(57)【要約】  本発明は、脂肪酸アミドを阻害する量の、次式によって表される化合物を投与することを含む、疼痛患者または他のＦＡＡＨによって媒介される状態を治療する方法であって、  【化１】2014525896.tif 000040式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、Ｒ３は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、Ｘは、ＣＨＣＨ、（ＣＨ２）ｎまたはＯ（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、ＷはＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６はＨおよびアルキルからなる群から選択される、方法を提供する。
2014525896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸アミドを阻害する量の、次式によって表される化合物を投与することを含む、疼痛患者を治療する方法であって、
【化１】
2014525896.tif 000036
式中、Ｒ1はＨであり、
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｘは、ＣＨＣＨ、（ＣＨ2）nまたはＯ（ＣＨ2）nであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ6であり、Ｒ6は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
ＷがＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｈ、アルキル、ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択されるラジカルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ2が、エチル、メチル、２−メチルエチル、フェニル、トリフルオロメチルおよび２，２，２トリフルオロエチルからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3が、ｎ−アルキルおよびシクロアルキル−ｎ−アルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ3が（ＣＨ2）nＣＨ2Ｒ5であり、ｎは４〜９の整数であり、Ｒ5はＨまたはシクロアルキルである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ3がシクロヘキシル−ｎ−アルキルラジカル類からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ3がシクロヘキシル−ｎ−ブチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘがエチルまたはエテニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−メチルエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（オクチルアミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、および
２−｛３−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸ノニルアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
脂肪酸アミドを阻害する量の、次式によって表される化合物を投与することを含む、ＦＡＡＨによって媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、
【化２】
2014525896.tif 000037
式中、Ｒ1はＨであり、
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
ＸはＣＨＣＨ、（ＣＨ2）nまたはＯ（ＣＨ2）nであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ6であり、Ｒ6はＨおよびアルキルからなる群から選択される、方法。
【請求項１３】
脂肪酸アミドを阻害する量の、次式によって表される化合物を投与することを含む、ＦＡＡＨおよび少なくとも１つのＰＧ受容体によって媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、
【化３】
2014525896.tif 000038
式中、Ｒ1はＨであり、
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
ＸはＣＨＣＨ、（ＣＨ2）nまたはＯ（ＣＨ2）nであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ6であり、Ｒ6はＨおよびアルキルからなる群から選択される、方法。
【請求項１４】
前記状態が疼痛に関連する状態である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
脂肪酸アミドを阻害する量の、３−［４−［［（ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−置換フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミドである化合物の投与により、疼痛患者を治療する方法。
【請求項１６】
前記化合物が３−［４−［［（アルキル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−置換フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が３−［４−［［（アルキル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−ハロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
次式によって表される化合物であって、
【化４】
2014525896.tif 000039
式中、Ｒ1はＨであり、
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｘは、ＣＨＣＨ、（ＣＨ2）nまたはＯ（ＣＨ2）nであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ6であり、Ｒ6はＨおよびアルキルからなる群から選択される、化合物。
【請求項１９】
ＷがＯである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2がＨ、アルキル、ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択されるラジカルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2がエチル、メチル、２−メチルエチル、フェニル、トリフルオロメチルおよび２，２，２トリフルオロエチルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアリールからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が、ｎ−アルキルおよびシクロアルキル−ｎ−アルキルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が（ＣＨ2）nＣＨ2Ｒ5であり、ｎは４〜９の整数であり、Ｒ5はＨまたはシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3がシクロヘキシル−ｎ−アルキルラジカル類からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3がシクロヘキシル−ｎ−ブチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘがエチルまたはエテニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が。
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−メチルエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（オクチルアミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、および
２−｛３−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸ノニルアミド
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年５月２５日出願の米国特許仮出願第６１／４８９，８４１号に基づき、米国特許法第１２０条による優先権を主張し、同仮出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、治療を必要とする患者の身体の脂肪酸アミド加水分解酵素の作用を阻害して、それによってアナンダミドなどの天然に存在するエンドカンナビノイドの分解を調節することによって、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の疼痛、ならびに他の疾患および状態を治療する方法に関する。さらに、プロスタノイド受容体の遮断はさらなる利益を提供する。
【背景技術】
【０００３】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、ＣＮＳ細胞の脂質膜に存在する特定の脂肪質のシグナル伝達分子の分解によって疼痛の知覚、認識、摂食、睡眠および運動などの中枢神経系（ＣＮＳ）機能を調節する酵素である。
【０００４】
この酵素の構造は、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの研究者らによってＳｃｉｅｎｃｅ誌に記載されている。Ｓｃｒｉｐｐｓの研究者らは、ＦＡＡＨが、細胞膜からそのような分子を「すくい取り」、「噛み尽くす」ことよるという、通常とは異なるメカニズムによってこれらの脂肪質のシグナル伝達分子の作用を調節すると報告した。同研究者らは、輪郭の明確な空洞を有する深い窪みが、現在入手可能な堅固な結合性の阻害薬を取り込み、その特異性および薬物動態学的特性を改善する手引を提供すると推測している。研究者らはまた、ＦＡＡＨの特定の阻害薬が、原理的に、副作用がない疼痛の解消を提供することができると推測している。
【０００５】
疼痛を緩和するだけでなく、可能な限り迅速に、効果的かつ永続的に、しかも望ましくない副作用を起こすことなく疼痛を緩和する化合物の研究が進められている。しかしながら、アヘン製剤から催眠術、電気ショック、香油まで、あらゆる鎮痛薬は副作用を有する。
【０００６】
マリファナの活性成分であるデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、身体が末梢の疼痛刺激に応じてシグナル伝達の連鎖反応で産生する天然のカンナビノイドの作用を模倣することにより、鎮痛薬として作用する。ＴＨＣは、脳の疼痛を調節する中心である吻側延髄腹側部の細胞上の「ＣＢ−１」受容体に結合し、疼痛の感度を低下させる。しかし、ＴＨＣが結合する受容体は、海馬の記憶および情報処理の中心などの脳の他の部分にも広く発現される。海馬の神経細胞および身体のどこか別の場所の他の細胞に結合すると、ＴＨＣは、歪んだ知覚、問題解決の困難、失調、ならびに心拍数および血圧の昂進、不安およびパニック発作を含む、ＣＢ−１によって媒介されるシグナル伝達を活性化するような、ある範囲の副作用を引き起こす。したがって、このようにＴＨＣおよび他のカンナビノイドによって引き起こされる難問は、有害な副作用がなく、疼痛からの有効で永続的な解消を与えるために、ＴＨＣおよび他のカンナビノイドを使用する方法を見出すことである。
【０００７】
その解決法は、身体が産生する天然の内因性カンナビノイド（エンドカンナビノイド）の有効性を増して痛覚を調節することであることが示唆されている。そのようなエンドカンナビノイドの活性の大きさおよび継続時間は、その分解速度によって調節される。特に、身体は、アナンダミドと呼ばれる内因性カンナビノイドを放出する。身体が疼痛を感じる場合、アナンダミドがＣＢ−１に結合し、シグナル伝達を遮断することにより疼痛を消す。しかし、ＦＡＡＨが急速にアナンダミドを代謝し、この化合物の半減期がインビボでわずか数分であるので、この効果は弱く短い。
【０００８】
ＴＨＣは、ＦＡＡＨによって容易に代謝されないので、幾つかの点で、鎮痛剤としてアナンダミドより優れている。しかし、ＴＨＣは、全身のカンナビノイド受容体活性を抑制し続け、制御される物質であるので、ＴＨＣは、ＦＡＡＨと比較して治療薬を開発するには魅力がない目標である。
【０００９】
ＦＡＡＨは、疼痛治療のためのはるかに魅力的な目標であるが、それは、ＦＡＡＨを阻害することによってアナンダミド分子の寿命を伸ばし、その分解を阻止し幾分自然な疼痛の解消をもたらし続けることを可能にするからである。このように、ＦＡＡＨの作用を制御する特定の阻害薬の設計は、身体が疼痛を感じアナンダミドを放出する場合には非常に望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ヒト中の脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）および複数のプロスタノイド受容体の活性を阻害して、それによって疼痛の知覚、認識、摂食、睡眠および運動活性などの中枢神経系（ＣＮＳ）機能を調節する方法を提供する。本発明の方法は、次式によって表される有効量の化合物を用いて前記治療を必要とする患者を治療することにより、ＣＮＳ細胞の脂質膜に存在する特定の脂肪質シグナル伝達分子を分解するように機能する。
【化１】
2014525896.tif 000003
上記式中、Ｒ1はＨであり、
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカル、例えばＨ、アルキル、ハロアルキルおよびアリールであり、
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカル、例えばＨ、アルキル、アルケニルおよびアリール、すなわちｎ−アルキル、またはシクロアルキル−ｎ−アルキルであり、
Ｘは、ＣＨＣＨ、（ＣＨ2）nまたはＯ（ＣＨ2）nであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ6であり、Ｒ6はＨおよびアルキルからなる群から選択される。
【００１１】
本発明の一部の実施形態は以下を含む。
１．脂肪酸アミドを阻害する量の、該式によって表される化合物を投与することを含む、疼痛患者を治療する方法であって、
式中、Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｘは、ＣＨＣＨ、（ＣＨ２）ｎまたはＯ（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６はＨおよびアルキルからなる群から選択される、方法。
【００１２】
２．ＷがＯである、実施形態１の方法。
【００１３】
３．Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択されるラジカルである、実施形態１および２の方法。
【００１４】
４．Ｒ２が、エチル、メチル、２−メチルエチル、フェニル、トリフルオロメチルおよび２，２，２トリフルオロエチルからなる群から選択される、実施形態１および２の方法。
【００１５】
５．Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアリールからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【００１６】
６．Ｒ３が、ｎ−アルキルおよびシクロアルキル−ｎ−アルキルからなる群から選択される、実施形態１、２および４の方法。
【００１７】
７．Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ５であり、ｎは４〜９の整数であり、Ｒ５はＨまたはシクロアルキルである、実施形態１および５の方法。
【００１８】
８．Ｒ３がシクロヘキシル−ｎ−アルキルラジカル類からなる群から選択される、実施形態６の方法。
【００１９】
９．Ｒ３がシクロヘキシル−ｎ−ブチルである、実施形態１、２および７の方法。
【００２０】
１０．Ｘがエチルまたはエテニルである、実施形態１および２の方法。
【００２１】
１１．前記化合物が、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−メチルエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（オクチルアミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、および
２−｛３−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸ノニルアミド
からなる群から選択される、実施形態１および２の方法。
【００２２】
１２．脂肪酸アミドを阻害する量の、次式によって表される化合物を投与することを含む、ＦＡＡＨによって媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、
【化２】
2014525896.tif 000004
式中、Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
ＸはＣＨＣＨ、（ＣＨ２）ｎまたはＯ（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６はＨおよびアルキルからなる群から選択される、方法。
【００２３】
１３．脂肪酸アミドを阻害する量の、次式によって表される化合物を投与することを含む、ＦＡＡＨおよび少なくとも１つのＰＧ受容体によって媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、
【化３】
2014525896.tif 000005
式中、Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
ＸはＣＨＣＨ、（ＣＨ２）ｎまたはＯ（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６はＨおよびアルキルからなる群から選択される、方法。
１４．前記状態が疼痛に関連する状態である、実施形態１２および１３の方法。
【００２４】
１５．脂肪酸アミドを阻害する量の、３−［４−［［（ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−置換フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミドである化合物の投与により、疼痛患者を治療する方法。
【００２５】
１６．前記化合物が、３−［４−［［（アルキル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−置換フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミドである、実施形態１５の方法。
【００２６】
１７．前記化合物が３−［４−［［（アルキル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−ハロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミドである、実施形態１５の方法。
【００２７】
１８．次式によって表される化合物であって、
【化４】
2014525896.tif 000006
式中、Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｘは、ＣＨＣＨ、（ＣＨ２）ｎまたはＯ（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６はＨおよびアルキルからなる群から選択される、化合物。
【００２８】
１９．ＷがＯである、請求項１８に記載の実施形態。
【００２９】
２０．Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択されるラジカルである、実施形態１８および１９の化合物。
【００３０】
２１．Ｒ２が、エチル、メチル、２−メチルエチル、フェニル、トリフルオロメチルおよび２，２，２トリフルオロエチルからなる群から選択される、実施形態１８および１９の化合物。
【００３１】
２２．Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアリールからなる群から選択される、実施形態１８および１９の化合物。
【００３２】
２３．Ｒ３が、ｎ−アルキルおよびシクロアルキル−ｎ−アルキルからなる群から選択される、実施形態２１の化合物。
【００３３】
２４．Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ５であり、ｎは４〜９の整数であり、Ｒ５はＨまたはシクロアルキルである、実施形態２２の化合物。
【００３４】
２５．Ｒ３がシクロヘキシル−ｎ−アルキルラジカル類からなる群から選択される、実施形態２３の化合物。
【００３５】
２６．Ｒ３がシクロヘキシル−ｎ−ブチルである、実施形態１８および１９の化合物。
【００３６】
２７．Ｘがエチルまたはエテニルである、実施形態１８の化合物。
【００３７】
２８．前記化合物が、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−メチルエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（オクチルアミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、および
２−｛３−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸ノニルアミド
からなる群から選択される、実施形態１８および１９の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
定義：
特段の指定のない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載する意味を有する。
【００３９】
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、１〜２０の炭素原子、より好ましくは１〜１２の炭素原子、最も好ましくは１〜７の炭素原子を有する。
【００４０】
「置換されたヒドロカルビル」は、１以上の（ただしすべてではない）水素および／または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロ、窒素、酸素、硫黄またはリン原子を含むラジカル（例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ホスファート、チオール、など）に置換されているヒドロカルビルラジカルを指す。
【００４１】
「アルキル」は直鎖、分枝または環式の飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜２０の炭素、より好ましくは１〜１２の炭素、最も好ましくは１〜１０の炭素を有する。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、ならびに、シクロヘキシル−ｎ−ブチルなどのシクロアルキル−ｎ−アルキル基を含む。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロ、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００４２】
「アルケニル」は、１以上の炭素間二重結合を有する直鎖、分枝または環式の不飽和脂肪族炭化水素を指す。アルケニル基は、好ましくは２〜２０の炭素、より好ましくは２〜１２の炭素、最も好ましくは２〜１０の炭素を有する。好ましくは、アルケニル基は、１個の炭素間二重結合を有する。代表的なアルキルエニル基は、エチレニル、プロピレニル、ブチレニル、ペンチレニル、ヘキシレニルなど、ならびにシクロヘキセニル−ｎ−ブチルなどのシクロアルキルエニル基を含む。アルキルエニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロ、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００４３】
「シクロアルキル」は環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は３から１２の炭素を有する。より好ましくは、４から７の炭素、最も好ましくは５または６の炭素を有する。
【００４４】
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ＣＯＯＲ6、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ6）2、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＲ6、スルホキシ、スルホン、ＣＮおよびＯＲ6からなる群から選択される、１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。ただし、Ｒ6はアルキルである。
【００４５】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。
【００４６】
「ヘテロアリール」または「複素環式アリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣであり、さらに完全共役のπ電子系を有する、５〜１２の環原子の単環式または縮合環（すなわち隣接する原子対を共有する環）基を指す。ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。
【００４７】
「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を指す。
【００４８】
「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（シクロアルキル）または−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を指す。代表的な例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジオキソール、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むがこれらに限定されない。
【００４９】
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５０】
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を指す。
【００５１】
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＲを意味し、Ｒはそれぞれ独立して上に定義したアルキルまたはシクロアルキル基であり、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）−エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなどである。
【００５２】
「任意選択の」または「場合によって」は、続いて記載される事象または状況が生じてもよいが、生じる必要はないこと、およびその説明が、その事象または状況が生じる事例と生じない事例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合によって置換された複素環基」は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はないこと、およびその説明が、複素環基がアルキル基で置換された状況と複素環基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００５３】
上述のように、本発明は、上記式によって表される有効量の化合物を用いて前記治療を必要とする患者を治療することによって、疼痛、認識および運動活性の欠損、摂食および睡眠に関する問題等を治療する方法を提供する。
【００５４】
好ましくは、前記化合物は下式によって表され、
【化５】
2014525896.tif 000007
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ＸおよびＷは上に定義されたとおりである。
【００５５】
好ましくは、Ｒ２は、シクロアルキル、フルオロアルキルを含むアルキル、またはフェニルを含む炭素環式アリールである。
【００５６】
より好ましくは、Ｒ2は、エチル、メチル、２−メチルエチル、フェニル、トリフルオロメチルおよび２，２，２トリフルオロエチルからなる群から選択される。
【００５７】
好ましくは、Ｒ3は、シクロアルキル−ｎ−アルキルラジカルを含むアルキルラジカルである。
【００５８】
より好ましくは、Ｒ3は（ＣＨ2）nＣＨ2Ｒ5であり、ｎは４〜９の整数であり、Ｒ5はＨまたはシクロアルキルである。
【００５９】
さらに好ましくは、Ｒ3は、シクロヘキシル−ｎ−アルキルラジカル類からなる群から選択される。
【００６０】
最も好ましくは、Ｒ3はシクロヘキシル−ｎ−ブチルである。
【００６１】
好ましくは、Ｘはエチルまたはエテニル、より好ましくはエテニルである。
【００６２】
好ましくは、ＷはＯである。
【００６３】
本発明の方法で使用される最も好ましい化合物は、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−メチルエタンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（オクチルアミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド、および
２−｛３−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸ノニルアミド
からなる群から選択される。
【００６４】
本発明は、さらに、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた上記化合物を含有する医薬品組成物、および医学におけるその使用、詳細には、ＦＡＡＨ酵素およびさらにＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3およびＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用によって媒介される状態の治療におけるその使用に関する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン（ＴＰ）受容体に対するリガンドの作用によって媒介される状態の治療にも有用である。
【００６５】
また、以下の表に示すように、本発明の化合物は、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＥＰ4およびＴＰ受容体に特定の活性を有するが、ＥＰ2およびＩＰ受容体でははるかに活性が低い、ＰＧ受容体のパンアンタゴニストでもある。このように、これらの化合物は、ＩＰおよび／またはＥＰ2受容体の遮断に関連した潜在的な副作用および生物学的な制約なしで、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＥＰ4およびＴＰ受容体によって媒介される疾患および状態を治療するのにそれらを有用にする生物学的な選択性プロフィールを有する。このように、本発明の化合物を投与して、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰおよび／またはＥＰ4受容体によって媒介される疾患または状態、ならびにＦＡＡＨによって媒介される疾患を治療することができる。
【００６６】
例えば、前記状態または疾患は、炎症、あるいは前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰおよび／またはＥＰ4受容体によって媒介される状態と関連してもよい。あるいは、その状態または疾患は、アレルギー性状態、喘息、アレルギー喘息、無呼吸、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞性悪性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、肺炎、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または状態、骨形成および再吸収の制御を必要とする疾患、不妊障害、早産、子宮内膜症、緑内障、異常高熱、免疫疾患および自己免疫疾患、炎症性状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻の炎症、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧、骨粗鬆症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺欝血、肺低血圧、レーノー病、臓器移植およびバイパス手術中の拒否反応、呼吸器の状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、および睡眠・覚醒サイクル障害、過活動膀胱障害からなる群から選択することができる。
【００６７】
前記化合物は、白内障除去および人工水晶体挿入眼の移植処置、光屈折性放射状角膜切除術および他の眼科のレーザー処置に対する眼科における外科的補助薬として、あるいは皮膚切開、疼痛および炎症の解消および傷跡形成／術後のケロイドを含む処置における外科的補助薬として、スポーツ外傷および一般的な疼痛、および筋肉および関節の疼痛の治療のために投与することができる。前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰおよび／またはＥＰ4受容体によって媒介される状態または疾患は、ＥＰ1および／またはＥＰ4受容体によって媒介される状態または疾患であってもよい。
【００６８】
前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰおよび／またはＥＰ4受容体によって媒介される状態または疾患は、アレルギー性状態、例えば皮膚アレルギー、または眼アレルギー、または呼吸器アレルギー、例えば鼻閉、鼻炎、喘息であってもよい。前記状態または疾患は、出血性疾患、または睡眠障害、または肥満細胞症であってもよい。
【００６９】
前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰおよび／またはＥＰ4受容体によって媒介される状態または疾患は、高熱症、または高眼圧症および緑内障、または低眼血圧と関連する可能性がある。詳細には、前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体によって媒介される状態または疾患は、疼痛と関連する可能性がある。そのため、本発明の方法で使用される化合物は、同時に２つ以上のメカニズムによって、すなわちＦＡＡＨを阻害し、同時に好適なＰＧ受容体と拮抗することによって疼痛を治療することができる。
【００７０】
前記疼痛に関連する状態または疾患は、関節炎、偏頭痛および頭痛からなる群から選択することができる。
【００７１】
前記疼痛に関連する状態または疾患は、胃腸管に関連していてもよく、前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍消化不良、ヘリコバクターピロリによる感染症、喉頭炎（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、および過敏性腸症候群であってもよい。前記疼痛に関連する状態または疾患は、痛覚過敏症および異痛症からなる群から選択することができ、または前記状態または疾患は、胃腸での粘液分泌、または鼻、鼻腔、咽喉もしくは肺中に生じる粘液分泌と関連する可能性がある。前記疼痛に関連する状態または疾患は腹部痙攣と関連し、例えば、前記状態または疾患は過敏性腸症候群であってもよい。前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を治療するための、切開、レーザー外科療法または移植を含む外科手術処置に関連する可能性がある。最終的に、前記状態は、疼痛および炎症、ならびに手術後の傷跡およびケロイド形成と関連する可能性がある。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は、本発明をさらに説明し、本発明の方法を実施する最も良好な形態を記載するように意図される。
【００７３】
実施例１
（Ｅ）−３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸
【化６】
2014525896.tif 000008
【００７４】
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１５．２ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）中の溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（１３．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。ディーンスタークトラップを１６時間使用して、得られた混合物を還流し水を除去した。反応を停止し、室温に冷却した。この溶液を、クエン酸溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。次いで、これを濾過し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を黄色の油状物として得た（２６．２ｇ、収率＝９７％）。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．３６  （ｍ，  ６Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ−０−），  ４．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．６４  Ｈｚ，  −ＣＨ−Ｐｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ3），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＣＨＣＨ3）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１１．６
【００７６】
ステップ２γ
４−フルオロ−２−（５−オキソ−４，１０−ジオキサ−トリシクロ［５．２Ｒ．１Ｒ．０＊２，６＊］デカ−３Ｓ−イル）−ベンズアルデヒド：
窒素雰囲気下、−７８℃で、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジメチル−５−フェニル−オキサゾリジン２２（２５．５ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を撹拌し、内部温度を−６０℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（３２．９ｍｌ、８２．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、−６０℃に昇温し、４時間撹拌した。
【００７７】
同時に、凝縮器と滴下漏斗とを取り付けて窒素雰囲気に維持した、別の３首の１リットル丸型フラスコ内で、一定の還流を維持しながら、マグネシウム（２．１５ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液を撹拌し、１，２−ジブロモエタン（７．９５ｍｌ、９２．２ｍｍｏｌ）を、徐々に添加した。シュッという音が止んだら、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加して白色固体のＭｇＢｒ2を懸濁し、懸濁液を−６０℃に冷却した。この冷却した懸濁液に、上で調製したリチウム塩溶液をカニューレによって添加した。得られた混合物を−１５℃に昇温し、３０分間撹拌した。次いで、これを−６０℃に冷却し、ノルカンタリジン（１３．８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を１５分にわたって滴下添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。この後、混合物を−３０℃に昇温し、２．５時間撹拌した。次いで、混合物を−６０℃に冷却し、メタノール（１００ｍｌ）で失活させ、次に水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。−２５℃までその混合物を昇温し、１．５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ、１５０ｍｌ）の溶液を注意深く添加し、混合物を室温に昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、緑色の固体（１９．５ｇ）として粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ／イソヘキサン（５：１）から再結晶によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０．１ｇ、収率＝５０％）。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ，  −ＣＨＯ），  ７．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ３．１  Ｈｚ，  −Ｏ−ＣＨ−Ａｒ），  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ２．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  −ＣＨ−ＣＯ−），  ２．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．９，  ８．２  Ｈｚ，  −ＣＨ−），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．５５−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．６
【００７９】
ステップ３
３Ｒ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ベンジル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２Ｒ−カルボン酸
４−フルオロ−２−（５−オキソ−４，１０−ジオキサ−トリシクロ［５．２Ｒ．１Ｒ．０＊２，６＊］デカ−３Ｓ−イル）−ベンズアルデヒド（２０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄアルミナ（還元した１０％、４ｇ）のエタノール（１０００ｍｌ）中の溶液を、水素雰囲気下で３０分間室温で撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮し、エタノール（１０００ｍｌ）に再溶解し、Ｐｄアルミナ（還元した１０％、４ｇ）を添加した。混合物をさらに水素雰囲気下で３０分間室温で撹拌し、セライト濾過し、減圧濃縮して白色の固体として表題化合物を得た（２０ｇ、９９％）。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ４．６５  （ｓ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ−），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ，  −０−ＣＨ2−Ａｒ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ−），  ２．７９  （ｄ，  １Ｈ，  −  ＣＨＣ０2），  ２．６４−２．３１  （ｍ，  ３Ｈ，  −  ＣＨＣＨ−０  および  −ＣＨ2−Ａｒ），  １．６１−１．２４  （ｍ，  ４Ｈ，−ＣＨ2−  および  −ＣＨ2−）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１６．７．  
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２８１  Ｍ  ＋  Ｈ+
【００８１】
ステップ４
３Ｒ−（５−フルオロ−２−ホルミル−ベンジル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２Ｒ−カルボン酸
３Ｒ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ベンジル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２Ｒ−カルボン酸（２０ｇ、７１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７００ｍＬ）中の溶液を還流させ、活性化ＭｎＯ2（６７ｇｍｌ、６５５ｍｍｏｌ）を５時間以内に１０回に分けて添加した。メタノール（５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温に冷却し、シリカの詰め物（２ｃｍ）で濾過し、固体をイソプロパノール：ＭｅＯＨ（１：１、１０００ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体として得た（１７．７ｇ、９０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９  Ｍ  ＋  Ｈ+。その後のステップでさらに精製を行わずに、このアルデヒドを使用した。
【００８２】
ステップ５
３Ｒ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２Ｒ−カルボン酸
室温で窒素雰囲気下の３Ｒ−（５−フルオロ−２−ホルミル−ベンジル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２Ｒ−カルボン酸（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２７ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧濃縮した。１０％の濃ＮＨ4ＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：９）（１５０ｍｌ）を含有するＤＣＭに残渣を溶解した。トリフェニルホスフィンオキシドを、５００ｇのシリカに通してアンモニウム塩を濾過することにより、粗生成物から除去した。ＥｔＯＡｃ中の１０％のＡｃＯＨを使用して表題化合物をシリカから洗い流し、減圧濃縮して、オフホワイト色の固体を得た（１３．２ｇ、７３％）。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ，  ＝ＣＨ），  ７．７４  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ，  −ＯＨ），  ７．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．２８  （ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ４．８７  （ｓ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ3），  ２．９４−２．７３  （ｍ，  １Ｈ，  −  ＣＨＣ０2，  および  １Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ2−Ａｒ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨＨ−Ａｒ  １Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨＨ−Ａｒ），  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ，−ＣＨ2−），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨＨ−），  １．２５  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨＨ−）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．４．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５Ｍ＋  Ｈ+
【００８４】
ステップ６
３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［１−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
氷浴で冷却しながら、３Ｒ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２Ｒ−カルボン酸（１３．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（４−シクロヘキシル−ブチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（１０．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６．８ｍｌ、５９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液にＷＳＣ  ＨＣｌ（１１．４ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（水性２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、粗生成物をオフホワイト色の固体として得た（１２．５ｇ）。
【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ，  ＝ＣＨ），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  −ＮＨ），  ７．１１−６．８１  （ｍ，  １Ｈ，  −ＮＨ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−ＮＨ），  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2ＯＨ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  −Ｃ０2ＣＨ3），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＯＨ），  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＮＨ）  ０．７１−２．９０  （ｍ，  ２５Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．２．  
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５９  Ｍ  ＋  Ｈ+
【００８６】
ステップ７
（Ｅ）−３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３Ｒ−（２Ｒ−｛３−［１−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（６１）（１２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ2下で乾燥ＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解した。ＤＡＳＴ（６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（１２．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和溶液およびＤＣＭを添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。所望の生成物をジエチルエーテルから再結晶によって精製し、オフホワイト色の固体を得た（１１．０ｇ、収率９３％）。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ｃ０2Ｍｅ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ａｒ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．７１（ｍ，  １Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−０），  ４．５１  （ｍ，  ２Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−０），  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ，  −Ｃ０2ＣＨ3），  ０．８４−３．２３  （ｍ，  ２７Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．２．  
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４１  Ｍ  ＋  Ｈ+
【００８８】
ステップ８
（Ｅ）−３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
ＣｕＢｒ2（１８．２ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の脱気乾燥ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＭＴＡ（１１．４ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２．２ｍｌ、８１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。脱気乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３Ｒ−（２Ｒ−｛３−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（６２）（１１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌している混合物に添加した。反応混合物を減圧濃縮し、アンモニア３３％と、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液との１：１溶液（４００ｍｌ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＭのＨＣｌ（４００ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍｌ）および最後に塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを再結晶によってジエチルエーテルから精製した（１０．５ｇ、収率８５％）。
【００８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ，  ０−ＣＨ＝Ｃ−Ｎ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ｃ０2Ｍｅ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ａｒ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ，  −Ｃ０2ＣＨ3），  ３．４１  （ｍ，  ３Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ2  ＋  Ｎ＝Ｃ−ＣＨ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ−ＣＨ2−Ａｒ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2−Ａｒ），  ０．８５−１．８５  （ｍ，  ２１Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．６．  
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３９  Ｍ  ＋  Ｈ+
【００９０】
ステップ９
（（Ｅ）−３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸
（Ｅ）−３Ｒ−（２Ｒ−｛３−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（５．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１６５ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ（６５ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶させて、表題化合物を白色の固体として得た（４．９ｇ、収率９２％）。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ，  ０−ＣＨ＝Ｃ−Ｎ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ｃ０2Ｍｅ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９３  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ａｒ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ３．４１  （ｍ，  ４Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ2  ＋Ｎ＝Ｃ−ＣＨ  ＋  ＣＨ−ＣＨ2−Ａｒ），  ０．８３−２．５７  （ｍ，  ２４Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．０．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５  Ｍ  ＋  Ｈ+
【００９２】
一般法
実施例１の化合物（０．０６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（０．０２２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。スルホニルアミド（０．０２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０１９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を１ＭのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、「減圧」濃縮した。
【００９３】
粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって１ｇのＳＰＥカートリッジでジクロロメタン対ジクロロメタン／メタノール１００：３を使用する溶媒勾配を使用して精製して、固体として表題化合物を単離した。
【００９４】
実施例２
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド
【化７】
2014525896.tif 000009
この化合物は、一般法１に従って試薬としてエタンスルホンアミドを使用して調製した。収率：７０％
【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１３  （ｓ，  ＩＨ，  ＝ＣＨ−０−），  ７．８０  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ７．５５  （ｄｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３１  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ５．１０  （ｍ，  ＩＨ，  −ＣＨ−０−），  ４．２８  （ｍ，  ＩＨ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ，  −Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3），  ３．４３（ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2），  ２．４４（ｍ，  ２Ｈ，  −ＮＨ−ＣＨ2−），  １．８０−０．８４  （ｍ，  ２４Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−  ＋  −ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１６  Ｍ  ＋  Ｈ+
【００９６】
実施例３
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド
【化８】
2014525896.tif 000010
この化合物は、一般法１に従って試薬としてメタンスルホンアミドを使用して調製した。収率：６５％
【００９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１３  （ｓ，  ＩＨ，  ＝ＣＨ−０−），  ７．８０  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ７．５５  （ｄｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３１  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ５．１０  （ｍ，  ＩＨ，  −ＣＨ−Ｏ−），  ４．２８  （ｍ，  ＩＨ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ，  −Ｓ−ＣＨ3），  ３．４３  （ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2），  ２．４４  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＮＨ−ＣＨ2−），  １．８０−０．８４  （ｍ，  ２１Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．５．
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０２  Ｍ  ＋  Ｈ+
【００９８】
実施例４
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）アクリルアミド
【化９】
2014525896.tif 000011
この化合物は、一般法１に従って試薬として２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミドを使用して調製した。収率：５７％
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ，  ＝ＣＨ−０−），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ５．０５  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ，  −Ｓ−ＣＨ2−ＣＦ3），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2Ａｒ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＮＨ−ＣＨ2−），  １．８０−０．８４  （ｍ，  ２３Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −６３  および  −１０７．
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７０  Ｍ  ＋  Ｈ+
【０１００】
実施例５
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−メチルエタンスルホニル）アクリルアミド
【化１０】
2014525896.tif 000012
この化合物は、一般法１に従って試薬として２−メチルエタンスルホンアミドを使用して調製した。収率：７０％
【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１３  （ｓ，  ＩＨ，  ＝ＣＨ−０−），  ７．８０  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ７．５５  （ｄｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３１  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ５．１０  （ｍ，  ＩＨ，  −ＣＨ−０−），  ４．２８  （ｍ，  ＩＨ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ，  −Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3），  ３．４３（ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2），  ２．４４（ｍ，  ２Ｈ，  −ＮＨ−ＣＨ2−），  １．８０−０．８４  （ｍ，  ２４Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−  ＋  −ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．７．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３０  Ｍ  ＋  Ｈ+
【０１０２】
実施例６
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）アクリルアミド
【化１１】
2014525896.tif 000013
この化合物は、一般法１に従って試薬としてベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。収率：７５％
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１３  （ｓ，  ＩＨ，  ＝ＣＨ−０−），  ７．８０  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ７．５５  （ｄｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．  ３３  （ｍ，  ５Ｈ，  −ＳＡｒＨ），  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３１  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ５．１０  （ｍ，  ＩＨ，  −ＣＨ−Ｏ−），  ４．２８  （ｍ，  ＩＨ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．４３（ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2），  ２．４４（ｍ，  ２Ｈ，  −ＮＨ−ＣＨ2−），  １．８０−０．８４  （ｍ，  ２１Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2−  ＋  −ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．１．
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６４  Ｍ  ＋  Ｈ+
【０１０４】
実施例７
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（オクチルアミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド
【化１２】
2014525896.tif 000014
ステップ１
３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［１−オクチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化１３】
2014525896.tif 000015
氷浴で冷却しながら、３Ｒ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２Ｒ−カルボン酸（１３．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−オクチル−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（１０．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６．８ｍｌ、５９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピルＮ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ  ＨＣｌ）（１１．４ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、ＨＣｌ（水性、２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、粗生成物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ，  ＝ＣＨ），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  −  ＮＨ），  ７．１１−６．８１  （ｍ，  １Ｈ，  −ＮＨ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ，  ＣＨ＝ＣＨ），  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−ＮＨ），  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2ＯＨ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  −Ｃ０2ＣＨ3），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＯＨ），  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＮＨ），  ２．９０−０．７１  （ｍ，  ２１Ｈ，  −ＣＨ2−  ＋  −ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．２．
【０１０６】
ステップ２
（Ｅ）−３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［４−（オクチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化１４】
2014525896.tif 000016
（Ｅ）−３Ｒ−（２Ｒ−｛３−［１−（オクチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（６１）（１２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＮ2下で−７８℃で乾燥ＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（１２．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和溶液およびＤＣＭを添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。所望の生成物を再結晶によってジエチルエーテルから精製して、オフホワイト色の固体を得た（１１．０ｇ、収率９３％）。
【０１０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ｃ０2Ｍｅ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ａｒ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．７１（ｍ，  １Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−０），  ４．５１  （ｍ，  ２Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−０），  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ，  −Ｃ０2ＣＨ3），  ３．２３−０．８４  （ｍ，  ２１Ｈ，  −ＣＨ2  ＋  −ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．２．
【０１０８】
ステップ３
（Ｅ）−３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［４−（オクチルブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化１５】
2014525896.tif 000017
ＣｕＢｒ2（１８．２ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の脱気乾燥ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の溶液にヘキサメチレンテトラアミン（ＨＭＴＡ）（１１．４ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２．２ｍｌ、８１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。脱気乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３Ｒ−（２Ｒ−｛３−［４−（オクチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、アンモニア３３％とＮＨ4Ｃｌの飽和溶液との１：１溶液（４００ｍｌ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＭのＨＣｌ（４００ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍｌ）および最後に塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをジエチルエーテルから再結晶によって精製した（１０．５ｇ、収率８５％）。
【０１０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ，  ０−ＣＨ＝Ｃ−Ｎ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ｃ０2Ｍｅ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ａｒ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ，  −Ｃ０2ＣＨ3），  ３．４１  （ｍ，  ３Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ2  ＋  Ｎ＝Ｃ−ＣＨ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ−ＣＨ2−Ａｒ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ2−Ａｒ），  １．８５−０．８５  （ｍ，  １８Ｈ，  −ＣＨ2−  ＋  ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．６．  
【０１１０】
ステップ４
（（Ｅ）−３−（２Ｒ−｛３Ｒ−［４−（オクチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸
【化１６】
2014525896.tif 000018
（Ｅ）−３Ｒ−（２Ｒ−｛３−［４−（オクチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（５．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に溶解し、メタノール（ＭｅＯＨ）（１６５ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ（６５ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶させて、表題化合物を白色の固体として得た（４．９ｇ、収率９２％）。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ，  ０−ＣＨ＝Ｃ−Ｎ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ｃ０2Ｍｅ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９３  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  −ＣＨ＝Ａｒ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ３．４１  （ｍ，  ４Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ2  ＋  Ｎ＝Ｃ−ＣＨ  ＋  ＣＨ−ＣＨ2−Ａｒ），  ２．５７−０．８３  （ｍ，  ２１Ｈ，  −ＣＨ2−  ＋ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．０．
【０１１２】
ステップ５
（Ｅ）−３Ｒ−［２Ｒ−［［３−［４−［［（オクチルアミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド
【化１７】
2014525896.tif 000019
この化合物は、一般法１に従って実施例７、ステップ４の生成物から試薬としてエタンスルホンアミドを使用して調製した。収率：７０％
【０１１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ，  ＝ＣＨ−０−），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  −ＣＨ＝），  ５．１０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ，  −Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3），  ３．４３（ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ−  ＋  −ＣＨ2），  ２．４４（ｍ，  ２Ｈ，  −ＮＨ−ＣＨ2−），  １．８０−０．８４  （ｍ，  １９Ｈ，  −ＣＨ2−  ＋  −ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．０．
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９１  Ｍ  ＋  Ｈ+
【０１１４】
実施例８
【化１８】
2014525896.tif 000020
ステップ１
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジメチル−５−フェニル−オキサゾリジン
【化１９】
2014525896.tif 000021
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１５．２ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）中の溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（１３．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をディーンスタークトラップで水を１６時間除去しながら還流した。反応を停止し、室温に冷却した。この溶液をクエン酸溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。次いで、これを濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて表題化合物を黄色の油状物として得た（２６．２、収率＝９７％）。
【０１１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．３６  （ｍ，  ６Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ−０−），  ４．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．６４  Ｈｚ，  −ＣＨ−Ｐｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ3），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＣＨＣＨ3）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１１．６
【０１１６】
ステップ２
４−フルオロ−２−（５−オキソ−４，１０−ジオキサ−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］デカ−３−イル）−ベンズアルデヒド
【化２０】
2014525896.tif 000022
窒素雰囲気下、−７８℃で（４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジメチル−５−フェニル−オキサゾリジン（２５．５ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を撹拌し、内部温度を−６０℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（３２．９ｍｌ、８２．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、−６０℃に昇温し、４時間撹拌した。
【０１１７】
同時に、凝縮器と滴下漏斗とを取り付けて窒素雰囲気に維持した、別の３首の１リットル丸型フラスコ内で、一定の還流を維持しながら、マグネシウム（２．１５ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液を撹拌し、１，２−ジブロモエタン（７．９５ｍｌ、９２．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。シュッという音が止んだら、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加して白色固体のＭｇＢｒ2を懸濁し、懸濁液を−６０℃に冷却した。この冷却した懸濁液に、上で調製したリチウム塩溶液をカニューレ挿入によって添加した。得られた混合物を−１５℃に昇温し、３０分間撹拌した。
【０１１８】
次いで、−６０℃に冷却し、ノルカンタリジン（１３．８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を１５分未満で滴下添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。その後、混合物を−３０℃に昇温し、２．５時間撹拌した。
【０１１９】
次いで、混合物を−６０℃に冷却し、メタノール（１００ｍｌ）で失活させ、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を分割添加（２０）した。この混合物を−２５℃まで温め、１．５時間撹拌した。
【０１２０】
塩酸（２Ｍ、１５０ｍｌ）の溶液を注意深く添加し、混合物を室温に昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して緑色の固体（１９．５ｇ）として粗生成物を得た。
【０１２１】
粗生成物をＴＨＦ／イソヘキサン（５：１）から結晶化によって精製して、白色の固体（１０．１ｇ、収率＝５０％）として表題化合物を得た。
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ，  −ＣＨＯ），  ７．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，ＡｒＨ），  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ３．１  Ｈｚ，  −Ｏ−ＣＨ−Ａｒ），  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ２．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  −ＣＨ−ＣＯ−），  ２．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．９，  ８．２  Ｈｚ，  −ＣＨ−），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．５５−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−）．  19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１０．６
【０１２３】
ステップ３
（Ｅ）−３−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−５−オキソ−４，１０−ジオキサ−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］デカ−３−イル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
【化２１】
2014525896.tif 000023
窒素雰囲気下の４−フルオロ−２−（５−オキソ−４，１０−ジ オキサ−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］デカ−３−イル）−ベンズアルデヒド（５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．９２１ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中の溶液にホスホノ酢酸トリメチル（３．１３ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（６．５ｍＬ、４３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。この後、これをＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）の飽和溶液上に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物を高粘度の油状物として得た。
【０１２４】
ステップ４
３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシル酸
【化２２】
2014525896.tif 000024
（Ｅ）−３−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−５−オキソ−４，１０−ジオキサ−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］デカ−３−イル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（１８．１ｍｍｏｌ）の溶液（混合物２：１メタノール／テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中）に水酸化パラジウム（０．６１ｇ）を添加した。フラスコは排気したのち、水素を充填した風船を繋いだ。この反応物は室温で２時間撹拌し、水酸化パラジウム（０．６１ｇ）の第２の部分を添加した。フラスコは排気したのち、水素を充填した風船を繋いだ。さらに２時間後、風船を除去し、セライト（１ｇ）を混合物に添加し、１０分間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、パッドはメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させて黄色の油状物を得た。油状物はジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。
【０１２５】
次いで、この溶液を濾過し減圧濃縮し、残渣は酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、２分間の還流加熱、次いで、冷却することによってＤａｒｃｏ  ＫＢ活性炭で処理した。セライト（１．２ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌したのち、セライトのパッドで濾過した。パッドは酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣は高温の酢酸エチル（１１．５ｍＬ）およびヘプタン（２３ｍＬ）から結晶化した。室温に冷却した後、追加のヘプタン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を４℃で終夜静置した。
【０１２６】
固体を濾過し、ヘプタンでさらにし、真空下で終夜乾燥して無色の固体として表題化合物を得た（５．３６ｇ、８８％）。
【０１２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ４．８８  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ０2ＣＨ3），  ２．９２  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ  および  −ＣＨ−Ｃ０2Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−），  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ  および  −ＣＨ2−Ａｒ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．５４−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−）．
【０１２８】
ステップ５
３−｛４−フルオロ−２−［３−（２−ヒドロキシ−１−ノニルカルバモイル−エチルカルバモイル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
【化２３】
2014525896.tif 000025
窒素雰囲気下の３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）およびノニルセリンアミド（３．７７ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の溶液にＮ−メチルモルホリン（３．６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（６．２ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。
【０１２９】
この後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、これを２ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および真空中での濃縮によって、表題化合物を高粘度の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４９  Ｍ  ＋  Ｈ+
【０１３０】
ステップ６
３−｛４−フルオロ−２−［３−（４−ノニルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
【化２４】
2014525896.tif 000026
窒素雰囲気下、−７８℃で３−｛４−フルオロ−２−［３−（２−ヒドロキシ−１−ノニルカルバモイル−エチルカルバモイル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（１４．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の溶液にＤＡＳＴ（３．９３ｍＬ、２９．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２．５時間室温で撹拌した。
【０１３１】
この後、炭酸カリウム（４．１１ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液はさらに１時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）の飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。次いで、これを塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し減圧濃縮して、粗化合物を高粘度の油状物として得た。
【０１３２】
残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／イソ−ヘキサン１：１〜出発し酢酸エチル／メタノール９：１までの溶媒勾配を使用して精製して、高粘度の油状物（４．７ｇ、６０％）として表題化合物を単離した。
【０１３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ，  ＝Ｎ−ＣＨ−ＣＯＮ−），  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ，  ０−ＣＨ2−），  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ０2ＣＨ3），  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＯＮＨ−ＣＨ2−），  ２．９４  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ  および  −ＣＨ−），  ２．６５−２．４０  （ｍ，  ５Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ，  −ＣＨ−  および  −ＣＨ2−Ａｒ），  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．５５−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−  および  −ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．２７  （ｍ，  １２Ｈ，  −ＣＨ２−ＣＨ2−），  ０．８８  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ3）．  
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３１  Ｍ  ＋  Ｈ+
【０１３４】
ステップ７
３−｛４−フルオロ−２−［３−（４−ノニルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
【化２５】
2014525896.tif 000027
窒素雰囲気下で水浴中の臭化銅（６．２７ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中の懸濁液に、ＨＭＴＡ（３．９４ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４．１７ｍＬ、２８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、（３−｛４−フルオロ−２−［３−（４−ノニルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（３．７２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。
【０１３５】
この後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）とＮＨ4ＣｌおよびＮＨ3（１００ｍＬ）の１：１飽和溶液との間で分配した。次いで、有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および減圧濃縮を行い、粗化合物を高粘度の油状物として得た。
【０１３６】
残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／イソ−ヘキサン５：１を使用して精製して、黄色の固体（２．２ｇ、６０％）として表題化合物を単離した。
【０１３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ，  ＝ＣＨ），  ７．０８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ４．９９  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ０2ＣＨ3），  ３．３９  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ−  および  −ＣＯＮＨ−ＣＨ2−），  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ），  ２．６３−２．４８  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ  および  −ＣＨ−），  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ2Ａｒ），  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ2Ａｒ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．６３−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−  および  −ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．２５  （ｍ，  １２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  ０．９１  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −１１７）
【０１３８】
ステップ８
３−｛４−フルオロ−２−［３−（４−ノニルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸
【化２６】
2014525896.tif 000028
３−｛４−フルオロ−２−［３−（４−ノニルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（１．３９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．４４１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。
【０１３９】
この後、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。次いで、有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および減圧濃縮を行い、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．２４ｇ、９２％）。
【０１４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ，  ＝ＣＨ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ４．９９  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ−），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．４１  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ−  および  −ＣＯＮＨ−ＣＨ2−），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ），  ２．６２−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ  および  −ＣＨ−），  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ2Ａｒ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ2Ａｒ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．６３−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−  および  −ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．２７  （ｍ，  １２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  ０．８８  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ3）．
【０１４１】
ステップ９
２−｛３−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−プロピル）−ベンジル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸ノニルアミド
【化２７】
2014525896.tif 000029
この化合物は、一般法１に従い、試薬としてトリフルオロメタンスルホンアミドを使用して実施例８、ステップ８の生成物から調製した。収率：６０％
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ，  ＝ＣＨ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝５．７，  ８．６  Ｈｚ，  ＡｒＨ），  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−０−），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−Ｏ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−），  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＯＮＨ−ＣＨ2−），  ２．６９  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ  および  −ＣＨ−），  ２．３６  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ０2Ｍｅ  および  −ＣＨ2Ａｒ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ2Ａｒ），  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．６３−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−  および  −ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−），  １．２３  （ｍ，  １２Ｈ，  −ＣＨ2−ＣＨ2−），  ０．８７  （ｍ，  ３Ｈ，  −ＣＨ3）．  
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，  ３００  ＭＨｚ）  δ  −７９  および  −１１７
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４４  Ｍ  ＋  Ｈ+
【０１４３】
実施例２〜８の化合物を、ＦＡＡＨ阻害活性に関して以下のように試験した。
【０１４４】
方法１：ラット脳から得られた膜を、２ｍＭのアナンダミド（Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン）、［14Ｃ］−ＡＥＡとともに９．００から１０．００の範囲のｐＨ値で３７℃３０分間、試験化合物が存在する状態と存在しない状態で５００ｍｌの最終体積でインキュベートする。インキュベーションはＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１：１）での抽出によって停止し、［14Ｃ］−ＡＥＡ加水分解によって生成した［14Ｃ］エタノールアミンを含有する水相を測定する。
【０１４５】
方法２：２ｍｇ／試料のヒトＦＡＡＨ組み換え体を、２ｍＭの［14Ｃ］−ＡＥＡとともに９．００から１０．００の範囲のｐＨ値で３７℃３０分間、化合物が存在する状態と存在しない状態でインキュベートする。インキュベーションの最終体積は、酵素−基質複合体の形成を容易にするために０．２ｍｌ未満に維持する。インキュベーションはＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１：１）での抽出によって停止し、［14Ｃ］−ＡＥＡの加水分解によって生成した［14Ｃ］−エタノールアミンを含有する水相を測定する。
【０１４６】
前記試験の結果を、以下の表に記載する。
【化２８】
2014525896.tif 000030
【表１】
2014525896.tif 000031
【化２９】
2014525896.tif 000032
【表２】
2014525896.tif 000033
【化３０】
2014525896.tif 000034
【表３】
2014525896.tif 000035
【０１４７】
本発明は、本発明の特定の態様の例証としてのみ意図する例示の実施形態によって範囲が限定されるものではない。本明細書において開示されるものに加えて、本発明の様々な変更は、出願時の特許請求の範囲を含む明細書を注意深く読むことによって当業者に明らかであろう。詳細には、本発明は疼痛の治療によって説明されているが、ＦＡＡＨおよび／または上記のＰＧ受容体によって媒介されるヒトの疾患および／または状態のいずれかを、特に、ＦＡＡＨ阻害活性と１種または複数のＰＧ受容体（例えば、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰおよび／またはＥＰ4受容体）での活性の両方を遮断および拮抗させることから利益を引き出す状態を治療するために上記化合物を使用する方法は、本発明の範囲内である。また本発明は実施例２〜８の特定の化合物によって説明されているが、以下の化合物も本発明の方法で使用することができる。
３−［４−［［（ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−置換フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド
３−［４−［［（アルキル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−置換フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド
３−［４−［［（アルキル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル］−４−ハロ−フェニル］−Ｎ−（エチルスルホニル）アクリルアミド。
【０１４８】
そのような変更はすべて、治療方法の請求項およびその化合物請求項の範囲内にあることが意図されるものである。
【国際調査報告】
2014525896.tif 000041
2014525896.tif 000042
2014525896.tif 000043