(57)【要約】本発明は、アゴメラチンの新しい結晶形VII、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物を提供する。この新しい結晶形は、良好な純度、安定な結晶形及び良好な再現性を有しており；その調製方法は、拡大するのが容易であり；そしてこれは、安定性及び可溶性に関して多くの以前に報告された結晶形よりも優れている。したがって、本発明の結晶形VIIは、製剤に関して有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゴメラチンの結晶形であって、そのＸ線回折図が、下記のブラッグ角２θの値：
【表６】
2014516341.tif 000009
を有する結晶形（ピーク回折角が上記の２θ±０．２°以内である結晶を包含する）。
【請求項２】
アゴメラチンの結晶形であって、そのＸ線回折図が、下記の結晶面間隔ｄ、ブラッグ角２θ及び相対強度の値：
【表７】
2014516341.tif 000010
を有する結晶形（ピーク回折角が上記の２θ±０．２°以内である結晶を包含する）。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載のアゴメラチンの結晶形の調製方法であって、式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物を酢酸に溶解し、次いでここに酢酸塩を加え、続いてこの反応混合物に水を滴下により加え、次に結晶化をもたらすために１７〜２３℃の温度で撹拌すると、結晶が溶液から分離される、方法。
【化３】
2014516341.tif 000011
【請求項４】
式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物と酢酸塩とのモル比が、１：１〜１．５、最適には１：１〜１．１程度である、請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
酢酸対水の容量比が、１：１０〜３０である、請求項３又は４に記載の調製方法。
【請求項６】
該酢酸塩が、酢酸カリウム又は酢酸アンモニウムである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項７】
得られた反応混合物の温度が１９〜２５℃に達するとき、そして特に約２２℃又は２３℃で、結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項３〜６のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項８】
得られた反応混合物に水を滴下により加え、次に結晶化をもたらすために２０℃の温度でこれを撹拌する、請求項３〜７のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項９】
酢酸塩の添加後、反応混合物を３０〜５０℃に加熱することにより、清澄な溶液を得て；次に該溶液をそのまま冷却させ、そして結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項３〜８のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１０】
請求項１又は２に記載のアゴメラチンの結晶形及び薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品の調製に使用される、請求項１０に記載の医薬組成物であって、この医薬品が、メラトニン作動系の疾患を処置するために使用される、組成物。
【請求項１２】
医薬品の調製に使用される、請求項１０に記載の医薬組成物であって、この医薬品が、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、重度の鬱病、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、又は鬱病を処置するために使用される、組成物。
【請求項１３】
請求項１又は２に記載のアゴメラチンの結晶形の薬学的適用であって、該薬学的適用が、メラトニン作動系の疾患の処置に関する、適用。
【請求項１４】
請求項１又は２に記載のアゴメラチンの結晶形の薬学的適用であって、該薬学的適用が、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、重度の鬱病、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、又は鬱病の処置に関する、適用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチン、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新しい結晶形、それの調製方法、適用及び医薬組成物に関する。
【０００２】
先行技術
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドという化学名及びValdoxanという商品名を持つアゴメラチンは、以下の化学構造（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2014516341.tif 000002
を有する。
【０００４】
これは、二重効果を有しており、メラトニン作動系受容体のアゴニストとして作用するだけでなく、５ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストとしても作用する。これの特性は、これが、中枢神経系において、特に重度の鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、摂食障害並びに肥満症の処置において活性であることを意味する。アゴメラチンは、初めてのメラトニン作動性抗鬱薬であり、そして性機能には影響を及ぼさないが、鬱病の処置及び睡眠パラメーターの改善において有効である。
【０００５】
アゴメラチンの調製法及び治療上の使用は、ヨーロッパ特許EP0447285に報告されている。
【０００６】
該化合物の薬学的有用性を考慮すると、これが、医薬製剤に有利であるよう、かつ温度、光、湿度又は酸素レベルに関して特定の要件を定めることなく、長期保存のために充分に安定であるように、良好な再現性をもって高純度で安定な結晶形を得ることは重要である。
【０００７】
中国特許CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2、CN200910047329.2、CN200910245029.5は、アゴメラチンの種々の結晶形、更には調製方法を公開している。
【０００８】
これらの中で、結晶形IIは、エタノール及び水からの再結晶により調製される。結晶形IIIは、完全に融解するまでアゴメラチンを１１０℃に加熱し、次に結晶化が起こるまでゆっくり冷却することにより調製される。結晶形IVは、完全に融解するまでアゴメラチンを１１０℃で加熱し、次に５０〜７０℃まで急速に冷却し、そして結晶化が起こるまで７０℃の温度をおよそ５時間維持することにより調製される；結晶系Ｖは、アゴメラチンのいわゆる「高エネルギー」機械粉砕により調製されるが、一方結晶形VIは、酢酸及び水からの再結晶により得られる。
【０００９】
化合物が様々な分子配列を示すことができ、そして様々な固体形を持つこと、即ち、同一化合物の多数の結晶形が存在することは周知である。薬剤では、様々な結晶形が、溶解及び生物学的利用能の違いをもたらすことがある。したがって薬剤の開発では、高純度であり、良好な再現性を示し、製造及び使用が容易であり、そして優れた溶解及び生物学的利用能を持つ結晶構造を探索することが特に重要である。
【００１０】
本発明の範囲
本発明の目的は、アゴメラチンの新しい結晶形、即ち、結晶形VIIを提供することであるが、またこのアゴメラチンの結晶形の調製プロセスを提供することである。現在利用可能なValdoxanの結晶形IIと比較すると、該新しい結晶形は、有用な特徴及び良好な再現性を示す調製方法を提供する。
【００１１】
本発明のアゴメラチンの結晶形VIIは、メラトニン作動系の疾患、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、重度の鬱病、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、及び鬱病の処置に使用することができる。
【００１２】
本発明はまた、アゴメラチンの結晶形VIIの調製方法であって、その操作が単純で、かつ良好な再現性を示す方法を提供することを目的とする。
【００１３】
本発明の更に別の目的は、本発明のアゴメラチンの結晶形VII、更には薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供することである。
【００１４】
該医薬組成物は、特に経口投与するか又は注射により投与するかのいずれかのとき、様々な適用経路で使用されるように構成することができる。
【００１５】
病気の性質及び重症度により、処置は、患者の年齢及び体重に基づき調節された用量により施すことができる。用量は、１日に０．１mgと１ｇの間で変化してよく、これが１回だけ又は数回で投与される。
【００１６】
本発明のアゴメラチンの結晶形のＸ線回折図の下記の例では、ブラッグ角２θ、結晶面間隔ｄ及び相対強度を用い、示される：
【００１７】
【表１】
2014516341.tif 000003
【００１８】
本発明の結晶化を測定するためにＸ線回折を使用するとき、時には測定装置又は試験条件のために、測定ピークは、測定においてわずかな偏差を示す；更に具体的には、例えば、２θ値の測定におよそ±０．２の偏差が存在する場合があり；たとえ極めて正確な装置を使用しても、およそ±０．１の偏差は見られるかもしれない。結果として、それぞれの結晶構造を決定するとき、この偏差を考慮に入れる必要がある。
【００１９】
ＸＲＤ試験条件：
機器モデル：Bruker D8 ADVANCE Ｘ線回折計
実験パラメーター：
検出器：LynxEye検出器
光源：ＣｕＫα  ４０kV  ４０mA
モノクロメータ：Ｎｉフィルターディスク 
発散スリット：１° 
DivH.L.スリット：１．０mm
プローブ： LynxEyeプローブ
走査方法：θ−θ連続走査 
走査範囲：３°〜４５°
ステップ幅：０．０２°
走査速度：８．０°/分
走査時間：５分間 
走査温度：室温 
【００２０】
ＤＳＣ試験条件：
機器モデル：NETZSCH DSC 204F1
実験条件：
るつぼタイプ：標準的アルミニウムるつぼ（有孔）
スイープガス：高純度窒素  ２０ml/分；シールドガス：高純度窒素  ６０ml/分
温度範囲：室温〜１４０℃
昇温速度：１０℃/分
【００２１】
ＴＧＡ試験条件
機器モデル：NETZSCH TG 209F1 
実験条件：
るつぼタイプ：Ａｌ２Ｏ３
スイープガス：Ｎ２  ２０ml/分；シールドガス：Ｎ２  １０ml/分
温度範囲：室温〜３００℃
昇温速度：１０℃／分
【００２２】
本発明の結晶形VIIの調製方法は、式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物を酢酸に溶解し、次いでここに酢酸塩（好ましくは酢酸カリウム又は酢酸アンモニウム）を加えることを含む。次にこの反応混合物に水を滴下により加え、結晶化をもたらすために１７〜２３℃の温度で撹拌すると、結晶が溶液から分離してくる。
【００２３】
【化２】
2014516341.tif 000004
【００２４】
前述の本発明において、原料を溶解するために充分な量が使用される限り、添加すべき酢酸の量には特別な要件はないが、一方加熱もまた溶解を促進するために相応に適用することができる。
【００２５】
式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物と酢酸塩とのモル比は、好ましくは１：１〜１．５、最適には１：１〜１．１程度である。該酢酸塩は、酢酸カリウム及び酢酸アンモニウムを含む。
【００２６】
前述の本発明の調製方法において、酢酸対水の容量比は、１：１０〜３０である。
【００２７】
本発明の結晶形VIIの調製方法の好ましい実施態様において、得られた反応混合物の温度が１９〜２５℃に達するとき、そして特に約２２℃又は２３℃で、結晶化をもたらすために水を滴下により加える。
【００２８】
更に別の好ましい実施態様において、得られた反応混合物に水を滴下により加えるとき、次いで約２０℃の温度で撹拌が行われる。これは、結晶化をもたらすために約２時間の期間行うことができる。
【００２９】
別の好ましい実施態様において、酢酸塩の添加後、反応混合物を３０〜５０℃に加熱することにより、清澄な溶液を得る；次に該溶液をそのまま冷却させ、そして結晶化をもたらすために水を滴下により加える。
【００３０】
本発明により、高純度、安定な結晶形及び良好な再現性で、アゴメラチンの新しい結晶形VIIが得られるため、大量生産が容易になり、そして生産に有利である。現在利用可能な結晶形に比較して、これは、良好な安定性及び可溶性という性質を持つ。
【００３１】
中国特許出願CN 201010126254.X及びCN 201010126263.9では、前述の式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物は、以下の調製方法を利用して製造することができるが、ここで該調製方法は、水和物を形成するために、アゴメラチンを種々の形のＨＣｌ又はＨＢｒと反応させることを含む。この２つの方法は、以下のとおりである：アゴメラチンを、最初に水含有有機溶媒に溶解し、次にＨＣｌ又はＨＢｒガスのいずれかを加え、固体結晶を洗浄して、次に乾燥する；あるいはアゴメラチンを、ＨＣｌ又はＨＢｒを含有する溶媒に加え、次に固体結晶を洗浄して乾燥する。第１の方法が用いられるならば、ＨＣｌ又はＨＢｒの過剰により収量が低下するが、一方第２の方法では、溶媒中に存在するＨＣｌ及びＨＢｒの量が容易に制御される。したがって第２の方法が好ましい。
【００３２】
具体的には、アゴメラチンを、水含有有機溶媒に加え、続いてＨＣｌ又はＨＢｒを含有する溶媒を滴下により加える。次に固体結晶を洗浄して次いで乾燥する。
【００３３】
同様に、またアゴメラチンを有機溶媒に加え、続いてＨＣｌ又はＨＢｒを含有する水溶液を滴下により加えることもできる。次に固体結晶を洗浄して次いで乾燥する。
【００３４】
本出願に引用されるか言及されるかのいずれかの参考文献は、全内容が参照されている。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明の実施態様１における結晶形VIIのＸ線回折を示す；
【図２】本発明の実施態様１における結晶形VIIのＤＳＣの熱吸収変化を示す；
【図３】本発明の実施態様５における生成物の熱重量分析ＴＧＡ曲線を示す；
【図４】本発明の実施態様６における生成物の熱重量分析ＴＧＡ曲線を示す。
【００３６】
実施態様の詳細
以下の実施態様により本発明を更に説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００３７】
実施態様１：
式（III）のアゴメラチン化合物７．６ｇをＡｃＯＨ  １９mlに溶解し、ここにＫＯＡｃ  ３．５ｇを加える；次にこの混合物を４０℃に加熱すると、清澄な溶液が得られる；次いでこれをそのまま冷却させると、徐々に混濁する。温度が２２℃に達したら、水２５０mlを滴下により加える。≒２０℃の温度で、２時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次にフィルタケーキを洗浄及び一定重量を達成するまで、５０℃で真空下、乾燥することにより、純度：９９．８％、融点：９８〜１００℃の白色固体４．５ｇが得られる。
【００３８】
実施態様２：
式（II）のアゴメラチン化合物２ｇをＡｃＯＨ  ５mlに溶解し、次いでここにＮＨ４ＯＡｃ  ０．５７ｇを加える；次にこの混合物を４０℃に加熱すると、清澄な溶液が得られる；次いでこれをそのまま冷却させると、徐々に混濁する；温度が２２℃に達したら、水１５０mlを滴下により加え、そして≒２０℃の温度で、２時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次にフィルタケーキを洗浄及び一定重量を達成するまで、５０℃で真空下、乾燥することにより、純度：９９．７％、融点９８〜１００℃の白色固体１．４ｇが得られる。
【００３９】
実施態様３：
式（III）のアゴメラチン化合物４０ｇをＡｃＯＨ  １３０mlに溶解し、次いでここにＮＨ４ＯＡｃ  １０ｇを加える；次にこの混合物を４０℃に加熱すると、清澄な溶液が得られる；次いでこれをそのまま冷却させると、徐々に混濁する；温度が２３℃に達したら、水２．６Ｌを滴下により加え、そして≒２０℃の温度で、２時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次にフィルタケーキを洗浄及び一定重量を達成するまで、５０℃で真空下、乾燥することにより、純度：９９．８％、融点９８〜１００℃の白色固体２５ｇが得られる。
【００４０】
実施態様４：
結晶形II、III、VI及びVII（実施態様３により得られる）をそれぞれ４０℃の温度で温度調節容器に入れて、２０日間保存し、高性能液体クロマトグラフィー法を用いてこれらの結晶試料の安定性を試験する。
【００４１】
１．試料の純度測定
クロマトグラフィー条件：オクタデシルシラン化学結合シリカを充填剤として使用する；容量比２：７の１０mmol/Lリン酸緩衝液（水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整）とアセトニトリルとの混合溶液は移動相として働く；カラム温度４０℃；及び検出波長２２０nm。純度は、内部標準法を用いて測定する。
【００４２】
移動相に、結晶形II、III、VI及びVIIを分配して１mg/mL溶液とし、次にそれぞれ１０μLを液体クロマトグラフィーに通して、そのクロマトグラムを記録する。
【００４３】
２．試料のアッセイ
標準試料純度測定法を使用したが、測定は外部標準法を用いて行い、結果は表Ｉに示す。
【００４４】
【表２】
2014516341.tif 000005
【００４５】
３．水溶性の測定
水溶性を決定するためにＨＰＬＣ法を使用したが、測定は外部標準法を用いて行った。結果は表IIに示す。
【００４６】
【表３】
2014516341.tif 000006
【００４７】
４．結晶安定性の決定
局方の安定性評価法を用いて測定した：
１）  影響因子試験（１０日間曝露）：高温（６０℃）、光照射（４５００lx）、高湿度（９２．５％ＲＨ、２５℃）
２）  加速試験（６ヶ月間密閉）：温度４０℃、湿度７５％ＲＨ
３）  長期試験（１２ヶ月間密閉）：温度２５℃、湿度６０％ＲＨ
【００４８】
【表４】
2014516341.tif 000007
【００４９】
試験結果から分かるとおり、その調製プロセスにおいて、アゴメラチンの新しい結晶形VIIの安定性及び純度は、現在利用可能な結晶形と比較すると、特に医薬品製造において、明らかに優位を示す。
【００５０】
５．医薬組成物の安定性に関する調査（結晶形、純度及び含量）
生成物（実施態様７により得られた）は、局方の安定性評価法に付して、影響因子試験（１０日間曝露）：高温（４０℃）、光照射（４５００lx）、高湿度（９２．５％ＲＨ、２５℃）；加速試験（６ヶ月間密閉）：温度４０℃、湿度７５％ＲＨ；長期試験（８ヶ月間密閉）：温度２５℃、湿度６０％ＲＨを受けた。評価結果は、上記条件下で生成物の結晶形、純度又は含量のいずれも何ら変化を受けなかったことを立証する。
【００５１】
結果的に、この生成物の医薬成分及びカプセルの試験結果は、結晶形VIIが医薬品製造において大きな可能性を有することを示している。
【００５２】
実施態様５：式（II）のアゴメラチン化合物
アゴメラチン１０ｇを酢酸エチルの１００ml溶液に加える。１０℃の温度で、ＨＣｌの水溶液（３６％）４．６ｇをゆっくり滴下により加える。次に１時間撹拌を行い、続いて濾過して、得られた固体を酢酸エチル１０ml中で２回洗浄し、次いで４０℃の温度で乾燥することにより、純度：９９．８％、収率：８８．７％の結晶形IIの白色固体１０．２ｇが得られる。
【００５３】
Ｃｌ元素分析：
理論計算値：Ｃｌ含量  １１．９１重量％
測定値：Ｃｌ含量  １１．８６重量％
【００５４】
式（II）のアゴメラチン化合物の結晶水含量の決定：
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの計算された理論結晶水含量は、６．０６重量％である。
【００５５】
５．１  フィッシャー法（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII M）
実施態様５により得られた生成物は、上記のフィッシャー法により測定して、記録された結晶水含量は６．１５重量％であった。
【００５６】
５．２  熱重量分析（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII Q）
実施態様５により得られた生成物は、上記の熱重量分析により測定して、記録された結晶水の減量は、６．６７重量％であった、即ち、元の生成物の結晶水含量は、６．６７重量％であった。ＴＧＡ曲線については、図３を参照のこと。
【００５７】
実施態様６：式（III）のアゴメラチン化合物
アゴメラチン１００ｇを撹拌して、酢酸エチル８００mlに溶解する。低温で、ＨＢｒの水溶液（８．３２ｇ、４０％）を滴下により加え、次に１時間撹拌して次いで濾過する。次に得られた固体を酢酸エチル１００ml中で２回洗浄し、次いで４０℃の温度で乾燥することにより、純度：９９．９％、収率：８５．３％の白色の固体１２０ｇが得られる。
【００５８】
分析結果（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｂｒ％（２３．３５％）
測定値：Ｂｒ％（２３．２９％）
【００５９】
式（III）のアゴメラチン化合物の結晶水含量の決定：
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏの計算された理論結晶水含量は、５．２６重量％である。
【００６０】
６．１  フィッシャー法（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII M）
実施態様６により得られた生成物は、上記のフィッシャー法により測定して、記録された結晶水含量は５．１０重量％であった。
【００６１】
６．２  熱重量分析（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII Q）
実施態様６により得られた生成物は、上記の熱重量分析により測定して、記録された結晶水の減量は、５．７０重量％であった、即ち、元の生成物の結晶水含量は、５．７０重量％であった。ＴＧＡ曲線については、図４を参照のこと。
【００６２】
実施態様７：医薬組成物の調製
【００６３】
【表５】
2014516341.tif 000008
【図１】
2014516341.tif 000012
【図２】
2014516341.tif 000013
【図３】
2014516341.tif 000014
【図４】
2014516341.tif 000015
【国際調査報告】
2014516341.tif 000016
2014516341.tif 000017
2014516341.tif 000018
2014516341.tif 000019
2014516341.tif 000020
2014516341.tif 000021
2014516341.tif 000022
2014516341.tif 000023
2014516341.tif 000024
2014516341.tif 000025