(57)【要約】本発明は、イミノ糖誘導体およびその製造方法に関する。本発明の化合物は、グリコシダーゼ阻害特性を有しており、２型糖尿病、神経変性疾患またはリソソーム蓄積症などの種々の疾患の治療に有用である。本発明は、また、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびそれらの生物学的ツールとしての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2014520876.tif 000035
［式中、
Ｒ1は、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルケニル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルキニル基、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ18)複素環基、(Ｃ6〜Ｃ18)アリール基、またはアリールアルキル基を表し；
Ｒ2は、水素原子、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルケニル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルキニル基、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ18)複素環基、(Ｃ6〜Ｃ18)アリール基、アリールアルキル基、または(Ｃ4〜Ｃ16)ヘテロアリール基を表し；
Ｒ3は、水素原子、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルケニル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルキニル基、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ18)複素環基、(Ｃ6〜Ｃ18)アリール基、またはアリールアルキル基を表す］
で示される化合物またはその幾何異性体もしくは光学異性体。
【請求項２】
化合物が、下記式：
【化２】
2014520876.tif 000036
［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１における定義と同じである］
で示されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、下記式：
【化３】
2014520876.tif 000037
［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１における定義と同じである］
で示されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記式：
【化４】
2014520876.tif 000038
［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１における定義と同じである］
で示されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、水素原子、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、または少なくとも１つの複素環および／または(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基および／またはアルコキシ基で置換されている(Ｃ8〜Ｃ10)アルキル基であり、好ましくは、Ｒ2が水素原子である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル基、好ましくはメチルもしくはトリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、好ましくはアダマンチル、または(Ｃ3〜Ｃ18)複素環基を表し、好ましくは、Ｒ1がメチル基である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、下記式：
【化５】
2014520876.tif 000039
【化６】
2014520876.tif 000040
【化７】
2014520876.tif 000041
【化８】
2014520876.tif 000042
［式中、ｎは、１〜１０の整数であり、ｍは、１〜１０の整数であり、ｑは、０〜９の整数である］
のうちの１つで示されるものである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）：
【化９】
2014520876.tif 000043
［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１〜７いずれか１項における定義と同じであり、Ｒは、ハロゲン原子、例えば、フルオロを表すか、または脂肪族および／または芳香族の基を含有する基、例えば、アルコキシ（例えば、メチルオキシ（−ＯＭｅ）、エチルオキシ（−ＯＥｔ））、ハロゲノアルコキシ（例えば、−ＯＥｔＢｒ）、ニトロフェノキシ、有機リン酸エステル、リン酸基、アミノ酸、ペプチド、炭水化物またはその誘導体を表す］
で示される化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化１０】
2014520876.tif 000044
【化１１】
2014520876.tif 000045
［式中、Ｒ1は、請求項１または６における定義と同じである］
で示される化合物。
【請求項１０】
請求項３〜６いずれか１項で定義された化合物の製造方法であって、
（ｉ）下記式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2014520876.tif 000046
［式中、Ｒ1は、上記で定義したとおりであり、Ｂｎは、ベンジル基または他のいずれかのアルコール保護基を表す］
で示される化合物を加水分解し、次いで、エステル化反応させてニトリル官能基をエステル基と置き換える工程、
（ｉｉ）エステル基を還元してアルコール基を得る工程、および
（ｉｉｉ）アルコール保護基を、好ましくは水素化分解によって、除去してもよい工程
を含む方法。
【請求項１１】
請求項４〜６いずれか１項で定義された化合物の製造方法であって、
（ｉ）下記式（ＩＶ）：
【化１３】
2014520876.tif 000047
［式中、Ｂｎは、ベンジル基または他のいずれかの適切なアルコール保護基もしくはアミン保護基を表す］
で示される化合物を反応させて、下記式（Ｖ）：
【化１４】
2014520876.tif 000048
で示される化合物を得る工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）で示される化合物から式（ＶＩ）：
【化１５】
2014520876.tif 000049
で示される化合物を製造する工程、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）で示される化合物から式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2014520876.tif 000050
で示される化合物を製造する工程、
（ｉｖ）式（ＶＩＩ）で示される化合物から式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2014520876.tif 000051
で示される化合物を製造する工程、
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から式（ＩＸ）：
【化１８】
2014520876.tif 000052
で示される化合物を製造する工程、
（ｖｉ）アルコール保護基およびアミン保護基を除去して式（１）：
【化１９】
2014520876.tif 000053
で示される化合物を得てもよい工程
を含む方法。
【請求項１２】
医薬としての使用するための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
特にグリコシダーゼ媒介酵素加水分解反応経路およびメカニズムを評価するための、生物学的ツールとして使用するための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
医薬上許容される支持体中に、請求項１〜８いずれか１項で定義した少なくとも１種の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
２型糖尿病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、癌、ウイルス疾患、またはリソソーム蓄積症、特にサンフィリポ症候群、ファブリー病、ティ−サックス病またはサンドホフ病の治療に使用するための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
脂質代謝異常の処置、止血または避妊において使用するための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミノ糖誘導体およびその製造方法に関する。本発明の化合物は、グリコシダーゼ阻害特性を有しており、２型糖尿病、神経変性疾患またはリソソーム蓄積症などの種々の疾患の治療に有用である。本発明は、また、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびそれらの生化学的ツールとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オリゴ糖プロセシング酵素の選択的かつ有効な阻害剤の探索は、立体化学的に明確に定義されたポリヒドロキシル化ピペリジンの合成においてここ２０年間集中している研究の目的である。有望なグリコシダーゼ阻害剤の研究によって、不安定なノジリマイシンのシュードアノマー（pseudoanomeric）ＯＨ基がホモログ化されて、親イミノ糖の強力な生物学的活性を保持したまま化学的および酵素的分解に対して安定な化合物が得られる、ホモイミノ糖またはホモグリコノジリマイシンが発見された。さらにまた、ホモイミノ糖は、グリコシダーゼのアグリコン結合部位と強く相互作用することができてこれら酵素に対する選択性をさらに増強することが期待される所定の立体化学を有するシュードアノマー置換基を呈する。それらのグリコシダーゼ阻害剤としての高い選択性および能力のために、該ホモイミノ糖は、独自のアイデンティティーを獲得している。これまでに、マンノースＡ、グルコースＢ、ガラクトースＣおよびフルクトースＤを包含する糖タンパク質の成熟に関与する全ての重要なグリコシドのホモイミノ糖模倣物が両方のアノマー配置で合成された（下記の構造を参照）。２−アセトアミド−１,２−ジデオキシ−ノジリマイシンＥおよび２−アセトアミド−２−デオキシ−ノジリマイシンＦ（下記の構造を参照）が合成され、広範囲にわたって研究されており、これらのＧｌｃＮＡｃピペリジン模倣物（ＧｌｃＮＡｃは、Ｎ−アセチルグルコサミンを表す）の、複合糖質におけるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの開裂の原因であるグリコシダーゼのプローブまたは阻害剤としての高い生物学的潜在力が示されている。
【０００３】
【化１】
2014520876.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
毒性プロファイルが改良されている可能性のある、新しくかつ改良されたグリコシダーゼ阻害剤の発見が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、このたび、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから誘導されたイミノ糖−Ｃ−グリコシドおよびその製造方法を開発した。
【０００６】
本発明の化合物は、グリコシダーゼ阻害特性、特にＮ−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害特性を有しており、したがって、２型糖尿病、神経変性疾患またはリソソーム蓄積症などの種々の疾患の処置に有用である。サンフィリポ症候群（リソソーム蓄積症）に罹患している患者由来の線維芽細胞を使用する、細胞に基づいたグリコシダーゼアッセイは、この疾患の処置のための本発明の化合物の開発に特に有望である。
【０００７】
本発明は、また、本発明の化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの、特にグリコシダーゼ媒介酵素加水分解反応経路およびメカニズムを評価するための、生物学的ツールとしての使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】種々の濃度（０〜１０μＭ）の本発明の化合物１および化合物（Ｂ）で、３種類のＭＰＳ  ＩＩＩＢ線維芽細胞株（ＧＭ０１４２６  −  図１（ａ）、ＧＭ００７３７  −  図１（ｂ）、およびＧＭ０２９３１  −  図１（ｃ））において得られた酵素ＮＡＧＬＵ活性（タンパク質１μｇあたりのＦＵ）。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
したがって、本発明の第１の態様において、一般式（Ｉ）：
【化２】
2014520876.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルケニル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルキニル基、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ18)複素環基、(Ｃ6〜Ｃ18)アリール基、またはアリールアルキル基を表し；
Ｒ2は、水素原子、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルケニル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルキニル基、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ18)複素環基、(Ｃ6〜Ｃ18)アリール基、またはアリールアルキル基を表し；
Ｒ3は、水素原子、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルケニル基、(Ｃ2〜Ｃ10)アルキニル基、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、(Ｃ3〜Ｃ18)複素環基、(Ｃ6〜Ｃ18)アリール基、またはアリールアルキル基を表す］
で示される化合物またはその幾何異性体もしくは光学異性体が提供される。
【００１０】
本発明によると、式（Ｉ）で示される化合物のヒドロキシル基および／またはアミノ基は、独立して、適切な保護基で保護されていてもよい。式（Ｉ）で示される化合物は、また、１個以上のアミノ保護基またはアルコール保護基を有する式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００１１】
アルコール保護基は、当該技術分野で周知である。例えば、メチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、またはｐ−メトキシベンジルエーテルが挙げられる。
【００１２】
アミノ保護基は、当該技術分野で周知である。例えば、tert−ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジル、アセチル、またはベンゾイルが挙げられる。
【００１３】
本発明によると、上記の基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００１４】
一般に、「置換された」という用語は、水素原子との結合の１つ以上が非水素原子との結合と置き換えられた以下に定義される官能基をいう。置換された基は、また、水素原子との結合の１つ以上がヘテロ原子との結合（二重結合または三重結合を含む）の１つ以上と置き換えられている基を包含する。いくつかの実施態様においては、置換された基は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の置換基を有する。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキル；エステル；エーテル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；チオール；硫化物、例えば、硫化アルキル基、硫化アルケニル基、硫化アルキニル基、硫化アリール基、硫化アラルキル基、硫化ヘテロシクリル基および硫化ヘテロシクリルアルキル基；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソチアナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；イミン；ニトリル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびシクロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
置換シクロアルキル基、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基および置換ヘテロアリール基のような置換された環の基は、また、水素原子との結合が炭素との結合に置き換えられている環および縮合環系を包含する。したがって、置換シクロアルキル基、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基、および置換ヘテロアリール基は、また、以下に定義するアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基で置換されていてもよい。
【００１６】
本発明によると、「(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル」という用語は、炭素原子１〜１０個、好ましくは１〜６個を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。直鎖アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基およびｎ−デシル基のような炭素原子１〜１０個を有するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、および２,２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。代表的な置換されたアルキル基は、上記の基、例えばアミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基のいずれかで１回以上置換されていてもよい。
【００１７】
(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基は、炭素原子３〜１０個を有する環状アルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、シクロアルキル基は、環構成原子３〜８個を有するが、別の実施態様においては、環原子の数は、３〜７個の範囲であり、特に３個、４個、５個、６個または７個である。シクロアルキル基は、また、単環式環系、二環式環系および多環式環系、例えば、以下に記載するような架橋シクロアルキル基（例えば、アダマンチルであるが、これに限定されるものではない）、および縮合環（例えば、デカリニルであるが、これに限定されるものではない）および同類のものも包含する。シクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。シクロアルキル基は、上記で定義した非水素基（置換基）で１回以上置換されていてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基は、また、上記で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基である環も包含する。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換であっても二置換以上であってもよく、例えば、２,２−、２,３−、２,４−、２,５−または２,６−二置換シクロヘキシル基が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、また、上記した基、例えばメチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのいずれかで置換されていてよい。
【００１８】
(Ｃ2〜Ｃ10)アルケニル基は、炭素原子２個の間の二重結合が少なくとも１つ存在することを除いて上記で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基およびシクロアルキル基を包含する。かくして、アルケニル基は、炭素原子２〜１０個を有する。例えば、特に、ビニル、ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ(ＣＨ3)、Ｃ(ＣＨ2ＣＨ3)＝ＣＨ2、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００１９】
(Ｃ2〜Ｃ10)アルキニル基は、炭素原子２個の間の三重結合が少なくとも１つ存在することを除いて直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。かくして、アルキニル基は、炭素原子２〜１０個を有する。例えば、特に、１−エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルまたは２−ペンチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００２０】
アルキルオキシまたはアルコキシという用語は、酸素原子によって分子と連結（エーテル結合）するアルキル鎖をいう。該アルキル鎖は、上記定義に対応する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。同じ定義が、鎖が酸素原子によって分子と連結する、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基およびヘテロシクリルアルコキシ基に当てはまる。
【００２１】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。
【００２２】
アリール基は、単環式環系、二環式環系および多環式環系を包含する。かくして、アリール基としては、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換または非置換フェニル基が特に好ましい。いくつかの実施態様においては、アリール基は、基の環部分において、炭素原子６〜１４個を有しており、別の実施態様においては、炭素原子６〜１２個または６〜１０個を有する。「アリール基」という用語は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルおよび同類のもの）のような縮合環を含有する基を包含する。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。トリルのような基は、置換アリール基である。代表的な置換アリール基は、一置換であっても二置換以上であってもよい。例えば、一置換アリール基としては、上記のような基で置換されていてよい、２−、３−、４−、５−または６−置換フェニル基または２−、３−、４−、５−または６−置換ナフチル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
ヘテロシクリル基は、環構成員３個以上を含有する非芳香環であり、該環構成員のうち１個以上が、限定されるものではないがＮ、ＯおよびＳなどの、ヘテロ原子である。いくつかの実施態様においては、ヘテロシクリル基は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施態様においては、ヘテロシクリル基は、環原子３〜６個、１０個、１２個または１５個を含む。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和および飽和の環系、例えば、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基を包含する。「ヘテロシクリル基」という用語は、縮合環種を包含し、縮合芳香および非芳香基を含むもの、例えば、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシニルが挙げられる。当該用語は、また、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系を包含し、例えば、キヌクリジルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル基は、環構成員の１つと結合した、アルキル、オキソまたはハロの基のような他の基を有してもよい。これらは、「置換ヘテロシクリル基」と称される。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。ヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、チアナフタレニル、キサンチニイル、グアニニル、テトラヒドロキノリニル、および２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換であっても二置換以上であってもよく、例えば、１−、２−、３−、４−、５−もしくは６−置換されているか、または、アルキル、オキソ、カルボニル、アミノ、アルコキシ、シアノおよび／またはハロを包含するがこれらに限定されるものではない、上記で定義した種々の基で二置換されている、トリアゾリル基、ピリジニル基またはモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
ヘテロアリール基は、限定されるものではないがＮ、ＯおよびＳなどの、１個以上のヘテロ原子を含有する環状芳香族炭化水素である。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は、３〜６個、１０個、１２個または１５個の環原子を含有する。「ヘテロアリール基」という用語は、縮合環、例えば、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾ[１,３]ジオキソリルを包含する。ヘテロアリール基は、環構成員の１つと結合した、アルキル、オキソまたはハロの基のような他の基を有してもよい。これらは、「置換ヘテロアリール基」と称される。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。それらは、部分的に芳香族であってもよく、例えば、テトラゾリルである。ヘテロアリール基としては、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾロピリジニル基、プリニル基、アデニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾ[１,３]ジオキソリル基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００２５】
アリールアルキル基という用語は、上記で定義したアリール基によって置換された、上記で定義したアルキルタイプの基を表す。ベンジルおよびフェネチル基が特に好ましい。
【００２６】
本発明の化合物は、また、それらの立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー）、純粋なものまたは混合したもの、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固体形態、ならびにそれらの混合物を包含する。本発明のいくつかの化合物およびそれらの塩は、いくつかの固体形態で安定であり得る。本発明は、非結晶形態、多形体、単結晶形態および多結晶形態を包含する本発明の化合物の固体形態をすべて含む。
【００２７】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、または例えば水（水和物）もしくはエタノールのような医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。
【００２８】
さらに詳しくは、本発明は、下記式：
【化３】
2014520876.tif 000004
［式中、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義したとおりである］
で示される化合物に関する。
【００２９】
さらに詳しくは、当該化合物は、下記式：
【化４】
2014520876.tif 000005
［式中、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義したとおりである］
のうちの１つである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ2は、水素原子、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基または(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ1は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチル；(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基、好ましくはアダマンチル；または(Ｃ3〜Ｃ18)複素環基であり、好ましくは、Ｒ2は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基または(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基である。
【００３２】
特定の実施態様によると、Ｒ2は、水素原子であり、および／または、Ｒ1は、メチル基である。
【００３３】
別の実施態様によると、Ｒ2は、少なくとも１個のヘテロアリールおよび／または複素環および／または(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基および／またはアルコキシ基で置換されていてもよい(Ｃ8〜Ｃ10)アルキル基である。
【００３４】
特定の実施態様においては、Ｒ2は、１個のヘテロアリール基（好ましくは、トリアゾリル）によって置換されている(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル基であり、該ヘテロアリール基は、ヘテロ原子（好ましくは、酸素原子）が間に入っているアルキル基によって置換されており、該アルキル基は、(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル基（好ましくは、アダマンチル基）によって置換されている。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物は、生物学的目的もしくは治療目的で使用され得るか、または、特に有機リン酸エステル、リン酸基、アミノ酸、炭水化物、タンパク質、またはペプチドのような別の基または分子との共有結合のための足場用として、さらなる合成のために使用され得る。式（Ｉ）で示される化合物の−ＣＨ2ＯＲ3基（または、より詳しくは、−ＣＨ2ＯＨ基）は、修飾され、−ＣＨ2Ｒ基（ここで、Ｒは、下記に定義する）に置き換えられ得る。
【００３６】
別の実施態様によると、本発明は、一般式（ＩＩ）：
【化５】
2014520876.tif 000006
［式中、Ｒ1およびＲ2は、記載された特定の実施態様を包含する上記で定義したとおりであり、Ｒは、ハロゲン原子（例えば、フルオロ）を表すか、または脂肪族および／または芳香族の基を含有する基、例えば、アルコキシ（例えば、メチルオキシ（−ＯＭｅ）、エチルオキシ（−ＯＥｔ））、ハロゲノアルコキシ（例えば、−ＯＥｔＢｒ）、ニトロフェノキシ、有機リン酸エステル、リン酸基、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物またはその誘導体を表す］
で示される化合物に関する。
【００３７】
さらに詳しくは、式（ＩＩ）で示される化合物は、下記式：
【化６】
2014520876.tif 000007
［Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義したとおりである］
のうちの１つである。
【００３８】
本発明で特に有用な化合物の例は、下記のものである。
【化７】
2014520876.tif 000008
式中、ｎは、１〜１０の整数である。
好ましくは、ｎは、８、９または１０である。
【化８】
2014520876.tif 000009
【化９】
2014520876.tif 000010
【化１０】
2014520876.tif 000011
式中、ｍは、１〜１０の整数であり、ｑは、０〜９の整数である。好ましくは、ｍは、１、２、３または４である。Ａｃは、−ＣＯＣＨ3を表す。
【００３９】
本発明の化合物は、当業者に知られている種々の方法によって製造され得る。さらに好ましくは、いくつかの化学経路が行われた。本発明は、また、本発明の化合物の製造方法に関する。
【００４０】
一の実施態様によると、本発明は、上記で定義した化合物、より詳しくは化合物（１'）または化合物（１'）と同じ立体化学を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）下記式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2014520876.tif 000012
［式中、Ｒ1は、上記で定義したとおりであり、Ｂｎは、ベンジル基または他のいずれかのアルコール保護基を表す］
で示される化合物を加水分解し、次いで、エステル化反応させてニトリル官能基をエステル基と置き換える工程、
（ｉｉ）エステル基を還元してアルコール基を得る工程、および
（ｉｉｉ）アルコール保護基を、好ましくは水素化分解によって、除去してもよい工程
を含む方法に関する。
【００４１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、A. Vasella, Helvetica Chimica Acta, 1998, 865に記載された製造方法に従って、例えばＮ−アセチル−３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジルグルコサミンから得ることができる。
【００４２】
アルコール保護基は、上記で定義したとおりである。特に上記の方法の工程（ｉ）では、ベンジル基が使用される。
【００４３】
工程（ｉ）の加水分解は、好ましくは、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＣｓＯＨを用いて得られる塩基性条件下（７を超えるｐＨ）、特に約１４のｐＨで行われる。この反応は、４０〜８０℃の範囲の温度、好ましくは約７０℃で有利に行われる。
【００４４】
該加水分解後にそのままエステル化反応が行われる。該エステル化反応は、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは他のいずれかのアルコールの存在下にて行われる。かくして、得られるエステルは、メチルエステル、エチルエステルまたは他のいずれかのエステルであり得る。この反応は、一般に、室温（すなわち、１８℃〜２５℃）で行われる。
【００４５】
得られたエステルは、抽出し、洗浄し、乾燥し、次いで、例えばクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）によって、精製することができる。
【００４６】
得られたエステルの式は、例えば、下記式（ＩＩＩａ）であり得る：
【化１２】
2014520876.tif 000013
【００４７】
工程（ｉｉ）は、得られた化合物のエステル基を還元してアルコール基を得るための公知のいずれかの方法で行われる。この反応は、一般的に、室温（すなわち、１８℃〜２５℃）で行われる。さらに詳しくは、該エステルは、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元される。該反応は、エタノールのようないずれかの好適な溶媒中にて行われる。好ましくは、ｐＨは、６〜８で維持される。
【００４８】
得られたアルコールは、抽出し、洗浄し、乾燥し、次いで、例えばクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）によって、精製することができる。
【００４９】
工程（ｉｉ）が式（ＩＩＩａ）で示される化合物から行われる場合、得られるアルコールは、下記式（ＩＩＩｂ）で示されるものである：
【化１３】
2014520876.tif 000014
【００５０】
工程（ｉｉ）に次いで、好ましくは、工程（ｉｉｉ）を行って、好ましくは水素化分解によって、アルコール保護基を除去する。水素化分解は、好ましくは、パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）を水素と一緒に使用して行われる。この反応は、一般に、室温（すなわち、１８℃〜２５℃）で行われる。該反応は、メタノールのようないずれかの好適な溶媒中にて行われる。
【００５１】
得られた生成物は、好ましくは、濾過され、次いで、蒸発させられて固体を生じる。
【００５２】
本発明の別の目的は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で示される化合物である。
【００５３】
別の実施態様によると、本発明は、上記で定義した化合物、より詳しくは化合物（１）または化合物（１）と同じ立体化学を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）下記式（ＩＶ）：
【化１４】
2014520876.tif 000015
［式中、Ｂｎは、ベンジル基または他のいずれかの適切なアルコール保護基もしくはアミン保護基を表す］
で示される化合物を反応させて、下記式（Ｖ）：
【化１５】
2014520876.tif 000016
で示される化合物を得る工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）で示される化合物から式（ＶＩ）：
【化１６】
2014520876.tif 000017
で示される化合物を製造する工程、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）で示される化合物から式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2014520876.tif 000018
で示される化合物を製造する工程、
（ｉｖ）式（ＶＩＩ）で示される化合物から式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2014520876.tif 000019
で示される化合物を製造する工程、
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から式（ＩＸ）：
【化１９】
2014520876.tif 000020
で示される化合物を製造する工程、
アルコール保護基およびアミン保護基を除去して式（１）：
【化２０】
2014520876.tif 000021
で示される化合物を得てもよい工程
を含む方法に関する。
【００５４】
さらに詳しくは、工程（ｉ）は、塩基、好ましくはＥｔ3Ｎ、ピリジンまたはジエチルアミン、さらに好ましくはＥｔ3Ｎの存在下で、塩化物溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式（ＩＶ）で示される化合物を塩化トシルまたは好ましくは塩化メシルと接触させることによって行われる。好ましくは、反応温度は、−１０℃〜＋１０℃で、さらに好ましくは約０℃であり、有利にはアルゴンのような不活性雰囲気下である。式（ＩＶ）で示される化合物およびその製造方法は、T. Liu, YM Zhang, Y. Bleriot, Synlett 2007, 905-908に記載されている。
【００５５】
アルコール保護基またはアミン保護基は、上記で定義したとおりである。
【００５６】
さらに詳しくは、工程（ｉｉ）は、式（Ｖ）で示される化合物を酢酸銀と接触させることによって行われる。好ましくは、式（Ｖ）で示される化合物は、ジメチルホルムアミド（またはＤＭＦとも称される）のような極性非プロトン性溶媒中にある。
【００５７】
一般に、工程（ｉｉｉ）は、ミツノブ反応に対応しており、より詳しくは、ＰＰｈ3およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤとも称される）、または好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を式（ＶＩ）で示される化合物の溶液に添加し、次いで、ジフェニルホスホリルアジドを添加する。好ましくは、式（ＶＩ）で示される化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような水混和性有機溶媒中にある。好ましくは、該反応は、室温で行われる。
【００５８】
さらに詳しくは、工程（ｉｖ）に従って、工程（ｉｉｉ）で得られた式（ＶＩＩ）で示されるアジドピペリジンを、特にＰＰｈ3の存在下で、好ましくはＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中にて、還元する。さらに詳しくは、次いで、該反応混合物を、室温で数時間、特に２０〜５０時間（さらに詳しくは、４０時間）、５０℃以上の温度で（さらに詳しくは約６５℃で）１時間を超えて、さらに詳しくは４時間、撹拌し、次いで、濃縮する。好ましくは、該残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏに溶解する。好ましくは、次いで、該反応混合物にＫＨＣＯ3およびＡｃ2Ｏを添加して、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る。
【００５９】
さらに詳しくは、工程（ｖ）に従って、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の加水分解を行って、式（ＩＸ）で示される化合物を得る。さらに詳しくは、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のメタノールのような適切な溶媒中溶液にＫＯＨを添加する。
【００６０】
好ましくは、工程（ｖ）に次いで、工程（ｖｉ）を行って、好ましくは水素化分解によって、アルコールおよび／またはアミン保護基を除去する。水素化分解は、好ましくは、式（ＩＸ）で示される化合物をＨＣｌと接触させることによって行われる。別の実施態様において、水素化分解は、好ましくは、水素と共に活性炭パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を用いて行われる。この反応は、一般に、室温（すなわち、１８℃〜２５℃）で行われる。該反応は、メタノールのような適切な溶媒中にて行われる。
【００６１】
好ましくは、得られた生成物を濾過し、次いで、蒸発させて、固体を生じさせる。
【００６２】
当然のことながら、当業者は、常識に基づいて、また、本明細書に記載のガイダンスに従って、これらの化合物を製造する他の方法を設計することができる。
【００６３】
上記の方法によって得られた生成物は、生物学的応用に直接使用することができるか、または、ピペリジン環の窒素原子が置換された（水素原子以外のＲ2基を有する）化合物および／またはピペリジン環の６位の−ＣＨ2ＯＨ基に代えて−ＣＨ2−Ｒ基を有する化合物のような、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物を包含する他の化合物を得るためのさらなる合成のために使用することができる。ピペリジン環の６位の−ＣＨ2ＯＨ基に代えて−ＣＨ2−Ｒ基を有する化合物は、塩基の存在下で化合物（Ｖ）中の塩素原子を種々の求核試薬で置換することによって得ることができる。ピペリジン環の窒素原子が置換された化合物は、式（Ｉ）で示される化合物中の窒素原子上の水素原子を種々の求核試薬で置換することによって得ることができる。それらは、官能化アダマンチル、またはN. Ardes-Guisot et al., Org. Biomol.Chem., 2011, 9, 5373に記載された他の基とのクリック結合によって、製造され得る。
【００６４】
特定の実施態様によると、本発明の化合物は、医薬用のものである。本発明は、また、医薬上許容される支持体中に上記で定義した少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
本発明の化合物は、さらに詳しくは、２型糖尿病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、癌、またはウイルス疾患の処置用のものである。別の実施態様によると、本発明の化合物は、さらに詳しくは、リソソーム蓄積症、特にサンフィリポ症候群、ファブリー病、ティ−サックス病またはサンドホフ病の処置用のものである。
【００６６】
本発明の化合物は、脂質代謝異常の処置、止血または避妊に用いることもできる。
【００６７】
別の特定の実施態様によると、本発明の化合物は、特にグリコシダーゼ媒介酵素加水分解反応経路およびメカニズムを評価するための、生物学的ツールとして用いるものである。
【００６８】
したがって、本発明は、２型糖尿病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、癌、ウイルス疾患、リソソーム蓄積症、特にサンフィリポ症候群、ファブリー病、ティ−サックス病またはサンドホフ病の処置方法であって、該処置を必要とする対象体に、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を投与することを含む、方法である。
【００６９】
本発明は、また、脂質代謝異常の処置、止血または避妊の方法であって、該処置を必要とする本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を投与することを含む、方法である。
【００７０】
該対象体は、ヒトまたはいずれかの動物であってよく、好ましくはヒト、またはウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギなどの哺乳動物である。家禽類、魚、また他の食品工業用の動物もまた包含する。好ましくは、該対象体は、ヒト患者であり、その年齢および性別を問わない。新生児、乳児、小児もまた包含される。
【００７１】
処置に関連して、本発明の化合物は、経口、局所、舌下、非経口（好ましくは、静脈内）、経皮、直腸などのいずれかの適切な経路によって対象体に投与され得る。
【００７２】
薬物送達の現行法の簡単な説明については、Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)（出典明示により本明細書の一部を構成する）を参照。
【００７３】
本発明は、また、本発明の化合物、特に上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物、および医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物に関する。この特定の態様は、また、本発明の化合物について上記した好ましい実施態様に関する。特定の実施態様において、当該医薬組成物は、上記の実施態様の化合物を含む。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている標準的な製薬プラクティスに従って製剤化される（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York）。該組成物の賦形剤は、特定の細胞、細胞コンパートメントまたは組織を標的とし得る特定の担体を包含するいずれかの医薬上許容される賦形剤であり得る。上記のように、可能な医薬組成物としては、経口投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、頬側投与、舌下投与または非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与および皮内投与など）に適したものが挙げられる。これらの製剤化のために、当業者に周知の技術に従って、慣用的な賦形剤を使用することができる。非経口投与用組成物は、一般に、使用直前に固体または凍結乾燥形態から調製されることもある、生理学的に適合した滅菌溶液または滅菌懸濁液である。経口投与については、該組成物は、慣用の経口投与剤形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および液体製剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤、および濃縮点滴剤に製剤化され得る。非毒性固体担体または希釈剤を使用することができ、例えば、製剤用のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、シュークロース、マグネシウム、カーボネートおよび同類のものが挙げられる。圧縮錠については、粉末材料に凝集性を与える剤である結合剤もまた必要である。結合剤として、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、例えばラクトースまたはデキストロース、および天然または合成ガムを使用することができる。錠剤には、錠剤の分解を容易にするために崩壊剤も必要である。
崩壊剤としては、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、ガムおよび架橋ポリマーが挙げられる。さらにまた、製造工程中の表面への錠剤材料の付着を防止するために、また、製造中の粉末材料の流動性を向上させるために、滑沢剤および流動促進剤もまた錠剤に含まれる。流動促進剤としてコロイド状二酸化ケイ素が最も一般的に使用され、滑沢剤としてタルクまたはステアリン酸のような化合物が使用される。経皮投与のために、該組成物は、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤に製剤化することができ、浸透を促進するためにジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルムアミドのような適当な浸透剤または洗剤を使用することができる。経皮投与については、鼻スプレー剤、直腸用坐剤または膣用坐剤を使用することができる。活性化合物を、当該技術分野において知られている方法によって公知の坐剤基剤に組み込むことができる。かかる塩基の例としては、カカオバター、ポリエチレングリコール（カルボワックス）、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン、およびそれらの混合物が、融点または溶解速度を変更するための他の適合物質と共に挙げられる。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、非経口投与に適している。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、実質的に投与直後、所定時間、または投与から一定期間経過後に活性薬物を放出する様に製剤化され得る。
【００７６】
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物０.００１ｍｇ〜１ｇを含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物０.０１ｍｇ〜８００ｍｇを含む
【００７７】
本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物を医薬上許容される賦形剤および／または担体と一緒に含むことができる。これらの賦形剤および／または担体は、上記の投与の形態に従って選ばれる。
【００７８】
下記の実施例によって本発明を例示するが、本発明の範囲を減縮するものではない。
【実施例】
【００７９】
実施例１：
概要：１０ｃｍ、１ｍＬのセルを使用し、デジタル偏光計によって２０℃±２℃で旋光度を測定した。ポジティブＥＳＩモードの分光計によって高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を行った。周囲温度で分光計によってＮＭＲスペクトルを記録した（４００ＭＨｚ）。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、残留プロトン溶媒（ＣＤＣｌ3；δＨ＝７.２８ｐｐｍ）を参照する。１３Ｃ  ＮＭＲ化学シフトは、溶媒シグナル（ＣＤＣｌ3の中心線に対してδＣ＝７７.００ｐｐｍ）を参照する。ＣＯＳＹ、Ｊ−ｍｏｄ法およびＨＭＱＣによって帰属された。反応を、プレコートされたシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（層厚０.２ｍｍ）による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、１０％ＣＡＮ溶液でチャー（charring）処理して検出した。シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。Ｎａ／ベンゾフェノン（ＴＨＦ、トルエン）、またはＰ2Ｏ5（ＣＨ2Ｃｌ2）から新たに溶媒を蒸留した。
【００８０】
３−アセトアミド−４,５,７−トリ−Ｏ−ベンジル−２,３,６−トリデオキシ−２,６−イミノ−Ｄ−グロ−ヘプトノニトリル（ＩＩＩ）の合成
【化２１】
2014520876.tif 000022
文献（A. Vasella, Helvetica Chimica ACTA, 1998, 865）に記載の手順を用いて、該化合物ＩＩＩを得た。
【００８１】
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３−アセトアミド−４,５−ジヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−２−カルボン酸メチル（ＩＩＩａ）の合成
【化２２】
2014520876.tif 000023
室温の化合物ＩＩＩ（１２０ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3  １：１（２５ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４.８１ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を７０℃で温め、３時間放置して反応させた。その後、ＮａＯＨをＨＣｌ水溶液でクエンチし、生成物をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。粗生成物をリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、黄色固体のＩＩＩａ（７４ｍｇ、収率５９％）を得た。融点１４９〜１５０℃；Ｒf０.３１（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）。[α]D20＝＋２０（ｃ  １.００、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.３８−７.２６（ｍ，１２Ｈ  Ｂｎ）、７.２２−７.１０（ｍ，３Ｈ  Ｂｎ）、５.１７（ｄ，ＪNH-C2：８.４４，１Ｈ）、４.８６（ｄ，J：１１.７６，Ｃ３上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ：１０.８８，Ｃ４上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｃ３上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ：１１.８，ＣＨ2上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｃ４上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、４.４３（ｄ，ＣＨ2上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、３.８２（ｍ，１Ｈ  Ｃ２）、３.６９（ｍ，１Ｈ  ＣＨ2）、３.６８（ｓ，３Ｈ  ＯＭｅ）、３.６１（ｍ，ＣＨ2の１Ｈ）、３.５９（ｍ，１Ｈ  Ｃ３）、３.５６（ｔ，Ｊ：８.２，１Ｈ  Ｃ４）、３,３７（ｄ，ＪC1-C2：１０.３，１Ｈ  Ｃ１）、２.７４（ｍ，１Ｈ  Ｃ５）、１.７６（ｓ，３Ｈ  ＣＨ3）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７１.１９（Ｃq  ＣＯＯＭｅ）、１７０.３６（Ｃq  ＮＨＣＯＭｅ）、１３８.５３（Ｃq  Ｂｎ）、１３８.２７（Ｃq  Ｂｎ）、１３８.０１（Ｃq  Ｂｎ）、１２８.８０（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.６５（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.６４（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.５３（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.２３（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.１７（１×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.１５（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.０２（２×ＣＨ  Ｂｎ）、８２.８２（Ｃ３）、８０.５７（Ｃ４）、７５.２８（Ｃ３上のＣＨ2−Ｂｎ）７４.８０（Ｃ４上のＣＨ2−Ｂｎ）、７３.６２（ＣＨ2上のＣＨ2−Ｂｎ）、６９.１６（ＣＨ2）、６１.５３（Ｃ１）、５８.５６（Ｃ５）、５５.２５（Ｃ２）、５２.７０（ＯＭｅ）、２３.４６（ＣＨ3）；ＥＳＩ−Ｍａｓｓ：５３３.０７２０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ31Ｈ37Ｎ2Ｏ6は５３３.２６４６を要する）、５５５.２４７４、(Ｍ＋Ｎａ）。ＩＲ：３２８４（ストレッチング  ＮＨ）、２９２３−２８５３、１７３６（ストレッチング  ＣＯＯＭｅ）、１６５１（ストレッチング  ＮＨＣＯＣＨ3）、１５５１、１４５４、１０９５、７４８、６９７。
【００８２】
Ｎ−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−１−ベンジル−３,４−ビス(ベンジルオキシ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−５−イル)アセトアミド（ＩＩＩｂ）の合成
【化２３】
2014520876.tif 000024
０℃の化合物ＩＩＩa（３０ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ4（２１.４ｍｇ、０.５６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＣｌの１Ｍ溶液を滴下して、該懸濁液のｐＨを７.５〜８.０に調整した。該白色懸濁液を０℃で１時間放置して反応させ、次いで、ＮａＢＨ4（１０.７ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ）を添加し、再度ｐＨをＨＣｌ溶液で調整した。さらに１時間後、ＮａＢＨ4（１０.７ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを調整し、反応を０℃でさらに１時間放置して反応させた。この時点で、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、生成物をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）によって精製して、白色固体のＩＩＩｂ（２５.３ｍｇ、収率８８％）を得た。融点２０６℃。Ｒf０.２８（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７：３）。[α]D20＝＋３０（ｃ  １.００、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.４２−７.２７（ｍ，１２Ｈ  Ｂｎ）、７.２５−７.２１（ｍ，３Ｈ  Ｂｎ）、５.２９（ｓ，１Ｈ  ＮＨ）、４.８９（ｄ，Ｊ：１２.１，Ｃ３上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、４.８３（ｄ，Ｊ：１０.８，Ｃ４上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｃ３上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｃ４上とＣＨ2上のＣＨ2−Ｂｎの２Ｈ重複）、４.４５（ｄ，Ｊ：１１.９，ＣＨ2上のＣＨ2−Ｂｎの１Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ  Ｃ２）、３.６９（ｄ.ｄ，Ｊ1：２.４４，Ｊ2：９.１，ＣＨ2の１ＣＨ）、３.５６（ｔ，ＪC3-C4＝ＪC3-C5：９.０，１Ｈ  Ｃ４）、３.５２（ｄ，ＪCH2OH-C1：１.９６，ＣＨ2ＯＨの２Ｈ）、３.４１（d.d、ＪC3-C2：８.８、１Ｈ  Ｃ３）、２.７４（ｍ，１Ｈ  Ｃ５）、２.２６（ｄ，ＪC1-C2：１０−３，１Ｈ  Ｃ１）、１.７５（ｓ，３Ｈ  ＣＨ3）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７２.２２（Ｃq  ＮＨＣＯＭｅ）、１３８.６２（Ｃq  Ｂｎ）、１３８.２６（Ｃq  Ｂｎ）、１３８.０８（Ｃq  Ｂｎ）、１２９.０９（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.９４（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.７０（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.６６（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.５０（１×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.３４（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.２４（２×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.１０（１×ＣＨ  Ｂｎ）、１２８.０１（１×ＣＨ  Ｂｎ）、８２.７８（Ｃ３）、８１.２０（Ｃ４）、７５.３０（Ｃ４上のＣＨ2−Ｂｎ）７４.２２（Ｃ３上のＣＨ2−Ｂｎ）、７３.７０（ＣＨ2上のＣＨ2−Ｂｎ）、６９.２８（ＣＨ2−ＯＢｎ）、６２.２１（ＣＨ2ＯＨ）、６０.９７（Ｃ１）、５９.１８（Ｃ５）、５２.５７（Ｃ２）、２３.２４（ＣＨ3）；ＥＳＩ−Ｍａｓｓ：５０５.２７１１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ30Ｈ37Ｎ2Ｏ5は５０５.２６９７を要する）、５２７.２５２３（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ：３２８０（ストレッチング  ＯＨ）、２９２３−２８５３、１６５０（ストレッチング  ＣＯ）、１５６０、１４５３、１０９９、７４２、６９５。
【００８３】
Ｎ−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−２,６−ビス(ヒドロキシメチル)ピペリジン−５−イル)アセトアミド（１β）の合成
【化２４】
2014520876.tif 000025
室温の化合物ＩＩＩｂ（３０ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃを添加した。該黒色懸濁液を２４時間水素処理した。その後、生成物を０.４５μｍフィルターで濾過し、真空下で蒸発させて、白色固体１’（１２.３ｍｇ、収率８９％）を得た。Ｒf０.６５（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １：１）。[α]D20＝＋２（ｃ  １.００、ＭｅＯＨ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３.８９（ｄ.ｄ，ＪC6-CH2：１２.０，Ｊ：Ｃ６上のＣＨ2のジアステレオトピックなプロトンの３.１，１Ｈ）、３.６１（ｄ.ｄ，Ｊ：２.６，Ｊ：８.４，１Ｈ  Ｃ）、３.５９（ｍ，Ｃ１上のＣＨ2の１Ｈ）、３.５６（ｔ，ＪC3-C2＝ＪC3-C4：１０.５，１Ｈ  Ｃ３）、３.４６（ｄ.ｄ，ＪC6-CH2：１１.５，Ｃ６上のＣＨ2の１Ｈ）３.３３（ｄ.ｄ，ＪC4-C3：８.８，１Ｈ  Ｃ４）、３.１８（ｄ.ｄ，ＪC5-C6：８.８，１Ｈ  Ｃ５）、２.５２−２.５８（ｍ，２Ｈ  Ｃ１およびＣ６）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７４.２４（Ｃq  ＮＨＣＯＭｅ）、７７.８８（Ｃ４）、７４.１７（Ｃ５）、６３.５０（Ｃ１上のＣＨ2）、６３.３０（Ｃ６上のＣＨ2）、６１.８８（Ｃ６上のＣＨ2）、６１.３３（Ｃ１上のＣＨ2）、５４.５３（Ｃ３）、２２.６９（ＣＨ3）；ＥＳＩ−Ｍａｓｓ：２５７.１１１８（Ｍ＋Ｎａ，Ｃ9Ｈ18Ｎ2ＮａＯ5は２５７.１１０８を要する）、４９１.２３３６（２Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ：３２８３（ストレッチング  ＯＨ）、２８６３、１６３９、１５３３、１４４５、１１１４、７３９、６９７。
【００８４】
実施例２：
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−１−ベンジル−３,４−ビス(ベンジルオキシ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)アゼパン−５,６−ジオール（ＩＶ）の合成
【化２５】
2014520876.tif 000026
T. Liu, YM Zhang, Y. Bleriot, Synlett 2007, 905-908の記載に従って、式（ＩＶ）で示される化合物を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.４５−７.１８（ｍ，２０Ｈ，Ｈar）、４.８４、４.６５（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.３Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.７５、４.４２（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.２Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.４９、４.４４（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１２.０Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ，2Ｊ＝１３.４Ｈｚ，ＮＣＨＰｈ）、３.９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，Ｈ4）、３.８９（ｄｄｄ，１Ｈ，ＪH6-H5＝５.８Ｈｚ，ＪH6-H7b＝５.８Ｈｚ，ＪH6-H7a＝２.７Ｈｚ，Ｈ6）、３.７９（ｄ，１Ｈ，2Ｊ＝１３.４Ｈｚ，ＮＣＨＰｈ）、３.７６−３.６６（ｍ，４Ｈ，Ｈ3，Ｈ5，Ｈ8）、３.３５（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7a-H7b＝１４.４Ｈｚ，ＪH7a-H6＝２.７Ｈｚ，Ｈ7a）、３.１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，Ｈ2）、２.８０（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7b-H7a＝１４.４Ｈｚ，ＪH7b-H6＝５.８Ｈｚ，Ｈ7b）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３９.３、１３８.３、１３８.３、１３８.２（Ｃipso）、１２９.０、１２８.７、１２８.６、１２８.５、１２８.５、１２８.１、１２８.０、１２７.９、１２７.８、１２７.８、１２７.５（ＣＨar）、８２.４（Ｃ4）、７９.６（Ｃ3）、７６.６（Ｃ5）、７４.６、７４.０、７３.４（ＣＨ2Ｐｈ）、６９.１（Ｃ6）、６７.３（Ｃ8）、６２.５（Ｃ2）、６０.８（ＮＣＨ2Ｐｈ）、５２.０（Ｃ7）。
【００８５】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−１−ベンジル−３,４−ビス(ベンジルオキシ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)−６−(クロロメチル)−５−ヒドロキシピペリジン（Ｖ）の合成
【化２６】
2014520876.tif 000027
アルゴン下にて０℃でジオール（ＩＶ）*（８５６ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にＥｔ3Ｎ（６５０μＬ、４.６５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで、ＭｓＣｌ（１５５μＬ、２.０１ｍｍｏｌ、１.３当量）を添加した。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そのまま乾燥シリカゲルカラムに移し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９０：１０）で溶離して、クロロメチルピペリジン（Ｖ）（２９３ｍｇ、３３％、透明な油）を得た。Ｒf０.３５（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９：１）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.４２−７.２２（ｍ，２０Ｈ，Ｈar）、４.６７、４.６１（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.５４、４.５１（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.５Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.０７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2Ｐｈ）、３.９５−３.８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ5）、３.８７（ｄｄ，１Ｈ，ＪH8a-H8b＝９.８Ｈｚ，ＪH8a-H2＝５.３Ｈｚ，Ｈ8a）、３.８５−３.７０（ｍ，５Ｈ，Ｈ3，Ｈ4，Ｈ5，Ｈ7）、３.３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，Ｈ6）、３.３１（ｄｄｄ，１Ｈ，ＪH2-H8a＝５.３Ｈｚ，ＪH2-H8b＝５.２Ｈｚ，ＪH2-H3＝５.２Ｈｚ，Ｈ2）、３.１５（ｄ，１Ｈ，ＪOH-H5＝８.５Ｈｚ，ＯＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４０.６、１３８.３、１３８.１、１３７.９（Ｃipso）、１２８.６、１２８.６、１２８.５、１２８.４、１２８.３、１２８.０、１２７.９、１２７.８、１２７.７、１２７.０（ＣＨar）、７８.７（Ｃ4）、７６.０（Ｃ3）、７３.２、７３.２、７２.６（ＣＨ2Ｐｈ）、６９.２（Ｃ5）、６６.９（Ｃ8）、５８.７（Ｃ6）、５８.６（Ｃ2）、５３.８（ＮＣＨ2Ｐｈ）、４３.０（Ｃ7）；ＨＲＭＳ：Ｃ35Ｈ39ＣｌＮＯ4+の計算値５７２.２５６２、測定値５７２.２５８８。
*参照文献：T. Liu, YM Zhang, Y. Bleriot, Synlett 2007, 905-908
【００８６】
酢酸((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−１−ベンジル−３,４−ビス(ベンジルオキシ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)−５−ヒドロキシピペリジン−６−イル)メチル（ＶＩ）の合成
【化２７】
2014520876.tif 000028
クロロピペリジン（Ｖ）（２８９ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に酢酸銀(Ｉ)（１２７ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加した。反応混合物を６０℃で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製して、酢酸エステル（ＶＩ）（１６８ｍｇ、５５％、薄黄色の油）を得た。[α]D20＝＋２（ｃ  １.６８、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.３９−７.１９（ｍ，２０Ｈ，Ｈar）、４.７１、４.６１（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.５５、４.４７（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.３Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.３９（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7a-H7b＝１１.８Ｈｚ，ＪH7a-H6＝７.０Ｈｚ，Ｈ7a）、４.３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.２９（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7b-H7a＝１１.８Ｈｚ，ＪH7b-H6＝４.４Ｈｚ，Ｈ7b）、４.００、３.９７（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１４.２Ｈｚ，ＮＣＨ2Ｐｈ）、３.８７（ｄｄ，１Ｈ，ＪH8a-H8b＝１０.０Ｈｚ，ＪH8a-H2＝５.２Ｈｚ，Ｈ8a）、３.８４−３.７３（ｍ，３Ｈ，Ｈ5，Ｈ3，Ｈ8b）、３.６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，Ｈ４）、３.２９（ｄｄｄ，１Ｈ，ＪH6-H7a＝７.０Ｈｚ，ＪH6-H7b＝４.４Ｈｚ，ＪH6-H5＝４.０Ｈｚ，Ｈ6）、３.２３（ｄｄｄ，１Ｈ，ＪH2-H8a＝５.２Ｈｚ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，Ｈ2）、２.０５（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７０.９（ＣＯ）、１４０.４、１３８.３、１３８.１（Ｃipso）、１２８.７、１２８.５、１２８.５、１２８.５、１２８.３、１２８.０、１２７.８、１２７.８、１２７.７、１２７.７、１２７.０（ＣＨar）、８０.０（Ｃ4）、７６.５（Ｃ3）、７３.６、７３.２、７２.９（ＣＨ2Ｐｈ）、６９.８（Ｃ5）、６６.７（Ｃ8）、６２.８（Ｃ7）、５８.１（Ｃ2）、５６.０（Ｃ6）、５３.２（ＮＣＨ2Ｐｈ）、２１.３（Ａｃ）；ＨＲＭＳ：Ｃ37Ｈ42ＮＯ6+の計算値５９６.３００７、測定値５９６.３０２６。
【００８７】
酢酸((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−５−アジド−１−ベンジル−３,４−ビス(ベンジルオキシ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)ピペリジン−６−イル)メチル（ＶＩＩ）の合成
【化２８】
2014520876.tif 000029
化合物（ＶＩ)（６５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＰＰｈ3（５７ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＥＡＤ（１００μＬ、０.２２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。室温で５分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（２４０μＬ、１.１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、アジドピペリジン（ＶＩＩ）（５１ｍｇ、７５％、薄黄色の油）を得た。[α]D20＝＋２７（ｃ  １.０６、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.４０−７.２０（ｍ，２０Ｈ，Ｈar）、４.８６、４.６１（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１０.９Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.３９（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7a-H7b＝１１.９Ｈｚ，ＪH7a-H6＝７.５Ｈｚ，Ｈ7a）、４.３８、４.３４（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.１７（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7b-H7a＝１１.９Ｈｚ，ＪH7b-H6＝３.６Ｈｚ，Ｈ7b）、４.０４、３.９４（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１４.９Ｈｚ，ＮＣＨ2Ｐｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ，ＪH8a-H8b＝１０.５Ｈｚ，ＪH8a-H2＝４.２Ｈｚ，Ｈ8a）、３.７９（ｄｄ，１Ｈ，ＪH3-H2＝１０.０Ｈｚ，ＪH3-H4＝８.８Ｈｚ，Ｈ3）、３.７８（ｄｄ，１Ｈ，ＪH5-H4＝１０.１Ｈｚ，ＪH5-H6＝６.０Ｈｚ，Ｈ5）、３.７１（ｄｄ，１Ｈ，ＪH8b-H8a＝１０.５Ｈｚ，ＪH8b-H2＝１.８Ｈｚ，Ｈ8b）、３.６２（ｄｄ，１Ｈ，ＪH4-H5＝１０.１Ｈｚ，ＪH4-H3＝８.８Ｈｚ，Ｈ4）、３.１７（ｄｄｄ，１Ｈ，ＪH6-H7a＝７.５Ｈｚ，ＪH6-H5＝６.０Ｈｚ，ＪH6-H7b＝３.６Ｈｚ，Ｈ6）、３.１０（ｄｄｄ，１Ｈ，ＪH2-H3＝１０.０Ｈｚ，ＪH2-H8a＝４.２Ｈｚ，ＪH2-H8b＝１.８Ｈｚ，Ｈ2）、２.０５（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７０.８（ＣＯ）、１４０.０、１３８.５、１３８.０、１３８.０（Ｃipso）、１２８.６、１２８.５、１２８.４、１２８.４、１２８.２、１２８.０、１２７.８、１２７.８、１２７.７、１２７.１（ＣＨar）、８３.８（Ｃ4）、７９.０（Ｃ3）、７５.６、７５.１、７３.１（ＣＨ2Ｐｈ）、６７.８（Ｃ8）、６２.４（Ｃ5）、５９.３（Ｃ7）、５８.７（Ｃ2）、５７.４（Ｃ6）、５２.８（ＮＣＨ2Ｐｈ）、２１.２（Ａｃ）；ＨＲＭＳ：Ｃ37Ｈ40Ｎ4ＮａＯ5+の計算値６４３.２８９１、測定値６４３.２９１６。
【００８８】
酢酸((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−５−アセトアミド−１−ベンジル−３,４−ビス(ベンジルオキシ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)ピペリジン−６−イル)メチル（ＶＩＩＩ）の合成
【化２９】
2014520876.tif 000030
アジドピペリジン（ＶＩＩ）（１８３ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ／１ｍＬ）中撹拌溶液にＰＰｈ3（１９３ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ、２.５当量）を添加した。該反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、濃縮した。残留物をピリジン（２ｍＬ）に溶解した。Ａｃ2Ｏ（２ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、６：４）によって精製して、アセトアミド（ＶＩＩＩ）（１７６ｍｇ、９４％、透明な油）を得た。[α]D20＝−１０（ｃ  ０.６２、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.３８−７.２１（ｍ，２０Ｈ，Ｈar）、６.５５（ｄ，１Ｈ，ＪNH-H5＝９.０Ｈｚ，ＮＨ）、４.６６、４.５７（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.６Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.４３、４.３８（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１２.１Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.４３−４.３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ5）、４.４０、４.３３（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.２Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.１６（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7a-H7b＝１１.８Ｈｚ，ＪH7a-H6＝６.２Ｈｚ，Ｈ7a）、４.０６（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7b-H7a＝１１.８Ｈｚ，ＪH7b-H6＝５.２Ｈｚ，Ｈ7b）、３.９６、３.８６（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１４.２Ｈｚ，ＮＣＨ2Ｐｈ）、３.９０（ｄｄ，１Ｈ，ＪH8a-H8b＝９.７Ｈｚ，ＪH8a-H2＝５.５Ｈｚ，Ｈ8a）、３.８０（ｄｄ，１Ｈ，ＪH8b-H8a＝９.７Ｈｚ，ＪH8b-H2＝７.０Ｈｚ，Ｈ8b）、３.７９−３.７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ3）、３.６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，Ｈ4）、３.５１−３.５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ6）、３.３７−３.３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ2）、２.０３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１.７８（ｓ，３Ｈ，ＮＨＡｃ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７０.７（ＣＨ3ＣＯＮＨ）、１６９.７（ＣＨ3ＣＯＯ）、１４０.４、１３８.４、１３８.１、１３８.１（Ｃipso）、１２８.６、１２８.５、１２８.５、１２８.４、１２８.３、１２７.９、１２７.７、１２７.７、１２７.６、１２７.５、１２７.１（ＣＨar）、７６.４（Ｃ4）、７５.４（Ｃ3）、７３.３、７２.３、７１.７（ＣＨ2Ｐｈ）、６６.０（Ｃ8）、６４.２（Ｃ7）、５８.３（Ｃ2）、５３.４（ＮＣＨ2Ｐｈ）、５２.９（Ｃ6）、４８.３（Ｃ5）、２３.５（ＮＨＡｃ）、２１.１（ＯＡｃ）；ＨＲＭＳ：Ｃ39Ｈ44Ｎ2ＮａＯ6+の計算値６５９.３０９２、測定値６５９.３１０８。
【００８９】
Ｎ−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−１−ベンジル−３,４−ビス(ベンジルオキシ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−５−イル)アセトアミド（ＩＸ）の合成
【化３０】
2014520876.tif 000031
酢酸エステル（ＶＩＩＩ）（１７ｍｇ、２７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＫＯＨ（３ｍｇ、５３μｍｏｌ、２当量）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２：１）によって精製して、(ヒドロキシメチル)ピペリジン（ＩＸ）（１４.６ｍｇ、９１％、透明な油）を得た。[α]D20＝−５（ｃ  ０.３６、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.４１−７.１８（ｍ，２１Ｈ，Ｈar、ＮＨ）、４.６４、４.５１（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.４７、４.３１（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１１.１Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.４３、４.３９（２ｄ，２Ｈ，2Ｊ＝１２.１Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４.３９−４.３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ5）、３.８９（ｄｄ，１Ｈ，ＪH8a-H8b＝９.５Ｈｚ，ＪH8a-H2＝５.７Ｈｚ，Ｈ8a）、３.８６−３.６８（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ2Ｐｈ，Ｈ3，Ｈ4，Ｈ7a，Ｈ8b）、３.４５−３.３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ6）、３.３８−３.３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ2）、３.２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ7b）、１.８６（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７１.２（ＣＯ）、１４０.９、１３８.４、１３７.９、１３７.８（Ｃipso）、１２８.７、１２８.６、１２８.５、１２８.３、１２８.２、１２８.１、１２７.９、１２７.７、１２７.７、１２７.６、１２７.０（ＣＨar）、７５.８（Ｃ4）、７５.２（Ｃ3）、７３.４、７２.０、７１.６（ＣＨ2Ｐｈ）、６５.９（Ｃ8）、６０.７（Ｃ7）、５８.４（Ｃ2）、５４.７（Ｃ6）、５３.３（ＮＣＨ2Ｐｈ）、４６.９（Ｃ5）、２３.２（Ａｃ）；ＨＲＭＳ：Ｃ37Ｈ42Ｎ2ＮａＯ5+の計算値６１７.２９８６、測定値６１７.３００４。
【００９０】
Ｎ−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−２,６−ビス(ヒドロキシメチル)ピペリジン−５−イル)アセトアミド（１）の合成
【化３１】
2014520876.tif 000032
ピペリジン（ＩＸ）（１２.４ｍｇ、２１μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５μＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を添加した。該懸濁液をＨ2下にて室温で４８時間撹拌し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨで溶離した。溶媒を減圧下にて除去して、ピペリジン（１）を塩酸塩として得た（定量的収量）を得た。[α]D20＝＋４７（ｃ  ０.１７、ＭｅＯＨ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：４.０１（ｄｄ，１Ｈ，ＪH5-H4＝１０.５Ｈｚ，ＪH5-H6＝５.６Ｈｚ，Ｈ5）、３.８９（ｄｄ，１Ｈ，ＪH8a-H8b＝１０.７Ｈｚ，ＪH8a-H2＝３.２Ｈｚ，Ｈ8a）、３.７４（ｄｄ，１Ｈ，ＪH7a-H7b＝１１.０Ｈｚ，ＪH7a-H6＝１０.５Ｈｚ，Ｈ7a）、３.６３−３.５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ7b，Ｈ8b）、３.５２（ｄｄ，１Ｈ，ＪH4-H5＝１０.５Ｈｚ，ＪH4-H3＝８.３Ｈｚ，Ｈ4）、３.３７（ｄｄｄ，１Ｈ，ＪH6-H7a＝１０.５Ｈｚ，ＪH6-H5＝５.６Ｈｚ，ＪH6-H7b＝５.１Ｈｚ，Ｈ6）、３.２３（ｄｄ，１Ｈ，ＪH3-H2＝９.３Ｈｚ，ＪH3-H4＝８.３Ｈｚ，Ｈ3）、２.９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ2）、１.９８（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７４.２（Ｃ3）、７３.１（Ｃ4）、６３.１（Ｃ8）、５８.５（Ｃ7）、５６.５（Ｃ2）、５６.２（Ｃ6）、５４.２（Ｃ5）、２２.７（Ａｃ）；ＨＲＭＳ：Ｃ9Ｈ19Ｎ2Ｏ5+の計算値２３５.１２８８、測定値２３５.１３０２。
【００９１】
実施例３：
インビトログリコシダーゼ阻害活性
本発明の化合物の種々のグリコシダーゼに対するＩＣ５０値を下記の表１に示す。
グリコシダーゼおよびｐ−ニトロフェニルグリコシドはすべて、Sigma-Aldrich Co.から購入した。Kato, A.; Miyauchi, S.; Kato, N.; Nash, R. J.; Yoshimura, Y.; Nakagome, I.; Hirono, S.; Takahata, H.; Adachi, I. Bioorg. Med. Chem. 19, 3558-3568, 2011に記載の方法に従って、酵素アッセイを行った。各酵素の至適なｐＨで、基質として適当なｐ−ニトロフェニルグリコシドを使用して、該活性を測定した。該反応混合物は２ｍＭの基質と適当な量の酵素を含有していた。４００ｍＭ  Ｎａ2ＣＯ3  ２ｍＬを添加して反応を停止させた。放出されたｐ−ニトロフェノールを４００ｎｍで分光学的に測定した。
【００９２】
【表１】
2014520876.tif 000033
【００９３】
化合物（１）および（１’）は、医薬品開発に特に関心のある、β−Ｎ−アセチルヘキソサミニダーゼに対して選択的な阻害活性を呈示する。
【００９４】
実施例４：
サンフィリポ細胞における酵素増強
化合物（１）および（Ｂ）（化合物（Ｂ）は、A. Vasella, Helvetica Chimica Acta, 1998, 865に記載されている）を３種類のサンフィリポ患者由来線維芽細胞株（以下、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ線維芽細胞株と称する）において試験した。
【化３２】
2014520876.tif 000034
【００９５】
酵素活性アッセイ
ＭＰＳ  ＩＩＩＢ線維芽細胞（ＧＭ０１４２６、ＧＭ０２９３１およびＧＭ００７３７）を種々の濃度（０〜１０μＭ）の化合物（１）および（Ｂ)の存在下で３日間培養した後、基質として４−メチルウンベリフェリル−α−Ｎ−アセチルグルコサミン（４−ＭＵ−α−ＧｌｃＮＡｃ）を使用して、細胞ホモジネート中にてα−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮＡＧＬＵ）活性を測定した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、小型のダウンス型ホモジナイザーを使用して水中にてホモジナイズし、８００ｇで５分間遠心分離し、タンパク質および酵素活性のために上清を取った。ＢＣＡアッセイ（Pierce、英国）を製造者の使用説明書に従って使用して、タンパク質濃度を測定した。２ｍＭ  ４−ＭＵ基質（水中）１０μｌおよび０.２Ｍ  酢酸ナトリウム緩衝液５μｌ、ｐＨ４.３を含有する９６ウェルプレートのウエルに、ホモジナートのアリコート（５μｌ）を添加した。加湿インキュベーター中にて３７℃で３〜４時間インキュベートした後、０.５Ｍグリシン／ＮａＯＨ（ｐＨ１０.３）３００μｌを添加して、反応を停止させ、３５０ｎｍ〜４６０ｎｍの励起波長を使用して、４６０ｎｍで蛍光を測定した。未処理細胞と比べて、処理細胞における酵素活性（タンパク質１μｇ当たりのＦＵ）に起因して蛍光が倍増した場合に酵素活性化と定義する。全てのアッセイを三重に行い、平均およびエラーバー（標準偏差）を示す。
【００９６】
結果：化合物（１）および（Ｂ）
結果を図１（ａ）〜（ｃ）に示す。
化合物（１）は、細胞株において特異的な活性を有しており、ＧＭ０１４２６細胞において１μＭまでの濃度依存性増加を示すか（これまでに示された最良の活性化は２.４倍であった）、またはＧＭ００７３７細胞およびＧＭ０２９３１細胞において低濃度で活性を示す。化合物（Ｂ）の効果は弱く、高濃度を必要とする可能性がある。
これらの結果を考慮すると、化合物（１）は、リソソーム蓄積症、特にサンフィリポ症候群の治療に特に有用であると考えられる。
【図１】
2014520876.tif 000054
【国際調査報告】
2014520876.tif 000055
2014520876.tif 000056
2014520876.tif 000057