(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2014516917.tif 000176の化合物またはその薬学上許容される塩、対応する医薬組成物、化合物の製法、細菌感染の治療方法および細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害に関する。
2014516917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2014516917.tif 000170
［式中、
Ｘ−−−Ｙは、−Ｃ（Ｈ）２−Ｎ（Ｒａ）−または−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり；
Ｒａは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２に定義される各アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
ここで、
Ｒ１０またはＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり；
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化２】
2014516917.tif 000171
［式中、
Ｒａは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり；
Ｒ２に定義される各アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
ここで、
Ｒ１０またはＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり；
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化３】
2014516917.tif 000172
［式中、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり；
Ｒ２に定義される各アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
ここで、
Ｒ１０またはＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり；
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化４】
2014516917.tif 000173
［式中、
Ｒａは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ヘテロアリールであり；
ここで、
ｎは０または１〜５の整数であり；
Ｒ２に定義される各アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
ここで、
Ｒ１０またはＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり；
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【請求項５】
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−エチル−３−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−エチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−フェニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
５−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル；
（３Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−８−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−イル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
６−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジンカルボン酸メチル；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−２−ピラジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピラジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−キノリニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−キノリニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピラジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ピリミジニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピラジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリミジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピラジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
４−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
６−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボン酸；
２−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−４−ピリジンカルボン酸；
３−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）−５−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタンアミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
である化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド：
【化５】
2014516917.tif 000174
である化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド：
【化６】
2014516917.tif 000175
である化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項５に記載の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項８に記載の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項９に記載の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項１６】
前記細菌感染が連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項１９】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
有効量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項２２】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
有効量の式（ＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項２５】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
有効量の請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項２８】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
有効量の請求項８に記載の化合物またはその薬学上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項３０】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
有効量の請求項９に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項３３】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
有効量の請求項８に記載の医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項３６】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
有効量の請求項９に記載の医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項３９】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１０に記載の医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項４２】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
有効量の請求項１１に記載の医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項４５】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
有効量の請求項１２に記載の医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法。
【請求項４８】
前記細菌感染が、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記細菌感染が、肺炎球菌もしくは化膿連鎖球菌から選択される連鎖球菌属；黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌もしくはＳ．サプロフィチカスから選択されるブドウ球菌属；Ｍ．カタラーリスから選択されるモラクセラ属；Ｈ．インフルエンザから選択されるヘモフィルス属；ナイセリア属；肺炎マイコプラズマから選択されるマイコプラズマ属；Ｌ．ニューモフィラから選択されるレジオネラ属；肺炎クラミジアから選択されクラミジア属；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般に、本発明は、広範囲の病原体にわたって新規な作用様式を有するある種の抗菌剤であるＰＤＦ阻害剤化合物に関する。本発明の化合物は、細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害剤として、そして関連の細菌感染の治療において有用である。
【０００２】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの新規な化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、対応する中間体、製造方法およびそれらの医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明はまた、有効量の、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、または対応する医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
細菌のタンパク質合成は、Ｎ−ホルミル−メチオニル−ｔＲＮＡで始まり、その結果、新たに合成されたポリペプチドは総て、Ｎ−ホルミル−メチオニン末端を含む（図１）。ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）は、前記ポリペプチドが伸長の過程でリボソームから出現した際にそれらのＮ−ホルミル基を除去する金属酵素である[Adams, J.M. (1968) J. Mol. Biol. 33, 571-589; Livingston, D.M. and Leder, P. (1969) Biochemistry 8, 435-443; Ball, L.A. and Kaesberg, P. (1973) J. Mol. Biol. 79, 531-537]。それらの２番目のアミノ酸の性質に応じて、ポリペプチドは、さらに、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によりプロセッシングを受けて成熟タンパク質になる。細菌の増殖に不可欠な酵素であるＭＡＰは、Ｎ−ブロックペプチドを加水分解できないので、脱ホルミル化はタンパク質成熟に不可欠な役割を果たす[Solbiati, J., Chapman-Smith, A., Miller, J.L., Miller, C.G. and Cronan Jr., J.E. (1999) J. Mol. Biol. 290, 607-614]。
【０００５】
図１  タンパク質合成におけるＰＤＦの役割
【化１】
2014516917.tif 000003
【０００６】
ＰＤＦは、細菌中に偏在し、これまでに配列決定されている総ての細菌ゲノムに少なくとも１つのｐｄｆ遺伝子が存在し[Guilloteau, J.P., Mathieu, M., Giglione, C., Blanc, V., Dupuy, A., Chevrier, M., Gil, P., Famechon, A., Meinnel, T. and  Mikol, V. (2002) J. Mol. Biol. 320, 951-962]、いくつかの細菌種では増殖に不可欠であることが示されている[Mazel, D., Pochet, S. and Marliere, P. (1994) EMBO J. 13, 914-923; Meinnel, T. and Blanquet, S. (1994) J. Bacteriol. 176, 7387-7390; Margolis, P.S., Hackbarth, C.J., Young, D.C., Wang, W., Chen, D., Yuan, Z., White, R. and Trias. J. (2000) Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1825-1831; Margolis P., Hackbarth, C., Lopez, S., Maniar, M., Wang, W., Yuan, Z., White, R. and Trias. J. (2001) Antimicrob. Agents Chemother. 45, 2432-2435]。
【０００７】
ＰＤＦは、Ｎ−ホルミル化に関連しない真核生物の細胞質タンパク質合成においては役割を果たさないが、葉緑体／ミトコンドリア局在化シグナルを含む核コードＰＤＦタンパク質が、寄生虫、植物およびヒトを含む哺乳動物において同定されている[Giglione, C., Serero, A., Pierre, M., Boisson, B. and Meinnel, T. (2000) EMBO J. 19, 5916-5929]。ＰＤＦは植物および寄生オルガネラにおいて不可欠であり[Bracchi-Ricard, V., Nguyen, K., Zhou, Y., Rajagopalan, P.T.R., Chakrabarti, D. and Pei, D. (2001) Arch. Biochem. Biophys. 396, 162-170; Serero, A., Giglione, C. and Meinnel, T. (2001) J. Mol. Biol. 314, 695-708]、これはそれらのゲノムが活性のために脱ホルミル化を必要とするいくつかのタンパク質をコードするためであるが[Giglione, C. and Miennel, T. (2001) Emerging Ther. Targets 5, 41-57]、これが動物には当てはまらないことを示唆する証拠がある。実際に、ヒトのミトコンドリアＰＤＦの特徴として、細菌のものよりもはるかに活性が低いことが示されている。さらに、in vitroでのヒトＰＤＦ酵素に対して活性なＤＦ阻害剤は、正常なヒト細胞株の増殖に影響を与えない[Nguyen, K.T., Hu, X., Colton, C., Chakrabarti, R., Zhu, M.X. and Pei, D. (2003) Biochemistry 42, 9952-9958]。
【発明の概要】
【０００８】
ＰＤＦ阻害剤は、広範囲の病原体にわたる新規な作用様式を有する有望な新規な種の抗菌剤となる。本発明者らは、ＰＤＦ活性の阻害剤である新規な化合物を発見した。このような誘導体は、このようなＰＤＦ活性に関連する細菌感染の治療に有用である。
【０００９】
上記のことを鑑みれば、広範囲の病原体にわたる作用様式を有する本発明のＰＤＦ阻害化合物、対応する組成物および細菌感染の治療方法を開発する必要がある。
【００１０】
本発明は、当技術分野で直面するこれらの、またその他の問題を克服することに向けたものである。
【００１１】
発明の概要
一般に、本発明は、広範囲の病原体にわたって新規な作用様式を有するある種の抗菌剤であるＰＤＦ阻害剤化合物に関する。本発明の化合物は、細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害剤として、そして関連の細菌感染の治療において有用である。
【００１２】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの新規な化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、対応する中間体、製造方法およびそれらの医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はまた、有効量の、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、または対応する医薬組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【発明の具体的説明】
【００１４】
発明の詳細な説明
一般に、本発明は、広範囲の病原体にわたって新規な作用様式を有するある種の抗菌剤であるＰＤＦ阻害剤化合物に関する。本発明の化合物は、細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害剤として、そして関連の細菌感染の治療において有用である。
【００１５】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの新規な化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、対応する中間体、製造方法およびそれらの医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明はまた、有効量の、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、または対応する医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【００１７】
化合物
一般に、本発明は、広範囲の病原体にわたって新規な作用様式を有するある種の抗菌剤であるＰＤＦ阻害剤化合物に関する。本発明の化合物は、細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害剤として、そして関連の細菌感染の治療において有用である。
【００１８】
具体的には、本発明は、、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの新規化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、または対応する医薬組成物、対応する中間体、製造方法およびそれらの医薬組成物に関する。
【００１９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。：
【化２】
2014516917.tif 000004
［式中、
Ｘ−−−Ｙは、−Ｃ（Ｈ）２−Ｎ（Ｒａ）−または−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、−（ＣＨ２）ｎアリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり；
Ｒａは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２に定義される各アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
ここで、
Ｒ１０またはＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり；
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【００２０】
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する：
【化３】
2014516917.tif 000005
［式中、
Ｒａは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、−（ＣＨ２）ｎアリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ここで、
Ｒ２に定義される各アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり；
Ｒ１０またはＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり；
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【００２１】
第３の態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する：
【化４】
2014516917.tif 000006
［式中、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、−（ＣＨ２）ｎアリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ここで、
Ｒ２に定義される各アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
ここで、
Ｒ１０またはＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく；
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり；
Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり；
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【００２２】
第４の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する：
【化５】
2014516917.tif 000007
［式中、
Ｒａは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、−（ＣＨ２）ｎアリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり；
ここで、
Ｒ２に定義される各アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり；
Ｒ１０またはＲ１１はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１２基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり；
ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【００２３】
本明細書の上記および下記において、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物という場合には、本明細書で定義されるように、すなわち、そうではないことが特に限定されない限り、Ｘ−−−Ｙ、Ｒａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５に関して上記および下記において定義されるような前述の化合物式の範囲内にある化合物を指すと理解されるべきである。
【００２４】
一態様では、Ｘ−−−Ｙは−Ｃ（Ｈ）２−Ｎ（Ｒａ）−であり、ここで、Ｒａは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキル；または−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−である。別の態様では、Ｘ−−−Ｙは−Ｃ（Ｈ）２−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは−Ｈである。別の態様では、Ｘ−−−Ｙは−Ｃ（Ｈ）２−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。別の態様では、Ｘ−−−Ｙは−Ｃ（Ｈ）２−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは−ＣＨ３である。別の態様では、Ｘ−−−Ｙは−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−である。
【００２５】
一態様では、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の態様では、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである。別の態様では、Ｒは−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈである。
【００２６】
一態様では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｒ１は、−Ｈである。別の態様では、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００２７】
一態様では、Ｒ２はアリール、−（ＣＨ２）ｎアリール、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールである。
【００２８】
一態様では、Ｒ２は、それぞれ１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよいアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎアリール、またはそれぞれ１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよいヘテロアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールである。
【００２９】
一態様では、Ｒ２は、それぞれ１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよいアリールまたは−（ＣＨ２）ｎアリールである。
【００３０】
一態様では、Ｒ２は、それぞれ１個のＲ８基で置換されていてもよいアリールまたは−（ＣＨ２）ｎアリールである。別の態様では、Ｒ２は、それぞれ２個のＲ８基で置換されていてもよいアリールまたは−（ＣＨ２）ｎアリールである。さらなる態様では、Ｒ２は、それぞれ３個のＲ８基で置換されていてもよいアリールまたは−（ＣＨ２）ｎアリールである。
【００３１】
一態様では、Ｒ２は、それぞれ１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールである。
【００３２】
一態様では、Ｒ２は、それぞれ１個のＲ８基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールである。別の態様では、Ｒ２は、それぞれ２個のＲ８基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールである。さらなる態様では、Ｒ２は、それぞれ３個のＲ８基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールである。Ｒ８。
【００３３】
一態様では、それぞれヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールとして定義されるＲ２は、ピリジニル、オキシドピリジニル、−（ＣＨ２）ｎオキシドピリジニル、ピリミジニル、−（ＣＨ２）ｎピリミジニル、オキシドピリミジニル、−（ＣＨ２）ｎオキシドピリミジニル、キノリニル、−（ＣＨ２）ｎキノリニル、ナフチリジニル、−（ＣＨ２）ｎナフチリジニル、プリニル、−（ＣＨ２）ｎプリニル、、イソキノリニル、−（ＣＨ２）ｎイソキノリニル、チアゾリル、−（ＣＨ２）ｎチアゾリル、イソキサゾリル、−（ＣＨ２）ｎイソキサゾリルピリダジニル、−（ＣＨ２）ｎピリダジニル、オキサジアゾリル、−（ＣＨ２）ｎオキサジアゾリル、ピラジニル、−（ＣＨ２）ｎピラジニル、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ｎイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、または−（ＣＨ２）ｎベンズイミダゾリルから選択され、それぞれ１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよい。
【００３４】
別の態様では、それぞれヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールとして定義されるＲ２は、ピリジニル、−（ＣＨ２）ｎピリジニル、オキシドピリジニル、−（ＣＨ２）ｎオキシドピリジニル、ピリミジニル、−（ＣＨ２）ｎピリミジニル、オキシドピリミジニル、−（ＣＨ２）ｎオキシドピリミジニル、キノリニル、−（ＣＨ２）ｎキノリニル、イソキノリニル、−（ＣＨ２）ｎイソキノリニル、ピリダジニル、−（ＣＨ２）ｎピリダジニル、ピラジニル、または−（ＣＨ２）ｎピラジニルから選択され、総て１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよい。
【００３５】
一態様では、それぞれヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールとして定義されるＲ２は、ピリジニル、−（ＣＨ２）ｎピリジニル、ピリミジニル、または−（ＣＨ２）ｎピリミジニルから選択され、総て１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよい。一態様では、Ｒ２は、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよいピリジニルまたは−（ＣＨ２）ｎピリジニルである。別の態様では、Ｒ２は、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよいピリミジニルまたは−（ＣＨ２）ｎピリミジニルである。
【００３６】
一態様では、Ｒ２は、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、または１，２，３−ベンゾトリアゾリルから選択されるアリールであり、総て１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよい。別の態様では、Ｒ２は、１、２または３個のＲ８基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３７】
一態様では、Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｈである。別の態様では、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００３８】
一態様では、Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｒ４は−Ｈである。
【００３９】
一態様では、Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｒ５は−Ｈである。
【００４０】
一態様では、Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は−Ｈである。別の態様では、Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４１】
一態様では、Ｒ７は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は−Ｈである。別の態様では、Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４２】
一態様では、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいヘテロシクリル、少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいアリール、または少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００４３】
一態様では、Ｒ８はそれぞれ独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２  Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＦ３、少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいイミダゾリル、少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいピリジニル、少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいモルホリニル、少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいピペラジニル、少なくとも１個のＲ１１基で置換されていてもよいピロリジニルである。
【００４４】
一態様では、Ｒ９は、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、Ｒ９は−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。一態様では、Ｒ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。一実施形態では、Ｒ９はシクロペンチルである。
【００４５】
一態様では、Ｒ９は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル、ｎ−ブチル、またはｎ−ペンチルである。一態様では、Ｒ９はｎ−ブチルである。
【００４６】
一態様では、Ｒ１０は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｒ１０は−Ｈである。別の態様では、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｒ１０はメチルまたはエチルである。
【００４７】
一態様では、Ｒ１１は、−−ＯＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、またはハロである。別の態様では、Ｒ１１は−−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｒ１１は−−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７は−メチルである。別の態様では、Ｒ１１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｒ１１はメチルである。一態様では、Ｒ１１は−ＮＲ６Ｒ７である。一態様では、Ｒ１１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３である。一態様では、Ｒ１１はハロである。一態様では、Ｒ１１は−Ｆである。
【００４８】
一態様では、Ｒ１２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５またはハロであり、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４９】
また、別の態様では、ＸとＹの間の記号「−−−」は、一重結合または二重結合のいずれかであると理解される。
【００５０】
本発明の代表的な化合物としては、限定されるものではないが、以下のものまたはその薬学上許容される塩が含まれる：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−エチル−３−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−エチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−フェニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
５−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル；
（３Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−８−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−イル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
６−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジンカルボン酸メチル；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−２−ピラジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピラジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−キノリニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−キノリニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピラジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ピリミジニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピラジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリミジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピラジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
４−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
６−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボン酸；
２−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−４−ピリジンカルボン酸；
３−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）−５−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタンアミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド。
【００５１】
一態様では、本発明の化合物としては、限定されるものではないが、
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド：
【化６】
2014516917.tif 000008
またはその薬学上許容される塩が含まれる。
【００５２】
別の態様では、本発明は、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド：
【化７】
2014516917.tif 000009
である化合物に関する。
【００５３】
置換基の定義
本明細書において、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。このようなアルキル基は、特定の数の炭素原子を有してよい。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する、上記で定義されたアルキル基を意味し、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、少なくとも１個、多くて３個の炭素原子を含有する、上記で定義されたアルキル基を意味する。本明細書において「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書において、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖二価炭化水素基を意味する。このようなアルキレン基は、特定の数の炭素原子を有してよい。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」は、少なくとも１個、多くて３個の炭素原子を含有する、上記で定義されたアルキレン基を意味する。本発明において有用な「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」基の例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書において、用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味し、用語「ハロ」は、ハロゲン基：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を意味する。
【００５６】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有する非芳香環式炭化水素環を意味し、これは場合によりＣ１−Ｃ３アルキレンリンカーを含んでもよく、このリンカーを介して結合されていてもよい。同様に、用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環を意味し、これは場合によりＣ１−Ｃ３アルキレンリンカー含んでもよく、このリンカーを介して結合されていてもよい。Ｃ１−Ｃ３アルキレン基は上記で定義された通りである。本発明において有用な「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、ならびに場合によりメチレンなどのＣ１−Ｃ３アルキレンリンカーを介して結合されていてもよい同様のものが挙げられる。
【００５７】
本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、飽和型の、またはＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、もしくはＮから選択される１以上のヘテロ原子置換を含む、１以上の不飽和度を有する一価３〜１２員非芳香族複素環式環を意味する。このような環は１以上の他の「ヘテロシクリル」環またはシクロアルキル環と場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリル」部分の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニル、イソキサゾリジン、アザビシクロ(azabicylo)［３．２．１］オクチル、アザビシクロ(azabicylo)［３．３．１］ノニル、アザビシクロ(azabicylo)［４．３．０］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、オキサビシクロ(oxabicylo)［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書において、用語「アリール」は、一価ベンゼン環、または置換されていてもよい１以上のベンゼン環と縮合して、もしくは１以上のシクロアルキル環と縮合して、例えば、アントラセニル、フェナントレニル、ナフチル、インダニル環系を形成した一価ベンゼン環系を意味する。「アリール」基の例としては、限定されるものではないが、インダニル、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、一価単環式５〜７員芳香環、またはこのような単環式５〜７員芳香環を２つ含んでなる縮合した二環式もしくは三環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、１以上の窒素、硫黄、および／または酸素ヘテロ原子を含有し、この場合、Ｎ−オキシドおよび硫黄オキシドおよびジオキシドは許容されるヘテロ原子置換である。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、それらの置換型などが挙げられる。
【００６０】
本明細書において、用語「アラルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキレンリンカー（ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキレンは本明細書で定義される通り）を介して結合されている、本明細書で定義されるようなアリールまたはヘテロアリール基を意味する。「アラルキル」の例としては、限定されるものではないが、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソキサゾリルメチル、キノリニルメチル、２−イミダゾリルエチルなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書において、用語「アルコキシ」は、ＲａＯ−基を意味し、ここで、Ｒａは上記で定義されたアルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、そのアルキル部分が少なくとも１個、多くて３または６個の炭素原子を含有する、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を意味する。本発明において有用な「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書において、用語「置換された」は、指定された１または複数の置換基による置換を意味し、特に断りのない限り、多重置換度が許容される。
【００６３】
本明細書において、用語「置換されていてもよい」とは、限定されるものではないが、アルキル、アリール、ヘテロアリールなどを含んでもよい基を意味し、前述の用語はそれぞれ非置換型であってもよいし、またはその基は本明細書で定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。基が複数の選択基から選択される得る場合、それらの選択された基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６４】
用語「独立に」とは、複数の可能性のある置換基から１つ以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同一であっても異なっていてもよい場合を意味する。
【００６５】
本明細書を通して提供される式（Ｉ）〜（ＩＶ）のそれぞれまたはそれらの薬学上許容される塩の種々の基および置換基(substitutent groups)に関する選択的定義は、本明細書に個々に開示される各化合物種ならびに１以上の化合物種の群を特に表すことを意図したものである。本発明の範囲には、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。
【００６６】
上記で定義された本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーとしての形態で存在し得ると認識される。これらの化合物は１以上の不斉炭素原子を含んでもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在する場合がある。例えば、本発明の化合物はＲ（＋）鏡像異性体とＳ（−）鏡像異性体のラセミ混合物として存在してもよいし、または個別の光学形態として存在してもよく、すなわち、Ｒ（＋）鏡像異性形またはＳ（＋）鏡像異性形のいずれかとして別個に存在してもよい。本明細書に記載のある種の本発明の化合物は１以上のキラル原子を含んでもよく、またはそうでなければ個々の鏡像異性体として存在し得る場合もある。本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に富化された混合物を含む。これらの個々の化合物、異性体、およびそれらの混合物は総て、本発明の範囲内に含まれる。
【００６７】
また、上記の、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物のそれぞれ、またはそれらの薬学上許容される塩の個々の異性体、ならびに完全にまたは部分的に平衡状態となったそれらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１以上のキラル中心が逆転したそれらの異性体との混合物としての、上記の式で表される化合物の個々の異性体も包含する。また、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩それぞれのいずれの互変異性体および互変異性体混合物も前記化合物の範囲内に含まれると理解される。
【００６８】
本明細書において、用語「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」は、ある鏡像異性体が他の鏡像異性体よりも過剰であることをパーセンテージで表したものである。結果として、両鏡像異性体がラセミ混合物中に等量で存在する場合には、鏡像体過剰率は０である（０％ｅｅ）。しかしながら、ある鏡像異性体が、その生成物の９５％を占めるように富化された場合、鏡像体過剰率は９０％ｅｅとなる（富化された鏡像異性体の量９５％から、他の鏡像異性体の量５％を差し引く）。
【００６９】
本明細書において、用語「鏡像異性体的に富化された」とは、鏡像体過剰率が０より大きい生成物を意味する。例えば、鏡像異性体的に富化されたとは、鏡像体過剰率が５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、または９０％ｅｅより大きい生成物を意味する。
【００７０】
本明細書において、用語「鏡像異性体的に純粋」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物を意味する。
【００７１】
塩
医薬においてそれらを使用する可能性があるため、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物の塩は、好適には薬学上許容される塩である。好適な薬学上許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが含まれる。
【００７２】
一般に、本発明の塩は薬学上許容される塩である。「薬学上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物の置換基上の窒素から誘導される酸付加塩を含み得る。代表的な塩としては、以下の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩が挙げられる。薬学上許容されない他の塩も、本発明の化合物の製造において有用である場合があり、これらは本発明のさらなる態様をなす。
【００７３】
化合物の製造
式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、従来の有機合成を用いて製造される。
【００７４】
好適な合成経路を以下の一般反応スキームに示す。当業者であれば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法と適合しなければ、その置換基は、それらの反応条件に対して安定な好適な保護基で保護することができることを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の必要な時点または好適な時点で除去することができる。
【００７５】
好適な保護基、ならびにそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性となるように特異的に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である、別の置換基に変換する。
【００７６】
スキーム１
【化８】
2014516917.tif 000010
【００７７】
スキーム１に示されるように、（１１）は、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下で、適当な酸塩化物（２）を（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（Ｅｖａｎｓのキラルオキサゾリジノン）などのキラル剤と反応させてキラル中間体（３）を得ることによって製造することができる。化合物（３）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、四塩化チタンなどのキレート剤の存在下、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理した後、ベンジルオキシメチルクロリドなどの求電子物質を加えると化合物（４）が得られる。化合物（４）の、対応するヒドロキシ酸（７）への変換は、例えば、Ｈ２Ｏ２および水酸化リチウムを用いたキラルオキサゾリジノンの個々の中間体（５）への酸化切断と、その後の水素化分解による中間体（７）の取得を含む一連の反応によって行うことができる。化合物（３）はまた、別法としての二段階法で中間体（７）に変換することもできる。この変換では、（３）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、四塩化チタンなどのキレート剤の存在下、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、その後、トリオキサンまたはホルムアルデヒドに代わる好適な等価物を加えて化合物（６）を得ることができ、次に、これに例えば、Ｈ２Ｏ２および水酸化リチウムを用いたキラルオキサゾリジノンの酸化切断を行って、個々の酸（７）を得る。酸（７）を、ＥＤＣおよびＤＭＡＰなどのカップリング剤の存在下でベンジルオキシアミンとカップリングすると、アミド（８）が得られる。光延条件を用いてこれを環化してアゼチジン−２−オン（９）を得ることができる。このアゼチジン−２−オン（９）を、例えば、適当な溶媒中で水酸化リチウムを用いて加水分解すると、対応する酸（１０）が得られる。化合物（１０）の、生成物（１１ａ）への変換は、ギ酸／無水酢酸またはギ酸メチルなどの適当なホルミル化剤を、無希釈試薬として、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒中で用いて行うことができる。このタイプの具体例を示す化学法はまた、ＷＯ２００９／０６１８７９にも見出すことができる。化合物（１１ａ）を、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＤＩＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下、フッ化シアヌルで処理すると、化合物（１１ｂ）を得ることができる。
【００７８】
スキーム２
【化９】
2014516917.tif 000011
【００７９】
スキーム２に示されるように、ＴＨＰ保護中間体（１５）は、エタノールなどの適当な溶媒中、１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いて、アゼチジン−２−オン（９）を水素化して（１２）を得ることにより製造することができる。（１２）を、塩化メチレンなどの適当な溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸触媒作用下、ジヒドロピランで処理すると、ＴＨＰ保護アゼチジン−２−オン（１３）が得られる。アゼチジン−２−オン（１３）を、例えば、適当な溶媒中、水酸化リチウムを用いて加水分解すると、対応する酸（１４）が得られる。化合物（１４）の、生成物（１５ａ）への変換は、ギ酸／無水酢酸またはギ酸メチルなどの適当なホルミル化剤を、無希釈試薬として、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒中で用いて行うことができる。化合物（１４）の、生成物（１５ａ）への変換はまた、アセトンなどの適当な溶媒中、ホルミル化剤として５−メチル−２−チオキソ−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルバルデヒド(Yazawa, Hisatoyo; Goto, Shunsuke; Tetrahedron Lett. 26; 31; 1985; 3703-3706)を用いて行うこともできる。中間体（１５ａ）はまた、文献の手順[Bracken, Bushell, Dean, Francavilla, Jain, Lee, Seepersaud, Shu, Sundram, Yuan;ＰＣＴ国際出願(2006)ＷＯ２００６１２７５７６Ａ２]に従って製造することもできる。このタイプの具体例を示す化学法はまた、ＷＯ２００９／０６１８７９にも見出すことができる。化合物（１５ａ）を、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＤＩＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下、フッ化シアヌル（２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン）で処理すると、化合物（１５ｂ）を得ることができる。
【００８０】
スキーム３
【化１０】
2014516917.tif 000012
【００８１】
スキーム３に示されるように、（１６）を、トルエン、ＴＨＦ、またはヘキサンなどの適当な溶媒中、ＴＭＳ−ジアゾメタンで処理すると（１７）を得ることができる。中間体（１８）は、（１７）を、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中、Ｂｏｃ無水物とＴＥＡなどの塩基で処理することによって得ることができる。中間体（１９ａおよび／または１９ｂ）は、（１８）を、ＡｃＯＨなどの酸性溶媒中、ＮａＣＮＢＨ３などの適当な還元剤で処理した後、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、またはＤＣＭなどの適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適当な塩基中、クロロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸アリルなどの好適な保護試薬を用いて窒素保護を行うことによって得ることができる。中間体（２０ａおよび／または２０ｂ）は、（１９ａおよび／または１９ｂ）を、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴＦＡおよび水で処理することによって得ることができる。あるいは、（２０ａおよび／または２０ｂ）は、酸性溶媒中、ＮａＣＮＢＨ３で処理した後に上記の窒素保護を行うことによって、（１７）から直接得ることもできる。最後に、中間体（２１ａ）は、（１１ｂ）を、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、（２０ａ）とＤＩＰＥＡなどの適当な塩基で処理することによって得ることができる。同様に、（２１ｂ）も、（１５ｂ）を、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、（２０ｂ）とＤＩＰＥＡなどの適当な塩基で処理することによって得ることができる。また同様に、（２１ｃ）も、（２０ａ）を、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、（１５ｂ）とＤＩＰＥＡなどの適当な塩基で処理することによって得ることができる。
【００８２】
スキーム４
【化１１】
2014516917.tif 000013
【００８３】
スキーム４で概略を示したように、（２４）および／または（２５）は、酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、および／またはＭｅＣＮなどの適当な溶媒からの再結晶、またはＭｅＣＮおよび水などの適当な溶媒を用いた逆相ＨＰＬＣによる、適当なジアステレオマー（２１ａ）および／または（２１ｃ）の分離によって得ることができる。
【００８４】
スキーム５
【化１２】
2014516917.tif 000014
【００８５】
スキーム５に示されるように、中間体（２６）および／または（２７）は、（１１ｂ）または（１５ｂ）のいずれかを、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、（２５）とＤＩＰＥＡなどの適当な塩基で処理することによって得ることができる。さらに、（２６ａ）および／または（２７ａ）は、酢酸エチルおよびヘキサンなどの適当な溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、および／またはＭｅＣＮなどの適当な溶媒からの再結晶、またはＭｅＣＮおよび水などの適当な溶媒を用いた逆相ＨＰＬＣによる、適当なジアステレオマー（２６）および／または（２７）の分離によって得ることができる。
【００８６】
スキーム６
【化１３】
2014516917.tif 000015
【００８７】
スキーム６に示されるように、中間体（２１ａ〜ｃ）を、ＤＭＦなどの溶媒中、ＥＤＣまたはＰｙＢＯＰなどのカップリング剤とＤＩＰＥＡなどのアミンとともに適宜置換されたアミンで処理すると、（２８ａ〜ｃ）を得ることができる。あるいは、化合物（２８ａ〜ｃ）は、中間体（２１ａ〜ｃ）を、好適な溶媒中、塩基の存在下、適宜置換されたアミンとともにＤＭＴＭＭなどのカップリング剤で処理するか、または中間体（２１ａ〜ｃ）を、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、塩化メシル、および１−メチルイミダゾールなどの好適な塩基、および好適なアミンで処理することによって得ることができる。さらに、中間体（２８ａ〜ｃ）は、中間体（２１ａ〜ｃ）を、ＴＨＦまたはトルエンなどの好適な溶媒中、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドおよび適当な塩基で処理した後、適宜置換されたアミンを加えることによって得ることができる。適当なジアステレオマー（３０ａ〜ｃ））は、逆相ＨＰＬＣまたはキラル超臨界流体クロマトグラフィーのいずれかによって得ることができる。化合物（３１ａおよび３１ｃ）は、ＰがＢｎである場合には、エタノールなどの適当な溶媒中、１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒で処理することにより、またはＰがＴＨＰである場合には、室温もしくは４０℃にて８０％酢酸水で処理することによって得ることができる。化合物（３１ｂ）は、ＤＣＭなどの溶媒中、モルホリンなどの塩基の存在下、（ＰＰｈ３）４Ｐｄなどの触媒で処理した後、酢酸と水の混合物を用いてＴＨＰを脱保護することによって得ることができる。
【００８８】
スキーム７
【化１４】
2014516917.tif 000016
【００８９】
スキーム７に示されるように、中間体（２６）および／または（２７）を、ＤＭＦなどの溶媒中、ＥＤＣまたはＰｙＢＯＰなどのカップリング剤とＤＩＰＥＡなどのアミンとともに適宜置換されたアミンで処理すると、（３２）および／または（３３）を得ることができる。あるいは、化合物（３２）および／または（３３）は、中間体（２６）および／または（２７）を、好適な溶媒中、塩基の存在下、適宜置換されたアミンとともにＤＭＴＭＭなどのカップリング剤で処理するか、または中間体（２６）および／または（２７）を、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、塩化メシル、および１−メチルイミダゾールなどの好適な塩基、および好適なアミンで処理することによって得ることができる。さらに、中間体（３２）および／または（３３）は、中間体（２６）および／または（２７）を、ＴＨＦまたはトルエンなどの好適な溶媒中、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドおよび適当な塩基で処理した後、適宜置換されたアミンを加えることによって得ることができる。適当なジアステレオマー（３４）および／または（３５）は、逆相ＨＰＬＣまたはキラル超臨界流体クロマトグラフィーのいずれかによって得ることができる。化合物（３６）は、ＰがＢｎである場合には、エタノールなどの適当な溶媒中、１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒で処理するか、またはＰがＴＨＰである場合には、室温もしくは４０℃にて８０％酢酸水で処理することによって得ることができる。
【００９０】
スキーム８
【化１５】
2014516917.tif 000017
【００９１】
（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（４３）は、スキーム８に記載の通りに製造することができる。鏡像異性体的に純粋なラクトン（３９）は、文献(Denmark, S. E. and Yang, S.-M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12432-12440)に従って三段階法で（Ｄ）−リンゴ酸（１）から製造することができる。このラクトン（３９）を、メタノールの存在下、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）で開環すると、アルコール（４０）を得ることができる。このアルコール（４０）をトリフレートに変換した後に、Ｃｂｚ−ＮＨＮＨ２と反応させると化合物（４１）を得ることができ、これはＫ２ＣＯ３の存在下で容易に環化され、メチルエステル（４２）を得ることができる。最後に、このエステル（４２）を水酸化リチウムで加水分解すると、酸（４３）を得ることができる。
【００９２】
スキーム９
【化１６】
2014516917.tif 000018
【００９３】
スキーム９によれば、１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（２０）は、次のようにして製造することができる。ヒドラジンを塩基性条件下でＣＢＺ−Ｃｌなどの保護基で処理して中間体（４４）を得、これは次に、（４４）を、アセトニトリルなどの溶媒中、高温の塩基性条件下、１，１−ジメチルエチル−２，４−ジブロモブタノエートなどのアルキル化剤で処理することにより環化して（４５）とすることができる。次に、（４５）を水素化分解条件下で（４６）に変換した後、塩形成を行うことができる。その後、ＤＣＭなどの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基を用い、ＣＢＺ−スクシンイミドなどのアシル化剤を加えることによって、（４６）を（４７）に変換することができる。最後に、（４７）を、ＤＣＭまたはエーテルなどの溶媒中、ＨＣｌなどの酸で処理することによって（２０）を得ることができる。
【００９４】
スキーム１０
【化１７】
2014516917.tif 000019
【００９５】
スキーム１０によれば、ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンは、高温下で臭素およびトリブロモホスフィンを加えることによって（４８）に変換することができ、その後、ＤＣＭなどの溶媒中、酸性条件下でエステル化して（４９）とする。（５０）は、塩基性条件下でＣＢＺ−Ｃｌなどのアシル化剤を用いる標準的な条件(Protecting Groups in Organic Synthesis; Greene and Nuts; 3rd ed)を用いて製造することができる。（４５）は、アセトニトリルなどの溶媒中、高温の塩基性条件下で（５０）を（４９）で処理することによって得ることができる。さらに、（４６）は、（４５）から、メタノールなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いる標準的な水素化分解条件を用いて得ることができる。中間体（４７）は、（４６）から、メタノールなどの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基を用いるＣＢＺ−スクシンイミドなどのアシル化剤との標準的な条件を用いて得ることができる。中間体（２０）は、（４７）をＨＣｌなどの酸で処理することによって得ることができる。最後に、中間体（４３）は、アセトニトリルなどの溶媒中、光学的に活性なアミノアルコール(Tsuda, M. et al;日本国公開特許公報;(2002))で（２０）を分割することによって得ることができる。
【００９６】
スキーム１１
【化１８】
2014516917.tif 000020
【００９７】
スキーム１１に示されるように、中間体（５１）は、（１８）を、ＡｃＯＨなどの酸性溶媒中、ＮａＣＮＢＨ３などの適当な還元剤で処理した後、ＤＣＥまたはＤＣＭなどの溶媒中、ホルムアルデヒドなどのアルデヒドとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な水素化物源とで、還元的アルキル化を行うことによって得ることができる。中間体（５２）は、（５１）を、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴＦＡおよび水で処理することによって得ることができる。最後に、中間体（５３）は、（５２）を、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、（１１ｂ）とＤＩＰＥＡなどの適当な塩基で処理し、その後、スキーム４で概略を示したようにジアステレオマー分離を行うことによって得ることができる。中間体（５４）は、スキーム６に見られる条件を用いて、（５３）を適宜置換されたアミンで処理することによって得ることができる。最後に、（５５）は（５４）から、スキーム６に見られる条件に従って、得ることができる。
【００９８】
以下、本発明の特定の実施形態を単に例として示す。例示した化合物に関して得られた物理データは、それらの化合物の割り当てられた構造と一致している。
【００９９】
医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの新規な化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、および対応する医薬組成物に関する。
【０１００】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、必ずというわけではないが、通常、患者に投与する前に医薬組成物へと処方される。
【０１０１】
よって、別の態様において、本発明は、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩と、１以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物を対象とする。
【０１０２】
特に、本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれにより定義される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩と、薬学上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と、場合により１以上の他の治療成分とを含んでなる、医薬組成物または処方物にも関してもよい。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を抽出でき、次に、患者に与えることができる、散剤またはシロップ剤などのバルク形態で調製および包装してもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に分離した各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する単位投与形で調製および包装してもよい。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に、２５ｍｇ〜１．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は一般に、少なくとも１種類の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を含有してもよい。例えば、特定の態様では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２種類の本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を含有してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により１以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでもよい。
【０１０５】
本明細書において、「薬学上許容される賦形剤」とは、医薬組成物への形態または粘稠度の付与に関与する薬学上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が避けられるように、混合した際に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容されるものとするに十分高い純度でなければならない。
【０１０６】
少なくとも１種類の本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路によって患者に投与するために適合した投与形に処方される。
【０１０７】
例えば、投与形には、（１）限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、カシェ剤などの経口投与；（２）限定されるものではないが、無菌溶液、懸濁液、再構成用粉末などの非経口投与；（３）限定されるものではないが、経皮パッチなどの経皮投与；（４）限定されるものではないが、坐剤などの直腸投与；（５）乾燥粉末、エアゾール、懸濁液、溶液などの吸入；および（６）限定されるものではないが、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、ゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
【０１０８】
本明細書において、「薬学上許容される賦形剤」は、組成物への形態または粘稠度の付与に関与する材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が避けられるように、混合した際に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容されるものとするに十分高い純度でなければならない。
【０１０９】
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、組成物においてそれらが果たし得る特定の機能に関して選択することができる。
【０１１０】
例えば、ある特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の生産を助けるそれらの能力に関して選択されてもよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な投与形の生産を助けるそれらの能力に関して選択されてもよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、患者に投与されると、ある器官または身体部分から別の器官または別の身体部分への本発明の１または複数の化合物の運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてもよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択されてもよい。
【０１１１】
さらに、医薬組成物、処方物、投与形などは好都合には単位投与形で提供され、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。総ての方法は、有効成分を１以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物、処方物、投与形などは、有効成分を液体担体または微細固体担体またはその両方と均一かつ緊密に会合させた後、必要に応じて、生成物を所望の処方物に成形することによって調製される。
【０１１２】
好適な薬学上許容される賦形剤としては、限定されるものではないが、以下のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性、緩衝剤などが挙げられる。
【０１１３】
当業者ならば、ある特定の薬学上許容される賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、処方物中にどれだけの賦形剤が存在するか、また、医薬組成物、処方物、投与形などに他にどんな成分が存在するかによって選択的機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１１４】
当業者ならば、本発明において使用するのに適当な量で好適な薬学上許容される賦形剤を選択できるだけの当技術分野における知識と技量を備えている。
【０１１５】
さらに、薬学上許容される賦形剤を記載した当業者に利用可能ないくつかの資料があり、好適な薬学上許容される賦形剤を選択する上で有用であり得る。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製することができる。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１１７】
本発明の化合物および薬学上許容される賦形剤または賦形剤は、一般に、所望の投与経路によって患者に投与するのに適合した投与形へと処方される。
【０１１８】
一態様では、本発明は、限定されるものではないが、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤などを含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。
【０１１９】
好適な希釈剤および増量剤としては、限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファー化デンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロースなど）、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。経口固体投与形は結合剤をさらに含んでなってよい。
【０１２０】
好適な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファー化デンプンなど）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）などが挙げられる。
【０１２１】
経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなってよい。好適な崩壊剤としては、限定されるものではないが、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【０１２２】
経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなってよい。好適な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム(magnesuim stearate)、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
【０１２３】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１２４】
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１２５】
一態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１２６】
一態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１２７】
一態様では、本発明は、請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド：
【化１９】
2014516917.tif 000021
である化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド：
【化２０】
2014516917.tif 000022
である化合物を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１３０】
投与−投与経路
また、当業者には、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の最適量および各投与の間隔は、治療される病態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者によって決定されること、およびこのような最適条件は従来の技術によって決定可能であることも認識されるであろう。
【０１３１】
また、当業者には、最適な治療クール、すなわち、所定の日数の間に１日当たりに投与される式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはその薬学上許容される塩の用量数は、従来の治療クール決定試験を用いて当業者により確認可能であることも認識されるであろう。
【０１３２】
治療効果を達成するために必要な式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の量は、当然のことながら、特定の化合物、投与経路、治療下の被験体、および治療される特定の障害または疾患によって異なる。
【０１３３】
本明細書において、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受容しなかった対応する被験体に比べて、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減速をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまた、通常の生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。
【０１３４】
療法に用いるために治療上有効な量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は未加工の化学物質として投与してもよいが、有効成分を医薬組成物として提供することができる。よって、本発明はさらに、治療上有効な量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩と、１種類以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはその薬学上許容される塩は本明細書に記載されている通りである。
【０１３５】
担体、希釈剤または賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに害がないという点で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの塩を、１種類以上の薬学上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬処方物の製造方法も提供される。
【０１３６】
医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。このような式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の単位は、一般に、治療される病態、投与経路、患者の齢、体重および状態によって決まり、または医薬処方物は単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。好ましい単位投与処方物は、有効成分の、本明細書の上記に挙げたような１日用量もしくは分割用量、またはその適当な一部を含有するものである。さらに、このような医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、製薬分野で周知の方法のいずれによって調製してもよい。
【０１３７】
医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、例えば、経口（限定されるものではないが、頬側、舌下などを含む）、直腸、鼻腔、局所（限定されるものではないが、頬側、舌下、経皮などを含む）、膣または非経口（限定されるものではないが、皮下、筋肉内、静脈内、皮内などを含む）経路によるなど、適当ないずれの経路による投与にも適合させることができる。このような医薬組成物、処方物、投与形などは、例えば、有効成分を担体または賦形剤と会合させることによるなど、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【０１３８】
経口投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、限定されるものではないが、カプセル剤または錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションなどの分離した単位として提供してもよい。
【０１３９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、限定されるものではないが、エタノール、グリセロール、水などの経口用の、無毒の薬学上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を粉砕して好適な微細サイズとし、限定されるものではないが、可食炭水化物、例えば、限定されるものではないがデンプンまたはマンニトールなどの、同様に粉砕した製薬担体と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、着色剤などもまた、本発明において存在することができる。
【０１４０】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。限定されるものではないが、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取された際に薬剤の利用能を改善するために、限定されるものではないが、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【０１４１】
さらに、所望であれば、または必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も前記混合物に配合してよい。好適な結合剤としては、限定されるものではないが、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム（アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの投与形に用いられる滑沢剤としては、限定されるものではないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、粉末混合物を調製し、顆粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠するなどによって処方される。粉末混合物は、適宜粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基剤と、また場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および／または、限定されるものではないが、ベントナイト、カオリン、リン酸二カルシウムなどの吸収剤などと混合することによって調製される。粉末混合物は、限定されるものではないが、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロース材料もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に通すことによって造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機に通し、不完全な形で形成されたスラッグを得、これを崩壊させて顆粒とする。これらの顆粒は、錠剤成形型への粘着を防ぐために、限定されるものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、鉱油などを加えることによって滑沢化することができる。この滑沢混合物を次に打錠する。本発明の化合物はまた、流動性の不活性担体と合わせ、顆粒またはスラッグ形成工程を行わずに直接打錠する。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。単位用量の違いを識別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【０１４２】
溶液、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液体は、所与の量が所定量の化合物を含有するような単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、適宜着香した水溶液に化合物を溶かすことにより調製でき、エリキシル剤は、無毒のアルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、無毒のビヒクルに化合物を分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤（限定されるものではないが、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加剤（限定されるものではないが、ペパーミント油など）、天然甘味剤、サッカリン、その他の人工甘味剤なども添加可能である。
【０１４３】
適当であれば、経口投与用の単位投与医薬処方物、組成物、処方物、投与形などをマイクロカプセル化することもできる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒粒状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングするか、またはその中に包埋することによって調製することもできる。
【０１４４】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩はまた、リポソーム送達系、例えば、限定されるものではないが、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、多重ラメラ小胞などの形態で投与することもできる。リポソームは、限定されるものではないが、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１４５】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、化合物分子が結合される個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達することもできる。
【０１４６】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、標的薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンなどが挙げられる。さらに、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、薬物の制御放出の達成に有用な生分解性ポリマー種、例えば、限定されるものではないが、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【０１４７】
経皮投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、長期間レシピエントの表皮と密接に接触して留まることを意図した、分離したパッチとして提供してもよい。例えば、有効成分は、一般にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているようなイオン泳動によってパッチから送達されてもよい。
【０１４８】
局所投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形など、例えば、限定されるものではないが、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール、オイルなどを処方してもよい。
【０１４９】
眼またはその他の外部組織、例えば、口腔および皮膚の治療には、本発明の医薬処方物、組成物、処方物、投与形などを、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして塗布する。軟膏として処方する場合、有効成分はパラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに使用することができる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームとして処方してもよい。
【０１５０】
眼に対する局所投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などには、有効成分が好適な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤が含まれる。
【０１５１】
口腔中の局所投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などとしては、限定されるものではないが、トローチ剤、香錠、口腔洗浄剤などが挙げられる。
【０１５２】
直腸投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、限定されるものではないが、坐剤または浣腸などとして提供してもよい。
【０１５３】
担体が固体である鼻腔投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、限定されるものではないが、例えば、２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗粉末を含んでもよく、嗅剤が服用される様式で、すなわち、鼻に近接させて保持した粉末の容器から鼻道への迅速吸入によって投与される。鼻腔スプレーまたは点鼻剤としての投与のための、担体が液体である、好適な医薬処方物、組成物、処方物、投与形などとしては、限定されるものではないが、有効成分の水性または油性溶液が挙げられる。
【０１５４】
吸入による投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などとしては、限定されるものではないが、種々のタイプの定量加圧エアゾール、ネブライザーまたは通気器などによって生成され得る微粒子ダストまたはミストが挙げられる。
【０１５５】
膣投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、限定されるものではないが、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、スプレー処方物などとして提供してもよい。
【０１５６】
非経口投与に適合された医薬処方物、組成物、処方物、投与形などとしては、限定されるものではないが、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、その処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質などを含み得る水性および非水性無菌注射溶液；ならびに限定されるものではないが、沈殿防止剤、増粘剤などを含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
医薬処方物、組成物、処方物、投与形などは、限定されるものではないが、単位用量容器または多用量容器、例えば、密閉アンプル、バイアルなどで提供してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、限定されるものではないが、無菌粉末、顆粒、錠剤などから調製することができる。
【０１５８】
上記で具体的に述べた成分の他、医薬処方物、組成物、処方物、投与形は、限定されるものではないが、対象とするこの種の医薬処方物、組成物、処方物、投与形などに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきであり、例えば、経口投与に好適なものは、限定されるものではないが、香味剤を含み得る。
【０１５９】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の治療上有効な量は、例えば、ヒトまたは他の動物の齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には、担当の医師または獣医の判断にある。
【０１６０】
しかしながら、細菌感染の治療のための、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量は、一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重ｋｇの範囲、より通常には、１日当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物での、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日当たりに単回の用量で与えてもよく、または通常には、総一日用量が同じになるように、１日当たりに複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えてもよい。
【０１６１】
その塩の有効量は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩自体の有効量の比として決定することができる。上記に挙げられた他の病態の治療にも同様の用量が適当であると考えられる。
【０１６２】
使用方法
本発明はまた、有効量の、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、または対応する医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【０１６３】
本発明の化合物は微生物ペプチドデホルミラーゼの阻害剤であり、従って、細菌増殖の抑制が可能であり、細菌増殖の抑制に使用される。本発明の化合物は、基礎にある病理を（少なくとも部分的に）種々の原核生物体に帰すことができる感染性疾患の治療および／または予防に有用である。
【０１６４】
例としては、限定されるものではないが、連鎖球菌属(Streptococcus)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、モラクセラ属(Moraxella)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ナイセリア属(Neisseria)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、レジオネラ属(Legionella)、クラミジア属(Chlamydia)、バクテロイデス属(Bacteroides)、フゾバクテリウム属(Fusobacterium)およびペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)のグラム陽性およびグラム陰性好気性細菌および嫌気性細菌が挙げられる。より詳しくは、例としては、限定されるものではないが、連鎖球菌属、例えば、肺炎球菌(S. pneumoniae)および化膿連鎖球菌(S. pyogenes)；ブドウ球菌属、例えば、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、およびＳ．サプロフィチカス(S. saprophyticus)；モラクセラ属、例えば、Ｍ．カタラーリス(M. catarrhalis)；ヘモフィルス属、例えば、Ｈ．インフルエンザ(H. influenzae)；ナイセリア属；マイコプラズマ属、例えば、肺炎マイコプラズマ(M. pneumoniae)；レジオネラ属、例えば、Ｌ．ニューモフィラ(L. pneumophila)；クラミジア属、例えば、肺炎クラミジア(C. pneumoniae)；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属；およびペプトストレプトコッカス属のグラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性細菌が挙げられる。
【０１６５】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、連鎖球菌属、より好適には、肺炎球菌または化膿連鎖球菌により引き起こされる細菌感染使用または治療に関連する。
【０１６６】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、ブドウ球菌属、より好適には、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、またはＳ．サプロフィチカスにより引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１６７】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、モラクセラ属、より好適には、Ｍ．カタラーリスにより引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１６８】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、ヘモフィルス属、より好適には、Ｈ．インフルエンザにより引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１６９】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、ナイセリア属により引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１７０】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、マイコプラズマ属、より好適には、肺炎マイコプラズマにより引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１７１】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、レジオネラ属、より好適には、Ｌ．ニューモフィラにより引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１７２】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、クラミジア属、より好適には、肺炎クラミジアにより引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１７３】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、バクテロイデス属により引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１７４】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、クロストリジウム属により引き起こされる細菌感染の使用または治療に関する。
【０１７５】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、フゾバクテリウム属により引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１７６】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、プロピオニバクテリウム属により引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１７７】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、ペプトストレプトコッカス属により引き起こされる細菌感染の使用または治療に関連する。
【０１７８】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩はまた、β−ラクタム、キノロン、マクロライド類、ケトライド類、グリコペプチド、およびオキサゾリジノンクラスの抗生物質に耐性のある細菌により引き起こされる細菌感染の使用または治療にも関連する。このような薬剤耐性細菌感染としては、限定されるものではないが、ペニシリン、マクロライドまたはレボフロキサシン耐性肺炎球菌；メチシリンまたはマクロライド耐性、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌；メチシリン耐性表皮ブドウ球菌；およびオキサゾリジノン耐性黄色ブドウ球菌が挙げられる。
【０１７９】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、細菌感染を治療、予防および／またはその重篤度を軽減するための使用に関連する。このような感染としては、限定されるものではないが、耳感染、副鼻腔炎、上下気道感染、生殖器感染、皮膚および軟組織感染、細菌性心内膜炎および抗菌予防が挙げられる。
【０１８０】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩はまた、医学的または歯科的手順から起こり得る細菌感染など、哺乳動物、具体的にはヒトにおける細菌感染を予防するための使用にも関連する。
【０１８１】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、耳感染を治療するための使用に関連する。
【０１８２】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、副鼻腔炎を治療するための使用に関連する。
【０１８３】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、上下気道感染を治療するための使用に関連する。
【０１８４】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、生殖器感染を治療するための使用に関連する。
【０１８５】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、皮膚および軟組織感染を治療するための使用に関連する。
【０１８６】
好適には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、細菌性心内膜炎を治療するための使用に関連する。
【０１８７】
本発明の治療方法、具体的には、細菌感染を含む感染性疾患を治療するための方法は、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは患者に投与することを含んでなる。
【０１８８】
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは患者に投与することを含んでなる。
【０１８９】
一実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは患者に投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは患者に投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは患者に投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは患者に投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは患者に投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明は、有効量の、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド：
【化２１】
2014516917.tif 000023
である化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明は、有効量の、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化２２】
2014516917.tif 000024
である化合物を投与することを含んでなる、細菌感染の治療方法に関する。
【０１９６】
本発明に関して本明細書に記載される方法の実施形態のそれぞれについて、前記感染は、限定されるものではないが、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、またはペプトストレプトコッカス属により引き起こされる。より詳しくは、例としては、限定されるものではないが、連鎖球菌属、例えば、肺炎球菌および化膿連鎖球菌；ブドウ球菌属、例えば、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、およびＳ．サプロフィチカス；モラクセラ属、例えば、Ｍ．カタラーリス；ヘモフィルス属、例えば、Ｈ．インフルエンザ；ナイセリア属；マイコプラズマ属、例えば、肺炎マイコプラズマ；レジオネラ属、例えば、Ｌ．ニューモフィラ；クラミジア属、例えば、肺炎クラミジア；バクテロイデス属；クロストリジウム属；フゾバクテリウム属；プロピオニバクテリウム属、およびペプトストレプトコッカス属のグラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性細菌が挙げられる。
【０１９７】
本明細書において、「感染性疾患」は、細菌感染などの微生物感染の存在を特徴とするいずれの疾患も意味する。
【０１９８】
本明細書において、ある病態に関して「治療する」とは、（１）その病態またはその病態の１以上の生物学的発現を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態に至るもしくはその病態の原因となる生物学的カスケードの１以上のポイント、または（ｂ）その病態の生物学的発現の１以上を妨げること、（３）その症状の１以上またはその病態に関連する影響を緩和すること、あるいは（４）その病態またはその病態の生物学的発現の１以上の進行を遅延させることを意味する。
【０１９９】
上記で示されるように、病態の「治療」は病態の予防を含む。当業者には、「予防」が絶対的な用語でないことが認識されるであろう。医薬において、「予防」とは、病態もしくはその生物学的発現の可能性もしくは重篤度を実質的に低減する、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０２００】
本明細書において、本発明の化合物または他の薬学的に活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の病態を治療するために十分であるが、重篤な副作用を回避するために十分低い（合理的な利益／リスク比の）化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果および同様の因子によって異なるが、やはり当業者により慣例的に決定することができる。
【０２０１】
本明細書において、それを必要とするヒトまたは患者に対する、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩に関して「有効量」とは、患者の病態を治療するために十分であるが、重篤な副作用を回避するために十分低い（合理的な利益／リスク比の）化合物の量を意味する。化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果および同様の因子によって異なるが、当業者により慣例的に決定することができる。
【０２０２】
本明細書において、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
【０２０３】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介した吸入であれ鼻腔を介した吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与には、皮膚への適用ならびに眼内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０２０４】
本発明の化合物は、１回の投与であってもよいし、または複数の用量が所与の期間にわたる種々の時間間隔で投与される投与計画（レジメン）に従って投与してもよい。例えば、投与は１日に１回、２回、３回または４回行ってもよい。投与は、所望の治療効果が得られるまでまたは所望の治療効果を無期限に維持するために行うことができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態特性によって異なり、当業者により決定することができる。
【０２０５】
さらに、本発明の化合物に好適な投与計画（そのような計画を行う期間を含む）は、治療される病態、治療される病態の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、そのような当業者であれば、その投与計画に対する個々の患者の応答が得られれば、または個々の患者の要求の変化に応じて経時的に、好適な投与計画を調整することが必要であることが理解されるであろう。
【０２０６】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な１日用量は５０ｍｇ〜３ｇの範囲である。
【０２０７】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書において、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にin vivoで最終的に本発明の化合物を遊離する、化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者に下記のうち１以上を可能にする：（ａ）in vivoでの前記化合物の発現を変更すること；（ｂ）in vivoでの前記化合物の作用期間を変更すること；（ｃ）in vivoでの本化合物の輸送または分布を変更すること；（ｄ）in vivoでの本化合物の溶解度を変更すること；および（ｅ）本化合物で見られる副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために用いられる典型的な機能的誘導体は、in vivoで化学的または酵素的に切断される本化合物の改変を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような改変は、当業者に周知である。
【０２０８】
本発明はまた、医学的療法、特に細菌感染における療法に用いるための本発明の（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは患者に提供する。よって、さらなる態様において、本発明は、細菌感染の治療に用いるための薬剤の調製における、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の、それを必要とするヒトまたは患者に対する使用を対象とする。
【０２０９】
上記のように、式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれに従う本発明の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩はＰＤＦ阻害剤であり、細菌感染の治療に有用である。
【０２１０】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）それぞれの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の、それを必要とするヒトまたは患者に対する生物活性は、ＰＤＦの酵素活性の阻害を測定するもの、およびin vitroでまたは感染動物モデルで細菌の増殖を阻害する化合物の能力を評価するものなどの適当なアッセイを用いて測定することができる。
【０２１１】
ＰＤＦ  ＩＣ５０アッセイ
アッセイ１：
ＰＤＦの酵素活性は、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）結合アッセイ[Lazennec and Meinnel (1997) Anal. Biochem. 244, 180-182]を用いて測定した。ギ酸がＰＤＦによりメチオニンから放出されると、ＦＤＨにより酸化され、それにより、１分子のＮＡＤをＮＡＤＨに還元し、３４０ｎｍでの吸光度の増加が生じる。反応を、ＰＤＦを、他の総ての反応成分を含有するマイクロタイタープレートに添加することにより開始し、２５℃で２０分間絶えずモニタリングした。黄色ブドウ球菌ＰＤＦ（ＳａＰＤＦ）アッセイの最終反応組成は、総容量４０μｌ中、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．６、５単位／ｍＬ  ＦＤＨ、７ｍＭ  ＮＡＤ、１％  ＤＭＳＯ、０．０１％ＣＨＡＰＳ、１ｎＭ  ＳａＰＤＦ、および３ｍＭホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒであった。阻害剤の連続希釈をＤＭＳＯにて行った。試薬およびアッセイ形式は、ホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒが最終的に６ｍＭであったこと以外は、ヘモフィルス・インフルエンザＰＤＦの場合と同一であった。肺炎球菌ＰＤＦアッセイでも、３０ｐＭの酵素、４ｍＭのＮＡＤおよび４ｍＭのホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒを含有したこと以外は、反応条件は同様であった。このホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ濃度の違いは、異なるＰＤＦアイソザイムを用いた場合の基質のＫＭ値を反映したものである。ＩＣ５０は、式：％阻害＝１００／１＋（ＩＣ５０／［Ｉ］）ｓ（式中、ｓはスロープファクターであり、Ｉは阻害剤濃度であり、およびＩＣ５０は５０％阻害を生じる化合物の濃度である）に当てはめることによって求めた。
【０２１２】
アッセイ２：
ＰＤＦの酵素活性は、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）／ＮＡＤ＋／ジアホラーゼ結合蛍光検出アッセイを用いて測定した。ギ酸がＰＤＦによりメチオニンから放出されると、ＦＤＨにより酸化され、それにより、１分子のＮＡＤをＮＡＤＨに還元する。ジアホラーゼは、次に、ＦＤＨ反応によって生成されたＮＡＤＨを用いて、レサズリンからレサルフィン(Resarufin)への変換を触媒する。レサルフィン(Resarufin)の蛍光強度を励起５２５ｎｍおよび発光５９８ｎｍによりモニタリングした。反応は、まず、５０ｎｌの試験化合物を含有する３８４ウェルプレートの各ウェルにＮＡＤ、ｆ−ＭＡＳおよびレサズリンを加えることによって構成する。ＦＤＨおよびジアホラーゼを含有する反応バッファー中のＰＤＦを加えることによって反応を開始させた。黄色ブドウ球菌ＰＤＦ（ＳａＰＤＦ）アッセイ用の最終反応組成は、総容量１０μｌ中、５０ｍＭリン酸カリウム、０．０２５％ＣＨＡＰＳ  ｐＨ７．６、０．２５単位／ｍＬ  ＦＤＨ、０．１５６Ｕ／ｍｌ  ジアホラーゼ；０．０２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ；１ｍＭ  ＮＡＤ、０．５％  ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ；５μＭ  レサズリン、および１ｎＭ  ＳａＰＤＦであった。阻害剤の連続希釈をＤＭＳＯにて行った。試薬およびアッセイ形式は、ヘモフィルス・インフルエンザＰＤＦに関しては同一であり、肺炎球菌ＰＤＦアッセイでは、１５０ｐＭの酵素を用いたこと以外は、アッセイ組成は同様であった。各反応のエンドポイントは、触媒作用の直線範囲内で総てのデータが回収されるように選択した。ＩＣ５０は、式：％阻害＝１００／１＋（ＩＣ５０／［Ｉ］）ｓ（式中、ｓはスロープファクターであり、Ｉは阻害剤濃度であり、およびＩＣ５０は５０％阻害を生じる化合物の濃度である）に当てはめることによって求めた。
【０２１３】
結果
典型的な例１〜２、５〜８、１０〜１２、１４〜２１、２３〜２６、３０〜３２、３４〜４４、４６〜４８、５９、６１〜６４、６６〜６８、７４〜７９、９２〜９３、９６〜９７、１００、および１２７〜１２８をアッセイ１の条件下で試験したところ、黄色ブドウ球菌、Ｈ．インフルエンザおよび肺炎球菌のＰＤＦ活性をＩＣ５０≦１μＭで阻害した。
【０２１４】
典型的な例５０〜５７、８１、８４、８７〜９１、１０１、１０３〜１２１、および１２３をアッセイ２の条件下で試験したところ、黄色ブドウ球菌、Ｈ．インフルエンザおよび肺炎球菌のＰＤＦ活性をＩＣ５０≦１μＭで阻害した。
【０２１５】
抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ、旧称ＮＣＣＬＳ）推奨法(NCCLS Document M7-A7, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Seventh Edition", 2006)を用いて微量液体希釈法により測定した。化合物を、少なくとも１１株のパネルに対し、６４〜０．０６μｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈で試験した。このパネルは、以下の実験室株からなった：黄色ブドウ球菌オックスフォード、黄色ブドウ球菌ＷＣＵＨ２９、腸球菌(Enterococcus faecalis)Ｉ、腸球菌７または腸球菌Ｘ７５０１、ヘモフィルス・インフルエンザＱ１、ヘモフィルス・インフルエンザＮＥＭＣ１またはヘモフィルス・インフルエンザＨ１２８、モラクセラ・カタラーリス１５０２、肺炎球菌１６２９、肺炎球菌Ｎ１３８７、肺炎球菌Ｅｒｙ２および大腸菌７６２３または大腸菌３。また、総ての化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザＨ１２８または大腸菌７６２３エフラックスマイナス変異株（ＡｃｒＡ排出ポンプが欠失された株）に対しても試験して、それらの分子が細菌から排出された程度を確認した。さらに、化膿連鎖球菌１３０７００６Ｐおよび化膿連鎖球菌１３０８００７Ｐに対するいくつかの化合物の抗菌活性も分析した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、視認できる増殖を阻害した化合物の最低濃度として求めた。ＭＩＣエンドポイントを決定する補助としてミラーリーダーを用いた。
【０２１６】
結果
実施例１〜１２８はそれぞれ、上記に挙げた生物の少なくとも１つに対して４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する。上記に挙げた総ての生物の少なくとも１つの株について、少なくとも１つの例が４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有していた。
【０２１７】
特定の実施例について抗微生物活性データ（ＭＩＣ  μｇ／ｍＬ）を表２に示す。
【０２１８】
【表１】
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【０２１９】
感染の動物モデル
手順は総て、ＧＳＫ所内動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認され、かつ、米国実験動物管理公認協会(Accreditation of Laboratory Animal Care)（ＡＡＡＬＡＣ），米国保健福祉省、ならびに総ての地方および政府の動物福祉法の基準に適合するかまたはそれを上回るプロトコールに従って行った。
【０２２０】
Ｈ．インフルエンザまたは肺炎球菌によるラット気道感染（ＲＴＩ）モデル
このモデルにおいて、麻酔ラット（雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ［Ｃｒ１：ＣＤ（ＳＤ］１００ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、１００μＬの寒天中の２〜３×１０６細菌ＣＦＵ／ラットを気道注入により肺に直接感染させた[G.Smith(1991)Lab Animals vol 25,46-49]。動物（ｎ＝６／群）に、異なる量の化合物（３７．５〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲で２倍希釈）を、感染１時間後に開始して、４日間１日２回強制経口投与により投与した。対照動物には同様のスケジュールで希釈剤を投与した。感染９６時間にラットを安楽死させ、肺を無菌的に摘出し、ストマッカー装置を用い、１ｍＬの無菌生理食塩水中でホモジナイズした。無菌生理食塩水で１０倍連続希釈を行い、生菌数を計数した。このラット肺感染モデルは、肺炎球菌により生じる市中肺炎（ＣＡＰ）でのヒト有効性を推定できることが示されている[HooverJ. L., C. Mininger, R. Page, R. Straub, S. Rittenhouse,およびD. Payne. (2007): Abstract A-17. Proceedings of the 47th ICAAC, Chicago, Illinois]。
【０２２１】
皮膚および軟組織感染（ＳＳＴＩ）のネズミ鼠径部黄色ブドウ球菌膿瘍モデル
このモデルにおいて、麻酔したマウス（雄ＣＤ１，２０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の鼠径部の皮下に、半固体寒天中の黄色ブドウ球菌（１×１０６ＣＦＵ／マウス）を感染させた(Jarvest, R.L., Berge, J.M., Berry, V., Boyd, H.F., Brown, M.J., Elder, J.S., Forrest, A.K., Fosberry, A.P., Gentry, D.R., Hibbs, M.J., Jaworski, D.D., O’Hanlon, P.J., Pope, A.J., Rittenhouse, S. Sheppard, R.J., Slater-Radosti, C. and Worby, A. (2002) J. Med Chem., 45, 1959-1962）。動物（ｎ＝６／群）に、異なる量の化合物（３７．５〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲で２倍希釈）を、感染１時間後に開始して、１日２回強制経口投与により投与した。対照動物には同様のスケジュールで希釈剤を投与した。感染９６時間後にラットを安楽死させ、膿瘍を無菌的に摘出し、ホモジナイズした。無菌生理食塩水で１０倍連続希釈を行い、生菌数を計数した。
【０２２２】
結果
本明細書に記載の実施例のいくつかは、上記感染動物モデルの１以上において経口有効性を示し、非処理の対照動物に対して、肺または膿瘍から回収された細菌量を≧３ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍＬ減少させた。
【実施例】
【０２２３】
以下、実施例により本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物の製造および使用ならびに方法の指針を与えるためのものである。
【０２２４】
本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変を行うことができることを認識するであろう。本発明の化学化合物またはそれらの薬学上許容される塩のいくつかは、種々の化学反応法または分取手順によって製造することができる。
【０２２５】
本明細書において、これらのプロセス、スキームおよび実施例において用いられる記号および慣例は最新の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。アミノ酸残基を記載するためには一般に、標準的な一文字略号または三文字略号が用いられ、特に断りのない限り、Ｌ配置であると仮定される。特に断りのない限り、出発物質は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに用いた。特に、実施例および本明細書を通して以下の略号が使用される場合がある。
１．ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；
２．Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；
３．μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
４．Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；
５．ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；
６．ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；
７．ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｒｔ（室温）；
８．ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；
９．ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
１０．Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；
１１．ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
１２．ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
１３．ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
１４．ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
１５．ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
１６．ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
１７．ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；（ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；
１８．ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
１９．ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸；ＥＤＣ（塩酸エチルカルボジイミド）；
２０．ＢＯＣまたはＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
２１．ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
２２．ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
２３．Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；
２４．ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
２５．ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
２６．ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
２７．ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）；
２８．ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）；
２９．ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
３０．ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
３１．ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；
３２．ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
３３．Ｒｅｄ  Ａｌ（ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化ナトリウム；
３４．ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
３５．ＤＰＰＡ（アジ化ジフェニルホスホリル）；ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）；
３６．ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
３７．デス・マーチン・ペルヨージナンまたはデス・マーチン試薬（１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）；および
３８．セイファース・ギルバート試薬またはギルバート・セイファース試薬（１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル）
３９．エーテルという場合には総てジエチルエーテルを意味し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を意味する。特に断りのない限り、温度は総て℃（摂氏度）で表される。反応は総て、特に断りのない限り、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【０２２６】
４０．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００装置、またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは、百万分率で表す（ｐｐｍ、単位δ）。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を記載し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）で示される。
【０２２７】
４１．低分解能質量スペクトル（ＭＳ）はＪＯＥＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ  ＳＸ−１０２、またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計で記録し、高分解能ＭＳはＪＯＥＬ  ＳＸ−１０２Ａ分光計を用いて取得した。質量スペクトルは総て、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝突（ＦＡＢ）法にて取得した。赤外線（ＩＲ）スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ  ５１０  ＦＴ−ＩＲ分光計にて１ｍｍ  ＮａＣｌセルを用いて取得した。反応は総て、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上での薄層クロマトグラフィーにより、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化してモニタリングした。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）またはＩＳＣＯ  Ｓｇ１００ｃクロマトグラフィー装置にて行った。
【０２２８】
４２．報告されたＨＰＬＣ保持時間（ｒｔ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ検出器につないだＷａｔｅｒｓ  ２７９５装置にて、２１０〜５００ｎｍで読み取って得たものである。使用カラムはＳｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ（５０×２ｍｍ）モデル＃００Ｂ−４３３７−Ｂ０であった。溶媒勾配は、４または６分かけて１５％メタノール：水から１００％メタノール（０．１％ギ酸）であった。流速は０．８ｍＬ／分とした。注入量は３マイクロリットルとした。
【０２２９】
中間体
中間体例１
（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
【化２３】
2014516917.tif 000026
【０２３０】
方法Ａ：
スキーム８で概略を示した通り。
【０２３１】
パートＡ：
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−ヨードブタン酸メチル
Ｎ２下、−１０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．６５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５時間かけてＴＭＳＩ（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、室温まで温め、さらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、２％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−ヨードブタン酸メチルを帯黄色の油状物として得た（３．３５ｇ、８５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.26-4.23 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.26 (t, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H)。
【０２３２】
パートＢ：
２−｛（１Ｓ）−３−ヨード−１−［（メチルオキシ）カルボニル］プロピル｝ヒドラジンカルボン酸フェニルメチル
Ｎ２下、−７０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−ヨードブタン酸メチル（３．３５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（５．６７ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加えた後、無水トリフラート（４．０７ｇ、１４４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。同じ温度で１時間撹拌を続けた。ヒドラジンカルボン酸フェニルメチル（２．７４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１：１）により精製し、２−｛（１Ｓ）−３−ヨード−１−［（メチルオキシ）カルボニル］プロピル｝ヒドラジンカルボン酸フェニルメチルを黄色油状物として得た（３．７ｇ、８３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.34 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H)。
【０２３３】
パートＣ：
１−（フェニルメチル）（３Ｓ）−１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−メチル
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中、２−｛（１Ｓ）−３−ヨード−１−［（メチルオキシ）カルボニル］プロピル｝ヒドラジンカルボン酸フェニルメチル（３．３８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、総ての出発材料が消費されたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、それ以上精製せずに、粗１−（フェニルメチル）（３Ｓ）−１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−メチルを油状物として得た（２．７７ｇ、１００％）。
【０２３４】
パートＤ：
（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−（フェニルメチル）（３Ｓ）−１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−メチル（２．７７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、少量のＬｉＯＨ一水和物を加えた。この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。ＴＨＦを留去し、この混合物を０℃に冷却した。次に、水（２０ｍＬ）中のクエン酸（４．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この水性混合物をＤＣＭ（８×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を帯黄色固体として得た（１．８ｇ、８３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ7.43-7.29 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H)。
【０２３５】
方法Ｂ：
スキーム１０で概略を示した通り。
【０２３６】
（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
パートＡ：
２，４−ジブロモブタン酸
ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３０００ｇ、３４．８８ｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた２０Ｌの四口丸底フラスコに投入した。Ｎ２（ガス）下でトリブロモホスフィン（７０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を加えた。この混合物溶液を１１０℃で加熱した。上記溶液に温度を１００℃〜１１０℃に維持しながら臭素（５８００ｇ、３６．２５ｍｏｌ）を滴下した（７時間前後、追加補充）。この混合物溶液をさらに１時間反応させた。この混合物溶液を室温まで冷却した。Ｎ２（ガス）を反応溶液に導入し、過剰な臭素を除去した。粗酸（８０００ｇ、３２．７９ｍｏｌ、９６％）を褐色油状物として得、精製せずに次の工程で用いた。
【０２３７】
パートＢ：
２，４−ジブロモブタン酸１，１−ジメチルエチル
５０Ｌ反応器で、２，４−ジブロモブタン酸（上記から得られた粗生成物）をＤＣＭ（１０Ｌ）に溶かした。上記の溶液に２−メチルプロパン−２−オール（１２０００ｇ、１６２．１６ｍｏｌ）および無水ホウ素(boron andydride)（８０００ｇ、１１４．２９ｍｏｌ）を加えた。上記の溶液にＮ２（ガス）下で温度を室温（２５〜３０℃)に維持しながら、１６８０ｇのＨ２ＳＯ４を滴下した。この混合物を２４時間室温で反応させた。次に、１５ＬのＮａ２ＣＯ３（飽和）水溶液を加えて反応を急冷した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２，４−ジブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た（３８００ｇ、１２．５８ｍｏｌ、３９％）。
【０２３８】
パートＣ：
１，２−ヒドラジンジカルボン酸ビス（フェニルメチル）
水（４０Ｌ）中、水酸化ナトリウム（２．５０ｋｇ，６２．５ｍｏｌ）の溶液を１００Ｌの反応器に投入した。上記の溶液にヒドラジン水和物（２．００ｋｇ、４０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（８Ｌ）を加えた。この混合物溶液を０℃に冷却した。この溶液に、２ＬのＴＨＦ中に予め調製したＣｂｚ−Ｃｌ溶液（１３．６０ｋｇ  ＣｂｚＣｌ、６１．９９ｍｏｌ）を、温度を０℃に維持しながら滴下した。この反応物をさらに４時間撹拌したところ、溶液から固体が沈殿した。この固体を濾取し、トルエン（５Ｌ)に懸濁させた。この懸濁溶液を８０℃に加熱すると透明になった。この粗生成物中の水を、ディーン・スターク装置を用いて還流下で完全に除去した。得られた溶液を室温まで冷却すると、生成物が沈殿した。濾過後に生成物１，２−ヒドラジンジカルボン酸ビス（フェニルメチル）（７．８Ｋｇ、２６ｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。
【０２３９】
パートＤ：
１，２，３−ピラゾリジントリカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１，２−ビス（フェニルメチル）
アセトニトリル（３０Ｌ）中、ビス（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン（２．６５ｇ、８．８３ｍｏｌ）の溶液を１００Ｌの反応器に投入した。上記の溶液に炭酸セシウム（６．００ｋｇ、１８．４ｍｏｌ）および２，４−ジブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６５ｋｇ、８．８３ｍｏｌ）を加えた。この混合物溶液を、２つの出発材料が完全に消費されるまで２．５時間５０℃に加熱した。この混合物溶液を室温まで冷却した。濾過を行い、溶けなかった材料を除去した。濾液を真空濃縮し、生成物（４０００ｇ粗生成物）を褐色油状物として得た。
【０２４０】
パートＥ：
３−ピラゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
１０Ｌのメタノール中、１，２，３−ピラゾリジントリカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１，２−ビス（フェニルメチル）（２．００ｋｇ、４．５４ｍｏｌ）の溶液をＮ２（ガス)下、２０Ｌの四口丸底フラスコに投入した。次に、この混合物溶液に２００ｇのＰｄ／Ｃ（１０％、６５％水）を注意深く加えた。Ｈ２（ガス）を導入してＮ２（ガス）と３回交換した。この混合物溶液を１気圧のＨ２下、２５℃で８時間、出発材料が完全に消費されるまで反応させた。Ｎ２（ガス）を導入してＨ２（ガス)と交換した。濾過を行い、触媒を除去した。この濾液は、それ以上精製せずに次の工程に用いることができる。
【０２４１】
パートＦ：
１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１−（フェニルメチル）
上記から得られた濾液としての３−ピラゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの溶液を５０Ｌの反応器に投入した。上記の溶液にＮ２（ガス）下でＴＥＡ（１．３８９ｋｇ、１３．７５ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物溶液を０℃に冷却した。次に、この混合物溶液に、予め調製したＤＣＭ（８Ｌ）中Ｃｂｚ−Ｏｓｕ（３．４２９ｋｇ、１３．７７ｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃に維持しながら加えた。この反応物を１時間反応させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の粗生成物（１０００ｇ）を黄色油状物として得た。この混合物に１５００ｍＬのエーテルを加えた。この溶液から固体が沈殿した。濾過を行い、濾過ケーキを回収し、生成物（５００ｇ、１．６３ｍｏｌ、３段階で１８％）を白色固体として得た。
【０２４２】
パートＧ：
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
２０Ｌの丸底フラスコに投入した塩化水素（１０Ｌ、１２．２重量％）の溶液に、１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１−（フェニルメチル）（１０００ｇ、３．２７ｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物溶液を３５℃で４時間加熱した。この混合物溶液を１０ｋｇの氷に注ぎ、ＮａＯＨ（５Ｍ）水溶液を用いてｐＨを４に調整した。生成物が沈殿し、濾過を行い、生成物（６９０ｇ、１．３２ｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。
【０２４３】
パートＨ：
（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（５００ｇ、１．９９ｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（３３４ｇ、１．９９ｍｏｌ）(Tsuda, Makoto; Yamamoto, Keiichiro; Koga, Ichiro.  Preparation of optically active pyridyl ketone derivatives and method for preparation thereof by optical resolution using chiral amines. 日本国公開特許公報(2002))をＭｅＣＮ（３．３２Ｌ）および水（０．８３Ｌ）の溶液に溶かした。得られた溶液を還流下で１時間加熱した。この混合物溶液を０℃に冷却し、温度を０℃に維持しながら４時間、低速撹拌した。この混合物溶液から所望でない塩が沈殿した。濾過を行い、濾液を濃縮し、７５０ｇの（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸の塩を白色固体として得た（キラル純度：＞７０％）。この７５０ｇを２Ｌのエタノールに溶かした。この溶液を還流下で１時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、０℃で５時間撹拌した。生成物を濾過し、濾過ケーキを、冷却したアルコール（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（１０００ｍｌ×２）で洗浄した。この濾過ケーキを回収し、風乾し、３００ｇの（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸の塩（ｅｅ％≧９９％）を白色固体として得た。得られた３００ｇの塩を窒素雰囲気下で１．５Ｌの水に溶かした。温度を０℃に維持しながら、ＨＣｌ（６Ｍ）を用いてｐＨ値を３〜４に調整した。この懸濁溶液を０．５時間撹拌した。生成物を再び濾過し、真空下で乾燥させ（４０℃）、１１５ｇの（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（ｅｅ％≧９９％。、ｙ＝２３％）生成物を白色固体として得た。
【０２４４】
中間体例２
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
【化２４】
2014516917.tif 000027
スキーム９で概略を示した通り。
【０２４５】
方法Ａ：
パートＡ：
１，２−ヒドラジンジカルボン酸ビス（フェニルメチル）
メタノール（２００ｍＬ）中ヒドラジン（２ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１９．７３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加のおよそ半分まできたところで、水（１５０ｍＬ）中、炭酸ナトリウム（１４．８６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液の滴下を開始した。得られたスラリーを約４５分間撹拌した後に、吸引下で濾過して固体を単離し、これを氷水で洗浄した。得られた濾液を濃縮してメタノールを除去し、濾過したところ、少量の固体材料が得られた。この固体材料を再び氷水で洗浄した。合わせた固体を無希釈のトルエンから再結晶させた。得られた白色固体を真空炉にて６０℃で５時間乾燥させた。これにより、１，２−ヒドラジンジカルボン酸ビス（フェニルメチル）（１３．７４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を白色の結晶固体として得た。
【０２４６】
パートＢ：
１，２，３−ピラゾリジントリカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１，２−ビス（フェニルメチル）
１，２−ヒドラジンジカルボン酸ビス（フェニルメチル）（５．９１ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの丸底フラスコに入れ、アセトニトリル（１５０ｍｌ）、次いで、炭酸セシウム（１４．１１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加えた。２，４−ジブロモブタン酸１，１−ジメチルエチル（４．００ｍｌ、１９．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡＣ）により精製し、１，２，３−ピラゾリジントリカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１，２−ビス（フェニルメチル）（５．３ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を淡黄色油状物として得た。
【０２４７】
パートＣ：
３−ピラゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
１，２，３−ピラゾリジントリカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１，２−ビス（フェニルメチル）（５．３０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサタイプ）（１．０６ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素バルーン下で６０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な脱保護を示した。エーテル中ＨＣｌ（６．０２ｍＬ、１２．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、３−ピラゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．ＨＣｌ（２．４５ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、収率９８％）を橙色固体として得た。
【０２４８】
パートＤ：
１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１−（フェニルメチル）
０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中に、３−ピラゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０５４ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）とスターラーを投入した５０ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加えた。２、３分後に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．５ｍＬ）中、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（ＣＢｚ−ＯＳｕ）（０．０６４ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで温めた。室温で２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、水（１５ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を無色のガムとして得た（８８ｍｇ）。
【０２４９】
パートＥ：
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．５ｍＬ）中、粗１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１−（フェニルメチル）（８８ｍｇ）の入った５０ｍＬの丸底フラスコに、エーテル（２Ｍ）中ＨＣｌ（３．５９ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に、この反応容器にガラス栓をした。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、生成物を灰白色固体として得た（５８．４ｍｇ、２段階で７１％）。
【０２５０】
方法Ｂ：
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
パートＡ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
トルエン（２００ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）にアクリル酸ｔ−ブチル（１７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（９９ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。１時間後、この反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２０．４４ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり加えた。３０分後、この反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルパッドで濾過し生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させることにより精製し、１０ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを黄色油状物として得た。LC-MS (ES) m/e 170.91 (M + H)+。
【０２５１】
パートＢ：
１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１−（フェニルメチル）
酢酸（７５ｍＬ）に４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．６９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。３０分後、この反応混合物を濃縮した。中間体を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性とした。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（８．１９ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｃｂｚ−Ｃｌ（２．１ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この有機塩を濾過し、粗生成物を２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムにより精製し、２．８ｇ（９．１４ｍｍｏｌ）の１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１−（フェニルメチル）を得た。LC-MS (ES) m/e 307.0 (M + H)+。
【０２５２】
パートＣ：
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、１，３−ピラゾリジンジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチル）１−（フェニルメチル）（２．８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４２．２ｍＬ、５４８ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの水を加えた。この反応物を２５℃で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（２．２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま用いた。LC-MS (ES) m/e 250.8 (M + H)+。
【０２５３】
方法Ｃ：
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
パートＡ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
撹拌子を備え、窒素下でトルエン（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）を投入した丸底フラスコに、２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（１０．２５ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＭＳ−ジアゾメタン（４２．０ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応溶媒および過剰なＴＭＳ−ジアゾメタンを真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（６．２６ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を黄色油状物として得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２０ｇカラム、ヘキサン／酢酸エチル０〜３０％、６０分）により精製し、目的生成物４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９．７ｇ、収率８１％）を黄色油状物として得た。
【０２５４】
パートＢ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）
ジクロロメタン（８６ｍｌ）中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９．７ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（１４．９３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５．８９ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４日間２５℃で撹拌した。次に、この反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、カラム：２２０ｇ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、６０分）により精製し、目的生成物を淡黄色油状物として得た。
【０２５５】
パートＣ：
ピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
４，５−ジヒドロピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６９．２ｍｌ）に溶かし、この溶液を水浴中で冷却した。Ｎ２下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．８８ｇ、９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を２５℃で５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、この溶液にＮａ２ＣＯ３（飽和）（１００ｍＬ）を注意深く加えた。層に分け、水性溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物ピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７４ｇ）を淡黄色油状物として得、これをそのまま次の工程で用いた。
【０２５６】
パートＤ：
ピラゾリジン−１，２，３−トリカルボン酸１−ベンジル２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
０℃にて、アセトニトリル（１３７ｍｌ）中、クロロギ酸ベンジル（１２．０ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）および粗ピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７４ｇ、推定４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温まで温め、４．５時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、カラム：２２０ｇ；ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル；６０分）により精製し、目的生成物ピラゾリジン−１，２，３−トリカルボン酸１−ベンジル２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．１５ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
【０２５７】
パートＥ：
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
ピラゾリジン−１，２，３−トリカルボン酸１−ベンジル２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．１５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温でジクロロメタン（６８．６ｍｌ）に溶かした。次に、ＴＦＡ（８０ｍｌ、１０４５ｍｍｏｌ）および水（９．４１ｍｌ、５２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を２５℃で２日間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（８．７２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０２５８】
中間体例３
２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
【化２５】
2014516917.tif 000028
【０２５９】
パートＡ：
フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７５ｍＬ）に溶かした（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（スキーム１で調製；ＷＯ２００９０６１８７９にも記載）（５．２ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（１．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（１．５１ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（１×５０ｍＬ）、次いで、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイルを淡黄色油状物として得た。LC-MS (ES) m/e 306.8 (M + H)+。
【０２６０】
パートＢ：
２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（３．２４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（２．２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（３．０７ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸をジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (ES) m/e 538.8 (M + H)+。
【０２６１】
さらに、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のジアステレオマーである（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸が富化されたジアステレオマー混合物を生成することもできる。
【０２６２】
また、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を自動キラル分取ＳＦＣにより精製し、純粋なジアステレオマー、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を得ることもできる。
【０２６３】
中間体例４
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
【化２６】
2014516917.tif 000029
【０２６４】
方法Ａ：
フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（中間体３、パートＡ参照）（４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５２．９ｍｌ）中、（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（３．５８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)（６．８０ｍｌ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。次に、この反応物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸（９ｍｌ）を加えた。得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。この水溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得た。目的生成物は、数ミリリットルの酢酸エチルを添加した後に砕けた。目的生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、３．４９ｇが白色固体として得られた。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ；カラム：４０ｇ；ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル；３０分）により精製した。第３のピークを回収し、溶媒を除去して固体を得た。この固体をおよそ１０ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、混合物を濾過し、第２のバッチの目的生成物（８７０ｍｇ）を白色固体として得た。両バッチを合わせ、最終バッチの生成物（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を得た（４．３６ｇ、８．１ｍｍｏｌ、収率６２％）。
【０２６５】
方法Ｂ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
パートＡ：
フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル
２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（１０．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３４８ｍｌ）中、ピリジン（６．４ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（ＷＯ２００９０６１８７９）（２２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。この反応溶液にジクロロメタン（３００ｍＬ）、次いで、１０００ｍＬの５％クエン酸を加え、この混合物を濾過した。固体をＤＣＭ（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、カラム：２２０ｇ；ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル；５０分）により精製してフッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（１４．３２ｇ、収率６４．７％）を無色の油状物として得た。
【０２６６】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（８．１８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８５ｍｌ）中、１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（８．６５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、ヒューニッヒ塩基（２３．２ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、この反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸（６ｍｌ）を加えた。得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この水溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、カラム：２２０ｇ；ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル；４０分）により精製した。溶出画分の最初の２／３を合わせ、溶媒を除去して残渣を得た。この残渣にアセトニトリル（約５ｍｌ）を加えた。ジアステレオマー（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸が白色固体として残った。この白色固体を濾過し、ＭｅＣＮ（３×０．５ｍＬ）で洗浄し、風乾して（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を白色固体として得た（１．９４ｇ）。濾液から溶媒を除去し、酢酸エチルを加えた。再び固体が沈殿し、濾過により溶媒を除去し、さらなる（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を白色固体として得た（２７４ｍｇ）。濾液を乾燥させて油性残渣を得た。この油性残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かし、ヘキサンを加え、溶媒をデカントして残渣を得た。この手順を数回繰り返し、さらなる固体（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（２５０ｍｇ）を得た。これら３バッチの目的生成物を合わせて（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸の最終バッチとした（２．４６ｇ、収率１７．％）。
【０２６７】
中間体例５
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
【化２７】
2014516917.tif 000030
【０２６８】
パートＡ：
（４Ｓ）−３−ヘキサノイル−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３０００ｍＬのＲＢフラスコに、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中、（４Ｓ）−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、０．５６４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３８７ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）を滴下した。撹拌を３０分間続けた。次に、塩化ヘキサノイル（７４．８ｇ、０．６２ｍｏｌ）を滴下し、反応をＴＬＣによりモニタリングした。ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）を加えることによりこの反応物を急冷し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。生成物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：２０）で溶出するフラッシュカラムにより精製し、標題化合物を得た（１１８ｇ、７６％）。LCMS: (M+H)+:  276.1。
【０２６９】
パートＢ：
（４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３０００ｍＬのＲＢフラスコに、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中、（４Ｓ）−３−ヘキサノイル−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３）（１１８ｇ、０．４２９ｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、ＴｉＣｌ４（５０ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ＤＩＰＥＡを滴下した。この混合物は暗赤色となり、０℃で１時間撹拌した。次に、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、トリオキサン（４６．３ｇ、０．５１５ｍｏｌ）を滴下した後、さらなるＤＣＭ（４０ｍＬ）中、ＴｉＣｌ４（５０ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣは、８０分後に反応が完了したことを示した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２００ｍＬ）により急冷し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（７００ｍＬ）、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機溶媒を除去し、標題化合物を黄色固体として得た（１４７ｇ、１１２％）。
【０２７０】
パートＣ：
（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン酸
２０００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ／水（４：１、７５０ｍＬ）中、（４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４）（８２ｇ、０．２６８ｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（１３０ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を滴下した後、水（１３０ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（２２．５８ｇ、０．５３７ｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、水溶液を酢酸エチルで洗浄した。次に、この水溶液をｐＨ約３．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（４２ｇ、１０７％）。LCMS: (2M+H)+: 313.2。
【０２７１】
パートＤ：
（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］ヘキサンアミド
３０００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ／水（４：１、１８００ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン酸（５）（７７ｇ、０．５２７ｍｏｌ）、次いで、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｇ、０．６３２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４．５に調整した。ＥＤＣＩ（２０２ｇ、１．０５ｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌し、その間、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによりこの混合物のｐＨを約４．５に維持した。次に、ＴＨＦを真空下で除去し、白色固体を濾取して標題化合物を粗混合物（１００ｇ）として得た。さらに、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するフラッシュカラムにより精製し、純粋な生成物を得た（５２ｇ、３９％）。LCMS: (M+H)+: 252.2。
【０２７２】
パートＥ：
（３Ｒ）−３−ブチル−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２−アゼチジノン
０℃にて、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］ヘキサンアミド（６）（５２ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（６０ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（４１．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。ＴＨＦを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で粉砕し(titurated)、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（５２．８ｇ、１１０％）。LCMS: (M+H)+: 234.2。
【０２７３】
パートＦ：
（２Ｒ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサン酸
０℃にて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１５００ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−ブチル−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２−アゼチジノン（７）（５２．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、水（３７５ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（１１．４ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め一晩撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。有機溶媒を真空下で除去し、水溶液をＤＣＭで洗浄し、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２．０まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。抽出液を乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（４０ｇ、６９％）。LCMS: (M+H)+: 252.2。
【０２７４】
パートＧ：
（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサン酸
０℃にて、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−カルバルデヒド（２６ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサン酸（８）（４０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。この反応混合物に０℃で水（４００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６ｇ）、およびＢｏｃ２Ｏ（４３．６ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。水性混合物をエーテルで洗浄した後、酢酸でｐＨ約２．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥させ、濃縮して標題化合物を得た（３６．８ｇ、８０％）。LCMS: (M+H)+: 280.2。
【０２７５】
パートＨ：
フッ化（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサン酸（９）（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．５３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（０．８６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を４時間撹拌し、ＴＬＣは反応の完了を示した。この反応混合物を１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．７ｇ、１００％）を赤色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δppm 0.86 (t, J＝6.7 Hz, 3 H), 1.16 - 1.38 (m, 4 H), 1.57 (m, 2 H), 3.03 (m, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 7.41 (m, 5H)。
【０２７６】
パートＩ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（９１．５２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．１５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ中、フッ化（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル（１０）（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（０．４８ｇ、３２％）。LCMS: (M+H)+: 512.0。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.79 (t, J=6.0 Hz, 3 H), 1.10 (m, 4 H), 1.40 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.25 - 3.69 (m, 1 H), 4.13 (m, 3 H), 4.56-4.93 (m, 2 H), 5.12 (s, 2H), 7.34 (m, 10 H), 7.74 (s, 0.3 H), 8.36 (s, 0.6 H)。
【０２７７】
中間体例６
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化２８】
2014516917.tif 000031
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５６ｍＬ）中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）（中間体例２参照）の溶液に、室温でＴＦＡ（５６ｍＬ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒およびＴＦＡを減圧下で除去し、生成物４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。MS: 115 ([M+H]。
【０２７８】
中間体例７
１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化２９】
2014516917.tif 000032
【０２７９】
パートＡ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−フルオロ−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＣＭ中、（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタン酸(Tetrahedron, 2001, 57(36), 7675-7683)（４．０ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．３８ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（２．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この溶液をクエン酸（２０ｍｌ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮し、粗生成物（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−フルオロ−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチルを黄色油状物として得（３．８ｇ、収率５７％）、これをそのまま次の工程で用いた。MS: 257([M-H]+)。
【０２８０】
パートＢ：
１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６２ｍｌ）中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．４４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（９．２５ｍｌ、５３．０ｍｍｏｌ）、次いで、１０ｍＬのＤＣＭ中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−フルオロ−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、酢酸（２．５ｍｌ、４４．１ｍｍｏｌ）、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。相に分け、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．７８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率５７％）を透明油状物として得た。MS: 353 ([M+H]+)。
【０２８１】
中間体例８
（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化３０】
2014516917.tif 000033
【０２８２】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
１００ｍｌの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１．９８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この有機溶液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、氷冷０．５Ｍ  ＬｉＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた水溶液を０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２．０まで酸性化した後、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、（３Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１．８４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率６６％）を泡沫固体として得た。
【０２８３】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
１００ｍｌの丸底フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１．８４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、次いで、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２０％、湿重）（２４．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、室温、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで（１時間）撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮し、（３Ｓ）−２−｛［（１、１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１．０３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、収率９１％）を灰白色固体として得た。
【０２８４】
パートＣ：
（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
５０ｍｌの丸底フラスコに、メタノール（１５ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（４３１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、次いで、二酢酸ヨードベンゼン（７７０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。有機溶媒を真空下で除去し、残渣を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に取った。この水性混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２．０まで酸性化し、その後、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率６４％）を透明油状物として得た。
【０２８５】
化合物例
実施例１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３１】
2014516917.tif 000034
【０２８６】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸が富化されたジアステレオマー混合物として）（２５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０５μｌ、２．３２５ｍｍｏｌ）および塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（０．０８７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。次に、残渣をトルエン（３ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を２−アミノ−３−メチルピリジン（６１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＡＰ（１１．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間１５分後、溶媒混合物を除去した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１７９ｍｇ（６１％）の標題化合物を白色固体として得た。LC/MS: (M+H)+: 628.5。
【０２８７】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（６ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（１７９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（７２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をバルーン圧下で１時間１５分水素化した後、濾過した。この混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（４４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率３７％）。LC/MS: (M+H)+: 404。
【０２８８】
以下の実施例２〜１８は、実施例１パートＡで得られた懸濁液を２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに示された化合物で処理すること以外は、実施例１で開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０２８９】
実施例２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３２】
2014516917.tif 000035
【０２９０】
２−アミノ−５，６−ジメチルピリジン（６８．２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）。LC/MS:  (M+H)+: 417.9。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 1.04 - 1.26 (m, 2 H) 1.32 - 1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H)1.69 - 1.99 (m, 4 H) 2.14 - 2.32 (m, 4 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.62 (m, 1 H) 2.80 - 3.01 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m,1 H) 3.51 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 (dt, J=9.35, 4.67 Hz, 1 H) 4.57 - 4.79 (m, 1 H)7.49 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H)。
【０２９１】
実施例３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−エチル−３−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３３】
2014516917.tif 000036
【０２９２】
２−アミノ−３−エチル−６−メチルピリジン（７８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 432.2。
【０２９３】
実施例４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３４】
2014516917.tif 000037
【０２９４】
４−アミノイソキノリン（９７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 440.9。
【０２９５】
実施例５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３５】
2014516917.tif 000038
【０２９６】
２−アミノ−６−エチルピリジン（８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 417.9。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.03 - 1.24 (m, 2 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.70 (m, 4 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 2.16 - 2.36 (m, 1 H) 2.55 (ddd, J=12.13, 6.32, 2.53 Hz, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 1 H) 3.15 -3.31 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 2 H) 3.96 (dt, J=9.41, 4.77 Hz, 1 H) 4.70 (t,J=7.83 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.79 - 7.97 (m, 2 H)。
【０２９７】
実施例６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−エチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３６】
2014516917.tif 000039
【０２９８】
２−アミノ−４−エチルピリジン（８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 417.9。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.70 (m, 4 H)1.70 - 2.00 (m, 4 H) 2.18 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 - 2.62 (m, 1 H) 2.82 - 3.01 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.51(dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.63 - 3.85 (m, 2 H) 3.95 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 4.59 - 4.82 (m, 1 H) 7.01 (dd,J=5.05, 1.52 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.17 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。
【０２９９】
実施例７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３７】
2014516917.tif 000040
【０３００】
２−アミノチアゾール（６９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 396.0。
【０３０１】
実施例８
（３Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３８】
2014516917.tif 000041
【０３０２】
２−アミノ−５−クロロピリジン（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 423.7。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.02 - 1.27 (m, 2 H) 1.29 - 1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.69 - 1.99 (m, 4 H) 2.16 - 2.35 (m, 1 H) 2.54 (ddd, J=12.06, 6.25, 2.40 Hz, 1 H) 2.79 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 -3.31 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.62 - 3.85 (m, 2 H) 3.95 (dt, J=9.41, 4.77 Hz, 1 H) 4.62 - 4.80 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.24 - 8.34 (m, 1 H)。
【０３０３】
実施例９
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化３９】
2014516917.tif 000042
【０３０４】
３−アミノイソキサゾール（５９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 380.4。
【０３０５】
実施例１０
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４０】
2014516917.tif 000043
【０３０６】
２−アミノ−５−フェニルピリジン（９２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+:  466.0。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.14 (dd, J=7.20, 3.92 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J=7.58, 5.56 Hz, 1 H) 1.46 - 1.65 (m, 4 H) 1.70 - 1.94 (m, 4 H) 2.14(qd, J=9.89, 7.45 Hz, 1 H) 2.52 (td, J=12.63, 6.32 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=10.23, 5.43 Hz, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.66 - 3.82 (m, 2 H) 4.43 - 4.67(m, 3 H) 7.33 (dd, J=7.07, 5.31 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.82 (td, J=7.71, 1.77 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=4.80 Hz, 1 H)。
【０３０７】
実施例１１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４１】
2014516917.tif 000044
【０３０８】
ｍ−アニシジン（７６ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 419.0。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.42 (dd, J=12.88, 5.81 Hz, 1 H) 1.48 - 1.69 (m,4 H) 1.77 (d, J=13.89 Hz, 2 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.12 - 2.29 (m, 1 H) 2.53 (br. s., 1 H) 2.91 (br. s., 1 H) 3.28(br. s., 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 1 H) 3.74 (br. s., 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.44 - 4.69 (m, 1 H) 6.69 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.29 (br. s., 1 H) 7.86 (s, 1 H)。
【０３０９】
実施例１２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４２】
2014516917.tif 000045
【０３１０】
４−フルオロアニリン（７４ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 407.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.00 - 1.27 (m, 2 H) 1.31 - 1.49 (m, 1 H) 1.49 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 2.03 (m, 2 H) 2.07 - 2.31 (m, 1 H) 2.54 (dd, J=5.68, 2.65 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 3.43 - 3.60 (m, 1 H) 3.69 - 3.83 (m, 1 H) 3.88 - 4.07 (m, 1 H) 4.46 - 4.72 (m, 1 H) 6.94 - 7.15 (m, 2H) 7.42 - 7.71 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H)。
【０３１１】
実施例１３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４３】
2014516917.tif 000046
【０３１２】
３−フルオロアニリン（９９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 407.1。
【０３１３】
実施例１４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４４】
2014516917.tif 000047
【０３１４】
２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（１４７ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 423.8。
【０３１５】
実施例１５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−フェニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４５】
2014516917.tif 000048
【０３１６】
実施例１パートＡと同様の方法を用いて製造された２つのバッチの中間体は、アニリン（２１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびアニリン（３５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）から製造された。これらのバッチを合わせ（７０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、実施例１パートＢと同様の方法に従って標題化合物を製造した。LC/MS: (M+H)+: 388.9。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.97 - 1.21 (m, 2 H) 1.37 - 1.65 (m, 5 H) 1.77 (t, J=7.58 Hz, 3H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.44 - 2.69 (m, 1 H) 2.94 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=13.77,3.92 Hz, 1 H) 3.69 - 3.98 (m, 1 H) 4.64 - 4.87 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.15 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.21 -7.33 (m, 2 H) 7.36 - 7.53 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H)。
【０３１７】
実施例１６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４６】
2014516917.tif 000049
【０３１８】
５−フルオロ−２−ピリジンアミン（７７ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 408.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.93 - 1.17 (m, 2 H) 1.28 (t, J=12.76 Hz, 1 H) 1.35 - 1.51 (m, 2 H) 1.56 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 1.63 (br. s., 1H) 1.80 (br. s., 2 H) 2.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.39 (br. s., 1 H) 2.75 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 3.51 - 3.75 (m, 2 H) 4.59 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=4.04Hz, 1 H) 7.75 (td, J=8.72, 3.03 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=9.09, 3.79 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 10.48 - 10.70 (m, 1 H)。
【０３１９】
実施例１７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４７】
2014516917.tif 000050
【０３２０】
２−アミノピリジン（５８．９ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 389.9。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.16 (dd, J=11.49, 6.95 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J=13.14, 5.81 Hz, 1 H) 1.49 - 1.67 (m, 4 H) 1.72 - 1.97 (m, 4 H)2.27 (td, J=4.80, 2.53 Hz, 1 H) 2.53 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 1 H) 2.83 - 3.00 (m, 1 H) 3.28 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 3.65 - 3.88 (m, 2 H) 4.72 (t, J=7.45Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=7.33, 5.05 Hz, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 1 H) 8.10 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=4.55 Hz, 1 H)。
【０３２１】
実施例１８
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４８】
2014516917.tif 000051
【０３２２】
３−アミノピリジン（５６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 389.8。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.24 (m, 2 H) 1.42 (dd, J=13.26, 5.43 Hz, 1 H) 1.48 - 1.68(m, 4 H) 1.68 - 1.98 (m, 4 H) 2.12 - 2.30 (m, 1 H) 2.41 - 2.68 (m, 1 H) 2.94 (dd, J=10.11, 6.57 Hz, 1 H) 3.21 -3.31 (m, 1 H) 3.52 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.68 - 3.83 (m, 2 H) 3.94 (dd, J=9.35, 4.80 Hz, 1 H) 4.62 (q,J=7.49 Hz, 1 H) 7.32 - 7.52 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.12 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.24 - 8.34 (m, 1 H) 8.69 - 8.82 (m,1 H)。
【０３２３】
以下の実施例１９〜２８は、実施例１パートＡで得られた懸濁液を２−アミノ−３−メチルピリジンの代わりに示された化合物で処理したこと、およびジアステレオマー混合物としての２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸の代わりに、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸）を単一のジアステレオマーとして用いたこと以外は、実施例１で開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０３２４】
実施例１９
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化４９】
2014516917.tif 000052
【０３２５】
３−アミノピリダジン（５４ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 390.9。
【０３２６】
実施例２０
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５０】
2014516917.tif 000053
【０３２７】
４−（トリフルオロメチル）アニリン（４５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 456.9。
【０３２８】
実施例２１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５１】
2014516917.tif 000054
【０３２９】
２−フルオロアニリン（３７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 407.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.16 (dd, J=12.51, 7.71 Hz, 2 H) 1.32 - 1.58 (m, 3 H) 1.62 (br. s.,2 H) 1.67 - 1.96 (m, 4 H) 2.21 - 2.42 (m, 1 H) 2.43 - 2.64 (m, 1 H) 2.91 (br. s., 1 H) 3.45 - 3.62 (m, 1 H) 3.67 -3.87 (m, 2 H) 3.88 - 4.11 (m, 1 H) 4.67 - 4.81 (m, 1 H) 7.01 - 7.28 (m, 3 H) 7.88 (s, 1 H) 7.96 - 8.11 (m, 1 H)。
【０３３０】
実施例２２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５２】
2014516917.tif 000055
【０３３１】
６−フルオロ−２−ピリジンアミン（２８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 408.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.16 (dd, J=12.51, 7.20 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J=7.71, 5.68 Hz, 1 H) 1.48 - 1.67 (m, 4 H) 1.71 - 1.96 (m, 4 H) 2.22(td, J=7.20, 3.28 Hz, 1 H) 2.54 (ddd, J=9.54, 6.63, 2.27 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=10.36, 6.57 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J=11.12, 5.05 Hz, 1 H) 3.76 (ddd,J=17.18, 7.45, 7.20 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=7.96, 2.40 Hz, 1 H) 7.88 (q, J=7.92 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.95 - 8.07 (m, 1 H)。
【０３３２】
実施例２３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５３】
2014516917.tif 000056
【０３３３】
４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（４６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 458.0。
【０３３４】
実施例２４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５４】
2014516917.tif 000057
【０３３５】
２−ピリジルエチルアミン（２９．２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 404.0。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.14 (dd, J=7.20, 3.92 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J=7.58, 5.56 Hz, 1 H) 1.46 - 1.65 (m, 4 H) 1.70 - 1.94 (m, 4 H) 2.14(qd, J=9.89, 7.45 Hz, 1 H) 2.52 (td, J=12.63, 6.32 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=10.23, 5.43 Hz, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.66 - 3.82 (m, 2 H) 4.43 - 4.67 (m, 3 H) 7.33 (dd, J=7.07, 5.31 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.82 (td, J=7.71, 1.77 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=4.80 Hz, 1 H)。
【０３３６】
実施例２５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５５】
2014516917.tif 000058
【０３３７】
２−アミノ−６−メチルピリジン（５２．６ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 404.3。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.20 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 1.07 - 1.30 (m, 1 H) 1.44 (dd, J=7.58, 5.56 Hz, 1 H) 1.49 - 1.68 (m, 4 H) 1.73 - 1.97(m, 4 H) 2.18 - 2.37 (m, J=4.89, 4.89, 4.74, 2.91 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.53 (ddd, J=6.19, 3.03, 2.91 Hz, 1 H) 2.91 (t, J=10.61 Hz, 1 H) 3.27 (dd,J=7.83, 2.78 Hz, 1 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 3.64 - 3.84 (m, 2 H) 4.69 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.81 -7.95 (m, 2 H)。
【０３３８】
実施例２６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５６】
2014516917.tif 000059
【０３３９】
２−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン（４９．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 458.2。
【０３４０】
実施例２７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５７】
2014516917.tif 000060
【０３４１】
４，６−ジメチル−２−ピリジンアミン（３９．８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 418.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.13 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 1.39 (dd, J=13.14, 6.06 Hz, 1 H) 1.45 - 1.64 (m, 4 H) 1.69 - 1.94 (m, 4 H) 2.22 (d,J=10.11 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.49 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 2.74 - 2.98 (m, 1 H) 3.14 - 3.28 (m, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.56 - 3.81 (m, 2 H) 4.66 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H)。
【０３４２】
実施例２８
５−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル
【化５８】
2014516917.tif 000061
【０３４３】
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（５９．３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 453.0。
【０３４４】
実施例２９
（３Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化５９】
2014516917.tif 000062
【０３４５】
パートＡ：
（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸が富化されたジアステレオマー混合物として）（３００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（１３３μｌ、１．６７４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。塩化メシル（５６μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を２−アミノ−６−クロロピリジン（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒混合物を除去した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、２６８ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ、７４％）の標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 648.3。
【０３４６】
パートＢ：
（３Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（８ｍｌ）中、（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（２６８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（８０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をバルーン圧下で１時間２０分水素化した後、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（５５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率３１％）。LC/MS: (M+H)+: 423.9。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.06 - 1.31 (m, 2 H) 1.31 - 1.47 (m, 1 H) 1.47 - 1.69 (m, 4 H)1.69 - 1.98 (m, 4 H) 2.11 - 2.37 (m, 1 H) 2.40 - 2.66 (m, 1 H) 2.79 - 3.01 (m, 1 H) 3.17 - 3.31 (m, 1 H) 3.51(dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.61 - 3.85 (m, 2 H) 3.95 (td, J=9.54, 4.93 Hz, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 7.14 (d,J=7.83 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H)。
【０３４７】
以下の実施例３０〜４２は、パートＡの混合物を２−アミノ−６−クロロピリジンの代わりに示された化合物で処理したこと以外は、実施例２９で開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０３４８】
実施例３０
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６０】
2014516917.tif 000063
【０３４９】
６−モルホリノピリジン−３−アミン（１２４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 474.8。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.01 - 1.28 (m, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 1 H) 1.50 - 1.69 (m, 4 H) 1.71 - 1.96 (m, 4 H) 2.05 - 2.34 (m, 1 H) 2.46 - 2.62 (m, 1 H) 2.78 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 1 H) 3.40 -3.63 (m, 5 H) 3.63 - 3.83 (m, 6 H) 3.94 (dd, J=9.22, 4.67 Hz, 1 H) 4.58 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=9.09 Hz,1 H) 7.79 - 7.98 (m, 2 H) 8.22 - 8.43 (m, 1 H)。
【０３５０】
実施例３１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６１】
2014516917.tif 000064
【０３５１】
５−アミノイソキノリン（９８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 439.9。
【０３５２】
実施例３２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１−イソキノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６２】
2014516917.tif 000065
【０３５３】
１−アミノイソキノリン（９８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 439.8。
【０３５４】
実施例３３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６３】
2014516917.tif 000066
【０３５５】
２−アミノキノリン（９７ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 439.8。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.02 - 1.28 (m, 2 H) 1.39 - 1.69 (m, 5 H) 1.71 - 2.00 (m, 4 H)2.20 - 2.46 (m, 1 H) 2.47 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 3.09 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=14.02, 4.42 Hz,1 H) 3.62 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 (td, J=9.47, 5.05 Hz, 1 H) 4.77 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 1 H) 7.70 (ddd,J=8.46, 6.95, 1.52 Hz, 1 H) 7.79 - 8.00 (m, 3 H) 8.13 - 8.41 (m, 2 H)。
【０３５６】
実施例３４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−３−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６４】
2014516917.tif 000067
【０３５７】
３−アミノキノリン（１９２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 439.9。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.01 - 1.30 (m, 2 H) 1.31 - 1.49 (m, 1 H) 1.49 - 1.71 (m, 4 H)1.71 - 2.01 (m, 4 H) 2.17 - 2.36 (m, 1 H) 2.52 - 2.70 (m, 1 H) 2.88 - 3.11 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=14.02, 4.42 Hz,1 H) 3.63 - 3.89 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 4.62 - 4.78 (m, 1 H) 7.44 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 - 8.02(m, 2 H) 8.53 - 8.76 (m, 1 H) 8.83 - 9.01 (m, 1 H)。
【０３５８】
実施例３５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６５】
2014516917.tif 000068
【０３５９】
前工程Ａ：
５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジンアミン
炉で乾燥させたシュランク管にＰｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．９１２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、粉末無水Ｋ３ＰＯ４（１．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン（０．５１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を投入した。
【０３６０】
この管にラバーセプタムで蓋をし、排気し、Ｎ２を再充填した。この混合物にシリンジでｎ−ブタノール（８ｍＬ）を加えた。次に、このセプタムをテフロンねじ込みキャップに替え、シュランク管を密閉した。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物を得た（６７０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、８４％）。
【０３６１】
パートＡにおいて混合物を処理するために２−アミノ−６−クロロピリジンの代わりに５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジンアミン（２０９ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２９パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。LC/MS: (M+H)+: 496.1。
【０３６２】
実施例３６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６６】
2014516917.tif 000069
【０３６３】
前工程Ａ：
５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジンアミン
炉で乾燥させたシュランク管にＰｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．９１２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、粉末無水Ｋ３ＰＯ４（１．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン（０．５１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を投入した。
【０３６４】
この管にラバーセプタムで蓋をし、排気し、Ｎ２を再充填した。この混合物にシリンジでｎ−ブタノール（８ｍＬ）を加えた。次に、このセプタムをテフロンねじ込みキャップに替え、シュランク管を密閉した。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物を得た（５３８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、６７％）。
【０３６５】
パートＡにおいて混合物を処理するために２−アミノ−６−クロロピリジンの代わりに５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジンアミン（２０９ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２９パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 496.1。
【０３６６】
実施例３７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６７】
2014516917.tif 000070
【０３６７】
５−アミノキノリン（１５０ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 439.9。
【０３６８】
実施例３８
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６８】
2014516917.tif 000071
【０３６９】
前工程Ａ：
６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンアミン
６−クロロ−２−ピリジンアミン（１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）をモルホリン（６．８０ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）に溶かし、マイクロ波リアクターにて２２５℃で６０分間加熱した（約４００Ｗ；５ミリバール）。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取った。白色固体を濾過した後、粗生成物を濃縮し、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１ｇ（５．５８ｍｍｏｌ、７２％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。LC/MS: (M+H)+: 179.9。
【０３７０】
パートＡにおいて混合物を処理するために２−アミノ−６−クロロピリジンの代わりに６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンアミン（１７３ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２９パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 475.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.27 (m, 2 H) 1.38 - 1.46 (m, 1 H) 1.47 - 1.68 (m, 4 H)1.69 - 1.99 (m, 4 H) 2.13 - 2.35 (m, 1 H) 2.41 - 2.64 (m, 1 H) 2.77 - 3.01 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.58 -3.75 (m, 1 H) 3.96 (dt, J=9.47, 4.86 Hz, 1 H) 4.60 - 4.81 (m, 1 H) 6.52 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.83 Hz,1 H) 7.54 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H)。
【０３７１】
実施例３９
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化６９】
2014516917.tif 000072
【０３７２】
５−アミノキノリン（１５０ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）LC/MS: (M+H)+: 443.9。
【０３７３】
実施例４０
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−８−キノリニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７０】
2014516917.tif 000073
【０３７４】
８−アミノキノリン（１９２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 439.9。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.30 (m, 2 H) 1.36 - 1.65 (m, 5 H) 1.74 (ddd, J=11.87, 7.71, 4.42 Hz, 1 H) 1.79 - 2.09 (m, 3 H) 2.22 - 2.51 (m, 1 H) 2.51 - 2.71 (m, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 1 H) 3.56 (dd,J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.83 (td, J=13.77, 10.11 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.72, 4.42 Hz, 1 H) 7.46 - 7.75 (m, 3 H)7.91 (s, 1 H) 8.20 - 8.43 (m, 1 H) 8.69 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=4.17, 1.64 Hz, 1 H)。
【０３７５】
実施例４１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７１】
2014516917.tif 000074
【０３７６】
前工程Ａ：
５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンアミン
炉で乾燥させたシュランク管にＰｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（０．８４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、粉末無水Ｋ３ＰＯ４（１．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン（０．５１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を投入した。
【０３７７】
この管にラバーセプタムで蓋をし、排気し、Ｎ２を再充填した。この混合物にシリンジでｎ−ブタノール（８ｍＬ）を加えた。次に、このセプタムをテフロンねじ込みキャップに替え、シュランク管を密閉した。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物を得た（５９４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、７９％）。
【０３７８】
パートＡにおいてジクロロメタンの代わりにＤＭＦを用い、かつ、２−アミノ−６−クロロピリジンの代わりに５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンアミン（１０５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２９パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 483.9。
【０３７９】
実施例４２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−イル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７２】
2014516917.tif 000075
【０３８０】
前工程Ａ：
６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−アミン
４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−アミン（ＷＯ２００６０８１１７９  Ａ１において製造された通り）（３７２ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。炭酸水素ナトリウム（２４６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、次いで、１０％パラジウム炭素（３１２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、バルーン圧下で１時間水素化した。１時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、１５５ｍｇ（０．８８５ｍｍｏｌ、６０％）の標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 4.05 (s, 3 H) 6.90 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.38 (br. s., 1 H) 8.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H)。
【０３８１】
パートＡにおいてジクロロメタンの代わりにＤＭＦを用い、２−アミノ−６−クロロピリジンの代わりに６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−アミン（６５．２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を用い、かつ、ジアステレオマー混合物としての２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸の代わりに（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸）を単一のジアステレオマーとして用いたこと以外は、実施例２９パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 470.8。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.20 (br. s., 2 H) 1.30 (br. s., 1 H) 1.37 - 1.53 (m, 1 H) 1.53 -1.73 (m, 4 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.86 - 2.10 (m, 3 H) 2.25 (br. s., 1 H) 2.60 (br. s., 1 H) 3.01 (br. s., 1 H) 3.54 (d,J=10.61 Hz, 1 H) 3.78 - 3.95 (m, 1 H) 4.71 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=14.27, 8.97 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 1 H) 8.01(dd, J=17.68, 8.84 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.65 - 8.88 (m, 1 H)。
【０３８２】
実施例４３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７３】
2014516917.tif 000076
【０３８３】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
ジクロロメタン（７ｍｌ）中、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（６００ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（３７４μｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。塩化メシル（１１２μＬ、１．４５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物を２−アミノ−５−フルオロピリジン（１６３ｍｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒混合物を除去した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１０１ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ、１４％）の標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 632.2。
【０３８４】
パートＢ：
２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
０℃に冷却したＤＣＭ（４ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（１０１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７７重量％）を加え、１６時間撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより急冷し、ジクロロメタン中に抽出した。有機溶媒を除去して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに用い、１０４ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ、１００％）の標題化合物を泡沫として得た。LC/MS: (M+H)+: 648.2。
【０３８５】
パートＣ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（４ｍｌ）中、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（１０４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をバルーン圧下で１時間水素化した後、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率１８％）。LC/MS: (M+H)+: 423.8。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.00 - 1.27 (m, 2 H) 1.39 - 1.69 (m, 5 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H)2.25 - 2.45 (m, 1 H) 2.45 - 2.64 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.18 - 3.30 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=14.02, 4.42 Hz,1 H) 3.74 - 3.88 (m, 1 H) 3.98 (td, J=9.28, 4.93 Hz, 1 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 7.37 - 7.54 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.37 - 8.60 (m, 2 H)。
【０３８６】
実施例４４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７４】
2014516917.tif 000077
【０３８７】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
バッチ１：
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（２５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（１５６μｌ、１．９５３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。塩化メシル（４０μＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、この混合物を６−アミノ−３−ピコリン（６０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒混合物を除去した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、９４ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ、３２％）の標題化合物を得た。
【０３８８】
バッチ２：
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中、２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（２９０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７０μｌ、２．７ｍｍｏｌ）および塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（０．１０１ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。次に、残渣をトルエン（３ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を６−アミノ−３−ピコリン（６４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＡＰ（１３．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、溶媒混合物を除去した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、４８ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ、１４％）の標題化合物を白色固体として得た。LC/MS: (M+H)+: 628.5。
【０３８９】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（６ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（パートＡバッチ１および２から得られたものを合わせた、１４２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（７０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をバルーン圧下で１時間３０分水素化した後、濾過した。この混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（６８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率７５％）。LC/MS: (M+H)+: 404.0。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.06 - 1.26 (m, 2 H) 1.35 - 1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.69 - 1.99 (m, 4 H) 2.17 - 2.31 (m, 3 H) 2.45 - 2.64 (m, 1 H) 2.80 - 3.01 (m, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.51(dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.66 - 3.84 (m, 2 H) 3.95 (dt, J=9.35, 4.67 Hz, 1 H) 4.70 (td, J=7.96, 4.04 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.08, 2.02 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。
【０３９０】
実施例４５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７５】
2014516917.tif 000078
【０３９１】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１７６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（５２μｌ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。塩化メシル（２７μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した後、２−アミノピリジンＮ−オキシド（３６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温めた。２時間後、反応混合を濃縮し、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１０５ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ、５１％）の標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 629.8。
【０３９２】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（１０ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（１０５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１７．７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をバルーン圧下で７２時間水素化した後、濾過した。この混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率５２％）。LC/MS: (M+H)+: 06.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.07 - 1.28 (m, 3 H) 1.39 - 1.69 (m, 5 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H)1.84 - 2.02 (m, 2 H) 2.29 - 2.46 (m, 1 H) 2.46 - 2.64 (m, 1 H) 2.84 - 3.00 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.46 -3.61 (m, 1 H) 3.76 - 3.90 (m, 1 H) 3.93 - 4.14 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 7.10 - 7.34 (m, 1 H) 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.34 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.49 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H)。
【０３９３】
以下の実施例４６〜４９は、パートＡの混合物に２−アミノピリジンＮ−オキシドの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例４５に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０３９４】
実施例４６
６−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジンカルボン酸メチル
【化７６】
2014516917.tif 000079
【０３９５】
６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸メチル（４３．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 447.9。
【０３９６】
実施例４７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７７】
2014516917.tif 000080
【０３９７】
５−メチル−３−イソキサゾールアミン（２９．９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）。LC/MS: (M+H)+: 394.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.27 (m, 2 H) 1.41 (dd, J=7.71, 5.43 Hz, 1 H) 1.52 - 1.69 (m, 4 H) 1.70 - 1.95 (m, 4 H) 2.10 - 2.31 (m,J=7.23, 4.78, 4.78, 2.65 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=10.11, 6.57 Hz, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.62 - 3.84 (m, 2 H) 4.61 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H)。
【０３９８】
実施例４８
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７８】
2014516917.tif 000081
【０３９９】
実施例４８は、パートＡの混合物に２−アミノピリジンＮ−オキシドの代わりに３−アミノ−２−フルオロピリジンを加えたこと、およびパートＢにおいてパラジウム炭素の代わりに水酸化パラジウム炭素を用いたこと以外は、実施例４５に開示されたものと同様の方法に従って製造した。LC/MS: (M+H)+: 408.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.16 (dd, J=12.13, 7.07 Hz, 2 H) 1.39 - 1.47 (m, 1 H) 1.48 - 1.67 (m, 4 H) 1.71 - 1.96 (m, 4 H) 2.20 - 2.40 (m,1 H) 2.44 - 2.64 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=10.36, 6.57 Hz, 1 H) 3.26 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 3.65 - 3.86 (m, 2 H) 4.75 (td, J=7.96, 3.54 Hz, 1 H) 7.30 (dd,J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=17.68, 1.52 Hz, 1 H)。
【０４００】
実施例４９
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化７９】
2014516917.tif 000082
【０４０１】
前工程Ａ：
４−ピリミジンアミン１−オキシド
撹拌子を備えたｒｂフラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中、４−アミノピリミジン（４６２ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を投入した。これにｍ−ＣＰＢＡ（１１９８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物を濃縮し、８０：２０：１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカパッドを通して洗浄することにより精製し、３５０ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ、６５％）の標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 111.8。
【０４０２】
パートＡの混合物を処理するために２−アミノピリジンＮ−オキシドの代わりに４−ピリミジンアミン１−オキシド（１２４ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例４５パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。LC/MS: (M+H)+: 407.3。
【０４０３】
実施例５０
（３Ｓ）−Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８０】
2014516917.tif 000083
【０４０４】
パートＡ：
（３Ｓ）−３−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
アセトニトリル（１．８７ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１０３．１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−アミン（５６．６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（４６．４μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ＤＭＴＭＭ（６９．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３日間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、次いで、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＲＰＬＣ（水中２０％〜９０％ＭｅＣＮ、８分の勾配）により精製し、所望の画分を合わせ、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）と共沸させ、（３Ｓ）−３−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（８７．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を淡黄色油状物として得た。LC/MS: (M+H)+: 654.5。テトラフルオロホウ酸ＤＭＴＭＭの参考文献：Raw, S. A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 946
【０４０５】
パートＢ：
（３Ｓ）−Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（２．７ｍｌ）中、（３Ｓ）−３−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（８７．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素、５０％水（１８．７３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をバルーン圧下で３時間水素化した後、０．２μｍ  ＰＴＦＥ膜で濾過した。この溶液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と共沸させた。残渣をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで粉砕し、固体を真空濾過により回収し、（３Ｓ）−Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド（４３．２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。LC/MS: (M+H)+: 430.1。
【０４０６】
実施例５１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８１】
2014516917.tif 000084
【０４０７】
パートＡ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
１Ｌのｒｂフラスコに、トルエン（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、ｔ−ブチルアクリレート（１１．３３ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を投入した。Ｎ２下でこれに添加漏斗を介してＴＭＳ−ジアゾメタン（５０．５ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下した。この反応混合物を２５℃で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。この溶液に３０ｍＬのジクロロメタンに溶かしたＴＦＡ（７．２１ｍＬ、９４ｍｍｏＬ）を、添加漏斗を介して加えた。添加が完了した後、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより中和し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：１２０ｇ、ヘキサン中０〜３８％酢酸エチル、３４分）により精製した。溶媒を減圧下で除去し、８ｇ（４７ｍｍｏｌ、６０％）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを淡黄色油状物として得た。LC-MS (ES) m/e 171.1 (M + H)+。
【０４０８】
パートＢ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチル）
Ｂｏｃ無水物（１８．２７ｍＬ、７８．６７ｍｍｏｌ）および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（７１ｍＬ）に溶かした。この混合物にＴＥＡ（１３．１０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。この反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１×５００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム３００ｇ：ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により精製し、８．８９ｇ（３２．９ｍｍｏｌ、７０％）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチル）を淡黄色油状物として得た。LC-MS (ES) m/e 271.2 (M + H)+。
【０４０９】
パートＣ：
ピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチル）（８．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を氷水浴中で冷却した。Ｎ２下、この反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル（２０８ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１４０ｍＬ）で希釈した。粗生成物を酢酸エチル溶液中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７ｇ（２５．７ｍｍｏｌ、８２％）のピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物として得た。LC-MS (ES) m/e 273.3 (M + H)+。
【０４１０】
パートＤ：
２−メチル−１，５−ピラゾリジンジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（８０ｍＬ）に溶かしたピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（２．２２４ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．７１ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（８ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で適当な時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４ｇ（１３．９７ｍｍｏｌ、収率５４．３％）の２−メチル−１，５−ピラゾリジンジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を淡黄色油状物として得た。LC-MS (ES) m/e 287.1 (M + H)+。
【０４１１】
パートＥ：
１−メチル−３−ピラゾリジンカルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）に溶かした２−メチル−１，５−ピラゾリジンジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）の溶液に、ＴＦＡ（３０．７ｍＬ、３９８ｍｍｏｌ）および水（３．５９ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応が完了したと思われたところで、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、ＴＦＡおよび水を除去するために、これをトルエン（５０ｍＬ×３）から共沸させた。粗生成物を無色の油状物として得（ＴＦＡ塩に基づく収率９７％）、これをそのまま次の工程で用いた。LC-MS (ES) m/e 130.9 (M + H)+。
【０４１２】
パートＦ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボン酸
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（３．１４ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１−メチル−３−ピラゾリジンカルボン酸（１．７２７ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．２３ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ、次いで、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：８０：２０で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて淡黄色残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ、１０分、Ｈ２Ｏ中３０〜９５％ＭｅＣＮ、４５ｍｌ／分）により精製し、１．１ｇ（２．６３ｍｍｏｌ、２６％）の（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボン酸を白色固体として得た。
【０４１３】
パートＧ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−メチル−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
１．０ｍｌのＤＭＦ中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（３８．２μｌ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（２４．２６μｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次に、さらに１．０ｍｌのＤＭＦに溶かした４−アミノピリミジン（３４．２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−メチル−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド（９５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、８０％）を白色泡沫固体として得た。LC-MS (ES) m/e 495.3 (M + H)+。
【０４１４】
パートＨ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−メチル−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶かした。この混合物に水酸化パラジウム炭素（３４．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を脱気し、１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによりし、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を白色泡沫固体として得た。LC-MS (ES) m/e 405.3 (M + H)+。
【０４１５】
実施例５２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８２】
2014516917.tif 000085
【０４１６】
パートＡ：
１．０ｍｌのＤＭＦ中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（３８．２μｌ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（２４．２６μｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、その後、さらに１．０ｍｌのＤＭＦに溶かした５−フルオロ−２−ピリジンアミン（４０．３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド（８４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を白色固体として得た。LC-MS (ES) m/e 512.3 (M + H)+。
【０４１７】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド（８４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をメタノール（９．６６ｍｌ）に溶かした。この混合物に２０％水酸化パラジウム炭素（２３．０６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を白色泡沫固体として得た。LC-MS (ES) m/e 422.1 (M + H)+。
【０４１８】
以下の実施例５３〜５７は、パートＡの溶液に５−フルオロ−２−ピリジンアミンの代わりに示された化合物（必要であれば、１．０ｍｌのＤＭＦに溶かす）を加えたこと以外は、実施例５２に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０４１９】
実施例５３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−２−ピラジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８３】
2014516917.tif 000086
【０４２０】
２−アミノピラジン（３４．２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）。LC-MS (ES) m/e 405.3 (M + H)+。
【０４２１】
実施例５４：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８４】
2014516917.tif 000087
【０４２２】
２−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン（６７．４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）。LC-MS (ES) m/e 435.3 (M + H)+。
【０４２３】
実施例５５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８５】
2014516917.tif 000088
【０４２４】
６−（メチルオキシ）−２−ピラジンアミン（６７．４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）。LC-MS (ES) m/e 435.4 (M + H)+。
【０４２５】
実施例５６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８６】
2014516917.tif 000089
【０４２６】
６−フルオロ−２−ピリジンアミン（６０．４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）。LC-MS (ES) m/e 422.1 (M + H)+。
【０４２７】
実施例５７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−メチル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８７】
2014516917.tif 000090
【０４２８】
３−フルオロ−４−ピリジンアミン（６０．４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）。LC-MS (ES) m/e 422.0 (M + H)+。
【０４２９】
実施例５８
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８８】
2014516917.tif 000091
【０４３０】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
アセトニトリル（５．９４ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）および４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（１４１ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（４７．４μｌ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物に３−（メチルオキシ）−２−ピラジンアミン（６７．４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、ブラインで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して残渣を得、これをＤＭＦ（３．７５ｍｌ）に溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド（９６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。LC-MS (ES) m/e 525.5 (M + H)+。
【０４３１】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド（９６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶かした。この混合物に２０％水酸化パラジウム炭素（２６．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、１気圧のＨ２下に置いた。１時間後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を白色泡沫固体として得た。LC-MS (ES) m/e 435.4 (M + H)+。
【０４３２】
実施例５９
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化８９】
2014516917.tif 000092
【０４３３】
方法Ａ：
パートＡ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
撹拌子を備え、窒素下、トルエン（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）を投入した丸底フラスコに、２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（１０．２５ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＭＳ−ジアゾメタン（４２．０ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応溶媒および過剰なＴＭＳ−ジアゾメタンを真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（６．２６ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でで急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色油状物として得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２０ｇカラム、ヘキサン／酢酸エチル０〜３０％、６０分）により精製し、目的生成物４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９．７ｇ、収率８１％）を黄色油状物として得た。
【０４３４】
パートＢ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）
ジクロロメタン（８６ｍｌ）中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９．７ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（１４．９３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５．８９ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４日間撹拌した。次に、この反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、カラム：２２０ｇ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、６０分）により精製し、目的生成物を淡黄色油状物として得た。
【０４３５】
パートＣ：
ピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
４，５−ジヒドロピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６９．２ｍｌ）に溶かし、この溶液を水浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．８８ｇ、９４ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ加えた。反応物を２５℃で５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、この溶液にＮａ２ＣＯ３（飽和）（１００ｍＬ）を注意深く加えた。層に分け、水性溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物ピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７４ｇ）を淡黄色油状物として得、これを次の工程でそのまま用いた。
【０４３６】
パートＤ：
ピラゾリジン−１，２，３−トリカルボン酸１−ベンジル２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
０℃にて、アセトニトリル（１３７ｍｌ）中、クロロギ酸ベンジル（１２．０ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）および粗ピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７４ｇ、推定４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温まで温め、４．５時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、カラム：２２０ｇ；ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル；６０分）により精製し、目的生成物ピラゾリジン−１，２，３−トリカルボン酸１−ベンジル２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．１５ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
【０４３７】
パートＥ：
１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
Ｎ２下、室温で、ピラゾリジン−１，２，３−トリカルボン酸１−ベンジル２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．１５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６８．６ｍｌ）に溶かした。次に、ＴＦＡ（８０ｍｌ、１０４５ｍｍｏｌ）および水（９．４１ｍｌ、５２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を２５℃で２日間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を得た（８．７２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０４３８】
パートＦ：
フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル
室温にて、ジクロロメタン（３４８ｍｌ）中、ピリジン（６．４ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（ＷＯ２００９０６１８７９）（２２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（１０．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。この反応溶液にジクロロメタン（３００ｍＬ）、次いで、１０００ｍＬの５％クエン酸を加え、この混合物を濾過した。固体をＤＣＭ（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、カラム：２２０ｇ；ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル；５０分）により精製し、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（１４．３２ｇ、収率６４．７％）を無色の油状物として得た。
【０４３９】
パートＧ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
ジクロロメタン（８５ｍｌ）中、１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（８．６５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（８．１８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、次いで、ヒューニッヒ塩基（２３．２ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸（６ｍｌ）を加えた。得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この水溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、カラム：２２０ｇ；ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル；４０分）により精製した。溶出画分の最初の２／３を合わせ、溶媒を除去した残渣を得た。この残渣にアセトニトリル（約５ｍｌ）を加えた。ジアステレオマー（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸が白色固体として残った。この白色固体を濾過し、ＭｅＣＮ（３×０．５ｍＬ）で洗浄し、風乾して（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を白色固体として得た（１．９４ｇ）。これらの濾液から溶媒を除去し、酢酸エチルを加えた。固体が再び沈殿し、濾過により溶媒を除去し、さらなる（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を白色固体として得た（２７４ｍｇ）。濾液を乾燥させて油性残渣を得た。この油性残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かし、ヘキサンを加え、溶媒をデカントして残渣を得た。この手順を数回繰り返し、さらなる固体（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を得た（２５０ｍｇ）。これら３つのバッチの目的生成物を合わせて（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸の最終バッチとした（２．４６ｇ、収率１７．％）。
【０４４０】
パートＨ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（４−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５．９ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１．２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（０．５３ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（０．１８ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その後、４−ピリミジンアミン（０．２５５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（４−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを得た（１．２１ｇ、収率８８％）。
【０４４１】
パートＩ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（１０９ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（４−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（１．２１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒(Pearlman's catalyst)（０．２７６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、２５℃で１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（５５４ｍｇ、収率７０％）。
【０４４２】
方法Ｂ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（４−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
ジクロロメタン（５０．８ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（１．７８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物に４−ピリミジンアミン（８４９ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１．５時間撹拌を続けた。この反応溶液を濾過して未反応の４−ピリミジンアミンを除去し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルとアセトニトリルの混合溶液に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ；カラム：２２０ｇ；ヘキサン中０〜８５％酢酸エチル；６０分）により精製した。溶媒を減圧下で除去し、目的生成物（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（４−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを得た（４．２２ｇ、収率９２％）。(ES+) m/z 615.2(MH＋)。
【０４４３】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（３８１ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（４−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（４．２２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（９６４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、２５℃で１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して粗残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミドを泡沫固体として得た（１．８ｇ、収率６７％）。この材料をアセトニトリル（２×５ｍＬ）に溶かして蒸発させ、白色固体を得た。MS (ES+) m/z 391.2 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.06 - 1.23 (m, 2 H) 1.34 - 1.47 (m, 1 H) 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 1.69 - 1.97 (m, 4 H) 2.15 - 2.29 (m, 1 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.59 - 3.85 (m, 1 H) 3.94 (dt, J=9.41, 4.77 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 8.17 (dd, J=6.06, 1.26 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.60 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.82 (s, 1 H)。
【０４４４】
以下の実施例６０〜８２は、パートＡの反応混合物に４−ピリミジンアミンの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例５９方法Ｂに開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０４４５】
実施例６０
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピラジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９０】
2014516917.tif 000093
【０４４６】
２−ピラジンアミン（５８．４ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）。MS(ES+) m/z 391.3(MH+)。
【０４４７】
実施例６１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９１】
2014516917.tif 000094
【０４４８】
４−ピリジンアミン（３８．５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 390.3 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.98 (m, 4 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 - 3.93 (m, 3 H) 4.59 (q, J=7.75 Hz, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.26 (s, 0.3 H) 8.38 (d, J=5.05 Hz, 2 H)。
【０４４９】
実施例６２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９２】
2014516917.tif 000095
【０４５０】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジンアミン（６５．５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 455.7 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.21 (m, 2 H) 1.36 - 1.66 (m, 5 H) 1.68 - 1.97 (m, 4 H) 2.17 - 2.32 (m, 1 H) 2.47 - 2.62 (m, 1 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.63 - 3.85 (m, 1 H) 3.95 (tt, J=9.51, 4.89 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.81 - 7.91 (m, 2.7 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.27 (s, 0.3 H) 8.50 (s, 1 H)。
【０４５１】
実施例６３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９３】
2014516917.tif 000096
【０４５２】
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジンアミン（６５．５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 455.7 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.03 - 1.23 (m, 2 H) 1.36 - 1.66 (m, 5 H) 1.68 - 1.98 (m, 4 H) 2.17 - 2.32 (m, 1 H) 2.47 - 2.62 (m, 1 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.59 - 3.85 (m, 1 H) 3.95 (tt, J=9.51, 4.89 Hz, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.87 (s, 0.7 H) 7.98 (dd, J=9.09, 2.78 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.22 - 8.32 (m, 1.3 H) 8.54 (d, J=2.53 Hz, 1 H)。
【０４５３】
実施例６４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９４】
2014516917.tif 000097
【０４５４】
３−フルオロ−４−ピリジンアミン（４１．７ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 408.0 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.02 - 1.22 (m, 2 H) 1.36 - 1.66 (m, 5 H) 1.67 - 1.95 (m, 4 H) 2.25 - 2.41 (m, 1 H) 2.42 - 2.54 (m, 1 H) 2.83 - 2.99 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 1 H) 3.96 (tt, J=9.57, 4.96 Hz, 1 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 7.87 (s, 0.7 H) 8.06 - 8.29 (m, 1.3 H) 8.32 - 8.38 (m, 1 H) 8.41 (d, J=2.78 Hz, 1 H)。
【０４５５】
実施例６５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−キノリニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９５】
2014516917.tif 000098
【０４５６】
（２−キノリニルメチル）アミン（８０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）。MS(ES+) m/z 453.8(MH+)。
【０４５７】
実施例６６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−５−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９６】
2014516917.tif 000099
【０４５８】
５−ピリミジンアミン（３８．９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 391.2(MH+)。
【０４５９】
実施例６７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９７】
2014516917.tif 000100
【０４６０】
６−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン（３８．４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 420.8(MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.22 (m, 2 H) 1.40 (dd, J=12.63, 6.57 Hz, 1 H) 1.46 - 1.66 (m, 4 H) 1.66 - 1.96 (m, 4 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 2.42 - 2.57 (m, 1 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.59 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 4.00 (m, 4 H) 4.62 - 4.74 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.44 (s, 1 H)。
【０４６１】
実施例６８
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９８】
2014516917.tif 000101
【０４６２】
４−メチル−２−ピリジンアミン（３０．２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 404.0 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.14 (dd, J=11.75, 6.95 Hz, 2 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H) 1.46 - 1.67 (m, 4 H) 1.68 - 1.96 (m, 4 H) 2.16 - 2.29 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.42 - 2.59 (m, 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=13.89, 4.29 Hz, 1 H) 3.58 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 4.01 (m, J=9.13, 4.93, 4.59, 4.59 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 7.92 (s, 1 H) 8.12 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3H)。
【０４６３】
実施例６９
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化９９】
2014516917.tif 000102
【０４６４】
７−メチル−７Ｈ−プリン−６−アミン（４５．８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 444.9(MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.23 (m, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 2.25 - 2.39 (m, 1 H) 2.48 - 2.65 (m, 1 H) 2.87 - 3.05 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.67 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 4.76 - 4.86 (m, 1 H) 7.88 (s, 0.7 H) 8.27 (s, 0.3 H) 8.49 (s, 1 H) 8.53 - 8.63 (m, 1 H)。
【０４６５】
実施例７０
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１００】
2014516917.tif 000103
【０４６６】
前工程Ａ：
２−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン
メタノール（２．９ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（１５０ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１８８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇマイクロ波にて４０分間１００℃に加熱した。粗生成物混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン（７３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。MS(ES+) m/z 126.0(MH+)。
【０４６７】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりに２−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン（３４．９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 421.2(MH+)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.15 (dd, J=12.51, 7.20 Hz, 2 H) 1.32 - 1.45 (m, 1 H) 1.47 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.97 (m, 4 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.84 - 3.00 (m, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.58 - 3.84 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.69 (q, J=7.49 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.37 (d, J=5.81 Hz, 1 H)。
【０４６８】
実施例７１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０１】
2014516917.tif 000104
【０４６９】
前工程Ａ：
５−フルオロ−４−ピリミジンアミン
メタノール（５８０μｌ）中、４−クロロ−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（３．３ｍｌ、４５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で３０分間１１０℃に加熱した。この反応物を濾過し、固体を乾燥させ、５−フルオロ−４−ピリミジンアミン（１００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 114.1(MH+)。
【０４７０】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりに５−フルオロ−４−ピリミジンアミン（４７．３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 409.1(MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.97 (m, 4 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.49 - 2.63 (m, 1 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.58 - 3.85 (m, 1 H) 3.95 (tt, J=9.47, 4.93 Hz, 1 H) 4.78 - 4.86 (m, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.63 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.02 Hz, 1 H)。
【０４７１】
実施例７２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−キノリニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０２】
2014516917.tif 000105
【０４７２】
（３−キノリニルメチル）アミン（５８．９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 453.9(MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 (m, J=15.44, 15.44, 11.94, 7.89, 7.89 Hz, 2 H) 1.31 - 1.57 (m, 5 H) 1.59 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 - 1.84 (m, 3 H) 2.05 - 2.18 (m, 1 H) 2.49 (m, J=12.32, 8.27, 6.13, 6.13 Hz, 1 H) 2.75 - 2.93 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 3.94 (m, 2 H) 4.47 - 4.62 (m, 2 H) 4.62 - 4.72 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 1 H) 7.82 - 7.91 (m, 0.7 H) 7.94 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.20 - 8.24 (m, 0.3 H)  8.28 - 8.37 (m, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H)。
【０４７３】
実施例７３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピラジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０３】
2014516917.tif 000106
【０４７４】
５−メチル−２−ピラジンアミン（４５．７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 405.1(MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.24 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.97 (m, 4 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 1 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.58 - 3.84 (m, 1 H) 3.93 (tt, J=9.47, 5.05 Hz, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.26 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。
【０４７５】
実施例７４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０４】
2014516917.tif 000107
【０４７６】
前工程Ａ：
６−（メチルオキシ）−２−ピラジンアミン
メタノール（３．９ｍｌ）中、６−クロロ−２−ピラジンアミン（２００ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で６０分間１３０℃に加熱した。粗生成物混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、６−（メチルオキシ）−２−ピラジンアミンを得た（１５４ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ、収率８０％）。MS (ES+) m/z 125.8(MH+)。
【０４７７】
パートＡの反応混合物を加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりに６−（メチルオキシ）−２−ピラジンアミン（５２．４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 420.9 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.07 - 1.24 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.47 - 1.68 (m, 4 H) 1.70 - 1.97 (m, 4 H) 2.14 - 2.29 (m, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.61 - 3.81 (m, 1 H) 3.86 - 4.01 (m, 4 H) 4.72 (q, J=7.49 Hz, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 8.26 (s, 0.3 H) 8.89 (s, 1 H)。
【０４７８】
実施例７５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−２−ピラジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０５】
2014516917.tif 000108
【０４７９】
前工程Ａ：
３−（メチルオキシ）−２−ピラジンアミン
メタノール（３．９ｍｌ）中、３−クロロ−２−ピラジンアミン（２００ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で６０分間１３０℃に加熱した。粗生成物混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−（メチルオキシ）−２−ピラジンアミンを得た（１１３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、収率５９％）。MS (ES+) m/z 125.8 (MH+)。
【０４８０】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりに３−（メチルオキシ）−２−ピラジンアミン（５２．４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 420.8 (MH+)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.21 (m, 2 H) 1.36 - 1.63 (m, 5 H) 1.70 - 1.91 (m, 4 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 2.82 - 2.98 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 1 H) 3.96 (td, J=9.47, 4.80 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 4.79 - 4.87 (m, 1 H) 7.79 - 7.94 (m, 2.7 H) 8.26 (s, 0.3 H)。
【０４８１】
実施例７６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０６】
2014516917.tif 000109
【０４８２】
前工程Ａ：
２−フルオロ−４−ピリミジンアミン
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、２，４−ジフルオロピリミジン（２００ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１６００μｌ、２２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を−２１℃（塩氷浴）で５分間撹拌した。この反応混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた後、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−フルオロ−４−ピリミジンアミン（９４ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。MS (ES+) m/z 114.1 (MH+)。
【０４８３】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりに２−フルオロ−４−ピリミジンアミン（４４．２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を用いたこと以外、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 409.1 (MH+)。
【０４８４】
実施例７７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０７】
2014516917.tif 000110
【０４８５】
前工程Ａ：
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（３００ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（７７１μｌ、６．９５ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波反応器で６０分間２２０℃に加熱した。この反応物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジンアミンを得た（３００ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ、収率６７％）。MS (ES+) m/z 194.2 (MH+)。
【０４８６】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりに２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジンアミン（８１ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS(ES+) m/z 489.2(MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.15 (dd, J=11.24, 7.20 Hz, 2 H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.97 (m, 4 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.48 (t, J=5.05 Hz, 5 H) 2.79 - 2.98 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.70 - 3.86 (m, 5 H) 3.93 (tt, J=9.54, 4.86 Hz, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 1 H) 7.32 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.19 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H)。
【０４８７】
実施例７８
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０８】
2014516917.tif 000111
【０４８８】
前工程Ａ：
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（３００ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）の混合物に、水中４０％ジメチルアミン（１４６６μｌ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波反応器にて２２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン（２９０ｍｇ、２．０９９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。MS (ES+) m/z 139.2 (MH+)。
【０４８９】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン（５７．８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 434.1 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 1 H) 1.44 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.96 (m, 4 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.81 - 2.97 (m, 1 H) 3.13 (s, 6 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.59 - 3.84 (m, 1 H) 3.94 (tt, J=9.51, 4.89 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=7.33 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.15 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H)。
【０４９０】
実施例７９
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ピリミジニルメチル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１０９】
2014516917.tif 000112
【０４９１】
（４−ピリミジニルメチル）アミン（６５．０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）。MS(ES+) m/z 405.3(MH+)。
【０４９２】
実施例８０
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１０】
2014516917.tif 000113
【０４９３】
前工程Ａ：
２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（３００ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（８０９μｌ、４．６３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン（ＷＯ２００９０６１８７９（Ａ１）参照）（６５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器にて２２０℃で６０分間加熱した。この反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミンを得た（８８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、収率１８％）。MS (ES+) m/z 208.0 (MH+)。
【０４９４】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりに２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミン（７５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 503.0 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.06 - 1.22 (m, 2 H) 1.26 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.95 (m, 4 H) 2.00 (td, J=11.87, 3.54 Hz, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 3 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.79 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 3.14 (td, J=12.88, 3.03 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.57 - 3.85 (m, 1 H) 3.94 (tt, J=9.57, 4.96 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=7.49 Hz, 1 H) 4.78 - 4.87 (m, 1 H) 7.31 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.84 (s, 0.7 H) 8.19 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H)。
【０４９５】
実施例８１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１１】
2014516917.tif 000114
【０４９６】
前工程Ａ：
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．９ｍＬ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（３００ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１８９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（３４９μｌ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で３０分間１８０℃に加熱した。この反応物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−ピリミジンアミンを得た（１１１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、収率２６％）。MS (ES+) m/z 183.0 (MH+)。
【０４９７】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりに２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−ピリミジンアミン（６６．１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 478.0 (MH+)。
【０４９８】
実施例８２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１２】
2014516917.tif 000115
【０４９９】
前工程Ａ：
Ｎ２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−４−ピリミジンアミン（３００ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４１９μｌ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（４３７μｌ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で３０分間２２０℃に加熱した。この反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミンを得た（２５６ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ、収率５７％）。MS (ES+) m/z 196.2 (MH+)。
【０５００】
パートＡの反応混合物に加えるのに４−ピリミジンアミンの代わりにＮ２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン（７２．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例５９（方法Ｂ）パートＡおよびＢと同様の手順を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 491.4 (MH+)。
【０５０１】
実施例８３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１３】
2014516917.tif 000116
【０５０２】
パートＡ：
２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（２００ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（５３９μｌ、３．０９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（２９４μｌ、２．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で３０分間２２０℃に加熱した。この反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジンアミンを得た（２０５ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、収率６４％）。MS (ES+) m/z 208.0 (MH+)。
【０５０３】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
７０ｍｌのＤＭＦ中、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン−３−カルボン酸（１２．０４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２５．８ｍｌ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬのＤＭＦ中、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（１１．３７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄した。この水溶液を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーとその後の酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化により精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を得た（２．８３４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率１４％）。MS (ES+) m/z 538.1 (MH+)。
【０５０４】
パートＣ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
アセトニトリル（４．７ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（１１０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（３６．８μｌ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、これを０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物に２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジンアミン（６９．４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２日間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭに溶かした。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液およびブラインそれぞれで洗浄した。溶媒を除去して再び残渣を得た。この残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを得た（９１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率４５％）。MS (ES+) m/z 727.2 (MH+)。
【０５０５】
パートＤ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（７．４ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（９１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（１７．５８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、周囲温度、１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率７１％）。MS (ES+) m/z 503.1 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 1 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.96 (m, 5 H) 2.12 - 2.31 (m, 2 H) 2.34 (s, 6 H) 2.42 - 2.57 (m, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 3.65 - 3.83 (m, 2 H) 3.84 - 3.99 (m, 2 H) 4.68 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.16 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H)。
【０５０６】
実施例８４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１４】
2014516917.tif 000117
【０５０７】
パートＡ：
１，２，３−ピラゾリジントリカルボン酸２，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）１−（２−プロペン−１−イル）
０℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．７９ｍｌ）中、ピラゾリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３７１ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸アリル（０．４８８ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液にＥｔＯＡｃを加えた。この溶液をブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、１，２，３−ピラゾリジントリカルボン酸２，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）１−（２−プロペン−１−イル）を得た（７４９ｍｇ、２．１０１ｍｍｏｌ、収率５７％）。MS (ES+) m/z 357.3 (MH+)。
【０５０８】
パートＢ：
１−［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−ピラゾリジンカルボン酸
Ｎ２下、周囲温度で、１，２，３−ピラゾリジントリカルボン酸２，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）１−（２−プロペン−１−イル）（１．２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６．６３ｍｌ）に溶かした。ＴＦＡ（１５．５６ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ）および水（１．８２０ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗１−［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−ピラゾリジンカルボン酸を得た（０．６７４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、粗収率１００％）。MS (ES+) m/z 201.0 (MH+)。
【０５０９】
パートＣ：
２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−ピラゾリジンカルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１．１ｍｌ）中、１−［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−ピラゾリジンカルボン酸（６７７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１８１１μｌ、１０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル（７８４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間撹拌した。反応物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−ピラゾリジンカルボン酸を得た（４２８ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、収率３４％）。MS (ES+) m/z 482.0 (MH+)。
【０５１０】
パートＤ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−［（２−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．６ｍｌ）中、２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−ピラゾリジンカルボン酸（１１５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（３８．１μｌ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（１９．４１μｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物に２−ピリミジンアミン（３４．１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３．５時間撹拌した後、反応溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−［（２−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸２−プロペン−１−イルを得た（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２４％）。MS (ES+) m/z 559.0 (MH+)。
【０５１１】
パートＥ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．８ｍｌ）中、２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−［（２−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５．８７μｌ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４．６３ｍｇ、４．０１μｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率６０％）。MS (ES+) m/z 475.1 (MH+)。
【０５１２】
パートＦ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
酢酸（２ｍｌ）および水（０．５００ｍｌ）の溶液中、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率５４％）。MS (ES+) m/z 391.3 (MH+)。
【０５１３】
実施例８５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１５】
2014516917.tif 000118
【０５１４】
パートＡ：
６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中、６−クロロ−４−ピリミジンアミン（２００ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．２ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン（ＷＯ２００９０６１８７９（Ａ１）参照）（４３３ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１５分間２２０℃に加熱した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミンを得た（７６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、収率２４％）。MS (ES+) m/z 208.0 (MH+)。
【０５１５】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
アセトニトリル（９．３ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（３００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（２２０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（７３．６μｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、これを０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物に６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミン（１３９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２日間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭに溶かし、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４（飽和）およびブラインで洗浄した。溶媒を除去して再び残渣を得た。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、不純な生成物を得た。この不純生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１／０．００２）を用いて精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを得た（７１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率１８％）。MS (ES+) m/z 727.1 (MH+)。
【０５１６】
パートＣ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（５．４ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（７１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（１３．７２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、周囲温度で１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（４２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率８５％）。MS (ES+) m/z 503.2 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.22 (m, 2 H) 1.27 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 1 H) 1.46 - 1.67 (m, 4 H) 1.69 - 1.95 (m, 4 H) 2.03 (td, J=11.94, 3.41 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=11.62, 4.04 Hz, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 3 H) 2.41 - 2.56 (m, 1 H) 2.81 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.59 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 1 H) 4.17 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 4.53 (br. s., 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 8.24 (s, 1.3 H)。
【０５１７】
実施例８６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１６】
2014516917.tif 000119
【０５１８】
パートＡ：
２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．７ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（２００ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１３４８μｌ、７．７２ｍｍｏｌ）および４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン（ＷＯ２００９０６１８７９（Ａ１）参照）（３３８ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１５分間１２０℃に加熱した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジンアミンを得た（１１３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、収率３３％）。MS (ES+) m/z 220.1 (MH+)。
【０５１９】
実施例８５パートＢおよびＣと同様の方法で、６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミンの代わりに２−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジンアミン（９８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 515.4 (MH+)。
【０５２０】
実施例８７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１７】
2014516917.tif 000120
【０５２１】
パートＡ：
２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．７ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（２００ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１３４８μｌ、７．７２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン（ＷＯ２００９０６１８７９（Ａ１）参照）（３１８ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１５分間２２０℃に加熱した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミンを得た（８８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、収率２８％）。MS (ES+) m/z 208.0 (MH+)。
【０５２２】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５２．９ｍｌ）中、（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（３．５８ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヒューニッヒ塩基（６．８０ｍｌ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した後、酢酸（９ｍｌ）を加えた。得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。この水溶液をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。目的生成物は、酢酸エチル（数ｍｌ）を加えている間に沈殿した。目的生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。３．４９ｇの目的生成物が白色固体として回収された。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製した。溶媒を減圧下で除去して固体を得た。この固体に約１０ｍｌのＭｅＣＮを加えた。濾過により目的生成物（８７０ｍｇ）が白色固体として回収された。総ての目的生成物を合わせ、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸の最終バッチを得た（４．３６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、収率６２％）。MS (ES+) m/z 538.1 (MH+)。
【０５２３】
パートＣ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（３００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（１３３μｌ、１．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（４５．４μｌ、０．５８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物に２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジンアミン（１２７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間４０分撹拌した後、反応溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを得た（２３６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率５８％）。MS (ES+) m/z 515.4(MH+)。 MS (ES+) m/z 727.3 (MH+)。
【０５２４】
パートＤ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（１．８１ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（２３６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（４５．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、周囲温度で１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（１２５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率７５％）。MS (ES+) m/z 503.1 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.21 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.35 - 1.67 (m, 5 H) 1.67 - 1.94 (m, 4 H) 1.99 (td, J=11.87, 3.28 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.79 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.13 (td, J=12.95, 2.91 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.49 - 3.93 (m, 3 H) 4.45 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 4.63 - 4.74 (m, 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 7.31 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.86 (s, 0.7 H) 8.18 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 0.3 H)。
【０５２５】
実施例８８
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１８】
2014516917.tif 000121
【０５２６】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−（｛［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）−１−ピラゾリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４．５ｍｌ）中、２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−［（２−プロペン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−ピラゾリジンカルボン酸（３１９ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（１５８μｌ、１．９８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（５３．８μｌ、０．６９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物に５−（メチルオキシ）−２−ピリミジンアミン（８７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−（｛［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）−１−ピラゾリジンカルボン酸２−プロペン−１−イルを得た（１７３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、収率４４％）。MS (ES+) m/z 589.1 (MH+)。
【０５２７】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４．１ｍｌ）中、２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−（｛［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）−１−ピラゾリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル（１７３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８１μｌ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３．７７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（６７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率４５％）。MS (ES+) m/z 505.2 (MH+)。
【０５２８】
パートＣ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
酢酸（７ｍｌ）／水（１．８ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド（６７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率４６％）。MS(ES+) m/z 421.1(MH+)。
【０５２９】
以下の実施例８９〜９０は、パートＡの反応混合物に５−（メチルオキシ）−２−ピリミジンアミンの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例８８に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０５３０】
実施例８９
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１１９】
2014516917.tif 000122
【０５３１】
４−（メチルオキシ）−２−ピリミジンアミン（９６ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 421.1 (MH+)。
【０５３２】
実施例９０
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１２０】
2014516917.tif 000123
【０５３３】
前工程Ａ：
５−フルオロ−２−ピリミジンアミン
メタノール（８６０μｌ）中、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２８０μｌ、２．２６４ｍｍｏｌ）およびアンモニア（５ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で３０分間１１０℃に加熱した。反応物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。この固体を乾燥させ、５−フルオロ−２−ピリミジンアミン（２４７ｍｇ、２．１８４ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色結晶固体として得た。MS (ES+) m/z 114.0 (MH+)。
【０５３４】
５−フルオロ−２−ピリミジンアミン（８３ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 409.4 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.06 - 1.23 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 1.51 - 1.66 (m, 4 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 2.15 - 2.29 (m, 1 H) 2.48 - 2.63 (m, 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=14.02, 4.42 Hz, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 1 H) 3.94 (tt, J=9.57, 4.83 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=6.82, 2.53 Hz, 1 H) 7.85 (s, 0.7 H) 8.25 (s, 0.3 H) 8.58 (s, 2 H)。
【０５３５】
実施例９１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１２１】
2014516917.tif 000124
【０５３６】
パートＡ：
２−（ジメチルアミノ）エタンイミドアミド
撹拌子を備えた丸底フラスコに、トルエン（６．７８ｍｌ）中、塩化アンモニウム（１．２７２ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーをＮ２下で０℃に冷却した。このスラリーにトリメチルアルミニウム（１１．８９ｍｌ、２３．７８ｍｍｏｌ）をシリンジで５分かけて加えた。添加が完了したところで、反応物を周囲温度まで温め、総てのＮＨ４Ｃｌが反応するまで１時間撹拌した。この混合物に（ジメチルアミノ）アセトニトリル（１．１５ｍｌ、１１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間１１０℃に加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、氷浴中で冷却したＣＨＣｌ３中ＳｉＯ２の、激しく撹拌したスラリーにゆっくり注いだ。急冷が完了した後、このスラリーをガラス濾過漏斗に注ぎ、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）で洗浄した。この固体を溶媒混合物（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８０：２０：２）で洗浄した。回収した溶液を乾燥させ、２−（ジメチルアミノ）エタンイミドアミド（１．９０９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、粗収率７０％）を褐色油性残渣として得、これを精製せずに次の工程で用いた。
【０５３７】
パートＢ：
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジンアミン
エタノール（５ｍＬ）中、２−クロロ−２−プロペンニトリル（４３７ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタンイミドアミド（１１６８ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１２．５３ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、この反応物にさらなる２−クロロ−２−プロペンニトリル（２１８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を追加した。この反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して褐色残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．１％ＮＨ４ＯＨ中ＭｅＯＨ）により２回精製し、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジンアミン（２７９ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ、収率３７％）を褐色油状物として得た。MS (ES+) m/z 153.0 (MH+)。
【０５３８】
パートＣ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４６．１ｍｌ）中、（３Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（３．９１ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヒューニッヒ塩基（６．８０ｍｌ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、酢酸（１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。この水溶液をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。酢酸エチル（数ｍｌ）を加えた。目的生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。３．２１ｇの目的生成物が白色固体として回収された。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して固体を得た。この固体を１０ｍｌのＭｅＣＮに加えた。濾過によりさらなるバッチの目的生成物（１．０８１ｇ）が白色固体として回収された。これら２つのバッチの目的生成物を合わせ、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を得た（４．２９１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、収率６１％）。MS (ES+) m/z 538.0 (MH+)。
【０５３９】
パートＤ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
ＤＣＭ（４．０８ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（４００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（１７８μｌ、２．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（６０．５μｌ、０．７８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物に１ｍｌのＤＣＭ中、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジンアミン（１４７ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを得た（１０４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率２０％）。MS (ES+) m/z 672.2 (MH+)。
【０５４０】
パートＥ
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（８．６ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（１０４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（２１．７４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、周囲温度で１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピリミジニル｝−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（４１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５８％）。MS (ES+) m/z 448.2 (MH+)。
【０５４１】
実施例９２
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２２】
2014516917.tif 000125
【０５４２】
パートＡ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２２．８５ｍｌ）中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１９．０１ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た（９３９ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、粗収率１００％）。MS (ES+) m/z 115.1 (MH+)。
【０５４３】
パートＢ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２１．８ｍｌのＤＣＭ中、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（３０３５ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｌのＤＣＭ中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９３９ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヒューニッヒ塩基（４．３ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。ＨＯＡｃ（８ｍｌ）を加えてこの溶液を中和した後、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た（６６０ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ、収率４０％）。MS (ES+) m/z 401.9 (MH+)。
【０５４４】
パートＣ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．８ｍｌ）中、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（３９．７μｌ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（２０．２４μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物に４−ピリミジンアミン（２６．１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間１０分撹拌した後、反応溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（７６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率６４％）。MS (ES+) m/z 478.8 (MH+)。
【０５４５】
パートＤ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
メタノール（８．８ｍｌ）中、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（２２．３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、周囲温度で１気圧のＨ２下に置いた。１時間５０分後、反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（５８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率９３％）。MS (ES+) m/z 389.2 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.21 (m, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H) 3.05 - 3.20 (m, 1 H) 3.35 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 3.55 (dd, J=14.02, 4.67 Hz, 1 H) 3.75 - 3.90 (m, 1 H) 3.90 - 4.02 (m, 1 H) 4.99 (dd, J=11.87, 5.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.89 (s, 0.7 H) 8.14 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.22 (s, 0.3 H) 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H)。
【０５４６】
実施例９３
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２３】
2014516917.tif 000126
【０５４７】
パートＡ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．７ｍｌ）中、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルイミダゾール（５９．６μｌ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メシル（３０．４μｌ、０．３９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物に５−フルオロ−２−ピリジンアミン（４６．１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間１０分撹拌した後、反応溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（１０４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率５６％）。MS (ES+) m/z 496.0 (MH+)。
【０５４８】
パートＢ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
メタノール（１２．３ｍｌ）中、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（２９．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、周囲温度で１気圧のＨ２下に置いた。２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（７１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率８３％）。MS(ES+) m/z 406.1(MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.12 (dq, J=11.78, 8.12 Hz, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H) 3.05 - 3.19 (m, 1 H) 3.27 (s, 1 H) 3.54 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.75 - 3.89 (m, 1 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.97 (dd, J=11.87, 5.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 1 H) 7.89 (s, 0.7 H) 8.12 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.22 (s, 0.3 H)。
【０５４９】
以下の実施例９４〜９９は、パートＡの反応混合物に５−フルオロ−２−ピリジンアミンの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例９３に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０５５０】
実施例９４
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２４】
2014516917.tif 000127
【０５５１】
前工程Ａ：
５−フルオロ−４−ピリミジンアミン
メタノール（５８０μｌ）中、４−クロロ−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（３．２７ｍｌ、４５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で３０分間１１０℃に加熱した。反応物を濾過して固体を得た。この固体を乾燥させ、５−フルオロ−４−ピリミジンアミン（１００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。MS (ES+) m/z 114.1 (MH+)。
【０５５２】
５−フルオロ−４−ピリミジンアミン（４２．３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 407.3 (MH+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.02 - 1.22 (m, 2 H) 1.36 - 1.66 (m, 5 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H) 3.09 - 3.22 (m, 1 H) 3.33 - 3.45 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.74 - 4.04 (m, 2 H) 5.16 (dd, J=11.62, 5.31 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.89 (s, 0.7 H) 8.21 (s, 0.3 H) 8.64 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.02 Hz, 1 H)。
【０５５３】
実施例９５
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−２−ピラジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２５】
2014516917.tif 000128
【０５５４】
前工程Ａ：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３１．０ｍｌ）中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．９ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５．８ｍｌ、３３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た（１．２７４ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、粗収率１００％）。MS (ES+) m/z 115.1 (MH+)。
【０５５５】
前工程Ｂ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
３０ｍＬのＤＣＭ中、フッ化（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル（４．１２ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２６．６ｍＬのＤＣＭ中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．２７３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、ヒューニッヒ塩基（５．８３ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えてこの溶液を中和した後、溶媒を除去して粗生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た（１．０３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率４６％）。MS (ES+) m/z 401.9 (MH+)。
【０５５６】
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）および２−ピラジンアミン（３５．５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例９３パートＡおよびＢと同様の方法を用いて標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 389.3 (MH+)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.03 - 1.22 (m, 2 H) 1.38 - 1.68 (m, 5 H) 1.71 - 2.00 (m, 4 H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=14.02, 4.67 Hz, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, 1 H) 3.91 - 4.03 (m, 1 H) 4.99 (dd, J=12.00, 5.94 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.88 (s, 0.7 H) 8.21 (s, 0.3 H) 8.31 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.35 - 8.42 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H)。
【０５５７】
実施例９６
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリミジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２６】
2014516917.tif 000129
【０５５８】
２−フルオロ−４−ピリミジンアミン（３９．４ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 407.1 (MH+)。
【０５５９】
実施例９７
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピラジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２７】
2014516917.tif 000130
【０５６０】
５−メチル−２−ピラジンアミン（４０．８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 403.0 (MH+)。
【０５６１】
実施例９８
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２８】
2014516917.tif 000131
【０５６２】
６−フルオロ−２−ピリジンアミン（６２．８ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）。MS (ES+) m/z 406.1 (MH+)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.02 - 1.23 (m, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 3.02 - 3.19 (m, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 3.54 (dd, J=13.89, 4.55 Hz, 1 H) 3.75 - 4.04 (m, 2 H) 4.95 (dd, J=11.75, 5.68 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.08, 2.27 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 1.7 H) 7.98 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.21 (s, 0.3 H)。
【０５６３】
実施例９９
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２９】
2014516917.tif 000132
【０５６４】
前工程Ａ：
２−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン
メタノール（２．９ｍｌ）中、２−クロロ−４−ピリミジンアミン（１５０ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１８８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で４０分間１００℃に加熱した。この粗生成物混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミンを得た（７３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、収率５０％）。MS (ES+) m/z 126.0 (MH+)。
【０５６５】
２−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン（５６．１ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）。  MS (ES+) m/z 419.0 (MH+)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.03 - 1.21 (m, 2 H) 1.37 - 1.67 (m, 5 H) 1.71 - 2.00 (m, 4 H) 3.04 - 3.18 (m, 1 H) 3.27 - 3.39 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=14.15, 4.55 Hz, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 1 H) 3.90 - 4.05 (m, 4 H) 4.98 (dd, J=12.13, 5.81 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.74 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.89 (s, 0.7 H) 8.21 (s, 0.3 H) 8.38 (d, J=5.56 Hz, 1 H)。
【０５６６】
実施例１００
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１３０】
2014516917.tif 000133
【０５６７】
パートＡ：
フッ化（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタン酸（ＷＯ２００３１０１４４２、別名（２Ｒ）−［（ベンジルオキシホルミルアミノ）メチル］ヘプタン酸）（４．４０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（１．４５３ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（フッ化シアヌル酸）（２．１６８ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、５％クエン酸（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フッ化（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイルを無色の油状物として得た（１．８８ｇ、４２％）。LCMS: (M+H)+: 296.0。
【０５６８】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（３．００ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）（４．４１ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、フッ化（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル（１．８７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、冷蔵庫で２日間保存した。ＨＯＡｃ（３ｍｌ）を加えて過剰なヒューニッヒ塩基を中和した。得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸を白色固体として得た（１．１５３ｇ、３５％）。LCMS: (M+H)+: 526.0。
【０５６９】
パートＣ：
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
０℃にて、アセトニトリル（３０ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１．０１５ｇ、１．９３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．４６７ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、次いで、テトラフルオロホウ酸４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（ＤＭＴＭＭ）（０．５５９ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間撹拌した後、５−フルオロ−２−ピリジンアミン（０．２６０ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かした。この溶液を５％ＮａＨＳＯ４水溶液、次いで水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗油状物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを無色のガムとして得た（８３０ｍｇ、６９％）。LCMS: (M+H)+: 620.2。
【０５７０】
パートＤ：
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１５ｍｌ）中、（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（６９６ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）、次いで、パールマン触媒（１２０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２バルーン下で８０分間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固し、（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミドを無色の油状物として得た（４２０ｍｇ、９４％）。LCMS: (M+H)+: 396.0。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.75 - 1.00 (m, 3 H) 1.16 - 1.39 (m, 6 H) 1.47 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 1 H) 1.52 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.31 (m, 1 H) 2.49 (ddd, J=12.06, 6.25, 2.65 Hz, 1 H) 2.86 (td, J=10.48, 6.06 Hz, 1 H) 3.36 (br. s., 1 H) 3.39 - 3.55 (m, 1 H) 3.59 - 3.89 (m, 2 H) 4.54 - 4.72 (m, 1 H) 7.53 (ddd, J=9.16, 7.89, 3.16 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.03 - 8.20 (m, 2 H)。
【０５７１】
以下の実施例１０１〜１０３は、パートＣの反応混合物に５−フルオロ−２−ピリジンアミンの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例１００に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０５７２】
実施例１０１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１３１】
2014516917.tif 000134
【０５７３】
４−ピリミジンアミン。LCMS: (M+H)+: 379.0。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.82 - 1.00 (m, 3 H) 1.31 - 1.43 (m, 5 H) 1.43 - 1.69 (m, 3 H) 2.10 - 2.38 (m, 1 H) 2.43 - 2.68 (m, 1 H) 2.83 - 3.06 (m, 1 H) 3.41 - 3.57 (m, 1 H) 3.68 - 3.90 (m, 2 H) 4.69 (dd, J=8.46, 3.92 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.18 (dd, J=5.81, 1.26 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H)。
【０５７４】
実施例１０２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１３２】
2014516917.tif 000135
【０５７５】
２−ピリジンアミン。LCMS: (M+H)+: 378.2。
【０５７６】
実施例１０３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１３３】
2014516917.tif 000136
【０５７７】
２−ピリジンアミン１−オキシド。LCMS: (M+H)+: 394.0。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.80 - 0.93 (m, 3 H) 1.29 - 1.47 (m, 6 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) 1.61 - 1.81 (m, 1 H) 2.38 (m, J=9.85, 5.05, 5.05, 2.27 Hz, 1 H) 2.53 (ddd, J=9.16, 6.13, 3.16 Hz, 1 H) 2.92 (td, J=10.61, 6.57 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3.52 (dd, J=13.89, 4.29 Hz, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 1 H) 3.75 - 3.98 (m, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 1 H) 7.52 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.34 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.49 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H)。
【０５７８】
実施例１０４
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１３４】
2014516917.tif 000137
【０５７９】
パートＡ：
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
窒素下、０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（１３０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（１４１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を白色の半固体として得た。この粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを得た（１０３ｍｇ、７７％）。LCMS: (M+H)+: 636.0。
【０５８０】
パートＢ：
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３ｍｌ）中、（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（１０３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、次いで、パールマン触媒（１０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２バルーン下で３７分間撹拌し、触媒を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミドを得た（４９ｍｇ、７３％）。LCMS: (M+H)+: 412.0。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.76 - 0.98 (m, 3 H) 1.26 - 1.46 (m, 6 H) 1.48 - 1.57 (m, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.46 - 2.59 (m, 1 H) 2.91 (td, J=10.67, 6.44 Hz, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.52 (dd, J=13.77, 4.42 Hz, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.47 (ddd, J=9.66, 7.14, 2.65 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.40 - 8.61 (m, 2 H)。
【０５８１】
実施例１０５
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１３５】
2014516917.tif 000138
【０５８２】
パートＡ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
０℃にて、アセトニトリル（４ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０５３ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）、次いで、４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（ＤＭＴＭＭ）（８６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間撹拌した後、２−ピリジンアミン１−オキシド（３１．４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かした。この溶液を５％ＮａＨＳＯ４水溶液、次いで、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗油状物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを無色のガムとして得た（６７ｍｇ、６２％）。LCMS: (M+H)+: 494.0。
【０５８３】
パートＢ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３ｍｌ）中、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、次いで、パールマン触媒（７ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２バルーン下で３５分間撹拌した後、触媒を濾去した。溶媒を除去し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを無色の油状物として得た（２７ｍｇ、４８％）。LCMS: (M+H)+: 404.3。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.04 - 1.26 (m, 2 H) 1.40 - 1.70 (m, 5 H) 1.70 - 2.00 (m, 4 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.50 - 3.75 (m, 2H) 3.76 - 4.04 (m, 2 H) 5.10 - 5.37 (m, 1 H) 7.09 - 7.34 (m, 2 H) 7.49 - 7.67 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.35 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H)。
【０５８４】
実施例１０６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１３６】
2014516917.tif 000139
【０５８５】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
０℃にて、アセトニトリル（４ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０８７ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）、次いで、４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（ＤＭＴＭＭ）（８９ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間撹拌した後、硫酸１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（３８．７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルを無色のガムとして得た（３９ｍｇ、２９％）。LCMS: (M+H)+: 603.3。
【０５８６】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３ｍｌ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（３９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、次いで、パールマン触媒（９ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２バルーン下で４０分間撹拌し、触媒を濾去した。溶媒を除去し、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−３−ピラゾリジンカルボキサミドを灰白色固体として得た（２３ｍｇ、９２％）。LCMS: (M+H)+: 379.4。
【０５８７】
以下の実施例１０７は、パートＡの反応混合物に硫酸１Ｈ−イミダゾール−２−アミンの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例１０６に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０５８８】
実施例１０７
（３Ｓ）−Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１３７】
2014516917.tif 000140
【０５８９】
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン。LCMS: (M+H)+: 429.0。
【０５９０】
実施例１０８
（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１３８】
2014516917.tif 000141
【０５９１】
パートＡ：
（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ピリジンアミン（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン（４９．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを加えた。この混合物を１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０８ｍｇ、８５％）を黄色油状物として得た。
【０５９２】
パートＢ：
（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
メタノール（１５ｍＬ）中、（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０５ｍｇ、２０％、４４重量％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下で３０分間撹拌し、触媒を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。LCMS: (M+H)+: 394.2。
【０５９３】
以下の実施例１０９〜１１０は、パートＡの溶液に５−フルオロ−２−ピリジンアミンの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例１０８に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０５９４】
実施例１０９
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１３９】
2014516917.tif 000142
【０５９５】
２−ピリジンアミン。LCMS: (M+H)+: 376.2。1H NMR (300 MHz, メタノール) δppm 0.83-0.95 (m, 3 H), 1.15 - 1.87 (m, 8 H), 3.14 - 3.99 (m, 5 H), 5.00-5.05 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 7.74 - 7.88 (m, 1 H), 7.94 (s, 0.6 H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 0.4 H), 8.30-8.36 (m, 1 H)。
【０５９６】
実施例１１０
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１４０】
2014516917.tif 000143
【０５９７】
４−ピリミジンアミン。LCMS:(M+H)+: 377.2。
【０５９８】
実施例１１１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１４１】
2014516917.tif 000144
【０５９９】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−３−［（３−ピリダジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
Ｎ２下、アセトニトリル（３０ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（５９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、３−ピリダジンアミン（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン（１８３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（４６０ｍｇ、７９％）。
【０６００】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘプタノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（１５ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−３−［（３−ピリダジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（４６０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下で２時間撹拌し、触媒を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１００ｍｇ、３０％）を帯黄色固体として得た。LCMS: (M+H)+: 379.2。1H NMR (300 MHz, DMSO - d6) δppm 0.73-0.85 (m, 3 H), 1.10 - 1.48 (m, 8 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.41 - 3.87 (m, 3 H), 4.63 (t, J＝8.1 Hz, 1 H), 5.28-5.65 (m, 1 H), 7.68 (dd, J＝9.0, 4.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 0.6 H), 8.17- 8.29 (m, 1.4 H), 8.97 (dd, J＝4.7, 1.4 Hz, 1 H), 11.12 (d, J＝8.4 Hz, 1 H)。
【０６０１】
実施例１１２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１４２】
2014516917.tif 000145
【０６０２】
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミドは、実施例１１１に従い、パートＡにおいて、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘプタノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸の代わりに（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸、および３−ピリダジンアミンの代わりに２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンアミンを用いて製造した。LCMS: (M+H)+: 476.0。
【０６０３】
実施例１１３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１４３】
2014516917.tif 000146
【０６０４】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−３−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
Ｎ２下、アセトニトリル（４ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（中間体４）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−ピリジンアミン（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、７０％）。
【０６０５】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−３−｛［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−３−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルカルバミド（４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで一晩撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（８６ｍｇ、８５％）。
【０６０６】
パートＣ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−３−｛［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を脱気し、室温で１時間、Ｈ２雰囲気下に置いた。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（２２ｍｇ、４０％）。LCMS: (M+H)+: 380.2。
【０６０７】
実施例１１４
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１４４】
2014516917.tif 000147
【０６０８】
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミドは、実施例１１３に従い、パートＡにおいて２−ピリジンアミンの代わりに５−フルオロ−２−ピリジンアミンを用いて製造した。LCMS: (M+H)+: 398.0。
【０６０９】
実施例１１５
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１４５】
2014516917.tif 000148
【０６１０】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−３−［（４−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
Ｎ２下、アセトニトリル（３ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（１０３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（４７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、次いで、４−ピリミジンアミン（１８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、３５℃まで一晩温めた。この混合物を濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜２：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（８０ｍｇ、８０％）。
【０６１１】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−４−ピリミジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
エタノール（３０ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−３−［（４−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌し、触媒を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、７０％）。LCMS: (M+H)+: 365.2。
【０６１２】
実施例１１６
４−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化１４６】
2014516917.tif 000149
【０６１３】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
Ｎ２下、０℃で、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（３００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（１２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、次いで、テトラフルオロホウ酸４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（３６６ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、この混合物に４−アミノ安息香酸フェニルメチル（１９１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１〜３：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（３３０ｍｇ）。
【０６１４】
パートＢ：
４−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
メタノール（２０ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］−３−｛［（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（３３０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３３０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。LCMS: (M+H)+: 482.2。
【０６１５】
以下の実施例１１７〜１２４は、パートＡの混合物に４−アミノ安息香酸フェニルメチルの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例１１６に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０６１６】
実施例１１７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１４７】
2014516917.tif 000150
【０６１７】
｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アミン。LCMS:(M+H)+: 406.2。
【０６１８】
実施例１１８
６−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボン酸
【化１４８】
2014516917.tif 000151
【０６１９】
６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸フェニルメチル塩。LCMS: (M+H)+: 434.2。
【０６２０】
実施例１１９
２−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）−４−ピリジンカルボン酸
【化１４９】
2014516917.tif 000152
【０６２１】
２−アミノ−４−ピリジンカルボン酸フェニルメチル。LCMS: (M+H)+: 434.2。
【０６２２】
実施例１２０
３−（｛［（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−ピラゾリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化１５０】
2014516917.tif 000153
【０６２３】
３−アミノ安息香酸フェニルメチル。LCMS: (M+H)+: 433.1。
【０６２４】
実施例１２１
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１５１】
2014516917.tif 000154
【０６２５】
４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジンアミン。LCMS: (M+H)+: 406.2。
【０６２６】
実施例１２２
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１５２】
2014516917.tif 000155
【０６２７】
３−アミノフェノール。LCMS: (M+H)+: 405.1。
【０６２８】
実施例１２３
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１５３】
2014516917.tif 000156
【０６２９】
４−アミノフェノール。LCMS: (M+H)+: 405.1。
【０６３０】
実施例１２４
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）−５−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１５４】
2014516917.tif 000157
【０６３１】
２−（２−ピリジニル）−５−ピリミジンアミン。LCMS: (M+H)+: 468.0。
【０６３２】
実施例１２５
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１５５】
2014516917.tif 000158
【０６３３】
パートＡ：
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
Ｎ２下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（０．５７２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６８ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、トルエン（１５ｍＬ）を加えた。この混合物に、５−フルオロ−２−ピリジンアミン（０．２６２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４７．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸およびブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２３ｇ、１９％）を無色の油状物として得た。
【０６３４】
パートＢ：
（３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（３０ｍＬ）中、（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−２−［（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサノイル］−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２３０ｍｇ）を加えた。この混合物を脱気した後、Ｈ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（６７ｍｇ、４８％）。LCMS: (M+H)+: 382.2。
【０６３５】
以下の実施例１２６〜１２７は、パートＡの混合物に５−フルオロ−２−ピリジンアミンの代わりに示された化合物を加えたこと以外は、実施例１２５に開示されたものと同様の方法に従って製造した。
【０６３６】
実施例１２６
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−３−ピリダジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１５６】
2014516917.tif 000159
【０６３７】
３−ピリダジンアミン。LCMS: (M+H)+: 365.2。
【０６３８】
実施例１２７
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１５７】
2014516917.tif 000160
【０６３９】
２−ピリジンアミン。LCMS: (M+H)+: 364.2。
【０６４０】
実施例１２８
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
【化１５８】
2014516917.tif 000161
【０６４１】
パートＡ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−（｛［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
Ｎ２下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピラゾリジンカルボン酸（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（４７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。この混合物に４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（３３７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（４００ｍｇ、３９％）。
【０６４２】
パートＢ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−（｛［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル
ＡｃＯＨ／水（５ｍＬ、４：１）中、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−（｛［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチルの溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３２ｍｇ、９．１％）を薄黄色のガムとして得た。
【０６４３】
パートＣ：
（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−３−ピラゾリジンカルボキサミド
メタノール（３ｍＬ）中、（３Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）−３−（｛［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）−１−ピラゾリジンカルボン酸フェニルメチル（３２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７ｍｇ）を加えた。この混合物を脱気した後、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（１４ｍｇ、５６％）。LCMS: (M+H)+: 468.2。
【０６４４】
実施例１２９
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１５９】
2014516917.tif 000162
【０６４５】
パートＡ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（２−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールｌ−１−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．０ｍＬ）中、１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次に、この反応混合物に２−ピリミジンアミン（１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を続けた。その後、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをＧｏｍｂｉｆｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（２−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率６３％）。MS: 430([M+H]+)。
【０６４６】
パートＢ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（２−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸
室温で、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（２−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチル（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（６．１１ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧により除去して粗生成物を得（収率約１００％）、これを次の工程でそのまま用いた。MS: 374([M+H]+)。
【０６４７】
パートＣ：
（５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ブタノイル｝−Ｎ−２−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（２−ピリミジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮し、粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。この混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜７０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ブタノイル｝−Ｎ−２−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（８０ｍｇ、収率３４％）。MS: 473 ([M+H]+)。
【０６４８】
パートＤ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ブタノイル｝−Ｎ−２−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。次に、溶媒を除去して残渣を得、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜７０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリミジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（２４ｍｇ、収率３５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.15   (br. s., 2 H) 1.37- 1.94 (m, 9 H) 2.41 (br. s., 1 H) 2.64 (br. s., 1 H) 3.24 (br. s., 2H) 3.52 (br. s., 1 H) 3.83 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.99-7.07 (m, 2 H) 8.64 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 9.21 (br. s., 1 H) 10.33 (s, 1 H)。
【０６４９】
実施例１３０
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１６０】
2014516917.tif 000163
【０６５０】
パートＡ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル
０℃にて、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（６５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。その後、この混合物に６−エチル−２−ピリジンアミン（１５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで温め、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣に水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。相に分けた。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物残渣をＣｏｍｂｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ）−３（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率７９％）を透明な油状物として得た。MS: 457 ([M+H]+)。
【０６５１】
パートＢ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（９．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸（３１４ｍｇ、１００％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。MS: 401 ([M+H]+)。
【０６５２】
パートＣ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸（３１４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｏ−（フェニルメチル）ヒドロキシルアミン（１８８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１０７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮し、粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。この混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（１５７ｍｇ、収率３９％）。MS: 506 ([M+H]+)。
【０６５３】
パートＤ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−｛６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、この溶液にパールマン触媒（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１気圧のＨ２下で４時間撹拌した。４時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ  流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 5 ppm δ1.14 (m, J=5.81 Hz, 1 H) 1.29 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.39 - 1.68 (m, 5 H) 1.70 - 1.97 (m, 4 H) 2.27 (dd, J=14.53, 6.19 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=14.40, 9.09 Hz, 1 H) 2.76 (q, J=7.66 Hz, 2 H) 3.17 (m, J=5.68, 1.89 Hz, 1 H) 3.87 (tt, J=8.62, 6.03 Hz, 1 H) 5.00 (dd, J=11.12, 5.05 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.72 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。MS: 417 ([M+H]+)。
【０６５４】
実施例１３１
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１６１】
2014516917.tif 000164
【０６５５】
パートＡ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル
０℃にて、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（６５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、この混合物に５−フルオロ−２−ピリジンアミン（１４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで温め、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣に水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。相に分けた。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残った残渣をＣｏｍｂｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。MS: 447 ([M+H]+)。
【０６５６】
パートＢ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３２３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（９．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸（２８３ｍｇ、１００％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。MS: 491 ([M+H]+)。
【０６５７】
パートＣ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸（２８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（０．２０ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、塩酸Ｏ−（フェニルメチル）ヒドロキシルアミン（１７３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オール（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（５ｍｌＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮し、粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。この混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル｝オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（１４０ｍｇ、収率３９％）。
【０６５８】
パートＤ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
窒素下、０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（１４７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した後、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。MS: 512 ([M]+)。
【０６５９】
パートＥ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチルオキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、この溶液にパールマン触媒（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１気圧のＨ２（バルーン）下で１時間撹拌した。１時間後、この反応混合物を濾過し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシメチル）−４−（オキソブタノイル］−Ｎ−（６−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルムd)  δppm 0.79 - 0.94 (m, 1 H) 1.04 - 1.24 (m, 3 H) 1.41 - 1.68 (m, 7 H) 1.72 - 2.32 (m, 18 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 1 H) 5.08 - 5.22 (m, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 8.42 - 8.49(m, 1 H) 10.92 - 11.05 (m, 1 H)。MS:422([M+H]+)。
【０６６０】
実施例１３２
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１６２】
2014516917.tif 000165
【０６６１】
パートＡ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−イル｝−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアザ−ＨＯＢｔ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＮ−メチルメタンアミン（１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を水（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌＬ×３）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。MS: 380([M+H]+)。
【０６６２】
パートＢ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−オキソブタン酸
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−｛５−[（ジメチルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（１０．４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−オキソブタン酸（２６９ｍｇ、収率１００％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。MS: 324([M+H]+)。
【０６６３】
パートＣ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−イル｝−４−オキソブタン酸（２６９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｏ−（フェニルメチル）ヒドロキシルアミン（１３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．２４ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮し、粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。この混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（１２０ｍｇ、収率３３％）。MS: 429([M+H]+)。
【０６６４】
パートＤ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
メタノール（１０ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、パールマン触媒（３９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１気圧のＨ２下で１時間撹拌した。１時間後、この混合物を濾過し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。MS: 389 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.09 - 1.26(m, 2 H) 1.59 (br. a, 35 H) 1.78 - 1.97 (m, 5 H) 2.43 - 2.52 (m, 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19 (s, 4 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 5.08 - 5.18 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H)。
【０６６５】
実施例１３３
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタンアミド
【化１６３】
2014516917.tif 000166
【０６６６】
パートＡ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［５−４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４．５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアザ−ＨＯＢｔ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．１３１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、この混合物を水（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（２４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｆ、収率５８％）を白色固体として得た。MS: 422 ([M+H]+)。
【０６６７】
パートＢ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタン酸
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（２４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、室温で、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（７．２５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタン酸（２１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。MS: 366 ([M+H]+)。
【０６６８】
パートＣ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［（５Ｓ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソ−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］ブタンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタン酸（２１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｏ−（フェニルメチル）ヒドロキシルアミン（９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１７ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮し、粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。この混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［（５Ｓ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソ−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］ブタンアミドを得た（５７ｍｇ、収率２１％）。MS: 472 ([M+H]+)。
【０６６９】
パートＤ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタンアミド
メタノール（５ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−［（５Ｓ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソ−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］ブタンアミド（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、パールマン触媒（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１気圧のＨ２下で１時間撹拌した。１時間後、この混合物を濾過し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（５Ｓ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−オキソブタンアミド（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。MS: 381 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 1.07- 1.29 (m, 2 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.50 - 1.69 (m, 4H) 1,72 - 2.03 (m, 5H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.36 - 2.53 (m, 1 H) 2.77 - 3.01 (m,2 H) 3.46 - 3.98 (m. 10H) 5.15 - 5.29 (m, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H)。
【０６７０】
実施例１３４
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１６４】
2014516917.tif 000167
【０６７１】
パートＡ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチル
０℃にて、アセトニトリル（１０ｍｌ）中、１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（６５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。この反応物にアニリン（９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、これを室温まで温め、３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、この残渣に水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）を加えた。相に分けた。水相をＤＣＭ（１５ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチル（３８６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色油状物として得た。MS: 428 [M+H])。
【０６７２】
パートＢ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５［（フェニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチル（３８６ｍｇ、０，９０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（１１．３ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。ＬＧＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸（３３６ｍｇ、１００％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。
【０６７３】
パートＣ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸（３３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｏ−（フェニルメチル）ヒドロキシルアミン（１６７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．２６ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄した後、濃縮して粗生成物をジアステレオマー混合物として得、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（１１０ｍｇ、収率２５％）。MS: 477 ([M+H])。
【０６７４】
パートＤ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、パールマン触媒（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１気圧のＨ２下で３０分間撹拌した。３０分後、この混合物を濾過し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。MS: 387 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.13 (none, 2 H) 1.37 - 1.68 (m. 5H) 1.72 - 2.02 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.38 - 2.50 (m, 1 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 3.79 - 3.92 (m, 1 H) 7.08 - 7.15  (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H)。
【０６７５】
実施例１３５
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１６５】
2014516917.tif 000168
【０６７６】
パートＡ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル
０℃にて、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（６５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０，２９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した後、この反応物に６−（１−メチルエチル）−２−ピリジンアミン（１７７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。相に分けた。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３６８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色油状物として得た。MS: 457 ([M+H]+)。
【０６７７】
パートＢ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸１，１−ジメチルエチル（３６８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（１０．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、溶媒を減圧により除去し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸（３２３ｍｇ、収率１００％）を得、これを次の工程でそのまま用いた。MS: 401 ([M+H]+)。
【０６７８】
パートＣ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−（５−｛［（６−エチル−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソブタン酸（３２３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｏ−（フェニルメチル）ヒドロキシルアミン（１２９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．２３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で温め、一晩撹拌した。次に、この反応物を水（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄した後、濃縮して粗生成物をジアステレオマー混合物として得、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル］）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た（１１９ｍｇ、収率２９％）。MS: 506 ([M+H]+)。
【０６７９】
パートＤ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［｛フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（６−エチル−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
窒素下、０℃で撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（６−エチル−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（１２２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（６−エチル−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。MS: 522 ([M+H]+)。
【０６８０】
パートＥ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−（６−エチル−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、パールマン触媒（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１気圧のＨ２下で３０分間撹拌した。３０分後、この混合物を濾過し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０分、５〜６５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−（６−エチル−１−オキシド−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 1.01 - 1.23 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H) 1.43 - 1.65 (m, 5 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 1 H) 2.42 - 2.57 (m, 1 H) 2.87 - 3.04 (m, 2 H) 3.81 - 3.96 (m, 1 H) 5.11 - 5.20 (m, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H)。MS:432 ([M+H]+)。
【０６８１】
実施例１３６
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１６６】
2014516917.tif 000169
【０６８２】
パートＡ：
（５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩
２０００ｍｌの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６００ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＣｌ（３９７ｍＬ、１５８７ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ)を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、エーテル（６００ｍＬ）を加えた。５分間撹拌した後、この混合物を１０分間静置し、その後、有機溶媒をデカントした。固体を濾取し、高真空下で乾燥させ、（５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（２２．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δppm 3.40 - 3.66 (m, 2 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H)。
【０６８３】
パートＢ：
（５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Ｎ２下、１０００ｍｌの丸底フラスコに、０℃で、アセトニトリル（６５０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタン酸(Tetrahedron, 2001, 57(36), 7675-7683)（３８．１ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（８２ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）および４−［４，６−ビス（メチルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリン−４−イウム（５３．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を同じ温度で２時間撹拌した後、（５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（２２．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、撹拌を一晩続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に取り、２Ｎ  ＨＣｌを加えることにより中和した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＧｏｍｂｉｆｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィー（１％ギ酸を含有する０〜５％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、（５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２７．７ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率５３％）を透明な油状物として得た。LCMS; [M+H]+: 353.4。
【０６８４】
パートＣ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛（５Ｓ−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチル
Ｎ２下、１０００ｍｌの丸底フラスコに、０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７００ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタノイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２７．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）、次いで、２−ピリジンアミン（１４．７９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８．６ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（２１．４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３０．１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、撹拌を一晩続けた。ＬＣＭＳは、目的生成物が約５６％であったことを示した。さらに２４時間後、ＬＣＭＳは、出発材料が残っていないことを示した。この有機溶液を水（３００ｍＬ）、１０％クエン酸（２×３００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛（５Ｓ）−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチル（２９．１ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、収率７４％）を褐色のゴム質固体として得た。LCMS: [M+H]+: 429.2。
【０６８５】
パートＤ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛（５Ｓ）−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸
５００ｍｌの丸底フラスコに、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛（５Ｓ）−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸１，１−ジメチルエチル（２９．１ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２４０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。９０分後、出発材料は残っていなかった。この混合物を濃縮乾固し、ジオキサン（２×１５ｍＬ）と共蒸発させ、粗（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛（５Ｓ）−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩（３４．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄褐色の泡沫固体として得、これを次の工程でそのまま用いた。LCMS: [M+H]+: 373.2。
【０６８６】
パートＥ：
（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル｝−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ２下、１０００ｍｌの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６００ｍＬ）中、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛（５Ｓ）−５−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩（３４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．９８ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３２．１ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１１．９２ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１６．７９ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、約４０ｍＬの容量となるまで濃縮した。この混合物を２２０ｇのｒｅｄｉ−ｓｅｐ  ｇｏｌｄカラムにロードし、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、濃縮乾固し、６．１ｇの白色泡沫固体を得た。副生成物のジアステレオマーを含有する画分を合わせ、約１５０ｍＬまで濃縮し、白色沈殿を濾取し、さらなるバッチの純粋生成物を得た（８．８ｇ）。濾液を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより再び精製し、３．２ｇの目的生成物を得た。精製された生成物：（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの総量（１８．１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、収率６５％）。LCMS: [M+H]+: 478.2。
【０６８７】
パートＦ：
（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ２下、５００ｍｌの丸底フラスコに、メタノール（２２０ｍＬ）中、（５Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝ブタノイル）−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、次いで、パールマン触媒（３．１７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、Ｈ２バルーンを用いて水素化した。４時間後、ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。この混合物を冷蔵庫内、Ｎ２下で一晩維持した。上層の透明な溶液をデカントし、４つのＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ  ２５ｍｍシリンジフィルターで濾過した。下層の触媒をメタノール（２×３０ｍＬ）で十分に洗浄し、濾過した。合わせた濾液を濃縮乾固し、（５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタノイル］−Ｎ−２−ピリジニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１．８４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.37 - 1.68 (m, 5 H) 1.70 - 2.00 (m,4 H)2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.44 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.29 - 3.37(m, 1 H) 3.81 - 3.93 (m, 1H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 7.11 (s, 2 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 8.08 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.25 - 8.35 (m, 1 H) 8.30 (d, J=4.80 Hz, 1 H)。LCMS: [M+H]+: 388.2。
【国際調査報告】
2014516917.tif 000177
2014516917.tif 000178