(57)【要約】出発物質としてのリセドロン酸ナトリウム２．５水和物から、リセドロン酸ナトリウム無水物及び水和物を製造する新規な方法が本明細書に開示されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）混合比が６：４〜９：１の溶媒と水の混合物をリセドロン酸ナトリウム２.５水和物に加えること（ここにおいて、溶媒はエタノール、メタノール、イソプロパノール、 アセトニトリル及び１,４-ジオキサンから選ばれる）；
ｂ）溶液を還流温度で３〜７時間撹拌すること；及び
ｃ）反応混合物を冷却したのち、濾過及び乾燥してリセドロン酸ナトリウム１水和物を製造すること：
を含有してなる、リセドロン酸ナトリウム１水和物の製造方法。
【請求項２】
段階(ａ)における溶媒が、エタノール及びイソプロパノールから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階(ａ)における溶媒と水の混合比率が７:３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階(ｂ)において溶液を５時間撹拌する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ａ）５：５〜６：４の比率の溶媒と水の混合物をリセドロン酸ナトリウム２.５水和物に加えること（ここにおいて、溶媒はメタノール、エタノール及びイソプロパノールから選ばれる）；
ｂ）溶液を５０℃〜７０℃に加熱して６〜８時間撹拌すること；及び
ｃ）反応混合物を冷却したのち、濾過及び風乾してリセドロン酸ナトリウム１.５水和物を製造すること：
を含有してなる、リセドロン酸ナトリウム１.５水和物の製造方法。
【請求項６】
段階 (ａ)における溶媒がイソプロパノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
段階(ａ)における溶媒と水の混合比率が６:４である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
段階(ｂ)において、溶液を６０℃の温度で７時間撹拌する、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ａ）メタノールをリセドロン酸ナトリウム２.５水和物に加えること；
ｂ）溶液を環流温度で７〜２０時間撹拌すること；及び
ｃ）反応混合物を冷却した後、濾過し、乾燥してリセドロン酸ナトリウム無水物を製造すること：
を含有してなる、リセドロン酸ナトリウム無水物の製造方法。
【請求項１０】
段階(ｂ)において、溶液を１２時間撹拌する、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は無水及び水和物の形態にあるリセドロン酸ナトリウムの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗しょう症は骨塩の漸進的な減少を引き起こす疾患である。骨粗しょう症の治療は、尿中カルシウム排泄を減少して、カルシウムの吸収を改善することを意図している。本発明の技術的目的は、骨疾患及びカルシウム代謝疾患の治療に有利に使われる以下の式Ｉで示される、２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）のようなビスホスホネートである。特に、パジェット病（Paget's disease）及び異所性骨化（heterotopic ossification）は、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸及びリセドロン酸ナトリウム（Ｉ）の両方によって治療されることが知られている。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
リセドロン酸（ＩＩ）は、１９９６年１２月１０日付けにて発行され、The Procter & Gamble Co. に譲渡された Benedict らのアメリカ特許第５，５８３，１２２号及びＩＢＣ技術委員会（IBC Technical Services）によって編纂された学会誌"An American Conference, Bisphosphonates: Current status and future prospects"（The Royal College of Physicians, London, England, May 21-22, 1990）に開示されている。
【０００５】
【化２】
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【０００６】
韓国特許出願第１０−２００２−７００９７９０号にはモノヒドレート（１水和物（mono-hydrate））又はヘミペンタヒドレート（２.５水和物(hemipenta-hydrate））形態にあるリセドロン酸ナトリウムの選択的結晶化方法が記述されており、そこでは、リセドロン酸ナトリウムがモノヒドレート及び／又はヘミペンタヒドレートの形態で存在して、そのような水和物形態が結晶化条件によって選択的に決定される。しかし、前記発明の方法は、化合物の大量生産時に核形成温度及び結晶化速度を調節する上での問題点があり、及び特定形態の水和物を得るために、精製水以外に追加の溶媒を、例えば本発明の３０倍と大量に使用する必要がある。
【０００７】
韓国特許出願第１０−２００４−７０１６２６８号では水和物形態がＡ（ヘミペンタヒドレート)、Ｂ(モノヒドレート)、ＢＢ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ（無水形態)、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈなどのようなリセドロン酸ナトリウムの多数の水和物形態及びそれらの製造法を提示して、それらの熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外線分光法（ＦＴ-ＩＲ）の結果を明示している。しかし、この特許にも、長時間の還流を必要とする、収率が低下する、ヘミペンタヒドレートタイプのリセドロン酸ナトリウムを出発物質として使用する時は長時間所望の還流温度に保たなければならない、そして本発明で使用する量の少なくとも２倍量の追加の溶媒を必要とするという幾つかの問題点を含んでいる。  
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】アメリカ特許第５,５８３,１２２号
【特許文献２】韓国特許出願第１０-２００２-７００９７９０号
【特許文献３】韓国特許出願第１０-２００４-７０１６２６８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＩＢＣ技術委員会(IBC Technical Services)によって編纂された学会誌 ["An American Conference,Bisphosphonates: Current Status and future Prospects" The Royal College of Physicians, London, England, May ２１-２２, １９９０］
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、リセドロン酸を出発物質として使用する従来の方法と比べて、改善された特徴を有する水和物を製造するために、リセドロン酸ナトリウムヘミペンタヒドレート（ある時は、「２.５水和物」と呼する）の、出発物質としての使用を提案している。本発明の出発物質であるリセドロン酸ナトリウム２.５水和物は下記の実施態様に記載されているように容易に製造可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、前述した従来の方法における問題点を解決するために、本発明の目的は、リセドロン酸ナトリウム２.５水和物を出発物質として使用すること、及びこの出発物質を水及び少量の追加溶媒と規定の混合比で混合することを包含する、短時間に高収率で特定の水和物形態でリセドロン酸ナトリウムを製造する方法を提供することである。
【００１２】
更に詳細には、本発明は、少量の追加溶媒と水を所望の相対比で使用することによって、環境問題を解消でき、収率を改善でき、そして製造時間を短縮できる、リセドロン酸ナトリウムを商業化が可能な水和物形態で選択的に製造する新規な方法を提供する。本明細書において使用される出発物質である「リセドロン酸ナトリウム２.５水和物」の製造方法は、本発明者の先行特許である韓国特許登録第０７７５４４０号に詳しく開示されている。
【００１３】
本発明は、リセドロン酸ナトリウム２.５水和物、有機溶媒及び水の特定比率の混合物からリセドロン酸ナトリウムの無水物、１水和物及び１.５水和物を製造する新規な製造方法に関する。
この方法は、簡単な方法でリセドロン酸ナトリウム水和物を高い収率で製造することができるので、商業化が可能である。
【００１４】
本発明によるリセドロン酸ナトリウム水和物の製造は以下の工程で実施できる。
１. リセドロン酸ナトリウム１水和物の製造
ａ) 適当な有機溶媒と水の混合物をリセドロン酸ナトリウム２.５水和物に加える。
ｂ) 溶液を還流温度で攪拌する。
ｃ) 反応溶液を冷却し、濾過してから乾燥して、リセドロン酸ナトリウム１水和物を製造する。
【００１５】
段階（ａ）で有用な有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、１，４−ジオキサンを包含する。好ましくはエタノールとイソプロパノールを使用できる。
また、段階（ａ）における有機溶媒と水の混合比率は６:４〜９:１の範囲でよく、好ましくは約７:３である。
【００１６】
段階（ｂ）における還流時間は３〜７時間でよく、好ましくは５時間である。
段階（ｃ）における冷却温度は１５〜２５℃でよく、そして冷却時間は２〜３時間でよい。
乾燥は真空下で、あるいは５０℃の熱風によって行う。
【００１７】
２．リセドロン酸ナトリウム１.５水和物の製造
ａ) 適当な有機溶媒と水の混合物をリセドロン酸ナトリウム２.５水和物に加える。
ｂ) 溶液を加温して攪拌する。
ｃ) 反応溶液を冷却し、濾過してから乾燥して、リセドロン酸ナトリウム１.５水和物を製造する。
【００１８】
段階（ａ）で有用な溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールでよく、好ましくはイソプロパノールである。
また、段階（ａ）における溶媒と水との比率は５:５〜６:４の範囲でよく、好ましくは６:４である。
【００１９】
段階（ｂ）における反応温度は５０〜７０℃でよく、好ましくは６０℃である。
また、段階（ｂ）における反応時間は６〜８時間でよく、好ましくは７時間である。
段階（ｃ）における冷却は１５〜２５℃の温度で２〜３時間で実施でき、そして乾燥は４０℃の熱風乾燥によって行うことができる。
【００２０】
３．リセドロン酸ナトリウム無水物の製造
ａ) 適当な有機溶媒をリセドロン酸ナトリウム２.５水和物に加える。
ｂ) 溶液を還流温度で攪拌する。
ｃ) 反応溶液を冷却し、濾過してから乾燥して、リセドロン酸ナトリウム無水物を製造する。
【００２１】
段階（ａ）における溶媒はメタノールが好ましい。
段階（ｂ）における還流時間は７〜２０時間でよく、好ましくは１２時間である。
段階（ｃ）において、冷却は１５〜２５℃の温度で２〜３時間実施してよく、そして乾燥は５０℃で真空下に実施できる。
【００２２】
本発明によって製造されたリセドロン酸ナトリウムは結晶性の１水和物、１.５水和物又は無水物である。含水量は、１水和物に関しては５.５〜７.５％の範囲内（ＴＧＡによる）、１.５水和物に関しては９.０〜１１.０％の範囲内（ＴＧＡによる）、そして無水物に関しては１.０％以下（ＴＧＡによる）である。下記の表１には、溶媒と水の混合比率及び反応温度による各種分析データが示されている。
【００２３】
本明細書中に記述されているＸ線回折データは粉末回折によって得られた。Ｘ線粉末回折データは、固体検出器を備えたモデル、PANalytical、X'pert-Proを用いて当該技術分野で周知の方法によって得られた。リセドロン酸ナトリウム１水和物のＸ線回折パターンは、６.０°、１４.３°、１６.５°、１９.６°、２１.８°、２２.８°及び２５.４°の２θに示すＸ線回折ピークであり、リセドロン酸ナトリウム１.５水和物のＸ線回折パターンは、５.９°、８.８°、１２.２°、１９.７°及び２４.５°の２θに示すＸ線回折ピークであり、そしてリセドロン酸ナトリウム無水物のＸ線回折パターンは、９.８°、１７.１°、２２.６°、２７.７°及び２９.１°の２θに示すＸ線回折ピークである。
【００２４】
本明細書で用いられているようなＴＧＡ重量損失は、最大約２００℃〜２２０℃の範囲の重量損失曲線（図面参照)の湾曲部の重量損失を計算して得られる。熱重量分析(ＴＧＡ)は、温度の関数としてサンプル重量変化を測定する、当該技術分野で周知の熱分析方法である。この方法は、例えば分解及び脱溶媒和に特に適している。本明細書中に報告されているＴＧＡ結果は、TA Instrument、ＴＧＡ ２９５０ＨＲを使って得られた。本明細書で用いているサンプル重量は約５ｍｇ〜約１５ｍｇであった。
【００２５】
加熱速度を１０℃/分にして２５℃から２５０℃に加熱してサンプルを分析した。流速４０ｍＬ／分の窒素気体でオーブンをパージした。よって得られた重量損失は、理論的な含水量を基準にして予測したレベルより大きい。これはＴＧＡ重量損失段階は分解過程に関与しているという事実に基づいている。
【００２６】
【表１】
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【発明の効果】
【００２７】
本発明の方法は、従来の方法と比較して、収率が改善され、低い製造コスト及び工程廃棄物が著しく低減されるという利点を有している。従って、この方法は環境にやさしいので、工業的な大量生産に有利である。
【００２８】
本発明の上記の及びその他の態様、特徴及び別の長所は、添付の図面と共に以下の詳細な記載からより明確に理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例２において、溶媒としてエタノールを用いて製造されたリセドロン酸ナトリウム１水和物のＸ線粉末回折を示す。
【図２】図２は、実施例２において、溶媒としてエタノールを用いて製造されたリセドロン酸ナトリウム１水和物のＴＧＡ曲線を示す。
【図３】図３は、実施例４において、溶媒としてエタノールを用いて製造されたリセドロン酸ナトリウム無水物のＸ線粉末回折率を示す。
【図４】図４は、実施例４において製造されたリセドロン酸ナトリウム無水物のＴＧＡ曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下に、本発明の好ましい態様及び実施例を詳細に記載する。しかしながら、これらの実施例は本発明を説明する目的で提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３１】
実施例１: リセドロン酸ナトリウム２.５水和物の製造
蒸留水６０ｍＬ及び水酸化ナトリウム１.４１ｇを、２−（３-ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸(リセドロン酸)１０.０ｇに加え、混合物を６５℃に加熱した。溶解後、溶液を３時間かけて２５℃に冷却して、生成した結晶を濾取し、乾燥して、リセドロン酸ナトリウム２.５水和物８.０ｇ（理論値の６４.７％）を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝１３.２％）。
【００３２】
実施例２:  リセドロン酸ナトリウム１水和物の製造
ａ. 溶媒としてエタノールを使用
リセドロン酸ナトリウム２.５水和物５.０ｇに、エタノール３０ｍＬと蒸留水２０ｍＬを加えて、混合物を加熱して５時間還流した。反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却して、生成した結晶を濾取し、４０℃で風乾して、リセドロン酸ナトリウム１水和物４.５ｇ（理論値の９７.５％）を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝７.２％）。
【００３３】
ｂ.溶媒としてイソプロパノールを使用
リセドロン酸ナトリウム２.５水和物５.０ｇに、イソプロパノール４０ｍＬと蒸留水１０ｍＬを加えて、混合物を加熱して５時間還流した。反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却して、生成した結晶を濾取し、５０℃で真空乾燥して、リセドロン酸ナトリウム１水和物４.５ｇ（理論値の９７.５％）を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝７.４％）。
【００３４】
ｃ.溶媒としてメタノールを使用
リセドロン酸ナトリウム２.５水和物５.０ｇに、メタノール４５ｍＬと蒸留水５ｍＬを加えて、混合物を加熱して５時間還流した。反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却して、生成した結晶を濾取し、５０℃で真空乾燥して、リセドロン酸ナトリウム１水和物４.６ｇ（理論値の９９.７％）を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝７.４％）。
【００３５】
ｄ.溶媒としてアセトニトリルを使用
リセドロン酸ナトリウム２.５水和物５.０ｇに、アセトニトリル３０ｍＬと蒸留水２０ｍＬを加えて、混合物を加熱して５時間還流した。反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却して、生成した結晶を濾取し、５０℃で真空乾燥して、リセドロン酸ナトリウム１水和物４.５ｇ（理論値の９７.５％）を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝７.４％）。
【００３６】
ｅ.溶媒として１,４-ジオキサンを使用
リセドロン酸ナトリウム ２.５水和物５.０ｇに１,４-ジオキサン３５ｍＬと蒸留水１５ｍＬを加えて、混合物を加熱して５時間還流した。反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却して、生成した結晶を濾取し、５０℃で真空乾燥して、リセドロン酸ナトリウム１水和物４.５ｇ（理論値の９７.５％）を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝７.１％）。
【００３７】
実施例３:  リセドロン酸ナトリウム１.５水和物の製造
リセドロン酸ナトリウム ２.５水和物 ５.０ｇにイソプロパノール３０ｍＬと蒸留水２０ｍＬを加えて、混合物を６０℃に加熱して７時間還流した。反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却して、生成した結晶を濾取し、４０℃で風乾して、リセドロン酸ナトリウム１.５水和物４.６ｇ（理論値の９７.０％）を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝１０.０％）。
【００３８】
実施例４:   リセドロン酸ナトリウム無水物の製造
リセドロン酸ナトリウム２.５水和物５.０ｇにメタノール５０ｍＬを加えて、混合物を加熱して１２時間還流した。反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却して、生成した結晶を濾取し、５０℃で真空乾燥して、リセドロン酸ナトリウム無水物４.２ｇ（理論値の９６.４％）を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝０.３３％）。
【００３９】
前記実施例において製造されたリセドロン酸ナトリウム水和物のＸ線粉末回折と熱重量分析(ＴＧＡ)曲線は図１〜図４に示されている。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、リセドロン酸ナトリウム２.５水和物を出発物質として、有機溶媒と水との混合物を用いるリセドロン酸ナトリウム水和物及び無水物の製造方法を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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