(57)【要約】  ａ）組成物を用意すること、前記組成物は、前記組成物の総重量に基づいてｉ）２５〜９０重量％のエチルセルロース、ｉｉ）７．５〜６０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体、およびｉｉｉ）２．５〜５０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分を含む、ただし前記組成物は、ゼロまたは１０重量％以下のゼラチンおよびゼロまたは１０重量％以下の、ホモ−もしくは共重合されたアクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたメタクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたアクリレートまたはホモ−もしくは共重合されたメタクリレートを包含するポリマーを含む、並びにｂ）前記組成物を剪断および熱に付して前記組成物を可塑化し、前記可塑化された組成物を剤形の３次元のシェルへと射出成形することにより、射出成形された剤形のシェルが製造可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
射出成形された剤形のシェルであって、
ａ）組成物を用意する手順であって、前記組成物の総重量に基づいてｉ）２５〜９０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）７．５〜６０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）２．５〜５０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含み、ただし前記組成物は、ゼロまたは１０重量％以下のゼラチンと、ゼロまたは１０重量％以下の、ホモ−もしくは共重合されたアクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたメタクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたアクリレート、またはホモ−もしくは共重合されたメタクリレートを包含するポリマーと、を含む、組成物を用意する手順と、
ｂ）前記組成物を剪断および熱に付して前記組成物を可塑化し、前記可塑化された組成物を剤形の３次元のシェルへと射出成形する手順と、により製造可能な射出成形された剤形のシェル。
【請求項２】
カプセルのシェルである、請求項１に記載の前記シェル。
【請求項３】
前記多糖類誘導体ｉｉ）が、エチルセルロースとは異なるセルロースエーテルである、請求項１または２に記載の前記シェル。
【請求項４】
前記多糖類誘導体ｉｉ）が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋されているカルボキシメチルセルロース、架橋されていないカルボキシメチルセルロース、およびこれらのセルロースエーテル類の２以上の組み合わせからなる群から選択されたセルロースエーテルである、請求項１または２に記載の前記シェル。
【請求項５】
前記多糖類誘導体ｉｉ）がメチルセルロースである、請求項１または２に記載の前記シェル。
【請求項６】
組成物の総重量に基づいてｉ）３０〜８０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）１０〜５０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）１０〜４０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記シェル。
【請求項７】
組成物の総重量に基づいてｉ）３５〜７０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）１５〜５０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）１５〜４０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含む、請求項６に記載の前記シェル。
【請求項８】
組成物の総重量に基づいてｉ）３５〜６０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）２０〜４０重量％のメチルセルロースと、ｉｉｉ）２０〜４０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含む、請求項７に記載の前記シェル。
【請求項９】
前記組成物が、組成物の総重量に基づいて、１５％超の水または有機溶媒を含まない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の前記シェル。
【請求項１０】
プラスチック化と射出成形手順との間にペレット化を行わずに製造可能な、請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記シェル。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の前記シェルおよび１以上の有効成分を含む剤形。
【請求項１２】
前記シェルは、カプセル本体と、前記カプセル本体に接合または機械的に結合されたカプセルのキャップと、の形状である、請求項１１に記載の前記剤形。
【請求項１３】
剤形のシェルを製造する方法であって、
ａ）組成物を用意する手順であって、前記組成物の総重量に基づいてｉ）２５〜９０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）７．５〜６０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）２．５〜５０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含み、ただし前記組成物は、ゼロまたは１０重量％以下のゼラチンと、ゼロまたは１０重量％以下の、ホモ−もしくは共重合されたアクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたメタクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたアクリレート、またはホモ−もしくは共重合されたメタクリレートを包含するポリマーと、を含む、組成物を用意する手順と、
ｂ）前記組成物を剪断および熱に付して前記組成物を可塑化し、前記可塑化された組成物を剤形の３次元のシェルへと射出成形する手順と、を含む、剤形のシェルを製造する方法。
【請求項１４】
可塑化された組成物が、それを剤形のシェルへと射出成形する前にペレット化手順に付されない、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記組成物が、カプセル本体およびカプセルキャップの形へと射出成形され、１以上の有効成分および任意的な添加剤が前記カプセルの本体に満たされ、そして前記カプセルのキャップが前記カプセルの本体に接合または機械的に結合される、請求項１３または１４に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効成分のための空洞を有する、射出成型された剤形、たとえばカプセル、に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々のタイプの剤形、たとえば医薬品の剤形、が経口投与のために公知である。カプセルは、通常、有効成分などの１以上の特定の物質で満たされたシェルからなる周知の剤形である。シェルは、ゼラチン、変性された澱粉または変性されたセルロースなどのフィルム形成性ポリマーを含む軟質または硬質の安定したシェルであり得る。硬質カプセルは、一般的に浸漬成形法を使用して製造される。米国特許第２，５２６，６８３号明細書は浸漬コーティング法によりメチルセルロースの医薬品カプセルを製造する方法を開示している。該方法は、４０℃〜８５℃に予備加熱された、カプセルを形成するためのピンをゲル化が始まる温度より低い温度に保持されたメチルセルロースの水性溶液に浸すこと、該ピンを引き出して、該ピンをゲル化温度より上の温度におけるオーブン中に入れること、およびフィルムを乾燥させることからなる。熱いピンが水性のメチルセルロース溶液に浸されると、該ピンの表面において該組成物が半固体の液状になり、ピンが引き出されるにつれて、ある厚さのゲル化された液体のフィルムが該ピン上に形成される。該ピンは乾燥させるために典型的にはオーブンに入れられる。この技術は慣用的に「熱ゲル化」と呼ばれている。乾燥したカプセルは、次に剥がされ、所定の寸法に切断され、本体とキャップが組み合わされる。
【０００３】
この確立された技術は多くの利点を有するが、ある種の限界もまた有する。メチルセルロースの水性溶液は相対的に狭い範囲内の粘度を有していなければならず、均一の厚さのカプセルを製造することができるようにバッチ間で一貫していることが必要である。また、カプセルのシェルの壁の厚さはメチルセルロース溶液の粘度および固形分に依存し、単独の浸漬手順ではある厚さを超えて増加されることができない。より厚い壁が所望されるならば、複数の浸漬手順および乾燥サイクルが必要であり、それは時間がかかり経済的に実行可能ではない。さらに、乾燥手順中の水の蒸発はカプセルのシェルに欠陥をもたらす可能性がある。
【０００４】
米国特許第４，７９０，８８１号は、５〜２５％の水を含む親水性ポリマーを含む、成形可能な非ゼラチンを開示している。該親水性ポリマーは、所定の水分含有量を保持しながら該水と一緒に加熱されて、溶融物を形成し、水混合物中の該親水性ポリマーはそのガラス転移温度及びその溶融点を超えて加熱され、該溶融物を水に溶解させる。該加熱された組成物は射出成型工程によりカプセルに成形される。しかし、該融点およびガラス転移温度は、１００℃超であり、そのことは正確な水分含有量の制御を非常に困難にする。米国特許第４，７９０，８８１号において示されるように、ポリマーの正確な水分含有量の維持が所望される速度における適切な操作にとって必須である。
【０００５】
カプセルのシェルの欠陥の問題に対処するべく、米国特許出願公開第２００３／０１０４０４７号明細書は、非ゼラチンの硬質カプセルのシェルの製造方法を開示している。該シェルは、カプセル形成組成物（好ましくは粉末の形態のもの）を型に添加する手順と、該型を加熱し、該型に、予備加熱されたカプセル形成棒を挿入して、溶融されたカプセル形成組成物を該棒に被覆する手順と、該加熱された棒を該加熱された型から引出して、該被覆されたカプセル形成組成物がさらに冷却され、乾燥され、棒から除去される手順と、を含む熱溶融法により製造される。この方法は、カプセル形成組成物が溶液に事前に溶解されることを必要としていないため、カプセルのシェルを棒の上で硬化させ、乾燥するために溶媒が蒸発される必要がないので、慣用の「浸漬成形法」より利点を有する。しかし、この方法においても、棒の上で、均一な厚さまたは重量のカプセルのシェルを製造できるようにするためには、溶融されたカプセル形成組成物は、相対的に狭い範囲の粘度を有することが必要である。
【０００６】
米国特許出願公開第２００５／０１７５６８７号明細書は、単独または複数成分の医薬品の剤形の射出成型のために適するポリマー状組成物に関する。一つの態様において、２０〜７０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ４１３５Ｆ、２０〜７０重量％のヒドロキシプロピルセルロース誘導体、０〜３０重量％の溶解性改良添加剤、０〜３０重量％の潤滑剤、０〜１０重量％の可塑剤および０〜１０重量％の加工剤を含む組成物が開示されている。別の態様においては、１５〜５０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ４１３５Ｆ、それぞれ異なる分子量を有し、２０〜７０重量％の合計量で存在する２種以上のヒドロキシプロピルセルロースポリマー、１０〜２５重量％の量で存在する潤滑剤を含み、さらに任意で、０〜７０重量％の量で存在する溶解性改良添加剤、０〜１０重量％の界面有効成分、０〜１０重量％の可塑剤、および０〜１０重量％の加工剤も含んでよい組成物が開示されている。該組成物は押出され、ペレット化され、その後射出成型される。あいにく、該刊行物のほとんどの実施例は欠陥、たとえば型への不完全な充填またはカプセルのシェルにおける小さな亀裂、を示す。
【０００７】
国際公開第２００５／０８９７２６号は１０〜８０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １００またはＲＳ  １００、２０〜７０重量％の溶解性改良添加剤、５〜２５重量％の潤滑剤を含み、任意的に１０重量％以下の界面有効成分、任意的に１０重量％以下の可塑剤および任意的に１０重量％以下の加工剤を含んでいてもよい組成物を開示している。ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ１００またはＲＳ１００は、水に不溶なｐＨ非依存型の顆粒であると製造業者Ｒｈｏｍ  Ｐｈａｒｍａにより記載されている。ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ１００は、高度に透過性であると記載されているが、ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  １００は、低い透過性を有するポリマー状顆粒であると記載されている。組成物は押出され、ペレット化され、その後射出成形される。実施例２は欠陥、たとえば亀裂のあるまたは不完全に成形されたカプセルのシェルを示した。これらの欠陥のあるカプセルのシェルは上塗りされている。しかし、上塗りは、剤形の溶解速度を決定し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
カプセルは、多様な物理的条件、たとえば幅広い粒径の固体物または幅広い粘度の液状物、幅広い水溶性、並びに広範にわたる所望される効果および投薬計画を有する有効成分の投与および伝達形態として使用されるので、１種類の剤形ではすべての需要を満足できないのが明白である。したがって、当業者は、有効成分を個体に適用する技術を充実させるために新規な剤形を常に探究している。
【０００９】
本発明の一つの目的は、剤形、たとえばカプセル、の新規なシェルであって、浸漬コーティング工程を行わずに高品質に製造されることができるシェルを提供することである。
【００１０】
本発明の好ましい目的は、浸漬コーティング工程を行わずに製造されることができる剤形、たとえばカプセル、の新規なシェルであって、該剤形の生産または取扱い中に破れたり分解したりせず、個体による該剤形の摂取後充分に速い分解を有し、該剤形、たとえばカプセル、からの有効成分の放出を可能とするような、高品質のシェルを提供することである。
【００１１】
本発明のより好ましい目的は、新規な剤形たとえばカプセルのシェルにおいて、該剤形の生産または取扱いの間に破れたり分解したりしないが、個体による該剤形の摂取後に該剤形からの有効成分の放出制御を可能とする該剤形のシェルを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一つの態様は、
射出成形された剤形のシェルであって、
ａ）組成物を用意する手順であって、該組成物の総重量に基づいてｉ）２５〜９０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）７．５〜６０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）２．５〜５０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含み、ただし該組成物は、ゼロまたは１０重量％以下のゼラチンと、ゼロまたは１０重量％以下の、ホモ−もしくは共重合されたアクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたメタクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたアクリレート、またはホモ−もしくは共重合されたメタクリレートを包含するポリマーと、を含む、組成物を用意する手順と、
ｂ）該組成物を剪断および熱に付して該組成物を可塑化し、該可塑化された組成物を剤形の３次元のシェルへと射出成形する手順と、により製造可能な、射出成形された剤形のシェルである。
【００１３】
本発明の別の特徴は、上記の射出成形されたシェルおよび１以上の有効成分を含む剤形である。
【００１４】
本発明のさらに別の特徴は、
剤形のシェルを製造する方法であって、
ａ）組成物を用意する手順であって、該組成物の総重量に基づいてｉ）２５〜９０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）７．５〜６０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）２．５〜５０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含み、ただし該組成物は、ゼロまたは１０重量％以下のゼラチンと、ゼロまたは１０重量％以下の、ホモ−もしくは共重合されたアクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたメタクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたアクリレート、またはホモ−もしくは共重合されたメタクリレートを包含するポリマーと、を含む、組成物を用意する手順と、
ｂ）該組成物を剪断および熱に付して該組成物を可塑化し、該可塑化された組成物を剤形の３次元のシェルへと射出成形する手順と、を含む、剤形のシェルを製造する方法である。
【００１５】
驚いたことに、高品質な剤形のシェル、たとえばカプセルのシェル、が、上の手順ａ）において述べられた該組成物から、該組成物に剪断および加熱を行いそれを可塑化し、続く射出成形により製造されることができることが見いだされた。
該剤形のシェル、たとえばカプセルのシェルは、該剤形の生産または取扱い中に破れたり分解したりせず、かつ個体による該剤形の摂取後十分に速い分解を有し、該剤形、たとえばカプセル、からの有効成分の放出を可能とするような良好な性質を有する。さらに、驚いたことに、該シェルの分解は、本明細書に記載されるように、シェルの押出性および品質を妥協することなしに、射出成形されたシェルを製造するための組成物の成分ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）のタイプおよび重量の範囲を適応させることにより広い期間にわたって変動させることができることが見いだされた。これは、有効成分を制御された態様で放出する剤形のシェル、たとえばカプセルのシェル、の生産を可能とする。そのような剤形は、「放出制御」または「徐放性」の剤形と呼ばれる。本発明は、利用可能な剤形の多様性を広げ、特定の需要に対する有効成分の投与計画を調節するための健康管理における新たな可能性を開く。たとえば、本発明によれば、剤形のシェルは浸漬コーティングにより水溶性ポリマーから製造されるものに限定されず、広い範囲のシェルの厚さが製造されることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
射出成形された剤形のシェルを製造するために使用される組成物は、組成物の総重量に基づいて２５％以上、好ましくは３０％以上、そしてより好ましくは３５％以上のエチルセルロースを含む。該組成物は、組成物の総重量に基づいて９０％以下、好ましくは８０％以下、より好ましくは７０％以下、そして最も好ましくは６０％以下のエチルセルロースを含む。驚いたことに、良好な性質の剤形のシェルは、射出成形されるべき組成物中のエチルセルロースの濃度が２５％もの低さ、または９０％もの高さである時でさえ、射出成形により製造されることができる。下記の実施例は、エチルセルロースの広い範囲にわたる良好な性質のカプセルの製造を説明する。より低い濃度のエチルセルロースを有する組成物から製造された剤形は、より高い濃度のエチルセルロースを有する組成物から製造された剤形より、より短期間内に剤形から有効成分を放出する傾向がある。これは、射出成形された剤形のシェルの品質を脅かすことなしに、ある有効成分の特定の投与計画に適応されることができる、テーラーメードの剤形の生産を可能とする。エチルセルロースは好ましくは４０〜５５％、より好ましくは４３〜５３％、最も好ましくは４４〜５１％のエトキシ置換を有する。エトキシ置換の％は、置換された生成物の重量に基づき、ＡＳＴＭ  Ｄ４７９４−９４（２００３）に記載されたＺｅｉｓｅｌガスクロマトグラフィーにしたがって測定される。エチルセルロースの分子量は、８０体積％のトルエンと２０体積％のエタノールとの混合物中で２５℃において測定された、エチルセルロースの５重量％溶液の粘度として表される。エチルセルロースの濃度は、トルエン、エタノールおよびエチルセルロースの総重量に基づく。粘度はＡＳＴＭ  Ｄ９１４−００、に概略が述べられており、そしてさらに、ＡＳＴＭ  Ｄ９１４−００において参照されているＡＳＴＭ  Ｄ４４６−０４に記載されているウベローデ・チューブを使用して測定される。エチルセルロースは、８０体積％のトルエンおよび２０体積％のエタノールの混合物中で２５℃において測定した場合、一般的には、４００ｍＰａ．ｓ以下、好ましくは３００ｍＰａ．ｓ以下、より好ましくは１００ｍＰａ．ｓ以下、そして最も好ましくは５０ｍＰａ．ｓ以下の粘度を有する。エチルセルロースは、８０体積％のトルエンおよび２０体積％のエタノールの混合物中で２５℃において測定された場合、一般的には、１．０ｍＰａ．ｓ以上、好ましくは２．０ｍＰａ．ｓ以上、より好ましくは５．０ｍＰａ．ｓ以上、そして最も好ましくは７．０ｍＰａ．ｓ以上の粘度を有する。好ましいエチルセルロースは、ミッドランド、ミシガン州のダウケミカル社から商業的に入手可能であるＰｒｅｍｉｕｍグレードのＥＴＨＯＣＥＬエチルセルロースである。２以上の水に不溶な多糖類誘導体の組み合わせもまた有用である。
【００１７】
さらに、該組成物は、組成物の総重量に基づいて７．５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上、そして最も好ましくは２０％以上の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体を含む。多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体の量は組成物の総重量に基づいて６０％以下、好ましくは５０％以下、より好ましくは４０％以下、そして最も好ましくは３５％以下である。該組成物は、合計重量パーセンテージが上記の範囲であれば１より多い多糖類または多糖類誘導体を含んでいてもよい。
【００１８】
多糖類および多糖類誘導体の例は、アラビアゴム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカントガム、ガティガム、カラギーナン、デクストラン、アルギネート、アガー、ゲランガム、ガラクトマンナンたとえばグアーガム、ペクチン、澱粉、澱粉誘導体、グアー誘導体およびキサンンタン誘導体を含む。澱粉誘導体、グアー誘導体、およびキサンタン誘導体は欧州特許第０５０４８７０号、第３ページ、第２５〜５６行、および第４ページ、第１〜３０行により詳細に記載されている。有用な澱粉誘導体は、たとえば澱粉エーテル、たとえばヒドロキシプロピル澱粉またはカルボキシメチル澱粉、すなわち“Ｅｘｐｌｏｔａｂ”（澱粉グリコール酸ナトリウム）、である。有用なグアー誘導体はたとえばカルボキシメチルグアー、ヒドロキシプロピルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアーまたはカチオン化グアーである。好ましいヒドロキシプロピルグアーおよびその製造は米国特許第４，６４５，８１２号、第４〜６欄に記載されている。好ましい多糖類誘導体は、セルロースエステルまたはセルロースエーテル、より好ましくはエチルセルロースとは異なるセルロースエーテルである。好ましいセルロースエーテルは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース類、たとえばカルボキシメチルセルロース類；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース類、たとえばカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース類；Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース類、たとえばメチルセルロース類；Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルセルロース類、たとえばヒドロキシエチルメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類またはエチルヒドロキシエチルセルロース類；ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルセルロース類、たとえばヒドロキシエチルセルロース類またはヒドロキシプロピルセルロース類；混合ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース類、たとえばヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース類、またはアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース類であり、該アルキル基は直鎖または分岐鎖状であり、２〜８の炭素原子を含む。該セルロース誘導体は好ましくは水溶性であり、これはそれらが２５℃および１大気圧において１００グラムの蒸留水中において、１グラム以上、より好ましくは２グラム以上、最も好ましくは５グラム以上の、水溶解度を有することを意味する。
【００１９】
特に好ましいセルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびこれらのセルロースエーテルの２以上の組み合わせである。これらのセルロースエーテルの粘度は、好ましくはＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年に再認可された）にしたがって２重量％の水性溶液として２０℃において測定されて１．２〜２００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２〜１００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは２〜５０ｍＰａ・ｓである。
【００２０】
最も好ましくは、セルロースエーテルはメチルセルロース、特に１．２〜２．２、好ましくは１．５〜２．０のメチル置換度ＤＳメチルを有するメチルセルロースである。エーテルの側鎖基、すなわちＤＳメチル、の測定は、Ｋ．Ｌ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ、Ｗ．Ｅ．Ｋｅｓｔｅｒ、Ｄ．Ｌ．Ｗｉｅｄｅｒｒｉｃｈ、およびＪ．Ａ．Ｇｒｏｖｅｒによる「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｏｘｙｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｔｈｅｒｓ  ｂｙ  Ｚｅｉｓｅｌ−Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ」Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５１巻、第１３号、１９７９年、１１月、第２１７２〜７６ページに記載されているように行われることができる。
【００２１】
他の好ましいセルロースエーテルは、架橋されているカルボキシメチルセルロースまたは架橋されていないカルボキシメチルセルロース、好ましくはそれらのナトリウム塩の形である。好ましくは、カルボキシメチルセルロースは、水において膨潤性があるように少し架橋されている。好ましい架橋されているカルボキシメチルセルロース類は、米国、フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社から、商標アクジゾル（Ａｃ−Ｄｉ  Ｓｏｌ）クロスカルメロースナトリウムポリマーで商業的に入手可能である。
【００２２】
射出成形された剤形のシェルを製造するために使用される組成物は、ゼラチンをまったく含まないか、または組成物の総重量に基づいて１０％以下、好ましくは５％以下、そして最も好ましくは２％以下のゼラチンを含む。最も好ましくは、該組成物はゼラチンを全く含まない。
【００２３】
さらに、射出成形された剤形のシェルを製造するために使用される組成物は、ホモ−もしくは共重合されたアクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたメタクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたアクリレートまたはホモ−もしくは共重合されたメタクリレートを包含するポリマーを全く含まないか、または組成物の総重量に基づいて１０％以下、好ましくは８％以下、そして最も好ましくは５％以下の上記ポリマーを含む。本発明の一つの実施態様において、該組成物はそのようなホモ−またはコポリマーを全く含まない。
【００２４】
さらに、射出成形された剤形のシェルを製造するために使用される組成物は、成分ｉｉｉ）として、組成物の総重量に基づいて２．５重量％以上、好ましくは５重量％以上、より好ましくは１０重量％以上、最も好ましくは１５重量％以上、そして特に２０重量％以上の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分を含む。多糖類および多糖類誘導体とは異なる成分ｉｉｉ）の量は、組成物の総重量に基づいて５０重量％以下、好ましくは４５重量％以下、より好ましくは４０重量％以下、そして特に３５重量％以下である。これらの１以上の成分ｉｉｉ）は、多糖類および多糖類誘導体とは異なるフィルム形成性ポリマーまたはメルトフロー、強度および他の所望される射出成形性を補助する添加剤から好ましくは選択される。これらの添加剤は、潤滑剤または流動促進剤、可塑剤、吸収強化剤、界面活性剤、溶解性改良剤、加工剤、芳香剤、たとえば甘味剤、および染料を含むが、それらに制限されない。追加成分は以下により詳細に記載される。射出成形された剤形のシェルを製造するために使用される組成物は組成物の総重量に基づいて好ましくは１〜５０％、より好ましくは１０〜４５％、最も好ましくは２０〜４０重量％の可塑剤を含む。本発明において使用され得る可塑剤の例は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、１，２−プロピレングリコール、グリセロールのモノ−、ジ−およびトリアセテート、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール類、グリセロール、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ステアリルアルコール（１−オクタデカノール）、またはひまし油；およびこれらの組み合わせである。
【００２５】
該組成物の粘度および表面張力を下げるために、組成物の総重量に基づいて好ましくは０〜１０％、より好ましくは０〜５％の量の界面活性剤の該組成物への取り込みが所望され得る。好ましい界面活性剤は、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とも呼ばれる）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、すなわちポリソルベートたとえばＴｗｅｅｎ（商標）、たとえばＴｗｅｅｎ２０、６０および８０、脂肪酸のソルビタンエステルすなわちモノラウリン酸ソルビタンエステル、モノオレイン酸ソルビタンエステル、モノパルミチン酸ソルビタンエステル、モノステアリン酸ソルビタンエステル、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−２００、モノステアリン酸グリセリル、脂肪酸スクロースエステル、たとえばステアリン酸スクロース、オレイン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、またはラウリン酸スクロースである。
【００２６】
射出成形された剤形のシェルを製造するために使用される組成物は、１以上の成型加工剤、たとえば１以上の潤滑剤または流動促進剤、をもまた、好ましくは組成物の総重量に基づいて０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、最も好ましくは０．５〜５％において含み得る。これらはグリセリド類（油脂類）、ワックスおよびリン脂質、たとえば不飽和および飽和の植物脂肪酸およびその塩、たとえばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、およびスズのステアリン酸塩、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）、タルク、シリコーン、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、フュームドシリカ、およびレシチン、およびこれらの組み合わせもしくは混合物を包含するが、これらに限定されない。
【００２７】
加工剤および強化剤、たとえばタルク、の、組成物の総重量に基づいて、好ましくは０〜１０％の量における取り込みもまた望ましい。
【００２８】
さらに、射出成形された剤形のシェルは、１以上の溶解度改良剤、すなわちシェルの浸食および／または膨潤性を変える、放出改質を助ける物質、を組成物の総重量に基づいて０．５〜５０％、より好ましくは２．５〜２０％の範囲で含み得る。多くの種類の剤が使用され得るが、たとえば、ＢＡＳＦ（ドイツ）から商業的に入手可能な“Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−ＣＬ”（架橋されているＰＶＰ）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン）に代表される公知の崩壊剤、低分子量の溶質、たとえばラクトース；および無機塩、たとえば塩化ナトリウム、を含む。１以上の種類の溶解性改良添加剤は単独で、または互いとの混合物として組み合わせて使用され得る。
【００２９】
さらに、射出成形された剤形のシェルは、他の公知の任意的な助剤、たとえば着色剤、抗酸化安定化剤、香料、加工剤、離型剤、またはシェルの一部、たとえばカプセルの本体およびキャップが一緒に接合されることのできる容易さを向上させる助剤、たとえば不透明化剤、たとえば炭素、酸化鉄もしくは二酸化チタンを含み得る。
【００３０】
さらに、射出成形された投与のシェルを製造するために使用される組成物は、組成物の総重量に基づいて１５％超の、より好ましくは１０％超の、最も好ましくは４％超の、特に２％超の水または有機溶媒を含まない。本発明の一つの実施態様において、該組成物は、いかなる量の水または有機溶媒も、含まない。射出成形された剤形のシェルは、好ましくは組成物の総重量に基づいてｉ）３０〜８５重量％、より好ましくは３５〜８０重量％、そして最も好ましくは３５〜６０重量％のエチルセルロース、ｉｉ）好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％、そして最も好ましくは２０〜４０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体、たとえばメチルセルロース、そしてｉｉｉ）１０〜４０重量％、より好ましくは１５〜４０重量％、そして最も好ましくは２０〜４０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分を含む。
【００３１】
本発明の方法の手順ａ）において、成分ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）は、慣用の方法、たとえば先行技術において公知のミキサー、たとえばヘンシェルまたはホバートミキサー、で混合されることができる。あるいは成分ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）はｖ−ブレンダーにおいて混合されて、次にローラー圧縮に付されることができる。
【００３２】
本発明の方法の手順ｂ）において、上記の組成物に剪断および加熱を行い、該組成物を可塑化させる。該組成物を剪断および熱に付すための装置は当該技術において周知であり、たとえば単軸押出機、ラム押出機、二軸押出機、バスニーダー、バンベリーミキサー、遊星押出機、または往復式単軸押出機である。該組成物は、好ましくは１００〜２５０℃、より好ましくは１２０〜２４０℃の温度にまで加熱される。手順ａ）において与えられた上記の組成物に剪断および加熱を行う好ましい方法は、ホットメルト押出による。ホットメルト押出を製造するための方法は周知である；これらの方法において、選択された成分は押出機のフィードホッパーに供給される。適切な周知の装置、たとえば単軸押出機、二軸押出機、往復軸押出機、およびバスニーダー、が本明細書の配合物のホットメルト押出を製造するために容易に入手可能である。
【００３３】
ホットメルト押出を製造するための好ましい方法は、射出成形機の一部である単軸押出機（往復式または連続式押出）、ラム圧縮成形機または樹脂トランスファー押出法である。
【００３４】
可塑化された組成物は次に剤形のシェルすなわち空洞を有する３次元の剤形、たとえばカプセル、へと射出成形される。該可塑化された組成物には、それを射出成形して剤形のシェルとする前に、ペレット化手順を行わないことが好ましい。米国特許出願公開第２００５／０１７５６８７号明細書および国際公開第２００５／０８９７２６号パンフレットにおける教示と反対に、該可塑化された組成物は樹脂加工と射出成形手順との間にペレット化手順を必要としない。このことは射出成形されたシェルを製造するための時間および資本をかなり削減する。さらに、ペレット化により該組成物に高い応力が加わること、および射出成形のための物質の再加熱を避けることができる。射出成形手順ｂ）は、ゼラチンカプセルの製造のために一般的に公知であるものと同様の方法において行われることができる。広い範囲の硬いゼラチンカプセルの形状および部品の製造は、たとえば米国特許第４，７３８，８１７号；第４，５７６，２８４号および第４，７３８，７２４号に記載されている。該カプセルは一または複数の区画を有していることができる。カプセルの厚さは均一または不均一であり、たとえば複数区画のカプセルにおいて、壁物質は区画同士で厚さが異なっていてもよい。各区画が異なる薬の放出特性を有する、たとえば異なる薬物質または配合物を含むタイプのものなどの複数区画のカプセルを製造する方法もまた、たとえば国際公開第２００５／０８９７２６号の第１および２ページに引用された先行技術から公知である。剤形の射出形成されたシェルの厚さは好ましくは０．１００〜０．５００ｍｍ、より好ましくは０．１２５〜０．４００ｍｍである。本発明の射出成形されたシェルの一つの利点は、多様な厚さが製造されることができ、それは、たとえば、該剤形に含まれる有効成分の所望される放出に適合されることができることである。加えて、または別法として、該シェルは、優先的に溶解する１以上の弱化部または弱化点を有し得、そうすることにより該有効成分の放出の開始の時間および／または速度を決め得る。たとえば、そのような弱化点は穴、たとえば小さな穴、たとえば、シェルの壁にレーザーで開けられた穴を含み得、これらの穴は消化管における所定の点において溶解するポリマー物質、たとえば腸溶性のポリマー物質、のフィルムで閉じられているおよび／または覆われている。たとえばそのような弱化点は該シェルが形成される成形操作の間に形成されるシェルの壁における薄肉化された部分を含み得る。
【００３５】
本発明のシェルは該シェルおよび１以上の有効成分を含む剤形を製造するために、特に経口投与に適切である１以上の有効成分を含む経口の剤形を製造するために有用である。任意のカプセルの区画に含まれる有効成分は任意の適切な形、たとえば粉末、顆粒、コンパクト、マイクロカプセル、ゲル、シロップ、または液体、において存在し得る、ただし、該カプセルの区画の壁の物質が後者の３つの形態の液状内容物に対して十分に不活性であるという条件下においてである。多様な有効成分、典型的には生物学的に活性な成分、たとえばビタミン、薬草および鉱物の栄養補助食品および医薬品、が有用である。該生物学的に活性な成分は、疎水性、親水性、および両親媒性化合物を含む。剤形に投入される有効成分の量は、該化合物の薬学的活性、処置される適応症、目標とされる投与計画、計画されている投与の方法、剤形の完全性もしくは安定性または他の理由にしたがって、変動する。区画の内容物、たとえば医薬品物質、は、標準的な方法、たとえばカプセルを充填するために慣用的に使用される方法、たとえば、投与用ピンまたはダイ充填により区画に導入され得る。好ましくは、該組成物はカプセルの本体およびカプセルのキャップの形状へと射出成形され、１以上の有効成分および任意的な添加剤が該カプセル本体へと充填され、該カプセルのキャップがカプセルの本体に接合または機械的に結合される。
【実施例】
【００３６】
以下の実施例は説明の目的のためだけであり、本発明の範囲を制限することは意図されない。別に明記されない限り、すべての部および百分率は重量による。
【００３７】
実施例において使用されたエチルセルロース類は下記の表１においてＥＣ  Ｓｔｄ  １０およびＥＣ  Ｓｔｄ  ２０と略記されているＥＴＨＯＣＥＬ標準１０プレミアムまたはＥＴＨＯＣＥＬ標準２０プレミアムエチルセルロースポリマーとしてダウケミカル社から商業的に入手可能である。両者ともに４８．０〜４９．５％のエトキシル含有量を有する。ＥＴＨＯＣＥＬ標準１０プレミアムエチルセルロースポリマーは、ウベローデ粘度計により２５℃において８０％トルエンおよび２０％エタノールからなる溶媒における５％溶液として測定された場合、９〜１１ｍＰａ．ｓの粘度を有する。ＥＴＨＯＣＥＬ標準２０プレミアムエチルセルロースポリマーは１８〜２２ｍＰａ．ｓの粘度を有する。
【００３８】
実施例において使用されたメチルセルロースは、下記の表１においてＭＣ  Ａ１５と略記されている、ダウケミカル社製のＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ１５セルロースエーテルとして商業的に入手可能である。それは２７．５〜３１．５％のメトキシ含有量を有し、ウベローデ粘度計により２０℃において２％水溶液として測定された場合、１４〜１６ｍＰａ．ｓの粘度を有する。
【００３９】
実施例において使用されるクロスカルメロースナトリウムは、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社（米国、フィラデルフィア）から商業的に入手可能であるＡｃ−Ｄｉ＿Ｓｏｌ  ＳＤ−７１１クロスカルメロースナトリウムＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ、ＪＰ（薬品グレード）であった。
【００４０】
グリセロール、ステアリルアルコール（１−オクタデカノール）、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）および下記の表１においてＰＥＧ４００と略記されている、３８０〜４２０ｇ／モルのモル質量を有するポリエチレングリコールが可塑剤として使用された。
【００４１】
ステアリン酸マグネシウムが型加工剤として使用された。
実施例１〜７の組成物の成分は下記の表１に列挙される。
【表１】
2014532069.tif 000002
【００４２】
実施例１（Ｃ−Ｅｘ１）
９９．５部のＥＴＨＯＣＥＬ標準１０プレミアムエチルセルロースポリマーおよび０．５部のステアリン酸マグネシウムがプラスチックの袋において混合され、次に直径が２２ｍｍの円筒および２８トンのクランプ機構を有するＡｒｂｕｒｇモデル２２１−５５−２５０射出成形機のホッパーにフィードされた。該射出成形機の温度コントロール領域の温度設定ポイントは表２に示され、ここで一番低い温度はフィードホッパー近辺であり、最も高い温度設定は押出機のポリマー排出においてである。
【００４３】
実施例２〜４（Ｃ−Ｅｘ２〜Ｃ−Ｅｘ４）および実施例５（Ｉ−Ｅｘ５）
上の表１に列挙された組成物の成分は、１０リットルの容量のカーボンスチールのジャケット付ボールおよび１７０５ｒｐｍにおいて稼働する、三段階ステンレススチールのブレード系を供えられたヘンシェルラボミキサー、モデル名ＦＭ１０Ｃにおいて激しく混合された。該ジャケットの温度は５０度に設定された。
【００４４】
該混合物は下の表２に列挙された条件で、２２ｍｍの直径の円筒を有する５０トンのＦＡＮＵＣ  ＲＯＢＯＳＨＯＴ射出成形機で射出成形に付された。
【００４５】
実施例１〜４（Ｃ−Ｅｘ１〜Ｃ−Ｅｘ４）において、製造されたカプセルの壁の厚さは約０．３８ｍｍ（０．０１５インチ）であり、カプセルのシェルの外径は７．２２ｍｍであり、カプセルのシェルの一組の対になる部分の全長は２１．７２ｍｍであり、これは典型的な「０」サイズのカプセルを表す。
【００４６】
実施例５において、製造されたカプセルの厚さは約０．８９〜０．９１ｍｍ（０．０３５〜０．０３６インチ）であり、カプセルのシェルの外側の直径は１８．９５ｍｍであり、カプセルのシェルの一組の対になる部分の全長は５１．７８ｍｍであり、これは典型的な「１１」サイズのカプセルを表す。
【表２】
2014532069.tif 000003
【００４７】
実施例１（Ｃ−Ｅｘ１）は、カプセルの分解試験のために使用されたそれぞれ１．２および５．８のｐＨを有する２つの水性バッファー媒体において、２４時間内に分解することが不可能であり、かついかなるｐＨにおいても剤形からの有効成分の放出に適切ではなかった射出成形されたカプセルをもたらした。カプセル分解試験は、１．０４ｇの重さおよび６．３５ｍｍの直径のスチールボールを、サンプルホルダーによりつりさげられたカプセルの内部に入れることにより行われた。該２つの水性バッファー媒体は米国薬局方−３０に定義されているように製造された。一つは５０ｍｌの０．２Ｍ水性ＫＣｌと８５ｍｌの０．２Ｍ水性ＨＣｌを混合することにより製造されたＫＣｌ／ＨＣｌバッファー（ｐＨ＝１．２）であった。他方は、５０ｍｌの０．２Ｍ水性ＫＨ２ＰＯ４と３．６ｍｌの０．２Ｍ水性ＮａＯＨを混合することにより製造されたＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨバッファー（ｐＨ＝５．８）であった。分解時間は３７℃において、バッファー媒体中におけるカプセルの浸漬からスチールボールがカプセルの膜を通って落ちるまでの合計時間として記録された。
【００４８】
実施例２（Ｃ−Ｅｘ２）は、３０分間崩壊なしにカプセルの連続製造をもたらしたが、カプセルは脆く、型から取りだされたときに破れる傾向があった。試験に適切なカプセルはこの配合物からは得られなかった。
【００４９】
実施例３（Ｃ−Ｅｘ３）は、３０分間崩壊なしに、高品質のカプセルの生産をもたらした。しかし、これらのカプセルもやはり、該剤形からの有効成分の放出に適切ではなかった。射出成形されたカプセルは、上記のカプセル分解試験にそれぞれ使用された１．２および５．８のｐＨを有する２つの水性バッファー媒体において２４時間内に分解することが不可能であった。
【００５０】
実施例４（Ｃ−Ｅｘ４）は、３０分間崩壊なしに、高品質のカプセルの生産をもたらした。しかし、これらのカプセルもやはり、該剤形からの有効成分の放出に適切ではなかった。射出成形されたカプセルは、上記のカプセル分解試験にそれぞれ使用された１．２および５．８のｐＨを有する２つの水性バッファー媒体において２４時間内に分解することが不可能であった。表１に列挙された組成物Ｃ−Ｅｘ４から製造された薄いフィルムでさえ、下記の表３および４に示されるように非常に長い分解時間を有した。
【００５１】
実施例５（Ｉ−Ｅｘ５）は、３０分間崩壊なしに、高品質のカプセルの連続生産をもたらした。実施例５のカプセルは分解について試験され、それらは、たとえ実施例１〜４（Ｃ−Ｅｘ１〜Ｃ−Ｅｘ４）のカプセルより大きい厚さを有していても、３９６分間で分解することが見いだされている。実施例５のカプセルは、０．８９〜０．９１ｍｍ（０．０３５〜０．０３６インチ）の厚さを有していたが、実施例１〜４（Ｃ−Ｅｘ１〜Ｃ−Ｅｘ４）のカプセルは約０．３８ｍｍ（０．０１５インチ）の厚さを有していた。放出制御型のカプセルは、６〜１１時間の間の時間内に分解することがしばしば目標とされる。上の表１に列挙された組成物Ｉ−Ｅｘ５から製造された薄いフィルムは、下記の表３および４に示されるようにＣ−Ｅｘ４の比較のフィルムよりずっと短い分解時間を有していた。
【００５２】
フィルム分解試験
実施例３〜７について表１に列挙された組成を有するフィルムが、分解を試験するために、以下の溶融混合法により製造された。
【００５３】
溶融混合はＨａａｋｅ  ＭｉｎｉＬａｂ押出機で行われた。それは円錐台形の、往復ループを有する反転二軸装置である。容器は３．５ｃｃの溶融されたポリマーと往復ループ２．０ｃｃを入れることができる。実験は、１７５℃および１００ｒｐｍにおいて５分間行われた。温度は、押出機における３つの領域と１つのダイ領域により制御された。領域＃１は、物質が溶融して供給口に付着することを防ぐために、相対的に低く（８０℃）設定された。１７５℃の横ばい状態の温度プロフィールが押出機、領域＃２および＃３のために使用された。ダイ（領域＃４）は、押出プロフィールより１０℃高く設定された。４ｍｍの直径の棒ダイが容器の末端において押出機に接続された。棒の形状の押出物がペレットへと切断された。物質の性質のために、押出機からのストランドを冷却するために水浴は使用されなかった。押し出された物質は長いまま空気乾燥され、ペレットへと切断された。次に、ペレットは１７７℃および５０００〜１０，０００ｐｓｉの圧力においてカーバー圧縮成形機（Ｃａｒｖｅｒ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｏｌｄｅｒ）で薄いフィルムへと圧縮された。
【００５４】
フィルム分解は、ハンソン・リサーチ（Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ、ＣＡ、ＵＳＡ）による分解試験システムＱＣ−２１に接続されたボールサンプルホルダーを使用して、２つのバッファー媒体、具体的には、５０ｍｌの０．２Ｍ水性ＫＣｌと８５ｍｌの０．２Ｍ水性ＨＣｌを混合することにより製造されたＫＣｌ／ＨＣｌバッファー（ｐＨ＝１．２）および５０ｍｌの０．２Ｍ水性ＫＨ２ＰＯ４と３．６ｍｌの０．２Ｍ水性ＮａＯＨを混合することにより製造されたＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨバッファー（ｐＨ＝５．８）、中で測定された。フィルムは、胃の状態をシミュレーションするために、１．０４ｇの重さおよび６．３５ｍｍの直径のスチールボールにより制御された応力に付された。分解時間は、３７℃のバッファー媒体中においてスチールボールを搭載されたフィルムの浸漬から、スチールボールがフィルムの膜を通って落ちるまでの合計時間として記録された。報告されたすべての結果は、フィルムの厚さに基づいて標準化された。手順の詳細は参考文献：Ｚｈａｏ  Ｊ、Ｇａｙｎｏｒ  Ｓ、Ｓｃｈｍｉｔｔ  Ｒ、Ｃｏｐｐｅｎｓ  Ｋ、Ｓｐａｕｌｄｉｎｇ  Ｗ、２００９年、「Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ，ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  ｆｉｌｍｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｂｌｅｎｄｓ」に記載されている（２００９年製薬科学者協会年会および展示会において発表されたポスター、２００９年１１月８日〜１２日、ロサンゼルス、カルフォルニア州）。
【００５５】
【表３】
2014532069.tif 000004
【００５６】
【表４】
2014532069.tif 000005
【００５７】
表３および４の結果は、本発明の射出成形された剤形のシェルを製造するために使用される組成物（Ｉ−Ｅｘ５〜Ｉ−Ｅｘ７）から製造されたフィルムは、実施例４（Ｃ−Ｅｘ４）から製造されたフィルムよりずっと短い分解時間を有することを示す。さらに、有効成分の放出が、射出成形された剤形のシェルの性質を脅かすことなしに、ある有効成分の特定の投与計画に適応されることができる、テーラーメードの剤形が製造されることができる（Ｉ−Ｅｘ５、Ｉ−Ｅｘ６およびＩ−Ｅｘ７を比較せよ）。
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月14日(2014.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
射出成形された剤形のシェルであって、
ａ）組成物を用意する手順であって、前記組成物の総重量に基づいてｉ）２５〜９０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）７．５〜６０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）２．５〜５０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含み、ただし前記組成物は、ゼロまたは１０重量％以下のゼラチンと、ゼロまたは１０重量％以下の、ホモ−もしくは共重合されたアクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたメタクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたアクリレート、またはホモ−もしくは共重合されたメタクリレートを包含するポリマーと、を含む、組成物を用意する手順と、
ｂ）前記組成物を剪断および熱に付して前記組成物を可塑化し、前記可塑化された組成物を剤形の３次元のシェルへと射出成形する手順と、により製造可能な射出成形された剤形のシェル。
【請求項２】
カプセルのシェルである、請求項１に記載の前記シェル。
【請求項３】
前記多糖類誘導体ｉｉ）が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋されているカルボキシメチルセルロース、架橋されていないカルボキシメチルセルロース、およびこれらのセルロースエーテル類の２以上の組み合わせからなる群から選択されたセルロースエーテルである、請求項１または２に記載の前記シェル。
【請求項４】
前記多糖類誘導体ｉｉ）がメチルセルロースである、請求項１または２に記載の前記シェル。
【請求項５】
組成物の総重量に基づいてｉ）３０〜８０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）１０〜５０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）１０〜４０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記シェル。
【請求項６】
前記組成物が、組成物の総重量に基づいて、１５パーセント超の水または有機溶媒を含まない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の前記シェル。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の前記シェルおよび１以上の有効成分を含む剤形。
【請求項８】
剤形のシェルを製造する方法であって、
ａ）組成物を用意する手順であって、前記組成物の総重量に基づいてｉ）２５〜９０重量％のエチルセルロースと、ｉｉ）７．５〜６０重量％の多糖類またはエチルセルロースとは異なる多糖類誘導体と、ｉｉｉ）２．５〜５０重量％の、多糖類および多糖類誘導体とは異なる少なくとも１の成分と、を含み、ただし前記組成物は、ゼロまたは１０重量％以下のゼラチンと、ゼロまたは１０重量％以下の、ホモ−もしくは共重合されたアクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたメタクリル酸、ホモ−もしくは共重合されたアクリレート、またはホモ−もしくは共重合されたメタクリレートを包含するポリマーと、を含む、組成物を用意する手順と、
ｂ）前記組成物を剪断および熱に付して前記組成物を可塑化し、前記可塑化された組成物を剤形の３次元のシェルへと射出成形する手順と、を含む、剤形のシェルを製造する方法。
【請求項９】
可塑化された組成物が、それを剤形のシェルへと射出成形する前にペレット化手順に付されない、請求項８に記載の前記方法。
【請求項１０】
前記組成物が、カプセル本体およびカプセルキャップの形へと射出成形され、１以上の有効成分および任意的な添加剤が前記カプセルの本体に満たされ、そして前記カプセルのキャップが前記カプセルの本体に接合または機械的に結合される、請求項８または９に記載の前記方法。
【国際調査報告】
2014532069.tif 000006
2014532069.tif 000007