(57)【要約】  ある精神神経病態、特に情動障害の治療もしくは予防の医薬組成物および方法を提供する。化合物は本明細書に記載されている一般式Ｉ〜Ｖである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害の治療もしくは予防の方法であり：
【化１】
2011520815.tif 000328
式中、
Ｌがそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基がＡｒ１と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ１とＡｒ２がそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗが単結合、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｘが単結合、ＮＲ１あるいはＯであり、前記Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいはＲ１とＲ２が一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ３Ｒ４がＣ＝Ｏであり；
ｎおよびｐが独立して１、２、３または４であり；
Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ５Ｒ６がＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり；あるいは前記‐ＮＲ２‐（ＣＲ５Ｒ６）ｐ‐が、
【化２】
2011520815.tif 000329
であり得；
Ｙが単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
ＺがＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８‐ジヒドロイミダゾールであり；前記Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは
【化３】
2011520815.tif 000330
が
【化４】
2011520815.tif 000331
であり；式中、Ｒ９とＲ１０がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、アラルキルであり；あるいは
【化５】
2011520815.tif 000332
式中、
Ｇがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１２のアラルキル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｓ‐アリール、‐ＮＨ‐アリールであり；
ｆは０、１、２、３、４または５であり；
ＡｒａとＡｒｂがそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂが
【化６】
2011520815.tif 000333
からなる群から選択され；
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｋおよびＲｐがそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＯＨまたはハロから選択され；
ＲｊがＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨまたはＰ（Ｏ）（Ｏ‐炭素数１〜４のアルキル）２であり；
Ｒｍが炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒｎが炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚがそれぞれ０、１、２、または３であり；
ＸとＸ’が独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、およびＮＨＣ（＝Ｏ）から選択され；
ＭがＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ３、ＮＲ８ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２であり；前記Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、ＲｕおよびＲｖがそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲｔがそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたはハロであり；あるいは２つのＭ基がＡｒｂと一緒になって、
【化７】
2011520815.tif 000334
を形成してよく；ならびに式中、ＲｕとＲｗが独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；ならびに
ｈは１、２、３、４または５である、
化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害の治療もしくは予防の方法。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩであり、Ｇがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、ｆは０、１もしくは２であり；
Ｂが
【化８】
2011520815.tif 000335
であり；
式中、Ｒａ‐ｅ、ｇ、ｈ、ｋ、ｐがそれぞれＨであり、ＲｆがＨ、ＯＨもしくはハロから選択され；
Ｒｍが炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜４のアルケニルであり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚがそれぞれ０、１、２、もしくは３であり；
ＸとＸ’が独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、およびＮＨから選択され；
ＭがＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ３、ＮＲ８ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、もしくはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２であり；前記Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、ＲｕおよびＲｖがそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲｔがそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくはハロであり；または２つのＭ基がＡｒｂと一緒になって、
【化９】
2011520815.tif 000336
を形成してよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が式Ａの化合物であり：
【化１０】
2011520815.tif 000337
式中、
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＯ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）２、ＯＨ、Ｏ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、Ｓ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＳＯ２‐（炭素数１〜６のアルキル）であり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３であり；
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮであり；
Ｒ４とＲ４’がそれぞれ独立してＨもしくはメチルから選択され；
Ｒ５とＲ５’がそれぞれＨもしくはＯＨであり得、またはＲ５とＲ５’が一緒になって＝ＣＨ２を形成することが可能であり；
Ｒ６がＨもしくはＦであり；
ＸがＨもしくはＦであり；
ＹがＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、もしくはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり；
Ｒ７が炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、もしくは炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ８がＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、もしくは炭素数７〜１３のアラルキルであり；
または、
【化１１】
2011520815.tif 000338
部分が、
【化１２】
2011520815.tif 000339
からなる群から選択される複素環をＸとＹが一緒になって形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が式Ｂの化合物であり：
【化１３】
2011520815.tif 000340
式中、
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、もしくは炭素数１〜６のアルキルであり；
ＺがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２もしくは単結合であり；
Ｒ２がＨもしくはＯＨであり；
Ｒ６がＨもしくはＦであり；
ＸがＨもしくはＦであり；
ＹがＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ７もしくはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり；
Ｒ７が炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、もしくは炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ８がＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、もしくは炭素数７〜１３のアラルキルであり；
または、
【化１４】
2011520815.tif 000341
部分が、
【化１５】
2011520815.tif 000342
からなる群から選択される複素環をＸとＹが一緒になって形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記障害がうつ病である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記宿主が大うつ病と診断されている、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物がうつ病エピソード発症リスクのある宿主に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が製薬上許容可能な担体と併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が第２の活性剤と併用または交互投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年５月９日に出願された米国仮出願第６１／１２７，０９８号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、うつ病、不安およびその他の関連疾患を含む精神神経障害の治療における、ｐＨ感受性ＮＭＤＡ受容体遮断薬などの、あるＮＭＤＡ受容体遮断薬を提供する。
【背景技術】
【０００３】
グルタメートとアスパルテートは中枢神経系で必須アミノ酸かつ主な興奮性神経伝達物質（以下、興奮性アミノ酸またはＥＡＡと呼ぶ）として二重の役割を果たす。ＥＡＡ受容体には少なくとも４つのクラス、すなわちＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ（２‐アミノ‐３‐（メチル‐３‐ヒドロキシイソキサゾール‐４‐イル）プロパン酸）、カイネートおよび代謝調節型受容体がある。これらのＥＡＡ受容体は、すべての生理的脳機能に影響を及ぼす広範囲のシグナル伝達事象を媒介する。例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬からは、ある条件下で鎮痛効果を得られることが報告されている（Ｗｏｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ．  Ｓｉｎｉｃａ  ３３，  ２２７−２３２）。
【０００４】
グルタメートゲートイオンチャネルのＮＭＤＡサブタイプは、中枢神経系ニューロン間の興奮性シナプス伝達を媒介する（Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５１：７−６１）。ＮＭＤＡ受容体は中枢神経系にて広範囲にわたる生理的プロセスと病的プロセスの両方に関与する。感情的機能、不安およびうつ病において役割を果たすと主張されている脳の辺縁皮質に高密度のＮＭＤＡ受容体が見出されている（Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  ＴＭ  （２００２）  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ２３：１４７−１５２）。広範囲の試験により、さまざまなＮＭＤＡ受容体拮抗薬の抗うつ様効果が実証されている。ＮＭＤＡ受容体の競合的および非競合的拮抗薬ならびに無機阻害物質（亜鉛およびマグネシウム）の抗うつ様活性が報告されている（Ｄｅｃｏｌｌｏｇｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５８：２６１−２６８；  Ｋｒｏｃｚｋａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  ５５：２９７−３００；  Ｋｒｏｃｚｋａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５２：４０３−４０６；  Ｐｏｌｅｓｚａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７８：７−１２；  Ｐｏｌｅｓｚａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ８８：１５８−１６４；  Ｐｏｌｅｓｚａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐ  ５７：６５４−６５８；  Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：３１−３７；  Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：  ３４９−３５４；  Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  Ｐ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７５：３１−４０；  Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ４３：４１１−４２３；およびＴｒｕｌｌａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８５：１−１０を参照されたい）。Ｐｏｌｅｓｚａｋらは、ある拮抗薬（具体的にはＣＧＰ  ３７８４９およびＬ‐７０１，３２４）のＮＭＤＡ受容体結合は、それら拮抗薬の抗うつ様効果に直接関連していることを示した（Ｐｏｌｅｓｚａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５９：５９５−６００）。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１、ＮＲ２（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）、およびＮＲ３（ＡおよびＢ）サブユニットから構成され、これらのサブユニットは天然型ＮＭＤＡ受容体の機能的特性を決定する。ＮＲ１サブユニットが単独で発現しても機能性受容体は産生されない。機能性チャネルを形成するためには１つ以上のＮＲ２サブユニットの共発現を必要とする。ＮＭＤＡ受容体が機能するためには、グルタメートの他に共アゴニストであるグリシンとの結合を必要とする。グリシン結合部位はＮＲ１とＮＲ３サブユニット上に見られ、一方グルタメート結合部位はＮＲ２サブユニット上に見られる。静止膜電位では、ＮＭＤＡ受容体は概して不活性である。これはマグネシウムイオンが電位依存的にチャネルポアを遮断しているためである。このチャネル遮断は脱分極により解除され、カルシウムならびに他のイオンの通過が可能となる。
【０００６】
ＮＭＤＡ受容体は、ＮＭＤＡ受容体チャネルを通過できるだけでなく、この受容体の活性を調節することもできる多数の内因性および外因性化合物（ナトリウム、カリウムおよびカルシウムイオンなど）によって調節されている。亜鉛は、非競合的かつ電位非依存的にＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂ含有受容体を通るチャネルを遮断する。ポリアミンも、グルタメートを介した反応を促進または阻害できる。
【０００７】
精神神経障害としては統合失調症および双極性障害が挙げられ、情動障害には毎年６千万人を超える米国人が罹患している。情動障害の４つの基本形態は大うつ病、循環気質（軽度の双極性障害の形態）、ＳＡＤ（季節性情動障害）および躁病（多幸症、活動過多、自尊心肥大、非現実的楽観主義）である。特定の１ヶ月間において米国人口の約２０％で少なくとも１件のうつ病症状が報告されており、１年間に人口の１２％で２件以上報告されている。１９９２年に行なわれた調査により、大うつ病率はその前の３０日間で５％、生涯で１７％に達することが認められた。双極性障害はそれほど一般的ではなく、一般人口の１％に起きているが、この診断はしばしば見落とされていると一部では考えられている。なぜなら躁病性気分高揚は疾患としてまれにしか報告されないからである。
【０００８】
うつ病（正式には大うつ病、大うつ病性障害または臨床的うつ病と呼ばれる）は、心身に関与する医学的疾患である。現在、ほどんどの健康専門家は、うつ病とは糖尿病または高血圧に非常によく似た長期治療を必要とする慢性疾患であるとみなしている。一部の人はうつ病の１エピソードのみを経験するが、ほどんどの人は生涯を通じてうつ病症状エピソードを反復する。うつ病は、その性質および原因に関わらず、精神疾患に共通の特徴でもある。任意の重篤な精神障害の既往者における大うつ病発現の可能性は、大うつ病自体の既往者とほぼ同じくらい高い。ほどんどの大うつ病罹患者はいくらかの不安徴候も示し、１５〜３０％がパニック発作を呈する。
【０００９】
うつ病は身体的疾患にも同様に関連している。内科入院患者の２５％程度が顕著なうつ病症状を呈し、約５％が大うつ病を発症している。うつ病に関連する慢性的な身体疾患としては、心疾患、癌、ビタミン不足、糖尿病、肝炎、およびマラリアが挙げられる。うつ病は神経障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病、多発硬化症、脳卒中、ならびに脳腫瘍など）に共通の作用でもある。中等度のうつ病症状でさえ、動脈硬化症、心臓発作、および高血圧への関連率は平均より高い。うつ病は医学的疾患およびうつ病発症者にとって悪化と感じられる任意の疾患を模倣し得る。
【００１０】
具体的に何がうつ病を引き起こすのかについては知られていない。多くの精神疾患のように、種々の生化学的、遺伝的および環境的要因がうつ病を引き起こし得ると考えられている。神経薬理学の理解の向上に基づく大いなる進歩にも関わらず、多くの精神疾患は依然として治療されていないままか、または現在ある医薬品により不適切に治療されている。さらに、現在ある薬剤の多くがいくつかの細胞標的と相互作用し、潜在的に副作用に至り得、療法全体の転帰に大きく影響する恐れがある。
【００１１】
うつ病には幾多の治療（数十種の薬剤など）が利用可能である。典型的なプロトコールとしては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が挙げられる。ＳＳＲＩとしては、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）およびエスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）が挙げられる。他の一般的な抗うつ薬の一次選択薬としては、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、再取り込み阻害薬と受容体遮断薬の併用、ならびに四環系抗うつ薬が挙げられる。三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）も有効であるが、ＴＣＡはより多くかつより重度の副作用を有する傾向にあるため、処方頻度はしばしば低い。モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）はしばしば他剤が効かなかった際に最終手段として処方される。
【００１２】
ＮＭＤＡ受容体複合体の機能性拮抗薬は齧歯類試験およびうつ病モデルにおいて抗うつ様活性を示している。１９９０年、ＴｒｕｌｌａｓおよびＳｋｏｌｎｉｃｋが、マウス強制水泳試験（ＦＳＴ）および尾懸垂試験（ＴＳＴ）によりＡＰ‐７、ＭＫ‐８０１およびＡＣＰＣの抗うつ活性を実証した（Ｔｒｕｌｌａｓ  Ｒ，  Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  Ｐ  （１９９０）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８５：１−１０）。以来、いくつかの報告により、この所見が確認かつ拡張されている。ＮＭＤＡ拮抗薬は、マウスのＦＳＴ（Ｌａｙｅｒ  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５２：６２１−６２７；  Ｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４４：３３７−３４６）およびラットのＦＳＴ（Ｍｏｒｙｌ  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ７２：３９４−３９７  ；  Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ  （１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：３１−３７）ならびにマウスの尾懸垂試験（Ｌａｙｅｒ  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５２：６２１−６２７）、および学習性絶望（Ｍｅｌｏｎｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ４６：４２３−４２６）、慢性の予測されないストレス（Ｏｓｓｏｗｓｋａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４８：１２７−１３５）、慢性の軽度ストレス（Ｐａｐｐ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２６３：１−７）、および嗅球摘出モデル（Ｒｅｄｍｏｎｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５８：３５５−３５９）において活性を示している。ＮＭＤＡ拮抗薬の有効性は臨床試験においても実証されている。ケタミンは大うつ病に有効と思われる（Ｂｅｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４７：３５１−３５４；  Ｚａｒａｔｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：８５６−８６４）。ただし、メマンチンの臨床的有効性は明らかではない（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３０：１３６−１４４；  Ｚａｒａｔｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６３：１５３−１５５）。さらに、抗うつ薬療法に対する非特異的ＮＭＤＡ拮抗薬（アマンタジンおよび亜鉛）補充の緩和効果が示唆されている。一方、抗うつ薬はＮＭＤＡ受容体複合体の適応変化を誘発する（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２９：２３−２６；  Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ４３：４１１−４２３）。この受容体複合体の変化が、うつ病モデル（Ｎｏｗａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３６５−３６９；  Ｎｏｗａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６４：９２５−９２７）および自殺被害者（Ｎｏｗａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５���  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ６７５：１５７−１６４）を対象とした抗うつ薬スクリーニング（ＦＳＴ）に用いた動物パラダイムにて実証された。したがって、うつ病は、増強したＮＭＤＡシグナル変換に関連している可能性があり、抗うつ効果の機序はこのシグナル伝達の低減に関連している。
【００１３】
Ｐｆｉｚｅｒに付与された米国特許第７，０１９，０１６号は、あるＮＲ２Ｂサブユニットに選択的なＮＭＤＡ拮抗薬の投与などの特定の障害（うつ病など）を治療するための方法を提供している。この発明により治療できる障害としては、難聴、視力喪失、てんかん発作に引き起こされる神経変性、神経中毒、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、およびうつ病が挙げられている。
【００１４】
米国特許第５，７１０，１６８号は、ＮＭＤＡ受容体部位を遮断する治療に感受性の疾患もしくは病状（ＣＮＳ外科手術、開心術もしくは心血管系機能障害中の任意の処置中に生じる外傷性脳損傷、外傷性脊髄、疼痛、精神病態、薬剤中毒、片頭痛、低血糖症、不安状態、尿失禁、および虚血性事象など）を治療するのに選択的なＮＲ２Ｂサブユニットを有する、ある化合物の使用を請求している。
【００１５】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａに付与された米国特許第６，４７９，５５３号は、特定の化合物、特にメマンチン、ブジピン、アマンチジン、５‐アミノカルボニル‐１０，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン‐５，１０‐イミン、デキストロメトルファンおよびＮＰＳ１５０６、ならびに欧州特許出願ＥＰ‐２７９９３７号および欧州特許出願ＥＰ‐６３３８７９号に開示されている化合物、具体的には（Ｓ）‐１‐フェニル‐２‐（２‐ピリジル）エタンアミンを、抗うつ薬と同じくらい有用な可能性があるとして提供している。特に、これらの化合物は、神経変性障害（アルツハイマー病など）に関連するうつ病治療に有用であることが期待されている。
【００１６】
Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ‐Ｒｏｃｈｅに付与された米国特許第６，４３２，９８５号は、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的拮抗薬としての活性を有する、特定の神経保護的置換ピペリジン化合物を提供している。
【００１７】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．に付与されたＰＣＴ国際公開特許第０６／０１７４０９号は、神経病態（例えば、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、不安、てんかんおよび脳卒中など）を治療するのに有用なＮ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸受容体拮抗薬である１，３‐二置換ヘテロアリール化合物を提供している。
【００１８】
Ｅｍｏｒｙ大学に付与されたＰＣＴ国際公開特許第０２／０７２５４２号には、卵母細胞アッセイを用いたインビトロおよびてんかんモデル実験における試験で、ｐＨ依存性ＮＭＤＡ受容体拮抗薬のあるクラスがｐＨ感受性を示すことが記載されている。
【００１９】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は多くの非常に困難な障害を治療するのに有用であり得る一方、今日まで、用量制限的な副作用によって、これらの病状のためのＮＭＤＡ受容体拮抗薬の臨床的使用は妨げられている。したがって、グルタメート拮抗薬が多くの重篤疾患を治療する可能性にも関わらず、副作用の重症度のために、忍容性良好なＮＭＤＡ受容体拮抗薬を開発できるという希望を大勢が諦めている（Ｈｏｙｔｅ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｃｕｒｒ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ４（２）：  １３１−１３６；  Ｍｕｉｒ，  Ｋ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｌｅｅｓ，  Ｋ．  Ｒ．  （１９９５）  Ｓｔｒｏｋｅ  ２６：５０３−５１３；  Ｈｅｒｒｌｉｎｇ，  Ｐ．  Ｌ．，  ｅｄ．  （１９９７）  “Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｐａｒｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ＩＩ：  ５２３  ５６９）。
【００２０】
精神神経障害の治療および／または予防のために改善された神経保護作用のある化合物および方法が依然として必要とされている。特に、精神神経障害治療において増強された有効性を有する化合物が必要とされている。さらに、投与時に低減した副作用を示す有効な化合物が依然として必要とされている。特にうつ病および不安のための改善された治療が必要とされている。
【００２１】
したがって本発明の目的は、精神神経障害治療のため、特にうつ病および不安の治療のための新規の医薬組成物および方法を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第７，０１９，０１６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１０，１６８号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４７９，５５３号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第２７９９３７号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第６３３８７９号明細書
【特許文献６】米国特許第６，４３２，９８５号明細書
【特許文献７】国際公開第０６／０１７４０９号
【特許文献８】国際公開第０２／０７２５４２号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｗｏｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ．  Ｓｉｎｉｃａ  ３３，  ２２７−２３２
【非特許文献２】Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５１：７−６１
【非特許文献３】Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  ＴＭ  （２００２）  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ２３：１４７−１５２
【非特許文献４】Ｄｅｃｏｌｌｏｇｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５８：２６１−２６８
【非特許文献５】Ｋｒｏｃｚｋａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  ５５：２９７−３００
【非特許文献６】Ｋｒｏｃｚｋａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５２：４０３−４０６
【非特許文献７】Ｐｏｌｅｓｚａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７８：７−１２
【非特許文献８】Ｐｏｌｅｓｚａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ８８：１５８−１６４
【非特許文献９】Ｐｏｌｅｓｚａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐ  ５７：６５４−６５８
【非特許文献１０】Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：３１−３７
【非特許文献１１】Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：  ３４９−３５４
【非特許文献１２】Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  Ｐ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７５：３１−４０
【非特許文献１３】Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ４３：４１１−４２３
【非特許文献１４】Ｔｒｕｌｌａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８５：１−１０
【非特許文献１５】Ｐｏｌｅｓｚａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５９：５９５−６００
【非特許文献１６】Ｔｒｕｌｌａｓ  Ｒ，  Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  Ｐ  （１９９０）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８５：１−１０
【非特許文献１７】Ｌａｙｅｒ  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５２：６２１−６２７
【非特許文献１８】Ｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４４：３３７−３４６
【非特許文献１９】Ｍｏｒｙｌ  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ７２：３９４−３９７
【非特許文献２０】Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ  （１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：３１−３７
【非特許文献２１】Ｌａｙｅｒ  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５２：６２１−６２７
【非特許文献２２】Ｍｅｌｏｎｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ４６：４２３−４２６
【非特許文献２３】Ｏｓｓｏｗｓｋａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４８：１２７−１３５
【非特許文献２４】Ｐａｐｐ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２６３：１−７
【非特許文献２５】Ｒｅｄｍｏｎｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５８：３５５−３５９
【非特許文献２６】Ｂｅｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４７：３５１−３５４
【非特許文献２７】Ｚａｒａｔｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：８５６−８６４
【非特許文献２８】Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３０：１３６−１４４
【非特許文献２９】Ｚａｒａｔｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６３：１５３−１５５
【非特許文献３０】Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２９：２３−２６
【非特許文献３１】Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ４３：４１１−４２３
【非特許文献３２】Ｎｏｗａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３６５−３６９
【非特許文献３３】Ｎｏｗａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６４：９２５−９２７
【非特許文献３４】Ｎｏｗａｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ６７５：１５７−１６４
【非特許文献３５】Ｈｏｙｔｅ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｃｕｒｒ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ４（２）：  １３１−１３６
【非特許文献３６】Ｍｕｉｒ，  Ｋ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｌｅｅｓ，  Ｋ．  Ｒ．  （１９９５）  Ｓｔｒｏｋｅ  ２６：５０３−５１３
【非特許文献３７】Ｈｅｒｒｌｉｎｇ，  Ｐ．  Ｌ．，  ｅｄ．  （１９９７）  “Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３８】Ｐａｒｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ＩＩ：  ５２３  ５６９
【発明の概要】
【００２４】
精神神経障害の治療もしくは予防のために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を提供する。特に、うつ病もしくは不安のリスクのあるまたは発症している宿主のうつ病もしくは不安の治療もしくは予防に使用される化合物を提供する。ある場合では、この障害はＮＭＤＡ受容体活性化に起因することが具体的に知られている。本明細書に記載されている、あるＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、情動障害に関連する病状のためにｐＨが正常より低い脳組織内で活性が増強される。
【００２５】
特定の１つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、製薬上許容可能な担体と任意に併用して、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【００２６】
【化１】
2011520815.tif 000002
式Ｉの置換基は本明細書に記載されている。より典型的には、化合物は式Ａで表される：
【００２７】
【化２】
2011520815.tif 000003
式Ａ（置換基は本明細書に記載されている）。
【００２８】
独立した別の実施形態では、式ＩＩの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、製薬上許容可能な担体と任意に併用して、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【００２９】
【化３】
2011520815.tif 000004
式ＩＩの置換基は本明細書に記載されている。より典型的には、化合物は式Ｂで表される：
【００３０】
【化４】
2011520815.tif 000005
式Ｂ（置換基は本明細書に記載されている）。
【００３１】
ある実施形態では、化合物は精神神経障害の治療のため、特定の実施形態では、精神神経情動障害の治療のために使用される。これらの障害としては、うつ病、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）および躁病が挙げられる。ある実施形態では、化合物はうつ病と診断される宿主のうつ病治療のために使用される。他のある実施形態では、化合物は双極性障害と診断される宿主の双極性障害治療のために使用される。化合物は将来のうつ病または躁病エピソードを予防または軽減するためにも使用できる。化合物は、特にＳＡＤもしくはうつ病と診断されたまたはそれらのリスクのある宿主に対して季節に基づき提供できる。
【００３２】
他のある実施形態では、化合物は、生理的発作に関連する精神神経障害の治療または予防に有用である。この精神神経障害としては、外傷または加齢に関連するうつ病または双極性障害を挙げることができる。化合物は、統合失調症の治療または予防にも有用であり得る。
【００３３】
ある実施形態では、化合物は、化合物が必要な宿主に投与される。他のある実施形態では、化合物は他の化合物と併用または交互投与され、特定の実施形態では、別の化合物が精神神経障害の治療または予防に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】強制水泳試験において試験化合物を投与したＣＤ１マウスの不動時間（秒）のグラフである。試験化合物の構造を表２６に示す。
【図２】強制水泳試験において試験化合物を投与したＣＤ１マウスの不動時間（秒）のグラフである。
【図３】オープンフィールド活動試験において試験化合物を注射したＣＤ１マウスの移動距離のグラフである。
【図４】試験化合物を投与後のＣＤ１マウスのロータロッド上における運動性能のグラフである。
【図５】総ＬＤＨ放出％により評価した試験化合物の細胞毒性グラフである。
【図６】パッチクランプＩＣ５０（μＭ）に対してプロットした、選択された化合物のｈＥＲＧ結合ＩＣ５０（μＭ）のグラフである。
【図７】試験化合物濃度の対数と相関するＱＴ間隔（ミリ秒）グラフである。化合物ＮＰ１００７５、ＮＰ１０２３９およびＮＰ１００７６におけるランゲンドルフのＱＴ効果を示す。
【図８】ＮＰ１００３１およびＮＰ１００９７のＰＣＰ識別試験データグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
精神神経障害の治療または予防に有用である、ある化合物を提供する。典型的には、これらの化合物は、ＮＭＤＡ拮抗薬として作用する。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を情動障害（うつ病または不安など）の治療のために提供する。ある場合では、情動障害はＮＭＤＡ受容体活性化に起因することが具体的に知られている。ある実施形態では、化合物はアロステリックＮＭＤＡ阻害薬である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は０．０１〜１０μＭ、０．０１〜９μＭ、０．０１〜８μＭ、０．０１〜７μＭ、０．０１〜６μＭ、０．０１〜５μＭ、０．０１〜４μＭ、０．０１〜３μＭ、０．０１〜２μＭ、０．０１〜１μＭ、０．０５〜７μＭ、０．０５〜６μＭ、０．０５〜５μＭ、０．０５〜４μＭ、０．０５〜３μＭ、０．０５〜２μＭ、０．０５〜１μＭ、０．０５〜０．５μＭ、０．１〜７μＭ、０．１〜６μＭ、０．１〜５μＭ、０．１〜４μＭ、０．１〜３μＭ、０．１〜２μＭ、０．１〜１μＭ、０．１〜０．５μＭ、０．１〜０．４μＭ、０．１〜０．３μＭ、または０．１〜０．２μＭである。
【００３６】
本明細書に記載されている、あるＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ｐＨが正常より低い組織内で増強された活性を有する。ｐＨは、ある精神神経障害を発症している個体の脳で変化し得ることが、ある試験により示されている（例えば、Ｋａｒｏｌｅｗｉｃｚ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ９１：１０５７−６６．  Ｘｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．  ５８：２１−３０を参照されたい）。脳内ｐＨ低下は、本明細書に記載されている神経保護作用薬を活性化させるのに利用できる。このようにして非患部組織での副作用は最小限に抑えられる。なぜなら非患部組織部位の薬剤活性は低いからである。
【００３７】
特定の実施形態では、化合物はｐＨ感受性である。具体的実施形態では、生理ｐＨ下のＩＣ５０と疾患性ｐＨ下のＩＣ５０を比較時（すなわち、（生理ｐＨ下ＩＣ５０／疾患性ｐＨ下ＩＣ５０））、化合物の効力増強は少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５または少なくとも２０を示す。
【００３８】
１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値はｐＨ約６〜約９で１０μＭ未満である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値はｐＨ約６．９で１０μＭ未満である。別の実施形態では、化合物のＩＣ５０値はｐＨ約７．６で１０μＭ未満である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は生理ｐＨで１０μＭ未満である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は虚血性ｐＨで１０μＭ未満である。
【００３９】
１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は０．０１〜１０μＭ、０．０１〜９μＭ、０．０１〜８μＭ、０．０１〜７μＭ、０．０１〜６μＭ、０．０１〜５μＭ、０．０１〜４μＭ、０．０１〜３μＭ、０．０１〜２μＭ、０．０１〜１μＭ、０．０５〜７μＭ、０．０５〜６μＭ、０．０５〜５μＭ、０．０５〜４μＭ、０．０５〜３μＭ、０．０５〜２μＭ、０．０５〜１μＭ、０．０５〜０．５μＭ、０．１〜７μＭ、０．１〜６μＭ、０．１〜５μＭ、０．１〜４μＭ、０．１〜３μＭ、０．１〜２μＭ、０．１〜１μＭ、０．１〜０．５μＭ、０．１〜０．４μＭ、０．１〜０．３μＭ、もしくは０．１〜０．２μＭであり、化合物のｐＨ７．６対ｐＨ６．９のＩＣ５０値比は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、もしくは１００超である。
【００４０】
１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は０．０１〜１０μＭ、０．０１〜９μＭ、０．０１〜８μＭ、０．０１〜７μＭ、０．０１〜６μＭ、０．０１〜５μＭ、０．０１〜４μＭ、０．０１〜３μＭ、０．０１〜２μＭ、０．０１〜１μＭ、０．０５〜７μＭ、０．０５〜６μＭ、０．０５〜５μＭ、０．０５〜４μＭ、０．０５〜３μＭ、０．０５〜２μＭ、０．０５〜１μＭ、０．０５〜０．５μＭ、０．１〜７μＭ、０．１〜６μＭ、０．１〜５μＭ、０．１〜４μＭ、０．１〜３μＭ、０．１〜２μＭ、０．１〜１μＭ、０．１〜０．５μＭ、０．１〜０．４μＭ、０．１〜０．３μＭ、もしくは０．１〜０．２μＭであり、化合物のｐＨ７．６対ｐＨ６．９のＩＣ５０値比は１〜１００、２〜１００、３〜１００、４〜１００、５〜１００、６〜１００、７〜１００、８〜１００、９〜１００、１０〜１００、１５〜１００、２０〜１００、２５〜１００、３０〜１００、４０〜１００、５０〜１００、６０〜１００、７０〜１００、８０〜１００、もしくは９０〜１００である。
【００４１】
定義
本明細書中の用語が範囲（すなわち、炭素数１〜４のアルキル）として同定される場合は常に、この範囲はこの範囲の各要素を独立して指す。非限定例として、炭素数１〜４のアルキルとは、炭素数１、２、３、または４のアルキルを独立して意味する。同様に、１つ以上の置換基が「独立して（ある基）から選択される」と呼ばれる場合、これは、それぞれの置換基が、その基の任意の要素であり得、かつこれらの基の任意の組み合わせがその基から分離できることを意味する。例えば、Ｒ１とＲ２がＸ、ＹおよびＺから独立して選択されることができる場合、これは、その基Ｒ１がＸでかつＲ２がＸであること；式中、Ｒ１がＸでかつＲ２がＹであること；式中、Ｒ１がＸでかつＲ２がＺであること；式中、Ｒ１がＹでかつＲ２がＸであること；式中、Ｒ１がＹでかつＲ２がＹであること；式中、Ｒ１がＹでかつＲ２がＺであること；式中、Ｒ１がＺでかつＲ２がＸであること；式中、Ｒ１がＺでかつＲ２がＹであること；ならびにＲ１がＺでかつＲ２がＺであることを別々に含有する。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、別段の定めがない限り、置換もしくは非置換、飽和、直鎖、分岐、もしくは環状（シクロアルキルとしても同定される）、第１級、第２級、もしくは第３級炭化水素（炭素数１〜６が挙げられるが、これに限定されない）を指す。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロブチル、１‐メチルブチル、１，１‐ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルである。別段の定めがない限り、アルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、チオエーテル、オキシム、またはこの化合物の薬理活性を阻害しないその他任意の生存する官能基からなる群から選択される１つ以上の部分と置換されていない場合も置換されている場合もあり、これらは、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に教示されているように、保護されている。ある実施形態では、アルキルは、１つ以上のフルロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｓ（Ｏ）２‐ＮＨ２、‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２および／または‐Ｓ（Ｏ）２‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２により任意に置換されていてよい。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、もしくはフルオロを指す。
【００４４】
「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、芳香環に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素、またはリンを含む芳香族を指す。「複素環」という用語は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素、硫黄、窒素、またはリンなど）を含む非芳香族環状基を指す。ヘテロアリールおよび複素環基の非限定例としては、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４‐チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ハイポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンまたはピリダジン、プテリジニル、アジリジン類、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサジラン類、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキザリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５‐アザシチジニル、５‐アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６‐アルキルプリン類、Ｎ６‐ベンジルプリン、Ｎ６‐ハロプリン、Ｎ６‐ビニルプリン、Ｎ６‐アセチレンプリン、Ｎ６‐アシルプリン，Ｎ６‐ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６‐チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６‐アザピリミジン、２‐メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５‐アルキルピリミジン、Ｎ５‐ベンジルピリミジン、Ｎ５‐ハロピリミジン、Ｎ５‐ビニルピリミジン、Ｎ５‐アセチレンピリミジン、Ｎ５‐アシルピリミジン、Ｎ５‐ヒドロキシアルキルプリン、およびＮ６‐チオアルキルプリン、およびイソキサゾルイルが挙げられる。複素芳香族または複素環基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基と任意に置換されることができる。複素芳香族は、所望のとおり部分的にまたは完全に水素化できる。非限定例としては、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロベンズイミダゾールが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｓ（Ｏ）２‐ＮＨ２、‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２および／または‐Ｓ（Ｏ）２‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２により任意に置換されていてよい。ヘテロアリール基上の官能性酸素および窒素基は必要または所望に応じて保護できる。適切な保護基は当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、およびｔ‐ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アシル基（アセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、およびｐ‐トリルスルホニルなど）が挙げられる。
【００４５】
「アリール」という用語は、別段の定めがない限り、芳香族炭素環（フェニル、ビフェニル、またはナフチルなど）を指す。アリール基はヒドロキシル、アシル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩からなる群から選択される１つ以上の部分と任意に置換されることができ、これらは、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に教示されているように、保護されている。ある実施形態では、このアリール基は、１つ以上のフルロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ２、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｓ（Ｏ）２‐ＮＨ２、‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２および／または‐Ｓ（Ｏ）２‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）２により任意に置換されている。
【００４６】
「アラルキル」という用語は、別段の定めがない限り、上で定義されているようなアルキル基を通して分子に結合している、上で定義されているようなアリール基を指す。
【００４７】
「アルカリル」という用語は、別段の定めがない限り、上で定義されているようなアリール基を通して分子に結合している、上で定義されているようなアルキル基を指す。他の基（アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アミドアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、スルホンアミドアルキル、スルホニルアルキルおよびチオアルキルなど）は類似した方法で命名される。
【００４８】
「アルコキシ」という用語は、別段の定めがない限り、‐Ｏ‐アルキル構造部分を指し、ここでアルキルとは上で定義されているようなアルキルである。
【００４９】
「アシル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’または「アルキル‐オキシ」基を指し、ここでＲ’はアルキル、アリール、アルカリルもしくはアラルキル基、または置換アルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリルである。
【００５０】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する１価で、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、非抱合型でもあり得、別の非飽和基との結合型でもあり得る。適切なアルケニル基として、（炭素数２〜８）アルケニル基（ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２‐エチルヘキセニル、２‐プロピル‐２‐ブテニル、４‐（２‐メチル‐３‐ブテン）‐ペンテニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換されていない場合もあり、１つまたは２つの適切な置換基と置換されている場合もある。
【００５１】
「カルボニル」という用語は、１つの酸素原子と二重結合した１つの炭素原子（‐Ｃ＝Ｏ）からなる官能基を指す。同様に、Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）はカルボニル基を指す。
【００５２】
「アミノ」という用語は、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（アルキル）または‐Ｎ（アルキル）２を指す。
【００５３】
「チオ」という用語は、硫黄基の存在を示す。接頭辞チオは、化学物質に追加されている少なくとも１つの余分な硫黄原子があることを示す。接頭辞「チオ」は、化合物中の１つの酸素原子が硫黄原子により置換されていることを意味するために化合物名の頭に付けることもできる。典型的には「チオール」という用語は−ＳＨの存在を示すために使用されるが、硫黄原子が不適切なバランスのラジカルを有する場合で水素が不適切に指定されている場合に、「チオ」および「チオール」いう用語は、別に示さない限り、同義的に使用される。
【００５４】
「アミド」という用語は、（Ｈもしくはアルキル）‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐基を示す。
【００５５】
「カルボキシ」という用語は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ末端基を示す。
【００５６】
「スルホニル」という用語は、硫黄と酸素間の二重結合が２つある、一般式（Ｈもしくはアルキル）‐Ｓ（＝Ｏ）２‐（Ｈもしくはアルキル’）の有機ラジカルを示す。
【００５７】
「製薬上許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性作用は最小限しか示さない塩または複合体を指す。かかる塩の非限定例は（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、および有機酸（酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸など）で形成される塩；（ｂ）金属カチオン（亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなど）またはアンモニア、Ｎ，Ｎ‐ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ‐グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、もしくはエチレンジアミンから形成されるカチオンで形成される塩基添加塩；あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせ（例えば、タンニン酸亜鉛など）である。この定義には当業者に既知の製薬上許容可能な四級塩も包含され、具体的には式‐ＮＲ＋Ａ‐（式中、ＲはＨもしくはアルキルであり、Ａは対イオン、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、‐Ｏ‐アルキルイオン、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、またはカルボン酸イオン（安息香酸イオン、コハク酸イオン、酢酸イオン、グリコール酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、ケイ皮酸イオン、マンデル酸イオン、ベンジル酸イオン、およびジフェニル酢酸イオンなど）である）の四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「保護された」という用語は、別段の定義がない限り、酸素、窒素、またはリン原子に追加して、そのさらなる反応を予防するまたはその他の目的のための基を指す。多種多様の酸素および窒素保護基が有機合成分野の当業者に既知である。
【００５９】
上述した基および本明細書に記載した基のさまざまな潜在的な立体異性体が、別段の定めがない限り、個々の用語および実施例の意味の範囲内にあることが理解されるべきである。具体例として、「１‐メチル‐ブチル」は（Ｒ）と（Ｓ）の両形態で存在するため、別段の定めがない限り、（Ｒ）‐１‐メチル‐ブチルと（Ｓ）‐１‐メチル‐ブチルの両方が「１‐メチル‐ブチル」という用語に包含される。
【００６０】
化合物
１つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【００６１】
【化５】
2011520815.tif 000006
式中、Ｌはそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基はＡｒ１と一緒になって、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ１とＡｒ２はそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗは単結合、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｘは単結合、ＮＲ１またはＯであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは
Ｒ１とＲ２は一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり；
ｎおよびｐはそれぞれ独立して１、２、３または４であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり；あるいは
‐ＮＲ２‐（ＣＲ５Ｒ６）ｐ‐は
【００６２】
【化６】
2011520815.tif 000007
であり得；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
ＺはＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは
【００６３】
【化７】
2011520815.tif 000008
は
【００６４】
【化８】
2011520815.tif 000009
であり；式中、Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、アラルキルである。
【００６５】
１つの実施形態では、ＹがＮＨＣ（＝Ｏ）の場合、ＺはＯＨもしくはＮＲ８ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）ではない。一下位実施形態では、‐ＮＲ１‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎ‐ＮＲ２‐が
【００６６】
【化９】
2011520815.tif 000010
であるようにＲ１とＲ２が一緒になって５〜８員環を形成する場合、Ｙ‐Ａｒ２はＮＨ‐ヘテロアリールではない。別の下位実施形態では、‐ＮＲ１‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎ‐ＮＲ２‐が
【００６７】
【化１０】
2011520815.tif 000011
であるようにＲ１とＲ２が一緒になって５〜８員環を形成する場合、ＹはＮＨＣ（＝Ｏ）ではない。
【００６８】
１つの実施形態では、ＸはＮＲ１である。別の実施形態では、ＸはＯである。別の実施形態では、Ｘは単結合である。特定の一下位実施形態では、Ｘは単結合であり、ｎは１であり、Ｒ３とＲ４は両方ともＨであり、Ｗは炭素数２のアルケニルである。
【００６９】
特定の一下位実施形態では、Ａｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルである。
【００７０】
別の特定の下位実施形態では、Ｌは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノである。さらなる一下位実施形態では、Ｌはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロまたはヒドロキシである。さらなる一下位実施形態では、Ａｒ１と置換する１つ、２つまたは３つのＬ基がある。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのフルオロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１は２つのフルオロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのフルオロ基および１つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１は２つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのメチル基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１は１つのトリフルオロメチル基と置換されている。
【００７１】
一下位実施形態では、Ａｒ１はフェニルである。一下位実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、２、３、または４位でＬ基と置換されている。別の下位実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、２および４位でＬ基と置換されている。別の下位実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、３および４位でＬ基と置換されている。
【００７２】
一下位実施形態では、Ａｒ１はピリジルである。別の下位実施形態では、Ａｒ１は２‐ピリジル、３‐ピリジル、または４‐ピリジルである。
【００７３】
１つの実施形態では、Ａｒ１はＷ基が複素環に結合している二環状基である。
【００７４】
１つの実施形態では、Ｗは単結合である。別の実施形態では、ＷはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｗは炭素数２〜４のアルケニルである。
【００７５】
１つの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチルまたはｔｅｒｔ‐ブチル）である。１つの実施形態では、Ｒ１とＲ２は両方ともＨである。１つの実施形態では、Ｒ１とＲ２は両方とも炭素数１〜４のアルキル（例えば、ｎ‐ブチル）である。別の実施形態では、‐ＮＲ１‐（ＣＲ３Ｒ４）ｎ‐ＮＲ２‐が
【００７６】
【化１１】
2011520815.tif 000012
であるようにＲ１とＲ２は一緒になって５〜８員環を形成することができる。１つの実施形態では、ｎは２である。１つの実施形態では、ｎは３である。別の実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれＣＨ２である。一下位実施形態では、ＣＲ３Ｒ４はＣＨ２であり、ｎは２である。一下位実施形態では、ＣＲ３Ｒ４はＣＨ２であり、ｎは３である。一下位実施形態では、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、ｎは１である。
【００７７】
１つの実施形態では、
【００７８】
【化１２】
2011520815.tif 000013
は
【００７９】
【化１３】
2011520815.tif 000014
である。１つの実施形態では、
【００８０】
【化１４】
2011520815.tif 000015
は
【００８１】
【化１５】
2011520815.tif 000016
である。別の実施形態では、
【００８２】
【化１６】
2011520815.tif 000017
は
【００８３】
【化１７】
2011520815.tif 000018
である。
【００８４】
１つの実施形態では、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノである。１つの実施形態では、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２である。１つの実施形態では、ｐは２、３、または４である。別の実施形態では、ｐは３である。１つの実施形態では、Ｒ５とＲ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ５とＲ６の片方はヒドロキシである。別の実施形態では、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏである。１つの実施形態では、（ＣＲ５Ｒ６）ｐは
【００８５】
【化１８】
2011520815.tif 000019
からなる群から選択される。
【００８６】
式Ｉの化合物は、ｐが１を超える場合に（ＣＲ５Ｒ６）をそれぞれ独立して選択できる化合物を含有できる。例えば、１つの実施形態では、ｐは２で、片方の（ＣＲ５Ｒ６）はＣ＝Ｏであり、他方の（ＣＲ５Ｒ６）はＣＨ２である。１つの実施形態では、Ｒ５はフルオロではない。別の実施形態では、Ｒ６はフルオロではない。
【００８７】
１つの実施形態では、‐ＮＲ２‐（ＣＲ５Ｒ６）ｐ‐は
【００８８】
【化１９】
2011520815.tif 000020
である。特定の一下位実施形態では、化合物は
【００８９】
【化２０】
2011520815.tif 000021
である。別の特定の下位実施形態では、化合物は
【００９０】
【化２１】
2011520815.tif 000022
である。
【００９１】
１つの実施形態では、Ｙは単結合、ＯまたはＣＨ２である。１つの実施形態では、ＹはＯである。別の実施形態では、ＹはＣＨ２である。１つの実施形態では、ＹはＮＨではない。別の実施形態では、ＹはＮＨＣ（＝Ｏ）ではない。
【００９２】
１つの実施形態では、Ａｒ２はアリールである。１つの実施形態では、Ａｒ２はアリールであるが、フェニルまたはヘテロアリールではない。１つの実施形態ではＡｒ２はフェニルである。一下位実施形態では、Ａｒ２はフェニルであり、４位でＺ基と置換されている。１つの実施形態では、Ａｒ２はヘテロアリールではない。１つの実施形態では、Ａｒ２はアリールであるが、フェニルまたはヘテロアリールではない。
【００９３】
１つの実施形態では、ＺはＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８‐ジヒドロイミダゾールである。１つの実施形態では、
【００９４】
【化２２】
2011520815.tif 000023
は
【００９５】
【化２３】
2011520815.tif 000024
である。一下位実施形態では、
【００９６】
【化２４】
2011520815.tif 000025
は
【００９７】
【化２５】
2011520815.tif 000026
である。一下位実施形態では、
【００９８】
【化２６】
2011520815.tif 000027
は
【００９９】
【化２７】
2011520815.tif 000028
である。一下位実施形態では、Ｒ９とＲ１０はそれぞれＨである。
【０１００】
１つの実施形態では、ＺはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【０１０１】
別の実施形態では、ＺとＡｒ２は一緒になって
【０１０２】
【化２８】
2011520815.tif 000029
からなる群から選択される。
【０１０３】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基はＡｒ１と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルであり；
Ａｒ２はフェニルであり；
Ｗは単結合、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは
Ｒ１とＲ２は一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２であり；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルであり；あるいは
【０１０４】
【化２９】
2011520815.tif 000030
は
【０１０５】
【化３０】
2011520815.tif 000031
であり；式中、Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。
【０１０６】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基はＡｒ１と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルであり；
Ａｒ２はフェニルであり；
Ｗは単結合、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは
Ｒ１とＲ２は一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２であり；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルであり；あるいは
【０１０７】
【化３１】
2011520815.tif 000032
は
【０１０８】
【化３２】
2011520815.tif 000033
であり；式中、Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。
【０１０９】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであり；あるいは
２つのＬ基はＡｒ１と一緒になってジオキソラン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ２はフェニルであり；
Ｗは単結合または炭素数１〜４のアルキルであり；
ＸはＮＲ１であり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは
Ｒ１とＲ２は一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり；
ｎは２または３であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルまたはＯＨであり；あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり；
ＹはＯまたはＣＨ２であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは
【０１１０】
【化３３】
2011520815.tif 000034
は
【０１１１】
【化３４】
2011520815.tif 000035
であり；Ｒ９はＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。
【０１１２】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであり；あるいは
２つのＬ基はＡｒ１と一緒になってジオキソラン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ２はフェニルであり；
Ｗは単結合または炭素数１〜４のアルキルであり；
ＸはＯであり；
Ｒ２はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり；
ｎは２または３であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルまたはＯＨであり；あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり；
ＹはＯまたはＣＨ２であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは
【０１１３】
【化３５】
2011520815.tif 000036
は
【０１１４】
【化３６】
2011520815.tif 000037
であり；Ｒ９はＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。
【０１１５】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであり；あるいは
２つのＬ基はＡｒ１と一緒になってジオキソラン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ２はフェニルであり；
Ｗは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｘは単結合であり；
Ｒ２はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルまたはＯＨであり；あるいはＣＲ４Ｒ５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり；
ＹはＯまたはＣＨ２であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは
【０１１６】
【化３７】
2011520815.tif 000038
は
【０１１７】
【化３８】
2011520815.tif 000039
であり；Ｒ９はＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。
【０１１８】
１つの実施形態では、化合物は表１の化合物から選択される。
【０１１９】
【表１】
2011520815.tif 000040
2011520815.tif 000041
【０１２０】
１つの実施形態では、化合物は表２の化合物から選択される。
【０１２１】
【表２】
2011520815.tif 000042
【０１２２】
１つの実施形態では、化合物は表３の化合物から選択される。
【０１２３】
【表３】
2011520815.tif 000043
2011520815.tif 000044
2011520815.tif 000045
【０１２４】
１つの実施形態では、化合物は表４の化合物から選択される。
【０１２５】
【表４】
2011520815.tif 000046
2011520815.tif 000047
2011520815.tif 000048
2011520815.tif 000049
2011520815.tif 000050
2011520815.tif 000051
2011520815.tif 000052
2011520815.tif 000053
【０１２６】
１つの実施形態では、化合物は表５の化合物から選択される。
【０１２７】
【表５】
2011520815.tif 000054
2011520815.tif 000055
2011520815.tif 000056
【０１２８】
１つの実施形態では、化合物は表６から選択される。
【０１２９】
【表６】
2011520815.tif 000057
2011520815.tif 000058
2011520815.tif 000059
2011520815.tif 000060
2011520815.tif 000061
2011520815.tif 000062
2011520815.tif 000063
【０１３０】
１つの実施形態では、化合物は表７から選択される。
【０１３１】
【表７】
2011520815.tif 000064
2011520815.tif 000065
2011520815.tif 000066
2011520815.tif 000067
2011520815.tif 000068
2011520815.tif 000069
2011520815.tif 000070
【０１３２】
別の実施形態では、化合物は表８から選択される。
【０１３３】
【表８】
2011520815.tif 000071
2011520815.tif 000072
2011520815.tif 000073
2011520815.tif 000074
2011520815.tif 000075
2011520815.tif 000076
2011520815.tif 000077
2011520815.tif 000078
【０１３４】
別の実施形態では、化合物は表９から選択される。
【０１３５】
【表９】
2011520815.tif 000079
【０１３６】
別の実施形態では、化合物は表１０から選択される。
【０１３７】
【表１０】
2011520815.tif 000080
2011520815.tif 000081
2011520815.tif 000082
2011520815.tif 000083
2011520815.tif 000084
2011520815.tif 000085
2011520815.tif 000086
2011520815.tif 000087
【０１３８】
１つの実施形態では、化合物は
【０１３９】
【化３９】
2011520815.tif 000088
ではない。別の実施形態では、化合物は
【０１４０】
【化４０】
2011520815.tif 000089
ではない。
【０１４１】
１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値はｐＨ６．９または虚血性ｐＨで６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物は表１１から選択される。
【０１４２】
【表１１】
2011520815.tif 000090
2011520815.tif 000091
2011520815.tif 000092
2011520815.tif 000093
【０１４３】
１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値はｐＨ７．６または生理ｐＨで６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物は表１２から選択される。
【０１４４】
【表１２】
2011520815.tif 000094
2011520815.tif 000095
【０１４５】
１つの実施形態では、化合物のｐＨ増強は５以上である。１つの実施形態では、化合物は表１３から選択される。
【０１４６】
【表１３】
2011520815.tif 000096
2011520815.tif 000097
【０１４７】
１つの実施形態では、化合物は
【０１４８】
【化４１】
2011520815.tif 000098
2011520815.tif 000099
2011520815.tif 000100
2011520815.tif 000101
からなる群から選択される。
【０１４９】
１つの実施形態では、化合物は
【０１５０】
【化４２】
2011520815.tif 000102
である。
【０１５１】
１つの実施形態では、化合物は
【０１５２】
【化４３】
2011520815.tif 000103
2011520815.tif 000104
からなる群から選択される。
【０１５３】
別の実施形態では、化合物は
【０１５４】
【化４４】
2011520815.tif 000105
からなる群から選択される。
【０１５５】
１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０は６００ｎＭ以下であり、ｐＨ増強５以上である。特定の１つの実施形態では、化合物は
【０１５６】
【化４５】
2011520815.tif 000106
である。別の実施形態では、化合物は
【０１５７】
【化４６】
2011520815.tif 000107
である。別の実施形態では、化合物は、
【０１５８】
【化４７】
2011520815.tif 000108
である。別の実施形態では、化合物は、
【０１５９】
【化４８】
2011520815.tif 000109
である。特定の１つの実施形態では、化合物は
【０１６０】
【化４９】
2011520815.tif 000110
である。別の特定の実施形態では、化合物は
【０１６１】
【化５０】
2011520815.tif 000111
である。別の実施形態では、化合物は
【０１６２】
【化５１】
2011520815.tif 000112
である。別の実施形態では、化合物は、
【０１６３】
【化５２】
2011520815.tif 000113
である。
【０１６４】
１つの実施形態では、化合物は、
【０１６５】
【化５３】
2011520815.tif 000114
2011520815.tif 000115
2011520815.tif 000116
2011520815.tif 000117
2011520815.tif 000118
2011520815.tif 000119
2011520815.tif 000120
2011520815.tif 000121
からなる群から選択される。
【０１６６】
式ＩＩ
１つの実施形態では、式ＩＩの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（（特にうつ病および不安））の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０１６７】
【化５４】
2011520815.tif 000122
式中、Ｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１２のアラルキル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｓ‐アリール、‐ＮＨ‐アリールであり；
ｆは０、１、２、３、４または５であり；
ＡｒａとＡｒｂはそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、
【０１６８】
【化５５】
2011520815.tif 000123
からなる群から選択され；
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｋおよびＲｐはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＯＨまたはハロから選択され；
ＲｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨまたはＰ（Ｏ）（Ｏ‐炭素数１〜４のアルキル）２であり；
Ｒｍは炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒｎは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚはそれぞれ０、１、２、または３であり；
ＸとＸ’は独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、およびＮＨＣ（＝Ｏ）から選択され；
ＭはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ３、ＮＲ８ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２であり；式中、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、ＲｕおよびＲｖはそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲｔはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたはハロであり；あるいは２つのＭ基はＡｒｂと一緒になって、
【０１６９】
【化５６】
2011520815.tif 000124
を形成してよく；ならびに式中、ＲｕとＲｗは独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；ならびに
ｈは１、２、３、４または５である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｂがピペリジン‐４‐オールまたはピロリジン‐２‐オール部分を含有してＡｒａとＡｒｂがそれぞれフェニルである場合、ＭはＡｒｂのパラ位のＯＨではない。
【０１７１】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１２のアラルキル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｓ‐アリール、‐ＮＨ‐アリールであり；
ｆは０、１、２、３、４もしくは５であり；
ＡｒａとＡｒｂはそれぞれ独立してアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｂは
【０１７２】
【化５７】
2011520815.tif 000125
であり；式中、Ｒａ‐ｈ、ＲｋおよびＲｐはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＯＨもしくはハロから選択され；
ＲｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨもしくはＰ（Ｏ）（Ｏ‐炭素数１〜４のアルキル）２であり；
Ｒｍは炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒｎは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚはそれぞれ０、１、２、もしくは３であり；
ＸとＸ’は独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、およびＮＨＣ（＝Ｏ）から選択され；
ＭはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ３、ＮＲ８ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、もしくはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２であり；式中、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、ＲｕおよびＲｖはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲｔはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくはハロであり；または２つのＭ基はＡｒｂと一緒になって、
【０１７３】
【化５８】
2011520815.tif 000126
を形成してよく；ならびに式中、ＲｕとＲｗは独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数６〜１２のアラルキルであり；ならびに
ｈは１、２、３、４もしくは５である。
【０１７４】
１つの実施形態では、ＧはＦまたはＣｌである。別の実施形態では、ｆは１または２である。
【０１７５】
１つの実施形態では、Ａｒａはフェニルである。別の実施形態では、Ａｒｂはフェニルである。別の実施形態では、ＡｒａとＡｒｂはそれぞれフェニルである。１つの実施形態では、Ａｒａはフェニルであり、２つのＧ基と置換されている。一下位実施形態では、両Ｇ基はＣｌである。別の下位実施形態では、両Ｇ基はＦである。別の下位実施形態では、片方のＧ基はＣｌであり、他方のＧ基はＦである。１つの実施形態では、Ｇは炭素数６〜１２のアラルキル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｓ‐アリール、および‐ＮＨ‐アリールからなる群から選択される。
【０１７６】
１つの実施形態では、Ｂは
【０１７７】
【化５９】
2011520815.tif 000127
である。一下位実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈはＨであり；式中、ＲｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨもしくはＰ（Ｏ）（Ｏ‐炭素数１〜４のアルキル）２であり；ＲｆはＨ、ハロもしくはＯＨであり；ｔは０、１、２、もしくは３であり；ならびにｗ、ｙおよびｚはそれぞれ１である。
【０１７８】
１つの実施形態では、Ｂは
【０１７９】
【化６０】
2011520815.tif 000128
である。
【０１８０】
一下位実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈはＨであり；ＲｆとＲｋは独立してＨ、ハロもしくはＯＨであり；Ｒｍは炭素数１〜４のアルキルであり；ｔは１、２、もしくは３であり；ならびにｗ、ｙおよびｚはそれぞれ１である。具体的な下位実施形態では、Ｂは
【０１８１】
【化６１】
2011520815.tif 000129
であり、ＲｆとＲｋは独立してＨもしくはＯＨである。ある下位実施形態では、Ａｒｂは１つ、２つもしくは３つのＭ基と置換されており、このＭ基は独立してＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２から選択され；式中、ＲｕとＲｖはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり、または２つのＭ基はＡｒｂと一緒になって
【０１８２】
【化６２】
2011520815.tif 000130
を形成してよい。ある下位実施形態では、Ｘ’は単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨから選択される。特定の下位実施形態では、ｆは１であり、ＧはＡｒａのパラ位にある。
【０１８３】
１つの実施形態では、Ｂは
【０１８４】
【化６３】
2011520815.tif 000131
である。一下位実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈはＨであり；ＲｆはＨ、ハロもしくはＯＨであり；ＲｐはＨ、ハロもしくはＯＨであり；Ｒｎは‐ＣＨ２Ｏ‐であり；ｔは０、１、２、もしくは３であり；ならびにｗ、ｙおよびｚはそれぞれ１である。
【０１８５】
１つの実施形態では、ｗ、ｙおよびｚの合計は６以下である。１つの実施形態では、ｗ、ｙおよびｚの合計は２、３、４、５または６である。
【０１８６】
１つの実施形態では、Ｘは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。別の実施形態では、ＸはＯである。別の実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【０１８７】
１つの実施形態では、Ｘ’は単結合、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘ’は単結合である。別の実施形態では、Ｘ’はＳである。別の実施形態では、Ｘ’はＮＨである。別の実施形態では、Ｘ’はＣＨ２である。
【０１８８】
１つの実施形態では、ＭはＯＨである。別の実施形態では、ＭはＦまたはＣｌである。別の実施形態では、ＭはＯ（炭素数１〜６のアルキル）、例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣ（ＣＨ３）３である。別の実施形態では、ＭはＮＨ２である。別の実施形態では、ＭはＮＲｑＲｒである。別の実施形態では、ＭはＮＯ２である。別の実施形態では、ＭはＯＣＦ３である。１つの実施形態では、ＭはＣＮである。１つの実施形態では、ＭはＣ（Ｏ）ＯＨである。１つの実施形態では、ＭはＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。１つの実施形態では、Ｍは炭素数６〜１２のアラルキル（例えば、ＣＨ２‐フェニル）である。１つの実施形態では、ＭはＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ３である。一下位実施形態では、ＲｓはＨである。一下位実施形態では、ＲｔはＨまたはＣｌである。１つの実施形態では、ＭはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。一下位実施形態では、ＲｕはＨであり、ＲｖはＨもしくはアルキルである。
【０１８９】
１つの実施形態では、２つのＭ基はＡｒｂと一緒になって
【０１９０】
【化６４】
2011520815.tif 000132
を形成してよい。一下位実施形態では、２つのＭ基はＡｒｂと一緒になって、
【０１９１】
【化６５】
2011520815.tif 000133
を形成してよい。１つの実施形態では、ＲｕとＲｗは両方ともＨである。１つの実施形態では、ｈは１または２である。
【０１９２】
１つの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり、式中：
Ｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり；
ｆは０、１、２、３、４、もしくは５であり；
ＡｒａとＡｒｂはそれぞれ独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され；
Ｂは、
【０１９３】
【化６６】
2011520815.tif 000134
2011520815.tif 000135
からなる群から選択され；
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｋおよびＲｐはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨ、もしくはハロから選択され；
ＲｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１２のアラルキル、もしくはＯＨであり；
Ｒｍは炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒｎは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚはそれぞれ０、１、２、もしくは３であり；
Ｘは単結合、ＣＨ２もしくはＯであり；
Ｘ’は単結合、ＣＨ２、ＳもしくはＮＨであり；
ＭはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ３、もしくはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２であり；式中、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、ＲｕおよびＲｖはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲｔはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくはハロであり；または２つのＭ基はＡｒｂと一緒になって、
【０１９４】
【化６７】
2011520815.tif 000136
を形成してよく；ならびに式中、ＲｕとＲｗは独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；ならびに
ｈは１、２もしくは３である。
【０１９５】
１つの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり、式中：
Ｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり；
ｆは０、１、２、３、４もしくは５であり；
ＡｒａとＡｒｂはそれぞれフェニルであり；
Ｂは、
【０１９６】
【化６８】
2011520815.tif 000137
からなる群から選択され；
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｋおよびＲｐはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨ、もしくはハロから選択され；
ＲｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、もしくはＯＨであり；
Ｒｍは炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒｎは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚはそれぞれ０、１、２、もしくは３であり；
Ｘは単結合、ＣＨ２もしくはＯであり；
Ｘ’は単結合、ＣＨ２、ＳもしくはＮＨであり；
ＭはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＲｑＲｒ、ＮＯ２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲｓＣ（Ｏ）ＣＲｔ３であり；式中、Ｒｑ、Ｒｒ、およびＲｓはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲｔはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくはハロであり；または２つのＭ基はＡｒｂと一緒になって、
【０１９７】
【化６９】
2011520815.tif 000138
を形成してよく；ならびに式中、ＲｕはＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；ならびに
ｈは１、２もしくは３である。
【０１９８】
１つの実施形態では、ＭはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１９９】
別の実施形態では、Ａｒｂ‐Ｍは
【０２００】
【化７０】
2011520815.tif 000139
からなる群から選択される。
【０２０１】
１つの実施形態では、化合物は
【０２０２】
【化７１】
2011520815.tif 000140
または６‐｛３‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐エチルアミノ］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐オンである。
【０２０３】
１つの実施形態では、化合物は
【０２０４】
【化７２】
2011520815.tif 000141
である。
【０２０５】
１つの実施形態では、化合物は表１４の化合物から選択される。
【０２０６】
【表１４】
2011520815.tif 000142
2011520815.tif 000143
2011520815.tif 000144
【０２０７】
１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ５０値はｐＨ６．９または虚血性ｐＨで６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物は表１５から選択される。
【０２０８】
【表１５】
2011520815.tif 000145
【０２０９】
１つの実施形態では、化合物のｐＨ増強は５以上である。１つの実施形態では、化合物は
【０２１０】
【化７３】
2011520815.tif 000146
である。
【０２１１】
１つの実施形態では、化合物は
【０２１２】
【化７４】
2011520815.tif 000147
からなる群から選択される。
【０２１３】
１つの実施形態では、化合物は
【０２１４】
【化７５】
2011520815.tif 000148
である。
【０２１５】
別の実施形態では、化合物は
【０２１６】
【化７６】
2011520815.tif 000149
からなる群から選択される。
【０２１７】
別の実施形態では、化合物は
【０２１８】
【化７７】
2011520815.tif 000150
である。
【０２１９】
１つの実施形態では、１つ以上のＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは立体中心を作るＯＨ基である。特定の一下位実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈの１つは立体中心を作るＯＨ基である。別の下位実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈの１つの位置のＯＨ基はＲ立体配置である。別の下位実施形態では、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈ位の１つの位置のＯＨ基はＳ立体配置である。
【０２２０】
ある実施形態では、ｈＥＲＧおよびα‐１アドレナリン受容体の両方への結合は、１つ以上のＧ置換基を変えることにより調整できる。特に、Ａｒａがフェニルである化合物において、ｈＥＲＧおよびα‐１アドレナリン受容体の両方への結合は、３および／または４位の置換基を変えることにより調整できる。１つの実施形態では、Ａｒａフェニルは３および／または４位で、例えば、フッ素または塩素と置換されている。ある実施形態では、Ａｒａフェニルの３および／または４位での置換基は効力を向上できる。
【０２２１】
ある実施形態では、ｈＥＲＧ結合とα‐１アドレナリン結合の両方を、Ｒｊ位のＮを炭素数７〜１２のアラルキルと置換することにより低下できる。特定の一下位実施形態では、Ｒｊはベンジルである。
【０２２２】
ある実施形態では、α‐１アドレナリン結合は、Ｒｊが炭素数１〜６のアルキルである場合に低下する。
【０２２３】
Ａｒｂがフェニルである場合、Ｍ置換基のパラ置換が特に好ましい。Ａｒｂフェニル上の追加のＭ置換は、１つ以上のオルト位が好ましい。Ａｒｂフェニル上の１つ以上のメタ位での追加の置換により、効力を低下させることができる。
【０２２４】
ある実施形態では、Ａｒａフェニルは２つのフルオロ基により置換されていない。１つの実施形態では、Ａｒａフェニルは２つのメチル基により置換されていない。１つの実施形態では、Ａｒａフェニルは１つのハロ基により置換されていない。１つの実施形態では、ＡｒａフェニルはＣ２位で１つのフルオロ基またはアルキル基により置換されていない。１つの実施形態では、ＡｒａフェニルはＯＨ基またはＮＯ２基により置換されていない。
【０２２５】
１つの実施形態では、ＡｒａとＡｒｂが両方ともフェニルである場合、ｆまたはｈの少なくとも片方は０ではない。１つの実施形態では、ＡｒａとＡｒｂが両方ともフェニルである場合、ｆは０ではない。１つの実施形態では、ＡｒａとＡｒｂが両方ともフェニルである場合、ｈは０ではない。１つの実施形態では、ＡｒａとＡｒｂが両方ともフェニルである場合、ＸはＣＨ２ではない。１つの実施形態では、ＡｒａとＡｒｂが両方ともフェニルである場合、Ｘ’はＣＨ２ではない。別の実施形態では、ＭはＯＨではない。１つの実施形態では、化合物は
【０２２６】
【化７８】
2011520815.tif 000151
ではない。
【０２２７】
１つの実施形態では、Ｍはアラルコキシではない。１つの実施形態では、化合物は
【０２２８】
【化７９】
2011520815.tif 000152
ではない。
【０２２９】
１つの実施形態では、Ｂはピペリジニル部分を含有しない。別の実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有し、ＡｒａとＡｒｂが両方ともフェニルである場合、ＭはＯＨではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、ＭはＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖ２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。一下位実施形態では、ＲｕはＨであり、ＲｖはＨまたはアルキルである。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、ＸはＣＨ２ではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、Ｘ’はＣＨ２ではない。１つの実施形態では、ＲｋはＯＨではない。１つの実施形態では、ＲｐはＯＨではない。
【０２３０】
１つの実施形態では、Ｂがピペリジニルと置換されたヒドロキシ部分を含有する場合、ＸはＣＨ２ではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニルと置換されたヒドロキシ部分を含有する場合、Ｘ’はＣＨ２ではない。１つの実施形態では、Ｂはピペリジニルと置換されたヒドロキシ部分を含有しない。
【０２３１】
１つの実施形態では、ＸはＳＯ２ではない。別の実施形態では、Ｘ’はＳＯ２ではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、ＸはＳＯ２ではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、Ｘ’はＳＯ２ではない。
【０２３２】
１つの実施形態では、ＸはＳではない。別の実施形態では、Ｘ’はＳではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、ＸはＳではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、Ｘ’はＳではない。
【０２３３】
別の実施形態では、ＭはＯＣＨ３またはＯＣＦ３ではない。別の実施形態では、ＭはＮＯ２ではない。１つの実施形態では、Ｂが窒素を含有する複素環を含む場合、Ａｒｂ‐Ｘはヘテロアリール‐ＮＨではない。別の実施形態では、Ｂが窒素を含有する複素環を含む場合、Ａｒａ‐Ｘ’はヘテロアリール‐ＮＨではない。
【０２３４】
１つの実施形態では、Ｂが窒素を含有する複素環を含む場合、ＸはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ではない。別の実施形態では、Ｂが窒素を含有する複素環を含む場合、Ｘ’はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ではない。
【０２３５】
式ＩＩＩ
１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０２３６】
【化８０】
2011520815.tif 000153
式中、Ｚ＊はＯＨ、ＮＲ１０＊Ｒ１１＊、ＮＲ１２＊ＳＯ２Ｒ１１＊、ＮＲ１２＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０＊Ｒ１１＊、ＮＲ１２＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０＊、ＮＲ１２＊‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ１２＊‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ１０＊、Ｒ１１＊およびＲ１２＊はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは
【０２３７】
【化８１】
2011520815.tif 000154
は
【０２３８】
【化８２】
2011520815.tif 000155
であり、
Ａｒ１＊とＡｒ２＊はそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ７＊、Ｒ８＊は独立してＨ、ＯＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
ｎ＊は１、２、３または４であり；
ｐ＊は０、１、２または３であり；
ｑ＊は０．１または２であり；
Ｒ３＊とＲ６＊はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｘ１＊およびＸ２＊はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）あるいはＣ（Ｈまたは炭素数１〜４のアルキル）２であり；
Ｗ＊はＮＲ９＊またはＣＲ１３＊Ｒ１４＊であり；式中、Ｒ９＊、Ｒ１３＊およびＲ１４＊はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｌ＊はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基はＡｒ２＊と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋ＊は０、１、２、３、４または５であり；
あるいは
【０２３９】
【化８３】
2011520815.tif 000156
は
【０２４０】
【化８４】
2011520815.tif 000157
である。
【０２４１】
１つの実施形態では、Ｚ＊はＯＨ、ＮＲ１２＊ＳＯ２Ｒ１１＊であり；式中、Ｒ１２＊はＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１１＊は炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数７〜１０のアラルキルである。１つの実施形態では、Ｚ＊はＯＨである。別の実施形態では、Ｚ＊はＮＲ１２＊ＳＯ２Ｒ１１＊（例えば、ＮＨＳＯ２ＣＨ３）である。
【０２４２】
１つの実施形態では、Ｚ＊はＮＲ１２＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０＊Ｒ１１＊であり、または
【０２４３】
【化８５】
2011520815.tif 000158
は
【０２４４】
【化８６】
2011520815.tif 000159
である。
【０２４５】
１つの実施形態では、Ａｒ１＊とＡｒ２＊はそれぞれフェニルである。
【０２４６】
１つの実施形態では、Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ７＊、Ｒ８＊はＨである。
【０２４７】
特定の実施形態では、ｎ＊は２である。
【０２４８】
１つの実施形態では、ｐ＊は０、１または２である。別の実施形態では、ｐ＊は０である。別の実施形態では、ｐ＊は１である。別の実施形態では、ｐ＊は２である。
【０２４９】
１つの実施形態では、ｑ＊は０である。別の実施形態では、ｑ＊は１である。別の実施形態では、ｑ＊は２である。
【０２５０】
１つの実施形態では、Ｒ３＊とＲ６＊は両方ともＨである。１つの実施形態では、Ｒ６＊は炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、またはｔｅｒｔ‐ブチル）である。
【０２５１】
１つの実施形態では、Ｘ＊はＳである。１つの実施形態では、Ｘ＊はＯである。
【０２５２】
１つの実施形態では、Ｗ＊はＮＲ７＊（例えば、ＮＨ）である。別の実施形態では、Ｗ＊はＣＲ１３＊Ｒ１４＊（例えば、ＣＨ２）である。
【０２５３】
１つの実施形態では、Ｌ＊はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または炭素数１〜４のハロアルキル（例えば、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３）から選択される。１つの実施形態では、ｋ＊は１である。別の実施形態では、ｋ＊は２である。
【０２５４】
１つの実施形態では、化合物は式ＩＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり、式中、Ｚ＊はＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ａｒ１＊はフェニルであり；
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊は独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；
ｎ＊は２であり；
ｐ＊は０、１もしくは２であり；
ｑ＊は０、１もしくは２であり；
Ｒ３＊とＲ６＊はそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｘ＊はＯもしくはＳであり；
Ｗ＊はＮＲ７＊もしくはＣＲ１３＊Ｒ１４＊であり；式中、Ｒ７＊、Ｒ１３＊およびＲ１４＊はそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ａｒ２＊はフェニルであり；
Ｌ＊はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のハロアルキルから選択され；
ｋ＊は０、１、２、３、４もしくは５であり；
または
【０２５５】
【化８７】
2011520815.tif 000160
は
【０２５６】
【化８８】
2011520815.tif 000161
である。
【０２５７】
１つの実施形態では、化合物は、
【０２５８】
【化８９】
2011520815.tif 000162
2011520815.tif 000163
からなる群から選択される。
【０２５９】
別の実施形態では、化合物は、
【０２６０】
【化９０】
2011520815.tif 000164
からなる群から選択される。
【０２６１】
式ＩＶ
１つの実施形態では、式ＩＶの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０２６２】
【化９１】
2011520815.tif 000165
式中、Ｌ＊＊はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ＊＊基はＡｒ１＊＊と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋ＊＊は０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ１＊＊とＡｒ２＊＊はそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ＊＊はＳ、ＯまたはＮＲ３であり；式中、Ｒ３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数６〜１２のアラルキルであり；
Ｒ１＊＊とＲ２＊＊はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数６〜１２のアラルキル、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ１Ｒ２は、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であり得；
ｎ＊＊は１、２、３または４であり；
Ｙ＊＊は単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
Ｚ＊＊はＯＨ、ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＲ８＊＊ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８＊＊‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８＊＊‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ６＊＊、Ｒ７＊＊およびＲ８＊＊はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは
【０２６３】
【化９２】
2011520815.tif 000166
は
【０２６４】
【化９３】
2011520815.tif 000167
であり；式中、Ｒ９＊＊とＲ１０＊＊はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、アラルキルである。
【０２６５】
特に一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルである。１つの実施形態では、Ａｒ２＊＊はフェニルである。別の実施形態では、Ａｒ１＊＊はベンゾイミダゾリルである。特定の一下位実施形態では、Ａｒ２＊＊はフェニルであり、Ａｒ１＊＊はヘテロアリール（例えば、ベンゾイミダゾリル）である。１つの実施形態では、Ａｒ１＊＊はＸ＊＊基が複素環に結合している二環状基である。
【０２６６】
１つの実施形態では、Ｘ＊＊はＳである。１つの実施形態では、Ｘ＊＊はＯである。１つの実施形態では、Ｘ＊＊はＮＲ３＊＊（例えば、ＮＨ）である。
【０２６７】
別の特定の下位実施形態では、Ｌ＊＊は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、もしくはシアノである。さらなる一下位実施形態では、Ｌ＊＊はメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロまたはヒドロキシである。さらなる一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊と置換されている１つ、２つまたは３つのＬ＊＊基がある。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのフルオロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は２つのフルオロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのフルオロ基および１つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は２つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのメチル基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ１＊＊は１つのトリフルオロメチル基と置換されている。
【０２６８】
１つの実施形態では、Ｒ１＊＊とＲ２＊＊はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチルまたはｔｅｒｔ‐ブチル）である。１つの実施形態では、Ｒ１＊＊とＲ２＊＊は両方ともＨである。１つの実施形態では、１つのＲ１＊＊またはＲ２＊＊はヒドロキシである。１つの実施形態では、ｎ＊＊は２、３、または４である。１つの実施形態では、ｎ＊＊は３である。
【０２６９】
１つの実施形態では、１つのＣＲ１＊＊Ｒ２＊＊はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２である。１つの実施形態では、（ＣＲ１＊＊Ｒ２＊＊）ｎ＊＊は
【０２７０】
【化９４】
2011520815.tif 000168
2011520815.tif 000169
からなる群から選択される。特定の実施形態では、（ＣＲ１＊＊Ｒ２＊＊）ｎ＊＊は
【０２７１】
【化９５】
2011520815.tif 000170
である。
【０２７２】
１つの実施形態では、Ｙ＊＊は単結合、ＯまたはＣＨ２である。１つの実施形態では、Ｙ＊＊はＯである。一下位実施形態では、Ａｒ２＊＊はフェニルであり、４位でＺ＊＊基と置換されている。
【０２７３】
１つの実施形態では、Ｚ＊＊はＯＨ、ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＲ８＊＊ＳＯ２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＲ８＊＊Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ８＊＊‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８＊＊‐ジヒドロイミダゾールである。一下位実施形態では、Ａｒ２＊＊はフェニルであり、４位でＺ＊＊基と置換されている。１つの実施形態では、
【０２７４】
【化９６】
2011520815.tif 000171
は
【０２７５】
【化９７】
2011520815.tif 000172
である。１つの実施形態では、
【０２７６】
【化９８】
2011520815.tif 000173
は
【０２７７】
【化９９】
2011520815.tif 000174
である。一下位実施形態では、
【０２７８】
【化１００】
2011520815.tif 000175
は
【０２７９】
【化１０１】
2011520815.tif 000176
である。一下位実施形態では、Ｒ９＊＊とＲ１０＊＊はそれぞれＨである。
【０２８０】
１つの実施形態では、化合物は式ＩＶの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり、式中：
Ｌ＊＊は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、もしくはニトロであり；
ｋ＊＊は０、１、２、３、４もしくは５であり；
Ａｒ１＊＊はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、もしくはベンゾイミダゾリルからなる群から選択され；
Ａｒ２＊＊はフェニルであり；
Ｘ＊＊はＳであり；
Ｒ１＊＊とＲ２＊＊はそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；またはＣＲ１＊＊Ｒ２＊＊はＣ＝Ｏであり；
ｎ＊＊は２、３もしくは４であり；
Ｙ＊＊はＯであり；
Ｚ＊＊はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６＊＊Ｒ７＊＊、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、もしくはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ６＊＊とＲ７＊＊はそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；または
【０２８１】
【化１０２】
2011520815.tif 000177
は
【０２８２】
【化１０３】
2011520815.tif 000178
であり；
Ｒ９＊＊はＨもしくは炭素数１〜４のアルキルである。
【０２８３】
１つの実施形態では、化合物は、
【０２８４】
【化１０４】
2011520815.tif 000179
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、化合物は
【０２８５】
【化１０５】
2011520815.tif 000180
である。
【０２８６】
１つの実施形態では、化合物は
【０２８７】
【化１０６】
2011520815.tif 000181
2011520815.tif 000182
からなる群から選択される。
１つの実施形態では、化合物は
【０２８８】
【化１０７】
2011520815.tif 000183
である。
【０２８９】
別の実施形態では、化合物は、
【０２９０】
【化１０８】
2011520815.tif 000184
からなる群から選択される。
【０２９１】
別の実施形態では、化合物は表１６から選択される。
【０２９２】
【表１６】
2011520815.tif 000185
【０２９３】
式Ｖ
１つの実施形態では、式Ｖの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０２９４】
【化１０９】
2011520815.tif 000186
式中Ｂ’は、
【０２９５】
【化１１０】
2011520815.tif 000187
からなる群から選択され；
Ｗ’は単結合または炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｗ’’は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数１〜４のハロアルキルまたはＣ（＝Ｏ）‐炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｙ’は単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２およびＮから選択され；
Ａｒ’は任意に０〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい置換または非置換の芳香族または非芳香族シクロアルキルであり；
Ａｒ’’は任意に０〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい芳香族または非芳香族シクロアルキルであり；
Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、Ｒはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルから選択され；あるいは
Ａｒ’’‐Ｚ’は一緒になって
【０２９６】
【化１１１】
2011520815.tif 000188
からなる群から選択される。
【０２９７】
１つの実施形態では、Ａｒ’は（Ｌ’）ｋ’により置換されており、Ｌ’はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、もしくはシアノであり；または２つのＬ’基はＡｒ’と一緒になってジオキソラン環もしくはシクロブタン環を形成してよく；ならびに
ｋ’は１、２、３、４もしくは５である。
【０２９８】
１つの実施形態では、Ｂ’は
【０２９９】
【化１１２】
2011520815.tif 000189
である。別の実施形態では、Ｂ’は
【０３００】
【化１１３】
2011520815.tif 000190
である。別の実施形態では、Ｂ’は
【０３０１】
【化１１４】
2011520815.tif 000191
である。別の実施形態では、Ｂ’は
【０３０２】
【化１１５】
2011520815.tif 000192
である。別の実施形態では、Ｂ’は
【０３０３】
【化１１６】
2011520815.tif 000193
である。
【０３０４】
１つの実施形態では、Ｗ’は単結合である。別の実施形態では、Ｗ’は炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチレン、エチレン、またはプロピレン）である。特定の一下位実施形態では、Ｗ’はＣＨ２である。
【０３０５】
１つの実施形態では、Ｗ’’は炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルプロピレン、またはブチレン）である。別の実施形態では、Ｗ’’は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン、またはヒドロキシプロピレン）である。特定の一下位実施形態では、Ｗ’’は‐ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐である。別の実施形態では、Ｗ’’は炭素数１〜４のハロアルキル（例えば、フルオロエチレン、フルオロプロピレン、クロロエチレン、またはクロロプロピレン）である。別の実施形態では、Ｗ’’はＣ（＝Ｏ）‐炭素数１〜４のアルキル、例えば、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＣＨ２‐または‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐である。
【０３０６】
１つの実施形態では、Ａｒ’は芳香族シクロアルキル（例えば、フェニル）である。別の実施形態では、Ａｒ’は非芳香族シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。別の実施形態では、Ａｒ’は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族シクロアルキル（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなど）である。ヘテロ原子としては、Ｎ、ＳおよびＯが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、Ａｒ’は１〜３個のヘテロ原子を含有する非芳香族シクロアルキル（例えば、ピロリジン、ピロリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チアジン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、またはジオキサンなど）である。別の実施形態では、Ａｒ’は１個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’は２個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’は３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。
【０３０７】
１つの実施形態では、Ａｒ’’は芳香族シクロアルキル（例えば、フェニル）である。別の実施形態では、Ａｒ’’は非芳香族シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。別の実施形態では、Ａｒ’’は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族シクロアルキル（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジン）である。別の実施形態では、Ａｒ’’は１〜３個のヘテロ原子（例えば、ピロリジン、ピロリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チアジン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、またはジオキサン）を含有する非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は１個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は２個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。
【０３０８】
１つの実施形態では、Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０３０９】
別の実施形態では、ＺとＡｒ’’は一緒になって
【０３１０】
【化１１７】
2011520815.tif 000194
からなる群から選択される。特定の一下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は
【０３１１】
【化１１８】
2011520815.tif 000195
である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は
【０３１２】
【化１１９】
2011520815.tif 000196
である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は
【０３１３】
【化１２０】
2011520815.tif 000197
である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は
【０３１４】
【化１２１】
2011520815.tif 000198
である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は
【０３１５】
【化１２２】
2011520815.tif 000199
である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は
【０３１６】
【化１２３】
2011520815.tif 000200
である。上記実施形態のいずれかの特定の一下位実施形態では、ＲはＨである。上記実施形態のいずれかの特定の一下位実施形態では、Ａｒ’’はフェニルである。
【０３１７】
１つの実施形態では、Ｌ’はそれぞれ独立してハロ、炭素数１〜６のアルキル、もしくは炭素数１〜６のハロアルキルである。特定の一下位実施形態では、Ａｒ’は少なくとも１つのＬ’を有する。特定の一下位実施形態では、Ａｒ’はフェニルであり、１つ以上のＬ’基と置換されており、１つのＬ’はパラ位にある。特定の実施形態では、少なくとも１つのＬ’はハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）である。特定の一下位実施形態では、少なくとも２つのＬ’はハロであり、同じでも異なってもよい。別の実施形態では、少なくとも１つのＬ’は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。別の実施形態では、少なくとも１つのＬ’は炭素数１〜６のハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【０３１８】
１つの実施形態では、Ａｒ’は置換されていない。別の実施形態では、ｋ’は１である。一下位実施形態では、ｋ’が１でＡｒ’がフェニルある場合、Ｌ’はパラ位にある。別の実施形態では、ｋ’は２である。一下位実施形態では、ｋ’が２でＡｒ’がフェニルである場合、片方のＬ’はパラ位にあり、もう片方のＬ’はメタ位にある。別の実施形態では、ｋ’は３である。別の実施形態では、ｋ’は４である。別の実施形態では、ｋ’は５である。
【０３１９】
１つの実施形態では、化合物は
【０３２０】
【化１２４】
2011520815.tif 000201
2011520815.tif 000202
からなる群から選択される。
【０３２１】
式Ａ
１つの実施形態では、式Ａの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０３２２】
【化１２５】
2011520815.tif 000203
式中、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＯ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）２、ＯＨ、Ｏ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、Ｓ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＳＯ２‐（炭素数１〜６のアルキル）であり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３であり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮであり；
Ｒ４とＲ４’はそれぞれ独立してＨまたはメチルから選択され；
Ｒ５とＲ５’はそれぞれＨまたはＯＨであり得、あるいはＲ５とＲ５’は一緒になって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成することが可能であり；
Ｒ６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり；
Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ８はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ａの化合物の
【０３２３】
【化１２６】
2011520815.tif 000204
部分は、
【０３２４】
【化１２７】
2011520815.tif 000205
からなる群から選択される。
【０３２５】
１つの実施形態では、炭素数１〜６のアルキルとして、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、シクロプロピルが挙げられる。炭素数１〜６のアルキルとして、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、またはシクロヘキシルを挙げてもよい。
【０３２６】
１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ１はＦである。１つの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。１つの実施形態では、Ｒ１はＯＨである。１つの実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。
【０３２７】
１つの実施形態では、Ｒ２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ２はＦである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。１つの実施形態では、Ｒ２はＣＦ３である。
【０３２８】
１つの実施形態では、Ｒ３はＨである。１つの実施形態では、Ｒ３はＦである。１つの実施形態では、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。１つの実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３はＣＮである。
【０３２９】
１つの実施形態では、Ｒ４はＨである。１つの実施形態では、Ｒ４はメチルである。１つの実施形態では、Ｒ４’はＨである。１つの実施形態では、Ｒ４’はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ４とＲ４’は両方ともＨである。別の実施形態では、Ｒ４とＲ４’の片方はメチルである。
【０３３０】
別の実施形態では、Ｒ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ６はＦである。
【０３３１】
別の実施形態では、ＸはＨである。別の実施形態では、ＸはＦである。
【０３３２】
１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
【０３３３】
１つの実施形態では、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。
【０３３４】
１つの実施形態では、Ｒ８はＨまたは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。
【０３３５】
特定の一下位実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、
【０３３６】
【化１２８】
2011520815.tif 000206
部分は
【０３３７】
【化１２９】
2011520815.tif 000207
である。
特定の１つの実施形態では、
【０３３８】
【化１３０】
2011520815.tif 000208
部分は
【０３３９】
【化１３１】
2011520815.tif 000209
である。別の実施形態では、
【０３４０】
【化１３２】
2011520815.tif 000210
部分は
【０３４１】
【化１３３】
2011520815.tif 000211
である。１つの実施形態では、
【０３４２】
【化１３４】
2011520815.tif 000212
部分は
【０３４３】
【化１３５】
2011520815.tif 000213
である。１つの実施形態では、
【０３４４】
【化１３６】
2011520815.tif 000214
部分は
【０３４５】
【化１３７】
2011520815.tif 000215
である。
【０３４６】
１つの実施形態では、
【０３４７】
【化１３８】
2011520815.tif 000216
部分は
【０３４８】
【化１３９】
2011520815.tif 000217
ではない。１つの実施形態では、
【０３４９】
【化１４０】
2011520815.tif 000218
部分は
【０３５０】
【化１４１】
2011520815.tif 000219
ではない。
【０３５１】
１つの実施形態では、式Ａの化合物は表２６の化合物から選択される。例えば、化合物は、ＮＰ１００３９、ＮＰ１０１６５、ＮＰ１００７５、ＮＰ１０１５３、ＮＰ１０１５０、ＮＰ１０１４６、ＮＰ１００５６、ＮＰ１０１２２、ＮＰ１０２３１、ＮＰ１０００２、ＮＰ１００３０、ＮＰ１００７０、ＮＰ１０１１９、およびＮＰ１００４５からなる群から選択される。
【０３５２】
式Ｂ
１つの実施形態では、式Ｂの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０３５３】
【化１４２】
2011520815.tif 000220
式中、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、または炭素数１〜６のアルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２または単結合であり；
Ｒ２はＨまたはＯＨであり；
Ｒ６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ７またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり；
Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ８はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｂの化合物の
【０３５４】
【化１４３】
2011520815.tif 000221
部分は、
【０３５５】
【化１４４】
2011520815.tif 000222
からなる群から選択される。
式Ｂの化合物の
【０３５６】
【化１４５】
2011520815.tif 000223
は、
【０３５７】
【化１４６】
2011520815.tif 000224
からなる群から選択される。
【０３５８】
１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ１はＨではない。１つの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ１はＨもしくはＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ１はＦ、ＣｌまたはＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルである。
【０３５９】
１つの実施形態では、ＺはＯである。別の実施形態では、ＺはＳである。別の実施形態では、ＺはＮＨである。別の実施形態では、ＺはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｚは単結合である。１つの実施形態では、Ｚは単結合ではない。別の実施形態では、ＺはＣＨ２ではない。
【０３６０】
１つの実施形態では、Ｒ２はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０３６１】
別の実施形態では、Ｒ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ６はＦである。
【０３６２】
１つの実施形態では、ＸはＨである。特定の実施形態では、ＸはＦである。
【０３６３】
１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
【０３６４】
１つの実施形態では、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。
【０３６５】
１つの実施形態では、Ｒ８はＨまたは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。
【０３６６】
１つの実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｂの化合物の
【０３６７】
【化１４７】
2011520815.tif 000225
部分は、
【０３６８】
【化１４８】
2011520815.tif 000226
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、
【０３６９】
【化１４９】
2011520815.tif 000227
部分は
【０３７０】
【化１５０】
2011520815.tif 000228
である。別の実施形態では、
【０３７１】
【化１５１】
2011520815.tif 000229
部分は
【０３７２】
【化１５２】
2011520815.tif 000230
である。１つの実施形態では、
【０３７３】
【化１５３】
2011520815.tif 000231
部分は
【０３７４】
【化１５４】
2011520815.tif 000232
ではない。
【０３７５】
１つの実施形態では、化合物は表２６の化合物（例えば、化合物ＮＰ１０２５０およびＮＰ１０１８５）から選択される。
【０３７６】
式Ｃ
１つの実施形態では、式Ｃの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０３７７】
【化１５５】
2011520815.tif 000233
式中Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、あるいは炭素数１〜６のアルキルから選択され；
Ｒ６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ７またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり；
Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ８はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｃの化合物の
【０３７８】
【化１５６】
2011520815.tif 000234
部分は
【０３７９】
【化１５７】
2011520815.tif 000235
からなる群から選択される。
【０３８０】
１つの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ１はＦである。１つの実施形態では、Ｒ１はＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ１はＨではない。１つの実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。
【０３８１】
１つの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ２はＦである。１つの実施形態では、Ｒ２はＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ２はＨではない。
【０３８２】
１つの実施形態では、Ｒ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ６はＦである。
【０３８３】
１つの実施形態では、ＸはＨである。特定の実施形態では、ＸはＦである。
【０３８４】
１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
【０３８５】
１つの実施形態では、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。
【０３８６】
１つの実施形態では、Ｒ８はＨまたは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。
【０３８７】
特定の一下位実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｃの化合物の
【０３８８】
【化１５８】
2011520815.tif 000236
部分は
【０３８９】
【化１５９】
2011520815.tif 000237
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、
【０３９０】
【化１６０】
2011520815.tif 000238
部分は
【０３９１】
【化１６１】
2011520815.tif 000239
である。別の実施形態では、
【０３９２】
【化１６２】
2011520815.tif 000240
部分は
【０３９３】
【化１６３】
2011520815.tif 000241
である。１つの実施形態では、
【０３９４】
【化１６４】
2011520815.tif 000242
部分は
【０３９５】
【化１６５】
2011520815.tif 000243
である。１つの実施形態では、
【０３９６】
【化１６６】
2011520815.tif 000244
である。
【０３９７】
１つの実施形態では、化合物は
【０３９８】
【化１６７】
2011520815.tif 000245
である。
【０３９９】
式Ｄ‐１
１つの実施形態では、式Ｄ‐１の化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０４００】
【化１６８】
2011520815.tif 000246
式中Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、あるいは炭素数１〜６のアルキルから選択され；
Ｒ３はＨまたはＯＨであり；
Ｒ６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７あるいはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり；
Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルから選択され；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｄ‐１の化合物の
【０４０１】
【化１６９】
2011520815.tif 000247
部分は
【０４０２】
【化１７０】
2011520815.tif 000248
からなる群から選択される。
【０４０３】
１つの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ１はＦである。１つの実施形態では、Ｒ１はＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ１はＨではない。１つの実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。
【０４０４】
１つの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ２はＦである。１つの実施形態では、Ｒ２はＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ２はＨではない。
【０４０５】
１つの実施形態では、Ｒ１とＲ２の片方はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は両方ともＣｌである。
【０４０６】
１つの実施形態では、Ｒ３はＨである。別の実施形態では、Ｒ３はＯＨである。
【０４０７】
１つの実施形態では、Ｒ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ６はＦである。
【０４０８】
１つの実施形態では、ＸはＨである。特定の実施形態では、ＸはＦである。
【０４０９】
１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨ２である。１つの実施形態では、ＹはＮ（Ｒ８）２である。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
【０４１０】
１つの実施形態では、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。
【０４１１】
１つの実施形態では、Ｒ８はＨもしくは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。特定の一下位実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｃの化合物の
【０４１２】
【化１７１】
2011520815.tif 000249
部分は
【０４１３】
【化１７２】
2011520815.tif 000250
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、
【０４１４】
【化１７３】
2011520815.tif 000251
部分は
【０４１５】
【化１７４】
2011520815.tif 000252
である。別の実施形態では、
【０４１６】
【化１７５】
2011520815.tif 000253
部分は
【０４１７】
【化１７６】
2011520815.tif 000254
である。１つの実施形態では、
【０４１８】
【化１７７】
2011520815.tif 000255
部分は
【０４１９】
【化１７８】
2011520815.tif 000256
である。１つの実施形態では、
【０４２０】
【化１７９】
2011520815.tif 000257
部分は
【０４２１】
【化１８０】
2011520815.tif 000258
である。
【０４２２】
式Ｄ‐２
１つの実施形態では、式Ｄ‐２の化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０４２３】
【化１８１】
2011520815.tif 000259
式中、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｚ１とＺ２はそれぞれ独立して‐ＣＨ２‐あるいは‐Ｃ（＝Ｏ）‐からなる群から選択され；
Ｒ２とＲ２’はそれぞれＨまたはＯＨであり得、あるいはＲ２とＲ２’は一緒になって＝ＣＨ２を形成することが可能であり；
Ｒ６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７あるいはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり；
Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルから選択され；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｄ‐２の化合物の
【０４２４】
【化１８２】
2011520815.tif 000260
部分は、
【０４２５】
【化１８３】
2011520815.tif 000261
からなる群から選択される。
【０４２６】
１つの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ１はＦである。１つの実施形態では、Ｒ１はＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ１はＨではない。１つの実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。
【０４２７】
１つの実施形態では、Ｒ２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ２はＯＨである。１つの実施形態では、Ｒ２’はＨである。１つの実施形態では、Ｒ２’はＯＨである。１つの実施形態では、Ｒ２とＲ２’の片方はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２とＲ２’は両方ともＨである。別の実施形態では、Ｒ２とＲ２’は一緒になって＝ＣＨ２を形成する。
【０４２８】
１つの実施形態では、Ｒ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ６はＦである。
【０４２９】
１つの実施形態では、ＸはＨである。特定の実施形態では、ＸはＦである。
【０４３０】
１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨ２である。１つの実施形態では、ＹはＮ（Ｒ８）２である。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
【０４３１】
１つの実施形態では、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。
【０４３２】
１つの実施形態では、Ｒ８はＨもしくは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。
【０４３３】
特定の一下位実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｃの化合物の
【０４３４】
【化１８４】
2011520815.tif 000262
部分は
【０４３５】
【化１８５】
2011520815.tif 000263
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、
【０４３６】
【化１８６】
2011520815.tif 000264
部分は
【０４３７】
【化１８７】
2011520815.tif 000265
である。別の実施形態では、
【０４３８】
【化１８８】
2011520815.tif 000266
部分は
【０４３９】
【化１８９】
2011520815.tif 000267
である。１つの実施形態では、
【０４４０】
【化１９０】
2011520815.tif 000268
部分は
【０４４１】
【化１９１】
2011520815.tif 000269
である。１つの実施形態では、
【０４４２】
【化１９２】
2011520815.tif 000270
部分は
【０４４３】
【化１９３】
2011520815.tif 000271
である。
【０４４４】
１つの実施形態では、化合物は表２６の化合物（例えば、化合物ＮＰ１００７６またはＮＰ１０２２６）から選択される。
【０４４５】
式Ｆ
１つの実施形態では、式Ｆの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：
【０４４６】
【化１９４】
2011520815.tif 000272
式中、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＯ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）２、ＯＨ、Ｏ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ３、Ｓ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＳＯ２‐（炭素数１〜６のアルキル）であり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３であり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮであり；
Ｒ４はＨまたはメチルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ８あるいはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり；
ここでＲ７あるいはＲ８はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、炭素数７〜１３のアラルキルであり；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｆの化合物の
【０４４７】
【化１９５】
2011520815.tif 000273
部分は
【０４４８】
【化１９６】
2011520815.tif 000274
からなる群から選択される。
【０４４９】
１つの実施形態では、炭素数１〜６のアルキルとして、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、シクロプロピルが挙げられる。炭素数１〜６のアルキルとしては、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、またはシクロヘキシルを挙げてもよい。
【０４５０】
１つの実施形態では、Ｒ１はＦである。１つの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ１はＢｒである。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。１つの実施形態では、Ｒ１はＨではない。１つの実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｃｌまたはメチルである。
【０４５１】
別の実施形態では、Ｒ２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ２はＦである。１つの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【０４５２】
別の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０４５３】
１つの実施形態では、ｎは０である。１つの実施形態では、ｎは１である。１つの実施形態では、ｎは２である。
【０４５４】
１つの実施形態では、Ｒ４はＨである。１つの実施形態では、Ｒ４はメチルである。１つの実施形態では、Ｒ４’はＨである。１つの実施形態では、Ｒ４’はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ４とＲ４’は両方ともＨである。別の実施形態では、Ｒ４とＲ４’の片方はメチルである。
【０４５５】
別の実施形態では、Ｒ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ６はＦである。
【０４５６】
別の実施形態では、ＸはＨである。別の実施形態では、ＸはＦである。
【０４５７】
１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ８である。
【０４５８】
特定の一下位実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、
【０４５９】
【化１９７】
2011520815.tif 000275
部分は
【０４６０】
【化１９８】
2011520815.tif 000276
である。
特定の実施形態では、
【０４６１】
【化１９９】
2011520815.tif 000277
部分は
【０４６２】
【化２００】
2011520815.tif 000278
である。別の実施形態では、
【０４６３】
【化２０１】
2011520815.tif 000279
部分は
【０４６４】
【化２０２】
2011520815.tif 000280
である。１つの実施形態では、
【０４６５】
【化２０３】
2011520815.tif 000281
部分は
【０４６６】
【化２０４】
2011520815.tif 000282
である。１つの実施形態では、
【０４６７】
【化２０５】
2011520815.tif 000283
部分は
【０４６８】
【化２０６】
2011520815.tif 000284
である。
【０４６９】
１つの実施形態では、化合物は
【０４７０】
【化２０７】
2011520815.tif 000285
である。
【０４７１】
他の化合物の実施形態
１つの実施形態では、Ｅｍｏｒｙ大学に付与された国際公開特許第０２／０７２５４２号（参照により、その全体の開示が本明細書に組み込まれる）に記載された化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供する。
【０４７２】
１つの実施形態では、
【０４７３】
【化２０８】
2011520815.tif 000286
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供する。
【０４７４】
別の実施形態では、Ｅｍｏｒｙ大学およびＮｅｕｒＯｐ，  Ｉｎｃ．に付与された国際公開特許第０９／００６４３７号に記載された化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供する。
【０４７５】
１つの実施形態では、
【０４７６】
【化２０９】
2011520815.tif 000287
2011520815.tif 000288
2011520815.tif 000289
からなる群から選択される化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供する。
【０４７７】
鏡像異性体
ある実施形態では、化合物を鏡像異性体として提供する。１つの実施形態では、化合物を鏡像異性体または鏡像異性体混合物として提供する。特定の実施形態では、化合物はラセミ混合物として存在する。鏡像異性体は、キラル中心位の立体配置（ＲまたはＳなど）により命名できる。ある実施形態では、化合物はＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体のラセミ混合物として存在する。ある実施形態では、化合物は２つの鏡像異性体の混合物として存在する。１つの実施形態では、この混合物はＲ過剰の鏡像異性体を有する。１つの実施形態では、この混合物はＳ過剰の鏡像異性体を有する。他のある実施形態では、化合物はＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体の鏡像異性体過剰である。鏡像異性体過剰は、単鏡像異性体５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。鏡像異性体過剰は、Ｒ鏡像異性体５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。鏡像異性体過剰は、Ｓ鏡像異性体中５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。
【０４７８】
他の実施形態では、化合物は実質的に単鏡像異性体の形態である。いくつかの実施形態では、化合物は実質的にＲ鏡像異性体の形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物は実質的にＳ鏡像異性体の形態で存在する。「実質的に単鏡像異性体の形態」という語句は、Ｒ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体のいずれかで少なくとも７０％以上（例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上）の単鏡像異性体の形態を意味するものとする。
【０４７９】
鏡像異性体は、平面偏光が回転する方向によって命名できる。異性体が平面偏光を観察者から見て時計回りに回転させる場合は（＋）標識でき、異性体が平面偏光を反時計回りに回転させる場合は（−）標識できる。ある実施形態では、化合物は（＋）異性体と（−）異性体のラセミ混合物として存在する。ある実施形態では、化合物は２つの異性体の混合物として存在する。１つの実施形態では、この混合物は（＋）過剰である。１つの実施形態では、この混合物は（−）過剰である。他のある実施形態では、化合物は（＋）または（−）異性体過剰である。異性体過剰は、（＋）異性体５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。鏡像異性体過剰は、（−）異性体５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。
【０４８０】
他の実施形態では、化合物は実質的に単光学異性体の形態である。いくつかの実施形態では、化合物は実質的に（＋）異性体の形態で存在する。他の実施形態では、化合物は実質的に（−）異性体の形態で存在する。「実質的に単光学異性体の形態」という語句は、（＋）または（−）異性体のいずれかの少なくとも７０％以上（例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上）の単異性体形態を意味するものとする。
【０４８１】
使用方法
ある実施形態では、化合物は精神神経障害の治療または予防のために使用される。本発明の化合物は、通常、ＮＭＤＡ受容体活性化に関連する精神神経障害リスクのある、または発症している宿主に投与できる。代表的な精神神経障害としては、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、アルコールおよび薬剤乱用、ならびに注意欠陥障害（ＡＤＨまたはＡＤＨＤなど）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、精神神経障害は精神神経情動障害であり、これの非限定例としては、うつ病（大うつ病など）、双極性障害（循環気質（双極性障害の軽度の形態）など）、情動障害（ＳＡＤ（季節性情動障害）など）および躁病（多幸症、活動過多、自尊心肥大、非現実的楽観主義）が挙げられる。ある実施形態では、精神神経障害と診断された宿主に本発明の化合物を単独でまたは併用して投与することを含む、精神神経障害の治療方法を提供する。この治療における化合物の使用またはかかる障害のための薬の製造も提供する。
【０４８２】
ある実施形態では、化合物はうつ病と診断された宿主のうつ病の治療のために使用される。うつ病（正式には大うつ病、大うつ病性障害または臨床的うつ病と呼ばれる）は、心身に関与する医学的疾患である。現在、ほどんどの健康専門家は、うつ病とは糖尿病または高血圧に非常によく似た長期治療を必要とする慢性疾患であるとみなしている。一部の人はうつ病の１件のエピソードのみを経験するが、ほどんどの人は生涯を通じてうつ病症状エピソードを反復する。うつ病は、その性質および原因に関わらず、精神疾患に共通の特徴でもある。一部の場合では、宿主または患者は主な精神障害（統合失調症など）の既往歴である。他の場合では、宿主は主な精神障害の既往歴を有さないが、少なくとも１件のうつ病エピソードを発症していると診断されている。他の場合では、宿主は双極性障害と診断されている。宿主はパニック発作または不安発症者として診断されている場合もある。
【０４８３】
１つの実施形態では、本発明の化合物はうつ病エピソードの重症度を軽減するのに使用される。
【０４８４】
一部の場合では、宿主は慢性障害を呈していないが、環境状況に起因するうつ病エピソード、不安またはパニック発作リスクがある。化合物はかかるエピソードの発現を予防するために予防的に投与してよい。例えば、ある場合では、化合物は、飛行機旅行、公衆演説、またはエピソードを惹起さえし得るその他の緊張する可能性のある出来事の前に宿主に提供できる。したがって、いくつかの実施形態では、かかるエピソード発症リスクのある宿主に本発明の化合物を投与することを含む、精神神経エピソードの１つの予防方法を提供する。
【０４８５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は将来のうつ病エピソードを予防するために使用される。
【０４８６】
ある実施形態では、化合物は年齢に関連するうつ病に発症しているまたは発症リスクのある宿主に投与される。化合物は、うつ病エピソードを予防するまたはうつ病エピソードの重症度を低下させるために、６０歳超、または７０歳超、または８０歳超の宿主に予防的に投与できる。
【０４８７】
うつ病は身体的疾患にも同様に関連している。うつ病に関連する慢性的な身体疾患としては、心疾患、癌、ビタミン不足、糖尿病、肝炎、およびマラリアが挙げられる。うつ病は神経障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病、多発硬化症、脳卒中、および脳腫瘍など）に共通の作用でもある。中等度のうつ病症状でさえ、動脈硬化症、心臓発作、および高血圧への関連率は平均より高い。うつ病は医学的疾患およびうつ病発症者にとって悪化と感じられる任意の疾患を模倣し得る。他のある実施形態では、化合物は、身体疾患（心疾患、癌、ビタミン不足、糖尿病、肝炎、およびマラリアが挙げられるが、これらに限定されない）に関連するその身体疾患を発症した宿主に化合物を投与することにより、この精神神経障害の治療もしくは予防に有用である。他の場合では、化合物は、神経障害または生理的発作を発症している宿主に化合物を投与することにより、神経障害または生理的発作に関連する精神神経障害の治療または予防に有用である。非限定的な実施形態では、これらの精神神経障害としては、パーキンソン病およびアルツハイマー病、多発硬化症、脳卒中、および脳腫瘍を挙げることができる。一部の場合では、化合物は障害（外傷または加齢に関連するうつ病または双極性障害）の治療または予防に有用である。化合物は統合失調症の治療または予防にも有用な場合がある。
【０４８８】
他のある実施形態では、化合物は双極性障害と診断される宿主における双極性障害治療に使用される。化合物は躁エピソードの重症度を軽減するためまたは将来のエピソードを予防するためにも使用できる。
【０４８９】
ある実施形態では、化合物はＳＡＤ発症リスクのある宿主に投与することを含む、季節性障害を治療する方法を提供する。特に、化合物は季節に基づき提供できる。いくつかの実施形態では、この宿主はＳＡＤと診断されているまたはＳＡＤリスクがある。
【０４９０】
ある実施形態では、この宿主は注意欠陥障害（ＡＤＨまたはＡＤＨＤなど）を発症している。
【０４９１】
本明細書に記載されている、あるＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ｐＨが正常より低い組織内で増強された活性を有する。この組織は、脳組織であり得る。ある実施形態では、ｐＨ低下は精神神経病態に関連している。いくつかの実施形態では、この病状は、生理的発作に関連し得る。他の実施形態では、この病状は情動障害である。
【０４９２】
本明細書で提供される化合物は、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体を遮断し、ＮＲ２ＡまたはＮＲ２Ｄ含有受容体に対してさまざまな活性を有し、その他のＮＭＤＡ受容体ファミリーメンバー（ＮＲ２Ｃ、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂ）に対して選択的である場合がある。１つの実施形態では、化合物は選択的ＮＭＤＡ受容体遮断薬である。脳全体のＮＭＤＡ受容体全体の遮断は有害作用（運動失調、記憶欠損、幻覚およびその他の神経問題など）を引き起こす。１つの実施形態では、化合物は治療濃度で他の受容体もしくはイオンチャネルと相互作用しないＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ、ＮＲ３Ａ、および／もしくはＮＲ３Ｂに対して選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。１つの実施形態では、化合物は選択的なＮＲ１／ＮＲ２Ａ  ＮＭＤＡ受容体および／またはＮＲ１／ＮＲ２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。特定の１つの実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニットに結合できる。別の特定の実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニットに選択的である。１つの実施形態では、化合物はグルタメート部位ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ではない。別の実施形態では、化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ではない。
【０４９３】
１つの実施形態では、化合物は実質的な毒性副作用（例えば、運動障害または認知障害など）を示さない。特定の実施形態では、化合物は少なくとも２以上の治療指標を有する。別の実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体に対する結合において、他の任意のグルタメート受容体より少なくとも１０倍選択的である。
【０４９４】
さらに、本明細書に記載されている方法もしくはプロセスにより選択した化合物は、疾患または神経病態（本明細書に記載されているものなど）に対する予防もしくは保護のために予防的に使用できる。１つの実施形態では、精神神経障害（特に情動障害）の素因（遺伝性素因など）を有する患者を、本明細書に記載されている方法および化合物により予防的に治療できる。
【０４９５】
医薬組成物
精神神経障害を発症しているまたは発症リスクのある哺乳類（具体的にはヒト）は、有効量の本明細書に記載されている化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを、任意に製薬上許容可能な担体内で含有する組成物の経口、吸入、局所、経粘膜的または粘膜下、皮下、非経口、筋肉注射、静脈内または経皮的投与を介した標的投与または全身投与のいずれかで治療できる。
【０４９６】
化合物または組成物は典型的には経口投与される。あるいは、化合物は吸入投与できる。別の実施形態では、化合物は経皮的（例えば、徐放性パッチを介して）、または局所投与される。さらに別の実施形態では、化合物は皮下、静脈内、腹腔内、筋肉注射、非経口、または粘膜下投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は有効投与量範囲で標的病状を治療するために投与される。
【０４９７】
１つの実施形態では、本発明の化合物は経口投与される。経口組成物は、通常、不活性希釈剤または食用担体を含有する。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入してもよく、圧縮して錠剤にしてもよい。治療のために経口投与する目的で、活性化合物を賦形剤と共に組み込んで、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用できる。経口組成物の一部として、製薬学的に相溶性の結合剤および／またはアジュバント材を含有できる。
【０４９８】
化合物が単位投与形態（錠剤、丸剤、カプセル、トローチなど）で経口投与される場合、化合物は、任意の下記成分または類似性質の化合物を含有できる：結合剤（微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなど）；賦形剤（デンプンもしくは乳糖など）、崩壊剤（アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（ショ糖またはサッカリンなど）；ならびに／または香味剤（ペパーミント、メチルサリチレート、またはオレンジフレーバーなど）。単位投与形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体（脂肪油など）を含有できる。さらに、単位投与形態は、投与単位の物理的形態を変える他のさまざまな材料（例えば、糖、シェラック、またはその他の腸内剤のコーティング）を含有できる。
【０４９９】
化合物またはその塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの成分として経口投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤（ショ糖、サッカリンなど）および保存剤、染料および着色剤、ならびに香味剤を含有していてもよい。
【０５００】
本発明の化合物は特定のポンプスプレーボトルの使用により測定量の水性懸濁液形態で投与してもよい。本発明の水性懸濁液組成物は、水およびその他の製薬上許容可能な賦形剤と化合物を混合して調製してよい。本発明による水性懸濁液組成物は、とりわけ、水、助剤および／または１つもしくは複数の賦形剤、例えば懸濁化剤（例えば微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース）；湿潤剤（例えば、グリセリンおよびプロピレングリコール）；ｐＨ調整のための酸、塩基または緩衝物質（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムならびにクエン酸塩とリン酸塩の混合緩衝液）；界面活性剤（例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）；ならびに抗菌薬保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸カリウム）を含有してもよい。
【０５０１】
分離した実施形態では、本発明の化合物は吸入投与形態である。この実施形態では、化合物はエアゾール懸濁液、乾燥粉末または液体粒子形態でよい。化合物は鼻腔用スプレーとしてまたは吸入器（メーター用量吸入器など）内で送達するために調製してよい。加圧式定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）は通常、クロロフルオロカーボン推進剤（ＣＦＣ‐１１、ＣＦＣ‐１２、または非クロロフルオロカーボンなど）または代替的な推進剤（界面活性剤および適切な架橋剤を伴うまたは伴わない、過フッ化炭化水素、ＨＦＣ‐１３４ＡまたはＨＦＣ‐２２７など）中で懸濁したエアゾール化粒子を送達する。乾燥粉末吸入器も、空気圧またはガス圧により呼吸活性化または送達されて使用できる（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際公開特許ＰＣＴ／米国特許第９２／０５２２５号（１９９３年１月７日公開）に開示された乾燥粉末吸入器、ならびにＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（商標登録）（Ａｓｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．より入手可能）またはＲｏｔａｈａｌｅｒ（商標登録）（Ａｌｌｅｎ  ＆  Ｈａｎｂｕｒｙｓより入手可能）で、単独でまたは一部の製薬上許容可能な担体（例えば、乳糖）と併用してエアゾール化粒子を大きな凝集体の微散剤として送達するために用いてよいもの；ならびにネブライザーなど）。
【０５０２】
非経口、皮内、皮下、または局所適用用に使用する溶液または懸濁液は、次の成分を少なくとも一部含有できる：滅菌希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒など）；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；酸化防止剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸など）；緩衝液（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など）；ならびに／または浸透圧調整剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）。この溶液または懸濁液のｐＨは、酸または塩基（塩酸または水酸化ナトリウムなど）で調整できる。
【０５０３】
非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス製もしくはプラスチック製の複数投与用バイアルに封入できる。
【０５０４】
局所適用用の適切なビヒクルまたは担体は、従来技術（経腸、経膣、経鼻もしくは口腔粘膜用のローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、チンキ剤、スプレー、散剤、泥膏、徐放性経皮パッチ、坐剤など）により調製できる。上に掲載した他の材料に加えて、全身投与用として、増粘剤、皮膚軟化剤、および安定剤は、局所組成物を調製するために用いることができる。増粘剤例としては、ワセリン、蜜ろう、キサンタンガム、またはポリエチレン、湿潤剤（ソルビトールなど）、皮膚軟化剤（鉱油、ラノリンおよびその誘導体など）、またはスクアレンが挙げられる。
【０５０５】
静脈内投与する場合、担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標登録）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。
【０５０６】
１つの実施形態では、活性化合物は、化合物が体内から急速に排出されないように化合物を保護する担体（インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など）と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。かかる製剤の調製方法は当業者に明らかであろう。この材料はＡｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．から市販もされている。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含有する、感染細胞を標的とするリポソームなど）も、製薬上許容可能な担体として好ましい。リポソーム懸濁液は、当業者に既知の方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って調製してよい。例えば、リポソーム製剤は、好適な脂質（１種または複数種）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒に溶解させてから蒸発させて、容器の表面に乾燥脂質の薄層を残すことにより調製してよい。次いで、化合物の水性溶液を容器内に導入する。次いで、この容器を手で旋回させて、容器側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集物を分散させることにより、リポソーム懸濁液を形成する。
【０５０７】
投与
化合物は、治療中の病状に関連する望ましくない症状および臨床的徴候を緩和するのに十分な期間投与される。１つの実施形態では、化合物は１日３回未満投与される。１つの実施形態では、化合物は１日１回または２回投与される。１つの実施形態では、化合物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物は１日１回単経口投与量投与される。
【０５０８】
活性化合物は、治療量の重篤な毒性作用のない化合物を患者にインビボ送達するのに十分な量で製薬上許容可能な担体または希釈剤に含まれる。有効用量は、従来技術を用いることによって、および類似状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定できる。有効用量の決定には、いくつかの要因（患者の種族；患者の体格、年齢、および健康状態；関与する具体的な疾患；関与の程度または疾患重症度；個々の患者の反応；投与する特定の化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択した投与レジメン；ならびに併用薬の使用が挙げられるが、これらに限定されない）が考慮される。
【０５０９】
本明細書に記載されている病状のための典型的な全身投与量は、１日の単回用量または分割用量として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。記載されている病状のために好ましい投与量は０．５〜１５００ｍｇ／日の範囲である。所望の病状のためにより特に好ましい投与量は５〜７５０ｍｇ／日の範囲である。典型的な投与量は、１日の単回用量または分割用量として０．０１〜１５００、０．０２〜１０００、０．２〜５００、０．０２〜２００、０．０５〜１００、０．０５〜５０、０．０７５〜５０、０．１〜５０、０．５〜５０、１〜５０、２〜５０、５〜５０、１０〜５０、２５〜５０、２５〜７５、２５〜１００、１００〜１５０の範囲、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上であることもできる。１つの実施形態では、１日量は１０〜５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、この用量は約１０〜４００ｍｇ／日、または約１０〜３００ｍｇ／日、または約２０〜３００ｍｇ／日、または約３０〜３００ｍｇ／日、または約４０〜３００ｍｇ／日、または約５０〜３００ｍｇ／日、または約６０〜３００ｍｇ／日、または約７０〜３００ｍｇ／日、または約８０〜３００ｍｇ／日、または約９０〜３００ｍｇ／日、または約１００〜３００ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、化合物は約１〜約５、約５〜約１０、約１０〜約２５または約２５〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。局所適用用の典型的な投与量は活性化合物の０．００１〜１００重量％の範囲である。
【０５１０】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収速度、不活化速度、および排泄速度、ならびに、当業者に既知のその他の要因に応じて変わる。投与量値は、軽減すべき病状の重症度によっても変わることに留意されたい。さらに、いずれの特定の対象においても、具体的な投与レジメンは、経時的に、個々のニーズと、組成物の投与者または投与監督者の専門的判断に従って調節すべきであり、かつ、本明細書で説明される投与量範囲は代表的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の範囲または実施を限定する意図はない旨も理解されたい。活性成分は、１回で投与してもよいし、何回分かの低用量に分割してさまざまな時間間隔で投与してもよい。
【０５１１】
併用治療
化合物は、所望の作用を低下させない他の活性材料か、または所望の作用を補う材料と混合することもできる。活性化合物は精神神経障害（ＮＭＤＡ受容体活性化が関与するものなど）の治療もしくは予防に使用される他剤と共に、すなわち、併用投与または交互投与できる。ある実施形態では、この併用は、相乗作用であり得る。
【０５１２】
ある実施形態では、化合物は、精神神経障害の治療に有用な化合物（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、併用した再取り込み阻害薬および受容体遮断薬、四環系抗うつ薬、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（ただし、ＴＣＡは幾多のかつ重度の副作用を有する傾向にある）、またはモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ））と併用投与または交互投与される。
【０５１３】
電撃けいれん療法（ＥＣＴ）も、本発明の化合物の投与と共にうつ病を治療するために使用できる。非伝統的治療選択肢としては、迷走神経刺激、経頭蓋磁気刺激および脳深部電気刺激法が挙げられる。
【０５１４】
ＳＳＲＩとしてはフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）およびエスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）が挙げられる。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されているＳＳＲＩは、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｐｒｏｚａｃ  Ｗｅｅｋｌｙ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｐａｘｉｌ  ＣＲ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）である。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されているＳＮＲＩは、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）およびベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ、Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲ）である。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されている唯一のＮＤＲＩはブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＳＲ、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＸＬ）である。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されている唯一の四環系抗うつ薬はミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ、Ｒｅｍｅｒｏｎ  ＳｏｌＴａｂ）である。精神神経障害の治療のために承認されている他の化合物としては、Ａｎａｆｒａｎｉｌ（塩酸クロミプラミン）；Ａｖｅｎｔｙｌ（塩酸ノルトリプチリン）；Ｄｅｓｙｒｅｌ（塩酸トラゾドン）；Ｅｌａｖｉｌ（塩酸アミトリプチリン）；Ｌｉｍｂｉｔｒｏｌ（クロルジアゼポキシド／アミトリプチリン）；Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（塩酸マプロチリン）；Ｌｕｖｏｘ（マレイン酸フルボキサミン）；Ｍａｒｐｌａｎ（イソカルボキサジド）；Ｎａｒｄｉｌ（硫酸フェネルジン）；Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（塩酸デシプラミン）；Ｐａｍｅｌｏｒ（塩酸ノルトリプチリン）；Ｐａｒｎａｔｅ（硫酸トラニルシプロミン）；Ｐｅｘｅｖａ（メシル酸パロキセチン）；Ｐｒｏｚａｃ（塩酸フルオキセチン）；Ｓａｒａｆｅｍ（塩酸フルオキセチン）；Ｓｅｒｚｏｎｅ（塩酸ネファゾドン）；Ｓｉｎｅｑｕａｎ（塩酸ドキセピン）；Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（トリミプラミン）；Ｓｙｍｂｙａｘ（オランザピン／フルオキセチン）；Ｔｏｆｒａｎｉｌ（塩酸イミプラミン）；Ｔｏｆｒａｎｉｌ‐ＰＭ（パモ酸イミプラミン）；Ｔｒｉａｖｉｌ（ペルフェナジン／アミトリプチリン）；Ｖｉｖａｃｔｉｌ（塩酸プロトリプチリン）；Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（塩酸ブプロピオン）；ならびにＺｙｂａｎ（塩酸ブプロピオン）が挙げられる。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されている阻害薬と遮断薬の併用は、トラゾドン、ネファゾドンおよびマプロチリンである。
【０５１５】
三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）はセロトニンおよびノルエピネフリンの再吸収（再取り込み）を阻害する。ＴＣＡは最も初期の抗うつ薬であり、１９６０年代に商品化され、新規抗うつ薬が現れる前までの１９８０年代を通してうつ病治療のための第一選択薬であり続けた。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されているＴＣＡは、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）およびトリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）である。
【０５１６】
具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されているＭＡＯＩは、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、トラニルサイプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ）およびセレギリン（Ｅｍｓａｍ）である。Ｅｍｓａｍはうつ病のための最初の皮膚（経皮）パッチである。
【０５１７】
本発明の化合物はいずれも別の活性剤と併用投与できる。ある実施形態では、第２の活性剤は精神神経障害の治療に有効なものである。しかしながら、他のある実施形態では、第２の活性剤は精神神経症状に関連する基礎疾患に有効なものである。かかる障害の例は、心疾患、アルツハイマー病およびパーキンソン病である。ある実施形態では、化合物は単投与量形態もしくは注射で共に、または同時に投与できる。他の実施形態では、化合物は交互投与される。
【０５１８】
副作用
本明細書に記載されている方法およびプロセスの追加態様では、化合物は実質的な中毒性および／または精神病の副作用を示さない。中毒性副作用としては、激越、幻覚、錯乱、昏迷、妄想症、譫妄、精神異常様症状、ロータロッドの成績低下、アンフェタミン様常同性行動、常同症、精神病記憶障害、運動障害、不安様作用、血圧上昇、血圧低下、脈拍増加、脈拍減少、血液異常、心電図（ＥＣＧ）異常、心毒性、心悸亢進、運動刺激、精神運動性能、気分変調、短期記憶障害、長期記憶障害、興奮、鎮静、錐体外路系の副作用、心室性頻脈、心再分極延長、運動失調、認知障害および／または統合失調様症状が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１９】
さらに、別の実施形態では、本明細書に記載されているプロセスおよび方法により選択または同定した化合物は、他のクラスのＮＭＤＡ受容体拮抗薬に関連する実質的な副作用を有さない。１つの実施形態では、かかる化合物は、セルフォテル、Ｄ‐ＣＰＰｅｎｅ（ＳＤＺ  ＥＡＡ  ４９４）およびＡＲ‐Ｒ１５８９６ＡＲ（ＡＲＬ  １５８９６ＡＲ）などのグルタメート部位ＮＭＤＡ拮抗薬に関連する副作用（激越、幻覚、錯乱および昏迷（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｓｔｒｏｋｅ  ３１（２）：３４７−３５４；  Ｄｉｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２），  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４９（５）：５６１−５６８）；妄想症および譫妄（Ｇｒｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５），  Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２３７：８９−９４）；精神異常様症状（Ｌｏｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８），  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２４０（１）：３３−３６）；不良な治療比率（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１），  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ８９２（２）：３４４−３５０）；アンフェタミン様常同性行動（Ｐｏｔｓｃｈｋａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７４（２）：１７５−１８７）など）を実質上、示さない。別の実施形態では、かかる化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ拮抗薬（ＨＡ‐９６６、Ｌ‐７０１，３２４、ｄ‐サイクロセリン、ＣＧＰ‐４０１１６、およびＡＣＥＡ１０２１など）に関連する、有意な記憶障害および運動障害（Ｗｌａｚ，  Ｐ  （１９９８），  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  ４６（６）：５３５−５４０）などの副作用を示さない。さらなる１つの実施形態では、かかる化合物はＮＭＤＡ高親和性受容体チャネル遮断薬（ＭＫ‐８０１およびケタミンなど）の、精神病様作用（Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｄ  Ｃ  （１９９２），  Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｇｅｎ  Ｓｅｃｔ  ８９：１−１０）；認知障害（自由再生、再認記憶、および注意力の低下；Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９６），  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４：３０１−３０７）；統合失調様症状（Ｋｒｙｓｔａｌ  ｅｔ  ａｌ  （１９９４），  Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５１：１９９−２１４；  Ｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１），  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２５：４５５−４６７）、ならびに運動亢進および常同性増加（Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ  （１９８９）  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ４６：  ７５５−７５８）などの副作用を示さない。
【０５２０】
さらなる追加のまたは代替的な１つの実施形態では、化合物は少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも４０：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、少なくとも１００：１または少なくとも１０００：１以上の治療指標を有する。治療指標は、毒性または致死作用の惹起に要する用量の、治療反応の惹起に要する用量に対する比率として定義できる。それは、中央中毒用量（群の５０％が薬剤の有害作用を示す用量）と中央有効用量（集団の５０％が具体的に薬剤に反応する用量）間の比率であり得る。治療指標が高いほど、薬剤はより安全とみなされる。それは単純に、有益な効果の惹起に要する用量よりも中毒性反応の惹起に要する用量の方が高いことを示す。
【０５２１】
化合物の副作用プロファイルは、当業者に既知の任意の方法によって決定できる。１つの実施形態では、運動障害を、例えば、自発運動活性および／またはロータロッド性能測定などによって測定できる。ロータロッド実験は、動物が加速ロッド上にとどまることができる持続時間の測定を含む。別の実施形態では、記憶障害を、例えば、受動回避パラダイム；スターンバーグ記憶走査および短期記憶の対の言葉、または視覚長期記憶の自由再生遅延などを用いて評価できる。さらなる１つの実施形態では、抗不安様作用を、例えば、高架式十字迷路試験で測定できる。他の実施形態では、副作用を試験するために、心機能のモニタリング、血圧および／または体温の測定、および／または心電図を実行できる。他の実施形態では、精神運動機能および興奮を、例えば、重大なフリッカー融合閾値、選択反応時間、および／または体の揺れの分析によって測定できる。他の実施形態では、情動を、例えば、自己評価を用いて評価できる。さらなる実施形態では、統合失調症の症状を、例えば、ＰＡＮＳＳ、ＢＰＲＳ、およびＣＧＩを用いて検討でき、副作用はＨＡＳおよびＳ／Ａ尺度によって評価した。
【実施例】
【０５２２】
下記の実施例は、本発明を例証するために提示しており、本発明の範囲を限定する意図はない。下記の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形は、所望の化合物を製造するために用いることができることを当業者は容易に理解するであろう。実施形態および実施例のために必要とされる材料は文献にて既知であり、容易に購入でき、または当業者により既知の出発原料から既知の方法を用いて作製できる。
【０５２３】
化合物の合成
本明細書に記載されている方法において使用するための化合物は、国際公開特許第０２／０７２５４２号もしくは国際公開特許第０９／００６４３７号に提供される方法および一般の合成戦略に従い、または下記の合成方法、または当業者に容易に理解されるそれらの手順の変形などにより、当該技術分野において既知である任意の方法により調製できる。
【０５２４】
（実施例１および２）
Ｎ‐（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物１）およびＮ‐（４‐｛３‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニルアミノ）‐エチルアミノ］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物２）。
【０５２５】
【化２１０】
2011520815.tif 000290
【０５２６】
工程（ｉ）。３‐（４‐ニトロ‐フェノキシ）‐２‐（Ｓ）‐プロピレンオキシド（ｉ‐１）。４‐ニトロフェノール（６．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬ無水ＤＭＦに溶解した。フッ化セシウム（１９．９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、（Ｓ）‐グリシジルノシレート（６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて２４時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）溶媒系を用いたカラムクロマトグラフィーで残基を精製し、所望の生成物ｉ‐１を得た。この工程では、（Ｒ）‐グリシジルノシレートに代えてＲ異性体を得ることができる。
【０５２７】
工程（ｉｉ）。３‐（４‐アミノ‐フェノキシ）‐２‐（Ｓ）‐プロピレンオキシド（ｉ‐２）。（Ｓ）‐グリシジル‐４‐ニトロフェニルエーテル（２．６ｍｍｏｌ、ｉ‐１）および５％Ｐｄ／Ｃエチレンジアミン複合体［｛Ｓａｊｉｋｉ  ｅｔ  ａｌｌ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ‐  ａ  ｅｕｒｏｐｉａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ６（１２）：２２００−２２０４  （２０００）］。（出発原料の１０重量％）の５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を周囲圧力および周囲温度で３時間水素化した。フィルター膜（１３、０．２２μｍ）を用いて反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。化合物をアミノ還元化合物ｉ‐２の粗混合物として得た。
【０５２８】
工程（ｉｉｉ）。３‐（４‐メタンスルホニルアミド‐フェノキシ）‐２‐（Ｓ）‐プロピレンオキシド（ｉ‐３）。（Ｓ）‐グリシジル‐４‐アミノフェニルエーテル（２．４ｍｍｏｌ、ｉ‐２）を２０ｍＬ無水ＤＣＭに溶解し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピル‐Ｎ‐エチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌後、塩化メタンスルホニル（２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下した。一晩撹拌後、反応物を水で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残基を精製して、所望の生成物ｉ‐３を得た。
【０５２９】
工程（ｉｖ）。Ｎ‐（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物１）。化合物ｉ‐３（２．００ｍｍｏｌ）およびＮ‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ピペラジン（２．００ｍｍｏｌ）を２０ｍＬエタノール中で還流条件下、８時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残基を精製して、化合物１を得た。化合物１をエタノールに溶解し、ＨＣｌ気体を泡立てて化合物１のＨＣｌ塩を得た。
【０５３０】
工程（ｖ）。Ｎ‐（４‐｛３‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニルアミノ）‐エチルアミノ］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物２）。エポキシド（ｉ‐３、１．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解してから、３，４‐ジクロロ‐エチレンジアミン（１．５８ｍｍｏｌ）（調製：  Ｉｓａｂｅｌ  Ｐｅｒｉｌｌｏ，  Ｍ．  Ｃｒｉｓｔｉｎａ  Ｃａｔｅｒｉｎａ，  Ｊｕｌｉｅｔａ  Ｌｏｐｅｚ，  Ａｌｅｊａｎｄｒａ  Ｓａｌｅｒｎｏ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，  ６，  ８５１−８５６）を添加し、この溶液を１６時間還流した。この溶媒を蒸発させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製し、化合物２を得た。
【０５３１】
下記の化合物を実施例１および２に提示する手順により合成した。
【０５３２】
【表１７】
2011520815.tif 000291
2011520815.tif 000292
【０５３３】
（実施例３）
６‐｛３‐［４‐（４‐クロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐オン（化合物３）。
【０５３４】
【化２１１】
2011520815.tif 000293
【０５３５】
工程（ｉ）。６‐（２‐（Ｓ）‐オキシラニルメトキシ）‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐オン（ｉｉ‐１）。５‐ヒドロキシ‐ベンゾオキサゾール（３１０ｍｇ）および炭酸セシウム（７８０ｍｇ）を６ｍＬ  Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド中で混合した。反応物を室温で１時間撹拌した。（Ｓ）‐グリシジルトシレート（５２０ｍｇ）を添加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）上で乾燥させた。ろ過および溶媒除去し、続いてシリカゲル上で吸収させた。酢酸エチル／メタノール混合物（４：１）で溶出し、続いて溶媒を除去して、黄色油状固体４４５ｍｇを得た。
【０５３６】
工程（ｉｉ）。６‐｛３‐［４‐（４‐クロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐オン（化合物３）。エポキシド（ｉｉ‐１）３００ｍｇの１０ｍＬ無水エタノール溶液に４‐（４‐クロロフェニル）‐ピペラジン３００ｍｇを添加した。この溶液を８時間７０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチルを溶媒として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残基を精製した。２４０ｍｇの淡褐色固体（４５％収率）を得た。1HNMR  (d6-DMSO,  400  MHz):  δ2.37  (dq,  2H,  J=6Hz,  J=13Hz),  2.51  (m,  4H),  3.02  (m,  4H),  3.68  (q,  1H,  J=8Hz),  3.84  (dd,  1H,  J=4Hz,  J=14Hz),  4.02  (bs,  1H),  5.07  (d,  1H,  J=5Hz),  6.61  (dd,  1H,  J=2Hz,  J=9Hz),  6.73  (d,  1H,  J=2Hz),  6.91  (d,  2H,  J=9Hz),  7.05  (d,  1H,  J=8Hz),  7.21  (d,  2H,  J=9Hz),  9.43  (s,  1H);  MS  (m/z):  404  (M+H),  406  (M+2+H);  HRMS  C20H23ClN3O4:  計算値404.13771;  測定値:  404.13673.
【０５３７】
下記の化合物を実施例３の手順により合成した。
【０５３８】
【表１８】
2011520815.tif 000294
【０５３９】
（実施例４）
４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェノール（化合物４）。
【０５４０】
【化２１２】
2011520815.tif 000295
【０５４１】
工程（ｉ）。３‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐フェノキシ）‐２‐（Ｓ）‐プロピレンオキシド（ｉｉｉ‐１）。４‐（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシロキシ）フェノール（１．４５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液をＮａＨ（０．１５８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ懸濁液に滴下した。室温にて２時間撹拌後、グリシジルノシレート（１．３０ｇ、５ｍｍｏｌ）、次いで１５‐ｃｒｏｗｎ‐５（２５ｍｏｌ％）を反応混合物に添加した。２４時間撹拌後、反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した（収率：１．０６ｇ、７６％）。1H-NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  0.17  (6H,  s),  0.98  (9H,  s),  2.75  (1H,  dd,  J=  2.4,  4.4  Hz),  2.89  (1H,  q,  J=  4.4Hz),  3.33-3.36  (1H,  m),  3.90  (1H,  dd,  J=  5.6,  10.8  Hz),  4.16  (1H,  dd,  J=  3.6,  11.2  Hz),  6.69-6.81  (4H,  m).
【０５４２】
工程（ｉｉ）。４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェノキシ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシラン（ｉｉｉ‐２）。化合物ｉｉｉ‐１（０．２８０ｇ、１ｍｍｏｌ）および１‐（４‐クロロフェニル）ピペラジン（０．２００ｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、９０分間還流した。溶媒を蒸発させ、この物質を精製せずに次の工程に用いた。
【０５４３】
工程（ｉｉｉ）。４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェノール（化合物４）。化合物ｉｉｉ‐２を５ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、２ｍＬ  ＴＢＡＦの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加し、２時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。1H-NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  2.36-2.61  (6H,  m),  3.11  (4H,  t,  J=  4.8  Hz),  3.76  (1H,  dd,  J=  4.0,  6.0  Hz),  386(1H,  dd,  J=  4.4,  10.0  Hz),  3.91-3.95  (1H,  m),  4.85  (1H,  d,  J=  4.8  Hz),  6.66  (1H,  dd,  J=  2.4,  6.8  Hz),  6.75  (1H,  dd,  J=  2.4,  6.8  Hz),  6.92  (1H,  dd,  J=  2.4,  6.8  Hz),  7.21  (1H,  dd,  J=  2.4,  6.8  Hz),  8.90  (1H,  s).    HRMS:  計算値362.1397.    測定値362.14696.
【０５４４】
下記の化合物を実施例４により合成した。
【０５４５】
【表１９】
2011520815.tif 000296
2011520815.tif 000297
2011520815.tif 000298
2011520815.tif 000299
【０５４６】
（実施例５）
（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐プロポキシ｝‐フェニル）‐尿素（化合物５）。
【０５４７】
【化２１３】
2011520815.tif 000300
【０５４８】
工程（ｉ）。［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ｉｖ‐１）。２．１ｇの４‐ｔ‐ブチルカルボニルアミノ‐フェノールの２０ｍＬセトニトリル溶液に３．２５ｇの炭酸セシウムを添加した。反応物を１時間撹拌してから、１，３‐ジブロモプロパン１．５ｍＬを添加し、反応物を２０時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）上で乾燥させた。ろ過および溶媒除去により、淡褐色油状固体を得た。ヘキサンを添加し、生成固体をろ過してヘキサンで３回洗浄した。乾燥させて、２．４ｇのオフホワイト色固体を得た。
【０５４９】
工程（ｉｉ）。（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐プロポキシ｝‐フェニル）‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ｉｖ‐２）。３０５ｍｇの４‐（３，４ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジンおよび３３５ｍｇの化合物ｉｖ‐１に５ｍＬのアセトニトリルを添加した。反応物を一晩６５℃に加熱した。反応物を冷却してから、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、有機層を分離してＮａ２ＳＯ４（固体）上で乾燥させた。ろ過および溶媒除去により淡褐色固体を得た。ヘキサンで希釈し、ろ過し、ヘキサンで洗浄して４５８ｍｇの白色固体（ｉｖ‐２）を得た。MS  (m/z):  430  (M+H);  HRMS:  C24H33FN3O3実測値:  430.24951.
【０５５０】
工程（ｉｉｉ）。化合物ｉｖ‐２（４３０ｍｇ）を６ｍＬジクロロメタンに溶解した。次に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を６時間撹拌した。次いで、泡立ちが止むまでＮａＨＣＯ３（固体）を添加した。次いで、反応混合物に水を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４（固体）上で乾燥させてから、この溶液をろ過して真空下で溶媒を除去した。いずれの精製も行なわずにこの残基を次の工程に用いた。
【０５５１】
工程（ｉｖ）。（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐プロポキシ｝‐フェニル）‐尿素（化合物５）。前工程のアニリンを１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解した。次に、１ｍＬのトリメチルシリルイソシアナートを添加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）上で乾燥させた。ろ過および溶媒除去により、褐色固体を得た。酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いたシリカゲルプラグ上でろ過し、続いて溶媒を除去した。生成固体をエチルエーテルで粉砕し、ろ過して９８ｍｇのオフホワイト色固体を得た。MS  (m/z):  391  (M+H);  HRMS:  C20H25F2N4O2計算値:  391.19456,  測定値:  391.19184.
【０５５２】
下記の化合物を実施例５に記載の方法および変形により合成した。
【０５５３】
【表２０】
2011520815.tif 000301
【０５５４】
（実施例６、７、および８）
Ｎ‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニルアミノ）‐エチル］‐３‐（４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐プロピオンアミド（化合物６）、Ｎ‐（４‐｛３‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニルアミノ）‐エチルアミノ］‐プロピル｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物７）、およびＮ‐（４‐（３‐（３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐２‐オキソイミダゾリジン‐１‐イル）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８）。
【０５５５】
【化２１４】
2011520815.tif 000302
【０５５６】
工程（ｉ）メチル３‐（４‐アミノフェニル）プロパノアート（ｖ‐１）。塩化チオニル（１４．６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、３．３相当）を乾燥メタノール（６０ｍＬ、１４５３ｍｍｏｌ、２４相当）溶液に−１０℃で滴下した。１０分間撹拌後、３‐（４‐アミノフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加して黄色懸濁液を得た。この溶液を１時間撹拌してゆっくりと室温まで昇温した。生成溶液を濃縮して黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に懸濁し、塩が完全に溶解するまでＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。固体重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ８を得た。分層して、有機物をブライン水溶液で洗浄した。生成溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色固体（１０．６ｇ、９８％）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  7.00  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  6.63  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  3.67  (s,  3H),  3.59  (bs,  NH2,  2H),  2.85  (t,  J=7.6  Hz,  2H),  2.58  (t,  J=8.3  Hz,  2H).    13C  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  173.8,  144.9,  130.7,  129.3,  115.5,  51.8,  36.4,  30.4.    M.S.  (ESI)  m/z=180.102  (M+H).
【０５５７】
工程（ｉｉ）。メチル３‐（４‐（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパノアート（ｖ‐２）。エステル（７．３８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１７．０ｍＬ、過剰）に溶解した。０℃まで冷却後、塩化メタンスルホニル（４．５５ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ、１．４相当）を滴下した。反応物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。分層して有機物をブラインで洗浄した。生成溶液を濃縮して紅色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１ＥｔＯＡｃ／１ヘキサン）で粗物質を精製して、白色固体（８７％）を得た。1H  NMR:    (CDCl3,  400  MHz)  7.20  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  7.15  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  6.45  (bs,  NH,1H),  3.68  (s,  3H),  3.00  (s,  3H),  2.94  (t,  J=7.6  Hz,  2H),  2.63  (t,  J=7.5  Hz,  2H).  13C  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  173.4,  137.6,  135.2,  129.4,  121.4,  51.7,  38.5,  35.5,  30.1.  M.S.  (ESI)  m/z=    257.56  (M+H)
【０５５８】
工程（ｉｉｉ）。３‐（４‐（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパン酸（ｖ‐３）。スルホンアミドエステル（１．１６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、３．８相当）を添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。溶液のｐＨを水性ＨＣｌ溶液で３に調整した。生成物が溶液から析出時にメタノール容積をロータリーエバポレーション（４０ｍｂａｒ）により低減した。黄色結晶をろ過して、乾燥した（０．９００ｇ、８２％）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  7.21  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  7.17  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  2.91  (s,  3H),  2.89  (t,  J=7.6  Hz,  2H),  2.59  (t,  J=7.6  Hz,  2H).    13C  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  176.7,  139.0,  137.7,  130.5,  122.3,  39.1,  36.8,  31.4.  M.S.  (ESI)  m/z=  242.05  (M-H).
【０５５９】
工程（ｉｖ）。Ｎ‐（２‐（３，４‐ジクロロフェニルアミノ）エチル）‐３‐（４‐（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパンアミド化合物６）。カルボン酸（０．７００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（０．３５２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１相当）、およびＥＤＣＩ（０．５５２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０相当）を添加して透明な懸濁液を得た。３０分間撹拌後、アミン（０．５９０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０相当）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を滴下して褐色溶液を得た。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングした。反応物をクエンチするため、２０ｍＬの１．０Ｎ  ＨＣｌを添加し、この溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して紅色油を得た。ＤＣＭ中の残基を採取して粗物質を精製し、撹拌した。速やかに白色粉末を沈殿させた（０．９２０ｇ、７４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  7.14-7.10  (mult,  5H),  6.72  (d,  J=2.9  Hz,  1H),  6.51  (dd,  J1=8.9  Hz,  J2=2.6  Hz,  1H),  3.27  (t,  2H),  3.10  (t,  J=6.4  Hz,  2H),  2.88  (s,  3H),  2.87  (t,  J=6.5  Hz,  2H),  2.46,  (t,  J=6.4  Hz,  2H).    13C  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  175.8,  150.0,  138.7,  138.3,  131.7,  130.5,  122.3,  114.4,  113.6,  44.0,  39.8,  39.2,  39.0,  32.3.  M.S.  計算値429.0681測定値(HRMS)  431.08143  (M+H).  E.A.  計算値:  C  50.24,  H  4.92,  N  9.76  測定値:  C  49.94,  H  4.91,  N  9.74.
【０５６０】
工程（ｖ）。Ｎ‐（４‐（３‐（２‐（３，４‐ジクロロフェニルアミノ）エチルアミノ）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物７）。スルホンアミド（（０．５００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却後、水素化リチウムアルミニウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、４．０相当）溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌後、氷浴を除去して反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、エマルションを得た。ロッシェル塩（飽和液）を添加し、混合物を２０分間撹拌後にｃｅｌｉｔｅパッド上でろ過した。生成液体を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して白色泡体（０．３５８ｇ、７４％）を得た。基質をエタノールに溶解した溶液中でＨＣｌ（気体）を泡立たせて、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。白色粉末を沈殿させて、ろ過した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  7.20-7.11  (mult,  5H),  6.69  (d,  J=2.8  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J1=8.8  Hz,  J2=2.8  Hz),  4.36  (bs,  1H,  NH),  3.156  (mult,  2H),  3.00  (s,  3H),  2.88  (t,  J=6.2  Hz,  2H),  2.66  (t,  J=7.1  Hz,  4H),  1.86-1.79  (mult,  3H).    13C  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  148.1,  139.4,  134.8,  132.8,  130.7,  129.7,  121.6,  119.7,  113.9,  112.9,  49.0,  48.2,  43.2,  39.3,  32.9,  31.5.  M.S.  計算値416.088.  測定値(HRMS):  416.069.
【０５６１】
工程（ｖｉ）。Ｎ‐（４‐（３‐（３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐２‐オキソイミダゾリジン‐１‐イル）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８）。出発原料ジアミン（０．１１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１，１‐カルボニルジイミダゾール（０．０４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１相当）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。完了後、この溶液を蒸発させて乾燥させ、酢酸エチル中の残基を採取し、ブラインで（１回）洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して透明な油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で粗物質を精製して、白色泡体（０．０７０ｇ、５８％）を得た。1H  (400  MHz,  CDCl3)  7.72  (s,  1H),  7.16  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  7.07  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  7.02  (s,  1H),  6.64  (d,  J=2.9  Hz,  1H),  6.41  (dd,  J1=8.5  Hz,  J2=2.9  Hz),  3.64  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.40-3.36  (mult,  4H),  2.97  (s,  3H),  2.57  (t,  J=7.3  Hz,  2H),  1.26  (t,  J=7.3  Hz,  2H).  13C  (75  MHz,  CDCl3)  152.6,  147.1,  137.3,  136.8,  135.6,  130.9,  129.5,  121.6,  118.0,  113.6,  112.5.  M.S.  (ESI)  計算値:  441.0681  測定値:  442.07527  (M+H).
【０５６２】
下表の化合物を実施例６、７、および８に記載の方法の変形により合成した。
【０５６３】
【表２１】
2011520815.tif 000303
2011520815.tif 000304
【０５６４】
生物学的データ
【０５６５】
（実施例９）
アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞におけるグルタメート受容体の発現。
製造業者の指示書（Ａｍｂｉｏｎ）に従いラットのグルタメート受容体サブユニットの直線状鋳型ｃＤＮＡからｃＲＮＡを合成した。合成したｃＲＮＡの質をゲル電気泳動法により評価し、量を分光法およびゲル電気泳動法により推定した。上述のとおりに、３‐アミノ‐安息香酸エチルエステル（３ｇｍ／Ｌ）で麻酔した大型の肥大した健常なアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵巣から卵母細胞Ｖ期およびＶＩ期を外科的に除去した。単離した卵母細胞の塊をＣａ２＋のない溶液（ＮａＣｌ  １１５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．５ｍＭ、およびＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ含有、ｐＨ７．５）中、２９２Ｕ／ｍＬのＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ（Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，  ＮＪ）ＩＶ型コラゲナーゼまたは１．３ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ；  １７０１８−０２９）で２時間インキュベートし、ゆっくりと撹拌して卵胞細胞層から除去した。次いで、卵母細胞を同一溶液中で広範囲に洗浄し、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２を補充し、浴液（ＮａＣｌ  ８８ｍＭ、ＫＣｌ  １ｍＭ、  ＮａＨＣＯ３  ２．４ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＭｇＳＯ４  ０．８２ｍＭ、Ｃａ（ＮＯ３）２  ０．３３ｍＭ、およびＣａＣｌ２  ０．９１ｍＭ含有）中に維持し、１００μｇ／ｍＬゲンタマイシン、１０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１０μｇ／ｍＬペニシリンを補充した。卵母細胞を手作業で脱小胞化し、単離して２４時間以内に３〜５ｎｇのＮＲ１サブユニットｃＲＮＡおよび７〜１０ｎｇのＮＲ２  ｃＲＮＡサブユニットの５０ｎＬ容積、または５〜１０ｎｇのＡＭＰＡ受容体もしくはカイネート受容体ｃＲＮＡの５０ｎＬ容積を注射して、浴液中、１８℃で１〜７日間インキュベートした。ガラス注射ピペットの先端サイズは１０〜２０ミクロンの範囲であり、鉱油で裏込めした。
【０５６６】
（実施例１０）
アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞の２電極電圧クランプ記録
２電極電圧クランプ記録を注射後２〜７日間、上述のとおりに行なった。卵母細胞を、Ｙ型に分離する単潅流ラインを備える２重プレキシガラス（ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）製記録チャンバー内に配置し、２つの卵母細胞に潅流した。製造業者に推奨されるように調製した２つのＷａｒｎｅｒ  ＯＣ７２５Ｂ  ２電極電圧クランプ増幅器を用いて２重記録を室温（２３℃）にて行なった。ガラス微小電極（１〜１０メグオーム）を３００ｍＭ  ＫＣｌ（電圧電極）または３Ｍ  ＫＣｌ（電流電極）で充填した。記録チャンバーの各側面に配置した塩化銀ワイヤー（両方とも基準電位０ｍＶとみなした）全体に浴槽クランプを接続した。ＮａＣｌ  ９０ｍＭ、ＫＣｌ  １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、およびＢａＣｌ２  ０．５ｍＭ（ｐＨをＨＣｌの１〜３Ｍ  ＮａＯＨを添加して調整）含有溶液で卵母細胞を潅流した。卵母細胞を電圧クランプ−４０ｍＶ下で記録した。グルタメート（５０μＭ）＋グリシン（３０μＭ）の対照適用にそれぞれ好適な容積１００〜３０ｍＭストック溶液を添加して最終濃度を得た。さらに、汚染二価イオン（Ｚｎ２＋など）をキレートするために、１：１０００希釈の１０ｍＭ  ＥＤＴＡを添加して最終濃度１０μＭのＥＤＴＡを得た。最大グルタメート／グリシン、続いてグルタメート／グリシン＋可変濃度の実験化合物を連続的に適用して実験化合物の濃度反応曲線を得た。このようにして４〜８濃度からなる用量反応曲線を得た。−４０ｍＶ時のベースライン漏電を記録前後に測定し、全体の記録について漏電における任意の変化を線形的に補正した。グルタメートによって生じた反応５０ｎＡ未満の卵母細胞は分析に含めなかった。実験化合物の適用による阻害度を初回グルタメート反応％として表し、単カエル由来の卵母細胞全体で平均化した。各実験は単カエル由来の３〜１０卵母細胞の記録からなる。３〜６件の実験結果を合わせて、拮抗薬濃度の平均反応％を次の方程式に適合させた、
反応％＝（１００−最小値）／（１＋（［濃度］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋最小値
式中、最小値は飽和濃度の実験化合物の残差反応％、ＩＣ５０は達成可能な阻害の半数を引き起こす拮抗薬濃度、およびｎＨは阻害曲線の勾配を示すスロープファクターである。最小値は０以上に制約した。
【０５６７】
試験化合物のアッセイ結果を表１７〜２１に報告する。
【０５６８】
【表２２】
2011520815.tif 000305
2011520815.tif 000306
【０５６９】
【表２３】
2011520815.tif 000307
【０５７０】
【表２４】
2011520815.tif 000308
2011520815.tif 000309
2011520815.tif 000310
2011520815.tif 000311
【０５７１】
【表２５】
2011520815.tif 000312
【０５７２】
【表２６】
2011520815.tif 000313
2011520815.tif 000314
【０５７３】
（実施例１１）
二次的効果のためのインビトロ結合試験
Ｆｉｎｌａｙｓｏｎら（Ｋ．  Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ．，  Ｌ．  Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，  Ｃ．Ｔ．  Ｊａｎｕａｒｙ，  Ｊ．  Ｓｈａｒｋｅｙ，  Ｊ．Ｓ．  Ｋｅｌｌｙ；  ３［Ｈ］Ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ＨＥＲＧ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ：  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｃｒｅｅｎ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００１，  ４３０，  １４７−１４８）による方法に従い、３［Ｈ］‐アステミゾール置換によりＨＥＫ２９３細胞中で発現するヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）への化合物の結合について検討した。化合物を最終濃度１または１０μＭの二重測定でインキュベートし、置換された３［Ｈ］−アステミゾール量を液体シンチレーション分光法により決定した。いくつかの事例では、７種の濃度（各濃度を二重測定）の変位曲線を作製してＩＣ５０を決定した。
【０５７４】
ラット脳膜内のラットα‐１アドレナリン受容体に対する結合を３［Ｈ］‐プラゾシンの置換により決定した（Ｐ．  Ｇｒｅｅｎｇｒａｓｓ  ａｎｄ  Ｒ．  Ｂｒｅｍｎｅｒ；  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ３Ｈ‐ｐｒａｚｏｓｉｎ  ｔｏ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ａ‐ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９７９，  ５５：  ３２３−３２６）。化合物を最終濃度０．３または３μＭの二重測定でインキュベートし、置換された３［Ｈ］‐プラゾシン量を液体シンチレーション分光法により決定した。
【０５７５】
ＭａｔｈＩＱ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，  ＵＫ）を用いた非線形、最小二乗、回帰分析に適合する変位曲線（４〜６濃度、各濃度を二重測定）から結合ＩＣ５０値を決定した。このＩＣ５０から、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｙ．  Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｗ．Ｈ．  Ｐｒｕｓｏｆｆ；  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  （Ｋ１）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  （ＩＣ５０）  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９７３，  ２２：  ３０９９−３１０８）の方法に従いＫｉ結合を決定した。
【０５７６】
【表２７】
2011520815.tif 000315
2011520815.tif 000316
【０５７７】
（実施例１２）
代謝安定性
ＣｌａｒｋｅおよびＪｅｆｆｒｅｙ（Ｓ．Ｅ．  Ｃｌａｒｋｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊｅｆｆｒｅｙ；  Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ．  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００１．  ３１：  ５９１−５９８）の方法に従い、貯留したヒト（少なくとも１０ドナー由来）またはラット肝ミクロソーム１．０ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、および１ｍＭ  ＮＡＤＰＨの緩衝液、３７℃で撹拌した水浴中で化合物をインキュベートした。６０分後、試料を抽出し、親化合物の存在をＬＣ‐ＭＳ／ＭＳにより分析した。６０分後の試料中に残る親物質を０分時と比較して率（％）で表した。並行して対照化合物テストステロンに対して実施した。
【０５７８】
（実施例１３）
血漿半減期および脳曝露
ラット（ｎ＝３／用量）の尾静脈に、２％ジメチルアセトアミド／９８％  ２‐ヒドロキシ‐プロピルシクロデキストリン（５％）に構築した化合物を用量１〜４ｍｇ／ｋｇで単ボーラス静脈内投与（２ｍＬ／ｋｇ体重）した。用量投与前に動物を一晩絶食させ、投与２時間後に動物に再び食餌を与えた。静脈内投与後、投与後さまざまな時点に、血液試料（約２００μＬ）を眼叢から採取し、抗凝血剤（Ｋ‐ＥＤＴＡ）を含む管に別々に収集した。収集直後、卓上遠心分離機を用いて血漿試料を１０分間遠心して調製し、−８０℃で保存した。脳組織を測量し、氷上、５０ｍＭリン酸緩衝液（２ｍＬ／脳）中でホモジェナイズ処理し、このホモジェネートを−８０℃で保存した。血漿および脳ホモジェネート試料を５容積の冷アセトニトリルを添加して抽出し、ボルテックスによってよく混合し、４０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清画分を多重反応モニタリングモード（ＭＲＭ）で操作したＬＣ‐ＭＳ／ＭＳにより分析した。各試料の親化合物量を試料中の被検化合物の反応を標準曲線と比較して計数した。
【０５７９】
脳浸透電位を予測するためのインビトロ細胞浸透性アッセイを用いた浸透分類（表２４）：試験物質を細胞単層の両面に投与後、多剤輸送Ｐ‐ｇｐを発現するＭＤＲ１‐ＭＤＣＫ細胞単層を含有するＴｒａｎｓｗｅｌｌ（商標登録）ウェルを用いて、化合物回収率（％）を測定した。７〜１１日間、単層を成長させた時点で、ＤＭＳＯストック溶液をハンクス平衡塩溶液（ｐＨ７．４）で希釈して最終ＤＭＳＯ  １％以下にすることによって５μＭ試験物質を作製し、ａ）Ａ‐Ｂ浸透性（先端部から基底部）評価用の先端部側、またはそれとは別にｂ）Ｂ‐Ａ浸透性（基底部から先端部）評価用の基底部側（すべてｐＨ７．４）に追加した。２時間（３７℃で）インキュベート後、先端部および基底部の両コンパートメントを採取し、一般的なＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ法により≧４点検定曲線に対して存在する試験物質量を決定した。実験は二重に行なった。Ａ‐ＢおよびＢ‐Ａ方向の明らかな浸透性（Ｐａｐｐ単位を×１０−６ｃｍ／ｓで報告）ならびに排出比（ＰａｐｐＢ‐Ａ／ＰａｐｐＡ‐Ｂ）を決定する。血液脳関門浸透電位を次のとおり分類する：「高」ＰａｐｐＡ‐Ｂ≧３．０×１０−６ｃｍ／ｓ、かつ排出＜３．０時；「中等度」ＰａｐｐＡ‐Ｂ≧３．０×１０−６ｃｍ／ｓ、かつ１０＞排出≧３．０時；ならびに「低」ＰａｐｐＡ‐Ｂ≧３．０×１０−６ｃｍ／ｓかつ排出≧１０、またはＰａｐｐＡ‐Ｂ＜３．０×１０−６ｃｍ／ｓのいずれかの場合。
【０５８０】
【表２８】
2011520815.tif 000317
2011520815.tif 000318
【０５８１】
【表２９】
2011520815.tif 000319
2011520815.tif 000320
【０５８２】
【表３０】
2011520815.tif 000321
【０５８３】
【表３１】
2011520815.tif 000322
2011520815.tif 000323
2011520815.tif 000324
2011520815.tif 000325
【０５８４】
（実施例１４）
強制水泳モデル
ＣＤ１マウスに、表１１に示す化合物、デシプラミン、Ｒｏ  ２５‐６９８１または対照ビヒクルを投与し、強制水泳試験を施した。すべての化合物を腹腔内注射により投与した。化合物の投与から３０分後、２５℃の水を深さ１５ｃｍまで溜めたビーカー（直径１５ｃｍ）に動物を入れた。動物の行動をビーカー側面から６分間録画後、もがく行動をスコア化した。結果を一元配置ＡＮＯＶＡおよびｐｏｓｔ‐ｈｏｃ  Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定で分析した。強制水泳試験による不動時間データを図１および２に示す。総不動時間とは、動物が少なくとも３秒間浮遊している、または浮遊し続けるため最小限の活動にしか従事しない時間を指す。両眼、両耳、および鼻を水面上に維持するために必要とする両肢、尾もしくは頭のわずかな動作は不動として除外した。マウスの治療を把握していない担当者によって録画をスコア化した。
【０５８５】
図１のデータにおいて、試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。デシプラミンを２０ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。Ｒｏ  ２５‐６９８１を５ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。試験したＣＤ１マウス数は８〜１０匹／群であった。ＡＮＯＶＡ：Ｆ（１１，９８）＝３．６３８、ｐ＜０．０１。＊＝ビヒクルと比較してｐ＜０．０５。＋＝デシプラミンと比較してｐ＜０．０５。
【０５８６】
図２のデータにおいて、化合物ＮＰ１００７５およびＮＰ１００７６を５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で試験し、デシプラミンを２０ｍｇ／ｋｇの用量で試験し、ならびにＲｏ  ２５‐６９８１を５ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。試験したＣＤ１マウス数は８〜１０匹／群であった。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１  ＡＮＯＶＡ、対照からのｐｏｓｔ‐ｈｏｃ  Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ。
【０５８７】
（実施例１５）
オープンフィールド活動試験
自発活動について、自動化Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｄｉｇｉｓｃａｎ装置（ＡｃｃｕＳｃａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，  ＯＨ）で検討した。動物にビヒクル、イミプラミン、または単用量の試験化合物を投与した。すべての化合物を腹腔内注射で投与した。試験９０分間にわたる５分間隔の活動量を累計した。６０分後、マウスに１０ｍｇ／ｋｇ  ＮＰ１００７５、１０ｍｇ／ｋｇ  ＮＰ１００７６またはビヒクルを注射した。移動運動を総移動距離（水平活動量）に関して測定した。結果を一元配置ＡＮＯＶＡおよびｐｏｓｔ‐ｈｏｃ  Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定により分析した。ＮＰ１００７５またはＮＰ１００７６のいずれも投与量１０ｍｇ／ｋｇ時にマウスのオープンフィールド活動を変えなかった。これらの試験データを図３に示す。
【０５８８】
（実施例１６）
血漿および脳曝露の評価
マウスに単用量の試験化合物を投与し（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）、薬剤投与後の示された時間に血液および脳組織試料を採取した（ｎ＝３〜５）。血液試料をＫ‐ＥＤＴＡ管に採取し、採取直後に１０分間遠心して、血漿を分析時まで−８０℃で保存した。脳を頭蓋骨から速やかに除去し、髄膜と小脳を除去し、氷冷ＰＢＳですすぎ洗いし、測量してから、２〜３容積の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、４℃でホモジェナイズ処理して、分析時まで−８０℃で保存した。５容積の冷アセトニトリルを添加して血漿および脳ホモジェネートを抽出し、ボルテックスでよく混合し、４０００ｒｐｍで１５分間遠心した。多重反応モニタリングモード（ＭＲＭ）で作動するＬＣ‐ＭＳ／ＭＳで上清画分を分析し、親化合物の血漿または脳中濃度を分析、決定した。内部標準液を添加して各試料を較正した。未使用の血漿および脳内で関心の各化合物において８点標準曲線を同様に準備した。血漿および脳曝露評価データを表２７に提示する。Ｐｒｅｓｋｏｒｎらがなし遂げた齧歯類における他のＮＲ２Ｂ拮抗薬（ＣＰ‐１０１，６０６、Ｒｏ２５‐６９８１、およびＭｅｒｃｋ２０ｊ）＋血漿濃度の占有試験に基づき、試験化合物の脳曝露は有効性のために必要とされる「予想濃度」と一致した。結果を表２７に示す。
【０５８９】
【表３２】
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＊＝１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与後３０分時点でＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ分析したマウス由来血漿試料。＊＊＝ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳまたはＮＲ２Ｂ受容体バイオアッセイによるタンパク質結合試験で測定した遊離画分％に基づく。＊＊＊＝ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳにより決定した化合物の脳：血漿比から計数した。
【０５９０】
（実施例１７）
ロータロッド試験（インビボ安全性）
本ロータロッド試験は、ＲｏｚａｓおよびＬａｂａｎｄｅｉｒａ‐Ｇａｒｃｉａ（１９９７）により記載されている手順を改変したものである。チャンバー床から３０ｃｍの高さに位置する直径３．８ｃｍ×幅８ｃｍの回転ロッド（５ｒｐｍ）上にマウスを乗せて試験を開始した。１０秒後、回転を５分間で５ｒｐｍから３５ｒｐｍに加速する。ロッドからマウスが落下した時点（落下までの待ち時間）をチャンバー底面下の光センサーにより自動記録する。動物を１日４回、２日間、１日の試験間隔２０〜２５分および日間２４時間間隔で訓練した。３日目、マウスを無作為に群に割り付け、盲検法でビヒクル、陽性対照（０．３ｍｇ／ｋｇ（＋）ＭＫ‐８０１または１０ｍｇ／ｋｇイフェンプロジル）、またはＮＰ化合物の各用量のいずれかを注射した。すべての薬剤を腹腔内投与した。結果をＡＮＯＶＡおよびダネット試験により分析した。データを図４に示す。
【０５９１】
（実施例１８）
皮質ニューロン培養中の細胞毒性
ラット大脳皮質の一次培養をＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラット胎児（Ｅ１６‐Ｅ１９）から調製した。Ｌ‐グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍＬ）およびＢ‐２７を補充した神経細胞培養用基礎培地中の密度３×１０５／ウェルの２４ウェルプレートに細胞を乗せた。培養１４〜２２日間後、最終濃度１０μＭの試験化合物（三重ウェル）で細胞を処理し、２４時間インキュベートした。培養培地（Ｔｏｘ‐７  ｋｉｔ；  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ）中に放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）量を測定して細胞死を評価した。放出されたＬＤＨを各ウェルに存在する総ＬＤＨ画分として表した。分離したウェル（三重）を飽和濃度ＮＭＤＡ（１００μＭ）およびグリシン（１０μＭ）で２４時間処理して最大細胞死を決定した。結果を、最低３つの分離培養の平均±ＳＥＭとして示す。細胞培養中１０μＭ化合物で２４時間インキュベート後の総ＬＤＨ放出％により細胞毒性を評価した。各化合物において、１０μＭ化合物で３つの培養を処理した。データを図５に示す。
【０５９２】
（実施例１９）
遺伝毒性を評価するエームス試験
エームス試験により、化合物の、２株のネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）（ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３４５、ＴＡ１５３７、およびＴＡ１０２から選択された）復帰突然変異能を決定する（例えば、Ｍａｒｏｎ，Ｄ．Ｍ．  ａｎｄ  Ａｍｅｓ，Ｂ．Ｎ．，  Ｍｕｔａｔ．  Ｒｅｓ．，  １９８３，  １１３，  １７３−２１５．を参照されたい）。化合物を、１．５、５、１５、５０、１５０、５００、１５００、および５０００μｇ／プレートの濃度の８用量でＳ９ミクロソーム画分存在下および非存在下の２菌株（ＴＡ９８、ＴＡ１０２）で試験した。３７℃でインキュベーション後、復帰変異コロニー数を陰性（ビヒクル）プレート上の自然復帰変異数と比較した。Ｓ９抽出体存在下の各株において、突然変異原活性が知られている陽性対照プレート（２‐アミノアントラセン１〜５μｇ／プレート）も試験した。データを表２８に示す。
【０５９３】
【表３３】
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【０５９４】
（実施例２０）
ｈＥＲＧ結合
３［Ｈ］‐アステミゾール置換によりＨＥＫ２９３細胞中で発現したヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）への化合物の結合について検討した。１０μＭ（二重測定）の単濃度またはＭａｔｈＩＱ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，  ＵＫ）を用いた非線形、最小二乗、回帰分析により適合した変位曲線（４〜６濃度、各点を二重測定）から決定した結合ＩＣ５０値のいずれかで、結合試験を実施した。データを図６に示す。３［Ｈ］‐アステミゾール置換によりＨＥＫ２９３細胞中で発現するヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）への化合物の結合について検討した。単濃度１０μＭ（二重測定）またはＭａｔｈＩＱ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，  ＵＫ）を用いた非線形、最小二乗、回帰分析により適合した変位曲線（４〜６濃度、各点二重測定）から決定した結合ＩＣ５０値のいずれかで、結合試験を実施した。機能性ｈＥＲＧチャネル遮断について、ＨＥＫ２９３細胞中の安定したｈＥＲＧチャネルのトランスフェクションによるパッチクランプ法を用いて決定した。すべての実験を周囲温度にて実施した。各細胞がそれ自体の対照として作用した。微量ピペット先端で３〜５濃度の試験物質を５分間隔でｈＥＲＧ発現細胞（ｎ≧３細胞／濃度）に適用した。各濃度の試験物質への曝露時間は５分間とした。ビヒクル適用後、同じように陽性対照を適用してｈＥＲＧ遮断感受性を検証した。完全細胞記録のための細胞内溶液の組成は、アスパラギン酸カリウム１３０ｍＭ；ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ；ＥＧＴＡ  ５ｍＭ；ＡＴＰ  ４ｍＭ；ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭからなる（ＫＯＨでｐＨを７．２に調整）。完全細胞の立体配置を決定後、ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（商標登録）系を用いて膜電流を記録した。デジタル処理前、電流記録を採取頻度の１／５でローパスフィルタした。ｈＥＲＧ電流の発現および遮断を刺激電圧パターン（２００ミリ秒前脈拍−４０ｍＶ（漏電を減算）、２秒活性脈拍＋４０ｍＶ後に、２秒試験脈拍−４０ｍＶ）を用いて測定した。この脈拍パターンを保持電位−８０ｍＶから１０秒間隔で継続的に反復した。−４０ｍＶ試験脈拍中にピークの末尾電流を測定した。前脈拍に惹起された電流振幅から漏電を算出して、記録した総膜電流から減じた。データ収集および分析をアッセイソフトウェアプログラム（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ，  Ｄｅｎｍａｒｋ）セットを用いて実施した。定常状態は、経時的、制限的な一定変化率（線形的時間依存）と定義した。試験物質の適用前後の定常状態を用いて、各濃度で阻害された電流率を算出した。濃度反応データは次の方程式に適合した：
遮断％＝｛１−１／［１＋（［試験］／ＩＣ５０）Ｎ］｝×１００
式中、［試験］は試験物質濃度、ＩＣ５０は最大阻害の半数に至る試験物質濃度、Ｎはヒル係数、および遮断％は試験物質の各濃度で阻害されたｈＥＲＧカリウム電流率である。データは、Ｅｘｃｅｌ  ２０００（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，  Ｒｅｄｍｏｎｄ，  ＷＡ）用ソルバーアドインの非線形最小二乗フィットにて適合した。データを図６に示す。
【０５９５】
（実施例２１）
ランゲンドルフ心臓標本およびＱＴ効果の測定
心電図のＱＴ間隔に対する試験化合物の効果を、ＡＶ結節をアブレーションして基本サイクル長１秒で刺激し、逆行性潅流したウサギ（Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ白色雌）の単離心臓標本（ランゲンドルフ）を用いてインビトロで検討した。試験物質濃度は、クレブス・ヘンゼライト（ＫＨ）液（組成は、ＮａＣｌ  １２９ｍＭ；ＫＣｌ  ３．７ｍＭ；ＣａＣｌ２  １．３ｍＭ；ＭｇＳＯ４  ０．６４ｍＭ；Ｎａ‐Ｐｙｒｕｖａｔｅ  ２．０ｍＭ；ＮａＨＣＯ３  １７．８ｍＭ；グルコース  ５ｍＭ）でストックのＤＭＳＯ溶液を希釈して調製した。この溶液を９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合気体で通気した（ｐＨ７．３〜７．４５）。すべての試験溶液中のＤＭＳＯが最終０．３％であった。簡単に述べると、ウサギをヘパリン処置してペントタールナトリウムで麻酔し、胸骨正中開胸術により心臓を速やかに除去して、酸素化（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２）した冷ＫＨ液に浸漬した。この心臓をランゲンドルフ心臓灌流装置に取りつけ、大動脈を通して一定量でＫＨ液と逆行性潅流した（３７℃）。ＡＶ結節をアブレーションして固有心拍数を心室逸脱６０拍数／分未満まで遅くした。心臓を浴槽中に浸漬後、浴槽に組み込まれた電極を介して体積伝導ＥＣＧを記録した。３本のＡｇ／ＡｇＣｌペレット電極を浴槽チャンバー内に配置して、心臓を中心とした正三角形を形成した。脈拍ジェネレータによる反復電気刺激（０．１〜５ミリ秒、約１．５×閾値）により各心臓をペースした。ＥＣＧシグナルをローパスフィルタによるＡＣ結合前置増幅器（Ｇｒａｓｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐ５１１）で調整して帯域幅１０〜３００Ｈｚとした。安定期間はベースラインの対照反応を得る前の少なくとも３０分間とした。各濃度の試験物質の曝露は、連続的に、濃度昇順で、各濃度で少なくとも１５分間曝露して、組織と平衡させた。少なくとも３つの心臓の平均反応を各試験条件で分析した。ＱＴ間隔を計数し、平衡時間の最後４拍数の平均±ＳＥＭ値を測定した。試験結果を図７に示す。
【０５９６】
（実施例２２）
ＰＣＰ識別試験
種々の障害のためのＮ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬の開発は、ＮＭＤＡ拮抗薬がフェンシクリジン（ＰＣＰ）様精神作用および乱用を引き起こす可能性によって妨げられている。薬剤識別試験により識別薬剤の刺激作用間を直接比較でき（Ｂａｌｓｔｅｒ，  １９９０；  Ｈｏｌｔｚｍａｎ，  １９９０）、ヒトの主観的効果が予測されるとみなされる。Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットを対象に、二重交互スケジュール下でセッションの１５分前に２ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）ＰＣＰまたは生理食塩水を腹腔内投与して識別訓練を行なった。ラットをオペラントチャンバー内に入れ、チャンバー室内照明による合図にてセッションを開始した。正しいレバー上のＦＲ３２が完了すると４５ｍｇの食餌ペレットが送達された（ＰＪ  Ｎｏｙｅｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，  ＵＳＡ）。反応を誤ると、正しいレバー反応のためのＦＲはリセットされた。最低４回の連続セッション中、動物が確実に反応し、正しいレバー上での最初のＦＲ完了率が総反応の８０％を超えるまで訓練を継続した。ＰＣＰと生理食塩水の識別習得後、ＰＣＰおよび生理食塩水の直近の訓練セッションで動物が次の基準：（ｉ）正しいレバー上で最初のＦＲを完了する、かつ（ｉｉ）セッション全体における正しいレバー反応率が８５％を超える、を満たした場合に試験セッションを開始した。動物を異なる用量の試験薬（示すとおり）で試験し、試験日期間にわたり概して昇順で投与した。各種用量のＰＣＰおよび試験化合物をセッション開始の１５分前に腹腔内投与した。対照刺激度を示すため、２ｍｇ／ｋｇ  ＰＣＰおよび生理食塩水の試験を各用量反応曲線前後に行なった。さらにビヒクルでも試験した。試験セッションの間、動物をＰＣＰおよび生理食塩水注射で継続的に訓練した。光照射、反応記録およびペレット送達を、ＭＥＤＰＣソフトウェア（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を用いたマイクロコンピュータで管理した。データ分析のため、ＰＣＰレバー反応の平均（±ＳＥ）率および反応率（ｒｅｓｐ／秒）効果をすべての試験セッションで検討した。ＰＣＰの完全な置換にはＰＣＰレバー反応８０％超を必要とし、一部の置換はＰＣＰレバー反応２０〜８０％で起こり、ＰＣＰレバー反応２０％未満はＰＣＰ様識別刺激作用の欠如を示す。さらに、各試験セッション中、すべての動物の平均反応率を決定して行動に対する任意の非特異的作用を明らかにした。
【０５９７】
ＰＣＰと比較した９３‐３１（ＮＰ０３１）および９３‐９７（ＮＰ０９７）データを図８に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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