(57)【要約】  本発明は、膵島細胞の保護に使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）に関する。好ましくは、保護される膵島細胞はβ細胞である。より好ましくは、膵島細胞の保護は、患者の血中グルコースレベルを実質的にコントロールできるまたはそのコントロールを改善できるレベルで、インスリン産生を維持する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵島細胞の保護に使用するためのフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項２】
前記保護される膵島細胞がβ細胞である、請求項１に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項３】
前記膵島細胞の保護が、患者の血中グルコースレベルを実質的にコントロールできるまたはそのコントロールを改善できるレベルで、インスリン産生を維持する、請求項１または請求項２に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項４】
前記膵島細胞の保護が、糖尿病患者または糖尿病前症の患者の治療を支持する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項５】
前記患者が、１型糖尿病を有するか、または１型糖尿病の素因がある、請求項１〜４のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項６】
前記患者が、２型糖尿病を有するか、または２型糖尿病の素因がある、請求項１〜４のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項７】
前記患者が、妊娠性糖尿病を有するか、または妊娠性糖尿病の素因がある、請求項６に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項８】
対症治療とは対照的な疾患修飾性治療である、請求項６または７に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項９】
前記対症治療が肥満である、請求項８に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１０】
１種または複数の付加的な抗糖尿病剤および／または抗肥満剤と組み合わせた、請求項１〜９のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１１】
前記付加的な抗糖尿病剤がメトホルミンである、請求項１０に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１２】
前記付加的な抗糖尿病剤が、スルホニル尿素クラスの抗糖尿病薬物である、請求項１０に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１３】
前記ＴＨＣＶが、合成カンナビノイドまたは単離フィトカンナビノイドである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１４】
前記ＴＨＣＶが、大麻植物の抽出物として存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１５】
前記大麻植物の抽出物が植物性原薬である、請求項１４に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１６】
フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビジオール（ＣＢＤ）を実質的に含んでいない、請求項１４または１５に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１７】
前記ＴＨＣＶの治療有効用量が、１〜２０００ｍｇである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１８】
１型糖尿病の治療で使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１９】
経口抗糖尿病薬剤として使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項２０】
ＧＬＰ−１アゴニストクラスの薬剤として使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膵島細胞の保護で使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）に関する。好ましくは、保護される膵島細胞はβ細胞である。より好ましくは、膵島細胞の保護は、患者における血中グルコースレベルを実質的にコントロールできるまたはそのコントロールを改善できるレベルに、インスリン産生を維持する。
【０００２】
[定義]
本明細書では、以下の用語が使用され、以下の用語は、以下の意味／定義を有することを意図する。
【０００３】
「カンナビノイド」とは、エンドカンナビノイド（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）、フィトカンナビノイド、およびエンドカンナビノイドでもなくフィトカンナビノイドでもないカンナビノイド（以降は「ｓｙｎｔｈｏ−カンナビノイド」という）を含めた一群の化合物である。
【０００４】
「エンドカンナビノイド」とは、内在性のカンナビノイドであり、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の高親和性リガンドである。
【０００５】
「フィトカンナビノイド」とは、天然由来のカンナビノイドであり、大麻植物に見出すことができる。フィトカンナビノイドは、単離されたまたは合成的に再現された植物性原薬を含めた抽出物中に存在し得る。
【０００６】
「ｓｙｎｔｈｏ−カンナビノイド」とは、カンナビノイド受容体（ＣＢ１および／またはＣＢ２）と相互作用することができるが、内在的にまたは大麻植物中に見出されない化合物である。例としては、ＷＩＮ５５２１２およびリモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）が挙げられる。
【０００７】
「単離フィトカンナビノイド（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）」とは、大麻植物から抽出され、第二のおよび微量なカンナビノイドなどのすべての付加的な成分ならびに非カンナビノイド画分が除去される程度まで精製されたフィトカンナビノイドである。
【０００８】
「合成カンナビノイド」とは、化学合成によって生成されたカンナビノイドであり、この用語は、例えば薬学的に許容されるその塩を形成することにより、単離フィトカンナビノイドを修飾することを含む。
【０００９】
「植物性原薬」または「ＢＤＳ」は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ、２０００年８月、ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ中に「１種または複数の植物、藻類または微生物真菌に由来する薬物。植物性原薬は、植物性の原材料から以下の方法の１つまたは複数によって調製される：粉砕、煎出、圧搾、水抽出、エタノール抽出または他の同様の方法。」として定義されている。この植物性原薬には、天然源に由来する高度に精製されたまたは化学的に修飾された物質が含まれていない。したがって、大麻の場合は、大麻植物に由来するＢＤＳには、高度に精製された薬局方グレードのカンナビノイドが含まれていない。
【００１０】
本発明では、ＢＤＳは、２成分、すなわちフィトカンナビノイド含有成分および非フィトカンナビノイド含有成分を有すると見なされる。好ましくは、フィトカンナビノイド含有成分は、全ＢＤＳの５０％（ｗ／ｗ）超を占める大成分であり、非フィトカンナビノイド含有成分は全ＢＤＳの５０％（ｗ／ｗ）未満を占める小成分である。
【００１１】
ＢＤＳ中のフィトカンナビノイド含有成分の量は、全抽出物の５５％を超え、６０％から６５％、７０％、７５％、８０％、８５％までまたはそれ以上でもよい。実際の量は、使用する出発材料および使用する抽出方法に依存するものと思われる。
【００１２】
ＢＤＳ中の「第一の（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）フィトカンナビノイド」は、他のフィトカンナビノイドの量よりも多い量で存在するフィトカンナビノイドである。好ましくは、第一のフィトカンナビノイドは、全抽出物の４０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。より好ましくは、第一のフィトカンナビノイドは、全抽出物の５０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。さらにより好ましくは、第一のフィトカンナビノイドは、全抽出物の６０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。
【００１３】
ＢＤＳ中の第一のフィトカンナビノイドの量は、好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の５０％を超え、さらにより好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の５５％を超え、さらにより好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の６０％を超え、６５％から７０％、７５％、８０％、８５％、９０％および９５％である。
【００１４】
ＢＤＳ中の「第二のフィトカンナビノイド（複数可）」は、大きな比率で存在するフィトカンナビノイド（複数可）である。好ましくは、第二のフィトカンナビノイドは、全抽出物の５％（ｗ／ｗ）を超え、より好ましくは全抽出物の１０％（ｗ／ｗ）を超え、さらにより好ましくは全抽出物の１５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。ＢＤＳの中には、多量に存在する２種以上の第二のフィトカンナビノイドを有するものもある。しかし、すべてのＢＤＳが第二のフィトカンナビノイドを有するわけではない。
【００１５】
ＢＤＳ中の「微量フィトカンナビノイド（複数可）」は、第一および第二のフィトカンナビノイドを計上した後の、すべてのフィトカンナビノイド成分の残部と説明することができる。好ましくは、微量フィトカンナビノイドは、合計で、全抽出物の５％（ｗ／ｗ）未満の量で存在し、最も好ましくは、微量フィトカンナビノイドは、全抽出物の２％（ｗ／ｗ）未満の量で存在する。
【００１６】
用語「本質的に、からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、特定のフィトカンナビノイドに限定され、存在する可能性がある非カンナビノイド成分を除外しない。
【００１７】
典型的には、ＢＤＳの非フィトカンナビノイド含有成分は、テルペン、ステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロールおよびカロテノイドを含む。
【００１８】
これらの化合物は、単独でまたはフィトカンナビノイドと組み合わせて、ＢＤＳの薬理において重要な役割を果たし得る。
【００１９】
「テルペン画分」は重要であり得、モノテルペンまたはセスキテルペンのテルペン種に分類することができる。これらのテルペン成分は、カンナビノイドと同様に、さらに定義することができる。
【００２０】
ＢＤＳ中の非フィトカンナビノイド含有成分の量は、全抽出物の４５％未満、４０％から３５％、３０％、２５％、２０％、１５％までまたはそれより低くてもよい。実際の量は、使用する出発材料および使用する抽出方法に依存すると思われる。
【００２１】
ＢＤＳ中の「第一のモノテルペン（複数可）」は、他のモノテルペンの量よりも多い量で存在するモノテルペンである。好ましくは、第一のモノテルペン（複数可）は、全テルペン含量の２０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。より好ましくは、第一のモノテルペンは、全テルペン含量の３０％（ｗ／ｗ）を超え、さらにより好ましくは全テルペン含量の４０％（ｗ／ｗ）を超え、さらにより好ましくは全テルペン含量の５０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。第一のモノテルペンは、好ましくはミルセンまたはピネンである。場合によっては、第一のモノテルペンが２種存在してもよい。この場合、第一のモノテルペンは、好ましくはピネンおよび／またはミルセンである。
【００２２】
ＢＤＳ中の「第一のセスキテルペン」は、すべての他のセスキテルペンより多い量で存在するセスキテルペンである。好ましくは、第一のセスキテルペンは、全テルペン含量の２０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在し、さらにより好ましくは、全テルペン含量の３０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。第一のセスキテルペンは、好ましくはカリオフィレンおよび／またはフムレンである。
【００２３】
セスキテルペン成分は、「第二のセスキテルペン」を有してもよい。第二のセスキテルペンは、好ましくはカリオフィレンであり、これは好ましくは全テルペン含量の５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在し、より好ましくは、第二のセスキテルペンは全テルペン含量の１０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。
【００２４】
第二のセスキテルペンは、好ましくはフムレンであり、これは、好ましくは全テルペン含量の５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在し、より好ましくは、第二のセスキテルペンは全テルペン含量の１０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。
【００２５】
あるいは、植物性抽出物は、無カンナビノイド植物または大麻植物中に見られるテルペンなどの１種もしくは複数の非カンナビノイド成分から得ることができるような非カンナビノイド植物画分に、単離フィトカンナビノイドまたはその合成の等価体を導入することよって、調製することができる。
【００２６】
フィトカンナビノイドのＴＨＣＶの構造を以下に示す。
【表１】
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【００２７】
フィトカンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するのに使用する方法に応じて、中性（脱炭酸形態）またはカルボン酸形態のいずれかで見出すことができる。例えば、カルボン酸形態を加熱すると、カルボン酸形態の多くが脱炭酸されて中性形態になることが知られている。
【００２８】
合成フィトカンナビノイドを使用する場合は、この用語は、化合物、代謝産物またはそれらの誘導体、およびそうした化合物の薬学的に許容される塩を含むことが意図される。
【００２９】
当業者によく知られているように、用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めた薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される、塩またはエステルを指す。多くの適切な無機塩基および有機塩基が当技術分野で知られている。
【００３０】
本発明において、用語「治療」は、膵島細胞の保護を包含することが意図され、ＴＨＣＶの治療有効量は、ある程度の保護をもたらす量である。
【背景技術】
【００３１】
膵臓は、脊椎動物の消化器系の腺であり、インスリン、グルカゴンおよびソマトスタチンを含めた重要なホルモンを産生するとともに、栄養素の吸収を助けるための消化酵素を分泌する消化器である。
【００３２】
膵臓は、２つの異なる種類の組織、すなわちインスリンを含めたホルモンを産生および分泌するランゲルハンス島、ならびに消化酵素を産生および分泌する膵腺房を含む。
【００３３】
４つの主要な細胞型が島に存在する。α細胞は、血液中のグルコース濃度を増大させるグルカゴンを分泌し、β細胞は、血液中のグルコースを低下させるインスリンを分泌し、δ細胞は、αおよびβ細胞を調節するソマトスタチンを分泌し、ＰＰ細胞は、膵臓ポリペプチドを分泌する。
【００３４】
ランゲルハンス島は、グルコース代謝および血中グルコース濃度の調節において必須の役割を果たす。
【００３５】
糖尿病は、膵島によって産生されるインスリンの欠乏または効力の減退のいずれかまたは両方によって引き起こされる疾患である。糖尿病は、高血糖症、代謝の乱れおよび主として血管構造に影響を及ぼす他の状態を特徴とする。
【００３６】
糖尿病の主な種類は、体が十分なインスリンを産生できないことにより生じる１型糖尿病、およびインスリンに対する抵抗性により生じる２型糖尿病であり、２型糖尿病は、最初は循環するインスリンが正常または増大したレベルであるにもかかわらず、最終的には十分なインスリンを産生できないことが多い。
【００３７】
１型糖尿病は、インスリンを産生する膵臓のβ細胞の自己免疫性破壊により生じる糖尿病形態である。続いて起こるインスリンの欠如によって、血中グルコースの増加およびグルコースの尿排泄量の増加が起こる。
【００３８】
糖尿病の他の種類には、以前に糖尿病を有したことが一度もないが、妊娠中に血糖（グルコース）レベルが高い妊婦が糖尿病にかかる、妊娠性糖尿病が含まれる。この種類の糖尿病は、妊婦全体の約４％に影響を及ぼす。妊娠性糖尿病は、２型糖尿病の発生に先行する場合もある。
【００３９】
二次性糖尿病は、糖尿病患者の約１〜２％を占める。原因としては、膵臓疾患、例えば嚢胞性線維症、慢性膵炎、膵切除、膵臓癌など；内分泌疾患、例えばクッシング症候群、先端巨大症、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、グルカゴノーマなど；薬物性糖尿病、例えばチアジド系利尿薬、コルチコステロイド、非定型抗精神病薬、抗レトロウィルスプロテアーゼ阻害剤など；先天性脂肪異栄養症；黒色表皮腫；ならびに遺伝的原因、例えばウォルフラム症候群、フリードライヒ運動失調症、筋強直性ジストロフィー、血色素症および糖原病などが挙げられる。
【００４０】
２型糖尿病患者の中にはインスリンを必要とするものもいるので、１型糖尿病に対するインスリン依存性糖尿病および２型糖尿病に対するインスリン非依存性糖尿病という旧用語は不適切である。
【００４１】
１型糖尿病は、糖尿病患者の１５％未満を占める。１型糖尿病は、通常、若年発症型の疾患であるが、いずれの年齢でも起こる可能性がある。１型糖尿病は、他の自己免疫性疾患に付随する可能性があり、インスリン欠乏によって特徴付けられる。
【００４２】
１型糖尿病の原因は不明であるが、ウィルスによる損傷に対する島の感受性を決定する遺伝子が発見されている。
【００４３】
１型糖尿病患者は、インスリン治療を常に必要とし、ケトアシドーシスになりやすい。糖尿病性ケトアシドーシスは、インスリンがないまたはインスリンが不十分であるために、体がグルコースを燃料源として使用することができない時に起こる。代わりに脂肪が燃料に使用され、ケトンと呼ばれる脂肪分解の副産物が体内に蓄積する。
【００４４】
ケトアシドーシスの症状としては、深い、急速な呼吸；乾燥皮膚および口渇；顔面紅潮；果物のような香りのする息；悪心、嘔吐および胃痛が挙げられる。ケトアシドーシスが治療されない場合は、昏睡または死亡にさえ悪化する可能性がある意識低下が起こる可能性がある。
【００４５】
２型糖尿病患者は、糖尿病の全症例の８５％超を占める。２型糖尿病患者は、通常、出現時に高齢である（＞３０歳）が、小児および青年でこの疾患が診断されることが増えている。
【００４６】
２型糖尿病は、過剰な体重および運動不足に付随することが多く、低下したインスリン分泌およびインスリン抵抗性によって引き起こされる。これらの２つの欠陥は、相互作用する。したがって、インスリン抵抗性と戦うために島細胞はさらに多くのインスリンを産生するが、時間と共に、この過剰産生によって島細胞の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）がさらに損なわれる。糖尿病の診断時に、膵島細胞の質量は、少なくとも５０％低減しているであろう。２型糖尿病は徐々に発症し、最終的にインスリン治療を必要とする可能性がある。
【００４７】
メタボリック症候群は、２型糖尿病の前駆型と考えられる。この症候群は十分に定義されておらず、糖尿病に対する様々な傾向の不均一な集まりを表す。ライフスタイルへの介入およびこの糖尿病前症の状態のメタボリックの徴候を治療することは、明らかな糖尿病へ進行する可能性および合併症の危険性を低減できることが示唆されている。
【００４８】
現在の治療の目的は、合併症の回避である。血漿グルコースの厳密なコントロールは、腎臓、神経および網膜の損傷を低減させる。各患者において、低血中グルコース値と低血糖症（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ、血糖低下）の危険性との間のバランスが必要とされる。
【００４９】
予後は、インスリン治療法の発達に伴ってかなり改善したが、多くの糖尿病患者は、失明、末期腎疾患になり、場合によっては早期に死亡する。血中グルコース、脂質、血圧および体重のコントロールは重要な因子であり、それらのコントロールによって長期の大血管性および微小血管性の合併症の発生が予測される。
【００５０】
死亡率は、一般集団よりも、２型糖尿病を有する人の間で、２〜３倍高い。実際、２型糖尿病を有する人の７５％は心臓疾患で死亡し、１５％は脳卒中で死亡する。心血管疾患の死亡率は、糖尿病を有さない人よりも糖尿病を有する人で最大５倍高い。
【００５１】
１型糖尿病の治療目標は、異常に低い血糖（グルコース）レベルを引き起こすことなく、いかなる血糖の上昇も最小限に抑えることである。したがって１型糖尿病は、インスリン、運動および食事の変更によって治療される。
【００５２】
２型糖尿病は、最初に、体重の減少、食事の変更および運動によって治療される。これらの処置が血糖上昇をコントロールできない時は、経口の薬剤投与が用いられる。経口の薬剤投与がまだ不十分な場合は、インスリンまたは他の薬剤を用いる治療が考慮される。
【００５３】
いくつかの異なる種類の薬を使用して、２型糖尿病を治療することができ、血中グルコースレベルをコントロールするために、２つ以上の薬の組合せが必要とされる場合がある。多くは、単に体重減少などの症状緩和をもたらすに過ぎず、他には疾患修飾性の効果をもたらす。
【００５４】
典型的な抗糖尿病薬物としては、メトホルミン、スルホニル尿素、グリタゾン、グリプチン、ＧＬＰ−１アゴニスト、アカルボース、ナテグリニドおよびレパグリニドが挙げられる。ＳＧＬＴ−２阻害剤も開発中である。
【００５５】
メトホルミンは、２型糖尿病の治療に推奨される最初の薬であることが多い。メトホルミンは、肝臓が血流に放出するグルコース量を低減させることによって機能する。メトホルミンはまた、インスリンに対して体細胞をより応答しやすくさせる。メトホルミンの副作用としては、悪心、嘔吐および下痢が挙げられる。
【００５６】
スルホニル尿素は、膵臓によって産生されるインスリンの量を増加させる。スルホニル尿素の例としては、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリジド（ｇｌｉｍｅｒｐｉｒｉｚｉｄｅ）、グリピジドおよびグリキドンが挙げられる。スルホニル尿素は、循環するインスリンの量を増加させるので、血糖低下（低血中グルコース）の危険性を高める可能性がある。スルホニル尿素は、体重増加、悪心および下痢を含めた他の副作用を引き起こす可能性がある。
【００５７】
チアゾリジンジオン薬（ピオグリタゾン）などのグリタゾンは、細胞にインスリンに対するより高い感受性を与え、その結果、より多くのグルコースが血液から取り出される。グリタゾンは、単独ではあまり使用されずに、メトホルミンまたはスルホニル尿素または両方に加えて通常使用される。グリタゾンは、体重増加および水分貯留（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）を引き起こす可能性がある。別のチアゾリジンジオンであるロシグリタゾンは、心臓発作および心不全を含めた心血管障害の危険性が増大するため、使用が中止されている。
【００５８】
グリプチンは、ＤＰＰ−４阻害剤であり、ＤＰＰ−４阻害剤はＧＬＰ−１と呼ばれる天然に存在するホルモンの分解を阻害することによって機能する。ＧＬＰ−１は、高血中グルコースレベルに応答して体がインスリンを産生するのを助長するが、急速に分解される。この分解を阻止することによって、グリプチン（シタグリプチンおよびビルダグリプチンなど）は高血中グルコースレベルを阻止するように作用するが、低血糖の症状の発現をもたらさない。
【００５９】
エクセナチドなどのＧＬＰ−１アゴニストは、天然ホルモンのＧＬＰ−１と同様に作用するが、血漿半減期がより長い注射可能な治療である。ＧＬＰ−１アゴニストは、１日２回注射され、高血中グルコースレベル時にインスリン産生を高め、低血糖の症状の発現の危険性を伴わずに血中グルコースを低減させる。ＧＬＰ−１アゴニストはまた、これを摂取している多くの人において適度の体重減少をもたらす。ＧＬＰ−１アゴニストは、メトホルミンおよび／またはスルホニル尿素を常用している肥満（ＢＭＩが３５以上）の人で主に使用される。
【００６０】
アカルボースは、血中グルコースレベルが食後に増大し過ぎるのを阻止することを助長する。アカルボースは、消化器系が炭水化物をグルコースに分解する速度を落とす。アカルボースは、腹部膨満、下痢および鼓腸などの副作用を通常引き起こすので、２型糖尿病の治療にはあまり使用されない。
【００６１】
ナテグリニドおよびレパグリニドは、膵臓によるインスリンの放出を促す。これらは、通常使用されることはないが、不規則な時間で食事をする場合は選択肢となり得る。この理由として、これらの効果はあまり長く続かないが、食事の直前に摂取すると効果的であることがある。ナテグリニドおよびレパグリニドは、体重増加および血糖低下（低血中グルコース）などの副作用を引き起こす可能性がある。
【００６２】
英国特許第２４３４０９７号は、ＴＨＣＶの特性を論じている。この特許は、ＴＨＣＶがＣＢ−１受容体中性拮抗剤であることを示す受容体結合の研究を記載しており、そのため、この特許は、ＣＢ−１受容体の中性拮抗作用から効果が得られる状態を治療するためのＴＨＣＶの使用を主張している。そうした状態としては、肥満、統合失調症、てんかんおよび２型糖尿病に付随する肥満（２型糖尿病の症候性作用）が挙げられる。
【００６３】
米国特許出願公開第２００７／００９９９８７号明細書は、１型糖尿病および／またはインスリン炎の予防または治療での、カンナビノイドのカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用を論じている。
【００６４】
国際公開第２００９／００７６９７号は、それぞれの化合物の薬理に基づいてカンナビノイドＴＨＣＶとＣＢＤの一定比率の混合物を含む、医薬製剤を記載している。
【００６５】
国際公開第２００９／０９３０１８号は、メタボリック症候群、あるいは１型もしくは２型糖尿病、肥満、脂質異常症または心血管疾患を含めた通常一緒に起こる疾患群を管理または治療するための、ＣＢＤとＴＨＣＶの組合せの使用を論じている。これらの状態は、コレステロールレベルのコントロール（ＣＢＤの効果）および対象のエネルギー消費の増大（ＴＨＣＶの効果）によって管理または治療されることが記載されている。
【００６６】
国際公開第２００７／０３２９６２号は、三環式カンナビノイドを含む経鼻投与の製剤を記載している。ＴＨＣＶの製剤は想定されるが、特定の疾患の治療に関してこの化合物を使用することの具体的な開示はない。すべての例証は、特にＴＨＣの使用に関する。
【００６７】
実際、上記の文献のどれも、ＴＨＣＶを単独でまたは組み合わせて使用して、膵島細胞を保護し、それによってインスリンの機能を維持できることを教示または示唆していない。この保護的効果によって、（体重減少または血中グルコースコントロールなどの症状緩和の提供とは対照的な）疾患修飾方式で糖尿病などの疾患を治療するために使用されるＴＨＣＶを含む製剤またはＴＨＣＶからなる製剤を可能とする。このように、１型糖尿病治療に加えて、２型糖尿病の管理、ならびに糖尿病および他のメタボリック関連状態の発症を予防するための、糖尿病前症の患者の治療を、より効果的に行うことも可能である。
【００６８】
ヒト対象を治療する時の重大な問題は、治療に応答した島β細胞の質量および機能の評価である。ヒトにおける介入試験の重大な制限は、β細胞の質量をインビボで直接的に測定する「至適基準（ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）」方法がないことである。陽電子放出断層撮影、磁気共鳴画像法、シンチグラフィーまたは神経機能的イメージング手法のような新しいイメージング技術は、島β細胞の質量測定の非侵襲性方法として開発中である。
【００６９】
代謝試験は、代用マーカーとして日常的に使用されており、アルギニン、グルコースに対する急性インスリン応答、ならびに、グルコース増強性およびアルギニン誘導性のインスリン分泌が、島β細胞の質量を推定するための試験として使用できることが、研究によって示されている。インビボでのインスリン分泌の定量化に十分に有効な実用的手段は、標準化された条件下でのＣペプチドレベルの測定であり、これは変動性が低くかつ再現性が高く、これによって、Ｃペプチドが優れた信頼できるマーカーになる。実際に、米国糖尿病協会が招集した専門委員会の勧告は、Ｃペプチド応答（ＣＰＲ）が、ヒト臨床試験における介入の関数および臨床エンドポイントの最も適切な尺度であるということであった。
【００７０】
２型糖尿病は、高血糖をもたらすインスリン抵抗性およびインスリン分泌の低減に付随する。次いでこれは、網膜症、神経症、腎症および心血管疾患などの糖尿病合併症をもたらす。インスリン抵抗性は、疾患の進行以前に存在する可能性があるが、現在では一般に、インスリン抵抗性は高血糖をもたらすインスリン分泌機能の悪化であることが認められている。
【００７１】
２型糖尿病におけるこのインスリン分泌の低減は、島β細胞の機能障害および死滅の両方が原因である。
【００７２】
正常な機能を維持し膵島β細胞を死滅から保護する介入は、２型糖尿病の治療において極めて重要である。この介入は、空腹時血漿グルコースレベルを正常範囲（約３．６〜５．８ｍＭの間または６４．８〜１０４．４ｍｇ／ｄＬの間）内に維持するか、または正常範囲に接近させる。機能不全から島β細胞を保護すること、および島β細胞の質量を増加させるかまたは島β細胞の質量の低下を阻止することが分かっている化合物は、２型糖尿病の治療において極めて重要である。
【００７３】
約６０ｐｍｏｌ／Ｌを超える空腹時血清インスリンレベルは、インスリン抵抗性の兆候（ｅｖｉｄｅｎｃｅ）と見なされる。したがって、空腹時インスリンレベルをこのレベルにまたはこの近くに維持することが望ましい。
【００７４】
グルコース負荷試験（ＧＴＴ）は、糖尿病を診断するのに使用されることが多い。空腹時の患者に７５グラム経口用量のグルコースを与える。次いで、その後２時間にわたって血中グルコースレベルを測定する。２時間後に７．８ｍｍｏｌ／Ｌ未満の血糖は正常と見なされ、７．８〜１１．０ｍｍｏｌ／ｄｌの間の血糖は耐糖能障害と見なされ、１１．１ｍｍｏｌ／ｄｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）と同等もしくはそれ以上の血糖は糖尿病であると見なされる。
【００７５】
インスリン抵抗性は、高インスリン正常血糖クランプ法を使用して測定されることが多い。これは、インスリン抵抗性を調査および定量化するための至適基準である。この方法は、低血糖症を引き起こすことなく、増大したインスリンレベルを補償するのに必要なグルコース量を測定する。
【００７６】
インスリンを１０〜１２０ｍＵ／ｍ２／分で注入する。２０％のグルコースを、血糖レベルを５〜５．５ｍｍｏｌ／ｌの間に維持するように注入する。グルコースの注入速度は、５〜１０分毎に血糖レベルを確認することによって決定する。低用量のインスリン注入は、肝臓の応答を評価するのにより有用であり、一方、高用量のインスリン注入は、末梢（すなわち筋肉および脂肪）のインスリン作用を評価するのに有用である。
【００７７】
試験の最後３０分間のグルコース注入速度によって、インスリン感受性が決定される。高レベル（７．５ｍｇ／ｍｉｎもしくはそれ以上）が必要とされる場合は、患者はインスリン感受性がある。非常に低レベル（４．０ｍｇ／ｍｉｎもしくはそれ以下）は、インスリン作用に対して体に抵抗性があることを示す。４．０〜７．５ｍｇ／ｍｉｎの間のレベルは確定的でなく、インスリン抵抗性の初期兆候の「耐糖能障害」を示唆する。
【発明の概要】
【００７８】
本発明の一つの目的は、膵島細胞を保護する手段を提供することである。そうした島の保護の提供において、島の損傷または機能障害によって引き起こされる状態、例えば糖尿病などを、初期段階で治療することができ、または様々な治療戦略を用いることができる。
【００７９】
しかし、驚くことに、ＴＨＣＶ（ＣＢ１中性拮抗剤）が膵島のインスリン産生細胞を保護でき、インスリン抵抗性の改善の指標となる空腹時インスリンを低減できることが、糖尿病のげっ歯類モデルで観察された。島細胞の保護（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ）は、新しい抗糖尿病剤の非常に望ましい特色であると考えられる。
【００８０】
本発明の第一の態様によれば、膵島細胞の保護に使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）が提供される。
【００８１】
好ましくは、保護される膵島細胞はβ細胞であり、膵島細胞の保護は、患者における血中グルコースレベルを実質的にコントロールできるまたはそのコントロールを改善できるレベルで、インスリン産生を維持する。
【００８２】
好ましくは、膵島細胞の保護は、糖尿病患者または糖尿病前症の患者の治療を支持する。より好ましくは、患者は１型糖尿病を有するか、または１型糖尿病の素因がある。あるいは、患者は２型糖尿病を有するか、または２型糖尿病の素因がある。さらに２型糖尿病を有するか、または２型糖尿病の素因がある患者は、妊娠性糖尿病を有してもよい。
【００８３】
妊娠中に２型糖尿病を罹患する患者またはその子孫は、この種類の糖尿病にかかる素因がある。したがって、妊娠性糖尿病の治療は、有効な治療の選択肢であり得る。
【００８４】
患者が２型糖尿病を有するか、または２型糖尿病の素因がある時は、ＴＨＣＶは、単なる対症治療とは対照的に、疾患修飾性治療として作用する。特に対症治療は、肥満を低減することである。
【００８５】
一実施形態では、ＴＨＣＶは、１種もしくは複数の付加的な抗糖尿病剤および／または１種もしくは複数の抗肥満剤と組み合わせて使用される。好ましくは、付加的な抗糖尿病剤は、メトホルミンであるか、またはスルホニル尿素クラスの抗糖尿病薬物である。
【００８６】
使用することができる他の抗糖尿病薬剤としては、グリタゾン、グリプチン、ＧＬＰ−１アゴニスト、アカルボース、ナテグリニドおよびＳＧＬＴ−２阻害剤が挙げられる。他の抗糖尿病薬剤は開発中である。
【００８７】
さらなる実施形態では、ＴＨＣＶは、合成カンナビノイドまたは単離フィトカンナビノイドである。
【００８８】
別の実施形態では、ＴＨＣＶは、大麻植物の抽出物として存在する。好ましくは、大麻植物の抽出物は、植物性原薬である。より好ましくは、抽出物は、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビジオール（ＣＢＤ）を実質的に含んでいない。
【００８９】
典型的なＴＨＣＶ  ＢＤＳは、以下の表１．１および１．２に記載される通りである。
【表２】
2014533680.tif 000003
【００９０】
ＴＨＣＶ  ＢＤＳの全フィトカンナビノイド含有画分は、全ＢＤＳの約７４〜９０％（ｗ／ｗ）を占める。
【表３】
2014533680.tif 000004
【００９１】
フィトカンナビノイド含有画分のパーセンテージとしての、ＴＨＣＶ  ＢＤＳ中の第一のフィトカンナビノイドの量は、約７１〜８７％（ｗ／ｗ）である。ＴＨＣＶ  ＢＤＳは第二のカンナビノイドのＴＨＣも有し、これはフィトカンナビノイド含有画分の約１４．８〜１８％（ｗ／ｗ）で存在する。
【００９２】
ＴＨＣＶは、治療上許容される量で存在し、その量は、例えば１ｍｇから２０００ｍｇの間でもよい。
【００９３】
以下の式：
【数１】
2014533680.tif 000005
を使用して、ヒト等価用量（ｈｕｍａｎ  ｄｏｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ、ＨＥＤ）を推定することができる。マウスに対するＫｍは３であり、ヒトに対するＫｍは３７である。
【００９４】
本発明の第二の態様によれば、１型糖尿病の治療で使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）が提供される。
【００９５】
本発明の第三の態様によれば、経口抗糖尿病薬剤として使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）が提供される。
【００９６】
本発明の第四の態様によれば、ＧＬＰ−１アゴニストとして使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）が提供される。
【００９７】
本発明の第五の態様によれば、膵島細胞の保護で使用するための医薬の製造における、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）の使用が提供される。
【００９８】
本発明の第六の態様によれば、治療有効量のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）を患者に投与することを含む、膵島細胞の保護を必要とする患者を治療する方法が提供される。
【００９９】
本発明の実施形態を、添付の図面を参照して以下にさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】治療に先立って染色した膵島細胞の写真を示す。
【図２】ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）で治療した糖尿病マウスの染色した膵島細胞の写真を示す。
【図３】ＡＭ２５１で治療した糖尿病マウスの染色した膵島細胞の写真を示す。
【図４】ＣＢＤで治療した糖尿病マウスの染色した膵島細胞の写真を示す。
【図５】ＴＨＣＶで治療した糖尿病マウスの染色した膵島細胞の写真を示す。
【図６】研究期間にわたる動物の体重変化を示す図である。
【図７】２４時間にわたる動物の血中グルコース濃度を示す図である。
【図８】研究期間の終わりでの動物の膵島β細胞の質量を示す図である。
【図９】０日目の動物の血中グルコース濃度を示す図である。
【図１０】７日目の動物の血中グルコース濃度を示す図である。
【図１１】１４日目の動物の血中グルコース濃度を示す図である。
【図１２】２３日目の動物の血中グルコース濃度を示す図である。
【図１３】３１日目での、動物が経口グルコース負荷試験を受けた後の、曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）を示す図である。
【図１４】来院（ｖｉｓｉｔ）５でのＴＨＣＶ治療群における、経口グルコース負荷試験中のインスリン濃度のベースラインからの平均的変化を示す図である。
【図１５】来院５でのＴＨＣＶ治療群における、経口グルコース負荷試験中の血中グルコース濃度のベースラインからの平均的変化を示す図である。
【図１６】ＨＯＭＡ２インスリン感受性のベースラインからの変化を示す図である。
【図１７】ＨＯＭＡ２β細胞機能のベースラインからの変化を示す図である。
【図１８】平均血清グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レベルのベースラインからの変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
本発明を、以下の実施例を通して例示する。
【０１０２】
実施例１は、カンナビジオール（ＣＢＤ）および／またはテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）が膵島細胞の形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）に影響を及ぼすことができるかどうかを調べるように設計された。
【０１０３】
実施例２は、ロシグリタゾンで例示される抗糖尿病性医薬と組み合わせたＴＨＣＶの効果を検討した。
【０１０４】
実施例３は、このフィトカンナビノイドの人間における効果が初めて示される臨床研究でのＴＨＣＶの使用を示す。
【実施例１】
【０１０５】
＜糖尿病マウスにおけるテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）の島細胞の形態および機能に対する効果＞
[材料および方法]
本研究で使用した動物は、研究開始時に７〜８週齢の雄のｄｂ／ｄｂマウスであった。ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満、糖尿病および脂質異常症のモデルである。このマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｉｔａｌｙ）から入手し、研究全体を通してＢｅｅｋａｙラットおよびマウス用餌１番（Ｍｏｕｓｅ  Ｄｉｅｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  １）を餌にした。
【０１０６】
動物を秤量し、群あたり８動物、ケージあたり４動物に分け、以下の表１．３に記載されているように投薬した。
【表４】
2014533680.tif 000006
【０１０７】
フィトカンナビノイドのＣＢＤ（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＴＨＣＶ（１０ｍｇ／ｋｇ）は、陽性対照として使用したＡＭ２５１（１０ｍｇ／ｋｇ）と一緒に試験した。
【０１０８】
研究開始時に、Ｅ群の動物を屠殺し、末端の血液のサンプルを採取した。さらに、４匹の動物の膵臓をサンプリングして、β細胞の面積、島の大きさおよびβ細胞の質量を免疫ブロット法によって決定した。
【０１０９】
上記の表１．１に概要を記載したように、１日目に、ＡからＤ群について投薬を開始した。毎日１７：００時に動物に投薬した。
【０１１０】
２８日間の研究の全体を通して、各群の動物を秤量し、グルコース、インスリン、トリグリセリド、ＨＤＬおよび全コレステロール用に血液サンプルを採取した。
【０１１１】
研究の２５日目に、動物の体組成を、ＤＥＸＡスキャニングを用いて測定した。
【０１１２】
研究の終わりに、動物を屠殺し、末端の血液のサンプルを採取した。さらに４匹の動物の膵臓をサンプリングして、島β細胞の面積、島の大きさおよび島β細胞の質量を免疫ブロット法によって決定した。
【０１１３】
膵臓をインスリンに対して染色し、膵島細胞を顕微鏡下で調べて、この細胞中のインスリン量を決定した。
【０１１４】
［結果］
組織学所見によって、ＴＨＣＶが、ＡＭ２５１およびＣＢＤの両方よりも膵島でのインスリンの保持を大きくすることが示された。この研究成果は、フィトカンナビノイドに島細胞の保護性を有することを示唆する。
【０１１５】
図１は、未治療群の膵島を図示し、図２〜図５は、様々な治療群由来の染色した膵島細胞の写真を図示する。図５で観察されるように、ＴＨＣＶで治療した動物の島は、ＣＢＤ、ＡＭ２５１およびビヒクル群のものよりもはるかに濃く、これは、統計的により多くのインスリンが膵島に存在することを示す。
【０１１６】
図６は、ＣＢＤで治療した動物は体重が増加したことを示すが、ＴＨＣＶおよびＡＭ２５１で治療した動物の体重増加は対照と類似しており、実際に、食物摂取量は少し低かった。
【０１１７】
図７は、ＴＨＣＶで治療した動物の血中グルコース濃度は、２４時間を通じて、よりコントロールされていたことを示す。実際、高血糖または低血糖の期間がなく、これは安定的な血中グルコースコントロールの指標となる。
【０１１８】
図８は、形態学的な分析から、膵臓β細胞の質量は、ビヒクルおよびＣＢＤおよびＡＭ２５１治療群よりもＴＨＣＶ治療の動物でより高かったことを図示する。
【０１１９】
［結論］
上記のデータは、重度の血中グルコース低減を有することなく、ＴＨＣＶが糖尿病マウスにおいて島細胞保護を誘導できることを示す。
【０１２０】
この研究成果は非常に重要であり、このことによって、フィトカンナビノイドのＴＨＣＶは島細胞の保護性を有し、したがって糖尿病についての重要な治療の選択肢であるという結論が導かれる。
【実施例２】
【０１２１】
＜糖尿病マウスにおけるテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）およびロシグリタゾンの血漿グルコースレベルに対する効果＞
[材料および方法]
本研究で使用した動物は、研究開始時に７〜８週齢の雄のｄｂ／ｄｂマウスであった。ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満、糖尿病および脂質異常症のモデルである。このマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｉｔａｌｙ）から入手し、研究全体を通してＢｅｅｋａｙラットおよびマウス用餌１番を餌とした。
【０１２２】
動物を秤量し、群あたり８動物、ケージあたり４動物に分け、以下の表１．４に記載されているように投薬した。
【表５】
2014533680.tif 000007
【０１２３】
シタグリプチンは抗糖尿病薬物であり、陽性対照として使用した。
【０１２４】
上記の表１．４で概要を記載したように、１日目に、ＡからＥ群について投薬を開始した。毎日１７：００時に動物に投薬した。
【０１２５】
研究全体を通して、一定期間、すなわち０日目、７日目、１４日目および２３日目に、各群の動物を秤量し、分析用に血液サンプルを採取した。
【０１２６】
［結果］
図９〜図１２は、様々な期間における各群の動物の血中グルコースレベルを図示する。図に示すように、血中グルコースレベルは、ＴＨＣＶとロシグリタゾンとの組合せで治療した群において研究期間にわたって低下し、統計的に有意なデータが、この群についてすべての時点で得られる。
【０１２７】
図１３は、経口グルコース負荷試験中の３１日目での曲線下面積を示す。これらのデータは、ボンフェローニの多重比較試験を使用して、ビヒクル対比ＴＨＣＶとロシグリタゾンとの組合せが有意であることを示す。
【０１２８】
［結論］
ＴＨＣＶと抗糖尿病薬剤の組合せは、血中グルコースの有意な低減をもたらす。糖尿病動物において血中グルコースレベルを低減するというＴＨＣＶの能力は、糖尿病治療において、単独でまたは他の抗糖尿病薬物と組み合わせてＴＨＣＶを使用することに関して、さらなる兆候を提供する。
【実施例３】
【０１２９】
＜２型糖尿病対象の脂質異常症治療における、１：１および２０：１の比の製剤化されたＣＢＤ：ＴＨＣＶ、さらにＣＢＤおよびＴＨＣＶ単独に関する、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群パイロット研究＞
パイロット研究の目的は、現行の治療を用いて十分な脂質コントロールを達成することができなかった２型糖尿病の対象において、脂質異常症治療を評価することであった。
【０１３０】
[材料および方法]
本研究の４群、さらにプラセボ比較（ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）は存在した。これらは、１：１および２０：１の比のＣＢＤ：ＴＨＣＶ、ＣＢＤ単独およびＴＨＣＶ単独であった。様々なパラメーターに対する各治療の影響を評価した。高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、全コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、ＨＤＬ／ＬＤＬ比、血清トリグリセリド、アポリポタンパク質マーカー（Ａｐｏ  Ａ＆Ａｐｏ  Ｂ）およびＡｐｏ  Ａ／Ａｐｏ  Ｂ比の決定の測定を行った。
【０１３１】
他の測定には、脂質パラメーター；グルコースコントロール（空腹時血漿グルコース、耐糖能、血清フルクトサミン、糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）（全血））；インスリン感受性（インスリン抵抗性）；体重＆肥満度指数（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ、ＢＭＩ）；脂肪組織分布（体脂肪含量（％）の合計、胴囲、首囲、胴と臀部の比、内臓脂肪の蓄積、肝臓のトリグリセリド含量）；および食欲の１１ポイント数値化スケール（０〜１０ＮＲＳ）が含まれる。
【０１３２】
プラセボと比較した被検化合物の安全性および忍容性も評価し、測定は、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、ベックうつ病特性尺度（ＢＤＩ）、心電図（ＥＣＧ）について記録した。
【０１３３】
実験的評価には、身体検査；血管機能マーカー；レプチンおよびアディポネクチンを含めた脂肪細胞機能マーカー；サイトカインを含めた炎症マーカー；レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ４）の濃度；オレキシンＡ型（オレキシンＡ）の濃度；消化管のシグナル伝達ホルモン（胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、グレリン）の濃度；ケトン体；ならびにエンドカンナビノイド血漿レベルが含まれる。
【０１３４】
本研究のために収集したデータの本体はかなり大きく、そのため代表的なデータのみを本実施例内に提示する。
【０１３５】
本研究は、１５〜１９週（１〜５週はベースライン、１３週は治療期間および１週はフォローアップ）にわたって行われた。本研究は、多角的な無作為化二重盲検プラセボ対照並行群パイロット研究であり、２型糖尿病の対象における脂質パラメーターについて被検化合物を評価した。
【０１３６】
すべての対象は、メトホルミンまたはスルホニル尿素のいずれかの薬剤投与を受けていたにもかかわらず、現行の薬剤投与では十分な脂質および／またはグルコースコントロールを達成できていなかった。
【０１３７】
適格な対象は、スクリーニングの来院（来院１、３５から７日目）時に本研究に参加し、無作為な来院する前に、７から３５（７〜３５）日のベースライン期間を開始した（来院２、１日目）。
【０１３８】
（個々の対象に基づく）研究者の裁量で、適格性用の血液採取に先立って薬剤投与が禁止される２１日の休薬期間を可能にするために、スクリーニング来院（来院１）を２つの別々の来院（来院１Ａおよび来院１Ｂ）に分けることが可能であった。
【０１３９】
対象はベースライン来院し（来院２、１日目、ベースライン来院）、そこで適格な対象は治療群に無作為に割りつけられた。
【０１４０】
さらなる研究来院を治療４週目の終わり（来院３、２９日目）に行い、治療１３週目の終わり（来院５、９２日目）に再び行った。対象には、来院１（または来院１Ｂ）、来院２および来院５の前に一晩（最低８時間）の絶食を求めた。安全性のフォローアップのために、電話による評価も、５７日目（来院４）および１４週目（来院６、９９日目）に実施した。
【０１４１】
糖尿病および脂質異常症薬剤の使用（必要な場合）ならびにＮＲＳ食欲ビジットデータは、研究日誌を使用して治療期間中、毎日収集される。
【０１４２】
これはパイロット研究であったので、正式なサンプルサイズの計算は必須でなかった。各治療群は、１０対象からなっていた。１：１および２０：１の比のＣＢＤ：ＴＨＣＶ、加えてＣＢＤ単独、ＴＨＣＶ単独ならびにプラセボの５治療群があった。
【０１４３】
本研究には以下の５群が存在していた。
【表６】
2014533680.tif 000008
【０１４４】
［結果］
図１４および図１５は、治療期間の終わり（来院５）にプラセボと比較した際の、ＴＨＣＶ血液で治療した被検対象における、経口グルコース負荷試験中の、インスリンおよびグルコースの平均濃度を示す。
【０１４５】
図１４に示すように、ＴＨＣＶ治療群のインスリン濃度は最初の１時間にわたって増大し、次いで、２時間後にプラセボと同じレベルに至るまで低減する。
【０１４６】
図１５に示す、インスリンのこの増大は、プラセボと比較して、血中グルコースレベルをすばやく低減させる効果を有することを示す。
【０１４７】
図１６および図１７は、ＨＯＭＡ２データ計算を使用した、すべての治療群に対するデータを示す。これは、インスリンおよびグルコースの濃度の計算を介して恒常性モデル評価に関するデータを提供するコンピューター処理アルゴリズムである。
【０１４８】
図１６は、対象のインスリン感受性の、研究期間の終わりでのベースラインからの平均的変化を示す。図に示すように、ＴＨＣＶで治療した群は、インスリンに対して感受性が増大した。２型糖尿病は、高血糖をもたらすインスリン分泌の低減に付随するので、これらのデータは、ＴＨＣＶがβ細胞に対して保護性を有するという実施例１での研究成果を支持する。
【０１４９】
図１７は、対象のβ細胞機能の、研究期間の終わりでのベースラインからの平均的変化を示す。図に示すように、ＴＨＣＶで治療した群は、すべての他の群と比較してβ細胞の機能がより増大した。この結果は統計的に有意であり、また、ＴＨＣＶがβ細胞に保護性を有するという実施例１の結論を支持する。
【０１５０】
図１８は、平均血清グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レベルのベースラインからの変化を示す。ＧＬＰ−１は、グルカゴン分泌を抑制する一方、グルコース依存的なインスリン分泌の刺激を誘導する、強力な抗高血糖ホルモンである。
【０１５１】
そうしたグルコース依存的作用は、特に魅力的である。なぜならば、血漿グルコース濃度が正常な空腹時の範囲にある時は、ＧＬＰ−１は、もはやインスリンを刺激して低血糖症を引き起こさないからである。
【０１５２】
ＧＬＰ−１は、膵臓β細胞のグルコース感受性を回復するように思われ、膵臓β細胞のアポトーシスを阻害し、インスリン分泌β細胞の増殖および分化を刺激することも知られている。さらにＧＬＰ−１は、胃液の分泌および動きを阻害する。これは、炭水化物の吸収を遅らせかつ長引かせ、満腹効果に寄与する。
【０１５３】
ＧＬＰ−１アゴニストは、抗糖尿病薬剤のクラスであり、それらの多くは、注射可能な製剤形態である。
【０１５４】
図１８に示すデータは、驚いたことに、経口投薬のＴＨＣＶがＧＬＰ−１アゴニストとして作用できることを示す。ＴＨＣＶで治療した群は最も高いＧＬＰ−１の増大を示し、このことは、この化合物がＧＬＰ−１アゴニストとして作用することを示唆する。
【０１５５】
［結論］
本実施例で提示したデータは、ＴＨＣＶは、膵島細胞の保護での使用において非常に有用な医薬であることを示す。このデータは、この化合物を経口調製物として効果的に使用できることも示す。多くの抗糖尿病薬剤は注射可能な形態であるので、これだけでも大変重要である。
【０１５６】
さらに、本研究では、ＴＨＣＶはメトホルミンまたはスルホニル尿素のいずれかの現行の薬剤投与を受けている患者で使用された。このことはまた、他の抗糖尿病薬剤と組み合わせて使用する時にＴＨＣＶが効果的であるという実施例２の結論を支持する。
【図１】
2014533680.tif 000009
【図２】
2014533680.tif 000010
【図３】
2014533680.tif 000011
【図４】
2014533680.tif 000012
【図５】
2014533680.tif 000013
【図６】
2014533680.tif 000014
【図７】
2014533680.tif 000015
【図８】
2014533680.tif 000016
【図９】
2014533680.tif 000017
【図１０】
2014533680.tif 000018
【図１１】
2014533680.tif 000019
【図１２】
2014533680.tif 000020
【図１３】
2014533680.tif 000021
【図１４】
2014533680.tif 000022
【図１５】
2014533680.tif 000023
【図１６】
2014533680.tif 000024
【図１７】
2014533680.tif 000025
【図１８】
2014533680.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月23日(2014.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病患者または糖尿病前症の患者の治療における膵島細胞の保護に使用するための、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項２】
前記保護される膵島細胞がβ細胞である、請求項１に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項３】
前記膵島細胞の保護が、患者の血中グルコースレベルを実質的にコントロールできるまたはそのコントロールを改善できるレベルで、インスリン産生を維持する、請求項１または請求項２に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項４】
前記患者が、１型糖尿病を有するか、または１型糖尿病の素因がある、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項５】
前記患者が、２型糖尿病を有するか、または２型糖尿病の素因がある、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項６】
前記患者が妊娠性糖尿病を有するか、または妊娠性糖尿病の素因がある、請求項５に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項７】
対症治療とは対照的な疾患修飾性治療である、請求項５または６に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項８】
前記対症治療が肥満である、請求項７に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項９】
１種または複数の付加的な抗糖尿病剤および／または抗肥満剤と組み合わせた、請求項１〜８のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１０】
前記付加的な抗糖尿病剤がメトホルミンである、請求項９に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１１】
前記付加的な抗糖尿病剤が、スルホニル尿素クラスの抗糖尿病薬物である、請求項９に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１２】
前記ＴＨＣＶが、合成カンナビノイドまたは単離フィトカンナビノイドである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１３】
前記ＴＨＣＶが、大麻植物の抽出物として存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１４】
前記大麻植物の抽出物が植物性原薬である、請求項１３に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１５】
フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビジオール（ＣＢＤ）を実質的に含んでいない、請求項１３または１４に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１６】
前記ＴＨＣＶの治療有効用量が、１〜２０００ｍｇである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【請求項１７】
前記ＴＨＣＶが、経口調製物として提供される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）。
【国際調査報告】
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