(57)【要約】  ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する医薬化合物が求められている。したがって、６員環と縮合した５員環又は６員環と縮合した６員環を含む縮合二環式環を含む部分によって一緒に結合したＰＰＡＲファルマコフォア及びカンナビノイドファルマコフォアを含み、カンナビノイドファルマコフォアが、縮合二環式環を含み、ＰＰＡＲファルマコフォアが、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、ＰＰＡＲファルマコフォアが、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合しているこのような化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６員環と縮合した５員環又は６員環と縮合した６員環を含む縮合二環式環を含む部分によって一緒に結合したＰＰＡＲファルマコフォア及びカンナビノイドファルマコフォアを含み、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している、
ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物。
【請求項２】
【化１】
2011506581.tif 000133
からなる群から選択される部分を含むＰＰＡＲファルマコフォアを含み、
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アミン又はアミドリンカーが、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択され、Ｒ’及びＲ’’が、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’が、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１から２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
アミン又はアミドリンカーが、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択され、Ｒ’が、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ’’が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’が、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
アミドリンカーが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
アミン又はアミドリンカーを含むＰＰＡＲファルマコフォアが、
【化２】
2011506581.tif 000134
からなる群から選択され、
式中、Ｌは、ＰＰＡＲファルマコフォアが結合している縮合二環式環であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ、フェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）又はベンジルオキシ基である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
アミドリンカーを含むＰＰＡＲファルマコフォアが、
【化３】
2011506581.tif 000135
からなる群から選択され、
式中、Ｌは、ＰＰＡＲファルマコフォアが結合している縮合二環式環であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ、フェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）又はベンジルオキシ基である、請求項１から６までに記載の化合物。
【請求項８】
縮合二環式環が、ベンゾ縮合ピロール、ベンゾ縮合ピドリジン、ベンゾ縮合チオフェン、ベンゾ縮合イミダゾール、ベンゾ縮合チアゾール、ベンゾ縮合［１，２，５］−チアジアゾリン、ベンゾ縮合ピラゾール、ベンゾ縮合４，５−ジヒドロピロール、ベンゾ縮合イミダゾリジン−２−オン、ベンゾ縮合１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン、ベンゾ縮合ベンゼン、ベンゾ縮合ピリダジン、ベンゾ縮合ピリジン、ベンゾ縮合ピリミジン、ベンゾ縮合ピラジン、ベンゾ縮合４，５−ジヒドロチオフェン又はベンゾ縮合イミダゾリジン−２−チオンを含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
縮合二環式環が、
【化４】
2011506581.tif 000136
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
縮合二環式環が、
【化５】
2011506581.tif 000137
からなる群から選択することができる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
縮合二環式環が、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３以外の位置で、各々がＣ１〜Ｃ８アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、又はＣ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項７から１０までに記載の化合物。
【請求項１２】
【化６】
2011506581.tif 000138
からなる群から選択される縮合二環式環を含み、
式中、
少なくとも１つのＰは、Ｈ、ＰＰＡＲファルマコフォア又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイドファルマコフォア置換基において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
カンナビノイドファルマコフォア置換基が、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル又はＣ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基である、請求項７から１２までに記載の化合物。
【請求項１４】
カンナビノイドファルマコフォア置換基のアリール基が、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
カンナビノイドファルマコフォア置換基が、
【化７】
2011506581.tif 000139
からなる群から選択され、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォア置換基が結合している縮合二環式リンカーを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
アミンリンカーを含むＰＰＡＲファルマコフォアが、
【化８】
2011506581.tif 000140
からなる群から選択され、
式中、カンナビノイド縮合二環式環は、
【化９】
2011506581.tif 000141
からなる群から選択される置換基をさらに含み、
式中、Ｌは、置換基が結合している縮合二環式環を表す、請求項１２から１５までに記載の化合物。
【請求項１７】
アミドリンカーを含むＰＰＡＲファルマコフォアが、
【化１０】
2011506581.tif 000142
からなる群から選択され、
式中、カンナビノイド縮合二環式環は、置換基をさらに含み、
【化１１】
2011506581.tif 000143
式中、Ｌは、置換基が結合している縮合二環式環を表す、請求項１２から１５までに記載の化合物。
【請求項１８】
一般構造（Ｉ）
【化１２】
2011506581.tif 000144
を有し、
式中、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、カンナビノイドファルマコフォアの縮合二環式環の原子を表し、
Ｒ１は、Ｈ、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ３又はＲ６のいずれか１つは、Ｈ、又はＰＰＡＲ受容体において活性を有するファルマコフォアの部分、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１９】
一般構造（ＩＩ）
【化１３】
2011506581.tif 000145
を有し、
式中、
環の少なくとも１つは、芳香族であり、ｎ１又はｎ２の少なくとも１つは、０又は１であり、
少なくとも１つの環は芳香族という条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
少なくとも１つの環は芳香族ではないという条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
ただし、
ＢがＳであるとき、Ｒ４は、孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している、請求項１、２又は１８に記載の化合物。
【請求項２０】
一般式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢ
【化１４】
2011506581.tif 000146
を有し、
式中、
ＩＩＩＡによると、ベンゼン環は芳香族であり、又はＩＩＩＢによると、複素環は芳香族であり、
Ｘは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
ただし、
ＹがＣであるとき、Ｒ２はＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、又はＹがＮであるとき、Ｒ２はＨ又は孤立電子対であり、又はＹがＳであるとき、Ｒ２は孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している、請求項１、２又は１８に記載の化合物。
【請求項２１】
一般式ＩＶＡ又はＩＶＢ
【化１５】
2011506581.tif 000147
を有し、
式中、
６員環が芳香族であるとき、
Ａは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
５員環が芳香族であるとき、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
ただし、
ＢがＣであるとき、Ｒ２はＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、又はＢがＮであるとき、Ｒ２はＨ又は孤立電子対であり、又はＢがＳであるとき、Ｒ２は孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
さらにただし、
ＸがＮであり、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は＝Ｏであり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している、請求項１、２又は１８に記載の化合物。
【請求項２２】
縮合二環式芳香族環を含むカンナビノイドファルマコフォアと、
【化１６】
2011506581.tif 000148
からなる群から選択される部分を含むＰＰＡＲファルマコフォアと
を含み、
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミド又はアミン結合を介してカンナビノイドファルマコフォアに共有結合をしている、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
アミン又はアミドリンカーが、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択され、
Ｒ’が、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｒ’’が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’が、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１８から２２までに記載の化合物。
【請求項２４】
アミン又はアミドリンカーを含むＰＰＡＲファルマコフォアが、
【化１７】
2011506581.tif 000149
からなる群から選択され、
式中、Ｌは、ＰＰＡＲファルマコフォアが結合している縮合二環式環であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ、フェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）又はベンジルオキシ基である、請求項１８から２３までに記載の化合物。
【請求項２５】
カンナビノイドファルマコフォア置換基が、
【化１８】
2011506581.tif 000150
からなる群から選択され、
式中、Ｌは、置換基が結合している縮合二環式環を表す、請求項１８から２４までに記載の化合物。
【請求項２６】
一般式（ＩＩ）を有し、
【化１９】
2011506581.tif 000151
を有し、
縮合二環式環の少なくとも１つは芳香族であり、
ｎ１は、０又は１であり、
ｎ２は、０又は１であり、ｎ１又はｎ２の少なくとも１つは１であり、縮合二環式環の少なくとも１つは芳香族であり、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１、Ｒ３又はＲ６の１つは、カンナビノイドファルマコフォア置換基又はＲ１４であり、Ｒ１４は、ＰＰＡＲファルマコフォアに共有結合をしているアミド又はアミン結合であり、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
Ｒ１５は、
【化２０】
2011506581.tif 000152
からなる群から選択されるカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
式中、Ｌは、結合点を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カンナビノイドファルマコフォア置換基、Ｒ１５又はＲ１４から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈ、カンナビノイドファルマコフォア置換基、Ｒ１４、又はＲ１５であり、
Ｒ６は、Ｈ、カンナビノイドファルマコフォア置換基、Ｒ１４、又はＲ１５であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
ただし、
ＢがＳであるとき、Ｒ４は、孤立電子対であり、
Ｒ１がＲ１４であるとき、Ｒ３はＲ１５であり、Ｒ３がＲ１４であるとき、Ｒ１はＲ１５である、請求項１、２及び１８から２１までに記載の化合物。
【請求項２７】
一般式（ＩＩ）を有し、
【化２１】
2011506581.tif 000153
式中、縮合二環式環の少なくとも１つは芳香族であり、
ｎ１は、０又は１であり、
ｎ２は、０又は１であり、ｎ１又はｎ２の少なくとも１つは１であり、縮合二環式環の少なくとも１つは芳香族であり、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１、Ｒ３又はＲ６の１つは、Ｒ１４又はＲ１５であり、Ｒ１４は、ＰＰＡＲファルマコフォアに共有結合をしているアミド又はアミン結合であり、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１５は、
【化２２】
2011506581.tif 000154
からなる群から選択され、
Ｒ１４は、
【化２３】
2011506581.tif 000155
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、
Ｌは、結合点を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カンナビノイドファルマコフォア置換基又はＲ１５又はＲ１４から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈ、カンナビノイドファルマコフォア置換基、Ｒ１４又はＲ１５であり、
Ｒ６は、Ｈ、カンナビノイドファルマコフォア置換基、Ｒ１４又はＲ１５であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
ただし、
ＢがＳであるとき、Ｒ４は、孤立電子対であり、
Ｒ１がＲ１４であるとき、Ｒ３はＲ１５であり、Ｒ３がＲ１４であるとき、Ｒ１はＲ１５である、請求項１、２及び１８から２１まで及び２６に記載の化合物。
【請求項２８】
一般式Ｖ＊
【化２４】
2011506581.tif 000156
を有し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ８アルキル又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基又は−Ｒ１６−Ｒ１４であり、Ｒ１６は、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択されるアミド又はアミドリンカーであり、
Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１４は、
【化２５】
2011506581.tif 000157
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ又はカンナビノイドファルマコフォア置換基である、請求項１、２及び１８から２２までに記載の化合物。
【請求項２９】
カンナビノイドファルマコフォア置換基が、
【化２６】
2011506581.tif 000158
からなる群から選択され、
式中、Ｌは、置換基が結合している縮合二環式環を表す、請求項２７及び２８に記載の化合物。
【請求項３０】
一般式（ＶＩ）
【化２７】
2011506581.tif 000159
を有し、
式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、
Ｙは、ナフトイル、アリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基であり、
Ｚは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基であり、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換されている、請求項１、２及び１８から２２までに記載の化合物。
【請求項３１】
一般式（ＶＩＩ）
【化２８】
2011506581.tif 000160
を有し、
式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、
Ｙは、ナフトイル、アリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基であり、
Ｚは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基であり、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換されている、請求項１、２及び１８から２２までに記載の化合物。
【請求項３２】
【化２９】
2011506581.tif 000161
からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ６が、アリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基である、請求項１から１８までに記載の化合物。
【請求項３３】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化３０】
2011506581.tif 000162
を有し、
式中、
Ｇは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、
Ｊは、サリチル酸官能基又はアルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基であり、Ｊは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含んでもよく、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換されている、請求項１から１８までに記載の化合物。
【請求項３４】
【化３１】
2011506581.tif 000163
からなる群から選択され、
−ＯＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基である、請求項１から１８まで及び３３に記載の化合物。
【請求項３５】
第１の部分及び第２の部分を含み、
第１の部分は、サリチル酸官能基、アルコキシフェニル酢酸官能基又はアルコキシベンジル酢酸官能基を含むＰＰＡＲファルマコフォアを含み、
第２の部分は、縮合二環式環を含むＣＢファルマコフォアを含み、
第１及び第２の部分は、少なくとも１つのアミン又はアミド官能基を含むリンカーによって結合しており、ＰＰＡＲ及びＣＢ受容体の両方において活性であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ＰＰＡＲファルマコフォアが、５−ＡＳＡ、４−ＡＳＡ、２−α−アルキルオキシフェニルプロピオン酸、α−アリールオキシフェニルプロピオン酸及びサリチル酸を含む化合物の群から選択される、請求項１又は３５に記載の化合物。
【請求項３７】
慢性炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、特に腸の炎症を伴う疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、非定型大腸炎、感染性腸炎、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群を含めた）、肝炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、エリテマトーデス、扁平苔癬、及び乾癬を含めた）、ＮＡＳＨ、肝線維症、肺炎症及び肺線維症、また不安、嘔吐、緑内障、摂食障害（肥満症）、運動障害、中枢神経系の疾患（多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病など）、及び末梢性ニューロパシー（外傷性ニューロパシー、代謝性ニューロパシーなど）、及び神経因性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、雄性発生脱毛症及び円形脱毛症を含めた、疼痛、炎症、免疫系の過剰活性化と関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１から３６までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
慢性炎症性疾患が、クローン病及び潰瘍性結腸大腸炎を含む群から選択されることに特徴付けられる、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
カチオン性抗菌ペプチドの生成による免疫系の刺激における、請求項１から３６までに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
ＰＰＡＲ及びＣＢ受容体の少なくとも１つにおいて活性である二重活性リガンドの設計における、請求項１から３６までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤又はアジュバントと組み合わせた、有効成分としての１種若しくは複数の請求項１から３６までに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４２】
医療分野における使用のための、請求項１から３６までに記載の化合物又は請求項４１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４３】
ＰＰＡＲを発現している腫瘍の予防及び治療のための医薬品の調製のための、請求項１から３６までに記載の化合物又は請求項４１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
慢性炎症性疾患の治療又は疼痛の治療のための医薬品の調製のための、請求項１から３６までに記載の化合物又は請求項４１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
請求項１から３６までに記載の１種若しくは複数の化合物、又は請求項４２１に記載の医薬組成物によってヒト又は動物を治療することを含む、ヒト又は動物の治療方法。
【請求項４６】
ＰＰＡＲ又はカンナビノイド受容体が関与する任意の障害の治療のための医薬の製造における、
（ｉ）縮合二環式環を含む部分、又は
（ｉｉ）縮合二環式環を含むカンナビノイドファルマコフォア、及びカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合しているＰＰＡＲファルマコフォア
によって一緒に結合しているＰＰＡＲファルマコフォア及びカンナビノイドファルマコフォアを含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の両方において活性を有する化合物の使用。
【請求項４７】
慢性炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、特に腸の炎症を伴う疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、非定型大腸炎、感染性腸炎、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含めた）、肝炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、エリテマトーデス、扁平苔癬、及び乾癬を含めた）、ＮＡＳＨ、肝線維症、肺炎症及び肺線維症、また不安、嘔吐、緑内障、摂食障害（肥満症）、運動障害、中枢神経系の疾患（多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病など）、及び末梢性ニューロパシー（外傷性ニューロパシー、代謝性ニューロパシーなど）、及び神経因性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、雄性発生脱毛症及び円形脱毛症を含めた疼痛、炎症、免疫系の過剰活性化と関連する疾患の治療又は予防における、
（ｉ）縮合二環式環を含む部分、又は
（ｉｉ）縮合二環式環を含むカンナビノイドファルマコフォア、及びカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合しているＰＰＡＲファルマコフォア
によって一緒に結合しているＰＰＡＲファルマコフォア及びカンナビノイドファルマコフォアを含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の両方において活性を有する化合物の使用。
【請求項４８】
実質的に本明細書に記載されているような、且つ／又は添付図面に関連する、化合物。
【請求項４９】
実質的に本明細書に記載されているような、且つ／又は添付図面に関連する、使用。
【請求項５０】
実質的に本明細書に記載されているような、且つ／又は添付図面に関連する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の受容体に対して標的活性を有する化合物の提供に関する。より特定すると、本発明は、多標的能力を有する医薬化合物、例えば、複数の受容体に対して同時に活性である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも１種の受容体に対して標的活性を有する医薬化合物は、非常に望ましい。特に重要なものは、少なくとも１種の受容体において活性であることが知られている既存の化合物よりも効力がある新規な化合物である。
【０００３】
さらに、単一の標的とのみ相互作用をする単一の薬物は、癌、糖尿病、感染症又は免疫炎症性疾患などの複雑な疾患を治療することができないことは今や全体的な合意である。これに関連して、多標的能力を示す化合物は、現在の１薬物−１標的法と比較して効力の増強及び／又は安全性の向上を実現するであろう。多標的アプローチは、２つの有望なアプローチ、すなわち、第１は１つの特定の標的とのみ各々独立に相互作用するいくつかの別個の化合物の組合せであり、第２は複数（多数）の標的と同時に相互作用する単一の化合物を利用することを伴う。組合せアプローチは一般に、薬物組合せ用法と関連することが多い薬物動態、毒性及び患者の薬剤服用順守の問題をもたらし得る限りにおいてより好ましくない。１１〜１５したがって、単一の化合物の多標的アプローチが好ましい。
【０００４】
特定の態様での多数の生物学的標的を同時に調節する単一の化合物（多標的リガンド又はＭＴＬ）の設計は、複合薬理学として知られている領域における研究の焦点である。実際、ＭＴＬ薬物という概念は、より人気を博している。この人気増加の１つの理由は、このような薬物の複雑さと設計コストの増加という不利益より、患者に対する毒性の危険性の低下及び治療費の低下などの利益が勝るという事実に由来する。一般に、単一の薬物を用いる治療は、薬物併用療法より好ましい。特に、現在の薬物カクテル用法又は多成分薬物療法と比較したときに、有害な薬物間相互作用の可能性の減少は都合がよい。ＭＴＬは、特定の疾患に対処することができる薬理活性プロファイルを有することを必要とする。ＭＴＬは、薬物カクテルの消費を減少させることによって薬理学的効力の増強及び安全性の向上の両方を達成し、それによって不利な副作用を減少させることを目標とする。ＭＴＬは選択的であることを意図し、理想的には重要でない標的に対する活性を有さない。
【０００５】
典型的には、ＭＴＬの同定は、知識ベースアプローチ又は既存の化合物のスクリーニングアプローチからもたらされる。知識ベースアプローチは、文献のソース又は他のこのような知識バンクから取った既存の薬理学的データから開始して、化合物は既存の知識に基づいたファルマコフォアを含有するように合成される。広範囲の構造的に多様な化合物に関する１つの標的における活性についてのハイスループット又は集中的なスクリーニングの当初の段階、それに続く異なる標的における活性についてのさらなるフォローアップ分析によって、両方の標的においてある程度の活性を示す化合物の適切な同定をもたらすことができることが時々ある。しかし、知識ベースにおけるギャップは、どこから始めるかについて不確実性の原因となり得る問題であり、このようなアプローチに基づいてスクリーニング分析のための化合物の不正確な選択が行われることが通常見受けられる。実際には、このような方法は全く未完成である。このような方法を成功裡に使用することは、複数（両方）の標的において所望の活性を示す化合物を好運にも同定することに主として頼っていることは、当技術分野で実際一般に認められている。実際には、この方法がＭＴＬとして作用する適切な化合物をもたらすことはかなりまれである。
【０００６】
代替のアプローチは、各々が重要な特定の標的に対する高い選択性を有することが知られている既存の個々の化合物を選択することである。次いで、個々の化合物の各々の公知の薬理学的な構造的特徴を、単一の分子において合わせることができる。これらのタイプの方法において、既存の薬理学的な構造活性相関（ＳＡＲ）は非常に有用であり、特定の標的に対する薬物の作用をその分子構造に関連させることができる手段である。構造活性相関は、一連の分子を考慮し、それらに段階的な変化をつけ、それらの生物活性への各々の僅かな変化の影響に注目することによって評価し得る。代わりに、構造／活性の関係の確立を目指すニューラルネットワークなどの知的ツールを使用して、多数の毒性データを評価することが可能であり得る。理想的には、このような関係は、ある程度の予測力が存在する定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）として公式化することができる。第２の活性を導入することを期待して公知のＳＡＲを化合物に導入するプロセスは、「デザインイン」として知られている。対象とする化合物が望ましくない標的において活性を示す場合があり得る。このような場合、望ましくない活性を避けるための「デザインアウト」がそのとき重要になる。しかし、欠点はデザインアウトが、例えば、対象とする標的受容体に対する活性の減少又は活性の不均衡をもたらすことによって、所望の活性に有害に影響することが多いことである。化合物の構造に対する非常に小さな変化でさえ、薬理学的機能に対して大きな影響を有し得ることは当技術分野で周知である。したがって、ＳＡＲアプローチにおいてでさえ、関連する予測不可能性が高いレベルであることは問題である。これは、ＳＡＲアプローチにおいてでさえ全ての相互作用は予想可能でなく、したがって、多標的化合物の同定の成功は、全てが予測的な分析に基づいているというよりはむしろ、ある程度までまだ偶然に起こるためである。したがって、複数の受容体に対する標的親和性を保持するＭＴＬ化合物の同定は非常に困難であり、所望の官能基について全く達成できないことが多いという現実が依然としてある。最終的な活性を予測することができないことによって一連のＭＴＬ薬物の提供が妨げられるため、これは重大な問題をもたらす。
【０００７】
ＳＡＲ情報が特定化合物について入手可能である場合、活性ファルマコフォアを含有する個々の分子は、適切な開裂可能又は開裂可能でないスペーサーによって一緒に結合し、開裂可能又は開裂可能でない複合体化したファルマコフォアを含むＭＴＬを形成することがある。このようなＭＴＬは、「複合体」として知られている。このような配置では、いずれかの個々の分子において通常見出されるリンカー基は、活性ファルマコフォアを分離する。ＭＴＬ化合物中のリガンドは、各標的部位において個々に作用する。リンカーは一般に、代謝に対して安定的である。代わりに、リンカーが代謝されるように設計されている場合、ＭＴＬ化合物は、「開裂可能な複合体」として知られ、各標的と個々に相互作用する２種の目的化合物の放出が代謝によって起こる。減少していくサイズのリンカーが用いられるとき、分子のファルマコフォアは、最終的にファルマコフォアが本質的に接触し、個々の化合物が縮合したと考えられるようになるまで、次第に近接する。一般の構造的特徴は、重複して僅かに重複したファルマコフォアを含む分子を提供してもよく、又は高度に一体化してもよく、その場合個々のファルマコフォアは本質的に統合している。１２
【０００８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、転写因子の核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それらの大部分は、リガンド依存性転写活性化因子である。１３つのタイプのＰＰＡＲであるα、γ及びδが同定されてきた。ＰＰＡＲサブタイプの各々は、グルコース及び脂肪代謝において関係付けられている大きな遺伝子アレイの発現を協調的にアップレギュレートすることによって、重要な代謝事象を調節する脂質センサーとして機能し、それらの標的遺伝子及びそれらの組織分布によって別個の生理学的及び薬理学的機能を各々が示す。さらに、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−αは、末梢及び脳の両方において炎症メディエーター発現を負に制御する。それらはまた、抗酸化作用を有し、マクロファージ、Ｂ細胞及びＴ細胞を含めた免疫細胞の増殖、分化、生存及び機能を調節し、これはＰＰＡＲリガンドが内因性消炎作用を有することを示唆する。インビボで行われた研究は、マクロファージ、Ｔ及びＢリンパ球、並びに上皮細胞におけるＰＰＡＲ活性化が、ケモカイン及びサイトカイン分泌の生成を減弱することによって、炎症反応を抑制することを示してきた。結果として、ＰＰＡＲ、特にその示された抗アテローム性動脈硬化作用のためにＰＰＡＲ−γは、炎症性要素を有する、代謝（例えば、２型真性糖尿病及びアテローム性動脈硬化症）だけでなく、ＣＮＳ（例えば、多発性硬化症、脳卒中及び慢性神経変性疾患（パーキンソン病及びアルツハイマー病など））障害の治療において現在最も追及されている薬物標的の中にある。ＰＰＡＲ活性化は、化学的に誘発された組織傷害、神経障害、又は炎症を患っているマウスにおいて、疼痛２によって誘発される挙動を抑制することが示されてきている。３高レベルのＰＰＡＲ発現が、結腸及び脂肪組織の両方において報告されてきた。結腸上皮細胞、並びにより低い程度ではあるがマクロファージ及びリンパ球は、ＰＰＡＲ発現の主要な源である。４、５多くの化合物は、各ＰＰＡＲサブタイプ（ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ）に対して選択的であることが知られており、例えば、チアゾリジンジオンクラスからの抗糖尿病薬であるロシグリタゾンは、ＰＰＡＲγに対して選択性を示すが、ＰＰＡＲα結合作用を有さない。典型的なＰＰＡＲ活性の薬物が関連する副作用には、体重増加及び体液貯留が挙げられる。これらの副作用を避けることが望ましく、１つの解法は、複数のＰＰＡＲサブタイプに対して多重活性を有する薬物を使用することである。したがって、生じる副作用がより少ないことが期待され、必要とされる用量がより少ないことがあるため、多標的ＰＰＡＲアゴニストが望ましい。限定された数のこのようなＭＴＬ薬物が公知である。消化管の炎症（クローン病）及び軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を治療するために使用されるメサラジン（メサラミン又は５−アミノサリチル酸とも知られている）などの抗炎症薬は、ＰＰＡＲα及びγの選択的デュアルアゴニストとして知られている。他方、抗糖尿病薬であるロシグリタゾン、チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲγの選択的リガンドであり、ＰＰＡＲα結合作用を有さない。
【化１】
2011506581.tif 000002
【０００９】
別のチアゾリジンジオン化合物であるＫＲＰ−２９７（下記を参照されたい）は、同定され、作製された最初の標的間均衡デュアルＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−αアゴニストであった。それは、遺伝的肥満マウスの高血糖症及び高脂血症のインビボモデルにおいて、トログリタゾン（ＰＰＡＲ−γアゴニスト活性を有するチアゾリジン誘導体）をスクリーニングすることによって開発された。さらなる標的間均衡ＭＴＬが、非常に望ましい。
【化２】
2011506581.tif 000003
【００１０】
国際公開第ＷＯ２００７／０８７４４８号は、ＰＰＡＲモジュレーターとして作用する能力を有するスピロイミダゾール誘導体のクラスについて記載している。スピロ化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの活性と関連する疾患又は障害の治療又は予防のために有用であり得る。開示されているスピロ化合物は、縮合環系、特に縮合二環式環系を含まない。
【００１１】
ＣＢ２受容体は、膜カンナビノイド受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＣＢ２受容体は、免疫細胞（マクロファージ、Ｂ及びＴ細胞など）、上皮細胞上に主に発現するが、筋層間神経叢縦走筋上でもまた発現する（カンナビノイド−ＣＢ受容体の薬理は、現在熱心な学術研究及び商業的な研究事業の対象である）。２種のカンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２がクローン化されてきた。これらのＧｉ／ｏタンパク質共役受容体は、体中に分布しており、疼痛知覚、炎症、食欲及び血圧調節などの種々の生理的過程の制御に関与している。ＣＢ１受容体は、中枢（ＣＮＳ）及び末梢（ＰＮＳ）神経系の神経終末上に主に見出されるが、それらはまた脾臓及び免疫細胞などの非神経性組織において局在化されてきた。ＣＢ２受容体の主要な位置は、免疫細胞上であるが、それらはまた末梢神経上及びＣＮＳにおいても同定されてきた。さらに、特定のカンナビノイドは、オーファン受容体ＧＰＲ５５（Ｇタンパク質受容体）と相互作用する。この受容体は、他の非ＣＢ受容体と共に、内在性、合成及び植物由来のカンナビノイドリガンドについてのさらなる標的の存在について、多大な薬理学的及び機能的なエビデンスを説明し得る（下記を参照されたい）。
【００１２】
最近、ＣＢ２選択的化合物の同定に注目がされてきており、その焦点はＣＢ２による疼痛及び炎症の制御である。特に、精神活性作用を有さない活性化合物が重要である。ＣＢ２選択的リガンドは、痛覚過敏及び炎症の動物モデル（ＴＮＢＳ及びＤＳＳ誘発大腸炎、カラギーン誘発急性炎症、セルレイン誘発急性膵炎、フロイトアジュバント誘発炎症性疼痛、ラット後足ホルマリン誘発炎症、肝虚血再潅流、ＬＰＳ誘発慢性脳炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）マウスモデル、ＣＣＬ４誘発肝線維症）において有効である。６公知のカンナビノイド受容体であるＣＢ１又はＣＢ２によって媒介されないように思える報告されたカンナビノイド作用の数の増加があった。７このような一例は、げっ歯類及びヒトにおいて強力な鎮痛効果及び抗炎症効果を示し、ＣＢ１又はＣＢ２によって媒介されないと考えられている古典的カンナビノイドの合成類似化合物であるアジュレム酸（ＡＪＡ、ＣＴ−３、ＩＰ−７５１（下記を参照されたい））である。
【化３】
2011506581.tif 000004
【００１３】
現時点では、ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対して非常に高い選択性を有する多量のカンナビノイドリガンドが開発されてきた。同時に、ＣＢ２リガンドの医薬適用は、本明細書においてＣＢＳを含めた異なる組織における内在性カンナビノイド系の機能の知識の増加に基づいて著しく拡大してきた。以前はもっぱら末梢性の受容体として考えられたが、ＣＢ２受容体はまた、ヒトを含めたいくつかの動物種の脳内に限定された量で別個の位置に存在することが今や受け入れられている。さらに、神経炎症状態下でのＣＢ２受容体の誘発特性によって、精神活性であるＣＢ１受容体とは対照的に、精神活性でないＣＢ２受容体を、新規な治療的なアプローチの開発のための魅力的な標的としている。ＣＢ２受容体を対象としたリガンドの明らかになりつつある標的には、（神経）炎症及び疼痛、及び結果として、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症、並びにアルツハイマー病及びその他の慢性神経変性疾患などが挙げられる。
【００１４】
ごく最近、カンナビノイド／内在性カンナビノイドはＰＰＡＲ−αだけでなくＰＰＡＲ−γのアクチベーターであることが報告された。さらにＡＪＡを含めた種々の小分子リガンドは、ＰＰＡＲの活性化を誘導することが示されてきた。ＰＰＡＲは、特定のカンナビノイドリガンドのための受容体として作用し得ることが示唆されてきた。８これは、また上記のＡＪＡ（ＣＴ−３、ＩＰ−７５１）に適用し得る。実際は、ＯＥＡ及びＰＥＡなどの内在性カンナビノイド様物質の薬理効果がＰＰＡＲα依存的態様で起こることを示すエビデンスに加えて、内在性カンナビノイドであるアナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロールは、ＰＰＡＲ−γによって一部媒介されている抗炎症性特性を有するというエビデンスが今やある。最近、Ｒｕｓｓｏらは、カンナビノイド受容体アゴニストであるアナンダミド、及びＰＰＡＲ−αアゴニストであるＧＷ７６４７の複合使用（ＭＴＬ中ではない）が、相乗的な痛覚抑制（疼痛に対する耐性の増加）をもたらし得ることを示してきた。９同様に、ＣＢ１／２受容体に対して無効なＴＨＣの合成誘導体であるアジュレム酸は、ＰＰＡＲ−γを介して抗疼痛及び抗炎症効果をインビボで示す。ＴＨＣ及び他の合成ＣＢ（ＨＵ２１０、ＷＩＮ５５２１２−２及びＣＰ５５９４０）はまた、ＰＰＡＲ−γを活性化し、ＴＨＣは、摘出した動脈において時間依存的血管緊張低下をもたらす。他方、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン）などのＰＰＡＲ−αアゴニストは、インビトロで高濃度ではあるが、主要な内在性カンナビノイド分解酵素である脂肪酸アミノヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害することができる。ＰＰＡＲ又はＣＢに対して作用する化合物についての下流の重複する薬理学的機序の存在する可能性は、ＣＢ及びＰＰＡＲ−γ受容体の両方を標的にする分子の相乗効果の興味深い可能性をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記に照らせば、少なくとも１つのタイプの受容体を標的とする能力を有する新規な医薬化合物を提供することが望ましい。少なくとも１種の受容体に対してより強力な能力を有する新規な化合物は、上記に示した理由のために非常に有利である。
【００１６】
複数の受容体に対して同時に作用し、それらを標的とすることができるＭＴＬ化合物を提供することはさらにより有利であろう。特に重要なのは、少なくとも１つのＰＰＡＲタイプ及び少なくとも１つのカンナビノイド受容体を標的とし、且つそれらに対して活性であるこのようなＭＴＬ化合物である。これを均衡の取れた受容体活性によって行うことが特に有用であろう。次いで、このようなＭＴＬ化合物は、投与量を減少することを目的として用いることができる。特に、炎症及び疼痛の状態の治療において薬物の投与量を減少し得る。現在までに、このような化合物はあまり同定されてこなかった。
【００１７】
したがって従来技術にもかかわらず、均衡の取れた多標的リガンド活性を有する化合物、特にＰＰＡＲの少なくとも１つ及びカンナビノイド１０受容体の少なくとも１つを同時に活性化することができる化合物を提供することが望ましい。
【００１８】
二重官能基は、異なる受容体に対して活性であるリガンドを有することによって達成し得る。特に、ＰＰＡＲ−α，γ，δ（アルファ、γ及びデルタ）受容体の少なくとも１つ（下記の文においてＰＰＡＲと称する）、並びに少なくとも１つのカンナビン、例えば、ＣＢ１又はＣＢ２受容体において活性である多標的化合物を提供することが望ましいであろう。医療分野における使用のためにこのような化合物を含む医薬組成物を提供することがさらに望ましい。このような化合物は、理想的には少なくとも二重官能基を伴うリガンドを有するであろうことを理解されたい。しかし、単一の受容体において活性を有する化合物を有することがまた望ましい。本発明で特に重要なのは、デュアルＰＰＡＲ／カンナビノイドアゴニストである化合物、それらを含有する医薬組成物、及び医療分野におけるそれらの使用である。当業者であれば、ＰＰＡＲ−δ（デルタ）はＰＰＡＲ−β（ベータ）と称されることが多く、２つの名前は同義であることを知っているであろう。
【００１９】
新たなエビデンスは、ＣＢ２及びＰＰＡＲ−γ受容体の両方に対して作用することができる化合物が、脳卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病及び他の慢性神経変性障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える病的状態の緩和において前例なく治療上の役に立ち得るという可能性を支持する。したがって、このような化合物が非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明によれば、添付の特許請求において提示されているように、第１の態様では、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物を提供し、
（ｉ）縮合二環式環を含む部分、又は
（ｉｉ）縮合二環式環を含むカンナビノイドファルマコフォア、及びカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合しているＰＰＡＲファルマコフォア
によって一緒に結合しているＰＰＡＲファルマコフォア及びカンナビノイドファルマコフォアを含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む。
【００２１】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載されている化合物、その互変異性体、薬学的に許容されるその塩、又はその水和物に関する。
【００２２】
一実施形態では、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の両方において活性を有する化合物を提供し、
（ｉ）縮合二環式環を含む部分、又は
（ｉｉ）縮合二環式環を含むカンナビノイドファルマコフォア、及びカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合しているＰＰＡＲファルマコフォア
によって一緒に結合しているＰＰＡＲファルマコフォア及びカンナビノイドファルマコフォアを含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む。
【００２３】
好ましくは、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の両方においてアゴニスト活性を示す。しかし別の態様では、この化合物は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有し得る。この特定の態様では、特に好ましいのは、ＰＰＡＲ受容体において活性を有するそれらの化合物である。この態様の最も好ましい化合物は、ＰＰＡＲ−γ受容体において活性を有する。全ての中で最も好ましいのは、ＰＰＡＲ−γ受容体であるＰＰＡＲ受容体においてアゴニスト活性を示すそれらの化合物である。
【００２４】
本明細書に記載されているような化合物がこのような二重のＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体活性を有する一実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を介して縮合二環式環に結合している。
【００２５】
第２の態様では、本発明の化合物は、カンナビノイドファルマコフォアの部分を形成する縮合二環式環を含み得る。したがって本明細書において、カンナビノイドファルマコフォアという用語には、基それ自体又は環系と組み合わせた基のいずれかが、対象とするカンナビノイド受容体を活性化する能力を有するように、縮合二環式環リンカーに結合している基が含まれる。
【００２６】
この定義によると、カンナビノイドファルマコフォアは、本明細書において上記に示した定義に含まれる縮合二環式環を含むことを意味することを意図する。
【００２７】
同様に、ＰＰＡＲファルマコフォアという用語には、基それ自体又は環系と組み合わせた基のいずれかが、対象とするＰＰＡＲを活性化する能力を有するように、縮合二環式環リンカーに結合している基が含まれる。
【００２８】
第２の態様では、好ましい本発明の化合物は、カンナビノイドファルマコフォアの部分である縮合二環式環を適切に含み、ただし、カンナビノイドファルマコフォアの部分である縮合二環式環系は、カンナビノイドファルマコフォアアンタゴニスト部分の部分を形成しない。
【００２９】
したがって、好ましい実施形態では、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供し、前記化合物は、
縮合二環式芳香環又は部分芳香環を含むカンナビノイドファルマコフォアと、
サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＰＰＡＲファルマコフォアと
を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミド又はアミン結合を介してカンナビノイドファルマコフォアに共有結合をしている。
【００３０】
本明細書において使用する場合、「部分芳香族」という用語は、二環式環には、非芳香環又は完全に不飽和ではない環に縮合しているベンゾ部分が含まれるという意味を有し得る。縮合環は、２つの環が一緒に縮合している環系であり、これは２つの近接する原子が各環を共有し、その一部を形成することを意味する。好ましくは、二環式環系は、縮合した８〜１０個の原子の環系を含む。
【００３１】
好ましい実施形態では、
６員環と縮合した５員環又は６員環と縮合した６員環を含む縮合二環式環を含む部分によって一緒に結合したＰＰＡＲファルマコフォア及びカンナビノイドファルマコフォアを含む、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物を提供し、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している。
【００３２】
「酸官能基」という用語は、単純なカルボン酸及びカルボキシル酸エステル、並びにチオカルボニル及びチカルボニルエステルなどのそれらの相当する生物学的等価性基を包含する。サリチル酸官能基には、
【化４】
2011506581.tif 000005
が挙げられ、
式中、Ｘは、Ｏ又はＳでよく、Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基から独立に選択し得る。しかし、ＰＰＡＲ結合様式は酸性基又は相当する生物学的等価性基を必要とすることが予想されるため、サリチルアミドタイプの酸官能基は最も好ましくない。
【００３３】
同様に、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基は、
【化５】
2011506581.tif 000006
によって表してもよく、
式中、Ｘは、Ｏ又はＳでよく、Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基から独立に選択し得る。
【００３４】
典型的には、ＰＰＡＲファルマコフォアは、グリタゾン−グリタザル、５−ＡＳＡ、４−ＡＳＡ、２−ベンゾイルアミノ−安息香酸、α−アルキルオキシフェニルプロピオン酸、α−アリールオキシフェニルプロピオン酸、サリチル酸、フタル酸を含む化合物；又はチアゾリジン環を含む化合物の群において見出されるものなどの、サリチル酸又はカルボン酸及びヒドロキシル官能基を含む受容体結合部分である。典型的には、ＰＰＡＲファルマコフォアは、５−ＡＳＡ、４−ＡＳＡ、グリタザル、グリタゾン、ジ（２−エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）又は２−ベンゾイルアミノ−安息香酸を含む化合物の群において見出されるものなどの、サリチル酸、α−アルキルオキシ−又はアリールオキシ−フェニルプロピオン酸、チアゾリジン−２，４−ジオン環、フタル酸又はカルボン酸を含む受容体結合部分である。しかし、本発明のＰＰＡＲファルマコフォアは好ましくは、サリチル酸又はカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はその酸エステル）及びヒドロキシル官能基（ＯＨ又はそのエステル−ＯＲ）を含む基である。
【００３５】
他の好ましい実施形態では、サリチル酸基の−ＯＨは、アルコキシ（ＯＲ）置換基で置き換えてもよく、−ＯＲは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基である。
【００３６】
別の実施形態では、この化合物は、上記のＰＰＡＲ酸官能基のカルボン酸エステル類似体を含み、カルボン酸官能基は、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基に代えて用いられるＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基であるエステル置換基を含む。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基上にＣ１〜Ｃ５アルコキシル（−ＯＲａｌｋ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）又はベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）基置換基を含む。（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））は、−Ｏ環状Ｃ３〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００３７】
したがって、本発明の化合物はまた、化合物のカルボン酸類似体を含み、エステル置換基は、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基上のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基置換基である。
【００３８】
しかし、本発明の化合物の最も好ましいＰＰＡＲファルマコフォアは、カルボン酸及びそのカルボン酸エステルを含めてサリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を有するものである。しかし、サリチル酸基、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＰＰＡＲファルマコフォアが特に好ましい。したがって、ＰＰＡＲファルマコフォアは、単純なサリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基でよい。好ましい実施形態では、酸官能基は、単純な−Ｃ（Ｏ）ＯＨ酸基を含む。
【００３９】
したがって、典型的には、本発明の好ましいＰＰＡＲファルマコフォアは、
【化６】
2011506581.tif 000007
からなる群から選択される部分を含み、
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択される。
【００４０】
したがって、典型的には、本発明の好ましいＰＰＡＲファルマコフォアは、
【化７】
2011506581.tif 000008
からなる群から選択される部分を含み、
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択される。
【００４１】
本発明の化合物は、本明細書においてサリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基又はそれらの誘導体を含む化学官能基であるＰＰＡＲファルマコフォアを含有する。例えば、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基は、カルボキシルＯＨにおいて、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基などの基で置換することができる。特に好ましいのは、−ＯＨの代わりのＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基置換基などの基である。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨカルボン酸基及びそれらの誘導体、すなわち酸エステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）を有する、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む。Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルケノキシル基置換基をまた、−ＯＨ基の代わりに使用することができる。
【００４２】
ＰＰＡＲファルマコフォア官能基にはまた、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基について、−Ｃ（Ｏ）ＯＨがインタクトのままであり、アルコキシル基が、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などの基でよい誘導体が含まれる。さらに、本発明のＰＰＡＲファルマコフォアは、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基について、酸官能基のカルボン酸エステル誘導体を含んでもよく、酸エステル基には、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルケノキシル基置換基が含まれる。しかし、単純なサリチル酸基、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＰＰＡＲファルマコフォアが特に好ましい。
【００４３】
適切には、アミン又はアミド官能基リンカーは、アミン又はアミド官能基を含む任意の基でよい。
【００４４】
典型的には、好ましいアミン／又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００４５】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【００４６】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【００４７】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００４８】
適切には、アミドリンカーを含む一実施形態では、アミドリンカーのカルボニル基は、縮合環系に最も近い位置に位置することが好ましい。この配置は、本明細書において使用される受容体モデルの推定上の結合部位における受容体とのＨ−結合相互作用点を有利に実現する。
【００４９】
ＰＰＡＲファルマコフォアは、フェニル環位置の任意の１つにおいてアミン又はアミドリンカーに結合し得る。しかし、本発明の化合物のための最も好ましいＰＰＡＲファルマコフォアは、
【化８】
2011506581.tif 000009
を含む群から選択することができ、
式中、Ｌは、アミン又はアミドリンカーを表す。
【００５０】
第２の態様に関連して、本発明の化合物のための好ましいＰＰＡＲファルマコフォアは、
【化９】
2011506581.tif 000010
を含む群から選択することができ、
式中、Ｌは、ＰＰＡＲファルマコフォアが結合している縮合二環式環であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基である。Ｃ１〜Ｃ８アルコキシルもまた、適切に使用し得る。
【００５１】
上記定義のようなアミン基を含み、Ｘ’又はＸ’’が結合である一実施形態では、アミン基の窒素は、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のフェニル基に直接結合していることが好ましい。
【００５２】
本発明の第２の態様では、これらの代表的な構造は、最も好ましいアミン又はアミドリンカーに結合している本発明のＰＰＡＲファルマコフォアを示し、Ｌは、ＰＰＡＲファルマコフォアが結合している縮合二環式カンナビノイドファルマコフォアへの結合を表し、−ＲはＨでよく、−ＯＨをもたらし、又はＲは−ＯＲでよく、アルコキシ基をもたらし、−ＯＲは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基である。
【００５３】
したがって、特に好ましい化合物は、アミド又はアミン結合が、ＰＰＡＲファルマコフォアに共有結合をしており、
【化１０】
2011506581.tif 000011
からなる群から選択される化合物であり、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアの８〜１０員縮合二環式芳香環又は部分芳香環を表し、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から選択される。
【００５４】
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミドリンカーを介して本発明の第２の態様の縮合カンナビノイドファルマコフォア環に結合しており、縮合環に結合しているカルボニル基は、本明細書において使用される受容体モデルの推定上の結合部位において受容体とのＨ−結合相互作用点を有利に実現するため、縮合二環式環に直接結合しているアミドリンカーのカルボニルが特に望ましい。したがって、ＰＰＡＲファルマコフォアがアミド基のカルボニルを介して縮合環に結合している化合物が特に好ましい。したがって、特に好ましいＰＰＡＲファルマコフォア及びアミドリンカーは、
【化１１】
2011506581.tif 000012
からなる群から選択し得る。
【００５５】
カンナビノイドファルマコフォアの縮合二環式環がそれに結合している置換基を含有する別のカルボニルを有さないときに、アミドリンカーと共にこれらの特定のＰＰＡＲファルマコフォアを含む本発明の化合物が、特に好ましい。
【００５６】
本発明に関する明確さのために、本発明者は、どのような分子の官能基がカンナビノイドファルマコフォア又はＰＰＡＲファルマコフォアを構成するかの厳密な薬理学的定義を提示することを希望しない。
【００５７】
カンナビノイド受容体に結合することが報告されている多くの化学官能基又は系がある。このような化学成分の典型的な例は、古典的なＴＨＣ型構造であるアミノアルキルインドール、内在性カンナビノイドに関連するエイコサノイド、１，５−ジアリールピラゾール及びキノリンである。エイコサノイドを例外として、これらの化合物の多くは、受容体結合において役割を果たすことがあり、又は果たさないことがある縮合環式環系を含有する。残念なことに、どの官能基がカンナビノイド受容体に結合するかは必ずしも明快とは限らない。すなわち、典型的なカンナビノイドファルマコフォアが正確に何であるかという明らかな一致した説明はない。公知のカンナビノイド活性分子の構造の多様性は、この点を浮かび上がらせる。カンナビノイドファルマコフォアについての良好な出発点は、ＡＪＡ、ＷＩＮ−５５２１２−２及びＪＴＥ９０７化合物において見出し得る。多くのカンナビノイド系は、受容体結合において役割を果たすことがあり、又は果たさないことがある縮合環式環系、特に三環式縮合環系を有する環系を含有することが知られている。
【００５８】
本発明の化合物は、チオフェン、［１，２，５］−チアジアゾリン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピラゾール、４，５−ジヒドロピロール、イミダゾリジン−２−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン、ベンゼン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、４，５−ジヒドロチオフェン及びイミダゾリジン−２−チオンを含む群から選択される２つの環を含む縮合二環式環を有する。したがって、縮合二環式芳香環又は部分芳香環の各環は、チオフェン、［１，２，５］−チアジアゾリン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピラゾール、４，５−ジヒドロピロール、イミダゾリジン−２−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン、ベンゼン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、４，５−ジヒドロチオフェン及びイミダゾリジン−２−チオンからなる群から独立に選択し得る。
【００５９】
縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、又は縮合環の炭素に代えて用いられる少なくとも１つのヘテロ原子を含んでもよい。典型的には、下記などの環は、縮合二環式環系の部分を形成してもよく、
【化１２】
2011506581.tif 000013
縮合二環式環は、６員環と縮合した５員環又は６員環と縮合した６員環を含む。
【００６０】
好ましい実施形態では、適切には縮合環系は、ベンゼン、ピロール又はピリジン環を含む。
【００６１】
種々の環の組合せを縮合二環式リンカーとして選択してもよく、環は多くの方法で一緒に縮合し、多くの異なる縮合環系を生成し得る。
【００６２】
しかし、好ましい実施形態では、縮合二環式環は、ベンゾ縮合ピロール、ベンゾ縮合ピドリジン、ベンゾ縮合チオフェン、ベンゾ縮合イミダゾール、ベンゾ縮合チアゾール、ベンゾ縮合［１，２，５］−チアジアゾリン、ベンゾ縮合ピラゾール、ベンゾ縮合４，５−ジヒドロピロール、ベンゾ縮合イミダゾリジン−２−オン、ベンゾ縮合１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン、ベンゾ縮合ベンゼン、ベンゾ縮合ピリダジン、ベンゾ縮合ピリジン、ベンゾ縮合ピリミジン、ベンゾ縮合ピラジン、ベンゾ縮合４，５−ジヒドロチオフェン又はベンゾ縮合イミダゾリジン−２−チオンを含む。
【００６３】
したがって、本発明の８〜１０員縮合二環式芳香環又は部分芳香環は、ベンゾ縮合ピロール、ベンゾ縮合ピドリジン、ベンゾ縮合チオフェン、ベンゾ縮合イミダゾール、ベンゾ縮合チアゾール、ベンゾ縮合［１，２，５］−チアジアゾリン、ベンゾ縮合ピラゾール、ベンゾ縮合４，５−ジヒドロピロール、ベンゾ縮合イミダゾリジン−２−オン、ベンゾ縮合１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン、ベンゾ縮合ベンゼン、ベンゾ縮合ピリダジン、ベンゾ縮合ピリジン、ベンゾ縮合ピリミジン、ベンゾ縮合ピラジン、ベンゾ縮合４，５−ジヒドロチオフェン及びベンゾ縮合イミダゾリジン−２−チオンからなる群から選択し得る。
【００６４】
特定の実施形態では、カンナビノイドファルマコフォアは、
【化１３】
2011506581.tif 000014
からなる群から選択される縮合二環式環を含み、
式中、
少なくとも１つのＰは、Ｈ、ＰＰＡＲファルマコフォア又はＣＢファルマコフォアであり、Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している。
【００６５】
本発明の第２の態様では、Ｐは、カンナビノイドファルマコフォア置換基のことがある。このような実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォア及びカンナビノイドファルマコフォア置換基のいずれかの少なくとも１つは、カンナビノイドファルマコフォア縮合二環式環に直接結合しているカルボニル基を含むことが好ましい。
【００６６】
好ましい実施形態では、カンナビノイドファルマコフォアは、
【化１４】
2011506581.tif 000015
からなる群から選択される縮合二環式環を含み、
式中、
少なくとも１つのＰは、Ｈ、ＰＰＡＲファルマコフォア又はＣＢファルマコフォアであり、Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合しており、ただし、カンナビノイドファルマコフォアの部分である縮合二環式環は、カンナビノイドアンタゴニスト部分の部分ではない。
【００６７】
ファルマコフォアが６員環上に位置するこのような実施形態では、それらは互いにメタ又はパラ配置に位置し得る。
【００６８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６の環位置以外の環位置においてＨ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＨなどの置換若しくは非置換原子又は基でよい縮合二環式環を有する。
【００６９】
８〜１０員縮合二環式芳香環又は部分芳香環を含む好ましい化合物において、環系は、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３以外の位置で、各々がＣ１〜Ｃ８アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、又はＣ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択で置換されてもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、縮合二環式環は、下記の基
【化１５】
2011506581.tif 000016
から選択することができる。
【００７１】
好ましい本発明の化合物は、カンナビノイドファルマコフォアの部分を形成する縮合二環式環を含むが、ただし、問題のカンナビノイドファルマコフォアは、カンナビノイドアンタゴニスト、又はアンタゴニスト活性を有するカンナビノイド活性分子の部分ではない。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態では、縮合二環式環は、環ヘテロ原子として酸素を含まない。しかし適切には、少なくとも１つの＝Ｏ基（環外Ｏ）は、二環式環置換基として位置することができる。
【００７３】
しかし、好ましい実施形態では、二環式環系は、少なくとも１つのヘテロ原子がＮ又はＳである２つの縮合環からなる。
【００７４】
特に好ましい実施形態では、本発明の縮合二環式環は、炭素原子のみ、又は炭素原子の代わりに縮合環系中に位置する単一のＮヘテロ原子を含む。
【００７５】
しかし、特に好ましい実施形態では、縮合二環式環は、ベンゾ縮合ピロール又はベンゾ縮合ピリジン環系を含む。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、縮合二環式環系の環の両方は、芳香族である。
【００７７】
しかし、本発明の化合物は、
【化１６】
2011506581.tif 000017
からなる群から選択される二環式環を含むことが特に好ましい。
【００７８】
ベンゾ縮合ピロール又はベンゾ縮合ピリジン環系が特に好ましい。したがって、これらの特定のタイプの環系を有するカンナビノイドファルマコフォアが非常に望ましい。
【００７９】
一実施形態では、化合物が縮合二環式環としてキノリン環を含む場合、Ｒ１とＲ３の間に位置する環原子において複素環上に位置する＝Ｏ（環外Ｏ）基を有することが望ましい。
【００８０】
これらの場合、キノリン二環式の非複素環上にアルコキシ置換基を有することがより特に好ましい。適切なアルコキシ置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアルコキシド基が挙げられるが、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアルコキシド基を有する二置換環が、最も特に好ましい。
【００８１】
この実施形態において、キノリン二環式系の非複素環上に少なくとも１つのアルコキシ置換基を有することが特に好ましい。適切なアルコキシ置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアルコキシド基が挙げられる。最も好ましい化合物は二置換環を含み、キノリンは２つのＣ１〜Ｃ５アルキルアルコキシド基で置換されている。
【００８２】
カンナビノイド及びＰＰＡＲファルマコフォアが縮合二環式環部分を有するリンカーによって結合している本発明の第１の態様では、典型的な適切なカンナビノイドファルマコフォアは、アルキル、シクロアルキル、又はベンゼン若しくはナフチレン環などの芳香環、及びその環誘導体に結合している、カルボニル部分を含む官能基であると考えることができる。縮合二環式リンカーへの結合は、カルボニル基において起こる。縮合環に結合したカルボニルは、本明細書において使用される受容体モデルの推定上の結合部位における受容体とのＨ−結合相互作用点を有利に実現するため、これは有利な配置である。
【００８３】
したがって、この第１の態様では、アリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基は、本明細書に記載されているような「カンナビノイドファルマコフォア」という用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として使用することができる。好ましくは、上記のカンナビノイド置換基のアリール基には、アリールアルコキシ又はそのハロゲン化アリール誘導体を含めてもよい。カンナビノイドファルマコフォア縮合環に結合したカルボニルは、本明細書において使用される受容体モデルの推定上の結合部位における受容体とのＨ−結合相互作用点を有利に実現するため、縮合環の隣にその中に配置されたカルボニル基を有するカンナビノイド置換基は有利な配置である。適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に包含されるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられ、
Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【００８４】
代替のより単純な官能基は、直鎖又は分岐状でよいアルキル鎖を含む。
【００８５】
したがってこの第１の態様では、本発明の好ましいカンナビノイドファルマコフォアは、
【化１７】
2011506581.tif 000018
を含む群から選択することができる。
【００８６】
特に好ましい本発明の化合物は、
【化１８】
2011506581.tif 000019
でよいカンナビノイドファルマコフォアを含み、
式中、Ｌは、８〜１０員縮合二環式芳香環又は部分芳香環を表す。
【００８７】
少なくとも１つの基の置換は、独立に、縮合二環式系の同じ又は異なる環上に位置し得る。
【００８８】
縮合環がカンナビノイドファルマコフォアの部分である本発明の第２の態様の実施形態では、典型的な適切なカンナビノイドファルマコフォア二環式環置換基は、アルキル、シクロアルキル、又はベンゼン若しくはナフチレン環などの芳香環、及びそれらの環誘導体に結合している、カルボニル部分を含む官能基として考えることができる。縮合二環式リンカーへの結合は、カルボニル基において起こる。縮合環に結合しているカルボニルは、本明細書において使用される受容体モデルの推定上の結合部位における受容体とのＨ−結合相互作用点を有利に実現するため、これは有利な配置である。
【００８９】
適切には、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。したがって、縮合二環式環がカンナビノイドファルマコフォアの部分を形成する第２の態様では、本発明の好ましいカンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化１９】
2011506581.tif 000020
からなる群から選択することができ、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。好ましくは、上記のカンナビノイドファルマコフォア誘導体のアリール基誘導体には、そのアリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。縮合環系に結合したカルボニル置換基を有する基は、縮合環に結合したカルボニルが、本明細書において使用される受容体モデルの推定上の結合部位における受容体とのＨ−結合相互作用点を有利に実現するため、有利な配置である。
【００９０】
したがって、本発明の第２の態様に関する一実施形態では、好ましい本発明の化合物は、
【化２０】
2011506581.tif 000021
からなる群から選択されるアミンリンカーを含むＰＰＡＲファルマコフォアを含み、
カンナビノイド縮合二環式環は、
【化２１】
2011506581.tif 000022
からなる群から選択される置換基をさらに含み、
式中、Ｌは、カンナビノイド置換基及びＰＰＡＲファルマコフォア（及びリンカー）が結合している縮合二環式環を表す。これによって、化合物が縮合環に結合したカルボニル置換基を有することが確実になり、本明細書において使用される受容体モデルの推定上の結合部位において好ましい受容体とのＨ−結合相互作用点を実現する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、
縮合二環式環を含むカンナビノイドファルマコフォアと、
【化２２】
2011506581.tif 000023
からなる群から選択される部分を含むＰＰＡＲファルマコフォアと
を含むＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミド又はアミン結合を介してカンナビノイドファルマコフォアに共有結合をしている。
【００９２】
好ましい本発明の化合物、及び薬学的に許容されるその塩は、
８〜１０員縮合二環式芳香環又は部分芳香環を含むカンナビノイドファルマコフォアと、
【化２３】
2011506581.tif 000024
からなる群から選択される部分を含むＰＰＡＲファルマコフォアと
を含み、
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミド又はアミン結合を介してカンナビノイドファルマコフォアに共有結合をしている。
【００９３】
第１の態様に関して、特定の実施形態では、本発明の化合物は、一般構造（Ｉ）を有し、
【化２４】
2011506581.tif 000025
式中、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、縮合二環式環の原子を表し、
Ｒ１は、Ｈ、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分であり、
Ｒ３又はＲ６のいずれか１つは、Ｈ、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分であり、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸、又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む。
【００９４】
ファルマコフォアが６員環上に位置するこのような実施形態では、それらは、互いにメタ又はパラ配置に位置してもよい。
【００９５】
本発明の第２の態様に関する特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一般構造（Ｉ）
【化２５】
2011506581.tif 000026
を有し、
式中、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、カンナビノイドファルマコフォアの縮合二環式環の原子を表し、
Ｒ１は、Ｈ、又はＰＰＡＲ受容体において活性を有するファルマコフォアの部分、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ３又はＲ６のいずれか１つは、Ｈ、又はＰＰＡＲ受容体において活性を有するファルマコフォアの部分、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している。
【００９６】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）及びフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨ又はサリチル酸基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味する。
【００９７】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくはそのカルボン酸エステル、又は同等の生物学的等価性基及び誘導体でよい。
【００９８】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換されている。
【０１００】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化２６】
2011506581.tif 000027
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１０１】
カンナビノイドファルマコフォア置換基が、
【化２７】
2011506581.tif 000028
である実施形態において、
カンナビノイドファルマコフォア及びＰＰＡＲファルマコフォアの縮合環の間のリンカーは、アミド基リンカーであることが好ましく、アミド基のカルボニルは、縮合環の直接隣に位置する。
【０１０２】
典型的には、好ましいアミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１０３】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【０１０４】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１０５】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１０６】
第２の態様に関する他の好ましい化合物は、一般構造（Ｉ）
【化２８】
2011506581.tif 000029
を有し、
式中、
ｎ１は、０又は１であり、
ｎ２は、０又は１であり、
Ａは、カンナビノイドファルマコフォアの縮合二環式環の原子を表し、
Ｒ１は、Ｈ、又はＰＰＡＲ受容体において活性を有するファルマコフォアの部分、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ３又はＲ６のいずれか１つは、Ｈ、又はＰＰＡＲ受容体において活性を有するファルマコフォアの部分、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している。
【０１０７】
本発明の好ましい一連の化合物は、一般構造（Ｉ）によって表され、
【化２９】
2011506581.tif 000030
式中、
ｎ１は、０又は１であり、
ｎ２は、０又は１であり、
Ａは、８〜１０員縮合二環式芳香族又は部分芳香環カンナビノイドファルマコフォアの原子を表し、
Ｒ１、Ｒ３又はＲ６の１つはＲ１４であり、Ｒ１４は、ＰＰＡＲファルマコフォアに共有結合をしているアミド又はアミン結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、又はアリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、アルキルカルバモイルを含むカンナビノイドファルマコフォア、又はＲ１４から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ１４、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｒ１４、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
カンナビノイドファルマコフォア置換基は、アリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基を含む。
【０１０８】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化３０】
2011506581.tif 000031
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１０９】
第１の態様に関する特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の両方において活性を有する一般式（ＩＩ）
【化３１】
2011506581.tif 000032
によって表すことができ、
式中、
環の少なくとも１つは芳香族であり、ｎ１又はｎ２の少なくとも１つは、０又は１であり、
少なくとも１つの環は芳香族という条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
少なくとも１つの環は芳香族ではないという条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
ただし、
ＢがＳであるとき、Ｒ４は、孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸、又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む。
【０１１０】
第２の態様に関する特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する一般式（ＩＩ）によって表すことができ、
【化３２】
2011506581.tif 000033
式中、
環の少なくとも１つは芳香族であり、ｎ１又はｎ２の少なくとも１つは、０又は１であり、
少なくとも１つの環は芳香族という条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
少なくとも１つの環は芳香族ではないという条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分であり、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
ただし、
ＢがＳであるとき、Ｒ４は、孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む。
【０１１１】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化３３】
2011506581.tif 000034
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１１２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する一般式（Ｉ）によって表すことができ、
【化３４】
2011506581.tif 000035
式中、
環の少なくとも１つは芳香族であり、ｎ１又はｎ２の少なくとも１つは、０又は１であり、
少なくとも１つの環は芳香族という条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
少なくとも１つの環は芳香族ではないという条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分であり、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
ただし、
ＢがＳであるとき、Ｒ４は、孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している。
【０１１３】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１１４】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくはそれらのカルボン酸エステル又は同等の生物学的等価性基及びそれらの誘導体でよい。
【０１１５】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換されている。
【０１１７】
典型的には、好ましいアミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１１８】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１１９】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【０１２０】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１２１】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１２２】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化３５】
2011506581.tif 000036
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１２３】
第１の態様に関するまた異なる態様では、一般式Ｖを有し、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物を提供し、この化合物は、
【化３６】
2011506581.tif 000037
を含み、
式中、
少なくとも１つの環は芳香族という条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
少なくとも１つの環は芳香族ではないという条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、及び
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
ただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
さらにただし、
ＸがＮであり、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は＝Ｏであり、Ｒ３はＰＰＡＲファルマコフォアの部分を形成し、ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸、又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む。
【０１２４】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１２５】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそれらのカルボン酸エステルでよい。
【０１２６】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換されている。
【０１２８】
典型的には、好ましいアミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１２９】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１３０】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【０１３１】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１３２】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１３３】
また異なる態様では、一般式Ｖを有し、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物を提供し、この化合物は、
【化３７】
2011506581.tif 000038
を含み、
式中、
少なくとも１つの環は芳香族という条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
少なくとも１つの環は芳香族ではないという条件で、
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
ただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
さらにただし、
ＸがＮであり、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は＝Ｏであり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している。
【０１３４】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化３８】
2011506581.tif 000039
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１３５】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１３６】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０１３７】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換されている。
【０１３８】
典型的には、好ましいアミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１３９】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【０１４０】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１４１】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１４２】
本発明の第２の態様の好ましい化合物は、一般式（ＩＩ）
【化３９】
2011506581.tif 000040
を有し、
式中、縮合二環式環の少なくとも１つは芳香族であり、
ｎ１は、０又は１であり、
ｎ２は、０又は１であり、ｎ１又はｎ２の少なくとも１つは１であり、縮合二環式環の少なくとも１つは芳香族であり、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１、Ｒ３又はＲ６の１つは、Ｒ１４であり、Ｒ１４は、ＰＰＡＲファルマコフォアに共有結合をしているアミド又はアミン結合であり、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
Ｒ１５は、
【化４０】
2011506581.tif 000041
からなる群から選択されるカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
式中、Ｌは、結合点を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｒ１５又はＲ１４から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ１４、又はＲ１５であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｒ１４、又はＲ１５であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
ただし、
ＢがＳであるとき、Ｒ４は、孤立電子対であり、
Ｒ１がＲ１４であるとき、Ｒ３はＲ１５であり、Ｒ３がＲ１４であるとき、Ｒ１はＲ１５である。
【０１４３】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味することを意味する。
【０１４４】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０１４５】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換されている。
【０１４７】
典型的には、好ましいアミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１４８】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【０１４９】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１５０】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１５１】
本発明の第２の態様に関する他の好ましい化合物は、一般式（ＩＩ）
【化４１】
2011506581.tif 000042
を有し、
式中、縮合二環式環の少なくとも１つは芳香族であり、
ｎ１は、０又は１であり、
ｎ２は、０又は１であり、ｎ１又はｎ２の少なくとも１つは１であり、縮合二環式環の少なくとも１つは芳香族であり、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ又はＮであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、或いは
Ａは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｅは、Ｃ又はＮであり、Ｆは、Ｃ又はＮであり、Ｇは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ又はＮであり、Ｊは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨであり、
Ｒ１、Ｒ３又はＲ６の１つはＲ１４であり、Ｒ１４は、ＰＰＡＲファルマコフォアに共有結合をしているアミド又はアミン結合であり、ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ１５は、
【化４２】
2011506581.tif 000043
からなる群から選択され、
式中、Ｌは、結合点を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｒ１５又はＲ１４から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ１４、又はＲ１５であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｒ１４、又はＲ１５であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
ただし、
ＢがＳであるとき、Ｒ４は、孤立電子対であり、
Ｒ１がＲ１４であるとき、Ｒ３はＲ１５であり、Ｒ３がＲ１４であるとき、Ｒ１はＲである。
【０１５２】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１５３】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０１５４】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換されている。
【０１５６】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化４３】
2011506581.tif 000044
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１５７】
第１の態様に関する別の態様では、一般式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢを有し、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物を提供し、この化合物は、
【化４４】
2011506581.tif 000045
を含み、
ＩＩＩＡによると、ベンゼン環は芳香族であり、又はＩＩＩＢによると、複素環は芳香族であり、
Ｘは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
ただし、
ＹがＣであるとき、Ｒ２はＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、又はＹがＮであるとき、Ｒ２はＨ又は孤立電子対であり、又はＹがＳであるとき、Ｒ２は孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸、又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む。
【０１５８】
別の態様では、一般式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢを有し、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物を提供し、この化合物は、
【化４５】
2011506581.tif 000046
を含み、
ＩＩＩＡによると、ベンゼン環は芳香族であり、又はＩＩＩＢによると、複素環は芳香族であり、
Ｘは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｑは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
ただし、
ＹがＣであるとき、Ｒ２はＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、又はＹがＮであるとき、Ｒ２はＨ又は孤立電子対であり、又はＹがＳであるとき、Ｒ２は孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイドファルマコフォア置換基でありカンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している。
【０１５９】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１６０】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０１６１】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換されている。
【０１６３】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化４６】
2011506581.tif 000047
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１６４】
典型的には、好ましいアミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１６５】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【０１６６】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１６７】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１６８】
異なる態様では、一般式ＩＶＡ又はＩＶＢを有し、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物を提供し、この化合物は、
【化４７】
2011506581.tif 000048
を含み、
式中、
６員環が芳香族であるとき、
Ａは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
５員環が芳香族であるとき、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲ若しくはカンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
ただし、
ＢがＣであるとき、Ｒ２はＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、又はＢがＮであるとき、Ｒ２はＨ又は孤立電子対であり、又はＢがＳであるとき、Ｒ２は孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイド受容体において活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、
さらにただし、
ＸがＮであり、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は＝Ｏであり、Ｒ３は、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸、又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むファルマコフォアの部分を形成する。
【０１６９】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１７０】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０１７１】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換されている。
【０１７３】
典型的には、好ましいアミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１７４】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１７５】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【０１７６】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１７７】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１７８】
異なる態様では、一般式ＩＶＡ又はＩＶＢを有し、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性を有する化合物を提供し、この化合物は、
【化４８】
2011506581.tif 000049
を含み、
式中、
６員環が芳香族であるとき、
Ａは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳであり、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
５員環が芳香族であるとき、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｂは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、Ｄは、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、Ｘは、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又は孤立電子対であり、
Ｒ３は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、
Ｒ６は、Ｈであり、又はＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成し、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
ただし、
ＢがＣであるとき、Ｒ２はＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨであり、又はＢがＮであるとき、Ｒ２はＨ又は孤立電子対であり、又はＢがＳであるとき、Ｒ２は孤立電子対であり、
さらにただし、
Ｒ１が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、Ｒ３が、ＰＰＡＲにおいて活性を有するファルマコフォアの部分を形成するとき、Ｒ１は、カンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
さらにただし、
ＸがＮであり、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は＝Ｏであり、
カンナビノイドファルマコフォアは、縮合二環式環を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含み、
ＰＰＡＲファルマコフォアは、アミン又はアミド官能基を含むリンカーを介してカンナビノイドファルマコフォアの二環式環に結合している。
【０１７９】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換することができる。これは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の−ＯＨが、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１８０】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０１８１】
しかし、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換されている。
【０１８２】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化４９】
2011506581.tif 000050
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１８３】
典型的には、好ましいアミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、
Ｒ’及びＲ’’は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１８４】
特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択することができ、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルである。
【０１８５】
しかし、特に好ましい実施形態では、アミン又はアミドリンカーは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【０１８６】
最も好ましい実施形態では、アミドリンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ２Ｈ４Ｎ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１８７】
第２の態様に関する好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｖ＊）
【化５０】
2011506581.tif 000051
を有し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ８アルキル又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基又は−Ｒ１６−Ｒ１４であり、Ｒ１６は、−Ｘ’ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｒ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｘ’’−、−Ｘ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＸ’’−、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’’−、−Ｘ’’Ｒ’’ＮＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−及び−Ｘ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｘ’−からなる群から選択されるアミド又はアミドリンカーであり、Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、Ｘ’及びＸ’’は、独立に、結合、−ＮＨ−、ピペルジン、Ｃ１〜Ｃ８アリル、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ’’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ１４は、
【化５１】
2011506581.tif 000052
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ又はカンナビノイドファルマコフォア置換基又は−Ｒ１６−Ｒ１４である。
【０１８８】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が含まれる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化５２】
2011506581.tif 000053
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１８９】
アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基のアルコキシ基はまた、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基を含み得る。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０１９０】
しかし、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基で置換されている。
【０１９２】
一般式（Ｖ＊）を有する前述の請求項のいずれかによる化合物であって、
【化５３】
2011506581.tif 000054
式中、
Ｒ１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ８アルキル、又はカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｒ３は、カンナビノイドファルマコフォア置換基、又は−Ｒ１６−Ｒ１４であり、Ｒ１６は、−アルキレン−ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−アルキレン−、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’ＮＲ’−からなる群から選択されるアミド又はアミドリンカーであり、Ｒ’は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１４は、
【化５４】
2011506581.tif 000055
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、＝Ｏ、＝Ｓ又はＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ又はカンナビノイドファルマコフォア置換基である。
【０１９３】
適切には、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基はまた、本明細書に記載されているような用語の意味に含まれるカンナビノイドファルマコフォア置換基として適切に使用することができる。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。好ましくは、カンナビノイドファルマコフォア置換基は、
【化５５】
2011506581.tif 000056
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｌは、カンナビノイドファルマコフォアが結合している縮合二環式リンカーを表す。
【０１９４】
別の特定の実施形態では、一般式（ＶＩ）を有する化合物を提供し、
【化５６】
2011506581.tif 000057
式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、
Ｙは、ナフトイル、アリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基であり、
Ｚは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基を有する。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換基をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基で置換されている。
【０１９６】
しかし、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含むＺが特に好ましい。
【０１９７】
関連する実施形態では、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を提供し、
【化５７】
2011506581.tif 000058
式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、
Ｙは、ナフトイル、アリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基であり、
Ｚは、サリチル酸、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を有する。
【０１９８】
関連する実施形態では、一般式（ＶＩＩ＊）を有する化合物を提供し、
【化５８】
2011506581.tif 000059
式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ又はＳであり、
Ｙは、ナフトイル、アリールカルボキシ、シクロアルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル又はアルキルカルバモイル基からなる群から選択されるカンナビノイドファルマコフォア置換基であり、
Ｚは、サリチル酸官能基、アルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基である。
【０１９９】
また別の実施形態では、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を提供し、
【化５９】
2011506581.tif 000060
式中、
Ｇは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、
Ｊは、サリチル酸又はアルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基である。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｊは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基で置換されている。
【０２０１】
しかし、Ｊがサリチル酸基、アルコキシベンジル酢酸又はアルコキシフェニル酢酸官能基を含む化合物が特に好ましい。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０２０２】
また別の実施形態では、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を提供し、
【化６０】
2011506581.tif 000061
式中、
Ｇは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
Ｊは、サリチル酸官能基又はアルコキシベンジル酢酸官能基又はアルコキシフェニル酢酸官能基である。酸官能基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はそのカルボン酸エステルでよい。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｊは、ＰＰＡＲファルマコフォアのカルボン酸のＯＨ基において置換をさらに含み、ＯＨは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル（−ＯＲａｌｋ（ｃｙｃ））基、ビニルオキシル（−ＯＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ（−ＯＰｈ）、ナフタロキシ（−ＯＮｐ）、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｐｈ）又はフェニルフェノキシ（−ＯＰｈＰｈ）基などのアルコキシ基で置換されている。
【０２０４】
ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいてアゴニスト活性を有する特に好ましい本発明の化合物は、
【化６１】
2011506581.tif 000062
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｒ１及びＲ６は、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基である。Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、独立に、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基などのカンナビノイドファルマコフォア置換基である。好ましいアリール基誘導体には、アリールアルコキシ又はハロゲン化アリール誘導体が挙げられる。
【０２０５】
ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいてアゴニスト活性を有する特に好ましい本発明の化合物は、
【化６２】
2011506581.tif 000063
からなる群から選択し得る。
【０２０６】
ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいてアゴニスト活性を有する特に好ましい本発明の化合物は、
【化６３】
2011506581.tif 000064
からなる群から選択してもよく、
式中、Ｒ１及びＲ３は、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル及びＣ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基からなる群から選択されるカンナビノイドファルマコフォア置換基である。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ３は、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルバモイル基でよい。
【０２０７】
ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいてアゴニスト活性を有する特に好ましい本発明の化合物は、
【化６４】
2011506581.tif 000065
からなる群から選択してもよく
Ｒ１及びＲ６は、アリールカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボキシ、アリールカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイル基を含む群から選択されるカンナビノイドファルマコフォア置換基である。
【０２０８】
ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいてアゴニスト活性を有する同様に好ましい化合物は、
【化６５】
2011506581.tif 000066
からなる群から選択してもよく
−ＯＲ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシル基、ビニルオキシル、Ｃ３〜Ｃ５アリルオキシル、ベンゾキシ、ナフタロキシ又はベンジルオキシ基などのアルコキシ基である。
【０２０９】
特に好ましい化合物は、
【化６６】
2011506581.tif 000067
からなる群から選択し得る。
【０２１０】
これらの特定の例は、本明細書において提供されるＥＣ５０結果に基づいて、それらがＰＰＡＲ−γアゴニストである対照化合物ＧＷ１９２９より効力があることが示されてきたため特に有利である。
【０２１１】
最も特に好ましい化合物は、
【化６７】
2011506581.tif 000068
からなる群から選択し得る。
【０２１２】
これらの特定の例は、本明細書において提供されるＥＣ５０結果に基づいて、それらがＰＰＡＲ−γアゴニストである対照化合物ＧＷ１９２９と比較したときに優れた効力を有することを示したために特に有利である。
【０２１３】
特に好ましい本発明の化合物は、構造
【化６８】
2011506581.tif 000069
を有する。
【０２１４】
別の特に好ましい本発明の化合物は、構造
【化６９】
2011506581.tif 000070
を有する。
【０２１５】
また別の特に好ましい本発明の化合物は、構造
【化７０】
2011506581.tif 000071
を有する。
【０２１６】
また別の特に好ましい本発明の化合物は、構造
【化７１】
2011506581.tif 000072
を有する。
【０２１７】
別の特に好ましい本発明の化合物は、構造
【化７２】
2011506581.tif 000073
を有する。
【０２１８】
これらの特定の構造の各々は、ＰＰＡＲ−γ受容体において少なくとも活性である化合物の例である。この化合物は、本発明によって定義されているようなカンナビノイドファルマコフォアを含み、したがってカンナビノイド受容体においてまた活性であることが期待される。
【０２１９】
したがって、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物のための新規なＭＴＬ化合物、並びにこのようなＭＴＬ化合物の医療及び治療用途を提供する。本発明の化合物は、ＰＰＡＲの少なくとも１つ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つにおいて活性であろう。この化合物は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の各々においてアゴニストである。
【０２２０】
したがって、本発明は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体のための一連の開裂可能でない複合体化したＭＴＬを提供することに重点的に取り組む。
【０２２１】
本発明において、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体において活性である化合物は、５ＡＳＡ及び４ＡＳＡを使用したコンピュータでの調査によって同定されてきたが、またＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ両方のリガンドであることが知られているグリタザルを使用したモデリングに基づいて同定されてきた。
【０２２２】
モデリング化合物は、異なる受容体に対して活性を示す２種の化合物が、適切な開裂可能な又は開裂可能でないリンカー（開裂可能な又は開裂可能でない複合体化したファルマコフォア）によって一緒に結合していてもよく、又はそれらの共通のファルマコフォアが重複（僅かに重複若しくは高度に統合）していてもよいという事実に基づく（図１）。１２
【０２２３】
したがって、本発明の化合物は、ファルマコフォアモデル及びコンピュータによる仮想的スクリーニングに基づいて設計される。このプロセスは、カンナビノイド受容体及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の少なくとも１つ、特にＰＰＡＲ−γ受容体を標的とする新規なハイブリッド分子の設計をもたらしてきており、したがって、この化合物は抗炎症性及び神経保護作用に潜在的に恵まれている。
【０２２４】
特に好ましいのは、カンナビノイドＣＢ２受容体２（ＣＢ２）及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）受容体の両方に対して、少なくとも１種の活性を有するものであるが、好ましくはデュアルアゴニスト活性を有する化合物である。
【０２２５】
一般に、本発明の化合物は、第１の部分及び部分を含み、第１の部分は、ＰＰＡＲファルマコフォアを含み、第２の部分は、ＣＢファルマコフォアを含み、第１及び第２の部分は、少なくとも１つのリンカーによって結合しており、この化合物はＰＰＡＲ及びＣＢ受容体の少なくとも１つにおいて活性であることを特徴とする。最も好ましい化合物は、ＰＰＡＲ及びＣＢ受容体の両方において二重の活性を有する。
【０２２６】
有利なことには、本明細書における化合物の全ては、α（Ｔｙｒ）及びγ（Ｈｉｓ）活性部位を異なるものとしているただ１つの残基があるため、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ受容体の少なくとも１つに対してある程度まで活性であることが予想され、α選択性は一般に、フィブレートにおいて示されているように、カルボキシレートのα位においてｇｅｍ−ジメチル基を導入することによって達成することができる。
【０２２７】
二重の活性を有する化合物を設計するために、構造活性相関（ＳＡＲ）の知識及び２つの標的活性のためのファルマコフォアの必要条件が必要とされた。これは、（ｉ）文献データから、並びに（ｉｉ）公知のＣＢ２及びＰＰＡＲγ選択的アゴニスト化合物のドッキング研究から得た。データを使用して、それらの各々の受容体の三次元モデルを精巧なものとし、それによって分子認識プロセスに関連する受容体残基及び化合物の官能基の同定を可能にした。
【０２２８】
典型的には、本明細書に記載されている化合物は、Ｇｏｌｄｓｃｏｒｅ適合機能によって計算して、ＣＢ２受容体についてはＷＩＮ−５５２１２−２又はＪＴＥ−９０７のスコアよりも大きい、又はＰＰＡＲγについては５−ＡＳＡのスコアより大きいドッキングスコア値を示す。
【０２２９】
最も好ましい化合物は、セルフリー薬理活性試験においてＰＰＡＲ対照化合物であるＧＷ１９２９のそれよりも大きい受容体効力を有する。
【０２３０】
最も好ましい化合物は、セルベース薬理活性試験においてＰＰＡＲ対照化合物であるロソグリタゾンのそれよりも大きい受容体効力を有する。
【０２３１】
本明細書に記載されている化合物は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体において活性である二重活性リガンドの設計において有利に使用することができる。これらの化合物にさらなる修飾を行って、受容体の活性をさらに最適化することができる。
【０２３２】
本発明の別の態様では、この化合物は、ＰＰＡＲ及びカンナビノイド受容体の少なくとも１つ、特にＰＰＡＲ受容体において活性を有する。特に好ましいのは、ＰＰＡＲ受容体において活性を有するそれらの化合物である。この態様の最も好ましい化合物は、ＰＰＡＲ−γ受容体において活性を有する。これに関して特に好ましい化合物は、
【化７３】
2011506581.tif 000074
からなる群から選択し得る。
【０２３３】
これらの特定の例は、本明細書において提供するＥＣ５０結果に基づいて、それらがＰＰＡＲ−γアゴニストである対照化合物ＧＷ１９２９と比較したときにより優れた効力を有することが示されてきたため特に有利である。
【０２３４】
最も特に好ましい化合物は、
【化７４】
2011506581.tif 000075
からなる群から選択し得る。
【０２３５】
これらの特定の例は、本明細書において提供するＥＣ５０結果に基づいて、それらがＰＰＡＲ−γアゴニストである対照化合物ＧＷ１９２９と比較したときにより優れた効力を有することが示されてきたため特に有利である。
【０２３６】
本発明による化合物は、医療分野において有利に使用される。
【０２３７】
したがって、本発明はさらに、１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤又はアジュバントと組み合わせた、有効成分として本発明による１種又は複数の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２３８】
さらに、一態様によれば、本発明は、ＰＰＡＲが関与する状態、例えば、ＰＰＡＲγを発現している腫瘍の予防及び治療のための医薬品の調製のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０２３９】
第２の態様では、本発明は、ＰＰＡＲを発現している腫瘍が関与する状態の予防及び治療のための医薬品の調製のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０２４０】
第３の態様では、本発明は、慢性炎症性疾患の予防及び治療のための医薬品の調製のための、本発明による化合物の使用に関する。典型的にはこのような状態には、過敏性腸疾患、クローン病及び潰瘍性結腸大腸炎が挙げられる。
【０２４１】
この化合物はまた、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管症候群及び急性憩室炎などの消化管の状態の治療介入において使用し得る。本発明の一態様では、結腸憩室症、非定型大腸炎及び感染性大腸炎の影響を受けた患者における急性憩室炎などの状態の予防において使用するための化合物を提供する。
【０２４２】
本発明による化合物は、医療分野において有利に使用して、ＰＰＡＲ−γを刺激し、上皮及び粘膜組織においてカチオン性抗菌ペプチド（ＣＡＭＰ）を媒介させることができる。ＣＡＭＰには、ディフェンシン及び／又はカテリシジンが挙げられる。本発明の化合物が、ＰＰＡＲ受容体の媒介によってカチオン性抗菌ペプチド（ＣＡＭＰ）発現が生じることを刺激する限りにおいて、この化合物を使用して、ＰＰＡＲが存在する上皮及び粘膜組織においてディフェンシン及びカテリシジンなどのＣＡＭＰを生成することによって免疫系を刺激し得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に使用してもよく、又は過敏性腸症候群若しくは微生物感染が関係付けられる他の状態の治療のための医薬の製造において使用してもよい。
【０２４３】
したがって、本発明の別の態様は、１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤又はアジュバントと組み合わせた、有効成分として上記定義のような１種若しくは複数の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２４４】
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される担体又は添加剤と共に、本発明による化合物、その互変異性体、薬学的に許容されるその塩、又はその水和物を含む医薬組成物に関する。
【０２４５】
別の態様では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、急性憩室炎などの疾患の治療及び予防、並びに結腸憩室症、非定型大腸炎及び感染性大腸炎の影響を受けた患者における急性憩室炎などの状態の予防のための医薬の調製において使用するための化合物を提供する。
【０２４６】
別の態様では、本発明の化合物及び組成物は、疼痛の治療のための医薬品の調製のために使用することができる。
【０２４７】
本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、特に腸の炎症を伴う疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、非定型大腸炎、感染性腸炎、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群を含めた）、肝炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、エリテマトーデス、扁平苔癬、及び乾癬を含めた）、ＮＡＳＨ、肝線維症、肺炎症及び肺線維症、また不安、嘔吐、緑内障、摂食障害（肥満症）、運動障害、中枢神経系の疾患（多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病など）、及び末梢性ニューロパシー（外傷性ニューロパシー、代謝性ニューロパシーなど）、及び神経因性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、雄性発生脱毛症及び円形脱毛症を含めた、疼痛、炎症、免疫系の過剰活性化などの、状態の予防及び治療並びに症状の緩和のために使用することができる。
【０２４８】
ＰＰＡＲ機能障害はまた、雄性発生脱毛症及び円形脱毛症を含めた脱毛症において関係付けられてきた。したがって、本発明の化合物は、これらの状態を治療又は予防するために使用し得る。
【０２４９】
本発明の化合物及び組成物は、本明細書に記載されている状態のいずれかを患っているヒト又は動物を治療するために使用することができる。
【０２５０】
ＰＰＡＲにおける活性の場合、ＰＰＡＲをトランスフェクトされた細胞を伴う実験、前記感染細胞からの標的遺伝子の定量化、細胞核へのＰＰＡＲ転位を誘導する分子の能力の調査及び競合結合アッセイは、化合物の活性の評価を可能にする。競合結合アッセイ研究は、カンナビノイド受容体における化合物の活性の調査のために有用である。
【０２５１】
本発明は、添付図面に関連してほんの一例として示すその実施形態の以下の説明からより明瞭に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２５２】
【図１】合理的に設計された多標的リガンドの典型的なタイプを示す図である。
【図２】５ＡＳＡのＰＰＡＲγ活性部位への相互作用を示す図である。
【図３】４ＡＳＡのＰＰＡＲα活性部位への相互作用を示す図である。
【図４】Ｗｉｎ−５５２１２−２のＣＢ２活性部位への相互作用を示す図である。
【図５】ＪＴＥ−９０７のＣＢ２活性部位への相互作用を示す図である。
【図６】４−ＡＳＡ特性を有するＤＷＩＮ及びＤＪＴＥタイプの化合物のＰＰＡＲγ活性部位へのドッキングを示す図である。
【図７】５−ＡＳＡ特性を有するＤＷＩＮ及びＤＪＴＥタイプの化合物のＰＰＡＲγ活性部位へのドッキングを示す図である。
【図８】４−ＡＳＡ特性を有するＤＷＩＮ及びＤＪＴＥタイプの化合物のＰＰＡＲα活性部位へのドッキングを示す図である。
【図９】５−ＡＳＡ特性を有するＤＷＩＮ及びＤＪＴＥタイプの化合物のＰＰＡＲα活性部位へのドッキングを示す図である。
【図１０】ＤＷＩＮタイプの化合物のＣＢ２活性部位へのドッキングを示す図である。
【図１１】ＤＪＴＥ化合物のＣＢ２活性部位へのドッキングを示す図である。
【図１２】ＧＷ１９２９対照に対するセルフリーシステム（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）におけるＰＰＡＲ−γ受容体での本発明のいくつかの化合物の活性−試験１を示す図である。
【図１３】ＧＷ１９２９対照に対するセルフリーシステム（ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ）におけるＰＰＡＲ−γ受容体での本発明のいくつかの化合物の活性−試験２を示す図である。
【図１４】ロスグリタゾン対照に対するセルベースシステム（ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ）におけるＰＰＡＲ−γ受容体での本発明のいくつかの化合物の活性を示す図である。
【図１５】セルベースシステム（ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ）におけるＣＢ２受容体でのＷＩＮ５５２１２−２対照化合物の活性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０２５３】
ＭＴＬアプローチの本発明の二重活性化合物の研究の過程において、いくつかの化合物が、両方の受容体において同時に均衡の取れた活性よりも、少なくとも単一の受容体において驚いたことに有利な有用性を有することが驚いたことに発見された。特に、本発明のいくつかの化合物は、特定の所与の用量について合理的な活性を有することが知られている通常の対照化合物と比較したときに、ＰＰＡＲ受容体において特に効力があることが驚いたことに見出された。これらの化合物は、同等の用量で使用されたときに、特にＰＰＡＲ−γ受容体において実質的により効力があるように思われる。この化合物は、当初に行われたＧｏｌｄｓｃｏｒｅドッキング結果によって当初示されたよりも、ＰＰＡＲ受容体において驚いたことにより活性であったことをこの結果は示す。
【０２５４】
新規な化学成分の設計
化合物の構造的修飾は、ＰＰＡＲα及びγ受容体を活性化することが知られている４−アミノ（４−ＡＳＡ）又は５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）基を、ＣＢ２アゴニストリガンドに導入することを伴った。
【０２５５】
開裂可能でない複合体化したファルマコフォア
化合物ＷＩＮ５５，２１２−２は、強力な非古典的カンナビノイド受容体アゴニストの一例であり、神経因性疼痛のラットモデルにおいて強力な鎮痛剤として作用する。ＷＩＮ５５，２１２−２は、アミノアルキルインドールファミリーのメンバーであり、ＴＨＣよりも弱い部分アゴニストであるが、ＣＢ１受容体に対してより高い親和性を示す。
【化７５】
2011506581.tif 000076
【０２５６】
別の化合物、２−オキソキノリンファミリーのメンバーであるＪＴＥ−９０７は、インビトロでインバースアゴニストとして挙動するが、インビボで抗炎症効果を有する非常に選択的なＣＢ２リガンドであることが見出されてきた。
【化７６】
2011506581.tif 000077
【０２５７】
それは、強力な鎮痛性及び抗炎症性作用を有し、望ましくない向精神作用を示さないことが知られている。ＪＴＥ−９０７は、高親和性でヒトＣＢ１及びＣＢ２受容体にインビトロで結合し、アゴニスト活性を及ぼす。さらに、ＡＪＡは、ＰＰＡＲγに結合し、受容体を活性化させる。その抗炎症性作用は、この機序によって確実に媒介されている。８、２１、２２
【０２５８】
したがって、アミノアルキルインドール及び２−オキソキノリンを、開裂可能でない複合体化したファルマコフォアの設計において出発点として選択した。
【０２５９】
アミノアルキルインドールファミリーにおいて、ＷＩＮ−５５２１２−２誘導体のモルホリン基を、４−アミノ（４−ＡＳＡ）又は５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）基によって置き換えた。
【０２６０】
ＳＡＲデータは、アミノアルキルインドール上のＲ１及びＲ３置換基における交換が、標的活性の保持をもたらすはずであることを示す。１９
【化７７】
2011506581.tif 000078
【０２６１】
２−オキソキノリンファミリーにおいて、ＪＴＥ−９０７のベンゾジオキソール基を、サリチレート基によって置き換えた。１９、２０
【化７８】
2011506581.tif 000079
【０２６２】
ヒトＰＰＡＲリガンド結合ドメインの構造は、ＲＣＳＢタンパク質データバンクにおいて利用可能な、テサグリタザル（ＡＺ２４２）のその複合型Ｘ線結晶構造から得た（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｐｄｂ／ｈｏｍｅ／ｈｏｍｅ．ｄｏ）（ＰＤＢ  ＩＤ：１Ｉ７Ｉ）。１６、１７
【０２６３】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）構造の実験的な決定はまだ実現していないため、ＧＰＣＲウシロドプシンのＸ線構造を鋳型として使用して、相同性モデリングによってＣＢ２受容体の理論モデルを構築した。１８
【０２６４】
構造的に修飾したＣＢ２選択的アゴニスト化合物、並びにそれらのＰＰＡＲ及びＣＢ２活性部位の結合様式を研究した（表１及び２を参照されたい）。保持した化合物は、古典的及び非古典的カンナビノイド、すなわち、各々アミノアルキルインドール及び２−オキソキノリンファミリーに属することが見出された。
【０２６５】
分子モデリング
ＰＰＡＲ及びＣＢ２活性部位におけるこれらの化合物の結合様式を予想するために、ドッキングシミュレーションを行った。リガンドの受容体活性部位への自動化ドッキングは、多数のドッキングソリューションを提供する。最良のスコアのソリューションの中で、外観検査を行い、ＰＰＡＲγ活性については、Ｈｉｓ３２３、Ｈｉｓ４４９、及びＴｙｒ４７３との水素結合を含めた（図２）、ＰＰＡＲα活性については、Ｔｙｒ３１４、Ｈｉｓ４４０、及びＴｙｒ４６４との水素結合を含めた（図３）、及びまたＣＢ２アゴニスト活性については、すなわち、Ｌｙｓｌ０９及び／又はＳｅｒ２８５との多数の疎水性接触及び水素結合（図４及び５）の、必須であると考えられる相互作用を形成する立体配座を保持した。
【０２６６】
材料及び方法
分子のモデリング研究を、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｏｃｔａｎｅ２ワークステーション上で動作するＳＹＢＹＬソフトウェアバージョン６．９．１２５を使用して行った。化合物のｐＫａが未知であるため、ＳＰＡＲＣオンライン計算機を使用して、生理的ｐＨ（７．４）で生じる種を決定した（ｈｔｔｐ：／／ｉｂｍｌｃ２．ｃｈｅｍ．ｕｇａ．ｅｄｕ／ｓｐａｒｃ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ）２６。イオン化された化合物の三次元モデルを標準的フラグメントライブラリーから構築し、それらの幾何学的配置を、Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ及びＨｕｅｃｋｅｌ原子電荷から計算した静電条件を含めて、Ｔｒｉｐｏｓ力場２７を使用して続いて最適化した。Ｍａｘｉｍｉｎ２手順において利用可能なＰｏｗｅｌｌ法を、勾配値が０．００１ｋｃａｌ／ｍｏｌÅより小さくなるまでエネルギー最小化のために使用した。ヒトＰＰＡＲリガンド結合ドメインの構造を、ＲＣＳＢタンパク質データバンクにおいて利用可能なテサグリタザル（ＡＺ２４２）によってその複合型Ｘ線結晶構造から得た（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｐｄｂ／ｈｏｍｅ／ｈｏｍｅ．ｄｏ）１７（ＰＤＢ  ＩＤ：１Ｉ７Ｉ）１６、１７。ＣＢ２受容体の相同性モデルは、ＣｌｕｓｔａｌＷ３０によってウシロドプシン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢエントリー：Ｐ０２６９９）２９上でその配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢエントリー：Ｐ３４９７２）２８を整列させ、次いでウシロドプシンの結晶構造の３Ｄ座標（ＰＤＢ  ＩＤ：１Ｕ１９）３１をＪａｃｋａｌ３２によって転送することによって構築した。推定上の活性化された立体配座でモデルを作製するために、ＣＢ１についてＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ及び共同研究者によって記載されたように３３、膜貫通ドメイン３及び６（ＴＭ３及びＴＭ６）を、各々２０°及び３０°だけ回転させた。化合物の受容体の活性部位へのフレキシブルドッキングを、ＧＯＬＤ３．１．１ソフトウェアを使用して行った。最も安定的なドッキングモデルは、ＧｏｌｄＳｃｏｒｅスコアリング機能によって予測される最良のスコアの立体配座によって選択した。３４Ｍａｘｉｍｉｎ２手順において利用可能なＰｏｗｅｌｌ法を使用して勾配値が０．０１ｋｃａｌ／ｍｏｌÅに到達するまでＴｒｉｐｏｓ力場及び４．０の比誘電率で、複合体をエネルギー最小化した。アニール機能を使用して、１０Åホット領域及びリガンドの周辺の対象の１５Å領域を定義した。
【０２６７】
結果
ＰＰＡＲ及びＣＢ２受容体の両方についての最良のドッキング結果は、それらのＧｏｌｄＳｃｏｒｅ値によってファルマコフォア誘導体について得た（表１及び２）。ＧｏｌｄＳｃｏｒｅ適合機能をリガンド結合位置の予測のために最適化し、Ｈ−結合エネルギー、ファンデルワールスエネルギー及びリガンドのねじれひずみなどの要因を考慮に入れた。ＧｏｌｄＳｃｏｒｅは、無次元の適合スコアを与えるが、スコアのスケールは、そのポーズがどれだけ良好かの基準を示し、スコアがより高ければ、ドッキング結果はより良好である。ＧｏｌｄＳｃｏｒｅは、結合相互作用の強度を表す。
【０２６８】
ＷＩＮ−５５２１２−２誘導体（ＤＷＩＮ）及びＪＴＥ−９０７誘導体（ＤＪＴＥ）の例についての結果を、表１及び２に各々示す。
【０２６９】
ＤＷＩＮ及びＤＪＴＥ化合物のＰＰＡＲγ活性部位へのドッキング結果を、図６及び７に示す。
【０２７０】
ＤＷＩＮ及びＤＪＴＥ化合物のＰＰＡＲα活性部位へのドッキング結果を、図８及び９に示す。
【０２７１】
ＤＷＩＮ及びＤＪＴＥ化合物のＣＢ２活性部位へのドッキング結果を、図１０及び１１に各々示す。一般的に言えば、新規な設計された化合物のスコアリング値は、ＰＰＡＲγについて参照リガンドより高く（４−ＡＳＡ、５−ＡＳＡ）、及びＣＢ２について同じ範囲である（ＷＩＮ−５５２１２−２、ＪＴＥ−９０７）。
【０２７２】
表１．いくつかのＷＩＮ−５５２１２−２誘導体についてのドッキング結果
【表１】
2011506581.tif 000080
【０２７３】
ＧｏｌｄＳｃｏｒｅ適合機能は、受容体のリガンド結合ドメインにおいてリガンドを位置付けるのに必要な理論的エネルギーを反映する。それは結合親和性の予測よりはむしろリガンド結合位置の予測のために最適化されてきたが、前者とのいくらかの相関関係が見出されてきた。それは、同じ分子の異なる結合様式を区別するように設計されている。異なる分子を比較するために追加の条件が恐らく必要である。例えば、リガンドが結合するときに固定された回転可能な結合と関連するエントロピー損失を説明するためにある条件が恐らく必要である。
【０２７４】
表２．いくつかのＪＴＥ−９０７誘導体についてのドッキング結果
【表２】
2011506581.tif 000081
【０２７５】
ＰＰＡＲγ及びＣＢ２について最良のＧｏｌｄｓｃｏｒｅを有する分子は、ＰＰＡＲ及びＣＢ２によって媒介される相乗的抗炎症作用及び鎮痛作用を有するであろうことが期待される。好ましい本発明の化合物は、ＣＢ受容体についてＷＩＮ−５５２１２−２又はＪＴＥ−９０７のドッキングＧｏｌｄｓｃｏｒｅより大きい、又はＰＰＡＲγ受容体について５−ＡＳＡのスコアより大きいスコアを有するものである。
【０２７６】
結論
モデリング研究から示される最高のランクの化合物は全て、メサラジン及びＪＴＥ−９０７の活性と同様の／より優れた活性を示す。
【０２７７】
コンピュータドッキング実験において最良のスコア（受容体の親和性及び活性化）を達成するために、化学的に可能なバリエーションの全てを評価した。結果的に、本発明の化合物は、メサラジン及びＡＪＡに匹敵する機能及び／又は活性を示し、これは類似した生物学的経路によってそうであると考えられる。
【０２７８】
化合物の合成
概要
市販の化学物質は特に断りのない限りＡｌｄｒｉｃｈから購入し、入手したまま使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用して行った。薄層クロマトグラフィーは、プレコーティングしたプラスチックプレート（Ｍｅｒｃｋシリカ６０Ｆ２５４）上で行い、紫外線を使用して可視化し、ＫＭｎＯ４水溶液又はモリブデン酸セリウムアンモニウム（ＣＡＭ）で展開した。プロトン（１Ｈ）及び炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ３００、４００及び５００分光計に記録した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較して引用し、必要に応じて残留溶媒ピークを参照した。赤外スペクトルは、ニート溶液又はＮａＣｌプレートを使用した蒸着膜としてＶａｒｉａｎ３１００ＦＴ−ＩＲ  Ｅｘｃａｌｉｂｕｒ  Ｓｅｒｉｅｓ分光光度計で記録した。ＬＲ−ＭＳは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏマイクロエレクトロスプレー質量分析計に連結したＷａｔｅｒｓ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅを使用して得た。ＨＰＬＣ分析は、２０μｌの注入と共にＴｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓシステム（Ｃｈｒｏｍｓｏｆｔソフトウェア）を使用して行った。
【０２７９】
・ＤＪＴＥ３及びＤＪＴＥ４
ＤＪＴＥ３及びＤＪＴＥ４についての中間体酸５の合成
中間体５を、Ｒａｉｔｉｏらの文献の手順［１］を使用して調製した。化合物１、２、３、４及び５についての収率及び分光分析データは、この参照において示したデータと一致した。
【０２８０】
ＤＪＴＥ３：２−ヒドロキシ−５−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル６の合成
【化７９】
2011506581.tif 000082
酸５（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、５−アミノメチルサリチル酸メチルエステルＨＣｌ（０．２６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０９５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１９６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．１０２当量）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（０．２７６ｇ、２．１７６ｍｍｏｌ、１．６６当量）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、希釈したＮａＯＨ水溶液でｐＨを７に調節し、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、１：１から１：３のＣｙＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ中Ｒｆ生成物＝０．７、Ｒｆ酸５＝０．４、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、０．５５８ｇ（９１％）の生成物を白色固体として得た。
【化８０】
2011506581.tif 000083
【０２８１】
２−ヒドロキシ−５−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸ＤＪＴＥ３
【化８１】
2011506581.tif 000084
メチルエステル６（０．５５８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（０．１８９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、４当量）を、メタノール（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中で還流温度にて撹拌した。加水分解に続いてＨＰＬＣを行い（ＳＭ＝１４．６１５分、生成物＝１０．８５７分）、３時間で終了した。次いで、反応混合物を冷却し、希釈したＨＣｌ水溶液でｐＨを４に調節し、これによって溶液から生成物が白色固体として沈殿し、これを水（２０ｍｌ）及びエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、集め、真空中で乾燥させ、０．４９３ｇ（９１％）の白色の粉末を得た。
【化８２】
2011506581.tif 000085
【０２８２】
・ＤＪＴＥ４の合成
アセトニド１１及びブロミド１２の合成についての注記
これらの２種の化合物の合成は、Ｋａｎｇらの手順［５］を使用して行った。しかし、変更を行い、実際の使用した手順を本明細書において他の場所で示す。生成物について得た分光分析データは、Ｋａｎｇらによって示されたデータと一致した。
【０２８３】
２，２，７−トリメチル−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−４−オン１１
【化８３】
2011506581.tif 000086
トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）及びアセトン（１２ｍｌ）を、４−メチルサリチル酸（１０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を２分に亘り１滴ずつ加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、ＤＣＭ（約８００ｍｌ）で溶出する乾燥フラッシュシリカプラグを通して精製した。次いで油を、トルエン（約１Ｌ）で溶出する別の乾燥フラッシュシリカゲルプラグを通してさらに精製した。これによって生成物を黄色の蝋様固体（１０．４７５ｇ、８３％）として得た。
【０２８４】
７−ブロモメチル−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−４−オン１２
【化８４】
2011506581.tif 000087
アセトニド１１（６．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．４ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．１６当量）及び過酸化ベンゾイル（２．２５ｇ、７ｍｍｏｌ、０．２２当量）を、四塩化炭素（２０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。白色の沈殿物を濾過し、少量のシクロヘキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（約３００ｍｌ）で溶出する乾燥フラッシュシリカゲルプラグによって精製した。ＤＣＭを蒸発させた。これによって、１Ｈ−ＮＭＲによって約８０％変換でブロミド１２を得て、この材料を次のステップにおいて直接使用した。
【０２８５】
４−アミノメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル１４
【化８５】
2011506581.tif 000088
ブロミド１２（０．５７４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン（０．４４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を１５分間還流温度に加熱した。反応混合物を冷却し、このように得られた白色固体を濾過によって取り出し、クロロホルムで洗浄した。次いで、この白色固体を、１Ｍの希釈したＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）中で１時間加熱還流させた。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨで共沸乾燥させた。次いで、残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍｌ）を加え、混合物を一晩還流温度に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで分液漏斗中に注ぎ、水（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた。層を振盪し、分離し、有機層を廃棄した。次いで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、ｐＨを７に調節し、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。これによって、０．２６３ｇ（６８％）のオフホワイトの固体を得た。
【化８６】
2011506581.tif 000089
【０２８６】
２−ヒドロキシ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル７
【化８７】
2011506581.tif 000090
７のためと同じ手順を使用して０．３２８ｍｍｏｌスケールで調製した（セクション５．４．１）。生成物を、１：１から１：３のＣｙＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ中Ｒｆ生成物＝０．７、Ｒｆ酸５＝０．４、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、０．３４１ｇ（６８％）の生成物を白色固体として得た。
【化８８】
2011506581.tif 000091
【０２８７】
２−ヒドロキシ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸ＤＪＴＥ４
【化８９】
2011506581.tif 000092
ＤＪＴＥ３のためと同じ手順を使用して１．２５ｍｍｏｌスケールで調製した（セクション５．４．２）。加水分解に続けて、ＨＰＬＣを行い（ＳＭ＝１４．７３０分、生成物＝１０．９９７分）、３時間で完了した。次いで、反応混合物を冷却し、希釈したＨＣｌ水溶液でｐＨを４に調節し、それによって溶液から生成物が白色固体として沈殿し、それを集め、水（２０ｍｌ）、次いでエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、０．４９９ｇ（８８％）の白色の粉末を得た。
【化９０】
2011506581.tif 000093
【０２８８】
・ＤＷＩＮ１の合成
（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメタノン１５の合成
【化９１】
2011506581.tif 000094
２−メチルインドール（６．８８ｇ、５２．４６ｍｍｏｌ、１当量）をエーテル（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。次いで、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、６２．９５ｍｌ、６２．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、３０分に亘り一滴ずつ加え、添加後、混合物を周囲温度に温めた。エーテル（１５ｍｌ）中の１−ナフトイルクロリド（１０ｇ、５２．４６ｍｍｏｌ、１当量）を、３０分に亘り１滴ずつ加え、次いで混合物を１時間還流させ、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）をゆっくりと加え、反応物をクエンチした。混合物をピンク色のスラリーとなるまで撹拌し、次いで固体を濾過によって取り出し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。固体をメタノール（２００ｍｌ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（３ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を加え、混合物を一晩還流させた。次いで、固体を濾過し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、エーテル（２５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をＤＣＭに溶解し、シリカ上に乾燥充填し、次いで１：１ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ中でクロマトグラフにかけた（Ｒｆ  ＳＭ＝０．９、Ｒｆ生成物＝０．５１、ＵＶ、ＫＭｎＯ４）。これによって、１０．８４７ｇ（７０％）の生成物をピンク色の固体として得た。
【化９２】
2011506581.tif 000095
【０２８９】
４−（２−クロロ−エチルアミノ）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル１６の合成
【化９３】
2011506581.tif 000096
メチル４−アミノ−２−メトイルベンゾエート（２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）及びメタノールの１：１混合物（２ｍｌ）を加えた。クロロアセトアルデヒド（水中５０％、２．０８ｍｌ、１３．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．７８ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、１．１２当量）を２分に亘り少しずつ加え、混合物を周囲温度で５日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、希釈したＨＣｌ水溶液でｐＨを７〜８に調節し、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、１：１から１：３のＣｙＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：３ＣｙＨ：ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ生成物＝０．５、Ｒｆ  ＳＭ＝０．３５、ＵＶ、ＫＭｎＯ４）。これによって、１．９６８ｇ（７３％）の白色固体を得た。
【化９４】
2011506581.tif 000097
【０２９０】
２−メトキシ−４−｛２−［２−メチル−３−（ナフタレン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル１７の合成
【化９５】
2011506581.tif 000098
インドール１５（２．３０３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びｎＢｕ４ＮＢｒ（５０ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．３３９ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、混合物を１５分間撹拌した。クロリド１６（１．９６７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、次いで反応混合物にすばやく加え、反応物を５０℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、１：１から１：１．３のＣｙＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：１ＣｙＨ：ＥｔＯＡｃ中ＲｆインドールＳＭ＝０．５、Ｒｆクロリド１６＝０．４、Ｒｆ生成物＝０．２、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、１．８２５ｇ（４６％）の泡沫状の白色固体を得た。
【化９６】
2011506581.tif 000099
【０２９１】
２−ヒドロキシ−４−｛２−［２−メチル−３−（ナフタレン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル１８の合成
【化９７】
2011506581.tif 000100
メチルエーテル１７（３．３１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。次いで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解したＢＢｒ３（２．５４ｍｌ、２６．８８ｍｍｏｌ、４当量）を、反応物に２分に亘り一滴ずつ加え、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、１：１ＣｙＨ：ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｒｆ生成物＝０．７８、Ｒｆ  ＳＭ＝０．３３、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、２．０ｇ（６２％）の泡沫状の白色固体を得た。
【化９８】
2011506581.tif 000101
【０２９２】
２−ヒドロキシ−４−｛２−［２−メチル−３−（ナフタレン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸ＤＷＩＮ１の合成
【化９９】
2011506581.tif 000102
メチルエステル１８（２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（０．６７ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、４当量）をメタノール（５０ｍｌ）及び水（１７ｍｌ）中で撹拌し、混合物を還流温度に加熱した。加水分解に続けてＨＰＬＣを行い（ＳＭ＝１５．０１２分、生成物＝１０．６９８分）、完了すると（一晩）、混合物のｐＨを希釈したＨＣｌ水溶液で７に調節し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＭｅＯＨによって共沸乾燥させ、次いでシリカ上に乾燥充填し、生成物を、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｒｆ生成物＝０．３、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、１．５ｇ（７７％）の泡沫状の黄色固体を得た。
【化１００】
2011506581.tif 000103
【０２９３】
・ＤＷＩＮ２の合成
５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル１９
【化１０１】
2011506581.tif 000104
５−メチルサリチル酸（１０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を注意深く加えた。混合物を還流温度に一晩加熱し、次いで周囲温度に冷却し、次いで分液漏斗に注ぎ、水（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。希釈したＮａＯＨ水溶液でｐＨを７に調節し、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。これによって、９．７７８ｇ（６２％）のオフホワイトの固体を得た。
【化１０２】
2011506581.tif 000105
【０２９４】
５−アミノ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル２０
【化１０３】
2011506581.tif 000106
フェノール１９（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１当量）及びｔＢｕＯＫ（３．３５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中で周囲温度にて２時間撹拌した。硫酸ジメチル（３ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０６当量）を加え、混合物を５分間撹拌し、続いて水（１００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に注いだ。希釈したＨＣｌ水溶液でｐＨを７に調節し、有機層を取り出した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、１：１のＥｔＯＡｃ：ＣｙＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｒｆ  ＳＭ＝０．４、Ｒｆ生成物＝０．２、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、３．１５２ｇ（５３％）の茶色の油を得た。
【化１０４】
2011506581.tif 000107
【０２９５】
５−（２−クロロ−エチルアミノ）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル２１
【化１０５】
2011506581.tif 000108
１６のためと同じ手順を使用して３．５３ｍｍｏｌスケールで調製した（セクション５．６．２）。生成物を、１：１から１：３のＣｙＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｒｆ生成物＝０．７７、１：３ＣｙＨ中Ｒｆ  ＳＭ＝０．４：ＥｔＯＡｃ、ＵＶ、ＫＭｎＯ４）。これによって、０．３４８ｇ（４０％）の白色固体を得た。
【化１０６】
2011506581.tif 000109
【０２９６】
２−メトキシ−５−｛２−［２−メチル−３−（ナフタレン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル２２
【化１０７】
2011506581.tif 000110
１７のためと同じ手順を使用して０．８２ｍｍｏｌスケールで調製した（セクション５．６．３）。生成物を、１：１から１：１．３のＣｙＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：１ＣｙＨ：ＥｔＯＡｃ中ＲｆインドールＳＭ＝０．５、Ｒｆ  Ｃｌ  ＳＭ＝０．４、Ｒｆ生成物＝０．３６、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、０．２０９ｇ（５２％）の泡沫状の白色固体を得た。
【化１０８】
2011506581.tif 000111
【０２９７】
２−ヒドロキシ−５−｛２−［２−メチル−３−（ナフタレン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル２３
【化１０９】
2011506581.tif 000112
１６のためと同じ手順を使用して２．０３ｍｍｏｌスケールで調製した（セクション５．６．４）。生成物を、１：１ＣｙＨ：ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（４：６ＣｙＨ：ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ生成物＝０．４５、Ｒｆ  ＳＭ＝０．３３、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、０．５３４ｇ（５５％）の泡沫状のオフホワイトの固体を得た。
【化１１０】
2011506581.tif 000113
【０２９８】
２−ヒドロキシ−５−｛２−［２−メチル−３−（ナフタレン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸ＤＷＩＮ２
【化１１１】
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ＤＷＩＮ１のためと同じ手順を使用して１．７８ｍｍｏｌスケールで調製した（セクション５．６．４）。加水分解に続いてＨＰＬＣを行い（ＳＭ＝１４．４６２分、生成物＝１０．１２０分）、１時間で完了した。生成物を、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｒｆ生成物＝０．２５、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、２９０ｍｇ（３５％）の泡沫状の黄色の固体を得た。
【化１１２】
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【０２９９】
・ＤＷＩＮ８の合成
（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル３０
【化１１３】
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２−メチルインドール（１５．１ｇ、０．１１５ｍｏｌ、１当量）を高真空下にて乾燥させ、次いで乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。シリンジポンプによって８０ｍｌ／時間のペースでｎブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７７ｍｌ、０．１１５ｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで無水ＺｎＣｌ２（１５．７ｇ、０．１１５ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空中で除去した。残渣を乾燥トルエン（５０ｍｌ）に再溶解し、ブロモ酢酸エチルエステル（１９ｍｌ、０．１７２ｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を２日間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機層を水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣を、トルエンから１：１トルエン：ＤＣＭからＤＣＭへの勾配で溶出するシリカプラグを通す乾燥フラッシュクロマトグラフにかけ、生成物を溶出した（１：１ＣｙＨ：ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ生成物＝０．２７、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、１８．５ｇ（７４％）の黄褐色の油を得た。
【化１１４】
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【０３００】
［１−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸エチルエステル３１
【化１１５】
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インドール３０（５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．０１ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（５．０６ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液を反応物に２分に亘り加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）中に注ぎ、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、４：１から１：１のＣｙＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｒｆ生成物＝０．４、Ｒｆ  ＳＭ＝０．２７、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、７．２２４ｇ（８０％）の黄緑色の油を得た。
【化１１６】
2011506581.tif 000119
【０３０１】
［１−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトアルデヒド３２
【化１１７】
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エステル３１（３．７８４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、９．７０ｍｌ、１４．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、シリンジポンプによって３ｍｌ／分のペースで加え、添加が完了した後、混合物をさらに３０分間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を−７８℃にて６ｍｌ／分でシリンジポンプによって加え、次いで混合物が周囲温度に温まると、希釈したＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍｌ）を加えた。溶液が透明となると、有機層を取り出した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を単離せず、次のステップにおいて直接使用した。
【０３０２】
４−｛２−［１−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステル３４
【化１１８】
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アルデヒド３２（約３．３６ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１当量）及びアミン３５をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（２．１ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３４ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ、２．２当量）を少しずつ加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、希釈したＮａＯＨ水溶液でｐＨを７〜８に調節し、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、４：１から１：１のＣｙＨ：ジエチルエーテルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し（１：１ＣｙＨ：ジエチルエーテル中Ｒｆ３１＝０．５、Ｒｆ生成物＝０．３５、Ｒｆ３３及び３５＝０．３、ＵＶ、ＣＡＭ）、トルエンからトルエン／３％ジエチルエーテルの勾配で溶出するクロマトグラフに再びかけた（９：１トルエン：ジエチルエーテル中Ｒｆ３１＝０．７、Ｒｆ生成物＝０．６３、Ｒｆ３３及び３５＝０．５、ＵＶ、ＣＡＭ）。これによって、１．０３７ｇ（１９％）の泡沫状の黄色の固体を得た。
【化１１９】
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【０３０３】
４−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステル３５
【化１２０】
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４−アミノサリチル酸（３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジニウムｐトルエンスルホン酸（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド。ＨＣｌ（６．５７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．７５当量）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ベンジルアルコール（３．０５ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）に注いだ。希釈したＮａＯＨ水溶液でｐＨを７に調節し、有機層を取り出した。次いで、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、２：３ＥｔＯＡｃ：ＣｙＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｒｆ生成物＝０．６１、Ｒｆ  ＢｎＯＨ＝０．５２、ＵＶ、ＣＡＭ）。生成物と共溶出したベンジルアルコールを、後でシクロヘキサン（１０ｍｌ）による粉砕によって除去し、生成物を白色の粉末として濾過した（１．８５１ｇ、３９％）。
【化１２１】
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【０３０４】
４−｛２−［１−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−安息香酸ＤＷＩＮ８
【化１２２】
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ベンジルエステル３４（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１６０ｍｌ）に溶解し、ラネー−Ｎｉ（水中のスラリー、約２００ｍｇ、ＭｅＯＨで２度洗浄）を加えた。混合物を窒素、次いで水素でパージし、次いで水素バルーンを取り付けたまま２時間撹拌した。水素化分解、続いてＨＰＬＣを行った（ＳＭ＝２１．０９８分、生成物＝１４．４０５分）。反応物を窒素でパージし、次いでセライトプラグを通して濾過し、プラグをＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去し、０．５２ｇ（６２％）の泡沫状の黄色の固体を得た。
【化１２３】
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【０３０５】
薬理活性実験
薬理活性実験は、急性（例えば、脳卒中）及び／又は慢性（例えば、アルツハイマー病）の神経変性障害の動物モデルにおけるさらなる開発のためのリード化合物の選択を可能にする。
【０３０６】
ＰＰＡＲ−γ及びＣＢ２受容体へ結合する化合物の能力の決定
・セルベースアッセイにおける化合物のＰＰＡＲ−γ活性についてのインビトロスクリーニング；セルベース転写因子アッセイを用いた、ＴＨＰ−１由来マクロファージ中のＰＰＡＲ−γ活性化の誘導における、化合物の比較上の効力及び選択性。
ＰＰＡＲの活性の原型は、標的遺伝子のプロモーター又はエンハンサー領域におけるＤＮＡ応答エレメント、いわゆる、ＤＲ−１エレメント又はＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）に直接結合することによって、リガンド依存的態様で転写を活性化することであり、これはリガンド依存性トランス活性化として知られている過程である。ＰＰＡＲは、核内受容体ファミリーのメンバーのように、同族リガンドとの特異的相互作用を導くリガンド結合ドメインと、調節／プロモータードメインにおける特定のＰＰＲＥへの結合を媒介するＤＮＡ結合ドメインとの両方を含有する。リガンド結合に応答して、ＰＰＡＲは、
ａ）リガンドによって活性化される別の核内受容体レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体複合体の形成、
ｂ）クロマチンを再構築し、標的遺伝子のＰＰＡＲトランス活性化を誘導する細胞転写機構を活性化するコアクチベーターとの高親和性相互作用（すなわち、ＮＣｏｒ含有コリプレッサー複合体が放出され、コアクチベーター複合体と置き換えられる）
を促進する立体配座変化を受ける。
【０３０７】
したがって、ＰＰＲＥを含有する遺伝子の転写活性化の速度が増加し、それらのｍＲＮＡレベルが上昇する。
【０３０８】
結果として、セルベースＰＰＡＲトランス活性化アッセイが最初に行われ、
ａ）新規に合成された化合物が、生物系においてＰＰＡＲ−γに結合／活性化するか、
ｂ）公知のＰＰＡＲ−γリガンドと比較した、この化合物の生物学的効果及びＰＰＡＲ選択性、
ｃ）細胞生存率に加えて、この化合物の異なる濃度に曝露されたマクロファージ様細胞に分化したＴＨＰ−１ヒト単球細胞の核抽出物におけるＰＰＡＲ  ＤＮＡ結合活性を決定することによる、生物活性のある濃度での細胞生存率へのそれらの作用
に取り組んだ。
【０３０９】
さらに、ＰＰＡＲサブタイプは高レベルの配列及び構造の類似性を共有するため、ＰＰＡＲ−γを活性化することが見出された化合物の核内受容体選択性を、ＰＰＡＲ−α及び−δへの作用について試験した。
【０３１０】
ＴＨＰ−１由来マクロファージを用いるための選択は、下記の基準に基づいた。
ａ）ホルボールエステルを用いてマクロファージに分化するＴＨＰ−１細胞は、高レベルのＰＰＡＲ−γを発現する。
ｂ）ＴＨＰ−１細胞はまた、ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−δを発現する。
ｃ）ＴＨＰ−１細胞は、単球／マクロファージにおけるＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−αアゴニストの生物学的作用を評価するために広範に用いられてきた（次のステップを参照されたい）。
ｄ）ＴＨＰ−１由来マクロファージは、免疫吸着（Ｅｌｉｓａ）をベースとする転写因子アッセイを用いて、ＰＰＡＲ−γアゴニストの薬物スクリーニング目的のために用いられてきた。
【０３１１】
手短に言えば、培養物中のＴＨＰ−１単球（ＡＴＣＣ）を、ＰＭＡ（４００ｎｇ／ｍＬ）で７２時間処理し、単球のマクロファージへの分化を誘導した。その後、ＰＰＡＲ−γアンタゴニストＧＷ９６６２を含む、又は含まない（５μＭ、試料の１時間前）、異なる濃度（０．０１から５０ｕＭ）の試験化合物、選択的ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、正の対照）又はビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）を加え、培地中で４８時間インキュベートし、ＰＰＡＲ−γ活性化を評価するために核抽出物を用いた。常に、ＭＴＴアッセイを用いた細胞生存率を評価した。ＰＰＡＲ−γの活性化を、ＰＰＡＲ−γ因子転写因子アッセイキット（例えば、Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）を利用して免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定し、一方ＰＰＡＲ完全転写因子アッセイキット（Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＰＰＡＲα及びδへの活性化合物の作用を評価するために用いた。比較上の効力を、異なる濃度での折畳み活性化に関して決定した。
【０３１２】
・新規に合成した化合物のＣＢ２受容体結合親和性、選択性及び効力のためのスクリーニング
化合物がＣＢ２受容体に結合する能力、及びＣＢ２受容体においてアゴニスト／インバースアゴニストとして挙動する能力を評価するために、下記の実験的インビトロパラダイムを用いる。
ａ）組換えヒトＣＢ１受容体を発現している膜調製物に対して、［３Ｈ］−ＣＰ５５，９４０が組換えヒトＣＢ２受容体を発現している膜調製物への結合を選択的に置換する新規に合成した化合物の能力を試験することによる、それらのＣＢ２受容体親和性及び選択性を利用したインビトロ結合アッセイ。［３Ｈ］ＣＰ５５９４０は、最も広範に使用されている放射標識されたＣＢ１／２受容体プローブである。それはＣＢ１及びＣＢ２結合部位に対してほぼ等しい親和性を有し、新規な非標識リガンドの結合特性を特徴付けることを目指す［３Ｈ］ＣＰ５５９４０による置き換えアッセイは一般に、ＣＢ１又はＣＢ２受容体を含有するが、両方の受容体タイプを含有しないことが知られている膜で行われる。これらの膜は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞（ｈＣＢ１／２−ＣＨＯ）から得られることが多い。
ｂ）ＣＢ２受容体をトランスフェクトされた細胞（例えば、ｈＣＢ２−ＣＨＯ細胞）中での、選択した化合物がサイクリックＡＭＰ産生のフォルスコリン誘導性刺激を阻害する相対的能力を利用したインビトロ機能的バイオアッセイ。ＣＢ２受容体は、アデニル酸シクラーゼに負に共役しており、カンナビノイドＣＢ１／２受容体アゴニストが基礎の又はフォルスコリン誘導性のサイクリックＡＭＰ産生を阻害する能力は、インビトロでのリガンドの受容体への結合効力の機能評価のために広範に利用されている。アッセイは既存の手順及び異なる濃度の化合物を用いて行う。細胞ライセート中の細胞内ｃＡＭＰを、ｃＡＭＰ酵素免疫アッセイ技術によって測定する。
ｃ）ＣＢ２受容体を発現している組換え細胞膜（例えば、ｈＣＢ１／２−ＣＨＯ）への［［３５ｓ］ＧＴＰγＳの結合に対する、選択した化合物の作用を評価することによる、ＣＢ２受容体のＧタンパク質へのカップリングに対する、それらの作用を利用したインビトロ機能的バイオアッセイ。このアッセイはサイクリックＡＭＰアッセイよりも感受性ではないが、サイクリックＡＭＰアッセイにおけるように、ただ１つの特定のカンナビノイド受容体のエフェクター機構の活性化の尺度よりはむしろ、Ｇタンパク質が媒介するカンナビノイド受容体の活性化の全尺度を提供する。一般に、Ｇタンパク質へのＧＴＰγＳの結合は、Ｇタンパク質共役受容体についてはアゴニストによって刺激され、このような受容体についてはインバースアゴニストによって阻害されることが予想される。手短に言えば、これらの実験において、膜を異なる濃度の化合物の存在下又は非存在下でインキュベートした。［［３５ｓ］ＧＴＰγＳを評価する。
【０３１３】
薬理活性実験の結果
表は、図１２〜１５に示す当初の用量反応曲線から得た結果を提示する。表１における結果は、図１２及び１３に示すように繰り返して決定した平均ＥＣ５０である。図１４及び１５は、対照としてのロギグリタゾンに対するＤＷＩＮ１及びＤＷＩＮ２についてのセルベースシステムの試験の結果、及びＣＢ２対照ＷＩＮ５５２１２−２についての結果を示す。最大半減有効濃度（ＥＣ５０）の比較は、ＰＰＡＲ−γ受容体について、試験した化合物がＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されているＰＰＡＲ−γγの高親和性アゴニストであるＧＷ１９２９よりも実質的により効力があることを示す。効力は、セルフリー及びセルベース試験において劇的により高い。
【０３１４】
【表３】
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一方、図１５の当初の用量反応曲線は、ＤＷＩＮ８（ＸＩＩ）が活性でないことを示唆し、化合物はより高い用量で活性であると考えられる。
【０３１５】
【表４】
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【０３１６】
【表５】
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【０３１７】
Ｇｏｌｄｓｃｏｒｅドッキング研究が、ＰＰＡＲ結合についてより高いドッキングスコアを示した限りにおいて、これらの研究は、モデリング研究の間に得た予備段階の結果を補足する。
【０３１８】
同様に、ＣＢ２受容体についてのＧｏｌｄｓｃｏｒｅドッキング研究は、受容体に対する親和性が対照化合物ＷＩＮ５５２１２−２のそれに相当したことを示した。これに基づいて、試験した本発明の化合物は、行われるセルフリー及びセルベースシステムの実験において、少なくとも対照化合物と同様に効力があることが予想される。
【０３１９】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１】
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【図１２（Ａ）】
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【図１２（Ｂ）】
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【図１３（Ａ）】
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【図１３（Ｂ）】
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【図１４（Ａ）】
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【図１４（Ｂ）】
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【図１５（Ａ）】
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【図１５（Ｂ）】
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【国際調査報告】
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