(57)【要約】  それらの立体異性体、互変異性体及び塩を含む構造（Ｉ）の化合物：【化１】2014516346.tif 000082に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ及びＺは明細書中に定義される。このような化合物は、ジアリールプロパン化合物の調製に有用である。ジアリールプロパンの調製ために構造（Ｉ）の化合物を用いる方法と共に、構造（Ｉ）の化合物を調製するための方法も開示されている。【選択図】なし
2014516346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）を有する化合物： 
【化１】
2014516346.tif 000054
又はその立体異性体、互変異性体又は塩であって；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ５又はＲ６の一方はオキソで、Ｒ５又はＲ６の他方は水素であり、
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して欠けている、即ち水素であるか、又はＸとＹ或はＺとＹは連結して結合を形成してもよく、その場合Ｘ、Ｙ，及びＺはそれぞれ、全ての原子価が満たされるように選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ５がオキソ、Ｒ６が水素であり、前記化合物が下記の構造（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化２】
2014516346.tif 000055
のいずれかを有する、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれアルキル基である、請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、前記化合物が下記の構造（ＩＡ−１）又は（ＩＢ−１）：
【化３】
2014516346.tif 000056
のいずれかを有する、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれアラルキルである、請求項１又は２の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれベンジルであり、前記化合物が下記の構造（ＩＡ−２）又は（ＩＢ−２）：
【化４】
2014516346.tif 000057
のいずれかを有する、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれアルキルである、請求項１又は２の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり、前記化合物が下記の構造（ＩＡ−３）又は（ＩＢ−３）：
【化５】
2014516346.tif 000058
のいずれかを有する、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素であり、前記化合物が下記の構造（ＩＡ−４）又は（ＩＢ−４）：
【化６】
2014516346.tif 000059
のいずれかを有する、請求項１又は２の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がオキソ、Ｒ５が水素であり、前記化合物が下記構造（ＩＣ）又は（ＩＤ）：
【化７】
2014516346.tif 000060
のいずれかを有する、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれアルキルである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、前記化合物が下記構造（ＩＣ−１）又は（ＩＤ−１）：
【化８】
2014516346.tif 000061
のいずれかを有する、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれアラルキルである、請求項１０の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれベンジルであり、前記化合物が下記構造（ＩＣ−２）又は（ＩＤ−２）：
【化９】
2014516346.tif 000062
のいずれかを有する、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれアルキルである、請求項１０の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり、前記化合物が下記構造（ＩＣ−３）又は（ＩＤ−３）：
【化１０】
2014516346.tif 000063
のいずれかを有する、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素であり、前記化合物が下記構造（ＩＣ−４）又は（ＩＤ−４）：
【化１１】
2014516346.tif 000064
のいずれかを有する、請求項１０の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはアリルである、請求項１，２又は１０の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれアリルである、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つはメチルである、請求項１８又は１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはアラルキルである、請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が下記構造（ＩＡ−５）、（ＩＡ−６）、（ＩＡ−７）又は（ＩＡ−８）：
【化１２】
2014516346.tif 000065
のいずれかを有する、請求項１の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が下記構造（ＩＢ−５）、（ＩＢ−６）、（ＩＢ−７）又は（ＩＢ−８）：
【化１３】
2014516346.tif 000066
のいずれかを有する、請求項１の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が下記構造（ＩＣ−５）、（ＩＣ−６）、（ＩＣ−７）又は（ＩＣ−８）：
【化１４】
2014516346.tif 000067
のいずれかを有する、請求項１の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が下記構造（ＩＤ−５）、（ＩＤ−６）、（ＩＤ−７）又は（ＩＤ−８）：
【化１５】
2014516346.tif 000068
のいずれかを有する、請求項１の化合物。
【請求項２８】
以下の構造（ＩＩ）の化合物：
【化１６】
2014516346.tif 000069
又はその立体異性体、互変異性体又は塩の調製方法であって、
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
前記方法が、構造（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2014516346.tif 000070
又はその立体異性体、互変異性体又は塩を還元することを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ５又はＲ６の一方はオキソで、Ｒ５又はＲ６の他方は水素であり、
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して欠けている、即ち水素であるか、又はＸとＹ若しくはＺとＹは連結して結合を形成してもよく、その場合Ｘ、Ｙ，及びＺはそれぞれ、全ての原子価が満たされるように選択される、調製方法。
【請求項２９】
構造（Ｉ）の前記化合物が、下記構造（ＩＢ）又は（ＩＤ）：
【化１８】
2014516346.tif 000071
のいずれかの構造を有する、請求項２８の方法。
【請求項３０】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルである、請求項２８又は２９の方法。
【請求項３１】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、請求項２８又は２９の方法。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素であり、構造（Ｉ）の前記化合物が、下記構造（ＩＢ−７）又は（ＩＤ−７）：
【化１９】
2014516346.tif 000072
のいずれかを有する、請求項２９の方法。
【請求項３３】
還元が、構造（ＩＢ）又は（ＩＤ）の化合物を水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ラネーニッケル及び気体水素、又は亜鉛／ＨＣｌで処理することを含む、請求項２８〜３２のいずれかの方法。
【請求項３４】
構造（ＩＢ）又は（ＩＣ）の前記化合物が、それぞれ、構造（ＩＡ）又は（ＩＣ）：
【化２０】
2014516346.tif 000073
の化合物を還元することによって調製された、請求項２９〜３３のいずれかの方法。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルである、請求項３４の方法。
【請求項３６】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれベンジルである、請求項３４の方法。
【請求項３７】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれイソプロピルである、請求項３４の方法。
【請求項３８】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれベンジルであり、構造（Ｉ）の前記化合物が、下記構造（ＩＡ−５）又は（ＩＣ−５）：
【化２１】
2014516346.tif 000074
のいずれかを有する、請求項３４の方法。
【請求項３９】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり、構造（Ｉ）の前記化合物が、下記構造（ＩＡ−６）又は（ＩＣ−６）：
【化２２】
2014516346.tif 000075
のいずれかを有する、請求項３４の方法。
【請求項４０】
還元が、構造（ＩＡ）又は（ＩＣ）の化合物を炭素担持パラジウム及びギ酸／Ｈ２（気体）、又は炭素担持パラジウム及びギ酸アンモニウムで処理することを含む、請求項３４〜３９のいずれかの方法。
【請求項４１】
構造（Ｉ）の前記化合物が、構造（ＩＩＩ）の化合物と構造（ＩＶ）の化合物：
【化２３】
2014516346.tif 000076
又はその立体異性体、互変異性体又は塩との反応によって調製され、式中Ｒ１１又はＲ１２の一方は水素であり、Ｒ１１又はＲ１２の他方はメチルである、請求項２８〜４０のいずれかの方法。
【請求項４２】
Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２がメチルである、請求項４１の方法。
【請求項４３】
Ｒ１１がメチルであり、Ｒ１２が水素である、請求項４１の方法。
【請求項４４】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルである、請求項４１の方法。
【請求項４５】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれベンジルである、請求項４１の方法。
【請求項４６】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれイソプロピルである、請求項４１の方法。
【請求項４７】
構造（Ｉ）の前記化合物が、下記構造（ＩＢ）又は（ＩＤ）：
【化２４】
2014516346.tif 000077
のいずれかを有する、請求項２８の方法。
【請求項４８】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルである、請求項４７の方法。
【請求項４９】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれベンジルである、請求項４７の方法。
【請求項５０】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれイソプロピルである、請求項４７の方法。
【請求項５１】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれベンジルであり、構造（Ｉ）の前記化合物は、下記構造（ＩＡ−５）又は（ＩＣ−５）：
【化２５】
2014516346.tif 000078
のいずれかを有する、請求項４７の方法。
【請求項５２】
還元が、
（ａ）炭素担持パラジウム及びギ酸／Ｈ２（気体）、又は炭素担持パラジウム及びギ酸アンモニウムによる処理と、
（ｂ）水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、又はラネーニッケル及び気体水素、又は亜鉛／ＨＣｌによる処理の工程を含む、請求項４７〜５１のいずれかの方法。
【請求項５３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり、構造（Ｉ）の前記化合物が、下記構造（ＩＡ−６）又は（ＩＣ−６）：
【化２６】
2014516346.tif 000079
のいずれかを有する、請求項４７の方法。
【請求項５４】
還元が、構造（ＩＡ−６）又は（ＩＣ−６）の化合物を炭素担持パラジウム、気体水素及び酢酸で処理することを含む、請求項５３の方法。
【請求項５５】
構造（ＩＩ）の前記化合物が、以下の構造（ＩＩ−２）：
【化２７】
2014516346.tif 000080
を有する、請求項２８の方法。
【請求項５６】
構造（ＩＩ）の前記化合物が、以下の構造（ＩＩ−１）：
【化２８】
2014516346.tif 000081
を有する、請求項２８の方法。
【請求項５７】
Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがアリルである、請求項２８の方法。
【請求項５８】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれアリルである、請求項５７の方法。
【請求項５９】
Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはベンジルである、請求項２８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、２０１１年３月２４日に出願された米国特許仮出願第６１／４６７，２８６号の恩典を主張し、該仮出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般にジアリールプロパンの製造に有用な化合物とそれに関連する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
皮膚の過剰色素沈着を阻止又は予防することが可能な製品に対して大きな需要がある。メラニンは、皮膚の天然色素で、メラニン細胞内に存在する膜結合オルガネラであるメラノソーム中で合成される含窒素高分子化合物である。メラニンは肌質（遺伝的素質）及び環境条件に応じて様々な濃度で生成される。メラニン細胞は表皮の基底膜に生じる細胞であって、細胞含有量の５％と１０％の間を占める（約１２００〜１５００個のメラニン細胞／ｃｍ２）。メラニン細胞は、紫外（ＵＶ）光等の要因で刺激されると、より急速に分裂し、さらに大量のメラニンを生成する。メラニンは次いで、成熟メラノソームで表皮の角化細胞に輸送され、ここで褐色の皮膚色として目に見えるようになる。
【０００３】
メラニンの過剰産生は異なる種類の異常な皮膚色、毛色、並びにその他の皮膚の疾病及び症状の原因になる可能性がある。皮膚の色素沈着疾患に関連して主として２つの症状がある。ＵＶ曝露及び老化によって引き起こされる異常に高レベルのメラニンを含む皮膚の黒化と、人斑、肝斑、及び薬物や外傷／疾病で誘発される色素沈着過度をもたらす皮膚色素の異常分布である（Seiberg et al. (2000) J. Invest. Dermatol. 115:162; Paine et al. (2001) J. Invest. Dermatol. 116:587）。
【０００４】
ジアリールアルカンは、メラニン生成を減少させる可能性を示していて、美白治療薬としての使用のために検討されている稀な種類の天然産物である（例えば、米国特許第２００５／０２６７０４７号参照）。１７９，０００個を超える数の天然化合物が、Dictionary of Nature Products（天然物辞典）（Chapman & Hall/CRC、12:2版2004年1月、CD-ROMで利用可能）に記載されているが、８２個のみがジアリールプロパンである。ジアリールプロパンは、多くの異なる天然源から単離されているが、目的のジアリールプロパンが天然源中に少量しか存在しないため、多くの場合、実験室での調製が必要になる。
【０００５】
ジアリールプロパンを調製するための１つの方法としては、対応するカルコンを一段階で、ジアリールプロパンに完全に還元する方法がある（例えば、米国特許第５，８８０，３１４号、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1979), (7), 1661-4、及びLett. In Org. Chem. 2006, 3, 39-41を参照）。しかしながら、そのような方法は、堅実ではなく、ジアルキルプロパンの大規模な調製には適さない。例えば、公開されている方法は、一般に収率が低く、再現性に乏しいという欠点を有し、分離が困難な化合物の混合物を生成する。ジアリールプロパンの調製に関連したこれらやその他の困難にうまく対処する方法及び／又は化合物は未だ示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，８８０，３１４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1979), (7), 1661-4
【非特許文献２】Lett. In Org. Chem. 2006, 3, 39-41
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この分野での進歩は著しいものであるが、ジアリールプロパンの製造方法及びそのために有用な化合物の改良が依然として求められている。特に、高純度のジアリールプロパンの大規模製造に適した方法及び化合物が必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
要約して説明すると、本発明は、一般に、以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
【００１０】
【化１】
2014516346.tif 000003
【００１１】
又は、その立体異性体、互変異性体又は塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ及びＺは、以下に定義される。
上記の構造（Ｉ）の化合物は、広範囲にわたる用途で有用性を有する。例えば、開示された化合物は、ジアリールプロパン化合物を調製する方法に用いることができる。このような方法により、他の公知の方法よりも純度が良好で高い収率のジアリールプロパンが得られる。従って、一態様では、本開示は、以下の構造（ＩＩ）を有するジアリールプロパン：
【００１２】
【化２】
2014516346.tif 000004
【００１３】
又は、その立体異性体、互変異性体又は塩を調製する方法に関し、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、以下に定義される。構造（ＩＩ）の化合物を調製する方法は、構造（Ｉ）の化合物の還元を含む。開示された方法は堅実であるという特徴を有するため、従来の方法と比較してジアリールプロパンの大規模製造に適している。
【００１４】
本発明のこれら及びその他の側面は、以下の詳細な説明を参照することにより明白になる。この目的のために、特定の背景情報、手順、化合物、及び／又は組成物が詳述されている様々な参照が本明細書には記載され、それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
上述のように、本発明は、一般にジアリールプロパンの調製に有用な化合物とそれに関連する方法に関する。一態様において、以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
【００１６】
【化３】
2014516346.tif 000005
【００１７】
又は、その立体異性体、互変異性体又は塩に関し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、Ｒ５又はＲ６の一方はオキソで、Ｒ５又はＲ６の他方は水素であり、
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して欠けている、即ち水素であるか、又はＸとＹ或はＺとＹは連結して結合を形成してもよく、その場合Ｘ、Ｙ，及びＺはそれぞれ、全ての原子価が満たされるように選択される。
【００１８】
本明細書では、次の用語は、以下に記載した意味を有する。
「アルキル」は、置換されていてもよい直鎖状又は分岐状、非環状又は環状、不飽和又は飽和の１から１０個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等があり、一方、飽和分岐状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等がある。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等があり、一方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等がある。環状アルキルは、本明細書において「単素環」又は「同素環」とも呼ばれる。不飽和アルキルは、少なくとも１つの二重又は三重結合を隣接炭素原子間に含有する（それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖状及び分岐状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等があり、一方、代表的な直鎖状及び分岐状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等がある。
【００１９】
「アリル」は、末端アルケンに連結したメチレンを含む上記で定義したアルキル基を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している上記で定義したアルキル部分（即ち、置換されていてもよい直鎖状又は分岐状、非環状又は環状、不飽和又は飽和の、１から１０の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素）（即ち、−Ｏ−アルキル）、例えば、メトキシ、エトキシ等を意味する。
【００２０】
「アリール」は、置換されていてもよい芳香族炭素環式部分を意味し、例えば、フェニル、ナフチル等である。
「アラルキル」は、アルキル架橋を介して結合している上記で定義した１つ以上のアリール部分（即ち、−アルキル−（アリール）ｎ、ｎは１、２又は３）を意味する。アラルキル部分の非限定的な例としては、ベンジル（−ＣＨ２−フェニル、即ち、Ｂｎ）、ジフェニルメチル（−ＣＨ２−（フェニル）２）及びトリチル（−Ｃ−（フェニル）３）が挙げられる。
【００２１】
「複素環」（本明細書では、「ヘテロ環」とも呼ばれる）は、置換されていてもよい５〜７員の単環式、又は置換されていてもよい７〜１４員の多環式複素環を意味し、それは飽和、不飽和又は芳香族性のいずれかであって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択された１〜４のヘテロ原子を含み、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよく、上記の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式の環、並びに三環式（及び、より高次の）複素環を含んでいる。複素環はいかなるヘテロ原子又は炭素原子を介して結合していてよい。複素環は「ヘテロアリール」を含み、それは置換されていてもよい５〜１０員の芳香族性複素環であって、窒素、酸素及び硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有し、単環式及び二環式の環系の両方を含む。代表的なヘテロアリールとしては、これらに限定されないが、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。このように、上記の芳香族性ヘテロアリールに加えて、複素環としては、限定されないが、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル（piperizinyl）、ピペリジニル（piperidinyl）、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等も挙げられる。
【００２２】
「置換されていてもよい」アルキル、アリール、又はアラルキルは、脂肪族炭化水素又は複素環の０〜４個の水素原子が置換基で置換されている、上記で定義したアルキル部分、アリール部分又はアラルキル部分を意味する。０個の水素原子が置換基で置換されているとは、アルキル部分、アリール部分又はアラルキル部分は非置換であることをいう。１から４の水素原子が置換基で置換されているとは、アルキル部分、アリール部分又はアラルキル部分は置換されていることをいう。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合は、同一の炭素原子の２つの水素原子が置換されている。置換されている場合、「置換基」は、本発明の範囲内において、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又は−ＮＲａＲｂを含み、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なり、独立して水素又は上記で定義したアルキル部分であるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって上記で定義した複素環を形成する。
【００２３】
「オキソ」は、＝Ｏ（即ち、カルボニル）を意味する。
「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２４】
構造（Ｉ）の化合物のより具体的な態様において、Ｒ５はオキソ、Ｒ６は水素であり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＡ）又は（ＩＢ）のいずれかを有する。
【００２５】
【化４】
2014516346.tif 000006
【００２６】
他の態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれアルキルである。例えば、いくつかの側面では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれがメチルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＡ−１）又は（ＩＢ−１）のいずれかを有する。
【００２７】
【化５】
2014516346.tif 000007
【００２８】
いくつかの他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれアラルキルである。例えば、いくつかの態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれベンジルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＡ−２）又は（ＩＢ−２）のいずれかを有する。
【００２９】
【化６】
2014516346.tif 000008
【００３０】
更に他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれアルキルである。例えば、いくつかの側面では、Ｒ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＡ−３）又は（ＩＢ−３）のいずれかを有する。
【００３１】
【化７】
2014516346.tif 000009
【００３２】
他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素であり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＡ−４）又は（ＩＢ−４）のいずれかを有する。
【００３３】
【化８】
2014516346.tif 000010
【００３４】
特定の他の態様において、Ｒ６はオキソであり、Ｒ５は水素であり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＣ）又は（ＩＤ）のいずれかを有する。
【００３５】
【化９】
2014516346.tif 000011
【００３６】
いくつかの他の態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれアルキルである。例えば、いくつかの側面では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＣ−１）又は（ＩＤ−１）のいずれかを有する。
【００３７】
【化１０】
2014516346.tif 000012
【００３８】
更に他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれアラルキルである。例えば、ある側面では、Ｒ３及びＲ４はそれぞれベンジルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＣ−２）又は（ＩＤ−２）のいずれかを有する。
【００３９】
【化１１】
2014516346.tif 000013
【００４０】
いくつかの他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれアルキルである。例えば、ある側面では、Ｒ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＣ−３）又は（ＩＤ−３）のいずれかを有する。
【００４１】
【化１２】
2014516346.tif 000014
【００４２】
いくつかの他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素であり、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（ＩＣ−４）又は（ＩＤ−４）のいずれかを有する。
【００４３】
【化１３】
2014516346.tif 000015
【００４４】
いくつかの他の態様において、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはアリルである。例えば、いくつかの態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれアリルである。
いくつかの態様において、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはアルキルである。特定の他の態様において、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つはメチルである。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルである。
【００４５】
他の態様において、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはアラルキルである。
他の態様において、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＡ−５）、（ＩＡ−６）、（ＩＡ−７）又は（ＩＡ−８）のいずれかを有する。
【００４６】
【化１４】
2014516346.tif 000016
【００４７】
更に他の態様において、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＢ−５）、（ＩＢ−６）、（ＩＢ−７）又は（ＩＢ−８）のいずれかを有する。
【００４８】
【化１５】
2014516346.tif 000017
【００４９】
更に他の態様において、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＣ−５）、（ＩＣ−６）、（ＩＣ−７）又は（ＩＣ−８）のいずれかを有する。
【００５０】
【化１６】
2014516346.tif 000018
【００５１】
更に他の態様において、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＤ−５）、（ＩＤ−６）、（ＩＤ−７）又は（ＩＤ−８）のいずれかを有する。
【００５２】
【化１７】
2014516346.tif 000019
【００５３】
更に他の態様において、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはアリルである。例えば、いくつかの側面において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれアリルである。更に他の態様において、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはベンジルである。
【００５４】
本開示も、構造（ＩＩ）の化合物：
【００５５】
【化１８】
2014516346.tif 000020
【００５６】
又は、その立体異性体、互変異性体又は塩を調製する方法に関し、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、上述の方法が、構造（Ｉ）の化合物：
【００５７】
【化１９】
2014516346.tif 000021
【００５８】
又は、その立体異性体、互変異性体又は塩を還元することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ５又はＲ６の一方はオキソで、Ｒ５又はＲ６の他方は水素であり、
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して欠けている、即ち水素であるか、又はＸとＹ或はＺとＹは連結して結合を形成してもよく、その場合Ｘ、Ｙ，及びＺはそれぞれ、全ての原子価が満たされるように選択される。
【００５９】
開示された方法のいくつかの態様において、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＢ）又は（ＩＤ）のいずれかを有する。
【００６０】
【化２０】
2014516346.tif 000022
【００６１】
開示された方法の他の態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルである。特定の他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素である。例えば、いくつかの側面では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素であり、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＢ−７）又は（ＩＤ−７）のいずれかを有する。
【００６２】
【化２１】
2014516346.tif 000023
【００６３】
開示された方法のいくつかの態様において、還元は、構造（ＩＢ）又は（ＩＤ）の化合物を水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ラネーニッケル及び気体水素、又は亜鉛／ＨＣｌで処理することを含む。
【００６４】
開示された方法の特定の他の態様において、構造（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物は、それぞれ、構造（ＩＡ）又は（ＩＣ）の化合物を還元することによって調製される。
【００６５】
【化２２】
2014516346.tif 000024
【００６６】
例えば、上述の方法のいくつかの態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれベンジル、又はＲ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルである。例えば、いくつかの側面において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれベンジルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＡ−５）又は（ＩＣ−５）のいずれかを有する。
【００６７】
【化２３】
2014516346.tif 000025
【００６８】
上述の方法の特定の例において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＡ−６）又は（ＩＣ−６）のいずれかを有する。
【００６９】
【化２４】
2014516346.tif 000026
【００７０】
更に他の態様において、還元は、構造（ＩＡ）又は（ＩＣ）の化合物を炭素担持パラジウム及びギ酸／Ｈ２（気体）、又は炭素担持パラジウム及びギ酸アンモニウムで処理することを含む。
【００７１】
開示された方法の特定の他の態様において、構造（Ｉ）の化合物は、構造（ＩＩＩ）の化合物と構造（ＩＶ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は塩との反応によって調製される。
【００７２】
【化２５】
2014516346.tif 000027
【００７３】
式中、Ｒ１１又はＲ１２の一方は水素であり、Ｒ１１又はＲ１２の他方はメチルである。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はメチルである。いくつかの例示的な態様において、Ｒ１１はメチルであり、Ｒ１２は水素である。いくつかの態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれベンジル、又はＲ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルである。
【００７４】
開示された方法の更に他の態様において、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＢ）又は（ＩＤ）のいずれかを有する。
【００７５】
【化２６】
2014516346.tif 000028
【００７６】
例えば、上述の方法のいくつかの態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれベンジル、又はＲ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルである。特定の他の態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれベンジルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＡ−５）又は（ＩＣ−５）のいずれかを有する。
【００７７】
【化２７】
2014516346.tif 000029
【００７８】
上述の方法のいくつかの態様において、還元は、
（ａ）炭素担持パラジウム及びギ酸／Ｈ２（気体）、又は炭素担持パラジウム及びギ酸アンモニウムによる処理と、
（ｂ）水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ラネーニッケル及び気体水素、又は亜鉛／ＨＣｌによる処理の工程を含む。
【００７９】
開示された方法の更に他の態様において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルであり、構造（Ｉ）の化合物は、下記構造（ＩＡ−６）又は（ＩＣ−６）のいずれかを有する。
【００８０】
【化２８】
2014516346.tif 000030
【００８１】
前述の方法のいくつかの態様において、還元は構造（ＩＡ−６）又は（ＩＣ−６）の化合物を炭素担持パラジウム、気体水素及び酢酸で処理することを含む。
更に他の態様において、構造（ＩＩ）の化合物は、以下の構造（ＩＩ−２）を有する。
【００８２】
【化２９】
2014516346.tif 000031
【００８３】
更に他の態様において、構造（ＩＩ）の化合物は、以下の構造（ＩＩ−１）を有する。
【００８４】
【化３０】
2014516346.tif 000032
【００８５】
１．  １，３−ジアリールプロパンの調製
Ａ．  １，３−ジアリールプロパンの比較用調製
１，３−ジアリールプロパンの調製について様々な報告がなされているが、これらの化合物を、大規模で、安全かつ費用対効果が高い調製を行うために必要な基準を満たしている方法の報告はない。例えば、米国特許第５，８８０，３１４号には、１，３‐ビス（２，４‐ジヒドロキシフェニル）プロパンを、その対応するカルコンを完全に還元することによって調製することが記載されている。少量（約６ｇ）のカルコンをラネーニッケルと気体水素で長時間（約２０時間）処理し、精製された１，３−ジアリールプロパンを収率２３％で得た。１，３−ジアリールプロパンの調製は、この方法によって実現可能ではあったが、収率が低く、気体水素とラネーニッケルの爆発性混合物を使用するため、大規模生産にはこの方法は適さない。
【００８６】
カルコンの１，３−ジアリールプロパンへの一段階還元は、J. Braz. Chem. Soc., 1999, 10, 347-353にも報告されている。しかしながら、開示された方法は、分離が困難な化合物の混合物を生成するので、構造（ＩＩ）の化合物の調製には適していない。その上、開示された方法は、バッチ間再現性が欠如しているという問題がある。
【００８７】
ギ酸アンモニウム／Ｐｄ−炭素によるカルコンの飽和アルコールへの一段階還元も報告されている（Lett. In Org. Chem. 2006, 3, 39-41）。しかしながら、この方法には、１，３−ジアリールプロパンへの完全な還元が含まれておらず、他の調製方法の欠陥の対処にはならない。
【００８８】
Ｂ．  １，３−ジアリールプロパン調製の改善
上述したように、公知の化合物及び方法は、特に大規模での構造（ＩＩ）の化合物の調製には適していない。本開示によって提供される化合物及び方法は、１，３−プロパンジアリール化合物の調製に以前から関連する問題に対処するものである。新規なカルコン化合物（即ち、構造（Ｉ）の化合物）を対応するケトンまで還元し、続いてケトンを完全還元することで、１，３−ジアリールプロパンが高収率かつ高純度で得られる。加えて、本開示の化合物及び方法は、他の公知の化合物及び方法を使用する場合よりも、操作が安全で、試薬の取り扱いも容易にできる。従って、この新しい方法は、構造（Ｉ）の化合物を使用しない場合には得られない規模（例えば、パイロットプラント以上）で、１，３−ジアリールプロパンの安全かつ費用対効果の高い生産を行うのに適している。
【００８９】
本開示の方法としては、構造（Ｉ）の化合物の二段階還元による構造（ＩＩ）の化合物の調製が挙げられる。特定の態様において、本開示の方法によって、１，３−ジアリールプロパンの収量が、他の公知の方法に対して少なくとも２５％増加する。従って、いくつかの態様において、構造（Ｉ）の化合物の完全な還元によって、理論的最大収量の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％の構造（ＩＩ）の化合物が生成する。
【００９０】
本発明の方法は、収量が増加することに加え、他の方法を用いた場合に可能な純度よりも高純度の１，３−ジアリールプロパン化合物を提供する。純度がこのように高いため、本開示に従って調製した構造（ＩＩ）の化合物は結晶し易く、従って更に純度が向上する。従って、いくつかの態様において、開示された方法に従って調製される構造（ＩＩ）の化合物は、ＨＰＬＣによって決定される純度で、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、又は少なくとも９９．９９％の純度を有する。
【００９１】
本発明の化合物は、本実施例により詳細に記載されている方法も含め、公知の有機合成技術によって調製することができる。しかしながら、一般に、構造（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、下記の一般反応スキーム（スキーム１）によって作られ、ここで、Ｌは、適切な離脱基（例えば、ハロゲン）であり、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、Ｙ及びＺの基は上記で定義されている。
【００９２】
【化３１】
2014516346.tif 000033
【００９３】
スキーム１に関して、構造（ＩＩＩＡ）の化合物は、購入するか、又は当技術分野で公知の方法に従って調製できる。フェノール性ヒドロキシル基は、塩基条件下（例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）でＲ３Ｌと反応し、続いて、塩基条件下でＲ４Ｌと反応することによって、構造（ＩＩＩ）の化合物が生成する。特定の一例では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれベンジルであり、Ｒ３Ｌ及びＲ４Ｌは、それぞれ塩化ベンジルである。別の特定の例では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれイソプロピルであり、Ｒ３Ｌ及びＲ４Ｌは、それぞれ２−ブロモプロパンである。当業者には明らかであるが、Ｒ３＝Ｒ４の場合、両方の基を一段階で導入できる。更に、反応の順序の逆転、及び／又は適切な保護基の使用により、構造（ＩＩＩ）の目的の化合物を得ることができる。
【００９４】
同様にして、構造（ＩＶＡ）の化合物は、塩基性条件下でＲ１Ｌに続いて、Ｒ２Ｌと反応して、構造（ＩＶ）の化合物を生成できる。特定の一例では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれメチルであり、Ｒ１Ｌ及びＲ２Ｌは、それぞれ適切なメチル化試薬（例えば、ヨウ化メチル等）である。再度、Ｒ１＝Ｒ２の特定の態様では、ただ１つの工程しか必要とせず、反応の順番及び保護基のスキームの改変が可能である。
【００９５】
塩基性条件下における構造（ＩＩＩ）の化合物は、構造（ＩＶ）の化合物とのアルドール縮合を経て、構造（Ｉ）の化合物を生成する。この場合、本開示方法の実施では、種々の条件を用いることができる。例えば、ＮａＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＭｅ、ｔ−ＢｕＯＫ等の試薬を用いてアルドール縮合を行うことができる。特定の態様において、メタノール等の溶媒中にＫＯＨ入れて使用することができる。
【００９６】
Ｒ５がオキソで、ＹとＺで結合を形成している構造（Ｉ）の化合物を還元して構造（ＩＢ）の化合物を形成できる。適切な還元条件としては、α，β−不飽和カルボニル化合物のアルケン結合の還元のための当技術分野における公知の条件が挙げられる。このような条件としては、それらに限定されないが、適切な触媒（例えば、炭素担持パラジウム）並びに水素源、例えば気体水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサ−１，４−ジエン及び水素原子の供与が可能なその他の試薬の存在下における水素化が挙げられる。特定の態様において、転位水素化条件（例えば、触媒とギ酸アンモニウム若しくはギ酸等の水素原子供与体）は、気体水素と比べて安全性が高く、かつ特定の例において、特に大規模なスケールでは試薬の取り扱いも容易であるので特に有用である。特定の一例において、還元条件は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）及びギ酸アンモニウムを含む。他の例では、反応条件は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）とギ酸及び／又は気体水素を含む。転位水素化のための他の代表的な試薬としては、(Ph3P)RhCl-EtSiH-Bz、NaBH4-ピリジン、NaBH4-NiCl2-ジオキサン−メタノール（J. Chem. Res. 2006, 584-585を参照）が挙げられる。あるいは、構造（ＩＤ）の化合物は、Ｒ６がオキソで、Ｘ及びＹで結合を形成している構造（Ｉ）の化合物を還元することによって同様の条件で調製することができる。
【００９７】
構造（ＩＩ）の化合物は、構造（ＩＢ）又は（ＩＤ）の化合物のカルボニル構造を適切な条件で完全に還元することによって調製することができる。この場合の還元条件としては適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル等）と気体水素の存在下での水素化が挙げられるが、これらに限定されない。他の還元条件としては、亜鉛／ＨＣｌ又はＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（即ち、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）又はその他の水素化試薬による処理が挙げられる。特定の一例において、還元条件は、Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）による処理を含む。別の例では、還元はラネーＮｉ／Ｈ２及びＺｎ／ＨＣｌでの処理を含む。その他の還元条件は、当業者にはよく知られている。
【００９８】
あるいは、構造（ＩＩ）の化合物は、構造（Ｉ）の化合物の一段階還元で調製することができる。この場合の適切な条件としては、構造（Ｉ）の化合物の適切な触媒（例えば、炭素担持パラジウム）及び気体水素による処理が挙げられる。いくつかの態様において、酢酸等の酸を、触媒及び気体水素に追加して用いることができる。他の態様において、転位水素化条件を使用することができる。構造（Ｉ）の化合物を構造（ＩＩ）の化合物に一段階還元するいくつかの例において、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはイソプロピルである。例えば、Ｒ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルでもよい。
【００９９】
当業者には明らかなように、スキーム１で概説された正確な工程及び試薬を改変する事が可能である。また、保護基は、開示された化合物の調製に利用することができる。例えば、特定の態様において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，又はＲ４としては、ヒドロキシル基の保護基となるような基が選択される。特定の態様において、Ｒ３及びＲ４は、除去すると遊離のフェノールを露出させるヒドロキシルの保護基である。この場合の有用な保護基としては、水素化によって、又は酸性、塩基性、若しくは他の選択的条件下で除去が可能な保護基が挙げられる。例えば、アルキル（例えば、イソプロピル、アリル等）、アリール、アラルキル（例えば、ベンジル、トリチル等）は、全てが本開示に関連して使用できる有用なヒドロキシル保護基である。
【０１００】
特定の一態様では、Ｒ３とＲ４の一方又はいずれもが、ベンジル基等の水素化によって除去することができる保護基である。他の態様では、Ｒ３とＲ４の一方又はいずれもが、イソプロピルである。イソプロピルは、ＡｌＣｌ３、又は他のルイス酸（J. Org. Chem. 1998, 64, 9139）による処理によって選択的に除去することができる。本開示に関連する保護基としてイソプロピルを用いる利点としては、１）他の保護基に比較して分子量が低く、保護基が除去された時の質量損失が少ないこと、２）イソプロピル化合物はメタノールに可溶であること、３）１，３−ジアリールプロパンへの一段階還元が可能であるので、高価なｖｉｔｒｉｄｅ還元工程を回避することができること、及び４）イソプロピル基の選択的脱保護が高収率に進むことが挙げられる。保護基は、上記の反応工程の内の１つで除去でき（例えば、ベンジル基はアルケン結合を水素化している間に除去できる）、又は保護基の除去のために上記のスキームに更なる工程を追加することもできる。そのような追加の工程は、ＡｌＣｌ３又は他の適切な試薬での処理を含んでもよい。本開示に関連して有用な他の保護基は、当業者に公知であり、例えば、参照によって本明細書に組み込まれる「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成におけるグリーンの保護基）」（第４版、Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene、２００６年１０月）に記載のものである。
【０１０１】
本開示の化合物は、公知の精製技術を用いて精製することができる。このような技術としてはクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ，カラムクロマトグラフィー、ＴＬＣ等）、磨砕、抽出、塩形成、結晶化等が挙げられるが、それらに限定されない。特定の態様において、結晶化技術は構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の精製に使用される。そのような技術は、他の精製技術が実行できない大規模スケール特に有用である。
【０１０２】
本発明の化合物は、一般に遊離酸（例えば、フェノール）又は遊離塩基として利用することができる。あるいは、本発明の化合物は酸付加塩又は塩基付加塩の形態で使用することができる。本発明のアミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で周知の方法によって調製することができ、有機酸及び無機酸から形成できる。好適な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。好適な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、フェノール若しくはエノールの陰イオン、又は他の酸性部分と形成する塩が挙げられ、またアルカリ及びアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、及びカルシウム）、並びにアンモニウムイオン及びそれらの置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム）等の有機及び無機の陽イオンと形成する塩が挙げられる。従って、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の「塩」という用語は、あらゆる全ての許容される塩の形態を包含することを意図する。
【０１０３】
立体異性体に関しては、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物はキラル中心を有し、ラセミ体、又は片方のエナンチオマーに富む混合物として、また個々のエナンチオマー又はジアステロマーとして存在する可能性がある。表示を簡略にするために、構造（Ｉ）の化合物をトランス配置で示しているが、構造（Ｉ）の化合物は、Ｅ異性体又はＺ異性体（即ち、シス又はトランス）として存在できる。全てのそのような異性体は、それらの混合物を含めて本発明に含まれる。構造（Ｉ）又は（ＩＩ）は、またアトロプ異性体を生じる軸方向のキラルティーを有し得る。更に、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物のいくつかは、本発明に含まれる多形体として存在し得る。また、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物のいくつかは、水又は他の有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物も同様に本発明の範囲に含まれる。
【０１０４】
本開示の化合物は、異なる互変異性体で又は互変異性体の混合物として存在してもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切り替えに伴う水素原子のホルマール転位に起因する化合物である。例えば、化合物のエノール型及びケト型は互いに互変異性体である。本開示においての互変異性体としては、限定されないが、下記の互変異性体対（ＩＢ）及び（ＩＢ−Ｔ）並びに（ＩＤ）及び（ＩＤ−Ｔ）が挙げられる。
【０１０５】
【化３２】
2014516346.tif 000034
【０１０６】
本発明の代表的な化合物としては、これらに限定されないが、下記の表１に列挙した化合物が挙げられる。
【０１０７】
【表１Ａ】
2014516346.tif 000035
【０１０８】
【表１Ｂ】
2014516346.tif 000036
【０１０９】
【表１Ｃ】
2014516346.tif 000037
【０１１０】
【表１Ｄ】
2014516346.tif 000038
【０１１１】
以下の実施例は、例示の目的で提示されたものであり、それらに限定されない。
［実施例］
本開示の特定の化合物は、下記のスキーム及び当業者の知識に従って調製することができる。特に断らない限り、全ての温度は摂氏（℃）である。合成された化合物の全ては、少なくともプロトン１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳによって構造決定した。特に断らない限り、反応後の処理中には、有機抽出物を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。一般に用いられる試薬に対して以下の略語が使用される：Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＨＣｌ（塩酸）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、Ｐｄ−Ｃ（炭素担持パラジウム）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＢｎＣｌ（塩化ベンジル）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）及びＲＴ（室温）。
【実施例１】
【０１１２】
１−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）エタノンの合成
【０１１３】
【化３３】
2014516346.tif 000039
【０１１４】
乾燥ＤＭＦ（２３５Ｌ）中の２，４−ジヒドロキシアセトフェノン１（１．００当量、２４ｋｇ）と炭酸カリウム（２．９当量、６３．３ｋｇ）の混合物に、塩化ベンジル（２．５当量、５０ｋｇ）を１時間かけて室温（２５℃）で添加した。次いで、この反応混合物を約８５〜９０℃で約１４時間加熱し、ＨＰＬＣで反応の完了が確認されるまでこの温度で保持した。反応完了後に反応混合物を室温（２５℃）まで冷却し、セライト（登録商標）床で濾過した。セライト（登録商標）床をアセトン（３倍容量）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して乾燥固体とした。この固体を酢酸エチル（５倍容量）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（５倍容量で２回）、次いで食塩水（３倍容量）で洗浄した。次いで、その酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム（７５ｋｇ）で脱水し、濾過し、蒸発させて乾燥するまで濃縮した。残留物をヘキサン（１００Ｌ）で摩砕し、濾過した。次いで、この残留物を、ヘキサン（３５Ｌ）で洗浄し、３５〜４０℃で一定重量になるまで乾燥し、化合物２を得た（４０ｋｇ、７７％）。融点：８３．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５５−７．４１（ｍ，８Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１９７．７６２（Ｃ）、１６９．５１１（Ｃ）、１６０．１０６（Ｃ）、１３６．１９０（Ｃ）、１３６．０１９（Ｃ）、１３２．７２９（ＣＨ）、１２８．８９０（ＣＨ）、１２８．７２４（２ＣＨ）、１２８．５６８（ＣＨ）、１２８．４０５（ＣＨ）、１２８．２９８（ＣＨ）、１２８．２８３（ＣＨ）、１２７．６３５（ＣＨ）、１２７．５３９（ＣＨ）、１２１．７７９（Ｃ）、１０６．３２５（ＣＨ）、１００．３６９（ＣＨ）、７０．７５３（ＣＨ２）、７０．２７９（ＣＨ２）、３２．１４５（ＣＨ３）
【実施例２】
【０１１５】
（Ｅ）−１−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル−３−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１１６】
【化３４】
2014516346.tif 000040
【０１１７】
化合物２（１．００当量、４０ｋｇ）のＭｅＯＨ（３６０Ｌ）溶液を１０〜１５℃に冷却し、１．５時間かけて水酸化カリウム（５当量、３６ｋｇ）のメタノール（３６０Ｌ）溶液で処理した。次に、２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド３（１．２当量、２５ｋｇ）を、１０〜１５℃に温度を維持したまま、１．５時間かけて反応混合物に添加した。添加が完了した後、反応混合物を攪拌しながら６０〜６５℃まで加熱し、ＨＰＬＣで反応の完了が確認されるまで、この温度で保持した（約２０時間）。完了後、反応混合物を１０〜１５℃まで冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液（１３．５Ｌ）で反応停止して、ｐＨ２にした。この段階で形成された固体を濾過し、水で洗浄し、酢酸（３６０Ｌ）に溶解した。次いで、この混合物を２２〜２５℃に冷却し、２０分間攪拌すると、黄色の結晶性固体が形成した。固体をフィルタにより回収し、水で洗浄し、３０℃にて一定の重量になるまで真空乾燥し、（ＩＡ−５）を得た（５０ｋｇ、８４％）。融点：１２５．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．４６−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６９−６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．１３  （ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１９０．５９９（Ｃ）、１６２．９７７（Ｃ）、１６０．３８０（Ｃ）、１５９．３６５（Ｃ）、１５９．０８０（Ｃ）、１３７．６３３（ＣＨ）、１３６．３１２（Ｃ）、１３６．２０１（Ｃ）、１３３．００６（ＣＨ）、１２８．２４６（ＣＨ）、１２７．９６８（ＣＨ）、１２７．５７６（ＣＨ）、１２６．１５５（ＣＨ）、１２５．９７０（ＣＨ）、１２３．０７１（Ｃ）、１２１．５８３（Ｃ）、１２０．０３６（Ｃ）、１０６．５０３（ＣＨ）、１００．７０６（ＣＨ）、７０．７８６（ＣＨ２）、７０．２９０（ＣＨ２）、６１．６０２（ＣＨ３）、５５．６９１（ＣＨ３）、８．８５８（ＣＨ３）
【実施例３】
【０１１８】
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンの合成
【０１１９】
【化３５】
2014516346.tif 000041
【０１２０】
（ＩＡ−５）（１当量、５０ｋｇ）のメタノール（２５０Ｌ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（１０重量％）及びギ酸（２５０Ｌ）で処理し、２３〜２５℃で１０時間水素化した。反応が完了したことをＨＰＬＣで確認後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。セライト（登録商標）床を酢酸エチル（４０Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を３５〜４０℃で、乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３倍容量）に溶解し、ｐＨ７〜７．５のｐＨになるまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０Ｌ）で洗浄した。次いで酢酸エチル層を更に水（１５０Ｌ）、続いて食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を、次に硫酸ナトリウム（８８ｋｇ）で乾燥し、３５〜４５℃で、一定重量になるまで真空下で濃縮し、生成物（２５ｋｇ、７８％）を得た。融点：１７１．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１２．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３８−６．３４（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ２０４．８９９（Ｃ）、１６５．２１８（Ｃ）、１６２．３２３（Ｃ）、１５７．５９２（Ｃ）、１５７．３５９（Ｃ）、１３２．４２５（ＣＨ）、１２７．０４７（ＣＨ）、１２５．６８８（Ｃ）、１１９．９１７（Ｃ）、１１３．９１０（Ｃ）、１０７．５６１（ＣＨ）、１０６．２５５（ＣＨ）、１０３．５０８（ＣＨ）、６０．６５８（ＣＨ３）、５５．６５７（ＣＨ３）、３９．３５５（ＣＨ２）、２５．４２３（ＣＨ２）、９．１９５（ＣＨ３）
【実施例４】
【０１２１】
４−（３−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールの合成
【０１２２】
【化３６】
2014516346.tif 000042
【０１２３】
窒素雰囲気下、（ＩＢ−７）（１当量、２５ｋｇ）を、攪拌しながらＴＨＦ（２５０Ｌ）を含有する反応容器に添加した。反応混合物を次いで０〜５℃に冷却し、２．５時間かけて、Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（即ち、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、１当量、１２０Ｌ）を添加した。次いで、反応混合物を加熱し、ＨＰＬＣで反応の完了が確認されるまで環流し続けた（約１６時間）。次に、反応物を０〜５℃に冷却し、１５０Ｌの濃塩酸（３０〜３６％）を水（１５０Ｌ）で希釈した液で反応を停止し、３０分間攪拌した。反応混合物は、次いで水（１５０Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで２回（４５０Ｌと３７５Ｌ）抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液（水１５０Ｌに２５ｋｇ溶解）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０Ｌ）で洗浄した。活性炭（３．２５ｋｇ）を有機層に添加し、その混合物を２０分間環流した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（２０Ｌ）で洗浄した。次いで、この酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウム（２５ｋｇ）を用いて乾燥し、４０〜４５℃で、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を室温でトルエン（５Ｌ）を用い４時間かけ磨砕し、濾過した。この残留物をトルエン（１６Ｌ）で洗浄し、このようにして得た固体を８時間５５〜６０℃で真空乾燥し、１６．９ｋｇの粗生成物を得た。
【０１２４】
前段階で得た粗生成物（１６．９ｋｇ）を５５℃に加熱しながらアセトン（４Ｌ）に溶解した。次いで、この溶液を室温（２４℃）まで冷却し、攪拌しながら、水（６０Ｌ）で処理した。室温で１０時間攪拌を続けて、固体を底に沈殿させ、上部有機層を注意深く除去した。残りの混合物を、次いで石油エーテル（１３Ｌ）で希釈し、室温で５時間攪拌し、濾過し、次いで６０℃で１２時間真空乾燥した。２つのこのような結晶化から得た生成物を混合、乾燥、粉砕して篩にかけ、精製物（ＩＩ−１）を得た（１５．６４ｋｇ、９３％）。融点：１０８．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１５８．５５（Ｃ），１５８．４３（Ｃ）、１５７．３８（Ｃ）、１５７．１５（Ｃ）、１３１．５３（ＣＨ）、１２８．９５（Ｃ）、１２８．２８（ＣＨ）、１２１．４５（Ｃ）、１２０．３０（Ｃ）、１０７．４０（ＣＨ）、１０３．６０（ＣＨ）、６１．４４（ＣＨ３）、５６．１９（ＣＨ３）、３２．９０（ＣＨ２）、３０．７７（ＣＨ２）、３０．５１（ＣＨ２）、９．１９５（ＣＨ３）
【実施例５】
【０１２５】
２，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１２６】
【化３７】
2014516346.tif 000043
【０１２７】
実施例１に記載したものと類似の手順を用いて、化合物４を塩化ベンジルで処理することで、ベンジルエーテル５が得られる。保護基は、必要に応じて採り入れられる。
【実施例６】
【０１２８】
（Ｅ）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１２９】
【化３８】
2014516346.tif 000044
【０１３０】
実施例２に記載したのと同様の方法で、化合物５及び６を塩基性条件下で処理することで、カルコン（ＩＣ−５）が得られる。
【実施例７】
【０１３１】
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンの合成
【０１３２】
【化３９】
2014516346.tif 000045
【０１３３】
実施例３に記載したのと同様に、化合物（ＩＣ−５）の化合物を還元して（ＩＤ−７）が得られる。
【実施例８】
【０１３４】
４−（３−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールの合成
【０１３５】
【化４０】
2014516346.tif 000046
【０１３６】
実施例４に記載したのと同様の方法で、化合物（ＩＩ−１）を調製し、精製する。
【実施例９】
【０１３７】
１−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）エタノンの合成
【０１３８】
【化４１】
2014516346.tif 000047
【０１３９】
乾燥アセトン（４００ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシアセトフェノン１（６０．８ｇ、０．４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６０ｇ、１．１６ｍｏｌ）の混合物に、臭化イソプロピル（１２３ｇ、１ｍｏｌ）を１時間かけて室温（２５℃）で添加した。次いで反応混合物を４時間環流し、ＴＬＣで監視した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却（２５℃）し、セライト床で濾過した。セライト床をアセトン（１００ｍｌで３回）で洗浄し、合わせた濾液を乾燥固体にまで濃縮した。この固体を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、この酢酸エチルを５％ＨＣｌ（２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２００ｍｌで２回）、及び食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄した。この酢酸エチル層を、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥するまで濃縮した。残留物を、ヘキサン（５００ｍｌ）を用いて摩砕し、濾過した。得られた残留物をヘキサン（２００ｍｌで２回）洗浄し、次いで一定重量になるまで３５〜４０℃で乾燥し、化合物７を得た（９０ｇ、収率９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２＆８．５Ｈｚ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６６−４．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
【実施例１０】
【０１４０】
（Ｅ）−１−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１４１】
【化４２】
2014516346.tif 000048
【０１４２】
２，４−ジイソプロポキシアセトフェノン７（４７．２ｇ、０．２モル）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を１０〜１５℃に冷却し、１．５時間かけて水酸化カリウム（５６ｇ、１ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液で処理した。次いで、２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（４３．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を１０〜１５℃で、１．５時間かけて反応混合物に添加した。添加が完了した後、冷却を取り外した。次いで、反応混合物を攪拌しながら、約２０時間、反応が完了したとＴＬＣで判定されるまで６０〜６５℃に加熱し、その温度に保持した。完了後、反応混合物を１０〜１５℃まで冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止して、ｐＨ２にした。この段階で形成した固体を濾過し、水で洗浄し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解した。次に、このメタノール溶液を２２〜２５℃まで冷却し、２０分間攪拌すると既に黄色の結晶が形成していた。この固体を濾過により回収し、水で洗浄し、３０℃で一定重量になるまで真空乾燥し、（ＩＡ−６）を得た（７０ｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２＆９Ｈｚ）、６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、４．６４−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｄ，１６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【実施例１１】
【０１４３】
１−（３−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）プロピル）−２，４−ジメトキシ−３−メチルベンゼンの合成
【０１４４】
【化４３】
2014516346.tif 000049
【０１４５】
（ＩＡ−６）（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（１０重量％）と酢酸（６０ｍＬ）で処理し、２３〜２５℃、５４ｐｓｉの水素雰囲気で１０時間水素化を行った。反応が完了したことがＴＬＣで判定されると、反応混合物をセライトで濾過し、セライト床を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を次いで３５〜４０℃で乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）に溶解し、順次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄してｐＨ７〜７．５とし、水（２５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。この酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に真空下、３５〜４５℃で一定重量になるまで濃縮し、（ＩＩ−２）を得た（５２ｇ、収率９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２＆８．５Ｈｚ）、４．５２−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１５７．３０４（Ｃ）、１５６．９９６（Ｃ）、１５６．８３０（Ｃ）、１５６．５８２（Ｃ）、１３０．００４（ＣＨ）、１２７．７９１（Ｃ）、１２６．６８０（ＣＨ）、１２４．２６７（Ｃ）、１１９．４６６（Ｃ）、１０６．１５１（ＣＨ）、１０６．０１８（ＣＨ）、１０２．５１２（ＣＨ）、６９．９５７（ＣＨ）、６９．７３１（ＣＨ）、６０．５２５（ＣＨ３）、５５．６３１（ＣＨ３）、３１．２１６（ＣＨ２）、２９．７９４（ＣＨ２）、２９．２７１（ＣＨ２）、２２．２０２（２，ＣＨ３）、２２．１６１（２，ＣＨ３），９．１４７（ＣＨ３）
【実施例１２】
【０１４６】
４−（３−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロピル）ベンゼン−１，３−ジオールの合成
【０１４７】
【化４４】
2014516346.tif 000050
【０１４８】
（ＩＩ−２）（３８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気中０〜５℃で、ＡｌＣｌ３で処理した。次いで、反応混合物を、室温で３時間攪拌し、ＴＣＬで反応が完了したことを確認した。次いで、反応物を０〜５℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、水（１００ｍＬ）で薄め、酢酸エチル（２５０ｍＬで３回）で抽出を行った。合わせた酢酸エチル抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液、続いて食塩水（２５０Ｌ）で洗浄した。次いで、酢酸エチル層を乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下４０〜４５℃で濃縮した。このように得られた組成物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、活性炭（４００ｇ）と２０分間環流した。この懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル（２５Ｌ）で洗浄した。濾過した溶液を濃縮し、メタノール中で結晶化させた。このようにして得た固体を５５〜６０℃で８時間真空乾燥して（ＩＩ−１）を得た（２４．２ｇ、収率６０％）。融点：１０８．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１５８．５５（Ｃ）、１５８．４３（Ｃ）、１５７．３８（Ｃ）、１５７．１５（Ｃ）、１３１．５３（ＣＨ）、１２８．９５（Ｃ）、１２８．２８（ＣＨ）、１２１．４５（Ｃ）、１２０．３０（Ｃ）、１０７．４０（ＣＨ）、１０３．６０（ＣＨ）、６１．４４（ＣＨ３）、５６．１９（ＣＨ３）、３２．９０（ＣＨ２）、３０．７７（ＣＨ２）、３０．５１（ＣＨ２）、９．１９５（ＣＨ３）
【実施例１３】
【０１４９】
２，４−ジイソプロポキシベンズアルデヒドの合成
【０１５０】
【化４５】
2014516346.tif 000051
【０１５１】
化合物８は、実施例９に記載したのと同様の方法で調製される。保護基は、必要に応じて採り入れられる。
【実施例１４】
【０１５２】
（Ｅ）−３−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１５３】
【化４６】
2014516346.tif 000052
【０１５４】
化合物（ＩＣ−６）は、実施例１０に記載したのと同様の方法で８と３のアルドール縮合によって調製される。
【実施例１５】
【０１５５】
１−（３−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）プロピル）−２，４−ジメトキシ−３−メチルベンゼンの合成
【０１５６】
【化４７】
2014516346.tif 000053
【０１５７】
化合物（ＩＩ−２）は、実施例１１に記載したのと同様の方法で（ＩＣ−６）から調製される。
上記の米国特許、米国特許公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び本明細書で参照される、及び／又は、出願データシートにリストアップされた非特許出版物の全ては、その全体として、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５８】
以上本発明の特定の態様を、例示を目的として本明細書中で説明してきたが、当然のことながら、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の改変が可能である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は、限定されない。
【国際調査報告】
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