(57)【要約】  本発明は、心不全（ＨＦ）を患うネコ科動物患者を治療および／または予防するための、Ｉf遮断薬またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、また、心不全ならびに／あるいは次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全を患うネコ科動物患者における、生活の質を改善すること、全身健康状態を改善すること、および余命を延長することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネコ科動物患者の、
心不全を治療もしくは予防する方法、および／または
生活の質を改善する方法、および／または
全身健康状態を改善する方法、および／または
余命を延長する方法
における使用のための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ネコ科動物患者が、ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣによる心不全を患っている、請求項１に記載の方法における使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬が、シロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）およびイバブラジンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩が、経口または非経口形態で利用できる、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩が、１日に体重１ｋｇにつき０．０１〜２ｍｇの投与量で使用できる形態の薬剤として調製される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
薬剤が、固形または液状製剤である、請求項５に記載の使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
薬剤が、固形製剤の１ｍｇにつき０．００１〜０．２ｍｇの奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を含む固形製剤である、請求項６に記載の使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
薬剤が、液状製剤の１ｍｇにつき０．１〜２０ｍｇの奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を含む液状製剤である、請求項６に記載の使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩が、０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で投与できる、請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩が、利尿薬と一緒に投与できる（併用療法）、請求項１から９までのいずれか１項に記載の使用のための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
利尿薬が、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で１日に１回または２回投与される、請求項７に記載の方法で使用するための奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ネコ科動物患者の、
心不全を治療もしくは予防するための、および／または
生活の質を改善するための、および／または
全身健康状態を改善するための、および／または
余命を延長するための
薬剤を調製するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣによるＨＦを患うネコ科動物患者における、生活の質および／もしくは全身健康状態を改善するための、ならびに／または余命を延長するための請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、とりわけ動物用医薬の分野に関する。本発明は、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩の、ネコ科動物患者の心不全（ＨＦ）に好ましくは関連のある心疾患の治療に対する効果に関する。本発明は、さらに、心不全ならびに／あるいは次の病因、ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全を患うネコ科動物患者の、生活の質および全身健康状態を改善すること、ならびに余命を延長することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ネコ科動物の心不全は、大部分が、種々の心筋症によってもたらされる。ネコ科動物の最も一般的な心筋症（ＣＭＰ）は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、続いて、拘束型心筋症（ＲＣＭ）、未分類型心筋症（ＵＣＭ）、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、および不整脈源性右室心筋症（ＡＲＶＣ）である。
典型的には、根底に心筋症を有するネコは、その疾患が進行し、心室の拡張および／または収縮機能が重度に障害されて心不全をもたらしているが故に獣医師の診察を受けるまで、疾患の初期段階では臨床的に無症候性のままである。
この段階のネコは、頻呼吸を伴う軽度から中度の臨床症状から、酸素療法および静脈内利尿薬および胸水貯留の場合には胸腔穿刺での緊急治療を必要とする肺浮腫および／または胸水貯留による重度の呼吸窮迫（呼吸困難）までのいずれかを呈示する。
心拍数の上昇、特に愛玩動物のそれは、例えば、カルシウム（Ｃａ++）チャネル遮断薬、β−受容体遮断薬、およびその他の抗不整脈薬などの徐脈薬で治療することができる。
この目的に使用することのできる公知のＣａ++チャネル遮断薬が、ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、およびニフェジピンである。
この目的に使用することのできる公知のβ−受容体遮断薬が、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、エスモロール、ソタロール、メトプロロール、またはプロパノロールである。
【０００３】
β−受容体遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬は、ネコ科動物の発症前ＣＭＰにおいて最も頻繁に使用される薬物である。しかし、これらの薬物の使用は、疾患進行または生存に対する有益な効果がいずれの薬物でも立証されていないので、異論の多いままである。加えて、左心房の収縮および全体的機能が、アテノロールによって有意に低下することが示されている。
このために使用することのできるその他の公知の抗不整脈薬が、アデノシン、アミオダロン、アトロピン、ジゴキシン、イソプロテレノール、リドカイン、トカイニド、メキシレチン、フェニトイン、プロカインアミド、プロパフェノン、および例えばスルホン酸塩、グルコンサン塩のようなキニジンである。カルシウムチャネル遮断薬およびβ−遮断薬も、同じように抗不整脈薬として使用することができる。
さらに、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）、陽性変力作用薬および抗血栓薬も、心不全を有するネコに対してしばしば投与される。ＡＣＥ阻害薬は、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の活性を低下させるのに使用される。陽性変力作用薬は、心臓の収縮機能が低下している場合に使用される。抗血栓薬は、血栓の発生を予防するために、または血栓が既に存在するならそれを溶解するために投与される。
【０００４】
この目的のために使用することのできる公知のＡＣＥ阻害薬が、エナラプリル、ラミプリル、ベンザゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、およびトランドラプリルである。
【０００５】
この目的のために使用することのできる公知の陽性変力作用薬が、ピモベンダン、ドーパミン、ドブタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプレナリン、ジゴキシン、ジギタリスアルカロイド、およびテオフィリンである。
この目的のために使用することのできる公知の抗血栓薬が、クロピドグレル、アスピリンなどの抗血小板薬；ヘパリン、ワルファリン、低分子量ヘパリンなどの抗凝固薬；およびストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子などの血栓溶解薬である。
ネコにおけるこれまで公知の治療は、心不全のさらなる代償不全を予防するために、主として利尿薬を用いて症状の一時的軽減をもたらす。しかし、これらの治療計画はすべて、支持的性質を有するのみであり、それゆえ限定的である。
心不全を治療または予防するための医薬組成物を調製するための、シロブラジンまたはその薬学的に許容される塩の使用は、欧州特許第１５３４２９６号により公知である。
【発明の概要】
【０００６】
しかし、ネコ科動物、とりわけネコの心不全を治療および予防し、かつ、任意の病因に由来する心不全を患う特にネコ科動物、とりわけネコにおける病的状態、生活の質、および長期生存期間を改善することを促進する必要性が存在する。
本発明の根底にある課題は、ネコ科動物患者、とりわけネコにおける心不全の治療を可能にする薬剤を提供することであった。さらに、ネコ科動物患者、好ましくはネコ、とりわけ任意の病因に由来する心不全を患うネコにおける生活の質を改善し、かつ死亡リスクを低減するための方策を見出すことが望まれていた。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】シロブラジン（黒色菱形）またはプラセボ（白丸）を与えられているネコの生活の質を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の実施形態を説明する前に、本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用される場合、単数形は、文脈がそうでないことを明瞭に規定していない限り、複数への言及を包含することに留意されたい。したがって、例えば、「調製」への言及は、複数のこのような調製を包含する。特記しない限り、本明細書中で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常的に理解されるものと同様の意味を有する。示されたすべての範囲および値は、そうでないことが指摘されているか、または当業者にとってそうでないことが公知でない限り、１〜５％まで変化することができ、それゆえ、用語「約」は、説明から割愛される。本明細書に記載の方法および材料に類似または等価な任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、これより、好ましい方法、装置、および材料について説明する。本明細書中で挙げられるすべての文献は、本発明と結び付けて利用できる可能性のある、文献中で報告されているような物質、賦形剤、担体、および方法論を説明および開示する目的で、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中の何物も、本発明が先行発明によるこのような開示に先立つ権利を付与されないことの承認と解釈されるものではない。
前記の技術的課題の解決は、説明および特許請求の範囲中で特徴付けられる実施形態によって達成される。
本発明は、ネコ科動物患者、好ましくはネコの心不全（ＨＦ）に好ましくは関連している心疾患を治療および／または予防するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、ＨＦを患うネコ科動物患者、とりわけネコにおける生活の質を改善する、かつ／または全身健康状態を改善する、かつ／または余命を延長するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩に関する。
用語「心不全」は、本明細書中で使用する場合、心臓の構造または機能と関係する問題が、身体の必要を満たすに十分な血流を供給するその能力を障害している状態、とりわけ心臓の任意の収縮性障害または疾患に関連する。臨床所見は、概して、心臓の細胞および分子成分に対する、ならびに恒常性の制御を操るメディエーターに対する変更の結果である。心不全は、心臓の様々な疾患によって引き起こされる。心不全をもたらす可能性のある様々な病因を有するいくつかの主要徴候、例えば、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、拘束型心筋症（ＲＣＭ）、未分類型心筋症（ＵＣＭ）、および不整脈源性右室心筋症（ＡＲＶＣ）が存在する。好ましくは、これらの心筋症は、Ｋｉｔｔｌｅｓｏｎにより分類されている（Kittleson,Textbook of veterinary internal medicine, Eds. Ettinger, Feldman, Elsevier Saunders, Philadelphia. 2005, 1082）。したがって、さらなる態様によれば、本発明は、心疾患、好ましくは、次の病因、ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数によるＨＦを治療または予防するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩に関する。したがって、本発明は、また、次の病因、ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数によるＨＦを患うネコ科動物患者、好ましくはネコにおける生活の質を改善する、かつ／または全身健康状態を改善する、かつ／または余命を延長するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、また、ＨＣＭ、ＵＣＭ、ＲＣＭ、ＤＣＭおよび／またはＡＲＶＣによるネコの心不全の管理に関する。
【０００９】
ネコ科動物患者、好ましくはネコの心疾患、とりわけ心不全、またはＨＣＭ、ＵＣＭ、ＲＣＭ、ＤＣＭ、ＡＲＶＣによる心不全の程度は、ＩＳＡＣＨＣの分類スキームによって分類される。本発明によれば、ＩＳＡＣＨＣは、国際小動物心臓保健会議（International Small Animal Cardiac Health Council）（ＩＳＡＣＨＣ）の分類スキームの定義から採用されるように分類する：
ネコ科動物患者、とりわけネコにおいて、心不全は、病歴、身体検査、および例えば、心エコー検査および必要と考えられるなら胸部Ｘ線検査などのさらなる検査に基づいて分類される。
【００１０】
クラスＩＡ：無症候のネコ
心雑音の証拠があり、臨床徴候はなく、かつ心エコーで心臓の構造変化の証拠はない。
クラスＩＢ：無症候のネコ
心雑音の証拠があり、臨床徴候はないが、心エコーで心臓肥大を伴わない心臓の構造変化の証拠がある。
クラスＩＩ：軽度から中度の心不全
心エコーでＣＭＰおよび軽度から中度の心不全の証拠があり、心不全（すなわち、呼吸短縮／頻呼吸、軽度の呼吸窮迫／呼吸困難）に関する軽度から中度の臨床症状の証拠がある。この場合、臨床症状をコントロールするために、治療（すなわち、本明細書中で定義するような利尿薬、例えばフロセミドを用いる）が必要であるが、在宅でも可能である。
クラスＩＩＩＡ：進行した心不全であるが外来療法が可能
心エコーでＣＭＰおよび進行した心不全の証拠があり、呼吸窮迫（呼吸困難）または安静時低灌流のように即時的に明白な臨床徴候がある。外来療法が可能であり、入院の必要はない。
クラスＩＩＩＢ：入院を必要とする進行した心不全
心エコーで、病院での治療（すなわち、ｉｖ（静脈内）フロセミド、酸素補充）を必要とする心不全の進行した臨床徴候を示すＣＭＰの証拠がある。
【００１１】
したがって、一例として、例えばクラスＩＩＩＡまたはＩＩＩＢに属するネコは、とりわけ非治療ネコに比較して、健康な状態に、あるいはクラスＩＩまたはクラスＩＡもしくはクラスＩＢなどのより良好なＩＳＡＣＨクラスに達するに十分な症状に改善される。同様のことは、ＩＳＡＣＨスキームによりクラスＩＩに属すると分類されたネコにとっても確実であり、とりわけ非治療ネコと比較して、クラスＩＡもしくはクラスＩＢと等級づけられる症状に改善される。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、心疾患を患うネコは、ＩＳＡＣＨＣから改作された４点評点を使用して、１、２または３の評点で分類することもできる。
評点１：臨床徴候を伴わないが、検出可能（聴診、心エコーおよびＸ線撮影）な心疾患。
評点２：心疾患の臨床徴候が明白であり、かつ生活の質に有害な影響を及ぼしている。典型的な徴候には、呼吸困難／頻呼吸、肺鬱血、虚弱／嗜眠、食欲不振、運動不耐が含まれる。
評点３：進行した心不全の臨床徴候が即時的に明白である。これらの臨床徴候としては、呼吸窮迫、著しい腹水／肺鬱血、重大な運動不耐または安静時低灌流を挙げることができる。
評点４：重度の症例：対象は、瀕死の状態で、心原性ショックまたは急性後部不全麻痺／完全麻痺を患う。入院が必須である。
【００１３】
したがって、一例として、例えば評点３または４に属するネコは、とりわけ非治療ネコに比較して、健康な状態に、かつ／またはそれぞれ評点２または３などのより良好なＩＳＡＣＨＣ評点に達するに十分な症状に改善される。
【００１４】
用語「生活の質」は、本明細書中で使用する場合、奇異性電流（Ｉf）阻害薬とりわけシロブラジンで治療された場合に、プラセボで治療されたネコに対して、より良好な生活の質（ＱｏＬ）の傾向にも関連する。本発明の目的の場合、ネコの生活の質は、とりわけ飼い主によって、一般には２０１０年にＦｒｅｅｍａｎら（Freeman LM, Rush JE, Oyama MA. Development and Evaluation of a Quality of Life Questionnaire for Cats with Cardiac Disease. J Vet Intern Med 2010;24:674）によって発表されているように評価される。変化、とりわけ生活の質の改善は、次の等級付けシステム：０（少しもない／全くない）、１（極めて少量／極めて少数）、２（少量／少数）、３（中度／若干）、４（多量／多数）、および５（極めて多量／極めて多数）を用いて測定される。評価は、さらに、呼吸困難、疲れ／疲労、気絶／虚脱、摂食習慣、飲水習慣、一般的行動、トイレ箱の使用に関する行動、個性ならびに入院の発生および／または変化の評価を含む。
ネコの生活の質は、また、飼い主が日々の基準で評価することができる。変化は、次の等級付けシステム：１（より良好）、２（同等）、３（より悪い）を用いて測定される。評価は、すべての飼い主の印象を含む飼い主の全体的認識を指す。
したがって、本明細書中で言及される生活の質を改善する方法は、とりわけ、前記のような等級付けシステムの１つの増加に関する。一例として、本発明は、等級３もしくは４であるネコ科動物患者の生活の質を、本明細書に記載の投与の後に、とりわけ非治療ネコに比較して、それぞれ等級２もしくは３に改善することに関する。
【００１５】
さらに、治療は、本明細書に記載の心疾患を治療するための医薬組成物をネコ科動物、好ましくはネコに投与することが可能である場合にのみ、実際に成功できるので、投与の容易さは、このような治療を必要とする動物の生活の質にも寄与する。したがって、奇異性電流（Ｉｆ）阻害薬とりわけシロブラジンおよびその他の賦形剤および／またはビヒクルを含む医薬組成物を付与することが単純であるか、困難であるか、または付与できないかどうかのいずれにせよ、ほとんどの場合、投与の容易さに関する付加的評価を行うべきである。さらに、飼い主は、ほとんどの場合施薬用シリンジを用いて口内に直接的に、または少量の食物と共に、薬剤を付与したかどうかを質問される。
さらに、ネコ科動物、とりわけネコの挙動を、獣医師が、ネコ科動物、とりわけネコをどれほど活動的で、無関心で、または元気がないかを評価することによって詳細に評価する。心疾患の全体的コントロールの評価も、不十分、普通、良好、または優秀として含められる。
【００１６】
用語「全身健康状態を改善すること」は、本明細書中で使用する場合、臨床検査中の所見、検査室での測定結果、心エコー、ＥＣＧ、Ｘ線パラメーターの評価、血圧測定、投与薬剤の投与量、およびネコの行動に関する。したがって、ネコ科動物患者の全身健康状態の改善を評価するために、好ましくは、少なくとも２種の検査を、本明細書に記載のような投与のとりわけ前後に実施すべきである。一例として、ネコ科動物患者の全身健康状態は、臨床検査での所見、検査室での測定結果、心エコー、ＥＣＧ、Ｘ線パラメーターの評価、投与薬剤の投与量、およびネコの行動が、とりわけ非治療ネコに比較して、明細書に記載のような投与の有益な効果を示すなら、改善されている。
【００１７】
用語「余命を延長すること」は、また、「長期生存期間」または「心臓病での死亡または病的状態を低減すること」に関し、かつそれらを包含し、該用語は、本明細書中で使用する場合、心不全を有するネコにおいて、奇異性電流（Ｉf）阻害薬とりわけシロブラジンのプラセボとりわけ非治療に対する優越性に関し、ネコは、とりわけ規則的な日々の基準での本明細書に記載のような投与の後に、より長い寿命を有することを意味する。
【００１８】
心臓病による死亡は、さらに、試験期間中に、根底にある心臓疾患を認識しているにもかかわらず、その他の臨床的原因を同定できなかった自然死が発生する場合の事象であると定義される。心臓病による病的状態は、さらに、救助療法を必要とする心臓疾患の進行が起こる場合の事象であると定義される。救助療法は、心臓病による病的状態の事象のネコに付与される。さらに、心臓病による病的状態は、以下の判定基準の中の１つに合致する場合に、臨床症状の付随的悪化（例えば、呼吸徴候の悪化）を伴う心臓疾患の進行と定義される：すなわち、ネコが、心不全の臨床症状（例えば、呼吸困難）をコントロールするために、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇの用量上限を超える投与量での利尿薬治療、好ましくはフロセミドを必要としている；ネコが、臨床症状の悪化（例えば、呼吸困難、嗜眠）およびベースライン評価に比較した心エコー検査パラメーターの悪化（例えば、ＦＳの有意な減少、左心房サイズの肥大）、または血中クレアチニンレベルの悪化４４０μｍｏｌ／Ｌ超（５．０ｍｇ／ｄＬ超）、または臨床的に有意な電解質の平衡異常（すなわち、低カリウム血症、低ナトリウム血症）の発生のため、アンジオテンシン−変換酵素阻害薬、Ｃａ−チャネル遮断薬、β−受容体遮断薬、ニトログリセリン、フロセミド以外の利尿薬、または他の抗不整脈薬などの付加的治療を必要としている；ネコが、血栓塞栓事象を発症している；ネコが、酸素療法を必須とする入院および／またはｉｖ（静脈内）利尿薬剤を必要とする、急性鬱血性心不全（ＩＳＡＣＨＣのクラスＩＩＩＢ）の２回を超える再発エピソードを発症している；ネコが、２回を超える胸腔穿刺を反復する必要性がある。評価は、次の仮設Ｈ０およびＨＡに基づく：Ｈ０−シロブラジンでの治療はプラセボ対照に対して優越性がない；これに対して、ＨＡ−シロブラジンでの治療はプラセボ対照に対して優越性がある。一例として、ネコの寿命が非治療ネコと比較して延長されているなら、または評価が、上記のＨＡの判定基準に関する要件、または類似の要件に合致するなら、本発明は、ネコ科動物患者の余命を延長することに関する。
【００１９】
本明細書中で「Ｉfチャネル遮断薬」とも呼ばれる「奇異性電流（Ｉf）阻害薬」は、Ｉfとして公知の膜貫通電流の原因チャネルである心臓伝導組織中の過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル（ＨＣＮ）を選択的に遮断するＩf阻害薬（その薬学的に許容される塩を含む）に関する。Ｉfチャネル遮断薬がそれらの特異的な徐脈効果を生じさせると想定されるのは、この電流の遮断のためである。ＨＣＮチャネルは、神経系および眼中に広範に分布されており、それらは、Ｉhとして知られている電流を仲介する。ザテブラジンおよびシロブラジンのＩhチャネルに対する効果も調べられている（ザテブラジンについてはNeuroscience, Vol.59(2), pp.363-373, 1994；シロブラジンについてはBritish Journal of Pharmacology, Vol.125, pp.741-750, 1998）。結果は、これらの化合物によって、Ｉhをも遮断することができることを示唆した。Ｉhは、視覚信号処理系の種々のニューロン中で記述されているので、Ｉh電流に対する効果は、一部のＩf遮断薬の起こり得る副作用（視覚障害）に対する説明であることが示唆されている。シロブラジンは、とりわけ、主にＨＣＮ４チャネルとの直接的相互作用を介するＩfチャネル（「奇異性チャネル」）の選択的遮断によって、心臓の洞房結節の心拍数を低下させる。この遮断は、強力であり、用量および電圧依存性を有する。Ｉf電流に対する高い選択性のため、健康なネコにおいて、血管運動緊張または心筋収縮および変弛緩に対する効果は、治療上意味のある用量で観察されない。シロブラジンの負の変時性効果は、心筋酸素要求量、拡張間隔の延長、および後に続く心筋酸素供給量の増加を伴う心拍出量の増加につながる。
好ましい奇異性電流（Ｉf）阻害薬は、シロブラジン、アリニジン（anilidine）、ザテブラジン、およびイバブラジン、好ましくはシロブラジンおよびザテブラジンであり、さらにより好ましいのはシロブラジンである。
【００２０】
シロブラジン（３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン）およびその塩酸塩は、例えば、欧州特許第０２２４７９４号およびその対応特許である米国特許第５１７５１５７号中に開示されている。すでに言及したように、シロブラジンは、また、心不全の治療または予防において好都合な活性を有することが公知である（欧州特許第１５３４２９６号を参照されたい）。シロブラジン、ザテブラジンおよびアリニジンは、また、特発性肥大型心筋症（ＨＣＭ）、虚血型心筋症、および弁膜性肥大型心疾患の治療および退行誘導において好都合な活性を有することが公知である（国際公開第０１／７８６９９号を参照されたい）。
【００２１】
アリニジン（anilidine）［２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリジン］は、例えば、米国特許第３７０８４８５号中に開示されており、イバブラジン３−［３−［［［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル］メチルアミノ］プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−７．８−ジメトキシ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンおよびその塩酸塩は、例えば、欧州特許第５３４８５９号中に開示されている。
ザテブラジン［１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−プロパン］は、例えば、欧州特許第００６５２２９号およびその対応特許である米国特許第５５１６７７３号中に開示されている。ザテブラジンは、心不全の治療において好都合な活性を有することが公知である（欧州特許第０４７１３８８号を参照されたい）。
イバブラジンは、心筋障害の治療において好都合な活性を有することが特に公知である（欧州特許第５３４８５９号または米国特許第５２９６４８２号から）。無症状のＨＣＭを有するネコにおけるイバブラジンの投与が、Ｒｉｅｓｅｍらによって発表されている（Riesen, Schober, smith, Otoni, Xiaobai, Bonagura; AJVR, Vol.73, No.2: Effects of ivabradine on heart rate and left ventricular function on healthy cats and cats with hypertrophic cardiomyopathy）。この場合、健康なネコおよび無症状ＨＣＭネコの双方において、有意な心拍数の減少が観察された。負の変時性効果は、健康なネコで用量依存性を示した。
【００２２】
用語［患者」は、本明細書中で使用する場合、ネコ科動物患者、好ましくはネコ、さらにより好ましくは飼育されているネコ、とりわけ心不全を患うネコ科動物、さらにより好ましくは心不全を患うネコに関する。本発明の別の実施形態によれば、ネコ科動物患者は、次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全を患う。
したがって、本発明によれば、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくは、シロブラジンは、ネコ科動物患者、好ましくはネコにおける心疾患、好ましくは心不全（ＨＦ）を治療および／または予防するのに使用される。したがって、本発明によれば、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくは、シロブラジンは、ネコ科動物患者、好ましくはネコにおける、次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心疾患、好ましくは心不全（ＨＦ）を治療および／または予防するのに使用される。
【００２３】
本発明によれば、ネコ科動物患者、好ましくは、ネコは、その全般的幸福および死亡に関してさらに監視される。ネコ科動物患者、とりわけネコへのＩf−チャネル遮断薬の投与は、好ましくは、心不全の治療および／または予防だけではなく、生活の質および全身健康状態の改善、および余命の延長をもたらす。
したがって、本発明のさらなる態様により、本発明者らは、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンの使用が、ＨＦならびに／あるいは次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全（ＨＦ）を好ましくは患うネコ科動物患者、とりわけネコの生活の質を改善することを見出した。
さらに、本発明者らは、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンが、また、心不全（ＨＦ）ならびに／あるいは次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数によるＨＦを好ましくは患うネコ科動物患者、とりわけネコの全身健康状態を改善することを見出した。
【００２４】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンの使用が、ＨＦおよび／または次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数によるＨＦを好ましくは患うネコ科動物患者、とりわけネコの余命を延長することを見出した。
用語「有効量」は、本明細書中で使用する場合、奇異性電流（Ｉf）阻害薬を本明細書に記載の投与量で投与した場合に、患者の心不全の緩和を達成するのに十分な量を意味する。治療の経過は、標準的な心臓病学的診断によって、例えば、心エコー法、心臓カテーテル挿入、または心臓ＭＲＩ、Ｘ線、ＥＣＧ、心臓バイオマーカー、または心臓磁気共鳴造影によって監視することができる。治療の経過は、また、臨床症状、および本明細書中で前に定義したような生活の質に関連したパラメーターによって監視することができる。さらに、有効量は、また、患者、好ましくはネコ科動物患者、さらにより好ましくはネコに、生活の質の改善、および／または全身健康状態の改善、および／または余命の延長を付与する。この経過および治療によって得られるおよび幸福の改善は、愛玩動物の飼い主および獣医師によって監視することができる。
【００２５】
＜投与量＞
本発明の化合物のための投与計画は、もちろん、個々の薬物の薬力学的特性およびその投与方式および投与経路；患者の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の本質および程度；同時治療の種類；治療頻度；患者の腎および肝機能；ならびに所望される効果などの既知の要因に応じて変化する。
医師または獣医師は、障害の進行を予防、逆行、または停止するのに必要とされる薬物の有効量を決定し、処方することができる。一般的な指針として、有効成分、好ましくは奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンの投与毎の投与量は、心不全の治療および／または予防に使用する場合、投与毎に、０．０１ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０２ｍｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０４ｍｇ〜０．６ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは０．０６ｍｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ体重、０．０８ｍｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．１ｍｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、または０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ／体重の範囲にある。これらの投与量を、１日に１回または２回投与すべきである。治療は、急性および慢性の双方の状態で、臨床的に明白な症例において勧められる。前記投与量での投与は、また、次の状態：すなわち、生活の質の改善、全身健康状態の改善、および余命の延長の１つ、２つまたはすべてを好ましくはもたらす。
【００２６】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、本発明は、心不全を患う患者、好ましくはネコ科動物患者、とりわけネコを治療および／または予防するための薬剤／医薬組成物を調製するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンの使用に関する。本発明の別の態様によれば、本発明は、次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全を患う患者、好ましくはネコ科動物患者、とりわけネコを治療および／または予防するための薬剤／医薬組成物を調製するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンの使用を提供する。この使用は、また、心不全および／または次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全を患うネコ科動物患者、とりわけネコにおいて、次の状態：生活の質の改善、全身健康状態の改善、および余命の延長の１つ、２つまたはすべてを好ましくはもたらす。
【００２７】
好ましくは、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくは、シロブラジンは、ネコ科動物患者、とりわけネコにおける心不全を治療および／または予防するのに使用され、ここで、その投与すべき投与量は、１日につき、０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは０．０２〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、さらにより好ましくは０．０５〜１ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは０．０７〜０．７ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．０９〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、とりわけ０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、または０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
【００２８】
好ましくは、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくは、シロブラジンは、ネコ科動物患者における次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全を治療および／または予防するのに使用され、ここで、その投与すべき投与量は、１日につき、０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは０．０２〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、さらにより好ましくは０．０５〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、さらにより好ましくは０．０７〜０．７ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、最も好ましくは０．０９〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、とりわけ０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、または０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
【００２９】
＜投与＞
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（そのそれぞれは徐放または持続放出製剤を包含できる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口剤形の状態で投与することができる。それらは、また、すべて製薬技術分野の当業者にとって周知の剤形を使用して、静脈内（ボーラス剤または輸液）、腹腔内、皮下、または筋内の形態で投与することができる。本発明によれば、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくは、シロブラジンは、経口または非経口で投与できる。
【００３０】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくは、シロブラジンは、１日に１回、２回または３回、好ましくは１日に１回または２回、さらにより好ましくは１日１回投与される。
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくは、シロブラジンは、単独で投与できるが、一般には、選択された投与経路および標準的な薬学的実践に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【００３１】
＜併用＞
好ましくは、シロブラジンなどの奇異性電流（Ｉf）阻害薬は、第２有効治療薬と組み合わせて投与される。好ましくは、このような第２有効治療薬は、利尿薬である。好ましくは、このような利尿薬は、ループ利尿薬、例えば、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸またはトレセミド（toresmide）などのループ利尿薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾンなどのチアジド系利尿薬；またはカリウム保持性利尿薬、例えばスピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレンまたはアミロリドである。最も好ましくは、このような利尿薬はフロセミドであり、このようなカリウム保持性利尿薬はスピロノラクトンである。利尿薬、とりわけループ利尿薬、例えばフロセミドは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの用量で１日に１回または２回投与されるべきである。利尿薬、例えばフロセミドは、患者が安定化されたら完全に断薬できることが道理にかなっている。
【００３２】
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、心不全を患うネコ科動物患者、とりわけネコを治療するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンの、利尿薬、好ましくはループ利尿薬、例えば、フロセミドとの併用に関する。好ましくは、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジン、ならびに利尿薬、とりわけループ利尿薬、例えば、フロセミドは、本明細書に記載の投与量で投与される。
さらなる態様によれば、本発明は、第１段階で奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンを、利尿薬、とりわけループ利尿薬、例えばフロセミドと組み合わせて投与すること；第２段階で奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンを、ループ利尿薬、例えばフロセミドを使用することなしに投与することを含む、心不全を患う患者を治療するための２段階併用療法に関する。好ましくは、シロブラジンなどの奇異性電流（Ｉf）阻害薬、および利尿薬、とりわけループ利尿薬、例えばフロセミドは、本明細書に記載の投与量で投与される。
【００３３】
さらなる態様によれば、本発明は、心不全を患う患者、好ましくはネコ科動物患者、さらにより好ましくはネコを治療および／または予防するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンの、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体拮抗薬、陽性変力作用薬、ＡＣＥ阻害薬、抗血栓薬、および抗不整脈薬からなる群から選択される１種、２種、またはそれ以上の薬学的に有効な化合物との併用に関する。別の態様において、本発明は、次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全を患う患者、好ましくはネコ科動物患者、さらにより好ましくはネコを治療および／または予防するための、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体拮抗薬、陽性変力作用薬、ＡＣＥ阻害薬、抗血栓薬、およびその他の抗不整脈薬からなる群から選択される１種、２種、またはそれ以上の薬学的に有効な化合物を伴う、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、とりわけシロブラジン、ザテブラジン、アリニジン（anilidine）、またはイバブラジン、好ましくはシロブラジンまたはザテブラジン、さらにより好ましくはシロブラジンに関する。上記の併用は、また、心不全および／または次の病因：ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣの１種または複数による心不全を患うネコ科動物患者、とりわけネコにおける、次の状態：生活の質の改善、全身健康状態の改善、および余命の延長の１つ、２つまたはすべてのために有用である。さらに、本発明は、ＨＣＭ、ＵＣＭ、ＲＣＭ、ＤＣＭ、ＡＲＶＣによるネコの心不全の、必要なら、例えば、利尿薬、とりわけフロセミドなどのループ利尿薬との同時療法と結合した管理に関する。
【００３４】
異なる態様において、本発明の１つの主題は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主として肉食の哺乳動物、さらにより好ましくはネコ科動物、最も好ましくはネコの心疾患を治療するための方法において使用するための、シロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン）、シロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩）、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
上記説明と合致して、シロブラジンまたはシロブラジン塩酸塩が好ましく、より好ましいのはシロブラジン塩酸塩であり、ここで、ネコ（ネコ科動物）の心疾患、特に心不全を、それぞれの医薬製剤中に組み込むことによって治療するためには、多層型粒子を使用することがとりわけ好ましい。最終有効成分濃度が０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌの液状医薬組成物を使用するのが好ましい。
【００３６】
したがって、本発明は、さらに、本明細書に記載のような方法で使用するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、奇異性電流（Ｉｆ）阻害薬は、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン、そのエナンチオマーであるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン）、またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される。
【００３７】
したがって、本発明は、また、本明細書に記載のような方法で使用するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩は、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度で含む、全体として液状形態の医薬組成物中に含有される。
【００３８】
したがって、本発明は、また、本明細書に記載のような薬剤を調製するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、奇異性電流（Ｉf）阻害薬は、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン、そのエナンチオマーであるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン）、またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される。
【００３９】
したがって、本発明は、また、本明細書に記載のような薬剤を調製するための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩は、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度で含む、全体として液状形態の医薬組成物中に含められる。
したがって、本発明は、また、本明細書に記載のように、ネコ科動物患者、好ましくはネコにおける、
・心不全を治療または予防する方法、および／または
・生活の質を改善する方法、および／または
・全身健康状態を改善する方法、および／または
・余命を延長する方法を提供し、ここで、奇異性電流（Ｉf）阻害薬は、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン、そのエナンチオマーであるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン）、またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される。
【００４０】
したがって、本発明は、また、本明細書に記載のように、ネコ科動物患者、好ましくはネコにおける、
・心不全を治療または予防する方法、および／または
・生活の質を改善する方法、および／または
・全身健康状態を改善する方法、および／または
・余命を延長する方法を提供し、ここで、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩は、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度で含む、全体として液状形態の医薬組成物中に含有される。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するのに役立つが、実施例を、本明細書に開示の本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【００４２】
（例１）心疾患を治療するための化合物の製剤
この例は、化合物（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩の液状形態の製剤を目標とする。
液状剤形中に組み込むための多層型粒子を製造するために、表１に要約する３ステップ法を適用した。
【００４３】
【表１】
2014521714.tif 000002
【００４４】
ステップ１：薬物層
例１におけると同様、平均直径が１００μｍの微結晶セルロース粒子を出発原料として使用し、水および溶媒を使用して有効成分および結合剤で層化する。層材料は、固形分がほぼ１９％の噴霧液を生じるように精製水中に分散された、６６．６（ｗ／ｗ）％の薬学的有効成分、３１．７（ｗ／ｗ）％のＨＰＭＣ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６、例１参照）、および１．７（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムからなる。
製造されたＩＲペレットについて得られた組成を表２に示す。
【００４５】
【表２】
2014521714.tif 000003
【００４６】
ステップ２：密封被覆
ステップ１で製造されたＩＲペレットを、同一装置中で、ＩＲペレット上に密封被覆を噴霧することによって、さらに加工処理した。密封被覆のための材料は、９４：６（ｍ／ｍ）のアセトンとエタノールとの混合物中に分散された、ＰＶＰ  Ｋ３０（ドイツ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎの供給業者ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０の商品名で市販されている）とタルク（重量パーセント比＝７５．４：２２．５）から構成した。ＰＶＰ  Ｋ３０／タルク混合物を塗布し、有機溶媒を乾燥した後、密封被覆された材料に、０．５（ｗ／ｗ）％の高分散性（コロイド状）二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、Ｅｖｏｎｉｋから市販されている）をさらなる（中間ステップ）によって付加した。
このステップで生じたＳＣ（密封被覆）ペレット（シロブラジン密封被覆ペレット）の全組成を表３に示す。
【００４７】
【表３】
2014521714.tif 000004
【００４８】
ステップ３：最終被覆（風味遮蔽用被覆）
ステップ２で製造されたＳＣペレットを、同一装置中で、ＳＣペレット上に最終被覆を噴霧することによって、さらに加工処理した。最後の風味および／または臭気遮蔽用被覆のための材料は、重量パーセント比が５５．２：２３．８：１９．８のＥＣ／ＨＰＭＣ／ステアリン酸マグネシウムから構成した（フィルムコーティング中のＥＣ／ＨＰＭＣの比率は約７０：３０である）。この目的のため、ＥＣ、ＨＰＭＣおよびステアリン酸マグネシウムを、メタノールとジクロロメタンの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に分散させ、ＳＣペレット上に噴霧した。
被覆は、ＳＣペレットの最初の量を基準にして７５％の厚さまで塗布した。
ステップ２と同様に、篩い分けの前に、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００からなる０．５％コロイド状シリカを最終製品に付加した。
ＥＣとしては、ドイツ、ＳｃｈｗａｌｂａｃｈのＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入できるＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）４５ｃｐｓ  ＳＴＤ  Ｐｒｅｍｉｕｍを選択した。この層のためのＨＰＭＣとしてはＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  社から購入できるＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶを選択した。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００は、Ｅｖｏｎｉｋ社から入手した。
最終的な多層型粒子の全組成を表４に示す。
【００４９】
【表４】
2014521714.tif 000005
表５に、本例のステップ１〜３により製造されるような、（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩を含む風味遮蔽多層型粒子の詳細な全組成を、それぞれの材料の想定される物理化学的機能と一緒に開示する。
【００５０】
【表５】
2014521714.tif 000006
【００５１】
溶出実験
本例で製造された多層型粒子を、それらの溶出特性に関して、例１による粒子と同様の方式で、やはり６．８および１の２つの異なるｐＨ値で試験した。測定値は、それぞれの時間後に放出された材料の、理論薬物含有量に対して正規化された全割合である。
結果を表６に示す。
【００５２】
【表６】
2014521714.tif 000007
【００５３】
これらのデータによれば、ＥＣ／ＨＰＭＣで被覆されたペレットからの溶出は、遅延されており、したがって、苦い薬物である（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩の風味および／または臭気の効率的な遮蔽が提供される。このことは、後記のように調製して得られる完全製剤化液状組成物を用いた実験用ネコでの受容試験によって立証することができた。
【００５４】
通常、ＥＣ／ＨＰＭＣ膜は、ｐＨに無関係である徐放挙動を示す。しかし、この場合、製品は、驚くべきことに、ｐＨ６．８で本発明に関して好都合であるより緩慢な放出を示した。すなわち、口腔中での効率的な風味遮蔽、および酸性である胃中でのより急速な放出を提供する。このことは、中性のｐＨ値でわずかにより親油性である有効物質シロブラジンＨＣｌの親油性プロフィールによって説明することができる。このことが、塗布された被覆と一緒になって、より緩慢な放出をもたらした可能性がある。
【００５５】
液状医薬組成物
液状医薬組成物を調製するために、有効成分シロブラジン（ciloradine）を含み、前に説明した方法で調製された最終的な多層型粒子を油性液体中に組み込んだ。この液体は、表７に記載の重量比の、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２１、ドイツ、ＨａｍｂｕｒｇのＳａｓｏｌ社から購入）、親水性コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、Ｅｖｏｎｉｋ社）、疎水性コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２、Ｅｖｏｎｉｋ社）および肉風味料の混合物から構成した。
【００５６】
【表７】
2014521714.tif 000008
【００５７】
ステップ３により製造されるような多層型粒子を、言及した液状組成物中に約３．８（ｗ／ｖ）％の量で懸濁させて、２ｍｇ／ｍｌの薬学的有効成分濃度（塩酸塩として計算）を得た。
油性溶媒、特に親水性および疎水性コロイド状シリカの混合物の組成は、貯蔵期間にわたって事実上未変化のままである、懸濁液の適切な粘度挙動を確実にすることが見出された。貯蔵中、懸濁液は、高い粘度を示し、懸濁されたシロブラジンペレットの沈降を防止する。振盪すると、懸濁液の粘度は一時的に低下し、そのため、その懸濁液を、シリンジ様の経口分注器を介して容易に投薬することができる。
【００５８】
（例２）ＨＣＭによるＨＦを患うネコの治療
盲検化、対照化、無作為化された有効性フィールド試験を、シロブラジン（初期用量：０．２ｍｇ／ｋｇ経口、１日２回）またはプラセボ（用量：０．０ｍｇ／ｋｇ経口、１日２回）を与えられているＨＣＭネコを用いて、８５日間実施した。シロブラジンの用量は、試験中に調節することができた（用量範囲は１日２回の経口毎に０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ）。双方の群で、フロセミドの投与を許容した。試験の最初の週（試験の１〜６日目）は、すべてのネコを入院させ、その後（試験の７〜８５日目）は、帰宅を許容した。
試験には、ＨＣＭと診断されたネコを含めた。ＨＣＭの診断は、心エコー法を使用し、拡張期に６ｍｍを超える心室中隔および／または左室自由壁の全体的な、領域のまたは分節の厚さを示すことによって確立された。さらなる組入れ基準は、
収縮期血圧が１７０ｍｍＨｇ未満であること
血清中チロキシン（Ｔ４）が正常であること
体重が２ｋｇを超えること、とした。
飼い主は、試験に参加するために、動物に関する署名済のインフォームドコンセントを提出した。ネコは、ＩＳＡＣＨＣから改作された４点評点を使用して、評点が１、２または３の心疾患を患っていた：
評点１：臨床徴候を伴わないが、検出可能（聴診、心エコーおよびＸ線撮影）な心疾患。
評点２：心疾患の臨床徴候が明白であり、生活の質に有害な影響を及ぼしている。典型的な徴候には、呼吸困難／頻呼吸、肺鬱血、虚弱／嗜眠、食欲不振、運動不耐が含まれる。
評点３：進行した心不全の臨床徴候が即時的に明白である。これらの臨床徴候としては、呼吸窮迫、著しい腹水／肺鬱血、重大な運動不耐または安静時低灌流を挙げることができる。
評点４：重症症例：対象は、瀕死状態で、心原性ショックまたは急性後部不全麻痺／完全麻痺を患う。入院が必須である。
【００５９】
次の基準の１つまたは複数を有するネコは除外した：
・前に次の治療薬：すなわち、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、β−遮断薬、アセチルサリチル酸、ジギタリス（gigitales）グリコシドの１種または複数を与えられていた（前にフロセミドの単独で治療されていたネコは、それらのネコが、前記のすべての組入れ基準に合致しているなら、いずれかの群に組み入れた）
・血清中Ｔ４レベルが上昇している
・血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルが９０ｍｇ／ｄＬを超えて上昇しているか、または血清中クレアチニンレベルが３ｍｇ／ｄＬを超えて上昇している
・収縮期動脈圧が１７０ｍｍＨｇ以上である
・拡張型心筋症（ＤＣＭ）
・登録前の３０日以内に、評点４（修正ＩＳＡＣＨＣ評点）の心疾患、または記録のない心疾患（評点２もしくは３）を患っていた
・固定性大動脈狭窄
・妊娠または哺乳中の雌
・授乳中の子猫
・２ｋｇ未満の体重
・洞性徐脈（受診時に１２０ｂｐｍ未満の心拍数）。
【００６０】
ネコの生活の質は、次の等級付けシステム：１（より改善）、２（同等）、３（より悪化）を使用することにより、日々の基準で評価した。図１に示すように、シロブラジンを与えられたネコの生活の質は、ほとんど継続的な改善を示した（黒色菱形）。一方、プラセボを与えられたネコの生活の質（白丸）は、より悪化するか、全試験期間を通して変化しなかった（図１を参照されたい）。
シロブラジンを与えられているネコの心拍数は、試験中を通して低下し、一方、プラセボを与えられているネコの心拍数は増加した（表８を参照されたい）。
【００６１】
【表８】
2014521714.tif 000009
収縮期における心室中隔厚さの減少は、プラセボを与えられたネコに比較して、シロブラジンを与えられたネコにおいて、かなりより大きい（表９を参照されたい）。
【００６２】
【表９】
2014521714.tif 000010
さらに、右心臓の肥大を、Ｘ線により次の点数化システムを使用して評価した：
評点１：正常な大きさ
評点２：軽度肥大
評点３：中度肥大
評点４：重度肥大
心臓右側の軽度の肥大を、試験終末の時点で、プラセボを与えられているネコにおいて、Ｘ線を使用して観察した。対照的に、試験中を通してシロブラジンを与えられているネコで、心臓の右側は正常であった（表１０を参照されたい）。
【００６３】
【表１０】
2014521714.tif 000011
【００６４】
（例３）
シロブラジンは、健康な男性対象において、７日間の１日１回の経口投与の後に、１０．１〜１３．９時間の半減期を示した（表１１および表１２を参照されたい）。シロブラジン塩酸塩は、カプセルの形態で対象毎に５、１０および２０ｍｇの用量で投与した。この量は、体重を７０ｋｇと仮定して、０．０７、０．１４および０．２８ｍｇ／ｋｇのシロブラジン塩酸塩に相当する。対照的に、シロブラジンは、健康なネコにおいて、４日間の１日１回の経口投与後に、２．５３〜３．５２時間の半減期を示した。シロブラジン塩酸塩は、懸濁液として０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。興味深いことに、ヒトおよびネコの双方において、シロブラジンの上記用量の投与後の９時間にわたって、用量依存性の心拍数低下が観察された。シロブラジンの薬物動態に関してネコとヒトとの間に若干の差異が存在する。これは、吸収、代謝、分布または排泄の差異に関連している可能性がある。
要約すれば、ヒトおよびネコにおいて類似の薬力学的特徴が観察されたが、このことは、ネコとヒトとの間で観察される異なる薬物動態学的特徴と合致していなかった。
【００６５】
【表１１】
2014521714.tif 000012
【００６６】
【表１２】
2014521714.tif 000013
【００６７】
前記例のすべてを考慮に入れると、心不全を患い、シロブラジンで治療されたネコは、極めて少ない投与用量で、半減期がヒトに比較してネコにおいて有意により短いという事実にもかかわらず、その生活の質およびその全身健康状態の明瞭な改善を示すと結論付けることができる。
【００６８】
（例４）
意識のあるネコにおいて、シロブラジン塩酸塩の薬力学的プロフィールが、１日１回および２回の経口経路によって投与される２種の用量レベルで特徴付けられた。試験には、最初の治療当日に体重が４．１５ｋｇ〜４．７５ｋｇの３尾の雄性ヨーロッパ短毛ネコからなる２群を含めた。
各ネコに、交差計画のもとで、シロブラジン塩酸塩を０．１または０．３ｍｇ／ｋｇで、１日１回（ｓｉｄ）および１日２回（ｂｉｄ）、継続的に投与した。各治療は、２４時間（ｓｉｄ）または１２時間（ｂｉｄ）の間隔で隔した。２つの投与期間の間に、７日間の休薬期間を予定した。
ネコには、心拍数を測定するための遠隔測定送信機を前以て備えつけた。遠隔測定の測定値は、Ｄ４およびＤ２０を除く、Ｄ−２、Ｄ−１、Ｄ０〜Ｄ９、およびＤ１６〜Ｄ２５で、５００Ｈｚのサンプリング速度で５分毎に１５秒間、血液サンプリング中に記録した。
採用した実験条件下で、１日に０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与されたシロブラジン塩酸塩は、用量依存性の徐脈を誘導した。
【図１】
2014521714.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月27日(2014.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネコ科動物患者の、
心不全を治療もしくは予防する方法、および／または
生活の質を改善する方法、および／または
全身健康状態を改善する方法、および／または
余命を延長する方法
における使用のための、奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
ネコ科動物患者が、ＨＣＭ、ＤＣＭ、ＲＣＭ、ＵＣＭおよび／またはＡＲＶＣによる心不全を患っている、請求項１に記載の方法における使用のための医薬組成物。
【請求項３】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬が、シロブラジン、ザテブラジン、アリニジンおよびイバブラジンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩が、経口または非経口形態で利用できる、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩が、１日に体重１ｋｇにつき０．０１〜２ｍｇの投与量で投与される形態の薬剤として調製される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
薬剤が、固形または液状製剤である、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
薬剤が、固形製剤の１ｍｇにつき０．００１〜０．２ｍｇの奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を含む固形製剤である、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
薬剤が、液状製剤の１ｍｇにつき０．１〜２０ｍｇの奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩を含む液状製剤である、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩が、０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で投与できる、請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
奇異性電流（Ｉf）阻害薬またはその薬学的に許容される塩が、利尿薬と一緒に投与できる（併用療法）、請求項１から９までのいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
利尿薬が、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で１日に１回または２回投与される、請求項７に記載の方法で使用するための医薬組成物。
【国際調査報告】
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