(57)【要約】  Ａ．ポリ亜リン酸塩結晶および残留洗浄溶媒を第２級アルコール、例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と混合し、ポリ亜リン酸塩結晶、残留洗浄溶媒および第２級アルコールの混合物を形成するステップ、ならびにＢ．混合物を乾燥して残留洗浄溶媒および第２級アルコールを除去し、ポリ亜リン酸塩結晶の重量に基づいて０．５ｗｔ％未満の含有量にするステップを含むプロセスによって、残留洗浄溶媒、例えば、酢酸エチルが、ポリ亜リン酸塩、例えば、ビス亜リン酸塩の結晶から除去される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ亜リン酸塩結晶から残留洗浄溶媒を除去するためのプロセスであって、
Ａ．前記ポリ亜リン酸塩結晶および残留洗浄溶媒を第２級アルコールと混合し、ポリ亜リン酸塩結晶、残留洗浄溶媒および第２級アルコールの混合物を形成するステップ、ならびに
Ｂ．前記混合物を乾燥して前記残留洗浄溶媒および第２級アルコールを除去し、前記ポリ亜リン酸塩結晶の重量に基づいて０．５ｗｔ％未満の含有量にするステップ、
を含むプロセス。
【請求項２】
前記ポリ亜リン酸塩結晶の重量に基づいて前記結晶を含有量０．５ｗｔ％未満に乾燥する前に、前記ポリ亜リン酸塩結晶を前記残留洗浄溶媒および第２級アルコールから分離するさらなるステップを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記結晶は前記残留洗浄溶媒および第２級アルコールから遠心分離またはろ過によって分離される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記残留洗浄溶媒はアルキルエステルである、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記アルキルエステルは、酢酸エチルまたは酢酸プロピルである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ポリ亜リン酸塩は、ビス亜リン酸塩である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記第２級アルコールは、Ｃ３〜Ｃ６の第２級アルコールである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第２級アルコールは、イソプロピルアルコールである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記結晶は、２０℃から１００℃の温度および大気圧より低い圧力で乾燥される、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項１に記載のプロセスによって作成される、ポリ亜リン酸塩結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ亜リン酸塩配位子に関する。一態様において、本発明はポリ亜リン酸塩配位子の製造に関し、一方別の態様においては、本発明は完成したポリ亜リン酸塩配位子生成物から残留溶媒を除去することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ亜リン酸塩配位子の調製は、良く知られており、他の参考文献の中でも、米国特許第４，７６９，４９８号および同第５，６８８，９８６号、米国特許出願公開第２００７／０１１２２１９号ならびに国際公開第９３／０３８３９号に記載されている。これらのプロセスの縮合反応は、典型的には不活性炭化水素溶媒、例えば、トルエン中で行われ、ポリ亜リン酸塩結晶を生成する。溶媒は、任意の都合のよい手段、例えば、蒸留によって結晶から除去され、次いで結晶を第２の溶媒または洗浄溶媒、例えば、酢酸エチルに溶解し、不純物を除去する。ポリ亜リン酸塩は、次いで第２の溶媒から再結晶し、従来型の手段、例えば、遠心分離により溶媒中に不純物を残して回収される。
【０００３】
過去２０年ほどに渡って、様々な製造団体が、ポリ亜リン酸塩の生産の最後のステップ、すなわち、ポリ亜リン酸塩がそこから再結晶化される洗浄溶媒の除去において困難を経験してきた。このステップは通常、生成物を残留洗浄溶媒０．５重量パーセント（ｗｔ％）未満（＜）に乾燥することを必要とする。ある場合には、物質を乾燥するのに極真空および高温が必要であり、時には３００時間の乾燥でさえ仕様を満たすのに不十分である。残留洗浄溶媒は、これらの比較的低濃度であっても、保存中にポリ亜リン酸塩をより分解され易くして、最終生成物における望まない変異性を生じさせ得る。溶媒が酢酸エチルである場合は、一部の用途において、特に医薬品用途においては、汚染物と見なされ得る。
【０００４】
理論に拘束されるものではないが、遠心分離または高圧ろ過は、粗製ポリ亜リン酸塩結晶を圧縮して、旧知の結晶化溶媒の形成をもたらし得る。真空加熱は伝統的に、結晶化溶媒を分解する従来型の手段である。しかし、この詳細は、ポリ亜リン酸塩の製造において用いられる条件および装置の実験室試験が結晶化溶媒を示さないため、当技術分野において議論されていない。不思議なことに、この現象は商業工程に限られるようであり、ポリ亜リン酸塩生産のための実験室の製造プロセスを商業的プロセスに拡大することに関わる調査員らでなければ、この問題に気づきそうもない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態において本発明は、ポリ亜リン酸塩結晶から残留洗浄溶媒を除去するためのプロセスである。
【０００６】
一実施形態において本発明は、残留洗浄溶媒、例えば酢酸エチルを、ポリ亜リン酸塩、例えばビス亜リン酸塩、の結晶から除去するためのプロセスであり、
Ａ．ポリ亜リン酸塩結晶および残留洗浄溶媒を第２級アルコール、例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と混合し、ポリ亜リン酸塩結晶、残留洗浄溶媒および第２級アルコールの混合物を形成するステップ、ならびに
Ｂ．混合物を乾燥して残留洗浄溶媒および第２級アルコールを除去し、ポリ亜リン酸塩結晶の重量に基づいて０．５ｗｔ％未満の含有量にするステップ、
を含むプロセスである。一実施形態において結晶は、初めに混合物から取り出し、次いで乾燥する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
本開示において数的範囲は、概算であり、したがって別段の指示がない限り範囲外の値を含み得る。数的な範囲には、１単位の増分において、任意のより低い値と任意のより高い値の間に少なくとも２単位の分離があるという条件で、より低い値およびより高い値を含めた全ての値が含まれる。一例として、組成特性、物理特性または他の特性、例えば分子量などが１００から１，０００の場合は、全ての個々の値、例えば１００、１０１、１０２など、および部分的範囲例えば１００から１４４、１５５から１７０、１９７から２００などは明示的に列挙される。１未満の値を含有する、または１より大きい分数（例えば、１．１、１．５など）を含有する範囲については、必要に応じて１単位は０．０００１、０．００１、０．０１または０．１であると見なされる。１０未満の１桁の数（例えば、１から５）を含有する範囲については、１単位は典型的には０．１であると見なされる。これらは具体的に意図される物の例でしかなく、列挙される最低値と最高値の間の可能な全ての数値の組合せが、本開示において明示的に規定されると見なされる。とりわけ残留溶媒およびポリ亜リン酸塩結晶と混合するのに用いられる第２級アルコールの相対量については、本開示内に数的範囲が提供される。
【０００８】
「洗浄溶媒」、「第２の溶媒」および類似の語は、ポリ亜リン酸塩結晶から不純物を除去するために用いられる溶媒およびそこからポリ亜リン酸塩結晶が作られる（１つまたは複数の）縮合反応の他の物質を意味する。縮合反応は、任意の従来型の手段、例えば、蒸留により反応の完了時に除去される第１の溶媒、例えばトルエン中で行われ、これは、生成物結晶と共に副生成物、未反応の試薬および反応塊の他の成分を残す。洗浄溶媒の目的は、これらの他の物質を完成した結晶生成物から除去するか、または少なくとも完成した結晶生成物と関連するこれらの他の物質の量を減少することである。
【０００９】
「残留洗浄溶媒」および類似の語は、典型的には遠心分離によって、結晶が溶媒から分離された後にポリ亜リン酸塩結晶と共に残留する洗浄溶媒の量を意味する。残留している溶媒の量は、真空中で溶媒を蒸発させるために相当の努力をした後であっても典型的には（結晶の重量に基づいて）０．５ｗｔ％より多い（＞）。本発明の典型的な実施は、従来型の回転乾燥装置（ｒｏｔａｒｙ  ｄｒｉｅｄ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）および手順を用いて、残留洗浄溶媒の量を出来る限り少量に減少することであるが、残留洗浄溶媒の量は結晶をスラリーにするほどであり得る。
【００１０】
「ポリ亜リン酸塩結晶」および類似の語は、ポリ亜リン酸塩を作るために用いられる（一つまたは複数の）縮合反応の生成物を意味する。結晶の形態およびサイズは、ポリ亜リン酸塩の組成物およびそれが作られた条件によって異なるであろうが、典型的なビス亜リン酸塩結晶は、非晶質結晶質粉末（平均粒径２５ミクロン）から１８０ミクロン以上の十分に形成された板状晶までに及ぶ。結晶が大きいほど残留洗浄溶媒の問題がより大きいことを、経験が示唆する。
【００１１】
ポリ亜リン酸塩配位子
本発明の実施において用いられるポリ亜リン酸塩配位子は、既知の化合物であり、一般的な化学式を有する。
【化１】
2014532653.tif 000002
（式中、それぞれのＡｒ基は、同一のまたは異なる置換または非置換のアリールラジカルを表し；Ｘは、それぞれのアリーレンラジカルが上で定義したＡｒと同じである（すなわち、それぞれのアリーレンは同一のまたは異なる、置換または非置換のアリーレンラジカルを表していてもよい）、アルキレン、アルキレン−オキシ−アルキレン、アリーレン、およびアリーレン−（ＣＨ２）ｙ−−（Ｑ−−）ｎ−−（ＣＨ２）ｙ−アリーレンからなる群から選択されるｍ−価のラジカルを表し、；それぞれのｙは個々に０または１の値を有し；それぞれのＱは個々に、それぞれのＲ１およびＲ２ラジカルが個々に、水素、１から１２炭素原子のアルキル、フェニル、トリルおよびアニシルからなる群から選択されるラジカルを表し、それぞれのＲ３、Ｒ４、およびＲ５ラジカルが個々に−−Ｈまたは−−ＣＨ３を表す、−−ＣＲ１Ｒ２−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＮＲ３−−、ＳｉＲ４Ｒ５−−および−−ＣＯ−−からなる種類から選択される二価の架橋基を表し、；それぞれのｎは個々に、０または１の値を有し；ｍは、２から６、好ましくは２から４の値を有する。）好ましくはそれぞれのｙおよびそれぞれのｎは、値０を有する。さらには、どちらかのｎが１の場合、好ましくはその対応するＱは、Ｒ２が１から１２炭素原子のアルキルラジカル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソデシル、ドデシルなど、特にはメチル）である、上に定義したような−−ＣＲ１Ｒ２−−架橋基であり、より好ましくは、メチレン（−−ＣＨ２−−）またはアルキリデン（−−ＣＨＲ２−−）である。
【００１２】
上記のポリ亜リン酸塩の式においてＸで表される例示的なｍ−価のラジカルには、アルキレン、アルキレン−オキシ−アルキレン、フェニレン、ナフチレン、フェニレン−−（ＣＨ２）ｙ（Ｑ）ｎ−−（ＣＨ２）ｙ−フェニレンおよびナフチレン−（ＣＨ２）ｙ（Ｑ）ｍ（ＣＨ２）ｙ−ナフチレン−ラジカル（Ｑ、ｎおよびｙは上記の定義と同じ）からなる群から選択される置換または非置換のラジカルが含まれる。Ｘで表されるより具体的な例示的ｍ−価ラジカルには、例えば、ｘが２から１８の値を有する（好ましくは２から１２）−−（ＣＨ２）ｘなどの直鎖または分岐鎖のアルキレンラジカル、ペンタエリトリトール、１，２，６−ヘキシレンなど；−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−−、１，４フェニレン、２，３−フェニレン、１，３，５−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，８−ナフチレン、２，３−ナフチレン、１，１’ビフェニル−２，２’−ジイル、２，２’ビフェニル−１，１’−ジイル、１，１’−ビフェニル−４，４’−ジイル、１，１’ビナフチル−２，２’−ジイル、２，２’−ビナフチル−１，１’−ジイル、フェニレン−ＣＨ２−フェニレン、フェニレン−Ｓ−フェニレン、ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２、フェニレン−−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニレンラジカルなどが含まれる。
【００１３】
したがってＸは、アルキレンおよびアルキレン−オキシ−アルキレンラジカルが、好ましくは２から１８およびより好ましくは２から１２炭素原子を含み、同時にアリーレンタイプのラジカルが、６から１８炭素原子を含み得る、２から３０炭素原子を含み得るｍ−価ラジカルである。好ましくはＸは、エチレンまたはアリーレンタイプのラジカルであり、より好ましくはナフチレンまたは置換もしくは非置換のフェニレン−（Ｑ）ｎ−フェニレンラジカルである。
【００１４】
上記のポリ亜リン酸塩の式においてＡｒ基によって表される例示的なアリールラジカルおよびＸのアリーレンラジカルには、置換または非置換の両方のアリールラジカルが含まれる。こうしたアリールラジカルは、例えばフェニレン（Ｃ６Ｈ４）、ナフチレン（Ｃ１０Ｈ６）、アントラシレン（ａｎｔｈｒａｃｙｌｅｎｅ）（Ｃ１４Ｈ８）など６から１８炭素原子を含み得る。
【００１５】
上式Ｉにおいて−−（ＣＨ２）ｙ−−（Ｑ）ｎ−−（ＣＨ２）ｙ−−で表される架橋基によって繋がっている２つのＡｒ基が、Ａｒ基をリン原子に結合する酸素原子に対するそれらのオルト位を介して結合するものは、ポリ亜リン酸塩配位子の中でより好ましい。任意の置換基ラジカルが、所与の置換されたＡｒ基をそのリン原子に結合している酸素原子に対するアリールのパラおよび／またはオルト位で結合しているこうしたＡｒ基上に存在する場合も好ましい。
【００１６】
その結果、本発明において使用可能なポリ亜リン酸塩配位子の好ましい種類は、式
【化２】
2014532653.tif 000003
【化３】
2014532653.tif 000004
（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、Ｑは、それぞれのＲ１およびＲ２ラジカルが個々に水素、１から１２炭素原子のアルキル（例えばメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソデシル、ドデシルなど）フェニル、トリルおよびアニシルからなる群から選択されるラジカルを表す−−ＣＲ１Ｒ２−−であり、ｎは０から１の値を有し、それぞれのＹ１、Ｙ２、Ｚ２、およびＺ３基は個々に水素、１から１８炭素原子を有するアルキルラジカル、置換または非置換のアリール、アルカリル、アラルキルおよび本明細書に定義され例証されるような脂環式ラジカル（例えばフェニル、ベンジル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシルなど）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ならびに本明細書に定義され例証されるようなカルボニルオキシ、アミノ、アシル、ホスホニル、オキシカルボニル、アミド、スルフィニル、スルホニル、シリル、アルコキシ、およびチオニルからなる群から選択されるラジカルを表し、ｍは２から６、より好ましくは２から４および最も好ましくは２の値を有し、Ｘは一般的におよび好ましくは本明細書に定義されるようなｍ−価のラジカルである）のものである。好ましくはＹ１およびＹ２の両方ともイソプロピルの立体障害、またはより好ましくはｔ−ブチルの立体障害、またはより大きな立体障害を有するラジカルである。好ましくはＱは、Ｒ２が上に定義したような１から１２炭素原子のアルキルラジカル、特にメチル（例えば−−ＣＨＣＨ３−−）である、メチレン（−−ＣＨ２−−）架橋基またはアルキリデン（−−ＣＨＲ２−−）架橋基を表す。より好ましい配位子は、ＹおよびＹ２の両方とも３から５炭素原子を有する分岐鎖のアルキルラジカル、特にｔ−ブチルである、上式（ＩＩ）のものであり、Ｚ２およびＺ３は水素、アルキルラジカル、特にｔ−ブチル、ヒドロキシラジカルまたはアルコキシラジカル、特にメトキシである。
【００１７】
さらにより好ましいポリ亜リン酸塩配位子には、上記ポリ亜リン酸塩の式中のＸが、アルキレン、特にエチレン、アルキレン−オキシ−アルキレン、特にＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、および置換または非置換のフェニレン、ナフチレン、ナフチレン−−（Ｑ）ｎ−−ナフチレンおよびフェニレン−−（Ｑ）ｎ−−フェニレンラジカルからなる群から選択される二価のラジカルであり、Ｑおよびｎは一般におよび好ましく上に定義したもの両方と同じであるものが含まれる。ｍが２の場合にＸが１，２−エチレン、ナフチレン、置換されたフェニレンおよび置換されたフェニレン−−（Ｑ）ｎ−−フェニレンラジカル、特に１，４−ナフチレンおよび１，５−ナフチレンからなる群から選択される二価のラジカルであるものは、ビス亜リン酸塩タイプの配位子の中でより好ましい。さらには、こうしたフェニレンおよび／またはフェニレン−−（Ｑ）ｎ−−フェニレンラジカル上の好ましい置換基は、好ましくはアルキルおよびアルコキシラジカルからなる群から選択されるラジカルであり、最も好ましくは本明細書に定義されるＹ１、Ｙ２、Ｚ２およびＺ３の置換基ラジカルに相当する。
【００１８】
本発明の実施において用いられ得るビス亜リン酸塩配位子の別の好ましい種類は、米国特許第４，７６９，４９８号および第５，７４１，９４２号に記載されている。
【００１９】
本発明の実施において用いられるポリ亜リン酸塩配位子の別の群は、米国特許第５，２３５，１１３号および第６，０３１，１２０号に記載されている既知の化合物であり、一般化学式を有する。
【化４】
2014532653.tif 000005
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、ｙ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は上の定義の通りである。）好ましくは、Ｒ１およびＲ２は置換または非置換のアリール、置換または非置換のフェニレン、および／または置換または非置換のナフチレン部分である。
【００２０】
上述された本発明において使用可能なポリ亜リン酸塩配位子を調製するための方法は、知られている。例えば、これらのポリ亜リン酸塩配位子は、従来型の一連のハロゲン化リン−アルコール縮合反応を通して手軽かつ容易に調製され得る。それらが行われ得るこうした類の縮合反応および方法は、当技術分野において良く知られている。例えばこうした配位子を調製するための簡略な方法は、（ａ）対応する有機ジフェノール化合物を三塩化リンと反応させて対応する有機ホスホロクロリダイト（ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｔｅ）中間体を形成するステップ、（ｂ）中間体をジオール（上式におけるＸに対応する）と反応させて対応するヒドロキシ置換されたジオルガノ亜リン酸（ｄｉｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）中間体を形成するステップ、（ｃ）ジオルガノ亜リン酸中間体を三塩化リンと反応させて対応するホスホロジクロリダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉｃｈｌｏｒｉｄｉｔｅ）中間体を形成するステップ、および（ｄ）ジクロリダイト（ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｉｔｅ）を対応するジオールと反応させて対応する所望のポリ亜リン酸塩配位子に到達するステップを含む。縮合反応は、好ましくは、溶媒、例えばトルエン、およびＨＣｌ受容体、例えばアミンの存在下で実行され、かつ必要に応じて単一容器合成において実行してもよい。例えば、所望の対称亜リン酸塩タイプの配位子は、上記ステップ（ａ）の２モル当量のホスホロクロリダイト中間体を１モル当量のジオールと反応させることにより直接生成してもよい。
残留洗浄溶媒
【００２１】
（ｉ）縮合反応に用いた、第１のまたは最初の溶媒の、溶媒除去後に残っている粗製ポリ亜リン酸塩結晶を溶解し、（ｉｉ）反応から結晶と結びついて残っている物質、例えば、未反応の試薬、加工助剤、副生成物などの量を除去するまたは減少する、であろう任意の溶媒を、洗浄溶媒として用いてよい。第１のまたは最初の溶媒は、典型的にはトルエンなどの不活性の炭化水素である。縮合反応の完了およびポリ亜リン酸塩結晶の形成時、第１の溶媒は、任意の適した手段、例えば、蒸留によってプロセス効率および経済性の観点から実質的に可能な最大限まで除去される。何らかの他の物質と組み合わさっている湿気を帯びたポリ亜リン酸塩結晶は、縮合反応が終了した時点でポリ亜リン酸塩結晶とともに反応塊中にあった。
【００２２】
これらの湿気を帯びた結晶は、他の残留している反応塊物質と共に、次に洗浄溶媒に溶解される。この溶媒は、典型的にはエステル、例えば酢酸アルキル（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、アセトニトリル）、塩素化炭化水素などであり、（ｉ）第１の溶媒の除去後に残っている全てのものを溶解し、かつ（ｉｉ）他の全て、またはほとんど全てのものを溶液中に残しながらポリ亜リン酸塩配位子を選択的に再結晶化するように選択される。ポリ亜リン酸塩配位子は、既知の技術および装置を用いて再結晶化してよい。典型的には湿気を帯びた結晶を、高温（典型的には＞７０℃）で最小限の量の洗浄溶媒で溶解し、次いでゆっくり冷却（＜２０℃）して、再結晶を生じさせる。あるいは、ポリ亜リン酸塩について著しく低い溶解度を有する（飽和アルカンなど、例えば、ヘキサンまたは過飽和のＣＯ２）別の溶媒を加えて沈殿を生じさせてもよい。沈殿した結晶は、次いでろ過または遠心分離機によって回収する。
【００２３】
再結晶したポリ亜リン酸塩配位子は、次いで従来型の乾燥装置および技術を用いて乾燥するが、ほとんどの場合、結晶化溶媒には当然である０．５ｗｔ％より多い洗浄溶媒を保持するであろう。例えば、生成物のスラリーはろ過（または遠心分離機）によって母液から分離され、固体はろ過器内で真空中で乾燥するか、または従来型の回転式乾燥機に移してもよい。乾燥条件は、分解させずに溶媒の除去をするように選択され、従って典型的な条件は、２０℃から１００℃の温度で大気圧より低い圧力、好ましくは装置内で可能な最低絶対圧力である。乾燥プロセスを促進するために少量の不活性ガスパージ（例えば、Ｎ２）を用いてもよい。結晶の融解を避けるため、自由液体の大部分が蒸発するまでは湿気を帯びた結晶を加熱しないよう注意する。典型的には自由溶媒（すなわち、単に結晶間に閉じ込められている溶媒）はすぐに除去されるが、残留洗浄溶媒を除去するのはこれよりもずっと困難である。理論に拘束されるものではないが、除去が困難な残留洗浄溶媒は、旧知の「結晶化溶媒」または結晶内部に物理的に閉じ込められている溶媒あるいは結晶欠陥であり得る。この残留洗浄溶媒を＜０．５ｗｔ％まで、好ましくは０．３ｗｔ％未満およびより好ましくは０．１ｗｔ％未満まで除去するために、結晶および残留溶媒を第２級アルコールと混合する。
【００２４】
驚くべきことに、第２級アルコールは（１）生成物を分解する、または（２）新しい結晶化溶媒を形成することなく、残留洗浄溶媒の除去を達成することが発見されている。粗製生成物は、典型的には三塩化リン（ＰＣｌ３）および類似の中間体の加水分解からの酸性の不純物を有するので、米国特許出願公開第２０１０／０２６７９９１号ならびに米国特許第５，７４１，９４２号および第５，２８８，９１８号に記載のように、酸性触媒による生成物の分解を回避するための注意が必要である。特許’９１８号の２４段に示されるように、第１級アルコールは、酸性触媒による配位子の分解が起きやすく、したがって第２級アルコールが用いられる。恐らく第２級アルコールの立体的かさ高さが、望ましくないアルコール分解反応を抑制する。第３級アルコールはより一層優れているであろう一方で、高い沸点を有するまたは固体である傾向があり、したがって最終生成物から除去することが困難である。第２級アルコールは、ＰＣｌ３および／またはホスホロクロリダイト中間体と反応するであろうため縮合溶媒として用いることはできないが、洗浄溶媒の後に洗浄溶媒を除去するために有用であることが分かっている。第２級アルコールは、利用可能な乾燥器内ですぐに除去されるくらいに揮発性であるべきであり、したがってＣ３〜Ｃ６の第２級アルコール、例えばイソプロパノール（ＩＰＡ）、シクロヘキサノール、２−ブタノール、２−または３−ペンタノールなど（それらの混合物を含む）が好ましい。最も好ましいのは、最も安価で最も容易に蒸発する溶媒であるイソプロパノールである。
【００２５】
驚いたことに洗浄溶媒ステップの後に湿気を帯びた結晶を単にスラリー化することが、残留洗浄溶媒を除去することにおいて効果的であることが分かっている。結晶をスラリー化するのに用いられる第２級アルコールの量は、利便性のためにも、大きく異なり得るが、典型的には結晶をアルコールで完全にスラリー化（必ずしも溶解しなくても懸濁する）させるのに用いられる量だけである。一実施形態において、使用するアルコールの量は、使用する洗浄溶媒の量の約半分である。結晶化溶媒の形成の程度によって、結晶を必ずしも再溶解しなくても、スラリーの穏やかで（＜７０℃）短時間の（＜２時間）加熱は、残留洗浄溶媒の除去に十分効果がある。ポリ亜リン酸塩は、溶液中で分解の影響をより受けやすいため、長時間に及ぶ処理の利点はないので高温の時間は最小限に抑えるべきである。撹拌の激しさは重要とは考えられておらず（すなわち、結晶は任意のかなりの程度までは粉砕されない）、単にアルコール溶媒との良好な接触が必要とされる。生成物の損失を最小化するために出来る限り多くの沈殿を生じるまで混合物を冷却することが好ましい。得られる洗浄された沈殿物をろ過器または遠心分離機上に回収し、上述のように乾燥する。典型的には単一処理のみが必要である（湿気を帯びた固体の試料を取り出し、単一処理が有効であることを確認するために残留洗浄溶媒についてＧＣまたは１Ｈ  ＮＭＲによる分析を用いてもよい）。この操作は、装置設計によっては、むしろ一部のろ過器および遠心分離機ユニットの内部で行ってもよく、それ故に固体の移動の問題を最小化する。
【００２６】
洗浄溶媒処理の間、前の結合ステップからの残留アミン塩基が存在する可能性がある。残留塩基は、典型的には３°−アミン（３°−ａｍｉｎｅ）（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）である。微量の残留酸が粗製生成物結晶に存在すると考えられる場合は、アルコール分解を防ぐために少量のこうしたアミンを任意選択で第２級アルコール洗浄溶媒に追加してもよい。典型的にはこれは第２級アルコールに基づいて＜０．５ｗｔ％、好ましくは＜０．１ｗｔ％である。これは通常は必要ない。
【００２７】
本発明は、以下の実施例によってさらに記述される。全ての部および割合は、特に明記しない限り重量による。温度は℃であり、結晶のガスクロマトグラフ（ＧＣ）分析は、固体を国際標準のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解することにより行った。３１Ｐ  ＮＭＲ分析は、厳密に空気および過酸化物を含まないＴＨＦまたはトルエン内（通常は重水素化された）で同様に実行した。イオンクロマトグラフィーは、脱イオン水で固体を抽出し、水抽出物を分析することにより実行した。乾燥による損失（例えば、ＡＳＴＭ  Ｅ１８６８−１０）および色（ＡＰＨＡ；トルエンにおけるＡＳＴＭ  Ｄ１２０９−０５（２０１１））は標準的な業界の方法である。
【実施例】
【００２８】
実施例１
６，６’−（３，３’，５，５’−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（オキシ）ジジベンゾ−［ｄ，ｆ］［１，３，２］−ジオキサホスフェピンの調製：
【００２９】
国際公開第２０１０／０４２３１３（Ａ１）号に記載のように粗製ビス亜リン酸塩を調製した。２，５２５ｋｇのトルエン中（４ｋｇピリジンと共に）、２５０ｋｇの２，２’ビフェノール、２８９ｋｇのＰＣｌ３を用いて、モノクロリダイト（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｔｅ）を作成する。過剰のＰＣｌ３を除去した後、３１５ｋｇのピリジンおよび２７４ｋｇの３，３’，５，５’−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビフェノール（ＩＳＯ−ＢＨＴ、１５５０ｋｇのトルエン中の架橋ジオール）を追加して得られた混合物を水で抽出し、ピリジニウム塩酸塩を除去する。次いで、得られた生成物を、酢酸エチルまたは酢酸プロピルから再結晶する。湿潤固形状物の一部（７３ｋｇ）を、１４４．０リットル（Ｌ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、脱気したもの）と、２５０Ｌガラス容器内で混合する。内容物を７０〜７５℃に加熱する。脱気したＩＰＡ（７３Ｌ）をさらに加えてより薄い溶液を得て、７５℃に加熱する。次にこれを２時間以内に周囲温度（２３℃）に冷却する。得られるスラリーを遠心分離機内でろ過し、７３Ｌ（各洗浄）のＩＰＡで２回洗い、次に４５分間脱水する。次いで湿潤固形状物を２キロリットル（ｋＬ）の回転真空コーン乾燥機（ＲＶＤ）に移動する。乾燥の結果は以下の通りである：
【００３０】
処理前の物質の分析：
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９７．１３％
その他（加水分解＋酸化生成物）＝２．９０％
ＧＣ不純物（ＮＤ＝検出されず；推定検出限界＝０．０１ｗｔ％）：
トルエン＝ＮＤ；
酢酸エチル（ＥＡｃ）＝０．０９％；
ｎ−酢酸プロピル（ＮＰＡ）＝３．１０％
ピリジン＝ＮＤ；
２，２’−ビフェノール＝０．３５％、
ＳＯ  ＢＨＴ＝０．０３％
処理のために取得した湿潤物質の重量＝７３Ｋｇ
処理後の湿潤物質の重量＝７２Ｋｇ
【００３１】
ＩＰＡ処理後の湿潤物質の分析
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９９．４６％
その他（加水分解＋酸化生成物）＝０．５５％
ＧＣ不純物：
トルエン＝ＮＤ；
ＥＡｃ＝ＮＤ；
ＮＰＡ＝ＮＤ；
ＩＰＡ＝１１．６３％、
ピリジン＝ＮＤ；
２，２’−ビフェノール＝ＮＤ；
ＩＳＯ  ＢＨＴ＝ＮＤ
【００３２】
【表１】
2014532653.tif 000006
【００３３】
乾燥物質の分析
ＬＯＤ＝０．１０％
説明＝白色粉末
３１Ｐ−ＮＭＲ生成物＝９９．４６％
その他＝０．５４％
ＧＣによる不純物
ジオール＝ＮＤ、
ＥＡｃ＋ＩＰＡ＋ＮＰＡｃ＋トルエン＝０．１３％、
ピリジン＝ＮＤ
ＩＣ塩化物含有量＝３ｐｐｍ
ＩＣによるＨ３ＰＯ３＝１１ｐｐｍ
（色）ＡＰＨＡ＝＜７０
【００３４】
湿潤固形状物は、１１％を超える残留溶媒を含んでいたが、２４時間で残留溶媒０．５％未満まで十分乾燥した。
【００３５】
比較例１（生産規模）
商業生産からの湿潤固形状物（２８０ｋｇ）を、高温の脱気したｎ−酢酸プロピルに再溶解し、１０〜１５℃に冷却し、遠心分離機上に回収する。次いで湿気を帯びた結晶を回転コーン乾燥機に移動する。乾燥の結果を下記および比較例１の表に報告する。
【００３６】
再処理前に取得した物質の分析：
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９９．４５
その他＝０．５５％
ＧＣ不純物：
トルエン＝０．６２、
酢酸エチル＝８．６８、
ピリジン＝０．０３、
２，２’−ビフェノール＝ＮＤ、
ＩＳＯ  ＢＨＴ＝ＮＤ
再処理後の湿潤物質の重量＝２７２．８Ｋｇ
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９９．４５
その他＝０．５５％
ＧＣ不純物：
トルエン＝０．０２、
酢酸エチル＝０．９６、
ピリジン＝ＮＤ、
２，２’−ビフェノール＝ＮＤ、
ＩＳＯ  ＢＨＴ＝ＮＤ
ｎ−酢酸プロピル＝１０．３８
【００３７】
【表２】
2014532653.tif 000007
【００３８】
７２時間の乾燥で、ｎ−酢酸プロピルの割合の減少率は非常に低い。物質（１３０ｋｇ）を、ＲＶＤから取り出し、ＲＶＤ乾燥器内に残っている１４２．８ｋｇの物質の乾燥を継続した。
【００３９】
非常に優れた真空および実施例１より高温であるにもかかわらず、この系は溶媒を合計０．５％未満まで除去することに失敗し、物質はこれらの厳しい条件下で分解し始めた（ジオール含有量は増加していた）。
【００４０】
比較例２
酢酸エチル中で精製した物質の乾燥データ。最初の酢酸エチル精製後の商業生産からの物質を高温の酢酸エチルに再溶解し、結晶を再沈殿するまで冷却し、遠心分離機内で単離し、１．５ｋＬの回転乾燥機に移す。取得した湿潤物質の重量＝９８．２０ｋｇ。
【００４１】
乾燥前に取得した物質の分析：
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９８．３３％
その他＝１．６９％
プロトンＮＭＲによる酢酸エチル＝６．９０％
水＝０．０８％              
ＬＯＤ＝９．０８％
ＧＣ不純物
トルエン＝０．０１％
ＥＡｃ＝８．８１％
ピリジン＝ＮＤ、
２，２’−ビフェノール＝ＮＤ、
ＩＳＯ  ＢＨＴ＝ＮＤ
【００４２】
【表３】
2014532653.tif 000008
【００４３】
酢酸エチルから２度目に再結晶することで最初の再結晶の１３８時間後と同じ結果が与えられ、物質はまだ０．５％をはるかに超える残留溶媒を有した。
【００４４】
比較例３：小規模の酢酸プロピル再結晶。
上記と同様に、粗製ビス亜リン酸塩生成物の少量回分を実験室規模の装置内で再精製する。工業規模の装置内で生成した湿気を帯びた物質（２ｋｇ）を、４ＬのＮ−酢酸プロピル（脱気したもの）で処理し、７２〜７５℃に加熱し、１５分間撹拌し、３時間で１０〜１５℃に冷却する。得られる結晶を遠心分離機上に回収し、２Ｌの低温のＮ−酢酸プロピル２回分で洗い、脱水し、次に１５Ｌの回転式乾燥機に移す。
【００４５】
試験前に取得した湿潤固形状物の分析：
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９９．４５
その他＝０．５５％
ＧＣ不純物：
トルエン＝０．６２％
酢酸エチル＝８．６８％、
ピリジン＝０．０３％、
２，２’−ビフェノール＝ＮＤ、
ＩＳＯ  ＢＨＴ＝ＮＤ
回収された湿潤固形状物の重量＝１．８６ｋｇ
【００４６】
精製後の湿潤固形状物の分析：
ＬＯＤ＝１０．９０％
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９９．４６
その他＝０．５５％
乾燥後の物質の重量＝１．６０Ｋｇ
【００４７】
本実施例は、より激しい条件下で乾燥して３００＋時間後に許容可能な溶媒濃度を達成するのに失敗する商業用装置とは対照的に、小さい実験室またはパイロットプラント装置においては溶媒はすぐに（約３４時間を超える）除去されることを示す。
【００４８】
【表４】
2014532653.tif 000009
【００４９】
比較例４：トルエン再結晶
酢酸プロピルの代わりにトルエンから比較例３に記載のように物質を再結晶する。湿潤固形状物（２ｋｇ）を４Ｌのトルエン（脱気したもの）と混合し、６０〜６５℃に加熱する。透明な溶液が観察される。１５分間撹拌した後、溶液を３時間で０〜５℃に冷却する。遠心分離機を用いて結晶を回収する（洗浄は用いない）。次いで物質を１５Ｌの回転乾燥機に移動し、乾燥した結果を以下に示す。
【００５０】
再結晶化前に取得した物質の分析：
ＬＯＤ＝９．０８％
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９８．２１％
その他＝１．８１％
プロトンＮＭＲによるＥＡｃ＝６．９０％
ＧＣ不純物：
トルエン＝０．０１％
酢酸エチル＝８．８１％、
ピリジン＝ＮＤ、
２，２’−ビフェノール＝ＮＤ、
ＩＳＯ  ＢＨＴ＝ＮＤ
回収された湿潤物質の重量＝１．６６ｋｇ
【００５１】
精製後の湿潤固形状物の分析
ＬＯＤ＝９．６０％
３１Ｐ−ＮＭＲ＝９７．８６％
その他＝２．１９％
プロトンＮＭＲによるＥＡｃ＝０．８０
ＧＣ不純物：
トルエン＝８．８９％、
酢酸エチル＝０．９４％、
ピリジン＝ＮＤ、
２，２’−ビフェノール＝ＮＤ、
ＩＳＯ  ＢＨＴ＝ＮＤ
乾燥後の物質の重量＝１．５５Ｋｇ
【００５２】
【表５】
2014532653.tif 000010
トルエン含有率は非常に高く、許容可能な割合に下がらない。
【００５３】
乾燥の６０時間後、異なる結晶化溶媒が、この時はトルエンで、形成されたことは明白である。酢酸エチルおよび酢酸プロピルもまだしっかりと存在し、許容可能な割合に下がらない。
【００５４】
比較例５
パイロットプラント連続運転は、国際公開第２０１０／０４２３１３（Ａ１）号に記載されている、第１ステップにおいて２０ｋｇの２，２’ビフェノール、２３．２ｋｇのＰＣｌ３、０．３ｋｇのピリジン、および１６０ｋｇのトルエンならびに第２ステップにおいて２５ｋｇのピリジンおよび２１．９ｋｇのＩＳＯ  ＢＨＴジオール（１１０ｋｇのトルエン中）に基づいたプロセスを用いる。得られる粗製生成物を、１７０．０Ｌの酢酸エチルを入れることにより精製し、７２〜７５℃に加熱する。溶液は完全に透明ではない。混合物を２時間で２５〜２７℃に冷却し、次いでさらに１時間で０〜５℃に冷却する。物質を遠心分離機上に回収し、１７０．０Ｌの冷却した酢酸エチルで洗う。得られる湿潤固形状物を、１５Ｌの回転式乾燥機に移動する。湿潤物質を周囲温度（２３℃）で２時間、次いで６０〜６５℃で２４時間乾燥すると、乾燥減量（ＬＯＤ）は０．５％未満である。収量は、最初の湿潤固形状物３２．７０ｋｇ、乾燥物質２９．６０ｋｇであった。
【００５５】
これは、小規模装置は酢酸エチルとの現象を示さない（比較例２と比較）ことを実証する。
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月1日(2013.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
再結晶したポリ亜リン酸塩配位子は、次いで従来型の乾燥装置および技術を用いて乾燥するが、ほとんどの場合、結晶化溶媒には当然である０．５ｗｔ％より多い洗浄溶媒を保持するであろう。例えば、生成物のスラリーはろ過（または遠心分離機）によって母液から分離され、固体はろ過器内で真空中で乾燥するか、または従来型の回転式乾燥機に移してもよい。乾燥条件は、分解させずに溶媒の除去をするように選択され、従って典型的な条件は、２０℃から１００℃の温度で大気圧（７６０ｍｍＨｇ；１０１．３２５ｋＰａ）より低い圧力、好ましくは装置内で可能な最低絶対圧力である。乾燥プロセスを促進するために少量の不活性ガスパージ（例えば、Ｎ２）を用いてもよい。結晶の融解を避けるため、自由液体の大部分が蒸発するまでは湿気を帯びた結晶を加熱しないよう注意する。典型的には自由溶媒（すなわち、単に結晶間に閉じ込められている溶媒）はすぐに除去されるが、残留洗浄溶媒を除去するのはこれよりもずっと困難である。理論に拘束されるものではないが、除去が困難な残留洗浄溶媒は、旧知の「結晶化溶媒」または結晶内部に物理的に閉じ込められている溶媒あるいは結晶欠陥であり得る。この残留洗浄溶媒を＜０．５ｗｔ％まで、好ましくは０．３ｗｔ％未満およびより好ましくは０．１ｗｔ％未満まで除去するために、結晶および残留溶媒を第２級アルコールと混合する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
驚くべきことに、第２級アルコールは（１）生成物を分解する、または（２）新しい結晶化溶媒を形成することなく、残留洗浄溶媒の除去を達成することが発見されている。粗製生成物は、典型的には三塩化リン（ＰＣｌ３）および類似の中間体の加水分解からの酸性の不純物を有するので、米国特許出願公開第２０１０／０２６７９９１号ならびに米国特許第５，７４１，９４２号および第５，２８８，９１８号に記載のように、酸性触媒による生成物の分解を回避するための注意が必要である。特許’９１８号の２４段に示されるように、第１級アルコールは、酸性触媒による配位子の分解が起きやすく、したがって第２級アルコールが用いられる。恐らく第２級アルコールの立体的かさ高さが、望ましくないアルコール分解反応を抑制する。第３級アルコールはより一層優れているであろう一方で、高い沸点を有するまたは固体である傾向があり、したがって最終生成物から除去することが困難である。第２級アルコールは、ＰＣｌ３および／またはホスホロクロリダイト中間体と反応するであろうため縮合溶媒として用いることはできないが、洗浄溶媒の後に洗浄溶媒を除去するために有用であることが分かっている。第２級アルコールは、利用可能な乾燥器内ですぐに除去されるくらいに揮発性であるべきであり、したがってＣ３〜Ｃ６の第２級アルコール、例えばイソプロパノール（ＩＰＡ）、シクロヘキサノール、２−ブタノール、２−または３−ペンタノールなど（それらの混合物を含む）が好ましい。最も好ましいのは、最も安価で最も容易に蒸発する溶媒であるイソプロパノールである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
【表４】
2014532653.tif 000011
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
【表５】
2014532653.tif 000012
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ亜リン酸塩結晶から残留洗浄溶媒を除去するためのプロセスであって、
Ａ．前記ポリ亜リン酸塩結晶および残留洗浄溶媒を第２級アルコールと混合し、ポリ亜リン酸塩結晶、残留洗浄溶媒および第２級アルコールの混合物を形成するステップ、ならびに
Ｂ．前記混合物を乾燥して前記残留洗浄溶媒および第２級アルコールを除去し、前記ポリ亜リン酸塩結晶の重量に基づいて０．５ｗｔ％未満の含有量にするステップ、
を含むプロセス。
【請求項２】
前記ポリ亜リン酸塩結晶の重量に基づいて前記結晶を含有量０．５ｗｔ％未満に乾燥する前に、前記ポリ亜リン酸塩結晶を前記残留洗浄溶媒および第２級アルコールから分離するさらなるステップを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記結晶は前記残留洗浄溶媒および第２級アルコールから遠心分離またはろ過によって分離される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記残留洗浄溶媒はアルキルエステルである、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記アルキルエステルは、酢酸エチルまたは酢酸プロピルである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ポリ亜リン酸塩は、ビス亜リン酸塩である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記第２級アルコールは、Ｃ３〜Ｃ６の第２級アルコールである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第２級アルコールは、イソプロピルアルコールである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記結晶は、２０℃から１００℃の温度および大気圧（７６０ｍｍＨｇまたは１０１．３２５ｋＰａ）より低い圧力で乾燥される、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項１に記載のプロセスによって作成される、ポリ亜リン酸塩結晶。
【国際調査報告】
2014532653.tif 000013
2014532653.tif 000014
2014532653.tif 000015