(57)【要約】  選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のためのステント又は他の植え込み型医療デバイスは、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するために、他の治療薬と組み合わせて使用することができる。急性心筋梗塞の後可能な限り早く、選択的アデノシン受容体作動薬を含みかつこれを送達することが可能なステント又は他の好適なデバイスを、梗塞を引き起こす原因である閉塞を有する血管の中に位置付ける。適所に位置付けられると、ステント又は他の管腔内デバイスは展開し、閉塞を除去し、かつ心臓の特定の部位、領域、又は組織容量への血流を復元する。特定期間にわたって、選択的アデノシン受容体作動薬は、単独で又は他の治療薬と組み合わされて、心筋障害の程度を低減するのに十分な時間の間、ステント又は他のデバイスから下流冠血流及び低酸素の心臓組織の中に溶出する。
2014502193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性心筋梗塞後の心筋障害治療を目的とした、少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせられた選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイスであって、
少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するように構成された拡張可能な管腔内デバイスと、
前記拡張可能な管腔内デバイスに放出可能に付着され、かつ前記血管内の血流の復元後、少なくとも４時間にわたって、１時間当たり少なくとも１０μｇの速度で血流中に溶出するように構成された、選択的アデノシン受容体作動薬と、
前記拡張可能な管腔内デバイスに付着され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成されたホスホジエステラーゼ阻害剤と、を含む医療デバイス。
【請求項２】
前記拡張可能な管腔内デバイスが、ステントを備える、請求項１に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項３】
前記ステントが、リザーバを備える、請求項２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項４】
前記選択的アデノシン受容体作動薬が、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含む、請求項３に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項５】
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤が、シロスタゾールを含む、請求項４に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項６】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、前記リザーバの少なくとも第１の部分内に堆積され、かつ血流中に溶出するように構成される、請求項５に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項７】
前記シロスタゾールが、前記リザーバの少なくとも第２の部分内に堆積され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成される、請求項６に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項８】
抗再狭窄剤を更に含む、請求項７に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項９】
前記抗再狭窄剤が、ラパマイシンを含む、請求項８に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項１０】
前記ラパマイシンが、前記リザーバの少なくとも第３の部分内に堆積され、かつ周囲組織の中に溶出するように構成される、請求項９に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項１１】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、ポリマーと混合される、請求項１０に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項１２】
前記シロスタゾールが、ポリマーと混合される、請求項１１に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【請求項１３】
前記ラパマイシンが、ポリマーと混合される、請求項１２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１０年１１月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／４１５，０５６号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するための、治療薬及び／又は治療薬の組み合わせの局所投与に関し、より詳細には、灌流を復元しかつ急性心筋梗塞後の心筋障害を低減させるために、治療薬及び／又は治療薬の組み合わせを局所送達するための管腔内医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの人が、心臓及び他の主要臓器を灌流する血管の進行性閉塞又は狭窄によって引き起こされる循環器疾患又は血管疾患を患っている。そのような人の血管の閉塞がより重症であると、しばしば、高血圧、虚血性損傷、卒中又は心筋梗塞を引き起こす。冠動脈血流を制限又は遮断するアテローム性動脈硬化症は、虚血性心疾患の主な原因である。あるいは、炎症性アテローム硬化型病変又は不安定プラークの自然断裂は、間欠的又は完全な動脈の血栓性閉塞の原因となり、発作及び／又は急性心筋梗塞などの虚血性傷害を引き起こす場合がある。経皮的冠動脈形成術は、動脈を通る血流量を増加させることを目的とする医療処置である。経皮的冠動脈形成術は、広く行われている冠状動脈狭窄症の治療法である。この手順が益々用いられている理由は、冠動脈バイパス手術と比較した場合のその高い成功率と低侵襲性である。経皮的冠動脈形成術に関する限界は、この手順の直後に生じ得る血管の突然閉鎖、及びこの手順の後に除々に生じる再狭窄である。加えて、再狭窄は、伏在静脈バイパス移植を受けた患者における慢性的な問題である。急性閉塞のメカニズムはいくつかの要因が関与すると思われ、血管反跳及びその結果の動脈閉鎖、並びに／又は新たに開放した血管の、損傷した長さに沿った血小板及びフィブリンの沈着により生じ得る。
【０００４】
経皮的冠動脈形成術後の再狭窄は、血管損傷によって始まるより漸進的なプロセスである。再狭窄のプロセスには、血栓症、炎症、増殖因子及びサイトカイン放出、細胞増殖、細胞遊走並びに細胞外マトリックス合成を含む多数のプロセスのそれぞれが寄与する。
【０００５】
血管形成術中の冠動脈内バルーンカテーテルの加圧拡張により、血管壁内の平滑筋細胞及び内皮細胞が損傷し、血栓性及び炎症性応答が開始する。血小板、侵入するマクロファージ及び／又は白血球から、又は平滑筋細胞から直接放出される、血小板由来増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、トロンビン等の細胞由来増殖因子は、中膜平滑筋細胞における増殖及び遊走応答を誘発する。これらの細胞は、収縮表現型から合成表現型への変化を受け、合成表現型は僅かな収縮フィラメント束、大幅に粗い小胞体、ゴルジ及び遊離リボソームにより特徴付けられる。増殖／遊走は、通常、損傷から１〜２日後に開始し、その後数日でピークに達する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，１９８７；Ｃｌｏｗｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，１９８５）。
【０００６】
娘細胞は、動脈平滑筋の内膜層に遊走し、増殖を継続して有意な量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、遊走及び細胞外マトリックスの合成は、損傷した内皮層が修復される迄継続し、その時点で、増殖は、通常損傷から７〜１４日後、内膜内で遅延する。新たに形成された組織は、新生内膜と呼ばれる。次の３〜６ヶ月間に亘って生じる更なる血管の狭まりは、主に負のリモデリング又は狭窄リモデリングによるものである。
【０００７】
局所増殖及び遊走と同時に、炎症細胞が血管損傷の部位に付着する。損傷から３〜７日後には、炎症細胞が血管壁のより深い層に遊走している。バルーン損傷又はステント植え込みのいずれかを用いた動物モデルでは、炎症細胞は、血管損傷部位に少なくとも３０日間存続し得る（Ｔａｎａｋａら、１９９３；Ｅｄｅｌｍａｎら、１９９８）。したがって、炎症細胞は存在し、再狭窄の急性期及び慢性期の両方に寄与し得る。
【０００８】
全身的な薬理学的療法とは異なり、ステントは、再狭窄の有意な低減に有用であることが証明されている。典型的には、ステントはバルーン拡張型の孔のある金属管（通常、限定されるものではないが、ステンレス鋼又はコバルト−クロミウム合金）であり、血管形成術が実施された冠動脈管腔内で拡張されると、動脈壁に対する剛性の足場作用により構造的支持を提供する。この支持は、血管管腔の開通性の維持に役立つ。２つの無作為化臨床試験では、ステントは最小の管腔直径を増大させ、６ヶ月後の再狭窄の発生率を、排除せずとも低減したことにより、経皮的冠動脈形成術後の血管造影成功率を向上させた（Ｓｅｒｒｕｙｓら、１９９４；Ｆｉｓｃｈｍａｎら、１９９４）。加えて、ステントは、虚血性心筋組織に対する血流の急速回復が、長期的臨床効果の一次決定因子である血栓性冠動脈（急性心筋梗塞）の血管再生に対する最適な治療法となっている。症状が現れてから６時間以内、好ましくは３時間未満にステントを用いて冠血流を完全に回復させることが、血栓性閉塞を溶解するための血栓溶解剤（ｔＰＡ、ストレプトキナーゼなど）の投与よりも優れた臨床転帰をもたらすことが示されている。
【０００９】
ラパマイシン（シロリムス、エベロリムス、並びに他のラパマイシン類似体及び誘導体（ｍＴＯＲ阻害剤）などを含む）の局所送達のために用いられるステントは、ベアメタルステントよりも、経皮経管血管形成術、及び他の同様の動脈／静脈処置後の再狭窄及び関連合併症を有意に低減するのに奏功することが証明されている。ラパマイシンは、複数の方法でをステント上に組み込まれる、又はステントに付着されることができる。例えば、ラパマイシンは、ポリマーマトリックスに組み込まれた後、任意の好適な手段によってステントの表面上に付着されてもよい。あるいは、ラパマイシンは、ポリマーマトリックスに組み込まれた後、ステント上又はステント中のリザーバに装填されてもよい。どちらにしても、ラパマイシンは、特定期間にポリマーマトリックスから周囲組織内に溶出する。
【００１０】
更に、ステントのヘパリンコーティングは、ステント植え込み後の亜急性血栓症の減少をもたらすという付加的な利益を有すると思われる。このように、ステントによる狭窄した冠動脈の持続的な機械的拡張は、再狭窄予防にある程度の手段を提供することが示されており、ステントをラパマイシン及びヘパリンでコーティングすることは、損傷組織の部位に薬物を局所送達する実行可能性及び臨床的有用性の両方を示している。
【００１１】
ステントを用いた薬物の局所送達の実現可能性及び望ましさが実証されていることを考えれば、ステント並びに他の植え込み型医療デバイスを利用して、他の疾患を治療するために、ステント又は他の医療デバイスの場所の下流の動脈並びに臓器に他の薬物又は治療薬を送達することが可能である。例えば、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減させるための薬剤の局所送達の必要性が存在する。より一般的には、虚血性傷害を低減するために、治療剤の局所投与の必要性が存在する。その上、他の潜在的に関連のある合併症及び疾患、並びに他の関連のない合併症及び疾患を治療するために、治療薬の組み合わせが局所的に送達され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上述した治療の欠点を克服するために、本発明によるステント又は他の好適なデバイスを介した選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達を用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様によると、本発明は、急性心筋梗塞後の心筋障害の治療を目的とした、少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせられた選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達するための医療デバイスを目的とする。該医療デバイスは、少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するように構成された拡張可能な管腔内デバイスと、拡張可能な管腔内デバイスに放出可能に付着され、かつ血管内の血流の復元後少なくとも４時間にわたって、１時間当たり少なくとも１０μｇの速度で血流中に溶出するように構成された、選択的アデノシン受容体作動薬と、拡張可能な管腔内デバイスに付着され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成されたホスホジエステラーゼ阻害剤と、を含む。
【００１４】
他の態様によると、本発明は急性心筋梗塞後の心筋障害の治療法を目的とする。該方法は、少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するために管腔内デバイスを拡張することと、血管内の血流の復元後少なくとも４時間にわたって、１時間当たり少なくとも１０μｇの速度で、選択的アデノシン受容体作動薬を拡張可能な管腔内デバイスから血流の中に放出することと、拡張可能な管腔内デバイスから、血流及び周囲組織の少なくとも一方の中にホスホジエステラーゼ阻害剤を放出することと、を含む。
【００１５】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の局所送達のためのステント又は他の植え込み型医療デバイスは、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するために使用され得る。急性心筋梗塞の後可能な限り早く、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含みかつこれを送達することが可能なステント又は他の好適なデバイスを、梗塞を引き起こす原因である閉塞を有する血管内に位置付ける。適所に位置付けられると、ステント又は他の管腔内デバイスは展開し、閉塞を除去し、かつ心臓の特定の部位、領域、又は組織容量への血流を復元する。以下に詳述される特定期間にわたって、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、心筋障害の程度を低減するのに十分な時間の間、心筋障害のステント又は他のデバイスから下流冠血流及び低酸素の心臓組織の中に溶出する。本明細書に記載のように、本発明はまた、他の臓器を治療するために用いられ得る。
【００１６】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の早期で持続的な放出は、心筋梗塞組織のサイズ又は量を低減することによって、筋細胞（myocellular）壊死の程度を軽減することによって、再潅流傷害の程度を低減することによって、筋毛細血管床（myocapillary bed）の更なる機能を維持することによって、及び／又はいわゆる「無血流再開（no-reflow）」の状態を軽減することによって、心筋障害を低減することができる。こうした効果は、ひいては、梗塞後の心拍出量、駆出率、及び心臓壁運動を改善することになる。ステント又は他のデバイスから低酸素組織へのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、デバイスの展開によって閉塞血管が開かれた直後に開始する、又はより詳細には、デバイスからの薬剤の送達は、血液が薬剤を下流に運搬するので、治療部位の組織への血流が復元するまで開始しない。表面コーティングされた薬物溶出ステント又はリザーバ溶出ステントの場合、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、ステントの拡張及び作動薬を溶出させるバルーンの除去直後に開始する。自己拡張型ステントを使用する場合には、作動薬の送達は、ステントが展開し、血液と接触すると開始する。
【００１７】
更に、シロリムスとシロスタゾールとの組み合わせは、いずれかの薬物単独と比較して、平滑筋細胞増殖及び遊走の低減においてより有効であり得る。シロスタゾールはまた、長期にわたる抗血小板沈着、及びステント又は他の医療デバイスの血栓症の防止を達成するために使用され得る。更に、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤であるシロスタゾールはまた、本明細書に記載の選択的アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬と同様に機能する。ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）は、酵素作用による環状アデノシン一リン酸（ｃ−ＡＭＰ）から５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）への変換をブロックする又は遅延させることによって作用する。アデノシンＡ２Ａ受容体は、アデニルシクラーゼの活性に関係しているＧｓタンパク質共役型受容体である。したがって、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、標的細胞内の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させて、それらの生物学的効果を発揮させることができる。組織内のｃＡＭＰ濃度は、アデノシン受容体刺激を直接反映するので、ＰＤＥｉによるｃ−ＡＭＰの分解の阻害は、外因性のアデノシン受容体作動薬の標的にされるものと同じアデノシン受容体に対する大きな刺激をもたらすことになる。そういう意味では、一緒に送達されるＰＤＥｉと選択的アデノシン受容体作動薬との組み合わせは、どちらか一方のクラスを単独で与える場合と比べて、高レベルのアデノシン受容体の刺激を生じさせる。したがって、ステント又は他の医療デバイスから送達される場合には、薬物の組み合わせを用いて、再狭窄、血栓症を治療し、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減することができる。
【００１８】
局所送達は、同じ及び／又は異なる治療薬の全身送達と組み合わせて用いられてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明の上記に述べた特徴及び利点、並びに他の特徴及び利点は、添付の図面に示されるような以下の本発明の好ましい実施形態のより詳細な説明から明らかとなるであろう。
【図１】ステントの外面及び特徴的なバンド模様を示す、拡張前のステント（末端部は図示せず）の長さに沿った図。
【図２】本発明によるリザーバを有する図１のステントの長さに沿った斜視図。
【図３】孔に装填された有益な薬剤を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの等角図。
【図４】架橋要素内の開口部に有益な薬剤を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの一部分の拡大された側面図。
【図５】本発明による薬物溶出ステントの一部の概略側面図。
【図６】べアメタルステントが植え込まれた麻酔開胸ブタ及び本発明によるＡＴＬ−３５９を溶出するステントが植え込まれた麻酔開胸ブタにおける冠血流のグラフ表示。
【図７】本発明によるシロリムスとシロスタゾールの組み合わせを被覆されたステントの第１の例示的な実施形態の図表。
【図８】本発明による第１の例示的なシロリムスとシロスタゾールとの組み合わせのステントコーティングの生体外での放出動力学のグラフ。
【図９】本発明によるシロリムスとシロスタゾールの組み合わせを被覆されたステントの第２の例示的な実施形態の図表。
【図１０】本発明による第２の例示的なシロリムスとシロスタゾールとの組み合わせのステントコーティングの生体外での放出動力学のグラフ。
【図１１】本発明によるシロリムスとシロスタゾールの組み合わせを被覆されたステントの第３の例示的な実施形態の図表。
【図１２】本発明による生体外でのウシ血液ループモデルにおける、シロリムスとシロスタゾールの組み合わせの薬物溶出ステントの抗血栓活性のグラフ。
【図１３】図１５に示すステントからのシロリムス及びシロスタゾールの生体内での放出動力学のグラフ。
【図１４】図１５に示すステントからのシロリムス及びシロスタゾールの生体外での放出動力学のグラフ。
【図１５】本発明によるシロリムスとシロスタゾールの組み合わせを被覆されたステントの第４の例示的な実施形態の図表。
【図１６】図７に示すステントからのシロリムス及びシロスタゾールの生体内での放出動力学のグラフ。
【図１７】図７に示すステントからのシロリムス及びシロスタゾールの生体外での放出動力学のグラフ。
【図１８】本発明による二薬ステントからのシロリムス及びシロスタゾールの生体外での放出動力学のグラフ表示。
【図１９】本発明によるステントからのＡＴＬ−３５９の生体外での放出動力学のグラフ表示。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の例示的な実施形態は、急性心筋梗塞後の心筋障害の処置及び低減に関して記載されるが、薬物／薬物の組み合わせの局所送達は、様々な医療デバイスを使用する多種多様な疾患を治療するため、又はデバイスの機能及び／若しくは耐用期間を向上させるために用いることができることに留意することが重要である。例えば、白内障の手術後に視力を回復するために留置される眼内レンズはしばしば後発白内障の形成によって機能が損なわれる。後発白内障はしばしばレンズ表面における細胞の異常増殖の結果起こり、薬物をデバイスと組み合わせることによって最小限にされる可能性がある。組織の内部成長やデバイスの内部、表面、及び周囲へのタンパク性物質の蓄積によってその機能がしばしば損なわれる、水頭症用のシャント、透析グラフト、人工肛門形成術用バッグ取り付け装置、耳のドレナージ管、ペースメーカーのリード、及び移植型除細動器といった他の医療デバイスもこうしたデバイス／薬物の複合的アプローチによって利するものである。組織又は臓器の構造及び機能を改善する機能を有するデバイスも、適当な薬剤と組み合わせた場合にやはり効果を示す。例えば、埋め込まれた装置の安定化を改善する、改善された矯正装置のオッセオインテグレーションを、それを骨形態形成タンパク質等の作用物質と合わせることによって達成することができる可能性が高い。同様に他の手術器具、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎間板（vertebral disk）、骨ピン、縫合糸アンカー、止血バリア、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織スキャフォールド、各種ドレッシング、骨代用材、管腔内装置、及び血管支持具もこうした機器／薬物の複合的アプローチを用いることで患者にとって利するところが大きい。血管周囲ラップは単独又は他の医療デバイスと組み合わせても特に効果的である。血管周囲ラップは治療部位に更なる薬物を供給することが可能である。本質的に、あらゆる種類の医療デバイスを、薬物又は薬物の組み合わせで何らかの方法でコーティングする又は装填させることが可能であり、これにより、デバイス又は医薬品の単独使用と比較して優れた治療効果が得られる。
【００２１】
様々な医療デバイスに加え、これらデバイス上へのコーティングを用いて治療薬及び医薬品を送達してもよく、これらの治療薬及び医薬品には、ビンカアルカロイド（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレビン）、パクリタキセル、エピジポドフィルトキシン（即ち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを体系的に代謝させ、固有のアスパラギンを合成する能力を有していない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）などの天然物を含む抗増殖／抗分裂剤；糖タンパク質（ＧＰ）ｌｌｂ／ｌｌｌａ抑制剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬などの抗血小板剤；窒素マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホン酸塩ブスルファン、ニトロソ尿素（カルマスティン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／抗分裂アルキル化剤；葉酸の類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体、並びに関連の抑制剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）などの抗増殖／抗分裂代謝拮抗物質薬；プラチナ共調複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトーテン、アミノグルテチミド；ホルモン（即ち、エストロゲン）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩、及び他のトロンビン抑制剤）；線維素溶解薬（例えば、組織プラズミノゲン活性剤、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走薬；分泌抑制剤（ブレベルジン）；抗炎症性、例えば、副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、即ち、アスピリン）；パラアミノフェノール誘導体、即ち、アセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシンン、スリンダク、及びエトドラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オウラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）；免疫抑制薬（サイクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管形成剤：脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；酸化窒素供与体；アンチセンスオリジオヌ���レオチド及びそれらの組み合わせ；細胞周期抑制剤、シロリムス、エベロリムス及び他のラパマイシン類似体類似体などのｍＴＯＲ抑制剤、及び成長因子受容体信号変換キナーゼ抑制剤；レテノイド；サイクリン／ＣＤＫ抑制剤；ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤（スタチン）；並びにプロテアーゼ抑制剤が挙げられる。
【００２２】
ステントは通常、閉塞を解放するために、管の管腔内部に残された管状構造体として使用される。通常、ステントは非拡張形態で管腔内に挿入され、次いで自発的に拡張され、又は第２のデバイスの補助によりその場で拡張される。典型的な拡張方法は、カテーテルに装着された血管形成術用バルーンの使用を介して生じ、このバルーンは狭窄した血管又は身体通路内で膨張されて、血管の壁構成成分に関連した閉塞を剪断及び破壊し、拡大した管腔を得る。しかしながら、自己拡張型ステントは、バルーンを必要とせずに使用することができる。
【００２３】
図１に、本発明の例示的な実施形態に従って使用し得る例示的なステント１００を示す。拡張可能な円筒形のステント１００は、血管、管又は管腔内に配置されて血管、管又は管腔の開放を保持するための、より詳細には動脈セグメントを血管形成術後の再狭窄から保護するための有窓の構造体を含む。ステント１００は、周囲方向に拡張され、周囲方向又は径方向に剛性な拡張形態を維持し得る。ステント１００は軸線方向に可撓性であり、バンドにて屈曲された場合、ステント１００は任意の構成成分の部分が外部に突出するのを回避する。
【００２４】
ステント１００は一般に、第１の及び第２の末端部と、その間の中間部分とを含む。ステント１００は長手方向軸線を有し、長手方向に配置された複数のバンド１０２を含み、各バンド１０２は、長手方向軸線に平行な線セグメントに沿って概ね連続する波を画成している。周囲方向に配置された複数の結合部１０４は、バンド１０２を実質的に管状構造体に維持する。本質的に、長手方向に配置された各バンド１０２は、周囲方向に配置された短い結合部１０４により、隣接するバンド１０２に複数の周期的位置にて接続されている。各バンド１０２に関連した波は、中間部分においてほぼ同一の基本空間頻度を有し、バンド１０２は、該バンドに関連した波が概ね整合されるように配置され、それにより波は互いに概ね同相である。図に示すように、長手方向に配置された各バンド１０２は、隣接するバンド１０２に対する結合部が存在する前に、ほぼ２周期を経て波状にうねる。
【００２５】
ステント１００は、任意数の方法を用いて製作することができる。例えば、ステント１００は、レーザー、放電フライス加工、化学的エッチング又は他の手段を用いて機械加工されてもよい中空又は形成されたステンレス鋼から製作することができる。ステント１００は未拡張形態で身体内に挿入され、所望の部位に配置される。例示的実施形態では、拡張は、バルーンカテーテルの作用を受けて血管中で生じ、ステント１００の最終直径は、使用するバルーンカテーテルの直径並びにステントの設計（拡張比）の関数である。
【００２６】
本発明によるステント１００は、ニッケル及びチタン又はステンレス鋼の適切な合金等を含む、形状記憶合金で具体化し得ることを理解するべきである。ステンレス鋼から形成される構造体は、ステンレス鋼を所定の様式に構成することにより、例えば網目状に編むことにより自己拡張型に作製されてもよい。この実施形態では、ステント１００の形成後、ステントは、適切なカテーテル又は可撓性のロッドを含む挿入手段によって血管又は他の組織への挿入が可能となるような十分に小さい空間を占めるように、圧縮され得る。カテーテルから出現した際、ステント１００は所望の形態に拡張するよう構成されてもよく、拡張は自動的であり又は圧力、温度若しくは電気刺激の変化により誘発される。
【００２７】
図２は、軽微な修正を有する図１に示されるステント１００を使用した本発明の例示的な実施形態を示す。図示するように、ステント１００は、１つ以上のリザーバ１０６を含むよう変更されてもよい。各リザーバ１０６は、所望により開放又は閉鎖されてもよい。これらのリザーバ１０６は、送達するべき薬物／薬物の組み合わせを保持するよう特に設計されていてもよい。ステント１００の設計に関わらず、治療すべき症状に有効な用量を提供するのに十分な特異性及び十分な濃度にて、薬物／薬物の組み合わせの用量を適用することが好ましい。この点から、バンド１０２内のリザーバの寸法は、薬物／薬物の組み合わせの用量を所望の位置及び所望の量で十分に適用する寸法であることが好ましい。しかしながら、薬物／薬物の組み合わせを送達するために、図１に示されるステントを使用することができることにも留意することが重要である。例えば、ステントの表面は、薬物／薬物の組み合わせで直接コーティングされてもよく、又はステントの表面に付着されたポリマーマトリックスの一部としてコーティングされてもよい。換言すれば、ステント表面コーティングは、薬物送達持続性薬剤（drug delivery depot）である、又は薬物送達持続性薬剤として作用する。
【００２８】
図３は、拡張可能な医療デバイスによって組織又は血流中に送達するための有益な薬剤を収容する複数の貫通孔を有する、代替の代表的な拡張可能な医療デバイスを示す。図３に示す拡張可能な医療デバイス３００は、材料の管から切られて、円筒形の拡張可能なデバイスが形成される。拡張可能な医療デバイス３００は、複数の架橋要素３０２により相互接続された複数の円筒形部分３０４を含む。架橋要素３０４は、脈管の曲がりくねった経路を留置部位まで通過する際に、組織支持デバイスが軸方向に屈曲することを可能にし、また支持される管腔の屈曲に一致する必要がある場合、デバイスが軸方向に屈曲することを可能にする。円筒形のセクション３０２のそれぞれは、延性ヒンジ３０８により相互接続された細長いストラット３０６及び周方向ストラット３１０の網状組織から形成されている。医療デバイス３００の拡張中、延性ヒンジ３０８は変形するが、ストラット３０６は変形されない。
【００２９】
図３に示すように、細長いストラット３０６及び周囲方向ストラット３１０は開口部３１２を含み、この開口部の一部又は全ては、拡張可能な医療デバイスが内部に植え込まれた管腔に送達するための有益な薬剤を収容する。これに加えて、架橋要素３０４などのデバイス３００の他の部分は、図４に示すように、開口部を含んでもよい。図４に示されるデバイス４００では、架橋要素４０２は、更なる開口部又はリザーバ４０４を収容するために、図３に示されているものを修正した設計を有する。好ましくは、デバイスが拡張している間、開口部が変形せず、有益な薬剤が破断、放出ないしは他の方法で損傷を受ける危険性を伴わずに送達されるように、架橋要素４０２の開口部又はリザーバ４０４、及びデバイス４００の残りの部分の開口部又はリザーバ４０６は、デバイス４００の非変形部分に設けられる。
【００３０】
図３に示される本発明のステントの例示的実施形態は、有限要素解析（Finite Element Analysis）及び他の技術により更に改良されて、開口部３１２内の有益な薬剤の留置を最適化してもよい。基本的には、開口部３１２の形状及び位置は、延性のあるヒンジ部３０８に対して、ストラットの相対的に高い強度及び剛性を維持しつつ、空隙の体積を最大にするように修正することができる。典型的には、開口部３１２は、あらゆる用途に関して１００％未満充填される。
【００３１】
本発明の例示的実施形態によると、単一の有益な薬剤が、ステントのリザーバ若しくは孔に装填されてもよく、又はステント表面にコーティングされてもよい。加えて、複数の有益な薬剤が、ステントのリザーバ若しくは孔に装填されてもよく、又はステント表面にコーティングされてもよい。図３に関連して上述したように薬物又は薬剤の放出のためにリザーバ又は孔を用いることにより、異なる有益な薬剤の使用が容易となり、加えて本明細書に記載される多くの利点が提供される。異なる薬物を含む異なる有益な薬剤を、ステントの異なる開口部に配置することもできる。このことは、任意の所望の送達パターン及び独立した薬物放出速度プロファイルで、２種以上の有益な薬剤を単一ステントから送達するのを可能にする。あるいは、同一の薬物を異なる濃度で含有する異なる有益な薬剤を、異なる開口部に配置することもできる。これは、均一ではない装置の構造を有する組織に薬物を均一に分配することを可能にする。
【００３２】
本明細書に記載される装置に入れる２種以上の異なる有益な薬剤は、（１）異なる薬物、（２）異なる濃度の同一の薬物、（３）放出動力学が異なる、即ち、マトリクス侵食速度が異なる同一の薬物又は（４）同一薬物の異なる形態を含有してもよい。異なる放出動力学を有する同一の薬物を含む、異なる有益な薬剤の例は、異なる担体を使用して、異なる形状の溶出プロファイルを達成し得る。同一薬物の異なる形態のいくつかの例としては、様々な親水性又は親油性を有する薬物の形態を含む。
【００３３】
異なる既定組織領域又は血流にて異なる薬剤濃度を達成するために異なる開口部内で異なる有益な薬剤を使用することに加え、拡張可能な医療デバイスが拡張形態にて非均一な開口部の分布を有する場合、異なる開口部内に異なる有益な薬剤を装填して、送達される有益な薬剤のより均等な空間分布を提供することができる。
【００３４】
散在するように又は交互になるように、異なる開口部の異なる薬物を用いることにより、同一のポリマー／薬物マトリックス組成物内で組み合わせた場合に送達することができない２種の異なる薬物を送達することが可能となる。例えば、薬物自体が望ましくない方法で相互に作用することがある。あるいは、２種の薬物は、マトリックスを形成するために同一のポリマーと適合可能でなくてもよく、又はポリマー／薬物マトリックスを開口部内へ送達するために同一の溶媒と適合可能でなくてもよい。
【００３５】
図３のステント内の開口部が貫通孔だとすると、開口部に１種以上の有益な薬剤を装填する構造を用いて、例えば、主に拡張可能な医療デバイスの管腔側又は反管腔側への１種以上の有益な薬剤の放出方向を決定することができる。血管壁を処置するために拡張可能な医療デバイスの壁面側又は反管腔側に異なる有益な薬剤を送達することに加えて、血栓症を防止若しくは低減するために、又は、以下に詳細に記載されるように、着床部位の下流の臓器を処置するために血流の中に薬剤を直接かつ局所的に送達するために、有益な薬剤を、拡張可能な医療デバイスの管腔側に送達することもできる。デバイスの管腔側から血流中に送達される薬物は、デバイスの近位端に位置してもよく、デバイスの遠位端に位置してもよく、又はデバイスの所望の特定領域に位置してもよい。
【００３６】
有益な薬剤を拡張可能な医療デバイスの異なる開口部の中に充填する方法としては、浸漬及びコーティング等公知の手法、更には、公知の圧電式マイクロ噴出法（piezoelectric micro-jetting technique）を挙げることができる。マイクロインジェクション装置は、正確な量の１種以上の有益な液体処方薬剤を、公知の方法で拡張可能な医療デバイス上の正確な位置へ送達するために、コンピュータ制御されてもよい。例えば、二重薬剤噴射デバイス又は方法は、２種類の薬剤を同時に又は連続的に開口部内に送達することができる。有益な薬剤を拡張可能な医療装置の貫通している開口部の中に充填する場合は、充填する間、その貫通している開口部の管腔側を弾性のあるマンドレルで塞いで、有益な薬剤を、溶媒等を用いて、液状の形態で送達することができるようにしてもよい。有益な薬剤はまた、手動式注入装置（manual injection devices）で充填してもよい。
【００３７】
本発明によると、選択的アデノシン受容体作動薬を含む孔又はリザーバを有するステントが、本明細書に記載される。しかしながら、ステントは、選択的アデノシン受容体作動薬で表面コーティングされ得ることに留意することが重要である。例えば、選択的アデノシン受容体作動薬は、デバイスの表面に直接塗布されてもよく、又は、ポリマーマトリックスと混合された後、デバイスの表面に付着されてもよい。更に、血管形成術用バルーンなどの他の医療デバイスに選択的アデノシン受容体作動薬を表面コーティングして、ステント又は他の管腔内足場を使用して又は使用せずに、所望の治療位置に薬剤を局所的に送達するために使用してもよい。リザーバを有するステントを使用する場合、様々な放出速度及び様々な薬剤濃度又は投与量を達成することが可能であり得る。例えば、薬剤は、時間によって異なる相で及び／又は異なる投与量で、選択的に放出されてもよい。これは、異なるリザーバに薬剤の溶出速度を変更することができる物質を充填することによって、異なる濃度の同一薬物を利用することによって、及び／又は異なる形態の同一薬剤を利用することによって達成され得る。
【００３８】
アデノシン受容体は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３と表わされる、Ｇタンパク質共役型受容体の４つのメンバーサブファミリーを含む。４つのサブタイプのそれぞれは選択的作動薬を有し、そのかなり多くは、様々な疾患の治療のために臨床実験中である、臨床実験を受けている、又は臨床実験が終わっている。本明細書に記載される例示的実施形態では、選択的アデノシン受容体作動薬は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬である。しかしながら、他の選択的アデノシン受容体作動薬を使用することができることに留意することが重要である。
【００３９】
急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するために、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を局所送達するためのステント又は他の植え込み型医療デバイスを使用することができる。急性心筋梗塞の後可能な限り早く、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含みかつこれを送達することが可能なステント又は他の好適なデバイスを、梗塞を引き起こす原因である閉塞を有する血管内に位置付ける。適所に位置付けられると、ステント又は他の管腔内デバイスは展開し、閉塞を除去し、かつ心臓の特定の部位、領域、又は組織容量への血流を復元する。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、以下に詳述される特定期間にわたって、心筋障害の程度を低減するのに十分な時間の間、心筋障害のステント又は他のデバイスから下流冠血流及び低酸素の心臓組織の中に溶出する。
【００４０】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の早期で持続的な放出は、心筋梗塞組織のサイズ又は量を低減することによって、筋細胞（myocellular）壊死の程度を軽減することによって、再潅流傷害の程度を低減することによって、筋毛細血管床の更なる機能を維持することによって、及び／又はいわゆる「無血流再開」の状態を軽減する（このことがひいては梗塞後の心拍出量、駆出率、及び心臓壁運動を改善することになる）ことによって、心筋障害を低減することができる。ステント又は他のデバイスから低酸素組織へのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、デバイスの展開によって閉塞血管が開かれた（再灌流）直後に開始する、又はより詳細には、デバイスからの薬剤の送達は、血液が薬剤を運搬するので、治療部位の組織への血流が復元するまで開始しない。薬剤溶出ステント又はリザーバ溶出ステントの場合、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、ステントの拡張及び作動薬を溶出させるバルーンの除去直後に開始する。自己拡張型ステントを使用する場合には、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の送達は、ステントが展開し、血液と接触すると開始する。
【００４１】
危険な組織へのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の局所送達は、動脈が再開通された時点から１時間〜７２時間にわたって継続され得る。好ましくは、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、梗塞後４時間〜２４時間送達される。所与の期間にわたって低酸素組織に送達されるアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の量は、最大で約２ｍｇ又は２０００μｇである。本明細書で使用するアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、アデノシン自体よりも活性が高い高力価のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬であるのが好ましい（例えば、ＰＧｘＨｅａｌｔｈ  ＬＬＣから入手可能なＡＴＬ−３５９）。他のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬としては、共にＰＧｘＨｅａｌｔｈ  ＬＬＣから入手可能なＡＴＬ−１２２２及び／又はＡＴＬ−１４６ｅが挙げられる。溶出プロファイル並びにステントに装填される治療薬複合体の詳細な説明は、以下に記載される。
【００４２】
アデノシンは、冠動脈拡張薬、抗炎症薬、虚血プレコンディショニングのメディエーター、並びに無血流再開及び梗塞寸法の減少といった多くの特性を有する。本明細書に記載されるアデノシン受容体作動薬は、冠動脈灌流を改善しかつ梗塞サイズを低減する可能性がある冠動脈拡張薬としてのアデノシンよりも１００倍以上強力であることが同定されている。しかしながら、本明細書に記載のアデノシン受容体作動薬が、脳を含む身体の至る所の虚血組織を治療するために、局所的に送達され得ることに留意することが重要である。
【００４３】
典型的な薬剤溶出デバイスでは、薬物は、ポリマーなどの多くの構成成分と混合される。様々な生体適合性ポリマーを使用することができる。薬物をリザーバキャビティ内に保持し、かつ薬物の溶出速度を調節する働きをするポリマーは、好ましくは生体吸収性ポリマーである。生体吸収性ポリマーの例としては、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ又はＤＬ−ＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸−コ−カプロラクトンなどのポリ−α−ヒドロキシ酸エステル、ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー（ＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ及びＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ−ブロック−ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド−ブロック−エチレンオキシド）、ポリキサマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（グルコース）、ポリ（アルギン酸）、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの多糖類及び多糖類誘導体、ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミンなどのポリペプチド及びタンパク質、ポリ無水物、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレートなどのポリヒドロキシアルカノエート、並びに同類物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
図５は、本発明による薬剤溶出ステントの一部の概略側面図である。治療薬又は薬物送達に関するパターンは、上述のように、多数の異なる状況又は治療計画に合わせて調整することができるが、説明を簡単にするために、隣接するリザーバは２つの異なる薬剤を含むものとして記載される。薬剤溶出ステント５００は、２つのリザーバ５０２及び５０４を含むよう図示され、一方は第１の組成物５０６で充填され、他方は第２の組成物５０８で充填されている。矢印５１２で示すように、第１の組成物５０６を主に血管壁に向けて、血管壁を含む組織の中に溶出させるために、障壁層５１０はステント５００の管腔側に位置付けられることができる。矢印５１６で示すように、第２の組成物５０８を主に血管の管腔に向けて、血流の中に溶出させるように、障壁層５１４はステント５００反管腔側に位置付けられることができる。図のように、障壁層を容易に利用して溶出の方向を制御することができる。本発明においては、本明細書に記載される理由により、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、心臓（好ましくは以前に閉塞した血管によって送り込まれる又は灌流される心臓の領域）などの臓器の下流処置（downstream treatment）のため、血流中に溶出するのが好ましい。
【００４５】
図５は、組成物及び障壁層を開口部内の異なる領域として図示しているが、これら領域は、異なる領域及びそれらを構成する材料の融合によって形成されているという点で、完全に異なる領域ではないことを理解すべきである。よって、障壁層は主として薬物を含まないポリマーであるが、利用される製造過程により、次の領域のいくらかの少量の薬物が障壁領域の中に組み込まれる場合がある。
【００４６】
上述したように、ステントのリザーバは、様々な方法により充填され、又は装填され得る。例示的な実施形態において、組成物は、２つの別個の連続した一連の工程にてリザーバウェル又はリザーバ内に充填又は装填され、該工程は、最初に流体充填溶液組成物をリザーバ内に堆積し、次に充填溶液の溶媒の実質的に全部ではなくとも大部分を蒸発させることを含む。溶媒を有さないのは理想的状態であるが、現在の方法及び材料では、残留溶媒が全く存在しない混合物とはならない。本明細書に記載されるような本発明による組成物は、充填溶液組成物から溶媒を実質的に全て、好ましくは全て除去した後、リザーバ内に残留する固形物質である。
【００４７】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含む固体組成物を形成するために用いられる液体組成物は、生体再吸収性又は生体吸収性ポリマー、好ましくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ＰＬＧＡ、ポリマー、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ、又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒、ＡＴＬ−３５９などのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬、及び任意に安定剤又はＢＨＴなどの抗酸化剤を含む。ＤＭＳＯ及びＮＭＰの代替としては、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。ＡＴＬ−３５９はＤＭＳＯの存在下でより安定であり、ＤＭＳＯはより生体に適した溶媒であるので、ＤＭＳＯが好ましい。
【００４８】
堆積される各連続流体組成物は同一の成分を含有してもよく、又は連続充填溶液は異なる成分を含有する充填溶液から調製されてもよい。好ましくは、最初の一連の充填溶液堆積物は、ポリマー、治療薬及び溶媒を含有し、これらは各充填工程後に乾燥される。このプロセスの部分により、主要な治療薬構造が形成又は構築される。第２の一連の充填溶液堆積物は、ポリマー及び溶媒のみ含有し、これらは各充填工程後に乾燥される。この製造順序により、リザーバの管腔側面の領域内により高い濃度のＡＴＬ−３５９が存在し、各リザーバの反管腔側面内に比較的低濃度のＡＴＬ−３５９が存在するリザーバ組成物が形成される。そのような形態は、上で詳細に説明したように、管腔側面と比較して、薬剤の反管腔側面へのより長い経路、又は薬剤の薬剤への溶出に対するより高い抵抗を形成し、したがって実質的に全てのＡＴＬ−３５９が、ステントの管腔側へ、そして動脈血流中へ送達される筈である。換言すれば、ＡＴＬ−３５９を優位に管腔方向に送達するリザーバは、ステントの反管腔側表面上及び該表面近傍のリザーバの容積が、大部分がポリマーで構成されかつ少量のＡＴＬ−３５９を含む一方、同じリザーバの管腔表面及びその近傍の容積が、大部分がＡＴＬ−３５９で構成されかつポリマーの比率がわずかである設計を有する。
【００４９】
リザーバ内のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬組成物は、好ましくは、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬と、生体吸収性ポリマーと、溶媒と、任意に安定剤とを含み、かつ互いに一定の比率である。好ましくは、薬剤溶出ステントから利用可能なＡＴＬ−３５９の総投与量又は量は、１０〜２０００μｇ、より好ましくは３０〜４５０μｇ（３．５×１７ｍｍのステントの場合）であり、３．５×１７ｍｍのステントからは、動脈組織領域の平方ミリメートル当たり０．２〜２．７５μｇとなり、その場合、動脈組織領域は、その直径及び長さが動脈内で展開される拡張ステントの直径及び長さである理論円筒の表面領域として定義される。ＡＴＬ−３５９又は他のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の総送達投与量は、ステントの直径及び長さに対応する。
【００５０】
上記に示したように、組成物中に使用される生体再吸収性ポリマーは、ＰＬＧＡを含む。より好ましくは、組成物はＰＬＧＡポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリド残基のモル比（Ｌ：Ｇ）は、約８５：１５〜約６５：３５である。尚より好ましくは、組成物はＰＬＧＡポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリド残基のモル比（Ｌ：Ｇ）は、約８０：２０〜７０：３０である。ＰＬＧＡは、好ましくは、約０．１〜約０．９ｄＬ／ｇの範囲内の固有粘度を有するはずである。例示的な実施形態において、組成物はＰＬＧＡポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリドのモル比（Ｌ：Ｇ）は、薬物組成物及び障壁層の双方において７５／２５であり、固有粘度は、薬物組成物で０．６８及び障壁層で０．２１である。Ｄ／Ｐ比と呼ばれるＡＴＬ−３５９とＰＬＧＡとの重量比は、好ましくは、９５／５（４パーセント容積のキャップ及び総Ｄ／Ｐが８５．７／１４．３の３．５×１７ｍｍステント上の約５２３μｇ投与量で）から約６０／４０（１８パーセント容積のキャップ及び総Ｄ／Ｐが４７．５／５２．５の約２７５μｇ投与量で）までの範囲内である。これらの値は、投与量及びステントサイズと対応可能である。全ての比は、重量の百分率である。
【００５１】
上述した成分を作製するためには、充填目的のための溶液、好適な溶媒が必要である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は好ましい溶媒であり、ＤＭＳＯ充填溶液（DMSO filling solution）の総重量に対して約１重量％〜約３０重量％の範囲内の量のＡＴＬ−３５９で用いられるのが好ましい。更により好ましくは、ＡＴＬ−３５９は、ＤＭＳＯ充填溶液の総重量に対して約１０重量％〜約２５重量％の範囲内の量で用いられる。更により好ましくは、ＡＴＬ−３５９は、ＤＭＳＯ充填溶液の総重量に対して約１５重量％〜約２１重量％の範囲内の量で用いられる。
【００５２】
各薬物に関する薬物負荷又は用量は、上記に示すものを含む任意数の方法で表し得ることに留意することが重要である。好ましい例示的な実施形態では、用量範囲は、標準的な３．５ｍｍ×１７ｍｍステント寸法に基づき、薬物重量のネスト絶対範囲（nested absolute range）として表されてもよい。この方法では、用量範囲は、ステントの寸法及びリザーバ数に対応するであろう。例えば、３．５ｍｍ×１７ｍｍのステント寸法では、孔又はリザーバの数は５８５である。別の例示的な実施形態では、所定の寸法のステントのリザーバの数は、２．５ｍｍ×８ｍｍステントに関して２１１のリザーバ、３．０ｍｍ×８ｍｍステントに関して２３８、３．５ｍｍ×８ｍｍステントに関して２９０のリザーバ、２．５ｍｍ×１２ｍｍステントに関して３１１のリザーバ、３．０ｍｍ×１２ｍｍステントに関して３４７、３．５ｍｍ×１２ｍｍステントに関して４１７のリザーバ、２．５ｍｍｘ１７ｍｍステントに関して４３１のリザーバ、３．０ｍｍ×１７ｍｍステントに関して５０１、２．５ｍｍ×２２ｍｍステントに関して５５１のリザーバ、３．０ｍｍ×２２ｍｍステントに関して６３３、３．５ｍｍ×２２ｍｍステントに関して７５３のリザーバ、２．５ｍｍ×２８ｍｍステントに関して７１１のリザーバ、３．０ｍｍ×２８ｍｍステントに関して８０９、３．５ｍｍ×２８ｍｍステントに関して９４９のリザーバ、２．５ｍｍ×３３ｍｍステントに関して８３１のリザーバ、３．０ｍｍ×３３ｍｍステントに関して９６３及び３．５ｍｍ×３３ｍｍステントに関して１１１７のリザーバを含んでもよい。
【００５３】
図６は、ＡＴＬ−３５９を血流中に放出するステントを通る改善された血流を、ベアメタルステントを通る血流と比較してグラフで示す。曲線６０２は、ベアメタルステントを通る測定された血流であり、曲線６０４は、ＡＴＬ−３５９を溶出するステントを通る測定された血流である。２つの曲線の比較から容易に判るように、ステントから放出されたＡＴＬ−３５９により、血流は有意に多くなる。
【００５４】
曲線６０２及び６０４を作成するデータは、麻酔された飼育ブタを用いた実験プロトコルの結果であった。この実験では、単一ステント（３．０×１７ｍｍ）は、イソフルレンガスを使用して麻酔したブタの中に、大腿動脈アクセスによりＸ線透視方法で中央左冠動脈前下行枝に植え込まれた。合計で９匹のブタを使用した。６匹のブタのステントは上記のようにＡＴＬ−３５９を含有し、残りの３匹のブタでも同じステントを利用したが、ＡＴＬ−３５９は含有していなかった。ステントを植え込んだら、４時間にわたり連続して血行動態記録を行い、結果は図６に示されている。
【００５５】
他の選択的作動薬としては、Ｓｅｌｏｄｅｎｏｓｏｎ（ＤＴＩ０００９）、Ｔｅｃａｄｅｎｏｓｏｎ（ＣＶＴ−５１０）、ＣＶＴ−２７５９、Ｂｉｎｏｄｅｎｏｓｏｎ（ＭＲＥ０４７０）、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ（ＣＶＴ−３１４６）、ＭＲＥ００９４、ＢＡＹ−６０−６５８３）、ＣＦ１０１（ＩＢ−ＭＥＣＡ）、ＣＦ１０２（ＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）、ＣＦ５０２（ＭＲＳ３５５８）、及びＡＭＰ−５７９が挙げられる。
【００５６】
本発明の薬剤溶出ステントは、再狭窄、血栓症、急性心筋梗塞、再潅流傷害、毛細血管の非再流状態、及び虚血関連疾患などの、上記の多数の疾病状態を治療するために使用され得る。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の使用に加えて、他の薬物をデバイスに加えてもよい。例えば、ヘパリン、シロスタゾール、又はチロフィバンなどの抗血栓剤を加えてもよい。追加の薬物は、コーティングとして含まれてもよく、又はリザーバ内に含まれてもよい。留意される重要な点は、任意数の薬物とリザーバの組み合わせ、及びコーティングを使用して、特定の疾病状態にデバイスを誂えることができることである。例えば、再狭窄を治療するための有効な手段を提供するために、血管平滑筋細胞の増殖の有効な阻害剤として知られるシロリムスを、選択的アデノシン受容体作動薬と組み合わせて使用することができる。具体的には、図５に図示したステントでは、血管壁の中にラパマイシンを送達することができ、血流中にアデノシン受容体作動を送達することができる。この同じデバイスを使用して、ヘパリン又は同様の薬物をリザーバ表面以外に付着させることができ、従って、単一デバイスを使用して、再狭窄、低酸素組織、及び血栓症を治療することができる。
【００５７】
他の例示的な実施形態によると、急性心筋梗塞、虚血傷害及び／又は再潅流傷害、並びに、再狭窄などの他の損傷に関連する疾患を治療するために、追加の治療薬を組み合わせて使用することができる。ステント又は他の好適なデバイスからの送達による本明細書に記載の１種以上の薬剤の導入によって、薬剤の組み合わせは、局所標的細胞（平滑筋、内皮細胞、炎症細胞、及び心筋細胞）中の環状アデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度を増加させることができる。ｃＡＭＰ濃度の上昇は、平滑筋血管拡張及び増殖抑制、血小板活性の低下、炎症の低下、及び陽性変力作用を伴う。ｃＡＭＰを増加させる薬剤としては、ｃＡＭＰから５’−ＡＭＰへの酵素分解を阻害するホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）、及びＡＴＰのｃＡＭＰへの変換を触媒するアデニルシクラーゼの活性に関係しているアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が挙げられる。以下に詳細に説明されるように個々の薬剤の単独使用を上回り得る利益を得るために、ＰＤＥｉを上述のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬と共に、及びラパマイシンと共に使用することができる。
【００５８】
好ましくは、ステント又は他のデバイスからのＰＤＥｉの送達の開始は、薬剤溶出又はリザーバ溶出ステントの展開、及び急性心筋梗塞事象の影響を受ける冠状動脈血管系への血流の回復の直後又はその後間もなくである。ステント又は他のデバイスからのＰＤＥｉの送達は、好ましくは、虚血組織への改善された血流分布、梗塞された又は壊死した心臓組織の量の低減、ステント又は他のデバイスを用いて閉塞した冠動脈を開くことによって患部組織への血流が復元したときに生じる、いわゆる再潅流傷害の損傷の程度の低減、及び長期的な虚血に関連した組織への影響の低減をもたらす。再度、本明細書に記載されるデバイス及び治療薬は、他の臓器の治療に使用され得ることに留意することが重要である。
【００５９】
ホスホジエステラーゼタイプＩＩＩ阻害剤、つまりＰＤＥ−ＩＩＩ活性化合物は、小さな細動脈及び毛管を含む冠状動脈血管、並びに心筋組織に最大の利益を提供することが期待されるＰＤＥｉのサブセットである。これら薬剤には、シロスタゾール、ミルリノン、イナムリノン、シロスタミド、サテリノン、モタピゾン、リキサジノン、エノキシモン（フェノキシモン）、イマゾダン、ピモベンダンが挙げられる。それほど好ましくないが、有用性を有し得る非特異的活性ＰＤＥ化合物としては、テオフィリン及びアミノフィリンが挙げられる。同様に有用性を有し得るＰＤＥ−Ｖ活性化合物（環状ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤）としては、シルデナフィル及びタダラフィルが挙げられる。好ましくは、ＰＤＥｉは、タイプＩＩＩ  ＰＤＥｉであり、より好ましくは、ＰＤＥｉは、以下に記載される他の利益を有するシロスタゾールである。
【００６０】
以下に記載される例示的実施形態では、ラパマイシン及びシロスタゾールの使用は、リザーバ溶出ステントではなく、薬剤コーティングステントからのものである。更に、異なるポリマーが薬物マトリックスで使用される。しかしながら、上述のように、２種類の薬物をアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬と組み合わせて使用することにより、本明細書に記載されかつ図示されるリザーバ溶出ステントからと同様に良好に作用することに留意することが重要である。換言すれば、ラパマイシン、シロスタゾール、及び選択的アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、以下に詳細に説明されるような所望の治療効果を得るのに望ましい任意の組み合わせで、リザーバに装填され得る。以下に記載の例示的実施形態は、再狭窄及び血栓症の治療におけるラパマイシンとＰＤＥｉの組み合わせの有効性を説明する。
【００６１】
ラパマイシンは、米国特許第３，９２９，９９２号に開示されているように、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により産生される大環状トリエン抗生物質である。とりわけラパマイシンは、生体内で血管平滑筋細胞の増殖を阻害することが見出されている。したがって、ラパマイシンは、特に生物学的若しくは機械的に仲介される血管損傷後の哺乳動物における内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄及び血管閉塞の処置に使用され、又は哺乳動物がそのような血管損傷を受け易くなる条件下で使用され得る。ラパマイシンは、平滑筋細胞増殖を阻害するよう機能し、血管の壁の再内皮化を妨害しない。
【００６２】
ラパマイシンは、血管形成術により誘導された損傷の期間に放出される細胞増殖シグナルに応答して平滑筋増殖に拮抗することにより、血管過形成を低減する。細胞周期の後期Ｇ１期における増殖因子及びサイトカイン仲介による平滑筋増殖の阻害は、ラパマイシンの優勢な作用メカニズムであると思われる。しかしながら、ラパマイシンは、全身投与された際に、Ｔ細胞増殖及び分化を防止することも公知である。このことは、その免疫抑制活性、及びその移植片拒絶を防止する能力の基礎である。
【００６３】
本明細書で使用するラパマイシンは、ラパマイシン及び全類似体、誘導体及びＦＫＢＰ１２と結合する複合体並びに他のイムノフィリンを含み、ＴＯＲの抑制を含むラパマイシンと同一の薬理特性を有する。
【００６４】
ラパマイシンの抗増殖効果は、全身使用を介して達成され得るが、優れた結果は、化合物の局所送達を介して達成され得る。本質的に、ラパマイシンは、化合物に近接する組織内で作用し、送達装置からの距離が増大するにつれその効果が減少する。この効果の利点を利用するために、ラパマイシンを管腔壁と直接接触させることが望まれるであろう。
【００６５】
上で開示されたように、ラパマイシンはシロスタゾールと組み合わせて使用するされ得る。シロスタゾール｛６［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−キノリノン｝は、タイプＩＩＩ（環状ＡＭＰ阻害）ホスホジエステラーゼの阻害剤であり、抗血小板作用及び血管拡張作用を有する。シロスタゾールは、元は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ３の選択的阻害剤として開発された。血小板及び血管平滑筋細胞内のホスホジエステラーゼ３の阻害は、抗血小板効果及び血管拡張をもたらすことが期待された。しかしながら、最近の前臨床試験では、シロスタゾールも同様に様々な細胞によるアデノシン取り込みを阻害する能力も有することが証明されており、この特性は、シロスタゾールとミルリノン等の他のホスホジエステラーゼ３阻害剤とを区別する。したがって、シロスタゾールは、多くの新規な作用機序に基づく特異的な抗血栓作用、血管拡張作用、及び心臓保護作用を有することが示されている。
【００６６】
研究により、ステント植え込み後の再狭窄を低減するシロスタゾールの有効性も示されている。例えば、Ｍａｔｓｕｔａｎｉ  Ｍ．、Ｕｅｄａ  Ｈ．ら：「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９７，７９：１０９７〜１０９９、Ｋｕｎｉｓｈｉｍａ  Ｔ．、Ｍｕｓｈａ  Ｈ．、Ｅｔｏ  Ｆ．ら：Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｔｅｎｔ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎ  Ｔｈｏｒ  １９９７，１９：１０５８〜１０６６、及びＴｓｕｃｈｉｋａｎｅ  Ｅ．、Ｆｕｋｕｈａｒａ  Ａ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｔ．ら：Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ  ｏｎ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｂａｌｌｏｏｎ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９，１００：２１〜２６．を参照されたい。
【００６７】
本発明によれば、シロスタゾールは、医療デバイス又は医療コーティングからの持続放出用に構成されて、医療デバイスの表面上の血小板沈着及び血栓形成の低減を助けてもよい。本明細書に記載するように、そのような医療デバイスは、例えば心血管、末梢及び頭蓋内ステント等の、血液と定常的に接触する任意の短期及び長期インプラントを含む。場合により、シロスタゾールは、ラパマイシン又は他の強力な抗再狭窄剤と組み合わせて適切なポリマーコーティング又はマトリックス中に組み込まれてもよい。
【００６８】
シロスタゾールの医療デバイス又は医療デバイスコーティングへの組み込み及び続く医療デバイス又は医療デバイスコーティングからの持続放出は、医療デバイス表面上の血小板沈着及び血栓形成を低減することが好ましいであろう。上述のように、シロスタゾールも、その抗増殖作用に一部起因して、抗再狭窄効果も有することを示す前臨床及び臨床的証拠が存在する。したがって、シロスタゾールは薬物溶出ステント等の血液接触デバイスのうちの少なくとも２つの局面に有効である。したがって、シロスタゾールと、シロリムス、その類似体、誘導体、同類物、及びコンジュゲート、又はパクリトキセル、その類似体、誘導体、同類物、及びコンジュゲートなどのラパマイシンを含む他の強力な抗再狭窄剤との組み合わせは、心臓血管疾患の局所治療、並びに医療デバイスの表面上の血小板沈着及び血栓形成の低減に用いることができる。ステントに関して記載したが、この例示的な実施形態に関して記載した薬物の組み合わせは、そのいくつかが本明細書に記載されている任意数の医療デバイスに関連して使用し得ることに留意することが重要である。
【００６９】
図７に、ステント上のシロスタゾールとラパマイシンとの組み合わせの第１の例示的な形態を示す。この例示的な実施形態では、ステントは、Ｃｏｒｄｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＢｘ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ（登録商標）ステントである。この特定の形態において、ステント７００は、３つの層で被覆されている。第１の層、即ち内側層７０２は、内側層７０２の総重量の４５重量パーセントと等価である１８０（１８０μｇ）マイクログラムのシロリムスと、内側層７０２の総重量の５５重量パーセントと等価であるポリエチレン−コ−ビニルアセテート及びポリブチルメタクリレート、ＥＶＡ／ＢＭＡからなるコポリマーマトリックスとを含有する。第２の層、即ち外側層７０４は、外側層７０４の総重量の４５重量パーセントと等価である１００（１００μｇ）マイクログラムのシロスタゾールと、外側層７０４の総重量の５５重量パーセントと等価であるＥＶＡ／ＢＭＡからなるコポリマーマトリックスとを含有する。第３の層、即ち拡散オーバーコート７０６は、２００（２００μｇ）マイクログラムのＢＭＡを含有する。含有量回復の範囲は、シロリムスに関して公称薬物含有量の８５パーセント、シロスタゾールに関して公称薬物含有量の９８パーセントであった。シロスタゾールとシロリムスの両方に関する生体外での放出動力学を図８に示し、次により詳細に記載する。
【００７０】
図９に、ステント上のシロスタゾールとラパマイシンとの組み合わせの第２の例示的な形態を示す。上述したように、ステントは、コーディス社（Cordis Corporation）から入手可能なＢｘ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ（登録商標）ステントである。この例示的な実施形態において、ステント９００は、３つの層で被覆されている。第１の層、即ち内側層９０２は、内側層の総重量の４５重量パーセントと等価である１８０（１８０μｇ）マイクログラムのシロリムスと、内側層９０２の総重量の５５重量パーセントと等価であるＥＶＡ／ＢＭＡからなるコポリマーマトリックスとを含有する。第２の層、即ち外側層９０４は、外側層９０４の総重量の４５パーセントと等価である１００（１００μｇ）マイクログラムのシロスタゾールと、外側層９０４の重量の５５重量パーセントと等価であるＥＶＡ／ＢＭＡからなるコポリマーマトリックスとを含有する。第３の層、即ち拡散オーバーコート９０６は、１００（１００μｇ）マイクログラムのＢＭＡを含有する。再度、含有量回収の範囲は、シロリムスに関して公称薬物含有量の８５パーセント、シロスタゾールに関して公称薬物含有量の９８パーセントであった。シロスタゾール及びシロリムスの両方に関する生体外での放出動力学を図１０に示し、続いて、より詳細に記載する。
【００７１】
図８と図１０との比較から容易に理解し得るように、シロリムスとシロスタゾールの両方の薬物放出速度は、より厚いＢＭＡの拡散オーバーコート、即ち１００マイクログラムではなく２００マイクログラムの拡散オーバーコートを含む形態にて比較的遅い。したがって、本明細書により完全に記載するように、拡散オーバーコートの選択的使用により、両方の薬物に関する薬物溶出速度の追加の制御を達成することができる。拡散オーバーコートの選択的な使用は、厚さ、及び化学的不適合を含む他の特徴を含む。
【００７２】
図１１に、ステント上のシロスタゾールとラパマイシンとの組み合わせの第３の例示的な形態を示す。この形態は、図７の形態と同一の構造体であるが、シロスタゾールの量が、５０（５０μｇ）マイクログラムに低下されている。以前の例示的な実施形態と同様、ステント１１００と、３つの追加の層１１０２、層１１０４及び層１１０６が存在する。しかしながら、重量の百分率は同一のままである。
【００７３】
図１２に、上述した３つの形態の抗血栓効果を示す。図１２は、生体外でのウシ血液ループモデル（bovine blood loop model）での上述したシロリムス／シロスタゾールの組み合わせコーティングの抗血栓特性を示す。生体外でのウシ血液ループモデルでは、新鮮なウシ血液にヘパリンが添加されて急性凝固時間（ＡＣＴ）が約２００秒に調整される。血液中の血小板含有量を、インジウム１１１の使用により標識する。この研究では、血液循環の閉ループシステムの一部であるシリコーン管内にステントを留置する。循環ポンプを用いて、ヘパリン添加血液を閉ループシステムを通して循環させる。活性化血小板、フィブリン及び血栓は、時間と共にステント表面上に蓄積し、ステント留置ループを通る血液の流量が低下する。流量は、開始値の５０パーセント迄低下した時、又は試験ステントのいずれも流量を５０パーセントだけ低下させない場合、９０分後に停止される。ステント表面上の総放射能（１１１内）をβカウンターにより計数し、チャート内で１００パーセントに設定した対照ユニットにより正規化する。より小さい数は、表面の血栓形成がより低いことを示す。全３種のシロリムス／シロスタゾール二薬コーティング群は、ステント表面上の血小板沈着と血栓形成とを、追加のシロスタゾール化合物なしで、対照薬物溶出ステントと比較して９０パーセントを越えて低減した。棒グラフ１２０２は、１００パーセントに正規化された対照薬物溶出ステントを表す。対照薬物溶出ステントは、コーディス社から入手可能なＣｙｐｈｅｒ（登録商標）シロリムス溶出冠動脈ステントである。棒グラフ１２０４は、ヘパリンで被覆されたステントであり、コーディス社から、Ｂｘ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ（登録商標）冠動脈ステント商標上のＨＥＰＡＣＯＡＴ（登録商標）で入手可能である。棒グラフ１２０６は、図７に示す構造に関連して示されるよう構成されたステントである。棒グラフ１２０８は、図９に示す構造に関連して示されるよう構成されたステントである。棒グラフ１２１０は、図１１に示す構造に関連して示されるよう構成されたステントである。図１２から容易に理解し得るように、シロスタゾールは血栓形成を有意に低減する。
【００７４】
シロスタゾールで被覆されたデバイスの血栓抵抗性の能力に関する他の臨床パラメータは、コーティングからの薬物放出の持続時間である。これは、デバイス植え込みから２週間後に特に有意である。二薬溶出コーティングのブタ薬物溶出ＰＫ研究において、シロスタゾール及びシロリムスの両方がコーティングから遅延放出され、持続性の薬物放出プロファイルが得られた。ブタＰＫ研究の目的は、所定の植え込み時間における薬物溶出ステントの局所薬物動態の評価である。通常、ブタの３つの異なる冠動脈内に、所定の時点で３つのステントが植え込まれ、その後薬物回収分析のために回収される。ステントは、所定の時点で、即ち１、３及び８日目に回収される。ステントが抽出され、ステント上に残留する総薬物量は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて総薬物量に関して分析することにより決定される。ステント上の元の薬物量と、所定の時間に回収された薬物量との間の差異は、その期間に放出された薬物量を表す。周囲の動脈組織内への薬物の連続放出は、冠動脈内の新生内膜増殖と再狭窄を防止するものである。正規プロットは、全薬物放出の百分率（％、ｙ軸）対植え込みの時間（日、ｘ軸）を表す。図１３に示すように、植え込みから８日後、２種の薬物の約８０パーセント（８０％）が薬物コーティング中に残留していた。更に、それぞれのｌｏｇ  Ｐ値及び水溶性が比較的大きい差を有するにも関わらず、両方の薬剤は同様の速度で放出されていた。曲線１３０２はシロスタゾールを表し、曲線１３０４はシロリムスを表す。それらのそれぞれの生体外での放出プロファイルを、図１４に示す。生体内での放出プロファイルと同様、正方形で表すシロリムスと菱形で表すシロスタゾールとの両方が比較的ゆっくりと放出され、両方の薬物から約３５パーセントのみ放出された。図１３及び図１４は、それぞれ、図１５の形態に従って被覆されたステントからの生体内及び生体外での放出速度を表し、ここでシロリムス及びシロスタゾールは２つの別個の層ではなく、単一の層である。この例示的な形態において、ステント１５００は、２つの層で被覆されている。第１の層１５０２は、シロリムス、シロスタゾールの組み合わせ及びＥＶＡ／ＢＭＡからなるコポリマーマトリックスを含有する。第２の層、即ち拡散オーバーコート１５０４は、ＢＭＡのみを含む。より詳細には、この実施形態において、第１の層１５０２は第１の層１５０２の総重量の４５重量パーセントを占めるシロリムスとシロスタゾールとの組み合わせと、第１の層１５０２の総重量の５５パーセントを占めるＥＶＡ／ＢＭＡコポリマーマトリックスとを含有する。拡散オーバーコートは、１００（１００μｇ）マイクログラムのＢＭＡを含有する。
【００７５】
図１６及び図１７は、それぞれ、図７の形態に従って被覆されたステントからの生体内及び生体外での放出速度を表す。二薬溶出コーティングは、図１６及び図１３との比較から容易に理解し得るように、同一のブタ（procine）ＰＫモデルにおいて、二薬ベースのコーティングと比べて比較的速い放出速度を有した。図１６にて、曲線１６０２はシロスタゾールを表し、曲線１６０４はシロリムスを表す。しかしながら、両方の薬物の放出の百分率は、各時点で類似している。それぞれの生体外での放出速度プロファイルを図１６に示し、ここで菱形はシロスタゾールを表し、正方形はシロリムスを表す。二薬ベースのコーティングと比較して、両方の薬物は遙かに速い速度で放出され、生体内でのＰＫ研究に示された速い放出プロファイルを反映している。したがって、単一層中の薬物の組み合わせにより、より高い程度の溶出速度の制御がもたらされる。
【００７６】
シロリムス等のラパマイシンとシロスタゾールとの組み合わせは、上述したように、いずれかの薬物単独と比較して、平滑筋細胞増殖及び遊走の低減においてより有効であり得る。加えて、本明細書に示すように、組み合わせコーティングからのシロスタゾールの放出は持続様式で制御されて、ステント表面又は他の血液に接触する医療デバイスの表面上での持続的抗血小板沈着及び血栓形成の防止を達成することができる。組み合わせコーティング中のシロスタゾールは、シロリムスと共に単一の層で、又はシロリムス含有層の外部の別個の層中に組み込まれてもよい。その比較的低い水溶性により、シロスタゾールは、ステント又は他の医療デバイスの留置後、身体内でコーティング中に比較的長時間維持される可能性がある。内側層中のシロリムスと比較して遅い生体外での溶出は、そのような可能性を示唆する。シロスタゾールは、安定で、通常の有機溶媒に可溶であり、本明細書に記載する様々な皮膜技術と類似する。シロリムス及びシロスタゾールの両方が、非吸収性ポリマーマトリックス又は吸収性マトリックス中に組み込めることに留意することも重要である。
【００７７】
上記に示されるように、シロリムスとシロスタゾールとの組み合わせは、いずれかの薬物単独と比較して、平滑筋細胞増殖及び遊走の低減においてより有効であり得る。シロスタゾールはまた、長期にわたる抗血小板沈着、及びステント又は他の医療デバイスの血栓症の防止を達成するために使用され得る。更に、ＰＤＥ−ＩＩＩ活性化合物であるシロスタゾールはまた、本明細書に記載の選択的アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬と相乗的に機能する。ホスホジエステラーゼ阻害剤は、酵素作用による環状アデノシン一リン酸（ｃ−ＡＭＰ）から５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）への変換をブロックする又は遅延させることによって作用する。アデノシン受容体作動薬は、アデニルシクラーゼを活性化させて細胞内のｃＡＭＰを増加させる、Ｇタンパク質共役型受容体である。そういう意味では、一緒に送達されるＰＤＥｉと選択的アデノシン受容体作動薬との組み合わせは、どちらか一方のクラスを単独で与える場合と比べて、より高いレベルのアデノシン受容体の刺激を生じさせる。したがって、ステント又は他の医療デバイスから送達される場合には、薬物の組み合わせを用いて、再狭窄、血栓症を治療し、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減することができる。
【００７８】
本明細書に記載の貫通孔リザーバを有するステントを使用して、上述された１つ以上の疾患を治療するために、１種以上の治療薬を送達することができる。１種以上の治療薬を、管腔側から血流中に、反管腔側からデバイスを包囲する組織の中に、又は管腔側及び反管腔側の両方から送達するために、複数のリザーバを使用することができる。例えば、再狭窄、血栓症、及び炎症を治療するために、ラパマイシンを、単独で又はシロスタゾールと組み合わせてのいずれかで、デバイスを包囲する組織の中に送達することができる。上述のように、こうした治療薬は、これらの疾患を治療する際に互いの作用を強化することができる。シロスタゾールはまた、心筋障害を治療又は低減するために、単独で又は選択的アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬と組み合わされて血流中に送達されるように構成され得る。換言すれば、選択的アデノシンＡ２Ａ作動薬、シロリムスなどのラパマイシン、及びシロスタゾールなどのＰＤＥｉの組み合わせは、下流組織中のアデノシン濃度を増加させ、再狭窄及び血栓形成をより効果的に防止するために用いられ得る。
【００７９】
図１８は、生体外での放出動力学研究から得られた３０日にわたるシロリムス１９０２及びシロスタゾール１９０４の放出動力学曲線をグラフで示す。図のように、放出動力学は両方の薬物で類似しており、両方の薬物の約７０％は、３０日でステントから放出される（シロリムスはシロスタゾールよりも若干多い）。この研究では、リザーバを有する３．５×１７ｍｍステントを使用した。交互パターンを生成するために、各薬剤は個別にリザーバに入れられた。各リザーバ充填の基本構成は、ポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）のみを含み薬物を含まない基底部（ステントの管腔側）、１２０．４μｇのシロスタゾール及び１９７．１μｇのポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）又は１４６．９μｇのシロリムス及び１７５．０μｇのポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）のいずれかを含む薬物マトリックス、並びにポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）のみを含むキャップであった。時間と共にステントから放出される両薬物の生体外での放出動力学及び組織中濃度を評価するために、ステントを標準的なブタ冠動脈モデルの中に留置した。
【００８０】
図１９は、生体外での放出動力学研究から得られた６日にわたるＡＴＬ−３５９の放出動力学曲線をグラフで示す。この研究は３．５×１７ｍｍステントを使用して実施された。薬物放出プロファイルを判定するためにＵＳＰ−７装置を使用し、放出媒体は３７℃で４重量％ウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝生理食塩水であった。曲線１９０２は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が５０／５０の放出動力学を示す。曲線１９０４は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が６０／４０の放出動力学を示す。曲線１９０６は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が７０／３０の放出動力学を示す。曲線１９０８は、薬物（ＡＴＬ−３５９）とポリマー（ＰＬＧＡ７５／２５）との比又はＤ／Ｐ比が９０／１０の放出動力学を示す。予想通り、Ｄ／Ｐ比が高いほど、ステントからの薬物溶出がより速くなる。したがって、薬物とポリマーとの比を操作することによって、本明細書に記載される所望の放出プロファイルを提供するように、薬物の放出動力学を調節することが可能である。
【００８１】
本明細書に図示及び説明した実施形態は、最も実用的かつ好ましい実施形態であると考えられるが、当業者であれば、本明細書に説明及び図示した特定の設計及び方法からの変更はそれ自体当業者にとって自明であり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく使用できることは明らかであろう。本発明は、記載及び例示した特定の構成に限定されないものであるが、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る全ての変更例と整合するように構成されるべきである。
【００８２】
〔実施の態様〕
（１）  急性心筋梗塞後の心筋障害治療を目的とした、少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせられた選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイスであって、
少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するように構成された拡張可能な管腔内デバイスと、
前記拡張可能な管腔内デバイスに放出可能に付着され、かつ前記血管内の血流の復元後、少なくとも４時間にわたって、１時間当たり少なくとも１０μｇの速度で血流中に溶出するように構成された、選択的アデノシン受容体作動薬と、
前記拡張可能な管腔内デバイスに付着され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成されたホスホジエステラーゼ阻害剤と、を含む医療デバイス。
（２）  前記拡張可能な管腔内デバイスが、ステントを備える、実施態様１に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（３）  前記ステントが、リザーバを備える、実施態様２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（４）  前記選択的アデノシン受容体作動薬が、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含む、実施態様３に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（５）  前記ホスホジエステラーゼ阻害剤が、シロスタゾールを含む、実施態様４に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【００８３】
（６）  前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、前記リザーバの少なくとも第１の部分内に堆積され、かつ血流中に溶出するように構成される、実施態様５に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（７）  前記シロスタゾールが、前記リザーバの少なくとも第２の部分内に堆積され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成される、実施態様６に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（８）  抗再狭窄剤を更に含む、実施態様７に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（９）  前記抗再狭窄剤が、ラパマイシンを含む、実施態様８に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（１０）  前記ラパマイシンが、前記リザーバの少なくとも第３の部分内に堆積され、かつ周囲組織の中に溶出するように構成される、実施態様９に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
【００８４】
（１１）  前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が、ポリマーと混合される、実施態様１０に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（１２）  前記シロスタゾールが、ポリマーと混合される、実施態様１１に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（１３）  前記ラパマイシンが、ポリマーと混合される、実施態様１２に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。
（１４）  急性心筋梗塞後の心筋障害の治療法において、
少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するために管腔内デバイスを拡張することと、
前記血管内の血流の復元後、少なくとも４時間にわたって、１時間当たり少なくとも１０μｇの速度で、選択的アデノシン受容体作動薬を前記拡張可能な管腔内デバイスから血流の中に放出することと、
前記拡張可能な管腔内デバイスから、血流及び周囲組織の少なくとも一方の中にホスホジエステラーゼ阻害剤を放出することと、を含む方法。
（１５）  前記拡張可能な管腔内デバイスから前記デバイスを包囲する組織の中にラパマイシンを放出することを更に含む、実施態様１４に記載の心筋障害の治療法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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