(57)【要約】  経口投与形態の非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）は、降圧薬と組み合わせることにより、抗炎症性治療、鎮痛性治療又は解熱性治療のための拡張的又は慢性的な使用を安全なものとする。降圧薬は、ＮＳＡＩＤｓが、炎症を軽減させるため長い期間にわたり反復的に使用され、又は疼痛管理に反復的に使用される場合、ＮＳＡＩＤで誘導された高血圧を阻害又は軽減するように、予防的に作用し、そうすることにより、高血圧、心発作、発作、眼科系合併症及び死亡などのＮＳＡＩＤｓの有害な心血管系副作用を阻止又は軽減するように作用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗炎症、鎮痛又は解熱治療を必要とする被験体を処置する方法であって：
前記被験体に抗炎症、鎮痛又は解熱治療を提供するように、前記被験体に、１つ以上の非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤｓ）の複数の投与量を所定の期間にわたり提供する過程と、
前記被験体に、１つ以上の非利尿性降圧剤の複数の投与量を前記所定の期間にわたり提供する過程と
を有し、
前記１つ以上の降圧剤の前記複数の投与量が、前記１つ以上のＮＳＡＩＤｓの心血管系の副作用を阻止又は低下させるのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記提供する過程の各々を、経口投与で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記提供する過程を、前記１つ以上のＮＳＡＩＤｓ及び前記１つの降圧剤の両方を含有する単一のカプセルを用いて同時に行うことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１つ以上のＮＳＡＩＤｓが、非選択的なＮＳＡＩＤを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上のＮＳＡＩＤｓが、ＣＯＸ−２の阻害に特異的なＮＳＡＩＤを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
抗炎症、鎮痛又は解熱治療に用いるための経口投与組成物であって：
１つ以上の非ステロイド性抗炎症性薬物と、
１つ以上の降圧剤と
を有することを特徴とする経口投与組成物。
【請求項７】
前記１つ以上の降圧剤が非利尿剤を含むことを特徴とする請求項６に記載の経口投与組成物。
【請求項８】
前記１つ以上の降圧剤が利尿剤を含むことを特徴とする請求項６に記載の経口投与組成物。
【請求項９】
前記１つ以上のＮＳＡＩＤｓが非選択的なＮＳＡＩＤを含むことを特徴とする請求項６に記載の経口投与組成物。
【請求項１０】
前記１つ以上のＮＳＡＩＤｓがＣＯＸ−２の阻害に特異的なＮＳＡＩＤを含むことを特徴とする請求項６に記載の経口投与組成物。
【請求項１１】
被験体において、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）で誘導された高血圧を予防又は阻止するための方法であって、
１つ以上のＮＳＡＩＤｓの複数の投与量を所定の期間にわたり受ける被験体に、１つ以上の非利尿性降圧剤の複数の投与量を前記所定の期間にわたり提供する過程を有し、
前記１つ以上の非利尿性降圧剤の前記複数の投与量が、ＮＳＡＩＤｓの有害な副作用の発生を阻止又は低下させるのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記提供する過程を経口投与により行うことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ以上のＮＳＡＩＤｓが非選択的なＮＳＡＩＤｓであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上のＮＳＡＩＤｓがＣＯＸ−ｓの阻害に特異的なＮＳＡＩＤを含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年５月２８日に出願された米国仮出願６１／０５６，７８９号「非ステロイド性抗炎症性薬及び利尿薬を含有する製剤処方」、及び２００８年９月１８日に出願された米国仮出願６１／０９７，９７２号「少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症性薬及び少なくとも１つの降圧薬を含有する製剤処方」の優先権を主張し、これらの出願の全内容を援用する。
【０００２】
本発明は、ヒト又は動物被験体に対する抗炎症性治療、鎮痛性治療及び／又は解熱性治療の安全な提供に関する。また、本発明は、概括的には、非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤｓ）に関連した重篤な有害事象の阻止又は予防におけるＮＳＡＩＤｓの処方及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ系は、偏在する一連の酵素群からなり、この酵素群は、人体の全体に存在し、種々のプロスタグランジンを含む種々の生理活性代謝物へのアラキドン酸の生化学的変換を惹起する。これらの代謝物は、免疫機能を増加若しくは減少させることが可能であり、又は血液凝固の傾向を増加若しくは減少させ、血管を拡張させ、又は血管を収縮させることが可能である。また、これらは、胃腸管の裏層を潰瘍から防御する。
【０００４】
また、プロスタグランジンのひとつ（プロスタグランジンＥ）は、腎臓の機能にも影響する。これは、ナトリウムの尿細管吸収を減少させ、これにより、ナトリウムの排出を増加させる。ナトリウムの排出が不十分であると、水分貯留を生じさせ、これにより、高血圧（高い血圧）が発生する。したがって、プロスタグランジンＥの産生を減少させるものは、血圧を増加させることが期待され得る。
【０００５】
人体が創傷に見舞われると、シクロオキシゲナーゼ系は、プロスタグランジンＥを含む炎症性代謝物の産生を増加する。プロスタグランジンＥのレベルが増加することで、その後、免疫機能及び炎症を刺激する。これらの効果の結果として、プロスタグランジンＥは、患者が、骨折など後に外的に誘導された創傷、又は頭痛などの内的に誘導された創傷を経験する際の一定程度の疼痛を生じさせかつ増加させる。また、関節炎などの慢性状態における疼痛を生じさせる。
【０００６】
疼痛の産生におけるプロスタグランジンの重要性を考慮すると、複数の鎮痛薬は、プロスタグランジンＥの産生を遮断するために数十年にわたって開発されてきており、これにより、患者の経験する疼痛の程度を低下させる。シクロオキシゲナーゼ酵素系を初期的に遮断することにより作用するこれらの鎮痛薬は、非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤｓ）と称される。
【０００７】
ＮＳＡＩＤｓは、米国において最も広く消費される医薬品である。頭痛や筋肉痛などの病態を処置する一方で多くの患者が一時的に短い期間この薬物を服用するが、関節痛などの慢性疾患を罹患するその他の患者は、この薬物を数ヶ月又は数年服用する。
【０００８】
ＮＳＡＩＤの医薬ファミリーは、非選択的なＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２阻害剤の２つの主要なカテゴリーに分類される。ＣＯＸ−１のシクロオキシゲナーゼ酵素及びＣＯＸ−２のシクロオキシゲナーゼ酵素の両方を遮断するＮＳＡＩＤｓは、非選択的なＮＳＡＩＤｓと一般的に称される。ＣＯＸ−２シクロオキシゲナーゼ酵素を優先的に遮断するＮＳＡＩＤｓは、一般的にＣＯＸ−２阻害剤と称されるＮＳＡＩＤｓの専門のカテゴリーにあたる。
【０００９】
メルク研究所によるメルクマニュアル第１６版（１９９０年）１３０８〜１３０９頁では、非選択的ＮＳＡＩＤｓの周知例が提示されている。これらのＮＳＡＩＤｓとしては、限定されないが、サリチル酸塩、インドメタシン、フルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラック、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラック、ネブメトン、テニダップ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレキサゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコロム、シンコペン、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニル、フルフェナミン酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸、フェナセチン、サリジファミド、スリンダック、スプロフェン及びトルメチンからなる群が挙げられる。サリチル酸塩としては、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸及びサリチル酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００１０】
食品医薬品局（ＦＤＡ）により市販用に承認された非選択的ＮＳＡＩＤｓとしては、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、ナブメトン、ジクロフェナク、ケトプロフェン及びピロキシカムなどが挙げられる。
【００１１】
ＣＯＸ−２阻害剤としては、パラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びセレコキシブなどが挙げられる。ＦＤＡにより市販用に承認されたＣＯＸ−２阻害剤としては、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びセレコキシブなどが挙げられる。
【００１２】
これらのＮＳＡＩＤｓはいずれも、疼痛を軽減させるのに効果的であることが証明されている。しかしながら、プロスタグランジンの合成の阻害の結果として、ＮＳＡＩＤｓは、多重的な重大な問題（有害な反応）を生じる可能性がある。シクロオキシゲナーゼ酵素系を遮断するＮＳＡＩＤ医薬に由来する広く認識されている有害反応は、胃腸の潰瘍である。ＦＤＡは、これらの薬物に由来する胃腸の潰瘍に由来する合併症が原因で、一年当たり米国で１０，０００〜２０，０００人の患者が死亡すると試算している。
【００１３】
ＮＳＡＩＤファミリーの薬物の第二のカテゴリーであるＣＯＸ−２阻害剤は、胃腸の潰瘍をもたらす可能性が低いという期待をもって、特に設計され開発された。ＣＯＸ−２阻害剤は、種々のシクロオキシゲナーゼ酵素のひとつのみ、すなわちＣＯＸ−２酵素を遮断するように特に設計され開発された。ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１シクロオキシゲナーゼ酵素を遮断しない。ＣＯＸ−１酵素が、胃腸管の裏層に存在し、ＣＯＸ−２酵素が存在しないことから、ＣＯＸ−２酵素を選択的に遮断し、ＣＯＸ−１酵素を選択的に遮断しない薬物は、疼痛を未だ軽減しつつ、胃腸に対する毒性を少なくすることとなると理解されている。このことは、そのように見出されており、１９９０年代の後半の初期、ＦＤＡは、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びセレコキシブを含む、米国において市販用の複数の選択的なＣＯＸ−２阻害剤を承認した。
【００１４】
近年、重篤な心臓血管性の有害反応に関連する、ＣＯＸ−２阻害剤を含む全てのＮＳＡＩＤｓの可能性が認識されてきた。この認識により、薬物ロフェコキシブは、市場から排除され、ＦＤＡは、ＣＯＸ−２阻害剤を含む全てのＮＳＡＩＤｓについて警告文を必要とした。警告文は、薬物のラベル内に含まれるＦＤＡの最も強い警告である。警告文において、ＦＤＡは、これらの薬物が、心筋梗塞（心臓発作）及びその他の心臓血管性分併症を起こす可能性があることをＮＳＡＩＤの全ての警告として医師に求めることを要求する。現在、ＦＤＡは、ＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓによって心筋梗塞やその他の心血管性合併症のリスクを増加させることの因果関係は不明であるという立場をとる。ＦＤＡは、ＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓを服用する患者における心筋梗塞の増加率が、この薬物を患者が数ヶ月にわたって服用するまで起こらないことを、示してきた。また、ＦＤＡは、ＣＯＸ−２阻害剤を含む種々の認証されたＮＳＡＩＤｓ間のリスクの差異を識別し得ないことも示してきた。
【００１５】
種々のＮＳＡＩＤｓの無作為臨床試験のメタ解析により、これらの薬物が、血圧を増加させることが証明されてきた。このメタ分析において報告された増加の程度は、特定のＮＳＡＩＤｓに若干依存して変化した（このメタ分析では、ＣＯＸ−２阻害剤について評価されなかった）。全体的に、平均血圧の増加は、５．０ｍｍＨｇであった。このレベルの高血圧は、本態性高血圧でみられるものよりも低いものであるが、可能性のある健康リスクを示してもいる（本態性高血圧は、不知の理由により起こる一般的な形態の高血圧である）。たとえば、５．０ｍｍＨｇ程度の平均血圧の増加は、過度にみられるものではないが、慢性的な期間よりも短い間に起こる場合であっても、斯かる増加が、発作のリスクを６７％、心疾患のリスクを１５％、それぞれ増加させると報告されてきた。これを受けて、ＮＳＡＩＤで誘導された高血圧の阻止は、ＮＳＡＩＤを服用する数百万人のアメリカ人の健康に対して主な利点を潜在的に有することが期待される。
【００１６】
種々のＮＳＡＩＤｓを服用する患者の間で増加した高血圧のリスクは、ＣＯＸ−２阻害剤を含む。特に、ＦＤＡは、プラゼボのコントロール患者よりもロフェコキシブで処置した患者でより頻繁に起こる高血圧を示したＣＯＸ−２阻害剤ロフェコキシブに関する薬物のラベルを承認した。留意すべきことは、セレコキシブに関する薬物のラベルを承認したＦＤＡが、この薬物を受けた患者において高血圧の率が増加する旨を述べていることである。
【００１７】
ＮＳＡＩＤｓに由来する高血圧は、心腎臓系のその他の部分に影響を与えることを規定され得る。これらのその他の効果は、浮腫の形成及び潜在的なうっ血性心不全を含む。したがって、英国の一般的研究実践データベース（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄａｔａｂａｓｅ）を用いて実施した近年の疫学が、ＮＳＡＩＤｓを開始した患者が、斯かる薬物で開始されていない同年代の患者と比較して臨床的な心不全について診断された１．６倍の相対リスクを有することを立証したことは、驚くべきことではない。
【００１８】
まとめると、臨床データが示すように、ＣＯＸ−２阻害剤を含む種々のカテゴリーのＮＳＡＩＤｓの使用は、高血圧、心筋梗塞、発作及び死亡（重篤な有害事象）に関連する。しかしながら、現在まで、これらのＮＳＡＩＤで誘導される重篤な有害事象の阻止又は予防のための効果的なメカニズムは、明らかにされていない。さらに、これらの有害事象の阻止又は予防のための効果的なメカニズムは、上記の有害事象の病態生理学又は疫学における初期のステップ、つまりＮＳＡＩＤで誘導される高血圧の阻止又は予防をとくに標的としたものについて、明らかにされていない。
【００１９】
Ｓｐｅｃｔｏｒによる特許文献１は、ＣＯＸ−２阻害剤及び利尿剤を含む医薬組成物について述べている。利尿剤は、平均血圧５ｍｍＨｇ以内に患者の血圧を維持するのに十分な量を服用するものと認められている。Ｓｐｅｃｔｏｒは、ＣＯＸ−２阻害剤で特にかつ唯一で処置した患者の血圧を維持することについて利尿剤の利点を認識しているが、非選択的ＮＳＡＩＤｓと利尿剤を服用することの実用性を示していない。また、Ｓｐｅｃｔｏｒは、腎臓におけるナトリウムの排出（ナトリウム利尿）を増加させることにより作用する利尿剤について特にかつ唯一その実用性を示している。このことで、血圧を低下させる傾向があり得る体内の体液の減少をもたらす。しかしながら、数例において、水分排出の増加は、適当な患者のケアには適当ではない可能性があり、このことは、利尿剤の他、αブロッカー、βブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、アンジオテンシン転換因子酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）及びアンジオテンシン受容体アンタゴニストなどのその他のカテゴリーの降圧剤が存在する理由である。Ｓｐｅｃｔｏｒは、これらのその他の降圧剤の医薬クラスについての実用性を示していない。
【００２０】
Ｊｏｎｅｓの特許文献２及びＪｏｎｅｓの特許文献３は、利尿剤及び抗ヒスタミン剤の両方と組み合わせたＮＳＡＩＤを含む月経困難症を軽減するための医薬処方について述べる。Ｓｐｅｃｔｏｒと同様、Ｊｏｎｅｓは、通常の月経周期と関連する水分貯留を軽減するのを補助するように尿細管排泄を増加させるものとして利尿剤を推進するが、Ｊｏｎｅｓは、ＮＳＡＩＤで誘導された種々のタイプの有害反応を減少させることについて、利尿剤を用いることの実用性を示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／００１１３４５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８８８，３４３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０３７，８２３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、１つ以上のＮＳＡＩＤｓ及び１つ以上の降圧剤を付随して又は別々の投与形態でヒト又は動物被験体に提供することでより安全な抗炎症、鎮痛又は解熱治療を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の１つの実施例によると、ピル又はカプセルは、１つ以上のＮＳＡＩＤｓ（非選択的なＮＳＡＩＤｓ及び／又はＣＯＸ−２阻害剤を含んでもよい）の治療的な有効量と、限定されないが高血圧、心発作、発作、眼科領域の合併症及び死亡などのＮＳＡＩＤｓに通常関連する心血管系の副作用を阻止又は予防するのに有効な量の１つ以上の降圧剤とを含む。ピル又はカプセルは、好ましくは、経口の固体の投与形態であるが、しかしながら、液体処方であってもよい。ヒト又は動物を含んでもよい被験体は、抗炎症、鎮痛及び／又は解熱治療を提供するのに設計された一連の処置にわたって複数回ピル又はカプセルを経口摂取する。ピル又はカプセルは、抗炎症、鎮痛又は解熱治療を提供するように治療的に有効な量のＮＳＡＩＤを含むが、ＮＳＡＩＤの処置が使用上より安全となるように、ＮＳＡＩＤで誘導される心血管系の副作用を阻害するのに実質的に有効な量の降圧剤（利尿剤又は非利尿剤であってもよい）をも含む。単一のピル又はカプセルが好ましいが、抗炎症、鎮痛又は解熱治療の利点は、ＮＳＡＩＤｓ及び降圧剤を含む２つ以上のピルを用いて達成され得る。また、ＮＳＡＩＤ（ＣＯＸ−２阻害剤を含む）及び１つ以上の降圧剤を組み合わせの（単一の）経口投与形態で同時に投与することで、重要な心血管系の副作用を有すると知られた治療を受けている又は斯かる治療を受ける予定のヒト患者を予防的に処置するのに使用されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
高血圧（高い血圧）は、種々の重篤な臨床状態へと至る可能性がある。これらの状態としては、発作、心筋梗塞、腎不全、眼科領域の合併症及び死亡が挙げられる。斯かる重篤な合併症を阻止するため、降圧剤は、広く処方されている。医師に利用可能な複数の降圧剤がある。これらの降圧剤としては、限定されないが、αブロッカー、βブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、アンジオテンシン変換因子酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト及び利尿剤が挙げられる。利尿剤の他、これらの薬剤は、人体の動脈を初期的に拡張（緩和）することで作用する。動脈が緩和すると、動脈における伸張は減少し、それとともに、患者の血圧が低下する。高血圧を罹患する患者において降圧剤の血圧を低下させる能力は、これらの患者において心筋梗塞や発作を防止することとなる。チアジド類（ヒドロクロロチアジド及びクロロチアジド）などの利尿剤、ループ利尿剤（エタクリン酸及びフロセミドなど）及びカリウム保持性利尿剤（トリアムテレンなど）は、人体のナトリウム含量を低下させ、したがって、同時に水分含量を低下させるのに使用される。人体における水分量が低下すると、血圧は、一般的にそれに一致して低下する。本発明は、より安全な抗炎症、鎮痛又は解熱治療を提供するように、降圧剤と組み合わせてＮＳＡＩＤｓを使用することを提案する。
【００２５】
上述したように、ＣＯＸ−２阻害剤を含む種々のＮＳＡＩＤｓを用いることは、高血圧、心筋梗塞、うっ血性心不全、浮腫、水分貯留及び死亡などの種々の心血管系の合併症の発生率に関連する。心筋梗塞及び死亡は、おそらく、高血圧を生じるこれらの薬物の傾向の結果であろう。本発明の根本的な前提は、高血圧がその他の問題の全てで発生する場合、これらの合併症の多くが、ＣＯＸ−２阻害剤を含む種々のＮＳＡＩＤを服用する患者においてＮＳＡＩＤで誘導された高血圧を予防的に低下させるように作用する降圧剤を同時投与することにより、多くの患者で防止可能であるべきであることである。
【００２６】
数週間、数ヶ月又は数年にわたって高血圧を阻止することにより、ＣＯＸ−２阻害剤を含む種々のＮＳＡＩＤｓと降圧剤とを組み合わせることで、ＮＳＡＩＤで誘導された高血圧を軽減することが期待されるとともに、心筋梗塞、うっ血性心不全及び死亡などの種々の高血圧の続発症を阻止することが期待される。このことが意味するのは、ロフェコキシブが市場から排除され、その他の全てのＮＳＡＩＤｓのラベルに警告文が挿入されたこととなった心筋梗塞の罹患率が増加するなどのＮＳＡＩＤｓを使用することでＦＤＡが認定した問題が阻止される可能性があることである。
【００２７】
降圧剤は、数十年にわたって広く処方されてきており、したがって、患者に一般的に安全であると認識されている。また、（薬物誘導性ではない）本態性高血圧に罹患する患者において心筋梗塞や発作のリスクを減少させることをも証明されてきた（Ｌｅｗｉｎｇｔｏｎ著、Ｌａｎｃｅｔ、３６０巻、１９０３〜１９１３頁（２００２年））。したがって、ＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤに対して１つ以上の降圧剤を添加することに由来するリスク／利益の割合は、潜在的に重要であろう。
【００２８】
ＮＳＡＩＤ鎮痛剤は、米国において最も広く消費される薬物群であり、世界で最も広く消費されている薬物のひとつである。したがって、１つ以上の降圧剤と組み合わせることによりＮＳＡＩＤｓの有害な心血管系効果は、ＮＳＡＩＤｓを消費する患者にとって、潜在的に主要な利益であり得る。このことは、処方的および非処方の両方の非選択的なカテゴリーのＮＳＡＩＤｓ（つまり、ＣＯＸ−２阻害剤のＮＳＡＩＤｓのカテゴリーと対照的なもの）を服用する患者の場合にとくに該当する。例えば、２００６年以来、単一のＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ）のみが米国において市販されてきた。逆に、複数の非選択的ＮＳＡＩＤｓが米国において市販されている。部分的にこの矛盾を考慮すると、医師によってＮＳＡＩＤを処方されている患者の２／３〜３／４は、ＣＯＸ−２阻害剤とは異なる非選択的なＮＳＡＩＤを処方されていることがわかっている。したがって、ＮＳＡＩＤｓの処方の全てで見られる心血管系の問題は、潜在的に、市販で残る１つの選択的なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤよりも、幅広く処方されている非選択的なＮＳＡＩＤｓに由来するはるかに大きな問題である。
【００２９】
また、医師によりより頻繁に処方されているばかりでなく、また、医師から処方箋を得ることなく購入可能な薬物である複数の非選択的なＮＳＡＩＤｓが市販薬として上市されていることから、非選択的なＮＳＡＩＤｓは、ＣＯＸ−２阻害剤よりもはるかに幅広く消費されてもいる。逆に、市販用として承認されたＣＯＸ−２阻害剤はない。したがって、米国において消費されている市販用のＮＳＡＩＤｓは、非選択的なＮＳＡＩＤｓであり、ＣＯＸ−２阻害剤は、市販市場から消費されていない。
【００３０】
１つ以上のＮＳＡＩＤｓ及び１つ以上の降圧剤を組み合わせた治療は、ＮＳＡＩＤで誘導された重篤な有害反応を減少させつつ、ＮＳＡＩＤｓの利益を提供することとなり、必要とされるＦＤＡの市販要件を満たすべきである。適当な組み合わせを選択することは、化学性、患者及び医学的応用を含む種々の因子に依存するであろう。適当な組み合わせの評価としては、化学・製造及び品質管理（ＣＭＣ）評価の見直し、非臨床（動物）試験及び臨床（ヒト）試験が挙げられる。数例において、臨床試験は、安全性及び有効性を示すのに必要とされる。斯かる試験は、当業者に周知であって、下記の例１でまとめられている。
【００３１】
本発明の好ましい実施例において、開示された降圧剤及びＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓを含有する医薬組成物は、経口で投与される。斯かる経口投与形態は、短時間作用型又は持続放出型で１つ又は両方の薬物を含有してもよい。経口投与形態は、錠剤、カプセル、トローチ、薬用キャンディー、水性若しくは油性の懸濁液、懸濁可能な粉若しくは顆粒、エマルジョン、多粒子処方、シロップ、エリキシル及びこれらに類似する形態であってもよい。
【００３２】
降圧剤及びＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓの組み合わせは、従来の賦形剤、つまり、経口、非経口、経鼻、経静脈、経皮下、体内又は本技術分野で公知のその他の適当な投与形態に適した医薬的に許容される有機又は無機キャリア物質と混合して使用されてもよい。適当な医薬的に許容されるキャリアとしては、限定されないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース若しくはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。医薬調製物は、滅菌されてもよく、所望であれば、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳剤、浸透圧緩衝剤に影響を及ぼす塩、色剤、香味物質及び／又は芳香物質並びにこれらに類するものなどの助剤と混合されてもよい。また、その他の鎮痛剤などの所望するその他の活性剤と組み合わされてもよい。経口に適用するため、特に適当なものとしては、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、座剤、カプセル、カプレット及びジェルキャップが挙げられる。経口用途を意図した組成物は、本技術分野公知の方法に従って調製されてもよく、斯かる組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の医薬賦形剤からなる群から選択された１つ以上の剤を含有してもよい。斯かる賦形剤としては、例えば、ラクトースなどの不活性な希釈剤、コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤、スターチなどの結合剤、並びにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コートされていなくてもよく、又は見栄えのため若しくは活性成分の放出を遅延させるために公知の技術でコートされてもよい。経口用の処方は、硬ゼラチンカプセルとして調製されてもよく、活性成分は、不活性な希釈剤と混合される。水性懸濁液は、上記の薬物の組み合わせを含有し、この混合物は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又は天然ガムなどの医薬的に許容される合成ガムなどの懸濁剤として適当な１つ以上の賦形剤を有する。油性懸濁液は、植物油又は鉱油中に上記の薬物の組み合わせを懸濁することにより処方されてもよい。油状懸濁液は、蜜ろう又はエチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。甘味剤を用いたシロップ、エリキシル又はこれらに類似するものを使用してもよい。
【００３３】
（例１）
数例において、ＦＤＡの承認を必要とする研究新薬の適用例（ＩＮＤｓ）下でヒトの試験が行われる必要があり、薬物の特定の組み合わせ及びその他の適用例に関して、降圧剤及びＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓの組み合わせにより、ＮＳＡＩＤｓの有害な影響を阻止又は減弱させることを示している。ヒトの試験は、ＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤ単独、又はＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤと降圧剤とのいずれかを服用するように、患者をランダム化する。患者は、臨床試験及びその他のＦＤＡの規則の主要評価項目の定義で必要とされるように、コントロールと比較したＮＳＡＩＤ／降圧剤の効果を示すのに必要な十分な時間の間、これらの薬物を投与される。患者は、この時間の間、広範囲のモニタリングを受ける。モニターされたパラメータとしては、血圧が挙げられ、処置時間の間の血圧の変化は、主要評価項目である。ＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓ単独を受けた場合と、これらの薬物に加えて降圧剤を受けた場合との間の結果は、標準的な生物評価試験を用いて比較される。組み合わせの薬物に関する新薬申請（ＮＤＡ）のＦＤＡの承認を受けるのに十分な効果を示すために、主要評価項目としての処置時間の間、心発作、発作又は死亡の発生率を測定するのに必要ではない。
【００３４】
予想されているように、試験は、ＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓのみを受ける患者が、ＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓに加えて降圧剤の場合と比較してより高い血圧を示すこととなることを示す。これらの差異は、薬物治療の開始の数週間で明らかになるべきである。また、予想されているように、組み合わせ薬物の降圧効果は、非利尿性の降圧剤（又は、数例において利尿剤）とＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤｓとを組み合わせて受けた患者と比較した、ＣＯＸ−２阻害剤を含むＮＳＡＩＤの単一治療を受ける患者間で、心筋梗塞、発作及び死亡などの重篤な心血管系事象の減少したリスクと関連するものとしてＦＤＡで認識されている。重篤な心血管系の事象のこの減少したリスクに係るＦＤＡの認識は、製品ラベルのＦＤＡの承認した文言に影響される場合がある。
【００３５】
現在上市されている降圧剤及びＦＤＡで承認されたラベルにおいてこれらの薬物のために特定された投与計画は、本態性高血圧などの状態を処置するために承認された。本態性高血圧を含むこれらの状態は、ここで阻止されるように提案されたＮＳＡＩＤで誘導された高血圧とは異なる状態である。ＮＳＡＩＤで誘導された高血圧の予防又は阻止は、これらの降圧剤に関する新たな指摘である。降圧剤の異なる投与量が、ＮＳＡＩＤで誘導された高血圧を最適に阻止するために必要とされることはあり得る。また、現在まで、臨床試験は、非利尿性降圧剤（又は、数例において利尿剤）の最適投与量を詳細に説明するのに補助することとなろう。
【００３６】
予想されるように、各組み合わせ薬物に関するＦＤＡで承認されたラベルは、疼痛を緩和するという現在のラベル表示だけでなく、高血圧及び高血圧の続発症を阻止するためのラベル表示を、その表示部に列記するであろう。
【００３７】
本発明について好ましい実施例の観点から説明してきたが、当業者は、本発明が、添付した特許請求の範囲の趣旨及び範囲内で改変を加えて実施され得ることを認識するであろう。
【国際調査報告】
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