(57)【要約】  本発明は、ＰＩ３Ｋプロテインキナーゼモジュレーター、それを調製する方法、それを含有する医薬組成物、ならびにそれを用いたキナーゼ介在疾患または障害の治療、予防および／または寛解の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014513137.tif 000051
の化合物、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩であって、
式中、
Ｒのそれぞれの出現は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいは（ｉ）ＲｘおよびＲｙのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１４員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲZまたはＳから選択されるか、または（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙのうちの任意の２つがつながって、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、またはイミノ（＝ＮＲｆ）（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）を形成していてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したＲ１およびＲ２の両方がつながって、オキソ基（＝Ｏ）、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｃｙ２は、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｌ１は、存在しないか、または−（ＣＲａＲｂ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ−もしくは−Ｃ（＝Ｙ）−から選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）アルコキシである）および−ＯＲｃ（式中、Ｒｃは、置換または非置換の（Ｃ１〜６）アルキルである）から選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（ＲａおよびＲｂが直接結合する共通の原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲｄ（式中、Ｒｄは、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１〜６）アルキルである）またはＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから選択され；
ｑは、０、１または２である、
化合物、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒが独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のＣ２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがフルオロ、メチル、メトキシ、またはモルホリンである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙ１が、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙ１が、
【化２】
2014513137.tif 000052
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が存在しないか、またはＳ（＝Ｏ）ｑ−もしくは−ＮＲａ−から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｑが０であり、Ｌ１が存在しないか、またはＬ１が−ＮＨ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ２が、置換または非置換の複素環基、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１−Ｃｙ２が、
【化３】
2014513137.tif 000053
から選択され、
式中、
Ｘは、ＣＲ３であり；
Ｒ３のそれぞれの出現は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、または−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｆまたはＳから選択され（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）；
Ｒ’およびＲ”のそれぞれの出現は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＯＮＯ２から選択されるか、またはＲ’およびＲ”の両方が、窒素原子と一緒につながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｆ（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）またはＳから選択され；
上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｆまたはＳから選択され（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）；そして
ｑは、０、１、または２である、
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１−Ｃｙ２が、
【化４−Ａ】
2014513137.tif 000054
【化４−Ｂ】
2014513137.tif 000055
【化４−Ｃ】
2014513137.tif 000056
【化４−Ｄ】
2014513137.tif 000057
から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）：
【化５】
2014513137.tif 000058
を有する請求項１記載の化合物か、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩であって、
式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、−ＯＲａ、ＣＮ、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、および置換または非置換のＣ１〜６アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したＲ１およびＲ２の両方がつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成していてもよく、またはつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり；
Ｘ、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ”、Ｒａ、およびｑは、請求項１〜１０のいずれか１項記載の通りである、請求項１記載の化合物か、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式（ＩＡ−ＶＩ）：
【化６】
2014513137.tif 000059
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であって、
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ”、およびＸが、請求項１〜１２のいずれか１項記載の通りであり；
Ｒ５のそれぞれの出現が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンであり；
ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
式（ＩＡ−ＶＩＩＩ）：
【化７】
2014513137.tif 000060
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であって、
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＸが、請求項１〜１２のいずれか１項記載の通りであり；
Ｒ５のそれぞれの出現が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンであり；
ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１０および１２〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、
【化８】
2014513137.tif 000061
から選択され、
Ｘのそれぞれの出現が独立して、ＣＲ４、またはＮであり；
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ｒ４のそれぞれの出現が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、または−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｆ（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）またはＳから選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、
【化９−Ａ】
2014513137.tif 000062
【化９−Ｂ】
2014513137.tif 000063
から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ’およびＲ”のそれぞれが、水素またはＣ１〜６アルキルから選択されるか、あるいは−ＮＲ’Ｒ”は一緒につながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成しており、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｆ（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）またはＳから選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ’およびＲ”のそれぞれが、水素またはメチルから選択されるか、あるいは−ＮＲ’Ｒ”が一緒に、
【化１０】
2014513137.tif 000064
から選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＣＲ３であり、Ｒ３のそれぞれの出現が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＨ２である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素またはフルオロである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
以下およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される化合物：
２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−  （３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（＋）−２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（−）−２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−イソプロポキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
２−（１−（４−アミノ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
メチル４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート；
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート；
（＋）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フラン−２−イル）メチルカルバメート；
２−（１−（４−アミノ−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（−）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）イソブチルアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（１−（５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド；
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンスルフェート；
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンカンファスルホネート；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（＋）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（−）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−モルホリノ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソインドリン−１−オン；
５−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソインドリン−１−オン；
２−（１−（３−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
抗癌剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、およびそれらの混合物から選択される１種以上の更なる治療薬を更に含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
細胞内に存在するＰＩ３キナーゼの触媒活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１〜２２のいずれか記載の化合物の有効量と接触させることを含む、方法。
【請求項２６】
阻害が癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝疾患、呼吸器疾患、血栓症、または心臓疾患である疾患または障害に罹患した対象において実行される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
キナーゼの触媒活性を阻害することが有利となるであろう疾患、障害または状態を治療する医薬品の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記キナーゼがＰＩ３キナーゼである、請求項２７記載の化合物の使用。
【請求項２９】
必要な対象に、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与するステップを含む、ＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の治療の方法。
【請求項３０】
必要な対象に、少なくとも１種の他の抗癌剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、またはそれらの混合物を同時または連続投与するステップを更に含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態が免疫系に関連する疾患、炎症を含む疾患もしくは障害、癌もしくは他の増殖性疾患、肝臓疾患もしくは障害、または腎臓疾患もしくは障害である、請求２９または３０記載の方法。
【請求項３２】
ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態が炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓疾患または障害、腎臓疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種異系間または異種間移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、臓器移植片拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、Ｉ型または免疫性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および睾丸炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患；回腸炎、バレット症候群、成人性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；らい病；腎不全合併症、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄疾患、ＡＩＤＳ関連の神経変性疾患、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、ウイルスまたは自己免疫性脳炎；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳および脊髄損傷、ならびに癌から選択される、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３３】
ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態がリンパ球系列の造血細胞腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；骨髄系列の造血細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；膀胱の癌腫、乳房の癌腫、結腸の癌腫、腎臓の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫、小細胞肺癌；食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌；間葉系臓器の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞種、グリオーマ、神経鞘腫；黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫から選択される、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３４】
ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態が慢性閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、慢性気管支炎、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、エリテマトーデスおよび潰瘍性大腸炎から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態がリンパ球系列の造血細胞腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；骨髄系列の造血細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、またはくすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞白血病、孤立型形質細胞腫、および骨髄外形質細胞腫をはじめとする多発性骨髄腫から選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態が慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、またはインドレント非ホジキンリンパ腫（Ｉ−ＮＨＬ）から選択される、請求項３３または３５記載の方法。
【請求項３７】
式（８）〜（１０）、（１２）、（１４）、および（１５）から選択される化合物であって、
【化１１】
2014513137.tif 000065
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＣｙ１が請求項１〜２２記載の通りであり、Ｘが請求項１０記載の通りである、化合物。
【請求項３８】
下記から選択される化合物：
【表１−Ａ】
2014513137.tif 000066
【表１−Ｂ】
2014513137.tif 000067
【表１−Ｃ】
2014513137.tif 000068
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１１年５月４日付のインド国特許仮出願第１５４２／ＣＨＥ／２０１１および２０１２年１月９日付の同第８１／ＣＨＥ／２０１２の利益を主張するものであり、それらの出願は、それぞれ参照により本明細書に組入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＰＩ３Ｋプロテインキナーゼモジュレーター、それを調製する方法、それを含有する医薬組成物、ならびにそれを用いたキナーゼ介在疾患または障害の治療、予防および／または寛解の方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
近年、様々な疾患に関連する酵素および生体分子の構造および機能の発見および理解に、数限りない研究が捧げられた。そのような重要な酵素の一分類であり広範の研究の主題とされているのが、プロテインキナーゼである。
【０００４】
一般にプロテインキナーゼは、保存された構造および触媒機能を有する構造的に関連する一組のホスホリルトランスフェラーゼである。これらの酵素は、リン酸基を化学的に付加すること（リン酸化）により、タンパク質を修飾する。リン酸化は、ＡＴＰからリン酸基を取り出し、それを遊離ヒドロキシル基、例えばセリン、トレオニンまたはチロシンを有するアミノ酸に共有結合させること、を含む。リン酸化は通常、酵素活性、細胞内局在化または他のタンパク質との会合を変化させることにより、ターゲットタンパク質（基質）の機能的変化をもたらす。全タンパク質の最大で３０％を、キナーゼ活性により修飾することができる。
【０００５】
この分類のタンパク質は、それらが作用する基質に応じて部分集合、例えばチロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ、ヒスチジンキナーゼなどに分類される。これらのタンパク質は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）または非受容体チロシンキナーゼ内への局在化に基づいて分類することもできる。
【０００６】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、および細胞内部分を有するが、非受容体チロシンキナーゼは、全体が細胞内にある。受容体チロシンキナーゼを介したシグナル伝達は、典型的には特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、続いて受容体の二量体化、本来備わっているプロテインチロシンキナーゼ活性の刺激、およびアミノ酸残基のリン酸化が行われる。結果としてもたらされるコンホメーション変化により、種々の細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成され、種々の応答、例えば細胞分裂、分化、代謝効果、および細胞外微小環境の変化が促進される。
【０００７】
プロテインキナーゼは、広範な生物学的プロセス、例えば細胞の成長、生存および分化、臓器の形成および形態形成、新血管形成、組織の修復および再生を制御することが知られている。多くのプロテインキナーゼは、正常な組織／臓器におけるそれらの機能に加えて、癌をはじめとするヒト疾患の宿主において専門的な役割も果たす。プロテインキナーゼの部分集合（発癌性プロテインキナーゼとも呼ばれる）が調節解除されると、腫瘍形成および成長を誘発して、腫瘍の維持および進行に寄与する可能性がある（Ｂｌｕｍｅ− Ｊｅｎｓｅｎ Ｐ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ ２００１， ４１１(６８３５):３５５−３６５）。今までのところ、発癌性プロテインキナーゼは、治療的介入および創薬のためのタンパク質ターゲットのうちで最大かつ最も魅力的な類の１つである。
【０００８】
受容体および非受容体の両プロテインキナーゼは、その細胞生理学およびシグナル伝達への影響により、小分子薬開発のための魅力的なターゲットであることが見出された。つまりプロテインキナーゼ活性の調節解除は、癌に関連する非制御的細胞成長などの細胞応答の変化をもたらす。キナーゼシグナル伝達の変化は、癌性の徴候に加え、その他の莫大な数の病理疾患に関与する。これらには、非限定的に、免疫障害、心臓血管疾患、炎症性疾患、および変性疾患がある。
【０００９】
細胞増殖および血管新生の調整（特に阻害）という、腫瘍成長および生存に必要となる２種の重要な細胞内プロセスは、小分子薬の開発にとって魅力的な目標である(Ｍａｔｔｅｒ Ａ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｅｃｈｎｏｌ ２００１， ６， １００５−１０２４)。抗血管新生治療は、固形腫瘍、ならびに虚血性冠動脈疾患、糖尿病性レチノパシー、乾癬および関節リウマチなど、血管形成の調節解除に関連する他の疾患の治療にとって可能性のある重要なアプローチである。同様に細胞増殖抑制薬は、腫瘍の成長を遅延または阻害するのに望ましい。
【００１０】
ホスファチジルイノシトール（本明細書では以後、ＰＩと略す）は、細胞膜中で見出される複数のリン脂質のうちの１種である。近年になり、ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかとなった。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、様々な細胞内プロセス、例えば悪性への転換、増殖因子シグナル伝達、炎症、および免疫性に関連づけられている（Ｒａｍｅｈ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２７４:８３４７−８３５０)。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成を担う酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも呼ばれる）は、最初、ウイルス腫瘍性タンパク質に関連する活性、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼとして同定された(Ｐａｎａｙｏｔｏｕ ｅｔ ａｌ (１９９２) Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２:３５８−６０)。
【００１１】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシチドセカンドメッセンジャー分子を生成させることにより、各細胞型の多様な生物学的機能を調節する酵素ファミリーである。これらのホスホイノシチドセカンドメッセンジャーの活性は、リン酸化状態により決定されるため、これらの脂質を修飾する作用のあるキナーゼおよびホスファターゼは、細胞内シグナル伝達事象を正しく遂行する上での中核となる。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基の脂質をリン酸化して（Ｗｈｉｔｍａｎ ｅｔ ａｌ （１９８８）  Ｎａｔｕｒｅ， ３３２:６６４）、リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）を生成し、それが脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含む）を有するセカンドメッセンジャー動員キナーゼ、例えばＡｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）として作用する。Ａｋｔが膜ＰＩＰ３に結合することで、Ａｋｔの原形質膜への転位が誘発されて、ＡｋｔがＡｋｔの活性化を担うＰＤＫ１と接触するようになる。腫瘍サプレッサーホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、それによりＡｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３キナーゼＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期の調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性をはじめとする多くの細胞内プロセスの調節に重要であり、癌、糖尿病および免疫性炎症などの疾患の分子メカニズムに重要な成分である（Ｖｉｖａｎｃｏ ｅｔ ａｌ （２００２) Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ ２:４８９; Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｃａｎｃｅｒ ８３:４１)。
【００１２】
ＰＩ３Ｋファミリーは、４種の異なるクラスにより構成され、クラスＩ、IIおよびIIIは脂質キナーゼであり、クラスIVの構成員はＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼである。
【００１３】
ＰＩ３ＫのクラスＩファミリーの構成員は、調節サブユニットと触媒サブユニットの二量体である。クラスＩファミリーは、触媒サブユニットα、β、γおよびδにより決定される４種のアイソフォームからなる（Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ ２００６;７:６０６−１９; Ｃａｒｎｅｒｏ Ａ， Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００８;８:１８７−９８; Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ２００５;３０:１９４−２０４参照）。クラスＩは、２種のサブクラス、即ちｐ１１０α、βおよびδと調節サブユニット（ｐ８５、ｐ５５またはｐ５０）との組合わせにより形成されたＩａと、ｐ１１０γおよびｐ１０１調節サブユニットにより形成されたＩｂと、に分別することができる。調節サブユニットｐ８５は、Ｓｒｃ相同２ドメインを含み、それがホスホチロシンに結合して、付加された触媒サブユニットｐ１１０を受容体周囲の膜内にある複合体をたらす。ＰＩ３Ｋの活性化が増殖因子およびインスリンにより導入されると、触媒サブユニットはその基質、主にＰＩＰ２と接近した膜をターゲットにする。あるいはＧＴＰに結合するＲａｓが、ｐ８５に非依存的な手法でｐ１１０サブユニットに結合して、それを活性化させることができる。クラスＩホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位にあるホスファチジルイノシチド脂質（ＰＩ）をリン酸化して、脂質セカンドメッセンジャー（ＰＩＰ）を生成する脂質キナーゼである。ＰＩ３Ｋ活性の産物、主にＰＩ（３，４，５）−Ｐ３（ＰＩＰ３）は、休止細胞内に非常に低レベルで存在するが、細胞刺激の際に急速に産生され、有糸分裂誘発、アポトーシス、小胞輸送および細胞骨格再構築をはじめとする複数の生物反応の調節に関与する。ＰＩＰ３レベルが上昇する結果として、３−ホスホイノシチド非依存性プロテインキナーゼ−１およびその基質ＡＫＴが活性化し、それによりその経路の生物活性のほとんどが惹起される。１０番染色体内のホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）は、ＰＩＰ３をＰＩ（４，５）−Ｐ２（ＰＩＰ２）に脱リン酸化することにより、その経路の主な負の調節因子を構成する脂質ホスファターゼである。クラスIIは、インビトロでＰＩおよびＰＩ−４リン酸をリン酸化する能力を示す。Ｖｐｓ３４のみの構成員により構成されたクラスIIIは、ＰＩを３位でリン酸化して、ＰＩ３リン酸を生成する。Ｖｐｓ３４は、タンパク質のゴルジ輸送、自食作用、およびアミノ酸によるラパマイシンのホ乳類ターゲット（ｍＴＯＲ）の活性化に関連づけられており（Ｂａｃｋｅｒ ＪＭ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２００８; ４１０:１−１７参照）、これらのクラスは一般に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ阻害剤に対して抵抗性がある。しかしクラスIVは、クラスＩ阻害剤のための大部分の交差活性タンパク質を構成するため、重要である。このクラスには、シグナル伝達およびＤＮＡ損傷反応に関与する酵素、例えば、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）またはＡＴＭが含まれる。このＰＩ３Ｋ関連酵素の第四のクラスは、ＰＩ３Ｋと類似の触媒コアを含み、クラスＩ「選択性」化合物により交差阻害を担う可能性がある。しかし特に��ンジ領域の小さな差異と、ＰＩ３Ｋ関連構造の解明により、異なるパラログ選択性ＰＩ３Ｋ類の微細な調整がもたらされ得る（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ （２００９） １８（９）： １２６５−１２７７参照）。
【００１４】
クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が非常に多様なヒト癌の催腫瘍性に直接的または間接的に寄与することを示す顕著な証拠が、ここに存在する（Ｖｉｖａｎｃｏ ａｎｄ Ｓａｗｙｅｒｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ， ２００２， ２， ４８９−５０１）。例えば、ｐｉ  １０ａサブユニットは、一部の腫瘍、例えば卵巣の腫瘍 （Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ． １９９９， ２１： ９９−１０２）および子宮頸部の腫瘍（Ｍａ ｅｔ ａｌ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０００， １９： ２７３９−２７４４）で増幅される。より近年になり、ｐｉ  １０ａの触媒部位内の活性化突然変異が、様々な他の腫瘍、例えば大腸領域の腫瘍ならびに乳房および肺の腫瘍に関連づけられている（Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００４， ３０４， ５５４）。ｐ８５α内の腫瘍関連の突然変異が、卵巣および結腸などの癌でも特定されている（Ｐｈｉｌｐ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１， ６１， ７４２６−７４２９）。直接的な影響に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化が、例えば受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる催腫瘍性事象に寄与することが考えられる（Ｖａｒａ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２００４， ３０， １９３−２０４)。そのような上流のシグナル伝達経路の例は、様々な腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現によるＰＩ３Ｋ介在経路の活性化（Ｈａｒａｒｉ ｅｔ ａｌ． ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０００， １９， ６１０２−６１１４）および発癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ ｅｔ ａｌ． ， Ｎａｔｕｒｅ， １９９７， ３８５， ５４４−５４８）を含む。加えて、クラスＩａ  ＰＢＫは、様々な下流のシグナル伝達事象により誘発される催腫瘍性に間接的に寄与する可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ3からＰＩ（４，５）Ｐ２への逆の変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍サプレッサーホスファターゼの影響の喪失が、ＰＩ３Ｋが介在するＰＩ（３，４，５）Ｐ３生成の調節解除を介して非常に広範囲の腫瘍に伴う(Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．． ２００１， ２６４， ２９−４１)。更に、他のＰＩ３Ｋ介在性シグナル伝達事象の影響の増大は、例えばＡｋｔの活性化により、様々な癌に寄与すると考えられる(Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ， ２００２， Ｈ， ３８１−３９５)。
【００１５】
腫瘍細胞内での増殖および生存のシグナル伝達の媒介における役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が、その機能を介して、腫瘍関連のストローマ細胞において催腫瘍性に寄与するとする好適な証拠も存在する。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管新生促進因子、例えばＶＥＧＦに応答した内皮細胞内の血管新生事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている（Ａｂｉｄ ｅｔ ａｌ． ， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｅ． Ｂｉｏｌ．， ２００４， ２４， ２９４−３００）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、運動性および遊走にも関与するため(Ｓａｗｙｅｒ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ， ２００４， ＪＪ．， １−１９)、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤および転移の阻害を介して治療的利益を提供するはずである。
【００１６】
加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ３Ｋ活性を有する免疫細胞の調節において重要な役割を果たして、炎症細胞の腫瘍化促進作用に寄与する（Ｃｏｕｓｓｅｎｓ ａｎｄ Ｗｅｒｂ， Ｎａｔｕｒｅ， ２００２， ４２０， ８６０−８６７）。これらの知見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が癌腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病および悪性リンパ腫などの様々な形態の癌疾患を治療するのに治療的価値を有するはずであることが示唆される。詳細には、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、大腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療にとって治療的価値を有するはずである。
【００１７】
Ｒｏｍｉｎａ Ｍａｒｏｎｅ他による近年のレビュー（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７８４ （２００８） １５９−１８５）には、細胞成長、生存および増殖に対して正の影響を有するＰＩ３Ｋシグナル伝達カスケードの活性化が記載されている。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の構成的上方調節は、細胞に対して有害作用を有する可能性があり、非制御的な増殖、遊走の増加、および接着に非依存的な成長をもたらす可能性がある。これらの事象は、悪性腫瘍の形成だけでなく、炎症および自己免疫疾患の発症にも罹り易くすることから、慢性炎症およびアレルギー、心臓血管疾患、癌、ならびに代謝障害をはじめとする様々な疾患におけるＰＩ３Ｋの役割が示される。
【００１８】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路の複数の成分は、腫瘍発生に関与する。増殖因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびＧ−タンパク質結合受容体が、ＰＩ３キナーゼを直接的に、そしてアダプター分子を通して間接的に活性化する。ＰＴＥＮ（ｐ５３の後の、癌において最も一般的な突然変異腫瘍サプレッサー遺伝子）の機能的損失、ＰＩ３キナーゼにおける発癌遺伝子の突然変異（Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：５５４）、ＰＩ３キナーゼの増幅およびＡｋｔの過剰発現が、多くの悪性腫瘍において立証されている。加えて、インスリン様成長因子受容体の刺激による、ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路を介した持続的なシグナル伝達は、上皮増殖因子受容体阻害剤、例えばＡＧ１４７８およびトランスツズマブへの抵抗性のメカニズムである。ｐ１１０αの発癌遺伝子突然変異は、結腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、胃、肺、および頭頸部の固形腫瘍において有意な頻度で見出されている。ＰＴＥＮの異常は、グリオブラストーマ、黒色腫、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、肝細胞癌、および甲状腺癌において見出される。
【００１９】
ＰＩ３キナーゼ活性化の一次産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルは、様々なアゴニストを用いて細胞を処理した場合に上昇する。それゆえ、ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞の成長、分化、およびアポトーシスをはじめとする種々の細胞応答に関与すると考えられる（Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９５） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５：５７７−９９； Ｙａｏ ｅｔ ａｌ （１９９５） Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６７：２００３−０５）。ＰＩ３キナーゼ活性化に続いて生成されるリン酸化脂質の下流ターゲットは、十分に特徴づけられていないが、新たな証拠から、プレクストリン相同ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメインを含むタンパク質が、様々なホスファチジルイノシトール脂質に結合すると活性化されることが示唆される（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ， １１２：４１７５−８３； Ｌｅｍｍｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９７） Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ７：２３７−４２）。インビトロでは、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の幾つかのアイソフォームが、ＰＩＰ３により直接活性化され、ＰＫＣ関連プロテインキナーゼであるＰＫＢが、ＰＩ３キナーゼにより活性化されることが示されている（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ （１９９５） Ｎａｔｕｒｅ， ３７６：５９９−６０２）。
【００２０】
ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化にも関与すると思われる。ｐ８５関連のＰＩ３キナーゼ活性は、抗原への応答においてＴ細胞を活性化させる重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと、物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｎａｔｕｒｅ， ３６９：３２７−２９； Ｒｕｄｄ， （１９９６) Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４：５２７−３４）。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖反応の規模および期間を増大させる。これらの影響は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む複数の遺伝子の転写増加につながる（Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５１：３１３−１６）。ＣＤ２８の突然変異によりＰＩ３キナーゼとの相互作用が不可能になるとＩＬ２の産生が開始しなくなることから、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの重大な役割が示唆される。
【００２１】
クラスＩ  ＰＩ３キナーゼの阻害は、アポトーシスを誘導し、インビボで腫瘍による血管新生を遮断し、特定の腫瘍の放射線感受性を増大させる。少なくとも２種の化合物、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンが、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く用いられている。しかしこれらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼの４種を識別しないため、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩ  ＰＩ３キナーゼそれぞれに対するウォルトマンニンのＩＣ５０値(米国特許第 6,703,414)は、１〜１０ナノモル（nM）の範囲内である。ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼの周知の特異的阻害剤であり、抗癌性を有する（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １１：９０９−９１３； Ｖｌａｈｏｓ ｅｔ ａｌ (１９９４) Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９（７）：５２４１−５２４８； Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ ６：９０９−９１９； Ｆｒｕｍａｎ ｅｔ ａｌ （１９９８） Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ６７：４８１−５０７）。
【００２２】
世界中の様々な研究団体に帰属する特許文献としては、複数のそのような特許および／または特許出願、即ち、ＵＳ６，６０８，０５６； ＵＳ６，６０８，０５３； ＵＳ６，８３８，４５７； ＵＳ６，７７０，６４１； ＵＳ６，６５３，３２０； ＵＳ６，４０３，５８８； ＷＯ２００４０１７９５０； ＵＳ２００４０９２５６１； ＷＯ２００４００７４９１； ＷＯ２００４００６９１６； ＷＯ２００３０３７８８６； ＵＳ２００３１４９０７４； ＷＯ２００３０３５６１８； ＷＯ２００３０３４９９７； ＵＳ２００３１５８２１２； ＥＰ１４１７９７６； ＵＳ２００４０５３９４６； ＪＰ２００１２４７４７７； ＪＰ ０８１７５９９０； ＪＰ ０８１７６０７０；ＷＯ９７／１５６５８， ＵＳ７，１７３，０２９； ＵＳ７，０３７，９１５； ＵＳ６，７０３，４１４； ＷＯ２００６／０４６０３１； ＷＯ２００６／０４６０３５； ＷＯ２００６／０４６０４０； ＷＯ２００７／０４２８０６； ＷＯ２００７／０４２８１０； ＷＯ２００４／０１７９５０； ＵＳ２００４／０９２５６１； ＷＯ２００４／００７４９１； ＷＯ２００４／００６９１６； ＷＯ２００３／０３７８８６； ＵＳ２００３／１４９０７４； ＷＯ２００３／０３５６１８； ＷＯ２００３／０３４９９７； ＵＳ２００８／０２０７６１１（ｐ１１０α結合活性など）； ＵＳ２００８／００３９４５９； ＵＳ２００８／００７６７６８； ＷＯ２００８／０７３７８５； ＷＯ２００８／０７０７４０； ＵＳ２００９０２７０４３０Ａ１； ＵＳ２００６２７０６７３Ａｌ ＷＯ２００９１２９２１１Ａ１； ＵＳ２００９０２６３３９８Ａ１； ＵＳ２００９０２６３３９７Ａ１； ＷＯ２００９１２９２５９Ａ２； ＵＳ７６０５１６０； ＵＳ７６０５１５５； ＵＳ７６０８６２２； ＵＳ２００９０２７０６２１； ＵＳ２００９０２７０４４５； ＵＳ２００９０２４７５６７Ａ１； ＵＳ７５９２３４２； ＵＳ２００９０２３９８４７Ａ１； ＵＳ７５９５３２０； ＵＳ２００９０２４７５３８Ａ１； ＵＳ２００９０２３９９３６Ａ１； ＵＳ７５９５３３０； ＵＳ２００９０２３９８５９Ａ１； ＷＯ２００９１１７４８２Ａ１； ＷＯ２００９１１７０９７Ａｌ； ＵＳ２００９０２４７５６５Ａｌ； ＷＯ２００９１２００９４Ａ２； ＵＳ２００９０２５８８５２Ａ１； ＵＳ７６０１７２４； ＷＯ２００９１２６６３５Ａ１； ＵＳ７６０１７１８； ＵＳ７５９８２４５； ＵＳ２００９０２３９８５９Ａ１； ＵＳ２００９０２４７５５４； ＵＳ２００９０２３８８２８； ＷＯ２００９１１４８７４Ａ２； ＷＯ２００９１１４８７０Ａ２； ＵＳ２００９０２３４１３２Ａ１； ＷＯ２００９１１２５６５Ａ１ ； ＵＳ２００９０２３３９５０Ａ１； ＵＳ２００９０２３３９２６Ａ１； ＵＳ７５８９１０１； ＷＯ２００９１１１５４７Ａ１； ＷＯ２００９１１１５３１Ａ１ ； ＷＯ２００９１０９８６７Ａ２およびＷＯ２００９１０５７１２Ａ１が挙げられる。
【００２３】
ＰＩ３Ｋおよび関連のプロテインキナーゼの経路に関するレビューおよび研究が、Ｐｉｘｕ Ｌｉｕ他（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００９， ８， ６２７−６４４）； Ｎａｔｈａｎ Ｔ．他 （Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．， ２００９；８ （１） Ｊａｎ．， ２００９）； Ｒｏｍｉｎａ Ｍａｒｏｎｅ ｅｔ， ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７８４ （２００８） １５９−１８５）およびＢ． Ｍａｒｋｍａｎ他（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｄｖａｎｃｅ ａｃｃｅｓｓ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ａｕｇｕｓｔ ２００９） により提供されている。これらの特許および／または特許出願ならびに文献の開示の全てが、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組入れられる。
【００２４】
キナーゼ介在事象に関連する疾患および障害の治療のためのキナーゼ、特にＰＩ３Ｋおよび関連のプロテインキナーゼの伝達を調節および／または調整するために、小分子キナーゼモジュレーターの必要性が未だ対処されず差し迫って求められている。
【００２５】
本明細書ではさらに、２０１０年１１月３日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２８０４および２０１０年１１月３日出願の米国特許出願ＵＳ１２／９３８６０９が参照され、それらは総じて、２，３二置換−４Ｈ−クロメン−４−オンを開示しており、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組入れられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｂｌｕｍｅ− Ｊｅｎｓｅｎ Ｐ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ ２００１， ４１１(６８３５):３５５−３６５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
発明の概要
本発明は、ＰＩ３Ｋプロテインキナーゼモジュレーター、詳細にはＰＩ３Ｋ阻害剤として有用な化合物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式：
【化１】
2014513137.tif 000002
を有するか、その互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒのそれぞれの出現は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいは（ｉ）ＲｘおよびＲｙのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１４員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲzまたはＳから選択されるか、または（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙのうちの任意の２つがつながって、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、またはイミノ（＝ＮＲｆ）（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）を形成していてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したＲ１およびＲ２の両方がつながって、オキソ基（＝Ｏ）、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｃｙ２は、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｌ１は、存在しないか、または−（ＣＲａＲｂ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ−もしくは−Ｃ（＝Ｙ）−から選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）アルコキシである）および−ＯＲｃ（式中、Ｒｃは、置換または非置換の（Ｃ１〜６）アルキルである）から選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（ＲａおよびＲｂが直接結合する共通の原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲｄ（式中、Ｒｄは、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１〜６）アルキルである）またはＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから選択され；
ｑは、０、１または２である。
【００２９】
更に別の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2014513137.tif 000003
を有する化合物、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒのそれぞれの出現は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のＣ２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のＣ１〜６アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したＲ１およびＲ２の両方がつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成していてもよく、またはつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ１およびＲ２が直接結合する共通の原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり；
Ｃｙ２は、置換または非置換の複素環基、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｌ１は、存在しないか、または−（ＣＲａＲｂ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ−もしくは−Ｃ（＝Ｙ）−から選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）アルコキシである）および−ＯＲｃ（式中、Ｒｃは、置換または非置換の（Ｃ１〜６）アルキルである）から選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（ＲａおよびＲｂが直接結合する共通の原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲｄ（式中、Ｒｄは、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１〜６）アルキルである）またはＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから選択され；そして
ｑは、０、１または２である。
【００３０】
更に別の実施形態は、Ｒがハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル、および置換もしくは非置換の複素環基、またはＯＲａから選択される、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）を有する化合物である。
【００３１】
更に別の実施形態は、Ｒがフルオロ、メチル、モルホリン、または−ＯＣＨ３から選択される、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）を有する化合物である。
【００３２】
更に好ましいのは、Ｃｙ１が置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）を有する化合物である。
【００３３】
場合により置換されたＣｙ１基の例示としては、以下に示されるものが挙げられる：
【化３】
2014513137.tif 000004
【００３４】
更に好ましいのは、Ｃｙ１が
【化４】
2014513137.tif 000005
から選択される、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００３５】
更に好ましいのは、Ｃｙ１が置換または非置換のフェニルまたはピラゾールである、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００３６】
更に好ましいのは、Ｃｙ１が置換フェニルである、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００３７】
更に好ましいのは、Ｃｙ１が２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、またはピラゾール−４−イルである、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００３８】
更に別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）を表わす、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００３９】
更に別の実施形態は、Ｌ１が−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−または−ＮＲａ−から選択される、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００４０】
更に別の実施形態は、ｑが０である、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００４１】
更に別の実施形態は、Ｒａが水素である、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００４２】
更に別の実施形態は、Ｌ１が存在しない、式（Ｉ）を有する化合物である。
【００４３】
更に別の実施形態は、Ｌ１−Ｃｙ２が
【化５】
2014513137.tif 000006
から選択される、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であり、
式中、
Ｘは、ＣＲ３であり；
Ｒ３のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、または−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲfまたはＳから選択される（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）。
【００４４】
更に別の実施形態は、Ｌ１−Ｃｙ２が
【化６】
2014513137.tif 000007
から選択される、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であり、
式中、
ＸおよびＲ３は、先の定義と同じであり；そして
Ｒ’およびＲ”のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から選択されるか、またはＲ’およびＲ”の両方が、窒素原子と一緒につながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｆ（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）またはＳから選択され；
上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｆまたはＳから選択され（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）；そして
ｑは、０、１、または２である。
【００４５】
更に別の実施形態は、Ｌ１−Ｃｙ２が
【化７】
2014513137.tif 000008
から選択される、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であり、
式中、
ＸおよびＲ３は、先の定義と同じである。
【００４６】
例えば、Ｌ１−Ｃｙ２は、上記式ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、またはｆとして表され、以下の通りでありうる。
【化８−Ａ】
2014513137.tif 000009
【化８−Ｂ】
2014513137.tif 000010
【００４７】
更に別の実施形態は、Ｌ１−Ｃｙ２が
【化９−Ａ】
2014513137.tif 000011
【化９−Ｂ】
2014513137.tif 000012
【化９−Ｃ】
2014513137.tif 000013
【化９−Ｄ】
2014513137.tif 000014
から選択される、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００４８】
更に別の実施形態は、Ｌ１−Ｃｙ２が
【化１０】
2014513137.tif 000015
から選択される、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物である。
【００４９】
更に別の実施形態は、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）、（ＩＡ−ＩＶ）、または（ＩＡ−Ｖ）：
【化１１】
2014513137.tif 000016
を有する化合物、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、−ＯＲａ、ＣＮ、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ３〜８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のＣ１〜６アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したＲ１およびＲ２の両方がつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成していてもよく、またはつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり；
Ｘのそれぞれの出現は、独立して、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ｒ３のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、または非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、または−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲf（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）またはＳから選択され；そして
ｑは、０、１または２である。
【００５０】
更に別の実施形態は、式（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物であり
【化１２】
2014513137.tif 000017
式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ’、およびＲ”は、先の定義と同じである。
【００５１】
更に別の実施形態は、Ｒが水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、ＯＲａ、またはモルホリンから選択される、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物である。
【００５２】
更に別の実施形態は、Ｒが水素、ハロゲン、ＯＲａ、またはモルホリンから選択される、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物である。
【００５３】
更に別の実施形態は、Ｃｙ１が
【化１３】
2014513137.tif 000018
から選択される、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物である。
【００５４】
更に別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が独立して水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルを表わす、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物である。
【００５５】
更に別の実施形態は、Ｒ３がヨード、シアノ、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、式（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物である。
【００５６】
更に別の実施形態は、Ｒ３が置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、式（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物である。
【００５７】
更に別の実施形態は、Ｒ３が
【化１４】
2014513137.tif 000019
から選択される、式（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物であり、
式中、
Ｘのそれぞれの出現は、独立して、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり；そして
Ｒ４のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、または非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、または−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｘ（式中、Ｒｆは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである）またはＳから選択される；
【００５８】
例えば、Ｒ３は、以下のうちの任意の１つであり得る：
【化１５】
2014513137.tif 000020
【００５９】
更に別の実施形態は、Ｒ３がヨード、シアノ、および置換または非置換のアルキニルから選択される、式（ＩＡ−ＩＩＩ）または（ＩＡ−ＩＩＩａ）を有する化合物である。
【００６０】
更に別の実施形態は、ＸがＣＲ３であり、Ｒ３のそれぞれの出現が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＨ２である、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）を有する化合物である。
【００６１】
更に別の実施形態は、式（ＩＡ−ＶＩ）：
【化１６】
2014513137.tif 000021
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ”、およびＸは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＡ−ＩＩ）のうちのいずれかに関して先に定義された通りであり；
Ｒ５のそれぞれの出現は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンであり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である。
【００６２】
更に別の実施形態は、Ｒ３が
【化１７−Ａ】
2014513137.tif 000022
【化１７−Ｂ】
2014513137.tif 000023
から選択される、式（ＩＡ−ＩＩ）または（ＩＡ−ＶＩ）を有する化合物である。
【００６３】
更に別の実施形態は、式（ＩＡ−ＶＩＩ）：
【化１８】
2014513137.tif 000024
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＡ−ＩＩＩ）のうちのいずれかに関して先に定義された通りであり；
Ｒ５のそれぞれの出現は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンであり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である。
【００６４】
更に別の実施形態は、Ｒ３がハロゲンまたはシアノである、式（ＩＡ−ＶＩＩ）を有する化合物である。
【００６５】
更に別の実施形態は、式（ＩＡ−ＶＩＩＩ）：
【化１９】
2014513137.tif 000025
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＡ−ＩＶ）のうちのいずれかに関して先に定義された通りであり；
Ｒ５のそれぞれの出現は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンであり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である。
【００６６】
更に別の実施形態は、Ｒがハロゲン（フルオロなど）またはＣ１〜６アルキル（メチルなど）である、式（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、または（ＩＡ−ＶＩＩＩ）を有する化合物である。
【００６７】
更に別の実施形態は、ｐが０である、式（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、または（ＩＡ−ＶＩＩＩ）を有する化合物である。
【００６８】
更に別の実施形態は、ｐが１であり、Ｒ５が３−フルオロ、２−フルオロ、４−フルオロ、または２−メチルである、式（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、または（ＩＡ−ＶＩＩＩ）を有する化合物である。
【００６９】
更に別の実施形態は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である、式（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、または（ＩＡ−ＶＩＩＩ）を有する化合物である。
【００７０】
更に別の実施形態は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が水素である、式（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、または（ＩＡ−ＶＩＩＩ）を有する化合物である。
【００７１】
更に別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が水素である、式（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、または（ＩＡ−ＶＩＩＩ）を有する化合物である。
【００７２】
更に別の実施形態は、ＸがＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃl、Ｃ−ＮＨ２、またはＣ−ＯＨである、式（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、または（ＩＡ−ＶＩＩＩ）を有する化合物である。
【００７３】
更に別の実施形態は、ＸがＣ−Ｈである、式（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、または（ＩＡ−ＶＩＩＩ）を有する化合物である。
【００７４】
更に別の実施形態は、Ｒ’およびＲ”が水素またはＣ１〜６アルキル（メチルなど）から選択される、式（ＩＡ−ＶＩ）を有する化合物である。
【００７５】
更に別の実施形態は、−ＮＲ’Ｒ”が一緒に、
【化２０】
2014513137.tif 000026
を表す、式（ＩＡ−ＶＩ）を有する化合物である。
【００７６】
本発明の代表的化合物は、以下に特定する化合物およびその薬学的に許容しうる塩を包含する。本発明は、それらに限定されると解釈してはならない。
１．２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
２．２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
３．２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
４．２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５．２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７．（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８．（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９．２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９ａ．（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９ｂ．（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１０．２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１．２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１２．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１３．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
１４．２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１５．２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１６．２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１６ａ．（＋）−２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１６ｂ．（−）−２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１７．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１８．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１９．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２０．２−（１−（４−アミノ−３−（３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２１．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２２．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２３．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２４．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２５．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２６．２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２７．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２８．２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２９．２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
３０．２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
３１．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
３２．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
３３．２−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
３４．２−（１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
３５．２−（１−（４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
３６．２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
３７．２−（１−（４−アミノ−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
３８．２−（１−（４−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
３９．２−（１−（４−アミノ−３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
４０．２−（１−（４−アミノ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
４１．２−（１−（４−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
４２．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート
４３．２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート
４４．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
４５．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
４６．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
４７．２−（１−（４−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
４８．Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド
４９．２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５０．２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５１．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５２．４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
５３．４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
５４．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５５．Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド
５６．４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
５７．４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
５８．２−（１−（４−アミノ−３−（２−イソプロポキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５９．（Ｒ）／（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６０．４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
６１．メチル４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
６２．２−（１−（４−アミノ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６３．２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６４．メチル４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート
６５．２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
６６．２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６７．（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート
６８．（＋）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６９．２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７０．（Ｒ）／（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７１．２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７２．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、または
７３．２−（１−（４−アミノ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７４．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フラン−２−イル）メチルカルバメート
７５．２−（１−（４−アミノ−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７６．２−（１−（４−アミノ−３−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７７．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７８．（−）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７９．２−（１−（４−アミノ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８０．２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８１．Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）イソブチルアミド
８２．Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
８３．２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８４．５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８５．５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８６．Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（１−（５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド
８７．Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド
８８．（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンスルフェート
８９．（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９０．（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンカンファスルホネート
９１．２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９２．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
９３．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９４．および９５．（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、および（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９６．および９７．（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、および（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９８．２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
９９．５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１００．および１０１．（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン、および（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
１０２．および１０３．（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン、および（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
１０４．  （＋）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、および
１０５．（−）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１０６．２−（１−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１０７．２−（１−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１０８．５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１０９．５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１０．２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１１．２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１２．５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１３．２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１４．（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１５．（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１６．（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１７．２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１８．２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１１９．５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１２０．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
１２１．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−モルホリノ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
１２２．６−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソインドリン−１−オン
１２３．５−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソインドリン−１−オン
１２４．２−（１−（３−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１２５．５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１２６．および１２７．（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、および（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１２８．Ｎ−（３−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
１２９．および１３０．（Ｓ）−２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、および（Ｒ）−２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１３１．２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１３２．２−（１−（４−アミノ−３−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１３３．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１３４．および１３５．（Ｓ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、および（Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１３６．（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１３７．（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
１３８．２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【表１−Ａ】
2014513137.tif 000027
【表１−Ｂ】
2014513137.tif 000028
【表１−Ｃ】
2014513137.tif 000029
【表１−Ｄ】
2014513137.tif 000030
【表１−Ｅ】
2014513137.tif 000031
【表１−Ｆ】
2014513137.tif 000032
【００７７】
本発明の更に別の実施形態は、下式の化合物であり、
【化２１】
2014513137.tif 000033
式中、可変要素は、先の定義と同じである。
【００７８】
本発明の更に別の実施形態は、下式の化合物を調製する方法であり、
【化２２】
2014513137.tif 000034
その方法は、下記のスキーム１に示されている通りのステップを含む。
【００７９】
本発明の更に別の実施形態は、下式の化合物であり、
【化２３】
2014513137.tif 000035
式中、可変要素は、先の定義と同じである。
【００８０】
本発明の更に別の実施形態は、下式の化合物を調製する方法であり、
【化２４】
2014513137.tif 000036
その方法は、下記のスキーム１Ａに示されているとおりのステップを含む。
【００８１】
本発明の更に別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、その方法は、下記のスキーム２、３、または４に図示および記載されている通りに式（１０）の化合物を変換するステップを含む。
【００８２】
本発明の更に別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、その方法は、下記のスキーム２、３、または４に図示および記載されている通りに式（１２）の化合物を変換するステップを含む。
【００８３】
本発明の更に別の実施形態は、式（１０）、（１４）、または（１５）の化合物を調製する方法であり、その方法は、下記のスキーム１Ａに図示および記載されている通りに式（１２）の化合物を変換するステップを含む。
【００８４】
本発明の更に別の実施形態は、少なくとも１種の本発明の化合物（例えば、先に定義された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩＩ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）または（ＩＡ−ＩＩｂ））の有効量を、患者に投与することにより、その患者においてＰＩ３Ｋを阻害する方法である。
【００８５】
本発明の更に別の実施形態は、必要な対象に、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を投与することによる、プロテインキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）の調整を介して増殖性疾患を治療する方法である。一実施形態において、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）を阻害する。
【００８６】
本発明の更に別の実施形態は、必要な対象に、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を、少なくとも１種の他の抗癌剤と併用で（同時にまたは逐次）投与することによる、プロテインキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）の調整を介して増殖性疾患を治療する方法である。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）  （ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩＩ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）で示される化合物は、プロテインキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）を阻害する。
【００８７】
より詳細には、非限定的に癌および他の増殖性疾患または障害をはじめとする、ＰＩ３Ｋおよび関連のプロテインキナーゼ介在疾患または障害の治療、予防および／または寛解のために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩＩ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）で示される化合物、およびその薬学的に許容しうるエステルまたは塩を投与することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、非限定的に以下のものをはじめとする様々な癌の治療に有用である：
・癌腫、例えば膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌をはじめとする肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌をはじめとする皮膚癌；
・リンパ球系列の造血細胞腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
・骨髄球系列の造血細胞腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
・間葉系の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫；
・中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞種、グリオーマおよび神経鞘腫；ならびに
・その他の腫瘍、例えば黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫。
【００８９】
本発明のプロテインキナーゼ阻害剤は、概して細胞増殖の調節におけるプロテインキナーゼの重要な役割により、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、両性前立腺肥大、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫、アテローム性硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管の手術の後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶、内毒素ショック、および真菌感染、の治療において有用となりうる可逆性細胞増殖抑制剤として作用することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、癌（非限定的に本明細書の先に挙げたタイプのものを含む）、ウイルス感染（非限定的にヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療、ＨＩＶ感染個体のＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（非限定的に全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（非限定的にアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、網膜色素性変性、脊髄性筋委縮症および小脳変性症を含む）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、卒中および再灌流傷害に関連する虚血性傷害、不整脈、アテローム性硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝臓疾患、血液疾患（非限定的に慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋肉骨格系の変性疾患（非限定的に骨粗しょう症および関節炎を含む）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびに癌性疼痛の予防において有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、細胞内ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調整することができる。そのためこれらの薬剤は、ウイルス感染（非限定的にＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療において有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、癌の化学的予防において有用となりうる。化学的予防は、突然変異事象の開始を遮断すること、または既に侵襲を受けた前癌性細胞の進行を遮断すること、または腫瘍の再発を阻害すること、のいずれかにより浸潤癌の発生を阻害することと定義される。該化合物は、腫瘍の血管新生および転移の阻害においても有用である。本発明の一実施形態は、１種以上の本発明の化合物の有効量を投与することを含む、必要な患者において血管新生または転移を阻害する方法である。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、免疫系関連の疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を含む疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎および免疫系の障害）、癌または他の増殖性疾患、肝臓疾患または障害、腎臓疾患または障害を治療する方法である。該方法は、１種以上の本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【００９４】
免疫障害の例としては、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種異系間または異種間移植（臓器、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞および組織）の移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【００９５】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫抑制剤として使用され、移植片拒絶、同種異系間または異種間移植拒絶（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、および移植片対宿主病を予防する。別の実施形態において、移植片拒絶は、組織または臓器の移植により生じる。更なる実施形態において、移植片対宿主病は、骨髄または幹細胞移植により生じる。一実施形態は、１種以上の本発明の化合物の有効量を投与することにより、移植片拒絶、同種異系間または異種間移植拒絶（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、および移植片対宿主病のリスクを予防または低減する方法である。
【００９６】
本発明の化合物は、公知の抗癌治療、例えば放射線照射との併用（同時または連続での投与）、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤もしくは抗癌剤、例えば非限定的にＤＮＡ相互作用剤、例えばシスプラチンまたはドキソルビシン；トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばＣＰＴ−１１またはトポテカン；天然由来または合成のいずれかのチューブリン相互作用剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン（例えば、イキサベピロン）；ホルモン剤、例えばタモキシフェン；チミジラート合成阻害剤、例えば５−フルオロウラシル；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート；他のチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイレッサおよびＯＳＩ−７７４；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤、および増殖因子受容体に対するモノクローナル抗体、例えばエルビツクス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）；ならびに他のプロテインキナーゼモジュレーターとの併用（同時または逐次投与）においても有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、１種以上のステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または免疫選択性抗炎症誘導体（Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）（ＩｍＳＡＩＤ）との併用（同時または逐次投与）においても有用である。
【００９８】
本発明は、１種以上の本発明の化合物（例えば、（式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩＩ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ））を有する化合物）を薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物を更に提供する。該医薬組成物は、上で特定した有効成分、例えば１種以上の他の抗癌剤を更に含んでいてもよい。
【００９９】
一実施形態において、該医薬組成物は、１種以上の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−ＩＩ）、（ＩＡ−ＩＩＩ）、（ＩＡ−ＩＶ）、（ＩＡ−Ｖ）、（ＩＡ−ＶＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩ）、（ＩＡ−ＶＩＩＩ）、（ＩＡ−Ｉａ）、（ＩＡ−ＩＩａ）、（ＩＡ−ＩＩＩａ）、（ＩＡ−Ｉｂ）、または（ＩＡ−ＩＩｂ）で示される化合物の治療上効果的な量を含む。
【０１００】
更に別の実施形態は、本発明の化合物の治療上効果的な量を投与することによる、必要な対象において白血病を治療する方法である。例えば本発明の化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、および無痛性非ホジキンリンパ腫（Ｉ−ＮＨＬ）を治療するのに効果的である。
【０１０１】
更に別の実施形態は、本発明の化合物の治療上効果的な量を投与することによる、必要な患者においてアレルギー性鼻炎を治療する方法である。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
詳細な説明
他に断りがなければ、本明細書で用いる場合以下の定義が適用されるものとする。更に本明細書で定義された基の多くは、場合により置換することができる。定義における置換基の列挙は例示であり、本明細書の他で定義された置換基を限定するものと解釈してはならない。
【０１０３】
「アルキル」という用語は、別段の指定がない限り、不飽和を含まず、炭素原子を１〜８個有し、単結合により分子の残り部分に結合している、炭素および水素原子のみからなる直鎖状または分枝状炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。「（Ｃ１〜６）アルキル」という用語は、炭素原子を最大６個有する、先に定義されたアルキル基を指す。
【０１０４】
「アルケニル」という用語は、別段の指定がない限り、炭素−炭素二重結合を含み、炭素原子を約２〜約１０個有する直鎖または分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを指す。「（Ｃ２〜６）アルケニル」という用語は、炭素原子を最大６個有する、先に定義されたアルケニル基を指す。
【０１０５】
「アルキニル」という用語は、別段の指定がない限り、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有し、２個〜最大１２個の範囲の炭素原子を有する（２個〜最大１０個の範囲の炭素原子を有する基が目下、好ましい）直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基、例えば、エチニル、プロピニルおよびブチニルを指す。「（Ｃ２〜６）アルキニル」という用語は、炭素原子を最大６個有する、先に定義されたアルキニル基を指す。
【０１０６】
「アルコキシ」という用語は、別段の指定がない限り、分子の残り部分に酸素結合を介して結合した、先に定義されたアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を示す。「置換アルコキシ」という用語は、アルキル成分が置換されているアルコキシ基（即ち、−Ｏ−（置換アルキル））を指し、ここで「置換アルキル」という用語は、「アルキル」に関して先に定義されたものと同様である。例えば「アルコキシ」は、炭素原子を１〜８個含み、直鎖状、分枝状、環状配置およびそれらの組合わせであり、酸素を介して親構造に結合した基−Ｏ−アルキルを指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
【０１０７】
「シクロアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、炭素原子が約３〜１２個の非芳香族単環系または多環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示す。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋性環状基、ならびにスピロ二環基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられる。「（Ｃ３〜８）シクロアルキル」という用語は、炭素原子を最大８個有する、先に定義されたシクロアルキル基を指す。
【０１０８】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、アルキル基に直接結合し、次いでそれらが、該アルキル基の任意の炭素の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成している、約３個〜最大８個の範囲の炭素原子を含む環式の環含有基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルを指す。
【０１０９】
「シクロアルケニル」という用語は、別段の指定がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、約３個〜最大８個の範囲の炭素原子を含む環式の環含有基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルを指す。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合し、ついでそれらが、該アルキル基の任意の炭素の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成しているシクロアルケニル基を指す。
【０１１０】
「アリール」という用語は、別段の指定がない限り、６個〜最大２０個の範囲の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルを指す。
【０１１１】
「アリールアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、先に定義されたアルキル基に直接結合する先に定義されたアリール基、例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５を指す。
【０１１２】
「複素環」という用語は、別段の指定がない限り、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から選択される少なくとも１種のヘテロ原子とからなる、非芳香族３〜１５員環基を指す。本発明の目的では、複素環基は、単環系、二環系、三環系または四環系であってもよく、それらは縮合、架橋またはスピロ環系を含んでいてもよく、そして複素環基内の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、任意で様々な酸化状態に酸化していてもよい。加えて窒素原子は、任意で第四級化されていてもよい。複素環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。
【０１１３】
「ヘテロシクリル」という用語は、別段の指定がない限り、先に定義された複素環基を指す。ヘテロシクリル環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。
【０１１４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、アルキル基に直接結合した、先に定義された複素環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基内の炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例としては、非限定的に、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。
【０１１５】
「ヘテロアリール」という用語は、別段の指定がない限り、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を環原子として有する、場合により置換された５〜１４員芳香族環を指す。該ヘテロアリールは、単環系、二環系、または三環系であってもよい。そのような「複素環」または「ヘテロアリール」基の例としては、非限定的に、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピリダジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、スルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられる。ヘテロアリール環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。「置換ヘテロアリール」という用語は、１個以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系、例えばピリジニルＮ−オキシドも包含する。
【０１１６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、アルキル基に直接結合した、先に定義されたヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。
【０１１７】
「環」という用語は、炭素原子を３〜１０個含む環を指す。
【０１１８】
他に断りがなければ、「置換」という用語は、同一または異なっていてもよい以下の置換基の任意の１つまたは任意の組合わせでの置換を指し、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換ヘテロシクリルアルキル環であってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｘ（例えば、Ｒｘは、水素またはＣ１−６アルキルであることができる）またはＳから選択される。本発明により予測される置換または置換基の組合わせは、好ましくは安定した、または化学的に実行可能な化合物を形成させるものである。本明細書で用いられる「安定した」という用語は、生成、検出ならびに好ましくはそれらの回収、精製、および医薬組成物への組込みを可能にする条件に供した時に、実質的に変化しない化合物または構造を指す。前述の「置換された」基における置換基は、更に置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」にはなりえない。
【０１１９】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造、ならびにそれらの組合わせを含む。例えば「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素である、それぞれハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
【０１２０】
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、特定の官能性を遮断または保護するために用いられる置換基を指す。化合物上の他の官能基は、依然として反応性であってもよい。例えば「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能性を遮断または保護するアミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、非限定的にアセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシ保護基としては、非限定的にアセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。適切なカルボキシ保護基としては、非限定的に−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、およびニトロエチルが挙げられる。保護基およびその使用の一般的記載に関しては、Ｔ．Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｈｏｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照されたい。
【０１２１】
本明細書に記載された化合物の特定のものは、１個以上の不斉中心を含み、このため鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態をもたらすことができ、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる。本発明の化学物質、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物をはじめとする、そのような可能性のある異性体の全てを包含するものとする。例えば中間体混合物の非限定的例としては、１０：９０、１３：８７、１７：８３、２０：８０または２２：７８の比の異性体混合物が挙げられる。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技術を用いて分解することができる。本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含む場合、他に断りがなければ、該化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体を両者とも含むものとする。
【０１２２】
「互変異性体」という用語は、異性体形態が平衡状態で比較的容易に相互変換することを特徴とする化合物を指す。これらの異性体は、本発明に含まれるものとする。「互変異性体」は、互変異性化により相互変換する、構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸−塩基化学の部分集合と見なされるプロトトロピックまたはプロトンシフト互変異性化を包含する。「プロトトロピック互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」は、結合順序の変換、多くの場合単結合と隣接する二重結合との交換により実行されるプロトンの移動を含む。互変異性化が可能ならば（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化の一例が、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体的例が、ペンタン−２，４−ジオン互変異性体と４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体との相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体的例が、ピリジン−４−オール互変異性体とピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体との相互変換である。
【０１２３】
「脱離基または原子」は、反応条件下で出発物質から切断されることで、特異的部位での反応を促進する任意の基または原子である。他に断りがなければそのような基の適切な例は、ハロゲン原子、ならびにメシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
【０１２４】
「プロドラッグ」という用語は、通常の代謝過程により体内で活性形態に変換される、化合物の不活性な前駆体の化合物を指す。プロドラッグの設計は、概してＨａｒｄｍａ， ｅｔ ａｌ．（編）， Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９版．， ｐｐ１１−１６ （１９９６）において議論されている。完全な考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４， ＡＳＣＤ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＲｏｃｈｅ(編)， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Dｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ （１９８７）に示されている。例示のために、例えばエステルまたはアミド結合の加水分解により、プロドラッグは薬理学的活性形態に変換され、それにより得られた生成物の官能基を導入または暴露することができる。内在性化合物と反応して化合物の薬理学的性質を更に高める、例えば循環半減期を延長する、水溶性共役体を形成するように、プロドラッグを設計することができる。あるいは、例えばグルクロン酸、硫酸塩、グルタチオン、アミノ酸、または酢酸塩により、官能基上で共有結合性修飾を受けるように、プロドラッグを設計することができる。得られた共役体を不活化して尿中に排出することができ、または親化合物よりも強力にすることができる。高分子量共役体は、胆汁中に排出され、酵素切断に供され、循環に戻され、それにより最初に投与された化合物の生物学的半減期を効果的に延長させることもできる。
【０１２５】
「エステル」という用語は、水の脱離を伴う、酸とアルコールとの反応により形成される化合物を指す。エステルは、一般式ＲＣＯＯＲ’により表わすことができる。
【０１２６】
これらのプロドラッグおよびエステルは、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【０１２７】
加えて本発明は、１種以上の同位体が高濃度の原子の存在のみが異なる化合物、例えば水素をジューテリウムまたはトリチウムで置換したもの、または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃが高濃度の炭素で置換したものも包含する。
【０１２８】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子１種以上の位置に、天然にはない割合の同位体原子を含んでいてもよい。例えば該化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射線標識されていてもよい。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の同位体変種全てが、本発明の範囲に包含される。
【０１２９】
本発明の一部を形成する薬学的に許容しうる塩としては、無機塩基、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎから得られる塩；有機塩基、例えばＮ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、塩素、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミンの塩；キラル塩基、例えばアルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノール；天然アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リシン、アルギニン、およびセリン、の塩；本発明の化合物の、ハロゲン化アルキル、硫酸アルキル、例えばＭｅＩおよび（Ｍｅ）２ＳＯ４での第四級アンモニウム塩；非天然アミノ酸、例えばＤ−異性体または置換アミノ酸；グアニジン；ならびに置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジンが挙げられる。塩は、適宜、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルミチン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでいてもよい。
【０１３０】
本明細書において、分子量などの物理特性、または化学式などの化学的性質に関して範囲が用いられる場合、範囲およびその具体的実施形態の全ての組合わせおよび部分的組合わせが含まれるものとする。数字または数値範囲を参照する際の「約」という用語は、参照される数字または数値範囲が実験変動以内の（または統計学的実験誤差以内の）近似値であり、このため数字または数値範囲は言及された数字または数値範囲の、例えば１％〜１５％で変動しうることを意味する。「含んでいる」（および関連の用語、例えば「含む」または「有している」または「包含している」）という用語は、記載された特徴「からなる」または「実質的に（記載された特徴）からなる」そのような実施形態、例えば任意の表題組成物、組成物、方法、または工程などの実施形態を包含する。
【０１３１】
以下の略語および用語は、全体を通して、示された意味を有する：ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；ＰＤＫ＝ホスホイノシチド依存性キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性プロテインキナーゼ；ＰＴＥＮ＝１０番染色体で欠失されたホスファターゼ・テンシンホモログ；ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＰＯＣＩ３＝オキシ塩化リン；ＫＣＮＳ＝イソチオシアン酸カリウム；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；およびＣＨＣI３＝クロロホルム。
【０１３２】
本明細書で用いられる略語は、化学および生物学の技術分野での従来の意味を有する。
【０１３３】
「細胞増殖」という用語は、細胞数が分裂の結果、変化した現象を指す。この用語は、細胞の形態が増殖シグナルと一致して変化した（例えば寸法が増加した）細胞成長も包含する。
【０１３４】
本明細書で用いられる「共投与」、「〜との併用投与」およびその文法的同等物は、２種以上の薬剤の動物への投与により、両方の薬剤および／またはその代謝産物が同時に動物体内に存在することを包含する。共投与は、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間の投与、または両方の薬剤が存在する一組成物での投与を包含する。
【０１３５】
「有効量」または「治療上有効な量」という用語は、非限定的に以下に定義された疾患治療をはじめとする目的の適用を実行するのに十分となる、本明細書に記載された化合物の量を指す。治療上効果的な量は、目的の適用（インビトロまたはインビボ）または治療される対象および疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の手法などに応じて変動得、当業者により容易に決定することができる。この用語は、標的細胞内で特定の応答、例えば血小板粘着および／または細胞遊走の低減、を誘導する用量にも適用される。具体的用量は、選択される特定の化合物、従う投与レジメン、他の化合物との併用で投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および輸送される物理的送達システムに応じて変動するであろう。
【０１３６】
本明細書で用いられる「治療」、「治療すること」、または「寛解すること」は、互換的に用いられる。これらの用語は、非限定的に治療的利益および／または予防利益をはじめとする有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益とは、治療される根本的障害の根絶または寛解を意味する。同じく治療的利益は、根本的障害に関連する１種以上の生理学的症状の根絶または寛解の結果、改善が患者において観察されることで実現され、患者が根本的障害に依然として悩まされている可能性には無関係である。予防的利益に関して、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の１種以上の生理学的症状を報告する患者に、この疾患の診断が下されていないとしても、該組成物を投与してよい。
【０１３７】
本明細書で用いられる「治療効果」という用語は、先に記載された治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延もしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状発現を遅延もしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を緩徐化、停止、もしくは逆戻りさせること、またはそれらの任意の組合わせを包含する。
【０１３８】
「対象」または「患者」変動し得、は、ホ乳類などの動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載された方法は、ヒトの治療薬または獣医学的適用の両方において有用となりうる。幾つかの実施形態において、患者はホ乳類であり、幾つかの実施形態において、患者はヒトである。
【０１３９】
「放射線治療」は、専門家に公知の日常的方法および組成物を用いて、患者を放射線放出体、例えばα線発光放射性核種（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（即ち、β線放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、または非限定的にＸ線、γ線、および中性子をはじめとする高エネルギー放射線に曝露することを意味する。
【０１４０】
「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが細胞または細胞内へ伝送されて細胞内応答を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同一の特異的シグナル伝達経路に位置づけられた１種以上の細胞内タンパク質の活性を調整する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）し得る。
【０１４１】
生物活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、ターゲットとの直接的または間接的な相互作用を介して、ターゲットシグナル伝達活性をオフターゲット・シグナル伝達活性と比較して選択的に低下させる、薬剤の能力を指す。
【０１４２】
「薬学的に許容しうる担体」または「薬学的に許容しうる賦形剤」という用語には、非限定的に、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、１種以上の適切な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、放出制御マトリックス、着色剤／着香剤、担体、賦形剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、およびそれらの組合わせが挙げられる。任意の従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合性である場合を除き、本発明の治療的組成物中でのその使用が予測される。補足的有効成分を、該組成物に組入れることもできる。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、１種以上の表題化合物が、ｍＴｏｒ、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質受託番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、ＡｂＩチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ  ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮増殖因子受容体２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、上皮増殖因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ  ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞増殖因子（ＰＰＡＮ  ＡＡＦ２２１４１）、チロシン−プロテインキナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ  Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ７３１３１）、および任意の他の関連プロテインキナーゼ、ならびに任意のその機能的突然変異体からなる群より選択されるＰＩ３キナーゼまたはプロテインキナーゼに特異的に結合する。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、ｐｉ  １０α、ｐｉ  １０β、ｐｉ  １０γ、またはｐｉ  １０δに対する表題化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。幾つかの実施形態において、ｍＴｏｒに対する表題化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。幾つかの他の実施形態において、１種以上の表題化合物は、二重の結合特異性を示し、ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ）およびプロテインキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒ）を阻害することが可能であり、ＩＣ５０が、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示された１種以上の機能的特徴を示す。例えば１種以上の表題化合物は、ＰＩ３キナーゼに特異的に結合する。幾つかの実施形態において、ｐｉ  １０α、ｐｉ  １０β、ｐｉ  １０γ、またはｐｉ  １０δに対する表題化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満、または約５０ｐＭ未満である。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、１種以上の表題化合物は、タイプＩまたはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の１種以上を選択的に阻害することができ、ＩC５０はインビトロキナーゼアッセイでの測定で、約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭである。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、１種以上の表題化合物は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなるタイプＩまたはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の１または２種を選択的に阻害することができる。幾つかの態様において、表題化合物の幾つかは、他の全てのタイプＩ  ＰＩ３キナーゼに比較して、ＰＩ３キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様において、表題化合物の幾つかは、タイプＩ  ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較して、ＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼγを選択的に阻害する。更に他の態様において、表題化合物の幾つかは、タイプＩ  ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較して、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害する。更に他の幾つかの態様において、表題化合物の幾つかは、タイプＩ  ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較して、ＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。更に他の幾つかの態様において、表題化合物の幾つかは、タイプＩ  ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較してＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害するか、またはタイプＩ  ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較してＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害するか、またはタイプＩ  ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較してＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼγを選択的に阻害するか、またはタイプＩ  ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較してＰＩ３キナーゼγおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害する。
【０１４８】
更に別の実施形態において、タイプＩ  ＰＩ３キナーゼの１種以上を選択的に阻害する阻害剤、または１種以上のタイプＩ  ＰＩ３キナーゼを介したシグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、あるいは、他のタイプＩ  ＰＩ３キナーゼの残りの種類に対する阻害剤の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）よりも、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、またはそれ未満となる、所定のタイプＩ  ＰＩ３キナーゼに対するＩＣ５０を示す化合物を指すと理解することができる。
【０１４９】
本明細書で用いられる「ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤」という用語は、一般に、ＰＩ３キナーゼδアイソザイムの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソザイムよりも効果的に阻害する化合物を指す。ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤化合物は、それゆえ、「非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤」である従来のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２よりもＰＩ３キナーゼδに対して選択性がある。
【０１５０】
ＰＩ３キナーゼδの阻害は、様々な状態、例えば、非限定的に自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および関節炎疾患をはじめとする炎症反応を特徴とする状態の治療において治療的利益を有していてもよい。重要なこととして、ＰＩ３キナーゼδ機能の阻害は、生物学的機能、例えば生存能力および生殖能力に影響を及ぼすことはないようである。
【０１５１】
本明細書で用いられる「炎症反応」は、発赤、発熱、浮腫、および疼痛（即ち、炎症）を特徴とし、典型的には組織傷害または破壊が関与する。炎症反応は通常、組織の損傷または破壊により誘発される局所的な保護反応であり、有害物質および損傷組織の両方を破壊、希釈または遮断（隔絶）する働きがある。炎症反応は、注目すべきこととして、白血球の流入および／または白血球（例えば好中球）走化性に伴う。炎症反応は、病原生物体およびウイルスへの感染、ならびに非感染的手段、例えば外傷または心筋梗塞もしくは卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫反応、および自己免疫疾患により生じる可能性がある。本発明による方法および化合物での治療に適する炎症反応は、特異的防御システムの反応に関連する状態、および非特異的防御システムの反応に関連する状態を包含する。
【０１５２】
本発明の治療方法は、炎症細胞活性化に関連する状態の寛解のための方法を包含する。「炎症細胞活性化」は、刺激物質（非限定的にサイトカイン、抗原または自己抗体を含む）による増殖細胞応答の誘導、可溶性媒介物質（非限定的にサイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作動性アミンを含む）の生成、または炎症細胞（非限定的に単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（好中球、好塩基球および好酸球をはじめとする多形核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞を含む）内の新規もしくはより多くの媒介物質（非限定的に主な組織適合性抗原または細胞粘着分子を含む）の細胞表面発現を指す。これらの細胞内のこれらの表現型の１つまたは組合わせの活性化が、炎症状態の開始、永続化または増悪に寄与しうることは、当業者に理解されよう。
【０１５３】
本明細書で用いられる「自己免疫疾患」は、組織障害が身体そのものの成分への体液または細胞を介した応答に関連する、任意の障害群を指す。本明細書で用いられる「移植片拒絶」は、移植された組織（臓器または細胞（例えば骨髄）を含む）および周囲組織の機能的損失、疼痛、浮腫、白血球増多、および血小板減少を特徴とする、移植された組織を対象とする任意の免疫反応を指す。本明細書で用いられる「アレルギー性疾患」は、アレルギーにより生じる任意の症状、組織損傷、または組織機能的損失を指す。本明細書で用いられる「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症病変を特徴とする任意の疾患を指す。本明細書で用いられる「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする、皮膚疾患の大きな集合のいずれかを指す。
【０１５４】
先に記載された通り、「ＰＩ３キナーゼδ選択性阻害剤」という用語は一般に、ＰＩ３キナーゼδアイソザイムの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソザイムよりも効果的に阻害する化合物を指す。酵素活性（または他の生物活性）の阻害剤としての化合物の相対的有効性は、その活性を所定の度合いまで阻害する各化合物の濃度を測定し、その後、結果を比較することにより、確定することができる。典型的には好ましい測定因子は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、即ち５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０の測定は、当該技術分野で公知の従来技術を用いて遂行することができる。一般にＩＣ５０は、一定範囲の濃度の被験阻害剤の存在下で、所定の酵素の活性を計測することにより測定することができる。その後、実験的に得られた酵素活性値を、用いられた阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して）を示す阻害剤濃度が、ＩＣ５０として得られる。同様に、活性の適切な測定により、他の阻害濃度を定義することができる。例えば幾つかの設定において、９０％阻害濃度、即ちＩＣ９０などを確定することが望ましい場合がある。
【０１５５】
したがってＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤は、あるいは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋファミリーの他のあらゆる構成員に関するＩＣ５０よりも、少なくとも１０倍低い、任意の態様において少なくとも２０倍低い、そして任意の態様において少なくとも３０倍低い、ＰＩ３キナーゼδに関する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すと理解することができる。本発明の別の実施形態において、「ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤」という用語は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋファミリーの他のいかなる構成員に対するＩＣ５０よりも、少なくとも５０倍低い、任意の態様において少なくとも１００倍低い、更に別の態様において少なくとも２００倍低い、そして更に別の態様において少なくとも５００倍低い、ＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０を示す化合物を指すと理解することができる。ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤は、典型的には、先に記載されたＰＩ３キナーゼδ活性を選択的に阻害する量で投与される。
【０１５６】
本発明の方法は、インビボまたはエクスビボで細胞集団へ適用してもよい。「インビボ」は、動物もしくはヒトの体内、または対象の体内など、生存する個体内を意味する。これに関連して本発明の方法は、個体において治療的または予防的に用いられてもよい。「エクスビボ」または「インビトロ」は、生存する個体の外部を意味する。エクスビボ細胞集団の例としては、非限定的に個体から得られた液体または組織試料をはじめとする、インビトロ細胞培養および生体試料が挙げられる。そのような試料は、当該技術分野で公知の方法により得ることができる。例示的な生物学的液体試料としては、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料としては、腫瘍およびその生検が挙げられる。これに関連して本発明は、治療目的および実験目的をはじめとする様々な目的で用いられてもよい。例えば本発明をエクスビボまたはインビトロで用いて、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメータのためのＰＩ３キナーゼδ選択性阻害剤投与の最適なスケジュールおよび／または用量を決定することができる。そのような使用から収集された情報を実験目的もしくは診断目的で、または病院内で用いて、インビボ治療のためのプロトコルを設定してもよい。本発明が適しうる他のエクスビボ使用は、以下に記載されているか、または当業者には明白であろう。
【０１５７】
医薬組成物
本発明は、本発明の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載された１種以上の更なる有効成分を含んでいてもよい。該医薬組成物は、本明細書に記載される障害のいずれかのために投与されてもよい。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、本発明は、ホ乳類において、不適当な、過度に活性のある、損傷的な、または有害な免疫反応に関連する疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。そのような不適当な免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、およびエリテマトーデスに関連するか、またはそれをもたらす可能性がある。本発明の医薬組成物は、非限定的に肺胞、胸腔、気管支管、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患をはじめとする、他の呼吸器疾患を治療するのに用いることができる。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、本発明は、非限定的に急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、目の癌、網膜芽細胞腫、眼内の黒色腫、口腔癌および口咽頭癌、膀胱癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連の癌（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘導性の癌などの癌をはじめとする増殖過剰性障害などの障害の治療のための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本該医薬組成物は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、網膜症、または前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性増殖過剰性障害を治療するためのものである。
【０１６０】
本発明は、腫瘍性血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、グリオーマ、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌として症状発現しうるホ乳類の血管形成または血管新生に関連する疾患を治療するための組成物にも関する。
【０１６１】
本発明は、ホ乳類における肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵臓または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病による腎臓疾患を含む）または疼痛の治療のための組成物も提供する。
【０１６２】
本発明は、ホ乳類の胚細胞移植の予防のための組成物を更に提供する。
【０１６３】
表題の医薬組成物は、典型的には有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグの治療上効果的な量を提供するように配合される。所望なら、該医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくは配位錯体と、１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、例えば不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒をはじめとする希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントとを含む。
【０１６４】
表題の医薬組成物は、単独で、または１種以上の他の薬剤と併用で投与することができ、他の薬剤も典型的には医薬組成物の形態で投与される。所望なら表題化合物および他の薬剤を調製物に混和してもよく、または両成分を別個の調製物に配合してそれらを別個にまたは同時に併用してもよい。
【０１６５】
方法としては、単独での、または本明細書に記載された併用での阻害剤の投与が挙げられ、それぞれの場合に、任意で１種以上の適切な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、放出制御マトリックス、着色剤／着香剤、担体、賦形剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、およびそれらの組合わせを含む。
【０１６６】
様々な医薬組成物の調製が、当該技術分野で公知である。例えば、全てが全体として参照により本明細書に組入れられた、Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．； Ｋｎｏｂｅｎ， Ｊａｍｅｓ Ｅ．； Ｔｒｏｕｔｍａｎ， Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，（編）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ２００２； Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，（編）， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０； Ｋａｔｚｕｎｇ，（編）， Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ２００３； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，（編）， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ２００１； Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．， ２０００； Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９９９）を参照されたい。
【０１６７】
本発明の化合物または医薬組成物は、化合物を作用部位へ送達させる任意の経路、例えば経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または輸注を含む）、局所投与（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルまたはステントまたは吸入での局所送達により、投与することができる。該化合物を脂肪組織内または髄腔内へ投与することもできる。
【０１６８】
該組成物を、固体、半固体、液体もしくは気体形態で投与してもよく、または凍結乾燥形態などの乾燥粉末で投与してもよい。該医薬組成物は、例えばカプセル、サシェ剤、カシェ剤、ゼラチン、紙状薬（ｐａｐｅｒｓ）、錠剤、カプセル、坐剤、ペレット、丸薬、トローチ、およびドロップなどの固体投与形態をはじめとする送達が簡便な形態で包装することができる。包装のタイプは一般に、所望の投与経路に依存する。移植可能な持続放出性配合剤も、経皮配合剤と同様に予測される。
【０１６９】
投与経路
本発明による方法において、阻害剤化合物を様々な経路で投与してもよい。例えば医薬組成物は、注入用、または経口、経鼻、経皮もしくは他の投与形態用、例えば静脈内、皮膚内、筋肉内、乳房内、腹腔内、髄腔内、眼内、眼球後、肺内（例えば、エアロゾル化薬物）もしくは皮下注入による（例えば脾臓被膜、脳内または角膜内に埋め込まれる、長時間放出用のデポ投与を含む）；舌下、肛門内、もしくは膣内投与による、または外科的移植、例えば脾臓被膜、脳内もしくは角膜内への埋め込みによるものであってもよい。治療は、一定期間での単回投与または反復投与からなるものであってもよい。一般に本発明の方法は、本発明のモジュレーターの有効量を、先に記載された通り１種以上の薬学的に許容しうる希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体と共に投与することを含む。
【０１７０】
表題の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性配合剤、溶液、懸濁液としての経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとしての非経口投与に適した形態、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に適した形態、または坐剤としての直腸投与に適した形態であってもよい。該医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態であってもよい。該医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤と、有効成分としての本発明の化合物とを含むであろう。加えてそれは、他の薬剤または医薬剤、担体、およびアジュバントを含んでいてもよい。
【０１７１】
一態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の経口投与の方法を提供する。経口固体投与形態は、概して、前出のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＣｈａｐｔｅｒ ８９に記載されている。固体投与形態としては、錠剤、カプセル、丸薬、トローチまたはドロップ、およびカシェ剤またはペレットが挙げられる。同じくリボソームまたは類タンパク質カプセル化を、組成物の配合のために用いてもよい（例えば、米国特許第４，９２５，６７３に報告された類タンパク質ミクロスフェアとして）。リポソームカプセル化は、様々なポリマーで誘導体化されたリポソームを含んでいてもよい（例えば、米国特許第５，０１３，５５６）。配合剤は、本発明の化合物と、胃での分解を防御し、腸で生物活性物質を放出させる不活性成分とを含んでいてもよい。
【０１７２】
ＰＩ３キナーゼδ選択性化合物の毒性および治療有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％が致死となる用量）およびＥＤ５０（集団の５０％が治療上効果的となる用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物で標準の医薬手順により決定することができる。加えてこの情報は、非限定的に放射線、化学療法剤、光力学的治療、ラジオ波焼灼、抗血管新生剤、およびそれらの組合わせをはじめとする他の治療薬で追加治療された細胞培養物または実験動物で決定することができる。
【０１７３】
投与される化合物の量は、治療されるホ乳類、障害または状態の重症度、投与速度、該化合物の生体内分布、および処方する医師の裁量に依存するであろう。しかし効果的投与量は、単回または分割投与で、１日あたり約０．００１〜約１００mg/kg体重、好ましくはり約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０kgのヒトでは、これは約０．０５〜７g/日、好ましくは約０．０５〜約２．５g/日の量となろう。幾つかの例において、前述の範囲の下限未満の投与レベルが十二分に適切となる場合があるが、それ以外の例では、例えば投与日終日の間により大きな用量を複数の小用量に分割することにより、任意の有害な副反応を引き起こさずに、そのような大きな用量を用いることができる。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、単回投与で投与される。典型的にはそのような投与は、薬剤を急速に導入するために注射、例えば静脈注射によるであろう。しかし適宜、他の経路を用いてもよい。本発明の化合物の単回投与を、急性状態の治療に用いてもよい。
【０１７５】
本発明の方法の実践において、該医薬組成物は一般に、日用量で、あるいはより長いまたは短い間隔で同用量で、例えば１日おきに、１週間に２回、１週間に１回、または１日２もしくは３回として、１ｐｇ化合物／ｋｇ体重〜１０００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、および１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で与えられる。阻害剤化合物は、最初はボーラスにより、続いて連続輸注により投与されることで、薬物製品の治療循環レベルを保持してもよい。当業者は、治療される個体の良好な医療実技および臨床状態により決定された通り、効果的投与量および投与レジメンを容易に最適化するであろう。投与頻度は、薬剤の薬物動態パラメータおよび投与経路に依存するであろう。最適な医薬配合剤は、投与経路および所望の投与量に応じて当業者により決定されるであろう［例えば、開示が参照により本明細書に組入れられたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｐｐ． １４３５−１７１２を参照されたい］。そのような配合剤は、投与された薬剤の物理的状況、安定性、インビボ放出速度、およびインビボクリアランスの速度に影響を及ぼす可能性がある。投与経路に応じて、適切な用量を体重、体表面積または臓器寸法に従って計算してもよい。上述の配合剤をそれぞれ含む治療の適切な投与量を決定するのに必要となる計算の更なる精密化は、過度の実験によらなくとも、特に本明細書に開示された投与量情報およびアッセイと、ヒト臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、当業者により日常的に行われる。適切な投与量は、血中投与レベルを、適切な医師が判断する薬物の作用を改良する様々な因子、例えば薬物の特異的活性、適応症の重症度、および個体の応答性、個体の年齢、状態、体重、性別および食事、投与時間、ならびに他の臨床因子と併せて決定するための確立されたアッセイを用いることにより確認してもよい。試験を実施すれば、適切な投与レベル、ならびに本発明の方法で治療されうる様々な疾患および状態の治療期間に関して、更なる情報が発生するであろう。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反復投与される。投与は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超えていてもよい。投与は、１ヶ月に１回、２週間に１回、１週間に１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤を一緒に、約１日１回〜約１日６回投与する。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与を、約７日未満の間、継続する。更に別の実施形態において、投与を約６日、１０日、１４日、２８日、２ヶ月、６ヶ月、または１年を超えて継続する。幾つかの例において、連続投与を実現し、必要な限り持続する。
【０１７７】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続してもよい。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤を、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日または２８日を超えて投与する。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤を、２８日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日未満の間投与する。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤を、例えば慢性的影響の治療のために、慢性的に継続して投与する。
【０１７８】
本発明の化合物の有効量を、直腸、口腔、鼻内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所または吸入をはじめとし、類似の用途を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかにより、単回投与または反復投与のいずれかで投与してもよい。
【０１７９】
本発明の化合物は、複数の投与量で投与してもよい。化合物の薬物動態の対象間変動により、投与レジメンの個別化が最適な治療に必要となることは、当該技術分野で公知である。本発明の化合物の投与量は、本発明の開示に照らした日常的実験により見出され得る。
【０１８０】
本発明の化合物が１種以上の薬剤を含む組成物中で投与され、そして該薬剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬剤および本発明の化合物の単位投与形態をそれに応じて調整してもよい。
【０１８１】
本発明の阻害剤は、非限定的に直鎖ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリリシン、デキストランなど）、分枝鎖ポリマー（米国特許第４，２８９，８７２および同第５，２２９，４９０；ＰＣＴ公開ＷＯ９３／２１２５９）、脂質、コレステロール類（例えばステロイド）、または炭水化物もしくはオリゴ糖をはじめとする担体分子と共有結合的または非共有結合的に会合させてもよい。本発明の医薬組成物中で使用される担体の具体的例としては、炭水化物系のポリマー、例えば、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、例えばシクロデキストラン、セルロース、およびセルロース誘導体が挙げられる。同じくリポソーム、ミクロカプセルもしくはミクロスフェア、包接錯体、または他のタイプの担体の使用が企図される。
【０１８２】
他の担体としては、１種以上の水溶性ポリマー結合体、例えば米国特許第４，６４０，８３５、同第４，４９６，６８９、同第４，３０１，１４４、同第４，６７０，４１７、同第４，７９１，１９２、および同第４，１７９，３３７に記載されたポリオキシエチレングリコール、またはポリプロピレングリコールが挙げられる。当該技術分野で公知の更に別の有用な担体ポリマーとしては、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド−エチレンオキシド・コポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）およびポリビニルアルコール、ならびにこれらのポリマーの混合物が挙げられる。
【０１８３】
二官能基性薬剤での誘導体化は、本発明の化合物を支持体マトリックスまたは担体に架橋させるのに有用である。そのような担体の１種が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧ基は、任意の都合の良い分子量であってもよく、直鎖または分枝鎖であってもよい。ＰＥＧの平均分子量は、約２ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、別の態様において約５ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更に別の態様において約５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲内であり得る。ＰＥＧ基は一般に、ＰＥＧ部分の反応基（例えば、アルデヒド、アミノ、エステル、チオール、ｃｉ−ハロアセチル、マレイミドまたはヒドラジノ基）を通した、標的阻害化合物の反応基（例えば、アルデヒド、アミノ、エステル、チオール、α−ハロアセチル、マレイミドまたはヒドラジノ基）へのアシル化、還元アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化、または他の化学選択性共役／ライゲーション法により、本発明の化合物に結合される。架橋剤は、例えば４−アジドサリチル酸とのエステル、ジスクシンイミジルエステルをはじめとするホモ二官能基性イミドエステル、例えば３，３’−ジチオビス（スクシンイミジルプロピオナート）、および二官能基性マレイミド、例えばビス−Ｎ−マレイミド−１，８−オクタンを含むことができる。誘導体化剤、例えばメチル−３−［（ｐ−アジドフェニル）ジチオールプロピオイミダートは、光の存在下で架橋を形成しうる、光活性化が可能な中間体を生成する。あるいは反応性水不溶性マトリックス、例えば臭化シアノーゲン活性化炭水化物、および米国特許第３，９６９，２８７、同第３，６９１，０１６、同第４，１９５，１２８、同第４，２４７，６４２、同第４，２２９，５３７および同第４，３３０，４４０に記載された反応性基質を、阻害剤の固定に用いてもよい。
【０１８４】
治療の方法
本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を使用して、非限定的に１つ以上のタイプのＰＩ３キナーゼの機能不全に関連する疾患をはじめとする疾患状態を治療する方法も提供する。ｐｉ  １０δキナーゼ活性が介在する状態および障害の詳細な記載は、ＷＯ２００１／８１３４６および米国特許第２００５／０４３２３９に示されており、それらは両者とも全ての目的で全体として参照により本明細書に組入れられる。
【０１８５】
本明細書に示される治療方法は、本発明の化合物の治療上効果的な量を対象に投与することを含む。一実施形態において、本発明は、ホ乳類の自己免疫疾患をはじめとする炎症性障害を治療する方法を提供する。該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、前記ホ乳類に投与することを含む。
【０１８６】
本明細書に示された化合物で治療されうる障害、疾患、または状態としては、非限定的に、
・炎症性またはアレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシーおよび過敏性障害、アトピー性皮膚炎、じんましん、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病などを含む）、アナフィラキシー、血清病、薬物反応、昆虫毒アレルギー、過敏性肺炎、血管性浮腫、多形性紅斑、スティーブン・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、および肥満細胞症；
・炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、および壊死性腸炎；
・血管炎およびベーチェット症候群；
・乾癬および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、ヒト乳頭腫ウイルスに由来するものなどのウイルス性皮膚病、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染、細菌、真菌、および他の寄生虫皮膚病、ならびに皮膚エリテマトーデス；
・喘息および呼吸器アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、運動による喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患および他の呼吸器問題；
・自己免疫性疾患および炎症状態、例えば非限定的に急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、レイナード症候群、橋本甲状腺炎、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド(Ord'ｓ)甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、反応性関節炎、慢性または急性糸球体腎炎、ループス腎炎、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても公知）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛症、チャガス病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、結合組織病、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、白斑および外陰部痛。他の障害としては、骨吸収障害および血栓症が挙げられる；
・組織または臓器の移植片拒絶障害、例えば非限定的に移植片拒絶（同種異系移植片拒絶および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）、例えば皮膚移植片拒絶、固形臓器移植片拒絶、骨髄移植片拒絶；
・発熱；
・心臓血管障害、例えば急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性硬化症、冠動脈疾患、再狭窄および血管狭窄；
・脳血管障害、例えば外傷性脳損傷、卒中、虚血性再灌流傷害および動脈瘤；
・乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸癌および胃腸管癌（例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌）、脳癌、甲状腺癌、血液癌、およびリンパ系の癌；
・線維症、結合組織病およびサルコイドーシス；
・性器および生殖器の状態、例えば勃起不全；
・胃腸障害、例えば胃炎、潰瘍、吐気、膵臓炎、および嘔吐；
・神経障害、例えばアルツハイマー病；
・睡眠障害、例えば不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群；
・疼痛、感染による筋肉痛；
・腎臓障害；
・眼障害、例えば緑内障；
・感染性疾患、例えばＨＩＶ；
・敗血症；敗血性ショック；内毒素ショック；グラム陰性菌敗血症；グラム陽性菌敗血症；毒素ショック症候群；菌血症、外傷または出血に続発する多臓器損傷症候群；
・肺または呼吸器の状態、例えば非限定的に喘息、慢性気管支炎、アレルギー性皮膚炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞隔炎、血管炎、肺炎、気管支拡張、遺伝性肺気腫、および肺酸素中毒；
・例えば心筋、脳、または四肢の、虚血性再灌流傷害；
・線維症、例えば非限定的に嚢胞性線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；
・中枢または末梢神経の炎症状態、例えば非限定的に髄膜炎（例えば、急性化膿性髄膜炎）、脳炎、および微小外傷による脳または骨髄損傷；
・ショーグレン症候群；白血球滲出を含む疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；市中肺炎（ＣＡＰ）；ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）；抗原抗体複合体を介した疾患；乏血性ショック；急性および遅延型過敏症；白血球疾患および転移による疾患状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；サイトカイン誘導性毒性（cytokineーinduced toxicity）；卒中；膵臓炎；心筋梗塞；呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染；および骨髄損傷、
が挙げられる。
【０１８７】
特定の実施形態において、本明細書に示された方法で治療されうる癌または複数の癌としては、非限定的に、
・白血病、例えば非限定的に急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば骨髄芽細胞、前骨髄球、骨髄単球性、単球性、赤白血の白血病、および骨髄異形成症候群またはその症状（例えば、貧血、血小板減少、好中球減少、二血球減少または汎血球減少）、不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球性ＲＡ（ＲＡＲＳ）、芽球増加型ＲＡ（ＲＡＥＢ）、移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）、前白血病、および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
・慢性白血病、例えば非限定的に慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病；
・真性多血症；
・リンパ腫、例えば非限定的にホジキン病および非ホジキン病；
・多発性骨髄腫、例えば非限定的にくすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞白血病、孤立型形質細胞腫、および骨髄外形質細胞腫；
・ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；
・本態性Ｍタンパク血症；
・良性モノクローナルγグロブリン血症；
・Ｈ鎖病；
・骨および結合組織肉腫、例えば非限定的に骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、軟骨腫、骨膜性肉腫、軟組織肉腫、管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫；
・脳腫瘍、例えば非限定的にグリオーマ、星細胞腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、乏突起膠腫、非グリア系腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、および原発性脳リンパ腫；
・乳癌、例えば非限定的に腺癌、小葉（小細胞）癌、腺管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、環状乳癌、乳頭癌、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳癌；
・副腎癌、例えば非限定的に褐色細胞腫および副腎皮質癌；
・甲状腺癌、例えば非限定的に甲状腺乳頭癌または濾泡状甲状腺癌、甲状腺髄様癌および未分化甲状腺腺癌；
・膵臓癌、例えば非限定的にインスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ビポーマ、ソマトスタチン産生腫瘍およびカルチノイド腫瘍または島細胞腫；
・下垂体癌、例えば非限定的にクッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症および尿崩症；
・眼の癌、例えば非限定的に虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫および毛様体黒色腫などの眼の黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫；
・膣癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、腺癌および黒色腫；
・外陰癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病；
・子宮頸癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、および腺癌；
・子宮癌、例えば非限定的に子宮内膜癌および子宮肉腫；
・卵巣癌、例えば非限定的に上皮性卵巣癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質腫瘍；
・食道癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞（小細胞）癌；
・胃癌、例えば非限定的に腺癌、菌状（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、広範囲散在型（ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）の、悪性リンパ腫、脂質肉腫、線維肉腫および癌肉腫；
・結腸癌；
・直腸癌；
・肝臓癌、例えば非限定的に肝細胞癌および肝芽腫；
・胆嚢癌、例えば非限定的に腺癌；
・胆管癌、例えば非限定的に乳頭癌、結節性およびびまん性のもの；
・肺癌、例えば非限定的に非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌；
・精巣癌、例えば非限定的に胚芽腫瘍、セミノーマ、退形成癌、古典的（典型的）な癌、精母細胞癌、非セミノーマ、胎生期癌、奇形腫および繊毛癌（卵黄嚢腫瘍）；
・前立腺癌、例えば非限定的に腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫；
・陰茎癌；
・口腔癌、例えば非限定的に扁平上皮癌；
・基底癌；
・唾液腺癌、例えば非限定的に腺癌、粘液性類表皮癌、および腺様嚢胞癌；
・咽頭癌、例えば非限定的に扁平上皮癌およびいぼ状癌；
・皮膚癌、例えば非限定的に基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表層拡大型黒色腫；結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、および肢端黒子型黒色腫；
・腎臓癌、例えば非限定的に腎臓細胞癌、腺癌；
・副腎腫、線維肉腫、および移行上皮癌（腎盂および／または子宮（ｕｔｅｒｅｒ））
・ウィルムス腫瘍；
・膀胱癌、例えば非限定的に移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌および癌肉腫；ならびに他の癌、例えば非限定的に粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、内皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、および乳頭腺癌、
が挙げられるが、Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２ｄ Ｅｄ．、Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＭｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ， Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ， Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．， Ｉｎｃ．， 米国、を参照されたい。
【０１８８】
本発明の治療方法が、ヒトの医薬品および獣医学的医薬品の分野で有用であることは理解されよう。つまり治療される個体は、ホ乳類、好ましくはヒト、または他の動物であってもよい。獣医学的目的では、個体としては、非限定的に、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびヤギをはじめとする畜産動物；イヌおよびネコなどの愛玩動物；外国産および／または動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびハムスターをはじめとする実験動物、ならびに家禽、例えばニワトリ、七面鳥、アヒルおよびガチョウが挙げられる。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、炎症または自己免疫疾患を治療する方法は、他の全てのタイプＩ  ＰＩ３キナーゼに比較してＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γを選択的に阻害する、１種以上の本発明の化合物の治療上効果的な量を、対象（例えば、ホ乳類）に投与することを含む。ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γのそのような選択的阻害剤は、本明細書に記載された疾患または状態のいずれかを治療するのに有利であり得る。例えばＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、または非限定的に喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、または移植片対宿主病をはじめとする不適切な免疫反応に関連する疾患、に関連する免疫反応を阻害し得る。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、細菌、ウイルス、および／または真菌感染を減少させる能力を付随的に低減することなく、炎症または不適切な免疫反応の低減を更に提供し得る。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γの両方の選択的阻害は、ＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γの単独を選択的に阻害する阻害剤により提供されるよりも、対象における炎症反応を大きく阻害するのに有利であり得る。一態様において、表題の方法の１つ以上は、インビボにおける抗原特異性抗体産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍もしくは約１０００倍、またはそれを超えて低減するのに効果的である。別の態様において、表題の方法の１つ以上は、インビボにおける抗原特異性ＩｇＧ３および／またはＩｇＧＭ産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍もしくは約１０００倍、またはそれを超えて低減するのに効果的である。
【０１９０】
一態様において、表題の方法の１つ以上は、非限定的に関節の浮腫の低減、血清中の抗コラーゲンレベルの低減、ならびに／または関節病、例えば骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび／もしくは炎症の低減をはじめとする関節リウマチに関連する症状を寛解するのに効果的である。別の態様において、表題の方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または７５％〜９０％低減するのに効果的である。別の態様において、表題の方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、もしくは７５％〜９０％、またはそれを超えて低減するのに効果的である。更に別の態様において、表題の方法は、血清中の抗タイプIIコラーゲンレベルを、少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、７５％、８０％、８６％、８７％もしくは約９０％、またはそれを超えて低減するのに効果的である。別の態様において、表題の方法は、足首の組織学的スコアを少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％またはそれを超えて低減するのに効果的である。別の態様において、表題の方法は、膝の組織学的スコアを少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％またはそれを超えて低減するのに効果的である。
【０１９１】
別の実施形態において、本発明は該化合物または医薬組成物を用いて、非限定的に、肺胞、胸腔、気管支管、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患をはじめとする呼吸器疾患を治療する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療する方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気流の閉塞または制限を特徴とする呼吸器管疾患類の包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態は、慢性気管支炎、肺気腫、および気管支拡張症である。
【０１９２】
別の態様において、本明細書に記載された化合物は、喘息の治療に用いられる。同じく本明細書に記載された化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に用いられ得る。一実施形態において、本明細書に記載された化合物または医薬組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に用いられる。更に別の実施形態において、本明細書に記載された化合物または医薬組成物は、接触皮膚炎またはアトピー性皮膚炎の治療に用いられる。接触皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触性じんましん、全身接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、皮膚が特定物質に過敏である場合に、ある物質を皮膚上で過度に多く用いる際に生じ得る。アトピー性皮膚炎は、湿疹と呼ばれる場合もあり、皮膚炎の１種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０１９３】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類における増殖過剰性障害を治療する方法にも関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、目の癌、網膜芽細胞腫、眼内の黒色腫、口腔癌および口咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連の癌（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘導性の癌などの癌の治療に関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、網膜症、または前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性増殖過剰性障害の治療に関する。
【０１９４】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類における脈管新生または血管新生に関連する疾患を治療する方法にも関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、腫瘍性血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、アテローム性硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、グリオーマ、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群より選択される疾患を治療するためのものである。
【０１９５】
本発明の方法により、本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体で治療されうる患者としては、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性硬化症；ＢＰＨ；乳癌、例えば乳腺の腺管組織内の腺管癌、髄様癌、粘液癌、管状癌、および炎症性乳癌；上皮性卵巣腫瘍をはじめとする卵巣癌、例えば卵巣内の腺癌および卵巣から腹腔内に遊走した腺癌；子宮癌；子宮頸癌、例えば扁平上皮癌および腺癌をはじめとする子宮頸部表皮の腺癌；前立腺癌、例えば以下のものから選択される前立腺癌：腺癌または骨に遊走した腺癌；膵臓癌、例えば膵臓管組織内の類表皮癌および膵臓管内の腺癌；膀胱癌、例えば膀胱内の移行上皮癌、および尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、および小細胞癌；白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；骨癌；肺癌、例えば扁平上皮癌と腺癌と大細胞未分化癌とに分別される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ならびに小細胞肺癌；皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮癌、および扁平上皮癌に発展する場合もある皮膚状態である日光性角化症；眼の網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（目）の黒色腫；原発性肝臓癌（肝臓から発生する癌）；腎臓癌；甲状腺癌、例えば乳頭、濾泡状、髄様および未分化甲状腺癌；ＡＩＤ関連リンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および肝細胞癌をはじめとするウイルス誘導性癌；ヒトリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−I）、および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；中枢神経系癌（ＣＮＳ）、例えばグリオーマ（星細胞腫、未分化星細胞腫、または神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、および髄芽細胞腫をはじめとする原発性脳腫瘍；末梢神経系（ＰＮＳ）癌、例えば神経線維腫および神経鞘腫、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、悪性ミューラー管混合腫瘍をはじめとする聴神経腫瘍および悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；口腔および口咽頭癌、例えば下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、および口咽頭癌；胃癌、例えばリンパ腫、胃間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍；精巣癌、例えばセミノーマおよび非セミノーマをはじめとする胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）、ライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫をはじめとする性索間質性腫瘍；胸腺癌、例えば胸腺腫、胸腺癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カルチノイドまたはカルチノイド腫；直腸癌；ならびに結腸癌、を有すると診断された患者が挙げられる。
【０１９６】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類における糖尿病を治療する方法にも関する。
【０１９７】
加えて、本明細書に記載された化合物は、にきびを治療するのに用いてもよい。
【０１９８】
加えて、本明細書に記載された化合物は、アテローム性硬化症をはじめとする動脈硬化症の治療に用いてもよい。動脈硬化症は、中または大動脈の任意の硬化を説明する一般的用語である。アテローム性硬化症は、具体的にはアテローム斑による動脈の硬化である。
【０１９９】
更に、本明細書に記載された化合物は、糸球体腎炎の治療に用いてもよい。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性または続発性の自己免疫性腎臓疾患である。それは、無症候性であるか、または血尿症および／もしくはタンパク尿症を示す場合がある。多くの認識されたタイプは急性、亜急性または慢性の糸球体腎炎に分別される。原因は感染性（細菌、ウイルスまたは寄生虫病原）、自己免疫性または腫瘍随伴性である。
【０２００】
加えて、本明細書に記載された化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性播種性脳脊髄膜炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、骨関節炎、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛症、チャガス病１、慢性疲労症候群、自律神経失調症、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸炎、胆道炎、胆嚢炎、繊毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、線維炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、中耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、胃炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎または外陰炎、の治療に用いてもよい。
【０２０１】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類における心臓血管疾患を治療する方法にも関する。心臓血管状態の例としては、非限定的に、アテローム性硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患が挙げられる。
【０２０２】
別の態様において、本発明は、白血球の機能を撹乱させる方法、または破骨細胞の機能を撹乱させる方法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を、本発明の化合物の機能的撹乱量と接触させることを含む。
【０２０３】
本発明の別の態様において、１種以上の表題化合物または医薬組成物を対象の目に投与することにより眼科疾患を治療する方法が提供される。
【０２０４】
本発明は、キナーゼを、キナーゼ活性を調整するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、キナーゼ活性を調整する方法を更に提供する。調整は、キナーゼ活性を阻害すること、または活性化することであってもよい。幾つかの実施形態において、本発明は、キナーゼを、キナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、溶液を、前記溶液中のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、細胞を、前記細胞内のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、組織を、前記組織内のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記組織内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、生物体を、前記生物体のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記生物体のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、動物を、前記動物のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ホ乳類を、該ホ乳類のキナーゼの活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、該ホ乳類のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ヒトを、前記ヒトのキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記ヒトのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、キナーゼを本発明の化合物と接触させた後の％キナーゼ活性は、前記接触ステップを行わなかった場合のキナーゼ活性の１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、または９９％未満である。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、キナーゼは、脂質キナーゼまたはプロテインキナーゼである。幾つかの実施形態において、キナーゼは、異なるアイソフォーム、例えばＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδを含むＰＩ３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；ＡｂＩ、ＶＥＧＦＲ、Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＨＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ;Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群より選択される。
【０２０６】
本発明は、ＰＩ３キナーゼを、ＰＩ３キナーゼの活性を調整するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、ＰＩ３キナーゼ活性を調整する方法を更に提供する。調整は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害または活性化することであってもよい。幾つかの実施形態において、本発明は、ＰＩ３キナーゼを、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。そのような阻害は、溶液中、１種以上のＰＩ３キナーゼを発現する細胞内、１種以上のＰＩ３キナーゼを発現する細胞を含む組織内、または１種以上のＰＩ３キナーゼを発現する生物体内で行うことができる。幾つかの実施形態において、本発明は、動物（ヒトなどのホ乳類を含む）を、前記動物のＰＩ３キナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記動物のＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０２０７】
本発明の化合物の関節炎を治療する能力は、マウスコラーゲン関節炎モデルにおいて［Ｋａｋｉｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４２：３２６−３３７ (１９９２)］、ラットコラーゲン関節炎モデルにおいて［Ｋｎｏｅｒｚｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｐａｔｈｏｌ．， ２５：１３−１９−（１９９７）］、ラットアジュバント関節炎モデルにおいて［Ｈａｌｌｏｒａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．， ３９：８１０−８１９ （１９９６）］、ラット連鎖球菌誘発関節炎モデルにおいて［Ｓｃｈｉｍｍｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６０：１４６６−１４７７ （１９９８）］、またはＳＣＩＤマウスヒト関節リウマチモデルにおいて［Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ−Ｍａｒｋｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １０１： １２６１−１２７２（１９９８）］実証することができる。
【０２０８】
本発明の化合物のライム関節炎を治療する能力は、Ｇｒｏｓｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２１８：７０３−７０６， （１９９８）の方法により実証することができる。
【０２０９】
本発明の化合物の喘息を治療する能力は、Ｗｅｇｎｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４７：４５６−４５９ （１９９０）の方法によりマウスアレルギー性喘息モデルにおいて、またはＢｌｏｅｍｅｎ， ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １５３：５２１−５２９ （１９９６）の方法によりマウス非アレルギー性喘息モデルにおいて、実証することができる。
【０２１０】
本発明の化合物の炎症性肺傷害を治療する能力は、Ｗｅｇｎｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｌｕｎｇ， １７０：２６７−２７９ （１９９２）の方法によりマウス酸素誘発肺傷害モデルにおいて、 Ｍｕｌｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５４：１３５０−１３６３ （１９９５）の方法によりマウス免疫複合体誘導肺傷害モデルにおいて、またはＮａｇａｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １５４：５０４−５１０（１９９６）の方法によりマウス酸誘発肺傷害モデルにおいて、実証することができる。
【０２１１】
本発明の化合物の炎症性腸疾患を治療する能力は、Ｂｅｎｎｅｔｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２８０：９８８−１０００ （１９９７）の方法によりマウス化学誘発大腸炎モデルにおいて実証することができる。
【０２１２】
本発明の化合物の自己免疫性糖尿病を治療する能力は、Ｈａｓａｇａｗａ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ６：８３１−８３８ （１９９４）の方法によりＮＯＤマウスモデルにおいて、またはＨｅｒｒｏｌｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５７：４８９−５００ （１９９４）の方法によりマウスストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて、実証することができる。
【０２１３】
本発明の化合物の炎症性肝臓傷害を治療する能力は、Ｔａｎａｋａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５１：５０８８−５０９５ （１９９３）の方法によりマウス肝臓傷害モデルにおいて実証することができる。
【０２１４】
本発明の化合物の炎症性糸球体傷害を治療する能力は、Ｋａｗａｓａｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５０： １０７４−１０８３ （１９９３）の方法によりラット腎毒性血清腎炎モデルにおいて実証することができる。
【０２１５】
本発明の化合物の放射線誘発腸炎を治療する能力は、Ｐａｎｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １０８：１７６１−１７６９ （１９９５）の方法によりラット腹部照射モデルにおいて実証することができる。
【０２１６】
ＰＩ３Ｋδ選択性阻害剤の放射線肺炎を治療する能力は、Ｈａｌｌａｈａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ （ＵＳＡ）， ９４：６４３２−６４３７ （１９９７）の方法によりマウス肺照射モデルにおいて実証することができる。
【０２１７】
本発明の化合物の再灌流傷害を治療する能力は、Ｔａｍｉｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２９：５３−６３ （１９９５）の方法により単離された心臓において、またはＨａｒｔｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｒｅｓ．， ３０：４７−５４ （１９９５）のモデルにより麻酔された犬において、実証することができる。
【０２１８】
本発明の化合物の肺再灌流傷害を治療する能力は、ＤｅＭｅｅｓｔｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ６２： １４７７−１４８５ （１９９６）の方法によりラット肺同種異系移植再灌流傷害モデルにおいて、またはＨｏｒｇａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６１：Ｈ１５７８−Ｈ１５８４ （１９９１）の方法によりウサギ肺浮腫モデルにおいて、実証することができる。
【０２１９】
本発明の化合物の卒中を治療する能力は、Ｂｏｗｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．， １１９：２１５−２１９ （１９９３）の方法によりウサギ脳塞栓卒中モデルにおいて、Ｃｈｏｐｐ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ， ２５：８６９−８７５ （１９９４）の方法によりラット中大脳動脈虚血再灌流モデルにおいて、またはＣｌａｒｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．， ７５：６２３−６２７ （１９９１）の方法によりウサギ可逆的脊髄虚血モデルにおいて、実証することができる。
【０２２０】
本発明の化合物の脳血管れん縮を治療する能力は、Ｏｓｈｉｒｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ， ２８：２０３１−２０３８ （１９９７）の方法によりラット実験的血管れん縮モデルにおいて実証することができる。
【０２２１】
本発明の化合物の末梢動脈閉塞を治療する能力は、Ｇｕｔｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １７９：１６９−１８７ （１９９８）の方法によりラット骨格筋虚血／再灌流モデルにおいて実証することができる。
【０２２２】
本発明の化合物の移植片拒絶を治療する能力は、Ｉｓｏｂｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５５：１１２５−１１２７ （１９９２）の方法によりマウス心臓同種異系移植片拒絶モデルにおいて、Ｔａｌｅｎｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ５５：４１８−４２２ （１９９３）の方法によりマウス甲状腺腎被膜モデルにおいて、Ｃｏｓｉｍｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４４：４６０４−４６１２ （１９９０）の方法によりカニクイザル腎臓同種異系移植片モデルにおいて、Ｎａｋａｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ， １８：９３−１０２ （１９９５）の方法によりラット神経同種異系移植片モデルにおいて、Ｇｏｒｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｗｏｊｃｉｋ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５２：２０１１−２０１９ （１９９４）の方法によりマウス皮膚同種異系移植片モデルにおいて、Ｈｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ３５：３２１８−３２２５ （１９９４）の方法によりマウス角膜同種異系移植片モデルにおいて、またはＺｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ５８：６８１−６８９ （１９９４）の方法により異種間膵島細胞移植モデルにおいて、実証することができる。
【０２２３】
本発明の化合物の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療する能力は、Ｈａｒｎｉｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ５２：８４２−８４５ （１９９１）の方法によりマウス致死的ＧＶＨＤモデルにおいて実証することができる。
【０２２４】
本発明の化合物の癌を治療する能力は、Ａｏｕｄｊｉｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６１：２３３３−２３３８ （１９９８）の方法によりヒトリンパ腫転移モデル（マウスにおける）において実証することができる。
【０２２５】
併用治療
本発明は、他の経路を調整することが公知の薬剤、または同じ経路の他の成分、または標的酵素の重複する組合わせを、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体と併用する、併用療法の方法も提供する。一態様において、そのような治療としては、非限定的に、表題化合物を化学療法剤、治療性抗体、および放射線治療と併用して、相乗的または相加的治療効果を提供することが挙げられる。
【０２２６】
一態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、ＩｇＥ生成または活性を阻害する薬剤と併用投与すると、相乗的または相加的有効性を示して得る。もしそのような効果が生じるなら、そのような併用は１種以上のＰＩ３Ｋδ阻害剤の使用に関連した高レベルのＩｇＥによる不適当な作用を低減することができる。これは、自己免疫性炎症性障害（ＡＩＩＤ）、例えば関節リウマチの治療において特に有用となる可能性がある。加えて、ｍＴＯＲの阻害剤と併用する本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害増大による相乗作用も示す可能性がある。
【０２２７】
別ではあるが関連する態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＩｇＥ生成または活性を阻害する薬剤を投与することを含む、ＰＩ３Ｋδに関連する疾患の併用治療を提供する。他の例示的ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、この併用に適用可能であり、それらは、例えば米国特許第６，８００，６２０に記載されている。そのような併用治療は、非限定的に関節リウマチをはじめとする自己免疫性炎症性疾患（ＡＩＩＤ）を治療するのに特に有用である。
【０２２８】
ＩｇＥ生成を阻害する薬剤は、当該技術分野で公知であり、それらには、非限定的にＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（即ち、ラパログ）、ＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ｍＴＯＲＣ２／ＴＯＲＣ２阻害剤、ならびにＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２／ＴＯＲＣ２を阻害する他の任意の化合物のうちの１種以上が挙げられる。ＩｇＥ活性を阻害する薬剤としては、例として、抗ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブおよびＴＮＸ−９０１が挙げられる。
【０２２９】
自己免疫疾患の治療では、表題の化合物または医薬組成物は、非限定的にＥｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）をはじめとする一般に処方される薬物と併用することができる。呼吸器疾患の治療では、表題の化合物または医薬組成物は、非限定的にＸｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）をはじめとする一般に処方される薬物と併用で投与することができる。
【０２３０】
本発明の化合物は、炎症状態、例えば脳脊髄炎、喘息、および本明細書に記載される他の疾患の症状を緩和する作用のある他の薬剤と一緒に配合または投与してもよい。これらの薬剤としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチンなどが挙げられる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するのに用いられる。最も一般に処方されるこのタイプの薬物は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する一部の個体において非常に有用となる可能性がある。それらは、最も多くは狼瘡の皮膚および関節症状に処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するのに用いられる。抗凝固剤は、血液の急速な凝固を予防するのに用いられる。抗凝固剤には、血小板の粘着を予防する非常に低用量のアスピリンから、へパリン／Ｃｏｕｍａｄｉｎまである。
【０２３１】
別の一態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の一定量を、抗癌剤（例えば、化学療法剤）の一定量と共に含む、ホ乳類における異常な細胞成長を阻害する医薬組成物にも関する。多くの化学療法剤が目下、当該技術分野で公知であり、本発明の化合物と併用することができる。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、該化学療法剤は、有糸分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群より選択される。非限定的例は、化学療法剤、細胞毒性剤、および非ペプチド小分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）およびアドリアマイシン、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、およびウレデパ；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸（Ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；���セグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ニュージャージー州プリンストン）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，フランス、アントニー）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記物質のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸、または誘導体が挙げられる。同じく適切な化学療法細胞調整剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒｓ）として挙げられるのは、腫瘍でのホルモン作用を調節または阻害する作用のある抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）；抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、ロイプロリド、およびゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、１７α−エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、酢酸メドロキシプロゲステロン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｐａｎ  Ｈｅｒ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体として含むＶＥＧＦ阻害剤、例えばＡｖａｓｔｉｎ、ならびに小分子薬���例えばＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８、バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５である。抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＨｅｒｃｅｐｔｉｎ）を用いてもよい。適切なＥＧＦＲ阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびセツキシマブが挙げられる。汎Ｈｅr阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、およびＧＷ−５７２０１６が挙げられる。更に、適切な抗癌剤としては、非限定的に、Ｓｒｃ阻害剤、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤およびＰＤＧＦ阻害剤、例えばイマチニブが挙げられる。同じく挙げられるのは、固形腫瘍への血流を遮断することにより、癌細胞の栄養を枯渇させて癌細胞を静止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤（ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ）である。アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にする去勢も用いることができる。同じく挙げられるのは、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤、ならびにインテグリンシグナル伝達の阻害剤である。更なる抗癌剤としては、微小管安定化剤７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（米国特許第5,646,176に開示）、４−デスアセチル−４−メチルカルボナートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デスアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル（２０００年１１月１４日出願の米国特許出願第09/712,352に開示）、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊、３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（ＷＯ99/02514に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ＊、３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（米国特許第６，２６２，０９４に開示）およびそれらの誘導体；ならびに微小管崩壊薬（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ ａｇｅｎｔｓ）が挙げられる。同じく適切なのは、ＣＤＫ阻害剤、増殖抑制性細胞周期阻害剤であるエピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍性酵素；生物反応調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン性治療薬；ロイコボリン；テガフル；および造血成長因子である。
【０２３３】
更なる細胞毒性剤としては、ヘキサメチルメラミン、イダトレキサート、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、トポテカン、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。所望なら、本発明の化合物または医薬組成物を、一般に処方される抗癌剤、例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）と併用することができる。
【０２３４】
本発明は更に、ホ乳類において異常な細胞成長を阻害するか、または増殖過剰性障害を治療することにおいて、該化合物または医薬組成物を放射線治療と併用する方法に関する。放射線治療を実施する技術は当該技術分野で公知であり、これらの技術を本明細書に記載された併用療法において用いることができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載された通り決定することができる。
【０２３５】
放射線治療を、非限定的に体外照射療法、体内照射療法、組織内照射法、定位放射線手術、全身放射線治療、放射線治療および永久または一時的挿入組織内小線源照射療法をはじめとする、複数の方法の１つ、または方法の組合わせにより実行することができる。本明細書で用いられる「小線源照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位で、またはその付近で体内に挿入される、空間的に限定された放射性材料により送達される放射線治療を指す。その用語は、非限定的に、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むものとする。本発明の細胞調整剤として使用される適切な放射線源は、固体および液体の両方を包含する。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば固体線源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５、または光子、β粒子、γ線もしくは他の治療放射線を発する他の放射性核種であってもよい。放射性物質は、放射性核種の任意の５種の溶液、例えばＩ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から生成された液体であってもよく、または固体放射性核種、例えばＡｕ−１９８、Ｙ−９０の小粒子を含む適切な液体のスラリーを用いて、放射性液を生成してもよい。更に放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェアの形態にしてもよい。
【０２３６】
本発明の化合物は、任意の理論に限定されることなく、そのような細胞を殺傷し、そして／または成長を阻害する目的で、異常な細胞を放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって本発明は更に、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の、異常な細胞を放射線治療に対して感受性にするのに効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類の異常な細胞を放射線治療に対して感受性にする方法に関する。この方法における該化合物、塩、または溶媒化合物の量は、本明細書に記載されたそのような化合物の有効量を確認する手段に従って決定することができる。
【０２３７】
本発明の化合物または医薬組成物を、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および増殖阻害剤から選択される１種以上の物質の一定量と併用することができる。
【０２３８】
抗血管新生剤、例えばＭＭＰ−２（マトリックス・メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス・メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−Ｈ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤を、本発明の化合物および本明細書に記載された医薬組成物と一緒に用いることができる。有用なＣＯＸ−II阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２ (１９９６年１０月２４日発行)、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日発行）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１ (１９９７年７月８日出願)、欧州特許出願第９９３０８６１７．２ (１９９９年１０月２９日出願)、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日発行)、ＷＯ９８／０３５１６ (１９９８年１月２９日出願)、ＷＯ９８／３４９１８(１９９８年８月１３日発行)、ＷＯ９８／３４９１５(１９９８年８月１３日発行)、ＷＯ９８／３３７６８(１９９８年８月６日発行)、ＷＯ９８／３０５６６(１９９８年７月１６日発行)、欧州特許出願第６０６，０４６(１９９４年７月１３日発行)、欧州特許出願第９３１，７８８(１９９９年７月２８日発行)、ＷＯ９０／０５７１９(１９９０年５月３１日発行)、ＷＯ９９／５２９１０ (１９９９年１０月２１日発行)、ＷＯ９９／５２８８９(１９９９年１０月２１日発行)、ＷＯ９９／２９６６７(１９９９年６月１７日発行)、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３(１９９８年７月２１日出願)、欧州特許出願第９９３０２２３２．１(１９９９年３月２５日出願)、英国特許出願第９９１２９６１．１ (１９９９年６月３日出願)、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４(１９９９年８月１２日出願)、米国特許第５，８６３， ９４９ (１９９９年１月２６日発行)、米国特許第５，８６１，５１０ (１９９９年１月１９日発行)、および欧州特許出願第７８０，３８６(１９９７年６月２５日発行)に記載されており、それらの全てが、全体として参照により本明細書に組入れられる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−Iを阻害する活性をほとんど、または全く有さないものである。より好ましいのは、他のマトリックス・メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの具体的実施例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
【０２３９】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体、または同位体標識されたその誘導体の一定量と、心臓血管疾患の治療に用いられる１種以上の治療薬の一定量とを含む、ホ乳類における心臓血管疾患を治療する方法および医薬組成物にも関する。
【０２４０】
心臓血管疾患の適用例に用いられる例は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチル酸塩、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えばアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル、血管弛緩剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、血管増殖阻害剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、成長調整因子、例えばインターロイキン、形質転換増殖因子βおよび血小板由来増殖因子の同類種、増殖因子に対する抗体、ステロイド系および非ステロイド系の両方の抗炎症薬、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化、および血管または臓器損傷後介入に対する治癒的応答を調整しうる他の薬剤である。抗生物質は、本発明に含まれる併用またはコーティングに含まれていてもよい。その上、コーティングは、治療薬の送達を血管壁内へ集中的に実行するために用いることができる。活性剤を膨潤性ポリマー中に組込むことにより、活性剤がポリマーの膨潤時に放出される。
【０２４１】
併用療法に有用な他の例示的治療薬は、非限定的に、先に記載された薬剤、放射線治療、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、アドレノコルチコトロピックホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成類似体；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬の合成および作用の阻害剤、膵臓内分泌物の薬理作用の阻害剤、石灰化および骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤；カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン、例えば水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥ、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様薬剤、アドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。
【０２４２】
治療薬は、疼痛および炎症用の薬剤、例えばヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の産物の生体内変化により生成する脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、解熱鎮痛薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液および細胞免疫反応に関与する相互作用を仲介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化剤およびロイコトリエン阻害剤を包含することもできる。
【０２４３】
本明細書内で企図される更なる治療薬としては、利尿剤、バソプレッシン、腎臓での水分保持に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、抗高血圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療用の薬剤、および脂質代謝異常の治療用の薬剤が挙げられる。
【０２４４】
企図される他の治療薬としては、胃の酸性度の制御に用いられる薬剤、消化性潰瘍の治療用の薬剤、胃食道逆流疾患の治療用の薬剤、消化管運動調整薬、鎮吐薬、過敏性腸症候群に用いられる薬剤、下痢に用いられる薬剤、便秘に用いられる薬剤、炎症性腸疾患に用いられる薬剤、胆道疾患に用いられる薬剤、膵臓疾患に用いられる薬剤が挙げられる。原虫感染を治療するのに用いられる治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノゾーマ症、および／もしくはリーシュマニア症の治療に用いられる薬物、ならびに／または蠕中の化学療法に用いられる薬物。他の治療薬としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、キノロン、尿管感染用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、および他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核の化学療法に用いられる薬物、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス症およびらい病の化学療法に用いられる薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス薬（ｎｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ）および抗レトロウイルス薬をはじめとする抗ウイルス薬が挙げられる。
【０２４５】
表題化合物と併用しうる治療性抗体の例としては、非限定的に、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）および他の抗体、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。
【０２４６】
その上、免疫調整用に用いられる治療薬、例えば免疫調整剤、免疫抑制剤、トレロゲン、および免疫刺激剤が、本明細書の方法により企図される。加えて、血液および血液形成臓器で作用する治療薬、造血剤、増殖因子、無機物、ビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、ならびに抗血小板剤。
【０２４７】
表題化合物と併用しうる更なる治療薬は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの"Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ" Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，(Ｈａｒｄｍａｎ， Ｌｉｍｂｉｒｄ および Ｇｉｌｍａｎ編)、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見出され得、それらは両者とも全体として参照により本明細書に組入れられる。
【０２４８】
本明細書に記載された化合物を、治療される状態に応じて、本明細書に開示された薬剤および他の適切な薬剤と併用することができる。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、先に記載された他の薬剤と共投与する。本明細書に記載された化合物は、併用療法で用いられる場合、第二の薬剤と同時に、または別個に投与してもよい。この併用投与は、同じ投与形態での２種の薬剤の同時投与、別個の投与形態での同時投与、および別個の投与を包含することができる。即ち本明細書に記載される化合物および先に記載された薬剤のいずれかを、同じ投与形態に一緒に配合して、同時に投与することができる。あるいは、別個の配合剤中に存在する、本明細書に記載される化合物、および先に記載された薬剤のいずれかを、同時に投与することができる。別の代替法では、本発明の化合物を投与した直後に、先に記載された薬剤のいずれかを投与することができ、またその逆であってもよい。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および先に記載された薬剤のいずれかを、数分間、数時間、または数日間間隔をおいて投与してもよい。
【０２４９】
本発明による方法は、ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤を、治療において阻害剤の活性を高めるか、またはその活性もしくは使用を補充する１種以上の他の薬剤と共に、投与することを包含してもよい。そのような追加の因子および／または薬剤により、ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤との投与の際に増大効果もしくは相乗効果をもたらすか、または副反応を最小限にし得る。
【０２５０】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明のＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤を含む配合剤を、該ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤の投与前、投与時、または投与後に投与される特定のサイトカイン、リンフォカイン、他の造血因子、血栓溶解もしくは抗血栓因子、または抗炎症薬と共に投与することを包含してもよい。当業者は、特定のサイトカイン、リンフォカイン、造血因子、血栓溶解もしくは抗血栓因子、および／または抗炎症薬が、治療においてＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤の活性または使用を強化または補充するかを、容易に決定することができる。
【０２５１】
より具体的に、そして非限定的に、本発明の方法は、ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤を、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＦＮ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、幹細胞因子、およびエリスロポエチンのうちの１種以上と共に投与することを含んでいてもよい。本発明による組成物は、他の公知のアンジオポエチン、例えばＡｎｇ−２、Ａｎｇ−４、Ａｎｇ−Ｙ、増殖因子、例えば骨形成タンパク質−１、骨形成タンパク質−２、骨形成タンパク質−３、骨形成タンパク質−４、骨形成タンパク質−５、骨形成タンパク質−６、骨形成タンパク質−７、骨形成タンパク質−８、骨形成タンパク質−９、骨形成タンパク質−１０、骨形成タンパク質−１１、骨形成タンパク質−１２、骨形成タンパク質−１３、骨形成タンパク質−１４、骨形成タンパク質−１５、骨形成タンパク質受容体ＩＡ、骨形成タンパク質受容体ＩＢ、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体α、サイトカイン誘発性好中球走化性因子１、サイトカイン誘発性好中球走化性因子２α、サイトカイン誘発性好中球走化性因子２β、内皮細胞増殖因子Ｂ、エンドセリン１、上皮増殖因子、上皮由来好中球誘引物質、線維芽細胞増殖因子４、線維芽細胞増殖因子５、線維芽細胞増殖因子６、線維芽細胞増殖因子７、線維芽細胞増殖因子８、線維芽細胞増殖因子８ｂ、線維芽細胞増殖因子８ｃ、線維芽細胞増殖因子９、線維芽細胞増殖因子１０、酸性線維芽細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、グリア細胞系由来神経栄養因子受容体α１、グリア細胞系由来神経栄養因子受容体α２、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質α、成長関連タンパク質β、成長関連タンパク質γ、へパリン結合性上皮増殖因子、肝細胞増殖因子、肝細胞増殖因子受容体、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子II、インスリン様成長因子結合タンパク質、ケラチノサイト増殖因子、白血病阻害因子、白血病阻害因子受容体α、神経成長因子、神経成長因子受容体、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４、胎盤成長因子、胎盤成長因子２、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子Ａ鎖、血小板由来増殖因子ＡＡ、血小板由来増殖因子ＡＢ、血小板由来増殖因子Ｂ鎖、血小板由来増殖因子ＢＢ、血小板由来増殖因子受容体α、血小板由来増殖因子受容体β、プレＢ細胞増殖刺激因子、幹細胞因子、幹細胞因子受容体、形質転換増殖因子α、形質転換増殖因子β、形質転換増殖因子β１、形質転換増殖因子β１．２、形質転換増殖因子β２、形質転換増殖因子β３、形質転換増殖因子β５、潜在型形質転換増殖因子β１、形質転換増殖因子β結合タンパク質Ｉ、形質転換増殖因子β結合タンパク質II、形質転換増殖因子β結合タンパク質III、腫瘍壊死因子受容体Ｉ型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体およびキメラタンパク質、ならびにそれらの生物学的または免疫学的活性フラグメントを包含してもよい。
【０２５２】
以下の本明細書に記載される一般的方法は、本発明の化合物を製造および使用する手法および過程を提供するものであり、それらは限定ではなくむしろ例示である。本発明の目的を実現し、そして適えるために、提供された方法論の更なる改良および追加的な新規方法を考案することができる。したがって、本明細書に定義された、本明細書の精神および範囲に含まれる他の実施形態が存在しうることを、理解しなければならない。
【０２５３】
代表的な本発明の化合物は、先の表１内に明記されたもの、およびその薬学的に許容しうる塩を包含する。本発明は、それらに限定されると解釈してはならない。
【０２５４】
本発明の化合物の一般的調製方法
本発明の化合物は、以下の工程により調製し得る。他に断りがなければ、可変要素（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｃｙ１およびＣｙ２）は、以下の式で用いられる場合には、式（Ｉ）に関連して先に記載された基を示すと理解されるものとする。これらの方法は、変更が加えられているか、または加えられていない、本明細書中で先に示された他の化合物にも同様に適用することができる。
【０２５５】
スキーム１：このスキームは、可変要素の全てが、本明細書中で先に記載された通りである、式（１０）の化合物を調製する合成方法を示す。次いで、式（１０）の化合物を、下記のスキーム２および３に示されている所望の本発明の化合物に変換することができる。
【０２５６】
式（１）の化合物（式中、ＰＧは、アルキル基などの保護基である）を、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基の存在下で式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は、アルキルまたはアルコキシ基であることができる）と反応させて、式（２）の化合物を得ることができる。式（２）の化合物を、ヨウ化メチルマグネシウムなどのメチルグリニャール試薬と反応させて、式（３）の化合物を得ることができ、これを、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化剤を使用することにより酸化させて、式（４）の化合物を得ることができる。
【化２５】
2014513137.tif 000037
【０２５７】
他にも式（１）の化合物を、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基の存在下で式（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は、アルキルまたはアルコキシ基であってよい）と反応させて、式（４）の化合物を得ることができる。三臭化ホウ素または塩化アルミニウムなどの適切な試薬を使用することにより、式（４）の化合物を脱保護して、式（５）の化合物を得ることができる。式（５）の化合物を、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で式（Ｃ）の化合物を用いてアシル化して、式（６）の化合物を得ることができる。トリアルキルアミン、リチウムジアルキルアミド、またはリチウムジシリルアミド、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドなどの適切な塩基で処理して、式（６）の化合物をＢａｋｅｒ−ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ転位させて、式（７）の化合物を得ることができる。式（７）の化合物を塩酸などの酸と反応させて、式（８）の化合物を得ることができる。臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤と反応させることにより、式（８）の化合物をハロゲン化させて、式（９）の化合物（式中、Ｘはハロゲンである）を得ることができる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式Ｃｙ１−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸（式中、Ｃｙ１は、アリールまたはヘテロアリールである）と反応させることにより、式（９）の化合物を変換して、式（１０）の化合物を得ることができる。
【０２５８】
スキーム１Ａ：このスキームは、可変要素の全てが、本明細書中で先に記載された通りである、式（１０）、（１２）、（１４）、および（１５）の化合物を調製する合成方法を示しており、次いで、式（１０）、（１２）、（１４）、および（１５）の化合物を、下記のスキーム２、３、または４に示されている所望の本発明の化合物に変換することができる。
【０２５９】
このスキームは、可変要素の全てが、本明細書中で先に記載された通りである、式（Ｉ）の化合物を調製する合成方法を示している。
【化２６】
2014513137.tif 000038
【０２６０】
式（１ａ）の化合物（式中、ＰＧは、アルキル基などの保護基である）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、式（２ａ）の化合物を得ることができる。式（２ａ）の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、式（３ａ）の化合物を得ることができる。式（３ａ）の化合物を式（４ａ）の化合物と反応させて、式（５ａ）の化合物を得ることができる。三臭化ホウ素または塩化アルミニウムなどの適切な試薬を使用することにより、式（５ａ）の化合物を脱保護して、式（６ａ）の化合物にすることができる。式（６ａ）の化合物をベンジル乳酸で環化して、式（１２ａ）の化合物にすることができる。三臭化ホウ素または塩化アルミニウムなどの適切な試薬を使用することにより、式（１２ａ）の化合物を脱保護して、式（１２）の化合物にすることができる。式（１２）の化合物をハロゲン化リンと反応させて、式（１０）の化合物を得ることができる。式（１０）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させて、式（１４）の化合物を得ることができる。トリフェニルホスフィンと反応させることにより、式（１４）の化合物を変換して、式（１５）の化合物を得ることができる。
【化２７】
2014513137.tif 000039
【０２６１】
スキーム２：このスキームは、可変要素の全てが、本明細書中で先に記載された通りである、式（１０）の化合物から式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を調製する合成方法を示している。
【化２８】
2014513137.tif 000040
【０２６２】
式（１０）の化合物を、金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式（１１）の化合物と反応させて、式（ＩＡ−Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、ジメチルスルホキシドなどの適切な試薬と反応させることにより、式（１０）の化合物を式（１２）の化合物に変換することができる。式（１２）の化合物を、ジアルキルアゾジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンの存在下で式（１１）の化合物と共に光延反応に供し、式（ＩＡ−Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２６３】
スキーム３：このスキームは、可変要素の全てが、本明細書中で先に記載された通りである、式（１０）の化合物から式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を調製する合成方法を示している。
【０２６４】
式（１０）の化合物を、金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式（１１ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を得ることができる。あるいは、ジメチルスルホキシドなどの適切な試薬と反応させることにより、式（１０）の化合物を式（１２）の化合物に変換することができる。式（１２）の化合物を、ジアルキルアゾジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンの存在下で式（１１ａ）の化合物と共に光延反応に供し、式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【化２９】
2014513137.tif 000041
【０２６５】
スキーム４：このスキームは、可変要素の全てが、本明細書中で先に記載された通りである、式（１０）の化合物から式（ＩＡ−ＩＶ）の化合物を調製する合成方法を示している。
【化３０】
2014513137.tif 000042
【０２６６】
式（１０）の化合物を、アジ化ナトリウムなどの金属アジ化物と反応させて、式（１４）の化合物を得ることができ、これを、当業者に知られている方法を使用することにより、式（１５）の化合物に還元することができる。式（１５）の化合物を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で式（１１ｂ）または（１１ｃ）の化合物と反応させて、それぞれ式（ＩＡ−ＩＶ）および（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０２６７】
当業者に公知の同様の方法論をある程度変更して利用し、適切な中間体および試薬を使用して、可変要素の全てが、式（Ｉ）および（ＩＡ）に関連して先に記載された基を表すと理解されるべきである、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物を合成することができる。
【０２６８】
実験
以下に提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法を更に例示および例証するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲により限定されないことと理解されるものとする。以下の実施例において、他に記載されない限り単一キラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、他に記載されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法により得てもよい。
【表２−Ａ】
2014513137.tif 000043
【表２−Ｂ】
2014513137.tif 000044
【表２−Ｃ】
2014513137.tif 000045
【表２−Ｄ】
2014513137.tif 000046
【０２６９】
中間体１：２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド：
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７４．３ml、０．１１８モル）を、ジイソプロピルアミン（１３．２３ｇ、０．１３０モル）のＴＨＦ（５０ml）中の溶液に０℃で滴加し、１５分間維持し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ml）中の３−フルオロアニソール（１５ｇ、０．１１８モル）を加え、−７８℃で１時間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７５ml）を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を赤色のろう状の固体（１７．４５ｇ、９５％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０２７０】
中間体２：１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノール：
マグネシウム（８．８ｇ、０．３６６モル）およびヨウ化メチル（５２．０６ｇ、０．３６６モル）から調製されたヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の氷冷溶液に、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の中間体１（１８．８５ｇ、０．１２２モル）を加え、室温に加温した。１２時間後に、反応混合物を０℃に冷却し、希ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を赤色の液体（１８．９ｇ、９９％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０２７１】
中間体３：１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノン：
二クロム酸ピリジニウム（４４ｇ、０．１１６モル）を中間体２（１３．１ｇ、０．０７７モル）のＤＭＦ（１３０ｍｌ）中の溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を反応混合物に加え、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を茶色の液体（９．２ｇ、７０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
中間体４：１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノン：
中間体３（９．０ｇ、５３．５ミリモル）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の氷冷溶液に、塩化アルミニウム（１４．３ｇ、０．１０７モル）を加え、室温に加温した。１２時間後に、反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を茶色の液体（５．４８ｇ、６６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７３】
中間体５：２−アセチル−３−フルオロフェニルアセテート：
ピリジン（７．８ｍｌ）および塩化アセチル（３．６０ｇ、４５．９３ミリモル）を中間体４（５．９ｇ、３８．２７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の氷冷溶液に加え、４５℃に加熱した。３時間後に、水を混合物に加え、酢酸エチルに抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の液体（６．２ｇ、８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
中間体６：５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体５（３．０ｇ、１５．２９ミリモル）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．３６７ｍｇ、１５．２９ミリモル）を加え、１００℃に加熱した。１２時間後に、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の液体（１．３ｇ、４８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１２．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
中間体７：５−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体６（１．１２ｇ、１５．２９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．５３ミリモル）およびヨウ化メチルを加え、５０〜６０℃に加熱した。１２時間後に、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．８５ｇ、７０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
中間体８：３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７９５ｇ、４．４６ミリモル）を中間体７（０．８５ｇ、４．４６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。１２時間後に、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．９８５ｇ、８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
中間体９：３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体８（０．９８５ｇ、３．６６ミリモル）および３−フルオロフェニルボロン酸（０．８１９ｇ、５．８５ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９８ミリモル）および水（２ｍｌ）を加え、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５３ｇ、０．２１９ミリモル）を窒素下、室温で加え、反応混合物を１２時間還流した。溶媒を完全に蒸発させ、水を残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣ををカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体（０．８７５ｇ、８１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
中間体１０：２−（ブロモメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体９（０．８７５ｇ、３．０７ミリモル）の四塩化炭素（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５４７ｇ、３．０７ミリモル）を加え、８０℃に加熱し、アゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．４４０ｇ、収率３９％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０２７９】
中間体１１：４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソプロポキシベンゼン：
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１０ｇ、５２．３５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、イソプロピルアルコール（４．８ｍｌ、６２．６２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２０．６ｇ、７８．５２ミリモル）を加え、４５℃に加熱し、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１５．４ｍｌ、７８．５２ミリモル）を加えた。混合物を１時間還流し、濃縮し、残渣を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の液体（１３．１ｇ、９９％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０２８０】
中間体１２：２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
酢酸カリウム（１０．５２ｇ、１０７．２ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１５ｇ、５８．９６ミリモル）を、中間体１１（１０．５２ｇ、１０７．２ミリモル）のジオキサン（１２５ｍｌ）中の溶液に加え、溶液を３０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｇ、５．３６ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、８０℃に加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油状物質（１３．９ｇ、９９％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０２８１】
中間体１３：３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１．０ｇ、４２．１４ミリモル）のＤＭＦ（１１０ｍｌ）、エタノール（５５ｍｌ）および水（５５ｍｌ）中の溶液に、中間体１２（２３．４ｇ、８４．２８ミリモル）および炭酸ナトリウム（１３．３ｇ、１２６．４２ミリモル）を加え、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４ｇ、２．１０ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、８０℃に加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過し、真空乾燥させて、表題化合物を薄茶色の固体（３．２ｇ、収率２６％）として得、これをそのまま次のステップで使用する。
【０２８２】
中間体１４：５−フルオロ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
−７８℃に冷却された中間体５（５．０ｇ、２５．４８ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．４５ｍｌ、２５．４８ミリモル）を加え、同じ温度に２時間維持した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。粗製の生成物をジオキサン（８ｍｌ）に溶かし、硫酸（８ｍｌ）を加え、４時間還流加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．９１ｇ、２０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
中間体１５：３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１４（０．９１０ｇ、５．１０ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９０８ｇ、５．１０ミリモル）を室温で加えた。１２時間後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．４１０ｇ、３１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
中間体１６：５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１５（０．１５０ｇ、０．５８３ミリモル）および３−フルオロフェニルボロン酸（０．１２９ｇ、０．９３３ミリモル）のジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．２４１ｇ、１．７５ミリモル）および水（０．５ｍｌ）を加え、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０３５ミリモル）を窒素下、室温で加え、反応混合物を１２時間還流した。溶媒を完全に蒸発させ、水を残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体（０．１００ｇ、６３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
中間体１７：２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１６（０．２４５ｇ、０．９００ミリモル）の四塩化炭素（５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１６０ｇ、０．９００ミリモル）を加え、８０℃に加熱し、アゾビスイソブチロニトリル（１０ｍｇ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を赤色の半固体（０．３２６ｇ）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０２８６】
中間体１８：２−アセチル−３−フルオロフェニルプロピオネート：
ピリジン（７．２ｍｌ）および塩化プロピオニル（３．８５ｇ、４１．６５ミリモル）を、中間体４（５．３５ｇ、３７．７０ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の氷冷溶液に加え、４５℃に加熱した。３時間後に、水を混合物に加え、酢酸エチルに抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の液体（６．４ｇ、８１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．４，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８７】
中間体１９：２−エチル−５−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン：
０℃に冷却された中間体１８（５．１ｇ、２４．２８ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．５８２ｇ、２４．２８ミリモル）を加え、同じ温度で１時間維持した。混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応物を、２ＮのＨＣｌ酢酸エチルを加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。粗製の生成物をジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、硫酸（６ｍｌ）を加え、１２時間還流加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の液体（２．４９ｇ、５１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８８】
中間体２０：３−ブロモ−２−エチル−５−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１９（２．４９ｇ、１２．９５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３０ｇ、１２．９５ミリモル）を室温で加えた。１２時間後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して、表題化合物を赤色がかった茶色の固体（２．６０ｇ、７４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８９】
中間体２１：２−エチル−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２０（２．６０ｇ、９．５９ミリモル）および３−フルオロフェニルボロン酸（２．１３ｇ、１５．３４ミリモル）のジオキサン（１５ｍｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．９７ｇ、２８．７７ミリモル）および水（２ｍｌ）を加え、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６６４ｇ、０．５７５ミリモル）を窒素下、室温で加え、反応混合物を１２時間還流した。溶媒を完全に蒸発させ、水を残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．２０ｇ、４４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９０】
中間体２２：２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２１（０．５００ｇ、１．８６ミリモル）の四塩化炭素（５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３１ｇ、０．９００ミリモル）を加え、８０℃に加熱し、アゾビスイソブチロニトリル（５ｍｇ）を加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．４６０ｇ、６８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
中間体２３：５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２２（０．９５０ｇ、２．６０ミリモル）のＤＭＳＯ（９．５ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブタノール（０．４７ｍｌ）を加え、１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体（０．７００ｇ、８９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９２】
中間体２３ａおよび２３ｂ：（＋）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オンおよび（−）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
メタノール：ＣＯ２（２０：８０）を流速３．０ｍｌ／分で移動相として用い、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）で分取ＳＦＣ条件により、２種の鏡像異性的に純粋な異性体を中間体２３から分離した（０．３００ｇ）。
中間体２３ａ：オフホワイト色の固体（０．１４０ｇ）。鏡像体過剰率１００％。保持時間：２．４１分。［α］２５Ｄ４．１７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。質量：３０２．９（Ｍ＋）。
中間体２３ｂ：オフホワイト色の固体（０．１４３ｇ）。鏡像体過剰率１００％。保持時間：３．０６分。［α］２５Ｄ−４．１７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。質量：３０２．９（Ｍ＋）。
【０２９３】
中間体２４：２−アセチル−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
ＤＭＳＯ（０．６５７ｍｌ、９．２６ミリモル）を、−７８℃に冷却されているジクロロメタン（８ｍｌ）に加え、続いて塩化オキサリル（０．４０ｍｌ、４．６３ミリモル）を加えた。１０分後に、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の中間体２３（０．７００ｇ、２．３１ミリモル）を滴加し、２０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．３ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体（０．４５０ｇ、６５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．００（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
中間体２５：（Ｒ）／（Ｓ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２４（０．２８０ｇ、０．９３ミリモル）に、Ｓ−アルピンボラン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０ｍｌ）を加え、７０℃に２４時間加熱した。２ＮのＨＣｌ水溶液で、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．２００ｇ、７１％）として得た。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定したところ、鏡像異性体過剰率：７３％で、後に溶離される異性体が濃縮した（保持時間：８．７２分）。
【０２９５】
中間体２６：（Ｒ）／（Ｓ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２４（０．２８０ｇ、０．９３ミリモル）に、Ｒ−アルピンボラン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．８ｍｌ）を加え、６０℃に２４時間加熱した。２ＮのＨＣｌ水溶液で、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固体（０．１１０ｇ、３７％）として得た。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定したところ、鏡像異性体過剰率：９４．６％で、先に溶離される異性体が濃縮した（保持時間：７．１６）。
【０２９６】
中間体２７：２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８００ｇ、２．８８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．３９８ｇ、２．８８ミリモル）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、中間体２２（０．５００ｇ、１．４４ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．３００ｇ、３８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６３，４００ＭＨｚ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９７】
中間体２８：３−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２０（３．０ｇ、１１．０６ミリモル）、四塩化炭素（３０ｍｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９６ｇ、１１．０６ミリモル）、およびアゾビスイソブチロニトリル（３０ｍｇ）から、中間体２２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（３．６０ｇ、９４％）として得、これをそのまま、次のステップで使用する。
【０２９８】
中間体２９：２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１３（１．１１ｇ、４．２８ミリモル）、炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２８ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、および中間体２８から、中間体２７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．８００ｇ、３６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９９】
中間体３０：２−エチル−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２０（１．２０ｇ、４．４２ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．９９１ｇ、７．０８ミリモル）、ジオキサン（９ｍｌ）、炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．２７ミリモル）、水（１．２ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０６ｇ、０．２６５ミリモル）から、中間体２１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．６８０ｇ、５４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３００】
中間体３１：２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３０（０．６８０ｇ、２．３７ミリモル）、四塩化炭素（１０ｍｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４２３ｇ、２．３７ミリモル）、およびアゾビスイソブチロニトリル（３０ｍｇ）から、中間体２２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．７４０ｇ、８５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０１】
中間体３２：２−エチル−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２０（１．２０ｇ、４．４２ミリモル）、フェニルボロン酸（０．８６４ｇ、７．０８ミリモル）、ジオキサン（９ｍｌ）、炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．２７ミリモル）、水（１．２ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０６ｇ、０．２６５ミリモル）から、中間体２１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．６００ｇ、５０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０２】
中間体３３：２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３２（０．６００ｇ、２．２３ミリモル）、四塩化炭素（９ｍｌ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３９８ｇ、２．３７ミリモル）、およびアゾビスイソブチロニトリル（３０ｍｇ）から、中間体２２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．５９０ｇ、７６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０３】
中間体３４：２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８００ｇ、２．８８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．３９８ｇ、２．８８ミリモル）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、中間体２２（０．５００ｇ、１．４４ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．３００ｇ、３８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６３，４００ＭＨｚ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０４】
中間体３５：２−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン：
フタルイミド（０．４２０ｇ、２．８８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．４３ｇ、２．８８ミリモル）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、中間体２２（０．４００ｇ、２．８８ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．３５０ｇ、３２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７７（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０５】
中間体３６：２−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３５（０．３５０ｇ、０．８４７ミリモル）のメタノール（３．５ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７０ｇ、１．２７ミリモル）を加え、３時間還流した。反応物を冷却し、濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を茶色の固体（０．２００ｇ、７８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６３，４００ＭＨｚ）：７．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０６】
中間体３７：４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゼン：
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．００ｇ、５．２３ミリモル）のＤＭＦ（１７ｍｌ）および水（２．３ｍｌ）中の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．６０ｇ、１０４７ミリモル）および炭酸カリウム（０．８６６ｇ、６．２８２ミリモル）を加えた。フラスコを窒素で１５分間パージし、１００℃に加熱した。２．５時間後に、室温に冷却し、濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の液体（０．５４５ｇ、４３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０７】
中間体３８：２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
中間体３５（０．５２０ｇ、２．１５ミリモル）、酢酸カリウム（０．４２３ｇ、４．３１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６０２ｇ、２．３７ミリモル）ジオキサン（１０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８８ｇ、０．１０７ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の液体（０．４７５ｇ、７６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３０８】
中間体３９：３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体３８（１．７０ｇ、５．７４ミリモル）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．８３ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、エタノール（２．５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１１．４９ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２１ｇ、０．１９１ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を薄茶色の固体（０．３２１ｇ、２８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６２ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０３０９】
中間体４０：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン：
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（３．８９ｇ、２０．３９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（２．５０ｇ、２４．４７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（８．０２ｇ、３０．５８ミリモル）を加え、２時間還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．０２ｍｌ、３０．５８ミリモル）を加え、１２時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の液体（０．３．６ｇ、８３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０３１０】
中間体４１：２−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
中間体４０（３．５０ｇ、１６．４９ミリモル）、酢酸カリウム（３．２５ｇ、３２．９９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．６０ｇ、１８．１４ミリモル）ジオキサン（４０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１．３４ｇ、１．６４ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（２．５０ｇ、５９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
【０３１１】
中間体４２：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール：
マグネシウム（８．８ｇ、０．１４７モル）および２−ブロモプロパン（１８．１ｇ、０．１４７モル）から調製された臭化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（８０ｍｌ）中の氷冷溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、０．０４９モル）を加え、室温に加温した。１２時間後に、反応混合物を０℃に冷却し、希ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を茶色の液体（１２．０ｇ、９９％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３１２】
中間体４３：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン：
中間体４２（１０．０ｇ、４０．４６ミリモル）、二クロム酸ピリジニウム（２２．８ｇ、６０．７０ミリモル）、およびＤＭＦ（５０ｍｌ）から、中間体３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を薄茶色の液体（０．５．８ｇ、５９％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３１３】
中間体４４：６−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール：
中間体４２（５．８０ｇ、２３．６６ミリモル）のエチレングリコール（３９ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（２．３ｇ、４７．３２ミリモル）を加え、１６0℃に１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（３．０ｇ、５４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１４】
中間体４５：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート：
中間体４４（２．０ｇ、８．３６ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０２ｇ、０．８３６ミリモル）、Ｂｏｃ−無水物（１．８２ｇ、８．３６ミリモル）を２０〜２５℃で、続いてトリエチルアミン（０．８４６ｇ、８．３６ミリモル）を加えた。１２時間後に、反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の液体（１．７０ｇ、６１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１５】
中間体４６：ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
中間体４５（１．７０ｇ、５．０１ミリモル）、酢酸カリウム（０．９８０ｇ、１０．０２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４０ｇ、５．５１ミリモル）ジオキサン（１７ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２００ｇ、０．２５０ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．５０ｇ、７９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０３１６】
中間体４７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．６６ｇ、８．６９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、４−ヒドロキシ−１−Ｂｏｃピペリジン（２．１０ｇ、１０．４３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３．４２ｇ、１３．０４ミリモル）を加え、４５℃に加熱した。３０分後に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５６ｍｌ、１３．０４ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の液体（１．２０ｇ、３８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（七重線，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３１７】
中間体４８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
中間体４７（１．１０ｇ、２．９２ミリモル）、酢酸カリウム（０．５７３ｇ、５．８４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８１６ｇ、３．２１ミリモル）ジオキサン（１２ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２３０ｇ、０．２９２ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（１．９０ｇ、９９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（七重線，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
【０３１８】
中間体４９：２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）エタノール：
３，４−ジフルオロ−−ニトロベンゼン（３．５０ｇ、２２．０ミリモル）のアセトニトリル（３５ｍｌ）中の溶液に、エタノールアミン（１．９８ｍｌ、３３．０ミリモル）を加え、４時間還流加熱した。反応物を濃縮し、残渣を石油エーテルと共に摩砕し、濾過し、真空乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（３．２ｇ、７３％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３１９】
中間体５０：２−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）エタノール：
中間体４９（３．２ｇ、１５．９８ミリモル）のメタノール中の溶液に、炭に担持されているパラジウム（０．８００ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ）を加え、オートクレーブ中、４ｋｇ／ｃｍ２で室温で４時間水素化した。反応物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を茶色の液体（３．００ｇ、９９％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３２０】
中間体５１：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）エタノール：
中間体５０（３．００ｇ、１７．６２ミリモル）に、４８％臭化水素酸（３６ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、水（４２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３．６４ｇ、５２．８８ミリモル）を滴加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、臭化銅（Ｉ）（３．７９ｇ、２６．４４ミリモル）を加え、１４０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の液体（１．４０ｇ、３４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０３２１】
中間体５２：２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）エタノール：
中間体５０（１．４０ｇ、２．９２ミリモル）、酢酸カリウム（１．１７ｇ、１１．９５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６７ｇ、６．５７ミリモル）ジオキサン（３５ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２４０ｇ、０．２９２ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（１．４０ｇ、５８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
【０３２２】
中間体５３：２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−ニトロアニリン：
０℃に冷却された３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン（４．００ｇ、２５．１４ミリモル）の酢酸エチル（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．８６ｍｌ）中の溶液に、イソプルピル（ｉｓｏｐｒｐｐｙｌａｍｉｎｅ）（２．３０ｍｌ、２７．６５ミリモル）を徐々に加え、室温で２４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の液体（１．８０ｇ、３６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９４ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３２３】
中間体５４：２−フルオロ−Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，４−ジアミン：
中間体５３（１．７０ｇ、８．６２ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）、および炭に担持されているパラジウム（０．１７０ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ）から、中間体５０に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（１．３０ｇ、９０％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３２４】
中間体５５：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン：
中間体５４（１．３０ｇ、７．７３ミリモル）、４８％臭化水素酸（１６ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．６０ｇ、２３．２１ミリモル）、水（１９ｍｌ）、および臭化銅（Ｉ）（１．６６ｇ、２２．２１ミリモル）から、中間体５１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（２．００ｇ、粗製）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３２５】
中間体５６：２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン：
中間体５５（２．００ｇ、８．６５ミリモル）、酢酸カリウム（２．５０ｇ、２５．９７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６０ｇ、１０．３８ミリモル）ジオキサン（２０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２１２ｇ、０．２５９ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（１．４０ｇ、５８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３２６】
中間体５７：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロアニリン：
酢酸エチル（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（７．３６ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン（４．００ｇ、２５．１４ミリモル）と、塩酸ジメチルアミン（２．２５ｇ、２７．６５ミリモル）とから、中間体５３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の液体（２．７０ｇ、５８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０３２７】
中間体５８：２−フルオロ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン：
中間体５７（２．７０ｇ、１４．６７ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）、および炭に担持されているパラジウム（０．２７０ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ）から、中間体５０に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（２．１０ｇ、９３％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３２８】
中間体５９：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：
中間体５８（２．１０ｇ、１３．６３ミリモル）、４８％臭化水素酸（２６ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（２．３０ｇ、４０．９０ミリモル）、水（３０ｍｌ）、および臭化銅（Ｉ）（２．９３ｇ、２０．４５ミリモル）から、中間体５１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の液体（２．２０ｇ、７４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０３２９】
中間体６０：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン：
中間体５９（２．１０ｇ、９．６７ミリモル）、酢酸カリウム（２．８４ｇ、２９．０３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９４ｇ、１１．６１ミリモル）、ジオキサン（２２ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２３７ｇ、０．２９０ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の液体（０．９５０ｇ、３７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【０３３０】
中間体６１：２  ４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン：
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン（１．９０ｇ、７．３０ミリモル；調製に関しては、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，  １６，  １７６−１８０参照）、酢酸カリウム（１．４３ｇ、１４．６０ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．００ｇ、８．０３ミリモル）、ジオキサン（４８ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２９０ｇ、０．３６５ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（２．００ｇ、９１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【０３３１】
中間体６２：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン：
３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３．００ｇ、１４．３１ミリモル；調製に関しては、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１０，  ４０，  ７８９−７９８参照）、４８％臭化水素酸（３５ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（２．９６ｇ、４２．９５ミリモル）、水（４０ｍｌ）、および臭化銅（Ｉ）（３．００ｇ、２１．４７ミリモル）から、中間体５１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（１．２０ｇ、３１％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３３２】
中間体６３：１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン：
中間体６２（１．２０ｇ、４．３８ミリモル）、酢酸カリウム（０．８６ｇ、８．７７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２２ｇ、４．８２ミリモル）、ジオキサン（３０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７９ｇ、０．２１９ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（０．４５０ｇ、２４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【０３３３】
中間体６４：２−（１−メトキシプロピリデン）マロノニトリル：
マロノニトリル（２．２４ｇ、３３．９０ミリモル）に、オルトプロピオン酸トリメチル（５．０ｇ、３７．２６ミリモル）を加え、３時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の固体（４．３ｇ、９３％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３３４】
中間体６５：５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
中間体６４（４．３０ｇ、３１．５８ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（２．３７ｇ、４７．３７ミリモル）を加え、１２時間還流した。反応物を減圧濃縮し、残渣に氷を加え、形成した沈澱物を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（２．０ｇ、４７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．６１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３５】
中間体６６：３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体６５（１．００ｇ、７．３４ミリモル）に、ホルムアミド（８．２ｍｌ）を加え、１３０℃に１２時間加熱した。反応物を水でクエンチし、形成した固体を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．６００ｇ、５０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．９０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３６】
中間体６７：３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ベンゾチオフェン−２ボリン酸（ｂｏｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２．００ｇ、１１．２３ミリモル）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．９５ｇ、７．４９ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２．３０ｇ、２２．４７ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１．２０ｇ、１．４９ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、マイクロ波オーブン（マイクロ波出力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）中、１時間で、表題化合物を薄茶色の固体（０．６００ｇ、３０％）として得、これをそのまま、次のステップで使用する。
【０３３７】
中間体６８：２−（モルホリノ（プロピルチオ）メチレン）マロノニトリル：
２−（ビス（プロピルチオ）メチレン）マロノニトリル（１．００ｇ、４．４１ミリモル；調製に関してはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，  ４６，  １２２９−１２４１参照）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、モルホリン（０．３８４ｇ、４．４１ミリモル）を加え、４時間還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の液体（０．８１０ｇ、７７％）として得、これをそのまま、次のステップで使用する。
【０３３８】
中間体６９：５−アミノ−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
中間体６８（０．８００ｇ、３．３７ミリモル）のエタノール（８ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（０．３２ｍｌ、６．７５ミリモル）を加え、室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の固体（０．４５０ｇ、６９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０５（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３３９】
中間体７０：３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体６９（０．４５０ｇ、２．３２ミリモル）に、ホルムアミド（４ｍｌ）を加え、１３０℃に１２時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗製の生成物を濃縮し、メタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．２００ｇ、３９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３４０】
中間体７１：２−（（ジメチルアミノ）（プロピルチオ）メチレン）マロノニトリル：
エタノール（１０ｍｌ）中の２−（ビス（プロピルチオ）メチレン）マロノニトリル（１．００ｇ、４．４１ミリモル）、塩酸ジメチルアミン（０．３６０ｇ、４．４１ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．４４６ｇ、４．４１ミリモル）から、中間体６８に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（０．８３０ｇ、９６％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３４１】
中間体７２：５−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
中間体７１（０．９３０ｇ、４．７６ミリモル）、エタノール（１０ｍｌ）、およびヒドラジン水和物（０．４６ｍｌ、９．５２ミリモル）から、中間体６９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．５１０ｇ、７１％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３４２】
中間体７３：Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３，４−ジアミン：
中間体７２（０．５１０ｇ、３．３７ミリモル）およびホルムアミド（５ｍｌ）から、中間体７０に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．２８０ｇ、４７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ）。
【０３４３】
中間体７４：２−（ピペリジン−１−イル（プロピルチオ）メチレン）マロノニトリル：
エタノール（１０ｍｌ）中の２−（ビス（プロピルチオ）メチレン）マロノニトリル（１．００ｇ、４．４１ミリモル）、ピペリジン（０．３７６ｇ、４．４１ミリモル）から、中間体６８に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（０．８４０ｇ、６０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
中間体７５：５−アミノ−３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
中間体７４（０．８４０ｇ、３．５６ミリモル）、エタノール（１０ｍｌ）、およびヒドラジン水和物（０．４０ｍｌ、８．２７ミリモル）から、中間体６９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（０．５００ｇ、７３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９２（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，６Ｈ）。
【０３４５】
中間体７６：３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体７５（０．５５０ｇ、２．８７ミリモル）およびホルムアミド（５ｍｌ）から、中間体７０に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．６００ｇ、９５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
中間体７７：２−（プロピルチオ（ピロリジン−１−イル）メチレン）マロノニトリル：
エタノール（１０ｍｌ）中の２−（ビス（プロピルチオ）メチレン）マロノニトリル（１．００ｇ、４．４１ミリモル）、ピロリジン（０．３１４ｇ、４．４１ミリモル）から、中間体６８に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（０．９５０ｇ、９７％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３４７】
中間体７８：５−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
中間体７７（０．９５０ｇ、４．２９ミリモル）、エタノール（１０ｍｌ）、およびヒドラジン水和物（０．４２ｍｌ、８．５８ミリモル）から、中間体６９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（０．６４０ｇ、８４％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３４８】
中間体７９：３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体７８（０．６４０ｇ、３．６１ミリモル）およびホルムアミド（６ｍｌ）から、中間体７０に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．３５０ｇ、２９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）。
【０３４９】
中間体８０：１−ベンズヒドリル−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン：
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．００ｇ、５．２３ミリモル）、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（１．２５ｇ、５．２３ミリモル）、およびトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（２．７０ｇ、７．８５ミリモル）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．６０ｍｌ、７．８５ミリモル）から、中間体４７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を無色の液体（０．６３１ｇ、３０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（五重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５０】
中間体８１：１−ベンズヒドリル−３−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン：
中間体８０（１．００ｇ、２．４２ミリモル）、酢酸カリウム（０．７１３ｇ、７．２７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７３８ｇ、２．９０ミリモル）ジオキサン（１０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５９ｇ、０．０７２ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．８５０ｇ、７６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
【０３５１】
中間体８２：３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）オキセタン：
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．２８ｇ、６．７４ミリモル）、３−ヒドロキシオキセタン（０．５００ｇ、６．７４ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（２．６５ｇ、１０．１２ミリモル）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９９ｍｌ、１０．１２ミリモル）から、中間体４７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．９００ｇ、５４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５２】
中間体８３：２−（３−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
中間体８２（０．９００ｇ、３．６４ミリモル）、酢酸カリウム（１．００ｇ、１０．９２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１０ｇ、４．３７ミリモル）ジオキサン（１０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０９０ｇ、０．１０９ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（０．８００ｇ、８０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），）：７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【０３５３】
中間体８４：３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
４−イソプロポキシ−３−メチルフェニルボロン酸（０．２４１ｇ、１．２４ミリモル）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．９５７ミリモル）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、エタノール（０．６ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．３０４ｇ、２．８７ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０４７ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、マイクロ波オーブン（マイクロ波出力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）中、３時間で、表題化合物を淡黄色の固体（０．１４３ｇ、５２％）として得た。質量：２８４．１（Ｍ＋＋１）。
【０３５４】
中間体８５：２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン：
５−ブロモ−２−イソプロポキシピリミジン（０．５００ｇ、２．３０ミリモル、調製に関してはＯｒｇａｎｉｃ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１０，  １２，  ４４７８−４４８１参照）、酢酸カリウム（０．６７８ｇ、６．９１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７０２ｇ、２．７６ミリモル）ジオキサン（５ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５６ｇ、０．０６９ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（０．４００ｇ、６５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．７７（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０３５５】
中間体８６：３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体６１（０．３９３ｇ、１．５０５ミリモル）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７００ｇ、２．２５ミリモル）、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．４７８ｇ、４．５１ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８７ｇ、０．０７５ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、マイクロ波オーブン（マイクロ波出力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）中、２時間で、表題化合物を淡黄色の固体（０．０９５ｇ、２０％）として得た。質量：３１５．０（Ｍ＋＋１）。
【０３５６】
中間体８７：２−アセチル−３−フルオロフェニルブチレート：
ピリジン（７．２ｍｌ）および塩化プロピオニル（３．８５ｇ、４１．６５ミリモル）を、中間体４（５．００ｇ、３２．４３ミリモル）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）中の氷冷溶液に加え、酪酸（２．８５ｇ、３２．４３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．６７ｇ、３２．４３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．７９ｇ、６．４８ミリモル）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の液体（２．８０ｇ、３９％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３５７】
中間体８８：５−フルオロ−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
０℃に冷却されている８７（２．８ｇ、１２．５５ミリモル）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．３０１ｇ、１２．５５ミリモル）を加え、同じ温度で１時間維持した。混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。２ＮのＨＣｌを加えることにより、反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。粗製の生成物をジオキサン（６ｍｌ）に溶かし、硫酸（８ｍｌ）を加え、１００℃に１２時間加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の液体（１．６ｇ、６２％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３５８】
中間体８９：３−ブロモ−５−フルオロ−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体８８（１．５０ｇ、７．２７ミリモル）のＤＭＦ（９ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２９ｇ、７．２７ミリモル）を室温で加えた。１２時間後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．６０ｇ、７７％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３５９】
中間体９０：５−フルオロ−３−フェニル−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体８９（１．６０ｇ、５．６１ミリモル）、フェニルボロン酸（１．０９ｇ、８．９７ミリモル）、ジオキサン（１８ｍｌ）、炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．８３ミリモル）、水（５ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８８ｇ、０．３３６ミリモル）から、中間体２１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．１０ｇ、６９％）として得た。質量：２８３．４（Ｍ＋＋１）。
【０３６０】
中間体９１：２−（１−ブロモプロピル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体９０（１．１０ｇ、３．８９ミリモル）、四塩化炭素（２２ｍｌ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６９ｇ、３．８９ミリモル）、およびアゾビスイソブチロニトリル（４２ｍｇ）から、中間体２２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．３ｇ、９２５％）として得た。質量：３６２．８（Ｍ＋＋１）。
【０３６１】
中間体９２：２−（１−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン：
カリウムフタルイミド（０．９７ｇ、５．２３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、中間体９１（２．０ｇ、３．４９ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．０ｇ、６７％）として得た。質量：４２８．１（Ｍ＋＋１）。
【０３６２】
中間体９３：２−（１−アミノプロピル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体９２（０．５０ｇ、１．１６ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（０．０８７ｇ、１．７５ミリモル）を加え、３時間還流した。反応物を冷却し、濾過し、クロロホルムで洗浄し、濃縮した。粗製の生成物を、ジクロロメタン：メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．３４ｇ、９８％）として得た。質量：２９７．１（Ｍ＋）。
【０３６３】
中間体９４：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イソブチルアミド：
０℃に冷却された４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．０ｇ、１０．５１ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．９０ｍｌ、２１．０２）を、続いて塩化イソブチリル（１．２０ｍｌ、１２．６１モル）を加えた。室温で８時間撹拌した後に、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２．６０ｇ、９６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），２．５９（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６４】
中間体９５：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソブチルアミド：
中間体９４（１．００ｇ、３．８４ミリモル）、酢酸カリウム（０．７５０ｇ、７．６８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０７ｇ、４．２２ミリモル）、ジオキサン（１５ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．６２ｇ、０．７６８ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．９００ｇ、７７％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３６５】
中間体９６：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド：
０℃に冷却された４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．０ｇ、１０．５１ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．９０ｍｌ、２１．０２）を、続いて塩化アセチル（０．９０ｍｌ、１２．６１モル）を加えた。室温で８時間撹拌した後に、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２．６０ｇ、９９％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３６６】
中間体９７：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド：
中間体９６（１．００ｇ、４．３０ミリモル）、酢酸カリウム（０．８４０ｇ、８．６１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２０ｇ、４．７４ミリモル）ジオキサン（１５ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．７０ｇ、０．８６１ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．８００ｇ、６７％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３６７】
中間体９８：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、３．０６ミリモル、調製に関しては、Ｊ．Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５６，  ７８４−７９０参照）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．００ｇ、４．５９ミリモル）を加え、８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の固体（０．４６０ｇ、４６％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３６８】
中間体９９：３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体１２（０．５８１ｇ、２．０７ミリモル）、中間体９８（０．４００ｇ、１．３８ミリモル）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．４４０ｇ、４．１５ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０６９ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を薄茶色の固体（０．２２０ｇ、５０％）として得た。質量：３１６．３（Ｍ＋＋１）。
【０３６９】
中間体１００：３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１０ｇ、７．３７ミリモル、調製に関してはＪ．Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５６，  ７８４−７９０参照）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．４８ｇ、１１．０６ミリモル）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の固体（０．９７０ｇ、４８％）として得た。質量：２７５．９（Ｍ＋＋１）。
【０３７０】
中間体１０１：５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（３−ヨード−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２２（０．６５０ｇ、１．７８ミリモル）、中間体１００（０．３５０ｇ、１．２７ミリモル）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、および炭酸カリウム（０．１７５ｇ、１．２７ミリモル）から、中間体３４に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を薄茶色の固体（０．２３０ｇ、３２％）として得た。質量：５６０．１（Ｍ＋＋１）。
【０３７１】
中間体１０２：４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン：
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、１２．９７ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液に、モルホリン５．６５ｇ、６４．８６ミリモル）を加え、２時間還流した。反応混合物を水でクエンチし、濾過し、真空乾燥させて、表題化合物をとして得た茶色の固体（２．４０ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３７２】
中間体１０３：４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン：
中間体１０２（１．５０ｇ、７．３１ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．４６ｇ、１０．９７ミリモル）を加え、８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を茶色の固体（１．９０ｇ、７９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：１４．０６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３７３】
中間体１０４：４−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン：
中間体１２（０．６３４ｇ、２．２６ミリモル）、中間体１０３（０．５００ｇ、１．５１ミリモル）、ＤＭＦ（４ｍｌ）、エタノール（２．０ｍｌ）、水（２．０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．４８０ｇ、４．５３ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８７ｇ、０．０７５ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を薄茶色の固体（０．１８０ｇ、３３％）として得た。質量：３５７．３８（Ｍ＋＋１）。
【０３７４】
中間体１０５：５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（３−ヨード−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３１（０．７３４ｇ、２．１１ミリモル）、中間体１０３（０．３５０ｇ、１．０５ミリモル）、ＤＭＦ（４ｍｌ）、および炭酸セシウム（０．３４３ｇ、１．０５ミリモル）から、中間体３４に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を薄茶色の固体（０．３５０ｇ、５３％）として得た。質量：６１６．２（Ｍ＋＋１）。
【０３７５】
中間体１０６：５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（３−ヨード−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２２（０．６２９ｇ、１．８１ミリモル）、中間体１０３（０．４００ｇ、１．２０ミリモル）、ＤＭＦ（４ｍｌ）、および炭酸カリウム（０．１６７ｇ、１．２０ミリモル）から、中間体３４に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．４００ｇ、５４％）として得た。質量：６１６．２（Ｍ＋＋１）。
【０３７６】
中間体１０７：２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３９（０．５００ｇ、１．６９ミリモル）、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３８ミリモル）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、および中間体２８（０．８２ｇ、２．３７ミリモル）から、中間体２７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．６５０ｇ、６８％）として得、これをそのまま、次のステップのために使用した。
【０３７７】
中間体１０８：２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３３（２．１０ｇ、６．０１ミリモル）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．１３ｇ、１２．０２ミリモル）、ＤＭＦ（８．４ｍｌ）、および炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２．０２ミリモル）から、中間体３４に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（２．００ｇ、６４％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３７８】
中間体１０９：５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３１（５．５０ｇ、１５．０１ミリモル）、ＤＭＳＯ（５５ｍｌ）、およびｎ−ブタノール（２．７５ｍｌ）から、中間体２３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（３．５０ｇ、７８％）として得た。質量：３０３．１（Ｍ＋＋１）。
【０３７９】
中間体１１０：５−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３３（５．３０ｇ、１５．２６ミリモル）、ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）、およびｎ−ブタノール（２．２０ｍｌ）から、中間体２３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（２．６０ｇ、６０％）として得た。質量：２８４．８（Ｍ＋）。
【０３８０】
中間体１１１：２−アセチル−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１０９（３．５０ｇ、１１．５４ミリモル）、ＤＭＳＯ（３．２７ｍｌ、４６．１６ミリモル）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、塩化オキサリル（１．９９ｍｌ、２３．０８ミリモル）、およびトリエチルアミン（７ｍｌ）から、中間体２４に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（２．２０ｇ、６４％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３８１】
中間体１１２：２−アセチル−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１１０（２．５０ｇ、８．７６ミリモル）、ＤＭＳＯ（２．４８ｍｌ、３５．０５ミリモル）、ジクロロメタン（４２ｍｌ）、塩化オキサリル（１．５１ｍｌ、１７．５２ミリモル）、およびトリエチルアミン（５．５ｍｌ）から、中間体２４に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（１．８０ｇ、６３％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３８２】
中間体１１３：（Ｒ）／（Ｓ）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１１１（０．５６８ｇ、１．８９ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、窒素パージ下で、ギ酸：トリエチルアミン  ５：２共沸物（１ｍｌ）を、続いて［（Ｓ，Ｓ）ｔｅｔｈＴｓＤｐｅｎＲｕＣｌ］（３ｍｇ）を加えた。連続的な窒素パージ下で、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０４２０ｇ、７４％）として得た。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、７４％で、後に溶離される異性体（保持時間＝９．２４分）が濃縮した。
【０３８３】
中間体１１４：（Ｒ）／（Ｓ）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１１１（０．５６８ｇ、１．８９ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、窒素パージ下で、ギ酸：トリエチルアミン  ５：２共沸物（１ｍｌ）を、続いて［（Ｒ，Ｒ）ｔｅｔｈＴｓＤｐｅｎＲｕＣｌ］（３ｍｇ）を加えた。連続的な窒素パージ下で、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０４３０ｇ、７５％）として得た。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、７４％で、先に溶離される異性体（保持時間：７．７５分）が濃縮した。
【０３８４】
中間体１１５：（Ｒ）／（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１１２（０．５６８ｇ、１．８９ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、窒素パージ下で、ギ酸：トリエチルアミン  ５：２共沸物（１ｍｌ）を、続いて［（Ｓ，Ｓ）ｔｅｔｈＴｓＤｐｅｎＲｕＣｌ］（３ｍｇ）を加えた。連続的な窒素パージ下で、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．３８０ｇ、６６％）として得た。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、６４％で、後に溶離する異性体（保持時間：８．８５分）が濃縮した。
【０３８５】
中間体１１６：（Ｒ）／（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１１２（０．５６８ｇ、１．８９ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、窒素パージ下で、ギ酸：トリエチルアミン  ５：２共沸物（１ｍｌ）を、続いて［（Ｒ，Ｒ）ｔｅｔｈＴｓＤｐｅｎＲｕＣｌ］（３ｍｇ）を加えた。連続的な窒素パージ下で、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．４１０ｇ、７２％）として得た。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、６４％で、先に溶離される異性体（保持時間：７．４３分）が濃縮した。
【０３８６】
中間体１１７：３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体６１（１．２７ｇ、４．１５ミリモル）、中間体９８（０．８００ｇ、２．７６ミリモル）、ＤＭＦ（６ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．８８０ｇ、８．３０ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６０ｇ、０．１３８ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、マイクロ波オーブン（マイクロ波出力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）中、２時間で、表題化合物を淡茶色の固体（０．３４０ｇ、３６％）として得た。質量：３４３．１（Ｍ＋＋１）。
【０３８７】
中間体１１８：３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体６１（１．６７ｇ、５．４５ミリモル）、中間体１００（１．００ｇ、３．６３ミリモル）、ＤＭＦ（７ｍｌ）、エタノール（３．５ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８９ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０９ｇ、０．１８１ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、マイクロ波オーブン（マイクロ波出力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）中、２時間で、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．３５０ｇ、２９％）として得た。質量：３２９．２（Ｍ＋＋１）。
【０３８８】
中間体１１９：３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体１２（１．５２ｇ、５．４５ミリモル）、中間体１００（１．００ｇ、３．６３ミリモル）、ＤＭＦ（７ｍｌ）、エタノール（３．５ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８９ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０９ｇ、０．１８１ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、マイクロ波オーブン（マイクロ波出力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）中、２時間で、表題化合物を茶色の固体（０．２０５ｇ、１９％）として得た。質量：３０１．９（Ｍ＋）。
【０３８９】
中間体１２０：４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）モルホリン：
酢酸エチル（８３ｍｌ）中の３，４−ジクロロ−ニトロベンゼン（１０．００ｇ、５２．０８ミリモル）、およびトリエチルアミン（７．９９ｍｌ）、およびモルホリン（４．９９ｇ、５７．２９ミリモル）から、中間体５３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の液体（６．７０ｇ、５３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９０】
中間体１２１：３−クロロ−４−モルホリノアニリン：
中間体１２０（６．００ｇ、２４．７２ミリモル）のエタノール（６０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の溶液に、鉄（６．８９ｇ、１２３．６０ミリモル）および塩化アンモニウム（２．６４ｇ、４９．４４ミリモル）を加え、３時間還流した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し．有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を茶色の固体（５．５０ｇ）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３９１】
中間体１２２：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）モルホリン：
中間体１２１（５．５０ｇ、２５．８５ミリモル）、４８％臭化水素酸（６４ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（５．３５ｇ、７７．５７ミリモル）、水（７３ｍｌ）、および臭化銅（Ｉ）（５．５６ｇ、３８．７８ミリモル）から、中間体５１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の液体（５．２０ｇ、７２％）として得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
【０３９２】
中間体１２３：４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン：
中間体１２２（２．００ｇ、７．２３ミリモル）、酢酸カリウム（１．４１ｇ、１４．４６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０１ｇ、７．９５ミリモル）、ジオキサン（１５ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２９０ｇ、０．３６０ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を無色の液体（２．００ｇ、８９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０３９３】
中間体１２４：４−ブロモ−２−クロロ−１−イソプロポキシベンゼン：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（５．００ｇ、２４．１０ミリモル）、イソプロパノール（１．８５ｍｌ、２４．１０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（９．４８ｇ、３６．５１ミリモル）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．１０ｍｌ、３６．５１ミリモル）から、中間体４７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を無色の液体（５．６０ｇ、９３％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３９４】
中間体１２５：２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
中間体１２４（６．００ｇ、２４．０４ミリモル）、酢酸カリウム（４．７１ｇ、４８．０８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．７１ｇ、２６．４４ミリモル）ジオキサン（９５ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．９８０ｇ、１２．０２ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の液体（６．５０ｇ、９９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３９５】
中間体１２６：６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール：
２−アミノ−５−ブロモフェノール（１．００ｇ、５．３２ミリモル）に、酢酸（（０．００６ｍｌ）およびオルト酢酸トリエチル（１．７５ｍｌ、９．５８ミリモル）を加え、３０分間還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィー処理して、表題化合物をオレンジ色の固体（（０．７５６ｇ、６５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０３９６】
中間体１２７：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
中間体１２６（０．９００ｇ、４．２４ミリモル）、酢酸カリウム（０．８３３ｇ、８．４８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１８ｇ、４．６６ミリモル）ジオキサン（１０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７３ｇ、０．２１２ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオレンジ色の固体（０．９６５ｇ、８８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０３９７】
中間体１２８：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン：
６−ブロモイソインドリン−１−オン（１．００ｇ、４．７１ミリモル、調製に関しては、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０１０，  ２，  ３８０−３９０参照）、酢酸カリウム（１．６０ｇ、１６．５０ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３０ｇ、５．１８ミリモル）ジオキサン（１８ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１９０ｇ、０．２３５ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．８５０ｇ、３９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３９８】
中間体１２９：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン：
５−ブロモイソインドリン−１−オン（０．４００ｇ、１．８８ミリモル）、酢酸カリウム（０．６４５ｇ、６．５８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５２０ｇ、２．０７ミリモル）ジオキサン（７ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７６ｇ、０．０９４ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．４１０ｇ、８４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０３９９】
中間体１３０：１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン：
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（１．５０ｇ、６．９１ミリモル）、酢酸カリウム（１．３５ｇ、１３．８２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９２ｇ、７．６０ミリモル）ジオキサン（３０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２８２ｇ、０．３４５ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を無色の液体（１．５０ｇ、８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０４００】
中間体１３１：３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
中間体１２３（１．８７ｇ、５．７４ミリモル）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．８３ミリモル）、ＤＭＦ（６．４ｍｌ）、エタノール（２．１ｍｌ）、水（１．４ｍｌ）、炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１１．４９ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２０ｇ、０．１９０ミリモル）から、中間体１３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、マイクロ波オーブン（マイクロ波出力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）中、１時間で、表題化合物を淡茶色の固体（０．２５０ｇ、２０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４０１】
中間体１３２：Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド：
Ｎ−（３−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（１．００ｇ、３．９９ミリモル）、酢酸カリウム（０．７８ｇ、７．９８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１１ｇ、４．３９ミリモル）ジオキサン（１０ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１６２ｇ、０．１９９ミリモル）から、中間体１２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．００ｇ、８４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０４０２】
中間体１３３：２−エチル−５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２０（１．００ｇ、３．６８ミリモル）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．８２０ｇ、５．９０ミリモル）、ジオキサン（６ｍｌ）、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１１．０４ミリモル）、水（１．０ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５５ｇ、０．２２０ミリモル）から、中間体２１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．５００ｇ、４７％）として得た。質量：２８７．３（Ｍ＋＋１）。
【０４０３】
中間体１３４：２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１３３（０．５００ｇ、１．７４ミリモル）、四塩化炭素（１３ｍｌ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３０９ｇ、１．７４ミリモル）、およびアゾビスイソブチロニトリル（３０ｍｇ）から、中間体２２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．５１０ｇ、７８％）として得、これをそのまま、次のステップのために使用した。
【０４０４】
中間体１３５：５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１３４（０．５００ｇ、１．３６ミリモル）、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）、およびｎ−ブタノール（１ｍｌ）から、中間体２３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．２１０ｇ、５０％）として得た。質量：３０２．８（Ｍ＋）。
【０４０５】
中間体１３６：５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体８９（２．８０ｇ、９．８９ミリモル）、３−フルオロフェニルボロン酸（２．２０ｇ、１５．８２ミリモル）、ジオキサン（１８ｍｌ）、炭酸カリウム（４．１０ｇ、２９．６７ミリモル）、水（２．６ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８５ｇ、０．５９３ミリモル）から、中間体２１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（２．６０ｇ、６９％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４０６】
中間体１３７：２−（１−ブロモプロピル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１３６（２．６０ｇ、９．２１ミリモル）、四塩化炭素（２５ｍｌ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６４ｇ、９．２１ミリモル）、およびアゾビスイソブチロニトリル（０．２４７ｇ）から、中間体２２に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（２．９５ｇ、８９％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４０７】
中間体１３８：２−フルオロ−９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−アミン：
２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．５０ｇ、３．２６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（０．５ｍｌ）を、次いで、塩化トリチル（１．００ｇ、３．９１ミリモル）を加えた。室温で１２時間撹拌し、反応物を水でクエンチし、形成した沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．２０ｇ、９３％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４０８】
中間体１３９：Ｎ，Ｎ−ジｂｏｃ−２−フルオロ−９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−アミン：
０℃に冷却された中間体１３８（１．１０ｇ、２．７８ミリモル）のＴＨＦ（１１ｍｌ）中の溶液に、ｂｏｃ−無水物（１．４０ｍｌ、６．１２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０３４ｇ、０．２７８ミリモル）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．６０ｇ、９７％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４０９】
中間体１４０：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート：
中間体１３９（１．５０ｇ、２．５１ミリモル）のメタノール（６ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５１ミリモル）を加え、９０℃に２時間加熱した。反応物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィー処理して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．２５５ｇｇ、２０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，９Ｈ），７．１９（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４１０】
中間体１４１：（Ｓ）／（Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチルメタンスルホネート：
冷却されている中間体２３ａ（０．８００ｇ、２．６３ミリモル）のジクロロメタン（１６ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍｌ、７．９１ミリモル）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４００ｍｌ、５．２７ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の固体（１．００ｇ、１００％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４１１】
中間体１４２：（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−アジドエチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１４１（０．９００ｇ、２．３６ミリモル）のＤＭＦ（１８ｍｌ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（０．３０６ｇ、４．７２ミリモル）を加え、６０℃に加熱した。２時間後に、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルでカラムクロマトグラフィー処理して、表題化合物を茶色の液体（０．６５０ｇ、８４％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４１２】
中間体１４３：（Ｓ）／（Ｒ）−２２−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１４２（０．６００ｇ、１．８２ミリモル）のＴＨＦ（２．４ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４５５ｇ、１．７３ミリモル）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンでカラムクロマトグラフィー処理して、表題化合物をとして得た茶色の液体（０．３００ｇ、５５％）これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４１３】
中間体１４４：２−メトキシ−６−メチルベンズアルデヒドオキシム：
トリエチルアミン（１３２ｍｌ）中の２−メトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（１１．０ｇ、７３．２５ミリモル）に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．１０ｇ、６９．４９ミリモル）を加え、８０℃に加熱した。３時間後に、反応物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（７．５０ｇ、６２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０４１４】
中間体１４５：２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル：
ジクロロメタン（５５ｍｌ）中の中間体１４４（７．５０ｇ、４５．４１ミリモル）に、Ｎ，Ｎ’−ジカルボニルジイミダゾール（８．０９ｇ、４９．９５ミリモル）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の固体（５．０ｇ、７５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０４１５】
中間体１４６：１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−フェニルエタノン：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１４５（５．０ｇ、３４．０３ミリモル）に、ベンジルマグネシウムクロリド（３４ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、６８．０２ミリモル）を０℃で３０分にわたって加え、１５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）を加え、再び４時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルでカラムクロマトグラフィー処理して、表題化合物を茶色の液体（３．７ｇ、４５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３０−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０４１６】
中間体１４７：１−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−フェニルエタノン：
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の中間体１４６（２．０ｇ、８．３１ミリモル）に−７８℃で、三臭化ホウ素（２．８４ｍｌ、ジクロロメタン中１Ｍ、１６．６４ミリモル）を徐々に加え、４時間維持した。−７８℃で、２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）を使用して、反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルでカラムクロマトグラフィー処理して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．２０ｇ、６４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１１．１８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０４１７】
中間体１４８：２−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−５−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の中間体１４７（０．４００ｇ、１．７６ミリモル）に、Ｒ（＋）−ベンジルオキシプロピオン酸（０．３８２ｇ、２．１２ミリモル）およびＨＡＴＵ（２．０１ｇ、５．３０ミリモル）を、続いて、トリエチルアミン（２．６ｍｌ、１９．０８ミリモル）を加えた。室温での２０時間後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルでカラムクロマトグラフィー処理して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０８０ｇ、１２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１３（ｍ，１２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１８】
中間体１４９：２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の中間体１４８（０．１４０ｇ、０．３７７ミリモル）に−７８℃で、三臭化ホウ素（０．１２ｍｌ、ジクロロメタン中１Ｍ、０．７５５ミリモル）を徐々に加え、４時間維持した。−７８℃で、２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）を使用して反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルでカラムクロマトグラフィー処理して、表題化合物を淡黄色の液体（０．１００ｇ、９５％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４１９】
中間体１５０：３−ブロモ−５−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２８（３．９０ｇ、１１．１４ミリモル）、ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）、およびｎ−ブタノール（３．０ｍｌ）から、中間体２３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（１．９０ｇ、６１％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４２０】
中間体１５１：２−アセチル−３−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１５０（１．００ｇ、３．４８ミリモル）、ＤＭＳＯ（０．９８ｍｌ、１３．９２ミリモル）、ジクロロメタン（１０４ｍｌ）、塩化オキサリル（０．５９ｍｌ、６．９６ミリモル）、およびトリエチルアミン（２ｍｌ）から、中間体２４に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（０．８０ｇ、８０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０４２１】
中間体１５２：２−アセチル−５−フルオロ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１５１（０．５００ｇ、１．７５ミリモル）、２−メチルフェニルボロン酸（０．３８２ｇ、２．８０ミリモル）、ジオキサン（１１ｍｌ）、酢酸カリウム（０．５７３ｇ、３．３３ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６２ｇ、０．１４０ミリモル）から、中間体２１に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．１６５ｇ、３２％）として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０４２２】
中間体１５３：（Ｒ）／（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１５２（０．１５５ｇ、０．５２３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、窒素下でパージしながら、ギ酸：トリエチルアミン  ５：２共沸物（０．５ｍｌ）を加え、続いて、［（Ｓ，Ｓ）ｔｅｔｈＴｓＤｐｅｎＲｕＣｌ］（１ｍｇ）を加えた。連続的な窒素パージ下で、反応混合物を８０℃で１．５時間にわたって加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０９０ｇ、６６％）として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【実施例】
【０４２３】
実施例１
２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン：アデニン（０．０３０ｇ、０．２２２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．０６１ｇ、０．４４４ミリモル）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体１０（０．１２０ｇ、０．３３３ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をとして得たオフホワイト色の固体（０．０２８ｇ、３０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０４２４】
実施例２
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．０６０ｇ、０．２２０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４４０ミリモル）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体９（０．１２０ｇ、０．３３０ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固体（０．０３５ｇ、２８％）として得た。融点：１４５−１４８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．６６（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２５】
実施例３
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．１００ｇ、０．３６７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７３４ミリモル）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体１７（０．１７３ｇ、０．５５０ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡茶色の固体（０．０１１ｇ、５％）として得た。融点：１５６〜１５９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．７１（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２６】
実施例４
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５０ｇ、０．５７８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．１５９ｇ、１．１５ミリモル）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体１７（０．５６４ｇ、１．７８ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡茶色の固体（０．２００ｇ、６５％）として得、これをそのまま、次のステップで使用する。
【０４２７】
実施例５
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：実施例４（０．２００ｇ、０．３７７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に０℃で、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２ｍｌ）を加え、室温に加温し、１２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を淡茶色の固体（０．０３０ｇ、１５％）として得た。融点：１３６〜１３８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。
【０４２８】
実施例６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：１３（０．１２０ｇ、０．４４０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．１２１ｇ、０．８８１ミリモル）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体２２（０．２１７ｇ、０．６６１ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１２０ｇ、４８％）として得た。融点：２２８〜２３０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．６５（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２９】
実施例７および８
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンおよび（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
メタノール：ＣＯ２（３０：７０）を流速３．０ｍｌ／分で移動相として用い、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）で分取ＳＦＣ条件により、２種の鏡像異性的に純粋な異性体を実施例６から分離した（０．３００ｇ）。
実施例７：オフホワイト色の固体（０．１４５ｇ）。鏡像体過剰率９８．１６％。保持時間：２．０６分。［α］２５Ｄ  １７７．４７（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。融点：２１７〜２２０℃。質量：５７１．２（Ｍ＋）。
実施例８：オフホワイト色の固体（０．１３６ｇ）。鏡像体過剰率１００％。保持時間：２．７３分。［α］２５Ｄ  −１７３．５６（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。融点：２１８〜２２１℃。質量：５７１．８（Ｍ＋）。
【０４３０】
実施例９
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１００ｇ、０．１８３ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の溶液に、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．０９９ｇ、０．２７５ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５４９ミリモル）を加え、系を３０分間脱気する。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０３６ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、３０分間脱気し、マイクロ波照射下（マイクロ波出力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）で１時間維持した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体（０．０３３ｇ、収率３３％）として得た。融点：１５６〜１５９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３１】
実施例９ａおよび９ｂ
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンおよび（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
メタノール：ＣＯ２（３０：７０）を流速３．０ｍｌ／分で移動相として用い、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）で分取ＳＦＣ条件により、２種の鏡像異性的に純粋な異性体を実施例９から分離した（０．３００ｇ）。
実施例９ａ：茶色の固体（０．０９７ｇ）。鏡像体過剰率９８．１２％。保持時間：４．５４分。［α］２５Ｄ  １６１．３０（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。融点：１９０〜１９２℃。質量：５４９．８（Ｍ＋）。
実施例９ｂ：茶色の固体（０．０９８ｇ）。鏡像体過剰率９６．１％。保持時間：５．９２分。［α］２５Ｄ  −２０９．９０（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。融点：１９３〜１９５℃。質量：５４９．２（Ｍ＋）。
【０４３２】
実施例１０
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１００ｇ、０．１８３ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸（０．０５８ｇ、０．２７５ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５４９ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０３６ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０１６ｇ、１８％）として得た。融点：１６５〜１６８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３３】
実施例１１
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：アデニン（０．１１６ｇ、０．８６４ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１４０ｇ、１．０８ミリモル）、および中間体２２（０．１５０ｇ、０．４３２ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡緑色の固体（０．０４７ｇ、２６％）として得た。融点：２２２〜２２４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，６Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３４】
実施例１２
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．１５０ｇ、０．５２２ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１５２ｇ、１．１０ミリモル）、および中間体３１（０．２７２ｇ、０．０．７４４ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０８５ｇ、３８％）として得た。融点：２１８〜２２１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．６７（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４３５】
実施例１３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．１５０ｇ、０．５２２ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１５２ｇ、１．１０ミリモル）、および中間体３３（０．２９１ｇ、０．８３８ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０６０ｇ、２５％）として得た。融点：２２６〜２２９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．６４（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４３６】
実施例１４
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１００ｇ、０．１８３ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ベンゾフラン−２−ボロン酸（０．０４５ｇ、０．２７５ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５４９ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６２ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０２６ｇ、２６％）として得た。融点：２３８〜２４１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３７】
実施例１５
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３６（０．２０ｇ、０．６６３ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３２ミリモル）および６−クロロプリン（０．１０２ｇ、０．６６３ミリモル）を加え、４８時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体（０．０８０ｇ、収率３０％）として得た。融点：１９５〜１９８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２１−６．９４（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４３８】
実施例１６
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７７ｇ、０．５７６ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０９９ｇ、０．７２０ミリモル）、および中間体２２（０．１００ｇ、０．２８８ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３０ｇ、２５％）として得た。融点：２６７〜２６９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３９】
実施例１６ａおよび１６ｂ
（＋）−２２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンおよび（−）−２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
メタノール：ＣＯ２（３０：７０）を流速３．０ｍｌ／分で移動相として用い、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）で分取ＳＦＣ条件により、２種の鏡像異性的に純粋な異性体を実施例１６から分離した（０．３００ｇ）。
実施例１６ａ：オフホワイト色の固体（０．１４５ｇ）。鏡像体過剰率９８．０７％。保持時間：２．４９分。［α］２５Ｄ  ９０．５２（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。融点：１９７〜２００℃。質量：４１９．８（Ｍ＋）。
実施例１６ｂ：オフホワイト色の固体（０．１５０ｇ）。鏡像体過剰率９８．８％。保持時間：３．５６分。［α］２５Ｄ  −７３．０３（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。融点：１９８〜２０１℃。質量：４１９．８（Ｍ＋）。
【０４４０】
実施例１７
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３９（０．０８１ｇ、０．２７３ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０７５ｇ、０．５４６ミリモル）、および中間体２２（０．１００ｇ、０．０．２７３ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０４２ｇ、２７％）として得た。融点：２３０〜２３３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４１】
実施例１８
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２９（０．１００ｇ、０．１８８ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸（０．０９８ｇ、０．２８２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５９ｇ、０．５６５ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０３７ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０２０ｇ、２０％）として得た。融点：１８１〜１８４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４４２】
実施例１９
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１００ｇ、０．１８３ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）、中間体４１（０．０７０ｇ、０．２７６ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．３６６ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０３６ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０２２ｇ、２２％）として得た。融点：２３４〜２３７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．５８（五重線，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０４４３】
実施例２０
２−（１−（４−アミノ−３−（３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１００ｇ、０．１８３ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）、中間体４６（０．１４０ｇ、０．２７６ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．３６６ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０３６ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０２６ｇ、１３％）として得た。融点：２４９〜２５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４４４】
実施例２１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１００ｇ、０．１８３ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）、中間体４８（０．１５０ｇ、０．２７６ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．３６６ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０３６ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３０ｇ、１３％）として得た。融点：２８０〜２８３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４５】
実施例２２
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体５２（０．１６７ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５４９ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５４ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０１８ｇ、９％）として得た。融点：１５４〜１５７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４６】
実施例２３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２５０ｇ、０．４５７ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）、中間体５６（０．１９２ｇ、０．６８６ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０９７ｇ、０．９１５ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７４ｇ、０．０９１ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０６５ｇ、２５％）として得た。融点：２２４〜２２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４４７】
実施例２４
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２５０ｇ、０．４５７ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）、中間体６０（０．１８２ｇ、０．６８６ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０９７ｇ、０．９１５ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７４ｇ、０．０９１ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０７０ｇ、２８％）として得た。融点：２５２〜２５４℃。１Ｈ−ＮＭＲ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４８】
実施例２５
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体６１（０．１２７ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５４９ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５４ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０５５ｇ、３３％）として得た。融点：２７０〜２７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．８６（ｍ，５Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４９】
実施例２６
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２５０ｇ、０．４５７ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．２４６ｇ、０．６８６ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０９７ｇ、０．９１５ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７４ｇ、０．０９１ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０３２ｇ、１３％）として得た。融点：２３６〜２３８℃。１Ｈ−ＮＭＲ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５０】
実施例２７
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．３００ｇ、０．５４９ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、中間体６３（０．２６０ｇ、０．６０４ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．０９ミリモル）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２７ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０８０ｇ、２０％）として得た。融点：２４６〜２４９℃。１Ｈ−ＮＭＲ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５１】
実施例２８
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０８０ｇ、０．４９ミリモル、調製に関しては、Ｊ．Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５６，  ７８４−７９０参照）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、炭酸セシウム（０．３１９ｇ、０．５４６ミリモル）、および中間体２２（０．１７９ｇ、０．０．４９０ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０４０ｇ、１８％）として得た。融点：２００〜２０２℃。１Ｈ−ＮＭＲ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５２】
実施例２９
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６１ｇ、０．４５５ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、炭酸セシウム（０．１４８ｇ、０．４５５ミリモル）、および中間体３３（０．１００ｇ、０．０．３０３ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡緑色の固体（０．０３０ｇ、２５％）として得た。融点：２２３〜２２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５３】
実施例３０
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５８ｇ、０．４３２ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、炭酸セシウム（０．１４０ｇ、０．４３２ミリモル）、および中間体３１（０．１００ｇ、０．０．２８８ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡緑色の固体（０．０４０ｇ、３４％）として得た。融点：２４２〜２４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５４】
実施例３１
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３９（０．０８１ｇ、０．２７３ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０７５ｇ、０．５４６ミリモル）、および中間体３１（０．１００ｇ、０．０．２７３ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０５３ｇ、３３％）として得た。融点：２３３〜２３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５５】
実施例３２
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３９（０．０９０ｇ、０．３０３ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０８４ｇ、０．６０７ミリモル）、および中間体３３（０．１００ｇ、０．０．３０３ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０２１ｇ、３３％）として得た。融点：２４７〜２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５６】
実施例３３
２−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４３ｇ、０．２８８ミリモル、調製に関しては、Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９５６，  ２１，  １２４０−１２５６参照）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０７９ｇ、０．５７６ミリモル）、および中間体２２（０．１００ｇ、０．０．２８８ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０２５ｇ、２１％）として得た。融点：２４０〜２４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．８４（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５７】
実施例３４
２−（１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体６６（０．０４８ｇ、０．２８８ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０７９ｇ、０．５７６ミリモル）、および中間体２２（０．１００ｇ、０．０．２８８ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０３８ｇ、３０％）として得た。融点：１９６〜１９８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．７８（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５８】
実施例３５
２−（１−（４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７９ｇ、０．４３２ミリモル、調製に関しては、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，  １２４，  １２１１８参照）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１１９ｇ、０．８６４ミリモル）、および中間体２２（０．１５０ｇ、０．０．４３２ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０３５ｇ、１８％）として得た。融点：２１２〜２１４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５９】
実施例３６
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体６７（０．２９４ｇ、１．１０ミリモル）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、炭酸セシウム（０．３５８ｇ、１．１０ミリモル）、および中間体２２（０．３００ｇ、０．０．８６４ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０７０ｇ、１５％）として得た。融点：２４８〜２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６０】
実施例３７
２−（１−（４−アミノ−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体７０（０．１１４ｇ、０．５１８ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１１９ｇ、０．８６４ミリモル）、および中間体２２（０．１５０ｇ、０．０．４３２ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の固体（０．０４０ｇ、１８％）として得た。融点：１７１〜１７３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６１】
実施例３８
２−（１−（４−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体７３（０．０９２ｇ、０．５１８ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸セシウム（０．１１９ｇ、０．４３２ミリモル）、および中間体２２（０．１５０ｇ、０．０．４３２ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３２ｇ、１４％）として得た。融点：１６９〜１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６２】
実施例３９
２−（１−（４−アミノ−３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体７６（０．０６３ｇ、０．２８８ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、水酸化セシウム（０．０４８ｇ、０．２８８ミリモル）、および中間体２２（０．１００ｇ、０．０．２８８ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０１４ｇ、１０％）として得た。融点：１６０〜１６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，６Ｈ）。
【０４６３】
実施例４０
２−（１−（４−アミノ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１００ｇ、０．１８３ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０７２ｇ、０．２７４ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．３６６ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２９ｇ、０．０３６ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０２８ｇ、２８％）として得た。融点：１９６〜１９９℃。１Ｈ−ＮＭＲ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（五重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６４】
実施例４１
２−（１−（４−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７８ｇ、０．４３２ミリモル、調製に関しては、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，  ２７，  ７７５−７８３参照）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸セシウム（０．１４０ｇ、０．４３２ミリモル）、および中間体２２（０．１００ｇ、０．２２８ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３０ｇ、２２％）として得た。融点：１０２〜１０５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６５】
実施例４２
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート：イソプロパノール（４ｍｌ）中の実施例６（０．１００ｇ、０．１７４ミリモル）に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３７ｇ、０．１９２ミリモル）を加え、１時間還流した。反応混合物を濃縮し、石油エーテルと共蒸留し、乾燥させた。残渣に水（３ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１０２ｇ、７８％）として得た。融点：１５３〜１５６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６６】
実施例４３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホンネート
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート：実施例９（０．１０ｇ、０．２００ミリモル）、イソプロパノール（４ｍｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０４２ｇ、０．２２０ミリモル）から、実施例４３に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１２０ｇ、８４％）として得た。融点：１７２〜１７５℃。δ  １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．８８（ｍ，７Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６７】
実施例４４
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体８１（０．２５２ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０３５ｇ、１３％）として得た。融点：２１１〜２１４℃。δ  １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．９１（五重線，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６８】
実施例４５
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．１２２ｇ、０．５５０ミリモル、調製に関しては、Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ８４２１−８４３９参照）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０４３ｇ、１９％）として得た。融点：２４７〜２４９℃。質量：５９８．０（Ｍ＋）
【０４６９】
実施例４６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体８３（０．１６２ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０４０ｇ、１８％）として得た。融点：２３５〜２３７℃。質量：５８６．２．０（Ｍ＋＋１）。
【０４７０】
実施例４７
２−（１−（４−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体７９（０．２１１ｇ、１．０３ミリモル）、ＤＭＦ（４ｍｌ）、炭酸セシウム（０．２８１ｇ、０．８６４ミリモル）、および中間体２２（０．３００ｇ、０．０．８６４ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の固体（０．０４０ｇ、１０％）として得た。融点：２０３〜２０５℃。質量：４８９．１（Ｍ＋＋１）。
【０４７１】
実施例４８
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、４−イソブチルアミドフェニルボロン酸（０．１１４ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０４７ｇ、２２％）として得た。融点：１５４〜１５７℃。質量：５８１．１（Ｍ＋＋１）。
【０４７２】
実施例４９
２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、４−イソブチルフェニルボロン酸（０．０９８ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０６１ｇ、３０％）として得た。融点：２２１〜２２３℃。質量：５５２．３（Ｍ＋＋１）。
【０４７３】
実施例５０
２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体８４（０．０６０ｇ、０．２１１ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５９ｇ、０．４２３ミリモル）、および中間体２２（０．１１６ｇ、０．３１７ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０３８ｇ、３１％）として得た。融点：１８５〜１８８℃。質量：５６８．０（Ｍ＋＋１）。
【０４７４】
実施例５１
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニルボロン酸（０．１１３ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３５ｇ、１７％）として得た。融点：２２８〜２３０℃。質量：５７９．１（Ｍ＋＋１）。
【０４７５】
実施例５２
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸（０．１１８ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０７７ｇ、０．７３２ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０６０ｇ、２８％）として得た。融点：１７５〜１７８℃。質量：５８９．１（Ｍ＋＋１）。
【０４７６】
実施例５３
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、３−フルオロ−４−（イソプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（０．１２３ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０７７ｇ、０．７３２ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０６３ｇ、２９％）として得た。融点：２５４〜２５７℃。質量：５９９．１（Ｍ＋＋１）。
【０４７７】
実施例５４
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニルボロン酸（０．０９７ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０６８ｇ、４１％）として得た。融点：１９９〜２０１℃。質量：６０９．０（Ｍ＋）。
【０４７８】
実施例５５
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルボロン酸（０．０９４ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０５５ｇ、３３％）として得た。融点：２５２〜２５５℃。質量：６０３．０（Ｍ＋＋１）。
【０４７９】
実施例５６
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニルボロン酸（０．１００ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０７５ｇ、４４％）として得た。融点：２１１〜２１４℃。質量：６１６．９（Ｍ＋）。
【０４８０】
実施例５７
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニルボロン酸（０．０９９ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０４３ｇ、２６％）として得た。融点：２２５〜２２８℃。質量：６１４．８（Ｍ＋）。
【０４８１】
実施例５８
２−（１−（４−アミノ−３−（２−イソプロポキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（２−イソプロポキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体８５（０．１４６ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０２５ｇ、１２％）として得た。融点：２３０〜２３２℃。質量：５５６．０（Ｍ＋＋１）。
【０４８２】
実施例５９
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体８６（０．０８０ｇ、０．２５４ミリモル）、中間体２３ｂ（０．０７７ｇ、０．２５４ミリモル）、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（０．１３４ｇ、０．３８１ミリモル）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７ｍｌ、０．３８１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０１５ｇ、１０％）として得た。融点：２４２〜２４５℃。鏡像異性体過剰率：９６．２１％。質量：５９９．１（Ｍ＋＋１）。
【０４８３】
実施例６０
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−スルファモイルフェニルボロン酸（０．０８３ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０６０ｇ、３８％）として得た。融点：２３２〜２３５℃。質量：５７５．３（Ｍ＋＋１）。
【０４８４】
実施例６１
メチル４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、５−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イルボロン酸（０．０７６ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０７０ｇ、４６％）として得た。融点：２２７〜２３０℃。質量：５６０．２（Ｍ＋＋１）。
【０４８５】
実施例６２
２−（１−（４−アミノ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、５−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（０．０９２ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０４５ｇ、３２％）として得た。融点：２２３〜２２６℃。質量：５１６．１（Ｍ＋＋１）。
【０４８６】
実施例６３
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（０．１００ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３０ｇ、２０％）として得た。融点：３０３〜３０６℃。質量：５３６．４（Ｍ＋＋１）。
【０４８７】
実施例６４
メチル４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸塩
メチル４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸塩：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．１０９ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０１７ｇ、８％）として得た。融点：２５８〜２６０℃。質量：５７２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４８８】
実施例６５
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体９３（０．１９０ｇ、０．６３９ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３２ミリモル）および６−クロロプリン（０．０７９ｇ、０．５１１ミリモル）を加え、４８時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体（０．０３０ｇ、収率１４０％）として得た。融点：２１０〜２１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８９】
実施例６６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液に、プロパルギルアルコール（０．０２５ｍｌ、０．４３７ミリモル）を加え、窒素で１０分間脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０３６ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０（０．０４２ｇ、０．０３６ミリモル）、およびジイソプロピルアミン（０．２３ｍｌ、１．８２ミリモル）を加え、再び１０分間脱気し、還流加熱した。４時間後に、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、表題化合物を茶色の固体（０．０５０ｇ、収率２９％）として得た。融点：２２０〜２２２℃。質量：４７４．３（Ｍ＋＋１）。
【０４９０】
実施例６７
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン４−メチルベンゼンスルホネート：イソプロパノール（４ｍｌ）中の実施例７（０．１００ｇ、０．１７４ミリモル）に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３７ｇ、０．１９２ミリモル）を加え、１時間還流した。反応混合物を濃縮し、石油エーテルと共に共蒸留し、乾燥させた。残渣に水（３ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１１０ｇ、８２％）として得た。融点：１５２〜１５５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８７（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４９１】
実施例６８
（＋）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（＋）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（０．２３５ｇ、０．４９４ミリモル）、中間体２３ｂ（０．１５０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１９４ｇ、０．７４１ミリモル）、ＴＨＦ（８ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５ｍｌ、０．７４９ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用し、続いて、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）で中間体を分解することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０９０ｇ、４３％）として得た。融点：１９４〜１９７℃。鏡像異性体過剰率：９９．６２％。［α］２５Ｄ  １４２．００（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。質量：４２０．１（Ｍ＋＋１）。
【０４９２】
実施例６９
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（０．２３５ｇ、０．４９４ミリモル）、中間体２３（０．１５０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１９４ｇ、０．７４１ミリモル）、ＴＨＦ（８ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５ｍｌ、０．７４９ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用し、続いて、トリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ）およびジクロロメタン（８ｍｌ）で中間体を分解することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０８１ｇ、３９％）として得た。融点：２４７〜２４９℃。質量：４２０．１（Ｍ＋＋１）。
【０４９３】
実施例７０
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体８６（０．１００ｇ、０．３２９ミリモル）、中間体２３ａ（０．１００ｇ、０．３２９ミリモル）、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（０．１７４ｇ、０．４９４ミリモル）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１ｍｌ、０．４９４ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０２２ｇ、１１％）として得た。融点：２４３〜２４６℃。鏡像異性体過剰率：８５．４％。質量：５９９．４（Ｍ＋＋１）。
【０４９４】
実施例７１
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルボロン酸（０．０７４ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０７０ｇ、４６％）として得た。融点：２３２〜２３５℃。質量：５５４．０（Ｍ＋＋１）。
【０４９５】
実施例７２
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−（メトキシメチル）フェニルボロン酸（０．０６８ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０６２ｇ、４２％）として得た。融点：２０４〜２０７℃。質量：５４０．３（Ｍ＋＋１）。
【０４９６】
実施例７３
２−（１−（４−アミノ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸（０．０６６ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０５２ｇ、３６％）として得た。融点：３１７〜３２０℃。質量：５３６．３（Ｍ＋＋１）。
【０４９７】
実施例７４
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フラン−２−イル）メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フラン−２−イル）メチルカルバメート：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フラン−２−イルボロン酸（０．０９９ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．１００ｇ、６３％）として得た。融点：１６３〜１６６℃。質量：６１５．７（Ｍ＋＋１）。
【０４９８】
実施例７５
２−（１−（４−アミノ−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（０．０９８ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０５０ｇ、３９％）として得た。融点：２５２〜２５５℃。質量：５３１．３（Ｍ＋＋１）。
【０４９９】
実施例７６
２−（１−（４−アミノ−３−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（０．１２７ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０４７ｇ、２９％）として得た。融点：１９３〜１９６℃。質量：６０１．６（Ｍ＋＋１）。
【０５００】
実施例７７
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニルボロン酸（０．０９１ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０７１ｇ、４４％）として得た。融点：２０２〜２０５℃。質量：５９５．６（Ｍ＋＋１）。
【０５０１】
実施例７８
（−）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（−）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（０．２３５ｇ、０．４９４ミリモル）、中間体２３ａ（０．１５０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１９４ｇ、０．７４１ミリモル）、ＴＨＦ（８ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５ｍｌ、０．７４９ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用し、続いて、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）およびジクロロメタン（６ｍｌ）で中間体を分解することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０７５ｇ、３６％）として得た。融点：２０５〜２０８℃。鏡像異性体過剰率：１００％。［α］２５Ｄ  −１８０．４７（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。質量：４２０．５（Ｍ＋＋１）。
【０５０２】
実施例７９
２−（１−（４−アミノ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、１，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．１１２ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３９ｇ、２６％）として得た。融点：２２０〜２２４℃。質量：５６４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５０３】
実施例８０
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、２，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（０．１１２ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０６０ｇ、４０％）として得た。融点：２３２〜２３５℃。質量：５６３．８（Ｍ＋）。
【０５０４】
実施例８１
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）イソブチルアミド
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）イソブチルアミド：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体９５（０．１２５ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０６１ｇ、３７％）として得た。融点：２４９〜２５２℃。質量：５９８．８（Ｍ＋）。
【０５０５】
実施例８２
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体９７（０．１１４ｇ、０．４１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３０ｇ、１９％）として得た。融点：２２０〜２２３℃。質量：５７１．１９８．８（Ｍ＋＋１）。
【０５０６】
実施例８３
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体９９（０．２００ｇ、０．６３０ミリモル）、中間体２３（０．２２９ｇ、０．７５６ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２８８ｇ、０．８１９ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍｌ、０．９４５ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（０．０５０ｇ、１３％）として得た。融点：１２２〜１２４℃。質量：６００．２（Ｍ＋＋１）。
【０５０７】
実施例８４
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１０１（０．１５０ｇ、０．２６７ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体１２（０．１１０ｇ、０．４０１ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．５３５ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３８ｇ、２５％）として得た。融点：１９３〜１９６℃。質量：５８６．３（Ｍ＋＋１）。
【０５０８】
実施例８５
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１０４（０．１５０ｇ、０．４０２ミリモル）、中間体２３（０．１４６ｇ、０．４８３ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．１８４ｇ、０．５２３ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１２ｍｌ、０．６０４ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１２０ｇ、４６％）として得た。融点：１１６〜１１９℃。質量：６４１．８（Ｍ＋＋１）。
【０５０９】
実施例８６
Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（１−（５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド
Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（１−（５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド：中間体１０５（０．１５０ｇ、０．２４３ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体９５（０．１１１ｇ、０．３６５ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８７ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４０ｇ、０．０４８ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３０ｇ、１８％）として得た。融点：１６５〜１６７℃。質量：６６９．２（Ｍ＋＋１）。
【０５１０】
実施例８７
Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド
Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）イソブチルアミド：中間体１０６（０．１５０ｇ、０．２４３ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体９５（０．１１１ｇ、０．３６５ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８７ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４０ｇ、０．０４８ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０５０ｇ、３１％）として得た。融点：１６８〜１７０℃。質量：６６９．２（Ｍ＋＋１）。
【０５１１】
実施例８８
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンスルフェート
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンスルフェート：実施例６ａ（０．１５０ｇ、０．２６２ミリモル）、イソプロパノール（６ｍｌ）、硫酸（０．０２８ｇ、０．２８８ミリモル）から、実施例６７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１２０ｇ、６８％）として得た。融点：２０５〜２０７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５１２】
実施例８９
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンベンゼンスルホネート
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンベンゼンスルホネート：実施例６ａ（０．１５０ｇ、０．２６２ミリモル）、イソプロパノール（６ｍｌ）、ベンゼンスルホン酸（０．０４５ｇ、０．２８８ミリモル）から、実施例６７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１２０ｇ、６２％）として得た。融点：１７２〜１７４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５１３】
実施例９０
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンカンファスルホネート
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンカンファスルホネート：実施例６ａ（０．１５０ｇ、０．２６２ミリモル）、イソプロパノール（６ｍｌ）、カンファスルホン酸（０．０６６ｇ、０．２８８ミリモル）から、実施例６７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１２０ｇ、５７％）として得た。融点：１９０〜１９３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），），３．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０５１４】
実施例９１
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１０７（０．４００ｇ、０．７０８ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、１−ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸（０．２２０ｇ、１．０６ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．２２０ｇ、２．１２ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１５ｇ、０．１４１ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．１２０ｇ、３０％）として得た。融点：１３５〜１３８℃。質量：５５２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５１５】
実施例９２
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１０８（０．１５０ｇ、０．２８５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体６１（０．１３０ｇ、０．４２７ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．５７０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４６ｇ、０．０５７ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０４５ｇ、２７％）として得た。融点：２５６〜２５８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１６】
実施例９３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３４（０．１５０ｇ、０．２７５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体６１（０．１２７ｇ、０．４１２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５０ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０４０ｇ、２４％）として得た。融点：２４０〜２４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１７】
実施例９４
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．１９９ｇ、０．６９２ミリモル）、中間体１１３（０．１７５ｇ、０．５７７ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３０５ｇ、０．８６５ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１７ｍｌ、０．８６５ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０３３ｇ、１０％）として得た。融点：１９２〜１９４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．６５（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、６８．２％で、先に溶離される異性体（保持時間＝１０．４３分）が濃縮した。
【０５１８】
実施例９５
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．２７７ｇ、０．７９１ミリモル）、中間体１１４（０．２００ｇ、０．６５９ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３４８ｇ、０．９８９ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍｌ、０．９８９ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０７１ｇ、１８％）として得た。融点：２０９〜２１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．６６（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、６６％で、後に溶離される異性体（保持時間＝１５．９６分）が濃縮した。
【０５１９】
実施例９６
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３９（０．２０４ｇ、０．６９２ミリモル）、中間体１１３（０．１７５ｇ、０．５７７ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３０５ｇ、０．８６５ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１７ｍｌ、０．８６５ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色（０．０１８ｇ、５％）として得た。融点：２４６〜２４８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、３８．４％で、先に溶離される異性体（保持時間＝１０．３４分）が濃縮した。
【０５２０】
実施例９７
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３９（０．２３３ｇ、０．７９１ミリモル）、中間体１１４（０．２００ｇ、０．６５９ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３４８ｇ、０．９８９ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍｌ、０．９８９ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（０．０４５ｇ、１２％）として得た。融点：２４２〜２４４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、４６．８％で、後に溶離される異性体（保持時間＝１８．３６分）が濃縮した。
【０５２１】
実施例９８
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１１７（０．１５０ｇ、０．４３８ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０７３ｇ、０．５２５ミリモル）、および中間体２２（０．２２４ｇ、０．６１３ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０８５ｇ、３１％）として得た。融点：２０８〜２１０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２２】
実施例９９
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１１８（０．１５０ｇ、０．４５６ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０７５ｇ、０．５４０ミリモル）、および中間体２２（０．２３７ｇ、０．６３０ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０７５ｇ、２７％）として得た。融点：２３８〜２４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２３】
実施例１００
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．２１２ｇ、０．７３８ミリモル）、中間体１１５（０．１７５ｇ、０．６１５ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３２５ｇ、０．９２３ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍｌ、０．９２３ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０５０ｇ、１４％）として得た。融点：２０５〜２０８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９  ９ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．６５（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、８１％で、先に溶離される異性体（保持時間＝１０．１２分）が濃縮した。
【０５２４】
実施例１０１
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．２１２ｇ、０．７３８ミリモル）、中間体１１６（０．１７５ｇ、０．６１５ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３２５ｇ、０．９２３ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍｌ、０．９２３ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０６７ｇ、１９％）として得た。融点：１８５〜１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．６４（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、７３．５％で、後に溶離される異性体（保持時間＝１３．２０分）が濃縮した。
【０５２５】
実施例１０２
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３９（０．２１８ｇ、０．７３８ミリモル）、中間体１１５（０．１７５ｇ、０．６１５ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３２５ｇ、０．９２３ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍｌ、０．９２３ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（０．０６９ｇ、２０％）として得た。融点：２４７〜２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、６４．７％で、先に溶離される異性体（保持時間＝９．７８分）が濃縮した。
【０５２６】
実施例１０３
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体３９（０．２１８ｇ、０．７３８ミリモル）、中間体１１６（０．１７５ｇ、０．６１５ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３２５ｇ、０．９２３ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍｌ、０．９２３ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（０．０３３ｇ、６％）として得た。融点：２１７〜２２０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、４７．４％で、後に溶離される異性体（保持時間＝１４．０１分）が濃縮した。
【０５２７】
実施例１０４
（＋）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（＋）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１１９（０．２１８ｇ、０．７２５ミリモル）、中間体２３ｂ（０．２００ｇ、０．６５９ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３４８ｇ、０．９８０ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍｌ、０．９８９ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．２１２ｇ、５４％）として得た。融点：１９９〜２０２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、９６．５％で、先に溶離される異性体（保持時間＝８．９１分）が濃縮した、［α］２５Ｄ  １８１．６７（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【０５２８】
実施例１０５
（−）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（−）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１１９（０．２１８ｇ、０．７２５ミリモル）、中間体２３ａ（０．２００ｇ、０．６５９ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．３４８ｇ、０．９８０ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍｌ、０．９８９ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．２０１ｇ、５２％）として得た。融点：２１６〜２１８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、８８．４％で、後に溶離される異性体が（保持時間＝１．２２分）濃縮した、［α］２５Ｄ  １７２．６４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【０５２９】
実施例１０６
２−（１−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１００ｇ、０．６５３ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１０８ｇ、０．７８３ミリモル）、および中間体２２（０．３３０ｇ、０．９１４ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１８０ｇ、６３％）として得た。融点：２５５〜２５８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量：４３７．７（Ｍ＋）。
【０５３０】
実施例１０７
２−（１−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１００ｇ、０．６５３ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１０８ｇ、０．７８３ミリモル）、および中間体３１（０．３３０ｇ、０．９１４ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．１２０ｇ、４２％）として得た。融点：２７２〜２７５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３１】
実施例１０８
５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：４−（９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（０．０８０ｇ、０．３８９ミリモル、調製に関してはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００７，  ６３，  ５３２３−５３２８参照）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０６４ｇ、０．４６７ミリモル）、および中間体３１（０．１８５ｇ、０．５０６ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０９０ｇ、４７％）として得た。融点：１８６〜１８９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９  ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３２】
実施例１０９
５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（０．０６０ｇ、０．２７４ミリモル）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０４６ｇ、０．３２９ミリモル）、および中間体３１（０．１３０ｇ、０．３５７ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０１２ｇ、８％）として得た。融点：１５７〜１６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝９．，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１  ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３３】
実施例１１０
２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０８０ｇ、０．４９０ミリモル、調製に関しては、Ｊ．Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９８３，  ２０，  ２９５−１９９参照）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０８１ｇ、０．５８８ミリモル）、および中間体２２（０．２５０ｇ、０．６８６ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０４５ｇ、２０％）として得た。融点：１６６〜１６９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３４】
実施例１１１
２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０８０ｇ、０．５３４ミリモル、調製に関しては、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  １９８６，  ６２，  ３１５５−３１６０参照）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０８７ｇ、０．６４１ミリモル）、および中間体２２（０．２７３ｇ、０．７４８ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０２０ｇ、９％）として得た。融点：２０７〜２０９℃。質量：４３３．９（Ｍ＋）。
【０５３５】
実施例１１２
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１０６（０．２００ｇ、０．３２５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１７４ｇ、０．４８７ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１０３ｇ、０．９７５ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５３ｇ、０．０６５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０５０ｇ、２５％）として得た。融点：１８３〜１８６℃。質量：６１９．８（Ｍ＋＋１）。
【０５３６】
実施例１１３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体１２３（０．１３４ｇ、０．４１２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５０ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０１８ｇ、１０％）として得た。融点：２５０〜２５３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３７】
実施例１１４
（＋）２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体８４（０．１５０ｇ、０．５２９ミリモル）、中間体２３ｂ（０．１４５ｇ、０．４８１ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２５４ｇ、０．７２１ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１４ｍｌ、０．７２１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０８３ｇ、３０％）として得た。融点：２１７〜２２０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．６３（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、１００％で、先に溶離される異性体（保持時間＝９．３６分）が濃縮した、［α］２５Ｄ  １７６．０４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【０５３８】
実施例１１５
（−）２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体８４（０．１２８ｇ、０．４５３ミリモル）、中間体２３ａ（０．１２５ｇ、０．４１２ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２１７ｇ、０．６１８ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１２ｍｌ、０．６１８ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０６６ｇ、２８％）として得た。融点：２２１〜２２４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．６２（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、９９．６％で、後に溶離される異性体（保持時間＝１１．４３分）が濃縮した［α］２５Ｄ  −１８３．５９（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【０５３９】
実施例１１６
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１０４（０．２４３ｇ、０．６５２ミリモル）、中間体２３ａ（０．１８０ｇ、０．５９３ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２７２ｇ、０．７７１ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１７ｍｌ、０．８９０ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を淡黄色の固体（０．０４４ｇ、１２％）として得た。融点：１３６〜１３８℃。質量：６４２．０（Ｍ＋）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、９１．６％で、先に溶離される異性体（保持時間＝１０．２７分）が濃縮した。
【０５４０】
実施例１１７
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体１２５（０．１０７ｇ、０．４１２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８２５ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０３９ｇ、２４％）として得た。融点：２０７〜２１０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．６６（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５４１】
実施例１１８
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体１２７（０．１０７ｇ、０．４１２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．８２５ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０１７ｇ、１１％）として得た。融点：２１５〜２１７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４２】
実施例１１９
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：４−（９Ｈ−プリン−６−イル）モルホリン（０．０８０ｇ、０．３８９ミリモル、調製に関しては、Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ８４２１−８４３９参照）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０６４ｇ、０．４６７ミリモル）、および中間体２２（０．１８５ｇ、０．５０６ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を黄色の固体（０．０６０ｇ、３１％）として得た。融点：２３９〜２４１℃。質量：４９０．１（Ｍ＋＋１）。
【０５４３】
実施例１２０
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン：実施例６（０．１００ｇ、０．１７４ミリモル）のジオキサン（１ｍｌ）中の溶液に、モルホリン（０．０１５ｇ、０．１７４ミリモル）を加え、３時間還流した。反応混合物を水でクエンチし、沈殿した生成物を濾過し、水、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体（０．０９０ｇ、８０％）として得た。融点：２２７〜２２９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．６４（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。質量：６３８．８（Ｍ＋）。
【０５４４】
実施例１２１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−モルホリノ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−モルホリノ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：実施例１３（０．０４０ｇ、０．０７２ミリモル）のジオキサン（１ｍｌ）中の溶液に、モルホリン（０．００７ｇ、０．０７２ミリモル）を加え、３時間還流した。反応混合物を水でクエンチし、沈殿した生成物を濾過し、水、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体（０．０３０ｇ、６７％）として得た。融点：２１１〜２１４℃。質量：６２１．２（Ｍ＋＋１）。
【０５４５】
実施例１２２
６−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソインドリン−１−オン
６−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソインドリン−１−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体１２８（０．１０６ｇ、０．４１２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５０ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０４５ｇ、３０％）として得た。融点：２４２〜２４５℃。質量：５５１．０（Ｍ＋＋１）。
【０５４６】
実施例１２３
５−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソインドリン−１−オン
５−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）イソインドリン−１−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体１２９（０．１０６ｇ、０．４１２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５５０ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０５２ｇ、３５％）として得た。融点：２９３〜２９６℃。質量：５５０．７（Ｍ＋）。
【０５４７】
実施例１２４
２−（１−（３−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（３−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．１５０ｇ、０．２７５ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体１３０（０．１０６ｇ、０．４１２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．０８７ｇ、０．８２５ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５５ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０４５ｇ、２９％）として得た。融点：２３７〜２３９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４８】
実施例１２５
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（０．２４０ｇ、１．０９ミリモル、調製に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００７，  ６３，  ５３２３−５３２８参照）、ＤＭＦ（４．８ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１８２ｇ、１．３１ミリモル）、および中間体２２（０．５２２ｇ、１．４２９ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０５２ｇ、９％）として得た。融点：１９９〜２０１℃。質量：５０２．８（Ｍ＋）。
【０５４９】
実施例１２６
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３１（０．１９６ｇ、０．５９２ミリモル）、中間体２３ｂ（０．１５０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２６１ｇ、０．７４１ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１３ｍｌ、０．７４１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０３６ｇ、１２％）として得た。融点：２５６〜２５８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、９８．８％で、先に溶離される異性体（保持時間＝１５．０７分）が濃縮した。
【０５５０】
実施例１２７
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３１（０．１９６ｇ、０．５９２ミリモル）、中間体２３ａ（０．１５０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２６１ｇ、０．７４１ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１３ｍｌ、０．７４１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０８５ｇ、２８％）として得た。融点：２６０〜２６２℃。質量：６１６．９（Ｍ＋＋１）。
鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、９６％で、後に溶離される異性体（保持時間＝２２．４２分）が濃縮した。
【０５５１】
実施例１２８
Ｎ−（３−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（３−（４−アミノ−１−（１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、中間体１３２（０．１６３ｇ、０．５４９ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５９ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０５０ｇ、２３％）として得た。融点：２５９〜２６１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．９０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５２】
実施例１２９
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０８８ｇ、０．５４３ミリモル）、中間体２３ｂ（０．１５０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２６１ｇ、０．７４１ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１４ｍｌ、０．７４１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０２０ｇ、９％）として得た。融点：１８７〜１８９℃。質量：４４８．０（Ｍ＋＋１）。
鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、１００％で、先に溶離される異性体（保持時間＝１１．７６分）が濃縮した。
【０５５３】
実施例１３０
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０８８ｇ、０．５４３ミリモル）、中間体２３ａ（０．１５０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２６１ｇ、０．７４１ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１４ｍｌ、０．７４１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０１６ｇ、７％）として得た。融点：１９８〜２００℃。質量：４４７．７（Ｍ＋）。
鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、９４．８％で、後に溶離される異性体（保持時間＝１９．６８分）が濃縮した。
【０５５４】
実施例１３１
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（０．３９６ｇ、０．８３１ミリモル）、中間体１３５（０．２１０ｇ、０．６９２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．２７２ｇ、１．０３ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２０ｍｌ、１．０３８ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用し、続いて、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）で中間体を分解することにより、表題化合物を淡黄色の固体（０．０９５ｇ、３３％）として得た。融点：２０３〜２０５℃。質量：４１９．７（Ｍ＋）。
【０５５５】
実施例１３２
２−（１−（４−アミノ−３−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体２７（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１２８ｇ、０．５５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ、１．１０ミリモル）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５９ｇ、０．０７３ミリモル）から、実施例９に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物を茶色の固体（０．０２６ｇ、１２％）として得た。融点：２２５〜２２７℃。質量：６０８．１（Ｍ＋＋１）。
【０５５６】
実施例１３３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．０８０ｇ、０．２９３ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０８１ｇ、０．５８７ミリモル）、および中間体１３７（０．１３０ｇ、０．４４０ミリモル）から、実施例６に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０６２ｇ、３６％）として得た。融点：２４１〜２４３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．６６（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５７】
実施例１３４
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１４０（０．２４５ｇ、０．４９４ミリモル）、中間体２３ｂ（０．１５０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１９４ｇ、０．７４１ミリモル）、ＴＨＦ（７ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１６ｍｌ、０．７４１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用し、続いて、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）およびジクロロメタン（８ｍｌ）で中間体を分解することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０５５ｇ、２５％）として得た。融点：１８６〜１８９℃。質量：４４９．８（Ｍ＋）。
【０５５８】
実施例１３５
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１４０（０．１７９ｇ、０．３６２ミリモル）、中間体２３ａ（０．１１０ｇ、０．４９４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１４２ｇ、０．５４４ミリモル）、ＴＨＦ（７ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１ｍｌ、０．５４４ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用し、続いて、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）およびジクロロメタン（７ｍｌ）で中間体を分解することにより、表題化合物を淡茶色の固体（０．０５６ｇ、３４％）として得た。融点：２１９〜２２２℃。質量：４４９．８（Ｍ＋）。
【０５５９】
実施例１３６
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１４３（０．２２ｇ、０．７３０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４６ミリモル）および６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（０．１０２ｇ、０．６６３ミリモル）を加え、２４８時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を、メタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体（０．０４２ｇ、収率１３％）として得た。融点：１８３〜１８６℃。質量：４３７．９（Ｍ＋）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、３３％で、先に溶離される異性体（保持時間＝７．２１分）が濃縮した。
【０５６０】
実施例１３７
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
（Ｓ）／（Ｒ）−２２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：中間体１３（０．１２２ｇ、０．４２５ミリモル）、中間体１４９（０．１００ｇ、０．３５４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１４０ｇ、０．５３１ミリモル）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１０ｍｌ、０．５３１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０３０ｇ、１５％）として得た。融点：２０８〜２１０℃。質量：５４９．７（Ｍ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。鏡像異性体過剰率：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣにより決定して、９９．３４％で、先に溶離される異性体（保持時間＝８．７７分）が濃縮した。
【０５６１】
実施例１３８
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン：ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（０．１７３ｇ、０．３６２ミリモル）、中間体１５３（０．０９０ｇ、０．３０１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１１９ｇ、０．４５１ミリモル）、ＴＨＦ（２．３ｍｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１０ｍｌ、０．４５１ミリモル）から、実施例７に関して記載された手順と同様の手順を使用し、続いて、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）で中間体を分解することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．０２５ｇ、２０％）として得た。融点：２７５〜２７７℃。質量：４１６．０（Ｍ＋）。
【０５６２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、複数の薬理学的アッセイにより確認することができる。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を用いて実施しうる薬理学的アッセイを、以下に例示する。
【０５６３】
アッセイ１：ＰＩ３キナーゼ酵素活性の蛍光測定
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、複数の重要な細胞内プロセスの調節に重要な役割を果たす脂質キナーゼの一分類に属する。ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシトールの３−ヒドロキシ位をリン酸化することにより、下流のシグナル伝達事象に関与するセカンドメッセンジャーを生成することができる。ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにより、α、β、γまたはδなどのＰＩ３Ｋアイソフォームによるホスファチジルイノシトール４，５−ビホスファート（ＰＩＰ２）のリン酸化の結果、形成される３，４，５−トリホスファート（ＰＩＰ３）を検出することができる。
【０５６４】
α、β、γまたはδのＰＩ３Ｋアイソフォーム活性は、ＰＩ３ＫヒトＨＴＲＦ（商標）アッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）を使用し、改良を加えて測定した。インキュベーションは全て、室温で実施した。簡潔に述べると、４０×阻害剤（１００％ＤＭＳＯ中）または１００％ＤＭＳＯ  ０．５ａｌｌを、１×反応緩衝液／ＰＩＰ２（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＤＴ、１．３８μＭ  ＰＩＰ２）混合物を含み、酵素を含む、または含まない３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、ノースカロライナ州モンロー）の各ウェルに添加して、１０分間インキュベートした。最初のインキュベーションの後、４００μＭ  ＡＴＰ  ５μｌ／ウェルを添加して、更に３０分間インキュベートした。停止溶液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）５μｌ／ウェルを加えることにより、反応を停止させた。その後、検出混合物（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）５μｌを各ウェルに添加して、暗所で６〜１８時間インキュベートした。ＨＲＴＦ比を、マイクロプレートリーダ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）で、励起波長３３７ｎｍ、発光波長６６５および６２０ｎｍ、ならびに積分時間４００μ秒で計測した。
【表３−Ａ】
2014513137.tif 000047
【表３−Ｂ】
2014513137.tif 000048
【表３−Ｃ】
2014513137.tif 000049
【表３−Ｄ】
2014513137.tif 000050
【０５６５】
ＩＣ５０の決定のために、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ；カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、データを解析した。実施例１〜５９をＰｉ３ｋαおよびＰｉ３ｋβに関しては１μＭで、Ｐｉ３ｋγおよびＰｉ３ｋδに関しては０．３μＭで試験した。実施例６０〜１３７をＰｉ３ｋαおよびＰｉ３ｋβに関しては１μＭで、Ｐｉ３ｋγおよびＰｉ３ｋδに関しては０．１μＭで試験した。ブランクおよび酵素対照に対する値に基づいて、阻害率（％）を計算した。結果は、表２に示されている通りである（表中、Ｄ＝０〜２５％；Ｃ＝＞２５〜５０％；Ｂ＝＞５０〜７５％；Ａ＝＞７５〜１００％；＋＋＋＋＋＝≦５０ｎＭ；＋＋＋＋＝＞５０〜≦１００ｎＭ；＋＋＋＝＞１００〜≦３００ｎＭ；＋＋＝＞３００〜≦５００ｎＭ；＋＝＞５００ｎＭ）。
【０５６６】
アッセイ２：白血病細胞株におけるインビトロ細胞増殖アッセイ
１０％ＦＢＳ補足培地を用いて、成長阻害アッセイを実施した。細胞を９６ウェルプレートに５０００〜２０，０００細胞／ウェルの濃度で播種した。２４時間後に、０．０１〜１００００μＭの濃度範囲の被験化合物を添加した。被験化合物の添加後０時間目（被験化合物を添加する前）および４８時間目の３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素還元試験を使用して、成長を評価した。吸光度をＦｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）で、４５０ｎｍの波長で読み取った。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率（％）を計算した。例示的な本発明の化合物を、ＴＨＰ−１；ＤＬＢＣＬ；ＨＬ−６０；ＭＯＬＴ−４；ＲＰＭＩ８２２６およびＴＯＬＥＤＯ細胞株中で１μＭで試験した場合に、２０〜８０％の阻害率を示した。
【０５６７】
アッセイ３：白血病細胞株におけるＡＫＴリン酸化の阻害
白血病細胞株におけるＡＫＴリン酸化の阻害：ＴＨＰ−１、ＨＬ−６０、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、またはＤＬＢＣＬ細胞を所望の濃度の化合物と共に４８時間インキュベートした。細胞を溶解させ、ウェスタンブロット法により、ｐＡＫＴを決定した。ＩｍａｇｅＪを使用して、バンドを定量化し、アクチンに対して正規化した。例となる本発明の化合物は、１μＭで試験された場合、５０〜９０％の阻害を示した。
【０５６８】
アッセイ４：ヒト全血からの好塩基球におけるＰＩ３Ｋδシグナル伝達の阻害
抗ＦｃεＲ１誘発性ＣＤ６３発現の変化により現れる好塩基球におけるＰＩ３Ｋδシグナル伝達は、Ｆｌｏｗ２ＣＡＳＴ（登録商標）キット（Ｂｕｈｌｍａｎｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、スイス）を用いて測定される有用な薬力学的マーカーである。簡潔に述べると、それは以下のステップを含む：
・静脈穿刺管を数回反転させることにより、抗凝固血試料を混合する。
・フローサイトメトリー測定に適した新しいパイロジェンフリーの３．５ｍｌポリプロピレンまたはポリスチレン管を準備する。
・患者の全血４９μｌを各試験管に添加する。
・１０％ＤＭＳＯ（バックグランド）または化合物（１０％ＤＭＳＯ）１μｌを割り当てられた試験管に添加して、緩やかに混合する。室温で１５分間インキュベートする。
・刺激緩衝液（バックグランド）または抗ＦｃεＲＩ抗体５０μｌを各試験官にピペット注入する。
・刺激緩衝液１００μｌを各試験管に添加する。
・緩やかに混合する。染色試薬（ＦＩＴＣ−ＣＤ６３とＰＥ−ＣＣＲ３との１：１混合物）２０μｌを各試験管に添加する。
・緩やかに混合し、試験管を覆って、３７℃の水浴で１５分間インキュベートする（インキュベータを用いると熱伝導の効率が低いためインキュベーション時間が約１０分間長くかかるであろう）。
・予め加温した（１８〜２８℃）溶解試薬２ｍｌを各試験管に添加して、緩やかに混合する。
・１８〜２８℃で５〜１０分間インキュベートする。
・試験管を５００×ｇで５分間遠心分離する。
・吸い取り紙を用いることにより、上清をデカンテーションする。
・細胞ペレットを洗浄緩衝液３００〜８００μＭで再懸濁させる。
・緩やかにボルテックス処理して、同日内にフローサイトメトリーでデータを取得する。
・ゲートをかけた（ｇａｔｅｄ）好塩基球集団内のＣＤ６３陽性細胞の率（％）を、異なる処置群内で測定して、ビヒクル対照に対して正規化する。
【０５６９】
アッセイ５：白血病細胞株におけるアポトーシスの阻害
白血病細胞のアポトーシスを、以下に概要される通り、インサイチュＣａｓｐａｓｅ３キット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、米国）を用いて測定した。
・６ウェルプレートに白血病細胞を１×１０６細胞／ウェルの密度で播種する。
・所望の濃度の被験化合物／ＤＭＳＯを添加する。
・プレートを５％ＣＯ２インキュベータで３７℃で２４時間インキュベートする。
・細胞を２ｍｌ遠沈管に採取する。
・新たに調製された５×ＦＬＩＣＡ試薬１．６μｌを添加して、試験管を指先で軽くはじくことにより細胞を混合する。
・試験管を５％ＣＯ２の下、３７℃で１時間インキュベートする。
・１×洗浄緩衝液２ｍｌを各試験管に添加して、混合する。
・細胞を４００×ｇ未満で、室温で５分間遠心分離する。
・上清を注意深く除去して廃棄し、細胞ペレットを緩やかにボルテックス処理して、任意の細胞凝集を破壊する。
・細胞ペレットを１×洗浄緩衝液３００μｌで再懸濁させる。
・各細胞上清１００μｌを黒色マイクロタイタープレートの２つのウェルそれぞれに入れる。気泡が生成しないようにする。
・励起波長４９０ｎｍおよび発光波長５２０ｎｍを使用して、各マイクロウェルの吸光度を読み取る。
・対照ブランクと比較した蛍光の上昇により現れるカスパーゼ３活性の上昇率（％）を計算する。
【０５７０】
アッセイ６：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットモデルにおけるリポ多糖誘発性肺好中球増加：
好中球の過大動員および後続の活性化は、重症喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および急性呼吸窮迫症候群などの気道および肺におけるいくつかの炎症性疾患の発生および経過に関して重要である可能性が高い。好中球がこれらの疾患の一因となる機構は、好中球エラスターゼなどのタンパク質分解酵素、および遊離酸素ラジカルの放出を必要とし得る。放出されると、これらの化合物は、気管支収縮、気管支反応亢進、分泌過多、上皮損傷、および気道における組織リモデリングの原因となり得る。検疫期間の後に、絶食動物を無作為化し、その体重に応じて別個の群に分ける。Ｔｗｅｅｎ８０が懸濁化剤である、０．５％メチルセルロースからなるビヒクル中の懸濁液として、被験化合物を調製する。化合物またはビヒクルを１０ｍＬ／ｋｇの体積で、強制経口投与する。１ｍｇ／ｋｇの用量で化合物を投与してから１時間後に、動物にケタミンで麻酔を掛け、ＬＰＳ溶液を気管内投与した。ＬＰＳ点滴注入から６時間後に、麻酔下で動物を失血させ、次いで、気管にカニューレを挿入し、気管カニューレを介して、５ｍｌアリコットのヘパリン加ＰＢＳ（１単位／ｍｌ）を用いて４回（総量２０ｍｌ）、肺を潅注する。総細胞数および白血球分画数に関してアッセイするまで、ＢＡＬ液を２〜８℃で保存する。気管支肺胞上皮液を遠心分離し（５００×ｇで１０分間）、生じた細胞ペレットをヘパリン加生理食塩水０．５ｍｌに再懸濁させる。血球計数器を使用することにより、ＢＡＬ液または血液において白血球の総数を決定し、１×１０６細胞／ｍｌに調節する。細胞分画数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔ）を手計算する。ｃｙｔｏｓｐｉｎ３を使用して、細胞懸濁液１００マイクロリットルを遠心分離して、細胞塗抹を調製する。分画用の血液染色液で、細胞塗抹を染色し、スライドを顕微鏡で観察して、その形態学的特徴に従って好酸球を同定する。細胞塗抹中の白血球３００個のうちの各細胞種の数を決定して、百分率として表す。ＢＡＬ液または血液のそれぞれにおける好酸球の数を計算する。
【０５７１】
アッセイ７：炎症のリポ多糖介在性ラット空気嚢モデル：
白血球動員と、種々のサイトカインを含む炎症誘発性メディエーターの形成とは、炎症性応答の特徴である。空気嚢モデルは、ＲＡで生じる炎症プロセスを研究するための模倣滑膜（ｆａｃｓｉｍｉｌｅ  ｓｙｎｏｖｉｕｍ）として本来開発された。そのモデルにより、空気嚢壁内に蓄積する白血球種（組織）の分画定量化、さらには空気嚢空洞へと遊出する白血球種（潅注）の分画定量化が可能であり、様々な炎症性刺激により誘発される血管外遊出を担うケモカインおよび接着分子の特性決定が可能である。
【０５７２】
実験を開始する前に、雄Ｗｉｓｔａｒラット（１７５〜２００ｇ）を７日間順応させる。次いで、動物をその体重に基づいて、別個の群に無作為に分ける。動物にエーテルで麻酔を掛け、滅菌空気２０ｍｌを肩甲骨領域内（ｉｎｔｒａ−ｓｃａｐｕｌａｒ  ａｒｅａ）の皮下に注射することにより、皮下空気嚢を形成し（０日目）、４日目に、２回目の滅菌濾過空気１０ｍｌの注射で維持する。６日目に、ＬＰＳ溶液の皮下注射により炎症を誘発する１時間前に、６日目に経口処置を開始する。滅菌生理食塩水に溶かしたＬＰＳ溶液５ｍｌ体積（１００μｇ／ｋｇ）を、各空気嚢に注射する。ＬＰＳを投与してから６時間目に、滅菌生理食塩水５ｍｌで空気嚢を洗い、液体４ｍｌを抜くことにより、空気嚢液の試料を採取する。血球計数器を使用して、空気嚢液中に存在する白血球の数を顕微鏡で決定する。Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｋで染色された液体塗抹を顕微鏡検査することにより、分画細胞含有率を決定する。
【０５７３】
アッセイ８：リポ多糖誘発性ＴＮＦ−αの産生：
絶食させた雌ｗｉｓｔａｒラットをその体重に応じて、別個の群に無作為に割り当てる。０．５％メチルセルロースからなるビヒクル中の懸濁液として、被験化合物を調製する。化合物またはビヒクルを１０ｍＬ／ｋｇの体積で、強制経口投与する。０．３ｍｇ／ｋｇの用量で化合物を投与してから１時間後に、ＬＰＳ溶液を腹腔内投与する。ＬＰＳ注射の９０分後に、心臓穿刺を介して血清分離管に、血液を採取する。血清を分離し、−２０℃で保存して、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαに関して分析することとする。
【０５７４】
アッセイ９：雄モルモットにおけるオボアルブミン誘発性肺好酸球増加：
気道炎症および応答性亢進（ＡＨＲ）は、気管支喘息の特徴であり、識別特徴である。予め感作させたマウスを同じアレルゲンで誘発して、選択的好酸球浸潤を伴う気道炎症を、さらに結果として、ＡＨＲを引き起こす。喘息では、気道音の神経制御の変化および気道上皮剥離と共に、肺好酸球増加および気道リモデリングがＡＨＲの一因となり得る。検疫期間の後に、後眼窩叢法（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ  ｍｅｔｈｏｄ）によりそれぞれ個々の動物から、血液試料０．３ｍＬを眼窩静脈から採取し、細胞分析機（ＡＤＶＩＡ  ２１２０、Ｓｉｅｍｅｎｓ）で分析する。その総細胞数に基づき、モルモットを無作為化し、別個の群に分ける。消えないマーキングペンを用いて、識別のために耳介に標識を付ける。０日目に、体重を記録し、次いで、動物をオボアルブミン５０μｇおよびミョウバン水１０ｍｇ（１ｍＬ）で腹腔内で感作させる。７日目および１４日目に、上記感作プロトコルを繰り返す。１８日目に、動物を被験化合物で、経口／鼻腔内経路により処置する。１９日目および２０日目に、動物を被験化合物で、経口／鼻腔内投与により処置し、流速０．２ｍｌ／分の超音波ネブライザーを使用して、０．５％ｗ／ｖのオボアルブミンに１０分間曝露する。２１日目に、絶食動物を被験化合物で、経口／鼻腔内投与により処置し、投与から１５分後に、動物に、１％ｗ／ｖのオボアルブミン溶液を１０分間噴霧する。対照群動物は０．５％ｗ／ｖのメチルセルロース（ビヒクル）で処置する。０日目、７日目、および１４日目に、偽対照群をミョウバン１０ｍｇで感作させ、１９日目、２０日目、および２１日目に、同じ噴霧速度で生理食塩水に曝露する。ＯＶＡ攻撃の２４時間後に、血液試料およびＢＡＬ液を採取する。血液分析機（ＡＤＶＩＡ  ２１２０、Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用することにより、全細胞数に関して、試料を分析し、白血球分画を手動で行う。
【０５７５】
アッセイ１０：Ｗｉｓｔａｒラットにおけるコラーゲン誘発性関節炎：
実験の開始前に、雌ｗｉｓｔａｒラットを７日間順応させ、その体重に基づき、別個の群に無作為に分ける。０日目に、ＭＴＢ（４ｍｇ／ｍＬ）を含有する完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）で乳化されたウシＩＩ型コラーゲン５００μｇを皮内注射することにより尾の基部で送達して、動物を処置する。一次免疫の後の７日目に、尾の基部に皮内注射することによって完全フロイントアジュバント中の３００μｇのＣＩＩを追加免疫注射することにより、動物を処置する。足根関節における関節炎の発症が通常は、１２日から１４日の間に目視で明らかとなる。関節炎の発症の翌日から、実験の終了（２８日目）まで、処置群として、動物を被験化合物またはビヒクル（経口投与）で処置する。通常は試験期間を通じて、関節炎症の徴候に関して、関節炎スコアを視覚検査により記録する。体重および足体積、足厚を０日目、３日目、７日目、１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、２１日目、２４日目および２８日目に記録する。試験終了の２８日目に、血液を死検の際に抜き取り、血清または血漿に処理し、全ての関節を取り、各関節から小さな組織片を採取した後に、両方の前肢および後肢を、組織病理学的分析のために１０％ホルマリン中で固定し、組織ホモジェネートでのサイトカイン分析のために、−８０℃で保存する。前肢および後肢に関する臨床スコアリング基準：０＝正常；１＝１つの後肢または前肢関節が罹患しているか、または軽微なびまん性紅斑および腫脹；２＝２つの後肢または前肢関節が罹患しているか、または軽度のびまん性紅斑および腫脹；３＝３つの後肢または前肢関節が罹患しているか、または中程度のびまん性紅斑および腫脹；４＝顕著なびまん性紅斑および腫脹、または＝４つの指関節が罹患）；５＝肢全体で重症のびまん性紅斑および重症の腫脹、指を曲げることができない）
【０５７６】
アッセイ１１：雄Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける急性ＣＳＥ誘発性細胞浸潤：
実験の開始前に、動物を７日間順応させる。動物をその体重に基づいて、別個の群に無作為に分ける。１日目に、マウスに被験化合物またはビヒクルを経口／鼻腔内経路により投与し、１時間後に、被験化合物投与動物にエーテルで麻酔を掛け、タバコ煙抽出物を鼻腔内経路により５０μｌ／マウスの体積で投与し、動物に対するこのＣＳＥ曝露を、被験化合物投与の後、４日間毎日繰り返す（１日目から４日目まで）。５日目に、最後のＣＳＥ曝露の２４時間後に、麻酔下で動物を失血させ、気管にカニューレを挿入し、気管カニューレを介して、０．５ｍｌアリコットのヘパリン加ＰＢＳ（１単位／ｍｌ）を用いて４回（総量２ｍｌ）、肺を潅注する。総細胞数および白血球分画数に関してアッセイするまで、ＢＡＬ液を２〜８℃で保存する。気管支肺胞上皮液を遠心分離し（５００×ｇで１０分間）、生じた細胞ペレットをヘパリン加生理食塩水０．５ｍｌに再懸濁させる。血球計数器を使用することにより、ＢＡＬ液または血液において白血球の総数を決定し、１×１０６細胞／ｍｌに調節する。細胞分画数を手計算する。ｃｙｔｏｓｐｉｎ３を使用して、細胞懸濁液４０マイクロリットルを遠心分離して、細胞塗抹を調製する。分画用の血液染色液で、細胞塗抹を染色し、顕微鏡で観察して、その形態学的特徴に従って好酸球を特定する。細胞塗抹中の白血球３００個のうちの各細胞種の数を決定して、百分率として表し、各ＢＡＬ液における好中球およびマクロファージの数を計算する。
【０５７７】
アッセイ１２：雄Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける亜慢性ＣＳＥ誘発性細胞浸潤：
実験の開始前に、動物を７日間順応させる。動物をその体重に基づいて、別個の群に無作為に分ける。１日目に、動物にエーテルで麻酔を掛け、タバコ煙抽出物を鼻腔内経路により５０μｌ／マウスの体積で投与し、動物に対するこのＣＳＥ曝露を、８日間毎日繰り返す（１日目から８日目まで）。９日目に、マウスに被験化合物またはビヒクルを経口／鼻腔内経路により投与し、１時間後に、被験化合物投与動物にエーテルで麻酔を掛け、タバコ煙抽出物を鼻腔内経路により５０μｌ／マウスの体積で投与し、動物を被験化合物投与の後、続く３日間毎日ＣＳＥに曝露し（９日目から１１日目まで）、１２日目に、最後のＣＳＥ曝露の２４時間後に、麻酔下で動物を失血させ、気管にカニューレを挿入し、気管カニューレを介して、０．５ｍｌアリコットのヘパリン加ＰＢＳ（１単位／ｍｌ）を用いて４回（総量２ｍｌ）、肺を潅注する。総細胞数および白血球分画数に関してアッセイするまで、ＢＡＬ液を２〜８℃で保存する。気管支肺胞上皮液を遠心分離し（５００×ｇで１０分間）、生じた細胞ペレットをヘパリン加生理食塩水０．５ｍｌに再懸濁させる。血球計数器を使用することにより、ＢＡＬ液または血液において白血球の総数を決定し、１×１０６細胞／ｍｌに調節する。細胞分画数を手計算する。ｃｙｔｏｓｐｉｎ３を使用して、細胞懸濁液４０マイクロリットルを遠心分離して、細胞塗抹を調製する。分画用の血液染色液で、細胞塗抹を染色し、顕微鏡で観察して、その形態学的特徴に従って好酸球を特定する。細胞塗抹中の白血球３００個のうちの各細胞種の数を決定して、百分率として表し、各ＢＡＬ液における好中球およびマクロファージの数を計算する。
【０５７８】
アッセイ１３：タバコ煙抽出物誘発性肺炎症（ＣＯＰＤ）モデルにおけるコルチコステロイド非感受性の逆転：
実験の開始前に、雌Ｂａｌｂ／ｃマウスを７日間順応させる。次いで、動物をその体重に基づいて、別個の群に無作為に分ける。１日目に、動物にエーテルで麻酔を掛け、タバコ煙抽出物を鼻腔内経路により５０μｌ／マウスの体積で投与し、動物を続く５日間毎日ＣＳＥに曝露する（１日目から６日目まで）。７日目に、マウスにデキサメタゾンを１０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与し、６０分後に、マウスにＣＳＥを鼻腔内経路により投与し、それを続く４日間繰り返す（７日目から１１日目まで）。９日目から１１日目まで、デキサメタゾン投与の３０分後に、動物に被験化合物またはビヒクルを経口／鼻腔内経路により投与し、３０分後に、動物にエーテルで麻酔を掛け、タバコ煙抽出物を鼻腔内経路により５０μｌ／マウスの体積で投与し、動物を被験化合物投与の後、続く２日間毎日ＣＳＥに曝露する（即ち９日目から１１日目まで）、１２日目に、最後のＣＳＥ曝露の２４時間後に、麻酔下で動物を失血させ、気管にカニューレを挿入し、気管カニューレを介して、０．５ｍｌアリコットのヘパリン加ＰＢＳ（１単位／ｍｌ）を用いて４回（総量２ｍｌ）、肺を潅注する。総細胞数および白血球分画数に関してアッセイするまで、ＢＡＬ液を２〜８℃で保存する。気管支肺胞上皮液を遠心分離し（５００×ｇで１０分間）、生じた細胞ペレットをヘパリン加生理食塩水０．５ｍｌに再懸濁させる。血球計数器を使用することにより、ＢＡＬ液または血液において白血球の総数を決定し、１×１０６細胞／ｍｌに調節する。細胞分画数を手計算する。ｃｙｔｏｓｐｉｎ３を使用して、細胞懸濁液４０マイクロリットルを遠心分離して、細胞塗抹を調製する。分画用の血液染色液で、細胞塗抹を染色し、顕微鏡で観察して、その形態学的特徴に従って好酸球を特定する。細胞塗抹中の白血球３００個のうちの各細胞種の数を決定して、百分率として表し、各ＢＡＬ液における好中球およびマクロファージの数を計算する。
【０５７９】
アッセイ１４：雄Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるタバコ煙誘発性急性細胞浸潤：
実験の開始前に、動物を７日間順応させる。次いで、動物をその体重に基づいて、別個の群に無作為に分ける。１日目に、マウスに被験化合物またはビヒクルを経口／鼻腔内経路により投与し、１時間後に、被験化合物投与動物を全身曝露箱内に入れる。マウスを１日目および２日目にはタバコ６本、３日目にはタバコ８本、４日目にはタバコ１０本の主流煙に曝露する。各タバコ煙に対する曝露を１０分間継続し（タバコは最初の２分間で完全に燃え尽きる）、動物用換気装置での空気流を続け、続く２０分間は、新鮮な室内空気に曝露する。タバコ２本後毎に、新鮮な室内空気に対して曝露する追加の２０分間の中断を行う。対照動物は室内空気チャンバー曝露する。１日目から４日目まで、動物に被験化合物を経口または鼻腔内経路で投与する。５日目に、最後のタバコ煙（ＣＳ）曝露から２４時間後に、麻酔下で動物を失血させ、気管にカニューレを挿入し、気管カニューレを介して、０．５ｍｌアリコットのヘパリン加ＰＢＳ（１単位／ｍｌ）を用いて４回（総量２ｍｌ）、肺を潅注する。総細胞数および白血球分画数に関してアッセイするまで、採取した気管支肺胞上皮液（ＢＡＬ）を２〜８℃で保存する。ＢＡＬ液を遠心分離し（５００×ｇで１０分間）、生じた細胞ペレットをヘパリン加生理食塩水０．５ｍｌに再懸濁させる。血球計数器を使用することにより、ＢＡＬ液または血液において白血球の総数を決定し、１×１０６細胞／ｍｌに調節する。細胞分画数を手計算する。ｃｙｔｏｓｐｉｎ３を使用して、細胞懸濁液４０マイクロリットルを遠心分離して、細胞塗抹を調製する。分画用の血液染色液で、細胞塗抹を染色し、顕微鏡で観察して、その形態学的特徴に従って好酸球を特定する。細胞塗抹中の白血球３００個のうちの各細胞種の数を決定して、百分率として表し、各ＢＡＬ液における好中球およびマクロファージの数を計算する。
【０５８０】
アッセイ１５：マウスにおけるオボアルブミン誘発性鼻好酸球および好中球蓄積：
実験の開始前に、動物を７日間順応させる。次いで、動物をその体重に基づいて、別個の群に無作為に分ける。１日目および５日目に、動物をＯＶＡ（４０μｇ／ｋｇ、腹腔内）で免疫する。鼻において局所炎症性反応を誘発するために、１２〜１９日目に、ＯＶＡ（生理食塩水中３％のＯＶＡ）で、マウスを鼻腔内で繰り返し攻撃する（１０μＬ／鼻腔）。１９日目に、最終ＯＶＡ攻撃の開始２時間前に、非絶食マウスに、ビヒクルまたは被験化合物を鼻腔内投与する（１０μＬ／鼻腔）。２時間後に、各動物に、最終鼻腔内ＯＶＡ（３％）攻撃を与える。さらに８時間後に、各動物に麻酔を掛け、後鼻腔の約１ｍｍ手前の位置まで延びる、くちばし状に移植された気管カニューレを介して、ＰＢＳ１ｍｌを後鼻腔に点滴注入することにより、鼻潅注を実施する。この手順を繰り返して、潅注液約２ｍｌの収量を得る。血球計数器を使用して、鼻潅注液試料中における全細胞数を測定する。室温で、１２００ｒｐｍで２分間遠心分離することにより、鼻潅注液試料のＣｙｔｏｓｐｉｎ塗抹を調製し、細胞数を分画するためのＤｉｆｆ−Ｑｕｉｋ染色システム（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色する。油浸顕微鏡を使用して、細胞を計数する。
【０５８１】
アッセイ１６：マウスにおけるｐｏｌｙ−ｌ：Ｃ誘発性細胞蓄積：
実験の開始前に、特定病原体除去Ａ／Ｊマウス（雄、５週齢）を７日間順応させる。次いで、動物をその体重に基づいて、別個の群に無作為に分ける。３％イソフルランでの麻酔下で、動物にｐｏｌｙ（ｌ：Ｃ）−ＬＭＷ（ｐｏｌｙ−ＩＣ；１ｍｇ／ｍＬ、４０μＬ）を１日２回、３日間鼻腔内投与する。各ｐｏｌｙ−ｌ：Ｃ処置の２時間前に、動物を被験化合物（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中の溶液３５μＬ））で鼻腔内処置する。最後のｐｏｌｙ−ｌ：Ｃ攻撃の２４時間後に、動物に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入し、ＢＡＬＦを採取する。血球計数器を使用することにより、ＢＡＬＦ中での肺胞マクロファージおよび好中球の濃度を決定し、１×１０６細胞／ｍｌに調節する。細胞分画数を手計算する。ｃｙｔｏｓｐｉｎ３を使用して、細胞懸濁液４０マイクロリットルを遠心分離して、細胞塗抹を調製する。分画用の血液染色液で、細胞塗抹を染色し、顕微鏡で観察して、その形態学的特徴に従って好酸球を特定する。細胞塗抹中の白血球３００個のうちの各細胞種の数を決定して、百分率として表し、各ＢＡＬ液における好中球およびマクロファージの数を計算する。
【０５８２】
本明細書の発明を特定の実施形態に関連づけて記載したが、これらの実施形態が本発明の原理および適用例を例示するに過ぎないことを理解しなければならない。それゆえ、先に記載された本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多数の改良をその例示的実施形態に施しうること、および他の改良を案出しうることを、理解しなければならない。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義しており、これらの特許請求の範囲およびその均等物内の方法および構造がそれに含まれるものとする。
【０５８３】
本願で引用される全ての発行物ならびに特許および／または特許出願は、個々の発行物または特許出願それぞれが具体的かつ個別に参照により本明細書に組入れられることを示すのと同じ程度に、参照により本明細書に組入れられる。
【国際調査報告】
2014513137.tif 000069
2014513137.tif 000070
2014513137.tif 000071
2014513137.tif 000072
2014513137.tif 000073