(57)【要約】  本発明は、（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラ−アジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの結晶性塩酸塩と、その塩を作製する式（Ｉ）の方法と、その塩を含有する医薬組成物と、疼痛、並びにかかる疼痛を引き起こす疾患、並びに肥満症、過食症、及び糖尿病といった代謝障害の処置におけるその塩の使用と、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2014528427.tif 000010
前記式で示される化合物の結晶性塩酸塩。
【請求項２】
前記結晶性塩酸塩が、ＤＳＣによって測定される際、約２０７．２９℃のピーク融解温度を示す、請求項１に記載の塩酸塩。
【請求項３】
約４．６８、約９．２９、約１６．６６、及び約１７．５０°２θの粉末Ｘ線回折ピークを含む、請求項１に記載の化合物１の結晶性塩酸塩。
【請求項４】
以下の式で示される化合物１の結晶性塩酸塩であって、
【化２】
2014528427.tif 000011
°２θで列記される、４．６８、８．８０、９．２９、１６．６６、１７．５０、１８．０９、１８．５７、１９．２７、及び２３．０８の粉末Ｘ線回折ピークを含む、前記結晶性塩酸塩。
【請求項５】
以下の式で示される化合物１の結晶性塩酸塩であって、
【化３】
2014528427.tif 000012
°２θで列記される、４．６８、８．８０、９．２９、１７．５０、１８．５７、１９．２７、及び２３．０８の粉末Ｘ線回折ピークを含む、前記結晶性塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１１年９月３０日出願の米国仮特許出願第６１／５４１，２８１号に対する優先権を主張し、その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記載される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの結晶性塩酸塩と、その塩を含有する医薬組成物と、疼痛、並びにかかる疼痛につながる疾患、並びに肥満症、過食症、及び糖尿病といった代謝障害の処置におけるその塩の使用と、に関する。本発明は更に、結晶性塩酸塩の調製のためのプロセスを目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン（１）の塩酸塩の結晶形態に関する。
【０００５】
【化１】
2014528427.tif 000002
【０００６】
本発明はまた、（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの塩酸塩を作製するための方法を提供する。本発明は更に、以降でより詳細に説明されるように、結晶形態における（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの塩酸塩を作製するための方法を提供する。本発明の医薬組成物及び方法は、疼痛、並びにかかる疼痛につながる疾患、並びに肥満症、過食症、及び糖尿病といった種々の代謝性疾患の処置又は予防において有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】化合物１の結晶性塩酸塩に対する代表的な粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）スペクトルを例解する図。
【図２】化合物１の結晶性塩酸塩に対する代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）走査を例解する図。
【図３】化合物１の結晶性塩酸塩に対する代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）走査を例解する図。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、下記式で示される化合物（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン（Ｃｐｄ  １）の結晶性塩酸塩
【０００９】
【化２】
2014528427.tif 000003
を目的とし、これは疼痛、並びにかかる疼痛につながる疾患、並びに肥満症、過食症、及び糖尿病といった種々の代謝性疾患の処置又は予防において有用である。
【００１０】
用語「単離形態」は、本明細書において使用される際、別途記載がない限り、化合物が、別の化合物（複数を含む）との任意の固体混合物、溶媒系、又は生物学的環境から別個の形態で存在することを意味する。ある実施形態において、本発明は、化合物１の塩酸塩、好ましくは、化合物１の結晶性塩酸塩を目的とし、塩は、単離形態として存在及び／又は調製される。
【００１１】
用語「実質的に純粋な形態」は、本明細書において使用される際、別途記載がない限り、単離された化合物における不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。ある実施形態において、本発明は、化合物１の塩酸塩、好ましくは化合物１の結晶性塩酸塩を目的とし、塩は、実質的に純粋な形態として存在及び／又は調製される。
【００１２】
用語「処置する」、「処置」等は、本明細書において使用される際、別途記載がない限り、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、被験体又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、かつ、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を含む。
【００１３】
用語「予防」は、本明細書において使用される際、別途記載がない限り、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の低減、（ｃ）更なる症状の発現の遅延若しくは回避、並びに／又は、（ｄ）障害若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を含む。
【００１４】
本発明が予防方法を目的とし、それを必要とする被験体（即ち、予防を必要とする被験体）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状の少なくとも１つの症状を経験している、又は示している、あらゆる被験体又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている被験体（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族歴、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、被験体の診療歴の結果として、被験体は、障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると（及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００１５】
用語「被験体」は、本明細書において使用される際、別途記載がない限り、処置、観察、又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験体は、処置及び／又は予防すべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
【００１６】
用語「治療的に有効な量」は、本明細書において使用される際、別途記載がない限り、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおける、処置される疾患又は障害の症状の緩和を含む、生物学的又は薬効的応答を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００１７】
用語「組成物」は、本明細書において使用される際、別途記載がない限り、指定される量で指定される成分を含む生成物、並びに指定される量における指定される成分の組み合わせから直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
【００１８】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載するすべての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００１９】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が記載されている箇所では、範囲は、記載されている上限及び下限に制限されるものではなく、むしろ、約Ｘの量〜約Ｙの量の全範囲又はその中の任意の範囲を包含するものであることが理解される。（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの結晶性塩酸塩の薬学的剤形は、経口投与を含むが、これに限定されない、いくつかの方法により投与することができる。経口医薬組成物及び剤形は、代表的な剤形である。場合により、経口剤形は、錠剤、カプレット、硬質ゼラチンカプセル、デンプンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、又は軟質弾性ゼラチンカプセルなどの固体剤形である。本発明によれば、懸濁液、溶液、シロップ、又は乳濁液などの非限定的な例を含む液体剤形も更に提供される。別の実施形態において、本発明は、（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの結晶性塩酸塩を含む薬剤の調製を含む。
【００２０】
賦形剤の量及び種類と同様、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、これに限定されるものではないが、剤形が哺乳動物に投与される経路などの因子によって異なり得る。しかしながら、本発明の典型的な剤形は、約０．１０ｍｇ〜約１．００ｇ、約０．２ｍｇ〜約５００．０ｍｇ、又は約１．０ｍｇ〜約２５０．０ｍｇの量の（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの結晶性塩酸塩を含む。非限定的な例としては、０．２ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、５．０ｍｇ、７．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇ、及び５００．０ｍｇの用量が挙げられる。しかしながら、用量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを採用することができる。
【００２１】
本発明の（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの結晶性塩酸塩はまた、局所剤形、非経口剤形、経皮剤形、及び粘膜剤形といった、上記に説明される経口剤形以外の薬学的剤形を調製するために使用されてもよい。例えばこうした剤形として、クリーム、ローション、溶液、懸濁液、乳濁液、軟膏、粉末、パッチ、坐剤などが挙げられる。
【００２２】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００２３】
【表１】
2014528427.tif 000004
【実施例】
【００２４】
（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの塩酸塩の調製
【００２５】
【化３】
2014528427.tif 000005
【００２６】
Ａ．機械的撹拌器、Ｎ２入口、及び熱電対を具備する１２Ｌの４口フラスコに、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホネート（１ａ）（２５０．０ｇ、０．７９モル）、アセトニトリル（３．７５Ｌ）、及びピペラジン（６７８．４ｇ、７．９モル）を添加した。反応混合物を、８０℃で１９時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で半分の容積に濃縮し、濾過した。白色固体をアセトニトリル（２Ｌ）で洗浄し、濾液を１Ｌの容積に濃縮した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）を含有する１２Ｌの分液フラスコに移し、水（１Ｌ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機層を水（１Ｌ）で２回洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで濃縮して、２３５ｇ（９７％）の化合物１ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２２〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３〜３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８２〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ）。
【００２７】
Ｂ．機械的撹拌器、Ｎ２入口、及び熱電対を具備する２２Ｌの４口フラスコに、１−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン（１ｂ）（２６０ｇ、０．８５モル）、化合物１ｃ（９４．７ｇ、０．６５モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（５．２Ｌ）、ＨＯＢＴ（２３．３ｇ、０．１７モル）、Ｅｔ３Ｎ（０．３６Ｌ、２．５３モル）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（３２７．５ｇ、１．７モル）を添加した。この反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）を含有する２２Ｌの抽出器に注入した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、粗残渣をクロマトグラフィ（５Ｋｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラム、１５カラム容積、４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３１７ｇ（９０％）の化合物１ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２３〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６〜３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８９〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）。
【００２８】
Ｃ．機械的撹拌器、Ｎ２入口、及び熱電対を具備する１２Ｌの４口フラスコに、（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（１ｄ）（３１７ｇ、０．７３モル）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０７Ｌ）を添加した。反応混合物を水／氷浴で１０℃まで冷却した。温度を１０℃に維持しつつ、１−クロロエチルクロロホルメートを５分間にわたり、ゆっくりと添加した。溶液を２０℃まで加温し、２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．４５Ｌ）を２分間にわたり添加した後、混合物を３５℃に加温し、３５℃で２時間撹拌し、室温まで１２時間冷却した。エーテル（０．５Ｌ）を素早く添加し、得られたスラリを１０分間撹拌した。白色固体を濾過によって回収し、エーテル（０．１Ｌ）で洗浄した。白色固体を真空中で４０℃で乾燥させて、粗化合物１ｅ（２１１ｇ）を得た。
【００２９】
粗固体１ｅ（２１１ｇ）を、機械的撹拌器、Ｎ２入口、及び熱電対を有する５Ｌの丸底フラスコに移し、ＥｔＯＨ（０．４５Ｌ）を添加し、スラリを５５℃まで０．５時間加熱した。スラリを室温まで冷却し、１時間撹拌した。濃いスラリを濾過し、ＥｔＯＨ（０．１５Ｌ）で洗浄した。白色固体を真空中で４５℃で乾燥させて、化合物１ｅ（１８９ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４〜４．７９（ｍ，２Ｈ），４．２９〜４．４７（ｍ，４Ｈ），３．３３〜３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄｔ，５Ｈ）。
【００３０】
Ｄ．機械的撹拌器、Ｎ２入口、及び熱電対を具備する３Ｌの４口フラスコに、化合物２ａ（１２４ｇ、０．７１モル）、トルエン（０．９９Ｌ）、４−フルオロ−ヨードベンゼン（ｃｐｄ  ２ｂ、３１４．２７ｇ、１．４２モル）、ラセミトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（ｃｐｄ  ２ｃ、３０．２ｇ、０．２１モル）、ヨウ化銅（１３．４８ｇ、０．０７８モル）、及び三塩基性−Ｎ−リン酸カリウム水和物（３３０．５４ｇ、１．５６モル）を添加した。混合物を８５℃まで１２時間加熱した。第２の分量の４−フルオロ−ヨードベンゼン（４７．１４ｇ、０．２１モル）を添加し、混合物を８５℃まで４時間加熱した。反応混合物を珪藻土パッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（２．５Ｋｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラム、１５カラム容積、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、１１０ｇ（５８％）の化合物２ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【００３１】
Ｅ．機械的撹拌器、Ｎ２入口、コンデンサ、及び熱電対を具備する３Ｌの４口フラスコに、化合物２ｄ（５８．０ｇ、０．２１５モル）、ＴＨＦ（０．５８Ｌ）、脱イオン水（０．５８Ｌ）、及び水酸化リチウム（２０．６３ｇ、０．８６モル）を添加した。反応混合物を５５℃まで１８時間加温した。反応物を室温まで冷却し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ（約０．８Ｌ）で約３に調節した。白色沈殿物がｐＨ調節中に形成された。濃い白色スラリを濾過し、脱イオン水（０．３Ｌ）で洗浄した。白色固体を真空中で４５℃で乾燥させて、化合物２ｅ（５３．５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ）。
【００３２】
Ｆ．機械的撹拌器、Ｎ２入口、コンデンサ、及び熱電対を具備する５Ｌの４口フラスコに、化合物２ｅ（１０５．０ｇ、０．４１モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５８Ｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３４４Ｌ、２．４７モル）、（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンジヒドロクロリド（ｃｐｄ  １ｅ、１３３．８ｇ、０．４１モル）、及びＨＡＴＵ（１５６．４ｇ、０．４１モル）を添加した。反応物を７２時間、室温で撹拌した。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）を含有する２２Ｌ抽出器に移した。有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（５Ｋｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラム、３カラム容積ＣＨ２Ｃｌ２、１０カラム容積３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１８９ｇ（９４％）の化合物１をその遊離塩基として得た。化合物１の遊離塩基は、約１５８．０９℃の開始融解温度、及び約１８７．１５℃のピーク融解温度を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．６２（ｍ，５Ｈ），７．２３〜７．３９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１７〜４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２８〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８〜３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【００３３】
機械的撹拌器、Ｎ２入口、コンデンサ、及び熱電対を具備する５Ｌの４口フラスコに、粗化合物１の遊離塩基（１４７．６ｇ、０．３０１モル）、及びジクロロメタン（０．７３８Ｌ）を添加した。１．０Ｍ  ＨＣｌ（０．３０１Ｌ）を５分間にわたって添加した。１時間後、Ｅｔ２Ｏ（１．４７６Ｌ）を５分間にわたって添加した。白色スラリを濾過し、Ｅｔ２Ｏ（０．１Ｌ）で洗浄し、真空中で４５℃で乾燥させて、化合物１（１３９ｇ、８８％）をその塩酸塩として得た。化合物１の塩酸塩は、約１６４．２４℃の開始融解温度、及び約１９３．３３℃のピーク融解温度を示した。
【００３４】
化合物１の結晶性塩酸塩の調製
機械的撹拌器、Ｎ２入口、コンデンサ、及び熱電対を具備する５Ｌの４口フラスコに、化合物１の塩酸塩（１３９ｇ、０．２６４モル）、並びにＭｅＯＨ及びＥｔＯＨの１：１混合物（１．１１２Ｌ）を添加した。スラリを７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却させた。フラスコを氷浴に２時間置き、白色スラリを中型の焼結ガラス漏斗において濾過し、１：１のＥｔＯＨ及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液で洗浄した。ケーキを２日間、５０℃の真空オーブン内に置いた。材料を回収して、１２７ｇ（９１．３％）の化合物１の形態α結晶を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５７〜１２．９７（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３８〜４．８７（ｍ，４Ｈ），４．０５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），３．５１〜３．９５（ｍ，４Ｈ），２．９３〜３．２８（ｍ，２Ｈ）；
元素分析Ｃ２６Ｈ２４Ｆ１Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．０６ＨＣｌ・０．０４Ｈ２Ｏ・０．４５Ｃ２Ｈ６Ｏ１
理論値：％Ｃ＝５９．０７；％Ｈ＝５．１１；％Ｎ＝１３．１４；％Ｆ＝３．４７；％Ｓ＝５．８６；％Ｃｌ＝６．４８
実測値：％Ｃ＝５８．８７；％Ｈ＝４．７７；％Ｎ＝１２．８０；％Ｆ＝３．７７；％Ｓ＝５．９２；％Ｃｌ＝６．５３
％  Ｈ２Ｏ実測値＝＜０．１
％  Ａｓｈ＝＜０．１。
【００３５】
粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）
化合物１の塩酸塩の結晶形態は、以下のように、その粉末Ｘ線回折パターン（ｐＸＲＤ）によって特徴付けられた。試料は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、及び段階的な多層放物面Ｘ線鏡を有するＸ線回折計（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｘ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ  ＭＰＤ）を使用して検査した。試料を、３〜３５°２θまで、ステップサイズ０．０１６５°２θ及びステップあたり１０．１６秒で走査した。有効走査速度は、０．２０６７°／秒である。試験管の電圧及び電流はそれぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。試料を、バックグラウンドがゼロのＸＲＤホルダに入れ、周囲温度及び湿度状態下で走査した。
【００３６】
図１に示されるように、化合物１の塩酸塩の結晶形態の代表的な試料に関して、ｐＸＲＤスペクトルを測定した。ある実施形態において、化合物１の塩酸塩の結晶形態は、以下の表１に列記されるピークを含む、その粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００３７】
【表２】
2014528427.tif 000006
【００３８】
ある実施形態において、化合物１の塩酸塩の結晶形態は、以下の表２に列記されるように、約３０％以上の相対強度を有するピークを含む、そのｐＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００３９】
【表３】
2014528427.tif 000007
【００４０】
ある実施形態において、化合物１の塩酸塩の結晶形態は、以下の表３に列記されるように、約４０％以上の相対強度を有するピークを含む、そのｐＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４１】
【表４】
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【００４２】
ある実施形態において、化合物１の塩酸塩の結晶形態は、表４に列記されるように、約５０％以上の相対強度を有するピークを含む、そのｐＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４３】
【表５】
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【００４４】
別の実施形態において、本発明は、°２θにおいて列記される、以下のｐＸＲＤピークによって特徴付けられるような化合物１の塩酸塩の結晶形態を目的とする：４．６８、８．８０、９．２９、１６．６６、１７．５０、１８．５７、及び１９．２７。別の実施形態において、本発明は、°２θにおいて列記される、以下のｐＸＲＤピークによって特徴付けられるような化合物１の塩酸塩の結晶形態を目的とする：４．６８、９．２９、１６．６６、及び１７．５０。
【００４５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
化合物１の塩酸塩の結晶形態を、更に、ＤＳＣ分析に供した。代表的な試料を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ１００示差走査熱量計を使用して試験した。試料を、受領された時の状態で、開放アルミニウムパンにおいて分析した。ＤＳＣは、空気パージを伴って、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜３５０℃まで加熱するようにプログラムした。
【００４６】
熱分析（ＤＳＣ走査を介する）は、図２に示されるように、化合物１の塩酸塩の結晶形態の代表的な試料に対して完了された。化合物１の結晶性塩酸塩は、約１９５．３４℃の開始融解温度、約２０７．２９℃のピーク融解温度、及び４７．３９Ｊ／ｇのエンタルピーを示した。
【００４７】
熱重量分析（ＴＧＡ）
化合物１の結晶性塩酸塩を、更に、ＴＧＡ分析に供した。代表的な試料を、受領された時の状態で、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＤＴＡ８５１熱重量熱量計を使用して、総重量損失に関して試験した。試料を、７０μＬアルミニウムパンに配置し、自動的に計量し、ＴＧＡ炉に挿入した。試料を、１０℃／分の加熱速度で、３５℃〜３５０℃まで走査した。
【００４８】
図３に示されるように、化合物１の塩酸塩の結晶形態の代表的な試料に関して、ＴＧＡトレースを測定した。
【００４９】
本発明の（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（３−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンの結晶性塩酸塩は、ＴＧＡ若しくはＤＳＣデータによって、又は任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、任意の５つ、任意の６つ、任意の７つ、任意の８つ、任意の９つ、若しくは任意の１０のｐＸＲＤ  ２−θ角ピークによって、又は特定の結晶を明確に識別する、上記に説明される分析技術から取得されるデータの任意の組み合わせによって、特徴付けることができる。
【００５０】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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