(57)【要約】  本発明は、一般式 (I) の非ステロイド化合物をエストロゲンとして記載する: 式中Aは式 (II) であり、式中X1はフェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そしてX2はフェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基である。2011500538.tif 000023
2011500538.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I) の化合物:
【化１】
2011500538.tif 000014
式中
Aは
【化２】
2011500538.tif 000015
であり、式中、
X1は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、
R2は、H原子、(C1-C4) アルキル基、(C3-C6) シクロアルキル基または (C1-C14) アシル基であり、
R3は、H原子またはF原子であり、
R4は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、シリル (C1-C4) アルキル基、ハロゲン原子またはニトリル基であり、
R5xおよびR5yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であるか、あるいは
R5xおよびR5yは、一緒になって、O原子、S原子または=CHZであり、式中Zは、H原子、(C1-C4) アルキルまたは (C1-C4) アルケニル基であるか、あるいは
R5xおよびR5yは、一緒になって、(C2-C4) アルカンジイル、(C2-C6) アルケンジイルまたは-OCH2-基であるか、あるいは
R5yおよびR6は、一緒になって、結合、(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR5xは上記意味であり、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であるか、あるいは
R6およびR5yは、一緒になって、結合、(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR5xは上記意味であるか、あるいは
R6およびR7yは、一緒になって、結合、(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR7xは下記意味であり、
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基であるか、あるいは
R7xおよびR7yは、一緒になって、-(C2-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であるか、あるいは
R7yおよびR6は、一緒になって、結合、-(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR7xは上記意味である。
【請求項２】
式中、
Aは
【化３】
2011500538.tif 000016
であり、式中
X1は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、
R2は、H原子、(C1-C4) アルキル基、(C3-C6) シクロアルキル基または (C1-C14) アシル基であり、
R3は、H原子またはF原子であり、
R4は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、シリル (C1-C4) アルキル基、ハロゲン原子またはニトリル基であり、
R5xは、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であり、
R5yおよびR6は、一緒になって、結合であり、
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基であるか、あるいは
R7xおよびR7yは、一緒になって、-(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基である、
請求項1の一般式 (I) の化合物。
【請求項３】
式中、
R5xは、H原子であり、そして
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基である、
請求項2の一般式 (I) の化合物。
【請求項４】
式中、
R5xおよびR7yは、H原子であり、そして
R7xは、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基である、
請求項2〜3の一般式 (I) の化合物。
【請求項５】
式中、
R5xは、H原子であり、そして
R7xおよびR7yは、一緒になって、-CH2-CH=CH-CH2-または -CH2-CH2-CH2-CH2-である、
請求項2の一般式 (I) の化合物。
【請求項６】
式中、
R5xは、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であり、そして
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基である、
請求項2の一般式 (I) の化合物。
【請求項７】
式中、
Aは
【化４】
2011500538.tif 000017
であり、式中、
X1は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、
R2は、H原子、(C1-C4) アルキル基、(C3-C6) シクロアルキル基または (C1-C14) アシル基であり、
R3は、H原子またはF原子であり、
R4は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、シリル (C1-C4) アルキル基、ハロゲン原子またはニトリル基であり、
R5xおよびR5yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であるか、あるいは
R5xおよびR5yは、一緒になって、O原子、S原子または=CHZであり、式中ZはH原子、(C1-C4) アルキルまたは (C1-C4) アルケニル基であるか、あるいは
R5xおよびR5yは、一緒になって、(C2-C4) アルカンジイル、(C2-C6) アルケンジイルまたは-OCH2-基であり、
R6およびR5yは、一緒になって、結合であり、そして
R7xは、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル-基である、
請求項1の一般式 (I) の化合物。
【請求項８】
式中、
R5xおよびR5yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であり、そして
R7xは、H原子である、
請求項7の一般式 (I) の化合物。
【請求項９】
式中、
R5xおよびR7yはH原子である、
請求項7の一般式 (I) の化合物。
【請求項１０】
式中、
R5x、R5yおよびR7xはH原子である、
請求項7の一般式 (I) の化合物。
【請求項１１】
式中、
R5xはH原子であり、そして
R7xおよびR7yは、互いに独立して、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル-基である、
請求項7の一般式 (I) の化合物。
【請求項１２】
式中、
R5xおよびR7yは、H原子であり、そして
R7xは、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル-基である、
請求項7の一般式 (I) の化合物。
【請求項１３】
式中、
R5xは、H原子であり、そして
R7xおよびR7yは、一緒になって、-(C2-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基である、
請求項7の一般式 (I) の化合物。
【請求項１４】
式中、
R5xは、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であり、そして
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基である、
請求項7の一般式 (I) の化合物。
【請求項１５】
式中、
Aは
【化５】
2011500538.tif 000018
であり、式中
X1は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、
R2は、H原子、(C1-C4) アルキル基、(C3-C6) シクロアルキル基または (C1-C14) アシル基であり、
R3は、H原子またはF原子であり、
R4は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、シリル (C1-C4) アルキル基、ハロゲン原子またはニトリル基であり、
R5xおよびR5yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であり、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であり、そして
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基である、
請求項1の一般式 (I) の化合物。
【請求項１６】
式中、
R5xは、H原子であり、
R5yは、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であり、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であり、そして
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基である、
請求項15の一般式 (I) の化合物。
【請求項１７】
式中、
R5xおよびR5yは、H原子であり、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であり、そして
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル-基である、
請求項15の一般式 (I) の化合物。
【請求項１８】
式中、
R5xおよびR5yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であり、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であり、そして
R7xおよびR7yは、H原子である、
請求項15の一般式 (I) の化合物。
【請求項１９】
式中、
R5xおよびR5yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であり、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であり、そして
R7xは、H原子であり、そして
R7yは、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは(C1-C4) アルキニル基である、
請求項15の一般式 (I) の化合物。
【請求項２０】
式中、
R6は、H原子である、
請求項15〜19の一般式 (I) の化合物。
【請求項２１】
式中、
Aは、
【化６】
2011500538.tif 000019
であり、式中、
X1は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、
R2は、H原子、(C1-C4) アルキル基、(C3-C6) シクロアルキル基または (C1-C14) アシル基であり、
R3は、H原子またはF原子であり、
R4は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、シリル (C1-C4) アルキル基、ハロゲン原子またはニトリル基であり、
R5xおよびR5yは、一緒になって、=Oまたは=CHZであり、式中ZはH原子、(C1-C4) アルキルまたは (C1-C4) アルケニル基であり、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であるか、あるいは
R6およびR7yは、一緒になって、結合、(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR7xは下記意味であり、
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基であるか、あるいは
R7xおよびR7yは、一緒になって、-(C2-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であるか、あるいは
R7yおよびR6は、結合、-(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR7xは上記意味である、
請求項1の一般式 (I) の化合物。
【請求項２２】
式中、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であり、そして
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基である、
請求項21の一般式 (I) の化合物。
【請求項２３】
式中、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であり、そして
R7xおよびR7yは、H原子である、
請求項21の一般式 (I) の化合物。
【請求項２４】
式中、
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であり、
R7xは、H原子であり、そして
R7yは、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基である、
請求項21または22の一般式 (I) の化合物。
【請求項２５】
式中、
R6は、H原子である、
請求項21〜24の一般式 (I) の化合物。
【請求項２６】
式中、
Aは、
【化７】
2011500538.tif 000020
であり、式中、
X1は、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基である、
請求項1、2、7、15または20の一般式 (I) の化合物。
【請求項２７】
式中、
Aは
【化８】
2011500538.tif 000021
であり、式中、
X1は、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基である、
請求項26の一般式 (I) の化合物。
【請求項２８】
式中、
Aは
【化９】
2011500538.tif 000022
であり、式中、
X1は、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基である、
請求項26の一般式 (I) の化合物。
【請求項２９】
式中、
X1は、OH、(C1-C4) アルキル-Oまたは (C3-C6) シクロアルキル-Oである、
請求項26〜28の一般式 (I) の化合物。
【請求項３０】
式中、
X2は、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキルまたは (C1-C4) アルキル-Oである、
請求項26〜28の一般式 (I) の化合物。
【請求項３１】
式中、
R2およびR4は、H原子であり、そして
R3は、H原子またはF原子である、
請求項1、2、7、15または20の一般式 (I) の化合物。
【請求項３２】
次の通りである、請求項1の一般式 (I) の化合物:
1)     6-(4-ヒドロキシフェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
2)     6-(3-ヒドロキシフェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
3)     6-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
4)     6-フェニル-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
5)     3-メトキシ-9-メチル-8-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
6)     6-フェニル-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
7)     9-エチル-3-メトキシ-8-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
8)     6-フェニル-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
9)     3-メトキシ-8-フェニル-9-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
10)    6-フェニル-5-ブチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
11)    9-ブチル-3-メトキシ-8-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
12)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
13)    3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
14)    4-(2-メトキシ-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
15)    6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
16)    6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
17)    5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
18)    9-エチル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
19)    4-(5-エチル-2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
20)    5-エチル-6-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
21)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
22)    3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
23)    4-(2-メトキシ-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
24)    6-(4-メトキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
25)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ブチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
26)    6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
27)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-トリフルオロメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
28)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ペンタフルオロエチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
29)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
30)    3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
31)    6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
32)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
33)    6-(3-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
34)    6-(2-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
35)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
36)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
37)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
38)    2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
39)    4-(2-メトキシ-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
40)    6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
41)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
42)    6-エチル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
43)    4-(6-エチル-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
44)    6-エチル-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
45)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
46)    2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
47)    4-(2-メトキシ-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
48)    6-(4-メトキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
49)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-トリメチルシラニルエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
50)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-メチルジメトキシシラニルエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
51)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-トリエトキシシラニルエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
52)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
53)    3-ヒドロキシ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-1-カルボアルデヒド 
54)    3-ヒドロキシ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-1-カルボニトリル
55)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
56)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
57)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
58)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
59)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-スピロオキシラン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
60)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-スピロシクロプロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
61)    5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
62)    5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
63)    5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
64)    6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
65)    3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
66)    6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
67)    6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
68)    3-フルオロ-4-(2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
69)    6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
70)    6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
71)    6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
72)    6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
73)    6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
74)    6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
75)    6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
76)    6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
77)    6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
78)    6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
79)    6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
80)    3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
81)    6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
82)    6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
83)    6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
84)    6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
85)    6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
86)    6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
87)    6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
88)    6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
89)    6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
90)    6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
91)    6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
92)    6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
93)    5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
94)    6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
95)    5-エチル-3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
96)    5-エチル-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
97)    6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
98)    6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
99)    6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
100)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
101)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
102)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
103)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
104)   6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
105)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
106)   6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
107)   6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
108)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
109)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
110)   6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
111)   3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
112)   6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
113)   6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
114)   6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
115)   6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
116)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
117)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
118)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
119)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
120)   6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
121)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
122)   6-(4-ヒドロキシ-2-ビニルフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
123)   6-(4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
124)   6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
125)   3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
126)   6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
127)   6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
128)   6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
129)   6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
130)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
131)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
132)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
133)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
134)   6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
135)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
136)   6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
137)   6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
138)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
139)   6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
140)   3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
141)   6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
142)   6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
143)   6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
144)   6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
145)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
146)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
147)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
148)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
149)   6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
150)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
151)   6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
152)   6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
153)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
154)   6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
155)   3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
156)   6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
157)   6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
158)   6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
159)   6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
160)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
161)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
162)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
163)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
164)   6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
165)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
166)   6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
167)   6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
168)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
169)   5-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
170)   9-アリル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
171)   6-アリル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
172)   6-アリル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
173)   6-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
174)   2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
175)   2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
176)   2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
177)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
178)   5-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
179)   5-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
180)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-トリフルオロメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
181)   4,6-ジエチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
182)   4-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
183)   6-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
184)   6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-ブチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
185)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
186)   6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
187)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロペニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
188)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
189)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
190)   5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
191)   5,5-ジエチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
192)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール、および
193)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(3-メチルチオフェン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール。
【請求項３３】
適当ならば薬学上許容される賦形剤および担体と一緒に、請求項1〜32のいずれかの一般式 (I) の化合物の少なくとも1種を含んでなる医薬組成物。
【請求項３４】
薬剤として使用するための請求項1〜32のいずれかの一般式 (I) の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲンとして一般式 (I) の新規な化合物に関する:
【化１】
2011500538.tif 000003
【０００２】
式中
Aは
【０００３】
【化２】
2011500538.tif 000004
【０００４】
であり、式中、
X1は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、
R2は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C3-C6) シクロアルキルまたは (C1-C14) アシル基であり、
R3は、H原子またはF原子であり、
【０００５】
R4は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、シリル (C1-C4) アルキル基、ハロゲン原子またはニトリル基であり、
R5xおよびR5yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であるか、あるいは
R5xおよびR5yは、一緒になって、O原子、S原子または=CHZであり、式中ZはH原子、(C1-C4) アルキルまたは (C1-C4) アルケニル基であるか、あるいは
R5xおよびR5yは、一緒になって、(C2-C4) アルカンジイル、(C2-C6) アルケンジイルまたは-OCH2-基であるか、あるいは
R5yおよびR6は、一緒になって、結合、(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR5xは上記意味であり、
【０００６】
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であるか、あるいは
R6およびR5yは、一緒になって、結合、(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR5xは上記意味であるか、あるいは
R6およびR7yは、一緒になって、結合、(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR7xは下記意味であり、
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基であるか、あるいは
R7xおよびR7yは、一緒になって、-(C2-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であるか、あるいは
R7yおよびR6は、一緒になって、結合、-(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR7xは上記意味である。
【０００７】
本発明は、さらに、活性薬学的成分として一般式 (I) の新規な非ステロイド化合物、それらの製造、それらの療法的使用および新規な化合物を含んでなる薬学的投与形態に関する。
【０００８】
本発明に含まれる一般式 (I) の新規な非ステロイドエストロゲンレセプターモジュレーターは、エストロゲン欠乏に関係する障害 (年齢、外科手術または投薬に関係する) の治療、炎症性障害の予防および治療、受胎能の改善、女性における受胎能の悪化の治療に適し、そして新しい型の避妊薬の成分として適する。
【背景技術】
【０００９】
エストロゲン欠乏に関係する障害の治療
ホルモン欠乏に関係する症状の治療と、骨、脳、脈管およびその他の器官系に対するエストロゲンの保護作用とについて確立されたエストロゲン療法は技術水準として知られている。
【００１０】
ホルモン欠乏に関係する症状、例えば、顔面潮紅、エストロゲンターゲット器官の萎縮および失禁の治療に対するエストロゲンの効能、および閉経期付近および閉経期後の女性における骨量喪失を予防するエストロゲン療法の使用の成功は十分に証明され、一般に受け入れられている (Gray D 他、1992、Ann. Intem. Med. 117: 1016-1037) 。エストロゲンで治療しない女性と比較して、閉経期後の女性または他の原因による卵巣機能障害の女性における心臓血管の障害の危険の減少が、エストロゲン置換療法を使用して達成されることに関するすぐれた文献が存在する (Gray D 他、loc. cit.) 。
【００１１】
さらに、最近の研究において、下記に関するエストロゲンの保護作用が証明された: 神経変性障害、例えば、アルツハイマー病 (Henderson 1997、Neurology 48 (Suppl. 7): pp. 27-35; Birge 1997、Neurology 48 (Suppl. 7): pp. 6-41; B. R. Bhavnani、Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 85 (2003) 473-482) 、脳の機能、例えば、記憶および学習能力に対する保護作用 (McEwen 他、. 1997、Neurology 48 (Suppl. 7): pp. 8-15; Sherwin 1997、Neurology 48 (Suppl. 7); pp. 21-26) 、およびホルモン欠乏に関係する気分変動 (Halbreich 1997、Neurology 48 (Suppl. 7): pp. 16-20) 。
【００１２】
さらに、エストロゲン置換療法は結腸癌腫の発生の減少において有効であることが証明された (Calle EF 他、1995、J. Natl. Cancer Inst. 87: 517-523) 。
【００１３】
慣用のエストロゲンまたはホルモン置換療法 (HRT) において、天然のエストロゲン、例えば、エストラジオールおよびウマ尿からのコンジュゲイトエストロゲンが単独でまたはプロゲステロンと組合わせて使用されている。また、天然のエストロゲンの代わりに、エステル化により得られた誘導体、例えば17β-エストラジオールバレレートを使用できる。
【００１４】
子宮内膜上に使用するエストロゲンの刺激作用は子宮内膜癌腫の危険の増加に導き (Harlap S 1992、Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1986-1992) 、そのために、ホルモン置換療法においてエストロゲン/プロゲステロンの組合わせ生成物を使用することが好ましい。エストロゲン/プロゲステロン組合わせ中のプロゲステロン成分は子宮内膜肥大を回避するが、プロゲステロン含有組合わせはまた不適当な異常な出血の発生に関係する。
【００１５】
選択的エストロゲンは、エストロゲン/プロゲステロン組合わせ生成物の新しい代替物を表す。選択的エストロゲンは抗子宮栄養 (すなわち、抗エストロゲン) 性部分的作用を有するが、子宮内膜に対して増殖作用をもたないので、今日まで脳、骨および脈管系に対してエストロゲン様作用を有する化合物であると理解されてきている。
【００１６】
選択的エストロゲンの必要なプロファイルを部分的に満足する物質の1つのクラスは、いわゆる選択的エストロゲンレセプターモジュレーター (SERM) である (R. F. Kauffman、H. U. Bryant 1995、DNAP 8 (9): 531-539) 。これらはエストロゲンレセプターのサブタイプERαの部分的アゴニストである。しかしながら、この型の物質は急性閉経期後症状、例えば顔面潮紅の療法において無効である。述べることのできるSERM の1例は、適応骨粗しょう症のために最近導入されたラロキシフェンである。
【００１７】
また、ERβを好むエストロゲンレセプターモジュレーター、特にERβ選択的アゴニストは、脳の機能、膀胱、腸管および心臓血管系に対して有益な作用を有するが、同一投与量範囲において、肝性エストロゲン作用および子宮内膜および乳房に対する刺激作用をもたない。したがって、ERβアゴニストは選択的エストロゲン療法および顔面潮紅および気分変動の治療に対する新規なオプションを表す。多分、顔面潮紅の発生は、エストロゲン減少および閉経期開始により引き起こされる、視床下部の体温調節設定点の不安定性から誘導される (Steams V、Ullmer L、Loepez JF、Smith Y、Isaacs C、Hayes DF (2002) Hot flushes. The Lancet 360: 1851-1861) 。
【００１８】
ERアゴニストはセロトニン作動性系の成分をモジュレートし、そして神経伝達物質セロトニンは体温調節において重要な役割を演ずる。セロトニンレセプター系およびセロトニントランスポーターに対するERアゴニストのモジュレート作用は、体温調節設定点を安定化するために必須であるとみなされる。ERβは視床下部の領域においてセロトニン作動性系の成分と共発現されるので、ERアゴニストのモジュレート作用はERβにより仲介されると推定することができる。ERβの活性化は体温調節設定点を安定化するために十分であろう。
【００１９】
炎症性障害の予防および治療のためのエストロゲンレセプターモジュレーター、特にERβアゴニスト
最近の研究に基づいて、ERβは炎症性障害および免疫系の障害において重要な調節機能を演ずることを推定すべきである。これは下記の疾患に適用される: 自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、クローン病および腸管および皮膚のそれ以上の炎症性障害、例えば乾癬。また、ERβモジュレーションは子宮内膜炎の治療に関連性がある。ヒト炎症性障害の前臨床的モデルにおける証明に基づいて、エストロゲンレセプターモジュレーター、特にERβを好むERアゴニストは炎症性障害の予防および治療に使用できることを推定すべきである (Heather H. A. Mol. Endocrinol. 2007 Jan. 21 (1): 1-13) 。
【００２０】
女性における受胎能悪化の治療のためのエストロゲンレセプターモジュレーター、特にERβアゴニスト
同様に、新規な選択的ERモジュレーター (エストロゲン) の使用は、外科手術、投薬または他の因子に関係する卵巣機能障害により引き起こされる、女性における受胎能悪化の治療のための新しい療法的可能性を開いた。in vitro受胎能治療は20年以上にわたって確立されてきている方法である。外因性ゴナドトロピンを使用する卵巣に関係する不妊症を治療する多数の方法が知られている。FSH (FSH=卵胞刺激ホルモン) のようなゴナドトロピンを投与する意図は、健康な卵胞成熟を可能とすることを意図する卵巣刺激を生じさせることである。
【００２１】
卵胞は卵巣の機能的単位であり、2つの仕事を有する: それは卵母細胞を収容し、こうして卵母細胞の生長および成熟の可能性をつくる。卵胞発生は原始段階から、排卵前の最終段階を表す、連続的に拡張する洞卵胞への卵巣卵胞の発育を含んでなる。最適に発育した洞卵胞のみが、排卵により成熟卵母細胞を放出できる。
【００２２】
卵巣に関係する不妊症の患者 (PCOS=多嚢胞性卵巣症候群) は、ホルモンおよび排卵の障害と卵母細胞成熟不十分との両方に関係する、卵胞成熟悪化を患う。このような場合において、一次および二次の卵胞の数は正常卵巣のほぼ2倍である (Hughesden 他、Obstet. Gynecol. Survey 37、1982、pp. 59-77) 。
【００２３】
卵胞発生の初期発育段階 (原始から洞卵胞への発育に関係する) は、ゴナドトロピン独立であるという証拠が存在する。初期卵胞発生に対する既知のパラクリンおよびオートクリン因子の影響がどれだけ大きいかは不明瞭である (Elvin 他、Mol. Cell. Endocrinol. 13、1999、pp. 1035-1048; McNatty 他、J. Reprod. Fertil. Suppl. 54、1999、pp. 3-16) 。
【００２４】
FSHのようなゴナドトロピンは、卵胞成熟、すなわち、初期洞卵胞から、主として卵胞発生の最終発育段階における、排卵可能な成熟卵胞への発育に関係する。
【００２５】
ゴナドトロピン (FSHおよび抗エストロゲン) は不妊症のin vivoおよびin vitro治療に使用することが好ましい (White 他、J. Clin. Endocrinol. Metab. 81、1996、pp. 3821-3824) 。in vitro受胎能治療は排卵前洞卵胞から卵母細胞を取出し、それらを受精可能な卵母細胞にin vitro成熟させることを伴う。受精および胚前発育後、1〜3個の胚は女性の子宮の中に移される。
【００２６】
外因性ゴナドトロピンを使用する治療は、多数の面において多数の危険および副作用を伴う。最大の危険は卵巣の過度の刺激であり、そしてこれはいくつかの場合において生命に対する重大な脅威を表すことがある (OHSS=卵巣過剰刺激症候群) 。それ以上の副作用は、in vitro受胎能治療のために夫婦が払わなくてはならない高い費用である。マイナスの副作用、例えば、体重増加、鼓脹症、悪心、嘔吐および進展する癌のまだ未知の長期の危険はゴナドトロピン治療に帰属する。
【００２７】
前述の欠点および危険を回避する1つの方法は、適当な活性成分、特に選択的ERモジュレーターを使用して、卵巣に関係する不妊症における卵胞生長の成熟および刺激をin vivo誘発することであるとみなされる。
【００２８】
エストロゲンレセプターベータ (ERβ)
エストロゲンレセプター-β (ERβ) は、下記によりエストロゲンレセプターの第2サブタイプとして同定された: Kuiper他 (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930およびMosselman、Dijkema (1996) Febs. Letters 392: 49-53; Tremblay他 (1997) Molecular Endocrinology 11: 353-365。
【００２９】
ERβの発現パターンはERαのそれと異なる (Kuiper他 (1996) Endocrinology 138: 863-870) 。こうして、ERβはラット前立腺においてERαより優勢を占めるが、ERαはラット子宮においてERβより優勢を占める。2つのERサブタイプのうちの1つのみが各場合において発現される区域は脳において同定された (Shugrue他 (1996) Steroids 61: 678-681; Li他 (1997) Neuroendocrinology 66: 63-67) 。ERβはなかでも認識プロセスおよび「気分」の重要性が帰属される区域において発現される (Shugrue他、1997、J. Comparative Neurology 388: 507-525) 。
【００３０】
ERβ発現が比較的高いそれ以上の器官系は下記を包含する: 骨 (Onoe Y他、1997、Endocrinology 138: 4509-4512) 、脈管系 (Register TC、Adams MR、1998、J. Steroid Molec. Biol. 64: 187-191) 、尿生殖器道 (Kuipe GJM他、Endocrinology 138: 863-870) 、胃腸管 (Campbell-Thopson、1997、BBRC 240: 478-483) 、および精細胞 (Shugrue他、1998、Steroids 63: 498-504) を包含する精巣 (Mosseimann S他、1996、Febs Lett. 392: 49-53) 。組織分布はエストロゲンがERβを介して器官機能を調節することを示唆する。ERβがこれに関して機能的であるという事実は、また、ERα(ERKO) およびERβ (βERKO) ノックアウトマウスについての研究から明らかである: ERKOマウスにおいて、卵巣摘出は骨量喪失を生じ、これはエストロゲン置換により壊滅することができる (Kimbro他、1998、Abstract OR7-4、Endocrine Society Meeting New Orleans) 。同様に、雌ERKOマウスの血管において、エストラジオールは血管媒質および平滑筋細胞の増殖を阻害する (Iafrati MD他、1997、Nature Medicine 3: 545-548) 。ERKOマウス中のエストラジオールのこれらの保護作用は多分ERβを介して起こる。
【００３１】
βERKOマウスを観察すると、前立腺および膀胱におけるERβ機能の証拠が得られる: 前立腺および膀胱の過形成はより高齢のマウスにおいて起こる (Kreg JH他、1998、Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 15677-15682) 。さらに、受胎能障害は下記により示される: 雌ERKOマウス (Lubahn DB他、1993、Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 11162-11166) および雄ERKOマウス (Hess RA他、1997、Nature 390: 509-512) および雌βERKOマウス (Kreg JH、1998) 。これにより、精巣および卵巣の機能、および受胎能の維持に関して、エストロゲンの重要な機能が証明される。
【００３２】
Westerlind他 (1998) は、一方において骨に対する、他方において雌ラットの生殖器官に対する、16α-ヒドロキシエストロンの異なる作用を記載している (J. Bone and Mineral Res. 13: 1023-1031) 。
【００３３】
我々自身の研究において、16α-ヒドロキシエストロンは、ヒトエストロゲンレセプターα(ERα) に対してよりもヒトエストロゲンレセプターβ (ERβ) に対して3倍多く結合することが明らかになった。ラット前立腺エストロゲンレセプターに対する前記物質のRBAは、ラット子宮エストロゲンレセプターに対する前記物質のRBAよりも5倍すぐれる。Westerlindが記載する物質の分離作用は、我々の発見に従うと、ERαと比較してERβを好むことに帰すことができる。
【００３４】
ある種のターゲット器官に対する選択的エストロゲンの作用は、サブタイプ特異的リガンドによる2つのERサブタイプの組織および器官の分布が異なるために達成可能であろう。in vitroレセプター結合アッセイにおいてERαに比較してERβを好む物質は下記に記載された: Kuiper他、1996、Endocrinology 138: 863-870。
【００３５】
選択的ERβリガンドの役割はいくつかの刊行物および概観においてさらに説明されており、例えば、下記を参照のこと: “Estrogen receptor-β: Recent lessons from in vivo studies” Harris H. A. 、Molecular Endocrinology 2006、“Benzopyrans are selective Estrogen Receptor-β Agonist with novel activity in models of Benign Prostatic Hyperplasia”; Krishnan V. 他、J. Mol. Chem. 2006、49: 6155-6157および”Estrogen Receptor beta in Health and Disease”、Gustafsson J. A. 他、Biology of Reproduction 2005、73: 866-871。
【００３６】
経口避妊薬の成分としてのエストロゲンレセプターモジュレーター、特にERアゴニスト
エストロゲンとプロゲストゲンとの組合わせを投与して排卵を抑制することに基づく避妊法は、非常によく確立されている。ERモジュレーターは、避妊の組合わせ生成物のエストロゲン成分として特に適する。組合わせ生成物中のエストロゲンのターゲット器官は特に下垂体、卵巣および子宮内膜である。これらの器官はERαを発現する (Kuiper他 (1996) Endocrinology 138: 863-870) 。
【００３７】
既知のベンゾシクロヘプテン誘導体
WO 03/033461は、ベンゾシクロヘプテンを製造する中間体および新規な方法に関する。その中間体を製造する方法は低コストの出発物質から出発し、クロマトグラフィー精製工程を含まないで高い収量および高い純度を提供し、そして大規模製造を可能とする。
【００３８】
WO 00/03979は、さらにベンゾシクロヘプテンの基本構造をもつSERM類、効力のある抗エストロゲン活性をもつ化合物を提供する。これらは組織選択的作用をもつ選択的エストロゲンである。特に、エストロゲン作用は骨において起こる。このクラスの化合物の利点は、子宮および肝臓において起こる作用が非常に小さいか、あるいはゼロであることである。
【００３９】
また、WO 00/03979およびWO 03/033461に記載されている化合物は、例えば、抗子宮生長試験または腫瘍モデルにおいて検出できる、抗エストロゲン活性を有することができる。
このような作用のプロファイルをもつ化合物は、既に記載したように選択的エストロゲンレセプターモジュレーター (SERM類) を意味する。
【発明の概要】
【００４０】
本発明の他の目的は、エストロゲン作用を有する非ステロイド化合物を提供することである。
上記目的は、一般式 (I) の化合物を提供することによって達成される:
【００４１】
【化３】
2011500538.tif 000005
【００４２】
式中
Aは
【００４３】
【化４】
2011500538.tif 000006
【００４４】
であり、式中、
X1は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C3-C6) シクロアルキル-O、(C1-C14) アシル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、そして
X2は、フェニル環上の1または2以上の基であり、そして互いに独立して、H、ハロゲン、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルキル-O、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、-CHOまたはCN基であり、
R2は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C3-C6) シクロアルキルまたは (C1-C14) アシル基であり、
R3はH原子またはF原子であり、
【００４５】
R4は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、シリル (C1-C4) アルキル基、ハロゲン原子またはニトリル基であり、
R5xおよびR5yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキル、ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル、 (C1-C4) アルキル-O、アリール、ヘテロアリールまたはCN基であるか、あるいは
R5xおよびR5yは、一緒になって、O原子、S原子または=CHZであり、式中ZはH原子、(C1-C4) アルキルまたは (C1-C4) アルケニル基であるか、あるいは
R5xおよびR5yは、一緒になって、(C2-C4) アルカンジイル、(C2-C6) アルケンジイルまたは-OCH2-基であるか、あるいは
R5yおよびR6は、一緒になって、結合、(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR5xは上記意味であり、
【００４６】
R6は、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニル、(C1-C4) アルキニル、ペルフルオロ (C1-C4) アルキルまたはペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基であるか、あるいは
R6およびR5yは、一緒になって、結合、-(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR5xは上記意味であるか、あるいは
R6およびR7yは、一緒になって、結合、-(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR7xは下記意味であり、
R7xおよびR7yは、互いに独立して、H原子、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルケニルまたは (C1-C4) アルキニル基であるか、あるいは
R7xおよびR7yは、一緒になって、-(C2-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であるか、あるいは
R7yおよびR6は、一緒になって、結合、-(C1-C4) アルカンジイルまたは (C2-C6) アルケンジイル基であり、そしてR7xは上記意味であり、
ここでR5x、R5y、R6、R7xおよびR7yの波線は、これらの置換基がα-またはβ-立体配置をもつことができることを意味する。
【００４７】
二重結合上の置換基はシス (Z) またはトランス (E) に位置できる。
これらの化合物はラセミ体的または鏡像異性体的に純粋な形態であることができる。
本発明による化合物は下記におけるERモジュレーターとして適当である: エストロゲン欠乏に関係する障害 (年齢に関係する、外科手術または投薬に関係する) の治療、炎症性障害の予防および治療、受胎能の改善および受胎能悪化の療法、および新規な型の避妊薬の成分として。
例えば、本発明の関係において一般式 (I) の化合物のそれ以上の態様は、従属請求項2〜32において定義することができる。
【００４８】
一般式 (II) の下記の化合物は本発明に従い好ましい:
1)     6-(4-ヒドロキシフェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
2)     6-(3-ヒドロキシフェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
3)     6-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
4)     6-フェニル-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
5)     3-メトキシ-9-メチル-8-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
6)     6-フェニル-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
7)     9-エチル-3-メトキシ-8-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
8)     6-フェニル-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
9)     3-メトキシ-8-フェニル-9-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
10)    6-フェニル-5-ブチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００４９】
11)    9-ブチル-3-メトキシ-8-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
12)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
13)    3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
14)    4-(2-メトキシ-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
15)    6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
16)    6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
17)    5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
18)    9-エチル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
19)    4-(5-エチル-2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
20)    5-エチル-6-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５０】
21)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
22)    3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
23)    4-(2-メトキシ-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
24)    6-(4-メトキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
25)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ブチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
26)    6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
27)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-トリフルオロメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
28)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ペンタフルオロエチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
29)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
30)    3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
【００５１】
31)    6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
32)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
33)    6-(3-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
34)    6-(2-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
35)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
36)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
37)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
38)    2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
39)    4-(2-メトキシ-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
40)    6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５２】
41)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
42)    6-エチル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
43)    4-(6-エチル-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
44)    6-エチル-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
45)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
46)    2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
47)    4-(2-メトキシ-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
48)    6-(4-メトキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
49)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-トリメチルシラニルエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
50)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-メチルジメトキシシラニルエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５３】
51)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-トリエトキシシラニルエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
52)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
53)    3-ヒドロキシ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-1-カルボアルデヒド
54)    3-ヒドロキシ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-1-カルボニトリル
55)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
56)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
57)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
58)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
59)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-スピロオキシラン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
60)    6-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-スピロシクロプロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５４】
61)    5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
62)    5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
63)    5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
64)    6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
65)    3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
66)    6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
67)    6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
68)    3-フルオロ-4-(2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)フェノール
69)    6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
70)    6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５５】
71)    6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
72)    6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
73)    6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
74)    6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
75)    6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
76)    6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
77)    6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
78)    6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
79)    6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
80)    3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５６】
81)    6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
82)    6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
83)    6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
84)    6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
85)    6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
86)    6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
87)    6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
88)    6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
89)    6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
90)    6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５７】
91)    6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
92)    6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
93)    5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
94)    6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
95)    5-エチル-3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
96)    5-エチル-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
97)    6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
98)    6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
99)    6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
100)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５８】
101)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
102)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
103)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
104)   6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
105)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
106)   6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
107)   6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
108)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
109)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
110)   6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００５９】
111)   3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
112)   6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
113)   6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
114)   6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
115)   6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
116)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
117)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
118)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
119)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
120)   6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００６０】
121)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
122)   6-(4-ヒドロキシ-2-ビニルフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
123)   6-(4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
124)   6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
125)   3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
126)   6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
127)   6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
128)   6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
129)   6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
130)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００６１】
131)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
132)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
133)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
134)   6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
135)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
136)   6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
137)   6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
138)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
139)   6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
140)   3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００６２】
141)   6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
142)   6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
143)   6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
144)   6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
145)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
146)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
147)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
148)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
149)   6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
150)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００６３】
151)   6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
152)   6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
153)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
154)   6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
155)   3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
156)   6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
157)   6-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
158)   6-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
159)   6-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
160)   6-(2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００６４】
161)   6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
162)   6-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
163)   6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
164)   6-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
165)   6-(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
166)   6-(2-ビニル-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
167)   6-(2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
168)   5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)ベンゾニトリル
169)   5-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
170)   9-アリル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
【００６５】
171)   6-アリル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
172)   6-アリル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
173)   6-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
174)   2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
175)   2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
176)   2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
177)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
178)   5-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
179)   5-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
180)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-トリフルオロメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００６６】
181)   4,6-ジエチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
182)   4-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
183)   6-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
184)   6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-ブチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
185)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
186)   6-(3-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
187)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロペニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
188)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
189)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
190)   5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
【００６７】
191)   5,5-ジエチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
192)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
193)   6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(3-メチルチオフェン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本発明による化合物の製造
本発明によるベンゾシクロヘプテン誘導体は下記の合成経路により製造することができる:
既知の方法に従い、例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム/塩基、例えばKOt-Buを使用するオレフィン化およびTI (NO3) 3 (TTN) 、[ヒドロキシ (トシルオキシ) ヨード] ベンゼンHTIBまたはAgNO3/I2を使用する転位により、6-メトキシテトラロンから、2-メトキシ-5,7.8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを製造する。ウィッティッヒ反応およびTTN転位前の6-メトキシテトラロンのモノアルキル化またはジアルキル化により、対応する7-置換2-メトキシベンゾシクロヘプタン-6-オンが得られる。
【００６９】
ウィッティッヒ反応において高級アルキルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用すると、TTN転位後、対応する5-置換2-メトキシベンゾシクロヘプタン-6-オンが得られる。[E. C. Taylor他、Tetrahed. Letters 1997、1827-1830; A. I. Khalaf他、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、12、1992、1475-1482; C. M. M. da Conceiaco他、J. Chem. Res. Miniprint 9、1995、2161-2194]
【００７０】
次いでハロゲン化アルキルおよび塩基、例えばKOt-Buを使用して対応するより高級の2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンをさらにアルキル化することによって、非置換および5-または7-置換2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを製造することができる。
【００７１】
ハロゲン化アルキルを使用して非置換2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンをジアルキル化すると、スピロ化合物が得られる。
【００７２】
非置換またはアルキル置換2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンをエノール化合物、例えばエノールトリフレートまたはエノールノナフレートに転化する。引き続いて置換ホウ素酸 (boronic acid) を使用するパラジウム触媒カップリング (例えば、Suzukiカップリング) により、本発明による化合物、式 (1) に従うベンゾシクロヘプテンが得られる。ヒドロホウ素化および引き続く酸化により、これらの化合物を対応するベンゾシクロヘプタン-6-オンに転化する。
【００７３】
製造されたベンゾシクロヘプテン-6-オンは既知の反応、例えば、下記の反応により対応する一般式 (I) の化合物に転化することができ:
-    水素化物 (例えば、ボロ水素化物、ボラネート、アラネート) を使用するか、あるいは水素および金属触媒 (例えば、Pd、Pt触媒) を使用する還元
-    脱水 (例えば、酸を触媒とする)
-    6-アルキル化または5-アルキル化 (例えば、ハロゲン化アルキルを使用する)
-    脱酸素 (例えば、シランを使用する)
【００７４】
-    位置5におけるエノール化 (例えば、トリフレートまたはノナフレートとして) およびパラジウムカップリング (例えば、StilleまたはSuzukiカップリング)
-    ルテニウムを触媒とする4-アルキル化
-    位置5におけるオレフィン化 (例えば、ウィッティッヒオレフィン化)
-    エーテル切断 (例えば、メチルエーテルについてハロゲン化ホウ素)
導入された置換基または基は当業者に知られている化学反応によりさらに転化することができる。
【００７５】
一般式 (I) の化合物中の置換基の定義:
「(C1-C4) アルキル基」は、本発明の関係において、1〜4個の炭素原子を有し、F、Cl、Br、ヒドロキシまたは (C1-C4) アルキル-O (OMe) またはCN基により置換することができる分枝鎖状または直鎖状アルキル基を意味する。列挙できる例は次の通りである: メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、1-ブロモエチル、2-ブロモエチル、1-クロロエチル、2-クロロエチル、1-フルオロエチルおよび2-フルオロエチル基。本発明の関係において、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルは (C1-C4) アルキル基として好ましい。
【００７６】
「(C3-C6) シクロアルキル基」は、本発明の関係において、3〜6個の炭素原子を有し、F、Cl、Br、ヒドロキシまたは (C1-C4) アルキル-O (OMe) またはCN基により置換することができる炭素環式基を意味する。列挙できる例は次の通りである: シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基。本発明の関係において、シクロペンチル基は (C3-C6) シクロアルキル基として好ましい。
【００７７】
「(C1-C14) アシル基」は、本発明の関係において、F、ClまたはBrにより置換することができる脂肪族、直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和の (C1-C14) カルボニル基、芳香族カルボニル基またはα-またはβ-アミノ酸から誘導されたカルボニル基を意味する。この型の適当な基は、例えば、下記のカルボン酸から誘導されるカルボニル基である: ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バレリアン酸、イソバレリアン酸、ピバリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオール酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸およびエライジン酸。ジカルボン酸: シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、ムコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、o-、m-およびp-トルイル酸、ヒドロトロープ酸 (hydratropic acid) 、アトロープ酸 (atropic acid) 、桂皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、アラニン、β-アラニン、アルギニン、システイン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンおよびプロリン。
【００７８】
「(C1-C4) アルケニル基」は、本発明の関係において、1〜4個の炭素原子を有し、F、Cl、Br、ヒドロキシまたは (C1-C4) アルキル-O (OMe) またはCN基により置換することができる分枝鎖状または直鎖状アルケニル基を意味する。列挙できる例は次の通りである: ビニル、プロプ-１-エニル、アリル、2-メチルアリル、i-プロペニル、n-ブト-1-エニル、2-メチルプロペニル、2-ブロモビニル、3-ブロモプロペニル、2-ブロモプロペニル、1-ブロモアリル、3-ブロモアリル、3-クロロアリル、3-クロロプロペニル、3-フルオロアリルまたは3-フルオロプロペニル基。
【００７９】
「ペルフルオロ (C1-C4) アルキル基」は、本発明の関係において、1〜4個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状ペルフルオロアルキル基を意味する。列挙できる例は次の通りである: トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ-n-プロピルまたはヘプタフルオロ-イソプロピル基。
【００８０】
「(C2-C4) アルカンジイル基」または「(C1-C4) アルカンジイル基」は、本発明の関係において、1〜4個または2〜4個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状基を意味する。列挙できる例は次の通りである: -CH2-CH2-CH2-CH2-。
「(C2-C4) アルカンジイル基」は、本発明の関係において、2〜6個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状基を意味する。列挙できる例は次の通りである: -CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-。
【００８１】
「ペルフルオロ (C1-C4) アルケニル基」は、本発明の関係において、1〜4個の炭素原子を有し、塩素または臭素で置換することができる分枝鎖状または直鎖状ペルフルオロアルケニル基を意味する。列挙できる例は次の通りである: トリフルオロビニル、ペンタフルオロプロペニル、ペンタフルオロアリル、2-クロロ-1,2-ジフルオロビニル、ヘプタフルオロブト-2-エニルまたはヘプタフルオロブト-3-エニル。
アリール基は、F、Cl、OMe、Me、Et、OEtまたはCF3で置換することができるフェニル基を意味する。列挙できる例は次の通りである: フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニルまたはトルエニル。
【００８２】
ヘテロアリール基は、F、Cl、OMe、Me、Et、OEtまたはCF3で置換することができるチオフェン、ピリジン、ピロリジンおよびフラン基を意味する。列挙できる例は次の通りである: チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、N-メチルピロリジン-2-イル、３-メチルチオフェン-2-イルおよび3-クロロチオフェン-2-イル。
【００８３】
アリール基およびヘテロアリール基の両方は置換することができる。
アリールおよびヘテロアリール基について列挙できる置換基は、例えば、次の通りである: メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素) 、ヒドロキシ、アミノ、モノ ((C1-C4) アルキル) アミノ、ジ ((C1-C4) アルキル) アミノ、ここで2つのアルキル基は同一または異なる、またはジ (アラルキル) アミノ、ここで2つのアラルキル基は同一または異なる。
【００８４】
用語「ハロゲン原子」は、本発明の関係において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００８５】
「(C1-C4) アルキニル基」は、本発明の関係において、1〜4個の炭素原子を有し、フッ素、塩素または臭素で置換することができる分枝鎖状または直鎖状アルキニル基を意味する。列挙できる例は次の通りである: エチニル、プロプ-1-イニル、プロプ-2-イニル、ブト-2-イニルまたはトリフルオロプロプ-1-イニル。
【００８６】
「(C1-C4) アルキル-O基」は、本発明の関係において、酸素を介して結合し、1〜4個の炭素原子を有し、フッ素、塩素または臭素で置換することができる (C1-C4) アルキル基を意味する。列挙できる例は次の通りである: メトキシ、エトキシまたは2-フルオロエトキシ基。
【００８７】
「(C3-C6) シクロアルキル-O基」は、本発明の関係において、酸素を介して結合し、F、Cl、Br、ヒドロキシまたは (C1-C4) アルキル-O (OMe) またはCN基により置換することができる (C3-C6) シクロアルキル基を意味する。列挙できる例は次の通りである: シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ基。本発明の関係において、シクロペンチルオキシ基は (C3-C6) シクロアルキル-O基として好ましい。
【００８８】
「(C1-C14) アシル-O基」は、本発明の関係において、脂肪族、直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和の (C1-C14) モノ-またはポリカルボン酸または芳香族カルボン酸で、またはα-またはβ-アミノ酸で遊離ヒドロキシル基をエステル化することによって誘導された基である。適当な基は、例えば、下記のカルボン酸から誘導されるカルボニル基である: ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バレリアン酸、イソバレリアン酸、ピバリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオール酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸およびエライジン酸。ジカルボン酸: シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、ムコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、o-、m-およびp-トルイル酸、ヒドロトロープ酸 (hydratropic acid) 、アトロープ酸 (atropic acid) 、桂皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、アラニン、β-アラニン、アルギニン、システイン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンおよびプロリン。
【００８９】
本発明の関係において記載されている「シリル-」はSi (R)3であり、ここでRはH原子または (C1-C4) アルキル-である。
【００９０】
一般式 (I) の本発明の化合物中の遊離ヒドロキシル基は、脂肪族、直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和の (C1-C14) モノ-またはポリカルボン酸または芳香族カルボン酸で、またはα-またはβ-アミノ酸でエステル化することができる。このエステル化に適当なこの型のカルボン酸の例は次の通りである: 
【００９１】
モノカルボン酸:
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バレリアン酸、イソバレリアン酸、ピバリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオール酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸およびエライジン酸。
ジカルボン酸:
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、ムコン酸、シトラコン酸およびメサコン酸。
【００９２】
芳香族カルボン酸：
安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、o-、m-およびp-トルイル酸、ヒドロトロープ酸 (hydratropic acid) 、アトロープ酸 (atropic acid) 、桂皮酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸。
適当なアミノ酸は当業者によく知られているこのクラスの物質の代表的なもの、例えば、次の通りである: アラニン、β-アラニン、アルギニン、システイン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンおよびプロリン。
【００９３】
本発明による化合物の本発明によるエステルは、投与モード、それらの作用の型、作用の効力および期間に関して、プロドラッグとして非エステル化活性成分を超えた利点を示す。
また、本発明によるスルファメート誘導体は薬物速度論的および薬力学的利点を示す。この型の作用は、天然の絶対的立体配置をもつエストロゲンから誘導されたスルファメートについて既に記載された (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 55: 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7: 575-589 (1998)) 。
【００９４】
置換基R5x、R5y、R6、R7xおよびR7yは各場合においてα-またはβ-位置に存在することができる。
本願に記載する新規なエストロゲンは製剤において単一成分として使用するか、あるいは特にプロゲストゲン、アンドロゲンまたは抗エストロゲンと組合わせて使用することができる。
これらの物質およびそれらを含有する医薬生成物は、例えばプロゲストゲンと組合わせて、例えば経口避妊薬の成分として適当である。
【００９５】
本発明は、エストロゲン欠乏に関係する疾患および症状を治療するベンゾシクロヘプテン誘導体を記載する。
本発明は、また、一般式 (I) の少なくとも1つの化合物 (または有機および無機の酸との薬学的に許容される付加塩) を含んでなる医薬生成物、および薬剤の製造、特に下記の適応のためにこれらの化合物を使用することに関する。
これらの化合物は、下記の適応のために経口投与後および非経口投与後の両方において使用できる。
【００９６】
本願に記載する新規な非ステロイドエストロゲンは、製剤において単一成分として使用するか、あるいは特に抗エストロゲンまたはプロゲストゲンと組合わせて使用することができる。選択的エストロゲンをERα選択的抗エストロゲンと組合わせること、または選択的末梢活性を持つ、すなわち、血液脳関門を横切らない抗エストロゲンと組合わせることは特に好ましい。
【００９７】
これらの物質およびそれらを含んでなる医薬生成物は、閉経期付近および閉経期後の症状、特に顔面潮紅、睡眠障害、過敏性、気分変動、失禁、膣萎縮、ホルモン欠乏に関係する感情障害の治療に特に適する。同様に、これらの物質は、外科手術、投薬または他の因子に関係する卵巣機能障害に関連するホルモン欠乏に関係する症状のホルモン置換および療法のために適する。
【００９８】
また、これらの化合物は、アンドロポーズおよび閉経期の症状を軽減するために、すなわち、男性および女性のホルモン置換療法 (HRT) のために、特に予防および治療の両方のために、また月経困難に関連する症状の治療のために、そしてアクネの治療のために適する。
さらに、これらの物質は脈管系および脳機能に対してエストロゲン様作用を発揮する。
【００９９】
さらに、これらの物質は下記のために使用できる: 心臓血管の障害、特に脈管の障害、例えばアテローム性動脈硬化症の予防、動脈平滑筋細胞の増殖の抑制、一次的肺性高血圧症の治療、およびホルモン欠乏に関係する神経変性障害、例えばアルツハイマー病および記憶および学習能力のホルモン欠乏に関係する悪化の治療。
【０１００】
さらに、これらの物質は、炎症性障害および免疫系の障害、特に自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチおよびMSの治療に使用できる。本発明による物質は特に子宮内膜炎を予防および治療するために使用できる。
さらに、本発明において記載する非ステロイドエストロゲンは脱毛症の予防および治療に適する。
【０１０１】
記載する物質は、顔面潮紅の療法、卵巣機能の改善および卵胞発生の刺激に、そして新規な避妊薬の成分として適する。
さらに、これらの化合物は男性の生殖能悪化および前立腺障害の治療に使用できる。
さらに、これらの物質はエストロゲン依存性胃腸管癌腫の予防および治療に適する。
最後に、一般式 (I) の化合物は、特にホルモン置換療法および婦人科学的障害の治療において使用する、プロゲステロンレセプター拮抗物質と組合わせて使用できる。
【０１０２】
閉経期付近または閉経期後の症状の選択的エストロゲン療法に同時に、順次にまたは別々に使用する、エストロゲンと純粋な抗エストロゲンとを含んでなる治療用生成物はEP-A 0 346 014に記載された。
一般式 (I) の化合物の投与量は広い範囲内で変化し、すべての有効量を含むことができる。治療すべき症状および投与モードに依存して、化合物の投与量は0.01μg/kg〜10 mg/kg体重/日、好ましくは0.04μg/kg〜1 mg/kg体重/日であることができる。
【０１０３】
ヒトにおいて、これは0.8μg〜800 mg/日、好ましくは3.2μg〜80 mg/日の投与量に相当する。
本発明によれば、投与単位は1.6μg〜200 mgの一般式 (I) の1または2以上の化合物を含んでなる。
本発明による化合物および酸付加塩は、医薬組成物および製剤の製造に適する。医薬組成物または薬剤は、活性成分として1または2以上の本発明による化合物またはそれらの酸付加塩を、適当ならば他の薬理学的または薬学的に活性な物質と混合して、含有する。薬剤は既知の方法で製造し、既知および慣用の薬学上の賦形剤および他の慣用の担体および希釈剤を使用することができる。
【０１０４】
これらの型の適当な担体および賦形剤の例は下記の参考文献において薬学、化粧品および隣接する領域のために推奨または指示されているものである: Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie、vol. 4 (1953) 、pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences、vol. 52 (1953) p. 918以下参照、H. v. Czetsch-Lindenwald、Hilfsstoffe fur Pharmazie and angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. 、No. 2、1961、p. 72以下参照: Dr. H. P. Fiedler、Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie、Kosmetik and angrenzende Gebiete、Cantor KG、Aulendorf in Wurttemberg 1971。
【０１０５】
これらの化合物は経口的または非経口的に、例えば腹腔内、筋肉内、皮下的または経皮的に投与できる。また、化合物は組織中に移植できる。
カプセル剤、丸剤、錠剤、被覆錠剤およびその他は経口投与に適する。投与単位は、活性成分のほかに、薬学上許容される担体、例えば、デンプン、糖、ソルビトール、ゼラチン、潤滑、シリカ、タルクおよびその他を含んでなることができる。
【０１０６】
非経口投与のために、活性成分を生理学的に許容される希釈剤中に溶解または懸濁させることができる。非常に頻繁に使用する希釈剤は油類であり、これらに可溶化剤、表面活性剤、懸濁剤または乳化剤を添加することができる。使用する油の例は次の通りである: オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油およびゴマ油。
また、これらの化合物はデポー剤注射または移植生成物の形態で使用することができ、それらの各々は活性成分の遅延放出が可能であるように処方できる。
【０１０７】
移植片は、例えば生物分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを不活性物質として含んでなることができる。
さらに、活性成分は、例えば経皮投与のためのパッチの中に組込むことができる。
種々のポリマー、例えば、シリコーンポリマー、エチレン-酢酸ビニル、ポリエチレンまたはポリプロピレンは、局所投与のために一般式 (I) の化合物を添加した膣内系 (例えば、膣環) または子宮内システム (例えばペッサリー、コイル、IUS類、Mirena(商標)) を製造するために適する。
【０１０８】
活性成分の生物学的利用率を改良するために、これらの化合物はシクロデキストリンクラスレートとして処方することができる。この目的のために、これらの化合物をα-、β-またはγ-シクロデキストリンまたはその誘導体と反応させる。
また、一般式 (I) の化合物は本発明に従いリポソームで被包することができる。
【０１０９】
方法
エストロゲンレセプター結合の研究
ラット前立腺およびラット子宮からのエストロゲンレセプター調製物に対するリガンドとして3H-エストラジオールを使用する競合実験において、新規なエストロゲンの結合アフィニティーをアッセイした。前立腺細胞質ゾルの調製および前立腺細胞質を使用するエストロゲンレセプターアッセイは、Testas他 (1981) が記載しているようにして実施した: Testas J. 他 (1981) 、Endocrinology 109: 1287-1289。
【０１１０】
StackおよびGorski、1985 (Stack、Gorski、1985、Endocrinology 117: 2024-2032) が記載する原理においてFuhrmann他 (1995) (Fuhrmann U他、1995、Contraception 51: 45-52) が記載する多少の変更をくわえて、ラット子宮細胞質ゾルの調製およびER含有細胞質ゾルを使用するレセプターアッセイを実施した。
【０１１１】
これに関して、ERβはラット前立腺においてERαよりも優勢を占め、ERαはラット子宮においてERβよりも優勢を占めることが想定される。表5において、前立腺レセプターおよび子宮レセプターに結合する比は、ヒトERβおよびラットからのERαに対する相対結合アフィニティー (RBA) の商と定量的に一致することが示される (下記に従う: Kuiper他 (1996) Endocrinology 138: 863-870) (表5) 。
【０１１２】
さらに、組織選択的作用との関係における前立腺ER対ERアッセイ系の予測性はin vivo研究により確証された。in vivoにおける卵巣に対する作用を支持する子宮に対する作用との関係おいて、前立腺ERを好む物質は分離される。
本発明に従い使用すべき化合物についての結果を表6に示す。
【０１１３】
エストロゲンレセプター-αおよび-βの活性を決定する細胞in vitroアッセイ
略号:
DMEM   ダルベッコ変性イーグル培地
DNA           デオキシ核酸
FCS           胎仔ウシ血清
HEPES  4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
PCR           ポリメラーゼ連鎖反応
【０１１４】
ヒトエストロゲンレセプター-αおよび-β (ERαおよびERβ) のモジュレーターを同定し、そして組換え細胞系統の助けにより、本明細書に記載する物質の活性を定量する。これらの細胞は本来ハムスター卵巣上皮細胞に由来する (Chinese Hamster Ovary、CHO K1、ATCC: American Type Culture Collection、VA 20108、USA) 。
【０１１５】
ヒトステロイドホルモンレセプターのリガンド結合性ドメインが酵母菌転写因子GAL4のDNA結合性ドメインに融合された、確立されたキメラ系をCHO K1細胞系統において使用する。このようにして産生されたGAL4-ステロイドホルモンレセプターキメラを共トランスフェクトし、CHO細胞中でレセプター構築物とともに安定に発現させる。
【０１１６】
クリーニング:
GAL4-ステロイドホルモンレセプターキメラを発生させるために、ベクターpFC2-dbd (stratageneから) からのGAL4 DNA結合性ドメイン (アミノ酸1〜147) を、エストロゲンレセプターα (ERα、Genbank受け入れ番号NM00125、アミノ酸282〜595) およびエストロゲンレセプターβ (ERβ、Genbank受け入れ番号AB006590、アミノ酸223〜530) のPCR増幅リガンド結合性ドメインとともに、ベクターpIRES2 (Clontechから) 中にクローニングする。チミジンキナーゼプロモーターの上流のGAL4結合性部位の5コピーを含んでなるレセプター構築物は、特異的アゴニストによるGAL4-エストロゲンレセプターキメラの活性化および結合後、ホタルルシフェラーゼ (Photinus pyralis) の発現に導く。
【０１１７】
アッセイ手順:
ERαおよびERβ細胞の貯蔵培養物をDMEM/F 12培地、10% FCS、1% Hepes、1% ペニシリン/ストレプトマイシン、1 mg/ml G418および5 μg/ml  プロマイシン中で規定通りに培養する。アッセイの前日に、ERαおよびERβ細胞を96 (または384) ウェルのマイクロタイタープレート中のOpti-MEM培地 (Optimen、Invitrogenから、2.5% 活性炭精製FCS、Hycloneから、1% Hepes) 中で平板培養し、細胞インキュベーター中に保持する (96% 湿度、5% v/v CO2、37℃) 。アッセイの日に、試験すべき物質を前述の培地中に取り、細胞に添加する。
【０１１８】
試験物質の考えられる拮抗性を研究しようとする場合、エストロゲンレセプターアゴニスト17-βエストラジオール (Sigmaから) を被験物質の添加後10〜30分に添加するが、アゴニストの性質の研究において17-βエストラジオールを追加的に添加しない。さらに5〜6時間インキュベートした後、細胞をルシフェリン/Triton緩衝液で溶菌し、そしてルシフェラーゼ活性をビデオカメラの助けにより測定する。物質濃度の関数として測定した相対光単位はS字形刺激曲線を生ずる。GraphPad PRISM (バージョン3.02) コンピュータプログラムの助けにより、EC50およびIC50の値を計算する。
本発明に従い使用すべき化合物の結果を表7に示す。
【０１１９】
子宮および下垂体に対する作用の分離の研究
雌ラット卵巣中の卵胞発生の刺激により、ERβに対する作用をin vivo検出する。卵巣摘出ラットにおける子宮重量増加により、ERαの作用を測定する。
子宮生長および排卵に対する作用に関する研究 (下垂体ホルモン分泌に対する影響による間接作用) を、成体雌ラット (体重220〜250 g) において実施する。物質を１日1回4日間皮下投与する。第1投与はサイクルの発情後期段階に実施する。最後の投与後1日に、剖検を実施する。子宮の湿式重量と同様に、各卵管中の卵母細胞の数 (排卵に対する作用) を決定し、分析する。
【０１２０】
エストラジオールの作用は排卵の投与量依存的阻害および0.004 mg/kg体重のED50を伴う子宮重量の増加であるが、研究した物質は下垂体および子宮に対して作用を示さない。
【０１２１】
卵巣に対する作用の研究
下垂体切除したラットについて物質をin vivo試験する。この外科的方法の変更において、GnRHアンタゴニスト (セトロレリックス) をその代わりに動物に投与する。物質による卵巣における卵胞生長 (成熟) の可能な刺激を研究する。卵巣重量を決定し、分析する。各処置グループにおいて、5匹の動物 (体重40〜50 g、齢3週) をランダムに使用する。わずかに酸性化した水道水および標準食事を動物に任意に与え、空気コンディショニングした照明を調節したマクロロン (Makrolon) ケージ内に入れておく (日中12時間、夜間12時間) 。
【０１２２】
皮下投与のために、試験物質および参照物質 (E2、エストラジオール) を安息香酸ベンジル/ヒマシ油 (1 + 4、v/v) 中に溶解する。
【０１２３】
若い雌ラットを第0日に下垂体切除し、参照物質エストラジオール、試験物質またはベヒクル溶液 (安息香酸ベンジル/ヒマシ油) で１日1回4日間皮下処置する。変更された方法において、0.5 mg/動物/日のセトロレリックスを試験物質またはエストラジオールまたはベヒクル溶液と一緒に4日間投与する。最後の投与後24時間に、動物を殺し、卵巣重量および、血液学的仕上げ後、異なる卵胞型の両方を決定する。試験物質は卵巣重量の明確な刺激および洞前卵胞の数の増加 (受精前の作用) を示す。
【０１２４】
試験物質は卵巣それ自体に対する作用と子宮および下垂体に対する作用との間の明確な分離を示し、こうして、その受精前の卵胞刺激作用のために、女性の不妊症の治療ために明白に適する。
【０１２５】
本発明による化合物の製造
本発明による化合物は、前述の合成経路により製造することができる。
本発明によるカルボン酸エステルを、天然のステロイド活性物質から誘導されるエステルと同様にして製造する (例えば、下記の文献を参照のこと: Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; A. Kleemann、J. Engel、Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978。Arzneimittel、Fortschritte 1972〜1985; A. Kleemann、E. Lindner、J. Engel (編者) 、VCH 1987、pp. 773-814) 。
【０１２６】
一般式 (I) の本発明による化合物を実施例に記載するようにして製造する。一般式 (I) のそれ以上の化合物は、実施例に記載する試薬と相同性の試薬を使用する同様な手順により製造することができる。
遊離ヒドロキシ基のエーテル化および/またはエステル化は、当業者によく知られている方法により実施される。
【実施例】
【０１２７】
1.  ノナフレートの製造
1.1.  2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネート
250 mgの2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを0℃において4 mlのトルエン中に溶解する。0.7 mlのDBUを添加し、次いで0.78 mlのフッ化ノナフリルを添加する。この反応混合物を室温において2時間攪拌する。次いでそれを40 mlのNH4Cl溶液に添加する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥する。2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートが定量的に得られる。
【０１２８】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.98 (m、2H、CH2) 、2.77 (m、2H、CH2) 、2.83 (m、2H、CH2) 、3.80 (s、3H、OCH3) 、6.55 (s、1H、-CH=) 、6.66 (m、1H、CHAr) 、6.72 (m、1H、CHAr) 、7.09 (m、1H、CHAr) 。
19F-NMR (CDCl3)δ(ppm): -125.78 (m、2F、CF2) 、-120.83 (m、2F、CF2) 、-110.02 (m、2F、CF2) 、-80.58 (t、3F、CF3) 。
【０１２９】
1.2.  5-エチル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オン
830 mgの2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを4.5 mlのt-BuOH中に溶解する。516 mgのKOt-Buおよび0.35 mlのヨウ化エチルを添加し、次いでマイクロ波反応器中で1時間100℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を水中に取り、エーテルで抽出する。有機相を中性になるまで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-エチル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンが得られる。
【０１３０】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.92 (t、3H、CH3) 、1.74 (m、1H、CH2) 、1.91 (m、1H、CH2) 、2.07 (m、1H、CH2) 、2.24 (m、1H、CH2) 、2.46-2.72 (m、2H、CH2) 、2.80-2.99 (m、2H、CH2) 、3.64 (t、1H、CH) 、3.80 (s、3H、OCH3) 、6.69-6.77 (m、1H、CHAr) 、7.07 (m、1H、CHAr) 。
【０１３１】
1.2.1.  2-メトキシ-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネート
1.12 gの5-エチル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを0℃において12 mlのトルエン中に溶解する。2.75 mlのDBUを添加し、次いで3.0 mlのフッ化ノナフリルを添加する。この反応混合物を室温において2時間攪拌する。次いでそれを120 mlのNH4Cl溶液に添加する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥する。2-メトキシ-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートが定量的に得られる。
【０１３２】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.96 (t、3H、CH3) 、2.18-2.30 (m、4H、2CH2) 、2.61 (q、2H、CH2) 、2.80 (m、2H、CH2) 、3.83 (s、3H、OCH3) 、6.77-6.84 (m、2H、CHAr) 、7.06 (m、1H、CHAr) 。
19F-NMR (CDCl3)δ(ppm): -125.78 (m、2F、CF2) 、-120.82 (m、2F、CF2) 、-110.67 (m、2F、CF2) 、-80.57 (t、3F、CF3) 。
【０１３３】
1.3.  5-アリル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オン
500 mgの2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを3 mlのt-BuOH中に溶解する。310 mgのKOt-Buおよび0.22 mlの臭化アリルを添加し、次いでマイクロ波反応器中で1時間100℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を水中に取り、エーテルで抽出する。有機相を中性になるまで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-アリル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンが得られる。
【０１３４】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.89 (m、1H、CH2) 、2.08 (m、1H、CH2) 、2.49-2.55 (m、2H、CH2) 、2.61-2.70 (m、1H、CH2) 、2.79-2.87 (m、1H、CH2) 、2.92-3.02 (m、2H、CH2) 、3.79 (s、3H、OCH3) 、3.84 (t、1H、CH) 、5.12 (m、2H、CH=CH2) 、5.77 (m、1H、CH=CH2) 、6.69-6.77 (m、2H、CHAr) 、7.06 (m、1H、CHAr) 。
【０１３５】
1.3.1.  2-メトキシ-5-アリル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネート
405 mgの5-アリル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを0℃において5 mlのトルエン中に溶解する。0.94 mlのDBUを添加し、次いで1.04 mlのフッ化ノナフリルを添加する。この反応混合物を室温において2時間攪拌する。次いでそれを60 mlのNH4Cl溶液に添加する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥する。2-メトキシ-5-アリル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートが定量的に得られる。
【０１３６】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.22-2.33 (m、4H、2CH2) 、2.67 (m、2H、CH2) 、3.35 (m、2H、CH2) 、3.83 (s、3H、OCH3) 、4.97-5.10 (m、2H、CH=CH2) 、5.63-5.75 (m、1H、CH=CH2) 、6.65-6.84 (m、2H、CHAr) 、7.25 (m、1H、CHAr) 。
19F-NMR (CDCl3)δ(ppm): -125.77 (m、2F、CF2) 、-120.81 (m、2F、CF2) 、-110.53 (m、2F、CF2) 、-80.57 (t、3F、CF3) 。
【０１３７】
1.4.  5,5-ジエチル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オン
300 mgの2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを3 mlのt-BuOH中に溶解する。375 mgのKOt-Buおよび0.26 mlのヨウ化エチルを添加し、次いでマイクロ波反応器中で1時間100℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を水中に取り、エーテルで抽出する。有機相を中性になるまで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5,5-ジエチル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンが得られる。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.71 (m、6H、2CH3) 、1.77-2.05 (m、6H、3CH2) 、2.44 (m、2H、CH2) 、2.67 (m、2H、CH2) 、3.82 (s、3H、OCH3) 、6.70 (m、1H、CHAr) 、6.80 (m、1H、CHAr) 、7.18 (m、1H、CHAr) 。
【０１３８】
1.4.1.   2-メトキシ-5,5-ジエチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネート
145 mgの5,5-ジエチル-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを5 mlのTHF中に溶解する。0℃においてアルゴン雰囲気下に、0.44 mlの2M LDA溶液を添加する。0℃において15分間攪拌した後、0.16 mlのフッ化ノナフリルを滴下する。次いでこの反応混合物を室温において3時間攪拌する。引き続いてそれを20 mlのNH4Cl溶液に添加する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥する。2-メトキシ-5,5-ジエチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートが得られる。
【０１３９】
19F-NMR (CDCl3)δ(ppm): -125.9 (m、2F、CF2) 、-121.6 (m、2F、CF2) 、-114.4 (m、2F、CF2) 、-80.8 (t、3F、CF3) 。
【０１４０】
1.5.  2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルノナフルオロブタン-1-スルホネート
1.0 gの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)- 6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンを15 mlのトルエン中に溶解する。0℃において、1.8 mlのDBUおよび2 mlのフッ化ノナフリルを添加する。室温において3時間攪拌した後、反応混合物を40 mlのNH4Cl溶液に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水および飽和ブラインで洗浄する。それをNa2SO4で乾燥し、次いで濾過し、濃縮する。2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートが得られる。
【０１４１】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.25 (m、2H、CH2) 、2.39 (m、2H、CH2) 、2.85 (m、2H、CH2) 、3.84 (s、3H、OCH3) 、3.86 (s、3H、OCH3) 、6.70-6.98 (m、4H、CHAr) 、7.37-7.46 (m、3H、CHAr) 。
【０１４２】
2.     試験化合物の製造
変形A
3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
0.63 mlのn-ヘキサン中の10%強度のt-Bu3Pおよび0.25 mlのトリエチルビニルスズを、アルゴン雰囲気下に2 mlのジオキサン中の425 mgの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルノナフルオロブタン-1-スルホネート、240 mgのCsFおよびPd(PPh3)4の混合物に添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中で2時間120℃に加熱する。反応混合物をセライト (Celite) に通して濾過し、濃縮し、そして生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られる。
【０１４３】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.10 (m、2H、CH2) 、2.35 (m、2H、CH2) 、2.67 (m、2H、CH2) 、3.88 (s、6H、2OCH3) 、4.98-5.09 (m、2H、CH=CH2) 、6.62-6.73 (ｍ、1H、CH=CH2) 、6.78-6.98 (m、4H、CHAr) 、7.24-7.33 (m、3H、CHAr) 。
【０１４４】
変形B
6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
100 mgの3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-9-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを-10℃において4.5 mlのCH2Cl2中に導入する。3 mlのCH2Cl2中の1M BBr3溶液を滴下し、この混合物を室温において1時間攪拌する。反応混合物を40 mlの水に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られる: C19H18O2: M+ = 278 m/e。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.19 (s、1H、OH) 、9.32 (s、1H、OH) 。
【０１４５】
6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.06 (s、3H、CH3) 、1.60-1.87 (m、3H、CH2) 、2.05-2.16 (m、1H、CH2) 、2.66-2.85 (m、3H、CH2) 、3.31-3.36 (d、1H、CH2) 、4.58 (s、1H、OH) 、4.65 (s、1H、OH) 、6.52-6.59 (m、2H、CHAr) 、6.76-6.81 (m、2H、CHAr) 、6.87-6.90 (m、1H、CHAr) 、7.29-7.34 (m、2H、CHAr) 。
【０１４６】
5-エチル-6-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 0.63-0.67 (t、3H、CH3) 、1.71-1.76 (ｍ、1H、CH2) 、1.85-2.02 (ｍ、4H、CH2) 、2.06 (s、3H、CH3) 、2.11-2.20 (ｍ、1H、CH2) 、2.44-2.50 (ｍ、1H、CH2) 、2.56-2.63 (ｍ、1H、CH2) 、6.51-6.55 (m、1H、CHAr) 、6.59-6.63 (m、3H、CHAr) 、6.84-6.86 (d、1H、CHAr) 、7.05-7.08 (d、1H、CHAr) 、9.13 (s、1H、OH) 、9.23 (s、1H、OH) 。
【０１４７】
変形C
6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
150 mgの2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートおよび70 mgのp-メトキシフェニルホウ素を、アルゴン雰囲気下に1.5 mlのトルエンおよび1.5 mlのエタノール中に導入する。22 mgのPd(PPh3)4および0.61 mlの1M Na2CO3溶液を添加する。次いでこの混合物をマイクロ波反応器中で15分間120℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、4 mlのCH2Cl2中に導入する。0℃において、3 mlの1M BBr3溶液を添加し、この混合物を室温において2時間攪拌する。反応混合物を40 mlの水に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られる。
【０１４８】
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.03 (ｍ、2H、CH2) 、2.53 (ｍ、2H、CH2) 、2.65 (ｍ、2H、CH2) 、6.48-6.61 (m、3H、CHAr) 、6.74 (m、2H、CHAr) 、7.04 (m、1H、CHAr) 、7.32 (m、2H、CHAr) 、9.32 (s、1H、OH) 、9.38 (s、1H、OH) 。
【０１４９】
変形D
5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
20 mgの6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールおよび10 mgのPd/C (5%) を10 mlのメタノール中に導入する。室温において大気圧下に水素化を実施する。この溶液を濾過し、濃縮する。5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られる: C19H20O2: M+ = 280 m/e。
【０１５０】
変形E
6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
20 mgの5-アリル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールおよび10 mgのPd/C (5%) を10 mlのメタノール中に導入する。室温において7.5バール下に水素化を実施する。この溶液を濾過し、濃縮する。6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られる: C20H24O2: M+ = 296 m/e。
【０１５１】
変形F
9-アリル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
400 mgの2-メトキシ-5-アリル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートおよび170 mgのp-メトキシフェニルホウ素酸を、アルゴン雰囲気下に3.7 mlのトルエンおよび3.7 mlのエタノール中に導入する。55 mgのPd(PPh3)4および1.5 mlの1M Na2CO3溶液を添加する。次いでこの混合物をマイクロ波反応器中で15分間120℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーにより精製する。9-アリル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られる。
【０１５２】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.07-2.20 (m、4H、2CH2) 、2.67 (m、2H、CH2) 、3.20 (m、2H、CH2) 、3.84 (s、6H、2OCH3) 、4.88 (m、2H、CH=CH2) 、5.67 (ｍ、1H、CH=CH2) 、6.75-6.83 (m、4H、CHAr) 、7.22-7.30 (m、3H、CHAr) 。
【０１５３】
変形G
9-エチル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
400 mgの2-メトキシ-5-エチル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートおよび170 mgのp-メトキシフェニルホウ素酸を、アルゴン雰囲気下に3.7 mlのトルエンおよび3.7 mlのエタノール中に導入する。55 mgのPd(PPh3)4および1.5 mlの1M Na2CO3溶液を添加する。次いでこの混合物を転化が完結するまで室温において攪拌する。反応混合物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーにより精製する。9-エチル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られる。
【０１５４】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.83 (t、3H、CH3) 、2.06-2.14 (m、4H、2CH2) 、2.43 (q、2H、CH2) 、2.65 (m、2H、CH2) 、3.19 (m、2H、CH2) 、3.78-3.84 (2s+m、8H、CH2+2OCH3) 、6.76-6.93 (m、4H、CHAr) 、7.17-7.25 (m、3H、CHAr) 。
【０１５５】
変形H
5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
50 mgの9-エチル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを3.5 mlのCH2Cl2中に溶解する。230 mgのヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加し、次いで-60℃に冷却し、1.25 mlのCH2Cl2中の1M BCl3溶液を添加する。0℃において1時間後、この混合物を室温においてさらに1時間攪拌する。次いで10 mlの飽和NH4Cl溶液を添加し、次いで相分離後濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られる: C19H20O2: M+ = 280 m/e。
【０１５６】
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 0.68-0.73 (t、3H、CH3) 、1.88-2.00 (ｍ、4H、CH2) 、2.25-2.35 (ｍ、2H、2CH2) 、2.46-2.52 (m (ueberlg.) 、2H、CH2) 、6.58-6.63 (m、2H、CHAr) 、6.68-6.74 (m、2H、CHAr) 、6.98-7.09 (m、3H、CHAr) 、9.19-9.31 (2s (br.) 、2H、2OH) 。
【０１５７】
変形I
6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
60 mgの9-アリル-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンをアルゴン雰囲気下に4 mlのトルエン中に導入する。次いで1.5 mlのトルエン中の1.5 M DIBAH溶液を添加する。反応混合物を還流下に2時間沸騰させる。冷却した反応混合物を30 mlの氷水に添加する。酢酸エチルで抽出し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-プロピル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られる: C20H22O2: M+ = 294 m/e。
【０１５８】
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 0.67 (t、3H、CH3) 、1.17 (ｍ、2H、CH2) 、1.80-2.22 (ｍ (オーバーラップ) 、4H、2CH2) 、2.31 (ｍ、2H、CH2) 、2.51 (ｍ (オーバーラップ) 、2H、CH2) 、6.60-6.78 (m、4H、CHAr) 、7.00-7.13 (m、3H、CHAr) 、9.22-9.38 (2s (br.) 、2H、2OH) 。
【０１５９】
変形J
2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-アリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
200 mgの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンを、3 mlのt-ブタノールおよび1.8 mlの臭化アリル中に溶解する。265 mgのKOt-Buを添加し、次いで室温において3時間攪拌する。反応が完結した後、混合物を15 mlの水で希釈する。相分離し、次いで酢酸エチルで逆抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-アリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンが得られる: C22H24O3: M+ = 336 m/e。
【０１６０】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.80 (m、2H、CH2) 、2.05 (m、1H、CH2) 、2.20 (m、1H、CH2) 、2.39-2.59 (m、3H、CH2) 、2.92 (m、2H、CH2) 、3.80 (s、3H、OCH3) 、3.83 (s、3H、OCH3) 、4.95-5.07 (m、2H、= CH2) 、5.60 (m、H、= CH) 、6.57 (m、1H、CHAr) 、6.80 (m、1H、CHAr) 、6.86 (m、2H、CHAr) 、7.24 (m、2H、CHAr) 、7.57 (m、2H、CHAr) 。
【０１６１】
変形K
2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
180 mgの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンを、アルゴン雰囲気下に15 mlのCH2Cl2および8 mlのトリエチルシラン中に導入する。-40℃において、15 mlの三フッ化ホウ素エーテレートを滴下する。次いでこの混合物を室温において3時間攪拌する。冷却しながら、40 mlの10%強度のK2CO3溶液をゆっくり添加する。室温において8時間攪拌した後、相を分離し、酢酸エチルで抽出した後、一緒にした有機相を水および飽和ブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥し、次いで濾過し、濃縮する。2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られる: C22H28O2: M+ = 324 m/e。
【０１６２】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.70 (t、3H、CH3) 、0.98 (m、2H、CH2) 、1.41 (m、2H、CH2) 、1.75 (m、2H、CH2) 、1.84-2.13 (m、2H、CH2) 、2.75 (m、2H、CH2) 、2.95-3.21 (m、2H、CH2) 、3.78-3.84 (2s、6H、OCH3) 、6.56-6.66 (m、3H、CHAr) 、6.85 (m、2H、CHAr) 、7.02 (m、1H、CHAr) 、7.30 (m、2H、CHAr) 。
【０１６３】
変形L
2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
4.19 gの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンを44 mlのヨウ化メチル中に溶解し、45分かけて、5.55 gのカリウムt-ブトキシドを少しずつ添加する (内部温度+20〜+36℃) と、直ちに淡黄色懸濁液が生ずる。添加が完結した後、90 mlのt-ブタノールを懸濁液に添加し、この混合物を室温において20時間攪拌する。
【０１６４】
それを300 mlの水/氷に添加し、250 mlの酢酸エチルで抽出し、各回150 mlの酢酸エチルで2回逆抽出する。有機相をNaCl溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する: 4.65 gの粗生成物。この粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルに吸収させ、50 gのフラッシュマスター (Flashmaster) Siカラム上に配置し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル (0〜20%の酢酸エチル) を使用する: 3.5 gの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン: C20H22O3: MH+ = 311 m/e。
【０１６５】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.36 (s、3H) 、1.71 (m、3H) 、2.22 (m、1H) 、2.53 (m、2H) 、3.68 (s、3H) 、3.75 (s、3H) 、6.71 (d、1H) 、6.83 (m、3H) 、7.12 (m、2H) 、7.37 (d、1H) 。
【０１６６】
変形M
2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-5-メチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
1.73 gの臭化メチルトリフェニルホスホニウムを10 mlのDMSO中に溶解し、次いで211 mgの水素化ナトリウムを少しずつ添加する。これを60℃の浴温度に加熱する。次いで4 mlのDMSO中に溶解した100 mgの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンをゆっくりと添加し、この混合物を60℃において3時間攪拌する。
【０１６７】
反応混合物を室温に放冷し、約15 mlの水中にゆっくり注ぐ。次いでそれを各回30 mlの酢酸エチルで3回抽出し、飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を少量の酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルに吸収させる。それを引き続いて25 gのSiカラム上に配置し、フラッシュマスター (Flash Master) 中で精製する。ヘキサン/酢酸エチル (0〜10%) を移動相混合物として使用する。37.5 gの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-5-メチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られる: C21H24O2: MH+ = 309 m/e。
【０１６８】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.39 (s、3H) 、1.66 (m、2H) 、1.81 (m、1H) 、2.12 (m、1H) 、2.65 (m、2H) 、3.70 (s、3H) 、3.71 (s、3H) 、5.02 (d、1H) 、5.12 (bs、1H) 、6.64 (d、1H) 、6.70 (dd、1H) 、6.80 (m、2H) 、7.04 (d、1H) 、7.23 (m、2H) 。
【０１６９】
変形N
5-エチル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール
204 mgの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンをアルゴン雰囲気下に5 mlのTHF中に溶解し、ドライアイス浴中で-36℃に冷却し、1 mlのエチルリチウム溶液 (ジt-ブチルエーテル中の1.7モル) を添加し、この混合物を-36〜-30℃において30分間攪拌する。次いで反応溶液を室温にゆっくり加温する。
【０１７０】
反応混合物を氷浴中で冷却し、10 mlの飽和NH4Cl溶液を注意して添加し、この混合物を水で希釈し、各回30 mlの酢酸エチルで3回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する: 267 mgの粘性油状粗生成物。この粗生成物をシリカゲルに吸収させ、乾燥させ、5 gのフラッシュマスターSiカラム上に配置し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル (0〜10%の酢酸エチル) を使用する: 128 mgの5-エチル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール: C22H28O3: MH+ = 341 m/e。
【０１７１】
変形O
5-エチリデン-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
110 mgの5-エチル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オールをアルゴン雰囲気下に2.5 mlのトルエン中に溶解し、28 mgのp-トルエンスルホン酸一水和物を添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下に油浴中で60℃の浴温度において1時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、20 mlの酢酸エチルで希釈し、10 mlの飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、震蘯させ、水性相を各回20 mlの酢酸エチルで2回逆抽出する。
【０１７２】
有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する: 131 mgの油状粗生成物。この粗生成物を少量の酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルに吸収させ、乾燥させ、5 gのフラッシュマスターSiカラム上に配置し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル (0〜10%の酢酸エチル) を使用する: 92 mgの5-エチリデン-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン: C22H26O2: MH+ = 323 m/e。
【０１７３】
変形P
5-エチル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
81 mgの5-エチリデン-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを2.5 mlの酢酸エチル中に溶解し、36 mgのパラジウム活性炭 (10%) を添加する。反応フラスコを数回排気し、水素でフラッシュし、次いで水素雰囲気下に24時間攪拌する。
【０１７４】
触媒を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮する: 76 mgの粗生成物。この粗生成物を少量の酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルに吸収させ、乾燥させ、5 gのフラッシュマスターSiカラム上に配置し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル (0〜10% 酢酸エチル) を使用する: 74 mgの5-エチル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン: C22H28O2: MH+ = 325 m/e。
【０１７５】
1H-NMR (DMSO)δ(ppm): 0.38 (m、3H) 、0.91 (s、3H) 、1.01 (m、1H) 、1.62 (m、2H) 、1.77 (m、1H) 、1.85 (m、1H) 、2.398 (m、1H) 、2.60 (m、2H) 、2.91 (t、1H) 、3.69 (s、3H) 、3.70 (s、3H) 、6.64 (m、2H) 、6.85 (d、2H) 、7.04 (d、1H) 、7.39 (d、2H) 。
【０１７６】
変形Q
5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
427 mgの5-エチル-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンをアルゴン雰囲気下に25 mlのCH2Cl2中に溶解し、-71℃に冷却し、3.95 mlの三臭化ホウ素溶液 (CH2Cl2中の1モル) を滴下し、この混合物を-71℃において40分間攪拌し、冷却浴を除去した後、室温にゆっくり加温する。反応混合物を攪拌しながら60 mlの飽和NaHCO3溶液/氷中に入れ、20分間攪拌し、有機相を分離し、水性相をCH2Cl2で2回逆抽出する。
【０１７７】
一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する: 439 mgの粗生成物。この粗生成物を少量の酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルに吸収させ、乾燥させ、20 gのフラッシュマスターSiカラム上に配置し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル (0〜50% 酢酸エチル) を使用する: 418 mg。キラルHPLCにより、4異性体が分離される: 27.2 mg、23.4 mg、152.3 mgおよび149.4 mgの5-エチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール: C20H24O2: MH+ = 297 m/e。
【０１７８】
1H-NMR (DMSO)δ(ppm): 0.67 (t、3H) 、0.91 (m、4H) 、1.25 (m、3H) 、1.51 (m、2H) 、1.66 (m、1H) 、2.50 (m、1H) 、3.09 (bs、1H) 、6.60 (m、4H) 、6.89 (d、1H) 、7.21 (bs、2H) 、8.98 (s、1H) 、9.08 (s、1H) 。
1H-NMR (DMSO)δ(ppm): 0.67 (t、3H) 、0.91 (m、4H) 、1.25 (m、3H) 、1.51 (m、2H) 、1.66 (m、1H) 、2.50 (m、1H) 、3.09 (bs、1H) 、6.60 (m、4H) 、6.89 (d、1H) 、7.21 (bs、2H) 、8.98 (s、1H) 、9.08 (s、1H) 。
【０１７９】
1H-NMR (DMSO)δ(ppm): 0.36 (s、3H) 、0.89 (s、3H) 、1.02 (m、1H) 、1.60 (m、2H) 、1.74 (m、1H) 、1.84 (m、1H) 、2.37 (m、1H) 、2.51 (m、2H) 、2.86 (t、1H) 、6.44 (m、2H) 、6.67 (d、2H) 、6.86 (d、1H) 、7.25 (d、2H) 、8.99 (s、1H) 、9.09 (s、1H) 。
1H-NMR (DMSO)δ(ppm): 0.36 (s、3H) 、0.89 (s、3H) 、1.02 (m、1H) 、1.60 (m、2H) 、1.74 (m、1H) 、1.84 (m、1H) 、2.37 (m、1H) 、2.51 (m、2H) 、2.86 (t、1H) 、6.44 (m、2H) 、6.67 (d、2H) 、6.86 (d、1H) 、7.25 (d、2H) 、8.99 (s、1H) 、9.09 (s、1H) 。
【０１８０】
変形R
2-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
7.5 mlの1モルの三臭化ホウ素溶液 (CH2Cl2中) をアルゴン雰囲気下に-38℃に冷却する。0.87 mlの2,6-ジメチルピリジンを-38〜-31℃において滴下し、この混合物を-31〜-27℃において15分間攪拌する。次いで2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンを固体として添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温において20時間攪拌する。反応混合物を10 mlのジクロロメタンで希釈し、+3℃に氷浴中で冷却し、5 mlの水を滴下する。くもった混合物を40 mlのCH2Cl2および40 mlのH2Oで希釈し、震蘯させ、CH2Cl2で2回逆抽出する。
【０１８１】
有機相を水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する: 150 mg。水性相を40 mlの酢酸エチルで3回逆抽出し、そして有機相を水で1回洗浄し、飽和NaClで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する: 35 mg。抽出物を一緒にし、THF/メタノール中に溶解し、シリカゲルに吸収させ、乾燥させ、20 gのフラッシュマスターSiカラム上に配置し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル (0〜100% 酢酸エチル) を使用する: 124 mgの2-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン: C17H16O3: MH+ = 297 m/e。
【０１８２】
1H-NMR (DMSO)δ(ppm): 1.56 (m、1H) 、1.90 (m、2H) 、2.04 (m、1H) 、2.78 (m、1H) 、3.05 (m、1H) 、3.97 (m、1H) 、6.64 (m、4H) 、6.97 (d、2H) 、7.41 (d、1H) 、9.16 (s、1H) 、10.04 (s、1H) 。
【０１８３】
変形S
6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
6-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
16 gの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンを室温において140 mlのt-ブタノール中に導入した。66 mlの (2-ブロモエトキシメチル) ベンゼンおよび21.2 gのカリウムt-ブトキシドを添加し、次いで室温において17時間攪拌した。反応混合物をH2Oと混合し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンが得られた: C28H30O4: MH+ = 431 m/e (16.2 g、70%) 。
【０１８４】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.78 (m、2H、CH2) 、2.09 (m、2H、CH2) 、2.26 (m、1H、CH2) 、2.42 (m、1H、CH2) 、2.54 (m、2H、CH2) 、3.44 (m、2H、CH2) 、3.80 (s、3H、CH3) 、3.83 (s、3H、CH3) 、4.36 (d、1H、CH2) 、4.41 (d、1H、CH2) 、6.57 (d、1H、CHAr) 、6.75 (dd、1H、CHAr) 、6.85 (m、2H、CHAr) 、7.30 (m、7H、CHAr) 、7.51 (d、1H、CHAr) 。
【０１８５】
6-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール
8.28 gの6-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンを52 mlのメタノールと52 mlのテトラヒドロフランとの混合物中に導入し、-10℃に冷却した。3.64 gのホウ水素化ナトリウムを15分かけて少しずつ添加し、添加が完結した後、反応混合物を室温において30分間攪拌した。H2Oを添加した後、反応混合物を真空濃縮し、生ずる残留物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オールが得られた: C28H32O4: [M-OH]+ = 415 m/e (6.25 g、75%) 。
【０１８６】
6-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール
1.24 gの炭素担持パラジウム (10%) をアルゴン雰囲気下に導入した。600 mlのメタノール中の12 gの6-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オールの溶液を添加し、この混合物を1バールのH2圧下に室温において7時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オールが得られた (9.36 g、99%) 。
【０１８７】
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.65 (ｍ、6H、CH2) 、2.56 (ｍ、1H、CH2) 、2.83 (ｍ、1H、CH2) 、3.05 (ｍ、1H、CH2) 、3.20 (ｍ、1H、CH2) 、3.72 (s、3H、CH3) 、3.73 (s、3H、CH3) 、4.05 (s、1H、OH) 、4.55 (ｍ、1H、CH) 、4.84 (s、1H、OH) 、6.65 (m、2H、CHAr) 、6.86 (m、2H、CHAr) 、7.15 (d、1H、CHAr) 、7.41 (m、2H、CHAr) 。
【０１８８】
2-[2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル]エタノール
9.36 gの6-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オールを203 mlのジクロロメタン中に導入し、20.3 mlのトリエチルシランを添加した。反応混合物を-40℃に冷却し、16.3 mlの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを添加した。それを0℃にゆっくり放温し、0℃において2.5時間攪拌した。
【０１８９】
飽和NaHCO3を添加し、次いで相分離した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-[2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル]エタノールが得られた (8.46 g、95%、8-メトキシ-3α-(4-メトキシフェニル)-3,3α,4,5,6,10β-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]フランとの混合物として) 。この混合物を直接さらに反応させた。
【０１９０】
6-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
8.46 gの2-[2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル]エタノール (8-メトキシ-3α-(4-メトキシフェニル)-3,3α,4,5,6,10β-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]フランとの混合物として) をアルゴン雰囲気下に導入し、142 mlのトルエン中の1M DIBAH溶液を添加した。
【０１９１】
反応混合物を還流下に2時間に加熱し、次いで室温において24時間攪拌した。それを再び80℃に加熱し、EtOHを滴下した (ガスの発生が止むまで) 。室温に冷却し、次いで希HCl溶液を添加し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空乾燥した。6-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られた (7.68 g、99%) 。
【０１９２】
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.58 (ｍ、4H、CH2) 、1.80 (ｍ、1H、CH2) 、2.03 (ｍ、1H、CH2) 、2.62 (ｍ、2H、CH2) 、2.80 (ｍ、1H、CH2) 、3.06 (ｍ、3H、CH2) 、4.06 (m、1H、OH) 、6.42 (dd、1H、CHAr) 、6.45 (d、1H、CHAr) 、6.66 (m、2H、CHAr) 、6.92 (d、1H、CHAr) 、7.17 (m、2H、CHAr) 、9.00 (s、1H、OH) 、9.10 (s、1H、OH) 。
【０１９３】
2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
8.89 gの6-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールを350 mlのDMF中に導入し、次いで20.3 gの1H-イミダゾールおよび44.9 gの塩化t-ブチルジメチルシリルを添加した。反応混合物を室温において48時間攪拌し、氷中で冷却しながら、H2Oを添加した。
【０１９４】
ジエチルエーテルで抽出した後、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、50℃において真空乾燥すると、2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが定量的に得られた (19.4 g) 。
【０１９５】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.19 (m、12H、CH3) 、0.99 (m、18H、tBu) 、1.73 (m、4H、CH2) 、1.97 (m、2H、CH2) 、2.71 (m、2H、CH2) 、2.92 (m、1H、CH2) 、3.17 (m、1H、CH2) 、3.31 (m、2H、CH2) 、6.55 (dd、1H、CHAr) 、6.58 (d、1H、CHAr) 、6.78 (m、2H、CHAr) 、6.94 (d、1H、CHAr) 、7.24 (m、2H、CHAr) 。
【０１９６】
2-｛2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル｝エタノール
19.4 gの2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを317 mlのアセトニトリル中に導入し、22.5 gの三塩化セリウム七水和物を添加した。反応混合物を還流下に2時間に加熱し、室温に冷却した後生ずる沈殿を濾過した。濾液を真空濃縮し、H2Oを添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル｝エタノールが得られた (12.2 g、77%) 。
【０１９７】
2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6-[2-(2-ニトロフェニルセラニル)エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
7.7 gの2-｛2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル｝エタノールを50 mlのTHF中に導入し、4.98 gの2-ニトロフェニルセレノシアネートを添加した。この混合物を室温において5分間攪拌し、次いで5.41 mlのトリブチルホスフィンを滴下した。反応混合物を室温において1時間攪拌した後、それをアイソリュート (Isolute) に吸着させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6-[2-(2-ニトロフェニルセラニル)エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られた (8.1 g、78%) 。
【０１９８】
2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
588 mgの2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6-[2-(2-ニトロフェニルセラニル)エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを、0℃において9 mlのジクロロメタン中に導入した。485 mgの炭酸カルシウムを添加し、次いで192 mgのm-クロロ過安息香酸 (純度72%) を添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間攪拌した。
【０１９９】
それをセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生ずる残留物を20 mlのEtOH中に取り、活性炭を添加し、この混合物を45℃において1時間攪拌した。それをセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られた (259 mg、63%) 。
【０２００】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.19 (m、12H、CH3) 、0.98 (m、18H、tBu) 、1.76 (m、2H、CH2) 、2.08 (m、2H、CH2) 、2.74 (m、2H、CH2) 、3.00 (m、1H、CH2) 、3.36 (d、1H、CH2) 、4.80 (dd、1H、CHvinyl) 、5.00 (dd、1H、CHvinyl) 、5.79 (dd、1H、CHvinyl) 、6.54 (m、2H、CHAr) 、6.75 (m、2H、CHAr) 、6.88 (d、1H、CHAr) 、7.23 (m、2H、CHAr) 。
【０２０１】
6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
250 mgの2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを4.2 mlのアセトニトリル中に導入した。185 mgの4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8,8,8]ヘキサコサンおよび523 mgの炭酸カリウムを添加し、この混合物を55℃において1時間45分間攪拌した。H2Oを添加した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(4-ヒドロキシフェニル)-6-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られた (123 mg、89%) 。
【０２０２】
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.64 (m、2H、CH2) 、1.95 (m、1H、CH2) 、2.13 (m、1H、CH2) 、2.64 (m、2H、CH2) 、2.89 (d、1H、CH2) 、3.29 (d、1H、CH2) 、4.72 (m、1H、CHvinyl) 、4.91 (m、1H、CHvinyl) 、5.76 (m、1H、CHvinyl) 、6.38 (dd、1H、CHAr) 、6.41 (d、1H、CHAr) 、6.64 (m、2H、CHAr) 、6.89 (d、1H、CHAr) 、7.15 (m、2H、CHAr) 、8.98 (s、1H、OH) 、9.13 (s、1H、OH) 。
【０２０３】
変形T
5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール
グリニヤール溶液の調製
2.51 mlの3-クロロ-1-プロパノールをアルゴン雰囲気下に30 mlのTHF中に溶解し、-26℃に冷却し、10 mlの3モルの塩化メチルマグネシウム溶液 (THF中の) -26〜-22℃において滴下し、この混合物を-24〜-21℃において25分間攪拌し、次いで1.09 gのマグネシウム削りくずおよび10 μlの1,2-ジブロモエタンを添加し、反応混合物を油浴中で70〜75℃の浴温度において2.5時間還流下に沸騰させる。次いでさらに2つの部分の10 μlの1,2-ジブロモエタンを45分の間隔で添加する。反応フラスコをアルゴンでフラッシュし、アルゴン雰囲気下に貯蔵する。
【０２０４】
291 mgの2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オンをアルゴン雰囲気下に10 mlのTHF中に溶解し、-70℃に冷却し、2.5 mlのグリニヤール溶液を滴下し、この混合物を-70℃において30分間攪拌し、次いで室温にゆっくり加温し、室温において20時間攪拌する。反応混合物を+2℃に冷却し、さらに3 mlを添加し、室温にゆっくり加温し、室温において攪拌する。反応混合物を150 mlの飽和NH4Cl溶液に攪拌しながら入れ、30分間攪拌し、各回75 mlの酢酸エチルで3回抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する: 419 mgの粗生成物。
【０２０５】
粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルに吸収させ、乾燥させ、20 gのフラッシュマスターSiカラム上に配置し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル (0〜50% 酢酸エチル) を使用する: 136 mgの5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール: C23H30O4: MH+ -18: 353、MH+ = 371 m/e。
【０２０６】
変形U
5-(スピロ-2-テトラヒドロフラン)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
413 mgの5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オールをアルゴン雰囲気下に10 mlのジクロロメタン中に溶解し、0.62 mlのトリエチルアミンおよび323 mgの塩化p-トルエンスルホニルを添加し、次いで22 mgのDMAPを添加し、反応混合物を室温において18時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、50 mlの飽和NaHCO3溶液で1回洗浄し、飽和NaCl溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する: 502 mg。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルに吸収させ、乾燥させ、20 gのフラッシュマスターSiカラム上に配置し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル (0〜30% 酢酸エチル) を使用する: 309 mgの5-(スピロ-2-テトラヒドロフラン)-2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン: C23H28O3: MH+ 353 m/e。
【０２０７】
変形V
6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
5-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オン
10.0 gの2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンを0℃において180 mlのTHF中に溶解した。6.02 gの水素化カリウムを添加し、次いで室温に加温し、室温において2時間攪拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、8.30 mlの(2-ブロモエトキシメチル)ベンゼンを滴下した。この混合物を室温に加温し、室温において2時間攪拌した。
【０２０８】
H2Oを添加した後、反応混合物を真空濃縮し、生ずる残留物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンが得られた: C21H24O3: MH+ = 325 m/e (6.5 g、2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンとのほぼ30%の混合物) 。この混合物を直接さらに反応させた。
【０２０９】
5-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネート
6.50 gの5-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オン (2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-6-オンとのほぼ30%の混合物) を0℃において77 mlのトルエン中に溶解した。18.2 mlのDBUを添加し、次いで0℃において15分間攪拌し、次いで20.2 mlのフッ化ノナフリルを添加した。室温において70分攪拌した後、反応混合物を1000 mlのNH4Cl溶液に添加した。
【０２１０】
メチルt-ブチルエーテルで抽出した後、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥した。5-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートが得られた: C25H23F9O5S: MH+ = 607 m/e (19.2 g、2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートとの混合物として) 。この混合物を直接さらに反応させた。
【０２１１】
9-(2-ベンジルオキシエチル)-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
4.70 gの5-(2-ベンジルオキシエチル)-2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネート (2-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルノナフルオロブタン-1-スルホネートとの混合物として) および1.67 gのp-メトキシフェニルホウ素酸を、アルゴン雰囲気下に14.5 mlのトルエンと14.5 mlのエタノールとの混合物中に導入した。537 mgのPd(PPh3)4、2.77 gのNa2CO3および6.3 mlのH2Oを添加し、次いでこの混合物をマイクロ波反応器中で1時間120℃に加熱した。
【０２１２】
反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、9-(2-ベンジルオキシエチル)-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン (6.5 g、3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンとの混合物として) が得られた。この混合物を直接さらに反応させた。
【０２１３】
2-[2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]エタノール
2.84 gの9-(2-ベンジルオキシエチル)-3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン (3-メトキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンとの混合物として) を30 mlのメタノール中に溶解した。84 mgのPd(OH)2を添加し、次いでオートクレーブ中で200バールのH2圧下に80℃において7時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-[2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]エタノールが得られた: C21H26O3: MH+ = 327 m/e (605 mg、27%) 。
【０２１４】
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.58 (m、1H、CH2) 、1.75 (m、1H、CH2) 、2.06 (m、4H、CH2) 、2.77 (m、1H、CH) 、3.01 (m、3H、CH/CH2) 、3.38 (m、2H、CH2) 、3.81 (s、6H、OCH3) 、6.66 (dd、1H、CHAr) 、6.71 (d、1H、CHAr) 、6.85 (m、2H、CHAr) 、7.02 (d、1H、CHAr) 、7.13 (m、2H、CHAr) 。
【０２１５】
5-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
517 mgの2-[2-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]エタノールをアルゴン雰囲気下に導入し、28 mlのトルエン中の1.5M DIBAH溶液を添加した。反応混合物を23時間還流下に加熱し、次いで80℃においてEtOHを滴下した (ガスの発生が止むまで) 。室温に冷却し、次いで希HCl溶液を添加し、トルエンで抽出した。一緒にした有機相をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが定量的に得られた: C19H22O3: MH+ = 299 m/e。
【０２１６】
2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-5-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
524 mgの5-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールを27 mlのDMF中に導入し、次いで1.79 gの1H-イミダゾールおよび3.97 gの塩化t-ブチルジメチルシリルを添加した。反応混合物を室温において17時間攪拌し、氷中で冷却しながら、H2Oを添加した。ジエチルエーテルで抽出した後、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-5-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られた (1.11 g、99%) 。
【０２１７】
2-｛2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル｝エタノール
1.11 gの2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-5-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを50 mlのアセトニトリル中に溶解し、1.29 gの三塩化セリウム七水和物を添加した。反応混合物を7.5時間還流下に加熱し、次いで室温において15.5時間攪拌した。H2Oを添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-｛2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル｝エタノールが得られた (474 mg、52%) 。
【０２１８】
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 0.18 (ｍ、12H、CH3) 、0.95 (ｍ、18H、tBu) 、1.50 (ｍ、2H、CH2) 、1.80 (ｍ、2H、CH2) 、2.07 (ｍ、2H、CH2) 、2.72 (ｍ、1H、CH) 、3.00 (ｍ、5H、CH/CH2) 、4.21 (m、1H、OH) 、6.54 (dd、1H、CHAr) 、6.61(d、1H、CHAr) 、6.74 (m、2H、CHAr) 、6.90 (m、1H、CHAr) 、7.03 (m、2H、CHAr) 。
【０２１９】
2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-5-[2-(2-ニトロフェニルセラニル)エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
245 mgの2-｛2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル｝エタノールを1.6 mlのTHF中に導入し、158 mgの2-ニトロフェニルセレノシアネートを添加した。この混合物を室温において5分間攪拌し、次いで0.17 mlのトリブチルホスフィンを滴下した。室温において75分間攪拌した後、反応混合物をアイソリュートに吸着させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-5-[2-(2-ニトロフェニルセラニル)エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られた (275 mg、81%) 。
【０２２０】
2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-5-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
275 mgの2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-5-[2-(2-ニトロフェニルセラニル)エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを0℃において4.4 mlのジクロロメタン中に導入した。227 mgの炭酸カルシウムを添加し、次いで90 mgのm-クロロ過安息香酸 (純度72%) を添加した。反応混合物を室温に加温し、1.5時間攪拌した。それをセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生ずる残留物を12 mlのEtOH中に取り、活性炭と混合し、45℃において1時間攪拌した。それをセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-5-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンが得られた: C31H48O2Si2: MH+ = 509 m/e (152 mg、79%) 。
【０２２１】
6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール
150 mgの2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-6-[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-5-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを2.5 mlのアセトニトリル中に導入した。111 mgの4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサンおよび313 mgの炭酸カリウムを添加し、この混合物を55℃において45分間攪拌した。H2Oを添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ビニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-オールが得られた: C19H20O2: MH+ = 281 m/e (65 mg、79%) 。
【０２２２】
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.41 (ｍ、1H、CH2) 、1.82 (ｍ、1H、CH2) 、1.99 (ｍ、1H、CH2) 、2.14 (m、1H、CH2) 、2.56 (ｍ、1H、CH) 、2.86 (ｍ、2H、CH2) 、3.47 (ｍ、1H、CH) 、4.51 (m、1H、CHvinyl) 、4.98 (m、1H、CHvinyl) 、6.12 (m、1H、CHvinyl) 、6.49 (dd、1H、CHAr) 、6.54 (d、1H、CHAr) 、6.68 (m、2H、CHAr) 、6.91 (d、1H、CHAr) 、7.02 (m、2H、CHAr) 、9.15 (m、2H、OH) 。
【０２２３】
【表１】
2011500538.tif 000007
【０２２４】
【表２】
2011500538.tif 000008
【０２２５】
【表３】
2011500538.tif 000009
【０２２６】
【表４】
2011500538.tif 000010
【０２２７】
【表５】
2011500538.tif 000011
【０２２８】
【表６】
2011500538.tif 000012
【０２２９】
【表７】
2011500538.tif 000013
【国際調査報告】
2011500538.tif 000024
2011500538.tif 000025
2011500538.tif 000026