(57)【要約】  本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての置換ヘテロ芳香族ピラゾール含有カルボキサミドおよび尿素誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物、特に水和物の形態にある、一般式（Ｉ）の置換化合物
【化１】
2014521616.tif 000115
［式中、
Ｒ０は、非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜１０脂肪族残基；それぞれの場合に非置換かまたは一置換もしくは多置換されており、それぞれの場合に場合によってＣ１〜８脂肪族基（同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい）を介して架橋されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基；それぞれの場合に非置換かまたは一置換もしくは多置換されており、それぞれの場合に場合によってＣ１〜８脂肪族基（同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい）を介して架橋されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、Ｈ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；Ｏ−Ｒ０；ＳＨ；Ｓ−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨＲ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０）；またはＳＣｌ３を表し、
Ｒ２は、Ｈ；Ｒ０；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＣＨ２ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ２Ｈ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦＨ２；またはＳＦ５を表し、
Ｒ３は、Ｈ、あるいは非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜１０脂肪族残基を表し、
ｎは、１、２、３または４を表し、
Ｒ３ａは、Ｈ、あるいは非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
Ｒ４ａは、Ｈ、あるいは非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基、非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基、あるいは非置換かまたは一置換もしくは多置換されているアリールを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−ＣＮを表し、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらを接続している炭素原子と一緒に、非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成しており、
Ｔ１は、ＮまたはＣ−Ｒ５を表し、
Ｕ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６を表し、
Ｖは、ＮまたはＣ−Ｒ７を表し、
Ｕ２は、ＮまたはＣ−Ｒ８を表し、
Ｔ２は、ＮまたはＣ−Ｒ９を表すが、
ただし、変数記号Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｕ２およびＴ２のうちの１、２または３個は、窒素原子を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」はそれぞれの場合に、互いに独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよく、
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」はそれぞれの場合に、互いに独立に、飽和または不飽和であってよく、
「脂肪族基」、「脂肪族残基」、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」に関しての「一置換もしくは多置換」は、それぞれの場合に互いに独立に、対応する残基または基に関して、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていることに関し、
「アリール」および「ヘテロアリール」に関しての「一置換もしくは多置換」は、対応する残基に関して、それぞれの場合に互いに独立に、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；
【化２】
2014521616.tif 000116
；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨＲ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていることに関する］。
【請求項２】
ｎが１を表すことを特徴とする、請求項１に記載の置換化合物。
【請求項３】
ＹがＯを表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の置換化合物。
【請求項４】
Ｒ１がサブ構造（Ｔ１）を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の置換化合物
【化３】
2014521616.tif 000117
［式中、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１を表し、
ここで、Ｒ１１は、Ｈまたは非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｇは、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜８脂肪族残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
【化４】
2014521616.tif 000118
、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す］。
【請求項５】
Ｒ２が、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
非置換のＣ３〜６脂環式残基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨ、メチルおよびエチルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａが、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、メチルまたはエチルを表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらを接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成していることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項８】
ＺがＮを表し、Ｒ４ａがＨを表すか；または
ＺがＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれＨを表すか；または
ＺがＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａがメチルを表し、Ｒ４ｂがＨを表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）のサブ構造（Ｔ２）
【化５】
2014521616.tif 000119
が、サブ構造（Ｔ２−ａ）、（Ｔ２−ｂ）、（Ｔ２−ｃ）、（Ｔ２−ｄ）、（Ｔ２−ｅ）、（Ｔ２−ｆ）、（Ｔ２−ｇ）、（Ｔ２−ｈ）、（Ｔ２−ｉ）、（Ｔ２−ｊ）  （Ｔ２−ｋ）、（Ｔ２−ｌ）、（Ｔ２−ｍ）、（Ｔ２−ｎ）および／または（Ｔ２−ｏ）
【化６】
2014521616.tif 000120
のうちの１つまたは複数を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ９がそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；メチル；エチル；ｔｅｒｔ．−ブチル；Ｏ−メチル；ＮＨ−メチル；およびＮ（メチル）２；
からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ８がそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；メチル、エチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｏ−メチル、ＮＨ−メチル、およびＮ（メチル）２、
からなる群から選択され、
そしてＲ７が、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換かまたはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前記Ｃ１〜１０脂肪族残基および前記Ｃ１〜８脂肪族基は、非置換かまたはＯＨで一置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前記Ｃ３〜１０脂環式残基および前記３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基の前記Ｃ１〜１０脂肪族残基および前記Ｃ１〜８脂肪族基は、非置換かまたはＯＨで一置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基の前記アリールおよびヘテロアリールは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がサブ構造（Ｔ１）を表し
【化７】
2014521616.tif 000121
［式中、
Ｅは、ＯまたはＳを表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは互いに独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｇは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシルを表すか、あるいは
【化８】
2014521616.tif 000122
を表すか、
あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表すか、あるいはそれぞれの場合に互いに独立に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択されるか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換のフリルまたはチエニルを表すか、あるいはそれぞれの場合に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
【化９】
2014521616.tif 000123
、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニルまたはピリジルを示す］、
Ｒ２が、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチルおよびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択されるか、または
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈまたは非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｎが、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは１を表し、
Ｒ３ａが、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ４ａが、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
ＹがＯを示し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
Ｔ１が、ＮまたはＣ−Ｒ５を表し、
Ｕ１が、ＮまたはＣ−Ｒ６を表し、
Ｖが、ＮまたはＣ−Ｒ７を表し、
Ｕ２が、ＮまたはＣ−Ｒ８を表し、
Ｔ２が、ＮまたはＣ−Ｒ９を表すが、
ただし、変数記号Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｕ２およびＴ２のうちの１、２または３個は、窒素原子を表し、
Ｒ５およびＲ９がそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；およびＯ−メチルからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ８がそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；およびＯ−メチルからなる群から選択され、
そしてＲ７が、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
（ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換かまたはＯＨで一置換されていてよい）、
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
（ここで、前記Ｃ３〜６脂環式残基および前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１２】
場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である、以下の群：
１  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
３  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
５  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
６  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
７  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
８  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
９  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素；
１０  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
１１  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
１２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１３  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
１４  １Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピラジン−２−イル）アセトアミド；
１５  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素；
１６  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
１７  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド；
１８  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）尿素；
１９  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
２０  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イル）尿素；
２１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素；
２２  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素；
２３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素；
２４  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素；
２５  ５−（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピコリンアミド；
２６  ５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピコリンアミド；
２７  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
２８  Ｎ−（（５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
２９  Ｎ−（（５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）硫酸ジアミド；
３０  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
３１  （Ｅ）−１−（（１−（３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３３  １−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３４  １−（（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３５  １−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３６  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−ｍ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
３７  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
３８  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−イソプロピルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
３９  １−（（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４０  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
４１  １−（（１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４２  １−（（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４３  １−（（１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４４  １−（（１−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４５  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
４６  １−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４７  １−（（１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４８  １−（（１−（フラン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４９  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
５０  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
５１  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
５２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
５３  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
５４  １−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
５５  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５６  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５７  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド；
５８  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド；
５９  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
６０  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド；
６１  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
６２  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド；
６３  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
６４  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
６５  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド；
６６  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
６７  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
６８  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
６９  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７４  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−ペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
７５  １−（（１−（シクロプロピルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７６  １−（（１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７７  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
７８  １−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７９  １−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８０  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
８１  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−ｍ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
８２  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−イソプロピルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
８３  １−（（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８４  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８５  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８６  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
８７  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８８  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
８９  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
９０  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
９１  Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
９２  Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
９３  Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド；
９４  Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド；
９５  Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
９６  ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
９７  ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−オキソ−１−（（１−（ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
９８  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
９９  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１００  Ｎ−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０１  Ｎ−（５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
１０２  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０３  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０４  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０５  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０６  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１０７  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１０８  １−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１０９  １−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１１０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１２  １−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１３  １−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１４  １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−ｍ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１１５  １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−イソプロピルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１１６  １−（（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１７  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１８  １−（（１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１９  １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１２０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２４  （Ｒ）−１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２５  （Ｓ）−１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２６  （Ｒ）−１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２７  （Ｓ）−１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２８  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）尿素；
１２９  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１３０  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）尿素；
１３１  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素；
１３２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素；
１３３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素；
１３４  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１３５  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１３６  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素；
１３７  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−メチルピリジン−３−イル）尿素；
１３８  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）尿素；
１３９  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）尿素；
１４０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１４１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−３−イル）尿素；
１４２  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１４３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリジン−３−イル）尿素；
１４４  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１４５  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１４６  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１４７  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１４８  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１４９  Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１５０  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１５１  ２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ｍ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）プロパンアミド；
１５２  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１５３  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１５４  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
１５５  １−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
１５６  １−（（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
１５７  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１５８  １−（（１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
１５９  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１６０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１６１  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１６２  Ｎ−（（５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピリミジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；および
１６３  １−（（３−シクロプロピル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１３】
少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される、神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症からなる群から選択される、呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種もしくは複数の疾患および／もしくは障害の治療および／もしくは予防における使用のための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１５】
疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される、神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての置換ヘテロ芳香族ピラゾール含有カルボキサミドおよび尿素誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛、特に神経障害性疼痛の治療は、医学において非常に重要である。有効な疼痛療法が、世界中で必要とされている。慢性および非慢性状態の疼痛の、患者に焦点を当てた標的志向型の治療（これは、患者の疼痛の成功裏かつ十分な治療を意味すると理解されたい）のための活動が緊急に必要とされていることが、適用されている鎮痛薬または侵害受容に関する基本的な研究の分野で最近現れた数多くの科学研究に記載されている。
【０００３】
カプサイシン受容体と称されることも多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための適切な開始点である。この受容体は、とりわけカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛の生成において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的および病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、および尿失禁などの多数のさらなる障害を治療するための適切な標的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性についてだけでなく、それ自体について（効力、有効性）、匹敵するか、またはより良好な特性を有するさらなる化合物が必要とされている。
【０００５】
したがって、化合物の代謝安定性、水性媒体への溶解性、または透過性を改善することが、有利であり得る。これらの因子は、経口生物学的利用能において有益効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学的）プロファイルを変え得；このことによって例えば、より有益な有効期間がもたらされ得る。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、好ましくは先行技術の化合物を超える利点を有する新規な化合物を提供することであった。化合物は、医薬組成物において、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を治療および／または予防するための医薬組成物において、薬理学的活性成分として特に適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、特許請求の範囲の主題および本明細書に記載されている主題によって達成される。
【０００８】
下記に示されているとおりの一般式（Ｉ）の置換化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して抜群の親和性を示し、したがって、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために特に適していることが意外にも見出された。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
したがって本発明は、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物、特に水和物の形態である、一般式（Ｉ）の置換化合物に関する
【００１０】
【化１】
2014521616.tif 000002
［式中、
Ｒ０は、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜１０脂肪族残基；それぞれの場合に非置換か、または一置換もしくは多置換されており、それぞれの場合に場合によってＣ１〜８脂肪族基（同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい）を介して架橋しているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基；それぞれの場合に非置換か、または一置換もしくは多置換されており、それぞれの場合に場合によってＣ１〜８脂肪族基（同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい）を介して架橋しているアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、Ｈ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；Ｏ−Ｒ０；ＳＨ；Ｓ−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨＲ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０）；またはＳＣｌ３を表し、
Ｒ２は、Ｈ；Ｒ０；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＣＨ２ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ２Ｈ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦＨ２；またはＳＦ５を表し、
Ｒ３は、Ｈ、あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜１０脂肪族残基を表し、
Ｒ３ａは、Ｈ、あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｎは、０、１、２、３、または４を表し、好ましくは１、２、３、または４を表し、より好ましくは１、２、または３を表し、なおより好ましくは１または２を表し、最も好ましくは１を示し、
Ｒ４ａは、Ｈ、あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基、あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているアリールを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−ＣＮを表し、好ましくはＯを表し、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成しており、
Ｔ１は、ＮまたはＣ−Ｒ５を表し、
Ｕ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６を表し、
Ｖは、ＮまたはＣ−Ｒ７を表し、
Ｕ２は、ＮまたはＣ−Ｒ８を表し、
Ｔ２は、ＮまたはＣ−Ｒ９を表すが、
ただし、変数記号Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｕ２、およびＴ２のうちの１、２、または３個は、窒素原子を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」はそれぞれの場合に、互いに独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよく、
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」はそれぞれの場合に、互いに独立に、飽和または不飽和であってよく、
「脂肪族基」、「脂肪族残基」、「脂環式残基」、および「ヘテロ脂環式残基」に関しての「一置換もしくは多置換」は、それぞれの場合に互いに独立に、対応する残基または基に関して、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていることに関し、
「アリール」および「ヘテロアリール」に関しての「一置換もしくは多置換」は、対応する残基に関して、それぞれの場合に互いに独立に、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；
【００１１】
【化２】
2014521616.tif 000003
；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨＲ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていることに関する］。
【００１２】
用語「単一の立体異性体」は、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含む。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味では、ラセミ化合物ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含む。
【００１３】
用語「生理学的に許容可能な塩」は、本発明の意味では、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。
【００１４】
用語「Ｃ１〜１０脂肪族残基」、「Ｃ１〜８脂肪族残基」、および「Ｃ１〜４脂肪族残基」は、本発明の意味では、分枝または非分枝であってよく、さらに非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、各々１〜１０個、または１〜８個、または１〜４個の炭素原子を含有する非環式飽和または不飽和の脂肪族炭化水素残基、すなわち、各々Ｃ１〜１０アルカニル（Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、およびＣ２〜１０アルキニル、さらにＣ１〜８アルカニル（Ｃ１〜８アルキル）、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ２〜８アルキニル、さらにＣ１〜４アルカニル（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルを含む。アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）を含み、アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。好ましくは、脂肪族残基は、アルカニル（アルキル）およびアルケニル残基からなる群から選択され、より好ましくは、アルカニル（アルキル）残基である。好ましいＣ１〜１０アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルからなる群から選択される。好ましいＣ１〜８アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルからなる群から選択される。好ましいＣ１〜４アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜１０アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜８アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、およびオクテニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、およびブテニルからなる群から選択される。好ましいＣ２−１０アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、およびデシニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜８アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびオクチニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、およびブチニルからなる群から選択される。
【００１５】
用語「Ｃ３〜６脂環式残基」および「Ｃ３〜１０脂環式残基」は、本発明の目的では、各々３、４、５、または６個の炭素原子、および３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味し、ここで、炭化水素はそれぞれの場合に、飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であってよく、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。脂環式残基は、脂環式残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、個々の上位一般構造に結合していてよい。脂環式残基は、それぞれの場合に、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてもよい。Ｃ３〜１０脂環式残基は、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合など、１回または複数回、さらに架橋していてよい。好ましいＣ３〜１０脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、
【００１６】
【化３】
2014521616.tif 000004
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルからなる群から選択される。好ましいＣ３〜６脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１０脂環式およびＣ３〜６脂環式残基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどのＣ５〜６脂環式残基である。
【００１７】
用語「３員〜６員のヘテロ脂環式残基」および「３員〜１０員のヘテロ脂環式残基」は、本発明の目的では、それぞれの場合に、少なくとも１個の、適切ならばさらに２個または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられていて、好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられていて、環員が非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい、各々３〜６環員、すなわち３、４、５、または６環員、および３〜１０環員、すなわち３、４、５、６、７、８、９、または１０環員を有するヘテロ脂環式飽和または不飽和（しかし、芳香族ではない）残基を意味する。ヘテロ脂環式残基は、別段に示されていなければ、ヘテロ脂環式残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。ヘテロ脂環式残基はまた、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和の（ヘテロ）脂環式、または芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてよい。好ましいヘテロ脂環式残基は、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキセパニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリドインドリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロイソオキサゾロリル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される。
【００１８】
用語「アリール」は、本発明の目的では、フェニルおよびナフチルを包含する、６〜１４環員、すなわち６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員を有する、好ましくは６〜１０環員、すなわち６、７、８、９、または１０環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、ここで、アリール置換基は、同じか、または異なってよく、アリールの任意の所望で、かつ可能な位置にあってよい。アリールは、アリール残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。アリール残基はまた、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）脂環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてよい。縮合アリール残基の例は、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、それぞれ、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される。特に好ましいアリールは、非置換か、または一置換もしくは多置換されているフェニルである。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的では、Ｓ、Ｎ、およびＯの群からそれぞれ互いに独立に選択される少なくとも１個、適切ならばさらに２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する５または６員の環式芳香族残基を表し、ヘテロアリール残基は、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、ヘテロアリールが置換されている場合には、置換基は、同じか、または異なってよく、ヘテロアリールの任意の所望で、かつ可能な位置にあってよい。上位一般構造への結合は、別段に示されていなければ、ヘテロアリール残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して実施することができる。ヘテロアリールは、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）脂環式、または芳香族、またはヘテロ芳香族環と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と共に形成されていてよい１４環員までを有する二環式系または多環式系の一部であってもよい。ヘテロアリール残基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００２０】
アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式残基、および脂環式残基としての残基に関しての用語「Ｃ１〜４脂肪族基を介して、またはＣ１〜８脂肪族基を介して架橋」は、本発明の目的では、これらの残基が、上記で定義した意味を有し、これらの残基のそれぞれが、各々Ｃ１〜４脂肪族基を介して、またはＣ１〜８脂肪族基を介して、個々の上位一般構造に結合していることを意味する。Ｃ１〜４脂肪族基およびＣ１〜８−脂肪族基は、全ての場合において、分枝または非分枝で、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。Ｃ１〜４脂肪族基は、全ての場合においてさらに、飽和または不飽和であってよく、すなわちＣ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、またはＣ２〜４アルキニレン基であってよい。同じことが、Ｃ１〜８−脂肪族基に当てはまり、すなわちＣ１〜８−脂肪族基は、全ての場合においてさらに、飽和または不飽和であってよく、すなわちＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、またはＣ２〜８アルキニレン基であってよい。好ましくは、Ｃ１〜４−脂肪族基は、Ｃ１〜４アルキレン基またはＣ２〜４アルケニレン基、より好ましくはＣ１〜４アルキレン基である。好ましくは、Ｃ１〜８−脂肪族基は、Ｃ１〜８アルキレン基またはＣ２〜８アルケニレン基、より好ましくはＣ１〜８アルキレン基である。好ましいＣ１〜４アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される。好ましいＣ１〜８アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜８アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜８アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃからなる群から選択される。
【００２１】
用語「脂肪族残基」、「脂肪族基」、「脂環式残基」、および「ヘテロ脂環式残基」に関連して、用語「一置換もしくは（または）多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、それぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基による、１個または複数の水素原子の１回の置換または複数回の置換、例えば、二置換、三置換、四置換、または五置換を指す。多置換されている残基および基に関する用語「多置換」は、異なる原子上か、または同じ原子上かのいずれかでのこれらの残基および基の多置換、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、または１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合においてのとおり同じ炭素原子上での、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合のとおり、様々な点での三置換を包含する。置換基は、適切ならば、その部分についても同様に、一置換または多置換されていてよい。同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して、複数回の置換を実施することができる。
【００２２】
「脂肪族残基」および「脂肪族基」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｒ０；（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２からなる群から選択される。
【００２３】
「脂肪族残基」および「脂肪族基」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜８脂肪族残基；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６脂環式残基；３〜６員のヘテロ脂環式残基；Ｃ１〜４脂肪族基を介して架橋されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６脂環式残基、または３〜６員のヘテロ脂環式；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基］；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２４】
「脂肪族残基」および「脂肪族基」の最も好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基］；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基からなる群から選択される。
【００２５】
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２からなる群から選択される。
【００２６】
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜８脂肪族残基；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６脂環式残基；３〜６員のヘテロ脂環式残基；Ｃ１〜４脂肪族基を介して架橋しているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６脂環式残基、または３〜６員のヘテロ脂環式；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２７】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、用語「一置換もしくは（または）多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、それぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；
【００２８】
【化４】
2014521616.tif 000005
；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨＲ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基による１個または複数の水素原子の１回の置換または複数回の置換、例えば、二置換、三置換、四置換、または五置換を指す。
【００２９】
「アリール」および「ヘテロアリール」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；
【００３０】
【化５】
2014521616.tif 000006
；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２からなる群から選択される。
【００３１】
「アリール」および「ヘテロアリール」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＮ；Ｃ１〜８脂肪族残基；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６脂環式残基；３〜６員のヘテロ脂環式残基；Ｃ１〜４脂肪族基を介して架橋しているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６脂環式残基、または３〜６員のヘテロ脂環式；（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；
【００３２】
【化６】
2014521616.tif 000007
；Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３３】
本発明による化合物は、置換基によって、例えば、その一部について、適切な場合にはそれ自体が置換（第二世代置換基）されているＲ１、Ｒ２、およびＲ３（第一世代置換基）によって定義される。定義に応じて、置換基のこれらの置換基は、その一部について、再置換（第三世代置換基）されていてよい。例えば、Ｒ１＝Ｃ１〜１０脂肪族残基（第一世代置換基）である場合、そのＣ１〜１０脂肪族残基は、その一部について、例えばＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基（第二世代置換基）で置換されていてよい。これによって、官能基Ｒ１＝（Ｃ１〜１０脂肪族残基−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基）が生じる。次いで、ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基は、その一部について、例えばＣｌ（第三世代置換基）で再置換されていてよい。まとめると、これによって、ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基のＣ１〜１０脂肪族残基がＣｌによって置換されている官能基Ｒ１＝Ｃ１〜１０脂肪族残基−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基が生じる。
【００３４】
しかしながら、好ましい実施形態では、第三世代置換基は、再置換されてなくてよく、すなわち、第四世代置換基は存在しない。
【００３５】
他の好ましい実施形態では、第二世代置換基は、再置換されてなくてよく、すなわち、いずれの第三世代置換基も存在しない。言い換えると、この実施形態では、一般式（Ｉ）の場合において、例えば、Ｒ１からＲ９のための官能基はそれぞれ、適切ならば、置換されていてよいが；個々の置換基は、その部分について、再置換されていなくてよい。
【００３６】
一部の場合には、本発明による化合物は、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリール残基であるか、またはそれらを持つか、あるいは環員として、または複数の環員としてそれらに接続している炭素原子（複数可）またはヘテロ原子（複数可）と一緒に、環、例えば、それぞれの場合に非置換か、または一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを形成している置換基によって定義される。こうして形成されるこれらのアリールまたはヘテロアリール残基および（ヘテロ）芳香族環系は両方とも、適切ならば、脂環式、好ましくはＣ３〜６脂環式残基もしくはヘテロ脂環式残基、好ましくは３〜６員のヘテロ脂環式残基と、またはアリールもしくはヘテロアリールと、例えば、シクロペンチルなどのＣ３〜６脂環式残基、もしくはモルホリニルなどの３〜６員のヘテロ脂環式残基、もしくはフェニルなどのアリール、もしくはピリジルなどのヘテロアリールと縮合していてよく、その際、こうして縮合されるこの脂環式またはヘテロ脂環式残基、アリールまたはヘテロアリール残基は、その部分について、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。
【００３７】
一部の場合には、本発明による化合物は、各々、それぞれの場合に、非置換か、または一置換もしくは多置換されている脂環式残基またはヘテロ脂環式残基であるか、またはそれらを持つか、あるいは環員として、もしくは複数の環員としてそれらに接続している炭素原子（複数可）またはヘテロ原子（複数可）と一緒に、環、例えば、脂環式またはヘテロ脂環式環系を形成している置換基によって定義される。これらの脂環式またはヘテロ脂環式環系およびこの手法で形成される（ヘテロ）脂環式環系は両方とも、適切ならば、好ましくはフェニル、ピリジル、およびチエニルからなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリールと、または脂環式残基、好ましくはＣ３〜６脂環式残基もしくはヘテロ脂環式残基、好ましくは３〜６員のヘテロ脂環式残基と、例えば、フェニルなどのアリール、もしくはピリジルなどのヘテロアリール、もしくはシクロヘキシルなどの脂環式残基、もしくはモルホリニルなどのヘテロ脂環式残基と縮合していてよく、その際、こうして縮合されているアリールもしくはヘテロアリール残基、または脂環式もしくはヘテロ脂環式残基は、その部分について、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。
【００３８】
本発明の範囲内では、式中で使用される記号
【００３９】
【化７】
2014521616.tif 000008
は、個々の上位一般構造への、対応する残基の連結を示している。
【００４０】
残基が分子内に複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基について各々異なる意味を有してよく：例えば、Ｒ１およびＲ２の両方が３〜１０員のヘテロ脂環式残基を示している場合、３〜１０員のヘテロ脂環式残基は例えば、Ｒ１についてはモルホリニルを表してよく、Ｒ２についてはピペラジニルを表してよい。
【００４１】
例えば残基Ｒ０など、残基が分子内に複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基について各々異なる意味を有してよい。
【００４２】
残基内における用語「（Ｒ０またはＨ）」は、Ｒ０およびＨがこの残基内において任意の可能な組合せで生じていてよいことを意味している。したがって、例えば、残基「Ｎ（Ｒ０またはＨ）２」は、「ＮＨ２」、「ＮＨＲ０」、および「Ｎ（Ｒ０）２」を表し得る。「Ｎ（Ｒ０）２」の場合のとおり、Ｒ０が残基内に複数回生じている場合、Ｒ０は各々、同じか、または異なる意味を有してよく：「Ｎ（Ｒ０）２」の本例では、Ｒ０は例えば、アリールを２回表してよく、したがって、官能基「Ｎ（アリール）２」を生じていてよいか、またはＲ０は、１回はアリールおよび１回はＣ１〜１０脂肪族残基を表してよく、したがって官能基「Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０脂肪族残基）」を生じていてよい。
【００４３】
用語「生理学的に相容性の酸と共に形成される塩」または「生理学的に許容可能な酸の塩」は、本発明の意味では、個々の活性成分と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に相容性の無機酸または有機酸との塩を指す。生理学的に許容可能な酸の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。
【００４４】
用語「生理学的に相容性の塩基と共に形成される塩」または「生理学的に許容可能な塩基の塩」は、本発明の意味では、個々の本発明による化合物（例えば適切な官能基が脱プロトン化して、アニオンとして）と少なくとも１個のカチオンまたは塩基との、好ましくは特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容可能な少なくとも１個の無機カチオンとの塩を指す。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、特に（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩が特に好ましいが、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒが分枝または非分枝Ｃ１〜４脂肪族残基を表すアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋も好ましい。
【００４５】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、および／または（Ｉ−ｄ）を有する：
【００４６】
【化８】
2014521616.tif 000009
［式中、個別のラジカル、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００４７】
さらに、一般式（Ｉ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、および／または（Ｉ−ｊ）を有する：
【００４８】
【化９】
2014521616.tif 000010
［式中、個別のラジカル、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００４９】
加えて、一般式（Ｉ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、および／または（Ｉ−ｎ）を有する：
【００５０】
【化１０】
2014521616.tif 000011
［式中、個別のラジカル、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００５１】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の特に好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ｋ）を有する。
【００５２】
一般式（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、および（Ｉ−ｎ）の特に好ましい実施形態は各々、一般式（Ｉ−ｋ−１）、（Ｉ−ｌ−１）、（Ｉ−ｍ−１）、および（Ｉ−ｎ−１）を各々有する。
【００５３】
【化１１】
2014521616.tif 000012
［式中、個別のラジカル、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００５４】
一般式（Ｉ−ｋ２ａ）を有する一般式（Ｉ−ｋ−１）の本発明による化合物も特に好ましい：
【００５５】
【化１２】
2014521616.tif 000013
［式中、
Ｒｋは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニル、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されているフェニル、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される１個の置換基でメタ位で一置換されているフェニルを表し、
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００５６】
一般式（Ｏ−１）および／または（Ｏ−２）を有する一般式（Ｉ−ｋ−１）の本発明による化合物も特に好ましい：
【００５７】
【化１３】
2014521616.tif 000014
［式中、
Ｒｌは、それぞれの場合に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から互いに独立に選択される、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される、なおより好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択される、いっそうより好ましくはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、最も好ましくはＦおよびＣｌからなる群から選択される１個または複数、例えば１個または２個の置換基、好ましくは１個の置換基、より好ましくはフェニル環のメタ位にある１個の置換基を表し、
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有し、
好ましくはＲ２は、ＣＦ３、シクロプロピル、またはｔｅｒｔ．−ブチルを、より好ましくはＣＦ３、またはｔｅｒｔ．−ブチルを、なおより好ましくはＣＦ３を示し、
好ましくはＲ８は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＨを示し、より好ましくはＲ８はＨを示し、
好ましくはＲ７は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｏ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニル（それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から互いに独立に選択される１個の置換基で一置換されている）からなる群から選択され、
より好ましくはＲ７は、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、アゼチジニル（ここで、アゼチジニルは、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）からなる群から選択される］。
【００５８】
一般式（Ｉ−ｋ−２）、および／または一般式（Ｉ−ｋ−３）、および／または一般式（Ｉ−ｋ−４）、および／または一般式（Ｉ−ｋ−５）を有する一般式（Ｉ−ｋ−１）の本発明による化合物が、特に好ましい：
【００５９】
【化１４】
2014521616.tif 000015
［式中、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有し、
好ましくはＲ２は、ＣＦ３、シクロプロピル、またはｔｅｒｔ．−ブチルを、より好ましくはＣＦ３、またはｔｅｒｔ．−ブチルを、なおより好ましくはＣＦ３を示し、
好ましくはＲ８は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＨを、より好ましくはＲ８はＨを示し、
好ましくはＲ７は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｏ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニル（それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から互いに独立に選択される１個の置換基で一置換されている）からなる群から選択され、
より好ましくはＲ７は、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、アゼチジニル（ここで、アゼチジニルは、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）からなる群から選択される］。
【００６０】
本発明の特に好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）のＲ１は、≠Ｈである。
【００６１】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２を表すか
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、そのＣ１〜８脂肪族基も同様に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）；または
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）を表すか
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、このＣ１〜８脂肪族基も同様に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族基、Ｃ３〜１０脂環式残基、および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、または
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール  ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）を表す
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、このＣ１〜８脂肪族基も同様に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族基、アリール、およびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、
【００６２】
【化１５】
2014521616.tif 000016
、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル、
（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）］。
【００６３】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他の好ましい実施形態では、残基
Ｒ１は、サブ構造（Ｔ１）を表す
【００６４】
【化１６】
2014521616.tif 000017
［式中、
Ｅは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、またはＮＲ１１を表し、好ましくはＯ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｏは、０または１を表し、好ましくは０を示し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を、好ましくは０、１、または２を、より好ましくは０または１を表し、
Ｇは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜８脂肪族残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
【００６５】
【化１７】
2014521616.tif 000018
、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す］。
【００６６】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、残基
Ｒ１は、ｏが０を示すサブ構造（Ｔ１）を表す。
【００６７】
好ましくは、残基
Ｒ１は、
Ｅが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、または好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｏが、０または１を表し、好ましくは０を示し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｍが、０、１、または２を表し、好ましくは０または１を示し、
Ｇは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜８脂肪族残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
【００６８】
【化１８】
2014521616.tif 000019
、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す。
【００６９】
より好ましくは、残基
Ｒ１は、
Ｅが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し、好ましくはＯまたはＳを表し
（ここで、Ｒ１１は、Ｈを表すか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される）、
ｏが、０または１、好ましくは０を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが互いに独立に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択され、
ｍが、０、１、または２、より好ましくは０または１を表し、
Ｇが、Ｃ１〜８脂肪族残基を表し、好ましくは、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシル、または
【００７０】
【化１９】
2014521616.tif 000020
を表すか、
あるいはそれぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３〜６脂環式残基、または３〜６員のヘテロシクロ−脂肪族残基、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ−キノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、およびチオモルホリニルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
【００７１】
【化２０】
2014521616.tif 000021
、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリール、好ましくはフェニル、またはヘテロアリール、好ましくはピリジル、フリル、またはチエニルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている。
【００７２】
なおより好ましくは、残基
Ｒ１は、
Ｅが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し、好ましくはＯ、またはＳを表し
（ここで、Ｒ１１はＨを表すか、またはメチルおよびエチルからなる群から選択される）、
ｏが、０または１、好ましくは０を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが互いに独立に、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、
ｍが、０、１、または２、より好ましくは０または１を表し、
Ｇが、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、およびＯ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシルを表すか、あるいは
【００７３】
【化２１】
2014521616.tif 000022
を表すか、
あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを表すか、あるいはそれぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるか、あるいは
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
【００７４】
【化２２】
2014521616.tif 000023
、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニル、ピリジル、フリル、またはチエニルを表す、サブ構造（Ｔ１）を表す。
【００７５】
いっそうより好ましくは、残基
Ｒ１は、
Ｅが、ＯまたはＳを表し、
ｏが、０または１を表し、好ましくは０を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが互いに独立に、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、好ましくはそれぞれ、Ｈを示し、
ｍが、０、１、または２を表し、より好ましくは０または１を表し、
Ｇが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシルを表すか、あるいは
【００７６】
【化２３】
2014521616.tif 000024
を表すか、
あるいはそれぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを表すか、あるいはピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピリジニルをからなる群から選択されるか、あるいは
それぞれの場合に、非置換のフリルまたはチエニルを表すか、あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
【００７７】
【化２４】
2014521616.tif 000025
、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニルまたはピリジルを示す、サブ構造（Ｔ１）を表す。
【００７８】
最も好ましくは、
Ｒ１は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニル、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは２個の置換基で一置換もしくは二置換されているフェニル、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される１個の置換基でメタ位で一置換されているフェニルを表す。
【００７９】
本発明の特に好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）のＲ２は、≠Ｈである。
【００８０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜１０脂肪族残基；あるいは
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、およびＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基；
（ここで、前述の残基、すなわちＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、その際、このＣ１〜８脂肪族基も同様に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）あるいは
各々非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールもしくはヘテロアリール；
（ここで、前述の残基、すなわちアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、その際、このＣ１〜８脂肪族基も同様に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）を表す。
【００８１】
好ましくは、
Ｒ２は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２を表すか、
あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜８脂肪族残基を表すか、あるいは
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、およびＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２の群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニルまたはピリジルを表す。
【００８２】
より好ましくは、
Ｒ２は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜８脂肪族残基を表すか、あるいは
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、およびＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す。
【００８３】
なおより好ましくは、
Ｒ２は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す。
【００８４】
いっそうより好ましくは、
Ｒ２は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
それぞれの場合に非置換のＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基、好ましくはＣ３〜６脂環式残基を表す。
【００８５】
特に好ましくは、
Ｒ２は、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択されるか、または
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００８６】
最も好ましくは、
Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、およびシクロプロピルからなる群から、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルおよびＣＦ３からなる群から選択される。
【００８７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ３は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表す。
【００８８】
好ましくは、
Ｒ３は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表す。
【００８９】
より好ましくは、
Ｒ３は、Ｈ、または好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表す。
【００９０】
特に、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、好ましくはＨまたはメチルを示し、より好ましくはＨを表す。
【００９１】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、
ｎは、１、２、３、または４、好ましくは１、２、または３、特に好ましくは１または２、最も好ましくは１を表す。
【００９２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ３ａは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表す。
【００９３】
好ましくは、
Ｒ３ａは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表す。
【００９４】
より好ましくは、
Ｒ３ａは、Ｈ、または好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表す。
【００９５】
特に、
Ｒ３ａは、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、好ましくはＨまたはメチルを示し、より好ましくはＨを表す。
【００９６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｙは、ＯまたはＳを表し、好ましくはＯを表す。
【００９７】
Ｒ４ａが、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、およびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールを示し、
Ｒ４ｂが、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが接続している炭素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成している、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の実施形態も好ましい。
【００９８】
好ましくは、
Ｒ４ａは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールを示し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成している。
【００９９】
より好ましくは、
Ｒ４ａは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を表すか、あるいは、
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているアリール、好ましくはフェニルを示し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成している。
【０１００】
なおより好ましくは、
Ｒ４ａは、Ｈまたは非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、好ましくはＨを示すか、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択されるか、
あるいは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される非置換のＣ３〜６脂環式残基を表すか、
あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニルを示し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、好ましくは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３〜６脂環式残基を形成している。
【０１０１】
いっそうより好ましくは、
Ｒ４ａは、Ｈ；メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ならびにＯ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル、またはエチルを表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している。
【０１０２】
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、およびメトキシからなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
Ｒ４ｂが、Ｈ、メチル、またはエチルを表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している、本発明による一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１０３】
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、またはエチルを表し、
Ｒ４ｂが、Ｈ、メチル、またはエチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している、本発明による一般式（Ｉ）の化合物がさらにより特に好ましい。
【０１０４】
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
Ｒ４ｂが、Ｈ、メチル、またはエチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表す、本発明による一般式（Ｉ）の化合物が最も好ましい。
【０１０５】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ３ａは、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、好ましくはＨまたはメチルを示し、より好ましくはＨを表し、
Ｒ４ａは、Ｈ；メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、およびＯ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル、またはエチルを表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している。
【０１０６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
ＺはＮを表し、Ｒ４ａはＨを表すか、または
ＺはＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、Ｈを表すか、または
ＺはＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａはメチルを表し、Ｒ４ｂはＨを表す。
【０１０７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
ＺはＮを表し、Ｒ４ａはＨを表すか、または
ＺはＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、Ｈを表すか、または
ＺはＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａはＨを表し、Ｒ４ｂはメチルを表す。
【０１０８】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の好ましい実施形態では、変数記号Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｕ２、およびＴ２のうちの１個または２個は、窒素原子を表し、好ましくは変数記号Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｕ２、およびＴ２のうちの１個のみが、窒素原子を表し、より好ましくはＴ１、Ｕ１、Ｖ、Ｕ２、およびＴ２のうちのＵ１のみが、窒素原子を表し、すなわちＴ１はＣ−Ｒ５を示し、ＶはＣ−Ｒ７を示し、Ｕ２はＣ−Ｒ８を示し、Ｔ２はＣ−Ｒ９を示す。
【０１０９】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）のサブ構造（Ｔ２）
【０１１０】
【化２５】
2014521616.tif 000026
は、サブ構造（Ｔ２−ａ）、（Ｔ２−ｂ）、（Ｔ２−ｃ）、（Ｔ２−ｄ）、（Ｔ２−ｅ）、（Ｔ２−ｆ）、（Ｔ２−ｇ）、（Ｔ２−ｈ）、（Ｔ２−ｉ）、（Ｔ２−ｊ）（Ｔ２−ｋ）、（Ｔ２−ｌ）、（Ｔ２−ｍ）、（Ｔ２−ｎ）、および／または（Ｔ２−ｏ）
【０１１１】
【化２６】
2014521616.tif 000027
のうちの１つまたは複数を表す
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれの場合に互いに独立に、上記で定義した意味のうちの１つを有するか、または本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載しているとおりの意味を有する］。
【０１１２】
好ましい（Ｔ２）のサブ構造は、（Ｔ２−ａ）、（Ｔ２−ｂ）、（Ｔ２−ｃ）、（Ｔ２−ｅ）、（Ｔ２−ｆ）、（Ｔ２−ｈ）、（Ｔ２−ｉ）、および（Ｔ２−ｊ）であり、より好ましい（Ｔ２）のサブ構造は、（Ｔ２−ａ）、（Ｔ２−ｂ）、および（Ｔ２−ｃ）であり、特に好ましい（Ｔ２）のサブ構造は（Ｔ２−ｂ）である。
【０１１３】
特に好ましい（Ｔ２−ａ）、（Ｔ２−ｂ）、および（Ｔ２−ｃ）のサブ構造は各々、サブ構造（Ｔ２−ａ−Ｉ）、（Ｔ２−ｂ−Ｉ）、および（Ｔ２−ｃ−Ｉ）である
【０１１４】
【化２７】
2014521616.tif 000028
［式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれの場合に互いに独立に、上記で定義した意味のうちの１つを有するか、または本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載しているとおりの意味を有する］。サブ構造（Ｔ２−ｂ−Ｉ）が最も好ましい。
【０１１５】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，ａ（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族基、Ｃ３〜１０脂環式残基、および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルおよびピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル  ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１１６】
好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）
（式中、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）。
【０１１７】
より好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）；
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１１８】
なおより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−（Ｃ１〜４脂肪族残基）−ＯＨ，ａ（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）［（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）［（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、
（ここで、前述のＣ１〜４脂肪族残基およびＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、Ｏ−（３〜６員のヘテロ脂環式残基）
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリール、およびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１１９】
いっそうより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
（ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
（ここで、Ｃ３〜６脂環式残基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、
３〜６員のヘテロ脂環式残基は好ましくは、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、好ましくはフェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル
（ここで、ヘテロアリールは好ましくは、ピルジイル（ｐｙｒｄｉｙｌ）、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１２０】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、およびＯ−Ｃ１〜１０脂肪族残基（ここで、Ｃ１〜１０脂肪族残基はそれぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換もしくは二置換されていてよい）；
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族基、Ｃ３〜１０脂環式残基、および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルおよびピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１２１】
好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；メチル；エチル；ｔｅｒｔ．−ブチル；Ｏ−メチル；ＮＨ−メチル；Ｎ（メチル）２
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）。
【０１２２】
より好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；メチル；およびＯ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）；
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい。
【０１２３】
なおより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；およびＯ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−（Ｃ１〜４脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）［（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）［（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜４脂肪族残基およびＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、Ｏ−（３〜６員のヘテロ脂環式残基）
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１２４】
いっそうより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
（ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
（ここで、Ｃ３〜６脂環式残基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、
３〜６員のヘテロ脂環式残基は好ましくは、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、好ましくはフェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニルおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、
（ここで、ヘテロアリールは好ましくは、ピルジイル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１２５】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、
Ｒ５およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、好ましくは両方ともＨを示し、
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル；
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
（ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
（ここで、Ｃ３〜６脂環式残基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、
３〜６員のヘテロ脂環式残基は好ましくは、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、好ましくはフェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル
（ここで、ヘテロアリールは好ましくは、ピルジイル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１２６】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他の特に好ましい実施形態では、
Ｒ５およびＲ９は両方とも、Ｈを示し、
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｏ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニル、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１２７】
Ｒ７のための特に好ましい残基は、下記からなる群から選択される：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｏ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニル、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
【０１２８】
Ｒ７のための最も好ましい残基は、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨからなる群から選択され、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、およびＣ２Ｈ４−ＯＨが特に最も好ましい。
【０１２９】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１個、好ましくはＲ５およびＲ９の両方が、Ｈを示す。
【０１３０】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、
Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１個、好ましくは１個が、Ｈを示す。
【０１３１】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ６およびＲ８の両方が、Ｈを示す。
【０１３２】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１個、好ましくはＲ５およびＲ９の両方が、Ｈを示し、
Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１個、好ましくは１個がＨを示すか、または
Ｒ６およびＲ８の両方がＨを示す。
【０１３３】
本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ１がサブ構造（Ｔ１）を表す一般式（Ｉ）による化合物である：
【０１３４】
【化２８】
2014521616.tif 000029
［式中、
Ｅは、ＯまたはＳを表し、
ｏは、０または１を表し、好ましくは０を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは互いに独立に、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、好ましくはそれぞれＨを示し、
ｍは、０、１、または２、より好ましくは０または１を表し、
Ｇは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシルを表すか、あるいは
【０１３５】
【化２９】
2014521616.tif 000030
を表すか、
あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを表すか、あるいはそれぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択されるか、あるいは
それぞれの場合に非置換であるフリルもしくはチエニルを表すか、あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
【０１３６】
【化３０】
2014521616.tif 000031
、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニルまたはピリジルを示し、
Ｒ２は、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択されるか、または
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、または好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｎは、１、２、または３、好ましくは１または２、より好ましくは１を表し、
Ｒ３ａは、Ｈ、メチル、またはエチルを表し、
Ｒ４ａは、Ｈ、メチル、またはエチルを表し、
Ｙは、Ｏを示し、
Ｚは、Ｎ、またはＣＲ４ｂを表し、
好ましくは、Ｒ４ａがＨを示す場合、Ｎを表すか、または
好ましくは、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれＨを表す場合、ＣＲ４ｂを表すか、または
好ましくは、Ｒ４ａがメチルを表し、Ｒ４ｂがＨを表す場合、ＣＲ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル、またはエチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表し、
Ｔ１は、ＮまたはＣ−Ｒ５を表し、
Ｕ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６を表し、
Ｖは、ＮまたはＣ−Ｒ７を表し、
Ｕ２は、ＮまたはＣ−Ｒ８を表し、
Ｔ２は、ＮまたはＣ−Ｒ９を表すが、
ただし、変数記号Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｕ２、およびＴ２のうちの１、２、または３個は、窒素原子を表し、
Ｒ５およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、好ましくは両方ともＨを示し、
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
（ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
（ここで、Ｃ３〜６脂環式残基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、
３〜６員のヘテロ脂環式残基は好ましくは、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、好ましくはフェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル
（ここで、ヘテロアリールは好ましくは、ピルジイル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
好ましくはＲ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、アゼチジニル（ここで、アゼチジニルは、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）からなる群から選択され、より好ましくはＲ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、アゼチジニル（ここで、アゼチジニルは、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）からなる群から選択される。
【０１３７】
他の好ましい本発明の実施形態は、
Ｒ１が、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個または複数の置換基で一置換もしくは二置換されている、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される１個の置換基で一置換されているフェニルを表し、
Ｒ２が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ．−ブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈまたはメチルを表し、好ましくはＨを表し、
ｎが１を表し、
Ｒ３ａがＨを表し、
Ｒ４ａが、Ｈまたはメチルを表し、
ＹがＯを示し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ４ｂを表し、
好ましくは、Ｒ４ａがＨを示す場合、Ｎを表すか、または
好ましくは、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれＨを表す場合、ＣＲ４ｂを表すか、または
好ましくは、Ｒ４ａがメチルを表し、Ｒ４ｂがＨを表す場合、ＣＲ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、Ｈまたはメチルを表し、
Ｔ１がＣ−Ｒ５を表し、
Ｕ１がＮを表し、
ＶがＣ−Ｒ７を表し、
Ｕ２が、ＮまたはＣ−Ｒ８、好ましくはＣ−Ｒ８を表し、
Ｔ２がＣ−Ｒ９を表し、
Ｒ５およびＲ９の両方がＨを示し、
Ｒ８が、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７が、下記からなる群から選択される：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｏ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニル、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
好ましくはＲ７が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、アゼチジニル（ここで、アゼチジニルは、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、好ましくはＨ、Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、アゼチジニル（ここで、アゼチジニルは、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）からなる群から選択され、
より好ましくは、Ｒ７が、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、およびＣ２Ｈ４−ＯＨからなる群から選択される、
一般式（Ｉ）による化合物である。
【０１３８】
まだ他の好ましい本発明の実施形態は、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ（ＣＨ３）２で一置換されているフェニルを表し、
Ｒ２が、ＣＦ３またはｔｅｒｔ．−ブチルを示し、
Ｒ３がＨを表し、
ｎが１を表し、
Ｒ３ａがＨを表し、
Ｒ４ａが、Ｈまたはメチルを表し、
ＹがＯを示し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ４ｂを表し、
好ましくは、Ｒ４ａがＨを示す場合、Ｎを表すか、または
好ましくは、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれＨを表す場合、ＣＲ４ｂを表すか、または
好ましくは、Ｒ４ａがメチルを表し、Ｒ４ｂがＨを表す場合、ＣＲ４ｂを表し、
Ｒ４ｂがＨを表し、
Ｔ１がＣ−Ｒ５を表し、
Ｕ１がＮを表し、
ＶがＣ−Ｒ７を表し、
Ｕ２が、ＮまたはＣ−Ｒ８を表し、
Ｔ２がＣ−Ｒ９を表し、
Ｒ５およびＲ９の両方が、Ｈを示し、
Ｒ８が、Ｈ；Ｆ；ＣＨ３、ＣＦ３；ＯＨ；、およびＯ−メチル；好ましくはＨ；Ｆ；ＣＦ３；ＯＨ；およびＯ−メチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、下記からなる群から選択される
Ｈ、Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、アゼチジニル、
（ここで、アゼチジニルは、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、好ましくはＨ、Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、アゼチジニル（ここで、アゼチジニルは、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニルまたはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
一般式（Ｉ）による化合物である。
【０１３９】
特に好ましいのは、場合によって、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である下記の群からの本発明による化合物である：
１  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
３  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
５  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
６  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
７  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
８  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
９  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素；
１０  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
１１  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
１２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１３  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
１４  １Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピラジン−２−イル）アセトアミド；
１５  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素；
１６  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
１７  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド；
１８  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）尿素；
１９  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
２０  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イル）尿素；
２１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素；
２２  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素；
２３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素；
２４  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素；
２５  ５−（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピコリンアミド；
２６  ５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピコリンアミド；
２７  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
２８  Ｎ−（（５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
２９  Ｎ−（（５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）硫酸ジアミド；
３０  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
３１  （Ｅ）−１−（（１−（３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３３  １−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３４  １−（（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３５  １−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
３６  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−ｍ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
３７  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
３８  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−イソプロピルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
３９  １−（（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４０  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
４１  １−（（１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４２  １−（（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４３  １−（（１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４４  １−（（１−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４５  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
４６  １−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４７  １−（（１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４８  １−（（１−（フラン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
４９  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
５０  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
５１  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
５２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
５３  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
５４  １−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
５５  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５６  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５７  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド；
５８  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド；
５９  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
６０  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド；
６１  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
６２  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド；
６３  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
６４  ５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
６５  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド；
６６  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
６７  ５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
６８  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
６９  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７４  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−ペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
７５  １−（（１−（シクロプロピルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７６  １−（（１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７７  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
７８  １−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
７９  １−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８０  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
８１  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−ｍ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
８２  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−イソプロピルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
８３  １−（（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８４  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８５  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８６  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
８７  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
８８  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
８９  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
９０  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
９１  Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
９２  Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
９３  Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド；
９４  Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド；
９５  Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
９６  ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
９７  ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−オキソ−１−（（１−（ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
９８  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
９９  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１００  Ｎ−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０１  Ｎ−（５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
１０２  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０３  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０４  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０５  Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１０６  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１０７  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１０８  １−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１０９  １−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１１０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１２  １−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１３  １−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１４  １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−ｍ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１１５  １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−イソプロピルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１１６  １−（（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１７  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１８  １−（（１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１１９  １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１２０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２４  （Ｒ）−１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２５  （Ｓ）−１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２６  （Ｒ）−１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２７  （Ｓ）−１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１２８  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）尿素；
１２９  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１３０  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）尿素；
１３１  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素；
１３２  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素；
１３３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素；
１３４  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１３５  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１３６  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素；
１３７  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−メチルピリジン−３−イル）尿素；
１３８  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）尿素；
１３９  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）尿素；
１４０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１４１  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−３−イル）尿素；
１４２  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１４３  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリジン−３−イル）尿素；
１４４  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１４５  １−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１４６  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１４７  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１４８  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１４９  Ｎ−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１５０  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１５１  ２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ｍ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）プロパンアミド；
１５２  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１５３  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１５４  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
１５５  １−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
１５６  １−（（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
１５７  １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素；
１５８  １−（（１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素；
１５９  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１６０  １−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１６１  Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
１６２  Ｎ−（（５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピリミジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；および
１６３  １−（（３−シクロプロピル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
【０１４０】
さらに、ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、なおより好ましくは７５ｎＭ未満、加えて好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０パーセントの置き換えを惹起する本発明による化合物を好ましいとすることができる。
【０１４１】
プロセスにおいて、Ｃａ２＋流入を、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で、本明細書に後記されているとおりに定量化する。
【０１４２】
前述の一般式（Ｉ）の本発明による置換化合物ならびに対応する立体異性体ならびにまた個々の対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は、毒物学的に安全であり、したがって、医薬組成物中において医薬活性成分として適している。
【０１４３】
したがって本発明は、それぞれの場合に、適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または各々、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の本発明による化合物と、また適切ならば１種または複数の薬学的に相容性の補助剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。
【０１４４】
これらの本発明による医薬組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するために、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するために、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するために適しており、すなわちこれらは、アゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。
【０１４５】
同様に、本発明による医薬組成物は好ましくは、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために適している。
【０１４６】
本発明による医薬組成物は、成人ならびに幼児および乳児を包含する子供に投与するために適している。
【０１４７】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体医薬形態として、例えば、注射用液剤、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在してよく、適切ならば、錠剤に圧縮するか、カプセル剤にデカントするか、または液体に懸濁することができ、また、その量で投与することができる。
【０１４８】
適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または適切ならば、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の置換化合物に加えて、本発明による医薬組成物は従来どおり、例えば、賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、発泡剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に相容性の医薬補助剤を含有する。
【０１４９】
使用される生理学的に相容性の補助剤、またその量の選択は、その医薬組成物が、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸で、または例えば皮膚、粘膜、および眼の感染症に局所で適用されることが予定されているかに左右される。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は好ましくは、経口適用に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、また噴霧剤は好ましくは、非経口、局所、および吸入適用に適している。皮膚浸透を促進する作用物質が適切ならば加えられている、リポジトリ中に溶解された形態か、またはプラスター剤での本発明による医薬組成物中で使用される本発明による置換化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤形態は、個々の本発明による置換化合物を、遅延手法でも放出し得る。
【０１５０】
例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ  ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６〜９３に記載されているような当技術分野で知られている従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて、本発明による医薬組成物を調製する。対応する記載は、参照によって本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。個々の上記で示した一般式Ｉの本発明による置換化合物の、患者に投与される量は様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、また適用の種類、適応症、および障害の重症度に左右される。通常、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のそのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇを適用する。
【０１５１】
本発明による医薬組成物は好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するために；利尿のために；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすために；覚醒を増大させるために；創傷および／もしくは熱傷を治療するために；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるために；運動活性をモジュレートするために；不安緩解のための；局所麻酔のために、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するために適している。
【０１５２】
特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数の障害および／または疾患を治療および／または予防するために適している。
【０１５３】
最も特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療および／または予防するために適している。
【０１５４】
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節する際に使用するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害し、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤に関する。
【０１５５】
したがって本発明は、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。
【０１５６】
したがって特に、本発明は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。
【０１５７】
疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤が、最も特に好ましい。
【０１５８】
本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための医薬組成物を調製するための、さらに例えば、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患などのバニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための；少なくとも１種の一般式（Ｉ）による化合物、また適切ならば、１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤の使用にさらに関する。
【０１５９】
本発明の他の態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための方法、ならびにさらに、哺乳動物において、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防する；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であり、この方法は、有効量の少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【０１６０】
疼痛に対する有効性は例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、またはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７〜１０７；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５〜３６３）において、テールフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４  ７９（１９４１）））によって、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１〜１７４によって）によって示すことができる。
【０１６１】
本発明はさらに、本発明による上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。
【０１６２】
特に、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、少なくとも１種の一般式（ＩＩ）の化合物を
【０１６３】
【化３１】
2014521616.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］、Ｄ＝ＯＨまたはＨａｌである一般式（ＩＩＩ）の化合物と
【０１６４】
【化３２】
2014521616.tif 000033
［式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＣｌを表し、Ｒ４ａ、Ｙ、Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｔ２、およびＵ２はそれぞれ、前述の意味のうちの１つを有し、ＺはＣ−Ｒ４ｂを示し、ここで、Ｒ４ｂは、前述の意味のうちの１つを有する］、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を形成するか
【０１６５】
【化３３】
2014521616.tif 000034
［式中、ＺはＣＲ４ｂを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｙ、Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｔ２、およびＵ２ならびにｎは、前述の意味のうちの１つを有する］；または
反応媒体中、クロロギ酸フェニルの存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基および／または少なくとも１種のカップリング試薬の存在下で、少なくとも１種の一般式（ＩＩ）の化合物を
【０１６６】
【化３４】
2014521616.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を形成し
【０１６７】
【化３５】
2014521616.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］、前記化合物を適切ならば精製および／または単離し、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（Ｖ）の化合物と反応させて
【０１６８】
【化３６】
2014521616.tif 000037
［式中、Ｒ４ａ、Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｔ２、およびＵ２は、前述の意味のうちの１つを有し、Ｚは、Ｎを示す］、一般式（Ｉ）の化合物を形成する
【０１６９】
【化３７】
2014521616.tif 000038
［式中、ＺはＮを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｙ、Ｔ１、Ｕ１、Ｖ、Ｔ２、およびＵ２ならびにｎは、前述の意味のいずれかを有する］
プロセスによって、一般式（Ｉ）の本発明による化合物を調製することができる。
【０１７０】
上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物と、特にＤ＝ＯＨである上記で示した一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸との反応を、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、（１，２）−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば、好ましくは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、適切ならば、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも１種の有機塩基の存在下、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で実施する。
【０１７１】
別法では、上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物と、Ｄ＝Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは、脱離基としてのハロゲン、好ましくは、塩素または臭素原子を表す）である上記で示した一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸ハロゲン化物との反応は、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびジイソプロピルアミンからなる群から選択される有機塩基または無機塩基の存在下、−７０℃〜１００℃の温度で実施する。
【０１７２】
上記で示した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物はそれぞれ、市販されていて、かつ／または当業者に知られている従来のプロセスを使用して調製することができる。特に、これらの化合物を調製するプロセスは例えば、ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）号およびＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）号に開示されている。これらの参照文献の対応する部分は、本明細書により本開示の一部であると考えられる。
【０１７３】
本発明による化合物を合成するために適用することができる全ての反応をそれぞれ、例えば圧力または成分を加える順序に関して、当業者が熟知している従来の条件下で実施することができる。適切ならば、当業者は、簡単な先行試験を実施することによって、個々の条件下での最適な手順を決定することができる。本明細書に前記した反応を使用して得られる中間体および最終生成物はそれぞれ、所望の場合には、かつ／または必要な場合には、当業者に知られている従来の方法を使用して、精製および／または単離することができる。適切な精製プロセスは、例えば抽出プロセス、およびカラムクロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィープロセスである。本発明による化合物を合成するために適用することができる反応シークエンス、さらには中間体または最終生成物の個々の精製および／または単離のプロセスステップは全て、部分的に、または完全に不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１７４】
本発明による置換化合物は、その遊離塩基、その遊離酸の形態の両方で、また対応する塩、特に生理学的に相容性の塩、すなわち生理学的に許容可能な塩の形態で単離することができる。
【０１７５】
例えば無機酸または有機酸と、好ましくはＨＣｌ、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、および／またはアスパラギン酸と反応させることによって、個々の本発明による置換化合物の遊離塩基を、対応する塩、好ましくは生理学的に相容性の塩に変換することができる。個々の前述の一般式（Ｉ）の置換化合物の遊離塩基および対応する立体異性体の遊離塩基も同様に、遊離酸を使用して、対応する生理学的に相容性の塩に、または例えば、サッカリン、シクラマート、もしくはアセスルファムなどの糖添加剤の塩に変換することができる。
【０１７６】
したがって、本発明による置換化合物の遊離酸を、適切な塩基と反応させることによって、対応する生理学的に相容性の塩に変換することができる。例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋（ここで、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒは、分枝または非分枝のＣ１〜４脂肪族残基を表す）が包含される。
【０１７７】
本発明による置換化合物および対応する立体異性体は適切ならば、対応する酸、対応する塩基、またはこれらの化合物の塩のように、当業者に知られている従来の方法を使用して、その溶媒和物の形態で、好ましくはその水和物の形態でも得ることができる。
【０１７８】
その調製の後に、その立体異性体の混合物の形態で、好ましくはそのラセミ化合物の形態で、またはその様々な鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の他の混合物の形態で、本発明による置換化合物が得られたら、それらを、当業者に知られている従来のプロセスを使用して、分離し、適切ならば単離することができる。例には、クロマトグラフィー分離プロセス、特に標準圧力下、または高圧下での液体クロマトグラフィープロセス、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣプロセス、また分別結晶化プロセスが包含される。これらのプロセスによって、キラル固定相ＨＰＬＣによってか、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンファスルホン酸を用いる結晶化によって形成された個別の鏡像異性体、例えばジアステレオマー塩を互いに分離することが可能となる。
【０１７９】
下記の反応およびスキームにおいて使用する薬品および反応成分は市販されているか、またはそれぞれの場合に、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。
【０１８０】
【化３８】
2014521616.tif 000039
【０１８１】
ステップｊ０１で、当業者が熟知している方法によって、メタノールを使用して、Ｈａｌが好ましくはＣｌまたはＢｒを表す酸ハロゲン化物Ｊ−０をエステル化して、化合物Ｊ−Ｉを形成することができる。
【０１８２】
ステップｊ０２で、例えばアルキルニトリルＲ３ＣＨ２−ＣＮを適切ならば塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、ピバル酸メチルＪ−ＩをオキソアルキルニトリルＪ−ＩＩに変換することができる。
【０１８３】
ステップｊ０３で、例えばヒドラジン水和物を使用するなどの当業者に知られている方法によって、環化で、化合物Ｊ−ＩＩをアミノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＩＩに変換することができる。
【０１８４】
ステップｊ０４で、例えば亜硝酸塩を使用するなどの当業者に知られている方法によって、初めにアミノ化合物Ｊ−ＩＩＩをジアゾニウム塩に変換することができ、シアン化物を適切ならばカップリング試薬の存在下で使用して、窒素を除去することで、そのジアゾニウム塩をシアノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＶに変換することができる。
【０１８５】
ステップｊ０５で、例えばハロゲン化物Ｒ１−Ｈａｌを適切ならば塩基および／またはカップリング試薬の存在下で使用するか（ここで、Ｈａｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、またはボロン酸Ｂ（ＯＨ）２Ｒ１または対応するボロン酸エステルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用する当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−ＩＶをＮ位で置換させると、そうして、化合物Ｊ−Ｖを得ることができる。Ｒ１が一般式（Ｉ）に、ヘテロ原子（Ｒ１が、例えばｏが１を表し、ＥがとりわけＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、またはＮＲ１１を表し得るサブ構造（Ｔ−１）を表す場合）に連結している場合、例えばヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いる当業者に知られている方法と、Ｅ＝ＮＲ１１である第二級または第三級アミンへの後続の変換を使用して、置換を実施することができる（例えば、ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）およびＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）号に記載されているとおり）。Ｅ＝Ｏの場合には、例えばペルオキシ試薬を用いる当業者に知られている方法と、エーテルへの後続の変換を使用して、置換を実施することができる。Ｅ＝Ｓ（＝Ｏ）２の場合には、例えば、塩化スルホニルを用いるスルホニル化によって、置換を実施することができる。Ｅ＝Ｓの場合には、例えば、ジスルフィドと、または他には塩化スルフェニルもしくはスルフェンアミドと反応させることによって、あるいは他には当業者に知られている方法によってメルカプタンに変換し、続いてチオエーテルに変換することによって、調製を実施することができる。
【０１８６】
別法では、ステップｋ０１で、例えば、金属水素化物などの適切な水素化試薬を使用する当業者に知られている方法によって、初めにエステルＫ−０を還元してアルデヒドＫ−Ｉを形成する第２の合成経路が、化合物Ｊ−Ｖを調製するために適している。
【０１８７】
次いで、ステップｋ０２で、当業者に知られている方法によって、アルデヒドＫ−Ｉを、第一級アミンＫ−ＩＶから出発してステップｋ０５で得ることができるヒドラジンＫ−Ｖと反応させて、当業者に知られている方法によって水を除去することで、ヒドラジンＫ−ＩＩを形成することができる。
【０１８８】
ステップｋ０３で、例えばＮＣＳなどの塩素化試薬を使用するなどの、二重結合を損なわない当業者に知られている方法によって、ヒドラジンＫ−ＩＩをハロゲン化、好ましくは塩素化することができ、こうして、化合物Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。
【０１８９】
ステップｋ０４で、例えばハロゲン置換ニトリルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、環化で、ヒドラゾノイルハロゲン化物Ｋ−ＩＩＩをシアノ置換化合物Ｊ−Ｖに変換することができる。
【０１９０】
ステップｊ０６で、例えば、パラジウム／活性炭などの適切な触媒を使用するか、または適切な水素化試薬を使用する当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−Ｖを水素化することができ、こうして、Ｒ３ａがＨである化合物（ＩＩ）を得ることができる。場合によって、ｊ０７を行う前に、例えば第一級アミンのモノアルキル化などの当業者に知られている方法によって、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を、アミン（ＩＩ）にＲ３ａ≠Ｈとして導入することができる。
【０１９１】
ステップｊ０７で、例えばクロロギ酸フェニルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＶ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。
【０１９２】
ステップｊ０８で、アミン（Ｖ）を尿素化合物（Ｉ）（式中、Ｚ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（ＩＶ）と反応させることによって、これを達成することができる。
【０１９３】
ステップｊ０９で、アミン（ＩＩ）をアミド（Ｉ）（式中、Ｚ＝Ｃ−Ｒ４ｂ）に変換することができる。例えば、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、酸ハロゲン化物、好ましくはＤ＝Ｈａｌである式（ＩＩＩ）の塩化物と反応させることによって、または適切ならば適切なカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵまたはＣＤＩの存在下、適切ならば塩基を加えて、Ｄ＝ＯＨである式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって、これを達成することができる。さらに、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、化合物（ＩＩＩａ）を反応させることによって、アミン（ＩＩ）をアミド（Ｉ）（式中、Ｚ＝Ｃ−Ｒ４ｂ）に変換することができる。
【０１９４】
Ｚ＝Ｎである一般式（Ｉ）による化合物はさらに、一般反応スキーム２による反応シークエンスによって調製することができる
【０１９５】
【化３９】
2014521616.tif 000040
【０１９６】
ステップｖ１で、例えば、適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下でクロロギ酸フェニルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（Ｖ）を化合物（Ｖａ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。
【０１９７】
ステップｖ２で、アミン（ＩＩ）を尿素化合物（Ｉ）（式中、Ｚ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（Ｖａ）と反応させることによって、これを達成することができる。
【０１９８】
反応ステップｊ０１からｊ０９、またｋ０１からｋ０５、さらにはｖ１およびｖ２を実施するために当業者が熟知している方法は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第６版、２００７；Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７；  著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓなどの有機化学についての標準的な研究から推論することができる。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって、さらなる方法、また参照文献が発行され得る。
【０１９９】
いくつかの例を用いて、本発明を本明細書に下記する。この記載は単なる例として意図されており、本発明の全般的な観念を限定するものではない。
【実施例】
【０２００】
表示「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。
【０２０１】
他の略語：
ｄ                      日数
ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２    ボラン−硫化メチル複合体
ＢＩＮＡＰ              ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ブライン                飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ＣＣ                    シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＤＢＵ                  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ                  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ                Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
エーテル                ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃまたはＥＥ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ｈ                      時間（複数可）
ＧＣ                    ガスクロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ                  水
ｍ／ｚ                  質量電荷比
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭｅＣＮ                アセトニトリル
ｍｉｎ                  分
ＭＳ                    質量分析法
ＮＥｔ３                トリエチルアミン
ＮｉＢｒ２  ｂｉｐｙ    臭化ニッケル（ＩＩ）および２，２’−ビピリジンの複合体
ＮＭＰ                  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ                パラジウム炭
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＡＦ                テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳＣｌ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ                  体積対体積
ｗ／ｗ                  重量対重量
【０２０２】
調製された化合物の収率を最適化しなかった。
【０２０３】
温度は全て、修正されていない。
【０２０４】
明確に説明されていない出発物質は全て、市販されていたか（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば各々、ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、またはその合成は既に、専門家用文献に正確に記載されているか（実験ガイドラインは、例えば各々、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、または当業者に知られている従来の方法を使用して調製することができるかのいずれかであった。
【０２０５】
カラムクロマトグラフィーで使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。
【０２０６】
クロマトグラフィーのための溶媒または溶離剤の混合比は、ｖ／ｖで規定されている。
【０２０７】
中間体生成物および例示的化合物を全て、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析することで特性決定した。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋でのｍ／ｚ）を、例示的化合物および選択された中間体生成物の全てについて実施した。
【０２０８】
中間体生成物の合成：
１．３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−メタンアミンの合成（ステップｊ０１〜ｊ０６）
ステップｊ０１：塩化ピバロイル（Ｊ−０）（１当量、６０ｇ）を、メタノール（１２０ｍＬ）の溶液に３０分以内、０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（１２０ｍＬ）を加えた後に、分離した有機相を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と共に共蒸留した。液体生成物Ｊ−Ｉを、純度９９％（５７ｇ）で得ることができた。
【０２０９】
ステップｊ０２：ＮａＨ（パラフィン油中５０％）（１．２当量、４．６ｇ）を１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶かし、混合物を数分間撹拌した。アセトニトリル（１．２当量、４．２ｇ）を１５分以内で滴加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ピバル酸メチル（Ｊ−Ｉ）（１当量、１０ｇ）を１５分以内で滴加し、反応混合物を３時間還流させた。反応が完了した後に、反応混合物を氷冷水（２００ｇ）中に入れ、ｐＨ４．５まで酸性化し、ジクロロメタン（１２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）から再結晶化させた後に、生成物（Ｊ−ＩＩ）５ｇ（収率５１％）を固体の茶色の物質として得ることができた。
【０２１０】
ステップｊ０３：室温で、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（Ｊ−ＩＩ）（１当量、５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に入れ、ヒドラジン水和物（２当量、４．４２ｇ）と混合し、３時間還流させた。蒸留によってエタノールを除去した後に得られた残渣を水（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶化させた後に、生成物（Ｊ−ＩＩＩ）（５ｇ、収率８９％）を薄赤色の固体として得た。
【０２１１】
ステップｊ０４：３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｊ−ＩＩＩ）（１当量、４０ｇ）を希ＨＣｌ（水１２０ｍＬ中にＨＣｌ１２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＮＯ２（１．０３当量、１００ｍＬ中に２５ｇ）と０〜５℃で、３０分間にわたって滴下混合した。３０分間撹拌した後に、反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和した。ＫＣＮ（２．４当量、４８ｇ）、水（１２０ｍＬ）、およびＣｕＣＮ（１．１２当量、３１ｇ）の反応によって得られたジアゾニウム塩を、反応混合物に３０分以内で滴加し、混合物をさらに３０分間、７５℃で撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、白色の固体（Ｊ−ＩＶ）（６．５ｇ、１５％）を生成した。
【０２１２】
ステップｊ０５（方法１）：
３−ｔｅｒｔ．−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％）（１２．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の懸濁液に室温で、撹拌しながら加えた。１５分間撹拌した後に、ヨウ化メチル（３７．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に室温で滴加した。１００℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒として、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの様々な混合物）によって精製して、生成物Ｊ−Ｖを得た。
【０２１３】
ステップｊ０６：
方法１：
Ｊ−Ｖをパラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）と共に、メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気に室温で６時間曝露した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル）によって精製し、こうして、生成物（ＩＩ）を得た。
【０２１４】
方法２：
Ｊ−Ｖをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３ｍＬ、３当量）をそれに加えた。反応混合物を８時間還流加熱し、それに２ＮのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加え、反応混合物をさらに３０分間還流させた。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）と混合し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒としての、ジクロロメタンおよびメタノールの様々な混合物）によって精製し、こうして、生成物（ＩＩ）（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン）を得る。
【０２１５】
２．  同様の手法で、１において本明細書に前記したプロセスを使用して、次のさらなる中間体生成物を合成した：
【０２１６】
【表１】
2014521616.tif 000041
【０２１７】
３．  別法では、ステップｊ０５を次のとおりに実施することもできる（方法２）：
ステップｊ０５（方法２）：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２Ｒ１または対応するボロン酸エステル（２０ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（１５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れ、室温で撹拌しながらピリジン（２０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒として、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの様々な混合物）によって精製し、こうして、生成物Ｊ−Ｖを得る。
【０２１８】
４．  １−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−メタンアミンの合成（ステップｋ０１〜ｋ０５およびｊ０６）
ステップｋ０１：保護ガス雰囲気下で、ＬＡｌＨ（水素化アルミニウムリチウム）（０．２５当量、０．７ｇ）を無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れた。エチル−２，２，２−トリフルオロアセタート（Ｋ−０）（１当量、１０ｇ）を無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れ、懸濁液に−７８℃で、１時間にわたって滴加した。次いで、混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、エタノール（９５％）（２．５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温に加熱し、氷冷水（３０ｍＬ）に濃Ｈ２ＳＯ４（７．５ｍＬ）と共に入れた。有機相を分離し、真空下で濃縮し、反応生成物Ｋ−Ｉをすぐに、次の反応ステップｋ０２に導入した。
【０２１９】
ステップｋ０５：３−クロロアニリン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、５０ｇ）を−５〜０℃で濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。温度を維持しながら、ＮａＮＯ２（１．２当量、３２．４ｇ）、水（３０ｍＬ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．２当量、７０．６ｇ）、および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を３時間にわたって滴加した。−５〜０℃でさらに２時間撹拌した後に、ＮａＯＨ溶液を使用して、反応混合物をｐＨ９に調節し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：８％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）４０ｇ（７２％）を茶色のオイルとして生成した。
【０２２０】
ステップｋ０２：ｋ０１から得られたアルデヒド（Ｋ−Ｉ）（２当量、３００ｍＬ）および（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、２０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に入れ、５時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製して、生成物（２５ｇ、７２％）Ｋ−ＩＩを茶色のオイルとして得た。
【０２２１】
ステップｋ０３：ヒドラジンＫ−ＩＩ（１当量、２５ｇ）をジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３当量、１９．５ｇ）を室温で１５分以内で少量ずつ加え、混合物を３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸留によって除去し、残渣を酢酸エチルに入れた。酢酸エチルを真空下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物Ｋ−ＩＩＩ（２６．５ｇ、９２％）をピンク色に着色したオイルとして得た。
【０２２２】
ステップｋ０４：室温で、塩化ヒドラゾノイルＫ−ＩＩＩ（１当量、１０ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に入れ、２−クロロアクリロニトリル（２当量、６．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２当量、１０．７ｍＬ）と混合した。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物（５．５ｇ、５２％）を白色の固体Ｊ−Ｖとして得た。
【０２２３】
ステップｊ０６（方法３）：
カルボニトリルＪ−Ｖ（１当量、１ｇ）をアンモニアのメタノール溶液（１５０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｈ−キューブ内で水素化した（１０バール、８０℃、１ｍＬ／分、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）。真空下で溶媒を除去した後に、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（ＩＩ）を白色の固体（０．９２ｇ、９１％）として得ることができた。
【０２２４】
５．  同様の手法で、４で本明細書に前記したプロセスを使用して、次のさらなる中間体生成物を合成した：
【０２２５】
【表２】
2014521616.tif 000042
【０２２６】
６．  選択された一般式（Ｖａ）または（ＩＶ）のカルバミン酸フェニルエステル、および一般式（ＩＩＩａ）のフェニルエステルの調製
６．１  メチルフェニル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマートの合成（例えば、例化合物番号２、４、６、および１０を合成するために使用される）
【０２２７】
【化４０】
2014521616.tif 000043
【０２２８】
ステップａ：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（９．１６ｇ、６６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、内容物を０℃に冷却した。次いで、クロロギ酸フェニル（３．２８ｇ（２．６５ｍＬ）、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間滴加し、反応混合物全体を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を濾過し、濾液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、必要な生成物を白色の固体（３．２ｇ、４５％）として得た。
【０２２９】
７．  追加的に選択された一般式（ＩＩ）によるピラゾール誘導体の調製
７．１  （１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（例化合物番号７３を合成するために使用される）の合成
【０２３０】
【化４１】
2014521616.tif 000044
【０２３１】
ステップａ：ジイソプロピルアミン（４０．８ｇ（５７ｍＬ）、０．４０４ｍｏｌ、２．３当量）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６モル）（２４．７ｇ（２５８．３ｍＬ、０．３８ｍｏｌ、２．２当量）を−２０℃で２時間滴加し、内容物を０℃で３０〜４５分間撹拌した。内容物を−７５℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液を２時間滴加した。反応混合物を初めは−７５℃で１時間、後は室温でさらに１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応物を氷水（７００ｍＬ）でクエンチし、溶媒を完全に留去した。残渣をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、３０％ＨＣｌ溶液で内容物を酸性化し、生成物をエーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗製物を真空下で蒸留して、生成物を３５℃／０．１ｍｍで、無色の液体（１７ｇ、６４％）として得た。
【０２３２】
ステップｂ：ステップ−ａ生成物（１０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）をＨＣｌエタノール溶液（３００ｍＬ）に入れ、３−クロロフェニルヒドラジン（９．４３ｇ、０．０６６ｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を２時間還流加熱した。反応の進行をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に入れた。１ＮのＮａＯＨ溶液で、内容物をｐＨ約１２まで塩基性にし、内容物を濾過した。得られた固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れ、内容物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物を赤色に着色した固体（１２ｇ、６５％）として得た。
【０２３３】
ステップｃ：臭化銅（ＩＩ）（１１．３３ｇ、０．０５１１ｍｏｌ、１．２当量）をアセトニトリル（１７６ｍＬ）に入れ、１５０℃に加熱した。次いで、亜硝酸ｎ−ブチル（６．５９ｇ（７．４７ｍＬ）、０．０６３ｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いて、ステップ−ｂ生成物（１１．７５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１７６ｍＬ）中の溶液を１５０℃で３０分間滴加し、１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、アセトニトリルを留去し、残渣を氷冷水（３００ｍＬ）に入れ、生成物を酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：純粋なｎ−ヘキサン）に掛けた。純粋な生成物を単離せず、混合物を赤色に着色した液体（１６ｇ、粗製）として得、その生成物を次のステップのために使用した。
【０２３４】
ステップｄ：ステップ−ｃ生成物（１３ｇ、０．０３８ｍｏｌ）のＮＭＰ（１３０ｍＬ）中の溶液に、シアン化銅（６．８ｇ、０．０７６ｍｏｌ、２当量）、ヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ、触媒量）を加えた。反応混合物を１８０℃で予め加熱された油浴に入れ、８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を冷水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２％の酢酸エチル）によって精製して、必要な生成物を淡黄色に着色した固体（８ｇ）として得た。
【０２３５】
ステップｅ：ステップ−ｄ生成物（５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のボラン−テトラヒドロフランを０〜５℃で３０分間滴加した。反応混合物を５０℃に徐々に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（７５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、濃ＨＣｌで０〜５℃までの内容物を０℃で酸性化し、室温で２時間内容物を撹拌した。次いで、１０％ＮａＯＨ溶液を用いて、内容物をｐＨ約１２まで塩基性にし、生成物を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を１０％エーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、必要な生成物を白色に着色した固体（３ｇ、５９％）として得た。
【０２３６】
７．２  （１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（例えば、例化合物番号２４および７２を合成するために使用される）の合成
【０２３７】
【化４２】
2014521616.tif 000045
【０２３８】
ステップａ：ナトリウムエトキシドの溶液（ナトリウム（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶かすことによって新たに調製）に、シュウ酸ジエチル（０．９２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、続いて、シクロプロピルメチルケトン（０．７４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、３時間撹拌した。氷冷水（１０ｍＬ）を加え、エタノールを減圧下で蒸発させた。残った水性層を２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡茶色の液体（４００ｍｇ、３１％）を得た。
【０２３９】
ステップｂ：ステップ−ａ生成物（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液に、塩酸メトキシルアミン（水中３０％の溶液、０．４ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、反応混合物を１時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残った水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体（１８０ｍｇ、７８％）を得た。
【０２４０】
ステップｃ：ステップ−ｂ生成物（１．１ｇ、５．１６４ｍｍｏｌ、１当量）および３−クロロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（１．８４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、酢酸（２０ｍＬ）に入れ、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）および反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ；溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル（４：９６））によって精製して、淡茶色の半固体（１．１５ｇ、７７％）を得た。
【０２４１】
ステップｄ：ステップ−ｃ生成物（２．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０８ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２ＮのＨＣｌ水溶液（１．２ｍＬ）を使用して、残渣のｐＨ約３に調整した。酸性の水性層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体（１．４ｇ、６２％）を得た。
【０２４２】
ステップｅ：ステップ−ｄ生成物（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、０．６当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、生じた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。炭酸水素アンモニウム（０．８４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ；溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル（１６：８４））によって精製して、白色の固体（１ｇ、７２％）を得た。
【０２４３】
ステップｆ：ステップ−ｅ生成物（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（１．４４ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を加えた（反応混合物のｐＨは約４）。沈澱した固体を濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ、３回）で洗浄して、塩酸塩化合物を白色の固体（６００ｍｇ、２８％）として得た。
【０２４４】
７．３  （３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（例えば、例化合物番号８５を合成するために使用される）の合成
【０２４５】
【化４３】
2014521616.tif 000046
【０２４６】
ステップａ：２−クロロピリジン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１３２ｍＬ）を加え、反応混合物を１５時間還流加熱した。反応の進行をＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了しなかったので、還流をさらに１５時間続け、ＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了したら、塩酸ヒドラジンのエタノール溶液を１００℃で完全に留去し、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に入れ、内容物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を低融点固体（１１ｇ、粗製）として得た。得られた粗製物を次のステップのために、そのまま使用した。
【０２４７】
ステップｂ：ステップ−ａ生成物（１１ｇ、粗製）のエタノール（１１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１１．３ｇ、０．０９ｍｏｌ、０．９当量）を少量ずつ、続いて、触媒量のＨＣｌを加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、６時間還流させた。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、エタノールを留去し、残渣を水（２００ｍＬ）に入れ、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、必要な生成物をオフホワイト色の固体（１８ｇ）として得た。
【０２４８】
ステップｃ：ステップ−ｂ生成物（４ｇ、０．０１ｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の溶液に、塩化第二銅（１２．３ｇ、０．０９ｍｏｌ、５当量）を加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８（３．３ｍＬ）、０．０２３ｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ（全部で１２０ｍＬ））中の溶液を１０分間滴加し、反応物全体を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、アセトニトリルを留去し、残渣を水（１００ｍＬ）に入れ、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中４％の酢酸エチル）によって精製して、必要な生成物を淡黄色に着色した液体（２．１ｇ、４８％）として得た。
【０２４９】
ステップｄ：ステップ−ｃ生成物（２．１ｇ、０．００８ｍｏｌ）のＮＭＰ（２１ｍＬ）中の撹拌溶液に、シアン化銅（１．５６ｇ、０．０１７ｍｏｌ、２当量）を少量ずつ加え、続いて、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。反応混合物を１８０℃に加熱し、その温度を４時間維持した。反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を酢酸エチルで希釈し、内容物をセライト床で濾過し、濾液を冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中６〜８％の酢酸エチル）によって精製して、必要な生成物をオフホワイト色の固体（０．８ｇ、４０％）として得た。
【０２５０】
ステップｅ：ステップ−ｄ生成物（１．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、触媒量のラネーニッケル。反応混合物を６０ｐｓｉで１時間水素化した。反応の進行をＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。出発物質が消失したら、内容物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中６％の酢酸エチル）によって精製して、表題生成物をクリーム色に着色したオイル（１．４ｇ、９７％）として得た。
【０２５１】
７．４  （１−（ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（例えば、例化合物番号９７を合成するために使用）の合成
【０２５２】
【化４４】
2014521616.tif 000047
【０２５３】
ステップａ：０℃の、ピリジン−３−アミン（４０ｇ、４２５．５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５００ｍＬ）中の冷溶液に、ＮａＮＯ２（３５．２３ｇ、５１０．６ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中の溶液を、０℃の温度を維持しながら１５分間滴加した。添加の後に、溶液を２０分間撹拌した。この溶液を、ＳｎＣｌ２（１７７．５ｇ、９３６．３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液に、温度を０℃で維持しながら２０分間滴加し、生じた黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌した。得られた黄色の固体を濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、生成物（１０６．５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
【０２５４】
ステップｂ：ＮａＨ（オイル中６０％の分散液、２９．２６ｇ、７３１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）中の冷懸濁液に、アセトニトリル（３８．４６ｍＬ、７３１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、エチル２，２，２−トリフルオロアセタート（８３．１２ｇ、５８５．３６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨを約４に調整した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の液体（５７ｇ）を得た。粗製化合物をさらに精製することなく、そのまま使用した。
【０２５５】
ステップｃ：ステップ−ｂ生成物（５７ｇ、粗製；４１６．０５ｍｍｏｌ）およびステップ−ａ生成物（６０．５ｇ、４１６．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（６５０ｍＬ）中の溶液を還流で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ；溶離剤：石油エーテル中３０％の酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（３１．４８ｇ）を得た。
【０２５６】
ステップｄ：ヨウ化カリウム（５１．３ｇ、３０９．２１ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（４１．１６ｍＬ、３０９．２１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３５０ｍＬ）中の冷懸濁液に、ステップ−ｃ生成物（２３．５ｇ、１０３．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ；溶離剤：石油エーテル中３０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体（１６．５２ｇ、３７％）を得た。
【０２５７】
ステップｅ：ステップ−ｄ生成物（１６．５ｇ、４８．６７ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＣＮ（６．５３ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エチレンジアミン（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をセライト床で濾過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（２×３００ｍＬ）、ブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ；溶離剤：石油エーテル中２０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（５．１２ｇ、４４％）を得た。
【０２５８】
ステップｆ：ステップ−ｅ生成物（４．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の飽和ＮＨ３メタノール溶液（５０ｍＬ）中の溶液に、ラネー−ニッケル（３ｇ、湿潤、メタノール（４×５ｍＬ）で洗浄）を加え、混合物をＰａｒｒ水素化装置内、圧力４０Ｐｓｉ、室温で４時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテル中の飽和ＨＣｌ（５０ｍＬ）中で２時間撹拌した。エーテルをデカントし、得られた固体をエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、生成物化合物を薄茶色の固体（１．２ｇ、２３％）として得た。
【０２５９】
７．５  （１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（例えば、例化合物番号８６を合成するために使用）の合成
【０２６０】
【化４５】
2014521616.tif 000048
【０２６１】
ステップａ：ＤＭＡＰ（４．２５ｇ、０．０３４ｍｏｌ、０．０１当量）をジクロロメタン（３Ｌ）に加え、内容物を−１０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（７６５ｇ（５１０ｍＬ）、３．２ｍｏｌ、１．０５当量）を加え、続いて、エチルビニルエーテル（２５０ｇ、３．０４ｍｏｌ）を−１０℃で４５分間滴加した。次いで、反応混合物全体を初めは０℃で８時間、後では室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を茶色に着色した液体（４５０ｇ、粗製）として得た。
【０２６２】
ステップｂ：二塩酸ヒドラジン（２２５ｇ、２．１４ｍｏｌ、１．６当量）をエタノール（１．４Ｌ）に入れ、よく撹拌した。トリエチルアミン（１３５．４ｇ（１８５．４ｍＬ）、１．３４ｍｏｌ、１当量）を室温で４５分間滴加した。次いで、ステップ−ａ生成物（２２５ｇ、粗製）を室温で滴加し、反応混合物全体を一晩還流させた。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、エタノールを完全に留去し、残渣を氷水（５００ｍＬ）に入れ、生成物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物をオフホワイト色の固体（１９５ｇ）として得た。
【０２６３】
ステップｃ：ＮａＨ（３３．０８ｇ（１９．８５、６０％）、１．５当量）を少量のｎ−ヘキサンに加え、１０分間よく撹拌した。Ｎ−ヘキサンをデカントし、無水ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）をＮ２雰囲気下で滴加し、よく撹拌した。ステップ−ｂ生成物（７５ｇ、０．５５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下で滴加した。次いで、４−メトキシルベンゾイルクロリド（８６．３ｇ、０．５５ｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中の溶液を滴加し、反応混合物全体を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。次いで、内容物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物を茶色に着色した液体（１２５ｇ、８８％）として得た。
【０２６４】
ステップｄ：ジイソプロピルアミン（２８．４（３９．４ｍＬ）、１．２当量）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に入れ、よく撹拌し、内容物を０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２３４．４ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴加し、内容物を−７８℃に冷却した。ステップ−ｃ生成物（６２ｇ、０．２４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液を、３０分間滴加し、内容物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、乾燥ＣＯ２ガスを、反応混合物に１．５時間気泡で導入し、反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、水性層を塩基性条件下で酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水性層を２０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物をオフホワイト色の固体（４２ｇ、５８％）として得た。
【０２６５】
ステップｅ：ステップ−ｄ生成物（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の溶液に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え、０℃に冷却した。塩化チオニル（９９．３ｇ（６１ｍＬ）、０．８３ｍｏｌ、５当量）を０℃で３０分間滴加した。反応混合物全体を還流温度に徐々に加熱し、２時間還流させた。反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。出発物質が消失したら、ジクロロメタンを完全に留去した。上記で調製した酸塩化物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、アンモニア水溶液（６００〜７００ｍＬ）に０℃で滴加した。反応混合物全体を１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、Ｒｆ約０．７）によってモニタリングした。反応が完了したら、氷冷水（２００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物をオフホワイト色の固体（３７ｇ、粗製）として得た。得られた粗製物を次のステップのために、そのまま使用した。
【０２６６】
ステップｆ：ＬＡＨ（４．７ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）を少量のｎ−ヘキサンに加え、１０分間よく撹拌した。Ｎ−ヘキサンをデカントし、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）をＬＡＨに、冷却条件下で加えた。次いで、ステップ−ｅ生成物（３７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の溶液を０℃で３０分間滴加し、反応混合物を５時間還流加熱した。反応の進行をＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完全に移動したので、ＬＡＨ（２．３ｇ）を加え、さらに４時間還流させた。この時間反応は完全に移動した。次いで、反応内容物を飽和硫酸ナトリウム溶液（１Ｌ）に徐々に加え、生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物をオフホワイト色の固体（３２．５ｇ）として得た。得られた粗製物を次のステップのために、そのまま使用した。
【０２６７】
ステップｇ：０℃に冷却されているステップ−ｆ生成物（（８０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２２．７ｇ（３０．２ｍＬ）、０．０２６ｍｏｌ、０．８当量）を１０分間滴加した。次いで、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れたＢｏｃ無水物（６１．２ｇ（６２．５ｍＬ）、０．２８ｍｏｌ、１当量）を０℃で、２０〜３０分間滴加した。反応混合物全体を初めは０℃で３０分間撹拌し、後では室温でさらに３０分間に変更した。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、ジクロロメタンを完全に留去し、残渣を氷水（５００ｍＬ）に入れ、生成物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶化させて、必要な生成物をオフホワイト色の固体（８０ｇ、７４％）として得た。
【０２６８】
ステップｈ：ステップ−ｇ（５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。ＨＣｌガスを反応混合物に０℃で４５分間気泡で導入した。反応の進行をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、ジクロロメタンを完全に留去した。残渣を氷水（２００ｍＬ）に入れ、生成物を２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。２ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、水性層をｐＨ約１０まで塩基性にし、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、必要な生成物を黄色に着色した液体（２．４ｇ、６４％）として得た。
【０２６９】
例示的化合物の合成：
アミド（Ｚ＝Ｃ−Ｒ４ｂ）の調製
【０２７０】
スキーム１（ステップｊ０９）においてのとおり、一般式（ＩＩ）のアミンを一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸または一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｚ＝Ｃ−Ｒ４ｂ（アミド）］を形成するための一般的な指示
方法Ａ：
一般式（ＩＩＩ）の酸（１当量）、一般式（ＩＩ）のアミン（１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１．２当量）をジメチルホルムアミド（酸１０ｍｍｏｌ／２０ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌し、その後、そこに水を加える。反応混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、水性相をＮａＣｌで飽和させ、続いて、酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：１：２などの種々の比での酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、こうして、生成物（Ｉ）を得る。
【０２７１】
方法Ｂ：
一般式（ＩＩＩ）の酸（１当量）および一般式（ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍＬ中に酸１ｍｍｏｌ）に溶かし、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ｈ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．４当量）、およびトリエチルアミン（３当量）と０℃で混合する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：２：１などの種々の比でのｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、こうして（Ｉ）を得る。
【０２７２】
方法Ｃ：
Ｄ＝ＯＨである一般式（ＩＩＩ）の酸（１当量）を初めに、塩素化剤と、好ましくは塩化チオニルと混合し、こうして得られた混合物を還流下で沸騰させ、こうして、酸（ＩＩＩ）を、Ｄ＝Ｈａｌである対応する酸塩化物（ＩＩＩ）に変換する。一般式（ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍＬ中に酸１ｍｍｏｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３当量）と０℃で混合する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：２：１などの種々の比でのｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、こうして、（Ｉ）を得る。
【０２７３】
方法Ｄ：
得られたフェニルエステル（ＩＩＩａ）（１当量）および対応するアミン（ＩＩ）（１．１当量）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ中に反応混合物１０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた後に、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：１：１などの種々の比での酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｉ）を得る。
【０２７４】
尿素（Ｚ＝Ｎ）の調製
一般式（ＩＩ）または（Ｖ）のアミンをクロロギ酸フェニルと反応させて、式（ＩＶ）または（Ｖａ）の化合物を形成し（各々ステップｊ０７およびステップｖ１）、続いて、スキーム１ａおよび１ｃ（各々ステップｊ０８およびステップｖ２）においてのとおり、式（Ｖ）の化合物を一般式（ＶＩ）のアミンと、または式（ＶＩａ）の化合物を一般式（ＩＩ）のアミンと反応させて、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ａ＝Ｎ］を形成するための一般的な指示：
【０２７５】
ステップｊ０７／ステップｖ１：一般式（ＩＩ）または（Ｖ）のアミン（１当量）をジクロロメタン（７０ｍＬ中にアミン１０ｍｍｏｌ）に入れ、これにクロロギ酸フェニル（１．１当量）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：１：２などの種々の比でのジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、こうして（ＩＶ）または（Ｖａ）を得る。
【０２７６】
ステップｊ０８／ステップｖ２：得られたカルバミン酸フェニルエステル（ＩＶ）または（Ｖａ）（１当量）および対応するアミン（Ｖ）または（ＩＩ）（１．１当量）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ中に反応混合物１０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた後に、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：１：１などの種々の比での酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｉ）を得る。
【０２７７】
上記で開示した方法のうちの１つによって、スキーム１および２に従って、例示的化合物１〜１９、２１〜２７、３０、３２、５０〜５１、５３〜７１、７９、８７〜９６、９８〜１１５、１１７、１２０〜１２１、１２３〜１２７、および１２９〜１３３を得た。上記で開示した方法のうちの１つによって、例示的化合物２０、２８〜２９、３１、３３〜４９、５２、７２〜７８、８０〜８６、９７、１１６、１１８〜１１９、１２２、１２８、および１３４〜１３５を得ることができる。当業者は、特定の例示的化合物を得るために、どの方法を使用すべきかを知っている。
【０２７８】
選択された例示的化合物の詳細な合成
例１の合成：Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２７９】
【化４６】
2014521616.tif 000049
【０２８０】
ステップ１：水素化ナトリウム（オイル中６０％の分散液、１９．５ｇ、４８７．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の冷懸濁液に、アセトニトリル（２０ｇ、４８７．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、酢酸トリフルオロエチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ａ）（５５ｇ、３８７．３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、ＧＣ分析によって証明されるとおりに消費が完了するまで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨを約４に調整した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリルを得た。粗製の化合物をさらに精製することなく、そのまま使用した。この反応を３つのバッチ（３×５５ｇ）で実施して、粗製の４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（Ｂ）（７５ｇ）を茶色の液体として得た。
【０２８１】
ステップ２：ＴＬＣ分析によって証明されるとおり消費が完了するまで、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（Ｂ）（７５．３ｇ、粗製；５５７ｍｍｏｌ（理論））および３−クロロフェニルヒドラジン（Ｃ）（９９．８７ｇ、５５７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１Ｌ）中の溶液を還流で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：石油エーテル中５０〜７０％のクロロホルム）によって精製して、１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｄ）（３０．３２ｇ、２ステップで１０％）を淡黄色の固体として得た。
【０２８２】
ステップ３：ヨウ化カリウム（１９．０２ｇ、１１４．５５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（１５．３ｍＬ、１１４．５５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の冷懸濁液に、１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｄ）（１０ｇ、３８．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴加し、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり消費が完了するまで、反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：石油エーテル中５％の酢酸エチル）によって精製して、１−（３−クロロフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを淡黄色の固体として得た。この反応を３つのバッチ（３×１０ｇ）で実施して、１−（３−クロロフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｅ）（２０．１２ｇ、合わせて精製、４７％）を黄色の固体として得た。
【０２８３】
ステップ４：１−（３−クロロフェニル）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｅ）（２０．１２ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２００ｍＬ）中の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（７．３３ｇ、８１．８４ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり消費が完了するまで、反応混合物を２００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エチレンジアミン（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をセライト床で濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：石油エーテル）によって精製して、１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｆ）（１０．１２ｇ、６９％）を黄色の固体として得た。
【０２８４】
ステップ５：１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｆ）（１０．１２ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の冷溶液に、ボラン・硫化ジメチル（２２．６ｍＬ、２４１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＴＬＣ分析によって証明されるとおり完了するまで、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）を徐々に加え、生じた混合物を３０分間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ（５０ｍＬ）中で２時間撹拌した。固体を濾過し、ペンタン（２×２０ｍＬ）、５％酢酸エチル／石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（Ｇ）の塩酸塩（３．１ｇ、２７％）を白色の固体として得た。
【０２８５】
ステップ６：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（Ｇ）（７５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）酢酸（４７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３７ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０８９ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／メタノール  １８：１）によって精製して、Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（例化合物１）（１０２ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０２８６】
同様の手法で、市販の置換ピリジン／ピリミジンを使用することによって、例６、７、１０、１１、１３、１４、１６、および１７を調製した。
【０２８７】
例２の合成：Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０２８８】
【化４７】
2014521616.tif 000050
【０２８９】
ステップ１：ジイソプロピルアミン（１０．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４９ｍＬ、２．０４Ｍ、０．１０ｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。この溶液に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−メチルピリジン（Ａ）（１０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。これに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を−７８℃で加え、２時間で室温にした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層全体をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。最終有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）アセタート（Ｂ１）（６ｇ、２９％）を得た。
【０２９０】
ステップ２：ジイソプロピルアミン（１．５６ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．６ｍＬ、２．０４Ｍ、１５．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。この溶液に、ヘキサメチルホスホルアミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ）（２．７８ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）アセタート（Ｂ１）（３ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液に、無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中の硫酸ジメチル（１．９５ｇ、１５．５５ｍｏｌ）を−７８℃で加え、２時間で周囲温度にした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層全体をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。最終有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）を使用することによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）プロパノアート（Ｃ）（１．８ｇ、５６％）を得た。
【０２９１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）プロパノアート（Ｃ）（２．５ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）に、６ＮのＨＣｌ（６５ｍＬ）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをベンゼン（３×１０ｍＬ）と共に共蒸留して、２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（Ｄ）（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６□□，４００ＭＨｚ）：１．５４（ｄ，３Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）
【０２９２】
ステップ４：２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（Ｄ）（０．０９７ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（０．１１４ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０６ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１３９ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２２ｍＬ、１．２９６ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得た。ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）を加えた後に、反応混合物を３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン  ９０：１）によって精製して、Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（例化合物２）（３１ｍｇ、１８％）を得た。
【０２９３】
同様の手法で、市販の対応する置換ピリジンを使用することによって、例８を調製した。
【０２９４】
例３の合成：Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
例化合物３を得るために、例化合物２について記載したとおりの反応ステップ１〜３を実施し、続いてステップ４を実施することができる：
【０２９５】
ステップ４：２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（０．０７５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（０．０９１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０４５ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１０７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１６９ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた後に、反応混合物を３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン  １０：１）によって精製して、Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（例化合物３）（１８ｍｇ、１３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２９６】
例４の合成：１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０２９７】
【化４８】
2014521616.tif 000051
【０２９８】
ステップ１：２−アミノピリジン（４００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびアセトニトリル（３：４、５０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸フェニル（０．８ｍＬ、６．３７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４ｍＬ、５．５２５ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。反応混合物を３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。水を加えた後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）によって精製して、フェニルピリジン−２−イルカルバマート（７１０ｍｇ、７８％）を得た。
【０２９９】
ステップ２：フェニルピリジン−２−イルカルバマート（７０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１１２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に１５時間加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  １：１）によって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（例化合物４）（６２ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ）、７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、１．３３（Ｓ，９Ｈ，Ａｒ−（ＣＨ３）３）。
【０３００】
同様の手法で、市販の置換ピリジン／ピリミジンを使用することによって、例９、１２、１５、１８〜１９、５４、および１３６〜１３８を調製した。同様の手法で、例２０を調製することができる。
【０３０１】
例５の合成：１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０３０２】
【化４９】
2014521616.tif 000052
【０３０３】
例化合物５を得るために、例化合物４について記載したとおりの反応ステップ１を実施し、続いてステップ２を実施することができる：
ステップ２：フェニルピリジン−２−イルカルバマート（７０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１１７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に１５時間加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  １：１）よって精製し、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（例化合物５）（６１ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）
【０３０４】
例２１の合成：
１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素
【０３０５】
【化５０】
2014521616.tif 000053
【０３０６】
ステップ１：５−ニトロピリジン−２−オール（５ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、五塩化リン（１１．１５ｇ、５３．５４ｍｍｏｌ）を、６０℃で加熱しながら少量ずつ加え、反応物を一晩６０℃で撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が１６時間後に示され、反応物を減圧下で濃縮して、過剰なオキシ塩化リンを除去した。残渣を氷に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−５−ニトロピリジン（５ｇ、８９％）を固体として得た。
【０３０７】
ステップ２：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフリルホスフィン（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、続いてトリブチルビニルスズ（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、６０℃に徐々に加熱し、その温度で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。次いで、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製して、５−ニトロ−２−ビニルピリジン（３５０ｍｇ、７４％）を得た。
【０３０８】
ステップ３：５−ニトロ−２−ビニルピリジン（３５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ナトリウムメタンスルフィナート（２．３７ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて酢酸（１４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。これを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、焼結漏斗で濾過して、２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、９２％）を得た。
【０３０９】
ステップ４：２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−ニトロピリジン（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、固体化合物を得、これを、ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチルで洗浄して、６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，５Ｈ）
【０３１０】
ステップ５：６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−アミン（４１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０９５ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）を、続いてフェニル（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１５０℃で加え、マイクロ波条件（７バール）下で１時間撹拌した。濃縮した反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１）によって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物２１）（４４ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。
【０３１１】
例２４の合成：
１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素
【０３１２】
【化５１】
2014521616.tif 000054
【０３１３】
ステップ１：３−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−オール（１．５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、五塩化リン（２．９６ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層全体を飽和炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）を使用することによって精製して、２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン（１．６２ｇ、９７％）を得た。
【０３１４】
ステップ２：２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素雰囲気下で、トリブチルビニルスズ（３．４２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびトリフリルホスフェン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を十分に脱酸素し、６０℃に６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ；溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、３−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルピリジン（１．５ｇ、９６％）を得た。
【０３１５】
ステップ３：３−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルピリジン（１．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ナトリウムメタンスルフィナート（９．１ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃に１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これを濾過した。得られた固体を水（２５ｍＬ）で洗浄して、３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−ニトロピリジン（０．８１ｇ、３６％）を得た。
【０３１６】
ステップ４：酢酸エチル（８ｍＬ）に溶かした３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−ニトロピリジン（０．８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で加え、これをＰａｒｒ装置内で水素化し、反応物を２時間撹拌し続けた。反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−アミン（０．６２ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、２．９８〜３．０２（ｍ，５Ｈ）
【０３１７】
ステップ５：５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０６５ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出した。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−シクロヘキサン  ３：１）を使用することによって精製して、フェニル５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イルカルバマート（６２ｍｇ、４０％）を得た。
【０３１８】
ステップ６：（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を、続いてフェニル５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イルカルバマート（７６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を１５０℃で加え、マイクロ波条件（７バール）下で１時間撹拌した。濃縮した反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／メタノール  １９：１）によって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物２４）（３４ｍｇ、３４％）をオレンジ色の固体として得た。
【０３１９】
同様の手法で、例２２および２３を調製した。
【０３２０】
例２５の合成：
５−（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピコリンアミド
【０３２１】
【化５２】
2014521616.tif 000055
【０３２２】
ステップ１：５−アミノ−２−シアノピリジン（５００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよびアセトニトリル（比１：１）に溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．３７ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびクロロギ酸フェニル（０．５５ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なフェニル６−シアノピリジン−３−イルカルバマート（８８０ｍｇ、８８％）を得た。
【０３２３】
ステップ２：フェニル６−シアノピリジン−３−イルカルバマート（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＭｅＣＮ中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）尿素（２２０ｍｇ、９０％）にした。
【０３２４】
ステップ３：１−（（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）尿素（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を硫酸（２．９ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を氷水で希釈し、２ＭのＮａＯＨ溶液で中和（ｐＨ＝７）した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピコリンアミド（例化合物２５）（９０ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｍ，ＮＨ）、６．３３（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、１．２６（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル−Ｈ）。
【０３２５】
例２６の合成：
５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピコリンアミド
【０３２６】
【化５３】
2014521616.tif 000056
【０３２７】
ステップ１：５−アミノ−２−シアノピリジン（５００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよびアセトニトリル（比１：１）に溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．３７ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびクロロギ酸フェニル（０．５５ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−シアノピリジン−３−イルカルバマート（８８０ｍｇ、８８％）を得た。
【０３２８】
ステップ２：フェニル６−シアノピリジン−３−イルカルバマート（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のアセトニトリル中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）尿素（２２０ｍｇ、８８％）を得た。
【０３２９】
ステップ３：１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）尿素（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を硫酸（２．８ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を氷水で希釈し、２ＭのＮａＯＨ溶液を用いて中和した（ｐＨ＝７）。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ピコリンアミド（例化合物２６）（８０ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．６４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，ＮＨ）、８．１０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、６．７５（ｍ，ＮＨ）、６．６２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、４．６２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）。
【０３３０】
例２７の合成：
Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【０３３１】
【化５４】
2014521616.tif 000057
【０３３２】
ステップ１：６−クロロ−３−ピリジン酢酸（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、硫酸（０．３ｍＬ）を室温で徐々に加えた。反応混合物を１００℃に一晩加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のエチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセタート（３．０ｇ、８６％）を得た。
【０３３３】
ステップ２：エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセタート（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中の溶液に、６０％水素化ナトリウム（６６４ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヨード−メタン（１．０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で室温に４５分間加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。クエンチするために、反応混合物に水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（９１６ｍｇ、２８％）を得た。
【０３３４】
ステップ３：エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（１．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパノアート（１．３ｇ、４５％）にした。
【０３３５】
ステップ４：エチル２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパノアート（１．３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水（１：１）に溶かした。反応混合物に、テトラヒドロフランおよび水（１：１）に溶けているＮａＯＨ（６２２ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。混合物を水で希釈し、ｐＨ３まで酢酸を加えた。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパン酸（１．１ｇ、９５％）を得た。
【０３３６】
ステップ５：２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパン酸（３６４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５９４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（４１９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、２．５当量）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５６５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（３７８ｍｇ、４２％）を得た。
【０３３７】
ステップ６：Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（３７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かす。混合物を氷浴によって冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＮａＢＨ４（２２７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、７当量）を加え、０℃で１時間撹拌する。１時間後に、ジエチレントリアミン（０．０９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（１６６ｍｇ、４１％）を得た。
【０３３８】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（１６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）プロパンアミド（７５ｍｇ、５６％）を得た。
【０３３９】
ステップ８：２−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）プロパンアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（例化合物２７）（４５ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２．２２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、５．７９（ｂｓ，１Ｈ，アミド−Ｈ）、５．５９（ｂｓ，１Ｈ，アミン（Ｍｓ）−Ｈ）、４．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，ピラゾール−ＣＨ２）、４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ，Ｍｓ−ＣＨ３）、１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）
【０３４０】
例５０の合成：
１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【０３４１】
【化５５】
2014521616.tif 000058
【０３４２】
ステップ１：ＴＦＡ（１２．２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ、１８．７ｇ、２当量）をＫＮＯ３（１６．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ、２当量）に窒素雰囲気下で加え、続いて無水トリフルオロ酢酸（１１．４ｍＬ、１７．２ｇ、８２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。１５分後に、３−フルオロピコリノニトリル（１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を一度に、オイルとして加えた。４８時間撹拌した後に、これを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ａｑ）（４００ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色のオイルを得た。Ｈ  ＮＭＲによると、粗製の生成物は、生成物約２０％および出発物質からなった。ジクロロメタンを使用して、オイルをシリカ（１００ｇ）に吸着させた。吸着したシリカを１０ｃｍシリカパッド（約１Ｌ）の頂部に置き、生成物をヘプタン中２０％の酢酸エチルで溶離した。生成物を含有する画分を貯留して、３−フルオロ−５−ニトロピコリノニトリルを白色の固体（２．１ｇ、１５％）として得た。
【０３４３】
ステップ２：３−フルオロ−５−ニトロピコリノニトリル（２．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中の溶液を約６５℃に加熱し、鉄粉末（５４２ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。３０分後に、赤茶色の懸濁液が形成し、これをセライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に加えた。生じた暗茶色の沈澱物をセライトで濾過した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、５−アミノ−３−フルオロピコリノニトリルを茶色の固体（１．５２ｇ）として得た。
【０３４４】
ステップ３＋４：５−アミノ−３−フルオロピコリノニトリル（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中の溶液を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して、粗製の生成物を赤色の固体として得た。メタノール（１００ｍＬ）を加え、５０℃での回転蒸発によって除去した。この手順を３回繰り返して、生成物を乾燥させた。続いて、メタノール（５０ｍＬ）および硫酸（１ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後に、これをＮａＨＣＯ３（１００ｇ）に注ぎ、濃縮した。水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、茶色の残渣を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）と共に摩砕した。生じた固体を濾別し、乾燥させて、生成物（８６０ｍｇ、４５％）を薄茶色の固体として得た。
【０３４５】
ステップ５：メチル５−アミノ−３−フルオロピコリナート（８６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を氷／水浴上で冷却した。ＬｉＡｌＨ４の溶液（ジエチルエーテル中４Ｎ）（３．７５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１時間後に、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）に注いだ。水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を白色の沈澱物からデカントし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、茶色の固体を得た。これを短いシリカパッド（２ｃｍ）で濾過して、表題化合物を黄色の固体（５２２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、７３％）として得た。
【０３４６】
ステップ６：（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０９３ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を、続いてフェニル（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（７４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を１５０℃で加え、マイクロ波条件（７バール）下で１時間撹拌した。濃縮した反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１）によって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物５０）（１２ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。
【０３４７】
例５２の合成：
１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素
【０３４８】
【化５６】
2014521616.tif 000059
【０３４９】
ステップ１：マロン酸ジエチル（９．６ｍＬ、６３．２５ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で、Ｋ２ＣＯ３（１２．８ｇ、９３．０９ｍｍｏｌ、３当量）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（５ｇ、３１．２３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、ジエチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（５．７ｇ、６８％）を得た。
【０３５０】
ステップ２：ジエチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液にＮａＣｌ（０．２１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、水（０．２ｍＬ）を加え、生じた反応混合物を１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製物を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）アセタート（０．４１ｇ、５５％）を得た。
【０３５１】
ステップ３：エチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）アセタート（２．５ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン中の撹拌溶液にＤＩＢＡＬ（２３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、減圧下で蒸発させ、粗製物を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタノール（０．５ｇ、２５％）を得た。
【０３５２】
ステップ４：２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタノール（０．３００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、イミダゾール（０．１８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ（０．３９０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製物を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−ニトロピリジン（０．４２ｇ、８４％）を得た。
【０３５３】
ステップ５：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−ニトロピリジン（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗製物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（０．２５ｇ、７１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３５４】
ステップ６：６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）、カルボノクロリジン酸フェニル（０．０９５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、フェニル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジン−３−イルカルバマート（０．１９５ｇ、９４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３５５】
ステップ７：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、室温で１０分間撹拌し、フェニル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジン−３−イルカルバマート（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって、再び分取ＴＬＣによって精製して、１−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素（１９８ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。
【０３５６】
ステップ８：１−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素（１９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物５２）（９８ｍｇ、６２％）を固体として得た。
【０３５７】
例５３の合成：
Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【０３５８】
【化５７】
2014521616.tif 000060
【０３５９】
ステップ１：（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１９ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（３．６３６ｇ、１５１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で２０分間撹拌した後に、２−ブロモ酢酸エチル（２０．５６１ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン４５ｍＬ中）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈した後に、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル  １：１）によって精製して、メチル２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）アセタート（１９．３９ｇ、８４％）をオレンジ色のオイルとして得た。
【０３６０】
ステップ２：メチル２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）アセタート（９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（３．９３ｇ、１０３．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後に、反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル  １：１）によって精製して、２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）エタノール（５．２５ｇ、６５％）を黄色のオイルとして得た。
【０３６１】
ステップ３：２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）エタノール（５．２５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かし、ＴＢＤＭＳＣｌ（４．４３２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．０８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル  １：７）によって精製して、５−ブロモ−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）メチル）−ピリジン（７．９ｇ、１００％）を黄色のオイルとして得た。
【０３６２】
ステップ４ａ：触媒体（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ）Ｃの合成：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＰＰＦ（０．４ｇ、０．７２１８ｍｍｏｌ）を加え、ｎ−ＢｕＬｉ（０．９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加して、Ｃであるオレンジ色の懸濁液を得た。
【０３６３】
ステップ４：酢酸タリウム（Ｉ）（７．６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶かし、Ｃを、窒素ガス向流中で加えた。混合物を８５℃に加熱した。５−ブロモ−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）メチル）−ピリジン（４．９８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、反応混合物に滴加し、還流で２時間撹拌した。反応混合物を水−酢酸エチル（２００ｍＬ  １：１）で希釈し、セライト床で濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル  １：２）によって精製して、メチル２−（６−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（４．０５ｇ、８０％）を黄色のオイルとして得た。
【０３６４】
ステップ５：４℃で、丸底フラスコ内に、メチル２−（６−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−メチル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ＴＢＡＦ（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１時間撹拌した。ＳｉＯ２（５ｇ）を加えた後に、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル  ２：１）によって精製して、メチル２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（２ｇ、７４％）をオレンジ色のオイルとして得た。
【０３６５】
ステップ６：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（）に、メタノール（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ溶液（８．３ｍＬ）を加えた。混合物を７５℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、ｐＨ約６．５まで、２ＮのＨＣｌで希釈した。混合物を減圧下で２ｍＬの体積まで濃縮し、活性化カチオン交換体に載せ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／メタノール  １：１）によって精製して、２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（４０５ｍｇ、４４％）を黄色のオイルとして得た。
【０３６６】
ステップ７：２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（４９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１）によって精製して、純粋なＮ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（例化合物５３）（９４ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。
【０３６７】
同様の手法で、例１６１を調製することができ、例３０、５１、１２９、１４２、および１４９〜１５１を調製した。
【０３６８】
例５５の合成：
５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド
【０３６９】
【化５８】
2014521616.tif 000061
【０３７０】
ステップ１：６−クロロ−３−ピリジン酢酸（１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、硫酸（１．６ｍＬ）を加えた。混合物を４時間還流させ、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。生じた混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセタート（１．１ｇ、９５％）を得た。
【０３７１】
ステップ２：エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセタート（１．１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、水素化ナトリウム（２４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてヨードメタン（８２１ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（７９０ｍｇ、６７％）を得た。
【０３７２】
ステップ３：エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（７９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、シアン化亜鉛（４３４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパノアート（４２０ｍｇ、５６％）を得た。
【０３７３】
ステップ４：エチル２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパノアート（４２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２９ｍｇ、３．０８ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパン酸（３３０ｍｇ、９４％）を得た。
【０３７４】
ステップ５：２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパン酸（３３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５３７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５４３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＮ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパンアミド（４４０ｍｇ、５４％）を得た。
【０３７５】
ステップ６：出発物質Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を硫酸（２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を氷水で希釈し、２ＭのＮａＯＨ溶液で中和した（ｐＨ＝７）。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド（例化合物５５）（８５ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．８０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４，２．１９Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、５．８８（ｍ，ＮＨ）、５．６４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、４．５２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．５９（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ３）。
【０３７６】
同様の手法で、例５６を調製した。
【０３７７】
例５７の合成：５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
【０３７８】
【化５９】
2014521616.tif 000062
【０３７９】
ステップ１：トルエン（１１４ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（７９．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴加し、続いてトルエン（６０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間撹拌した。反応混合物を乾燥二酸化炭素ガスで、−７８℃で１時間泡立てた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を室温に加温し、トルエンを減圧下で蒸留した。次いで、水（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、セライト床で濾過した。濾液を希ＨＣｌ溶液で酸性化し、固体を沈澱させ、これを濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、５−ブロモピコリン酸（１２ｇ、収率４７％）を茶色に着色した固体として得た。
【０３８０】
ステップ２：テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに装入した。次いで、アニリン（４．４４ｇ、４７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１５．３３ｇ、４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４３ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物全体を室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、テトラヒドロフランを完全に留去した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２％の酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−フェニルピコリンアミド（７．２７ｇ、７２％）を白色の固体として得た。
【０３８１】
ステップ３：ジメチルホルムアミド（１０９ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−フェニルピコリンアミド（７．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）、２−クロロプロピオン酸メチル（９．６４ｇ、７９ｍｍｏｌ）を窒素ガスで１０分間泡立てた。マンガン（２．８９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスでさらに１０分間泡立てた。ＮｉＢｒ２  ｂｉｐｙ（０．９７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで１０分間さらに泡立てた。次いで、触媒量のトリフルオロ酢酸を反応混合物に加え、３０分間撹拌した。反応が完了したら、反応内容物を水で希釈し、セライト床で濾過した。濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体としてのメチル２−（６−（フェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１．５ｇ、２０％）にした。
【０３８２】
ステップ４：テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｍ）（１８ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のメチル２−（６−（フェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（０．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、テトラヒドロフランを完全に留去した。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、続いて、水性層を分離し、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（６−（フェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１．６５ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
【０３８３】
ステップ５：丸底フラスコ内に、２−（６−（フェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（６１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ジクロロメタン（１．３ｍＬ）および１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（４７ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０７ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加えた後に、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、最後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２）によって精製して、５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（例化合物５７）（１２ｍｇ、３３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３８４】
同様の手法で、例５８、５９、および６１を調製した。
【０３８５】
例６０の合成：
５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド
【０３８６】
【化６０】
2014521616.tif 000063
【０３８７】
ステップ１：例５７について記載したとおり。
【０３８８】
ステップ２：５−ブロモピコリン酸（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（４．９７ｇ、４０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に装入した。次いで、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１４．３７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応が完了したら、テトラヒドロフランを減圧下で蒸留し、次いで、炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２％の酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド（７ｇ、６７％）を黄色に着色した固体として得た。
【０３８９】
ステップ３：ジメチルホルムアミド（１０５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド（７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロプロパノアート（８．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに装入し、窒素ガスで３０分間泡立てた。マンガン（２．６１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、窒素ガスで３０分間泡立てた。ＮｉＢｒ２  ｂｉｐｙ（０．９７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスでさらに１５分間泡立てた。次いで、触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応が完了したら、反応内容物を水で希釈し、セライト床で濾過した。濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、メチル２−（６−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１．５ｇ、２２％）を白色の固体として得た。
【０３９０】
ステップ４：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル２−（６−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに装入した。次いで、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．３０２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温にした。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応が完了したら、テトラヒドロフランを留去した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、希ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、必要な２−（６−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１．５ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
【０３９１】
ステップ５：２  ２−（６−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（５９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（６７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）、および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）によって精製して、純粋な５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド（例化合物６０）（８３ｍｇ、７５％）を得た。
【０３９２】
例６３の合成：
５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３９３】
【化６１】
2014521616.tif 000064
【０３９４】
ステップ１：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶かし、それに、塩化チオニル（５．６３ｍＬ、７３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間還流させた。その後、塩化チオニルおよびベンゼンを減圧下で除去した。ベンゼンを使用して共沸させることによって、水を除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、これを、４−フルオロアニリン（２．６８ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が全て消費された後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で、続いて重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（５．６ｇ、７８％）を得た。
【０３９５】
ステップ２：水素化ナトリウム（６０％、８７２ｍｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底二つ口フラスコに入れ、これに、無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド中の懸濁液に、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（５．４ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液を−５℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。その後、これに、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．５２ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）を、温度を維持しながら滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（６．５ｇ、８４％）を得た。
【０３９６】
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（７．５ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８６ｍＬ）に溶かし、これに、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．７ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸カリウム（５．２ｇ、５２．７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６４４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製のＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミドを精製することなく、次のステップのために使用した（９．０ｇ、粗製）。
【０３９７】
ステップ４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（８．３ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）をトルエン（８３ｍＬ）に溶かし、これに、メチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アクリラート（４．９４ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３５．ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。その後、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、メチル２−（２−（（４−フルオロフェニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）アクリラート（５ｇ、６７％）を得た。
【０３９８】
ステップ５：メチル２−（２−（（４−フルオロフェニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）−ピリミジン−５−イル）アクリラート（５．０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に、５００ｍＬのＰａｒｒ容器内で溶かし、これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。容器を、Ｐａｒｒ装置内に水素圧力５０ｐｓｉ下で装着した。２時間後に、ＴＬＣによって、出発物質の全ての消費が示された。触媒をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２−（２−（（４−フルオロフェニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパノアート（５ｇ、定量）を得た。
【０３９９】
ステップ６：メチル２−（２−（（４−フルオロフェニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）−ピリミジン−５−イル）プロパノアート（３．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（８７ｍＬ）に溶かし、これに、６ＮのＨＣｌ（８７ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間還流させた。出発物質が完全に変換された後に、エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液によって塩基性にした。水性層を酢酸エチルで洗浄した。その後、水性層を６ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な２−（２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパン酸（７００ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １２．８２（１Ｈ，ｓ）、１０．８０（１Ｈ，ｓ）、８．９４（２Ｈ，ｓ）、７．９１〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｔ）、３．９６（１Ｈ，ｑ）、１．５２（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９０；ＨＰＬＣ：９７．７１％
【０４００】
ステップ７：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（０．０６ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および２−（２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパン酸（０．０６３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２９ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０７ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ジエチルエーテル  ２：１）によって精製して、５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（例化合物６３）（３９ｍｇ、３３％）を得た。
【０４０１】
同様の手法で、例６２、６４、６６、および６７を調製した。
【０４０２】
例６５の合成：
５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド
【０４０３】
【化６２】
2014521616.tif 000065
ステップ
例化合物
【０４０４】
ステップ１：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（５．２２ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶かし、これに、塩化チオニル（５．４ｍＬ、７３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間還流させた。その後、塩化チオニルおよびベンゼンを減圧下で除去した。ベンゼンを使用して共沸させることによって、水を除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、これを、アニリン（２．２７ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。出発物質が全て消費された後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で、続いて重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（５．５ｇ、７７％）を得た。
【０４０５】
ステップ２：水素化ナトリウム（９５０ｍｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底二つ口フラスコに入れ、これに、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド中の懸濁液に、５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（５．５ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液を−５℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。その後、これに、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．９８ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）を、温度を維持しながら滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、純粋な５−ブロモ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（７．２ｇ、９０％）を得た。
【０４０６】
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（６．５ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かし、これに、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸カリウム（４．６８ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製のＮ−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミドを精製することなく、次のステップのために使用した（８．０ｇ、粗製）。
【０４０７】
ステップ４：Ｎ−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）ピリミジン２−カルボキサミド（７．３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（７３ｍＬ）に溶かし、これに、メチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アクリラート（４．５ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３２ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。その後、これに、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（９２７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、純粋なメチル２−（２−（フェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）アクリラート（４．３ｇ、６５％）を得た。
【０４０８】
ステップ５：２５０ｍＬのＰａｒｒ容器内で、メチル２−（２−（フェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）アクリラート（４．３ｇ）を酢酸エチル（４３ｍＬ）に溶かし、これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３０ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。容器を、Ｐａｒｒ装置内に水素圧力５０ｐｓｉ下で装着した。２時間後に、ＴＬＣによって、出発物質の全ての消費が示された。触媒をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２−（２−（フェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパノアート（４．０ｇ、９３％）を得た。
【０４０９】
ステップ６：メチル２−（２−（フェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパノアート（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（７５．６ｍＬ）に溶かし、これに、６ＮのＨＣｌ（７５．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間還流させた。出発物質が完全に変換された後に、エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液によって塩基性にした。水性層を酢酸エチルで洗浄した。その後、水性層を６ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な２−（２−（フェニルカルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパン酸（７５０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １２．８７（１Ｈ，ｓ）、δ  １０．７０（１Ｈ，ｓ）、δ  ８．９７（２Ｈ，ｓ）、δ  ７．８６（２Ｈ，ｄ）、δ  ７．３７（２Ｈ，ｔ）、δ  ７．１３（１Ｈ，ｔ）、δ  ３．９７（１Ｈ，ｑ）、δ  １．５２（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７２．０；ＨＰＬＣ：９５．０２％
【０４１０】
ステップ７：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（０．０５７ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および２−（２−（フェニルカルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパン酸（０．０６ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２９ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０７１ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン  ５：１）によって精製して、５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（例化合物６５）（１１８ｍｇ、９９％）を得た。
【０４１１】
例６８の合成：
１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【０４１２】
【化６３】
2014521616.tif 000066
【０４１３】
ステップ１〜３：例６９について記載したとおり。
【０４１４】
ステップ４：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１０５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５９２ｍｍｏｌ）を、続いてフェニル６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１１６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、還流で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル）によって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物６８）（１７８ｍｇ、９８％）をコハク色の固体として得た。
【０４１５】
例６９の合成：
１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【０４１６】
【化６４】
2014521616.tif 000067
【０４１７】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ）を２−メトキシエチルアミン（２０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（４．８ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。
【０４１８】
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（４．８ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５０ｍｇ）を加え、次いで、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、減圧下で蒸発させた。こうして得られた残渣をペンタン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，５−ジアミン（３．５１ｇ、８７％）を得た。
【０４１９】
ステップ３：Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，５−ジアミン（３．８ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（５．５ｍＬ、６８．２５ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（３．２ｍＬ、２５．０２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を精製して（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：メタノール／クロロホルム  １：９９）、フェニル６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（３．１ｇ、４７％）を白色の固体として得た。
【０４２０】
ステップ４：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（２１７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０８８ｍｍｏｌ）を、続いてフェニル６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテル（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄して精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物６９）（１３２ｍｇ、４０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４２１】
例７０の合成：
１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【０４２２】
【化６５】
2014521616.tif 000068
【０４２３】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ）を２−アミノエタノール（２０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄して、２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール（４．１６ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。
【０４２４】
ステップ２：２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール（４．０ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加え、Ｈ２ガスバルーン圧力下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エタノール（３．０２ｇ、９０％）を得た。
【０４２５】
ステップ３：２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エタノール（３．０ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌アセトン（３５ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．７ｍＬ、５８．８２ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（２．７ｍＬ、２１．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を精製して（中性アルミナ、溶離剤としてメタノール／トリクロロメタン（１：４９））、フェニル６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（０．８０ｇ、１９％）をピンク色の固体として得た。
【０４２６】
ステップ４：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１０５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１１１ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を精製して（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（４：１））、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物７０）（１２５ｍｇ、７１％）を得た。
【０４２７】
同様の手法で、例７２、７８、８０、８１、および１５４〜１５８を調製した。同様の手法で、例７３〜７７および８２〜８６を調製することができる。
【０４２８】
例７１の合成：
１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【０４２９】
【化６６】
2014521616.tif 000069
【０４３０】
ステップ１〜３：例化合物７０を参照されたい。
【０４３１】
ステップ４：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてフェニル６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（８７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテル（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄することによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物７１）（７７．７ｍｇ、５４％）を淡ピンク色の固体として得た。
【０４３２】
例７９の合成：１−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【０４３３】
【化６７】
2014521616.tif 000070
【０４３４】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ）を２−アミノエタノール（２０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄して、２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール（４．１６ｇ、９１％）を黄色の固体として得た）。
【０４３５】
ステップ２：２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール（４．０ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加え、水素ガスバルーン圧力下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エタノール（３．０２ｇ、９０％）を得た。
【０４３６】
ステップ３：２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エタノール（３．０ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）の撹拌アセトン溶液（３５ｍＬ）に、ピリジン（４．７ｍＬ、５８．８２ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（２．７ｍＬ、２１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を精製して（中性アルミナ、溶離剤：メタノール／クロロホルム  １：４９）、フェニル６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（０．８ｇ、１９％）をピンク色の固体として得た。
【０４３７】
ステップ４：（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、続いてフェニル６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（４９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を１５０℃で加え、マイクロ波条件（７バール）下で１．５時間撹拌した。濃縮した反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／メタノール  １０：１）によって精製して、１−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物７９）（４６ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。
【０４３８】
例８９の合成：１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【０４３９】
【化６８】
2014521616.tif 000071
【０４４０】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．０ｇ）を２−メトキシエチルメチルアミン（１０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（３．３ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。
【０４４１】
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（３．３ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通し、濃縮した。残渣をペンタン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジアミン（２．０ｇ、７３％）を得た。
【０４４２】
ステップ３：Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジアミン（２．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（４．３ｍＬ、３３．１２ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（２．４６ｍＬ、１２．１４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、かつ残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を精製して（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル  ２：３）、フェニル６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（２．５６ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【０４４３】
ステップ４：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）を、続いてフェニル６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１０２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を精製して（中性アルミナ、溶離剤：メタノール／クロロホルム  １：４９）、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物８９）（７４．８ｍｇ、４９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４４４】
例９０の合成：
１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【０４４５】
【化６９】
2014521616.tif 000072
【０４４６】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ）を２−メチルアミノエタノール（２０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄して、２−（メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）エタノール（４．５ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。
【０４４７】
ステップ２：２−（メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）エタノール（４．８ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、２−（（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール（３．３ｇ、８１％）を得た。
【０４４８】
ステップ３：２−（（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール（３．３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（４．０ｍＬ、５０．２５ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（２．３ｍＬ、１８．４２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を精製して（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：メタノール／クロロホルム  １：１９）、フェニル６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１．２ｇ、２５％）を緑色の固体として得た。
【０４４９】
ステップ４：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）を、続いてフェニル６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテル（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物９０）（５８ｍｇ、３６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４５０】
同様の手法で、例８７を調製した。
【０４５１】
例９１の合成：
Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４５２】
【化７０】
2014521616.tif 000073
【０４５３】
ステップ１〜２：例５５について記載したとおり。
【０４５４】
ステップ３：丸底フラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびトルエンを装入した。混合物を窒素流下で１５分間撹拌し、次いで、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（３７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（１８９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．２５８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパノアート（２９５ｍｇ、６３％）を得た。
【０４５５】
ステップ４：エチル２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパノアート（２９５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ、１．４８ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、９４％）を得た。
【０４５６】
ステップ５：２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパン酸（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＮ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（例化合物９１）（１０５ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，２．２９Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、５．４７（ｍ，ＮＨ）、４．４８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４６（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，アミド−ＣＨ３）、１．２８（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル−Ｈ）。
【０４５７】
例９２の合成：Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４５８】
【化７１】
2014521616.tif 000074
【０４５９】
ステップ１〜４：例９１について記載したとおり。
【０４６０】
ステップ５：２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパン酸（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＮ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（例化合物９２）（１２５ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、５．５９（ｍ，ＮＨ）、４．４９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４９（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ３）。
【０４６１】
例９３の合成：
Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド
【０４６２】
【化７２】
2014521616.tif 000075
【０４６３】
ステップ１〜２：例５５について記載したとおり。
【０４６４】
ステップ３：丸底フラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびトルエンを装入した。混合物を窒素流下で１５分間撹拌し、次いで、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアミド（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２２５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なエチル２−（６−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１６０ｍｇ、５４％）を得た。
【０４６５】
ステップ４：エチル２−（６−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（６−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、９９％）にした。
【０４６６】
ステップ５：２−（６−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＮ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド（例化合物９３）（４６ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４３，２．３９Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、５．５４（ｔ，ＮＨ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ）、４．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４８（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，アミド−ＣＨ３）、１．３０（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル−Ｈ）。
【０４６７】
例９４の合成：Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド
【０４６８】
【化７３】
2014521616.tif 000076
【０４６９】
ステップ１〜４：例９３について記載したとおり。
【０４７０】
ステップ５：２−（６−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＮ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド（例化合物９４）（４４ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８，２．２７Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、５．５８（ｍ，ＮＨ）、４．４９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４８（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ３）。
【０４７１】
例９５の合成：Ｎ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−クロロベンズアミド
【０４７２】
【化７４】
2014521616.tif 000077
【０４７３】
ステップ１〜２：例５５について記載したとおり。
【０４７４】
ステップ３：丸底フラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトルエンを装入した。混合物を窒素流下で１５分間撹拌し、次いで、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアミド（２９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−（４−クロロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパノアート（３６０ｍｇ、５８％）を得た。
【０４７５】
ステップ４：エチル２−（６−（４−クロロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパノアート（３６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６８ｍｇ、１．６２ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（６−（４−クロロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（３００ｍｇ、９１％）を得た。
【０４７６】
ステップ５：２−（６−（４−クロロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＮ−（５−（１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−クロロベンズアミド（例化合物９５）（７０ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６３，２．３８Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、５．６０（ｔ，ＮＨ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ）、４．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４７（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ３）、１．２９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル−Ｈ）。
【０４７７】
例９６の合成：４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４７８】
【化７５】
2014521616.tif 000078
【０４７９】
ステップ１〜４：例９５について記載したとおり。
【０４８０】
ステップ５：２−（６−（４−クロロベンズアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（例化合物９６）（８１ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４，２．３８Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、５．６７（ｍ，ＮＨ）、４．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．５０（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，アミド−ＣＨ３）。
【０４８１】
同様の手法で、例９７を調製することができる。
【０４８２】
例１０２の合成：
Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【０４８３】
【化７６】
2014521616.tif 000079
【０４８４】
ステップ１：丸底フラスコ内に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７３ｇ、４２２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、−２０℃に冷却し、２−ニトロ−３−フルオロピリジン（２００ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−クロロプロピオン酸エチルエステル（０．２７３ｍＬ、２．１１１ｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。次いで、希ＨＣｌを加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（５−フルオロ−６−ニトロピリジン−３−イル）プロパノアート（１５３ｍｇ、４５％）を得た。
【０４８５】
ステップ２：丸底に、エチル２−（５−フルオロ−６−ニトロピリジン−３−イル）プロパノアート（１００ｍｇ）を入れ、続いて、エタノールおよびＰｄ／Ｃ（２０重量％）を加え、水素の存在下、室温で２時間撹拌した。次いで、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、エチル２−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）プロパノアート（６９ｍｇ、７９％）を得た。
【０４８６】
ステップ３：丸底フラスコに、エチル２−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）プロパノアート（１．５２５ｇ、７．１８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を加え、撹拌した。次いで、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．１８１ｍＬ、２１．５５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．８３７ｍＬ、１０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１．３９ｇ、６７％）を得た。
【０４８７】
ステップ４：丸底フラスコに、エチル２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１１０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）エチルエステルを入れ、次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（０．０３９ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴加し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、希ＨＣｌを使用することによって、水性層を酸性化し、酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（５９ｍｇ、６０％）にした。
【０４８８】
ステップ５：丸底フラスコに、２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。続いて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１０４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（９６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（例化合物１０２、１３０ｍｇ、６７％）としてのＮ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミドにした。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２ＨＡｒ−Ｈ）  ７．３６（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ，Ｒ−ＮＨ）、４．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＳＯ２−ＣＨ３）、３．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＡｒＣＨ−ＣＨ３）、１．３１（ｓ，９Ｈ，Ｒ−Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０４８９】
同様の手法で、例９８〜１００を調製した。
【０４９０】
例１０３の合成：
Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【０４９１】
【化７７】
2014521616.tif 000080
【０４９２】
ステップ１〜４：例化合物１０２を参照されたい。
【０４９３】
ステップ５：丸底フラスコに、２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、続いて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１０４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（９９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（例化合物１０３）を白色の固体（１４０ｍｇ、７１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２，３．４８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＳＯ２−ＣＨ３）、３．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＡｒＣＨ−ＣＨ３）。
【０４９４】
例１０４の合成：
Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【０４９５】
【化７８】
2014521616.tif 000081
【０４９６】
ステップ１：丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４６ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、次いで−４０℃に冷却し、市販の２−ニトロ−３−メトキシピリジン（１００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−クロロ−プロピオン酸エチルエステル（０．０９０８ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。次いで、希ＨＣｌを加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（８２ｍｇ、５０％）を得た。
【０４９７】
ステップ２：丸底フラスコに、２−（５−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチル（１００ｍｇ）エステルを入れ、続いてエタノールおよび２０％Ｐｄ／Ｃを加え、次いで、水素の存在下、室温で２時間撹拌した。次いで、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（６−アミノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（６８ｍｇ、７８％）を得た。
【０４９８】
ステップ３：丸底フラスコに、２−（６−アミノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、テトラヒドロフランを加え、撹拌した。次いで、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、メタンスルホニルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１８０ｍｇ、６７％）を得た。
【０４９９】
ステップ４：丸底フラスコに、２−（５−メトキシ−６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．６ｇ、５．２９１ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、テトラヒドロフランを加え、０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（５５６ｍｇ、１３．２２９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴加し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、希ＨＣｌを使用することによって、水性層を酸性化し、酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（８７０ｍｇ、６０％）を得た。
【０５００】
ステップ５：丸底フラスコに、２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１０９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０４ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ、０５４３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。次いで、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（例化合物１０４）（１４５ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ，）、７．３０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ，Ｒ−ＮＨ）、４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，ＡｒＣＨ２）、３．８６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ３）、３．４６（ｓ，３Ｈ，ＲＳＯ２−ＣＨ３）、３．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＡｒＣＨ−ＣＨ３）。
【０５０１】
例１０５の合成：Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【０５０２】
【化７９】
2014521616.tif 000082
【０５０３】
ステップ１〜４：例１０４について記載したとおり。
【０５０４】
ステップ５：丸底フラスコに、２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（８０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（例化合物１０５）（１２１ｍｇ、８０％）である白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ３）、３．４６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＳＯ２−ＣＨ３）、３．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＡｒＣＨ−ＣＨ３）、１．２９（ｓ，９Ｈ，Ｒ−Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０５０５】
同様の手法で、例２８、２９、および例１６２を調製することができる。
【０５０６】
例１０６の合成：１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【０５０７】
【化８０】
2014521616.tif 000083
【０５０８】
ステップ１：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の混合物を水素雰囲気下、７０℃で３時間加熱した。さらにメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート０．０３ｍＬを加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４１ｍｇ、２１％）を得た。
【０５０９】
ステップ２：２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１０ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を１２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、８４％）を得た。
【０５１０】
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，５−ジアミン（６０ｍｇ、３４％）を得た。
【０５１１】
ステップ４：Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，５−ジアミン（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物にピリジン（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバマート（４７ｍｇ、４９％）を得た。
【０５１２】
ステップ５：フェニル６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバマート（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これに、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物１０６）（５２ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、２．８５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−Ｎ（ＣＨ３）２）。
【０５１３】
例１０７の合成：１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【０５１４】
【化８１】
2014521616.tif 000084
【０５１５】
ステップ１〜４：例１０６について記載したとおり。
【０５１６】
ステップ５：フェニル６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバマート（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これに、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物１０７）（４１ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、２．８５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−Ｎ（ＣＨ３）２）、１．３２（ｓ，９Ｈ，Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０５１７】
例１０８の合成：１−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素
【０５１８】
【化８２】
2014521616.tif 000085
【０５１９】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、塩酸アゼチジン（２１２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロ−オクタデカン（６０ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（アゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１９６ｍｇ、５８％）を得た。
【０５２０】
ステップ２：２−（アゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（３７ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５４ｍｇ、９９％）を得た。
【０５２１】
ステップ３：６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．１４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（１２３ｍｇ、４４％）を得た。
【０５２２】
ステップ４：フェニル６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これにトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素（例化合物１０８）（５６ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、４．００（ｍ，４Ｈ，アゼチジン−ＣＨ２）、２．４２（ｍ，２Ｈ，アゼチジン−ＣＨ２）、１．３２（ｓ，９Ｈ，Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０５２３】
同様の手法で、例１０１を調製した。
【０５２４】
例１０９の合成：１−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素
【０５２５】
【化８３】
2014521616.tif 000086
【０５２６】
ステップ１〜３：例１０８について記載したとおり。
【０５２７】
ステップ４：フェニル６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これに、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）尿素（例化合物１０９）（８０ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、４．００（ｍ，４Ｈ，アゼチジン−ＣＨ２）、２．４２（ｍ，２Ｈ，アゼチジン−ＣＨ２）。
【０５２８】
例１１１の合成：
１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
【０５２９】
【化８４】
2014521616.tif 000087
【０５３０】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（５５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）および３−ヒドロキシアゼチジニウムクロリド（４５９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の冷却溶液に、トリエチルアミン１．４６ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌し、その後、ＴＬＣによって、反応が完了していると判断された。溶媒を蒸発させ、残渣を水２５ｍＬに懸濁させ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １／２、ｖ／ｖ）によって精製して、黄色の固体としての１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（５７２ｍｇ、８４％）。
【０５３１】
ステップ２：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（５７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、Ｈキューブ上で、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２１０バール、１ｍＬ／分）を使用して、水素化した。混合物を蒸発させて、１−（５−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（４８０ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく使用した。
【０５３２】
ステップ３：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（２８５μＬ、２．２４ｍｍｏｌ、１．１２当量）およびトリエチルアミン（３３３μＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（ｃ＝１ｍｏｌ／Ｌ、１×２０ｍＬ）で洗浄し、水性相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノールを得て（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １／４、ｖ／ｖ）、フェニル（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（３５２ｍｇ、４４％）を得た。
【０５３３】
ステップ４：フェニル（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いて１−（５−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を精製して（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／メタノール、６／１、ｖ／ｖ）、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物１１１）５６ｍｇ、５５％）を得た。
【０５３４】
同様の手法で、例１１０、１１２〜１１５、および１１７を調製した。同様の手法で、例１１６および１１８〜１１９を調製することができる。
【０５３５】
例１２０の合成：１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
【０５３６】
【化８５】
2014521616.tif 000088
【０５３７】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１９ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（６０ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（３１７ｍｇ、８７％）を得た。
【０５３８】
ステップ２：５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（３１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（２６１ｍｇ、９７％）を得た。
【０５３９】
ステップ３：６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（２６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．１６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．２１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（２１８ｍｇ、４８％）を得た。
【０５４０】
ステップ４：フェニル６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これに、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物１２０）（９９ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４２（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２）、２．０４（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２）、１．３２（ｓ，９Ｈ，Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０５４１】
例１２１の合成：１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
【０５４２】
【化８６】
2014521616.tif 000089
【０５４３】
ステップ１〜３：例１２０について記載したとおり。
【０５４４】
ステップ４：フェニル６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これにトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物１２１）（１１４ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４２（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２）、２．０３（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２）。
【０５４５】
同様の手法で、例１２２を調製することができる。
【０５４６】
例１２３の合成：１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
【０５４７】
【化８７】
2014521616.tif 000090
【０５４８】
ステップ１：３−メトキシピリジン−２−オール（９２５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の硫酸（７．４ｍＬ）中の溶液に、硝酸（６０％）（０．６４ｍＬ，１１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。硝酸の添加を終えた後に、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、砕氷を加えた。３０分間撹拌した後に、溶液を濾過して、３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−オール（１．０４３ｇ、８３％）を得た。
【０５４９】
ステップ２：３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−オール（１．０４３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および五塩化リン（０．６３８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１．７１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を砕氷に注ぎ、３０分間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３を使用することによって、混合物をｐＨ７に塩基性にした。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（９２０ｍｇ、８０％）を得た。
【０５５０】
ステップ３：２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（８０ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（４５８ｍｇ、９７％）を得た。
【０５５１】
ステップ４：３−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（４５８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（９２ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３９６ｍｇ、９９％）を得た。
【０５５２】
ステップ５：５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３９６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．２０ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．２７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（３６４ｍｇ、５７％）を得た。
【０５５３】
ステップ６：フェニル５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（１８６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これにトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物１２３）（１８６ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ３）、３．５３（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２）、１．９０（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２）。
【０５５４】
例１２４の合成：（Ｒ）−１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
【０５５５】
【化８８】
2014521616.tif 000091
【０５５６】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（３６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ピロリジノール（２４１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５５ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタ−デカン（７３ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（４５２ｍｇ、９４％）を得た。
【０５５７】
ステップ２：（Ｒ）−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（４５２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（９１ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（３８６ｍｇ、９９％）を得た。
【０５５８】
ステップ３：（Ｒ）−１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（３８６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．２１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．２９ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−フェニル６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（１２５ｍｇ、１９％）を得た。
【０５５９】
ステップ４：（Ｒ）−フェニル６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これにトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（例化合物１２４）（１８６ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ，ピロリジノール−ＣＨ）、４．４４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．５６（ｍ，４Ｈ，ピロリジノール−ＣＨ２）、２．１７（ｍ，２Ｈ，ピロリジノール−ＣＨ２）。
【０５６０】
例１２５の合成：（Ｓ）−１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
【０５６１】
【化８９】
2014521616.tif 000092
【０５６２】
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（４５９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ピロリジノール（３０３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロ−オクタデカン（９２ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（５７４ｍｇ、９５％）を得た。
【０５６３】
ステップ２：（Ｓ）−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（５７４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（４９１ｍｇ、９９％）を得た。
【０５６４】
ステップ３：（Ｓ）−１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（４９１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物にピリジン（０．２７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．３６ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣袼볯覼裢閃苣讃菣隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯袼볯覼裢閃苣讃菣隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃臣뚺臣鞁臣芀곦蒁臣膀臣貂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎼뷯겼胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯銼볯覼볯醼볯鞼뷯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯骼듎†볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯銽裢ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯趽볯醼볯貼볯銽裢ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯趽볯钼볯貼볯銽裢ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯醼볯貼볯銽裢ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯銽裢ꢼ볯膀볯躼볯醼볯趽볯醼볯貼菣궃菣뢂菣벃菣銈볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯銼볯貼볯銽裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼胣鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯钃菣ꪃ苣躃菣ꮃ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼胣銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯钃菣ꪃ苣躃菣ꮃ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†뻤醼볯醼臣袐裦骼戼㹲 醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰〰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯醼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯銈菣袃苣랂苣뾂菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯鎼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯銼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀볯莄臣랆跥鞁臣芀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯놉닦궸볯邼볯鞽볯鞽胣醼볯鎼볯趽뷯膀볯銼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣醰蟩骁臣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦ꂊ룦鞁臣芀迥鲿臣貮뫤鞁臣貾臣袼볯겼볯覼胣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뺿뛦銂鋨몙臣鮁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ藩뢅苣膃菣込뷯銈菣궂苣뎃†볯込볯膀뷯込뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯隼뷯膀볯鎼볯覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯閼뷯膀볯馼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂苣뾂菣벃菣袼볯颼볯趽볯覼臣뚺臣鞁胣ꢼ苣ꖃ菣隃룤ꞁ胣醼볯薼볯蒽볯ꎼ苣뾽铧鞁臣뒰듧隌臣龁胣랷郥ꦉ苣뢒駧閁臣ꚁ胣隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯邼뷯螽胣馼볯薼볯銂蓧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣뮂菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣뎃볯鞼볯銼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ苣궃菣꺂藩閃苣讃菣袼볯颼볯캙겼胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧閁臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣뾂菣벃菣袼苣ꪃ苣늂菣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣膃菣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ菣蚃菣込菣뾂菣벃菣₫醼볯醼胣隽볯隽볯銂뻥ꚁ胣閃苣讃菣隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯隼볯隼뷯螽胣颼볯薼볯銂蓧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃볯醼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯钼뷯겼胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣閃苣讃菣隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀苩膵臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣뺲ꏨ鞁臣袼苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣랂菣ꮂ苣ꮃ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣膀볯込볯膀뷯込뷯覼胣醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯设賥袐觧醼볯醼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣ꆄ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 貐꟦꺁触閳臣膀뻤醼볯颼苣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁胣设볯鎼볯銂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뻤醼볯銼臣袐裦骼戼㹲 醼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ઠ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰㤰㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣鎼볯设賥袐觧醼볯醼苣芏藧閁苣龁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃볯醼볯颼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯隼뷯겼胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣閃苣讃菣隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯钼뷯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀苩膵臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣뺲ꏨ鞁臣袼苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣랂菣ꮂ苣ꮃ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣膀볯込볯膀뷯込뷯覼胣醼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯鎼볯覼볯醼볯隼뷯螽볯颼볯薼볯銂蓧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뻤醼볯鎼臣袐裦骼戼㹲 醼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰〰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯閼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯馼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀볯莄臣랆跥鞁臣芀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯놉닦궸볯邼볯鞽볯鞽胣鎼볯銼뷯螽胣馼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎼뷥辇볯銂냥辇臣ꒁ諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ룤ꦙ諥ꦸ臣龁胣趏뿥貁껥蚺臣龁뻥ꮁ볯뒼볯ꎼ볯膀藩뢅볯醼뷯겼볯銂諥袁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒銼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣₳醼볯钼胣隽볯隽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯馼뷯膀볯邼볯覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯銼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼볯螽胣鞼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯馼볯趽볯覼臣뚺臣鞁胣ꢼ苣ꖃ菣隃룤ꞁ胣醼볯薼볯蒽볯ꎼ苣뾽铧鞁臣뒰듧隌臣龁胣랷郥ꦉ苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯閼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꆃ菣ꮃ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯궼뷯꾼볯₨馼볯醼胣隽볯隽볯銂뻥ꚁ胣袼볯邼볯趽뷯膀볯颼볯覼苣ꆄ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯銼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣뮂菣뎃볯閼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯銼볯캙겼胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣꾂菣궃苣뢅菣Ꞃ菣ꮃ볯銼볯隼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鋨몙臣鮁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯閼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꆃ菣ꮃ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ†볯込볯膀뷯込뷯覼苣鞾臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯颼뷯螽胣鎼볯薼볯銂蓧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯閼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀苩膵臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣뺲ꏨ鞁臣袼苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣랂菣ꮂ苣ꮃ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯躽裢颃苣떂菣膀볯込볯膀뷯込뷯覼胣醼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯设賥袐觧醼볯鎼볯袼볯銼뷯螽胣馼볯薼볯銂蓧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뻤醼볯钼臣袐裦骼戼㹲 醼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ઠ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰㤰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯閼裢ꊂ菣躃菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯醼볯螽胣颼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣銼볯醼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣醰蟩骁臣邼蓢ꞁ諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣궇賥馃菣뢂菣銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯醼볯螽胣隼볯薼볯銂럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣貂臣閼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣궸볯궼臣꒼볯ꊼ볯겼볯醼볯鎼뷯겼胣醼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂뻥薀臣ꂊ臣膀裢鞼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣鞲ꏨꦉ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯銼볯鎼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃苣龃菣袼볯颼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯膀꟨銪蟩꺁藩뢅볯醼믦覼胣誁苣뎁菣袃菣Ꚃ菣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣궃菣覃菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂냥辇臣ꒁ볯莄臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀迥鲿럦袐觧銂룤貒臣膀臣貂苣뒰볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯鎼볯鞼볯銂뷤ꢔ臣讂룤Ꞁ苣ꮃ菣誃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣꺼볯꺼裢뢂菣뎃苣ꮃ裢隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯颼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯꺼볯꺼裢뢂菣뎃苣ꮃ裢隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣莿ꇧ뢅볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀볯邼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀볯꺼臣꺼뷯꾼볯뚺뛦銂铧蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂뷯ꢼ듧馼臣뾪闦鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀菣ꦃ苣뎃볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣膀볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯鎼볯膀賨늉臣ꪂ苣ꮃ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯躼볯馼뷯겼胣颼볯颼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣궃菣꺂藩閃苣讃菣袼볯閼뷯螽胣钼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯钼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯鞼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯閃苣讃菣隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣貺苧뢅苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ裢꺼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈苣龃菣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯颼볯覼苣ꆄ觨꺁닧ꂨ胦늶뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼賥袐觧隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ裢꺼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈苣龃菣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣誁苣뎁볯躼볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣隌郥ꦉ볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣誁苣뎁볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ諥袁胣醼볯芙雩릒详鞁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣銂鋨몙臣鮁胣뒰볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣袼藩뢅苣膃菣閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯袃菣꾂菣궃菣뾂菣袼볯骼볯馼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯鎼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯銼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯閼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣것苣覃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀룤궇賥鮃苣ꂴ볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀裢鞼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶볯醼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣鞲ꏨꦉ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣込苣뎃菣讃苣袼볯骼볯骼볯躼볯覼苣뾽铧馁苣궸胦ꊂ菣龃菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯设賥袐觧醼볯钼볯袼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 设볯鎼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ઠ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰㤰㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯閼裢ꊂ菣躃菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯醼볯螽胣颼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯覼볯隼볯邼뷯膀볯閼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣醰蟩骁臣ꂊ臣膀곦蒁臣膀蟨隌菣뎃苣ꮃ苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣鞲ꏨꦉ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯鎼볯鞼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣閼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣袼볯鞼뷯膀볯颼볯覼苣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼裢鞼볯莄臣랆跥閁苣龁볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꮃ苣뎃룤醼볯꺁볯ꦼ볯ꆼ볯袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邾胣ꮁ諥袁胣銈볯颼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣閼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯閼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣ꚧꫥ辇臣ꊅ藩膀臣袂臣誃菣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ苣뮂菣궂苣鲃菣銃菣ꪃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣醰蟩骁臣邼蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣궸鋥鞁胣뒰볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯钼볯銂뷤ꢔ臣讂룤Ꞁ苣ꮃ菣誃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢袼볯袼볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯銼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯銼裢袼볯袼볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂뿦ꮡ藩袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀볯邼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀볯꺼臣꺼뷯꾼볯뚺뛦銂铧蒁臣膀뷯ꢼ苣蒴볯ꮁꫨ뒕臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯쎒醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣ꚁ胣銼裢袼볯袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣뚌觨꺁苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥龁胣颍鯩鞁臣隌郥ꦉ苣ꆬ臣떮髩꺁臣膂臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯銼裢袼볯袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣뮂菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣뎃볯邼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣궃菣꺂藩閃苣讃菣袼볯躼볯醼뷯겼胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣뾂菣벃菣込菣ꪃ苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯醼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯鎼볯邼뷯螽胣銼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃菣覃菣꾂菣ꪃ菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎼뷯겼胣邼볯馼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣뢒駧閁臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒鎼볯趽볯覼臣붊蟥馁苣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯袃菣꾂菣궃菣뾂菣袼볯骼볯鞼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯鎼볯覼볯鞼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 设볯鎼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ઠ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰㤰㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯隼裢ꊂ菣躃菣뎂菣뎃藩袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯躼볯隼뷯겼胣钼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ뻥薀臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蒂뗦许臣肸駦릒详鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁苣銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁볯ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣臣뚊藦꺁볯銈苣龃菣讃苣膃菣뢅苣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀닧붣볯銂迥螎볯隼볯ꞁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼냦ꂴ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣隼裢ꊂ菣躃菣뎂菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤꺁뫦늶苣邼蓢膀ꫧꂴ鯩늛냦许臣邾胣ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣鎼볯蚈雩膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣醼볯꺁볯ꎼ뷯銂铧蒁臣膀뷯ꢼ臣鎼臣ꪁ苣뺁臣膀럦袐觧銂볯莄臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶苣ꢔ臣ꚁ胣邽볯貁볯ꮁ臣讂臣ꞁꇥ몟胦ꮁ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣뮂菣ꒂ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣膀볯ꆼ볯议룦銂駩뮎臣膀臣貂苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺臣鞁胣붣鋥궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁볯ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣諧讅臣袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀닧붣볯銂迥螎볯閼볯ꞁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣꾂菣궃苣ꦃ菣袼볯隼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀냦ꞁꓨ낕鯥鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣閼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯覼苣躏軧钼볯薼臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯閼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣誁苣뎁藥뚺ꫥꢁ臣ꚁ臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤꺁鋦貋뫦늶臣膀苣궃菣꺂藩閃苣讃菣袼볯躼볯鎼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钃菣뢂菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺臣鞁胣뒰臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣鞲ꏨꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯閼볯趽뷯覼苣躏軧鞼볯薼臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯閃苣讃菣閼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣醼裢袼볯鎼裢뒼뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯颼뷯螽볯銂迥螎볯隼볯ꞁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣醼볯꺁菣袃菣銈뷯銈菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀裥꺁菣벃苣ꞃ菣꺁볯궼臣蚃菣ꦃ裢躽裢隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯躼볯馼뷯겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂臣覂臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣膀藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣鞲ꏨꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯鎼볯覼볯鎼볯趽뷯覼苣躏軧閼볯薼臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼†볯躼볯颼볯鎽볯醼볯貼볯銽볯膀볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯銽볯膀볯躼볯銼볯趽볯醼볯貼볯銽볯膀볯躼볯钼볯芽뷯ₒ趽볯鎼볯貼볯鶼볯躼볯銼胣鞼볯钼볯貼볯銽볯膀볯躼볯颼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯ꆼ뷯覼胣隼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯钃菣뺂菣ꮃ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯銼볯貼볯ꢼ볯覼胣钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꎼ볯銼볯膀볯躼볯醼볯鎽볯馼볯貼뷯銈菣膃菣覼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 设볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ઠ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰㤰㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯閼裢ꊂ菣躃菣뎂菣뎃藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯躼볯鞼뷯겼胣隼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ뻥薀臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蒂뗦许臣肸駦릒详鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁苣銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁볯ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣諧讅臣閼裢ꊂ菣躃菣뎂菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯閼뷯螽胣鞲ꏨ覼苣躏軧颼볯薼臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯뒰듧隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣膃苣ꂃ볯銼볯钼뷯螽胣閼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯銈苣龃菣讃苣膃菣뢅苣膃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸臣뚺뛦銂ꫧꂴ鯩늛냦许胣邼蓢ꞁ뻥薀臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣ꆬ臣ꞁ胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯꺼臣ꢼ볯貽苣ꢔ臣ꚁ胣邽볯貁볯ꮁ臣讂臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦銂铧蒁臣膀뷯ꢼ臣鞼臣ꪁ苣뺁臣膀ꇥ몟胦ꮁ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣膀苣ꦃ苣袃苣뾽铧鞁臣뺿臩鞁臣膀볯ꆼ볯议룦銂駩뮎臣膀臣貂苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺臣鞁胣붣鋥궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣諧讅臣袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯醼뷯螽胣鞲ꏨ覼苣躏軧閼볯薼臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁鋦貋뫦늶臣膀苣龃菣뺂菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣궃菣랂菣뎃볯醼볯钼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀냦ꞁꓨ낕鯥鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣閼裢袼볯뒼뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯醼볯銼뷯螽볯銂迥螎볯邼볯ꞁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣誁苣뎁藥뚺ꫥꢁ臣ꚁ臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤꺁鋦貋뫦늶臣膀苣궃菣꺂藩閃苣讃菣袼볯躼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯邼볯邼볯钼뷯겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁볯ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣閃苣讃菣閼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯覼苣躏軧颼볯薼臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯閃苣讃菣閼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦讁臣膀냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁볯ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣醼裢袼볯鎼裢뒼뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯隼뷯螽볯銂迥螎볯鎼볯ꞁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯颼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯궼臣蚃菣ꦃ裢躽裢隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯躼볯颼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣ꖈ臣鶃菣랂菣뎃臣醼볯꺁菣袃菣銈뷯銈菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺臣鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁볯ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣覼胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣醼裢袼볯鎼裢뒼뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯钼볯覼볯隼볯趽뷯覼苣躏軧馼볯薼臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼†볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯ꆼ뷯覼胣颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꆼ뷯覼胣鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꆼ뷯覼胣鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯銽볯膀볯躼볯颼볯芽뷯ₒ趽볯鎼볯貼볯躼볯鎼胣鞼볯閼볯貼볯銽볯膀볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯貼菣ꦃ苣벃菣覼胣钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꎼ볯銼볯膀볯躼볯钼볯鎽볯銼볯貼볯ꢼ볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯钽裢隃菣ꮃ볯銈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 设볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰㄰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯鎼뷯膀볯馼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣貺藩隌苣것菣袼볯躼볯銼볯螽胣銼볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣誺臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣閼볯隼裢뢂菣膃菣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃볯鎼볯邼뷯膀볯閼볯覼苣뚌觨꺁뛦鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯閼볯隼裢뢂菣膃菣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃볯鎼볯邼뷯膀볯颼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯颼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣膀곦蒁臣膀볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣莿룧鞁臣膀볯隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣袼볯躼볯螽胣蒴볯閼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀苣龃菣뺂菣ꮃ볯钼볯邼뷯螽胣隼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣뒼볯꒼볯뎼볯貽볯閼볯邼뷯螽胣鎼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽胣誁苣뎁볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣莿룧鞁臣膀볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀듧馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣낼뷯込볯袼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵钼볯邽뷯覽룤ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣隼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯鞼볯邼뷯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꾂菣궃苣뢅菣Ꞃ菣ꮃ볯钼볯銼뷯螽胣銼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣膀볯莄臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣ꊂ苣袃菣銂鋨몙臣鮁胣议룦銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯邼뷯膀볯邼볯覼苣颲鷧Ꞁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯钼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃菣覃菣꾂菣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯銈볯隼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼볯趽뷯膀듧鞼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯隼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯꺼臣ꢼ볯貽볯醼볯趽볯覼苣邼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣鞲ꏨꦉ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯设賥袐觧醼볯醼볯袼볯銼볯趽뷯膀듧钼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 设볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰㄰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼뷯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣钼볯薼菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃냦뚺뛦袼볯閼뷯겼볯銂胣骶臣ꚁ냦袼볯邼뷯겼볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣膀볯邼볯莄臣钼볯芙雩릒详鞁臣芀냦Ꞁ뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧붣觧銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뾂菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣蒻觨꺁뛦鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ胣骶臣ꚁ볯ꊼ볯궼볯ꎼ뷯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯銂諥袁胣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣隼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯钼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯醼볯邼뷯螽볯銂諥袁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣钼볯邽뷯覽臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣骀臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯隼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣궃菣꺂藩閃苣讃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣膀볯莄臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣ꊂ苣袃菣銂鋨몙臣鮁胣议룦銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯銼볯鎼뷯螽胣钼볯薼볯銂닧肝胦꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯閃苣讃菣隼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯隼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃菣覃菣꾂菣ꪃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣貐臣ꦸ뫥ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁胣뒰臣銼鯥鞴뗦鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯銈볯隼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣蒻觨꺁뛦鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯醼裢袼볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼냥ꂴ볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣銼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣莿룧鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰臣銼鯥鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁닧붣觧銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯馼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯钼볯覼볯隼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 设볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰㄰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸臣뚺뛦ꮁ胣겼뷯ꎼ뷯袼볯鎼볯趽뷯膀볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯閼볯鞼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯膀臣袂臣袃菣隃菣ꮃ菣讃菣銈苣몂볯醼볯颼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ룤ꦙ苩膵臣鮁臣芀볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀蟥몙觧ꪳ臣貮藥ꪁ뛦뮲臣몤臣貂臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀鳦龩뇥銂ꏩ貒菣莃賥ꮂ菣Ꚃ菣뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀곦蒁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꢃ裥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣閼裢讃菣궃裢銼裢鎃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣袃菣銈볯銈菣讃菣钃菣뢂菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣뎃뫦늶臣膀ꫧꂴ苣릂鯩늛냦许臣邼볯閼볯鮛藩隌苣릂菣Ꚃ菣袼냦궸볯袼볯躼볯隼뷯겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯銼뷥辇볯誁苣뎁볯邼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣꺼裢ꪂ苣랂菣袼냦궸볯袼볯躼볯隼뷯겼胣隼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀蟥몙觧ꪳ臣貮藥ꪁ뛦뮲臣몤臣貂臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꢃ裥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣袃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣벃菣袼볯隼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯醼裢袼볯銈菣袃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣벃菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣뚺뛦銂볯銽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈菣袃苣랂菣궃菣뎃볯邼볯鎼뷯겼胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣몇駧ꦉ돨꺁껥ꢅ臣袶단貁ꓧ閁苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩菩蚈苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁铧邈觧銂뻥膀臣貂苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯鎼볯醼뷯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯鎼볯醼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣袂臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯醼胣醼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣貂臣膀볯邼볯낼뷯込볯袼볯醼뷯螽胣醼볯薼볯銂諥袁臣芀铧颁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣몇駧ꦉ돨꺁껥ꢅ臣袶단貁ꓧ閁苣龁胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣誺臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯銼볯醼뷯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯銼볯醼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼뷯겼볯誁苣뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯겼胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꾂菣궃苣뢅菣Ꞃ菣ꮃ볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀蟥몙觧ꪳ臣貮藥ꪁ뛦뮲臣몤臣貂臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꢃ裥銂냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣閃苣讃菣隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯鎼볯醼뷯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼룤꺁뫦늶臣膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯醼뷯螽胣邼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃볯隼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ룤ꦙ諥놆臣龁胣뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣몇駧ꦉ돨꺁껥ꢅ臣袶단貁ꓧ閁苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩菩蚈苣뒰臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯醼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼볯醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯醼볯醼뷯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣궸臣뚺뛦ꮁ胣몼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀蟥몙觧ꪳ臣貮藥ꪁ뛦뮲臣몤臣貂臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꢃ裥銂냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯銼裢뢂菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯钼볯覼볯銼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎†볯躼볯馼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼胣颼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯閼볯鲀볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣隼볯颼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼胣閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼胣钼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯銼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯馼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽볯馼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 设볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯銼裢뢂菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ઠ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰㄰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯鲀볯骼뻤隌郥ꦉ볯邼볯銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯颼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃볯醼볯銼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ룤ꦙ諥놆臣龁胣뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣몇駧ꦉ돨꺁껥ꢅ臣袶단貁ꓧ閁苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩菩蚈苣뒰臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯鎼볯鎼뷯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯鎼볯鎼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤꺁뫦늶臣膀볯銽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣邼볯鎼뷥辇볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣膀蟥몙觧ꪳ臣貮藥ꪁ뛦뮲臣몤臣貂臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꢃ裥銂냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯设賥袐觧醼볯閼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯閼볯蒽볯醼볯貼볯銽볯膀볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯銼볯醼볯骽볯颼볯閼볯骽볯ꆼ뷯覼胣鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꆼ뷯覼胣鞼볯閼볯鲀볯躼볯隼볯趽볯鎼볯貼볯銽볯膀볯躼볯閼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯銽볯膀볯躼볯閼볯鎽볯醼볯貼菣ꦃ苣벃菣覼胣钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꎼ볯覼胣钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꎼ볯銼볯膀볯躼볯邼胣鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꎼ볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 设볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰〱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯设賥袐觧醼볯鞼胣鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼볯꺁룤궇賥鮃苣ꂴ볯醼볯颼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣銈볯颼蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ胣邽볯銂듧颼臣뾪闦鞁胣뒰볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣뾂菣벃菣込菣ꪃ苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯馼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯设賥袐觧醼볯隼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯颼볯覼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뻤醼볯鞼臣袐裦骼戼㹲 꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰〱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯螽胣隼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯膽볯꺼볯鎼볯閼뷯螽胣隼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뒰볯醼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣邼蓢ꞁ믦ꂊ臣膀곦蒁臣膀볯邼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯隼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯銼裢袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣醰蟩骁臣ꂊ臣膀볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ볯钼볯邼볯趽볯膀볯閼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯閼볯趽볯覼臣膀볯莄臣邾胣ꮁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀볯銈볯隼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯閼뷯膀볯隼볯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯隼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯銼뷯膀볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣꒼볯뎼볯袼볯閼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼뷯겼胣銼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒隼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣궸胦ꊂ菣龃菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯뒼볯뎼볯貽볯钼볯隼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯颼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣銼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯醼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯겼볯ꞁ뷯ꢼ苣蒴볯ꮁꫨ뒕臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀菣膃菣銼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣袼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯薼볯銂럦蒻觨꺁뛦鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣込냦袼볯趽볯讼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ볯뒰볯醼볯钼뷯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣隼볯莄臣ꂊ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯꺁볯ꎼ뷯ꞁ藩Ꞁ賥鞁볯邽볯蒴볯覼胣ꆬ臣ꞁ藩뢅苣膃菣袼볯쎒銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃藩袼볯銼볯趽뷯鮼볯钼볯覼苣鞾臣芀닧붣觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁苣蚃菣鞃臣龁苣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯銼볯钼뷯螽胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯꒼볯躼볯ꎼ뷯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣ꢼ볯ꊼ뷯袼볯閼뷯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鎼뷯겼胣醼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂胣ꆬ臣ꞁ볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ諥袁胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯袃菣꾂菣궃菣뾂菣袼볯骼볯馼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯设賥袐觧醼볯鞼볯袼볯邼뷯螽胣鎼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 貐꟦꺁触閳臣膀뻤颼볯銂ꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뻤醼볯颼臣袐裦骼戼㹲 꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰〱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯螽胣隼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯膽볯꺼볯鎼볯閼뷯螽胣隼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뒰볯醼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣邼蓢ꞁ믦ꂊ臣膀곦蒁臣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒鞼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ臣銼裢袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯钼볯邼뷯螽胣隼볯薼볯ꮁ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯莄臣랆跥鞁臣銼裢袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣醰蟩骁臣ꂊ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꦼ볯钼볯邼볯趽볯膀볯閼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣钼볯薼볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯銼裢袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣隼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯隼볯趽볯膀볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꺼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볯螽胣醼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒隼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣궸胦ꊂ菣龃菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯궼볯ꎼ뷯袼볯躼볯趽볯膀볯鎼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯鞼볯趽볯膀볯銼볯颼뷯趽뷯貽胣閼볯邼뷥辇볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯銈볯隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯醼뷯膀볯銼볯颼뷯趽뷯貽胣閼볯邼뷥辇볯銂諥袁胣隼볯莄臣閼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼苣ꢔ臣ꚁ뷯ꢼ苣蒴볯ꮁꫨ뒕臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒隼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣ꆷ믩늉臣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣躃苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯뒰볯閼뷯겼볯閼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣겼뷯꾼볯躼냦袼볯馼뷯螽胣銼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂볯邼蓢ꞁ諥袁胣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯꺼臣ꢼ볯貽臣뢅胦隌臣膀곦蒁臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦袼볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯醼볯邼뷯螽볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣鞲ꏨꦉ苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣릂菣莃菣꺁臣膂臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣ꖼ볯ꎼ볯ꢼ볯貽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯꾼볯钽볯醼볯隼뷯螽胣邼볯隼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂胣ꆬ臣ꞁ볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ諥袁胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣뒰볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯袃菣꾂菣궃菣뾂菣袼볯骼볯馼볯銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃苣袼볯钼볯趽뷯鮼볯閼볯膀럦蒻觨꺁닧ꂨ胦늶뷤覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼볯꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯궼臣覸蟨隌菣Ꚃ듧袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣銈볯颼蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧꺁뷯ꢼ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣蒴볯ꮁꫨ肯臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰胦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯袃菣꾂菣궃菣뾂菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯设賥袐觧醼볯颼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯颼볯覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 设볯閼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰〱㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼胣隼볯设賥袐觧閼볯銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣銃菣궃苣궃菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣閃苣讃菣隼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鋨몙臣鮁胣龔臣龁닧붣觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣醼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯颼볯趽뷯膀볯颼볯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯꺼臣ꢼ볯貽볯醼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣궸鋥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧閁臣ꚁ胣醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯閼볯覼볯颼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†뻤醼볯鎼臣袐裦骼戼㹲 醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ઠ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰㄰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯鲀볯骼뻤隌郥ꦉ볯閼볯銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣銃菣궃苣궃菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯隼뷯螽胣醼볯醼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣閃苣讃菣隼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鋨몙臣鮁胣龔臣龁닧붣觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣醼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯颼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯꺼臣ꢼ볯貽볯邼볯馼뷯겼볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣궸鋥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧閁臣ꚁ胣醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯閼볯覼볯隼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†뻤醼볯馼臣袐裦骼戼㹲 醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ઠ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰㄰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣궃菣钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣銼볯鞼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ裢鞼볯莄臣膀볯ꦼ볯ꆼ볯袼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁胣銼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧閁臣ꚁ胣讁臣誂듧讲臣閼裢隃菣ꊃ菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯螽胣蒴볯邼볯覼苣鞾胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁껦躚臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣궃菣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯閼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀菣뾂菣벃菣銂鋨몙臣鮁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁賥袐觧銂뻥龁胣鎁臣鞲ꏨꦉ苣膀볯邼볯鲀볯邼볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣뚺鯩ꒉ돧ꢁ臣ꚁ볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣銂뷤ꢔ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯銼뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯銼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꺼裢隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯躼볯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣鞲ꏨꦉ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯馼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣蒴볯鞼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣钼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣뾂菣릂菣閃苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯醼뷯膀볯醼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀뻥覂苣龁닧붣觧銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣ꮃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ胣馃菣뺂菣Ꞃ菣뎃苣龃菣袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뷯芽뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯隼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼駦鎖苩膵臣鮁胣뒰볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀賥袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣꺼裢袼苣閃苣讃菣ꆃ菣것菣覼裢隼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯馼볯趽뷯膀닧붣볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣뎃볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼뷯螽볯꺁菣뾂菣벃菣궸臣뚺뛦ꮁ胣莿볯ꎼ뷯袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣鞾苣貂臣鞲ꏨꦉ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼뷯螽胣蒴볯銼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼볯隼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯邼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣ꮂ菣鲃菣꾂菣ꪃ苣뎃藩閃苣讃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣뢂菣袼볯躼볯隼뷯겼胣醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀苣뮂菣뎃苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣觧銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯邼볯颼뷯膀듧閼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣颼볯閃苣讃菣隼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣銃菣궃苣궃菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣龔臣龁닧붣觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ胣骶臣ꚁ裥随볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼뻤隌郥ꦉ볯閼볯覼볯醼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 设볯隼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰ㄱ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯鎼볯邼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ껥ꦸ臣膀뫤뢅賥뮂菣뎃볯銼볯馼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣蒂뗦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣鮁臣膀볯銈菣袃菣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃볯鎼볯醼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣袃菣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃볯鎼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯膽볯ꢼ볯袼볯銼뷯螽胣銼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣膀铧颁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽볯覼臣뚺臣鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣鮁臣膀볯閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣袼볯躼볯醼볯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀苣龃菣뺂菣ꮃ볯鎼볯鞼뷯螽胣閼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯ꊼ볯궼볯ꎼ뷯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀鋨몙臣鮁胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯閼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯銼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯钼볯邼뷯螽胣醼볯钼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯醼볯邼뷯螽볯銂諥袁胣뒰듧낛鯥鞰룤膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣醃菣覃臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣鞲ꏨꦉ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣ꚁ胣隼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯銼볯馼뷯螽胣鞼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯隼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯钼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣뮂菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀菣ꪃ苣뎃볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯膀苣ꮃ菣躃苣궃菣뢂菣뢅菣Ꞃ菣ꮃ볯邼볯銼뷯겼胣醼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰볯鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣鞾苣貂臣鞲ꏨꦉ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯趽볯覼臣銼鯥鞴뗦鞁臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯閼볯鞼뷯螽胣颼볯薼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃菣覃菣꾂菣ꪃ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣龔臣龁닧붣觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂臣ꚁ胣趆臣蚈迥뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼裢袼볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯醼볯馼뷯螽胣鞼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯꺼臣ꢼ볯貽볯醼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣ꦡ鿥Ꞁ臣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銈볯袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯设賥袐觧醼볯邼볯袼볯鎼뷯螽胣钼볯薼볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 貐꟦꺁触閳臣膀뻤鎼볯膀볯鎼胣誁苣뎁볯閼胣鎼볯銂ꫨ붣臣龁胣貐꟦꺁触閳臣膀뻤鎼볯膀볯钼胣鎼볯膀臣袂臣鎼볯鲀볯馼苣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꪳ蟩蚈藥蚈黦螃菣뾂苣겜飦내鯦ꮁ룤風臣膀곦꺁뻤몤髧隌郥ꦉ苣设臣鞁臣鞈賦馁苣袼ꇨ醼뷯誁苣뎁볯芽볯骼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰ㄱ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰ㄱ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖겖郧ꚭ髧릖돦㲕牢ਾ†볯躼†菣讃菣ꒂ菣鞏껥鎽볯袼볯늼볯込볯늼볯뚼볯鞏껥鎽볯ꞁ껥붖臣讂ꧦ붃ꧨ鎨戼㹲 ꦃ菣袃꣧꺁菣讃菣ꒂ菣鞏껥鎽볯袼볯늼볯込볯늼볯뚼볯覼臣ꚩ꣩閁苣讂觧ꪳ臣ꊂ苣讃苣袃諥鲞臣龁臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃諥鲞苣膀곦꺁苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣莃苣ꒂ臣꾁胣ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰蓦鞏胦늉듧袼볯貽뷯辽裢钼苣ꒂ菣膀볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ낼뷯辽뷯薽뷯ₓꖼ뷯銽뷯邽뷯₅ꊼ볯膀볯薽뷯蒽뷯躽胣ꪂ菣뎃菣覼苣ꢔ臣ꚁ胣趛藥ꒂ菣벃苣뎃苣鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣袼볯겼볯낼볯膀볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ꒼뷯隽뷯莽뷯鎽胣뎼뷯躽뷯馽뷯膽뷯薽胣뎱鯥覼蛥ꞁ胣鞏껥鎽菣ꎃ菣ꮃ苣讻臣ꚁ臣ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰臣膵藥銂껥辇賥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릖돦骼戼㹲 貮藥릟鳥骼볯邼뷤趩볯꺁볯ꎼ볯袼苣랂菨邅ꇨ薸胣Ꞽ뷯芽뷯辽†볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽†볯趽뷯ꢼ胣ꮼ뷯銽뷯鎽뷯閽뷯薽胣覃苣蒃胣놆룤뮴賥覼볯銼뷯궼臣겼裢낂菣뾂菣뎃볯뎼뷯螽뷯膽胣궼뷯躽뷯莽뷯膀菣ꒂ菣覼볯醼蟩辇볯꺁볯ꆼ뫦늶볯鞊铧込諦龜迨뚺뛦膀볯ꆼ볯膀볯膽뷯莽뷯覽뷯螽胣ꪂ菣릂菣ꪃ苣覼胣誁苣뎁볯閼뷯螽볯趽볯꺁볯Ꞽ볯릟鳥袼볯躼볯뎼胣Ꞽ뷯芽뷯辽†볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽†볯趽뷯ꢼ胣ꮼ뷯銽뷯鎽뷯閽뷯薽胣覃苣蒃볯銂郥肂볯ꆼ볯뎼†볯醼볯ₒ蒠ꓩꂴ럦袐觧閼볯趽볯袼볯覽뷯莽뷯₏ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯₎Ꞽ뷯芽볯膀볯膽뷯貽뷯銽뷯袽뷯膀菣ꒂ菣覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃鿥誤菣것菣袃볯辀飦閺苣覜臣膀菣ꪃ裢꒼裢ꪃ苣뎃裢뎂菣蚃苣뎃苣閁苣ꚁ臣讂믩늉볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣袼볯隼苣Ꞃ菣銻觨込胩躘菣것菣袃胣ꊼ볯₤ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽胣ꢼ뷯覽뷯薽뷯芽뷯銽뷯膀菣ꒂ菣覼苣붿諥蒚臣膀菣龃菣뎃볯Ꞽ뷯芽뷯辽†볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽†볯趽뷯ꢼ胣ꮼ뷯銽뷯鎽뷯閽뷯薽胣覃苣蒃볯ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣讂臣膀臣꺁髩膀菣龃菣뎃苣낼볯뎼볯ꎼ뷯銈볯螽룤ꮐ臣낼볯뎼胣Ꞽ뷯芽뷯辽†볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽†볯趽뷯ꢼ胣ꮼ뷯銽뷯鎽뷯閽뷯薽胣覃苣蒃볯ꞁ룥袇臣ꚁ胣醼볯邼볎뷯込뷯겼臣莿뫥ꮁ臣讂胣醼볯邼볎뷯込뷯겼臣ꦃ菣讃菣莿뫥銂鳦馁苣ꊂ菣뎂菣袃苣随苣몇臣膀裢銼볯莄臣꾲铨馁苣芀苣ꪃ苣벃菣銂볯ꊼ볯ꞁ胣醼볯醼볯꺁꿦ꞁ룥袇臣ꚁ볯邼볎뷯込뷯겼臣ꦃ菣讃菣ꮁ臣膀볯邼볎볯꺁뫦늶苣蒐胣膀듧麃鿥誤菣것菣袃臣ꪪ臣ꮁ菣骃菣袃臣뮧臣龁胣내菨릟ꓩ鞃菣벃菣銂볯鞼蓢ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣躁觥꺁뫦늶苣뢐볥ꮁ苣ꎁ臣꒙軥鞁胣ꪪ臣銂볯ꊼ볯ꞁ臣貂臣貂볯麛듦蒵臣讂胣뎂菣蚃苣뎃苣閁苣龁듧麃鿥誤菣것菣袃苣躁觥꺁볯ꊼ볯ꢁ藥ꮁ단떔臣膀臣꺁볯ꊼ볯銂胣내菨銂뻤ꚵ臣讂鯧趉臣ꞁ駩뮎臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 내菨꺁ꫨ붣볯㲚牢ਾ†雦궠臣貂臣ꦃ菣袃臣覂胣誄鿦銂駩뮎臣膀臣邁臣膀볯鎽ꧧ薼볯鎽ꧧ醃菣뮂菣袃볯꺁볯ꆼ뫦늶볯鞊铧込諦龜迨뚺뛦膀볯ꆼ볯膀볯膽뷯莽뷯覽뷯螽胣ꪂ菣릂菣ꪃ苣覼臣랷郥閁苣ꚁ臣讂蛥ꢼ볯뎼볯ꦷꇨ늶볯较菣꾂苣ꦷꇨ龣ꇥ뒰뫦늶胣Ꞽ뷯芽뷯辽†볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽†볯趽뷯ꢼ胣ꮼ뷯銽뷯鎽뷯閽뷯薽胣覃苣蒃볯膀臣ꪁ苣ꆁ胣랰뗦薆臣꺽臣貂臣蒁苣ꦷꇨ늶룤ꮁ藥貂苣芀蓨놟苣ꚸ雦醐臣螈苣膀귧鲆臣놅臣誄鿦ꆮ臣覂駩뮎臣讂胣骶臣ꚁ胣貃ꃦ麥뗧肯볯꒼볯Ꞽ볯銂駩뮎臣膀蛥뎁胣醼뷤趩볯꺁볯ꆼ뫦늶臣랷郥閁苣ꚁ臣讂蛥ꢼ볯뎼볯ꦷꇨ늶룤ꞁ단떔臣讂胣股뛦议臩ꦉ臣袂臣誄ꯩ麥뗧銂藥ꚁ駩뮎臣龁볯늼볯銂臣貂臣貂臣뒠郥ꮁ胣랆臣蒁볯讞苣ꦃ苣誃菣벂볯낼볯ꆼ胣낼뷯鎽뷯袽뷯躽뷯膀苣벃苣袃菣ꊂ볯閼볯邼볎볯ꮁ꟧鞁胣鎼볯莄臣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣銼볯閼뷤趩볯꺁菣ꪃ菣랂菣袼볯ꆼ볯膀볯膽뷯莽뷯覽뷯螽胣ꪂ菣릂菣ꪃ苣覼苣ꂊ臣龁뻥ꮁ胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃苣鎼볯莄臣醼볯蚈雩馶뛧馁苣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貁껥蚺臣龁뻥ꮁ胣떅듧뚺뛦銂菣骃菣袃臣躅蟩ꮁ駩뮎臣膀껥ꢅ鿥난볯邼볯캐겼苣议苣꺁볯늼볯鶁苣麁苣ꮁ諥袁苣芀볯늼볯銂郥薀胣螤闦麛蟦膿臣鮁胣ꮂ菣ꖃ菣것볯辽볯醼胣꺼뷯躼볯銼胣誁苣뎁볯辽볯醼볯銂믤鞁臣膀苣ꪃ菣뢂苣뾽铧鞁臣뢐볥鞁胣閼볯趽볯€ꚼ뷯貽뷯辽뷯ꆮ臣뮧臣膀臣貂臣醼볯趽볯뺁臣膀껥ꢅ鿥난苣薅ꇥ馁苣芀郥ꚼ뷯貽뷯辽뷯ꆮ臣薆껥ꦉ苣蒐胣膀볯邼볎뷯₍ꚼ뷯貽뷯辽뷯閃苣ꮃ苣벃듧邭苣讻臣ꚁ뿦躁臣膀볯貼볯邼볯銽뷯趽臣袂臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖臩莿裥ꊛ臣讂胣龔臣龁菣것菣袃苣蒐胣膀껥ꢅ鿥난볯閼볯캐겼臣ꖅ苣膀듧麃闦銂뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†蟦膿뛦궸臣내菨낕苣醼뷯겼뷥龁苣鎼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣궨껥鞁胣鎁臣뢇뿦늶볯閼볯캐겼苣鶁苣麁苣꺁ꃥ袐臣膀鳦躘듧뢛臣趉꣨閁苣ꚁ臣讂臣誁苣ꮁ苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣蒁苣내菨릟ꓩ鞃菣벃菣薆臣ꪪ臣ꮁ냥ꖅ臣讂胣ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣薆臣膀菣것菣袃苣鎼볯莄胣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵閼뷤趩볯膀臣袂臣馼볯薼鯧뺯맦ꚺ臣膀볯鲀볯ꖗ雩뺔뷧馁苣芀뛧蒁臣膀듧麃臣膀볯ꊼ볯뎼럧鶡뛦袼菣뎃苣릂럧鶡ꏩꦡ냦뚺뛦膀볯覽뷯莽뷯₏ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯₎Ꞽ뷯芽볯膀볯膽뷯貽뷯銽뷯袽뷯膀菣ꒂ菣覼룤銼볎볯꺁볯貽뷯辽裢钼臣袂臣邼볯邼볯鎽ꧧ薼臣낼뷯閽뷯辽뷯覽뷯₃ꚼ볯銼볯袼볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ낼뷯辽뷯薽뷯ₓꖼ뷯銽뷯邽뷯₅ꊼ볯膀볯薽뷯蒽뷯躽胣ꪂ菣뎃菣覼苣鎼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂲ跨鞁胣ꢼ볯뎼볯ꦷꇨ늶臣鎼鯥鞴뗦鞁胣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖臣覂臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁뻥ꮁ胣ꚼ볯ꦼ볯늼苣莃苣ꒂ臣꺁볯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲋猯灵겸껥꺁臣膂臣뾽铧馁苣芀臣꺁ꃥ袐胣ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰뻤颭胦趛藥銂胣ꦉ돨銂諥袁苣趉胣誁苣뎁諥袁臣貾臣겸껥馁苣袼믎뷯颽볯钼볯颼뷯趽胣캁薽뷯鶼볯钼볯躽뷯覼胣肜苣颫臣趛藥랼뫥袼볯ꎼ胣趛藥ꮂ苣뎃菣覼苣貵駦蒚臣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀껥辇賥銂껥붖臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯겼볯낼볯ꊂ菣뮂苣骼戼㹲 ꚼ볯ꦼ볯늼菣궃菣뎂菣꾁胣銼꣧꺁觧ꪳ苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣覂臣讂胣鶈苣ꮁ胣ꚩ꣩馁臣趁賥袐觧袼볯邼볎볯覼苣钃菣莃菣ꞁ듧麃臣ꂊ臣膀볯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲋猯灵膵藥銂꿥ꞅ볯醼볯캐궼臣ꮂ菣떂苣랂菣覼臣钯볨馁苣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣醼볯캐궼臣ꮂ菣떂苣랂菣袼볯낼볯銂諥袁臣貾臣ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰苣낂菣ꮃ臣뺯臣讂듦Ꞁ賥薼臣邵黦貁뻥覂苣讂胣閼裥鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣貾臣膀볯邼볯躽볯꺁苣鞃苣ꒂ苣뎃苣ꦁ铧鞁胣ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰뗦ꖅ苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 놄蓦鲽苣뒂菣릂菣誁苣뎁苣뎃苣뒂菣릂菣꾁胣ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰뗦ꖅ臣醊裥銂苣龁苣馁胣醼볯캐궼臣ꮂ菣떂苣钃菣ꞁ臩邈迥붃臣肜ꓥ뮘껥ꢁ꿦莼臣ꚁ胣뮘껥薼苣鞮蟥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎼鯥꺁裥邞볯躽볯鎼볯銂껥붖臣膀臣ꒁ냥ꪁ臣ꢁ苣鎼臣꺁诧讫臣龁껥鎨볯꺼볯钼볯ꞁ맧誂뿨馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†꣧薀臣莿뫥꺁胣肸裨込볯꺁ꧨ鎨臣貂苣릁臣隌郥ꦉ臣节臣覂臣꺽迦뺙裥螎臣覂蟥몙臣ꚁ胣ꮂ菣떂苣랂菣꺁볯邼菣벃苣뎃菣꺽迦銂苣龁苣馁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵뮘껥莿뫥銂껧몇臣龁胣ꎼ뷯薽뷯螽裢낼뷯閽뷯辽뷯蚽볥袼볯袽뷯躽뷯膀볯銽뷯鎽뷯蚽뷯鮼볯覽뷯莽뷯薽뷯躼†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯躼†볯銼胣鎼볯馼볯鲀볯醼볯颼胣醼볯鞼볯覼臣覤迦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꋨ鎨觧ꪳ臣꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖겖郧ꚭ髧螃菣뾂戼㹲 겜飦내鯦ꮁ觥風臣龁臣誁苣袼雨蚐귥蒚雦閳볯覼胣邃菣궃苣覃迥릮뷤醼볯뚼볯醼볯뒼볯낼볯醼迥릮뷤覼臣ꒁ臣ꚁ臣겜駧躘臣袂苣隌郥ꦉ臣ꪦ鋥Ꞁ苣몱껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣袂苣隌郥ꦉ臣膀볯늼볯込볯늼볯뚼볯鞏껥鎽臣뺯臣ꚁ諦꒾臣ꪦ鋥Ꞁ苣몤臣袼ꇨ銼뷯誁苣뎁볯芽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯膽臣袂臣銼뷯ꮁ臣蒁臣膀룤風臣ꖕꫨ꾁곦꺁蓦뎑苣覜臣讂볯㲚牢ਾ볯膽뷯鶼苣鞃苣ꒂ苣뎃戼㹲ꆼ볯鶼苣뒂菣릂菣㲈牢ਾ볯ꖼ볯릊黦ꪁ臣㲗牢ਾ뷯ꆼ볯鶼菩蚈苣뒂菣릂菣ઈ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†胣ꂼ胣風迥꺁뻥꺁胥꾁胣鎽ꧨ뮘껥袼駧蚈軧ꢁ臣ꚁ볯貁郥薀뇦骮臣貂臣莿뫥銂ꓧ鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰ㄱ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲㄶ⸶楴≦㈾㄰㔴ㄲㄶ⸶楴쉦゠〰㈱㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㘱㘱琮晩㸢〲㐱㈵㘱㘱琮晩ꃂ〰㄰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬