(57)【要約】  本発明は、ラメルテオンの調製における重要な中間体である式Ｖの６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンの調製を記載する。本発明は、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンの合成に有用な先行する中間化合物をもさらに記載する。2011528012.tif 000030
2011528012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ
【化１】
2011528012.tif 000019
の化合物を式ＩＩＩ
【化２】
2011528012.tif 000020
の化合物から調製する方法であって、式ＩＩＩの化合物のエタノン基をアクリラート基に変換するステップと、続いて、アクリラート基含有化合物を環化して式Ｖの化合物を得るステップとを含む、方法。
【請求項２】
ａ．）式ＩＩＩ
【化３】
2011528012.tif 000021
の化合物を、アンモニウム塩の存在下、有機溶媒で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｂ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む、請求項１に記載の方法
【請求項３】
前記アンモニウム塩が、Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、置換および非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアリールシクロアルキルから独立して選択され；Ｘは、ハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、置換または非置換のアルキルまたはアリールであり、置換は、好ましくはハロゲン置換、より好ましくはポリハロゲン置換である。）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アクリラート基含有化合物が式ＩＶ
【化４】
2011528012.tif 000022
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶの化合物が、溶液中、好ましくは非極性溶媒中、より好ましくはアルカン類、エーテル類、および塩素化溶媒から選択される非極性溶媒中で得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩ
【化５】
2011528012.tif 000023
の化合物を第１級アミンと反応させるステップと、次に、これを金属触媒とさらに反応させるステップとを含む方法によって、前記式ＩＩＩの化合物が調製される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法
【請求項７】
式Ｉ
【化６】
2011528012.tif 000024
の化合物のＯＨのビニル基による保護を、好ましくは酢酸ビニルとの反応によって行うステップを含む方法によって、前記式ＩＩの化合物が調製される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物。
【化７】
2011528012.tif 000025
【請求項９】
式ＩＶの化合物。
【化８】
2011528012.tif 000026
【請求項１０】
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）および／またはラメルテオンを調製するための、１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（化合物Ｉ）、１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（化合物ＩＩ）、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（化合物ＩＩＩ）、および１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物ＩＶ）から選択されるいずれかの化合物の使用。
【請求項１１】
式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｃ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む、方法；
【化９】
2011528012.tif 000027
【請求項１２】
式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式Ｉの化合物を酢酸ビニルと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｃ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｄ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む、方法
【化１０】
2011528012.tif 000028
【請求項１３】
式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式Ｉの化合物を酢酸ビニルと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｃ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｄ．）前記有機溶媒の溶液中に式ＩＶの化合物を含むｃ）の反応生成物を得るステップと、
ｅ．）前記溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む、方法
【化１１】
2011528012.tif 000029
【請求項１４】
請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の式Ｖの化合物の調製方法を実施するステップと；
式Ｖの化合物に対してさらなる合成ステップを実施してラメルテオンを得るステップとを含む、ラメルテオンの調製方法
【請求項１５】
ラメルテオンを有効成分として含む医薬組成物の調製方法であって：
請求項１４に記載の方法によりラメルテオンを調製するステップと、
こうして調製されたラメルテオンを少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤と混合するステップとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、有機化学分野に関し、特に、ラメルテオンの調製における重要な中間体である６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラメルテオン、即ち（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ−［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドは、メラトニンＭＴ１受容体およびＭＴ２受容体の両方に対して高い親和性を有し、ＭＴ３受容体よりも高い選択性を有するメラトニン受容体アゴニストである。ラメルテオンは、ヒトＭＴ１またはＭＴ２受容体を発現する細胞中で完全アゴニスト活性をインビトロで示し、ヒトＭＴ１およびＭＴ２受容体に対してＭＴ３受容体よりも高い選択性を示す。内因性メラトニンによって作用するＭＴ１およびＭＴ２受容体は、通常の睡眠覚醒サイクルの根底にある概日リズムの維持に関与すると考えられているので、ＭＴ１およびＭＴ２受容体におけるラメルテオンの活性によって、睡眠促進特性が得られると考えられる。
【０００３】
ラメルテオンの合成は、ＥＰ８８５２１０Ｂ１、ＥＰ１７９２８９９Ａ１、およびＪ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４２２２−４２３９に開示されている。ラメルテオンは２段階で合成される；重要な中間体６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンを有する三環式コアが合成され、次に、キラリティおよびアミド官能基を導入する側鎖が合成される。６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン中間体の合成は、２，３−ベンゾフランを出発物質として使用する６または７段階からなり、数段階において、毒性であり環境に優しくないハロゲン化試薬を小過剰から大過剰で使用することを伴う。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第８８５２１０号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１７９２８９９号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４２２２−４２３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ラメルテオンの調製における重要な中間体である６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンの効率的な合成が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、式Ｖ
【０００８】
【化１】
2011528012.tif 000003
の化合物を式ＩＩＩ
【０００９】
【化２】
2011528012.tif 000004
の化合物から調製する方法であって、式ＩＩＩの化合物のエタノン基をアクリラート基に変換するステップと、続いて、アクリラート基含有化合物を環化して式Ｖの化合物を得るステップとを含む方法である。
【００１０】
本発明の別の一態様では、式Ｖの化合物を調製する前記方法が、
ａ．）式ＩＩＩ
【００１１】
【化３】
2011528012.tif 000005
の化合物を、アンモニウム塩の存在下、有機溶媒で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｂ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む。
【００１２】
本発明の別の一態様では、前記アンモニウム塩が、Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、置換および非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；Ｘは、ハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、置換または非置換のアルキルまたはアリールであり、置換は、好ましくはハロゲン置換、より好ましくはポリハロゲン置換である。）である。
【００１３】
本明細書において使用される場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアリールシクロアルキルという用語は、有機基が、１から１２個、好ましくは１から８個、より好ましくは１から６個の炭素原子を含有することを意味することができる。好ましい残基Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはフェニルなどの１から６個の炭素原子を有する低級アルキルである。置換は、フルオロ、クロロ、ブロモなどのハロゲンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本発明の別の一態様では、前記アクリラート基含有化合物が式ＩＶ
【００１５】
【化４】
2011528012.tif 000006
の化合物である。
【００１６】
本発明の別の一態様では、式ＩＶの化合物が、溶液中、好ましくは、好適にはアルカン類、エーテル類、および塩素化溶媒から好適には選択される非極性溶媒中で得られる。
【００１７】
本発明の別の一態様では、式ＩＩ
【００１８】
【化５】
2011528012.tif 000007
の化合物を第１級アミンと反応させるステップと、次に、これを金属触媒とさらに反応させるステップとを含む方法によって、前記式ＩＩＩの化合物が調製される
本発明の別の一態様では、式Ｉ
【００１９】
【化６】
2011528012.tif 000008
の化合物のＯＨのビニル基による保護を、好ましくは酢酸ビニルと反応させることによって行うステップを含む方法によって、前記式ＩＩの化合物が調製される。
【００２０】
本発明の別の一態様は、式ＩＩＩ
【００２１】
【化７】
2011528012.tif 000009
の化合物である。
【００２２】
本発明の別の一態様は、式ＩＶ
【００２３】
【化８】
2011528012.tif 000010
の化合物である。
【００２４】
本発明の別の一態様は、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）および／またはラメルテオンの調製のための、１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（化合物Ｉ）、１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（化合物ＩＩ）、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（化合物ＩＩＩ）、および１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物ＩＶ）から選択されるいずれかの化合物の使用である。
【００２５】
本発明の別の一態様は、式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｃ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む方法である：
【００２６】
【化９】
2011528012.tif 000011
本発明の別の一態様は、式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式Ｉの化合物を酢酸ビニルと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｃ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｄ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む方法である
【００２７】
【化１０】
2011528012.tif 000012
本発明の別の一態様は、式Ｖの化合物の調製方法であって：
ａ．）式Ｉの化合物を酢酸ビニルと反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するステップと、
ｂ．）式ＩＩの化合物を第１級アミンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を調製するステップと、
ｃ．）式ＩＩＩの化合物を、アンモニウム塩Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下、有機溶媒中で、パラホルムアルデヒドと反応させるステップと、
ｄ．）前記有機溶媒の溶液中に式ＩＶの化合物を含むｃ）の反応生成物を得るステップと、
ｅ．）この溶液を強無機酸と接触させるステップとを含む方法である
【００２８】
【化１１】
2011528012.tif 000013
本発明の別の一態様は、ラメルテオンの調製方法であって：
本発明のいずれか１つの態様による式Ｖの化合物の調製方法を行うステップと、
式Ｖの化合物に対してさらなる合成ステップを実施してラメルテオンを得るステップとを含む方法である。
【００２９】
本発明の別の一態様は、ラメルテオンを有効成分として含む医薬組成物の調製方法であって：
前態様による方法によりラメルテオンを調製するステップと、
こうして調製したラメルテオンを少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤と混合するステップとを含む方法である。
【００３０】
本発明は、三環式６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン中間体の長く時間のかかる合成の問題を解決する。本発明による方法は、短くて効率的であり、工業的に適用可能で競争力のある収率が得られる。この方法は、安価な出発物質を使用し、わずか４つのステップのみを含む。従来方法と比較すると、使用されるハロゲン化試薬の量が減少する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
好ましい実施形態および実施例を参照しながら、本発明をより詳細に説明するが、これらの実施形態および実施例は、説明を目的としたものであり、本発明を限定するものと解釈すべきでは決してない。
【００３２】
反応スキーム１は、ラメルテオンの調製における重要な中間体である式Ｖの６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン中間体を調製するための本発明による方法の好ましい一実施形態を示している。
【００３３】
【化１２】
2011528012.tif 000014
スキーム１
【００３４】
さらに、スキーム１の好ましい実施形態によると、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を第１級アミン、好ましくはベンジルアミンと反応させることによって調製される。この反応は、好ましくは触媒の存在下、好ましくは例えばロジウムもしくはルテニウムなどの金属触媒からなる群より選択される、または例えばＣｐ＊もしくはホスフィン類などの前記金属の誘導体から選択される触媒の存在下で行われる。
【００３５】
この反応は、好ましくは約５０℃から２００℃、より好ましくは約１００℃から１８０℃、最も好ましくは約１４０℃から１６０℃において行われる。
【００３６】
さらに、スキーム１の好ましい実施形態によると、例えばＴＡＤＣＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸ジシクロヘキシルアンモニウム）またはＴＡＭＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸Ｎ−メチルアニリニウム）などの、式Ｒ１Ｒ２ＮＨ２＋Ｘ−のアンモニウム塩（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびアリールシクロアルキルから独立して選択され；ＸはハロゲンまたはＲ３ＣＯ２であり、Ｒ３は、アルキル、アリール、ポリハロアルキルの中の１つである。）の存在下で、式ＩＩＩの化合物をパラホルムアルデヒドと反応させる。
【００３７】
過剰のアンモニウム塩（最大１当量）を使用することができる。
【００３８】
この反応は、好ましくは非極性溶媒中、約６０から１２０℃において、１から３６時間、より好ましくは４から１２時間行われる。
【００３９】
この段階において、アクリラート中間体ＩＶを有機溶媒中の溶液の形態で効率的に得ることができる。有機溶媒は、好適には非極性溶媒であり、好ましくはアルカン類、エーテル類、または塩素化溶媒からなる群から選択される。好都合には、中間体ＩＶの単離は不要である。
【００４０】
次にこの溶液を、強無機酸、好ましくは硫酸と、０から１００℃の間、好ましくは３０℃から７０℃の温度において反応させると、式Ｖの化合物が得られる。
【００４１】
次に、キラリティおよびアミド官能基を有する側鎖の導入を好適に伴う、当業者に公知または当業者によって容易に考案することができる合成経路によって、式Ｖの重要な中間化合物である６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）に対してさらなる合成ステップを実施することによって、ラメルテオンを得ることができる。後述の文献が、参照により本明細書に組み入れられる。例えば、以下の合成経路を使用することができる：
【００４２】
【化１３】
2011528012.tif 000015
【００４３】
ラメルテオンを有効成分として含む医薬組成物を調製するためには、最初に、ラメルテオンを前述の方法によって提供し、次に、調製されたラメルテオンを少なくとも１種類の好適な医薬的に許容される賦形剤と混合する。医薬的に許容される賦形剤は、バインダー、希釈剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、潤滑剤、香料、着香料、甘味料、および製薬技術分野において公知のその他の賦形剤からなる群から選択することができる。好ましくは、担体および賦形剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリレート類、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、グリコール酸デンプンナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および製薬技術分野において公知のその他の賦形剤からなる群より選択することができる。
【００４４】
実験手順
【実施例１】
【００４５】
１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＩ）の調製
【００４６】
【化１４】
2011528012.tif 000016
１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｉ）（５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３７ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥炭酸ナトリウム（２．３４ｇ、０．６当量）および（Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ）２（２４７ｍｇ、０．０１当量）を加えた。酢酸ビニル（６．８ｍＬ、２当量）を最後に加え、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから９５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（５，０５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、４．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）．４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１９７．３、１５６．９、１４７．５、１３８．６、１２９．８、１２３．１、１２１．８、１１６．０、９６．１、２６．６。
【００４７】
１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＩ）の大規模調製
【００４８】
１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｉ）（２０４ｇ、１．５モル）を乾燥トルエン（１．５Ｌ）中に懸濁させ、乾燥炭酸ナトリウム（９５．４ｇ、０．６当量）および（Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ）２（１０ｇ、０．０１当量）を加えた。酢酸ビニル（２７６ｍＬ、２当量）を最後に加え、反応物を１００℃で２時間３０分加熱した。反応物を室温まで冷却し、活性炭上で濾過した。活性炭をトルエンおよびＥｔＯＡｃですすいだ。有機溶媒を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから８７／１３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（１７３ｇ、７１％）を得た。
【実施例２】
【００４９】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（ＩＩＩ）の調製
【００５０】
【化１５】
2011528012.tif 000017
１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＩ）（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）中に溶解させ、４Ａモレキュラーシーブ（１０ｇ、１ｇ／ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｈ３ＰＲｈＣｌ（４６２ｍｇ、０．０５当量）を加え、反応物を圧力反応器中１５℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。相を分離させ、有機相を１ＮのＨＣｌ、水、およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（１．１７ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１９８．８、１６１．０、１３３．８、１２８．２、１２７．９、１２１．４、１１３．４、７１．６、３１．０、２７．６。
【００５１】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（ＩＩＩ）の大規模調製
【００５２】
１−（３−（ビニルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＩ）（４０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２．４Ｌ）中に溶解させ、４Ａモレキュラーシーブ（２４７ｇ、１ｇ／ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２６．９ｍＬ、１当量）を加え、反応物を１８時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。Ｐｈ３ＰＲｈＣｌ（２．３２８ｇ、０．０１当量）を加え、反応物を圧力反応器中１４０℃で４日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（２．５Ｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。相を分離させ、水相をトルエン（１Ｌ）で２回再抽出した。１つにまとめた有機相を１ＮのＨＣｌおよび水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、減圧下で蒸留することによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（２６．２２ｇ、６６％）を得た。
【実施例３】
【００５３】
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）の調製
【００５４】
【化１６】
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１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（ＩＩＩ）（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）中に溶解させた。ＴＡＤＣＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸ジシクロヘキシルアンモニウム）（１．８２ｇ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（０．６１１ｇ、１．１当量）を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱した。２回目のＴＡＤＣＡ（０．９１ｇ、０．５当量）およびパラホルムアルデヒド（０．３３３ｇ、０．６当量）を加え、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）とペンタン（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をペンタン（１０ｍＬ）で４回再抽出した。１つにまとめたペンタン相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液が１００ｍＬとなるまでペンタンで希釈した。この溶液を、６７℃にあらかじめ加熱した硫酸溶液（１０ｍＬ）に窒素気流下で滴加した。滴加終了後、反応物を３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。溶液をＭＴＢＥで５回抽出した。１つにまとめた有機相を水、１Ｍ  のＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）２０７．５、１６０．２、１４７．１、１３３．６、１２５．６、１２３．９、１１５．６、７２．３、３７．１、２８．４、２５．４。
【００５５】
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（Ｖ）の大規模調製
【００５６】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（ＩＩＩ）（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ−メチルアニリン（０．３３ｍＬ、０，０５当量）、ＴＦＡ（０．２４ｍＬ、０．０５当量）、およびパラホルムアルデヒド（１．６７ｇ、０．３当量）を加えた。反応物を１００℃で４時間加熱した。Ｎ−メチルアニリン（０．３３ｍＬ、０．０５当量）およびＴＦＡ（０．２４ｍＬ、０．０５当量）を再び加え、１時間後、２時間後、および３時間後の反応物を１：１のブライン：水（２００ｍＬ）およびペンタン（１６６ｍＬ）の間で分配した。水相をペンタン（１１０ｍＬ）で３回再抽出した。１つにまとめたペンタン相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液の全体積が５００ｍＬになるまでペンタンで希釈した。この溶液を、６７℃にあらかじめ加熱した硫酸溶液（６６ｍＬ）に窒素気流下で滴加した。添加終了後、反応物を３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、氷（１１６ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１１６ｍＬ）を加えた。溶液を終夜撹拌し、１：１のＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。１つにまとめた有機相を水、１ＭのＮａＨＣＯ３（１７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）エタノン（３．４７ｇ、３５％の回収材料）および純粋な６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８（２Ｈ）−オン（２．８５ｇ、２７％）を得た。
【国際調査報告】
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