(57)【要約】  特定の化合物が、ＮＩＫ介在障害などの炎症および炎症障害の予防および治療において有効である。本発明は、新規な化合物、それの類縁体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、医薬組成物ならびに炎症が関与する疾患および他の疾病もしくは状態などの予防および治療方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩
【化１】
2011525915.tif 000716
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2011525915.tif 000717
から選択され、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良く；
ただし、Ｒ１が
【化３】
2011525915.tif 000718
であり、ＵがＣＨであり、ならびにＲ６がＨである場合、Ｒ５は、
【化４】
2011525915.tif 000719
以外であり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールのいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化５】
2011525915.tif 000720
を形成していても良く、；
Ｒ４およびＲ４＊は独立に、
ｉ）ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、ピロロピリミジル、トリアゾロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジル（それぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されており、ならびにいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）；または
ｉｉ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＊（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
ただし、Ｒ１が
【化６】
2011525915.tif 000721
であり、ＵはＣＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）または−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４である場合、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７＊以外であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ８−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ７、Ｒ７＊およびＲ７＋はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＮＲ８Ｒ９−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８＋およびＲ９＋はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ１２Ｒ１３）−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
（ｉｖ）または、Ｒ８＋とＲ９＋がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１１は、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ８Ｒ９）−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ１２とＲ１３がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ１２Ｒ１３）−アルキル（いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ１４およびＲ１５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ  ＲｄおよびＲ＊はそれぞれ独立に、ＨまたはＲｘであり、
または、ＲａとＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成していても良く；
または、ＲｂがＲｃまたはＲ＊と一体となって、結合を形成していても良く；
または、ＲａとＲｃがそれらがそれぞれ結合している原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化７】
2011525915.tif 000722
を形成していても良く；
または、ＲａとＲ４＊が、それらがそれぞれ結合している原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化８】
2011525915.tif 000723
を形成していても良く；
または、ＲｃとＲｄが、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化９】
2011525915.tif 000724
を形成していても良く；
Ｒｅは、Ｈ、Ｒ４またはＲｘであり；
Ｒｘは、各場合で独立にハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋または−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋から選択される任意の置換基であり；
アルキレン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに、独立に１以上の−（アルキレン）ｑ−ＣＮ、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋または−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋で置換されていても良く；
ＪおよびＷは独立に、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−であり、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−であり；
ＵおよびＵ１は独立にＣＨまたはＮであり；
ｋは各場合で独立に、０、１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは１、２または３であり；
ｑは各場合で独立に、０または１であり；
ｒは０、１、２または３であり；
ｓは１、２または３であり；
ｔは０、１または２であり；
ｖは各場合で独立に、０、１または２である。］。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化１０】
2011525915.tif 000725
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く、
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１１】
2011525915.tif 000726
を形成していても良い
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１２】
2011525915.tif 000727
を形成していても良い、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１３】
2011525915.tif 000728
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１４】
2011525915.tif 000729
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項４の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
【化１５】
2011525915.tif 000730
であり、いずれも、バランスによって許容される、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く、
Ｒ１０がＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１、２、３、４、５または６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が
【化１６】
2011525915.tif 000731
である、請求項７の化合物。
【請求項９】
下記式ＩＡ
【化１７】
2011525915.tif 000732
を有する、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１８】
2011525915.tif 000733
を形成していても良い
請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１９】
2011525915.tif 000734
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化２０】
2011525915.tif 000735
であり、いずれも、バランスによって許容される、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く、
Ｒ１０がＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項９、１０または１１のうちのいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
【化２１】
2011525915.tif 000736
である請求項１２の化合物。
【請求項１４】
下記式ＩＢを有する、請求項１の化合物
【化２２】
2011525915.tif 000737
［式中、
ＲｃおよびＲｄは独立に、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキルおよび（（アルコキシ）アルコキシ）アルキルであり；
またはＲｃおよびＲｄが、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２３】
2011525915.tif 000738
を形成していても良い。］。
【請求項１５】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２４】
2011525915.tif 000739
を形成していても良い
請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化２５】
2011525915.tif 000740
［式中、
Ｕ４およびＵ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、ＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊は０またはバランスによって許容される３以下の整数である。］
から選択される請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、
【化２６】
2011525915.tif 000741
であり、いずれも、バランスによって許容されるように、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１４、１５または１６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が
【化２７】
2011525915.tif 000742
である請求項１７の化合物。
【請求項１９】
下記式ＩＣ
【化２８】
2011525915.tif 000743
を有する請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２９】
2011525915.tif 000744
を形成していても良い
請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化３０】
2011525915.tif 000745
［式中、
Ｕ４およびＵ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、ＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊は０またはバランスによって許容される３以下の整数である。］
から選択される請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、
【化３１】
2011525915.tif 000746
であり、いずれも、バランスによって許容されるように、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１９、２０または２１のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が
【化３２】
2011525915.tif 000747
である請求項２２の化合物。
【請求項２４】
製薬上許容される媒体、補助剤または希釈剤とともに請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
処置を必要とする患者に対して、医薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、炎症状態の治療方法。
【請求項２６】
炎症状態が、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症および移植片拒絶反応から選択される請求項２５の方法。
【請求項２７】
処置を必要とする患者に対して、医薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するリンパ腫、白血病または多発性骨髄腫の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬の分野におけるものであり、具体的には化合物、組成物、使用ならびに炎症および炎症障害の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＮＩＫは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）ファミリーの１構成員である。それは当初は、ＴＮＦ−受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）と相互作用し、「古典的な」ＮＦ−κＢ経路の活性化を刺激するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼと同定された（Ｍａｌｉｎｉｎ，Ｎ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，(１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：５４０−４）。ＮＦ−κＢは、先天性および適応的免疫応答の両方に必須の遺伝子の発現を制御する保存真核生物転写因子の群である（Ｈａｙｄｅｎ，Ｍ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．（２００８）  Ｃｅｌｌ  １３２，３４４−３６２）。最も一般的で「古典的な」形のＮＦ−κＢは、通常はＩκＢと称される阻害性タンパク質との不活性複合体として細胞質にあるｐ５０（ＮＦ−κＢ１とも称される）およびｐ６５（ＲｅｌＡ）のヘテロ二量体である。炎症性サイトカインＴＮＦを含む非常に多様な細胞外刺激は、ＩκＢの分解を急速に誘発することでＮＦ−κＢを活性化することができる（Ｃｈｅｎ，Ｇ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ（２００２）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６３４−５）。これにより、ＮＦ−κＢは核に移動することができ、そこで下流遺伝子の転写を活性化する。ＩκＢの分解は、ＩκＢをリン酸化し、刺激後間もなくプロテアソーム介在分解用にそれに標識付けするＩκＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体に依存する。
【０００３】
ＮＩＫは、ＩＫＫ複合体に結合し、それの酵素活性を刺激することから、ＮＦ−κＢ経路においてＩＫＫの上流キナーゼであると提案されている（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  （１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０：３７３−８３；Ｗｏｒｏｎｉｃｚ、Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ  （１９９７）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：８６６−９；およびＬｉｎｇ，Ｌ．，Ｚ．  Ｃａｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ．（１９９８）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９５：３７９２−７を参照する。）。しかしながら、遺伝子標的実験により、ＮＩＫ欠乏細胞では、ＴＮＦを含む各種シグナルによるＩＫＫおよびＮＦ−κＢの両方の活性化が普通であることが明瞭に示されている（Ｙｉｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１：２１６２−５）。現在までのところ、ＮＩＫが「古典的な」ＮＦ−κＢ経路の活性化において重要ではないことを示すかなりの証拠が得られている。代わりにそれは、ｐ５２（ＮＦ−κＢ２）とＲｅｌＢのヘテロ二量体からなる第２の主要な形態のＮＦ−κＢの活性化において不可欠である（Ｈａｙｄｅｎ，Ｍ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．（２００８）  Ｃｅｌｌ  １３２，３４４−３６２；Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｊ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（２００２）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １０：６９３−５；およびＤｉｘｉｔ，Ｖ．  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｍａｋ．（２００２）  Ｃｅｌｌ  １１１：６１５−９を参照する。）。ほとんどの種類の細胞において、前駆体ｐ１００と比較して、ごく少量のｐ５２が存在する。ＩκＢと同様に、未処理のｐ１００は、ＮＦ−κＢの細胞質阻害薬として機能し得る（Ｈａｙｄｅｎ，Ｍ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．（２００８）  Ｃｅｌｌ  １３２，３４４−３６２）。ＮＩＫの過剰発現は、ＮＦ−κＢ２前駆体であるｐ１００のそれの活性体ｐ５２へのプロセシングを促進し（Ｘｉａｏ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ７：４０１−９）、後者はＲｅｌＢとともにＤＮＡに結合し、標的遺伝子の転写を活性化する。さらに、ｐ１００プロセシングまたはＮＦ−κＢ２活性化は、機能性ＮＩＫの非存在下では不完全である（Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｊ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（２００２）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １０：６９３−５；およびＤｉｘｉｔ，Ｖ．  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｍａｋ  （２００２）  Ｃｅｌｌ  １１１：６１５−９を参照する。）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍａｌｉｎｉｎ，Ｎ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，(１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：５４０−４．
【非特許文献２】Ｈａｙｄｅｎ，Ｍ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．（２００８）  Ｃｅｌｌ  １３２，３４４−３６２．
【非特許文献３】Ｃｈｅｎ，Ｇ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ（２００２）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６３４−５．
【非特許文献４】Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  （１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０：３７３−８３．
【非特許文献５】Ｗｏｒｏｎｉｃｚ、Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ  （１９９７）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：８６６−９．
【非特許文献６】Ｌｉｎｇ，Ｌ．，Ｚ．  Ｃａｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ．（１９９８）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９５：３７９２−７．
【非特許文献７】Ｙｉｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１：２１６２−５．
【非特許文献８】Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｊ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（２００２）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １０：６９３−５．
【非特許文献９】Ｄｉｘｉｔ，Ｖ．  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｍａｋ．（２００２）  Ｃｅｌｌ  １１１：６１５−９．
【非特許文献１０】Ｘｉａｏ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ７：４０１−９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＮＩＫによるＢ細胞成熟および二次リンパ器官発生の制御
ＮＩＫ−／−マウスは極めて正常であるが、Ｂ細胞と二次リンパ器官の異常な発達を示す（Ｙｉｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１：２１６２−５）。ＮＩＫ−／−マウスには、全ての末梢リンパ節（ＬＮ）がなく、パイエル板を形成しない。脾臓および胸腺も、乱れた構造を示す。ＮＩＫ−／−マウスにおける成熟Ｂ細胞数は、野生型（ＷＴ）マウスの場合と比較して約６０％低下している。対照的に、Ｔ細胞およびマクロファージなどの他の種類の免疫細胞の数は実質的に正常である。ＮＩＫ−／−マウスにおいては、血清免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）レベルは検出できないものであり、ＩｇＧ２ｂレベルは非常に低い（＞６０倍）。ＮＩＫ−／−マウスは、外来抗原攻撃に対する抗体応答を行う能力が大きく低下している。これらの欠陥があるにも拘わらず、ＴＮＦおよび他の多くの刺激に対する応答でのＮＦ−κＢ活性化は、ＮＩＫの非存在下で正常である。
【０００６】
ＮＩＫ−／−マウスは、ＮＩＫのカルボキシル末端付近に１個の点変異を有する天然突然変異系であるリンパ形成不全症（ａｌｙ／ａｌｙ）マウス（Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９４)  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２４：４２９−３４）と多くの欠陥を共有している（Ｓｈｉｎｋｕｒａ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９９)  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２２：７４−７；  Ｆａｇａｒａｓａｎ、Ｓ．、ｅｔ  ａｌ．  （２０００)  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９１：１４７７−８６；およびＹａｍａｄａ，Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００)  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６５：８０４−１２）。ａｌｙ／ａｌｙマウスは、ＬＮおよびパイエル板が全身的に存在しないことならびに脾臓および胸腺の構造異常を特徴とする。さらに、それらにおいてＩｇＭレベルが低く、ＩｇＧおよびＩｇＡのレベルが極度に低い。成熟Ｂ細胞数は、体液性および細胞介在性の両方の免疫応答に欠陥があるａｌｙ／ａｌｙマウスにおいて顕著に低くなっている。しかしながら、その突然変異マウスはなおも、リポ多糖（ＬＰＳ）誘発内毒素ショックに対して感受性である。ＴＮＦおよび他の炎症性サイトカインに対する応答におけるＮＦ−κＢ介在遺伝子の上方調節も、ａｌｙ／ａｌｙマウスでは影響を受けていない。
【０００７】
Ｂ細胞成熟に対するＢＡＦＦ−Ｒシグナル伝達へのＮＩＫの必要性
ＢＡＦＦ（ＢＬｙＳ、ＴＡＬＬ−１、ＴＨＡＮＫおよびｚＴＮＦ４とも称されてる）は、ＴＮＦ−ファミリーの１構成員であり、主としてマクロファージ、単球および樹状細胞によって産生される（Ｍａｃｋａｙ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２１：２３１−６４；  Ｌｏｃｋｓｌｅｙ，Ｒ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｃｅｌｌ  １０４：４８７−５０１；Ｆａｇａｒａｓａｎ，Ｓ．  ａｎｄ  Ｔ．  Ｈｏｎｊｏ．  （２０００）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９０：８９−９２；およびＷａｌｄｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．  Ｎｏｅｌｌｅ．  （２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３：２０１２−３）。ほとんど専らＢ細胞上で発現される同種受容体ＢＡＦＦ−Ｒに対するＢＡＦＦの結合が、Ｂ細胞の増殖と機能を刺激する（Ｍｏｏｒｅ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：２６０−３；  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８９：１７４７−５６；  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３：２１０８−１１  ；およびＹａｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １２：４０９−１３）。大規模な遺伝および生化学試験からの証拠により、ＢＡＦＦ−Ｒを介してそれの活性をシグナル伝達し、それによって次に、ＮＩＫ依存性プロセスが開始され、最終的にＮＦ−κＢ２経路の活性化を生じることが明らかになっている。
【０００８】
ｐ５２の産生は、成熟した最終分化Ｂ細胞においてそれのレベルが徐々に上昇することから、Ｂ細胞成熟のプロセスと相関関係にあるように思われる（Ｌｉｏｕ，Ｈ．Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １４：５３４９−５９）。Ｂ細胞をＢＡＦＦで処理すると、ｐ１００のｐ５２へのプロセシングが容易に誘発される（Ｃｌａｕｄｉｏ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：９５８−６５）。対照的に、マウスにＢＡＦＦ中和性の可溶性受容体タンパク質を投与すると、イン・ビボでのｐ１００プロセシングが阻害され、Ｂ細胞における基底線ｐ５２レベルが低下する（Ｋａｙａｇａｋｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １７：５１５−２４）。さらに、ＮＩＫの酵素活性は、ＢＡＦＦ誘発によるｐ５２へのｐ１００のプロセシングには必須である（Ｘｉａｏ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ７：４０１−９；およびＳｅｎｆｔｌｅｂｅｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３：１４９５−９）。従って、ＮＩＫ特異的な小分子阻害薬は、ＢＡＦＦ／ＢＡＦＦ−Ｒシグナル伝達活性を遮断する上での強力な手段を提供するものとなる。
【０００９】
二次リンパ器官発生へのＬＴβ−Ｒシグナル伝達にけるＮＩＫの必要性
リンホトキシンβ受容体（ＬＴβ−Ｒ）シグナル伝達は、ＮＩＫ依存性ｐ１００プロセシングを促進することでそれの活性をシグナル伝達する第２の経路を代表するものである（Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｊ．  Ｌ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ．（２００２）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １０：６９３−５：Ｄｉｘｉｔ，Ｖ．  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｍａｋ．（２００２）  Ｃｅｌｌ  １１１：６１５−９；およびＬｏｃｋｓｌｅｙ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｃｅｌｌ  １０４：４８７−５０１）。作働性ＬＴβ−Ｒ抗体またはＬＴαおよびＬＴβのヘテロ三量体（ＬＴα／β２）であるそれの天然リガンドの結合は、ｐ１００のｐ５２へのプロセシングを誘発する（Ｄｅｊａｒｄｉｎ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １７：５２５−３５；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｒ．  ａｎｄ  Ｕ．  Ｓｉｅｂｅｎｌｉｓｔ．（２００３）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：１２００６−１２；Ｙｉｌｍａｚ，Ｚ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｅｍｂｏ  Ｊ  ２２：１２１−３０；およびＦｕ，Ｙ．Ｘ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．  Ｃｈａｐｌｉｎ．  （１９９９）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７：３９９−４３３）。ＬＴβ−Ｒは、主として間質細胞などの非リンパ系細胞上で発現されるが、それのリガンドの発現は活性化されたリンパ球に制限される（Ｃｒｏｗｅ，Ｐ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：７０７−１０；およびＢｒｏｗｎｉｎｇ，Ｊ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｃｅｌｌ  ７２：８４７−５６）。イン・ビボでのＬＴαまたはＴｇマウス過剰発現ＬＴαの投与により、リンパ節様組織の異所形成が生じる（Ｒｅｎｎｅｒｔ，Ｐ．  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７１−９；およびＬｕｔｈｅｒ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：４７１−８１）。ＬＴ中和性可溶性受容体タンパク質によるＬＴβ−Ｒシグナル伝達の遮断により、二次リンパ器官の喪失が生じる（Ｓｃｈｒａｍａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １４：１１１−２１）。ＬＴβ−Ｒまたはそれのリガンドをコードする遺伝子の標的破壊を有するマウスでは、ＮＩＫ−／−マウスの場合と質的に類似した表現型である二次リンパ器官が発生しない（Ｒｅｎｎｅｒｔ，Ｐ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８４：１９９９−２００６；  Ｄｅ  Ｔｏｇｎｉ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：７０３−７；およびＦｕｔｔｅｒｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：５９−７０）。ＮＩＫ依存性ＬＴβ−Ｒシグナル伝達の障害によって生じる間質欠陥が、ＮＩＫ−／−マウスにおける二次リンパ器官の異常発達の原因である可能性がある。
【００１０】
破骨細胞形成へのＲＡＮＫシグナル伝達におけるＮＩＫの必要性
ＮＩＫは、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、ＴＷＥＡＫおよびＲＡＮＫＬ（ＮＦ−κＢリガンドの受容体活性化剤）などのいくつかの他のＴＮＦファミリーのサイトカインによって誘発されるシグナル伝達経路において非常に重要な役割を果たすことも知られている（Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１，４７７−  ４８９）。機能性ＮＩＫを持たないマウスでは、骨組織の石灰化基質の除去を担当する骨髄からの多核細胞である破骨細胞のＲＡＮＫＬ刺激形成が障害されている（Ｎｏｖａｃｋ，Ｄ．  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９８，７７１−７８１）。ＮＩＫの非存在下では、ｐ１００発現はＲＡＮＫＬによって増加するが、それのｐ５２への変換が遮断されて、結果的にｐ１００が細胞質ゾルで蓄積する。ＮＩＫ−／−マウスからの破骨細胞前駆体における処理されないｐ１００または野生型細胞における処理できない形態のタンパク質のレベル上昇により、ＲＡＮＫＬ介在の破骨細胞形成が障害される。ＮＩＫは、病的刺激に対する応答での破骨細胞形成にも必要である。ＮＩＫ−／−マウスにおける腫瘍誘発の骨溶解が完全に遮断されるが、骨髄での腫瘍細胞の増殖はＷＴ対照と同様である（Ｖａｉｒａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０５，３８９７−３９０２）。
【００１１】
過剰のＮＩＫ介在ＮＦ−κＢ２シグナル伝達による自己免疫の発生
ＢＡＦＦの過剰産生がヒトおよび動物における各種自己免疫状態の発病に関連することが知られている（Ｋａｌｌｅｄ，Ｓ．  Ｌ．  （２００２）  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｓ  Ｄｒｕｓｓ  ３：１００５−１０）。ＢＡＦＦを過剰発現するトランスジェニックマウスは極めて大きいＢ細胞数を示し、二次リンパ器官は重度に拡大し、血清免疫グロブリンのレベルは異常に上昇している。その動物においては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）様の自己免疫表現型も生じる（Ｍａｃｋａｙ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９０：１６９７−７１０；  Ｇｒｏｓｓ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：９９５−９；およびＫｈａｒｅ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：３３７０−５）。ＢＡＦＦ  Ｔｇマウスが加齢するに連れて、その動物はシェーグレン症候群（ＳＳ）に似た二次病理を生じ、末端器官の損傷が炎症を起こした唾液腺および涙腺に生じる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０９：５９−６８）。ヒトにおいては、ＢＡＦＦレベルは、ＳＬＥ、ＳＳおよ関節リウマチ（ＲＡ）などの自己免疫症候群の疾患重度と相関している（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０９：５９−６８；  Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６：６−１０；およびＣｈｅｅｍａ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ４４：１３１３−９）。
【００１２】
二次リンパ器官様組織の形成は、ＲＡおよび炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの多くの慢性炎症状態および自己免疫状態の典型的な特徴である（Ｆｕ，Ｙ．Ｘ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．  Ｃｈａｐｌｉｎ．  （１９９９）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７：３９９−４３３）。マウスモデルにおいて、可溶性ＬＴ中和性受容体タンパク質の投与により、リンパ器官様構造の形成が解消に向かい、大腸炎、関節炎およびインシュリン依存性糖尿病の発症が防止される（Ｓｈａｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３：１７３６−４３；  Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９３：１３３３−４０；およびＷｕ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９３：１３２７−３２）。ＮＩＫ−／−マウスは、抗原誘発関節炎（ＡＩＡ）および遺伝的な自然発生型の関節炎に対して完全に抵抗性である（Ａｙａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１５，１８４８−１８５４）。これらのマウスは、血清移入関節炎モデルにおいて、破骨細胞形成および骨侵食での大幅な低減も示した。ＮＩＫは炎症性関節炎の免疫成分および骨破壊成分の両方において重要であり、それはＮＩＫ特異的阻害薬がこれらの慢性炎症疾患の治療において有望であることを示している。
【００１３】
過剰のＮＩＫ介在ＮＦ−κＢ２活性による悪性腫瘍の発生
過剰のＮＩＫ介在ＮＦ−κＢ２活性によって生じる強いＢリンパ球活性が、多様な種類の癌、特にはリンパ腫、白血病および多発性骨髄腫において示唆されている（Ｍａｃｋａｙ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２１  ：２３１  −６４；  Ｓａｉｔｏｈ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｂｌｏｏｄ  １１１，５１１８−５１２９；  Ａｎｎｕｎｚｉａｔａ，ＣＭ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １２，１１５−１３０；およびＫｅａｔｓ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １２，１３１−１４４）。例えば、ＢＡＦＦ遺伝子は、バーキットリンパ腫−白血病の患者における染色体転座に関与する場合が非常に多いヒト染色体遺伝子座上にあり、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者からの血清では高レベルのＢＡＦＦが検出される。マウスにおけるＢＡＦＦの過剰発現は、本質的に増殖性Ｂ細胞から構成される顎下腺腫瘍の発症を引き起こす（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０９：５９−６８）。ＮＦ−κＢ２遺伝子が、Ｂ細胞リンパ腫関連染色体転座からクローニングされた（Ｎｅｒｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｃｅｌｌ  ６７：１０７５−８７）。その転座により、構成的に活性で腫瘍原性であるカルボキシル末端切断タンパク質の産生を生じる（Ｃｉａｎａ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４：１８０５−１０；およびＦｒａｃｃｈｉｏｌｌａ，Ｎ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：２８３９−４５）。ヒトリンパ系腫瘍の約２％において、ＮＦ−κＢ２転位が存在する。ＮＩＫの過剰発現は、成人Ｔ細胞白血病およびホジキン・リード−ステルンベルグ細胞の腫瘍原性にも寄与している（Ｓａｉｔｏｈ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｂｌｏｏｄ  １１１，５１１８−５１２９）。ＮＩＫは、多発性骨髄腫（ＭＭ）の病因にも関与している（Ａｎｎｕｎｚｉａｔａ，ＣＭ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １２，１１５−１３０；およびＫｅａｔｓ，ＪＪ．，ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １２，１３１−１４４）。二つの独立の試験で、非常に多くの場合で、ＭＭ由来の細胞系または臨床サンプルに、遺伝子変化またはエピジェネティック変化によるＮＩＫの発現上昇があり、それによってＮＦ−κＢ２経路の構成的活性化が生じることが示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
炎症治療で有用な化合物群は、下記式Ｉによって定義される。
【００１５】
下記式Ｉの化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【００１６】
【化１】
2011525915.tif 000002
式中、
Ｒ１は、
【００１７】
【化２】
2011525915.tif 000003
から選択され、それらはいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良く；
ただし、Ｒ１が
【００１８】
【化３】
2011525915.tif 000004
であり、ＵがＣＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ５は、
【００１９】
【化４】
2011525915.tif 000005
以外であり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールのいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、
【００２０】
【化５】
2011525915.tif 000006
を形成していても良く、それはバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ４＊は独立に、
ｉ）ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、ピロロピリミジル、トリアゾロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジル（これらはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されており、これらのいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）；または
ｉｉ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＊（これらのいずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
ただし、Ｒ１が
【００２１】
【化６】
2011525915.tif 000007
である場合（ＵはＣＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）または−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４である。）、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７＊以外であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ８−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ７、Ｒ７＊およびＲ７＋はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＮＲ８Ｒ９−アルキル（これらのいずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８＋およびＲ９＋はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ１２Ｒ１３）−アルキル（これらのいずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
（ｉｖ）または、Ｒ８＋とＲ９＋がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１１は、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ８Ｒ９）−アルキル（それらのいずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ１２とＲ１３がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ１２Ｒ１３）−アルキル（それらのいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ１４およびＲ１５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃＲｄおよびＲ＊はそれぞれ独立に、ＨまたはＲｘであり、
または、ＲａとＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成していても良く；
または、ＲｂがＲｃまたはＲ＊と一体となって、結合を形成していても良く；
または、ＲａとＲｃがそれらがそれぞれ結合している原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【００２２】
【化７】
2011525915.tif 000008
を形成していても良く；
または、ＲａとＲ４＊が、それらがそれぞれ結合している原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【００２３】
【化８】
2011525915.tif 000009
を形成していても良く；
または、ＲｃとＲｄが、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【００２４】
【化９】
2011525915.tif 000010
を形成していても良く；
Ｒｅは、Ｈ、Ｒ４またはＲｘであり；
Ｒｘは、各場合で独立にハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋または−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋から選択される任意の置換基であり；
アルキレン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに、独立に１以上の−（アルキレン）ｑ−ＣＮ、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋または−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋で置換されていても良く；
ＪおよびＷは独立に、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−であり、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−であり；
ＵおよびＵ１は独立にＣＨまたはＮであり；
ｋは各場合で独立に、０、１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは１、２または３であり；
ｑは各場合で独立に、０または１であり；
ｒは０、１、２または３であり；
ｓは１、２または３であり；
ｔは０、１または２であり；
ｖは各場合で独立に、０、１または２である。
【００２５】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１が、
【００２６】
【化１０】
2011525915.tif 000011
から選択される化合物が含まれる。
【００２７】
本発明のより好ましい化合物には、Ｒ１が、
【００２８】
【化１１】
2011525915.tif 000012
から選択される化合物が含まれる。
【００２９】
本発明の好ましい化合物には、
Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリル（それらのいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良い。）であり、
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【００３０】
【化１２】
2011525915.tif 000013
を形成していても良い化合物が含まれる（特に好ましい化合物には、Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、それらのいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【００３１】
【化１３】
2011525915.tif 000014
を形成していても良い化合物が含まれる。）。
【００３２】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【００３３】
【化１４】
2011525915.tif 000015
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である化合物が含まれる。
【００３４】
本発明の好ましい化合物にはさらに、Ｒ４が、
【００３５】
【化１５】
2011525915.tif 000016
であり、これらのいずれも、バランスによって許容される、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く、Ｒ１０がＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の好ましい化合物にはさらに、Ｒ４が、
【００３７】
【化１６】
2011525915.tif 000017
であり、これらのいずれも、バランスによって許容される、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く、Ｒ１０がＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである化合物が含まれる。
【００３８】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ４が
【００３９】
【化１７】
2011525915.tif 000018
である化合物が含まれる。
【００４０】
本発明の好ましい化合物には、下記式ＩＡを有する化合物が含まれる。
【００４１】
【化１８】
2011525915.tif 000019
本発明の好ましい化合物には、下記式ＩＢを有する化合物が含まれる。
【００４２】
【化１９】
2011525915.tif 000020
本発明の好ましい化合物には、下記式ＩＣを有する化合物が含まれる。
【００４３】
【化２０】
2011525915.tif 000021
本発明の好ましい化合物には、上記で挙げた好ましい基のあらゆる組み合わせおよび下位の組み合わせを有する化合物も含まれる。
【００４４】
本発明の好ましい化合物には、本明細書で例示の化合物が含まれる。
【００４５】
本発明は、製薬上許容される媒体または担体とともに上記化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００４６】
本発明は、上記化合物を用いて対象者における炎症および／または炎症性障害を治療する方法に関するものでもある。
【００４７】
本発明は、上記化合物を用いて対象者におけるＮＩＫ介在障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
適応症
本発明の化合物は、ＲＡおよび炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、大腸炎、関節炎およびインシュリン依存性糖尿病などの炎症障害および自己免疫障害の治療において有用である。本発明の化合物は、リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を治療する上でも有用となり得る。
【００４９】
定義
本明細書で使用される場合、「作働薬」および「作働性」という用語は、直接もしくは間接に、実質的にＨＧＦ生理活性またはＨＧＦ受容体活性化を誘発、促進または強化することができる分子を指すか、説明するものである。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「治療」、「処置」および「療法」という用語は、治癒療法、予防療法および防止的療法を指す。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなどの哺乳類に分類される哺乳動物を指す。本発明の好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００５２】
「治療」という用語は、治療的処置ならびに予防的処置（障害の発症を全て予防するか、個体における障害の前臨床的に明らかな段階の発症を遅延させる。）を含む。
【００５３】
「製薬上許容される誘導体」とは、血管新生を阻害する能力を特徴とする、患者に投与すると、本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を提供する（直接または間接に）ことができる、本発明の化合物または他の化合物の塩、エステルを指す。
【００５４】
「治療上有効な」という表現は、一般的に代替療法に関連する副作用を回避しながら、各薬剤自体の処置全体での障害の重度および事象の頻度における改善の目標を達成する、各薬剤の量を定性的に示すことを目的としたものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存を延長し、腫瘍に伴う急速に増殖する細胞増殖を阻害し、または腫瘍を退行させる。
【００５５】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
【００５６】
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。より好ましいアルキル基は、炭素原子数１から約６の「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、１個もしくは２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋２価アルキル基を包含するものである。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。
【００５７】
「アルケニル」という用語は、炭素原子数２から１２の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。より好ましいアルケニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、炭素原子数２から約４の基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。
【００５８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２から約１２の直鎖または分岐の基を示す。より好ましいアルキニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルキニル」基である。最も好ましいものは、炭素原子数２から約４の低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどがある。
【００５９】
アルキル、アルキレニル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環などの１以上の官能基によって置換されていても良い。
【００６０】
「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００６１】
「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一つの例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１から６の基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【００６２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。より好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１から６であり、１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例にはねヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ヒドロキシアルキル基である。
【００６３】
「アルコキシ」という用語は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子数１から６の「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルコキシ基である。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
【００６４】
単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個または２個の環を有し、そのような環が縮合的い結合していても良い炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。より好ましいアリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１以上の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。
【００６５】
「複素環」（または「複素環式」）という用語は、飽和および部分飽和でヘテロ原子を含有する環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。
【００６６】
飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。
【００６７】
部分飽和および飽和複素環の特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
【００６８】
複素環（または「複素環式」）という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。
【００６９】
「ヘテロアリール」という用語は、基Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含むアリール環系を指し、環窒素および硫黄原子は酸化されていても良く、窒素原子は４級化されていても良い。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１から４個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基などがある。
【００７０】
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
【００７１】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを指す。
【００７２】
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１から６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルなどがある。
【００７３】
単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００７４】
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【００７５】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
【００７６】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を指す。より好ましいものは、アミノカルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【００７７】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれアリール基１個またはアルキル基１個およびアリール基１個で置換されたアミノカルボニル基を指す。
【００７８】
「複素環アルキレニル」および「複素環アルキル」という用語は、複素環置換アルキル基を指す。より好ましい複素環アルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル部分および５員または６員のヘテロアリール基を有する「５員または６員のヘテロアリールアルキル」基がある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基がある。
【００７９】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含するものである。好ましいアラルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。そのアラルキルにおけるアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていても良い。
【００８０】
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００８１】
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０のハロアルキル基を有する基を包含するものである。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【００８２】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれアルキル基１個およびアルキル基２個で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した炭素原子数１から６のアルキル基１個もしくは２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであることができる。
【００８３】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【００８４】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【００８５】
「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を指す。より好ましいものは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基などがある。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていても良い。
【００８６】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれアラルキル１個およびアルキル基１個、あるいはアリール基１個およびアルキル基１個で独立に置換されているアミノ基を指す。
【００８７】
「アミノアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素のうちのいずれか一つが１以上のアミノ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アミノアルキル基である。
【００８８】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【００８９】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【００９０】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含するものである。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【００９１】
「カルボキシアルキル」という用語は、炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素原子のうちのいずれか一つが１以上のカルボキシ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのような基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどがある。さらに好ましいものは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【００９２】
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルなどがある。
【００９３】
「アリールチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数６から１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例としては、フェニルチオがある。
【００９４】
「アラルキルチオ」という用語は２価の硫黄原子に結合した上記のようなアラルキル基を包含する。より好ましいものは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例には、ベンジルチオがある。
【００９５】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシなどがある。
【００９６】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【００９７】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いヘテロアリール基を包含するものである。
【００９８】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【００９９】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどがある。
【０１００】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換されたアルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらに好ましいものは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「５から６員のシクロアルキルアルキル」である。そのような基の例には、シクロヘキシルメチルなどがある。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシによってさらに置換されていても良い。
【０１０１】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなどがある。
【０１０２】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
【０１０３】
単独または組み合わせての「式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ」という用語は、下位式を含む。
【０１０４】
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する。
【０１０５】
本発明はまた、前述のような血管新生が介在する疾患状態の急性または慢性的な治療における医薬の製造での、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用を包含するものである。本発明の化合物は、抗癌剤の製造において有用である。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害によって障害を弱めたり予防するための医薬の製造においても有用である。
【０１０６】
本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤とともに、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含するものである。
【０１０７】
本発明はまた、血管新生関連障害を有する患者またはその障害を受けやすい患者におけるその障害の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【０１０８】
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
【０１０９】
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。
【０１１０】
具体的には、本発明の化合物の投与は、炎症障害の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。
【０１１１】
固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。
【０１１２】
本発明の化合物の群には、それらの製薬上許容される塩および溶媒和物も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。本発明の化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択することができる。本発明の化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば本発明の化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、本発明の化合物は、内部塩を形成することもできる。
【０１１３】
一般的合成手順
下記は、本明細書に記載されている可能性がある略称の意味である。
【０１１４】
ＨＯＡｃ：酢酸
ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
Ａｒ：アルゴン
ＨＢＴＡ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＰｙＢｏｐ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジンｏ−ホスホニウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
ＴＥＡＣ：炭酸ビス（テトラ−エチルアンモニウム）
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｂｒ２：臭素
ＢＯＣ：ブチルオキシカルボニル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
Ｃｕ：銅
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｄｐｐａ：ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２：水素
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
Ｆｅ：鉄
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ：塩化メチレン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＭＬ、ｍＬ：ミリリットル
Ｎ２：窒素
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２：水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＲＴ：室温
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：水素化ホウ素シアノナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＣｌＯ２：亜塩素酸ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＰＯ４：リン酸ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３：トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｈ２Ｏ：水。
【０１１５】
本発明の化合物は、下記の実用実施例で示した図式に従って、さらには一般図式のセクションで示した図式および当業者に公知の他の方法で合成することができる。
【実施例】
【０１１６】
一般図式−セクションＡ
構成単位および前駆体
【０１１７】
【化２１】
2011525915.tif 000022
４−（６−ブロモインドリン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミン（Ａ．２）
４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（Ａ．１４）（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）および６−ブロモインドリン（Ａ．１）（２．１８ｇ、１当量）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＨＣｌ（１．２５ＭのＥｔＯＨ中溶液、１１．４ｍＬ）を加え、混合物を加熱して９０℃として１８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物を、ＮＨ４ＯＨ  ５０ｍＬに懸濁させ、沈澱を濾過によって回収した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％８９：９：１ジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタン）による精製によって、４−（６−ブロモインドリン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミン（Ａ．２）１．８６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５．５および３２７．０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
【化２２】
2011525915.tif 000023
５−クロロ−４−（６−ヨードインドリン−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．３
４−（６−ブロモインドリン−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．２（１．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．１４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をシュレンク管に加え、排気し、アルゴンで再充填した。アルゴン陽圧下に、ネジキャップをセプタムに代えた。ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（０．４１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、アルゴン陽圧下にネジキャップを取り付け戻した。反応液を密閉し、撹拌しながら加熱して１１０℃として２０時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、５％ＮＨ３水溶液１５ｍＬで希釈し、水１００ｍＬに投入した。溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、０．８６ｇ５−クロロ−４−（６−ヨードインドリン−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．３を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７３．０（Ｍ＋１）。
【０１１９】
【化２３】
2011525915.tif 000024
６−ブロモ−１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．６
６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］（１７７ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）Ａ．１００および２−フェノキシ−１，３，５−トリアジンＡ．５（１７１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）（Ｒ．Ｈｉｒｔ，Ｈ．Ｎｉｄｅｃｋｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．（１９５０）  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ３３（５）：１３６５−１３６９）をイソプロパノール（５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液に加えた。液を加熱して５０℃として１時間経過させてから、冷却して室温とした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した後、それを酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、０．５％トリエチルアミン／５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって成分豊富化した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。６−ブロモ−１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．６（１７０ｍｇ）を、褐色様固体として得た。
【０１２０】
【化２４】
2011525915.tif 000025
Ａ．６の製造で用いた手順により、６−ヨード−３，３−ジメチル−１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．７をＡ．１０から合成した。標題化合物を、褐色様固体（１１７ｍｇ）として得た。
【０１２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３５２．９ｍ／ｚ。
【０１２２】
【化２５】
2011525915.tif 000026
１−アセチル−６−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．９
オーバーヘッド攪拌機を取り付けた５００ｍＬ三頸丸底フラスコ中、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンＡ．８（６．９８ｇ、３４．２２ｍｍｏｌ）［Ｃｈｅｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｄａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．ＷＯ２００２０６６４７０ｐ２６３］を氷／水３０ｍＬと合わせた。溶液を氷浴で冷却してから、濃ＨＣｌ（６．８ｍＬ、８１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。水３０ｍＬに溶かしたＮａＮＯ２（２．４８ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。３０分後、クロロホルム７０ｍＬに溶かしたＫＩ（１１．３６ｇ、６８．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して０．５時間かけて加えた。次に、ガス発生が停止するまで、褐色様溶液を室温で撹拌した。溶液を分液漏斗中で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と、次に５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから、減圧下に濃縮して体積を１／１０とした。得られた残留物を２０％ヘキサン／ジクロロメタンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、１−アセチル−６−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．９（６．９５ｇ、６５％）を黄褐色固体として得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３１６．０ｍ／ｚ。
【０１２４】
【化２６】
2011525915.tif 000027
６−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＨＣｌＡ．１０
１−アセチル−６−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．９（６．９５ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）をメタノールおよび濃ＨＣｌ（２５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）と合わせた。溶液を緩やかな還流下に１時間加熱してから、それを冷却して室温とした。溶液を冷却して０℃としてから、白色固体を濾過によって回収して、６−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．１０をＨＣｌ塩として得た（５．９６ｇ、８６％）。ＥＳＩ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２７４．０ｍ／ｚ。
【０１２５】
【化２７】
2011525915.tif 000028
４−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１２
還流冷却管を取り付けた三頸１リットル丸底フラスコ中、２−アミノ−４（３Ｈ）−ピリミジノンＡ．１１（１００ｇ、０．９ｍｏｌ）（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）と次にＰＯＣｌ３（１６８ｍＬ、１．８００ｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下に加えた。これに、ＣｌＳＯ３Ｈ（４．８ｍＬ、７２．０１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。溶液を加熱して９５℃として４時間経過させ、次にそれを冷却して室温とした。溶液を氷浴で冷却してから、それを氷水７００ｍＬに高撹拌しながら投入した。ＮＨ４ＯＨ（３０重量％）でｐＨを約７に調節した（温度を２０℃以下に維持した。）。黄褐色固体を濾過によって回収した。固体を７０℃で終夜真空乾燥して、４−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１２（１０８ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋１３０．０ｍ／ｚ。
【０１２７】
【化２８】
2011525915.tif 000029
４，５−ジクロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１４
４−クロロ−２−ピリミジンアミン（５０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）Ａ．１２を、水４５０ｍＬおよび酢酸５０ｍＬ中でトリクロロイソシアヌル酸Ａ．１３（５２ｇ、２２５ｍｍｏｌ）と合わせた。反応液を撹拌しながら加熱して５０℃として、２０時間経過させた。溶液を冷却して室温としてから、それを４リットルビーカーに移し入れた。溶液のｐＨを１０Ｎ  ＮａＯＨで約６に調節した（氷を加えることで温度を２０℃以下に維持した。）。ＮａＨＣＯ３でｐＨを約７から８に調節した。溶液を４時間撹拌してから、ピンク固体を濾過し、水で洗浄した。ピンク固体を水１リットルに加え、室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、４，５−ジクロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１４（４８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋１６４．９ｍ／ｚ。
【０１２８】
【化２９】
2011525915.tif 000030
５−クロロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ピリミジンアミンＡ．１５
Ａ．２の製造で用いた手順により、Ａ．１０およびＡ．１４から、本化合物を製造した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４０１．２ｍ／ｚ。
【０１３０】
【化３０】
2011525915.tif 000031
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルＡ．１７を、Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｍ．Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ（１９９３）  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５１−５３の方法によって製造した。
【０１３１】
マロン酸ジメチル（４４．１２ｇ、１．５当量）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を氷冷下に撹拌しながら、それにＫ２ＣＯ３粉末（９０．５ｇ、３当量）と次に注射器によって４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンＡ．１６（４７．５ｇ、２１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２４時間撹拌し、氷および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入した。沈澱が完了するまで、追加の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。沈澱を真空濾過によって回収し、水で十分に洗浄し、風乾して、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルＡ．１７をほぼ定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３１．９および３３４．０。
【０１３２】
【化３１】
2011525915.tif 000032
（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）プロパン二酸ジメチルＡ．１８
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルＡ．１７（７０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に０℃で、窒素雰囲気下にＫ２ＣＯ３（３２ｇ、２３１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌してから、ＭｅＩ（１３．４１ｍＬ、２４１．９９ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて加えた。溶液をゆっくり昇温させて室温とした。溶液を室温で２日間撹拌してから、それを氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５リットル）に投入した。黄色固体を濾過し、水で洗浄した。黄色様固体を酢酸エチルに溶かし、分液漏斗に移し入れた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してから、それを減圧下に濃縮して、（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）プロパン二酸ジメチルＡ．１８（７１ｇ、９７％）を明褐色固体として得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．６６（６Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）；８．５９３分での逆相ＨＰＬＣ（９５％）。
【０１３４】
【化３２】
2011525915.tif 000033
６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルＡ．１９
氷酢酸４５０ｍＬに、（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）プロパン二酸ジメチルＡ．１８（７１ｇ、２０５ｍｍｏｌ）と次にＦｅ０（３４．３５、６１５ｍｍｏｌ）を加えた。油浴で１時間にわたり溶液を１００℃で加熱してから、追加のＦｅ０（１１．４５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で３時間加熱してから、それを冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を部分的に酢酸エチルに溶かし、明褐色様固体を濾過し、蓄えておいた。濾液を分液漏斗に移し、１Ｎ  ＨＣｌと次にブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで磨砕して、生成物（３ｇ）を白色固体として得た。濾過からの明褐色様固体を部分的に１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、室温で終夜撹拌した。それを分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した。淡白色固体を有機層から濾過し、水で洗浄して、追加の生成物（３４ｇ）を得た。濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して第３の固体塊固体（１１．８ｇ）を得た。合わせた固体を真空乾燥して、６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルＡ．１９（４８．４ｇ、８３％）をベージュ固体として得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．８３（１Ｈ、ｓ）、７．１８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．３９（１Ｈ、ｍ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−２８２．０ｍ／ｚ。
【０１３６】
【化３３】
2011525915.tif 000034
６−ブロモ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．２０
６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルＡ．１９（３２．０４ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）および３０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）と合わせた。溶液を加熱して８０℃として６時間経過させてから、冷却して室温とした。氷水で希釈後、沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、６−ブロモ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．２０（２９．９ｇ）をピンク固体として得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４４（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．３９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２２６．０ｍ／ｚ；７．０２分での逆相ＨＰＬＣ（９７％）。
【０１３８】
【化３４】
2011525915.tif 000035
（６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルＡ．２２
６−ブロモ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．２０（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ４ｍＬ中で合わせた。これにブロモ酢酸メチルＡ．２１（２０３μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２に調節した後、水層を酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタンから３％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルＡ．２２（４６８ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−２９６．０ｍ／ｚ。
【０１３９】
【化３５】
2011525915.tif 000036
Ａ．２８の製造で用いた手順により、２−（６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＡ．２３を合成した。標題化合物を、明褐色ガム状物（粗）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋２５６．０ｍ／ｚ。
【０１４０】
【化３６】
2011525915.tif 000037
Ａ．２の製造で用いた手順により、２−（６−ブロモ−３−メチル−１−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＡ．２４を合成した。標題化合物を、褐色様フィルム状物（２２３ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋２８３．０ｍ／ｚ。
【０１４１】
【化３７】
2011525915.tif 000038
１−アセチル−６−ブロモ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．２６
６−ブロモ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．２０（１５ｇ、６６．３５ｍｍｏｌ）を、無水酢酸７０ｍＬと合わせた。溶液を加熱して１１０℃として２日間経過させてから、それを減圧下に濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中で加熱して、透明赤色様溶液を得た。冷却して−１５℃とし、終夜放置した後、明褐色固体を濾過によって、１−アセチル−６−ブロモ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．２６として回収した（８．８ｇ、５０％）。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．７８（７Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１４３】
【化３８】
2011525915.tif 000039
（６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．２８
Ｎ２雰囲気下に、６−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルＡ．１９（５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（５０ｍＬ）中溶液を加熱して８５℃とした。ＲｅｄＡｌの溶液（３．４Ｍのトルエン中溶液）（１５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を２５分間かけて注意深く滴下した。次に、追加のＲｅｄＡｌ（３．４Ｍのトルエン中溶液）（１０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えた。４５分後に、溶液を冷却して０℃とした。１Ｎ  ＮａＯＨをゆっくり加えることで溶液を反応停止し、終夜でゆっくり昇温させて室温とした。翌日、溶液をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。有機層を減圧下に濃縮後、得られた褐色油状物を、１．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．２８（１．６ｇ、４４％）を透明明褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、４．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３１−３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．２４−３．２９（１Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ、ｓ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２４２．４ｍ／ｚ。
【０１４４】
【化３９】
2011525915.tif 000040
（（３Ｓ＊）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール（Ａ．２９）
この化合物は、定組成１５％イソプロパノール／ヘキサンでＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって第２のピークとして分割した。［ａ］Ｄ２３＝＋２９（ｃ＝０．４９、メタノール中）。立体化学は任意に割り当てられている。
【０１４５】
【化４０】
2011525915.tif 000041
（（３Ｒ＊）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール（Ａ．３０）
この化合物は、定組成１５％イソプロパノール／ヘキサンでＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって第１のピークとして分割した。［ａ］Ｄ２３＝−３１．８（ｃ＝０．４９、メタノール中）。立体化学は任意に割り当てられている。
【０１４６】
【化４１】
2011525915.tif 000042
Ａ．２の製造で用いた手順により、（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．３１をＡ．２８から合成した。標題化合物をオフホワイト固体として得た（１９３ｍｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２６９．０ｍ／ｚ。
【０１４７】
【化４２】
2011525915.tif 000043
Ａ．２の製造で用いた手順により、（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．３２をＡ．２９から合成した。標題化合物を橙赤色固体として得た（１８３ｍｇ）。立体化学は任意に割り当てられている。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２６９．０ｍ／ｚ。
【０１４８】
【化４３】
2011525915.tif 000044
Ａ．２の製造で用いた手順により、（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．３３をＡ．３０から合成した。標題化合物を橙赤色固体として得た（２２０ｍｇ）。立体化学は任意に割り当てられている。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２６９．０ｍ／ｚ。
【０１４９】
【化４４】
2011525915.tif 000045
（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ヨード−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．３４
（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．３２（９０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７２ｍｇ、４８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチル−１，２−エタンジアミン（３０μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にｎ−ＢｕＯＨ  ６ｍＬ中で合わせた。溶液を５時間加熱還流してから、追加のＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、追加のＮａＩ（７２ｍｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加え、還流を終夜続けてから、それを冷却して室温とした。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１％メタノール／ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ヨード−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．３４（１３８ｍｇ）を透明黄色様フィルム状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４１７．０ｍ／ｚ、立体化学は任意に割り当てられている。
【０１５０】
６−ブロモインドリン−２−オンＡ．３５
Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，Ｐ．Ｍ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９３、５１−５３を参照する。
【０１５１】
（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸メチルＡ．９７（６．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに鉄粉（６．６ｇ、５当量）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃に加熱しておいた油浴で２時間撹拌したところ、その時点でＬＣ−ＭＳは反応完了を示していた。まだ温かいうちに混合物をセライト層で濾過し、追加の氷酢酸を用いて残留生成物を洗い出した。濾液を高真空下に濃縮した。残留物を氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後の残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して、６−ブロモインドリン−２−オンＡ．３５（４．８ｇ、９５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２１２．０および２１４．０。
【０１５２】
【化４５】
2011525915.tif 000046
６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．３６
（Ａｋａｉ，Ｓ．，Ｔ．Ｔｓｕｊｉｎｏ，ｅｔ  ａｌ．(２００４)  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（７）：２４７８−２４８６と同様の方法）６−ブロモインドリン−２−オンＡ．３５（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０当量、２１．０ｇ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中混合物を撹拌し、それにＮ２下に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．５当量、１４．０ｇ）を室温で加えた。得られた混合物を３時間加熱還流した。冷却後、混合物をセライト層で真空濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．３６（６．０ｇ、収率８１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、１．６５（９Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｎａ＋：実測値３３４．０および３３６．０。
【０１５３】
【化４６】
2011525915.tif 000047
６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．３７
（Ａｋａｉ  Ｋｏｉｃｈｉ  Ｎａｋａｚａｗａ、Ｍａｓａｋｉ  Ｈａｙａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １２（６）：８９７−９０１と同様の方法）６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０当量、２．４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにパラホルムアルデヒド（２４．０当量、４．４ｇ）を室温で加えた。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌した。後処理してから、混合物を氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）を行って、６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．３７（１．８７ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、４．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６２−３．７６（４Ｈ、ｍ）、１．５７（９Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｎａ＋：実測値３９４．０および３９６．０。
【０１５４】
【化４７】
2011525915.tif 000048
６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．３８
６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．３７（２．９８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン７０ｍＬと合わせた。これに、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。水系洗浄液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、それを減圧下に濃縮して、６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．３８（２．４４ｇ）を白色ガム状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−２７０．０ｍ／ｚ。
【０１５５】
【化４８】
2011525915.tif 000049
（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノールＡ．３９
窒素雰囲気下に、６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．３８（２．３０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  ５ｍＬに溶かした。溶液を氷浴で冷却してから、ＢＨ３（１０．１ＭのＭｅ２Ｓ中溶液、４．２ｍＬ、４２．２６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶液をＴＨＦ  １０ｍＬで希釈し、氷をゆっくり加え、次に濃ＨＣｌ（３ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。溶液を昇温させて室温としてから、それを１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。溶液をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮し、それを４回繰り返して、（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノールＡ．３９（１．９ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２５８．０ｍ／ｚ。
【０１５６】
【化４９】
2011525915.tif 000050
（６−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノールＡ．４０
窒素雰囲気下に、４−クロロピリジン塩酸塩（Ａ．２１６）（５８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノールＡ．３９（１００ｍｇ、０．３８７）を１−ペンタノール１．５ｍＬ中で合わせ、加熱して１４０℃として１．５時間経過させた。溶液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、４％メタノール／０．４％トリエチルアミン／ジクロロメタンから１０％メタノール／０．９％トリエチルアミン／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（６−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノールＡ．４０（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３３５．０ｍ／ｚ。
【０１５７】
【化５０】
2011525915.tif 000051
化合物Ａ．２の製造で用いた手順により、（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノールＡ．４１を合成した。標題化合物を、褐色様フィルム状物（１．８ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３８５．０ｍ／ｚ。
【０１５８】
【化５１】
2011525915.tif 000052
Ａ．２２の製造で用いた手順により、６−ブロモ−３−メチル−３−（２−プロペン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．４２をＡ．２０および臭化アリルから合成した。標題化合物を、明褐色固体（３００ｍｇ）として得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４７（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ＝１．９Ｈｚ）、５．２９−５．４３（１Ｈ、ｍ）、４．８４−４．９９（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．３３−２．４２（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝１３．４、７．６Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ、ｓ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−２６４．０ｍ／ｚ。
【０１６０】
【化５２】
2011525915.tif 000053
６−ブロモ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．４３
６−ブロモ−３−メチル−３−（２−プロペン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．４２（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に脱水ＴＨＦ２ｍＬに溶かし、氷浴で冷却した。これに、９−ＢＢＮ（０．５ＭのＴＨＦ中溶液）２０ｍＬをゆっくり加えた。溶液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。翌日、溶液を氷浴で冷却してから、５０％Ｈ２Ｏ２  ２．２５ｍＬおよび３Ｎ  ＮａＯＨ  ２５ｍＬの溶液をゆっくり加えた。溶液を昇温させて室温とした後、それを３時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、２．５％メタノール／ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．４３（２７１ｍｇ）を明褐色フィルム状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２８４．０ｍ／ｚ。
【０１６１】
【化５３】
2011525915.tif 000054
化合物Ａ．２８の製造で用いた手順により、３−（６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパノールＡ．４４を合成した。標題化合物を透明油状物として得た（６２ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２７０．１ｍ／ｚ。
【０１６２】
【化５４】
2011525915.tif 000055
化合物Ａ．２の製造で用いた手順により、３−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパノールＡ．４５を合成した。標題化合物を黄褐色固体として得た（１１４ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３９７．１ｍ／ｚ。
【０１６３】
【化５５】
2011525915.tif 000056
６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４６
（６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．２８（１．５５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２３ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、無水Ｂｏｃ（１．５２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で終夜撹拌してから、それをジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから、減圧下に濃縮した。６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４６（２．０４ｇ）を透明油状物として得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：２Ｍ＋Ｎａ＋７０７．０ｍ／ｚ。
【０１６５】
【化５６】
2011525915.tif 000057
６−ブロモ−３−ホルミル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４７
６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４６（５．２３ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬおよびアセトニトリル２５ｍＬに溶かした。これに、デス−マーチンペルヨージナン（１６．９、３９．７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。翌日、溶液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をエーテルで希釈し、セライト層で濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で分配し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を４０％ヘキサン／６０％ジクロロメタンで溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−３−ホルミル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４７（２．５０ｇ、４８％）を透明油状物として得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５６（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１．５０（９Ｈ、ｂｒｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）。
【０１６７】
【化５７】
2011525915.tif 000058
６−ブロモ−３−（（Ｅ）−２−メトキシエテニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４８
脱水ＴＨＦ  ５ｍＬ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下で、（メトキシメチル）トリフェニルホスフィンクロライド（１．２２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１．５時間撹拌後、溶液を氷浴で冷却してから、６−ブロモ−３−ホルミル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４７（０．９７０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  ４ｍＬに溶かした溶液として加えた。その溶液を昇温させて室温とし、２時間撹拌してから、それを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ヘキサンからジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−３−（（Ｅ）−２−メトキシエテニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、５７％）を明褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ−１０．８Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ、ｓ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）。２：１比のＥ：Ｚ異性体を参照。
【０１６８】
【化５８】
2011525915.tif 000059
６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．４９
６−ブロモ−３−（（Ｅ）−２−メトキシエテニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４８（４８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３２ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬ中で合わせた。これに、ＴＦＡ  １ｍＬを加え、溶液を室温で週末にかけて撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＴＦＡ  ２ｍＬに溶かし、室温で２時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタンから２％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．４９（１２１ｍｇ）を褐色様フィルム状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２７０．０ｍ／ｚ。
【０１６９】
【化５９】
2011525915.tif 000060
Ａ．２の製造で用いた手順により、４−（６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−クロロ−１−ピリミジンアミンＡ．５０を、Ａ．４９およびＡ．１４から合成した。標題化合物を、黄色様フィルム状物として得た（２０ｍｇ、２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３９７．０ｍ／ｚ。
【０１７０】
エチル（２Ｅ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−プロパン酸ナトリウムＡ．５１
脱水エーテル１４０ｍＬに、ＮａＨ（鉱油中６０％品）（６．７６ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を１ｇずつゆっくり０℃で窒素雰囲気下にを加えた。純粋ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）を反応液に加え、次にギ酸エチル（１３．６５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）およびフルオロ酢酸エチル（１６．３ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）中溶液を１．５時間かけて滴下した。滴下漏斗をエーテル２０ｍＬで洗い、溶液を室温で１９時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮した後、淡黄色固体を得て、次の段階に用いた。
【０１７１】
【化６０】
2011525915.tif 000061
２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジノールＡ．５２
［Ｂｉｒｅｓｓｉ，ｅ．ａ．（１９６３）  Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ  ９３：１２６８］
氷浴で冷却したＮａＯＥｔ溶液（２．６８ＭのＥｔＯＨ中溶液、１９３ｍＬ）に加えることで、グアニジンＨＣｌ塩（４９．５ｇ、５１８ｍｍｏｌ）を中和した。溶液を３０分間撹拌してから、ブフナー漏斗によって生じた塩化ナトリウムを濾去した。濾液をＥｔＯＨ  １７７ｍＬ中の（２Ｅ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−プロパン酸エチルナトリウムＡ．５１に加えた。溶液を加熱して９０℃として１８時間経過させ、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物に、水２００ｍＬを加え、次に濃ＨＣｌをｐＨが５となるまで滴下した。固体をブフナー漏斗での濾過によって回収し、水５０ｍＬで洗浄して、褐色様固体５６．４６ｇを得た。その取得物のうちの４６ｇを、５％水／アセトニトリルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジノールＡ．５２（１２．５３ｇ）を明褐色固体として得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．５４（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１７３】
【化６１】
2011525915.tif 000062
Ａ．１２の製造で用いた手順により、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．５３を合成した。標題化合物を、褐色固体として得た（８．６６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１７４】
【化６２】
2011525915.tif 000063
Ａ．２の製造で用いた手順により、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．５５をＡ．５３および６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリンＡ．５４［Ａｔｗａｌ，Ｋ．Ｓ．，Ｆ．Ｎ．Ｆｅｒｒａｒａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（１）：３０４−１３］から合成した。標題化合物を、褐色固体として得た（５００ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３３７．０ｍ／ｚ。
【０１７５】
【化６３】
2011525915.tif 000064
Ａ．２の製造で用いた手順により、（１−（２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．５６をＡ．２８およびＡ．５３から合成した。標題化合物を、オフホワイト固体として得た（１２９ｍｇ、２０％）。
【０１７６】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３５３．０ｍ／ｚ。
【０１７７】
【化６４】
2011525915.tif 000065
Ａ．４８の製造で用いた手順により、６−ブロモ−３−（（Ｅ／Ｚ）−２−シアノエテニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．５７をＡ．４７から合成し、次の段階に用いた。
【０１７８】
【化６５】
2011525915.tif 000066
６−ブロモ−３−（２−シアノエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．５８
６−ブロモ−３−（（Ｅ／Ｚ）−２−シアノエテニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．５７（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン１０ｍＬ中のＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で１時間撹拌してから、加熱して７０℃として２時間経過させた。溶液を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。メタノールを溶液に加え、それを減圧下に濃縮した。メタノール希釈および濃縮の手順を３回繰り返した。得られた残留物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−３−（２−シアノエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．５８（２２８ｍｇ、７８％）を透明油状物として得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．３６−２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．１９−２．３０（１Ｈ、ｍ）、１．８６−２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）。
【０１８０】
【化６６】
2011525915.tif 000067
Ａ．３８の製造で用いた手順により、３−（６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンニトリルＡ．５９を合成し、次の段階で用いた。
【０１８１】
【化６７】
2011525915.tif 000068
Ａ．２の製造で用いた手順により、３−（１−（２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンニトリルＡ．６０を合成した。標題化合物を、褐色様固体として得た（１３７ｍｇ、５８％）。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２９−７．３２（２Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２、５．４Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．６Ｈｚ）、２．４３−２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．２３−２．３２（１Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０４（２Ｈ、ｍ）、１．３４（３Ｈ、ｓ）ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３７６．０ｍ／ｚ。
【０１８３】
【化６８】
2011525915.tif 000069
Ａ．２の製造で用いた手順により、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．６１をＡ．１およびＡ．５３から合成した。標題化合物を、褐色固体として得た（２７３ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３０９．０ｍ／ｚ。
【０１８４】
【化６９】
2011525915.tif 000070
６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．６９
６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．４６（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にＤＭＦ  １０ｍＬに溶かした。これに、ＮａＨ（鉱油中６０％品）（７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０８５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した。溶液を氷水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタンから１％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。翌日、溶液を減圧下に濃縮して、６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１７０ｍｇ、４５％）Ａ．６９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋２５６．０ｍ／ｚ。
【０１８５】
【化７０】
2011525915.tif 000071
６−（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−１−アミンＡ．７０
６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．６９（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）中で２−アミノ−６−クロロプリン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２に調節し、溶液を加熱して７０℃として５時間経過させた。溶液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、６−（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（４０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３８９．０ｍ／ｚ。
【０１８６】
【化７１】
2011525915.tif 000072
Ａ．７０の製造で用いた手順により、６−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．７１をＡ．１から合成した。標題化合物を白色固体として得た（５３８ｍｇ、６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３３１．３ｍ／ｚ。
【０１８７】
【化７２】
2011525915.tif 000073
６−ブロモ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．７４
窒素雰囲気下に１−アセチル−６−ブロモ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＡ．２６（７００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、０℃で脱水ＴＨＦ４ｍＬに溶かした。これに、ＮａＨ（鉱油中６０％品）（１１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、ＭＥＭＣｌ（０．５９６ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＨ  １０ｍＬと次に１Ｎ  ＮａＯＨ  １０ｍＬを加え、溶液を終夜撹拌した。翌日、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３８０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１８８】
【化７３】
2011525915.tif 000074
Ａ．２８の製造で用いた手順により、６−ブロモ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＡ．７５をＡ．７４から合成した。標題化合物を、明褐色様油状物として得た（３２２ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３００．４ｍ／ｚ。
【０１８９】
【化７４】
2011525915.tif 000075
Ａ．７０の製造で用いた手順により、６−（６−ブロモ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．７６をＡ．７５から合成した。標題化合物をオフホワイト固体として得た（４１ｍｇ、１７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４３３．３ｍ／ｚ。
【０１９０】
【化７５】
2011525915.tif 000076
Ａ．７０の製造で用いた手順により、（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．７７をＡ．２８から合成した。標題化合物をオフホワイト固体として得た（４０ｍｇ、１７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３７５７．１ｍ／ｚ。
【０１９１】
【化７６】
2011525915.tif 000077
Ａ．７０の製造で用いた手順により、６−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．７８を６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリンＡ．５４から白色固体として得た（１７０ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３５９．０ｍ／ｚ。
【０１９２】
【化７７】
2011525915.tif 000078
６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボチオアミドＡ．７９
Ｚｈａｎｇ，Ｍ．，Ｒ．Ｄａｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．  ３４（２１）：４０２３−４０３０の手順と同様にして、Ａ．７９をＡ．１０から製造した。
【０１９３】
Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボチオアミドＡ．８０
ジメチルホルムアミドジメトキシアセタール（１４．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を冷却して５℃とした。６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボチオアミドＡ．７９（２．６６ｇ、８ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加え、反応液を５℃で１．５時間撹拌した。減圧下に濃縮することで、Ａ．８０  ３．１ｇを油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ、ｓ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、１．２８（６Ｈ、ｓ）。
【０１９４】
【化７８】
2011525915.tif 000079
６−ヨード−３，３−ジメチル−１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）インドリンＡ．８１
Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボチオアミドＡ．８０（３．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ  ２０ｍＬの溶液を室温で撹拌した。ヒドロキシルアミンスルホン酸（０．９０５ｇ、８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を一気に加え、混合物を１７時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、水、０．１Ｎ  ＮａＯＨおよび再度水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６−ヨード−３，３−ジメチル−１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）インドリンＡ．８１  １．５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）。
【０１９５】
【化７９】
2011525915.tif 000080
Ａ．２の製造で用いた手順により、（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．８３をＡ．３９から製造した。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
【化８０】
2011525915.tif 000081
４−（６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−オキセタン］−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．８４。ピリジン（８．００ｍＬ）中の（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．８３（２００．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含む密封管に、少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、パラ−トルエンスルホニルクロライド（１１９．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１００℃とした。３時間後、冷水で注意深く反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。減圧下に濃縮後、残留物（１９１ｍｇ）をそのまま、実施例８１および８２の製造に用いた。
【０１９７】
【化８１】
2011525915.tif 000082
６−ブロモ−４−メトキシインドリンＡ．８６。６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドールＡ．８５（１．８０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の酢酸（２１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＮａＢＨ３ＣＮ（１．５０３７ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物に、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を用いてｐＨ１４とした。混合物をエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−４−メトキシインドリンＡ．８６（１．５６ｇ、収率８５．７％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４６（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２８．１［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２３０．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０１９８】
４−（６−ブロモ−４−メトキシインドリン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンＡ．８７
【０１９９】
【化８２】
2011525915.tif 000083
６−ブロモ−４−メトキシインドリン（Ａ．８６）（０．８０５８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−アミン（Ａ．５３）（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。得られた沈澱を吸引濾過によって回収し、１，４−ジオキサンで洗浄して赤色固体を得た。生成物を、溶離液として１０％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−４−メトキシインドリン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（Ａ．８７）（０．８８２ｇ、収率５９．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．３９（２Ｈ、ｓ）、４．１９−４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３９．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３４１．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２００】
【化８３】
2011525915.tif 000084
化合物Ａ．１３４について記載の手順により、４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンＡ．８８を成分Ａ．５３およびＡ．８５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３３９．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２０１】
Ｎ−（６−ブロモインドリン−４−イル）アセトアミド
【０２０２】
【化８４】
2011525915.tif 000085
Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミドＡ．１３８（１．０８６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＮａＢＨ３ＣＮ（０．８０９２ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。その混合物に水（５０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ１４の塩基性とした。混合物をエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。褐色固体を、溶離液として９０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（６−ブロモインドリン−４−イル）アセトアミドＡ．８９（０．６２２９ｇ、収率５６．９％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２５７．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２０３】
Ｎ−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ブロモインドリン−４−イル）アセトアミド
【０２０４】
【化８５】
2011525915.tif 000086
Ｎ−（６−ブロモインドリン−４−イル）アセトアミドＡ．８９（０．３１０９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（０．１９９９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１．２５ＭのＥｔＯＨ中溶液、０．３ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を９０℃で２７時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ブロモインドリン−４−イル）アセトアミドＡ．９０（０．３７７４ｇ、収率８０．９％）を橙赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５０（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、６．６８（２Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８２．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３８４．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２０５】
４−クロロ−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２０６】
【化８６】
2011525915.tif 000087
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンＡ．９１（２ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＤＩＥＡ（２．４ｍＬ、１３．７７ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンアミン（２．０２７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。褐色固体を、溶離液として３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンＡ．９２（２．８８７ｇ、収率８４．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５８（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．０４−４．１１（２Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．８Ｈｚ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８１．０［Ｍ＋１］。
【０２０７】
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２０８】
【化８７】
2011525915.tif 000088
４−クロロ−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンＡ．９２（０．２４８３ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリンＡ．５４（０．２ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら３０分間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とし、撹拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和してｐＨ８．０とした。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。生成物を、溶離液として３０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンＡ．９３（０．１８２５ｇ、収率４３．９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７４（１Ｈ、ｓ）、８．０９−８．５８（２Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４６．１Ｈｚ）、７．０８−７．２６（２Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．０５−４．１１（２Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、１．３１（６Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７０．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４７２．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２０９】
４−（６−ブロモインドリン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２１０】
【化８８】
2011525915.tif 000089
６−ブロモインドリンＡ．１（３．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１２（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を９０℃で２１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。得られた沈澱を濾過によって回収し、エーテル（６０ｍＬ）で洗浄して、４−（６−ブロモインドリン−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．９５（５．３５ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２６（２Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．１［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２９３．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２１１】
（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸メチルＡ．９７
【０２１２】
【化８９】
2011525915.tif 000090
Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，Ｐ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９３，５１−５３を参照する。
【０２１３】
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルＡ．１７（２０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに塩化リチウム（５．１１ｇ、２当量）と次に水（１．１ｍＬ、１当量）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２日間、環境温度でさらに４日間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後の残留物について、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸メチルＡ．９７（１２ｇ、７３％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７４．０および２７６．０。
【０２１４】
４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【０２１５】
【化９０】
2011525915.tif 000091
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸メチルＡ．９７（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム（０．３２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、オイル中６０％分散品）を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌後、ヨウ化ナトリウム（０．０５５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．２７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で撹拌した。１９時間後、混合物を氷を入れたブライン（約５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（８０ｍＬ、３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色液体１．６９ｇを得た。生成物を、０％から５０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルＡ．９８（０．４５ｇ、３６％）を橙赤色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８７−３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７７（５Ｈ、ｍ）、２．３３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１、２．８Ｈｚ）、１．９９−２．０５（２Ｈ、ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３４４．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３４６．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０２１６】
６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−２（１Ｈ）−オン
【０２１７】
【化９１】
2011525915.tif 000092
４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルＡ．９８（６．６７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を酢酸（９７ｍＬ）に溶かし、Ｆｅ粉末（５．４２ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。熱混合物をセライト層で濾過し、その層を酢酸（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して暗色シロップを得た。生成物を、０％から１００％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色様−ピンク固体４．７５ｇを得た。固体を５０％の酢酸エチル／ヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、濾紙上で５０％の酢酸エチル／ヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄して、６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−２（１Ｈ）−オンＡ．９９（３．９３ｇ、７２％）を橙赤色−ピンク固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、３．９１−４．１２（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．８６（２Ｈ、ｍ）、１．５４−１．８４（４Ｈ、ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２８２．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２８４．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０２１８】
６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１００
【０２１９】
【化９２】
2011525915.tif 000093
６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−２（１Ｈ）−オンＡ．９９（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の不均一混合物を８０℃で撹拌した。その加熱混合物に、Ｒｅｄ−Ａｌの溶液（トルエン中６５％、１１．６ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で撹拌した。５０分後、混合物を冷却して０℃とし、撹拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬ、３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して緑色固体を得た。生成物を、０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１００（２．１３ｇ、６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９１−６．９９（１Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｓ）、３．７０−３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．５１（４Ｈ、ｍ）、１．６５−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．３９−１．５７（２Ｈ、ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２６８．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２７０．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０２２０】
４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミン
【０２２１】
【化９３】
2011525915.tif 000094
６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１００（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（１．２２３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８．５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、氷を入れた２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してピンク固体を得た。そのピンク固体を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１０１（１．１７ｇ、収率７９．４％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０８−８．１５（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．１７−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．０３−７．１３（１Ｈ、ｍ）、６．７３（２Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．１Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７６−１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３９７．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２２２】
６−ブロモ−１−（５−クロロピリミジン−４−イル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］
【０２２３】
【化９４】
2011525915.tif 000095
４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１０１（０．２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の不均一混合物に、亜硝酸イソアミル（０．３４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下し、混合物を１時間加熱還流した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。生成物を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−１−（５−クロロピリミジン−４−イル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１０２（０．０６２ｇ、収率３２．２％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ）、４．２３−４．３７（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．３Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．８３−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８０．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３８２．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２２４】
１−（５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］
【０２２５】
【化９５】
2011525915.tif 000096
シュレンク管に、６−ブロモ−１−（５−クロロピリミジン−４−イル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１０２（０．０６２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１５５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０４９ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０１８ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．３３ｍＬ）をアルゴン下に加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、３０％のアンモニア水溶液（５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。黄色固体を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１０３（０．０３８４ｇ、収率５５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、３．７６−３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．５２（２Ｈ、ｍ）、１．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２７．９［Ｍ＋１］。
【０２２６】
４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２２７】
【化９６】
2011525915.tif 000097
６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１００（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１２（０．４８３１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）中混合物を６０℃で１７．５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、氷を入れた２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（９０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してピンク固体を得た。そのピンク固体を、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１０４（０．５９５ｇ、収率８８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ）、６．４４（２Ｈ、ｓ）、６．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１．７３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６１．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３６３．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２２８】
６−ブロモ−１−ピリミジン−４−イル−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］
【０２２９】
【化９７】
2011525915.tif 000098
４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１０４（０．３ｇ、０．０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）中不均一混合物に、撹拌しながら亜硝酸イソアミル（０．５６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４５時間加熱還流した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。その生成物を、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−１−ピリミジン−４−イル−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１０５（０．０６３１ｇ、収率２１．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７９−２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４６．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３４８．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２３０】
６−ヨード−１−ピリミジン−４−イル−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］
【０２３１】
【化９８】
2011525915.tif 000099
シュレンク管に、６−ブロモ−１−ピリミジン−４−イル−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１０５（０．０５９５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１６４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０５１５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０１８５ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．３４ｍＬ）をアルゴン下に加え、混合物を１１０℃で２１．５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、３０％のアンモニア水溶液（５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。黄色固体を、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ヨード−１−ピリミジン−４−イル−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］Ａ．１０６（０．０４６４ｇ、収率６８．７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．０Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．８４−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９４．０［Ｍ＋１］。
【０２３２】
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチル
【０２３３】
【化９９】
2011525915.tif 000100
Ｓｅｌｖａｋｕｍａｒ，Ｎ．；Ａｚｈａｇａｎ，Ａ．Ｍ．；Ｓｒｉｎｉｖａｓ，Ｄ．；Ｋｒｉｓｈｎａ，Ｇ．Ｇ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００２，４３，９１７５−９１７８の方法によって、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチルＡ．１０９を製造した。
【０２３４】
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルＡ．１７（８ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液）（４５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら、それにＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、１．９当量）の水（２０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で予め加熱した油浴で６時間撹拌し、冷却して室温とした。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下の溶媒留去後に、残留物をシリカゲルのカラム（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（８．５ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｓ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｎａ＋：実測値３０８．２および３１０．２。
【０２３５】
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）オキシラン−２−カルボン酸メチル
【０２３６】
【化１００】
2011525915.tif 000101
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチルＡ．１０９（１．８６０３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１３ｍＬ）中溶液を７７％のｍ−ＣＰＢＡ（３．６４３４ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、クロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。その黄色油状物を、溶離液として０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）オキシラン−２−カルボン酸メチルＡ．１１０（１．４６６４ｇ、収率７４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．６２−３．６８（３Ｈ、ｍ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０１．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３０４．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２３７】
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−メチルモルホリン−２−カルボン酸メチル
【０２３８】
【化１０１】
2011525915.tif 000102
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）オキシラン−２−カルボン酸メチルＡ．１１０（１．４６３３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）および２−（メチルアミノ）エタノール（０．５８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２７時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロパン酸メチルを暗赤色シロップとして得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３７９．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。生成物を次の段階で用いた。２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロパン酸メチル（約４．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶かし、粉末ＫＯＨ（１．０８６３ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）およびトリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン（０．０１９ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、撹拌しながらｐ−ＴｓＣｌ（１．２９１８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を３分間かけて滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−メチルモルホリン−２−カルボン酸メチルＡ．１１１（０．５１３３ｇ、２段階での全体収率２９．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．６８−３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．１６−３．２７（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２６（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５９．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３６１．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２３９】
６−ブロモ−４′−メチルスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−２（１Ｈ）−オン
【０２４０】
【化１０２】
2011525915.tif 000103
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−メチルモルホリン−２−カルボン酸メチルＡ．１１１（０．５１３３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、酢酸およびＦｅ（０．３９９１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。熱混合物をセライト層で濾過し、その層を酢酸（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、溶離液として０％から９０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−４′−メチルスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−２（１Ｈ）−オンＡ．１１２（０．２６４５ｇ、収率６２．３％）を白色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５８（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．１Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．５１−２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．２７−２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２９８．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２４１】
６−ブロモ−４′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］
【０２４２】
【化１０３】
2011525915.tif 000104
６−ブロモ−４′−メチルスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−２（１Ｈ）−オンＡ．１１２（０．９５９８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（６．５ｍＬ）中不均一混合物を８０℃で撹拌した。Ｒｅｄ−Ａｌのトルエン中溶液（３．２Ｍ、３ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を８０℃で滴下し、混合物を８０℃で４０分間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、スミレ色のシロップを得た。生成物を、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮΗ４ＯΗ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−４′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］Ａ．１１３（０．４８４１ｇ、収率５２．９％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６３−６．７１（２Ｈ、ｍ）、５．９７（１Ｈ、ｓ）、３．５４−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．３９−３．４９（２Ｈ、ｍ）、２．２５−２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８３．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２８５．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２４３】
４−（６−ブロモ−４′−メチルスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミン
【０２４４】
【化１０４】
2011525915.tif 000105
６−ブロモ−４′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］Ａ．１１３（０．４１４９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（０．３５８２ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で１９時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、氷を入れた２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。黄色固体を、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−４′−メチルスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−１（２／／）−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１１４（０．１５９５ｇ、収率３０．７％）を橙赤色ピンクシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ、ｓ）、４．１０−４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．７４（２Ｈ、ｍ）、２．４２−２．６１（３Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｓ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４１２．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２４５】
【化１０５】
2011525915.tif 000106
５−クロロ−４−（６−ヨード−４′−メチルスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１１５
４−（６−ブロモ−４′−メチルスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１１４（０．１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０７３ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をシュレンク管に加え、排気し、アルゴンで再充填した。アルゴン陽圧下に、ネジキャップをセプタムに代えた。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（０．０２６ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、ネジキャップをアルゴン陽圧下に取り付け戻した。反応液を密閉し、撹拌しながら加熱して１１０℃として２０時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、３０％ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）に投入した。溶液をジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−４−（６−ヨード−４′−メチルスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１１５（粗取得物で０．１０２３ｇ）を褐色シロップとして得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５８．０［Ｍ＋１］。
【０２４６】
【化１０６】
2011525915.tif 000107
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（６−ブロモインドリン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（Ａ．１１７）：６−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）インドリンＡ．１１６（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（化合物Ａ．２と同様にして製造）、ＰＭＢＮＨ２（０．１０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７．８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を４日間還流させた。冷却して室温とした後、混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中で磨砕し、次に濾過を行うことで、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（６−ブロモインドリン−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１１７を得た（１４８．２ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；ｍｓ４１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
４−（２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アセチル）ベンゾニトリル
【０２４８】
【化１０７】
2011525915.tif 000108
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、７９ｍＬ）に、４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（１０ｇ、７１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で加え、得られた溶液を０℃で４０分間撹拌した。４−シアノ安息香酸メチル（１１．４９ｇ、７１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を１０分間かけて混合物に滴下し、混合物を撹拌しながら２時間かけて環境温度とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出し（２５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、赤色固体を得た。赤色固体をヘキサン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄して、４−（２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アセチル）ベンゾニトリル（Ａ．１２０）（１７．４３ｇ、収率９０．８％）を橙赤色固体として得た。生成物を、精製せずに次の段階で用いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０．１（Ｍ＋１）。
【０２４９】
４−（２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アセチル）ベンゾニトリル
【０２５０】
【化１０８】
2011525915.tif 000109
４−（２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アセチル）ベンゾニトリルＡ．１２０（１．８０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７８ｍＬ）中溶液に０℃で、撹拌しながらＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．５３４８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、混合物に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．４７０９ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を氷−水（２００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アセチル）ベンゾニトリルＡ．１２１（２．８３６ｇ、収率９０．４％）を橙赤色固体として得た。生成物を、次の段階に用いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６９．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４７１．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２５１】
４−（５−ブロモ−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾニトリル
【０２５２】
【化１０９】
2011525915.tif 000110
４−（２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アセチル）ベンゾニトリルＡ．１２１（２．８３６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１．６９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および酢酸（６０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら９５℃で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、固体を酢酸（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、褐色固体４．２９９２ｇを得た。その褐色固体を、溶離液として３０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配および９５％のジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アセチル）ベンゾニトリルＡ．１２２（０．８３ｇ、２段階を通じての収率３２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４２（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４２３．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２５３】
４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２５４】
【化１１０】
2011525915.tif 000111
４−（５−ブロモ−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾニトリルＡ．１２２（０．５２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに濃Ｈ２ＳＯ４（０．０６２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４２℃で２５分間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液として５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドＡ．１２３（０．４７７ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
【０２５５】
その黄色固体（０．４７７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。黄色固体をイソプロパノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、１５０ｍＬの圧力容器に移し入れた。その混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（０．２１６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（２８％、２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液として５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドＡ．１２４（０．２３７ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０４（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ）、６．５８（２Ｈ、ｓ）、６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６４．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４６６．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２５６】
４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾニトリル
【０２５７】
【化１１１】
2011525915.tif 000112
４−（５−ブロモ−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾニトリルＡ．１２２（１．４９３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１．９８５５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その黄色固体をイソプロパノール（７０ｍＬ）に懸濁させ、３５０ｍＬの圧力容器に移し入れた。その混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（０．７９６１ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（２８％、７０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液として３０％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾニトリルＡ．１２５（０．３６６ｇ、２段階にわたる全体収率２６．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．１６（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ）、６．６０（２Ｈ、ｓ）、６．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９０．２［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３９２．３［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２５８】
【化１１２】
2011525915.tif 000113
５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドールＡ．１２７：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、２．４４８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、５−ブロモ−１Ｈ−インドールＡ．１２６の溶液（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。その混合物に、ｐ−ＴｓＣｌ（１１．６６９５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に投入し、得られた沈澱を吸引濾過によって回収し、水（１リットル）で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドールＡ．１２７（１８．ｇ、定量的）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７８−７．９３（５Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５０．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３５２．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２５９】
５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸
【０２６０】
【化１１３】
2011525915.tif 000114
５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドールＡ．１２７（７．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１４５ｍＬ）中溶液に、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（６．９２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、ＨＣｌＯ４（５滴）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、得られた沈澱を濾過し、水（１４５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイト固体を得た（１２．３３ｇ、収率９３．３％）。そのオフホワイト固体（５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６４ｍＬ）に溶かし、その溶液に室温でボラン溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、混合物に水（４９ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（６０ｍＬで１回）、減圧下に濃縮して灰色固体を得た。その灰色固体をヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄して、５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸Ａ．１２８（３．４２ｇ、定量的）を灰色固体として得た。灰色固体としての生成物を、精製せずに次の段階に用いた。
【０２６１】
【化１１４】
2011525915.tif 000115
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンＡ．１２９：５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸（Ａ．１２８）（２．６２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−アミンＡ．５３（７５４ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１０ｍＬ）のベンゼン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中混合物を８５℃でＮ２下に２４時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、１０ｍＬ）を入れた。混合物を９０℃で１時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。５：４．５：０．２５酢酸エチル−ヘキサン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（Ａ．１２９）を得た（９００．０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）；ｍｓ３０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
【化１１５】
2011525915.tif 000116
５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１３１：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸Ａ．１３０（５ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（２．２ｍＬ、２４．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．７９０５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０７０６ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、黄色固体を得た。その固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬで１回）、水（１００ｍＬで１回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その固体を酢酸エチル−メタノール−ジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、溶離液として６５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１３１（４．２２ｇ、収率６８．２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７６（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３５−７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、３．４０−３．５１（４Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２９８．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２６３】
【化１１６】
2011525915.tif 000117
３−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１３２
ＡｌＣｌ３（５．６８５６ｇ、４２．６４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４３ｍＬ）中溶液を冷却し、それに無水酢酸（４ｍＬ、４２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。０℃で１０分間撹拌後、その冷却した混合物に、５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１３１（４．２２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中懸濁液を０℃で加え、混合物を撹拌しながら昇温させて室温として８時間経過させた。混合物を撹拌しながら氷水（２５０ｍＬ）に投入した。得られた沈澱を吸引濾過によって回収し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３５０ｍＬで２回）。沈澱および合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３００ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１３２（４．３０ｇ、収率８９．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７５（１Ｈ、ｓ）、１０．２８（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４９−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、３．５０−３．５５（４Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、２．６５（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３９．２［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３４１．２［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２６４】
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２６５】
【化１１７】
2011525915.tif 000118
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１３３：３−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１３２（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ２）２（４．３ｍＬ、２０．６４ｍｍｏｌ）中混合物を１０５℃で５０分間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。冷却した混合物に、ｎ−プロパノール（２９ｍＬ）、グアニジンＨＣｌ（２．８２ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ／メタノール（４．３７Ｍ溶液、４ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で７２時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に撹拌しながら投入した。得られた沈澱を吸引濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄褐色固体を得た。生成物を、溶離液として９５％のジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体を得た。その黄褐色固体をジクロロメタンに懸濁させ、濾過して、３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１３３（１．６４４ｇ、収率７１．４％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３２（１Ｈ、ｓ）、１１．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４８−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｓ）、３．４８−３．６２（４Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９０．２［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３９２．３［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２６６】
【化１１８】
2011525915.tif 000119
４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１３４：６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドールＡ．８５（２．１１７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４６ｍＬ）中溶液に室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（９．１５５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）と次に４−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１２（１．４５６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。生成物を、溶離液として６５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１３４（１．９６１ｇ、収率６５．６％）を橙赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．８９−７．０４（４Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１９．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３２１．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２６７】
【化１１９】
2011525915.tif 000120
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−オールＡ．１３５：４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１３４（１．８６８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＢＢｒ３（１Ｍのジクロロメタン中溶液、２９．２６ｍＬ、２９．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１．５時間撹拌後、混合物を昇温させて室温とした。室温で４８時間撹拌後、水（１００ｍＬ）を加えることで混合物を反応停止した。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和してｐＨ７．０とした。混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。生成物を、溶離液として６５％から８５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−オールＡ．１３５（１．２０４ｇ、収率６７．４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１６（１Ｈ、ｓ）、８．３７−８．４０（１Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．７、０．７Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３０７．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２６８】
【化１２０】
2011525915.tif 000121
４−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１３６
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−オールＡ．１３５（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に撹拌しながら投入した。水系混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、生成物を、溶離液として８５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１３６（０．４４１ｇ、収率７４．１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｓ）、６．９３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．７、２．２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．２３−４．２９（２Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６３．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３６５．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２６９】
【化１２１】
2011525915.tif 000122
Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミドＡ．１３８：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−アミンＡ．１３７（０．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（０．４９ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。室温で２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して褐色固体を得た。褐色固体を、溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミドＡ．１３８（０．４９８ｇ、収率８３％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２３（１Ｈ、ｓ）、９．７０（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３３（２Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５３．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２５４．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７０】
【化１２２】
2011525915.tif 000123
Ｎ−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミドＡ．１３９：Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミドＡ．１３８（０．４９８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９２３３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と次に４−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１２（０．３０６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に投入した。得られた沈澱を吸引濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、溶離液として３０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミドＡ．１３９（０．３８４ｇ、収率５６．３％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８３（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４５．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３４７．８［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７１】
【化１２３】
2011525915.tif 000124
６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドＡ．１４０
６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドールＡ．８５（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（１．６９９ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。その混合物に、水（５０ｍＬ）および１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とした。得られた沈澱を濾過によって回収して、６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドＡ．１４０（１．３９２ｇ、収率６１．９％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２６（１Ｈ、ｓ）、１０．２６（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５３．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２５５．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７２】
【化１２４】
2011525915.tif 000125
１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドＡ．１４１：６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドＡ．１４０（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液に室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）と次に４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−アミンＡ．５３（０．４５３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドＡ．１４１（０．３１９ｇ、収率３４．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３９（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．１３（２Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３６７．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７３】
【化１２５】
2011525915.tif 000126
（１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．１４２：１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドＡ．１４１（０．３１９ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−メタノール（１：１、１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．１４３２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に撹拌しながら水（５０ｍＬ）を加えた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．１４２（０．２２ｇ、６８．４％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．５０−７．５５（１Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．４Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３６９．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７４】
【化１２６】
2011525915.tif 000127
５−ブロモ−２−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールＡ．１４３
ｎ−プロパノール２０ｍＬ中の４−ピリジルアセトン（２．６９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ））および４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４．６６ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加熱した。混合物に、濃硫酸（２．９２ｇ）をゆっくり加えた。反応液を１４時間加熱還流した。冷却後、溶液を、重炭酸ナトリウム溶液で注意深く反応停止した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、５−ブロモ−２−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５．６５ｇ、粗取得物で収率９９％、ＨＰＬＣにより純度約７８％）を得た。１ｇ量を熱酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁させた。その熱懸濁液の濾過によって、分析的に純粋な５−ブロモ−２−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールＡ．１４３  ０．３ｇを得た。融点２４８．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）；８．６０２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈｚ、１Ｈ）；２．５２９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８７［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２８９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］；ＣＨＮ実測値：５８．６３％Ｃ；３．９９％Ｈ；９．７５％Ｎ；２７．７０％Ｂｒ。理論値：５８．５６％Ｃ；３．８６％Ｈ；９．７６％Ｎ；２７．８３％Ｂｒ。
【０２７５】
【化１２７】
2011525915.tif 000128
７−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸エチルＡ．１４５：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルＡ．１４４（９．９４ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、ベンゼン（７４ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍのｔ−ＢｕＯＨ中溶液、３７．１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。その混合物に、アクリル酸エチル（４．０２ｍＬ、３７．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。水（１００ｍＬ）を、撹拌しながら混合物に加えた。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ２．０の酸性とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、７−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸エチルＡ．１４５（粗取得物で１３．７１ｇ）を黄色油状物として得た。その生成物を次の段階に用いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２２．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３２４．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７６】
【化１２８】
2011525915.tif 000129
７−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オンＡ．１４６：７−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸エステルＡ．１４５（３７．０９ｍｍｏｌ）の９５％酢酸水溶液（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら２７時間加熱還流した。水（１５０ｍＬ）を、撹拌しながら混合物に加えた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、風乾して褐色固体を得た。褐色固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。その褐色固体を、溶離液として３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オンＡ．１４６（４．２７ｇ、２段階で全体収率４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｓ）、４．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．１７−３．２２（２Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５０．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２５１．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７７】
【化１２９】
2011525915.tif 000130
７−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−アミンＡ．１４７：７−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オンＡ．１４６（１．５ｇ、５．９９８ｍｍｏｌ）のメタノール−酢酸（２０：１、３０ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＣＥ（８ｍＬ）中溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１．３ｍＬ、１１．９９６ｍｍｏｌ）と次にＮａＢＨ３ＣＮ（１．８８４５ｇ、２９．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に撹拌しながら投入し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）でｐＨ１０．０の塩基性とした。混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで１回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。生成物を、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−アミンＡ．１４７（１．６５５ｇ、収率８５．４％）を褐色シロップとして得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２３．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３２５．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７８】
【化１３０】
2011525915.tif 000131
１−（７−ブロモ−１−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）エタノンＡ．１４８：ＡｌＣｌ３（１．９５ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに無水酢酸（１．３７ｍＬ、１４．５４ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。冷却した混合物に、７−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−アミンＡ．１４７（１．５６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を昇温させて室温とし、室温で４８時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に撹拌しながら投入し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液として１０％から２０％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（７−ブロモ−１−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）エタノンＡ．１４８（１．４６ｇ、収率８２．４％）を暗褐色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４１−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、４．０７−４．３０（２Ｈ、ｍ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３６７．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２７９】
【化１３１】
2011525915.tif 000132
７−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−９−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−アミンＡ．１４９：１−（７−ブロモ−１−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）エタノンＡ．１４８（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ２）２（１．２ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）中混合物を１０５℃で撹拌した。１０５℃で２．５時間で撹拌後、混合物を冷却して室温とした。冷却した混合物にｎ−ＰｒＯＨ（２６ｍＬ）、酢酸ホルムアミジン（１．４２５１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ／メタノール（４．３７Ｍ溶液、１．９ｍＬ、８．３０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で４８時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に撹拌しながら投入した。水系混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液として０％から１００％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−９−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−アミンＡ．１４９（０．６３５ｇ、収率５７．８％）を暗赤色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．４Ｈｚ）、７．４１−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３８（１Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ）、４．１３−４．２８（２Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、２．６８−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．１１（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０１．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４０３．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２８０】
【化１３２】
2011525915.tif 000133
ラセミ混合物Ａ．１４９を溶離液として３％定組成のイソプロパノール／ヘキサンを用いるキラルセルＯＤ−Ｈカラムで分離して、二つの分離された異性体を得た。その二つの異性体の立体化学は任意に割り当て、ＯＤ−Ｈカラムで第１のピークＡ．１５０をＲ−異性体とし、第２のピークＡ．１５１をＳ−異性体とした。
【０２８１】
（１Ｒ＊）−７−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−９−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−アミンＡ．１５０
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１３（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ）、４．１３−４．２８（２Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．１１（３Ｈ、ｓ）。
【０２８２】
（１Ｓ＊）−７−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−９−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−アミンＡ．１５１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１３（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ）、４．１３−４．２８（２Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．１１（３Ｈ、ｓ）。
【０２８３】
【化１３３】
2011525915.tif 000134
５−ブロモ−３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドＡ．１５３：ＤＭＦ（３４ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドＡ．１５２（２．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１０分間かけて昇温させて室温とした。その混合物に、ジメチルカルバミッククロライド（１．３３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物に、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。生成物を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドＡ．１５３（３．５０ｇ、収率９８．６％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０１（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、７．５０−７．６９（２Ｈ、ｍ）、３．０５（６Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２９７．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２８４】
【化１３４】
2011525915.tif 000135
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドＡ．１５４
５−ブロモ−３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドＡ．１５３（３．５０ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）中溶液にＴｏｓＭＩＣ（２．３１２ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）と次にＤＢＵ（１．９５ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して暗赤色シロップを得た。生成物を、溶離液として％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドＡ．１５４（２．７５５ｇ、粗取得物での収率６９．６％）を赤色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３−８．４７（１Ｈ、ｍ）、８．１１（２Ｈ、ｓ）、７．７０−７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．０Ｈｚ）、３．０５（６Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３４．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３３６．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２８５】
【化１３５】
2011525915.tif 000136
５−ブロモ−３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールＡ．１５５：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドＡ．１５４（２．７５５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールＡ．１５５（０．４１ｇ、収率１８．９％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７８（１Ｈ、ｓ）、８．２７−８．３８（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６２．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２６５．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２８６】
【化１３６】
2011525915.tif 000137
（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）（イソチアゾール−５−イル）メタノールＡ．１５８：イソチアゾール（Ａ．１５７）（３．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃でアルゴン下に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、２２．１ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物−７８℃で１．５時間撹拌した。２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（Ａ．１５６）（７．３５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下し、反応液をさらに２時間−７８℃で撹拌した。水を加えて反応停止し、混合物を昇温させて０℃とした。その溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和してｐＨ７とし、水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）（イソチアゾール−５−イル）メタノールＡ．１５８  ７．１９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、５．０、２．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、８．８Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）。
【０２８７】
【化１３７】
2011525915.tif 000138
（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）（イソチアゾール−５−イル）メタノンＡ．１５９：（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）（イソチアゾール−５−イル）メタノールＡ．１５８（７．１９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を酢酸２８ｍＬ中にて室温で撹拌しながら、ＣｒＯ３（４．２８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を加熱して１００℃として１５分間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機抽出液を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）（イソチアゾール−５−イル）メタノンＡ．１５９  ５．６７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．１Ｈｚ）、７．８４−７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【０２８８】
【化１３８】
2011525915.tif 000139
５−ヨード−３−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールＡ．１６０：（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）（イソチアゾール−５−イル）メタノンＡ．１５９（５．６７ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに無水ヒドラジン（２．１４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で撹拌した。８時間後に加熱を外し、水を加え、溶液を冷却して室温とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５−ヨード−３−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールＡ．１６０  ０．７１４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．７６（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２８９】
【化１３９】
2011525915.tif 000140
５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１６１
化合物Ａ．１４９の製造で用いた手順により、化合物Ａ．１３２から、本化合物を製造した。
【０２９０】
【化１４０】
2011525915.tif 000141
５−ブロモ−Ｎ（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ａ．１６２）
Ａ．１６１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＭｅＩ（１９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を撹拌した。終夜撹拌後、混合物を、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１００％のＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＤＣＭの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１６２（２７３ｍｇ、収率５４％）を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８９．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３９１．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２９１】
【化１４１】
2011525915.tif 000142
（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）（モルホリノ）メタノンＡ．１６３：Ａ．１３０（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．３１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）中にて室温で撹拌した。１８時間後、混合物を減圧下に濃縮して黄色固体を得た。黄色固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かした。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体（１．４２ｇ）を得た。その黄色固体をアセトン−ＥｔＯＡｃで磨砕し、得られた固体を濾過によって回収して、所望の生成物Ａ．１６３（１．０３４ｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３２（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．７Ｈｚ）、３．９６（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．７８−３．８５（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０９．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３１１．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２９２】
【化１４２】
2011525915.tif 000143
化合物Ａ．１３２の製造で用いた手順により、１−（５−ブロモ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンＡ．１６４をＡ．１６３から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．０８（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．７１（８Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５１．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３５３．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２９３】
【化１４３】
2011525915.tif 000144
化合物Ａ．１４９の製造で用いた手順により、（５−ブロモ−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（モルホリノ）メタノンＡ．１６５を化合物Ａ．１６４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．９５、（１Ｈ、ｓ）、９．２６（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３８９．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２９４】
Ｎ−シクロプロピル−５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メチル−５Ｈ−ピロール−２−イル）ブタ−１−インイル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２９５】
【化１４４】
2011525915.tif 000145
化合物Ａ．１６３の製造で用いた手順により、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドＡ．１６６をＡ．１３０から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７７（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、２．８６（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝７．４、３．９Ｈｚ）、０．７３（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、５．０Ｈｚ）、０．５８−０．６２（２Ｈ、ｍ）。
【０２９６】
【化１４５】
2011525915.tif 000146
化合物Ａ．１６４の製造で用いた手順により、３−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１６７を化合物Ａ．１６６から製造した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２１．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３２２．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２９７】
【化１４６】
2011525915.tif 000147
化合物Ａ．１６５の製造で用いた手順により、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドＡ．１６８を化合物Ａ．１６７から製造した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３５９．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２９８】
【化１４７】
2011525915.tif 000148
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１７０：Ｎ−クロロコハク酸イミド（５００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ａ．１６９）（１．０９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）［Ｆｒｅｓｎｅｄａ，Ｐ．Ｍ．，Ｐ．Ｍｏｌｉｎａ，ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１（２４）：４７７７−４７８０］のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を５時間還流した。冷却してと室温した後、混合物をエーテルで磨砕した。濾過後、生成物を９．５：０．５ジクロロメタン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミン（Ａ．１７０）（８１０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）；ｍｓ３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
下記の化合物Ａ．１７１、Ａ．１７２およびＡ．１７３は、実施例Ａ．１７０と同一もしくは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて製造した。
【０３００】
【化１４８】
2011525915.tif 000149
４−（５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１７１をＡ．１８０から製造した。ｍｓ３８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
【化１４９】
2011525915.tif 000150
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンＡ．１７２をＡ．１７７から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒ、３Ｈ）；ｍｓ３３７．０／３３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
【化１５０】
2011525915.tif 000151
５−クロロ−４−（５−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１７３をＡ．１８１から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４８−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０３０３】
【化１５１】
2011525915.tif 000152
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ヨードピリミジン−２−アミン
Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．１７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ａ．１６９）（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃でＮ２下に１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物を氷に注いだ。沈澱を濾過によって回収して、４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ヨードピリミジン−２−アミン（Ａ．１７４）（３２２．０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）；ｍｓ４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
【化１５２】
2011525915.tif 000153
２−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルＡ．１７５：４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ヨードピリミジン−２−アミン（Ａ．１７４）（３２２．０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（６９．５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃でＮ２下に１６時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。５：４．５：０．５酢酸エチル−ヘキサン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、２−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ａ．１７５）（１１５．４ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ｍｓ３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
【化１５３】
2011525915.tif 000154
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンＡ．１７７：１−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（Ａ．１７６）［Ｆｒｅｓｎｅｄａ，Ｐ．Ｍ．，Ｐ．Ｍｏｌｉｎａ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ４１（２４）：４７７７−４７８０］（５．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ２）２（５．３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で３時間加熱した。室温で、ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）、１−メチルグアニジン（ＨＣｌ塩、２．１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（５．３３Ｍのメタノール中溶液、７．２ｍＬ）をその順で混合物に加えた。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和してｐＨ７とした。混合物を濃縮し、メタノールに溶かした。濾過によって不溶固体を除去した後、濾液を回収し、濃縮した。９．５：０．５ジクロロメタン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（Ａ．１７７）（２．４ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒ、３Ｈ）；ｍｓ３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
【化１５４】
2011525915.tif 000155
４−（５−ブロモ−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミン（Ａ．１７８）：マレイン酸（２．８６ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中のピロリジン−２−イルメタノール（２．５ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）（Ａ．１７０）に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、水（１６ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１０．３８ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）を残留物に加えた。（ＢＯＣ）２Ｏ（６．４７ｇ、２９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。濾過によって固体を除去した後、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して、粗Ｎ−ＢＯＣ保護ピロリジン−２−イルメタノールを得た。酢酸エチル中の粗Ｎ−ＢＯＣ保護ピロリジン−２−イルメタノール（２．５ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１６ｍＬ、２９．８２ｍｍｏｌ）に０℃で、ＭｓＣｌ（１．１６ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物の一部（２５７．６ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）をＣｓ２ＣＯ３（３０１．１ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）および４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１７０（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（ＩｍＬ）中混合物に加えた。混合物を１１０℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物の一部（６８．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、次にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、４−（５−ブロモ−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミン（Ａ．１７８）（３２．０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ、１Ｈ））、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ、１Ｈ）；ｍｓ４０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
【化１５５】
2011525915.tif 000156
４−（５−ブロモ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．１７９：この化合物は、化合物Ａ．１７８についてのものと同じもしくは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えることで製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ、２Ｈ）、５．３９（ｂｒ、１Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０３０８】
【化１５６】
2011525915.tif 000157
４−（５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１８０：実施例１２４について用いた方法により、標題化合物を化合物Ａ．１６９から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。
【０３０９】
【化１５７】
2011525915.tif 000158
４−（５−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１８１：４−（５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ａ．１８０）（４４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３８３．７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下にＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１ｍＬ）を加え、Ｎ２下に１１０℃で２４時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。４：５：１酢酸エチル−ヘキサン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、４−（５−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ａ．１８１）（３５８．９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）；ｍｓ３９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
【化１５８】
2011525915.tif 000159
５−ブロモ−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールＡ．１８３：１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンＡ．１８２［Ｆｒｅｓｎｅｄａ，Ｐ．Ｍ．，Ｐ．Ｍｏｌｉｎａ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７（１２）：２３５５−２３６４］（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′，Ｎ″−メチリジントリスホルムアミド（６１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ（１９９．７ｍｇ、１．０５ｎｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８５℃で２日間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。９．５：０．５ジクロロメタン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、５−ブロモ−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ａ．１８３）（１１８．６ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．６，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ、１Ｈ）；ｍｓ２７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
【化１５９】
2011525915.tif 000160
５−ヨード−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールＡ．１８４：Ａ．１８１について用いた手順により、Ａ．１８３から本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；ｍｓ３２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
【化１６０】
2011525915.tif 000161
５−ヨード−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールＡ．１８５：５−ヨード−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ａ．１８４）（１８０ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）、Ｄａｂｃｏ（６．３ｍｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および炭酸ジメチル（５ｍＬ）の混合物を９５℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。９．５：０．５ジクロロメタン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、５−ヨード−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ａ．１８５）（１３０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）；ｍｓ３３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
【化１６１】
2011525915.tif 000162
５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１８７）。１，４−ジオキサン（８．００ｍＬ）中の５−ヨード−２−メトキシベンゼンアミン（Ａ．１８６）（４７２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（６２２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（７．００ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とした。３時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。酢酸エチルによる抽出後、溶媒を減圧下に除去した。残留物にメタノールを加え、加熱して５０℃とした。１５分後、溶媒を除去して体積を約１．０ｍＬとし、冷却して室温とした。固体を濾過し、乾燥させて、５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１８７）（３４１ｍｇ、４７．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５８（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３７６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
【化１６２】
2011525915.tif 000163
Ｎ４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１８９）。６−ブロモピリジン−２−アミンＡ．１８８（１．２５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）の入った乾燥フラスコに０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９７３．９ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間後、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（１．１８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、加熱して５０℃とした。完了後、反応液を冷却して室温とし、水で反応停止した。酢酸エチルで３回抽出した後、有機溶媒を減圧下に除去した。メタノールを残留物に加え、加熱して４５℃とした。３０分後、固体を熱濾過し、メタノールで３回洗って、Ｎ４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１８９）（１．０１２ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、６．７４（２Ｈ、ｓ）。
【０３１５】
【化１６３】
2011525915.tif 000164
４−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ａ．１９１）。脱水ＤＭＦ（１３．００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．８ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）が入った乾燥フラスコを氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０重量％分散品）（３３６．２ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた。１５分後、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼンＡ．１９０［Ｐｒａｋａｓｈ，Ｇ．Ｋ．Ｓ．，Ｔ．Ｍａｔｈｅｗ、ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６（４８）：１５７７０−１５７７６］を加え、混合物を室温で撹拌した。２１時間後、注意深く冷水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ａ．１９１）（２．０２ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．４９（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．９、３．２Ｈｚ）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｍ）。
【０３１６】
【化１６４】
2011525915.tif 000165
５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．１９２）。４−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ａ．１９１）（２．０２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および酢酸（３５．００ｍＬ）の入ったフラスコに鉄粉（１．２９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を注意深く加熱して１００℃とした。１．２５時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで３回洗った後、濾液をブラインで１回洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．１９２）（１．４０ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ、ｓ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｍ）、１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．６３（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
【化１６５】
2011525915.tif 000166
５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１９３）。１，４−ジオキサン（１１．００ｍＬ）中の５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．１９２）（１．４０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（１．４４ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（９．００ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とした。２１時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。酢酸エチルによる抽出後、溶媒を減圧下に除去した。残留物にメタノールを加え、加熱して５０℃とした。１５分後、溶媒を除去して体積を約１．０ｍＬとし、冷却して室温とした。固体を濾過し、脱水して、５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１９３）（６９８ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）６ｐｐｍ８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．００（２Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｍ）、６．６４（２Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．１、２．９Ｈｚ）、１．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．６６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
【化１６６】
2011525915.tif 000167
４−ヨード−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（Ａ．１９４）。脱水ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の入った乾燥フラスコを氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０重量％分散品）（４４８．６ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ注意深く加えた。１５分後、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼンＡ．１９０（２．５１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１９時間後、冷水で注意深く反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−ヨード−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（Ａ．１９４）（２．２４ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３７（５Ｈ、ｍ）、２．８６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
【化１６７】
2011525915.tif 000168
４−ヨード−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（Ａ．１９５）。４−ヨード−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（Ａ．１９４）（２．２４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）および酢酸（３０．００ｍＬ）の入ったフラスコに鉄粉（１．４９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を注意深く加熱して１００℃とした。１時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで３回洗った後、濾液をブラインで１回洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−ヨード−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（Ａ．１９５）（１．２０ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
【化１６８】
2011525915.tif 000169
５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１９６）。１，４−ジオキサン（１１．００ｍＬ）中の４−ヨード−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（Ａ．１９５）（１．２０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（１．２９ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（９．００ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とした。１９．５時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。酢酸エチルによる抽出後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から４０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１９６）（７５３ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７７（２Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６３（２Ｈ、ｓ）、３．３６（３Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
【化１６９】
2011525915.tif 000170
（Ｓ）−３−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロフラン（Ａ．１９７）。脱水ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（０．５５ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）の入った乾燥フラスコを氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０重量％分散品）（２７５．５ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた。１５分後、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼンＡ．１９０（１．４７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１９．５時間後、冷水で注意深く反応停止し、次に酢酸エチルで３回抽出した。有機溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−３−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロフラン（Ａ．１９７）（１．５８ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（１Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｍ）、２．２６（１Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）。
【０３２２】
【化１７０】
2011525915.tif 000171
（Ｓ）−５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．１９８）。（Ｓ）−３−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロフラン（Ａ．１９７）（１．５８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および酢酸（３５．００ｍＬ）の入ったフラスコに鉄粉（１．０５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を注意深く加熱して１００℃とした。１．７５時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで３回洗った後、濾液をブラインで１回洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．１９８）（４１８．６ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｓ）、４．９１（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、４．３、２．３Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
【化１７１】
2011525915.tif 000172
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１９９）。１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．１９８）（４１８．６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（４５０．６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５．００ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とした。８時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。酢酸エチルによる抽出後、溶媒を減圧下に除去した。メタノールを残留物に加え、加熱して５０℃とした。１５分後、溶媒を除去して体積を約１．０ｍＬとし、冷却して室温とした。固体を濾過し、乾燥させて、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１９９）（４５１．１ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６１（２Ｈ、ｓ）、５．１４（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．４Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１４．１、８．３Ｈｚ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４３２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
【化１７２】
2011525915.tif 000173
１−（ブロモメチル）−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（Ａ．２０１）。脱水ＣＣｌ４（３５．０ｍＬ）中の４−ヨード−１−メチル−２−ニトロベンゼンＡ．２００（２．５２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．８８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流した。２０時間後、反応液を冷却して室温とし、水で希釈した。ジクロロメタンで３回抽出した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６：１ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製して、１−（ブロモメチル）−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（Ａ．２０１）（１．３７ｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、４．８６（２Ｈ、ｓ）。
【０３２５】
【化１７３】
2011525915.tif 000174
４−（４−ヨード−２−ニトロベンジル）モルホリン（Ａ．２０２）。１−（ブロモメチル）−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（Ａ．２０１）（１．３０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコにＴＨＦ（２０．０ｍＬ）およびモルホリン（０．６３ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３７時間撹拌し、水で希釈した。ジクロロメタンで３回抽出した後、有機溶媒を減圧下に除去して、４−（４−ヨード−２−ニトロベンジル）モルホリン（Ａ．２０２）を得た。
【０３２６】
【化１７４】
2011525915.tif 000175
５−ヨード−２−（モルホリノメチル）ベンゼンアミン（Ａ．２０３）。４−（４−ヨード−２−ニトロベンジル）モルホリン（Ａ．２０２）（１．０１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および酢酸（２０．００ｍＬ）の入ったフラスコに鉄粉（６４８．１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を注意深く加熱して１００℃とした。２時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで３回洗った後、濾液をブラインで１回洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５−ヨード−２−（モルホリノメチル）ベンゼンアミン（Ａ．２０３）（８１７．９ｍｇ、２段階で６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０１（１Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４４（２Ｈ、ｓ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、２．２９（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
【化１７５】
2011525915.tif 000176
５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２０４）。１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中の５−ヨード−２−（モルホリノメチル）ベンゼンアミン（Ａ．２０３）（８１７．９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミンＡ．１４（８４２．９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５．００ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とした。８時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。ジクロロメタンによる抽出後、溶媒を減圧下に除去した。メタノールを残留物に加え、加熱して５０℃とした。１５分後、溶媒を除去して体積を約１．０ｍＬとし、冷却して室温とした。固体を濾過し、乾燥させて、５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（モルホリノメチル）フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２０４）（５０２．１ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９３（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．５３（２Ｈ、ｓ）、３．６０（４Ｈ、ｍ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、２．３８（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４４５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
【化１７６】
2011525915.tif 000177
（Ｒ）−３−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロフラン（Ａ．２０５）。脱水ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（０．３８ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）の入った乾燥フラスコを氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０重量％分散品）（１８９．６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた。１５分後、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼンＡ．１９０（１．０１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２１時間後、冷水で注意深く反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−３−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロフラン（Ａ．２０５）（１．４２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（１Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）。
【０３２９】
【化１７７】
2011525915.tif 000178
（Ｒ）−５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．２０６）。（Ｒ）−３−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロフラン（Ａ．２０５）（１．４２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および酢酸（１５．００ｍＬ）の入ったフラスコに鉄粉（９４１．８ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を注意深く加熱して１００℃とした。１．５時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過した。フィルターケーキをエタノールで３回洗った後、有機溶媒を減圧下に除去して、（Ｒ）−５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．２０６）（５０１．９ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．９３（３Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
【化１７８】
2011525915.tif 000179
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２０７）。１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．２０６）（５０１．９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（Ａ．１４）（５３９．８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５．００ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とした。１９時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。酢酸エチルによる抽出後、溶媒を減圧下に除去した。メタノールを残留物に加え、加熱して５０℃とした。１５分後、溶媒を除去して体積を約１．０ｍＬとし、冷却して室温とした。固体を濾過し、乾燥させて、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２０７）（４９２．３ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６２（２Ｈ、ｓ）、５．１２（１Ｈ、ｓ）、３．８９（１Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｍ）、（１Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
【化１７９】
2011525915.tif 000180
５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２０９）。１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中の５−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（Ａ．２０８）（５００．６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（Ａ．１４）（７０４．７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５．００ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とした。８時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。酢酸エチルによる抽出後、溶媒を減圧下に除去した。イソプロパノールを残留物に加え、加熱して５０℃とした。１５分後、溶媒を除去して体積を約１．０ｍＬとし、冷却して室温とした。固体を濾過し、乾燥させて、５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２０９）（３５２．３ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．２６（２Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
【化１８０】
2011525915.tif 000181
５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２１０）。脱水ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１９３）（４４７．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥フラスコを氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０重量％分散品）（４０．９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた。１５分後、ヨウ化メチル（０．０５６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、冷水で注意深く反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２Ｍアンモニア／メタノールの５０：１：１溶液）によって精製して、５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２１０）（２６８．６ｍｇ、５８．３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
【化１８１】
2011525915.tif 000182
２−フルオロ−５−ヨードベンゼンアミン（Ａ．２１１）。１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼンＡ．１９０（７１７．１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および酢酸（１０．００ｍＬ）の入ったフラスコに鉄粉（６００．３ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を注意深く加熱して１００℃とした。１時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過した。フィルターケーキをエタノールで３回洗った後、有機溶媒を減圧下に除去して、２−フルオロ−５−ヨードベンゼンアミン（Ａ．２１１）（６０９．７ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１０（１Ｈ、ｍ）、６．８０（２Ｈ、ｍ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：２３７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
【化１８２】
2011525915.tif 000183
５−クロロ−Ｎ４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２１２）。１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨードベンゼンアミン（Ａ．２１１）（６０９．７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（Ａ．１４）（８４４．０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５．００ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とした。３時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。ジクロロメタンによる抽出後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチルを残留物に加え、加熱して５０℃とした。１５分後、溶媒を除去して体積を約１．０ｍＬとし、冷却して室温とした。固体を濾過し、乾燥させて、５−クロロ−Ｎ４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２１２）（４０２．８ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、４．５、２．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、８．７Ｈｚ）、６．３５（２Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
【化１８３】
2011525915.tif 000184
５−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ニコチンアミド（Ａ．２１５）。脱水ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中のピリミジン−４−アミンＡ．２１４（２０８．９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の入った乾燥フラスコを氷浴で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７０．２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた。１５分後、５−ブロモニコチン酸エチルＡ．２１３（７５９．７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃とした。１時間後、冷水で注意深く反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。減圧下に濃縮後、イソプロパノールを残留物に加え、加熱して５０℃とした。１５分後、溶媒を除去して体積を約１．０ｍＬとし、冷却して室温とした。固体を濾過し、乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ニコチンアミド（Ａ．２１５）（２００ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５７（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．９８（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：２７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
【化１８４】
2011525915.tif 000185
（Ｓ）−Ｎ−（５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ピリジン−４−アミン（Ａ．２１７）。ペンタノール（８．００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（Ａ．１９８）（３９６．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４−クロロピリジン（Ａ．２１６）（３９０．８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して１４０℃とした。１７時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。ジクロロメタンによる抽出後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２Ｍアンモニア／メタノールの３０：１：１溶液）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ピリジン−４−アミン（Ａ．２１７）（２９８．６ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．６Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、１．９４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
【化１８５】
2011525915.tif 000186
６−（５−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）ニコチノニトリル（Ａ．２１９）。ペンタノール（１６．００ｍＬ）中の５−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（Ａ．２０８）（１．０１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、６−クロロニコチノニトリル（Ａ．２１８）（１．２０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）および濃塩酸１滴を加えた。反応液を加熱して１４０℃とした。３７時間後、混合物を冷却して室温とし、注意深く１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。ジクロロメタンによる抽出後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、６−（５−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）ニコチノニトリル（Ａ．２１９）（９０７．８ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１３（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、７．８２−７．９０（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
【化１８６】
2011525915.tif 000187
５−クロロ−Ｎ−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２２０）。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１９３）（５００．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、亜硝酸イソアミル（０．７ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応液を加熱して７０℃とした。８時間後、混合物を冷却して室温とし、注意深く氷水に投入した。ジクロロメタンによる抽出後、残留物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：１ジクロロメタン：酢酸エチル）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２２０）（１２６．４ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．４４（２Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、３．８、３．７Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．１、３．２Ｈｚ）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．６２（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
【化１８７】
2011525915.tif 000188
５−クロロ−Ｎ−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２２１）。ペンタノール（１０．００ｍＬ）中の５−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（Ａ．２０８）（５０２．８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４−クロロピリジン（Ａ．２１６）（６４７．５ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して１４０℃とした。４．５日後、混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２Ｍアンモニア／メタノールの３０：１：１溶液）によって精製して、Ｎ−（５−ヨード−２−メチルフェニル）ピリジン−４−アミン（Ａ．２２１）（４９９ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．１８（２Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）。
【０３４０】
【化１８８】
2011525915.tif 000189
５−クロロ−Ｎ−（５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２２３）。乾燥フラスコに、２，６−ジブロモピリジン（Ａ．２２２）（１．０４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（Ａ．２１４）（４１９．１ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５３．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン（１５．０ｍＬ）を加えた。排気およびアルゴン再充填後に、混合物を加熱して８０℃とした。１８時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過した。セライトをＴＨＦで３回洗った後、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２２３）（５１０．７ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：２５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
【化１８９】
2011525915.tif 000190
６−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ａ．２２５）。乾燥フラスコに、２，６−ジブロモピリジン（Ａ．２２２）（８８２．２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（Ａ．２２４）（５０３．０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０８．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン（８ｍＬ）を加えた。排気およびアルゴン再充填後に、混合物を加熱して８０℃とした。１９時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過した。セライトをＴＨＦで３回洗った後、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ａ．２２５）（７０８．９ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８８（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、７＝８．１Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
【化１９０】
2011525915.tif 000191
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２２６）。脱水ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２２３）（３１１．３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の入った乾燥フラスコを氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０重量％分散品）（６１．１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた。１５分後、ジクロロメタン：ピリジン（３：１）中の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２７７．４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を加熱して８０℃とした。２１時間後、注意深く冷水で反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２Ｍアンモニア／メタノールの３５：１：１溶液）によって精製して、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２２６）（１６８．９ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｔ、７＝７．８Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、７＝６．２、１．３Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ、ｔ、７＝６．６Ｈｚ）、３．５６（４Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４７（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
【化１９１】
2011525915.tif 000192
４−ヨード−１−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンゼン（Ａ．２２７）。２−メトキシエタノール（１．９３ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．５８６５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。その混合物に、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼンＡ．１９０（５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を撹拌しながら昇温させて室温とした。室温で２１時間撹拌後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。生成物を、溶離液として０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ヨード−１−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンゼン（Ａ．２２７）（４．６７ｇ、収率７７．２％）を橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．８Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２４．０［Ｍ＋１］。
【０３４４】
【化１９２】
2011525915.tif 000193
５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンアミン（Ａ．２２８）：４−ヨード−１−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンゼン（Ａ．２２７）（４．６７ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）中溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１６．３１ｇ、７２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５．５時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とした。その混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０．０の塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。生成物を、溶離液として１０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンアミン（Ａ．２２８）（３．４９８４ｇ、収率８２．６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７１−６．７９（１Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８３−４．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．８Ｈｚ）、３．５８−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３３（３Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９４．０［Ｍ＋１］。
【０３４５】
【化１９３】
2011525915.tif 000194
５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２２９）：５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンアミン（Ａ．２２８）（３ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）および４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（Ａ．１４）（１．６７９ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を９０℃で２３時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させた。得られた沈澱を吸引濾過によって回収し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて黄褐色固体を得た。黄褐色固体を、溶離液として１０％から２０％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して黄褐色固体を得た。黄褐色固体をジクロロメタン−メタノール（１：１）で洗浄し、濾過して、５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２２９）（２．３１ｇ、収率５３．７％）を明橙赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８６−８．０２（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．４１（１Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６４（２Ｈ、ｓ）、４．１３−４．２３（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．０［Ｍ＋１］。
【０３４６】
【化１９４】
2011525915.tif 000195
５−クロロ−Ｎ−（５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２３０）：５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．２２９）（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液に亜硝酸イソアミル（０．７５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下し、混合物を７時間加熱還流した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色シロップ様固体を得た。生成物を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．２３０）（０．１４８ｇ、収率３０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．７Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．７Ｈｚ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６．０［Ｍ＋１］。
【０３４７】
【化１９５】
2011525915.tif 000196
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモアニリンＡ．２３２
Ｂｏｇｅｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｒ．Ｊ．Ｗｙｓｏｃｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２（１３）：５２３０−５２４０を参照する。
【０３４８】
３−（ベンジルオキシ）アニリンＡ．２３１（５０ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をアセトン−ドライアイス浴で撹拌した。この溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４数滴を加えた。混合物をドライアイス浴中で５分間撹拌してから、ＮＢＳ（１．０当量、９．０ｇ）を３０分かけて１ｇずつ加えた。得られた混合物をアセトン−ドライアイス浴中で１時間１５分撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ）を加え、ドライアイス浴を外した。反応混合物を昇温させて室温とし、氷および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモアニリンＡ．２３２（３．７ｇ、収率２６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３６−７．４３（４Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３０（１Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７８．０および２８０．０。
【０３４９】
【化１９６】
2011525915.tif 000197
３−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）カルバモイル）−１−アゼチジンカルキシレート
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ２０００，８３，１２４７−５５参照。
【０３５０】
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモアニリンＡ．２３２（３．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３当量、２．１ｇ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸Ａ．２３３（１．０当量、２．７ｇ）を１回で加え、次に室温でＥＤＣＩ（１．３当量、３．３ｇ）を１回で加えた。得られた混合物を室温で６３時間撹拌した。溶媒を除去した後、水を残留物に加え、次に酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を氷冷２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１回）、水（１回）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）カルバモイル）−１−アゼチジンカルボキシレートＡ．２３４（４．２ｇ、収率７０％）を粘稠油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６１．０および３６３．０；４０５．０および４０７．０；４８３．０および４８５．０（Ｎａ＋）。
【０３５１】
【化１９７】
2011525915.tif 000198
３−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．２３５
３−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）カルバモイル）−１−アゼチジンカルボキシレートＡ．２３４（４．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロライド（１．１当量、１．６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．０当量、３．８ｇ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中混合物を１７時間還流させた。冷却して室温とした後、混合物をセライト層で真空濾過し、フィルターケーキを追加のアセトニトリルおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、３−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．２３５（５．５ｇ、収率１００％）を無色粘稠液体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５８１．２および５８３．２；５２５．０および５２７．０；４８１．１および４８３．１。
【０３５２】
【化１９８】
2011525915.tif 000199
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−２′−オキソスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ．２３６）を、Ｌｅｅ，Ｓ．  ａｎｄ  Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ（２００１）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（１０）：３４０２−３４１５に報告の手順に従って製造した。
【０３５３】
２００ｍＬの一頸丸底フラスコに、３−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．２３５（５．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量、１．４ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０モル％、０．２１ｇ）を入れた。フラスコについて、排気およびＮ２による再充填を３サイクル行った。１，４−ジオキサンと次にトリシクロヘキシルホスフィン（１０モル％、０．２７ｇ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１５時間撹拌した。冷却後、混合物を氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−２′−オキソスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．２３６（２．４ｇ、収率５２％）を粘稠液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３１−７．４４（６Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．７８（２Ｈ、ｓ）、４．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４５．１；５２３．２（Ｎａ＋）。
【０３５４】
【化１９９】
2011525915.tif 000200
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１′，２′−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３′−インドール］Ａ．２３７
油浴で予熱して８０℃としておいた６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−２′−オキソ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．２３６（２．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＲｅｄ−Ａｌのトルエン中溶液（３Ｍ）（９．５ｍＬ、６．０当量）を窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。後処理の際、混合物を氷−塩浴で冷却してから、氷冷２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で注意深く反応停止した。混合物をさらに氷冷２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］（Ａ．２３７）（１．９ｇ、収率１００％）を粘稠液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２９−７．４５（５Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２４（３Ｈ、ｍ）、６．８３−６．８９（２Ｈ、ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、３．４０−３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．２６−３．３２（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０１．２。
【０３５５】
【化２００】
2011525915.tif 000201
１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オール塩酸塩（Ａ．２３８）
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］Ａ．２３７（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％／活性炭、含水）（秤量していない）および３７％ＨＣｌ水溶液（市販品）（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を１５時間風船水素化した。後処理の際、水を加え、混合物をセライト層で真空濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ／水（８：１、体積比）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オール塩酸塩Ａ．２３８を得て、それを次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１９１．１。
【０３５６】
【化２０１】
2011525915.tif 000202
１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オールＡ．２３９
１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オール塩酸塩Ａ．２３８（２．５ｍｍｏｌ）（前の段階で収率１００％と仮定）および４，５−ジクロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１４（１．２当量、０．５ｇ）の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液中混合物を６０℃で２１時間撹拌した。後処理の際、反応混合物を冷却して室温とし、沈澱を真空濾過によって回収した。フィルターケーキを少量の氷冷１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、高真空下に脱水して、１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オールＨＣｌ塩Ａ．２３９（０．７５ｇ、２段階で８５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１８．１。
【０３５７】
【化２０２】
2011525915.tif 000203
トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２４０
１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オールＨＣｌ塩Ａ．２３９（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０当量、１．１ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．５当量、０．９ｇ）を室温で加えた。得られた混合物を２４時間撹拌した。後処理の際、粗反応混合物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン含有メタノール／ジクロロメタン）を行って、トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２４０（０．５ｇ、収率６０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ、ｓ）、４．４９（２Ｈ、ｓ）、３．３６−３．４１（２Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３４（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５０．０。
【０３５８】
【化２０３】
2011525915.tif 000204
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２４１
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−２′−オキソ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．２３６（０．７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（３．０当量、１．３６ｇ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１．０当量、０．１４ｍＬ）をその順で加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。後処理の際、混合物を氷および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を氷冷２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後に、残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン含有メタノール／ジクロロメタン）を行って、６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２４１（０．２３ｇ、２段階で収率３６％）を粘稠液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２９−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．７７（２Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６５−３．７２（２Ｈ、ｍ）、３．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５９．２。
【０３５９】
【化２０４】
2011525915.tif 000205
化合物Ａ．２３７について記載のものと同様の化学を用いて、６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］Ａ．２４２を、６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２４１から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４５．１。
【０３６０】
【化２０５】
2011525915.tif 000206
化合物Ａ．２３８について記載のものと同様の化学を用いて、１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オール塩酸塩Ａ．２４３を６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］Ａ．２４２から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３５．１。
【０３６１】
【化２０６】
2011525915.tif 000207
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オールＡ．２４４を１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オール塩酸塩Ａ．２４３から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６２．０。
【０３６２】
【化２０７】
2011525915.tif 000208
化合物Ａ．２４０について記載のものと同様の化学を用いて、トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２４５を１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オールＡ．２４４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４７（４Ｈ、ｍ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９４．０。
【０３６３】
【化２０８】
2011525915.tif 000209
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２４６
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−２′−オキソ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．２３６（０．８３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それを室温にてＴＦＡ（２．０ｍＬ）で２時間処理した。後処理の際、粗混合物を氷および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドール］−２′（１′Ｈ）−オンＡ．２４６を得て、それを次の段階に直接用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０１．０。
【０３６４】
【化２０９】
2011525915.tif 000210
化合物Ａ．２３７について記載のものと同様の化学を用いて、６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］Ａ．２４７を６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２４６から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３８７．２。
【０３６５】
【化２１０】
2011525915.tif 000211
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］Ａ．２４８
６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］Ａ．２４７およびビニルメチルスルホン（１．０当量、０．０７６ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶媒中混合物を、１５時間還流撹拌した。後処理の際、揮発分を減圧下に除去して、６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］Ａ．２４８を得て、それを次の段階に直接用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９３．１。
【０３６６】
【化２１１】
2011525915.tif 000212
化合物Ａ．２３８について記載のものと同様の化学を用いて、１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オール塩酸塩Ａ．２４９を６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］Ａ．２４８から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８３．０。
【０３６７】
【化２１２】
2011525915.tif 000213
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オールＡ．２５０を１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オール塩酸塩Ａ．２４９およびＡ．１４から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１０．０。
【０３６８】
【化２１３】
2011525915.tif 000214
化合物Ａ．２４０について記載のものと同様の化学を用いて、トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２５１を１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−オールＡ．２５０から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４２．０。
【０３６９】
【化２１４】
2011525915.tif 000215
Ｇｏｅｈｒｉｎｇ，Ｒ．Ｒ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９５，２７（６），６９１の方法によって、６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドール−３，４′−ピペリジン］−２−オンＡ．２５２を製造した。
【０３７０】
６−ブロモインドリン−２−オンＡ．３５（４．４ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それをアセトン−ドライアイス浴で冷却して−７８℃とし、次にＮａＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（２Ｍ）（５２ｍＬ、５当量）を、窒素雰囲気下に２５分間かけて注射器によって滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間１５分撹拌してから、メクロレタミン塩酸塩を固体として１回で加えた。得られた混合物を−７８℃で４０分間、環境温度で３日間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却してから、水と次に氷および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止し、次に酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後の残留物について、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／トリエチルアミン／ジクロロメタン）を行って、６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドール−３，４′−ピペリジン］−２−オンＡ．２５２（４．０ｇ、６５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．６５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９５．０および２９７．０。
【０３７１】
【化２１５】
2011525915.tif 000216
Ｋｕｃｅｒｏｖｙ，Ａ．；Ｈａｔｈａｗａｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｍａｔｔｎｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｒｅｐｉｃ，Ｏ．  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２，７２９の方法によって、６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２５３を製造した。油浴で８０℃に予熱しておいた６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドール−３，４′−ピペリジン］−２−オンＡ．２５２（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｒｅｄ−Ａｌのトルエン中溶液（３Ｍ）（５．１ｍＬ、３当量）を窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。後処理の際、混合物を氷−塩浴で冷却してから、氷−冷２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止した。混合物を氷−冷２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、純粋な６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２５３を得た（収率＞９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８１．０および２８３．０。
【０３７２】
【化２１６】
2011525915.tif 000217
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．２５４を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２５３から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、１．９１−２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．８４（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．４、３．３Ｈｚ）、１．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０８．１および４１０．０。
【０３７３】
【化２１７】
2011525915.tif 000218
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４４−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンＡ．２５５を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２５３および４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．５３から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．１７−７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１５（１Ｈ、ｍ）、６．４３（２Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、１．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７９−１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９２．０および３９４．０。
【０３７４】
【化２１８】
2011525915.tif 000219
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、６−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２５７を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２５３および６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２５６から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．１６−７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．１４（２Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．９５−２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．８７（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．８、３．５Ｈｚ）、１．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．１および４１６．１。
【０３７５】
【化２１９】
2011525915.tif 000220
Ｃｒａｖｏｔｔｏ，Ｇ．；Ｇｉｏｖｅｎｚａｎａ，Ｇ．Ｂ．；Ｐｉｌａｔｉ，Ｔ．；Ｓｉｓｔｉ，Ｍ．；Ｐａｌｍｉｓａｎｏ，Ｇ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，８４４７−８４５３の方法によって、（ラセミ体）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルを製造した。
【０３７６】
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチルＡ．１０９（５．５ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温にてパラホルムアルデヒド（７．３４ｇ、１２当量）を１回で加えた。５００ｍＬ丸底フラスコに３Åモレキュラーシーブスを充填したディーン−スターク還流冷却管を取り付け、得られた混合物を窒素下に加熱還流した（約１４０℃）。１時間の期間で、サルコシン（５．２４ｇ、３当量）を反応混合物に少量ずつ加えた。次に、混合物をさらに５．５時間還流させた。冷却後、混合物を真空濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムで精製して（メタノール／ジクロロメタン）、３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルＡ．２５８（４．７ｇ、収率７２％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．６６−２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、１．９５−２．０６（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４３．３および３４５．３。
【０３７７】
【化２２０】
2011525915.tif 000221
（ラセミ体）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−２−オンＡ．２５９
Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，Ｐ．Ｍ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９３，５１−５３を参照する。
【０３７８】
３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチル（４．７ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに鉄粉（３．８２ｇ、５当量）を加え、得られた混合物を油浴にて１００℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をセライト層で真空濾過した。濾液を高真空下に濃縮し、残留物をシリカゲルのカラム（トリエチルアミン含有メタノール／ジクロロメタン）で精製して、６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−２−オンＡ．２５９をほぼ定量的収率でオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．９７−３．０８（１Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．４３−２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．１２−２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９４（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８１．４および２８３．３。
【０３７９】
【化２２１】
2011525915.tif 000222
（ラセミ体）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６０
Ｋｕｃｅｒｏｖｙ，Ａ．；Ｈａｔｈａｗａｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｍａｔｔｎｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｒｅｐｉｃ，Ｏ．  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２，７２９を参照する。
【０３８０】
油浴で８５℃に予熱しておいた６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−２−オンＡ．２５９（３．５ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＲｅｄ−Ａｌのトルエン中溶液（３Ｍ）（１１ｍＬ、３当量）を窒素下に滴下した。得られた混合物をこの温度で２時間加熱し、氷−塩浴で冷却してから、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で反応停止した。２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）でさらに希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、純粋な６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６０（収率＞９０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３４（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６９（１Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．５１−２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、１．８３−２．０１（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６７．４および２６９．４。
【０３８１】
【化２２２】
2011525915.tif 000223
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．２６１を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６０から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ、ｓ）、４．１６（１Ｈ、ｄ）、４．０８（１Ｈ、ｄ）、２．７０−２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．５２−２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９５−２．１２（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９４．０および３９６．０。
【０３８２】
【化２２３】
2011525915.tif 000224
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．２６２を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２６０および４−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１２から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ）、６．４３（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９３−３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．５５−２．６３（１Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｄ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．０３−２．１３（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６０．０および３６２．０。
【０３８３】
【化２２４】
2011525915.tif 000225
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンＡ．２６３を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２６０および４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．５３から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ）、６．４１（２Ｈ、ｓ）、４．１７−４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．０７−４．１４（１Ｈ、ｍ）、２．６８−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７８．０および３８０．０。
【０３８４】
【化２２５】
2011525915.tif 000226
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、６−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２６４を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２６０および６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２５６から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ）、６．１３（２Ｈ、ｓ）、４．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．７６−２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．５４−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．１８（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４００．１および４０２．１。
【０３８５】
【化２２６】
2011525915.tif 000227
（３Ｓ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６５および（３Ｒ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６６（立体化学は任意に割り当て）を、下記の方法による（ラセミ体）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６０の光学分割から得た。装置：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズ。カラム：ＯＤ−Ｐｒｅｐ（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：１％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。注入当たりのサンプル量：メタノール（６ｍＬ）中２５０ｍｇ。分離品質：基底線分離。ＯＤカラムから最初に溶出したピークで、（３Ｓ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６５が９４％ｅｅで得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３４（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６９（１Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．５１−２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、１．８３−２．０１（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６７．４および２６９．４。
【０３８６】
第２のピークで、（３Ｒ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６６が９９％ｅｅで得られた。
【０３８７】
【化２２７】
2011525915.tif 000228
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（（３＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．２６７を（３Ｓ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ、ｓ）、４．１６（１Ｈ、ｄ）、４．０８（１Ｈ、ｄ）、２．６９−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．５２−２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９７−２．１２（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９４．０および３９６．０。
【０３８８】
【化２２８】
2011525915.tif 000229
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（（３Ｒ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．２６８を（３Ｒ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６６から製造した。
【０３８９】
【化２２９】
2011525915.tif 000230
化合物Ａ．２３４について記載のものと同様の化学を用いて、Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドＡ．２７０を５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモアニリンＡ．２３２およびテトラヒドロ−３−フランカルボン酸から製造した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４６（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２８−７．４７（６Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、３．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２２−３．２８（１Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７６．１および３７８．１。
【０３９０】
【化２３０】
2011525915.tif 000231
化合物Ａ．２３５について記載のものと同様の化学を用いて、Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドＡ．２７１（無色粘稠液体）をＮ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドＡ．２７０から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２９−７．４２（６Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．０、３．５Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．３Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、４．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．６５−３．８０（６Ｈ、ｍ）、３．４４−３．６１（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１７（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９６．１および４９８．１。
【０３９１】
【化２３１】
2011525915.tif 000232
化合物Ａ．２３６について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−６′６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２７２（無色粘稠液体）をＮ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドＡ．２７１から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２９−７．４６（６Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２６（３Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６２−６．６８（２Ｈ、ｍ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、４．０５−４．１５（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、２．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．４、７．２Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１６．２。
【０３９２】
【化２３２】
2011525915.tif 000233
化合物Ａ．２３７について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］Ａ．２７３（無色粘稠液体）を６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２７２から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０２．２。
【０３９３】
【化２３３】
2011525915.tif 000234
化合物Ａ．２３８について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−オール塩酸塩Ａ．２７４（無色粘稠液体）を６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］Ａ．２７３から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１９２．１。
【０３９４】
【化２３４】
2011525915.tif 000235
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−オールＡ．２７５（オフホワイト固体）を１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−オール塩酸塩Ａ．２７４および４，５−ジクロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２４（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ）、４．１８−４．３８（２Ｈ、ｍ）、３．９１−４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．０５−２．２３（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１９．１。
【０３９５】
【化２３５】
2011525915.tif 000236
化合物Ａ．２４０について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７６（無色固体）を１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−オールＡ．２７５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、４．２７（１Ｈ、ｄ）、４．０７−４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９９−４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．８８（１Ｈ、ｄ）、３．７９（１Ｈ、ｄ）、２．２６−２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２２（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５１．０。
【０３９６】
【化２３６】
2011525915.tif 000237
トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｒ′）−１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７７およびトリフルオロメタンスルホン酸（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７８を、下記の方法による（ラセミ体）−トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルの光学分割から得た。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＯＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：３％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。注入当たりのサンプル量：メタノール（６ｍＬ）中３００ｍｇ。分離品質：基底線分離。ＯＤカラムから溶出した第１のピークにより、トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｒ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７７がオフホワイト固体として得られた。
【０３９７】
第２のピークによって、トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７８をオフホワイト固体として得た。立体化学は任意に割り当てた。
【０３９８】
【化２３７】
2011525915.tif 000238
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．２８１（オフホワイト固体）を６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］（Ａ．１００）および４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．５３から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７９．０および３８１．０。
【０３９９】
【化２３８】
2011525915.tif 000239
６−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２８３
圧力容器中にて、６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］（Ａ．１００）（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリンＡ．２８２（１．０当量、０．１８ｇ）と次にヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２２時間で撹拌した。冷却後、メチルアミン（２ＭのＴＨＦ中溶液）をこの混合物に加えた。得られた混合物を８５℃で１５時間で撹拌した。後処理の際、揮発分を減圧下に除去し、残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）を行って、６−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２８３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１５．０および４１７．０。
【０４００】
【化２３９】
2011525915.tif 000240
Ｃｒａｖｏｔｔｏ，Ｇ．；Ｇｉｏｖｅｎｚａｎａ，Ｇ．Ｂ．；Ｐｉｌａｔｉ，Ｔ．；Ｓｉｓｔｉ，Ｍ．；Ｐａｌｍｉｓａｎｏ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，８４４７−８４５３の方法によって、（ラセミ体）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルを製造した。
【０４０１】
室温にて、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチルＡ．１０９（５．５ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにパラホルムアルデヒド（７．３４ｇ、１２当量）を１回で加えた。５００ｍＬ丸底フラスコに３Åモレキュラーシーブスを充填したディーン−スターク還流冷却管を取り付け、得られた混合物を窒素下に加熱還流した（約１４０℃）。１時間かけて、サルコシン（５．２４ｇ、３当量）を反応混合物に少量ずつ加えた。次に、混合物をさらに５．５時間還流した。冷却後、混合物を減圧濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルのカラム（メタノール／ジクロロメタン）で精製して、３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルＡ．２５８（４．７ｇ、収率７２％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．６６−２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、１．９５−２．０６（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４３．３および３４５．３。
【０４０２】
【化２４０】
2011525915.tif 000241
（ラセミ体）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−２−オン
Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，Ｐ．Ｍ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９３，５１−５３を参照。
【０４０３】
３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチル（４．７ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに鉄粉（３．８２ｇ、５当量）を加え、得られた混合物を油浴にて１００℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をセライト層で真空濾過した。濾液を高真空下に濃縮し、残留物をシリカゲルのカラム（トリエチルアミン含有メタノール／ジクロロメタン）で精製して、６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−２−オンをほぼ定量的収率でオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．９７−３．０８（１Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．４３−２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．１２−２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９４（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８１．４および２８３．３。
【０４０４】
【化２４１】
2011525915.tif 000242
（ラセミ体）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６０
Ｋｕｃｅｒｏｖｙ，Ａ．；Ｈａｔｈａｗａｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｍａｔｔｎｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｒｅｐｉｃ，Ｏ．  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２７２９を参照。
【０４０５】
油浴で８５℃に予熱しておいた６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−２−オンＡ．２５９（３．５ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに窒素下にＲｅｄ−Ａｌのトルエン中溶液（３Ｍ）（１１ｍＬ、３当量）を滴下した。得られた混合物をこの温度で２時間加熱し、氷−塩浴で冷却し、次に２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で反応停止した。２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）でさらに希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、純粋な６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６０（収率＞９０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３４（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６９（１Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．５１−２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、１．８３−２．０１（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６７．４および２６９．４。
【０４０６】
【化２４２】
2011525915.tif 000243
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．２６１を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６０から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ、ｓ）、４．１６（１Ｈ、ｄ）、４．０８（１Ｈ、ｄ）、２．７０−２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．５２−２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９５−２．１２（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９４．０および３９６．０。
【０４０７】
【化２４３】
2011525915.tif 000244
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−１−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．２６２を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２６０および４−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１２から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ）、６．４３（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９３−３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．５５−２．６３（１Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｄ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．０３−２．１３（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６０．０および３６２．０。
【０４０８】
【化２４４】
2011525915.tif 000245
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンＡ．２６３を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２６０および４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．５３から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ）、６．４１（２Ｈ、ｓ）、４．１７−４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．０７−４．１４（１Ｈ、ｍ）、２．６８−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７８．０および３８０．０。
【０４０９】
【化２４５】
2011525915.tif 000246
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、６−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２６４を６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］Ａ．２６０および６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２５６から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ）、６．１３（２Ｈ、ｓ）、４．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．７６−２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．５４−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．１８（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４００．１および４０２．１。
【０４１０】
【化２４６】
2011525915.tif 000247
下記の方法によって、（３Ｓ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６５および（３Ｒ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６６（立体化学は任意に割り当てた）を、（ラセミ体）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６０の光学分割から得た。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＯＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：１％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。注入当たりのサンプル量：メタノール（６ｍＬ）中２５０ｍｇ。分離品質：基底線分離。ＯＤカラムから溶出した第１のピークにより、（３Ｓ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６５が９４％ｅｅで得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３４（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６９（１Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．５１−２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、１．８３−２．０１（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６７．４および２６９．４。
【０４１１】
第２のピークによって、（３Ｒ）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３、３′−ピロリジン］Ａ．２６６を９９％ｅｅで得た（立体化学は任意に割り当てた。）。
【０４１２】
【化２４７】
2011525915.tif 000248
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（（３Ｒ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．２６７を（３Ｓ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ、ｓ）、４．１６（１Ｈ、ｄ）、４．０８（１Ｈ、ｄ）、２．６９−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．５２−２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９７−２．１２（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９４．０および３９６．０。
【０４１３】
【化２４８】
2011525915.tif 000249
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（（３Ｒ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．２６８を（３Ｒ＊）−６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，３′−ピロリジン］Ａ．２６６から製造した。
【０４１４】
【化２４９】
2011525915.tif 000250
化合物Ａ．２３４について記載のものと同様の化学を用いて、Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドＡ．２７０を５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモアニリンＡ．２３２およびテトラヒドロ−３−フランカルボン酸から製造した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４６（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２８−７．４７（６Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、３．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２２−３．２８（１Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７６．１および３７８．１。
【０４１５】
【化２５０】
2011525915.tif 000251
化合物Ａ．２３５について記載のものと同様の化学を用いて、Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドＡ．２７１（無色粘稠液体）をＮ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドＡ．２７０から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２９−７．４２（６Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．０、３．５Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．３Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、４．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．６５−３．８０（６Ｈ、ｍ）、３．４４−３．６１（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１７（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９６．１および４９８．１。
【０４１６】
【化２５１】
2011525915.tif 000252
化合物Ａ．２３６について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−６′６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２７２（無色粘稠液体）をＮ−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドＡ．２７１から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２９−７．４６（６Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２６（３Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６２−６．６８（２Ｈ、ｍ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、４．０５−４．１５（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、２．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．４、７．２Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１６．２。
【０４１７】
【化２５２】
2011525915.tif 000253
化合物Ａ．２３７について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］Ａ．２７３（無色粘稠液体）を６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−２′−オンＡ．２７２から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０２．２。
【０４１８】
【化２５３】
2011525915.tif 000254
化合物Ａ．２３８について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−オール塩酸塩Ａ．２７４（無色粘稠液体）を６′−（ベンジルオキシ）−１′−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］Ａ．２７３から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１９２．１。
【０４１９】
【化２５４】
2011525915.tif 000255
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−オールＡ．２７５（オフホワイト固体）を１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−オール塩酸塩Ａ．２７４および４，５−ジクロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−ｄ６）δｐｐｍ８．２４（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、７＝８．２Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ）、４．１８−４．３８（２Ｈ、ｍ）、３．９１−４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．０５−２．２３（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１９．１。
【０４２０】
【化２５５】
2011525915.tif 000256
化合物Ａ．２４０について記載のものと同様の化学を用いて、（ラセミ体）−トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７６（無色固体）を１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−オールＡ．２７５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、４．２７（１Ｈ、ｄ）、４．０７−４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９９−４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．８８（１Ｈ、ｄ）、３．７９（１Ｈ、ｄ）、２．２６−２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２２（１Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５１．０。
【０４２１】
【化２５６】
2011525915.tif 000257
（３Ｒ＊）−トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７７および（３Ｓ＊）−トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７８
（ラセミ体）−トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルの光学分割を下記の方法によって行った。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＯＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：３％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。注入当たりのサンプル量：メタノール（６ｍＬ）中３００ｍｇ。分離品質：基底線分離。ＯＤカラムから溶出した第１のピークにより、（３Ｒ＊）−トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７７がオフホワイト固体として得られた。
【０４２２】
第２のピークによって、トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２７８をオフホワイト固体として得た。立体化学は任意に割り当てた。
【０４２３】
【化２５７】
2011525915.tif 000258
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．２８１（オフホワイト固体）を６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］（Ａ．１００）および４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリミジンアミンＡ．５３から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７９．０および３８１．０。
【０４２４】
【化２５８】
2011525915.tif 000259
６−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン（Ａ．２８３）
圧力容器中にて、６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］（Ａ．１００）（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリンＡ．２８２（１．０当量、０．１８ｇ）と次にヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２２時間撹拌した。冷却後、メチルアミン（２ＭのＴＨＦ中溶液）を、この混合物に加えた。得られた混合物を８５℃で１５時間撹拌した。後処理の際、揮発分を減圧下に除去し、残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）を行って、６−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミンＡ．２８３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１５．０および４１７．０。
【０４２５】
【化２５９】
2011525915.tif 000260
６−ブロモ−３，３−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ．２８４）
６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．３７（４．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中氷冷懸濁液を撹拌しながら、それに注射器によってトリエチルアミン（９．０ｍＬ）を加え、次にＭｓＣｌ（２．０当量、２．９１ｇ）も注射器によって加えた。得られた混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その間にＴＬＣで反応完結が示された。後処理の際、揮発分を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに溶かし、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、６−ブロモ−３，３−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ．２８４（５．２ｇ、７９％収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、４．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、２．９６（６Ｈ、ｓ）、１．６６（９Ｈ、ｓ）。
【０４２６】
【化２６０】
2011525915.tif 000261
６−ブロモスピロ［インドール−３，３′−チエタン］−２（１Ｈ）−オンＡ．２８５
Ｒｏｙ，Ａ．，Ｂ．Ａｃｈａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４７（２３）：３８７５−３８７９と同様にして製造した。１００ｍＬ一頸丸底フラスコに、６−ブロモ−３，３−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）Ａ．２８４およびＮａ２Ｓ（１．５当量、１．０ｇ）と次にＤＭＦ（４０ｍＬ）を室温でＮ２下に入れた。得られた混合物を、１０５℃に予熱しておいた油浴中で３８時間撹拌した。後処理の際、混合物を氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、６−ブロモスピロ［インドール−３，３′−チエタン］−２（１Ｈ）−オンＡ．２８５（０．５８ｇ、収率２５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６）δｐｐｍ７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）。
【０４２７】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値２６８．０および２７０．０。
【０４２８】
【化２６１】
2011525915.tif 000262
６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］Ａ．２８６
８０℃に予熱した６−ブロモスピロ［インドール−３，３′−チエタン］−２（１Ｈ）−オンＡ．２８５（０．５８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（８５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＲｅｄ−Ａｌのトルエン中溶液（３Ｍ）（５．０当量、３．５ｍＬ）を窒素雰囲気下に加えた。得られた混合物をこの温度で４０分間撹拌した。後処理の際、混合物を氷−塩浴で冷却してから、氷−冷２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止した。混合物をさらに氷−冷２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−チエタン］Ａ．２８６を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５６．０および２５８．０。
【０４２９】
【化２６２】
2011525915.tif 000263
１−アセチル−６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］Ａ．２８７
粗６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］Ａ．２８６（２．１ｍｍｏｌ、前の段階からの収率が１００％と仮定）、トリエチルアミン（２．０当量、０．４３ｇ）およびＤＭＡＰ（触媒量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中氷冷溶液を撹拌しながら、それにＡｃＣｌ（２．０当量、０．３４ｇ）をＮ２下に加えた。得られた混合物を０℃で５分間、環境温度で３時間撹拌した。後処理の際、混合物を氷および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−アセチル−６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−チエタン］Ａ．２８７を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９８．０および３００．０。
【０４３０】
【化２６３】
2011525915.tif 000264
１−アセチル−６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］１′，１′−ジオキシドＡ．２８８
１−アセチル−６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］Ａ．２８７（２．１ｍｍｏｌ、前の段階からの収率が１００％と仮定）のメタノール（４０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合溶媒中氷冷懸濁液を撹拌しながら、それにオキソン（２．０当量、２．６ｇ）の水（１５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を環境温度で２０時間撹拌した。後処理の際、混合物を氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−アセチル−６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］１′，１′−ジオキシドＡ．２８８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３０．０および３３２．０。
【０４３１】
【化２６４】
2011525915.tif 000265
６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］１′，１′−ジオキシドＡ．２８９
１−アセチル−６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］１′，１′−ジオキシドＡ．２８８（２．１ｍｍｏｌ、前の段階から仮定）および５Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を３時間還流した。揮発分を減圧下に除去して、６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］１′，１′−ジオキシドＡ．２８９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８８．０および２９０．０。
【０４３２】
【化２６５】
2011525915.tif 000266
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−１′，１′−ジオキシドスピロ［インドール−３，３′−チエタン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．２９０（オフホワイト固体）を６−ブロモスピロ［インドリン−３，３′−チエタン］１′，１′−ジオキシドＡ．２８９（２．１ｍｍｏｌ、前の段階から仮定）および４，５−ジクロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１４（２．０当量、０．６５ｇ）から製造した［６−ブロモスピロ［インドール−３，３′−チエタン］−２（１Ｈ）−オンＡ．２８５から５段階で収率４５％］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ、ｓ）、４．６２（２Ｈ、ｄ）、４．４３−４．５７（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．９および４１６．８。
【０４３３】
【化２６６】
2011525915.tif 000267
６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］（Ａ．２９３）および４−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］
Ｍａｌｉｇｒｅｓ，Ｐ．Ｅ．，Ｉ．Ｈｏｕｐｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３（３２）：１０９８３−１０９９２を参照する。
【０４３４】
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒドＡ．２９１（２．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中氷冷溶液を撹拌しながら、それに３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０当量、３．６ｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌してから、ＴＦＡ（３．０当量、５．５２ｇ）を注射器によって滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間、次に環境温度で４時間撹拌した。後処理の際、混合物を氷およびＮＨ３水（２８％市販品）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をベンゼンとともに共沸させて（２回）、６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］（Ａ．２９３）および４−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］（Ａ．２９４）の（１から１．３）の比の混合物（４．９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８２．０および２８４．０。
【０４３５】
【化２６７】
2011525915.tif 000268
６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］（Ａ．２９５）および４−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］Ａ．２９６
８０℃に予熱した６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］（Ａ．２９３）および４−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］（４．９ｇ）の混合物のトルエン（８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＲｅｄ−Ａｌ（１５ｍＬ）をＮ２下に滴下した。得られた混合物を８０℃で１．５時間で撹拌した。後処理の際、混合物を氷浴で十分に冷却してから、氷冷２Ｎ  ＮａＯＨで注意深く反応停止した。混合物を氷冷２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］（Ａ．２９５）（１．６５ｇ、２段階で収率３６％）および４−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］（Ａ．２９６）（２．１ｇ、２段階で収率４６％）をいずれもオフホワイト固体として得た。
【０４３６】
６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］Ａ．２９５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．８９−６．９４（１Ｈ、ｍ）、６．８１−６．８７（１Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．４４（２Ｈ、ｓ）、２．６９−２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１．８７−２．０７（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８４．０および２８６．０。
【０４３７】
４−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］Ａ．２９６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．８０−６．９２（２Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．０４（０Ｈ、ｂｒｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、２．７５−２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６３（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９９（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８４．０および２８６．０。
【０４３８】
【化２６８】
2011525915.tif 000269
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．２９７（オフホワイト固体）を６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］Ａ．２９５および４，５−ジクロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１２−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、２．８０（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．５、６．３Ｈｚ）、２．５３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０４（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１１．０および４１２．９。
【０４３９】
【化２６９】
2011525915.tif 000270
１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］Ａ．２９８
６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］Ａ．２９５（０．７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）およびトリエチルアミン（１．５当量、０．３７ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中氷冷溶液を撹拌しながら、それにアセチルクロライドを注射器によって加えた。得られた混合物を０℃で５分間、環境温度で１．５時間撹拌した。後処理の際、混合物を氷および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物について、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］Ａ．２９８（０．８ｇ、定量的収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．２１−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２１（１Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｓ）、２．７４−２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８１−１．９３（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２６．０および３２８．０。
【０４４０】
【化２７０】
2011525915.tif 000271
化合物Ａ．２８８について記載のものと同様の化学を用いて、１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］１′，１′−ジオキシドＡ．２９９（白色固体）を１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］Ａ．２９８から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．２４−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ、ｓ）、３．３４−３．４７（２Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．１７−２．３４（５Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０８（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３５８．０および３６０．０。
【０４４１】
【化２７１】
2011525915.tif 000272
化合物Ａ．２８９について記載のものと同様の化学を用いて、６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］１′，１′−ジオキシドＡ．３００（オフホワイト固体）を１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］１′，１′−ジオキシドＡ．２９９から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１６．０および３１８．０。
【０４４２】
【化２７２】
2011525915.tif 000273
化合物Ａ．２３９について記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−ブロモ−１′，１′−ジオキシド−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．３０１を６−ブロモ−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］１′，１′−ジオキシドＡ．３００および４，５−ジクロロ−２−ピリミジンアミンＡ．１４から９２％でオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．１９−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．０４−７．１２（１Ｈ、ｍ）、６．７３（２Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、３．３３−３．４１（２Ｈ、ｍ）、３．０２−３．１４（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．９および４４５．０。
【０４４３】
【化２７３】
2011525915.tif 000274
６−ブロモ−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
Ｓｈｉｎｄｏ，Ｍ．，Ｙ．Ｓａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（２３）：７８１８−７８２４を参照する。
【０４４４】
ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、市販品）（２．０当量、５０ｍＬ）を撹拌しながら、それに室温で６−ブロモインダノンＡ．３０２（５．０ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を環境温度で終夜撹拌した。後処理の際、混合物を氷水で冷却してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深く反応停止し、次に酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールＡ．３０３を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、２．７７−２．８８（１Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、４．２Ｈｚ）、１．９１−１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．５４−１．６５（１Ｈ、ｍ）、０．８３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４４５】
【化２７４】
2011525915.tif 000275
５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インデンＡ．３０４
室温で６−ブロモ−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（Ａ．３０３）（２３．６９ｍｍｏｌ、前の段階から仮定）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２４時間撹拌した。後処理の際、混合物を減圧下に濃縮した。残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）を行って、５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インデンＡ．３０４（４．７ｇ、２段階で９０％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、３．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、２．４８−２．５８（２Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０４４６】
【化２７５】
2011525915.tif 000276
５−ブロモ−３−エチル−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］Ａ．３０５
５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インデンＡ．３０４（４．７ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中氷冷溶液を撹拌しながら、それにＮａＨＭＤＳ（２ＭのＴＨＦ中溶液）（２．０当量、２１．１ｍＬ）を１０分間かけて注射器によってＮ２下に滴下した。得られた混合物を０℃で５０分間撹拌し、カニューレを用いてＮ２下に３５分間かけてビス（２−ブロモエチル）エーテルのＴＨＦ（２５ｍＬ）中氷冷溶液を撹拌したものに移し入れた。得られた混合物を０℃で３５分間、環境温度で２日間撹拌した。後処理の際、混合物を氷浴で十分に冷却してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後に残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、５−ブロモ−３−エチル−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］Ａ．３０５（１．８５ｇ、収率３０％）を粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．０、２．６Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．９、１．８Ｈｚ）、２．５０（２Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ）、１．２２−１．３１（５Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９３．０および２９５．０。
【０４４７】
【化２７６】
2011525915.tif 000277
Ｐｅｔｔｉｔ，Ｗ．Ａ．  ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｗｉｌｓｏｎ（１９７７）  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９９（１９）：６３７２−６３７９と同様にして、５−ブロモ−３−（１−ブロモエチル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］Ａ．３０６を得た。
【０４４８】
５−ブロモ−３−エチル−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］Ａ．３０５（１．２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮＢＳ（１．０２当量、０．７５ｇ）と次に（ＢｚＯ）２（触媒量）を加えた。得られた混合物を６時間加熱還流した。反応混合物の体積を小さくした。冷却後、混合物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、５−ブロモ−３−（１−ブロモエチル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］Ａ．３０６（０．８６ｇ、収率５６％）を粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６）δｐｐｍ７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、５．０９−５．１５（１Ｈ、ｍ）、４．０３−４．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７６（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．９、２．２Ｈｚ）、２．１１−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２９−１．３７（２Ｈ、ｍ）。
【０４４９】
【化２７７】
2011525915.tif 000278
硝酸１−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）エチルＡ．３０７
Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｔ．，Ｔａｋａｉｓｈｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２９：７４１−７４７と類似の方法を参照する。
【０４５０】
５−ブロモ−３−（１−ブロモエチル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］Ａ．３０６（０．９５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに還流しながら硝酸銀（１．５当量、０．６６ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物をセライト層で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、硝酸１−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）エチルＡ．３０７（１．０ｇ）を粘稠フィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ）、７．２５−７．２８（１Ｈ、ｍ）、６．９８（０Ｈ、ｓ）、６．０２（０Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０４−４．１２（２Ｈ、ｍ）、３．６８−３．８１（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２３（２Ｈ、ｍ）、１．７１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２３−１．３２（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３５４．０および３５６．０。
【０４５１】
【化２７８】
2011525915.tif 000279
１−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）エタノンＡ．３０８
（１）Ａｂｄｏｕｒａｚａｋ，Ａ．Ｈ．，Ｚ．Ｍａｒｃｉｎｏｗ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５（２３）：３８５７−３８６０；（２）Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．  ａｎｄ  Ｈ．Ｗ．Ｆｒａｚｉｅｒ（１９６６）  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８８（４）：８６５−８６６に記載の方法を使用した。
【０４５２】
粗硝酸１−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）エチルＡ．３０７（２．５５ｍｍｏｌ、前段階からの収率を１００％と仮定）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＮａＯＡｃ（０．２７当量、５６ｍｇ）と次にピペットで水２滴を加えた。得られた混合物を９５℃で２時間、環境温度で終夜撹拌した。後処理の際、混合物を氷およびブラインに投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、１−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）エタノンＡ．３０８（０．３ｇ、２段階で収率４３％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１８（２Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．９、２．２Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、２．２２（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１２．０、４．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０７．０および３０９．０。
【０４５３】
【化２７９】
2011525915.tif 000280
４−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）−２−ピリミジンアミンＡ．３０９
１−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）エタノンＡ．３０８（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無希釈で、１０５℃でＮ２下に３時間にわたり、ｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ２）２（２．３当量、０．１１ｇ）で処理した。混合物を冷却してから、ｎ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）、グアニジン塩酸塩（５．０当量、０．１３ｇ）およびＭｅＯＮａ（５．５３Ｍのメタノール中溶液）（３．０当量、０．１５ｍＬ）をその順で加えた。得られた混合物を９５℃で３時間撹拌した。後処理の際、混合物を冷却し、氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（１回）。有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）−２−ピリミジンアミンＡ．３０９（０．１ｇ、定量的収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、７＝７．８、２．０Ｈｚ）、７．２３−７．３３（２Ｈ、ｍ）、６．９９（０Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０７−４．１７（２Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．９、１．８Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１２．４、４．５Ｈｚ）、１．３９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６、１．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３５８．０および３６０．１。
【０４５４】
【化２８０】
2011525915.tif 000281
４−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．３１０
４−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）−２−ピリミジンアミンＡ．３０９（０．１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮＣＳ（１．０当量、４０ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を５．５時間還流撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行って、４−（５−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−３−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．３１０（６５ｍｇ、収率６０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０７−４．１８（２Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．１、１．８Ｈｚ）、２．２０−２．３３（２Ｈ、ｍ）、１．４４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９２．０および３９４．０。
【０４５５】
【化２８１】
2011525915.tif 000282
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−クロロエタノンＡ．３１１
ＡｌＣｌ３（２．０当量、５．５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中氷冷懸濁液を撹拌しながら、それに窒素雰囲気下に注射器によってクロロアセチルクロライド（１．２当量、２．８２ｇ）をゆっくり加えた。その次に、５−ブロモインドールＡ．１２６（４．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間、環境温度で４時間撹拌した。後処理の際、混合物を撹拌した氷および水に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して、１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−クロロエタノンＡ．３１１（３．４ｇ、収率６１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７１．９および２７３．９。
【０４５６】
【化２８２】
2011525915.tif 000283
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタノンＡ．３１２
ＮａＨ（市販品、鉱油中６０％分散品）（２．２当量、１．２９ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中氷冷懸濁液を撹拌しながら、それに２−メトキシエタノール（２．０当量、２．２４ｇ）を注射器によって滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌してから、氷浴を外し、１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−クロロエタノンＡ．３１１（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を注射器によって加えた。得られた混合物を環境温度で２．５時間撹拌した。後処理の際、混合物を氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して、１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタノンＡ．３１２（４．２ｇ、収率９２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、３．６３−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．７Ｈｚ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１２．０および３１４．０。
【０４５７】
【化２８３】
2011525915.tif 000284
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３１３
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタノンＡ．３１２（４．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を無希釈で、１０５℃にてＮ２下に１．５時間にわたり、ｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ２）２（２．０当量、４．４７ｇ）によって処理した。混合物を冷却してから、ｎ−ＰｒＯＨ（３５ｍＬ）、グアニジン塩酸塩（５．０当量、６．２ｇ）およびＭｅＯＮａ（５．５３Ｍのメタノール中溶液）（３．０当量、７．５ｍＬ）をその順に加えた。得られた混合物を９５℃で２４時間撹拌した。後処理の際、混合物を冷却し、氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３１３（４．５ｇ、収率９７％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８４（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、６．１４（２Ｈ、ｓ）、４．１２−４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６３．０および３６４．９。
【０４５８】
【化２８４】
2011525915.tif 000285
グアニジン塩酸塩に代えてイミドホルムアミド塩酸塩を用いた以外は、化合物Ａ．３１３について記載のものと同様の化学を用いて５−ブロモ−３−（５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドールＡ．３１５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、４．３８−４．４８（２Ｈ、ｍ）、３．８１−３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４８．０および３５０．０。
【０４５９】
【化２８５】
2011525915.tif 000286
５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール（Ａ．３１８）
５−ブロモインドールＡ．１２６（３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ＫＩ（触媒量）およびテトラブチル水酸化アンモニウム（０．５ｇ、１０モル％）のベンゼン（８０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それを油浴で加熱還流し、その時点で１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．０ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた混合物を１時間加熱還流したところ、その時点で約７０％の変換が認められ、追加の１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．０ｍＬ）を加えた。反応をさらに１時間還流下に続け、７０℃で終夜撹拌した。後処理の際、混合物を氷水に投入し、ベンゼンで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール（Ａ．３１８）を定量的収率でほぼ無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、＝９．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５４．０および２５６．０。
【０４６０】
【化２８６】
2011525915.tif 000287
化合物Ａ．３１８を原料とし、化合物Ａ．３１３について記載の手順と同様にして、４−（５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３１９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２１．０および４２３．１。
【０４６１】
【化２８７】
2011525915.tif 000288
４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３１７
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールＡ．３１６を原料とし、化合物Ａ．３１３について記載の手順と同様にして、Ａ．３１７を製造した。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７７．０および３７９．０。
【０４６３】
【化２８８】
2011525915.tif 000289
２−ブロモ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドールＡ．３２２
１３０℃に予熱したシクロヘプタノンＡ．３２１（１．０当量、５．０２ｇ）の氷酢酸（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩Ａ．３２０（１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５０ｍＬ）中懸濁液を少量ずつ加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した（１４５℃）。後処理の際、混合物を冷却し、高撹拌しながら水で希釈した。沈澱を真空濾過によって回収し、フィルターケーキを水で洗浄し、風乾して、２−ブロモ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドールＡ．３２２（１１．５ｇ、収率９８％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ）、２．７５−２．８６（２Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７３（２Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．５９−１．７２（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６４．０および２６６．０。
【０４６４】
【化２８９】
2011525915.tif 000290
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−１０（５Ｈ）−オンＡ．３２２
２−ブロモ−５，６，７、８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドールＡ．３２２（７．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水（１００ｍＬ、体積比、９：１）からなる混合溶媒中氷冷溶液を撹拌しながら、それにＤＤＱを２回にわけて１５分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、環境温度で２時間撹拌した。後処理の際、水と次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を高撹拌し、静置した。沈澱を真空濾過によって回収し、フィルターケーキを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と次に水で洗浄した。濾液に追加の水を加え、同じ操作を以前と同様に繰り返して、追加の沈澱を回収した。フィルターケーキを、最初の操作から得られたものと合わせ、風乾後に、２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−１０（５Ｈ）−オンＡ．３２３（７．１ｇ、収率９６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ）、３．０８−３．１５（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７０（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８８（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７８．０および２８０．０。
【０４６５】
【化２９０】
2011525915.tif 000291
１１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−２−アミンＡ．３２４
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−１０（５Ｈ）−オンＡ．３２３（４．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、１０５℃にてＮ２下に１４時間にわたり無希釈でｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ２）２（２．０当量、６．１４ｇ）によって処理した。混合物を冷却してから、ｎ−ＰｒＯＨ（１８ｍＬ）、グアニジン塩酸塩（１．５当量、２．６ｇ）およびＭｅＯＮａ（５．５３Ｍのメタノール中溶液）（１．５当量、５．５ｍＬ）をその順で加えた。得られた混合物を９５℃で４時間、環境温度で２４時間撹拌した。後処理の際、混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、次にシリカゲルを加えた。減圧下に濃縮後、固体混合物をシリカゲルカラムに乾式で負荷して（メタノール／ジクロロメタン）、１１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−２−アミンＡ．３２４（４．２ｇ、収率７２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６３（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．１９−７．３０（２Ｈ、ｍ）、６．２４（２Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６０−２．６７（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９８（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２９．０および３３１．０。
【０４６６】
【化２９１】
2011525915.tif 000292
グアニジン塩酸塩に代えてイミドホルムアミド塩酸塩を用いた以外は、化合物Ａ．３２４について記載のものと同様の化学を用いて、１１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドールＡ．３２５を製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１３．９および３１６．０。
【０４６７】
【化２９２】
2011525915.tif 000293
グアニジン塩酸塩に代えてアセトイミドアミド塩酸塩を用い、化合物Ａ．３２４について記載のものと同様の化学を用いて、１１−ブロモ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドールＡ．３２６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８０（１Ｈ、ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．２３−７．３４（２Ｈ、ｍ）、３．２４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．７８−２．８４（２Ｈ、ｍ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０３（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２８．０および３３０．１。
【０４６８】
【化２９３】
2011525915.tif 000294
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩をＡ．３０４のビスアルキル化に用い、アリル臭素化段階で２当量の臭素化剤、すなわちＮＢＳおよびＮＣＳを用いた以外は、Ａ．３１０と同じ方法で４−（５−ブロモ−１′−メチルスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］−３−イル）−５−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ．３２７を製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、ＭＪＺ、Ｍ＋１：実測値４０５．１、４０７．０および４０９．０。
【０４６９】
【化２９４】
2011525915.tif 000295
化合物Ａ．３１３について記載の手順を用い、５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを原料として４−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３２８を製造した。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３８１．０および３８３．０。
【０４７１】
多様化（ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）のところで化合物Ａ．３１１および適切なアルコールを原料として用い、化合物Ａ．３１３の製造に用いたものと同じ手順によって、化合物Ａ．３２９からＡ．３３３を製造した。
【０４７２】
【化２９５】
2011525915.tif 000296
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メトキシ−２−ピリミジンアミンＡ．３２９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１９．０および３２１．０。
【０４７３】
【化２９６】
2011525915.tif 000297
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３３０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０７．０および４０９．０。
【０４７４】
【化２９７】
2011525915.tif 000298
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３３１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１８．０および４２０．１。
【０４７５】
【化２９８】
2011525915.tif 000299
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）エトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３３２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６２．０および４６４．０。
【０４７６】
【化２９９】
2011525915.tif 000300
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（３−ピリジニルメトキシ）−２−ピリミジンアミンＡ．３３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９６．０および３９８．０。
【０４７７】
一般図式−セクションＢ
本セクションは、アルキニルアルコールのケトン構成要素を作る手順を示すものである。
【０４７８】
【化３００】
2011525915.tif 000301
１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エタノンＢ−２
［Ｓａｕｅｒｓ，Ｒ．Ｒ．；Ｖａｎ  Ａｍｕｍ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，４０，（４），６５５−６５８］
２，５−ヘキサンジオンＢ．１（１０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を加熱して４０℃とし、濃ＨＣｌ（１ｍＬ、０．１４当量）を加えた。Ｈ２ＳＯ４（濃硫酸、５．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５．６ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液にＮａＮＯ２（１２．７０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．６ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液を滴下することで亜硝酸エチルガスを発生させた。その亜硝酸エチルガスを酸性ヘキサンジオン溶液に２時間吹き込み、その間は温度を４０から５０℃に維持した。反応液を４０℃で４時間さらに撹拌した。冷却して室温とした後、エーテル１００ｍＬを加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エタノンＢ．２（６．０２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６３（３Ｈ、ｓ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ−１２６．１（Ｍ＋１）。
【０４７９】
【化３０１】
2011525915.tif 000302
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−２，２−ジメトキシプロパンアミドＢ．４
［ＬａＭａｔｔｉｎａ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｌａｒｓｋｉ，Ｃ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９（２５），４８００−４８０５］
２，２−ジメトキシプロピオンアミドＢ．３（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（４３．５ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、次に減圧下に蒸留して、Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−２，２−ジメトキシプロパンアミド（１２．３０ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．３１（６Ｈ、ｓ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０３．２（Ｍ＋１）
【０４８０】
【化３０２】
2011525915.tif 000303
５−（１，１−ジメトキシエチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールＢ．５
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を７０％酢酸水溶液１２０ｍＬに溶かし、ＮａＯＨ（２．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。その撹拌溶液に、Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−２，２−ジメトキシプロパンアミドＢ．４のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を加えた。反応液を加熱して１００℃として３０分間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。溶液が若干塩基性となるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗橙赤色油状物を得た。その油状物を減圧蒸留して、５−（１，１−ジメトキシエチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールＢ．５（６．１４ｇ）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．２８（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、１．７０（３Ｈ、ｓ）。
【０４８１】
【化３０３】
2011525915.tif 000304
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタノンＢ．６
５−（１，１−ジメトキシエチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールＢ．５（６．１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ（７．４２ｇ、３９ｍｍｏｌ）をアセトン８０ｍＬ中で２時間還流攪拌した。混合物を冷却して室温とし、留去し、残留物をＮａ２ＣＯ３（２０％水溶液、５０ｍＬ）で磨砕した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、留去した。残留物を減圧下に蒸留して、１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタノンＢ．６（１．９１ｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．７６（３Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１２７．２（Ｍ＋１）。
【０４８２】
【化３０４】
2011525915.tif 000305
２，２−ジエトキシ−Ｎ′−ヒドロキシプロパンアミジンＢ．９
ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（３６．４ｇ、５２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５５．５ｇ、５２４ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにメタノール（２００ｍＬ）中の２，２−ジエトキシプロパンニトリルＢ．８（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間撹拌還流した。反応液を冷却して室温とし、水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、２，２−ジエトキシ−Ｎ′−ヒドロキシプロパンアミジンＢ．９（３．５９ｇ、７７％）を白色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．８７（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．４５（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．１３（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７．２（Ｍ＋１）。
【０４８３】
【化３０５】
2011525915.tif 000306
３−（１，１−ジエトキシエチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールＢ．１０
２，２−ジエトキシ−Ｎ′−ヒドロキシプロパンアミジンＢ．９（１．０５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー（３０％から１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサン）を行って、３−（１，１−ジエトキシエチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールＢ．１０を得た（０．３６ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．６８（２Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝９．１、７．１、７．０Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝９．２、７．２Ｈｚ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）、１．２７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５５．２（Ｍ＋−ＯＥｔ）。
【０４８４】
【化３０６】
2011525915.tif 000307
１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノンＢ．１１。化合物Ｂ．６について用いた手順により、Ｂ．１０から、本化合物を収率５２％で製造した。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１２７．２（Ｍ＋１）。
【０４８６】
【化３０７】
2011525915.tif 000308
５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メチルＢ．２３
［Ｓｕｚｕｋｉ  Ｍ．；Ｉｗａｓａｋｉ  Ｔ．；Ｍｉｙｏｓｈｉ  Ｍ．；Ｏｋｕｍｕｒａ  Ｋ．；Ｋ．，Ｍ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８（２０），３５７１−３５７５］
２−イソシアノ酢酸メチルＢ．２２（５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１５ｍＬ）中で撹拌しながら、ＤＢＵ（７．５５ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、次に無水酢酸４．７４ｍＬを加えた。反応液を室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルと水との間で分配した後、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０％から１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メチルＢ．２３（５．４１ｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３２（１Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝（Ｍ＋１）。
【０４８７】
【化３０８】
2011525915.tif 000309
５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸Ｂ．２４
５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メチルＢ．２３（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍＬに溶かし、水１２ｍＬ中のＬｉＯＨ（０．２０５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＴＨＦを留去し、水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、冷凍庫に入れて結晶化させた。得られた結晶化生成物を濾過し、乾燥させて、５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸を得た。Ｂ．２４（０．６９ｇ、７７％）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−ｄ６）δｐｐｍ１２．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝（Ｍ＋１）。
【０４８８】
【化３０９】
2011525915.tif 000310
Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミドＢ．２５
５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸Ｂ．２４（４９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（９４０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬ中室温で４時間撹拌した。別のフラスコ中、トリエチルアミン（２．３６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、−メトキシメタンアミン塩酸塩（１．９０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液を撹拌したものに０℃で加えた。この溶液に、第１の混合物を加え、反応液を昇温させて室温とし、１７時間撹拌した。水と酢酸エチルとの間で分配した後、水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１％から１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミドＢ．２５（４２５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３１（１Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７０．９（Ｍ＋１）。
【０４８９】
【化３１０】
2011525915.tif 000311
１−（５−メチルオキサゾール−４−イル）エタノンＢ．２６
０℃で撹拌したＮ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミドＢ．２５（０．７２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムクロライド（３Ｍのエーテル中溶液３．６４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、メタノールで反応停止し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％から１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサン）によって、１−（５−メチルオキサゾール−４−イル）エタノンＢ．２６を得た（１０６ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３１（１Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１２６．２（Ｍ＋１）。
【０４９０】
【化３１１】
2011525915.tif 000312
１−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エタノンＢ．２９
メタノール１０ｍＬ中の２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−５−カルボアルデヒドＢ．６９（１．１４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら、ＮａＢＨ４（０．２１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して黄色固体１．１８ｇを得た。黄色固体（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）を水−アセトン（１：１比）８ｍＬ中で撹拌しながら、濃ＨＣｌ  ０．４ｍＬを加えた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて中和してｐＨ７とし、その水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、留去して、１−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エタノンＢ．２９（１５４ｍｇ、９８％）を無色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．８７（１Ｈ、ｓ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、２．７１（３Ｈ、ｓ）。
【０４９１】
【化３１２】
2011525915.tif 000313
１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エタノンＢ．３２
［Ｕｎｇ，Ａ．Ｔ．；Ｐｙｎｅ，Ｓ．Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．１９９８，９（８），１３９５−１４０８］
２，４−ジブロモチアゾールＢ．３１（５．０１２８ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）のエーテル（５２ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。冷却した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、１４．２ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。冷却した混合物にＮ−アセチルモルホリン（３．１ｍＬ、２６．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１．５時間、次に室温で１８時間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（１００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液として０％から５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エタノンＢ．３２（３．３８３ｇ、収率７９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．５９（１Ｈ、ｓ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０５．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２０７．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０４９２】
【化３１３】
2011525915.tif 000314
４−ブロモ−２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾールＢ．３３
１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エタノンＢ．３２（３．３８３ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（５５ｍＬ）中溶液に、オルトギ酸トリメチル（９ｍＬ、８２．２７ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（２．８１０３ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２１．５時間加熱還流した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に投入した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して白色固体を得た。生成物を、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾールＢ．３３（３．７５３ｇ、収率９０％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．２４（１Ｈ、ｓ）、３．２６（６Ｈ、ｓ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１９．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２２１．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０４９３】
【化３１４】
2011525915.tif 000315
２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−４−カルボアルデヒド
４−ブロモ−２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾールＢ．３３（３．７５３ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）のエーテル（５５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、１０．２ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で撹拌した。−７８℃で３０分間撹拌後、ＤＭＦ（４．６ｍＬ、５９．５３ｍｍｏｌ）のエーテル（１６ｍＬ）中溶液を混合物に−７８℃で加え、混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、昇温させて室温とした。室温で３．５時間撹拌後、水（５０ｍＬ）を加え、水系混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。生成物を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−４−カルボアルデヒドＢ．３４（１．８７ｇ、収率６２．４％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．１０（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、３．２９（６Ｈ、ｓ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０２．１［Ｍ＋１］。
【０４９４】
２−アセチルチアゾール−５−カルボニトリルＢ．７１の製造に用いた方法により、３段階で２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−４−カルボアルデヒド（Ｂ．３４）を２−アセチルチアゾール−４−カルボニトリルＢ．３７に変換した。
【０４９５】
【化３１５】
2011525915.tif 000316
４−フルオロピコリノニトリルＢ．４０
［Ｋｕｄｕｋ，Ｓ．Ｄ．；ＤｉＰａｒｄｏ，Ｒ．Ｍ．；Ｂｏｃｋ，Ｍ．Ｇ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７（４），５７７−５８０］
【０４９６】
【化３１６】
2011525915.tif 000317
ＤＭＦ６４ｍＬ  中の４−ニトロピコリノニトリルＢ．３９（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら、ＴＢＡＦ  ６７ｍＬ（１ＭのＴＨＦ中溶液、６７ｍｍｏｌ）を加えた。３５分後、反応液を１：１酢酸エチル−水５００ｍＬに投入した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。橙赤色−褐色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−フルオロピコリノニトリルＢ．４０（２．７８ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、５．６、２．４Ｈｚ）。
【０４９７】
【化３１７】
2011525915.tif 000318
１−（４−フルオロピリジン−２−イル）エタノンＢ．４１
４−フルオロピコリノニトリルＢ．４０（２．７５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃でＭｅＭｇＣｌの溶液（３ＭのＴＨＦ中溶液、２２．５ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、徐々に昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、１−（４−フルオロピリジン−２−イル）エタノンＢ．４１（１．４６ｇ、４７％）を黄色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、５．５、２．６Ｈｚ）、２．７４（３Ｈ、ｓ）。
【０４９８】
１−メチル−２，３−ピロリジンジオンＢ．４６
【０４９９】
【化３１８】
2011525915.tif 000319
１−メチル−４，５−ジオキソ−３−ピロリジンカルボン酸エチルＢ．４５（６．７６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）［Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋ，Ｐ．Ｌ．，Ｅ．Ｐ．Ｐｒｅｖｉｃ，ｅｔ  ａｌ．（１９５６）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１（１０）：１０８７−１０９５］を酢酸７６ｍＬおよび４８重量％ＨＢｒ  １１ｍＬに溶かした。溶液を加熱して１時間緩やかに還流させた。反応液を氷４００ｍＬに投入し、氷が融解するまで撹拌した。水層をクロロホルムで抽出した。水層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で約７に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルで磨砕し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮して赤色様油状物を得て、それをアセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、１−メチル−２，３−ピロリジンジオンＢ．４６（２１４ｍｇ）を得た。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０５０１】
【化３１９】
2011525915.tif 000320
４−（１−メトキシエテニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールＢ．４９
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルＢ．４８（２５０ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン５ｍＬに溶かし、窒素雰囲気下に冷却して約０℃とした。テッベ試薬（０．５Ｍのトルエン中溶液）（３．５７ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。冷却して０℃とした後、４０％ＮａＯＨ  １ｍＬおよび水２ｍＬで反応停止した。溶液をピリジン１０ｍＬで希釈し、室温で１時間で撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を部分的にメタノールに溶かし、濾過した。濾液を２％メタノール／ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−（１−メトキシエテニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールＢ．４９を褐色様油状物として得た（２４９ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋１３９．１ｍ／ｚ。
【０５０２】
【化３２０】
2011525915.tif 000321
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノンＢ．５０
４−（１−メトキシエテニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）Ｂ．４９（２４９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１８ｍＬおよび水２ｍＬ中でシリカゲル１．９ｇと合わせた。溶液を室温で２０時間撹拌し、アセトニトリル２０ｍＬで希釈してから、シリカゲルを濾去した。シリカゲルをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノンＢ．５０（７０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）。
【０５０３】
１−（４−ビニルチオフェン−２−イル）エタノンＢ．５６
【０５０４】
【化３２１】
2011525915.tif 000322
１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタノンＢ．５５（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（３．１３ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１４．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、溶離液として０％から４０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ビニルチオフェン−２−イル）エタノンＢ．５６（１．２２ｇ、収率８２．２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．８Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５３．１［Ｍ＋１］。
【０５０５】
１−（４−エチルチオフェン−２−イル）エタノンＢ．５７
【０５０６】
【化３２２】
2011525915.tif 000323
１−（４−ビニルチオフェン−２−イル）エタノンＢ．５６（０．６７４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４７１４ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＨ２ガス下に１時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、その層をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、１−（４−エチルチオフェン−２−イル）エタノンＢ．５７（０．５８５ｇ、８５．７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、１．１９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５５．１［Ｍ＋１］。
【０５０７】
１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノンＢ．６５
［Ｆｅｌｍａｎ，Ｓ．Ｗ．，Ｉ．Ｊｉｒｋｏｖｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（７）：１１８３−１１９０］
【０５０８】
【化３２３】
2011525915.tif 000324
アセトアルドキシムＢ．６２（１０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−２−オールＢ．６３（１１．８４ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、０．０１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液に０℃で次亜塩素酸ナトリウム溶液（６％水溶液、４４０ｍＬ）を１時間かけて加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で１９時間撹拌した。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノールＢ．６４を黄色油状物として得た。生成物を次の段階に直接用いた。１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノールＢ．６４（９．５４ｇ、７５．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（４１７ｍＬ）中溶液に０℃で、ＣｒＯ３（１９．０６ｇ、１９０．６ｍｍｏｌ）の水および６Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（３７．５ｍＬ、２２５．１ｍｍｏｌ）中溶液を１０分間滴下した。混合物を昇温させて室温とした。室温で２．５時間撹拌後、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を混合物に加えた。水系混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その黄色固体を、溶離液として０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノンＢ．６５を得た（２．５７ｇ、２段階全体での収率２７．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１８（１Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１２６．２［Ｍ＋１］。
【０５０９】
２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾールＢ．６８
【０５１０】
【化３２４】
2011525915.tif 000325
１−（チアゾール−２−イル）エタノンＢ．６７（１０ｇ、７８．６３ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（２６０ｍＬ）中溶液にオルトギ酸トリメチル（８６ｍＬ、７８６．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１３．４６２ｇ、７０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３時間加熱還流した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に投入した。水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで４回）。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。その生成物を、溶離液として２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾールＢ．６８（７．９１ｇ、収率５８．１％）を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、３．２６（６Ｈ、ｓ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７４．１［Ｍ＋１］。
【０５１１】
２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−５−カルボアルデヒドＢ．６９
【０５１２】
【化３２５】
2011525915.tif 000326
２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾールＢ．６８（４ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、１４．４ｍＬ、２３．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２０分間撹拌後、ＤＭＦ（３．７ｍＬ、４７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中溶液を加え、混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、水系混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗赤色油状物を得た。生成物を、溶離液として０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−５−カルボアルデヒドＢ．６９（２．２７ｇ、収率４８．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．０４（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、３．２７（６Ｈ、ｓ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０２．０［Ｍ＋１］。
【０５１３】
２−アセチルチアゾール−５−カルボアルデヒドオキシムＢ．７０
【０５１４】
【化３２６】
2011525915.tif 000327
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．３８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９ｍＬ）の混合物に、２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−５−カルボアルデヒドＢ．６９（１．１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を１分間かけて数回に分けて加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。トルエン（１３ｍＬ）を加え、混合物をディーン−スターク水トラップを用いて２時間加熱還流した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−アセチルチアゾール−５−カルボアルデヒドオキシムＢ．７０（０．５５１ｇ、収率５９．２％）を橙赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７７（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、２．６５（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７１．１［Ｍ＋１］。
【０５１５】
１−アセチルチアゾール−５−カルボニトリルＢ７１
【０５１６】
【化３２７】
2011525915.tif 000328
２−アセチルチアゾール−５−カルボアルデヒドオキシムＢ．７０（０．５５１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３ｍＬ）中懸濁液を４時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、冷２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理した。水系混合物をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色シロップを得た。生成物を、溶離液として０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−アセチルチアゾール−５−カルボニトリルＢ．７１（０．２６８ｇ、収率５４．３％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４０（１Ｈ、ｓ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５２．９［Ｍ＋１］。
【０５１７】
（２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−４−イル）メタノールＢ．７６
【０５１８】
【化３２８】
2011525915.tif 000329
２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−４−カルボアルデヒドＢ．３４（０．３６９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）中溶液に０℃でＮａＢＨ４（０．０６９４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。その混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−４−イル）メタノールＢ．７６（０．３６ｇ、収率９６．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．２０（１Ｈ、ｓ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、３．２６（６Ｈ、ｓ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０４．１［Ｍ＋１］。
【０５１９】
１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エタノン
【０５２０】
【化３２９】
2011525915.tif 000330
（２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール−４−イル）メタノールＢ．７６（０．３６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のアセトン−水（１：１、１３．６ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．０６６ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。アセトンを減圧下に除去した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（２５ｍＬで２回）。水系混合物をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して無色シロップを得た。生成物を、０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エタノンＢ．７７を得た（０．２１４ｇ、収率７７％）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５８．１［Ｍ＋１］。
【０５２１】
【化３３０】
2011525915.tif 000331
１−（４−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（Ｂ．７９）。１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンＢ．７８（６９１．７ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）［Ｂｅｌｌ，Ａ．Ｓ．，Ｓ．Ｆ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（７）：１５５２−１５５８］の脱水ピリジン（１０．００ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．２７５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、加熱して６０℃とした。反応完了したら、反応液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物を生成せずに用いた。
【０５２２】
一般図式−セクションＣ
本セクションは、アルキニルアルコール構成要素を作る手順を示すものである。
【０５２３】
【化３３１】
2011525915.tif 000332
２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣｌ。エチニルマグネシウムブロマイドの溶液（０．５ＭのＴＨＦ中溶液、１４４ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ（９６ｍＬ）中の１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エタノン（６．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）Ｂ．２をゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した後、ＴＨＦを減圧下に除去し、水系残留物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。その暗褐色油状物を、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ１を得た（４．１６ｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．６３（１Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５２．１［Ｍ＋１］。
【０５２４】
【化３３２】
2011525915.tif 000333
（Ｒ）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．２および（Ｓ）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．３
イソプロパノールおよびヘキサンを用いる分取キラルカラム（キラルセルＯＤ−Ｈカラム）で、ラセミ混合物Ｃ１を分離した。各エナンチオマーの立体化学は、実施例１４でのＣ．２の１４への変換、実施例１５でのＣ．３の１５への変換後に確認した。成分Ｃ．５およびＣ．６から製造した例と比較して１４および１５の生化学的効力に基づいて、立体化学を、最初に溶出したエナンチオマーＣ．２をＲ−異性体と、２番目に溶出したエナンチオマーＣ．３をＳ−異性体と確認した。
【０５２５】
（Ｒ）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．２：質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５２．１（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝−８．６（ｃ＝０．１４；メタノール中）。
【０５２６】
（Ｓ）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．３：質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５２．１（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝＋１１．６（ｃ＝０．１９；メタノール中）。
【０５２７】
【化３３３】
2011525915.tif 000334
２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．４：０．５Ｍエチニルマグネシウムブロマイドの溶液（１２６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）に、２−アセチルチアゾール（７．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を室温で加え、混合物を３０分間還流した。混合物を氷冷２Ｎ  ＨＣｌ（３６ｍＬ）に投入し、エチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／ヘキサン共溶媒で洗浄して、標題化合物Ｃ．４を白色固体として得た（８．４５ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１５４．１、計算値：１５４．１。
【０５２８】
【化３３４】
2011525915.tif 000335
７％イソプロパノール／ヘキサン（流量：１００ｍＬ／分）で溶離を行うキラル−ＨＰＬＣ（カラム：キラルセル−ＯＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ）を用いて、（Ｒ）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール：ラセミ体２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを分割した。最初に溶出した化合物は、（Ｓ）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．５：［α］Ｄ＝＋３７．６（メタノール中）である。それの絶対構造は、結晶構造Ｘ線解析によって決定した。
【０５２９】
２番目に溶出した化合物は、（Ｒ）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．６：［α］Ｄ＝−３０．４；−３４．３（メタノール中）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１５４．１、計算値：１５４．１。
【０５３０】
【化３３５】
2011525915.tif 000336
化合物Ｃ１について用いた手順により、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．７を収率４２％でＢ．６から製造した。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．８７（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７１（１Ｈ、ｓ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５３．１（Ｍ＋１）。
【０５３２】
【化３３６】
2011525915.tif 000337
２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．８。化合物Ｃ１について用いた手順により、Ｂ．１１から収率７２％で本化合物を製造した。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．６８（１Ｈ、ｓ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５３．１（Ｍ＋１）。
【０５３４】
【化３３７】
2011525915.tif 000338
２−（ピラジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．９。化合物Ｃ１について用いた手順により、１−（ピラジン−２−イル）エタノンＢ．１６から、収率８１％で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ、ｓ）、２．６５（１Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１４９．１（Ｍ＋１）。
【０５３５】
【化３３８】
2011525915.tif 000339
２−（４−メチルピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ１０。化合物Ｃ１について用いた手順により、１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタノンＢ．１８から収率３５％で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．５７（１Ｈ、ｓ）、２．５４（１Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１６２．１（Ｍ＋１）。
【０５３６】
【化３３９】
2011525915.tif 000340
２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ１１。化合物Ｃ１について用いた手順により、１−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）エタノンＢ．２０から、収率９４％で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６）δｐｐｍ２．７２（１Ｈ、ｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５３．１（Ｍ＋１）。
【０５３７】
【化３４０】
2011525915.tif 000341
２−（５−メチルオキサゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ１２。化合物Ｃ１について用いた手順により、Ｂ．２６から収率４５％で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５２．２（Ｍ＋１）。
【０５３８】
【化３４１】
2011525915.tif 000342
２−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ１３
化合物Ｃ１について用いた手順により、Ｂ．２９から、収率４４％で本化合物を製造した。
【０５３９】
【化３４２】
2011525915.tif 000343
２−（２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）チアゾール−４−カルボニトリルＣ１４
化合物Ｃ１について用いた手順により、Ｂ．３７から、収率１０．５％で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．００（１Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｓ）、２．７６（１Ｈ、ｓ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）。
【０５４０】
【化３４３】
2011525915.tif 000344
２−（４−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．１５
化合物Ｃ１について用いた手順により、Ｂ．４１から、収率６１．５％で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、５．６、２．１Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ、ｓ）、２．５９（１Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。
【０５４１】
【化３４４】
2011525915.tif 000345
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾＩ−５−イル）−２−プロピン−１−オールＣ．１６
化合物Ｃ１について用いた手順により、Ｂ．４３から本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｂｒｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋１３７．１ｍ／ｚ。
【０５４２】
【化３４５】
2011525915.tif 000346
化合物Ｃ１の製造で用いた手順により、３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジノンＣ．１７をＢ．４６から合成した。標題化合物を褐色様油状物として得た（８３ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋１４０．１ｍ／ｚ。
【０５４３】
【化３４６】
2011525915.tif 000347
Ｃ１の製造で用いた手順により、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ブチン−２−オールＣ．１８をＢ．５０から合成した。標題化合物を、褐色様油状物として得た（６６ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋１５１．０ｍ／ｚ。
【０５４４】
【化３４７】
2011525915.tif 000348
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オールＣ．１９
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドＢ．５２を用いて、Ｃ１の製造で用いた手順によりＣ１９を製造した。標題化合物を黄色油状物として得た（６５４ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋１３７．２ｍ／ｚ。
【０５４５】
【化３４８】
2011525915.tif 000349
Ｃ１の製造で用いた手順により、ピルビン酸メチルから２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン酸メチルＣ．２０を黄色様油状物として合成した（１．７８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．３１（１Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｓ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）。
【０５４６】
２−（４−エチルチオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール
【０５４７】
【化３４９】
2011525915.tif 000350
１−（４−エチルチオフェン−２−イル）エタノンＢ．５７（０．５８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、エチニルマグネシウムブロマイド（０．５ＭのＴＨＦ中溶液、８．３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入した。水系混合物をエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。生成物を、溶離液として０％から３０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−エチルチオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．２１（０．４３ｇ、収率６３．４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、３．５２（１Ｈ、ｓ）、２．５１−２．５８（２Ｈ、ｍ）、１．６９（３Ｈ、ｓ）、１．１５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０５４８】
２−シクロブチルブタ−３−イン−２−オール
【０５４９】
【化３５０】
2011525915.tif 000351
エチニルマグネシウムブロマイド（０．５ＭのＴＨＦ中溶液、６１．１ｍＬ、３０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．８ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに１−シクロブチルエタノンＢ．５９（２．２ｍＬ、２０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した後、ＴＨＦを減圧下に除去し、水系残留物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−シクロブチルブタ−３−イン−２−オールＣ．２２（１．５７ｇ、収率６２％）を橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．１２（１Ｈ、ｓ）、３．１９（１Ｈ、ｓ）、２．３３−２．４３（１Ｈ、ｍ）、１．５７−２．０４（６Ｈ、ｍ）、１．１９（３Ｈ、ｓ）。
【０５５０】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール
【０５５１】
【化３５１】
2011525915.tif 000352
エチニルマグネシウムブロマイドの溶液（０．５ＭのＴＨＦ中溶液、１２１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノンＣ．２３（５ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、４時間撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応停止した後、ＴＨＦを減圧下に除去し、水系残留物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。黄色油状物を、溶離液として０％から５０％のジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．２３（４．５２ｇ、収率７４．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．２８（１Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５１．１［Ｍ＋１］。
【０５５２】
２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ２４
【０５５３】
【化３５２】
2011525915.tif 000353
エチニルマグネシウムブロマイドの溶液（０．５ＭのＴＨＦ中溶液、６２ｍＬ、３０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ（４１ｍＬ）中の１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノンＢ．６５（２．５７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、５時間撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した後、ＴＨＦを減圧下に除去し、水系残留物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．２４（３．２ｇ）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．５６（１Ｈ、ｓ）、６．２７（１Ｈ、ｓ）、３．５９（１Ｈ、ｓ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５２．２［Ｍ＋１］。
【０５５４】
２−（２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリルＣ．２５
【０５５５】
【化３５３】
2011525915.tif 000354
エチニルマグネシウムブロマイドの溶液（０．５ＭのＴＨＦ中溶液、５．２ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ（３．４ｍＬ）中の２−アセチルチアゾール−５−カルボニトリルＢ．７１（０．２６２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、５時間撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した後、有機溶媒を減圧下に除去し、水系残留物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色シロップを得た。その暗色シロップを、溶離液として０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリルＣ．２５（０．２３４ｇ、収率７６．２％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５３−８．６７（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．５３（１Ｈ、ｍ）、３．６１−３．７７（１Ｈ、ｍ）、１．７０−１．８３（３Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７９．１［Ｍ＋１］。
【０５５６】
２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール
【０５５７】
【化３５４】
2011525915.tif 000355
エチニルマグネシウムブロマイドの溶液（０．５ＭのＴＨＦ中溶液、６．８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エタノンＢ．７７（０．２１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、６時間撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液で反応停止した後、ＴＨＦを減圧下に除去し、水系残留物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。橙赤色油状物を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．２６（０．０７９４ｇ、収率３１．８％）を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８４．０［Ｍ＋１］。
【０５５８】
【化３５５】
2011525915.tif 000356
２−（４−メチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（Ｃ．２７）。脱水ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）の入った乾燥フラスコに、０．５ＭエチニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ中溶液（１４．５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、冷却して０℃とした。１０分後、脱水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１−（４−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（７７７．７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の前混合した溶液を滴下した。添加完了後、混合物を室温で撹拌した。４時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（４−メチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（Ｃ．２７）を得た（０．７２ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。
【０５５９】
追加のアルキニルアルコール開示物Ｃ．２８からＣ．６９を、市販されているか、文献に記載の方法または同様の方法で相当するケトンから製造した。
【０５６０】
Ｃ．２８：１−エチニルシクロブタノール  ＵＳ５５８３２２７，１９９６；
Ｃ．２９：２−（チアゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［３８２０５−６６−２］）；
Ｃ．３０２−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン［１７５２７７−４０−４］から誘導）；
Ｃ．３４：２−シクロペンチルブタ−３−イン−２−オール  ＵＳ４６０８３８８，１９８６；
Ｃ．３５：２−メチルブタ−３−イン−２−オール［１１５−１９−５］；
Ｃ．３６：１−エチニルシクロペンタノール［１７３５６−１９−３］；
Ｃ．３７：１−エチニルシクロヘキサノール［９７８−２７−３］；
Ｃ．３８：２，２−ジメチルブタ−３−イン酸ベンジル［２０４５８８−７７−２］；
Ｃ．４０：４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール  ＵＳ６１３０２３９，２０００；
Ｃ．４２：２−（チオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｖａｉｔｉｅｋｕｎａｓ，Ａ．  ａｎｄ  Ｆ．Ｆ．Ｎｏｒｄ（１９５４）  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６：２７３３−２７３５）；
Ｃ．４３：３−エチニルテトラヒドロチオフェン−３−オール（Ｋａｒｒｅｒ，Ｐ．  ａｎｄ  Ａ．Ｋｉｅｓｏ（１９４４）  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２７：１２８５）；
Ｃ．４４：３−メチルペンタ−１−イン−３−オール［７７−７５−８］；
Ｃ．４５：３，４−ジメチルペンタ−１−イン−３−オール［１４８２−１５−１］；
Ｃ．４６：３，４，４−トリメチルペンタ−１−イン−３−オール［９９３−５３−３］；
Ｃ．４７：２−（ピリジン−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［１１２２−５４−９］）；
Ｃ．４８：２−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［３５０−０３−８］）；
Ｃ．４９：２−（ピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｗｒｏｂｅｌ，Ｄ．（１９６４）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１７５８）；
Ｃ．５０：２−フェニルブタ−３−イン−２−オール［１２７−６６−２］；
Ｃ．５１：１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルブタ−３−イン−２−オール［９９７２７−２０−５］；
Ｃ．５２：１，１，１−トリフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［７０８−６４−５］）；
Ｃ．５３：１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（Ｔａｒｒａｎｔ  Ｐ．，Ｗａｒｎｅｒ  Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９５３）  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５（１７）：４３６０−４３６２）；
Ｃ．５４：２−（フラン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｓｅｍｍｅｌｈａｃｋ，Ｍ．Ｆ．  ａｎｄ  Ｎ．Ｊｅｏｎｇ（１９９０）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，３１（５）：６０５−６０８）；
Ｃ．５５：２−（５−メチルフラン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［１１９３−７９−９］）；
Ｃ．５６：２−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［１０５９９−７０−９］）；
Ｃ．５７：２−（オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［７７３１１−０７−０］）；
Ｃ．５８：２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体、Ｓａｕｅｒｓ，Ｒ．Ｒ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｄ．Ｖａｎ  Ａｒｎｕｍ（１９８７）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８（４７）：５７９７−５８００）；
Ｃ．５９：２−（チオフェン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［１４６８−８３−３］）；
Ｃ．６０：２−（４−メチルチオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［１３６７９−７３−７］）；
Ｃ．６１：２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［１３６７９−７２−６］）；
Ｃ．６２：２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［１３６７９−７４−８］）；
Ｃ．６３：２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｖａｉｔｉｅｋｕｎａｓ，Ａ．  ａｎｄ  Ｆ．Ｆ．Ｎｏｒｄ（１９５４）  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６：２７３３−２７３５）；
Ｃ．６４：２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［８９５８１−８２−８］）；
Ｃ．６５：２−（５−メチルチアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体：Ｋｏｅｔｈｅｒ，Ｍ．（１９５３）  Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ：７０２−７０５）；
Ｃ．６６：２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体：アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）６５６３１３）；
Ｃ．６７：２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体：［７５３１−７６−２］）；
Ｃ．６８：２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［２３００２−７８−０］）；
Ｃ．６９：２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ケトン前駆体［３８２９５−６０−６］）。
【０５６１】
（実施例１）
【０５６２】
【化３５６】
2011525915.tif 000357
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール
【０５６３】
【化３５７】
2011525915.tif 000358
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１）：５−クロロ−４−（６−ヨードインドリン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（Ａ．３）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下に撹拌し、ピペリジン（アルゴンで脱気しておいたもの）１．５ｍＬを加えた。その溶液を撹拌しながら、それにピペリジン１．５ｍＬ中の２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｃ．７）６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを追加のピペリジン１ｍＬで洗った。反応液を室温で２２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％の８９：９：１ジクロロメタン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタンの勾配）によって精製して、４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１）３１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７．０、３９９．１（Ｍ＋１）。
【０５６４】
実施例１と同じもしくは類似の合成技術を用い、適切な試薬に代えて、実施例２から２３を製造した。
【０５６５】
（実施例２）
【０５６６】
【化３５８】
2011525915.tif 000359
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２）：（成分Ａ．３およびＣ．８から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ−７．４Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７．１、３９９．１（Ｍ＋１）。
【０５６７】
（実施例３）
【０５６８】
【化３５９】
2011525915.tif 000360
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３）：（成分Ａ．１５およびＣ１から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．２８（６Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４．１、４２６．１（Ｍ＋１）。
【０５６９】
（実施例４）
【０５７０】
【化３６０】
2011525915.tif 000361
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（ピラジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（４）：（成分Ａ．３およびＣ．９から）。
【０５７１】
質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３．１／３９５．１（Ｍ＋１）。
【０５７２】
（実施例５）
【０５７３】
【化３６１】
2011525915.tif 000362
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（５）：（成分Ａ．３およびＣ１０から）。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ、ｓ）、６．２２（１Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝（Ｍ＋１）。
【０５７５】
（実施例６）
【０５７６】
【化３６２】
2011525915.tif 000363
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（６）：（成分Ａ．３およびＣ１１から）。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．６７（２Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７．１、３９９．１（Ｍ＋１）。
【０５７８】
（実施例７）
【０５７９】
【化３６３】
2011525915.tif 000364
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルオキサゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール（７）：（成分Ａ．３およびＣ．１２から）。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、６．０１（１Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２８．０、４３０．０（Ｍ＋１）。
【０５８１】
（実施例８）
【０５８２】
【化３６４】
2011525915.tif 000365
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８）：（成分Ａ．３およびＣ．１３から）。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｓ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｓ）、３．０７−３．１２（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）。
【０５８４】
（実施例９）
【０５８５】
【化３６５】
2011525915.tif 000366
２−（４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）チアゾール−４−カルボニトリル（９）：（成分Ａ．３およびＣ．１４から）。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８２（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．１７−７．２５（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．６７（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。
【０５８７】
（実施例１０）
【０５８８】
【化３６６】
2011525915.tif 000367
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１０）：（成分Ａ．３およびＣ．１５から）。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３９−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、６．２２（１Ｈ、ｓ）、４．２２−４．３３（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．８８（４Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．５９−１．７５（９Ｈ、ｍ）。
【０５９０】
（実施例１１）
【０５９１】
【化３６７】
2011525915.tif 000368
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（４−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１）：（成分Ａ．３およびＣ．１５から）。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．６４（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．９９−６．０９（２Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）。
【０５９３】
（実施例１２）
【０５９４】
【化３６８】
2011525915.tif 000369
４−（３，３−ジメチル−１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）インドリン−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１２）：（成分Ａ．８１およびＣ．４から）。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｓ）。
【０５９６】
（実施例１３）
【０５９７】
【化３６９】
2011525915.tif 000370
４−（３，３−ジメチル−１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）インドリン−６−イル）−２−（ピラジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１３）：（成分Ａ．８１およびＣ．１４から）。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０１（１Ｈ、ｓ）、８．６４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．８Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｓ）。
【０５９９】
（実施例１４）
【０６００】
【化３７０】
2011525915.tif 000371
（Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１４）：（成分Ａ．８１およびＣ．３から）。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｓ）。
【０６０２】
（実施例１５）
【０６０３】
【化３７１】
2011525915.tif 000372
（Ｓ）−４−（３，３−ジメチル−１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５）：（成分Ａ．８１およびＣ．２から）。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３９（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｓ）。
【０６０５】
（実施例１６）
【０６０６】
【化３７２】
2011525915.tif 000373
１−（２−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１６）：（成分Ａ．３およびＣ．３６から）。
【０６０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０８】
（実施例１７）
【０６０９】
【化３７３】
2011525915.tif 000374
１−（２−（１−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１７）：（成分Ａ．９３およびＣ．３６から）。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７６（１Ｈ、ｓ）、８．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４０．３Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、４．０Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．８Ｈｚ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、１．８１−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．６２−１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．３３（６Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５００．５［Ｍ＋１］。
【０６１１】
（実施例１８）
【０６１２】
【化３７４】
2011525915.tif 000375
１−（２−（１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メトキシインドリン−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８）（成分Ａ．８７およびＣ．３６から）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６０（１Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、６．３６（２Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、５．２４（１Ｈ、ｓ）、４．１６−４．２４（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１．８８−１．９４（４Ｈ、ｍ）、１．６３−１．７８（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．１［Ｍ＋１］。
【０６１３】
（実施例１９）
【０６１４】
【化３７５】
2011525915.tif 000376
Ｎ−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）インドリン−４−イル）アセトアミド（１９）（成分Ａ．９０およびＣ．３６から）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４３（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、６．６６（２Ｈ、ｓ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９３（４Ｈ、ｍ）、１．６１−１．７６（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．１［Ｍ＋１］。
【０６１５】
（実施例２０）
【０６１６】
【化３７６】
2011525915.tif 000377
４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２０）（成分Ａ．９５およびＣ１から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、６．２８−６．４２（４Ｈ、ｍ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、１．８１（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６２．４［Ｍ＋１］。
【０６１７】
（実施例２１）
【０６１８】
【化３７７】
2011525915.tif 000378
４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−シクロブチルブタ−３−イン−２−オール（２１）（成分Ａ．９５およびＣ．２２から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、６．２７（２Ｈ、ｓ）、６．０５（１Ｈ、ｓ）、５．１８（１Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．５２−２．５６（１Ｈ、ｍ）、１．６４−２．１４（６Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３５．２［Ｍ＋１］。
【０６１９】
（実施例２２）
【０６２０】
【化３７８】
2011525915.tif 000379
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（４−エチルチオフェン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２２）（成分Ａ．２およびＣ．２６から）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、６．９４−７．０３（３Ｈ、ｍ）、６．６６（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．５１−２．５８（２Ｈ、ｍ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）、１．１６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２５．２［Ｍ＋１］。
【０６２１】
（実施例２３）
【０６２２】
【化３７９】
2011525915.tif 000380
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２３）（成分Ａ．２およびＣ１から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋１］。
【０６２３】
（実施例２４および２５）
【０６２４】
【化３８０】
2011525915.tif 000381
（Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２４）および（Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２５）。ラセミ混合物（２３、０．１ｇ）を４０％イソプロパノール／ヘキサンを用いる分取キラルカラム（ＡＤ−Ｈキラルパック、２５０×２０ｍｍ）で分離した。最初に溶出したエナンチオマー（２４）を無色シロップとしての（Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（０．０３３ｇ）に割り当てた。２番目に溶出したエナンチオマー（２５）は白色泡状物としての（Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（０．０３２５ｇ）に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋１］。
立体化学の割り当ては、生理活性および確定した構造の化合物との類似性に基づいたものである。
【０６２５】
（実施例２６）
実施例１の場合と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例２６、２７を製造した。
【０６２６】
【化３８１】
2011525915.tif 000382
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２６）（成分Ａ．２およびＣ．２３から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、６．６４（２Ｈ、ｓ）、６．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９５．２［Ｍ＋１］。
【０６２７】
（実施例２７）
【０６２８】
【化３８２】
2011525915.tif 000383
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２７）（成分Ａ．２およびＣ．２４から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．１８−７．２６（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、４．１７．（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋１］。
【０６２９】
（実施例２８および２９）
【０６３０】
【化３８３】
2011525915.tif 000384
（Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２８）および（Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２９）。４０％イソプロパノール／ヘキサンを用いる分取キラルカラム（ＡＤ−Ｈキラルパック、２５０×２０ｍｍ）でラセミ混合物（２７）（０．０９７８ｇ）を分離した。最初に溶出したエナンチオマー（２８）は、無色シロップとしての（Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（０．０３３ｇ）に割り当てた。２番目に溶出したエナンチオマー（２９）は白色泡状物としての（Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール（０．０３２５ｇ）に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．１７−７．２６（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋１］。
【０６３１】
（実施例３０および３１）
【０６３２】
【化３８４】
2011525915.tif 000385
（２Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（３０）および（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（３１）。実施例１の手順によって成分Ａ．１０１およびＣ．２４から製造したラセミ混合物を、２０％イソプロパノール／ヘキサンを用いる分取キラルカラム（ＯＤ−Ｈキラルパック、２５０×２０ｍｍ）で分離した。最初に溶出したエナンチオマー（３０）を、褐色固体としての（２Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（０．０３３７ｇ、収率１１．４％）に割り当てた。２番目に溶出したエナンチオマー（３１）を、褐色固体としての（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（０．０２５４ｇ、収率８．６％）に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．５Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８３−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６６．１［Ｍ＋１］。
【０６３３】
（実施例３２）
実施例１と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例３２から３９を製造した。
【０６３４】
【化３８５】
2011525915.tif 000386
（２Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−４−イル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３２）（成分Ａ．１０３およびＣ．６から）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７０（２Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、４．３１（２Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．３Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７７−１．９４（５Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５３．１［Ｍ＋１］。
【０６３５】
（実施例３３）
【０６３６】
【化３８６】
2011525915.tif 000387
（２Ｒ）−４−（１−ピリミジン−４−イル−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３３）（成分Ａ．１０６およびＣ．６から）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５０（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．８２−１．９９（５Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１８．５１［Ｍ＋１］。
【０６３７】
（実施例３４）
【０６３８】
【化３８７】
2011525915.tif 000388
２−（４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル（３４）（成分Ａ．２およびＣ．１４から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３．１［Ｍ＋１］。
【０６３９】
（実施例３５）
【０６４０】
【化３８８】
2011525915.tif 000389
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３５）（成分Ａ．２およびＣ．２６から）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、６．８７−６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．６６（２Ｈ、ｓ）、５．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２８．０［Ｍ＋１］。
【０６４１】
（実施例３６）
【０６４２】
【化３８９】
2011525915.tif 000390
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−４′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，２′−［１，４］オキサジナン］−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３６）（成分Ａ．１１４およびＣ．６から）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、６．９６−７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．７０（２Ｈ、ｓ）、４．０８−４．２４（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．７５（２Ｈ、ｍ）、２．４３−２．６１（３Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｓ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８３．１［Ｍ＋１］。
【０６４３】
（実施例３７）
【０６４４】
【化３９０】
2011525915.tif 000391
２−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−３−ブチン−２−オール（３７）（成分Ａ．６およびＣ．４から）。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δ８．７０（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．５１（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．９８（ｂｒｍ、２Ｈ）１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｂｒｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４２０．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣは６．７８３分で溶出（９４％）。
【０６４６】
（実施例３８）
【０６４７】
【化３９１】
2011525915.tif 000392
４−（３，３−ジメチル−１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（３８）：（成分Ａ．７およびＣ．４から）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３７８．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣは７．８９４分で溶出（９５％）。
【０６４８】
（実施例３９）
【０６４９】
【化３９２】
2011525915.tif 000393
成分Ａ．１５およびＣ．４からの４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（３９）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４２６．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ；６．６０２分（９５％）。
【０６５０】
（実施例４０および４１）
【０６５１】
【化３９３】
2011525915.tif 000394
（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（４０）。ラセミ混合物（３９）を１８％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンと次に３０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行う分取キラルカラムＡＤ−Ｈで分離した。溶出した第１のピークでは、黄褐色固体としての（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（４０）（７６ｍｇ、２２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９（ｓ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４２６．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ；６．６０９分（９７％）；［α］Ｄ２０＝−４５．２°。
【０６５２】
（２Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（４１）。溶出した第２のピークでは、黄褐色固体としての（２Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（４１）が得られた（７６ｍｇ、２４％）。立体化学は、生理活性および確定した構造の化合物との類似性によって割り当てた。
【０６５３】
（実施例４２および４３）
【０６５４】
【化３９４】
2011525915.tif 000395
（１Ｒ＊）−３−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロピン−１−オール（４２）。実施例１の手順によって成分Ａ．１５およびＣ．１６から製造したラセミ混合物を、２５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行う分取キラルカラムＡＤ−Ｈで分離して、（１Ｒ＊）−３−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロピン−１−オール（４２）をオフホワイト固体として得た（１１ｍｇ、２２％）。キラルカラムから溶出した第２のピークについては、立体化学を任意にＲに割り当てた。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４０９．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ；５．２１８分（９５％）；分析キラルカラムＡＤ−Ｈ（定組成２５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン）では、１３．３１８分で溶出。
【０６５６】
（１Ｓ＊）−３−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロピン−１−オール（４３）：キラルカラムから溶出した第１のピークでは、（１Ｓ＊）−３−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロピン−１−オール（４３）をオフホワイト固体として得た（１８ｍｇ、３６ｍｇ）。
【０６５７】
（実施例４４）
実施例１と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例４４から４８を製造した。
【０６５８】
【化３９５】
2011525915.tif 000396
（３Ｓ）−３−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリジノン（４４）。成分Ａ．１５およびＣ．１７から製造した標題化合物を、明褐色フィルム状物として得た（１１６ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９２（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４１２．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣでは５．９６０分で溶出（９７％）。
【０６５９】
（実施例４５）
【０６６０】
【化３９６】
2011525915.tif 000397
４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ブチン−２−オール（４５）。成分Ａ．１５およびＣ．１８から製造した標題化合物を、黄色固体として得た（５ｍｇ、３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０２（ｂｒｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）；１．１８（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４２５．８ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ；６．６３３分（９７％）。
【０６６１】
（実施例４６）
【０６６２】
【化３９７】
2011525915.tif 000398
３−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロピン−１−オール（４６）。成分Ａ．１５およびＣ．１９から製造した標題化合物を、黄色固体として得た（１６２ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、
Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４０９．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ；５．２４５分（約８５％）。
【０６６３】
（実施例４７）
【０６６４】
【化３９８】
2011525915.tif 000399
（１Ｒ＊）−３−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３ｋ３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロピン−１−オール（４７）。３０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行う分取キラルカラムＡＤ−Ｈでの実施例４６のエナンチオマーの分離によって、（１Ｒ＊）−３−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロピン−１−オール（４７）を明黄色固体として得た（４０ｍｇ、２１％）。生理活性に基づいて、キラルカラムから溶出した第２のピークにはＲの立体化学を割り当てた。
【０６６５】
（実施例４８）
【０６６６】
【化３９９】
2011525915.tif 000400
４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン酸メチル（４８）（成分Ａ．１５およびＣ．２０から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４０１．０ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．５３０分（９７％）。
【０６６７】
（実施例４９）
【０６６８】
【化４００】
2011525915.tif 000401
４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチル−３−ブチンアミド（４９）
４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン酸メチル４８（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を２ＭメチルアミンのＴＨＦ中溶液２ｍＬに溶かした。反応液を４０℃で４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、４０％酢酸エチル／ジクロロメタンから１００％酢酸エチルの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチル−３−ブチンアミド（１６ｍｇ、７１％）（４９）を白色固体として得た。
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４００．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：５．８２０分（９７％）。
【０６７０】
（実施例５０）
【０６７１】
【化４０１】
2011525915.tif 000402
４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン酸メチル（４８）の合成からの副生成物として、４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−１−オキソ−１−（１−ピロリジニル）−３−ブチン−２−オール（５０）を単離した。標題化合物を、褐色様固体として得た（３８ｍｇ、１０％）。
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４４０．２ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．７２６分（９７％）。
【０６７３】
（実施例５１）
実施例１と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例５１から５６を製造した。
【０６７４】
【化４０２】
2011525915.tif 000403
１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（５１）（成分Ａ．２４およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．９１（ｍ、８Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４１３．２ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．１１０分（９５％）。
【０６７５】
（実施例５２）
【０６７６】
【化４０３】
2011525915.tif 000404
１−（（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（５２）。１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行う分取キラルカラムＡＤ−Ｈで、実施例５１のエナンチオマーを分離した。純粋な分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を透明フィルム状物として得た（７ｍｇ、２３％）。キラルカラムから最初に溶出したピークの立体化学を任意にＲ＊に割り当てた。
【０６７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒｍ、２Ｈ）、５．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−２．０７（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．７−１．９（ｂｒｍ、８Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４１３．２ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．１７８分（９５％）；［α］Ｄ２０＝−３５°。
【０６７８】
（実施例５３）
【０６７９】
【化４０４】
2011525915.tif 000405
４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（５３）（成分Ａ．３２およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４４２．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：５．５７７分（９５％）。立体化学は任意に割り当てられている。
【０６８０】
（実施例５４）
【０６８１】
【化４０５】
2011525915.tif 000406
１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（５４）（成分Ａ．３０およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３９９．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．０５０分（９７％）。
【０６８２】
（実施例５５）
【０６８３】
【化４０６】
2011525915.tif 000407
１−（（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（５５）（成分Ａ．３３およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３９９．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．１０４分（９５％）；［α］Ｄ２０＝−４０．９。立体化学は任意に割り当てられている。
【０６８４】
（実施例５６）
【０６８５】
【化４０７】
2011525915.tif 000408
１−（（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（５６）（成分Ａ．３２およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３９９．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．１０４分（９５％）；［α］Ｄ２０＝＋４８．２。立体化学は任意に割り当てられている。
【０６８６】
（実施例５７）
【０６８７】
【化４０８】
2011525915.tif 000409
４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，２−ジメチル−３−ブチン酸ベンジル（５７）
２，２−ジメチル−３−ブチン酸ベンジルＣ．３８（Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．から入手可能）（２６７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−６−ヨード−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノールＡ．３４（１３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬおよびトリエチルアミン１．５ｍＬ中で合わせた。アルゴンを溶液に約１分間吹き込んでから、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で終夜加熱した。追加の２，２−ジメチル−３−ブチン酸ベンジル（２６７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で１日間加熱してから、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１％メタノール／ジクロロメタンから２％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，２−ジメチル−３−ブチン酸ベンジル（５７）（１０５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６８８】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４９１．２ｍ／ｚ。立体化学は任意に割り当てられている。
【０６８９】
（実施例５８）
【０６９０】
【化４０９】
2011525915.tif 000410
４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，２−ジメチル−３−ブチン−１−オール（５８）
純粋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，２−ジメチル−３−ブチン酸ベンジル（５７）（１００ｍｇ、０．２０４）を氷浴で冷却してから、ＮａＢＨ４（７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて室温とした。反応液を室温で３日間撹拌後、それを氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、２．５％メタノール／ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，２−ジメチル−３−ブチン−１−オール（５８）（２５ｍｇ、３１％）を得た。
【０６９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３８７．２ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：５．８８５分（９５％）。立体化学は任意に割り当てられている。
【０６９２】
（実施例５９）
実施例１と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例５９から８０を製造した。
【０６９３】
【化４１０】
2011525915.tif 000411
４−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（５９）（成分Ａ．３８およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４０８．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：４．５５９分（９３％）。
【０６９４】
（実施例６０）
【０６９５】
【化４１１】
2011525915.tif 000412
４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（６０）（成分Ａ．３９およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．３、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝５．２、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４５８．０ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：４．７８５分（９５％）。
【０６９６】
（実施例６１）
【０６９７】
【化４１２】
2011525915.tif 000413
（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（６１）。１７％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行う分取キラルカラムＡＤ−Ｈで実施例６０のラセミ混合物を分離して、標題化合物を透明フィルム状物として得た（９ｍｇ、２％）。生理活性に基づいて、２番目に溶出したピークの立体化学をＲに割り当てた。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４５８．０ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：４．８２２分（９５％）。
【０６９９】
（実施例６２）
【０７００】
【化４１３】
2011525915.tif 000414
１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（６２）。成分Ａ．３９およびＣ．３６から製造した標題化合物を、褐色様固体として得た（１００ｍｇ、７７％）。
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４１５．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：５．１３８分（９５％）。
【０７０２】
（実施例６３）
【０７０３】
【化４１４】
2011525915.tif 000415
１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（６３）（成分Ａ．４３およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）１．２６−１．２０（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４２７．３ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．２５４分（９５％）。
【０７０４】
（実施例６４）
【０７０５】
【化４１５】
2011525915.tif 000416
１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（６４）（成分Ａ．４８およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．１１（ｍ、８Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４２７．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：７．０８３分（９４％）。
【０７０６】
（実施例６５）
【０７０７】
【化４１６】
2011525915.tif 000417
１−（（１−（２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（６５）（成分Ａ．５４およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３６７．５ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．９５５分（９５％）。
【０７０８】
（実施例６６）
【０７０９】
【化４１７】
2011525915.tif 000418
１−（（１−（２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（６６）（成分Ａ．５６およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３８３．２ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：５．８５３分（９７％）。
【０７１０】
（実施例６７）
【０７１１】
【化４１８】
2011525915.tif 000419
３−（１−（２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンニトリル（６７）（成分Ａ．６０およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ８．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４０６．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．５０２分（９７％）。
【０７１２】
（実施例６８）
【０７１３】
【化４１９】
2011525915.tif 000420
１−（（１−（２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（６８）。成分Ａ．６１およびＣ．３６から製造した標題化合物を、明褐色様固体として得た（８ｍｇ、３％）。
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３３９．４ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．２６８分（９５％）。
【０７１５】
（実施例６９）
【０７１６】
【化４２０】
2011525915.tif 000421
１−（（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（６９）（成分Ａ．７０およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ１２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４１９．２ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．４１８分（９５％）。
【０７１７】
（実施例７０）
【０７１８】
【化４２１】
2011525915.tif 000422
１−（（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（７０）。３０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行う分取キラルカラムＡＤ−Ｈで、ラセミ混合物を分離した。標題化合物をオフホワイト固体として得た（１３ｍｇ、７％）。キラルカラムから溶出した２番目のピークをＲ＊の立体化学に割り当てた。
【０７１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ１２．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４１９．２ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．４１２分（９５％）。［α］Ｄ２０＝−５５°。
【０７２０】
（実施例７１）
【０７２１】
【化４２２】
2011525915.tif 000423
１−（（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（７１）；標題化合物（立体化学は任意にＳ＊に割り当てた。）は、キラルカラムから溶出した最初のピークであり、オフホワイト固体として得た（２５ｍｇ、１５％）。
【０７２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ１２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４１９．２ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．４２５分（９５％）。［α］Ｄ２０＝＋５５°。
【０７２３】
（実施例７２）
【０７２４】
【化４２３】
2011525915.tif 000424
１−（（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（７２）（成分Ａ．７２およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ１２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、６．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３６１．１ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．０４４分（９５％）。
【０７２５】
（実施例７３）
【０７２６】
【化４２４】
2011525915.tif 000425
１−（（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（７３）（成分Ａ．７６およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ１２．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４６３．５ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．００５分（９５％）。
【０７２７】
（実施例７４）
【０７２８】
【化４２５】
2011525915.tif 000426
１−（（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（７４）（成分Ａ．７７およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ１２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４０５．４ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：５．６２３分（９５％）。
【０７２９】
（実施例７５）
【０７３０】
【化４２６】
2011525915.tif 000427
１−（（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（７５）。成分Ａ．７８およびＣ．３６から製造した標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、４４％）。
【０７３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ）３ＳＯ）δ１２．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋３８９．５ｍ／ｚ；逆相ＨＰＬＣ：６．４９５分（９５％）。
【０７３２】
（実施例７６）
【０７３３】
【化４２７】
2011525915.tif 000428
４−（１−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ブチン−２−オール（７６）を成分Ａ．９５およびＣ．３０から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４０（２Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、６．３３（２Ｈ、ｓ）、６．２９（１Ｈ、ｓ）、６．０４（１Ｈ、ｓ）、３．９３−４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３４】
（実施例７７）
【０７３５】
【化４２８】
2011525915.tif 000429
４−（１−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ブチン−２−オール（７７）。メタノール（３．００ｍＬ）中の４−（１−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ブチン−２−オール（７６）（２１．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、５Ｍ  ＮａＯＨ（１．００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌し、水で希釈した。酢酸エチルで３回抽出した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、４−（１−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ブチン−２−オールおよび４−（１−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ブチン−２−オールの互変異体の混合物を得た（１０．２ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５５（１Ｈ、ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｍ）、６．２９（２Ｈ、ｍ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．１６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．８１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
実施例７７と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例７８から８０を製造した。
【０７３７】
（実施例７８）
【０７３８】
【化４２９】
2011525915.tif 000430
４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ブチン−２−オール（７８）（成分Ａ．２およびＣ．３０から製造）。
【０７３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）５ｐｐｍ１２．５８（１Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、７＝８．２Ｈｚ）、３．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
（実施例７９）
【０７４１】
【化４３０】
2011525915.tif 000431
４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（７９）（成分Ａ．１５およびＣ．２７から製造）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
（実施例８０）
【０７４３】
【化４３１】
2011525915.tif 000432
４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オールおよび４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８０）（成分Ａ．１５およびＣ．３０から製造）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
（実施例８１および８２）
【０７４５】
【化４３２】
2011525915.tif 000433
ブロモオキセタンＡ．８４（１９１．２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．４（３１９．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコにピペリジン（５．０ｍＬ）を加えた。８０℃で２０時間加熱後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２Ｍアンモニア／メタノールの４５：１：１溶液）によって精製して、エナンチオマーの混合物を得た。定組成１７％イソプロパノール／ヘキサンによるＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＨＰＬＣで、そのエナンチオマーを分離した。最初に溶出したエナンチオマー（８１）は褐色固体であり、２番目に溶出したエナンチオマー（８２）も褐色固体であって、生理活性に基づいて（Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３′−オキセタン］−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールに割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ）、４．８９（４Ｈ、ｍ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、１．９３（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４４０．０（Ｍ＋Ｈ）。実施例１と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例８３から１１８を製造した。
【０７４６】
（実施例８３）
【０７４７】
【化４３３】
2011525915.tif 000434
４−（３−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８３）（成分Ａ．１６０およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．８０（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、７＝３．１Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、７＝３．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、７＝８．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）。
【０７４８】
（実施例８７）
【０７４９】
【化４３４】
2011525915.tif 000435
４−（（Ｒ＊）−１−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−９−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８７）（成分Ａ．１５０およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１４（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、７＝５．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、７＝５．４Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、７＝３．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、７＝３．２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、７＝８．３Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、７＝８．３Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、４．９１（１Ｈ、ｄ、７＝６．１Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ、ｔ、７＝８．１Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｔ、７＝５．０Ｈｚ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｄｄ、７＝１２．６、６．０Ｈｚ）、２．５３−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．１１（３Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）。
【０７５０】
（実施例８８）
【０７５１】
【化４３５】
2011525915.tif 000436
４−（（Ｓ＊）−１−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−９−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８８）。成分Ａ．１５１およびＣ．４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２３（２Ｈ、ｓ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、２．４８−２．５５（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝１２．０、５．９Ｈｚ）、２．３１−２．４１（２Ｈ、ｍ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）。
【０７５２】
（実施例８９）
【０７５３】
【化４３６】
2011525915.tif 000437
５−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−インイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（８９）（成分Ａ．１６１およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３６（１Ｈ、ｓ）、９．２４（１Ｈ、ｓ）、８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、３．５１（４Ｈ、ｓ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）。
【０７５４】
（実施例９０）
【０７５５】
【化４３７】
2011525915.tif 000438
５−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−インイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９０）（成分Ａ．１６２およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２３（１Ｈ、ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．１Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．５１（４Ｈ、ｓ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）。
【０７５６】
（実施例９１）
【０７５７】
【化４３８】
2011525915.tif 000439
（５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−インイル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（９１）（成分Ａ．１６５およびＣ．６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５３（１Ｈ、ｓ）、９．２２（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、３．６７−３．７６（４Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２１（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）。
【０７５８】
（実施例９２）
【０７５９】
【化４３９】
2011525915.tif 000440
Ｎ−シクロプロピル−５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メチル−５Ｈ−ピロール−２−イル）ブタ−１−インイル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９２）（成分Ａ．１６８およびＣ．２から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．４９（１Ｈ、ｓ）、１０．４２（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（３Ｈ、ｓ）、６．１２（１Ｈ、ｓ）、２．９１−３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）、０．８２−０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．５７−０．６３（２Ｈ、ｍ）。
【０７６０】
（実施例９３）
【０７６１】
【化４４０】
2011525915.tif 000441
４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（９３）（成分Ａ．１２４およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．００（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ）、６．５８（２Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ、ｓ）、１．８５−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．６３−１．７８（４Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９４．２［Ｍ＋１］。
【０７６２】
（実施例９４）
【０７６３】
【化４４１】
2011525915.tif 000442
４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾニトリル（９４）（成分Ａ．１２５およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．１２（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ）、６．５９（２Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、ｓ）、１．８４−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．６２−１．８０（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１［Ｍ＋１］。
【０７６４】
（実施例９５）
【０７６５】
【化４４２】
2011525915.tif 000443
１−（２−（３−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（９５）（成分Ａ．１２９およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９６（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ）、６．５０（２Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、１．９３（４Ｈ、ｍ）、１．７２（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．１［Ｍ＋１］。
【０７６６】
（実施例９６）
【０７６７】
【化４４３】
2011525915.tif 000444
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９６）（成分Ａ．１３３およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２９（１Ｈ、ｓ）、１１．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、３．５０−３．６２（４Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、１．８３−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．６２−１．８０（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１［Ｍ＋１］。
【０７６８】
（実施例９７）
【０７６９】
【化４４４】
2011525915.tif 000445
１−（２−（３−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（９７）（成分Ａ．１６０およびＣ．３６から製造）。
【０７７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．７６（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．３Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．６３−１．８２（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１０．３［Ｍ＋１］。
【０７７１】
（実施例９８）
【０７７２】
【化４４５】
2011525915.tif 000446
１−（２−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（９８）（成分Ａ．１３４およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２５−８．３１（２Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．８９−６．９７（３Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、１．９５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．６５−１．８５（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４９．１［Ｍ＋１］。
【０７７３】
（実施例９９）
【０７７４】
【化４４６】
2011525915.tif 000447
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（９９）（成分Ａ．１３５およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８７（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．８９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．６４−１．８０（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３５．１［Ｍ＋１］。
【０７７５】
（実施例１００）
【０７７６】
【化４４７】
2011525915.tif 000448
１−（２−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１００）（成分Ａ．１３６およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２４−８．３１（２Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．８９−６．９６（３Ｈ、ｍ）、６．７２−６．７５（１Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．７Ｈｚ）、３．７０−３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．６３−１．８１（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３．１［Ｍ＋１］。
【０７７７】
（実施例１０１）
【０７７８】
【化４４８】
2011525915.tif 000449
Ｎ−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミド（１０１）（成分Ａ．１３９およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７４（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．６５−１．７９（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７６．１［Ｍ＋１］。
【０７７９】
（実施例１０２）
【０７８０】
【化４４９】
2011525915.tif 000450
１−（（１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１０２）（成分Ａ．８８およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、０．９Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９８（４Ｈ、ｍ）、１．６３−１．８２（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７．１［Ｍ＋１］。
【０７８１】
（実施例１０３）
【０７８２】
【化４５０】
2011525915.tif 000451
１−（２−（１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１０３）（成分Ａ．１４２およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、６．９３（２Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｓ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、５．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、１．９２（４Ｈ、ｓ）、１．６３−１．８１（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋１］。
【０７８３】
（実施例１０４）
【０７８４】
【化４５１】
2011525915.tif 000452
４−（２−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１０４）（成分Ａ．１４３およびＣ１から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．６５（１Ｈ、ｓ）、８．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ＳＡ、１．０Ｈｚ）、６．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋１］。
【０７８５】
（実施例１０５）
【０７８６】
【化４５２】
2011525915.tif 000453
４−（１−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−９−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１０５）（成分Ａ．１４９およびＣ．４から製造）。
【０７８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１４（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７Ｈｚ）、４．１６−４．２９（２Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、２．６９−２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７４．２［Ｍ＋１］。
【０７８８】
（実施例１０６）
【０７８９】
【化４５３】
2011525915.tif 000454
４−（３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１０６）（成分Ａ．１５５およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７９（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４２−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３６．１［Ｍ＋１］。
【０７９０】
（実施例１０７）
【０７９１】
【化４５４】
2011525915.tif 000455
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１０７）（成分Ａ．１７０およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ３５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９２】
（実施例１０８）
【０７９３】
【化４５５】
2011525915.tif 000456
２−アミノ−４−（５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１０８）（成分Ａ．１７５およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ３４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９４】
（実施例１０９）
【０７９５】
【化４５６】
2011525915.tif 000457
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロヘキサノール（１０９）（成分Ａ．１７０およびＣ．９から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４５（ｍ、７Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、１Ｈ）；ｍｓ３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９６】
（実施例１１１）
【０７９７】
【化４５７】
2011525915.tif 000458
１−（２−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１１１）（成分Ａ．１７７およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｂｒ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）５１．９３−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９８】
（実施例１１２）
【０７９９】
【化４５８】
2011525915.tif 000459
１−（２−（３−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１１２）（成分Ａ．１７２およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｂｒ、４Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８００】
（実施例１１３）
【０８０１】
【化４５９】
2011525915.tif 000460
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１１３）（成分Ａ．１７８およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ、１Ｈ））、２．１５−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．７０（ｍ、７Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ、１Ｈ）；ｍｓ４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０２】
（実施例１１４）
【０８０３】
【化４６０】
2011525915.tif 000461
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１１４）（成分Ａ．１７９およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒ、１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、１Ｈ））、２．１０−２．００（ｍ、５Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０４】
（実施例１１５）
【０８０５】
【化４６１】
2011525915.tif 000462
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１５）（成分Ａ．１７１およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．７５（ｂｒ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）；ｍｓ４５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０６】
（実施例１１６）
【０８０７】
【化４６２】
2011525915.tif 000463
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１６）（成分Ａ．ｘｘｘおよびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）；ｍｓ４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０８】
（実施例１１７）
【０８０９】
【化４６３】
2011525915.tif 000464
（２Ｒ）−４−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１７）（成分Ａ．１８４およびＣ．６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）；ｍｓ３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１０】
（実施例１１８）
【０８１１】
【化４６４】
2011525915.tif 000465
４−（１−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（チアゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１８）（成分Ａ．８９およびＣ．２９から製造）。１Η  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１２】
（実施例１１９）
【０８１３】
【化４６５】
2011525915.tif 000466
１−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１１９）。１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（実施例１０７）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中混合物に、イソブチリルクロライド（４．５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮した。５：４．５：０．５酢酸エチル−ヘキサン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、１−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１１９）（５．６ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；ｍｓ４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１４】
（実施例１２０から１２３）
実施例１０７の化合物を原料として、実施例１１９と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えることで、これら実施例を製造した。
【０８１５】
【化４６６】
2011525915.tif 000467
１−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（１２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ３９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１６】
（実施例１２１）
【０８１７】
【化４６７】
2011525915.tif 000468
（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１２１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４２１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１８】
（実施例１２２）
【０８１９】
【化４６８】
2011525915.tif 000469
１−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１２２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）；ｍｓ４３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２０】
（実施例１２３）
【０８２１】
【化４６９】
2011525915.tif 000470
（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１２３）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９−８．３４（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２２】
（実施例１２４）
【０８２３】
【化４７０】
2011525915.tif 000471
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１２４）。１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１０７）（２４．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５．３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を１００℃で２．５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。４．５：５：０．５酢酸エチル−ヘキサン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１２４）（２０．７ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．９４−１．７８（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２４】
（実施例１２５から１３９）
実施例１２４の場合と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えることで、これら実施例を製造した。
【０８２５】
【化４７１】
2011525915.tif 000472
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１２５）：１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２６】
（実施例１２６）
【０８２７】
【化４７２】
2011525915.tif 000473
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒ、４Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２８】
（実施例１２７）
【０８２９】
【化４７３】
2011525915.tif 000474
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１２７）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；ｍｓ４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３０】
（実施例１２８）
【０８３１】
【化４７４】
2011525915.tif 000475
２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−モルホリノエタノン（１２８）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ、４Ｈ）、３．４７（ｂｒ、２Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３２】
（実施例１２９）
【０８３３】
【化４７５】
2011525915.tif 000476
２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−５−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（１２９）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｓ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３４】
（実施例１３０）
【０８３５】
【化４７６】
2011525915.tif 000477
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１３０）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３６】
（実施例１３１）
【０８３７】
【化４７７】
2011525915.tif 000478
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロヘキサノール（１３１）。実施例１０９の化合物を原料とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４８（ｍ、７Ｈ）、１．３０−１．１５（ｍ、１Ｈ）；ｍｓ４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３８】
（実施例１３２）
【０８３９】
【化４７８】
2011525915.tif 000479
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロヘキサノール（１３２）。実施例１０９の化合物を原料とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｂｒ、２Ｈ）、５．２９（ｂｒ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ、４Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４９（ｍ、７Ｈ）、１．３５−１．１５（ｍ、１Ｈ）；ｍｓ４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４０】
（実施例１３３）
【０８４１】
【化４７９】
2011525915.tif 000480
１−（２−（３−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１３３）。実施例９５の化合物を原料とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４２】
（実施例１３４）
【０８４３】
【化４８０】
2011525915.tif 000481
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１３４）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒ、１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．８１−１．６３（ｍ、５Ｈ）；ｍｓ４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４４】
（実施例１３５）
【０８４５】
【化４８１】
2011525915.tif 000482
１−（２−（３−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１３５）。実施例９５の化合物を原料とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｂｒ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．８３−１．６３（ｍ、５Ｈ）；ｍｓ４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４６】
（実施例１３６）
【０８４７】
【化４８２】
2011525915.tif 000483
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１３６）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、１Ｈ）；ｍｓ４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４８】
（実施例１３７）
【０８４９】
【化４８３】
2011525915.tif 000484
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（（−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１３７）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．７８−１．５５（ｍ、５Ｈ）；ｍｓ４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５０】
（実施例１３８）
【０８５１】
【化４８４】
2011525915.tif 000485
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１３８）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５２】
（実施例１３９）
【０８５３】
【化４８５】
2011525915.tif 000486
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（１３９）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｂｒ、２Ｈ）、５．２５（ｂｒ、１Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）；ｍｓ４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５４】
（実施例１４０）
【０８５５】
【化４８６】
2011525915.tif 000487
（３Ｒ）−１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−メチルシクロペンタノール
【０８５６】
【化４８７】
2011525915.tif 000488
５−クロロ−４−（５−エチニル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＤ．６３：５−クロロ−４−（５−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＡ．１７３（３４０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（０．２ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５５．７ｍｇ、０．０７９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３０．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（４．０ｍＬ）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中混合物を室温でＮ２下に１０分間撹拌した。得られた混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。５：４：０．５酢酸エチル−ヘキサン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、粗化合物（３２０ｍｇ）；ｍｓ３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。その粗化合物をＴＨＦ−メタノール（１：２、１５ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（７４．２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、セライト層で濾過し、濃縮して純粋な５−クロロ−４−（５−エチニル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＤ．６３を得た（１８２．９ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０８５７】
【化４８８】
2011525915.tif 000489
（３Ｒ）−１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−メチルシクロペンタノール（１４０）：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（５−エチニル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＤ．６３（５０．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン中溶液、０．１２ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。その混合物に、（Ｒ）−３−メチルシクロペンタノン（０．０３３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で２時間続けた。得られた混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。５：４．５：０．２酢酸エチル−ヘキサン−メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、（３Ｒ）−１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−メチルシクロペンタノール（１４０）（１２．８ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５８】
（実施例１４３）
【０８５９】
【化４８９】
2011525915.tif 000490
４−（３−（（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ）−４−（メチルオキシ）フェニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１４３）。５−クロロ−Ｎ４−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（Ａ．１８７）（１２８．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．４（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、脱水ＤＭＦ（３．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して１００℃とした。３．５時間後、混合物を冷却して室温とし、水で希釈した。酢酸エチルで３回抽出した後、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、４−（３−（（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ）−４−（メチルオキシ）フェニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１４３）（５０ｍｇ、３６．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｍ）、６．４９（２Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６０】
実施例１４３と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例１４４から１５２を製造した。
【０８６１】
（実施例１４４）
【０８６２】
【化４９０】
2011525915.tif 000491
４−（３−（（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ）−４−（メチルオキシ）フェニル）−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（１４４）（成分Ａ．１８７およびＣ．２４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｓ）、６．５２（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６３】
（実施例１４５）
【０８６４】
【化４９１】
2011525915.tif 000492
１−（（３−（（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ）−４−（メチルオキシ）−フェニル）エチニル）−シクロペンタノール（１４５）（成分Ａ．１８７およびＣ．３６から製造）。１Η  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（１Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｍ）、６．５３（２Ｈ、ｓ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、１．９０（５Ｈ、ｍ）、１．６９（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
（実施例１４６）
【０８６６】
【化４９２】
2011525915.tif 000493
（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１４６）（成分Ａ．１８７およびＣ．６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１４−７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｓ）、６．４９（２Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
（実施例１４７）
【０８６８】
【化４９３】
2011525915.tif 000494
４−（６−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１４７）（成分Ａ．１８９およびＥ，４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
（実施例１４８）
【０８７０】
【化４９４】
2011525915.tif 000495
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１４８）（成分Ａ．１９３およびＣ１から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．００（２Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｍ）、６．５７（２Ｈ、ｓ）、６．４１（２Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝７．７、３．８Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．１、３．２Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）、１．６７（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７１】
（実施例１４９）
【０８７２】
【化４９５】
2011525915.tif 000496
１−（２−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロペンタノール（１４９）（成分Ａ．１９３およびＣ．３６から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．００（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ）、６．５９（２Ｈ、ｓ）、５．２３（１Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝７．７、４．０Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．２、３．２Ｈｚ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．９４（４Ｈ、ｍ）、１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．６９（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７３】
（実施例１５０）
【０８７４】
【化４９６】
2011525915.tif 000497
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５０）（成分Ａ．１８７およびＣ１から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、６．５１（２Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．８０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
（実施例１５１）
【０８７６】
【化４９７】
2011525915.tif 000498
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５１）（成分Ａ．１９６およびＣ１から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、６．５５（２Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７７】
（実施例１５２）
【０８７８】
【化４９８】
2011525915.tif 000499
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５２）（成分Ａ．１９３およびＥ，４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２５（８Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．９、３．４Ｈｚ）、２．１２（４Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７９】
（実施例１５３および１５４）
【０８８０】
【化４９９】
2011525915.tif 000500
（Ｓ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）−アミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５３）および（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５４）。実施例１５２のラセミ混合物を、定組成２０％イソプロパノール／ヘキサンでのＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって分割した。カラムから最初に溶出した化合物を（Ｓ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５３）に割り当てた。カラムから２番目に溶出した化合物を、（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５４）に割り当て、それは生理活性および他の活性異性体との類似性に基づいたものであり、立体中心は結晶解析によって確認した。
【０８８１】
（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５４）（８．０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｍ）、５．４８（２Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３０（３Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｍ）、２．７１（３Ｈ、ｓ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８２】
（実施例１５５）
実施例１４３と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例１５５から１６１を製造した。
【０８８３】
【化５００】
2011525915.tif 000501
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５５）（成分Ａ．１９９およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．５４（２Ｈ、ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｓ）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．３Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１３．８、８．１Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８４】
（実施例１５６）
【０８８５】
【化５０１】
2011525915.tif 000502
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５６）（成分Ａ．１９９およびＣ１から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．１４（２Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、ｓ）、６．４１（２Ｈ、ｍ）、５．１８（１Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．４Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
（実施例１５７）
【０８８７】
【化５０２】
2011525915.tif 000503
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５７）（成分Ａ．２０４およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８９（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、６．４８（２Ｈ、ｓ）、３．６０（６Ｈ、ｍ）、２．３９（４Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８８】
（実施例１５８）
【０８８９】
【化５０３】
2011525915.tif 000504
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５８）（成分Ａ．２０４およびＣ１から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８９（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、３．６０（６Ｈ、ｍ）、２．４０（７Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
（実施例１５９）
【０８９１】
【化５０４】
2011525915.tif 000505
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１５９）（成分Ａ．２０７およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．５４（２Ｈ、ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｓ）、３．９４（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
（実施例１６０）
【０８９３】
【化５０５】
2011525915.tif 000506
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６０）（成分Ａ．２０９およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．２２（２Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９４】
（実施例１６１）
【０８９５】
【化５０６】
2011525915.tif 000507
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６１）（成分Ａ．２０９およびＣ１から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．２２（２Ｈ、ｓ）、２．３５−２．４１（３Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９６】
（実施例１６２および１６３）
【０８９７】
【化５０７】
2011525915.tif 000508
（Ｓ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６２）および（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６３）。実施例１４３と同様の合成技術を用いてラセミ混合物（成分Ａ．２０４およびＣ．４から製造）を形成した後、定組成１５％イソプロパノール／ヘキサンでのＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＨＰＬＣによってエナンチオマーを分離した。カラムから最初に溶出した化合物を、（Ｓ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６２）に割り当てた。カラムから２番目に溶出した化合物を（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６３）に割り当てた。立体化学は、生理活性および他の活性異性体との類似性に基づいて割り当てたものであり、立体中心は結晶解析によって確認した。
【０８９８】
（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６３）（２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８８（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．４７（２Ｈ、ｓ）、（６Ｈ、ｍ）、２．３８（４Ｈ、ｍ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９９】
（実施例１６５）
実施例１４３と同一または類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、実施例１６５から１７５を製造した。
【０９００】
【化５０８】
2011525915.tif 000509
４−（３−（（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６５）（成分Ａ．２１０およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、６．４２（２Ｈ、ｓ）、４．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、３．４Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．４３（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．５、３．３Ｈｚ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、１．８６（５Ｈ、ｍ）、１．４４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０１】
（実施例１６６）
【０９０２】
【化５０９】
2011525915.tif 000510
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６６）（成分Ａ．２１２およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（１Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｍｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｍ）、６．３４（２Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
（実施例１６７）
【０９０４】
【化５１０】
2011525915.tif 000511
４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６７）（成分Ａ．２１２およびＣ１から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｍ）、６．３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
（実施例１６８）
【０９０６】
【化５１１】
2011525915.tif 000512
５−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−インイル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ニコチンアミド（１６８）（成分Ａ．２１５およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５４（１Ｈ、ｓ）、９．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．９７（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０７】
（実施例１６９）
【０９０８】
【化５１２】
2011525915.tif 000513
４−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６９）。（５）−Ｎ−（５−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ピリジン−４−アミンＡ．２１７（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールＣ．４（１６０．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに脱水ＤＭＦ（２．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して１００℃とした。２．５時間後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２Ｍアンモニア／メタノールの２５：１：１溶液）によって精製して、４−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６９）（７７ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０９】
（実施例１７０）
【０９１０】
【化５１３】
2011525915.tif 000514
６−（５−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−インイル）−２−メチルフェニルアミノ）ニコチノニトリル（１７０）（成分Ａ．２１９およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ、ｍ）、１．８８（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１１】
（実施例１７１）
【０９１２】
【化５１４】
2011525915.tif 000515
４−（３−（５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７１）（成分Ａ．２２０およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、４．７５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、３．９Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．２、３．２Ｈｚ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）、１．６４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１３】
（実施例１７２）
【０９１４】
【化５１５】
2011525915.tif 000516
４−（４−メチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７２）（成分Ａ．２２１およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、６．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１５】
（実施例１７３）
【０９１６】
【化５１６】
2011525915.tif 000517
４−（６−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７３）（成分Ａ．２２３およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３９（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、１．９３（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１７】
（実施例１７４）
【０９１８】
【化５１７】
2011525915.tif 000518
２−（チアゾール−２−イル）−４−（６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール
（１７４）（成分Ａ．２２５およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７２（２Ｈ、ｍ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｍ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１９】
（実施例１７５）
【０９２０】
【化５１８】
2011525915.tif 000519
４−（６−（（２−モルホリノエチル）（ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７５）（成分Ａ．２２６およびＣ．４から製造）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．０Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４２（４Ｈ、ｍ）、２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．３２（４Ｈ、ｍ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２１】
（実施例１７６および１７７）
【０９２２】
【化５１９】
2011525915.tif 000520
（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７６）および（Ｓ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７７）。実施例１４３の場合と類似の合成技術を用いて成分Ａ．２１０およびＣ１から製造されるラセミ混合物を形成した後、エナンチオマーを定組成１５％イソプロパノール／ヘキサンでのＯＪ−Ｈカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって分離した。生理活性および他の活性異性体との類似性に基づいて、カラムから溶出した最初の化合物を（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７６）に割り当て、立体中心は結晶解析によって確認した。（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７６）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｓ）、６．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（陽イオン）ｍ／ｅ：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２３】
（実施例１７８および１７９）
【０９２４】
【化５２０】
2011525915.tif 000521
（Ｓ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７８）および（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７９）
実施例１４３の場合と類似の合成技術を用いて成分Ａ．２２９およびＣ１から製造されるラセミ混合物（０．３０ｇ）を形成した後、エナンチオマーを８％イソプロパノール／ヘキサンを用いる分取キラルカラム（ＯＤ−Ｈキラルパック、２５０×２０ｍｍ）で分離した。
【０９２５】
立体化学は生理活性および他の活性異性体との類似性に基づいたものであり、立体中心は結晶解析によって確認した。（Ｓ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７８）に割り当てた最初に溶出したエナンチオマーは、明黄色固体として得た（０．０２３１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８７−８．０３（２Ｈ、ｍ）、７．０４−７．１７（２Ｈ、ｍ）、６．５７（２Ｈ、ｓ）、６．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、４．２１−４．２５（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、２．３７−２．４３（３Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４．１［Ｍ＋１］。
【０９２６】
（Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７９）に割り当てた２番目に溶出したエナンチオマーは、と黄褐色固体して得た（０．０３５６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９２−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１３（２Ｈ、ｍ）、６．５８（２Ｈ、ｓ）、６．３５−６．４２（２Ｈ、ｍ）、４．１８−４．２６（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４．１［Ｍ＋１］。
【０９２７】
（実施例１８０）
【０９２８】
【化５２１】
2011525915.tif 000522
１−（（１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１′，２′−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３′−インドール］−６′−イル）エチニル）シクロペンタノール
【０９２９】
【化５２２】
2011525915.tif 000523
Ａｌａｍｉ，Ｍ．，Ｆ．Ｆｅｒｒｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４（４０）：６４０３−６４０６の手順と同様にして、１−（（１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８０）を製造した。
【０９３０】
５０ｍＬ一頸丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２４０（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０モル％、０．０４６ｍｇ）を入れた。フラスコについて排気とＮ２による再充填を３回行った。ピペリジン（１０ｍＬ）と次に１−エチニルシクロペンタノールＣ．３６（５．０当量、０．２３ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ２下に８０℃で１．５時間撹拌した。後処理の際、揮発分を減圧下に除去し、残留物についてコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン含有メタノール／ジクロロメタン）を行って、１−（（１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８０）（０．１０ｇ、収率７０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．４１（２Ｈ、ｓ）、３．４３−３．７７（４Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９５（４Ｈ、ｍ）、１．５９−１．７９（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１０．０。
【０９３１】
（実施例１８１）
【０９３２】
【化５２３】
2011525915.tif 000524
実施例１８０に記載の化学と同様の化学を用いて、（ラセミ体）−４−（１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１８１）をトリフルオロメタンスルホン酸１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルスピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イルＡ．２４０および（ラセミ体）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オールＣ．４から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．３５−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．３４（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５３．１。
【０９３３】
（実施例１８２）
【０９３４】
【化５２４】
2011525915.tif 000525
（２Ｒ＊）−４−（１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１′，２′−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール
【０９３５】
【化５２５】
2011525915.tif 000526
（２Ｓ＊）−４−（１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１′，２′−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１２）（１８２ａ）および（２Ｒ＊）−４−（１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１′，２′−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１８２ｂ）
実施例１８１のラセミ混合物の光学分割を下記の方法によって行った。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＡＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：１５％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。分離品質：基底線分離に近い。立体化学は、確定した化合物と同様にして生理活性およびキラルＨＰＬＣ溶出順序の両方によって割り当てられている。ＡＤカラムから溶出した第１のピークから、（２Ｓ）−４−（１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１′，２′−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１８２ａ）がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．３５−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．３４（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５３．１。
【０９３６】
２番目に溶出したピークからは、（２Ｒ）−４−（１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１′，２′−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１８２ｂ）がオフホワイト固体として得られた（９６．５％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．３５−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．３４（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。ＮＭＲ．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５３．１。
【０９３７】
（実施例１８３）
【０９３８】
【化５２６】
2011525915.tif 000527
実施例１８０に記載の化学と同様の化学を用いて、（２Ｒ）−４−（１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１８３）を成分Ａ．２４５およびＡ．６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３１−３．３５（４Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９７．２。
【０９３９】
（実施例１８４）
【０９４０】
【化５２７】
2011525915.tif 000528
実施例１８０に記載の化学と同様の化学を用いて、（Ｒ）−４−（１′−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３′−インドリン］−６′−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１８４）を成分Ａ．２５１およびＣ．６から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．９４（２Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、３．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．４３−３．５５（４Ｈ、ｍ）、３．００−３．１１（７Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４５．０。
【０９４１】
（実施例１８５）
【０９４２】
【化５２８】
2011525915.tif 000529
１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピペリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８５）
１０ｍＬの一頸丸底フラスコに、４−（６−ブロモ−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−アミンＡ．２５４（０．１０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０モル％）およびＣｕＩ（４０モル％）を入れた。そのフラスコについてを行って排気とＮ２による再充填を３回行った。Ｎ２下に、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）および１−エチニルシクロペンタノールＣ．３６（５．０当量）をその順に加えた。得られた混合物を９５℃で１４時間加熱した。後処理の際、混合物を冷却し、氷および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン含有メタノール／ジクロロメタン）を行って、１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピペリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８５）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｓ）、２．６３−２．８６（２Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｂｒｓ）、２．００−２．０９（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．９４（６Ｈ、ｍ）、１．５２−１．７８（６Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３８．３。
【０９４３】
実施例１８６から１９７を、実施例１８５に記載の手順を用いて製造した。
【０９４４】
（実施例１８６）
【０９４５】
【化５２９】
2011525915.tif 000530
１−（（１−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８６）を成分Ａ．２５５およびＣ．３６からオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ）、６．３６（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、１．７９−２．０１（８Ｈ、ｍ）、１．５４−１．７８（６Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２２．２。
【０９４６】
（実施例１８７）
【０９４７】
【化５３０】
2011525915.tif 000531
１−（（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８７）を成分Ａ．２５７およびＣ．３６からオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９５−７．０５（１Ｈ、ｍ）、６．０１（２Ｈ、ｓ）、５．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、２．７３−２．８６（２Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．８２−２．０９（８Ｈ、ｍ）、１．６０−１．８０（６Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４４．２。
【０９４８】
（実施例１８８）
【０９４９】
【化５３１】
2011525915.tif 000532
１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８８）を、成分Ａ．２６１およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．１１（１Ｈ、ｄ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．５２−２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９８−２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９４（４Ｈ、ｍ）、１．５９−１．７７（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２４．１。
【０９５０】
（実施例１８９）
【０９５１】
【化５３２】
2011525915.tif 000533
（ラセミ体）−１−（（１−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１８９）を成分Ａ．２６２およびＣ．３６からオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．３５（２Ｈ、ｓ）、６．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６（１Ｈ、ｄ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．７２−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．５５−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．００−２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．６１−１．８１（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９０．２。
【０９５２】
（実施例１９０）
【０９５３】
【化５３３】
2011525915.tif 000534
（ラセミ体）−１−（（１−（２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１９０）を成分Ａ．２６３およびＣ．３６からオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ）、６．３４（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．８Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．８Ｈｚ）、２．６７−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．０４−２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９５（４Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７８（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０８．３。
【０９５４】
（実施例１９１）
【０９５５】
【化５３４】
2011525915.tif 000535
１−（（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１９１）を成分Ａ．２６４およびＣ．３６からオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ）、６．０４（２Ｈ、ｓ）、５．２４（１Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．７８−２．８８（１Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．５３−２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．２０（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．６０−１．８２（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３０．１。
【０９５６】
（実施例１９２）
【０９５７】
【化５３５】
2011525915.tif 000536
１−（（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１９２）を成分Ａ．２６７およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．１１（１Ｈ、ｄ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．５２−２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９８−２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９４（４Ｈ、ｍ）、１．５９−１．７７（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２４．１。
【０９５８】
（実施例１９３）
【０９５９】
【化５３６】
2011525915.tif 000537
１−（（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（１９３）を成分Ａ．２６６およびＣ．３６から製造した（実施例１９２とエナンチオマーの関係）。
【０９６０】
（実施例１９４）
【０９６１】
【化５３７】
2011525915.tif 000538
（２Ｓ）−４−（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９４）。
【０９６２】
（実施例１９５）
【０９６３】
【化５３８】
2011525915.tif 000539
（２Ｒ）−４−（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９５）
実施例１８５に記載の手順を用いて成分Ａ．２６７およびＣ．４から製造したジアステレオマー混合物の分割を、下記の方法によって行った。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＡＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：１７％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。分離品質：基底線分離なし。カルビノール中心での立体化学は、確定した構造の化合物と比較した生理活性および相対的溶出順序によって割り当てた。第１の溶出ピークにより、（２Ｓ）−４−（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９４）がジアステレオマー比９９：１でオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７４−７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、４．１１（１Ｈ、ｄ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．６９−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．５３−２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９８−２．１１（２Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６７．０。
【０９６４】
第２のピークによって、（２Ｒ）−４−（（３Ｒ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９５）がジアステレオマー比２：９８でオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．６５（２Ｈ、ｓ）、４．１１（１Ｈ、ｄ）、４．０４（１Ｈ、ｄ）、２．６９−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．５３−２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９６−２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６７．０。
【０９６５】
（実施例１９６）
【０９６６】
【化５３９】
2011525915.tif 000540
（２Ｓ）−４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９６）。
【０９６７】
（実施例１９７）
【０９６８】
【化５４０】
2011525915.tif 000541
（２Ｒ）−４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９７）。
【０９６９】
実施例１８５に記載の手順を用いて成分Ａ．２５７およびＣ．３６から製造したジアステレオマー混合物の分割を、下記の方法によって行った。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＯＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：９％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。分離品質：基底線分離なし。第１の溶出ピークにより、純粋な（２Ｓ）−４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９６）がオフホワイト固体として得られた。
【０９７０】
第２のピークによって、を得た（２Ｒ）−４−（（３Ｓ＊）−１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９７）がジアステレオマー比（１．２：９８．８）のオフホワイト固体として得られた。カルビノール中心での立体化学は、生理活性と確定した構造の化合物に対する類似性によって割り当てた。
【０９７１】
実施例１８０に記載の手順を用いて、実施例１９８から１９７を製造した。
【０９７２】
（実施例１９８）
【０９７３】
【化５４１】
2011525915.tif 000542
４−（１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オールを成分Ａ．２７６およびＣ．４から製造した。
【０９７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（二つのラセミ体ジアステレオマー異性体の混合物のシグナル）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．６７（２Ｈ、ｓ）、４．０８−４．１６（２Ｈ、ｍ）、３．９４−４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．８４−３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．１２−２．２２（２Ｈ、ｍ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５４．１。
【０９７５】
（実施例１９９）
【０９７６】
【化５４２】
2011525915.tif 000543
（２Ｓ）−４−（（３Ｒ′）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール。
【０９７７】
（実施例２００）
【０９７８】
【化５４３】
2011525915.tif 000544
（２Ｒ）−４−（（３Ｒ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール
実施例１８０の手順により、ジアステレオマー混合物（２ＲＳ）−４−（（３Ｒ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（Ａ．２７９）を成分Ａ．２７７およびＣ．４から製造した。
【０９７９】
【化５４４】
2011525915.tif 000545
Ａ．２７９の分割を、下記の方法によって行った。
【０９８０】
装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＯＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：１５％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。分離品質：基底線分離。ＯＰカラムから溶出した第１のピークにより、（２Ｓ）−４−（（３Ｒ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（１９９）がオフホワイト固体として得られた。
【０９８１】
第２のピークによって、を得た（２Ｒ）−４−（（３Ｒ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２００）がオフホワイト固体として得られた。カルビノール中心での立体化学は、生理活性に基づいて確定構造との類似性によって割り当てた。
【０９８２】
（実施例２０１）
【０９８３】
【化５４５】
2011525915.tif 000546
（２Ｓ）−４−（（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール。
【０９８４】
（実施例２０２）
【０９８５】
【化５４６】
2011525915.tif 000547
（２Ｒ）−４−（（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール。
【０９８６】
【化５４７】
2011525915.tif 000548
実施例１８０に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オールＡ．２８０を成分Ａ．２７８およびＣ．４から製造した（オフホワイト固体）。
【０９８７】
【化５４８】
2011525915.tif 000549
（２Ｓ）−４−（（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２０１）および（２Ｒ）−４−（（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２０２）
ジアステレオマー混合物Ａ．２８０の分割を、下記の方法によって行った。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＡＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：２０％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成．分離品質：ほぼ基底線分離。ＡＤカラムから溶出した第１のピークにより、（２Ｓ）−４−（（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２０１）がオフホワイト固体として得られた。
【０９８８】
第２のピークによって、（２Ｒ）−４−（（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２０２）がオフホワイト固体として得られた。カルビノール中心での立体化学は、生理活性に基づいて、確定した構造との類似性によって割り当てた。
【０９８９】
（実施例２０３）
【０９９０】
【化５４９】
2011525915.tif 000550
実施例１８０に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（（３Ｒ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（２０３）を成分Ａ．２７７およびＣ１から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、４．０７−４．１７（２Ｈ、ｍ）、３．９３−４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．１１−２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５２．０。
【０９９１】
（実施例２０４）
【０９９２】
【化５５０】
2011525915.tif 000551
実施例１８０に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（（３Ｓ＊）−１′−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，２′，４，５−テトラヒドロスピロ［フラン−３，３′−インドール］−６′−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（２０４）を成分Ａ．２７８およびＣ１からオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、４．０７−４．１７（２Ｈ、ｍ）、３．９３−４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．１１−２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５２．０。
【０９９３】
（実施例２０５）
【０９９４】
【化５５１】
2011525915.tif 000552
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４、ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（２０５）を成分Ａ．１０１およびＣ．３６から７０％収率でオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ、ｓ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、３．８１−３．８９（２Ｈ、ｍ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７９−１．９３（６Ｈ、ｍ）、１．６１−１．７８（４Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２５．０。
【０９９５】
（実施例２０６）
【０９９６】
【化５５２】
2011525915.tif 000553
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（１−（２−アミノ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（２０６）を成分Ａ．２８１およびＣ．３６から収率７０％でオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ）、６．３７（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．４Ｈｚ）、３．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、１．８２−１．９６（６Ｈ、ｍ）、１．６２−１．７７（４Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０９．１。
【０９９７】
（実施例２０７）
【０９９８】
【化５５３】
2011525915.tif 000554
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（１−（２−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（２０７）を成分Ａ．２８３およびＣ．３６からオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ）、６．４７−６．５８（１Ｈ、ｍ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．５Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．８１−１．９８（６Ｈ、ｍ）、１．６４−１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４５．１。
【０９９９】
（実施例２０８）
【１０００】
【化５５４】
2011525915.tif 000555
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、（ラセミ体）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２０８）を成分Ａ．１０１およびＣ．４から明黄色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．６８（２Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．１Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．８０−１．９４（５Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６８．１。
【１００１】
（実施例２０９）
【１００２】
【化５５５】
2011525915.tif 000556
（２Ｒ＊）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール
【１００３】
【化５５６】
2011525915.tif 000557
（２Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オールおよび（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２０９）
実施例２０８のラセミ体化合物の光学分割を、下記の方法によって行った。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＡＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：２０％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。分離品質：ほぼ基底線分離。ＡＤカラムから溶出した第１のピークにより、（２Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２０９ａ）がオフホワイト固体として得られた。
【１００４】
第２のピークによって、（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２０９）がオフホワイト固体として得られた。生理活性に基づき、確定した構造との類似性により、立体化学を割り当てた。
【１００５】
（実施例２１０）
【１００６】
【化５５７】
2011525915.tif 000558
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、（ラセミ体）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（２１０）を成分Ａ．１０１およびＣ１から明黄色固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．７Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、１．７９−１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）、１．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６６．０。
【１００７】
（実施例２１１）
【１００８】
【化５５８】
2011525915.tif 000559
（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール
【１００９】
【化５５９】
2011525915.tif 000560
（２Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（２１１ａ）および（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（２１１）
実施例２１０のラセミ体化合物の光学分割を、下記の方法によって行った。装置：アジレント１１００シリーズ。カラム：ＡＤ−分取（５０ｍｍ×５００ｍｍ）。溶媒：２２％イソプロパノール／ヘキサン。勾配：定組成。分離品質：基底線分離なし。ＡＤカラムから溶出した第１のピークにより、（２Ｓ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（２１１ａ）が９８％ｅｅでオフホワイト固体として得られた。第２のピークによって、（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピラン］−６−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（２１１）（より活性の高いエナンチオマー）を９８％ｅｅでオフホワイト固体として得た。生理活性に基づき、確定した構造に対する類似性により、立体化学を割り当てた。
【１０１０】
（実施例２１２）
【１０１１】
【化５６０】
2011525915.tif 000561
反応溶媒としてピペリジンを用いた以外は実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，１′−ジオキシド−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−チエタン］−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（２１２）を成分Ａ．２９０およびＣ．３６からオフホワイト固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ、ｓ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｄ）、４．４６−４．５５（４Ｈ、ｍ）、１．７９−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．７８（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４５．０。
【１０１２】
（実施例２１３）
【１０１３】
【化５６１】
2011525915.tif 000562
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，１′−ジオキシド−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−チエタン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２１３）を成分Ａ．２９０およびＣ．６から製造した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．５９−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．７３（２Ｈ、ｓ）、４．５６−４．６６（２Ｈ、ｍ）、４．４３−４．５６（４Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８８．０。
【１０１４】
（実施例２１４）
【１０１５】
【化５６２】
2011525915.tif 000563
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、（ラセミ体）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２１４）（オフホワイト固体）を成分Ａ．２９７およびＣ．４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｓ）、４．９９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、３．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７４−２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０８（７Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８４．０。
【１０１６】
（実施例２１５）
【１０１７】
【化５６３】
2011525915.tif 000564
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、（ラセミ体）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，１′−ジオキシド−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２１５）（オフホワイト固体）を成分Ａ．３０１およびＣ．４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９３−７．０５（３Ｈ、ｍ）、６．７２（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、３．３２−３．３６（２Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．２３−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１６．１。
【１０１８】
（実施例２１６）
【１０１９】
【化５６４】
2011525915.tif 000565
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、（ラセミ体）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，１′−ジオキシド−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］−６−イル）−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−ブチン−２−オール（２１６）（オフホワイト固体）を成分Ａ．３０１およびＣ１から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９３−７．０６（２Ｈ、ｍ）、６．７２（２Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、３．３２−３．４１（２Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．２２−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１４．２。
【１０２０】
（実施例２１７）
【１０２１】
【化５６５】
2011525915.tif 000566
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，１′−ジオキシド−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］−６−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２１７）（オフホワイト固体）を成分Ａ．３０１およびＣ．３５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９１−７．０３（２Ｈ、ｍ）、６．７２（２Ｈ、ｓ）、５．４１（１Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｓ）、３．３２−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．２０−２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１．４４（６Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４７．１。
【１０２２】
（実施例２１８）
【１０２３】
【化５６６】
2011525915.tif 000567
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、（２Ｒ）−４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′，１′−ジオキシド−１，２，２′，３′，５′，６′−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４′−チオピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２１８）（オフホワイト固体）を成分Ａ．３０１およびＣ．６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９３−７．０５（３Ｈ、ｍ）、６．７２（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、３．３２−３．３６（２Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．２３−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１６．１。
【１０２４】
（実施例２１９）
【１０２５】
【化５６７】
2011525915.tif 000568
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２１９）を成分Ａ．３１０およびＣ．３６から製造した（オフホワイト固体として、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．３７（２Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１３（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、４．４、２．２Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．１、１．８Ｈｚ）、２．２２−２．３３（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．１３（４Ｈ、ｍ）、１．７４−１．９２（４Ｈ、ｍ）、１．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２２．２．
（実施例２２０）
【１０２６】
【化５６８】
2011525915.tif 000569
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２２０）（オフホワイト固体）を成分Ａ．３０９およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．３４−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、７＝５．１Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．６、４．０Ｈｚ）、１．９９−２．１６（４Ｈ、ｍ）、１．７４−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３８８．１。
【１０２７】
（実施例２２１）
【１０２８】
【化５６９】
2011525915.tif 000570
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、（２Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピラン］−５−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２２１）（オフホワイト固体）を成分Ａ．３１０およびＣ．６から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６５．１。
【１０２９】
（実施例２２２）
【１０３０】
【化５７０】
2011525915.tif 000571
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１′−メチルスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２２２）を成分Ａ．３２７およびＣ．３６から製造した（オフホワイト固体として）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３５（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．３７（２Ｈ、ｍ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．２７−２．５０（７Ｈ、ｍ）、１．９７−２．１１（４Ｈ、ｍ）、１．７０−１．９３（４Ｈ、ｍ）、１．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３５．２。
【１０３１】
（実施例２２３）
【１０３２】
【化５７１】
2011525915.tif 000572
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２２３）を成分Ａ．３１３およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、６．０９（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．２０（１Ｈ、ｓ）、４．１２−４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、１．９４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．６３−１．８２（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９３．２。
【１０３３】
（実施例２２４）
【１０３４】
【化５７２】
2011525915.tif 000573
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２２４）を成分Ａ．３１３およびＣ．３５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、６．１２（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．３６（１Ｈ、ｓ）、４．１３−４．２２（２Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７８（２Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、１．５３（６Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６７．３。
【１０３５】
（実施例２２５）
【１０３６】
【化５７３】
2011525915.tif 000574
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロブタノール（２２５）を化合物Ａ．３１３およびＣ．２８から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ）、６．１０（２Ｈ、ｓ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、４．１３−４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．７６（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、２．４４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．４、２．２Ｈｚ）、２．１７−２．２８（２Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８６（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７９．１。
【１０３７】
（実施例２２６）
【１０３８】
【化５７４】
2011525915.tif 000575
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２２６）を成分Ａ．３１３およびＣ．４０から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．７Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ）、６．０８（２Ｈ、ｓ）、５．６１（１Ｈ、ｓ）、４．１２−４．２０（２Ｈ、ｍ）、３．７６−３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．７６（２Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．４、２．９Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．８、３．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０９．１。
【１０３９】
（実施例２２７）
【１０４０】
【化５７５】
2011525915.tif 000576
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２２７）を成分Ａ．３２９およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ）、６．２５（２Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、１．９４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１．６５−１．８３（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４９．１。
【１０４１】
（実施例２２８）
【１０４２】
【化５７６】
2011525915.tif 000577
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２２８）を成分Ａ．３３０およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７６（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、６．０８（２Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、４．１２−４．１９（２Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８４（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．４８−３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．６４−１．８０（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３７．１。
【１０４３】
（実施例２２９）
【１０４４】
【化５７７】
2011525915.tif 000578
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２２９）を成分Ａ．３２８およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、６．１５（２Ｈ、ｓ）、５．２４（１Ｈ、ｓ）、４．１２−４．２３（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、１．８７−２．０３（４Ｈ、ｍ）、１．６１−１．８２（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１１．２。
【１０４５】
（実施例２３０）
【１０４６】
【化５７８】
2011525915.tif 000579
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２３０）を成分Ａ．３３１およびＣ．３６から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４８．１。
【１０４７】
（実施例２３１）
【１０４８】
【化５７９】
2011525915.tif 000580
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（２−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）エトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２３１）を成分Ａ．３３２およびＣ．３６から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９２．３。
【１０４９】
（実施例２３２）
【１０５０】
【化５８０】
2011525915.tif 000581
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（３−ピリジニルメトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２３２）を成分Ａ．３３３およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６６−８．７９（２Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．１４（２Ｈ、ｓ）、５．２１（３Ｈ、ｓ）、１．８８−２．００（４Ｈ、ｍ）、１．６４−１．８１（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２６．２。
【１０５１】
（実施例２３３）
【１０５２】
【化５８１】
2011525915.tif 000582
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２３３）を成分Ａ．３１７およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、６．１２（２Ｈ、ｓ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、４．１２−４．１９（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．７４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．７Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９８（４Ｈ、ｍ）、１．６５−１．８１（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０７．５。
【１０５３】
（実施例２３４）
【１０５４】
【化５８２】
2011525915.tif 000583
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２３４）を成分Ａ．３１９およびＣ．３６から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５１．１。
【１０５５】
（実施例２３５）
【１０５６】
【化５８３】
2011525915.tif 000584
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−フェニル−３−ブチン−２−オール（２３５）を成分Ａ．３１３およびＣ．５１から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９２（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．８７（３Ｈ、ｍ）、７．４２−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、６．０７（２Ｈ、ｓ）、４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．７６（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８３．４。
【１０５７】
（実施例２３６）
【１０５８】
【化５８４】
2011525915.tif 000585
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（３−（２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−ブチン−２−オール（２３６）を成分Ａ．３１３およびＣ．５２から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８−７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３９（２Ｈ、ｍ）、６．０８（２Ｈ、ｓ）、４．１３−４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７８（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０１．４。
【１０５９】
（実施例２３７）
【１０６０】
【化５８５】
2011525915.tif 000586
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）シクロペンタノール（２３７）を成分Ａ．３１５およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８５（２Ｈ、ｓ）、８．４３−８．５８（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．３６−４．４８（２Ｈ、ｍ）、３．８０−３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．６２−１．８１（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７８．４。
【１０６１】
（実施例２３８）
【１０６２】
【化５８６】
2011525915.tif 000587
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−１１−イル）エチニル）シクロペンタノール（２３８）を成分Ａ．３２４およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、６．１９（２Ｈ、ｓ）、５．１８（１Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５９−２．６５（２Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９８（６Ｈ、ｍ）、１．６２−１．８２（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３５９．２。
【１０６３】
（実施例２３９）
【１０６４】
【化５８７】
2011525915.tif 000588
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−１１−イル）エチニル）シクロヘキサノール（２３９）を成分Ａ．３２４およびＣ．３７から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、６．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６０−２．６６（２Ｈ、ｍ）、１．８１−２．０４（４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．７５（８Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７３．３。
【１０６５】
（実施例２４０）
【１０６６】
【化５８８】
2011525915.tif 000589
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−１１−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２４０）を成分Ａ．３２４およびＣ．３５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．１９（２Ｈ、ｓ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５９−２．６６（２Ｈ、ｍ）、１．８６−２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．５０（６Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３３．１。
【１０６７】
（実施例２４１）
【１０６８】
【化５８９】
2011525915.tif 000590
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、１−（５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−１１−イルエチニル）シクロペンタノール（２４１）を成分Ａ．３２５およびＣ．３６から製造した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４４．１。
【１０６９】
（実施例２４２）
【１０７０】
【化５９０】
2011525915.tif 000591
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、２−メチル−４−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４′，５′：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−１１−イル）−３−ブチン−２−オール（２４２）を成分Ａ．３２６およびＣ．３５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０４（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．８１−２．９４（２Ｈ、ｍ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、２．４０−２．４４（２Ｈ、ｍ）、１．９４−２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．５０（６Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３２．２。
【１０７１】
（実施例２４３）
【１０７２】
【化５９１】
2011525915.tif 000592
２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン（２４３）
【１０７３】
【化５９２】
2011525915.tif 000593
Ｎ−（（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル）−β−アラニン酸エチルＤ．１
Ｃｈａｃｕｎ−Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｌ．，Ｂ．Ｊｏｓｅｐｈ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５６（２６）：４４９１−４４９９を参照する。
【１０７４】
β−アラニンエチルエステル（ＨＣｌ塩）（１．１当量、７．２ｇ）およびＤＭＡＰ（１．６当量、８．２ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中氷冷溶液を撹拌しながら、それに５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸Ａ．１３０（１０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌してから、ＥＤＣＩ（１．１当量、８．８ｇ）を１０分間かけて３回に分けて加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、徐々に昇温して室温とし、環境温度で１９時間撹拌した。後処理の際、揮発分を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水（２回）、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２回）およびブライン（２回）の順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して、純粋なＮ−（（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル）−β−アラニン酸エチルＤ．１（１３．３ｇ、収率９４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７７（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３３−７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４０−３．５９（２Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３９．０および３４１．０。
【１０７５】
【化５９３】
2011525915.tif 000594
７−ブロモ−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．２
段階１．Ｎ−（（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル）−β−アラニン酸エチルＤ．１（８．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物（５当量、５．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）からなる混合溶媒中混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を氷および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して、中間体であるＮ−（（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル）−β−アラニン（７．２ｇ、ほぼ定量的収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１１．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２４−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５０−２．６０（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３１．２および３１３．２。
【１０７６】
段階２．ポリリン酸（１６．０ｇ）およびＰ２Ｏ５（２．５ｇ）の１１０℃で予熱した混合物に、Ｎ−（（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル）−β−アラニン（４．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で４．５時間撹拌した。後処理の際、混合物を冷却し、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して、７−ブロモ−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．２（２．５ｇ、収率７０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、７．４１−７．６３（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．５９（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．９６（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９３．２および２９５．２。
【１０７７】
【化５９４】
2011525915.tif 000595
２−アミノ−１１−ブロモ−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン
７−ブロモ−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．２（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無希釈で、ｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ２）２（２．０当量、０．５６ｇ）によって１０５℃でＮ２下に４０分間処理した。混合物を冷却してから、ｎ−プロパノール（１０ｍＬ）、グアニジン塩酸塩（５．０当量、０．７７ｇ）およびナトリウムメトキシド（５．５３Ｍのメタノール中溶液）（３．０当量、０．９ｍＬ）をその順で加えた。得られた混合物を９５℃で３０分間撹拌した。後処理の際、混合物を氷水で希釈し、沈澱物を真空濾過によって回収して（２回繰り返した。）、２−アミノ−１１−ブロモ−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オンＤ．３（０．４７ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．３３−７．５２（２Ｈ、ｍ）、６．６７（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４４．２および３４６．３。
【１０７８】
【化５９５】
2011525915.tif 000596
実施例１８５に記載の化学と同様の化学を用いて、２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン（２４３）を２−アミノ−１１−ブロモ−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン（Ｄ．３）およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４１（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．８８−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．６５−１．８１（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７４．４。
【１０７９】
（実施例２４４）
【１０８０】
【化５９６】
2011525915.tif 000597
２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−６，８−ジメチル−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン
【１０８１】
【化５９７】
2011525915.tif 000598
ベンゼン／５０％水酸化ナトリウム水溶液中還流下に５時間にわたり、相間移動触媒作用下にて、ヨウ化メチルによるビスアルキル化を介して、７−ブロモ−２，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（Ｄ．４）を７−ブロモ−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．２から製造した。
【１０８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０、１．０Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．７６（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、２．８１−２．９３（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２１．２および３２３．２。
【１０８３】
実施例２４３に記載の化学と同様の化学を用いて、２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−６，８−ジメチル−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン（２４４）を７−ブロモ−２，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．４から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５１（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、６．７７（２Ｈ、ｓ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、１．８５−１．９８（４Ｈ、ｍ）、１．６４−１．８３（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０２．４。
【１０８４】
（実施例２４５）
【１０８５】
【化５９８】
2011525915.tif 000599
２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−８−メチル−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン
【１０８６】
【化５９９】
2011525915.tif 000600
アセトニトリル中還流下に炭酸カリウムを用いるヨウ化メチルでのモノアルキル化を介して、７−ブロモ−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．２から、７−ブロモ−１０−メチル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（Ｄ．５）を収率８９％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２−７．５８（１Ｈ、ｍ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、３．３７−３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．７５−２．８６（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０７．３および３０９．３。
【１０８７】
実施例２４３に記載の化学と同様の化学を用いて、２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−８−メチル−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン（２４５）を７−ブロモ−１０−メチル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ、ｓ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、３．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．８８−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．６３−１．８１（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３８８．４。
【１０８８】
（実施例２４６）
【１０８９】
【化６００】
2011525915.tif 000601
２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−６−（２−メトキシエチル）−８−メチル−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン
【１０９０】
【化６０１】
2011525915.tif 000602
１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いる相間移動条件下でのアルキル化を介して、７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（Ｄ．６）を７−ブロモ−１０−メチル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５１−７．５８（１Ｈ、ｍ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．７８（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、２．８３−２．９１（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６５．３および３６７．３。
【１０９１】
実施例２４３に記載の化学と同様の化学を用いて、２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−６−（２−メトキシエチル）−８−メチル−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン（２４６）を７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオンＤ．６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ、ｓ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９８（４Ｈ、ｍ）、１．６６−１．８２（４Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４６．４。
【１０９２】
（実施例２４７）
【１０９３】
【化６０２】
2011525915.tif 000603
実施例２４６に記載の化学と同様の化学を用いて、２−アミノ−１１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−８−メチル−６−（２−ピリジニルメチル）−５，８−ジヒドロピリミド［４′，５′：５，６］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン（２４７）を７−ブロモ−１０−メチル−３，４−ジヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（Ｄ．５）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．９Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７９．４。
【１０９４】
（実施例２４８）
【１０９５】
【化６０３】
2011525915.tif 000604
実施例１８０に記載の化学と同様の化学を用いて、４−（１−（２−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジニル）−１，２，５′，６′−テトラヒドロ−４′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピラン］−６−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２４８）を製造した（オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６８．１。
【１０９６】
（実施例２４９）
【１０９７】
【化６０４】
2011525915.tif 000605
１−（（２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１″，２″：１′，２′］イミダゾ［４′，５′：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１１−イル）エチニル）シクロペンタノール（２４９）
【１０９８】
【化６０５】
2011525915.tif 000606
２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−シクロヘプタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１０−オン（Ｄ．１０）：１，３−シクロヘプタンジオンＤ．７（５．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液に４８％ＨＢｒ（４．５３ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）および臭素酸カリウム（２．２３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。生成した油状物をエチルエーテルを用いて抽出し、有機層をブラインで洗浄し、脱水した。溶媒を留去して、化合物Ｄ．８を褐色油状物として得た。褐色油状物をエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）に溶かし、５−ブロモピリジン−２−アミンＤ．９（５．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。そうして得られた混合物を９０℃で１時間撹拌し、冷却して室温とした。その反応混合物に、重炭酸ナトリウム（５．０４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物Ｄ．１０を白色固体として得た（４．７４ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｍ）、２．０５−１．９７（５Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７９．０、計算値：２７９．０。
【１０９９】
【化６０６】
2011525915.tif 000607
１１−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１″，２″：１′，２′］イミダゾ［４′，５′：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ．１１）：２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−シクロヘプタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１０−オン（Ｄ．１０）およびｔ−ブトキシビス（ジメチルアミン）−メタン（２６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。その反応混合物に、グアニジン塩酸塩（２８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、３０％ナトリウムメトキシド（３７５μＬ、２ｍｍｏｌ）および１−プロパノール（２ｍＬ）を加えた。そうして得られた混合物を８５℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を２％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物Ｄ．１１を明黄色固体として得た（２５６ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０２５（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．３４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６，５Ｈｚ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３０．１、計算値：３３０．０。
【１１００】
【化６０７】
2011525915.tif 000608
１−（（２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１″，２″：１′，２′］イミダゾ［４′，５′：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１１−イル）エチニル）シクロペンタノール（２４９）：１１−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１″，２″：１′，２′］イミダゾ［４′，５′：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ．１１）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を脱気し、それにトリエチルアミン（５００μＬ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１−エチニル−シクロペンタノールＣ．３６（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、７７．５μＬ）を加えた。そうして得られた混合物を８０℃でアルゴン雰囲気下に終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（（２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１″，２″：１′，２′］イミダゾ−［４′，５′：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１１−イル）エチニル）シクロペンタノール（２４９）を明黄色固体として得た（５２ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６１．１、計算値：３６１．２。
【１１０１】
（実施例２５０）
【１１０２】
【化６０８】
2011525915.tif 000609
実施例２４９に記載のものと同様の化学を用いて、４−（２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１″，２″：１′，２′］イミダゾ［４′，５′：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１１−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２５０）を成分Ｄ．１１およびＣ．３５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１０．２７（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、８．２Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．６２（６Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３４．３、計算値：３３４．２。
【１１０３】
（実施例２５１）
【１１０４】
【化６０９】
2011525915.tif 000610
実施例２４９に記載のものと同様の化学を用いて、１−（（２−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１″，２″：１′，２′］イミダゾ［４′，５′：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１１−イル）エチニル）シクロペンタノール（２５１）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１０．２７（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、８．２Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．０５（４Ｈ、ｍ）、１．８０−１．６２（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７４．０、計算値：３７４．２。
【１１０５】
（実施例２５２）
【１１０６】
【化６１０】
2011525915.tif 000611
実施例２４９に記載のものと同様の化学を用いて、２−メチル−４−（２−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１″，２″：１′，２′］イミダゾ［４′，５′：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１１−イル）−３−ブチン−２−オール（２５２）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１０．２７（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．８１−７．７７（２Ｈ、ｍ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．６０（６Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４８．１、計算値：３４８．２。
【１１０７】
（実施例２５３）
【１１０８】
【化６１１】
2011525915.tif 000612
４−（（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−３−ピリジンカルボキサミド
【１１０９】
【化６１２】
2011525915.tif 000613
４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ニコチンアミド（Ｄ．１４）：４−クロロニコチン酸Ｄ．１２（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンＤ．１３（１７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ニコチンアミド（Ｄ．１４）を無色油状物として得た（１６３ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６２−３．５６（６Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４８（４Ｈ、ｍ）、１．８１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８４．１、計算値：２８１．１。
【１１１０】
【化６１３】
2011525915.tif 000614
４−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ．１６）：Ｄ．１４（７８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリンＤ．１５（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のペンタノール（２ｍＬ）中溶液を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ．１６を無色油状物として得た（８０ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１１．６２（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．０２−３．８９（４Ｈ、ｍ）、３．５８−３．５２（４Ｈ、ｍ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｍ）、２．１５（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１９．０、計算値：４１９．１。
【１１１１】
【化６１４】
2011525915.tif 000615
実施例２４９に記載のものと同様の化学を用いて、４−（（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（２５３）を成分Ｄ．１６およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１１．５５（１Ｈ、ｓ）、９．２０（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４５−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．００−３．９５（４Ｈ、ｍ）、３．６０−３．５４（４Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｍ）、２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．０３（４Ｈ、ｍ）、１．９０−１．７９（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４９．３、計算値：４４９．２。
【１１１２】
（実施例２５４）
【１１１３】
【化６１５】
2011525915.tif 000616
４−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（２５４）
【１１１４】
【化６１６】
2011525915.tif 000617
４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ．１８）：Ｄ．１４（１３４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）および６−ブロモインドールＤ．１７（１８６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ．１８）を白色固体として得た（１２４ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２、計算値：４４３．１。
【１１１５】
実施例２４９に記載のものと同様の化学を用いて、４−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（２５４）を成分Ｄ．１８およびＣ．３６から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１１．００（１Ｈ、ｓ）、９．３１（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｓ）、８．８７（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｍ）、４．０１−３．９５（４Ｈ、ｍ）、３．４４−３．４１（４Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．１１−２．０２（６Ｈ、ｍ）、１．８６−１．７７（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７３．４、計算値：４７３．３。
【１１１６】
（実施例２５５）
【１１１７】
【化６１７】
2011525915.tif 000618
４−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（２５５）
【１１１８】
【化６１８】
2011525915.tif 000619
４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（Ｄ．２０）：４−クロロピコリン酸メチル（Ｄ．１９）（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で２Ｍメチルアミンのメタノール中溶液（２０ｍＬ）によって処理した。混合物を５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（Ｄ．２０）を無色油状物として得た（１．７０ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１７１．１、計算値：１７１．０。
【１１１９】
【化６１９】
2011525915.tif 000620
４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−１−ピリジンカルボキサミド（Ｄ．１１）：Ｄ．２０（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および６−ブロモインドリンＡ．１（３９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）中混合物を１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を、２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ．２１）を明褐色固体として得た（６２０ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．３４（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．０５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３２．１、計算値：３３２．０。
【１１２０】
【化６２０】
2011525915.tif 000621
４−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（２５５）：２４９の製造について記載の手順を用い、Ｄ．２１  １６６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および１−エチニル−シクロペンタノールＣ．３６  ２２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）から２５５  １２５ｍｇ（６９％）を、黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．６５（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．０８（３Ｈ、ｂｒｓ）、２．１５−２．０５（４Ｈ、ｍ）、１．９５−１．７５（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６２．２、計算値：３６２．２。
【１１２１】
（実施例２５６）
【１１２２】
【化６２１】
2011525915.tif 000622
１−（（１−（２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール
【１１２３】
【化６２２】
2011525915.tif 000623
６−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ．２３）：６−ブロモインドール（Ｄ．１７）（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．３４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その反応混合物に、２，４−ジクロロピリミジン（Ｄ．２２）（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ．２３）を白色固体として得た（１．９２ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０８．０、計算値：３０８．０。
【１１２４】
【化６２３】
2011525915.tif 000624
４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（Ｄ．２５）：Ｄ．２３（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アニリン（１０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０μＬ）のペンタノール（２ｍＬ）中混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収し、固体をエタノールで洗浄した。固体をエタノールで再結晶して、４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（Ｄ．２５）を白色針状結晶として得た（１５０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６５．１、計算値：３６５．０。
【１１２５】
【化６２４】
2011525915.tif 000625
１−（（１−（２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（２５６）：２４９の製造について記載の手順を用い、Ｄ．２５  １３０ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）および１−エチニル−シクロペンタノールＣ．３６  １５８ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）から、２５６  ９０ｍｇ（６４％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．４４（４Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２；１．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２；７．５Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．１０−２．００（４Ｈ、ｍ）、１．９５−１．７５（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９５．２、計算値：３９５．２。
【１１２６】
（実施例２５７）
【１１２７】
【化６２５】
2011525915.tif 000626
１−（（１−（６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（２５７）
【１１２８】
【化６２６】
2011525915.tif 000627
６−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−４−アミン（Ｄ．２７）：Ｄ．２６（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびアニリン（Ｄ．２４）（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１−ペンタノール（４ｍＬ）中混合物を１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収し、固体をエタノールで再結晶して、化合物Ｄ．２７を黄色針状結晶として得た（３５０ｍｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．５２−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．４２−７．３１（４Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６５．１、計算値：３６５．０。
【１１２９】
【化６２７】
2011525915.tif 000628
１−（（１−（６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール：実施例２４９の製造について記載の手順を用いて、Ｄ．２７  １７５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）および１−エチニル−シクロペンタノールＣ．３６  ２２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）から化合物２５７  １４８ｍｇ（７８％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．５２−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．２７（２Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．１５−２．０５（４Ｈ、ｍ）、１．９５−１．７５（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９５．２、計算値：３９５．２。
【１１３０】
（実施例２５８）
【１１３１】
【化６２８】
2011525915.tif 000629
１−（（１−（６−（（３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（２５８）
【１１３２】
【化６２９】
2011525915.tif 000630
６−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル）−４−ピリミジンアミン（Ｄ．２９）：Ｄ．２６（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリン（３６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０μＬ）の１−ペンタノール（４ｍＬ）中混合物を１４０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｄ．２９を明黄色固体として得た（４４８ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５５．０、計算値：４５５．１。
【１１３３】
１−（（１−（６−（（３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール：２４９の製造について記載の手順を用い、Ｄ．２９  ２２８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および１−エチニル−シクロペンタノールＣ．３６  ２２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）から、化合物２５８  １２２ｍｇ（５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、６．６６（２Ｈ、ｍ）、３．８８（９Ｈ、ｓ）、２．１５−２．０８（４Ｈ、ｍ）、１．９５−１．７５（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８５．２、計算値：４８５．２。
【１１３４】
（実施例２５９）
【１１３５】
【化６３０】
2011525915.tif 000631
１−（（１−（２−（（３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−エチニル）シクロペンタノール（２５９）
【１１３６】
【化６３１】
2011525915.tif 000632
４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル）−２−ピリミジンアミン（Ｄ．３０）：Ｄ．２９の製造について記載の手順を用い、Ｄ．２３  ２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリン２３８ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）から、Ｄ．３０  ２２７ｍｇ（７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５５．１、計算値：４５５．１。
【１１３７】
１−（（１−（２−（（３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−エチニル）シクロペンタノール（２５９）：２４９の製造について記載の手順を用い、Ｄ．３０  １３５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）および１−エチニル−シクロペンタノールＣ．３６  １３２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）から、化合物２５９  １５ｍｇ（１０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８５．３、計算値：４８５．２。
【１１３８】
（実施例２６０）
【１１３９】
【化６３２】
2011525915.tif 000633
１−（（１−（６−（（４−（メチルオキシ）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−エチニル）シクロペンタノール
【１１４０】
【化６３３】
2011525915.tif 000634
６−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−（メチルオキシ）フェニル）−４−ピリミジンアミン（Ｄ．３２）：Ｄ．２７の製造について記載の手順を用い、Ｄ．２６  ３３１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシジンＤ．３１  ２４６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）から、Ｄ．３２  ３５６ｍｇ（９０％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９５．１、計算値：３９５．０。
【１１４１】
１−（（１−（６−（（４−（メチルオキシ）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−エチニル）−シクロペンタノール（２６０）：２４９の製造について記載の手順を用い、Ｄ．３２  １７８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）および１−エチニル−シクロペンタノールＣ．３６  ２００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）から、化合物２６０  ９５ｍｇ（５０％）を、明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、７．３１−７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．０５−６．９８（２Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、２．１５−２．０５（４Ｈ、ｍ）、１．９５−１．７５（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２５．２、計算値：４２５．２。
【１１４２】
（実施例２６１）
【１１４３】
【化６３４】
2011525915.tif 000635
４−（３−（２−アミノ−５−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２６１）：実施例１の製造について記載の手順を用いて、Ａ．３１３  １０９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）および５７％１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタ−３−イン−２−オールＡ．５３のＴＨＦ中溶液２３２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）から、化合物２６１  ３２ｍｇ（２５％）を、黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１２．４５（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２５（２Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２１．１、計算値：４２１．１。
【１１４４】
（実施例２６２）
【１１４５】
【化６３５】
2011525915.tif 000636
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（（４−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド（２６２）
【１１４６】
【化６３６】
2011525915.tif 000637
６−ブロモ−１−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ．３３）。２，４−ジクロロピリミジンＤ．２２（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を加熱したものに、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍＬ）および６−ブロモインドリンＡ．１（３．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）に投入し、沈澱を濾過によって回収し、メタノールで洗浄して、６−ブロモ−１−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ．３３）を明黄色固体（４．４５ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１０．０、計算値：３１０．０。
【１１４７】
【化６３７】
2011525915.tif 000638
４−（（４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンズアミド（Ｄ．３５）：Ｄ．２９の製造について記載の手順を用い、Ｄ．３３  １５５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびプロカインアミド塩酸塩Ｄ．３４  ２７１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）から、Ｄ．３５  １９５ｍｇ（７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．６２（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．３２（４Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．５６−２．５０（５Ｈ、ｍ）、０．９９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０９．２、計算値：５０９．２。
【１１４８】
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（（４−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド（２６２）：２４９の製造について記載の手順を用い、Ｄ．３５  ８０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）および１−エチニルシクロペンタノールＣ．３６  ６９ｍｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）から、２６２  ６８ｍｇ（８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５１（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．６９（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．１０（４Ｈ、ｍ）、１．９５−１．７５（４Ｈ、ｍ）、１．１６（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（陽イオン）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５３９．４、計算値：５３９．３。
【１１４９】
（実施例２６３）
【１１５０】
【化６３８】
2011525915.tif 000639
１−（（１−（２−（（４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール（２６３）
【１１５１】
【化６３９】
2011525915.tif 000640<䐯噉ਾ 袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣궃菣ꒂ菣覃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯袼菣ꮃ菣ꪃ菣覼菣뾂菣뎃볯꒼볯鎼볯覼胣隌郥ꦉ볯躼볯馼臣붣胩ꮁ臣蒁臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀볯躼볯鎼†볯閼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣躃볯ꆃ苣躃菣꒼볯鎼볯ₖ醼볯閼뷯螽볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣꒼볯鎼볯ₗ銼볯銼뷯螽볯颼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼듎볯躼볯邼볯醼볯膀뷯覼胣颼볯隼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯鎼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯颼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯馼볯颼볯骽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯颼볯銼볯骽볯膀볯躼볯馼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣隼볯钼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯隼볯颼볯骽볯膀볯躼볯隼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯邼볯邼볯骽볯膀볯躼볯邼볯钼볯膀뷯覼胣鎼볯隼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯閼볯銼볯膀뷯覼뷯邽뷯鮼볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ볯붙苣ꪂ菣覼胣궼볯몼胣궼볯醼볯龮룦ꒀ볯颼볯躼볯膀꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 醼裢袼볯醼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣讃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯랂苣궃菣뎃苣躃菣ꮃ볯銼볯鎼볯骼볯钼볯꺁ꏨꂀ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣꒼볯鎼볯ₗ醼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼裢ꢂ菣讃菣랂苣궃菣뎃苣躃菣ꮃ볯躼볯隼†볯醼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣銼볯鎼†볯邼뷯螽볯钼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼듎볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯颼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯颼볯钼볯骽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯颼볯骽볯膀볯躼볯隼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯ꢼ뷯覼胣隼볯銼볯袼볯ꢼ胣芽뷯鎽볯膀볯躼볯閼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯ꢼ뷯覼胣鎼볯颼볯銈볯躼볯閼볯颼볯膀뷯覼胣鎼볯鎼볯袼볯ꢼ胣钽胣ꪼ볯鞼볯骽볯膀볯躼볯邼裢醼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯邽뷯趽볯겼볯궼볯銈볯뎼볯袼駩ꒂ苣뎃볯膀볯込볯膀볯讼볯���骼껥겸胥閼볯邼볯鎼胣袨껧ꒀ볯閼볯邼볯銼胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯隼볯覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔱㔲ㄹ⸵楴≦㈾㄰㔱㔲ㄹ⸵楴쉦゠〰㐶㰱愯㰾䐯噉ਾ 鎼裢袼볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼菣袃菣銃菣궃裢鎼裢膃苣閃苣뎃苣벃菣袼볯隼볯覼볯銼볯馼臣붣胩ꮁ臣蒁臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀볯躼볯閼†볯鎼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢ꢂ菣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣閃苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯躼볯鎼†볯钼뷯螽볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯讁苣膀볯隼볯ₔ鎼볯趽뷯袼볯邼볯覼苣膀믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼듎볯躼볯銼볯醼볯膀뷯覼胣颼볯邼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯馼볯邼볯骽볯膀볯躼볯閼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯邼볯邼볯骽볯膀볯躼볯閼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯邼볯邼볯骽볯膀볯躼볯馼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣钼볯醼볯袼볯ꢼ胣钽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鎼볯銼볯袼볯ꢼ胣钽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鎼볯醼볯銈볯躼볯閼볯钼볯膀뷯覼胣銼볯閼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀뷯覼뷯邽뷯鮼볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ볯붙苣ꪂ菣覼胣궼볯몼胣궼볯醼볯龮룦ꒀ볯隼볯躼볯膀꣨鞮胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯閼볯ઉ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤵㔱琮晩㸢〲ㄱ㈵㤵㔱琮晩ꃂ〰㘰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣뎃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯閼볯骼볯钼볯꺁ꏨꂀ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣ꆼ볯馼볯ₕ醼볯閼뷯螽볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣膃菣銈볯銈菣뎃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯躼볯钼†볯馼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣銼볯閼†볯邼볯趽뷯袼볯隼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯캉颼볯钼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯邼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼胣隼볯钼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯鎼볯醼볯膀뷯膀볯鶼���躼볯ꢼ뷯覼胣閼볯鎼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯隼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯邼볯閼볯骽볯膀볯躼볯閼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯邼볯閼볯骽볯膀볯躼볯閼볯銼볯膀뷯覼胣醼볯閼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯醼볯鎼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼뷯邽뷯鮼볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ볯붙苣ꪂ菣覼胣궼볯몼胣궼볯醼볯龮룦ꒀ볯邼볯躼볯膀꣨鞮胥骼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯隼볯ઉ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤵㔱琮晩㸢〲ㄱ㈵㤵㔱琮晩ꃂ〰㘰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢骃菣膃菣銈볯銈苣벃菣袼볯隼볯覼볯銼볯馼臣붣胩ꮁ臣蒁臣風볨꺁触蚠苣ꢔ臣膀볯躼볯閼†볯钼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣뎃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯躼볯閼†볯銼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣銼볯隼†볯閼뷯螽볯閼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼듎볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣颼볯邼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯膀볯躼볯銼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯邼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯馼볯閼볯骽볯膀볯躼볯颼볯銼볯膀뷯銽뷯覼胣隼볯醼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯膀볯躼볯隼볯醼볯膀뷯覼胣钼볯邼볯袼볯ꢼ胣钽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鎼볯钼볯袼볯ꢼ胣钽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼胣醼볯馼볯袼볯ꢼ胣醽胣ꪼ볯颼볯钼볯骽볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀뷯覼胣醼볯醼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯颼볯钼볯骽볯膀볯躼볯颼볯鎼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼뷯邽뷯鮼볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ볯붙苣ꪂ菣覼胣궼볯몼胣궼볯醼볯龮룦ꒀ볯銼볯躼볯膀꣨鞮胥骼볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯鞼볯ઉ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤵㔱琮晩㸢〲ㄱ㈵㤵㔱琮晩ꃂ〰㘰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢隃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯鞼볯骼볯钼볯꺁ꏨꂀ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣ꆼ볯馼볯ₕ醼볯閼뷯螽볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢隃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯躼볯邼†볯馼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼���覂胣銼볯鞼†볯銼볯趽뷯袼볯醼볯覼苣躘믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼듎볯躼볯閼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯颼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯鞼볯鎼볯膀뷯覼胣鞼볯醼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯銽뷯覼胣閼볯銼볯袼볯ꢼ胣芽뷯鎽볯膀볯躼볯鞼볯銼볯膀뷯覼胣鎼볯銼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯馼볯鎼볯膀뷯覼뷯邽뷯鮼볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ볯붙苣ꪂ菣覼胣궼볯몼胣궼볯醼볯龮룦ꒀ볯閼볯躼볯膀꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯颼볯ઉ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄱ㈵㤵㔱琮晩㸢〲ㄱ㈵㤵㔱琮晩ꃂ〰㘰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯銈菣뎃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯颼볯骼볯钼볯꺁ꏨꂀ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣讉ꃩ銂铧蒁胣ꆼ볯馼볯ₕ醼볯閼뷯螽볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯銈菣뎃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯躼볯隼†볯閼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣銼볯颼†볯鞼뷯螽볯閼볯薼볯銂飦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯캉颼볯鎼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯銼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯醼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯膀볯躼볯钼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣隼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