(57)【要約】本発明は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含有する生物学的に利用可能な経口剤形ならびに関連方法を提供する。経口剤形は、妊娠支援のために処方され得るが、それは治療的有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルおよび製薬上許容可能な担体を含み得る。別の実施形態では、妊娠支援のための製薬上許容可能な経口剤形が提供される。製薬上許容可能な経口剤形は、治療的有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルおよび製薬上許容可能な担体を含み得る。経口剤形は、０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する脱イオン水９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定した場合に、６０分後に１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも２０重量％を放出し、あるいは代替的には、担体を含有しない等価用量投与される経口剤形よりも６０分後に少なくとも２０重量％より多くを放出する【選択図】図１
2014521660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
治療的有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、および
製薬上許容可能な担体
を含む経口薬学的組成物。
【請求項２】
妊娠支援のために処方される請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートが、約５０μｍ以下の平均粒子直径を有する微粒子形態で組成物中に存在する請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記担体がベンジルベンゾエート、ベンジルアルコールまたはその混合物を包含する請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項５】
経口剤形中の前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの量対ベンジルベンゾエートおよびベンジルアルコールの合計量が約１：０．０１（ｗ／ｗ）〜約１：５（ｗ／ｗ）である請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの量が総組成物の約５％〜約８０％ｗ／ｗである請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項７】
カプセルまたは錠剤の形態である請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記組成物がカプセルの形態であり、前記カプセルが約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記組成物が錠剤の形態であり、前記錠剤が約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記カプセルまたは錠剤が制御放出経口剤形である請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組成物中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの量対前記カプセルの充填容積の比は約０．０２ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬである請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記担体が親水性添加物を含む請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記担体が親油性添加物を含む請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記担体が、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸および乳酸の塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポリグリセリル−１０オレエート、ポリグリセリル−１０モノ、ジオレエート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１０８、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトールおよびその組合せからなる群から選択される化合物を含む請求項１２記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記担体が、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸および乳酸の塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトールおよびその組合せからなる群から選択される化合物を含む請求項１２記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記担体が、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、ベンジルベンゾエート、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノリエート、グリセリルモノラウレート、グリセロールモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルカプリレート、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、エチルオレエート、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、ポリグリセリル−３オレエート、ポリグリセリル−６ジオレエート、ポロキサマー１８２、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレートおよびその組合せからなる群から選択される化合物を含む請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記担体が、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エチルオレエートおよびその組合せからなる群から選択される化合物を含む請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記担体が少なくとも５０重量％の親油性添加物を含む請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記担体が、約９０：１０〜約１：９９の親油性添加物対親水性添加物比で、少なくとも１つの親水性添加物および少なくとも１つの親油性添加物を含む請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
早産の危険がある妊娠女性被験体の処置方法であって、請求項１記載の薬学的組成物を女性被験体に投与することを包含する方法。
【請求項２１】
以下の：
治療的有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、および
製薬上許容可能な担体
を含む経口薬学的組成物であって、０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定した場合に、担体を含有しない等価用量投与される経口剤形より６０分後に１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの少なくとも２０重量％より多くを当該経口剤形が放出する組成物。
【請求項２２】
前記経口剤形が妊娠支援のために処方される請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項２３】
前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートが、約５０μｍ以下の平均粒子直径を有する微粒子形態で経口剤形中に存在する請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項２４】
前記担体がベンジルベンゾエート、ベンジルアルコールまたはその混合物を包含する請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項２５】
経口剤形中の前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの量対ベンジルベンゾエートおよびベンジルアルコールの合計量が約１：０．０１（ｗ／ｗ）〜約１：５（ｗ／ｗ）である請求項２４記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項２６】
前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの量が総経口剤形の約５％〜約８０％ｗ／ｗである請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項２７】
前記薬学的経口剤形がカプセルまたは錠剤の形態である請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項２８】
前記経口剤形がカプセルの形態であり、前記カプセルが約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む請求項２７記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項２９】
前記経口剤形が錠剤の形態であり、前記錠剤が約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む請求項２７記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３０】
前記経口剤形がカプセルであり、前記カプセル中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの量対前記カプセルの充填容積の比が約０．０２ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬである請求項２７記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３１】
前記担体が親水性添加物を含む請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３２】
前記担体が親油性添加物を含む請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３３】
前記担体が、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸および乳酸の塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポリグリセリル−１０オレエート、ポリグリセリル−１０モノ、ジオレエート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１０８、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトールおよびその組合せからなる群から選択される化合物を含む請求項３１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３４】
前記担体が、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸および乳酸の塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトールおよびその組合せからなる群から選択される化合物を含む請求項３１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３５】
前記担体が、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、ベンジルベンゾエート、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノリエート、グリセリルモノラウレート、グリセロールモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルカプリレート、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、エチルオレエート、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、ポリグリセリル−３オレエート、ポリグリセリル−６ジオレエート、ポロキサマー１８２、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレートおよびその組合せからなる群から選択される化合物を含む請求項３２記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３６】
前記担体が、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エチルオレエートおよびその組合せからなる群から選択される化合物を含む請求項３２記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３７】
前記担体が少なくとも５０重量％の親油性添加物を含む請求項３２記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３８】
前記担体が、約９０：１０〜約１：９９の親油性添加物対親水性添加物比で、少なくとも１つの親水性添加物および少なくとも１つの親油性添加物を含む請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項３９】
８時間毎に１回、ヒト被験体への投与のために処方される請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項４０】
６時間毎に１回、ヒト被験体への投与のために処方される請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項４１】
１２時間毎に１回、ヒト被験体への投与のために処方される請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項４２】
２４時間毎に１回、ヒト被験体への投与のために処方される請求項２１記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項４３】
早産の危険がある妊娠女性被験体の処置方法であって、請求項２１記載の経口剤形を女性被験体に投与することを包含する方法。
【請求項４４】
以下の：
治療的有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、および
製薬上許容可能な担体
を含む製薬上許容可能な経口剤形であって、０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定した場合に、６０分後に１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの用量の少なくとも２０重量％を放出する経口剤形。
【請求項４５】
早産の危険がある妊娠女性被験体の処置方法であって、請求項４４記載の製薬上許容可能な経口剤形を女性被験体に投与することを包含する方法。
【請求項４６】
以下の：
治療的有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート
を含む製薬上許容可能な経口剤形であって、ヒト被験体への単一回経口投与時に、当該剤形が、約０．２対約１０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＡＵＣ（０−２４ｈ）対１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの用量比を提供し、前記用量が投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートのｍｇでの量である経口剤形。
【請求項４７】
親水性添加物、親油性添加物またはその組合せから選択される担体を含む請求項４６記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項４８】
前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートが、約５０μｍ以下の平均粒子直径を有する微粒子形態で経口剤形中に存在する請求項４６記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項４９】
前記担体がベンジルベンゾエート、ベンジルアルコールまたはその混合物を包含する請求項４６記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項５０】
錠剤またはカプセルである請求項４６記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項５１】
制御放出型経口剤形である請求項４６記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項５２】
即時放出型経口剤形である請求項４６記載の製薬上許容可能な経口剤形。
【請求項５３】
前記担体が、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸および乳酸の塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポリグリセリル−１０オレエート、ポリグリセリル−１０モノ、ジオレエート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１０８、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ゴムおよびその組合せからなる群から選択される添加物のうちの１つ以上を含む請求項４６記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記担体が、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、ベンジルベンゾエート、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノリエート、グリセリルモノラウレート、グリセロールモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルカプリレート、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、エチルオレエート、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、ポリグリセリル−３オレエート、ポリグリセリル−６ジオレエート、ポロキサマー１８２、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレートおよびその組合せからなる群から選択される親油性添加物のうちの１つ以上を含む請求項４６記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
早産の危険がある妊娠女性被験体への投与のための医薬品の調製における１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの使用であって、前記医薬品が請求項１、２１、４４または４６のいずれかに記載の組成物を含む使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル含有組成物、その経口剤形および関連方法に関する。したがって本発明は、化学、製薬科学、医学およびその他の健康科学の分野を包含する。
【背景技術】
【０００２】
１７−アルファヒドロキシプロゲステロン（代替的には、本明細書中では以後、１７−ヒドロキシプロゲステロンまたは「１７ＨＰ」として言及される）は、糖質コルチコイドおよび性ステロイドの合成中に産生されるＣ−２１内因性ステロイドホルモンである。同様のプロゲステロンである１７ＨＰは、天然黄体ホルモンである。それは、副腎および黄体の両方から単離されている。１７ＨＰのエステルは、プロゲストゲン性作用を有すると報告されており、それゆえ、妊娠支援に関連した適応症、ならびに閉経前および閉経後女性の両方における非妊娠支援のために用いられ得る。１７ＨＰは、エステル化を伴わない場合、妊娠準備期活性を有さない、ということが報告されている。しかしながら、１７ＨＰの合成エステル、例えば１７−ヒドロキシプロゲステロンアセテートまたは１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（さらにまた１７ヒドロキシプロゲステロンカプロエートまたは１７ＨＰＣとして本明細書中で以後言及される）は、動物実験において筋肉内投与されると、顕著な妊娠準備期活性を表すことが示されている。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、早産（代替的には、「ＰＴＢ」として本明細書中で以後言及される）を防止するための筋肉内注射に利用可能な一般に用いられるプロゲスチンである。この合成カプロン酸エステルは、経口投与される場合は不活性であるが、しかし筋肉内投与されると長期作用性プロゲスチンとして働く、と報告されている。ヒト女性における１７ＨＰの代謝、および１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの代謝は、未だ十文には確立されていない。ヒトおよび動物からのデータは、筋肉内投与１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、子宮内膜に及ぼす妊娠準備期作用がプロゲステロン（代替的には、本明細書中で以後「Ｐ」として言及される）より強力で、より長期間持続する。これは、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとプロゲステロン受容体（代替的には、本明細書中で以後「ＰＲ」として言及される）および胎盤糖質コルチコイド受容体（代替的には、本明細書中で以後「ＧＲ」として言及される）（分娩の開始と関連する胎盤コルチコトロピン放出ホルモンの増大を防止し得る）とのより強力な結合のためであり得る。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、ＩＶＦ−胚移植周期を受けている患者において黄体支持を提供するのに有効である、と報告されている。
【０００３】
ＰＴＢは、妊娠２０〜３６週の分娩として医学的に定義されている。２００９年疾病管理予防センター報告書によれば、ＰＴＢは、米国単独における出産の約１２．３％に生じ、換算すると年間５０万件のＰＴＢとなる。自然ＰＴＢは、ＰＴＢの約７０〜８０％を占める。米国における全妊娠のうち、生産児８人につき１人が早産で生まれており、１９９０年以来、＞１８％の増大を示している。妊娠３５〜３６週の後期早産は、全ＰＴＢの半数以上に当たる。ＰＴＢは、新生児疾病率および死亡率の主因である。死亡率の危険は、３５〜３６週では３倍高く、疾病率、例えば酸素を要する呼吸窮迫、体温不安定、低血糖、黄疸、注意力欠損障害、脳性麻痺、発育遅延等がかなり一般的である。集中治療におけるＰＴＢ関連の時間および経費は、大きな健康的、社会的および経済的問題であり、ＰＴＢ分娩の平均経費は正常分娩の１０倍までに達する。
【０００４】
ＰＴＢに関与する主要危険因子は、以下の通りである：以前の自然ＰＴＢ歴（過去の産科歴）、子宮頚部長（妊娠中期で＜２．５ｃｍ）、膣分泌液中の胎児性フィブロネクチンの存在；多胎妊娠、低母体体格指数（ＢＭＩ）、母体の人種；母体年齢（＜１７および＞３５歳）および喫煙。少なくとも１つのＰＴＢの既往症は、将来の発生の可能性の良好な指標であり、２つの以前のＰＴＢに関する再発可能性は１７〜５０％および２８〜７０％である。治療的介入を用いて妊娠を臨月まで延長することの利益は、妊娠期間の一関数としての子供の生存改善ならびに新生児在院期間の低減を包含する。
【０００５】
１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの筋肉内注射は、単生児妊娠および単一回自然ＰＴＢ歴を有する女性におけるＰＴＢの危険を低減するために利用可能である。マケナ（登録商標）として市販されている注射液（１ｍＬ中１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート  ２５０ｍｇ）は、典型的処置周期が毎週繰り返される１６〜２０週間の注射で構成されるので、診察室への定期的受診を命じている。この療法レジメンは、患者および胎児が繰り返し移動する危険が増大することのほかに、患者の苦痛および／または不安を増大することにもなり得る。注射療法が個人的および家族の活動を妨げたり、専門的活動経歴を崩壊させたりすることも大きな欠点である。
【０００６】
さらに、週１回（７日毎）の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（例えば、マケナ（登録商標））の注射に伴う有害事象、すなわち注射部位反応（〜４５％）、例えば注射部位での蕁麻疹、心因性掻痒症、膨潤、結節形成および疼痛も、有意であるとして報告されている。
【０００７】
ヒドロキシプロゲステロンのエステル、例えばアセテート、カプロエート、ウンデカノエートは、ヒドロキシプロゲステロンより親油性である。マケナ（登録商標）中の活性物質（１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）は、水に非常に不溶性であり（＜２０ｎｇ／ｍＬ）、非常に親油性で、約５．７のＣｌｏｇＰを有する。さらに、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、胎児および成人肝細胞の存在下で代謝される能力を有し、妊娠女性において過度に発現される（〜４０％上方調節）ＣＹＰ３Ａ４のようなシトクロム不活性化のための基質である。その非常に低い水溶性、ならびに初回通過肝臓不活性化を受け易い可能性のため、１７ＨＰの長鎖エステルの経口送達は依然として挑戦の状態である。１７ＨＰのエステルである１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートによる経口活性は認められない、ということが報告されている（Saxton DJ et al. Reproductive Biology and Endocrinology 2004, 2: 80；Greene MF, NJEM 348: 2453-2455）。これは、１７ＨＰＣの経口生物学的利用能が非常に乏しいかまたは全くないためであると思われる。非常に望ましくはあるが、今日まで、しかしヒドロキシルプロゲステロンの長鎖エステルの経口的に活性な組成物の開発は依然として有意の満たされていない要求のままである。さらに、用量投与当たりの低投与量単位数の投与および／または１日当たり低頻度での投与を可能にする剤形の開発は、もっとも多く望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ここで、１７ＨＰのエステルは哺乳動物に有効に経口送達され得る、ということが意外にも判明した。本発明の薬学的経口組成物および剤形は、１７ＨＰのエステルの有効な生物学的利用能を提供し得る。さらに、本明細書中に開示される組成物および／または剤形は、１７ＨＰエステルのために有効な放出増強を提供する。１７ＨＰのエステルは、エステルの高パーセントｗ／ｗ負荷で経口組成物およびその経口剤形中に処方され得る、ということも意外にも判明した。例えば、１つ以上の可溶化剤、例えばベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート等が組成物中に組入れられる場合、有意量（すなわち、１２％ｗ／ｗより多い量）の１７ＨＰのエステルが組成物または剤形中で可溶化され得る、ということが判明した。本発明の組成物および剤形中での薬剤負荷増大は、強力な利点、例えば単位投与量のサイズまたは容積の低減（例えば、錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル、飲み薬等）、単一回投与当たりで摂取されるべき投与量単位数の低減、患者応諾の改善等（これらに限定されない）を提供し得るが、それは、所望の効力を提供するのに十分な用量を得るために患者は典型的には１日当たりより少ない投与量単位数を摂取し得るためである。別個の態様において、１７ＨＰのエステルの有効な生物学的利用能は、水性媒質中に分散される場合、分散液中に部分的または完全可溶化薬剤を有する混濁または不透明分散液に透明またはコロイド状を提供する、ということが意外にも判明した。
【０００９】
本発明の組成物は、投与量単位中に液体溶液形態で１７ＨＰエステルを有するという欠点を解決し得る固体剤形、例えば錠剤、カプセル、顆粒、ビーズ、微粒子等の産生を可能にする、ということも判明した。これは、多数の望ましくない不都合、例えば特殊製造工程および／または設備、用いられるエステルまたは溶媒の性質のための液体溶液に典型的なエステルの不十分な化学的および／または物理的安定性等を排除する。
【００１０】
本発明の経口剤形はすべて、溶液、懸濁液、微粒子等の形態で薬剤を有し、当該技術分野で既知の加工処理および製造の慣用的方法により生成され得る。
【００１１】
本発明は、１７ＨＰのエステルを含有する組成物および経口剤形、ならびに関連方法を提供する。組成物および経口剤形は、治療的有効量の１７ＨＰのエステルおよび製薬上許容可能な担体を含むよう処方され得る。一実施形態では、妊娠支援および非妊娠支援のための製薬上許容可能な経口剤形が提供される。経口剤形は、０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する脱イオン水９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定した場合に、６０分後に１７−ＨＰのエステルの用量の少なくとも２０重量％を放出し得る。
【００１２】
さらなる実施形態では、妊娠支援および非妊娠支援のための製薬上許容可能な経口剤形が提供される。経口剤形は、製薬上許容可能な経口剤形は、治療的有効労の１７ＨＰのエステルおよび製薬上許容可能な担体を含み得る。経口剤形は、０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する脱イオン水９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定した場合に、担体を含有しない等価用量投与される経口剤形よりも６０分後に少なくとも２０重量％より多くの１７ＨＰエステルを放出する。
【００１３】
さらなる実施形態では、妊娠または非妊娠支援のための製薬上許容可能な経口剤形が提供される。製薬上許容可能な経口剤形は、治療的有効量の１７ＨＰのエステルおよび製薬上許容可能な担体を含み得る。経口剤形は、０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する脱イオン水９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定した場合に、担体を含有しない等価用量投与される経口剤形よりも６０分後に少なくとも２０重量％より多くの１７ＨＰエステルを放出する。
【００１４】
いくつかの態様において、本発明の経口剤形は、早産の危険がある妊娠女性被験体を処置するために用いられ得る。このような処置方法は、経口薬学的組成物を女性被験体に経口投与するステップを包含する。いくつかの態様では、投与量は、意図される治療効果を提供するために十分な量である。別の実施形態では、経口剤形は、それを必要とする被験体に投与され得る。経口剤形の投与は、早期分娩、早産、不妊および流産から選択される少なくとも１つの症状を処置し得る。当該症状および関連処置は、１７ＨＰのエステルの投与に関連したそれらの第一および第二結果測定値を基礎にされ得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】無担体用量の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと比較した場合の、本発明のある実施形態による１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート含有経口剤形のin vitro放出プロフィールのプロットである。
【図２】本発明のある実施形態による１７−ヒドロキシプロゲステロン含有経口剤形のin vitro放出プロフィールのプロットである。
【図３】本発明のある実施形態による１７−ヒドロキシプロゲステロン含有経口剤形のin vitro放出プロフィールのプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ここで、例証される例示的実施形態が参照され、そして固有言語が、それを説明するために本明細書中で用いられる。とはいえ、本発明の範囲の限定がそれにより意図されることはない、と理解される。
例示的実施形態の詳細な説明
【００１７】
１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルの送達および使用のための本発明の経口剤形および方法を開示し、記載する前に、関連当該技術分野の当業者に認識されるように、本発明は本明細書中に開示される特定の工程ステップおよび材料に限定されないが、しかしその等価物に拡張される、と理解されるべきである。本明細書中で用いられる用語は特定の実施形態を記載するためにのみ用いられ、限定的であるよう意図されない、ということも理解されるべきである。
【００１８】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況がそうではないことを明瞭に示さない限り、複数指示対象を包含する。したがって、例えば「１つの賦形剤」に対する言及は１つ以上のこのような賦形剤への言及を包含し、そして「その担体」に対する言及は１つ以上のこのような担体への言及を包含する。
定義
【００１９】
本明細書中で用いる場合、「薬剤」、「活性作用物質」、「生理活性物質」、「薬学的活性作用物質」、「治療的活性作用物質」および「調合薬」は、有意のまたは有効な量で被験体に投与される場合、測定可能な特定されるかまたは選択される生理学的活性を有する作用物質または物質に言及するために互換的に用いられ得る。多数の薬剤およびプロドラッグは特定の生理学的活性を有することが既知であるので、「薬剤」という用語は、本発明の定義に明白に包括的に含まれる、と理解されるべきである。これらの技術用語は、薬学および医学凝塊で周知である。さらに、これらの用語が用いられる場合、または特定の活性作用物質が名称または部類により具体的に同定される場合、このような列挙は活性作用物質それ自体、ならびにそれに有意に関連した製薬上許容可能な塩、エステルまたは化合物、例えばプロドラッグ、活性代謝物質、異性体等（これらに限定されない）を包含するよう意図される、と理解されるべきである。
【００２０】
本明細書中で用いる場合、「再発性」という用語は、同一相手である場合またはそうでない場合、以前の生産（live birth）のあるなしに関して、「流産」、「早産」または「早期分娩」または「多胎妊娠」のような少なくとも１つの発生事象の反復または再発生に言及するために用いられる。
【００２１】
本明細書中で用いる場合、「処置」という用語は、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルの投与と併せて用いられる場合、無症候性または症候性である被験体への１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルの投与を指す。言い換えれば、「処置」は、症状（すなわち、症状発現される症候）を低減するかまたは排除するという行為を指すか、あるいはそれは、予防的処置（すなわち、それらの発生を防止するために症候を症状発現していない被験体に投与すること）を指し得る。このような予防的処置は、症状の防止、防止的行為、防止的手段等としても言及され得る。
【００２２】
本明細書中で用いる場合、「エステル」は、水の排除を伴う酸およびアルコール間の反応により生成される化合物を表す。本明細書中で用いる場合、「エステル」という用語は、有機酸およびアルコールから生成される無機塩に対応する有機化合物のクラスも表す。一態様では、「１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル」はカプロン酸エステルであり得るが、しかし典型的にはリンパ管吸収され、効力または安全性改善のために先ず肝代謝を通過する長鎖脂肪酸、例えばウンデカン酸およびそれより長い酸のエステルも表し得る。
【００２３】
本明細書中で用いる場合、「処方物」および「組成物」という用語は互換的に用いられ、２つ以上の化合物、元素または分子の混合物を指す。いくつかの態様では、「処方物」および「組成物」という用語は、１つ以上の活性作用物質と担体または他の賦形剤との混合物に言及するために用いられ得る。さらに、「剤形」という用語は、被験体への投与のためのフォーマットで提供される１つ以上の処方物（単数または複数）または組成物（単数または複数）を包含し得る。上記用語のいずれかが「経口」という用語により修飾される場合、このような用語は、被験体への経口投与のために処方され、意図される組成物、処方物または剤形を指す。
【００２４】
「製薬上許容可能な担体」または「担体」という用語は互換的に用いられ、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの薬学的組成物および／または剤形を可能にする製薬上許容可能な物質を指す。さらに、いくつかの態様では、担体は、組成物および／または剤形からの、活性作用物質、例えば１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出の速度および／または程度の変更のために変えられ得る元素または成分である。本発明の一態様では、製薬上許容可能な担体は、０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中（USP, SIFによる；酵素を含有しない）で、約３７℃で５０ｒｐｍで、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて試験した場合に、薬学的経口組成物および／または剤形からの１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出を、少なくとも一部は、決定し、制御し、またはそれに関与する化合物または化合物の混合物である。
【００２５】
別の実施形態では、０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、約３７℃で５０ｒｐｍで、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて試験した場合に、製薬上許容可能な担体を含有しない等価用量投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口剤形と比較して、最初の６０分後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルが少なくとも２０％より多く放出されるよう、組成物または剤形は１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出を提供する。別の特定の実施形態では、組成物または剤形は、製薬上許容可能な担体を含有しない等価用量投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口剤形と比較して、最初の６０分後に、少なくとも４０％より多くの１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを放出する。
【００２６】
組成物または剤形からの１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出は、５０ｒｐｍでＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて、約３７℃で、適切な可溶化媒質または非可溶化水性媒質中で試験され得る、ということに留意すべきである。例えば水性媒質は、水、人工胃液（ＳＧＦ）（酵素を含有するかまたは含有しない）、人工腸液（ＳＩＦ）（酵素を含有するかまたは含有しない）、ヒドロ−アルコール性溶液、界面活性剤溶液等であり得る。水性媒質は、組成物または剤形からの１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出の速度および／または程度を決定するという目的のために用いられ得る。水性媒質は、組成物または剤形中に存在するエステルの全量に関して非可溶化水性媒質（例えば、媒質中に低界面活性剤を有するかまたは全く有さない）であり得る。一実施形態では、非可溶化水性媒質は、組成物または剤形中に存在するエステルの量の約９０％以下を可溶化し得る。別の実施形態では、非可溶化水性媒質は、組成物または剤形中に存在するエステルの総量の約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約３０％以下または約２０％以下を可溶化し得る。
【００２７】
逆に、別の実施形態では、水性媒質は、組成物または剤形中に存在する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの実質的にすべてを可溶化し得る。一実施形態では、水性媒質は、組成物または剤形中に存在する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量の少なくとも約９０％を可溶化し得る。特定の実施形態では、水性媒質は、組成物または剤形中に存在する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル量の約１．５倍以上、約３倍以上、５倍以上を可溶化し得る。
【００２８】
本明細書中で用いる場合、「被験体」は、本発明の薬物組成物の投与または方法から利益を得る哺乳動物を指す。被験体の例はヒトを含み、他の動物、例えばウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギおよび水生動物も挙げられ得る。特定の一態様では、被験体はヒトである。別の態様では、被験体は女性である。さらに別の態様では、本発明の経口剤形は、妊娠支援を必要としている女性である。
【００２９】
「経口投与」という用語は、経口剤形を嚥下し、咀嚼し、または吸込むことにより活性作用物質が投与され得る投与の任意の方法を表す。このような固体または液体経口剤形は、伝統的には、口腔および／または頬腔を過ぎて消化管中で活性作用物質を実質的に放出し、および／または送達するよう意図される。固体剤形の例としては、口中または口腔中で薬剤を実質的に放出しない慣用的錠剤、多層錠剤カプセル、カプレット等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中で用いる場合、「放出する」および「放出速度」という用語は、in vitroまたはin vivoで、剤形から周囲環境、例えば水性媒質中への、物質、例えば薬剤（これに限定されない）の放出または遊離に言及するために互換的に用いられる。
【００３１】
本明細書中で用いる場合、「親油性」という用語は、固体および液体親油性添加物（代替的には、「ＬＡ」として本明細書で以後言及される）の両方と組合せて用いられる場合、「油を好み」、一般的に水中での乏しい溶解性を有するかまたは水に全く溶解しない添加物を指す。「親油性界面活性剤」（代替的には、本明細書中で以後、「ＬＳ」として言及される）は、１０以下、好ましくは２〜１０のＨＬＢ値を有する親油性添加物を指す。逆に、「親水性」という用語は、固体および液体親水性添加物（代替的には、本明細書中で以後「ＨＡ」として言及される）の両方と組合せて用いられる場合、「水を好み」、一般的に水中での平均的または良好な溶解性を有する添加物を指す。「親水性界面活性剤」（代替的には、本明細書中で以後「ＨＳ」として言及される）は、有意の表面活性特性を有し、１０より大きいＨＬＢ値を有する親水性添加物である。
【００３２】
本明細書中で用いる場合、「脂質または脂質物質」という用語は、種々の化合物と関連して用いられる場合、脂肪酸（別記しない限り、Ｃ６より大きい鎖長を有する）または脂肪酸エステルあるいは脂肪酸エステルのグリセリド、その混合物およびその誘導体をさすが、しかしその塩は含まれない。
【００３３】
本発明のいくつかの態様において、薬剤の放出は制御放出であり得る。本明細書中で用いる場合、「制御放出」は、予定プロフィールによる剤形からの薬剤の放出を表す。いくつかの態様では、選択される制御放出は、中間型、遅延型、延長方、持続型、拍動型、胃、腸または結腸型であり得る。別の態様では、活性作用物質の即時放出とその後の遅延および／または持続性放出といったような特定送達結果を達成するために、前記放出プロフィールの組合せが用いられ得る。
【００３４】
本明細書中で用いる場合、組成物または剤形は、ＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）（酵素を含有するかまたは含有しない）において、薬剤の約９０％より多くが最初の３０分後に放出される「即時放出」を提供する。
【００３５】
本明細書中で用いる場合、「妊娠支援」という用語は、本発明の経口組成物または剤形の機能性を記載するために用いられる場合、早産、早期分娩および流産（これらに限定されない）を含めた出産を通して発端から外因的妊娠前期状態支援を提供することを指し得る。妊娠支援は、妊娠女性、胎児またはその両方に関する妊娠の質の改善を提供し得る。さらに、妊娠支援は、妊娠するよう試みている女性に関する受胎能増大も含み得る。
【００３６】
本明細書中で用いる場合、「非妊娠」支援という用語は、本発明の経口組成物または剤形の機能性を記載するために用いられる場合、非妊娠被験体、例えば非妊娠女性にプロゲストゲン剤の外因性補足を要する状態、例えば望ましくない妊娠の発生を遅延するかまたは防止すること、プロゲステロン欠乏のための症状、例えば無月経、類繊維腫を防止するかまたは処置すること、避妊、分娩後授乳抑制、機能不全子宮出血、子宮内膜症、子宮内膜過形成、子宮頚部過形成の処置、ホルモン置換療法、低換気の処置、骨粗鬆症の防止および処置、乳房、甲状腺機能低下症、片頭痛、顎関節症候群、月経随伴性癲癇、子宮内膜および／または腎臓癌の管理を指し得る。一実施形態では、「非妊娠」支援という用語は、本発明の経口組成物または剤形の機能性を記載するために用いられる場合、ヒト男性への本発明のプロゲステロン剤の外因的補足を要する状態、例えば避妊を実行すること、エストロゲン活性を阻止すること等を指し得る。１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの本発明の組成物および剤形は、単独でまたは他の療法と組合せて投与され得る、ということに留意すべきである。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの本発明の組成物および剤形は、それを必要とする被験体において、補足し、増大し、緩和し、処置し、治癒しまたは防止するために、あるいは予防を提供するために用いられ得る。
【００３７】
本明細書中で用いる場合、「有効量」または「治療的有効量」の薬剤は、非毒性であるが、しかし薬剤が有効であることが既知である症状を処置することにおいて治療結果を達成するのに十分な量の薬剤を指す。種々の生物学的因子は、その意図される仕事を実施する物質の能力に影響を及ぼし得る、と理解される。したがって、「有効量」または「治療的有効量」は、いくつかの場合、このような生物学的因子によって決まり得る。さらに、治療的効果の達成は、当該技術分野で既知の評価を用いて医者またはその他の有資格医療従事者により測定され得るが、処置に対する個々の変化および応答は、治療的効果の達成を幾分主観的な決定にし得る、と認識されている。有効量の確定は、製薬科学および医学技術分野の当業者内で良好になされる（例えば、Meiner and Tonascia, “Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis,” Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986)参照（この記載内容は参照により本明細書中で援用される））。
【００３８】
本明細書中で用いる場合、「約」という用語は、所定の値が終点より「少し上」または「少し下」であり得るということを提供することにより数値範囲終点に柔軟性を提供するために用いられる。本明細書中で用いる場合、複数の項目、構造要素、組成要素および／または材料が、便宜性のために共通の一覧表に示され得る。しかしながらこれらの一覧は、当該一覧表の各成員が、独立して、別個の且つ独自の成員として同定されるよう解釈されるべきである。したがって、このような一覧の個々の成員は、別記しない限り、共通の群で提示することを単に基礎にして同一の一覧表の任意の他の成員の事実上等価物として解釈されるべきでない。
【００３９】
濃度、量、レベルおよびその他の数的データは、範囲フォーマットで本明細書中で表されるかまたは提示され得る。このような範囲形式は、単に便宜性および簡潔性のために用いられ、したがって、当該範囲の限界として明白に列挙された数値だけでなく、各数値および亜範囲が明白に列挙される場合のようにその範囲内に包含される個々の数値または亜範囲すべても含むよう柔軟に解釈されるべきである。例証として、「約１〜約５」の数的範囲は、約１〜約５の明白に列挙された値だけでなく、指示範囲内の個々の値および亜範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数的範囲に含まれるのは、２、３および４といったような個々の値、ならびに１〜３、２〜４および３〜５等のような亜範囲、ならびに個別に１、２、３、４および５である。この同一原理は、最小値または最大値として１つの数値のみを列挙する範囲に当てはまる。さらに、このような解釈は、記載されている範囲または特質の幅と関係なく適用すべきである。
発明
【００４０】
ここで、本発明の好ましい実施形態を詳細に参照する。本発明は好ましい実施形態と併せて記載されるが、本発明はその好ましい実施形態に限定されるものではない、と理解されるべきである。そうではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲により定義されるような本発明の精神および範囲内に含まれ得るような代替物、変異物、修正および等価物を包含するよう意図される。
【００４１】
妊娠中、子宮内死亡、早期分娩、切迫早期分娩、早期破水、羊膜炎および胎盤剥離の場合、妊娠女性において、血清プロゲストゲン、例えばプロゲステロンおよび１７−ヒドロキシプロゲステロンレベルは減少する、ということが示されている。上記のように、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、以下の症状または発生を処置するかまたは防止するために妊娠期間に用いるための能力を有する、ということが発見された：以前の自然中絶、再発性自然中絶、以前の死産、以前の早期出産（＜３７週）、以前の早期（＜３７週）破水またはＰＲＯＭ、以前の妊娠関連性高血圧または妊娠中毒症、以前の胎盤剥離、切迫早期分娩または締結、多胎妊娠、原発性または続発性不妊、先天性子宮奇形、あるいは内因性プロゲストゲン（例えばプロゲステロン）レベルが正常妊娠におけるよりも低い任意の他の症状を有したことがある女性における自然中絶。
【００４２】
主要および副次評価項目測定基準を用いて、特定の被験体への妊娠関連支援のための１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの補足療法の必要性および／または有効性、ならびに新生児に及ぼすその直接的または間接的作用を確定し得る。早産および早期分娩に関する典型的な主要および副次評価項目測定基準の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
主要評価項目測定基準（母体）：
１．  周産期死亡率
２．  早産（３２週未満の妊娠）
３．  早産（３４週未満の妊娠）
４．  早産（３７週未満の妊娠）
５．  小児期追跡調査での主要神経発生的身体障害
副次評価項目測定基準（母体）：
１．  切迫早期分娩
２．  前分娩自然破水
３．  薬物有害反応
４．  妊娠延長（無作為化と出産との間の間隔）
５．  出産方法
６．  出産前入院数
７．  治療に対する満足感
８．  子宮収縮抑制の使用
副次評価項目測定基準（乳児）：
１．  ３７週完了前に出生
２．  ３４週完了前に出生
３．  ３２週完了前に出生
４．  ２８週完了前に出生
５．  妊娠期間に関する第３百分位数未満の出生時体重
６．  ２５００グラム未満の出生時体重
７．  ５分で７未満のアプガースコア
８．  呼吸窮迫症候群
９．  機械換気の使用
１０．  機械換気の継続期間
１１．  脳室内出血−等級ＩＩＩまたはＩＶ
１２．  脳室周囲白質軟化症
１３．  未熟児網膜症
１４．  未熟児網膜症−等級ＩＩＩまたはＩＶ
１５．  慢性肺疾患
１６．  壊死性全腸炎
１７．  新生児敗血症
１８．  胎児死亡
１９．  新生児死亡
２０．  新生児集中治療室に入院
２１．  新生児在院時間
２２．  催奇作用（女性乳児における男性化現象を含む）
副次評価項目測定基準（小児）：
１．  主要感音能力障害（法的盲、補聴器を要する感音難聴、中等度または重度の脳性麻痺、あるいは発達遅延または知的障害のいずれかとして定義される）
２．  発達遅延
３．  知的障害
４．  運動障害
５．  視覚障害
６．  失明
７．  聴覚消失
８．  聴覚障害
９．  脳性麻痺
１０．  小児行動
１１．  小児気質
１２．  学習障害
１３．  小児期追跡調査での成長評価（体重、頭周囲長、身長、皮下脂肪厚）
In vitro受精
【００４３】
１．  主要評価項目測定基準：
１．１．  妊娠率
１．２．  生産
１．３．  継続妊娠率
１．４．  妊娠６〜８週での胎児心臓活動の超音波証拠として定義される臨床的妊娠
１．５．  心拍により測定される胎児活力度
１．６．  早期妊娠不全のための医学的処置を受けた２４〜４８時間後の完全流産率
【００４４】
２．  副次評価項目測定基準：
【００４５】
２．１．  臨床的妊娠
２．２．  周期取消率
２．３．  生成卵細胞数
２．４．  生成胚数
２．５．  血清ホルモン評価
２．６．  濾胞液評価
２．７．  ピークエストラジオールレベル
２．８．  卵巣刺激中に必要とされるゴナドトロピンのアンプル
２．９．  卵巣刺激の日数
２．１０．  回収卵細胞数
２．１１．  移入胚数
２．１２．  凍結胚数
２．１３．  胚等級
２．１４．  着床率
２．１５．  流産率
２．１６．  妊娠結果
２．１７．  １週間での完全流産率、受胎生成物の娩出までの時間、流産率と血清１７−ヒドロキシプロゲステロンレベルとの相関、ならびに妊娠不全の型、出血日数および患者の満足感
２．１８．  卵巣応答［制御卵巣刺激および卵採取手順の完了時に査定］。
流産
【００４６】
１．  主要評価項目
１．１．  流産
１．２．  １２週までの早期流産
１．３．  １２週より後および２３週未満の流産
１．４．  サイトカイン比  ＩＦＮ／ＩＬ−１０
１．５．  妊娠８週および１２週での臨床的妊娠率
【００４７】
２．  副次評価項目
２．１．  母親
ａ．  疼痛軽減（切迫流産）
ｂ．  「つわり」の重症度−頭痛増強
ｃ．  悪心、胸部圧痛
ｄ．  血栓塞栓性事象の報告
ｅ．  血栓溶解事象
ｆ．  抑うつ
ｇ．  特別治療室への入院
ｈ．  その後の受胎
ｉ．  ＰＩＢＦレベル
ｊ．  子宮収縮頻度。
２．２．  小児
ａ．  早産；
ｂ．  死産；
ｃ．  新生児死亡；
ｄ．  ２５００ｇ未満の低出生時体重
ｅ．  胎児性器異常；
ｆ．  催奇作用（正常胎児発生を損なう）；
ｇ．  特別治療室への入院。
２．３．  全般的
ａ．  子宮内胎児死亡
ｂ．  死産
ｃ．  胎児
ｄ．  生化学的および臨床的妊娠パラメーターのモニタリング、血清プロゲステロンの毎週評価による妊娠結果の診査分析
ｅ．  生産率、周期取消率、自然流産率、生化学的妊娠率、子宮外妊娠率。
【００４８】
いくつかのバイオマーカーが、早産の予測（ＰＴＢ）に関与している。症候性女性の間で、ＰＴＢの予測に関する尤度比（ＬＲ＋）は、羊水（ＡＦ）インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ＡＦウレアプラズマ・ウレアリチカム、ならびに子宮頚部ＩＬ−６、子宮頚部ＩＬ−８および子宮長（ＣＬ）からなるマルチマーカーを用いて、１０より大きいことが既知である。ＬＲ＋は、血清Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）に関して５〜１０であることも既知である。２．５〜５のＬＲ＋が、血清コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、子宮頚部ＩＬ−６、血清レラキシンに関して記録された。
【００４９】
非症候性女性では、ＡＦウレアプラズマ・ウレアリチカム、ならびに５つの個々のマーカー［ｆＦＮ、ＣＬ、血清アルファ−フェトタンパク質（ＡＦＰ）、血清アルカリ性ホスファターゼおよび血清顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）］からなるマルチマーカーは、１０より大きいＬＲ＋でＰＴＢを予測する。血清レラキシンおよびＣＬに関しては、ＬＲプラスは５〜１０であった。血清アルカリ性ホスファターゼ、唾液エストリオール、血清ＣＲＨ、血清Ｇ−ＣＳＦ、子宮頚部ＩＬ−６、ＡＦ  ＩＬ−６、子宮頚部ｆＦＮ、ＡＦＰおよびクラミジアに関して記録されたＬＲ＋はすべて、２．５〜５の範囲であった。最後に、２．５より低いＬＲプラスは、血清フェリチン、血清ＣＲＰ、ＢＶおよび子宮頚部フェリチンに関して実証されている。
【００５０】
流産および考え得る流産は、いくつかの点で分類され得る：Ａ)切迫性および考え得る流産−子宮からの任意の出血が２０週前に起こるが、しかし子宮頚部は閉鎖され、胎児は生存している場合；Ｂ)不可避の妊娠中絶または流産（不可避の−  特に子宮からの出血があって、子宮頚部が２０週前に開いているが、しかし胎児も胎盤も女性の身体から出ていない場合、止められ得ないことを意味する）−胎児周囲の膜は破裂（破断）していることもしていないこともある；Ｃ)不完全中絶または流産−  胎児または胎盤の一部が妊娠２０週前に子宮から出てしまっているが、しかし胎盤または胎児のうち多少は子宮に残存している場合；Ｄ)完全流産−  胎児および胎盤周囲の膜すべての完全娩出、ならびに子宮頚部が２０週前に閉鎖している；Ｅ)稽留中絶または流産−  妊娠２０週前の胎児の死亡（胎児も胎盤も子宮から排出されていない）；Ｆ)再発性流産−  連続して２回以上流産を経験している場合、再発性流産と言われる；Ｇ）枯死卵または無胚妊娠−  妊娠嚢が子宮の内側に生じるが、胎児が６週後に存在しない場合に起こる。
【００５１】
切迫流産（低内因性プロゲステロンまたは１７−ヒドロキシプロゲステロン、あるいは受胎２６週以内の異常痙攣を伴うかまたは伴わない膣出血により実証される）は、妊娠の一般的合併症である。それは、確認された妊娠の約２０％で起こる。流産の危険は、高齢女性ならびに流産歴を有する女性では増大される。
【００５２】
低血清レベルのプロゲストゲン（プロゲステロンまたは１７ＨＰ）またはヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）は流産に関する危険因子である、ということが示されている。切迫流産は、妊娠女性にかなりのストレスおよび不安を引き起こす。１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルはプロゲステロン受容体と相互作用するため、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルによる処置はプロゲステロンレベルを基礎にして計画され得る、と考えられる。一診断判定基準は低血清プロゲステロンであるが、しかしレベルは早期妊娠中は広範に変化し、任意の後期低下が機能障害性胎盤の原因となり得る。それにもかかわらず、切迫流産の管理のために黄体支援は広範に用いられる。最初の三半期の妊娠は、血清プロゲステロンレベルの低下に伴って流産の危険を示す。＜５ｎｇ／ｍｌのレベルは、症例の８６％において自然流産に関連していたが、これに比して２０〜２５ｎｇ／ｍｌのレベルでは８％に過ぎない。生育可能妊娠と非持続性妊娠との間を区別するために、１４ｎｇ／ｍｌという閾値が報告されている。その他の母体血清バイオマーカー、例えば主要マーカーＣＡ−１２５、インヒビンＡ、アナンダミドおよびプロゲステロン誘導性遮断因子（ＰＩＢＦ）も、流産危険性の良好な指標である。
【００５３】
一実施形態では、本発明の組成物は、基線内因性プロゲステロンおよび／または１７−ヒドロキシプロゲステロンにおける増大を提供するよう意図される。特定の一実施形態では、基線内因性プロゲステロンにおける増大は、１０％より大であり得る。プロゲステロンは、プロスタグランジンの合成を低減し、それにより子宮平滑筋系を弛緩して、流産を引き起こし得る不適切な収縮を防止することにより、直接的薬理学的作用も有する。
【００５４】
本発明の経口剤形および方法はほとんどの女性被験体に用いられ得るが、しかし本発明の経口１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルを摂取するのに最も適した患者は、以下の症状、症候および／または必要性のうちの１つ以上を有する者である：１）抗炎症薬を必要としている；２）プロゲステロン欠乏：Ｃ平均＜１４ｎｇ／ｍｌの早期（最初の三半期）妊娠における基線プロゲステロンまたは後期（第２および第３の三半期）妊娠における５０ｎｇ／ｍｌ未満のＣ平均という基線プロゲステロンレベル；３）タンパク質の量低減を所持させるＳＥＲＰＩＮＨ１遺伝子の遺伝子変異を有する；４）子癇前症に関連したプロリルカルボキシペプチダーゼ遺伝子の遺伝子変異体を有する；５）ウレアプラズマ・ウレアリチカム、マイコプラズマ・ホミニス、ガルドネレラ・バギナリスおよびペプトストレプトコッカスおよびバクテロイデス種を含めたある種の細菌感染（細菌性膣疾患）を有する；６)未熟児の危険を示す異常羊水メタボローム（羊水中で起こるすべての代謝過程の合計）を有する；７)平均を上回る総フタレート曝露を有したことがある；８)異常妊娠前体格指数；９)早期妊娠において膣の炎症性環境を有する；１０)母体血漿ウロコルチンレベル増大を有する；１１)家庭用子宮活動度モニタリングにより認められるような子宮活動度増大を示す；１２）唾液エストリオールレベルに陽性である試験が早期分娩を予測する；１３）胎児フィブロネクチンスクリーニング（ｆＦＳ）の恐れがある結果を示す；１４）子宮頚部超音波診断により測定した場合に妊娠期間に比して異常な子宮頚部短縮、あるいはＣｅｒｖｉｌｅｎｚ（商標）を用いたまたは用いない場合の経膣超音波またはデジタル方式検査を示す；１５）異常母体血清バイオマーカー、例えば腫瘍マーカーＣＡ−１２５またはインヒビンＡ、あるいはアナンダミドまたはプロゲステロン誘導性遮断因子（ＰＩＢＦ）を示す；１６）Ｔｈ−１サイトカイン対Ｔｈ−２サイトカイン、例えばＩＦＮ対ＩＬ−１０の非平衡比を有する。
【００５５】
妊娠を維持することのほかに、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含有する本発明の経口剤形のその他の考え得る使用としては、以下の：ａ）エストロゲン優位を防止すること；ｂ）新規骨形成を刺激し、骨粗鬆症を防止／逆転すること；ｃ）副腎皮質ホルモン（コルチコステロイド）に関する前駆体を提供すること；ｄ）種々の皮膚問題、例えば成人女性における座瘡、脂漏、酒さ、乾癬および角化症を処置すること；ｅ）神経繊維を保護し、神経シグナルを速めるためにミエリン鞘生成を促すこと；ｆ）ＰＭＳ、閉経、産後抑うつ等に伴う抑うつを管理すること；ｇ）脳／脊髄損傷、卒中および／または出血から防護することが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含有する経口剤形ならびに関連方法を提供する。経口剤形は妊娠支援のために処方され、治療的有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルおよび製薬上許容可能な担体を含み得る。経口剤形は、０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する脱イオン水９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定した場合に、６０分後に１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも２０重量％を放出し得る。さらなる実施形態では、経口剤形は、０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する脱イオン水９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定した場合に、担体を含有しない等価用量投与経口剤形より６０分後に少なくとも２０重量％より多い１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを放出し得る。
【００５７】
多数の１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルが、本発明の組成物および経口剤形に用いられ得る。１７−ヒドロキシプロゲステロンの特定の許容可能なエステルとしては、１７−ヒドロキシプロゲステロンの酢酸エステル、１７−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステル、１７−ヒドロキシプロゲステロンのウンデカン酸エステル等およびその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。妊娠および／または非妊娠状態における所望の支援を提供する限り、１７−ヒドロキシプロゲステロンのその他の薬学的活性なおよび製薬上許容可能なエステルも調製され、本発明の実施形態に従って用いられ得る。
【００５８】
１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、種々の形態で本開示の組成物および経口剤形中に存在し得る。一実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、微粒子形態で存在し得る。微粒子形態は、約５０μｍ以下の平均直径を有し得る。微粒子形態は、約２５μｍ以下の平均直径を有し得る。別の実施形態では、微粒子形態は、約１μｍ以下の平均直径を有し得る。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは完全可溶化形態で存在し得る。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは部分的可溶化形態で存在し得る。別の実施形態では、組成物および／または剤形中に存在する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの一部分は微粒子形態または非可溶化形態で存在し得る。いくつかの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、両可溶化形態で、ならびに微粒子形態で存在し得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物または経口剤形の担体は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの送達、放出および／または生物学的利用能を助長するよう作用し得る。ある態様では、担体は、１つの化合物または２つ以上の化合物の混合物であり得る。担体としては、親油性および／または親水性構成成分添加物のうちの少なくとも１つを包含し得る。本発明の組成物中に用いられ得る親油性および親水性添加物は、種々のクラスの薬学的助剤から選択され、例としては、吸収剤、酸、アジュバント、固化防止剤、タック防止剤、消泡剤、凝固防止剤、抗菌剤、酸化防止剤、抗炎症剤、収斂剤、消毒剤、塩基、結合剤、緩衝剤、キレート化剤、金属イオン封鎖剤、セルロース、凝固剤、コーティング剤、着色剤、染料、顔料、錯化剤、結晶成長調節剤、変性剤、乾燥剤、乾燥剤、脱水剤、希釈剤、崩壊剤、分散剤、皮膚軟化剤、乳化剤、封入剤、酵素、増量剤、充填剤、風味遮蔽剤、風味剤、芳香剤、ゲル化剤、流動促進剤、硬化剤、剛化剤、湿潤剤、滑剤、保湿剤、ｐＨ制御剤、可塑剤、平滑剤、緩和剤、遅延剤、展着剤、安定化剤、沈澱防止剤、甘味剤、増粘剤、粘稠度調節剤、界面活性剤、不透明化剤、ポリマー、防腐剤、ゲル化防止剤、流動制御剤、柔軟剤、可溶化剤；溶媒調圧剤、粘度調節剤、ＵＶ吸収剤またはその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、多数のクラスまたは型からの添加物が用いられ得る。
【００６０】
担体のすべてまたは一部を構成し得る化合物の非限定例を、一般カテゴリーに体系化されている以下の一覧で記述する。当該カテゴリーは特定の担体化合物に限定されるものではなく、体系および提示を容易にするためだけに示しているものである、と理解されるべきである。これに留意して、例示的担体化合物は、以下のうちの１つ以上を含み得る：
【００６１】
トリグリセリド、例えばオリーブ油；アーモンド油；落花生油；ババス油；クロフサスグリ種子油；ルリチシャ油；キャノーラ油（リペックス１０８（Abitec））；ヒマシ油；ココアバター；ヤシ油（プレコ７６（Abitec））；コーヒー種子油；トウモロコシ油；綿実油；ハマナ油；クフェア油；月見草油；グレープシード油；落花生油；麻実油；イリペバター；カポック種子油；亜麻仁油；メンヘーデン油；マウラバター；カラシ種子油；オイチシカ油；オリーブ油；パーム油；パーム核油；落花生油；ケシの実油；ナタネ油；米糠油；ベニバナ油；サラノキ脂肪；ゴマ油；サメ肝油；シアナッツ油；ダイズ油；烏臼油；ヒマワリ油；トール油；茶実油；タバコ種子油；桐油（チャイナウッド油）：ベルノニア油；コムギ胚芽油；硬化ヒマシ油（カスターワックス）；硬化ヤシ油（プレコ１００（Abitec））；硬化綿実油（ドリテックスＣ（Abitec））；硬化パーム油（ドリテックスＰＳＴ（Abitec）；ソフチザン１５４（Huls））；硬化ダイズ油（ステロテックスＨＭ  ＮＦ（Abitec）；ドリテックスＳ（Abitec））；硬化植物油（ステロテックスＮＦ（Abitec）：ハイドロコートＭ（Abitec））；硬化綿実油およびヒマシ油（ステロテックスＫ（Abitec））；部分的硬化ダイズ油（ハイドロコートＡＰ５（Abitec））；部分的ダイズおよび綿実油（アペックスＢ（Abitec））；グリセリルトリブチレート（Sigma）；グリセリルトリカプロエート（Sigma）；グリセリルトリカプリレート（Sigma）；グリセリルトリカプレート（カプテックス１０００（Abitec））；グリセリルトリウンデカノエート（カプテックス８２２７（Abitec））；グリセリルトリラウレート（Sigma）；グリセリルトリミリステート（ジナサン１１４（Huls））；グリセリルトリパルミテート（ジナサン１１６（Huls））；グリセリルトリステアレート（ジナサン１１８（Huls））；グリセリルトリアルシデート（Sigma）；グリセリルトリミリストレエート（Sigma）；グリセリルトリパルミトレエート（Sigma）；グリセリルトリオレエート（Sigma）；グリセリルトリリノリエート（Sigma）；グリセリルトリカプリレート／カプレート（カプテックス３００（Abitec）；カプテックス３５５（Abitec）；ミグリオール８１０（Huls）；ミグリオール８１２（Huls））；グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート（カプテックス３５０（Abitec））；グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート（カプテックス８１０（Abitec）；ミグリオール８１８（Huls））；グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート（ソフチザン３７８（Huls）；（Larodan）；グリセリルトリカプリレート／ラウレート／ステアレート（Larodan）；グリセリル１，２−カプリレート−３−リノリエート（Larodan）；グリセリル１，２−カプレート−３−ステアレート（Larodan）；グリセリル１，２−ラウレート−３−ミリステート（Larodan）；グリセリル１，２−ミリステート−３−ラウレート（Larodan）；グリセリル１，３−パルミテート−２−ブチレート（Larodan）；グリセリル１，３−ステアレート−２−カプレート（Larodan）；グリセリル１，２−リノリエート−３−カプリレート（Larodan）、その混合物および誘導体。分別トリグリセリド、修飾トリグリセリド、合成トリグリセリドおよびトリグリセリドの��合物も、本発明の範囲内である。
【００６２】
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ＰＥＧ  ４−１００モノラウレート（クロデットＬシリーズ（Croda）（＞９））；ＰＥＧ  ４−１００モノオレエート（クロデットＯシリーズ（Croda）（＞８））；ＰＥＧ  ４−１００モノステアレート（クロデットＳシリーズ（Croda）、Ｍｙｒｊシリーズ（Atlas/ICI）（＞６））；ＰＥＧ  ４００ジステアレート（シトロール  ４ＤＳシリーズ（Croda）（＞１０））；ＰＥＧ  １００、２００、３００モノラウレート（シトロールＭＬシリーズ（Croda）（＞１０））；ＰＥＧ  １００、２００、３００モノオレエート（シトロールＭＯシリーズ（Croda）（＞１０））；ＰＥＧ  ４００ジオレエート（シトロール４ＤＯシリーズ（Croda）（＞１０））；ＰＥＧ  ４００−１０００モノステアレート（シトロールＭＳシリーズ（Croda）（＞１０））；ＰＥＧ−１ステアレート（ニッコール  ＭＹＳ−１ＥＸ（Nikko）、コスター  Ｋ１（Condea）（２））；ＰＥＧ−２ステアレート（ニッコール  ＭＹＳ−２（Nikko）（４））；ＰＥＧ−２オレエート（ニッコール  ＭＹＯ−２（Nikko）（４．５））；ＰＥＧ−４ラウレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）２００  ＭＬ（ＰＰＧ）、ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ２００  ＭＬ（Stepan）、リポペグ  ２Ｌ（LIPO Chem.）（９．３））；ＰＥＧ−４オレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）２００  ＭＯ（ＰＰＧ）、ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ２００  ＭＯ（Stepan)（８．３））；ＰＥＧ−４ステアレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ２００ＭＳ（Stepan）、Ｈｏｄａｇ  ２０Ｓ（Calgene）、ニッコール  ＭＹＳ−４（Nikko）（６．５））；ＰＥＧ−５ステアレート（ニッコール  ＴＭＧＳ−５（Nikko）（９．５））；ＰＥＧ−５オレエート（ニッコール  ＴＭＧＯ−５（Nikko）（９．５））；ＰＥＧ−６オレエート（Ａｌｇｏｎ  ＯＬ  ６０（Auschem SpA）、ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ３００  ＭＯ（Stepan）、ニッコール  ＭＹＯ−６（Nikko）、エマルガンテ  Ａ６（Condea）（８．５））；ＰＥＧ−７オレエート（Ａｌｇｏｎ  ＯＬ  ７０（Auschem SpA）（１０．４））；ＰＥＧ−６ラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ３００  ＭＬ（Stepan）（１１．４））；ＰＥＧ−７ラウレート（ラウリダク  ７（Condea）（１３））；ＰＥＧ−６ステアレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ３００  ＭＳ（Stepan）（９．７））；ＰＥＧ−８ラウレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００  ＭＬ（ＰＰＧ）、リポペグ  ４ＤＬ（Lipo Chem.）（１３））；ＰＥＧ−８オレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００  ＭＯ（ＰＰＧ）、エマルガンテ  Ａ８（Condea）（１２））；ＰＥＧ−８ステアレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００  ＭＳ（ＰＰＧ）、Ｍｙｒｊ  ４５（１２））；ＰＥＧ−９オレエート（エマルガンテ  Ａ９（Condea）（＞１０））；ＰＥＧ−９ステアレート（クレモフォア  Ｓ９（ＢＡＳＦ）（＞１０））；ＰＥＧ−１０ラウレート（ニッコール  ＭＹＬ−１０（Nikko）、ラウリダク  １０（Croda）（１３））；ＰＥＧ−１０オレエート（ニッコール  ＭＹＯ−１０（Nikko）（１１））；ＰＥＧ−１２ステアレート（ニッコール  ＭＹＳ−１０（Nikko）、コスターＫ１００（Condea）（１１））；ＰＥＧ−１２ラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ６００  ＭＬ（Stepan）（１５））；ＰＥＧ−１２オレエート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ６００  ＭＯ（Stepan）（１４））；ＰＥＧ−１２リシノレエート（ＣＡＳ  ＃９００４−９７−１）（＞１０））；ＰＥＧ−１２ステアレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）６００  ＭＳ（ＰＰＧ）、ケスコ（登録商標）ＰＥＧ６００  ＭＳ（Stepan）（１４））；ＰＥＧ−１５ステアレート（ニッコール  ＴＭＧＳ−１５（Nikko）、Ｋｏｓｔｅｒ  Ｋ１５（Condea）（１４））；ＰＥＧ−１５オレエート（ニッコール  ＴＭＧＯ−１５（Nikko）（１５））；ＰＥＧ−２０ラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ１０００  ＭＬ（Stepan）（１７））；ＰＥＧ−２０オレエート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ１０００  ＭＯ（Stepan）（１５））；ＰＥＧ−２０ステアレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）１０００  ＭＳ（ＰＰＧ）、ケスコ（登録商標）ＰＥＧ１０００  ＭＳ（Stepan）、Ｍｙｒｊ  ４９（１６））；ＰＥＧ−２５ステアレート（ニッコール  ＭＹＳ−２５（Nikko）（１５））；ＰＥＧ−３２ラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ１５４０  ＭＬ（Stepan）（１６））；ＰＥＧ−３２オレエート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ１５４０  ＭＯ（Stepan）（１７））；ＰＥＧ−３２ステアレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ１５４０  ＭＳ（Stepan）（１７））；ＰＥＧ−３０ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５１（＞１０））；ＰＥＧ−４０ラウレート（クロデット  Ｌ４０（Croda）（１７．９））；ＰＥＧ−４０オレエート（クロデット  Ｏ４０（Croda）（１７．４））；ＰＥＧ−４０ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２、エメレスト（登録商標）２７１５（Henkel）、ニッコール  ＭＹＳ−４０（Nikko）（＞１０））；ＰＥＧ−４５ステアレート（ニッコール  ＭＹＳ−４５（Nikko）（１８））；ＰＥＧ−５０ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５３（＞１０））；ＰＥＧ−５５ステアレート（ニッコール  ＭＹＳ−５５（Nikko）（１８））；ＰＥＧ−１００オレエート（クロデット  Ｏ−１００（Croda）（１８．８））；ＰＥＧ−１００ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５９、アリアセル  １６５（ICI）（１９））；ＰＥＧ−２００オレエート（アルブノール  ２００  ＭＯ（Taiwan Surf.）（＞１０））；ＰＥＧ−４００オレエート（ラクトムル（Henkel）、アルブノール  ４００ＭＯ（Taiwan Surf.）（＞１０））；ＰＥＧ−６００オレエート（アルブノール  ６００  ＭＯ（Taiwan Surf.）（＞１０））；およびその組合せ。
【００６３】
ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ＰＥＧ−４ジラウレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）２００ＤＬ（PPG）、ケスコ（登録商標）ＰＥＧ２００  ＤＬ（Stepan）、リポペグ  ２−ＤＬ（Lipo Chem.）（７））；ＰＥＧ−４ジオレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）２００ＤＯ（PPG）、（６））；ＰＥＧ−４ジステアレート（ケスコ（登録商標）２００  ＤＳ（Stepan）  （５））；  ＰＥＧ−６ジラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ３００ＤＬ（Stepan）（９．８））；ＰＥＧ−６ジオレエート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ３００ＤＯ（Stepan）（７．２））；ＰＥＧ−６ジステアレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ３００ＤＳ（Stepan）（６．５））；ＰＥＧ−８ジラウレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＤＬ（PPG）、ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ４００ＤＬ（Stepan）、リポペグ  ４ＤＬ（Lipo Chem.）（１１））；ＰＥＧ−８ジオレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＤＯ（PPG）、ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ４００ＤＯ（Stepan）、リポペグ  ４ＤＯ（Lipo Chem.）（８．８））；ＰＥＧ−８ジステアレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＤＳ（PPG）、ＣＤＳ  ４００（ニッコール）（１１））；ＰＥＧ−１０ジパルミテート（ポリアルド  ２ＰＫＦＧ（＞１０））；ＰＥＧ−１２ジラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ６００ＤＬ（Stepan）（１１．７））；ＰＥＧ−１２ジステアレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ６００ＤＳ（Stepan）（１０．７））；ＰＥＧ−１２ジオレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）６００ＤＯ（PPG）、ケスコ（登録商標）６００ＤＯ（Stepan）（１０））；ＰＥＧ−２０ジラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  １０００ＤＬ（Stepan）（１５））；ＰＥＧ−２０ジオレエート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  １０００ＤＯ（Stepan）（１３））；ＰＥＧ−２０ジステアレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  １０００ＤＳ（Stepan）（１２））；ＰＥＧ−３２ジラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  １５４０ＤＬ（Stepan）（１６））；ＰＥＧ−３２ジオレエート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  １５４０ＤＯ（Stepan）（１５））；ＰＥＧ−３２ジステアレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  １５４０ＤＳ（Stepan）（１５））；ＰＥＧ−４００ジオレエート（シトロール  ４ＤＯシリーズ（Croda）（＞１０））；ＰＥＧ−４００ジステアレート（シトロール  ４ＤＳシリーズ（Croda）（＞１０））；およびその組合せ。
【００６４】
ＰＥＧ−脂肪酸モノ−およびジ−エステル混合物（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ＰＥＧ  ４−１５０モノ、ジラウレート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ  ２００−６０００モノ、ジラウレート（Stepan）））；ＰＥＧ４−１５０モノ、ジオレエート（ケスコ（登録商標）ＰＥＧ２００−６０００モノ、ジオレエート（Stepan））；ＰＥＧ  ４−１５０モノ、ジステアレート（ケスコ（登録商標）２００−６０００モノ、ジステアレート（Stepan））、およびその組合せ。
【００６５】
ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｌ（Goldschmidt）（１６））；ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｌ２（Goldschmidt）（１６））；ＰＥＧ−１５グリセリルラウレート（グリセロックス  Ｌシリーズ（Croda）（１５））；ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート（グリセロックス  Ｌシリーズ（Croda）（１５））；ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート（カプムル（登録商標）ＥＭＧ（ABITEC）、（１３））；（Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＳ−２０  ＫＦＧ（Lonza））；ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ（Goldschmidt）（＞１０））；ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ２（Goldschmidt）（＞１０））；およびその組合せ。
【００６６】
アルコール−油トランスエステル化生成物：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ＰＥＧ−３ヒマシ油（ニッコール  ＣＯ−３（Nikko）（３））；ＰＥＧ−５、９および１６ヒマシ油（ＡＣＣＯＮＯＮ  ＣＡシリーズ（ABITEC）（６−７））；ＰＥＧ−２０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−２０（Nihon Emulsion）、ニッコール  ＣＯ−２０ＴＸ（Nikko）（１１））；ＰＥＧ−２３ヒマシ油（エマルガンテ  ＥＬ２３（＞１０））；ＰＥＧ−３０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−３０（Nihon Emulsion）、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ  ６２０（Rhone- Poulenc）、Ｉｎｃｒｏｃａｓ  ３０（Croda）（１１））；ＰＥＧ−３５ヒマシ油（クレモフォア  ＥＬおよびＥＬ−Ｐ（BASF）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｉｎｃｒｏｃａｓ−３５（Croda）、エマルジン  ＲＯ  ３５（Henkel））；ＰＥＧ−３８ヒマシ油（エマルガンテ  ＥＬ  ６５（Condea））；ＰＥＧ−４０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−４０（Nihon Emulsion）、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ  ７１９（Rhone- Poulenc）（１３））；ＰＥＧ−５０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−５０（Nihon Emulsion）（１４））；ＰＥＧ−５６ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＰＲＴ  ５６（Pulcra SA）（＞１０））；ＰＥＧ−６０ヒマシ油（ニッコール  ＣＯ−６０ＴＸ（Nikko）（１４））；ＰＥＧ−１００ヒマシ油（Thornley（＞１０））；ＰＥＧ−２００ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＰＲＴ  ２００（Pulcra SA）（＞１０））；ＰＥＧ−５硬化ヒマシ油（ニッコール  ＨＣＯ−５（Nikko）（６））；ＰＥＧ−７硬化ヒマシ油（Ｓｉｍｕｓｏｌ（登録商標）９８９（Seppic）、クレモフォア  ＷＯ７（BASF）（６））；ＰＥＧ−１０硬化ヒマシ油（ニッコール  ＨＣＯ−１０（Nikko）（６．５））；ＰＥＧ−２０硬化ヒマシ油（ニッコール  ＨＣＯ−２０（Nikko）（１１））；ＰＥＧ−２５硬化ヒマシ油（Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（登録商標）１２９２（Seppic）、セレックス  ＥＬＳ  ２５０（Auschem SpA）（１１））；ＰＥＧ−３０硬化ヒマシ油（ニッコール  ＨＣＯ−３０（Nikko）（１１））；ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油（クレモフォア  ＲＨ  ４０（BASF）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（Croda）、エマルジン  ＨＲＥ  ４０（Henkel）（１３））；ＰＥＧ−４５硬化ヒマシ油（セレックス  ＥＬＳ  ４５０（Auschem Spa）（１４））；ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  ＨＣ−５０（Nihon Emulsion）（１４））；ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油（ニッコール  ＨＣＯ−６０（Nikko）；クレモフォア  ＲＨ  ６０（BASF）（１５））；ＰＥＧ−８０硬化ヒマシ油（ニッコール  ＨＣＯ−８０（Nikko）（１５））；ＰＥＧ−１００硬化ヒマシ油（ニッコール  ＨＣＯ−１００（Nikko）（１７））；ＰＥＧ−６トウモロコシ油（ラブラフィル（登録商標）Ｍ  ２１２５  ＣＳ（Gattefosse）（４））；ＰＥＧ−６アーモンド油（ラブラフィル（登録商標）Ｍ  １９６６  ＣＳ（Gattefosse）（４））；ＰＥＧ−６杏仁油（ラブラフィル（登録商標）  Ｍ  １９４４  ＣＳ（Gattefosse）（４））；ＰＥＧ−６オリーブ油（ラブラフィル（登録商標）Ｍ１９８０  ＣＳ（Gattefosse）（４））；ＰＥＧ−６落花生油（ラブラフィル（登録商標）Ｍ  １９６９  ＣＳ（Gattefosse）（４））；ＰＥＧ−６硬化パーム核油（ラブラフィル（登録商標）Ｍ  ２１３０  ＢＳ（Gattefosse）（４））；ＰＥＧ−６パーム核油（ラブラフィル（登録商標）Ｍ  ２１３０  ＣＳ（Gattefosse）（４））；ＰＥＧ−６トリオレイン（ラブラフィル（登録商標）Ｍ  ２７３５  ＣＳ（Gattefosse）（４））；ＰＥＧ−８トウモロコシ油（ラブラフィル（登録商標）ＷＬ  ２６０９  ＢＳ（Gattefosse）（６−７））；ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド（クロボール  Ｍ４０（Croda）（１０））；ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド（クロボール  Ａ４０（Croda）（１０））；ＰＥＧ−２５トリオレエート（ＴＡＧＡＴ（登録商標）  ＴＯ（Goldschmidt）（１１））；ＰＥＧ−４０パーム核油（クロボール  ＰＫ−７０（＞１０））；ＰＥＧ−６０トウモロコシグリセリド（クロボール  Ｍ７０（Croda）（１５））；ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド（クロボール  Ａ７０（Croda）（１５））；ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ラブラファク（登録商標）ヒドロ（Gattefosse）、（４−５））；ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ラブラゾール（Gattefosse）、ラブラファク  ＣＭ  １０（Gattefosse）（＞１０））；ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ソフチゲン（登録商標）７６７（Huls）、グリセロックス  ７６７（Croda）（１９））；ラウロイルマクロゴール−３２  グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（Gattefosse）（１４））；ステアロイルマクロゴールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３（Gattefosse）（１３））；植物油のモノ、ジ、トリ、テトラエステルおよびソルビトール（ソルビトグリセリド（Gattefosse）（＜１０））；ペンタエリトリチルテトライソステアレート（クロダモール  ＰＴＩＳ（Croda）（＜１０））；ペンタエリトリチルジステアレート（アルブノール  ＤＳ（Taiwan Surf.）（＜１０））；ペンタエリトリチルテトラオレエート（リポネート  ＰＯ−４（Lipo Chem.）（＜１０））；ペンタエリトリチルテトラステアレート（リポネート  ＰＳ−４（Lipo Chem.）（＜１０））；ペンタエリトリチルテトラカプリレート／テトラカプレート（リポネート  ＰＥ−８１０（Lipo Chem.）、クロダモール  ＰＴＣ（Croda）（＜１０））；ペンタエリトリチルテトラオクタノエート（ニッコール  Ｐｅｎｔａｒａｔｅ  ４０８（Nikko））；およびその組合せ。
【００６７】
ポリグリコール化脂肪酸：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ポリグリセリル−２ステアレート（ニッコール  ＤＧＭＳ（Nikko）（５−７））；ポリグリセリル−２オレエート（ニッコール  ＤＧＭＯ（Nikko）（５−７））；ポリグリセリル−２イソステアレート（ニッコール  ＤＧＭＩＳ（Nikko）（５−７））；ポリグリセリル−３オレエート（カプロール（登録商標）３ＧＯ（ABITEC）、Ｄｒｅｗｐｏｌ  ３−１−Ｏ（Stepan）（６．５））；ポリグリセリル−４オレエート（ニッコール  テトラグリン  １−Ｏ（Nikko）（５−７））；ポリグリセリル−４ステアレート（ニッコール  テトラグリン  １−Ｓ（Nikko）（５−６））；ポリグリセリル−６オレエート（Ｄｒｅｗｐｏｌ  ６−１−Ｏ（Stepan）、ニッコール  ヘキサグリン  １−Ｏ（Nikko）（９））；ポリグリセリル−１０ラウレート（ニッコール  デカグリン  １−Ｌ（Nikko）（１５））；ポリグリセリル−１０オレエート（ニッコール  デカグリン  １−Ｏ（Nikko）（１４））；ポリグリセリル−１０ステアレート（ニッコール  デカグリン  １−Ｓ（Nikko）（１２））；ポリグリセリル−６リシノレエート（ニッコール  ヘキサグリン  ＰＲ−１５（Nikko）（＞８））；ポリグリセリル−１０リノリエート（ニッコール  デカグリン  １−ＬＮ（Nikko）（１２））；ポリグリセリル−６ペンタオレエート  （ニッコール  ヘキサグリン  ５−Ｏ（Nikko）（＜１０））；ポリグリセリル−３ジオレエート（クレモフォア  ＧＯ３２（BASF）（＜１０））；ポリグリセリル−３ジステアレート（クレモフォア  ＧＳ３２（BASF）（＜１０））；ポリグリセリル−４ペンタオレエート（ニッコール  テトラグリン  ５−Ｏ（Nikko）（＜１０））；ポリグリセリル−６ジオレエート（カプロール（登録商標）  ６Ｇ２０（ABITEC）；Ｈｏｄａｇ  ＰＧＯ−６２（Calgene）、ＰＬＵＲＯＬ  ＯＬＥＩＱＵＥ  ＣＣ  ４９７（Gattefosse）（８．５））；ポリグリセリル−２ジオレエート（ニッコール  ＤＧＤＯ  （Nikko）（７））；ポリグリセリル−１０トリオレエート（ニッコール  デカグリン  ３−Ｏ（Nikko）（７））；ポリグリセリル−１０ペンタオレエート（ニッコール  デカグリン  ５−Ｏ（Nikko）（３．５））；ポリグリセリル−１０セプタオレエート（ニッコール  デカグリン  ７−Ｏ（Nikko）（３））；ポリグリセリル−１０テトラオレエート（カプロール（登録商標）  １０Ｇ４Ｏ（ABITEC）；Ｈｏｄａｇ  ＰＧＯ−６２（CALGENE）、Ｄｒｅｗｐｏｌ  １０−４−Ｏ（Stepan）（６．２））；ポリグリセリル−１０デカイソステアレート  （ニッコール  デカグリン  １０−ＩＳ  （Nikko）（＜１０））；ポリグリセリル−１０１  デカオレエート（Ｄｒｅｗｐｏｌ  １０−１０−Ｏ（Stepan）、カプロール  １０Ｇ１０Ｏ（ABITEC）、ニッコール  デカグリン  １０−Ｏ（３．５））；ポリグリセリル−１０モノ、ジオレエート（カプロール（登録商標）ＰＧＥ  ８６０（ABITEC）（１１））；ポリグリセリルポリリシノレエート（Ｐｏｌｙｍｕｌｓ（Henkel）（３−２０））；およびその組合せ。
【００６８】
プロピレングリコール脂肪酸エステル：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：プロピレングリコールモノカプリレート（カプリオール  ９０（Gattefosse）、ニッコール  セフゾール  ２１８（Nikko）（＜１０））；プロピレングリコールモノラウレート（ラウログリコール  ９０（Gattefosse）、ラウログリコール  ＦＣＣ（Gattefosse）（＜１０））；プロピレングリコールオレエート（Ｌｕｔｒｏｌ  ＯＰ２０００（BASF）（＜１０））；プロピレングリコールミリステート（Ｍｉｒｐｙｌ（＜１０））；プロピレングリコールモノステアレート（ＡＤＭ  ＰＧＭＥ−０３（ADM）、ＬＩＰＯ  ＰＧＭＳ（Lipo Chem.）、Ａｌｄｏ（登録商標）ＰＧＨＭＳ（Lonza）（３−４））；プロピレングリコールヒドロキシステアレート（＜１０））；プロピレングリコールリシノレエート（ＰＲＯＰＹＭＵＬＳ（Henkel）（＜１０））；プロピレングリコールイソステアレート（＜１０））；プロピレングリコールモノオレエート（マイベロール  Ｐ−Ｏ６（Eastman）（＜１０））；プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（カプテックス（登録商標）２００（ABITEC）、ミグリオール（登録商標）８４０（Huls）、ネオビー（登録商標）Ｍ−２０（Stepan）（＞６））；プロピレングリコールジオクタノエート（カプテックス（登録商標）８００（ABITEC）（＞６））；プロピレングリコールカプリレート／カプレート（ラブラファク  ＰＧ（Gattefosse）（＞６））；プロピレングリコールジラウレート（＞６））；プロピレングリコールジステアレート（ケスコ（登録商標）ＰＧＤＳ（Stepan）（＞６））；プロピレングリコールジカプリレート（ニッコール  セフゾール  ２２８（Nikko）（＞６））；プロピレングリコールジカプレート（ニッコール  ＰＤＤ（Nikko）（＞６））；およびその組合せ。
【００６９】
プロピレングリコールエステルおよびグリセロール−エステルの混合物：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：  オレイン酸（アトモス３００、アルラセル１８６（ICI）（３−４））；ステアリン酸（アトモス１５０（３−４））；およびその組合せ。
【００７０】
モノ−およびジグリセリド：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：モノパルミトレイン（Ｃ１６：１）（Larodan）（＜１０））；モノエライジン（Ｃ１８：１）（Larodan）（＜１０））；モノカプロイン（Ｃ６）（Larodan）（＜１０））；モノカプリリン（Larodan）（＜１０））；モノカプリン（Larodan）（＜１０））；モノラウリン（Larodan）（＜１０））；グリセリルモノミリステート（Ｃ１４）（ニッコール  ＭＧＭ（Nikko）（３−４））；グリセリルモノオレエート（Ｃ１８：１）（ペセオール  （Gattefosse）、Ｈｏｄａｇ  ＧＭＯ−Ｄ、ニッコール  ＭＧＯ（Nikko）（３−４））；グリセリルモノオレエート（ＲＹＬＯ  シリーズ（Danisco）、ＤＩＭＯＤＡＮシリーズ（Danisco）、ＥＭＵＬＤＡＮ（Danisco）、ＡＬＤＯ（登録商標）ＭＯ  ＦＧ（Lonza）、ケスコ  ＧＭＯ（Stepan）、ＭＯＮＯＭＵＬＳ（登録商標）シリーズ（Henkel）、ＴＥＧＩＮ  Ｏ、ＤＲＥＷＭＵＬＳＥ  ＧＭＯ（Stepan）、Ａｔｌａｓ  Ｇ−６９５（ICI）、ＧＭＯｒｐｈｉｃ  ８０（Eastman）、ＡＤＭ  ＤＭＧ−４０、７０および１００（ADM）、マイベロール（Eastman）（３−４））；グリセロールモノオレエート／リノリエート（ＯＬＩＣＩＮＥ（Gattefosse）（３−４））；グリセロールモノリノリエート（Ｍａｉｓｉｎｅ（Gattefosse）、マイベロール  １８−９２、マイベロール  １８−０６（Eastman）（３−４））；グリセリルリシノレエート（ソフチゲン（登録商標）７０１（Huls）、ＨＯＤＡＧ  ＧＭＲ−Ｄ（Calgene）、ＡＬＤＯ（登録商標）ＭＲ（Lonza）（６））；グリセリルモノラウレート（ＡＬＤＯ（登録商標）ＭＬＤ（Lonza）、Ｈｏｄａｇ  ＧＭＬ（Calgene）（６．８））；グリセロールモノパルミテート（Ｅｍａｌｅｘ  ＧＭＳ−Ｐ（Nihon）（４））；グリセロールモノステアレート（カプムル（登録商標）ＧＭＳ（ABITEC）、Ｍｙｖａｐｌｅｘ（Eastman）、ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）１９１（Huls）、ＣＵＴＩＮＡ  ＧＭＳ、Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＳ（Lonza）、ニッコール  ＭＧＳシリーズ（Nikko）（５−９））；グリセリルモノ−、ジオレエート（カプムル（登録商標）ＧＭＯ−Ｋ（ABITEC）（＜１０））；グリセリルパルミチン酸／ステアリン酸（ＣＵＴＩＮＡ  ＭＤ−Ａ、ＥＳＴＡＧＥＬ−Ｇ１８（＜１０））；グリセリルアセテート（Ｌａｍｅｇｉｎ（登録商標）ＥＥ（Grunau GmbH）（＜１０））；グリセリルラウレート（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３１２（Huls）、ＭＯＮＯｍｕｌｓ（登録商標）９０−４５（Grunau GmbH）、Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＬＤ（Lonza）（４））；グリセリルシトレート／ラクテート／オレエート／リノリエート（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３７５（Huls)（＜１０））；グリセリルカプリレート（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８（Huls）、カプムル（登録商標）ＭＣＭＣ８（ABITEC）（５−６））；グリセリルカプリレート／カプレート（カプムル（登録商標）ＭＣＭ（ABITEC）（５−６））；カプリル酸モノ、ジグリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９８８（Huls）（５−６））；カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２（Huls）（＜１０））；モノ−およびジアセチル化モノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４０、Ｍｙｖａｃｅｔ（��録商標）９−０８（Eastman）、Ｌａｍｅｇｉｎ（登録商標）（Grunau）（３．８−４））；グリセリルモノステアレート（Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＳ、アルラセル  １２９（ICI）、ＬＩＰＯ  ＧＭＳ（Lipo Chem.）、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）１９１（Huls）、Ｍｙｖａｐｌｅｘ（Eastman）（４．４））；モノ、ジグリセリドの乳酸エステル（ＬＡＭＥＧＩＮ  ＧＬＰ（Henkel）（＜１０））；ジカプロイン（Ｃ６）（Larodan）（＜１０）；ジカプリン（Ｃ１０）（Larodan）（＜１０）；ジオクタノイン（Ｃ８）（Larodan）（＜１０）；ジミリスチン（Ｃ１４）（Larodan）（＜１０）；ジパルミチン（Ｃ１６）（Larodan）（＜１０）；ジステアリン（Larodan）（＜１０）；グリセリルジラウレート（Ｃ１２）（カプムル（登録商標）ＧＤＬ（ABITEC）（３−４））；グリセリルジオレエート（カプムル（登録商標）ＧＤＯ（ABITEC）（３−４））；脂肪酸のグリセロールエステル（ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１（Gattefosse）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１（Gattefosse）ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３７／０６（Gattefosse）（１  ６））；ジパルミトレイン（Ｃ１６：１）（Larodan）（＜１０）；１，２および１，３−ジオレイン（Ｃ１８：１）（Larodan）（＜１０）；ジエライジン（Ｃ１８：１）（Larodan）（＜１０）；ジリノレイン（Ｃ１８：２）（Larodan）（＜１０）；およびその組合せ。
【００７１】
ステロールおよびステロール誘導体：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：コレステロール、シトステロール、ラノステロール（＜１０））；ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル（Ｓｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４（Amerchol）（＞１０））；ＰＥＧ−３０コレスタノール（ニッコール  ＤＨＣ（Nikko）（＞１０））；フィトステロール（ＧＥＮＥＲＯＬシリーズ（Henkel）（＜１０））；ＰＥＧ−２５フィトステロール（ニッコール  ＢＰＳＨ−２５（Nikko）（＞１０））；ＰＥＧ−５ダイズステロール（ニッコール  ＢＰＳ−５（Nikko）（＜１０））；ＰＥＧ−１０ダイズステロール（ニッコール  ＢＰＳ−１０（Nikko）（＜１０））；ＰＥＧ−２０ダイズステロール（ニッコール  ＢＰＳ−２０（Nikko）（＜１０））；ＰＥＧ−３０ダイズステロール（ニッコール  ＢＰＳ−３０（Nikko）（＞１０））；およびその組合せ。
【００７２】
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート（リポソルブＬ−１０（Lipo Chem.）（＞１０））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（トゥイーン−２０（Atlas/ICI）、クリレット  １（Croda）、ＤＡＣＯＬ  ＭＬＳ  ２０（Condea）（１７））；ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウレート（トゥイーン−２１（Atlas/ICI）、クリレット  １１（Croda）（１３））；ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウレート（Ｈｏｄａｇ  ＰＳＭＬ−８０（Calgene）；Ｔ−Ｍａｚ  ２８（＞１０））；ＰＥＧ−６ソルビタンモノラウレート（ニッコール  ＧＬ−１（Nikko）（１６））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート（トゥイーン−４０（Atlas/ICI）、クリレット  ２（Croda）（１６））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート（トゥイーン−６０（Atlas/ICI）、クリレット  ３（Croda）（１５））；ＰＥＧ−４ソルビタンモノステアレート（トゥイーン−６１（Atlas/ICI）、クリレット  ３１（Croda）（９．６））；ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアレート（ＤＡＣＯＬ  ＭＳＳ（Condea）（＞１０））；ＰＥＧ−６ソルビタンモノステアレート（ニッコール  ＴＳ１０６（Nikko）（１１））；ＰＥＧ−２０ソルビタントリステアレート（トゥイーン−６５（Atlas/ICI）、クリレット  ３５（Croda）（１１））；ＰＥＧ−６ソルビタンテトラステアレート（ニッコール  ＧＳ−６（Nikko）（３））；ＰＥＧ−６０ソルビタンテトラステアレート（ニッコール  ＧＳ−４６０（Nikko）（１３））；ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレエート（トゥイーン−８１（Atlas/ICI）、クリレット  ４１（Croda）（１０））；ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレエート（ニッコール  ＴＯ−１０６（Nikko）（１０））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート（トゥイーン−８０（Atlas/ICI）、クリレット  ４（Croda）（１５））；ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート（Ｅｍａｌｅｘ  ＥＴ  ８０４０（Nihon Emulsion）（１８））；ＰＢＧ−２０ソルビタントリオレエート（トゥイーン−８５（Atlas/ICI）、クリレット  ４５（Croda）（１１））；ＰＥＧ−６ソルビタンテトラオレエート（ニッコール  ＧＯ−４（Nikko）（８．５））；ＰＥＧ−３０ソルビタンテトラオレエート（ニッコール  ＧＯ−４３０（Nikko）（１２））；ＰＥＧ−４０ソルビタンテトラオレエート（ニッコール  ＧＯ−４４０（Nikko）（１３））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノイソステアレート（トゥイーン−１２０（Atlas/ICI）、クリレット  ６（Croda）（＞１０））；ＰＥＧソルビトールヘキサオレエート（Ａｔｌａｓ  Ｇ−１０８６（ICI）（１０））；ＰＥＧ−６ソルビトールヘキサステアレート（ニッコール  ＧＳ−６（Nikko）（３））；およびその組合せ。
【００７３】
ポリエチレングリコールアルキルエーテル：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ＰＥＧ−２オレイルエーテル、オレス−２（Ｂｒｉｊ  ９２／９３（Atlas/ICI）（４．９））；ＰＥＧ−３オレイルエーテル、オレス−３（Ｖｏｌｐｏ  ３（Croda）（＜１０））；ＰＥＧ−５オレイルエーテル、オレス−５（Ｖｏｌｐｏ  ５（Croda）（＜１０））；ＰＥＧ−１０オレイルエーテル、オレス−１０（Ｖｏｌｐｏ  １０（Croda）、Ｂｒｉｊ  ９６／９７（Atlas/ICI）（１２））；ＰＥＧ−２０オレイルエーテル、オレス−２０（Ｖｏｌｐｏ  ２０（Croda）、Ｂｒｉｊ  ９８／９９（Atlas/ICI）（１５））；ＰＥＧ−４ラウリルエーテル、ラウレス−４（Ｂｒｉｊ  ３０（Atlas/ICI）（９．７））；ＰＥＧ−９ラウリルエーテル（＞１０））；ＰＥＧ−２３ラウリルエーテル、ラウレス−２３（Ｂｒｉｊ  ３５（Atlas/ICI）（１７））；ＰＥＧ−２セチルエーテル（Ｂｒｉｊ  ５２（ICI）（５．３））；ＰＥＧ−１０セチルエーテル（Ｂｒｉｊ  ５６（ICI）（１３））；ＰＥＧ−２０セチルエーテル（ＢｒｉＪ  ５８（ICI）（１６））；ＰＥＧ−２ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ７２（ICI）（４．９））；ＰＥＧ−１０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ７６（ICI）（１２））；ＰＥＧ−２０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ７８（ICI）（１５））；ＰＥＧ−１００ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ７００（ICI）（＞１０））；およびその組合せ。
【００７４】
糖エステル：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：スクロースジステアレート（ＳＵＣＲＯ  ＥＳＴＥＲ  ７（Gattefosse）、クロデスタ  Ｆ−１０（Croda）（３））；スクロースジステアレート／モノステアレート（ＳＵＣＲＯ  ＥＳＴＥＲ  １１（Gattefosse）、クロデスタ  Ｆ−１１０（Croda）（１２））；スクロースジパルミテート（７．４））；スクロースモノステアレート（クロデスタ  Ｆ−１６０（Croda）（１５））；スクロースモノパルミテート（ＳＵＣＲＯ  ＥＳＴＥＲ  １５（Gattefosse）（＞１０））；スクロースモノラウレート（サッカロースモノラウレート  １６９５（Mitsubisbi-Kasei）（１５））；およびその組合せ。
【００７５】
ポリエチレングリコールアルキルフェノール：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール（トリトン  Ｘシリーズ（Rohm & Haas）、Ｉｇｅｐａｌ  ＣＡシリーズ（GAF, USA）、Ａｎｔａｒｏｘ  ＣＡシリーズ（＞１０））；（GAF, UK）；ＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル（トリトン  Ｎ−シリーズ（Rohm & Haas）、Ｉｇｅｐａｌ  ＣＯシリーズ（ＧＡＦ, USA）、Ａｎｔａｒｏｘ  ＣＯシリーズ（GAF, UK）（＞１０））；およびその組合せ。
【００７６】
ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＡＫＡ−「ポロキサマー」）：これらのポリマーは、次式を有する：ＨＯ（Ｃ＜２＞Ｈ＜４＞Ｏ）＜ａ＞（Ｃ＜３＞Ｈ＜６＞Ｏ）＜ｂ＞（Ｃ＜２＞Ｈ＜４＞Ｏ）＜ａ＞Ｈ（式中、「ａ」および「ｂ」は、それぞれポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を意味する。化合物は一般名により列挙され、対応する「ａ」および「ｂ」値を有する。ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー））；（その場合のａ、ｂ値））；（ＨＯ（Ｃ＜２＞Ｈ＜４＞Ｏ）＜ａ＞））；（化合物（Ｃ＜３＞Ｈ＜６＞Ｏ）＜ｂ＞（Ｃ＜２＞Ｈ＜４＞Ｏ）＜ａ＞Ｈ  （ＨＬＢ））；（ポロキサマー１０５（ａ＝１１（ｂ＝１６（８））；（ポロキサマー１０８（ａ＝４６（ｂ＝１６（＞１０））；（ポロキサマー１２２（ａ＝５（ｂ＝２１（３））；（ポロキサマー１２３（ａ＝７（ｂ＝２１（７））；（ポロキサマー１２４（ａ＝１１（ｂ＝２１（＞７））；（ポロキサマー１８１（ａ＝３（ｂ＝３０））；（ポロキサマー１８２（ａ＝８（ｂ＝３０（２））；（ポロキサマー１８３（ａ＝１０（ｂ＝３０））；（ポロキサマー１８４（ａ＝１３（ｂ＝３０））；（ポロキサマー１８５（ａ＝１９（ｂ＝３０））；（ポロキサマー１８８（ａ＝７５（ｂ＝３０（２９））；（ポロキサマー２１２（ａ＝８（ｂ＝３５））；（ポロキサマー２１５（ａ＝２４（ｂ＝３５））；（ポロキサマー２１７（ａ＝５２（ｂ＝３５））；（ポロキサマー２３１（ａ＝１６（ｂ＝３９））；（ポロキサマー２３４（ａ＝２２（ｂ＝３９））；（ポロキサマー２３５（ａ＝２７（ｂ＝３９））；（ポロキサマー２３７（ａ＝６２（ｂ＝３９（２４））；（ポロキサマー２３８（ａ＝９７（ｂ＝３９））；（ポロキサマー２８２（ａ＝１０（ｂ＝４７））；（ポロキサマー２８４（ａ＝２１（ｂ＝４７））；（ポロキサマー２８８（ａ＝１２２（ｂ＝４７（＞１０））；（ポロキサマー３３１（ａ＝７（ｂ＝５４（０．５））；（ポロキサマー３３３（ａ＝２０（ｂ＝５４））；（ポロキサマー３３４（ａ＝３１（ｂ＝５４））；（ポロキサマー３３５（ａ＝３８（ｂ＝５４））；（ポロキサマー３３８（ａ＝１２８（ｂ＝５４））；（ポロキサマー４０１（ａ＝６（ｂ＝６７））；（ポロキサマー４０２（ａ＝１３（ｂ＝６７））；（ポロキサマー４０３（ａ＝２１（ｂ＝６７））；（ポロキサマー４０７（ａ＝９８（ｂ＝６７））；およびその組合せ。
【００７７】
ソルビタン脂肪酸エステル：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ−２０（Atlas/ICI）、Ｃｒｉｌｌ  １（Croda）、アルラセル  ２０（ICI）（８．６））；ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０（Atlas/ICI）、Ｃｒｉｌｌ  ２（Croda）、ニッコール  ＳＰ−１０（Nikko）（６．７））；ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０（Atlas/ICI）、Ｃｒｉｌｌ  ４（Croda）、Ｃｒｉｌｌ  ５０（Croda）（４．３））；ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ−６０（Atlas/ICI）、Ｃｒｉｌｌ  ３（Croda）、ニッコール  ＳＳ−１０（Nikko）（４．７））；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ−８５（Atlas/ICI）、Ｃｒｉｌｌ  ４５（Croda）、ニッコール  ＳＯ−３０（Nikko）（４．３））；ソルビタンセスキオレエート（アルラセル−Ｃ（ICI）、Ｃｒｉｌｌ  ４３（Croda）、ニッコール  ＳＯ−１５（Nikko）（３．７））；ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ−６５（Atlas/ICI）Ｃｒｉｌｌ  ３５（Croda）、ニッコール  ＳＳ−３０（Nikko）（２．１））；ソルビタンモノイソステアレート（Ｃｒｉｌｌ  ６（Croda）、ニッコール  ＳＩ−１０（Nikko）（４．７））；ソルビタンセスキステアレート（ニッコール  ＳＳ−１５（Nikko）（４．２））；およびその組合せ。
【００７８】
低級アルコール脂肪酸エステルｓ：（化合物名（一般商品名（供給元）（ＨＬＢ）として列挙）：エチルオレエート（（クロダモール  ＥＯ（Croda）、ニッコール  ＥＯＯ（Nikko）（＜１０））；イソプロピルミリステート（クロダモール  ＩＰＭ（Croda）（＜１０））；イソプロピルパルミテート（クロダモール  ＩＰＰ（Croda）（＜１０））；エチルリノリエート（ニッコール  ＶＦ−Ｅ（Nikko）（＜１０））；イソプロピルリノリエート（ニッコール  ＶＦ−ＩＰ（Nikko）（＜１０））；およびその組合せ。
【００７９】
イオン性界面活性剤：（化合物名（ＨＬＢ）脂肪酸塩（＞１０）として列挙）；カプロン酸ナトリウム；カプリル酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；ラウリン酸ナトリウム；ミリスチン酸ナトリウム））；ミリストレイン酸ナトリウム；パルミチン酸ナトリウム；パルミトレン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム（１８）；リシノール酸ナトリウム））；リノール酸ナトリウム；リノレン酸ナトリウム；ステアリン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム（４０）；テトラデシル硫酸ナトリウム；ラウリルサルコシン酸ナトリウム；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；胆汁塩（＞１０）；コール酸ナトリウム；タウロコール酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム；デオキシコール酸ナトリウム；タウロデオキシコール酸ナトリウム；グリコデオキシコール酸ナトリウム；ウルソデオキシコール酸ナトリウム；ケノデオキシコール酸ナトリウム；タウロケノデオキシコール酸ナトリウム；グルコケノデオキシコール酸ナトリウム；コリルサルコシン酸ナトリウム；Ｎ−メチルタウロコール酸ナトリウム；およびその組合せ。
【００８０】
リン脂質：例えば、タマゴ／ダイズレシチン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ（商標）；Ｏｖｏｔｈｉｎ（商標））；リソタマゴ／ダイズレシチン；ヒドロキシル化レシチン；リソホスファチジルコリン；カルジオリピン；スフィンゴミエリン；ホスファチジルコリン；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジン酸；ホスファチジルグリセロール；ホスファチジルセリンおよびその組合せ。
【００８１】
リン酸エステル：ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルホスフェート；脂肪アルコールのエステル化生成物または脂肪アルコールエトキシレート（リン酸または無水物を伴う）。
【００８２】
カルボキシレート、例えば：エーテルカルボキシレート（脂肪アルコールエトキシレートの末端ＯＨ基の酸化による）スクシニル化モノグリセリド；フマル酸ステアリルナトリウム；ステアロイルプロピレングリコール水素スクシネート；モノ−、ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル；モノ−、ジグリセリドのクエン酸エステル；脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル；およびその組合せ。
【００８３】
アシルラクチレート、例えば：脂肪酸のラクチル酸エステル；カルシウム／ナトリウムステアロイル−２−ラクテート；カルシウム／ナトリウムステアロイルラクテート；アルギン酸塩、例えばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム等；およびその組合せ。
【００８４】
親水性ポリマー、例えば：カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルルラン、寒天、アラビアゴム、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレン−コ−ビニルピロリドン）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（エチレン−コ−マレイン酸）、ポリ（アクリルアミド）またはポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）；ブロックコポリマー、乳酸、グリコール酸のグラフトコポリマー、イプシロン−カプロラクトン、乳酸−コ−グリコール酸オリゴマー、トリメチレンカルボネート、無水物およびアミノ酸アクリレート、ベンゾキノン、ナフトキノン等；Ｎ−ビニルピロリドン−コ−ビニルアルコール、ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）；アクリル酸またはメタクリル酸コポリマー；カルボマー、キトサン、メタクリレート（オイドラギット）およびその組合せ。
【００８５】
酸、例えば：酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、カルボン酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、その塩およびその組合せ。
【００８６】
塩基、例えば：アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミンおよびその組合せの混合物。
【００８７】
キレート化剤、例えば：ＥＤＴＡナトリウム、二エデト酸ナトリウムおよびその混合物または組合せ。錯化剤、例えば：ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、スルファブチルエーテルシクロデキストリンおよびその混合物および組合せ。塩、例えば：酸の塩、塩基、脂肪酸の塩、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ならびにその混合物および組合せ。
【００８８】
アミド、例えば：２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドン等。
【００８９】
アルコール、例えば：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、脂肪酸アルコール、ビニルアルコールポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、トコフェロール、セルロースシクロデキストリン、その他の誘導体、形態、混合物等。
【００９０】
グリセロールおよびプロピレングリコール、例えば：グリセリン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシドおよびその混合物。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば：ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００およびその組合せ。
【００９１】
エステル、例えば：エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、イプシロン−カプロラクトンおよびその異性体。デルタ−バレロラクトンおよびその異性体、ベータ−ブチロラクトンおよびその異性体；ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等。
【００９２】
胆汁酸、例えば：コレート、タウロコレート、グリココレート、デオキシコレート、多ウロデオキシコレート、ケノデオキシコレート、グリコデオキシコレート、グリコケノデオキシコレート、タウロケノデオキシコレート、ウルソデオキシコレート、リソコレート、タウロウルソデオキシコレート、グリコウルソデオキシコレート、コリルサルコシン）。
【００９３】
セルロース、例えば：微晶質セルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰｒ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、種々の等級の低粘度（ＭＷ  ５０，０００ダルトン以下）および高粘度（ＭＷ  ５０，０００ダルトンより上）ＨＰＭＣ、およびその組合せ。
【００９４】
セルロースエステル、例えば：セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびその組合せ。
【００９５】
粘膜付着性ポリマー、例えばトコフェロール、例えばトコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネートおよびその組合せ。
【００９６】
アミノ酸および修飾アミノ酸、例えば：アミノボロン酸誘導体、ｎ−アセチルシステインおよびその混合物。
【００９７】
糖、例えば：マルトース、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、スクラロース、フルクタロース、トレハロース、デキストロース、マルトデキストロースおよびその組合せ。
【００９８】
糖アルコール、例えば：マンニトール、キシリトール、ソルビトール、その組合せ等。
【００９９】
浸透圧剤、例えば：親水性ビニルおよびアクリルポリマー、多糖、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマーおよびＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー（疎水性モノマー、例えばメチルメタクリレート、ビニルアセテート等を有する）、大型ＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラジーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカーボックスセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、およびデンプングリコール酸ナトリウム等。
【０１００】
その他の担体、例えば：二塩基性リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、リン脂質、レシチン、タンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、イガイタンパク質、リポタンパク質）；炭水化物（例えば、アルジネート、カラジーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン）；ゴム（例えば、キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、アカシアゴム）；鯨蝋；天然または合成蝋；カルナウバ蝋；脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、ポリアクリル酸、ケイ酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シロキサン、ジメチコン、パラフィン、脂肪アルコール；ジブチルフタレート；ジブチルセバケート；ジエチルフタレート；ジメチルフタレート；トリエチルシトレート；脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル；鉱油；セチルアルコール；ステアリルアルコール；樟脳油；トリエチルシトレート、シェラック、塩化ベンズアルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム等。
【０１０１】
一実施形態では、薬学的組成物または経口剤形は、以下の好ましい担体のうちの少なくとも１つを含むよう処方され得る：クエン酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸、乳酸およびその塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエチルアミン、脂肪酸グリセリド、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、トリアセチン、ベンジルベンゾエート、胆汁酸、胆汁酸の塩、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ジステアリン、モノパルミトレイントコフェロール、トコフェロールスクシネート、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノリエート、グリセリルモノラウレート、グリセロールモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルカプリレート、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリグリセリル−３オレエート、ポリグリセロールセリル−１０オレエート、ポリグリセリル−６ジオレエート、ポリグリセロールセリル−１０モノ、ジオレエート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８２、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレート、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトールおよびその組合せ。
【０１０２】
一実施形態では、本発明の薬学的組成物または経口剤形は、親水性添加物を含むよう処方され得る。別の実施形態では、親水性添加物は親水性界面活性剤であり得る。一実施形態では、親水性添加物が親水性界面活性剤を含む場合、親水性界面活性剤は１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを適切に可溶化しない。親水性添加物の非限定例としては、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸および乳酸の塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポリグリセリル−１０オレエート、ポリグリセリル−１０モノ、ジオレエート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１０８、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトールおよびその組合せが挙げられる。
【０１０３】
別の特定の実施形態では、担体は親水性界面活性剤であり、イオン性または非イオン性界面活性剤であり得る。親水性界面活性剤の非限定例としては、タンパク質、ゼラチン、胆汁酸の塩、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポリグリセリル−１０オレエート、ポリグリセリル−１０モノ、ジオレエート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１０８およびその組合せが挙げられる。
【０１０４】
一実施形態では、親水性添加物は親水性界面活性剤を含み得ず、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、乳酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトールおよびその組合せであり得る。
【０１０５】
別の実施形態では、薬学的組成物または経口剤形の担体は、親油性添加物を含み得る。親油性添加物の非限定例としては、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノリエート、グリセリルモノラウレート、グリセロールモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルカプリレート、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、エチルオレエート、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、ポリグリセリル−３オレエート、ポリグリセリル−６ジオレエート、ポロキサマー１８２、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレートおよびその組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明の担体は、少なくとも５０重量％の親油性添加物を含み得る。
【０１０６】
特定の実施形態では、親油性添加物は、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、トリグリセリド、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ジステアリン、トリステアリン、パラフィン油、蜜蝋、動物脂、フィトステロール、コレステロール、シェラックおよびその組合せから選択される少なくとも１つの作用物質である。
【０１０７】
特定の実施形態では、親油性添加物はトリグリセリドである。本発明に適したトリグリセリドの非限定例としては、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、パーム油、ヤシ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマシ油、プリムローズ油、綿実油、植物油、ルリチシャ油、亜麻仁油、亜麻種子油、オメガ油、部分的または完全硬化ヒマシ油、魚油、サメ油、鯨油、アザラシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、トリステアリン等、およびその組合せが挙げられる。
【０１０８】
一実施形態では、親油性添加物は、親油性界面活性剤を含み得ない。特定の実施形態では、担体は親油性界面活性剤である。本発明に適した親油性界面活性剤の非限定例としては、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ベンジルベンゾエート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化ヒマシ油、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノリエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノリエート、グリセリルモノラウレート、グリセロールモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルカプリレート、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、エチルオレエート、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、ポリグリセリル−３オレエート、ポリグリセリル−６ジオレエート、ポロキサマー１８２、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレートおよびその組合せが挙げられる。
【０１０９】
別の特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、トリグリセリドを含み得ないかまたは実質的に含み得ない。したがって、一実施形態では、本発明は、意図されたまたは付加された構成成分としてトリグリセリドを含有する親油性または親水性添加物を含まない。しかしながら、本発明は、不純物として、または非反応出発物質として少量のトリグリセリドを含有する親油性または親水性添加物を排除しない、と理解されるべきである。このような親油性または親水性添加物が本発明の組成物中に用いられる場合、総トリグリセリド含量は組成物または剤形の５重量％を越えない、と予測される。したがって、「実質的にトリグリセリド無含有」とは、付加トリグリセリドを含有しないことを意味しており、親油性または親水性添加物からのトリグリセリド不純物は、組成物の約５重量％、または５重量％未満、２重量％未満、または好ましくは０重量％（トリグリセリド無含有）を構成する、と理解されるべきである。さらに、本発明は、トリグリセリドの誘導体、例えばトリグリセリドのポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール誘導体である親油性または親水性添加物を排除しない；これらの誘導体化トリグリセリドは界面活性剤特性を有し得る一方、トリグリセリドはそれ自体界面活性剤ではない。
【０１１０】
このような親油性添加物の非限定例としては、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベンジルベンゾエート、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノリエート、グリセリルモノラウレート、グリセロールモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルカプリレート、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、エチルオレエート、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、ポリグリセリル−３オレエート、ポリグリセリル−６ジオレエート、ポロキサマー１８２、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレートおよびその組合せが挙げられる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本発明の担体は制御放出物質であり得る。特定の実施形態では、制御放出物質は、上記の親水性添加物または親油性添加物またはその混合物からなる群から選択される。別の特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は親油性界面活性剤を含有し得ない。別の特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、親油性添加物を含有し得ない。
【０１１２】
上記のように、いくつかの実施形態では、本発明の開示の薬学的組成物および経口剤形は、少なくとも１つの親水性添加物および少なくとも１つの親油性添加物を含み得る。一実施形態では、親水性添加物および親油性添加物がともに存在する場合、それらは、約９９：１〜約１：９９の親油性添加物対親水性添加物比で存在し得る。一実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約９５：５〜約５：９５であり得る。別の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約９０：１０〜約１０：９０であり得る。一実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約９０：１０〜約１：９９であり得る。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約８０：２０〜約２０：８０であり得る。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約７０：３０〜約３０：７０であり得る。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約６０：４０〜約４０：６０であり得る。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約５０：５０であり得る。
【０１１３】
別個の実施形態では、親水性界面活性剤および親油性添加物がともに存在する場合、それらは、親水性界面活性剤と親油性添加物の混合物  １重量部が９９部の水性希釈剤と混合される場合、そのようにして得られる分散液がコロイド状、混濁または不透明であり得るような量で存在し得る。例えば、分散液のために用いられる水性希釈剤は、水であるかまたは水中０．５％ｗ／ｖラウリル硫酸ナトリウムである。特定の実施形態では、分散液は、４００ｎｍで分光計を用いて確定した場合、０．１より大きい吸光度を示し得る。別の特定の実施形態では、吸光度は、４００ｎｍで０．３より大きい。別の実施形態では、分散液の平均粒子サイズは、約６０ｎｍ以上である。別の特定の実施形態では、分散液の平均粒子サイズは約１００ｎｍ以上である。別の特定の実施形態では、分散液の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以上である。さらに別の特定の実施形態では、分散液の平均粒子サイズは約２００ｎｍ以上である。さらに別の特定の実施形態では、分散液の平均粒子サイズは約２５０ｎｍ以上である。例えば、分散液のために用いられる水性希釈剤は、水であるかまたは水中０．５％ｗ／ｖラウリル硫酸ナトリウムである。本発明の目的のために、分散液は、裸眼で透明に見える場合、透明であるとみなされる。一実施形態では、分散液は透明であり得る。
【０１１４】
担体は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを可溶化するのに十分な量で存在し得る。いくつかの態様では、本発明の担体は、組成物中の有意量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを可溶化するのを手助けする。一実施形態では、担体は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量の２０重量％以上を可溶化し得る。別の実施形態では、担体は、組成物および／または剤形中のエステルの約１０％ｗ／ｗより多い負荷を手助けし得る。別の実施形態では、担体により達成される負荷は、組成物および／または剤形の約１２％ｗ／ｗより多い。
【０１１５】
別の実施形態では、担体により達成される負荷は、組成物および／または剤形の約１５％ｗ／ｗより大きい値であり得る。別の実施形態では、担体の含入により得られる負荷は、組成物および／または剤形の約１８％ｗ／ｗより大きい値であり得る。さらなる実施形態では、担体の含入により得られる負荷は、組成物および／または剤形のｗ／ｗを基礎にした各々のパーセンテージで、約２０％より大きい；約２５％より大きい、約３０％より大きい、約３５％より大きい、約４０％より大きい、約５０％より大きい、約６０％より大きい、約７５％より大きい、または約９０％より大きい値であり得る。
【０１１６】
一実施形態では、担体は、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、その混合物を包含し得る。別の実施形態では、担体は、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエートまたはその混合物を包含し得るし、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は、総組成物の約５〜約８０％ｗ／ｗであり得る。一実施形態では、担体がベンジルアルコール、ベンジルベンゾエートまたはその混合物を包含する場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は、総組成物の約５〜約８０％ｗ／ｗであり得る。一実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は、総組成物の５％〜約６０％ｗ／ｗであり得る。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、ベンジルベンゾエートまたはその混合物を包含する場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は、総組成物の約５〜約４０％ｗ／ｗであり得る。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、ベンジルベンゾエートまたはその混合物を包含する場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は、総組成物の約５〜約３０％ｗ／ｗであり得る。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、ベンジルベンゾエートまたはその混合物を包含する場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は、総組成物の約５〜約２５％ｗ／ｗであり得る。特定の一実施形態では、担体がベンジルアルコール、ベンジルベンゾエートまたはその混合物を包含する場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは組成物および／または剤形中で完全に可溶化され得る。別の特定の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、剤形中で部分的に可溶化され得る。別の特定の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートであり得る。
【０１１７】
一実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量の比率は、組成物または経口剤形中に存在するベンジルアルコールおよびベンジルベンゾエートの量の和に対して、約１：０．０１（Ｗ／Ｗ）〜約１：５（Ｗ／Ｗ）であり得る。別の実施形態では、その比は、約１：０．０１（Ｗ／Ｗ）〜約１：３．５（Ｗ／Ｗ）であり得る。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル対組成物または経口剤形中に存在するベンジルアルコールおよびベンジルベンゾエートの量の和は、約１：０．０１（Ｗ／Ｗ）〜約１：２．５（Ｗ／Ｗ）であり得る。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル対組成物または経口剤形中に存在するベンジルアルコールおよびベンジルベンゾエートの量の和は、約１：０．０１〜約１：２（Ｗ／Ｗ）であり得る。
【０１１８】
薬学的組成物および経口剤形は、種々の固体または液体剤形中に処方され、送達され得る。このような剤形の非限定例としては、粉末、顆粒、微粒子、ビーズ、ペレット、スプリンクル、懸濁液、溶液、錠剤、カプセルおよびその組合せが挙げられる。一実施形態では、薬学的組成物または経口剤形はカプセルの形態であり得る。別の実施形態では、薬学的組成物または経口剤形は錠剤の形態であり得る。一実施形態では、剤形は硬質または軟質カプセルである。カプセルは、当該技術分野で既知の慣用的カプセル外被物質から作られ得る；このような物質としては、ゼラチン、セルロース、デンプン、メタクリレート、カラジーナン、ポリビニルアルコール等が挙げられ得るが、これらに限定されない。別の実施形態では、カプセルは即時放出剤形である。さらに別の実施形態では、カプセルは制御放出剤形である。別の実施形態では、錠剤は即時放出剤形である。別の実施形態では、錠剤は制御放出剤形である。
【０１１９】
一実施形態では、カプセルの容積は約１．５ｍＬ以下であり得る。別の実施形態では、カプセルの容積は約１．２ｍＬ以下であり得る。特定の一実施形態では、カプセルの容積は約０．８ｍＬ以下であり得る。別の実施形態では、カプセル内に封入される充填物質の重量対カプセル容積の比は、約０．３ｇ／ｍＬ〜約３．５ｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態では、その比は、０．６ｇ／ｍＬ〜約２．５ｇ／ｍＬであり得る。別の特定の実施形態では、その比は０．６ｇ／ｍＬ〜約１．２ｇ／ｍＬであり得る。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明の薬学的カプセル経口剤形は、約０．０２ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬという組成物中の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対カプセルの充填容積比を有し得る。別の実施形態では、その比は約０．０２ｇ／ｍＬ〜約０．７ｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態では、その比は約０．０２ｇ／ｍＬ〜約０．５ｇ／ｍＬであり得る。別の特定の実施形態では、その比は約０．０５ｇ／ｍＬ〜約０．５ｇ／ｍＬであり得る。別の特定の実施形態では、その比は約０．０５ｇ／ｍＬ〜約０．３５ｇ／ｍＬであり得る。別の特定の実施形態では、その比は約０．０５ｇ／ｍＬ〜約０．３ｇ／ｍＬであり得る。別の特定の実施形態では、その比は約０．１ｇ／ｍＬ〜約０．２５ｇ／ｍＬであり得る。
【０１２１】
本発明の経口剤形は、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンと等価の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量を含むよう処方され得る。一実施形態では、経口剤形は、２０ｍｇ〜約４００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンと等価の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量を含むよう処方され得る。本発明の薬学的組成物および経口剤形は、約４０ｍｇ〜約３２００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンと等価である１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの１日用量を提供するために被験体に投与されるよう処方され得る。一実施形態では、経口剤形はカプセルであり得るし、カプセルは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む。別の実施形態では、経口剤形は錠剤であり得るし、錠剤は約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む。
【０１２２】
所望の１日用量を提供するために、薬学的組成物および経口剤形は、種々の用量投与間隔で投与されるよう処方され得る。一実施形態では、組成物または経口剤形は、８時間毎に約１回の投与のために処方され得る。別の実施形態では、組成物または経口剤形は、６時間毎に１回、被験体、例えばヒト被験体への投与のために処方され得る。別の実施形態では、組成物または経口剤形は、１２時間毎に約１回の投与のために処方され得る。さらなる実施形態では、組成物または経口剤形は、２４時間毎に約１回の投与のために処方され得る。
【０１２３】
一態様において、本発明の経口剤形は、早産の危険がある妊娠女性被験体を処置するために用いられ得る。処置方法は、経口薬学的組成物を女性被験体に経口投与するステップを包含する。別の実施形態では、経口剤形は、それを必要とする被験体に投与され得る。経口剤形の投与は、早期分娩、早産、不妊および流産から選択される少なくとも１つの状態を処置し得る。一実施形態では、薬学的組成物または経口剤形の投与を受けている被験体は、以下のうちの少なくとも２つを経験しているかまたはその危険に直面し得る：単生児妊娠、早期分娩歴および／または早産歴、早期出産歴、子宮頚部短縮および子宮頚部展退、少なくとも１回より多い流産歴、および多胎妊娠歴。当該状態および関連処置は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの投与に関連した主要および副次評価項目測定基準を基礎にし得る。
【０１２４】
一実施形態では、ヒト被験体への単一回投与時に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含む本発明の薬学的組成物または経口剤形は、約０．７ｎｇ／ｍＬより大きい１７−ヒドロキシプロゲステロン等価Ｃａｖｇ−２４ｈを提供し得る。別の実施形態では、経口剤形または組成物は、約１０ｎｇ／ｍＬより大きい１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物のＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。別の実施形態では、経口剤形または組成物は、約３０ｎｇ／ｍＬより大きい１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物のＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。別の実施形態では、経口剤形または組成物は、約５０ｎｇ／ｍＬより大きい１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物のＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。さらなる実施形態では、＊経口剤形または組成物は、約１００ｎｇ／ｍＬより大きい１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物のＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。一実施形態では、上記１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物Ｃａｖｇ−２４ｈは、経口投与後に収集された血漿、血清または血液試料の分析についてのＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。
【０１２５】
一実施形態では、ヒト被験体への単一回投与時に、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む本発明の薬学的組成物または経口剤形は、約１．０ｎｇ／ｍＬ以上と等しい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。別の実施形態では、経口剤形または組成物は、約２０ｎｇ／ｍＬ以上と等しい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。別の実施形態では、経口剤形または組成物は、約５０ｎｇ／ｍＬ以上と等しい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。別の実施形態では、経口剤形または組成物は、約１００ｎｇ／ｍＬ以上と等しい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。一実施形態では、上記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＣａｖｇ−２４ｈは、経口投与後に収集された血漿、血清または血液試料の分析についてのＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。
【０１２６】
本発明の組成物および／または剤形は、被験体に投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの一関数としての１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの生物学的利用能の有意の増大を提供する、ということが意外にも判明した。したがって、本発明の組成物または剤形は、単一回用量経口投与時に、約１０以下のＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比を提供する（この場合、用量は投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートのｍｇでの量である）。一実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＡＵＣ（０−２４ｈ）対投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの用量比は、約０．２ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１〜約１０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１であり得る。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＡＵＣ（０−２４ｈ）対投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの用量比は、約０．３ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１〜約７ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１であり得る。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約０．５〜約６ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。
【０１２７】
特定の実施形態では、摂食条件下でのヒト被験体への本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含有する薬学的組成物または経口剤形の単一回投与時に、経口剤形または薬学的組成物は、約１．０ｎｇ／ｍＬより大きい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。別の特定の実施形態では、摂食条件下でヒト被験体に投与される場合、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンを含有する薬学的組成物または経口剤形は、約１．０ｎｇ／ｍＬより大きい定常状態１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートＣａｖｇ−２４ｈを提供し得る。一実施形態では、上記Ｃａｖｇ−２４ｈは、投与後に収集される血漿、血清または血液試料の分析についてのＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。別の実施形態では、本明細書中に開示される組成物および経口剤形は、食物とともに、あるいは食物または食物含量とは関係なく、経口投与され得る。特定の実施形態では、本明細書中に開示されるような１７−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステルを含有する組成物および経口剤形は、食物とともに、あるいは食物または食物含量とは関係なく、経口投与され得る。
【０１２８】
一実施形態では、経口剤形は、食物とともに、あるいは摂食条件下で、経口投与され得る。別の実施形態では、組成物または経口剤形は、通常食または標準食とともに投与され得る。特定の実施形態では、組成物または経口剤形は、食物または食事とともに、例えば約２００カロリー〜約１０００カロリーのエネルギーを提供する食事とともに投与され得る。別の特定の実施形態では、組成物または経口剤形は、脂肪から約５０％のカロリーを提供する食事とともに投与され得る。別の実施形態では、組成物または経口剤形は、高脂肪、高カロリー食とともに投与され得る。別の実施形態では、組成物または経口剤形は、約５００カロリー〜約１０００カロリーのエネルギーを提供する標準食とともに投与され得る。投与される食事の組成構造は、被験体の好みおよび食事の必要性によって変わり得る。しかしながら、いくつかの状況では、無脂肪〜約５０ｇの脂肪を提供する食事とともに組成物および経口剤形を投与することは有益であり得る。一実施形態では、食事は、約３ｇ〜約５０ｇの脂肪を提供し得る。さらなる実施形態では、食事は１０ｇ〜約５０ｇの脂肪を提供し得る。さらに別の実施形態では、食事は約１５ｇ〜約３５ｇの脂肪を提供し得る。一実施形態では、経口剤形がヒト女性に投与される場合、それは、食事の存在または食事の栄養的構成とは関係なく実行され得る。別の実施形態では、経口剤形を投与する場合、食物とともにまたは摂食条件下でヒト女性被験体に投与される１７ＨＰのエステルの総１日用量は、同様の治療利益に関して、食事を伴わずに投与される総１日用量の約２０％〜約８０％である。特定の実施形態では、摂食条件下での１日用量は、同様の治療利益に関して、食事を伴わずに投与される総１日用量の約２０％〜約６０％である。別の実施形態では、組成物または経口剤形は、食事を伴わずに、または絶食条件下で投与され得る。
【０１２９】
１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口生物学的利用能は、本発明の組成物および／または剤形中で、例えば粉砕され、微粉状にされ、またはナノサイズ化された微粒子の形態で上記エステルを用いることにより、増強され得る。さらに、経口生物学的利用能は、本発明の担体を伴わない等価用量のエステルと比較して、水性媒質に曝露された場合、当該組成物または剤形から少なくとも２０重量％より多くのエステルの放出を手助けする担体とともにエステルを用いることにより増強され得る。特定の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステルの経口生物学的利用能は、本発明の組成物および／または剤形中で、例えば粉砕され、微粉状にされ、またはナノサイズ化された微粒子あるいはその組合せの形態で上記エステルを用いることにより、増強され得る。
【０１３０】
したがって、一実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口生物学的利用能は、例えば非粉砕化または非微粉状化微粒子形態といった「非処理」微粒子形態で存在する等価用量のエステルと比較して、水性媒質中で少なくとも２０％のエステルを放出する本発明の組成物または剤形に関しては少なくとも１０％多い。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口生物学的利用能は、本発明の担体を伴わない等価用量のエステルと比較して、水性媒質に曝露された場合、当該組成物または剤形から少なくとも２０％より多くのエステルを放出する本発明の組成物または剤形に関して少なくとも１０％多い。特定の実施形態では、上記エステルは１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。
【０１３１】
１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）排出輸送体系に対する基質であり得る。それゆえ、一実施形態では、経口生物学的利用能は、有効量のＰ−ｇｐおよび／またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばゴレンシ、グレープフルーツジュース、ベルガモチン、カフェストール（非濾過コーヒー中）、ケトコナゾール、エリスロマイシン、ミベフラジル、ロペラミド等とともに本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを同時投与することにより、少なくとも１０％増強され得る。
【０１３２】
さらなる態様において、本発明による１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口薬学的組成物または経口剤形は、それを必要とする被験体のための黄体支援を提供するために用いられ得る。一実施形態では、経口組成物または経口剤形は、それを必要とする被験体に有効な黄体支援を提供するために１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量および／または用量投与レジメンの調整または滴定を可能にするよう処方され得る。特定の一実施形態では、本発明の経口組成物または剤形の形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、早期妊娠中に必要とされるような有効な黄体支援を提供するよう調整されるかまたは滴定され得る。別の特定の実施形態では、本発明の経口組成物または剤形の形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、被験体の体格指数（ＢＭＩ）を基礎にして必要とされるような有効な黄体支援を提供するよう調整されるかまたは滴定され得る。別の特定の実施形態では、本発明の経口組成物または剤形の形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、被験体の人種または民族を基礎にして必要とされるような有効な黄体支援を提供するよう調整されるかまたは滴定され得る。
【０１３３】
用量調整または滴定の一例は、１日当たりの総用量を基礎にし得るし、より高い初期負荷用量またはボーラス用量の投与と、その後のより低い有効標準用量の投与を包含し得る。同様に、用量調整または滴定は、週当たりの総用量を基礎にし得るし、週の初期日におけるより高い初期負荷用量またはボーラス用量の投与と、その後の、週の後期日におけるより低い有効標準用量投与を包含し得る。用量投与レジメンは、妊娠の進行に従って１日用量を増大すること（すなわち、漸進的増加量）を包含し得る。特定の実施形態では、エステルは１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）である。
【０１３４】
別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの、食物とともに投与される１日経口用量は、約４０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約４０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約８０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約１５０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約７５０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約１０００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約１２００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約１５００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約１５００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態では、１日経口用量は約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【０１３５】
特定の一実施形態では、本発明の経口剤形は、治療的有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含み、この場合、０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する脱イオン水９００ｍＬ中で、５０ＲＰＭで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて測定して、６０分後に、経口剤形は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも２０重量％を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は、６０分後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約４０重量％を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は、６０分後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約５０重量％を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は、６０分後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約７０重量％を放出する。特定の実施形態では、エステルは１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。別の実施形態では、剤形は食物とともに投与される。
【０１３６】
本発明の組成物または剤形の形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）の経口投与後、被験体の血清、血漿または血液中のその濃度は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）等に基づいた分析技法により決定され得る。したがって、エステルに関する血漿または血中レベルは異なり得る。任意の化合物の血漿レベルの任意の相対的比較は同一検定方法でなされるべきであり、あるいは検定特異性に関する不一致を調整するために補正がなされなければならない、と理解されなければならない。
【０１３７】
したがって、一実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物または剤形は、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬの平均定常状態１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート平均Ｃｍａｘを提供し得るが、この場合、血漿１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートはＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により確定される。特定の実施形態では、組成物または剤形は、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均定常状態１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１３８】
さらなる実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物または経口剤形は、約１ｎｇ／ｍＬ以上の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート平均定常状態Ｃｍｉｎを提供する。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの血漿濃度は、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定され得る。一実施形態では、組成物または経口剤形は、約１０ｎｇ／ｍＬより大きい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート平均定常状態Ｃｍｉｎを提供し得る。別の実施形態では、組成物または経口剤形は、約２０ｎｇ／ｍＬより大きい、または約４０ｎｇ／ｍｌより大きい、約６０ｎｇ／ｍＬより大きい、または約８０ｎｇ／ｍＬより大きい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート平均定常状態Ｃｍｉｎを提供し得る。特定の一実施形態では、組成物または経口剤形は、約１〜約６０ｎｇ／ｍＬの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供し得る。別の特定の実施形態では、組成物または剤形は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供し得る。
【０１３９】
したがって、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの経口剤形は、即時放出剤形であり得る。特定の実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの経口剤形は、制御放出剤形であり得る。別の特定の実施形態では、剤形は、即時放出および制御放出画分の両方の形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを包含し得る。
【０１４０】
その結果として、本発明の制御放出１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物または剤形は、約７９５ｎｇ／ｍＬ未満の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートレベルにおける変動を提供し得るが、この場合、変動は、経口投与時の血漿または血清または血液中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの平均定常状態Ｃｍａｘと平均定常状態Ｃｍｉｎ  との差により確定される。
【０１４１】
別の特定の態様において、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの経口薬学的組成物および／または剤形は、以下の：習慣性流産、再発性流産、切迫流産、出産後疼痛、子宮内膜癌、原発性および続発性無月経の管理、黄体機能不全による不妊症、プロゲストゲン欠乏、子宮頚不全、子宮頚機能不全および異常子宮出血からなる群から選択される状態のうちの１つ以上の処置のために用いられ得る。さらなる実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの経口薬学的組成物および／または剤形は、内因性エストロゲン産生を試験するために、そして分泌性子宮内膜の生成および剥離のために用いられ得る。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの経口薬学的組成物および／または剤形は、オメガ−３脂肪酸補足とともに用いられて、症候性早期分娩患者を処置し得る。特定の実施形態では、本発明の組成物および／または剤形は、少なくとも１つのオメガ脂肪酸を含み得る。別の特定の実施形態では、本発明の組成物および／または剤形は、オメガ−３、オメガ−６またはオメガ−９脂肪酸あるいはその混合物を含み得る。
実施例
【０１４３】
以下の実施例は、本発明のある実施形態のより明瞭な理解を促すために提供されるものであって、如何なる意味においても本発明を限定するものではない。別記または特記しない限り、実施例で提供される組成物はすべて、最終組成物の％ｗ／ｗに関するものである。実施例１、７、１０、１７および３６に列挙される組成物を除いて、すべての他の実施例の組成物の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、処理（粉砕化、微粉状化またはナノサイズ化）あるいは非処理形態であり得る、ということに留意。組成物１、７、１０、１７および３６における１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、サイズ低減に関して非処理であり（すなわち、非粉砕化、非微粉状化または非ナノサイズ化）、そして５０マイクロメートルより大きい平均粒子サイズを有する。０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ｒｐｍで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶解装置を用いて、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの放出に関して、対応する実施例の剤形を試験した。各組成物から放出される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートのパーセントを、ＨＰＬＣを用いて分析した。
実施例１〜６  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１４４】
表Ｉに示したそれぞれの構成成分を用いて、実施例１〜６で挙げられるような１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物を調製する。実施例１は、硬質ゼラチンカプセル中に充填される非処理結晶形態の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。実施例２は、硬質ゼラチンカプセル中に充填される担体を伴わない微粉状化１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。実施例３〜６は、以下のように調製される：１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート以外のそれぞれの組成物の各構成成分の必要量を、清浄ステンレススチール容器中に入れて、撹拌器を用いて約５０℃〜７０℃で混合する。溶融透明〜混濁混合物を得る。必要量の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを透明〜混濁混合物に付加し、撹拌して、均質液体混合物を生成する。その結果生じる液体混合物の予定重量を、必要とされる１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート用量によって、適切なサイズのカプセル中に配分する。カプセルを室温で固体化させて、次に、束ねて、ＨＤＰＥボトル中に包装し、蓋で密封する。
【０１４５】
前記の溶解試験パラメーターを用いて組成物の各々から放出される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを、表Ｉに示す。実施例１＆２（担体を伴わない１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）および実施例３〜６（少なくとも１つの担体と混合される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）は、本発明の組成物および剤形の利点を例証するのを手助けするための比較目的で用いられ得る、ということに留意すべきである。
【表１】
2014521660.tif 000003
【０１４６】
表Ｉの実施例３〜６の親油性添加物および親水性界面活性剤（存在する場合）を含む混合物の水性分散液は、裸眼で見た場合、混濁〜非透明であり得る。４００ｎｍでのそれらの吸光度は、０．１より大きいか、または０．３より高い値であり得るし、および／または分散液の粒子サイズは、１００ｎｍより高い数値であり得る。いくつかの態様では、分散液の平均粒子サイズは、２５０ｎｍより高いことがある。対応する実施例の添加物の混合物１部と、水性希釈剤９９部を混合することにより、水性分散液の各々を調製する。添加物を１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと混合して、均質溶液または懸濁液を得ることにより、実施例３〜６の組成物を調製し得る。必要な場合、混合物を加熱して（例えば、約４０℃〜約８０℃に）、溶液を得るか、または均質懸濁液とし得る。混合物をカプセル中に入れる。実施例１および２の剤形は、それぞれ非微粉状化および微粉状化粒子形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、完全に可溶化される（実施例３の場合）か、または部分的に可溶化され得る（実施例５および６の場合）。表Ｉの処方物は、液体である場合、固体化助剤が存在するかまたは固体化助剤と混ぜ合わされてカプセル中に充填することにより、固体剤形になるようにも処方され得る。代替的には、それらは、適切な錠剤成形助剤を用いることにより、錠剤に処方され得る。
実施例７〜１０  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１４７】
表ＩＩに示した成分を用いることにより、実施例７〜１０の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物を調製して、指示された放出成果を得る。
【表２】
2014521660.tif 000004
【０１４８】
実施例７〜１０の組成物は、適切な薬学的助剤、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、風味剤等の含入を伴って、錠剤に圧縮するための、またはカプセル中に充填するための顆粒を提供するよう処方され得る、ということに留意すべきである。
【０１４９】
実施例１および７とは違って、表ＩＩに示した実施例８、９および１０の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート放出プロフィールは、より小さい粒子サイズの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの利点を例証する。これらの実施例はさらに、適切な１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート放出プロフィールを有する固体組成物を生成する種々の製造方法、例えば造粒の利点を例証する。いくつかの実施形態では、表ＩＩにおける実施例の組成物中のカプロン酸エステルは、１７−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステル、例えばアセテートまたはウンデカノエートと置き換えられ得る。
実施例１１  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート被覆錠剤
【０１５０】
実施例７〜１０の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート錠剤を、さらに、約３〜６％の重量増のために当該技術分野で既知の慣用的錠剤コーティング手法を用いて、表ＩＩＩに記述した典型的組成物を有するコーティング溶液で被覆し得る。
【表３】
2014521660.tif 000005
【０１５１】
剤形に付与されるべき具体的機能性に対する必要性に基づいて、コーティングポリマーを選択し得る。例えば、皮膜コーティング、味遮蔽、腸溶コーティング、保護コーティング、徐放性コーティング等は、すべて用い得る。このようなコーティングに用いるためのポリマーの非限定例としては、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、糖、エチルセルロース、メタクリレート、セルロースフタレート等が挙げられる。多数の慣用的コーティング助剤、例えばタルク、デンプン、可塑剤、不透明剤、着色剤、風味剤等も、コーティングポリマーまたは糖とともに用い得る。コーティング溶媒は、適用されているコーティングポリマーまたは糖に基づいて、適切に変え得る。
実施例１２〜１７  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１５２】
表ＩＶは、そこに記述された構成成分組ならびに実施例３〜６に関して記載されたものと同様の方法を用いることにより調製され得る実施例１２〜１７の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物を示す。剤形からの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの放出も、表ＩＶに示す。
【表４】
2014521660.tif 000006
【０１５３】
表ＩＶに示した実施例における親油性添加物および親水性界面活性剤（存在する場合）の混合物の水性分散液は、裸眼で観察した場合、混濁〜非透明であり得る。４００ｎｍでのそれらの吸光度は、０．１より大きいか、または０．３より高い値であり得るし、および／または分散液の粒子サイズは、１００ｎｍより高い数値であり得る。いくつかの態様では、分散液の平均粒子サイズは、２５０ｎｍより高いことがある。対応する実施例の添加物の混合物１部と、水性希釈剤９９部を混合することにより、水性分散液の各々を調製する。
【０１５４】
表ＩＶの組成物は、液体である場合、固体化助剤（例えばポリエチレングリコール、グリセリルジステアレート、蝋等）が存在するかまたは固体化助剤と混ぜ合わされてカプセル中に充填することにより、固体剤形になるように処方され得る。これらの組成物はさらにまた、適切な薬学的助剤、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、風味剤等の含入を伴って、錠剤に圧縮するかまたはカプセル中に充填するための顆粒を得るよう処方され得る、ということに留意すべきである。
【０１５５】
表ＩＶにおける実施例の組成物中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、いくつかの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのその他のエステル、例えば１７−ヒドロキシプロゲステロンアセテートまたは１７−ヒドロキシプロゲステロンウンデカノエートに置き換えられ得る。
実施例１８〜２３  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１５６】
表Ｖは、そこに記述した構成成分を用いて調製され得る実施例１８〜２３で列挙するような種々の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物を示す。
【表５】
2014521660.tif 000007
【０１５７】
表ＶＩは、表Ｖに示した組成物の種々の組合せにより達成され得る１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含有する異なる剤形（ＤＦ−１〜ＤＦ−９）の種々の具体的実施形態を示す。
【表６】
2014521660.tif 000008
【０１５８】
上記の剤形ＤＦ−１〜ＤＦ−９は、カプセル中の単一または多数の微粒子単位であり得るし、あるいは単一錠剤または多層錠剤に圧縮される単一または多数微粒子単位として存在し得る。
実施例２４〜２８  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１５９】
表ＶＩＩは、そこに記述された構成成分を用いて調製され得る実施例２４〜２８に列挙されるような１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物、ならびにそれらの放出成果を示す。
【表７】
2014521660.tif 000009
【０１６０】
実施例２８に関しては、剤形は先ず約２５０ｍＬの人工胃液（ＳＧＦ）（酵素なし）に最初の３０分間曝露され、その後、約６．８のｐＨで、水中の０．５重量％ＳＬＳ  ９００ｍＬに曝露される。
実施例２９〜３５  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１６１】
表ＶＩＩＩは、そこに記述した構成成分を用いることにより調製され得る実施例２９〜３５に関する１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物および放出データ、ならびに実施例１２〜１７に関して記載したものと同様の方法を示す。
【表８】
2014521660.tif 000010
【０１６２】
即時または制御放出プロフィールを示すよう上記組成物を処方し得る。表ＶＩＩＩの実施例における親油性添加物および親水性界面活性剤（存在する場合）の混合物の水性分散液は、裸眼で見た場合、混濁〜非透明であり得る。４００ｎｍでのそれらの吸光度は、０．１より大きいか、いくつかの場合には、０．３より大きく、および／または分散液の平均粒子サイズは、いくつかの態様では１００ｎｍより高い数値であり得る。他の態様では、分散液の平均粒子サイズは、２５０ｎｍより大きいことがある。対応する実施例の添加物および界面活性剤の混合物１部と、水性希釈剤９９部を混合することにより、水性分散液の各々を調製する。
【０１６３】
ベンジルベンゾエートおよび／またはベンジルアルコールを用いることにより上記の実施例２９、３０および３５から分かるように、所望の放出特質を伴う高薬剤負荷（例えば、２０％ｗ／ｗの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）が達成され得る。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、組成物中で、依然として完全に可溶化され得る（実施例２９、３０、３１および３３）か、あるいは部分的に可溶化され得る（実施例３２、３４および３５）。さらに、裸眼で見た場合、実施例２９〜３１および３３〜３５で列挙されるような親油性添加物および親水性界面活性剤（存在する場合）を有する混合物の水性分散液は、混濁〜非透明であり得る。いくつかの場合、４００ｎｍでのそれらの吸光度は、０．１より大きいか、０．３より大きいことさえある。さらに、分散液の平均粒子サイズは、１００ｎｍより大きいか、あるいは２５０ｎｍより大きいことさえある。対応する実施例の添加物および界面活性剤の混合物１部と、水性希釈剤９９部を混合することにより、水性分散液の各々を調製する。
【０１６４】
表ＶＩＩＩにおける実施例の組成物中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、いくつかの態様では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのその他のエステル、例えば１７−ヒドロキシプロゲステロンアセテートまたは１７−ヒドロキシプロゲステロンウンデカノエートに置き換えられ得る。
【０１６５】
実施例３、３１、３２、３３および３４の組成物は、いくつかの態様では、経口液体としても投与され得る。これらの組成物は、さらに、投与直前の希釈剤、例えば水、乳汁、フルーツジュース、飲料等との適切な混合／希釈後に経口投与され得る。
【０１６６】
ある実施形態では、上記組成物の内容物を、いくつかの希釈剤および付加的賦形剤上に吸着し、錠剤に圧縮し得る。
実施例３６  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート錠剤
【０１６７】
湿式造粒法により、表ＩＸに記述した構成成分を有する錠剤成形のための１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート含有顆粒を調製し得る。したがって、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、微晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをＡＳＴＭメッシュ＃４０網篩に通して、低剪断造粒機中で混合して、均一配合物を生成する。脱イオン水中のスターチ  １５００の結合剤溶液を用いて、典型的造粒終点まで乾燥粉末配合物を造粒する。箱型乾燥機または気流乾燥機を用いて乾燥した湿潤顆粒を、サイジング／スクリーニングし、アエロジル  ２００およびステアリン酸マグネシウムで滑らかにして、錠剤に圧縮し得る。
【表９】
2014521660.tif 000011
【０１６８】
０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ｒｐｍで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて試験した場合に、最初の６０分で放出される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの２０％未満を、実施例３６の錠剤は示す。一方、微粉状化１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（約５０μｍ以下である粒子サイズｄ１００を有する）は、界面活性剤を伴う場合も伴わない場合も、上記処方で用いる場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの少なくとも４０％放出を６０分時点後に観察し得る。
実施例３７〜４２  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１６９】
表Ｘの実施例３７〜３９は、担体として親水性添加物を有する。造粒液として有機溶媒、例えばエタノールまたはエタノール−水を用いる湿式造粒法により、表中の実施例３７、３８および３９を調製する。表中の親水性添加物（例えば、ポビドン、プルロニック、界面活性剤等）のうちのいくつかの部分量または全量を、造粒液中に溶解し得る。任意に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）を、造粒液中で可溶化するかまたは懸濁し得る。次にこの造粒液を、低剪断混合しながら、吸着親水性担体（例えば、セルロース、ラクトース等）上に注ぎ得る。室温で静気流下で、顆粒を乾燥し得る。乾燥顆粒をＡＳＴＭ＃４０メッシュに通して、単位剤形当たりの必要とされる１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート強度によって、適切なサイズのカプセル中に充填するか、または錠剤に圧縮する。
【０１７０】
表Ｘに記述した構成成分を用い、以下の方法によって、実施例４０〜４２の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物を調製し得る：それぞれの不活性構成成分および１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの必要量を清浄ステンレススチール容器中に入れて、撹拌器を用いて約５０℃〜７０℃で静かに混合して、均質混合物を得る。その結果生じる混合物の予定量を硬質ゼラチンカプセル中に配分して、室温で固体化する。
【０１７１】
０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ｒｐｍで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの放出に関して実施例３７〜４２の各々の剤形を試験する。各組成物から放出される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートのパーセントを、ＨＰＬＣを用いて分析する。放出試験の結果も、表Ｘに示す。
【０１７２】
適切な慣用的錠剤成形助剤、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤等を必要に応じて含入する実施例３７〜４２の組成物を処方し得る、ということに留意すべきである。
【表１０】
2014521660.tif 000012
【０１７３】
実施例３７〜４２のin vitro１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート放出成果は、実施例３６の放出成果より優れていることが分かる。上記の組成物において、適切な量の典型的薬学的助剤、例えば流動促進剤、滑剤、付着防止剤、崩壊剤等を必要に応じて混入し得る、ということに留意すべきである。さらに、適量の親水性放出改質剤（例えば、ヒプロメロース、オイドラギット等）も、実施例３７〜４２の組成物中に必要に応じて混入し得る。さらにまた、いくつかの特定の場合には、実施例３７〜４２の剤形が錠剤である場合、適切な機能性コーティングを必要に応じて適用し得る。いくつかの態様では、表Ｘの実施例組成物を、１７−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステル（例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１７−ヒドロキシプロゲステロンウンデカノエート等）に置き換え得る、ということにも留意すべきである。
実施例４３および４４  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１７４】
表ＸＩに記述した構成成分を用いることにより、実施例４３および４４に列挙する１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物を調製した。静かに撹拌しながら約３５℃〜７０℃でステンレススチール容器中に入れた対応する不活性構成成分の溶融混合物中に１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを混入することにより、組成物の各々を調製して、自由流動性液混合物を得た。その結果生じた液体混合物の予定重量を硬質または軟質ゼラチンカプセル中に配分して、室温で固体化させた。液体混合物を室温で固体化させて、固体集合体を得て、これをＡＳＴＭメッシュ＃３０に通して顆粒微粒子を得て、これをさらに硬質ゼラチンカプセル中に充填するか、または錠剤に圧縮することもできる、ということに留意すべきである。
【０１７５】
０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ｒｐｍで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの放出に関して、組成物の各々を試験する。各組成物から放出される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートのパーセントを、ＨＰＬＣを用いて分析する。放出試験の結果も、表ＸＩに示す。
【表１１】
2014521660.tif 000013
実施例４５  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート噴霧乾燥マルチ微粒子
【０１７６】
以下のようにして、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートマルチ微粒子を調製し得る：１５ｇの粉砕１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートおよびラクトース混合物（９５：５  ｗ／ｗ）を、ＡＳＴＭメッシュ＃６０篩に通して、混合しながら、水中の８％ｗ／ｖポビドンＫ１７の溶液  約２５０ｍＬに付加する。その結果生じた懸濁液を、例えば約６０〜７５℃Ｃの熱入口温度および約３０〜３８℃の出口温度に設定した慣用的噴霧乾燥設備、９０〜１００％に設定した吸引装置、約８〜１２ｍＬ／分に設定したポンプ、および約５００〜６００Ｌ／時に設定した流量を用いて噴霧乾燥し得る。最終固体マルチ微粒子１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物は、約５３重量％の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、約２．８重量％のラクトースおよび約４４．２重量％のポビドンＫ１７からなる組成を有し得る。
実施例４６〜５０  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１７７】
１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートおよび対応する構成成分の混合物を、一緒に融解して、カプセル中に配分されるべき熱硬化性充填物を得る。代替的には、混合物を融解押出装置、例えば直径約１インチのねじおよび約６インチの屈曲性縁付金型および約０．００５インチに調整された金型開口部を装備した一軸式押出機（Killion、ＫＬＢ１００型）中に供給し、ねじ回転速度を約５０ｒｐｍに設定する。押出機内の物質の滞留時間を、約２〜８分に設定し得る。冷却ロール上を通過することにより、押出ストランドを室温に冷却し得る。次に、ＡＳＴＭメッシュ＃４０に通してストランドをサイジングして、粉末をカプセル中に配分する。溶融押出のための例示的組成物を、表ＸＩＩに示す。これらの剤形は、ほぼ最初の６０分で４０％以上の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを放出し得る。表ＸＩＩの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートはさらに、錠剤のための固体マルチ微粒子を調製するために、溶融押出前または溶融押し出し組成物のサイジング後に、総組成物の約１２重量％〜約８８重量％の種々の濃度で、１つ以上の他の物質、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート等を含むよう処方され得る、ということに留意すべきである。
【表１２】
2014521660.tif 000014
実施例５１  −  同時粉砕により生成される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物
【０１７８】
約２０±５℃に保持したセラミックボールミルを用いて、８０ｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを１５ｇのＰＶＰ  Ｋ１７および５ｇのラウリル硫酸ナトリウムとともに約１２時間〜約２４時間、同時粉砕（または同時磨砕）することにより、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート含有組成物を調製し得る。同時粉砕組成物は、優れたin vitro薬剤放出プロフィールを提供し得るが、これは、０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ｒｐｍで３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて試験した場合、実施例１のin vitro放出プロフィールと比較して、少なくとも２０％より多い。
実施例５２  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート負荷ペレット
【０１７９】
表ＸＩＩＩに記述した成分を用いて、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート被覆ペレットを調製する。約２５０ｍＬの脱水アルコール中に２５ｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、６ｇのプルロニックＦ６８および５ｇのＰＶＰ  Ｋ３０を溶解することにより、被覆物質の噴霧溶液を調製し得る。慣用的コーティング鍋に入れた６４ｇの市販の微晶質セルロース球（例えば、約２５０μｍ〜約６００μｍの範囲の平均粒子サイズを有する）の回転床上に、噴霧溶液を断続的に噴霧し得る。すべての噴霧溶液を球上に負荷した後、それを、少なくとも１時間、静気流中で乾燥して、溶媒を除去し得る。したがって、鍋速度、噴霧速度および入口空気流および温度を調整することにより、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート負荷ペレットまたはビーズを得て、これをカプセル中に配分し得る。補助的薬学的加工助剤、例えばタルク、デンプン等を、噴霧工程中に散布して、ペレットの集塊を回避し得る。
【０１８０】
当該目的のために、当該技術分野で既知の適切な類似のまたは等価の設備を用い得る。さらにまた、球上に噴霧される噴霧溶液の量を変えることにより、または噴霧溶液中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの濃度を変えることにより、異なる薬剤負荷のペレットが得られる、ということに留意すべきである。
【表１３】
2014521660.tif 000015
実施例５３  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート懸濁液組成物
【０１８１】
少なくとも１つの非溶媒を有する液体ビヒクル中に調製される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの均質懸濁液を、当該技術分野で既知の慣用的方法により作製し得る。懸濁液は、慣用的経口液として用量投与され得るし、あるいは既知の容積の懸濁液がカプセル封入され得る。当該技術分野で既知の薬学的助剤、例えば沈澱防止剤、増粘剤または粘度調整剤、湿潤剤等を用いて、液体ビヒクル中の薬剤の均質懸濁液を獲得し得る。
実施例５４  −  １７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート組成物in vivo評価
【０１８２】
本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの経口投与時の予備的薬物動態評価を、雄イヌで実行した。本発明の例示的処方に従って処方した３０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの単一回経口用量を、陽性対照としての６．４ｍｇ／ｋｇ（市販筋肉内注射、マケナ（登録商標）と類似の組成）の筋肉内用量と比較した場合の、摂食状態での相対的生物学的利用能試験のために用いた。
【０１８３】
１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの用量投与後血中レベルを、経口用量投与後２４時間、および筋肉内注射用量投与後１９２時間、モニタリングした。用量投与直前に、ならびに用量投与後予定間隔で、頚静脈、橈側皮静脈または伏在静脈から約２ｍＬの血液を採取した。各時点で、血液試料を採血管中に収集し、約５℃で約１０分間、約３２００ｒｐｍで遠心分離した。得られた血清を、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートに関してＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。試料中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート濃度の結果を、以下の表ＸＩＶに示す：
【表１４】
2014521660.tif 000016
【０１８４】
文献での報告に反して、本発明の経口組成物は、経口投与時に１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの有意の血中レベル（Ｃ平均）を提供する、ということを我々は意外にも見出した。
【０１８５】
本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、多数の修正および代替的変更が当該技術分野によりなされ得るし、添付の特許請求の範囲はこのような修正および変更を網羅するよう意図されている。したがって、最も実用的且つ好ましい本発明の実施形態であると思われるものと関連して特定性および詳細とともに本発明を上記してきたが、変更、例えばサイズ、材料、形状、形態、機能および操作方法、アセンブリーおよび使用の変更（これらに限定されない）は、本明細書中に記載された原理および概念を逸脱しない限り、なされ得る、ということは当業者には明らかである。
【図１】
2014521660.tif 000017
【図２】
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【図３】
2014521660.tif 000019
【国際調査報告】
2014521660.tif 000020
2014521660.tif 000021
2014521660.tif 000022