(57)【要約】  本発明は、改良した［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドの放射合成に関し、これにより蒸留工程が改良され大量のジブロモメタン放射標識前駆体が除去される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014531412.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を精製するための方法であって、
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ８〜Ｃ３０のアルキル鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０のアルキル鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０のアルキル鎖、最も好ましくはＣ１８のアルキル鎖、を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2014531412.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を精製するための方法であって、
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ３０、Ｃ２０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ１５及びＣ８を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化３】
2014531412.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を精製するための方法であって、
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ３０、Ｃ１８、及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
フッ素原子（Ｆ）は、18Ｆフッ素同位体であり、Ｙは、ＣＨ2又はＣＤ2である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法、
【請求項５】
固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジは、Ｃ１８及びｔＣ１８を含む群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
１から５の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを使用する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物は、ブロモフルオロメタン（ＦＣＨ2Ｂｒ）、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＨ2Ｂｒ）、フルオロヨードメタン（ＦＣＨ2Ｉ）、［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＨ2Ｉ）、又はそれらの重水素化誘導体：重水素化ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｂｒ）、重水素化ブロモフルオロメタン（ＦＣＤ2Ｂｒ）、モノ重水素化ブロモフルオロメタン（ＦＣＨＤＢｒ）、モノ重水素化−ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＨＤＢｒ）、重水素化フルオロヨードメタン（ＦＣＤ2Ｉ）、重水素化［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｉ）、モノ重水素化フルオロヨードメタン（ＦＣＨＤＩ）、又はモノ重水素化［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＨＤＩ）から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
精製された式（Ｉ）
【化４】
2014531412.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を得るための方法であって、
式（ＩＩ）
【化５】
2014531412.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｒ２は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり、及び、
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るためにフッ素原子（Ｆ）含有部でフッ素化する工程；並びに
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ８〜Ｃ３０のアルキル鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０のアルキル鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０のアルキル鎖、最も好ましくはＣ１８のアルキル鎖、を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程；を含む、
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための方法。
【請求項９】
精製された式（Ｉ）
【化６】
2014531412.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を得るための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物
【化７】
2014531412.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｒ２は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）を、式（Ｉ）の化合物を得るためにフッ素原子（Ｆ）含有部でフッ素化する工程；並びに
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ３０、Ｃ２０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ１５、及びＣ８を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程；を含む、
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
精製された式（Ｉ）
【化８】
2014531412.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を得るための方法であって、
式（ＩＩ）
（式中、
【化９】
2014531412.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｒ２は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るためにフッ素原子（Ｆ）含有部でフッ素化する工程；並びに
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ３０、Ｃ１８、及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程；を含む、
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物は、重水素化ジブロモメタン（ＣＤ2Ｂｒ2）、モノ重水素化ジブロモメタン（ＣＨＤＢｒ2）、ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2）、重水素化ジヨードメタン（ＣＤ2Ｉ2）、モノ重水素化ジヨードメタン（ＣＨＤＩ2）、及びジヨードメタン（ＣＨ2Ｉ2）から選択され、
式（Ｉ）の化合物は、ブロモフルオロメタン（ＦＣＨ2Ｂｒ）、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＨ2Ｂｒ）、フルオロヨードメタン（ＦＣＨ2Ｉ）、［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＨ2Ｉ）、又はそれらの重水素化誘導体：重水素化ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｂｒ）、重水素化ブロモフルオロメタン（ＦＣＤ2Ｂｒ）、モノ重水素化ブロモフルオロメタン（ＦＣＨＤＢｒ）、モノ重水素化−ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＨＤＢｒ）、重水素化フルオロヨードメタン（ＦＣＤ2Ｉ）、重水素化［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｉ）、モノ重水素化フルオロヨードメタン（ＦＣＨＤＩ）、又はモノ重水素化［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＨＤＩ）から選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
所定量の請求項８〜１１のいずれか一項で定義される式（ＩＩ）の化合物、並びにＣ８〜Ｃ３０のアルキル鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０のアルキル鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０のアルキル鎖、最も好ましくはＣ１８のアルキル鎖、を含む群から選択される固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを含んだ密封バイアルを含むキット。
【請求項１３】
所定量の請求項８〜１１のいずれか一項で定義される式（ＩＩ）の化合物、並びにＣ３０、Ｃ２０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ１５、及びＣ８を含む群から選択される固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを含んだ密封バイアルを含む、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
所定量の請求項８〜１１のいずれか一項で定義される式（ＩＩ）の化合物、並びにＣ３０、Ｃ１８、及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを含んだ密封バイアルを含む、請求項１２又は１３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良した［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドの放射合成に関し、これにより蒸留工程が改良され大量のジブロモメタン放射標識前駆体が除去される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、特許請求の範囲に言及の内容、すなわち、改良した［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド（［18Ｆ］ＦＣＨ2Ｂｒ）の放射合成に関する。
【０００３】
分子イメージングは、腫瘍学、神経学及び心臓学の分野におけるほとんどの従来方法よりも迅速に疾患の進行または治療の有効性を検出できる可能性がある。光学イメージング及びＭＲＩとして開発されたいくつかの有望な分子イメージング技術のうち、ＰＥＴは、薬剤開発用に特に関心を集めており、これは、その高い感度並びに定量的および動力学的なデータを供することができる能力のためである。
【０００４】
陽電子放出同位体として、炭素、窒素、および酸素が挙げられる。これらの同位体は、対象化合物中の非放射性の対応物と置換可能であり、これにより元の分子と生物学的および化学的に同一に機能するＰＥＴイメージング用のトレーサーが得られる。一方、18Ｆは、その比較的長い半減期（１０９．６分）のため、最も便利な標識性同位体であり、診断用トレーサーの調製およびその後の生化学的プロセスの研究が可能である。加えて、その高いβ＋歩留まり及び低いβ＋エネルギー（６３５ｋｅＶ）もまた有益である。
【０００５】
11Ｃ含有放射性トレーサーは、その短い２０分という半減期のため、オンサイトのサイクロトロンが必要であるが、一方、18ＦＰＥＴトレーサーは、１０９分という半減期のため、オフサイトでの生産および各地への分配が可能である。
【０００６】
多くの［18Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの放射合成は通常、２工程からなる間接的な方法を介して行われ、これにより前駆体がフッ素１８で放射標識され［18Ｆ］放射標識された中間体（補欠分子族としても知られる）となり、この中間体が精製され、更に、生物学的に活性な標的分子と反応して所望の［18Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーが得られるが、かかる一般的なアプローチをスキーム１に概説する。
【０００７】
【化１】
2014531412.tif 000002
【０００８】
［18Ｆ］標識補欠分子族（［18Ｆ］Ｆ−Ｘ−ＦＧ1）には様々な異なる官能基が含まれうるが、Ｒｅｎ  Ｉｗａｔａによる「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋ  ｆｏｒ  ＰＥＴ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（４th  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２００４）」においてリストに挙げられている。以下にリストに挙げられたいくつかの選択例を参考文献とともに記載する：
ｉ）［18Ｆ］標識活性化エステル：求核剤、例えば、アミンと反応する。［18Ｆ］標識活性化エステルの選択例として：スクシンイミジル４−［18Ｆ］フルオロベンゾエート（ＳＦＢ，  Ｇｕｈｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．，  １９９２，  ４３，  １３３５−１３３９）及びスクシンイミジル  ４−（［18Ｆ］フルオロメチル）ベンゾエート（Ｌａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．，  １９９４，  ４５，  １１５５−１１６３）が挙げられる。
ｉｉ）［18Ｆ］標識アミン：求電子剤、例えば、活性化エステルと反応する。［18Ｆ］標識アミンの選択例として：４−［18Ｆ］フルオロアニリン（Ｓｈｉｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  Ｃｍｐｄｓ．，  １９８４，  ２１，  ５３３−５４７）及び４−（［18Ｆ］フルオロベンジルアミン（Ｋｏｓｌｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ８，  ４７３０-４７３５）が挙げられる。
ｉｉｉ）［18Ｆ］標識マレイミド：チオールと反応する。［18Ｆ］標識マレイミドの選択例として：Ｎ−［４−［（４−［18Ｆ］フルオロベンジリデン）アミノオキシ］ブチル］マレイミド（ＦＢＡＢＭ，  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  １９，  １６８４−１６８８）が挙げられる。
ｉｖ）［18Ｆ］標識アジド：アルキン又はＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ試薬と反応する。これらの反応の例は、文献を参照し確認できる（アルキンとの反応については、Ｒｏｓｓ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  ２０１０，  ３，  ２０２−２２３；  Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応については、Ｐｒｅｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２０１０，  ５１，  ６４１０−６４１４を参照）。
ｖ）［18Ｆ］標識アルキン：アジドと反応する。これらの反応の例は、文献を参照し確認できる（Ｒｏｓｓ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  ２０１０，  ３，  ２０２−２２３を参照）。
【０００９】
これらのリストに挙げた方法は、生物学的に活性な様々な分子をフッ素１８で放射標識するのに用いられる様々な方法のうち、ほんの少しに過ぎない。しかし、最も広く用いられる方法は、例えば、アミン、チオール、フェノール等の求核剤を単純なアルキル化反応させることである。多くの様々なアルキル化剤が存在するが、そのうちのいくつかを図１に示す。
【００１０】
【化２】
2014531412.tif 000003
【００１１】
これらの様々なアルキル化剤のうち、フルオロメチルアルキル化反応は、特に、Ｄ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン（ＤＦＭＴ）の出現以来、特別な関心が寄せられている。ＤＦＭＴは、興味深い放射標識アミノ酸であり、腫瘍イメージング用ＰＥＴトレーサーとして有望であることが示されている（Ｔｓｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，  ２００６，  ４７，  ６７９，  Ｔｓｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｍｏｌ．  Ｉｍａｇｉｎｇ，  ２００６，  ３３，  １０１７  ａｎｄ  Ｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ３６，  ２９５）。また、この［18Ｆ］フルオロメチルアルキル化反応は、その他数多くの［18Ｆ］標識トレーサー：［18Ｆ］フルオロコリン（Ｉｗａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．，  ２００２，  ５７，  ３４７−３５２）、［18Ｆ］ＤＦＭＴ（Ｔｓｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，  ２００６，  ４７，  ６７９），（Ｓ，Ｓ）−［18Ｆ］ＦＭｅＮＥＲ（Ｓｙｎａｐｓｅ，  Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  ５３，  ５７−６７）、［18Ｆ］ＦＭＤＡＡ（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００４，  ４７，  ２２２８−２２３５）、［18Ｆ］ＳＰＡ−ＲＱ（Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  Ｃｍｐｄｓ．，  ２００６，  ４９，  １７−３１）、及び［18Ｆ］プロピオン酸フルチカゾン（［18Ｆ］ＦＰ，  Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  Ｃｍｐｄｓ．，  ２００５，  ４８，  ５５７−５６８）に使用されてきた。
【００１２】
【化３】
2014531412.tif 000004
【００１３】
ヘテロ原子をアルキル化した［18Ｆ］フルオロメチル誘導体の放射合成は通常、フェノール誘導体についてスキーム２に示すような２工程からなるプロセスを介して行われる。簡潔に言えば、このプロセスは：ｉ）前駆体（例えば、ジブロモメタン）を放射性フッ素化し、［18Ｆ］標識アルキル化剤（例えば、［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド）とする；ｉｉ）［18Ｆ］標識アルキル化剤（例えば、［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド）を蒸留する、そしてｉｉｉ）ヘテロ原子（例えば、フェノール）をアルキル化するものである。
【００１４】
【化４】
2014531412.tif 000005
【００１５】
様々な［18Ｆ］フルオロメチルアルキル化剤の合成およびそれらの迅速な精製について、様々な研究グループが［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドをアルキル化剤として選択し、広く研究を行ってきた。［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドは、元々ガスクロマトグラフィーにより精製されていたが（Ｂｅｒｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．，  ２００１，  ５４，  ９２７−９３３）、これは、高価で扱いにくくなることがあり、また専用の実験スペースを必要とする専用の装置が関与する。一連の４個のシリカＳＰＥカートリッジによる蒸留工程を利用して簡易化された方法が記載されており（Ｉｗａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．，  ２００２，  ５７，  ３４７−３５２）、この方法は、世界中で数多くの機関およびＰＥＴセンターにより選択された方法であるように思われる。
【００１６】
［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドの放射合成におけるこれらの改善があってもなお、継続してＦ−１８放射標識化合物の放射合成を改善し簡素化するための新規な方法が必要である。本出願は、放射標識されたアルキル化剤、好ましくはハロゲン化［18Ｆ］フルオロメチル、より好ましくは［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド、を蒸留するために改良された方法を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
様々な放射標識フルオロアルキル化剤の精製方法の簡易化における上記の進展にもかかわらず、なお前述の［18Ｆ］フルオロアルキル化剤の放射合成を改善し簡易化する必要がある。現在の［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドを合成するために広く用いられる方法として：１）ジブロモメタンを放射性フッ素化し；２）４個のシリカＳＰＥカートリッジを用いて［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドを蒸留して、フルオロメチルブロマイド（８℃）に比べ高い沸点を有する（１００℃）ジブロモメタンを除去する；というものがある。［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドとともに蒸留するジブロモメタンを確実に最小限のレベルに抑えるために４個のシリカＳＰＥカートリッジが必要である、というのは、ジブロモメタンはアルキル化反応中において［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドと競合するからであり、これが新たに不純物を形成する可能性があるため、収率に影響し精製をより複雑にしてしまうからである。ここで問題の一つは、４個のシリカＳＰＥカートリッジを相互に接続し完全に封止しなければならないことである、さもなくば、所望の［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド生成物の損失がみられ、結果として最終［18Ｆ］フルオロアルキル化生成物の収率が低くなるからである。我々の発見によると、放射標識したフルオロアルキル化剤、好ましくはハロゲン化［18Ｆ］フルオロメチル、より好ましくは［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドは、驚くほど簡単な固相Ｃ１８抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いて精製することができ、任意で、これらのＳＰＥは密閉系を確保するために、ルアーロックを有してもよく、密閉系を確保すると、［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドとともに蒸留されるジブロモメタンの量が、一般的に使用される４つのシリカＳＰＥカートリッジ法を用いた精製方法により同様に流した場合と比べ大幅に減少した。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
好ましい解決策として、本発明は、変性シリカ又はアルミナのゲル／樹脂を充填した固相カートリッジ又はカラムを提供する。好ましくは、上記変性ゲル／樹脂は逆相材料である。より好ましくは、上記変性ゲル／樹脂は、アルキル鎖が固体支持体に共有結合するような逆相材料である。さらに好ましくは、該アルキル鎖は、Ｃ８〜Ｃ３０鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０鎖、最も好ましくはＣ１８鎖である。
【００１９】
本発明は、蒸留工程を介して［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドの放射合成を改良するための、特許請求の範囲に記載の方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００２１】
【化５】
2014531412.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を精製するための方法であって、
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ８〜Ｃ３０のアルキル鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０のアルキル鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０のアルキル鎖、最も好ましくはＣ１８のアルキル鎖、を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための方法を対象とする。
【００２３】
好ましくは、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００２４】
【化６】
2014531412.tif 000007
【００２５】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を精製するための方法であって、
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ３０、Ｃ２０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ１５、及びＣ８を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための方法を対象とする。
【００２６】
より好ましくは、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００２７】
【化７】
2014531412.tif 000008
【００２８】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を精製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物を、Ｃ３０、Ｃ１８、及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程を含む、
式（Ｉ）のの化合物を精製するための方法を対象とする。
【００２９】
好ましくは、フッ素原子（Ｆ）は、18Ｆ又は19Ｆフッ素同位体である。より好ましくは、フッ素原子（Ｆ）は、18Ｆフッ素同位体である。
好ましくは、Ｙは、ＣＨ2又はＣＤ2である。より好ましくは、ＹはＣＨ2である。
Ｄは、重水素を表す。
好ましくは、ハロゲンは、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、スルホネートは、メシレート、トシレート、トリフレート、又はノシレートである。より好ましくは、Ｒ１は、ブロモ又はヨードである。
好ましくは、固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジは、Ｃ１８及びｔＣ１８を含む群から選択される。
【００３０】
蒸留は、Ｃ８〜Ｃ３０のアルキル鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０のアルキル鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０のアルキル鎖、最も好ましくはＣ１８のアルキル鎖を含む群から選択される固定相を備える１から５のＳＰＥカートリッジを用いた固相抽出により行われる。
【００３１】
好ましくは、蒸留は、Ｃ３０、Ｃ２０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ１５、及びＣ８を含む群から選択される固定相を備える１から５のＳＰＥカートリッジを用いた固相抽出により行われる。
【００３２】
より好ましくは、蒸留は、Ｃ３０、Ｃ１８で、及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える１から５のＳＰＥカートリッジを用いた固相抽出により行われる。好ましくは、蒸留は、１から４のＳＰＥカートリッジ、さらに好ましくは１又は２、さらに好ましくは１のＳＰＥカートリッジを用いた固相抽出により行われる。
【００３３】
第１の実施態様では、本発明は、フッ素原子（Ｆ）が18Ｆフッ素同位体である式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００３４】
第２の実施態様では、本発明は、フッ素原子（Ｆ）が19Ｆフッ素同位体である式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００３５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ブロモフルオロメタン（ＦＣＨ2Ｂｒ）、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＨ2Ｂｒ）、フルオロヨードメタン（ＦＣＨ2Ｉ）、［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＨ2Ｉ）、又はそれらの重水素化誘導体：重水素化ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｂｒ）、重水素化ブロモフルオロメタン（ＦＣＤ2Ｂｒ）、モノ重水素化ブロモフルオロメタン（ＦＣＨＤＢｒ）、モノ重水素化ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＨＤＢｒ）、重水素化フルオロヨードメタン（ＦＣＤ2Ｉ）、重水素化［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｉ）、モノ重水素化フルオロヨードメタン（ＦＣＨＤＩ）、又はモノ重水素化［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＨＤＩ）から選択される。
【００３６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＨ2Ｂｒ）又はブロモフルオロメタン（ＦＣＨ2Ｂｒ）である。
【００３７】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
【００３８】
【化８】
2014531412.tif 000009
【００３９】
（式中、
Ｒ１は、ブロモであり、
Ｘは、18Ｆフッ素同位体であり、及び
Ｙは、ＣＨ2）の化合物を精製するための方法であって、
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ１８及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える１から４の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための方法を対象とする。
【００４０】
実施態様および好ましい特徴は、組み合わることが可能で、かつ、本発明の範囲内にある。
【００４１】
第２の態様において、本発明は、精製された式（Ｉ）
【００４２】
【化９】
2014531412.tif 000010
【００４３】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を得るための方法であって、
式（ＩＩ）
【００４４】
【化１０】
2014531412.tif 000011
【００４５】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｒ２は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり、及び、
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るためにフッ素原子（Ｆ）含有部でフッ素化する工程；並びに
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ８〜Ｃ３０のアルキル鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０のアルキル鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０のアルキル鎖、最も好ましくはＣ１８のアルキル鎖、を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程；を含む、
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための方法を対象とする。
【００４６】
好ましくは、第２の態様において、本発明は、精製された式（Ｉ）
【００４７】
【化１１】
2014531412.tif 000012
【００４８】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を得るための方法であって、
式（ＩＩ）
【００４９】
【化１２】
2014531412.tif 000013
【００５０】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｒ２は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2であり、及び、
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るためにフッ素原子（Ｆ）含有部でフッ素化する工程；並びに
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ３０、Ｃ２０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ１５、及びＣ８を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程；を含む、
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための方法を対象とする。
【００５１】
より好ましくは、第２の態様において、本発明は、精製された式（Ｉ）
【００５２】
【化１３】
2014531412.tif 000014
【００５３】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートであり、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ、又はＣＤ2であり、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を得るための方法であって、
式（ＩＩ）
【００５４】
【化１４】
2014531412.tif 000015
【００５５】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｒ２は、ハロゲン又はスルホネートの群から選択される脱離基であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＤ又はＣＤ2、及び
Ｄは、重水素を表す。）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るためにフッ素原子（Ｆ）含有部でフッ素化する工程；並びに
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ３０、Ｃ１８、及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える少なくとも１つの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程；を含む、
【００５６】
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための方法を対象とする。
好ましくは、フッ素原子（Ｆ）は、18Ｆ又は19Ｆフッ素同位体である。より好ましくは、フッ素原子（Ｆ）は、18Ｆフッ素同位体である。
好ましくは、Ｙは、ＣＨ2又はＣＤ2である。より好ましくは、ＹはＣＨ2である。
Ｄは、重水素を表す。
好ましくは、ハロゲンは、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、スルホネートは、メシレート、トシレート、トリフレート、又はノシレートである。より好ましくは、Ｒ１は、ブロモ又はヨードである。
好ましくは、固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジは、Ｃ１８及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える。
【００５７】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、重水素化ジブロモメタン（ＣＤ2Ｂｒ2）、モノ重水素化ジブロモメタン（ＣＨＤＢｒ2）、ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2）、重水素化ジヨードメタン（ＣＤ2Ｉ2）、モノ重水素化ジヨードメタン（ＣＨＤＩ2）、及びジヨードメタン（ＣＨ2Ｉ2）から選択される。
より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、重水素化ジブロモメタン（ＣＤ2Ｂｒ2）又はジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2）である。
【００５８】
このフッ素化のために使用することができる試薬、溶媒および条件は、当該分野の当業者に周知である（例えば、Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，  ２７  （１９８５）：１７７−１９１：１７７−１９１参照）。
好ましくは、本方法で使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、またはそれらの混合物であり、好ましくはアセトニトリルである。
好ましくは、18Ｆを含むフッ素原子（Ｆ）含有部は、当業者に周知の錯体、例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ18Ｆ（クラウンエーテル塩、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  Ｋ18Ｆ）、１８−クラウン−６エーテル塩Ｋ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、ＫＨ18Ｆ2、Ｒｂ18Ｆ、Ｃｓ18Ｆ、Ｎａ18Ｆ、又は当業者に周知の18Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩、例えば、［18Ｆ］フッ化テトラブチルアンモニウム、又は当業者に周知の18Ｆのテトラアルキルホスホニウム塩、例えば、［18Ｆ］フッ化テトラブチルホスホニウム、でキレート化できる。最も好ましくは、フッ素原子（Ｆ）含有部は、Ｃｓ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、又はＫＨ18Ｆ2である。
より好ましくは、フッ素原子（Ｆ）含有部は、19Ｆを含む。さらにより好ましくは、フッ素原子（Ｆ）含有部は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ（クラウンエーテル塩、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ＫＦ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンＫＦ、ＫＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム、又はテトラブチルアンモニウム三フッ化二水素である。
【００５９】
好ましくは、本発明は、精製された式（Ｉ）
【００６０】
【化１５】
2014531412.tif 000016
【００６１】
（式中、
Ｒ１は、ブロモ、
Ｘは、18Ｆフッ素同位体であり、及び
Ｙは、ＣＨ2である）の化合物を得るための方法であって、
式（ＩＩ）
【００６２】
【化１６】
2014531412.tif 000017
【００６３】
（式中、
Ｒ１は、ブロモ、
Ｒ２は、ブロモであり、及び
Ｙは、ＣＨ2である）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るために、18Ｆを含むフッ素原子（Ｆ）含有部でフッ素化する工程；並びに
該式（Ｉ）の化合物を、Ｃ１８及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える１から４の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いた蒸留により精製する工程；を含む、
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための方法を対象とする。
【００６４】
第３の態様において、本発明は、第１の態様又は第２の態様の方法により得られる式（Ｉ）の化合物および薬学的に容認される担体又は希釈剤を含む組成物を対象とする。
当業者は、自己の専門知識により、所望の医薬製剤、調整物、又は組成物に適した助剤、賦形剤、添加剤、希釈剤、担体、又は補強剤について精通する。
【００６５】
第４の態様において、本発明は、所定量の式（ＩＩ）の化合物、並びにＣ８〜Ｃ３０のアルキル鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０のアルキル鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０のアルキル鎖、最も好ましくはＣ１８のアルキル鎖を含む群から選択される固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを含んだ密封バイアルを含むキットを提供する。
【００６６】
好ましくは、第４の態様において、本発明は、所定量の式（ＩＩ）の化合物、並びにＣ３０、Ｃ２０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ１５、及びＣ８を含む群から選択される固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ含んだ密封バイアルを含むキットを提供する。
【００６７】
より好ましくは、第４の態様において、本発明は、所定量の式（ＩＩ）の化合物、並びにＣ３０、Ｃ１８、及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを含んだ密封バイアルを含むキットを提供する。
【００６８】
好ましくは、該キットは、Ｃ３０、Ｃ１８、及びｔＣ１８を含む群から選択される固定相を備える１から５のＳＰＥカートリッジを含む。より好ましくは、該キットは、１から４のＳＰＥカートリッジ、さらに好ましくは１又は２、さらに好ましくは１のＳＰＥカートリッジを含む。
【００６９】
好ましくは、固定相を備える固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジは、Ｃ１８及びｔＣ１８を含む群から選択される。
【００７０】
該キットは、任意で、薬学的に容認される担体、希釈剤、賦形剤、又は補強剤を含む。
【００７１】
定義
本発明で使用される用語を以下に定義するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００７２】
固相抽出（ＳＰＥ）は、所定の種類の分析物又は生成物、例えば、親油性、親水性、塩基性、または酸性のものを、様々な種を含有する溶液から単離するために固相および液相を利用する抽出方法である。一般的な方法は、ＳＰＥ相の上に溶液を載せて、所望の分析物又は生成物を捕捉し、不要な成分を洗い流すことである。その後、所望の分析物または生成物をそれぞれの溶媒または溶液で溶出し回収する。固相抽出では、液体クロマトグラフィーカラムで使用するものと同様の種類の固定相を使用する。固定相は、通常、ガラス又はプラスチックカラム中、フリットまたはガラスウールの上に収容する。市販のＳＰＥカートリッジは、容量が１〜１０ｍＬであり、使用後に廃棄する。固定固相の非限定的な例として、シリカゲル、変性シリカゲル、アルミナ、樹脂、ポリマー、コポリマー、若しくはこれらの混合物又はこれらの層が挙げられる。より好ましい実施形態では、固定相は、シリカ、アルミナＡ、アルミナＢ、アルミナＮ、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、Ｃ３０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ８、Ｃ４、Ｃ２、ｔＣ２、アミノプロピル（ＮＨ２）、シアノプロピル（ＣＮ）、ジオール、ヒドロキシアパタイト、セルロース、黒鉛化炭素、弱陽イオン交換体、中度陽イオン交換体、強陽イオン交換体、弱陰イオン交換体、中度陰イオン交換体、強陰イオン交換体、およびポリスチレン／ジビニルベンゼン重合体、またはそれらの共重合体を含む群から選択される。
【００７３】
好ましくは、本発明にかかる「固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ」は、変性シリカ又はアルミナゲル／樹脂で充填されている。好ましくは、上記変性ゲル／樹脂は逆相材料である。好ましくは、上記変性ゲル／樹脂は、アルキル鎖が固体支持体に共有結合するような逆相材料である。好ましくは、アルキル鎖は、Ｃ８〜Ｃ３０鎖、より好ましくはＣ８〜Ｃ２０鎖、さらに好ましくはＣ１５〜Ｃ２０鎖、最も好ましくはＣ１８鎖である。
【００７４】
より好ましくは、本発明にかかる「固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ」は、変性シリカ又はアルミナゲル／樹脂で充填されている。好ましくは、上記変性ゲル／樹脂は逆相材料である。好ましくは、上記変性ゲル／樹脂は、アルキル鎖が固体支持体に共有結合するような逆相材料である。好ましくは、アルキル鎖は、Ｃ３０、Ｃ２０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ１５、及びＣ８鎖である。
【００７５】
本明細書に引用される全ての出願、特許、及び刊行物は、その全開示を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００７６】
以下の実施例は、前の実施例での使用における一般的又は具体的に記載の反応物および／または本発明の操作条件を置き換えても同様の成功をもって繰り返すことができる。
【００７７】
前述の記載より、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、また本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の用途および条件に適合させるため本発明に様々な変更および修正を加えることができる。
【００７８】
Ｆ−１８化合物の一般的な合成
放射性フッ素化反応は、例えば、当該分野又はマイクロリアクターの当業者に知られている典型的な反応容器（例えば、Ｗｈｅａｔｏｎのバイアル）において実施することができる。この反応は、典型的な方法、例えば油浴、加熱ブロック、またはマイクロ波によって加熱することができる。放射性フッ素化反応は、塩基として炭酸カリウム、及びクラウンエーテルとして「Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ」を使用してジメチルホルムアミド中で行われる。しかし、当業者に知られている他の溶媒もまた用いることができる。これらの可能な条件として、溶媒としてジメチルスルホキシド及びアセトニトリル、並びに塩基としてテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウム炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。共溶媒として、水及び／又はアルコールをこのような反応に用いてもよい。放射性フッ素化反応は、１〜６０分間行われる。好ましい反応時間は、５〜５０分である。さらに好ましい反応時間は、１０〜４０分である。この条件およびその他の放射性フッ素化条件は、当業者に知られている（Ｃｏｅｎｅｎ，  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，（２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．１５−５０）。放射性フッ素化は、「ホット・セル」の中で、および／または自動または半自動合成を可能にするモジュール（ｒｅｖｉｅｗ：  Ｋｒａｓｉｋｏｗａ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆ−１８  ｌａｂｅｌｉｎｇ（２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．  ２８９−３１６）を用いて実施することができる。
【００７９】
放射性フッ素化反応は、例えば、当該分野又はマイクロリアクターの当業者に知られている典型的な反応容器（例えば、Ｗｈｅａｔｏｎのバイアル）において実施することができる。この反応は、典型的な方法、例えば油浴、加熱ブロック、またはマイクロ波によって加熱することができる。放射性フッ素化反応は、塩基として炭酸カリウム、及びクラウンエーテルとして「Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ」を使用してジメチルホルムアミド中で行われる。しかし、当業者に知られている他の溶媒もまた用いることができる。これらの可能な条件として、溶媒としてアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、第三級アルコール、及びｏ−ジクロロベンゼン、並びに塩基としてアルカリ金属をキレートするクラウンエーテルを含有または含有しないアルカリ金属、テトラアルキルアンモニウム、及びテトラアルキルホスホニウム炭酸塩、が挙げられるが、これらに限定されない。共溶媒として、水及び／又はアルコールをこのような反応に用いてもよい。放射性フッ素化反応は、１〜６０分間行われる。好ましい反応時間は、５〜５０分である。さらに好ましい反応時間は、１０〜４０分である。この条件およびその他の放射性フッ素化条件は、当業者に知られている（Ｃｏｅｎｅｎ，  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，（２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．１５−５０）。放射性フッ素化は、「ホット・セル」の中で、および／または自動または半自動合成を可能にするモジュール（ｒｅｖｉｅｗ：  Ｋｒａｓｉｋｏｗａ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆ−１８  ｌａｂｅｌｉｎｇ（２００６），  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ），  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ｐｐ．  ２８９−３１６）を用いて実施することができる。
【００８０】
Ｆ−１８化合物の一般的な合成
式ＩＩの前駆体を［18Ｆ］フッ化物と反応させて式Ｉの18Ｆ標識中間体を生成し、これを次に式ＩＩＩの前駆体と反応させて式ＩＶの所望の生成物を作成することにより、18Ｆ−化合物を合成する様子をスキーム３に示す。
【００８１】
【化１７】
2014531412.tif 000018
【００８２】
このアルキル化の一例として、［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド（式Ｉ）をチロシン（式ＩＩ）と反応させ、所望の生成物であるＯ−フルオロメチルチロシン（式ＩＶ）を生成する様子をスキーム４に示す。
【００８３】
【化１８】
2014531412.tif 000019
【実施例】
【００８４】
【表１】
2014531412.tif 000020
【００８５】
一般：全ての溶媒および化学物質は市場の供給先で入手し、さらなる精製をすることなく使用した。記載しない限り、無水溶媒および不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）を利用した。上記の表は、文中で説明のない限り、本段落および実施例のセクションで用いられる略語をリストにしたものである。
【００８６】
反応条件
全ての放射合成を、シリコンチューブ（１．５×３ｍｍ）を備えた同じＧＥ  ＭＸ自動合成装置を用いて実施し、２−［18Ｆ］フルオロデオキシグルコースの放射合成では連結管を使用した（当業者に周知である）。反応炉は、２０ｍｍのクリンプトップを持つ６ｍｌ反応炉バイアルであった。これらのＧＥ  ＭＸ自動合成装置は、低および高流量を有する；低流量は３９〜４９ｍｌ／分と測定された（正確な流量を、表１に各実験毎に示す）。
【００８７】
フッ素化条件：
［18Ｆ］フッ化物を、前処理したＱＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ社）カートリッジに固定した。この［18Ｆ］フッ化物を、
ｉ）Ｋ2ＣＯ3（２．７ｍｇ）を含む水５０μｌ及びＫ222（１５ｍｇ）を含む９５０μｌのアセトニトリル、又は
ｉｉ）７５ｍＭ水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＯＨ）溶液を含有する水／エタノール（９：１）（７５０μｌ）、
のいずれかの溶液を用いて溶出した。
【００８８】
この溶出液を真空下で乾燥し、さらにアセトニトリルを添加し、乾燥工程を繰り返した。ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2；３００μｌ）含有アセトニトリル溶液（２７００μｌ）を添加し、１２０℃で５分間加熱した。このブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを、室温で直列に接続したＤＭＳＯのバイアル（２ｍｌ）（最大４個）に通し１２０℃で蒸留した；この［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドの蒸留は、下記の様々なＳＰＥ中で、窒素流にわずかな変更を加え行った（表１参照）：
ｉ）３又は４個のシリカＳＰＥカートリッジ（標準的な既知の方法、Ｉｗａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．，  ２００２，  ５７，  ３４７−３５２）
ｉｉ）４個のＡｌｌｔｅｃｈ  Ｍａｘｉ  Ｃｌｅａｎ  Ｓｉｌｉｃａ（９００ｍｇ）
ｉｉｉ）１個のＬｕｋｎｏｖａ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ４ｇ
ｉｖ）４個のＣ１８  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ＳＰＥ（８２０ｍｇ）
ｖ）１又は２個のＣ１８  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ６ｍｌ（１ｇ）
ｖｉ）４個のｔＣ１８  Ｐｌｕｓ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ＳＰＥ（４００ｍｇ）
ｖｉｉ）１個のＣ１８  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ６ｍｌ（０．５ｇ）
ｖｉｉｉ）４個のＣ８  Ｐｌｕｓ  ＳＰＥ（０．４ｇ）
【００８９】
放射性生成物を捕捉するために用いたＤＭＳＯ溶液を、以下の項目について分析した：
ｉ）［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド生成物の収率
ｉｉ）［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド生成物の純度（Ｕ−ＨＰＬＣ  Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００；カラムＡＣＥ  ３  Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ３μｍ、溶媒Ａ＝水＋０．０２７％Ｈ2ＳＯ4、溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０２７％Ｈ2ＳＯ4；勾配：０〜３分１００％Ａ、３〜７分１００％Ａから８２．９％Ａ、７〜７．１分８２．９％Ａから１０％Ａ；流量：２ｍｌ／分
ｉｉｉ）（ＧＣ  Ｈｅａｄｓｐａｃｅ：  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１８８８、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６８９０Ｎ；Ｃｏｌｕｍｎ：Ｊ＆Ｗ１２３〜１３３４  ＤＢ  ６２４  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；５０μｌのＤＭＳＯ捕捉液を、２０ｍｌＨｅａｄｓｐａｃｅ−バイアルに注入した、注入器の初期温度１３０℃、カラム温度４０℃で８分、その後１０℃／分で１５０℃まで、１５０℃で４分、スプリット比１：１、全流量は、窒素について６．４ｍｌ／分；ＦＩＤ検出器：温度２５０℃）を通過するジブロモメタン前駆体の量。
【００９０】
【表２】
2014531412.tif 000021
【００９１】
シリカ（６９０ｍｇ）＝Ｓｉｌｉｃａ  ＳＰＥ（Ｗａｔｅｒｓ  ＷＡＴ０２０５２０）
シリカ（９００ｍｇ）＝Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｍａｘｉ  Ｃｌｅａｎ  Ｓｉｌｉｃａ（ＳＩ）  ９００ｍｇ（Ｐａｒｔ．  Ｎｏ．２０９８８）
シリカ（４ｇ）＝Ｌｕｋｎｏｖａ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ４ｇ（Ｐａｒｔ  Ｎｏ．ＦＣ００３００４）
Ｃ１８（８２０ｍｇ）＝Ｃ１８  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ＳＰＥ（Ｗａｔｅｒｓ  ＷＡＴ０２３６３５）
ｔＣ１８＝ｔＣ１８  Ｐｌｕｓ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ＳＰＥ（Ｗａｔｅｒｓ  ＷＡＴ０３６８１０）
Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ（１ｇ）＝Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ６ｍｌ  １ｇ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ７３０００５）
Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ（０．５ｇ）＝Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ６ｍｌ  ０．５ｇ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  ７３２９９９）
Ｃ８（０．４ｇ）＝Ｃ８  Ｐｌｕｓ  ＳＰＥ（Ｗａｔｅｒｓ  ＷＡＴ０３６７７５）
【００９２】
驚くことに、これらの蒸留の結果、Ｃ１８ＳＰＥの使用により、ＤＭＳＯ溶液を通過するジブロモメタンの量が著しく減少した。ジブロモメタンもアルキル化剤であるので、ジブロモメタンが通過すると更なる副反応をもたらすことになるため、より良い精製方法が必要であると思われる。
【国際調査報告】
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