(57)【要約】ここに提供されるものはＣＮＳ疾患、例えば精神神経疾患又は神経線維腫症の治療のためのＰＡＫ阻害剤とＰＡＫ阻害剤を利用する方法である。ここにまた記載されるものは癌の治療のためのＰＡＫ阻害剤の利用方法である。
2014513079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000393
式Ｉ
ここで、
Ｒ７は
2014513079.tif 000394
であり；
ここで、環Ｔはアリール、又はヘテロアリール環であり；
Ｒ３は置換又は未置換シクロアルキル、Ｒ３の炭素原子を介して環Ｔに結合した置換又は未置換ヘテロアリール、又はＲ３の炭素原子を介して環Ｔに結合した置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；  
Ｒ８はＨ又はＲ９であり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか；又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環Ｂはアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０から８であり；かつ
ｓは０から４である。
【請求項２】
Ｒ３が置換又は未置換シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｔがヘテロアリール環である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｔが、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣ結合ヘテロシクロアルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が置換又は未置換Ｃ結合ヘテロアリールである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｔがアリール環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｔがフェニル環である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ結合ヘテロシクロアルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が置換又は未置換Ｃ結合ヘテロアリールである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ
2014513079.tif 000395
式ＩＩ
の構造を有する請求項８又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ
2014513079.tif 000396
式ＩＩＩ
（ここで、ｓ１は０から３である）の構造を有する請求項８又は１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶ：
2014513079.tif 000397
式ＩＶ
の構造を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｖ：
2014513079.tif 000398
式Ｖ
の構造を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｖａ：
2014513079.tif 000399
式Ｖａ
の構造を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｖｂ：
2014513079.tif 000400
式Ｖｂ
の構造を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
ｒが０から７であり、
2014513079.tif 000401
が
2014513079.tif 000402
である請求項８又は１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも一つのＲ５が−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも一つのＲ５が−Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
少なくとも一つのＲ５が置換又は未置換ピペラジン、置換又は未置換ピペリジン、置換又は未置換ピロリジン、又は置換又は未置換モルホリンである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
少なくとも一つのＲ５が−ＯＲ１０である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、置換又は未置換アルキル、又は置換又は未置換アルコキシである請求項８、１３、又は２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ｓがゼロである請求項８、１３、又は２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑが置換又は未置換アルキル、又は置換又は未置換ヘテロアルキルである請求項８、１３、又は２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑが置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである請求項８、１３、又は２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑが置換又は未置換シクロアルキルアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキルである請求項８、１３、又は２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールである請求項８、１３、又は２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが置換又は未置換アリールアルキル、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである請求項８、１３、又は２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
2014513079.tif 000403
2014513079.tif 000404
から選択される化合物。
【請求項３４】
構造：
2014513079.tif 000405
（ここで、
Ｒ１がＲ１の炭素原子を介してフェニル基に結合し、少なくとも一つのＲ４で置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ４及びＲ５はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、及び置換又は未置換ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は
2014513079.tif 000406
又は
2014513079.tif 000407
であり；
Ｒ６はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
ｎ及びｍがそれぞれ独立して０から４の整数であり；
Ｒ７は置換又は未置換アルキル−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ８はＨ又はＲ９であり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；かつ
Ｒ３は置換又は未置換アルキルである）を有する化合物；又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はＮ−オキシド。
【請求項３５】
Ｒ１がＲ１の炭素原子を介してフェニル基に結合した５員のヘテロアリール基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１がＲ１の炭素原子を介してフェニル基に結合した６員のヘテロアリール基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、及び置換又は未置換アルキルから選択された少なくとも一つのＲ４で置換されている請求項３５又は３６に記載の化合物。
【請求項３８】
少なくとも一つのＲ４がＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｃ１−Ｃ６アルキル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が
2014513079.tif 000408
であり；Ｒ６はＨ、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６がＨである請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６がメチルである請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６がエチルである請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６がイソ−プロピルである請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
ｍは０であり、ｎは０である請求項４０に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５がハロゲンであり、ｎが０である請求項４０に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５がフッ素である請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３がメチルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がエチルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項５０】
構造：
2014513079.tif 000409
（ここで、
Ｒ１は
2014513079.tif 000410
から選択され；
Ｒ２は
2014513079.tif 000411
から選択され；かつ
Ｒ３がメチル又はエチルである）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はＮ−オキシド。
【請求項５１】
請求項１−５０の何れかの化合物とその薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又はバインダーを含有する薬学的組成物。
【請求項５２】
ｐ２１活性化キナーゼの活性を阻害するか又は部分的に阻害する方法において、キナーゼを請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシド、又は請求項５１に記載の組成物に接触させることを含む方法。
【請求項５３】
ｐ２１活性化キナーゼがインビボで請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物又は請求項５１に記載の組成物と接触させられる請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ｐ２１活性化キナーゼがインビトロで請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物又は請求項５１に記載の組成物と接触させられる請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
ｐ２１活性化キナーゼがＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、又はＰＡＫ６である請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
ｐ２１活性化キナーゼがグループＩのｐ２１活性化キナーゼである請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与が一又は複数のグループＩのｐ２１活性化キナーゼの実質的に完全な阻害を生じる請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与が一又は複数のグループＩのｐ２１活性化キナーゼの部分的な阻害を生じる請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与が樹状突起スパイン形態又はシナプス機能を調節する請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与が樹状突起スパイン密度を調節する請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与が樹状突起スパイン長を調節する請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与が樹状突起スパインネック直径を調節する請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与が樹状突起スパイン頭部直径を調節する請求項５２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドの治療的有効量、又は請求項５１に記載の組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む個体におけるＣＮＳ疾患の治療方法。
【請求項６５】
ＣＮＳ疾患が精神神経、神経変性又は神経発達疾患である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ＣＮＳ疾患が統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、双極性疾患、及び鬱病である請求項６４又は６５に記載の方法。
【請求項６７】
自閉症スペクトラム障害が脆弱Ｘ、レット・アスペルガー、及びアンゲルマン症候群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与がＣＮＳ疾患に付随する異常なシナプス可塑性を正常化又は部分的に正常化する請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与がＣＮＳ疾患に付随する異常な長期抑圧（ＬＴＤ）を正常化又は部分的に正常化する請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１から５０の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量又は請求項５１に記載の組成物の投与がＣＮＳ疾患に付随する異常な長期増強（ＬＴＰ）を正常化又は部分的に正常化する請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
癌に罹患した被験者の治療方法において、請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドの治療的有効量、又は請求項５１に記載の組成物を被験者に投与することを含む方法。
【請求項７２】
癌が、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、脳癌、慢性骨髄性白血病、腎細胞癌、胃癌、白血病、肺癌、メラノーマ、前立腺癌、Ｔ細胞リンパ腫、肝細胞、膀胱癌、腎臓癌、神経膠芽腫、中皮腫、神経腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、末梢性悪性神経鞘腫瘍、上衣腫、頭蓋咽頭腫、星状細胞腫、胚細胞腫、神経膠腫、混合膠腫、脈絡叢腫瘍、乏突起神経膠腫、末梢神経外胚葉性腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、ＣＮＳリンパ腫、下垂体腺腫、シュワン腫、頭頸部癌及び食道癌から選択される請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
癌がＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、及び中皮腫から選択される請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
癌が卵巣癌である請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
腎臓癌が腎細胞癌である請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
癌がシュワン腫である請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
シュワン腫が両側性前庭シュワン腫である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
癌が頭頸部癌である請求項７２に記載の方法。
【請求項７９】
癌が食道癌である請求項７２に記載の方法。
【請求項８０】
食道癌が食道扁平上皮癌である請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
癌が乳癌である請求項７２に記載の方法。
【請求項８２】
癌が結腸直腸癌である請求項７２に記載の方法。
【請求項８３】
神経系の癌に罹患した被験者の治療方法において、請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドの治療的有効量、又は請求項５１に記載の組成物を被験者に投与することを含む方法。
【請求項８４】
神経系の癌が末梢神経系の癌である請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
神経系の癌が中枢神経系癌である請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
中枢神経系の癌が神経線維腫症１型又は神経線維腫症２型に付随した腫瘍である請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
神経線維腫症１型又は神経線維腫症２型に付随した腫瘍が、神経線維腫、視神経膠腫、悪性末梢性神経鞘腫瘍、シュワン腫、上衣腫、又は髄膜腫である請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
シュワン腫が両側性前庭シュワン腫である請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
癌が再発癌である請求項７１から８８の何れか一項に記載の方法。
【請求項９０】
癌が難治性癌である請求項７１から８８の何れか一項に記載の方法。
【請求項９１】
癌が悪性癌である請求項７１から８８の何れか一項に記載の方法。
【請求項９２】
非悪性腫瘍を持つ被験者の治療方法において、請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドの治療的有効量、又は請求項５１に記載の組成物を被験者に投与することを含む方法。
【請求項９３】
非悪性腫瘍が神経線維腫である請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
第二の治療剤を投与することを更に含む請求項７１から９３の何れか一項に記載の方法。
【請求項９５】
第二の治療剤が抗癌剤である請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
抗癌剤がアポトーシス促進剤又はキナーゼ阻害剤である請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
アポトーシス促進剤がアポトーシス（ＩＡＰ）タンパク質の阻害剤のアンタゴニストである請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
ＩＡＰタンパク質のアンタゴニストがＢＶ６又はＧ−４１６である請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
キナーゼ阻害剤がレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ（非ＲＴＫ）阻害剤、又はセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
キナーゼ阻害剤が、ＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、及びＨＧＦＲ阻害剤を含む群から選択されるＲＴＫ阻害剤である請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
ＲＴＫ阻害剤が、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、エルロチニブ、ネラチニブ、バンデタニブ、及びゲフィチニブを含む群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
ＲＴＫ阻害剤が、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ及びＭＰ４７０を含む群から選択されるＰＤＧＦＲ阻害剤である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
ＲＴＫ阻害剤が、ポナチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ１７３０７４、ＴＫＩ−２５８、及びＳＵ５４０２を含む群から選択されるＦＧＦＲ阻害剤である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
ＲＴＫ阻害剤が、アキシチニブ、ＡＺＤ２１７１、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、チボザニブ、フォレチニブ、及びバンデタニブを含む群から選択されるＶＥＧＦＲ阻害剤である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０５】
ＲＴＫ阻害剤が、ＰＨＡ−６６５７５２、クリゾチニブ、ＰＦ−０２３４１０６６、Ｋ２５２ａ、ＳＵ１１２７４、ＡＲＱ１９７、フォレチニブ、ＳＧＸ５２３、及びＭＰ４７０を含む群から選択されるＨＧＦＲ阻害剤である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０６】
キナーゼ阻害剤がＭＡＰＫ阻害剤である請求項９６に記載の方法。
【請求項１０７】
ＭＡＰＫ阻害剤がＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、又はその任意の組み合わせである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ＭＡＰＫ阻害剤が、ＶＸ−７０２、ＪＩＰ−１（１５３−１６３）、ＶＸ−７４５、ＬＹ２２２８８２０、ビノレルビン、及びＢＩＲＢ７９６．を含む群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
ＭＡＰＫ阻害剤が、ソラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、及びＢＩＸ０２１８９を含む群から選択されるＥＲＫ阻害剤である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
ＭＡＰＫ阻害剤が、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＲＤＥＡ１１９、ＵＯ１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ９８０５９、ＡＳ７０３０２６、ＰＤ３１８０８８、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ−７３３、及びＧＳＫ１１２０２１２を含む群から選択されるＭＥＫ阻害剤である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
ＭＡＰＫ阻害剤が、ＲＡＦ２６５、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、レゴラフェニブ、ＰＬＸ４０３２、ＳＢ５９０８８５、及びＺＭ３３６３７２を含む群から選択されるＲＡＦ阻害剤である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
キナーゼ阻害剤が、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＰＩ−１０３、テムシロリムス、ＡＺＤ８０５５、ＫＵ−００６３７９４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ１３２７９９、ＲＧ７４２２、パロミド５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＫＩ−５８７、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＷＹＥ−１２５１３２、及びＷＹＥ−３５４を含む群から選択されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤である請求項９６に記載の方法。
【請求項１１３】
個体における神経線維腫症を治療する方法において、請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドの治療的有効量、又は請求項５１に記載の組成物を、それを必要とする個体に投与することを含んでなる方法。
【請求項１１４】
神経線維腫症が神経線維腫症１型又は神経線維腫症２型である請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
神経線維腫症の治療が、神経線維腫症に伴う徴候を軽減することを含む請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
神経線維腫症に伴う徴候が、神経線維腫症１型又は神経線維腫症２型に伴う徴候である請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
神経線維腫症１型に伴う徴候が認知障害を含む請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
神経線維腫症２型に伴う徴候が聴覚障害、単語認識、声調認識、耳鳴り、平衡、視力、又は神経圧迫から生じる病的状態を含む請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ５の少なくとも一つのが置換又は未置換ピペラジンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項１２０】
ピペラジンがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ５の少なくとも一つのが置換又は未置換ピペリジンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項１２２】
ピペリジンがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ５の少なくとも一つのが置換又は未置換ピロリジンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項１２４】
ピロリジンがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ５の少なくとも一つのが置換又は未置換モルホリンである請求項２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
モルホリンがＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
中皮腫に罹患した被験者の治療方法において、請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドの治療的有効量、又は請求項５１に記載の組成物を被験者に投与することを含む方法。
【請求項１２８】
神経膠芽腫に罹患した被験者の治療方法において、請求項１−５０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドの治療的有効量、又は請求項５１に記載の組成物を被験者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（クロスリファレンス）
この出願は、その全体が出典明示によりここに援用される２０１１年４月８日出願の米国仮出願第６１／４７３６８３号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
神経系疾患は様々な衰弱性情動及び認知障害により特徴付けられ、中枢神経系（ＣＮＳ）  疾患及び末梢神経系（ＰＮＳ）疾患として分類されうる。
神経線維腫症１型（ＮＦ１）は末梢神経系の神経を冒す。神経線維腫症はＰＮＳの良性神経鞘腫瘍であり、身体的醜悪化（disfiguration）及び疼痛から認知疾患までの広範囲の症状を生じる。神経線維腫症２型２（ＮＦ２）はＣＮＳを冒し、脳及び脊髄に腫瘍を引き起こす場合がある。
【０００３】
悪性腫瘍とも呼ばれる癌は細胞の異常増殖により特徴付けられる。乳癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎癌、卵巣癌、中枢神経癌、白血病、及びリンパ腫を含む１００種を越える癌がある。癌の症状は癌の種類に基づいて大きく変わる。癌の治療は化学療法、放射線療法、及び外科手術を含む。
【０００４】
多くの癌には、細胞増殖、細胞極性、浸潤及びアクチン細胞骨格組織化を制御する増殖因子シグナル伝達ネットワーク及び発癌過程における中心的担い手であるｐ２１活性化キナーゼの発現及び／又は活性化における変化が不随している。
癌及び神経系疾患の影響は罹患した者の生活の質並びにその家族の生活の質を荒廃させる。更に、癌及び神経系疾患が社会に甚大な医療負担を課す。
【発明の概要】
【０００５】
ここに記載されるものはｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）媒介性状態又は疾患の治療のための化合物及び組成物である。ここにまた記載されるものは神経系状態又は疾患を治療するための方法である。一実施態様では、ここに記載の化合物及び組成物は末梢神経系（ＰＮＳ）疾患又は状態を治療するために使用される。他の実施態様では、ここに記載の化合物及び組成物は中枢神経系（ＣＮＳ）疾患又は状態を治療するために使用される。
【０００６】
ここにまた記載されるものは癌又は非悪性腫瘍の個体を治療するための化合物、組成物及び方法である。一実施態様では、個体は癌（例えば乳癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、中枢神経系癌、及びリンパ腫等を含む）に罹患しており、治療的有効量のｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）の阻害剤、例えばここに記載の通りのＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５又はＰＡＫ６の阻害剤を含む薬学的組成物を個体に投与する。他の実施態様では個体は非悪性腫瘍に罹患している。
【０００７】
またここに記載されるものは、治療的有効量のｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）の阻害剤、例えばここに記載されたＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３又はＰＡＫ４の阻害剤を含んでなる薬学的組成物を個体に投与することにより、ＣＮＳ疾患、例えば例を挙げるとただの統合失調症、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、臨床的鬱病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、神経線維腫症、アルツハイマー病、てんかん、自閉症スペクトラム障害、精神遅滞、ダウン症候群等に罹患している個体を治療するための化合物、組成物及び方法である。ＰＡＫ活性化はスパイン形態形成において重要な役割を担っていることが示されている。ある例では、ＰＡＫ活性の減弱がスパイン形態形成における欠陥を低減させ、防止し又は逆転させる。幾つかの実施態様では、一又は複数のＩ型ＰＡＫ（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２及び／又はＰＡＫ３）及び／又はＩＩ型ＰＡＫ（ＰＡＫ４、ＰＡＫ５及び／又はＰＡＫ６）の阻害剤が、限定するものではないが、異常なスパイン密度、スパインサイズ、スパイン形状、スパイン可塑性、シナプス機能、認知及び／又は行動の改善に至るスパイン運動性又はスパイン可塑性を含む、樹状突起スパイン形態、密度、及び／又は機能が異常である症状を被っている個体におけるスパイン形態形成の欠陥を救出するために投与される。
【０００８】
一態様は、式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシドであり：
2014513079.tif 000003
式Ｉ
ここで、
Ｒ７は
2014513079.tif 000004
であり；
ここで、環Ｔはアリール、又はヘテロアリール環であり；
Ｒ３は置換又は未置換シクロアルキル、Ｒ３の炭素原子を介して環Ｔに結合した置換又は未置換ヘテロアリール、又はＲ３の炭素原子を介して環Ｔに結合した置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＲ９であり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環Ｂはアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０から８であり；かつ
ｓは０から４である。
【０００９】
一実施態様は環Ｔがアリール環である式Ｉの化合物である。他の実施態様は環Ｔがヘテロアリール環である式Ｉの化合物である。更に他の実施態様は、ここで環Ｔがピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される式Ｉの化合物である。また更なる実施態様は、Ｒ３がＣ結合ヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物である。他の実施態様は、Ｒ３が置換又は未置換Ｃ結合ヘテロアリールである式Ｉの化合物である。他の実施態様は、Ｒ３が置換又は未置換シクロアルキルである式Ｉの化合物である。更なる実施態様では、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘキシルから選択される。
【００１０】
更に他の実施態様は式ＩＩの構造を有する化合物である：
2014513079.tif 000005
式ＩＩ
【００１１】
更なる実施態様は式ＩＩＩの構造を有する化合物である：
2014513079.tif 000006
式ＩＩＩ
（ここでｓ１は０から３である）。
【００１２】
また更なる実施態様は式ＩＶの構造を有する化合物である：
2014513079.tif 000007
式ＩＶ
【００１３】
他の実施態様は式Ｖの構造を有する化合物である：
2014513079.tif 000008
式Ｖ
【００１４】
他の実施態様は式Ｖａの構造を有する化合物である：
2014513079.tif 000009
式Ｖａ
【００１５】
他の実施態様は式Ｖｂの構造を有する化合物である：
2014513079.tif 000010
式Ｖｂ
【００１６】
一実施態様は、Ｒ３がピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【００１７】
更なる実施態様は、ｒが０から７であり、
2014513079.tif 000011
が
2014513079.tif 000012
である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【００１８】
他の実施態様は、Ｒ５がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【００１９】
一実施態様は、少なくとも一つのＲ５が−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【００２０】
一実施態様は、少なくとも一つのＲ５が−Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。更なる実施態様は、少なくとも一つのＲ５が置換又は未置換ピペラジン、置換又は未置換ピペリジン、置換又は未置換ピロリジン、又は置換又は未置換モルホリンである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。一実施態様は、少なくとも一つのＲ５が−ＯＲ１０である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。他の実施態様は、Ｒ４が独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、置換又は未置換アルキル、又は置換又は未置換アルコキシである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【００２１】
一実施態様は、ｓがゼロである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【００２２】
更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換アルキル、又は置換又は未置換ヘテロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。他の実施態様は、Ｑが置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換シクロアルキルアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。一実施態様は、Ｑが置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【００２３】
一実施態様は、Ｑが置換又は未置換アリールアルキル、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【００２４】
ここに提供されるものは治療的有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシドと薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物であり、ここで式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物はここに記載の通りである。
【００２５】
幾つかの実施態様では、ここに提供されるものは、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドをそれを必要とする個体に投与することを含む神経系疾患の治療方法であり、ここで式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
【００２６】
一実施態様では、神経系疾患は末梢神経系（ＰＮＳ）疾患．他の実施態様では、神経系疾患は中枢神経系（ＣＮＳ）疾患である。
ここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドをそれを必要とする個体に投与することを含むＣＮＳ疾患の治療方法であり、ここで、式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドをそれを必要とする個体に投与することを含む精神神経症状の治療方法であり、ここで、式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドをそれを必要とする個体に投与することを含む神経変性疾患の治療方法であり、ここで、式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドをそれを必要とする個体に投与することを含む神経発達疾患の治療方法であり、ここで、式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドをそれを必要とする個体に投与することを含む癌の治療方法であり、ここで、式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
【００２７】
幾つかの実施態様では、癌は卵巣癌、乳癌、結腸癌、脳癌、慢性骨髄性白血病、腎細胞癌、胃癌、白血病、肺癌、メラノーマ、前立腺癌、Ｔ細胞リンパ腫、肝細胞癌、膀胱癌、腎臓癌、神経膠芽腫、中皮腫、神経腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、末梢性悪性神経鞘腫瘍、上衣腫、頭蓋咽頭腫、星状細胞腫、胚細胞腫、神経膠腫、混合膠腫、脈絡叢腫瘍、乏突起神経膠腫、末梢神経外胚葉性腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、ＣＮＳリンパ腫、下垂体腺腫、シュワン腫、頭頸部癌及び食道癌から選択される。幾つかの実施態様では、癌はＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、又は中皮腫から選択される。幾つかの実施態様では、癌は卵巣癌である。幾つかの実施態様では、腎臓癌は腎細胞癌である。幾つかの実施態様では、癌は髄膜腫である。幾つかの実施態様では、癌は頭頸部癌である。幾つかの実施態様では、癌は食道癌である。幾つかの実施態様では、食道癌は食道扁平上皮癌である。幾つかの実施態様では、癌は乳癌である。幾つかの実施態様では、癌は結腸直腸癌である。幾つかの実施態様では、癌はシュワン腫である。幾つかの実施態様では、シュワン腫は両側性前庭シュワン腫である。
【００２８】
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドをそれを必要とする個体に投与することを含む中枢神経系の癌に罹患した患者を治療する方法であり、ここで、式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。ここで式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
【００２９】
幾つかの実施態様では、中枢神経系の癌は、神経線維腫症１型又は神経線維腫症２型を伴う腫瘍である。幾つかの実施態様では、神経線維腫症１型又は神経線維腫症２型を伴う腫瘍は、神経線維腫、視神経膠腫、悪性末梢性神経鞘腫瘍、シュワン腫、上衣腫,又は髄膜腫である。幾つかの実施態様では、シュワン腫は両側性前庭シュワン腫である。
【００３０】
幾つかの実施態様では、癌は再発癌である。幾つかの実施態様では、癌は難治性癌である。幾つかの実施態様では、癌は悪性癌である。幾つかの実施態様は非悪性腫瘍を治療する方法である。
【００３１】
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ-オキシドを被験者に投与することを含む、神経系癌に罹患している被験者を治療する方法であり、ここで、式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
幾つかの実施態様では、神経系の癌は末梢神経系の腫瘍である。
【００３２】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は第二の治療剤を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の治療剤は抗癌剤である。幾つかの実施態様では、抗癌剤は  アポトーシス促進剤又はキナーゼ阻害剤である。幾つかの実施態様では、抗癌剤はアポトーシス促進剤、キナーゼ阻害剤、又はレセプターチロシンキナーゼ阻害剤である。幾つかの実施態様では、アポトーシス促進剤はアポトーシス（ＩＡＰ）タンパク質の阻害剤のアンタゴニストである。幾つかの実施態様では、ＩＡＰタンパク質のアンタゴニストはＢＶ６又はＧ−４１６である。幾つかの実施態様では、キナーゼ阻害剤はレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ（非ＲＴＫ）阻害剤、又はセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。幾つかの実施態様では、キナーゼ阻害剤はＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、及びＨＧＦＲ阻害剤を含む群から選択されるＲＴＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＲＴＫ阻害剤は、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、エルロチニブ、ネラチニブ、バンデタニブ、及びゲフィチニブを含む群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＲＴＫ阻害剤は、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ及びＭＰ４７０を含む群から選択されるＰＤＧＦＲ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＲＴＫ阻害剤はポナチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ１７３０７４、ＴＫＩ−２５８、及びＳＵ５４０２を含む群から選択されるＦＧＦＲ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＲＴＫ阻害剤は、アキシチニブ、ＡＺＤ２１７１、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、チボザニブ、フォレチニブ、及びバンデタニブを含む群から選択されるＶＥＧＦＲ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＲＴＫ阻害剤はＰＨＡ−６６５７５２、クリゾチニブ、ＰＦ−０２３４１０６６、Ｋ２５２ａ、ＳＵ１１２７４、ＡＲＱ１９７、フォレチニブ、ＳＧＸ５２３、及びＭＰ４７０を含む群から選択されるＨＧＦＲ阻害剤である。幾つかの実施態様では、キナーゼ阻害剤はＭＡＰＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＭＡＰＫ阻害剤はＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、又はその任意の組合せである。幾つかの実施態様では、ＭＡＰＫ阻害剤はＶＸ−７０２、ＪＩＰ−１（１５３−１６３）、ＶＸ−７４５、ＬＹ２２２８８２０、ビノレルビン、及びＢＩＲＢ７９６を含む群から選択される。幾つかの実施態様では、ＭＡＰＫ阻害剤はソラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、及びＢＩＸ０２１８９を含む群から選択されるＥＲＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＭＡＰＫ阻害剤はＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＲＤＥＡ１１９、ＵＯ１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ９８０５９、ＡＳ７０３０２６、ＰＤ３１８０８８、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ−７３３、及びＧＳＫ１１２０２１２を含む群から選択されるＭＥＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＭＡＰＫ阻害剤はＲＡＦ２６５、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、レゴラフェニブ、ＰＬＸ４０３２、ＳＢ５９０８８５、及びＺＭ３３６３７２を含む群から選択されるＲＡＦ阻害剤である。幾つかの実施態様では、キナーゼ���害剤は、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＰＩ−１０３、テムシロリムス、ＡＺＤ８０５５、ＫＵ−００６３７９４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ１３２７９９、ＲＧ７４２２、パロミド５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＫＩ−５８７、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＷＹＥ−１２５１３２、及びＷＹＥ−３５４を含む群から選択されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤である。
【００３３】
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドをそれを必要とする個体に投与することを含む個体における神経線維腫症を治療する方法であり、ここで式Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載の通りである。
【００３４】
幾つかの実施態様では、神経線維腫症は神経線維腫症１型又は神経線維腫症２型である。幾つかの実施態様では、神経線維腫症の治療は、神経線維腫症に付随する症状を緩和することを含む。幾つかの実施態様では、神経線維腫症に付随する症状は神経線維腫症１型又は神経線維腫症２型に付随する症状である。幾つかの実施態様では、神経線維腫症１型に付随する症状は認知障害を含む。幾つかの実施態様では、神経線維腫症２型に付随する症状は聴覚障害、単語認識、声調認識、耳鳴り（tinitis）、平衡、視力、又は神経圧迫から生じる病的状態を含む。
【００３５】
ここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、ｐ２１活性化キナーゼを式Ｉ−ＸＶの化合物に接触させることを含むｐ２１活性化キナーゼの調節方法である。
【００３６】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はｐ２１活性化キナーゼの阻害剤である。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５又はＰＡＫ６の一又は複数を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は一又は複数のＰＡＫ１、ＰＡＫ２又はＰＡＫ３を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ１とＰＡＫ３を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ１とＰＡＫ２を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ１、ＰＡＫ２及びＰＡＫ３を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ１及びＰＡＫ４を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３及びＰＡＫ４を阻害する。
【００３７】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ１を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ２を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ３を阻害する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＰＡＫ４を阻害する。
【００３８】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は一又は複数のＩ型ｐ２１活性化キナーゼの実質的に完全な阻害を生じせしめる。
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は一又は複数のＩ型ｐ２１活性化キナーゼの部分的阻害を引き起こす。
【００３９】
一実施態様ではＣＮＳ疾患は神経変性疾患、神経発達疾患又は精神神経疾患である。
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、精神神経疾患は精神病性障害、気分障害又は認知障害である。
【００４０】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患は、統合失調症、精神病、統合失調感情障害、統合失調症様、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、閉経に伴う認知機能低下、パーキンソン病、ハンチントン病、薬物乱用及び薬物依存症、脆弱Ｘ、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、結節性硬化症、臨床的鬱病、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマン・ピック病、海綿状脳症、ラフォラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型高フェニルアラニン血症、全般性不安障害、ロウ症候群、ターナー症候群、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、及び神経性過食症である。
【００４１】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は樹状突起スパイン形態又はシナプス機能を調節する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は樹状突起スパイン密度を調節する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は樹状突起スパイン長を調節する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は樹状突起スパインネック直径を調節する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は樹状突起スパイン頭部体積を調節する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は樹状突起スパイン頭部直径を調節する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は非成熟スパイン数に対する成熟スパイン数の比を調節する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はスパイン長に対するスパイン頭部直径の比を調節する。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はシナプス機能を調節する。
【００４２】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＣＮＳ疾患に付随する異常なベースラインシナプス伝達を正常にするか又は部分的に正常にする。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＣＮＳ疾患に付随する異常なシナプス可塑性を正常にするか又は部分的に正常にする。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＣＮＳ疾患に付随する異常な長期抑圧（ＬＴＤ）を正常にするか又は部分的に正常にする。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＣＮＳ疾患に付随する異常な長期増強（ＬＴＰ）を正常にするか又は部分的に正常にする。
【００４３】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は精神神経疾患のようなＣＮＳ疾患に付随する異常な感覚運動ゲーティングを正常にするか又は部分的に正常にする。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＣＮＳ疾患に付随する陰性症状を低減又は逆転させる。そのような実施態様の幾つかでは、ＣＮＳ疾患に付随する陰性症状は幻覚幻聴、感情鈍麻、意欲消失、アロギー、快感消失又は不安な気分である。上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＣＮＳ疾患に付随する陽性症状を低減又は逆転させる。そのような実施態様の幾つかでは、ＣＮＳ疾患に付随する陽性症状は聴覚性、視覚性又は聴覚性幻覚である。
【００４４】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物はＣＮＳ疾患に付随する認知徴候を低減又は逆転させる。そのような実施態様の幾つかでは、ＣＮＳ疾患に付随する認知徴候は、実行機能、理解、推論、意思決定、計画、学習又は記憶における障害である。
【００４５】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は、ＣＮＳ疾患に付随する認知障害の進行を停止又は遅延させる。そのような実施態様の幾つかでは、認知障害は軽度認知障害である。幾つかの実施態様では、認知障害はアルツハイマー病に付随する。
【００４６】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は、ＣＮＳ疾患に付随する行動徴候を低減又は逆転させる。そのような実施態様の幾つかでは、行動徴候は例えば反復行動（常同症）、過感受性、運動亢進、社会的相互関係の障害、自閉症等を含む。
【００４７】
上記方法の何れかの幾つかの実施態様では、該方法はＣＮＳ疾患に付随する一又は複数の症状を緩和する第二の治療剤の投与を更に含む。
【００４８】
幾つかの実施態様では、第二の治療剤は、抗精神病薬、認知改善薬、Ｉ型ｍＧｌｕＲアンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５増強薬、向知性薬、α７ニコチンレセプターアゴニスト、アロステリックα７ニコチンレセプター増強薬、向知性薬、栄養剤、抗酸化剤、神経保護薬、βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤又はβアミロイド抗体である。
【００４９】
幾つかの実施態様では、それを必要とする個体への治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物の投与は、個体のための一又は複数のＭＡＴＲＩＣＳ認知スコア、ウィスコンシンカード分類検査スコア、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア、アルツハイマー病評価尺度−認知行動（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）スケールスコア、ＡＤＡＳ−Ｂｅｈａｖスコア、又はホプキンス言語学習テスト改訂スコアを改善する。
【００５０】
ここに提供されるものは、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物を、それを必要とする個体に投与することを含むＣＮＳ疾患に付随する皮質前頭部低活性を逆転させる方法である。ここに提供されるものは、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物を、それを必要とする個体に投与することを含むＣＮＳ疾患に付随するニューロン萎縮及び／又はシナプス機能の喪失を低減し、安定化し、又は逆転させる方法である。ここに提供されるものは、治療的有効量の式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物を、それを必要とする個体に投与することを含むＣＮＳ疾患に付随する脳の神経組織の萎縮又は変性を低減し、安定化し、又は逆転させる方法である。
【００５１】
ここに提供されるものは一又は複数のｐ２１活性化キナーゼを式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物に接触させることを含む一又は複数のｐ２１活性化キナーゼの活性を阻害する方法である。幾つかの実施態様では、一又は複数のｐ２１活性化キナーゼは式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物にインビトロで接触させられる。幾つかの実施態様では、一又は複数のｐ２１活性化キナーゼは式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物にインビボで接触させられる。
【００５２】
ここで提供されるものは、ＣＮＳ疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物の使用である。
【００５３】
ここで使用される場合、式Ｉ−ＸＶの何れかの化合物は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＶＩＩＩの化合物、式ＩＸの化合物、式Ｘの化合物、式ＸＩの化合物、式ＸＩＩの化合物、式ＸＩＩＩの化合物、式ＸＩＶの化合物、又は式ＸＶの化合物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
本開示の特徴は添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴及び利点の更なる理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施態様を述べる次の詳細な説明及び添付の図面を参照することによって得られる。
【図１】樹状突起スパインの例示的形状を記述する。
【図２】小分子ＰＡＫ阻害剤による樹状突起スパイン頭部直径の調節を記述する。
【図３】小分子ＰＡＫ阻害剤による樹状突起スパイン長の調節を記述する。
【図４】小分子ＰＡＫ阻害剤によるＮＦ２欠損モデルにおける腫瘍増殖阻害を記述する。
【図５】小分子ＰＡＫ阻害剤による同所性ＮＦ２マウスモデルにおける腫瘍増殖阻害を記述する。
【図６】小分子ＰＡＫ阻害剤によるＮＦ２−／−シュワン腫細胞増殖の調節を記述する。
【図７】小分子ＰＡＫ阻害剤によるＮＦ２−／−中皮腫細胞（ＮＣＩ−Ｈ２２６）における腫瘍増殖阻害を記述する。
【図８】小分子ＰＡＫ阻害剤によるＰＡＫ１増幅ＮＳＣＬＣ細胞株（ＥＢＣ−１）における腫瘍増殖阻害を記述する。
【図９】ＰＡＫ１増幅ＮＳＣＬＣ細胞株（ＮＣＩ−Ｈ５２０）における腫瘍増殖阻害を記述する。
【図１０】小分子ＰＡＫ阻害剤によるＰＡＫ１増幅ＮＳＣＬＣ細胞株（ＳＫ−ＭＥＳ−１）における腫瘍増殖阻害を記述する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
ここに提供されるものは、ある種のｐ２１活性化キナーゼの阻害剤をそれを必要とする個体に投与することによるＣＮＳ症状の治療方法である。そのようなキナーゼ阻害剤は一又は複数のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５又はＰＡＫ６キナーゼの阻害剤である。ある実施態様では、個体は、ｐ２１活性化キナーゼによって媒介されるＣＮＳ疾患、例えば精神神経及び／又は神経変性及び／又は神経発達疾患又は症状と診断され又は罹患が疑われる。ある例では、ここで提供されるものは、ＣＮＳ疾患（例えば統合失調症、精神病、統合失調感情障害、統合失調症様、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、閉経に伴う認知機能低下、パーキンソン病、ハンチントン病、薬物乱用及び薬物依存症、脆弱Ｘ、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症Ｉ、神経線維腫症ＩＩ、結節性硬化症、臨床的鬱病、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマン・ピック病、海綿状脳症、ラフォラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型高フェニルアラニン血症、全般性不安障害、ターナー症候群、ロウ症候群、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、及び神経性過食症）と診断され又は罹患が疑われる個体に治療的有効量のＰＡＫ阻害剤を投与することにより、ＰＡＫ活性を阻害することを含む、異常な樹状突起スパイン形態及び／又はスパイン密度及び／又はスパイン長及び／又はスパイン厚みにより特徴付けられる症状を治療する方法である。
【００５６】
多くのＣＮＳ疾患は、ここで言及された多くの研究において記載されたように、異常な樹状突起スパイン形態、スパインサイズ、スパイン可塑性及び／又はスパイン密度に特徴付けられる。ＰＡＫキナーゼ活性はスパイン形態形成、成熟、及び維持に関与している。例えばKreis等(2007), J Biol Chem, 282(29):21497-21506；Hayashi等(2007), Proc Natl Acad Sci U S A., 104(27):11489-11494；Hayashi等(2004), Neuron, 42(5):773-787；Penzes等(2003), Neuron, 37:263-274を参照のこと。幾つかの実施態様では、一又は複数のＰＡＫの阻害又は部分的阻害は異常な樹状突起スパイン形態及び／又はシナプス機能を正常に戻す。ここに記載の方法によって治療されるＣＮＳ疾患は、限定するものではないが、統合失調症、精神病、統合失調感情障害、統合失調症様、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、閉経に付随する認知機能低下、パーキンソン病、ハンチントン病、薬物乱用及び薬物依存症、脆弱Ｘ、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症Ｉ、神経線維腫症ＩＩ、結節性硬化症、臨床的鬱病、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマン・ピック病、海綿状脳症、ラフォラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型高フェニルアラニン血症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、及び神経性過食症を含む。
【００５７】
ある例では、ＣＮＳ疾患は異常な樹状突起スパイン形態、スパインサイズ、スパイン可塑性、スパイン運動性、スパイン密度及び／又は異常なシナプス機能を伴う。幾つかの例では、一又は複数のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５及び／又はＰＡＫ６キナーゼの活性化は不完全なスパイン形態形成、成熟、及び維持に関係している。ここに記載されているものは、ここに記載のＣＮＳ疾患に関連したＰＡＫ活性を抑制し又は低減させる（例えばスパイン形態、サイズ、可塑性スパイン運動性及び／又は密度における欠陥のレスキューのためにＰＡＫ阻害剤を投与することによる）方法である。従って、幾つかの実施態様では、ここに記載の方法はＣＮＳ疾患に罹患する個体を治療するために使用され、ここで疾患は異常な樹状突起スパイン密度、スパインサイズ、スパイン可塑性、スパイン形態、スパイン可塑性、又はスパイン運動性を伴う。
【００５８】
幾つかの実施態様では、ここに記載の一又は複数のｐ２１活性化キナーゼの何れかの阻害剤は、ＣＮＳ疾患に付随する樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能における欠陥を逆転させ又は部分的に逆転させる。幾つかの実施態様では、樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能の調節は、精神症状のようなＣＮＳ疾患に関連した認知障害及び／又は陰性行動症状（例えば社会的ひきこもり、快感消失等）を軽減し又は逆転させる。幾つかの実施態様では、樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能の調節は、ＣＮＳ疾患に付随する認知障害の進行及び／又は身体の機能の喪失を停止し又は遅延させる。
【００５９】
ある例では、脳細胞中の細胞変化がＣＮＳ疾患の病因に寄与する。ある例では、脳の異常な樹状突起スパイン密度がＣＮＳ疾患の病因に寄与する。ある例では、異常な樹状突起スパイン形態がＣＮＳ疾患の病因に寄与する。ある例では、思春期中の樹状突起スパイン又はシナプスの異常な剪定がＣＮＳ疾患の病因に寄与する。ある例では、異常なシナプス機能がＣＮＳ疾患の病因に寄与する。幾つかの例では、一又は複数のＰＡＫの活性化が異常な樹状突起スパイン密度及び／又は樹状突起形態及び／又はシナプス機能に関連し、ＣＮＳ疾患の病因に寄与する。ある例では、ＰＡＫ活性の調節（例えばＰＡＫ活性の減弱、阻害又は部分的阻害）は異常な樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能を逆転又は低減させる。ある実施態様では、一又は複数のＩ型ＰＡＫ（一又は複数のＰＡＫ１、ＰＡＫ２及び／又はＰＡＫ３）の活性の調節は、ＣＮＳ疾患に付随する異常な樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能を逆転させ又は低減させる。
【００６０】
異常な樹状突起スパイン形態及び／又は密度は以下に記載されるような多くのＣＮＳ疾患に見出されている。従って、幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、異常な樹状突起スパイン密度、スパインサイズ、スパイン可塑性、スパイン形態、又はスパイン運動性に関連しているＣＮＳ疾患に罹患している個体を治療するために使用される。幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、ＣＮＳ疾患、例えば精神病性障害、例を挙げると、ここでの実施例１０及び実施例１９に記載のような精神病性障害に罹患している個体を治療するために使用される。精神病性障害の例は、限定するものではないが、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様疾患、短期の精神病性障害、妄想性障害、共有精神病性障害（Folie a Deux）、物質誘発精神病、及びび一般的な薬物状態に起因する精神病を含む。例えばBlack等(2004), Am J Psychiatry, 161:742-744；Broadbelt等(2002), Schizophr Res, 58:75-81；Glantz等(2000), Arch Gen Psychiatry57:65-73；及びKalus等(2000), Neuroreport, 11:3621-3625を参照のこと。ある例では、異常なスパイン形態形成は、統合失調症の徴候的な陰性症状（例えば、社会性低下、感情鈍麻、意欲消失、アロジア（統合失調性会話力低下）、性快感消失症又は不安な気分）、及び／又は認知障害と関連している。幾つかの例では、異常な突起スパイン形態形成は、統合失調症に徴候的な陽性徴候及び行動変化（例えば、引きこもり、離人症、食欲喪失、衛生観念の喪失、妄想、幻覚、外力で制御されているとの感覚など）と関連する。
【００６１】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、気分障害で苦しんでいる個体の治療に使用される。気分障害の例は、限定するものではないが、例えば、ここの実施例１２に記載された臨床的鬱病、双極性障害、気分循環症、及び気分変調症を含む。例えば、Hajszan等(2005), Eur J Neurosci, 21:1299-1303；Law等(2004) Am J Psychiatry, 161(10):1848-1855；Norrholm等(2001), Synapse, 42:151-163；及びRosoklija等(2000), Arch Gen Psychiatry, 57:349-356を参照のこと。
【００６２】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病（例えば、ここの実施例１２に記載のもの）等）に罹患した個体を治療するために使用される。例えばDickstein等(2007), Aging Cell, 6:275-284；及びPage等(2002), Neuroscience Letters, 317:37-41を参照のこと。幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、軽度認知障害（ＭＣＩ）に罹患したか又はその疑いがある個体を治療するために使用される。幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は軽度認知障害（ＭＣＩ）に罹患したか又はその疑いがある個体において、軽度認知障害（ＭＣＩ）から初期認知症、中期認知症又は後期認知症への進行を停止し又は遅延させるために使用される。ある例では、アルツハイマー病は異常な樹状突起スパイン形態、スパインサイズ、スパイン可塑性、スパイン運動性、スパイン密度及び／又は異常なシナプス機能と関連している。ある例では、可溶性βアミロイド二量体及び／又はオリゴマーはシナプスでのＰＡＫキナーゼ活性を増加させる。ある例では、βアミロイドプラーク及び／又は不溶性βアミロイド凝集体はシナプスでのＰＡＫキナーゼ活性を増加させる。ある例では、増大したＰＡＫキナーゼ活性は欠陥のあるスパイン形態形成、成熟、及び維持と関連する。ある例では、ＰＡＫ阻害剤はβアミロイドプラークが検出されうる前のアルツハイマー病と診断された患者におけるシナプス機能の欠陥及び可塑性を逆転させる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、可溶性βアミロイド二量体及び／又はオリゴマーによって誘発されたシナプス形態、シナプス伝達及び／又はシナプス可塑性における欠陥を逆転させる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、βアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド含有プラークによって誘発されたシナプス形態、シナプス伝達及び／又はシナプス可塑性中の欠陥を逆転させる。
【００６３】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、例えば、ここでの実施例２０に記載されるように、てんかんに罹患した個体を治療するために使用される。例えば、Wong (2005), Epolepsy and Behavior, 7:569-577；Swann等(2000), Hippocampus, 10:617-625；及びJiang等(1998), J Neurosci, 18(20):8356-8368を参照のこと。
【００６４】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法はパーキンソン病又はハンチントン病に罹患した個体を治療するために使用される。例えば、Neely等(2007), Neuroscience, 149(2):457-464；Spires等(2004), Eur J Neurosci, 19:2799-2807；Klapstein等(2001), J Neurophysiol, 86:2667-2677；Ferrante等(1991), J Neurosci, 11:3877-3887；及びGraveland等(1985), Science, 227:770-773を参照のこと。
【００６５】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、精神遅滞、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害などに罹患した個体を治療するために使用される。自閉症スペクトラム障害の例は、限定するものではないが、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、脆弱Ｘ症候群又は結節性硬化症を含む。
【００６６】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、精神遅滞に罹患した個体を治療するために使用される。精神遅滞は大きな障害性認識機能及び順応行動の欠損によって特徴付けられる障害である。精神遅滞はしばしば７０未満の知能指数（ＩＱ）スコアとして定義される。ある例では、精神遅滞はダウン症候群、胎児アルコール症候群、クラインフェルター症候群、先天性甲状腺不全、ウイリアムス症候群、スミス−レムリ−オピッツ症候群、プレイダーウイリ症候群、レラン−マクダーミド症候群、モワット−ウイルソン症候群、繊毛関連疾患又はロウ症候群である。
【００６７】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、神経線維腫症に罹患した個体を治療するために使用される。神経線維腫症（ＮＦ）は、またフォンレックリングハウス病とも呼ばれ、神経細胞が腫瘍を増殖させる常染色体優勢な遺伝的に承継した障害である（例えば、神経繊維腫、眼神経膠腫など）。ＮＦ１を患った患者は、神経系腫瘍の形成及び認知欠陥、例えば視覚的−空間的機能、注意力及び運動調整力における欠陥の増加したリスクを含む多くの異なる病気の症状を示す。
【００６８】
ここで使用される場合、ＮＦはタイプ１ＮＦ及びタイプ２ＮＦを含む。ある例では、タイプ１ＮＦはニューロフィブロミンからの遺伝又は自然変異の結果である。ある例では、ＮＦタイプ１はこの病気に罹患した個体の学習障害と関連する。幾つかの例では、この病気は部分欠神発作性疾患と関連する。幾つかの例では、ＮＦタイプ１は貧弱な言語、視覚的空間的技巧、学習障害（例えば、注意散漫活動亢進障害）、頭痛、てんかん等と関連する。
【００６９】
タイプ２ＮＦは遺伝又はマーリンの自然変異の結果である。ある例では、ＮＦタイプ２は難聴、耳鳴り、頭痛、てんかん、白内障及び／又は網膜異常、麻痺及び／又は学習障害の症状を引起す。ＮＦ１及びＮＦ２を持った患者は神経系腫瘍形成の増加したリスク状態にある。タイプ１の患者において、これは皮膚及び網状の神経繊維腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）及び他の悪性腫瘍を含む一方、タイプ２の患者は多発性の頭部及び脊髄腫瘍を発症しうる。
【００７０】
ある例では、ＮＦと関連する発達性障害及び／又は行動上の問題は、樹状突起スパイン形態における異常性及び／又は樹状突起スパイン密度における異常性及び／又はシナプス機能における異常性と関連がある。ある例では、樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能における異常性はｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）の活性化と関連する。ある例では、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害又は部分阻害）は、樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能における異常性を軽減し、逆転し又は減じて、それによりＮＦと関連した発達障害及び／又は行動上の問題を逆転し又は部分的に逆転する。ある例では、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害又は部分的阻害）は樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能における異常性を軽減し、逆転し又は減じ、それによってＮＦを有すると診断された個体の発作（又は、脳卒中）の発生を減ずる。ある例では、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害又は部分的阻害）は、樹状突起スパイン形態及び／又は樹状突起スパイン密度及び／又はシナプス機能における異常性を軽減し、逆転し又は減じ、それによってＮＦと関連する学習障害を減じ又は逆転する。ある例では、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害又は部分的阻害）は、ＮＦと関連した認識欠損を軽減し、逆転し又は減ずる。ある例では、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害又は部分的阻害）は、ＮＦと関連した学習障害及び／又は癲癇及び／又は他の徴候を軽減し、逆転し又は減ずる。ある例では、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害又は部分的阻害）は、ＮＦと関連した腫瘍発達の発生を軽減し、逆転し又は減ずる。
【００７１】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、てんかん、ニーマン・ピック病、海面性脳炎、ラフォラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型フェニルケトン尿症、加齢性認知機能低下及び更年期と関連する認識力低下に罹患している個体を治療するために使用される。
【００７２】
ある例では、ＣＮＳ疾患の発達は遺伝的成分と関連する。ＣＮＳ疾患に対して特定されたある種のリスク対立遺伝子と遺伝子。例えば、アルツハイマー病にとって、リスク対立遺伝子及び遺伝子は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）における変異、プレセニリン１及び２における変異、イプシロン４対立遺伝子、１２ｑのテロメア領域における９１ｂｐ対立遺伝子、アポリポタンパク質Ｅ−４（ＡＰＯＥ４）遺伝子、ＳＯＲＬ１遺伝子、リーリン遺伝子などを含む。例えば、ある例では、統合失調症の発症はＤＩＳＣ１遺伝子の変異に関連する。ある例では、幾つかのリスク対立遺伝子又は遺伝子はＣＮＳ疾患の病因に関与する。ある例では、ＣＮＳ疾患は数代の家族に伝わり、病気に対する体質又は罹り易さがある。ある例では、遺伝的、家族的及び環境的因子の組合せが病気の徴候発現に役目を果たす。ある例では、遺伝子の突然変異が、死の早期発症に導くＣＮＳ疾患体質を生じる。
【００７３】
樹状突起スパイン
樹状突起スパインは、シナプスの形成、維持、及び／又は機能のための特殊構造として働くニューロン樹状突起からの小さな膜性突起である。樹状突起スパインはサイズ及び形状が様々である。ある例では、スパインは、多様な形状の球根状の頭部（スパイン頭部）、及びスパインの頭部を樹状突起の軸部に連結する薄い首部を有する。ある例では、スパインの数及び形状は生理学上及び病理学上の事象によって調節される。ある例では、樹状突起スパイン頭部はシナプス接触の部位である。ある例では、樹状突起スパイン軸がシナプス接触の部位である。図１は異なった形状の樹状突起スパインの例を示す。樹状突起スパインは「可塑性」である。換言すれば、スパインはダイナミックであり、形状、体積、及び数を高度に調節されたプロセスで絶え間なく変化させている。ある例では、スパインは形状、体積、長さ、厚さ又は数を数時間の内に変化させる。ある例では、スパインの形状、体積、長さ、厚さ又は数の変化は数分内に生じる。ある例では、スパインの形状、体積、長さ、厚さ又は数の変化はシナプス伝導及び／又はシナプス可塑性の誘発に対応して生じる。例を挙げれば、樹状突起スパインは、無頭部（糸状仮足、例えば、図１ａに示す）、薄い（例えば、図１ｂに示す）、短く太い（切り株状）（例えば図１ｃに示す）、キノコ（薄い首部を持ったドアノブ頭部、例えば図１ｄに示す）、楕円状（薄い首部を持った偏長の回転楕円体頭部、例えば図１ｅに示す）、扁平（薄い首部を持った平たい頭部、例えば図１ｆに示す）又は分岐した（例えば、図１ｇに示す）ものがある。
【００７４】
ある例では、成熟スパインは多様な形状をした球根状の約０．５〜２μｍの直径の先端部又は頭部を持ち、０．１〜１μｍ長の薄い柄部で親の樹状突起に結合している。ある例では、未成熟の樹状突起スパインは糸状仮足様であって、１．５〜４μｍの長さを持ち、検出可能な突起スパイン頭部は持たない。ある例では、スパイン密度は樹状突起の単位マイクロメーター当たり１〜１０個のスパインの範囲にあり、スパイン及び／又はニューロン細胞の成熟段階と共に変化する。ある例では、樹状突起スパイン密度は中程度の有スパインニューロン中で、１０マイクロメーター当たり１から４０のスパインの範囲に亘る。
【００７５】
ある例では、樹状突起スパイン頭部の形状がシナプス機能を決定する。樹状突起スパイン形態及び／又は機能における欠陥は神経病理学的疾患において記載されてきた。例のみとして、樹状突起スパインの密度は統合失調症を持った患者からの錐体ニューロン中で減少することが示された（Glanz及びLewis, Arch Gen Psychiatry, 2000:57:65-73）。他の例では、脆弱性Ｘ症候群精神遅滞症の患者からのニューロンは、樹状突起スパインの全体密度の大きな増加を示し、併せて「未成熟の」糸状仮足様突起スパインの割合の増加及び「成熟した」キノコ形状突起スパインの対応する減少が見られた（Irvin等, Cerebral Cortex, 2000; 10:1038-1044）。多くの場合、ヒト脳からの試料中に見出された樹状突起スパイン欠陥が該病気の殺鼠剤モデル中で再現されて、欠陥のあるシナプス機能及び／又は可塑性と関連づけられた。ある例では、大きな突起スパイン頭部直径を持った樹状突起スパインは、より小さな頭部直径を持った樹状突起スパインに比べて、より安定なシナプスを形成する。ある例では、キノコ形状突起スパイン頭部は正常な又は部分的に正常なシナプス機能と関連する。ある例では、キノコ形状突起スパインは、減少した突起スパイン頭部サイズ、スパイン頭部体積及び／又は突起スパイン頭部直径を持った突起スパインと比べて、より健全な突起スパイン（例えば、正常な又は部分的に正常なシナプス）である。ある例では、ＰＡＫ活性の阻害又は部分的阻害は、スパイン頭部直径及び／又は突起スパイン頭部体積の増加及び／又は突起スパイン長さの減少を生じ、それによって、ＣＮＳ疾患に罹患しているか又は罹患していると疑われる個体のシナプス機能を正常化し又は部分的に正常化する。
【００７６】
細胞増殖性疾患
幾つかの実施態様では、ここに記載の化合物と製剤は異常な細胞増殖によって特徴付けられる一又は複数の疾病又は疾患を治療するために利用される。幾つかの実施態様では、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾病又は疾患は癌である。幾つかの実施態様では、癌は悪性癌である。幾つかの実施態様では、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施態様では、固形腫瘍は肉腫又は癌腫である。幾つかの実施態様では、癌は白血病又はリンパ腫である。幾つかの実施態様では、癌は再発癌である。幾つかの実施態様では、癌は難治性癌である。
【００７７】
癌は異常な細胞の増殖（通常は単一細胞由来）である。細胞は正常な制御機構を失っており、よって連続的に増殖し、隣接組織に浸潤し、身体の遠位部分に転位し、細胞が栄養分を引き出す新血管の増殖を促進する。幾つかの実施態様では、癌は悪性癌である。癌は身体の中の何れの組織からも発症しうる。細胞が成長し増殖すると、腫瘍と呼ばれる組織の塊を形成する。腫瘍という用語は異常な増殖又は塊を意味する。腫瘍は癌性（悪性）又は非癌性（良性）でありうる。癌性腫瘍は近くの組織に侵入し体中に広がりうる（転移する）。しかし、良性腫瘍は近くの組織には侵入せず、体中に広がらない。幾つかの実施態様では、癌は悪性癌である。幾つかの実施態様では、腫瘍は非悪性腫瘍である。癌は血液及び血液形成組織のもの（白血病及びリンパ腫）と「固形」腫瘍に分けることができる。「固形」腫瘍は癌腫又は肉腫でありうる。
【００７８】
幾つかの実施態様では、癌は白血病又はリンパ腫である。幾つかの実施態様では、癌は白血病である。白血病は白血球細胞又は白血球細胞に発達する細胞の癌である。白血球細胞は骨髄の幹細胞から発達する。しばしば発達はうまくいかず、染色体片が再構成される。生じた異常な染色体が細胞分裂の正常な制御を妨害し、その結果、冒された細胞が制御不能に増殖し、癌性（悪性）になり、白血病を生じる。白血病細胞は最終的には骨髄を支配し、正常な血液細胞に発達する細胞の機能を置き換え又は抑制する。この正常な骨髄細胞機能の妨害は不十分な数の赤血球細胞（貧血を生じる）、白血球細胞（感染リスクを増大）、及び血小板（出血のリスクを増大）に至りうる。白血球細胞は、肝臓、脾臓、リンパ節、精巣、及び脳を含む他の器官にまた浸潤しうる。白血病は４種の主要タイプ：急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病に分類される。該タイプはそれらが如何に速く進行するかと癌になる白血球細胞のタイプと特性に従って定義される。急性白血病は速やかに進行し、非成熟細胞からなる。慢性白血病はゆっくり進行し、より成熟の細胞からなる。リンパ球性白血病はリンパ球又は通常はリンパ球をつくる細胞における癌性変化から発症する。骨髄性(ミエロイド)白血病は、通常は好中球、好塩基球、好酸球、及び単球をつくる細胞における癌性変化から発症する。白血病の更なるタイプは、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄単球性白血病、及び若年性骨髄単球性白血病を含む。
【００７９】
幾つかの実施態様では、癌はリンパ腫である。リンパ腫はリンパ系及び血液形成器官にあるリンパ球の癌である。リンパ腫はリンパ球として知られている特定のタイプの白血球細胞の癌である。これらの細胞は感染と闘うのを助ける。リンパ腫はＢ又はＴリンパ球の何れかから発症しうる。Ｔリンパ球は免疫系の調節及びウイルス感染との闘いにおいて重要である。Ｂリンパ球は抗体を産生する。リンパ球は血流とリンパ管と呼ばれる環状チャネルのネットワークを通して身体のあらゆる部分まで動き回る。リンパ管のネットワーク全体に散在しているのはリンパ節であり、リンパ球の集合を収容する。癌性（リンパ腫細胞）になるリンパ球は単一リンパ節に閉じ込められるか又は骨髄、脾臓、又は実際には任意の他の器官まで広がりうる。リンパ腫の二つの主要なタイプは、過去にはホジキン病としても知られているホジキンリンパ腫と、非ホジキンリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫はホジキンリンパ腫よりも一般的である。バーキットリンパ腫及び菌状息肉腫は非ホジキンリンパ腫のサブタイプである。ホジキンリンパ腫はリード・シュテルンベルク細胞の存在が特徴である。非ホジキンリンパ腫はホジキンリンパ腫ではない全てのリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫は更に低悪性度リンパ腫と中悪性度リンパ腫に更に分けることができる。非ホジキンリンパ腫は、限定するものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾臓周辺帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症を含む。
【００８０】
幾つかの実施態様では、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施態様では、固形腫瘍は肉腫又は癌腫である。幾つかの実施態様では、固形腫瘍は肉腫である。肉腫は骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、又は他の結合又は支持組織の癌である。肉腫は限定するものではないが、骨癌、線維肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン腫、骨肉腫、軟部肉腫（例えば胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢肉腫、皮膚線維肉腫、類腱腫、類上皮肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、血管外皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性線維性組織球腫、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、及び滑膜肉腫）を含む。幾つかの実施態様では、癌はシュワン腫である。幾つかの実施態様では、シュワン腫は特発性シュワン腫である。幾つかの実施態様では、シュワン腫は悪性シュワン腫である。幾つかの実施態様では、シュワン腫は両側性前庭シュワン腫である。
【００８１】
幾つかの実施態様では、固形腫瘍は癌腫である。癌腫は身体の表面を覆い、ホルモンをつくり、腺をつくる細胞である上皮細胞で始まる癌である。非限定的な例を挙げると、癌腫は乳癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、肝癌、卵巣癌、脳癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、口腔癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、皮膚癌、卵管癌、頭頸部癌、消化管間葉性癌、腺癌、皮膚又は眼内メラノーマ、肛門部癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、尿道の癌、腎盂の癌、尿管の癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、脳下垂体の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脳幹神経膠腫、及び脊髄軸腫瘍を含む。幾つかの実施態様では、癌は乳癌である。幾つかの実施態様では、癌は卵巣癌である。幾つかの実施態様では、癌は頭頸部癌である。幾つかの実施態様では、癌は食道癌である。幾つかの実施態様では、癌は食道扁平上皮癌である。
【００８２】
幾つかの実施態様では、癌は皮膚癌である。幾つかの実施態様では、皮膚癌は基底細胞癌である。基底細胞癌は全皮膚癌のおよそ９０％より多くを占める。基底細胞癌は一般に進行が遅く滅多に広がらない。ある例では、基底細胞癌は広がり、骨及び皮膚の下の他の組織に浸潤する場合がある。幾つかの実施態様では、皮膚癌は扁平上皮癌である。扁平上皮癌は基底細胞癌より悪性度が高い場合がある。ある例では、扁平上皮癌は皮下の深くで増殖し身体の遠位に広がる可能性が高い。皮膚癌のこれらのタイプは非メラノーマ皮膚癌と呼ばれる。幾つかの実施態様では、皮膚癌は光線性（日光）角化症である。光線性角化症は扁平上皮癌に発達しうる前癌状態である。ある例では、光線性角化症は皮膚上の粗い赤又は褐色の鱗状パッチとして現れる。ある例では、それらはしばしば見るよりも容易に感じられる。ある例では、光線性角化症は身体の日光にさらされる領域に見出されるが、身体の他の部分にも見出すことができる。ある例では、皮膚癌はメラノーマである。メラノーマは皮膚色素をつくる細胞で始まる癌である。
【００８３】
幾つかの実施態様では、癌は肺癌である。肺癌は肺（気管支）又は肺の小気嚢（肺胞）に供給するための気管から分岐する気道で始まりうる。肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、及び中皮腫を含む。幾つかの実施態様では、癌はＮＳＣＬＣである。ＮＳＣＬＣは肺癌の約８５から８７％を占める。ある例では、ＮＳＣＬＣは小細胞肺癌よりもゆっくりと増殖する。しかし、ある例では、約４０％の人々が診断されるときまでに、癌は胸の外側の他の部分に広がっている。ＮＳＣＬＣの例は扁平上皮癌、腺癌、及び大細胞癌を含む。幾つかの例では、癌は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。また燕麦細胞癌とも呼ばれる小細胞肺癌は全ての肺癌の約１３から１５％を占める。ある例では、ＳＣＬＣは非常に侵襲性で、素早く広がる。ある例では、殆どの人々が診断されるときまでに、癌は身体の他の部分に転移している。幾つかの実施態様では、癌は中皮腫である。幾つかの実施態様では、中皮腫は悪性中皮腫である。ある例では、悪性中皮腫は、典型的には長期のアスベスト曝露による肺と胸腔の裏層（胸膜）又は腹部の裏層（腹膜）の珍しい癌性腫瘍である。
【００８４】
幾つかの実施態様では、癌はＣＮＳ腫瘍である。ＣＮＳ腫瘍は神経膠腫又は非神経膠腫として分類されうる。幾つかの実施態様では、癌は神経膠腫である。ある例では、神経膠腫は悪性神経膠腫である。幾つかの実施態様では、神経膠腫は高悪性度神経膠腫である。幾つかの実施態様では、神経膠腫はびまん性内因性橋神経膠腫である。幾つかの実施態様では、癌は非神経膠腫である。非神経膠腫は髄膜腫、下垂体腺腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、及び髄芽細胞腫を含む。幾つかの実施態様では、癌は髄膜腫である。
【００８５】
幾つかの実施態様では、癌は脳癌である。幾つかの実施態様では、脳癌は神経膠芽腫である。
【００８６】
幾つかの例では、癌は神経膠腫である。神経膠腫の例は、星状細胞腫、乏突起神経膠腫（又は乏突起神経膠腫及び星状細胞腫エレメントの混合物）、及び上衣腫を含む。幾つかの実施態様では、癌は星状細胞腫である。星状細胞腫は、限定するものではないが、低悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、及び上衣下巨細胞性星状細胞腫を含む。多形神経膠芽腫は原発性脳腫瘍の最も一般的で最も悪性のものである。この腫瘍は子供を含む全ての年齢群で生じうるが、診断される平均年齢は５５歳である。症状の発症はしばしば突然で、最も一般的には腫瘤効果及び局所神経症状に関係する。てんかんはまた比較的一般的である。頭蓋内出血が３％未満の患者における主症状でありうる。診断前の症状の期間は通常は短く、数日から数週間の範囲である。
【００８７】
幾つかの実施態様では、癌は乏突起神経膠腫である。乏突起神経膠腫は低悪性度乏突起神経膠腫（又は神経膠腫）及び未分化乏突起神経膠腫を含む。
【００８８】
幾つかの実施態様では、ＣＮＳの癌は神経線維腫症（ＮＦ）に付随する腫瘍である。幾つかの実施態様では、神経線維腫症は１型ＮＦ又は２型ＮＦである。幾つかの実施態様では、神経線維腫症は１型ＮＦである。神経線維腫症１型は皮膚の色の変化（色素沈着）と皮膚、脳、及び身体の他の部分における神経に沿っての腫瘍の増殖によって特徴づけられる症状である。この症状の兆候及び徴候は罹患した人々の間で広く変わる。
【００８９】
幼児期に始まり、神経線維腫症１型の殆ど全ての人々は多くのカフェオレ斑点を有しており、これは回りの領域よりも暗い皮膚上の平坦なパッチである。これらの斑点は個体が成長するに従ってサイズと数が増加する。脇の下と股間における斑点は典型的には幼児期後期に発症する。
【００９０】
神経線維腫症１型を持つ殆どの成人は神経線維腫を発症し、これは、通常は皮膚の上又は直ぐ下に位置する非癌性（良性）腫瘍である。これらの腫瘍はまた脊髄の近くの神経又は身体の至るところの神経に沿って生じうる。神経線維腫症１型の人々のなかには神経に沿って増殖する癌性腫瘍を発症する人もいる。これらの腫瘍は、通常は青年期又は成人期において発症し、悪性末梢性神経鞘腫瘍と呼ばれる。神経線維腫症１型の人々ではまた脳腫瘍及び血液形成組織の癌（白血病）を含む他の癌を発症するリスクが増加している。幾つかの実施態様では、癌は神経線維腫である。
【００９１】
小児期において、Ｌｉｓｃｈ結節と呼ばれる良性の腫瘍が眼の着色部分（虹彩）にしばしば現れる。Ｌｉｓｃｈ結節は視覚を妨害しない。罹患した個体のなかには眼から脳に至る神経（視神経）に沿って増殖する腫瘍をまた発症する人もいる。これらの腫瘍は、視神経膠腫と呼ばれ、弱視又は全くの失明に至る場合がある。ある場合には、視神経膠腫は視力に影響を及ぼさない。幾つかの実施態様では、癌は視神経膠腫である。
【００９２】
幾つかの実施態様では、ＣＮＳの癌は神経線維腫症（ＮＦ）に付随する腫瘍である。幾つかの実施態様では、神経線維腫症は２型ＮＦである。神経線維腫症２型は神経系における非癌性腫瘍の増殖によって特徴づけられる疾患である。神経線維腫症２型に付随した腫瘍は両側性前庭シュワン腫、聴神経腫、脳室上衣腫、又は髄膜腫と呼ばれる。これらの腫瘍は脳において又は内耳から脳に情報を運ぶ神経（聴神経）に沿って発達する。幾つかの実施態様では、癌は両側性前庭シュワン腫、聴神経腫、脳室上衣腫、又は髄膜腫である。
【００９３】
この症状の兆候及び徴候は通常は青年期又は人の２０代初めに現れるが、発症は如何なる年齢でも生じうる。前庭シュワン腫の最もよく起こる初期徴候は難聴、耳鳴（耳鳴りtinnitus）、及び平衡の障害である。殆どの場合、これらの腫瘍は３０歳までに両耳に生じる。腫瘍が脳又は脊髄の他の部分において発達する場合、兆候及び徴候はその位置に応じて変わる。腫瘍増殖の合併症は視力又は感覚の変化、腕又は脚のしびれ又は脱力、脳における体液の増量、及び著しい罹患及び死亡に至る神経圧迫を含みうる。神経線維腫症２型の人々のなかには一方又は両方の眼にしばしば小児期の初めに水晶体の混濁(白内障)を発症する人もまたいる。
【００９４】
幾つかの実施態様では、癌は異常なＮＦ１遺伝子発現又は活性によって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、癌はＮＦ１遺伝子発現又は活性の減少によって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ＮＦ１遺伝子発現又は活性は少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％減少させられる。他の実施態様では、ＮＦ１遺伝子発現又は活性は少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％減少させられる。好ましくは、ＮＦ１遺伝子発現又は活性は少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％減少させられる。幾つかの実施態様では、癌はＮＦ１遺伝子の変異によって特徴付けられる。
【００９５】
幾つかの実施態様では、ここに開示された癌の何れかは異常なＮＦ２遺伝子発現又は活性によって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、癌はＮＦ２遺伝子発現又は活性の減少によって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ＮＦ２遺伝子発現又は活性は少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％減少させられる。他の実施態様では、ＮＦ２遺伝子発現又は活性は少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％減少させられる。好ましくは、ＮＦ２遺伝子発現又は活性は少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％減少させられる。幾つかの実施態様では、癌はＮＦ２遺伝子の変異によって特徴付けられる。
【００９６】
ｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫｓ）
ＰＡＫは、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、及びＰＡＫ３を含む「従来型の」又はグループＩのＰＡＫ及び「非従来型の」、又はＰＡＫ４、ＰＡＫ５、及びＰＡＫ６を含むＩＩ型ＰＡＫで構成されているセリン−スレオニンキナーゼのファミリーを構成する。例えば、Zhao等(2005), Biochem J, 386:201-214を参照のこと。これらのキナーゼは小さなＧＴＰアーゼＲａｃ及び／又はＣｄｃ４２の下流で機能し、樹状形態形成及び維持（例えばEthell等(2005), Prog in Neurobiol, 75:161-205；Penzes等(2003), Neuron, 37:263-274を参照）、運動性、形態形成、血管形成、及びアポトーシス（例えばBokoch等, 2003, Annu. Rev. Biochem., 72:743；及びHofmann等, 2004, J. Cell Sci., 117:4343を参照）を含む多様な細胞機能を調節する。ＧＴＰ結合Ｒａｃ及び／又はＣｄｃ４２は不活性なＰＡＫに結合し、ＰＡＫ自己抑制的ドメインによって課された立体的歪みを開放し、及び／又はＰＡＫリン酸化及び／又は活性化を可能にする。活性型ＰＡＫのマーカーとなる多くのリン酸化部位が特定されてきた。
【００９７】
ある例では、ＰＡＫの上流側エフェクターは、限定するものではないが、ＴｒｋＢレセプター；ＮＭＤＡレセプター；アデノシンレセプター；エストロゲンレセプター；インテグリン、ＥｐｈＢレセプター；ＣＤＫ５、ＦＭＲＰ；Ｃｄｃ４２を含むＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼ、Ｒａｃ（限定するものではないが、Ｒａｃ１及びＲａｃ２を含む）、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、及びＷｒｎｃｈ−１；グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦｓ」）、例えば限定するものではないがＧＥＦＴ、α−ｐ２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（αＰＩＸ）、カリリン−７、及びＴｉａｍ１；Ｇタンパク質共役レセプターキナーゼ相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、及びスフィンゴシンを含む。
【００９８】
ある例では、ＰＡＫの下流側エフェクターは、限定するものではないが、ＰＡＫキナーゼの基質、例えばミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御性ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン（Ｃａｌｄｅｓｍｏｎ）、デスミン（Ｄｅｓｍｉｎ）、Ｏｐ１８／スタスミン（ｓｔａｔｈｍｉｎ）、マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）、フィラミン（Ｆｉｌａｍｉｎ）Ａ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲン及び／又はプロゲステロンレセプター、ＲｈｏＧＥＦ、ＧＥＦ−Ｈ１、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼ−Ｂ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン及び／又はオーロラ−Ａ（例えば例えばBokoch等, 2003, Annu. Rev. Biochem., 72:743；及びHofmann等, 2004, J. Cell Sci., 117:4343を参照）を含む。細胞中のＰＡＫに結合する他の物質はＣＩＢ；スフィンゴ脂質；リゾホスファチジン酸、Ｇ−タンパク質β及び／又はγサブユニット；ＰＩＸ／ＣＯＯＬ；ＧＩＴ／ＰＫＬ；Ｎｅｆ；パキシリン；ＮＥＳＨ；ＳＨ３含有タンパク質（例えばＮｃｋ及び／又はＧｒｂ２）；キナーゼ（例えばＡｋｔ、ＰＤＫ１、ＰＩ３−キナーゼ／ｐ８５、Ｃｄｋ５、Ｃｄｃ２、Ｓｒｃキナーゼ、Ａｂｌ、及び／又はタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ））；及び／又はホスファターゼ（例えばホスファターゼＰＰ２Ａ、ＰＯＰＸ１、及び／又はＰＯＰＸ２）を含む。
【００９９】
ＰＡＫ阻害剤
ここに記載されているものはＣＮＳ疾患と関連する一又は複数の症状を治療するＰＡＫ阻害剤である。ここにまた記載されるものはＣＮＳ疾患と関連した一又は複数の認知障害及び／又は認知症及び／又は陰性症状及び／又は陽性症状を逆転し又は減ずるＰＡＫ阻害剤（例えば、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤化合物）を含んでなる薬学的組成物である。ここにまた記載されるものはＣＮＳ疾患と関連した認知障害及び／又は認知症及び／又は陰性症状及び／又は陽性症状の進行を停止し又は遅延させるＰＡＫ阻害剤（例えば、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤化合物）を含んでなる薬学的組成物である。ここに記載されるものは、ＣＮＳ疾患の一又は複数の症状を治療するための医薬の製造へのＰＡＫ阻害剤の使用である。
【０１００】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は例えば一又は複数のＩ型ＰＡＫポリペプチド、例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、及び／又はＰＡＫ３を阻害するＩ型ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ２阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ３阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ３混合阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ２混合阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ４混合阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ２／ＰＡＫ４混合阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ２／ＰＡＫ３／ＰＡＫ４混合阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は全ての３つのＩ型ＰＡＫ異性体（ＰＡＫ１、２及びＰＡＫ３）を阻害し、等しい又は同様な効力で阻害する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は一又は複数のＩＩ型ＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ４、ＰＡＫ５、及び／又はＰＡＫ６を阻害するＩＩ型ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ４阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ５阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ６阻害剤である。
【０１０１】
ある実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ５及びＰＡＫ６の活性には影響を与えないで一又は複数のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、及び／又はＰＡＫ４の活性を減じ又は阻害する。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ４、ＰＡＫ５及び／又はＰＡＫ６の活性には影響を与えないで一又は複数のＰＡＫ１、ＰＡＫ２及び／又はＰＡＫ３の活性を減じ又は阻害する。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は一又は複数のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、及び／又は一又は複数のＰＡＫ４、ＰＡＫ５及び／又はＰＡＫ６の活性を減じ又は阻害する。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は実質的に一又は複数のＰＡＫの完全な阻害剤である。ここにおいて、「実質的に完全な阻害」は、例えば、一又は複数の標的ＰＡＫの＞９５％の阻害を意味する。他の実施態様では、「実質的に完全な阻害」は、例えば、一又は複数の標的ＰＡＫの＞９０％の阻害を意味する。他の幾つかの実施態様では、「実質的に完全な阻害」は、例えば、一又は複数の標的ＰＡＫの＞８０％の阻害を意味する。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は一又は複数のＰＡＫの部分的阻害剤である。ここにおいて、「部分的阻害」は、例えば、一又は複数の標的ＰＡＫの約４０％〜約６０％の間の阻害を意味する。他の実施態様では、「部分的阻害」は、例えば、一又は複数の標的ＰＡＫの約５０％〜約７０％の間の阻害を意味する。ここにおいて、ＰＡＫ阻害剤は他のアイソフォームの活性には影響を与えないで、あるＰＡＫアイソフォームの活性を実質的に阻害又は部分的に阻害する場合、これは、例えば、影響を受けないアイソフォームが他の実質的に阻害される又は部分的に阻害されるアイソフォームと同じＰＡＫ阻害剤濃度で接触したときに、影響を受けないアイソフォームの約１０％未満の阻害を意味する。他の例では、ＰＡＫ阻害剤は、他のアイソフォームの活性には影響を与えないで、あるＰＡＫアイソフォームの活性を実質的に阻害又は部分的に阻害する場合、これは、例えば、影響を受けないアイソフォームが他の実質的に阻害される又は部分的に阻害されるアイソフォームと同じＰＡＫ阻害剤濃度で接触したときに、影響を受けないアイソフォームの約５％未満の阻害を意味する。更に他の例では、ＰＡＫ阻害剤が、他のアイソフォームの活性には影響を与えないで、あるＰＡＫアイソフォームの活性を実質的に阻害又は部分的に阻害する場合、これは、例えば、影響を受けないアイソフォームが他の実質的に阻害される又は部分的に阻害されるアイソフォームと同じＰＡＫ阻害剤濃度に接触したときに、影響を受けないアイソフォームの約１％未満の阻害を意味する。
【０１０２】
ある実施態様では、ここに提供されるものは式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシ：
2014513079.tif 000013
式Ｉ
であり、ここで、Ｒ７は
2014513079.tif 000014
であり；
ここで、環Ｔはアリール、又はヘテロアリール環であり；
Ｒ３は置換又は未置換シクロアルキル、Ｒ３の炭素原子を介して環Ｔに結合した置換又は未置換ヘテロアリール、又はＲ３の炭素原子を介して環Ｔに結合した置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＲ９であり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環Ｂはアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；又は２つのＲ５はそれらが結合する原子と共にシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｒは０から８であり；かつ
ｓは０から４である。
【０１０３】
一実施態様は環Ｔがアリール環である式Ｉの化合物である。一実施態様では、アリール環はフェニル基である。他の実施態様は環Ｔがヘテロアリール環である式Ｉの化合物である。更に他の実施態様は、環Ｔがピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される式Ｉの化合物である。他の実施態様では、環Ｔはチアゾールである。
【０１０４】
更なる実施態様は、Ｒ３がＣ結合ヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物である。一実施態様では、Ｃ結合ヘテロシクロアルキルはオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、及びモルホリンである。更なる実施態様では、Ｃ結合ヘテロシクロアルキルは少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換される。他の実施態様では、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、又はｎ−プロピルである。一実施態様はＲ３が置換又は未置換Ｃ結合ヘテロアリールである式Ｉの化合物である。一実施態様では、Ｒ３は、Ｃ結合ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される。また他の実施態様では、Ｒ３はＣ結合チアゾールである。他の実施態様では、Ｒ３はＣ結合ピラゾールである。更なる実施態様では、Ｒ３はＣ結合オキサジアゾールである。他の実施態様では、Ｒ３は置換又は未置換シクロアルキルである。更なる実施態様では、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される。更なる実施態様では、Ｒ３はシクロペンチルである。他の実施態様では、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０１０５】
更に他の実施態様では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも一つの基で置換されたＣ結合ヘテロアリールである。一実施態様では、Ｃ結合ヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。他の実施態様では、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。更なる実施態様では、Ｃ結合ヘテロアリールはメチルで置換される。他の実施態様では、エチルである。更なる実施態様では、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルである。
【０１０６】
ここにまた開示されるものは、Ｒ４が独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、及び−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である式Ｉの化合物である。更なる実施態様では、Ｒ４はハロゲンである。更に他の実施態様では、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される。他の実施態様では、Ｒ４はＦである。更に他の実施態様では、Ｒ４は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される置換又は未置換アルキルである。他の実施態様では、Ｒ４はＯＨである。更なる実施態様では、Ｒ４はＯＣＨ３である。更に他の実施態様では、Ｒ４はＯＣＦ３である。
【０１０７】
他の実施態様では、ｓは１である。更に他の実施態様では、ｓは０である。
【０１０８】
一実施態様は、Ｑが置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである式Ｉの化合物である。他の実施態様では、Ｑは置換又は未置換アルキルである。更なる実施態様では、Ｑは未置換メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。更なる実施態様では、Ｑはエチルである。
【０１０９】
更に他の実施態様では、環Ｂがアリール環である式Ｉの化合物である。他の実施態様では、環Ｂは置換又は未置換フェニルである。更なる実施態様では、環Ｂは置換又は未置換ナフタレンである。更なる実施態様は、環Ｂがピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択されるヘテロアリール環である式Ｉの化合物である。
【０１１０】
他の更なる実施態様では、Ｒ５がＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；又は１−３のＮ原子、１個のＯ原子、１個のＳ原子を含む３−６員ヘテロシクロアルキル環；又はその任意の組み合わせであり、Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルによって更に置換される式Ｉの化合物である。
【０１１１】
一実施態様では、Ｒ５はＣ３−Ｃ６シクロアルキル環である。他の実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環はシクロプロピルである。他の実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環はシクロペンチルである。他の実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロヘキシルである。
他の実施態様では、Ｒ５はＯＨ又はＣＮである。更なる実施態様では、Ｒ５はＯＣＦ３、又はＣＦ３である。
一実施態様では、２つのＲ５はそれらが結合する原子と共にシクロアルキル基を形成する。他の実施態様では、２つのＲ５はそれらが結合する原子と共にヘテロシクロアルキル基を形成する。
更に他の実施態様は、ｒが０である式Ｉの化合物である。他の実施態様では、ｒが１である。更なる実施態様では、ｒは２である。
【０１１２】
一実施態様は、
2014513079.tif 000015
が
2014513079.tif 000016
である式Ｉの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000017
が
2014513079.tif 000018
である式Ｉの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000019
が
2014513079.tif 000020
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式Ｉの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000021
が
2014513079.tif 000022
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式Ｉの化合物である。
【０１１３】
一実施態様は、
2014513079.tif 000023
が
2014513079.tif 000024
から選択される式Ｉの化合物である。
【０１１４】
更に他の実施態様は、
2014513079.tif 000025
が
2014513079.tif 000026
から選択される式Ｉの化合物である。
【０１１５】
更に他の実施態様は、
2014513079.tif 000027
が
2014513079.tif 000028
から選択される式Ｉの化合物である。
【０１１６】
一実施態様では、Ｒ５がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物である。一実施態様では、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される。他の実施態様では、Ｒ５はＦである。
【０１１７】
他の実施態様では、少なくとも一つのＲ５が−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物である。一実施態様では、少なくとも一つのＲ５が−Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物である。更に他の実施態様は、少なくとも一つのＲ５が置換又は未置換ピペラジン、置換又は未置換ピペリジン、置換又は未置換ピロリジン又は置換又は未置換モルホリンである式Ｉの化合物である。更なる実施態様では、少なくとも一つのＲ５が−ＯＲ１０である式Ｉの化合物である。一実施態様は少なくとも一つのＲ５が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨである式Ｉの化合物である。他の実施態様は、Ｒ１０はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキルである。
【０１１８】
一実施態様は、環Ｂが−Ｎ（Ｒ１０）２で置換され、Ｒ１０がＨ及び置換又は未置換ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される式Ｉの化合物である。他の実施態様は、環Ｂが−ＮＨＲ１０で置換され、Ｒ１０が置換又は未置換ピペラジン、置換又は未置換ピペリジン、置換又は未置換ピロリジン又は置換又は未置換モルホリンである式Ｉの化合物である。更なる実施態様は、環Ｂが−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１０で置換され、Ｒ１０が置換又は未置換ピペラジン、置換又は未置換ピペリジン、置換又は未置換ピロリジン又は置換又は未置換モルホリンである式Ｉの化合物である。
【０１１９】
ここにまた提供されるものは、環Ｂが−ＯＲ１０で置換され、Ｒ１０が置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物である。他の実施態様は、環Ｂが−ＯＲ１０で置換去れ、Ｒ１０が置換又は未置換ピペラジン、置換又は未置換ピペリジン、置換又は未置換ピロリジン又は置換又は未置換モルホリンである式Ｉの化合物である。更に他の実施態様は環Ｂが少なくとも一つのＣＦ３で置換された式Ｉの化合物である。
【０１２０】
更に他の実施態様では、環Ｂは少なくとも２つのＲ５で置換される。他の実施態様では、環Ｂはハロゲン及び置換又は未置換ヘテロシクロアルキルで置換される。他の実施態様では、環Ｂは少なくとも一つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ及び置換又は未置換ピペラジン、置換又は未置換ピペリジン、置換又は未置換ピロリジン、又は置換又は未置換モルホリンで置換される。
【０１２１】
他の態様は、式ＩＩの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ-オキシド：
2014513079.tif 000029
式ＩＩ
であり、ここで、
環Ｔはアリール、又はヘテロアリール環であり；
Ｒ３は置換又は未置換シクロアルキル、Ｒ３の炭素原子を介して環Ｔに結合した置換又は未置換ヘテロアリール、又はＲ３の炭素原子を介して環Ｔに結合した置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＲ９であり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
ｓは０−４であり；
環Ｂはアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；かつ
ｒは０−８である。
【０１２２】
一実施態様は
2014513079.tif 000030
が
2014513079.tif 000031
式ＩＩの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000032
が
2014513079.tif 000033
である式ＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000034
が
2014513079.tif 000035
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000036
が
2014513079.tif 000037
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＩＩの化合物である。
【０１２３】
更なる実施態様は、式ＩＩＩ：
2014513079.tif 000038
式ＩＩＩ
の構造を有する化合物であり、ここでｓ１は０から３であり、環Ｔ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びｒはこれまでに記載した。
【０１２４】
一実施態様は
2014513079.tif 000039
が
2014513079.tif 000040
である式ＩＩＩの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000041
が
2014513079.tif 000042
である式ＩＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000043
が
2014513079.tif 000044
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＩＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000045
が
2014513079.tif 000046
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＩＩＩの化合物である。
【０１２５】
また更なる実施態様は、式ＩＶ：
2014513079.tif 000047
式ＩＶ
の構造を有する化合物であり、ここで環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ｓ及びｒはこれまでに記載した。
【０１２６】
一実施態様は、
2014513079.tif 000048
が
2014513079.tif 000049
である式ＩＶの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000050
が
2014513079.tif 000051
である式ＩＶの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000052
が
2014513079.tif 000053
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＩＶの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000054
が
2014513079.tif 000055
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＩＶの化合物である。
【０１２７】
他の実施態様は式Ｖ：
2014513079.tif 000056
式Ｖ
の構造を有する化合物であり、ここで環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ｓ及びｒはこれまでに記載した。
【０１２８】
一実施態様は、
2014513079.tif 000057
が
2014513079.tif 000058
である式Ｖの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000059
が
2014513079.tif 000060
である式Ｖの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000061
が
2014513079.tif 000062
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式Ｖの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000063
が
2014513079.tif 000064
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式Ｖの化合物である。
【０１２９】
他の実施態様は、式Ｖａ：
2014513079.tif 000065
式Ｖａ
の構造を有する化合物であり、ここで環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ｓ及びｒはこれまでに記載した。
【０１３０】
一実施態様は、
2014513079.tif 000066
が
2014513079.tif 000067
である式Ｖａの化合物である。他の実施態様は
2014513079.tif 000068
が
2014513079.tif 000069
である式Ｖａの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000070
が
2014513079.tif 000071
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式Ｖａの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000072
が
2014513079.tif 000073
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式Ｖａの化合物である。
【０１３１】
他の実施態様は式Ｖｂ：
2014513079.tif 000074
式Ｖｂ
の構造を有する化合物であり、ここで、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びｒはこれまでに記載した。
【０１３２】
一実施態様は、
2014513079.tif 000075
が
2014513079.tif 000076
である式Ｖｂの化合物である。他の実施態様は
2014513079.tif 000077
が
2014513079.tif 000078
である式Ｖｂの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000079
が
2014513079.tif 000080
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式Ｖｂの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000081
が
2014513079.tif 000082
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式Ｖｂの化合物である。
【０１３３】
一実施態様は、Ｒ３がピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１３４】
他の実施態様では、Ｒ３が
2014513079.tif 000083
から選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１３５】
更に他の実施態様では、Ｒ３は
2014513079.tif 000084
から選択される。
【０１３６】
更に他の実施態様では、Ｒ３は
2014513079.tif 000085
から選択される。
【０１３７】
更なる実施態様は、
2014513079.tif 000086
が、
2014513079.tif 000087
である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１３８】
他の実施態様は、Ｒ５がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１３９】
一実施態様は、少なくとも一つのＲ５が−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１４０】
他の実施態様は、少なくとも一つのＲ５が
2014513079.tif 000088
から選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１４１】
一実施態様は、少なくとも一つのＲ５が−Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。更なる実施態様は、少なくとも一つのＲ５が置換又は未置換ピペラジン、置換又は未置換ピペリジン、置換又は未置換ピロリジン、又は置換又は未置換モルホリンである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。一実施態様は、少なくとも一つのＲ５が−ＯＲ１０である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。他の実施態様は、Ｒ４が独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、置換又は未置換アルキル、又は置換又は未置換アルコキシである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１４２】
一実施態様は、ｓがゼロである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１４３】
更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換アルキル、又は置換又は未置換ヘテロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。他の実施態様は、Ｑが置換又は未置換シクロアルキル,又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換シクロアルキルアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。一実施態様は、Ｑが置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１４４】
一実施態様は、Ｑが置換又は未置換アリールアルキル、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１４５】
他の実施態様は、Ｑが
2014513079.tif 000089
2014513079.tif 000090
2014513079.tif 000091
2014513079.tif 000092
から選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物である。
【０１４６】
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、式ＶＩ：
2014513079.tif 000093
式ＶＩ
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシドであり、ここで、
Ｗは結合であり；
Ｒ６は−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキル、又は環Ａに縮合した置換又は未置換シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
環Ａは置換又は未置換アリール又は０−４のＲ４で置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８である。
【０１４７】
一実施態様は、式ＶＩの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシドであり、
Ｗは結合であり；
Ｒ６は−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８である。
【０１４８】
一実施態様は、
2014513079.tif 000094
が
2014513079.tif 000095
である式ＶＩの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000096
が
2014513079.tif 000097
である式ＶＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000098
が
2014513079.tif 000099
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＶＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000100
が
2014513079.tif 000101
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＶＩの化合物である。
【０１４９】
他の実施態様は式ＶＩの構造の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシドであり、ここで、
Ｗは結合であり；
Ｒ６は−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｑは未置換アルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８である。
【０１５０】
更に他の実施態様は式ＶＩの構造の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシドであり、ここで、
Ｗは結合であり；
Ｒ６は−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換アルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリール置換であり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８である。
【０１５１】
ここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、式ＶＩＩの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000102
式ＶＩＩ
であり、ここで、
Ｗは結合であり；
Ｒ６は置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキル、又は環Ａに縮合した置換又は未置換シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
環Ａは置換又は未置換アリール又は０−４のＲ４で置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり;
ｒは０−８である。
【０１５２】
一実施態様はＱが置換又は未置換アルキルである式ＶＩＩの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換アルキルである式ＶＩＩの化合物である。更に他の実施態様はＱが未置換アルキルである式ＶＩＩの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル,置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール,置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである式ＶＩＩの化合物である。
【０１５３】
一実施態様は、
2014513079.tif 000103
が
2014513079.tif 000104
である式ＶＩＩの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000105
が
2014513079.tif 000106
である式ＶＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000107
が
2014513079.tif 000108
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＶＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000109
が
2014513079.tif 000110
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＶＩＩの化合物である。
【０１５４】
ここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、式ＶＩＩＩの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000111
式ＶＩＩＩ
であり、ここで、
Ｗは結合であり；
Ｒ６はＨ、又はハロゲンであり；
Ｒ７はアシル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキル、又は環Ａに縮合した置換又は未置換シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
環Ａは置換又は未置換アリール又は０−４のＲ４で置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ10は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル,置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり、又は２つのＲ10はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し;
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８である。
【０１５５】
一実施態様はＱが置換又は未置換アルキルである式ＶＩＩＩの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換アルキルである式ＶＩＩＩの化合物である。更に他の実施態様はＱが  未置換アルキルである式ＶＩＩＩの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである式ＶＩＩＩの化合物である。
【０１５６】
一実施態様は
2014513079.tif 000112
が
2014513079.tif 000113
である式ＶＩＩＩの化合物である。他の実施態様は
2014513079.tif 000114
が
2014513079.tif 000115
である式ＶＩＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000116
が
2014513079.tif 000117
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＶＩＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000118
が
2014513079.tif 000119
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＶＩＩＩの化合物である。
【０１５７】
またここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、式ＩＸの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000120
式ＩＸ
であり、ここで、
Ｗは結合であり；
Ｒ６は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ７は置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキル、又は環Ａに縮合した置換又は未置換シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
環Ａは置換又は未置換アリール又は０−４のＲ４で置換されたヘテロアリール置換であり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８である。
【０１５８】
一実施態様はＱが置換又は未置換アルキルである式ＩＸの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換アルキルである式ＩＸの化合物である。更に他の実施態様はＱが未置換アルキルである式ＩＸの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである式ＩＸの化合物である。
【０１５９】
一実施態様は、
2014513079.tif 000121
が
2014513079.tif 000122
である式ＩＸの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000123
が
2014513079.tif 000124
である式ＩＸの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000125
が
2014513079.tif 000126
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＩＸの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000127
が
2014513079.tif 000128
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＩＸの化合物である。
【０１６０】
ここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、式Ｘの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000129
式Ｘ
であり、ここで、
Ｗは結合であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はアシル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキル、又は環Ａに縮合した置換又は未置換シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
環Ａは置換又は未置換アリール又はＲ４で置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８である。
【０１６１】
一実施態様はＱが置換又は未置換アルキルである式Ｘの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換アルキルである式Ｘの化合物である。更に他の実施態様はＱが未置換アルキルである式Ｘの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである式Ｘの化合物である。
【０１６２】
一実施態様は、
2014513079.tif 000130
が
2014513079.tif 000131
である式Ｘの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000132
が
2014513079.tif 000133
である式Ｘの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000134
が
2014513079.tif 000135
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式Ｘの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000136
が
2014513079.tif 000137
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式Ｘの化合物である。
【０１６３】
ここに提供されるものは、幾つかの実施態様では、式ＸＩの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000138
式ＸＩ
であり、ここで、
ＷはＮ−Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａはＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｑは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールアルキルであり；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
ｒは０−８であり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールである。
【０１６４】
一実施態様はＱが置換又は未置換アルキルである式ＸＩの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換アルキルである式ＸＩの化合物である。更に他の実施態様はＱが未置換アルキルである式ＸＩの化合物である。更なる実施態様は、Ｑが置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換シクロアルキルアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アリールアルキル、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換ヘテロアリールアルキルである式ＸＩの化合物である。
【０１６５】
一実施態様は、
2014513079.tif 000139
が
2014513079.tif 000140
である式ＸＩの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000141
が
2014513079.tif 000142
である式ＸＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000143
が
2014513079.tif 000144
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＸＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000145
が
2014513079.tif 000146
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＸＩの化合物である。
【０１６６】
更なる態様は、式ＸＩＩの構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000147
式ＸＩＩ
であり、ここで、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の各々は独立してＮ−Ｒ１ａ、ＣＲ１Ｒ２、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１ａはＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
環Ａは置換又は未置換アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリール置換であり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８であり；
ｓは０−４であり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールである。
【０１６７】
一実施態様は、
2014513079.tif 000148
が
2014513079.tif 000149
である式ＸＩＩの化合物である。他の実施態様は
2014513079.tif 000150
が
2014513079.tif 000151
である式ＸＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000152
が
2014513079.tif 000153
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＸＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000154
が
2014513079.tif 000155
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＸＩＩの化合物である。
【０１６８】
幾つかの実施態様は、式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000156
式ＸＩＩＩ
であり、ここで、
Ｒ１ａはＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
環Ａは置換又は未置換アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８であり；
ｓは０−４であり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールである。
【０１６９】
一実施態様は、
2014513079.tif 000157
が
2014513079.tif 000158
である式ＸＩＩＩの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000159
が
2014513079.tif 000160
である式ＸＩＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000161
が
2014513079.tif 000162
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＸＩＩＩの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000163
が
2014513079.tif 000164
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＸＩＩＩの化合物である。
【０１７０】
幾つかの実施態様は式ＸＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000165
式ＸＩＶ
であり、ここで、
ｐは１、２又は３であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ又は置換又は未置換アルキルであり；又はＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１ａはＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
環Ａは置換又は未置換アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８であり；
ｓは０−４であり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールである。
【０１７１】
式ＸＩＶの幾つかの実施態様では、環Ａはヘテロアリール環である。式ＸＩＶの幾つかの実施態様では、環Ａはアリール環である。式ＸＩＶの幾つかの実施態様では、環Ａはヘテロシクロアルキル環である。式ＸＩＶの幾つかの実施態様では、環Ａはシクロアルキル環である。
【０１７２】
一実施態様は、
2014513079.tif 000166
が
2014513079.tif 000167
である式ＸＩＶの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000168
が
2014513079.tif 000169
である式ＸＩＶの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000170
が
2014513079.tif 000171
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＸＩＶの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000172
が
2014513079.tif 000173
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＸＩＶの化合物である。
【０１７３】
幾つかの実施態様は式ＸＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000174
式ＸＶ
であり、ここで、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の各々は独立してＮ−Ｒ１ａ、ＣＲ１Ｒ２、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１ａはＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
環ＢはＲ５で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル又は置換又は未置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０−８であり；
ｓは０−４であり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、置換又は未置換ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールである。
【０１７４】
一実施態様は、
2014513079.tif 000175
が
2014513079.tif 000176
である式ＸＶの化合物である。他の実施態様は、
2014513079.tif 000177
が
2014513079.tif 000178
である式ＸＶの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000179
が
2014513079.tif 000180
であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍが０、１、又は２である式ＸＶの化合物である。更なる実施態様は、
2014513079.tif 000181
が
2014513079.tif 000182
であり、Ｒ６がメチルであり、ｍが０である式ＸＶの化合物である。
【０１７５】
幾つかの実施態様では、化合物は式ＸＶＡ、式ＸＶＢ、式ＸＶＣ又は式ＸＶＤの構造を有しており又はその薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド：
2014513079.tif 000183
であり、ここで、
各Ｒ１１は独立してＨ、ハロゲン、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換アルコキシであり、あるいは２つのＲ１１がそれらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成し；かつ
ｋが１−４である。
【０１７６】
更なる態様は、構造：
2014513079.tif 000184
2014513079.tif 000185
2014513079.tif 000186
2014513079.tif 000187
2014513079.tif 000188
2014513079.tif 000189
2014513079.tif 000190
2014513079.tif 000191
2014513079.tif 000192
2014513079.tif 000193
2014513079.tif 000194
2014513079.tif 000195
2014513079.tif 000196
2014513079.tif 000197
2014513079.tif 000198
2014513079.tif 000199
2014513079.tif 000200
2014513079.tif 000201
2014513079.tif 000202
2014513079.tif 000203
2014513079.tif 000204
2014513079.tif 000205
2014513079.tif 000206
2014513079.tif 000207
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はＮ−オキシドである。
【０１７７】
一態様は、構造：
2014513079.tif 000208
を有する化合物であり、ここで、
Ｒ１はＲ１の炭素原子を介してフェニル基に結合し、少なくとも一つのＲ４で置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換ヘテロアルキル、置換又は未置換シクロアルキル、及び置換又は未置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２は
2014513079.tif 000209
又は
2014513079.tif 000210
であり；
Ｒ６はＨ又は置換又は未置換アルキルであり；
ｎとｍはそれぞれ独立して０から４の整数であり；
Ｒ７は置換又は未置換アルキル−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ８はＨ又はＲ９であり；
Ｒ９は置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール又は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１０はそれらが結合する原子と共に複素環を形成し；
Ｒ３は置換又は未置換アルキルであり；又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はＮ−オキシドである。
【０１７８】
他の実施態様では、Ｒ１はＲ１の炭素原子を介してフェニル基に結合した５員ヘテロアリール基である。他の実施態様では、Ｒ１はＲ１の炭素原子を介してフェニル基に結合した６員ヘテロアリール基である。更なる実施態様では、５員又は６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換又は未置換アルキルから選択される少なくとも一つのＲ４で置換される。他の実施態様では、５−又は６員ヘテロアリール基は少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される。他の実施態様では、Ｃ１−Ｃ６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１７９】
他の実施態様では、Ｒ２は
2014513079.tif 000211
であり；ここで、Ｒ６はＨ、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施態様ではＲ２は
2014513079.tif 000212
であり；ここでＲ６はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施態様では、Ｒ６はメチルである。更なる実施態様では、Ｒ６はエチルである。他の更なる実施態様では、Ｒ６はイソ−プロピルである。更に他の実施態様では、Ｒ６は水素である。更なる実施態様では、Ｒ５はハロゲンである。他の実施態様では、Ｒ５はＣｌである。更なる実施態様では、Ｒ５はＦである。他の更なる実施態様では、Ｒ５はＢｒである。他の実施態様では、ｍは１であり、ｎは０である。他の実施態様では、ｍは０であり、ｎは０である。
【０１８０】
一実施態様ではＲ３はメチルである。他の実施態様では、Ｒ３はエチルである。
【０１８１】
一態様は、構造：
2014513079.tif 000213
を有する化合物で、ここで、
Ｒ１は
2014513079.tif 000214
から選択され、
Ｒ２は
2014513079.tif 000215
から選択され；かつ
Ｒ３はメチル又はエチルであり；又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はＮ−オキシドである。
【０１８２】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は小分子である。ここで言及される場合、「小分子」はサイズが約５キロダルトン（ｋＤａ）未満の有機分子である。幾つかの実施態様では、小分子は、約４ｋＤａ、３ｋＤａ、約２ｋＤａ、又は約１ｋＤａ未満である。幾つかの実施態様では、小分子は約８００ダルトン（Ｄａ）、約６００Ｄａ、約５００Ｄａ、約４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａ、又は約１００Ｄａより小さい。幾つかの実施態様では、小分子は約４０００ｇ／ｍｏｌより小さく、約３０００ｇ／ｍｏｌ、２０００ｇ／ｍｏｌより小さく、約１５００ｇ／ｍｏｌより小さく、約１０００ｇ／ｍｏｌより小さく、約８００ｇ／ｍｏｌより小さく、又は約５００ｇ／ｍｏｌより小さい。幾つかの実施態様では、小分子は非高分子である。典型的には、小分子は、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖類、糖タンパク質、又はプロテオグリカンではないが、しかし約４０までのアミノ酸のペプチドを含む。小分子の誘導体は、元の小分子と同じ構造的コアを共有する分子のことであるが、その分子は元の小分子から一連の化学反応によって調製される。一例として、小分子のプロドラッグはその小分子の誘導体である。小分子のアナログは元の小分子と同一の又は類似の構造的コアを共有する分子に言及し、そのアナログは、元の小分子と同様な又は関連した経路で、又は当該技術分野で認められた変形方法によって合成される。
【０１８３】
ある実施態様では、ここに記載された化合物は一又は複数のキラル中心を有する。従って、全ての立体異性体が本明細書で想定されている。多様な実施態様では、ここに記載された化合物は、光学活性又はラセミ体で存在する。ここに記載された化合物は、ラセミの、光学活性の、幾何異性の及び立体異性の形態、又はここに記載された治療的に有益な特性を有するそれらの組合せを網羅すると理解されるべきである。光学活性体の調製は何れかの適切な方法、例えば、非限定的例として、ラセミ体の再結晶法による分割により、光学活性な出発物質からの合成により、不斉合成により、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離により達成される。幾つかの実施態様では、一又は複数の異性体の混合物が、ここに記載された治療的化合物として利用される。ある実施態様では、ここに記載された化合物は一又は複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、エナンチオ選択的合成及び／又はエナンチオマー又はジアステレオマー混合物の分離を含む何れの方法によっても調製される。化合物及びそれらの異性体の分割は、非限定的例として、化学的方法、酵素的方法、分別結晶法、蒸留、クロマトグラフィなどを含む何れの方法によっても達成される。
【０１８４】
様々な実施態様では、ここに記載された薬学的に許容可能な塩は、非限定的例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などを含む。更に、薬学的に許容可能な塩は、非限定的例として、アルカリ土類塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性の又はカルシウム）、アンモニウム塩などを含む。
【０１８５】
ここに記載された化合物は、また一又は複数の原子が同じ原子数を持つが原子質量又は質量数が通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子で置換されている同位体標識化合物も含む。ここに記載される化合物へ含めるのに適した同位体の例は、限定するものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６ＣＩ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓなどを含む。幾つかの実施態様では、同位体標識された化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布研究に有用である。幾つかの実施態様では、重水素などの重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増加したインビボ半減期又は減少した投与必要量）に由来するある種の治療的利益をもたらす。幾つかの実施態様では、陽電子放射同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎによる置換は、基質レセプター占有試験のための陽電子放出トポグラフィ（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法によって、又は、そうでなければ採用される非標識試薬に代えて、適切な同位体標識試薬を用いる方法により、調製される。
【０１８６】
ここに記載された化合物、及び異なる置換基を有するその他の関連化合物は、ここに記載の方法及び材料を用いて、例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4版, (Wiley 1992)；Carey及びSundberg, Advanced Organic Chemistry 4版, Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)、及びGreen及びWuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3版, (Wiley 1999)（それらの全てはそのような開示について出典明示により援用する）に記載されたようにして合成される。ここに記載された化合物の一般的調製方法は、適当な試薬及び条件を用いて、ここに提供された式に見出される様々な置換基の導入に対して修正される。一指針として、次の合成法が利用される。
【０１８７】
ここに記載された化合物は、市販品として入手可能な化合物から出発して任意の適切な方法を用いて合成され、又はここに記載された手順を使用して調製される。
【０１８８】
求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成
ここに記載された化合物は、求電子試薬及び／又は求核試薬を用いて修飾されて、新たな官能基又は置換基を形成する。「共有結合及びその前駆体の例」と題する表Ａは、共有結合及び共有結合を生じる前駆体官能基の選択された非限定的例の一覧を示す。表Ａは、共有結合を与える求電子試薬と求核試薬の可能な組合せの多様性に対するガイダンスとして使用される。前駆体官能基は求電子群及び求核群として示される。
【０１８９】
2014513079.tif 000216
2014513079.tif 000217
【０１９０】
保護基の使用
記載された反応において、反応におけるその望まれない関与を避けるために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護することが必要であり、これらの反応性官能基は最終製品に望まれれる。保護基は反応性部分の幾つか又は全てをブロックするために、また保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に関与するのを阻止するために使用される。幾つかの実施態様では、各保護基は異なる手段で除去可能であることが考えられる。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は差次的除去の要求を満たす。
【０１９１】
幾つかの実施態様では、保護基は酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解）、及び／又は酸化的条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定で、水素化分解で除去可能であるＣｂｚ基、及び塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、例えば、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸反応性の基又は酸及び塩基の双方に反応性であるが加水分解によって除去可能であるカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定するものではないが、メチル、エチル及びアセチルなどの塩基反応性の基でブロックされる。
【０１９２】
幾つかの実施態様では、カルボン酸及びヒドロキシ反応性の部分はベンジル基のような加水分解的に除去可能な保護基でブロックされる一方、酸と水素結合が可能なアミノ基はＦｍｏｃのような塩基反応性の基でブロックされる。カルボン酸反応性の部分はここで例示されるような単純なエステル化合物へ転換させることによって保護され、それはアルキルエステルへの変換を含み、又は２，４−ジメトキシベンジルのような酸化的に除去可能な保護基でブロックされる一方、共存するアミノ基はフッ化物で反応性のシリルカルバメートでブロックされる。
【０１９３】
アリルブロック基は、安定であり、続いて金属又はパイ酸触媒で除去されるから、酸−及び塩基−保護基の存在下で有用である。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸反応性のｔ−ブチルカーバメート又は塩基反応性のアセテートアミン保護基の存在下でＰｄ０触媒反応で脱保護される。また、保護基の他の形態は、化合物又は中間体が結合している樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされて、反応しない。一端樹脂から離れると、官能基は反応することができる。
【０１９４】
典型的なブロック／保護基は次から選択される：
2014513079.tif 000218
【０１９５】
他の保護基、加えて保護基の創製及びその除去へ適用可能な技術の詳細な説明は、その開示に対して出典明示によりここに援用されるGreene及びWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999、及びKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されている。
【０１９６】
特定の定義
ここで使用される場合、「治療」、「治療する（treat）」、又は「治療する（treating）」という用語は治療的利益及び／又は予防的利益を達成することを含む。治療的利益とは、根底にある障害又は治療されている症状の根絶又は改善を含むことを意味する。例えば、ハンチントン病の個体において、治療的利益は病気の進行の軽減又は部分的及び／又は完全な停止、又は病気の部分的又は完全な逆転を含む。また、治療的利益は根底にある状態と関連した一又は複数の生理学上の又は心理学上の徴候の根絶又は改善でも達成され、例えば、患者が依然としてその病気に罹患している事実にも拘わらず、ある改善が患者に観察される。例えば、てんかんを患っている個体において、治療的利益は発作の軽減又は部分的及び／又は完全な停止、又は発作頻度の低減を含む。治療の予防的利益は、症状の阻止、症状の進行の遅延、又は症状の起こり易さの低減を含む。ここにおいて、「治療」、「治療する（treat）」、又は「治療する（treating）」は予防を含む。
【０１９７】
ここで使用される場合、「異常なスパインサイズ」なる語句は、同一年齢の正常な個体（例えば、マウス、ラット又はヒト）における同一の脳領域（例えば、ＣＡ１領域、前頭前野皮質）におけるスパイン体積又は表面積に対して有意に外れるＣＮＳ疾患と関連した樹状突起スパイン体積又は樹状突起スパイン表面積（例えば、スパイン頭部及び／又はスパイン首部の体積又は表面積）を表す；そのような異常性は、例えば、組織試料、適切な動物モデル、死体分析、又は他のモデル系を含む方法によって、適当であると決定される。
【０１９８】
「欠陥のあるスパイン形態」又は「異常なスパイン形態」又は「異常なスパイン形態」なる語句は、同じ年齢の正常な個体（例えば、マウス、ラット又はヒト）における同一の脳領域で観察される樹状突起スパイン形状、体積、表面積、長さ、幅（例えば、ネック直径）、スパイン頭部直径、スパイン頭部体積、スパイン頭部表面積、スパイン密度、成熟スパインの未成熟スパインに対する比、スパイン体積のスパイン長に対する比等に対する、ＣＮＳ疾患と関連した異常な樹状突起スパイン形状、体積、表面積、長さ、幅（例えば、ネック直径）、スパイン密度、成熟スパインの未成熟スパインに対する比、スパイン体積のスパイン長に対する比等を意味する；そのような異常性又は欠陥は、例えば、組織試料、関連した動物モデル、死体分析又は他のモデル系を含む方法によって適当であると決定される。
【０１９９】
「異常なスパイン機能」又は「欠陥のあるスパイン機能」又は「異常なスパイン機能」なる語句は、樹状突起スパインが、同一年齢の正常な個体における同一の脳領域中での樹状突起スパインと比べて、ＣＮＳ疾患と関連した刺激依存性の形態的又は機能的変化（例えば、ＡＭＰＡ及び／又はＮＭＤＡレセプター、ＬＴＰ、ＬＴＤ等の活性化後の）を受ける欠陥を表す。スパイン機能における「欠陥」は、例えば、樹状突起スパイン可塑性の低下、（例えば、樹状突起スパイン形態又は樹状突起スパイン中でのアクチン再配列における異常に小さな変化）、又は樹状突起可塑性の過剰レベル、（例えば、樹状突起スパイン形態又は樹状突起スパイン中におけるアクチン再配列の異常に大きな変化）を含む。そのような異常性又は欠陥は、例えば、組織試料、適切な動物モデル、死体分析又は他のモデル系を含む方法によって適当であると決定される。
【０２００】
「異常なスパイン運動性」なる語句は、ＣＮＳ疾患と関連した樹状突起スパインの、同一年齢の正常な個体における同一の脳領域における樹状突起スパインと比べての、顕著に低い又は高い動きを表す。スパイン形態（例えば、スパイン長さ、密度など）又はシナプス可塑性又はシナプス機能（例えば、ＬＴＰ、ＬＴＤなど）又はスパイン運動性における何らかの欠陥は、例えば、前頭皮質、海馬、扁桃体、ＣＡ１領域、前頭前野皮質などを含む脳の如何なる領域でも生じる。そのような異常性又は欠陥は、例えば組織試料、関連した動物モデル、死体分析又は他のモデル系を含む方法によって、適当であると決定される。
【０２０１】
ここで使用される場合、「生物学的に活性な」なる語句は生物システム及び／又は生物において活性を有する任意の物質の特徴を表す。例えば、生物に投与されたときに、その生物に生物学的効果を持つ物質は生物学的に活性であると考えられる。特定の実施態様では、タンパク質又はポリペプチドが生物学的に活性である場合、該タンパク質又はポリペプチドの少なくとも一つの生物学的活性を共有するそのタンパク質又はポリペプチドの一部は、典型的には「生物学的に活性な」部分と称される。
【０２０２】
ここに記載されるように、ＣＮＳ疾患は脊髄又は脳の何れかに悪影響を及ぼす場合がある疾患である。例としてのみ挙げるならば、ＣＮＳ疾患は、統合失調症、精神病、統合失調感情障害、統合失調症様、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、閉経に付随する認知機能低下、パーキンソン病、ハンチントン病、薬物乱用及び薬物依存症、脆弱Ｘ、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症Ｉ、神経線維腫症ＩＩ、結節性硬化症、臨床的鬱病、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマン・ピック病、海綿状脳症、ラフォラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型高フェニルアラニン血症、全般性不安障害、ターナー症候群、ロウ症候群、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、及び神経性過食症を含む。
【０２０３】
ここで使用される場合、精神遅滞は、顕著に障害性の認知機能及び適応行動における欠損で特徴付けられる障害である。例としてのみ挙げるならば、精神遅滞は、ダウン症候群、胎児アルコール症候群、クラインフェルター症候群、先天性甲状腺不全、ウイリアムス症候群、スミス−レムリ−オピッツ症候群、プレイダーウイリ症候群、レラン−マクダーミド症候群、モワット−ウイルソン症候群、繊毛関連疾患又はロウ症候群である。
【０２０４】
ここで使用される場合、「皮質下認知症」なる用語は、ハンチントン病に関係した症状（例えば、計画、認識的柔軟性、抽象的思考、ルール習得能力、適切な行動開始、不適切な行動禁止のような実行機能における欠損；短期間の記憶欠損、長期間の記憶困難、エピソード（人生の記憶）、操作（どのように行動を実行するかの記憶）及び仕事の記憶など）における欠損）のような記憶欠損を表す。ある例では、「認知症への進行」は神経心理学上の又は行動上の試験で特定され、追跡され又は診断される。他の例では、「認知症への進行」は、神経画像処理又は脳スキャンによって特定され、追跡され又は診断される。
【０２０５】
ここで使用される場合、「有効量」なる用語は、全身性に投与されたときに、有益な又は所望の結果、例えば、有益な又は所望の臨床的結果又は増強された認知、記憶、気分又は他の所望の効果を発揮するのに十分な量である。有効量はまた予防的効果を生じる量、例えば、ＣＮＳ疾患と関連した病理学上の又は望ましくない症状の発現を遅らせ、減らし又は消滅させる量である。有効量は場合によっては一又は複数の投与で投与される。治療の観点から、ここに記載された組成物の「有効量」は、例えば、認知症へ向かう認知機能低下、精神遅滞などのＣＮＳ疾患の進行を緩和し、軽減し、改善し、安定化し、逆転し又は遅らせるために十分な量である。「有効量」は、単独で又は疾病又は疾患を治療するために使用される一又は複数の薬剤と併せて用いられる任意のＰＡＫ阻害剤を含む。ここに記載される治療剤の「有効量」は、患者の主治医又は他の医療提供者によって決定されるであろう。治療的有効量がどうなるかに影響する因子は、ＰＡＫ阻害剤の吸収プロファイル（例えば、その脳内への取り込み速度）、病気の開始から経過した時間、及び年齢、身体的状態、他の病的状態の存在、及び治療を受けている個体の栄養状態を含む。加えて、患者が受けている他の投薬、例えば、ＰＡＫ阻害薬と組合せて用いられる抗鬱剤は、投与されるべき治療薬の治療的有効量の決定に典型的に影響するであろう。
【０２０６】
ここで使用される場合、「阻害剤」なる用語は、標的分子、例えばｐ２１活性化キナーゼの一又は複数の生物学的活性を阻害することができる（部分的阻害又はアロステリック阻害を含む）分子を表す。阻害剤は、例えば、標的分子の活性を弱め又は抑制し、及び／又はシグナル伝達を弱め又は抑制することによって作用する。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、一又は複数のＰＡＫの実質的に完全な阻害を引き起こす。幾つかの実施態様では、「部分的阻害剤」なる語句は、例えば標的分子の活性を部分的に弱め又は抑制することによって、及び／又はシグナル伝達を部分的に弱め又は抑制することによって、部分的応答を誘発することができる分子を表す。ある例では、部分的阻害剤は阻害剤の空間的配置、電子的特性又は幾つかの他の物理化学的及び／又は生物学的特性を模倣する。ある例では、阻害剤の高いレベルの存在下で、部分的阻害剤は標的分子の占有に対して阻害剤と競合し、阻害剤単独に対して、有効性の低下をもたらす。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、一又は複数のＰＡＫの部分的阻害剤である。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤はＰＡＫのアロステリック分子である。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのｐ２１結合ドメインをブロックする。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのＡＴＰ結合部位をブロックする。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は「ＩＩ型」キナーゼ阻害剤である。ある実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫをその不活性コンホメーションで安定化する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫの「ＤＦＧ−外」コンホメーションを安定化する。
【０２０７】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫと少なくとも一つのその天然の結合相手（例えば、Ｃｄｃ４２又はＲａｃ）の間の結合を弱め、破壊し、及び／又は除去する。ある例では、ＰＡＫと少なくとも一つのその天然の結合相手の間の結合は、ＰＡＫ阻害剤の存在下よりも、ＰＡＫ阻害剤の不存在下において、より強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％又は２０％）。あるいは、又は追加的に、ＰＡＫ阻害剤は、例えば、直接的に触媒部位に結合することによって、又は例えば、触媒部位が基質に接近できないようになるようにＰＡＫのコンホメーションを変えることによって、ＰＡＫのホスホトランスフェラーゼ活性を阻害する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、少なくとも一つのその標的基質、例えば、ＬＩＭキナーゼ１（ＬＩＭＫ１）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、コルタクチンを；又はそれ自身を、リン酸化する能力を阻害する。ＰＡＫ阻害剤は、無機及び／又は有機化合物を含む。
【０２０８】
幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン長を増加させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン長を減少させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起ネック直径を増加させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起ネック直径を減少させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン頭部直径を増加させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部直径を減少させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン頭部体積を増加させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン頭部体積を減少させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン表面積を増加させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン表面積を減少させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン密度を増加させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起スパイン密度を減少させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤はキノコ形状の突起スパインの数を増加させる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤はキノコ形状の突起スパインの数を減少させる。
【０２０９】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は直接的ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ここに記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は間接的ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ここに記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ活性を、約１．１倍〜約１００倍、例えば、約１．２倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、２．０倍、３．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．５倍、９．７倍、１０倍、１２倍、１４倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、９０倍、９５倍、又はＰＡＫ活性の基本的レベルに対して約１．１倍〜約１００倍の間の任意の他の量だけ減少させる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は可逆的なＰＡＫ阻害剤である。他の実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は非可逆的ＰＡＫ阻害剤である。直接的ＰＡＫ阻害剤はＣＮＳ疾患を治療するための医薬の製造に使用されてもよい。
【０２１０】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法に使用されるＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性に対する１００μＭ未満のインビトロＥＤ５０（例えば、１０μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、０．８μＭ未満、０．６μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００９９μＭ未満、０．００９８μＭ未満、０．００９７μＭ未満、０．００９６μＭ未満、０．００９５μＭ未満、０．００９４μＭ未満、０．００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満又は０．００９０μＭ未満）を有する。
【０２１１】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法に使用されるＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性に対する１００μＭ未満のインビトロＥＤ５０（例えば、１０μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、０．８μＭ未満、０．６μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００９９μＭ未満、０．００９８μＭ未満、０．００９７μＭ未満、０．００９６μＭ未満、０．００９５μＭ未満、０．００９４μＭ未満、０．００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満又は０．００９０μＭ未満）を有する。
【０２１２】
ここで使用される場合、シナプス機能はシナプス伝達及び／又はシナプス可塑性を表し、シナプス可塑性の安定化を含む。ここで使用される場合、「シナプス可塑性の欠陥」又は「異常なシナプス可塑性」は、そのシナプスの刺激に引続く異常なシナプス可塑性を表す。幾つかの実施態様では、シナプス可塑性の欠陥はＬＴＰの減少である。幾つかの実施態様では、シナプス可塑性の欠陥はＬＴＤの増加である。幾つかの実施態様では、シナプス可塑性の欠陥は迷走性の（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加している又は減少している）シナプス可塑性である。ある例では、シナプス可塑性の尺度はＬＴＰ及び／又はＬＴＤ（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激よって誘発される）、及び安定化後のＬＴＰ及び／又はＬＴＤである。幾つかの実施態様では、ＬＴＰ及び／又はＬＴＤの安定化は、前頭皮質、海馬、前頭前野皮質、扁桃体又はそれらの任意の組合せを含む脳の任意の領域で生ずる。
【０２１３】
ここで使用される場合、「シナプス可塑性の安定化」は、誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば１Ｈｚ）刺激）に続く安定なＬＴＰ又はＬＴＤを表す。
【０２１４】
「シナプス伝達の異常な安定化」（例えば、ＬＴＰ又はＬＴＤの異常な安定化）は、誘導パラダイム（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）又は薬理学的又は電気生理学的手段による長期間の脆弱性に続くシナプス伝達の安定なベースラインの確立の失敗を表す。
【０２１５】
ここで使用される場合、「シナプス伝達」又は「ベースラインシナプス伝達」は、正常な個体（例えば、ＣＮＳ疾患を患っていない個体）の、又は正常な個体の動物モデルに対して予測された、ＥＰＳＰ及び／又はＩＰＳＰ振幅及び周波数、ニューロンの興奮性、又は集合スパイク域値を表す。ここで使用される場合、「異常なシナプス伝達」又は「欠陥のあるシナプス伝達」は、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルに対して予測された、シナプス伝達に比べたシナプス伝達の何らかの偏差を表す。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っている個体は、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルについて予測されたベースラインシナプス伝達に比べて、ベースラインシナプス伝達の減少であるベースラインシナプス伝達の欠陥を有する。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っている個体は、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルについて予測されたベースラインシナプス伝達に比べて、ベースラインシナプス伝達の増加であるベースラインシナプス伝達の欠陥を有する。
【０２１６】
ここで使用される場合、「感覚運動ゲーティング」は、例えば、プレパルス抑制（ＰＰＩ）及び／又はヒト驚愕反応慣れの測定で評価される。幾つかの実施態様では、感覚運動ゲーティングの欠陥は、感覚運動ゲーティングの欠損である。幾つかの実施態様では、感覚運動ゲーティングの欠陥は、感覚運動ゲーティングの増進である。
【０２１７】
ここで使用される場合、「異常なシナプス可塑性の正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体において、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルについて予測されたシナプス可塑性と実質的に同一であるシナプス可塑性のレベルへの異常なシナプス可塑性の変化を表す。ここで使用される場合、実質的な同一は、例えば、正常な個体で測定されたシナプス可塑性の約９０％〜約１１０％、又は正常な個体の動物モデルから予測されるレベルへを意味する。他の実施態様では、実質的な同一は、例えば、正常な個体で測定されたシナプス可塑性の約８０％〜約１２０％、又は正常な個体の動物モデルから予測されるレベルへを意味する。更に他の実施態様では、実質的な同一は、例えば、正常な個体で測定された、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の約７０％〜約１３０％を意味する。ここで使用される場合、「異常なシナプス可塑性の部分的正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なシナプス可塑性の、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測される可塑性に傾く何れかの変化を表す。ここで使用される場合、「部分的に正常化されたシナプス可塑性」又は「部分的に正常なシナプス可塑性」は、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の、例えば、±約２５％、±約３５％、±４５％、±約５５％、±約６５％又は±約７５％である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なシナプス可塑性の正常化又は部分的正常化は、異常なシナプス可塑性が、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性より高い場合に、異常なシナプス可塑性を低下させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なシナプス可塑性の正常化又は部分的正常化は、異常なシナプス可塑性が、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性より低い場合に、異常なシナプス可塑性を増加させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体におけるシナプス可塑性の正常化又は部分的正常化は、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と比較して、迷走性の（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加している又は減少している）シナプス可塑性から正常な（例えば、安定な）又は部分的に正常な（例えば、より揺らぎの少ない）シナプス可塑性への変化である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体におけるシナプス可塑性の正常化又は部分的正常化は、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と比較して、非安定化シナプス可塑性から正常な（例えば、安定な）又は部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）シナプス可塑性への変化である。
【０２１８】
ここで使用される場合、「異常なベースラインシナプス伝達の正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なベースラインシナプス伝達の、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と実質的に同一のベースラインシナプス伝達のレベルへの変化を表す。ここで使用される場合、実質的に同一は、正常な個体で測定された、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の、例えば、約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様では、実質的に同一は、正常な個体で測定された、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の、例えば、約８０％〜約１２０％をを意味する。更に他の実施態様では、実質的に同一は、正常な個体にで測定された、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の、例えば、約７０％〜約１３０％を意味する。ここで使用される場合、「異常なベースラインシナプス伝達の部分的正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体において、異常なベースラインシナプス伝達の、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達へ傾く何れかの変化を表す。ここで使用される場合、「部分的に正常化されたベースラインシナプス伝達」又は「部分的に正常なベースラインシナプス伝達」は、正常な個体の測定された、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の、例えば、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％又は±約７５％である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なベースラインシナプス伝達の正常化又は部分的正常化は、異常なベースラインシナプス伝達が正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達より高い場合、異常なベースラインシナプス伝達を低下させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なベースラインシナプス伝達の正常化又は部分的正常化は、異常なベースラインシナプス伝達が正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達より低い場合、異常なベースラインシナプス伝達を増加させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体におけるベースラインシナプス伝達の正常化又は部分的正常化は、迷走性の（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加している又は減少している）ベースラインシナプス伝達から、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と比べて正常な（例えば安定な）又は部分的に正常な（例えば、より揺らぎが少ない）ベースラインシナプス伝達への変化である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なベースラインシナプス伝達の正常化又は部分的正常化は、非安定化ベースラインシナプス伝達から、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と比べて正常な（例えば、安定な）又は部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ベースラインシナプス伝達への変化である。
【０２１９】
ここで使用される場合、「異常なシナプス機能の正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なシナプス機能の、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と、実質的に同一のシナプス機能レベルへの変化を表す。ここで使用される場合、実質的に同一の安定性は、正常な個体における、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の、例えば、約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様では、実質的に同一の安定性は、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の、例えば、約８０％〜約１２０％を意味する。更に他の実施態様では、実質的に同一の安定性は、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の、例えば、約７０％〜約１３０％を意味する。ここで使用される場合、「異常なシナプス機能の部分的正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能へ傾く異常なシナプス機能の何れかの変化である。ここで使用される場合、「部分的に正常化されたシナプス機能」又は「部分的に正常なシナプス機能」は、正常な個体で測定された、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の、例えば、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％又は±約７５％である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なシナプス機能の正常化又は部分的正常化は、異常なシナプス機能が、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるレベルより高い場合、異常なシナプス機能を低下させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なシナプス機能の正常化又は部分的正常化は、異常なシナプス機能が正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるレベルより低い場合、異常なシナプス機能を増加させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体におけるシナプス機能の正常化又は部分的正常化は、迷走性の（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加している又は減少している）シナプス機能から、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と比べて正常な（例えば、安定な）又は部分的に正常な（例えば、より揺らぎが少ない）シナプス機能への変化である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なシナプス機能の正常化又は部分的正常化は、非安定化シナプス機能から、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能レベルと比べて、正常な（例えば、安定な）又は部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）シナプス機能への変化である。
【０２２０】
ここで使用される場合、「異常な長期増強（ＬＴＰ）の正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なＬＴＰの、正常な個体の、又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰと実質的に同一であるＬＴＰのレベルへの変化を表す。ここで使用される場合、実質的に同一は、例えば、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様では、実質的に同一は、例えば、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約８０％〜約１２０％を意味する。更なる他の実施態様では、実質的に同一は、例えば、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約７０％〜約１３０％を意味する。ここにおいて「異常なＬＴＰの部分的正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なＬＴＰの、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰへ傾く何れかの変化を表す。ここで使用される場合、「部分的に正常化されたＬＴＰ」又は「部分的に正常なＬＴＰ」は、例えば、正常な個体で測定された又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％又は±約７５％である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なＬＴＰの正常化又は部分的正常化は、異常なＬＴＰが、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰより高い場合は、異常なＬＴＰを低下させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なＬＴＰの正常化又は部分的正常化は、異常なＬＴＰが正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰより低い場合は、異常なＬＴＰを増加させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体において、ＬＴＰの正常化又は部分的正常化は、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰに比べて迷走性の（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加している又は減少している）なＬＴＰから正常な（例えば安定な）又は部分的に正常な（例えば、より揺らぎの少ない）ＬＴＰへの変化である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体での異常なＬＴＰの正常化又は部分的正常化は、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰに比べて、非安定化ＬＴＰから正常な（例えば、安定な）又は部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ＬＴＰへの変化である。
【０２２１】
ここで使用される場合、「異常な長期抑圧（ＬＴＤ）の正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体中の異常なＬＴＤの、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤと実質的に同一のＬＴＤのレベルへの変化を表す。ここで使用される場合、実質的に同一は、正常な個体における又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの、例えば、約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様では、実質的に同一は、正常な個体における又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの、例えば、約８０％〜約１２０％を意味する。更なる他の実施態様では、実質的に同一は、正常な個体における又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの、例えば、約７０％〜約１３０％を意味する。ここで使用される場合、「異常なＬＴＤの部分的正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体において、異常なＬＴＤの、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤに傾く何れかの変化を表す。ここで使用される場合、「部分的に正常化されたＬＴＤ」又は「部分的に正常なＬＴＤ」は、正常な個体で測定された又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの、例えば、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％又は±約７５％である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なＬＴＤの正常化又は部分的正常化は、異常なＬＴＤが正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤより高い場合は、異常なＬＴＤを低下させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なＬＴＤの正常化又は部分的正常化は、異常なＬＴＤが正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤより低い場合は、異常なＬＴＤを増加させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常なＬＴＤの正常化又は部分的正常化は、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰに比べて迷走性の（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加している又は減少している）なＬＴＤから正常な（例えば安定な）又は部分的に正常な（例えば、より揺らぎの少ない）ＬＴＤへの変化である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体での異常なＬＴＤの正常化又は部分的正常化は、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤに比べて、非安定化ＬＴＤから正常な（例えば、安定な）又は部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ＬＴＤへの変化である。
【０２２２】
ここで使用される場合、「異常な感覚運動ゲーティングの正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体中の異常な感覚運動ゲーティングの、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングと実質的に同一の感覚運動ゲーティングのレベルへの変化を表す。ここで使用される場合、実質的に同一は、正常な個体における又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの、例えば、約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様では、実質的に同一は、正常な個体における又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの、例えば、約８０％〜約１２０％を意味する。更なる他の実施態様では、実質的に同一は、正常な個体における又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの、例えば、約７０％〜約１３０％を意味する。ここで使用される場合、「異常な感覚運動ゲーティングの部分的正常化」は、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体において、異常な感覚運動ゲーティングの、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングに傾く何れかの変化を表す。ここで使用される場合、「部分的に正常化された感覚運動ゲーティング」又は「部分的に正常な感覚運動ゲーティング」は、正常な個体で測定された又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの、例えば、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％又は±約７５％である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常な感覚運動ゲーティングの正常化又は部分的正常化は、異常な感覚運動ゲーティングが正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングより高い場合は、異常な感覚運動ゲーティングを低下させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常な感覚運動ゲーティングの正常化又は部分的正常化は、異常な感覚運動ゲーティングが正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングより低い場合は、異常な感覚運動ゲーティングを増加させることである。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体における異常な感覚運動ゲーティングの正常化又は部分的正常化は、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングに比べて迷走性の（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加している又は減少している）な感覚運動ゲーティングから正常な（例えば安定な）又は部分的に正常な（例えば、より揺らぎの少ない）感覚運動ゲーティングへの変化である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患を患っているか、その疑いがあるか又は罹り易い個体での異常な感覚運動ゲーティングの正常化又は部分的正常化は、正常な個体又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングに比べて、非安定化感覚運動ゲーティングから正常な（例えば、安定な）又は部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）感覚運動ゲーティングへの変化である。
【０２２３】
ここで使用される場合、核酸配列の「発現」は、一又は複数の次の事象を表す：（１）ＤＮＡ配列から（例えば、転写による）ＲＮＡテンプレートの生産；（２）ＲＮＡ転写のプロセシング（例えば、スプライシング、エディティング、５’キャップ形成、及び／又は３’端形成による）；（３）ポリペプチド又はタンパク質へのＲＮＡの翻訳；（４）ポリペプチド又はタンパク質の翻訳後の修飾。
【０２２４】
ここで使用される場合、「ＰＡＫポリペプチド」又は「ＰＡＫタンパク質」又は「ＰＡＫ」なる用語は、ｐ２１−活性化セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーに属するタンパク質を表す。これらはＰＡＫの哺乳類アイソフォーム、例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３を含むＩ型ＰＡＫタンパク質（しばしば、グループＡ ＰＡＫタンパク質と称される）を含み、同様に、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、及び／又はＰＡＫ６を含むＩＩ型ＰＡＫタンパク質（時には、グループＢ ＰＡＫタンパク質と称される）を含む。ＰＡＫポリペプチド又はＰＡＫタンパク質として、低級真核性アイソフォームもまた含まれ、例えば、酵母Ｓｔｅ２０（Leberter等, 1992, EMBO J., 11:4805；出典明示によりここに援用）及び／又はタマホコリカビ属（Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ）単頭ミオシンＩ重鎖キナーゼ（Wu等, 1996, J. Biol. Chem., 271:31787；出典明示によりここに援用）がある。ＰＡＫアミノ酸配列の代表的な例は、限定するものではないが、ヒトＰＡＫ１（ジェンバンク受託番号ＡＡＡ６５４４１）、ヒトＰＡＫ２（ジェンバンク受託番号ＡＡＡ６５４４２）、ヒトＰＡＫ３（ジェンバンク受託番号ＡＡＣ３６０９７）、ヒトＰＡＫ４（ジェンバンク受託番号ＮＰ＿００５８７５及びＣＡＡ０９８２０）、ヒトＰＡＫ５（ジェンバンク受託番号ＣＡＣ１８７２０及びＢＡＡ９４１９４）、ヒトＰＡＫ６（ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０６４５５３及びＡＡＦ８２８００）、ヒトＰＡＫ７（ジェンバンク受託番号Ｑ９Ｐ２８６）、シーエレガンスＰＡＫ（ジェンバンク受託番号ＢＡＡ１１８４４）、キイロショウジョウバエＰＡＫ（ジェンバンク受託番号ＡＡＣ４７０９４）、及びラットＰＡＫ１（ジェンバンク受託番号ＡＡＢ９５６４６）を含む。幾つかの実施態様では、ＰＡＫポリペプチドは、ジェンバンク受託番号ＡＡＡ６５４４１、ＡＡＡ６５４４２、ＡＡＣ３６０９７、ＮＰ＿００５８７５、ＣＡＡ０９８２０、ＣＡＣ１８７２０、ＢＡＡ９４１９４、ＮＰ＿０６４５５３、ＡＡＦ８２８００、Ｑ９Ｐ２８６、ＢＡＡ１１８４４、ＡＡＣ４７０９４、及び／又はＡＡＢ９５６４６の配列と、少なくとも７０％〜１００％同一、例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は約７０％〜約１００％の間の他の何れかのパーセント同一であるアミノ酸配列を含んでなる。幾つかの実施態様では、Ｉ型ＰＡＫポリペプチドは、ジェンバンク受託番号ＡＡＡ６５４４１、ＡＡＡ６５４４２及び／又はＡＡＣ３６０９７の配列と少なくとも７０％〜１００％同一、例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は約７０％〜約１００％の間の他のパーセント同一なアミノ酸配列を含んでなる。
【０２２５】
ＰＡＫタンパク質をコードしているＰＡＫ遺伝子の代表的な例は、限定するものではないが、ヒトＰＡＫ１（ジェンバンク受託番号（ジェンバンク受託番号）Ｕ２４１５２）、ヒトＰＡＫ２（ジェンバンク受託番号Ｕ２４１５３）、ヒトＰＡＫ３（ジェンバンク受託番号ＡＦ０６８８６４）、ヒトＰＡＫ４（ジェンバンク受託番号ＡＪ０１１８５５）、ヒトＰＡＫ５（ジェンバンク受託番号ＡＢ０４０８１２）、及びヒトＰＡＫ６（ジェンバンク受託番号ＡＦ２７６８９３）を含む。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ遺伝子は、ジェンバンク受託番号Ｕ２４１５２、Ｕ２４１５３、ＡＦ０６８８６４、ＡＪ０１１８５５、ＡＢ０４０８１２、及び／又はＡＦ２７６８９３の配列と少なくとも７０％〜１００％同一、例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は約７０％〜約１００％の他の何れかのパーセント同一であるヌクレオチド配列を含んでなる。幾つかの実施態様では、Ｉ型ＰＡＫ遺伝子は、ジェンバンク受託番号Ｕ２４１５２、Ｕ２４１５３、及び／又はＡＦ０６８８６４の配列と少なくとも７０％〜１００％同一、例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は約７０％〜約１００％の何れか他のパーセントと同一であるヌクレオチド配列を含んでなる。
【０２２６】
２つのアミノ酸配列又は２つの核酸のパーセント相同性を決定するために、配列を最適な比較目的のために整列する（例えば、最初のアミノ酸又は核酸配列の配列の中に、第２のアミノ又は核酸配列との最適な整列のために間隙を導入することができる）。対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置のアミノ酸残基又はヌクレオチドが、次に比較される。最初の配列中の位置が、同一のアミノ酸残基又はヌクレオチドによって第２の配列中に対応する位置として占められるとき、その分子はその位置で同一である。２つの配列間のパーセント相同性は、その配列で共有される同一位置の数の関数である（つまり、％同一性＝同一の位置の＃／位置（例えば、重複位置）の全＃×１００）。一実施態様では、２つの配列は同一の長さである。
【０２２７】
２つの配列間のパーセント相同性を決定するために、Ｋａｒｌｉｎ及びＡｌｔｓｃｈｕｌ（(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268）のアルゴリズムで、Ｋａｒｌｉｎ及びＡｌｔｓｃｈｕｌ（(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877）中で修正されたアルゴリズムが使用される。そのようなアルゴリズムは、Altschul等(1990) J. Mol. Biol. 215:403-410のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム中に取り込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチは、ここに記載され又は開示された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長さ＝１２で実行される。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチは、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長さ＝３で実行される。比較目的の間隙を付与された整列を得るために、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴが、Altschul等(1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載されるようにして、利用される。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する際に、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターが用いられる。更なる詳細のために、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｗｗｗ：ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）のウエブサイトを参照のこと。ここに記載の方法に使用するのに適切なタンパク質はまたここに記載された何れかのタンパク質ＰＡＫ阻害剤のアミノ酸配列に比べて、１〜１５の間のアミノ酸変化、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５アミノ酸置換、欠損又は付加を有するタンパク質を含有する。他の実施態様では、変化したアミノ酸配列は、ここに記載された何れかのタンパク質ＰＡＫ阻害剤のアミノ酸配列に比べて、少なくとも７５％同一、例えば、７７％、８０％、８２％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である。そのような配列−変異タンパク質は、その変化したアミノ酸配列が十分な生物学的活性を、ここに記載された組成物及び方法において機能的であるべく保持する限り、ここに記載の方法に適している。アミノ酸置換が為される場合、その置換は同類アミノ酸置換であるべきである。通常のアミノ酸の間で、例えば、「同類アミノ酸置換」は、以下の群のそれぞれのアミノ酸間での置換によって説明される：（１）グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン、（２）フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン、（３）セリン及びスレオニン、（４）アスパルテート及びグルタメート、（５）グルタミン及びアスパラギン、並びに（６）リジン、アルギニン及びヒスチジン。ＢＬＯＳＵＭ６２テーブルはタンパク質配列セグメントの約２０００の局所的多数整列から誘導されたアミノ酸置換マトリックスであり、関連タンパク質の５００以上の群の高度な保存（又は、同類）領域を表す（Henikoff等(1992), Proc. Natl Acad. Sci. USA,89:10915-10919）。従って、ＢＬＯＳＵＭ６２ 置換頻度は、ここに記載されたアミノ酸配列中に導入されてよい同類アミノ酸置換を特定するために使用される。アミノ酸置換を主に化学的特性に基づいて設計することは可能であるが（上記で議論した様に）、用語「同類��ミノ酸置換」は好ましくは、−１より大きなＢＬＯＳＵＭ６２値によって表される置換を表す。例えば、もしその置換が、０、１、２又は３のＢＬＯＳＵＭ６２値によって特徴付けされるなら、アミノ酸置換は保存的（又は、同類的）である。このシステムによれば、好ましい同類アミノ酸置換は、少なくとも１（例えば、１、２又は３）のＢＬＯＳＵＭ６２値によって特徴付けられる一方、より好ましい同類アミノ酸置換は少なくとも２（例えば、２又は３）のＢＬＯＳＵＭ６２値で特徴付けられる。
【０２２８】
ここで使用される場合、「ＰＡＫ活性」なる用語は、他に特定されない限り、限定されないが、一又は複数のＰＡＫアイソフォームの、少なくとも一つのＰＡＫタンパク質−タンパク質相互作用、ＰＡＫホスホトランスフェラーゼ活性（分子間又は分子内）、転位、等を含む。
【０２２９】
ここで使用される場合、「ＰＡＫ阻害剤」は、直接又は間接的にＰＡＫ活性を減少させる任意の分子、化合物又は組成物を表す。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質のレベルを、又は、ＰＡＫ ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の半減期を、阻害し、減少させ、及び／又は破壊し、そのような阻害剤は「清澄剤」と呼ばれる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの活性を阻害し、減少させ、及び／又は破壊するＰＡＫアンタゴニストである。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はまた、ＰＡＫとその天然の結合相手（例えば、ＰＡＫキナーゼ、Ｒａｃタンパク質、ｃｄｃ４２タンパク質、ＬＩＭキナーゼに対する基質）、又は、標準法を用いて測定される様な病理学上の条件下でＰＡＫの結合相手であるタンパク質、との間の相互作用を中断し、阻害し又は破壊する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、例えば一又は複数のＩ型ＰＡＫポリペプチド、例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、及び／又はＰＡＫ３を阻害するＩ型ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ２阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ３阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は混合ＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、阻害する全ての３つのＩ型ＰＡＫアイソフォーム（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２及びＰＡＫ３）を、等しい又は同様な効能でもって阻害する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は一又は複数のＩＩ型ＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ４、ＰＡＫ５、及び／又はＰＡＫ６を阻害するＩＩ型ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ４阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ５阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ６阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ７阻害剤である。ここで使用される場合、ＰＡＫ５ポリペプチドは、ＰＡＫ７ポリペプチドと実質的に相同である。
【０２３０】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ及び少なくとも一つのその天然の結合相手（例えば、Ｃｄｃ４２又はＲａｃ）の間の結合を減少させ、破壊し、及び／又は除去する。ある例では、ＰＡＫ及び少なくとも一つのその天然の結合相手の間の結合は、ＰＡＫ阻害剤の存在下でよりも、ＰＡＫ阻害剤の不存在下で、より強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％又は２０％だけ）。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ及び病気の状態にある細胞又は組織中に異常に蓄積し又は凝集するタンパク質の間の結合を阻害し、減らし、又は破壊する。ある例では、ＰＡＫ及び細胞又は組織中に凝集し又は蓄積する少なくとも一つのタンパク質の間の結合は、阻害剤の存在下におけるよりは、ＰＡＫ阻害剤の不在下でより強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％又は２０％だけ）。
【０２３１】
ここで使用される「個体」又は「個体、」は、哺乳類である。幾つかの実施態様では、個体は動物、例えば、ラット、マウス、イヌ又はサルである。幾つかの実施態様では、個体はヒト患者である。幾つかの実施態様では、「個体」又は「個体」はヒトである。幾つかの実施態様では、個体はＣＮＳ疾患に罹患し、又はＣＮＳ疾患を患っている疑いがあり、又はＣＮＳ疾患に罹り易い。
【０２３２】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤を含んでなる薬理学的組成物は「末梢性に投与される」又は「末梢性に投与される」。ここで使用される場合、これらの用語は例えば、ＣＮＳへ直接的に投与されない個体への治療薬である薬剤投与の何れかの形態を表し、例えば、薬剤を血液−脳関門の非脳側で接触させる。ここで使用される場合、「末梢投与」は、静脈内の、動脈内の、皮下の、筋肉内の、腹腔内の、経皮の、吸入による、口腔経由の、鼻腔内の、直腸の、経口の、非経口の、舌下の又は経鼻の投与を含む。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は脳内経路で投与される。
【０２３３】
「ポリペプチド」及び「タンパク質」なる用語は、ここでは互換的に用いられて、アミノ酸残基のポリマーを表す。つまり、ポリペプチドに関する記述は、等しくタンパク質の記述に適用され、その逆も成り立つ。その用語は、天然に生じるアミノ酸ポリマーと同様に、一又は複数のアミノ酸残基が非天然発生アミノ酸、例えば、アミノ酸アナログであるアミノ酸ポリマーにも適用される。ここで使用される場合、その用語は全長タンパク質（例えば、抗原）を含むどのような長さのアミノ酸鎖をも網羅し、アミノ酸残基はペプチド共有結合で結合している。
【０２３４】
「アミノ酸」なる用語は、天然に生じる及び非天然発生アミノ酸、並びに天然に生じるアミノ酸と同様に機能するアミノ酸アナログ及びアミノ酸模倣体を表す。天然にコードされたアミノ酸は２０の一般的アミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン）並びにピロリシン及びセレノシステインである。アミノ酸アナログは、天然に生じるアミノ酸と同一の基本的化学構造、つまり、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合しているα炭素を有し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。そのようなアナログは修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）又は修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に生じるアミノ酸の同一の基本的化学構造を保持する。
【０２３５】
ここでは、アミノ酸は、そのよく知られた３文字標記又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生物化学命名法委員会で推奨されている１文字符号の何れかで表される。ヌクレオチドも同様に、一般的に受け入れられている１文字コードで表されてもよい。
【０２３６】
「核酸」なる用語は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド又はリボヌクレオチド及び一重又は二重鎖形状の何れかにあるそれらのポリマーを表す。特に限定されない限り、その用語は参照核酸と同様な結合特性を有し、天然に生じるヌクレオチドと同じように代謝される天然ヌクレオチドの既知のアナログを含む核酸を網羅する。特に他に限定されない限り、この用語はまた、ＰＮＡ（ペプチド核酸）を含むオリゴヌクレオチドアナログ、アンチセンス技術で用いられるＤＮＡのアナログ（フォスフォロチオエート、フォスフォロアミデートなど）を表す。他に示されない限り、特別な核酸配列もまた、保存的に修飾されたそれらの変異体（変性されたコドン置換を限定的ではなく含む）及び相補的配列並びに明確に示された配列を黙示的に包含する。特に、変性されたコドン置換は、一又は複数の選択された（又は全ての）コドンの３番目の位置が混合塩基及び／又はデオキシイノシン残基で置換された配列を発生させることによって達成され得る（Batzer等, Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991)；Ohtsuka等, J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985)；及びCassol等(1992)；Rossolini等, Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)）。
【０２３７】
「単離された」及び「精製された」なる用語は、実質的に又は本質的にその自然の環境から離され又は濃縮された物質を指す。例えば、単離された核酸は、普通は試料中でその核酸又は他の核酸又は成分（タンパク質、脂質など）の側に在る核酸から分離された核酸である。他の例では、ポリペプチドは、もしそれが実質的にその自然環境から離され又は濃縮されるならば、精製される。核酸及びタンパク質の精製及び単離の方法は文書化された方法論である。
【０２３８】
「抗体」なる用語は、天然の又は部分的もしくは全てが合成的に製造された免疫グロブリンを記述する。その用語はまた抗原結合ドメインであるか又はそれに相同な結合ドメインを有する何れかのポリペプチド又はタンパク質をも包含する。ＣＤＲグラフト抗体もまたこの用語によって考慮される。
【０２３９】
ここで使用される抗体なる用語はまた抗原に特異的に結合する能力を維持している抗体の一又は複数の断片を意味すると理解されるであろう（一般的にHolliger等, Nature Biotech. 23 (9) 1126-1129 (2005)を参照）。そのような抗体の非限定的例は、（ｉ）Ｆａｂ断片：ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる１価の断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片：ヒンジ領域においてジスルフィド結合で結合された２つのＦａｂ断片を含んでなる２価の断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ｄＡｂ断片（Ward等, (1989) Nature 341:544 546）、これはＶＨドメインからなる；及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。更に、Ｆｖ断片の２つのドメインのＶＬ及びＶＨは別々の遺伝子によってコードされているが、それらは組換え法を用いて、それらドメインを単一のタンパク鎖とすることができる合成リンカーによって随意に合体され、そのタンパク鎖中ではＶＬ及びＶＨ領域が対となって１価の分子（単一鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている）を形成する；例えばBird等(1988) Science 242:423 426；及びHuston等(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879 5883；及びOsbourn等(1998) Nat. Biotechnol. 16:778を参照のこと）。そのような一本鎖抗体もまた抗体なる用語に含まれることが意図される。完全なＩｇＧ分子又は他のアイソタイプをコードしている発現ベクターを発生させるために、特定のｓｃＦｖのいずれのＶＨ及びＶＬ配列もヒト免疫グロブリン一定領域ｃＤＮＡ又はゲノム配列に随意に結合される。ＶＨ及びＶＬもまたタンパク質化学又は組換えＤＮＡ技術を用いて、免疫グロブリンのＦａｂ、Ｆｖ又は他の断片の発生に随意に使用される。一本鎖抗体の他の形態、例えばダイアボディもまた包含される。
【０２４０】
「Ｆ（ａｂ’）２」及び「Ｆａｂ’」部分は場合によっては免疫グロブリン（モノクロナール抗体）をペプシン及びパパインなどのタンパク分解酵素で処理することによって製造され、２本のＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域間に存在するジスルフィド結合の近くで免疫グロブリンを消化することによって産生された抗体断片を含む。例えば、パパインは２つのＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域の間に存在するジスルフィド結合のＩｇＧ上流側を開裂て、ＶＬ（Ｌ鎖可変領域）及びＣＬ（Ｌ鎖一定領域）を含んでなるＬ鎖、及びＶＨ（Ｈ鎖可変領域）及びＣＨγ１（Ｈ鎖の一定領域中のγ１領域）を含んでなるＨ鎖断片がそれらのＣ末端領域でジスルフィド結合を通じて結合している２つの同種抗体断片を産生する。これら２つの同種抗体断片のそれぞれはＦａｂ’と称される。ペプシンはまた２つのＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域の間に存在するジスルフィド結合のＩｇＧ下流側を開裂して、２つの上述のＦａｂ’がヒンジ領域で結合している断片より若干大きな抗体断片を産生する。この抗体断片はＦ（ａｂ’）２と称される。
【０２４１】
Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域から一又は複数のシステインを含んでいる重鎖ＣＨ１ドメインのカルボニル末端で幾つかの残基を付加することにより、Ｆａｂ断片から相違する。Ｆａｂ’−ＳＨはここで使用される場合、定常ドメインのシステイン残基がフリーのチオール基を有するＦａｂ’に対する表示である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は元々、ヒンジシステインをそれらの間に持つ一対のＦａｂ’断片として製造された。抗体断片の他の化学的カップリングは文書化されている。
【０２４２】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識力及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この領域は、１本の重鎖及び１本の軽鎖可変ドメインの強固な非共有結合の２量体からなる。各可変ドメインの３つの高頻度可変領域が相互作用をして、ＶＨ−ＶＬ２量体の表面上の抗原結合部位を形成するのはこの配置においてである。まとめると、６つの高頻度可変領域は抗原結合特異性を抗体に与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は３つのみの抗原特異的な高頻度可変領域を含んでなるＦｖの半分）でさえも、全体の結合部位より低い親和性ではあるが、抗原を認識し結合する能力を有する。
【０２４３】
「単一鎖Ｆｖ」又は「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬ双方のドメインを含んでなり、両方のドメインは単一のポリペプチド鎖中に存在する。幾つかの実施態様では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨ及びＶＬドメインの間に、ｓＦｖが抗原結合にとって所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーを更に含んでなる。ｓＦｖの概説には、例えば例えばPluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg及びMoore編 Springer-Verlag, New York, pp. 269 315 (1994)を参照のこと。
【０２４４】
「キメラ」抗体は、異なった哺乳類の組合せから誘導された抗体を含む。哺乳類は、例えば、ラビット、マウス、ラット、ヤギ、又はヒトである。異種哺乳類の組合せは、ヒト及びマウス起源からの断片の組合せを含む。
【０２４５】
幾つかの実施態様では、ここに記載された抗体は、モノクロナール抗体（ＭＡｂ）、典型的には、マウスモノクロナール抗体のヒト型化によって誘導されるキメラヒト−マウス抗体である。そのような抗体は、例えば、抗原投与に対応して特定のヒト抗体を生産するために「改変された」トランスジェニックマウスから得られる。この技術において、ヒト重鎖及び軽鎖部位の構成要素が、内因性の重鎖及び軽鎖部位の標的とされた中断を含む胚肝細胞（又は、ＥＳ細胞）系列から誘導されたマウス株に導入される。幾つかの実施態様では、トランスジェニックマウスはヒト抗原特異的なヒト抗体を合成し、及びそのマウスはヒト抗体を分泌性のハイブリドーマの製造に使用される。
【０２４６】
「置換されていてもよい」又は「置換された」なる用語は、参照基が一又は複数の追加の基で置換されたことを意味する。ある実施態様では、一又は複数の追加の基は、個別に及び独立にアミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、アミドから選択される。一実施態様では、参照基は一又は複数のハロゲンで置換される。他の実施態様では、参照基は一又は複数のアルキルで置換される。
【０２４７】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基への言及は、「飽和アルキル」及び／又は「不飽和アルキル」を含む。飽和又は不飽和を問わず、アルキル基は分岐鎖、直鎖又は環式の基を含む。例としてのみ挙げるならば、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルを含む。幾つかの実施態様では、アルキル基は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の何れかの炭素を、適当な数の結合水素原子を持つヘテロ原子で置換する（例えば、ＣＨ２基に対してＮＨ基又はＯ基）。
【０２４８】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を表し、ここで、アルキルはここで定義されるものである。
「アルキルアミン」なる用語は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を表し、ここでアルキルはここで定義される通りであり、ｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２のとき、アルキル基は、それらに結合している窒素と一緒に、任意に環式の環系を形成する。
【０２４９】
「アミド」は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分であり、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素で結合）及びヘテロアリサイクリック（環炭素で結合）から選択される。
「エステル」なる用語は式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学的部分を表し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリサイクリックからなる群から選択される。
【０２５０】
ここで使用される場合、「アリール」なる用語は芳香環を表し、ここで環を形成している原子のそれぞれは炭素原子である。ここに記載されたアリール環は、５、６、７、８、９又は９を超える炭素原子を有する環を含む。アリール基は随意に置換される。アリール基の例は、限定するものではないが、フェニル及びナフタレニルを含む。
【０２５１】
「シクロアルキル」なる用語は単環式の又は多環式の非芳香族基を表し、ここで、環を形成している原子のそれぞれは（即ち、骨格原子）は炭素原子である。多様な実施態様では、シクロアルキルは飽和した又は部分的に不飽和である。幾つかの実施態様では、シクロアルキルは芳香環と縮合している。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、限定するものではないが、以下の部分を含む：
2014513079.tif 000219
など。単環式のシクロアルキルは、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。２環式のシクロアルキルは、限定するものではないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロペンタレンなどを含む。多環式のシクロアルキルは、アダマンタン、ノルボルナンなどを含む。シクロアルキルなる用語は「不飽和非芳香族炭素環式」又は「非芳香族不飽和炭素環式」基を含み、その両方とも、本明細書で定義されるように、少なくとも一つの炭素炭素二重結合又は１つの炭素炭素三重結合を含有する非芳香族炭素環式を表す。
【０２５２】
「ヘテロ環」なる用語は１〜４個のそれぞれＯ、Ｓ及びＮから選択された環ヘテロ原子を含むヘテロ芳香環及びヘテロ脂環式基を表す。ある例では、それぞれのヘテロ環式基は４〜１０原子をその環系中に含み、但し、当該基の環は２つの隣接したＯ又はＳ原子を含まない。非芳香族ヘテロ環式基はその環系中に３原子を持つ基を含むが、芳香族テロ環式基はその環系中に少なくとも５原子を含まなければならない。ヘテロ環式基はベンゾ縮合環系を含む。３員環ヘテロ環式基の例はアジリジニル（アジリジンから誘導）である。４員環ヘテロ環式基の例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。５員環ヘテロ環式基の例はチアゾイルである。６員環ヘテロ環式基の例はピリジルであり、１０員環ヘテロ環式基の例はキノリニルである。非芳香族ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾイル、オキサゾリル、イソチアゾイル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドーリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【０２５３】
「ヘテロアリール」又は、それに代えて「ヘテロ芳香環」なる用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択された一又は複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を表す。Ｎ含有「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロアリール」部分は、少なくとも一つの環骨格原子が窒素原子である芳香族基を表す。ある実施態様では、ヘテロアリール基は単環式の又は多環式である。単環式ヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、以下を含む：
2014513079.tif 000220
【０２５４】
２環式ヘテロアリール基の例は、限定されることなく、以下を含む：
2014513079.tif 000221
2014513079.tif 000222
等。
【０２５５】
「ヘテロ脂環式」基又は「ヘテロ環」基又は「ヘテロシクロアルキル」基又は「ヘテロシクリル」基は、シクロアルキル基を表し、ここで、少なくとも一つの骨格環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子である。幾つかの実施態様では、それらの基は、アリール又はヘテロアリールと縮合している。飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、以下を含む：
2014513079.tif 000223
【０２５６】
部分的に不飽和のヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基の例は、以下を含む：
2014513079.tif 000224
【０２５７】
ヘテロシクロ又はヘテロシクロアルキル基の他の説明的な例はまた非芳香族ヘテロ環と称され、以下を含む：
2014513079.tif 000225
【０２５８】
ヘテロ脂環式なる用語はまた限定するものではないが単糖類、２単糖類及びオリゴ糖類を含む炭水化物の全ての環形態を含む。
「ハロ」又は、それに代えて「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」なる用語は、一又は複数のハロゲンで置換されたアルキル及びアルコキシ構造を含む。実施態様では、ここで、一又は複数のハロゲンがその基に含まれるが、ハロゲンは同一又は異なる。「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」なる用語は、ハロアルキル及びハロアルコキシ基をそれぞれ含み、ここで、ハロはフッ素である。
【０２５９】
「ヘテロアルキル」なる用語は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン又はそれらの組合せから選択された一又は複数の骨格鎖原子を有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。ある実施態様では、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の何れかの内部位置にある。例は、限定するものではないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。幾つかの実施態様では、２つまでのヘテロ原子は連続しており、例えば、例としては、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０２６０】
「シアノ」基は、ＣＮ基を表す。
「イソシアナート」基は、ＮＣＯ基を表す。
「チオシアナート」基は、ＣＮＳ基を表す。
「イソチオシアナート」基はＮＣＳ基を表す。
「アルコイルオキシ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を表す。
「アルコイル」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を表す。
【０２６１】
化合物の合成
幾つかの実施態様では、式Ｉの化合物、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物はスキーム１及び実施例セクションに記載の手順に従って合成される。
スキーム１
2014513079.tif 000226
【０２６２】
一般に、ここに記載された式ＩＸの化合物は、（メチルチオ）−ピリドピリミジノンＩのそのブロモ誘導体ＩＩへの転換によって合成される。例えばハロゲン含有Ｑでのアルキル化によるコアのＮＨでの置換は、置換化合物ＩＩＩを形成する。スルファニル化合物ＩＩＩの、例えばクロロ過安息香酸などの酸化剤を用いる酸化は、スルフィニル化合物ＩＶを生じる。Ｂ環（Ｖ）の付加は、式ＶＩの化合物を生じる。Ｍが例えばボロン酸、ボロン酸エステル、アルキル錫、亜鉛原子、又は他の同様な部分を表すＴ環（ＶＩＩＩ）の付加は、化合物ＩＸを生成する。あるいは、ＶＩはそのボロン酸ＶＩＩＩに転換させることができ、環Ｔ（Ｘ）はハロゲン原子を経由して結合されてＩＸを生成しうる。ここに記載された手順は例としてのみ挙げられており、決してここに記載された化合物を製造する方法を限定すべきものではない。
【０２６３】
他の実施態様では、ここに記載の化合物はスキーム２及び実施例セクションに記載の手順に従って合成される。
スキーム２
2014513079.tif 000227
【０２６４】
一般に、ここに記載された式ＶＩＩの化合物は、（メチルチオ）−４−Ｑ−置換−アミノ−ピリミジン−カルバルデヒドＩの４−ブロモ−２−クロロフェニル−ピリド−ピリミジノンＩＩへの転換によって合成される。例えばクロロペル安息香酸のような酸化剤を使用するスルファニル化合物ＩＩの酸化はスルフィニル化合物ＩＩＩを生じる。Ｂ環（ＩＶ）の付加は式Ｖの化合物を生じる。Ｍが例えばボロン酸、ボロン酸エステル、アルキル錫、亜鉛原子、又は他の同様な部分を表すＲ１置換基の付加は、化合物ＶＩＩを生成する。ここに記載された手順は例としてのみ挙げられており、決してここに記載された化合物を製造する方法を限定すべきものではない。
【０２６５】
方法
ここに提供されるものは治療的有効量のｐ２１活性化キナーゼ阻害剤（例えば式Ｉ−ＸＶの化合物）をそれを必要とする個体に投与することを含んでなるＣＮＳ疾患を治療する方法である。ここで提供される方法の幾つかの実施態様では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤の投与は、ＣＮＳ疾患（例えば統合失調症の陰性症状）の一又は複数の行動症状（例えば、社会的引きこもり、離人症、食欲喪失、衛生観念の喪失、妄想、幻覚、鬱病、感情鈍麻、意欲消失、快感消失、アロギー、外的力でコントロールされているという感覚など）を軽減し又は逆転する。ここで提供される方法の幾つかの実施態様では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の投与は、ＣＮＳ疾患に付随する一又は複数の陰性症状及び／又は認知障害（例えば、統合失調症と関連した実行機能、理解、推論、意思決定、計画、学習又は記憶の障害、アルツハイマー病、ＦＸＳ、自閉症等）を軽減し又は逆転する。
【０２６６】
ここでまた提供されるものは治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん等を患っており又は有する疑いのある個体）に投与することを含んでなる、樹状突起スパイン形態及び／又はシナプス機能の調節方法である。幾つかの実施態様では、樹状突起スパイン形態及び／又はシナプス機能の調節は、ＣＮＳ疾患と関連した陰性症状及び／又は認知障害を軽減し又は逆転する。幾つかの実施態様では、樹状突起スパイン形態及び／又はシナプス機能の調節は、ＣＮＳ疾患と関連した症状（例えば、認知障害及び／又は身体機能の喪失の進行）の更なる低下を中断し又は遅延させる。幾つかの実施態様では、樹状突起スパイン形態及び／又はシナプス機能の調節は、疾患の症状を安定化し又は逆転する（例えば、てんかん性の発作の頻度を減らし、軽度認知障害を安定化し、及び初期認知症の進行を阻害する）。ここに提供される幾つかの実施態様では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤の投与は、ＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病）と関連した記憶及び／又は認識力の進行的喪失を中断し又は遅延させる。
【０２６７】
ここに提供されるものは治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ここに記載された何れかのＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）に投与することを含んでなるシナプス機能又はシナプス可塑性の調節の方法である。シナプス機能又は可塑性の調節は、例えば、ＬＴＰ、ＬＴＤなどの欠陥の軽減又は逆転を含む。
【０２６８】
ＬＴＰの欠陥は、例えば、ＣＮＳ疾患を患っている又はを有する疑いのある個体における脳の何れかの領域におけるＬＴＰの増加又はＬＴＰの減少を含む。ＬＴＤの欠陥は、例えばＣＮＳ疾患を患っている又はを有する疑いのある個体において、脳の何れかの領域（例えば、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回、前頭前野皮質、皮質又は海馬又は脳内の何れかの他の領域又はそれらの組合せ）におけるＬＴＤの減少又はＬＴＤの増加を含む。
【０２６９】
本方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の投与は、ＣＮＳ疾患を患っている又は有する疑いのある個体において、長期増強（ＬＴＰ）を増加させることによってシナプス機能（例えば、シナプス伝達及び／又は可塑性）を調節する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の、それを必要とする個体への投与は、前頭前野皮質又は皮質又は海馬又は脳内の何れかの他の領域又はそれらの組合せに於ける長期増強（ＬＴＰ）を増加させることによってシナプス機能（例えば、シナプス伝達及び／又は可塑性）を調節する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は、ＣＮＳ疾患を患っている又は有する疑いのある個体において、長期抑圧（ＬＴＤ）を軽減させることによってシナプス機能（例えば、シナプス伝達及び／又は可塑性）を調節する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤のそれを必要とする個体への投与は、前頭前野皮質又は皮質又は海馬又は脳内の何れかの他の領域又はそれらの組合せに於ける長期抑圧（ＬＴＤ）を減少させることによってシナプス機能（例えば、シナプス伝達及び／又は可塑性）を調節する。
【０２７０】
ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は、シナプス機能（即ち、シナプス伝達及び／又はシナプス可塑性）の欠陥（可溶性βアミロイド２量体又はオリゴマーによって誘発された）を逆転する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は、シナプス機能（即ち、シナプス伝達及び／又はシナプス可塑性）の欠陥（不溶性βアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド含有プラークによって誘発された）を逆転する。
【０２７１】
ここに提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）に投与することを含んでなるシナプス可塑性の安定化方法である。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与はＬＴＰ又はＬＴＤを誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後に安定化する。
【０２７２】
ここに提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）に投与することを含んでなるシナプス伝達の安定化方法である。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与はＬＴＰ又はＬＴＤを誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後に安定化する。
【０２７３】
またここで提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）に投与することを含んでなる、認識的仕事の遂行の間の皮質の前頭葉機能低下を軽減又は逆転する方法である。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患に罹患しているか又は罹患の疑いがある個体へのＰＡＫ阻害剤の投与は、前頭皮質の欠損、例えば、認知作業課題（例えば、ウィスコンシンカードソーティングテスト、ミニメンタルステートテスト（ＭＭＳＥ）、ＭＡＴＲＩＣＳ認知バッテリー、ＢＡＣＳスコア、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、アルツハイマー病評価スケール−行動サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｂｅｈａｖ）、ホプキンス言語学習テスト−改訂版など）の遂行中における前頭皮質活性化の欠損を軽減し、個体の認知スコアを改善する。
【０２７４】
ここに提供されるものは、ハイリスク遺伝子（例えば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の突然変異、プレセニリン１及び２の突然変異、イプシロン４対立遺伝子、１２ｑのテロメア領域中の９１ｂｐ対立遺伝子、アポリポタンパクＥ−４（ＡＰＯＥ４）遺伝子、ＳＯＲＬ１遺伝子、リーリン遺伝子、ＤＩＳＣ１遺伝子又は任意の他のハイリスク対立遺伝子）中の突然変異によって引き起こされる樹状突起スパイン形態又はシナプス機能における異常性を逆転させる方法であって、治療的有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）をそれを必要とする個体に投与することを含む方法である。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患（例えば、ＤＩＳＣ１遺伝子における変異は個体を統合失調症にかかり易くし、ＡＰＯＥ４遺伝子における変異は個体をアルツハイマー病にかかり易くする）を発症するリスクの高い個体へのＰＡＫ阻害剤の予防的投与は、樹状突起スパイン形態及び／又はシナプス機能の異常性を逆転し、ＣＮＳ疾患の発症を防止する。
【０２７５】
ここに提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）に投与することことを含んでなる、シナプスでのＰＡＫの増加した活性化によって引き起こされる樹状突起スパイン形態又はシナプス機能の異常性を安定化し、低減し又は逆転する方法である。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、シナプスにおけるＰＡＫの増加した活性化はβアミロイドによって引き起こされる。ある例では、シナプスにおけるＰＡＫの増加した活性化はＰＡＫのシナプスからサイトゾルへの再分布によって引き起こされる。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）への投与は、ニューロンにおけるＰＡＫのシナプスからサイトゾルへの再分布を減らし又は阻害し、それによって、シナプスにおけるＰＡＫの増加した活性化で引き起こされた樹状突起スパイン形態又はシナプス機能の異常性を安定化し、低減し又は逆転する。
【０２７６】
ここに提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＮＣに対するハイリスク対立遺伝子を持った個体）に投与することを含んでなる、ＣＮＳ疾患の発症を遅らせる方法である。ここに提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に対してハイリスク対立遺伝子を持った個体）に投与することを含んでなる、樹状突起スパイン密度の損失を遅らせる方法である。ここに提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）に投与することを含んでなる、スパイン密度、形状、スパイン長さ、スパイン頭部体積又は突起スパイン首部直径などの調節方法である。ここに提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）に投与することを含んでなる、成熟した樹状突起スパインの未成熟の樹状突起スパインに対する比の調節方法である。ここに提供されるものは、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体）に投与することを含んでなる、樹状突起スパイン頭部体積の樹状突起スパイン長さに対する比の調節方法である。
【０２７７】
ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与（例えば、ＰＡＫ阻害剤の維持投与）は、個体における一又は複数の症状又は病理の再発発生率（例えば、精神病性エピソード、てんかん性の発作などの再発）を減らす。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は実質的に完全なＰＡＫの阻害を引き起こし、及び樹状突起スパイン形態及び／又はシナプス機能を正常なレベルへ回復する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与はＰＡＫの部分的阻害を引き起こし、及び樹状突起スパイン形態及び／又はシナプス機能を正常なレベルへ回復する。
【０２７８】
ここに提供されるものは、ＣＮＳ疾患と関連したニューロンの衰え及び／又は神経組織の萎縮及び／又は神経組織の変性を、安定化し、低減し又は逆転する方法である。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）を患っており又は有する疑いのある個体へのＰＡＫ阻害剤の投与は、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回などのニューロンの衰え及び／又は萎縮及び／又は変性を安定化し、軽減し又は逆転する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患に罹患しており又は罹患の疑いがある個体へのＰＡＫ阻害剤の投与は、記憶及び／又は認知及び／又は身体機能の制御における欠損を安定化し、減らし又は逆転する。
【０２７９】
ある例では、ＣＮＳ疾患は樹状突起スパイン密度の減少と関連する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は樹状突起スパイン密度を増加させる。ある例では、ＣＮＳ疾患は樹状突起スパイン長さの増加と関連する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は樹状突起スパイン長さを減少させる。ある例では、ＣＮＳ疾患は樹状突起スパイン首部直径の減少と関連する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は樹状突起スパイン首部直径を増加させる。ある例では、ＣＮＳ疾患は、樹状突起スパイン頭部直径及び／又は樹状突起スパイン頭部表面積及び／又は樹状突起スパイン頭部体積の減少と関連する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は樹状突起スパイン頭部直径及び／又は樹状突起スパイン頭部体積及び／又は樹状突起スパイン頭部表面積を増加させる。
【０２８０】
ある例では、ＣＮＳ疾患は、未成熟スパインの増加及び成熟スパインの減少と関連する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は、未成熟スパインの、成熟スパインに対する比を調節する。ある例では、ＣＮＳ疾患は、切り株状のスパインの増加及びキノコ状のスパインの減少と関連する。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は、切り株状スパインのキノコ状スパインに対する比を調節する。
【０２８１】
ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は、ＰＡＫ阻害剤の不存在下におけるスパイン：頭部の比に比べて、スパイン：頭部の比、例えば、スパイン体積の頭部体積に対する比、スパイン長さのスパイン頭部直径に対する比、スパイン表面積のスパイン頭部表面積に対する比などを調節する。ある実施態様では、ここに記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、スパイン頭部の体積、スパイン頭部の幅、スパイン頭部の表面積、スパイン軸の長さ、スパイン軸の直径、又はそれらの組合せを調節する。幾つかの実施態様では、ここに提供されるものは、スパイン頭部の体積、スパイン頭部の幅、スパイン頭部の表面積、スパイン軸の長さ、スパイン軸の直径、又はそれらの組合せを、樹状突起スパインを含んでなるニューロンをここに記載された有効量のＰＡＫ阻害剤と接触させることによってを調節する方法である。特定の実施態様では、ニューロンはインビボでＰＡＫ阻害剤と接触させられる。
【０２８２】
ここに、また提供されるものは、治療的に有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含んでなる、被験者の癌を治療する方法である。ここで使用される場合、「癌」は、異常で制御不能な細胞分裂によって引き起こされる任意の悪性増殖又は腫瘍を含む。癌の例は、膵臓癌、消化器間質腫瘍、肺癌、胃癌、脳癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、骨髄腫、白血病、リンパ腫、腺癌、メラノーマ等を含む。
【０２８３】
一実施態様は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含んでなる被験者の癌を治療する方法であり、ここで、癌は卵巣癌、乳癌、結腸癌、脳癌、ＣＭＬ、腎細胞癌、胃癌、白血病、ＮＳＣＬＣ、ＣＮＳ、メラノーマ、前立腺癌、Ｔ細胞リンパ腫、肝細胞癌、膀胱癌、神経膠芽腫、中皮腫、神経腫、及び髄膜腫から選択される。一実施態様では、乳癌はタモキシフェン耐性又は不耐性乳癌である。他の実施態様では、ＣＭＬはイマチニブ耐性又は不耐性ＣＭＬである。
【０２８４】
一実施態様は、式Ｉ−ＸＶの化合物をｐ２１活性化キナーゼを、ＰＡＫ発現又は活性化が変えられたように接触させることを含んでなるｐ２１活性化キナーゼを調節する方法である。ＰＡＫキナーゼは癌細胞シグナル伝達ネットワークの鍵となる制御剤であると同定されており、そのネットワークではＰＡＫキナーゼが必須の生物学的プロセスを制御している。これらのプロセスは、細胞骨格の動力学、エネルギー恒常性、細胞生存、分化、足場非依存性増殖、有糸分列、及びホルモン依存性を含む。ＰＡＫ発現又は活性化の変化によるこれらのプロセスの調節不全は、多くのヒト癌で報告されている。例えば、それが関連している程度でここに出典明示により援用されるKumar R, Gururaj AE, Barnes CJ, p21-activated kinases in cancer, Nat Rev Cancer, 2006; 6: 459-471を参照のこと。
【０２８５】
他の実施態様は、治療的に有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含んでなる被験者の癌を治療する方法であり、癌は、膵臓癌、消化器間質腫瘍、肺癌、胃癌、脳癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、骨髄腫、白血病、リンパ腫、腺癌、骨癌、皮膚又は眼球内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸索腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、又は一又は複数の前記癌の組合せから選択される。
【０２８６】
ある実施態様では、ここに記載された化合物又は化合物を含んでなる組成物が予防的及び／又は治療的治療のために投与される。治療的適用では、組成物は既に疾患又は病気に罹っている個体に、疾患又は病気の症状を治癒するか又は少なくとも部分的に抑止するために十分な量で投与される。様々な例では、この用途に対する有効量は、疾患又は病気の重症度及び経過、以前の療法、個体の健康状態、体重、及び薬剤への反応、及び担当医の判断に依存する。
【０２８７】
幾つかの実施態様では、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤を含む組成物が、ＣＮＳの症状は明らかには現れていないがＣＮＳ疾患を発症するリスクが高いと特定され、例えば、個体がＣＮＳ疾患を発症するより高いリスクと関連した変異又は多型のキャリアーであると特定された個体（例えば、例えばHall等(2006), Nat Neurosci., 9(12):1477-8を参照）、又はＣＮＳ疾患の高い発生率を持つ家系からの個体に予防的に投与される。幾つかの実施態様では、疾患の発症に先だって、ＭＲＩが個体における脳形態上の変化を検出するために使用される（例えば、例えばToga等(2006), TINS, 29(3):148-159を参照）。例えば、ある例では、統合失調症の発症の典型的な年齢は思春期後である。ある例では、統合失調症の発症の典型的な年齢は、男性で２０−２８歳の間、女性で２６−３２歳の間である。例えば、ある例では、アルツハイマー病の発症の典型的な年齢は、約５５−８０歳である。従って、幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、ＣＮＳ疾患の発症の確定した及び／又は典型的な年齢範囲に達する約１年から約１０年前の間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０年前にリスクがある個体に予防的に投与される。
【０２８８】
予防的適用では、化合物又はここに記載された化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害又は病気に罹り易いか又はそうでなければリスクがある個体に投与される。この用途のある実施態様では、投与される化合物の正確な量は個体の健康状態、体重などに依存する。更に、ある例では、ここに記載された化合物又は組成物が個体に投与されるとき、この用途に対する有効量は、疾病、疾患又は症状の重症度及び経過、以前の療法、個体の健康状態及び薬剤への反応、及び担当医の判断に依存する。
【０２８９】
ある例では、ここに記載された化合物又は組成物の選択された用量の投与に引続き、個体の症状が改善しない場合、医師の裁量で、ここに記載された化合物又は組成物の投与が、個体の障害、疾患又は病気の症状を改善し又は他に制御し又は制限するために、場合によっては慢性的に、つまり、個体の生存期間中を含む延長された期間、投与される。
【０２９０】
ある実施態様では、与えられた薬剤の有効量は、多くの因子の一又は複数、例えば、特定の化合物、疾患又は症状及びその重篤度、治療を必要としている個体又はホストのアイデンティティー（例えば、体重）に依存して変化し、症例をめぐる特定の環境、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、治療されている症状、及び治療されている個体又はホストに応じて決定される。幾つかの実施態様では、投与される用量は最大耐量までの量を含む。ある実施態様では、ここに記載された化合物の約０．０２〜約５０００ｍｇ／日、約１〜約１５００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日又は約１〜約３０ｍｇ／日又は約５〜約２５ｍｇ／日が投与される。様々な実施態様では、所望の用量が、単一の用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）もしくは適当な間隔をおいて、例えば、１日当たり２回、３回、４回又はより多くの分割用量として、分割して投与される投与量で、簡便に提供される。
【０２９１】
ある例では、個体の治療レジメンに関しては膨大な多様性があり、ここに記載された範囲内で、これらの推奨された値からかなり逸脱することが考えられる。ここに記載された投与量は、多くの変動要因、例えば、非限定的例として、使用される化合物の活性、治療されるべき疾患又は病気、投与態様、個体の要求、治療されている疾患又は病気の重症度、及び医師の判断に依存して随意に変更される。
【０２９２】
そのような治療レジメンの毒性及び治療的有効性は、細胞培養又は実験動物における薬剤学的手順によって随意に決定され、限定するものではないが、ＬＤ５０（集団の５０％致死用量）及びＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）の決定を含む。毒性及び治療的効果の間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ある実施態様では、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られるデータが、ヒトでの使用の用量範囲を処方する際に使用される。特定の実施態様では、ここに記載された化合物の投薬量は、最少毒性でのＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に存在する。用量はこの範囲内で、採用された剤型及び利用される投与経路に依存して随意に変化する。
【０２９３】
併用療法
幾つかの実施態様では、一又は複数のＰＡＫ阻害剤が、ＣＮＳ疾患を患っている個体を治療するために、一又は複数の他の治療薬と組み合わせて用いられる。ＰＡＫ阻害剤と第二の治療薬（例えば、典型的な又は非典型的な抗精神病薬、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５増強剤、ｍＧｌｕＲ２アゴニスト、アルファ７ニコチンレセプターアゴニスト又は増強剤、抗酸化剤、神経保護薬、栄養素、抗コリン薬、βセクレターゼ阻害剤など）との組合せは使用されるべき双方の薬剤の減少した用量を許容し、それによって、高用量の単剤療法に伴う副作用の起こりやすさを低減する。一実施態様では、併用療法では、第二活性薬剤の用量が対応する単剤療法に対して少なくとも５０％削減される一方、ＰＡＫ阻害剤は単剤療法の用量に対して削減されない；更なる実施態様では、第二活性薬剤の用量削減は、少なくとも７５％である；また更なる実施態様では、第二活性薬剤の用量削減は、少なくとも９０％である。幾つかの実施態様では、第二治療剤は単剤療法の用量と同一の用量で投与され、治療レジメンへのＰＡＫ阻害剤の追加は、第二治療剤で単剤療法により治療されないＣＮＳ疾患の症状を軽減する。上述の全ての症状の徴候及び診断基準は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ４版, American Psychiatric Association (2005) (DSM-IV)に詳細に記載されている。
【０２９４】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤及び第二治療剤の組合せは相乗的である（例えば、組合せの効果は、各薬剤単独の効果より良好である）。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤及び第二治療剤の組合せは相加的である（例えば、活性薬剤の組合せの効果は、各薬剤単独の効果とほぼ同一である）。幾つかの実施態様では、相加的効果は、ＰＡＫ阻害剤及び第二治療剤が同一の調節経路を調節していることによる。幾つかの実施態様では、相加的効果は、ＰＡＫ阻害剤及び第二治療剤が異なる調節経路を調節していることによる。幾つかの実施態様では、相加的効果は、ＰＡＫ阻害剤及び第二治療剤が、ＣＮＳ疾患の異なる症状群を治療していることによる（例えば、ＰＡＫ阻害剤が統合失調症の陰性症状を治療し、第二治療剤が統合失調症の陽性症状を治療する）。幾つかの実施態様では、第二治療剤の投与は、ＰＡＫ阻害剤の投与だけでは治療されない同一又は異なる症状又は一群の症状の残りを治療する。
【０２９５】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤及び第二治療剤の組合せの投与は、第二治療剤によって生じる副作用（例えば、抗精神病薬又は向知性薬によって生じる副作用）を軽減する。幾つかの実施態様では、第二治療剤の投与は、投与されたＰＡＫ阻害剤の代謝を阻害し（例えば、第二治療剤は、ＰＡＫ阻害剤を分解する肝臓酵素を阻害する）、それによって、ＰＡＫ阻害剤の効能を増大させる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤及び第二治療剤の組合せの投与は（例えば、樹状突起スパイン形態を調節する第二薬剤（例えば、ミノシリン））、ＰＡＫ阻害剤の治療指数を改善する。
【０２９６】
精神障害を治療するための薬剤
被験者が精神障害（例えば、統合失調症）に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によっては一又は複数の薬剤又は精神障害を治療する方法と共に、任意の組合せで使用される。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、精神障害を治療するために薬剤を処方されていた患者に投与される。幾つかの実施態様では、抗精神病薬と組み合わせたＰＡＫ阻害剤の投与は相乗効果を有し、抗精神病薬での単剤療法又はＰＡＫ阻害剤での単剤療法に比べて改善された治療的成果を与える。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、抗精神病薬に対して無反応の又は不満足にしか治療されない患者に投与される。
【０２９７】
幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト活性を持つ抗精神病薬と組合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０２９８】
精神病性障害を治療するための治療剤／治療の例は、限定するものではないが、以下の何れかを含む：典型的な抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン（Ｌａｒｇａｃｔｉｌ、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ、Ｓｅｒｅｎａｃｅ）、モリンドン、チオチキセン（Ｎａｖａｎｅ）、チオリダジン（Ｍｅｌｌａｒｉｌ）、トリフルオペラジン（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）、ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ）、ピモジド（Ｏｒａｐ）、ズクロペンチキソール；及び非典型的な抗精神病薬、例えば、ＬＹ２１４００２３、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、パリペリドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ゾテピン、アミスルプリド、ビフェプルノクス、及びメルペロン。
【０２９９】
気分障害を治療するための薬剤
被験者が気分障害（例えば、臨床的に重篤な抑鬱）に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によっては気分障害を治療する一又は複数の薬剤又は治療の方法と共に、任意の組合せで用いられる。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、気分障害の治療のために薬剤を処方されていた患者に投与される。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、気分障害薬に対して無反応の又は不満足にしか治療されない患者に投与される。
【０３００】
気分障害を治療するための治療剤／治療の例は、限定するものではないが、以下の何れかを含む：選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、例えば、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｅｓｉｐｒａｍ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ）；セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）、例えば、ベンラフェキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、デスベンラフェキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、ビシファジン；３環式の抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イムプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）、例えば、イソカルボキサジド、リネゾリド、モクロベミド、ニアラミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、トリミプラミン；及び他の薬剤、例えば、ミルタザピン、レボキセチン、ビロキサジン、マルプロチリン、及びブプロピオン。
【０３０１】
てんかんを治療する薬剤
被験者がてんかんに罹患しているか又は罹患のリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意にてんかんを治療する一又は複数の薬剤又は治療の方法と共に任意の組合せで用いられる。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、てんかんの治療のために薬剤を処方されていた患者に投与される。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、てんかん治療剤に対して難治性の又は不満足にしか治療されない患者に投与される。
【０３０２】
てんかんを治療するための治療剤／治療法の例は、限定するものではないが、以下の何れかを含む：カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、フォスフェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ファノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸、ビガバトリン、及びゾニサミド。
【０３０３】
ハンチントン病を治療する薬剤
被験者がハンチントン病に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはハンチントン病を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組合せで用いられる。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、ハンチントン病を治療する薬剤を処方されていた患者へ投与される。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、ハンチントン病を治療する薬剤で難治性の又は不満足に治療されていた患者へ投与される。
【０３０４】
ハンチントン病を治療するための治療剤／治療法の例は、限定するものではないが、以下の何れかを含む：オメガ３脂肪酸、ミラキソン、ハロペリドール、ドーパミンレセプターブロッカー、クレアチン、シスタミン、システアミン、クロナゼパム、クロザピン、コエンザイムＱ１０、ミノサイクリン、抗酸化剤、抗鬱剤（特に、限定するものではないが、選択的セロトニン再取り込み阻害剤ＳＳＲＩ、例えば、セルトラリン、フルオキセチン、及びパロキセチン）、選択ドーパミンアンタゴニスト、例えばテトラベナジン；及び変異ハンチンチンのＲＮＡｉノックダウン（ｍＨｔｔ）。
【０３０５】
パーキンソン病を治療する薬剤
被験者がパーキンソン病に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはパーキンソン病を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組合せで用いられる。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、パーキンソン病を治療する薬剤を処方されていた患者へ投与される。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、パーキンソン病を治療する薬剤で難治性の又は不満足に治療されていた患者へ投与される。
【０３０６】
パーキンソン病を治療するための治療剤／治療法の例は、限定するものではないが、以下の何れかを含む：Ｌ−ドーパ、カルビドーパ、ベンセラジド、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド、セレギリン又はラサギリン。
【０３０７】
グループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニスト
幾つかの実施態様では、一又は複数のＰＡＫ阻害剤が一又は複数のグループＩ代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト（例えば、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト）と組み合わせて、ＣＮＳ疾患を患っている個体を治療するために使用される。ＰＡＫ阻害剤とグループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニストとの組合せは、使用されるべき双方の薬剤の削減された用量を可能にし、それによって、単剤療法のより高い用量と関連した副作用の起こりやすさを低減する。
【０３０８】
幾つかの実施態様では、インビボでの遺伝子工学（ｍＧｌｕＲ５ノックアウト異種接合動物を用いての）によるグループＩ ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ５）からのシグナル伝達の減衰は、樹状突起スパイン及び行動欠陥の逆転に導く。ある例では、個体がＣＮＳ疾患に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはグループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニストの１つと一緒に使用される。グループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニストは、ｍＧｌｕＲ１選択的アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５選択的アンタゴニスト又はｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５の双方に拮抗するアンタゴニストであるアンタゴニストを含む。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤組成物はｍＧｌｕＲ５−選択的アンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤組成物は、ｍＧｌｕＲ１選択的アンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤組成物は、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５の双方に拮抗するグループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニスト（即ち、ｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５に選択的でないアンタゴニスト）と組み合わせて使用される。ここで使用される場合、「選択的アンタゴニスト」なる用語は、第二レセプター（例えばｍＧｌｕＲ１）の拮抗作用に対するＥＤ５０から少なくとも約１０倍〜約１０００倍低い、例えば、１１、２０、３０、４０、５０、１００、１０５、１２５、１３５、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００倍、又は約１０倍〜約１０００倍の他の倍だけ低い、第一レセプター（例えば、ｍＧｌｕＲ５）に拮抗するＥＤ５０を有するアンタゴニストを示す。
【０３０９】
グループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニストの例は、限定するものではないが、以下の何れかを含む：（Ｅ）−６−メチル−２−スチリル−ピリジン（ＳＩＢ１８９３）、６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール、アルファメチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）又は２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）。グループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニストの例はまた例えば米国特許出願第１０／０７６６１８号；同第１０／２１１５２３号；及び同第１０／７６６９４８号に記載されたアンタゴニストを含む。グループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニストの例は、限定するものではないが、例えば、米国特許第７２０５４１１号及び米国特許出願第１１／５２３８７３号に記載されたアンタゴニストを含む。グループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニストの例は、限定するものではないが、例えば、米国特許第６４８２８２４号に記載されたアンタゴニストを含む。
【０３１０】
幾つかの実施態様では、ｍＧｌｕＲグループＩアンタゴニストは、ＡＩＤＡ（１−アミノインダン−１，５−ジカルボン酸）；ＡＣＤＰＰ（３−アミノ−６−クロロ−５−ジメチル酸アミノ−Ｎ−２−ピリジニルピラジンカルボキサミド塩酸塩；ＤＬ−ＡＰ３（ＤＬ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸）；ＢＡＹ−３６−７６２０（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−メチレン−６ａ−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１−オン）；フェノバム；４ＣＰＧ（（Ｓ）４−カルボキシフェニルグリシン）；（Ｓ）−４Ｃ３ＨＰＧ（（Ｓ）−４−カルボキシ３−ヒドロキシフェニルグリシン）；ＣＰＣＣＯＥｔ（７−ヒドロキシイミノシクロプロパン［ｂ］クロメン−１ａ−カルボン酸エチルエステル）；ＬＹ３６７３８５（（Ｓ）−（＋）−ａ−アミノ−４−カルボキシ２−メチルベンゼン酢酸）；ＬＹ４５６２３６塩酸塩（６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４−アミン、ＭＰＭＱ塩酸塩）；３−ＭＡＴＩＤＡ（ａ−アミノ−５−カルボキシ３−メチル−２−チオフェン酢酸）；ＭＣＰＧ（α−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン）；ＭＰＥＰ（２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン）；（ＭＴＥＰ）３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−ピリジン；ＰＨＣＣＣ（Ｎ−フェニル−７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ［ｂ］クロメン−１ａ−カルボキサミド；ＳＩＢ１７５７（６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール；ＳＩＢ１８９３（２−メチル−６−（２−フェニルエテニル）ピリジン；ＹＭ２９８１９８塩酸塩（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチル酸チアアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩）；（ＹＭ−１９３１６７（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチル酸チアアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド）；（ＮＰＳ２３９０（キノキサリン−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド）；３−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル；３−［３−フルオロ−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］−４−メチルピリジン；３−フルオロ−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル；Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチアアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（ＹＭ−２０２０７４）；デスメチル−ＹＭ２９８１９８（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルチアアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩）；ＭＰＥＰ塩酸塩（２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン塩酸塩）；（Ｓ）−ＭＣＰＧ（（Ｓ）−ａ−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン）；（ＲＳ）−ＭＣＰＧ（（ＲＳ）−ａ−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン）；Ｅ４ＣＰＧ（（ＲＳ）−ａ−エチル−４−カルボキシフェニルグリシン）；ヘキシルホモイボテニック酸（ａ−アミノ−４−ヘキシル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−イソオキサゾールプ���パン酸；ヘキシルＨＩＢＯ）；（Ｓ）−ヘキシルホモイボテニック酸（（Ｓ）−ａ−アミノ−４−ヘキシル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−イソオキサゾールプロパン酸；（Ｓ）−ヘキシルＨＩＢＯ）；ＥＭＱＭＣＭ（３−エチル−２−メチル−キノリン−６−イル）−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノンメタンスルホネート）；ＪＮＪ１６２５９６８５；Ｒ２１４１２７（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−フェニル−１−エタノン）；（Ｓ）−３−カルボキシ４−ヒドロキシフェニルグリシン（（Ｓ）−３Ｃ４ＨＰＧ）；抗ｍＧｌｕ５阻害ペプチド（［Ｋ］−ＳＳＰＫＹＤＴＬＩＩＲＤＹＴＱＳＳＳＳＬ）；ＤＦＢ（３，３’−Ｄｉフルオロベンズアルダジン）；ＤＭｅＯＢ（［（３−メトキシフェニル）メチレン］ヒドラゾン−３−メトキシベンズアルデヒド）；抗ｍＧｌｕ５（（［Ｋ］−ＳＳＰＫＹＤＴＬＩＩＲＤＹＴＱＳＳＳＳＬ）；レルゾール；又はそれらの組合せである。
【０３１１】
幾つかの実施態様では、グループＩ ｍＧｌｕＲの修飾薬は、Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（ＡＤＸ４７２７３）（陽性アロステリック修飾薬）；４−［１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−イソプロピルＮ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（ＦＴＩＤＣ）；６−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾール［２，１−ｂ］チアゾール；２−（２−メトキシ−４−（４−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）フェニル）アセトニトリル；２−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトニトリル；２−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロキナゾリン−２イルチオ）エタノール；又はそれらの組合せである。
【０３１２】
幾つかの実施態様では、グループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニスト（例えば、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト）がＰＡＫ阻害剤と組み合わせて投与される場合、グループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニストの用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０．０ｍｇ／ｋｇ／日に、例えば、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日、０．００９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、３．５ｍｇ／ｋｇ／日、４．５ｍｇ／ｋｇ／日、５．０ｍｇ／ｋｇ／日、６．２ｍｇ／ｋｇ／日、６．８ｍｇ／ｋｇ／日、７．０ｍｇ／ｋｇ／日、１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日に、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日の他の用量にわたる。
【０３１３】
幾つかの実施態様では、併用治療は、治療的有効量のここに記載のＰＡＫ阻害剤及びグループＩ ｍＧｌｕＲアンタゴニスト（例えばｍＧｌｕＲ５選択的アンタゴニスト）を含んでなる薬理学的組成物である併用投薬量を投与することを含む。幾つかの実施態様では、薬理学的組成物は、ＰＡＫ阻害剤化合物及び米国特許第７２０５４１１号から選択されたｍＧｌｕＲ５選択的アンタゴニストを含む。
【０３１４】
ｍＧｌｕＲアゴニスト
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤と組み合わせて使用される第二治療剤はグループＩ ｍＧｌｕＲ１アゴニストである。ｍＧｌｕＲ１アゴニスト及び／又はｍＧｌｕＲ１増強剤の例は、限定的では無く、ＡＣＰＴ−Ｉ（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−１，３，４−トリカルボン酸）；Ｌ−ＡＰ４（Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）；（Ｓ）−３，４−ＤＣＰＧ（（Ｓ）−３，４−ジカルボキシフェニルグリシン）；（ＲＳ）−３，４−ＤＣＰＧ（（ＲＳ）−３，４−ジカルボキシフェニルグリシン）；（ＲＳ）−４−ホスホノフェニルグリシン（（ＲＳ）ＰＰＧ）；ＡＭＮ０８２（Ｎ’−ビス（ジフェニルメチル）−１，２−エタンジアミン二塩酸塩）；ＤＣＧ−ＩＶ（（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）などを含む。幾つかの実施態様では、ｍＧｌｕＲ１アゴニストはＡＭＮ０８２である。幾つかの実施態様では、第二治療剤はｍＧｌｕＲ２／３アゴニスト又はｍＧｌｕＲ２／３増強剤である。ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストの例は、限定するものではないが、ＬＹ３８９７９５（（−）−２−チア−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート）；ＬＹ３７９２６８（（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート）；ＬＹ３５４７４０（（＋）−２−アミノビシクロ−ヘキサン−２，６ジカルボキシレート）；ＤＣＧ−ＩＶ（（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）；２Ｒ，４Ｒ−ＡＰＤＣ（２Ｒ，４Ｒ−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボキシレート）、（Ｓ）−３Ｃ４ＨＰＧ（（Ｓ）−３−カルボキシ４−ヒドロキシフェニルグリシン）；（Ｓ）−４Ｃ３ＨＰＧ（（Ｓ）−４−カルボキシ３−ヒドロキシフェニルグリシン）；Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ（（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン）；及び／又はそれらの組合せを含む。ｍＧｌｕＲ２アゴニスト又はｍＧｌｕＲ２増強剤の例は、限定するものではないが、ＡＤＸ７１１４９（Ａｄｄｅｘ Ｐａｒｔｎｅｒ）ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリック修飾薬を含む。ｍＧｌｕＲ５アゴニスト又はｍＧｌｕＲ５増強剤の例は、限定するものではないが、ＭＰＥＰ、（ＲＳ）−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニルグリシン（ＣＨＰＧ）、１Ｓ，３Ｒ−１−アミノ−１，３−シクロペンタンジカルボキシレート（ＡＣＰＤ）などを含む。
【０３１５】
アルファ７ニコチンレセプター修飾薬
幾つかの実施態様では、一又は複数のＰＡＫ阻害剤は、一又は複数のアルファ７ニコチンレセプター修飾薬と組み合わせて、ＣＮＳ疾患を患っている個体を治療するために使用される。アルファ７ニコチンレセプター修飾薬は、アルファ７ニコチンレセプターアゴニスト、アルファ７ニコチンレセプターアンタゴニスト、及び／又はアルファ７ニコチンレセプター修飾薬ポジティブアロステリック増強剤を含む。ＰＡＫ阻害剤のアルファ７ニコチンレセプター修飾薬との組合せは、使用されるべき双方の薬剤の削減された用量を可能にし、それによって、高用量の単剤療法に伴う副作用の起こりやすさを低減する。
【０３１６】
アルファ７ニコチンレセプターアゴニストの例は、限定するものではないが、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、ＰＨＡ−７０９８２９、ＰＮＵ−２８２９８７、Ａ−５８２９４１、ＴＣ−１６９８、ＴＣ−５６１９、ＧＴＳ−２１、ＳＳＲ１８０７１１、トロピセトロンなどを含む。アルファ７ニコチンレセプターアンタゴニストの例は、α−コノトキシン、キノリジジンなどを含む。アルファ７ニコチンレセプターアロステリック増強剤は、ＰＮＵ−１２０５９６、ＮＳ−１７３８、ＸＹ４０８３、Ａ−８６７７４４、ＥＶＰ−６１２４（エンビボ）などを含む。
【０３１７】
コリンエステラーゼ阻害剤
被験者がアルツハイマー病に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはアルツハイマー病を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組合せで用いられる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤で処方されていた患者へ投与される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の投与は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わされて、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤での単剤療法又はＰＡＫ阻害剤での単剤療法に比べて相乗効果を有し、改善された治療的成果をもたらす。あるいは、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対して無反応性の又は不満足に治療されている個体へ投与される。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（ラザダイン）、リバスチグミン（イクセロン及びイクセロンパッチ）を含む。
【０３１８】
ムスカリン修飾薬
幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、ムスカリンレセプター修飾薬と組み合わせて患者へ投与される。幾つかの実施態様では、ムスカリンレセプター修飾薬は、Ｍ１ムスカリンレセプターアゴニストである。幾つかの実施態様では、ムスカリンレセプター修飾薬は、ＡＦ１０２Ｂ、ＡＦ１５０（Ｓ）、ＡＦ２６７Ｂ、Ｎ−｛１−［３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−フェニルアセタミド、ＢＲＬ−５５４７３、ＮＸＳ−２９２、ＮＸＳ−２６７、ＭＣＤ−３８６、ＡＺＤ−６０８８、Ｎ−デスメチルクロザピン又は同様な化合物である。幾つかの実施態様では、ムスカリンレセプター修飾薬は、Ｍ１ムスカリンレセプターのポジティブアロステリック修飾薬である。ポジティブアロステリックＭ１ムスカリンレセプター修飾薬の例は、限定するものではないが、ＶＵ０１１９４９８、ＶＵ００２７４１４、ＶＵ００９０１５７、ＶＵ００２９７６７、ＢＱＣＡ、ＴＢＰＢ又は７７−ＬＨ−２８−１を含む。幾つかの実施態様では、ムスカリンレセプター修飾薬はＭ４ムスカリンレセプターアゴニストである。幾つかの実施態様では、ムスカリンレセプター修飾薬はＭ４ムスカリンのポジティブアロステリック修飾薬である。ポジティブアロステリックＭ４ムスカリンレセプター修飾薬の例は、限定するものではないが、ＶＵ００１００１０、ＶＵ０１５２０９９、ＶＵ０１５２１００又はＬＹ２０３３２９８を含む。
【０３１９】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト
被験者がアルツハイマー病に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはアルツハイマー病を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組合せで用いられる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを処方されていた患者へ投与される。ここに記載の方法及び組成物において有用なＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの例は、限定するものではないが、メマンチンを含む。
【０３２０】
神経保護薬
幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤又はその組成物は、神経保護薬、例えば、ミノサイクリン、レスベラトロールなどと組み合わせて投与される。
【０３２１】
栄養素
幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤又はその組成物は、例えば、グリア由来神経因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経因子（ＢＤＮＦ）などを含む栄養素と組み合わせて投与される。
【０３２２】
抗酸化剤
被験者がＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害）に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはＣＮＳ疾患を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組合せで用いられる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、抗酸化剤を摂取しているか又は処方されていた患者へ投与される。ここに記載の方法及び組成物にとって有用な抗酸化剤の例は、限定するものではないが、ユビキノン、熟成ガーリック抽出物、クルクミン、リポ酸、ベータカロチン、メラトニン、レスベラトロール、イチョウ抽出物、ビタミンＣ、ビタミンＥなどを含む。
【０３２３】
金属タンパク質低減化合物
被験者がＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはＣＮＳ疾患を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組合せで用いられる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、金属タンパク質低減薬剤が処方されていた患者へ投与される。ここに記載の方法及び組成物に有用な金属タンパク質低減薬剤の例は、限定するものではないが、８−ヒドロキシキノリン、ヨードクロルヒドロキシキン又はそれらの誘導体などを含む。
【０３２４】
ベータセクレターゼ阻害剤
被験者がＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病）に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはＣＮＳ疾患を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組み合わせで用いられる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、βアミロイドセクレターゼ阻害剤で処方されていた患者へ投与される。ここに記載の方法及び組成物において有用なベータセクレターゼ阻害剤の例は、限定的ではなくＬＹ４５０１３９、J. Med. Chem. 50 (18): 4261-4264に記載された２−アミノキナゾリン化合物などを含み、そこに記載されたベータセクレターゼ阻害剤は出典明示によりここに援用される。
【０３２５】
ガンマセクレターゼ阻害剤
被験者がＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病）に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によってはＣＮＳ疾患を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組み合わせで用いられる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、βアミロイドセクレターゼ阻害剤で処方されていた患者へ投与される。ここに記載の方法及び組成物において有用なベータセクレターゼ阻害剤の例は、限定的ではなくＬＹ−４１１５７５、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ブタンアミド（セマガセスタット）、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−フェニルフェニル）プロパン酸（タレンフルビル）などを含む。
【０３２６】
抗体
被験者がＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病）に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、場合によってはＣＮＳ疾患を治療する一又は複数の薬剤又は方法と共に任意の組み合わせで用いられる。幾つかの実施態様では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、βアミロイド抗体で処方されていた患者へ投与される。ここに記載の方法及び組成物において有用な抗体の例は、限定的でなくβアミロイド抗体（例えば、バピネオズマブ）、ＰＡＫ抗体（例えば、ＡＢＩＮ２３７９１４）などを含む。
【０３２７】
他の薬剤
幾つかの実施態様では、一又は複数のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン形態又はシナプス機能を調節する一又は複数の薬剤と組み合わせて使用される。樹状突起スパイン形態を調節する薬剤の例は、ミノサイクリン、栄養素（例えば、脳由来神経栄養因子、グリア細胞由来神経栄養因子）又はスパイン運動性を調節する麻酔剤を含む。幾つかの実施態様では、一又は複数のＰＡＫ阻害剤は、認知を調節する一又は複数の薬剤と組み合わせて使用される。幾つかの実施態様では、第二治療剤は、認知を増強する向知性薬である。向知性薬の例は、限定するものではないが、ピラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、及びアニラセタムを含む。
【０３２８】
血液脳関門通過促進剤
ある例では、ＰＡＫ阻害剤は、場合によっては血液脳関門通過促進剤と組み合わせて投与される。ある実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の輸送を促進する薬剤がＰＡＫ阻害剤に共有結合される。ある例では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、脂溶性の担体へ共有結合され又は脂溶性担体との共製剤によって修飾される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、例えば、ＤＨＡ、又は脂肪酸のような脂溶性の担体へ共有結合される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、人工的な低密度リポタンパク質粒子へ共有結合される。ある例では、担体系は、血液脳関門を横切ってのここに記載されたＰＡＫ阻害剤の通過を促進し、限定するものではないが、血液脳関門を横切って薬剤種を送達するジヒドロピリジンピリジニウム塩担体レドックス系の使用を含む。ある例では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は脂溶性ホスホネート誘導体に結合する。ある例では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、ＰＥＧ−オリゴマー／ポリマー又はアプロチニン誘導体及びアナログにコンジュゲートされる。ある例では、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤の血液脳関門を横切っての流入の増加は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤を修飾し（例えば、化合物上の荷電基数を低減し又は増加させることによって）、血液脳関門トランスポーターに対する親和性を増強することによって達成される。ある例では、ＰＡＫ阻害剤は、血液脳関門を横切っての流入を減らし又は阻害する薬剤、例えば、Ｐ糖タンパク質ポンプ（ＰＧＰ）で誘発された流入の阻害剤（例えば、シクロスポリン、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））と同時投与される。
【０３２９】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、例えば、場合によっては、そこに記載されたキナーゼ阻害剤及び／又はＰＡＫ阻害剤の開示に対して出典明示によりその全てがここに援用される、米国特許第５８６３５３２号、同第６１９１１６９号、同第６２４８５４９号、及び同第６４９８１６３号；米国特許出願公開第２００２０００４５５６４号、第２００２００８６３９０号、第２００２０１０６６９０号、第２００２０１４２３２５号、第２００３０１２４１０７号、第２００３０１６６６２３号、第２００４００９１９９２号、第２００４０１０２６２３号、第２００４０２０８８８０号、第２００５００２０３１１４号、第２００５００３７９６５号、第２００５００８０００２号、及び第２００５０２３３９６５号、第２００６００８８８９７号；欧州特許公開第１４９２８７１号；ＰＣＴ国際公開第９９０２７０１号；ＰＣＴ国際公開第２００８／０４７３０７号；Kumar等, (2006), Nat. Rev. Cancer, 6:459；及びEswaran等, (2007), Structure, 15:201-213に記載された化合物である。
【０３３０】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、限定するものではないが、ＢＭＳ−３８７０３２；ＳＮＳ−０３２；ＣＨＩ４−２５８；ＴＫＩ−２５８；ＥＫＢ−５６９；ＪＮＪ−７７０６６２１；ＰＫＣ−４１２；スタウロスポリン；ＳＵ−１４８１３；スニチニブ；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、ＶＸ−６８０；ＭＫ−０４５７；それらの組合せ；又はそれらの塩、プロドラッグを含む化合物と場合によっては組み合わせて投与される。
【０３３１】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、以下のアミノ酸配列：
ＨＴＩＨＶＧＦＤＡＶＴＧＥＦＴＧＭＰＥＱＷＡＲＬＬＱＴＳＮＩＴＫＳＥＱＫＫＮＰＱＡＶＬＤＶＬＥＦＹＮＳＫＫＴＳＮＳＱＫＹＭＳＦＴＤＫＳ
と約８０％〜約１００％同一、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は約８０％〜約１００％の間の他のパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチド場合によっては組み合わせて投与される。
【０３３２】
上記配列は、例えばZhao等(1998)に記載されているＰＡＫ１ポリペプチドのＰＡＫ自己抑制的ドメイン（ＰＡＤ）ポリペプチドアミノ酸８３−１４９に対応する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は上記ＰＡＤアミノ酸配列を含んでなる融合タンパク質である。幾つかの実施態様では、細胞透過を促進するために、融合ポリペプチド（例えば、Ｎ末端又はＣ末端）は多塩基性タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）アミノ酸配列、例えばＲＫＫＲＲＱＲＲ；ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ；ＴＨＲＬＰＲＲＲＲＲＲ；又はＧＧＲＲＡＲＲＲＲＲＲを更に含んでなる。
【０３３３】
幾つかの実施態様では、脳内への取り込みを増強するために、融合ポリペプチドは、米国特許出願第１１／２４５５４６に記載されているようなヒトインスリンレセプター抗体を更に含んでなる。
【０３３４】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、例えばZhao等(2006), Nat Neurosci, 9(2):234-242に記載されている次のアミノ酸配列：ＰＰＶＩＡＰＲＥＨＴＫＳＶＹＴＲＳと少なくとも６０％〜１００％、例えば、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は約６０％〜約１００％同一の間の他のパーセント同一の配列を含んでなるペプチド阻害剤と場合によっては組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ペプチド配列は上記のＰＴＤアミノ酸配列を更に含んでなる。
【０３３５】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ＦＭＲＰ１タンパク質（ジェンバンク受託番号Ｑ０６７８７）と少なくとも８０％〜１００％同一、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は約８０％〜約１００％の間の他の何れかのパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと場合によっては組み合わせて投与され、ここで、該ポリペプチドはＰＡＫ（例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５及び／又はＰＡＫ６）と結合することができる。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ＦＭＲＰ１タンパク質（ジェンバンク受託番号Ｑ０６７８７）と少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は約８０％〜約１００％の間の何れかのパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと場合によっては組み合わせて投与され、ここで該ポリペプチドはグループＩ ＰＡＫ、例えばＰＡＫ１に結合することができる（例えばHayashi等(2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(27):11489-11494を参照）。幾つかの実施態様では、式 Ｉ−ＸＶの化合物は、ヒトＦＭＲＰ１タンパク質（つまり、ＫＨ１及びＫＨ２ドメインを含む）のアミノ酸２０７−４２５の配列と少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は約８０％〜約１００％の間の何れかのパーセント同一のアミノ酸配列を有するＦＭＲＰ１タンパク質の断片を含んでなるポリペプチドと場合によっては組み合わせて投与され、ここで該ポリペプチドはＰＡＫ１に結合することができる。
【０３３６】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ハンチンチン（ｈｔｔ）タンパク質（ジェンバンク受託番号ＮＰ００２１０２、ｇｉ９０９０３２３１）の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０の連続するアミノ酸と、少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は約８０％〜約１００％の間の他の何れかのパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと場合によっては組み合わせて投与され、ここで、該ポリペプチドはグループ１ ＰＡＫ（例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２，及び／又はＰＡＫ３）と結合することができる。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ハンチンチン（ｈｔｔ）タンパク質（ジェンバンク受託番号ＮＰ００２１０２、ｇｉ９０９０３２３１）の少なくとも一部と少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は約８０％〜約１００％の間の他の何れかのパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと場合によっては組み合わせて投与され、ここで、該ポリペプチドはＰＡＫ１に結合することができる。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ｈｔｔ遺伝子（即ち、ポリグルタメートドメインを含まない断片）のエクソン１でコードされた配列の外側であるヒトハンチンチンタンパク質の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、又は少なくとも１００の連続するアミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は約８０％〜約１００％の間の他の何れかのパーセント同一のアミノ酸配列を持ったヒトハンチンチンタンパク質の断片を含んでなるポリペプチドと場合によっては組み合わせて投与され、ここで、該ポリペプチドはＰＡＫに結合することができる。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ｈｔｔ遺伝子（即ち、ポリグルタメートドメインを含まない断片）のエクソン１でコードされた配列の外側である少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を持ったヒトハンチンチンタンパク質の断片を含んでなるポリペプチドと場合によっては組み合わせて投与されれ、ここで、該ポリペプチドはＰＡＫに結合することができる。
【０３３７】
ｐ２１活性化キナーゼの上流調節因子
ある実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ＰＡＫ上流のシグナル伝達経路で作用する分子（ＰＡＫの上流調節因子）の活性に影響する間接的ＰＡＫ修飾薬（例えば、間接的ＰＡＫ阻害剤）と場合によっては組み合わせて投与される。ＰＡＫの上流エフェクターは、限定するものではないが、ＴｒｋＢレセプター；ＮＭＤＡレセプター；ＥｐｈＢレセプター；アデノシンレセプター；エストロゲンレセプター；インテグリン；ＦＭＲＰ；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（限定するものではないが、Ｒａｃ１及びＲａｃ２を含む）、ＣＤＫ５、ＰＩ３キナーゼ、ＮＣＫ、ＰＤＫ１、ＥＫＴ、ＧＲＢ２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、Ｔｃｌ、及びＷｒｃｈ−１を含むＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼ；例えば限定するものではないが、ＧＥＦＴ、ＧＥＦのＤｂｌファミリーメンバー、ｐ２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（ＰＩＸ）、ＤＥＦ６、ジジミン１、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーメンバー、カリリン７、及びチアム１などのグアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦ」）；Ｇタンパク質結合レセプターキナーゼ相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、ＣＩＢ１、フィラミンＡ、Ｅｔｋ／Ｂｍｘ、及びスフィンゴシンを含む。
【０３３８】
ＮＭＤＡレセプターの修飾薬は、限定するものではないが、１−アミノアダマンタン、デキストロメトルファン、デキストロファン、イボガイン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、ネラメキサン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマシミド、７−クロロキヌレネート、ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）、ＡＰ７（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸）、ＡＰＶ（Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート）、ＣＰＰｅｎｅ（３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エニル−１−ホスホン酸）；（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（３Ｒ、４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール；（１Ｒ＊、２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール−メシレート；及び／又はそれらの組合せを含む。
【０３３９】
エストロゲンレセプターの修飾薬は、限定するものではないが、ＰＰＴ（４，４’，４’’−（４−プロピル−［１Ｈ］−ピラゾール−１，３，５−トリイル）トリスフェノール）；ＳＫＦ−８２９５８（６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−アリル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）；エストロゲン；エストラジオール；非限定的に１７−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、ＥＲβ−１３１、フィトエストロゲン、ＭＫ１０１（ｂｉｏＮｏｖｏ）を含むエストラジオール誘導体；ＶＧ−１０１０（ｂｉｏＮｏｖｏ）；ＤＰＮ（ジアリールプロピオリトリル）；ＥＲＢ−０４１；ＷＡＹ−２０２１９６；ＷＡＹ−２１４１５６；ゲニステイン；エストロゲン；エストラジオール；非限定的に１７−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、ベンゾピラン及びトリアゾロ−テトラヒドロフルオレノンを含む米国特許第７２７９４９９号、及びParker等, Bioorg. & Med. Chem. Ltrs. 16: 4652-4656 (2006)（それぞれがそのような開示について出典明示によりここに援用される）に開示されたエストラジオール誘導体を含む。
【０３４０】
ＴｒｋＢの修飾薬は、例として、ＢＤＮＦ及びＧＤＮＦを含む神経栄養因子を含む。ＥｐｈＢの修飾薬は、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、国際公開第２００６０８１４１８号及び米国特許出願公開第２００８０３００２４５号（それぞれがそのような開示について出典明示によりここに援用される）に記載されているＥｐｈＢ修飾薬化合物等を含む。
【０３４１】
インテグリンの修飾薬は、例示として、ＡＴＮ−１６１、ＰＦ−０４６０５４１２、ＭＥＤＩ−５２２、ボロシキシマブ、ナタリズマブ、ボロシキシマブ、Ｒｏ２７−２７７１、Ｒｏ２７−２４４１、エタラシズマブ、ＣＮＴＯ−９５、ＪＳＭ６４２７、シレンジチド、Ｒ４１１（Ｒｏｃｈｅ）、ＥＭＤ１２１９７４、J. Med. Chem., 2002, 45 (16), pp 3451-3457（そのような開示について出典明示によりここに援用）に記載されているインテグリンアンタゴニスト化合物等を含む。
【０３４２】
アデノシンレセプター修飾薬は、例として、テオフィリン、８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン（ＣＰＸ）、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（ＤＰＣＰＸ）、８−フェニル−１，３−ジプロピルキサンチン、ＰＳＢ３６、イストラデフィリン、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４４２４１６、ＺＭ−２４１３８５、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８、ＰＳＢ−１１１５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＶＵＦ−５５７４、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン、ＣＣＰＡ、２’−ＭｅＣＣＰＡ、ＧＲ７９２３６、ＳＤＺＷＡＧ９９、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、レガデノソン、５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン、ＢＡＹ６０−６５８３、ＬＵＦ−５８３５、ＬＵＦ−５８４５、２−（１−ヘキシニル）−Ｎ−メチルアデノシン、ＣＦ−１０１（ＩＢ−ＭＥＣＡ）、２−Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、ＣＰ−５３２９０３、ＭＲＳ−３５５８、ロスバスタチン、ＫＷ−３９０２、ＳＬＶ３２０、メフロキン、レガデノソンなどを含む。
【０３４３】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫレベルを低減する化合物は、ＰＡＫ転写もしくは翻訳を減じ、又はＲＮＡもしくはタンパク質レベルを減らす。幾つかの実施態様では、ＰＡＫレベルを低減する化合物はＰＡＫの上流エフェクターである。幾つかの実施態様では、細胞中のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼＣｈｐ及びｃｄｃ４２の活性化型の外因性発現は、同時にＰＡＫタンパク質のターンオーバーを増大させ、細胞中におけるそのレベルを有意に低下させながら、ＰＡＫの増加した活性化を生じる（Hubsman等(2007) Biochem. J. 404: 487-497）。ＰＡＫ清澄剤は、一又は複数のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの発現を増加させる薬剤及び／又はＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性を調節する一又は複数のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦｓ）を含み、そこでは、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼ及び／又はＧＥＦの過剰発現が、細胞中におけるＰＡＫタンパク質をより低いレベルにさせる。ＰＡＫ清澄剤はまたＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼのアゴニスト、並びにＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＴＰ交換因子のアゴニスト、例えば限定するものではないが、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＤｂｌファミリーのＧＥＦのアゴニストを含む。
【０３４４】
ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの過剰発現は、場合によっては、核酸発現コンストラクトを細胞中に導入する方法により、又はＧＴＰアーゼをコードしている内因性遺伝子の転写を誘導する化合物を投与することによる。幾つかの実施態様では、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ（例えば、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２又はＲａｃ３）、ｃｄｃ４２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、Ｔｃｌ又はＷｒｎｃｈ−１である。例えば、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３又はｃｄｃ４２を含む。ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードする細胞中に導入される遺伝子は、場合によっては、その遺伝子からの変異体、例えば、より活性な型（例えば、構成的に活性な型、Hubsman等(2007) Biochem. J. 404: 487-497）をコードする。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ清澄剤は、例えばＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードする核酸であり、そこでは、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼが構成的又は誘導性プロモータから発現される。ＰＡＫレベルは、幾つかの実施態様では、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードしている内因性の遺伝子の発現を直接的又は間接的に増強する化合物によって減少させられる。
【０３４５】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によってはＰＡＫ清澄剤と組み合わせて投与される。
【０３４６】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、ＰＡＫの上流エフェクターの活性化又は活性を直接的又は間接的に減少させる化合物と組み合わせて投与される。例えば、幾つかの実施態様では、Ｒａｃ及びｃｄｃ４２のような小さなＲｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼのＧＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物は、それによって、ＰＡＫキナーゼの活性化を減少させる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性化を減少させる化合物は、ｃｄｃ４２活性化を阻害し、細胞中の膜及びＧＴＰに結合するセクラミンによるものである（Pelish等(2005) Nat. Chem. Biol. 2: 39-46）。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性化は、ＥＨＴ１８６４、つまり、グアニンヌクレオチドに結合し、下流エフェクターと会合し結合するのを防止することによりＲａｃ１、Ｒａｃ１ｂ、Ｒａｃ２及びＲａｃ３機能を阻害する小分子によって減少させられる（Shutes等(2007) J. Biol. Chem. 49: 35666-35678）。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性化は、Ｒａｃ１に直接的に結合してＲａｃ特異的ＲｈｏＧＥＦによるその活性化を阻害する小分子であるＮＳＣ２３７６６によっても減少させられる（Gao等(2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101: 7618-7623）。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性化は、様々な組織及び細胞型においてマトリックスメタロプロテアーゼ及びカテプシンＤにより２３ｋＤａプロラクチンホルモンの開裂から産生されたプロラクチンの１６ｋＤａ断片（１６ｋ ＰＲＬ）によっても減少させられる。１６ｋ ＰＲＬは、創傷のような細胞刺激に応答してＲａｃ１活性化を低減することによって、Ｒａｓ−Ｔｉａｍ１−Ｒａｃ１−Ｐａｋ１シグナル伝達経路をダウンレギュレートする（Lee等(2007) Cancer Res67:11045-11053）。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性化はＮＭＤＡ及び／又はＡＭＰＡレセプターの阻害によって減少する。ＡＭＰＡレセプターの修飾薬の例は、非限定的にケタミン、ＭＫ８０１、ＣＮＱＸ（６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン）；ＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン）；ＤＮＱＸ（６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン）；キヌレン酸；２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリン；ＰＣＰなどを含む。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性化はＴｒｋＢ活性化の阻害によって減少する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢのＢＤＮＦ活性化の阻害によって減少する。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物が場合によってはＢＤＮＦに対する抗体と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢレセプター；ＮＭＤＡレセプター；ＥｐｈＢレセプター；アデノシンレセプター；エストロゲンレセプター；インテグリン；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（限定するものではないが、Ｒａｃ１及びＲａｃ２を含む）、ＣＤＫ５、ＰＩ３キナーゼ、ＮＣＫ、ＰＤＫ１、ＥＫＴ、ＧＲＢ２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、Ｔｃｌ、及びＷｒｃｈ−１を含むＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼ；限定するものではないが、ＧＥＦＴ、ＧＥＦのＤｂｌファミリーメンバー、ｐ２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（ＰＩＸ）、ＤＥＦ６、ジジミン１、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーメンバー、カリリン７、及びチアム１のようなグアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦ」）；Ｇタンパク質共役レセプターキナーゼ相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、ＣＩＢ１、フィラミンＡ、Ｅｔｋ／Ｂｍｘの阻害によって、及び／又はＦＭＲＰ及び／又はスフィンゴシンへの結合によって、減少させられる。
【０３４７】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、細胞中におけるＰＡＫレベルを減少させる化合物、例えば、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性状態を促進するグアニン交換因子（ＧＥＦ）の活性を直接的又は間接的に増加させる化合物、例えばＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦのアゴニスト、例えば、限定するものではないが、Ｒａｃ又はｃｄｃ４２と組み合わせて投与される。ＧＥＦの活性化は、ＴｒｋＢ、ＮＭＤＡ又はＥｐｈＢレセプターを活性化させる化合物によってもなされる。
【０３４８】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ清澄剤はＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦをコードしている核酸であり、そこでは、ＧＥＦが構成的又は誘導性プロモータから発現される。幾つかの実施態様では、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、例えば限定するものではないが、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化させるＧＥＦが細胞中に過剰発現され、一又は複数のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性化レベルを増加させ、それによって、細胞中のＰＡＫレベルを低下させる。ＧＥＦは、例えば、ＧＴＰアーゼのＤｂｌファミリーメンバー、例えば限定するものではないが、ＧＥＦＴ、ＰＩＸ（例えば、アルファＰＩＸ、ベータＰＩＸ）、ＤＥＦ６、ジジミン１、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーメンバー、ｈＰＥＭ−２、ＦＬＪ０００１８、カリリン、Ｔｉａｍ１、ＳＴＥＦ、ＤＯＣＫ２、ＤＯＣＫ６、ＤＯＣＫ７、ＤＯＣＫ９、Ａｓｆ、ＥｈＧＥＦ３又はＧＥＦ−１を含む。幾つかの実施態様では、ＰＡＫレベルは、ＧＥＦをコードしている内因性遺伝子の発現を直接的又は間接的に増強する化合物によっても減少させられる。細胞中に導入される核酸コンストラクトから発現されるＧＥＦは、幾つかの実施態様では、変異体ＧＥＦ、例えば野生型に対して増強された活性を有する変異体である。
【０３４９】
清澄剤は場合によってはＧＥＦとして作用してｃｄｃ４２ヌクレオチド交換を促進するネズミチフス菌（Salmonella typhinmurium）毒素ＳｐｏＥのような細菌毒素である（Buchwald等(2002) EMBO J. 21: 3286-3295；Schlumberger等(2003) J. Biological Chem. 278: 27149-27159）。毒素、例えば、ＳｏｐＥ、その断片又は、毒素の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、又は少なくとも１００の連続するアミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は約８０％〜約１００％の間の他の何れかのパーセント同一のアミノ酸配列を持ったペプチド又はポリペプチドも、場合によってはＰＡＫ活性の下方調節因子として使用される。毒素は、場合によっては、細胞中に導入された核酸コンストラクトから細胞中で産生される。
【０３５０】
ＰＡＫの上流調節因子の修飾薬
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は場合によってはＰＡＫ上流調節因子の修飾薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫの上流調節因子の修飾薬はＰＡＫの間接的阻害剤である。ある例では、ＰＡＫ上流調節因子の修飾薬はＰＤＫ１の修飾薬である。ある例では、ＰＤＫ１の修飾薬は、ＰＤＫ１の活性を減らし又は阻害する。ある例では、ＰＤＫ１阻害剤はアンチセンス化合物である（例えば、米国特許第６１２４２７２号に記載された何れかのＰＤＫ１阻害剤であり、そのＰＤＫ１阻害剤は、出典明示によりここに援用される）。ある例では、ＰＤＫ１阻害剤は、例えば米国特許第７３４４８７０号及び同第７０４１６８７号に記載された化合物であり、そのＰＤＫ１阻害剤は出典明示によりここに援用される。幾つかの実施態様では、間接的なＰＡＫ阻害剤はＰＩ３キナーゼの修飾薬である。ある例では、ＰＩ３キナーゼの修飾薬はＰＩ３キナーゼ阻害剤である。ある例では、ＰＩ３キナーゼ阻害剤はアンチセンス化合物である（例えば、国際公開第２００１／０１８０２３号に記載された何れかのＰＩ３キナーゼ阻害剤であり、そのＰＩ３キナーゼ阻害剤は出典明示によりここに援用される）。ある例では、ＰＩ３キナーゼ阻害剤は３−モルホリノ−５−フェニルナフタレン−１（４Ｈ）−オン（ＬＹ２９４００２）、又はＬＹ２９４００２のペプチドベース共有結合コンジュゲート（例えば、ＳＦ１１２６、Semaphore pharmaceuticals）である。ある実施態様では、間接的ＰＡＫ阻害剤はＣｄｃ４２の修飾薬である。ある実施態様では、Ｃｄｃ４２の修飾薬はＣｄｃ４２阻害剤である。ある実施態様では、Ｃｄｃ４２阻害剤はアンチセンス化合物（例えば、米国特許第６４１０３２３号に記載された何れかのＣｄｃ４２阻害剤で、そのＣｄｃ４２阻害剤は出典明示によりここに援用される）である。ある例では、ＰＡＫの間接的阻害剤はＧＲＢ２の修飾薬である。ある例では、ＧＲＢ２の修飾薬はＧＲＢ２の阻害剤である。ある例では、ＧＲＢ２阻害剤は例えば米国特許第７２２９９６０号に記載されたＧＲｂ２阻害剤であり、そのＧＲＢ２阻害剤は出典明示によりここに援用される。ある実施態様では、ＰＡＫの間接的阻害剤はＮＣＫの修飾薬である。ある実施態様では、ＰＡＫの間接的阻害剤はＥＴＫの修飾薬である。ある例では、ＥＴＫの修飾薬はＥＴＫの阻害剤である。ある例では、ＥＴＫ阻害剤は化合物、例えば、α−シアノ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）チオシンナミド（ＡＧ８７９）である。
【０３５１】
幾つかの実施態様では、間接的ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫの転写及び／又は翻訳を減ずることによって作用する。間接的ＰＡＫ阻害剤は、幾つかの実施態様では、ＰＡＫの転写及び／又は翻訳を減ずる。例えば、幾つかの実施態様では、ＰＡＫ転写又は翻訳の調節は、ＰＡＫ転写又は翻訳の特異的又は非特異的阻害剤の投与を通して生じる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ遺伝子の上流領域又はＰＡＫ ｍＲＮＡの５’ＵＴＲに結合するタンパク質又は非タンパク質因子が、転写又は翻訳に対するその影響について転写及び翻訳アッセイを用いてアッセイされる（例えばBaker,等(2003) J. Biol. Chem. 278: 17876-17884；Jiang等(2006) J. Chromatography A 1133: 83-94；Novoa等(1997) Biochemistry 36: 7802-7809；Brandi等(2007) Methods Enzymol. 431: 229-267を参照）。ＰＡＫ阻害剤は、ＤＮＡ又はＲＮＡ結合タンパク質又は転写もしくは翻訳のレベルを減ずる因子又はその修飾型を含む。他の実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、ＰＡＫの転写又は翻訳を正に調節するタンパク質又は他の化合物の修飾型（例えば、突然変異型又は化学修飾型）である薬剤と組み合わせて投与され、そこで、修飾型がＰＡＫの転写又は翻訳を減じる。更なる他の実施態様では、転写又は翻訳阻害剤は、ＰＡＫの転写又は翻訳を正に調節するタンパク質又は化合物のアンタゴニストであり、又は転写又は翻訳を抑制するタンパク質のアゴニストである。
【０３５２】
転写開始部位のその上流以外の遺伝子の領域及び５’ＵＴＲ以外のｍＲＮＡ領域（例えば、限定するものではないが、遺伝子又は３’ＵＴＲのｍＲＮＡの領域３’、又は遺伝子もしくはｍＲＮＡの何れかのイントロン配列内の領域）は、転写、翻訳、ｍＲＮＡプロセッシング、ｍＲＮＡ輸送、及びｍＲＮＡ安定化のエフェクターが結合する配列も含む。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、ｍＲＮＡプロセッシング、輸送又は安定化に影響する内因性タンパク質に対して相同性を有し、又はｍＲＮＡプロセッシング、輸送又はターンオーバーに影響する一又は複数のタンパク質のアンタゴニスト又はアゴニストであるポリペプチドを含んでなる清澄剤と組み合わせて投与され、阻害剤は、ＰＡＫ ｍＲＮＡ輸送又はプロセッシングの妨害によって又はＰＡＫ ｍＲＮＡの半減期を低減することによって、ＰＡＫタンパク質の発現を減じる。ＰＡＫ清澄剤は、幾つかの実施態様では、ＰＡＫ ｍＲＮＡの輸送又はプロセッシングを妨害し、又はＰＡＫ ｍＲＮＡの半減期を低減することによる。
【０３５３】
例えば、ＰＡＫ清澄剤は、例えば、ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質安定性に直接的に影響を及ぼすことによってＰＡＫアイソフォームのＲＮＡ及び／又はタンパク質半減期を減少させる。ある実施態様では、ＰＡＫ清澄剤は、ＰＡＫ ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質がヌクレアーゼ、プロテアーゼ、及び／又はプロテアソームに対して、より接近し易く、及び／又は感受性にする。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、ＰＡＫ ｍＲＮＡのプロセッシングを減じ、それによってＰＡＫ活性薬剤を低減する薬剤と組み合わせて投与される。例えば、ＰＡＫ清澄剤は、プレｍＲＮＡスプライシング、５’末端形成（例えばキャッピング）、３’末端プロセッシング（例えば開裂及び／又はポリアデニル化）、核外輸送及び／又は細胞質中の翻訳機構及び／又はリポソームとの会合のレベルで機能する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ清澄剤は、ＰＡＫ ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質レベルの減少、ＰＡＫ ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の半減期の減少を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は実質的に１００％だけ、生じせしめる。
【０３５４】
幾つかの実施態様では、清澄剤は、一又は複数のＰＡＫアイソフォームＲＮＡに対して産生された一又は複数のＲＮＡｉ又はアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、一又は複数のＰＡＫアイソフォームＲＮＡに対して産生された一又は複数のリボザイムを含んでなる薬剤と組み合わせて投与される。ＲＮＡｉコンストラクト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びリボザイムの設計、合成、及び使用は、例えばDykxhoorn等(2003) Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 4: 457-467；Hannon等(2004) Nature 431: 371-378；Sarver等(1990) Science 247:1222-1225；Been等(1986) Cell 47:207-216)に見出される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ遺伝子の転写を阻害するために、三重らせん構造を誘導する核酸コンストラクトも細胞に導入される（Helene (1991) Anti Cancer Drug Des. 6:569-584）。
【０３５５】
例えば、清澄剤は、幾つかの実施態様では、ＲＮＡｉ分子又はＲＮＡｉ分子を産生する核酸コンストラクトである。ＲＮＡｉ分子は、一本鎖が二重鎖構造の各末端に２−３ヌクレオチドの一本鎖オーバーハングを有する少なくとも約１７塩基の二重鎖ＲＮＡを含んでなり、そこでは、二重鎖ＲＮＡの一つの鎖が、そのダウンレギュレーションが望まれる標的ＰＡＫ ＲＮＡ分子に実質的に相補的である。「実質的に相補的」とは、二重鎖領域内の一又は複数のヌクレオチドが、反対のストランドのヌクレオチドに相補的でないことを意味する。ミスマッチの耐性が、場合によっては個々のＲＮＡｉ構造に対して、標的ＲＮＡ又はタンパク質をダウンレギュレートするその能力に基づいて評価される。幾つかの実施態様では、ＲＮＡｉが、一又は複数の低分子ヘアピンＲＮＡｓ（「ｓｈＲＮＡｓ」）として、又は一又は複数のｓｈＲＮＡｓを産生するように転写された一又は複数のＤＮＡコンストラクトとして細胞中へ導入され、そこでは、ｓｈＲＮＡｓが細胞内で一又は複数のＲＮＡｉ分子を産生するようにプロセッシングされる。
【０３５６】
三重らせん構造を生じさせるためのｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム又は核酸の発現のための核酸コンストラクトが、場合によってはＲＮＡ分子又は組換えＤＮＡコンストラクトとして導入される。遺伝子発現を低減するためのＤＮＡコンストラクトが、場合によっては、所望のＲＮＡ分子が哺乳類の細胞中で転写的に活性なプロモータから、例えば、ＳＶ４０プロモータ、ヒトサイトメガロウイルス前初期プロモータ（ＣＭＶプロモータ）又はポルＩＩＩ及び／又はポルＩＩプロモータから既知の方法を用いて発現されるように、設計される。幾つかの目的のためには、ウイルス又はプラスミドに基づいた核酸コンストラクトを使用することが望ましい。ウイルスコンストラクトは非限定的にレトロウイルスコンストラクト、レンチウイルスコンストラクトを含み、又はポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス又はアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に基づいている。
【０３５７】
他の実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物が、場合によっては、ＰＡＫ活性を減少させるポリペプチドと組み合わせて投与される。ＰＡＫのタンパク質及びペプチド阻害剤は、場合によってはＰＡＫの天然基質、例えば、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御性ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、マーリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、コルタクチン、コフィリン、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７（フォックス）、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲン及び／又はプロゲステロンレセプター、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼＢ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン及び／又はオーロラＡに基づく。幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、ＰＡＫ自体の配列に基づく薬剤、例えば、ＰＡＫ分子がそのホモ二量体状態にあるときにパートナーＰＡＫ分子の触媒的ドメインに結合するＰＡＫタンパク質のＮ末端部分の自己抑制的ドメインと組み合わせて投与される（Zhao等(1998) Mol. Cell Biol. 18:2153-2163；Knaus等(1998) J. Biol. Chem. 273: 21512-21518；Hofman等(2004) J.Cell Sci.117: 4343-4354）。幾つかの実施態様では、ＰＡＫのポリペプチド阻害剤は、ペプチドがＰＡＫの天然結合パートナー又は基質と同様の結合特性を有するペプチド模倣体を含んでなる。
【０３５８】
幾つかの実施態様では、ここで提供されるものは、ＰＡＫタンパク質レベルをダウンレギュレートする化合物である。幾つかの実施態様では、ここに記載された化合物はＰＡＫの上流調節因子又は下流標的の活性を活性化し又は増加する。幾つかの実施態様では、ここに記載された化合物は、ＰＡＫのタンパク質をダウンレギュレートする。ある例では、ここに記載された化合物は、細胞中のＰＡＫの量を低減することによって、ＣＮＳ疾患に関連した少なくとも一つの症状を軽減する。幾つかの実施態様では、細胞中のＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞中のＰＡＫ活性も低減する。幾つかの実施態様では、ＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞中のＰＡＫ活性に実質的な影響を持たない。幾つかの実施態様では、細胞中のＰＡＫ活性を増加させる化合物は、細胞中のＰＡＫタンパク質レベルを減少させる。
【０３５９】
幾つかの実施態様では、細胞中のＰＡＫタンパク質量を減少させる化合物は、ＰＡＫの上流エフェクター又は下流調節因子の活性を調節することによって、ＰＡＫの転写及び／又は翻訳を減少させ、又はＰＡＫ ｍＲＮＡ又はタンパク質のターンオーバー速度を増加させる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ発現又はＰＡＫレベルは、ＰＡＫ自体のコンホメーション、化学修飾、結合状態又は活性に基づくフィードバック制御によって影響される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ発現又はＰＡＫレベルは、ＰＡＫシグナル伝達経路によって直接的又は間接的に作動された分子のコンホメーション、化学修飾、結合状態又は活性に基づいたフィードバック制御によって影響される。ここで使用される場合、「結合状態」は、ＰＡＫ、ＰＡＫの上流調節因子、又はＰＡＫの下流エフェクターの何れか又はその組合せがモノマー状態にあるか又はそれ自体とのオリゴマー複合体であるかどうか、又はそれが他のポリペプチド又は分子に結合しているかどうかを表す。例えば、ＰＡＫの下流標的は、ＰＡＫによりリン酸化されるとき、幾つかの実施態様では、ＰＡＫ発現を直接的又は間接的にダウンレギュレートし、又はＰＡＫ ｍＲＮＡ又はタンパク質の半減期を減少させる。ＰＡＫの下流標的は、限定するものではないが、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御性ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、マーリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲン及び／又はプロゲステロンレセプター、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼＢ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン及び／又はオーロラ−Ａを含む。ＰＡＫレベルのダウンレギュレーターは、リン酸化状態にあるＰＡＫの下流標的又はその断片及び超リン酸化状態にあるＰＡＫの下流標的又はその断片を含む。
【０３６０】
ＰＡＫの下流標的の断片は、下流調節因子の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、又は少なくとも１００の連続するアミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は約８０％〜約１００％の間の他の何れかのパーセント同一のアミノ酸配列を持った何れかの断片を含み、そこでは、ＰＡＫの下流標的の断片がＰＡＫ ｍＲＮＡもしくはタンパク質発現をダウンレギュレートすることができ、又はＰＡＫ ｍＲＮＡもしくはタンパク質のターンオーバーを増加させることができる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫの下流調節因子の断片はＰＡＫによって認識されるリン酸化部位を含む配列を含んでなり、そこでは、その部位がリン酸化される。
【０３６１】
幾つかの実施態様では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、下流標的のリン酸化がＰＡＫレベルのダウンレギュレーションへと導くレベルのままであるように、ＰＡＫの下流標的の脱リン酸化を阻害する、ペプチド、ポリペプチド又は小分子を含むＰＡＫのレベルを減少させる化合物と組み合わせて投与される。
【０３６２】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ活性は、ＰＡＫの上流調節因子及び／又は下流標的の活性化及び／又は阻害を経て減少され又は阻止される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫのタンパク質発現がダウンレギュレートされる。幾つかの実施態様では、細胞中のＰＡＫ量が減少する。幾つかの実施態様では、細胞中のＰＡＫタンパク質レベルを減ずる化合物は、細胞中のＰＡＫ活性も減少させる。幾つかの実施態様では、ＰＡＫタンパク質レベルを減少させる化合物は、細胞中のＰＡＫ活性を減少させない。幾つかの実施態様では、細胞中のＰＡＫ活性を増加させる化合物は、細胞中のＰＡＫタンパク質レベルを減少させる。
【０３６３】
ある例では、式Ｉ−ＸＶの化合物は、場合によっては、ウイルス発現ベクター、例えばＡＡＶベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はＨＳＶベクターの投与によって個体の一又は複数の脳領域へ送達されるポリペプチドと組み合わせて投与される。治療的タンパク質の送達のための多くのウイルスベクターが例えば米国特許第７２４４４２３号、同第６７８０４０９号、同第５６６１０３３号に記載されている。幾つかの実施態様では、発現されるべきＰＡＫ阻害剤ポリペプチドは、誘導性プロモータ（例えば、ｔｅｔオペレーターを含むプロモーター）の制御下にある。誘導性ウイルス発現ベクターは、例えば、米国特許第６９５３５７５号に記載されたベクターを含む。ＰＡＫ阻害剤ポリペプチドの誘導性発現は、個体に投与される誘導剤（例えば、テトラサイクリン）の用量を変化させることによりＰＡＫ阻害剤ポリペプチド発現のタイトに制御された可逆性の増加を可能とする。
【０３６４】
抗癌剤
被験者が細胞増殖疾患（例えば癌）に罹患しているか罹患のリスクがある場合、被験者は、幾つかの実施態様では、一又は複数の抗癌療法との任意の組合せで式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物で治療される。幾つかの実施態様では、一又は複数の抗癌療法は外科手術、化学療法、放射線療法、光線力学的治療、遺伝子療法又は免疫療法を含む。幾つかの実施態様では、抗癌療法は外科手術を含み、ここで癌又はその一部が被験者から物理的に除去される。ある例では、病型、ステージ及び個体の年齢及び症状がどのようなタイプの外科手術が実施されうるかを決定する。ある例では、抗癌療法は化学療法を含む。ある例では、化学療法は癌細胞を殺す薬剤を使用する。ある例では、これらの薬剤は急速に分裂する細胞を標的とし、この細胞分裂を阻害しようとする。幾つかの実施態様では、抗癌療法は放射線療法を含む。ある例では、放射線療法は癌細胞を破壊し腫瘍を縮ませるために高エネルギーＸ線を使用する。ある例では、放射線は器械で体外からである（例えば外部放射線）。他の例では、放射線は薄いプラスチック管を通して癌細胞中又はその回りに直接位置させられる放射性物質からである（例えば体内照射又はインプラント照射）。幾つかの実施態様では、抗癌療法は光線力学的治療を含む。ある例では、光線力学的治療は光からのエネルギーを使用して癌細胞を破壊し、外科手術と併用されるとまた効果的な場合がある。ある例では、抗癌療法は遺伝子療法を含む。このアプローチ法は健康な細胞を破壊するというよりも腫瘍を標的とする治療を可能にする。幾つかの実施態様では、抗癌療法は免疫療法を含む。免疫療法（又は生物療法）は癌細胞と闘うために身体自体の免疫系を使用することによって癌を治療する。他の名称がこの治療法にしばしば充てられる：生体応答修飾物質（ＢＲＭ）。
【０３６５】
ここに開示されるものは、被験者にＰＡＫ阻害剤を投与することを含む被験者における神経線維腫症（ＮＦ）に付随する腫瘍を治療する方法である。ここに更に開示されるものは被験者に二以上の薬剤を投与することを含む被験者における神経線維腫症（ＮＦ）に付随する腫瘍を治療する方法であって、ここで薬剤の少なくとも一つはＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、神経線維腫症は１型神経線維腫症である。幾つかの実施態様では、神経線維腫症は２型神経線維腫症である。幾つかの実施態様では、該方法は抗癌剤を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の薬剤は抗癌剤である。幾つかの実施態様では、抗癌剤はｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤である。幾つかの実施態様では、ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシン又はエベロリムスである。幾つかの実施態様では、抗癌剤はＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４硫酸水素塩、ベバシズマブ、ＰＴＣ２９９、ピルフェニドン、ソラフェニブ、シロリムス、イミキモド、ラパチニブ、ニロチニブ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ＡＭＮ１０７、ＰＥＧ−イントロン、又はその任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施態様では、第二の薬剤は抗神経線維腫症剤である。ある例では、抗神経線維腫症剤はロバスタチンである。幾つかの実施態様では、該方法は陽子線治療を施すことを更に含む。他の実施態様では、該方法は光線力学的治療を施すことを更に含む。幾つかの実施態様では、光線力学的治療はＬＳ１１を含む。幾つかの実施態様では、該方法は放射線治療を施すことを更に含む。
【０３６６】
ここに開示されるものは、被験者にＰＡＫ阻害剤を投与することを含む被験者における中皮腫を治療する方法である。ここに更に開示されるものは被験者に二以上の薬剤を投与することを含む被験者における中皮腫を治療する方法であって、ここで薬剤の少なくとも一つはＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、中皮腫は悪性中皮腫である。幾つかの実施態様では、該方法は抗癌剤を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の薬剤は抗癌剤である。幾つかの実施態様では、抗癌剤は、エベロリムス、シスプラチン、イマチニブメシル酸塩、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、ダサチニブ、ＺＤ１８３９、セマクサニブ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、アミホスチン，チオ硫酸ナトリウム、マイトマイシンＣ、ビンブラスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ガンシクロビル、ラルチトレキセド、カルボプラチン、ドキソルビシン、オンコナーゼ、ボリノスタット、ボルテゾミブ、パゾパニブ、カペシタビン、バタラニブ、リロツムマブ、トラベクテジン、ＧＣ１００８、ゾレドロン酸、ＰＦ−０３４４６９６２、又はその任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施態様では、該方法はペントスタチン、シクロホスファミド及びＳＳ１Ｐを投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、該方法はオキサリプラチン及びゲムシタビンを投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、該方法はカルボプラチンを投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、該方法はバルプロ酸塩及びドキソルビシンを投与することを更に含む。
【０３６７】
ここに開示されるものは、被験者にＰＡＫ阻害剤を投与することを含む被験者における髄膜腫を治療する方法である。ここに更に開示されるものは被験者に二以上の薬剤を投与することを含む被験者における髄膜腫を治療する方法であって、ここで薬剤の少なくとも一つはＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、髄膜腫は再発性又は手術不能髄膜腫である。幾つかの実施態様では、髄膜腫は難治性髄膜腫である。幾つかの実施態様では、該方法は抗癌剤を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の薬剤は抗癌剤である。幾つかの実施態様では、抗癌剤はスニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ＳＯＭ２３０Ｃ、ＳＯＭ２３０Ｂ、ヒドロキシ尿素、バタリニブ、ベラパミル、イマチニブメシル酸塩、エベロリムス、ベバシズマブ、パノビノスタット、エルロチニブ、エルロチニブ塩酸塩、ゲフィチニブ、ピオグリタゾン、イホスファミド、ラパチニブ、エンチノスタット、イクサベピロン、トポテカン塩酸塩、エンザスタウリン塩酸塩、フェニル酪酸ナトリウム、テモゾロミド、カルボプラチン、メシル酸タラボスタット、タロトレキシン、ブスルファン、セマキシニブ、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、トラベクテジン、Ｏ６−ベンジルグアニン、テモゾロミド、ＡＢＴ−７５１、ロミデプシン、ＡＺＤ２１７１、サリドマイド、クリゾチニブ、イスピネシブ、シレンジチド、又はその任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施態様では、該方法は放射線療法を施すことを更に含む。幾つかの実施態様では、放射線療法は炭素イオン線治療、プロトン照射、陽子線照射治療、又は強度変調放射線治療を含む。幾つかの実施態様では、該方法は定位放射線照射を更に含む。幾つかの実施態様では、該方法はヒドロキシ尿素及びベラパミルを投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、該方法はエベロリムス及びベバシズマブを投与することを更に含む。
【０３６８】
ここに開示されるものは、被験者にＰＡＫ阻害剤を投与することを含む被験者における神経膠腫を治療する方法である。ここに更に開示されるものは被験者に二以上の薬剤を投与することを含む被験者における神経膠腫を治療する方法であって、ここで薬剤の少なくとも一つはＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、神経膠腫は悪性神経膠腫である。幾つかの実施態様では、神経膠腫は高悪性度神経膠腫又はテント上高悪性度神経膠腫である。幾つかの実施態様では、神経膠腫はびまん性内在性橋神経膠腫である。幾つかの実施態様では、神経膠腫は再発性神経膠腫である。幾つかの実施態様では、該方法は抗癌剤を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の薬剤は抗癌剤である。幾つかの実施態様では、抗癌剤はテモゾロミド、ベバシズマブ、イリノテカン、タラポルフィンナトリウム、エルロチニブ塩酸塩、シレンジチド、クレノラニブ、ナルトレキソン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＡＺＤ６２４４、ＸＬ７６５、ＡＺＤ８０５５、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＮＧ１００５、バンデタニブ、エベロリムス、バルプロ酸、ＰＥＧ−インターフェロンα−２Ｂ、２Ｂ３−１０１、リトナビル、ロピナビル、カルボプラチン、ジクロロ酢酸、サロミド、又はその任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施態様では、該方法は放射線治療を更に含む。幾つかの実施態様では、該方法はベバシズマブ、グリベック（登録商標）、エベロリムス、又はその任意の組み合わせを投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、放射線療法は強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、定位放射線照射（ＳＲＳ）、術中照射療法（ＩＯＲＴ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）から選択される。幾つかの実施態様では、該方法は免疫療法又は標的療法を更に含む。幾つかの実施態様では、該方法はワクチン療法を更に含む。幾つかの実施態様では、ワクチン療法はＤＣＶａｘ（登録商標）−Ｌを含む。
【０３６９】
ここに開示されるものは、被験者にＰＡＫ阻害剤を投与することを含む被験者におけるシュワン腫を治療する方法である。ここに更に開示されるものは被験者に二以上の薬剤を投与することを含む被験者におけるシュワン腫を治療する方法であって、ここで薬剤の少なくとも一つはＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様では、該方法は抗癌剤を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の薬剤は抗癌剤である。幾つかの実施態様では、抗癌剤はベバシズマブ、エベロリムス、ＲＡＤ００１、ラパチニブ、ニロチニブ、アフィニトール（登録商標）、パゾパニブ、イホスファミド、ダサチニブ、ソラフェニブ、ダカルバジン、エルロチニブ、エルロチニブ塩酸塩、イマチニブメシル酸塩、又はその任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施態様では、ゲムシタビン及びドセタキセルを投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、該方法は放射線治療を更に含む。ある例では、放射線療法は定位放射線治療、分割プロトン照射から選択される。幾つかの実施態様では、該方法は陽子線治療又は外科手術を更に含む。
【０３７０】
ここに開示されるものは、被験者にＰＡＫ阻害剤を投与することを含む被験者における肺癌を治療する方法である。ここに更に開示されるものは被験者に二以上の薬剤を投与することを含む被験者における肺癌を治療する方法であって、ここで少なくとも一つのＮＳＣＬＣは進行ＮＳＣＬＣである。他の実施態様では、肺癌はＳＣＬＣである。幾つかの実施態様では、該方法は抗癌剤を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の薬剤は抗癌剤である。幾つかの実施態様では、抗癌剤はシスプラチン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ドセタキセル、ビノレルビン、又は又はその任意の組み合わせから選択される幾つかの実施態様では、抗癌剤はエンドスター、ボリノスタット、ニモツズマブ、カルボプラチン、マパツムマブ、パクリタキセル、ＢＩＢＷ２９９２、ＩＳＩＳ ＥＩＦ４Ｅ、フィギツムマブ、エルロチニブ、カバジタキセル−ＸＲＰ６２５８、ＧＲＮ１００５、パニツムマブ、ＡＭＧ７０６、ダサチニブ、エピルビシン、ＮＲＸ１９４２０４、バンデタニブ、ＡＲＱ１９７、Ｌａｃａｎｉｘ（商標）、又はその任意の組み合わせである。幾つかの実施態様では、該方法は放射線治療、気管支内療法、外科手術，化学療法、又はその任意の組み合わせを更に含む。幾つかの実施態様では、放射線療法は原体照射法、プロトン照射療法、外照射療法での熱剥離、又はその任意の組み合わせを含む。幾つかの実施態様では、気管支内療法は光線力学的治療を含む。幾つかの実施態様では、該方法はワクチン療法を更に含む。幾つかの実施態様では、ワクチン療法は組換えヒトｒＥＧＦ−Ｐ６４Ｋ／モンタニドワクチンを含む。
【０３７１】
被験者が細胞増殖性疾患（例えば、形質細胞性骨髄腫、神経膠腫、中皮腫、神経線維腫症、シュワン腫、乳癌、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、卵巣癌、頭頸部癌及び食道扁平上皮癌）に罹患しているか又は罹患のリスクがある場合、被験者は、幾つかの実施態様では、Ｉ−ＸＶの化合物を一又は複数の他の抗癌剤と何れかに組合せて治療される。幾つかの実施態様では、一又は複数の抗癌剤はアポトーシス促進性の薬剤である。抗癌剤の例は、非限定的に以下の任意のものを含む：ゴシフォール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２又はＰＤ１８４３５２、タキソール（登録商標）、それは「パクリタキセル」とも呼ばれ、微小管形成を増強し及び安定化することによって作用する抗癌薬であり、及びタキソテール（登録商標）のようなタキソール（登録商標）のアナログ。基本的なタキサン骨格を共通の構造的特徴として有する化合物は、安定化された微小管のために、Ｇ２−Ｍフェーズにある細胞を阻止する能力も有することが示され、幾つかの実施態様では、ここに記載された化合物と組み合わせて、癌を治療するために有用である。
【０３７２】
式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて使用される抗癌剤の更なる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）を含む。
【０３７３】
不可逆性Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いられうる他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；プロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；カデフィンゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトルメシレート；シクロホスホアミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオネート；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフルオルニチン塩酸塩；エルサミツルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エニプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；フザラビン；フェンレチニデ；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ２ｂ；インターフェロンアルファｎ１；インターフェロンアルファｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；リュープロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；イオメトレクソルナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；メレンゲスツロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドマイド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピノブロマン；ピノスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミデ；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセイトナトリウム；スパルホマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニゲリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンレウロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾルジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩を含む。
【０３７４】
幾つかの実施態様において式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて用いられる他の抗癌剤は、以下を含む：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデサイペノール；アドゼレシン；アクレスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナアグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン剤、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；細胞死遺伝子修飾薬；細胞死調節因子；アプリニック酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アクシナスタチン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザ毒素；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノル；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータカルマイシンＢ；ブツリニック酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セロピンＢ；セトロレリックス；クロルンス；クロロキノキサリンスルホナミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトル；クリストファイシン８；クリストファイシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアンスラキノン；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド；デキシラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジキオン；ジデミンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノル；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノル；デュオカルマイシンＳＡ；オブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロミチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチ��ド；フィルグラスチム；フマステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメクス；フォルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘルグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタート；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫促進ペプチド；インスリン様増殖因子−１レセプター阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノル、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリ酢酸塩；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リラゾール；鎖状ポリアミンアナログ；脂溶性ジスアッカリドペプチド；脂溶性白金化合物；リソクリナアミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン（ルロトテカン）；レテチウムテキサフィリン；リソフィリン；可溶性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニアーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトル；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；ミト毒素線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクロナール抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモル；多発性薬剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑圧因子１−依存治療；マスタード抗癌剤；マイカパーオキシドＢ；抗酸菌細胞壁抽出物；ミラポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロクソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ナダプラチン；ネモルビシン（ネモルビシン）；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素修飾薬；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダセトロン；オンダセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオル；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸��トリウム；ペントスタチン；ペントラゾール；パーフルブロン；パーホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ−由来免疫修飾薬；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレリエ共役体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン脱メチル体；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．１１レチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシｌ；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトルＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ１模擬体；セムスチン；セネセンス誘導体１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達修飾薬；単一鎖抗原−結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニル酢酸塩；ソルベロル；ソマトメジン結合タンパク質；ソメルミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミンテム細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；サルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テンポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチノプルプリン錫；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；非尿生殖器洞−誘導増殖阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、エリスロサイト遺伝子療法剤；ベラレゾル；ベラミン；ベルジンス；ベリテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ゾナテロン；ゼニプラチン；ゼラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０３７５】
更なる実施態様において式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて用いられる更に他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然産物又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン）又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗薬の例は、非限定的に葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０３７６】
式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて有用な天然産物の例は、限定するものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）又は生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロンα）を含む。
【０３７７】
更なる実施態様で式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて用いられるアルキル化剤の例は、限定するものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン）、エチルエニミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）又はトリアゼン（デカルバゼンなど）を含む。代謝拮抗薬の例は、限定するものではないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）又はピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０３７８】
式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて採用されるホルモン及びアンタゴニストの例は、限定するものではないが、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドロピン放出ホルモンアナログ（例えば、リュープロリド）を含む。癌の治療又は予防のためのここに記載の方法及び組成物の中で用いられる他の薬剤は、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０３７９】
安定化された微小管のために、細胞をＧ２−Ｍ相中に停止させることで作用し、他の実施態様では式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて使用される抗癌剤の例は、限定するものではないが、以下の市販薬及び開発中の医薬を含む：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、ミボブリンイセチオナート（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトルヒルチン（例えば、アルトルヒルチンＡ及びアルトルヒルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトファイシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、ツブリシン��、カナデンゾル、センタウライジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ１、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロル、イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エルテロビン（例えば、デスメチルエルテロビン、デスエチルエルテロビン、イソエルテロビンＡ、及びＺ−エルテロビン）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジアゾスタチン、（−）−フェニラスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセテート塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェート ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０３８０】
一又は複数のＰＡＫ阻害剤及び第二治療剤の任意の組合せも、ここに記載された何れかの方法と適合性がある。ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物はまた治療されるべき病気にとってのその治療的価値に対して選択される他の治療剤と組み合わせて随意に使用される。一般的に、ここに記載された組成物、及び併用療法が採用される実施態様では、他の薬剤は、同一の薬学的組成物で投与されなければならないことはなく、異なる物理的及び化学的特徴のために、異なる経路で随意に投与される。初期投与は一般的に、確立されたプロトコルに従って行われ、ついで、観察された効果に基づき、用量、投与態様及び投与時間がそれ以降変更される。
【０３８１】
ある例において、ここに記載された少なくとも一つのＰＡＫ阻害剤組成物を他の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。例としてのみ挙げるならば、もし、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物の一つを受け入れた際の患者が経験した副作用の一つが悪心であるなら、当初の治療剤と組み合わせて抗悪心薬を投与することが適当である。又は、例としてのみ挙げるならば、ＰＡＫ阻害剤の治療的有効性はアジュバントの投与により増強される（即ち、それ自身では、アジュバントは最小限の治療的利益しか有しないが、他の治療剤と組み合わせると、患者にとって総体としての治療的利益が増強される）。又は、例としてのみ挙げるならば、患者が経験する利益はＰＡＫ阻害剤を、治療的利益も有する他の治療剤（その治療的レジメンも含む）と一緒に投与することで増加する。何れにせよ、治療されるべき疾病、疾患又は症状に拘わらず、患者が経験する相対的利益は、その二つの治療剤の単なる相加的利益であるか、又は患者が相乗的利益を経験するかの何れかである。
【０３８２】
薬剤が治療的組合せで使用されるとき、治療的に有効な用量は変化する。医薬及び他の薬剤の治療的に有効な用量を実験的に決定する適切な方法は、例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、毒性のある副作用を最小限にするために、より頻繁でより低用量を与えることを含む。併用療法は更に、患者の臨床的管理を助けるために、様々な時間で開始し停止する周期的治療を含む。
【０３８３】
とにかく、複数の治療剤が（その内の一つはここに記載されたＰＡＫ阻害剤である）何れかの順序で又は同時にさえ投与される。もし同時になら、多くの治療剤が、単一の統合された剤形で又は複数の剤形で（例としてのみ挙げるならば、単一の丸薬又は２つの別々の丸薬の何れかとして）随意に投与される。幾つかの実施態様では、治療剤の一つが多くの用量で与えられ、又は両方が多くの用量で与えられる。もし同時でなければ、複数の用量間のタイミングは、ゼロ週間以上から４週間未満まで随意に変化する。加えて、組合せ方法、組成物及び製剤は二つの薬剤のみの使用に限定されるべきではない；多くの治療的組合せの使用もまた想定される。
【０３８４】
ここで開示された併用療法を構成する薬学的薬剤は場合によっては組み合わせた剤形又は実質的に同時の投与を意図した別個の剤形である。併用療法を構成する薬学的薬剤はまた場合によっては逐次的に投与され、何れかの治療的化合物が２段階投与を要求するレジメンによって投与される。２段階投与レジメンは、場合によっては活性薬剤の逐次投与又は別々の活性薬剤の空間的に分離された投与を要求する。多数回投与工程間の時間的間隔は数分から数時間にわたり、各薬学的薬剤の特性、例えば、薬学的薬剤の効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期及び動態プロファイルに依存する。標的分子濃度の概日変動が最適な投薬間隔を決定するために随意に使用される。
【０３８５】
加えて、ＰＡＫ阻害剤は、場合によっては患者に追加の又は相乗的利益を与える手順と組み合わせて用いられる。例としてのみ挙げるならば、患者はここに記載の方法に治療的及び／又は予防的利益を見出すことが期待され、ここで、ＰＡＫ阻害剤及び／又は他の治療剤との組合せの薬学的組成物は、その個体がある疾患又は症状と相関する変異遺伝子のキャリアーであるかどうかを決定するため、遺伝的検査と組み合わされる。
【０３８６】
ＰＡＫ阻害剤及び追加の療法は、疾患又は症状の発症前、発症の間もしくは発症後に、随意に施され、ＰＡＫ阻害剤を含む組成物を投与するタイミングは、幾つかの実施態様において変化する。よって、例えば、ＰＡＫ阻害剤は予防的に使用され、症状又は疾患を発症する傾向を持った個体に、疾患又は症状の発生を阻害するために連続的に投与される。ＰＡＫ阻害剤及び組成物は、場合によっては、症状の発症中又は発症後できるだけ早く個体に投与される。化合物の投与は、場合によっては症状の発症の最初の４８時間以内に、好ましくは症状の発症の最初の４８時間以内に、より好ましくは症状の発症の最初の６間以内に、最も好ましくは症状の発症の最初の３時間以内に投与される。初期の投与は場合によっては何れかの実際的経路によって、例えば、静脈内注射、ボーラス注入、５分〜約５時間にわたる注入、丸薬、カプセル、経皮パッチ、口腔送達等又はそれらの組合せによって行われる。ＰＡＫ阻害剤は、場合によっては、疾患又は症状の発症が検知され又は疑われた後に実施可能な限り早く、疾患の治療に必要な時間の長さ、例えば、約１ヶ月から約３ヶ月間、投与される。治療の長さは場合によっては各個体について変化し、長さはついで、既知の基準を用いて決定される。例えば、ＰＡＫ阻害剤を含むＰＡＫ阻害剤又は製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月〜約５年間、より好ましくは、約１ヶ月〜約３年間、投与される。
【０３８７】
幾つかの実施態様では、化合物の特定の選択は、個体の症状についての主治医の診断及びその判断並びに適切な治療プロトコルに依存する。化合物は、場合によっては、疾病、疾患、又は症状の性質、個体の症状、及び使用される化合物の現実の選択に依存して、一緒に（例えば、同時に、本質的に同時に又は同一の治療プロトコル内で）又は逐次的に投与される。ある例では、治療プロトコルの間の各治療剤の投与の順序、及び投与の繰返し回数の決定は、治療されている疾患及び個体の症状の評価に基づく。
【０３８８】
幾つかの実施態様では、医薬が併用療法で使用されるとき、治療的に有効な投薬量は変化する。併用療法レジメンで使用される医薬及び他の薬剤の治療的に有効な投薬量を実験的に決定する方法は文献に記載されている。
【０３８９】
ここに記載された併用療法の幾つかの実施態様では、同時投与される化合物の投薬量は、用いられる共薬剤のタイプ、用いられる特定の薬剤、治療されている疾患又は症状などに応じて変化する。加えて、一又は複数の生物学的に活性な薬剤と同時投与されるとき、ここに提供される化合物は、場合によっては生物学的に活性な薬剤と同時に又は逐次的にの何れかで投与される。ある例では、もし逐次的に投与されるならば、主治医は、ここに記載された治療用化合物を追加の治療剤と組み合わせた適当な列を決定するであろう。
【０３９０】
多くの治療剤（その内の少なくとも一つはここに記載された治療用化合物である）が場合によっては何れかの順序で又は同時にさえも投与される。もし同時なら、多くの治療剤は場合によっては単一の合体した剤型で又は複数の形態で（例としてのみ挙げるならば、単一の丸薬又は二つの別々の丸薬の何れかとして）提供される。ある例では、治療剤の一つが場合によっては複数の用量で与えられる。他の例では、両方とも場合によっては複数の用量として与えられる。もし、同時でなければ、複数投薬間のタイミングは、任意の適切なタイミング、例えば、ゼロ週間より多く４週間未満である。幾つかの実施態様では、ＣＮＳ疾患の症状の逆転又は軽減を達成するために、追加の治療剤が利用され、その際、ここに記載された治療剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの何れか１つの化合物）が逐次的に投与される。加えて、併用方法、組成物及び製剤は二つの薬剤だけの使用に限定されるべきではない；（二つ又はより多くのここに記載の化合物を含む）多くの治療的組合せの使用もまた想定される。
【０３９１】
ある実施態様では、救済が求められている症状を治療し、予防し又は軽減するための投与計画が様々な因子に応じて修正される。これらの因子は、個体が罹患している疾患、並びに年齢、体重、性別、食事、及び個体の医学的病状を含む。よって、様々な実施態様では、実際に用いられる投与計画は、ここに記載の投与計画から変化し及び外れる。
【０３９２】
薬学的組成物及び投与方法の例
ある実施態様では、ここに提供されるものは、ここに記載された何れかの化合物（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の治療的有効量を含んでなる組成物である。
【０３９３】
薬学的組成物は、活性化合物の薬学的に使用される調製物へのプロセシングを容易にする賦形剤及び助剤を含む一又は複数の生理学的に許容される担体を使用して製剤化される。適当な製剤は、選択される投与経路に依存する。薬学的組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, １９版(Ea hston, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及びLachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, ７版(Lippincott Williams & Wilkins, 1999)に見出される。
【０３９４】
一又は複数のＰＡＫ阻害剤及び薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体を含む薬学的組成物がここに提供される。加えて、ＰＡＫ阻害剤は、場合によっては、併用療法におけるように他の活性成分と混合される薬学的組成物として投与される。幾つかの実施態様では、薬学的組成物は、他の医学的又は薬学的薬剤、担体、例えば保存、安定化、湿潤又は乳化剤、溶液プロモータ、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含む。加えて、薬学的組成物は、他の治療的に価値ある物質もまた含む。
【０３９５】
薬学的組成物は、ここで使用される場合、ＰＡＫ阻害剤と他の化学的成分、例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤との混合物を表す。薬学的組成物は、ＰＡＫ阻害剤の生物への投与を促進する。ここに提供される治療又は使用の方法を実施するに際しては、ＰＡＫ阻害剤の治療的な有効量が、薬学的組成物として、治療されるべき症状、病気、又は疾患を有する哺乳類に投与される。好ましくは、哺乳類はヒトである。治療的な有効量は、症状の重篤度及びステージ、個体の年齢及び相対的健康状態、用いられるＰＡＫ阻害剤の効能及び他の因子に依存して変化する。ＰＡＫ阻害剤は、場合によっては単独で、又は混合物の成分としての一又は複数の治療剤と組み合わせて、用いられる。
【０３９６】
ここに記載された薬学的製剤は、場合によっては限定するものではないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所的、直腸又は経皮の投与経路を含む多くの投与経路で個体に投与される。例としてのみ挙げるならば、実施例２６ａは非経口製剤を記述し、実施例２６ｆは直腸製剤を記述する。ここに記載された薬学的製剤は、限定するものではないが、水性液体分散液、自己乳化性分散液、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉剤、即時放出性製剤、制御放出性製剤、即時溶融性製剤、錠剤、カプセル、丸薬、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤、及び即時及び制御放出性混合製剤を含む。
【０３９７】
薬学的組成物は、少なくとも一つのＰＡＫ阻害剤を、活性成分として、フリー酸又はフリー塩基形態で、又は薬学的に許容し得る塩の形態で含むであろう。加えて、ここに記載の方法及び薬学的組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形態としても知られる）、並びに同一タイプの活性を有するこれらＰＡＫ阻害剤の活性な代謝物の使用を含む。幾つかの状況では、ＰＡＫ阻害剤は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、ここに提示された化合物の範囲内に含まれる。加えて、ＰＡＫ阻害剤は、非溶媒和物並びに薬学的に許容し得る溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和物として存在する。ここで提示されたＰＡＫ阻害剤の溶媒和物は、ここで開示されたものとも考えられる。
【０３９８】
「担体物質」は、薬剤学で一般に使用される任意の賦形剤を含み、ここに開示されたＰＡＫ阻害剤のような化合物との適合性及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体物質は、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑剤、湿潤剤、希釈剤などを含む。
【０３９９】
更に、ここに記載された薬学的組成物は、ＰＡＫ阻害剤を含むが、治療される患者によって経口摂取されるための水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出性製剤、即時溶融性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出性製剤、徐放性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤、及び即時放出性及び制御放出性混合製剤を限定するものでなく含む任意の適切な剤形に製剤される。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤を含んでなる製剤は固体医薬分散体である。固体分散体は、融解（又は溶融）、溶媒又は融解−溶媒法によって調製された固体状態にある不活性担体又はマトリックス中の一又は複数の活性成分の分散体である。（Chiou及びRiegelman, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281 (1971)）。一又は複数の活性剤の固体希釈剤中の分散体は、機械的混合なしに達成される。固体分散体は、固体状態分散体とも呼ばれる。幾つかの実施態様では、ここに記載された何れかの化合物（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）が噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として製剤される。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単一相非晶質分子分散体である。それは薬物及びポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解し、その溶液を噴霧乾燥することによって調製される固体溶液である。溶媒は液滴から急速に蒸発し、急速にポリマー及び薬物混合物を固化して、薬物を非晶質分子状分散体として非晶質形態でトラップする。幾つかの実施態様では、そのような非晶質分散体はカプセルに充填され、及び／又は再構成用の経口粉剤に構成される。薬物を含むＳＤＤの溶解性は、薬剤の結晶形態又は薬物の非ＳＤＤ非晶質形態の溶解性よりも高い。ここに記載の方法の幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は、ここに記載された適当な剤形に構成されたＳＤＤとして投与される。
【０４００】
経口使用のための薬剤学的調製物は、一又は複数の固形賦形剤をＰＡＫ阻害剤と混合し、生じる混合物を場合によっては粉砕し、顆粒の混合物を加工処理し、所望なら、錠剤又は糖衣錠を得るために適切な助剤を添加した後に得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖などのフィラー；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース調製物；又は例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウムのような他のものを含む。所望なら、例えば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤が添加される。
【０４０１】
糖衣錠は適切なコーティングを備える。この目的のために、濃縮された糖溶液が通常使用され、それはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含む。染料又は顔料が、場合によっては、特定のため又は活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに任意に添加される。
【０４０２】
幾つかの実施態様では、ここで開示された固形剤形は、錠剤（懸濁体錠剤、即融解性錠剤、噛み崩壊性錠剤、即崩壊性錠剤、発泡性錠剤、又はカプレットを含む）、丸薬、粉剤（無菌包装粉剤、ディスペンサブル粉剤又は発泡性粉剤を含む）、カプセル（ソフト又はハードカプセルの双方を含み、例えば、動物由来ゼラチン又は植物由来ＨＰＭＣで作製されたカプセル、又は「スプリンクルカプセル」を含む）、固体分散体、固体溶液、生分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出性剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒又はエアロゾルの形態である。例として、実施例２６ｂは、カプセルである固体投薬製剤を記載している。他の実施態様では、薬学的製剤は粉剤の形態にある。更に他の態様では、薬学的製剤は錠剤の形態にあり、限定するものではないが、速融解性錠剤を含む。加えて、ＰＡＫ阻害剤の薬学的製剤は、場合によっては単一のカプセル又は多数のカプセル剤形として投与される。幾つかの実施態様では、薬学的製剤は２又は３又は４のカプセル又は錠剤で投与される。
【０４０３】
他の態様では、剤形はマイクロカプセル化製剤を含む。幾つかの実施態様では、一又は複数の他の適合性物質がマイクロカプセル化物質中に存在する。例示的物質は、限定するものではないが、ｐＨ修正剤、破壊促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、及び結合剤などの担体材料、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑剤、湿潤剤、及び希釈剤を含む。
【０４０４】
ＰＡＫ阻害剤を含む製剤の放出を遅延させるために有用な例示的マイクロカプセル化物質は、限定するものではないが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ ＨＰＣのようなヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）；低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）；Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａのようなメチルセルロースポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートアクアット（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ，ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）；Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）のようなエチルセルロース（ＥＣ）及びその混合物；Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢのようなポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）のようなヒドロキシエチルセルロース；Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣのようなカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースの塩（ＣＭＣ）；ポリビニルアルコール及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）のようなポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）；トリグリセリド（ＫＬＸ）；ポリエチレングリコール；変性食用デンプン；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄのような、アクリリックポリマー及びアクリリックポリマーとセルロースエーテルの混合物；セルロースアセテートフタレート；ＨＰＭＣ及びステアリン酸の混合物のようなセピフィルム；シクロデキストリン；及びこれらの物質の混合物を含む。
【０４０５】
記載された製剤を含む薬学的な固形の経口剤形は、ＰＡＫ阻害剤を含むが、場合によっては、ＰＡＫ阻害剤の制御放出をもたらすように、更に製剤化される。制御放出は、ＰＡＫ阻害剤が取り込まれている剤形から、長期間に亘って所望のプロファイルに従ってのＰＡＫ阻害剤の放出を意味する。制御放出プロファイルは、例えば、持続放出、持効性放出、パルス放出、及び遅延放出プロファイルを含む。即時放出性組成物とは対照的に、制御放出組成物は長期間にわたり、予め定められたプロファイルに従って個体への薬剤送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間にわたって薬剤の治療的に有効なレベルを提供し、それによって、長期間の薬理学的応答を提供する一方、一般的な即時放出型剤形に比べて副作用を最小化する。そのような長期間の応答は、対応する短期作動型、即時放出性の調製物では達成されない多くの固有の利益をもたらす。
【０４０６】
他の実施態様では、ここに記載された製剤は、ＰＡＫ阻害剤を含むが、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御されたラグタイム後の予め定められた時点で、又は特定の部位で、一又は複数の即時放出性パルスを提供することが可能である。ＰＡＫ阻害剤を含む、ここに記載された製剤を含むパルス剤形は、限定するものではないが、米国特許第５０１１６９２号、第５０１７３８１号、第５２２９１３５号、及び第５８４０３２９号に記載されたものを含む様々なパルス製剤を使用して場合によっては投与される。本製剤での使用に適切な他のパルス剤形は、限定するものではないが、例えば、米国特許第４８７１５４９号、第５２６００６８号、第５２６００６９号、第５５０８０４０号、第５５６７４４１号及び第５８３７２８４号を含む。
【０４０７】
経口投与のための液体製剤の剤形は、場合によっては、限定するものではないが、薬学的に許容し得る水性経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル、及びシロップを含む群から選択された水性懸濁液である。例えばSingh等, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2版, pp. 754-757 (2002)を参照のこと。ＰＡＫ阻害剤に加えて、液体剤形は場合によっては添加剤、例えば（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも一つの保存料、（ｅ）粘度増加剤、（ｆ）少なくと一つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも一つの香味剤を含む。幾つかの実施態様では、水性分散液は結晶形成阻害剤を更に含む。
【０４０８】
幾つかの実施態様では、ここに記載された薬学的製剤は、自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。エマルジョンは、通常は液滴の形態にある他の相中の一つの非混和相の分散液である。一般に、エマルジョンは激しい機械的分散によって作製される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョン又はマイクロエマルジョンとは対照的に、過剰の水に添加されると、如何なる外部の機械的分散又は攪拌なしにエマルジョンを自動的に形成する。ＳＥＤＤＳの利益は、溶液全体に液滴を分散させるために穏やかな混合のみが必要とされるという点である。加えて、水又は水性相が場合によっては投与の直前に添加され、これが不安定な又は疎水性の活性成分の安定性を確実にする。よって、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口及び非経口の送達のための有効な送達系を提供する。幾つかの実施態様では、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティの改善をもたらす。自己乳化性剤形を製造する方法は、限定するものではないが、例えば、米国特許第５８５８４０１号、第６６６７０４８号、及び第６９６０５６３号を含む。
【０４０９】
適切な鼻腔内製剤は、例えば米国特許第４４７６１１６号、第５１１６８１７号及び第６３９１４５２号に記載されたものを含む。鼻腔剤形は一般に活性成分に加えて大量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝及び他の安定化及び可溶化剤のような少量の他の成分が場合によっては存在する。
【０４１０】
吸入による投与では、ＰＡＫ阻害剤は、場合によっては、エアロゾル、ミスト又は粉剤の形態にある。ここに記載された薬学的組成物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを用いた加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を備えることにより決定される。例えば、例としてのみ挙げるならば、吸入具又は吸入器（insufflator）に使用されるゼラチンのカプセル及びカートリッジが、ＰＡＫ阻害剤とラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化される。例として、実施例２６ｅは吸入製剤を記載する。
【０４１１】
ＰＡＫ阻害剤を含む口腔製剤は、限定するものではないが、米国特許第４２２９４４７号、第４５９６７９５号、第４７５５３８６号、及び第５７３９１３６号を含む。加えて、ここに記載された口腔投与形態は、場合によっては、剤形を口腔粘膜に付着させるのも役立つ生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体を更に含む。口腔剤形は、予め定められた期間にわたって徐々に生体内分解するように構築されており、その期間、ＰＡＫ阻害剤の送達が本質的に全体を通して提供される。口腔薬物送達は、経口薬物投与で遭遇する不利益、例えば、吸収の遅さ、胃腸管に存在する流体による活性剤の分解及び／又は肝臓での初回通過不活化を回避する。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体は一般に口腔粘膜の湿った表面に付着する親水性（水可溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。ここで有用なポリマー担体の例は、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、例えば、「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手されうるカルボポール（登録商標）は一つのそのようなポリマーである）として知られるものを含む。ここに記載された口腔剤形中に取り込まれる他の成分はまた崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑剤、香料、着色料、保存料などを非限定的に含む。口腔又は舌下投与では、組成物は場合によっては従来の方法で製剤化された錠剤、トローチ剤又はゲルの形態を採る。例示として、実施例２６ｃ及び２６ｄは舌下製剤を記載している。
【０４１２】
ＰＡＫ阻害剤の経皮製剤は、例えば、米国特許第３５９８１２２号、同第３５９８１２３号、同第３７１０７９５号、同第３７３１６８３号、同第３７４２９５１号、同第３８１４０９７号、同第３９２１６３６号、同第３９７２９９５号、同第３９９３０７２号、同第３９９３０７３号、同第３９９６９３４号、同第４０３１８９４号、同第４０６００８４号、同第４０６９３０７号、同第４０７７４０７号、同第４２０１２１１号、同第４２３０１０５号、同第４２９２２９９号、同第４２９２３０３号、同第５３３６１６８号、同第５６６５３７８号、同第５８３７２８０号、同第５８６９０９０号、同第６９２３９８３号、同第６９２９８０１号及び同第６９４６１４４号に記載されたものによって投与される。例示として、実施例２６ｇは局所製剤を記載している。
【０４１３】
ここに記載された経皮製剤は、少なくとも三つの成分：（１）ＰＡＫ阻害剤の製剤；（２）透過増強剤；及び（３）水性アジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、例えば、限定するものではないが、ゲル化剤、クリーム及び軟骨基材成分などを含む。幾つかの実施態様では、経皮製剤は、吸収を増強し経皮製剤の皮膚からの除去を防止するために、織布又は不織布の裏打ち材料を更に含む。他の実施態様では、ここに記載された経皮製剤は、皮膚中への拡散を促進するために、飽和した又は過飽和した状態を維持する。
【０４１４】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用い、ポリマー又は接着剤中に溶解され及び／又は分散された脂溶性のエマルジョン又は緩衝水溶液である。そのようなパッチは、薬学的薬剤の連続的、パルス放出的、又は必要に応じた送達のために場合によっては構築される。また更に、ＰＡＫ阻害剤の経皮送達は、場合によっては、イオン導入パッチなどの手段によって達成される。加えて、経皮パッチ剤は、ＰＡＫ阻害剤の制御された送達を提供する。吸収速度は、場合によっては速度制御膜の使用によって又はＰＡＫ阻害剤をポリマーマトリックス又はゲル内にトラップすることによって遅延させられる。逆に、吸収増強剤が吸収を増加させるために使用される。吸収増強剤又は担体は、皮膚を通しての通過を助けるために吸収性の薬学的に許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮のデバイスは、裏打ち部材、場合によっては担体と共にＰＡＫ阻害剤を収容するリザーバ、場合によってはＰＡＫ阻害剤をホストの皮膚へ制御され予め決められた速度で長期間に亘って送達するための速度制御バリアー、及びデバイスの皮膚への取り付けを確保するための手段を含んでなる包帯の形状にある。
【０４１５】
筋肉内、皮下、又は静脈内の注射に適切なＰＡＫ阻害剤を含む製剤は、生理学的に許容し得る無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液中に再構成するための無菌の粉剤を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等）、それらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）及びオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルを含む。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持により、また界面活性剤の使用により、適当な流動性が保持される。皮下注射に適切な製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような任意の添加剤も含む。
【０４１６】
静脈内注射にとって、ＰＡＫ阻害剤は場合によっては水性溶液中で、好ましくは生理学的に適合性がある緩衝剤、例えばＨａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液又は生理学的食塩緩衝剤で製剤化される。経粘膜投与にとって、バリアーが透過されるために適当な透過剤が製剤に使用される。他の非経口注入では、適当な製剤は、好ましくは生理学的に適合性の緩衝剤又は賦形剤を伴った水性又は非水性溶液を含む。
【０４１７】
非経口の注入は場合によってはボーラス注入又は持続注入を含む。注入のための製剤は、場合によっては、例えば、添加された保存料を伴ったアンプルの又は多用量容器の単位剤形で提供される。幾つかの実施態様では、ここに記載された薬学的組成物は、無菌の懸濁液、溶液、又は油性もしくは水性のビヒクル中のエマルジョンとして、非経口注入に適した形態であり、懸濁、安定化及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含む。非経口投与のための薬学的製剤は、水可溶性形態にあるＰＡＫ阻害剤の水溶液を含む。加えて、ＰＡＫ阻害剤の懸濁液は、場合によっては適当な油性注入懸濁液として適切に調製される。
【０４１８】
幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤は局所的に投与され、様々な局所的に投与可能な組成物、例えば溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スチック、香油、クリーム又は軟膏に製剤化される。そのような薬学的組成物は場合によっては可溶化剤、安定化剤、張度亢進剤、緩衝剤及び保存料を含む。
【０４１９】
ＰＡＫ阻害剤は、また場合によっては、一般的な坐薬基剤、例えばカカオバター又は他のグリセリド、並びに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等を含む、浣腸、直腸ゲル剤、直腸泡剤、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬又は停留浣腸のような直腸組成物に製剤化される。組成物の坐薬剤形態では、低融点ワックス、例えば、限定しないが、場合によってはカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリド混合物が最初に融解する。
【０４２０】
投薬方法及び治療レジメンの例
ＰＡＫ阻害剤は、場合によっては、少なくとも部分的に症状の改善から利益を得るであろうＣＮＳ疾患の予防的及び／又は治癒的治療のための医薬の調製に使用される。加えて、そのような治療を必要としている個体におけるここに記載の疾患又は症状の何れかの治療方法は、ここに記載のＰＡＫ阻害剤、又はその薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得るＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容し得るプロドラッグ、又は薬学的に許容し得る溶媒和物の少なくとも一つを含む薬学的組成物を、治療的に有効量で当該個体へ投与することを含む。
【０４２１】
患者の病気が改善しない場合、医師の裁量で、ＰＡＫ阻害剤の投与は場合によっては慢性的に、つまり、患者の一生の期間を通じてを含む長期間、患者の疾患又は疾病の症状を軽減し又は別に制御し又は制限するために、投与される。
【０４２２】
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量で、ＰＡＫ阻害剤の投与は場合によっては連続的に投与される；あるいは、投与されている薬物の用量が一時的に減らされ、又は一時的にある期間停止される（つまり、「休薬日」）。休薬日の長さは、場合によっては、２日〜１年の間で変化し、例としてのみ挙げるならば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日又は３６５日を含む。休薬日の間の用量削減は、１０％−１００％を含み、例としてのみ挙げるならば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％を含む。
【０４２３】
患者の症状の改善がひとたび起これば、必要なら、維持用量が投与される。続いて、投薬量又は投与頻度又は双方が、症状の関数として、改善された疾病、疾患又は症状が維持されるレベルまで低減させられる。幾つかの実施態様では、患者は、何らかの症状の再発時に長期ベースで間欠的な治療を必要とする。
【０４２４】
幾つかの実施態様では、ここに記載された薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形である。単位剤形では、製剤は、一又は複数のＰＡＫ阻害剤の適当な量を含んでいる単位用量に分割される。幾つかの実施態様では、単位投薬量は製剤の個別の量を含んでいるパッケージの形態にある。非限定的例は、パッケージされた錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤である。幾つかの実施態様では、水懸濁液組成物が単一用量の再密閉不能容器にパッケージされる。あるいは、多用量の再密閉可能容器が使用され、その場合には、組成物中に保存料を含めることが典型的である。例としてのみ挙げるならば、非経口注入用の製剤は単位剤形で提供され、これは限定するものではないがアンプルを含み、又は、多用量容器では、添加保存料を伴う。
【０４２５】
ＰＡＫ阻害剤に適した毎日の投薬量は、約０．０１から約２．５ｍｇ／ｋｇ体重である。限定するものではないが、ヒトを含む大きな哺乳類における指示された毎日の投薬量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲にあり、簡便には、限定するものではないが、１日当たり４回まで、又は徐放性剤形を含む分割された用量で投与される。経口投与用の適切な単位剤形は、約１〜約５００ｍｇ活性成分、約１〜約２５０ｍｇ活性成分又は約１〜約１００ｍｇ活性成分を含む。前記の範囲は単に示唆的であるが、個体の治療レジメンに関する変数の数は多く、これらの推奨値からのかなりの逸脱も珍しくはないからである。そのような投薬量は、場合によっては、限定しないが、使用されるＰＡＫ阻害剤の活性、治療されるべき疾患又は症状、投与態様、個体の要求、治療される疾患又は症状の重篤度、及び医師の判断と、多くの変動因子に応じて変更される
【０４２６】
そのような治療的レジメンの毒性及び治療的効果は、場合によっては、限定するものではないが、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％の治療的に有効な投与量）の決定を含み、細胞培養又は実験動物において決定される。毒性的及び治療的効果の間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。高い治療指数を示すＰＡＫ阻害剤が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータが、場合によっては、ヒトで使用される投薬量の範囲の処方に使用される。そのようなＰＡＫ阻害剤の投薬量は、好ましくは、最少毒性でのＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形と利用される投与経路に応じてこの範囲内において任意に変化する。
【０４２７】
ＰＡＫ阻害剤の同定及び特徴付けのためのアッセイ
小分子ＰＡＫ阻害剤は、場合によっては、例えばYu等(2001), J Biochem (Tokyo); 129(2):243-251；Rininsland等(2005), BMC Biotechnol, 5:16；及びAllen等(2006), ACS Chem Biol; 1(6):371-376に記載されているように、ハイスループットインビトロ又は細胞内アッセイにおいて同定される。ここに記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、天然の（例えば、植物抽出物）及び合成の双方を含む様々な供給源から入手可能である。例えば、候補ＰＡＫ阻害剤はコンビナトリアルライブラリー、つまり、多数の化学的「構築ブロック」を組み合わせることによる化学的合成又は生物学的合成の何れかによって生成される多様な化学的化合物のコレクションから単離される。例えば、線形コンビナトリアル化学ライブラリー、例えばポリペプチドライブラリーが、アミノ酸と呼ばれる一組の化学的構築ブロックを所定の化合物長さ（つまり、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）に対してあらゆる可能な形で組み合わせることによって形成される。何百万の化学的化合物を、所望に応じて、化学的構築ブロックのそのようなコンビナトリアル混合を通して合成することができる。理論的には、１００の相互交換可能な化学的構築ブロックの系統的なコンビナトリアル混合は、一億の４量体化合物又は百億の５量体化合物の合成を生じる。Gallop等(1994), J. Med. Chem.37(9), 1233を参照のこと。ライブラリーの各メンバーは、単数であるか、及び／又は混合物の一部（例えば「圧縮ライブラリー」）でありうる。ライブラリーは、精製された化合物を含み得、及び／又は「汚れ」（つまり、多量の不純物を含んでいる）ていてもよい。コンビナトリアルケミカルライブラリーの調製及びスクリーニングは文書化された方法である。Cabilly編, Methods in Molecular Biology, Humana Press, Totowa, NJ, (1998)を参照のこと。コンビナトリアルケミカルライブラリーは、限定するものではないが、例えばHobbs等(1993), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 6909に記載されているように、ダイバーソマー（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒｓ）、例えば、ヒダントイン、ベンゾジアゼピン、及びジペプチド；Chen等(1994), J. Amer. Chem. Soc., 116: 2661に記載されているような、小化合物ライブラリーのアナログ有機合成物；Cho等(1993), Science 261, 1303に記載されているような、オリゴカルバメート；Campbell等(1994), J. Org. Chem., 59: 658に記載されているようなペプチジルホスホネート；及び小有機分子ライブラリー、例えば、チアゾリジノン及びメタチアザノン（米国特許第５５４９９７４号）、ピロリジン（米国特許第５５２５７３５号及び同第５５１９１３４号）、ベンゾジアゼピン（米国特許第５２８８５１４号）を含む。加えて、数多くのコンビナトリアルライブラリーが商業的に入手可能であり、例えば例えばＣｏｍＧｅｎｅｘ社（Princeton, NJ）；Ａｓｉｎｅｘ社（Moscow, Russia）；Ｔｒｉｐｏｓ社（St. Louis, MO）；ＣｈｅｍＳｔａｒ社（Moscow, Russia）；３Ｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Exton, PA）；及びＭａｒｔｅｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（Columbia, MD）から商業的に入手可能である。
【０４２８】
コンビナトリアルライブラリー調製装置は商業的に入手可能である（例えばAdvanced Chem Tech, Louisville, KYからの357 MPS, 390 MPS；Rainin, Woburn, MAからのSymphony；Applied Biosystems, Foster City, CAからの433A；及びMillipore, Bedford, MAからの9050 Plusを参照）。多くのロボットシステムが溶液相化学に対してまた開発されている。これらのシステムは、Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（Osaka, Japan）によって開発された自動合成装置のような自動ワークステーションと、ロボットアームを利用する多くのロボットシステム（Zymate II）を含む。上記の装置の何れも、ここに記載の方法に適した小分子ＰＡＫ阻害剤によって実施されるマニュアル合成操作を模倣するＰＡＫ阻害剤の特定及び特徴付けのためのコンビナトリアルライブラリーを生成するために随意に使用される。上記装置の何れも、ここに記載の方法に適した小分子ＰＡＫ阻害剤を同定し特徴付けするために随意に使用される。ここに開示された多くの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤、ＰＡＫ結合分子、及びＰＡＫ清澄剤がポリペプチド又はタンパク質として開示される（ここで、ポリペプチドは２つ以上のアミノ酸を含む）。これらの実施態様では、発明者はまたＰＡＫ阻害剤、結合分子、及び清澄剤が該ポリペプチドに基づくペプチド模擬体も含むと考えるが、ここで、ペプチド模擬体はＰＡＫ又はその調節因子の結合又は基質相互作用特性を再現することによってＰＡＫ又はその上流又は下流調節因子と相互作用する。核酸アプタマーもまたペプチド又は核酸以外の小分子と同様に、ＰＡＫ阻害剤、結合分子、及び清澄剤として考慮される。例えば、幾つかの実施態様では、小分子ＰＡＫ結合パートナー、阻害剤又は清澄剤又は小分子アゴニスト又はＰＡＫ修飾薬又は標的のアンタゴニストが、ＰＡＫ又はその修飾薬又は標的の構造及び相互作用分子との結合相互作用の、「合理的薬物設計」を用いた解析に基づいて設計され又は選択される（例えばJacobsen等(2004) Molecular Interventions 4:337-347; Shi等(2007) Bioorg. Med. Chem. Lett.17:6744-6749を参照）。
【０４２９】
潜在的ＰＡＫ阻害剤の同定は、例えば、候補阻害剤の存在下でＰＡＫのインビトロキナーゼ活性をアッセイすることによって決定される。そのようなアッセイにおいて、組換え手段によって産生されるＰＡＫ及び／又は特徴的なＰＡＫ断片が、放射標識されたホスフェートを含むホスフェートドナー（例えば、ＡＴＰ）の存在下で基質と接触させられ、ＰＡＫ依存性の取り込みが測定される。「基質」は、ＰＡＫによって触媒される反応においてＡＴＰのようなドナー分子からγ−ホスフェート基を受け取ることができる適切なヒドロキシル部分を含む任意の物質を含む。基質は、ＰＡＫの内因性の基質、つまり、未修飾細胞中で天然に生じるＰＡＫによってリン酸化される天然に生じる物質、又は生理学的条件においてはＰＡＫでは普通はリン酸化されないが、用いられた条件ではリン酸化されうる任意の他の物質でありうる。基質はタンパク質又はペプチドであり得、リン酸化反応は基質のセリン及び／又はスレオニン残基で生じうる。例えば、そのようなアッセイにおいてよく用いられる特定の基質は、限定するものではないが、ヒストンタンパク質及びミエリン塩基性タンパク質を含む。幾つかの実施態様では、ＰＡＫ阻害剤はＩＭＡＰ（登録商標）技術を用いて同定される。
【０４３０】
基質のＰＡＫ依存性リン酸化の検出は、放射標識ホスフェートの取り込みの測定以外の、多くの手段によって定量することができる。例えば、ホスフェート基の取り込みは、電気泳動性、クロマトグラフィー特性、光吸収度、蛍光、及びリン光のような基質の生理化学的特性に影響し得る。あるいは、基質のリン酸化型を非リン酸化型から選択的に認識するモノクロナール又はポリクローナル抗体が産生され得、それによって抗体がＰＡＫキナーゼ活性の指示薬として機能するのを可能にする。
【０４３１】
ハイスループットＰＡＫキナーゼアッセイは、例えば、各ウエルがＰＡＫキナーゼ又はその活性断片を含み、各ウエルに基質が共有結合し、Ｐ３２放射標識ＡＴＰ及び潜在的ＰＡＫ阻害剤候補を伴うマイクロタイタープレート中で実施することができる。マイクロタイタープレートは、９６ウエル又は１５３６ウエルを、コンビナトリアルライブラリー化合物の大規模スクリーニング用に含みうる。リン酸化反応が完結した後に、プレートを洗浄して結合基質を残す。ついで、プレートは、ホスフェート基取り込みが、オートラジオグラフィー又は抗体検出によって検出される。候補ＰＡＫ阻害剤が、ＰＡＫホスホトランスフェラーゼ能単独に比べて、基質に対するＰＡＫホスホトランスフェラーゼ能の量を減少させるその能力によって同定される。
【０４３２】
潜在的ＰＡＫ阻害剤の同定は、例えば、ＡＴＰ結合部位及び／又は基質結合部位のようなＰＡＫの触媒部位へのインビトロ競合的結合アッセイを介してまた決定されうる。ＡＴＰ結合部位での結合アッセイでは、ＡＴＰ結合部位に対して高い親和性を持ったスタウロスポリンのような既知のタンパク質キナーゼ阻害剤が使用される。スタウロスポリンは固定され、蛍光標識、放射線標識又は検出が可能な任意の方法で標識されうる。標識されたスタウロスポリンは組換え的に発現されたＰＡＫタンパク質又はその断片中に、潜在的ＰＡＫ阻害剤候補と一緒に導入される。候補は、濃度依存的方法で、固定化スタウロスポリンとＰＡＫタンパク質への結合に対するその競合能について試験される。ＰＡＫに結合するスタウロスポリンの量が、候補阻害剤のＰＡＫに対する親和性に逆比例する。潜在的阻害剤は、スタウロスポリンのＰＡＫに対する定量可能な結合を減少させるであろう。例えば、例えばFabian等(2005) Nat. Biotech., 23:329を参照のこと。ＰＡＫに対するＡＴＰ結合部位についてのこの競合的結合アッセイから同定された候補は、ついで、ＰＡＫ特異性に対して他のキナーゼに対する選択性について更にスクリーニングされるであろう。
【０４３３】
潜在的ＰＡＫ阻害剤の同定は、例えば、阻害剤候補の存在下でのＰＡＫ活性の細胞内アッセイによっても決定されうる。この目的のために特に改変された細胞を含む、様々な細胞株及び組織が使用されうる。阻害剤の細胞内スクリーニングでは、候補は、ＰＡＫ活性の下流効果をモニターすることによってＰＡＫ活性をアッセイしうる。そのような効果は、限定するものではないが、末梢性アクチン微小突起の形成及び／又はストレス繊維の関連した損失並びに他の細胞反応、例えば増殖、増殖阻害、分化又はアポトーシスなどを含む。例えばZhao等, (1998) Mol. Cell. Biol. 18:2153を参照のこと。例えば、ＰＡＫ酵母アッセイにおいて、酵母細胞は、通常はグルコース培地で増殖する。しかしながら、ガラクトースに暴露すると、細胞内ＰＡＫ発現が誘導され、今度は酵母細胞が死ぬ。ＰＡＫ活性を阻害する候補化合物は、酵母細胞がＰＡＫ活性化のために死ぬのを防ぐその能力によって同定される。
【０４３４】
あるいは、細胞ベースアッセイにおいて、最初に様々な細胞株又は組織をＰＡＫ阻害剤候補で処理し、ついで細胞溶解及びＰＡＫ媒介事象の検出によって、ＰＡＫの下流標的のＰＡＫ媒介リン酸化が観察されうる。この実験で使用される細胞株は、この目的のために特別に改変された細胞を含みうる。ＰＡＫ媒介事象は、限定するものではないが、下流ＰＡＫメディエーターのＰＡＫ媒介リン酸化を含む。例えば、下流ＰＡＫメディエーターのリン酸化は、リン酸化ＰＡＫメディエーターを特異的に認識するが非リン酸化型は認識しない抗体を使って検出することができる。これらの抗体は文献に記載されており、キナーゼスクリーニング行動で広範に使用されてきた。ある例では、ＥＧＦ又はスフィンゴシンで刺激されたＨｅＬａ細胞の処理後に、下流ＰＡＫシグナル伝達事象を検出するためにホスホＬＩＭＫ抗体が使用される。
【０４３５】
潜在的ＰＡＫ阻害剤の同定は、例えば、特定の欠陥を有し又は生物内の異なる細胞に到達し及び／又は影響を及ぼす候補物質の能力を測定するために使用されうるマーカーを有するように改変されたトランスジェニック動物を含む動物モデルの使用を含むインビボアッセイによって、また決定されうる。例えば、ＤＩＳＣ１ノックアウトマウスは、シナプス可塑性及び行動に、樹状突起スパインの増加した数及び長い未成熟スパインの豊富さから来る欠陥を持つ。よって、ＰＡＫ阻害剤の同定は、候補物質をＤＩＳＣ１ノックアウトマウスに投与し、シナプス可塑性及び行動の欠陥における逆転をＰＡＫ阻害に対する読み出し値として観察することを含みうる。
【０４３６】
例えば、脆弱性Ｘ症候群精神遅滞１（ＦＭＲ１）ノックアウトマウスは、増加した数の樹状突起スパイン及び豊富な長い未成熟スパインに由来してシナプス可塑性及び行動に欠陥を有する。例えばComery等, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:5401-04を参照のこと。ＰＡＫはＦＭＲ１遺伝子の下流エフェクターであるので、内因性ＰＡＫ活性を阻害するＰＡＫのドミナントネガティブ導入遺伝子の使用の際に該欠陥は逆転する。Hayashi等(2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104:11489-94を参照のこと。よって、ＰＡＫ阻害剤の同定は、候補物質をＦＭＲ１ノックアウトマウスに投与し、シナプス可塑性及び行動欠陥における逆転をＰＡＫ阻害の読み出し値として観察することを含みうる。
【０４３７】
例えば、アルツハイマー病に対する適切な動物モデルはヒト突然変異遺伝子のノックイン又は導入遺伝子であり、ＡＰＰ（ＡＰＰｓｗｅ）の「スエーデン型」変異の導入遺伝子、家族性／早期発症ＡＤに見出されるプレセニリン１及びプレセニリン２からの変異型を発現する導入遺伝子を含む。而して、ＰＡＫ阻害剤の同定は、候補物質をノックイン動物に投与することとシナプス可塑性及び行動欠陥における逆転をＰＡＫ阻害の読み出し値として観察することを含みうる。
【０４３８】
候補物質の動物への投与は、限定するものではないが、経口、経鼻、口腔及び／又は局所投与を含む何らかの臨床的又は非臨床的経路による。加えて又はあるいは、投与は、気管内注入、気管支注入、皮膚内、皮下、筋肉内、腹腔内、吸入、及び／又は静脈内注射でありうる。
【０４３９】
スパイン形態における変化は任意の適切な方法を使用して、例えば、３Ｄ及び／又は４Ｄリアルタイムのインタラクティブイメージング及び視覚化の使用により検出される。ある例では、Ｉｍａｒｉｓパッケージ（Bitplane Scientific Solutionsから入手可能）は、共焦点及び広角顕微鏡データから得られる３Ｄ及び４Ｄ顕微鏡データセットの視覚化、分割及び解釈に対する機能を提供する。
【実施例】
【０４４０】
次の特定の実施例は、単に例示的なものと理解されるべきで、残りの開示を決して何であれ限定するものではない。
【０４４１】
実施例において特記しない限り、全ての合成化学は、標準的な実験室用ガラス器具によって行われた。市販の試薬は受入れたまま使用した。分析的ＬＣ／ＭＳは、可変波長検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００システム及びＡｇｉｌｅｎｔ６１４０シングル四重極質量分光計、陽イオン及び陰イオン交換可能走査計によって行った。保持時間は、抽出した２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−４００を用い、４００ＭＨｚで行った。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにおいて行い、加熱時間及び圧力をコントロールするソフトウエアを用いて行った。水素化反応は、特記しない限り、市販の触媒カートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅで実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは手作業で行った。
【０４４２】
分取ＨＰＬＣは、２２０ｎｍにおけるＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ １５２５／２４８７で行い、手作業で分取した。
【０４４３】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ａ
ＨＰＬＣカラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８ ２１．２×１００ ｍｍ、４０℃で保持。
ＨＰＬＣ勾配：０．４ｍＬ／分、９５：５：０．１水：アセトニトリル：ギ酸で０．１分、ついで５：９５：０．１水：アセトニトリル：ギ酸で３．９分、０．５分保持。
【０４４４】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ
ＨＰＬＣカラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、４０℃で保持。
ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、９５：５：０．１水：アセトニトリル：ギ酸から２．５分で５：９５：０．１水：アセトニトリル：ギ酸とし、０．５分保持。
【０４４５】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｃは、ＡＰＩ１６５シングル四重極質量分光計に接続した島津システムで行った。保持時間は２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｃ１８、２．５μｍ、２０×２ｍｍ、２５℃で保持。
ＨＰＬＣ勾配：０．５ｍＬ／分、９５：５：０．０２水：アセトニトリル：ＣＦ３ＣＯＯＨから２．９分で５：９５：０．０２水：アセトニトリル：ＣＦ３ＣＯＯＨとし、０．９分保持。
【０４４６】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｄは、可変波長検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００システム及びＡｇｉｌｅｎｔ６１１０シングル四重極質量分光計、陽イオン及び陰イオン走査計(ＡＳ／Ｆ)によって行った。保持時間は２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。
【０４４７】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｅは、可変波長検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６４Ａシングル四重極質量分光計、陽イオン及び陰イオン走査計(ＡＸ)によって行った。保持時間は２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。
【０４４８】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｆは、可変波長検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６４Ａシングル四重極質量分光計、陽イオン及び陰イオン走査計(Ｉ／Ｅ／Ｗ)によって行った。保持時間は２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。
【０４４９】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｇは、可変波長検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００システム及びＡｇｉｌｅｎｔ６１１０シングル四重極質量分光計、陽イオン及び陰イオン交換可能走査計(ＡＮ／Ｂ)によって行った。保持時間は２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。
【０４５０】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｈは、可変波長検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００システム及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６５Ａシングル四重極質量分光計、陽イオン及び陰イオン走査計(Ｎ)によって行った。保持時間は２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。
【０４５１】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｊは、可変波長検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９４６Ｄシングル四重極質量分光計、陽イオン及び陰イオン走査計(ＡＹ)によって行った。保持時間は２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。
【０４５２】
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：分取ＨＰＬＣは２２０ｎｍにおけるＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ１５２５／２４８７で行い、手作業で分取した。
ＨＰＬＣカラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８ ２１．２×１００ｍｍ。
ＨＰＬＣ勾配：２０ｍＬ／分、９５：５：０．１水：メタノール：ギ酸から５：９５：０．１水：メタノール：ギ酸で行い；勾配形状はそれぞれについて個別に最適化した。
【０４５３】
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＨＰＬＣカラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ Ｃ１８−ＡＱ２５０×２０ｍｍ。
ＨＰＬＣ勾配：２５ｍＬ／分、２５：７５：０．０２アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸から１００：０：０．０２のアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で行い；勾配形状はそれぞれについて個別に最適化した。
【０４５４】
実施例１：６−（２−クロロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８）の合成
【０４５５】
中間体化合物の調製：
【０４５６】
中間体１：６−ブロモ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３）の合成
2014513079.tif 000228
【０４５７】
工程１：６−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２）の合成
２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１、１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物は１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、固体を熱水（１×２０ｍＬ）で磨り潰し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、表題化合物を淡い黄色固体として得た（０．６８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４８％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０４５８】
工程２：６−ブロモ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３）の合成
ＮａＨ（６０％、０．１５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に６−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン（２、０．６８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を５０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、臭化エチル（０．２２ｍＬ、０．３２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。混合物を氷水（１０ｇ）に注ぎ、白色沈殿を集め、６−ブロモ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た（３、０．５７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、７６％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。この材料は、更なる精製なしに用いた。
【０４５９】
６−（２−クロロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８）の合成
2014513079.tif 000229
【０４６０】
工程３：６−ブロモ−８−エチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４）の合成
６−ブロモ−８−エチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３、０．９６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７％、０．６８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０−５℃で加え、混合物を０−５℃で１時間攪拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）及び水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。表題化合物を淡い黄色固体として得た（０．９８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９７％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
工程４：６−ブロモ−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５）の合成
６−ブロモ−８−エチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン（４、６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（３６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン：メタノール（１００：３→１００：５）でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４０％）を黄色固体として得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４７（ｓ、１Ｈ）７．９２（ｓ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）４．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）３．１３−３．２９（ｍ、４Ｈ）２．５３−２．６４（ｍ、４Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６２】
工程５：３−クロロ−４−｛８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝安息香酸メチルエステル（６）の合成
アルゴン下、６−ブロモ−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５、１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、脱気したジメチルホルムアミド及び水（２０：１、４．５ｍＬ）の混合溶媒中で混合した。生成した懸濁液を、１４０℃において３０分、マイクロ波反応容器において照射した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６０％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５５（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．６４（ｍ、３Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）４．４９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）３．１８−３．３５（ｍ、４Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）１．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６３】
工程６：３−クロロ−４−｛８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−安息香酸ヒドラジド（７）の合成
３−クロロ−４−｛８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝安息香酸メチルエステル（６、７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）及びヒドラジンハイドレート（１ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、黄色沈殿を集め、２−プロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５７％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）４．５６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）３．０５−３．１５（ｍ、４Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６４】
工程７：６−（２−クロロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８）の合成
３−クロロ−４−｛８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−６−イル｝安息香酸ヒドラジド（７、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。生成した反応混合物を、２時間、１３０℃で加熱した。揮発性物質を除去し、残留物をジクロロメタン（１×２０ｍＬ）に取り込み、１０％水酸化ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５０％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５７（ｓ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｓ、１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ、３Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）４．５０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ、４Ｈ）２．５６−２．６５（ｍ、４Ｈ）２．３７（ｓ、３Ｈ）１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６５】
実施例２：６−［２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１３）の合成
2014513079.tif 000230
【０４６６】
中間体化合物の調製
中間体２：４−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸エチル（１９）の合成
2014513079.tif 000231
【０４６７】
工程１：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１５）の合成
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１４、９２．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（９２０ｍＬ）に溶解させ、−１５℃に冷却した。クロロギ酸イソブチリル（５１．０ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）に続き、Ｎ−メチルモルホリン（４３．５ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を−１５℃において、１０分攪拌し、−２５℃に冷却し、沈殿したＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過した。濾液を−５℃に温め、水素化ホウ素ナトリウム（２２．１９ｇ、０．５８６ｍｏｌ）の水溶液（１９０ｍＬ）を、混合物の温度が０℃を下回るように保ちながら滴下した。０℃で１時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させ、残留物を水（５００ｍＬ）及びジクロロメタン（４５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。生成物を白色の結晶固体として得た（８６．１ｇ、０．３９ｍｏｌ、９９％）。
【０４６８】
工程２：４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン（１６）の合成
三臭化リン（４０．５ｍＬ、０．４３１ｍｏｌ）を（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−メタノール（１５、８６．１ｇ、０．３８６ｍｏｌ）のジクロロエタン（４３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１０分間この温度で攪拌し、続いて０．５時間１０℃で攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（６００ｍＬ、２Ｎ）を滴下した。二層を分離し、水層をジクロロエタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。粗生成物（９１ｇ）を減圧下（７ｍｍＨｇ）で蒸留し、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼンを無色の油状物として得た（６２．５ｇ、０．２２ｍｏｌ、５７％）。
【０４６９】
工程３：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（１７）の合成
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン（１６、６２．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のジクロロエタン（５２２ｍＬ）及び水（４８０ｍＬ）の攪拌溶液にテトラブチル塩化アンモニウム（５．０５ｇ）、続いてシアン化カリウム（４３．２ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の水溶液（５２３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロエタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物（５２ｇ）を減圧下（１ｍｍＨｇ）で蒸留し、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−アセトニトリルを得た（４５．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ、９０％）。
【０４７０】
工程４：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸（１８）の合成
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（１７、４５．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）に６７５ｍＬ水酸化ナトリウム溶液（８．２％）を加え、４時間加熱還流した。均一溶液を室温に冷却し、濃塩酸（１１７ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した（５００、２００ｍＬ）。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を炭（４．５ｇ）で処置し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン（２００ｍＬ）で磨り潰し、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−酢酸（４４．６ｇ、０．１８ｍｏｌ、８１％）を白色結晶固体として得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４９７［２Ｍ−Ｈ］−。
【０４７１】
工程５：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（１９）の合成
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−酢酸（１８、４４．０３ｇ、０．１８ｍｏｌ）をメタノール（４４０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（４４．０ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間還流し、蒸発させた。残留物をトルエンに取り込み、蒸発させた（２×１００ｍＬ）。油状の粗生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を室温の高真空下（０．２ｍｍＨｇ）で乾燥し、表題化合物を得、固化し、淡い黄色の低融解性結晶固体を得た（４５．５ｇ、０．１６ｍｏｌ、９３％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２、１．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ、ｑ）、３．７１（２Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｔ）。
【０４７２】
６−［２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン（１３）の合成
2014513079.tif 000232
【０４７３】
工程１：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０）の合成
４−エチルアミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（９、１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸エチル（１．７０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３０ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、オレンジ色の固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏによりヘキサン：酢酸エチル（１：０→４：１）勾配で精製し、表題化合物を白色固体（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１４％）として得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７４】
工程２：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１）の合成
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０、１．３０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（７７％、０．５７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０−５℃で滴下し、混合物を５時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタン：酢酸エチル（５：１→５：２→２：１→１：１）を用いて精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．９６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、７１％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
工程３：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１２）の合成
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１、０．６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１５０℃で４時間攪拌した。冷却した反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り込み、１０％ＮａＯＨ（１×２５ｍＬ）、続いて水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール（１００：３）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４１％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７６】
工程４：６−［２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン（１３）の合成
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１２、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を固体として混合し、アルゴン下で置換した。ジメチルホルムアミド：水（２０：１、２．０ｍＬ）の混合物に、２０分アルゴンバブリングした。溶媒を加え、固体及び懸濁液に１４０℃で３０分、マイクロ波照射で加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：３）で溶出して精製した。生成物を、アセトニトリルを還流して磨り潰し、表題化合物を黄色固体として得た（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１００％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．６９（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７７】
工程４’：６−［２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンヒドロクロライド（１３）の合成
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１２、６６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（１９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）をマイクロ波用チューブに加え、アルゴンで除去した。反応物は、１４０℃で１．５時間、マイクロ波により加熱され、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を蒸発させ、固体をクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。固体を除去し、濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３＋５％ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を黄色固体として得た（８２ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．８４分。
【０４７８】
塩酸塩は、遊離塩基のクロロホルム溶液中、過量の塩酸−ジオキサンを加えることにより定量的に得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ１．８４分。
【０４７９】
実施例３−４ｂ：
以下の化合物は、実施例２の方法により、工程１においては適当なアリール酢酸エステルを、及び工程３においては適切なアニリンを用いて合成した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。この方法で、実施例３を、２−［５−メチル−２−（ｎ−ｔｅｒｔ−ブトオキシカルボニルピペリジン）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチル及び４−（４−メチルピペラジノ）アニリンを用いて調製した。実施例４ａ及び実施例４ｂは、実施例３からそれぞれ酢酸無水物を用いた還元的メチル化により調製した。
2014513079.tif 000233
【０４８０】
実施例５−９：
中間体化合物の調製：
２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）の合成
2014513079.tif 000234
【０４８１】
工程１：２−（４−ニトロ−フェニル）−オキシラン（２１）の合成
氷冷した４−ニトロフェナシルブロマイド２０（８０ｇ、０．３３ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）の攪拌懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１３．６４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０−５℃で２時間攪拌した後、炭酸カリウム（４５．２０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を少量ずつ、同一の温度で加えた。懸濁液を室温で１８時間攪拌し、塩水（６００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ、５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。表題化合物を淡い黄色固体として得た（５４．８７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１００％）。
【０４８２】
工程２：２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノール（２２）の合成
２−（４−ニトロ−フェニル）−オキシラン２１（２４．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）のエタノールアミン（５００ｍＬ）混合物を４０℃で２時間攪拌し、続いて室温で１８時間攪拌した。反応物は酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に分散し、水層を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルで磨り潰し、収集し、表題化合物を白色固体として得た（１９．８０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６０％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４８３】
工程３：（２−ヒドロキシエチル）−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）の合成
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノール（１０．００ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．１５ｍＬ、４．４６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシラート（９．６５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで磨り潰し、集めた。表題化合物を白色固体として得た（１２．０４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｎａ）＋；
【０４８４】
工程４：２−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４）の合成
（２−ヒドロキシエチル）−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３（５．５０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．１７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）の氷冷攪拌混合物にトリエチルアミン（６．１５ｍＬ、４．４６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３．１０ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物は、ジクロロメタンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をジイソプロピルエーテルで磨り潰し、集めた。表題化合物を白色固体として得た（３．５６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、６８％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）４．５３（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）４．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．０６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）３．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．６６−３．７５（ｍ、１Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０４８５】
工程５：２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）の合成
２−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５％、２ｍｇ）のメタノール混合物を、水素雰囲気下で２４時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、７８％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）６．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）５．０４（ｓ、２Ｈ）４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）３．７６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）３．４８（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）２．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０４８６】
２−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）の合成
2014513079.tif 000235
【０４８７】
工程１：［２−ニトロ−１−（４−ニトロフェニル）−エチルスルファニル］−酢酸メチルエステル（２７）の合成
１−ニトロ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン２６（５．２６ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．４５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の氷冷攪拌溶液に、メルカプト酢酸メチルエステル（２．７５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を３分間攪拌し、濃ＨＣｌ（３．５５ｍＬ）を加えた。沈殿したトリエチルアミンＨＣｌ塩を、パーライトにより濾過して除去した。濾液を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り込み、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物２７をピンク色の低融点の結晶性物質として得た（８．１１ｇ、２７ｍｍｏｌ、９９％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８８】
工程２：６−（４−ニトロフェニル）−チオモルホリン−３−オン（２８）の合成
酢酸（２４０ｍＬ）を７２℃に加熱し、続いてＺｎ（２５．３８ｇ、３８８ｍｍｏｌ）及び［２−ニトロ−１−（４−ニトロフェニル）−エチルスルファニル］−酢酸メチルエステル２７（３．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。よく攪拌した懸濁液を０．５時間加熱還流し、活性炭で濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び１０％水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。懸濁液をパーライトにより濾過し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、クロロホルム（１０ｍＬ）で磨り潰し、及び固体を集め、クロロホルム（２ｍＬ）で洗浄し、表題生成物を得た（０．２２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１１％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
工程３：６−（４−ニトロフェニル）−チオモルホリン（２９）の合成
６−（４−ニトロフェニル）−チオモルホリン−３−オン（０．２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（０．１６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を６０℃で２時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４×１０Ｈ２Ｏ（２．００ｇ）を、複合体が分解するまで少量ずつに分けて加えた。懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（２×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて蒸発させた。表題化合物を粘性のある油状物として得た（０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１００％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
工程４：２−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）の合成
６−（４−ニトロフェニル）−チオモルホリン２９（０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシラート（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（４：１→３：１→２：１）を用いて精製した。表題化合物３０を白色結晶固体として得た（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３３％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）４．２３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）４．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）３．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．７３（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）２．５６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４９１】
工程５：２−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）の合成
２−（４−アミノ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７％、２５８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液を０−５℃で加え、混合物を０−５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：２）を用いて精製した。表題化合物３１を淡い黄色固体として得た（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７２％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０４９２】
実施例５−９：
以下の化合物は、実施例２の方法により、工程１においては適当なアリール酢酸を、工程３においては適当なアニリンを用いて行った。アニリンに二級アミンを有する実施例においては、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、少量の塩酸溶液で処置し、実施例化合物を製造し、通常塩酸塩として単離した。
2014513079.tif 000236
【０４９３】
実施例１０：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−［４−（４−メチル−チオモルホリン−２イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンヒドロクロライド（３２）の合成
2014513079.tif 000237
【０４９４】
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−チオモルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンジヒドロクロライド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１８μＬ、１２．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％、５．７μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（１０％、１０ｍＬ）で洗浄した。水層は、ジクロロメタン（５×５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン：２−プロパノール（１００：５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た（６．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１７％）。遊離塩基をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処置し（０．４４５Ｍ、２７μｌ、０．０１ｍｍｏｌ）、室温で１８時間攪拌し、蒸発させて表題化合物３２を固体として得た（７．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１００％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５７０／５７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．００（ｓ、１Ｈ）８．８２（ｓ、１Ｈ）７．８２−７．８９（ｍ、３Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．４１（ｍ、３Ｈ）４．３０−４．４８（ｍ、３Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９５】
実施例１１：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルチオホリン−２−イルフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
次の化合物は実施例６の化合物を用いて開始して実施例１０の方法によって作製した。
2014513079.tif 000238
【０４９６】
実施例１２−３９：
以下の化合物は、実施例２の方法を用いて、工程１においては適当なアリール酢酸を、工程３においては適当なアニリンを、及び工程４においては適当なボロン酸又はエステルを用いて製造した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１２）とシクロプロピルボロン酸の反応については、実施例１３と１４で提供された生成物の混合物を生成したが、分離した。
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【０４９７】
実施例４０：フェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３３）
中間体化合物の調製：
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【０４９８】
工程１：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０）の合成
化合物９（１１５．１ｇ、５８３．３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル１９（１６０．１ｇ、６４１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｋ２СО３（２４１．５ｇ、１．７５ｍｏｌ、３当量）の乾燥ＤＭＦ懸濁液１０００ｍＬに室温で添加した。反応混合物をアルゴン下、７０℃で１２時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、２Ｌの水に注いだ。生成物を室温で２時間以上静置し、沈殿させた。固体を濾過し、温ＥｔＯＨで洗浄した。再結晶後、ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨから、生成物１０を褐色固体として得た（４１９ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５５Ｈｚ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０４９９】
工程２：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１）の合成
１０（１１０．０ｇ、２６７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６００ｍＬ）に、３−クロロ過安息香酸（７０％、６６．０４ｇ、２６７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）を０−５℃で滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させた。化合物１１を褐色固体として得、精製することなく使用した（１０８．６ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０５００】
工程３：アミン化の一般的手順
2014513079.tif 000245
対応するアニリン３４ａ−ｐ（１．２ｍｍｏｌ）とスルホキシド１１（１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させた。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた均質な反応混合物を油浴において、１２０℃で３時間加熱した。冷却残留物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏに懸濁し、固体を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標的化合物３５ａ−ｐを得た。
【０５０１】
工程４：スズキカップリングの一般的手順
2014513079.tif 000246
【０５０２】
ブロマイド３５ａ−ｐ（１．０ｍｍｏｌ）と適切なアリール−ボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、アルゴン下、Ｎａ２ＣＯ３（５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）を、激しく攪拌しつつ、連続的に添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固させ、固体をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した有機層を合わせ、真空で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３からの再結晶により、所望の化合物を遊離塩基として得た。６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、２０分攪拌した。溶液をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、６０℃の真空オーブンで乾燥させ、最終化合物３６ａ−ｐを得た。
【０５０３】
一般的手順アニリン中間体３４ａ−ｐ：
４−（ピペラジン−１−イル）アニリン３４ａ−ｈ：
2014513079.tif 000247
【０５０４】
工程１：４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
対応する４−ニトロ−クロロベンゼン３７と適切なピペラジン（２当量）の混合物を、１４０℃で一晩加熱した。溶液をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
【０５０５】
工程２：４−（ピペラジン−１−イル）アニリン
アミン３８とＮ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ（５当量）のＥｔＯＨ混合物に、Ｎｉ／Ｒａ（０．０７当量）を添加した。懸濁液を５０℃で一晩加熱し、セライトを介して濾過し、セライトを更にＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、真空で乾燥させ、ピペラジン３４ａ−ｈを得た。
【０５０６】
３−（４−アミノフェニル）ピロリジン３４ｉ−ｊ：
2014513079.tif 000248
【０５０７】
工程１−２：３−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（４１）
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモアニリン３９（４９ｇ、０．１４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、−８５℃まで冷却した７０ｍＬのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．１７ｍｏｌ、１．２当量）を、２０分かけて、アルゴン雰囲気下で攪拌しつつ滴下した。−８５℃で３０分攪拌し続けた。ついで、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル溶液を、１時間かけて滴下した。反応混合物を攪拌しつつ、一晩温めた。得られた黄色溶液を５００ｍＬの水で希釈し、１５０ｍＬの１ＭのＨＣｌでｐＨ６−７に中和した。有機層を分離し、水層を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、蒸発させた。得られた帯褐色スラリーをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、４１を得た（１３ｇ、２０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｓ、９Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、４Ｈ）、５．９３−５．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０５０８】
工程３：３−（４−アミノフェニル）ピロリジン３４ｉ
アミン４１（１３ｇ、０．０３ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解させた。１０％のＰｄ／炭素（２．０ｇ）を添加し、反応混合物を水素ガス（３０ａｔｍ）下にて一晩攪拌した。濾過及び蒸発後に得られた祖生成物をシリカゲルで精製し、３４ｉを得た（２．９ｇ、３７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５０９】
３４ｊを、工程１のＮ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−３−フルオロアニリンを使用する、３４ｉの合成で概説した方法にて合成した。
【０５１０】
３−（４−アミノフェニル）ピペリジン３４ｋ−ｐ：
2014513079.tif 000249
【０５１１】
３−（４−アミノフェニル）ピペリジン３４ｋ−ｐを、３−（４−アミノフェニル）ピロリジン３４ｉ−ｊに記載の２つの工程手順において調製し、ピペリジン３４ｋ−ｐを得た。
2014513079.tif 000250
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【０５１２】
実施例４０−８２
以下の化合物は、実施例４０の方法により、工程１においては適当なアリール酢酸エステルを、工程３においては適切なアニリンを、及び工程４においては適切なボロン酸を用いて合成した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、工程３において適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、６Ｎの塩酸、又は有機溶媒中、トリフルオロ酢酸溶液で処置して、Ｂｏｃ保護基を除去し、炭酸カリウム水溶液で洗浄することにより遊離塩基として単離し、実施例化合物４０−８２を生成し、通常、遊離塩基として単離するか、又は塩酸塩に更に転換した。
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【０５１３】
実施例８３：６−［２−クロロ−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン（４６）の合成
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン（１２、１９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−チアゾール（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）及びトルエン（１５ｍＬ）をマイクロ波チューブに加え、アルゴンで除去した。反応は、マイクロ波により１４０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、固体をクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。固体を除去し、濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３／５％ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体として、化合物４６を得た（１７ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ１．７４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．９７−７．００（ｄ、２Ｈ）、４．４８−４．５４（ｑ、２Ｈ）、３．２４−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３８−１．４２（ｔ、３Ｈ）。
【０５１４】
実施例８４−８５：
以下の化合物は、実施例８３の方法により、適当なヘテロアリールスタンナンを用いて合成した。最終化合物を塩酸溶液で処置し、塩酸塩として実施例化合物を製造した。
2014513079.tif 000259
【０５１５】
実施例８６−９５：
実施例８６−９５の化合物を、工程１−３においては実施例４０に記載した方法、以下に記載の最終工程を使用して製造した。
2014513079.tif 000260
【０５１６】
アルゴン雰囲気下、適切なアリールブロマイド（１．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍｌ）に、それぞれトリブチルチン−アリール（１．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を１２−２４時間加熱還流し、得られた混合物を蒸発乾固させ、クロロホルム（５０ｍｌ）に溶解させ、セライトを通して濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３からの再結晶により、遊離塩基として化合物を得た。６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、２０分攪拌した。溶液をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、６０℃の真空オーブンで乾燥させ、塩酸塩として実施例の生成物８６−９５を得た。
【０５１７】
実施例８６−９５：
実施例８６−９５は、実施例４０の方法により、工程１においては適当なアリール酢酸エステルを、工程３においては適切なアニリンを、及び上述した実施例に示す工程においては適切なアリールスタンナンを用いて製造した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、工程３において適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、６Ｎの塩酸、又は有機溶媒中、トリフルオロ酢酸溶液で処置して、Ｂｏｃ保護基を除去し、炭酸カリウム水溶液で洗浄することにより遊離塩基として単離し、実施例化合物を生成し、遊離塩基として単離するか、又は塩酸塩に更に転換した。
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【０５１８】
実施例９６−１０１：
実施例９６−１０１の化合物を、工程１−３においては実施例４０に記載した方法、以下に記載の最終工程を使用して製造した。
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【０５１９】
アルゴン下、ブロマイド（０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ懸濁液（２０ｍｌ）に、チアゾール（１．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）を連続して添加した。反応を圧力容器において、１２０℃で１２時間実施した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を残留物に添加し、１時間攪拌した。固体を濾過し、シリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３からの再結晶により、遊離塩基として表題化合物を得た。６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、２０分攪拌した。溶液をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、６０℃の真空オーブンで乾燥させ、塩酸塩として実施例９６−１０１に示す化合物を得た。
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【０５２０】
実施例１０２：６−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン（４９）の合成
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【０５２１】
工程１：８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−ボロン酸（４８）の合成
６−ブロモ−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン（４７、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、カリウムアセテート（６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン下、脱気したトルエン（３ｍＬ）と混合した。生成した懸濁液を１２０℃で３０分、マイクロ波反応容器において照射した。完了後、反応混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（４：１：０→１：１：０→０：９５：５）を溶出液として使用し精製した。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。表題化合物４８を黄色固体として得た（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１８％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｓ、２Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）４．３３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）３．０７−３．１４（ｍ、４Ｈ）２．４３−２．４７（ｍ、４Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）１．２６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２２】
工程２：６−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４９）の合成
８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−ボロン酸（４８、７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ジメトキシエタン：水（１０：１、３ｍＬ）の脱気混合物と混合した。生成した懸濁液を、１２０℃で６０分マイクロ波反応容器において照射した。完了後、反応混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：５）を溶出液として使用し精製した。収集した生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で磨り潰し、集めた。表題化合物４９（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．８１（ｓ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）３．０４−３．１７（ｍ、４Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２３】
実施例１０３−１１０：
以下の化合物は、実施例１０８の方法により、工程２において適当なヘテロアリールブロマイドを用いて製造した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。
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【０５２４】
実施例１１１：６−（２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５１）の合成
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【０５２５】
工程１：３−クロロ−４−（８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（５０）の合成
化合物１２（６ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しつつ５０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた。ついで、６３６ｍｇ（５．４２ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛、１．２１ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）及び１．１２ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトンル）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）を添加した。混合物をアルゴン下、７０℃で１５時間加熱した。反応媒体を２００ｍＬの水に注ぎ、固体沈殿物を濾過し、乾燥させた。固体を、５０ｍＬのクロロホルムと５０ｍＬのＭｅＯＨの混合物に分散させ、セライト（Ｒ）を通して濾過した。ついで、有機溶液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をＥｔＯＨから結晶化させ、褐色固体として５０（４．５２ｇ、８３％）を得た。
【０５２６】
工程２：６−（２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５１）
化合物５０（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦでの混合物を、１００℃で１５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、５ｍＬの水で希釈した。固体沈殿物を濾過し、乾燥させた。化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物５１を得た（４１ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ１．４６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０８（ｂｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｂｍ、２Ｈ）、３．５２（ｂｍ、２Ｈ）、３．１８（ｂｍ、２Ｈ）、２．９５（ｂｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２７】
実施例１１２：３−クロロ−４−８−エチル−２−［４−（４−ピペラジノ）アニリノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−Ｎ１−ヒドロキシ−１−ベンゼンカルボキシイミダミド（５３）
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【０５２８】
工程１：３−クロロ−４−（８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミド（５２）
化合物５０（９．１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ*ＨＣｌ（２３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物が、２００ｍＬのＥｔＯＨに入ったものを、５０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、固体沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ、及びＨ２Ｏで洗浄した。固体を乾燥させ、更なる精製をすることなく、直ぐに使用される化合物５２を得た。
【０５２９】
工程２：３−（３−クロロ−４−（８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸エチル（５３）
化合物５２（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と５４（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物が２ｍＬのピリジンに入ったものを、９０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ、及びＨ２Ｏで洗浄した。化合物を分取ＨＰＬＣ精製により精製し、ＴＦＡ塩として５３を得た（１５ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ１．６９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．５７（ｍ、５Ｈ）、３．３９（ｂｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３０】
実施例１１３：６−（２−クロロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５６）
2014513079.tif 000270
【０５３１】
化合物５２（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏ）及び５５（３３４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物が２ｍＬのピリジンに入ったものを、９０℃で１５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ、及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥した。化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。塩酸塩を使用し、化合物をそのＨＣｌ塩に転換させ、生成物５６を得た（４０ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ１．８６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０９（ｂｓ、１Ｈ）、９．９１（ｂｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｂｍ、２Ｈ）、３．５１（ｂｍ、２Ｈ）、３．１８（ｂｍ、２Ｈ）、２．９６（ｂｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３２】
実施例１１４−１１７：
以下の化合物は、実施例１１３の方法により、適当な酸無水物を用いて合成した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。
2014513079.tif 000271
【０５３３】
実施例１１８：６−（２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６１）
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【０５３４】
工程１：（３−クロロ−４−［８−エチル−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル）（５７）
化合物１０（２０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（５．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物が、３００ｍＬの無水ＤＭＦに入ったものを、不活性雰囲気において、７０℃で１２時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、混合物を１０００ｍＬの水で希釈した。固体を濾過により分離し、乾燥させ、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、３０分攪拌した。濾過後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、白色固体として表題化合物５７（１１ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４（１Ｈ、ｓ）８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０５３５】
工程２：（３−クロロ−４−［８−エチル−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ１−ヒドロキシ−１−ベンゼンカルボキシイミダミド）（５８）
ｔ−ＢｕＯＫ（１７．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、ＮＨ２ＯＨＨＣｌ（１６．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのＤＭＳＯ溶液に５℃で添加し、３０分攪拌した。化合物５７（１１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を３−５時間攪拌した。反応の完了後、溶液を８００ｍＬの水に添加した。白色固体が沈殿し、濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物５８（１１．３ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８４（１Ｈ、ｓ）８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．９７（２Ｈ、ｂｓ）、４．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０５３６】
工程３：（６−［２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル］−８−エチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）（５９）
化合物５８（５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのピリジンに溶解させ、５−１０℃に冷却した。塩化アセチル（１．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃを混合物に添加した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空で蒸発させた、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）により、表題化合物５９を精製した（３．９ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９５（１Ｈ、ｓ）８．１１−８．０７（２Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０５３７】
工程４：（６−［２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル］−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）（６０）
ｍ−クロロ過安息香酸（２．６８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、８７％）を、化合物５９（５．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、５℃で注意深く添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液１００ｍＬを添加し、１０分攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで真空で蒸発させ、白色固体として表題化合物６０（５．５ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２８（１Ｈ、ｓ）８．２６（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．７１（３Ｈ、ｓ）１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０５３８】
工程５：（６−［２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−８−エチル−２−［４−（４−メチルピペラジノ）アニリノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）（６１）
化合物５９（９．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジンｏ）アニリン（６．１、３２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１０−１２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、固体を濾過により収集した。ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３から再結晶化させた。ついで、遊離塩基を２０％ＨＣｌ（ａｑ）に溶解させ、蒸発乾固させ、表題化合物６１を得た（１１．２ｇ、７４％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ１．４７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４１（１Ｈ、ｂｓ）、１０．１８（１Ｈ、ｂｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８３−３．７２（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．２６−３．１３（４Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．６８（３Ｈ、ｓ）、１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０５３９】
実施例１１９−１２７：
以下の化合物は、実施例１１８の方法により、工程５において適当なアニリンを用いて製造した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。
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【０５４０】
実施例１２８：６−（２−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−８−エチル−２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６４）
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【０５４１】
工程１：６−（２−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６２）
ブロマイド１０（２０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２−メチルチアゾール（６．４５ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及び酢酸カリウム（７．４ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を磁石式攪拌機を具備し、１５０ｍｌの脱気した無水ジメチルアセトアミドを収容するバイアルに配した。バイアルをしっかりと密封し、２４時間攪拌しつつ、１１０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、残留物をクロロホルムで洗浄し、有機溶液を合わせ、蒸発乾固させた。得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−２０：８０から５０：５０の勾配溶出）、６２を得た（１０．９ｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０５４２】
工程２：６−（２−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６３）
硫化物６２（７．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、−５℃まで冷却した。ついで、７０％のＭＣＰＢＡ（４．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を、温度が０℃を超えない速度で攪拌しつつ添加した。反応混合物を室温まで温め、ついで、更に１時間攪拌した（ＴＬＣ−モニタリング）。得られた有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィー後、所望の化合物６３を得た（４．１ｇ、５１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０５４３】
工程３：６−（２−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−８−エチル−２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６４）
６−［２−クロロ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン６３（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び４−（１−エチル−４−ピペリジル）アニリン（０．１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタンに溶解した。溶媒を真空下で除去した。得られた均質固体を１００−１２０℃で１時間加熱した。粗固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の化合物６４を得た（８５ｍｇ、２６％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ１．５５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５９（１Ｈ、ｓ）７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．６８−７．５９（４Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２４（２Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１９−３．０８（２Ｈ、ｍ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、２．６１−２．４３（３Ｈ、ｍ）、２．１３−２．００（２Ｈ、ｍ）、１．９５−１．７７（４Ｈ、ｍ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０５４４】
実施例１２９−１３２：
以下の化合物は、実施例１２８の方法により、工程３においては適切なアニリンを用いて合成した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、トリフルオロ酢酸又は有機溶媒中、塩酸溶液で処置して、それぞれの塩として実施例化合物を製造し、又は重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、最終化合物を遊離塩基として得た。
2014513079.tif 000276
【０５４５】
実施例１３３：２−アニリノ−６−［２−クロロ−４−（３−ピリジル）フェニル］−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６６）：
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【０５４６】
６−［２−クロロ−４−（３−ピリジル）フェニル］−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン６５（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．５８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１９：１））により精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物６６を得た（１１ｍｇ、２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ１．７６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８９（１Ｈ、ｂｓ）８．６７（１Ｈ、ｂｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７７−７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．５９−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．４９−７．３９（４Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０５４７】
実施例１３４：４−（３−クロロ−４−（８−メチル−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（７４）の合成
2014513079.tif 000278
【０５４８】
中間体の合成：
中間体７５：２−（２−クロロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル）フェニル）酢酸メチル
2014513079.tif 000279
【０５４９】
工程１：４−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（７８）の合成
４−ブロモピコリン酸（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）、塩酸メタンアミン（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４１．５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の混合物がＤＭＦ（２００ｍＬ）に入ったものを、室温で１８時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、得られた混合物を濾過し、次の工程で直接使用する固体として、１６ｇの７８を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１５（Ｍ＋１）＋。
【０５５０】
工程２：［２−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（７５）の合成
ＫＯＡｃ（１９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５％ｍｏｌ）を激しく攪拌しつつ、Ｎ２下にて、トルエン（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に４−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１６ｇ、７５ｍｍｏｌ）と２−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）が入った溶液に添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固させ、固体をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかけ、ＰＥ：酢酸エチル（１：１）で溶出させ、淡い黄色固体として７５を得た（１１ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋１）＋。
【０５５１】
中間体７６：４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミンの合成
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【０５５２】
工程１：４−（４−ニトロフェニル）ピリジン（８２）の合成
２００ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を、ピリジン−４−イルボロン酸（２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（４．４２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物がジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）に入ったものに添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１８時間攪拌した。真空で溶媒を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル、１０：１−３：１）により精製し、白色固体として８２を得た（３．６４ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋１）＋。
【０５５３】
工程２：（８３）の合成
１０ｍＬのアセトンに４−（４−ニトロフェニル）ピリジン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（３．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物が入ったものを、室温で１８時間攪拌した。形成した固体を濾過により収集し、冷アセトンで洗浄し、真空で乾燥し、淡い黄色固体として８３を得た（１．５６ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０５５４】
工程３：１−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（８４）の合成
８３（１．５６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＭｅＯＨ懸濁液に、少しずつ、０℃でＮａＢＨ４（０．５２ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を４０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。形成した固体を濾過により収集し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌに溶解し、ＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ついで、水層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、淡い黄色固体として８４を得た（８５０ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋１）＋。
【０５５５】
工程４：４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（７６）の合成
１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８５０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と０．４ｇのＰｄ／Ｃの混合物が、３０ｍＬのＭｅＯＨに入ったものを、５０ｐｓｉのＨ２ガス下に、８時間配した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、白色固体として７６を得た（６９０ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．５６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０５５６】
４−（３−クロロ−４−（８−メチル−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（７４）の合成
工程１：２，４−ジオキソヘキサヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６８）の合成：
ピリジン（５ｍＬ）を、２，４−ジオキソヘキサヒドロピリミジン−５−カルボン酸１（５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と２５０ｍＬのＳＯＣｌ２との混合物に、１５−２５℃で添加した。添加完了後、温度を７５℃に１６時間上昇させた。混合物を蒸発させ、淡い黄色固体を得た。乾燥ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）をゆっくりと添加し、ついで混合物を還流にて１６時間攪拌した。氷バッチ下、反応物を０℃まで冷却し、ついで、濾過し、白色固体として６８を得た（４６．３ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１８５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５７】
工程２：２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６９）
２，４−ジオキソヘキサヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２（４６．３ｇ、０．２５１ｍｏｌ）と１２６ｍＬのＰＯＣｌ３との混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５２．４ｇ、０．３５１ｍｏｌ）を添加した。混合物を１０５℃で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、濾過し、淡い黄色固体として得た。固体を１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体として４１．６ｇの６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５８】
工程３：２−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７０）
メチルアミンがＴＨＦ（２Ｎ、１９．２ｍＬ）に入ったものを、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル３（８．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５．３６ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ乾燥ＤＣＭ溶液に−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で３時間攪拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固させ、７０を得た（８．４ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋１）＋。
【０５５９】
工程４：（２−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（７１）
２−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル７０（８．３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（２．２ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）と１００ｍＬの乾燥ＴＨＦの混合物に、０−５℃で添加した。混合物を０−５℃で１時間攪拌した。この混合物を水（１３２ｕＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１３２ｕＬ）及び水（１３２ｕＬ）で連続してクエンチした。ついで、反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、粗７１を得た（５．７ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７４（Ｍ＋１）＋。
【０５６０】
工程５：２−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（７２）
ＭｎＯ２（１４．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、（２−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）７１（５．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）と８００ｍＬの乾燥ＴＨＦの混合物に添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌した。この最終混合物を濾過し、蒸発乾固させ、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムにより精製し（ＰＥ：酢酸エチル＝１２：１）、白色固体として７２を得た（１．８ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６１】
工程６：４−（３−クロロ−４−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（７３）
２−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（７２）（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル）フェニル）酢酸メチル７５（４８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３８ｕｌ ０．１５当量〜０．５当量）の混合物を、５ｍＬのＤＭＳＯにおいて、一晩攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水を添加し、濾過し、乾燥し、７３を得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋１）＋。
【０５６２】
工程７：４−（３−クロロ−４−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（７４）
４−（１−メチルピペリジン−４−）アニリン（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（７６ｕｌ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物が３ｍＬのＤＭＳＯに入ったものを、５分攪拌し、ついで４−（３−クロロ−４−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、７４を得（７９ｍｇ、３７％）、ＨＣｌとして単離した。ＬＣＭＳｍ／ｚ ５９４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４−８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．９９−１．９８（ｍ、４Ｈ）。
【０５６３】
実施例１３５−２０５：
実施例１３５−２０５における以下の化合物は、実施例１３４の方法を使用して製造した。一般的経路を以下に記載する。最終工程において、適切なアルデヒドＡを適切な酢酸フェニルＢと共に濃縮し、クロロピリミジンＣを得た。最終工程において、中間体Ｃを適切なアニリンＤと反応させ、最終化合物Ｅを得た。
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【０５６４】
アニリン中間体：
アニリン中間体を、中間体７４の合成で概説された経路を使用して合成するか、又は以下に記載の経路の手順を使用して合成した。
中間体９２：４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−フルオロアニリンの合成
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【０５６５】
工程１：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピリジン（８６）の合成
化合物８５（５０ｇ、２２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ピリジン−４−イルボロン酸（２６．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ２ＣＯ３（８９．６ｇ、６４９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、３：１）溶液を、窒素下、９０℃で１８時間攪拌した。ついで、溶液を濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、濾過し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄し、ついで有機層をＨ２Ｏ（４×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、更なる精製をすることなく次の工程で直接使用される８６を褐色固体として得た（４７．２ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋１）＋。
【０５６６】
工程２：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピリジン（８６）の合成
化合物８６（８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２００ｍＬ）にＣＨ３Ｉ（１５．６４ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、残留物をアセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、更なる精製をすることなく次の工程で使用される８７を黄色固体として得た（８．５ｇ、６４％）。
【０５６７】
工程３：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８８）の合成
ＮａＢＨ４（２．５６ｇ、７１．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、化合物８７（８．５ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）に、５分かけて０℃で添加した。この混合物を室温で４時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ついでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、更なる精製をすることなく次の工程で直接使用される８８を暗赤色油として得た（４．５ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４−６．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０５６８】
工程４：３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（８９）の合成
化合物８８（４．５ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物がメタノール（１００ｍＬ）に入ったものを、４０ｐｓｉのＨ２下、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、８９を淡い黄色固体として得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した（４．５ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９７−２．９３（ｍ、２Ｈ）２．７３−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ、４Ｈ）。
【０５６９】
工程５：化合物（９０）の合成
ＥｔＩ（１５．６４ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）に、化合物８６（８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固させ、ついで１００ｍＬのＤＣＭを添加し、Ｈ２Ｏ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＤＣＭ（６×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、９０を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した（６．０ｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．５５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）５．０８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７０】
工程６：エチル−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（９１）の合成
ＮａＢＨ４（１．７４ｇ、４８．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を化合物９０（６．０ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）に、５分かけて０℃で添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ついでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（４×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、更なる精製をすることなく次の工程で直接使用される９１を暗赤色油として得た（２．８ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１９（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７１】
工程７：４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−フルオロアニリン（９２）の合成
化合物９１（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物がメタノール（１００ｍＬ）に入ったものを、４０ｐｓｉのＨ２下、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、９２を淡い黄色固体として得た（２．５ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７２】
中間体１０２：４−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）アニリンの合成
2014513079.tif 000283
【０５７３】
工程１：７−オキソオクタヒドロインドリジン６，８−ジカルボン酸ジエチル（９５）の合成
化合物９３（１００ｇ、０．６２５ｍｏｌ）、８００ｍＬのエタノール及び０．１５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のヘリアンチン（メチルオレンジ）を混合した。攪拌混合物に、２２５ｍＬの希塩酸（２．７４Ｍ）をゆっくりと添加し、続いて４５．８ｍＬ（０．６２５ｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液、１２４．８ｇ（０．６２５ｍｏｌ）の化合物９４及び１５０ｍＬのエタノールを添加した。混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を真空で約５００ｍＬまで濃縮した。混合物を氷浴で冷却し、１ＮのＮａＯＨ（６２５ｍＬ）を添加し、油性固体を分離した。水層を分離し、残留物をエーテル（２５０ｍＬ）で磨り潰した。３０分後、沈殿物を濾過により収集し、エーテル（２×６０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥し、淡い黄色固体として９５を得た（１１０ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋１）＋。
【０５７４】
工程２：ヘキサヒドロインドリジン−７（１Ｈ）−オン（９６）の合成
１１０ｇ（０．３８９ｍｏｌ）の化合物９５の６ＭのＨＣｌ溶液１０００ｍＬを、１ｇの亜鉛末と共に、油浴において４時間還流した。攪拌溶液を氷浴で冷却し、２０％のアンモニア水をゆっくりと添加して中和した。溶液をＣＨＣｌ３（６×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を減圧下、１１０−１２０℃で希釈し、無色の油として９６を得た（１８ｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．６１−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．３９−２．２３（ｍ、５Ｈ）２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）３．１８−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０５７５】
工程３：１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン−７−イル−トリフルオロメタンスルホナート（９８）の合成
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦに１Ｍ、１５５ｍＬ）を、化合物９６（１８．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）と化合物５ｄ（５１ｇ、１４２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、Ｎ２下で、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。ついで、反応物を２０時間室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（４ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、更なる精製をすることなく次の工程で使用される９８を褐色油として得た（３５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋１）＋。
【０５７６】
工程４：４−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン−７−イル）アニリン（１００／１０１）の合成
化合物９８（３５ｇ、１２９．２ｍｍｏｌ）、９９（３３．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＮａ２ＣＯ３（２７．４ｇ、２５８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（４００ｍＬ、３：１）を、Ｎ２下、９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄し、ついで、有機層を１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性化させた。混合物を室温で１５分攪拌した。水層を１ＮのＮａＯＨ水で中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、異性体の混合物として１００／１０１を得た（１０ｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４−５．９３（ｍ、１Ｈ）３．６８−３．６１（ｍ、３Ｈ）３．２２−３．１９（ｔｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）２．９１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ、１Ｈ）。
【０５７７】
工程５：４−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）アニリン（１０２）の合成
化合物１００／１０１（５ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物がメタノール（１００ｍＬ）に入ったものを、４０ｐｓｉのＨ２下、室温で１６時間攪拌した。残留物を濾過し、濾液を濃縮し、１０２を淡い黄色固体として得た（５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋１）＋。
【０５７８】
中間体１０６及び１０９：４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６）及び４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アニリン（１０９）の合成
2014513079.tif 000284
【０５７９】
工程１：４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４）の合成
ＬｉＨＭＤＳ（１ｍ、３０１ｍＬ、０．３０１ｍｏｌ）を、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｇ、０．２５１ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（８８．７２ｇ、０．２７６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（乾燥、１Ｌ）に、Ｎ２下、−７８℃で１時間かけてゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ついで、１６時間かけてゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１Ｌ）でクエンチし、３０℃以下の温度に保持した。混合物を室温で２０分攪拌し、ついで有機層を分離した。水層をＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、塩水（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下、４０℃以下の低温で濃縮し、所望の粗生成物１０４を得た（８４ｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２７６．０（Ｍ−５５）＋。
【０５８０】
工程２：４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５）の合成
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０４（８４ｇ、０．２５１ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（ｖ：ｖ＝３：１、１０００ｍＬ）に、４−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（４６ｇ、０．２６６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０３ｇ、０．７５３ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｇ）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下、８０−９０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、水（５００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、ついで、ＤＣＭ（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１）、３５ｇの化合物１０５を得た（５１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋１）＋。
【０５８１】
工程３：４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６）の合成
４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍＬ）に、ＮａＯＨ（２．２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＣｂｚＣｌ（６．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）滴で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の化合物１０６を得た（１４．８９ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３０９（Ｍ−９９）＋。
【０５８２】
工程４：［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１０７）の合成
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（ｖ：ｖ＝１：４、５００ｍＬ）を室温で３時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨを５ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ８−９に調節した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ＝１０：１、２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の化合物１０７を得た（２１．６ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋１）＋。
【０５８３】
工程５：［４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１０８）の合成
［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）に、２−ヨード−プロパン（２．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間５０℃まで加熱し、ついで、室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→１：１）により精製し、所望の化合物１０８を得た（２．５ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１）＋。
【０５８４】
工程６：４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（１０９）の合成
［４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２００ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。混合物を、平均圧４０ｐｓｉのＨ２下、１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、所望の化合物１０９（１．４ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋１）＋。
【０５８５】
中間体１１２：４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アニリンの合成
2014513079.tif 000285
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン（１１１）の合成
１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼン（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（６．５２ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１ｇ、２当量）の混合物を、１００ｍＬのＭｅＯＨにおいて、３時間還流した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）により精製し、黄色油として５．５ｇの標的を得た（７１％）。化合物を更に精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）。
【０５８６】
工程２：４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アニリン（１１２）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン１１１（５．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）と１ｇのＰｄ／Ｃの混合物を、Ｈ２下、４５ｐｓｉで１６時間、５００ｍＬのＭｅＯＨにおいて攪拌した。この混合物を濾過し、白色固体として１１２を得た（４ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、２Ｈ）２．２７（ｓ、６Ｈ）。
【０５８７】
中間体１１５：４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成
2014513079.tif 000286
工程１：１−（４−ニトロフェネチル）ピロリジン（１１４）の合成
１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼン（２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）とピロリジン（１．８５ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍＬのＭｅＯＨにおいて３時間還流した。この混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）により精製し、黄色油として１．９ｇの１１４を得た（９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．１６（ｄｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、４Ｈ）。
【０５８８】
工程２：４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリン（１１５）の合成
１−（４−ニトロフェネチル）ピロリジン１１４（１．９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）と５００ｍｇのＰｄ／Ｃの混合物を、Ｈ２下、４５ｐｓｉで１６時間、１００ｍＬのＭｅＯＨにおいて攪拌した。この混合物を濾過し、白色固体として１１５を得た（１．６ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、４Ｈ）、１．８６７−１．８０（ｍ、４Ｈ）。
【０５８９】
中間体１１８：４−（２−モルホリノエチル）アニリンの合成
2014513079.tif 000287
工程１：４−（４−ニトロフェネチル）モルホリン（１１７）の合成
１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼン（２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）とモルホリン（２．２７ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍＬのＭｅＯＨにおいて、１８時間還流した。この混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）により精製し、黄色油として１１７を得た（２ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
【０５９０】
工程２：４−（２−モルホリノエチル）アニリン（１１８）の合成
４−（４−ニトロフェネチル）モルホリン１１７（２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）と５００ｍｇのＰｄ／Ｃの混合物を、Ｈ２下、４５ｐｓｉで１６時間、１００ｍＬのＭｅＯＨにおいて攪拌した。この混合物を濾過し、白色固体として１１８を得た（１．９ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：６．９９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４７（ｍ、６Ｈ）。
【０５９１】
酢酸フェニル誘導体の付加的な実施例
酢酸フェニルアナログを、中間体７５の合成で概説した方法を使用して合成した。付加的な実施例を中間体７５ｅの実施例で概説する。
中間体７５ｅ：２−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）酢酸メチルの合成
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【０５９２】
工程１：４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（７５ｂ）の合成
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（６ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（６．２２ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ）とＢＰＯ（３８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、７５ｂ（９ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋１）＋。
【０５９３】
工程２：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（７５ｃ）の合成
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（９ｇ、粗物）のＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（６．５６ｇ、１００．７４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＢ（１ｇ）を添加し、室温で１５時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、７５ｃ（７ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋１）＋。
【０５９４】
工程３：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（７５ｄ）の合成
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（７ｇ、粗物）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（３５ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、０−１０％の石油エーテルにＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、所望の生成物を得た（５ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋１）＋。
【０５９５】
工程４：２−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）酢酸メチル（７５ｅ）の合成
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（１５ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝２／２／１）に、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（８７０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（７９０ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、０−１０％の石油エーテルにＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、所望の生成物を得た（０．９ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１）＋。
【０５９６】
付加的なアルデヒド中間体：
中間体１２１：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒドの合成
2014513079.tif 000289
【０５９７】
工程１：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１１９）の合成
エチルアミン（１０．２ｇ、０．２２６ｍｏｌ）に、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５０ｇ、０．２２６ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２２．９ｇ、０．２２６ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５００ｍＬ）を、−７８℃で滴下した。反応物を−７８℃で３時間攪拌し、ついで、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチルが消費されるまで、−３０℃まで温めた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、白色固体として１１９を得た（５０ｇ）。化合物を更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋１）＋。
【０５９８】
工程２：（２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１２０）の合成
ＬｉＡｌＨ４（１２．３９ｇ、０．３２６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液（４００ｍＬ）を、０℃まで冷却した。上述した懸濁液に２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５０ｇ）の無水ＴＨＦ懸濁液（１００ｍＬ）を滴下し、温度を１０℃以下に保持した。反応物を５−１０℃で２時間攪拌し、水でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、白色固形物として１２０を得た（３５ｇ）。化合物を更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋１）＋。
【０５９９】
工程３：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２１）の合成
ＭｎＯ２（１７５ｇ）を（２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（３５ｇ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に添加した。混合物を４０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）により精製し１２１を得た（２２ｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋１）＋。
【０６００】
実施例１３５−２１７：
以下の表に概説する化合物を、実施例１３４の方法を使用し、適切なアニリンＤ、適切なアルデヒドＡ、及び適切な酢酸フェニル中間体Ｂを用いて合成した。
2014513079.tif 000290
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2014513079.tif 000300
2014513079.tif 000301
【０６０１】
実施例２１８−２３５
以下に概説する化合物を、実施例１３４の一般的方法を使用し、適切なアニリンＤ、適切なアルデヒドＡ、及び適切な酢酸フェニル中間体Ｂを用いて合成した。酢酸フェニル中間体のいくつかの実施例を以下に概説する。
2014513079.tif 000302
【０６０２】
中間体１２５：２−（２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）酢酸メチルの合成
2014513079.tif 000303
【０６０３】
工程１：２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸メチル（１２３）の合成
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル（２０ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２５０ｍＬ）にＺｎ（ＣＮ）２（６．６８ｇ、５６．８９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．３９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルに０−５％のＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、１２３を得た（１３ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋１）＋。
【０６０４】
工程２：２−（２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ））フェニル）酢酸メチル（１２４）の合成
２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸メチル（１０ｇ、４７．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５０ｍＬ）に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６．６３ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１２ｇ、１４２．８６ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１２４（７ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋１）＋。
【０６０５】
工程３：２−（２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸メチル（１２５）の合成
２−（２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）酢酸メチル（７ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ溶液（５０ｍＬ）を１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルに０−１０％のＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、所望の生成物１２５を得た（５．７ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）＋。
【０６０６】
中間体１２９：２−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸メチル
2014513079.tif 000304
【０６０７】
工程１：２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（１２７）の合成
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（４ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．９０ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（９３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルに０−５％のＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、所望の生成物１２７を得た（１．５ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋１）＋。
【０６０８】
工程２：２−（２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）酢酸メチル（１２８）
２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（１．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．１０ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（２．０ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物（１．５ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋１）＋。
【０６０９】
工程３：２−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸メチル（１２９）の合成
２−（２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）酢酸メチル（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を、１００℃で１５時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルに０−５％のＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、所望の生成物を得た（１．４ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋１）＋。
【０６１０】
中間体１３８：［２−メチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール３−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステルの合成
2014513079.tif 000305
【０６１１】
工程１：４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１３１）の合成
４−ブロモ−２−メチル安息香酸１ｈ（１０ｇ）をＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）に添加した。混合物を還流して１時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。溶液を濃縮した。残留物をＤＣＭで溶解し、水で洗浄した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ライトオレンジ油として化合物１３１を得た（１０．７ｇ）。化合物を更なる精製をすることなく次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０６１２】
工程２：（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール（１３２）の合成
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル１３１（１０．６４ｇ）のＤＣＭ溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ライトオレンジ油として（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール１３２を得た（３．９ｇ）。化合物を更なる精製をすることなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１８３（Ｍ−１７）＋。
【０６１３】
工程３：４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（１３３）の合成
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール１３２（４ｇ）のＤＣＭ溶液にＰＢｒ３（５．４２ｇ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＣＭを添加し、ｐＨ〜７になるまで、水とＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油として４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン１３３を得た（３．８ｇ）。化合物を更なる精製をすることなく次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０６１４】
工程４：（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル（１３４）の合成
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン１３３（３．８）の、ＤＣＭと水との混合物の溶液に、ＴＢＡＢとＫＣＮ（２．９４ｇ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＣＭを添加し、混合物を水とＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油として２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル１３４を得た（２．９ｇ）。化合物を更なる精製をすることなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１０（Ｍ＋１）＋。
【０６１５】
工程５：（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１３５）の合成
２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル１３４（２．９ｇ）のＭｅＯＨ溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＣＭを添加し、ｐＨ〜７になるまで、水、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油とし（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル１３５を得た（１．９ｇ、５８％）。化合物を更なる精製をすることなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋１）＋。
【０６１６】
工程６：（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１３６）の合成
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル１３５（３．０）の１，４−ジオキサン溶液に、Ｎ２下、ＺｎＣＮ（１．７３ｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．８９ｇ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。濃縮後、化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル１３６を得た（１．３９ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋１）＋。
【０６１７】
工程７：［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（１３７）の合成
（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル１３６（１．３９ｇ）とＮａＨＣＯ３のＥｔＯＨ溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．８５ｇ）を添加した。混合物を２時間還流した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油として［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル１３７を得た（１．４５ｇ、８９％）。化合物を更なる精製をすることなく次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０６１８】
工程８：［２−メチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１３８）の合成
［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル１３７（１．４５ｇ）をＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を２時間還流した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体として［２−メチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール３−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル１３８を得た（１．２７ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋１）＋。
【０６１９】
実施例２１８−２３５
2014513079.tif 000306
2014513079.tif 000307
2014513079.tif 000308
【０６２０】
実施例２３６−２４１
以下に概説する化合物を、実施例１３４の一般的方法を使用し、適切なアニリンＤ、適切なアルデヒドＡ、及び適切な酢酸フェニル中間体Ｂを用いて合成した。酢酸フェニル中間体のいくつかの実施例を以下に概説する。
2014513079.tif 000309
【０６２１】
中間体１４３：（２’−メチル−［２，３’］ビピリジニル−５−イル）−酢酸メチルエステルの合成
2014513079.tif 000310
【０６２２】
工程１：２−ブロモ−５−ブロモメチル−ピリジン（１４０）の合成
２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（２０ｇ、１１６．９６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＮＢＳ（２１．５６ｇ、１２２．８０ｍｍｏｌ）とＢＰＯ（０．４ｇ、１％）を添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、ついで室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、所望の粗化合物を得、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋１）＋。
【０６２３】
工程２：（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１４１）の合成
２−ブロモ−５−ブロモメチル−ピリジン１４０（２９．４ｇ、１１６．９６ｍｍｏｌ）とＫＣＮ（２２ｇ、３５０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／水溶液（ｖ：ｖ＝１：２、３００ｍＬ）に、ＴＢＡＢ（３．７７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１）により精製し、化合物１４１を得た（１２．２ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋１）＋。
【０６２４】
工程３：（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１４２）の合成
（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル１４１（１２．２ｇ、６２．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１１．２ｍＬ、１５５．６ｍｍｏｌ）を、１０分かけて室温で滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮乾固させ、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１）により精製し、所望の化合物を得た（１２ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋１）＋。
【０６２５】
工程４：（２’−メチル−［２，３’］ピリジニル−５−イル）−酢酸メチルエステル（１４３）の合成
（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル１４２（５００ｍｇ ２．１７ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（５７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の混合物がトルエン／ＴＨＦ／水（ｖ：ｖ：ｖ＝２：２：１、１０ｍＬ）に入ったものに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で３時間攪拌し、ついで、室温まで冷却し、濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１→２：１）により精製し、所望の化合物１４３を得た（３０６ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋１）＋。
【０６２６】
中間体１４９：２−（２’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−イル）酢酸メチルの合成
2014513079.tif 000311
【０６２７】
工程１：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（１４５）の合成
５−ブロモ−２−メチルピリジン（５０ｇ、２９２．４ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（７．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモシクロペンタン−１，３−ジオン（５６．８ｇ、３１９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（７００ｍＬ）溶液をＮ２下、９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、１４５（４９．６ｇ）を得た。化合物を更に精製することなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋１）＋。
【０６２８】
工程２：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（１４６）の合成
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（４９．６ｇ、１９７．６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（３８．７ｇ、５９５．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＢ（４．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（７５０ｍｌ）溶液を、室温で１５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１４６を得た（２６．２ｇ、６８％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋１）＋。
【０６２９】
工程３：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸メチル（１４７）の合成
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（２６．２ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（１００ｍｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（１５０ｍｌ）を、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。ついで、粗混合物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを７．０−８．０調整した。有機層を合わせ、塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（１７．６ｇ、５７％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０６３０】
工程４：２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）酢酸メチル（１４８）
化合物２−（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸メチル（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８５０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で１８時間、１５ｍＬの乾燥ジオキサンにおいて加熱還流した。この混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１４８（１．２ｇ）を得た。化合物を更に精製することなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋１）＋。
【０６３１】
工程５：２−（２’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−イル）酢酸メチル（１４９）の合成
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）酢酸メチル（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：２：１、２０ｍｌ）を、１００℃で１５時間Ｎ２下で攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４９（５００ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋１）＋。
【０６３２】
中間体１５１：２−（５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）酢酸メチル
2014513079.tif 000312
【０６３３】
２−（５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）酢酸メチル（１５１）の合成
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸メチル１４７（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（６．０ｍｌ）の溶液を、Ｎ２下、１２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１５１を得た（２５０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋１）＋。
【０６３４】
中間体１５３：［６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルの合成
2014513079.tif 000313
【０６３５】
工程１：２−メチル−５−トリブチルスタンナニル−チアゾール（１５０）の合成
Ｎ−ブチルリチウム（５．２ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を、２−メチル−チアゾール（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１０分かけて滴下した。混合物を−７８℃で１時間、Ｎ２下で攪拌した。混合物を塩化トリブチルスズの無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で１０分処理した。混合物を−７８℃で更に１時間、Ｎ２下で攪拌した。混合物を室温で１６時間温めた。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、濃縮し、１５０を得、更に精製することなく次の工程で使用した（３．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．８７−０．９１（ｍ、１１Ｈ）、１．０９−１．１３（ｍ、５Ｈ）、１３１−１．３７（ｍ、８Ｈ）、１．５１−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０６３６】
工程２：［６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１５３）の合成
２−メチル−５−トリブチルスタンナニル−チアゾール（２．５４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル１４２（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物が無水ジオキサン（２０ｍＬ）に入ったものを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）にＮ２下で添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１６時間攪拌し、ついで、室温まで冷却した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５３を得た（２２９ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋１）＋。
【０６３７】
中間体１５６：［６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルの合成
2014513079.tif 000314
【０６３８】
工程１：（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１５４）の合成
（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．０１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びＺｎ（５７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物が無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に入ったものに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を１２０℃で１時間攪拌し、ついで、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍｌ）、塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝１０：１−３：１）により精製し、１５４を得た（１．０８ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋１）＋。
【０６３９】
工程２：［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１５５）の合成
（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１．０８ｇ、６．１６５ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ塩酸塩（８５７ｍｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．０３６ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。組成生物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１５５（１．２９ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋１）＋。
【０６４０】
工程３：［６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１５６）の合成
［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（５ｍｌ）溶液を、１６時間加熱還流した。混合物を濃縮し、Ａｃ２Ｏを除去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１５６を得た（５５７ｍｇ）。化合物を更なる精製をすることなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋１）＋。
【０６４１】
以下の表に概説する化合物を、実施例１３４の一般的方法を使用し、適切なアニリンＤ、適切なアルデヒドＡ、及び適切な酢酸フェニル中間体Ｂを用いて合成した。
2014513079.tif 000315
【０６４２】
実施例２４４−２５４：
以下に概説する化合物を、実施例１３４の一般的方法を使用し、適切なアニリンＤ、適切なアルデヒドＡ、及び適切な酢酸フェニル中間体Ｂを用いて合成した。酢酸フェニル中間体のいくつかの実施例を以下に概説する。
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【０６４３】
中間体１５７：２−（２−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）酢酸メチルの合成
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【０６４４】
２−（２−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）酢酸メチル（１５７）の合成
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル（５ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５０ｍＬ）に、２−メチルチアゾール（２．８２ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２．７９ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１００℃で１５時間攪拌し、ついで濾過した。濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、塩水（５×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５７を得た（４．３ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋１）＋。
【０６４５】
中間体１５８：２−（２−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）酢酸メチルの合成
2014513079.tif 000318
【０６４６】
２−（２−クロロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル）酢酸メチル（１５８）の合成
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル（２．１２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−メチルオキサゾール（１．０ｇ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（１．１８ｇ、２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６３ｍｇ、０．０５当量）のＤＭＡ溶液（２０ｍＬ）を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。冷却後、水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、白色固体として１５８を得た（９００ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．６４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０６４７】
2014513079.tif 000319
2014513079.tif 000320
【０６４８】
実施例２５５−２７５
実施例２５５−２７５の化合物を実施例１３４に概説した一般的手順を使用して合成した。これらのケースの最終工程において、適切なＢｏｃ保護アニリン（１当量）を、ＤＭＳＯにおいてクロロピリミジン中間体（１当量）と反応させ、１００−１２０℃で１６時間攪拌した。この粗混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、純粋なＢｏｃ保護化合物を得た。いくつかのケースにおいては、化合物を塩基性溶液で洗浄し、遊離塩基を得た。
【０６４９】
以下の表に概説する化合物を、実施例１３４の一般的方法を使用し、適切なＢｏｃ保護アニリンＤ、適切なアルデヒドＡ、及び適切な酢酸フェニル中間体Ｂを用いて合成した。
2014513079.tif 000321
【０６５０】
Ｂｏｃ保護アニリン合成の実施例
中間体１５９：４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2014513079.tif 000322
【０６５１】
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５９）の合成
４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）をＡｒ下で添加した。混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）雰囲気下で３時間、室温で攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、所望の化合物１５９を得た（３２．３ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２１（Ｍ−５５）＋。
【０６５２】
残存するｂｏｃ保護アニリンを類似の方式で調製した。
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【０６５３】
実施例２７６−２８３
実施例２７６−２８３の化合物は、実施例４０に概説した手順を用いて、工程３においては適当なアニリンを、及び工程４においては適当なボロン酸を用いて合成した。ピペリジンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用い、最終工程において、Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で除去した。
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【０６５４】
実施例２８４：８−エチル−６−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
中間体１６４：２−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）酢酸メチル
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【０６５５】
工程１：４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１６１）の合成
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（６ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（６．２２ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ）とＢＰＯ（３８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加し、反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１６１（９ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋１）＋。
【０６５６】
工程２：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（１６２）の合成
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（９ｇ、粗物）のＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（６．５６ｇ、１００．７４ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ（１ｇ）を添加し、１５時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１６２（７ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋１）＋。
【０６５７】
工程３：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（１６３）の合成
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（７ｇ、粗物）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（３５ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルに０−１０％のＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、１６３を得た（５ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋１）＋。
【０６５８】
工程４：２−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）酢酸メチル（１６４）の合成
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ、ｖ／ｖ／ｖ＝２／２／１）溶液に、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（８７０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（７９０ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルに０−１０％のＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、所望の生成物を得た（０．９ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１）＋。
【０６５９】
実施例２８４を、酢酸フェニル中間体１６４を用いて、実施例１３４からの手順を使用して合成した。
2014513079.tif 000329
【０６６０】
実施例２８５：６−（２−クロロ−５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−８−エチル−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
中間体１７２：２−（２−クロロ−５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）酢酸メチルの合成
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【０６６１】
工程１：１−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（１６６）の合成
２−ブロモ−１−クロロ−４−メチルベンゼン（２４ｇ、０．１１７ｍｏｌ、１当量）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）溶液を０−５℃まで冷却した。硝酸（５ｍＬ、１．４８ｇ／ｍｌ、０．１１７ｍｏｌ）が濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌに入ったものを、混合物にゆっくりと滴下した。添加完了後、反応物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を２００ｇの氷水に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗物１６６を得、エタノール（２００ｍｌ）から再結晶させ、淡い黄色固体として１６６を得た（２４ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０６６２】
工程２：１−アリル−２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（１６７）の合成
１−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（６．４ｇ ２５．６ｍｍｏｌ）、アリルＳｎＢｕ３（１１．１７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液（１００ｍｌ）を、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標的をＤＣＭに溶解し、ＣｓＦ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１６７を得た（５ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．９６−５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０６６３】
工程３：２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸（１６８）の合成
ＮａＩＯ４（３９ｇ、５．０当量）のＨ２Ｏ（２００−４００ｍＬ）溶液を、化合物１−アリル−２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（７．８ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＲｕＣｌ３．Ｈ２Ｏ（３９０ｍｇ、２．２４ｍｏｌ％）、Ｂｕ４ＮＩ（１．３７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）に、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１−２時間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１６８（７．８ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０６６４】
工程４：２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（１６９）の合成
２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸（７．８ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＳＯＣｌ２（１５０ｍｌ）溶液を、１００℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝３０：１）により精製し、１６９を得た（５．３ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０６６５】
工程５：２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メチルフェニル）酢酸メチル（１７０）の合成
ＮａＢＨ４（２．３５ｇ、３．０当量）を、２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（５．３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１０．４ｇ、２．０当量）のＭｅＯＨ溶液（１５０ｍＬ）に、０℃で１０分かけて少しずつ添加した。反応物を室温で３０分攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（４×２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、１７０を得た（３ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋１）＋。
【０６６６】
工程６：２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）酢酸メチル（１７１）の合成
２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メチルフェニル）酢酸メチル（２．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（５８０ｍｇ、１．２当量）、ｐ−ＴｓＯＨ（９７２ｍｇ、１．２当量）、ＴＢＡＢ（３．０ｇ、２．０当量）のＣＨ３ＣＮ溶液（５０ｍＬ）に、ＣｕＢｒ（１４．４ｍｇ、１ｍｏｌ％）を添加した。反応物を室温で３−４時間攪拌し、ついで濃縮した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（８×２０ｍｌ）飽和水溶液、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１７１（２．２ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０６６７】
工程７：２−（２−クロロ−５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）酢酸メチル（１７２）の合成
２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）酢酸メチル（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン−３−イルボロン酸（１４０ｍｇ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の混合物が、トルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、２：２：１）に入ったものを、９０℃で４時間、Ｎ２下で攪拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、白色固体として１７２を得た（２１０ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋１）＋。
【０６６８】
実施例２８５を、酢酸フェニル中間体１７２を用いて、実施例１３４からの手順を使用して合成した。
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【０６６９】
実施例２８６−２８８
中間体１８２：２−（２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）酢酸メチルの合成
2014513079.tif 000332
【０６７０】
工程１：４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（１７４）の合成
化合物４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５０ｇ、２１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃ＳＯＣｌ２（５００ｍＬ）溶液を、１００℃で４時間加熱し、ついで濃縮乾固させた。残留物を冷メタノール（５００ｍＬ）に溶解し、１５分攪拌した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝３０：１）により精製し、１７４を得た（５．３ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０６７１】
工程２：４−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチル（１７５）の合成
硝酸（０．８６ｍＬ、１．４８ｇ／ｍｌ、２０．０４ｍｍｏｌ）が濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）に入ったものを、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、１当量）と濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）の混合物に、０−５℃でゆっくりと滴下した。混合物を０℃で３時間攪拌し、ついで、１００ｇの氷水に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１７５（３．２ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０６７２】
工程３：５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（１７６）の合成
４−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチル（２．２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（３．５５ｇ、２．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ついでＮａＢＨ４（８０７ｍｇ、３．０当量）を少しずつ添加し、室温で３０分攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ついで１００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、１７６を得た（１．８ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋１）＋。
【０６７３】
工程４：４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（１７７）の合成
５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＨＣＨＯ（１０ｍＬ）のＨＣＯＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、１００℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を用いて、ｐＨをｐＨ＝８に調節した。水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、淡い黄色油として１７７を得た（６００ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋１）＋。
【０６７４】
工程５：（４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル）メタノール（１７８）の合成
ＬｉＡｌＨ４（１８２ｍｇ、１．０当量）を、４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、０℃で少しずつ添加した．反応物を０−１０℃で２時間攪拌した。混合物を１．４ｍＬの水、１．４ｍＬの１５％ＮａＯＨ水、及び４．２ｍＬの水でクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶液を濃縮し、オフホワイト色固体として１７８（１．４ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋１）＋。
【０６７５】
工程６：２−ブロモ−５−（ブロモメチル）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７９）の合成
ＰＢｒ３（１．２３ｇ、１．０当量、４３１ｕＬ、ｄ＝２．８５２ｇ／ｍｌ）を、（４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル）メタノール（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃で滴下した。混合反応物を室温で３時間攪拌した。混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、オフホワイト色固体として１７９（１．４ｇ）を得、更なる精製をすることなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）。
【０６７６】
工程７：２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アセトニトリル（１８０）の合成
２−ブロモ−５−（ブロモメチル）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＣＮ（７００ｍｇ、３．０当量）、ＴＢＡＢ（２００ｍｇ、０．１当量）のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ溶液（３０ｍＬ、１：２）を室温で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）をこの混合物に添加し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、１８０を得た（９００ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）。
【０６７７】
工程８：２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル）酢酸メチル（１８１）の合成
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を、化合物２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アセトニトリル（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、１８１を得た（５００ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）。
【０６７８】
工程９：２−（２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）酢酸メチル（１８２）の合成
２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル）酢酸メチル（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン−３−イルボロン酸（２１５．５ｍｇ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２当量）のトルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（１０ｍＬ、２：２：１）を、９０℃で３−４時間、Ｎ２下で攪拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、白色固体として１８２を得た（４００ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．７７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）。
【０６７９】
実施例２８６を、酢酸フェニル中間体１８２を用いて、実施例１３４からの手順を使用して合成した。実施例２８７−２８８を、適切な酢酸フェニル中間体１８２を用いて、実施例１３４からの手順を使用して調製した。
2014513079.tif 000333
【０６８０】
実施例２８９−２９２
中間体１８６：２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸メチルの合成
2014513079.tif 000334
【０６８１】
工程１：１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロベンゼン（１８４）の合成
１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１４ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液（１２０ｍＬ）に、ＮＢＳ（１２．２ｇ、６９．３７ｍｍｏｌ）とＢＰＯ（７６２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。混合物を冷却し、水で洗浄し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１９９（１６ｇ、粗物）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３０３．４（Ｍ＋１）＋。
【０６８２】
工程２：２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（１８５）の合成
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロベンゼン（１６ｇ、粗物）のＤＣＭ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液に、ＫＣＮ（１２．３ｇ、１８９．１８ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ（２．０ｇ）を添加した。反応物を室温で１５時間攪拌した。混合物を冷却し、水で洗浄し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２００（７ｇ、粗物）を得、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
【０６８３】
工程３：２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸メチル（１８６）の合成
２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（７ｇ、粗物）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（３５ｍＬ）を、氷水浴を用いて滴下した。混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルに０〜１０％のＥｔＯＡｃが入ったもので溶出させ、５ｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８２．５（Ｍ＋１）＋。
【０６８４】
2014513079.tif 000335
【０６８５】
生物学的実施例
実施例２９３：インビトロＰＡＫ阻害アッセイ
アッセイ条件
化合物をウェル中１％のＤＭＳＯ（最終）でスクリーニングする。１０点滴定では、３倍連続希釈を実施する。
【０６８６】
全てのペプチド／キナーゼ混合物を、適切なキナーゼバッファーで２×作業濃度に希釈する。
【０６８７】
キナーゼ特異的アッセイ条件：
ＰＡＫ１
２×ＰＡＫ１／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１９混合物を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中において調製する。最終的に１０μＬのキナーゼ反応は、２．７１−３０．８ｎｇのＰＡＫ１、及び２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ１９、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡからなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーションの後、５μＬの１：１２８希釈された展開試薬（Development Reagent）Ａを添加する。
【０６８８】
ＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）
２×ＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡにおいて調製する。最終的に１０μＬのキナーゼ反応は、０．２９−６ｎｇのＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）、及び２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡからなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーションの後、５μＬの１：２５６希釈された展開試薬Ａを添加する。
【０６８９】
ＰＡＫ３
２×ＰＡＫ３／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡにおいて調製する。最終的に１０μＬのキナーゼ反応は、２．２５−２２ｎｇのＰＡＫ３、及び２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡからなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーションの後、５μＬの１：２５６希釈された展開試薬Ａを添加する。
【０６９０】
ＰＡＫ４
２×ＰＡＫ４／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡにおいて調製する。最終的に１０μＬのキナーゼ反応は、０．１−０．７５ｎｇのＰＡＫ４、及び２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡからなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーションの後、５μＬの１：２５６希釈された展開試薬Ａを添加する。
【０６９１】
アッセイコントロール
次のコントロールを、それぞれ個々のキナーゼに対して作製し、キナーゼと同じプレートに配する：
０％リン酸化コントロール（１００％阻害コントロール）
最大放出比を、ＡＴＰを含まない、よってキナーゼ活性を示さない０％リン酸化コントロール（１００％阻害コントロール）により確立する。このコントロールは、展開反応において１００％の切断ペプチドを生じる。
１００％リン酸化コントロール
ペプチド基質と同じ配列の合成的にリン酸化されたペプチドからなる１００％リン酸化コントロールは、リン酸化のパーセントが算出可能なように設計される。
このコントロールは、展開反応において切断されるペプチドを非常に低いパーセンテージで生じる。０％リン酸化と１００％リン酸化コントロールにより、特定の反応用ウェルにおいて達成されるリン酸化のパーセントを達成することができる。コントロールウェルは如何なるキナーゼ阻害剤も含むまない。
０％阻害コントロール
スクリーニングにおける最小放出比を、活性キナーゼを含む０％阻害コントロールにより確立する。このコントロールは、キナーゼ反応において、１０−５０％*リン酸化ペプチドを生成するように設計される。
【０６９２】
既知の阻害剤
既知の阻害剤のコントロール標準曲線、１０点滴定を、予め決定された予期されるＩＣ５０範囲内でキナーゼの阻害を確実にするキナーゼと同じプレートにおいて、それぞれ個々のキナーゼについて実施する。
【０６９３】
次のコントロールを、アッセイされる試験化合物の各濃度について調製する。
展開反応干渉
展開反応干渉を、ＡＴＰを含有しない試験化合物コントロールウェル対０％リン酸化コントロール（試験化合物を含まない）を比較することにより確立する。非干渉化合物についての期待値は１００％であるべきである。９０％〜１１０％外の任意の値には警告を出す。
【０６９４】
試験化合物の蛍光干渉
試験化合物の蛍光干渉を、キーゼ／ペプチド混合物を含まない試験化合物コントロールウェル（ゼロペプチドコントロール）対０％阻害コントロールを比較することにより決定する。非蛍光化合物についての期待値は０％であるべきである。＞２０％の任意の値には警告を出す。
【０６９５】
アッセイプロトコル
バーコード化コーニング、低値ＮＢＳ、ブラック３８４−ウェルプレート（コーニングカタログ番号＃３６７６）
１．３８４ウェルプレートのウェルに次の溶液を添加：
２．５μＬの４×試験化合物ＯＲ（１００ｎＬの１００×試験化合物＋２．４μＬのキナーゼバッファー）
５μＬの２×ペプチド／キナーゼ（ＰＡＫ）混合物
２．５μＬの４×ＡＴＰ溶液
２．３０秒間プレートを振揺
３．室温で６０分、ＰＡＫキナーゼ反応をインキュベート
４．各ウェルに５μＬの展開試薬溶液を添加
５．３０秒間プレートを振揺
６．６０分、展開反応をインキュベート
７．蛍光プレートリーダーを使用し蛍光を測定
８．蛍光データを解析
【０６９６】
データ解析
次の式をデータポイントの各セットについて使用する：
2014513079.tif 000336
【０６９７】
グラフ化ソフトウェア
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ＳｅｒｖｉｃｅはＩＤＢＳからのＸＬｆｉｔを使用する。用量反応曲線はモデルナンバー２０５に適合した曲線である（Ｓ字状用量反応曲線）。曲線の底部が−２０％及び２０％阻害の間に適合していないならば、０％阻害にセットされる。曲線の頂部が７０％及び１３０％阻害の間に適合していないならば、１００％阻害にセットされる。
【０６９８】
キナーゼＡＴＰ Ｋｍ Ｂｉｎｓと阻害剤検証の表
以下の表は、各キナーゼについての仕様とデータを提供する。各キナーゼに対する既知の阻害剤での代表的ＩＣ５０値はＡＴＰ Ｋｍ ａｐｐに最も近いＡＴＰ ｂｉｎで決定した。
【０６９９】
2014513079.tif 000337
2014513079.tif 000338
2014513079.tif 000339
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2014513079.tif 000392
【０７００】
実施例２９４  動物モデルにおけるここに開示のＰＡＫ阻害剤化合物の投与による統合失調症の治療
統合失調症の行動上及び解剖学上の症状のＰＡＫ阻害剤（即ち、それらのマウスアナログ）による改善能は、統合失調症のドミナント−ネガティブＤＩＳＣ１マウスモデル（Hikida等(2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(36):14501-14506）により試験した。
【０７０１】
Ｃ５７ＢＬ６株バックグラウンド上のＤＩＳＣ１マウス（５−８月齢）４０匹を、治療群（ここに開示の化合物１ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）及びプラセボ群（０．１％ＤＭＳＯ生理食塩水溶液）に分け、オープンフィールド試験、プレパルス抑制、及び食餌を隠す(hidden food)試験における行動上の違いを分析するが、各試験間は、約１週間の間隔をあける。オープンフィールド試験では、マウスはそれぞれ新しいオープンフィールドボックスに２時間入れる（４０ｃｍ×４０ｃｍ；Ｓａｎｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。周辺領域及び中心領域における水平及び垂直移動行動が、赤外線行動モニターにより自動的に記録される（Ｓａｎｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。単一の中断（breaks）が「回数」として記録される。この行動試験では、プラセボ群と比較し、治療群における合計の行動の有意な減少が、治療効果を有することを示す示唆する。
【０７０２】
食餌を隠す試験においては、マウスを２４時間絶食させる。新しいケージに入れて５分慣れさせ、ケージの床敷の下に食餌を隠す。マウスが食餌を発見するまでの時間を最大１０分になるまで測定する。この行動試験においては、プラセボ群と比較し、治療群における食餌を発見するまでの有意な時間の減少が、治療効果を示す。
【０７０３】
プレパルス抑制試験においては、驚愕装置（Ｓａｎｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）における聴覚驚愕及びプレパルス抑制反応を測定する。各マウスは、７タイプのトレイルに６セットずつに、疑似ランダムに分け：パルス単独試験、プレパルス−パルス試験、及び無刺激試験に分ける。パルスは１２０ｄＢであり、プレパルスは７４ｄＢである。プラセボ群と比較し、治療群におけるプレパルス抑制反応の有意な減少が、治療効果を示す。
【０７０４】
強制水泳試験においては、各マウスは、室温の水で半分満たされた大きなプラスチックシリンダーに入れる。試験時間は６分であり、その間の水泳／不動時間を記録する。この行動試験においては、プラセボ群と比較し、治療群における不動時間の有意な減少が治療効果を示す。
【０７０５】
ここに開示された化合物による脳の形態の変化させる能力を評価するため、ＤＩＳＣ１−ＤＮマウスにおいてプラセボ処置群及び治療群についてＭＲＩ検査を行った。インビボＭＲＩ試験は、１１．７Ｔ Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｅｃ小動物イメージングシステムにで行った。ツインナビゲーションエコーを有する三次元、高速スピンエコー、拡散強調（ＤＷ）磁気共鳴画像法を使用して、側脳室の体積の全脳の体積に対する割合を評価する。プラセボ群と比較し、治療群におけるこの割合の減少が治療効果を示す。
【０７０６】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡ又は反復ＡＮＯＶＡによって実施する。異なる群における違いがｐ＜０．０５である場合に有意と考えられる。
【０７０７】
実施例２９５  ここに開示のＰＡＫ阻害化合物で処置したダブルトランスジェニックＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスにおける樹状突起スパインの可塑性のインビボモニタリング
以下の試験では、ここに開示の化合物又はプラセボを処置したダブルトランスジェニックＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスにおいて、インビボでの樹状突起スパインの可塑性を二光子レーザー走査顕微鏡（ＴＰＬＳＭ）によって直接モニターする。皮質層の５神経のサブセットにおいてＧＦＰを発現するマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）（Feng等, 2000, Neuron 28:41-51に記載された遺伝子導入系ＧＦＰ−Ｍ）をＤＮ−ＤＩＳＣ１ Ｃ５７ＢＬ／６ ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウス(Hikida等(2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(36):14501-14506)と交配させ、ヘテロ接合トランスジェニックマウスを得、続けて交配させ、ホモ接合ダブルトランスジェニックＧＦＰＭ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスを得、この研究で用いる。
【０７０８】
ＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１動物（２８−６１日齢）にアベルチンを用いて麻酔をかけた（１６μｌ／ｇ体重；Sigma, St. Louis., MO）。頭蓋骨を開き、消毒し、エタノールで洗浄した。定位座標に基づき、第一視覚野、体性感覚野、視覚野、及び運動皮質野を特定し、トレーサーの注入によって確認する（以下を参照）。
【０７０９】
長期イメージング試験は、Ｐ４０で開始する。Grutzendler等, (2002)、Nature、420:812-816に記載されているように、頭蓋はイメージング領域において小さくなる。小さな金属棒を頭蓋に取り付ける。イメージング期間中の安定性のため、続いて金属棒を、顕微鏡のステージに直接接続しているプレートにねじ込む。また金属棒は、異なったイメージング期間中におけるヘッド角及び位置を維持することを可能にする。イメージング期間の終わりには、動物を縫合し、ケージに戻す。Ｐ４０でのイメージングを受けた３０匹の動物は、次に１％糖溶液（強制経口投与１回／日）の投与を受けるコントロール群と、ここに開示の化合物の０．１％ＤＭＳＯ溶液（強制経口投与、１ｍｇ／ｋｇ、１回／日）の投与を受ける治療群に分ける。続くイメージング期間（Ｐ４５、Ｐ５０、Ｐ５５又はＰ７０）に、動物を再度麻酔し、頭蓋が再び薄くされる。同一のイメージング領域を血管パターン及び及び全体的な樹状突起パターンによって特定され、これは一般にこの期間にわたって安定したままである。
【０７１０】
イメージング期間の終わりに、イメージングされた細胞及び皮質領域における固定後の特定を容易にするために、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４に結合したコレラトキシンサブユニットＢをイメージング領域の近辺に注入する。マウスは、経心臓的にかん流され、パラホルムアルデヒドで固定し、イメージングされた細胞の位置を確認するため冠状切片が切断される。続いて切断面は緩衝液に浸され、カバースリップがされ、シールされる。イメージは、Ｆｌｕｏｖｉｅｗ共焦点顕微鏡（Olympus Optical, Melville, NY）を用いて集められる。
【０７１１】
インビボでの二光子イメージングでは、Majewska等, (2000), Pflugers Arch, 441:398-408に記載された二光子レーザー走査顕微鏡を用いる。顕微鏡は、改変されたＦｌｕｏｖｉｅｗ共焦点スキャンヘッド（Olympus Optical）及び１０Ｗ固体源（Ｍillenia; Spectra-Physics）から９２０ｎｍの波長において８０ＭＨｚで１００ｆｓパルスを出力するチタン／硫黄レーザーからなる（Tsunami; Spectra-Physics, Menlo Park, CA）。蛍光は全場検出モードで光電子増倍管（HC125-02; Hamamatsu、Shizouka、Japan）を用いて検出される。視覚皮質にわたる開頭術は、全場蛍光照明下で最初に特定され、表面の樹状突起の領域は、２０×、０．９５開口数レンズ（IR2; Olympus Optical）を用いて特定される。棘状の樹状突起スパインは、二光子顕微鏡を用いたイメージングを用い、デジタルズーム（７−１０×）下で更に特定し、軟膜表面下の５０−２００μｍのスパインを研究する。イメージ獲得は、Ｆｌｕｏｖｉｅｗソフトウエアを用いて達成する。運動性の測定では、０．５−１μｍ離れて取られたＺスタックを５分ごとに２時間獲得する。シナプスのターンオーバー実験では、Ｐ４０において、ついでＰ５０又はＰ７０において樹状突起及び軸索のＺスタックを獲得する。層１−３にある樹状突起及び軸索を試験する。この試験に使用されるマウスにおいて層５及び層６の双方のニューロンが標識されるが、層５のニューロンのみが軟膜表面近くに鮮明な先端樹状突起を送り、よってデータは、表面皮質層における層５のニューロン及び軸索の頂端房上のスパインから生じる。
【０７１２】
イメージは、Ｍａｔｌａｂ（MathWorks, Natick、MA）に排出され、そこで、イメージ増強及び時系列の並べ替えのための特注のアルゴリズムを使用して編集する。運動性の測定（Majewska等, (2003), Proc Natl Acad Sci USA、100:16024-16029参照）では、スパインを５から３０のイメージを含む二次元投影で分析する；よって、ｚ次元への動きは分析されない。スパインの運動性は、単位時間当たりの平均長さ変化（μｍ／分）として定義される。長さは、突起の基部からその頂点まで測定される。スパインの位置は異なったイメージングの日に比較する。前の位置から側方に０．５μｍよりも離れているスパインは異なるスパインであると考えられる。安定なスパインの値は、次の日のイメージングの第二の日に存在する元のスパインの割合として定義される。全てのイメージング期間においてシグナル・ノイズ比が高い領域のみが分析では考慮される。分析は、動物年齢及び感覚皮質野については盲検で実施する。ついで、スパインの運動性（例えば、スパインターンオーバー）、形態、及び密度がコントロール群と治療群間で比較される。ここに開示の化合物での処置は、未処置のコントロール動物において観察されるものと比較して、欠陥のあるスパイン形態を救済することが期待される。
【０７１３】
実施例２９６ 動物モデルにおけるここに開示のＰＡＫ阻害化合物の投与による臨床的抑鬱の治療
ラット嗅球摘除（ＯＢＸ）による臨床的抑鬱モデル（例えば、van Riezen等(1990), Pharmacol Ther, 47(1):21-34；Jarosik等(2007), Exp Neurol, 204(1):20-28を参照）をここに開示の化合物での臨床的抑鬱の治療を評価するために使用する。樹状突起スパイン密度及び形態を、以下に記載の治療群及び無治療群の動物において比較する。ＰＡＫ阻害剤でのＯＢＸ動物の治療は、無処置のＯＢＸ動物で観察されたものと比較してスパイン密度の増加を生じることが予想される。
【０７１４】
全ての試験は、実験動物の使用に関するＮＩＨ標準を厳格に守り実施される。試験では、上掲のｖａｎ Ｒｉｅｚｅｎ等に示されたように、食餌及び水を自由に摂取できる管理環境下で、４匹（シャム２匹及びＯＢＸ２匹）ずつの動物の群として収容されたされた４８の成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２３０−２８０ｇ）を使用する。実験動物の半数（ｎ＝２４）は、両側嗅球摘除（ＯＢＸ）を受ける一方、他の半数（ｎ＝２４）は、偽手術を受ける。手術の終了後、動物は行動試験まで２週間回復させられる。これは、１）手術に伴い減少する動物体重を回復させ、２）手術部位表面の完全な治癒を可能にし、及び）「嗅球摘除症候群」が手術後最初の２週間で発症するために必要である。
【０７１５】
手術から２週間後、ＯＢＸ及びシャム手術群を、４つの実験条件の一つに振り分ける。ＯＢＸ動物の一群は、毎日生理食塩水溶液（各手術群につきｎ＝６）又はここに開示の化合物（１ｍｇ／ｋｇ；強制経口投与）（各手術群につきｎ＝６）を投与する。これらの群は、嗅球摘除動物（２週間の回復＋２週間のＰＡＫ阻害剤治療）に対するここに開示の化合物（ＰＡＫ阻害剤）の慢性投与の効果を調べるために含められる。薬物又はコントロール溶液の投与は、毎日同一の時間に、各動物のホームケージにおいてなされる。別のＯＢＸ及びシャム手術群は、２週間、治療を受けず、無処置コントロールとなる。これらの群は、ＯＢＸの樹状突起スパイン密度への観察される効果の持続を確認するために必要である（手術後４週間）。動物は、最後の注射から２４時間後に、安楽死させる。
【０７１６】
動物は、実験手順完了まで、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）による深麻酔下におき、経心臓的に４％ホルムアルデヒド（０．１Ｍ硫酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ＝７．４）をかん流させる。固定後に、脳を除去し、（パラホルムアルデヒドから新しく脱重合させた）４％ホルムアルデヒドに一晩浸す。続いて、脳をビブラトームで１００μｍで切断し、過去に記載されたプロトコル（Ｉｚｚｏ等，１９８７）を用いてゴルジ染色の準備をする。簡潔に示すと、組織断片はかん流後に１％ＯｓＯ４で３０分、続いて０．１Ｍリン酸緩衝液（３×１５分）で洗浄する。切片は、３．５％Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７溶液で９０分自由に浮遊させ、２つの顕微鏡スライドで「サンドイッチ」するために顕微鏡スライドに取り付け、直ぐに１％ＡｇＮＯ３溶液に浸す。次の日に切片をｄｄＨ２Ｏですすぎ、７０％及び１００％エタノールで脱水し、ヒストクリア（登録商標）で透明処理し、ＤＰＸと共に顕微鏡スライドに載せる。
【０７１７】
樹状突起スパインは、樹状突起で占められた各焦点面において観測可能な全てのスパインを含む１２５０×カメラルーシダイメージで数えられる。細胞は、完全に含浸され（ＣＡｌ：網状分子層に延びる一次先端樹状突起及び上昇層に延びる基底樹状突起；ＣＡ３：網状分子層に延びる一次先端樹状突起及び上昇層に延びる基底樹状突起；歯状回：分子層において一次樹状突起から延びる二次樹状突起）、無傷で、血管、沈殿物及び／又は他の不完全性のない切片の領域に生じる場合にのみ分析される。樹状突起スパインは、放射状層領域ＣＡ１及びＣＡ３内の一次先端樹状突起から延びる二次放射状樹状突起の全長（５０−１００μｍ）に沿って数える。ＣＡ１及びＣＡ３において、二次樹状突起は、三次の娘分枝を除く、一次先端樹状突起から直接突出する分枝と定義される。更に、効果がＣＡ１及びＣＡ３に限られるかどうかを決定するために、スパインは、歯状回における顆粒細胞の二次樹状突起の長さに沿って数える。歯状回において、二次樹状突起を、分子層における外側の３分の２を占めるグルタミン酸作動性内側嗅領インプット領域で分析する。各海馬のサブ領域（ＣＡ１、ＣＡ３、及び歯状回）の約２０の樹状セグメント（各大脳半球１０ずつ；５０−１００μｍ長）を各実験動物において調べる。細胞特定、スパイン計数、樹状長さ分析、及び続くデータ解析の全ての過程において処置条件をコード化する。分散分析及びＴｕｒｋｅｙポストホック対比較を用いて試験群間の差を評価する。
【０７１８】
樹状突起スパイン密度の有意な変化が見られる場合、カメラルーシダイメージ及びＺｅｉｓｓ ＣＬＳＭ測定プログラムを用いて、二次樹状突起の数と長さを定量する。この分析は、樹状突起スパイン密度の見かけの変化が樹状突起の長さの増減から生じ、スパイン自体の形成又は喪失ではないため必要となる。顕微鏡写真は、ヘリウム−ネオン６３３レーザー及びＺｅｉｓｓ４１０共焦点レーザー走査型顕微鏡を用いて得られる。
【０７１９】
実施例２９７ 動物モデルにおけるここに開示のＰＡＫ阻害化合物の投与によるてんかんの治療
破傷風トキシンによるラットのてんかんモデルを、ここに開示の化合物によるてんかんの治療の評価に用いた。
【０７２０】
１０日齢のウイスター系子ラット（Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN）を、ケタミン及びキシラジン（それぞれ３３及び１．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して麻酔する。必要な場合には、これにメトキシフルラン（メトファン）の吸入を補填する。注射される破傷風トキシン溶液は、２．５又は５ｎｇの破傷風トキシンを２０又は４０ｎｌの滅菌精製水に溶解させて生成する。続いて、破傷風トキシン溶液をここに開示の化合物の溶液と共に右海馬に注射する。
【０７２１】
破傷風トキシン及びここに開示の化合物を注射するため、子ラットを幼若ラット定位頭部ホルダーに置き、正中切開を行い、頭蓋骨に小さな穴を開ける。注射の定位座標：前後位置、−２．１ｍｍ；ブレグマの３．０ｍｍ中外側；及び硬膜表面の外から中に向け−２．９５ｍｍ。破傷風トキシン及びここに開示の化合物をゆっくりと４ｎｌ／分で注入する。かん流が針を逆流しないよう注入後、１５分、針をその位置に置く。注入中、子ラットの体温を、（電気的に制御される）温めた金属板により保つ。同腹子に、定位に滅菌精製水を注入するか、又は無処置のラットをコントロールとする。
【０７２２】
破傷風トキシン／試験化合物の注射後、行動上の発作の頻度を、１時間／日、１０連続日にわたりモニターする。発作のタイプび期間のスコアをつける。粗暴な走りのような発作が最も容易に特定できる。
【０７２３】
発作を観測して１０日目、動物を経心臓的にかん流させ、ＣＡ３領域における樹状突起スパインを計数し、上述した分析を行う。
【０７２４】
治療群及び非治療群における発作の回数の比較、試験及びコントロールラットにおける、樹状及び軸索側枝の試験の比較は、２つの独立した方法を比較するため、ｔ検定を行う。データが正常に分布していない場合には、ＭａｎＮ-Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を用いる。Ｓｉｇｍａ Ｓｔａｔを全ての統計検定に用いる。ここに開示の化合物は、発作頻度及び重症度を減らすことが期待される。
【０７２５】
実施例２９８ ＰＡＫ阻害剤の投与による動物モデルにおける軽度認知障害の治療
式Ｉ−ＸＶの化合物による、軽度認知障害症状（即ち、そのマウスアナログ）の進行の遅延又は停止能を、軽度認知障害のＴｇ２５７６マウスモデル（Young等(2009), Neurobiology of Aging、30:1430-1443）で試験する。
【０７２６】
Ｔｇ２５７６雄性マウス３２匹（３−４月齢）及びその野生型同腹子（ｎ＝８）を治療群（１ｍｇ／ｋｇ強制経口投与）、プラセボ群（０．１％ＤＭＳＯの生理食塩水溶液）及び野生型群に分け、マウス臭気範囲課題（odor span task）装置（Young等(2007), Neuropharmacology 52:3634-645）を用い、嗅覚弁別力及び嗅覚認識記憶における行動上の差異を分析する。
【０７２７】
各マウス臭気範囲課題試験において、マウスは、位置の特定のために数字を記載した、上昇した木製のプラットホーム（６１ｃｍ×６１ｃｍ）に配される。数字は１−２４を用い、１、７、１３、及び１９を各角に、その間の５つの数字を両角の間に等間隔に配する。以下の匂いを用いる：オールスパイス、中国５種スパイス、シナモン、ナツメグ、コリアンダー、コロハ、ショウガ、パプリカ、タイム、パセリ、ディル、オレガノ、セージ、ミント、ローズマリー、オニオンパウダー、キャラウェイシード、セロリ塩、ココア、コーヒー粉末（MaxwellHouse(登録商標)）、及びイングリッシュブレックファースト紅茶（Twinnings(登録商標)）。全ての匂い混合物は、特定の匂い物質３ｇを、ウッドチップ１００ｇ及び磨り潰した食餌１８粒（Noyes Precision Pellets, Lancaster, UK）に加えることによってつくる。これらの混合物を白磁器ボウルに配し（５．５ｃｍ直径、３．５ｃｍ高さ；Fisher Loughborough, UK）、臭いを特定するアルファベット文字（Ａ−ｖ）で印をつける。
【０７２８】
マウスを各匂いの中に導いた後、臭気範囲課題試験において、試験プロトコルに慣れさせる。慣れは次のように行う：スパン０：ボウルに餌を入れ、選択された位置のプラットホームに置く；タイマーを開始してマウスを導く（常に試験者の左に来るようにした；  位置１６）。食餌（報酬）のボウルを嗅ぎつけ食べ始めるとタイマーを停止し、ボウルの匂いを記憶させる。報酬を消費すると、マウスをプラットホームの下に位置する透明Ｐｅｒｓｐｅｘケージに取り除き、新しいボウルと位置を選択し、ボウルに餌を仕掛け、適切に配する。最初のボウル（餌はない）を新しい位置に移動させる。スパン１：マウスをプラットホームに戻し、タイマーを再スタートさせ、マウスは新しいボウルのみを嗅ぎつけるように要求する。何れかのボウルに嗅ぎつけるとタイマーを止め、正しい選択がされると、マウスは透明ケージに戻される前に、報酬を得る時間を与える。非適合の規則が獲得されると、これは単純な２つの匂いの区別を実施するマウスの能力の指標を与えたので、このスパンの正確性は留意される。スパン２：続いて第３の（餌）ボウルを指定のプラットホームの位置に置き、２つのサンプルのボウルを必要に応じて再配置する。不正確な選択があると（前に嗅ぎつけたサンプルボウル）、３つのボウルをランダムに再配置し正しい選択がされるまでの時間を記録する。続いて、スパン２１（２２ボウル）が完了するまで、又はマウスがプラットホームにおいて１０分経過するまで、正しい選択がされるとスパン番号を増加させる。不正確な反応は、全てのボウルがランダムに再配置されるそのスパンの繰り返しに至る。
【０７２９】
マウスがエラーをする前に覚える匂いの番号（ボウル）を、その期間におけるマウスのスパン長さとみなす。完了したスパンの合計数も、エラー／期間及び正確性％  ［（完了したスパン／完了したスパン＋エラーのスパン）×１００］として記録する。各被験マウスの平均待ち時間スパン（合計の訂正待ち時間／完了したスパン）も計算し、仕事に取り掛かるのにある程度の時間がかかることを確認するため、最初のサンプル時間（スパン０を完了するまでの待ち時間）も記録する。３スパンごとに無作為に選択したボウル（スパン２、５、８及び１１）を、これまでにサンプルしていない匂いで満たし、匂いのマーキング戦略を覆す。加えて、各期間ごとにテーブルをエタノールで拭き取る。マウスを安定な行動のレベルに到達するまで続けて訓練し、４連続日以上にわたり行動を評価する。
【０７３０】
臭気範囲課題試験を４ヶ月、８ヶ月及び１２ヶ月にわたり行い、Ｔｇ２５７６マウスの軽度認知障害の進行を評価する。この試験では、プラセボ群（及び／又は野生群）に対して試験化合物群において実験期間の過程にわたって（例えば、４ヶ月対８ヶ月の結果、４ヶ月対８ヶ月の結果）、スパン長さの有意な増加、正確性％の有意な増加、又は試験期間当たりのエラーの有意な減少が、成功裏の治療効果を示す。
【０７３１】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡ又は反復ＡＮＯＶＡによって行う。異なる群における違いがｐ＜０．０５である場合に有意と考えられる。
【０７３２】
実施例２９９  ＰＡＫ阻害剤投与による動物モデルにおける軽度認知障害の治療
軽度認知障害（即ち、そのマウスアナログ）における行動症状及び解剖学上の症状の進行を遅延させ又は停止させる式Ｉ−Ｖ化合物の能力を、アルツハイマー症のＭｏ／Ｈｕ  ＡＰＰ６９５ｓｗｅマウスモデルで試験する（Knafo等(2007), Cerebral Cortex Advance Access, July 28、2008）。
【０７３３】
Ｍｏ／Ｈｕ ＡＰＰ６９５ｓｗｅマウス（３月齢）４０匹を、治療群（１ｍｇ／ｋｇ強制経口投与）及びプラセボ群（０．１％ＤＭＳＯ生理食塩水溶液）に分け、オープンフィールド、プレパルス抑制、及び食餌を隠す行動試験により記憶の違いを分析し、各試験の間は約１週間の間隔をあける。オープンフィールド、プレパルス抑制、及び食餌を隠す行動試験を、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、及び１２ヶ月にわたりＡＰＰ６９５ｓｗｅマウスの認知障害の進行を評価する。
【０７３４】
オープンフィールド試験において、各マウスは新しいオープンフィールドボックスに２時間入れる（４０ｃｍ×４０ｃｍ；Sandiego Instruments, Sandiego, CA）。周辺領域及び中心領域における水平及び垂直移動活動が、赤外線行動モニター(Sandiego Instruments)により自動的に記録される。単一の中断が「回数」として報告される。この行動試験では、プラセボ群と比較し、治療群における試験期間中の合計の行動の有意な減少が、治療効果を有することを示す。
【０７３５】
食餌を隠す試験においては、マウスを２４時間絶食させる。新しいケージに入れて５分慣れさせ、ケージの床敷の下に、食餌を隠す。マウスが食餌を発見するまでの時間を最大１０分となるまで測定する。この行動試験においては、試験期間の過程にわたってプラセボ群に対して試験群における食餌の見つける時間の有意な減少が成功裏の治療効果を示す。
【０７３６】
Ｍｏｒｒｉｓ Ｗａｔｅｒ Ｍａｚｅ試験においては、マウスを、出口のプラットホームのあるプールに入れる。離すと、マウスは出口を探してプールを泳ぎまわるので、その間、４分円を泳ぐのにかかった時間、プラットホームに到着のにかかった時間（遅延時間）、及び合計の遊泳距離を含む、様々なパラメーターを記録する。プラットホームを直ぐに見つける動物の能力、及び続く試験で、プラットホームをより速く位置づける能力（プラットホームは同一の場所）を記録する。試験時間の過程にわたって、プラセボ群に対して試験群において能力の衰えの進行の減少を示す任意の有意な証左が、有効な治療効果を示す。
【０７３７】
放射状迷路試験においては、マウスの空間学習及び記憶を測定する。マウスを、各約４フィートの長さで、中心にある小さな円状のプラットホームから放射状に出ている８つの等距離の通路を含む装置に位置させる。食餌を各通路の終端に置く。試験デザインとしては、各通路の終末に食餌を確認した後、マウスは次の行動をとる前に、常に中央プラットホームに戻される。マウスの記憶及び空間学習力を決定するために、位置の記憶能力を測定する。試験期間の過程にわたって、プラセボ群に対する試験群における能力の衰えの進行の減少を示す有意な証左が、有効な治療効果を示す。
【０７３８】
Ｔ迷路試験は、海馬及び前脳機能における空間ワーキングメモリを評価するために測定する。「遅延位置非適合(delayed non-match to place)」又は「遅延変化」試験、各試験につき、２回走行させる。最初又はサンプル走行においては、マウスはＴ迷路の開始通路に置かれ、ゴールの通路へ導かれる。続いてマウスを迷路から除き、特定の時間遅らせる。遅延の後、マウスを選択走行させる。様々な基準に従い、自発的変更、報酬による指示、又は方向を示すことを含み、マウスにより選択された通路が記録される。試験の基準に基づけば、Ｔ迷路は学習及び記憶を試験するために用いられ、刺激又は報酬による方向付け、又は自発的変更を試験することができる。試験期間の過程にわたって、プラセボ群に対する試験群における能力の衰えの進行の減少を示す有意な証左が、有効な治療効果を示す。
【０７３９】
プレパルス抑制試験においては、驚愕装置(Sandiego Instruments)における聴覚驚愕及びプレパルス抑制反応を測定した。各マウスは、７タイプの筒に６セットずつに、疑似ランダムに分け：単独パルス試験(pulse-alone trials)、プレパルス試験(prepulse-pulse trials)、及び刺激なし試験(no-stimulus trials)に分ける。パルスは１２０ｄＢであり、プレパルスは７４ｄＢである。試験期間の過程にわたって、プラセボ群に対する試験群におけるプレパルス抑制反応の衰えの進行の減少を示す有意な証左が、有効な治療効果を示す。
【０７４０】
強制水泳試験においては、各マウスは、室温の水で半分満たされた大きなプラスチックシリンダーに入れる。試験時間は６分であり、その間の浮遊／不動時間を記録する。試験期間の過程にわたって、プラセボ群に対する試験群における不動の衰えの進行の減少を示す有意な証左が、有効な治療効果を示す。
【０７４１】
脳の形態を変化させる試験化合物の能力を評価するため、ＭＲＩ検査をプラセボ処置群及び試験化合物処置Ｍｏ／Ｈｕ ＡＰＰ６９５ｓｗｅマウス群について行う。インビボＭＲＩ実験は、１１．７Ｔ Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｅｃ小動物イメージングシステムで行う。ツインナビゲーションエコーを有する三次元、高速スピンエコー、拡散強調磁気共鳴画像法により、側脳室の体積の全脳の体積に対する割合を評価する。プラセボ群に観察される比に対する試験化合物処置群におけるこの比の減少が成功裏の治療効果を示す。
【０７４２】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡ又は反復ＡＮＯＶＡによって行う。群間の差はｐ＜０．０５で有意であると考えられる。
【０７４３】
実施例３００ ＰＡＫ阻害剤の投与による動物モデルにおける自閉症の治療
自閉症（即ち、それらのマウスアナログ）を軽減し、その重篤度を減らし、症状の進行を阻害するためのここに記載の式Ｉ−ＸＶの化合物（ＰＡＫ阻害剤）の能力をＦＭＲ１  ＫＯマウスモデルにおいて試験する。
【０７４４】
ＦＭＲ１ ＫＯ雄性マウス（２月齢）２４匹を、グループ１（ｎ＝６）及びグループ２（ｎ＝６）の治療群（本明細書に記載された式Ｉ−Ｖ化合物１ｍｇ／ｋｇ強制経口投与）、プラセボ群（グループ３）（ｎ＝６）（０．１％ＤＭＳＯ生理食塩水溶液）及び野生型（グループ４）（ｎ＝６）を、オープンフィールド試験を用いて行動上の差異の分析を行う。
【０７４５】
オープンフィールド試験。グループ１−４のマウスを、オープンフィールド試験の標準的な手順に従い行う。各マウスを６０分ＶｅｒｓａＭａｘ行動モニター装置（Accuscan Instruments）において走行させる。オープンフィールド行動は、光線をさえぎると検出され、ＶｅｒｓａＭａｘソフトウエアにより解析する。マウスが同一の光線（又は光線の束）を繰り返しさえぎると常同行動として記録する。常同行動計数は、常同行動の期間に光線をさえぎった回数である。
【０７４６】
ＦＭＲ１ ＫＯマウスは、野生型マウスに比べて３つの異常な行動で知られている（Peier等, 2000, Hum.Mol.Genet., 9:1145）：（ｉ）活動亢進−野生型に比べ、より長距離移動し、より長時間行動する；（ｉｉ）常同症−それらは野生型に比べ、より多くの反復行動を行ない；及び（ｉｉｉ）低不安−それらは、野生型に比べ、より長時間、より長期間にわたり、装置の中央にとどまり、より短時間、隅にとどまる。
【０７４７】
オープンフィールド試験において、治療群グループ１及び治療群グループ２のＦＭＲ１マウスは、野生型コントロール（グループ４）と比較し：（ｉ）活動亢進；（ｉｉ）常同症；及び（ｉｉｉ）低不安性において同程度に行動することが期待されるのに対し、グループ３のＦＭＲ１マウスは、異常な行動をとることが期待される。これはＦＭＲ１ ＫＯマウスを本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物のＰＡＫ阻害剤で処置することにより、野生型に比べ、行動、反復行動、及び不安が維持されることを示唆する。
【０７４８】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡ又は反復ＡＮＯＶＡによって行う。群間の差はｐ＜０．０５で有意であると考えられる。
【０７４９】
実施例３０１ ＰＡＫ阻害剤の投与による動物モデルにおける自閉症の治療
本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物（ＰＡＫ阻害剤）の処置による、自閉症の行動症状進行の遅延又は停止能（即ち、それらのマウスアナログ）を自閉症症候群のＢＴＢＲ  Ｔ１ｔｆＪマウスモデルにおいて試験する（McFarlane等, Genes, brain, and behavior(2007))。
【０７５０】
ＢＴＢＲ Ｔ１ｔｆＪは、近交系マウス株の表現型であり、相互の社会関係及び社会的アプローチ、異常な超音波発声パターン、及び高度の繰り返しの毛繕いを含む、よく再現された欠点を含む、自閉症症状の診断における３つのすべてに類似する明確な行動を示す。
【０７５１】
ＢＴＢＲ  Ｔ１ｔｆＪ雄性マウス（２月齢）２０匹を、グループ１（ｎ＝５）及びグループ２（ｎ＝５）の治療群（本明細書に記載された式Ｉ−Ｖ１ｍｇ／ｋｇの化合物、強制経口投与）、プラセボ群（グループ３）（ｎ＝５）（０．１％ＤＭＳＯ生理食塩水溶液）及び野生型（グループ４）（ｎ＝５）に分け、社会性試験及び毛繕い試験を行い行動上の差異を評価する。
【０７５２】
社会性試験。社会的アプローチ行動を、自動化３部屋装置（automated 3-chambered apparatus）を用いて、前述したとおりに行う（Moy等, 2004; Nadler等, 2004; Crawley 等, 2007; McFarlane等, 2007; Moy等, 2007）。簡潔に示すと、装置は長方形で、透明なポリカーボネートでできた３部屋からなる箱である。２つの壁の中に、収納可能なドアが組み込まれ、隣の部屋に移動できる。ドアに埋め込まれたフォトセルによって部屋の間の移動回数及び期間を自動的に測定する。異なる個体の間に、装置は７０％エタノール及び水で洗浄する。
【０７５３】
「よそ者(strangers)」として用いられる動物は、雄性１２９Ｓｖ／ＩｍＪ及びＡＪマウス、８−１４週齢（The Jackson Laboratory(BarHarbor, ME）である。よそ者は、試験開始前に、毎日１０分３連続日、装置及び備え付けのワイヤーカップに封入されることに慣らした。被験マウスは社会性試験の前、ドアを閉じて中央の部屋に１０分、及びドアを開けて、完全に空の部屋に残りの１０分、合わせて２０分慣らす。被験マウスは、短時間、中央の部屋に閉じ込め、その間に新規な物体（逆さにしたワイヤーカップ、Galaxy Cup）を両側のいずれかの１つの部屋に置く。同一のワイヤーカップに入れたよそ者マウスをもう１つの側面の部屋に置く。被験マウスがワイヤーカップに登るのを防ぐため、鉛の錘を入れ、正しくおいたプラスチックの飲料用カップを、それぞれ逆さにおいたワイヤーカップの上に置く。新規な物体及びよそ者マウスの位置は、それぞれ被験マウスの右と左の部屋になる。両方の刺激を配置した後、ドアを同時に開け、被験マウスをいずれの部屋にもいられるようにし、１０分置く。各部屋において過ごす時間、それぞれのカップを嗅ぐ時間、入室の回数を測定する。表現型を知らされていない観測者が、ストップウォッチにより嗅いだ時間を測定する。
【０７５４】
毛繕い。試験は前述したとおりに行う（McFarlane等, 2007）。各被験マウスを、個別に、清潔なマウスケージに置き、１０分慣れさせる。この慣れの期間の後、被験マウスを更に１０分観察し、試験ケージから２メートルのところで座って観察している観測者が、毛繕いを行った合計時間を記録する。
【０７５５】
治療群グループ１及び治療群グループ２のＢＴＢＲ Ｔ１ｔｆＪマウスは、（ｉ）社会性及び（ｉｉ）毛繕いにおいて、野生型コントロール（グループ４）と同等に行動し：これに対し、グループ３のＢＴＢＲ Ｔ１ｔｆＪマウスは、異常な行動をとることが期待される。このことは、本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物のＰＡＫ阻害剤により治療されたＢＴＢＲ Ｔ１ｔｆＪマウスは、野生型に比べ、低い社会性及び繰り返しの毛繕い行動をとることが示唆される。
【０７５６】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡ又は反復ＡＮＯＶＡによって行った。群間の差異はｐ＜０．０５であるとき有意と考えられる。
【０７５７】
実施例３０２ 動物モデルにおけるＰＡＫ阻害剤の投与による１型神経線維腫症に関連した学習欠損の治療
神経線維腫症１型（ＮＦ１）は、ヒトにおいて学習障害を生じる最もよくある単一の遺伝子障害の一つである。Ｎｆ１遺伝子（Ｎｆ１＋／−）のヘテロ接合ヌル突然変異を有するマウスは、ＮＦ１に関連した学習障害の重要な特徴を示す。
【０７５８】
異なる遺伝的に修飾されたマウスの産生はJohnson、L.K-r.等, Genes Dev.11, 2468-81(1997)；Jacks,T.等, Nature Genet.7、353-61(1994)；及び Umanoff,H.,Edelmann,W.,Pellicer,A.& Kucherlapati,R.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA、92、1709-13(1995)に記載されている。
【０７５９】
Ｗａｔｅｒ Ｍａｚｅ試験：Ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ試験のプロトコルは、Costa, R.M.等, Nature Genet.27,399-405(2001)に記載されている。マウスは、２試験／日（トライアル間の間隔は３０−ｓ）及び第７日の最後にプローブ試験を行う（６０ｓ）。プローブ試験においては、ＷＴマウスは、Ｎｆ１＋／−動物に比べて、訓練用４分円において有意に長時間過ごした。試験化合物のＰＡＫ阻害剤は、滅菌精製水に溶解させ、数日間、毎日注射した（典型的なレジメは、第２から５日の用量である）。Ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ試験を最終用量の投与から２から８時間にかけて行う。
【０７６０】
電気生理学：電場電位は、３０℃において、１２０ＮａＣｌ、３．５ＫＣｌ、２．５ＣａＣｌ２、１．３ｍｇ２ＳＯ４、１．２５ＮａＨ２ＰＯ４、２６ＮａＨＣＯ３、及び１０Ｄ−グルコース（９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２で飽和した）を含む人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）（２ｍｌ分−１）（ｍＭ）を還流した記録装置に横断海馬切片（厚さ４００μｍ）を、浸して測定する。ＬＴＰ試験については、ＥＰＳＰは、ＣＡ１ Ｓｃｈａｆｆｅｒ横側／交連求心神経、１００−μｓのテストパルスを２つの刺激電極（約３００ｍｍ）を用いＰｔ／Ｉｒ記録電極から、別々の経路で発生させる（コントロール及び剛直性痙攣）。刺激強度は、いずれも刺激電極から６０μＡにセットされる。ＬＴＰは、１０分のベースライン期間を経て、ＨＦＳ又はＴＢＳプロトコルに従い発生させる。電位は、ベースラインＥＰＳＰの傾斜に対する割合で計算する。
【０７６１】
Ｎｆ１＋／−マウスにおける阻害を評価するため、全細胞（単純盲検）ブリッジモード記録を用いて（Axoclamp 2B, Axon Instruments）、ＣＡ１錐体ニューロンからのＩＰＳＰを測定する。ＩＰＳＰは、Ｓｃｈａｆｆｅｒ横側／交連求心神経における刺激電極から、異なる刺激強度において、発生させる（１０μＡごとに１０ないし１００μＡ）。ＩＰＳＰ電位は、各ニューロン５つのＩＰＳＰ平均／刺激強度で測定する。細胞内溶液（ｍＭ）：１３５カリウムグルコネート、５ＨＥＰＥＳ、２ｍｇ２＋−ＡＴＰ、５ＭｇＣｌ２、０．３ＧＴＰ、０．０５ＥＧＴＡ。ＩＰＳＰを単シナプスで発生させるため、ＡＰ５及びＣＮＱＸ(１０μＭ)がＡＣＳＦ中に存在する。
【０７６２】
統計的分析：Ｗａｔｅｒ ｍａｚｅから得られたデータを反復ＡＮＯＶＡで分析する。訓練４分円を異なる表現形における時間割合を単一因子ＡＮＯＶＡで行い；適切な場合には、異なる表現形については、事後比較を行う。計画比較は、推定データによりペアｔ−検定を用いて分析する。ＬＴＰは、誘導後ＬＴＰ３０−４０分の平均量で単一因子ＡＮＯＶＡを使用して分析される。阻害及びインプット−アウトプット曲線は、ＡＮＯＶＡを用いて分析し、必要に応じて事後比較が実施される。
【０７６３】
実施例３０３  臨床試験：ここに開示のＰＡＫ阻害化合物による統合失調症の治療
以下のヒトにおける臨床試験は、統合失調症の治療のためのＰＡＫ阻害化合物について、安全性及び有効性を決定するために行った。
【０７６４】
構造的臨床インタビューＤＳＭ−ＩＶ（「ＳＣＩＤ」；First等,(1995), Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorder, Patient Edition(SCID-P)、version 2, New York State Psychiatric Institute, Biometrics Research, New York）により統合失調症と診断された患者６０人を、地域のメンタルヘルスチームから推薦により集める。
【０７６５】
スクリーニング来院を行い、適切であろう患者及び参加に興味のある患者には、スクリーニングの前に完全な説明を行う。選択には、全ての患者が以下の基準を満たすことを要求される：（ｉ）１８ないし６０歳であること、（ｉｉ）非定型抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン）による安定した治療を受け、安定な精神病性症状（即ち、投薬／過去６週間以上にわたり現在の投薬用量であり、抗精神病投薬に変更がないであろうこと）、（ｉｉｉ）違法薬物の尿検査に陰性であり、女性においては妊娠検査に陰性であること、（ｉｖ）協力的であること、経口投薬可能であること、及び認知機能検査を受けることに同意すること、（ｖ）書面によるインフォームドコンセントを提出できること、（ｖｉ）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｕｌｔ Ｒｅａｄｉｎｇ（Ｎｅｌｓｏｎ等，（１９９１））の試験において４０を超えるの誤りがない、読み取り能力を有する者であること、及び（ｖｉｉ）年齢及び知能レベルに関するＣａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｖｅｒｂａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ（Ｄｅｌｉｓ等，１９８７）において標準偏差（Ｓ．Ｄ．）が、１及び２の間にあること。加えて、除外基準患者：（ｉ）ＤＳＭ−ＩＶ診断において一致した意見のあること、（ｉｉ）ベンゾジアゼピン又は抗鬱薬の同時投与を受けていること、（ｉｉｉ）１親等内において、神経変性疾患の履歴があること（例えばＡＤ、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症）、（ｉｖ）１年以内にＤＳＭ−ＩＶに記載の薬物依存症、又は１月以内に薬物乱用の履歴があること、（ｖ）これまでに、１時間以上の意識喪失に基づくトラウマの履歴があること、（ｖｉ）この治験の参加の前６週間以内に、他の治験に参加していること、（ｖｉｉ）最近（３月以内）に自殺又は暴力の履歴があること、及び（ｖｉｉｉ）現在、制御できない発作性疾患、活動性消化性潰瘍形成、重篤及び不安定な心血管疾患又は／及び急性の不安定な喘息を有すること。治験プロトコルは、治験は、治験審査倫理委員会により承認されている。全ての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
【０７６６】
インフォームドコンセントを提供した、適当な患者をスクリーニングにより選択した後、患者に単純盲検プラセボを１週間投与する。１週間プラセボ（ベースライン）、全ての患者は認知機能検査バッテリーを完全に理解し、臨床的評価を開始する。無作為に二重盲検プロトコルに振り分け、それにより、２４週にわたり半数に試験化合物カプセルのサンプルを投与し、残りの半数にプラセボを投与する。認知的及び臨床的評価を再度１２週間及び２４週間行う。
【０７６７】
治療群に帰属した患者は、１．５ｍｇを１日２回、最初の２週間投与され、３ｍｇを１日２回次の２週間、４．５ｍｇを１日２回その次の２週間及び６ｍｇ１日２回を残りの週に投与され、１２週間において全ての患者は認知機能評価において最大用量となる。プラセボ群は、同一の外観の、アスコルビン酸（１００ｍｇ）含有カプセルを投与される。
【０７６８】
４日以内に症状について、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｓｃａｌｅ(ＰＡＮＳＳ)を用いて(Kayら(1987), Schizophr Res, 13:261-276)による認知機能検査を用いて、３つの全ての場合について行った。副作用も４日以内にＡｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ(ＡＩＭＳ)(Guy, (1976), ECCDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(revised), DHEW Publication No.(ADM)National Institutes of MentalHealth、Rockville, MD, pages 76-338)を用いて評価した。ＰＡＮＳＳによる評価者間の信頼性は、６月ごとに評価者見本に基づいて、患者へのインタビューのビデオテープに基づいて確かめる。
【０７６９】
認知機能バッテリーは、立案機能、言語学的スキル、言語及び空間的ワーキングメモリ、注意及び精神運動速度の測定が含まれる。バッテリーは、全ての患者に、全ての３つの場合に、同一の固定された順序で投与される（例えば、ＭＡＴＲＩＣＳ認知機能バッテリー、ＢＡＣＳスコア、及びウィスコンシンカード分類検査における行動）。患者は、全ての期間において最大の効果を発揮するために、必要に応じて休憩を取ることを許される。治験化合物は、患者群と近縁でなく、患者の治療計画に携わっていない熟練の精神分析医により投与され、評価される。
【０７７０】
患者は、試験化合物の認知機能への影響の調査をねらいとすることを伝えられている。彼らは、アルコールを予定された認知機能検査の少なくとも２４時間前には控えるように要求されている。
【０７７１】
患者は、試験化合物及びプラセボ群は、独立標本Ｉ−検定を用いてベースラインを得、人口統計学、臨床学、及び認知学的変数を求める。
【０７７２】
試験化合物による、陽性症状、陰性症状、一般的精神学的スコア、合計ＰＡＮＳＳスコアをへの影響を試験し（別々に）、ＡＩＭＳを２（治療：試験化合物、プラセボ）×３（時間：ベースライン、１２週間、２４週間）の分散分析（ＡＮＯＶＡ）で分析する。
【０７７３】
全ての認知的変数は、第１に、分布特性を、即ち、それが正常であることを確認した。続いて、試験化合物の時間経過による認知的効果は、治療×時間ＡＮＯＶＡによって評価し、時間は個体内因子として、治療は個体間因子として、各変数ごとに別々に求め、適切な場合には、事後平均比較を行う。全ての認知的効果は、続いて各変数をコンピュータで算出した異なる得点を別々にＡＮＯＶＡ再評価する（１２週間データ−ベースラインデータ、２４週間データ−ベースラインデータ）。効果の試験有意性のαレベルはｐ＝０．０５である。
【０７７４】
実施例３０４  臨床試験：ＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤によるてんかんの治療
てんかんであると診断された症状を有する患者における経口ＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤の２４週の試験である。これは、オープンラベル、単一群試験であり、てんかんの初期治療としてのＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤の用量、耐性、有効性及び安全性の試験である。合計３０被験者がこの試験に参加する。
【０７７５】
試験の型：介入試験
主要評価項目：
試験に参加する３月前と２８日間の治療後について、１ないし３発作を報告した患者と３発作より多くを報告した患者とで、ＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤の平均安定用量を比較する。
【０７７６】
副次評価項目：
用量による他の患者への影響；発作が出ない被験者の割合；時間対安定化用量；発作頻度の減少。
【０７７７】
選択基準：
登録前３月以内に、部分的発症発作又は原発全般性強直間代発作によるてんかんを新たに発症又はてんかんの再発した患者；参加前に少なくとも１発作を起こした者；これまでにてんかんを治療しなかった者、以前てんかんを治療した者、又は現在てんかんの投薬を受けているが６週間以内の投与である者。
【０７７８】
除外基準：
現在何れかのてんかんの投薬を受けており、投薬が６月を超える患者；活動性肝疾患の者。
【０７７９】
治験デザイン
患者をプラセボ群及びＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤投与群の２つの群に分ける。患者はＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤の錠剤を５０ｍｇ／日から出発し、６週の終わりまでに、それぞれ最適な用量を、最大４００ｍｇ／日までとして設定する。患者は、錠剤を１日２回（朝及び夜）に２４週間服用する。スケジュールの変更は、治験責任医師が、患者の臨床的状態により、耐性又は発作を制御するのに十分な用量の安定な用量であるといったリスク−利益評価に基づいて判断する。
【０７８０】
患者は、６週を超える外来により、評価される。群はＡＮＯＶＡを用いて比較される。単一の可変値の違いを独立標本ｔ検定を用いて評価した。発作頻度及び投薬用量の関係を決定するためにピアソン係数を用いる。
【０７８１】
実施例３０５  臨床試験：ＰＡＫ阻害剤によるアルツハイマー症の治療
以下のヒト臨床試験は、アルツハイマー症の治療のための本明細書中に開示されたＰＡＫ阻害剤の安全性及び有効性を決定するために行う。本試験は、１年を超える試験において、疾患の進行を遅らせるＰＡＫ阻害剤の投与の効果をあらかじめ見積もることを目的とする。
【０７８２】
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア及び臨床的インタビューによって中等度のアルツハイマー症であると診断された５５から８０歳の患者６０人を病院からの推薦により集める。
【０７８３】
スクリーニング来院を行い、適切であろう患者及び参加に興味のある患者には、スクリーニングの前に完全な説明を行う。選択には、全ての患者が以下の基準を満たすことを要求される：（ｉ）アルツハイマー症であるとの診断、（ｉｉ）全ての治験に参加できる治験パートナーであること、（ｉｉｉ）違法薬物の尿検査に陰性であること（ｉｖ）協力的であること、経口投薬可能であること、及び認知機能検査を受けることに同意すること、（ｖ）書面によるインフォームドコンセントを提出できること。除外基準は、（ｉ）アルツハイマー症以外の顕著な神経病理学的疾患を有すること、（ｉｉ）顕著な鬱病又は他の精神医学障害を有すること、（ｉｉｉ）不安定な医学的状態であること。治験は、治験審査倫理委員会により承認されている。全ての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
【０７８４】
インフォームドコンセントを提供した適当な患者をスクリーニングにより選択した後、患者に単純盲検プラセボを１週間投与する。１週間プラセボ（ベースライン）、全ての患者は認知機能検査バッテリーを完全に理解し、臨床的評価を行い、無作為に二重盲検プロトコルに振り分けられ、５２週にわたり半数が試験化合物カプセルのサンプルを投与され、残りの半数がプラセボを投与される。認知的及び臨床的評価を再度１２週間、２６週間及び５２週間行われる。
【０７８５】
試験化合物群に帰属した患者には、漸次増量させた薬物を１日２回、１２週にわたり投与する。全ての患者の認知機能評価は最大用量に基づく。プラセボ群は、同一の外観の、アスコルビン酸（１００ｍｇ）含有カプセルを投与される。
【０７８６】
認知機能バッテリーは、立案機能、言語学的スキル、言語及び空間的ワーキングメモリ、注意及び精神運動速度の測定が含まれる。バッテリーは、全ての患者に、全ての３つの場合に、同一の固定された順序で投与される（例えば、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ＭＡＴＲＩＣＳ認知機能バッテリー、ＢＡＣＳスコア、及びアルツハイマー症評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ））。患者は、全ての期間において最大の効果を発揮するために、必要に応じて休憩を取ることを許される。治験化合物は、患者群と近縁でなく、患者の治療計画に携わっていない熟練の精神分析医により投与され、評価された。アルツハイマー症協力的試験−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）も記録される。
【０７８７】
患者は、試験化合物の認知機能への影響の調査をねらいとすることを伝えられている。彼らは、アルコールを予定された認知機能検査の少なくとも２４時間前には控えるように要求されている。
【０７８８】
患者は、試験化合物及びプラセボ群は、独立標本Ｉ−検定を用いてベースラインを得、人口統計学、臨床学、及び認知学的変数を求めた。
【０７８９】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、試験化合物の神経心理検査バッテリー及び精神神経医学的評価（ＮＰＩ）を（別々に）、２（治療：試験化合物、プラセボ）×３（時間：ベースライン、１２週間、２６週間、５２週間）で分析する。
【０７９０】
全ての認知的変数は、第１に、分布特性を、即ち、それが正常であることを確認される。続いて、試験化合物の時間経過による認知的効果は、治療×時間ＡＮＯＶＡによって評価し、時間は個体内因子として、治療は個体間因子として、各変数ごとに別々に求め、適切な場合には、事後平均比較を行う。全ての認知的効果は、続いて各変数をコンピュータで算出した異なる得点を別々にＡＮＯＶＡ再評価する（１２週間データ−ベースラインデータ、２６週間、５２週間データ−ベースラインデータ）。効果の試験有意性のαレベルｐ＝０．０５である。
【０７９１】
主要評価項目は（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）得点の改善である。副次評価項目は、（ＭＭＳＥ）得点及び（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）改善である。
【０７９２】
実施例３０６  臨床試験：ＰＡＫ阻害剤による軽度認知障害の治療
以下のヒト臨床試験は、式Ｉ−ＸＶの構造を有するＰＡＫ阻害剤による軽度認知障害の治療の安全性及び有効性を決定するために行う。試験は、本試験は、ＰＡＫ阻害剤の投与による、１年を超える試験において、疾患の進行を遅らせるかをあらかじめ見積もることを狙いとする。
【０７９３】
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）得点（ＭＭＳＥ得点２１−２４）及び臨床的インタビューを用いて軽度認知障害であると診断された４５から８０歳の６０人の患者を、病院の推薦により集めた。
【０７９４】
スクリーニング来院を行い、適切であろう患者及び参加に興味のある患者には、スクリーニングの前に完全な説明を行った。選択には、全ての患者が以下の基準を満たすことを要求される：（ｉ）軽度認知障害であるとの診断されたこと、（ｉｉ）全ての治験に参加できる治験パートナーであること、（ｉｉｉ）違法薬物の尿検査に陰性であること（ｉｖ）協力的であること、経口投薬可能であること、及び認知機能検査を受けることに同意すること、（ｖ）書面によるインフォームドコンセントを提出できること。除外基準は、（ｉ）顕著な神経病理学的疾患及び／又は認知症を有すること、（ｉｉ）顕著な鬱病又は他の精神医学障害を有すること、（ｉｉｉ）不安定な医学的状態であること。治験は、治験審査倫理委員会により承認されている。全ての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。除外基準は、（ｉ）アルツハイマー症以外の顕著な神経病理学的疾患を有すること、（ｉｉ）顕著な鬱病又は他の精神医学障害を有すること、（ｉｉｉ）不安定な医学的状態であること。治験は、治験審査倫理委員会により承認されている。全ての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
【０７９５】
インフォームドコンセントを提供した適当な患者をスクリーニングにより選択した後、患者に単純盲検プラセボを１週間投与する。１週間プラセボ（ベースライン）、全ての患者は認知機能検査バッテリーを完全に理解し、臨床的評価を行い、無作為に二重盲検プロトコルに振り分け、５２週にわたり半数が試験化合物カプセルのサンプルを投与され、残りの半数がプラセボを投与される。認知的及び臨床的評価を再度１２週間、２６週間及び５２週間行う。
【０７９６】
試験化合物群に帰属した患者は、初めの２週間は１．５ｍｇ１日２回、次の２週間は３ｍｇ１日３回、次の２週間は４．５ｍｇ１日２回、及び残りの期間は６ｍｇ１日２回の投薬を受ける。従って、全ての患者は認知機能評価の１２週間目に最大用量となる。プラセボ群は、同一の外観のアスコルビン酸（１００ｍｇ）含有カプセルを投与される。
【０７９７】
認知機能バッテリーは、立案機能、言語学的スキル、言語及び空間的ワーキングメモリ、注意及び精神運動速度の測定が含まれる。バッテリーは、全ての患者に、全ての３つの場合に、同一の固定された順序で投与される（例えば、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ウェクスラー成人知能検査、ウェクスラー記憶検査、痴呆評価スケール（ＤＲＳ）又は音韻認識検査（ＡＶＬＴ））。患者は、全ての期間において最大の効果を発揮するために、必要に応じて休憩を取ることを許される。治験化合物は、患者群と近縁でなく、患者の治療計画に携わっていない熟練の精神分析医により投与され、評価される。
【０７９８】
患者は、式Ｉ−ＸＶの化合物の認知的効果の調査をねらいとすることを伝えられている。彼らは、アルコールを予定された認知機能検査の少なくとも２４時間前には控えるように要求されている。
【０７９９】
患者は、試験化合物及びプラセボ群は、独立標本Ｉ−検定を用いて得た、人口統計学、臨床学、及び認知学的変数を比較する。
【０８００】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、試験化合物の神経心理検査バッテリー及び精神神経医学的評価（ＮＰＩ）を（別々に）、２（治療：試験化合物、プラセボ）×３（時間：ベースライン、１２週間、２６週間、５２週間）で分散分析（ＡＮＯＶＡ）する。
【０８０１】
全ての認知的変数は、第１に、分布特性を、即ち、それが正常であることを確認する。続いて、試験化合物の時間経過による認知的効果は、治療×時間ＡＮＯＶＡによって評価し、時間は個体内因子として、治療は個体間因子として、各変数ごとに別々に求め、適切な場合には、事後平均比較を行う。全ての認知的効果は、続いて各変数をコンピュータで算出した異なる得点を別々にＡＮＯＶＡで再評価する（１２週間データ−ベースラインデータ、２６週間、５２週間データ−ベースラインデータ）。効果の試験有意性のαレベルはｐ＝０．０５である。
【０８０２】
主要評価項目は、ＭＭＳＥ得点の改善である。副次評価項目は、ＤＲＳ得点及びＡＶＬＴ得点の改善である。
【０８０３】
実施例３０７ 臨床試験：式Ｉ−ＸＶの化合物での健忘型認知機能障害の治療
４０週にわたる無作為、二重盲検、並行群間比較計画であり、経口の式Ｉ−ＸＶの構造を有する阻害剤による、健忘型認知機能障害と診断された症状を有する患者への試験である。このパイロット試験は、あらかじめ式Ｉ−ＸＶの構造を有する阻害剤の認知障害への効果を見積もり、本阻害剤を処置した健忘型認知機能障害の患者、及びドネペジルを処置した健忘型認知機能障害に違いがあるかを評価する。合計３０の被験者が試験に参加する。
【０８０４】
試験の型：介入試験
【０８０５】
試験計画：治療、無作為、二重盲検（被験者、治験責任医師）、アクティブコントロール、並行帰属試験、有効性試験
【０８０６】
主要評価項目：
式Ｉ−ＸＶを有する阻害剤の用量の有効性を見積もり、及び本阻害剤を処置した健忘型認知機能障害の患者、及びドネペジルを処置した健忘型認知機能障害の患者に違いがあるかを評価する。ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、痴呆評価スケール（ＤＲＳ）又は音韻認識検査（ＡＶＬＴ）得点がこの試験における主要評価項目である。
【０８０７】
副次評価項目：
式Ｉ−ＸＶを有する阻害剤の処置による健忘型認知機能障害による認知障害が、ドネペジル処置による健忘型認知機能障害による認知障害と同等又はそれよりも有効かを決定する。
【０８０８】
選択基準：
５５−８０歳の男女の患者。健忘型認知機能障害の診断。１２ヶ月以内にＣＴスキャン又はＭＲＩスキャンを受け、健忘型認知機能障害の疑いがあると診断された者。痴呆症状を有する者。ＭＭＳＥ得点が２１−２４である者。
【０８０９】
除外基準：
アルツハイマー症、脳腫瘍、ハンチントン病、パーキンソン病、正常圧水頭症又は他の疾患を含む顕著な神経病理学的疾患を有する者。異なるであろう痴呆の原因を示す、以下の項目において異常な実験室試験結果を示した者：血清Ｂ１２、葉酸値、甲状腺機能、電解質、梅毒血清試験。本評価を妨害するであろう筋骨格系疾患を有する者。薬物の用量及び治療される疾患が少なくとも３０日間安定であり、薬物及び治療されている疾患が試験の終わりに、妨害をしないと考えられる者を除く、帰属の前１４日以内に何らかの薬物を服用した者。
【０８１０】
治験デザイン：
患者を、ドネペジル処置群及びＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤処置群の２つの群に分ける。各患者は、ドネペジル又はＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤を、１日２回投与される。患者を、４週間ごとに試験し、４０週間モニターする。
【０８１１】
被験者を、各試験期間約３時間、椅子に座らせる。表面筋電図（ＥＭＧ）を、使い捨てディスク電極をＡＰＢ筋の腹筋−腱群及び第一中手指節関節に差し込み、右短母指外転筋（ＡＰＢ）から記録する。ＥＭＧをコンピュータスクリーンでモニターし、シグナルを実験室のコンピュータで増幅し、保存し、オフライン分析する。経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）を、ＡＰＢ筋の最適な部位に設置したＭａｇｓｔｉｍ２００刺激装置により行う。右正中神経の電気刺激を、一定電流の方形波を用いて刺激ブロックにより、近位を陽極として行う。刺激強度は感覚閾値の３００％である。
【０８１２】
皮質の興奮性及び皮質の阻害を、連合性ペア刺激（ＰＡＳ）の前後で測定する。ＰＡＳは、ＴＭＳの前に、右正中神経に送達される電気刺激であり、反対側Ｍ１単一のパルス経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）と対になって送達され、２５ｍｓの刺激間隔で行われるものである。ＴＭＳ及び電気刺激のペアは、０．１Ｈｚで３０分以上行われ、合計１８０ペアに達する。皮質の興奮性を運動誘発電位（ＭＥＰｓ）を用いて測定し、その強度はベースラインから平均ＭＥＰ振幅１ｍＶのピーク間反応を作るのに十分な刺激強度として定義される（刺激強度ＳＩ１ｍＶ）。皮質の阻害を、皮質の静止期（ＣＳＰ）を用いて測定する。ＣＳＰ期間は、ＭＥＰ発症から自発的ＥＭＧ活性が戻るまでの期間である。
【０８１３】
患者は４０週間にわたって毎週来院し、評価する。群をＡＮＯＶＡによって比較する。単一の変数の違いは、独立標本ｔ検定で分析する。認識力及び投薬用量の関係を決定するためにピアソン係数を用いる。臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）スコア、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、痴呆評価スケール（ＤＲＳ）、ボストン呼称テスト、ストループカラーワードテスト、トレイルメイキングテスト又は音韻認識検査（ＡＶＬＴ）を来院時に行う。臨床医のインタビューに基づく印象の変化をまた来院時に記録する。
【０８１４】
実施例３０８  臨床試験：ＰＡＫ阻害剤による自閉症の治療
以下のヒト臨床試験を、自閉症スペクトル障害の治療における本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶのＰＡＫ阻害化合物の安全性及び有効性を決定するために実施する。試験は、（ここに記載された式Ｉ−ＸＶの）ＰＡＫ阻害剤の投与の効果の予備的な推定を提供することを目的とし、３月の試験期間にわたる自閉症スペクトル障害に関連する行動症状の緩和、進行の阻害又は少なくとも１つの症状の重症性を軽減させることを目的としている。言語及び／又は行動パターンの全体的機能の臨床的観察を評価する。
【０８１５】
ＡＳＤのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす平均年齢が９歳の２０人の男性及び４人の女性を含む２４名の患者を、ここに記載の式Ｉ−ＸＶの化合物で３月間まで治療される。実験群にあてがわれた患者は、初めの２週間は１．５ｍｇを１日２回、次の２週間は３ｍｇを１日２回、次の２週間は４．５ｍｇを１日２回及び残りの期間は６ｍｇを１日２回投与され、１２週間においては、行動学的評価において最大用量となっている。
【０８１６】
患者は、親の観察及び臨床的外観に基づき、言語及び行動において、全体的な臨床的改善尺度評価によって評価する。改善は以下によって評価し：適度から有意、軽度から適度、又は改善なしとされる。
【０８１７】
２４患者を３月以上にわたり、ここに記載の式Ｉ−ＸＶの化合物で処置し、親の報告により、２４患者中２０名が以下のカテゴリーの１つ以上における改善を報告する：注意力、立案力、言語機能（認識及び表現）、及び自己刺激的行動
【０８１８】
実施例３０９ Ｉ型神経線維腫症（ＮＦ１）の個体における式Ｉ−ＸＶの化合物の安全性を評価するための臨床試験
目的：Ｉ型神経線維腫症（ＮＦＩ）は、３５００の個体の１個体に罹患する遺伝的障害である。ＮＦ１の人々の半数は、親の疾患を承継し、半数は新たに発症している。ＮＦ１の発症は高度に多様であり、典型的には多臓器に及ぶ。より一般的な症状の幾つかは、良性神経線維腫、カフェオレ斑、リッシュ結節（眼の虹彩における褐色斑）がある。ＮＦ１のある個体は、視覚路腫瘍（神経膠腫）又は骨の湾曲又は屈折のようなより重い症状を発症する。ＮＦ１の約３０から５０％の個体に神経認知障害及び特異的学習不能が起こり、観察者及び患者にとって疾患の最も問題のある特徴である。報告されている最も一般的な知見は、短期記憶及び注意力の必要な視知覚機能、運動協調性、言語の表現及び認識、及び立案機能の欠損である。またＮＦ１の患者は、障害のない健康な成人に比べて平均ＩＱ得点が僅かに低い。
【０８１９】
認知障害は、現在ではＩ型神経線維腫症（ＮＦ１）の症状の特徴として広く知られているが、これらの症状の正確な原因は未だ決定されていない。
【０８２０】
無作為、二重盲検、プラセボコントロール、ＮＦ１患者への式Ｉ−ＸＶの化合物による試験。参加者は、無作為に式Ｉ−ＸＶの化合物群又はプラセボ群に振り分けられ、約１４週間、神経認知機能検査を行い、安全性及び神経認知機能試験性能に対するあらゆる効果を評価するためにベースライン及びフォローアップ評価を行う。
【０８２１】
治験の型：介入試験
【０８２２】
治験デザイン：プラセボコントロール；エンドポイント分類：安全性及び有効性試験
【０８２３】
主要評価項目：非言語学習[時間枠：１４週間]
【０８２４】
副次評価項目：注意力[時間枠：１４週間]；投薬耐性[時間枠：１４週間]
【０８２５】
推定登録数：５０
【０８２６】
登録適格：１０歳から４５歳；性別適格：両性
【０８２７】
選択基準：
ａ．ＮＩＨ基準によるＮＦ１との診断
ｂ．１０から４５歳
ｃ．神経病理学的障害を併発していないこと（例えば、てんかん、脳炎）
ｄ．自己申告、医師による付随的な情報、及びアメリカ合衆国心臓学会（ＡＣＣ）及びアメリカ心臓協会（ＡＨＡ）によって認められたガイドラインであるコレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ、ＪＡＭＡ２００１）を用いた簡易な医学的検査により判明する高コレステロール血症でないこと
ｅ．精神遅滞でないこと（即ち、ＩＱが７０より大きい）
ｆ．顕著及び習慣的なアルコール摂取又は薬物濫用又は依存がないこと
ｇ．思考、言語及び会話障害、及び口述能力の測定に支障のない程度に、英語における十分な正確性及び流暢さを有すること
【０８２８】
除外基準：
ｈ．神経病理学的疾患の併発者
ｉ．顕著な薬物又はアルコール濫用者
ｊ．英語の流暢さがない者
【０８２９】
実施例３１０  ここに記載の化合物を使用するＩＩ型神経線維腫症の処置の臨床試験
目的：この治験の目的は、ＩＩ型神経線維腫症に罹患している患者におけるここに記載の化合物の有効性、安全性、耐性、生物学的活性、及び薬物動態を評価することである。
【０８３０】
主要評価項目：
腫瘍反応（完全及び部分的）
【０８３１】
副次評価項目：患者の聴力反応（≧１０ｄＢ）
安全性
容量測定評価を含む可能性（ＭＲＩ）
登録適格：患者≧１８歳、ＮＦ２の診断、前庭神経鞘腫の存在
【０８３２】
基準
ｋ．選択基準：
１．ＮＦ２診断が確認、年齢≧１８歳
２．手術を受けられない、又は永久的な合併症の危険性が高いために手術を断っている前庭神経鞘腫
３．進行性及び有意な難聴
【０８３３】
デザイン
２８日サイクルで患者に投与、疾患進行又は受容できない毒性の不在下にて２８日毎にサイクルを反復
サイクル１及び２の後、その後は２サイクル毎に応答性を評価
適性のある患者に、疾患進行又は受容できない毒性まで治療を継続
【０８３４】
実施例３３１  様々な癌細胞株における式Ｉの化合物の増殖阻害
方法：６０細胞株（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、ＳＲ、Ａ５４９、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１、ＬＯＸ  ＩＭＶ１、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２、ＩＧＲ−ＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３、７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＭＣＦ７、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＳ  ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ−５４９、及びＴ−４７Ｄ）を、１０％ＦＢＳのＲＰＭＩ−１６４０培地中で増殖させる。試験化合物のストック溶液はＤＭＳＯ中で調製する。ＲＰＭ−１６４０培地において約０．００１μＭから約２０μＭ濃度の各化合物を調製する。試験化合物は５０μＬの細胞及び培地を含むウエルに加える。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを、０時間プレートにおいて、０時間カウントを得るために行う。細胞を試験化合物に７２時間曝露する。暴露期間後、プレートはＣＴＧを用いてアッセイする。蛍光をＳｙｎｅｒｇｙで記録する。ここに記載された試験化合物は、様々な細胞株において約１μＭ未満のＧＩ５０を示した。
【０８３５】
実施例３１２  ここに開示のＰＡＫ阻害剤化合物の投与による動物モデルにおけるシュワン腫の治療
ＮＦ２タンパク質は、散発性シュワン腫の〜１００％に存在していない。よって、ＮＦ２欠損シュワン腫マウスモデルを生じさせ、ここに開示のＰＡＫ阻害剤化合物を用いて散発性シュワン腫の処置を評価した。
【０８３６】
マウスＮｆ２−／−細胞は様々な手段により生じさせることができる。例えば、ＮＦ２−／−細胞は、Ｎｆ２遺伝子を標的とするｓｈＲＮＡ又はｓｉＲＮＡを投与することにより生じさせることができ、よってＮｆ２遺伝子を破壊する。他の例において、ＮＦ２−／−細胞は、Ｃｒｅリコンビナーゼを使用して生じさせることができる。
【０８３７】
Ｎｆ２−／−ＳＣ４細胞はＣｒｅリコンビナーゼを使用して生じさせることができる。胚性ＳＣ４細胞の純粋な集団を、胎生期約１３．５でＮｆ２ｌｏｘＰ／ｌｏｘＰ-  マウスから単離した。ついで、アデノウイルス発現Ｃｒｅリコンビナーゼを用い、インビトロで細胞を感染させ、Ｎｆ２遺伝子におけるエクソンを切除し、よって、Ｎｆ２座を破壊した。細胞を、ヌードマウスの側腹部の皮下空間に注射し、得られた腫瘍を収集し、分離した。得られた単細胞懸濁液を培地に配し、第１「株」を生じさせた。Ｎｆ２−／−ＳＣ４細胞を、１００ｎｇ／ｍｌの組換えヒトニューレグリン−β１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）と５μｍｏｌ／Ｌのホルスコリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が補填されたＤＭＥＭ中に維持した。
【０８３８】
Ｎｆ２−／−細胞（例えば、Ｎｆ２−／−ＳＣ４コントロール細胞）を、ｐＬｕｃ−ｍＣｈｅｒｒｙを担持するレンチウイルスにより形質移入し、ＦＡＣＳによりソートした。細胞（２×１０５又は５×１０４）を、神経内注射により、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（６−８週齢）の坐骨神経鞘に移植し、シュワン腫を生じさせた。Ｎｆ２−／−細胞が注射されたマウスを、ビヒクルコントロール又はここに開示のＰＡＫ阻害剤化合物で処理した。腫瘍進行をＩＶＩＳ−２００システムにおいて、製造者の使用説明書に従い、バイオルミネセンス画像（ＢＬＩ）により、毎週モニターした。マウスを犠牲にし、ビヒクルコントロール処理又はＰＡＫ阻害剤処理されたマウスからの腫瘍を測定した。図５に示すように、ＰＡＫ阻害剤（例えば、実施例８４に開示のＰＡＫ阻害剤化合物）で処理されたマウスの平均腫瘍量は、ビヒクルコントロールで処理されたマウスの平均腫瘍量よりも少なかった。このデータは、シュワン腫を治療するためのＰＡＫ阻害剤の効能を明確に証明している。
【０８３９】
実施例３１３  ここに開示されたＰＡＫ阻害剤の投与による様々なＮＦ２欠損細胞の増殖阻害
ＮＦ２欠損細胞株を適切な培地で培養した。細胞が十分に増殖したところで、全ての粘着性株のプレートに、全量５０μＬ中５０００−１００００細胞／ウェル（細胞株に依存）で播種し、全ての懸濁系のプレートに、全量５０μＬ中１００００−２００００細胞／ウェル（細胞株に依存）で播種した。プレートを湿潤した細胞培養インキュベーターに一晩配し、付着細胞を接合させた。
【０８４０】
ＤＭＳＯ中の各ＰＡＫ阻害剤化合物の１０ｍＭストックを調製した。培地で希釈し、各ＰＡＫ阻害剤化合物の１％ＤＭＳＯの２×ストック溶液を得た。
【０８４１】
５０μＬの全ＰＡＫ阻害剤化合物２×ストックを、既に５０μＬの細胞と培地を含んでいる適切なウェルに添加し、要求される最終濃度の化合物に細胞を曝露した。５０μＬの培地を培地及び細胞コントロールウェルに添加し、５０μＬの混合物をビヒクルコントロールウェルに添加した。薬剤曝露と同時に、ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ）アッセイを、０時間プレートで実施して０時間カウントを得た。細胞をＰＡＫ阻害剤化合物又はＤＭＳＯコントロールに７２時間曝露した。７２時間の曝露期間後、全ての残りのプレートを、ＣＴＧを使用してアッセイした。
【０８４２】
７２時間の曝露期間の終了時、プレートをＣＴＧアッセイのために、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターから取り出し、室温でベンチに３０分配した。１００μＬのＣＴＧ試薬を各ウェルに添加し、２分混合し、更に１０分、室温でインキュベートした。各ウェルのルミネセンスを決定した。
【０８４３】
増殖阻害パーセントを、次の式を使用して算出した：
(増殖％＝サンプル値−Ｔ０Ａｖｅ)／(Ｍａｘ−Ｔ０Ａｖｅ)×１００)
【０８４４】
Ｎｆ２−／−ＳＣ４細胞を、実施例３３及び８４に開示したＰＡＫ阻害剤化合物又はＤＭＳＯコントロール又はで処理した（１ｕＭ濃度で７２時間）。図４に示すように、実施例３３及び実施例８４に開示したＰＡＫ阻害剤化合物で処理された細胞は、ＤＭＳＯコントロールで処理された細胞と比較して、細胞数の低減を示した。
【０８４５】
ＮＦ２−／−シュワン腫細胞を、実施例１０１、１２２又は１９０に開示のＰＡＫ阻害剤化合物又はＤＭＳＯコントロール（１ｕＭ濃度）で処理した。図６に示すように、ＰＡＫ阻害剤化合物で処理された細胞は、ＤＭＳＯコントロールで処理された細胞と比較して、細胞数の低減を示した。
【０８４６】
ＮＦ２−／−中皮腫細胞（例えば、ＮＣＩ−Ｈ２２６細胞）を、実施例３３、８４、又は１２２に開示の様々な濃度のＰＡＫ阻害剤化合物で処理した。図７に示すように、ＰＡＫ阻害剤化合物の濃度を増加させると（０μＭ−３０μＭ）、細胞の増殖（％）が低下した。
【０８４７】
これらのデータは、ＰＡＫ阻害剤化合物が、ＮＦ２欠損細胞の細胞増殖を阻害することを明確に証明している。
【０８４８】
実施例３１４  ここに開示のＰＡＫ阻害剤化合物の投与による様々なＰＡＫ１増幅細胞の増殖阻害
ＰＡＫ１増幅細胞株を適切な培地で培養した。細胞が十分に増殖したところで、全ての粘着性株のプレートに全量５０μＬ中５０００−１００００細胞／ウェル（細胞株に依存）で播種し、全ての懸濁株のプレートに全量５０μＬ中１００００−２００００細胞／ウェル（細胞株に依存）で播種した。プレートを湿潤した細胞培養インキュベーターに一晩配し、付着細胞を接合させた。
【０８４９】
ＰＡＫ１増幅細胞株を適切な培地で培養した。ひとたび十分な細胞が増殖したところで、全ての粘着性株のプレートに全量５０μＬ中５０００−１００００細胞／ウェル（細胞株に依存）で播種し、全ての懸濁株のプレートに全量５０μＬ中１００００−２００００細胞／ウェル（細胞株に依存）で播種した。プレートを湿潤した細胞培養インキュベーターに一晩配し、付着細胞を付着させた。
【０８５０】
ＤＭＳＯ中の各ＰＡＫ阻害剤化合物の１０ｍＭストックを調製した。培地で希釈し、各ＰＡＫ阻害剤化合物の１％ＤＭＳＯの２×ストック溶液を得た。
【０８５１】
５０μＬの全ＰＡＫ阻害剤化合物２×ストックを、既に５０μＬの細胞と培地を含む適切なウェルに添加し、要求される最終濃度の化合物に細胞を曝露した。５０μＬの培地を培地と細胞コントロールウェルに添加し、５０μＬの混合物をビヒクルコントロールウェルに添加した。薬剤曝露と同時に、ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ）アッセイを、０時間プレートにおいて、０時間カウントを得るために行った。細胞をＰＡＫ阻害剤化合物又はＤＭＳＯコントロールに７２時間曝露した。７２時間の曝露期間の後、全ての残存するプレートを、ＣＴＧを使用してアッセイした。
【０８５２】
７２時間の曝露期間の終了時、プレートをＣＴＧアッセイのために、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターから取り出し、室温のベンチに３０分配した。１００μＬのＣＴＧ試薬を各ウェルに添加し、２分混合し、更に１０分、室温でインキュベートした。各ウェルのルミネセンスを決定した。
【０８５３】
増殖阻害パーセントを次の等式を使用して算出した：
(増殖％＝サンプル値−Ｔ０Ａｖｅ)／(Ｍａｘ−Ｔ０Ａｖｅ)×１００)
【０８５４】
ＰＡＫ１増幅ＮＳＣＬＣ細胞（例えば、ＥＢＣ−１細胞、ＮＣＩ−Ｈ５２０細胞、ＳＫ−ＭＥＳ−１細胞）を、実施例３３、８４又は１２２に開示の種々の濃度のＰＡＫ阻害剤化合物（０μＭ−３０μＭ）と接触させた。図８（ＥＢＣ−１細胞）、９（ＮＣＩ−Ｈ５２０細胞）、及び１０（ＳＫ−ＭＥＳ−１細胞）に示すように、ＰＡＫ阻害剤化合物の濃度が増加すると、増殖（％）が低下した。
【０８５５】
これらのデータは、ここに開示のＰＡＫ阻害剤が、ＰＡＫ１増幅ＮＳＣＬＣ細胞において細胞増殖を阻害することを明確に証明している。
【０８５６】
実施例３１５  ＮＦ２−／−癌動物モデルの産生
幾つかの腫瘍は、ＮＦ２遺伝子発現又は活性の低減又は喪失により特徴付けられる。よって、ＮＦ２-/-癌動物モデルの産生は、ＮＦ２遺伝子発現又は活性の低減又は喪失により特徴付けられる腫瘍又は癌の治療についてＰＡＫ阻害剤化合物を分析し評価するのに有用である。
【０８５７】
ＮＦ２−／−細胞（例えば、Ｎｆ２−／−ＳＣ４コントロール細胞）を、ｐＬｕｃ−ｍＣｈｅｒｒｙを担持するレンチウイルスにより形質移入し、ＦＡＣＳによりソートした。細胞（２×１０５又は５×１０４）を、神経内注射により、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（６−８週齢）の坐骨神経鞘に移植した。腫瘍進行をＩＶＩＳ−２００システムで、製造者の使用説明書に従い、バイオルミネセンス画像（ＢＬＩ）により、毎週モニターした。
【０８５８】
坐骨神経腫瘍が、適切なバイオルミネセンス強度を生じると（移植の約７日後）、ここに開示したＰＡＫ阻害剤化合物で腫瘍を治療した。
【０８５９】
種々の時点で、治療効果を決定した。治療効果は、当該技術分野でよく知られている様々な方法により決定されうる。例えば、腫瘍サイズ及び／又は重量の決定を、治療効果を決定するために使用した。腫瘍サイズを測定する方法は、限定されるものではないが、全身イメージング又はノギスの使用などを含む。
【０８６０】
実施例３１６：イマチニブ耐性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者におけるここに記載の化合物の安全性を評価するための臨床試験
目的：本治験の目的は、ここに記載された化合物の以下の何れかの症状を有する患者における、有効性、安全性、耐性、生物学的活性、及び薬物動態を評価することである：
【０８６１】
イマチニブ疾患のみ：イマチニブ抵抗性又は不耐性ＣＭＬ−慢性期（ＣＰ）
【０８６２】
イマチニブ抵抗性又は不耐性ＣＭＬ−移行期（ＡＰ）
【０８６３】
イマチニブ抵抗性又は不耐性ＣＭＬ−急性転化期（ＢＣ）
【０８６４】
主要評価項目：
イマチニブ耐性ＣＭＬの成人患者に１日１回及び１日２回用量として投与した場合に単剤としてのここに記載の化合物の最大耐用量（ＭＴＤ）及び用量規制毒性（ＤＬＴ）を決定すること。
【０８６５】
血清及びサンプルが入手可能であれば腫瘍細胞及び正常な造血細胞におけるここに記載の化合物の薬物動態プロファイルを特徴付けること。
【０８６６】
イマチニブ抵抗性又は不耐性ＣＭＬ−ＢＣ、イマチニブ抵抗性又は不耐性ＣＭＬ−ＡＰ及びイマチニブ抵抗性又は不耐性ＣＭＬ−ＣＰの患者におけるここに記載の化合物の有効性及び安全性を評価すること。
【０８６７】
副次評価項目：
骨髄及び／又は血液から採取した悪性細胞における治療中及び治療後の変化を評価すること。
【０８６８】
ここに記載された化合物のポピュレーションファーマコキネティックを評価すること。
【０８６９】
薬剤代謝、ＣＭＬ及び薬剤経路に関する遺伝子における個々の遺伝的変動が、ここに記載の化合物に対して異なる応答性を付与するかどうかを調べること。
【０８７０】
ここに開示の化合物に対する治療応答性に関連した又はＣＭＬの重篤度又は進行度に相関した腫瘍細胞における遺伝子発現パターンを同定すること。
【０８７１】
登録適格：１８歳以上の男女
【０８７２】
基準
ａ．選択基準：
ｉ．主要選択基準は次を含む：
１．急性転化期のＣＭＬ、移行期のＣＭＬであって急性転化期ではないＣＭＬ、又は慢性期のＣＭＬであって急性転化期又は移行期ではない患者で、*少なくともイマチニブ６００ｍｇを１日１回投与される治療中の進行性疾患を発症した患者、−又は−*任意の用量のＣＭＬのイマチニブ治療下にあり、疾患が進行性であり、イマチニブ抵抗性を生じる可能性がある遺伝的変異を持つ患者−又は−*イマチニブ不耐性が形成された患者
２．さもないとイマチニブ−抵抗性又は不耐性の定義に合致する、治験薬のチロシンキナーゼ阻害剤で治療を受けているＣＭＬ患者
３．あらゆる研究手順の実施前の書面のインフォームドコンセント
ｂ．除外基準：
ｉ．心機能障害
ｉｉ．重症な／慢性又は制御不能な医学的疾患（限定的ではないが、糖尿病、感染、ＧＩ障害、ＣＮＳ浸潤、肝臓及び腎臓疾患を含む）の患者
ｉｉｉ．特定の投薬の前又は併用状態にあること（限定的ではないが、ワルファリン、化学療法剤、造血性コロニー刺激増殖因子、心電図に影響しうる医薬、他の治験薬を含む）
ｉｖ．妊娠中又は授乳中の女性
ｖ．他の原発性悪性腫瘍罹患歴があり、現在臨床的に顕著であるか又は現在活性な介入が必要である患者
ｖｉ．プロトコルに従うことのできない患者
ｖｉｉ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染と診断された患者
【０８７３】
デザイン：
２８日サイクルで患者に投与、疾患進行又は受容できない毒性の不在下にて２８日毎にサイクルを反復
サイクル１及び２の後、その後は２サイクル毎に奏効を評価
適合性のある患者が疾患進行又は受容できない毒性まで治療を継続
【０８７４】
実施例３１７：以前のタモキシフェン治療に応答がなかった患者におけるここに開示の化合物とタモキシフェンの臨床試験
目的：本治験の目的は、以前のタモキシフェン治療に応答がなかった患者におけるここに記載された化合物とタモキシフェンの有効性、安全性、耐性、生物学的活性、及び薬物動態を評価することである。
【０８７５】
主要評価項目：
腫瘍奏効（完全及び部分的）
【０８７６】
副次評価項目
無増悪期間；全生存；安全性
【０８７７】
ＥＲ−Ｓｅｒ１ １８、ＥＲ−Ｓｅｒ３０５の腫瘍組織におけるリン酸化の変化
【０８７８】
登録適格：閉経後の女性
【０８７９】
基準
ａ．選択基準：
１．タモキシフェン及びＰＡＫ１過剰発現及び／又は核局在化において、再発又は進行の確認後、ＥＲポジティブ局所性で進行性又は転移性の乳癌を有する閉経後の女性
２．タモキシフェン治療中又は終了して１２ヶ月以内に再発
３．局所性で進行性又は転移性乳癌のためにタモキシフェン受容中での進行
４．ＰＡＫ１過剰発現及び／又は核局在化
【０８８０】
実施例３１８  薬学的組成物
実施例３１８ａ：非経口組成物
注射による投与に適した非経口薬学的組成物を調製するために、式Ｉ−ＸＶの化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解させ、ついで０．９％滅菌精製水１０ｍＬに混合する。混合物は注射による投与に適した投薬単位形態に導入する。
【０８８１】
実施例３１８ｂ：経口組成物
経口送達の薬学的組成物を調製するために、式Ｉ−ＸＶの化合物１００ｍｇをデンプン７５０ｍｇと混合する。混合物は、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセルのような経口投与形態に導入する。
【０８８２】
実施例３１８ｃ：舌下（硬質舌下剤）組成物
硬質舌下錠のような口腔送達の薬学的組成物を調製するために、式Ｉ−ＸＶの化合物１００ｍｇ、粉糖４２０ｍｇを混合し、ライトコーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、及びハッカ抽出物０．４２ｍＬを加える。混合物を穏やかに混合し、口腔内投与に適した舌下錠を形成するための鋳型に流し込む。
【０８８３】
実施例３１８ｄ：舌下速崩壊錠
舌下速崩壊錠は、式Ｉ−ＸＶの化合物４８．５重量％、微結晶セルロース（ＫＧ−８０２）４４．５重量％、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）５重量％、及びマグネシウムステアリン酸エステル２重量％を混合することにより調製する。錠剤は、直接打錠により製造される（AAPS PharmSciTech.2006;7(2):E41)。打錠した錠剤の総重量は１５０ｍｇに保たれる。製剤は、式Ｉ−ＸＶの化合物及び微結晶セルロース（ＭＣＣ）の全量及び低級置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の３分の２を混合し、三次元手動ミキサー（lnversina(登録商標), Bioengineeing AG、Switzerland）を用いて４．５分攪拌することにより調製する。全てのステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）及び残りの３分の１の量のＬ−ＨＰＣを、混合終了の３０秒前に加える。
【０８８４】
実施例３１８ｅ：吸入組成物
吸入送達の薬学的組成物を調製するために、式Ｉ−ＸＶの化合物２０ｍｇを無水クエン酸５０ｍｇ及び０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍｌと混合する。混合物を、ネブライザーのような吸入投与に適した吸入送達ユニット中に取り込まれる。
【０８８５】
実施例３１８ｆ：直腸ゲル組成物
直腸送達のための薬学的組成物を調製するために、式Ｉ−ＸＶの化合物１００ｍｇをメチルセルロース（１５００  ｍＰａ）２．５ｇ、メチルパラベン１００ｍｇ、グリセリン５ｇ及び精製水１００ｍＬと混合する。続いて、生成したゲル混合物を、シリンジのような直腸投与に適した直腸送達ユニットに導入する。
【０８８６】
実施例３１８ｇ：局所ゲル組成物
薬学的局所ゲル組成物を調製するために、式Ｉ−ＸＶの化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬ及び精製アルコールＵＳＰ１００ｍＬと混合する。生成したゲル混合物を、チューブのような局所投与に適した容器に導入する。
【０８８７】
実施例３１８ｈ：眼科用溶液組成物
薬学的眼科用溶液組成物を調製するために、式Ｉ−ＸＶの化合物１００ｍｇをＮａＣｌ０．９ｇと１００ｍＬ精製水と混合し、０．２ミクロンフィルターで濾過する。続いて生成した等張溶液を、点眼容器のような眼科用投与に適した眼科用送達ユニットに導入する。
【０８８８】
実施例３１８ｉ：鼻腔用スプレー溶液
鼻腔スプレー溶液を調製するために、式Ｉ−ＸＶの化合物１０ｇを０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。溶液は、各適用ごとに１００μｌのスプレーとなるように設計された鼻腔投与器に配する。
【０８８９】
本発明の開示及びここに記載されたある態様は、例としてのみ挙げられている。以下の特許請求の範囲は、方法及び構造及びそれらの均等物が、これらの特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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