(57)【要約】  本発明の記載は、野生型および多剤耐性グラム陰性およびグラム陽性病原菌により引き起こされる細菌感染症を治療または改善するための、化合物ならびにその形態および医薬組成物ならびにその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態。
【化１】
2014525452.tif 000146
（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、それぞれが、Ｒ5からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基およびＲ6から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ホルミル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−オキシ、アリールまたはアリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールの各事例は、１個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ4は、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−チオ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ2-8アルケニル−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、Ｃ2-8アルキニル−アミノ、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-10アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニルまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル
であり、
Ｒ6は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル）2−アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−カルボニルまたはヘテロシクリル−カルボニル−オキシ
であり、
ヘテロシクリルの各事例は、Ｒ7からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ3-14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ8からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキルＣ1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−カルボニル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、（ヘテロアリール）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
Ｃ3-14シクロアルキルの各事例は、Ｒ9から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
アリールの各事例は、Ｒ10から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ11から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシであり、
Ｒ9は、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ10はハロゲンであり、
Ｒ11は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノである）
【請求項２】
Ｒ1が、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、水素、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ホルミル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）、カルボキシル、Ｃ3-14シクロアルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールの各事例が、１個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノまたはＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ4が、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ5が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-10アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル
であり、
Ｒ6が、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ
であり、ヘテロシクリルの各事例が、Ｒ7からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールの各事例が、Ｒ8からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7が、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
Ｃ3-14シクロアルキルの各事例が、Ｒ9から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
アリールの各事例が、Ｒ10から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例が、Ｒ11から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8がＣ1-8アルキルであり、
Ｒ9がアミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ10がハロゲンであり、
Ｒ11がＣ1-8アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキル；ヒドロキシル−メチル、ヒドロキシル−エチルまたはヒドロキシル−プロピルから選択されるヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル；ホルミルメチル、ホルミルエチルまたはホルミルプロピルから選択されるホルミル−Ｃ1-8アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；フェニルから選択されるアリール；および、ベンジルから選択されるアリール−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ1-8アルコキシ；または、メチル−ＳＯ2−アミノ、エチル−ＳＯ2−アミノ、プロピル−ＳＯ2−アミノまたはイソプロピル−ＳＯ2−アミノから選択されるＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ4がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が、
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）；
（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される）；および
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノから選択される（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたは２Ｈ−テトラゾリルから選択される）；および
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルから選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が、
Ｃ3-14シクロアルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ（Ｃ3-14シクロアルキルはシクロプロピルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−オキシ（ヘテロシクリルは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシから選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物またはそのある形態
【化２】
2014525452.tif 000147
（Ｉａ）
（式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は本明細書中で定義された通りである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物またはそのある形態が、
５−ベンジル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ベンジル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−アミノフェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−５−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
５−シクロプロピル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロプロピル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シアノ−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−シアノフェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−｛メチル［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシフェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシフェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−クロロフェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−クロロフェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３−ヨードプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル６−｛４−［３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
６−｛４−［３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３−アジドピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［メチル（フェニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［エチル（メチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−イソプロピル−２−オキソ−６−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロプロピル−２−オキソ−６−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３−｛［（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛４−［３−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３ａ−シアノオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛２−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３−｛［（２−クロロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（アミノメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（３−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−｛３−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−メチルピロリジン−１−イル｝フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（ベンジルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（ジベンジルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−｛４−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−［４−（３−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（アミノメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛２−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−｛２−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−エチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［ジ（プロパ−２−エン−１−イル）アミノ］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［ジ（プロパ−２−エン−１−イル）アミノ］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−［５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−６−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−（エチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（メチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｅ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−エニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−イニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、および
６−（５−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
から選択され、化合物の前記形態が、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物またはそのある形態が、
５−（アミノメチル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−２−オキソ−６−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−［４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−［４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−６−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−２−オキソ−６−｛４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−［４−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［３−（ベンジルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（４−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−（４−｛３−［（ジベンジルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−（４−｛３−［（ベンジルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−６−（４−｛３−［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−６−｛４−［（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（４−｛（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−［ベンジル（メチル）アミノ］オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（メチルアミノ）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ジベンジルアミノ）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−アミノオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［ベンジル（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（メチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジベンジルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−アミノオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−（４−｛（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ−［（ジメチルアミノ）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−［４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（メチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−（４−｛３−［１−（ベンジルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［３−（１−アミノシクロブチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
（３ａＲ，６ａＲ）−２−［４−（５−カルボキシ−３−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェニル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−アジドオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−アジドヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−｛３−［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（メチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−アミノオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（メチルアミノ）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−アミノオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−（４−｛（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ−［（ジメチルアミノ）メチル］オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（メチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−（メチルアミノ）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−［４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（３ａ−シアノオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
６−［４−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−｛４−［３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−［４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（メチルアミノ）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩、および
５−エチル−６−｛４−［（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩；
から選択され、化合物の前記形態が、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
細菌感染症がグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
細菌感染症が、多剤耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
細菌感染症が、アシドバクテリア；アクチノバクテリア；アクウィフェクス；バクテロイデス；カルディセリクム；クラミジア；クロロビウム；クロロフレクサス；クリシオゲネス；シアノバクテリア；デフェリバクター；デイノコックステルムス；ディクチオグロムス；エルシミクロビウム；フィブロバクター；ファーミキューテス；フソバクテリア；ゲマティモナス；レンティスファエラ；ニトロスピラ；プランクトミケス；プロテオバクテリア；スピロヘータ；シネルギステス；テネリキューテス；ファーミキューテス；サーモデスルフォバクテリア；サーモミクロビア；サーモトガ；またはベルコミクロビアから選択される門の細菌から生じる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
細菌感染症が、プロテオバクテリア、スピロヘータ、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｔｅｓ）、クラミジア、ファーミキューテスまたはアクチノバクテリアから選択される門の細菌から生じる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニー、炭疽菌、枯草菌、エンテロバクター属の種、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、大腸菌、野兎病菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、モラクセラ・カタラーリス、結核菌、ナイセリア属の種、緑膿菌、赤痢菌属の種、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌およびペスト菌から選択される細菌種から生じる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはそのある形態の有効量が、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の化合物またはそのある形態を、薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物またはそのある形態と、有効量の抗生剤または抗菌剤とを含む併用療法。
【請求項２１】
薬剤が、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシンまたはオフロキサシンのうちの１種または複数から選択される、請求項２０に記載の併用療法。
【請求項２２】
薬剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフォペラゾン、セホタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスタチン、クラリスロマイシン、クラブラネート、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コリスチン、サイクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロラカルベフ、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンＢ、ピラジナミド、キヌプリスチン、ラパマイシン、リファブチン、リファンピシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロキシスロマイシン、スルファジアジン銀、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルバクタム、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、タゾバクタム、タイコプラニン、テラバンシン、テリスロマイシン、テモシリン、テトラサイクリン、チアンフェニコール、チカルシリン、チゲサイクリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシンまたはバンコマイシンのうちの１種または複数から選択される、請求項２０に記載の併用療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の記載は、細菌感染症を治療または改善するための化合物ならびにその形態および医薬組成物、ならびにこのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。より具体的には、本発明の記載は、細菌感染症を治療もしくは改善するための、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療もしくは改善するための化合物ならびにその形態および医薬組成物、ならびにこのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在市販されている抗菌剤は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの２つの主要酵素に作用することにより細菌ＤＮＡの合成を阻害する（Mitscher, L.A.Bacterial topoisomerase inhibitors: quinolone and pyridone antibacterial agents, Chem.Rev.2005, 105, 559-592； Hooper, D.C.; Rubinstein, E.Quinolone antimicrobial agents / edited by David C.Hooper and Ethan Rubinstein；または De Souza, M.V.New fluoroquinolones: a class of potent antibiotics.Mini.Rev.Med.Chem.2005, 5 (11), 1009-1017を参照されたい）。
ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ酵素は両方とも、ヘテロ二量体（Ａ2Ｂ2）として活性のある２つのタンパク質サブユニットからなるＩＩ型トポイソメラーゼである。ＡＴＰａｓｅドメインは、１つのポリペプチド（ＤＮＡジャイレース内のＧｙｒＢ、トポイソメラーゼＩＶ内のＰａｒＥ）上に存在するが、その一方でＤＮＡ切断コア部は、第２のポリペプチド上に位置する（ＤＮＡジャイレース内のＧｙｒＡ、トポイソメラーゼＩＶ内のＰａｒＣ）。現在の療法は、アミノクマリンノボビオシンを含めた、ＧｙｒＢ内のＡＴＰａｓｅ活性サイトへ結合することによって、ＤＮＡジャイレースのエネルギー変換の競合的阻害剤として機能する（Maxwell, A.The interaction between coumarin drugs and DNA gyrase.Mol.Microbiol.1993, 9 (4), 681-686；Flatman, R.H.; Eustaquio, A.; Li, S.M.; Heide, L.; Maxwell, A.Structure-activity relationships of aminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial biosynthesis.Antimicrob.Agents Chemother.2006, 50 (4), 1136-1142を参照されたい）。
【０００３】
対照的に、ナリジクス酸、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンは、切断コア部（ＧｙｒＡおよびＰａｒＣ）の位置でこれらの酵素に優先的に結合し、複製するＤＮＡの脱連環を阻止する（Hooper, D.C.Quinolone mode of action.Drugs 1995, 49 Suppl 2, 10-15を参照されたい）。最初の部位の耐性変異は一般的にｇｙｒＡに生じるが、ｇｙｒＢにおける変異もまたキノロンへの感受性を減少させることが示されている（Yoshida, H.; Bogaki, M.; Nakamura, M.; Yamanaka, L.M.; Nakamura, S.Quinolone resistance-determining region in the DNA gyrase gyrB gene of Escherichia coli.Antimicrob.Agents Chemother.1991, 35 (8), 1647-1650を参照されたい）。
【０００４】
細菌ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、フルオロキノロン）は主にグラム陰性感染症を治療するために使用され、歴史的にも優れた臨床成績を達成した（Emmerson, A.M.; Jones, A.M.The quinolones: decades of development and use.J.Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51 (S1), 13-20を参照されたい）。豊富な知識がキノロンクラスの化合物に対して存在するが（Hooper, D.C.; Rubinstein, E.Quinolone antimicrobial agents / edited by David C.Hooper and Ethan Rubinsteinを参照されたい）、これには、バイオアベイラビリティー、組織分布、ＰＫ／ＰＤ関係および光毒性が含まれる。構造的に、キノロン抗生剤は、二環式（シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン）または三環式環構造（レボフロキサシン）を有し、アリール側鎖はアミン官能基を組み込んでいる非環式の環を含有する。
【０００５】
他の環構造、例えば、２−ピリドン（単環式および二環式）（Chu, D.T.Recent progress in novel macrolides, quinolones, and 2-pyridones to overcome bacterial resistance.Med.Res.Rev.1999, 19 (6), 497-520を参照されたい）, キナゾリンジオン（Ellsworth, E.L.; Tran, T.P.; Showalter, H.D.; Sanchez, J.P.; Watson, B.M.; Stier, M.A.; Domagala, J.M.; Gracheck, S.J.; Joannides, E.T.; Shapiro, M.A.; Dunham, S.A.; Hanna, D.L.; Huband, M.D.; Gage, J.W.; Bronstein, J.C.; Liu, J.Y.; Nguyen, D.Q.; Singh, R.3-aminoquinazolinediones as a new class of antibacterial agents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type and multidrug resistant organisms.J.Med.Chem.2006, 49 (22), 6435-6438；およびTran, T.P.; Ellsworth, E.L.; Stier, M.A.; Domagala, J.M.; Hollis Showalter, H.D.; Gracheck, S.J.; Shapiro, M.A.; Joannides, T.E.; Singh, R.Synthesis and structural-activity relationships of 3-hydroxyquinazoline-2,4-dione antibacterial agents.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004, 14 (17), 4405-4409を参照されたい）および三環式イソキノロンが文献に記載されている。
【０００６】
これらの分子の一部、例えば、２−ピリドンおよび４−ピリドン（例えば、Ｒｏ−１３−５４７８）、イソキノロンおよびキナゾリンジオンなどは、後期前臨床段階まで進んだが、市場にまで到達したものはない。１９８０年代には、単環式２−ピリドンおよび４−ピリドンがＤＮＡジャイレースを阻害することが報告された（Georgopapadakou, N.H.; Dix, B.A.; Angehrn, P.; Wick, A.; Olson, G.L.Monocyclic and tricyclic analogs of quinolones: mechanism of action.Antimicrob.Agents Chemother.1987, 31 (4), 614-616を参照されたい）。
【０００７】
単環式４−ピリドンクラスの分子は、キノロン耐性（ｑｕｉｎR）菌株に対して不十分な活性を一般的に示し、付随して生じるＣＮＳ副作用を有し、ほとんどの場合、限られたインビボ効力しか有していなかった。単環式４−ピリドン類似体についての最近の研究（Laursen, J.B.; Nielsen, J.; Haack, T.; Pusuluri, S.; David, S.; Balakrishna, R.; Zeng, Y.; Ma, Z.; Doyle, T.B.; Mitscher, L.A.Further exploration of antimicrobial ketodihydronicotinic acid derivatives by multiple parallel syntheses.Comb.Chem.High Throughput.Screen.2006, 9 (9), 663-681を参照されたい）は、これらの化合物は、シプロフロキサシンに対する交差耐性を誘発し、大腸菌に対して不十分な抗菌作用を有することを実証している。
【０００８】
より最近では、抗菌のスピロ三環式バルビツール酸誘導体（ＱＰＴ−１）（Miller, A.A.; Bundy, G.L.; Mott, J.E.; Skepner, J.E.; Boyle, T.P.; Harris, D.W.; Hromockyj, A.E.; Marrotti, K.R.; Zurenko, G.E.; Munzner, J.B.; Sweeney, M.T.; Bammert, G.F.; Hamel, J.C.; Ford, C.W.; Zhong, W-Z.; Graber, D.R.; Martin, G.E.; Han, F.; Dolak, L.A.; Seest, E.P.; Ruble, J.C.; Kamilar, G.M.; Palmer, J.R.; Banitt, L.S.; Hurd, A.R.; Barbachyn, M.R.Discovery and characterization of QPT-1, the progenitor of a new class of bacterial topoisomerase inhibitors.Antimicrob.Agents Chemother.2008, 52 (8), 2806-2812；および Ruble, J.C.; Hurd, A.R.; Johnson, T.A.; Sherry, D.A.; Barbachyn, M.R.; Toogood, P.L.; Bundy, G.L.; Graber, D.R.; Kamilar, G.M.Synthesis of (-)-PNU-286607 by asymmetric cyclization of alkylidene barbiturates.J.Am.Chem.Soc.2009, 131 (11), 3991-3997を参照されたい）。
【０００９】
テトラヒドロインダゾールおよびピペリジンモチーフならびに６−メトキシキノリン部分を有する阻害剤（例えば、ＮＸＬ１０１およびＧＳＫ２９９４２３）（Black, M.T.; Stachyra, T.; Platel, D.; Girard, A.M.; Claudon, M.; Bruneau, J.M.; Miossec, C.Mechanism of action of the antibiotic NXL101, a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial type II topoisomerases.Antimicrob.Agents Chemother.2008, 52 (9), 3339-3349；Bax, B.D.; Chan, P.F.; Eggleston, D.S.; Fosberry, A.; Gentry, D.R.; Gorrec, F.; Giordano, I.; Hann, M.M.; Hennessy, A.; Hibbs, M.; Huang, J.; Jones, E.; Jones, J.; Brown, K.K.; Lewis, C.J.; May, E.W.; Saunders, M.R.; Singh, O.; Spitzfaden, C.E.; Shen, C.; Shillings, A.; Theobald, A.J.; Wohlkonig, A.; Pearson, N.D.; Gwynn, M.N.Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents.Nature 2010, 466 (7309), 935-940；Gomez, L.; Hack, M.D.; Wu, J.; Wiener, J.J.; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Pippel, D.J.; Mani, N.; Morrow, B.J.; Motley, S.T.; Shaw, K.J.; Wolin, R.; Grice, C.A.; Jones, T.K.Novel pyrazole derivatives as potent inhibitors of type II topoisomerases.Part 1: synthesis and preliminary SAR analysis.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007, 17 (10), 2723-2727；およびWiener, J.J.; Gomez, L.; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Allison, B.D.; Schwarz, K.L.; Shinde, S.; Tang, L.; Hack, M.D.; Morrow, B.J.; Motley, S.T.; Goldschmidt, R.M.; Shaw, K.J.; Jones, T.K.; Grice, C.A.Tetrahydroindazole inhibitors of bacterial type II topoisomerases.Part 2: SAR development and potency against multidrug-resistant strains.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007, 17 (10), 2718-2722）およびイソチアゾロキノロン（例えば、ＡＣＨ−７０２）（Kim, H.Y.; Wiles, J.A.; Wang, Q.; Pais, G.C.G.; Lucien, E.; Hashimoto, A.; Nelson, D.M.; Thanassi, J.A.; Podos, S.D.; Deshpande, M.; Pucci, M.J.; Bradbury, B.J.Exploration of the activity of 7-pyrrolidino-8-methoxyisothiazoloquinolones against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).J. Med. Chem., 2010, 54(9), 3268-3282を参照されたい）が新しいクラスの細菌トポイソメラーゼ阻害剤として記載されている。ＤＮＡジャイレースに結合するＧＳＫ２９９４２３のＸ線結晶構造もまた報告されている（Bax, B.D., et al., 2010）。
【００１０】
構造的に、大部分の公知の阻害剤（ＱＰＴ−１、テトラヒドロインダゾール、ＮＸＬ１０１、ＧＳＫ２９９４２３およびＡＣＨ−７０２を除く）は、ケト酸官能基を有し、これらは、カルボン酸（シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン、レボフロキサシン、単環式および二環式２−ピリドンおよび４−ピリドン）、ヒドロキシルアミン（キナゾリンジオンおよび三環式イソキノロン）、またはヒドラジン（キナゾリンジオン）基のいずれかであり、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼ活性に関係し、活性化した錯体中の二価のカチオンに恐らく結合する（Laponogov, I.; Sohi, M.K.; Veselkov, D.A.; Pan, X.S.; Sawhney, R.; Thompson, A.W.; McAuley, K.E.; Fisher, L.M.; Sanderson, M.R.Structural insight into the quinolone-DNA cleavage complex of type IIA topoisomerases.Nat.Struct.Mol.Biol.2009, 16 (6), 667-669を参照されたい）。
【００１１】
大部分の阻害剤はまた、コア部ヘテロ環に付加しているアミン官能基を有し、これらの化合物を事実上両性イオンにしている。単環式２−ピリドンおよび４−ピリドン（例えば、Ｒｏ−１３−５４７８）阻害剤は、フェニル基に付加しているこのアミン官能基を有する（Tesfaye, B.; Heck, J.V.; Thorsett, E.D.欧州特許出願第０３０８０２２  A2号（１９８７年）；Narita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I.;英国特許出願第ＧＢ２１３０５８０号（１９８３年）；およびNarita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I.米国特許第４，６９８，３５２号（１９８７年）を参照されたい）。
【００１２】
これら阻害剤の両性イオン性質は、ポリンチャネルを使用して、これら化合物がグラム陰性細胞へと浸透することと関係する（Nikaido, H.; Thanassi, D.G.Penetration of lipophilic agents with multiple protonation sites into bacterial cells: tetracyclines and fluoroquinolones as examples.Antimicrob.Agents Chemother.1993, 37 (7), 1393-1399；およびTieleman, D.P.; Berendsen, H.J.A molecular dynamics study of the pores formed by Escherichia coli OmpF porin in a fully hydrated palmitoyloleoylphosphatidylcholine bilayer.Biophys.J.1998, 74 (6), 2786-2801を参照されたい）。
【００１３】
病院ならびに社会環境において、市販の抗生剤に対する複数の細菌の耐性が増加していることから、新しい、特に新奇な抗生剤の発見が早急に必要とされる（Bonhoeffer, S.; Lipsitch, M.; Levin, B.R.Evaluating treatment protocols to prevent antibiotic resistance.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1997, 94 (22), 12106-12111; Wang, Y.C.; Lipsitch, M.Upgrading antibiotic use within a class: tradeoff between resistance and treatment success.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2006, 103 (25), 9655-9660；およびPayne, D.J.; Gwynn, M.N.; Holmes, D.J.; Pompliano, D.L.Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery.Nat.Rev.Drug Discov.2007, 6 (1), 29-40を参照されたい）。
院内感染を引き起こす細菌株のおよそ７０％が、このような感染症を治療するために最も一般的に使用される薬物の少なくとも１種に耐性があり、細菌性肺炎の症例の２５％が、ペニシリンに耐性があることが示されている（Todar, K.Todar's Online textbook of Bacteriology, htttp://www.textbookofbacteriology.net/）。最近では、新しい抗生剤の認可数が劇的に低減し、過去２年間において新規に２件しか認可されていない。
【００１４】
ＭＲＳＡに効く抗生剤がいくつか市販されている（Perry, C.M.; Jarvis, B.Linezolid: a review of their use in the management of serious Gram-positive infections.Drugs 2001, 61 (4), 525-551；Peterson, L.R.A review of tigecycline-- the first glycylcycline.Int.J.Antimicrob.Agents 2008, 32 Suppl 4, S215-S222；Chu, D.T.Recent developments in macrolides and ketolides.Curr.Opin.Microbiol.1999, 2 (5), 467-474；Kahne, D.; Leimkuhler, C.; Lu, W.; Walsh, C.Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics.Chem.Rev.2005, 105 (2), 425-448；およびZhanel, G.G.; Lam, A.; Schweizer, F.; Thomson, K.; Walkty, A.; Rubinstein, E.; Gin, A.S.; Hoban, D.J.; Noreddin, A.M.; Karlowsky, J.A.Ceftobiprole: a review of a broad-spectrum and anti-MRSA cephalosporin.Am.J.Clin.Dermatol.2008, 9 (4), 245-254を参照されたい）、しかしグラム陰性細菌を標的とするもので、新規に臨床的に認可された薬剤はない。
【００１５】
キノロンは、病院において極めて効果的であることが示されているが、これらの現在の薬物の広いスケールでの配備は、一部には、効果的な第二世代キノロン（例えば、シプロフロキサシン）のジェネリック使用により、これらの将来の長期的有用性が危険にさらされている。キノロン耐性は、病院と一般社会の両方においてすでに増加している。したがって、ＭＤＲグラム陰性病原菌を標的とする新しい薬物は、この重要な、未解決の医学的必要性に取り組む助けとなることが予想される（Talbot, G.H.; Bradley, J.; Edwards, J.E., Jr.; Gilbert, D.; Scheld, M.; Bartlett, J.G.Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America.Clin.Infect.Dis.2006, 42 (5), 657-668；およびRice, L.B.Unmet medical needs in antibacterial therapy.Biochem.Pharmacol.2006, 71 (7), 991-995を参照されたい）。
【００１６】
市販の抗生剤に対する耐性が継続して増加し、新しい抗菌剤が医薬品業界から容易に出現しないので、新しい抗生剤および抗菌剤が利用可能であることが、以前から存在し増大している耐性に打ち勝つために不可欠である。効果的な単剤療法として、大腸菌およびアシネトバクター・バウマニー（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）病原菌のＭＤＲ菌株、ならびに多大な関心が集まっている他の細菌株に対して活性のある新奇な化合物が必要とされ、これらには、バイオテロ薬剤として潜在的に利用可能ものが含まれる。現存するＤＮＡ合成阻害剤とは異なる方法で結合する新しい化合物ならびに現在のキノロン抗生剤との組合せを含めた、付加的または相乗的活性を有する抗菌物質および抗生物質製剤の組合せを用いた新しい療法であれば、機構的に認証された標的に対して証明済みの抗菌剤に対して、より長期の臨床寿命が可能になるであろう。したがって、このような化合物および療法が利用可能であれば、現在および将来のヒトの健康に有意な利益がもたらされることなり、これから数年の間、困難な細菌感染症の制御についていくつかの最前部において成功をおさめる可能性が高い。
【００１７】
グラム陰性活性を有する抗菌性トポイソメラーゼ阻害剤としての使用のための６−メトキシキノリンベースの化合物が、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎおよびＮｏｖｅｘｅｌにより報告された。ＡｃｈｉｌｌｉｏｎおよびＲｉｂ−ｘ製薬はまた、イソチアゾロキノロンおよびキノロン（デラフロキサシン）がＭＲＳＡを含めた耐性グラム陽性菌株に対する活性をそれぞれ有すると報告した。文献における他の例として、ＡＭ−１９５４（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＣ−１５９ａおよびＤＸ−６１９（Ｄｉａｉｉｃｈｉ）、ＪＮＪ−Ｑ２（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＷＱ−３８１３（Ｗａｋｕｎａｇａ）が挙げられる。しかし、すべてのこれら化合物はキノロン部分由来のものである。Ｐｆｉｚｅｒ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ、ＡｃｈａｏｇｅｎおよびＴａｒｇａｎｔａは、特にグラム陽性菌株に対してより広い範囲の活性を有するキノロンベースの化合物について更に記載している。最近、２００５〜２０１０年の文献が、新しいキノロン抗生剤について調査され（Wiles, J.A.; Bradbury, B.J.; Pucci, M.J.New quinolone antibiotics: a survey of the literature from 2005 to 2010.Expert Opin.Ther.Patents, 2010, 20(10), 1295-1319を参照されたい）、これにはＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｖｅｒｔｅｘ製薬およびＰｆｉｚｅｒによる、酵素のジャイレースＢサブユニットに作用する化合物の開発が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
キノロンベースの薬剤が利用可能であるにもかかわらず、このような薬剤に対する耐性が以前から存在し、増大していることから、新しい抗生剤および抗菌剤を利用可能にする必要がある。しかし、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶ酵素との間の配列同一性の保存性が高いことにより、これらの標的に対して広範囲の活性を有する非キノロン阻害剤の発見および開発の機会が継続して得られる。本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する化合物に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性およびＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する化合物に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する化合物に関する。本発明の記載は、付加的または相乗的活性を得るために公知の抗菌剤と組み合わせて、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる化合物に更に関する。
【００１９】
本明細書で言及されたすべての他の文献は、本明細書で完全に記載されているのと同様に、本出願に参照により組み込まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014525452.tif 000002
（Ｉ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、本明細書中で定義された通りである）ならびにその形態および組成物に関し、更に、式（Ｉ）の化合物の使用および細菌感染症を治療または改善する方法、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療または改善するための方法に関する。
【００２１】
本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する式（Ｉ）の化合物に更に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性ならびにＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の記載は、公知の抗菌剤と組み合わせて、付加的または相乗的活性を提供し、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる式（Ｉ）の化合物に更に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態に関する。
【化２】
2014525452.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれが、Ｒ5からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基およびＲ6から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
【００２３】
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ホルミル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−オキシ、アリールまたはアリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールの各事例は、１個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
【００２４】
Ｒ4は、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−チオ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ2-8アルケニル−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、Ｃ2-8アルキニル−アミノ、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-10アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、
【００２５】
Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニルまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル
であり、
【００２６】
Ｒ6は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、
【００２７】
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル）2−アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−カルボニルまたはヘテロシクリル−カルボニル−オキシ
であり、ヘテロシクリルの各事例は、Ｒ7からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
【００２８】
Ｃ3-14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ8からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキルＣ1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−カルボニル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、（ヘテロアリール）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、Ｃ3-14シクロアルキルの各事例は、Ｒ9から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
【００２９】
アリールの各事例は、Ｒ10から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ11から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
Ｒ9は、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ10はハロゲンであり、
Ｒ11は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノである）
【００３０】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３１】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；
各事例において、存在する場合、フェニルから選択されるアリール；
各事例において、存在する場合、ピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリール；
【００３２】
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、インドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００３３】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３４】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、ピロール−１−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
【００３５】
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
【００３６】
テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、
【００３７】
（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３８】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、ピリジニルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３９】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４０】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、ピロリル、イミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリルまたは２Ｈ−テトラゾリルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、
【００４１】
オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４２】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール；
【００４３】
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４４】
本発明の記載の一実施形態は、
Ｒ2が、水素、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ホルミル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）、カルボキシル、Ｃ3-14シクロアルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールの各事例は、１個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノまたはＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ4が、水素またはＣ1-8アルキルであり、
【００４５】
Ｒ5が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-10アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル
であり、
【００４６】
Ｒ6が、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ
であり、
【００４７】
ヘテロシクリルの各事例が、Ｒ7からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールの各事例が、Ｒ8からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7が、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
Ｃ3-14シクロアルキルの各事例が、Ｒ9から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
【００４８】
アリールの各事例が、Ｒ10から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例が、Ｒ11から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8がＣ1-8アルキルであり、
Ｒ9が、アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ10がハロゲンであり、
Ｒ11がＣ1-8アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４９】
本発明の記載の一実施形態は、
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキル；ヒドロキシル−メチル、ヒドロキシル−エチルまたはヒドロキシル−プロピルから選択されるヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル；ホルミルメチル、ホルミルエチルまたはホルミルプロピルから選択されるホルミル−Ｃ1-8アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；フェニルから選択されるアリール；およびベンジルから選択されるアリール−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくはイソプロポキシから選択されるＣ1-8アルコキシ；またはメチル−ＳＯ2−アミノ、エチル−ＳＯ2−アミノ、プロピル−ＳＯ2−アミノもしくはイソプロピル−ＳＯ2−アミノから選択されるＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ4が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５０】
本発明の記載の一実施形態は、
Ｒ2が、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択されるＣ3-14シクロアルキルおよびフェニルから選択されるアリールであり、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ1-8アルコキシである、
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５１】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ2が、
メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキル；
シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；または、
ベンジルから選択されるアリール−Ｃ1-8アルキル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５２】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ2がシクロプロピルから選択されるＣ3-14シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ3が、メトキシまたはエトキシから選択されるＣ1-8アルコキシである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ4がメチルから選択されるＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５３】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6が、
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）；
（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
【００５４】
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
【００５５】
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
【００５６】
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、
【００５７】
オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
【００５８】
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
【００５９】
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルはピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される）；および
（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６０】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたは２Ｈ−テトラゾリルから選択される）；および
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、
【００６１】
（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６２】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルから選択される）；および
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、
【００６３】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６４】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルから選択される）；および、
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６５】
本発明の記載の一実施形態では、Ｒ6が、
各事例において、存在する場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６６】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ7が、
Ｃ3-14シクロアルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
【００６７】
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−オキシ（ヘテロシクリルは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６８】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ7が、
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジン−２−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはピペリジン−１−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６９】
本発明の記載はまた、式（Ｉａ）の化合物またはそのある形態に関する。
【化３】
2014525452.tif 000004
（Ｉａ）（式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は本明細書で以前に定義されている通りである）
【００７０】
本発明の記載の別の実施形態で、化合物またはそのある形態は、
【化４】
2014525452.tif 000005
【００７１】
2014525452.tif 000006
【００７２】
2014525452.tif 000007
【００７３】
2014525452.tif 000008
【００７４】
2014525452.tif 000009
【００７５】
2014525452.tif 000010
【００７６】
2014525452.tif 000011
【００７７】
2014525452.tif 000012
【００７８】
2014525452.tif 000013
【００７９】
2014525452.tif 000014
【００８０】
2014525452.tif 000015
【００８１】
2014525452.tif 000016
【００８２】
2014525452.tif 000017
【００８３】
2014525452.tif 000018
【００８４】
2014525452.tif 000019
【００８５】
2014525452.tif 000020
【００８６】
2014525452.tif 000021
【００８７】
2014525452.tif 000022
【００８８】
2014525452.tif 000023
【００８９】
2014525452.tif 000024
【００９０】
2014525452.tif 000025
【００９１】
2014525452.tif 000026
【００９２】
2014525452.tif 000027
【００９３】
2014525452.tif 000028
【００９４】
2014525452.tif 000029
【００９５】
2014525452.tif 000030
【００９６】
2014525452.tif 000031
【００９７】
2014525452.tif 000032
から選択され、化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択され、形態は使用のために単離される。
【００９８】
本発明の記載の別の実施形態では、化合物またはそのある形態は以下から選択され、
【表１】
2014525452.tif 000033
【００９９】
2014525452.tif 000034
【０１００】
2014525452.tif 000035
【０１０１】
2014525452.tif 000036
【０１０２】
2014525452.tif 000037
【０１０３】
2014525452.tif 000038
【０１０４】
2014525452.tif 000039
【０１０５】
2014525452.tif 000040
【０１０６】
2014525452.tif 000041
【０１０７】
2014525452.tif 000042
【０１０８】
2014525452.tif 000043
【０１０９】
2014525452.tif 000044
【０１１０】
2014525452.tif 000045
【０１１１】
2014525452.tif 000046
【０１１２】
2014525452.tif 000047
【０１１３】
2014525452.tif 000048
化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される。
【０１１４】
別の実施形態では、化合物またはそのある形態は、使用のために単離される。
【０１１５】
別の実施形態では、化合物またはそのある形態は以下から選択され、
【表２】
2014525452.tif 000049
【０１１６】
2014525452.tif 000050
【０１１７】
2014525452.tif 000051
【０１１８】
2014525452.tif 000052
【０１１９】
2014525452.tif 000053
【０１２０】
2014525452.tif 000054
化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される。
別の実施形態では、化合物またはそのある形態は、使用のために単離される。
【０１２１】
化学的定義
上記および本明細書での記載全体を通して使用されている化学的用語は、他に具体的に定義されていない限り、以下に示された意味を有すると当業者は理解するものとする。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-10アルキル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に１〜１０個の炭素原子を有する飽和した炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ1-10アルキルは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含む。Ｃ1-10アルキル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に２〜８個の炭素原子およびその中に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、エテニル、アリル、プロペニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ2-8アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含む。Ｃ2-8アルケニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に２〜８個の炭素原子およびその中に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、エチニル、プロピニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ2-8アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含む。Ｃ2-8アルキニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ」という用語は式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの直鎖または分枝の鎖構成の中に１〜８個の炭素原子を有する飽和した炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ1-8アルコキシは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシなどを含む。Ｃ1-8アルコキシ基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル」という用語は、飽和した単環式、二環式または多環式の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ3-14シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含む。Ｃ3-14シクロアルキル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルケニル」という用語は、その中に１つまたは複数の化学的に安定した炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ3-14シクロアルケニルは、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-10シクロアルケニルなどを含む。Ｃ3-14シクロアルケニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環式、二環式または多環式の芳香族炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含む。アリール基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は１つまたは複数の炭素原子環員が、構造的安定性により許される場合、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮ原子などで置き換えられている、単環式、二環式または多環式の芳香族炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、フラニル、チエニル（チオフェニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、キノキサリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アクリジニルなどを含む。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価により許される場合、炭素原子環員または窒素原子環員上で置換されていてもよい。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の炭素原子環員が、構造的安定性により許される場合、ヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮ原子などで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式の炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロ−ピリジニル、ジヒドロ−ピリミジニル、テトラヒドロ−ピリミジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロ−ピラジニル、テトラヒドロ−ピラジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロ−トリアジニル、ヘキサヒドロ−トリアジニル、１，４−ジアゼパニル、ジヒドロ−インドリル、インドリニル、テトラヒドロ−インドリル、ジヒドロ−インダゾリル、テトラヒドロ−インダゾリル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−ベンゾフラニル、テトラヒドロ−ベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾチエニル、テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、テトラヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、テトラヒドロ−ベンゾオキサジニル、
【０１２８】
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ジヒドロ−プリニル、テトラヒドロ−プリニル、ジヒドロ−キノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロ−イソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロ−キナゾリニル、ジヒドロ−キノキサリニル、テトラヒドロ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、
【０１２９】
オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルなどを含む。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価により許される場合、炭素原子環員または窒素原子環員上で置換されていてもよい。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ2-8アルケニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ2-8アルケニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ2-8アルケニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ2-8アルケニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−チオ」という用語は、式：−Ｓ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
【０１３７】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ2-8アルキニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ2-8アルキニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、式：−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
【０１３８】
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の基を指す。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−アリール）2］の基を指す。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−アリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−アリール）］の基を指す。
【０１４１】
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（アリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（アリール）2］の基を指す。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、式：−Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-の基を指す。
本明細書で使用する場合、「カルボキシル」という用語は、式：−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯ2Ｈの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＣＯ2Ｈ）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ3-14シクロアルキル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
【０１４４】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ホルミル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｈの基を指す。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、「ホルミル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｈの基を指し、制限なしで、ホルミルメチル（２−オキソエチルまたはホルミルメチルとも呼ばれる）、２−ホルミル−エチル（３−オキソプロピルまたはホルミルエチルとも呼ばれる）、３−ホルミル−プロピル（４−オキソブチルまたはホルミルプロピルとも呼ばれる）、４−ホルミル−ブチル（５−オキソペンチルまたはホルミルプロピルとも呼ばれる）などを含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子基を一般的に指し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１個または複数のハロゲン原子で部分的または完全に置換されていてもよく、制限なしで、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシまたはトリフルオロエトキシなどを含む。一部の実施形態では、ジフルオロエトキシは、２，２−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシまたは１，１−ジフルオロエトキシなどを含む。一部の実施形態では、ハロ−Ｃ1-8アルコキシは、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシなどを含む。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１個または複数のハロゲン原子で部分的または完全に置換されていてもよく、制限なしで、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。一部の実施形態では、ジフルオロエチルは、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチルまたは１，１−ジフルオロエチルなどを含み、ジフルオロイソプロピルは、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルなどを含み、トリフルオロイソプロピルは、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルなどを含み、トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルは、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルなどを含む。一部の実施形態では、ハロ−Ｃ1-8アルキルは、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキルなどを含む。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ハロ）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ハロ）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）］の基を指す。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルの基を指す。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（ヘテロシクリル）］の基を指す。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（ヘテロシクリル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルの基を指す。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−オキシ−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｏ−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｏ−ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｏ−ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル）］の基を指す。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ＯＨの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、「［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、「置換基」という用語は、指定された原子の標準原子価を超えないこと、および置換により安定した化合物を生じることを条件として、指定された原子上の１個または複数の水素を置き換えている、指定された原子の位置で置換されているコア分子の原子上の位置変数を意味する。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定した化合物を生じる場合のみ許容される。当業者であれば、本明細書中に記載または示されている、不十分であるかのようにみえる原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示されている原子価を満足させるのに十分な数の水素原子を有すると想定されることに注意されたい。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、「など」という用語は、本明細書中に提供されている化学的用語の定義に関して、当業者により予想することができる化学構造の変化形が、制限なしで、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）および利用可能な原子価により許される場合、安定した化合物を生じるすべての他のバリエーションを含むことを意味する。
本記載の目的のため、式（Ｉ）の化合物に対する１個または複数の置換基変数が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた官能基を包含する場合、開示化合物内の任意の位置に出現する各官能基は、独立して選択されてもよく、必要に応じて、独立して置換され、および／または置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上に１回より多く生じ得る置換基リスト内の機能的変数を指し、それぞれの出現ごとの置換パターンは、他の出現におけるパターンとは関係ない。更に、本明細書で述べる化合物に対する任意の式または構造上の一般的な置換基変数の使用は、一般的な置換基が特定の属内に含まれる種の置換基で置き換えられることを含み、例えば、アリールがフェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられてもよく、結果として生じる化合物は、本明細書中に記載されている化合物の範囲内に含まれるものと理解される。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、「〜の各事例」という用語は、例えば「…アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルであり、アリールおよびヘテロシクリルの各事例は、１または２個の置換基で置換されていてもよい…」（強調が加えられている）などの句において使用する場合、環が一次置換基または二次置換基であるか否かに関わらず、すなわち、アリールおよびヘテロシクリル環が一次（第１の）置換基である場合、または一次置換基がＣ1-8アルキルであり、アリールおよびヘテロシクリル環が二次（第２の）置換基である場合、例えば、アリール−Ｃ1-8アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルのような場合において、アリールおよびヘテロシクリルの各出現上の置換を含んでもよいことを意図する。
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、特定された置換基変数、基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での場合による置換を意味する。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、「安定した化合物」または「安定した構造」という用語は、反応混合物およびその製剤から、効果的な治療薬へ、有用な度合の純度への単離に耐え抜く位十分に強固な化合物を意味する。
本明細書中で使用されている化合物名称は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓにより提供されるＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅソフトウエアを使用して得られ、および／または、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔにより提供されるＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａのＡｕｔｏｎｏｍ機能を使用して提供された。本明細書中に開示されている化合物名称が描写されている構造と矛盾する場合、示されている構造が、意図する化合物を定義する名称の使用よりも優先される。
【０１６２】
化合物の形態
本明細書で使用する場合、前に定義されたような「式（Ｉａ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の亜属を指す。式（Ｉａ）の化合物についての実施形態を繰り返すよりも、特定の実施形態において、「式（Ｉ）の化合物またはそのある形態」という用語を使用して、式（Ｉａ）の化合物またはそのある形態を指す。したがって、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および参照は、式（Ｉａ）の化合物を含むことを意図する。
本明細書で使用する場合、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される、使用のために単離した式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１６３】
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態はそのアイソトポローグである。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態はその互変異性体である。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は薬学的に許容される形態である。
【０１６４】
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態は、使用のために単離されている。
本明細書で使用する場合、「単離されている」という用語は、合成方法から（例えば、反応混合から）または単離もしくは精製方法、または本明細書中に記載されている、もしくは当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）に従い天然の供給源またはその組合せから、本明細書中に記載されているまたは当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けが可能なほど十分な純度に、単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物の物理的状態を意味する。
本明細書で使用する場合、「保護された」という用語は、式（Ｉ）の化合物の官能基が、化合物が反応の対象となった場合、保護された部位での所望しない副反応を妨げるために修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当技術分野の当業者により、ならびに標準的な教科書、例えば、T.W.Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkなどへの参照により認識されることになる。
【０１６５】
本明細書中に記載されている化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた想定される。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換することによって、式（Ｉ）の活性化合物またはそのある形態を生じる本化合物（例えば、薬物前駆体）の形態を意味する。転換は、様々な機序（例えば、代謝性および／または非代謝性の化学的方法）、例えば、加水分解および／または血液、肝臓および／または他の器官内、ならびに組織内での代謝などにより生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、T.Higuchi and W.Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により提供されている。
【０１６６】
１つの例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、官能基、例えばアルキルなどで置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、官能基、例えば、アルキルまたはカルボニルオキシなどで置き換えることによって形成することができる。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグは、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えば、アルキルまたは置換カルボニルなどで置き換えることによって形成することができる。
本明細書中に記載されている１種または複数の化合物は、溶媒和していない形態、ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してもよく、本明細書中の記載は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図する。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、本明細書で述べる化合物と、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、変動する度合のイオン結合と、水素結合を含めた共有結合とを含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能である。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本明細書中に記載されている１種または複数の化合物は、溶媒和物へ変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に公知である。酢酸エチル中抗菌性フルコナゾールの溶媒和物ならびに水からの調製が記載されている（M.Caira et al, J.Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)を参照されたい）。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製もまた記載されている（E.C.van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)；およびA.L.Bingham et al, Chem.Commun., 603-604 (2001)を参照されたい）。典型的な、非限定的な方法は、化合物を所定量の所望の溶媒（有機もしくは水またはその混合物）中に、周辺温度より高い温度で溶解し、この溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いでこれを標準的な方法で単離することを含む。分析技術、例えば赤外線分光法などは、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、この塩は、本記載の範囲内に含まれることを意図する。本明細書中の式（Ｉ）の化合物の言及は、他に指摘されていない限り、その塩の言及を含むと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書中で利用する場合、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を意味する。更に、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分、例えば、これらに限定されないが、ピリジンもしくはイミダゾールなど、および酸性部分、例えば、これらに限定されないが、カルボン酸などを両方とも含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、これらは、本明細書で使用する場合「塩（複数可）」という用語に含まれる。
【０１６９】
「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物における使用に対して安全であり、効果的であり（すなわち、無毒性、生理学的に許容される）、生物活性を有するような、本明細書中に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩もまた有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量、例えば当量などの酸または塩基と、媒体、例えば塩がその中で沈殿するものなど、または水性媒体の中で反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成することができる。
【０１７０】
薬学的に許容される塩として、本明細書中に記載されている化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１種または複数の塩が挙げられる。酸付加塩の実施形態として、酢酸塩、過リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、トリフルオロ酢酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。酸付加塩の特定の実施形態として、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１７１】
追加的に、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に対して適切であると一般的にみなされている酸は、例えば、P.Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S.Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P.Gould, International J.of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217；Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより、およびThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.on their website)において論じられている。これらの開示は、本明細書に参照によりこれに組み込まれている。
【０１７２】
適切な塩基性塩として、これらに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書中に記載されているある化合物はまた、有機塩基（例えば、有機アミン）と共に薬学的に許容される塩を形成することができ（例えば、これらに限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる（例えば、これらに限定されないが、アルギニン、リシンなど）。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、エチル、およびブチル、臭化メチル、エチル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、およびステアリルならびにヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなど）、およびその他の薬剤などで四級化することもできる。
【０１７３】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本明細書中に記載されている薬学的に許容される塩の範囲内に含まれることを意図する。更に、すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本記載の目的のため、相当する化合物の遊離形態と同等物とみなされる。
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の薬学的に許容されるプロドラッグとして、以下の基のうちの１種または複数で置換されているような化合物が挙げられる：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステルおよび一リン酸、二リン酸または三リン酸エステル、または適切な場合にはアルキル置換基。本明細書中に記載されているように、このような置換基の１種または複数を使用することによって、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態をプロドラッグとして提供することができることを当業者であれば理解されよう。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物およびそのある形態は、互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）更に存在し得る。すべてのこのような互変異性体の形態が、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の範囲内に含まれることが想定および意図される。
式（Ｉ）の化合物は、非対称的またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物ならびにラセミ混合物を含めたその混合物のすべての立体異性体の形態を含むことを意図する。
【０１７５】
本明細書中に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含むことができ、よってラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）または実質的に純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができる。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマー（１つのキラル中心が存在する場合）として存在することもできる。一実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体しか含まない、エナンチオマーとして純粋な組成物として存在することができる。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体しか含まない、エナンチオマーとして純粋な組成物として存在することができる。当業者であれば理解されているように、複数のキラル中心が存在する場合、本明細書中に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法の推奨により定義された通り、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体として存在することもできる。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」という用語は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量の実質的に単一の異性体、または１００％と等しい量の単一の異性体からなる化合物を指す。
記載の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量、または１００％と等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｓ）エナンチオマーである。
記載の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量、または１００％と等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｒ）エナンチオマーである。
本明細書で使用する場合、「ラセミ体」は、「エナンチオマーとして純粋」ではないアイソメトリック形態の任意の混合物であり、例えば、制限なしで、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、または約８０／２０の割合の混合物を含む。
【０１７７】
更に、本発明の記載は、すべての幾何学的および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は記載の範囲内に包含される。ジアステレオマー混合物は、当業者には周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶などによる物理的、化学的違いに基づいて、これらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィーの方法を使用することによって分離することができる。エナンチオマーはまた、適当な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物など）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換させることによって（例えば、加水分解）分離することもできる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本記載の一部としてみなされる。
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在してもよく、すべてのこのような形態が記載の範囲内に包含されるということも可能である。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本記載の範囲内に含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含めた、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどが、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本記載の範囲内であると想定される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの両形態、ならびにその混合物が本明細書中に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本明細書中に含まれる。本明細書中に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよいか、または上記に記載されているようにラセミ混合物で存在してもよい。
【０１７９】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、アイソトポローグまたはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図する。
「アイソトポローグ」という用語は、１個または複数の原子が、普通自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いて、本明細書中に列挙されたものと同一である、本明細書中に記載されている同位体を豊富に含む化合物を指す。本明細書中に記載されている化合物に組み込むことができるアイソトープの例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープ、例えば、Ｈ2、Ｈ3、Ｃ13、Ｃ14、Ｎ15、Ｏ18、Ｏ17、Ｐ31、Ｐ32、Ｓ35、Ｆ18、Ｃｌ35およびＣｌ36などがそれぞれ挙げられ、これらのそれぞれもまた本記載の範囲内である。
【０１８０】
本明細書中に記載されている、特定の同位体を豊富に含む化合物（例えば、Ｈ3およびＣ14で標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（すなわち、Ｈ3）および炭素１４（すなわち、Ｃ14）アイソトープは、これらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。更に、より重いアイソトープ、例えば重水素（すなわち、Ｈ2）などで置換することによって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量の所要量の減少）から生じる特定の治療的利点を得ることができ、したがって一部の状況において好ましいことがある。
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶形および非晶質形態が本発明の記載に含まれることが更に意図されている。
【０１８１】
化合物の使用
本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物の使用および細菌感染症を治療もしくは改善する方法、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療もしくは改善する方法に更に関する。
本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する式（Ｉ）の化合物の使用に更に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性ならびにＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。本発明の記載は、公知の抗菌剤と組み合わせることによって、付加的または相乗的活性を提供することができ、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる式（Ｉ）の化合物の使用に更に関する。
【０１８２】
本発明の記載の化合物は、臨床的に認証された細菌標的ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶを阻害し、したがって、グラム陰性およびグラム陽性病原菌により引き起こされる感染症の治療のために使用することができる。本化合物は、ＭＤＲグラム陰性およびＭＤＲグラム陽性病原菌を含めたほとんどすべての公知の治療に対する耐性を生み出してきた広い範囲の細菌に対してインビトロの抗菌作用を有し、同じ酵素を標的とする現在の抗菌剤と比較して、細菌感染症の治療を成功裏に実行している。化合物はまたインビボで効果的であり、細胞毒性を欠いている。単剤療法的使用に加えて、本化合物は、現在の標準的ケアとの併用療法の可能性があり、１種または複数のフルオロキノロンベースの抗菌剤との付加的および相乗的活性を実証した。実証された化合物の付加的および相乗的活性は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ標的と関連して、機構的に交互の結合を示している。
【０１８３】
したがって、本発明の記載は、細菌感染症を治療もしくは改善するための式（Ｉ）の化合物の使用方法、または多剤耐性細菌感染症を治療もしくは改善するための式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。本発明の記載に従い、細菌感染症を選択的に治療または改善する化合物が特定され、これらの化合物を、細菌感染症、またはこれらに関連する障害もしくは症状を治療もしくは改善するために使用する方法が提供される。
本発明の記載の一実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１８４】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性のまたはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明の記載の一実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
【０１８５】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
【０１８６】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態と、化合物を投与するための指示書とを含む医薬キットの調製における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
本発明の記載の別の実施形態は、ヒトトポイソメラーゼＩＩと比較して、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶを選択的に阻害することによって、細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１８７】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するための、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態と、化合物を投与するための指示書とを含む医薬キットの調製における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
ある意味では、このような実施形態のそれぞれに対して、対象は治療をまだ受けていない。別の意味では、このような実施形態のそれぞれに対して、対象はすでに治療を受けている。
【０１８８】
本明細書で使用する場合、「治療する」という用語は、以下を指す：（ｉ）疾患、障害および／もしくは状態に罹りやすい可能性があるが、疾患、障害および／もしくは状態を有していると未だ診断されていない対象において疾患、障害もしくは状態が生じるのを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害もしくは状態を阻害する、すなわち、その進行を止めること；ならびに／または（ｉｉｉ）疾患、障害もしくは状態を緩和する、すなわち、疾患、障害および／もしくは状態の退化を引き起こすこと。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、感覚および自発性運動の力を有し、酸素および有機の食物を必要とする動物または任意の生命体を指す。非限定的例として、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物または温血の脊椎動物である。他の実施形態において、対象はヒトである。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と交換可能なように使用することができる。
【０１８９】
記載の別の態様は、グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、それを必要とする対象における、現在利用可能な抗菌剤に耐性がある野生型細菌による細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に特に関する。
記載の範囲内に含まれることを意図する細菌感染症の例として、これらに限定されないが、以下を含めた門の細菌から生じる細菌感染症が挙げられる：アシドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）；アクチノバクテリア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）；アクウィフェクス（Ａｑｕｉｆｉｃａｅ）；バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）；カルディセリクム（Ｃａｌｄｉｓｅｒｉｃａ）；クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）；クロロビウム（Ｃｈｌｏｒｏｂｉ）；クロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）；クリシオゲネス（Ｃｈｒｙｓｉｏｇｅｎｅｔｅｓ）；シアノバクテリア（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）；デフェリバクター（Ｄｅｆｅｒｒｉｂａｃｔｅｒｅｓ）；デイノコックステルムス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ−Ｔｈｅｒｍｕｓ）；ディクチオグロムス（Ｄｉｃｔｙｏｇｌｏｍｉ）；エルシミクロビウム（Ｅｌｕｓｉｍｉｃｒｏｂｉａ）；フィブロバクター（Ｆｉｂｒｏｂａｃｔｅｒｅｓ）；ファーミキューテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）；フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ）；ゲマティモナス（Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）；レンティスファエラ（Ｌｅｎｔｉｓｐｈａｅｒａｅ）；ニトロスピラ（Ｎｉｔｒｏｓｐｉｒａ）；プランクトミケス（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）；プロテオバクテリア（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）；スピロヘータ（Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ）；シネルギステス（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ）；テネリキューテス（Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ）；ファーミキューテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）；サーモデスルフォバクテリア（Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉａ）；サーモミクロビア（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ）；サーモトガ（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａｅ）；またはベルコミクロビア（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ）。門の一覧は、List of Prokaryotic Names with Standing in Nomenclature (LPSN)（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂａｃｔｅｒｉｏ．ｃｉｃｔ．ｆｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照されたい）から得ている。
【０１９０】
記載の別の態様は、グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、薬物耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、多剤耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の範囲内に含まれることを意図するこのような細菌感染症の例として、プロテオバクテリア、スピロヘータ、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｔｅｓ）、クラミジア、ファーミキューテスまたはアクチノバクテリアから選択される門の細菌から生じる細菌感染症が特に挙げられる。
【０１９１】
ある特定の例では、細菌感染症として、アシネトバクター・バウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、エンテロバクター属の種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ナイセリア属の種（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、赤痢菌属の種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）から選択される細菌種から生じるものが挙げられる。
【０１９２】
別の具体例では、細菌は、アシネトバクター・バウマニーＢＡＡ７４７、アシネトバクター・バウマニーＭＭＸ２２４０（ＭＤＲ）、炭疽菌（野生型）、炭疽菌Ｔ１０５−Ｒ（ＣｉｐｒｏR）、枯草菌２３８５７、エンテロコッカス・フェカリス２９２１２、エンテロコッカス・フェカリス４４８４１（ｑｕｉｎR）、エンテロコッカス・フェシウム４９６２４、大腸菌ＢＡＳ８４９、大腸菌２５９２２、大腸菌ＬＺ３１１１、大腸菌ＬＺ３１１０、大腸菌ＥＬＺ４２５１（ＭＤＲ）、大腸菌ＮＤＭ−１、野兎病菌（野生型）、インフルエンザ菌４９２４７、肺炎桿菌３５６５７、肺炎桿菌ＭＭＸ１２３２（ＭＤＲ）、モラクセラ・カタラーリス２５２３８、緑膿菌２７８５３、黄色ブドウ球菌２９２１３、黄色ブドウ球菌４３３００（ＭＤＲ）、黄色ブドウ球菌７００７８９（ＭＤＲ）、肺炎連鎖球菌４９１５０またはペスト菌（野生型）から選択される。
【０１９３】
記載の別の態様は、グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、薬物耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、多剤耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
【０１９４】
本明細書で使用する場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、上記に述べられた疾患を阻害するのに効果的であり、したがってそれを必要とする対象において、所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果を生成する、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態、組成物または医薬の量を意味する。
一般的に、有効量は、約４０〜約２００Ｋｇの間の範囲の体重を有する患者または対象に対して、単一の、分割された、または継続的服用量で、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲となる（この範囲より上または下の患者または対象、特に４０Ｋｇ未満の小児に対しては、この服用量を調節してもよい）。典型的な成人対象は、約６０〜約１００Ｋｇの間の範囲において中間の体重を有すると予想される。
【０１９５】
効果的な標的血漿中濃度を達成するために投与される服用量はまた、対象または患者の体重に基づいて投与してもよい。体量ベースで投与する服用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよく、前記の量は、毎日１回（およそ２４時間の間に１回）、２回（およそ１２時間の間に１回）または３回（およそ８時間の間に１回）、対象体重に従い経口的に投与する。
【０１９６】
別の実施形態では、一日量が対象または患者の体重に基づき調節される場合、本明細書中に記載されている化合物は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９．０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、５．０、１０、２０または５０ｍｇ／ｋｇ／日での送達に対して製剤化することができる。対象または患者の体重に基づいて調節される一日量は、単一の、分割された、または継続的服用量として投与されてもよい。化合物の服用量が一日当たり１回より多く与えられる実施形態では、服用量が、一日当たり２回、３回またはそれ以上投与されてもよい。
本発明の記載の範囲内で、使用のための、および医薬の製造、医薬キットの調製における、あるいはそれを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の「有効量」は、約１．０ｍｇ〜約３５００ｍｇの範囲の量が毎日１回投与される；１０．０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量が毎日１回投与される；０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の量が毎日２回投与される；または、約５．０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量が毎日２回投与されることを含むことを意図する。
【０１９７】
例えば、有効量は、対象、またはより具体的には、ヒトにおいて、細菌感染症を治療するために必要とされる量、または細菌の複製を阻害するのに必要とされる量であってよい。ある場合には、所望の効果は、細菌ＤＮＡの存在を分析することによって判定できる。対象に対する有効量は、対象の体重、サイズおよび健康状態を含めた様々な要素に依存することになる。所与の患者に対する有効量は、医師のスキルおよび判断の範囲内である慣用的試験で判定することができる。
いかなる化合物に対しても、有効量は、細胞培養アッセイか、または関連する動物モデル、例えば、マウス、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルのいずれかで最初に推測することができる。関連する動物モデルはまた、適当な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用することができる。次いでこのような情報は、ヒトにおける投与に対して有用な服用量および経路を判定するために使用することができる。治療的効力および毒性は、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ50（個体数の５０％に治療的効果のある服用量）およびＬＤ50（個体数の５０％に致命的な服用量）により判定することができる。治療的作用と毒性作用との間の服用量の比は療法指数と呼ばれ、ＬＤ50／ＥＤ50の比として表現することができる。一部の実施形態では、有効量は、大きな療法指数が達成されるような量である。更なる実施形態において、用量は、毒性が少ないまたは毒性のないＥＤ50を含む血中濃度の範囲内にある。用量は、採用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【０１９８】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ／ｍＬ〜およそ５０μｇ／ｍＬ、およそ０．０１μｇ／ｍＬ〜およそ２０μｇ／ｍＬ、およそ０．０５μｇ／ｍＬ〜およそ１０μｇ／ｍＬ、またはおよそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ５μｇ／ｍＬの範囲の標的血漿中濃度を示す。このような血漿中濃度を達成するために、本明細書中に記載されている化合物は、約４０〜約１００ｋｇの間の体重の患者に対して、投与経路に応じて、単一の、分割された、または継続的な服用量で、０．１μｇ〜１００，０００ｍｇまで変動する服用量で投与してもよい（この体重範囲より上または下の患者、特に４０ｋｇ未満の小児に対しては、この服用量を調節してもよい）。
【０１９９】
正確な用量は、対象に関連する要素を考慮して医師により判定されることになる。用量および投与は、十分なレベルの活性薬剤（複数可）を提供する、または所望の効果を維持するように調節することができる。考慮に入れることができる要素として、疾患状態の重症度、対象の全般的な健康状態、対象の民族性、年齢、体重、および性別、食生活、投与の時間および回数、合剤（複数可）、反応感受性、他の抗菌療法の経験、および療法への耐性／応答が挙げられる。長時間作用性の医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、２、３または４日ごと、毎週１回、または２週に１回投与することができる。
本明細書中に記載されている化合物および組成物は、当技術分野で公知の任意のドラッグデリバリー経路を介して対象に投与することができる。非限定的例として、経口、眼、直腸、口腔、局所、経鼻、眼科的、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注入）、脳内、経皮的、および肺の経路の投与が挙げられる。
【０２００】
化合物の代謝物
同様に本発明の記載の範囲内に入るのが、本明細書中に記載されている化合物のインビボでの代謝性生成物である。このような製品は、投与された化合物を、主に酵素による方法により、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、記載は、本明細書で述べる化合物を、哺乳動物の組織または哺乳動物と、その代謝生成物が生じるのに十分な期間接触させることを含む方法により生成される化合物を含む。
【０２０１】
このような生成物は、典型的には、本明細書で述べる化合物の放射標識したアイソトポローグ（例えば、Ｃ14またはＨ3）を調製し、放射標識した化合物を、検出可能な服用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトなどに投与し、代謝が生じる（典型的に約３０秒〜約３０時間）のに十分な時間を与え、尿、胆汁、血液または他の生体試料から代謝性変換生成物を特定することによって特定される。これらの生成物は、同位体が豊富に含まれていることによって「放射標識されている」ので、容易に単離される（他のものは、代謝物内に生き残っているエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来のやり方、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じやり方で行うことができる。変換生成物は、他にインビボで発見されていない限り、これら自体は生物活性を有していないとしても、本明細書中に記載されている化合物の治療的投薬に対する診断用アッセイにおいて有用である。
【０２０２】
医薬組成物
本発明の記載の実施形態は、細菌感染症の予防または治療のための医薬組成物における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、薬学的に許容される賦形剤と混合して含む使用を含む。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定された成分を特定された量で含む生成物、ならびに特定された量での特定された成分の組合せから直接または間接的に生じるあらゆる生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１の範囲の生理学的に適合性のあるｐＨを達成するために製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ７のｐＨを達成するために製剤化される。他の実施形態において、医薬組成物は、約ｐＨ５〜約ｐＨ８のｐＨを達成するために製剤化される。
【０２０３】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬剤、例えば本明細書中に記載されている化合物などの投与のための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしに投与することができるあらゆる薬学的賦形剤を指す。薬学的に許容される賦形剤は、投与される特定の組成物、ならびに投与および／または剤形の特定のモードにより部分的に判定することができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的例として、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などが挙げられる。したがって、本明細書中に記載されている本化合物に対して、医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい）。
適切な賦形剤は、大きな、ゆっくりと代謝する巨大分子、例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性抗体などを含む担体分子であってよい。他の例示的賦形剤として、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など；キレート剤、例えばＥＤＴＡなど；炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸など；液体、例えば油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなど；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた、薬学的に許容される賦形剤の定義の中に含まれる。
【０２０４】
本明細書中に記載されている医薬組成物は、意図した投与方法に対して適切な任意の形態で製剤化することができる。経口投与に対して適切な製剤として、固形剤、液体液剤、乳剤および懸濁剤が挙げられる一方で、肺投与に対して適切な吸入製剤として、液体および散剤が挙げられる。代替の製剤として、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、錠剤、および投与前に生理学的に適合性のある溶媒で再構成することができる凍結乾燥した固形剤が挙げられる。
経口使用を対象とする場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、非水性液剤、分散性散剤または粒剤（微粉化した粒子またはナノ粒子を含む）、乳剤、硬質カプセル剤または軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤などを調製することができる。経口使用を対象とする組成物は、医薬組成物の製造に対して当技術分野で公知の任意の方法に従い調製することができ、このような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味料、着香料、着色剤および保存料を含めた、１種または複数の薬剤を含有することができる。
【０２０５】
錠剤と関連する使用に対して適切な薬学的に許容される賦形剤として、例えば、不活性希釈剤、例えば、セルロース、カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどが挙げられる。錠剤は、コーティングされてなくてもよいし、または消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、より長期間にわたり持続する作用を提供するために、マイクロカプセル化を含めた公知の技法でコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを単独でまたはワックスと共に採用することができる。
【０２０６】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が非水性または油性媒体、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
他の実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、懸濁剤の製造に対して適切な少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む懸濁剤として製剤化されてもよい。更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、１種または複数の賦形剤の添加により、懸濁剤の調製に対して適切な分散性散剤および粒剤として製剤化されてもよい。
【０２０７】
懸濁剤に関連する使用に対して適切な賦形剤として、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、ガムアカシアなど、分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ハプタデカエチルエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル由来の脂肪酸およびヘキシトール無水物の縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）など；ならびに粘稠化剤、例えば、カルボマー、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどが挙げられる。懸濁剤はまた、１種または複数の保存剤、例えば、酢酸、メチルおよび／またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート；１種または複数の着色剤；１種または複数の着香料；および１種または複数の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリンなどを含有し得る。
【０２０８】
本明細書中に記載されている医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油など、鉱油、例えば流動パラフィンなど、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤として、天然に存在するガム、例えばガムアカシアおよびトラガカントガムなど；天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、エステルまたは脂肪酸由来の部分エステルなど；ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエートなど；ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。乳剤はまた、甘味剤および着香料を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどと共に製剤化することができる。このような製剤はまた、鎮痛剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０２０９】
追加的に、本明細書中に記載されている医薬組成物は、滅菌の注射用製剤、例えば滅菌の注射用水性乳剤または油性懸濁剤の形態であってよい。このような乳剤または懸濁剤は、上述されているような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌の注射用製剤はまた、無毒性の非経口として許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であることもできる。滅菌の注射用製剤はまた、凍結乾燥された散剤として調製することもできる。中でも採用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液であってよい。更に、滅菌の不揮発性油を溶媒または懸濁化媒体として採用し得る。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油を採用することができる。更に、脂肪酸、例えば、オレイン酸なども同様に注射用調製物中に使用することができる。
【０２１０】
本明細書中に記載されている化合物は、水中で実質的に不溶性であり、最も薬学的に許容されるプロトン性溶媒および植物油中にやや溶けにくいこともあるが、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリドおよび中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中において一般的に可溶性である。したがって、記載において想定されるのは、化合物を送達に対してより適切にする（例えば、溶解度、生体活性、嗜好性を増加させ、有害反応などを低減する）、化学的部分または生化学的部分の置換または添加、例えばエステル化、グリコシル化、ペグ化などによる修飾を施された化合物である。
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、低溶解度の化合物に対して適切な脂質ベースの組成物で経口投与用に製剤化される。脂質ベースの製剤は一般的に、このような化合物の経口バイオアベイラビリティーを増強することができる。よって、本明細書中に記載されている医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、食用脂肪酸、例えばカプリル酸およびカプリック脂肪酸のプロピレングリコールエステル）から選択される少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤および薬学的に許容される界面活性剤、例えば、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油などと一緒に含んでもよい。
【０２１１】
他の実施形態において、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティーは、当業者に公知の技法を使用したナノ粒子またはナノ懸濁剤の調製を含む粒径最適化技法を使用して増強することができる。このような調製物中に存在する化合物の形態として、アモルファス形態、部分的アモルファス形態、部分的結晶形態または結晶形態が挙げられる。
代替の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数の水性溶解度増強剤、例えば、シクロデキストリンなどを更に含んでもよい。シクロデキストリンの非限定的例として、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）が挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１５％、または約２．５％〜約１０％の範囲のＨＰＢＣを更に含む。採用される溶解度増強剤の量は、組成物中の化合物の量に依存し得る。
【０２１２】
化合物の調製
一般的な合成例
細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するのに対して有用なある化合物を調製するための方法は、標準的な、周知の合成法を介して利用可能である。
本明細書中に開示されているように、本明細書中に記載されている化合物を調製するための方法もまた、標準的な、周知の合成法を介して利用可能である。本明細書中で使用される出発物質の多くは、市販されているか、または当業者に公知の技法を使用して以下に記載されている経路を使用して調製することができる。
【０２１３】
一般的スキーム
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに記載の通り調製することができる。
スキーム１
2014525452.tif 000055
【０２１４】
スキーム１の一般的手順
タイプ１Ｃのケトン（式中、Ｒは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）は、適当な活性化剤でのタイプ１Ａのカルボン酸の処理から開始し、続いて有機溶媒（例えばＤＣＭなど）中でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる、２つのステップ手順により、タイプ１Ａのカルボン酸から調製する。次いで、アリール金属化種（金属はリチウムまたはマグネシウムなど）と反応させることにより、タイプ１Ｂのアミドからタイプ１Ｃのケトンを調製することができる。
スキーム２
2014525452.tif 000056
【０２１５】
スキーム２の一般的手順
スキーム２で使用されるケトン部分出発物質は、スキーム１に記載されている手順を介して調製した。タイプ１Ｃのケトンを調製するための代替の手順は、適切な有機溶媒（例えばＴＨＦなど）中で、タイプ２Ａのアリールニトリル（式中、Ｒは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）を、グリニャール試薬と反応させて、続いて水性の酸で処理することを含む。
スキーム３
2014525452.tif 000057
【０２１６】
スキーム３の一般的手順
タイプ１Ｃのケトンは、ルイス酸（例えばチタンテトラクロリドなど）または脱水剤（例えばパラ−トルエンスルホン酸など）の存在下、有機溶媒（例えばＤＣＭなど）中で、過剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させることによって、タイプ３Ａのイミン（式中、Ｒは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）へと変換することができる。タイプ３Ａのイミンを使用して、溶媒（例えばジフェニルエーテルなど）中、１３０℃〜２３０℃の範囲温度で、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネートと反応させることによって、タイプ３Ｂの２−ピリドンを得ることができる。タイプ３Ｂのピリドン上のエステル部分は、有機溶媒（例えばＴＨＦなど）中、５０℃で水性の水酸化リチウムと反応させることによって、タイプ３Ｃの相当するカルボン酸に変換することができる。
【０２１７】
スキーム４
2014525452.tif 000058
【０２１８】
スキーム４の一般的手順
タイプ３Ａのイミンを使用して、溶媒（例えばジフェニルエーテルなど）中、１３０℃〜２３０℃の範囲の温度で、トリアルキルトリカルボキシレートと反応させることによって、タイプ４Ａのヒドロキシル２−ピリドンを得ることもできる。タイプ４Ａのヒドロキシ２−ピリドンのエステル部分の加水分解を、適切な有機溶媒（例えばＴＨＦなど）中で水性の水酸化物を用いて達成することによって、または有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃなど）中、３０℃〜８０℃の範囲の温度でヨードトリメチルシランまたはヨウ化リチウムと反応させることによって、タイプ４Ｂのヒドロキシル２−ピリドンを得る。
【０２１９】
スキーム５
2014525452.tif 000059
【０２２０】
スキーム５の一般的手順
タイプ５Ｂのアニリン（式中、Ｒは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味し、アミンＲ基は付加の窒素と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができる）は、適当な有機溶媒中、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、タイプ５Ａのハロゲン化アリール（式中、Ｘは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基または脱離基を意味する）をアミン、適切な塩基、および適切なパラジウム触媒で処理することにより調製し、続いて５Ｂの中間体上のエステル部分を加水分解することによって、タイプ５Ｂの相当するカルボン酸を得る。
【０２２１】
スキーム６
2014525452.tif 000060
【０２２２】
スキーム６の一般的手順
タイプ６Ａのケトン（式中、Ｘは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基または脱離基を意味する）を使用して、脱水剤（例えばパラ−トルエンスルホン酸など）またはルイス酸（例えばチタンテトラクロリドなど）の存在下、有機溶媒（例えばＤＣＭなど）中で、過剰のジメトキシベンジルアミンと反応させることによって、タイプ６Ｂのイミンを調製することができる。タイプ６Ｂのイミンを使用して、有機溶媒（例えばジフェニルエーテルなど）中、１３０℃〜２３０℃の範囲の温度で、ジアルキル２−（アルコキシメチレン）マロネートと反応させることによって、タイプ６Ｃの２−ピリドン（式中、Ｒは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）を得ることができる。
【０２２３】
スキーム７
2014525452.tif 000061
【０２２４】
スキーム７の一般的手順
タイプ６Ｃのハロゲン化アリールを使用して、適当な有機溶媒中、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、アミン、適切な塩基、および適切なパラジウム触媒により処理し、続いてタイプ７Ａの相当するカルボン酸を得るために６Ｃ中間体上のエステル部分を加水分解することによって、タイプ７Ａのアニリン（式中、Ｒは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味し、アミンＲ基は、付加の窒素と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができる）を得ることができる。タイプ７Ｃの２−ピリドンは、適切な有機溶媒（例えばＤＣＭなど）中、タイプ７Ａのアニリンを、酸、例えばトリフルオロ酢酸などで処理することによって調製する。
【０２２５】
スキーム８
2014525452.tif 000062
【０２２６】
スキーム８の一般的手順
タイプ６Ａのケトンを使用して、脱水剤（例えばパラ−トルエンスルホン酸など）またはルイス酸（例えば四塩化チタンなど）の存在下、有機溶媒（例えばＤＣＭなど）中で、過剰のｔｅｒｔブチルアミンと反応させることによって、タイプ８Ａのイミンを得ることができる。タイプ８Ａのイミンを使用して、有機溶媒（例えばジフェニルエーテルなど）中、１３０℃〜２３０℃の範囲の温度で、トリアルキルメタントリカルボキシレートと反応させることによって、タイプ８Ｂの２−ピリドン（式中、Ｒは、１種または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）を得ることができる。タイプ８Ｃのピリジンは、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｌａｔｅ）の存在下、適切な有機溶媒（例えばＴＨＦなど）中で、タイプ８Ｂの２−ピリドンをベンジルアルコールで処理することによって調製する。
【０２２７】
スキーム９
2014525452.tif 000063
【０２２８】
スキーム９の一般的手順
タイプ８Ｃのピリジン上のエステル部分は、適切な有機溶媒（例えばＴＨＦなど）中、適当な塩基で加水分解することによって、タイプ９Ａのカルボン酸置換ハロゲン化アリールを得ることができる。タイプ９Ｂのアニリンは、適当な有機溶媒中、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、アミン、適切な塩基、および適切なパラジウム触媒で処理することによって、タイプ９Ａのハロゲン化アリールから調製することができる。最後に、タイプ９Ｃの２−ピリドンは、タイプ９Ｂのピリジンを、パラジウム触媒の存在下、適当な有機溶媒（例えばＭｅＯＨなど）中で、水素（Ｈ2）ガスで処理することによって到達することができる。
【０２２９】
スキーム１０
2014525452.tif 000064
2014525452.tif 000065
【０２３０】
スキーム１０の一般的手順
タイプ１０Ａの臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールは、過剰のビス（ピナコラト）ジボロン、適切な塩基（例えば酢酸カリウムなど）および適切なパラジウム触媒（例えばＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）など）の存在下、有機溶媒（例えば１，４−ジオキサンなど）中、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、タイプ１０Ｂの相当するアリールボロン酸エステルおよびヘテロアリールボロン酸エステルに変換することができる。タイプ１０Ｄの２，４−ビスベンジルオキシピリジンは、適切な塩基（例えば炭酸カリウムなど）、適切なリガンド（例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなど）および適切なパラジウム触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3など）の存在下、有機溶媒（例えばＤＭＳＯなど）中、９０℃〜１２０℃の範囲の温度で、タイプ１０Ｂのヘテロアリールボロン酸エステルとタイプ１０Ｃの６−クロロ−２，４−ビスベンジルオキシピリジンとの間のＳｕｚｕｋｉカップリングにより調製する。タイプ１０Ｅの４−ヒドロキシ−２−ピリドンは、水素下、室温で、タイプ１０Ｄの２，４−ビスベンジルオキシピリジンを適切な触媒（例えば炭素担持パラジウムなど）で水素化分解することによって調製する。
【０２３１】
具体例
本発明の記載を理解しやすいように、以下の例が含まれている。当然のことながら、この記載に関する実験は、記載をはっきりと限定すると解釈されるべきではなく、記載のこのような変化形は、現在公知のものであるか、または後で開発されたものであるにせよ、当業者の認識の範囲内であり、本明細書中に記載されているおよび本明細書中これより以下に特許請求されている記載の範囲内に入るとみなされる。
【０２３２】
実施例以外において、特にそれとは反対の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲において使用されている、成分、反応条件、実験データなどの量を表現するすべての数は、「約」という用語で修飾されていると理解されるものとする。したがって、すべてこのような数は、反応により得ることが求められている所望の特性に応じて、または可変の実験条件の結果に応じて変動し得る近似値を意味する。したがって、実験の再現性の予想される範囲内で、「約」という用語は、結果として得たデータとの関連で、平均値からの標準偏差に従い変動し得る、提供データの範囲を指す。また、提供された実験結果に対して、結果として得たデータは、重要な数字を損失することなくデータを一貫して提示するために、上方または下方に四捨五入してもよい。特許請求の範囲への同等物の原理の適用を限定しようとする試みとしてではなく、せめて少なくとも、各数値パラメーターは、有効数字の数および通常の四捨五入テクニックを考慮して解釈されるべきである。
記載の幅広い範囲を示す数値範囲およびパラメーターは近似値であるが、実施例において示されている数値的な値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いかなる数値も本質的には、これらのそれぞれの試験測定において発見された標準偏差から必ず結果として生じる特定のエラーを含有する。
【０２３３】
合成例
本発明の記載の更なる詳細が、以下の非限定的例と関連して提供されるが、これらの例は、記載をより完全に例示するために提供されるもので、その範囲を限定すると解釈されるものではない。これらの例は、本明細書中に記載されているある化合物の調製、およびこれらの化合物のインビトロおよび／またはインビボでの試験を例示している。当業者であれば、これらの例に記載されている技法は、この記載を実施する上でうまく機能し、よってその実施に対する好ましいモードを構成すると当業者により記載されている技法に相当するということを理解されよう。しかし、当業者は、本発明の開示を考慮して、開示されている特定の方法に対して多くの変更を加えることができ、記載の趣旨および範囲から逸脱することなく、そのようなまたは同様の結果を依然として得ることができることを理解すべきである。例えば、様々な条件を使用して、本明細書中に記載されている化合物に対するＬＣ−ＭＳの特徴付けが得られた。
【０２３４】
ある化合物に対して示されている通り、２分間法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表３】
2014525452.tif 000066
【０２３５】
ある化合物に対して示されている通り、１分間法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表４】
2014525452.tif 000067
【０２３６】
ある化合物に対して示されている通り、極性法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表５】
2014525452.tif 000068
【０２３７】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ａは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表６】
2014525452.tif 000069
【０２３８】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ｂは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表７】
2014525452.tif 000070
【０２３９】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ｃは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表８】
2014525452.tif 000071
【０２４０】
上記および本記載の全体を通して使用されているように、以下の略語は、他に指摘されていない限り、以下の意味を有すると理解されたい：
【表９】
2014525452.tif 000072
【０２４１】
2014525452.tif 000073
【０２４２】
（例１）
５−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物１）
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド
３−フェニルプロパン酸（６．６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（１００μＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の残留物をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）に溶解し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７１ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．３ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を水（１００ｍＬ）、次いで１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７．５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、８８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.67 (t, J=7.80 Hz, 2H), 2.86 - 2.92 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 7.10 - 7.24 (m, 5H).
【０２４３】
ステップ２：１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−フェニルプロパン−１−オン
−７８℃に冷却したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド（４．７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、（４−（ジメチルアミノ）フェニル）マグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（５０ｍＬ、０．５Ｍ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、次いで更に１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、次いで水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、標題化合物（６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.03 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (s, 6 H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 5H), 7.94 (m, 2H).
【０２４４】
ステップ３：４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−フェニルプロパン−１−オン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（３．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ4の１Ｍ溶液（５．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、標題化合物を粗生成物として得、これを更には精製せずに直ちに使用した。
【０２４５】
ステップ４：メチル５−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（２．５５ｇ．１．８７ｍｍｏｌ）のジグライム（２ｍＬ）中溶液を、１６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ2.97 (s, 6 H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 11.90 (br. S., 1H).
【０２４６】
ステップ５：５−ベンジル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル５−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ、１Ｍ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、標題化合物を黄色固体として得た（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ2.93 - 3.02 (m, 6 H), 3.89 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.20 (t,1H), 7.29 (t, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 8.09 (s, 1H). LC-LC-MS 349.3 [M+H]+, RT 0.77.
【０２４７】
（例２）
５−ベンジル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物２）
ステップ１：メチル５−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルメタントリカルボキシレート（３５０μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のジグライム（２ｍＬ）中溶液を、１６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (t, J=7.09 Hz, 3H), 2.94 (s, 6 H), 3.72 (s, 2H), 4.33 (q, J=7.09 Hz, 2H), 6.71 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 11.28 - 11.35 (s, 1H), 13.58 (s, 1H).
【０２４８】
ステップ２：５−ベンジル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル５−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）とアセトニトリル（５００μＬ）との混合物中溶液を、８０℃で１．５時間撹拌した。更にヨードトリメチルシラン（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で更に１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、標題化合物（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.96 (s, 6 H), 3.88 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 7.10 - 7.23 (m, 5H), 10.78 (br. s, 1H), 13.66 (s, 1H), 14.53 (br. s, 1H). LC-MS 365.3 [M+H]+, RT 0.86.
【０２４９】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１０】
2014525452.tif 000074
【０２５０】
2014525452.tif 000075
【０２５１】
2014525452.tif 000076
【０２５２】
2014525452.tif 000077
【０２５３】
2014525452.tif 000078
【０２５４】
2014525452.tif 000079
【０２５５】
2014525452.tif 000080
【０２５６】
2014525452.tif 000081
【０２５７】
2014525452.tif 000082
【０２５８】
（例３）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（（３−ヨードプロピル）アミノ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物８２）
メチル６−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（０．３０ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、密封バイアル中６０℃で終夜加熱した。更にＴＭＳＩ（０．３０ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、エステルの加水分解が完結していることがＬＣ／ＭＳにより観察されるまで、６０℃で加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水溶液、２ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過し、ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０１６７ｇ、８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.04 (五重線, J=6.8 Hz, 2H) 2.38 (q, J=7.3 Hz, 2H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H, 溶媒が重なる) 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H) 6.68 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.48 (s, 1H) 13.84 (br. s., 1H). LC-MS 441.1 [M-H]-, 443.1 [M+H]+, RT 1.43分.
【０２５９】
（例４）
６−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物８３）
メチル６−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＫ（０．３３ｇ  ｍL、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、密封バイアル中５０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。固体を濾別し、ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ混合物で洗浄した。母液を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏで摩砕した。得られた固体を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、標題化合物（０．０１５ｇ、１６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.30 - 2.39 (m, 4H) 3.90 (t, J=7.3 Hz, 4H) 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.55 (br. s., 1H) 13.86 (br. s., 1H). LC-MS 312.9 [M-H]-, 315.2 [M+H]+, RT 1.35分.
【０２６０】
（例５）
５−エチル−６−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物８４）
ステップ１：１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ブタン−１−オン
３−フルオロ−４−モルホリノベンゾニトリル（４．３８ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でｎＰｒ−ＭｇＣｌ（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１６．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温に加温し、次いで出発物が完全に消費されるまで、３時間加熱還流した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、約５０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチした。ＨＣｌの溶液（３Ｍ水溶液、２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで３回）で抽出し、次いで合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜４０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ブタン−１−オン（２．５８ｇ、４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.76 (六重線, J=7.4 Hz, 2H) 2.87 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.19 - 3.25 (m, 4H) 3.86 - 3.91 (m, 4H) 6.92 (t, J=8.5 Hz, 1H) 7.64 (dd, J=14.0, 2.0 Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H). LC-MS 252.4 [M+H]+, RT 1.32分.
【０２６１】
ステップ２：５−エチル−６−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記した通りに１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ブタン−１−オンを用いて、例１の手順に従って標題化合物を調製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.41 (d, J=7.6 Hz, 2H) 3.09 - 3.15 (m, 4H) 3.72 - 3.82 (m, 4H) 7.16 (t, J=8.8 Hz, 1H) 7.27 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H) 7.38 (dd, J=13.6, 1.9 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 13.18 (br. s., 1H) 14.96 (br. s., 1H). LC-MS 345.0 [M-H]-, 347.3 [M+H]+, RT 1.12分.
【０２６２】
（例６）
５−エチル−６−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物８５）
ステップ１：（Ｓ）−１−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン
出発物が完全に消費されるまで、４−フルオロベンゾニトリル（１．８０ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２．０６ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．１３ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で５時間マイクロ波加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで希釈し、得られた固体を濾過した。母液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜４０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．９４ｇ、６９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 2.09 - 2.27 (m, 1H) 2.38 - 2.50 (m, 1H) 3.50 - 3.66 (m, 4H) 5.41 (br. d, J=54.9 Hz, 1H) 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 191.0 [M+H]+, RT 1.13分.
【０２６３】
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン
（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（２．３７ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、０℃でｎ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１０．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温に加温し、次いで終夜加熱還流した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、約５０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮して、オレンジ色油状物を得、これを６Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）と混合し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液（飽和水溶液）で中和し、生成物をＤＣＭ（７０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン（２．３６ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.76 (六重線, J=7.4 Hz, 2H) 2.06 - 2.27 (m, 1H) 2.35 - 2.48 (m, 1H) 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.49 - 3.71 (m, 4H) 5.38 (br. d, J=52.0 Hz, 1H) 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 236.0 [M+H]+, RT 1.24分.
【０２６４】
ステップ３：５−エチル−６−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記調製した（Ｓ）−１−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オンを用いて、例１、ステップ３〜５または例２、ステップ１および２の手順に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ３４５．９［Ｍ−Ｈ］-、３４７．９［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３１分。
【０２６５】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１１】
2014525452.tif 000083
【０２６６】
2014525452.tif 000084
【０２６７】
2014525452.tif 000085
【０２６８】
2014525452.tif 000086
【０２６９】
（例７）
１−（４−ブチリルフェニル）ピロリジン−２−オン
１−（４−ヨードフェニル）ブタン−１−オン（１．５１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．５０ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、５ｍｏｌ％）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＫ3ＰＯ4（２．３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）中で混合した。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで希釈し、固体を濾別した。母液を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、生成物（１．０９ｇ、８５％）を濾取した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.77 (六重線, J=7.4 Hz, 2H) 2.20 (五重線, J=7.6 Hz, 2H) 2.65 (t, J=8.1 Hz, 2H) 2.93 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.91 (t, J=7.1 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 232.1 [M+H]+, RT 1.10分.
【０２７０】
上記した手順に従って調製したケトンを用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１２】
2014525452.tif 000087
【０２７１】
（例８）
１−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン
１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（２．８０ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（２．００ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．１０ｇ、３６．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２４時間加熱し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、Ｈ2Ｏで洗浄した。乾燥後、生成物１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン（３．３２ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、次いでＴｓＯＨ（１４０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８０ｍＬ、１９．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜６０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン（３．７０ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.48 - 1.68 (m, 4H) 1.70 - 1.80 (m, 3H) 1.81 - 1.89 (m, 1H) 2.85 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.48 - 3.61 (m, 1H) 3.82 - 3.96 (m, 3H) 4.16 - 4.28 (m, 2H) 4.64 - 4.75 (m, 2H) 6.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2H).
【０２７２】
上記した手順に従って調製したケトンを用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１３】
2014525452.tif 000088
【０２７３】
（例９）
５−エチル−６−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物１２１）
５−エチル−２−オキソ−６−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、次いでＨ2Ｏで洗浄し、乾燥して、５−エチル−６−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４５．７ｍｇ、５３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.61 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 2H) 4.15 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 2H) 4.56 - 4.67 (m, 1H) 6.52 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.31 (s, 1H) 13.02 (br. s., 1H) 15.00 (br. s., 1H). LC-MS 312.6 [M-H]-, 315.1 [M+H]+, RT 0.90分.
【０２７４】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１４】
2014525452.tif 000089
【０２７５】
（例１０）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物１２４）
メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−（（３Ｒ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。エステル加水分解が完結していることが観察されるまで、反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。反応物をＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの溶液（１Ｍ、４．０ｍＬ）を加えた。ＴＨＰ−保護基の開裂がＬＣ／ＭＳにより完結していることが観察されるまで、混合物を２時間激しく撹拌した。次いで固体を濾取し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．１１０ｇ、６９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.88 - 1.98 (m, 1H) 2.01 - 2.10 (m, 1H) 2.39 (q, J=7.3 Hz, 2H) 3.15 (d, J=10.4 Hz, 1H) 3.31 - 3.42 (m, 2H) 3.46 (dd, J=10.4, 4.7 Hz, 1H) 4.34 - 4.48 (m, 1H) 6.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.54 (s, 1H) 13.84 (br. s., 1H). LC-MS 343.0 [M-H]-, 345.5 [M+H]+, RT 1.14分.
【０２７６】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１５】
2014525452.tif 000090
【０２７７】
（例１１）
ステップ１：１−（４−（３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン
ＮａＨ（６０％油、１．５９ｇ、３９．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でエチル４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエート（６．２０ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物をこの温度で１０分間撹拌し、次いでＢｎＢｒ（４．６０ｍＬ、３８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温に加温し、次いで５０℃に３時間加熱した。混合物を冷却した後、反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬで４回）で抽出した。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配２０〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（６．２５ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H) 2.10 - 2.19 (m, 1H) 2.21 - 2.29 (m, 1H) 3.40 - 3.49 (m, 2H) 3.50 - 3.57 (m, 2H) 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H) 4.32 - 4.33 (m, 1H) 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1H) 4.60 (d, J=12.0 Hz, 1H) 6.52 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.28 - 7.38 (m, 5H) 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2H). LC-MS 326.1 [M+H]+, RT 1.61分.
【０２７８】
ステップ２：
上記得られたエチル４−（３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（６．２５ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、６０．０ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２０．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を６５℃で終夜加熱し、次いで溶媒を濃縮し、残留物を３Ｍ  ＨＣｌで処理してｐＨを約２にした。次いで得られた固体を濾取し、Ｈ2Ｏで洗浄した。乾燥後、生成物４−（３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）安息香酸（５．１５ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 2.02 - 2.23 (m, 2H) 3.34 - 3.43 (m, 3H) 3.50 (dd, J=11.0, 4.7 Hz, 1H) 4.27 - 4.35 (m, 1H) 4.53 (d, J=12.0 Hz, 1H) 4.56 (d, J=12.0 Hz, 1H) 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.13 - 7.41 (m, 5H) 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H) 12.05 (br. s., 1H). LC-MS 298.0 [M+H]+, RT 1.36分.
【０２７９】
ステップ３：
４−（３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）安息香酸（５．１５ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（１．９０ｍＬ、２１．７８ｍｍｏｌ）を、続いて１滴のＤＭＦを滴下添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温し、更に４５分間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを真空により除去し、次いで得られたオレンジ色固体を調製したてのＤＣＭ（５０ｍＬ）に再度溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１１ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＮＥｔ3（６．２０ｍＬ、４４．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、黄色がかった油状物（５．５４ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２８０】
ステップ４：
上記得られた生成物（５．５４ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、混合物を−４５℃に冷却した。ｎ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−４５℃で撹拌し、室温にゆっくり加温し、次いで更に３０分間撹拌した。出発物が完全に消費された後、反応物をＮＨ4Ｃｌ溶液（飽和水溶液）で０℃にてクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜２５％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン（３．８０ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.76 (六重線, J=7.4 Hz, 2H) 2.10 - 2.19 (m, 1H) 2.22 - 2.30 (m, 1H) 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.35 - 3.66 (m, 4H) 4.33 (tt, J=5.1, 2.8 Hz, 1H) 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1H) 4.60 (d, J=12.0 Hz, 1H) 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.27 - 7.40 (m, 5H) 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H). LC-MS 324.1 [M+H]+, RT 1.46分.
【０２８１】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１６】
2014525452.tif 000091
【０２８２】
（例１２）
６−（４−（３−アジドピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物１２９）
ステップ１：
メチル６−（４−（３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．２２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（２：１混合物）中溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）上でＰａａｒ振盪器中６０ｐｓｉのＨ2で４日間水素化し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物が完全に消費された後、触媒を濾別し、混合物をＤＣＭで洗浄した。次いで母液を濃縮し、残留物をＨ2Ｏで処理した。得られた固体を濾取し、次いでＮ2流中で乾燥し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、メチル５−エチル−６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１２４ｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ３４３．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９４分。
【０２８３】
ステップ２：
上記得られたメチル５−エチル−６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ3（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、続いてメシル無水物溶液（２Ｍ  ＤＣＭ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。出発物が完全に消費されていることがＬＣ／ＭＳにより観察されるまで、反応混合物を５分間撹拌した。モノ−およびジ−メシレート化生成物の混合物が観察された。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ3（６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、次いでＨ2Ｏで希釈した。得られた生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去した。得られた物質をＴＨＦ（０．８０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、粗生成物（４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、３ステップで６−（４−（３−アジドピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６．０ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.21 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.21 - 2.28 (m, 1H) 2.29 - 2.37 (m, 1H) 2.63 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.43 (dd, J=10.4, 2.2 Hz, 1H) 3.47 - 3.60 (m, 2H) 3.65 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1H) 4.28 - 4.48 (m, 1H) 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.51 (s, 1H) 11.99 (br. s., 1H) 13.81 (br. s., 1H). LC-MS 352.1 [M-H]-, 354.1 [M+H]+, RT 1.21分.
【０２８４】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１７】
2014525452.tif 000092
【０２８５】
（例１３）
６−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート（化合物１３１）
６−（４−（３−アジドピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）上でＨ2下水素化した。３０分後、生成物に完全に転化していることが観察された。触媒を濾別し、母液を濃縮して、６−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６．０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.08 - 2.18 (m, 1H) 2.29 - 2.38 (m, 1H) 2.47 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.36 - 3.44 (m, 2H) 3.50 - 3.58 (m, 1H) 3.61 (dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1H) 3.97 (br. s., 1H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.32 (s, 1H) 8.34 (br. s., 3H) 13.10 (s, 1H) 15.02 (br. s., 1H). LC-MS 326.0 [M-H]-, 328.1 [M+H]+, RT 0.70分.
【０２８６】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１８】
2014525452.tif 000093
【０２８７】
（例１４）
６−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物１３７）
メチル６−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−触媒（７．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびｔ−ＢｕＯＮａ（０．０７２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで乾燥したバイアル中アルゴン下で混合した。無水トルエン（１．０ｍＬ）を混合物に加え、続いてｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。出発物が完全に消費されたことが観察されるまで、反応物をアルゴン下８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、反応物をＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（７ｍＬで３回）で抽出し、続いて有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮し、得られた残留物（０．１６６ｇ）を更には精製せずにステップに使用した。
【０２８８】
上記得られた残留物（０．１６６ｇ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ水溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と共に５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。生成物をＤＣＭで抽出し、次いで有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ，Ｓ）−６−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０４４４ｇ、３２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.37 - 1.51 (m, 9 H) 1.90 - 2.09 (m, 2H) 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.17 - 3.38 (m, 1H) 3.39 - 3.56 (m, 2H) 3.62 (dd, J=15.9, 8.7 Hz, 1H) 4.47 - 4.76 (m, 2H) 6.66 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H) 8.51 (s, 1H) 12.50 (br. s., 1H) 13.81 (br. s., 1H). LC-MS 437.7 [M-H]-, 440.0 [M+H]+, RT 1.27分.
【０２８９】
（例１５）
６−［４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１）（化合物１３８）
【０２９０】
（Ｓ，Ｓ）−６−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４２．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と共に撹拌した。溶媒を除去し、Ｅｔ2Ｏを残留物に加えた。黄色固体を濾別し、次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、（Ｓ，Ｓ）−６−（４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、９０％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.96 (d, J=10.7 Hz, 1H) 2.16 (d, J=10.7 Hz, 1H) 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.13 - 3.21 (m, 1H) 3.28 (t, J=9.0 Hz, 1H) 3.35 (d, J=10.4 Hz, 1H) 3.65 (d, J=10.4 Hz, 1H) 4.51 (br. s., 1H) 4.74 (br. s, 1H) 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.33 (s, 1H) 8.61 (br. s., 1H) 9.05 (br. s., 1H) 13.08 (br. s., 1H) 15.01 (br. s., 1H). LC-MS 337.7 [M-H]-, 340.0 [M+H]+, RT 0.72分.
【０２９１】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１９】
2014525452.tif 000094
【０２９２】
2014525452.tif 000095
【０２９３】
2014525452.tif 000096
【０２９４】
2014525452.tif 000097
【０２９５】
2014525452.tif 000098
【０２９６】
2014525452.tif 000099
【０２９７】
2014525452.tif 000100
【０２９８】
（例１６）
５−エチル−６−［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１：１）（化合物１７９）
ステップ１：Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
１−（４−ブロモフェニル）ブタン−１−オン（６．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（１１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ4の１Ｍ溶液（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴下添加した。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、標題化合物を粗生成物として得、これを更には精製せずに次のステップに直ちに使用した。
【０２９９】
ステップ２：（Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
１−（４−ブロモフェニル）ブタン−１−オン（１０．４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）およびジメトキシベンジルアミン（７．６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ4（２７．４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液を０℃で３０分かけて滴下添加した。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、標題化合物を粗生成物として得、これを更には精製せずに次のステップに直ちに使用した。
【０３００】
ステップ３：メチル−６−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
粗製の（Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１５．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（７．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８０℃に１時間加熱し、溶液を室温に冷却した。粗製の残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％濃度勾配）上で精製して、標題化合物を薄黄色泡状物として得た（６．０ｇ、３０％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3H) 2.06 (q, J=7.51 Hz, 2H) 3.50 (s, 3H) 3.78 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 5.04 (s, 2H) 6.24 (d, J=2.44 Hz, 1H) 6.37 (dd, J=8.43, 2.44 Hz, 1H) 6.75 - 6.81 (m, 2H) 6.83 (d, J=8.43 Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.59 Hz, 2H) 8.18 (s, 1H).
【０３０１】
ステップ４：６−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル−６−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ（５．０ｍＬ、１Ｍ溶液）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過し、次いでＥｔ2Ｏで濯ぎ、Ｎ2気流で脱水して、標題化合物を白色固体として得た（１．３ｇ、８５％）。
【０３０２】
ステップ５：６−（４−（４−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（４ａＳ，７ａＲ）−４−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（３ｍｇ）を、バイアル中に秤量した。バイアルを排気し、次いでアルゴンを逆充填した。トルエン（３ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。
【０３０３】
ステップ６：５−エチル−６−［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１：１）
【０３０４】
粗製の６−（４−（４−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の溶液を加えた。フラスコを排気し、次いでＨ2を逆充填した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏで摩砕して、標題化合物を黄色粉体として得た（４１ｍｇ、４３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.07 - 1.13 (m, 3H) 2.44 - 2.49 (m, 2H) 3.09 - 3.18 (m, 1H) 3.25 - 3.35 (m, 1H) 3.54 - 3.71 (m, 4H) 3.76 - 3.83 (m, 1H) 3.90 - 3.99 (m, 1H) 4.02 - 4.12 (m, 1H) 4.41 - 4.48 (m, 1H) 6.62 - 6.68 (m, 2H) 7.35 - 7.41 (m, 2H) 8.31 - 8.35 (m, 1H). LC-MS 370.3 [M+H]+, RT 0.47.
【０３０５】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２０】
2014525452.tif 000101
【０３０６】
2014525452.tif 000102
【０３０７】
2014525452.tif 000103
【０３０８】
2014525452.tif 000104
【０３０９】
2014525452.tif 000105
【０３１０】
2014525452.tif 000106
【０３１１】
2014525452.tif 000107
【０３１２】
2014525452.tif 000108
【０３１３】
2014525452.tif 000109
【０３１４】
2014525452.tif 000110
【０３１５】
（例１７）
５−エチル−６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１：１）（化合物２４６）
ステップ１：
１−（４−クロロフェニル）ブタン−１−オン（５．００ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（１１．６０ｍＬ、１０９．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ＴｉＣｌ4の溶液（１ＭＤＣＭ、１８．００ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて３０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、６０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪した後、有機相をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、無色油状物（５．３０ｇ、８１）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０３１６】
ジグライム（９ｍＬ）中の油状物（２．１４ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルメタントリカルボキシレート（２．２０ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を１６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、白色固体を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。得られた生成物（１．５４ｇ、５３％）を無色結晶性物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H) 2.18 (d, J=7.4 Hz, 2H) 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H) 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2H) 11.43 (br. s., 1H) 13.57 (s, 1H). LC-MS 322.2/324.2 [M+H]+, RT 1.30分.
【０３１７】
ステップ２
エチル６−（４−クロロフェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（０．８０ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．５０ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、次いで３０分間撹拌した。ＴＨＦを濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２０％濃度勾配）により精製して、エチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロフェニル）−５−エチルニコチネート（１．００ｇ、６４％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H) 2.55 (q, J=7.4 Hz, 2H) 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H) 5.15 (s, 2H) 5.42 (s, 2H) 7.27 - 7.48 (m, 14H). LC-MS 502.1 [M+H]+, RT 1.83分.
【０３１８】
エチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロフェニル）−５−エチルニコチネート（０．９４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＫ（９０％、０．６０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中混合物を、密封バイアル中７０℃で終夜加熱した。ＴＨＦを減圧下に除去し、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約１に酸性化し、生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで４回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した後、溶媒を除去し、残留物をヘキサンで摩砕した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、生成物（０．７２６ｇ、８２％）を無色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.56 (q, J=7.4 Hz, 2H) 5.17 (s, 2H) 5.50 (s, 2H) 7.28 - 7.49 (m, 14H). LC-MS 474.2/476.4 [M+H]+, RT 1.67分.
【０３１９】
ステップ３：
２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロフェニル）−５−エチルニコチン酸（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（３ａＲ，６ａＲ）−１−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（３ｍｇ、３ｍｏｌ％）をバイアル中に秤量した。バイアルを排気し、次いでアルゴンを逆充填した。トルエン（２ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを加えた。Ｈ2下、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）を加えた。黄色沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで濯いで、標題化合物（５８ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.03 (t, J=7.41 Hz, 3H) 1.88 - 1.96 (m, 1H) 2.13 - 2.23 (m, 1H) 2.37 (q, J=7.30 Hz, 2H) 3.14 - 3.28 (m, 3H) 3.34 - 3.53 (m, 3H) 3.82 - 3.89 (m, 1H) 4.31 - 4.38 (m, 1H) 6.77 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.67 Hz, 2H). LC-MS 370.4 [M+H]+, RT 0.51.
【０３２０】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２１】
2014525452.tif 000111
【０３２１】
2014525452.tif 000112
【０３２２】
2014525452.tif 000113
【０３２３】
2014525452.tif 000114
【０３２４】
2014525452.tif 000115
【０３２５】
2014525452.tif 000116
【０３２６】
2014525452.tif 000117
【０３２７】
2014525452.tif 000118
【０３２８】
2014525452.tif 000119
【０３２９】
2014525452.tif 000120
【０３３０】
（例１８）
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−エチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物２９８）
ステップ１：
１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ブタン−１−オン（５．６５ｇ、２９．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン（３．５０ｍＬ、３２．０１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１０．０ｍＬ、７１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて３０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、３０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪した後、有機相をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、標題生成物（７．３７ｇ、８９％）を黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０３３１】
ステップ２：
粗製の４−（１−（ベンジルイミノ）ブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．３７ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルメタントリカルボキシレート（６．４０ｍＬ、３０．４２ｍｍｏｌ）を、ジグライム（３０ｍＬ）中で共に混合した。混合物を１６０℃で終夜加熱し、ジグライムを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮した後、残留物をヘキサンで摩砕し、固体を濾過して、２ステップでエチル１−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４．３４ｇ、３５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3H) 2.18 (q, J=7.4 Hz, 2H) 2.99 (s, 6 H) 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2H) 5.04 (br. s., 2H) 6.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H) 6.85 - 6.90 (m, 2H) 7.09 - 7.22 (m, 3H) 13.83 (s, 1H). LC-MS 419.2 [M-H]-, 421.4 [M+H]+, RT 1.62分.
【０３３２】
ステップ３：
上記得られた生成物エチル１−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。ＭｅＯＨ（８０μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）とＰＰｈ3（０．４７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）との混合物を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＤＩＡＤ（０．３５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。３０分後、出発物はもはやＬＣ／ＭＳにより検出されなかった。ＴＨＦを濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を油状物（約０．７４ｇ）として得、これは分離できないＤＩＡＤ副生成物を不純物として含んでいた。
【０３３３】
得られた生成物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ  Ｈ2Ｏ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２０℃で６０分間マイクロ波加熱し、次いで室温に冷却し、固体を濾別した。母液からのＭｅＯＨを減圧下に除去し、次いで水相をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄し、水相を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約３に酸性化した。黄色固体を濾別し、次いでＨ2Ｏで洗浄し、乾燥して、２ステップで１−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−エチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．２５ｇ、５２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.22 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.01 (s, 6 H) 4.16 (s, 3H) 5.13 (br. s., 2H) 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.87 - 6.91 (m, 2H) 7.20 - 7.26 (m, 3H). LC-MS 405.3 [M-H]-, 407.4 [M+H]+, RT 1.48分.
【０３３４】
ステップ４：
１−ベンジル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−エチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（７１．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）との混合物中懸濁液を、Ｐａａｒ振盪器中６５ｐｓｉのＨ2下６時間水素化した。出発物が完全に消費されていることが観察された後、ＤＣＭを混合物に加え、次いで触媒を濾別し、濾液をＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏで摩砕して、６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−エチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３３ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.55 (q, J=7.4 Hz, 2H) 4.13 (s, 3H) 6.82 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H) 11.55 (br. s., 1H) 14.42 (br. s., 1H). LC-MS 315.3 [M-H]-, 317.2 [M+H]+, RT 1.10分.
【０３３５】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２２】
2014525452.tif 000121
【０３３６】
（例１９）
６−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３０１）
ステップ１：
メチル６−（４−（ジアリルアミノ）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ−ＩＩ触媒（１４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔ2Ｏ（約５ｍｌ）で希釈した。得られた黄色沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、メチル６−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０７５ｇ、７１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H) 3.94 (s, 3H) 4.18 (s, 4H) 6.00 (s, 2H) 6.60 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.24 (s, 1H) 9.02 (br. s., 1H). LC-MS 325.0 [M+H]+, RT 1.22分.
【０３３７】
ステップ２：
メチル６−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。鮮黄色沈殿物を濾別し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、６−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２５．０ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H) 4.13 (s, 4H) 6.06 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.31 (s, 1H) 13.05 (br. s., 1H) 15.04 (s, 1H). LC-MS 308.7 [M-H]-, 311.0 [M+H]+, RT 1.22分.
【０３３８】
（例２０）
６−［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３０２）
ステップ１：
メチル６−（４−（ジアリルアミノ）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１８８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ−ＩＩ触媒（２２ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、メチル６−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１３７ｇ、７９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.31 (q, J=7.3 Hz, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.11 (s, 4H) 6.05 (s, 2H) 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H) 11.23 (s, 1H) 13.56 (s, 1H). LC-MS 341.1 [M+H]+, RT 1.41分.
【０３３９】
ステップ２：
メチル６−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４１．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（４１．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中混合物を、６５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。黄色沈殿物を濾別し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄した。乾燥後、生成物６−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２５．８ｍｇ、６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.38 (q, J=7.3 Hz, 2H) 4.13 (s, 4H) 6.06 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H) 12.58 (br. s., 1H) 13.84 (br. s., 1H). LC-MS 324.7 [M-H]-, 326.9 [M+H]+, RT 1.41分.
【０３４０】
（例２１）
６−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３０３）
ステップ１：
メチル６−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中懸濁液に、ＮＭＯ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、続いてＯｓＯ4溶液（４％水溶液、５０μＬ、２．５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。生成物に完全に転化した（約１０時間）後、沈殿物を濾別し、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびＨ2Ｏ、次いでＥｔ2Ｏで洗浄した。乾燥後、生成物メチル６−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０９９ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.37 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.15 (dd, J=9.6, 3.9 Hz, 2H) 3.45 (dd, J=9.6, 5.0 Hz, 2H) 3.74 (s, 3H) 4.16 (br. s., 2H) 4.96 (br. s., 2H) 6.54 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.02 (s, 1H) 11.76 (br. s., 1H). LC-MS 359.2 [M+H]+, RT 0.86分.
【０３４１】
ステップ２：
上記得られた生成物６−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５２．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ水溶液、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で５０℃にて４時間処理した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。黄色沈殿物を濾別し、Ｈ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄した。乾燥後、生成物６−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３７．２ｍｇ、７４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.18 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.05 - 2.33 (m, 3H) 2.44 - 2.55 (m, 1H) 2.58 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.46 (dd, J=9.5, 7.2 Hz, 0 H) 3.83 (t, J=9.5 Hz, 0 H) 5.18 (d, J=7.2 Hz, 1H) 6.72 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.80 (d, J=3.5 Hz, 1H) 8.49 (s, 1H) 12.29 (br. s., 1H) 13.74 (s, 1H). LC-MS 342.8 [M-H]-, 345.1 [M+H]+, RT 0.86分.
【０３４２】
（例２２）
６−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３０４）
メチル６−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５２．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中懸濁液に、ＮＭＯ（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、続いてＯｓＯ4溶液（４％水溶液、５０μＬ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応の完結をＬＣ／ＭＳにより監視した。生成物に完全に転化した（約４日）後、沈殿物を濾別し、次いで１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液、Ｈ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄した。乾燥後、生成物（約４０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に懸濁し、ＬｉＩ（３６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で７５℃にて２時間処理した。反応混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた黄色沈殿物を濾別し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、６−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２１．９ｍｇ、３９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H) 2.38 (q, J=7.3 Hz, 2H) 3.16 (dd, J=9.6, 3.9 Hz, 2H) 3.46 (dd, J=9.6, 5.4 Hz, 2H) 4.14 - 4.20 (m, 2H) 6.58 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H) 12.57 (s, 1H) 13.83 (s, 1H). LC-MS 359.1 [M-H]-, 361.1 [M+H]+, RT 1.00分.
【０３４３】
（例２３）
６−［５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル］−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３０５）
ステップ１：１−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）ブタン−１−オン
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ブタン−１−オン（２．５０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）とＭｅ2ＮＨの溶液（４０％水溶液、６．０ｍＬ）との混合物を、密封バイアル中１００℃で４８時間かけて加熱した。混合物を室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＤＣＭ（４０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）ブタン−１−オン（２．００ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.75 (六重線, J=7.4 Hz, 2H) 2.70 (t, J=7.4 Hz, 2H) 3.05 (s, 6 H) 5.83 (d, J=4.4 Hz, 1H) 7.46 (d, J=4.4 Hz, 1H). LC-MS 198.0 [M+H]+, RT 1.11分.
【０３４４】
ステップ２：
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．９１６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、アニソール（０．５０ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配５０〜１００％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１８８ｇ、３１％）を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H) 2.82 (q, J=7.5 Hz, 2H) 3.05 (s, 6 H) 3.95 (s, 3H) 5.90 (d, J=4.4 Hz, 1H) 7.39 (d, J=4.4 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 11.05 (br. s., 1H). LC-MS 307.1 [M+H]+, RT 1.21分.
【０３４５】
ステップ３：
メチル６−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１８８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ水溶液、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。固体を濾別し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、６−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１２３ｇ、６９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.16 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.73 (q, J=7.4 Hz, 2H) 3.01 (s, 6 H) 6.11 (d, J=4.4 Hz, 1H) 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 12.57 (br. s., 1H) 14.75 (br. s., 1H). LC-MS 291.0 [M-H]-, 293.0 [M+H]+, RT 1.06分.
【０３４６】
（例２４）
６−［５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル］−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３０６）
ステップ１：
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．２２４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、アニソール（０．５０ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）との間で分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去した。残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、次いで固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、メチル６−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０７５ｇ、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ３２２．８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２０分。
【０３４７】
ステップ２：
メチル６−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に懸濁し、ＬｉＩ（７３．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で６５℃にて２時間処理した。混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた黄色沈殿物を濾過し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、６−（５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４８．５ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3H) 2.67 (d, J=7.4 Hz, 2H) 3.00 (s, 6 H) 6.09 (d, J=4.4 Hz, 1H) 7.46 (d, J=4.4 Hz, 1H) 12.19 (br. s., 1H) 13.78 (br. s., 1H). LC-MS 307.1 [M-H]-, 309.0 [M+H]+, RT 1.26分.
【０３４８】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２３】
2014525452.tif 000122
【０３４９】
（例２５）
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３１０）
ステップ１：
【０３５０】
６−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（１．０５９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ＤＭＡ（３．５０ｍＬ、２６．３１ｍｍｏｌ）との混合物を、２００℃で４０分間マイクロ波加熱した。混合物を室温に冷却した。沈殿物が生成し、濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．１８０ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 3.33 (s, 12H) 5.77 (d, J=12.6 Hz, 1H) 6.68 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.58 (d, J=12.6 Hz, 1H) 7.77 (d, J=9.1 Hz, 2H).
【０３５１】
ステップ２：
ＮａＨ（６０％油、０．５４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．１８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（０．５０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５５ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで９５℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。得られたオレンジ色沈殿物を濾別し、次いでＨ2Ｏで数回洗浄し、Ｎ2流中で乾燥し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．０５ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 3.00 (s, 6 H) 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1H) 6.77 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H) 12.25 (br. s., 1H). LC-MS 240.1 [M+H]+, RT 1.12分.
【０３５２】
ステップ３：
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（０．３０４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）と共に１００℃で終夜加熱した。ＨＣｌを減圧下に濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨを残留物に加えた。混合物を激しく振盪することにより不溶物を濾別した。母液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約１に酸性化した。混合物を室温に冷却した後、沈殿物が生成し、これを濾取し、水で洗浄した。乾燥後、生成物（０．１９５ｇ、６０％）を純度９１％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 3.02 (s, 6 H) 6.80 (d, J=9.1 Hz, 2H) 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2H) 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H) 13.02 (br. s., 1H) 14.75 (br. s., 1H). LC-MS 256.9 [M-H]-, 259.2 [M+H]+, RT 1.12分.
【０３５３】
（例２６）
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３１１）
メチル６−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−触媒（７．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびｔ−ＢｕＯＮａ（０．１６０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで乾燥したバイアル中アルゴン下で混合した。無水トルエン（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴン下８０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、１ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。生成物をＤＣＭ（７ｍＬで３回）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．０１２ｇ、１２％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.47 (s, 9 H) 2.57 (q, J=7.6 Hz, 2H) 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.55 (s, 1H) 12.28 (br. s., 1H) 13.62 (br. s., 1H). LC-MS 314.0 [M-H]-, 316.2 [M+H]+, RT 1.49分.
【０３５４】
（例２７）
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３２７）
ステップ１：ベンジル５−アリル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２における手順に従って調製したメチル５−アリル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．６５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（２．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中混合物を１５０℃で加熱した。１時間後、混合物をエーテルで希釈し、次いで濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８３ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．５５分。
【０３５５】
ステップ２：ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ベンジル５−アリル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２０ｍＬ、３／１容量／容量）中懸濁液に、ＯｓＯ4（０．３２ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、水中４％）、２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、０〜２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を黄色泡状物として得た（２２０ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２３分。
【０３５６】
ステップ３：６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ2（１ａｔｍ）下激しく撹拌した。１時間後、混合物をセライトを通して濾過し、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、ＣＨ3ＣＮで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、６３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 2.98 (s, 6 H), 3.15 (s, 2 H), 6.79 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 12.39 - 12.65 (m, 1 H), 13.77 - 14.08 (br s, 1 H), 16.02 - 16.34 (br s, 1 H).  LC-MS 317.2 [M+H]+, RT 1.13分.
【０３５７】
（例２８）
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３２８）
ステップ１：ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＢＨ4を加えた。１０分後、反応物を６Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を黄色泡状物として得た（３５ｍｇ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２４分。
【０３５８】
ステップ２：６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２７、ステップ３における手順に従い、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を、Ｈ2（１ａｔｍ）下で反応させて、標題化合物を黄色泡状物として得た（２２ｍｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 2.56 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.99 (s, 6 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 12.53 - 12.61 (br s, 1 H), 13.83 - 13.89 (br s, 1 H), 16.26 - 16.35 (br s, 1 H).  LC-MS 319.1 [M+H]+, RT 1.03分.
【０３５９】
（例２９）
５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３２９）
ステップ１：ベンジル５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ベンジル５−アリル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ、７／１容量／容量）中溶液に、ＯｓＯ4の溶液（９５μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ、水中４％）およびＮＭＯ（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで濃縮し、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を黄色泡状物として得た（８６ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．１３分。
【０３６０】
ステップ２：５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２７、ステップ３における手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジル５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をＨ2（１ａｔｍ）下に反応させて、標題化合物を黄色泡状物として得た（５３ｍｇ、９５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 2.37 - 2.47 (m, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 3.15 - 3.21 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2 H).  LC-MS 349.2 [M+H]+, RT 0.97分.
【０３６１】
（例３０）
（Ｅ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−エニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３３０）
ステップ１：（Ｅ）−メチル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−エニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２の手順に従って調製したメチル５−アリル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中混合物を、３０分間還流した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物をオレンジ色固体として得た（０．３１ｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２３分。
【０３６２】
ステップ２：（Ｅ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−エニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｅ）−メチル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−エニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中混合物を、６５℃で加熱した。３時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過し、次いで水およびＣＨ3ＣＮで洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（３７ｍｇ、６０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 (dd, J=6.6, 1.6 Hz, 3 H), 3.00 (s, 6 H), 5.84 - 5.92 (m, 1 H), 6.19 - 6.28 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 12.61 - 12.70 (br s, 1 H), 14.29 - 14.35 (br s, 1 H), 16.25 - 16.40 (br s, 1 H).  LC-MS 315.1 [M+H]+, RT 1.29分.
【０３６３】
（例３１）
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３３１）
ステップ１：（Ｅ）−ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−エニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例３０、ステップ１の手順に従い、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中のベンジル５−アリル−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．９７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．８０ｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９０分。
【０３６４】
ステップ２：ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ホルミル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２７、ステップ２の手順に従い、ジオキサン／水（２０ｍＬ、３／１容量／容量）中の（Ｅ）−ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−エニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ4（０．７４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）、２，６−ルチジン（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．２４３ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．７４分。
ステップ３：ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２８、ステップ１における手順に従い、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ホルミル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（３９ｍｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６７分。
【０３６５】
ステップ４：６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ３における手順に従い、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）をＨ2（１ａｔｍ）下で反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（２６ｍｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．５６分。
【０３６６】
（例３２）
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３３２）
ステップ１：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ホルミルニコチネート
ベンジル６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ホルミル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．３６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中混合物に、０℃でＤＩＡＤを滴下添加した。添加後、混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．１９ｇ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９５分。
【０３６７】
ステップ２：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ニコチネート
例２８、ステップ１における手順に従い、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ホルミルニコチネート（０．１９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を薄黄色油状物として得た（０．１７２ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ５７５．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．００分。
ステップ３：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（メトキシメチル）ニコチネート
ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ニコチネート（０．１７２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨ溶液（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。１５時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を黄色油状物として得た（６０ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．０８分。
【０３６８】
ステップ４：６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２７、ステップ３における手順に従い、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（メトキシメチル）ニコチネート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）をＨ2（１ａｔｍ）下に反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１７ｍｇ、５３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 3.01 (s, 6 H), 3.28 (s, 3 H), 4.05 - 4.09 (s, 2 H), 6.82 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 12.59 - 12.67 (br s, 1 H), 13.76 - 13.86 (br s, 1 H), 15.87 - 15.98 (br s, 1 H).  LC-MS 317.2 [M+H]+, RT 0.70分.
【０３６９】
（例３３）
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−イニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３３３）
ステップ１：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−イニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２における手順に従って調製した１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＫ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間加熱した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３〜４に酸性化し、濃縮した。残留物を０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８１分。
【０３７０】
ステップ２：６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−イニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記得られた生成物１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（プロパ−１−イニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．３０ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、混合物を５０℃で１５分間加熱した。ＴＦＡを減圧下に除去し、続いてエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（９ｍｇ、７７％、ＨＣｌ塩）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 2.42 (s, 3 H), 3.04 (s, 6 H), 6.74 (s, 1 H), 6.86 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 13.02 - 13.11 (br s, 1 H). LC-MS 313.2 [M+H]+, RT 0.62分.
【０３７１】
（例３４）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３３４）
ステップ１：６−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
ブチロニトリル（３０ｍＬ）とマロニルジクロリド（２５．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ2下室温で３日間撹拌した。反応混合物をジオキサン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物をジオキサン（２０ｍＬ）、次いでエチルエーテル（３０ｍＬで２回）で洗浄し、空気中乾燥して、６−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２．７ｇ、純度６７％、６−クロロ−２−プロピル−１，２−ジヒドロピリミジン−４−オール副生成物３３％を含む、1Ｈ  ＮＭＲに基づいて）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δppm 6.43 (1 H, s), 2.72 (2 H, q, J=7.36 Hz), 1.09 - 1.19 (3 H, m).
【０３７２】
ステップ２：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３−エチルピリジン
ステップ１にて得られた中間体（１２．７ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、続いてＰｈ3Ｐ（５４．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷水浴中で冷却し、ＤＩＡＤ（４２ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、反応混合物を５分間撹拌し、続いてベンジルアルコール（２３．６ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、混合物を更に４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留物をヘキサンとエチルエーテルとの１：１混合物（６００ｍＬ）で処理し、０．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、所望の生成物が洗液に見られなくなるまで、ヘキサンとエチルエーテルとの１：１混合物で洗浄した。すべての濾液を合わせ、次いで濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル０〜３％濃度勾配）にかけて、中間体４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３−エチルピリジンを無色油状物として得た（７．７ｇ、収率：１２．３％、２ステップ）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 7.28 - 7.56 (10 H, m), 6.27 (1 H, s), 5.30 - 5.39 (2 H, m), 5.08 (2 H, s), 2.75 (2 H, q, J=7.25 Hz), 1.08 - 1.19 (3 H, m).
【０３７３】
ステップ３：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−エチルニコチネート
ステップ２にて得られた中間体（７．７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２１．８ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で更に１５分間撹拌した。次いでクロロギ酸ベンジル（４．７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した後、冷却浴を除去した。混合物を撹拌しながら室温に加温した。反応物をＮＨ4Ｃｌの溶液（５ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル、０〜５％）にかけて、生成物を白色結晶性物質として得た（６．９ｇ、６５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 7.24 - 7.43 (15 H, m), 5.39 (2 H, s), 5.30 (2 H, s), 4.97 (2 H, s), 2.66 (2 H, q, J=7.57 Hz), 1.10 (3 H, t, J=7.41 Hz).
【０３７４】
ステップ４：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチネート
ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−エチルニコチネート（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７．８ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（４．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下６０℃で終夜撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン中酢酸エチル（２−３０％）を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチネート（６９ｍｇ、７４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.03 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.57 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.86 - 5.02 (br s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 17 H). LC-MS 546.3 [M+H]+, RT 1.69分.
【０３７５】
ステップ５：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチネート（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノールの３：１混合物（２．０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を用いてＨ2下室温で１時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させ、固体をエーテルで摩砕して、標題化合物（２７ｍｇ、７７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 2.32 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 9.99 (s, 1 H), 12.48 - 12.75 (m, 1 H), 13.77 - 14.03 (m, 1 H), 16.13 - 16.43 (m, 1 H). LC-MS 274.2 [M-H]-, 276.1 [M+H]+, RT 1.11分.
【０３７６】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２４】
2014525452.tif 000123
【０３７７】
（例３５）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３３８）
ステップ１：メチル６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【０３７８】
例２に従って調製したメチル６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．７０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウムの溶液（鉱油中６０％分散液、１７８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。０℃で１０分激しく撹拌した後、クロロ（メトキシ）メタン（０．３６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を０℃で更に１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。出発物が完全に消費されていることをＬＣ／ＭＳにより示された後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を黄色固体として得た（１．６ｇ、収率８８％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d) δppm 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H).  LC-MS 502.2 / 504.2 [M+H]+, RT 1.42分.
【０３７９】
ステップ２：メチル６−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ステップ１からの中間体（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、トルエン／水混合物（１ｍＬ／０．１ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００５６ｇ、５ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０２０５ｇ、１０ｍｏｌ％）およびＫ3ＰＯ4（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と混合した。反応フラスコを真空下にパージし、次いでアルゴン（３回）を逆充填することにより、混合物を脱気した。出発物が完全に消費されていることをＬＣ／ＭＳにより示されるまで、反応混合物を激しく磁気撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た（０．２６ｇ、収率８０％）。ＬＣ−ＭＳ６４９．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．５２分。
【０３８０】
ステップ３：メチル６−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ステップ２からの中間体（０．２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール混合物（１／１、５ｍＬ）中でＰｄ／Ｃ（１０％、２６ｍｇ）と混合し、Ｈ2（１ａｔｍ）下に終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、次いで濃縮し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油状物として得た（０．２４ｇ、収率９２％）。ＬＣ−ＭＳ６５１．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．５９分。
【０３８１】
ステップ４：
ステップ３から調製した化合物（０．１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。出発物が完全に消費されていることをＬＣ／ＭＳにより示されるまで、混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＮａＨＣＯ3水溶液で摩砕した。固体を濾取し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．０６ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３５５．３［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ０．８６分。
ステップ５：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ステップ４から調製した化合物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（１０／１、１ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（０．０５ｍＬ、３７％、約０．８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（数滴）を加えることにより反応物をクエンチした。溶媒を除去し、乾燥した残留物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９６分。
【０３８２】
ステップ６：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ５からの粗製物のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ヨウ化リチウム（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで濾過した。残留物を水およびジエチルエーテルで洗浄して、２ステップで標題化合物を灰白色固体として得た（２５ｍｇ、４２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.01 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.28 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.89-2.91 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.52 - 3.56 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.89 (bs, 1H), 12.75 (bs, 1H), 13.93 (bs, 1H). LC-MS 357.2 [M+H]+, RT 0.51分.
【０３８３】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２５】
2014525452.tif 000124
【０３８４】
（例３６）
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３４０）
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
スキーム１、ステップ２から調製した化合物（０．２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。出発物が完全に消費されていることをＬＣ／ＭＳにより示されるまで、混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ３５３．３［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ０．９６分。
【０３８５】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１からの粗製物のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化リチウム（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで濾過した。残留物を水およびジエチルエーテルで洗浄して、２ステップで標題化合物を灰白色固体として得た（５０ｍｇ、３０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (t, J = 7 Hz,, 3H), 2.30 (q, J = 7 Hz,, 2H), 2.70 - 2.75 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 6.37 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 13Hz, 2H), 7.66 (d, J = 13Hz, 2H), 8.79 (bs, 1H), 12.81 (bs, 1H), 13.94 (bs, 1H). LC-MS 343.2 [M+H]+, RT 0.97分.
【０３８６】
（例３７）
５−エチル−６−（４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３４１）
ステップ１：メチル５−エチル−６−（４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例３５、ステップ５における手順に従い、メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン／メタノール混合物（１０／１、１ｍＬ）中のアセトアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、標題化合物を得、これを更には精製せずに以下のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ３８３．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８８分。
【０３８７】
ステップ２：−エチル−６−（４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例３５、ステップ６における手順に従い、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のメチル５−エチル−６−（４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（粗製物）およびヨウ化リチウム（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、２ステップで標題化合物（２３ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d6) δ1.08 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 8 Hz, 3H), 2.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.90 - 2.95 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 6.37 (bs, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 369.2 [M+H]+, RT 0.98分.
【０３８８】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２６】
2014525452.tif 000125
【０３８９】
（例３８）
６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３４３）
ステップ１．（Ｅ）−メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（２−エトキシビニル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例３５、ステップ１からのメチル６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００６７ｇ、６ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０３１ｇ、１５ｍｏｌ％）およびＫＯＨ（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と混合した。反応フラスコを真空下にパージし、次いでアルゴン（３回）を逆充填することにより、混合物を脱気した。反応混合物を激しく機械撹拌しながら８０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を黄色固体として得た（０．２１ｇ、７７％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d) δppm 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.96 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.91 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H).  LC-MS 494.3 [M+H]+, RT 1.62分.
【０３９０】
ステップ２．メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ステップ１からの中間体（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）と混合し、室温で１時間撹拌した。混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、粗製のアルデヒドを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。粗製物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を終夜撹拌し、次いで水（数滴）を加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％メタノールで溶離する）上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（０．０３ｇ、収率３０％）。ＬＣ−ＭＳ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．６２分。
【０３９１】
ステップ３．６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中懸濁液に、室温でＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を温度で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより完結を監視した。次いで溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０３９２】
粗製物のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ヨウ化リチウム（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで濾過した。残留物を水およびジエチルエーテルで洗浄して、２ステップで標題化合物を灰白色固体として得た（５ｍｇ、２２％）。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d6) δ1.08 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 7.50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 6 Hz, 2H). LC-MS 331.2 [M+H]+, RT 0.49分.
【０３９３】
（例３９）
５−エチル−６−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３４８）
ステップ１：メチル６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート
３，５−ジクロロ−６−エチル−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、乾燥ＭｅＯＨ（１０．４ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜１０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−６−エチル−３−メトキシ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（４．５４ｇ、５５％）を油状物として得た。
【０３９４】
上記得られた生成物５−クロロ−６−エチル−３−メトキシ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（４．５４ｇ、２８．１０ｍｍｏｌ）を、メチルプロピオレート（６．０ｍＬ、７１．８０ｍｍｏｌ）およびＢＦ3−エーテレート（０．２６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を４０℃で７２時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜１５％）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、メチル６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート（４．８４ｇ、７５％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 8.05 (s, 1 H).
【０３９５】
ステップ２：
６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．５７５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボレート（０．７６２ｇ、３００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９１．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、およびＫＯＡｃ（０．７４０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで乾燥したバイアル中で共に混合した。バイアルを真空下に置き、次いでアルゴンを逆充填し、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、次いで５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（０．８００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、調製したてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、Ｋ2ＣＯ3（１．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（２．５０ｍＬ）を加えた。反応バイアルをアルゴン下再度密封し、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液、１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％濃度勾配）により精製して、生成物メチル５−エチル−６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチネート（０．５１ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δppm 1.19 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.68 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.02 - 4.06 (m, 3 H) 6.41 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H).
【０３９６】
ステップ３：
メチル５−エチル−６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチネート（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（５０μＬ）およびピロリジン（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．１７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を８０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾取して、標題化合物（３４ｍｇ、２ステップで２５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δppm 1.24 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.73 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.59 - 3.68 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.55 (s, 2 H) 6.81 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H). LC-MS 330.2 [M+H]+, RT 0.62分.
【０３９７】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２７】
2014525452.tif 000126
【０３９８】
生物学的例
以下の生物学的例は、細菌感染症の治療に対する、本明細書中に記載されている化合物の有用性を実証している。
（例１）
マイクロ培養液希釈方法の抗菌作用は、最小抑制濃度（ＭＩＣ、単位μｇ／ｍＬ）として提示することができる。ＭＩＣ値は、試験条件下、巨視的に目視可能な細菌の生育を阻止する、薬物の最も低い濃度である。
【０３９９】
以下の表では、１２．５μｇ／ｍＬより高く、１５０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値が星１つ（＊）で示され、３．５μｇ／ｍＬより高く、１２．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値が星２つ（＊＊）で示され、１．０μｇ／ｍＬより高く、３．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値が星３つ（＊＊＊）で示され、１．０μｇ／ｍＬ以上のＭＩＣ値が星４つ（＊＊＊＊）で示されている。ＮＤという用語は、ＭＩＣ値が未確定であることを示す。
【０４００】
超感受性のグラム陰性大腸菌（大腸菌）ＢＡＳ８４９細菌、対照のグラム陰性大腸菌２５９２２菌株およびグラム陽性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）２９２１３細菌に対する試験化合物の抗菌作用が表１に示されている。
【表２８】
2014525452.tif 000127
【０４０１】
2014525452.tif 000128
【０４０２】
2014525452.tif 000129
【０４０３】
2014525452.tif 000130
【０４０４】
2014525452.tif 000131
【０４０５】
2014525452.tif 000132
【０４０６】
（例２）
キノロン耐性大腸菌ＬＺ３１１１細菌に対する試験化合物の抗菌作用が表２に示されている。大腸菌ＬＺ３１１１菌株は、遺伝子操作され、トポイソメラーゼサブユニットのジャイレースＡおよびｐａｒＣの両領域に二重変異を有する。これら領域における変異は、キノロンクラスの抗生剤に高いレベルの耐性を付与することが知られている。
【０４０７】
【表２９】
2014525452.tif 000133
【０４０８】
2014525452.tif 000134
【０４０９】
2014525452.tif 000135
【０４１０】
（例３）
ＭＤＲ大腸菌株に対する試験化合物の抗菌作用が、表３に示されている。大腸菌ＥＬＺ４０００および大腸菌ＥＬＺ４２５１菌株は、ＭＤＲ臨床用分離株である。
【０４１１】
【表３０】
2014525452.tif 000136
【０４１２】
2014525452.tif 000137
【０４１３】
（例４）
グラム陰性アシネトバクター・バウマニー（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＢＡＡ７４７および肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）３５６５７細菌および耐性アシネトバクター・バウマニーＭＸＸ２２４０および肺炎桿菌ＭＸＸ１２３２菌株に対する試験化合物の抗菌作用が表４に示されている。ＭＭＸ菌株はＭＤＲ臨床用分離株である。
【０４１４】
【表３１】
2014525452.tif 000138
【０４１５】
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【０４１６】
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【０４１７】
（例５）
グラム陰性細菌緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）２７８５３に対する試験化合物の抗菌作用が表５に示されている。
【０４１８】
【表３２】
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【０４１９】
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【０４２０】
（例６）
グラム陰性細菌インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）４９２４７、モラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）２５２３８および髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）１３０９０に対する試験化合物の抗菌作用が表６に示されている。
【０４２１】
【表３３】
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【０４２２】
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【０４２３】
（例７）
抗菌剤との組合せ
抗生剤の相乗効果を測定するためのマイクロ希釈物チェッカーボード法を使用して、シプロフロキサシンと組み合わせた化合物２６９のインビトロの効果を、様々な生体において調べた。アッセイは、細菌培養物が完全に阻害される、各薬物に対する最も低いＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を特定するための各化合物の段階希釈を有する、９６−ウェルチェッカーボード滴定フォーマットで実施することができる。相乗的に、付加的に、差異なくまたはアンタゴニストとして作用する化合物の能力を判定することができる。相乗効果とは、要素ＡおよびＢを組み合わせた場合、その結果が予想された算術的な合計Ａ＋Ｂより大きくなると定義される。
【０４２４】
計算した部分抑制濃度（ＦＩＣ）は、薬物相互作用の定量的な基準である：０．５以下の値＝相乗効果、０．５よりも高く２未満の値＝付加的、２以上４以下の値＝差異なし、および４より高い値＝アンタゴニズム。表７は、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ）、化合物２６９（Ｃｐｄ２６９）、および組合せ製品（Ｃｉｐｒｏ：２６９）に対するＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を示す。９６−ウェルマイクロタイタープレートでチェッカーボード法を使用してＦＩＣを計算した。結果として生じた活性において、差異なし（Ｉｎｄｉｆｆ）を実証した組合せ、および相乗的（Ｓｙｎ）または付加的（Ａｄｄ）活性を実証したものが示されている。
【０４２５】
【表３４】
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【０４２６】
結果：表７で示されている結果は、併用療法の開発は、特定の感染症を治療するための選択肢であることを示唆している。
併用療法は、制限なしで、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシンまたはオフロキサシンのうちの１種または複数を含めた、任意のキノロン抗生剤と共に適用することができる。
【０４２７】
更に、併用療法は、制限なしで、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン（セファロチン）、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフォペラゾン、セホタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスタチン、クラリスロマイシン、クラブラネート、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コリスチン、サイクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロラカルベフ、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンＢ、ピラジナミド、キヌプリスチン、ラパマイシン、リファブチン、リファンピシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロキシスロマイシン、スルファジアジン銀、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルバクタム、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、タゾバクタム、タイコプラニン、テラバンシン、テリスロマイシン、テモシリン、テトラサイクリン、チアンフェニコール、チカルシリン、チゲサイクリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシンまたはバンコマイシンのうちの１種または複数を含めた、任意の非キノロン抗生剤と共に適用することができる。
【０４２８】
本明細書中に引用された文書が、参照により組み込まれていると具体的および個々に示されているか否かに関わらず、本明細書中で言及されているすべての文献は、それぞれ個々の参照が本明細書中に完全に記載されているのと同程度に、任意のおよびすべての目的のために、本出願に参照により組み込まれている。
【０４２９】
特定の実施形態は、上記に詳細に記載されているが、当業者であれば、その教示から逸脱することなく、多くの修正が実施形態において可能であることを明らかに理解されよう。すべてのこのような修正は、本明細書中に含まれる特許請求の範囲内に包含されることを意図する。
【国際調査報告】
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