(57)【要約】  ＲＮＡウイルス感染症を含む、ウイルス感染症の治療のための化合物および関連する組成物、ならびにＲＩＧ−Ｉ経路を活性化することができる化合物を含む、脊椎動物細胞のＲＩＧ−Ｉ経路を調節することができる化合物を本明細書に開示する。【選択図】図１
2014528410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2014528410.tif 000015
によって表される化合物であって、
式中、破線が結合の有無を表し；
Ｗが結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｘ１がＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２がＣＲ６またはＮであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙ１およびＹ２が、独立してＣまたはＮであり；ならびに
Ｚ１およびＺ２が、独立してＣＲａＲｂ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲａ、ＣＮＲａＲｂまたはＣ＝ＮＲａである
化合物。
【請求項２】
ＷがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が任意に置換されたフル−２−イルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が任意に置換されたベンジルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＮである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がＮである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２がＮである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１がＣ＝Ｏである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ２がＣ＝Ｏである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化２】
2014528410.tif 000016
によってさらに表される請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＲｃ、ＯＲｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＯＣＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲｃおよびＲｄが、独立してＨまたはＣ１〜３アルキルである、化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１がＣＦ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項１３、１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化３】
2014528410.tif 000017
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の医薬組成物を脊椎動物に投与することを含む、脊椎動物のウイルス感染症を治療または予防する方法。
【請求項２０】
ウイルス感染症が、次に挙げる科：アレナウイルス科、アストロウイルス科、ビルナウイルス科、ブロモウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、クロステロウイルス科、コモウイルス科、シストウイルス科、フラビウイルス科、フレキシウイルス科、ヘペウイルス、レビウイルス科、ルテオウイルス科、モノネガウイルス目、モザイクウイルス、ニドウイルス目、ノダウイルス科、オルトミクソウイルス科、ピコビルナウイルス、ピコルナウイルス科、ポティウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、セキウイルス科、テヌイウイルス、トガウイルス科、トンブスウイルス科、トティウイルス科、ティモウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、パラミクソウイルス科またはパピローマウイルス科のうちの１つ以上のウイルスによって引き起こされるものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ウイルス感染症が、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレーウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス、イルヘウスウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルファイウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢ウイルス、キャサヌール森林病ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
医薬組成物を予防ワクチンまたは治療ワクチンのアジュバントとして投与する、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレーウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス、イルヘウスウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルファイウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢ウイルス、キャサヌール森林病ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対するワクチンを追加投与することによって脊椎動物にワクチン接種することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
真核細胞の自然免疫応答を調節する方法であって、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物を前記細胞に投与することを含む方法。
【請求項２５】
細胞がｉｎ  ｖｉｖｏである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示される化合物および方法は、ＲＮＡウイルス感染症を含む脊椎動物のウイルス感染症を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＲＮＡウイルスの一群は、米国および世界中で公衆衛生上の大きな問題となっている。よく知られているＲＮＡウイルスには、インフルエンザウイルス（トリ分離株およびブタ分離株を含む）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）がある。
【０００３】
世界で１億７，０００万を越える人がＨＣＶに感染し、そのうちの１億３，０００万人が慢性肝疾患（肝硬変、癌腫および肝不全）発症のリスクのある慢性キャリアである。したがって、先進国ではＨＣＶが全肝移植全体の原因の３分の２を占めている。最近の研究では、慢性感染患者の加齢によりＨＣＶ感染症による死亡率が上昇していることがわかっている。同様に、毎年人口の５〜２０％が季節性インフルエンザに感染し、その結果、２００，０００人が入院し、３６，０００人が死亡している。
【０００４】
インフルエンザおよびＨＣＶに比べると、ウエストナイルウイルスによる感染者数は最も少なく、２０１０年の米国では９８１人である。感染患者の２０％が重症型の疾患を発症し、死亡率は４．５％となっている。インフルエンザおよびＨＣＶとは異なり、ウエストナイルウイルス感染症の治療に承認された治療法は存在せず、また生物テロリストの薬剤になる可能性があることから、ウエストナイルウイルスは薬物開発の優先度の高い病原体となっている。
【０００５】
上に挙げたＲＮＡウイルスのうち、インフルエンザウイルスにのみワクチンが存在する。したがって、これらのウイルスによる高い罹患率および死亡率を軽減するためには、薬物療法が不可欠である。残念ながら、抗ウイルス薬の数は少なく、その多くのものが効果に乏しい上、そのほとんどすべてが、ウイルスの耐性の進化が速く、作用の範囲が狭いという問題を抱えている。さらに、急性インフルエンザおよびＨＣＶ感染症の治療法は中程度の効果しかない。ＨＣＶ感染症の標準治療であるペグ化インターフェロンとリバビリンには、患者の５０％にしか効果が認められず、併用療法に伴い用量制限をもたらす副作用が多数認められる。急性インフルエンザ抗ウイルス剤のアダマンタンおよびノイラミニダーゼ阻害剤は両種類とも、効果があるのは感染後４８時間以内に限られるため、治療の機会が得られる時間帯が限定されている。アダマンタンは、これらに対する高い耐性がみられるため、既に使用が制限されており、ノイラミニダーゼ阻害剤は、大量に備蓄されているが、やがては乱用やインフルエンザの耐性株の出現を招くことになるであろう。
【０００６】
これらのウイルスに対する薬物開発の努力はほとんどの場合、ウイルスタンパク質を標的とするものである。このことは、現在用いられている薬物が、薬効範囲が狭く耐性ウイルスが出現しやすい理由の大きな部分を占めている。ほとんどのＲＮＡウイルスのゲノムは小さく、多くのものが十二に満たないタンパク質をコードしている。したがって、ウイルス標的は限られたものとなっている。上記のことに基づき、ウイルス感染症に対する効果的な治療法の必要性は非常に大きく、満たされていない。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書に開示される化合物および方法は、ウイルス薬物開発の焦点を、ウイルスタンパク質を標的とすることから、宿主の先天性の抗ウイルス応答を標的とし増強する薬物の開発に転換するものである。このような化合物および方法は、より効果が高く、耐性ウイルウスがより出現しにくく、副作用がより少なく、様々な異なるウイルスに効果を示す可能性がある。
【０００８】
ＲＩＧ−Ｉ経路は、ＲＮＡウイルス感染症に対する自然免疫応答の調節に深く関与している。ＨＣＶ、インフルエンザおよびウエストナイルウイルスを含む多くのウイルスの治療にはＲＩＧ−Ｉアゴニストが有用であると予想される。したがって、本開示は、ＲＮＡウイルスによる感染症を含むウイルス感染症を治療する化合物および方法に関するものであり、化合物はＲＩＧ−Ｉ経路を調節することができるものである。
【０００９】
本開示の一実施形態は、式
【化１】
2014528410.tif 000003
によって表される化合物を含み、式中、破線は結合の有無を示し；Ｗは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１またはＣＲａＲｂから選択され；Ｘ１はＣＲ５またはＮであり；Ｘ２はＣＲ６またはＮであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｙ１およびＹ２は、独立してＣまたはＮであり；Ｚ１およびＺ２は、独立してＣＲａＲｂ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲａ、ＣＮＲａＲｂまたはＣ＝ＮＲａである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＷはＳである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたフル−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は任意に置換されたベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＣ＝Ｏである。
【００１１】
本開示のいくつかの実施形態は、式
【化２】
2014528410.tif 000004
によってさらに表される化合物を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＲｃ、ＯＲｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＯＣＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲｃおよびＲｄは、独立してＨまたはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＨ３である。
【００１２】
本開示のいくつかの実施形態は、式
【化３】
2014528410.tif 000005
によって表される化合物を含む。
【００１３】
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含む。
【００１４】
本開示のいくつかの実施形態は、脊椎動物に本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、脊椎動物のウイルス感染症を治療または予防する方法を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、１つ以上の次に挙げる科のウイルスによって引き起こされるものである：アレナウイルス科、アストロウイルス科、ビルナウイルス科、ブロモウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、クロステロウイルス科、コモウイルス科、シストウイルス科、フラビウイルス科、フレキシウイルス科、ヘペウイルス、レビウイルス科、ルテオウイルス科、モノネガウイルス目、モザイクウイルス、ニドウイルス目、ノダウイルス科、オルトミクソウイルス科、ピコビルナウイルス、ピコルナウイルス科、ポティウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、セキウイルス科、テヌイウイルス、トガウイルス科、トンブスウイルス科、トティウイルス科、ティモウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、パラミクソウイルス科またはパピローマウイルス科。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はインフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレーウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス、イルヘウスウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルファイウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢ウイルス、キャサヌール森林病ウイルスまたはＨＩＶである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物を予防ワクチンまたは治療ワクチンのアジュバントとして投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレーウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス、イルヘウスウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルファイウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢ウイルス、キャサヌール森林病ウイルスまたはＨＩＶに対するワクチンを追加投与することによって脊椎動物にワクチン接種することをさらに含む。
【００１６】
本開示のいくつかの実施形態は、真核細胞の自然免疫応答を調節する方法を含み、この方法は、本明細書に記載の化合物を細胞に投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞はｉｎ  ｖｉｖｏである。他の実施形態では、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＫＩＮ２０００の有効性の検証および特徴を示す図である（「ＲＬＵ」＝相対ルシフェラーゼ単位）。図１Ａは、ＩＦＮβ−およびＩＳＧ５６−ルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＬＵＣレポーター、右）ならびにＩＳＧ５４−ルシフェラーゼレポーター（ＩＳＧ５４−ＬＵＣ、左）の用量依存的誘導を示すことによって、最初の「ヒット」化合物の有効性が検証されたことを示す。図１ＢはＫＩＮ２０００の特異性を確認したものであり、ＫＩＮ２０００は非特異的なβ−アクチンプロモーターを誘導しない（「ＫＩＮ２０００」＝ＫＩＮ２０００存在下でのβ−アクチン−ルシフェラーゼレポーター；「ＣＴＲＬ」＝陽性対照のβ−アクチン誘導）。図１Ｃは、ＭＴＳアッセイにより、化合物で４８時間処理したヒト細胞に対してＫＩＮ２０００が顕著な細胞毒性を示さないことを明らかにしたものである。
【図２】ＫＩＮ２０００による転写因子活性化を示す図である。図２Ａにおいて、ＫＩＮ２０００の量を漸増させて処理したＨｅＬａ細胞で、核内強度から細胞質内強度を減じること（「正規化した核内強度」）によって定量したＩＲＦ−３の核移行の用量依存的な増加がみられた。図２Ｂにおいて、ＫＩＮ２０００の量を漸増させて処理したＨｅＬａ細胞で、核内強度から細胞質内強度を減じることによって定量したＮＦκＢ移行の用量依存的な増加がみられた。
【図３】ＫＩＮ２０００によって誘導されたサイトカイン発現のレベルをＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）（Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．、Ａｕｓｔｉｎ  ＴＸ）により定量したものを示す図である。ＫＩＮ２０００の量を漸増させて処理したヒト樹状細胞でサイトカインＩＬ−８、ＭＣＰ−１（ＣＣＬ２）ならびにＭＩＰ−１αおよびβ（それぞれＣＣＬ３およびＣＣＬ４）の用量依存的な発現がみられた。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳細な説明）
本開示は、ウイルスの治療の焦点を、ウイルスタンパク質を標的とすることから、宿主（患者）の先天性の抗ウイルス応答を標的とし増強する薬物の開発に転換する化合物および方法を提供する。このような化合物および方法は、より効果が高く、耐性ウイスルがより出現しにくく、副作用が少なく、様々な異なるウイルスに効果を示す可能性がある。
【００１９】
ＲＩＧ−Ｉ経路は、ＲＮＡウイルス感染症に対する自然免疫応答の調節に深く関与している。ＲＩＧ−Ｉは様々なＲＮＡウイルスに対する免疫を引き起こすのに不可欠な細胞質型の病原体認識受容体である。ＲＩＧ−Ｉは、一続きのウリジンのホモポリマーまたはＵ／Ａポリマーのモチーフを特徴とするＲＮＡウイルスゲノム内にあるモチーフと結合する二本鎖ＲＮＡヘリカーゼである。ＲＮＡとの結合により、自己のリプレッサードメインによるＲＩＧ−Ｉシグナル伝達抑制を解除するコンホメーション変化が誘導され、ＲＩＧ−Ｉがその直列したカスパーゼ活性化および動員ドメイン（ＣＡＲＤ）を介して下流にシグナルを伝達することが可能になる。ＲＩＧ−Ｉシグナル伝達はそのＮＴＰアーゼ活性に依存するものであるが、ヘリカーゼドメインは必要としない。ＲＩＧ−Ｉシグナル伝達は休止細胞では作動せず、リプレッサードメインがウイルス感染に応答してシグナル伝達を司るオン−オフスイッチとしての役割を果たす。
【００２０】
ＲＩＧ−Ｉシグナル伝達は、ミトコンドリア外膜に局在する不可欠なアダプタータンパク質のＩＰＳ−１（Ｃａｒｄｉｆ、ＭＡＶおよびＶＩＳＡとしても知られる）を介して行われる。ＩＰＳ−１は、感染を制御するＩ型ＩＦＮおよびウイルス応答性遺伝子の発現を誘導する転写因子であるＩＲＦ−３の下流での活性化を刺激する巨大分子シグナル伝達複合体を動員する。ＲＩＧ−Ｉシグナル伝達を直接的に、またはＲＩＧ−Ｉ経路のＩＲＦ−３を含む構成成分の調節を介して引き起こす化合物は、抗ウイルス剤または免疫調節剤として魅力的な治療応用となる。
【００２１】
ハイスループットなスクリーニング方法を用いて、ＲＮＡウイルス感染に対する細胞性自然免疫応答の重要な調節因子であるＲＩＧ−Ｉ経路を調節する化合物を同定した。ある特定の実施形態では、有効性の認められたＲＩＧ−Ｉアゴニストリード化合物が、インターフェロン調節因子３（ＩＲＦ−３）を特異的に活性化することが明らかにされた。別の実施形態では、上記化合物は次に挙げるうちの１つ以上を示す：上記化合物は、インターフェロン誘導遺伝子（ＩＳＧ）の発現を誘導する、細胞ベースのアッセイにおいて細胞毒性が低い、アナログ開発およびＳＡＲ研究に適している、薬物様の生理化学的特性を有する、ならびにインフルエンザＡウイルスおよび／またはＨＣＶに対する抗ウイルス活性を有する。ある特定の実施形態では、化合物は、ここに挙げた特徴をすべて示す。
【００２２】
以下で述べるように、上記化合物は新たなクラスの潜在的な抗ウイルス治療剤となるものである。本開示は化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの特定の作用機序に拘束されるものではないが、これらの化合物はＲＩＧ−Ｉ経路を調節するのに選択されるものである。ある特定の実施形態では、調節とはＲＩＧ−Ｉ経路の活性化のことである。本明細書に開示される化合物および方法には、ＨＣＶおよび／またはインフルエンザウイルスのウイルスタンパク質、ウイルスＲＮＡおよび細胞培養モデルにおける感染性ウイルスのうちの１つ以上を減少させる機能がある。
【００２３】
一実施形態では、本明細書の開示は式：
【化４】
2014528410.tif 000006
によって表されるクラスの化合物に関するものであり、式中、破線は結合の有無を示し；Ｗは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１またはＣＲａＲｂから選択され；Ｘ１はＣＲ５またはＮであり；Ｘ２はＣＲ６またはＮであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｙ１およびＹ２は、独立してＣまたはＮであり；Ｚ１およびＺ２は、独立してＣＲａＲｂ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲａ、ＣＮＲａＲｂまたはＣ＝ＮＲａである。
【００２４】
さらに、ＷはＳであり、Ｒ１はＣＨ３であり得、Ｒ２はＣＨ３であり得、Ｒ３は任意に置換されたフル−２−イルであり得、Ｒ４は任意に置換されたベンジルであり得、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２はＮであり得、Ｙ１はＮであり得、Ｙ２はＮであり得、Ｚ１はＣ＝Ｏであり得、かつ／またはＺ２はＣ＝Ｏであり得る。
【００２５】
本開示のいくつかの実施形態は、式
【化５】
2014528410.tif 000007
によって表される化合物を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＲｃ、ＯＲｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＯＣＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得、ＲｃおよびＲｄは、独立してＨまたはＣ１〜３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣＦ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＨ３であり得る。
【００２６】
本明細書に開示される別の実施形態では、化合物は式
【化６】
2014528410.tif 000008
を有する（ＫＩＮ２０００化合物と呼ぶ）。
【００２７】
特に明示されない限り、構造、式、名称または他の任意の手段によって本明細書の化合物に言及する場合にはいずれも、薬学的に許容されるナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩などの塩；エステルプロドラッグなどのプロドラッグ；多形体、溶媒和物、水和物などの代替固体形態；互変異性体；または化合物を本明細書に記載の通りに使用する条件下で本明細書に記載の化合物に迅速に転換し得る他の任意の化学種が含まれる。
【００２８】
立体化学が明記されない限り、化合物の構造、式または名称はいずれも、その化合物の任意の立体異性体または立体異性体の任意の混合物を指し得る。
【００２９】
本明細書で使用される「官能基」という用語は、分子内にあって、その分子に特徴的な化学反応に関与する特定の原子団を指す。
【００３０】
特に明示されない限り、例えばアルキル、アリールなどの任意の化合物または化学構造的特徴（本明細書ではまとめて「化合物」と呼ぶ）を「任意に置換されている」と言う場合、その化合物は置換基を持たなくても（その場合、「非置換である」）、１つ以上の置換基を含んでいても（その場合、「置換されている」）よい。「置換基」という用語は当業者に公知の通常の意味を有する。いくつかの実施形態では、置換基は１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜２００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌまたは１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量（例えば、置換基の原子の合計原子質量）を有し得る当該技術分野で公知の通常の有機部分であり得る。いくつかの実施形態では、置換基は、０〜３０個、０〜２０個、０〜１０個もしくは０〜５個の炭素（Ｃ）原子および／またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを含む０〜３０個、０〜２０個、０〜１０個もしくは０〜５個のヘテロ原子を含み、；ただし、置換基は、置換された化合物中にＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含む原子を少なくとも１個含む。置換基の例としては、特に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルカルボキシラート、チオール、アルキルチオ、シアノ、ハロ、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノなどが挙げられる。便宜上、「分子量」という用語は、それが完全な分子でなくても、分子の部分または一部について、その分子の部分または一部にある原子の合計原子質量を示すために使用される。
【００３１】
本明細書で使用される「ヒドロカルビル」という用語は、当該技術分野で一般に理解されている最も広い意味を有し、炭素と水素とからなる部分を含み得る。いくつかの例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどおよびその組合せを含み、直鎖状、分岐状、環状またはその組合せであり得る。ヒドロカルビルは、その構造が有し得る任意の他の数の部分と結合し得るものであり（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２などの１つの他の基；−フェニル−、−Ｃ≡Ｃ−などの２つの他の基；または任意の数の他の基と結合し得る）、いくつかの実施形態では、１〜３５個の炭素原子を含み得る。ヒドロカルビル基の例としては、特に限定されないが、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、フェニルなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、当該技術分野で一般に理解されている最も広い意味を有し、炭素と水素とからなり、二重結合も三重結合も含まず、環状構造を持たない部分を含み得る。アルキルは直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキルまたはその組合せを含み得るものであり、いくつかの実施形態では、１〜３５個の炭素原子を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルはメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）などのＣ１〜１０直鎖アルキル；Ｃ３Ｈ７（例えば、イソ−プロピル）、Ｃ４Ｈ９（例えば、分岐ブチル異性体）、Ｃ５Ｈ１１（例えば、分岐ペンチル異性体）、Ｃ６Ｈ１３（例えば、分岐ヘキシル異性体）、Ｃ７Ｈ１５（例えば、分岐ヘプチル異性体）などのＣ３〜１０分岐鎖アルキル；Ｃ３Ｈ５（例えば、シクロプロピル）、Ｃ４Ｈ７（例えば、シクロブチル、メチルシクロプロピルなどのシクロブチル異性体）、Ｃ５Ｈ９（例えば、シクロペンチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロプロピルなどのシクロペンチル異性体）、Ｃ６Ｈ１１（例えば、シクロヘキシル異性体）、Ｃ７Ｈ１３（例えば、シクロヘプチル異性体）などのＣ３〜１０シクロアルキル；などを含み得る。
【００３３】
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、それぞれ置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニルを指す。アルキル基は、本明細書で定義される任意に置換されたものであり得る。
【００３４】
置換アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、１−アミジン、２−アミジン、アルキルカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾールＳ−オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ−ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’およびＳＯｎＮＲ’Ｒ’’を含む１〜５個の置換基で置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルを指す。
【００３５】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子を含み、炭素−炭素三重結合を１つ以上有し、環状構造を持たない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む官能基を指す。アルキニル基は、本明細書で定義される任意に置換されたものであり得る。アルキニル基の例としては、特に限定されないが、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ペンチニル、ペンチン−１−イル、ヘキシニル、ヘキシン−２−イル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、２つ以上の位置で結合した直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から誘導されるメチレン（−ＣＨ２−）などの飽和脂肪族基を指す。特に明記されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を包含し得る。
【００３７】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分と結合したアルキル基を含む官能基を指す。アルキルカルボニル基の例としては、特に限定されないが、メチルカルボニル、エチルカルボニルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単結合によってのみ連結した１〜２０個の原子を含み、鎖中の少なくとも１個の原子が炭素であり、鎖中の少なくとも１個の原子がＯ、Ｓ、Ｎまたはその任意の組合せである直鎖または分岐鎖炭化水素を含む官能基を指す。ヘテロアルキル基は、完全飽和であっても、１〜３の不飽和度を含むものであってもよい。非炭素原子がヘテロアルキル基の任意の内部の位置にあってよく、最大２個の非炭素原子が、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などのように連続していてもよい。さらに、非炭素原子は任意に酸化されていてよく、窒素は任意に四級化されていてよい。
【００３９】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を含む官能基を指す。アルコキシの例としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「ヒドロキシ」という用語は、官能基ヒドロキシル（−ＯＨ）を指す。
【００４１】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、官能基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはその対応する「カルボン酸」陰イオン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を指す。例としては、特に限定されないが、ギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸が挙げられる。「Ｏ−カルボキシル」基は、Ｒが有機部分または基である一般式ＲＣＯＯを有するカルボキシル基を指す。「Ｃ−カルボキシル」基は、Ｒが有機部分または基である一般式ＣＯＯＲを有するカルボキシル基を指す。
【００４２】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「オキソ」という用語は、官能基＝Ｏを指す。
【００４３】
本明細書で使用される「炭素環式」という用語は、当該技術分野で一般に理解されている最も広い意味を有し、環原子がすべて炭素である環または環系を含む。例としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどおよびその組合せが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される「複素環式」という用語は、当該技術分野で一般に理解されている最も広い意味を有し、環原子のうち少なくとも１個がＮ、Ｏ、Ｓなどの炭素以外の原子である環または環系を含む。例としては、特に限定されないが、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、シクロへテロアルキニルなどおよびその組合せが挙げられる。
【００４５】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「シクロアルキル」、「炭素環式アルキル」および「炭素環アルキル」という用語は、炭素環構造中に炭素−炭素単結合によってのみ連結した３〜１２個の炭素原子の非共役環分子環構造を有する置換または非置換非芳香族炭化水素を含む官能基を指す。シクロアルキル基は単環式、二環式または多環式であってよく、また任意に、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルなどの環構造を１〜３個さらに含み得る。
【００４６】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「低級シクロアルキル」という用語は、炭素環構造中に炭素−炭素単結合によってのみ連結した３〜６個の炭素原子の非共役環分子環構造を有する単環式置換または非置換非芳香族炭化水素を含む官能基を指す。低級シクロアルキル基の例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、当該技術分野で一般に理解されている最も広い意味を有し、芳香環または芳香環系を含み得る。アリール基は単環式、二環式または多環式であってよく、また任意に、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールなどの環構造を１〜３個さらに含み得る。「アリール」という用語は、特に限定されないが、フェニル（ベンゼニル）、チオフェニル、インドリル、ナフチル、トリル、キシリル、アントラセニル、フェナントリル、アズレニル、ビフェニル、ナフタレニル、１−メチルナフタレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、ベンゾ［ａ］アントラセニル、ベンゾ［ｃ］フェナントレニル、クリセニル、フルオランテニル、ピレニル、テトラセニル（ナフタセニル）、トリフェニレニル、アンタントレニル、ベンゾピレニル、ベンゾ［ａ］ピレニル、ベンゾ［ｅ］フルオランテニル、ベンゾ［ｇｈｉ］ペリレニル、ベンゾ［ｊ］フルオランテニル、ベンゾ［ｋ］フルオランテニル、コランヌレニル、コロネニル、ジコロニレニル、ヘリセニル、ヘプタセニル、ヘキサセニル、オバレニル、ペンタセニル、ピセニル、ペリレニル、テトラフェニレニルなどを含む。
【００４８】
さらに、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「アリール」、「ヒドロカルビルアリール」または「アリール炭化水素」という用語は、３〜１２個の炭素原子の共役環分子環構造を有する置換または非置換芳香族炭化水素を含む官能基を指し得る。置換アリールはＨ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾールＳ−オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ−ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＳＮＲＲ、ＳＯｎＮＲＲなどを含む１〜５個の置換基で置換されたアリールを指す。
【００４９】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「低級アリール」という用語は、３〜６個の炭素原子の共役環分子環構造を有する置換または非置換芳香族炭化水素を含む官能基を指す。低級アリール基の例としては、特に限定されないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５０】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、環構造中の少なくとも１個の原子が炭素であり、環構造中の少なくとも１個の原子がＯ、Ｓ、Ｎまたはその任意の組合せである３〜１２個の原子の共役環分子環構造を有する置換または非置換芳香族炭化水素を含む官能基を指す。ヘテロアリール基は単環式、二環式または多環式であってよく、また任意に、例えば、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルなどの環構造を１〜３個さらに含み得る。ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、アクリジニル、ベンジドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロモニル、シンノリニル、ジヒドロシンノリニル、クマリニル、ジベンゾフラニル、フロピリジニル、フリル、インドリジニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリニル、ピロリル、ピロロピリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、環構造中の少なくとも１個の原子が炭素であり、環構造中の少なくとも１個の原子がＯ、Ｓ、Ｎまたはその任意の組合せである３〜６個の原子の共役環分子環構造を有する単環式または二環式の置換または非置換芳香族炭化水素を含む官能基を指す。
【００５２】
本明細書で言及される一部の化学名に関係のある構造を下に図示する。これらの構造は下に示すように非置換であってよく、またこの構造が非置換であれば通常は水素原子が占める任意の位置に、置換基が独立して存在していてもよい。結合点が−｜によって示されない限り、通常は水素原子が占める任意の位置に結合が生じてもよい。
【化７】
2014528410.tif 000009
【００５３】
各Ｒａは、独立してＨ；任意に置換されたヒドロカルビル；任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたアリールなどの任意に置換されたアリール；任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニルなどの任意に置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立してＨあるいはａが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である式ＣａＨａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは式ＣａＨａ−１を有するシクロアルキル、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などを有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などを有するシクロアルキルなどを含むＣ１〜１２アルキルであり得る。
【００５４】
各Ｒｂは、独立してＨ；任意に置換されたヒドロカルビル；任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたアリールなどの任意に置換されたアリール；任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニルなどの任意に置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立してＨまたはａが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である式ＣａＨａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは式ＣａＨａ−１を有するシクロアルキル、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などを有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などを有するシクロアルキルなどを含むＣ１〜１２アルキルであり得る。
【００５５】
各Ｒｃは、独立してＨまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルなどのＣ１〜３アルキルであり得る。
【００５６】
各Ｒｄは、独立してＨまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルなどのＣ１〜３アルキルであり得る。
【００５７】
「治療する」という用語は、ヒトまたはその他の動物における疾患の診断、治療、緩和、ワクチン接種、治療または予防の増強のうちの１つ以上を含む。
【００５８】
本明細書で使用される「脊椎動物」という用語は、特に限定されないが、哺乳動物、ヒト、鳥類、イヌ、ネコ、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ，ｆａｒｍ
ａｎｉｍａｌｓ）、放牧群などのあらゆる生きた脊椎動物を含む。
【００５９】
多くのＲＮＡウイルスが共通の生化学経路、調節経路およびシグナル伝達経路を持つ。このようなウイルスとしては、特に限定されないが、インフルエンザウイルス（トリ分離株およびブタ分離株を含む）、Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレーウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス、イルヘウスウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルファイウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢ウイルスおよびキャサヌール森林病ウイルスが挙げられる。本明細書に開示される化合物および方法を用いて、このようなウイルスを治療することができる。
【００６０】
関連するＲＮＡウイルスの分類学上の科としては、特に限定されないが、アストロウイルス科、ビルナウイルス科、ブロモウイルス科、カリシウイルス科、クロステロウイルス科、コモウイルス科、シストウイルス科、フラビウイルス科、フレキシウイルス科、ヘペウイルス、レビウイルス科、ルテオウイルス科、モノネガウイルス目、モザイクウイルス、ニドウイルス目、ノダウイルス科、オルトミクソウイルス科、ピコビルナウイルス、ピコルナウイルス科、ポティウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、セキウイルス科、テヌイウイルス、トガウイルス科、トンブスウイルス科、トティウイルス科およびティモウイルス科が挙げられる。本明細書に開示される化合物および方法を薬学的に許容される製剤の一部分として用いて、上に挙げたウイルスの科に含まれるウイルスを治療することができる。その他の関連するウイルスの科としては、特に限定されないが、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、パラミクソウイルス科およびパピローマウイルス科が挙げられる。
【００６１】
本開示は、脊椎動物を含む動物の疾患を治療および／または予防する目的で、化合物を単独でまたは抗原と組み合わせて含む医薬組成物およびワクチンを提供する。
【００６２】
本開示は、アジュバントとしての化合物の使用を提供する。
【００６３】
本明細書に開示される化合物および方法は、現在開発中または使用中の他の治療法と相加的または相乗的なものであり得る。例えば、リバビリンとインターフェロン−αを併用すると、ＨＣＶ感染症の効果的な治療がもたらされる。両薬剤の併用による効果は、一方の製剤を単独で使用した場合の効果を上回ることがある。本開示の組成物は、単独で、あるいはインターフェロン、リバビリンおよび／またはウイルス標的（ウイルスプロテアーゼ、ウイルスポリメラーゼ、ウイルス複製複合体の集合体）と宿主標的（ウイルスのプロセシングに必要な宿主プロテアーゼ、ＮＳ５Ａなどのウイルス標的のリン酸化に必要な宿主キナーゼおよびウイルスの配列内リボソーム進入部位すなわちＩＲＥＳを効率的に利用するのに必要な宿主因子の阻害物質）の両方に対して開発中の様々な小分子と組み合わせて、またはこれらとともに投与することができる。
【００６４】
本明細書に開示される化合物および方法は、特に限定されないが、アダマンタン阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、αインターフェロン、非ヌクレオシドまたはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ヒスタミン剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、Ｐ７阻害剤、進入阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、免疫促進剤、ＨＣＶ複製阻害剤、シクロフィリンＡ阻害剤、Ａ３アデノシンアゴニストおよびマイクロＲＮＡ抑制剤と組み合わせて、またはこれらとともに使用することができる。
【００６５】
本明細書に開示される化合物および方法と組み合わせて、またはこれらとともに使用することができるサイトカインとしては、特に限定されないが、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７またはＩＦＮ−γが挙げられる。本明細書に開示される化合物および方法と組み合わせて、またはこれらとともに投与するのに用いることができる、または用いることができるであろう新たなＨＣＶ薬としては、特に限定されないが、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）；グリコシル化インターフェロン（Ａｌｉｏｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＡＮＡ５９８、ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍ）；ＡＴＩ−０８１０（Ａｒｉｓｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＬＯＣＴＥＲＯＮ（登録商標）（Ｂｉｏｌｅｘ）；ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）；ＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；クレミゾール（Ｅｉｇｅｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂａｌＩｍｍｕｎｅ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；レシキモド／Ｒ−８４８（Ｇｒａｃｅｗａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−３２０、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）；ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）；ＩＴＣＡ−６３８（Ｉｎｔａｒｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＩＴＭＮ−１９１／ＲＧ７２２７（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）；ＩＴＸ−５０６１、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＭＢ１１３６２（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；バビツキシマブ（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＳＩ−７９７７、ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）；ＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）；ニタゾキサニド／ＡＬＩＮＩＡ（登録商標）（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）；ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＴＴ−０３３（Ｔａｃｅｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ビラミジン／タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；テラプレビル、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびＰＥＧ−ＩＮＦラムダ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）が挙げられる。
【００６６】
本明細書に開示される化合物および方法と組み合わせて、またはこれらとともに投与するのに用いることができる、または用いることができるであろう新たなインフルエンザ薬およびウエストナイルウイルス薬としては、特に限定されないが、ノイラミニダーゼ阻害剤（ペラミビル、ラニナミビル）；ノイラミニダーゼ阻害剤、リバビリン、アマンタジン（ＡＤＳ−８９０２）の３剤療法；ポリメラーゼ阻害剤（ファビピラビル）；逆転写酵素阻害剤（ＡＮＸ−２０１）；吸入キトサン（ＡＮＸ−２１１）；進入／結合阻害剤（結合部位模倣物、Ｆｌｕｃｉｄｅ（商標））；進入阻害剤（Ｆｌｕｄａｓｅ（登録商標）；ＮｅｘＢｉｏ，Ｉｎｃ，、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；融合阻害剤（ウエストナイルに対するＭＧＡＷＮ１）；宿主細胞阻害剤（ランチビオティクス）；ＲＮＡゲノム切断（ＲＮＡｉ、ＲＮアーゼＬ）；免疫促進剤（インターフェロン、Ａｌｆｅｒｏｎ−ＬＤＯ；ニューロキニン１アゴニスト、Ｈｏｍｓｐｅｒａ、ウエストナイルに対するインターフェロンＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎ）；およびＴＧ２１が挙げられる。
【００６７】
本明細書に開示される化合物および方法と組み合わせて、またはこれらとともに投与するのに用いることができるインフルエンザおよび／または肝炎の他の治療薬としては、特に限定されないが、次のものが挙げられる：
【表１】
2014528410.tif 000010
2014528410.tif 000011
【００６８】
上に挙げた薬剤は、同じ医薬組成物の一部分として組み込んでもよく、また同時にまたは別の治療計画に従って、本開示の化合物とは別に投与してもよい。
【００６９】
本明細書に開示される化合物および方法は、ワクチン開発を可能にする他の化合物および方法と相加的または相乗的なものであり得る。その抗ウイルス性および免疫増強性により、化合物は、予防的または治療的ワクチン接種に影響を及ぼすよう用いることができる。化合物は、効果を得るのに他のワクチン成分と同時にまたはこれと組み合わせて投与する必要はない。化合物のワクチン適用はウイルス感染症の予防または治療に限定されず、化合物によって誘発される免疫応答の一般的性質により、あらゆる治療的および予防的ワクチン適用を包含し得る。
【００７０】
当業者に理解されているように、ワクチンはウイルス、細菌感染症、癌などに対するものであり得、また特に限定されないが、弱毒生ワクチン（ＬＡＩＶ）、不活化ワクチン（ＩＩＶ；死滅ウイルスワクチン）、サブユニット（スプリットワクチン）；サブビリオンワクチン；精製タンパク質ワクチン；またはＤＮＡワクチンのうちの１つ以上を含み得る。適切なアジュバントとしては、特に限定されないが、水／油エマルション、非イオン性コポリマーアジュバント、例えばＣＲＬ１００５（Ｏｐｔｉｖａｘ（商標）；Ｖａｘｃｅｌ  Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、Ｇａ．）、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの水性懸濁液、細菌内毒素、ポリヌクレオチド、高分子電解質、親油性アジュバントおよびＮ−アセチル−ノル−ムラミニル（ｍｕｒａｎｙｌ）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−アセチル−ムラミニル（ｍｕｒａｎｙｌ）−（６−Ｏ−ステアロイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンまたはＮ−グリコール−ムラミニル（ｍｕｒａｎｙｌ）−ＬａｌｐｈａＡｂｕ−Ｄ−イソグルタミン（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  Ｌｔｄ．）などの合成ムラミルジペプチド（ノルＭＤＰ）アナログの一つ以上を含む。
【００７１】
本開示の化合物を含む医薬組成物は様々な形態で、例えば、液体、ゲル、凍結乾燥物または圧縮固体として製剤化することができる。好ましい形態は、当業者によって治療され認識される具体的な適応症によって決まる。一実施形態では、本開示のＲＩＧ−Ｉアゴニストは、直接的な医薬品化学工程を用いる小分子薬物であり得る経口送達用の製剤を含む。
【００７２】
本開示の製剤の投与は、特に限定されないが、経口、皮下、静脈内、脳内、鼻腔内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、髄腔内、経膣、直腸内、眼内または他の任意の許容される方法を含む様々な方法で実施することができる。製剤は、ボーラス注射でも許容されるが、ポンプ（例えば、皮下浸透圧ポンプ）または埋込みなどの当該技術分野で公知の技術を用いる注入によって継続的に投与してもよい。いくつかの場合には、製剤を溶液またはスプレーとして直接塗布し得る。
【００７３】
医薬組成物の例には、非経口投与用に設計された溶液がある。医薬溶液製剤は多くの場合、即時使用するのに適した液体形態で提供されるが、このような非経口製剤はほかにも、凍結または凍結乾燥形態で提供することができる。前者の場合、使用前に組成物を解凍しなければならない。凍結乾燥調製物は一般に、その液体調製物よりも安定性が高いことが当業者によって認識される通り、後者の形態は多くの場合、様々な保管条件下で組成物中に含まれる活性化合物の安定性を増大させるために用いられる。このような凍結乾燥調製物は、使用前に無菌注射用水または無菌生理的食塩水などに限定されない適切な薬学的に許容される希釈剤を１つ以上添加することによって再構成される。
【００７４】
非経口剤は、必要に応じて、所望の純度を有する化合物と、当該技術分野で通常用いられる１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤（これらはすべて「賦形剤」と呼ばれる）、例えば、緩衝剤、安定剤、保存剤、等張化剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤および／またはその他の種々の添加剤とを混合することにより、凍結乾燥製剤あるいは水溶液として保管用に調製することができる。
【００７５】
緩衝剤はｐＨを生理的条件に近い範囲に維持するのに役立つ。緩衝剤は通常、２ｍＭ〜５０ｍＭの範囲の濃度で存在する。本開示に使用するのに適した緩衝剤は、有機、無機両方の酸およびその塩、例えば、クエン酸緩衝剤（例えば、クエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウム混合物など）、コハク酸緩衝剤（例えば、コハク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物など）、酒石酸緩衝剤（例えば、酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合物など）、フマル酸緩衝剤（例えば、フマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混合物など）、グルコン酸緩衝剤（例えば、グルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物など）、シュウ酸緩衝剤（例えば、シュウ酸−シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物など）、乳酸緩衝剤（例えば、乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物など）および酢酸緩衝剤（例えば、酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物など）などを含む。ほかにもリン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤およびトリスなどのトリメチルアミン塩が考えらえる。
【００７６】
微生物の増殖を遅らせるために保存剤を添加することができ、通常、０．２％〜１％（ｗ／ｖ）の量で添加する。本開示に使用するのに適した保存剤は、特に限定されないが、フェノール、ベンジルアルコール、メタ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ベンザルコニウムハロゲン化物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウムまたはヨウ化ベンザルコニウム）、塩化ヘキサメトニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノールおよび３−ペンタノールを含む。
【００７７】
液体組成物の等張性を確保するために等張化剤を添加することができ、等張化剤は、特に限定されないが、多価糖アルコール、好ましくは三価以上の糖アルコール、例えばグリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールなどを含む。多価アルコールは、他の成分の相対量を考慮に入れて０．１重量％〜２５重量％、通常は１重量％〜５重量％の量で存在し得る。
【００７８】
安定剤は、機能上、治療剤を可溶化する、あるいは変性または容器壁への付着を防ぐのに役立つ増量剤から添加剤に及び得る、広範な種類の賦形剤を指す。典型的な安定剤は、多価糖アルコール（上記）；アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ−ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなどのアミノ酸；イノシトールなどのシクリトールを含む、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイノシトール（ｍｙｏｉｎoｓｉｔｏｌ）、ガラクチトール、グリセロールなどの有機糖または糖アルコール；ポリエチレングリコール；アミノ酸ポリマー；尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、アルファ−モノチオグリセロールおよびチオ硫酸ナトリウムなどの含硫還元剤；低分子量ポリペプチド（すなわち、１０残基未満）；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；キシロース、マンノース、果糖およびブドウ糖などの単糖類；ラクトース、マルトースおよびショ糖などの二糖類；ラフィノースなどの三糖類；ならびにデキストランなどの多糖類であり得る。安定剤は通常、活性化合物の重量を基準として０．１〜１０，０００重量部で存在する
【００７９】
他の種々の賦形剤は、充填剤（例えば、デンプン）、キレート剤（例えばＥＤＴＡ）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ）および共溶媒を含む。
【００８０】
また活性成分は、例えばコアセルベーション法もしくは界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチンまたはポリ−（メチルメタクリル酸（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロエマルションに封入することができる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ａ  Ｗｏｌｔｅｒｓ  Ｋｌｕｗｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙにより出版、２００５年）に開示されており、その教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に使用する非経口製剤は一般に無菌である。このことは、例えば無菌ろ過膜でろ過することによって、容易に達成される。
【００８２】
適切な徐放性製剤の例としては、フィルムまたはマイクロカプセルなどの適切な形態を有し、化合物または組成物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ‐グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＰＲＯＬＥＡＳＥ（登録商標）技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）またはＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドとからなる注射用マイクロスフィア；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマーおよびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸などのポリマーは１００日間以上などの長期間にわたる分子の放出が可能であるのに対して、ある特定のヒドロゲルは化合物の放出期間がこれよりも短い。
【００８３】
化合物および組成物の経口投与は本開示の１つの意図される実施方法である。経口投与には、医薬組成物は固体または液体の形態、例えば、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、懸濁液、エマルションまたは溶液の形態であり得る。医薬組成物は、所与の量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製するのが好ましい。ヒトまたはその他の脊椎動物に適した１日量は、患者の状態およびその他の因子によって大きく異なり得るが、ルーチンの方法を用いて当業者により決定され得る。
【００８４】
固形剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンなどと混合することができる。このような剤形はまた、通常の実施方法と同じく、他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤はさらに、腸溶性コーティングを用いて調製することができる。
【００８５】
化合物または組成物は従来の投与用にラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジンおよび／またはポリビニルアルコールなどの補助剤と混合して錠剤化またはカプセル化することができる。あるいは、化合物または組成物を生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、油（例えばトウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油またはゴマ油など）、トラガントガムおよび／または各種緩衝液に溶かしてもよい。その他の補助剤および投与様式は医薬分野で公知である。担体または希釈剤は、単独のもしくはロウを含むモノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリルまたは当該技術分野で公知のその他の物質などの時間遅延物質を含み得る。
【００８６】
本開示は、特に限定されないが、ウイルス感染症に対する治療法およびワクチンの開発、真核細胞における自然免疫応答の調節の研究などを含む多数の用途での本明細書の化合物、組成物および方法のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの使用および用途をさらに含む。本開示の化合物、組成物および方法はまた、動物モデルに用いることができる。本開示の化合物、組成物および方法のこのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの使用の結果は、例えば、ヒトでのｉｎ  ｖｉｖｏ使用についての情報をもたらし得るものであり、またヒトでのいかなる治療的または予防的使用によらず有益なものとなり得る。
【００８７】
実施例
以下の実施例では、本開示の化合物の抗ウイルス特性および薬理学的特性について記載する。ここに挙げる実施例は、本開示の化合物の特定の実施形態を明らかにするために記載されるものである。当業者は、この実施例に開示される技術が、本発明者らにより本開示の実施において十分に機能することが発見された技術および組成物の代表的なものであり、したがって、その実施の好ましい形態を構成するものであると考えられることを理解するべきである。しかし、当業者は、本開示を踏まえて、開示される具体的な実施形態に多数の変更を施すことが可能であり、それでもなお本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく同様のまたはほぼ同じ結果を得ることが可能であることを理解するべきである。例えば、以下の実施例では、本開示の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験方法が提供される。他のｉｎ  ｖｉｔｒｏウイルス感染モデルは、特に限定されないが、ウシ下痢ウイルス、ウエストナイルウイルスおよびＧＢＶ−Ｃウイルスなどのフラビウイルス、呼吸器多核体ウイルスなどの他のＲＮＡウイルスならびにＨＣＶレプリコン系を含む。さらに、任意の適切な培養細胞のウイルス複製のための成分を抗ウイルスアッセイに用いることができる。
【実施例１】
【００８８】
ＫＩＮ２０００の生物活性
活性化合物を同定するルシフェラーゼアッセイ
ＲＩＧ−Ｉ応答性プロモーター（ＩＦＮβ、ＩＳＧ５６またはＩＳＧ５４プロモーター）によって駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定にトランスフェクトしたヒト培養細胞を播き、一晩増殖させた。次いで化合物「ＫＩＮ２０００」を加え、ＫＩＮ２０００の存在下で１８〜２０時間、細胞を培養した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、ルミノメーター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）で発光を読み取った。
【００８９】
図１Ａは、ＩＦＮβおよびＩＳＧ５６（右；ＬＵＣレポーター）ならびにＩＳＧ５４（左；ＩＳＧ５４−ＬＵＣ）と結合したルシフェラーゼレポーター遺伝子の用量依存的誘導を示すことによって、本明細書に記載のＫＩＮ２０００の有効性が検証されたことを示す。さらに、ＫＩＮ２０００は非特異的プロモーター（図１Ｂ、アクチンカウンタースクリーニング）を誘導しなかった。
【００９０】
細胞毒性を判定するＭＴＳアッセイ
培地に希釈して同量に漸増させた化合物またはＤＭＳＯでヒト培養ＨｅＬａ細胞を４８時間処理し、その細胞生存率に及ぼす影響を確認した。生細胞内でのテトラゾリウム化合物（３−（４，５−ジメチル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳアッセイ）から着色ホルマザン化合物への転換を測定する細胞生存率アッセイを用いて、生存細胞の割合を計算した。
【００９１】
９６ウェルマイクロタイタープレートリーダーでＭＴＳからホルマザンへの転換を検出し、次いで、得られた吸光度を直接プロットして細胞生存率を推定することができた。ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は製造業者プロトコルに従って使用した１段階のアッセイであり、細胞を試薬の存在下で３時間インキュベートしたのち、Ｏ．Ｄ．を読み取った。０．５％ＤＭＳＯを含有する培地にＫＩＮ２０００を希釈し、最終濃度を０μＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭおよび２０μＭにした。陰性対照のウェルには化合物を含ませず、１００％の細胞変性効果を引き起こすＥＭＣＶ感染を用いて細胞毒性の陽性対照を試験した。各濃度の化合物および対照を３連ウェルで試験した。ＫＩＮ２０００は複数の細胞型に対して顕著な細胞毒性を示さなかった（ＭＴＳアッセイ、図１Ｃ）。
【００９２】
ＩＲＦ−３の活性化および核への移行を判定する免疫蛍光細胞化学アッセイ
ＲＩＧ−Ｉによって仲介されるＩＳＧ発現の誘導はＩＲＦ−３転写因子のリン酸化、二量体化および核移行によってもたらされる。培地に希釈して同量に漸増させた化合物またはＤＭＳＯでヒト培養Ｕ２ＯＳ細胞を２０時間処理した。陽性対照のウェルは１００ＨＡ／ｍＬのセンダイウイルスに同時間感染させた。ＩＲＦ−３に特異的なポリクローナルウサギ血清と、ＤＹＬＩＧＨＴ（商標）４８８に結合した二次抗体とを用いて、ＩＲＦ−３を検出した。
【００９３】
ＮＦκＢ活性化を判定する免疫蛍光細胞化学アッセイ
ＲＩＧ−Ｉに依存する自然免疫応答はまた、ＮＦκＢ転写因子を活性化して核内レベルを上昇させる。培地に希釈して同量に漸増させた化合物またはＤＭＳＯでヒト培養ＨｅＬａ細胞を２０時間処理した。陽性対照のウェルを１００ＨＡ／ｍＬのセンダイウイルスに等しい時間の間感染させた。この実施例では、ＮＦκＢのｐ６５サブユニットに特異的なマウスモノクローナル抗体と、ＤｙＬｉｇｈｔ４８８に結合した二次抗体とを用いて、ＮＦκＢを検出した。
【００９４】
免疫蛍光アッセイの定量化
化合物で処理しＩＲＦ−３またはＮＦκＢについて染色したヒト培養細胞を含む９６ウェルプレートを、ＡＲＲＡＹＳＣＡＮ（登録商標）の機器およびソフトウェア（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）を用いてスキャンし定量した。細胞質内強度に対して正規化した核内強度または核内と細胞質内との差の増加により転写因子活性化が明らかになる。
【００９５】
ＫＩＮ２０００は、ＩＲＦ−３（図２Ａ）およびＮＦκＢ（図２Ｂ）の両方で核内と細胞質内での差の用量依存的な増加を示した（図２Ｂ）。
【００９６】
この実施例に記載した方法によって、本明細書に記載の他の化合物を同様に評価することができ、また他の細胞型を用いることもできる。
【実施例２】
【００９７】
ＫＩＮ２０００のｅｘ  ｖｉｖｏ免疫刺激活性
初代免疫細胞におけるＫＩＮ２０００の活性をアッセイし、ＫＩＮ２０００が免疫応答を刺激するかどうかを判定した。この実施例では、ヒト培養初代樹状細胞を０μＭ、１μＭまたは１０μＭのＫＩＮ２０００で２４時処理した。処理したウェルから上清を分離し、サイトカインタンパク質のレベルを調べた。磁気ビーズに結合した特異的抗体と、ストレプトアビジン／フィコエリトリンと反応して蛍光シグナルを発生する二次抗体とを用いて、サイトカインを検出した。この実施例では、ＭＡＧＰＩＸ（登録商標）機器（ＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標））を用いて、結合したビーズを検出し定量したが、ＥＬＩＳＡなどの同様の技術を用いて蛍光タンパク質産生量を測定してもよい。
【００９８】
ＫＩＮ２０００は樹状細胞によるケモカインの発現を誘導することが示された（ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、図３）。
【００９９】
サイトカイン分泌を測定することができるその他の細胞は、特に限定されないがヒト末梢血単核球、ヒトマクロファージ、マウスマクロファージ、マウス脾細胞、ラット胸腺細胞およびラット脾細胞を含む。
【実施例３】
【０１００】
定量的構造活性相関（ＳＡＲ）試験を用いた抗ウイルス活性および薬理学的特性
この実施例では、抗ウイルス作用に関する化合物の最適化について記載する。最初に、小型のアナログ誘導体のセットを用いて構造クラスを明らかにする。次いで、（段階２）において、この最初の段階で特定された活性アナログを用いて、さらなる最適化の対象となる構造クラスのサブセットを明らかにする。
【０１０１】
段階２、誘導体の拡張
段階２では、構造の多様性を作出し、核となる変異体を評価することに焦点を絞り込む。１つ以上の細胞系または末梢血単核球でのＩＲＦ−３移行アッセイ、ＨＣＶおよびインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性および細胞毒性における生物活性について、構造誘導体を試験する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの毒性ならびに吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）の測定をさらに実施して、効果の向上および低い細胞毒性を示す最適化された分子をさらに特徴付ける。また、その作用機序および抗ウイルス活性の幅を検討する。
【０１０２】
ＳＡＲ試験における化学的設計
アナログの構造を設計するため、リード化合物の薬物様特性、代謝不安定性および潜在的毒性を分析する。Ｌｉｐｉｎｓｋｉの法則によって測定される薬物様特性および関連する物理化学的特性をバイオアベイラビリティの主要な指標とする。代謝不安定性および毒性学的不安定性を示唆する構造的特徴は低い安定性、短い半減期、反応性中間体または特異体質性毒性を示している可能性があるため、これを除去する。５〜１０の化合物アナログのセットを構築し、化学反応性の高いまたは代謝を受けやすい構造的特徴を除去または改変することによって、予備的なＳＡＲを開発する。
【０１０３】
２Ａ型ＨＣＶおよびインフルエンザＡウイルス（Ａ／ＷＳＮ／３３）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗ウイルス活性について化合物を試験する。薬物による処理後、上記アッセイを用いてウイスルタンパク質およびＲＮＡレベルを調べる。
【０１０４】
ＳＡＲのラウンドを数回反復して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの毒性学的特性およびＡＤＭＡ特性の特徴付ならびにさらなる機序試験のために化合物を選択する。前臨床開発を裏付けるのに十分なピコモル濃度からナノモル濃度の効力を有するリード化合物を提供できるようＳＡＲ試験をデザインする。
【０１０５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理試験を実施し、腸透過性、代謝安定性および毒性のうちの１つ以上のアッセイで最も有望なアナログの性能を測定する。重要なｉｎ  ｖｉｔｒｏの特徴付け試験には、例えば、特に限定されないが血漿タンパク結合；ヒトおよびモデル生物での血清、血漿および全血安定性；腸透過性；固有クリアランス；ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ（ｈＥＲＧ）チャネル阻害；ならびに遺伝毒性が含まれ得る。
【０１０６】
各アナログについて、ＨＰＬＣおよび／またはＨＰＬＣ質量分析に基づく分析方法を用いて、各種試験系における薬物および代謝産物の濃度を評価する。各分子には特定の分析方法が最適なものとなるが、逆相クロマトグラフィーを単独でまたは四極子質量分析と組み合わせて用いて、いくつかのリード分子の特性および純度を特徴付けることができる。最初に、哺乳動物種（例えばマウス、カニクイザルおよびヒトなど）の血清、血漿および全血の濃度を漸増させて経時的な薬物安定性をＨＰＬＣによって評価し、半減期を決定する。
【０１０７】
質量分析による顕著な代謝産物の特徴付け
平衡透析法を用いて分配を分析することによって、ヒト血漿タンパク結合を評価する。腸透過性のモデル化では、ヒト上皮細胞系ＴＣ７で頂端側から基底側への流動を評価する。ヒト肝ミクロソームでのインキュベーション時に親化合物が消失する速度を測定することによって、最も有望なアナログのサブセットの肝クリアランスを推定する。上記のように、特定の代謝産物を分離し特徴付ける。
【０１０８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性試験を実施してリードアナログの潜在的な心毒性および遺伝毒性を評価する。自動パッチクランプを用いて、遺伝子導入によりヒトＫｖ１１．１遺伝子を発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系のｈＥＲＧチャネル電流に対する各化合物の影響を評価する。ｈＥＲＧチャネルに対する分子のＩＣ５０を決定するために、各化合物の最大血清中濃度の３０倍と溶解度限界のうちの低い方を最大とする濃度を評価する。サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）菌株ＴＡ９８およびＴＡ１００の変異復帰を誘導する能力または培養ＣＨＯ細胞の小核形成を促進する能力について、化合物のサブセットを様々な濃度で評価する。
【実施例４】
【０１０９】
ＫＩＮ２０００の抗ウイルス活性
細胞培養感染モデルにおける抗ウイルス作用
最適化した分子の抗ウイルス活性の幅をさらに特徴付けるために、細胞培養感染モデルを用いて、特に限定されないが、様々な株のインフルエンザウイルス、ＨＣＶ、デングウイルス、ＲＳＶおよび公衆衛生上の問題となりつつあるウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）を含む様々なウイルスについて分析を行った。この試験は、感染の２〜１２時間前に細胞を化合物で処理すること、または感染の８時間後に細胞を処理することを含んだ。ウイルス産生および細胞内ＩＳＧ発現を経時的に評価し、リード構造クラスの代表的な化合物の抗ウイルス効果を分析する。陽性対照としてＩＦＮβ処理を用いた。
【０１１０】
フォーカス形成またはプラークアッセイによりウイルス産生を測定する。並行実験では、ｑＰＣＲおよび免疫ブロット分析によりウイルスＲＮＡおよび細胞内ＩＳＧ発現を測定する。ここに挙げた実験は、ウイルス感染時の化合物のシグナル伝達作用の有効性を検証するべくデザインされたものであり、様々な株のウイルスに対しウイルス対策において、自然免疫による抗ウイルスプログラムを指令する化合物の作用を評価するものである。各ウイルス感染系を対象に各化合物の詳細な用量反応解析を実施し、処理前および処理後両方の感染症モデルについて、ウイルス産生を対照細胞よりも５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）抑制する有効量を決定する。
【０１１１】
【表２】
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【実施例５】
【０１１２】
関連する前臨床動物モデルにおける最適化した薬物リードのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態特性、毒性学的特性および抗ウイルス特性
前臨床薬物動態および忍容性のプロファイリング
インフルエンザウイルスおよびＷＮＶ感染の動物モデルにおける抗ウイルス活性の特徴付けをさらに行うために、化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの薬物動態（ＰＫ）プロファイルおよび忍容性／毒性を評価する。マウスは最もよく用いられるＷＮＶおよびインフルエンザのげっ歯類モデルであるため、これらの試験にはマウスを試験種として選択する。
【０１１３】
マウス血漿中の各化合物の濃度の測定に逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出法を用いる。ＰＫプロファイリングの前に、主として少数の保管条件に対する水溶解度および安定性を最大限に高めることに焦点を絞り込んだ限定された製剤成分のスクリーニングを用いて、各化合物の最初の経口製剤および静脈内製剤を開発する。製剤の性能測定には当該技術分野で公知の既存の分析方法を用いる。３段階の戦略に従って各化合物の製剤を開発する：
・段階１：ｐＨ（ｐＨ３〜９）、緩衝剤および浸透圧を調節する
・段階２：エタノール（１０％未満）、プロピレングリコール（４０％未満）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００もしくは４００（６０％未満）の共溶媒を添加して溶解度を増大させる
・段階３：必要に応じて、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、３０％未満）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、２０％未満）および／またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２０％未満）の共溶媒あるいはシクロデキストリン（４０％未満）を添加し溶解度をさらに高める。
【０１１４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗ウイルス試験、機序試験、ＡＤＭＥ試験および毒性試験で十分な性能を示した化合物については、予備的なマウスＰＫ試験を実施する。表３を参照されたい。一晩絶食させたマウスに、強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ未満）またはｉ．ｖ．ボーラス注射（５ｍｌ／ｋｇ未満）により各化合物を単回容量として投与する。各時点で３個体の試料採取ができるよう、各投与群について複数の個体に投与する。投与前ならびに投与の５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に、後眼窩洞から血液試料を採取する。これまでに開発されている生物学的分析法に従って薬物濃度を測定する。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを評価する。
【０１１５】
【表３】
2014528410.tif 000013
【０１１６】
予備的なＰＫ試験での性能に基づき、抗ウイルスモデルでの特徴付けの前に、マウスで予備的な忍容性および毒性について化合物をさらに評価する。忍容性試験を２段階で実施する。すなわち、最初に用量漸増段階（それぞれ５日間のウォッシュアウト期間を挟む最大５用量）で最大耐容量（ＭＴＤ、フェーズ１）を決定し、次いで、ＭＴＤを７日間連日投与して急性毒性を評価する（フェーズ２）。表４を参照されたい。いずれの投与も強制経口投与により実施する。１つの実験例では、雌雄それぞれ５個体を段階１（フェーズ１）の試験に供し、各投与群の雌雄それぞれ１５個体を段階２（フェーズ２）の試験に供する。試験エンドポイントには、ＭＴＤの決定、身体検査、臨床観察、血液学的検査、血清化学的検査および個体の体重測定を含めた。死亡した場合、瀕死状態で安楽死させた場合、予定していた実験終了時のいずれにおいても、全個体に肉眼的病理学検査を実施する。毒性試験は本来予備的なものであり、初期の毒性エンドポイントを確認し、抗ウイルス動物モデルのリード候補の選択を進めるものである。
【０１１７】
【表４】
2014528410.tif 000014
【０１１８】
マウス感染モデルを用いた抗ウイルス特性および免疫防御の評価
前臨床的マウス感染モデルでさらに評価するため、最適化した化合物を化合物の薬物動態、抗ウイルス作用および自然免疫作用に基づいて選択する。表４を参照されたい。化合物の自然免疫作用を測定し、そのＷＮＶおよびインフルエンザウイルス攻撃からマウスを保護する能力を評価する。ＷＮＶ感染モデルでは、野生型Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにＷＮＶの毒性系統１株（ＷＮＶ−ＴＸ）による足蹠皮下感染を実施する。インフルエンザウイルス株Ａ／ＰＲ／８／３４、Ａ／ＷＳＮ／３３およびＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２では、非外科的な気管内注入を実施する。
【０１１９】
ある特定の実験に使用するインフルエンザウイルス株には２つ異なるサブタイプ（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２）があり、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて様々な病原特性および臨床像を示す。単独の、または感染前１２時間もしくは感染後２４時間から開始し、所定の血漿中半減期の薬物に毎日曝露する化合物治療と組み合わせた様々な攻撃量（例えば、１０〜１，０００ｐｆｕのウイルスなど）について、マウスの罹患率および死亡率をモニターする。化合物の用量反応解析および感染の経時試験を実施し、１）血清中ウイルス量の抑制、２）標的器官でのウイルス複製および伝播の抑制ならびに３）ウイルス病原性に対する防御に対する化合物の効果を評価する。
【０１２０】
ＷＮＶについては、血清に加えて、リンパ節、脾臓および脳のウイルス負荷を評価し、インフルエンザウイルスについては、心臓、肺、腎臓、肝臓および脳のウイルス負荷を評価する。ここに挙げた実験のデザインには、１００ｐｆｕのＷＮＶ−ＴＸまたは１，０００ｐｆｕのインフルエンザウイルスの標準的な攻撃後に各化合物によって血清中ウイルス量を５０％および９０％抑制するのに有効な量（ＥＤ５０およびＥＤ９０）を決定することが加えられる。化合物による治療後、２４時間置きに、ウイルスＲＮＡのｑＰＣＲにより血清中ウイルス量を決定する。感染のＷＮＶ神経侵襲モデルを用いて、脳神経系におけるＷＮＶ病原性抑制に対するＥＤ５０およびＥＤ９０での化合物の作用を試験する。
【０１２１】
単独のまたは感染後２４時間から開始する化合物治療と組み合わせた１ｐｆｕのＷＮＶ−ＭＡＤによる標準的な頭蓋内攻撃を実施した後、マウスの罹患率および死亡率をモニターする。
【０１２２】
特に明示されない限り、本明細書および請求項で使用される成分の量、分子量のような特性、反応条件などを表す数値はすべて、あらゆる場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、別途明示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示によって得ようとする所望の特性によって変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を制限することを試みるわけではないが、各数値パラメータは少なくとも、報告されている有効桁数を考慮し、通常の丸め法を適用することによって解釈されるべきである。
【０１２３】
本開示の広い範囲を記載する数値の範囲およびパラメータは近似値であるが、具体例に記載されている数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値にも、各試験測定値にみられる標準偏差に必然的に起因するある程度の誤差が本来的に含まれる。
【０１２４】
本開示の記載に関連して（特に、のちの請求項に関連して）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」およびこれと同類の指示対象は、本明細書に別途明示されるか、文脈からそうでないことが明らかである場合を除き、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書の数値の範囲を列挙する場合、それは単にその範囲内に収まる個々の数値に個別に言及するのを省略する方法として機能するよう意図したものである。本明細書に特に明示されない限り、個々の数値は、それが個別に本明細書に列挙された場合と同様に本明細書に組み込まれるものとする。本明細書に記載の方法はすべて、本明細書に別途明示されるか、文脈からそうでないことが明らかである場合を除き、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に記載されるあらゆる具体例または例示語（例えば、「などの」）の使用は、単に本開示の理解を容易にすることを意図したものであり、別途特許請求される本開示の範囲を限定するものではない。本明細書に記載されている言葉は、本開示の実施に不可欠であるが特許請求されていない要素を表すものとして解釈されるべきではない。
【０１２５】
本明細書に開示される本発明の択一的な要素または実施形態の分類は、限定的なものであると解釈されるべきではない。各グループのメンバーが個別に言及され特許請求される場合もあれば、グループ内の他のメンバーまたは本明細書に記載されている他の要素と任意に組み合わさって言及され特許請求される場合もある。利便性および／または特許性を理由に、グループの１つ以上のメンバーがグループに包含されるか、グループから削除されることがある。このような何らかの包含または削除が生じた場合、本明細書は、修正され、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュ群の記載事項を満たすグループを含むものと見なされる。
【０１２６】
本明細書には、本発明のある特定の実施形態が、本発明を実施するため本発明者らが知る最良の形態を含め記載されている。当然のことながら、これまでの記載を読めば、ここに記載した実施形態に対する変形形態が当業者に明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が必要に応じてこのような変形形態を用いることを予想するとともに、本発明が本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法によって認められる、添付の特許請求の範囲に記載される内容の改変物および均等物をすべて包含する。さらに、本明細書で別途明記されるか、文脈からそうでないことが明らかである場合を除き、上記要素のその可能なあらゆる変形形態での任意の組合せが本発明に包含される。
【０１２７】
本明細書に開示される具体的な実施例は、請求項において「〜からなる」および「〜から実質的になる」という言葉を用いてさらに限定され得る。「〜からなる」という移行語は、請求項で用いられる場合、出願されたもの、補正により追加されたものを問わず、請求項に明示されない要素、段階または成分を一切除外するものである。「〜から実質的になる」という移行語は、請求項の範囲を明示される材料または段階および基礎となる新規な特徴（１つまたは複数）に実質的には影響を及ぼさない材料または段階に限定するものである。このように特許請求される本開示の実施形態は、本明細書に本来的にまたは明確に記載され使用可能なものである。
【０１２８】
最後に、本明細書に開示される本開示の実施形態が、本開示の原理を説明するためのものであることを理解するべきである。本開示の範囲には、用い得る他の修正形態が含まれる。したがって、例として、特に限定されないが、本明細書に記載されている教示に従って、本開示のものに代わる形態を用いることができる。したがって、本開示は、図示および記載されているものと正確に同じものに限定されない。
【図１】
2014528410.tif 000018
【図２】
2014528410.tif 000019
【図３】
2014528410.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月9日(2014.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014528410.tif 000021
［式中、
破線が結合の有無を表し；
Ｗが結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｘ１がＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２がＣＲ６またはＮであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｙ１およびＹ２が、独立してＣまたはＮであり；並びに
Ｚ１およびＺ２が、独立してＣＲａＲｂ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲａ、ＣＮＲａＲｂまたはＣ＝ＮＲａである］によって表される化合物。
【請求項２】
ＷがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が任意に置換されたフル−２−イルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が任意に置換されたベンジルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＮである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２がＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１がＣ＝Ｏである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ２がＣ＝Ｏである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化２】
2014528410.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＲｃ、ＯＲｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＯＣＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲｃおよびＲｄが、独立してＨまたはＣ１〜３アルキルである］によってさらに表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１がＣＦ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項１３、１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化３】
2014528410.tif 000023
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
脊椎動物のウイルス感染症を治療または予防するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ウイルス感染症が、次に挙げる科：アレナウイルス科、アストロウイルス科、ビルナウイルス科、ブロモウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、クロステロウイルス科、コモウイルス科、シストウイルス科、フラビウイルス科、フレキシウイルス科、ヘペウイルス、レビウイルス科、ルテオウイルス科、モノネガウイルス目、モザイクウイルス、ニドウイルス目、ノダウイルス科、オルトミクソウイルス科、ピコビルナウイルス、ピコルナウイルス科、ポティウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、セキウイルス科、テヌイウイルス、トガウイルス科、トンブスウイルス科、トティウイルス科、ティモウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、パラミクソウイルス科またはパピローマウイルス科のうちの１つ以上のウイルスによって引き起こされるものである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ウイルス感染症が、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレーウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス、イルヘウスウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルファイウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢ウイルス、キャサヌール森林病ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
予防ワクチンまたは治療ワクチンのアジュバントとして使用するための、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
さらに、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、ＳＡＲＳ−コロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレーウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス、イルヘウスウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルファイウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢ウイルス、キャサヌール森林病ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対するワクチンを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
真核細胞の自然免疫応答を調節するインビトロ方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を前記細胞に投与することを含む、方法。
【国際調査報告】
2014528410.tif 000024
2014528410.tif 000025
2014528410.tif 000026