(57)【要約】  本発明は、特に、薬学的に許容される形態の新規な材料としてＳＧＬＴ２阻害剤の非結晶形態および結晶複合体を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤カナグリフロジンの結晶形態を、形態ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ３、ＣＳ４およびＣＳ５と呼ぶ。
2014532639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ３、ＣＳ４およびＣＳ５からなる群より選択されるカナグリフロジンの結晶複合体形態であって、前記結晶形態は実質的に他の結晶形態を含まないカナグリフロジンの結晶複合体形態。
【請求項２】
形態ＣＳ１を有する、請求項１に記載の結晶複合体形態。
【請求項３】
形態ＣＳ２を有する、請求項１に記載の結晶複合体形態。
【請求項４】
形態ＣＳ３を有する、請求項１に記載の結晶複合体形態。
【請求項５】
形態ＣＳ４を有する、請求項１に記載の結晶複合体形態。
【請求項６】
形態ＣＳ５を有する、請求項１に記載の結晶複合体形態。
【請求項７】
カナグリフロジンの非結晶形態。
【請求項８】
ダパグリフロジンの非結晶形態。
【請求項９】
薬学的に許容される賦形剤および請求項２〜８のいずれか一項に記載の結晶複合体形態または非結晶形態を含む組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤および形態ＣＳ１、形態ＣＳ２、形態ＣＳ３、形態ＣＳ４および形態ＣＳ５からなる群より選択される形態を有するカナグリフロジンの結晶複合体形態を含む組成物。
【請求項１１】
前記カナグリフロジンの結晶複合体形態は、形態ＣＳ１である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記カナグリフロジンの結晶複合体形態は、形態ＣＳ２である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記カナグリフロジンの結晶複合体形態は、形態ＣＳ３である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記カナグリフロジンの結晶複合体形態は、形態ＣＳ４である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記カナグリフロジンの結晶複合体形態は、形態ＣＳ５である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｌ−プロリンおよびカナグリフロジンの水性アルコール溶液から形態ＣＳ１を結晶化することを含む、請求項２に記載の形態ＣＳ１を調製する方法。
【請求項１７】
前記アルコールがエタノールである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／５５３，７７６号の優先権の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発がなされた発明についての権利に関する声明
該当せず
【０００３】
コンパクトディスクで提出した添付の「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストへの参照
該当せず
【背景技術】
【０００４】
糖尿病は、高血糖（高血糖症）を特徴とし、世界的に何百万もの人々に影響を与えている深刻な慢性代謝疾患である。ＳＧＬＴ２は、腎臓におけるグルコースの再吸収に影響するナトリウム依存性グルコース共輸送体タンパク質である。腎臓のグルコース再吸収の９０％がＳＧＬＴ２により促進されると推定される。グルコース再吸収は主にＳＧＬＴ２によって媒介されており、そして高グルコースレベルが糖尿病の疾患要因として同定されているので、ＳＧＬＴ２は、２型糖尿病治療用の薬剤標的となっている。ＳＧＬＴ２を選択的に阻害すると、腎臓におけるグルコースの再吸収が阻害されることにより、尿（糖尿）としての排泄によるグルコース除去に併せた高血糖症の抑制ができる可能性がある。
【０００５】
ダパグリフロジン（商品名：Ｆｏｒｘｉｇａ）は２型糖尿病の治療用に開発されている薬理活性原末（ＡＰＩ）でありＳＧＬＴ２の選択的阻害剤である。ダパグリフロジンの販売承認が求められている。
【０００６】
ダパグリフロジンのＩＵＰＡＣ系統名は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであり、また（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−Ｄ−グルシトールとしても知られている。ダパグリフロジンは、分子式Ｃ21Ｈ25ＣｌＯ6および分子量４０８．８７の白からオフホワイトの粉末である。ダパグリフロジンの構造を、化合物Ａとして示す。
【０００７】
【化１】
2014532639.tif 000003
【０００８】
米国特許第６，７７４，１１２  Ｂ２号において、天然アミノ酸のＤ−またはＬ−鏡像異性体の両者により形成される結晶複合体およびＳＧＬＴ２阻害剤が開示されている。
【０００９】
ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／００２８２４Ａ１号では、（Ｓ）−プロピレングリコール（ＰＧ）、（Ｒ）−ＰＧ、ＥｔＯＨ、エチレングリコール（ＥＧ）、１：２Ｌ−プロリン、１：１Ｌ−プロリン、１：１Ｌ−プロリン半水和物、および１：１Ｌ−フェニルアラニンを含むダパグリフロジンの結晶形態が開示されている。
【００１０】
また、ダパグリフロジンならびに各種アルコールおよびジオールを含む前述の結晶形態のいくつかを調製する方法は、ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／００２８２４Ａ１号に開示されている。
【００１１】
カナグリフロジンは、ＳＧＬＴ２の阻害剤であり、２型糖尿病の治療用に開発されているＡＰＩである。
【００１２】
カナグリフロジンのＩＵＰＡＣ系統名は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−｛３−［５−［４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−４−メチル−フェニル｝−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールであり、また（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−［３−［［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−メチルフェニル］−Ｄ−グルシトールおよびｌ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンとしても知られている。カナグリフロジンは、分子式Ｃ24Ｈ25ＦＯ5Ｓおよび分子量４４４．５２の白からオフホワイトの粉末である。カナグリフロジンの構造を、化合物Ｂとして示す。
【００１３】
【化２】
2014532639.tif 000004
【００１４】
ＵＳ２００８／０１４６５１５  Ａ１号において、カナグリフロジンの結晶半水和物形態（化合物Ｃとして示す）が、ＣｕＫα線を用いて測定した次の２θ値：４．３６±０．２、１３．５４±０．２、１６．００±０．２、１９．３２±０．２、および２０．８０±０．２を含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと共に開示されている。ＸＲＰＤパターンを図２４に示す。また、カナグリフロジン半水和物の調製方法はＵＳ２００８／０１４６５１５  Ａ１号に開示されている。
【００１５】
【化３】
2014532639.tif 000005
【００１６】
ＵＳ２００９／０２３３８７４  Ａ１号では、カナグリフロジンの結晶形態が開示されている。図２５は、詳細な説明における結晶形態のＸＲＰＤパターンを示し、特徴づけを行ったＸＲＰＤパターンピークを以下の表１に示す。
【００１７】
【表１】
2014532639.tif 000006
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤の新規な結晶複合体および非結晶形態、ならびにこれらの形態の調製方法を提供する。これらのＳＧＬＴ２阻害剤の結晶複合体を、形態ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ３、ＣＳ４およびＣＳ５と呼ぶ。
【００１９】
上記の非結晶形態および結晶複合体は、全て1Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法、13Ｃ  ＮＭＲ分光法、ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）分析、ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外線）分光法、ＴＧＡ分析（熱重量分析）およびＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析により化学的な特徴づけを行った。
【００２０】
また、本発明には、結晶複合体形態、非結晶形態、加えて、これらの形態の医薬製剤を調製する方法も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、非結晶ダパグリフロジンのＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００２２】
【図２】図２は、非結晶ダパグリフロジンのＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００２３】
【図３】図３は、非結晶カナグリフロジンのＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００２４】
【図４】図４は、非結晶カナグリフロジンのＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００２５】
【図５】図５は、カナグリフロジンおよびＬ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ１）のＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００２６】
【図６】図６は、カナグリフロジンおよびＬ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ１）のＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００２７】
【図７】図７は、カナグリフロジンおよびＬ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ１）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００２８】
【図８】図８は、カナグリフロジンおよびＬ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ１）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００２９】
【図９】図９は、カナグリフロジンおよびＬ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ１）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３０】
【図１０】図１０は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体のＥｔＯＨ溶媒和物（形態ＣＳ２）のＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００３１】
【図１１】図１１は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体のＥｔＯＨ溶媒和物（形態ＣＳ２）のＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００３２】
【図１２】図１２は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体のＥｔＯＨ溶媒和物（形態ＣＳ２）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３３】
【図１３】図１３は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体のＥｔＯＨ溶媒和物（形態ＣＳ２）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３４】
【図１４】図１４は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体のＥｔＯＨ溶媒和物（形態ＣＳ２）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３５】
【図１５】図１５は、カナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ３）のＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００３６】
【図１６】図１６は、カナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ３）のＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを示す。
【００３７】
【図１７】図１７は、カナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ３）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３８】
【図１８】図１８は、カナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ３）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３９】
【図１９】図１９は、カナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ３）のＤＳＣおよびＴＧＡトレース、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４０】
【図２０】図２０は、１００℃におけるカナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ３）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００４１】
【図２１】図２１は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体の様々な温度における一連のＸＲＰＤパターンを示す。
【００４２】
【図２２】図２２は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ４）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００４３】
【図２３】図２３は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ４）の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４４】
【図２４】図２４は、先に開示されたカナグリフロジンの結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【００４５】
【図２５】図２５は、先に開示されたカナグリフロジンの結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【００４６】
【図２６】図２６は、カナグリフロジンの非結晶形態の動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロットであり、時間の関数としての質量変化の割合パーセントおよび時間の関数としての相対湿度を示す。
【００４７】
【図２７】図２７は、カナグリフロジンの非結晶形態の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットであり、目標相対湿度に対する質量変化を示す。
【００４８】
【図２８】図２８は、カナグリフロジンの結晶複合体、形態ＣＳ１の動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロットであり、時間の関数としての質量変化の割合パーセントおよび時間の関数としての相対湿度を示す。
【００４９】
【図２９】図２９は、カナグリフロジン結晶複合体、形態ＣＳ１の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットであり、時間の関数としての質量変化の割合パーセントおよび時間の関数としての相対湿度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、医薬製剤に適切なダパグリフロジンおよびカナグリフロジンの非結晶形態、加えて新規材料として新しいカナグリフロジンの結晶複合体を提供する。これらの結晶複合体および非結晶形態は、本明細書に記載の方法により製造可能で、実質的に他の結晶形態を含まない。用語「実質的に含まない」とは、他の形態の量が１０％以下、好ましくは他の形態の量が８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、またはそれ以下であることを指す。
【００５１】
一の態様では、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（ダパグリフロジン）の非結晶形態を提供する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−｛３−［５−［４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−４−メチル−フェニル｝−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（カナグリフロジン）の非結晶形態を提供する。
【００５３】
さらに別の態様では、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−｛３−［５−［４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−４−メチル−フェニル｝−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（カナグリフロジン）の結晶複合体を提供する。
【００５４】
本発明の非結晶形態および結晶複合体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析、赤外線（ＩＲ）分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、熱重量分析（ＴＧＡ）、および結晶複合体の結晶構造の単位セルにより特徴づけできる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、実質的に図１、３、５、１０、１５、２０又は２２に従ったＸＲＰＤにより特徴づけられるＳＧＬＴ２阻害剤の非結晶形態および結晶複合体を提供する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、ダパグリフロジンの非結晶形態を提供する。ＸＲＰＤ分析におけるピーク欠如により示されるように当該材料は非結晶であることが確認された。このことは、この材料が不規則な粒子により構成されることを示したＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）によっても支持された。ダパグリフロジンの非結晶形態は、図１に従ったＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００５７】
非結晶で固体のダパグリフロジンは、ｎ−ヘプタン中にその加熱トルエン溶液を添加することにより調製した。真空下で乾燥させた後、４９．５℃〜６２．６℃の融点を有する白色の固体として生成物を得た。
【００５８】
本発明の非結晶ダパグリフロジンのＴＧＡ分析では、加熱によりある程度の質量損失がみられた。ＤＳＣ分析では、５７℃および１０７℃における２つの吸熱遷移の存在が示され、このことにより脱水および溶媒が蒸発したことが示唆される。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、カナグリフロジンの非結晶形態を提供する。カナグリフロジンの非結晶形態は、図３に従ったＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００６０】
非結晶で固体のカナグリフロジンを、ｎ−ヘプタン中にその加熱トルエン溶液を添加することにより調製した。真空下で乾燥させた後、５４．７℃〜７２．０℃の融点を有する白色の固体として生成物を得た。カナグリフロジンの非結晶形態の動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析（図２６）より、この形態は吸湿性であることが示唆される。また、ＤＶＳ等温線プロット（図２７；目標相対湿度に対する質量変化）より、第二吸着／脱着サイクルは第一サイクルとは異なることがわかった。さらなる実験および観察により、この非結晶形態は吸着／脱着サイクルの間に物理的変化を受け、これにより２つのサイクルの間での吸着／脱着挙動が異なると示唆された。発生した物理的変化は、非結晶状態から結晶状態への変換または部分的な変換であると決定された。これは、湿度が７０％から９０％ＲＨへと増加するに伴うサンプルの全体的な外観が変化したこと、長期間にわたって９０％ＲＨに保持すると質量は徐々に減少すると測定されたこと、および（サンプルを９０％ＲＨに維持したＤＶＳ検査に続いて）偏光フィルタ付顕微鏡下で粒子を検査すると、複屈折が検出されたことによって支持された。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、カナグリフロジンおよびＬ−プロリンの結晶複合体（形態ＣＳ１）を提供する。形態ＣＳ１のＸＲＰＤパターンにより結晶であることが示され、このことはＳＥＭによっても示唆される。形態ＣＳ１は、ＸＲＰＤ分析によりカナグリフロジンの非結晶形態とは異なることが示された。カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１は、図５に従ったＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、この化合物の結晶形態は、８．９２、９．４７、１０．２９、１０．９、１１．３８、１２．６３、１３．１８、１４．５７、１５．４、１６．０８、１７．０２、１７．６９、１７．９、１８．６２、１９．０６、１９．８９、２０．２８、２０．８３、２１．２３、２１．８５、２２．５６、２２．９５、２３．４４、２４．１１、２４．５７、２５．４８、２５．９１、２６．８４、２７．７、２８．１、２８．７５、２９．８４、３０．４１、３０．８６、３１．３、３１．６３、３２．２１、３３．６７、３４．４７、３５．１、３５．９１および３６．３７°２θ（±０．１°２θ）のピークから選択される２以上、３以上、４以上、または５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ、そこで上記ＸＲＰＤパターンはＣｕＫα1線を用いて作成される。いくつかの別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、図５に示す２０Ｃｐｓ超のピーク（°２θ（±０．１°２θ））を含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、実質的に図５に従ったＸＲＰＤピークにより特徴づけられる。
【００６２】
天然アミノ酸Ｌ−プロリンの存在下において水性エタノール（ＥｔＯＨ）からカナグリフロジンを結晶化すると、真空下での乾燥後に白色の固体になり約１８８℃で融解を開始する固形物が得られた。図８は、形態ＣＳ１の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルであり、１：１のモル比でカナグリフロジンおよびＬ−プロリンを含むことが示される。
【００６３】
形態ＣＳ１をさらにＤＳＣ／ＴＧＡおよびカールフィッシャー滴定を用いて特徴づけた。ＴＧＡ曲線では１５０℃未満の温度で有意な質量損失を示さなかったので形態ＣＳ１は無水性の非溶媒和物質であることが示唆される。ＴＧＡ分析の結果は、実験室環境に曝した物質の水分含量が０．５％未満であるというカールフィッシャー滴定分析の結果と一貫していた。ＤＳＣ分析により、約１８０℃〜１９０℃における吸熱遷移および約１８９℃におけるピーク最大値が示された。そして、ＨＳＭ（ホットステージ顕微鏡）分析により、この熱事象はサンプルの融解に一致することを確認した。カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１のＤＳＣ／ＴＧＡトレースは、図７に従う。
【００６４】
カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１（図２８）の動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析により、この結晶形態は吸湿性でないことが示唆された。これは非常に吸湿性であることが示されたカナグリフロジンの非結晶形態（図２６）と対照的である。つまり、カナグリフロジンの非結晶形態とは異なり、相対湿度が０％から９０％へと増加してもサンプルは有意な吸湿を見せなかった。加湿の際に見られたわずかな質量増加は、水分が結晶格子中へ取り込まれるのではなくむしろ結晶の表面へ吸着することを表している。カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１の２つの吸着／脱着サイクルのＤＶＳ等温線プロットの分析（図２９；目標相対湿度に対する質量変化）により、吸着／脱着の挙動がサイクル間において完全に一貫することが示された。つまり、この挙動は可逆的であり、吸着／脱着の間に物理的形態の変化を示すものは見られないということである。この一貫した吸着／脱着の挙動は、２つのサイクル試験（図２７）間で一貫性がないことが判明したカナグリフロジンの非結晶形態のものとは対照的である。当業者は、カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１は上述の水分吸着／脱着の挙動により、非結晶形態のものに勝る利益があることを認識するであろう。特に、カナグリフロジンの非結晶形態は湿度変化に伴い（非結晶から結晶への）物理的変化を受けるのに対し、カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１は、水分の存在下または非存在下で安定であり、その完全性を保持している。このように、異なる湿度の下でもカナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１は物理的に安定なので、カナグリフロジンの非結晶形態と比較して、製造業者および調合者にとって利益がある。記載した実施形態において、カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１は本発明の最も好ましいカナグリフロジンの形態である。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体のＥｔＯＨ溶媒和物（形態ＣＳ２）に関する。ＸＲＰＤ分析およびＳＥＭによりこれが結晶であることが示された。形態ＣＳ２は、ＸＲＰＤ分析によりカナグリフロジンの非結晶形態および形態ＣＳ１と異なることが示された。カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ２は、図１０に従ったＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、この化合物の結晶形態は、８．１３、８．４、９．０８、９．６３、１０．９５、１１．８５、１２．８８、１３．３３、１４．３７、１６．１２、１６．８６、１７．２３、１８．０２、１８．２９、１８．８８、１９．５６、２０．３５、２０．９７、２１．６７、２２．２２、２２．８９、２４．４５、２５．１４、２６．３、２６．５９、２７．０６、２７．５４、２８．１７、２８．５８、２９．９、３０．７９、３１．６９、３２．８９、３３．４５、３３．７、３４．０４、３５．３８、３６．４７、３７．０、３７．９３、３８．４３および３９．３７°２θ（±０．１°２θ）のピークから選択される２以上、３以上、４以上、または５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ、そこで上記ＸＲＰＤパターンはＣｕＫα1線を用いて作成される。いくつかの別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、図１０に示す２０Ｃｐｓ超のピーク（°２θ（±０．１°２θ））を含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、実質的に図１０に従ったＸＲＰＤピークにより特徴づけられる。
【００６６】
アミノ酸Ｄ−プロリンの存在下において水性ＥｔＯＨから形態ＣＳ２を結晶化すると、真空下での乾燥後に白色の固体になる固形物が得られた。図１３は、形態ＣＳ２の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルであり、１：１のモル比でカナグリフロジンおよびＤ−プロリンを含み、約０．４〜０．６モル当量のＥｔＯＨを有することが示される。
【００６７】
形態ＣＳ２をさらにＤＳＣ／ＴＧＡおよびカールフィッシャー滴定を用いて特徴づけた。ＴＧＡ分析により、約５０℃および９０℃で観察される２つの質量損失段階、３．２％および６％の質量損失がそれぞれ示され、これは、約３．５％の水分含量および約３％〜５％のＥｔＯＨというカールフィッシャー滴定分析および1Ｈ  ＮＭＲ分光分析により得られた結果に相当する。従って、共結晶形態ＣＳ２は、一水和物でありエタノール溶媒和物である。ＤＳＣ分析により、約６９℃、９８℃および１４３℃における３つの吸熱遷移が見られた。ＨＳＭ分析により、第１の熱事象は脱水であり第二のものはエタノール蒸発であり、それに続いてサンプルの部分融解が起こることが確認された。完全融解は約１４５℃で起こった。また、ＤＳＣ分析により、形態ＣＳ２はＤ−プロリンともカナグリフロジンとも異なることが示唆された。カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ２のＤＳＣ／ＴＧＡトレースは、図１２に従う。
【００６８】
別の実施形態では、形態ＣＳ３と呼ばれるカナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの結晶複合体は、実質的に図１５に従ったＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。形態ＣＳ３のＸＲＰＤパターンによりこれが結晶であることが示され、これは非結晶カナグリフロジンともＬ−フェニルアラニンとも異なる。いくつかの実施形態では、この化合物の結晶形態は、７．８４、８．５２、１１．０２、１１．７６、１３．６４、１４．１８、１４．８６、１５．２１、１５．５５、１５．７３、１６．５５、１７．１１、１７．６６、１８．８１、１９．４、１９．７２、２０．７７、２１．３６、２１．８２、２２．１９、２２．３９、２２．６、２２．８、２３．２３、２３．４３、２３．６７、２４．６６、２５．２、２５．８３、２６．５６、２６．９６、２７．７２、２８．１１、２８．６４、２９．０３、２９．７７、３０．４４、３０．７、３１．０２、３１．４７、３１．８８および３２．３３°２θ（±０．１°２θ）のピークから選択される２以上、３以上、４以上、または５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ、そこで上記ＸＲＰＤパターンはＣｕＫα1線を用いて作成される。いくつかの別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、図１５に示す２０Ｃｐｓ超のピーク（°２θ（±０．１°２θ））を含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、実質的に図１５に従ったＸＲＰＤピークにより特徴づけられる。
【００６９】
天然アミノ酸Ｌ−フェニルアラニンの存在下において水性ＥｔＯＨからカナグリフロジンを結晶化すると、真空下での乾燥後に白色の固体（形態ＣＳ３）になり約１５５℃で融解を開始する固形物が得られた。図１８は、形態ＣＳ３の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルであり、カナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンを１：１のモル比で含むことが示される。
【００７０】
形態ＣＳ３をさらにＤＳＣ／ＴＧＡおよびカールフィッシャー滴定を用いて特徴づけた。カールフィッシャー滴定分析により、形態ＣＳ３が一水和物であることが示唆される。ＤＳＣ分析により、約１０５℃、１５３℃および２３０℃における３つの吸熱遷移が示された。ＴＧＡ分析では、約５０℃〜９０℃での脱水による質量損失が示され、その質量損失は２．８％である。これは、カールフィッシャー滴定により得られる結果である約３％に相当する。形態ＣＳ３は、非吸湿性であり、実験室の環境条件下では一水和物として安定している。可逆的な脱水は、サンプルが低湿度環境（例えば、約１０％未満のＲＨ）に曝されたときにのみ発生する。高湿度条件下では、形態は一水和物のままである。カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ３のＤＳＣ／ＴＧＡトレースは、図１７従う。この実施例において、カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ３は、前述した物理的安定特性のため、本発明のカナグリフロジンの好ましい固体形態である。
【００７１】
形態ＣＳ３を、さらに１００℃でのＸＲＰＤ分析によっても特徴づけたところ、脱水後に結晶性が観察された。いくつかの実施形態では、１００℃での脱水後のカナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの複合体の結晶形態は、７．４１、８．５３、１０．９８、１１．７２、１４．０９、１４．８７、１５．２６、１５．６０、１５．９７、１６．５５、１７．０９、１７．５６、１７．８９、１８．７３、１８．８５、１９．３１、２０．６９、２１．２２、２２．１５、２２．４４、２３．４９、２４．１２、２４．４５、２５．００、２５．７８、２６．１０、２６．９１、２７．５６、２８．２２、２８．８８、２９．２６、２９．４４、２９．９９、３１．００、３１．３８、３２．０６，３２．５２、３３．２７、３３．４８、３３．９５、３５．１１および３５．６７°２θ（±０．１°２θ）のピークから選択される２以上、３以上、４以上、または５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ、そこで、上記ＸＲＰＤパターンはＣｕＫα1線を用いて得られる。いくつかの別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、図２０に示す２０Ｃｐｓ超のピーク（°２θ（±０．１°２θ））を含む１００℃でのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、実質的に図２０に従った１００℃でのＸＲＰＤピークにより特徴づけられる。
【００７２】
ＸＲＰＤ分析の結果により、形態ＣＳ３について１００℃で取得したＸＲＰＤパターン（図２０）は、基本的に２５℃で取得したＸＲＰＤパターン（図１５）と同じであることが示された。よって、２５℃および１００℃で取得したＸＲＰＤパターンにより、形態ＣＳ３は、周囲条件下（例えば、分析化学研究室中）では一水和物であるものの、約１０％ＲＨ未満などの低湿度および周囲温度超の温度では無水物として存在し得ると結論付けるのが合理的である。
【００７３】
本発明者らは、予想外に、１：１カナグリフロジンＤ−プロリン複合体形態ＣＳ２、および他の１：１カナグリフロジンＤ−プロリン複合体を１０℃２の加熱速度で２５℃から１３５℃へ加熱すると、この形態は、ＸＲＰＤ分析で示唆されるように、新たな形態に変化するということを発見した。さらに、様々な温度におけるＨＳＭ実験および一連のＸＲＰＤ分析の結果により、カナグリフロジンＤ−プロリン複合体には、融解又は一部融解現象が発生し、続いて高温で再結晶化し新たな形態を生成するという事象が起こることが示された。この融解および再結晶化という事象は１１０℃超で発生し、１３０℃〜１３５℃で完了した。１３５℃に達した時点で新たな高度結晶形態が生成され、これは室温まで冷却しても同じＸＲＰＤパターンを保持していた。従って、新たな結晶形態は、カナグリフロジンＤ−プロリン複合体を１２５℃超で加熱すると調製可能である。この新たな形態を形態ＣＳ４と呼ぶ。変換処理の過程（形態ＣＳ２から形態ＣＳ４）で収集したＸＲＰＤデータを図２１に示す。
【００７４】
いくつかの実施形態では、カナグリフロジンＤ−プロリン複合体形態ＣＳ４を、さらに１３５℃でのＸＲＰＤ分析によって特徴づけた。図２２により、１３５℃で得られたカナグリフロジンＤ−プロリン複合体のＸＲＰＤパターンは、実質的に形態ＣＳ２のＸＲＰＤパターン（図１０）とは異なることが示された。
【００７５】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＣＳ４は、６．７４、９．０３、１０．１１、１２．１３、１２．５０、１３．５０、１４．６４、１５．６１、１６．６９、１７．４８、１７．８０、１８．２１、１８．４４、１９．０５、１９．５４、２０．４６、２０．９８、２１．２３、２１．５３、２２．２９、２２．９１、２３．７０、２４．０３、２４．５４、２４．８５、２５．６５、２６．１４、２７．１７、２７．５３、２８．４０、２９．０２、２９．６８、３１．１３、３１．６４、３１．７９、３２．３０、３２．６７、３３．４５、３４．６０、３５．４８、３６．３４および３７．４６°２θ（±０．１°２θ）のピークから選択される２以上、３以上、４以上、または５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ、そこで上記ＸＲＰＤパターンはＣｕＫα1線を用いて作成される。いくつかの別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、図２２に示す２０Ｃｐｓ超のピーク（°２θ（±０．１°２θ））を含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。別の実施形態では、この化合物の結晶形態は、実質的に図２２に従ったＸＲＰＤピークの全部または一部により特徴づけられる。
【００７６】
周囲温度で処理した形態ＣＳ４をＤＳＣ／ＴＧＡを用いてさらに特徴づけた。ＤＳＣ分析により、約１４３℃にピーク最大値を有する吸熱遷移が示された。ＴＧＡ分析により、有意な質量損失はないことが示された。よって、形態ＣＳ４は周囲条件下で非吸湿性かつ無水性な材料である。
【００７７】
形態ＣＳ４の1Ｈ  ＮＭＲ分光分析により、１：１のモル比でカナグリフロジンおよびＤ−プロリンを含むことが示される。図２３は、形態ＣＳ４の1Ｈ  ＮＭＲ分光分析であり、形態ＣＳ４が１：１のモル比でカナグリフロジンおよびＤ−プロリンを含むことが示される。
【００７８】
発明者らは、さらに、形態ＣＳ４を加熱すると、１５３℃にＤＳＣピーク最大融点を有する別の形態ＣＳ５に変換できることを発見した。
【００７９】
表２は、それぞれ、本発明の結晶複合体形態ＣＳ１〜ＣＳ４のＸＲＰＤピークを示す。
【００８０】
【表２】
2014532639.tif 000007
【００８１】
記載した実施形態のうち、カナグリフロジンの結晶複合体形態ＣＳ１および形態ＣＳ３が本発明のカナグリフロジンのより好ましい固体形態であり、結晶複合体形態ＣＳ１が本発明のカナグリフロジンの最も好ましい固体形態である。
【実施例】
【００８２】
以下の実施例は、本発明を更に説明するために提供するもので本発明を限定するものではない。
【００８３】
実施例１：非結晶ダパグリフロジンの調製
【００８４】
【化４】
2014532639.tif 000008
【００８５】
ダパグリフロジン（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのトルエンに加熱しながら溶解した。得られた溶液を４０ｍＬのｎ−ヘプタンに加えた。この混合物を濾過し、得られた固形物を真空オーブン中で乾燥させたところ、白色固形物として１．６ｇの非結晶ダパグリフロジンを得た。この非結晶生成物のＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを図１および２に示す。
【００８６】
実施例２：非結晶カナグリフロジンの調製
【００８７】
【化５】
2014532639.tif 000009
【００８８】
カナグリフロジン（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのトルエンに加熱しながら溶解した。得られた溶液を３０ｍＬのｎ−ヘプタンに加えた。この混合物を濾過し、得られた固形物を真空オーブン中で乾燥させたところ、白色固形物として０．２ｇの非結晶カナグリフロジンを得た。この非結晶生成物のＸＲＰＤパターンおよびＩＲスペクトルを図３および４に示す。
【００８９】
実施例３：カナグリフロジンおよびＬ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ１）の調製
【００９０】
【化６】
2014532639.tif 000010
【００９１】
カナグリフロジン（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および５ｍＬの９５％ＥｔＯＨ水溶液を、加熱して溶解した。この溶液を室温までゆっくりと冷却した。この混合物を濾過し、得られた固形物を真空オーブン中で乾燥させたところ、０．３ｇの白色固形物を得た。結晶複合体のＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレース、並びに1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図５、６、７、８および９に示す。
【００９２】
実施例４：カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体のＥｔＯＨ溶媒和物（形態ＣＳ２）の調製
【００９３】
【化７】
2014532639.tif 000011
【００９４】
カナグリフロジン（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤ−プロリン（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの９５％ＥｔＯＨ水溶液に加熱しながら溶解した。この溶液を室温までゆっくりと冷却し、そしてこの混合物を濾過し得られた固形物を真空オーブン中で乾燥させたところ、白色固形物として０．３２ｇの結晶複合体を得た。結晶複合体のＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレース、並びに1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、図１０、１１、１２、１３および１４に示す。
【００９５】
実施例５：カナグリフロジンおよびＬ−フェニルアラニンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ３）の調製
【００９６】
【化８】
2014532639.tif 000012
【００９７】
カナグリフロジン（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＬ−フェニルアラニン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を３．２ｍＬの完全ＥｔＯＨおよび３．２ｍＬのＨ2Ｏとの混合物中で加熱しながら溶解した。この溶液を室温までゆっくりと冷却し、得られた混合物を濾過した。得られた固形物を真空オーブン中で乾燥させたところ、白色固形物として０．５２ｇの複合体を得た。結晶複合体のＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレース、並びに1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、図１５、１６、１７、１８および１９に示す。
【００９８】
実施例６：カナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体（形態ＣＳ４）の調製  ０．２ｇの１：１カナグリフロジンＤ−プロリン複合体を１０℃／分の加熱速度で２５℃から１３５℃に加熱して、その後室温までゆっくりと冷却した。この加熱工程中の様々な温度におけるＸＲＰＤパターンを図２１に見ることができる。得られた結晶形態の1Ｈ  ＮＭＲ分光分析（図２３参照）により、これがカナグリフロジンおよびＤ−プロリンの１：１結晶複合体であることがわかった。
【００９９】
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示および実施例により幾分詳細に記載されているが、当業者は、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で可能なことを理解するであろう。加えて、本明細書に示す参考文献は、各参考文献を個別に参照により援用するのと同程度にその全体を参照により援用する。本出願および本明細書に示す参考文献との間に競合が存在する場合には、本出願が優勢であるものとする。
【図１】
2014532639.tif 000013
【図２】
2014532639.tif 000014
【図３】
2014532639.tif 000015
【図４】
2014532639.tif 000016
【図５】
2014532639.tif 000017
【図６】
2014532639.tif 000018
【図７】
2014532639.tif 000019
【図８】
2014532639.tif 000020
【図９】
2014532639.tif 000021
【図１０】
2014532639.tif 000022
【図１１】
2014532639.tif 000023
【図１２】
2014532639.tif 000024
【図１３】
2014532639.tif 000025
【図１４】
2014532639.tif 000026
【図１５】
2014532639.tif 000027
【図１６】
2014532639.tif 000028
【図１７】
2014532639.tif 000029
【図１８】
2014532639.tif 000030
【図１９】
2014532639.tif 000031
【図２０】
2014532639.tif 000032
【図２１】
2014532639.tif 000033
【図２２】
2014532639.tif 000034
【図２３】
2014532639.tif 000035
【図２４】
2014532639.tif 000036
【図２５】
2014532639.tif 000037
【図２６】
2014532639.tif 000038
【図２８】
2014532639.tif 000039
【図２７】
2014532639.tif 000040
【図２９】
2014532639.tif 000041
【国際調査報告】
2014532639.tif 000042
2014532639.tif 000043
2014532639.tif 000044