(57)【要約】第１及び第２の透析チャンバと、第１及び第２の透析チャンバの間に配置された中間チャンバと、を含むダイアライザである。第１及び第２の透析チャンバの各々は、対向した第１及び第２の端部を有し、そして、透析チャンバを血液区画及び透析液区画に分離するフィルタ部材を含んでいる。血液区画及び透析液区画の各々は、第１及び第２の端部の間に延在している。第１及び第２の透析チャンバの各々は、血流と透析液流とが向流を形成するように配置された血液入口又は出口の一方及び透析液入口又は出口の一方を有している。中間チャンバは、血液区画の間に透析液フリーの血流経路を形成するために接続される。
2011528268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１及び第２の透析チャンバと、前記第１及び第２の透析チャンバの間に配置された中間チャンバと、を含むダイアライザであって、
前記第１及び第２の透析チャンバの各々は、対向した第１及び第２の端部を有し、
前記第１及び第２の透析チャンバの各々は、それらの透析チャンバを血液区画及び透析液区画に分離するフィルタ部材を含み、前記血液区画及び前記透析液区画の各々は、前記第１及び第２の端部の間に延在しており、
前記第１の透析チャンバ内の前記フィルタ部材は、血液から血漿水分を濾過して取り除くためのフィルタ材料から作られており、
前記第２の透析チャンバ内の前記フィルタ部材は、透析液を前記透析液区画から前記血液区画に通過させるためのフィルタ材料から作られており、
前記第１の透析チャンバは、前記第１の端部に、前記血液区画と連絡している血液入口と前記透析液区画と連絡している透析液出口とを有し、
前記第２の透析チャンバは、前記第１の端部に、前記血液区画と連絡している血液出口と前記透析液区画と連絡している透析液入口とを有し、
前記中間チャンバは、前記第１の透析チャンバの前記第２の端部と前記第２の透析チャンバの前記第２の端部との間に延在して、前記血液区画のみに連絡しており、
前記血液入口、前記透析液入口、前記血液出口、及び前記透析液出口は、前記第１及び第２の透析チャンバの両方に、血流に対して向流の透析液流を形成するように配置されており、
前記第１及び第２の透析チャンバは、前記第１及び第２の透析チャンバの前記第２の端部の前記透析液区画の間に、透析液流路を提供するように構築されていることを特徴とするダイアライザ。
【請求項２】
前記第１及び第２の透析チャンバは、前記透析液流路を構成し且つ前記透析液区画の間に制限された通路を提供する開口を有している共有壁によって、分離されていることを特徴とする請求項１に記載のダイアライザ。
【請求項３】
前記共有壁は、前記開口と前記第１及び第２の透析チャンバの前記第２の端部との間に位置する部分を有することを特徴とする請求項２に記載のダイアライザ。
【請求項４】
前記フィルタ部材の各々は、前記フィルタ材料の各々からなる中空ファイバの束を含むことを特徴とする請求項３に記載のダイアライザ。
【請求項５】
前記第２のチャンバ内の前記中空ファイバの周りに前記透析液を分配するために、前記第２のチャンバの前記透析液区画中の、前記透析液入口の高さに配置された第１の分流器をさらに含むことを特徴とする請求項４に記載のダイアライザ。
【請求項６】
前記第１のチャンバ内の前記中空ファイバの周りに前記透析液を分配するために、前記第１のチャンバの前記透析液区画中の、前記透析液流路の高さに配置された第２の分流器をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載のダイアライザ。
【請求項７】
前記フィルタ部材の各々は、前記フィルタ材料の各々からなる中空ファイバの束を含むことを特徴とする請求項１に記載のダイアライザ。
【請求項８】
前記第２のチャンバ内の前記中空ファイバの周りに前記透析液を分配するために、前記第２のチャンバの前記透析液区画中の、前記透析液入口の高さに配置された第１の分流器をさらに含むことを特徴とする請求項７に記載のダイアライザ。
【請求項９】
前記第１のチャンバ内の前記中空ファイバの周りに前記透析液を分配するために、前記第１のチャンバの前記透析液区画中の、前記透析液流路のレベルに配置された第２の分流器をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載のダイアライザ。
【請求項１０】
前記透析液流路は、前記透析液区画の間に狭窄された通路を提供することを特徴とする請求項１に記載のダイアライザ。
【請求項１１】
前記狭窄された通路は、直径が約１．０ｍｍ〜１．６ｍｍであることを特徴とする請求項１０に記載のダイアライザ。
【請求項１２】
前記狭窄された通路は、断面が円形であることを特徴とする請求項１１に記載のダイアライザ。
【請求項１３】
前記狭窄された通路は、前記血液区画の各々において、前記血流の方向に対して鋭角を成す流路を提供するように方向付けられていることを特徴とする請求項１２に記載のダイアライザ。
【請求項１４】
前記鋭角は、約６０°〜８５°であることを特徴とする請求項１２に記載のダイアライザ。
【請求項１５】
前記狭窄された通路は、前記血液区画の各々において、前記血流の方向に対して鋭角を成す流路を提供するように方向付けられていることを特徴とする請求項１０に記載のダイアライザ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
出願人は、2008年7月15日に出願した米国仮出願61/080,769の優先権を主張し、その開示を参照して本願明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
本発明はダイアライザ（透析器:dialyzer）に関し、特に、高効率の透析治療を提供するために、全ての既存の透析装置と共に用いることのできる単一ユニットのダイアライザに関する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明のダイアライザは、半透膜を構成する中空ファイバの２つの束（bundles）から成り、好ましくは、実質的に２つのチャンバに区切られている１つのケーシング内に収容されている。ダイアライザは、第１のファイバ束(fiber bundle)からの血液が混合されて均質化されるように、一方の（第１の）ファイバ束から他方の（第２の）ファイバ束へと血液が流れる中間チャンバをさらに含んでいる。このダイアライザは、血液の入口及び出口と透析液の入口及び出口とを介して標準的な透析装置に接続されるように配列される。追加の接続は必要ではない。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、本発明に係るダイアライザの好ましい実施態様についての簡略化した立面図である。
【図２】図２は、本発明の好ましい実施態様に係るケーシングの立断面図(elevational, cross-sectional view)である。
【図３】図３は、本発明に係るダイアライザの上側ヘッダキャップの立断面図である。
【図４】図４は、図５の断面線４−４の方向から観察された、本発明に係るダイアライザの下側ヘッダキャップの立断面図である。
【図５】図５は、図４の上側ヘッダキャップの平面図である。
【図５Ａ】図５Ａは、図５の断面線５Ａ−５Ａの方向から観察された断面図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図５の断面線５Ｂ−５Ｂの方向から観察された断面図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、図５の断面線５Ｃ−５Ｃの方向から観察された断面図である。
【図５Ｄ】図５Ｄは、図５の断面線５Ｄ−５Ｄの方向から観察された断面図である。
【図５Ｅ】図５Ｅは、図５の断面線５Ｅ−５Ｅの方向から観察された断面図である。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
＜発明の詳細な説明＞
図１は、本発明の好ましい実施態様を示しており、ダブルファイバ束ダイアライザ(double fiber bundle dialyzer)として描くことができる。この装置は、事実上(effectively)並べて配置される２つの透析チャンバ２、４の境界を定めている外部ケーシングから、実質的に構成されている。各透析チャンバ２、４は、以下に述べられる外部ケーシングの各部品と、マニホールド２４、２６、２８とによって隔離（close off）されている。各透析チャンバは、フィルタ部材を、半透膜中空ファイバの束１２、１４の形態で含んでいる。各ファイバは、小径の中空管の形態を有している。外部ケーシングの部品は共有壁(common wall)２０を有しており、その共有壁は、外部ケーシングの底部近傍に、透析液用の狭窄された通路（constricted passage）を形成する開口２２を備えている。
【０００６】
マニホールド２４は、血液出口区画(blood outlet compartment)３０と連通している中空ファイバの束１２の上端を取り付ける（複数の）開口を備えており、その一方、マニホールド２６は、血液入口区画３４と連通している中空ファイバの束１４の上端を取り付ける（複数の）開口を備えている。区画３０、３４は、複数のヘッダキャップ(header caps)によって境界が定められている。
【０００７】
マニホールド２８は、中間チャンバ３８（この中で、血液は、中空ファイバの束１４から中空ファイバの束１２へと流れ、さらに、様々なファイバからの血液は、中空ファイバの束１２に流入する血液がより均一な組成になるように混合される）と連通している中空ファイバの束１２、１４の下端を取り付ける（複数の）開口を備えている。チャンバ３８の境界を定める構成部材は、別のヘッダキャップであってもよい。
【０００８】
マニホールド２４、２６、２８は、透析液がチャンバ３８内に流れ込まないように、透析液が流れる各チャンバ２、４の一部分を隔離する。
【０００９】
図２は、本発明に係るダイアライザの外部ケーシングの好ましい実施態様の断面図である。この実施態様は、本質的に、透析チャンバ２、４の境界を定めている２本の環状の円筒管(circularly cylindrical tubes)から構成されている。開口２２を備えた共有壁２０は、外部ケーシングの下端に設けられている。例示として、開口２２は、直径が約１．４ｍｍの円形の断面と、長さが約６．６ｍｍで、各チャンバ２、４の長手軸に対して約６０°〜約８５°の角度で傾けられており、且つチャンバ４中での透析液流の方向と平行成分を含んでいる方向を有する流れを形成するように方向付けられている長手軸と、を有してもよい。
【００１０】
また例示として、外部ケーシングの全長を約２８．６ｃｍに、チャンバ２、４の長手軸の間の距離を約５．２ｃｍにしてもよい。
【００１１】
各チャンバ２、４の直径は、チャンバの中心位置で約３．６ｃｍである。しかしながら、他の直径値を用いることもできる。一般的に、チャンバの直径は、ファイバ束のサイズに関係するだろう。大まかに言えば、束の中のファイバの総面積（ある面内での全てのファイバの外径ＯＤに基づく）は、好ましくは、同じ面内のチャンバの断面積のおよそ５０〜５５％のはずである。
【００１２】
マニホールド２４、２６、２８の位置は、図２に破線で示されている。
【００１３】
図３は、区画３０、３４の境界を定める（複数の）上側ヘッダキャップ(頂部ヘッダキャップ：top header caps)の例を示している。
【００１４】
図４、図５及び図５Ａ〜図５Ｅは、区画３８の境界を定める下側ヘッダキャップ(底部ヘッダキャップ：bottom header cap)の例を示している。
【００１５】
典型的な寸法は、図２、図４及び図５Ａ〜図５Ｅに示されている。
【００１６】
下側ヘッダキャップは、ファイバ束１４からファイバ束１２への血流を支援するように設計されたチャネル６０を備えている。チャネル６０の寸法は、幅が約１０．５ｍｍ、高さが約５．３ｍｍであり、また、チャネル６０の曲率半径は５．３ｍｍである。チャネル６０は、本質的には、ヘッダキャップを２分割した各々の中点の間に延在する。これは、ファイバ束の間でチャンバ３８が狭くなっている場所での圧力損失（圧力低下：pressure drop)を最小にしながら、血液を移動して混合するための血液用の経路を提供する。頂部(top part)は湾曲しているが、底部は、マニホールドの平坦な頂部(flat top)と共に半円状又は「Ｄ字状」を形成している。
【００１７】
束１２、１４のファイバによって囲まれた容量は、チャンバ２、４内における血液区画(blood compartments)を規定し、その一方、束１２、１４のファイバを囲む容量は、チャンバ２、４内における透析液区画(dialysate compartments)を規定する。
【００１８】
マニホールド２４、２６、２８は、透析液区画の上端を隔離する壁を構成し、マニホールド２８は、透析液区画の下端を隔離する壁を構成する。共有壁２０の下端は、２つの透析液区画の間にある狭窄された通路の境界となる(bound)。
【００１９】
区画３４は、血液を装置内に送るための流入路４０を備えており、その一方、区画３０は、血液を装置から除去するための血液出口４２を有している。さらに、チャンバ２は透析液入口４４を備えており、その一方、チャンバ４は透析液出口４６を備えている。
【００２０】
透析治療の間、新鮮な透析液は、入口４４を通ってチャンバ２内の透析液区画に導入され、共有壁２０の底部近傍の開口（すなわち制限された通路(restricted passage)）２２を通ってチャンバ４内の透析液区画に流入し、そしてその後に出口４６を通って流出する。それと同時に、透析されるべき血液は、入口４０を介してチャンバ３４に導入され、束１４のファイバを通って中間チャンバ３８に流入し、そしてその後に束１２のファイバを通ってチャンバ３０へと流れて、最終的に出口４２を通って装置から流出する。
【００２１】
チャンバ４内において、血漿水分(plasma water)は、束１４のファイバの壁を形成する半透膜を通して濾過されることにより、束１４のファイバ内を流れる血液から取り除かれてチャンバ４内の透析液区画に移動する。
【００２２】
血液は、チャンバ４内の血液区画を出ると、中間チャンバ３８を通ってチャンバ２の血液区画に流れ込む。中間チャンバ３８の機能は後述する。
【００２３】
血液がチャンバ２内の血液区画、つまり束１２のファイバを通って流れると、新鮮な透析液は、血漿水分がチャンバ４の血液区画から濾過される濾過量と実質的に等しい濾過量で、透析液区画から束１２のファイバの壁を形成する半透膜を通してチャンバ２の血液区画内に濾過される。濾過量を制御する方法は後述する。
【００２４】
このように、限外濾過がチャンバ４内で行われ、その一方、逆濾過により、置換液体が新鮮な透析液からチャンバ２の血液区画へと導入される。このように、ダイアライザは、（結果的に、オンライン血液透析濾過（ＨＤＦ）治療をもたらす）逆濾過による置換液体の導入を伴った高速限外濾過を達成することができる。ＨＤＦは、対流によって中分子量物質(middle weight molecules)の分子を除去するために、（標準的な血液透析に比べて）大量の限外濾過を伴った毒素の拡散除去用の透析液の利用を組み合わせた血液透析的方法である。
【００２５】
このシステムのための新鮮な透析液は、既存の方法と標準的なダイアライザを用いて生成することができる。透析液は、チャンバ２内の透析液区画に入り、血流とは反対向きに（血流に対して向流で）流れる。この透析液は２つの機能を果たす。
（１）透析液が、血液区画に対して濃度勾配を生じるように働いて、それにより、半透膜を通してチャンバ２の血液区画から透析液区画へと溶質の拡散を引き起こす。
（２）入ってくる透析液の圧力が、血液区画の圧力に対して相対的に高いので、血液区画中への透析液の逆濾過を生じる。
【００２６】
透析液は、チャンバ２を出ると、まだ血液区画の血流とは反対向きに流れながら、チャンバ４の透析液区画に入る。透析液がチャンバ４の透析液区画を通って流れるとき、血漿水分が血液区画から束１４のファイバの半透膜を通って濾過されるので、透析液流量は増加する。
【００２７】
透析液は各ファイバ束のファイバの周りにも流れており、各透析液チャンバの片側から流入し、そして透析液チャンバの反対側で且つ反対端から流出する前に、チャンバを横切り膜ファイバの周りを対角線方向に流れる。両方のファイバ束を横切って流れる又はその周りを流れるこの流れは、ファイバ表面の接触と物質の拡散除去を向上させるだろう。
【００２８】
使用済み(spent or used)の透析液は、ダイアライザを出ると、従来の方法で透析装置に戻されてドレインに運ばれる。
【００２９】
両方の束のファイバは同じ材料でもよく、また、両方の束は毒素の拡散除去の目的も有している。血中のタンパク濃度が高いと、逆濾過がファイバ束１４で始まることもあり得る。
【００３０】
透析装置の容量制御は適切な限外濾過を確実にし、濾過量及び逆濾過量を制御する。逆濾過を伴うファイバ束は、チャンバ２内で、ファイナル液質フィルタ(final fluid quality filter)として働き、バクテリアとエンドトキシン（内毒素）の両方を、医薬品グレードの液体に匹敵するレベルに到達させることが示されている。
【００３１】
このシステムの利点は、２つのファイバ束の適切に大きい表面積により、尿素などの小分子を効率的に除去できることと、中分子は、逆濾過を伴う大きな濾過作用により効率的に除去されることであり、それはダブルファイバ束配置により最適化される。追加のダイアライザも、ファイナル限外フィルタ(final ultrafilters)も、追加のポンプ又は外部装置も、外部の置換液体も必要ない。
【００３２】
濾過量と逆濾過量は、血液流量及び透析液流量に起因する合成圧力(resultant pressure)によって制御されるだろう。このことは、２００２年６月１８日に発行された米国特許第６４０６６３１号で論議されており、その開示は、参照して本願明細書に組み込む。
【００３３】
提案したダブルファイバ束ダイアライザには、先行技術に比べて、いくつかの利点がある。第１に、本発明のダイアライザは、改善された尿素及びクレアチニンの除去をもたらすであろう大きい膜面積を与えることができる。
【００３４】
現在市販されている最大のダイアライザは、２．５ｍ２の膜面積を有している。もし、より大きな膜面積を与えれば、既知の限外濾過技術を使用するダイアライザは、凝血する傾向を示すだろう。さらに、もし、既知のダイアライザにおいて濾過量が高すぎれば、ＴＭＰ（膜間圧力差＝血液側の平均圧力−透析液側の平均圧力）が負になり、それは液体が膜を通って透析液から血液中へと流れていることを示唆するので、逆方向の限外濾過のエラーを示す警告が発せられるだろう。昔は液体の品質が疑わしかったので、これは問題だっただろう。様々な透析装置が、異なる方法でＴＭＰを測定している。真のＴＭＰを得るために、流入する透析液圧力、流出する透析液圧力のみならず、流入する血液圧力、流出する血液圧力を測定する透析装置はほとんどない。ほとんどの透析装置は、流出する血液圧力、流出する透析液圧力及び補正値(offset)を用いて、ＴＭＰを計算する。
【００３５】
しかしながら、本発明の基礎となる新しい技術は、３．０ｍ２以上の膜面積を有するダイアライザを可能にする。本発明のダブルダイアライザ配置は、本願明細書で検討されたような凝血の問題を解決し、そして透析液区画間の狭窄された通路によって、流出する透析液圧力を減少させることにより、逆方向の限外濾過の警告という問題も解決する。
【００３６】
さらに、限外濾過の速度及び中分子の除去は、本発明のダイアライザのほうが、同じダイアライザ面積と同様のＫｕＦを有する従来のシステムよりも大きいだろう。なお、ＫｕＦとは、フィルタ部材用の限外濾過係数(coefficient of ultrafiltration)であり、言い換えれば、１時間当たり、膜間圧力差（ＴＭＰ）１ｍｍＨｇ当たりの、膜（すなわちファイバ壁）を通る血漿水分の流体の流量である。これは、本発明のダイアライザ中では、ＴＭＰが、２つの透析チャンバデザインにより高められるからである。
【００３７】
さらに、少なくとも、クリンプファイバ(crimped fibers：波打ったファイバ)を膜に用いたときに、本発明のダイアライザでの透析液の分配(dialysate distribution)と、結果として生じるクリアランスとが良好になるだろう。具体的には、クランプファイバは、ダイアライザの全体にわたってより均一な透析液流をもたらす。これは、改善された小分子のクリアランスをもたらす。また、狭窄された通路（すなわちオリフィス）を介して連絡している２つの分離した透析液区画を提供することは、直線状のファイバを備えていたとしても、チャネリング(流れの偏り：channeling)が（第２の透析液区画を除いて）全体になるように、透析液流を再分配するのに役立つだろう。
【００３８】
さらに、本発明のシステムでは、両方の束の全体にわたって向流の透析液流を維持するように構築及び操作されているが、その一方、少なくとも１つの既存のダイアライザでは、１つのフィルタ束を含んでいる第１のステージの向流と、他のフィルタ束を含んでいる第２のステージの並流（つまり、血液流と透析液流とが同じ方向に流れる）とを備えた単一のチャンバを有しており、この並流は、拡散勾配を大幅に縮小する。そのダイアライザの操作では、ファイバ束の間の空間に置換液体を直接加える必要がある。もし置換液体を加えなければ、このダイアライザは非常に速く凝血する。第２のステージでは、濃度勾配が小さいので、小分子の除去速度は低いだろう。
【００３９】
さらに、従来のシステムでは、置換液体は、オンラインで生成した液体用の分離したフィルタ(separate filter)と、注入を制御するための分離したポンプ(separate pump)とを必要とし、それにより、システムがより複雑になり、本発明のダイアライザに比べて運営コストが高い。
【００４０】
具体的には、本発明のダイアライザは、既に透析クリニックにある標準的な透析装置に接続して、ＨＤＦ治療を行うことを目的としている。他のＨＤＦ治療を行うためには、従来の機械では、置換液体を直接血液ラインに又はダイアライザのヘッダに再注入するので、濾過量を測定するための追加のセンサーと、置換液体を戻すための分離したポンプと、追加のフィルタとを有する特殊な構造を必要とする。例えば、これらの他のシステムは、システムに入る（血液と透析液の）容量と、システムから出てくる（血液と透析液の）容量と、を計算する必要があるだろう。システムは、濾過量を計算する必要があり、次に、除去された液体とバランスするために、システムに適量の置換液体を追加しなければならない。したがって、装置は、バランスにより又は交換された液体を測定する流体制御ユニットにより、複雑になる。これはまた、ポンプに、置換液体を直接血液ラインに注入することも要求する。我々のシステムは、現行の機械中の既存の液体バランシングシステム(fluid balancing system)を用いる。液体バランシングシステムは、例えばFrensius社の装置のダイアフラムポンプ、又は、例えばGambro社の装置の流量計制御システムであってもよい。
【００４１】
本発明の利点は、追加の注入ライン、フィルタ及び／又はポンプ又はユニットをセットアップする必要なしに、容量制御を備えた既知の透析装置によってダブルファイバ束ダイアライザを利用して、ＨＤＦ治療を行うことができる点である。
【００４２】
改善された中分子クリアランスは、本発明のダイアライザ中で濾過と逆濾過とを増加させることによって達成される。より具体的には、中分子は、濾過（対流除去）によってより効率的に除去され、そして本発明のダイアライザは、狭窄された透析液通路２２の作用と適切な膜の使用とにより、対流除去を高める。
【００４３】
さらに、本発明のダイアライザは、追加のハードウェア又は変更を必要とせずに、既存の透析装置中で使用することができる。
【００４４】
例えば、本発明のダイアライザは、例えば標準的なFresenius社の機械などの既知の透析装置と共に用いることができ、その機械で、標準的な血液ラインを含む標準的な透析治療と完全に同一の設定を用いて、従来のダイアライザの代わりに、本発明のダイアライザをテストした。本発明のダイアライザは、そのデザインに基づいて、濾過及び逆濾過を自動的に高めるだろう。現在の透析装置のほぼ全てが、限外フィルタ用の場所を有している。これは、ダイアライザに達する前に透析液を濾過するフィルタである。それは透析装置の構成部材であるが、おそらく本発明のシステムに必要ではない。限外フィルタは、通常は、標準的ダイアライザと類似の中空ファイバフィルタであるが、ファイバを通る流体拡散(fluid diffuse)（濾過）と、その後のダイアライザへの流れとを有するように設計されている。過去５年以上前から販売されてきた全ての機械は、内蔵式(built in)の限外フィルタ（エンドトキシンフィルタとも呼ばれる）を有している。
【００４５】
本発明のダブルファイバ束ダイアライザは、いくつかの点で、従来技術（例えば米国特許第５７００３７２号）と異なる。重要な相違点の１つは、本発明のシステムでは、血液は、束１４のファイバを通過してそこから出て、そして広い空間（すなわち中間チャンバ３８）に入り、そこで、束１４の全てのファイバから出た血液は、束１２のファイバに入る前に互いに混合される点である。中間チャンバ３８中では、濾過も、逆濾過も、液体の置換も起こらない。血液は、中間チャンバ３８内を流れるだけである。
【００４６】
チャンバ３８は、透析において「チャネリング（流れの偏り）」として知られている問題の悪影響を、排除又は少なくとも最小にする役目をする、という重要な機能を行う。チャネリングは、ファイバの透析液側又は血液側で発生する可能性がある。血液側のチャネリングは、血流が異なるファイバ内を異なる速度で通るときに起こる。限外濾過は全てのファイバから生じるが、比較的速い流れが生じるファイバ内では、遅い血流が生じるファイバに比べると、ファイバはより多くの血液に出会う。遅い血流を経験するファイバ内では、血漿水分は限外濾過により除去される（ヘマトクリット値（赤血球で占められる血液容量の割合）が上昇する）間に、血液は凝血する傾向にあり、ファイバが閉塞するだろう。これは、他のファイバを通る血流の増加と、能動フィルタ表面積(active filter surface area)（つまり、毒素の濾過に関与するフィルタの表面積）の減少とをもたらす。ダイアライザの能動フィルタ表面積の減少は、ダイアライザ及び治療の効率を低減するだろう。それと同時に、能動フィルタ表面積の減少は、血液入口４０での高い圧力をもたらし、それが次には、残りのファイバ内で多くの限外濾過をもたらす。この高い限外濾過は、さらなる凝血の原因になるだろう。
【００４７】
本発明のシステムは、中間チャンバ３８によって分離された２つの小さいファイバ束を有するので、血液は、束１４のファイバを通るときに、（限外濾過のせいで）より濃縮される。しかしながら、束１４のファイバを出た全ての血液は、共通の中間チャンバ３８に入り、互いに混合される。これは、１つ以上のファイバを通って遅く流れた血液と、他のファイバを通って速く流れた血液とを含んでいるだろう。従って、束１２のファイバに入る血液は、より均質になるだろう。束１２のファイバに入る血液の圧力も全てのファイバ壁において同じになり、より一定の逆濾過をもたらし、そして、身体に戻す血液を、身体から汲み出されときとほぼ同じヘマトクリット値で再構成することをもたらすだろう。
【００４８】
要約すると、本発明によるダブルファイバ束システムの中間チャンバ空間３８は、束１２のファイバに入る血液が均質で且つ一方のファイバから他方のファイバまでほぼ同じ圧力下にあるように、濾過も逆濾過も液体の置換も発生せずに、血液を混合するように作用する。
【００４９】
本発明の典型的な好ましい実施態様は、次の具体的なパラメーターを有していてもよい。
【００５０】
各ファイバの寸法
内径(ID)＝１８０〜２００μｍ
肉厚＝フィルタ部材３５〜５０μｍ
外径(OD)＝２５０〜３００μｍ;
長さ＝２８ｃｍ±３ｃｍ
各ファイバ束の実効表面積＝１．５ｍ２
各チャンバ内の（すなわち、各束の）ファイバの数＝約９５００ファイバ±５００ファイバであり、正確な数は、ファイバの直径及び長さに依存する。
【００５１】
毒素除去のための気孔サイズは、６５０００ダルトン又は６６０００のダルトン（統一原子質量単位(the universal mass unit)又は原子質量単位(atomic mass unit)）の分子の排出量が急激に低下するように選択されるべきである。６５０００ダルトン又は６６０００ダルトンを超える分子量のほとんど又は全ての物質は、除去されるべきではない。これは治療中のタンパク質の損失を最小限にするだろう。
【００５２】
束１２及び１４のファイバの膜材料の限定しない一例は、旭化成クラレメディカル株式会社から商品名REXBRANE及びポリスルホンAPS（親水性ゲル層を備えたポリスルホン膜）で販売されている製品であろう。
【００５３】
ファイバは、透析液流量を高めるために、クリンプ（crimped：波状加工）されるべきである。このクリンプ加工は、ファイバに、その長さ方向の波状の経路(sinuous path)をたどる形状を付与し、それはREXBRANEファイバの形状である。
【００５４】
各ファイバ束は、２０〜２６ｍｌ／時／（ｍｍＨｇＴＭＰ)のＫｕＦ（限外濾過係数）を有していてもよく、ＴＭＰは、（膜の血液側の平均圧力）−（膜の透析液側の平均圧力）として計算することができる。ＴＭＰは、膜の血液側における血流の静水圧（血液側から透析液側への流れに有利に働く）と、膜の透析液側における透析液の反対向きの圧力（血液側への透析液流に有利に働く）と、そしてコロイド浸透圧(oncotic pressures)（これは、通常は循環系に水分を引き込む傾向のある、血漿中のタンパク質による浸透圧(osmotic pressure)の一種である）に関連する反対向きの圧力（透析液側から血液側への流体の流れに有利に働く）とにより、主に決定される。多くの流体が、血液側から透析液側へと膜を通って流れると、少ない血漿水分と比較的高いタンパク濃度とによってタンパク濃度が増加するため、コロイド浸透圧は増加する。
【００５５】
したがって、ＫｕＦの正確な計算は、タンパク濃度、透析液流量及び血流量の関数として変化する可能性がある。上述のＫｕＦの範囲は、Fresenius社の２００８シリーズの透析装置と、血流及び透析液流（テストされた血液流量＝３５０〜５５０ｍｌ／分、透析液流量＝８００ｍｌ／分）とを用いてテストされた具体的な実施形態において、一致していた。透析液流量（Ｑｄ）が５００ｍｌ／分まで減少すると、（装置で測定した）ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ近くまで低下する。これは透析液側の平均圧力の増大による。入ってくる透析液の圧力は、８００及び５００ｍｌ／分の透析液流量のときとほぼ同様であり、圧力は、約２００ｍｍＨｇ±血流依存である。
【００５６】
透析液区画の間に狭窄された通路が存在するため、チャンバ２の透析液区画の入口と出口との間での圧力損失は、ほんのわずかである。狭窄された通路での圧力損失は、５００ｍｌ／分の流量のときのほうが低く、これは、流れが低いためである。このため、透析液流量８００ｍｌ／分よりも５００ｍｌ／分のほうが、チャンバ４の透析液区画内で高い平均圧力をもたらす。チャンバ４の透析液側での高い圧力は、ＴＭＰの低下をもたらす。
【００５７】
また、ダイアライザが接続される透析装置の従来の容量コントローラ（図示せず）は、入口４４から入ってくる透析液の容量が出口４６から出る容量と同量になることを確実にするものであるが、出口４６にわずかな陰圧をかけることができ、その結果として血液側からの液体を引いて、入ってくる容量と出てゆく容量とを同じにすることができる。患者が治療と治療の間に消耗する(consume)過剰な液体を除去するために、通常は、追加の液体除去が透析装置にプログラムされる。この過剰な液体の除去は、本発明と協働する全ての透析装置及び作業(works)において、分離したポンプによって制御される。
【００５８】
ＫｕＦ(限外濾過の係数)は、生理食塩水とウシアルブミンとから濃度〜６ｇ／ｄＬで再構成されたヒト血液のみを用いて、束１４のファイバに対して計算される（これはまた、実測の(measured)ＫｕＦももたらす。もし食塩水を用いて測定されたなら、ＫｕＦは、低い粘性と血液タンパク質（つまりアルブミン）の欠乏とにより、より高く計算されるだろう。）。
【００５９】
（関連する装置から入って来る透析液を含み、共有壁２０の真下にある制限された通路を備え、逆濾過を生じるダイアライザの）チャンバ２では、Ｑｄ＝８００ｍｌ／分のときの透析液区画の圧力損失は約１５ｍｍＨｇである（これは、チャンバ２の透析液区画の出口にある狭窄された通路に起因する、ほんのわずかな圧力損失である）。
【００６０】
（血液側から透析液側への大きい濾過容量を有し、装置の容量コントローラにより出口４６に陰圧をもたらすことのできる）チャンバ４では、出口４６での陰圧あり又は陰圧なしで、出口４６に向かう制限された通路の下流において、Ｑｄ＝８００ｍｌ／分のときの透析液区画での圧力損失は約５５ｍｍＨｇである（透析液は、血流に対して向流である）。
【００６１】
チャンバ２、４の透析液区画の間にある共有壁２０の中の狭窄された通路２２は、好ましくは、Ｑｄ＝８００ｍｌ／分のときに圧力損失１００ｍｍＨｇ、又はＱｄ＝５００ｍｌ／分のときに圧力損失５０ｍｍＨｇを提供すべきである。
【００６２】
入口４４と出口４６との間の透析液圧力損失の合計は、約１７０ｍｍＨｇであるべきである。血流、逆濾過を伴う濾過量、及び用いられるアクセス針のサイズ又はカテーテルタイプ（それは出口４２で血液を戻す静脈圧をもたらす）に依存して、いくらかばらつきがある。
【００６３】
血液側の圧力損失は、血流と、患者の体に血液を戻すのに用いられる静脈針のサイズとに依存する（小さい静脈針を用いると、チャンバ２を出る高い圧力をもたらす）が、チャンバ４については、チャンバ３４、３８の間での圧力損失として、ダイアライザファイバに入る圧力（ヘッダ圧力、チャンバ３４）の４０％で近似させることができる。例えば、入って来る圧力が４０２ｍｍＨｇで、出てゆく圧力が２４０ｍｍＨｇであれば、圧力損失は、圧力差１６２ｍｍＨｇ又は４０％（＝１６２／４０２）であり、チャンバ３８内から出口チャンバ３０に向かう圧力（チャンバ２を通る圧力損失）の約６５％の圧力損失である。チャンバ２の圧力損失は、血流に依存して変化し、速い血流は、高い圧力損失をもたらす。本発明のダイアライザの操作において、血流量５５０ｍｌ／分のときに圧力損失７５％が、血流量３５０ｍｌ／分のときに圧力損失６２％が測定された。
【００６４】
本発明のダブルダイアライザは、分離した２つの濾過用ファイバ束を有しており、チャンバの端部にファイバ束ヘッダを備えている。マニホールド２４、２６、２８は、埋込用樹脂体(potting compound bodies)によって構成されてもよい。米国特許第４２２７２９５号(Bodnar)及び米国特許第５７００３７２(Takesawa)（それらの開示は参照して本願明細書に組込まれる）は、マニホールドを形成する埋込用樹脂を用いてダイアライザを製造するための共通の方法について記述している。この方法は、本発明のダイアライザの製作に用いることができる。ファイバは、ファイバに入るときに血液がいくらかの抵抗に遭遇するように、これらの樹脂体を通って出入りしており、各ファイバ束に入るときのその抵抗は、濾過を支援する。
【００６５】
埋込用樹脂は、透析液区画からのファイバによって提供される内部経路を分離するのに用いられる。これは、ダイアライザのケーシングにファイバ束を挿入することにより行われる。このようにして、下側ヘッダキャップ(lower end heade)は提供されるだろう。上側ヘッダキャップ及び下側ヘッダキャップが所定位置に置かれる前に、埋込用樹脂体が所定位置に形成される。埋込用樹脂体を形成するために、ケーシングの各端部に特殊なキャップが固定され、そして埋込用樹脂（ポリウレタン材料）が特殊なキャップの中とファイバの周りに注入される。各チャンバの透析液側と血液側との間のシール(密封：seals)を確実に形成するように、埋込用樹脂を分配するために、通常はチャンバを回転させる。束１４のファイバから流れ出る血液が、チャンバ３８を通って、束１２のファイバ中に流れるので、埋込用樹脂シールは、チャンバ３８内に延在するファイバ端部の周りと、区画３０、３４内に延在するファイバ端部の周りとに形成され、その後に、埋込用樹脂体から突出するファイバ束の端部は切り取られてもよい。その後、ヘッダキャップがケーシングの端部に取り付けられるだろう。
【００６６】
透析液区画の間に流れの狭窄部分２２を提供して濾過量と逆濾過量とを制御するために、２つの分離した透析液区画が提供される。実際に、透析液区画の間で、壁２０の底部近傍にある流れの狭窄部分は、本発明のダブルダイアライザの重要な構成部材である。もし、流れの狭窄部分がもたらす圧力損失が少なすぎれば、平均透析液圧力がシステムの提供する濾過量にとって低すぎるため、装置は低いＴＭＰに対して警報を発するだろう。流れの狭窄部分での圧力損失が高すぎれば（経路の断面が小さすぎれば）、ダイアライザは、チャンバ４内のファイバ束１４のＴＭＰが（非常に低い透析液圧力のために）増加し、血漿水分のさらなる限外濾過を引き起こして、チャンバ４内の血液の血液濃縮が起こることにより、凝血するかもしれない。
【００６７】
血液用及び透析液用に、２つの分離したファイバ束を有していることにより、ダブルダイアライザシステム全体を通して透析液と血液との間に向流を維持して、血液中の毒素の拡散除去を最大にすることが可能になる。
【００６８】
本明細書に提示されたパラメーターは、良好な結果を生むことが分かっている。しかしながら、本発明の枠組みの範囲内で、変更が可能である。例えば、メンブレンファイバは、より小さい内径(ID)、及び／又はより薄い壁、及び／又はより小さい又は大きいファイバ膜面積（例えば、各束が０．９〜１．８ｍ２）を有することもできる。２つのファイバ束の間で面積を相違させることは可能である。これは製造をより困難にするであろうが、例えば束１２を１．３ｍ２に、束１４を１．５ｍ２にすることもできる。また、等しくない表面積は、おそらくはファイバ束の濾過能力を変更して、バランスを保たれなければならないだろう。小さい表面積を有するファイバ束が一方のチャンバ内に提供された場合、正確な濾過及び逆濾過を提供するために、高い濾過能力によって補償する必要があるだろう。各ファイバの内径が小さくなった場合、その結果は、圧力損失の増大と濾過の増大であろう。多数の可能な配置が存在する。
【００６９】
また、他の変更（例えば、透析液チャンバ間の狭窄での高い圧力損失によるファイバ束の低いＫｕＦ、低い圧力損失による高いＫｕＦなど）もまた可能である。しかしながら、最適な２５％の血流濾過に達するために、そのような変更は小さい範囲内にすべきである。例えば、血流量５００ｍｌ／分でのＫｕＦ１０は、ＴＭＰ７５０ｍｍＨｇを必要とするだろう。しかしながら、膜のＴＭＰの限界は、通常は約５００ｍｍＨｇであり、さもなければ壊れるかもしれない。同様に、ＫｕＦ３０は、最大でＴＭＰ２５０ｍｍＨｇを必要とする。しかしながら、血流量５００ｍｌ／分では、達成可能な最小のＴＭＰは約３００ｍｍＨｇである。言及したＴＭＰは、血液側及び透析液側の両方の入口及び出口で実測されたＴＭＰであり、機械が算出したＴＭＰではない。
【００７０】
壁２０にある狭窄された通路２２は重要であるが、これは、もし狭窄がなければ、透析液出口４６での圧力は透析液入口４４の圧力と実質的に等しくなって、その結果、逆濾過によってより低い濾過作用になるからである。従って、出口４６での透析液圧力が（狭窄された通路が存在する場合よりも）高くなるため、中分子毒素のクリアランスは縮小されるであろうし、そしてまた、透析装置に関する問題も存在するであろう。出口４６でのこのような高い圧力は、逆向きのＴＭＰの警告をもたらすだろう。
【００７１】
また、同様のパラメーターを有するものの、総膜面積の小さい（各束につき０．３〜０．９ｍ２）ダブルファイバ束は、より低い血流量（２００ｍｌ／分）、より低い透析液流量（１００〜５００ｍｌ／分）で、血液透析濾過治療を提供するのに用いることができる。透析液側の平均圧力を低下させて、ダブルファイバ束ダイアライザシステムが標準的な装置で作動することを可能にするために、透析液区画の間にある狭窄された通路は、やはり必要とされる。
【００７２】
また、ファイバのまわりの透析液の分布を支援するために、本技術分野で一般的に用いられる分配リング(distribution rings)、すなわち透析液分流器を、透析液ポートの入口４４及び出口４６の近傍でマニホールド２４、２６より下に、及びチャンバの底部でマニホールド２８より上に、提供することもできる。そのような分流器の例は、米国特許第４３９６５１０号、第５０８４２４４号、又は第６６２３６３８号に開示されており、それらの開示を参照して本願明細書に組み込む。
【００７３】
図２に示したケーシングは、分流器５２、５３、５４、５５を備えており、それらはケーシングと一体のパーツであってもよい。入口４４から入った透析液は、チャンバ２の透析液区画に入る前に、分流器５２の周りを流れ、分流器５２の上縁部を上方に超えて流れる。同様に、経路２２から出た透析液は、チャンバ４の透析液区画に入る前に、分流器５５の周りを流れて、その後に分流器５５の下縁部の下方を流れるだろう。分流器５３、５４はまた、流体が、ダイアライザの中心から、分流器を超えて、その周囲に向かって流れるように強制することによって、透析液流の分配を支援するのに用いられるが、そこでは、透析液は、分流器５３を経由して制限された経路を通り、そして、分流器５４を経由してポート４６に向かって流れる。一般的に、チャネリング（流れの偏り）はチャンバの壁に沿って生じるので、分流器は、透析液が壁から離れてファイバの位置する中心に向かうように強制する。
【００７４】
本発明も、ＨＤＦ治療を実現できる特殊な透析装置と共に用いられてもよい。ダイアライザとして本発明を用いた前希釈ＨＤＦ（ダイアライザに入る前に、液体が注入される）を使用すると、標準的なＨＤＦダイアライザにより同じ前希釈方式で可能とされる濾過量以上の濾過量を実現するだろう。
【００７５】
上記の説明は本発明の特定の実施態様に言及しているが、多くの変更が、本発明の精神から逸脱することなく成されてもよいと理解されるだろう。特許請求の範囲は、本発明の真の範囲及び精神の範囲内にある変更をカバーすることを意図している。
【００７６】
従って、ここに開示された実施態様は、全ての点において、例示であって限定するものでないと考慮されるべきであって、本発明の範囲は（上述の説明ではなく）添付の特許請求の範囲によって示されており、従って、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲内に入る全ての変更が特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【国際調査報告】
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