(57)【要約】本発明は、多成分ワンポット合成において、適切な溶媒およびプロトン酸またはルイス酸の存在下、キラルジヒドロピラン−メチルアミンＣをアルデヒドＢおよびアニリンＡと反応させることによって、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なテトラヒドロキノリン誘導体を調製する新規な方法に関する。Ａ、Ｂ、Ｃは、本明細書に記載の通りの意味を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法であって
【化１】
2011506498.tif 000052
（式中、
Ｒaは、Ｈａｌ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ａ、ＣＦ3を示し、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、アリール、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、Ｒ、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＮＲ2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮＲ2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−Ｎ−ピロリドン、（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、（ＣＨ2）nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ2、ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、ＮＣＯＲ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＲ1、（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲＨｅｔ；を示し、
Ｒ2、Ｒ3は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＲを示し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲを示し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを示し、ここで、１つまたは複数のＨ原子は、Ｈａｌで置き換えすることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｒは、ＨまたはＡを示し、ジェミナル基の場合には、Ｒは、一緒になって−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ2）n−Ｘ−（ＣＨ2）nまたは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）nも示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ1を示し、
Ｑは、ＣＨ2−ＮＨ−Ａ、ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ1を示し、
Ｚは、ＣＨ2、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ1ＣＯＯＲ1、ＣＨＮＲ1ＣＯＯＲ1、ＮＣＨＯ、ＣＨＣＯＮ（Ｒ1）2、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ1、ＮＣＯＯＲ1、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ12、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ12、Ｃ（ＯＨ）Ｒ1、ＣＨＮＣＯＲ1、ＮＣＯＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＨＲ1、ＮＲ1、ＣＨ（ＣＨ2）nＡｒ、ＣＨ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ1、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＡｒ、ＣＨ（ＣＨ2）2Ｘ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ1）2、ＮＳＯ2Ｒ1、ＣＨＳＯ2Ｎ（Ｒ1）2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ1）2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＸＡｒ、ＮＳＯ2（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ1アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＸＨｅｔ、ＮＳＯ2（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ1Ｈｅｔ、Ｎ（ＣＨ2）nＮＲ2ＣＨ、ＣＨＯ（ＣＨ2）nН（Ｒ1）2、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ1）2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、を示し、
Ｒ6は、非置換Ａｒを示し、あるいはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2によって、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2によってまた置換されていてもよいアリールもしくはＨｅｔによって少なくとも１つの位置において置換されているＨｅｔを示し、
Ｒ7は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを示し、
Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式環を示し、これは非置換であってよく、あるいはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2によって、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2によって、少なくとも１つの位置において置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環を示し、これは非置換であってよく、あるいはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2によって、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2によって、少なくとも１つの位置において置換されており、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を示す）、
適切な溶媒およびプロトン酸またはルイス酸の存在下で、アニリン誘導体ＡおよびアルデヒドＢ
【化２】
2011506498.tif 000053
を、キラルジヒドロピランメチルアミン誘導体Ｃ
【化３】
2011506498.tif 000054
（式中、Ｒ1〜Ｒ6およびＱは、前述の通りである）
と反応させるステップを含む方法。
【請求項２】
Ｑが、基−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−ＣＨ2−ＮＨＳＯ2Ｒ1またはＣＨ2ＮＨ−Ａである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｑが、ＣＨ2ＮＨ−ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ6が非置換アリールである、請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3がＨから選択される、請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ2がＨから選択される、請求項１から５に記載の方法。
【請求項７】
ＲaがＡである、請求項１から６に記載の方法。
【請求項８】
ＲaがＣＦ3であり、Ｒ7がＨである、請求項１から７に記載の方法。
【請求項９】
前記プロトン酸がＴＦＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記適切な溶媒がアセトニトリルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｑが−ＣＨ2−ＮＨＣＨ3であり、ＲaがＣｌであり、Ｒ2がＦであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ7がＨであり、Ｒ6が非置換アリールである、請求項１、９および１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｃの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法であって
【化４】
2011506498.tif 000055
（式中、Ｑは請求項１に定義の通りである）、以下の、
極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ2ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨＡ、好ましくはＣＨ2ＮＨＣＨ3である）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
および場合によって塩基を使用して、ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ
を含む方法。
【請求項１３】
式Ｃの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法であって
【化５】
2011506498.tif 000056
（式中、Ｑは請求項１に定義の通りである）、以下の、
極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ2ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨＡ、好ましくはＣＨ2ＮＨ2である）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
場合によって塩基を使用して、ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ、
および、得られた化合物を、非求核性塩基の存在下、極性溶媒中でＣｌＣ（Ｏ）Ｒ1またはＣｌＳＯ2Ｒ1と反応させるステップ
を含む方法。
【請求項１４】
式Ｃの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法であって
【化６】
2011506498.tif 000057
（式中、Ｑは請求項１に定義の通りである）、以下の、
極性溶媒中、ラセミ化合物Ｃ（式中、Ｑは、ＣＨ2ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨＡ、好ましくはＣＨ2ＮＨ2である）をキラル酸化合物で処理して、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
場合によって塩基を使用して、ジヒドロピランメチルアミン塩から遊離塩基を得るステップ、
および、得られた化合物を、適切な溶媒中でＣＤＩを用いて第１級アミンＮＨ2Ｒ1と反応させるステップ
を含む方法。
【請求項１５】
ＱがＣＨ2ＮＨＭｅであり、前記キラル酸がＬ−トシルプロリンであり、前記極性溶媒がエタノールであり、塩基がＮａＯＨである請求項１２に記載の方法、およびＱがＣＨ2ＮＨ2であり、前記キラル酸が（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸である請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ1がメチルであり、前記キラル塩がＬ−トシルプロリンであり、前記極性溶媒がエタノールであり、前記塩基がＮａＯＨであり、非求核性塩基がＴＥＡである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ1がＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2であり、前記キラル塩がＬ−トシルプロリンであり、前記極性溶媒がエタノールであり、前記塩基がＮａＯＨであり、前記カップリング剤がＣＤＩであり、前記溶媒がＣＨ2Ｃｌ2である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
得られたｅｘｏ化合物およびｅｎｄｏ化合物の分離が、キラル塩または酸を用いた再結晶化によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
誘導体Ｃが、請求項１３から１８に記載の方法において得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩａまたはＩｂの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物
【化７】
2011506498.tif 000058
ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法。
【請求項２１】
ＥｔＯＨ中、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸塩で再結晶化することによって、式Ｉａの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物を製造する方法。
【請求項２２】
ＥｔＯＨ中、ＨＣｌで再結晶化することによって、式Ｉｂの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2011506498.tif 000002
【０００３】
Ｒaは、Ｈａｌ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ａ、ＣＦ3を示し、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、アリール、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、Ｒ、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＮＲ2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮＲ2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−Ｎ−ピロリドン、（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、（ＣＨ2）nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ2、ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、ＮＣＯＲ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＲ1、（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲＨｅｔ；を示し、
Ｒ2、Ｒ3は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＲを示し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲを示し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを示し、１つまたは複数のＨ原子は、Ｈａｌで置換することができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｒは、ＨまたはＡを示し、ジェミナル基の場合には、Ｒは、一緒になって−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ2）n−Ｘ−（ＣＨ2）nまたは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）nも示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ1を示し、
Ｑは、ＣＨ2−ＮＨ−Ａ、ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ1を示し、
Ｚは、ＣＨ2、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ1ＣＯＯＲ1、ＣＨＮＲ1ＣＯＯＲ1、ＮＣＨＯ、ＣＨＣＯＮ（Ｒ1）2、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ1、ＮＣＯＯＲ1、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ12、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ12、Ｃ（ＯＨ）Ｒ1、ＣＨＮＣＯＲ1、ＮＣＯＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＨＲ1、ＮＲ1、ＣＨ（ＣＨ2）nＡｒ、ＣＨ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ1、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＡｒ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＨｅｔ、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ1）2、ＮＳＯ2Ｒ1、ＣＨＳＯ2Ｎ（Ｒ1）2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ1）2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＸＡｒ、ＮＳＯ2（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ1アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＸＨｅｔ、ＮＳＯ2（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ1Ｈｅｔ、Ｎ（ＣＨ2）nＮＲ2ＣＨ、ＣＨＯ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ1）2、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ1）2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、を示し、
Ｒ6は、非置換Ａｒを示し、あるいはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2によって、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2によってまた置換されていてもよいアリールもしくはＨｅｔによって少なくとも１つの位置において置換されているＨｅｔを示し、
Ｒ7は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを示し、
Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族炭素環式環を示し、これは非置換であってよく、あるいはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2によって、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2によって、少なくとも１つの位置において置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環を示し、これは非置換であってよく、あるいはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2によって、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2によって、少なくとも１つの位置において置換されており、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を示す。
【０００４】
本発明の方法は、式Ｉａの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物の製造に関する。
【０００５】
【化２】
2011506498.tif 000003
【０００６】
式中、Ｒ1〜Ｒ7は前述の意味を有し、Ｒaは、Ｈａｌ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＡである。
【０００７】
本発明の最も好ましい方法は、式Ｉａ１の鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物の製造に関する。
【０００８】
【化３】
2011506498.tif 000004
【０００９】
式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ａｒは前述の意味を有し、Ｒaは、Ｈａｌ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＡである。
【００１０】
本発明の非常に最も好ましい方法は、式Ｉａ2の鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物の製造に関する。
【００１１】
【化４】
2011506498.tif 000005
【００１２】
（１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素）は、本方法によって得られる。
【００１３】
本発明の方法は、式Ｉｂの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物の製造に関する。
【００１４】
【化５】
2011506498.tif 000006
【００１５】
式中、Ｒ1〜Ｒ7は前述の意味を有し、Ｒaは、Ｈａｌ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＡである。
【００１６】
本発明の最も好ましい方法は、式Ｉｂ1の鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物の製造に関する。
【００１７】
【化６】
2011506498.tif 000007
【００１８】
式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ａｒは前述の意味を有し、Ｒaは、Ｈａｌ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＡである。
【００１９】
本発明の非常に最も好ましい方法は、式Ｉｂ2の鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物の製造に関する。
【００２０】
【化７】
2011506498.tif 000008
【００２１】
（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミン。
【００２２】
本発明はまた、式Ｃの化合物およびそれらの鏡像異性体に富むまたは純粋な鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体に関する。
【００２３】
【化８】
2011506498.tif 000009
【００２４】
式中、Ｑは前述の通りである。
【００２５】
本発明はまた、式Ｃ'の化合物およびそれらの鏡像異性体に富むまたは純粋な鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体に関する。
【００２６】
【化９】
2011506498.tif 000010
【００２７】
式中、Ｒ1は前述の通りである。
【００２８】
本発明はまた、式Ｃの純粋な鏡像異性体化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法に関する。
【００２９】
【化１０】
2011506498.tif 000011
【００３０】
式中、Ｑは、ＣＨ2−ＮＨ−Ａ、ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ1を示し、Ｒ1は前述の通りである。
【００３１】
本発明はまた、式Ｃ’の純粋な鏡像異性体化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法に関する。
【００３２】
【化１１】
2011506498.tif 000012
【００３３】
式中、Ｒ1は前述の通りである。
【００３４】
鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な、という用語は、好ましくは約８０％〜約１００％などの約６０％を超える鏡像異性体純度を指す。特にこの用語は、約９８％より高い鏡像異性体純度を指す。
【００３５】
式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩は、ＷＯ２００５／０６３７３５（引用文献１）に記載されている。
【００３６】
式Ｉの化合物は治療活性があり、特に増殖性疾患の治療に有用である。
【００３７】
式Ｉの化合物のフェニル−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノキノリン核は、アザ−Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応（Mageshら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters １４（２００４年）２０３５〜２０４０頁、Yadavら、Tetrahedron ５９（２００３年）、１５９９〜１６０４頁参照）によって、またはアニリン誘導体およびＳＯＣｌ2の存在下でのジヒドロピラン部分とベンズアルデヒド部分の反応によって得ることができる（Biswanathら、Journal of Chemical Research、（１２）、７９３〜７９５頁（２００５年）参照。合成は、ＷＯ２００５０６３７３５に記載の通り、ビニル誘導体の存在下でアニリン誘導体をベンズアルデヒド基と反応させることによって実施することもできる。この合成は、使用されるジヒドロピラン部分が置換されておらず、キラルでもない化合物に関する。ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノキノリン誘導体（テトラヒドロキノリン、ＴＨＱのファミリー）、特にフェニル−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノキノリン−２−メチルアミンは、キネシンＥｇ５の強力な阻害剤であることが示されている（ＷＯ２００５０６３７３５）。薬物のエナンチオピュアなまたは鏡像異性体に富む形態は、生物学的標的に対して改善された活性を示すことも示されている。ＴＨＱ核を含有する化合物は、生体および哺乳動物に対して、立証された強力な変異原性、発癌性および推測的催奇形性作用を示す。さらに、該化合物がＥｇ５キネシン阻害剤である場合、それらは生体の細胞分裂周期と直接的に相互反応する。その結果、ＴＨＱアミンは、非常に強力な細胞毒性化合物として分類されなければならず、ＴＨＱアミンの製造、輸送および取扱い中には、費用のかかる特別な安全策が導入されなければならない。ＴＨＱ核が、後半の合成ステップの１つ、好ましくは最後の合成ステップに導入される、エナンチオピュアなＴＨＱアミンの新しい合成経路は、これらの特別な安全策を著しく低減する一助となろう。本発明は、式Ｉの化合物の鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な形態を、アニリンおよびベンズアルデヒド誘導体の存在下、ワンポット合成においてそれぞれの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なキラルジヒドロピランメチルアミン誘導体から得る、新しい合成経路を提供する。本発明はまた、安全策および費用をかなり最小限に抑える有利な合成経路を提供する。本発明はまた、ジヒドロピランメチルアミン誘導体の新しい純粋な立体異性体を提供する。
【００３８】
本発明の化合物は、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節によって影響を受ける疾患の治療および予防に使用される。これらは主に、あらゆる種類の癌および他の腫瘍性疾患である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７３５号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４０】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、以下の方法によって得られ、この方法は、式Ａの化合物
【００４１】
【化１２】
2011506498.tif 000013
【００４２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、先に示した意味を有する）が、式Ｂの化合物
【００４３】
【化１３】
2011506498.tif 000014
【００４４】
（式中、Ｒ6は、先に示した意味を有する）および式Ｃの化合物
【００４５】
【化１４】
2011506498.tif 000015
【００４６】
（式中、Ｑは、前述の通りである）と反応することを特徴とする。
【００４７】
より好ましくは、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、以下の方法によって得られ、この方法は、式Ａの化合物
【００４８】
【化１５】
2011506498.tif 000016
【００４９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、先に示した意味を有する）が、式Ｂの化合物
【００５０】
【化１６】
2011506498.tif 000017
【００５１】
（式中、Ｒ6は、先に示した意味を有する）および式Ｃ’のジヒドロピランメチルアミン誘導体
【００５２】
【化１７】
2011506498.tif 000018
【００５３】
（式中、Ｒ1は、先に定義の通りである）と反応することを特徴とする。好ましくはこれらの反応は、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリルおよび例えば、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化ビスマス(III)、イッテルビウム(III)トリフラート、スカンジウム(III)トリフラートまたは硝酸セリウム(IV)アンモニウム、好ましくはトリフルオロ酢酸などのプロトン酸またはルイス酸の存在下で実施される。アミノ誘導体および好ましくはＱがＣＨ2ＮＨ2である式Ｉの化合物は、アルキル化またはアシル化などの公知の手順によって、式Ｉの他の化合物にさらに変形することができる。
【００５４】
さらに驚くべきことには、アミノ−ジドロピラン(didropyrane)Ｃ'または式Ｃの化合物の任意の酸付加塩は、式Ｉの化合物を得るために、最初に遊離塩基の代わりに式Ｉの化合物の合成に直接適用できることが見出されている。この利点により、面倒な濾過ステップが回避される。
【００５５】
式ＣおよびＣ'に関係する化合物の好ましいキラル塩は、Ｌ−トシルプロリンまたはベンゾイル酒石(tartaric)酸塩、特に(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸塩であり、より好ましくは、この塩はＬ−トシルプロリナートである。
【００５６】
これまでおよび以下、基Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｚおよびｎは、別段の指定がない限り式Ｉについて示した意味を有する。１つの化合物において個々の基が数回生じる場合、それらの基は、示された意味を互いに独立に採用する。
【００５７】
Ａは、アルキルを示し、好ましくは非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチルを示し、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示し、またさらにはペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００５８】
Ａは、特に非常に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを示す。Ａはまたシクロアルキルを示す。
【００５９】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、特にシクロペンチルを示す。
【００６０】
Ｒaは、好ましくはＡ、Ｈａｌを示す。特にＲaは、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣｌまたはＢｒを示す。
【００６１】
Ｒ1は、好ましくは、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ3、また好ましくはｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、イソプロピル、エチルまたはメチルを示す。特に、Ｒ1は、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ3、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＣＦ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ｎ−プロピル、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ｎ−ブチル、−ＳＣＮ、ＣＨ2ＣＮを示す。Ｒ1は、特に好ましくは、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ3を示す。
【００６２】
Ｒ2は、好ましくはＨ、Ｈａｌ、ＡまたはＯＡ、特にＢｒ、シクロプロピル、ＯＣＨ3を示す。さらに特に好ましいのは、ＨまたはＦである。
【００６３】
Ｒ3は、好ましくはＨまたはＡ、特にＨを示す。Ｒ3は、好ましくは５位にある。特にＲ3は、ＨまたはＦを示す。
【００６４】
基および例えばｎなどの指数が２回以上生じる場合、それらの基および指数は、互いに独立に異なる値を取ることができる。
【００６５】
Ｒ6は、好ましくは、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを示し、そのそれぞれは非置換であり、またはＨａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2、ＯＣＯＣＨ3もしくはＡによって一置換もしくは多置換されている。Ｒ6は、好ましくは複素環式芳香族基ではない。特に、Ｒ6は、非置換フェニルまたは以下の基の１つを示す。
【００６６】
【化１８】
2011506498.tif 000019
【００６７】
式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ、特にＯまたはＳを示し、Ａは、先に示した意味を有するが、好ましくはメチルを示し、Ｈａｌは、好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００６８】
さらに特に好ましいのは、Ｒ6が以下の意味の１つを有する式Ｉの化合物である。
【００６９】
【化１９】
2011506498.tif 000020
【００７０】
Ｒ7は、好ましくはＨまたはＡ、特にＨを示す。
【００７１】
アリールは、好ましくは、そのそれぞれが非置換であり、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示す。
【００７２】
アリールは、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジブロモフェニル、２,４−もしくは２,５−ジニトロフェニル、２,５−もしくは３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−もしくは３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００７３】
ヘテロアリールは、好ましくは、１つまたは複数のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を有する単環式または二環式芳香族複素環を示し、これは非置換であり、またはＨａｌ、Ａ、ＮＯ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＡ、ＣＯＯＡもしくはＣＮによって一置換、二置換もしくは三置換されている。
【００７４】
ヘテロアリールは、特に好ましくは、１つのＮ、ＳまたはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であってよく、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＯＯＡもしくはベンジルによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
【００７５】
さらなる置換基に関わらず、非置換ヘテロアリールは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００７６】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、Ｉも示し、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００７７】
本発明を通して２回以上生じるあらゆる基は、同じでも異なっていてもよく、即ち互いに独立である。
【００７８】
式Ｉの化合物およびそれらの調製のための出発材料は、さらに、前記反応について公知であり、それに適した反応条件下で正確であることが文献に記載の通り（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]１９９２年、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準の文献において）、それ自体公知の方法によって調製される。ここではより詳細に言及されていない、それ自体公知の変型をここで使用することもできる。
【００７９】
所望に応じて、出発材料をｉｎ  ｓｉｔｕ形成し、それによって出発材料を反応混合物から単離せず、代わりに式Ｉの化合物に直接変換することもできる。
【００８０】
この反応は一般に、不活性溶媒中、好ましくはＴＦＡ、ＨＦＩＰ、ビスマス(III)塩、イッテルビウム(III)塩またはＣＡＮなどのプロトン酸またはルイス酸の存在下で実施される。使用される条件に応じて反応時間は数分および１４日の間であり、反応温度は約０°および１８０°の間、通常０°および１００°の間、特に好ましくは１５°および３５℃の間である。
【００８１】
適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、カーボンテトラクロライド、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩化炭化水素；アセトニトリルなどのニトリル；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、または前記溶媒の混合物である。
【００８２】
Ｒ7がＨ以外の意味を有する式Ｉの化合物は、好ましくは、Ｒ7がＨを示す式Ｉの化合物からアルキル化またはアシル化することによって調製される。
【００８３】
所望に応じて、式Ｉの化合物における官能的に修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基は、定法により加溶媒分解または水素化分解することによって遊離することができる。これは、例えば０および１００°の間の温度で、水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して実施することができる。
【００８４】
アルデヒドもしくはアルコールへのエステルの還元またはアルデヒドもしくはアミンへのニトリルの還元は、当業者に公知であり、有機化学の標準文献に記載の通りの方法によって実施される。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
以下に記載の通りの例および方法によって本発明の化合物の調製をさらに例示するが、先に定義され、または以下に特許請求される通り、これらは本発明の範囲を制限するものではない。
【００８６】
好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｃの化合物およびそれらの鏡像異性体に富むまたは純粋な鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体に関する。
【００８７】
【化２０】
2011506498.tif 000021
【００８８】
式中、Ｑは前述の通りである。
【００８９】
非常に最も好ましい一実施形態では、本発明は、Ｑが、−ＣＨ2−ＮＨＡ、−ＣＨ2−ＮＨＲ1、より好ましくは−ＣＨ2−Ｍｅまたは−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｍｅ）2である式Ｃの化合物に関する。
【００９０】
好ましい一実施形態では、本発明はまた、式Ｃ'の化合物およびそれらの鏡像異性体に富むまたは純粋な鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体に関する。
【００９１】
【化２１】
2011506498.tif 000022
【００９２】
式中、Ｒ1は前述の通りである。
【００９３】
非常に最も好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ1がＭｅまたは−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｍｅ）2である式Ｃ'の化合物に関する。
【００９４】
好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｃの鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋な化合物、ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形体の製造方法に関し
【００９５】
【化２２】
2011506498.tif 000023
【００９６】
（式中、ＱはＣＨ2−ＮＨＡ、より好ましくはＣＨ2−ＮＨ2である）、該方法は以下の、
ａ）触媒および水素の存在下で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドをアンモニアまたはメチルアミンなどの第１級アルキルアミンと反応させて、対応するラセミアミン、好ましくはジヒドロピランメチルアミン塩
【００９７】
【化２３】
2011506498.tif 000024
【００９８】
を得るステップ、
ｂ）極性溶媒中、そのラセミアミンをキラル酸化合物で処理して、純粋な鏡像異性アミン塩、好ましくはジヒドロピランメチルアミン塩を得るステップ、
ｃ）場合によってアミン、好ましくはジヒドロピラン（ＤＨＰ）メチルアミンを塩基で処理して、遊離塩基の形態の化合物Ｃを得るステップ
を含む。
【００９９】
好ましい一実施形態では、本発明は、市販のＤＨＰ−アルデヒド（ＤＨＰＡ）で出発して、その後アンモニアまたはアルキルアミン、好ましくはメチルアミンなどの様々な第１級アミンと反応させる、式Ｉの化合物の合成方法に関する。ラネー−Ｃｏ触媒作用下でＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素の存在下でラセミＤＨＰ−アルキルアミン、好ましくはＤＨＰ−メチルアミンを、以下に示す通り形成する（特許ＤＥ１２３３４１１参照）。
【０１００】
【化２４】
2011506498.tif 000025
【０１０１】
式中、Ｒ1は前述の通りであり、より好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１０２】
好ましい一実施形態では、ラセミＤＨＰ−メチルアミンを、異なる溶媒中、様々なキラル酸で結晶化して、鏡像異性体に富むＤＨＰ−アルキルアミン、好ましくは式Ｃ’のＤＨＰ−メチルアミンを得る。
【０１０３】
【化２５】
2011506498.tif 000026
【０１０４】
このステップで使用されるキラル酸は、好ましくはキラル酒石酸またはプロリンであり、最も好ましくは、キラル酒石酸は（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸であり、プロリンはＬ−トシルプロリンである。
【０１０５】
好ましい一実施形態では、式Ｃおよび／またはＣ'の第１級アミンの分解は、キラルプロリン誘導体、特にＬ−トシルプロリンで行われることになる。
【０１０６】
好ましい一実施形態では、式Ｃおよび／またはＣ'の第２級アミンの分解は、キラル酒石酸、特に（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸で行われることになる。
【０１０７】
驚くべきことに、その後の反応では、式Ｃ’の化合物を、Ｌ−トシルプロリン塩の形態で、または遊離塩基として使用できることが見出された。式Ｃ’の化合物の遊離塩基を得るために、鏡像異性体に富むまたは鏡像異性体として純粋なキラル塩、好ましくはアミンのＬ−トシルプロリン塩は、ＮａＯＨ、好ましくは２ＮのＮａＯＨなどの強塩基で処理される必要がある。
【０１０８】
実験
Ｒ1がメチルである式Ｃ'の化合物とその対掌体の混合物について、エタノール中の等モル量のＬ−トシルプロリンでの処理によって、好ましくは(Ｒ)−構成のＤＨＰ−メチルアミンを伴う結晶が得られることが見出されている。鏡像異性純度は、所望の(Ｒ)−ＤＨＰ−メチルアミン鏡像異性体について、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９３：７であると測定された。エタノールからの再結晶化によって、ｅｒ＞９９：１の鏡像異性純度（キラルＨＰＬＣによって測定）の(Ｒ)−ＤＨＰ−メチルアミン(Ｌ−トシルプロリン塩として)が得られた。その後の反応について、(Ｒ)−ＤＨＰ−メチルアミンは、Ｌ−トシルプロリン塩としてまたは遊離塩基として使用することができる。(Ｒ)−ＤＨＰ−メチルアミンの遊離塩基を得るために、Ｌ−トシルプロリン塩は、以下のスキームに従って、ＮａＯＨ、好ましくは２ＮのＮａＯＨなどの強塩基を用いた処理によって除去される。
【０１０９】
【化２６】
2011506498.tif 000027
【０１１０】
Ｒ1がＨである式Ｃ'の化合物とその対掌体の混合物について、２−プロパノール中の（２Ｒ,３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸での処理によって、(Ｒ)−構成のＤＨＰ−メチルアミンを伴う結晶が得られることが見出されている。鏡像異性純度は、所望の(Ｒ)−ＤＨＰ−メチル−Ｎ−メチルアミン鏡像異性体について、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝８４：１６であると測定された。２−プロパノールからの再結晶化の反復によって、ｅｒ＞９９：１の鏡像異性純度（キラルＨＰＬＣによって測定）の(Ｒ)−ＤＨＰ−メチル−Ｎ−メチルアミン（（２Ｒ,３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸として、が得られた。次の反応について、アミンは、（２Ｒ,３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸塩として、または遊離塩基として使用することができる。遊離塩基を得るために、アミンの（２Ｒ,３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸塩は、以下のスキームに従って、ＮａＯＨ、好ましくは２ＮのＮａＯＨなどの強塩基を用いた処理によって除去される。
【０１１１】
【化２７】
2011506498.tif 000028
【０１１２】
好ましい一実施形態では、鏡像異性体として純粋なＤＨＰ−メチルアミンは、以下のスキームに従って、ＤＨＰ−メチルアミンキラル塩または相当する遊離塩基から、置換ＤＨＰ−メチルアミン、ＤＨＰ−メチルアミド、ＤＨＰ−メチル尿素、ＤＨＰ−メチルスルホンアミドまたは第３級ＤＨＰ−メチルアミンなどの異なる他の化合物の種類に変形することができる。
【０１１３】
【化２８】
2011506498.tif 000029
【０１１４】
式中、Ｒ1は先に定義の通りであり、ＬＧは、ハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの脱離基であり、塩基は、ＤＢＵなどの非求核性強塩基またはＮａ2ＣＯ3もしくはＫ2ＣＯ3などのアルカリ−炭酸塩であり、溶媒は、ＤＭＦなどの極性溶媒である。
【０１１５】
好ましい一実施形態では、ＤＨＰ−メチルアミドは、以下のスキームに従って、極性溶媒中、適切な塩基の存在下またはそれなしに、酸Ｒ1−ＣＯＯＨを、ＤＨＰ−メチルアミンキラル塩または相当する遊離塩基とカップリング剤を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１１６】
【化２９】
2011506498.tif 000030
【０１１７】
式中、Ｒ1は先に定義の通りであり、カップリング剤は、ＢＯＰ試薬、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＤＥＰＢＴ、ＤＩＣ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ(無水)、ＨＯＯＢｔ、ＨＣＴＵ、Ｃｌ−ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＴＢＴＵ、ＴＤＢＴＵ、ＴＳＴＵまたは４，５−ジシアノインダゾールから選択され、塩基は、必要に応じてトリエチルアミンまたは他のアルキルアミンから選択され、極性溶媒はＤＭＦから選択される。
【０１１８】
好ましい一実施形態では、ＤＨＰ−メチルアミドは、以下のスキームに従って、極性溶媒中、適切な塩基の存在下またはそれなしに、塩化アシルＲ1−ＣＯＣｌを、ＤＨＰ−メチルアミンキラル塩または相当する遊離塩基と反応させることによって調製することができる。
【０１１９】
【化３０】
2011506498.tif 000031
【０１２０】
式中、Ｒ1は先に定義の通りであり、塩基は、必要に応じてトリエチルアミンおよび他のアルキルアミンから選択され、極性溶媒はＤＭＦから選択される。
【０１２１】
好ましい一実施形態では、ＤＨＰ−メチルスルホンアミドは、以下のスキームに従って、極性溶媒中、適切な塩基の存在下またはそれなしに、塩化スルホニルＲ1−ＳＯ2Ｃｌを、ＤＨＰ−メチルアミンキラル塩または相当する遊離塩基と反応させることによって調製することができる。
【０１２２】
【化３１】
2011506498.tif 000032
【０１２３】
式中、Ｒ1は先に定義の通りであり、塩基は、必要に応じてトリエチルアミンおよび他のアルキルアミンから選択され、極性溶媒はＤＭＦから選択される。
【０１２４】
好ましい一実施形態では、ＤＨＰ−メチル尿素は、極性溶媒中、適切な塩基の存在下またはそれなしに、カップリング剤ＣＤＩを、ＤＨＰ−メチルアミンキラル塩または相当する遊離塩基および第１級アミンＮＨ2−Ｒ1と反応させることによって調製することができる。
【０１２５】
【化３２】
2011506498.tif 000033
【０１２６】
好ましい一実施形態では、本発明は、ＤＨＰ−アミド、ＤＨＰ−尿素、ＤＨＰ−スルホンアミドおよび第３級ＤＨＰ−アミンなどのＣ誘導体が、極性溶媒中、プロトン酸またはルイス酸によって媒介される多成分反応において、タイプＡのアニリンおよびタイプＢのアルデヒドと反応してＴＨＱ誘導体を形成する、式Ｉの化合物の合成方法に関する。
【０１２７】
【化３３】
2011506498.tif 000034
【０１２８】
式中、Ｒa、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｑは先に定義の通りであり、プロトン酸は、好ましくはＴＦＡであり、極性溶媒は、好ましくはＭｅＣＮである。
【０１２９】
より好ましい一実施形態では、本発明は、ＤＨＰ−メチルアミド、ＤＨＰ−メチル尿素、ＤＨＰ−メチルスルホンアミドまたは第３級ＤＨＰ−メチルアミンなどのＣ'誘導体が、極性溶媒中、プロトン酸またはルイス酸によって媒介される多成分反応において、タイプＡのアニリンおよびタイプＢのアルデヒドと反応してＴＨＱ誘導体を形成する、式Ｉの化合物の合成方法に関する。
【０１３０】
【化３４】
2011506498.tif 000035
【０１３１】
式中、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は先に定義の通りであり、プロトン酸は、好ましくはＴＦＡであり、極性溶媒は、好ましくはＭｅＣＮである。
【０１３２】
より好ましい一実施形態では、本発明は、ＤＨＰ−メチルアミド、ＤＨＰ−メチル尿素、ＤＨＰ−メチルスルホンアミドおよび第３級ＤＨＰ−メチルアミンなどのＣ'誘導体が、極性溶媒中、プロトン酸またはルイス酸によって媒介される多成分反応において、タイプＡのアニリンおよびＲ6がアリールであるタイプＢのアリールアルデヒドと反応してＴＨＱを形成する、式Ｉの化合物の合成方法に関する。
【０１３３】
【化３５】
2011506498.tif 000036
【０１３４】
式中、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は先に定義の通りであり、プロトン酸は、好ましくはＴＦＡであり、極性溶媒は、好ましくはＭｅＣＮである。
【０１３５】
より好ましい一実施形態では、本発明は、Ｃから先に得られたＴＨＱがキラル塩で結晶化して、対応するＴＨＱのｅｘｏ−鏡像体をもたらす、純粋な鏡像異性体としての式Ｉの化合物の合成方法に関する。
【０１３６】
【化３６】
2011506498.tif 000037
【０１３７】
式中、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は先に定義の通りであり、プロトン酸は、好ましくはＴＦＡであり、極性溶媒は、好ましくはＭｅＣＮである。再結晶化ステップについて、キラル塩は、酒石酸塩、特に(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸から選択され、極性溶媒はエタノールである。
【０１３８】
より好ましい一実施形態では、本発明は、Ｃ'から先に得られたＴＨＱがキラル塩で結晶化して、対応するＴＨＱのｅｘｏ−鏡像体をもたらす、純粋な鏡像異性体としての式Ｉの化合物の合成方法に関する。
【０１３９】
【化３７】
2011506498.tif 000038
【０１４０】
式中、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は先に定義の通りであり、プロトン酸はＴＦＡであり、極性溶媒はＭｅＣＮである。再結晶化ステップについて、キラル塩は、酒石酸塩、特に(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸から選択され、極性溶媒はエタノールである。
【０１４１】
より好ましい一実施形態では、本発明は、Ｃから先に得られたＴＨＱがキラル塩で結晶化して、対応するＴＨＱのｅｘｏ−鏡像体をもたらす、純粋な鏡像異性体としての式Ｉの化合物の合成方法に関する。
【０１４２】
【化３８】
2011506498.tif 000039
【０１４３】
式中、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は先に定義の通りであり、プロトン酸は、好ましくはＴＦＡであり、極性溶媒は、好ましくはＭｅＣＮである。再結晶化ステップについて、キラル塩は、酒石酸塩、特に(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸から選択され、極性溶媒は、好ましくはエタノールである。
【０１４４】
より好ましい一実施形態では、本発明は、Ｃ'から先に得られたＴＨＱがキラル塩で結晶化して、対応するＴＨＱのｅｘｏ−鏡像体をもたらす、純粋な鏡像異性体としての式Ｉの化合物の合成方法に関する。
【０１４５】
【化３９】
2011506498.tif 000040
【０１４６】
式中、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は先に定義の通りであり、好ましくは、ＲaはＣｌであり、Ｒ1はＣＨ3であり、Ｒ2はＦであり、Ｒ3はＨであり、プロトン酸は、好ましくはＴＦＡであり、極性溶媒は、好ましくはＭｅＣＮである。再結晶化ステップについて、キラル塩は、酒石酸塩、特に(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸から選択され、極性溶媒は、好ましくはエタノールである。
【実施例】
【０１４７】
Ａ）ラセミＣ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミンの調製
【０１４８】
【化４０】
2011506498.tif 000041
【０１４９】
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９５０ｇ、８．３１ｍｏｌ）を、予め冷却したテトラヒドロフラン（１．９ｋｇ）に溶解した。ラネー−Ｃｏ触媒（９５ｇ、テトラヒドロフラン湿潤）を添加した。液体アンモニア（１３５０ｇ、７９．４ｍｏｌ）を、１５分以内に溶液に移した。水素（１８６．２Ｌ）を、圧力１０５バールに調節し、溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応容器を室温に冷却し、ガスを除去し、溶液を脱気した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物（９３２ｇ）を減圧下で蒸留して、Ｃ−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチルアミン（７０２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。分析データ：Ｂｐ．７７〜８２℃（３０〜３２ミリバール）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝０．６６５分（ＴＩＣ）、ｒｔ＝０．６４４分（ＵＶ）、ｒｔ＝０．６１６分（ＥＬＳ）において（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１４、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％溶媒Ｂ、２．６分において１００％溶媒Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１５０】
Ｂ）ラセミ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
【０１５１】
【化４１】
2011506498.tif 000042
【０１５２】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（３００ｇ、２．６８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７１０ｍＬ）に溶解した。ラネー−Ｃｏ触媒（３０ｇ、テトラヒドロフラン湿潤）を添加した。ガス状のメチルアミン（４１５．４ｇ、１３．４ｍｏｌ）を、５０分以内に溶液に移した（４５℃）。水素（４９．２Ｌ）を添加し、圧力を１００バールに調節し、溶液を１００℃で約２時間撹拌した。反応容器を室温に冷却し、ガスを除去し、溶液を脱気した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物（３４４．５ｇ）を減圧下で蒸留して、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン（２８９．８ｇ、２．２８ｍｏｌ、収率８５％）を得た。分析データアミン（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン：１６ミリバールにおいてＢｐ．５５〜５７℃；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｒt＝０．６１９分（ＴＩＣ）、ｒt＝０．５９６分（ＵＶ）、ｒt＝０．６３１分（ＥＬＳ）において（Ｍ＋Ｈ）+＝１２８、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％溶媒Ｂ、２．６分において１００％溶媒Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１５３】
Ｃ）鏡像異性体として純粋なＣ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン（Ｌ−トシルプロリン塩）および鏡像異性体として純粋なＣ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン（遊離塩基）の調製
【０１５４】
【化４２】
2011506498.tif 000043
【０１５５】
穏やかな加熱下で、Ｌ−トシルプロリン（１１９ｇ、４４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過し、フィルターを加熱エタノール（２００ｍＬ）ですすいだ。Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン（１００ｇ、８８４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）を添加し、加熱還流した。溶液を、穏やかな撹拌下で冷却した（約１００Ｕ／分）。約５０℃において、Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミンの播種用結晶のごく一部（キラルＨＰＬＣによってｅｒ≧９９．５：０．５、初期の実験から得られた結晶）を添加した。溶液を室温に冷却した。この間（１８時間）に塩が結晶化した。塩を濾別し、少量の冷却エタノールで洗浄して、アミン塩Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン（９８．５ｇ、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９３．２：６．８）を得た。エナンチオピュアな結晶を得るために、Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン塩（９８．５ｇ、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９３．２：６．８）を、穏やかな加熱下でエタノール（８５０ｍＬ）に溶解し、前述と同じ条件下で結晶化を行って、Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミンのアミン塩（８３．１ｇ、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９８．６：１．４）を得た。Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン塩（８３．１ｇ、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９８．６：１．４）を、エタノール（４００ｍＬ）に溶解し、前述と同じ結晶化手順を行って、Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン塩（７７．８ｇ、理論的収率４６％、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９９．５：０．５）を、無色透明の結晶として得た。分析データＣ−（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン塩：Ｍｐ．１７７〜１７８℃；［α］D20＝−１３４．０°（ｃ＝０．９９５、ＭｅＯＨ）；キラルＨＰＬＣ：ｒtＥ１＝１０．５６分、ｒtＥ２＝１６．２４分（ｅｒE1/E2＝０．５／９９．５）、Ｃｒｏｗｎｐａｋ  ＣＲ（＋）、ＨＣｌＯ4  ｐＨ１＋１０％メタノール、流量：０．８ｍＬ／分、ＵＶ：２１５ｎｍ。Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン塩（４５．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、２Ｎの水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で５回抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸留後に減圧下でＣ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン（遊離塩基）（１３．３ｇ、９８％、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９９．４：０．６）を無色液体として得た。分析データＣ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン：Ｂｐ．７７〜８２℃（３０〜３２ミリバール）；［α］D20＝−７５．８°（ｃ＝０．５２８、ＭｅＯＨ）；キラルＨＰＬＣ：ｒtＥ１＝１０．２分、ｒtＥ２＝１４．７分（ｅｒE1/E2＝０．６／９９．４）、Ｃｒｏｗｎｐａｋ  ＣＲ（＋）、ＨＣｌＯ4  ｐＨ１＋１０％メタノール、流量：０．８ｍＬ／分、ＵＶ：２１５ｎｍ。
【０１５６】
Ｄ）鏡像異性体として純粋な（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン［(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸塩］および遊離塩基の調製
【０１５７】
【化４３】
2011506498.tif 000044
【０１５８】
穏やかな加熱下で、(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸（４７．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（４００ｍＬ）に溶解した。（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン（５０．０ｇ、３９３ｍｍｏｌ、２−プロパノール５０ｍＬに溶解した）を添加し、加熱還流した（約７０℃、約５分）。溶液を、穏やかな撹拌下で冷却した（約１００Ｕ／分）。約５０℃において、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミンの播種用結晶のごく一部（キラルＨＰＬＣによってｅｒ≧９９．５：０．５、初期の実験から得られた結晶）を添加した。溶液を室温に冷却した。この間（１８時間）に塩が結晶化した。塩を濾別し、少量の冷却２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンで洗浄して、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン塩（３６．０ｇ、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝８３．７：１６．３）を得た。エナンチオピュアな結晶を得るために、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン塩（３６．０ｇ、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝８３．７：１６．３）を、穏やかな加熱下で２−プロパノール（３６０ｍＬ）に溶解し、前述と同じ条件下で結晶化を行って、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン塩（２５．７ｇ、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９５．５：４．５）を得た。（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン塩（２５．７ｇ、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９５．５：４．５）を、２−プロパノール（３５０ｍＬ）に溶解し、前述と同じ結晶化手順を行って、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン塩（２０．６ｇ、理論的収率４６％、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９９．５：０．５）を、無色透明の結晶として得た。分析データ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン塩：Ｍｐ．１４７〜１４８℃；［α］D20＝−１１１．１°（ｃ＝１．０１３、ＭｅＯＨ）；（Ｓ）−（＋）−ＭＴＰＡ−Ｃｌでの誘導体化後のキラルＨＰＬＣ：ｒtＥ１＝７．１７分、ｒtＥ２＝８．１３分（ｅｒE1/E2＝０．５／９９．５）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール９８：２、流量：０．８ｍＬ／分、ＵＶ：２４０ｎｍ；キラルＧＣ−ＭＳ：ＲＴ−ＢｅｔａＤＥＸｓｍ（長さ：３０ｍ、直径：０．２５ｍｍ）、ＭＳ検出器、ガス：Ｈｅ（１．０バール）、カラム温度：５０〜１５０℃（温度プログラム：５℃／分）、注入温度：２５０℃。
【０１５９】
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン塩（９．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｎの水性ＮａＯＨ（１６ｍＬ）を添加した。溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で５回抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸留後に減圧下で（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン（遊離塩基）（２．７ｇ、７２％、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９９．５：０．５）を無色液体として得た。分析データ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン（遊離塩基）：１６ミリバールにおいてＢｐ．５５〜５７℃。［α］D20＝−８６．２°（ｃ＝０．７２５、ＭｅＯＨ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｒt＝０．６１９分（ＴＩＣ）、ｒt＝０．５９６分（ＵＶ）、ｒt＝０．６３１分（ＥＬＳ）において（Ｍ＋Ｈ）+＝１２８、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％溶媒Ｂ、２．６分において１００％溶媒Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ；（Ｓ）−（＋）−ＭＴＰＡ−Ｃｌでの誘導体化後のキラルＨＰＬＣ：ｒtＥ１＝７．３１分、ｒtＥ２＝８．２４分（ｅｒE1/E2＝０．５／９９．５）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール９８：２、流量：０．８ｍＬ／分、ＵＶ：２４０ｎｍ。
【０１６０】
Ｅ）鏡像異性体として純粋な１−［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−３−（２−ジメチルアミノエチル）尿素の調製
【０１６１】
【化４４】
2011506498.tif 000045
【０１６２】
Ｃ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミン（遊離塩基）（１３．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（２８．６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン［５１．２ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ；ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解］を添加し、反応混合物を室温で６５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約三分の一の体積に濃縮し、水（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残りの溶媒を減圧下で除去して、１−［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−３−（２−ジメチルアミノエチル）尿素（２４．２ｇ、９１％）を薄黄色の液体として得た。分析データ１−［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−３−（２−ジメチルアミノエチル）尿素：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｒt＝１．１５５分において（Ｍ＋Ｈ）+＝２２８．２、カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４，６ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％Ｂ、２．６分において１００％Ｂ、３．３分において１００％Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１６３】
Ｆ１）ジアステレオマーおよび鏡像異性体として純粋なｅｘｏ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素の調製
【０１６４】
【化４５】
2011506498.tif 000046
【０１６５】
１−［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）尿素（２４．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１１．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、約５℃（氷浴）でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。予め冷却した（約５℃）、４−アミノベンゾトリフルオライド（１７．５５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１６．１ｍＬ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を約５℃でさらに２時間撹拌した。反応温度を室温に戻し、さらに９０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗ジアステレオマー混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素（４８．６ｇ）を、ジクロロメタン（１．４Ｌ）に溶解し、水（３００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）で抽出し、再び水（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、ＴＨＱ−尿素を、ジアステレオマー混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素（３４．５ｇ）として得た。分析データ混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｅｎｄｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素について、ｒt＝１．９３２分(ＴＩＣ)、ｒt＝１．９０３分(ＵＶ)、ｒt＝１．９０１分(ＥＬＳ)において（Ｍ＋Ｈ）+＝４７７、およびｅｘｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素について、ｒt＝２．０６２分(ＴＩＣ)、ｒt＝２．０３５分(ＵＶ)、ｒt＝２．０３３分(ＥＬＳ)において（Ｍ＋Ｈ）+＝４７７、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％溶媒Ｂ、２．６分において１００％溶媒Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１６６】
残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０、０．０６３〜０．２ｍｍ；ジクロロメタン／メタノール９５：５〜７０：３０）にかけた。適切な画分を収集し、溶媒を減圧下で除去して、純粋なＴＨＱジアステレオマーであるｅｘｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素（１９．１ｇ、３８％）を得た。分析データｅｘｏ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素：Ｍｐ．１２１℃；［α］D20＝−７５．７°（ｃ＝１．０２、ＥｔＯＨ）；ＨＰＬＣ：ｒtｅｘｏ＝１０．６分、ｒtｅｎｄｏ＝１２．７分、Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  Ｓｔａｒ、溶媒：nヘプタン／ＥｔＯＨ８０：２０＋０．５％ジエチルアミン、流量：１ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｒt＝２．０６２分(ＴＩＣ)、ｒt＝２．０３５分(ＵＶ)、ｒt＝２．０３３分(ＥＬＳ)において（Ｍ＋Ｈ）+＝４７７、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％溶媒Ｂ、２．６分において１００％溶媒Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１６７】
Ｆ２）分取ＨＰＬＣによるＴＨＱジアステレオマーであるｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素の分離
【０１６８】
【化４６】
2011506498.tif 000047
【０１６９】
尿素ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素（５．７ｇ）のジアステレオマー混合物の純粋なジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｒｅｐｂａｒ  ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  Ｓｉ６０  １０μｍ、２５×５ｃｍ；溶離液：nヘプタン／エタノール８５：１５＋０．５％ジエチルアミン、注入：２５０ｍｇ／１０ｍＬ、流量：８０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、ＴＨＱ−尿素ｅｘｏ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素（２．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＱ−尿素ｅｎｄｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ、１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、純粋なジアステレオマーとして得た。分析データｅｘｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素：Ｆ１部分を参照。分析データｅｎｄｏ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｒt＝１．９３２分(ＴＩＣ)、ｒt＝１．９０３分(ＵＶ)、ｒt＝１．９０１分(ＥＬＳ)において（Ｍ＋Ｈ）+＝４７７、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％溶媒Ｂ、２．６分において１００％溶媒Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１７０】
Ｇ）ジアステレオマーおよび鏡像異性体として純粋なＣ（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアミンの調製
【０１７１】
【化４７】
2011506498.tif 000048
【０１７２】
Ｃ−［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）］メチルアミン塩（７７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２０．７ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を、約５℃（氷浴）でアセトニトリル（１８５ｍＬ）に溶解した。予め冷却した（約５℃）、４−アミノベンゾトリフルオライド（３３．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３１．７ｍＬ）のアセトニトリル（１８５ｍＬ）中溶液を急速に添加し、反応混合物を約５℃でさらに２時間撹拌した。反応温度を室温に戻し、さらに３５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ｐＨ８〜９に達するまで、残渣を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回、水（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗ジアステレオマー混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−Ｃ（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアミン（９８．４ｇ、ｄｒ約１：１［ｅｘｏ／ｅｎｄｏ］）を得た。分析データ混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−Ｃ（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアミン：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｅｎｄｏ−Ｃ（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアミンについて、ｒt＝１．９１３分(ＴＩＣ)、ｒt＝１．８８３分(ＵＶ)、ｒt＝１．８７９分(ＥＬＳ)において（Ｍ＋Ｈ）+＝３６３、およびｅｎｄｏ−Ｃ（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアミンについて、ｒt＝２．０２１分(ＴＩＣ)、ｒt＝１．９９０分(ＵＶ)、ｒt＝１．９８８分(ＥＬＳ)において（Ｍ＋Ｈ）+＝３６３、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％溶媒Ｂ、２．６分において１００％溶媒Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１７３】
粗ジアステレオマー混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−Ｃ（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアミン（８０．５ｇ）を、穏やかな加熱下で２−プロパノール（４００ｍＬ）に溶解し、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸を添加した。反応混合物を、透明な溶液が形成されるまで、さらに加熱還流した。溶液をさらに２０時間にわたって静置して室温に冷却した。さらに４時間、反応混合物を０℃（氷浴）に冷却した。この間に塩が結晶化した。塩を濾別し、少量の冷却２−プロパノールで洗浄して、単一ジアステレオマーＴＨＱ−アミン塩ｅｘｏ−Ｃ（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアミン（１４．７ｇ、２４％、キラルＨＰＬＣによってｅｒ＝９９．９：０．１）を得た。分析データｅｘｏ−Ｃ（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアミン：Ｍｐ．１６９〜１７１℃；［α］D20＝−１０５．１°（ｃ＝１．１１、ＭｅＯＨ）；キラルＨＰＬＣ：ｒtｅｎｄｏ＝１２．７５分、ｒtｅｘｏ＝１４．９３分（ｄｒendo/exo＝０．２／９９．８）、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｔ２、メタノール＋０．０４％トリフルオロ酢酸アンモニウム（ＡＦＴＡ）、流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２６５ｎｍ。
【０１７４】
Ｈ）ジアステレオマーおよび鏡像異性体として純粋なＴＨＱ−アミンｅｘｏ−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ、１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
【０１７５】
【化４８】
2011506498.tif 000049
【０１７６】
アニリン誘導体（１９．７ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１４．４ｇ、１３５．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、６０〜７０℃で３時間撹拌した。溶液を冷却した（氷浴）。（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）メチルアミン［(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸塩］（４０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）に次いですぐにＴＦＡ（５０ｍＬ、アセトニトリル１００ｍＬに溶解）を添加し、反応混合物を、氷浴中でさらに１時間撹拌し、室温でさらに１８時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡの大部分を、減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらにジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、水（各２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を２ＮのＨＣｌ（各２００ｍＬ）で４回抽出し、水（各２００ｍＬ）で２回抽出した。両方の層を収集した。水層からは赤褐色油が終夜排出し、それをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を有機層と融合させた。混合有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗ジアステレオマー混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミン（２１．０５ｇ）を得た。分析データ混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミン：ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｅｎｄｏ−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミンについて、ｒt＝１．９２８分(ＴＩＣ)、ｒt＝１．９０２分(ＵＶ)、ｒt＝１．８６３分(ＥＬＳ)において（Ｍ＋Ｈ）+＝３６１、およびｅｘｏ−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミンについて、ｒt＝２．０４３分（ＴＩＣ）、ｒt＝２．０１３分（ＵＶ）、ｒt＝１．９７６分（ＥＬＳ）において（Ｍ＋Ｈ）+＝３６１、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：０．０分において４％溶媒Ｂ、２．６分において１００％溶媒Ｂ、流量：２．４ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１７７】
粗ジアステレオマー混合物ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミン（２１．０５ｇ）を、穏やかな加熱下でエタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を、穏やかな撹拌下で１８時間にわたって静置して室温に冷却した。最後に反応混合物を、氷浴中でさらに３時間撹拌した。得られた結晶を濾過によって収集し、少量の冷却２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンで洗浄して、ＴＨＱ−アミン塩ｅｘｏ−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミン（４．３４ｇ、１６．７％、キラルＨＰＬＣによってｄｒ＝９９．５：０．５およびｅｒ＞９９．８：０．２）を無色結晶として得た。分析データｅｘｏ−（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）メチルアミン：Ｍｐ．２９５−２９６℃；［α］D20＝−２２．８°（ｃ＝１．９３、ＭｅＯＨ）；キラルＨＰＬＣ：ｒtＥ１ｅｘｏ＝１４．３分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール９５：５＋０．５％ジエチルアミン、流量：０．８ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ。
【０１７８】
残りの反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、穏やかな加熱下で２−プロパノール（１５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温に冷却した後、最初の結晶化の播種用結晶を添加し、反応混合物をさらに６４時間撹拌した。その後反応混合物を、氷浴中で４時間冷却した。得られた結晶を濾過によって収集し、少量の冷却２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンでそれぞれ洗浄して、さらなるＴＨＱ−アミン塩ｅｘｏ−((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)メチルアミン（１．４１ｇ、キラルＨＰＬＣによってｄｒ＝９０．３：９．７およびｅｒ＞９９．８：０．２）を無色結晶として得た。
【０１７９】
【化４９】
2011506498.tif 000050
【０１８０】
ＴＨＱ−アミン塩ｅｘｏ−((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)メチルアミン(０．９５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ)を、２Ｎの水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、全ての固体が完全に溶解するまで、反応混合物を激しく振とうした。各層を分離し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。混合有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、アミン（遊離塩基）ｅｘｏ−((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３，２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)メチルアミン（０．８４ｇ、９７％、キラルＨＰＬＣによってｄｒ＞９９．８：０．２およびｅｒ＞９９．８：０．２）を無色結晶として得た。分析データｅｘｏ−((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ）−９−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)メチルアミン：Ｍｐ．１９０〜１９２℃；［α］D20＝−３２．９°（ｃ＝１．０９、ＭｅＯＨ）；キラルＨＰＬＣ：ｒtＥ１ｅｘｏ＝１５．８分、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール９５：５＋０．５％ジエチルアミン、流量：０．８ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ。
【０１８１】
Ｉ）ジアステレオマーおよび鏡像異性体として純粋なＴＨＱ−尿素ｅｘｏ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（（２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ）−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３,２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）尿素の代替調製
【０１８２】
【化５０】
2011506498.tif 000051
【０１８３】
ＴＨＱアミン(−)−ジベンゾイル酒石酸塩ｅｘｏ−Ｃ−((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル)メチルアミン(１４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(６．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(３００ｍＬ)に溶解し、室温で２時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン[１１．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ；ジクロロメタン(７０ｍＬ)に溶解]を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎの水性ＮａＯＨ(８０ｍＬ)で２回抽出し、水(２５０ｍＬ)で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残りの溶媒を減圧下で除去した。残渣(約１５ｇ)を、穏やかな加熱下でジクロロメタン(４０ｍＬ)に溶解した。ＭＴＢＥ(８０ｍＬ)を添加し、混合物を氷浴中で１８時間冷却した。得られた結晶を濾過によって収集し、ジクロロメタン／ＭＴＢＥ１：４の氷冷溶液で洗浄して、ＴＨＱアミンｅｘｏ−１３ａ(６．３８ｇ、９９％)を無色結晶として得た。分析データｅｘｏ−１−(２−ジメチルアミノエチル)−３−((２Ｒ,４ａＳ,５Ｒ,１０ｂＳ)−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[３,２−ｃ]キノリン−２−イルメチル)尿素：Ｆ１部分の分析データを参照。
【０１８４】
略語：ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール、ＰｒＯＨ＝プロパノール、iＰｒＯＨ＝イソプロパノール、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＨＱ＝テトラヒドロキノリン；ＤＨＰ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＣＤＩ＝１,１'−カルボニルジイミダゾール；ＭｅＣＮ(アセトニトリル)、ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＥＰＢＴ＝３−(ジエトキシ−ホスホリルオキシ)−３Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアジン−４−オン、ＤＩＣ＝Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、ＥＤＣ＝１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ＝２−(１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム、ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸塩、ＨＯＡｔ＝[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オール、ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＯＢｔ＝ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアジン、ＨＣＴＵ＝１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン］−５クロロ−、ヘキサフルオロリン酸(１−),３−酸化物、Ｃｌ−ＨＯＢｔ＝６−クロロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＰｙＢｒＯＰ＝ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＴＢＴＵ＝Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ＴＤＢＴＵ＝Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアジン−３−イル)ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ＴＳＴＵ＝Ｏ−(Ｎ−スクシンイミジル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、４，５−ジシアノイミダゾール、ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；ｒt＝保持時間；ＵＶ＝紫外線検出器(dector)；ＴＩＣ＝総イオン計数(ＭＳ検出器)；ＥＬＳ＝蒸発光散乱（検出器の種類）；Ｍｐ．＝融点；Ｂｐ．＝沸点、ｅｒ＝鏡像異性体の比；ｄｒ＝ジアステレオマーの比。
【０１８５】
装置：旋光度−Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ  ３４１（ｃは、ｇ／１００ｍＬ、セル１００ｍｍで測定）；融点−Ｂｕｃｈｉ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４５（融点は全て補正しない）；キラルＨＰＬＣ−Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ  ＬａＣｈｒｏｍ（Ｄ−７０００インターフェース、Ｌ−７１００ポンプ、Ｌ−７２００オートサンプラー、Ｌ−７３００カラムオーブン、Ｌ−７４００ダイオードアレイ検出器からなる）、ＨＰＬＣ−ＭＳ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＳ＆ＤＡＤ）とＥＲＣ製のＥＬＳ−検出器Ｓｅｄｅｘ  ７５。
【国際調査報告】
2011506498.tif 000059
2011506498.tif 000060
2011506498.tif 000061
2011506498.tif 000062