(57)【要約】  ５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンのエステルを基にするスキンブライトニング組成物である。該組成物の製造方法、更に該組成物の使用方法もまた開示する。
2011513218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2011513218.tif 000013
（式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ7−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表される、エステル。
【請求項２】
式１：
【化２】
2011513218.tif 000014
（式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表されるエステル；ならびに皮膚科学的に許容可能なキャリア；
を含む、スキンブライトニング剤。
【請求項３】
該エステルが、約６．００質量％〜約０．０１質量％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
該エステルが、約４．０質量％〜約０．１０質量％の量で存在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
該エステルが、約２．０質量％〜約０．５０質量％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の組成物を皮膚に適用することを含む、スキンブライトニング方法。
【請求項７】
該組成物を、既定投与でまたは頓用投与で所望レベルのスキンブライトニングを実現するまで皮膚に適用する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式１：
【化３】
2011513218.tif 000015
で表されるエステル化合物を製造する方法であって、式２：
【化４】
2011513218.tif 000016
で表される化合物を、酸、無水物、または酸誘導体であって式３：
【化５】
2011513218.tif 000017
のものと反応させて該エステルを形成することを含み、
式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素および酸素からなる群から選択されるもの；であり、
Ｒ”は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＲ'''であり；そして
Ｒ'''は、Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル、置換Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル、Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、置換Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである；
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンのエステルを基にするスキンブライトニング組成物に関する。本発明の別の側面は、該組成物の製造方法、更に該組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
皮膚の色素過剰は、チロシンから形成される濃色色素であるメラニンの形成と直接関係している。チロシンのメラニンへの変換の初期のステップは、酵素チロシナーゼによって仲介される。有効なチロシナーゼ阻害剤は、メラニン形成を阻害でき、そして不所望の皮膚色素沈着を低減するために使用されている（例えば、スキンブライトニングおよび／または皮膚トーンの一様化および／または加齢シミの出現を低減すること）。現在、幾つかのチロシナーゼ阻害剤が市場で使用されており、ハイドロキノン、コウジ酸およびアルブチンが挙げられる。しかし、これらの製品は種々の不都合を有する；例えば、コウジ酸は低い生体利用効率を示すため、与えられる有効性は僅かである。
【０００３】
菌類代謝産物、コウジ酸は、スキンブライトニング含有成分として一般的に使用されてきた。コウジ酸は、安全で局所使用に有効であることが示されている（Ｂｕｒｄｏｃｋら，２００１，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３３：８０−１０１による検討を参照のこと）。コウジ酸モノエステルおよびジエステルが記載されている（Ｎａｇａｉ，Ｓ．；Ｉｚｕｍｉ，Ｔ．，米国特許第４，３６９，１７４号）；これらは、皮膚メラニン形成を阻害するような優れたチロシナーゼ阻害活性を有すると思われる。この阻害は、スキンブライトニングにおいて優れた効果をもたらすことができる。
【０００４】
コウジ酸ハロゲン化（すなわち、クロロ−コウジ酸、ブロモ−コウジ酸等）および、アロマルトール（allomaltol）（５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン）を与えるための後続の還元は、以前に記載されている（例えば、Ｌｉｕ，Ｚ．Ｄ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，９，  ５６３−５７３）。更に、５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンは、色素沈着疾患のための処置として（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．日本国特許第０４０３６２１７号）、サンバーン防止（Ｓａｎｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，日本国特許第５７１３４４０９号）、ならびに油および脂肪のための酸化防止剤として（Ｓａｎｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，日本国特許第５７１３７３９４号）も記載されている。よって、５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンのエステルを基にする組成物は、メラニン形成を低減して、顕著なブライトニング便益を、低減された皮膚刺激で与える可能性を向上できる。これらのエステルについての他のあり得る便益としては、サンバーン防止および新規酸化防止剤としての使用の可能性を挙げることができる。本発明の目的は、このような化合物および組成物の提供である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
本発明の一態様は、式１：
【０００６】
【化１】
2011513218.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ7−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表されるエステルに関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、式１：
【０００９】
【化２】
2011513218.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表されるエステル；ならびに皮膚科学的に許容可能なキャリア；
を含む、スキンブライトニング剤に関する。
【００１１】
更に別の態様は、式１：
【００１２】
【化３】
2011513218.tif 000005
【００１３】
で表されるエステル化合物を製造する方法であって、式２：
【００１４】
【化４】
2011513218.tif 000006
【００１５】
で表される化合物を、酸、無水物、または酸誘導体（式３：
【００１６】
【化５】
2011513218.tif 000007
【００１７】
のもの）と反応させて該エステルを形成することを含み、
式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素および酸素からなる群から選択されるもの；であり、
Ｒ”は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＲ'''であり；そして
Ｒ'''は、Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル、置換Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル（例えば、−ＣＦ3）、Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、置換Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール（例えば、−ＳＯ2−Ｒ2）、アラルキルまたは置換アラルキルである；
方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、エステル、該エステルを用いたスキンブライトニング組成物、ならびに該エステルの製造方法および使用方法に関する。本発明に係るエステルは、下記式１：
【００１９】
【化６】
2011513218.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ7−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表すことができる。
【００２１】
別の態様は、下記式１：
【００２２】
【化７】
2011513218.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表されるエステルを基にするスキンブライトニング組成物に関する。
【００２４】
一態様において、エステルは、式２：
【００２５】
【化８】
2011513218.tif 000010
【００２６】
で表される化合物を、酸、無水物、または酸誘導体（式３：
【００２７】
【化９】
2011513218.tif 000011
【００２８】
のもの）と反応させて調製し、
式中、Ｒ”は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＲ'''であり；そして
Ｒ'''は、Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル、置換Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル（例えば−ＣＦ3）、Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、置換Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール（例えば−ＳＯ2−Ｒ2）、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【００２９】
一態様において、方法は、式２で表される化合物と、酸、無水物または酸誘導体（式３のもの）とを、有機溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等）または混合有機溶媒の存在下で反応させることを含む。反応は、典型的には、通常約３０分で完了させる。より短いまたはより長い反応時間を必要とする場合があり、そして当業者が決定できる。反応の完了時に、得られるエステルを単離し、そして当業者に公知の方法（例えばフラッシュクロマトグラフィ等）で単離できる。
【００３０】
本発明に係るエステルは、スキンブライトニング組成物において使用できる。このような組成物はまた、他のスキンブライトニング含有成分（例えば、テトロン酸、テトロン酸誘導体、ハイドロキノン、コウジ酸、４−ヒドロキシベンジルアルコール、没食子酸、アルブチン、α−ヒドロキシ酸、およびアスコルビン酸の脂肪酸エステル）を含有できる。このような他の含有成分は当業者に公知である。
【００３１】
典型的には、皮膚部位への局所適用は、キャリア（そして特に、活性含有成分が本質的に可溶であるか、または有効に可溶化される（例えば、エマルションまたはマイクロエマルションとして）もの）と共同して実現する。採用する場合、キャリアは、１種または複数種の活性成分または補助成分の非活性化または酸化を引き起こさないという意味で、そしてこれが適用される皮膚領域へのいずれの不利な作用も引き起こさないという意味で、不活性である。例えば、本発明に係る化合物は、皮膚科学的に許容可能なキャリアまたは媒体（例えば、ローション、クリーム、軟膏、ソープ、スティック等）との混合物中で、局所適用を容易にするようにして、そして幾つかの場合には、追加的な有利な効果（例えば作用させる皮膚領域の保湿によってもたらすことができるような）を与えるようにして、適用する。皮膚科学的組成物用のキャリアは、比較的単純な溶媒または分散媒（例えば水）からなることができる一方、一般的には、キャリアは、局所適用をより助ける組成物を含むことが好ましい。特に、皮膚科学的組成物は、適用を局所化させ、そして水中浸漬もしくは汗による洗い流しに対する幾らかかの耐性を与えるように、および／または活性剤の経皮送達を助けるように、これが適用される皮膚上にフィルムまたは層を形成するものである。多くの調合物が当該分野で公知であり、そして、油および／またはアルコールまたはエモリエント，例えばオリーブオイル、炭化水素油およびワックス、シリコーンオイル、他の植物、動物または海洋の脂肪または油、グリセリド誘導体、脂肪酸または脂肪酸エステルまたはアルコールまたはアルコールエーテル、レシチン、ラノリンおよび誘導体、多価アルコールまたはエステル、ワックスエステル、ステロール、リン脂質等、およびまた一般的には乳化剤（ノニオン性、カチオン性またはアニオン性）、を含有するローションが挙げられるが、エモリエントのうち幾つかは本質的に乳化特性を有する。これらの同じ一般的な含有成分は、ローションよりむしろクリーム中に、またはゲル中に、または固体スティック中に、含有成分の種々の割合を用いることによって、および／または増粘剤（例えばゴムもしくは他の形の親水コロイド）を含ませることによって、配合できる。このような組成物は、本明細書で、皮膚科的、皮膚科学的、または医薬上で、許容可能なキャリアという。
【００３２】
好適なキャリアとしては、水、アルコール、油等（処置において使用する含有成分を溶解または分散させるこれらの能力のために選択されるもの）が挙げられる。幾つかの態様において、活性および／または補助含有成分は、サンスクリーンまたはサンブロック配合物に添加して、局所適用が、処置の間および／または後の再色素沈着を防止する更なる利点を有するようにする。この種の好ましい配合物はＳＰＦ１５以上である。これらの好ましい態様の多くは、二酸化チタンまたは酸化亜鉛を含有し、これらは、追加的に、皮膚を沈静化しおよび滑らかにし、そして、敏感肌における、そして高濃度の漂白含有成分を含有する配合物での、副作用の最小化を助ける。
【００３３】
一般的に本発明の方法の実施において、組成物は、対象上のより濃色の皮膚領域に既定または頓用の投与で、いずれもローション等の適用によって間欠的に局所適用する。これは、一般的には徐々のブライトニングが各々の連続適用で見られる場合である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検討に基づいて評価した限り、不利な副作用には直面しない。
【００３４】
「治療的に有効量」または「有効量」は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つの処置の対象に投与した場合の化合物の量が、疾患、障害、または症状のこのような処置に作用するのに十分であることを意味する。「治療的に有効量」は、化合物、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置対象の年齢、ならびに／または処置対象の体重に応じて変動する可能性がある。任意の与えられる場合における適切量は、当業者に容易に明らかにすることができ、またはルーチン実験によって決定できる。
【００３５】
任意の疾患または障害を「処置する」または「処置」とは、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを止め、または改善すること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つがもたらされるおそれを低減すること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つの発症を低減すること、または疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つの発症のおそれを低減することを意味する。「処置する」または「処置」とはまた、疾患または障害を、物理的（例えば認識できる症状の安定化）、生理学的（例えば、物理パラメータの安定化）、もしくは両者のいずれかで阻害すること、または、少なくとも１つの物理パラメータ（対象には認識できない場合があるもの）を阻害することを意味する。更に、「処置する」「処置」とは、対象（対象がまだ疾患または障害の症状を経験または示していないとしても、疾患または障害にさらされているかもしくはかかりやすく、または以前に罹患している場合がある）における疾患もしくは障害または少なくともその症状の発病または再発を遅延化または防止することを意味する。
【００３６】
本発明の典型的な組成物は、約６．００質量％〜約０．０１質量％、約４．００質量％〜約０．２５質量％、約２．００質量％〜約０．５０質量％、または約１．５０質量％〜約１．００質量％の、上記式１に係るエステルを含有する。より低い濃度をより低い著明さの状態（例えば、色素過剰、ならびにサンスクリーンおよびサンブロック（スキンブライトニング処置の後に使用する）において）のために採用してもよく、そしてより高い濃度をより深刻な状態で使用してもよい。
【００３７】
特に上記で言及される含有成分は、単に例示であり、そして、本発明の組成物を含む配合物の幾つかの態様は、他の好適な成分および剤を包含することを理解すべきである。本発明の組成物は、中でも、医薬および化粧用の用途に使用でき、そして所望用途に係る他の含有成分と配合できる。
【００３８】
本発明は、パッケージ、容器、または任意の他の種類の容器であって、本発明の５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンエステル、そのブレンド物、または５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンエステル配合物を含む任意の組成物を含有するものを更に包含する。
【００３９】
例
本発明が提供する方法を、以下の例によって更に説明する。
【００４０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ：チロシナーゼは、チロシンからメラニンへの経路における最初の２つの生合成ステップを触媒する。チロシナーゼは、チロシンをジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）にヒドロキシル化し、そして続いてＬ−ＤＯＰＡをドーパキノンに酸化する。化合物チロシナーゼ阻害活性を評価する１つの方法は、ドーパキノン配合物；Ｌ−ＤＯＰＡ酸化形ドーパキノンを用い、そして４７５ｎｍで観測する。酵素アッセイは、主として、Ｚｈａｎｇ，ＪＰ．，Ｃｈｅｎ，ＱＸ．，Ｓｏｎｇ，ＫＫ．，＆Ｘｉｅ，ＪＪ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，９５，５７９−５８４に記載される方法を基にした。
【００４１】
まず、化合物溶解性を、水性環境中で評価し、そして適切な希釈物を水中またはジメチルスルホキシド中で調製する。希釈物を原液から調製して、典型的には最終阻害剤濃度は１０ｎＭ〜１００ｍＭの範囲と測定される。
【００４２】
アッセイ混合物は、５０ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4／ＮａＨ2ＰＯ4  ｐＨ７．０および０．５ｍＭ  Ｌ−ＤＯＰＡで構成される。酵素反応は、１８単位のマッシュルームチロシナーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｔ３８２４）の添加によって開始させる。ベースライン初期チロシナーゼ活性の程度は、４７５ｎｍでＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＤＵ  ８００  ＵＶ／Ｖｉｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを用いて１．０ｍｌ反応式において３０℃にて測定し、次いで２５μｌ分量の阻害剤溶液を添加／混合し、程度の変化を記録する。程度の変化は、阻害剤の存在によるチロシナーゼの阻害パーセントに関連する。存在する任意のＤＭＳＯの阻害効果は、最終濃度を２．５％に制限し、そして各アッセイについてＤＭＳＯブランクでの任意のバックグラウンド阻害を計上することによって最小化する。
【００４３】
チロシナーゼ阻害度は、チロシナーゼを５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度の観点で測定した（ＥＣ50値）。これは、Ｓ字用量−応答カーブ（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍ（登録商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４において得られるもの）によって、阻害剤濃度の応答度に対する対数をプロットすることによって評価した（阻害％）。
【００４４】
上記で言及するアッセイ法は、単に一般的な手順を説明するもので、他の好適な成分、試薬濃度、および／または剤および／または分析装置を使用できることを理解すべきである。
【００４５】
化学合成：５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンエステルを調製する一般的な方法を以下に示す。
【００４６】
５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンエステルの合成
【００４７】
【化１０】
2011513218.tif 000012
【００４８】
２−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（クロロ−コウジ酸）の調製：コウジ酸（５０．０ｇ；３５２ｍｍｏｌ）−チロシナーゼの阻害剤（ＥＣ50  １７．０μＭを有する）−を注意深く分割量で３０分かけて、ヘキサン（１００ｍＬ）を含有する塩化チオニル（１５０ｍＬ）の撹拌している溶液に添加した。追加の３．５時間の撹拌後、生成物をＢｕｃｈｎｅｒろ過により収集し、そしてヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色固体を１晩減圧下で乾燥させて、クロロ−コウジ酸を得た（５０．９ｇ；９０％収率）。クロロ−コウジ酸は、コウジ酸よりも効能あるチロシナーゼの阻害剤であることが見出された（ＥＣ50  ６．８μＭを有する）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；５−ＯＨ）；８．１２（ｓ，１Ｈ；６−Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ；３−Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ；２−ＣＨ2Ｃｌ）
【００４９】
５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（アロマルトール）の調製：クロロ−コウジ酸（２０．０ｇ；１２５ｍｍｏｌ）−チロシナーゼの阻害剤（ＥＣ50  ６．８μＭを有する）−を、ＨＰＬＣグレードの水（６０ｍＬ）に分割量で添加して油浴で約５０℃に加熱した。亜鉛末（１６．２グラム）を注意深く分割量で添加した（５分）。添加漏斗を、次いで取り付けた。反応温度を、次いで約７０℃に増大させ、そして濃ＨＣｌ（３７ｍＬ）を６０分かけて滴下添加し；反応を更に３時間激しく撹拌した。次に、過剰の亜鉛を、高温Ｂｕｃｈｎｅｒろ過により除去した。標準的な抽出および精製の方法により、アロマルトール（１０．３ｇ；８１．７ｍｍｏｌ；６５％収率）を得た。Ｌｉｕ，Ｚ．Ｄ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００１，９，５６３−５７３を参照のこと。アロマルトールは、コウジ酸よりも効能あるチロシナーゼの阻害剤であることが見出された（ＥＣ50  ３．４μＭを有する）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３−８．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；５−ＯＨ）；７．９７（ｓ，１Ｈ；６−Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ；３−Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ；２−ＣＨ3）
【００５０】
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルアセテートの調製：アロマルトール（６００ｍｇ；４．７６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容する丸底フラスコ（１００ｍＬ）内に計り入れた。内容物を無水ＴＨＦ（約２０ｍｌ）で希釈し、そして撹拌（約５分）して溶液を得た。次に、トリメチルアミン（８３３μｌ；６．３３ｍｍｏｌ；１．３３当量）を、滴下添加し、そして内容物を撹拌した（約５分）。無水酢酸（６４１μｌ；５．００ｍｍｏｌ）を次いで滴下添加し、キャップし、そして室温で撹拌した。反応をシリカゲルＴＬＣで監視した。完了時点で、反応混合物を低圧下で濃縮し、そして内容物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して６５０ｍｇ生成物（３．８７ｍｍｏｌ；８１％収率）を得た。この化合物は、ＥＣ50  １０６μＭを有することが見出された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３９（ｓ，１Ｈ；２−Ｈ）；６．３６（ｓ，１Ｈ；５−Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）
【００５１】
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルプロパノエートの調製：アロマルトール（６００ｍｇ；４．７６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容する丸底フラスコ（１００ｍＬ）内に計り入れた。内容物を無水ＴＨＦ（約２０ｍｌ）で希釈し、そして撹拌（約５分）して溶液を得た。次に、トリメチルアミン（８３３μｌ；６．３３ｍｍｏｌ；１．３３当量）を、滴下添加し、そして内容物を撹拌した（約５分）。無水プロピオン酸（４７３μｌ；５．００ｍｍｏｌ）を次いで滴下添加し、キャップし、そして室温で撹拌した。反応をシリカゲルＴＬＣで監視した。完了時点で、反応混合物を低圧下で濃縮し、そして内容物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して６８０ｍｇ生成物（３．７３ｍｍｏｌ；７８％収率）を得た。この化合物は、ＥＣ50  ６２０μＭを有することが見出された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３９（ｓ，１Ｈ；２−Ｈ）；６．３６（ｓ，１Ｈ；５−Ｈ）；２．５９−２．５５（ｑ，２Ｈ；−ＣＨ2−）；２．２９（ｓ，３Ｈ；６−ＣＨ3）；１．１３−１．０８（ｔ，３Ｈ；−ＣＨ3）
【００５２】
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルヘキサノエートの調製：アロマルトール（６００ｍｇ；４．７６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容する丸底フラスコ（１００ｍＬ）内に計り入れた。内容物を無水ＴＨＦ（約２０ｍｌ）で希釈し、そして撹拌（約５分）して溶液を得た。次に、トリメチルアミン（８３３μｌ；６．３３ｍｍｏｌ；１．３３当量）を、滴下添加し、そして内容物を撹拌した（約５分）。無水ヘキサン酸（１０３０μｌ；９５４ｍｇ；４．４５ｍｍｏｌ）を次いで滴下添加し、キャップし、そして室温で撹拌した。反応をシリカゲルＴＬＣで監視した。完了時点で、反応混合物を低圧下で濃縮し、そして内容物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して７６０ｍｇの淡黄色結晶生成物（３．３９ｍｍｏｌ；７６％収率）を得た。この化合物は、ＥＣ50  ３５４μＭを有することが見出された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３９（ｓ，１Ｈ；２−Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ；５−Ｈ）；２．５４−２．５２（ｔ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ；６−ＣＨ3）；１．６２−１．５８（ｐ，２Ｈ）；１．３５−１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．８９−０．８６（ｔ，３Ｈ；−ＣＨ3）
【００５３】
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオクタノエートの調製：アロマルトール（６００ｍｇ；４．７６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容する丸底フラスコ（１００ｍＬ）内に計り入れた。内容物を無水ＴＨＦ（約２０ｍｌ）で希釈し、そして撹拌（約５分）して溶液を得た。次に、トリメチルアミン（８３３μｌ；６．３３ｍｍｏｌ；１．３３当量）を、滴下添加し、そして内容物を撹拌した（約５分）。オクタノイルクロリド（７７０μｌ；７２４ｍｇ；４．４５ｍｍｏｌ）を次いで滴下添加し、キャップし、そして室温で撹拌した。反応をシリカゲルＴＬＣで監視した。完了時点で、反応混合物を低圧下で濃縮し、そして内容物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して１．０１ｇの淡黄色結晶生成物（４．００ｍｍｏｌ；９０％収率）を得た。この化合物は、ＥＣ50  ５３２μＭを有することが見出された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３９（ｓ，１Ｈ；２−Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ；５−Ｈ）；２．５４−２．５２（ｔ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ；６−ＣＨ3）；１．６０−１．５８（ｐ，２Ｈ）；１．３４−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，６Ｈ）；０．８７−０．８５（ｔ，３Ｈ；−ＣＨ3）
【００５４】
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルベンゾエートの調製：アロマルトール（６００ｍｇ；４．７６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容する丸底フラスコ（１００ｍＬ）内に計り入れた。内容物を無水ＴＨＦ（約２０ｍｌ）で希釈し、そして撹拌（約５分）して溶液を得た。次に、トリメチルアミン（８３３μｌ；６．３３ｍｍｏｌ；１．３３当量）を、滴下添加し、そして内容物を撹拌した（約５分）。塩化ベンゾイル（５１７μｌ；６２７ｍｇ；４．４６ｍｍｏｌ）を次いで滴下添加し、キャップし、そして室温で撹拌した。反応をシリカゲルＴＬＣで監視した。完了時点で、反応混合物を低圧下で濃縮し、そして内容物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して９３０ｍｇの淡黄色結晶生成物（４．０４ｍｍｏｌ；９１％収率）を得た。この化合物は、ＥＣ50＞１ｍＭを有することが見出された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５８（ｓ，１Ｈ；２−Ｈ）；８．０９−８．０７（ｄｄ，２Ｈ）；７．７８−７．７６（ｔ，１Ｈ）；７．６３−７．５９（ｔ，２Ｈ）；６．４３（ｓ，１Ｈ；５−Ｈ）；２．３４（ｓ，−３Ｈ；６−ＣＨ3）
【００５５】
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル−４−フルオロベンゾエートの調製：アロマルトール（６００ｍｇ；４．７６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容する丸底フラスコ（１００ｍＬ）内に計り入れた。内容物を無水ＴＨＦ（約２０ｍｌ）で希釈し、そして撹拌（約５分）して溶液を得た。次に、トリメチルアミン（８４０μｌ）を、滴下添加し、そして内容物を撹拌した（約５分）。４−フルオロベンゾイルクロリド（６００μｌ）を次いで滴下添加し、キャップし、そして室温で撹拌した。反応をシリカゲルＴＬＣで監視した。完了時点で、反応混合物を低圧下で濃縮し、そして内容物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して１．０４ｇの結晶生成物（４．１９ｍｍｏｌ；８８％収率）を得た。この化合物は、ＥＣ50＞１ｍＭを有することが見出された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５９（ｓ，１Ｈ；２−Ｈ）；８．１８−８．１３（ｄｄ，２Ｈ）；７．４７−７．４１（ｔ，２Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ；５−Ｈ）；２．３４（ｓ，−３Ｈ；６−ＣＨ3）
【００５６】
本発明を、その好ましい態様を特に参照して詳細に説明してきたが、本発明の精神および範囲の中で変更および改変をなすことができることが理解されよう。
【手続補正書】
【提出日】平成22年10月5日(2010.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本発明を、その好ましい態様を特に参照して詳細に説明してきたが、本発明の精神および範囲の中で変更および改変をなすことができることが理解されよう。
本発明は以下の態様を有する。
［１］  式１：
【化１】
2011513218.tif 000018
（式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ7−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表される、エステル。
［２］  式１：
【化２】
2011513218.tif 000019
（式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表されるエステル；ならびに皮膚科学的に許容可能なキャリア；
を含む、スキンブライトニング剤。
［３］  該エステルが、約６．００質量％〜約０．０１質量％の量で存在する、上記［２］に記載の組成物。
［４］  該エステルが、約４．０質量％〜約０．１０質量％の量で存在する、上記［３］に記載の組成物。
［５］  該エステルが、約２．０質量％〜約０．５０質量％の量で存在する、上記［４］に記載の組成物。
［６］  上記［２］に記載の組成物を皮膚に適用することを含む、スキンブライトニング方法。
［７］  該組成物を、既定投与でまたは頓用投与で所望レベルのスキンブライトニングを実現するまで皮膚に適用する、上記［６］に記載の方法。
［８］  式１：
【化３】
2011513218.tif 000020
で表されるエステル化合物を製造する方法であって、式２：
【化４】
2011513218.tif 000021
で表される化合物を、酸、無水物、または酸誘導体であって式３：
【化５】
2011513218.tif 000022
のものと反応させて該エステルを形成することを含み、
式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素および酸素からなる群から選択されるもの；であり、
Ｒ”は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＲ'''であり；そして
Ｒ'''は、Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル、置換Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル、Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、置換Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである；
方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2011513218.tif 000023
（式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ7−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表される、エステル。
【請求項２】
式１：
【化２】
2011513218.tif 000024
（式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素、酸素またはこれらの混合物であるもの）
で表されるエステル；ならびに皮膚科学的に許容可能なキャリア；
を含む、スキンブライトニング組成物。
【請求項３】
該エステルが、６．００質量％〜０．０１質量％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
該エステルが、４．０質量％〜０．１０質量％の量で存在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
該エステルが、２．０質量％〜０．５０質量％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の組成物を皮膚に適用することを含む、スキンブライトニング方法。
【請求項７】
該組成物を、既定投与でまたは頓用投与で所望レベルのスキンブライトニングを実現するまで皮膚に適用する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式１：
【化３】
2011513218.tif 000025
で表されるエステル化合物を製造する方法であって、式２：
【化４】
2011513218.tif 000026
で表される化合物を、酸、無水物、または酸誘導体であって式３：
【化５】
2011513218.tif 000027
のものと反応させて該エステルを形成することを含み、
式中、Ｒは、Ｃ2−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ4−Ｃ24ジエニル、Ｃ6−Ｃ24トリエニル、Ｃ8−Ｃ24テトラエニルまたはこれらの混合物、Ｃ6−Ｃ14アリール、置換Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ1−Ｃ14アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ14アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ14アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ14アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ14アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ14アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ2、Ｓ−Ｒ2、−ＳＯ2−Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯ2Ｒ2であり；そして
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはフェニルもしくはナフチルであってＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されているもの、ならびに、Ｃ4−Ｃ20ヒドロキシヘテロアリールであってヘテロ原子が硫黄、窒素および酸素からなる群から選択されるもの；であり、
Ｒ”は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＲ'''であり；そして
Ｒ'''は、Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル、置換Ｃ1−Ｃ12ｎ−アルキル、Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、置換Ｃ3−Ｃ12分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである；
方法。
【国際調査報告】
2011513218.tif 000028
2011513218.tif 000029
2011513218.tif 000030