(57)【要約】（ａ）式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）（式中、環Ａは、フェニルまたはフラニルなどのＣ３−１４アリールまたはＣ３−１４ヘテロアリールである）の化合物を提供し、次いで（ｂ）式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を酸と組み合わせて、式Ｉの化合物を生成することによって実行される、式Ｉの化合物を製造する方法。
2011504878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2011504878.tif 000182
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化２】
2011504878.tif 000183
（式中、
環Ａは、フェニルまたはフラニルであり、
ｎは、０、１、２、３、または４から選択された整数であり、
Ｒｉは存在毎に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択されるか、または隣接する２個のＲｉは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒｉは、原子価が許すとおり環Ａに結合し、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ３−１０複素環、Ｃ３−１４アリール、もしくはＣ３−１４ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’は一緒になって、Ｎ＊と共に、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１４アリール、もしくはＣ３−１４ヘテロアリール環系を形成し、該環系は、非置換であるか、もしくはハロ、酸素、ヒドロキシル、スルフリル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０スピロシクリル、Ｃ３−１０スピロヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アミノアルキル、Ｃ１−１０チオアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１４アリール、およびＣ３−１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基で１〜４回置換され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであるか、または一緒になって、Ｃ２−１０アルキリデンもしくはＣ２−１０アルケニリデンであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはＣ３−１０ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、酸素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１４アリール、およびＣ３−１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または一緒になって、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、もしくはＣ３−１０ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｄは、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、
Ｒｅは、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置されている）
の化合物を提供するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を酸と組み合わせて、式Ｉの化合物を生成するステップとを含む方法。
【請求項２】
ｎが、０、１、２、または３から選択された整数であり、
Ｒｉは存在毎に、水素、メトキシル、ベンジルオキシからなる群から独立して選択されるか、または隣接する２個のＲｉは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
ＲおよびＲ’は一緒になって、Ｎ＊と共に、Ｃ４−１０ヘテロシクリルを形成し、該Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ４−６スピロシクリル、Ｃ３−１０スピロヘテロシクリルからなる群から独立して選択された置換基で３〜７回置換され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキルであるか、または一緒になって、Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、
Ｒｄは、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルであり、
Ｒｅは、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルであり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、式（Ｉａ）
【化３】
2011504878.tif 000184
の化合物であり、
前記式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）
【化４】
2011504878.tif 000185
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ３およびＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
ＲｄおよびＲｅは独立して、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択された１対は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ９は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、
前記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル、およびハロからなる群から独立して選択された０〜５個の置換基で置換され、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり、
ここでＲ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、または一緒になって、Ｃ２−４アルケニルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ３およびＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
Ｒｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｉｉ）（Ｒｉｉｉ）または−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（Ｒｉ）であり、式中、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉは存在毎に独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであり、ｍは０または１であり、
Ｒｅは、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒｉｖ）＝Ｃ（Ｒｖ）（Ｒｖｉ）であり、式中、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉは独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであり、ｐは０または１であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシル、ベンジルオキシからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択された１対は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−であり、
Ｒ９は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニルであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、
前記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル、およびハロからなる群から独立して選択された０〜５個の置換基で置換され、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり、
ここでＲ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合ステップ（ｂ）が、溶媒中で実行される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、エーテル、メタノール、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された溶媒を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記酸が、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、モノ、ジ、またはトリクロロ酢酸、リン酸、硫酸、ショウノウスルホン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、ハロ酢酸、ジベンゾイル酒石酸、塩酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記酸が、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記酸が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、四塩化チタン、塩化金（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化ニオブ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるルイス酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記酸が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、四塩化チタン、ジクロロジイソプロポキシチタン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるルイス酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉａの化合物のＲ８がＨでなく、式（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の化合物のＲ８がＨであり、前記方法が、
（ｃ）式Ｉａの化合物をＲ８＊−Ｙ
（式中、
Ｙは、ブロモ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、またはメタンスルホニルであり、
Ｒ８＊は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニルであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルである）
の化合物および塩基と組み合わせて、前記式Ｉａの化合物を生成するステップをさらに含む、請求項４〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが、ブロモ、クロロ、またはヨードであり、Ｒ８＊が、水素またはＸ−Ｒ５（式中、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、またはＣ１−１０アルキニルであり、Ｒ５は、フェニルである。）である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基が、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉａ）の化合物のＲ９が−Ｘ−Ｒ５であり、前記式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩａ）の化合物のＲ９がＨであり、
前記方法が、
（ｃ）式（Ｉａ）の化合物をＺ−Ｘ−Ｒ５（式中、Ｚは、ブロモ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、またはメタンスルホニルである）および塩基と組み合わせて、前記式（Ｉａ）の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項４〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基が、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉａ）の化合物のＲ９が−Ｘ−Ｒ５であり、前記式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩａ）の化合物のＲ９がＨであり、
前記方法が、
（ｃ）式（Ｉａ）の化合物をＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび還元剤と組み合わせて、前記式（Ｉａ）の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項４〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはそれらの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ステップ（ｃ）が、溶媒中で実行される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、前記溶媒が、Ｎ−メチルピロリドンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、水素であり、
Ｒｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｉｉ）（Ｒｉｉｉ）または−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（Ｒｉ）であり、式中、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉは存在毎に独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであり、ｍは０または１であり、
Ｒｅは、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒｉｖ）＝Ｃ（Ｒｖ）（Ｒｖｉ）であり、式中、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉは独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであり、ｐは０または１であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルコキシであり、
Ｒ９は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−３アルキレンであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、またはピラゾリルであり、前記Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルの１または２個の置換基で置換され、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項４〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記式（Ｉａ）の化合物が、下式
【化５】
2011504878.tif 000186
からなる群から選択される、請求項４〜１０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
抗原に遭遇すると、ナイーブＣＤ４＋Ｔヘルパー前駆（Ｔｈｐ）細胞は、２つの異なるサブセット、１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）および２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）に分化する。これらの分化したＴｈ細胞は、それらの異なる機能的能力と固有のサイトカインプロファイルの両方によって定義される。具体的には、Ｔｈ１細胞は、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン（ＩＬ）−２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−ベータを産生し、これらはマクロファージを活性化し、細胞性免疫および食細胞依存性防御反応に関与する。対照的に、Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３を産生することが知られ、これらは強力な抗体産生、好酸球活性化、およびいくつかのマクロファージ機能の阻害に関与し、それによって食細胞非依存性防御反応を提供する。したがって、Ｔｈ１とＴｈ２細胞は、異なる免疫病理学的応答に関連する。
【０００２】
さらに、それぞれの型のＴｈ細胞の発達は、異なるサイトカイン経路によって媒介される。具体的には、ＩＬ−４はＴｈ２の分化を促進し、同時にＴｈ１の発達を阻害することが示されている。対照的に、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、およびＩＦＮ−ガンマは、Ｔｈ１細胞の発達に重要なサイトカインである。したがって、サイトカイン自体が、Ｔｈ分極を促進し、Ｔｈ１とＴｈ２の間の均衡を保つ正および負のフィードバックシステムを形成する。
【０００３】
Ｔｈ１細胞は、様々な臓器特異的自己免疫疾患、クローン病、ヘリコバクターピロリ誘発性消化性潰瘍、急性腎同種移植片拒絶、および原因不明の習慣流産の病因に関与している。対照的に、アレルゲン特異的Ｔｈ２応答は、遺伝的に感受性である個体のアトピー性疾患の原因である。さらに、Ｔｈ２は、オーメン症候群、特発性肺線維症、および進行性全身性硬化症において優勢である依然として未知の抗原に応答する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
不均衡なＴｈ１／Ｔｈ２細胞分化に関連する様々な状態の治療に有用な新規の治療剤を開発するという、いまだ満たされていない高い医学的要求が残されている。これらの状態の多くには、現在利用可能な治療剤の選択肢が適していない。したがって、Ｔｈ１／Ｔｈ２パラダイムは、アレルギーおよび自己免疫疾患の療法に関する方策の開発に理論的根拠を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様は、式Ｉ
【化１】
2011504878.tif 000003
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化２】
2011504878.tif 000004
（式中、
環Ａは、Ｃ３−１４アリールまたはＣ３−１４ヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４の整数であり（たとえば、０、１、２、３、または４、０〜１、０〜２、０〜３）、
Ｒｉは存在毎に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択されるか、または隣接する２個のＲｉは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒｉは、原子価が許すとおり環Ａに結合し、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ３−１０複素環、Ｃ３−１４アリール、もしくはＣ３−１４ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’は一緒になって、Ｎ＊と共に、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１４アリール、もしくはＣ３−１４ヘテロアリール環系を形成し、この環系は、非置換であるか、もしくはハロ、酸素、ヒドロキシル、スルフリル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０スピロシクリル、Ｃ３−１０スピロヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アミノアルキル、Ｃ１−１０チオアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１４アリール、およびＣ３−１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基で１〜４回置換され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであるか、または一緒になって、Ｃ２−１０アルケニルもしくはＣ２−１０アルケニレニデン（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｉｄｅｎｅ）であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはＣ３−１０ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、酸素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ３−１０複素環、Ｃ３−１４アリール、およびＣ３−１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または一緒になって、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｄは、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、
Ｒｅは、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置されている）
の化合物を提供するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を酸と組み合わせて、式Ｉの化合物を生成するステップとを含む方法である。
【０００６】
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
【化３】
2011504878.tif 000005
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）
【化４】
2011504878.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであるか、または一緒になって、Ｃ２−１０アルケニルもしくはＣ２−１０アルケニレニデンであるか、またはＣ３−１０シクロアルキルもしくはＣ３−１０ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ３およびＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
ＲｄおよびＲｅは独立して、Ｃ２−１０アルケニル（たとえば、Ｃ３−１０アルケニル）またはＣ２−１０アルキニル（たとえば、Ｃ３−１０アルキニル）であり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択された１対は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ９は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、
前記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル、およびハロからなる群から独立して選択された０〜５個の置換基で置換され、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり、
ここでＲ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている）
の化合物を提供するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物を酸と組み合わせて、式（Ｉａ）の化合物を生成するステップとを含む方法を提供する。
【０００７】
本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）
【化５】
2011504878.tif 000007
の化合物であり、
同様に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ−ｄ）または（ＩＩＩｂ−ｄ）
【化６】
2011504878.tif 000008
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ３およびＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
ＲｄおよびＲｅは独立して、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置され、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択された１対は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ９は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、
前記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル、およびハロからなる群から独立して選択された０〜５個の置換基で置換され、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり、
ここでＲ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている）
の化合物である。
【０００８】
一部の実施形態において、化合ステップ（ｂ）は、溶媒中で実行される。一部の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、エーテル、メタノール、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０００９】
一部の実施形態において、ステップ（ｂ）の酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、ハロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、モノ、ジ、またはトリクロロ酢酸、リン酸、硫酸、ショウノウスルホン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、ハロ酢酸、ジベンゾイル酒石酸、塩酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および臭化水素酸からなる群から選択される。
【００１０】
一部の実施形態において、酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、四塩化チタン、塩化金（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、および塩化ニオブからなる群から選択されたルイス酸である。
【００１１】
一部の実施形態において、式Ｉａの化合物のＲ８はＨでなく、式（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の化合物のＲ８はＨであり、前記方法は、
（ｃ）式Ｉａの化合物をＲ８＊−Ｙ
（式中、
Ｙは、ブロモ、クロロ、ヨード、トリフリル（すなわち、トリフルオロメチルスルホニル）、トシル（すなわち、４−メチルフェニルスルホニル）、またはメシル（すなわち、メタンスルホニル）であり、
Ｒ８＊は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニルであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルである）の化合物および塩基と組み合わせて、前記式Ｉａの化合物を生成するステップをさらに含む。一部の実施形態において、塩基は、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。
【００１２】
一部の実施形態において、前記式（Ｉａ）の化合物のＲ９は−Ｘ−Ｒ５であり、前記式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩａ）の化合物のＲ９はＨであり、
前記方法は、（ｃ）式（Ｉａ）の化合物をＺ−Ｘ−Ｒ５（式中、Ｚは、ブロモ、クロロ、ヨード、トリフリル（すなわち、トリフルオロメチルスルホニル）、トシル（すなわち、４−メチルフェニルスルホニル）、またはメシル（すなわち、メタンスルホニル）である）および塩基と組み合わせて、前記式（Ｉａ）の化合物を生成するステップをさらに含む。一部の実施形態において、塩基は、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカンである。
【００１３】
一部の実施形態において、前記式（Ｉａ）の化合物のＲ９は−Ｘ−Ｒ５であり、前記式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩａ）の化合物のＲ９はＨであり、前記方法は、（ｃ）式（Ｉａ）の化合物をＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび還元剤と組み合わせて、前記式（Ｉａ）の化合物を生成するステップをさらに含む。一部の実施形態において、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。一部の実施形態において、ステップ（ｃ）は、溶媒中で実行される。一部の実施形態において、溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。
【００１４】
一部の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される。
【化７】
2011504878.tif 000009
【００１５】
本明細書に記載のとおり、本発明は、式Ｘ
【化８】
2011504878.tif 000010
（式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−または−ＣＨ＝ＣＨ＝（シスもしくはトランス）であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニルから独立して選択されるか、または一緒になって、Ｃ１−６アルキリデンもしくはＣ２−６アルケニリデンであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され、
Ｘは、メチレン、エチレン、またはプロペニレンであり、
Ｒ５は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、ナフチル、またはピロリルであり、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびハロから独立して選択された０〜５個の置換基で置換され、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロペニル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、またはチエニルであり、
ここでＲ８は、メチル、エチル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびシクロプロピルから独立して選択された０〜３個の置換基で置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびフェノキシから選択されるか、または
ＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択された１対は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である）の化合物、
または医薬的に許容されるその塩、Ｃ１−６アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ２−６アルケニルエステルもしくはアミドを提供するか、または上記の方法によって製造する。
【００１６】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはそのサブセットもしくは例を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、関節リウマチまたは多発性硬化症の治療に有用である。
【００１７】
他の実施形態は、薬剤の製造における式Ｉの化合物、またはそのサブセットもしくは例の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物、またはそのサブセットもしくは例の使用を提供する。
【００１８】
本発明の他の態様を本明細書に開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ａ．定義
本発明の化合物は、上に一般的に記載した化合物を含み、さらに本明細書に開示する実施形態、下位実施形態、および種によって例示される。本明細書では、別段の指示のないかぎり、以下の定義が適用される。
【００２０】
本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は、上に一般的に例示したもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるものなどの、１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一般に、用語「置換された」は、所与の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられることを指す。別段の指示のないかぎり、置換された基は、その基の置換可能なそれぞれの位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造において複数の位置が特定の群から選択された複数の置換基で置換されていてもよいとき、置換基はすべての位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００２１】
本明細書では、用語「安定な」は、本明細書に開示した１つまたは複数の目的のためのそれらの生成、検出、ならびに好ましくは回収、精製、および使用を可能にする条件に供したとき、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、少なくとも１週間、湿分または他の化学的反応性条件の不在下、４０℃以下の温度で保持されたとき、実質的に変化しない化合物である。
【００２２】
本明細書では、用語「アルキル」または「アルキル基」は、完全に飽和している、直鎖（すなわち、非分岐）非分岐、分岐、または環状炭化水素鎖を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１から２０個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、１から３個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、２〜５個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜２個または２〜３個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、用語「アルキル」または「アルキル基」は、炭素環とも称されるシクロアルキル基を指す。代表的なＣ１−３アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれる。
【００２３】
本明細書では、用語「アルケニル」または「アルケニル基」は、１つまたは複数の二重結合を有する、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、または環状炭化水素鎖を指す。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態は、２〜４個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜５の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルケニル基は、３〜４個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含有する。他の態様によれば、用語アルケニルは、「ジエン」とも称される２個の二重結合を有する直鎖炭化水素を指す。他の実施形態において、用語「アルケニル」または「アルケニル基」は、シクロアルケニル基を指す。代表的なＣ２−４アルケニル基には、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリルとも称される）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、およびシクロブテニルが含まれる。
【００２４】
本明細書では、用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「アルキルチオ」）原子を介して、炭素主鎖に結合している、前に定義したアルキル基を指す。
【００２５】
本明細書では、用語「アルキレン」は、直鎖または分岐、飽和または不飽和の二価炭化水素鎖を指す。一部の実施形態において、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキレン基は、２〜５、１〜４、２〜４、１〜３、または２〜３個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、およびプロピレンが含まれる。いくつかの実施形態において、アルキレン基は二重結合を有し、本明細書では「アルケニレン」と称される。他の実施形態において、アルキレン基は三重結合を有し、本明細書では「アルキニレン」と称される。
【００２６】
本明細書では、用語「メチレン」、「エチレン」、および「プロピレン」は、それぞれ二価部分−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【００２７】
本明細書では、用語エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンは、二価部分−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を指し、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレン基はそれぞれ、シスまたはトランス配置であることができる。いくつかの実施形態において、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレン基は、トランス配置であることができる。
【００２８】
本明細書では、用語「アルキリデン」は、メチレンの一または二アルキル置換によって形成された二価炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルキリデン基は、１〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキリデン基は、１〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルキリデン基は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、または２〜６個の炭素原子を有する。そのような基には、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、エチリデン（ＣＨ３ＣＨ＝）、メチリデン（ＣＨ２＝）、およびイソプロピリデン（ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨ＝）などが含まれる。
【００２９】
本明細書では、用語「アルケニリデン」は、メチレンの一または二アルケニル置換によって形成された、１つまたは複数の二重結合を有する二価炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルケニリデン基は、２〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニリデン基は、２〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルケニリデン基は、２〜６、２〜５、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する。一態様によれば、アルケニリデンは、２個の二重結合を有する。代表的なアルケニリデン基には、ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ＝、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ＝、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝、およびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝が含まれる。
【００３０】
本明細書では、用語「アルケニリデン」は、メチレンの一または二アルケニル置換によって形成された、１つまたは複数の二重結合を有する二価炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルケニリデン基は、２〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニリデン基は、２〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルケニリデン基は、２〜６、２〜５、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する。一態様によれば、アルケニリデンは、２個の二重結合を有する。代表的なアルケニリデン基には、ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ＝、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ＝、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝、およびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝が含まれる。
【００３１】
本明細書では、用語「スピロ環」は、アルケニレンまたはアルキレン基の両端が親分子部分の同じ炭素に結合して、二環式基を形成しているアルケニレンまたはアルキレン基を表わす。一部の実施形態において、これは３〜１０個の炭素を含有する。いくつかの実施形態において、これは４〜６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、これは３〜６個の炭素原子を含有する。その親基と一緒になった代表的なスピロ複素環基には、これらに限定されるものではないが、２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、２−オキサ−４−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンが含まれる。
【００３２】
本明細書では、用語「スピロ複素環」は、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキレン基の両端が親分子部分の同じ炭素に結合して、二環式基を形成しているヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキレン基を表わす。一部の実施形態において、これは３〜１０個の炭素を含有する。いくつかの実施形態において、これは４〜６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、これは３〜６個の炭素原子を含有する。その親基と一緒になった代表的なスピロ複素環基には、これらに限定されるものではないが、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、および１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、１，８，１０−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン、２，４，８−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、２−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、２−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、８−オキサ−１，１０−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン、２−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、および８−オキサ−１，１０−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オンが含まれる。
【００３３】
本発明の「スピロ環」または「スピロ複素環」基は、アルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、またはＸ−Ｒ５（式中、Ｘは、メチレン、エチレン、プロピレン、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレンであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、前記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル、およびハロからなる群から独立して選択された０から５個の置換基で置換されている）からなる群から選択された１つまたは複数の置換基で場合により置換されていることができる。
【００３４】
本明細書では、用語「Ｃ１−６アルキルエステルまたはアミド」は、Ｃ１−６アルキルエステルまたはＣ１−６アルキルアミドを指し、それぞれのＣ１−６アルキル基は上に定義されたとおりである。そのようなＣ１−６アルキルエステル基は、式（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のものである。そのようなＣ１−６アルキルアミド基は、式（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のものである。
【００３５】
本明細書では、用語「Ｃ２−６アルケニルエステルまたはアミド」は、Ｃ２−６アルケニルエステルまたはＣ２−６アルケニルアミドを指し、それぞれのＣ２−６アルケニル基は上に定義されたとおりである。そのようなＣ２−６アルケニルエステル基は、式（Ｃ２−６アルケニル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ２−６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のものである。そのようなＣ２−６アルケニルアミド基は、式（Ｃ２−６アルケニル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ２−６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のものである。
【００３６】
本明細書では、用語「アルキニル」または「アルキニル基」は、１つまたは複数の三重結合を有する、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルキニル基は、２〜４または２〜３個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、用語「アルキニル」または「アルキニル基」は、シクロアルキニル基を指す。代表的なＣ２−６アルキニル基には、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ（ビニルとも称される）、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、シクロブチニル、シクロブチンメチル、シクロペンチニル、シクロペンチンメチル、およびシクロヘキシニルが含まれる。
【００３７】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子を有する基を指す。一部の実施形態において、本発明に用いられるシクロアルキルは、３から８個の炭素原子を有する。適切なシクロアルキルには、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが含まれ、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族、または複素環部分の場合のように、アルキルおよび低級アルキルに関して上に示したものと同じ基で場合により置換されていてもよい。
【００３８】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、非芳香族３、４、５、６、７、または８員環または多環式基を指し、これらに限定されるものではないが、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択された１から４個のヘテロ原子を有する、縮合６員環を含む二環式または三環式基を含み、ここで（ｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、（ｉｉ）窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、（ｉｖ）シクロアルキル、アリール、複素環、ベンゼン、またはヘテロ芳香族環とスピロ環を形成するか、または縮合していてもよい。一部の実施形態において、本発明に用いられる複素環は、３から１０個の炭素原子を有する。代表的な複素環には、これらに限定されるものではないが、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、モルホリン、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、およびチオピラノピリジンなどが含まれる。これらの環には、それらの四級化誘導体が含まれ、アルキルおよび低級アルキルに関して上に示したものと同じ基で場合により置換されていてもよい。
【００３９】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる「アリール」は、１つまたは複数の芳香環を有する、単環炭素環式環系または二環炭素環式縮合環系を指す。一部の実施形態において、本発明に用いられるアリールは、３から１４個の炭素原子を有する。アリールの代表的な例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルなどが含まれる。用語「アリール」は、別段の指示のないかぎり、置換および非置換アリールの両方を含むことが意図され、これらの基は、アルキルおよび低級アルキルに関して上に示したものと同じ基で場合により置換されていてもよい。
【００４０】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、およびＳなどのヘテロ原子で置き換えられている環状芳香族炭化水素を指す。ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。一部の実施形態において、本発明に用いられるヘテロアリールは、３から１４個の炭素原子を有する。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ［ｂ］チエニルが含まれる。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、５および６員環であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択された１から３個のヘテロ原子を含有する。それぞれのヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、化学的に実行可能であるかぎり、非置換であるか、または１から４個の置換基で置換されていることができる。たとえば、ヘテロ原子ＮまたはＳは、＝Ｏと示すことのできる、１つまたは２つのオキソ基で置換されていてもよい。
【００４１】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる「アミン」または「アミノ基」は、ラジカル−ＮＨ２を指す。「場合により置換されている」アミンは、水素の０、１、または２個が適切な置換基で置き換えられている−ＮＨ２基を指す。二置換アミンは、架橋している、すなわちアミン窒素を含む複素環構造を形成する置換基を有することができる。
【００４２】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は本明細書に定義したアルキルである）を有する基を指す。用語「アミノアルキル」は、構造ＮＨ２Ｒ’−（式中、Ｒ’は本明細書に定義したアルキルである）を有する基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他のいくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明に用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例には、これらに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、およびイソプロピルアミノなどが含まれる。
【００４３】
単独または別の基の一部として本明細書で用いられる「ハロアルキル」は、それに結合した１、２、または３個のハロゲン原子を有する、上に定義したアルキル基を指し、クロロメチル、ブロモエチル、およびトリフルオロメチルなどの基が例である。
【００４４】
本明細書では、「ハロ酢酸」は、式ＸｎＣＨ３−ｎＣＯＯＨを有する。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン原子である。ｎは、１、２、または３である。例には、トリフルオロ酢酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、モノ、ジ、またはトリクロロ酢酸が含まれる。
【００４５】
別段の指示のないかぎり、本明細書では化学基または部分を記載するために用いられる命名法は、名称を左から右に読み、分子残部への結合点が名称の右側にある慣例に従う。たとえば、基「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル」は、アルキル末端で分子の残部に結合している。さらなる例には、結合点がエチル末端にあるメトキシエチル、および結合点がアミン末端にあるメチルアミノが含まれる。
【００４６】
別段の指示のないかぎり、二価の基が、「−」で示される２つの末端結合部分を含むその化学式によって記載される場合、結合は左から右に読まれるものであることが理解される。例として、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、Ｘは、左側のメチレンでヒダントイン核の窒素に結合し、Ｘは、右側のメチンでＲ５に結合している。
【００４７】
別段の指示のないかぎり、本明細書に示した構造は、その構造のすべての異性体（たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、たとえば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意図される。いくつかの実施形態において、式ＩのＱ基が二重結合を含むとき、その二重結合は、シス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）配座であることができる。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。別段の定めのないかぎり、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、別段の定めのないかぎり、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。たとえば、水素が重水素またはトリチウムで置き換えられているか、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素で置き換えられていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、たとえば、生物学的アッセイの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４８】
本明細書では、用語「治療」、「治療する」、および「治療すること」は、本明細書に記載の疾患または障害を回復させる、軽減する、その発症を遅らせる、その進行を阻害するか、または予防することを指す。一部の実施形態において、治療は、１つまたは複数の症状が発現した後に行うことができる。他の実施形態において、治療は、症状の不在下で行うことができる。たとえば、治療は、症状の発現前に（たとえば、症状の病歴を考慮し、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）、感受性である個体に行うことができる。治療はまた、症状が消散した後、たとえば再発を予防または遅延するために継続することができる。
【００４９】
本出願では以下の略語が用いられる可能性がある。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、エーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、水（Ｈ２Ｏ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）、塩化金（ＩＩＩ）（ＡｕＣｌ３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ３）、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）、および塩化ニオブ（ＮｂＣｌ５）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）。
【００５０】
Ｂ．化合物
一実施形態において、本発明は、式Ｘ
【化９】
2011504878.tif 000011
（式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−または−ＣＨ＝ＣＨ＝（シスもしくはトランス）であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニルから独立して選択されるか、または一緒になって、Ｃ１−６アルキリデンもしくはＣ２−６アルケニレニデンであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され、
Ｘは、メチレン、エチレン、またはプロペニレンであり、
Ｒ５は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、ナフチル、またはピロリルであり、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびハロから独立して選択された０〜５個の置換基で置換され、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロペニル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり、
ここでＲ８は、メチル、エチル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびシクロプロピルから独立して選択された０〜３個の置換基で置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびフェノキシから選択されるか、または
ＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択された１対は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である）の化合物、
または医薬的に許容されるその塩、Ｃ１−６アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ２−６アルケニルエステルもしくはアミドを提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチルから独立して選択されるか、または一緒になって、ＣＨ２＝、アリリデン、プロピリデン、プロペニリデン、もしくはエチリデンである。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨおよびメチルから選択されるか、または一緒になって、ＣＨ２＝である。他の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチルから独立して選択されるか、または一緒になって、プロピリデン、アリリデン、またはＣＨ２＝である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つはＨであり、他方はメチルまたはエチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つはメチルであり、他方はＨである。さらに他の態様は、式Ｘの化合物を提供し、式中、Ｒ１およびＲ２の１つはＨである。さらに他の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、プロピリデン、ビニリデン、またはＣＨ２＝である。
【００５２】
上に一般的に定義したとおり、Ｘは、メチレン、エチレン、またはプロペニレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、メチレンまたはエチレンである。他の実施形態において、Ｘは、トランス配置にある−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素である。
【００５４】
一実施形態によれば、Ｒ５は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、およびクロロから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている。他の実施形態によれば、Ｒ５は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、およびブロモから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、メチル、メトキシ、フルオロ、およびブロモから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている。他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル、４−キノリニル、５−キノリニル、８−キノリニル、５−イソキノリニル、３−インドリル、Ｎ−メチル−３−インドリル、５−キノキサリニル、１−ナフチル、または２−ナフチルであり、メチル、メトキシ、およびブロモから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されているか、またはさらに置換されている。さらに他の実施形態によれば、Ｒ５は、以下の置換基、２位のフルオロ、メチル、またはヒドロキシル、３位の水素、メチル、またはメトキシ、および５位の水素、メチル、またはメトキシを有するフェニルである。他の態様によれば、Ｒ５は、２−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジメチル、または２−メチル−３，５−ジメトキシフェニルである。
【００５５】
一実施形態によれば、Ｒ８は、場合により置換されている、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、またはフェニルである。他の実施形態によれば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ベンジル、またはフェニルであり、フェニルは、ピロリルまたはピラゾリルで場合により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ベンジル、フェニル、（ピロリル）フェニル、または（ピラゾリル）フェニルである。他の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ８は、メチル、エチル、メトキシ、エチル、またはヒドロキシエチルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、およびクロロから選択される。他の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、メトキシ、およびフルオロから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒｃは、メトキシまたはフルオロである。他の実施形態によれば、ＲａおよびＲｃは、メトキシまたはフルオロである。
【００５７】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉｂの化合物を提供し、式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチルから独立して選択されるか、または一緒になって、ＣＨ２＝、アリリデン、プロピリデン、プロペニリデン、エチリデンであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素であり、
Ｘは、メチレン、エチレン、またはプロペニレンであり、
Ｒ５は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、およびクロロから独立して選択された０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８は、場合により置換されている（段落［００２９］に記載のとおり）、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、またはフェニルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、およびクロロから選択される。
【００５８】
他の態様によれば、本発明は、式Ｉｂの化合物を提供し、式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈおよびメチルから独立して選択されるか、または一緒になって、ＣＨ２＝であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素であり、
Ｘは、メチレン、エチレン、またはプロペニレンであり、
Ｒ５は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、およびブロモから独立して選択された０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ベンジル、またはフェニルであり、フェニルは、ピロリルまたはピラゾリルで場合により置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、メトキシ、およびフルオロから選択される。
【００５９】
本発明のさらに他の態様は、式Ｘの化合物を提供し、式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチルから独立して選択されるか、または一緒になって、プロピリデン、アリリデン、またはＣＨ２＝であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素であり、
Ｘは、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ５は、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、メチル、メトキシ、フルオロ、およびブロモから独立して選択された０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ベンジル、またはフェニルであり、フェニルは、ピロリルまたはピラゾリルで場合により置換されている。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物を提供し、式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｒ１およびＲ２の１つはＨであり、他方はメチルまたはエチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素であり、
Ｒ５は、以下の置換基、２位のフルオロ、メチル、またはヒドロキシル、３位の水素、メチル、またはメトキシ、および５位の水素、メチル、またはメトキシを有するフェニルであり、
Ｒ８は、メチル、エチル、メトキシ、エチル、またはヒドロキシエチルである。
【００６１】
上記および本明細書に記載のすべての実施形態、クラス、およびサブクラスは単独および組み合わせの両方を企図していることが理解される。
【００６２】
代表的な式Ｘの化合物は、下記の実施例の項および表１〜２に示される。たとえば、本発明の化合物の特定の例には、これらに限定されるものではないが、下式、
【化１０】
2011504878.tif 000012
および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【００６３】
Ｃ．式Ｉおよび式Ｉａの化合物の製造方法
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉ
【化１１】
2011504878.tif 000013
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化１２】
2011504878.tif 000014
（式中、
環Ａは、Ｃ３−１４アリールまたはＣ３−１４ヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｒｉは存在毎に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択されるか、または隣接する２個のＲｉは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒｉは、原子価が許すとおり環Ａに結合し、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ３−１０複素環、Ｃ３−１４アリール、もしくはＣ３−１４ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’は一緒になって、Ｎ＊と共に、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１４アリール、もしくはＣ３−１４ヘテロアリール環系を形成し、この環系は、非置換であるか、もしくはハロ、酸素、ヒドロキシル、スルフリル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０スピロシクリル、Ｃ３−１０スピロヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アミノアルキル、Ｃ１−１０チオアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１４アリール、およびＣ３−１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基で１〜４回置換され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであるか、または一緒になって、Ｃ２−１０アルケニルもしくはＣ２−１０アルケニレニデンであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルキルもしくはＣ３−１０ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、酸素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ３−１０複素環、Ｃ３−１４アリール、およびＣ３−１４ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または一緒になって、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｄは、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、
Ｒｅは、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置されている）
の化合物を提供するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を酸と組み合わせて、式Ｉの化合物を生成するステップとを含む方法を提供する。
【００６４】
一部の実施形態において、Ｒｅは、二重結合に対してシスに配置されている。
【００６５】
一部の実施形態において、環Ａは、フェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダジル、およびベンゾイミダゾリルからなる群から選択される。他の実施形態において、環Ａは、フェニルまたはフラニルである。
【００６６】
一部の実施形態において、環Ａは、フェニルまたはフラニルであり、ｎは、整数０〜３であり、Ｒｉは存在毎に、水素、メトキシル、ベンジルオキシからなる群から独立して選択されるか、または隣接する２個のＲｉは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、ＲおよびＲ’は一緒になって、Ｎ＊と共に、Ｃ４−１０ヘテロシクリルを形成し、このＣ４−１０ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ４−６スピロ環、Ｃ３−１０スピロ複素環からなる群から独立して選択された置換基で３〜７回置換され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキルであるか、または一緒になって、Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、Ｒｄは、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルであり、Ｒｅは、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルであり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置されている。
【００６７】
一部の実施形態において、ステップ（ｂ）は、溶媒中で実行される。一部の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、エーテル、メタノール、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６８】
一部の実施形態において、酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、モノ、ジ、またはトリクロロ酢酸、リン酸、硫酸、ショウノウスルホン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、ハロ酢酸、ジベンゾイル酒石酸、塩酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、臭化水素酸からなる群から選択される。一部の実施形態において、酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸からなる群から選択される。
【００６９】
一部の実施形態において、酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、四塩化チタン、塩化金（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、および塩化ニオブからなる群から選択されたルイス酸である。一部の実施形態において、酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、四塩化チタン、およびジクロロジイソプロポキシチタンからなる群から選択されたルイス酸である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
【化１３】
2011504878.tif 000015
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）
【化１４】
2011504878.tif 000016
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであるか、または一緒になって、Ｃ２−１０アルケニルもしくはＣ２−１０アルケニレニデンであるか、またはＣ３−１０シクロアルキルもしくはＣ３−１０ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ３およびＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
ＲｄおよびＲｅは独立して、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、Ｒｅは、二重結合に対してシスまたはトランスに配置され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択された１対は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ９は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、
前記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル、およびハロからなる群から独立して選択された０〜５個の置換基で置換され、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり、
ここでＲ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている）
の化合物を提供するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物を酸と組み合わせて、式（Ｉａ）の化合物を生成するステップとを含む方法を提供する。
【００７１】
一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、または一緒になって、Ｃ２−４アルケニルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ３およびＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｉｉ）（Ｒｉｉｉ）または−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（Ｒｉ）であり、式中、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉは存在毎に独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであり、ｍは０または１であり、Ｒｅは、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒｉｖ）＝Ｃ（Ｒｖ）（Ｒｖｉ）であり、式中、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉは独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであり、ｐは０または１であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシル、ベンジルオキシからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ、ならびにＲｂおよびＲｃから選択された１対は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−であり、Ｒ９は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニルであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルであり、前記Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメトキシ、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンジルオキシ、アセチル、（シアニル）Ｃ１−３アルキル、（フェニル）Ｃ２−３アルケニル、およびハロからなる群から独立して選択された０〜５個の置換基で置換され、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、およびチエニルであり、ここでＲ８は、メチル、エチル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ１−３アルキルチオ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−３メルカプトアルキル）フェニル、ベンジル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルから独立して選択された０〜３個の置換基で置換されている。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、溶媒中で実行される。いくつかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、エーテル、メタノール、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒を含む。
【００７３】
一部の実施形態において、酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、硫酸、ショウノウスルホン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、塩酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、臭化水素酸からなる群から選択される。一部の実施形態において、酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸からなる群から選択される。一部の実施形態において、酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、四塩化チタン、塩化金（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、および塩化ニオブからなる群から選択されたルイス酸である。一部の実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル、四塩化チタン、またはジクロロジイソプロポキシチタンである。
【００７４】
一部の実施形態において、式Ｉａの化合物のＲ８がＨでなく、式（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の化合物のＲ８がＨであるとき、前記方法は、（ｃ）式Ｉａの化合物をＲ８＊−Ｙ（式中、Ｙは、ブロモ、クロロ、ヨード、トリフリル（すなわち、トリフルオロメチルスルホニル）、トシル（すなわち、４−メチルフェニルスルホニル）、またはメシル（すなわち、メタンスルホニル）であり、Ｒ８＊は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニルであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジミジニル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、またはナフチルである）の化合物および塩基と組み合わせて、前記式Ｉａの化合物を生成するステップをさらに含む。一部の実施形態において、Ｙは、ブロモ、クロロ、またはヨードであり、Ｒ８＊は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニルであり、Ｒ５は、フェニルである。一部の実施形態において、塩基は、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。
【００７５】
一部の実施形態において、前記式（Ｉａ）の化合物のＲ９は−Ｘ−Ｒ５であり、前記式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩａ）の化合物のＲ９はＨであり、前記方法は、（ｃ）式（Ｉａ）の化合物をＺ−Ｘ−Ｒ５（式中、Ｚは、ブロモ、クロロ、ヨード、トリフリル（すなわち、トリフルオロメチルスルホニル）、トシル（すなわち、４−メチルフェニルスルホニル）、またはメシル（すなわち、メタンスルホニル）である）および塩基と組み合わせて、前記式（Ｉａ）の化合物を生成するステップをさらに含む。一部の実施形態において、塩基は、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカンである。
【００７６】
一部の実施形態において、前記式（Ｉａ）の化合物のＲ９が−Ｘ−Ｒ５であり、前記式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩａ）の化合物のＲ９がＨであるとき、前記方法は、（ｃ）式（Ｉａ）の化合物をＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび還元剤と組み合わせて、前記式（Ｉａ）の化合物を生成するステップをさらに含む。一部の実施形態において、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。一部の実施形態において、ステップ（ｃ）は、溶媒中で実行される。任意の適切な溶媒または溶媒系を用いることができる（たとえば、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，２５６，３１４号、第７，２２７，０２８号、および第６，４６９，２００号を参照のこと）。一部の実施形態において、溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。
【００７７】
一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、水素であり、Ｒｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｉｉ）（Ｒｉｉｉ）または−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（Ｒｉ）であり、式中、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉは存在毎に独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであり、ｍは０または１であり、Ｒｅは、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒｉｖ）＝Ｃ（Ｒｖ）（Ｒｖｉ）であり、式中、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉは独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであり、ｐは０または１であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｆはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ９は、水素またはＸ−Ｒ５であり、Ｘは、Ｃ１−３アルキレンであり、Ｒ５は、フェニル、ピロリル、ピラゾリルであり、前記Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルの１または２個の置換基で置換され、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００７８】
代表的な式（Ｉａ）および式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例の項および表に示される。たとえば、本発明の化合物の特定の例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる。
【化１５】
2011504878.tif 000017
【００７９】
Ｃ．使用、製剤、および投与
医薬的に許容される組成物
本明細書に記載の化合物および組成物は一般に、Ｔｈ１細胞形成の阻害に有用である。具体的には、これらの化合物およびその組成物は、Ｔ−ｂｅｔシグナル伝達経路の直接または間接的阻害剤として有用である。そのため本発明の化合物および組成物は、したがってＴｈ１細胞および／またはＴ−ｂｅｔシグナル伝達経路に媒介される疾患および疾患症状の治療にも特に適している。
【００８０】
特定の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、Ｔ−ｂｅｔシグナル伝達経路の直接または間接的阻害剤であり、したがってこれらの化合物および組成物は、Ｔ−ｂｅｔシグナル伝達経路に関連する疾患または疾患症状の治療、または重症度の軽減に特に有用である。
【００８１】
本明細書では、用語「患者」または「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトの患者または対象を意味する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘの化合物を含む組成物を提供する。他の実施形態において、本発明は、表１および２に示す化合物のいずれかを含む組成物を提供する。他の態様によれば、本発明は、ＥＲ−８１９７２４、ＥＲ−８１９７５５、ＥＲ−８１９７５０、ＥＲ−８１９７４９、ＥＲ−８１９７３５から選択された化合物を含む組成物を提供する。さらに他の態様によれば、本発明は、ＥＲ−８１９５４３、ＥＲ−８１９５４９、ＥＲ−８１９５４３、ＥＲ−８１９７０１、ＥＲ−８１９５４４、ＥＲ−８１９５９４、ＥＲ−８１９６４７、ＥＲ−８１９６５７、ＥＲ−８１９６５９、およびＥＲ−８１９５９２から選択された化合物を含む組成物を提供する。他の実施形態において、本発明は、ＥＲ−８１９５９５、ＥＲ−８１９５９７、ＥＲ−８１９６４１、ＥＲ−８１９６７３、ＥＲ−８１９６５１、ＥＲ−８１９５８３、ＥＲ−８１９６０４、ＥＲ−８１９５９３、ＥＲ−８１９６５８、およびＥＲ−８１９６４８から選択された化合物を含む組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、ＥＲ−８１９６０２、ＥＲ−８１９６８９、ＥＲ−８１９６４６、ＥＲ−８１９６５５、ＥＲ−８１９７０３、ＥＲ−８１９６６７、ＥＲ−８１９６０１、ＥＲ−８１９６０５、ＥＲ−８１９６５２、ＥＲ−８１９６８８、ＥＲ−８１９６０３、ＥＲ−８１９６４２、およびＥＲ−８１９６２８から選択された化合物を含む組成物を提供する。他の実施形態は、ＥＲ−８１９−８９１、ＥＲ−ＥＲ−８１９７７２、ＥＲ−８１９７７１、ＥＲ−８１９７７０、ＥＲ−８１９７６９、ＥＲ−８１９７６８、およびＥＲ−８１９７６７から選択された化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＥＲ−８１９５５６、ＥＲ−８１９５５７、ＥＲ−８１９５５８、およびＥＲ−８１９７５２から選択された化合物を含む組成物を提供する。他の実施形態は、ＥＲ−８１９８７７、ＥＲ−８１９８７８、ＥＲ−８１９８７９、ＥＲ−８１９８８２、およびＥＲ−８１９７６３から選択された化合物を含む組成物を提供する。
【００８３】
用語「医薬的に許容される担体、補助剤、またはビヒクル」は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤、またはビヒクルを指す。本発明の組成物に用いることのできる医薬的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルには、これらに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物および医薬的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に用いることができる。
【００８５】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（たとえば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（たとえば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化によって、水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性生成物を得ることができる。
【００８６】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、口腔内、経膣的に、またはインプラント型リザーバによって投与することができる。本明細書では、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、当分野で知られている技法に従って製剤化することができる。この無菌注射可能調剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール溶液であることもできる。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。
【００８７】
この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性（ｂｌａｎｄ）固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能剤の調製に有用であり、特にポリオキシエチル化型の天然の医薬的に許容される油、たとえばオリーブ油またはヒマシ油なども同様である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルションおよび懸濁剤を含む医薬的に許容される投与形態の製剤化に一般に用いられる、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有することができる。他の一般に用いられるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどの界面活性剤、ならびに医薬的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般に用いられる他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も製剤化のために用いることができる。
【００８８】
医薬的に許容される本発明の組成物は、任意の経口的に許容される投与形態で経口投与することができ、これらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、または液剤が含まれる。経口用錠剤が用いられる場合、一般に用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口で用いるために水性懸濁剤が必要とされる場合には、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と化合する。所望であれば、ある種の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加することができる。
【００８９】
あるいは、医薬的に許容される本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの坐剤は、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。そのような材料には、カカオ脂、蜜ロウ、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９０】
医薬的に許容される本発明の組成物は、特に、治療標的が局所適用によって容易に接近可能な領域または器官を含むとき（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【００９１】
下部腸管の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な注腸製剤で達成できる。局所経皮パッチを用いることもできる。
【００９２】
局所適用の場合、医薬的に許容される組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物を局所投与するための担体には、これらに限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、および水が含まれる。あるいは、医薬的に許容される組成物は、１種または複数の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化できる。適切な担体には、これらに限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。
【００９３】
眼科使用の場合、医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張ｐＨ調整無菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは等張ｐＨ調整無菌食塩水中の溶液として製剤化することができる。あるいは、眼科使用の場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。
【００９４】
医薬的に許容される本発明の組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤分野でよく知られている技法によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製することができる。
【００９５】
もっとも好ましくは、医薬的に許容される本発明の組成物は、経口投与用に製剤化される。
【００９６】
単回投与形態の組成物を生成するために担体材料と合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療される宿主、および特定の投与様式に応じて異なる。好ましくは、組成物は用量０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の阻害剤がこれらの組成物を受容する患者に投与されるように製剤化されるべきである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、用量０．０１ｍｇから５０ｍｇを提供する。他の実施形態において、用量０．１から２５ｍｇ、または５ｍｇから４０ｍｇが提供される。
【００９７】
任意の特定の患者に対する具体的な用量および治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって決まることが理解されるはずである。組成物中の本発明の化合物の量も、組成物中の特定の化合物によって決まることになる。
【００９８】
化合物および医薬的に許容される組成物の使用
式Ｉ、式Ｉａ、または式Ｉｂの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方において、Ｔ−ｂｅｔ阻害剤として有用である。Ｔ−ｂｅｔ（Ｔ細胞に発現するＴ−ｂｏｘ）は、Ｔｈ１／Ｔｈ２均衡の重要なレギュレータであるＴｈ１特異転写因子である。Ｓ．Ｊ．Ｓｚａｂｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１００：６５５−６６９（２０００）を参照されたい。Ｔ−ｂｅｔはＴｈ１細胞において選択的に誘発され、インターフェロン−ガンマ遺伝子を転写活性化し、インターフェロン−ガンマ産生を誘発し、極性化Ｔｈ２細胞をＴｈ１経路に移行させることができる。Ｔ−ｂｅｔはまた、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびに先天免疫系細胞、たとえばＮＫ細胞および樹状細胞において、ＩＦＮ−ガンマ産生を制御する。したがって、Ｔ−ｂｅｔシグナル伝達経路の直接または間接的阻害剤（Ｔ−ｂｅｔの発現を阻害する化合物を含む）は、過剰に活性なＴｈ１応答の均衡を保つのに治療的に有用であり、したがって関節リウマチおよび多発性硬化症などのＴｈ１媒介性疾患の治療に有用である。Ｒ９が水素であるものなど、一部の実施形態において、式Ｉまたは式Ｉａの化合物はまた、Ｒ９がＸ−Ｒ５である式Ｉまたは式Ｉａの他の化合物を製造するための中間体としても有用である。式Ｉまたは式Ｉａの化合物のＲ８がＨであるものなど、一部の実施形態において、それらの化合物はまた、Ｒ８がＨでない他の式Ｉ、式Ｉａの化合物を製造するための中間体としても有用である。
【００９９】
一実施形態によれば、本発明は、生体試料においてＴｈ１細胞の形成を阻害する方法であって、前記生体試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０１００】
他の実施形態によれば、本発明は、生体試料においてＴ−ｂｅｔシグナル伝達経路の活性を直接または間接的に阻害する方法であって、前記生体試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０１０１】
本明細書では、用語「生体試料」には、非限定的に細胞培養物もしくはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料もしくはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはそれらの抽出物が含まれる。
【０１０２】
一実施形態によれば、本発明は、患者においてＴｈ１細胞の形成を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０３】
具体的には、本発明は、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する、またはその重症度を軽減する方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に本発明による組成物を投与することを含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を投与することによって、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、表１および２に示す化合物１〜７０のいずれかを投与することによって、本明細書に記載のとおりＴ−ｂｅｔ媒介性疾患を治療する方法を提供する。他の態様によれば、本発明は、ＥＲ−８１９７２４、ＥＲ−８１９７５５、ＥＲ−８１９７５０、ＥＲ−８１９７４９、ＥＲ−８１９７３５から選択された化合物を投与することによって、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。さらに他の態様によれば、本発明は、ＥＲ−８１９５４３、ＥＲ−８１９５４９、ＥＲ−８１９５４３、ＥＲ−８１９７０１、ＥＲ−８１９５４４、ＥＲ−８１９５９４、ＥＲ−８１９６４７、ＥＲ−８１９６５７、ＥＲ−８１９６５９、およびＥＲ−８１９５９２から選択された化合物を投与することによって、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、ＥＲ−８１９５９５、ＥＲ−８１９５９７、ＥＲ−８１９６４１、ＥＲ−８１９６７３、ＥＲ−８１９６５１、ＥＲ−８１９５８３、ＥＲ−８１９６０４、ＥＲ−８１９５９３、ＥＲ−８１９６５８、およびＥＲ−８１９６４８から選択された化合物を投与することによって、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、ＥＲ−８１９６０２、ＥＲ−８１９６８９、ＥＲ−８１９６４６、ＥＲ−８１９６５５、ＥＲ−８１９７０３、ＥＲ−８１９６６７、ＥＲ−８１９６０１、ＥＲ−８１９６０５、ＥＲ−８１９６５２、ＥＲ−８１９６８８、ＥＲ−８１９６０３、ＥＲ−８１９６４２、およびＥＲ−８１９６２８から選択された化合物を投与することによって、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。さらに他の実施形態は、ＥＲ−８１９−８９１、ＥＲ−８１９７７２、ＥＲ−８１９７７１、ＥＲ−８１９７７０、ＥＲ−８１９７６９、ＥＲ−８１９７６８、およびＥＲ−８１９７６７から選択された化合物を投与することによって、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＥＲ−８１９５５６、ＥＲ−８１９５５７、ＥＲ−８１９５５８、およびＥＲ−８１９７５２から選択された化合物を投与することによって、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。さらに他の実施形態は、ＥＲ−８１９８７７、ＥＲ−８１９８７８、ＥＲ−８１９８７９、ＥＲ−８１９８８２、およびＥＲ−８１９７６３から選択された化合物を投与することによって、関節リウマチまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。
【０１０５】
本明細書に記載の本発明がより十分に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示のみを目的とするものであり、いかなる意味でも本発明を限定するものと解釈されないことが理解されるべきである。たとえば、下記の特許請求の範囲において、化合物が本明細書で番号「ＥＲ−ｘｘｘｘｘｘ」によって識別される場合、その化合物が下記の実施例において「無塩」または特定の塩として明記されている場合であっても、その化合物は遊離塩基（または無塩）およびそれらの医薬的に許容される任意の塩（たとえば、上記の定義に特定されている）の両方の化合物を包含することが意図される。さらに、化合物の構造が本明細書で番号「ＥＲ−ｘｘｘｘｘｘ」に関連して示され、その構造が波状（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）または「波」線で示されるメチル基を含有する場合、その化合物はラセミ混合物およびエナンチオマー的に純粋な化合物の両方の化合物を包含することが意図される。
【実施例】
【０１０６】
化合物
マイクロウェーブを用いる反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるＥｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒ装置を用いて行った。溶媒の除去は、ＢｕｅｃｈｉロータリーエバポレータまたはＧｅｎｅｖａｃ遠心エバポレータを用いて行った。分析および分取クロマトグラフィは、酸性、中性、または塩基性条件下、順相または逆相ＨＰＬＣカラムを用い、Ｗａｔｅｒｓ自動精製装置を用いて行った。化合物はＥＬＳＤクロマトグラムの面積パーセントによって判定し、＞９０％純粋と推定した。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ３００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。
【０１０７】
本発明の化合物を調製するための一般的方法および実験を以下に示す。いくつかの例では、特定の化合物を例として記載する。しかしながら、いずれの場合も本発明の一連の化合物が、下記のスキームおよび実験に従って調製されたことが理解される。
【０１０８】
【化１６】
2011504878.tif 000018
ＥＲ−８１１１６０：上記スキーム１に示したとおり、シアン化カリウム（２２．５ｇ、０．３３５ｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を５分間かけて、１−Ｂｏｃ−ピペリドン（３２．４８ｇ、０．１５９８ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（３３．８ｇ、０．３５１ｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）およびメタノール（１１０ｍＬ）溶液に滴加した。添加完了直後に、オフホワイト色の沈殿物が形成し始めた。反応フラスコを密閉し、懸濁液を室温で７２時間攪拌した。得られた淡黄色の沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄して、無色の固体としてＥＲ−８１１１６０（３７．１ｇ、８６％）を得た。
【０１０９】
【化１７】
2011504878.tif 000019
ＥＲ−８１８０３９：上記スキーム２に示したとおり、ＥＲ−８１１１６０（３０．０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンジルブロミド（３０．９ｇ、０．１３４ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１３４ｍｏｌ）のアセトン（５５５ｍＬ）懸濁液を還流下で一晩加熱した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。オレンジ色の粗生成物を最少量のＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）に溶解した。少量のヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、生成物を無色の固体として沈澱させ（２時間）、それを真空濾過で単離した。濾過ケークを少量のＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥して、ＥＲ−８１８０３９（３９．６ｇ、８５％）を得た。
【０１１０】
【化１８】
2011504878.tif 000020
ＥＲ−８２３１４３：上記スキーム３に示したとおり、ＥＲ−８１８０３９（２．１５ｇ、０．００５１２ｍｏｌ）を含有する１口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌの溶液（３．８ｍＬ、０．０４９ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。出発材料は２０分間でゆっくりと溶解し、３０分後に無色の沈殿物が形成した。その後、ＭＴＢＥ（３ｍｌ）を添加した。２時間後、反応物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して、無色の固体としてＥＲ−８２３１４３（１．８１ｇ、９９％）を得た。
【０１１１】
【化１９】
2011504878.tif 000021
ＥＲ−８１７０９８：上記スキーム４に示したとおり、ＥＲ−８２３１４３（４１．５ｍｇ、０．０００１１７ｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブの１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２１．３ｍｇ、０．０００１２８ｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１６．２μＬ、０．０００１１７ｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．６ｍｇ、０．０００１６３ｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。溶出液として酢酸エチルを用い、フラッシュクロマトグラフィによって、無色の固体としてＥＲ−８１７０９８（４５．３ｍｇ、８３％）を得た。
【０１１２】
【化２０】
2011504878.tif 000022
ＥＲ−８１７１１６：上記スキーム５に示したとおり、ＥＲ−８１７０９８−００（５０．０ｍｇ、０．０００１０６ｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５．６μＬ、０．０００１６０ｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１．０ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．１６ｍＬ）を添加した。温度を８０℃に上昇させ、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、その後、ＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。溶出液として酢酸エチルを用い、フラッシュクロマトグラフィによって、無色の油としてＥＲ−８１７１１６（３２．２ｍｇ、５８％）を得た。
【０１１３】
【化２１】
2011504878.tif 000023
ＥＲ−８１９５４３：上記スキーム６に示したとおり、ＥＲ−８１７１１６−００（９１．６ｍｇ、０．０００１７４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）溶液に−７８℃で、エーテル中１．０Ｍアリルマグネシウムブロミド溶液（０．３５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。質量分光分析によって生成物への２５％転化が示され、したがって反応混合物を−７８℃に再び冷却し、さらに１．３５ｍＬのエーテル中１．０Ｍアリルマグネシウムブロミドを添加した。反応混合物を室温に温め、４時間攪拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、０．０２６０ｍｏｌ）を滴加して処理し、真空中で濃縮した。次いで、トリエチルアミンを加えて、残留ＴＦＡを中和した。酢酸エチルを添加し、粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶出液：１００％酢酸エチル）で精製して、無色の固体としてＥＲ−８１９５４３（５６．８ｍｇ、５９％）を得た。
【０１１４】
【化２２】
2011504878.tif 000024
ＥＲ−８１９５４４：上記スキーム７に示したとおり、ＥＲ−８１７１１６−００（１００．５ｍｇ、０．０００１９０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）溶液に−７８℃で、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ２−メチルアリルマグネシウムクロリド溶液（８００μＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、０．０１３０ｍｏｌ）を滴加して処理し、次いで真空中で濃縮した。トリエチルアミンを加えて、残留ＴＦＡを中和した。酢酸エチルを添加し、溶出液として酢酸エチルを用い、フラッシュクロマトグラフィによって粗反応生成物を精製して、無色の固体としてＥＲ−８１９５４４（６６．２ｍｇ、６１％）を得た。
【０１１５】
【化２３】
2011504878.tif 000025
ＥＲ−８１７１１８：上記スキーム８に示したとおり、ＥＲ−８１７０９８（２．８５ｇ、０．００６０７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３６４ｍｇ、０．００９１０ｍｏｌ）、次いでヨードエタン（７５８μＬ、０．００９１０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。水を非常にゆっくりと添加し、反応混合物をＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。溶出液として酢酸エチルを用い、フラッシュクロマトグラフィによって、無色の油としてＥＲ−８１７０９８（２．８９ｇ、９６％）を得た。
【０１１６】
【化２４】
2011504878.tif 000026
ＥＲ−８１９６５１：上記スキーム９に示したとおり、テトラヒドロフラン中１Ｍマグネシウム攪拌懸濁液（５．５８ｍＬ）に０℃で、１−ブロモ−２−ブチン（４１４μＬ、０．００４５９ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２時間攪拌した後（反応溶液は黒色のままである）、ＥＲ−８１７１１８（２２８．４ｍｇ、０．０００４５９０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応物を室温に温め、４時間攪拌した。その後、反応混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を滴加して処理すると、溶液は透明になった。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。水浴温度４０℃でロータリーエバポレータを用い、反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残留する淡褐色の固体をトリエチルアミンで塩基性化し（透明固体）、フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：塩化メチレン中２％ＥｔＯＨ）で精製して、不純なＥＲ−８１９６５１を得た。続いてＨＰＴＬＣ（トルエン中８％ＥｔＯＨ）で再び精製して、無色の固体としてＥＲ−８１９６５１（１２８．８ｍｇ、５３％）を得た。
【０１１７】
【化２５】
2011504878.tif 000027
ＥＲ−８１９６２６：上記スキーム１０に示したとおり、テトラヒドロフラン中１Ｍマグネシウム攪拌懸濁液（４．９９０ｍＬ）に０℃で、１−ブロモ−２−ペンテン（４８５．６μＬ、０．００４１０６ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２時間攪拌した後（反応溶液は黒色のままである）、ＥＲ−８１７１１８（２０４．３ｍｇ、０．０００４１０６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、４時間攪拌した（反応溶液は黒色のままである）。反応物を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を滴加して処理すると、反応混合物は透明になった。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。水浴温度４０℃でロータリーエバポレータを用い、反応混合物を真空中で濃縮乾固した。粗生成物（淡褐色固体）をトリエチルアミンで塩基性化し（透明固体）、フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：塩化メチレン中２％ＥｔＯＨ）で精製して、白色の固体としてＥＲ−８１９６２６（１１０．２ｍｇ、４９％）を得た。
【０１１８】
【化２６】
2011504878.tif 000028
ＥＲ−８２３９８８：上記スキーム１１に示したとおり、ＥＲ−８１７１１６（１．００６ｇ、０．００１９０６７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ、０．０９４ｍｏｌ）溶液に−７８℃で、テトラヒドロフラン中１．０Ｍビニルマグネシウムブロミド溶液（３．８ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。質量分光分析によって相当量の残留出発材料が示され、したがって反応混合物を０℃に再び冷却し、さらに３．８ｍＬのテトラヒドロフラン中１．０Ｍビニルマグネシウムブロミド溶液を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム飽和水溶液を滴加してクエンチした。混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル中５％エタノール）によって、無色の固体としてＥＲ−８２３９８８（０．６０５ｇ、５７％）を得た。
【０１１９】
【化２７】
2011504878.tif 000029
ＥＲ−８１９６７３：上記スキーム１２に示したとおり、ＥＲ−８２３９８８（１６３．１ｍｇ、０．０００２９３５ｍｏｌ）を室温でトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、０．０２６０ｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃に温め、２時間攪拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物を少量のアセトンに溶解し、少量の炭酸カリウムで塩基性となるまで処理した。フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル中２％エタノール）によって、無色のガラス状固体としてＥＲ−８１９６７３（０．１０１ｇ、６４％）を得た。
【０１２０】
【化２８】
2011504878.tif 000030
ＥＲ−８２３９１４：上記スキーム１３に示したとおり、ＥＲ−８２３１４３（５．０３ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ、０．３７０ｍｏｌ）溶液に−７８℃で、エーテル中１．０Ｍアリルマグネシウムブロミド溶液（７１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２１．８ｍＬ、０．２８３ｍｏｌ）を滴加して処理し、次いで真空中で少量の残留量に濃縮した。トリエチルアミンを加えて残留ＴＦＡを中和し、その後、混合物を真空中で濃縮乾固した。残留する赤色油をメタノール（１３８ｍＬ、３．４１ｍｏｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．３４ｇ、０．０１４８ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．３８ｍＬ、０．０１６９ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル中５０％ヘキサン）で精製して、無色の固体としてＥＲ−８２３９１４（３．２５ｇ、５２％）を得た。
【０１２１】
【化２９】
2011504878.tif 000031
ＥＲ−８２３９１５：ＥＲ−８２３９１４（２．２０ｇ、０．００４９６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．４ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２９８ｍｇ、０．００７４４ｍｏｌ）、続いてヨードエタン（６０７μＬ、０．００７４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水でクエンチし、ＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル中４０％ヘキサン）によって、無色の泡状物としてＥＲ−８２３９１５（０．８０ｇ、３４％）を得た。
【０１２２】
【化３０】
2011504878.tif 000032
ＥＲ−８２３９１７：上記スキーム１５に示したとおり、ＥＲ−８２３９１５（７９９．２ｍｇ、０．００１６９５ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体としてＥＲ−８２３９１７（０．６９ｇ、定量的）を得た。
【０１２３】
【化３１】
2011504878.tif 000033
ＥＲ−８１９５９７：上記スキーム１６に示したとおり、ＥＲ−８２３９１７（１００．０ｍｇ、０．０００２４５１ｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ、および３，５−ジメチルベンズアルデヒド（５０．９ｍｇ、０．０００３６８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）に溶解／懸濁した。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．６ｍｇ、０．０００３４３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。白色沈殿物が形成されるまで、水を添加した。水で数回洗浄しながら、沈殿物を濾過によって集めた。次いで、濾液を真空中で乾燥して、無色の固体としてＥＲ−８１９５９７（１０８．０ｍｇ、９０％）を得た。
【０１２４】
ＥＲ−８１９６８９、ＥＲ−８１９６８８、ＥＲ−８１９６０４、ＥＲ−８１９５９５、ＥＲ−８１９５９４、ＥＲ−８１９５９３、ＥＲ−８１９５９２、ＥＲ−８１９５８２、およびＥＲ−８１９７７７を、ＥＲ−８１９５９７と実質的に同じ方法で調製した。一部の例では、所望の生成物を反応混合物から沈澱させることができ、他の例では、反応混合物を水でクエンチし、その後、適切な水不混和性溶媒で抽出し、続いてクロマトグラフィで精製する。
【０１２５】
【化３２】
2011504878.tif 000034
上記スキーム１７は、一般的な環化法を示す。上記スキーム１７に示したとおり、ＥＲ−８２３１４３（０．０１４１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液に−７８℃で、エーテル中１．０Ｍアルケニルマグネシウムブロミド溶液（７１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．２８３ｍｏｌ）を滴加して処理した。反応溶液を真空中で少量に濃縮し、その後、トリエチルアミンで処理して残留ＴＦＡを中和した。粗生成物を真空中で濃縮乾固した。次いで、得られた残留物をメタノール（１３８ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．０１４８ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０１６９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
【０１２６】
【化３３】
2011504878.tif 000035
上記スキーム１８は、Ｒ８基を導入する一般的方法を示す。上記スキーム１８に示したとおり、出発材料（０．００４９６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．００７４４ｍｏｌ）、続いてハロゲン化アルキル（０．００７４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水でクエンチし、ＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって所望の生成物を得た。
【０１２７】
【化３４】
2011504878.tif 000036
上記スキーム１９に示したとおり、出発材料（０．００１６９５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１２８】
【化３５】
2011504878.tif 000037
上記スキーム２０は、−Ｘ−Ｒ５基（Ｘは−ＣＨ２−である）を導入する一般的方法を示す。上記スキーム２０に示したとおり、出発材料（０．０００２４５１ｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ、およびアルデヒド（０．０００３６８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解／懸濁した。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０００３４３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水でクエンチした。一部の例では、所望の生成物は反応を水でクエンチすることによって沈澱し、その場合には濾過によって単離し、その後、フラッシュクロマトグラフィで精製することができる。他の例では、所望の生成物を適切な水不混和性有機溶媒を用いて抽出し、続いてフラッシュクロマトグラフィまたは逆相分取ＨＰＬＣによって精製することができる。
【０１２９】
【化３６】
2011504878.tif 000038
ＥＲ−８１９６５８：上記スキーム２１に示したとおり、２ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８１９６２３（７１．６ｍｇ、０．０００１７６ｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンジルクロリド（４１．１ｍｇ、０．０００２２０ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（７００．０μＬ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６０．０μＬ、０．０００４０１ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を密封し、１８０℃で６０秒間、マイクロウェーブで加熱した。逆相ＨＰＬＣで精製して、ＥＲ−８１９６５８（５４．９ｍｇ、６０％）を得た。
【０１３０】
ＥＲ−８１９６３７およびＥＲ−８１９６２７を、ＥＲ−８１９６５８と実質的に同じ方法で調製した。
【０１３１】
【化３７】
2011504878.tif 000039
上記スキーム２２は、−Ｘ−Ｒ５基（Ｘは−ＣＨ２−である）を導入する別の一般的方法を示す。上記スキーム２２に示したとおり、２ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、出発材料（０．０００１７６ｍｏｌ）、ハロゲン化アルキル（０．０００２２０ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（７００．０μＬ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０００４０１ｍｏｌ）を入れた。反応器バイアルを密封し、１８０℃で６０秒間、マイクロウェーブで加熱した。逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１３２】
【化３８】
2011504878.tif 000040
ＥＲ−８１９６６６：上記スキーム２３に示したとおり、ＥＲ−８１９６２１（２．３０ｇ、０．００５０３ｍｏｌ）を含有するフラスコに、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、真空中で濃縮して、ＥＲ−８１９６６６（１．９８ｇ、定量的）を得た。
【０１３３】
【化３９】
2011504878.tif 000041
ＥＲ−８１９５８５：上記スキーム２４に示したとおり、攪拌子を含有する２ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８１９６６６（６５３．４ｍｇ、０．００１６５９ｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンジルクロリド（３７７．６ｍｇ、０．００２０２３ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（５．００ｍＬ、０．０５１８ｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５６０．０μＬ、０．００３７４５ｍｏｌ）を入れた。反応器バイアルを密封し、１８０℃で６０秒間、マイクロウェーブで加熱した。逆相ＨＰＬＣで精製して、ＥＲ−８１９５８５（５２．１ｍｇ、６８％）を得た。
【０１３４】
【化４０】
2011504878.tif 000042
ＥＲ−８１９６２１：上記スキーム２５に示したとおり、攪拌子を備えた２ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８１９５８５（７０．０ｍｇ、０．０００１３８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３０．０μＬ、０．０１０７２ｍｏｌ）、臭化ベンジル（４０．０μＬ、０．０００３３６ｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中１．００Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（３５０．０μＬ）を入れた。反応器バイアルを密封し、２００℃で９００秒間、マイクロウェーブで加熱した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、ＥＲ−８１９６６２（３５．１４ｍｇ、４３％）を得た。
【０１３５】
ＥＲ−８１９６６３、ＥＲ−８１９６６１、ＥＲ−８１９６５９、ＥＲ−８１９６５０、ＥＲ−８１９６４７、ＥＲ−８１９６４１を、ＥＲ−８１９６６２と実質的に同じ方法で調製した。
【０１３６】
【化４１】
2011504878.tif 000043
上記スキーム２６は、−Ｘ−Ｒ５基（Ｘは−ＣＨ２−である）を導入する一般的方法を示す。上記スキーム２６に示したとおり、攪拌子を含有する２ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８１９６６６（０．００１６５９ｍｏｌ）、ハロゲン化アルキル（０．００２０２３ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（５．００ｍＬ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．００３７４５ｍｏｌ）を入れた。反応器バイアルを密封し、１８０℃で６０秒間、マイクロウェーブで加熱した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１３７】
【化４２】
2011504878.tif 000044
上記スキーム２７は、Ｒ８基を導入する一般的方法を示す。上記スキーム２７に示したとおり、攪拌子を備えた２ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、出発材料（０．０００１３８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３０μＬ）、Ｒ８−ブロミド（０．０００３３６ｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中１．００Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（３５０μＬ）を入れた。反応器バイアルを密封し、２００℃で２７００秒間まで、マイクロウェーブで加熱した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１３８】
【化４３】
2011504878.tif 000045
ＥＲ−８１９５９０：上記スキーム２８に示したとおり、ＥＲ−８１９５８５（３１．６ｍｇ、０．００００６２２ｍｏｌ）および１−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール（１８．２ｍｇ、０．００００７４７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ、０．００７ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２．９９ｍｇ、０．００００７４７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水（１ｍＬ）で注意深くクエンチし、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって、無色の固体としてＥＲ−８１９５９０（１８．８ｍｇ、４６％）を得た。
【０１３９】
【化４４】
2011504878.tif 000046
ＥＲ−８１９６３８：上記スキーム２９に示したとおり、２ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８１９６３９（１０２．３ｍｇ、０．０００２１５１ｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８０．０μＬ、０．０００５３０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００．０μＬ）、およびテトラヒドロフラン中１．００Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（５３０．０μＬ）を入れた。反応器バイアルを密封し、２００℃で９００秒間、マイクロウェーブで加熱した。反応は完了しなかった。したがって、追加の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８０μＬ、２．５当量）およびテトラヒドロフラン中１．００Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（５３０μＬ、２．４当量）を添加し、バイアルを２００℃で９００秒間、再び加熱した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、ＥＲ−８１９６３８（５７．８ｍｇ、４４．５％）を得た。
【０１４０】
【化４５】
2011504878.tif 000047
ＥＲ−８１９６６０：上記スキーム３０に示したとおり、ＥＲ−８１９６３８（５７．８ｍｇ、０．００００９５７ｍｏｌ）のエタノール（０．５３９ｍＬ、０．００９２２ｍｏｌ）溶液を、１Ｍ塩酸（０．９７０ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９７０ｍＬ）を滴加して、反応混合物を中和した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、ＥＲ−８１９６６０（２９．０６ｍｇ、５８．４％）を得た。
【０１４１】
ＥＲ−８１９６５７およびＥＲ−８１９６４２を、ＥＲ−８１９６６０と実質的に同じ方法で調製した。
【０１４２】
【化４６】
2011504878.tif 000048
ＥＲ−８１９１３９：上記スキーム３１に示したとおり、２Ｌ丸底フラスコに、４−ピペリドン一水和物一塩酸塩（４６．５ｇ、０．３０２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に、窒素下、炭酸ナトリウム（５８．３ｇ、０．５５０ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２８．９ｇ、０．１９３ｍｏｌ）、および３，５−ジメトキシベンジルクロリド（５１．４ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を加えた。次いで、得られたベージュ色の懸濁液を９０℃に加熱し、窒素下、一晩攪拌した。反応混合物は濁り、黄金色になった。反応混合物を濾過し、その後、得られたオレンジ色の濾液を高真空ロータリーエバポレータで最少量の溶媒に濃縮した。塩化アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した（２５０ｍＬ抽出液）。合わせた有機相を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、赤褐色の油ＥＲ−８２３１３９（想定定量的収率）を得た。
【０１４３】
【化４７】
2011504878.tif 000049
ＥＲ−８２３１０６：上記スキーム３２に示したとおり、水（２．８ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）中のＥＲ−８２３１３９懸濁液に、２−メトキシエチルアミン（１．３６ｍＬ、０．０１５７ｍｏｌ）を添加した。得られた褐色の懸濁液に、１２Ｍ塩酸水溶液（１．３１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を４０℃に加熱し、シアン化カリウム（１．０２ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）の水（２．３ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）溶液を滴加した。相当量の出発材料が依然として溶解していなかった。したがって、追加のメタノール（３．０ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）および水（２．８ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で１８時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の粗生成物ＥＲ−８２３１０６（４．７０ｇ、９９％）を得た。
【０１４４】
【化４８】
2011504878.tif 000050
ＥＲ−８１９６６９：上記スキーム３３に示したとおり、ＥＲ−８２３１０６（０．４８ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に室温で、イソシアン酸クロロスルホニル（０．１２５ｍＬ、０．００１４４０ｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。内部温度が３０℃に上昇し、そのため氷浴を用いて、温度を１６℃から２５℃に保った。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、真空中で濃縮して、淡黄色の泡状物を得た。残留物に１Ｍ塩酸（４．０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１０分間攪拌し、その後、１時間１１０℃で加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム５Ｍ水溶液（〜１．２ｍＬ）で中和した。淡黄色の白濁した沈殿物が形成され、それを酢酸エチルで抽出した（５×、ＴＬＣによって最終抽出物に生成物がほとんど／まったく含まれなくなるまで）。合わせた有機物をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗黄色の油を得た。この油を、ＤＣＭ／酢酸エチル（１：１）、ＤＣＭ／酢酸エチル／メタノール（９：９：１）、および酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて、フラッシュクロマトグラフィで精製して、ＥＲ−８１９６６９（１７ｍｇ、３１％）を得た。
【０１４５】
【化４９】
2011504878.tif 000051
ＥＲ−８１９６９５：上記スキーム３４に示したとおり、ＥＲ−８１９６６９（１１０ｍｇ、０．０００２９ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（８７．２μＬ、０．０００５８３ｍｏｌ）、および３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド（１０７ｍｇ、０．０００４９５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）溶液を１８０℃で６０秒間、マイクロウェーブで加熱した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、無色の油としてＥＲ−８１９６９５（１２９ｍｇ、７９％）を得た。
【０１４６】
【化５０】
2011504878.tif 000052
ＥＲ−８１９７００：上記スキーム３５に示したとおり、ＥＲ−８１９６９５（１１８ｍｇ、０．０００２１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）溶液に−７８℃で、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ２−メチルアリルマグネシウムクロリド溶液（４．２３２ｍＬ）を、内部温度を−５０℃未満に保ちながら、３分間かけて滴加した。冷却浴を除去し、反応混合物を０℃に温めた。０℃で２時間後、ＴＬＣ（９：１酢酸エチル−ＭｅＯＨ、ニンヒドリン染色、ＵＶ）は反応の完了を示した。トリフルオロ酢酸（０．９７８ｍＬ、０．０１２７ｍｏｌ）をゆっくりと慎重に添加することによって反応混合物をクエンチして、黄色の溶液を得た。次いで、反応混合物を室温に温め、１０分間攪拌し、その後、水浴温度３０℃でロータリーエバポレータを用い、真空中で濃縮した。得られた黄色の残留物を酢酸エチルに溶解し、過剰の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で慎重に処理した。ガスの発生が止まるまで、二相混合物を攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）で精製して、ＥＲ−８１９７００（８５ｍｇ、６７％）を得た。
【０１４７】
【化５１】
2011504878.tif 000053
ＥＲ−８１９７０１：上記スキーム３６に示したとおり、ＥＲ−８１９７００（４５ｍｇ、０．００００７６ｍｏｌ）の塩化メチレン（２．２５ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロメタンスルホン酸（２０μＬ、０．０００２ｍｏｌ）を滴加した。４０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし（暗黄色からほぼ無色に変色した）、室温で２０分間強く攪拌し、塩化メチレン（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（１９：１）を用い、フラッシュクロマトグラフィで精製して、ＥＲ−８１９７０１（２６ｍｇ、５８％）を得た。
【０１４８】
ＥＲ−８１９６５５、ＥＲ−８１９６７２、ＥＲ−８１９６９８、ＥＲ−８１９７０４を、ＥＲ−８１９７０１と実質的に同じ方法で調製した。
【０１４９】
【化５２】
2011504878.tif 000054
上記スキーム３７は、種々のＲａ、Ｒｂ、およびＲｃ基を導入する一般的方法を示す。上記スキーム３７に示したとおり、ＥＲ−８１９６６９（０．０００２９ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（８７．２μＬ、０．０００５８３ｍｏｌ）、およびハロゲン化アルキル（０．０００４９５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）溶液を１８０℃で６０秒間、マイクロウェーブで加熱した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１５０】
【化５３】
2011504878.tif 000055
上記スキーム３８に示したとおり、出発材料（０．０００２１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、テトラヒドロフラン中２−メチルアリルマグネシウムクロリドの０．５Ｍ溶液（４．２３２ｍＬ）を、内部温度を−５０℃未満に保ちながら、３分間かけて滴加した。冷却浴を除去し、反応混合物を０℃に温めた。０℃で２時間後、トリフルオロ酢酸（０．９７８ｍＬ、０．０１２７ｍｏｌ）をゆっくりと慎重に添加することによって反応混合物をクエンチした。次いで、反応混合物を室温に温め、１０分間攪拌し、その後、水浴温度３０℃に設定したロータリーエバポレータを用い、真空中で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、過剰の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で慎重に処理した。ガスの発生が止まるまで、二相混合物を攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／メタノール（９：１）による分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１５１】
【化５４】
2011504878.tif 000056
上記スキーム３９に示したとおり、出発材料（０．００００７６ｍｏｌ）の塩化メチレン（２．２５ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロメタンスルホン酸（２０μＬ、０．０００２ｍｏｌ）を滴加した。４０分後、反応を過剰の重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、室温で２０分間強く攪拌し、塩化メチレン（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（１９：１）を用い、フラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
【０１５２】
【化５５】
2011504878.tif 000057
ＥＲ−８１９６７６：上記スキーム４０に示したとおり、ＥＲ−８１９６７５（８０．０ｍｇ、０．０００１７１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）溶液に−７８℃で、テトラヒドロフラン中２−メチルアリルマグネシウムクロリドの０．５Ｍ溶液（３．４２２ｍＬ）を、内部温度を−６０℃未満に保ちながら、３分間かけて滴加した。反応混合物をゆっくりと−３５℃に温めた（約１．５時間）。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／メタノール（１９：１）で溶出し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、ＥＲ−８１９６７６（８５ｍｇ、９５％）を得た。
【０１５３】
【化５６】
2011504878.tif 000058
ＥＲ−８１９６７７：上記スキーム４１に示したとおり、ＥＲ−８１９６７６（５６ｍｇ、０．０００１１ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０００μＬ）溶液に室温で、トリフルオロメタンスルホン酸（９０μＬ、０．００１ｍｏｌ）を滴加して、黄色の溶液を得た。３時間後、反応を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、室温で２０分間強く攪拌し、塩化メチレン（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／メタノール（９：１）を用い、分取ＴＬＣで精製して、ＥＲ−８１９６７７（２２ｍｇ、４０％）を得た。
【０１５４】
【化５７】
2011504878.tif 000059
ＥＲ−８２３１４１：上記スキーム４２に示したとおり、ＥＲ−８２０７５７（１．６２ｇ、６．５５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３．４４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（４．３５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。真空中で濃縮し、次いで溶出液として酢酸エチル／ヘプタン（１：９）を用い、フラッシュクロマトグラフィによって、薄灰色の固体としてＥＲ−８２３１４１（１．９３ｇ、９５％）を得た。
【０１５５】
【化５８】
2011504878.tif 000060
ＥＲ−８２３１４２：上記スキーム４３に示したとおり、磁気攪拌子を備えた５ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８２３１４０（２００．０ｍｇ、０．６２６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、ＥＲ−８２３１４１（３８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２１１μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を入れて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を１８０℃で９０秒間、マイクロウェーブで加熱した。酢酸エチル（５．０ｍＬ）を添加し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を添加した。有機層を単離し、水層を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で抽出（２×）した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液（５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２．５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、無色の固体としてＥＲ−８２３１４２（２１８ｍｇ、６３％）を得た。
【０１５６】
【化５９】
2011504878.tif 000061
ＥＲ−８２３１６３：上記スキーム４４に示したとおり、磁気攪拌子を備えた５ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８２３１４２（１００．０ｍｇ、０．１８２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン中１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．４３ｍＬ）、および臭化エチル（０．０３２ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１７０℃で１５０秒間、マイクロウェーブで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で処理した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。有機層を単離し、水層を再びＭＴＢＥ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して、淡黄色の固体としてＥＲ−８２３１６３（８３ｍｇ、７９％）を得た。
【０１５７】
【化６０】
2011504878.tif 000062
ＥＲ−８２３１６６：上記スキーム４５に示したとおり、ＥＲ−８２３１６３（１５３．０ｍｇ、０．２６５４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。エーテル中アリルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液（１．３２７ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（７ｍＬ）で抽出（２×）した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮して、粗ＥＲ−８２３１６６（１６０ｍｇ）を得て、それを精製することなくすぐに用いた。
【０１５８】
【化６１】
2011504878.tif 000063
ＥＲ−８１９７０３：上記スキーム４６に示したとおり、ＥＲ−８２３１６６（１１０．０ｍｇ、０．１７７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、５ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアル中、酢酸パラジウム（２０．０ｍｇ、０．０８８９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２７．６ｍｇ、０．０９０７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９９．１μＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で６０分間、マイクロウェーブで加熱した。反応混合物をセライトおよびシリカゲルのショートパッドを通して濾過し、その後、パッドを酢酸エチル／メタノール（９：１）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、ＥＲ−８１９７０３（１０ｍｇ、１２％）を得た。
【０１５９】
【化６２】
2011504878.tif 000064
ＥＲ−８１９６７９：上記スキーム４７に示したとおり、５ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、磁気攪拌子、ＥＲ−８２３１４０（５０５．０ｍｇ、０．００１５８１ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）を入れた。混合物を数分間攪拌し、すべての固体を溶解して、透明でかすかに黄色の溶液を得た。３，４−ジベンジルオキシベンジルクロリド（９１０．８ｍｇ、０．００２６８８ｍｏｌ）を添加し、溶液を攪拌して溶解した。次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４７５μＬ、０．００３１８ｍｏｌ）をシリンジで添加した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン添加後、溶液は急速にわずかに緑がかった色調を帯びたが、さらに濃い色にはならなかった。透明な溶液を攪拌して混合し、管をセプタムキャップで密封し、反応器バイアルを１８０℃で９０秒間マイクロウェーブで加熱し、その後、一晩室温に放置した。ＴＬＣおよび質量分光分析は、少量のＥＲ−８２３１４０が残存していることを示した。したがって、反応バイアルを再び１８０℃で９０秒間、マイクロウェーブで加熱した。透明な琥珀色の溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮して、淡褐色の固体としてＥＲ−８１９６７９（１．０２ｇ、１０４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、さらに精製することなく次のステップに用いるのに十分な純度を示した。
【０１６０】
【化６３】
2011504878.tif 000065
ＥＲ−８１９６８１：上記スキーム４８に示したとおり、ＥＲ−８１９６７９（０．６２０４ｇ、０．０００９９７９ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）に溶解し、その溶液を窒素下、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（４７．９ｍｇ、０．００１２０ｍｏｌ）をすべて一度に添加し、混合物を４０分間攪拌した。ヨードエタン（１００μＬ、０．００１２５０ｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた濁った溶液を氷浴で冷却しながら、２．３時間攪拌し、その後、浴を取り除いた。室温で一晩、攪拌を続けた。反応溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。酢酸エチル相を水（２×２５ｍＬ）、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の薄膜を得た。この薄膜をヘプタン（３×〜２ｍＬ）で洗い流し、ヘプタンをピペットでデカントした。固体を真空で再び乾燥して、半固体泡状物としてＥＲ−８１９６８１（６４８．０ｍｇ、１００％）を得て、それを加温によって融解した。
【０１６１】
【化６４】
2011504878.tif 000066
ＥＲ−８１９７１８：上記スキーム４９に示したとおり、ＥＲ−８１９６８１（２００．３ｍｇ、０．０００３０８３ｍｏｌ）を窒素下、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、その溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中２−メチルアリルマグネシウムクロリドの０．５Ｍ溶液（２．０ｍＬ）を約３分間かけてシリンジで添加し、溶液を−７８℃で５分間攪拌し、その後、浴を取り除き、溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶液を再び−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸０．１ｍＬでクエンチした。その後、この溶液を真空中で濃縮して、黄色の泡状物を得た。フラスコをドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸３．０ｍＬを添加した。トリフルオロ酢酸が固化し、そのためフラスコを浴から取り除き、室温に温めた。３時間後、塩化メチレン１ｍＬを添加して、固体の溶解を助けた。室温で〜７時間後、水浴温度を約４０℃に設定したロータリーエバポレータを用いて、赤色の溶液を真空中で濃縮した。残留する赤褐色の油を数ｍＬの酢酸エチルに溶解し（超音波処理）、合計約８０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、および飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の油（２００．４ｍｇ）を得た。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、ＥＲ−８１９７１７（１．０ｍｇ、１．８％）およびＥＲ−８１９７１８（１．２ｍｇ、２．２％）を得た。
【０１６２】
本発明の化合物を、本明細書に記載の方法および当業者に知られる方法に従って調製した。そのような化合物には、下記の表１に記載する化合物が含まれる。表１は、本発明の代表的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを含む分析データを提供するものである。
【０１６３】
【表１Ａ】
2011504878.tif 000067
【表１Ｂ】
2011504878.tif 000068
【表１Ｃ】
2011504878.tif 000069
【表１Ｄ】
2011504878.tif 000070
【表１Ｅ】
2011504878.tif 000071
【表１Ｆ】
2011504878.tif 000072
【表１Ｇ】
2011504878.tif 000073
【表１Ｈ】
2011504878.tif 000074
【０１６４】
生物学的実施例
ＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイ：このアッセイは、ルシフェラーゼレポーターを駆動するヒトＴ−ｂｅｔおよびＴ−ｂｏｘ応答要素を発現する操作ＨＥＫ細胞におけるＴ−ｂｅｔ依存性レポーター（ルシフェラーゼ）活性を測定する。ＨＥＫＴ−ｂｅｔ細胞を９６ウェルプレートに２×１０４／ウェルで平板培養し、化合物を細胞培養物に２４時間添加した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）５０μｌを添加することによってルシフェラーゼ活性を測定し、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で試料を読み取った。化合物で処理した試料を化合物で処理していないビヒクルコントロールと比較することによって、化合物の活性を求めた。試験化合物不在下におけるルシフェラーゼの量に相当する最大値、および最大阻害時に得られる試験化合物値に相当する最小値を用いて、ＩＣ５０値を算出した。
【０１６５】
正規化ＨＥＫＴ−ｂｅｔＩＣ５０値の決定：化合物をマイクロタイタープレートでアッセイした。各プレートは参照化合物を含み、参照化合物はＥＲ−８１９５４４であった。特定の化合物の非正規化ＩＣ５０値を、同一マイクロタイタープレートで参照化合物に関して決定されたＩＣ５０値で割ることによって、相対効力値を得た。次いで、相対効力値に参照化合物の確定効力を掛けることによって、正規化ＨＥＫＴ−ｂｅｔＩＣ５０値を得た。このアッセイでは、ＥＲ−８１９５４４の確定効力は０．０３５μＭであった。本明細書に提供されるＩＣ５０値は、この正規化法を用いて得られたものである。
【０１６６】
上記の正規化ＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイにおいて上に示した方法に従って、本発明の代表的な化合物をアッセイした。表１および下記の表２は、上記の正規化ＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイによって決定された５．０μＭまでのＩＣ５０を有する、本発明の代表的な化合物を示す。
【０１６７】
【表２Ａ】
2011504878.tif 000075
【表２Ｂ】
2011504878.tif 000076
【表２Ｃ】
2011504878.tif 000077
【表２Ｄ】
2011504878.tif 000078
【表２Ｅ】
2011504878.tif 000079
【表２Ｆ】
2011504878.tif 000080
【表２Ｇ】
2011504878.tif 000081
【表２Ｈ】
2011504878.tif 000082
【表２Ｉ】
2011504878.tif 000083
【表２Ｊ】
2011504878.tif 000084
【表２Ｋ】
2011504878.tif 000085
【表２Ｌ】
2011504878.tif 000086
【表２Ｍ】
2011504878.tif 000087
【表２Ｎ】
2011504878.tif 000088
【表２Ｏ】
2011504878.tif 000089
【表２Ｐ】
2011504878.tif 000090
【表２Ｑ】
2011504878.tif 000091
【０１６８】
【化６５】
2011504878.tif 000092
ＥＲ−８１７１１８：スキーム１〜４に従ってＥＲ−８１７０９８を調製した。上記スキーム５０に示したとおり、ＥＲ−８１７０９８（２．８５ｇ、０．００６０７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３６４ｍｇ、０．００９１０ｍｏｌ）、次いでヨードエタン（７５８μＬ、０．００９１０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。水を非常にゆっくりと添加し、反応混合物をＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。溶出液として酢酸エチルを用い、フラッシュクロマトグラフィによって、無色の油としてＥＲ−８１７１１８（２．８９ｇ、９６％）を得た。
【０１６９】
【化６６】
2011504878.tif 000093
ＥＲ−８２３９１４：上記スキーム５１に示したとおり、ＥＲ−８２３１４３−０１（５．０３ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ、０．３７０ｍｏｌ）溶液に−７８℃で、エーテル中１．０Ｍアリルマグネシウムブロミド（７１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２１．８ｍＬ、０．２８３ｍｏｌ）を滴加して処理し、次いで真空中で少量の残留量に濃縮した。トリエチルアミンを加えて残留ＴＦＡを中和し、その後、混合物を真空中で濃縮乾固した。残留する赤色の油をメタノール（１３８ｍＬ、３．４１ｍｏｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．３４ｇ、０．０１４８ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．３８ｍＬ、０．０１６９ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル中５０％ヘキサン）で精製して、無色の固体としてＥＲ−８２３９１４（３．２５ｇ、５２％）を得た。
【０１７０】
【化６７】
2011504878.tif 000094
ＥＲ−８２３９１５：上記スキーム５２に示したとおり、ＥＲ−８２３９１４（２．２０ｇ、０．００４９６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．４ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２９８ｍｇ、０．００７４４ｍｏｌ）、次いでヨードエタン（６０７μＬ、０．００７４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水でクエンチし、ＭＴＢＥで数回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル中４０％ヘキサン）によって、無色の泡状物としてＥＲ−８２３９１５（０．８０ｇ、３４％）を得た。
【０１７１】
【化６８】
2011504878.tif 000095
ＥＲ−８２３９１７−０１：上記スキーム５３に示したとおり、ＥＲ−８２３９１５（７９９．２ｍｇ、０．００１６９５ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体としてＥＲ−８２３９１７−０１（０．６９ｇ、定量的）を得た。
【０１７２】
【化６９】
2011504878.tif 000096
ＥＲ−８２４１８４およびＥＲ−８２４１８５：上記スキーム５５に示したとおり、ＥＲ−８２３９１７５（２００ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロン）に注入し、９５：５ｎ−ヘプタン：ｉ−プロパノールを用いて流速４０ｍｌ／分で溶出した。溶出した画分は、波長２９０ｎｍに設定したＵＶ検出器を用いて検出した。最初の溶出画分を単離し、真空中ロータリーエバポレータで濃縮して、ＥＲ−８２４１８４を得て、次の溶出画分を単離し、真空中ロータリーエバポレータで濃縮して、ＥＲ−８２４１８５を得た。
【０１７３】
【化７０】
2011504878.tif 000097
ＥＲ−８２４１８８−０１：上記スキーム５６に示したとおり、ＥＲ−８２４１８４（２５．３３ｇ、０．０５３７１ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１３５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体としてＥＲ−８２４１８８−０１（２１．９ｇ、定量的）を得た。ＥＲ−８２４１８８−０１の単結晶Ｘ線回折分析は、スキーム５６に示したとおり、立体中心の絶対配置がＳであることを示した。
【０１７４】
【化７１】
2011504878.tif 000098
ＥＲ−８２４２８０−０１：上記スキーム５７に示したとおり、ＥＲ−８２４１８５（４５７．２ｍｇ、０．０００９６９５ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（２．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体としてＥＲ−８２４２８０−０１（３８３．２ｍｇ、９７％）を得た。ＥＲ−８２４１８８−０１のモッシャーアミド誘導体の単結晶Ｘ線回折分析は、スキーム５６に示したとおり、立体中心の絶対配置がＲであることを示した。
【０１７５】
【化７２】
2011504878.tif 000099
ＥＲ−８１９９２４：上記スキーム５８に示したとおり、ＥＲ−８２４１８８−０１（６２．４ｍｇ、０．０００１５３ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロール−２−カルバルデヒド（０．０００２２９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６２ｍＬ）に溶解／懸濁した。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７．８ｍｇ、０．０００２１４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、逆相クロマトグラフィで精製して、油としてＥＲ−８１９９２４（７１．１ｍｇ、８３．４％）を得た。
【０１７６】
【化７３】
2011504878.tif 000100
ＥＲ−８１９９２５：上記スキーム５９に示したとおり、ＥＲ−８２４２８０−０１（５９．５ｍｇ、０．０００１４６ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロール−２−カルバルデヒド（０．０００２１９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍＬ）に溶解／懸濁した。３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．６ｍｇ、０．０００２０４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、逆相クロマトグラフィで精製して、油としてＥＲ−８１９９２５（５１．９ｍｇ、７６．６％）を得た。
【０１７７】
【化７４】
2011504878.tif 000101
ＥＲ−８１９７６２：上記スキーム６１に示したとおり、ＥＲ−８２４１８８−０１（５．７ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４．４ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）、および３，５−ジメチルベンジルブロミド（４．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を９７℃で一晩加熱した。水性の後処理およびフラッシュクロマトグラフィによる精製によって、無色の固体としてＥＲ−８１９７６２（４．８６ｇ、７１％）を得た。
【０１７８】
【化７５】
2011504878.tif 000102
ＥＲ−８１９７６２−０１：上記スキーム６２に示したとおり、ＥＲ−８１９７６２（４．７７ｇ、０．００９７４ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、および水中１Ｍ  ＨＣｌ（１１ｍＬ）の溶液を室温で約５分間攪拌した。この溶液を濃縮し、凍結乾燥後に無色の結晶としてＥＲ−８１９７６２−０１（５．１ｇ、定量的）を得た。ＥＲ−８１９７６２−０１の単結晶Ｘ線回折分析は、スキーム６２に示したとおり、立体中心の絶対配置がＳであることを示した。
【０１７９】
【化７６】
2011504878.tif 000103
ＥＲ−８１９７６３：上記スキーム６３に示したとおり、ＥＲ−８２４２８０−０１（６６．９ｇ、０．１６４０ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５４ｍＬ、０．３６１ｍｏｌ）、および３，５−ジメチルベンジルクロリド（４２．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（６６９ｍＬ）溶液を７２℃で２時間加熱した。冷却した後、水を添加して、所望の生成物を沈澱させた。濾過および真空下での乾燥によって、無色の固体としてＥＲ−８１９７６３（７４．４ｇ、９２％）を得た。
【０１８０】
【化７７】
2011504878.tif 000104
ＥＲ−８２４１０２：上記スキーム６４に示したとおり、ＥＲ−８２３１４３−０１（４．００ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に室温で、アルファ−ブロモメシチレン（３．１３ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（４．３７ｍＬ、０．０２９２ｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ半飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈、１時間攪拌して、透明な２層を得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＴＢＥから結晶化して、無色の固体としてＥＲ−８２４１０２（４．３０ｇ、８７％）を得た（ＢＭＳ−２０６）。
【０１８１】
【化７８】
2011504878.tif 000105
ＥＲ−８１９９２９：上記スキーム６５に示したとおり、ＥＲ−８２４１０２（３．７２ｇ、０．００８５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に−６５℃で、エーテル中１．０Ｍアリルマグネシウムブロミド（２２．５ｍＬ、０．０２５５ｍｏｌ）を、内部温度を−５０℃未満に保ちながら、１０分間かけて添加した。反応混合物を０℃に温めた。０℃で３時間後、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈、１０分間攪拌して、透明な２層を得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮して、無色の固体として粗生成物ＥＲ−８１９９２９（４．１５ｇ、定量的）を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた（ＢＭＳ−２１１）。
【０１８２】
【化７９】
2011504878.tif 000106
ＥＲ−８１９９３０：上記スキーム６６に示したとおり、ＥＲ−８１９９２９（３７ｍｇ、０．００００７７ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。暗褐色−赤色反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ、注意：ガス発生）で中和した。２層混合物を１０分間攪拌して、２つの透明なほぼ無色の層を得た。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。１：１ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、１：３ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、無色の固体としてＥＲ−８１９９３０（２６ｍｇ、７３％）を得た（ＢＭＳ−２０９）。
【０１８３】
【化８０】
2011504878.tif 000107
ＥＲ−８２０００６およびＥＲ−８２０００７：上記スキーム６７に示したとおり、ＥＲ−８１９９３０（１１０ｍｇ、０．０００２３８ｍｏｌ）および臭化メタリル（７２μＬ、０．０００７１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．５２ｍＬ、０．０００５２ｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ半飽和水溶液でクエンチした。水層を分離し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。３：２ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、１：１ヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶出し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、無色の油としてラセミ生成物（６９ｍｇ、５５％）を得た。ラセミ生成物（５５ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムでのキラルＨＰＬＣに供し、ヘプタン−イソプロパノール（９：１）で溶出して、第１溶出エナンチオマーＥＲ−８２０００６（２１ｍｇ、３８％、［α］Ｄ＝＋８３．７°（ｃ＝０．３５、ＣＨＣｌ３）、および第２溶出エナンチオマーＥＲ−８２０００７（２３ｍｇ、４２％、［α］Ｄ＝−７４．２°（ｃ＝０．３８、ＣＨＣｌ３）を得た。絶対立体化学は、ＥＲ−８１９７６２／ＥＲ−８１９７６３エナンチオマー対による旋光度およびキラルＨＰＬＣ保持時間の類推に基づいて暫定的に割り当てた（ＢＭＳ−２３２、２４２）。
【０１８４】
【化８１】
2011504878.tif 000108
ＥＲ−８１９７８６およびＥＲ−８１９７８７：上記スキーム６８に示したとおり、攪拌子を備えた５ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８１９９３０（１１０ｍｇ、０．０００２３８ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０８μＬ、０．０００７１５ｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中１．００Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（５２０μＬ、０．０００５２ｍｏｌ）を入れた。反応器バイアルを２００℃で１５分間、マイクロウェーブで処理した。さらに２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０８μＬ、０．０００７１５ｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中１．００Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（５２０μＬ、０．０００５２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２００℃でさらに１５分間、マイクロウェーブ照射によって加熱した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、無色のガラス状油としてラセミ生成物（２５ｍｇ、２１％）を得た。ラセミ生成物（１７ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＳカラムでのキラルＨＰＬＣに供し、ヘプタン−イソプロパノール（９：１）で溶出して、第１溶出エナンチオマーＥＲ−８１９７８６（７．２ｍｇ、４２％、［α］Ｄ＝＋７２．０°（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３）、および第２溶出エナンチオマーＥＲ−８１９７８７（７．５ｍｇ、４４％、［α］Ｄ＝−７３．０°（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３）を得た。絶対立体化学は、ＥＲ−８１９７６２／ＥＲ−８１９７６３エナンチオマー対による旋光度およびキラルＨＰＬＣ保持時間の類推に基づいて暫定的に割り当てた（ＢＭＳ−２３０、２４７）。
【０１８５】
【化８２】
2011504878.tif 000109
ＥＲ−８１９９９３およびＥＲ−８１９９９４：上記スキーム６９に示したとおり、攪拌子を備えた５ｍＬマイクロウェーブ反応器バイアルに、ＥＲ−８１９９３０（１１０ｍｇ、０．０００２３８ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（２０５ｍｇ、０．０００７１５ｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中１．００Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（５２０μＬ、０．０００５２ｍｏｌ）を入れた。反応器バイアルを２００℃で１５分間、マイクロウェーブ照射によって加熱した。さらに（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１５７ｍｇ、０．０００５４８ｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中１．００Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（４７７μＬ、０．０００４７７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２００℃でさらに１５分間、マイクロウェーブ照射によって加熱した。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、ジアステレオマー１：１混合物として、アセトニドＥＲ−８１９９９３（４０ｍｇ、３０％）およびジオール材料（１８ｍｇ、１４％）を得た。ヘプタン−イソプロパノール（９：１）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＳカラムでのキラルＨＰＬＣによるジアステレオマージオールの分離によって、第１溶出ジアステレオマーＥＲ−８１９７８８（５．０ｍｇ）および第２溶出ジアステレオマーＥＲ−８１９７８９（５．２ｍｇ）を得た。絶対立体化学は、ＥＲ−８１９７６２／ＥＲ−８１９７６３エナンチオマー対によるキラルＨＰＬＣ保持時間の類推に基づいて暫定的に割り当てた（ＢＭＳ−２３１、２４９）。
【０１８６】
【化８３】
2011504878.tif 000110
ＥＲ−８１９９０：上記スキーム７０に示したとおり、ＥＲ−８２４２２０−００（５１．８ｍｇ、０．０００１３９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７μＬ、０．０００７０ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．４ｍｇ、０．００００２８ｍｏｌ）、および（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（０．０５２ｍＬ、０．０００２８ｍｏｌ）の塩化メチレン（５００μＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィで精製し、次いで酢酸エチル／ヘプタン／ペンタンから結晶化して、結晶としてＥＲ−８１９９９０（４９．２ｍｇ、６０％）を得た。
【０１８７】
【表３Ａ】
2011504878.tif 000111
【表３Ｂ】
2011504878.tif 000112
【表３Ｃ】
2011504878.tif 000113
【表３Ｄ】
2011504878.tif 000114
【表３Ｅ】
2011504878.tif 000115
【表３Ｆ】
2011504878.tif 000116
【表３Ｇ】
2011504878.tif 000117
【表３Ｈ】
2011504878.tif 000118
【表３Ｉ】
2011504878.tif 000119
【表３Ｊ】
2011504878.tif 000120
【表３Ｋ】
2011504878.tif 000121
【表３Ｌ】
2011504878.tif 000122
【表３Ｍ】
2011504878.tif 000123
【表３Ｎ】
2011504878.tif 000124
【表３Ｏ】
2011504878.tif 000125
【表３Ｐ】
2011504878.tif 000126
【表３Ｑ】
2011504878.tif 000127
【表３Ｒ】
2011504878.tif 000128
【表３Ｓ】
2011504878.tif 000129
【表３Ｔ】
2011504878.tif 000130
【０１８８】
分析方法
方法Ａ１
溶媒Ａ：水中０．２％Ｅｔ３Ｎ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．２％Ｅｔ３Ｎ
流速：２．０ｍｌ／分
直線勾配
【０１８９】
【表４】
2011504878.tif 000131
【０１９０】
方法Ｃ１
移動相：エタノール中０．１％Ｅｔ２ＮＨ
流速：１．０ｍｌ／分
無勾配
【０１９１】
【表５Ａ】
2011504878.tif 000132
【表５Ｂ】
2011504878.tif 000133
【表５Ｃ】
2011504878.tif 000134
【表５Ｄ】
2011504878.tif 000135
【表５Ｅ】
2011504878.tif 000136
【表５Ｆ】
2011504878.tif 000137
【表５Ｇ】
2011504878.tif 000138
【表５Ｈ】
2011504878.tif 000139
【表５Ｉ】
2011504878.tif 000140
【表５Ｊ】
2011504878.tif 000141
【表５Ｋ】
2011504878.tif 000142
【表５Ｌ】
2011504878.tif 000143
【表５Ｍ】
2011504878.tif 000144
【表５Ｎ】
2011504878.tif 000145
【表５Ｏ】
2011504878.tif 000146
【表５Ｐ】
2011504878.tif 000147
【表５Ｑ】
2011504878.tif 000148
【表５Ｒ】
2011504878.tif 000149
【表５Ｓ】
2011504878.tif 000150
【表５Ｔ】
2011504878.tif 000151
【表５Ｕ】
2011504878.tif 000152
【表５Ｖ】
2011504878.tif 000153
【表５Ｗ】
2011504878.tif 000154
【表５Ｘ】
2011504878.tif 000155
【表５Ｙ】
2011504878.tif 000156
【表５Ｚ】
2011504878.tif 000157
【０１９２】
【化８４】
2011504878.tif 000158
ＥＲ−８２４２４８：ＥＲ８１８０３９をスキーム１および２に従って調製した。上記スキーム７０に示したとおり、ＥＲ−８１８０３９（１重量、１当量）を乾燥不活性化反応器に入れる。無水ＴＨＦ（４．４５重量、５．０容量）を反応器に入れる。この溶液を５０〜５５℃に加熱する。温度を５５℃〜６０℃未満に保ちながら、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２０重量／重量％（１．６重量、１．２当量）を２０分間かけて添加する。溶液を１５〜２０分間攪拌し、その後、温度を５５℃未満に保ちながら、ヨードエタン（０．４５重量、１．２当量）を１５〜２０分間かけて入れる。反応物を８〜１２時間攪拌し、ＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１：１）およびＨＰＬＣで完了をモニターする。反応が完了したら、反応器を２０〜２５℃に冷却し、その後、水（４重量）、次いでブライン（４重量）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４．５１重量、５容量）を添加し、１０〜１５分間攪拌し、その後、分離させる。水層を分離し、必要であればＥｔＯＡｃ（４．５１重量、５容量）で再び洗浄する。有機物を合わせ、３０℃を超えないように真空中で濃縮乾固する。この油状の粗ＥＲ−８２４２４８（１．０７重量、１００％）を、精製することなく次のステップに用いる。
【０１９３】
【化８５】
2011504878.tif 000159
ＥＲ−８２４２１７−０１：上記スキーム７１に示したとおり、ＥＲ−８２４２４８（１重量、１当量）を反応器に入れる。無水メタノール（２重量、２．５容量）を加える。攪拌しながら、ＩＰＡ中５〜６Ｍ塩化水素（０．７４重量、０．８１容量、２．０当量）を入れる。反応物を室温で攪拌し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣでモニターする。１５〜２０分後、固体沈殿物が形成し始める。反応物を１〜３時間攪拌する。反応が完了したら、ＭＴＢＥ（１．８５重量、２．５容量）を入れ、０℃に冷却し、１〜２時間攪拌し、次いで濾過し、ケークをＭＴＢＥ（１．４８重量、２容量）で洗浄、その後、設備供給真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下、ブフナー漏斗を用い、室温で微細白色粉末を一晩乾燥してＥＲ−８２４２１７−０１（０．７８重量、９２％）を得る。
【０１９４】
【化８６】
2011504878.tif 000160
ＥＲ−８２４２１７：上記スキーム７２に示したとおり、ＥＲ−８２４２１７−０１（１重量、１当量）を反応器に入れる。トルエンＡＣＳ等級（４．３２重量、５．０容量）を添加する。得られた混合物を２０〜２５℃で攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．１重量、１．２当量）を少しずつ添加する。添加が完了した後、３０〜４０分間攪拌する。その後、攪拌を停止し、層を分離させる。水層を分離し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で確認し、必要であればトルエン（５容量）で再び抽出し、３０℃を超えないように有機相を真空中で濃縮する。ＭＴＢＥ（３．７重量、５容量）を加え、溶液が均質になるまで、５５℃に加熱する（２０〜４０分）。０〜５℃に冷まし（〜１．０℃／分）、３５〜３２℃で結晶化が起こる。温度が０〜５℃に到達した時点で、３〜４時間攪拌し、その後、結晶材料を濾別する。設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で８〜１２時間白色粉末を乾燥してＥＲ−８２４２１７−００（０．６２重量、７８％）を得る。
【０１９５】
【化８７】
2011504878.tif 000161
ＥＲ−８２４５３１：上記スキーム７３に示したとおり、ＥＲ−８２４２１７（１重量、１当量）を反応器に入れる。不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ（７．１２重量、８．０容量）を入れる。反応混合物を０〜５℃に冷却する。温度を１５℃未満に保つ速度で、ＴＨＦ中２．０Ｍアリルマグネシウムクロリド（２．８６重量、２．８８容量、２当量）を添加する。反応物を室温に温める。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール）およびＨＰＬＣでモニターする。反応が完了した（１〜２時間）後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５．０重量）を入れ、次いでＥｔＯＡｃ（５．４１重量、６容量）を入れる。１０〜１５分間攪拌し、その後、分離させる。水層を分け、ＴＬＣで確認し、必要であればＥｔＯＡｃ（４．５１重量、５容量）で再び洗浄する。有機物を合わせ、３０℃を超えないように真空中で濃縮する。ＭＴＢＥ（３．７重量、５容量）で共沸させる。生成物を含有する反応器にＭｅＣＮ（７．８６重量、１０容量）を入れる。攪拌し、６５〜７０℃に加熱し、その後、０〜５℃に冷ます（０．５℃／分）。１〜２時間攪拌し、濾過し、設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で白色固体を乾燥してＥＲ−８２４５３１（０．８９重量、８０％）を得る。
【０１９６】
【化８８】
2011504878.tif 000162
ＥＲ−８３０８０８−００：上記スキーム７４に示したとおり、ＥＲ−８２４５３１（１重量、１当量）を反応器に入れる。水（１０．０容量）を添加する。白色スラリー混合物に室温でトリフルオロメタンスルホン酸水和物（０．２５容量、１当量）を添加すると、白色沈殿物が形成したが、それを２時間攪拌し、濾過し、設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で白色固体を乾燥してＥＲ−８３０８０８−００（重量、％）を得る。
【０１９７】
【化８９】
2011504878.tif 000163
ＥＲ−８３０７８４−００：上記スキーム７５に示したとおり、ＥＲ−８３０３２２（１重量、１当量）を反応器に入れる。メタノール（５容量）、次いで水（５容量）を添加し、スラリーを攪拌し、冷却する℃。トリフルオロメタンスルホン酸（０．４８重量、１．０５当量）を添加する。スラリーは透明な溶液になる。反応の完了をＴＬＣまたはＨＰＬＣで確認する。反応が完了したら、室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０容量）を入れ、１〜２時間攪拌、その後、白色固体を濾過し、設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で乾燥してＥＲ−８３０７８４−００（重量、％）を得る。
【０１９８】
【化９０】
2011504878.tif 000164
ＥＲ−８２３９１７−２６：上記スキーム７６に示したとおり、ＥＲ−８２４５３１（１重量、１当量）を反応器に入れる。無水ＡＣＮ（アセトニトリル）（７．８６重量、１０．０容量）を添加する。白色スラリー混合物に２０〜２５℃で、温度を５０℃未満に保ちながら、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．６０重量、０．４８８容量、１．０５当量）を添加する。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール）およびＨＰＬＣでモニターする。反応が完了した（１０分）後、真空下、３０℃を超えないように、ＡＣＮの量を１〜２容量に減じ、その後、ＭＴＢＥ（３．７重量、５容量）を入れ、０〜５℃に冷却し、１〜２時間攪拌する。黄色／オレンジ色の固体を濾過し、そのケークをＭＴＢＥ（３．７重量、５容量）で洗浄する。設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で固体を一晩乾燥してＥＲ−８２３９１７−２６（１．１３重量、８５％）を得る。その固体を次の段階に用いる。
【０１９９】
【化９１】
2011504878.tif 000165
ＥＲ−８２３９１７：上記スキーム７７に示したとおり、固体ＥＲ−８２３９１７−２６（１重量、１当量）を反応器に移す。ＡＣＮ（１．５７重量、２容量）を入れ、攪拌しながら０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２重量、２容量）を入れ、すべて透明な溶液になるまで１０〜１５分間攪拌し、残りの０．５Ｍ  ＮａＯＨ（６重量、６容量）を入れる。スラリーを１〜２時間攪拌する。濾過し、ケークを水（４容量）で洗浄し、設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で乾燥する。白色固体として、ＥＲ−８２３９１７（０．６４重量、９０％）を得る。
【０２００】
【化９２】
2011504878.tif 000166
ＥＲ−８２４１８８−００：上記スキーム７８に示したとおり、以下を行う。
【０２０１】
（１）結晶化ステップ：ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＰＴＴＡ）（１．０当量、１．０４重量）を反応器に入れ、次いでＩＰＡ（５容量）を入れる。混合物を１０〜１５分間攪拌する。ＥＲ−８２３９１７−００（１．０当量、１重量）のＩＰＡ溶液（またはスラリー）（５容量）を、攪拌しながら５分間で反応器に加え、続いてさらに２容量のＩＰＡで洗い流す。混合物を１０〜１５分間攪拌し、次いで、水（２．４容量）を１分以内に反応器に入れる。水の添加後、透明な溶液が形成され、１５〜２０分以内に結晶化が始まるはずである。溶液を室温で１６〜２４時間攪拌する。結晶化の進行を母液試料のＨＰＬＣによってモニターする（目標値：ＥＲ−８２４２２０／ＥＲ−８２４１８８面積％＞＝９５％）
【０２０２】
結晶化が完了した後、混合物を濾過する。ＥＲ−８２４１８８Ｄ−ＤＰＴＴＡ塩を含有するケークをＩＰＡ／水（１／１容量／容量、３×１容量）で３回洗浄する。洗浄溶液を母液と合わせ、ＥＲ−８２４２２０回収のために保管する。濾過ケークを高真空下で１６時間乾燥し、その後、遊離塩基化／結晶化のために反応器に移す。
【０２０３】
（２）ＥＲ−８２４１８８の遊離塩基化：反応器中のＥＲ−８２４１８８Ｄ−ＤＰＴＴＡ塩をメタノール（４容量）と共に５分間攪拌する。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．５容量）を、攪拌しながら１分回以内に混合物に添加する。透明な溶液になるまで、混合物を１０〜１５分間攪拌する。水（１０容量）を添加する。水添加の最初の２分以内に結晶化が始まる。混合物を４〜５時間攪拌し、その後、濾過する。ケークを水（各回１容量）で３回洗浄し、その後、恒量まで高真空下で乾燥して、ＥＲ−８２４１８８−００（３８〜４４％）を得る。
【０２０４】
【化９３】
2011504878.tif 000167
ＥＲ−８１９７６２：上記スキーム７９に示したとおり、ＥＲ−８２４１８８−００（１重量、１当量）を不活性化反応器に入れる。無水ＮＭＰ（８．０重量、８容量）を添加する。攪拌した溶液に室温で３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．３９７重量、０．３９８容量、１．１当量）を添加する。溶液を室温で１〜２時間攪拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７２１重量、１．２当量）を室温で一度に添加する（注：遅延性発熱）。溶液を室温で攪拌する。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）およびＨＰＬＣでモニターする。反応が完了したら（１〜３時間）、溶液を６５〜７０℃に加熱し、その後、水（８重量）を入れる。白色の沈殿物が形成されるまで、１５〜２０℃に冷却する（〜１℃／分）。さらに１時間攪拌し、その後、１５〜２０℃で濾過し、ケークを水（２．０重量）で洗浄する。白色固体ＥＲ−８１９７６２（１．１２重量、８５％）を設備供給真空下、恒量に乾燥する。
【０２０５】
再結晶：ＥＲ−８１９７６２（１重量、１当量）を反応フラスコに加え、ＩＰＡ（６．２８重量、８容量）を添加し、スラリーを攪拌、溶液になるまで７０〜７５℃に加熱し、０〜５℃に冷まし（〜１℃／分）、その後、さらに２時間攪拌する。設備供給真空下、ブフナー漏斗を用いて濾過し、ケークをＩＰＡ（２容量）で洗浄、白色粉末を丸底フラスコに移し、設備供給真空下（１０〜３０トール）、８〜１２時間乾燥してＥＲ−８１９７６２（０．８８重量、８８％）を得る。
【０２０６】
【化９４】
2011504878.tif 000168
ＥＲ−８１９９２４：上記スキーム８０に示したとおり、ＥＲ−８２４１８８−００（１重量、１当量）を不活性化反応器に入れる。無水ＮＭＰ（６．１７重量、６．０容量）を添加する。攪拌した溶液に室温でＮ−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒド（０．３６２重量、０．３９９容量、１．２当量）を添加する。溶液を室温で１〜２時間攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４重量、１．４当量）を室温で一度に添加する（注：遅延性発熱）。溶液を室温で攪拌する。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）およびＨＰＬＣでモニターする。反応が完了したら（１〜３時間）、溶液を６５〜７０℃に加熱し、その後、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０容量）を入れる。白色の沈殿物が形成されるまで、１５〜２０℃に冷却する（〜１℃／分）。さらに１時間攪拌し、その後、濾過し、ケークを水（２．０重量）で洗浄する。白色固体ＥＲ−８１９７６２（１．２５重量、１００％）を設備供給真空下、恒量に乾燥する。
【０２０７】
再結晶：ＥＲ−８１９９２４−００（１重量、１当量）を反応フラスコに加え、ＩＰＡ：ヘプタン（５：５容量／容量、３．９２：３．４２重量／重量）を添加し、スラリーを攪拌、溶液になるまで６０〜７０℃に加熱し、０〜５℃に冷まし（〜１℃／分）、その後、さらに２時間攪拌する。設備供給真空下、ブフナー漏斗を用いて濾過し、ケークをＩＰＡ：ヘプタン（１：１容量／容量、０．７８：０．６８重量／重量）で洗浄、設備供給真空下（１０〜３０トール）、８〜１２時間乾燥してＥＲ−８１９９２４−００（１．０４重量、８３．３％）を得る。
【０２０８】
【化９５】
2011504878.tif 000169
ＥＲ−８２４１６５−０１：上記スキーム８１に示したとおり、ＥＲ−８１８０３９（１重量、１当量）を反応器に入れる。無水メタノール（２．０重量、２．５容量）を添加する。攪拌しながら、ＩＰＡ中５〜６Ｍ塩化水素（１．８５重量、２．１７容量、５．０当量）を入れる。反応物を室温で攪拌し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣでモニターする。反応物を１２〜１６時間攪拌する。反応が完了したら、ＭＴＢＥ（１．８５重量、２．５容量）を入れ、０℃に冷却、１〜２時間攪拌し、その後濾過し、ケークをＭＴＢＥ（１．８５重量、２．５容量）で洗浄、次いで設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で微細白色粉末を一晩乾燥してＥＲ−８２４１６５−０１（０．８０重量、９４％）を得る。
【０２０９】
【化９６】
2011504878.tif 000170
ＥＲ−８２４１６５−００：上記スキーム８２に示したとおり、ＥＲ−８２４２１７−０１（１重量、１当量）を反応器に入れる。ＭｅＯＨ（重量、２容量）を添加する。攪拌したスラリーに、１Ｎ  ＮａＯＨ（４．０重量、４．０容量）を添加する。すべて溶液になるまで混合物を攪拌し、その後、水（４容量）を入れる。６０〜９０分間攪拌し、その後、白色粉末を濾過する。設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で白色粉末を８〜１２時間乾燥して、ＥＲ−８２４１６５−００（０．６７重量、７３．０％）を得る。
【０２１０】
【化９７】
2011504878.tif 000171
ＥＲ−８３０３２２：上記スキーム８３に示したとおり、ＥＲ−８２４２１７（１重量、１当量）を反応器に入れる。不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ（７．１２重量、８．０容量）を入れる。温度を３５℃未満に保つ速度で、ＴＨＦ中２．０Ｍアリルマグネシウムクロリド（重量、４．７容量、３．０当量）を添加する。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール）およびＨＰＬＣでモニターする。反応が完了した（１〜２時間）後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０．０容量）を入れる。１〜２時間攪拌し、濾過し、設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で白色固体を乾燥してＥＲ−８３０３２２（重量、％）を得る。
【０２１１】
【化９８】
2011504878.tif 000172
ＥＲ−８２４１０６−００：上記スキーム８４に示したとおり、ＥＲ−８３０３２２（１重量、１当量）を反応器に入れる。メタノール（５容量）、次いで水（５容量）を添加し、スラリーを攪拌し、３５〜４５℃に加熱する。トリフルオロメタンスルホン酸（０．４８重量、１．０５当量）を添加する。スラリーは透明な溶液になる。反応の完了をＴＬＣまたはＨＰＬＣで確認する。反応が完了したら、室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０容量）を入れ、１〜２時間攪拌、その後、白色固体を濾過し、設備供給真空下、ブフナー漏斗を用い、室温で乾燥してＥＲ−８２４１０６−００（０．５８重量、６１％）を得る。
【０２１２】
【化９９】
2011504878.tif 000173
ＥＲ−８２９９２１−００：上記スキーム８５に示したとおり、以下を行う。
【０２１３】
（１）結晶化ステップ：ＥＲ−８２４１０６（１．０当量、１．０重量）をＭｅＯＨ１０容量でスラリーにし、室温で攪拌した。Ｄ−ＤＢＴＡ（ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、１．０当量、１．１重量）をＭｅＯＨ（２容量）に溶解し、１バッチでＥＲ−８２４１０６に添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いで水（１容量）を添加した。ＨＰＬＣによって母液試料の所望でないエナンチオマー＞９０％ｅｅが示されるまで、混合物を室温で１８〜２４時間攪拌した。
【０２１４】
結晶化終了後、反応器の混合物を濾過する。ＥＲ−８２９９２１−２５を含有する濾過ケークを、濾過用漏斗において、ＭｅＯＨ／水（２／１容量）混合物（各回３容量）で２回洗浄した。洗浄溶液を母液と合わせ、ＥＲ−８２８０９８回収のために保管する。濾過ケークを高真空下、室温で１６時間乾燥し、その後、加水分解／結晶化のために反応器に移す。
【０２１５】
加水分解／結晶化：フラスコ中のＥＲ−８２９９２１−２５の結晶をＭｅＯＨ（２０容量）でスラリーにした。攪拌しながら、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）５容量を添加した。混合物を１時間攪拌し、ＥＲ−８２４１０６ラセミ混合物を結晶化した。ＥＲ−８２４１０６ラセミ混合物の結晶を濾過し、水１５容量を濾液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌し、所望のエナンチオマーを結晶化させた。次いで、混合物を濃縮してメタノールを除去し、その後、濾過した。ＥＲ−８２９９２１−００の濾過ケークを水３容量で２回洗浄し、その後、高真空下、室温で乾燥して最終生成物ＥＲ−８２９９２１−００を得た。
【０２１６】
【化１００】
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ＥＲ−８２９８８６：上記スキーム８６に示したとおり、ＥＲ−８２９３８０−００（１．００重量、１．００容量、１．００当量）をアセトニトリル（１０．０容量）に溶解し、ギ酸（０．７７容量、１０．０当量）で処理した。得られた混合物を室温で攪拌し、その後ＴＬＣ（ＴＢＭＥ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。合わせて５時間攪拌した後、混合物をＴＢＭＥ（１００容量）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０．０容量）でクエンチし、分離した有機層をブライン（１０．０容量）で洗浄した。次いで、有機層を濃縮して、白色の泡状物（１．００重量）として粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィで精製した。Ｒｅｄｉｓｅｐカラム（シリカゲル４０．０重量）はヘプタン（２００容量）で予め調製した。粗材料を最少量のＤＣＭでカラムの頂上に負荷し、カラムを１：２ＴＢＭＥ／ヘプタン（３６０容量）、１：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（３６０容量）、２：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（３６０容量）、３：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（３６０容量）、４：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（３６０容量）、ＴＢＭＥ（３６０容量）で溶出した。すべての画分を各２０容量集め、ＴＬＣ（ＴＢＭＥ）で分析した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（０．５３重量、収率５４．７％）。
【０２１７】
ＥＲ−８２９３８０−００（１．００重量、１．００容量、１．００当量）をアセトニトリル（１０．０容量）に溶解し、酢酸（１．１６容量、１０．０当量）で処理した。得られた混合物を室温で攪拌し、その後ＴＬＣ（ＴＢＭＥ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。反応結果は上記とまったく同じであるが、はるかに遅い。
【０２１８】
【化１０１】
2011504878.tif 000175
ＥＲ−８２９５８２およびＥＲ−８２９６７８：上記スキーム８７に示したとおり、ＥＲ−８２９３８０−００（１．００重量、１．００容量、１．００当量）をアセトニトリル（１０．０容量）に溶解し、ピペリジン（０．２０容量、１当量）を添加した。混合物を０℃に冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．３９容量、１．０５当量）を滴加した（Ｔｍａｘ＝１５℃）。次いで混合物を室温で攪拌し、その後ＴＬＣ（ＴＢＭＥ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。反応が完了したところで（１時間）、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．００容量）でクエンチし、ＴＢＭＥ（２０．０容量）で抽出した。分離した有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．００容量）およびブライン（２．００容量）で洗浄した。有機層を濃縮して、白色の泡状物（１．２５重量）として粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィで精製した。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（シリカゲル１６．５重量）はヘプタン（４４容量）で予め調製した。粗生成物を最少量のＤＣＭでカラムの頂上に負荷した。カラムを１：２ＴＢＭＥ／ヘプタン（１３２容量）、１：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（１３２容量）、２：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（１３２容量）で溶出した。すべての画分を各２２．５容量集め、ＴＬＣ（４：１ＴＢＭＥ／ヘプタン）で分析した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（０．２２重量、収率２３．０％）。同時に、副生成物としてＥＲ−８２９６７８（０．１４重量、収率１４．７％）も集めたが、これは酸処理によって所望の生成物に転化できる。
【０２１９】
ＥＲ−８２９３８０−００（１．００重量、１．００容量、１．００当量）をアセトニトリル（１０．０容量）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート（０．０２５容量、０．１当量）で処理した。得られた混合物を室温で攪拌し、その後ＴＬＣ（２：１ＴＢＭＥ／ヘプタン、ＴＢＭＥ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。反応結果はＴＭＳＯＴｆ触媒環化とまったく同じである。
【０２２０】
【化１０２】
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ＥＲ−８２９５８２：上記スキーム８８に示したとおり、ＥＲ−８２９６７８（１．００重量、１．００容量、１．００当量）をアセトニトリル（１０．０容量）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート（０．０３容量、０．１当量）で処理した。その後、混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣ（２：１ＴＢＭＥ／ヘプタン、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でモニターした。２．５時間攪拌した後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５．００容量）でクエンチし、ＴＢＭＥ（５０容量）で抽出した。分離した有機層をブライン（５．００容量）で洗浄し、濃縮して、白色の泡状物（０．９６重量）として粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィで精製した。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（シリカゲル１５．６重量）はヘプタン（３９容量）で予め調製した。粗材料を最少量のＤＣＭでカラムの頂上に負荷した。カラムを２：１ヘプタン／ＴＢＭＥ（１１７容量）、１：１ヘプタン／ＴＢＭＥ（１１７容量）、１：２ヘプタン／ＴＢＭＥ（１１７容量）、ＴＢＭＥ（１９７容量）で溶出した。すべての画分を各１３容量集め、ＴＬＣ（ＴＢＭＥ）で分析した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、白色泡状物として所望の生成物を得た（０．６１重量、収率６１．２％）。出発材料も回収した。
【０２２１】
【化１０３】
2011504878.tif 000177
ＥＲ−８３０５３７：上記スキーム８９に示したとおり、ＥＲ−８２９８５９−００（１．００重量、１．００容量、１．００当量）をアセトニトリル（１０．０容量）に溶解し、ピペリジン（０．２０容量、１当量）を添加した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．３９容量、１．０５当量）を滴加した（Ｔｍａｘ＝２４℃）。次いで混合物を室温で攪拌し、その後ＴＬＣ（ＴＢＭＥ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。反応が完了したところで（１時間）、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０．０容量）でクエンチし、ＴＢＭＥ（５００容量）で抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０．０容量）およびブライン（１０．０容量）で洗浄した。有機層を濃縮して、黄色の泡状物（０．８７重量）として粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィで精製した。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（シリカゲル４３重量）はヘプタン（３００容量）で予め調製した。粗材料を最少量のＤＣＭでカラムの頂上に負荷した。カラムを１：２ＴＢＭＥ／ヘプタン（３８４容量）、１：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（３８４容量）、２：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（３８４容量）、ＴＢＭＥ（６４０容量）で溶出した。すべての画分を各７５容量集め、ＴＬＣ（４：１ＴＢＭＥ／ヘプタン、ＴＢＭＥ）で分析した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、白色泡状物として所望の生成物を得た（０．２１重量、収率２２．１％）。
【０２２２】
【化１０４】
2011504878.tif 000178
ＥＲ−８２９９５４：上記スキーム９０に示したとおり、ＥＲ−８２９９０９−００（１．００重量、１．００容量、１．００当量）をアセトニトリル（１０．０容量）に溶解した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．４７容量、１．００当量）を滴加した。次いで混合物を室温で攪拌し、その後ＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。反応が完了したところで、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０容量）でクエンチし、酢酸エチル（２００容量）で抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０．０容量）およびブライン（１０．０容量）で洗浄した。有機層を濃縮して、黄色の油（１．５重量）として粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィで精製した。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（シリカゲル４０．０重量）はヘプタン（１００容量）で予め調製した。粗材料を最少量のＤＣＭでカラムの頂上に負荷した。カラムを１：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（２００容量）、２：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（２００容量）、４：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（２００容量）、ＴＢＭＥ（４００容量）、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００容量）、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００容量）、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４００容量）で溶出した。すべての画分を各２７容量集め、ＴＬＣ（ＴＢＭＥ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で分析した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、黄色の油として所望の生成物を得た（０．２６重量、収率２７．４％）。
【０２２３】
ＥＲ−８２９９０９−００（１．００重量、１．００容量、１．００当量）をトルエン（２０．０容量）に溶解し、塩化金（ＩＩＩ）（０．１０重量、０．１２当量）で処理した。次いで混合物を加熱還流し、その後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびＭＳを行った。２２時間還流した後、混合物をＤＣＭ（２５．０容量）で希釈し、三フッ化ホウ素エーテラート（０．３６容量、１．１０当量）で処理した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０．０容量）でクエンチし、酢酸エチル（３００容量）で抽出し、ブライン（１０．０容量）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィで精製した。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（シリカゲル８９重量）はＤＣＭ（６７０容量）で予め調製した。粗材料を最少量のＤＣＭでカラムの頂上に負荷した。カラムを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５３２容量）、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５３２容量）、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５３２容量）で溶出した。すべての画分を各１１１容量集め、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で分析した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、黄色の油として所望の生成物を得た（０．２２重量、収率２３．３％）。
【０２２４】
【化１０５】
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【０２２５】
【化１０６】
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【表６】
2011504878.tif 000181
【０２２６】
本発明の一部の実施形態において、酸の選択は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩＩａ）の化合物の種々の置換基に依存する。たとえば、式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）のＲ８が水素であるとき、酢酸、ギ酸、酒石酸などの弱酸を環化に用いることができる。しかしながら、Ｒ８がアルキルで置換されているときは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのより強い酸を環化に用いることができる。
【０２２７】
他の実施形態
本発明のいくつかの実施形態を記載したが、本出願人らの基本的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を用いる他の実施形態を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示した特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解される。
【国際調査報告】
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