８２】
【化４３】
2014513078.tif 000045
【０１８３】
このスキームにおいて、環Ｂ上の置換基Ｒbの制限を意図しない例は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ；低級アルキル基、例えば、イソプロピル；並びに置換低級アルキル基、例えば、−ＣＦ3であり、環Ｄの制限を意図しない例はＮ,Ｎ−ジメチルピロリジン、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンである。
【０１８４】
上掲の各種合成スキームに示されているような中間体：Ｗ−[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]は、包括的なスキームＩに示されているソノガシラカップリング条件を用いてアセチレン性の環Ｔと反応させることができる。
【０１８５】
１例を下のスキームＸＩＶに示す。ここでは、ソノガシラカップリング工程の後に環Ｔ部分をさらに誘導体化して、各種の興味ある本発明の置換類似物を生成させることができる。
【０１８６】
【化４４】
2014513078.tif 000046
【０１８７】
あるいは、Ｗ−[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]中間体を、トリメチルシリルアセチレンとソノガシラカップリング条件下で反応させた後、その他の点では包括的スキームＩＩに示したようにしてヨード又はブロモで活性化された環Ｔとカップリングさせることができる。
【０１８８】
１例を下記スキームＸＶに示す。
【０１８９】
【化４５】
2014513078.tif 000047
【０１９０】
別の態様では、これらの工程を異なる順序で行うことができる。例えば、下記のスキームＸＶＩに示すように、、ソノガシラカップリング反応を用いて環Ｔを環Ａに結合させてから、その部分を環Ｂ及び／又は[環Ｂ]−[Ｌ2]−[環Ｄ]及び／又は[環Ｂ]−[環Ｃ]に結合させることもできる。
【０１９１】
【化４６】
2014513078.tif 000048
【０１９２】
環Ａ及び環Ｂが共にフェニルであり、Ｌ1がＣＯＮＨである制限を意図しない例において、下記スキームＸＶＩＩは、アセチレン性の環Ｔを３−ヨード−４−メチル安息香酸（環Ａ部分）とソノガシラカップリングさせて[環Ｔ]−[環Ａ]中間体を生成させ、これを次いで、場合により置換されていてもよい環Ｂ部分とアミド結合させる手法を説明する。
【０１９３】
【化４７】
2014513078.tif 000049
【０１９４】
この手法をスキームＸＶＩＩＩに示す。このスキームは、アセチレン製の環Ｔ（即ち、３−エチニルイミダゾ[１，２−ｂ]ピリダジン）を置換Ｗ−[環Ａ]（即ち、３−ヨード−４−メチル安息香酸）とカップリングさせた後、得られた[環Ｔ]−[環Ａ]−ＣＯＯＨ中間体をＨ2Ｎ−[環Ｂ]−[Ｌ2]−[環Ｃ]部分（即ち、４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチルアニリン)）とアミドカップリングさせることを示している。
【０１９５】
【化４８】
2014513078.tif 000050
【０１９６】
或いは、当業者の組み立てオプションの範囲内の別の例として、次のスキームＸＩＸに示すように、３−ヨード−４−メチル安息香酸の環Ａ中間体を、トリメチルシリルアセチレンとソノガシラカップリング反応させた後、シリル基の脱保護を行い、次いで活性化された環Ｔと第２のソノガシラカップリング反応を行う方法も可能である。
【０１９７】
【化４９】
2014513078.tif 000051
【０１９８】
前述したような合成手法を後述する実施例、本書に述べた別の情報、並びに従来の方法及び材料と組み合わせることにより、当業者であれば本書に開示したすべての範囲の化合物を調製することができる。
【０１９９】
上に開示した一般的な合成手法に加えて、ポナチニブ遊離塩基及びポナチニブ塩酸塩の合成については本出願人のＷＯ２０１１／０５３９３８にも具体的に報告されている。読者の便宜のため、合成スキームをすぐ下に再録する。
【０２００】
【化５０】
2014513078.tif 000052
【０２０１】
【化５１】
2014513078.tif 000053
【０２０２】
ポナチニブのモノ塩酸塩は臨床試験の実施に使用されてきた。ポナチニブのさらなる同定情報としては下記のものが挙げられる：
化学名：３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩、
ＵＳＡＮ：ポナチニブ、
ＵＳＡＮＭ：塩酸ポナチニブ
ＣＡＳ登録番号：1114544-31-8 (塩酸塩)及び943319-70-8 (遊離塩基)、
ＣＡＳインデックス名：ベンズアミド，３−(２−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]塩酸塩（１：１）、
分子式：Ｃ29Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ（塩酸塩）及びＣ29Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ（遊離塩基）（キラル中心なし）、並びに
分子量：５６９.０２ｇ／ｍｏｌ（塩酸塩）及び５３２.５６ｇ／ｍｏｌ（遊離塩基）。
【０２０３】
一般式Ｉで示される化合物の例示
以下の実施例に記載した化合物の一部はＨＣｌ塩に転化された。ＨＣｌ塩を生成させるための一般的な手法を次に説明する：
最終生成物に、ＨＣｌ(ｇ)を飽和させたＭｅＯＨを溶解に必要な量だけ添加し、０℃に０.５〜１時間冷却し、濾過し、濾別した固体を氷冷ＭｅＯＨ、次にＥｔ2Ｏで洗浄し、得られた固体を減圧デシケータで乾燥すると、ほとんどの場合トリスＨＣｌ塩が得られる。
【実施例１】
【０２０４】
Ｎ−(３-(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
【０２０５】
【化５２】
2014513078.tif 000054
【０２０６】
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
ＥｔＯＨ1.6 mL中のアミノピラジン（1 g, 10.5 mmol）及びクロロアセトアルデヒド (50 wt％水溶液、1.98 g, 12.6 mmol) の溶液を、封管内で90℃に５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製して、生成物0.8 gを得た。
【０２０７】
３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
ＤＭＦ3.6 mL中の３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン (0.15 g, 0.76 mmol; J. Bradac, et al, J. Org. Chem. (1977), 42, 4197-4201 に従って調製)、エチニルトリメチルシラン0.09 g (0.91 mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 0.044 g (0.038 mmol)、ＣｕＩ 0.014 g (0.076 mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン0.26 mL (1.52 mmol) の混合物をＮ2雰囲気下で50℃に一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) により精製して、生成物0.15 gを得た：２１６ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２０８】
３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン (0.15 g, 0.7 mmol) のＴＨＦ3.5 mL中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (ＴＨＦ中1.0Ｍ) 1.05 mL (1.05 mmol) を室温で添加した。この溶液を15分間撹拌した後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) により精製して、生成物0.078 gを得た。
【０２０９】
３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン：
ＤＭＳＯ（アルゴンで約１０分間脱気ずみ）17 mL中の３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド (4.0 g, 0.0167 mol)、８−ヒドロキシキノリン (0.362 g, 0.0025 mol)、ＣｕＩ (0.476 g, 0.025 mol)、イミダゾール (1.36 g, 0.0199 mol)、及び炭酸カリウム (2.52 g, 0.0183 mol) の混合物をアルゴン雰囲気下、120℃に15時間加熱した。ＨＰＬＣは出発物質の不存在を示した。冷却した混合物に14％水酸化アンモニウム水溶液を加え、これを室温で１時間撹拌した。水 (50 mL)及びＥｔＯＡｃ (200 mL) を加え、水層をＥｔＯＡｃ (3×30 mL) で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) により精製して、生成物2.51 gを得た。
【０２１０】
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド：
３−ヨード−４−メチル安息香酸 (3.07 g, 0.0117 mol) に、塩化チオニル (10 mL)を加えて、２時間還流させた。過剰の塩化チオニルを慎重に除去し、得られた酸塩化物を２時間減圧乾燥した。この残渣を次いでＤＣＭ（無水、25 mL）中に溶解し、氷冷した。この冷却溶液にＤＣＭ中の３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン５ (3.46 g, 0.0152 mol) を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(8.2 mL, 0.047 mol) を滴下した。これを室温で21時間撹拌した。析出した白色固体を濾過し、水洗し、乾燥すると、生成物4.65 gが得られた。濾液からも、濃縮及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) 後に追加の生成物を得ることができた。
【０２１１】
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド：
ＤＭＦ 3.0 mL中の３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン (0.075 g, 0.52 mmol)、Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド0.245 g (0.52 mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)40.030 g (0.026 mmol)、ＣｕＩ 0.007 g (0.039 mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン0.14 mL (0.78 mmol) の混合物をＮ2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に100％ＥｔＯＡｃ、次に10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離) により精製して、生成物0.090 gを固体として得た：４８７ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２１２】
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミドの別の合成法
３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
本化合物は、前述した方法で合成することができる。別の方法として、反応をＤＭＦの代わりにＴＨＦ中で行うこともできる。得られた粗生成物は、シリカゲルパッドクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサンで溶離) により精製することもできる。ホモ結合生成物による汚染をさらに低減するのを助けるために、活性炭（Darco）による短時間処理を行うことができる。
【０２１３】
３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
10倍量の酢酸エチル及び1.5倍量のメタノールにとかした３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン (1.39 mol) の溶液に、2.5倍当量の炭酸カリウムを室温で添加し、得られた溶液を１時間撹拌する。炭酸カリウムを濾去し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液 (２回以上) で洗浄する。水層を合わせて酢酸エチルで再抽出することができる。次いで、有機層を合わせて、約0.5 Lに減圧濃縮することができる。濃縮により固体を析出させることができる。得られたスラリーを例えば約−５℃に冷却し、一晩放置し、濾過し、約0.3 Lの冷酢酸エチルで洗浄する。この固体を次いで減圧乾燥することができる。
【０２１４】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸：
本化合物は、ソノガシラ反応について上述したのと同様の方法により合成することができる。反応の結合相手の化合物としては、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とを使用する。或いは、溶媒（ＤＭＦ）を酢酸エチルに変更し、塩基（ヒューニッヒ<hunig>塩基）をトリエチルアミンに変更することもできる。生成物は、粗製反応混合物の濾過により単離することができる。濾過ケーキを酢酸エチルのような溶媒、次に水で順に洗浄し、次いで減圧乾燥器内で乾燥することができる。さらなる精製は、濃塩酸を加えてｐＨ３に調整した水に固体をスラリー化することにより実施することができる。濾過と水洗後、生成物を減圧乾燥器内で乾燥することができる。
【０２１５】
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド：
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸 (18 mmol) を塩化メチレン (100 mL) 中に溶解する。この溶液に３当量の４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、次に1.05当量の塩化オキサリルを加える。室温で30分間撹拌した後、0.8当量の３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したように合成) を５モル％のＤＭＰＡと一緒に加える。まず室温で撹拌した後、混合物を還流状態にし、一晩撹拌する。16時間後に、追加の0.2当量の上記アニリン化合物を添加して、合計添加量を１当量にする。この混合物を次いでさらに２時間撹拌し、水で反応を停止させ、分液することができる。水層を塩化メチレン (２×50 mL) で抽出し、合わせた抽出液を水洗することができる。合わせた塩化メチレン層を次いで蒸発させ、残渣を100 mLの酢酸エチル (20 mL) に溶解することができる。１時間放置した後、生成物を晶析させる。この混合物を例えば０℃に冷却し、濾別し、固体生成物を冷酢酸エチルで洗浄する。
【０２１６】
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド・モノ塩酸塩：
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド (0.94 mmol) をＭｅＣＮ (10 mL) 中に懸濁させ、撹拌しながら45〜55℃ (ホットプレート温度) まで加熱することができる。塩酸 (1.1当量、ＥｔＯＨ中１Ｍ溶液) を添加して、溶解状態にする。数分以内に沈殿が生成し始める。得られた懸濁液を室温に冷却し、次いで濾別し、ＭｅＣＮ (１×1.5 mLのリカー(liquor)＋１×1.5 mLの新鮮液) で洗浄することができる。洗浄した固体を一定重量になるまで50℃で減圧乾燥することができる。
【実施例２】
【０２１７】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
【０２１８】
【化５３】
2014513078.tif 000055
【０２１９】
表題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジンと３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドとから実施例１について記載したのと同様に合成された。生成物は固体として得られた：５３３ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２２０】
１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン：
ＣＣｌ4 (40 mL) 中の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g, 19 mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド (ＮＢＳ, 3.56 g, 20 mmol)、２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル) (ＡＩＢＮ, 94 mg, 0.6 mmol)の懸濁液をＮ2下で16時間還流させた。ＨＰＬＣが示すところでは転化率が約50％であった。追加のＮＢＳ (10 mmol) 及びＡＩＢＮ (0.6 mmol) を加え、得られた混合物をさらに14時間還流させた。ＨＰＬＣは約80％の転化率を示した。この反応混合物を冷却し、析出した固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器 (rotovap) で濃縮し、さらに減圧乾燥した。１Ｈ ＮＭＲが示すところでは目的生成物：未反応２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリドの比率は75：25である。この材料を精製せずに次工程にそのまま使用した。
【０２２１】
１−メチル−４−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン：
ＤＣＭ (10 mL) 中の粗製１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン (13.33 mmol, 75％純度) の溶液に、Ｅｔ3Ｎ (1.4 mL, 10 mmol) 及び１−メチルピペラジン (1.1 mL, 10 mmol) を加えた。室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) で精製して、生成物2.21 gを淡黄色油状物として得た。
【０２２２】
４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン：
アセトン及び水 (１：１, 20 mL) 中の１−メチル−４−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン (1.23 g, 4 mmol) 及びヒドロ亜硫酸ナトリウム (7.0 g, Aldrich社, 85％純度, 40 mmol) の懸濁液を３時間還流させた。冷却後、揮発性成分 (主にアセトン) を回転蒸発器で除去し、得られた混合物を濾過に供した。濾別された固体をＥｔＯＡｃでよく洗浄した。合わせた濾液をｎ−ＢｕＯＨで抽出し (４回)、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し (Ｎａ2ＳＯ4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスを予備飽和させた) で精製して、生成物0.71 gを淡黄色固体として得た。
【０２２３】
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド：
ＴＨＦ (10 mL) 中の４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン (0.47 g, 1.7 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.26 g, 2.0 mmol)、及び触媒量のＤＭＡＰの溶液に、３−ヨード−４−メチル安息香酸とＳＯＣｌ2との反応 (前述した通り) により合成された３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (0.48 g, 1.7 mmol) を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応を水で停止させた。ＥｔＯＡｃを加え、分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー (５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスを予備飽和させた) で精製して、生成物0.51 gをオフホワイト色固体として得た。
【０２２４】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの別の合成法
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と、４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したようにして合成) とから合成することもできる。
【実施例３】
【０２２５】
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド
【０２２６】
【化５４】
2014513078.tif 000056
【０２２７】
表題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジンとＮ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから実施例１について記載したのと同様に合成された。生成物は固体として得られた：５４４ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２２８】
１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン：
還流冷却器と均圧滴下漏斗とを取り付けた２口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（60 mL）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド (6 g, 62.5 mmol)を入れた。この懸濁液 (室温)に、ジメチルアミンン水溶液(40％, 60 mL) を高速滴下速度 (20 分) で添加した。滴下完了後、固体のホウ水素化ナトリウム (7 g, 186.8 mmol) を45分間かけて少しずつ注意深く添加した。添加ごとに起泡が起こった。内部温度は外部冷却をせずに50℃前後に保持するようにした。反応混合物を次いで65℃に３時間加熱し、一晩室温まで放冷した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ (２×30 mL) にとり、食塩水で洗浄し、ＣＨＣｌ3 (４×100 mL) で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液は捨てた。ＣＨＣｌ3抽出液を乾燥し (Ｎａ2ＳＯ4)、濾過し、減圧濃縮して、目的生成物3.7 gをワックス状固体として得た。
【０２２９】
(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン：
３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド (6 g, 25 mmol) と１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン(3.7 g, 29.6 mmol) を無水ＤＭＳＯ (25 mL) に溶解した。この溶液にＣｕＩ (0.95 g, 7.5 mmol)、８−ヒドロキシキノリン (0.72 g, 7.5 mmol) 及びＫ2ＣＯ3 (6.9 g, 50 mmol) を添加した。この混合物を激しく撹拌し、Ｎ2で15分間脱気した。フラスコに次いで冷却器を取り付け、120℃に18時間加熱した。得られた不均質混合物を室温に冷却し、14％アンモニア水 (100 mL) 中に投入し、ＥｔＯＡｃ (３×300 mL) で抽出した。合わせた抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（5：95）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物3.5gを黄褐色物質として得た：２８５ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２３０】
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド：
無水ＴＨＦ (13 mL) に溶解させた３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (2.2 g, 7.88 mmol)を、ＴＨＦ (30 mL) 中の(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (1.5 g, 5.5 mmol)、ＤＩＰＥＡ (2.1 mL, 11.8 mmol) の溶液に約５℃で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。次いで有機層を水、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥してから減圧濃縮した。得られた褐色残渣をその後ヘキサン／ＤＣＭ混合液中で摩砕して、目的生成物1.4 gをオフホワイト色粉末として沈殿させた：５２９ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２３１】
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミドの別の合成法
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と、(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したようにして調製)とから、実施例１に記載したのと同様の別の合成法によって調製することができる。
【実施例４】
【０２３２】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
【０２３３】
【化５５】
2014513078.tif 000057
【０２３４】
３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン：
封管に入れたアセトニトリル (50 mL) 中の３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (5 g, 0.0254 mol) に、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) (0.445 g, 0.634 mol), ＣｕＩ (0.17 g, 0.89 mmol)、 ジシクロヘキシルアミン (5.6 mL, 0.028 mol) 及びエチニルトリメチルシラン (7.2 mL, 0.051 mol) を添加した。この溶液をアルゴンで15分間パージし、密封し、80℃に３時間加熱した。この時点で、ＨＰＬＣは出発物質の臭化物を全く示さなかった。溶媒を濃縮し、残渣に水とジクロロメタン (各25 mLずつ) を加えた。有機層を分液し、水層をジクロロメタン (3×20 mL) で反復抽出した。合わせた抽出液を乾燥し (Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮した (Ｒf＝0.47、ヘキサン／酢酸エチル１／１中)。得られた残渣をＴＨＦ (100 mL) に溶解し、水 (5 mL) 中のフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物 (8.3 g, 0.032 mol)で処理し、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を水 (25 mL) とジクロロメタン (150 mL) との間で分配した。水層をジクロロメタン (2×30 mL) で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し (Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのコンビフラッシュ(クロマトグラフィー) により精製した。目的生成物を50／50ヘキサン／酢酸エチルで溶離させて、オフホワイト色固体として単離した：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ２００。
【０２３５】
３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン：
乾燥ＤＭＳＯ (20 mL) 中の３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)アニリン (4.8 g, 20 mmol)、４−メチルイミダゾール (1.97 g, 24 mmol)、炭酸カリウム (3.04 g, 22 mmol)、ＣｕＩ (0.57 g, 3 mmol)、及び８−ヒドロキシキノリン (0.44 g, 3 mmol) の懸濁液を圧力管内に入れ、撹拌しながらこの懸濁液にＮ2を10分間バブリングさせることによって脱気した。管をしっかり密封した。管内の混合物を120℃ (油浴温度) に15時間加熱した。混合物を45〜50℃に冷却し、14％アンモニア水 (20 mL) を添加した。混合物をこの温度に１時間保持した。室温に冷却後、水と酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を短いシリカゲルカラムに通して、緑／青色のＣｕ塩の大部分を除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させると、純粋な淡黄色針状結晶が得られた。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (５％メタノール／塩化メチレン)で精製すると、淡黄色針状結晶の追加分がさらに得られた。
【０２３６】
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド：
３−ヨード−４−メチル安息香酸 (2.62 g, 10 mmol) をＳＯＣｌ2 (10 mL) 中で１時間還流させた。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をベンゼン(10 mL) 中に溶解し、回転蒸発器で濃縮乾固し、さらに減圧乾燥した。得られたアシル塩化物を、ＴＨＦ (20 mL) 中の３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(2.46 g, 10.2 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.56 g, 12 mmol)、及び触媒量のＤＭＡＰの溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応を水で停止させた。ＥｔＯＡｃを加えて、分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、精製せずに次工程に使用した。
【０２３７】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド：
封管内の３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (0.11 g, 0.22 mmol) のＤＭＦ (1 mL) 溶液に、Ｐｄ[(ＰＰｈ3)4] (0.013 g, 0.011 mmol)、ＣｕＩ(3 mg, 0.016 mmol)、ジエチルイソプロピルアミン (0.057 mL, 0.33 mmol) を加え、次に３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (0.040 g, 0.28 mmol) を加えた。この混合物をアルゴンで15分間パージし、密封し、室温で28時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン (50 mL) に取った。有機層を水洗し、乾燥し (Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させると、褐色残渣が残った。これをコンビフラッシュ (ヘキサン／酢酸エチル／メタノール) により精製すると、目的生成物が得られた：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５００。
【０２３８】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの別の合成法
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したようにして合成) とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラカップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。
【実施例５】
【０２３９】
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド
【０２４０】
【化５６】
2014513078.tif 000058
【０２４１】
標題化合物は、Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドと３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンとを用いて実施例１と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４８６。標題化合物はまた、実施例１に記載した別の合成法に従って、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例１で合成したもの) とから合成することもできる。３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラカップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。
【実施例６】
【０２４２】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０２４３】
【化５７】
2014513078.tif 000059
【０２４４】
標題化合物は、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドと３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンとを用いて実施例１と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２１.３９。
【実施例７】
【０２４５】
Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド
【０２４６】
【化５８】
2014513078.tif 000060
【０２４７】
標題化合物は、Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドと３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンとを用いて実施例１と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３９９。
【実施例８】
【０２４８】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
【０２４９】
【化５９】
2014513078.tif 000061
【０２５０】
３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (37 mg, 0.26 mmol)、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (103.4 mg, 0.2 mmol)(実施例２と同様に調製)、Ｐｄ[(ＰＰｈ3)4] (11.6 mg, 5 mol％)、及びＣｕＩ (2.9 mg, 7.5 mmol％) を、ゴム隔壁 (rubber septum) を備えたバイアル (ガラス瓶) に入れた。この混合物に減圧／Ｎ2充填のサイクルを３回受けさせた後、ＤＭＦ (1.5 mL) 及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (53 mL, 0.3 mmol) を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、反応を水で停止させた。抽出のためにＥｔＯＡｃと追加の水を加えた。合わせた有機層を乾燥し (Ｎａ2ＳＯ4)、濾過し、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液：塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨはアンモニアガスで予備飽和) で精製すると、標題化合物がオフホワイト色固体 (53％、56 mg) として得られた：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５３２。
【０２５１】
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの別の合成法
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン（実施例２におけるようにして合成） とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラカップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。
【実施例９】
【０２５２】
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド
【０２５３】
【化６０】
2014513078.tif 000062
【０２５４】
無水ＤＭＦ (1.26 mL) 中の３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (0.032 g, 0.22 mmol)に、Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド（実施例３におけるように調製）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 (0.013 g, 0.011 mmol)、ＣｕＩ (0.0032 mg, 0.0165 mmol)、及びＤＩＰＥＡ (0.064 mL, 0.44 mmol) を加えた。得られた溶液をアルゴンで15分間脱気した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、まずＥｔＯＡｃで、次にメタノール／塩化メチレン (5:95) で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理して、目的生成物(0.07 g, 59％) を得た：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ５４２。
【０２５５】
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミドの別の合成法
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン（実施例３におけるようにして合成） とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラカップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。
【実施例１０】
【０２５６】
３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０２５７】
【化６１】
2014513078.tif 000063
【０２５８】
Ｎ−(３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミド：
Ｎ−(３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミドは、Ｎ−(３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミド(E. Smakula Hand and William W. Paudler, J. Org. Chem., 1978, 43, 2900-2906) から実施例１Ａと同様に合成された。標題化合物はオフホワイト色固体として単離された、Ｒｆ＝0.6 (ヘキサン／酢酸エチル50/50)：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ２００。
【０２５９】
３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド：
標題化合物は、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドとＮ−(３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミドとを用いて実施例１と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４７８.４。
【実施例１１】
【０２６０】
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチルベンズアミド
【０２６１】
【化６２】
2014513078.tif 000064
【０２６２】
標題化合物は、Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとＮ−(３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミドとを用いて実施例１０と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ５４３。
【実施例１２】
【０２６３】
４−メチル−３−((８−(４−メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０２６４】
【化６３】
2014513078.tif 000065
【０２６５】
８−(ベンジルオキシ)−３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン：
ＥｔＯＨ 250 mL中の２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン (25.0 g, 124.9 mmol) 及びクロロアセトアルデヒド (50 wt％水溶液、16.7 mL, 131.2 mmol) の溶液を、封管内で19時間還流加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた褐色油状物に1N ＮａＯＨ 125 mLを添加し、ジクロロメタン (ＤＣＭ) で抽出した。合わせた有機層を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。溶液の濃縮後、黄褐色の固体が生成した。これを濾取し、乾燥して、粗生成物25.8 gを得た。
【０２６６】
粗製８−(ベンジルオキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (8.73 g, 38.9 mmol) のＥｔＯＨ 100 mL中の溶液に、Ｂｒ2／Ｈ2Ｏ 1:1の溶液4.8 mL (46.7 mmol) をＮ2雰囲気下、室温で滴下した。得られた濃橙色懸濁液を室温で30分間撹拌し、60 mLの1N ＮａＯＨを添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) により精製して、生成物7.04 gを得た。
【０２６７】
８−(ベンジルオキシ)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン：
アセトニトリル100 mL中の８−(ベンジルオキシ)−３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (10.0 g, 33.0 mmol)、エチニルトリメチルシラン9.39 mL (66.0 mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2 0.580 g (0.825 mmol)、ＣｕＩ 0.230 g (1.19 mmol)、及びジイソプロピルアミン 5.09 mL (36.3 mmol) の混合物をＮ2雰囲気下で３時間還流加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (20〜50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) で精製して、生成物6.74 gを得た：３２１ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２６８】
３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル・トリフルオロメタンスルホネート：
ＤＣＭ 400 mL中の８−(ベンジルオキシ)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (3.44 g, 10.7 mmol) の冷却溶液 (０℃) に、Ｎ2雰囲気下、三塩化硼素 (1.0M ヘキサン溶液) 100 mL (100 mmol) を挿管により添加した。この反応溶液を０℃／Ｎ2で30分間撹拌し、これに水200 mLを添加 (０℃) した後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製して、脱保護状態の生成物2.32 gを得た：２３１ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２６９】
ＤＣＭ 50 mL中の８−(ヒドロキシ)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (2.32 g, 10.1 mmol) 及びピリジン 1.63 mL (20.1 mmol) の冷却溶液 (−78℃) に、Ｎ2雰囲気下、無水トリフルオロメタンスルホン酸2.03 mL (12.1 mmol) を注射器から添加した。冷却浴を取り外した後、反応溶液を室温 (Ｎ2)で２時間撹拌した。反応混合物を100 mLの1.0N ＨＣｌの撹拌溶液中に投入し、分液し、有機層を順に1.0N ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルの小さなプラグ (栓) を通して濾過し (30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離)、濃縮し、さらに減圧乾燥して、生成物3.63 gを得た：３６３ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２７０】
Ｎ−(４−(メチルスルホニル)フェニル)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン：
ＤＭＥ 8 mL中の３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル・トリフルオロメタンスルホネート (0.329 g, 0.91 mmol)、４−(メチルスルホニル)アニリン0.186 g (1.09 mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)2 0.083 g (0.091 mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル0.087 g (0.181 mmol)、及びリン酸カリウム0.385 g (1.81 mmol)の混合物を、封管内でＮ2雰囲気下80℃に一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (トリエチルアミン処理シリカゲル；0〜80％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) により精製して、生成物0.058 gを得た：３８４ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２７１】
３−エチニル−Ｎ−(４−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン：
ＴＨＦ 1.5 mL中のＮ−(４−(メチルスルホニル)フェニル)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(0.058 g, 0.15 mmol) の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0M ＴＨＦ溶液) 0.23 mL (0.23 mmol) を室温で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (トリエチルアミン処理シリカゲル；100％ＤＣＭ、次に５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製して、定量的収率 (0.047 g) で生成物を得た：３１２ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２７２】
４−メチル−３−((８−(４−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド：
ＤＭＦ 0.8 mL中の３−エチニル−Ｎ−(４−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン５ (0.048 g, 0.154 mmol)、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド 0.069 g (0.170 mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 0.009 g (0.008 mmol)、ＣｕＩ 0.002 g (0.012 mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン 0.04 mL (0.23 mmol) の混合物をＮ2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (トリエチルアミン処理シリカゲル；10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜100％ＥｔＯＡｃで溶離) により精製して、固体として生成物0.047 gを得た：５９０ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【実施例１３】
【０２７３】
４−メチル−３−((８−(４−スルファモイルフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０２７４】
【化６４】
2014513078.tif 000066
【０２７５】
標題化合物は、３−エチニル−Ｎ−(４−スルファモイルフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミンと３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドとから、実施例12に記載したのと同様の方法により合成された。生成物は固体として得られた：５９１ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【実施例１４】
【０２７６】
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド
【０２７７】
【化６５】
2014513078.tif 000067
【０２７８】
３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン：
ＤＭＦ 150 mL中の３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン (36.78 g, 0.186 mol、Stanovnik, B. et al., Synthesis (1981), 12, 987-989に従って調製)、エチニルトリメチルシラン (21.89 g, 0.223 mol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 (10.73 g, 9.29 mmol)、ＣｕＩ (5.30 g, 0.028 mol)、及びジイソプロピルエチルアミン (32.4 mL, 0.279 mol) の混合物をＮ2雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製して、生成物28.46 gを得た。
【０２７９】
３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン：
ＴＨＦ 200 mL中の３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン (28.46 g, 0.132 mol) の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0M ＴＨＦ溶液) 145 mL (0.145 mol) を室温で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製して、17.84 gの生成物を得た。
【０２８０】
１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン：
ＣＣｌ4 40 mL中の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g, 19 mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド (ＮＢＳ, 3.56 g, 20 mmol)、及び２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(ＡＩＢＮ, 0.094 g, 0.6 mmol)の懸濁液をＮ2雰囲気下16時間還流加熱した。ＨＰＬＣは約50％の転化率を示した。追加のＮＢＳ (10 mmol) 及びＡＩＢＮ (0.6 mmol) を加え、混合物をさらに14時間還流加熱した。ＨＰＬＣは約80％の転化率を示した。この反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1Ｈ ＮＭＲは、目的生成物：未反応２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリドの比が75：25であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。
【０２８１】
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−1−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−アミン：
ＤＣＭ 40 mL中の粗製１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン(17.5 mmol, 75％純度) の溶液に、Ｅｔ3Ｎ (2.69 mL, 19.3 mmol) 及び(Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン (2.0 g, 17.5 mmol) を添加した。Ｎ2雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液 (100 mL) を添加し、得られた混合物をＤＣＭ (4×50 mL) で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (０〜10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製して、黄色油状物として3.35 gの生成物を得た。
【０２８２】
(Ｒ)−１−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン：
湿ＥｔＯＨ 20 mL中の(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−1−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−アミン (1.20 g, 3.79 mmol) の溶液に、Ｐｄ／Ｃ (Ｃ担持10％Ｐｄ) 0.26 gを添加し、得られた混合物をパー (Parr) 装置 (Ｈ2で十分にパージされ、常時45 psiに圧力調整されている加圧反応容器) 内で２〜３時間振盪した。反応混合物をセライト (celite) の小パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層を濃縮して、定量的収率で薄黄色油状物を得た。この材料を次工程にそのまま使用した。
【０２８３】
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド：
ＤＣＭ 14 mL中の(Ｒ)−１−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン (3.79 mmol) の冷却溶液 (０℃) に、Ｎ2雰囲気下で、３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (1.17 g, 4.17 mmol; ＣＡＳ＃52107-98-9; ３−ヨード−４−メチル安息香酸とＳＯＣｌ2との反応により調製) を添加し、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (2.64 mL, 15.2 mmol) を滴下した。1.5時間撹拌して室温にした後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスで予備飽和) により精製して、生成物0.71gを粘稠黄色油状物として得た。
【０２８４】
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド：
ＤＭＦ 3.5 mL中の３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン (0.051 g, 0.34 mmol)、(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド0.150 g (0.28 mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 0.016 g (0.014 mmol)、ＣｕＩ 0.004 g (0.021 mmol)、及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 0.09 mL (0.51 mmol) の混合物をＮ2雰囲気下、室温で３日間撹拌した (さらに当量の試薬を加え、80℃に加熱して反応を完結するよう進めた)。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスで予備飽和) により精製して、0.020 gの生成物を固体として得た：５４７ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２８５】
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミドの別の合成法
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と(Ｒ)−１−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン (上で調製) とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラカップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。
【実施例１５】
【０２８６】
Ｎ−(３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルフェニル)−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【０２８７】
【化６６】
2014513078.tif 000068
【０２８８】
標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンとＮ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミドとから、実施例14に記載したのと同様の方法で合成された。生成物は固体として得られた：５３３ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２８９】
Ｎ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド：
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)安息香酸 (ＣＡＳ＃859027-02-4; Asaki, T. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2006), 16, 1421-1425に従って調製) 1.0 g (2.67 mmol)、３−ヨード−４−メチルアニリン0.62 g (2.67 mmol)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩 (ＥＤＡＣ) 0.77 g (4.0 mmol)、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ) 0.43 g (3.2 mmol) を入れたフラスコに、ＤＣＭ 5 mLとトリエチルアミン5 mLとを加えた。得られた溶液をＮ2雰囲気下、室温で３日間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (100％ＥｔＯＡｃ、次に10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離) により精製すると、0.69 gの生成物が白色固体として得られた。
【実施例１６】
【０２９０】
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
【０２９１】
【化６７】
2014513078.tif 000069
【０２９２】
標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド（実施例２に記載したようにして調製) とから実施例14に記載したのと同様の方法で合成された。生成物は固体として得られた：５３３ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２９３】
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの別の合成法
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン（実施例２に記載したようにして調製） とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラカップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。
【実施例１７】
【０２９４】
Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド
【０２９５】
【化６８】
2014513078.tif 000070
【０２９６】
標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンとＮ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから、実施例14に従って合成された。生成物は固体として得られた：４９９ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０２９７】
１−(ブロモメチル)−２−クロロ−４−ニトロベンゼン：
ＣＣｌ4 120 mL中の２−クロロ−４−ニトロトルエン (10.0 g, 58.3 mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド (ＮＢＳ, 10.9 g, 61.2 mmol)、及び２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(ＡＩＢＮ, 0.29 g, 1.75 mmol) の懸濁液をＮ2雰囲気下12時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1Ｈ ＮＭＲは、目的生成物：未反応２−クロロ−４−ニトロトルエンの比が50：50であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。
【０２９８】
１−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン：
ＤＣＭ 30 mL中の粗製１−(ブロモメチル)−２−クロロ−４−ニトロベンゼン (29.1 mmol, 純度50％) の溶液に、Ｅｔ3Ｎ (4.2 mL, 30 mmol) 及び１−メチルピペラジン (3.4 mL, 30 mmol) を添加した。室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製して、濃黄色油状物として6.80 gの生成物を得た。
【０２９９】
３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)アニリン：
ＭｅＯＨ／水 (4:1, 50 mL) 中の１−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン (0.96 g, 3.6 mmol) の溶液に、ＮＨ4Ｃｌ 1.80 g (33.7 mmol)及びＦｅ粉末1.47 g (26.3 mmol)を添加し、得られた混合物をＮ2雰囲気下２時間還流加熱した (ＨＰＬＣが反応の進行を示さなくなった)。これに、氷酢酸4 mLを添加し、混合物をさらに２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配し、分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (５〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、シリカゲルは１％トリエチルアミン／ＤＣＭで失活) により精製して、0.53 gの生成物を得た。
【０３００】
Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミドの別の合成法
Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)アニリン (上で調製) とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラカップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。
【実施例１８】
【０３０１】
Ｎ−(３−シクロプロピル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド
【０３０２】
【化６９】
2014513078.tif 000071
【０３０３】
標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンとＮ−(３−シクロプロピル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから、実施例14に記載したのと同様の方法で (ニトロ還元は実施例17に記載したのと同様に実施された；ＭｅＯＨ／10％ＡｃＯＨ中0.25M) 合成された。生成物は固体として得られた：５０５ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０４】
１−(２−シクロプロピル−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン：
トルエン／水 (5:1) 18 mL中の１−(２−ブロモ−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン (0.94 g, 3.0 mmol)、シクロプロピル硼酸 (cyclopropylboronic acid) 0.77 g (9.0 mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 0.067 g (0.30 mmol)、Ｋ3ＰＯ4 2.87 g (13.5 mmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィン0.168 g (0.60 mmol) の混合物をＮ2雰囲気下19時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスで予備飽和) により精製すると、0.80 gの生成物が得られた。
【実施例１９】
【０３０５】
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
【０３０６】
【化７０】
2014513078.tif 000072
【０３０７】
標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンと３−ヨード−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドとから、実施例14に記載したのと同様の方法で合成された。生成物は固体として得られた：５１９ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０３０８】
標題化合物はまた、実施例１に記載した別の合成法に準じて、３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン（実施例２で調製） とから合成することもできる。３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラカップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。
【実施例２０】
【０３０９】
Ｎ−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド
【０３１０】
【化７１】
2014513078.tif 000073
【０３１１】
標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンとＮ−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから、実施例14に記載したのと同様の方法で合成された。生成物は固体として得られた：５６３ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【実施例２１】
【０３１２】
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
【０３１３】
【化７２】
2014513078.tif 000074
【０３１４】
標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンと４−(４−(３−ヨード−４−メチルベンズアミド)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルとから、実施例14に記載したのと同様の方法で合成された。飽和ＭｅＯＨ／ＨＣｌ(ｇ)を用いた保護基脱離 (脱保護) の後、生成物がトリスＨＣｌ塩として得られた：５１９ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。
【０３１５】
代表的な生物学的データ
本発明の化合物は、それらの生物学的活性を測定するために多様な検定(アッセイ)により評価される。例えば、本発明の化合物を、興味ある各種プロテインキナーゼを阻害するそれらの能力について試験することができる。試験した化合物の一部は、下記キナーゼに対して強力なナノモル活性を示した：Ａｂｌ、Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ、Ｓｒｃ、ＰＤＧＦＲ，ｃ−ｋｉｔ、及びＦＧＦＲ。さらに、これらの化合物のいくつかを、野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ又はＢｃｒ−Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ変異株のいずれかが形質移入されたＢａＦ３細胞における抗増殖活性についてスクリーニングしたところ、１〜１００ｎＭの範囲内の活性が実証された。
【０３１６】
本化合物はまた、例えば、以下により詳しく説明し、かついくつかの代表的化合物については上に示したように、興味ある腫瘍細胞に対するそれらの細胞毒性又は増殖阻害効果について評価することができる。例えば、WO 03／000188, 115〜136頁（その全体をここに参考として援用する）を参照。
【０３１７】
いくつかの代表的化合物を下に示す。
【０３１８】
【表１−１】
2014513078.tif 000075
【０３１９】
【表１−２】
2014513078.tif 000076
【０３２０】
【表１−３】
2014513078.tif 000077
【０３２１】
【表１−４】
2014513078.tif 000078
【０３２２】
【表１−５】
2014513078.tif 000079
【０３２３】
【表１−６】
2014513078.tif 000080
【０３２４】
【表１−７】
2014513078.tif 000081
【０３２５】
【表１−８】
2014513078.tif 000082
【０３２６】
【表１−９】
2014513078.tif 000083
【０３２７】
【表１−１０】
2014513078.tif 000084
【０３２８】
【表１−１１】
2014513078.tif 000085
【０３２９】
下の表に列挙される化合物も、興味ある各種プロテインキナーゼに対する阻害活性を示した。
【０３３０】
【表２−１】
2014513078.tif 000086
【０３３１】
【表２−２】
2014513078.tif 000087
【０３３２】
【表２−３】
2014513078.tif 000088
【０３３３】
キナーゼ阻害
より具体的には、ここに記載の化合物を以下のようにしてキナーゼ阻害活性についてスクリーニングする。下記プロトコルで使用するのに適したキナーゼとしてはＡｂｌが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０３３４】
キナーゼは、大腸菌（E. coli）又はVaculovirus-High Five発現系のいずれかにおいて、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）又はポリヒスチジン (polyHistidine) 標識融合蛋白質に融合したキナーゼドメイン又は全長作製物のいずれかとして発現される。それらは既報 (Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995) のように、アフィニティークロマトグラフィーによりほぼ均質に精製される。ある場合には、キナーゼは、活性の測定前に共発現されるか、又は精製もしくは部分的に精製した調節ポリペプチドと混合される。
【０３３５】
キナーゼ活性及び阻害は確立されたプロトコル (例えば、Braunwalder et al., 1996参照) により測定しうる。この場合、ＡＴＰから、マイクロタイタープレートの生物学的活性表面に結合した合成基質ポリ（Ｇｌｕ, Ｔｙｒ）４：１又はポリ (Ａｒｇ, Ｓｅｒ) ３：１への33ＰＯ4の転移を酵素活性の指標として採用する。一定期間のインキュベーションの後、転移したリン酸エステルの量を次のようにして測定する：まず、プレートを０.５％リン酸で洗浄し、液体シンチラントを加え、次いで液体シンチレーション検出器で計数する。ＩＣ50は、プレートに結合した基質に取り込まれた33Ｐの量を５０％減少させる化合物の濃度として決定される。
【０３３６】
１つの方法では、活性化キナーゼを、本発明の化合物の存在下又は不在下でビオチニル化基質ペプチド (ｔｙｒ含有) と共にインキュベートする。このキナーゼアッセイインキュベーション期間の後、キナーゼ反応を停止させるために、過剰のキナーゼ阻害剤を、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体 (Ｅｕ−Ａｂ) 及びアロフィコシアニン−ストレプトアビジン (ＳＡ−ＡＰＣ) と共に加える。溶液中のビオチニル化基質ペプチド (リン酸化チロシン含有するか、又は含有しない) はビオチン−アビジン結合を介してＳＡ−ＡＰＣに結合する。Ｅｕ−Ａｂはリン酸化チロシン含有基質のみに結合する。溶液が６１５ｎｍで励起されると、ユーロピウムからＡＰＣへのエネルギー転移は、それらが近接している (即ち、ビオチニル化及びリン酸化基質ペプチドの同じ分子に結合している) 場合のみに起こる。次いでＡＰＣは６６５ｎｍの波長で蛍光を発する。励起及び発光は、プレートを蛍光測定的に読みとり、６１５及び６６５ｎｍでの吸光度を記録するWallac Victor2 Vプレートリーダーで行う。次いで、これらのデータをエクセルプレートプロセッサーで処理すると、これが、蛍光を生成したリン酸化基質の量に変換し、リン酸化基質の発生を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度 (ＩＣ50) を決定することにより、試験化合物のＩＣ50が算出される。
【０３３７】
溶液又は固定された (即ち、固相) 状態にあるチロシン、セリン、トレオニン又はヒスチジンを単独で、互いに組み合わせて、又はその他のアミノ酸と組み合わせて含有するペプチド又はポリペプチド基質へのリン酸エステルの転移を利用したその他の方法も有用である。
【０３３８】
例えば、リン酸エステルのペプチド又はポリペプチドへの転移は、シンチレーションプロキシミティ法、蛍光偏光法、又はホモジニアス時間分解蛍光法を用いて検出することもできる。あるいは、キナーゼ活性は、抗体又はポリペプチドをリン酸化標的ポリペプチド検出のための試薬として用いる抗体系の方法を用いて測定することもできる。
【０３３９】
かかるアッセイ方法論に関するさらなる背景情報については、例えば、Braunwalder e al., 1996, Anal. Biochem. 234(1):23; Cleaveland et al., 1990, Anal. Biochem. 190(2):249; Gish et al., (1995), Protein Eng. 8(6):609; Kolb et al., (1998), Drug Discov.; Toda V. 3:333; Leth et al., (1996), Gene 169(2):27527-87; Seethala et al., (1998), Anal. Biochem. 255(2):257; Wu et al. (2000) 参照。
【０３４０】
Ａｂｌを含む各種キナーゼに対する本発明の化合物について、低いナノモル範囲のＩＣ50値が観察された。
【０３４１】
細胞系アッセイ
本発明のある種の化合物はまた、腫瘍及びその他のがん細胞系に対する細胞毒性又は増殖阻害効果も実証したので、がん及びその他の細胞増殖性疾患の治療に有用であるかもしれない。化合物は、当業者に周知のin vivo及びin vitroアッセイを用いて抗腫瘍活性について試験される。一般的には、抗がん剤候補を同定するための化合物の最初のスクリーニングは細胞アッセイにおいて行われる。次いで、かかる細胞系アッセイにおいて抗増殖活性を有すると同定された化合物は、続いて抗腫瘍活性及び毒性について完全な生物体において試験することができる。一般的に述べると、細胞系スクリーニングは完全な生物体を用いるアッセイに比べ、より迅速かつ経済的に行うことができる。本発明の目的にとって、「抗腫瘍」及び「抗がん」活性は互換的に用いられる。
【０３４２】
細胞系アッセイの一例を以下に示す。このアッセイで使用する細胞株はＢａ／Ｆ３マウスＰｒｏ−Ｂ細胞株であって、これは予め全長野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ又は各種キナーゼドメイン点変異 (Ｔ３５１I, Ｙ２５３Ｆ, Ｅ２５５Ｋ, Ｈ３９６Ｐ, Ｍ３５１Ｔなどを含む) を有するＢｃｒ−Ａｂｌ作成物で安定的にトランスフェクションされている。親ＢＡ／Ｆ３細胞株を対照として使用する。これらの細胞株は、Brial J. Druker (Howard Hughes Medical Institute, Oregon Health and Science University, ポートランド、オレゴン州、米国) から入手した。 Ｂｃｒ−Ａｂｌ又はＢｃｒ−Ａｂｌ 変異体を発現するＢａ／Ｆ３細胞を、200μMのＬ−グルタミン、10％FCS、ペニシリン (200 U/mL)及びストレプトマイシン (200μg/mL)を含有するPRMI 1640増殖培地中に維持した。親Ｂａ／Ｆ３細胞は、10 ng/mLのＩＬ−３を添加した同じ培地中で培養した。
【０３４３】
親Ｂａ／Ｆ３細胞 (ＩＬ−３添加) 又はＷＴもしくは変異Ｂｃｒ−Ａｂｌを発現するＢａ／Ｆ３細胞を、試験化合物を培地中に種々の濃度で含有する96-ウェルプレートに、１×104細胞／ウェルで載置する (２組)。化合物はまず、ＤＭＳＯに４倍希釈調製となるよう溶解及び希釈し、次いで、同量の化合物をＤＭＳＯと共に培地に移し、次いで細胞プレートに移す。最終の化合物濃度は10μMから6 nMである。同じ割合のＤＭＳＯを対照として使用する。化合物を細胞と共に3日間インキュベーションした後、活性細胞の数を、CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation アッセイキットを用いキットの指示に従って測定する。基本原理としては、インキュベーションした培養細胞にテトラゾリウム塩を加え、活性細胞による検出可能な生成物への酵素的変換を行わせる。細胞を処理し、細胞の光学濃度を測定し、ホルマザン誘導体の量を求める。平均±ＳＤを２組のウェルから算出し、対照の吸光度％として報告する。ＩＣ50をマイクロソフトエクセルに適したソフトウェアを用いてベストフィット曲線から算出する。
【０３４４】
脳組織へのポナチニブ分布
ポナチニブを25 mM pH 2.75のクエン酸緩衝液中に処方し、ラットに5 mg/kg (及び5 mL/kg) で経口投与した (１回投与)。指定した時点で (１、２、４、６、24及び48時間)、動物に二酸化炭素窒息により麻酔をかけ、全血試料を眼窩後方洞叢から採取した。採血後、ラットを安楽死させ、鈍的切開により脳を取り出した。脳を洗浄し、吸い取りにより乾燥させ、50 mLの円錐形遠心管に入れ、ドライアイスで凍結させた。完全に凍結したら、管より脳を取り出し、秤量した。脳は分析まで−20℃で保存した。血液試料の方は、必要であれば４℃で保存してから、15,000 rpmで15分間遠心分離した。血漿を取り出し、分析まで−80℃で保存した。試料はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０３４５】
投薬後最初の２時間までは、血漿中濃度 (ng/mL) の方が脳内濃度 (ng/gm) より高かったが、４時間でＴmaxが脳と血漿とで同じになった。このことは、脳取り込みは、血漿の薬物動態と類似の薬物動態を有すること、及びポナチニブはそれ程遅れずに脳組織に到達することを意味する。以下の追加データが得られた。
【０３４６】
【表３】
2014513078.tif 000089
【０３４７】
これらの結果は、これらの実験において、ポナチニブへの暴露が、血液に対する脳の比率で、曲線 (ＡＵＣ) 基準下の面積では2.79倍大きく、観察最大濃度 (Ｃmax) 基準では2.26倍大きかったことを示す。観察された消失半減期もまた、血液中よりも脳内の方が長かった。これらの結果は、雌ラットへのポナチニブの７回連続経口投与 (10 mg/kg) 後、最終の24時間での脳／血漿比が2.27であった以前の研究と合致する。従って、ポナチニブ又はその塩による治療は、脳組織でのポナチニブ濃度が血清で測定された値よりも２倍以上高いという結果を生じる。
【０３４８】
臨床研究
ポナチニブは経口で利用可能なチロシンキナーゼ阻害剤である。ポナチニブの安全性を評価するために第１相臨床試験を行った。この試験は、オープンラベル（非盲検）用量段階的拡大設計を用いた。ポナチニブは一塩酸塩として投与した。
【０３４９】
被検者は次の用量レベルで投与された：2 mg (３被検者)、4 mg (６被検者)、8 mg (７被検者)、15 mg (８被検者)、30 mg (７被検者)、45 mg (13被検者)、及び60 mg (13被検者)。さらなる検討の際には45 mgが最大耐量 (ＭＴＤ) であると同定された。患者内用量段階的拡大は許容された。
【０３５０】
予備的安全性データは次のことを示した：2〜30 mgコホート：ＤＬＴ（用量制限性毒性）なし；45 mgコホート：患者１人に可逆性発疹がみられた；60 mgコホート：患者４人が可逆性膵臓関連ＤＬＴ (膵炎) を発症した。どのグレードでも最もよくみられた薬剤関連の有害事象（ＡＥ）は、血小板減少（25％）、貧血、リパーゼ増加、悪心及び発疹（各12％）、並びに関節痛、疲労及び膵炎（各11％）であった。
【０３５１】
薬物動態データにより、ポナチニブの半減期は19〜45時間であることが実証された。30 mg以上の用量では、半減期は18時間であった。30 mg用量での１日目のＣmax は約55 nMであった。反復投与の後、評価可能な患者において1.5〜３倍の蓄積が観察された。
【０３５２】
ポナチニブを毎日60 mg投与された患者での薬物動態データを表４に示す。
【０３５３】
【表４】
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【０３５４】
毎日60 mg投与した場合の平均定常状態トラフ濃度 (28日の１サイクルによる投与後24時間でのレベル) は約45 ng/mLであり、これは、約90 nMの循環血漿濃度に相当する。30 mg以上の用量では、前記トラフ濃度は40 nM (21 ng/mL) の循環血漿濃度を超えた。
【０３５５】
結論：30 mgまでのポナチニブ用量ではＤＬＴは見られず、より高い用量で可逆性DLTが観察された。
【０３５６】
我々は、ポナチニブが、齧歯類及び非ヒト霊長類での検討 (示さず) において、脳組織内に薬理学的に有用なレベルまで、実際に血清中で見られるより著しく高いレベルで蓄積することを可能にするような、特に好ましい組み合わせの特性を有することを見出した。それらの特性には、血液脳関門を通過して脳内に移行する能力、ＰＧＰ排出ポンプのための基質になりにくいことによる脳からの除去が比較的少ないこと、及びタンパク質結合形態での捕捉が比較的少ないこと (これはタンパク質結合実験において観察される好ましい動態と一致する) が含まれる。
【０３５７】
我々はまた、ポナチニブ30 mgを投与された被験者の脳組織におけるポナチニブの濃度が、ＰＤ患者の脳細胞において遺伝子産物であるパーキンの保護機能を増大させるのに必要な濃度を顕著に超えうることも見出した。
【０３５８】
その他の態様
本明細書で述べたすべての刊行物、特許及び特許出願を、それぞれの独立した刊行物又は特許出願が具体的にそして個別に参照として援用されると記載されたと同じ程度に、参照としてここに援用する。
【０３５９】
本発明はその具体的態様と関連して記載されているが、さらなる変更が可能であり、この出願が、一般に、本発明の原理に従い、そして本発明が関係する分野で既知もしくは慣用の実施の範囲内に入る、本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用及び適応を包含しようとすることは当然である。
【０３６０】
その他の態様が特許請求の範囲の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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