(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2011500537.tif 000044で示される化合物またはその塩、その調製法、それらを含有する組成物およびアレルギー性鼻炎などの、種々の疾患の治療におけるその使用に関する。
2011500537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011500537.tif 000043
［式中：
Ａは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチルを表し；
ｙおよびｚは、各々独立して、０、１または２を表し；
ａは、０または１を表し；
ｂおよびｃが両方とも０とならないように、ｂは、０、１または２を表し、ｃは、０、１、２または３を表し；
Ｒ３は、アルキレンが、直鎖であって、１個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４−Ｒ５を表すか、またはＲ３は、１個のＳＯ２を含有する飽和５〜７員環を表し；
Ｒ４は、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−またはＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し；
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル（１、２もしくは３個のハロゲンまたは１もしくは２個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルコキシは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ５−７シクロアルキル（１または２個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよい）、−Ｃ１−３アルキレンＣ５−７シクロアルキル（Ｃ５−７シクロアルキルは、１または２個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよい）、−アリール（ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、または−Ｃ１−３アルキレンアリール（ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される１または２個の置換基でアリール上にて置換されていてもよい）を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
あるいは、Ｒ７およびＲ５はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、ＯまたはＳから独立して選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の飽和複素環を表す］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ＡがＣＨを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチルを表す、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がハロゲンである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がクロロを表す、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ａが０を表し、ｂが２を表し、ｃが１を表す、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ａが１を表し、ｂが０を表し、ｃが２を表す、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、−Ｃ１−６アルキル（１または２個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、−Ｃ５−７シクロアルキル（１または２個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよい）、−Ｃ１−３アルキレンＣ５−７シクロアルキル（該Ｃ５−７シクロアルキルは、１または２個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよい）を表す、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、水素もしくはＣ１−３アルキルを表すか、またはＲ７およびＲ５が、それが結合するＮ原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を表す、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［２−（１−ピペリジニルスルホニル）エチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［３−（エチルスルホニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−（エチルスルホニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−３−（エチルスルホニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−（２Ｈ）−フタラジノン；
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）ブチル］エタンスルホンアミド；
２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ’−プロピルウレア；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−２−ピロリジニル｝メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−２−ピロリジニル｝メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ’−プロピルウレアである化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
医薬として用いる、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療に用いる、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
アレルギー性鼻炎の治療に用いる、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩ならびに１種または複数の医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む組成物。
【請求項１６】
前記組成物が鼻腔内投与に適している、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
１種または複数の他の治療剤をさらに含む、請求項１５または請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記１種または複数の治療剤がコルチコステロイドである、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療のための医薬の製造における請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療方法であって、有効量の請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ベンジル−１（２Ｈ）−フタラジノン誘導体である一群の化合物、その調製法、それらを含有する医薬組成物ならびに種々の炎症性および／またはアレルギー性疾患、特に、気道の炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、肺炎症およびうっ血は、多くの場合、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの他の病態に付随する病状である。一般には、これらの病態は、少なくとも一部は、種々の細胞、特に、マスト細胞からのヒスタミン放出に付随する炎症によって媒介される。
【０００３】
「花粉症」を含む、アレルギー性鼻炎は、世界中の大部分の人口に影響を与える。２つのタイプのアレルギー性鼻炎、季節性および通年性が存在する。季節性アレルギー性鼻炎の臨床的症状には、典型的には、鼻のかゆみおよび炎症、くしゃみならびに水様性鼻漏が含まれ、鼻づまりを伴うことが多い。通年性アレルギー性鼻炎の臨床的症状は、鼻づまりがより顕著になりうることを除き、同様のものである。アレルギー性鼻炎のいずれかのタイプはまた、他の症状、例えば、喉および／または目のかゆみ、流涙症および目周辺の浮腫を引き起こしうる。アレルギー性鼻炎の症状は、不快なレベルから衰弱させる程度まで変化しうる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎および他のアレルギー状態は、種々の細胞タイプだが、特にマスト細胞からのヒスタミンの放出に付随する。ヒスタミンの生理作用は、典型的には、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３と称される、３種の受容体サブタイプによって媒介される。Ｈ１受容体は、ＣＮＳおよび末梢中に広く分布しており、覚醒および急性炎症に関与している。Ｈ２受容体は、ヒスタミンに応じて胃酸分泌を媒介する。Ｈ３受容体は、ＣＮＳおよび末梢の両方の神経終末に存在し、神経伝達物質放出の抑制を媒介する［Ｈｉｌｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９：２５３−２７８，（１９９７）］。最近になって、Ｈ４受容体と称される、４番目のヒスタミン受容体ファミリーが同定された［Ｈｏｕｇｈ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：４１５−４１９，（２００１）］。Ｈ４受容体の分布は、免疫系および炎症系の細胞に限られるように考えられるが、該受容体の生理的役割は、まだ明らかにされないままである。
【０００５】
血管および神経終末におけるＨ１受容体の活性化は、かゆみ、くしゃみ、および水様性鼻漏の発症を含む、多数のアレルギー性鼻炎の症状に関与している。クロルフェニラミン、セチリジン、デスロラタジン（desloratidine）およびフェキソフェナジンなどの選択的Ｈ１受容体アンタゴニストである経口抗ヒスタミン化合物は、アレルギー性鼻炎に付随するかゆみ、くしゃみおよび水様性鼻漏の治療に有効である。アゼラスチンおよびレボカバスチンなどの選択的Ｈ１受容体アンタゴニストである、経鼻抗ヒスタミン剤は、その経口同等物と同様の治療効果を有すると考えられている。しかしながら、かかる化合物は、一般的には、１日２回投与が必要であり、その局所用途にもかかわらず未だに鎮静作用を引き起こしうる。
【０００６】
一群の化合物は、Ｈ１受容体アンタゴニストとして同定されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９：２５３−２７８，（１９９７）
【非特許文献２】Ｈｏｕｇｈ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：４１５−４１９，（２００１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2011500537.tif 000003
［式中：
Ａは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチルを表し；
ｙおよびｚは、各々独立して、０、１または２を表し；
ａは、０または１を表し；
ｂおよびｃが両方とも０とならないように、ｂは、０、１または２を表し、ｃは、０、１、２または３を表し；
Ｒ３は、アルキレンが、直鎖であって、１個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４−Ｒ５を表すか、またはＲ３は、１個のＳＯ２を含有する飽和５〜７員環を表し；
Ｒ４は、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し；
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル（１、２もしくは３個のハロゲンまたは１もしくは２個のＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルコキシが１、２もしくは３個のハロゲンで所望により置換されていてもよい）、−Ｃ５−７シクロアルキル（１または２個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい）、−Ｃ１−３アルキレンＣ５−７シクロアルキル（Ｃ５−７シクロアルキルは、１または２個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい）、−アリール（ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい）、または−Ｃ１−３アルキレンアリール（ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される１または２個の置換基で所望によりアリール上にて置換されていてもよい）を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
あるいは、Ｒ７およびＲ５はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、ＯまたはＳから独立して選択される１個のさらなるヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜７員の飽和複素環を表す］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の化合物は、種々の疾患、特に、炎症性および／またはアレルギー性疾患、例えば、マスト細胞などの細胞からのヒスタミンの放出に付随する気道の炎症性および／またはアレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療に有用であることが期待されうる。さらに、化合物は、１または複数の以下の特性：
（ｉ）Ｈ３受容体より優れた選択性；
（ｉｉ）より低いＣＮＳ浸透性；
（ｉｉｉ）長い作用持続期間を有しうるという点で改善されたプロファイルを示しうる。
【００１０】
かかるプロファイルを有する化合物は、鼻腔内投与に特に適していてもよく、および／または１日１回投与可能であってもよく、および／またはさらに他の既存の療法に比べて改善された副作用プロファイルを有していてもよい。
【００１１】
「選択性」とは、化合物が、Ｈ３受容体および／またはｈＥＲＧ受容体よりＨ１受容体にて強力でありうることを意味する。Ｈ１受容体での活性は、Ｈ３受容体での活性より少なくとも約１０倍（例えば、約１００倍）大きくてもよい。
【００１２】
１の実施態様において、ｙは０を表し；
ｚは１を表し；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチルを表し；
ａは、０または１を表し；
ｂおよびｃが両方とも０とならないように、ｂは、０、１または２を表し、ｃは、０、１、２または３を表し；
Ｒ３は、アルキレンが、直鎖であって、１個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４−Ｒ５を表し；
Ｒ４は、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し；
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル（１または２個のＣ１−６-アルコキシで所望により置換されていてもよい）、−Ｃ５−７シクロアルキル（１または２個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい）、−Ｃ１−３アルキレンＣ５−７シクロアルキル（Ｃ５−７シクロアルキルが１または２個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい）を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表すか；
あるいは、Ｒ７およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ＯまたはＳから独立して選択される１個のさらなるヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜７員の飽和複素環を表す。
【００１３】
別の実施態様において、ｙは０を表し；
ｚは１を表し；
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチルを表し；
ａは、０または１を表し；
ｂおよびｃが両方とも０とならないように、ｂは、０、１または２を表し、ｃは、０、１、２または３を表し；
Ｒ３は、アルキレンが、直鎖であって、１個のＣ１−３アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−Ｃ２−５アルキレン−Ｒ４−Ｒ５を表し；
Ｒ４は、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し；
Ｒ５は、−Ｃ１−４アルキル（１または２個（例えば、１個）のＣ１−６アルコキシ（例えば、−Ｏ−メチル）で所望により置換されていてもよい）を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素またはＣ１−３アルキルを表すか；
あるいは、Ｒ７およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環（例えば、６員環）を表す。
【００１４】
別の実施態様において、ＡはＣＨを表す。
【００１５】
別の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチルを表す。
【００１６】
別の実施態様において、Ｒ２はハロゲンを表し；さらなる実施態様において、Ｒ２はクロロを表し；またさらなる実施態様において、Ｒ２はパラ位で置換されたクロロを表す。
【００１７】
別の実施態様において、ｙは０である。
【００１８】
別の実施態様において、ｚは１である。
【００１９】
別の実施態様において、ｚが１である場合、Ｒ２はパラ位にある。
【００２０】
別の実施態様において、ａは０を表し、ｂは２を表し、ｃは１を表す。
【００２１】
別の実施態様において、ａは１を表し、ｂは０を表し、ｃは２を表す。
【００２２】
別の実施態様において、Ｒ３は、アルキレンが、直鎖であって、１個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４−Ｒ５を表す。さらなる実施態様において、Ｒ３は、アルキレンが、直鎖であって、１個のＣ１−３アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−Ｃ２−５アルキレン−Ｒ４−Ｒ５を表す。別の実施態様において、Ｒ３は、直鎖Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４−Ｒ５、例えば、直鎖Ｃ２−５アルキレン−Ｒ４−Ｒ５を表す。
【００２３】
別の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル（１または２個のＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてもよい）、−Ｃ５−７シクロアルキル（１または２個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい）、−Ｃ１−３アルキレンＣ５−７シクロアルキル（Ｃ５−７シクロアルキルが、１または２個のＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい）を表す。
【００２４】
別の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−４アルキル（１または２個（例えば、１個）のＣ１−６アルコキシ（例えば、−Ｏ−メチル）で所望により置換されていてもよい）を表す。
【００２５】
別の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素もしくはＣ１−３アルキル（例えば、メチル）を表すか、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環（例えば、６員環）を表す。
【００２６】
具体的な式（Ｉ）の化合物には、遊離塩基の形態の、またはその塩（例えば、その医薬上許容される塩）としての、その個々の異性体および異性体混合物（例えば、ラセミ体またはラセミ混合物）を含む、実施例１〜１４の化合物が含まれる。
【００２７】
本発明には、本明細書に記載の実施態様および置換基の全ての可能な組み合わせが含まれることを理解すべきである。
【００２８】
単独または別の基の一部としてのいずれかの、Ｃ１−６アルキルは、直鎖または分岐鎖であってもよく、Ｃ１−６アルコキシは、同様に解釈されるであろう。具体例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。具体的なアルキルおよびアルコキシ基は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシである。
【００２９】
Ｃ１−６アルキレンの具体例として、メチレン［−（ＣＨ２）−］、エチレン［−（ＣＨ２）２−］、プロピレン［−（ＣＨ２）３−］、ブチレン［−（ＣＨ２）４−］、ペンチレン［−（ＣＨ２）５−］およびヘキシレン［−（ＣＨ２）６−］が挙げられる。
【００３０】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語には、単一縮合芳香族環が含まれる。アリール基の具体例として、限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリールは、そのすべての位置異性体を示すことを意図とする。具体的なアリール環は、フェニルである。
【００３１】
本明細書に用いられる、「Ｃ５−７シクロアルキル」なる語は、５〜７個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素環をいう。かかる環の具体例として、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に、塩素または臭素から選択される基を示す。
【００３３】
本発明は、遊離塩基としておよびその塩として、例えば、医薬上許容される塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することを理解すべきである。
【００３４】
本発明の化合物または式（Ｉ）の化合物に関する以下の言及は、特に明記しない限り、遊離塩基としてまたは塩としての式（Ｉ）の化合物を意味することをさらに理解すべきである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または、医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩の報文については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照。適当な医薬上許容される塩には、酸付加塩が含まれる。本明細書に用いられる、「医薬上許容される塩」なる語は、レシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝物もしくは残存物を（直接的または間接的に）得ることができる、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬上許容される塩または溶媒和物を意味する。
【００３６】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸を用いて容易に調製されうる。該塩は、溶液から沈殿し、濾過により回収されうるかまたは溶媒の蒸発により回収されうる。
【００３７】
医薬上許容される酸付加塩は、例えば、結晶化および濾過により通常単離される塩を得るために、所望により適当な溶媒、例えば、有機溶媒中の、式（Ｉ）の化合物と適当な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、２−ナフタレンスルホン酸）、ナフタレン・ジスルホン酸またはヘキサン酸）との反応により形成されうる。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、例えば、臭素水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ナフタレン・ジスルホン酸塩またはヘキサン塩を含むかまたはそれらでありうる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ３は、−ＮＲ５ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−を表す）は、塩基付加塩を形成しうる。適当な医薬上許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、ならびにｐＫａが＞１３である有機塩基との塩が含まれる。
【００３９】
他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離にて用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００４１】
多数の有機化合物が、それらが反応するかまたはそれらが沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成しうることは分かるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。高沸点を伴うおよび／または水素結合を形成しうる溶媒、例えば、水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールは、溶媒和物を形成するために用いられうる。溶媒の同定方法には、限定されるものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、異なる物理的形態で存在しうる。かかる形態は、本発明の範囲内にある。したがって、式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶質状態でありうる。さらに、結晶ならば、式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内に含まれる、１つまたは複数の多形体でありうる。式（Ｉ）の化合物の、室温にて、最も熱力学的に安定な多形体は、特に関心がある。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の多形体は、これらに限定されるものではないが、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含む、多数の従来の分析法を用いて、特徴付けられ、回折されうる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物が、光学異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーが形成されうるように１つまたは複数の不斉炭素原子を有しうることは分かるであろう。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体を例えば、他の異性体が実質的に存在しない（すなわち、純粋である）ように単離された個々の異性体としてかそれともその混合物（例えば、ラセミ体およびラセミ混合物）として包含する。例えば、他の異性体が実質的に存在しない（すなわち、純粋である）ように単離された個々の異性体は、約１０％未満、特に、約１％未満、例えば、約０．１％未満の他の異性体が存在するように単離されうる。
【００４５】
さらに、Ｒ型およびＳ型エナンチオマーは、キラル固定相に関与する分取ＨＰＬＣなどの従来の分離方法によって、遊離塩基とキラル酸との塩の分別結晶を用いる分離によって、キラル補助基を用いるジアステレオマーへの化学変換、次いで、異性体のクロマトグラフィー分離、次いで、キラル補助基の除去および純粋エナンチオマーの再生によって、または全不斉合成によってラセミ体から単離されうる。
【００４６】
式（Ｉ）の特定の化合物は、いくつかの互変異性型の１つとして存在しうる。本発明が、式（Ｉ）の化合物の互変異性体を個々の互変異性体としてかそれともその混合物として包含するは理解されるであろう。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体、互変異性体、光学異性体および多形体が本発明の範囲内に含まれることは上記の内容から分かるであろう。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法がまた提供される。
【００４９】
誤解を避けるために、プロセスセクションにわたって、特に明記しない限り、（ＣＨ２）ｎは、式（Ｉ）の化合物中のＲ３に記載のＣ１−６アルキレンに対応するので、１個のＣ１−３アルキル基で所望により置換されていてもよい。
【００５０】
第１のプロセスＡによれば、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ４は−ＳＯ２−を示す）は、式（ＩＩ）：
【化２】
2011500537.tif 000004
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2011500537.tif 000005
で示される化合物と反応させて調製されうる。
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｙ、ｚおよびＲ５は、上記の式（Ｉ）の記載と同義であり、ｎは１〜６を示し、（ＣＨ２）ｎは、１個のＣ１−３アルキル基で所望により置換されていてもよく、Ｘは、適当な脱離基、例えば、塩素、臭素、トシレートまたはメシレートを表す］
【００５１】
反応は、典型的には、適当な塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムと一緒に、所望により適当な活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウムを用いて、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われうる。反応物は、典型的には、例えば、適当な時間、例えば、１５〜３０分間約１００〜１５０℃の温度にてマイクロ波オーブンを用いて加熱される。あるいは、加熱は、長時間、例えば、数時間または必要に応じて、一晩、従来の方法を用いて行われうる。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１およびスキーム２にしたがって調製されうる。
【００５３】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘは、ＣｌまたはＢｒを示す）は、スキーム４にしたがって調製されうる、および／または、商業的に入手可能である。例えば、Ａｐｏｌｌｏおよび／またはＡｌｄｒｉｃｈおよび／またはＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｌｏｃｋｓおよび／またはＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅから商業的に入手可能である、かかる化合物の例として、１−［（２−クロロエチル）スルホニル］ペンタン、２−クロロエチル  フェニル  スルホン、塩化ｐ−トルエンスルホニルメチル、１−［（２−クロロエチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン、２−クロロエチル  ３−［（トリフルオロメチル）フェニル］  スルホン、２−クロロエチル  ４−フルオロフェニル  スルホン、２−クロロエチル  ４−クロロフェニル  スルホンおよび１−｛［（２−クロロエチル）スルホニル］メチル｝ベンゼン、ブロモメチル  フェニル  スルホンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル  クロロメチル  スルホンが挙げられる。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘはトシレートまたはメシレートである）は、スキーム５にしたがって調製されうる。
【００５５】
【化４】
2011500537.tif 000006
【００５６】
試薬および条件：ｉ）高温、例えば、約１８０〜２５０℃、例えば、約２４０℃、適当な塩基、例えば、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、適当な溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；ｉｉ）ＮＨ２ＮＨ２、または硫酸ヒドラジンおよび水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、適当な溶媒、例えば、エタノール中；ｉｉｉ）適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、適当なアゾジカルボン酸塩、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）または他の試薬、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸塩（ＴＢＡＤ）、適当なホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、所望により低温にて；ｉｖ）適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）中、酸、例えば、塩化水素（ＨＣｌ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いる脱保護。
【００５７】
上記の合成法の改良では、工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、Ｂｏｃ−保護中間体［化合物（ＸＶＩＩ）］を単離することなく、続けて行われうる。
【００５８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｐｏｌｌｏ，Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，Ａｐｉｎ，Ｄａｖｏｓおよび／またはＭｅｒｃｋから商業的に入手可能である、例えば、無水フタル酸、３−クロロ無水フタル酸、４−クロロ無水フタル酸、４−ブロモ無水フタル酸、５−ブロモ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン、３−フルオロ無水フタル酸、４−フルオロ無水フタル酸、３，６−ジクロロ無水フタル酸、４，５−ジクロロ無水フタル酸、４，５−ジフルオロ無水フタル酸、３，６−ジフルオロ無水フタル酸、３−ヒドロキシ無水フタル酸および４−メチル無水フタル酸、ならびに／あるいは当業者に周知の方法を用いて調製されうる、例えば、３，６−ジヒドロキシ無水フタル酸は、Ｗａｋｏから商業的に入手可能な３，６−ジアセトキシ無水フタル酸から調製されうる。Ｃ１−６アルキル置換無水フタル酸は、市販の臭化物化合物から当業者に周知の方法を用いて調製されうる。
【００５９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡｐｏｌｌｏから商業的に入手可能である、例えば、フェニル酢酸、２−ブロモフェニル酢酸、４−ブロモフェニル酢酸、３−クロロフェニル酢酸、４−クロロフェニル酢酸、４−メチルフェニル酢酸、４−メトキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸および２，４−ジメトキシフェニル酢酸。
【００６０】
式（ＸＩＶ）の化合物、例えば、ベンザルフタリド、４−フルオロベンジリデンフタリド、３−（２−ブロモ−ベンジリデン）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンおよび４−クロロベンジリデンフタリドは、例えば、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌおよび／またはＡｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡｕｒｏｒａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。
【００６１】
式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＦｌｕｋａから商業的に入手可能である、例えば、（Ｒ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノール、（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノールおよび１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピリジン。
【００６２】
式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶ）の化合物はまた、ドイツ特許出願ＤＥ  ３６３４９４２Ａ１および米国特許第３，８１３，３８４号に開示されているかまたは本明細書に記載の方法によって調製されうる。
【００６３】
【化５】
2011500537.tif 000007
【００６４】
試薬および条件：ｉ）ナトリウムメトキシド、ＴＨＦ／メタノール（ＭｅＯＨ）；ｉｉ）ａ）適当な活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾールまたは塩化オキサリル、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、適当な高温、例えば、約５０℃、ｂ）適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ｃ）式（ＸＸ）の化合物；ｉｉｉ）適当な酸、例えば、ＴＦＡ、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ；ｉｖ）適当な溶媒、例えば、エタノール中、ヒドラジンまたはヒドラジン一水和物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）、触媒量の酸、例えば、酢酸；ｖ）適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、適当なアゾジカルボン酸塩、例えば、ＤＩＡＤまたは他の試薬、例えば、ＴＢＡＤ、適当なホスフィン、例えば、ＰＰｈ３、所望により低温にて；ｖｉ）適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭ中の酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いる脱保護。
【００６５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中：ＡはＮを表す）は、商業的に入手可能であるか、または既知の方法から調製されうる。例えば、ピリジン−３，４−ジカルボン酸無水物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。２−メチル−ピリジン−４，５−ジカルボン酸無水物は、Ｗｅｒｎｅｒ，Ｗ．Ｇｒａｅｆｅ，Ｕ．，Ｉｈｎ，Ｗ．，Ｔｒｅｓｓｅｌｔ，Ｄ．，Ｗｉｎｔｅｒ，Ｓ．，Ｐａｕｌｕｓ，Ｅ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３（１）：１０９−１１８（１９９７）に記載の方法にしたがって調製されうる、化合物４を参照。３−メトキシピリジン−４，５−ジカルボン酸無水物は、Ｋｒａｐｃｈｏ，Ａ．Ｐ．，Ｍａｒｅｓｃｈ，Ｍ．Ｊ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｃ．Ｅ．，Ｈａｃｋｅｒ，Ｍ．Ｐ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３２（６）：１６９３−７０２，（１９９５）に記載の方法にしたがって調製されうる、化合物１０を参照。２−メチル−３，４−ピリジンジカルボン酸無水物は、Ｍｏｒｉｃｏｎｉ，Ｅ．Ｊ．およびＳｐａｎｏ，Ｆ．Ａ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６（１）：３８−４６，（１９６４）に記載の方法にしたがって調製されうる、化合物１４を参照。
【００６６】
式（ＸＸ）の化合物は、以下のスキーム３に記載の方法によって、またはＷＯ  ２００２／０７９１４３に記載の方法によって調製されうる（調製例１４９を参照）。
【００６７】
【化６】
2011500537.tif 000008
【００６８】
試薬および条件：ｉ）ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アセタール、適当な溶媒、例えば、トルエン、高温、例えば、約８０℃、約１８時間。
【００６９】
ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アセタールは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である。
【００７０】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡｐｏｌｌｏから商業的に入手可能である、例えば、フェニル酢酸、２−ブロモフェニル酢酸、４−ブロモフェニル酢酸、３−クロロフェニル酢酸、４−クロロフェニル酢酸、４−メチルフェニル酢酸、４−メトキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸および２，４−ジメトキシフェニル酢酸。
【００７１】
【化７】
2011500537.tif 000009
【００７２】
試薬および条件：ｉ）適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、高温、例えば、約６０〜９０℃にて；ｉｉ）適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ、塩化メタンスルホニル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）中および所望により付加的な塩素イオン、例えば、塩化リチウムまたは塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下；ｉｉｉ）適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ、適当な酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）；ｉｖ）適当な溶媒、例えば、エタノールまたはＤＭＦ、所望により適当な高温、例えば、約６０〜８０℃にて、次いで、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ中における適当な酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸での処理；ｖ）適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、適当な温度、例えば、約６０〜８０℃にて。
【００７３】
式（ＸＸＶ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、エタンチオ酸ナトリウム、１−プロパンチオ酸ナトリウム、２−プロパンチオ酸ナトリウム、１−ブタンチオ酸ナトリウム、２−メチル−２−プロパンチオ酸ナトリウム、ナトリウム  チオフェノキシドおよび４−メチルベンゼンチオ酸ナトリウムを含む。
【００７４】
式（ＸＸＶ）の化合物はまた、不活性雰囲気中、例えば、窒素またはアルゴン下で、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムを対応するチオールの適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ中溶液に加えることによって、インサイツにて調製されうる。懸濁液を、適当な時間、例えば、約１５分間静置した後、スキーム４に記載の反応を続けうる。
【００７５】
式（ＸＸＶ）の化合物に対応するチオール化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＴＣＩ−Ｅｕｒｏｐｅおよび／またはＡｐｏｌｌｏから商業的に入手可能であり、メタンメルカプタン、２−メチル−２−ブタンチオール、３−メチル−１−ブタンチオール、１−ペンタンチオール、ヘキシルメルカプタン、シクロペンタンチオール、シクロヘキサンチオール、２−ナフタレンチオール、チオフェノール、２−ブロモチオフェノール、４−フルオロチオフェノール、２，５−ジクロロチオフェノール、３−メチルベンゼンチオール、ベンゼンチオール、２−エチルチオフェノール、２−イソ−プロピルチオフェノール、２，４−ジメチルチオフェノール、ベンジルメルカプタン、フェニルエチルメルカプタン、２−クロロベンジルメルカプタン、３−メチルベンジルメルカプタンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）チオフェノールを含む。
【００７６】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡｐｏｌｌｏおよび／またはＴＣＩ−Ｅｕｒｏｐｅから商業的に入手可能であり、２−ブロモエタノール、３−ブロモプロパノール、４−ブロモブタノール、５−ブロモペンタノール、６−ブロモヘキサノール、１−ブロモ−２−プロパノール、（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール、（Ｓ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールおよび１−ブロモ−２−ブタノールを含む。
【００７７】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム４に記載のとおりに調製されうるか、または例えば、ＴＣＩ−Ｅｕｒｏｐｅおよび／またはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒおよび／またはＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であってもよく、２−（エチルチオ）エタノール、２−（イソ−ブチルチオ）エタノール、４−（メチルチオ）−１−ブタノール、３−（メチルチオ）−１−ヘキサノール、２−ヒドロキシエチル  ベンジル  スルフィド、２−ヒドロキシエチル  ｎ−ペンチル  スルフィド、４−クロロベンジル  ２−ヒドロキシエチル  スルフィドおよび３−（メチルチオ）−１−プロパノールを含む。
【００７８】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物はまた、例えば、Ａｃｒｏｓおよび／またはＡｌｄｒｉｃｈから入手可能であり、２−クロロエチル  エチル  スルフィドおよび１−｛［（２−クロロエチル）スルホニル］メチル｝ベンゼンを含む。
【００７９】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、ＴＣＩ−Ｅｕｒｏｐｅおよび／またはＡｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから商業的に入手可能であり、１−ブロモ−２−クロロエタン、２−ブロモ−１−クロロプロパン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン、１−ブロモ−５−クロロペンタンおよび１−ブロモ−６−クロロヘキサンを含む。
【００８０】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから商業的に入手可能であり、ジブロモメタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモプロパン、１，２−ジブロモブタン、１，３−ジブロモプロパン、１，３−ジブロモブタン、１，４−ジブロモブタン、１，４−ジブロモペンタン、１，５−ジブロモペンタン、１，５−ジブロモ−３−メチルペンタンおよび１，６−ジブロモヘキサンを含む。
【００８１】
【化８】
2011500537.tif 000010
【００８２】
試薬および条件：ｉ）適当な活性化剤、例えば、塩化メチルスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル（両方とも、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）、適当な溶媒、例えば、ピリジンまたはＤＣＭ、所望により低温、例えば、約０〜５℃にて；ｉｉ）適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ、適当な酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸；ｉｉｉ）適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、所望により適当な高温、例えば、約７０〜８０℃にて。
【００８３】
式（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能である、上記参照（スキーム４の後）。
【００８４】
式（ＸＸＶ）の化合物はまた、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムを対応するチオールの適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中溶液に加えることによって、インサイツにて調製されうる。懸濁液を、適当な時間、例えば、約１５分間静置した後、スキーム５に記載の反応を続けうる。
【００８５】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、エチレン  ジ（ｐ−トルエンスルホネート）、（Ｓ）−（−）−１，２−プロパンジオール  ジ−ｐ−トシレート、１，３−プロパンジオール  ジ−ｐ−トシレートおよび１，４−ブタンジオール  ジメタンスルホネートを含む。あるいは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、対応するジオールの活性化によって、当業者に周知の方法によって調製されうる。反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭまたはピリジン中で適当な活性剤、例えば、塩化メタンスルホニル、または塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いて行われうる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物に対応するジオールは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、エチレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，５−ヘキサンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオールおよび１，６−ヘキサンジオールを含む。
【００８６】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから商業的に入手可能であり、２−（メチルスルホニル）エタノールおよび２−（エタンスルホニル）エタノールを含む。
【００８７】
別の調製では、ＨＯ−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｙ）ＳＲ５である、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、以下のスキーム６にしたがって調製されうる：
【００８８】
【化９】
2011500537.tif 000011
【００８９】
試薬および条件：ｉ）適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ；ｉｉ）適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、適当な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムのエーテル中溶液、適当な低温、例えば、約０〜５℃。
【００９０】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒおよび／またはＲａｒｅｃｈｅｍから商業的に入手可能であり、エチル  アクリレート、エチル  クロトネート、エチル  トランス−２−ペンテノエート、エチル  ４−メチル−トランス−２−ペンテノエートおよびエチル  トランス−２−ヘキセノエートを含む。
【００９１】
式（ＸＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能である、上記参照（スキーム４の後）。
【００９２】
第２のプロセスＢによれば、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ３は、１個のＳＯ２基を含有する飽和５〜７員環を表すか、またはＲ３は、エチレン−ＳＯ２−Ｒ５を表すか、またはＲ３は、エチレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−Ｒ５を表す）は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2011500537.tif 000012
で示される化合物を式（ＩＶ）または（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【化１１】
2011500537.tif 000013
で示される化合物と反応させて調製されうる。
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｙ、ｚおよびＲ５は、上記の式（Ｉ）の記載と同義であり、ｍは、１〜３を表す］
【００９３】
反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で行われうる。所望により、適当な塩基、例えば、重炭酸ナトリウムを加えてもよい。反応物は、典型的には、適当な時間、例えば、約１５〜３０分間約１００〜１５０℃の適当な温度にて、例えば、マイクロ波オーブンを用いて加熱される。あるいは、長時間、例えば、約２〜３時間または一晩、適当な高温、例えば、約７０〜９０℃にて従来の方法を用いて加熱が行われうる。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物は、上記スキーム１およびスキーム２にしたがって調製されうる。
【００９５】
式（ＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは本明細書に記載の方法にしたがって調製されうる。２，３−ジヒドロチオフェン  １，１−ジオキシドは、例えば、ＡＫＯＳから商業的に入手可能である。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン  １，１−ジオキシドは、Ｘ−Ｆ．Ｒｅｎ，Ｅ．Ｔｕｒｏｓ，Ｃ．Ｈ．ＬａｋｅおよびＭ．Ｒ．Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：６４６８−６４８３，（１９９５）（第６４８３頁を参照）に記載の方法にしたがって調製されうる。２，３，４，５−テトラヒドロチエピン  １，１−ジオキシドは、Ｂ．Ｆ．Ｂｏｎｉｎｉ，Ｍ．Ｃｏｍｅｓ−Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ，Ｍ．Ｆｏｃｈｉ，Ｇ．Ｍａｚｚａｎｔｉ，Ａ．Ｒｉｃｃｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２：４８０３−４８１６，（１９９６）（化合物１２を参照）に記載の方法にしたがって調製されうる。
【００９６】
式（ＩＶａ）の化合物は、本明細書に記載の方法（中間体５および６を参照）にしたがって調製されうるかまたは例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、メチルビニルスルホン、エチルビニルスルホンおよびフェニルビニルスルホンを含む。
【００９７】
式（ＩＶｂ）の化合物は、本明細書に記載の方法（中間体５および１７を参照）にしたがって調製されうる。
【００９８】
第３のプロセスＣによれば、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−を表す）は、式（Ｖ）：
【化１２】
2011500537.tif 000014
で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１３】
2011500537.tif 000015
で示される化合物と反応させることにより調製されうる。
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｙ、ｚ、Ｒ５およびＲ６は、上記の式（Ｉ）の記載と同義であり、ｎは、１〜６を表し、（ＣＨ２）ｎは、１個のＣ１−３アルキル基で所望により置換されていてもよい］
【００９９】
反応は、典型的には、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンとともにＤＣＭなどの適当な溶媒を用いて行われうる。
【０１００】
式（Ｖ）の化合物は、以下の反応スキーム（スキーム７および８）にしたがって調製されうる。
【０１０１】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅおよび／またはＡｐｏｌｌｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌおよび／またはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから商業的に入手可能であり、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化１−プロパンスルホニル、塩化イソ−プロピルスルホニル、塩化スルホニル、塩化２−メチル−１−プロピルスルホニル、塩化１−ブタンスルホニル、塩化ｓｅｃ−ブチルスルホニル、塩化ｎ−ペンチルスルホニル、塩化２−ペンチルスルホニル、塩化１−ヘキサンスルホニル、塩化シクロペンタンスルホニル、塩化シクロヘキサンスルホニル、塩化シクロペンチルメタンスルホニル、塩化シクロヘキシルメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化１−ナフタレンスルホニル、塩化２−ナフタレンスルホニル、塩化２−アントラセンスルホニル、塩化４−エチルベンゼンスルホニル、塩化４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニル、塩化４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル、塩化４−ヨードベンゼンスルホニル、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル、塩化４−シアノベンゼンスルホニル、塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、塩化２−（１−ナフチル）エタンスルホニル、塩化２−フェニル−エタンスルホニル、塩化４−クロロベンジルスルホニル、塩化４−メチルベンジルスルホニル、塩化２−トリフルオロメチルベンジルスルホニルおよび塩化２−（４−クロロフェニル）−エタンスルホニルを含む。
【０１０２】
【化１４】
2011500537.tif 000016
【０１０３】
試薬および条件：ｉ）適当な溶媒、例えば、２−ブタノン、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、高温、例えば、約７０〜９０℃にて；ｉｉ）適当な溶媒、例えば、適当な溶媒、例えば、エタノール、ヒドラジンまたはヒドラジン一水和物、高温、例えば、約７０〜９０℃にて；ｉｉｉ）１当量のＲ６−Ｘ（ＸＸＸＶＩＩＩａ）、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウム、所望により活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウムとともに；あるいは、Ｒ６＝Ｏ（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）を用いる還元的アミノ化、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、適当な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ナトリウム。
【０１０４】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、例えば、Ａｃｒｏｓおよび／またはＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド、Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミドおよびＮ−（６−ブロモヘキシル）フタルイミドを含む。
【０１０５】
式（ＸＸＸＶＩＩＩａ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、ヨウ化メチル、ヨードエタン、１−ヨードプロパン、１−ヨードブタン、１−ヨードペンタンおよび１−ヨードヘキサンを含む。
【０１０６】
式（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メチル  エチル  ケトン、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、３−ペンタノン、ヘキサナール、３−ヘキサノンおよび３−メチル−３−ペンタノンを含む。
【０１０７】
【化１５】
2011500537.tif 000017
【０１０８】
試薬および条件：ｉ）適当な溶媒、例えば、２−ブタノン、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、高温、例えば、約７０〜９０℃にて、所望により活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウムとともに；ｉｉ）適当な溶媒、例えば、ジオキサンまたはＤＣＭ中での適当な酸、例えば、塩化水素またはＴＦＡを用いる脱保護；ｉｉｉ）１当量のＲ６−Ｘ（ＸＸＸＶＩＩＩａ）、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウム、所望により活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウムとともに；あるいは、Ｒ６＝Ｏ（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）を用いる還元的アミノ化、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、適当な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム。
【０１０９】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＴｏｒｏｎｔｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能であり、臭化２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル、臭化３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピル、臭化４−（Ｂｏｃ−アミノ）ブチル、臭化５−（Ｂｏｃ−アミノ）フェニルおよび臭化６−（Ｂｏｃ−アミノ）ヘキシルを含む。
【０１１０】
式（ＸＸＸＶＩＩＩａ）および（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）の化合物は、商業的に入手可能である、上記参照（スキーム７の後）。
【０１１１】
第４のプロセスＤによれば、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−を表す）は、式（ＩＩ）：
【化１６】
2011500537.tif 000018
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2011500537.tif 000019
で示される化合物と反応させて調製されうる。
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｙ、ｚ、Ｒ５およびＲ６は、上記の式（Ｉ）の記載と同義であり、ｎは、１〜６を表し、（ＣＨ２）ｎは、１個のＣ１−３アルキル基で所望により置換されていてもよく、Ｘは、適当な脱離基、例えば、塩素、臭素、トシレートまたはメシレートを表す］
【０１１２】
反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中にて適当な活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウムとともに適当な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムを用いて行われうる。反応物は、典型的には、必要に応じて約１０〜３０分間、適当な高温、例えば、約１４０〜１６０℃にて例えば、マイクロ波オーブンを用いて加熱される。あるいは、必要に応じて約３時間〜一晩、高温、例えば、約５０〜７０℃にて、従来の装置で加熱されうる。
【０１１３】
式（ＩＩ）の化合物は、上記のスキーム１およびスキーム２にしたがって調製されうる。
【０１１４】
式（ＶＩＩ）の化合物（式中：Ｘは、塩素または臭素を表す）は、例えば、Ａｐｏｌｌｏから商業的に入手可能であり、Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン−１−スルホンアミド、Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド、Ｎ−（２−ブロモエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド、Ｎ−（２−ブロモエチル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロプロピル）ベンゼンスルホンアミドを含む。
【０１１５】
式（ＶＩＩ）の化合物（式中：Ｘはメシレートまたはトシレートを表す）は、以下のスキーム９にしたがって調製されうる。
【０１１６】
【化１８】
2011500537.tif 000020
【０１１７】
試薬および条件：ｉ）適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、低温、例えば、約０℃〜室温にて。
【０１１８】
式（ＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能である、上記参照（プロセスＣ後の記載）。
【０１１９】
式（ＸＬＩ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅから商業的に入手可能であり、２−アミノエタノール、２−（メチルアミノ）エタノール、２−（エチルアミノ）エタノール、２−（プロピルアミノ）エタノール、２−（ブチルアミノ）エタノール、２−（ｎ−ペンチルアミノ）エタノール、３−アミノ−１−プロパノール、３−（メチルアミノ）−１−プロパノール、４−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール、４−エチルアミノ−１−ブタノール、４−（ｎ−ブチルアミノ）−１−ブタノール、５−アミノ−１−ペンタノールおよび６−アミノ−１−ヘキサノールを含む。
【０１２０】
第５のプロセスＥによれば、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−を示す）は、式（ＩＩ）：
【化１９】
2011500537.tif 000021
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2011500537.tif 000022
と反応させて調製されうる。
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｙ、ｚ、Ｒ５およびＲ７は、上記の式（Ｉ）の記載と同義であり、ｎは、１〜６を表し、（ＣＨ２）ｎは、１個のＣ１−３アルキル基で所望により置換されていてもよく、Ｘは、適当な脱離基、例えば、塩素または臭素を表す］
【０１２１】
反応は、典型的には、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムと、適当な活性化剤、例えば、ヨウ化ナトリウムとともに適当な溶媒、例えば、ＤＭＦを用いて行われうる。反応物は通常、必要に応じて約３時間〜一晩、適当な高温、例えば、約５０〜７０℃にて、従来の装置を用いて加熱される。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物は、上記のスキーム１およびスキーム２にしたがって調製されうる。
【０１２３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１０にしたがって調製されうる。
【０１２４】
【化２１】
2011500537.tif 000023
【０１２５】
試薬および条件：ｉ）適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ、低温、例えば、約０℃〜室温にて。
【０１２６】
式（ＸＬＩＩ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅから商業的に入手可能であり、塩化２−クロロエタンスルホニルおよび塩化３−クロロプロパンスルホニルを含む。
【０１２７】
式（ＸＩ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＡＢＣＲおよび／またはＥｎａｍｉｎｅおよび／またはＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅから商業的に入手可能であり、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン、（Ｓ）−（＋）−２−アミノブタンペンチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、１，１−ジメチルプロピルアミン、ヘキシルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチルメチルアミン、Ｎ−メチルプロピルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、Ｎ−エチルブチルアミン、ジブチルアミン、ジペンチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、２−メチルシクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシアミンシクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）シクロヘプタンアミン、Ｎ−（１−エチルプロピル）シクロヘプタンアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘプタンアミン、シクロヘキサンメチルアミン、シクロヘプタンメチルアミン、２−シクロヘキシルエチルアミン、アニリン、９−アミノフェナントレン、１−アミノアントラセン、２−アミノベンゾニトリル、２−フルオロアニリン、４−クロロアニリン、３−ブロモアニリン、３−ヨードアニリン、１−アミノ−２−メチルナフタレン、２−メチルアニリン、３−エチルアニリン、４−プロピルアニリン、２−イソプロピルアニリン、２−アミノベンゾトリフルオリド、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン、３−アミノ−４−フルオロベンゾトリフルオリド、５−フルオロ−２−メチルアニリン、Ｎ−エチル−１−ナフタレン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−ブチルアニリン、Ｎ−ヘキシルアニリン、Ｎ−エチル−３−メチルアニリン、ベンジルアミン、２−フェニルエチルアミン、２−（３−クロロフェニル）エチルアミン、３−フェニルプロピルアミン、（３−フェニルプロピル）メチルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、（２−フェニルエチル）プロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンを含む。
【０１２８】
第６のプロセスＦによれば、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ４は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し、Ｒ９は水素を表す）は、式（Ｖａ）
【化２２】
2011500537.tif 000024
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化２３】
2011500537.tif 000025
で示される化合物と反応させて調製されうる。
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｙ、ｚ、Ｒ５およびＲ８は、上記の式（Ｉ）の記載と同義であり、ｎは、１〜６を表し、（ＣＨ２）ｎは、１個のＣ１−３アルキル基で所望により置換されていてもよい］
【０１２９】
反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭを用いて行われうる。反応は通常、例えば、一晩などの適当な時間、常温にて行われる。
【０１３０】
式（Ｖａ）の化合物は、Ｒ６がＲ８である、上記のスキーム７および８にしたがって調製されうる。
【０１３１】
式（ＩＸ）の化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であり、エチル  イソシアネート、イソプロピル  イソシアネート、プロピル  イソシアネート、ブチル  イソシアネート、ｓｅｃ−ブチル  イソシアネート、ｔｅｒｔ−ブチル  イソシアネート、ペンチル  イソシアネート、ヘキシル  イソシアネート、シクロペンチル  イソシアネート、シクロヘキシル  イソシアネート、シクロヘプチル  イソシアネート、シクロヘキサンメチル  イソシアネート、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチル  イソシアネート、フェニル  イソシアネート、３−クロロフェニル  イソシアネート、２−フルオロ−フェニル  イソシアネート、２−ブロモフェニル  イソシアネート、４−ヨードフェニル  イソシアネート、４−メチルフェニル  イソシアネート、２−エチルフェニル  イソシアネート、２−イソプロピルフェニル  イソシアネート、２−（トリフルオロメチル）フェニル  イソシアネート、３−シアノフェニル  イソシアネート、２，３−ジメチルフェニル  イソシアネート、３−クロロ−４−メチルフェニル  イソシアネート、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル  イソシアネート、２−イソプロピル−６−メチルフェニル  イソシアネート、ベンジル  イソシアネート、フェネチル  イソシアネート、３−フェニルプロピル  イソシアネート、（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピル  イソシアネート、３−メチルベンジル  イソシアネート、４−フルオロベンジル  イソシアネート、２，４−ジクロロベンジル  イソシアネートおよび４−エチルフェネチル  イソシアネートを含む。
【０１３２】
第７のプロセスＧによれば、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ４は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表す）は、式（Ｘ）：
【化２４】
2011500537.tif 000026
で示される化合物を式（ＸＩａ）：
【化２５】
2011500537.tif 000027
で示される化合物と反応させて調製されうる。
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｙ、ｚ、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は、上記の式（Ｉ）の記載と同義であり、ｎは、１〜６を表し、（ＣＨ２）ｎは、１個のＣ１−３アルキル基で所望により置換されていてもよい］
【０１３３】
反応は、典型的には、高温、例えば、還流温度にて適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ中で行われうる。
【０１３４】
式（Ｘ）の化合物は、以下のスキーム１１にしたがって調製されうる。
【０１３５】
式（ＸＩａ）の化合物は商業的に入手可能である、それは、Ｒ７がＲ９である式（ＸＩ）の化合物を参照（上記スキーム１０の後を参照）。
【０１３６】
【化２６】
2011500537.tif 000028
【０１３７】
試薬および条件：ｉ）１当量の１，１’−カルボニルイミダゾール、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ中。
【０１３８】
式（Ｖａ）の化合物は、Ｒ６がＲ８である、上記スキーム７および８にしたがって調製されうる。
【０１３９】
式（ＸＬＩＩＩ）の化合物、１，１’−カルボニルジイミダゾールは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である。
【０１４０】
第８のプロセスＨによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物から相互変換して調製されうる。
【０１４１】
相互変換には、限定されるものではないが、当業者に周知の標準条件下での、アルキル化および脱保護が含まれる。
【０１４２】
したがって、典型的には、アルキル化反応は、式（Ｉ）の化合物とＣ１−６アルキルの間で行われ、脱離基、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えば、メシレートまたはトシレートによって置換が活性化されうる。通常、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ．Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムの存在下において、適当な溶媒、例えば、２−ブタノンまたはＤＭＦ中で所望により適当な高温、例えば、約８０℃にて反応が起こる。
【０１４３】
第９のプロセスＩによれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンの交換、または遊離塩基からの該塩の沈殿によって調製されうる。
【０１４４】
記載された合成経路およびその除去手段に用いられうる保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）にて見出されうる。適当なアミン保護基には、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、それは、必要に応じて、加水分解によって（例えば、酸、例えば、ジオキサン中塩化水素またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて）または還元的に除去されうる（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）。他の適当なアミン保護基には、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が含まれ、それは、塩基触媒加水分解または固相樹脂結合ベンジル基、例えば、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎ  ｌｉｎｋｅｒ）によって除去されてもよく、それは、例えば、トリフルオロ酢酸で酸分解によって除去されうる。
【０１４５】
当然のことながら、本明細書に記載の新規中間体は、本発明の別の実施態様を形成する。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、種々の炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療に有用でありうる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が潜在的に有益な抗炎症効果および／または抗アレルギー効果を有しうる病状の例として、気道の炎症性および／またはアレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）または他の疾患、例えば、気管支炎（慢性気管支炎を含む）、喘息（抗原誘発性喘息反応を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および副鼻腔炎が挙げられる。
【０１４８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、腎炎、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎および過敏性反応の治療に有用でありうる。また、式（Ｉ）の化合物は、虫刺されおよび刺傷の治療に有用でありうる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物はまた、鼻ポリープ、結膜炎（例えば、アレルギー性結膜炎）または
掻痒の治療に有用でありうる。
【０１５０】
特に関心のある疾患は、アレルギー性鼻炎である。
【０１５１】
ヒスタミンが病態生理学的役割を有しうる他の疾患には、非アレルギー性鼻炎、また、消化管の疾患、例えば、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）および放射線暴露またはアレルゲン暴露に続発する腸炎症性疾患を含む腸炎症性疾患が含まれる。
【０１５２】
本明細書における治療または療法に関する言及が、確立された病態の予防ならびに治療にまで及びうることは当業者であれば分かるであろう。
【０１５３】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有用でありうる。したがって、療法にて用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０１５４】
別の実施態様において、炎症性および／またはアレルギー性疾患（例えば、上記疾患のいずれか、特にアレルギー性鼻炎）の治療に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０１５５】
別の実施態様において、炎症性および／またはアレルギー性疾患（例えば、上記疾患のいずれか、特にアレルギー性鼻炎）の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【０１５６】
別の実施態様において、治療を必要とする患者における、炎症性および／またはアレルギー性疾患（例えば、上記疾患のいずれか、特にアレルギー性鼻炎）の治療（または予防）方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０１５７】
療法に用いる場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、典型的には、適当な医薬組成物中に処方されうる。かかる医薬組成物は、標準的製法を用いて調製されうる。
【０１５８】
したがって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数（例えば、１０以下）の医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む組成物が提供される。
【０１５９】
適当には常温大気圧で、混合して調製されうる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物は、局所投与（経皮、吸入、経鼻または眼投与を含む）、腸内投与（経口または直腸投与を含む）または非経口投与（例えば、注射または点滴による）に適当でありうる。局所投与に適している、特に経鼻投与に適している、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物に関心がある。
【０１６０】
一般には、組成物は、投与経路によって必要とされる溶液または懸濁液（水性または非水性）、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ剤、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、泡沫、再構成粉末または坐剤の形態でありうる。
【０１６１】
一般には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物は、投与経路に依存する、約０．１％〜９９％（ｗ／ｗ）、例えば、約１０〜６０％（ｗ／ｗ）（組成物の総重量に基づく）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有しうる。前述の疾患の治療に用いられる化合物の用量は通常、疾患の重症度、患者の体重、および他の同様の因子によって変化するであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位量は、約０．０５〜１０００ｍｇ、例えば、約０．０５〜２００ｍｇであってもよく、かかる単位量は、１日１回以上、例えば、１日２回もしくは３回または望みどおりに投与されうる。かかる療法は、何週間または何ヶ月延長してもよい。
【０１６２】
局所組成物における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の割合は、正確なタイプの調製される組成物および投与経路に依存するであろうが、一般的には、組成物の総重量に基づくと、約０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内にあろう。しかしながら、一般には、ほとんどのタイプの製剤について、用いられる割合は、組成物の総重量に基づくと、約０．００５〜１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲内にあろう。しかしながら、吸入用粉末において、用いられる割合は、一般には、組成物の総重量に基づくと、約０．１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内にあろう。
【０１６３】
一般には、経鼻または吸入投与に適当な組成物は、都合の良いことには、エアロゾル、溶液、懸濁液、滴剤、ゲルまたは乾燥粉末として、所望により１種または複数の賦形剤、例えば、水性または非水性ビヒクル、増粘剤、等張性調節剤、抗酸化剤、保存剤および／または共溶媒とともに処方されうる。
【０１６４】
経鼻または吸入投与に適している組成物について、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、典型的には、粒径縮小形態であってもよく、従来の技法、例えば、微粉化、微粉砕および／または微流動化によって調製されうる。一般には、サイズ縮小された（例えば、微粉化された）式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、約０．５〜１０ミクロン、例えば、約１〜１０ミクロン、例えば、約２〜４ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定される）のＤ５０値によって定義されうる。．
【０１６５】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、経鼻投与に適している。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む経鼻組成物は、化合物（群）を鼻腔（標的組織）の全域に送達してもよく、さらに、化合物（群）を長時間標的組織と接触させたままにしてもよい。経鼻組成物の適当な投薬計画は、鼻を通ってきれいにされている鼻腔まで徐々に吸入する患者のためであろう。吸入の間、組成物を１つの鼻孔に投与しながら、他方は手で圧迫する。次いで、該手順は、他方の鼻孔についても繰り返されるであろう。典型的には、鼻孔当たり１または２回投与は、１日最大２〜３回、理想的には、１日１回、上記手順によって投与されるであろう。１日１回投与に適している鼻腔組成物に特に関心がある。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する鼻腔組成物は、水性懸濁液および／または水性溶液の形態であってもよい。部分懸濁液および／または部分溶液は、本発明の範囲内に包含される。溶液中にある１の化合物および懸濁液中にある別の化合物を含む組成物はまた、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６７】
経鼻組成物は、１種もしくは複数の懸濁化剤／増粘剤、１種もしくは複数の保存剤、１種もしくは複数の湿潤剤および／または１種もしくは複数の等張性調節剤を所望により含有していてもよい。経皮投与に適している組成物は、他の賦形剤、例えば、抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）、味マスキング剤（例えば、メタノール）および甘味剤（例えば、デキストロース、グリセロール、サッカリンおよび／またはソルビトール）を所望によりさらに含有していてもよい。
【０１６８】
いくつかの賦形剤が、組成物中に用いられる賦形剤の性質および数ならびに治療化合物（群）ならびにその中に含有される他の担体および／または賦形剤の特有の特性によって、１つ以上の機能を果たしうることは当業者であれば容易に分かるであろう。
【０１６９】
懸濁化剤／増粘剤は、含まれる場合、典型的には、組成物の総重量に基づくと、約０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば、約１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ）の量で経鼻組成物中に存在するであろう。懸濁化剤／増粘剤の例として、限定されるものではないが、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロースキサンタンガム、カルボポールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。懸濁化剤／増粘剤はまた、必要に応じて吸入、眼および経口投与に適している組成物中に含まれうる。
【０１７０】
安定化のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む経鼻組成物は、保存剤を含有することによって微生物または真菌汚染および増殖から保護されうる。医薬上許容される抗菌剤または保存剤には、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化ミリスチルピコリニウム（myristal picolinium chloride）、塩化ラウラルコニウム（lauralkonium chloride）および塩化セチルピリジニウム）、水銀薬剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール性薬剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）および他の抗菌剤、例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（例えば、ソルビン酸カリウム）およびポリミキシンが含まれうる。医薬上許容される抗真菌薬または保存剤の例として、限定されるものではないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンが挙げられる。保存剤は、含まれる場合、組成物の総重量に基づくと、約０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１５％（ｗ／ｗ）の量で存在しうる。保存剤は、必要に応じて他の投与経路に適している組成物中に含まれうる。
【０１７１】
懸濁化された医薬を含有する組成物には、組成物の水相中にてその分散を容易にするための医薬の粒子を湿らすように機能する医薬上許容される湿潤剤が含まれうる。典型的には、湿潤剤の使用量では、混合中分散液の発泡は起こらないであろう。湿潤剤の例として、限定されるものではないが、脂肪酸アルコール、エステルおよびエーテル、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、マクロゴールエーテルおよびポロキサマーが挙げられる。湿潤剤は、組成物の総重量に基づくと、約０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０２５％（ｗ／ｗ）の量で経鼻組成物中に存在しうる。湿潤剤は、必要に応じて他の投与経路、例えば、吸入および／または眼投与に適している組成物中に含まれうる。
【０１７２】
等張性調節剤は、体液、例えば、鼻腔の液体との等張性を達成するために含まれていてもよく、刺激性のレベルの低下をもたらす。等張性調節剤の例として、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトールおよび塩化カルシウムが挙げられる。等張性調節剤は、約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば、組成物の総重量に基づくと、約４．５〜５．５％（ｗ／ｗ）、例えば、約５．０％（ｗ／ｗ）の量で経鼻組成物中に含まれうる。等張性調節剤はまた、必要に応じて、他の投与経路に適している組成物中、例えば、吸入、眼、経口液体および非経口投与に適している組成物中に含まれうる。
【０１７３】
１種または複数の共溶媒（群）は、活性化合物（群）および／または他の賦形剤の安定性を補助するために含まれうる。医薬上許容される共溶媒の例として、限定されるものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００）およびメタノールが挙げられる。共溶媒（群）は、存在する場合、組成物の総重量に基づくと、約０．０５〜２０％（ｗ／ｗ）、例えば、約１．５〜１７．５％（ｗ／ｗ）、または約１．５〜７．５％（ｗ／ｗ）、または約０．０５％〜０．５％（ｗ／ｗ）の量で含まれうる。共溶媒はまた、必要に応じて、他の投与経路に適している組成物中に含まれうる。
【０１７４】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む経鼻組成物は、適当な緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール（ｔｒｏｍｅｔａｒｏｌ）、リン酸塩、例えば、リン酸二ナトリム（例えば、十二水和物、七水和物、二水和物および無水形態）またはリン酸ナトリウムおよびその混合物を加えて緩衝化されうる。緩衝剤はまた、必要に応じて他の投与経路に適している組成物中に含まれうる。
【０１７５】
鼻（例えば、鼻炎の治療のための）または肺への局所投与のための組成物には、圧縮ポンプによって鼻腔へ送達される加圧エアロゾル組成物および水性組成物が含まれる。圧縮されえらず、鼻腔へ局所投与されるように適合される組成物は、特に関心がある。適当な組成物は、該目的のために希釈剤または担体として水を含有する。肺または鼻への投与のための水性組成物は、通常の賦形剤、例えば、緩衝化剤、等張化調節剤などとともに投与されうる。水性組成物はまた、噴霧によって鼻へ投与されうる。
【０１７６】
液体ディスペンサーは、典型的には、鼻腔へ液体組成物を送達するために用いられうる。液体組成物は水性または非水性だが、典型的には、水性でありうる。かかる液体ディスペンサーは、定量の液体組成物が液体ディスペンサーのポンプメカニズムに使用者が加える力を適用すると分散される、分散ノズルまたは分散オリフィスを有しうる。かかる液体ディスペンサーは、一般には、複数回定量、連続的にポンプを作動すると分散される量の液体組成物の容器が備わっている。分散ノズルまたはオリフィスは、鼻腔に液体組成物をスプレー分散するために使用者の鼻孔への挿入用に構成されうる。前述のタイプの液体ディスペンサーは、ＷＯ０５／０４４３５４（その全体の内容は、出典明示により本明細書の一部とする）に記載かつ示されている。ディスペンサーは、液体組成物を含有するための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する液体流出デバイスを収容するハウジングを有する。ハウジングは、ポンプにハウジングの鼻ノズルを通じてポンプステムから定量の組成物を圧縮かつ送り出させるためにハウジングの容器上方からハウジングに対してカムまで内部移動を可能にする、少なくとも１個の指で操作可能なサイドレバーを有する。１の実施態様において、液体ディスペンサーは、ＷＯ０５／０４４３５４の図３０〜４０に示される一般的タイプである。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する水性組成物はまた、ＷＯ２００７／１３８０８４に開示される、例えば、その図２２〜４６に開示される、またはＧＢ０７２３４１８．０に開示される、例えば、その図７〜３２に開示される（その両方の先行特許出願は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）、ポンプによって送達されうる。ポンプは、前記ＧＢ０７２３４１８．０の図１〜６に開示されるアクチュエータによって作動されうる。
【０１７８】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む経鼻組成物が提供される。別の実施態様において、かかる経鼻組成物は塩化ベンザルコニウムが含まれていない。
【０１７９】
吸入投与は、例えば、エアロゾルまたはドライパウダー組成物による、肺への局所投与に関与する。
【０１８０】
吸入投与に適しているエアロゾル組成物は、化合物の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微粒懸濁液を含んでいてもよい。吸入に適しているエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり、一般には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および適当な推進剤、例えば、フルオロカーボンもしくはハイドロジェン含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、例えば、ヒドロフルオロアルカン類、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物を含有しうる。エアロゾル組成物は、界面活性剤または共溶媒などの当該分野にて周知の付加的な賦形剤を所望により含有していてもよい。界面活性剤の例として、限定されるものではないが、オレイン酸、レクチン、オリゴ酢酸または誘導体、例えば、ＷＯ９４／２１２２９およびＷＯ９８／３４５９６に記載のものが挙げられる。共溶媒の例として、限定されるものではないが、エタノールが含まれる。エアロゾル組成物は、密封容器中滅菌形態にて単回量または複数回量で存在していてもよく、噴霧デバイスまたはインヘラーで使用するためにカートリッジまたはリフィルの形をとってもよい。あるいは、密封容器は、容器の含有物を消費したら廃棄することを意図とする、定量バルブ（定量インヘラー）を装着した単位分散デバイス、例えば、単回量鼻インヘラーまたはエアロゾルディスペンサーであってもよい。
【０１８１】
ドライパウダー吸入可能組成物は、インヘラーまたは吸入器中で用いるための、カプセル剤および例えば、ゼラチンのカートリッジ、または例えば、積層アルミホイルのブリスターの形をとってもよい。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の粉末混合物および適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはスターチを含むかかる組成物が処方されうる。
【０１８２】
所望により、ドライパウダー吸入可能組成物について、吸入投与に適している組成物は、適当な吸入デバイス内のストリップまたはリボン中縦方向に取り付けられた複数の密封された投薬容器（例えば、ドライパウダー組成物を含む）中に組み込まれうる。容器は、要求に応じて破裂させることができるかまたは剥ぐことができ、例えば、ドライパウダー組成物の用量は、デバイス、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売される、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイスを介して吸入投与されうる。ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）吸入デバイスは、例えば、ＧＢ  ２２４２１３４  Ａに記載されており、かかるデバイスにおいて、粉末状態の組成物の少なくとも１個の容器（容器または複数の容器は、例えば、ストリップまたはリボン中縦方向に取り付けられた複数の密封された投薬容器であってもよい）は、剥ぐことができるように相互に固定された２つのメンバーの間に定義されている；デバイスは、前記容器または複数の容器の開口工程を定義する手段；容器を開口するために開口工程でメンバーを別々に剥ぐ手段；および、使用者が開口された容器から粉末形態の組成物を吸入しうる、開口された容器につながっている、出口を含む。
【０１８３】
エアロゾル組成物は、典型的には、各定量または「パフ」のエアロゾルが、約２０μｇ〜２０００μｇ、特に約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有するように配列されている。投与は、１日１回または１日数回、例えば、２、３、４または８回であってもよく、例えば、時間ごとに１、２または３回投与する。エアロゾルでの全１日量は、約１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内、例えば、約２００μｇ〜２０００μｇであろう。全１日量およびインヘラーまたは吸入器中のカプセルおよびカートリッジによって送達される定量は、一般には、エアロゾル組成物との２倍量であろう。
【０１８４】
別の実施態様において、経皮投与に適している式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物が提供される。１日当たり１回または複数回の適用によって、病変部、例えば、皮膚に適用される経皮組成物は、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、泡沫、スプレー、水性ゲル、またはマイクロエマルションの形態であってもよい。かかる組成物は、１種または複数の可溶化剤、皮膚浸透促進剤、界面活性剤、香料、保存剤または乳化剤を所望により含有していてもよい。
【０１８５】
軟膏、クリームおよびゲルは、適当な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を加えて例えば、水性または油性基剤と処方されうる。したがって、かかる基剤には、例えば、水および／または油、例えば、液体パラフィンまたは植物油、例えば、ラッカセイ油またはヒマシ油、あるいは溶媒、例えば、ポリエチレングリコールが含まれうる。基剤の性質にしたがって用いられうる増粘剤およびゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ろう、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が含まれる。ローションは、水性または油性基剤と処方されてもよく、一般には、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含有するであろう。
【０１８６】
別の実施態様において、眼投与に適している式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物が提供される。かかる組成物は、１種もしくは複数の懸濁化剤、１種もしくは複数の保存剤、１種もしくは複数の湿潤剤／平滑剤および／または１種もしくは複数の等張性調節剤を所望により含有していてもよい。眼科用湿潤剤／平滑剤の例として、セルロース誘導体、デキストラン７０、ゲラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコールおよびポビドン、例えば、セルロース誘導体およびポリオールが挙げられうる。
【０１８７】
別の実施態様において、経口投与に適している式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物が提供される。経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位量形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤業務にて周知の方法にしたがってコーティングされてもよい。
【０１８８】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、保存剤、および所望により、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
【０１８９】
別の実施態様において、非経口投与に適している式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物が提供される。非経口投与に適している液体単位量形態は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および水性または油性基剤でありうる滅菌ビヒクルを用いて調製されうる。用いられるビヒクルおよび濃度に依存する、化合物は、ビヒクルに懸濁または溶解されうる。溶液を調製する場合、化合物は、注射用に溶解され、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に濾過滅菌されうる。所望により、アジュバント、例えば、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルに溶解されうる。安定性を強化するために、組成物は、バイアルに充填し、水を真空下で除去した後に凍結されうる。凍結乾燥された非経口組成物は、投与直前に適当な溶媒で再構成されうる。非経口懸濁液は、化合物が溶解される代わりに懸濁され、滅菌が濾過によって達成され得ないことを除き、実質上同一の方法で調製されうる。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドへの暴露によって滅菌されうる。界面活性剤または湿潤剤は、化合物の均一分布を促進するために組成物中に含まれうる。
【０１９０】
本明細書に記載の化合物および医薬上許容される組成物はまた、１種または複数（例えば、１または２種）の他の治療剤、例えば、他の抗ヒスタミン剤、例えば、Ｈ４またはＨ３受容体アンタゴニスト、抗コリン剤、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびＷＯ０２／１２２６５に開示のステロイド）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジソジウム・クロモグリケイト、ネドクロミルナトリウム）、ＰＤＥ−４阻害薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害薬、ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、ＩＫＫアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、β２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン２αアゴニスト；またはβアドレナリン作動薬（例えば、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロール、テルブタリン、ならびにＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／２７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９およびＷＯ０３／０７２５３９に記載のβアゴニストおよびその塩）；あるいは抗感染症薬、例えば、抗生剤および抗ウイルス剤と組み合わせて用いられうるかまたは含みうる。
【０１９１】
必要な場合、他の治療剤（群）は、治療剤の活性および／または安定性および／または物理的特徴（例えば、安定性）を最適化するために、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩として）、またはプロドラッグ、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として用いられうることが当業者には明らかであろう。必要な場合、治療剤は、光学的に純粋な形態で用いられうることも明らかであろう。
【０１９２】
別の実施態様において、１種または複数（例えば、１または２種、例えば、１種）の他の治療上活性な薬剤とともに式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに１種または複数の医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む組み合わせが提供される。
【０１９３】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩ならびにＨ３および／またはＨ４アンタゴニストを含む組み合わせが提供される。
【０１９４】
単独またはＨ１受容体アンタゴニストと組み合わせて用いられうる他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（および／または逆アゴニスト）、例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５７−３９６０（２００３）に開示の化合物ならびにＨ３受容体のアンタゴニスト（および／または逆アゴニスト）、例えば、ＷＯ２００４／０３５５５６に記載の化合物、ＷＯ２００６／１２５６６５に記載の化合物およびＷＯ２００６／０９０１４２に記載の化合物が含まれる。
【０１９５】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およびβ２アドレナリン受容体アゴニストを含む組み合わせが提供される。
【０１９６】
β２アドレナリン受容体アゴニストの例として、サルメテロール（ラセミ体または単一エナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマーであってもよい）、サルブタモール（ラセミ体または単一エナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマーであってもよい）、フォルモテロール（ラセミ体または単一ジアステレオマー、例えば、Ｒ，Ｒ−ジアステレオマーであってもよい）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカルテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、硫酸塩またはサルブタモールの遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物を含有する組み合わせには、長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上効果的な気管支拡張作用を提供する化合物が含まれうる。
【０１９７】
他のβ２アドレナリン受容体アゴニストには、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ２００４／０２２５４７、ＷＯ２００４／０３７８０７、ＷＯ２００４／０３７７７３、ＷＯ２００４／０３７７６８、ＷＯ２００４／０３９７６２、ＷＯ２００４／０３９７６６、ＷＯ０１／４２１９３およびＷＯ０３／０４２１６０に記載のものが含まれる。
【０１９８】
β２アドレナリン受容体アゴニストの例として、
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンが挙げられる。
【０１９９】
β２アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸または４−フェニル安息香酸から選択される医薬上許容される酸と形成される塩の形態でありうる。
【０２００】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および抗炎症剤を含む組み合わせが提供される。
【０２０１】
抗炎症剤には、コルチコステロイドが含まれる。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられうる適当なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口および吸入コルチコステロイドならびにそのプロドラッグである。例として、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルイソニド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。特に関心のあるコルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルおよびフ��酸モメタゾンが含まれうる。１の実施態様において、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）またはフロ酸モメタゾンである。
【０２０２】
さらなる実施態様において、コルチコステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾンまたは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）またはフロ酸モメタゾンとともに式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせが提供される。さらなる実施態様において、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）とともに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせが提供される。かかる組み合わせは、経鼻投与について特に関心があってもよい。
【０２０３】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およびグルココルチコイドアゴニストを含む組み合わせが提供される。
【０２０４】
トランス活性化よりトランス抑制に対する選択性を有していてもよく、組み合わせ療法に有用であってもよいグルココルチコイド拮抗作用を有する非ステロイド化合物には、以下の特許出願および特許：ＷＯ０３／０８２８２７、ＷＯ９８／５４１５９、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０４／００９０１７、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０５９８９９、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０２／０２５６５、ＷＯ０１／１６１２８、ＷＯ００／６６５９０、ＷＯ０３／０８６２９４、ＷＯ０４／０２６２４８、ＷＯ０３／０６１６５１、ＷＯ０３／０８２７７、ＷＯ０６／０００４０１、ＷＯ０６／０００３９８およびＷＯ０６／０１５８７０に包含されるものが含まれる。
【０２０５】
抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【０２０６】
ＮＳＡＩＤには、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬または混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害薬（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素シンターゼ）阻害薬（例えば、経口ｉＮＯＳ阻害薬）、ＩＫＫアンタゴニスト、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、β２インテグリンアンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、またはＣＣＲ８アンタゴニスト）またはサイトカインシンターゼの阻害薬、あるいは５−リポキシゲナーゼ阻害薬が含まれる。ｉＮＯＳ阻害薬には、ＷＯ９３／１３０５５、ＷＯ９８／３０５３７、ＷＯ０２／５００２１、ＷＯ９５／３４５３４およびＷＯ９９／６２８７５に開示のものが含まれる。
【０２０７】
別の実施態様において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。該実施態様にて有用なＰＤＥ４特異的阻害薬は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているかまたはＰＤＥ４阻害薬として作用することが発見されている任意の化合物であってもよく、それは、ＰＤＥ４のみの阻害薬であり、ＰＤＥファミリーの他のメンバー、例えば、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５、ならびにＰＤＥ４を阻害する化合物ではない。
【０２０８】
目的としうる化合物には、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られている）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態は、１９９６年９月３日に取得した米国特許第５，５５２，４３８号に記載されている。
【０２０９】
他のＰＤＥ４阻害薬には、ＥｌｂｉｏｎからのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎら，１５ｔｈ  ＥＦＭＣ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（Ｓｅｐｔ  ６−１０，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８，Ａｂｓｔ．Ｐ．９８；ＣＡＳ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｎｏ．２４７５８４０２０−９）；９−ベンジルアデニン誘導体のノミネートされたＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として認定され、ＰｆｉｚｅｒによるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害薬；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏによってＷＯ９９／１６７６６に開示されるベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏからのＫ−３４；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．［Ａｎｎ．Ｃｏｎｇ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｓｏｃ．（Ｓｅｐｔ  １９−２３，Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８，１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：Ａｂｓｔ  Ｐ２３９３）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎからのロフルミラスト（ＣＡＳ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｎｏ  １６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在Ａｌｔａｎａによって調製され、公開されている混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬である、プマフェントリン、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａによって開発中のアロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）；ＶｅｒｎａｌｉｓからのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，Ｋら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８４（１）：１６２，（１９９８））、およびＴ２５８５が含まれる。
【０２１０】
目的としうるさらなるＰＤＥ４阻害薬は、公開された国際特許出願ＷＯ０４／０２４７２８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）、ＷＯ０４／０５６８２３（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）およびＷＯ０４／１０３９９８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）に開示されている。特に関心のある化合物は、国際特許出願ＷＯ０４／１０３９９８に記載の６−（｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）−８−メチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−キノリンカルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である。
【０２１１】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および抗コリン剤を含む組み合わせが提供される。
【０２１２】
抗コリン剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１またはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体のデュアルアンタゴニストあるいはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入投与のための例示的化合物には、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ  ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔという名の固体）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ  ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ  １３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａという名の固体）が含まれる。レバトロペート（例えば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ  ２６２５８６−７９−８）およびＷＯ０１／０４１１８に開示のＬＡＳ−３４２７３も目的とする。経口投与のための例示的化合物には、ピレンゼピン（例えば、ＣＡＳ  ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（例えば、ＣＡＳ  １３３０９９−０４−４、Ｅｎａｂｌｅｘという名の臭化水素酸塩固体についてのＣＡＳ  １３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（例えば、ＣＡＳ  ５６３３−２０−５、Ｄｉｔｒｏｐａｎという名の固体）、テロジリン（例えば、ＣＡＳ  １５７９３−４０−５）、トルテロジン（例えば、ＣＡＳ  １２４９３７−５１−５、または酒石酸塩についてのＣＡＳ  １２４９３７−５２−６、Ｄｅｔｒｏｌという名の固体）、オチロニウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ  ２６０９５−５９−０、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎという名の固体）、塩化トロスピウム（例えば、ＣＡＳ  １０４０５−０２−４）およびソリフェナシン（例えば、ＣＡＳ  ２４２４７８−３７−１、またはＣＡＳ  ２４２４７８−３８−２、またはＹＭ−９０５としても知られているコハク酸塩およびＶｅｓｉｃａｒｅという名の固体）が含まれる。
【０２１３】
他の抗コリン剤は、ＷＯ２００４／０１２６８４；ＷＯ２００４／０９１４８２；ＷＯ２００５／００９４３９；ＷＯ２００５／００９３６２；ＷＯ２００５／００９４４０；ＷＯ２００５／０３７２８０；ＷＯ２００５／０３７２２４；ＷＯ２００５／０４６５８６；ＷＯ２００５／０５５９４０；ＷＯ２００５／０５５９４；ＷＯ２００５／０６７５３７；ＷＯ２００５／０８７２３６；ＷＯ２００５／０８６８７３；ＷＯ２００５／０９４８３５；ＷＯ２００５／０９４８３４；ＷＯ２００５／０９４２５１；ＷＯ２００５／０９５４０７；ＷＯ２００５／０９９７０６；ＷＯ２００５／１０４７４５；ＷＯ２００５／１１２６４４；ＷＯ２００５／１１８５９４；ＷＯ２００６／００５０５７；ＷＯ２００６／０１７７６８；ＷＯ２００６／０１７７６７；ＷＯ２００６／０５０２３９；ＷＯ２００６／０５５５５３；ＷＯ２００６／０５５５０３；ＷＯ２００６／０６５７５５；ＷＯ２００６／０６５７８８；ＷＯ２００７／０１８５１４；ＷＯ２００７／０１８５０８；ＷＯ２００７／０１６６５０；ＷＯ２００７／０１６６３９；およびＷＯ２００７／０２２３５１にて見出されうる。
【０２１４】
他の抗コリン剤には、ＷＯ２００５／００９４３９として公開された、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示される化合物およびＷＯ２００５／０３７２８０として公開された、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示の化合物が含まれる。
【０２１５】
かかる組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物中に連続してならびに組み合わせた医薬組成物中に同時に投与されうる。付加的な治療上活性な成分は、式（Ｉ）の化合物とともに組成物中に懸濁されうる。既知の治療剤の適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法によってまたは同様の方法によって調製されうる。したがって、以下の中間体および実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明するものであり、決して開示の範囲の限定として考えられるものではない。
【０２１７】
一般的実験
略語
ｈ：                時間
ＨＰＬＣ：          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：          液体クロマトグラフィー  質量分析
ＭＤＡＰ：          マスディレクティッド自動分取ＨＰＬＣ
ｍｉｎ              分
【０２１８】
一般的実験法
フラッシュシリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  Ｎｏ．９３８５をいう；シリカゲルはＭｅｒｃｋ  Ａｒｔ  Ｎｏ．７７３４をいう。
ＳＣＸカートリッジは、固定相が高分子ベンゼンスルホン酸であるイオン交換ＳＰＥカラムである。これらはアミンを単離するために用いられる。
ＳＣＸ２カートリッジは、固定相が高分子プロピルスルホン酸であるイオン交換ＳＰＥカラムである。これらはアミンを単離するために用いられる。
【０２１９】
ＬＣＭＳは、３ｍｌ分−１の流速で以下の溶出勾配０．０〜７分  ０％Ｂ、０．７〜４．２分  １００％Ｂ、４．２〜５．３分  ０％Ｂ、５．３〜５．５分  ０％Ｂを用いて、水中０．１％ギ酸および０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）およびＭｅＣＮ中０．０５％ギ酸および５％水（溶媒Ｂ）で溶出する、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍｘ内径４．６ｍｍ）で行われた。質量スペクトルは、エレクトロスプレー正および負モード（ＥＳ＋ｖｅおよびＥＳ−ｖｅ）を用いてＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計上で記録された。
【０２２０】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩは、使い捨ての、順相ＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）を利用する、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄから入手可能な自動化マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムである。勾配方法を実行させるために第４のオンライン溶媒混合を提供する。サンプルは、溶媒、流速、勾配プロファイルおよび回収条件を管理する、多機能オープン・アクセスソフトウェアを用いて待ち行列に入れられる。システムは、Ｋｎａｕｅｒ可変波長ＵＶ検出器および自動にピークをカッティング、回収およびトラッキングすることができる２つのＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクション・コレクターを装備している。
【０２２１】
マスディレクティッド自動分取（ＭＤＡＰ）ＨＰＬＣは、２０ｍｌ分−１の流速で１５分（または２５分）かけて適当な溶出勾配を用いて水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびＭｅＣＮ中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出し、室温にて２００〜３２０ｎｍで検出する、拡張ポンプヘッドを有するＷａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００オートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイおよび１０ｃｍｘ内径２．５４ｃｍ  ＡＢＺ＋カラムにおけるＧｉｌｓｏｎ  ２０２フラクション・コレクターからなるＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム上で行われた。質量スペクトルは、エレクトロスプレー正および負のモード、別のスキャンを用いてＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ質量分析計上で記録された。用いられるソフトウェアは、ＯｐｅｎＬｙｎｘおよびＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘオプションを伴うＭａｓｓＬｙｎｘ  ３．５であった。用いられる溶出勾配は、特に明記しない限り、１５分であった。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００上で記録された。標準的重水素化溶媒を用いた。テトラメチルシランは、内部標準として用いられうる。
【０２２３】
反応物は、ＴＬＣ、ＬＣＭＳおよび／またはＨＰＬＣなどの、当業者に周知の方法によって通常モニターされる。かかる方法は、反応が終了したかどうかを評価するために用いられ、反応時間はそれに応じて変化しうる。
【０２２４】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学名命名ソフトウェアＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａを用いて命名された。
【実施例】
【０２２５】
中間体
中間体１
（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
トリフェニルホスフィン（１．８６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液に、−１５℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１２ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色濃厚懸濁液を−１５℃にて２分間攪拌した。攪拌を補助するために、追加の乾テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、−１５℃にて４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、米国特許第１，３７７，２３１号に開示されるもの、例えば、実施例１０、工程１）（０．５７１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリノール（例えば、Ｆｌｕｋａから商業的に入手可能）（０．６５０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中懸濁液で処理した。反応混合物を室温に加温し、２０℃にて２３時間攪拌した。次いで、メタノール（２０ｍｌ）を加え、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、４０分かけて０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配で溶出されたＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩクロマトグラフィー（７０ｇシリカカートリッジ）に付して精製した。溶媒を真空中で除去して、暗褐色油として表題化合物を得た（１．０５ｇ）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．７１分。
【０２２６】
中間体２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（例えば、中間体１の調製）（１．０５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の乾ジオキサン（１２ｍｌ）中溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、６ｍｌ）中溶液を加えた。溶液を２０℃にて２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を混合物に加え、３０分間攪拌し、次いで、追加のトリフルオロ酢酸（３ｘ約１ｍｌ）を、脱保護が終了するまで１０分間隔で加えた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）上に適用し、メタノール（ｘ２）で洗浄し、次いで、メタノール中１０％水性アンモニア（２ｘ５０ｍｌ）で溶出した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、４０分かけて０〜３０％メタノール＋１％トリエチルアミン−ジクロロメタン勾配で溶出された、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩクロマトグラフィー（５０ｇシリカカートリッジ）に付して精製し、暗褐色泡沫として表題化合物を得た（０．３５１ｇ）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４５分。
【０２２７】
中間体３
（２Ｓ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を、−１５℃に冷却された、トリフェニルホスフィン（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。得られた濃厚懸濁液を、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、米国特許第１，３７７，２３１号に開示されるもの、実施例９、工程１を参照）（０．５５８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリノール（例えば、Ｆｌｕｋａから商業的に入手可能）（０．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中懸濁液で処理し、次いで、さらなるテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を攪拌混合物に加えた。窒素雰囲気下で一晩攪拌し続け、温度を室温まで昇温させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、１００ｇ、６０分かけて０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配）に付して精製した。適当なフラクションを合し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（０．７３８ｇ）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．７１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体４
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
（２Ｓ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（例えば、中間体３の調製）（７３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液を、塩化水素のジオキサン中溶液（４Ｍ、５ｍｌ）で処理し、窒素雰囲気下室温にて１時間攪拌した。さらなるジオキサン中塩化水素（４Ｍ、２ｍｌ）を加え、４０分以上攪拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、メタノール、次いで、１０％水性アンモニアのメタノール中溶液で溶出する、ＳＣＸカートリッジ（５０ｇ）に適用した。適当なフラクションを合し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（０．５５５ｇ）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体５
塩化２−ブロモエタンスルホニル
五塩化リン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１１．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、５分かけて攪拌されたブロモエタンスルホン酸ナトリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。加え終わると、懸濁液を２時間１１０℃に加熱した後、２１℃に冷却し、次いで、氷に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、重炭酸ナトリウムおよび水で続けて洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物を得た（３．２４ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２３０】
中間体６
１−（エテニルスルホニル）ピペリジン
塩化２−ブロモエタンスルホニル（例えば、中間体５の調製）（４１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、窒素下にて氷水で冷却しながらジクロロメタン（４ｍｌ）中で攪拌し、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５℃まで冷却した場合に、ジクロロメタン（２ｍｌ）中ピペリジン（２３７μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。混合物を２時間かけて室温に加温し、次いで、３時間攪拌した。溶液を追加のジクロロメタンで希釈し、それを、水および２Ｎ塩酸、次いで、水（ｘ２）で続けて洗浄し、毎回、ジクロロメタンで逆抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物を得た（９９ｍｇ）、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
中間体７
３−クロロプロピル  エチル  スルホン
エタノール（２４ｍｌ）中エタンチオ酸ナトリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２．３５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて３日間攪拌した。次いで、混合物をジエチルエーテルで希釈し、溝付き濾紙で濾過して、白色沈殿物を濾過した。次いで、濾液を、大気圧で溶媒を蒸留して濃縮した。濾過からの固体残渣を、蒸留からの固体残渣と合し、水とジクロロメタンの間に分配した。水相をジクロロメタンで１回以上抽出し、合した有機溶液を（硫酸マグネシウム）で乾燥し、濾過し、濾液をｍ−クロロ過安息香酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１ｇ、６０％純度、３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を、水性メタ重亜硫酸（ｘ２）、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣（７９０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル−石油エーテル（４０〜６０℃）（２０％〜６０％）で溶出するシリカカートリッジ（２０ｇ）に適用して、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、６％）：１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２３２】
中間体８
エチル  ３−（エチルチオ）ブタノエート
エチル  クロトネート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２．３７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、室温にて攪拌した。エタンチオ酸ナトリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。加え終わると、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合した有機溶液を、（硫酸マグネシウム）乾燥し、長時間真空中で濃縮して、過剰のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを除去した。残渣を、酢酸エチル−シクロヘキサン（２％〜６％）の勾配で溶出するシリカカートリッジ（５０ｇ）に適用して、無色油として表題化合物を得た（５２７ｍｇ、１４％）：１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．２８−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１−１．２３（６Ｈ，ｍ）。
【０２３３】
中間体９
３−（エチルチオ）−１−ブタノール
エチル  ３−（エチルチオ）ブタノエート（例えば、中間体８の調製）（５２６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶解し、外部氷水浴中および窒素雰囲気下で冷却された、水素化リチウムアルミニウムのエーテル中攪拌溶液（１．０Ｍ、６ｍｌ）に滴下した。混合物を窒素雰囲気下で２．５時間攪拌し、次いで、飽和水性硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、無色油として表題化合物を得た（４９３ｍｇ、約１００％、いくつかの残存テトラヒドロフランを含有）：１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）３．８９−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．００−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２３４】
中間体１０
３−（エチルチオ）ブチル  メタンスルホネート
３−（エチルチオ）−１−ブタノール（例えば、中間体９の調製）（２４７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌溶液を外部氷水浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１５４μｌ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下２．５時間攪拌し続けた。反応混合物を、さらなるジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。層を分離し、水相をさらなるジクロロメタン（ｘ２）（疎水性フリット）で抽出した。合した有機溶液を真空中で濃縮して、無色油として表題化合物を得、後で一部固体化した（３６０ｍｇ、９２％）：１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）４．４６−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２３５】
中間体１１
３−（エチルスルホニル）ブチル  メタンスルホネート
３−（エチルチオ）ブチル  メタンスルホネート（例えば、中間体１０の調製）（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。溶液をｍ−クロロ過安息香酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（５７〜８６％、０．９０ｇ、少なくとも３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて２．５時間攪拌した。過剰のｍ−クロロ過安息香酸を、水性メタ重亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチした。飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびさらなるジクロロメタンを加えた。混合物を振盪し、層を分離し、水性溶液をさらなるジクロロメタンで抽出した。合したジクロロメタン抽出液を、さらなる水性炭酸ナトリウム（ｘ３）で洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、真空中で濃縮して、無色ガムとして表題化合物を得た（３９３ｍｇ、９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）４．５４−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，８，５Ｈｚ），３．３０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．４０（６Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２３６】
中間体１２
２−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体２の調製）（３．０５ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を、窒素下８０℃にて１８時間、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．８２ｇ、１９ｍｍｏｌ）（例えば、Ａｃｒｏｓから商業的に入手可能）および２−ブタノン（７５ｍｌ）中炭酸カリウム（５．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）と攪拌した。さらなる２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、さらなる日数加熱および攪拌し続けた。室温にてさらに３日後、混合物を水とジクロロメタンの間に分配した。水層を追加のジクロロメタンで抽出し、合した有機層を水で洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、蒸発させた。残存油をジクロロメタンに再度溶解し、４０〜６０℃石油エーテル中４０％酢酸エチル中に設定されたシリカゲル（２５０ｇ）のカラム上に充填した。カラムを、該混合液、次いで、５０％、７０％、８０％およびニートの酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た（３．９６ｇ、８７％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．１９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体１３
２−｛［（２Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
２−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（例えば、中間体１２の調製）（３．９６ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら８０℃にてエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．９１ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、攪拌しながら１．２５時間加熱した。反応物を氷水で冷却し、白色固体を濾過により除去した。濾過ケークをエタノールで溶出し、合した濾液を白色固体に蒸発させた。該固体を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）および水（約１００ｍｌ）と合した。不透明な溶液を、酢酸エチルおよびジクロロメタンで続けて洗浄した。次いで、水層を２Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、生成物をジクロロメタン（ｘ４）で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た（２．２９ｇ）：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体１４
［３−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体２の調製）（４９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、窒素下８０℃にて一晩、２−ブタノン（２０ｍｌ）中（３−ブロモプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（例えば、Ｆｌｕｋａから商業的に入手可能）（４０４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンおよび水の混合液に溶解した。層を分離し、ジクロロメタン溶液を疎水性フリットに通して、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（７３７ｍｇ、１００％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体１５
２−｛［（２Ｒ）−１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジニル］メチル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
［３−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（例えば、中間体１４の調製）（７３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、２５ｍｌ）に溶解し、混合物を窒素下室温にて一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をアセトニトリルに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２０ｇ、メタノール、次いで、アセトニトリルで予め処理）に適用した。カートリッジをアセトニトリルで洗浄し、次いで、アセトニトリル中１０％水性０．８８０ｓ．ｇ．アンモニアで溶出した。適当な塩基性フラクションを合し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得た（５０８ｍｇ、８８％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体１６
４−［（エチルスルホニル）アミノ］ブチル  エタンスルホネート
４−アミノ−１−ブタノール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４．５ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、攪拌溶液を、窒素雰囲気下にて外部氷水浴中で冷却した。ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解された、塩化エタンスルホニル（例えば、Ｆｌｕｋａから商業的に入手可能）（１．５ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を、さらなるジクロロメタン（１０ｍｌ）を用いて洗浄するために、滴下した。反応混合物を窒素下で攪拌し、３時間かけて室温に徐々に加温した。混合物をさらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで希釈した。水層をさらなるジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。合した有機溶液を、（硫酸マグネシウム）乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（１．７０ｇ）。粗物質の一部を、クロマトグラフィーに付して精製した。褐色油（７９２ｍｇ）を、４０分かけて０〜１００％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶出する、シリカカートリッジ（５０ｇ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ２）に適用して、無色ガムとして純粋な表題化合物を得た（６２１ｍｇ、約９０％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４１】
中間体１７
Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］エテンスルホンアミド
塩化２−ブロモエタンスルホニル（例えば、中間体５の調製）（４１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、室温にてジクロロメタン（５ｍｌ）中３−メトキシプロピルアミン（０．２４５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて一晩静置した。次いで、それを追加のジクロロメタンで希釈し、水および２Ｎ塩酸、次いで、水で続けて洗浄し、毎回、ジクロロメタンで逆抽出した。合した有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物を得た（２２５ｍｇ）、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
中間体１８
４−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸
窒素下−７０℃にて、ピリジン−３，４−ジカルボン酸無水物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２６．７３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中懸濁液に、ナトリウムメトキシド（１１．２ｇ、２．０１ｍｏｌ）の乾メタノール（５０ｍｌ）中懸濁液を加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（３５０ｍｌ）に溶解した。これを、濃塩酸を用いてｐＨ約２に酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を４５℃にて真空中で乾燥して、白色固体として表題化合物を得た（１４．６ｇ、４５％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
中間体１９
３−｛２−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−３−オキソプロパノイル｝−４−ピリジンカルボン酸メチル
窒素下、４−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（例えば、中間体１８の調製）（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾Ｎ．Ｎ’−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃にて９０分間加熱し、次いで、塩／氷浴中で−５℃に冷却した。これに、４−クロロフェニル酢酸１，１−ジメチルエチル（例えば、中間体２３の調製）（２．３８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水素化ナトリウム（１．４ｇの鉱油中６０％分散液、３５ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を−５℃にて１０分間攪拌し、次いで、室温に加温した。２時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）に注いだ。これを酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）を用いて抽出した。合した有機物を、水（２ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に適用した。これを、０〜５０％酢酸エチルのシクロヘキサン中勾配を用いて６０分かけて溶出した。必要なフラクションを真空中で蒸発させて、淡褐色油として表題化合物を得た（２．９４ｇ、７５％、ケトンおよびエノールの混合物純度９９％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４１および３．６３（Ｕ型ピーク）分  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３９０／３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
中間体２０
３−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ピリジンカルボン酸メチル
３−｛２−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−３−オキソプロパノイル｝−４−ピリジンカルボン酸メチル（例えば、中間体１９の調製）（２．９４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を乾ジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下室温にて２０時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。これをシリカカートリッジ（１００ｇ）に適用し、６０分かけて０〜１００％酢酸エチルのシクロヘキサン中勾配で溶出した。必要なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、淡橙色油として表題化合物を得た（１．５９ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．０２分  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
中間体２１
４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
３−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ピリジンカルボン酸メチル（例えば、中間体２０の調製）（１．５９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、これに、ヒドラジン水和物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を加えた。反応混合物を還流温度にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により回収し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥して、白色固体として表題化合物を得た（１．１７ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
中間体２２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
−１０℃にて、トリフェニルホスフィン（１０．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸（８．３８ｇ、３６ｍｍｏｌ）（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液を加えた。溶液を１５℃に加温し、次いで、０〜５℃に冷却した。微量の懸濁液を、４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン（例えば、中間体２１の調製）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（５．１４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中懸濁液を加えた。懸濁液を常温に加温し、２３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、油（３０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４５５／４５７。粗生成物（３０ｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（８０ｍｌ、３２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を常温にて５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、１Ｍ水性塩酸（４００ｍｌ）および酢酸（２００ｍｌ）の間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出液を、１Ｍ水性塩酸（２００ｍｌ）で洗浄した。合した水性抽出液を、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（３００〜３５０ｍｌ）を用いてｐＨ１０に塩基性化し、得られた懸濁液を酢酸エチル（２ｘ４００ｍｌ、１ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た（８．０ｇ）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３５５／３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
中間体２３
（４−クロロフェニル）酢酸１，１−ジメチルエチル
（４−クロロフェニル）酢酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１３．７６ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１００ｍｌ）に懸濁した。これに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアセタール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）およびブライン（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で蒸発させて、淡褐色油として表題化合物を得た（６．６８ｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）。
【０２４８】
中間体２４
３−クロロプロピル  エチル  スルホン
エタノール（２４ｍｌ）中エタンチオ酸ナトリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２．３５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて３日間攪拌した。次いで、混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過して、白色沈殿物を取り除いた。次いで、濾液を、大気圧で溶媒を蒸留して濃縮した。濾過からの固体残渣を、蒸留からの固体残渣と合し、水とジクロロメタンの間に分配した。水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機溶液を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濾液をｍ−クロロ過安息香酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１ｇ、５７〜８６％純度、少なくとも３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を、水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（ｘ２）、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣（７９０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル−石油エーテル（４０〜６０℃）（２０％〜６０％）の勾配で溶出するシリカカートリッジ（２０ｇ）に適用して、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、６％）：１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２４９】
中間体２５
２−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン（例えば、中間体２２の調製）（８４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、窒素下８０℃にて一晩、２−ブタノン（２５ｍｌ）中で２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１．５１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。さらなる炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間加熱および攪拌し続けた。ブタノンを真空中で除去した。残渣を水とジクロロメタンの間に分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合した有機層を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。６０分かけて０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出する、シリカ（１００ｇ）上で精製し、淡黄色泡沫として表題化合物を得た（９９６ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２８／５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体２６
２−｛［（２Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
２−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（例えば、中間体２５の調製）（９９６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．２３ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）を加えた。混合物を、攪拌しながら４時間８０℃にて加熱した。反応物を冷却し、固体を、過剰のエタノールで洗浄する濾過により除去した。合した濾液および洗浄物を真空中で濃縮して、黄色ガムとして表題化合物を得た（６３６ｍｇ、８５％）、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３９８／４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例
実施例１
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン，ギ酸塩
【化２７】
2011500537.tif 000029
アセトニトリル（１ｍｌ）中４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体４の調製）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、エチル  ビニル  スルホン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．５ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、１００℃にて１５分間ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波オーブン中で加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって確認した。一部の反応のみが起こり、混合物をさらに１０分間加熱したが、反応はさらには進行しなかった。追加のエチル  ビニル  スルホン（０．４ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間加熱した。反応はこれ以上は進行せず、混合物を、メタノールで予め処理された１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注いだ。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、生成物をメタノール中１０％水性０．８８０ｓ．ｇ．アンモニア溶液で溶出して、粗生成物を得た（４２ｍｇ）。これを、メタノール−ＤＭＳＯ（３：１、０．８ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して２回精製した。適当な合したフラクションを蒸発させて、表題化合物を得た（４．１ｍｇ）、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７４／４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［２−（１−ピペリジニルスルホニル）エチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン，ギ酸塩
【化２８】
2011500537.tif 000030
１−（エテニルスルホニル）ピペリジン（例えば、中間体６の調製）（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素下９０℃にて３０時間、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中で４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体２の調製）（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と加熱した。この間、反応をＬＣＭＳにより確認した。一部の反応のみが起こり、さらには進行しなかった。室温にて静置した後、溶液をメタノールで希釈し、メタノールで予め処理したＳＣＸ−２カートリッジ上に注いだ。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、生成物をメタノール中１０％水性０．８８０ｓ．ｇ．アンモニアで溶出して、粗生成物を得た（９５ｍｇ）。これを、１：１  メタノール−ＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、各１ｍｌ量を、２５分の勾配を用いてＭＤＡＰ  ＨＰＬＣ（２回実施）上に充填した。適当な合したフラクションを蒸発させて、表題化合物を得た（２６ｍｇ）、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２９／５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例３
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン，トリフルオロ酢酸塩
【化２９】
2011500537.tif 000031
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．４ｍｌ）中４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体４の調製）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピル  エチル  スルホン（例えば、中間体７の調製）（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１５０℃にて１５分間ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波オーブン中で加熱した。混合物を、酢酸エチルと水の間に分配し、有機相を水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣（４１ｍｇ）をメタノール−ＤＭＳＯ（１：１、０．８ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して精製した。適当なフラクションを合し、過剰のトリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（３１ｍｇ）、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８８／４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例４
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［３−（エチルスルホニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン，塩酸塩
【化３０】
2011500537.tif 000032
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体２の調製）（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で３−（エチルスルホニル）ブチル  メタンスルホネート（例えば、中間体１１の調製）（１５６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１７７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と合した。得られた懸濁液を、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波オーブン中で３０分間１５０℃に加熱した。混合物をメタノールで希釈し、メタノールで、次いで、メタノール中１０％水性０．８８ｓ．ｇ．アンモニアで溶出する、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）（メタノールで予め処理）に適用した。得られた塩基性フラクションを濃縮し、残渣をＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して精製した。適当な純粋なフラクションを合し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物として表題化合物の遊離塩基を得た（６０ｍｇ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。該サンプルを分けて、メタノールに溶解された、約３分の１の物質を、塩化水素のメタノール中溶液（１．２５Ｍ、０．５ｍｌ、過剰）で処理した。該混合物を、窒素流下で濃縮して、塩酸塩としておよびジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（２１ｍｇ、１２％）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣ精製から得られたいくつかの少量の純粋なフラクションを濃縮し、残渣をさらにＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して再度精製した。さらなる物質を、表題化合物のギ酸塩として、ジアステレオマーの混合物としてそのようにして得た。これを残存遊離塩基物質と合し、全部を、メタノール、次いで、メタノール中１０％水性０．８８ｓ．ｇ．アンモニアで溶出する、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）（メタノールで予め処理）に適用した。得られた塩基性フラクションを濃縮して、ジアステレオマーの混合物として表題化合物の遊離塩基を得た（５０ｍｇ、３０％）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例５Ａおよび５Ｂ
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−（エチルスルホニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−（２Ｈ）−フタラジノン，塩酸塩
および
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−３−（エチルスルホニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−（２Ｈ）−フタラジノン，塩酸塩
【化３１】
2011500537.tif 000033
遊離塩基およびジアステレオマーの混合物としての４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［３−（エチルスルホニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、実施例４の調製）を、２１５ｎｍで検出する１５ｍｌ／分の５０％エタノール／ヘプタンを用いて２５ｃｍｘ２ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムに付してさらに精製した。２種のジアステレオマーを、個々の純粋な化合物として得た。
【０２５７】
分析的キラルＨＰＬＣを、２１５ｎｍで検出する１５ｍｌ／分の５０％エタノール／ヘプタンを用いて２５ｃｍｘ０．４６ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム上で行った。
異性体１：キラルＨＰＬＣ  ＲＴ  ９．１７分；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
異性体２：キラルＨＰＬＣ  ＲＴ  １４．７３分；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例６
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］エタンスルホンアミド，トリフルオロ酢酸塩
【化３２】
2011500537.tif 000034
２−｛［（２Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１３の調製）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、室温にて３０分間ジクロロメタン（３ｍｌ）中で塩化エタンスルホニル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１１．５μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）と攪拌し、次いで、一晩静置した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を混合物に加え、層を分離した。水層を、さらなるジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。合した有機抽出液を濃縮した。残渣をＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して精製し、適当なフラクションを合した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノールに再度溶解し、過剰のトリフルオロ酢酸で処理し、生成物をトリフルオロ酢酸塩に変換した。溶媒および過剰の酸を、窒素流下で除去して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８９／４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例７
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−１−プロパンスルホンアミド，塩酸塩
【化３３】
2011500537.tif 000035
２−｛［（２Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１３の調製）（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、室温にて３０分間、トリエチルアミン（２０μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（３ｍｌ）中で塩化１−プロパンスルホニル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１１μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）と攪拌すると、ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶液を水性重炭酸溶液で洗浄した。水相をカートリッジ中に分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。合した有機層を蒸発乾固して、粗生成物を得た（５２ｍｇ）。これをＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して精製し、表題化合物のギ酸塩を得た（３４ｍｇ）。これをメタノール（５ｍｌ）に溶解し、メタノール中１．２５Ｍ塩化水素を加えた。混合物を蒸発乾固して、表題化合物を得た（３７．８ｍｇ）、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０３／５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例８
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−２−プロパンスルホンアミド，トリフルオロ酢酸塩
【化３４】
2011500537.tif 000036
２−｛［（２Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１３の調製）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間ジクロロメタン（３ｍｌ）中で塩化２−プロパンスルホニル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１３．５μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）と攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、不完全な反応を示した。さらなる塩化２−プロパンスルホニル（１３．５μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌し続けた。ＬＣＭＳ分析はまた、不完全な反応を示した。さらなる塩化２−プロパンスルホニル（６８μｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌し続けた。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を混合物に加え、層を分離した。水層をさらなるジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。合した有機抽出液を濃縮した。残渣をＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して精製し、適当なフラクションを合した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノールに再度溶解し、過剰のトリフルオロ酢酸で処理して、生成物をトリフルオロ酢酸塩に変換した。溶媒および過剰の酸を、窒素流下で除去して、表題化合物を得た（５ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０３／５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例９
Ｎ−［４−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）ブチル］エタンスルホンアミド，塩酸塩
【化３５】
2011500537.tif 000037
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体２の調製）（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素下６０℃にて６時間Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中で４−［（エチルスルホニル）アミノ］ブチル  エタンスルホネート（例えば、中間体１６の調製）（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と攪拌した。さらに４−［（エチルスルホニル）アミノ］ブチル  エタンスルホネート（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に加え、６０℃にて一晩攪拌し続けた。ＬＣＭＳ分析は反応がまだ不完全であることを示したので、さらなる４−［（エチルスルホニル）アミノ］ブチル  エタンスルホネート（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に加え、６０℃にて二晩攪拌し続けた。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ、メタノールで予め処理）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、メタノール中１０％水性０．８８０ｓ．ｇ．アンモニアで溶出した。適当な塩基性フラクションを合し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン−エタノール−水性トリエチルアミン（２００：８：１）で溶出する、シリカカートリッジ（５ｇ）を用いてクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、真空中で濃縮して、表題化合物の遊離塩基を得た。該物質をメタノールに溶解し、塩化水素のメタノール中溶液（１．２５Ｍ、０．５ｍｌ）で処理した。混合物を窒素流下で濃縮して、無色ガムとして表題化合物を得た（６ｍｇ、７％）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１０
２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］エタンスルホンアミド
【化３６】
2011500537.tif 000038
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体２の調製）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下８０℃〜９０℃にてイソプロパノール（２ｍｌ）中で４日間Ｎ−［３−メチルオキシ）プロピル］エテンスルホンアミド（例えば、中間体１７の調製）（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と加熱した。ＬＣＭＳは、反応が小さい範囲のみ行われたことを示した。イソプロパノールを蒸発させて、残渣をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解し、２日以上１００℃にて加熱し続けた。反応は不完全であるので、酢酸（８．６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、スルホンアミド脱プロトン化を抑制することを試みた。しかしながら、１００℃にてさらに２日後、少しさらなる反応が起こったので、溶液を少量のメタノールと合し、メタノールで予め処理された１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注いだ。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、メタノール中１０％水性０．８８０ｓ．ｇ．アンモニア溶液で溶出して、粗生成物混合物を得た（４６ｍｇ）。これをメタノールに溶解し、１００：８：１、ジクロロメタン−エタノール−０．８８０ｓ．ｇ．アンモニア溶液中で処理された２０ｘ２０ｃｍ  Ｗｈａｔｍａｎ  １ｍｍ分取プレート上に充填した。１：１  メタノール−ジクロロメタンを有する最先の強いＵＶバンドを溶出し、蒸発させて、表題化合物を含有する混合物を得た（１５ｍｇ）。これを、ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣを用いてさらに精製し、表題化合物を得た（６．８ｍｇ）、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例１１
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ’−プロピルウレア，トリフルオロ酢酸塩
【化３７】
2011500537.tif 000039
ジクロロメタン（２ｍｌ）中２−｛［（２Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１３の調製）（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロピルイソシアネート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩静置した。混合物を、メタノール、次いで、メタノール中１０％水性０．８８ｓ．ｇ．アンモニアで溶出する、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）（メタノールで予め処理）に適用した。得られた塩基性フラクションを濃縮し、残渣をＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して精製した。適当なフラクションを合し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）で処理し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（４８ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８２／４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−２−ピロリジニル｝メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
【化３８】
2011500537.tif 000040
３−クロロプロピル  エチル  スルホン（例えば、中間体２４の調製）（８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン（例えば、中間体２２の調製）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．４ｍｌ）中混合物を、マイクロ波バイアル中で密封し、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波オーブン中で１５分間１５０℃に加熱した。混合物を、メタノールで希釈し、メタノール、次いで、メタノール中１０％水性０．８８ｓ．ｇ．アンモニアで溶出する、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ、メタノールで予め処理）に適用した。アンモニア性フラクションを真空中で蒸発させて、残渣（５２ｍｇ）をメタノール−ジメチルスルホキシド（３：１、０．８ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して精製した。適当なフラクションを合し、真空中で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、トリフルオロ酢酸（５０μｌ）で処理し、真空中で蒸発させて、ジメチルスルホキシドが混入する生成物を得た（６４ｍｇ）。これを、メタノールに溶解し、メタノール、次いで、メタノール中１０％水性０．８８ｓ．ｇ．アンモニアで溶出する、別のＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に適用した。アンモニア性フラクションを真空中で蒸発させて、残渣をメタノールに溶解し、トリフルオロ酢酸（５０μｌ）で処理し、真空中で再度蒸発させて、表題化合物を得た（３６ｍｇ）、ＬＣＭＳ（方法Ｂ、より短い実行時間）  ＲＴ＝０．８６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８９／４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例１３
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−２−ピロリジニル｝メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
【化３９】
2011500537.tif 000041
エチル  ビニル  スルホン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．６ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン（例えば、中間体２２の調製）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）中混合物を、マイクロ波バイアル中で密封し、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波オーブン中で１５分間１００℃に加熱した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、メタノール中１０％水性０．８８ｓ．ｇ．アンモニアで溶出する、予め処理されたＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に適用した。アンモニア性フラクションを、減圧下で蒸発させ、残基（４３ｍｇ）をメタノール−ジメチルスルホキシド（１：３、０．８ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣに付して精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、トリフルオロ酢酸（５０μｌ）で処理し、減圧下で再度蒸発させて、表題化合物を得た（５０ｍｇ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ、より短い実行時間）  ＲＴ＝０．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７５／４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例１４
Ｎ−［２−（（２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−２（１Ｈ）−ｙｌ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ’−プロピルウレア
【化４０】
2011500537.tif 000042
２−｛［（２Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン（例えば、中間体２６の調製）（３８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中懸濁液を、ｎ−プロピル  イソシアネート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．０２ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、メタノール中１０％水性０．８８ｓ．ｇ．アンモニアで溶出するＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ、メタノールで予め処理）に適用した。塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド−メタノールで処理して、ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣ精製のために溶解した。生成物を結晶化したので、固体を温メタノールに溶解し、別のＳＣＸ−２に適用し、上記のようにプロセスを繰り返した。塩基性フラクションを蒸発させて、黄色固体として生成物を得（３８ｍｇ）、イソプロパノールから再結晶して、表題化合物を得た、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８３／４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、以下のアッセイまたは同様のアッセイにしたがって、インビトロおよび／またはインビボ生物活性について試験されうる。
【０２６８】
Ｈ１受容体細胞株生成およびＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
１．ヒスタミンＨ１細胞株の生成
ヒトＨ１受容体は、文献［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１（２）：８９４（１９９４）］に記載の既知の製法を用いてクローン化される。ヒトＨ１受容体を安定発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、文献［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１７（６）：１０７１（１９９６）］に記載の既知の製法にしたがって生成される。
【０２６９】
ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイ：機能的ｐＫｉ値の決定
１０％透析ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ  ｎｏ．１２４８０−０２１）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ  ｎｏ．２５０３０−０２４）が追加された、アルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ｃａｔ  ｎｏ．２２５６１−０２１）中のヒスタミンＨ１細胞株を、非コーティング黒壁透明底３８４ウェル組織培養プレートに播種し、５％ＣＯ２下３７℃にて一晩維持する。
【０２７０】
過剰の培地を各ウェルから除去して、１０μｌにする。３０μｌのローティング染料（２５０μＭブリリアント・ブラック、タイロード緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、１．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを７．４０に調整）で希釈した２μＭ  Ｆｌｕｏ−４）を各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２下３７℃にて６０分間培養する。
【０２７１】
タイロード緩衝液＋プロベネシド（または対照として１０μｌタイロード緩衝液＋プロベネシド）で必要濃度に希釈された、１０μｌの試験化合物を各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２下３７℃にて３０分間培養する。次いで、プレートを、ＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）に置き、ＥＣ８０であるヒスタミンの最終アッセイ濃度をもたらす濃度の１０μｌのヒスタミンの添加の前後に、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（Ｉｎ：Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＧ（ｅｄ．），Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９，１２５−１３６）に記載の手法で細胞蛍光をモニターする（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）。
【０２７２】
機能的拮抗作用は、ＦＬＩＰＲ（登録商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって測定されるように、蛍光の増大を誘発するヒスタミンの抑制によって示される。濃度効果曲線をよって、機能的アフィニティーは、標準的薬理数学的解析を用いて決定される。
【０２７３】
ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイ：アンタゴニストｐＡ２および持続時間の決定
ＣＨＯ細胞を発現するヒスタミンＨ１受容体を、上記の非コーティング黒壁透明底９６ウェル組織培養プレートに播種する。
【０２７４】
一晩培養した後、成長培地を、２００μｌのＰＢＳで洗浄した、各ウェルから除去し、５０μｌのローティング染料（２５０μＭブリリアント・ブラック、タイロード緩衝液＋プロベネシドで希釈された１μＭ  Ｆｌｕｏ−４（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、１．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを７．４０に調節））で置き換える。細胞を３７℃にて４５分間培養する。ローティング緩衝液を除去し、細胞を上記のように洗浄し、９０μｌのタイロード緩衝液＋プロベネシドを各ウェルに加える。タイロード緩衝液＋プロベネシド（または対照として１０μｌタイロード緩衝液＋プロベネシド）で所定の濃度に希釈された、１０μｌの試験化合物を各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２下３７℃にて３０分間インキュベートする。
【０２７５】
次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）に置き、１ｍＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲にわたって５０μｌヒスタミンの添加の前後に、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（Ｉｎ：Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＧ（ｅｄ．），Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９，１２５−１３６）に記載の手法にて細胞蛍光をモニターする（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）。得られた濃度反応曲線は、標準的４パラメータロジスティック方程式を用いて非線形回帰によって解析され、ヒスタミンＥＣ５０、ヒスタミンに対する最大反応の５０％反応をもたらすのに必要なヒスタミン濃度を決定する。アンタゴニストｐＡ２は、以下の標準方程式：ｐＡ２＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］（式中：ＤＲ＝ＥＣ５０アンタゴニスト処理／ＥＣ５０対照として定義される、用量比および［Ｂ］＝アンタゴニストの濃度）を用いて計算される。
【０２７６】
アンタゴニストの持続時間を決定するために、細胞を非コーティング黒壁透明底９６ウェル組織培養プレート中で一晩培養し、ＰＢＳで洗浄し、選択されるアンタゴニスト濃度でインキュベートして、約３０〜３００の範囲のＤＲを得る。３０分のアンタゴニストインキュベーション期間の後、細胞を２００μｌのＰＢＳで２または３回洗浄し、次いで、１００μｌタイロード緩衝液を各ウェルに加え、アンタゴニスト解離を開始する。予め決められた時間、典型的には、３７℃にて３０〜２７０分、インキュベーションした後、次いで、細胞を２００μｌ  ＰＢＳで再度洗浄し、上記のように、３７℃にて４５分間ブリリアント・ブラック、プロベネシドおよびＦｌｕｏ−４を含有する１００μｌタイロード緩衝液でインキュベートする。その後、細胞を上記のＦＬＩＰＲ（商標）中のヒスタミンでチョレンジする。各時点の用量比を、以下の方程式：機能的受容体占有＝（ＤＲ−１）／ＤＲによって機能的Ｈ１受容体占有を決定するために用いる。時間に対する受容体占有の低下は、直線に近く、線形回帰によって解析される。該直線適合の勾配は、アンタゴニストの解離速度の指標として用いられる。各時点でのアンタゴニスト処理細胞ならびにアンタゴニスト処理かつ洗浄細胞についての用量比は、アンタゴニストの持続時間の指標としても用いられる、相対的用量比（ｒｅｌ  ＤＲ）を計算するために用いられる。長期間の作用を有するアンタゴニストは、１に近いｒｅｌ  ＤＲ値をもたらし、短時間の作用を有するアンタゴニストは、アンタゴニスト処置単独で得られる用量比に近いｒｅｌ  ＤＲ値をもたらす。
【０２７７】
２．Ｈ３受容体細胞株生成、膜調製物および機能的ＧＴＰγＳアッセイプロトコル
ヒスタミンＨ３細胞株の生成
ヒスタミンＨ３のｃＤＮＡを、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１でのプラスミドＤＮＡの制限消化によってそのホールディングベクターｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）から単離し、同一酵素で消化された誘導性発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）にライゲートする。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）システム（トランス遺伝子発現が、誘導因子の非存在下でスイッチオフとなり、誘導因子の存在下でスイッチオンになるシステム）は、米国特許番号：第５，３６４，７９１号；第５，８７４，５３４号；および第５，９３５，９３４号に記載のとおりに行われる。ライゲートＤＮＡを、コンピテントＤＨ５α大腸菌宿主細菌性細胞に形質転換し、５０μｇｍｌ−１にてＺｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗体）を含有するＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上にプレートする。再度ライゲートしたプラスミドを含有するコロニーを、制限分析によって同定する。哺乳動物細胞に形質転換するためのＤＮＡを、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主バクテリアの２５０ｍｌ培養液から調製し、製造業者の指針（Ｑｉａｇｅｎ）のとおりにＤＮＡ調製物キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて単離する。
【０２７８】
ｐＳｗｉｔｃｈ制限プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）で予めトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、使用２４時間前に、１０％ｖ／ｖ透析ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、およびハイグロマイシン（１００μｇｍｌ−１）を追加したＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有する、完全培地にてＴ７５フラスコ当たり２ｘ１０６細胞で播種する。プラスミドＤＮＡを、製造業者の指針（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）にしたがってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ｐｌｕｓを用いて細胞にトランスフェクトする。トランスフェクションの４８時間後、細胞を、５００μｇｍｌ−１  Ｚｅｏｃｉｎ（商標）を追加した完全培地にプレートする。
【０２７９】
選択の１０〜１４日後、１０ｎＭ  Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を、受容体の発現を誘導するために培地に加える。誘導の１８時間後、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４で数回洗浄した後に、細胞をエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてフラスコから分離し、フェノール・レッド不含最小必須培地（ＭＥＭ）を含有するＳｏｒｔｉｎｇ培地中に再懸濁し、アール塩および３％胎仔クローンＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を追加する。約１ｘ１０７細胞を、ウサギポリクローナル抗体、４ａで染色することにより受容体発現について試験し、ヒスタミンＨ３受容体のＮ末端ドメインに対して伸長し、６０分間氷上で培養し、次いで、ｓｏｒｔｉｎｇ培地中で２回洗浄する。受容体結合抗体を、Ａｌｅｘａ  ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）でコンジュゲートされた、ヤギ抗ウサギ抗体と氷上で６０分間細胞を培養することによって検出する。Ｓｏｒｔｉｎｇ培地でさらに２回洗浄した後、細胞を５０μｍ  Ｆｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で濾過し、次いで、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔを装備したＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ上で分析する。対照細胞は、同様の方法で処理された非誘導性細胞である。ポジティブ染色した細胞を、５００μｇｍｌ−１  Ｚｅｏｃｉｎ（商標）を含有する完全培地を含有する、９６ウェルプレートに単細胞として保存し、抗体を用いる受容体発現の再分析およびリガンド結合試験の前に細胞を増殖させる。１つのクローン、３Ｈ３は、膜調製物用に選択される。
【０２８０】
培養細胞からの膜調製物
４℃で、かつ、予め冷却した試薬と一緒にプロトコルの全工程を実施する。細胞ペレットを、１０容量の均質化バッファー（５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨでｐＨ７．４、１０−６Ｍロイペプシン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇｍｌ−１バシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および２ｘ１０−６Ｍペプスタイン（ｐｅｐｓｔａｉｎ）Ａ（Ｓｉｇｍａ）を追加）中で再懸濁する。次いで、細胞を１リットルのガラス製ワーリングブレンダー中にて２ｘ１５秒のバーストにより均質化し、次いで、２０分間５００ｇで遠心分離する。次いで、上清を、３０分間４８，０００ｇで回転させる。ペレットを、５秒間ボルテックスして、均質化バッファー（４Ｘ容量の起源細胞ペレット）中で再懸濁、次いで、内径０．６ｍｍニードルを介してシリンジで加える。この時点で、調製物をポリプロピレンチューブにアリコートし、−８０℃にて保存する。
【０２８１】
ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイされる各化合物について、固体白色３８４ウェルプレート中にて
（ａ）ＤＭＳＯ（または対照として０．５μｌ  ＤＭＳＯ）中で所定の濃度に希釈された０．５μｌ（０．５ｕｌ）の試験化合物；
（ｂ）コムギ胚芽凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（例えば、上記の方法にしたがって調製）および１０μＭ最終濃度のグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、アッセイバッファー中で希釈）と混合し、ウェル当たり５μｇタンパク質および０．２５ｍｇビーズを含有する最終容量３０μｌを得るためにアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）中で希釈し、室温にて６０分間ローラー上で培養することによって調製された３０μｌ（３０ｕｌ）ビーズ／膜／ＧＤＰミックス；
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比放射能＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（ＥＣ８０であるヒスタミンの最終アッセイ濃度をもたらす濃度）を加える。
【０２８２】
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、５分間／プレートで６１３／５５フィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘカウンター上で計数する。データを、４−パラメータロジスティック方程式を用いて分析する。定常活性は、最小値として用いられる、すなわち、ウェルにヒスタミンを加えない。
【０２８３】
結果
これらのまたは同様の生物学的アッセイにおいて、以下のデータが得られた：
（ｉ）実施例２、７、８および１０の化合物は、Ｈ１にて７以上の平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）を有していた。実施例の残りの化合物は、Ｈ１にて８以上の平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）を有していた。
実施例５Ａ、５Ｂ、１０および１３の化合物は、約８以上の平均ｐＡ２値を有していた。実施例１、３、４、６、７、８、１１、１２および１４の化合物は、約９以上の平均ｐＡ２値を有していた。
（ｉｉ）実施例の化合物は、Ｈ３にて６．５未満の平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）を有していた。
（ｉｉｉ）実施例３、６、７、８、１０、１１および１２の化合物は、ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイにおいて、アゼラスチンより長い作用の持続時間を１または複数の時点にて示した。他の化合物は、試験されなかったかまたは試験されたかのいずれかであり、より長い作用の持続時間は示さなかった。
【国際調査報告】
2011500537.tif 000045
2011500537.tif 000046