(57)【要約】  本発明は、クエン酸塩と治療タンパク質を含有する処方物の粘度を減じる方法および特許請求される方法を用いて製造される処方物に関する。本発明はまた、本発明の方法のいずれかによって製造される安定な処方物にも関する。本発明はまた、本発明の処方物を含有する容器を含んでなる製品にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエン酸塩と治療タンパク質を含有する処方物の粘度を減じる方法であって、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物に塩化ナトリウムを約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭの濃度となるように添加することを含んでなり、塩化ナトリウムを含む処方物の粘度が、塩化ナトリウムを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる、方法。
【請求項２】
塩化ナトリウムが、約２５ｍＭ、約５０ｍＭ、および約１００ｍＭからなる群から選択される濃度となるように添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩化ナトリウムを含む前記処方物の粘度が、塩化ナトリウムの不在下での前記処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％減じられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
塩化ナトリウムを含む前記処方物の粘度が、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、または約３５ｃＰ未満である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
クエン酸塩と治療タンパク質を含有する処方物の粘度を減じる方法であって、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にグリシンおよび／またはアルギニンを約０．４％ｗ／ｖ〜約１．１％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、グリシンおよび／またはアルギニンを含む処方物の粘度が、グリシンおよび／またはアルギニンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる、方法。
【請求項６】
グリシンおよび／またはアルギニンが、約０．５％ｗ／ｖおよび約１％ｗ／ｖからなる群から選択される濃度となるように添加される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
グリシンおよび／またはアルギニンを含む前記処方物の粘度が、グリシンおよび／またはアルギニンの不在下での前記処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
グリシンおよび／またはアルギニンを含む前記処方物の粘度が、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
クエン酸塩と治療タンパク質を含有する処方物の粘度を減じる方法であって、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にフェニルアラニンを約０．４％ｗ／ｖ〜約１．１％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、フェニルアラニンを含む処方物の粘度が、フェニルアラニンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる、方法。
【請求項１０】
フェニルアラニンが約０．８％ｗ／ｖの濃度となるように添加される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
フェニルアラニンを含む前記処方物の粘度が、フェニルアラニンの不在下での前記処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
フェニルアラニンを含む前記処方物の粘度が、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
クエン酸塩と治療タンパク質を含有する処方物の粘度を減じる方法であって、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にチロシンを約０．００１％ｗ／ｖ〜約０．００５％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含み、チロシンを含む処方物の粘度が、チロシンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる、方法。
【請求項１４】
チロシンが約０．００４％ｗ／ｖの濃度となるように添加される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
チロシンを含む前記処方物の粘度が、チロシンの不在下での前記処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
チロシンを含む前記処方物の粘度が約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
クエン酸塩と治療タンパク質を含有する処方物の粘度を減じる方法であって、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にプロリンを約４．０％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、プロリンを含む処方物の粘度が、プロリンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる、方法。
【請求項１８】
プロリンを含む前記処方物の粘度が、プロリンの不在下での前記処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％減じられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
チロシンを含む前記処方物の粘度が、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２５ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、または約１５ｃＰ未満である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記タンパク質処方物の安定性を決定することをさらに含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記処方物がスクロースをさらに含んでなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記処方物がスクロースを約２３４ｍＭの濃度でさらに含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記処方物がｐＨ約６．０に処方される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記処方物がポリソルベート−８０をさらに含んでなる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療タンパク質が抗原結合ポリペプチドである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗原結合ポリペプチドが抗体である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗原結合ポリペプチドが免疫グロブリン単一可変ドメインである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗原結合ポリペプチドがインターロイキン５（ＩＬ５）と結合する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗原結合ポリペプチドが抗ＩＬ５抗体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＩＬ５抗体が、配列番号１を含んでなる重鎖と配列番号２を含んでなる軽鎖とを含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療タンパク質が、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２７５ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約３００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療タンパク質が少なくとも約１５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記処方物が再構成処方物である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記処方物が液体医薬処方物である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記処方物が非経口投与に好適なものである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記処方物が約１０ｍＭ〜約５０ｍＭのクエン酸塩を含んでなる、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記処方物が約２０ｍＭのクエン酸塩を含んでなる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法によって製造される、安定な処方物。
【請求項３９】
請求項３８の処方物を含有する容器を含んでなる、製品。
【請求項４０】
前記処方物の投与に関する説明書をさらに含んでなる、請求項３９に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療タンパク質のための処方物の分野に関する。より具体的には、本発明は、粘度が低減された処方物およびその製造方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
タンパク質を含んでなる多くの製剤は、効能のある患者応答を達成するために高い治療用量を必要とする。血流中で治療レベルを達成するためには、モノクローナル抗体を含む治療タンパク質は、それらの大きさおよびタンパク質加水分解に対する感受性のために静脈注射または皮下注射のいずれかで投与する必要がある。これらの２つの投与経路のうち、患者にとっては皮下注射の方が便利であり、これは製剤標的皮下投与経路は在宅でも可能であるためである。皮下投与経路用の充填済みシリンジ中の、新規にまたは生産ライン拡張として開発されたモノクローナル抗体製剤がいくつかある。一般に、皮下空間における用量投与の容量制限のために、充填済みシリンジによる単回のボーラス用量として投与できるのは１ｍＬ以下の製剤溶液である。しかしながら、投与の総容量および期間は、投与溶液中のモノクローナル抗体の濃度によって決まる。注入またはボーラス投与に関して、より少容量でより高用量の投与を達成するためには、溶液中に高濃度のモノクローナル抗体が必要である。
【０００３】
１００ｍｇ／ｍＬを超える濃度範囲では多くのモノクローナル抗体が、また、より高い濃度の２００ｍｇ／ｍＬではほとんどのモノクローナル抗体が比較的高い粘度を有し、モノクローナル抗体製剤溶液の取り扱いに問題をきたす。抗体を高レベルに濃縮するタンジェンシャルフロー・フィルトレーションおよび無菌濾過などの製造プロセスは、高粘度溶液の場合には難しく、損失につながる。また、充填済みシリンジを用いて皮下用量の製剤を送達するためにおよそ２０ニュートンを超える力をかけなければならない場合には、患者または医療専門家による製剤の取り扱いおよび注射性能に伴う問題も浮上し得る。粘度の低下を与える処方アプローチが必要とされるのは明らかであり、処方物開発の際の減粘賦形剤の使用は実行可能なアプローチである。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、クエン酸塩と治療タンパク質を含有する処方物の粘度を減じる方法に関する。
【０００５】
一つの実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物に塩化ナトリウムを約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭの濃度となるように添加することを含んでなり、塩化ナトリウムを含む処方物の粘度は、塩化ナトリウムを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。
【０００６】
別の実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にグリシンおよび／またはアルギニンを約０．４％ｗ／ｖ〜約１．１％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、グリシンおよび／またはアルギニンを含む処方物の粘度は、グリシンおよび／またはアルギニンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。
【０００７】
別の実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にフェニルアラニンを約０．４％ｗ／ｖ〜約１．１％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、フェニルアラニンを含む処方物の粘度は、フェニルアラニンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。
【０００８】
別の実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にチロシンを約０．００１％ｗ／ｖ〜約０．００５％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、チロシンを含む処方物の粘度は、チロシンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。
【０００９】
別の実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にプロリンを約４．０％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、プロリンを含む処方物の粘度は、プロリンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。
【００１０】
本発明はまた、本発明の方法のいずれかにより製造される安定な処方物に関する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の処方物を含有する容器を含んでなる製品に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】塩化ナトリウム：総ての供試濃度で、塩化ナトリウムは、クエン酸バッファー中の抗ＩＬ５  ｍＡｂの粘度を減じた。
【図２】クエン酸バッファー：０．０４％メチオニン以外、全濃度の直鎖アミノ酸がサンプルの粘度を減じた。
【図３】クエン酸塩：フェニルアラニン、チロシンおよびプロリンは抗ＩＬ５  ｍＡｂ処方物の粘度を減じるが、トリプトファンは抗ＩＬ５  ｍＡｂ処方物の粘度を変化させなかった。
【発明の具体的説明】
【００１３】
本発明は特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生物系に限定されず、当然のことながら変更可能であると理解すべきである。また、本明細書で用いる用語は単に特定の実施態様を記載するためのものであって、限定されるものではないと理解すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」、および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明らかに示さない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「１つのポリペプチド」という場合には、２以上のポリペプチドの組合せを含むなどである。
【００１４】
本明細書において「約」は、量、時間などの測定可能な値に関する場合、特定の値から±２０％または±１０％（±５％、±１％、および±０．１％を含む）の変動を包含することを意味し、これはこのような変動が開示の方法を実施するのに適当であるためである。
【００１５】
特に断りのない限り、本明細書で用いる総ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の熟練者が共通に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料はいずれも、本発明の試験のための実施に使用可能であるが、好ましい材料および方法を本明細書に記載する。本発明を記載および特許請求するに当たって、下記の用語を用いる。
【００１６】
本発明は、クエン酸塩と治療タンパク質を含有する処方物の粘度を減じる方法に関する。
【００１７】
本発明の例示的実施態様では、製造される液体ポリペプチド組成物は、望ましい粘度および表面張力の特徴などの望ましい特徴を示す。
【００１８】
用語「表面張力」とは、気体の低分子濃度に比べて液体の高分子濃度によって起こる表面／空気界面での、その表面下の分子によって発揮される引力を意味する。非極性液体などの表面張力値の低い液体は、水よりも流動しやすい。一般に、表面張力の値は、ニュートン／メートルまたはダイン／センチメートルで表される。
【００１９】
本明細書に言及される場合「動的表面張力」は表面／空気界面であり、動的表面張力は表面／表面界面である。動的表面張力の測定には、例えば、捕捉気泡表面張力計または拍動気泡表面張力計などのいくつかの選択的方法がある。
【００２０】
用語「粘度」とは、特定温度の流体によって発揮される流動に対する内部抵抗、すなわち、剪断応力と剪断速度の比である。液体は、１ダイン／平方センチメートルの力が１平方センチメートル離れた面積１平方センチメートルの２つの並行な液体表面を１ｃｍ／秒の速度で互いに通過させる場合に１ポアズの粘度を有する。１ポアズは、１００センチポアズに等しい。
【００２１】
見掛け粘度という場合には、その粘度値が、使用温度、剪断速度および剪断応力などの測定が行われる条件に依存すると理解される。見掛け粘度は、剪断応力と適用される剪断速度の比と定義される。見掛け粘度を測定には、いくつかの選択的方法がある。例えば、粘度は、好適なコーンおよびプレート、並行プレートまたは他のタイプの粘度計またはレオメーターによって試験することができる。
【００２２】
特定の実施態様では、粘度が低減された処方物は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２５ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、または約１５ｃＰ未満の粘度を有する。
【００２３】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、本明細書ではアミノ酸残基のポリマーを意味して互換的に用いられる。ポリペプチドは、天然（組織由来）起源、組換えまたは原核生物もしくは真核細胞調製物からの自然発現したものであってもよいし、または合成法により化学的に生産されたものであってもよい。これらの用語は、１以上のアミノ酸残基が、対応する天然アミノ酸の人工的化学ミメティックであるアミノ酸ポリマー、ならびに天然アミノ酸ポリマーおよび非天然アミノ酸ポリマーにも当てはまる。アミノ酸ミメティックとは、アミノ酸の一般化学構造とは異なる構造を有するが天然アミノ酸と同様に機能する化学化合物を意味する。非天然残基は科学文献および特許文献に十分記載されており、天然アミノ酸残基のミメティックとして有用な非天然組成物の少数の例および指針を以下に示す。芳香族アミノ酸のミメティックは、例えば、Ｄ−またはＬ−ナフチルアラニン(naphylalanine)；Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン；Ｄ−またはＬ−チエニルアラニン(thieneylalanine)；Ｄ−またはＬ−１、−２、３−、もしくは４−ピレニルアラニン(pyreneylalanine)；Ｄ−またはＬ−３チエニルアラニン(thieneylalanine)；Ｄ−またはＬ−（２−ピリジニル）−アラニン；Ｄ−またはＬ−（３−ピリジニル）−アラニン；Ｄ−またはＬ−（２−ピラジニル）−アラニン；Ｄ−またはＬ−（４−イソプロピル）−フェニルグリシン：Ｄ−（トリフルオロメチル）−フェニルグリシン；Ｄ−（トリフルオロメチル）−フェニルアラニン：Ｄ−ｐ−フルオロ−フェニルアラニン；Ｄ−またはＬ−ｐ−ビフェニルフェニルアラニン；Ｋ−またはＬ−ｐ−メトキシ−ビフェニルフェニルアラニン；Ｄ−またはＬ−２−インドール（アルキル）アラニン；およびＤ−またはＬ−アルキルアラニン(alkylainines)（ここで、アルキルは、置換または非置換メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−イソチル(sec-isotyl)、イソ−ペンチル、または非酸性アミノ酸であり得る）により置換することによって作出することができる。非天然アミノ酸の芳香環としては、例えば、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、フラニル、ピロリル、およびピリジル芳香環が含まれる。
【００２４】
本明細書において「ペプチド」は、本明細書に具体的に例示されるペプチドの保存的バリエーションであるペプチドが含まれる。本明細書において「保存的バリエーション」は、アミノ酸残基の、別の生物学的に類似する残基による置換を表す。保存的バリエーションの例としては、限定されるものではないが、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、システイン、グリシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、チロシン、ノルロイシンまたはメチオニンなどのある疎水性残基の別のものとの置換、またはある極性残基の別のものとの置換、アルギニンのリシンとの置換、グルタミン酸のアスパラギン酸との置換、またはグルタミンのアスパラギンとの置換などが挙げられる。互いに置換可能な中性親水性アミノ酸としては、アスパラギン、グルタミン、セリンおよびトレオニンが含まれる。「保存的バリエーション」はまた、非置換親アミノ酸に代わる置換アミノ酸の使用を含む（ただし、その置換ポリペプチドに対して生成された抗体も非置換ポリペプチドと免疫反応性がある場合に限る）。このような保存的置換は、本発明のペプチドのクラスの定義内にある。本明細書において「陽イオン性」とは、ｐＨ７．４で正味の正電荷を有するいずれのペプチドも意味する。これらのペプチドの生物活性は、当業者に公知であり、本明細書に記載される標準的方法によって測定することができる。
【００２５】
タンパク質に関して使用する場合「組換え」とは、そのタンパク質が異種核酸もしくはタンパク質の導入、または天然核酸もしくはタンパク質の変更によって改変されていることを示す。
【００２６】
本明細書において「治療タンパク質」とは、例えば研究者または臨床医により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するために哺乳類に投与することができるいずれのタンパク質および／またはポリペプチドも意味する。治療タンパク質は２つ以上の生物学的または医学的応答を惹起する場合もある。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受容しなかった対応する被験体に比べて、限定されるものではないが、疾患、障害もしくは副作用の治癒、予防もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、通常の生理学的機能を増強するために有効な量、ならびに患者において第２の医薬剤の治療効果を増強するまたは補助する生理学的機能を引き起こすために有効な量も含む。
【００２７】
本明細書に示される「アミノ酸」残基は総て、天然のＬ型である。標準的なポリペプチド命名法に合わせて、アミノ酸残基の省略形は下表に示される通りである。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
アミノ酸残基配列は総て、本明細書では、左から右の方向が従来のアミノ末端からカルボキシ末端への方向となるように式で表されることに留意されたい。
【００３０】
別の実施態様では、ポリペプチドは、抗原結合ポリペプチドである。一つの実施態様では、抗原結合ポリペプチドは、可溶性受容体、抗体、抗体フラグメント、免疫グロブリン単一可変ドメイン、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、閉構造多重特異性抗体、ジスルフィド結合ｓｃＦｖ、またはダイアボディーからなる群から選択される。
【００３１】
本明細書において用語「抗原結合ポリペプチド」とは、抗体、抗体フラグメントおよび抗原に結合可能なその他のタンパク質構築物を意味する。
【００３２】
用語Ｆｖ、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆａｂ、またはＦ（ａｂ）２は、それらの標準的な意味で使用される（例えば、Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988)参照）。
【００３３】
「キメラ抗体」とは、アクセプター抗体に由来する軽鎖および重鎖定常領域と会合した、ドナー抗体に由来する天然可変領域（軽鎖および重鎖）を含む、遺伝子操作抗体の一種を意味する。
【００３４】
「ヒト化抗体」とは、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するそのＣＤＲを有し、その分子の残りの免疫グロブリン由来部分が１つ（または複数）のヒト免疫グロブリンに由来する、遺伝子操作抗体の一種を意味する。さらに、結合親和性を保存するためにフレームワーク支持残基を変更してもよい（例えば、Queen et al., Proc. Natl. Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)参照）。好適なヒトアクセプター抗体は、従来のデータベース、例えば、ＫＡＢＡＴ．ＲＴＭ．データベース、Ｌｏｓ  Ａｌａｍｏｓデータベース、およびＳｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースから、ドナー抗体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列との相同性により選択されるものであり得る。ドナー抗体のフレームワーク領域との相同性（アミノ酸に基づく）により特徴付けられるヒト抗体は、ドナーＣＤＲの挿入のための重鎖定常領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するのに好適であり得る。軽鎖定常領域または可変フレームワーク領域を供与することができる好適なアクセプター抗体も同様にして選択することができる。アクセプター抗体重鎖および軽鎖は同じアクセプター抗体に由来する必要はないことに留意されたい。従来技術は、このようなヒト化抗体を生産するいくつかの方法を記載している（例えば、ＥＰ−Ａ−０２３９４００およびＥＰ−Ａ−０５４９５１参照）。
【００３５】
用語「ドナー抗体」とは、その可変領域、ＣＤＲ、またはそれらの他の機能的断片もしくは類似体のアミノ酸配列を第１の免疫グロブリン相手に与え、それにより、変更された免疫グロブリンコード領域を提供し、その結果、抗原特異性を有する変更された抗体が発現され、ドナー抗体に特徴的な活性を中和する抗体（モノクローナル、および／または組換え）に関する。
【００３６】
用語「アクセプター抗体」とは、その重鎖および／もしくは軽鎖フレームワーク領域ならびに／またはその重鎖および／もしくは軽鎖定常領域をコードするアミノ酸配列の総て（または任意の一部、ただし、いくつかの実施態様では総て）を第１の免疫グロブリン相手に与える、ドナー抗体とは異種の抗体（モノクローナルおよび／または組換え）を意味する。特定の実施態様では、ヒト抗体は、アクセプター抗体である。
【００３７】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。例えば、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)参照。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖ＣＤＲと３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が存在する。従って、本明細書において「ＣＤＲ」とは、３つ総ての重鎖ＣＤＲ、または３つ総ての軽鎖ＣＤＲ（または適当であれば総ての重鎖ＣＤＲと総ての軽鎖ＣＤＲの両方）を意味する。抗体の構造およびタンパク質折り畳みは、他の残基も抗原結合領域の考えられる部分であることを意味し、そうであることは当業者により理解されるであろう。例えば、Chothia et al., (1989) Conformations of immunoglobulin hypervariable regions; Nature 342, p 877-883参照。
【００３８】
本明細書において用語「ドメイン」とは、タンパク質の残部に依存しない三次構造を有する、折り畳まれたタンパク質構造を意味する。一般に、ドメインはタンパク質の別個の機能的特性を担い、多くの場合、タンパク質および／またはドメインの残りの部分の機能欠失を伴わずに付加、除去または他のタンパク質に導入することができる。「抗体単一可変ドメイン」は、抗体可変ドメインに特徴的な配列を含んでなる、折り畳まれたポリペプチドドメインを意味する。従って、それは、例えば１以上のループが抗体可変ドメインに特徴的ではない配列で置換された、完全抗体可変ドメインおよび改変可変ドメイン、または末端切断されたか、もしくはＮ末端もしくはＣ末端伸長を含んでなる抗体可変ドメイン、ならびに全長ドメインの結合活性と特異性を少なくとも保持する可変ドメインの折り畳まれた断片を含む。
【００３９】
「免疫グロブリン単一可変ドメイン」という句は、異なるＶ領域またはドメインに依存せずに抗原またはエピトープに特異的に結合する抗体可変ドメイン（ＶＨ、ＶＨＨ、ＶＬ）を意味する。免疫グロブリン単一可変ドメインは、他の異なる可変領域または可変ドメインとともに、前記他の領域またはドメインが単一免疫グロブリン可変ドメインによる抗原結合に必要とされない（すなわち、この免疫グロブリン単一可変ドメインは、付加的可変ドメインに依存せずに抗原と結合する）形式（例えば、ホモまたはヘテロマルチマー）で存在することができる。「ドメイン抗体」または「ｄＡｂ」は、この用語が本明細書で用いる場合、抗原に結合し得る「免疫グロブリン単一可変ドメイン」と同じである。免疫グロブリン単一可変ドメインはヒト抗体可変ドメインであり得るが、齧歯類（例えば、ＷＯ００／２９００４に開示される通り）、テンジクザメおよびラクダ科動物ＶＨＨ  ｄＡｂ（ナノボディー）などの他種に由来する単一抗体可変ドメインも含む。ラクダ科動物ＶＨＨは、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生する、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ、およびグアナコを含む種に由来する免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドである。このようなＶＨＨドメインは、当技術分野で利用可能な標準的技術に従ってヒト化してもよく、このようなドメインもやはり本発明に従う「ドメイン抗体」であると考えられる。本明細書においてＶＨは、ラクダ科動物ＶＨＨドメインを含む。ＮＡＲＶは、テンジクザメを含む軟骨性魚類において同定されているもう１つのタイプの免疫グロブリン単一可変ドメインである。これらのドメインは新規な抗原受容体可変領域（一般にＶ（ＮＡＲ）またはＮＡＲＶと略される）としても知られる。さらに詳しくは、Mol. Immunol. 44, 656-665 (2006)およびＵＳ２００５００４３５１９Ａを参照。
【００４０】
用語「エピトープ結合ドメイン」とは、異なるＶ領域またはドメインに依存せずに抗原またはエピトープと特異的に結合するドメインを意味し、これはドメイン抗体（ｄＡｂ）、例えば、ヒト、ラクダ科動物またはサメ免疫グロブリン単一可変ドメインであり得る。
【００４１】
本明細書において、用語「抗原結合部位」とは、抗原と特異的に結合し得るタンパク質上の部位を意味し、これは単一ドメイン、例えば、エピトープ結合ドメインであってもよく、またはそれは、標準的抗体に見られるような対合したＶＨ／ＶＬドメインであってもよい。本発明のいくつかの態様では、一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）ドメインが抗原結合部位を提供し得る。
【００４２】
用語「ｍＡｂｄＡｂ」および「ｄＡｂｍＡｂ」とは、本発明の抗原結合タンパク質を表して本明細書で用いられる。これらの２つの用語は互換的に使用することができ、本明細書において同じ意味を有するものとする。
【００４３】
一つの実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物に塩化ナトリウムを約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭの濃度となるように添加することを含んでなり、塩化ナトリウムを含む処方物の粘度は、塩化ナトリウムを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、塩化ナトリウムは、約２５ｍＭ、約５０ｍＭ、および約１００ｍＭからなる群から選択される濃度となるように添加される。特定の実施態様では、塩化ナトリウムを含む処方物の粘度は、塩化ナトリウムの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％減じられる。特定の実施態様では、塩化ナトリウムを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、または約３５ｃＰ未満である。
【００４４】
一つの実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物に１種類のアミノ酸または複数のアミノ酸を添加することを含んでなり、アミノ酸を含む処方物の粘度は、同じアミノ酸を含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、アミノ酸は、直鎖アミノ酸である。他の実施態様では、アミノ酸は、環状部分を含んでなる。一つの実施態様では、アミノ酸は、チロシン、グリシン、フェニルアラニン、メチオニン、アラニン、セリン、イソロイシン、ロイシン、トレオニン、バリン、プロリン、リシン、ヒスチジン、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システインである。
【００４５】
一つの実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にグリシンおよび／またはアルギニンを約０．４％ｗ／ｖ〜約１．１％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、グリシンおよび／またはアルギニンを含む処方物の粘度は、グリシンおよび／またはアルギニンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、グリシンおよび／またはアルギニンは、約０．５％ｗ／ｖおよび約１％ｗ／ｖからなる群から選択される濃度となるように添加される。特定の実施態様では、グリシンおよび／またはアルギニンを含む処方物の粘度は、グリシンおよび／またはアルギニンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる。特定の実施態様では、グリシンおよび／またはアルギニンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である。
【００４６】
別の実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にフェニルアラニンを約０．４％ｗ／ｖ〜約１．１％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含み、フェニルアラニンを含む処方物の粘度は、フェニルアラニンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、フェニルアラニンは、約０．８％ｗ／ｖの濃度となるように添加される。特定の実施態様では、フェニルアラニンを含む処方物の粘度は、フェニルアラニンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる。特定の実施態様では、フェニルアラニンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である。
【００４７】
別の実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にチロシンを約０．００１％ｗ／ｖ〜約０．００５％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、チロシンを含む処方物の粘度は、チロシンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、チロシンは、約０．００４％ｗ／ｖの濃度となるように添加される。特定の実施態様では、チロシンを含む処方物の粘度は、チロシンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる。特定の実施態様では、チロシンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である。
【００４８】
別の実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にメチオニンを約０．０１％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなる。特定の実施態様では、メチオニンを含む処方物の粘度は、メチオニンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％減じられる。特定の実施態様では、メチオニンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、または約３５ｃＰ未満である。
【００４９】
別の実施態様では、本方法は、（ａ）クエン酸塩を含んでなる処方物を準備すること；および（ｂ）前記処方物にプロリンを約４．０％ｗ／ｖの濃度となるように添加することを含んでなり、プロリンを含む処方物の粘度は、プロリンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、プロリンを含む処方物の粘度は、プロリンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％減じられる。特定の実施態様では、プロリンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２５ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、または約１５ｃＰ未満である。
【００５０】
別の実施態様では、本方法は、タンパク質処方物の安定性を測定することをさらに含んでなる。
【００５１】
別の実施態様では、本処方物は、付加的賦形剤をさらに含んでなる。「賦形剤」としては、限定されるものではないが、安定剤、例えば、ヒト血清アルブミン（ｈｓａ）、ウシ血清アルブミン（ｂｓａ）、α−カゼイン、グロブリン、α−ラクトアルブミン、ＬＤＨ、リゾチーム、ミオグロビン、オボアルブミン、ＲＮアーゼＡ；緩衝剤、例えば、クエン酸、ＨＥＰＥＳ、ヒスチジン、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（ＮＡＨ２ＰＯ４）、Ｔｒｉｓ塩基、およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ；アミノ酸／代謝産物、例えば、グリシン、アラニン（α−アラニン、β−アラニン）、アルギニン、ベタイン、ロイシン、リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、サルコシン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、オピン類（アラノピン、オクトピン、ストロンビン）、およびトリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）；界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０および８０、ならびにポロキサマー４０７；脂質分子、例えば、ホスファチジルコリン、エタノールアミン、およびアセチルトリプトファネート(acethyltryptophanate)；ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）１０、２４、４０；低分子量賦形剤、例えば、アラビノース、セロビオース、エチレングリコール、フルクトース、フコース、ガラクトース、グリセリン／グリセロール、グルコース、イノシトール、ラクトース、マンニトール、マルトース、マルトトリオース、マンノース、メリビオース、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、オクツロース、プロピレングリコール、ラフィノース、リボース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、キシリトール、およびキシロース；ならびに高分子量賦形剤、例えば、セルロース、β−シクロデキストリン、デキストラン（１０ｋｄ）、デキストラン（４０ｋｄ）、デキストラン（７０ｋｄ）、フィコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ヒドロキシエチルデンプン、マルトデキストリン、メトセル、ｐｅｇ（６ｋｄ）、ポリデキストロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ｋ１５（１０ｋｄ）、ＰＶＰ（４０ｋｄ）、ＰＶＰ  ｋ３０（４０ｋｄ）、ＰＶＰ  ｋ９０（１０００ｋｄ）、セファデックスＧ  ２００、およびデンプン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システインＨＣｌ、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、およびグルタチオン；還元剤、例えば、システインＨＣｌ、ジチオトレオトール(dithiothreotol)、およびその他のチオールまたはチオフェン；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、グルタミン酸、およびアスパラギン酸；無機塩／金属、例えば、Ｃａ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎａ２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＳＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、ＭｇＳＯ４、およびＮａＦ；有機塩、例えば、酢酸Ｎａ、Ｎａポリエチレン、カプリル酸Ｎａ（オクタノン酸Ｎａ）、プロピリオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、およびクエン酸塩；有機溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ｄｍｓｏ���、およびエタノールが挙げられる。
【００５２】
一つの実施態様では、本処方物は、スクロースをさらに含んでなる。一つの実施態様では、前記処方物は、スクロースを約１５０〜約３００ｍＭの濃度で含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、スクロースを約２００〜約２５０ｍＭの濃度で含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、スクロースを約２３４ｍＭの濃度で含んでなる。
【００５３】
一つの実施態様では、本処方物は、ｐＨ約５．０〜約８．０となるように処方される。一つの実施態様では、本処方物は、ｐＨ約６．０となるように処方される。一つの実施態様では、本処方物は、約１０ｍＭ〜約５０ｍＭのクエン酸塩を含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、約２０ｍＭのクエン酸塩を含んでなる。
【００５４】
別の実施態様では、本処方物は、ポリソルベート−８０をさらに含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、ポリソルベート−８０を０．０５％ｗ／ｖまでの濃度でさらに含んでなる。
【００５５】
別の実施態様では、前記治療タンパク質は、抗原結合ポリペプチドである。一つの実施態様では、抗原結合ポリペプチドは抗体である。一つの実施態様では、抗原結合ポリペプチドは、免疫グロブリン単一可変ドメインである。一つの実施態様では、抗原結合ポリペプチドは、インターロイキン５（ＩＬ５）と結合する。一つの実施態様では、抗原結合ポリペプチドは、抗ＩＬ５抗体である。一つの実施態様では、抗ＩＬ５抗体は、配列番号１を含んでなる重鎖と配列番号２を含んでなる軽鎖とを含んでなる。
【００５６】
別の実施態様では、前記治療タンパク質は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２７５ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約３００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。別の実施態様では、前記治療タンパク質は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。一つの実施態様では、前記治療タンパク質は、約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００５７】
一つの実施態様では、本処方物は、凍結乾燥または噴霧乾燥され、その後、粘度が測定される前に再構成される。特定の実施態様では、粘度が低減された前記処方物は、凍結乾燥または噴霧乾燥され、その後、分散剤で再構成される。一つの実施態様では、分散剤は無菌水または「注射水」（ＷＦＩ）である。液体ポリペプチドは、等張性生理食塩水またはその他の賦形剤でさらに希釈して、投与前に望ましい濃度とすることができる。一つの実施態様では、本処方物は、再構成処方物である。別の実施態様では、本処方物は、液体医薬処方物である。
【００５８】
粘度を低減させる（減じる）ために使用する薬剤は、処方プロセスのいずれかの段階で添加することができる。例えば、クエン酸塩、治療タンパク質、または任意の賦形剤の前、後、またはそれらと同時などである。
【００５９】
本発明の処方物は、全身投与を含め、任意の好適な投与経路で投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入とは、口腔を介するものであれ鼻道を介するものであれ、患者の肺への投与を意味する。
【００６０】
本発明はまた、本発明の方法のいずれかにより製造される安定な処方物に関する。
【００６１】
一つの実施態様では、本処方物は、クエン酸塩、治療タンパク質、および塩化ナトリウムを含んでなる。一つの実施態様では、塩化ナトリウムの濃度は約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭであり、塩化ナトリウムを含む処方物の粘度は、塩化ナトリウムを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、塩化ナトリウムの濃度は、約２５ｍＭ、約５０ｍＭ、または約１００ｍＭである。特定の実施態様では、塩化ナトリウムを含む処方物の粘度は、塩化ナトリウムの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％減じられる。特定の実施態様では、塩化ナトリウムを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、または約３５ｃＰ未満である。
【００６２】
一つの実施態様では、本処方物は、クエン酸塩、治療タンパク質、および１種類のアミノ酸または複数のアミノ酸を含んでなり、アミノ酸を含む処方物の粘度は、同じアミノ酸を含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、アミノ酸は、直鎖アミノ酸である。他の実施態様では、アミノ酸は、環状部分を含んでなる。一つの実施態様では、アミノ酸は、チロシン、グリシン、フェニルアラニン、メチオニン、アラニン、セリン、イソロイシン、ロイシン、トレオニン、バリン、プロリン、リシン、ヒスチジン、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システインである。
【００６３】
一つの実施態様では、本処方物は、クエン酸塩、治療タンパク質、ならびにグリシンおよび／またはアルギニンを含んでなる。一つの実施態様では、グリシンおよび／またはアルギニンの濃度は約０．４％ｗ／ｖ〜約１．１％ｗ／ｖであり、グリシンおよび／またはアルギニンを含む処方物の粘度は、グリシンおよび／またはアルギニンを含まない同じ処方物のに比べて減じられる。一つの実施態様では、グリシンおよび／またはアルギニンの濃度は、約０．５％ｗ／ｖまたは約１％ｗ／ｖである。特定の実施態様では、グリシンおよび／またはアルギニンを含む処方物の粘度は、グリシンおよび／またはアルギニンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる。特定の実施態様では、グリシンおよび／またはアルギニンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である。
【００６４】
一つの実施態様では、前記処方物は、クエン酸塩、治療タンパク質、およびフェニルアラニンを含んでなる。一つの実施態様では、フェニルアラニンの濃度は約０．４％ｗ／ｖ〜約１．１％ｗ／ｖであり、フェニルアラニンを含む処方物の粘度は、フェニルアラニンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、フェニルアラニンの濃度は、約０．８％ｗ／ｖである。特定の実施態様では、フェニルアラニンを含む処方物の粘度は、フェニルアラニンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる。特定の実施態様では、フェニルアラニンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である。
【００６５】
一つの実施態様では、本処方物は、クエン酸塩、治療タンパク質、およびチロシンを含んでなる。一つの実施態様では、チロシンの濃度は約０．００１％ｗ／ｖ〜約０．００５％ｗ／ｖであり、チロシンを含む処方物の粘度は、チロシンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、チロシンの濃度は、約０．００４％ｗ／ｖである。特定の実施態様では、チロシンを含む処方物の粘度は、チロシンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％減じられる。特定の実施態様では、チロシンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、または約２５ｃＰ未満である。
【００６６】
一つの実施態様では、本処方物は、クエン酸塩、治療タンパク質、およびメチオニンを含んでなる。一つの実施態様では、メチオニンの濃度は約０．０１％ｗ／ｖであり、メチオニンを含む処方物の粘度は、チロシンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、メチオニンを含む処方物の粘度は、メチオニンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％減じられる。特定の実施態様では、メチオニンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、または約３５ｃＰ未満である。
【００６７】
一つの実施態様では、本処方物は、クエン酸塩、治療タンパク質、およびプロリンを含んでなる。一つの実施態様では、プロリンの濃度は約４．０％ｗ／ｖであり、プロリンを含む処方物の粘度は、プロリンを含まない同じ処方物の粘度に比べて減じられる。特定の実施態様では、プロリンを含む処方物の粘度は、プロリンの不在下での処方物の粘度に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％減じられる。特定の実施態様では、プロリンを含む処方物の粘度は、約５０ｃＰ未満、約４５ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３５ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満、約２５ｃＰ未満、約２０ｃＰ未満、または約１５ｃＰ未満である。
【００６８】
一つの実施態様では、本処方物は、スクロースをさらに含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、スクロースを約１５０〜約３００ｍＭの濃度で含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、スクロースを約２００〜約２５０ｍＭの濃度で含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、スクロースを約２３４ｍＭの濃度で含んでなる。
【００６９】
一つの実施態様では、本処方物は、ｐＨ約５．０〜約８．０となるように処方される。一つの実施態様では、本処方物は、ｐＨ約６．０となるように処方される。一つの実施態様では、本処方物は、約１０ｍＭ〜約５０ｍＭのクエン酸塩を含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、約２０ｍＭのクエン酸塩を含んでなる。
【００７０】
別の実施態様では、本処方物は、ポリソルベート−８０をさらに含んでなる。別の実施態様では、本処方物は、ポリソルベート−８０をさらに含んでなる。一つの実施態様では、本処方物は、ポリソルベート−８０を０．０５％ｗ／ｖの濃度でさらに含んでなる。
【００７１】
本発明はまた、本発明の処方物を含有する容器を含んでなる製品に関する。一つの実施態様では、前記製品は、前記処方物の投与に関する説明書をさらに含んでなる。
【実施例】
【００７２】
グリシン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、およびプロリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃから入手した。アルギニンはＭＰ−Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓから入手し、メチオニンはＪＴ  Ｂａｋｅｒから入手した。これらのアミノ酸は総て実験室級のものであった。抗ＩＬ５  ｍＡｂ原液（２２０ｍｇ／ｍＬ）は所内作製し、クエン酸バッファー（ｐＨ６．０）中２３４ｍＭのスクロースで調製した。
【００７３】
下記の通り、粘度測定のために、抗ＩＬ５  ｍＡｂ溶液の濃度を２００ｍｇ／ｍＬに調節した。塩化ナトリウム、グリシン、アルギニン、メチオニンおよびチロシンの場合、保存溶液はクエン酸バッファーで調製し（表２ａおよびｂ）、各バッファーに２２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５  ｍＡｂ原液を添加した（表３ａおよびｂ）。
【００７４】
トリプトファン、フェニルアラニン、およびプロリンの場合、表３ｂの目標アミノ酸濃度に達するように、これらのアミノ酸を抗ＩＬ５  ｍＡｂ溶液に直接溶かした。これらの濃度は、それらの水溶解度が低いために原液を作製することによっては達成することができなかった。
【００７５】
【表２】
2014516924.tif 000004
【００７６】
【表３】
2014516924.tif 000005
【００７７】
【表４】
2014516924.tif 000006
【００７８】
【表５】
2014516924.tif 000007
【００７９】
サンプル希釈の後、それらのサンプルの粘度を２５℃にてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶＤＶＵＵｌｔｒａ  ＩＩＩ  Ｃ／Ｐレオメーターで測定した。使用したスピンドルはＣＰ−４０であり、各測定に５００μＬのサンプルを用いた。得られた粘度値から平均粘度値を算出したが、これらはトルク％が高まっても変化しなかった。
【図１】
2014516924.tif 000008
【図２】
2014516924.tif 000009
【図３】
2014516924.tif 000010
【配列表】
2014516924000001.app
【国際調査報告】
2014516924.tif 000011
2014516924.tif 000012