(57)【要約】  本発明は、医薬活性剤；水、；ポリエチレングリコール又はポロキサマー；及びポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルを含む医薬製剤に関する。好ましくは、前記医薬活性剤は、抗真菌又は抗カビ剤である。好ましくは、前記医薬活性剤は脂溶性且つ／又は好ケラチン性である。本発明は、爪甲真菌症、皮膚真菌症、及び他の真菌症などの爪又は皮膚の病気、疾患、又は病理状態の治療における前記製剤の使用にも関する。本発明は、医薬活性剤を含む前記製剤を対象の爪又は皮膚に適用することによって、前記対象に前記医薬活性剤を投与する方法にも関する。本発明は、前記製剤の製造方法にも関する。
2011500779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）医薬活性剤；
（ｂ）水；
（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポロキサマー；及び
（ｄ）ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテル
を含む製剤。
【請求項２】
前記ポリエチレングリコールの平均分子量が２００〜１０００００の範囲内である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ８０００〜２００００である、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ポロキサマーの平均分子量が１０００〜１６０００の範囲内である、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
５〜５０％の量で前記ポリエチレングリコール又はポロキサマーを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
ポリエチレングリコールを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルがアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアルキルアリールエーテルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルがアルキルエーテルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルがメチル又はエチルエーテルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルがモノ−エーテルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルの平均分子量が１２０〜１００００の範囲内である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルがポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ）である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ）の平均分子量が３５０〜１００００の範囲内である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ポリエチレングリコールモノメチルエーテルはＭＰＥＧ３５０〜５０００である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
２〜１５％の量で前記ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
１０：１から１：１の比率で前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポロキサマー及びポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
（ａ）医薬活性剤；
（ｂ）水；
（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｄ）ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ）
を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
（ａ）０．１〜３０％医薬活性剤；
（ｂ）５〜５０％水；
（ｃ）５〜５０％ポリエチレングリコール；
（ｄ）２〜１５％ポリエチレングリコールモノメチルエーテル；
（ｅ）０〜７０％アルコール；
（ｆ）０〜５％酸又は塩基；
（ｇ）０〜１０％浸透促進剤；及び
（ｈ）０〜６％可塑剤
を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
（ａ）０．１〜３０％医薬活性剤；
（ｂ）５〜５０％水；
（ｃ）５〜５０％ポリエチレングリコール；
（ｄ）２〜１５％ポリエチレングリコールモノメチルエーテル；
（ｅ）０〜７０％アルコール；
（ｆ）０〜５％酸又は塩基；
（ｈ）０〜１％イソプロピルミリステート；
（ｉ）０〜４％トランスクトール；及び
（ｊ）０〜５％プロピレングリコール
を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記医薬活性剤が抗真菌又は抗カビ剤である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
前記医薬活性剤が脂溶性且つ／又は好ケラチン性である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記医薬活性剤がアゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、グアニジン、ピリミジン、イミン、モルホリン、２−ピリドン、２−ピリミドン、アリルアミン、ベンジルアミン、ポリエン、エチノカンジン、ベンゾフラン、ベンゾキサボロール、ピリジン、又はチオカルバメートである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記イミダゾールがビフォナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、又は製薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記トリアゾールがフルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、又は製薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２５】
前記チアゾールが２−アミノチアゾールである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２６】
前記２−アミノチアゾールがアバファンジン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
前記グアニジンがアリールグアニジンである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２８】
前記アリールグアニジンがアバファンジン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
前記ピリミジンが２−ピリミジンイミンである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３０】
前記２−ピリミジンイミンがアバファンジン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記イミンが２−ピリミジンイミンである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３２】
前記２−ピリミジンイミンがアバファンジン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記モルホリンがアモロルフィン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３４】
前記２−ピリドンがシクロピロックス又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３５】
前記２−ピリミドンがフルシトシン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３６】
前記アリルアミンがテルビナフィン、ナフチフィン、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３７】
前記ベンジルアミンがブテナフィン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３８】
前記ポリエンが、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ピマリシン（ナタマイシンとも称される）、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３９】
エチノカンジンがカスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン、又は製薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項４０】
前記医薬活性剤がアバファンジン、シクロピロックス、オラミン、テルビナフィン塩酸塩、又はアモロルフィンである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４１】
前記医薬活性剤がアバファンジン又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１から２２、２５から３２、又は４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４２】
前記医薬活性剤が製剤中で実質的に溶解している、請求項１から４１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４３】
アルコールを更に含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４４】
前記アルコールが２−プロパノール又はエタノールである、請求項４３に記載の製剤。
【請求項４５】
酸又は塩基を更に含む、請求項１から４４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４６】
前記酸がギ酸である、請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
浸透促進剤及び／又は可塑剤を更に含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４８】
イソプロピルミリステートを更に含む、請求項１から４７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４９】
浸透促進剤を更に含む、請求項１から４８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５０】
前記浸透促進剤がトランスクトールである、請求項４９に記載の製剤。
【請求項５１】
プロピレングリコールを更に含む、請求項１から５０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５２】
少なくとも１１００ｍＰａｓの粘度を有する、請求項１から５１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５３】
親水性水系ゲルである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５４】
局所適用のための、請求項１から５３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５５】
爪又は皮膚の病気、疾患、又は病理状態の治療のための、請求項１から５４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５６】
爪甲真菌症、皮膚真菌症、口腔、膣、若しくは肛門の真菌症、皮膚病、局所的な細菌感染、又は局所的なウイルス感染の治療のための、請求項１から５５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５７】
創傷治癒の補助のための、請求項１から５６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５８】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の製剤を対象の爪に適用する工程を含む、対象に医薬活性剤を投与する方法。
【請求項５９】
前記医薬活性剤が、爪及び爪の周囲の皮膚に浸透することによって、対象の爪及び爪マトリックスに浸透する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
爪甲真菌症に罹患している対象の爪に、請求項１から５７のいずれか一項に記載の製剤を適用する工程を含む、爪甲真菌症の治療方法。
【請求項６１】
皮膚真菌症に罹患している対象の皮膚に、請求項１から５７のいずれか一項に記載の製剤を適用する工程を含む、皮膚真菌症の治療方法。
【請求項６２】
口腔、膣、又は肛門の真菌症に罹患している対象に、請求項１から５７のいずれか一項に記載の製剤を適用する工程を含む、経口、膣、又は肛門の真菌症の治療方法。
【請求項６３】
皮膚病に罹患している対象の皮膚に、請求項１から５７のいずれか一項に記載の製剤を適用する工程を含む、皮膚病の治療方法。
【請求項６４】
局所的な細菌感染又は局所的なウイルス感染に罹患している対象に、請求項１から５７のいずれか一項に記載の製剤を適用する工程を含む、局所的な細菌感染又は局所的なウイルス感染の治療方法。
【請求項６５】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の製剤を対象の創傷に適用する工程を含む、創傷治癒を補助する方法。
【請求項６６】
前記対象がヒトである、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
（ａ）医薬活性剤及び存在する場合には酸又は塩基を水に溶解する工程；
（ｂ）ポリエチレングリコール又はポロキサマー、ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテル、及び存在する場合にはアルコール、浸透促進剤、及び可塑剤を溶液に添加する工程；並びに
（ｃ）親水性ゲルが得られるまで混合物を攪拌する工程
を含む、請求項１から５７のいずれか一項に記載の製剤の調製方法。
【請求項６８】
前記医薬活性剤がプロトン化されてよく、酸が工程（ａ）で使用される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬活性剤がアバファンジンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記医薬活性剤が脱プロトン化されてよく、塩基が工程（ａ）で使用される、請求項６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性剤；水；ポリエチレングリコール又はポロキサマー；及びポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルを含む医薬製剤に関する。好ましくは、前記医薬活性剤は抗真菌又は抗カビ剤である。好ましくは、前記医薬活性剤は脂溶性且つ／又は好ケラチン性である。本発明は、爪甲真菌症、皮膚真菌症、及び他の真菌症などの爪又は皮膚の病気、疾患、又は病理状態の治療における前記製剤の使用にも関する。本発明は、医薬活性剤を含む前記製剤を対象の爪又は皮膚に適用することによって、前記対象に前記医薬活性剤を投与する方法にも関する。本発明は、前記製剤の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の病気又は疾患は多くの場合において医薬活性剤の局所投与によって効果的に治療され得るが、爪の病気及び疾患の治療の成功は得られにくい状況のままである。大半の爪の病理状態の原因が発生している爪の中又は下に、医薬活性剤を効果的に送達することが困難である。
【０００３】
特に、爪の真菌感染は効果的に治療し得ない状況のままである。手の爪及び足の爪の中、下、及び周囲における真菌感染は、一般的に、爪甲真菌症と称される。爪甲真菌症は、大半の場合において、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、及びエルデルモフィトン・フロッコーズム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ)などの皮膚糸状菌によって生じるが、カビ及び酵母などを含む他のタイプの真菌によっても生じ得る。皮膚糸状菌によって生じない爪甲真菌症は、通常、カンジダ種によって生じる。混合感染も生じ得る。
【０００４】
爪甲真菌症は、爪の肥厚、凹凸、割れ、及び変色を生じさせ、爪の欠損又は損失すら生じさせ得る。加えて、痛み、不十分な血液供給、歩行に関連する問題、及び他の望ましくない症状を生じさせ得る。
【０００５】
過去においては、爪甲真菌症は、とりわけ、爪の感染部分又は爪全体を除去することによって治療されていた。しかしながら、このタイプの治療は、爪に永続的な損傷を生じさせ得る。また、新たに生じた爪は不恰好な形状で現れ得る。さらに、爪を除去することによって爪甲真菌症を完全に治療し得る補償はない。
【０００６】
爪を除去する代わりに、爪甲真菌症は、各種の効カビ剤の使用によっても治療され得る。好カビ剤は、例えば経口投与され得る。しかしながら、当該態様の治療では、身体全体へのストレスがかかり、少量のみの抗カビ活性物質が爪のマトリックスを介して爪に到達する。経口治療は、足の爪には少なくとも１２週の治療時間が必要であり、指に爪には約６から８週の治療時間が必要であるという更なる欠点がある。その様な長期の治療時間は、治療を高額にし、患者の薬剤服用遵守を低減させる。さらに、経口治療は、例えば、胃腸管の刺激、吐き気、望ましくない他の医薬との相互作用、活性成分に誘導された皮膚発疹などの副作用のリスクを増大させる。爪甲真菌症の経口治療は、吸収及び代謝の可変速度によって更に困難となる。
【０００７】
爪甲真菌症の他の治療方法は、抗カビ活性成分を含有する医薬製剤の局所適用を含む。例えば、抗カビ活性成分を含有するネイルラッカー製剤で爪甲真菌症を治療することが知られている。しかしながら、爪は抗真菌化合物が浸透するのが困難な障壁であるため、そのような抗真菌ネイルラッカーは、真菌感染に到達するために必要な浸透力を欠いている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】K.A. Walters et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1985, vol. 37, pages 771-775
【非特許文献２】D. Mertin et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1997, vol. 49, pages 30-34
【非特許文献３】Y. Kobayashi et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2004, vol. 21, pages 471-477
【非特許文献４】D. Spruit, Journal of Investigative Dermatology, 1971, vol. 56, pages 359-361
【非特許文献５】K.A. Walters et al., Journal of Investigative Dermatology, 1981, vol. 36, pages 101-103
【非特許文献６】de Berker & Baran, Int. J. Cosmetic Science, 2007, vol. 29, pages 241-275
【非特許文献７】Spruit, Am. Cosmet. Perfum., 1972, vol. 87, pages 57-58
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、爪甲真菌症などの爪の病気、疾患、及び病理状態の効果的な治療が依然として必要とされている。爪の障壁に浸透することが可能であり、且つ、爪の真菌症を効果的に治療することが可能であり、かくして、抗真菌剤の経口投与及び爪を除去する必要性を除去する局所性剤を有することが有益であろう。効果的には、爪甲真菌症の局所治療は、病原体に強力な効能を示すべきであり、且つ、爪の障壁に浸透できなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明の第一の態様は、
（ａ）医薬活性剤；
（ｂ）水；
（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポロキサマー；及び
（ｄ）ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテル
を含む製剤を提供する。
【００１１】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一般式ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈを有する。好ましくはｎ＝４−２０００であり、好ましくはｎ＝６−７５０であり、好ましくはｎ＝１５０−５００である。好ましい実施態様では、ポリエチレングリコールは、少なくとも４００、好ましくは少なくとも５００、好ましくは少なくとも７００、好ましくは少なくとも１０００、好ましくは少なくとも１５００、好ましくは少なくとも４５００、好ましくは少なくとも５０００、好ましくは少なくとも６０００、更に好ましくは少なくとも８０００の平均分子量を有する。好ましくはポリエチレングリコールの平均分子量は、１０００００以下、好ましくは３００００以下、より好ましくは２００００以下である。これらの好ましい分子量の下限のいずれかが、好ましい分子量の範囲を与えるために好ましい分子量の上限のいずれかと組み合わされてよい。好ましくは、ポリエチレングリコールの平均分子量は、２００−１０００００の範囲、好ましくは３００−３００００の範囲である。好ましい実施態様では、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ８０００−２００００、すなわち、８０００と２００００との間の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。代替的な好ましい実施態様では、ポリエチレングリコールの平均分子量は２００−６００の範囲、好ましくは３００−５００の範囲であり、より好ましくはポリエチレングリコールの平均分子量は約４００である。好ましい実施態様では、前記製剤は、５−５０％の量、好ましくは１０−４０％の量、好ましくは１５−３５％の量でポリエチレングリコールを含む。
【００１２】
本発明に関しては、特に言及しない限り、全ての量の割合は重量％を示す。
【００１３】
ポロキサマーは、一般式ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｂ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ−Ｈを有するポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーである。好ましくはａ＝４−２００である。好ましくはｂ＝１５−３００である。好ましくは、ｃ＝４−２００である。好ましくはポロキサマーのポリオキシエチレン含量は、全ポリマー重量の１０−８０％である。好ましい実施態様では、ポロキサマーは、少なくとも１０００、好ましくは少なくとも２０００、好ましくは少なくとも４５００、好ましくは少なくとも５０００、好ましくは少なくとも６０００、より好ましくは少なくとも８０００の平均分子量を有する。好ましくは、ポロキサマーの平均分子量は、１０００００以下、好ましくは３００００以下、より好ましくは１５０００以下である。これらの好ましい分子量の下限のいずれかが、好ましい分子量の範囲を与えるために、好ましい分子量の上限のいずれかと組み合わされてよい。好ましくは、ポロキサマーの平均分子量は、１０００−１６０００の範囲、好ましくは２０００−１５０００の範囲である。好ましい実施態様では、前記製剤は、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％の量でポロキサマーを含む。好ましくは、前記製剤は、５−５０％の量、好ましくは１０−４０％の量、好ましくは１５−３５％の量でポロキサマーを含む。
【００１４】
本発明の製剤は、ポリエチレングリコール又はポロキサマーを含んでよい。好ましくは、前記製剤はポリエチレングリコールを含む。１つの実施態様では、前記製剤はポロキサマーを含まない。
【００１５】
ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルは、一般式ＲＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒを有する。好ましくはｍ＝２−２５０であり、好ましくはｍ＝４−１７５であり、好ましくはｍ＝６−１２５である。好ましくは、各Ｒが、水素又は任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基から独立に選択され、より好ましくは各Ｒが水素又は任意に置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、若しくはアルキルアリール基から独立に選択され、より好ましくは各Ｒが水素又は任意に置換されたアルキル基から独立に選択され、更に好ましくは各Ｒが水素又はメチル若しくはエチル基から独立に選択されるが、少なくとも１つのＲは水素でない。好ましい実施態様では、１つのＲが水素である。好ましくはＲが置換されていない。好ましくは、Ｒが、その炭素骨格に複素原子を含まない。好ましくは、Ｒが１から２０の炭素原子、好ましくは１から１５の炭素原子、好ましくは１から１０の炭素原子、好ましくは１から５の炭素原子、より好ましくは１から４の炭素原子を含有する。好ましくは、ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルは、単独の−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−を含有し、すなわち、Ｒは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−基を含まない。好ましくはポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルの平均分子量は、１２０−１００００の範囲、好ましくは２００−８０００の範囲、好ましくは３００−５０００の範囲である。好ましい実施態様では、前記製剤は、０．１−３０％の量、好ましくは２−１５％の量、好ましくは３−１０％の量、より好ましくは約５％の量でポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルを含む。代替的な好ましい実施態様では、前記製剤は、４−３０％の量、好ましくは４−２０％の量、より好ましくは約５％の量でポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルを含む。
【００１６】
好ましくは、前記製剤は、ポリエチレングリコールモノ−エーテルを含む。
【００１７】
１つの実施態様では、前記製剤は、ポリエチレングリコールジ−エーテルを含み、各Ｒは１から２０の炭素原子、好ましくは１から１５の炭素原子、好ましくは１から１０の炭素原子、好ましくは１から５の炭素原子、より好ましくは１から４の炭素原子を独立に含有する。
【００１８】
好ましい実施態様では、ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルは、ポリエチレングリコールモノ−又はジ−メチル又はエチルエーテルであり、より好ましくはポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルはポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ）である。好ましくは、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルはＭＰＥＧ３５０−１００００であり、すなわち、３５０と１００００との間の平均分子量を有するポリエチレングリコールモノメチルエーテルである。より好ましくは、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルがＭＥＰＧ３５０−５０００であり、すなわち、３５０と５０００との間の平均分子量を有するポリエチレングリコールモノメチルエーテルである。好ましくは、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルはＭＰＥＧ２０００であり、すなわち、約２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールモノメチルエーテルである。好ましい実施態様では、前記製剤は、２−１５％の量、好ましくは３−１０％の量でポリエチレングリコールモノメチルエーテルを含む。
【００１９】
好ましくは、一方がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポロキサマー、他方がポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルで、少なくとも１：１、好ましくは少なくとも２：１、より好ましくは少なくとも３：１の比率で使用される。好ましくは、一方がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポロキサマー、他方がポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルで、１０：１以下、好ましくは８：１以下、より好ましくは６：１以下の比率で使用される。これらの好ましい比率の下限は、好ましい比率の範囲を与えるために、好ましい上限のいずれかと組み合わされてよい。好ましくは、一方がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポロキサマー、他方がポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテルで、１０：１から１：１の比率、好ましくは約４：１の比率で使用される。
【００２０】
本発明に関して、「アルキル」基は、一価の飽和炭化水素として定義され、直鎖又は分枝鎖であってよく、或いは環式基であるか又は環式基を含んでよい。アルキル基は、１つ又は複数の複素原子Ｎ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に任意に含んでよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、及びｎ−ペンチル基である。好ましくは、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であり、且つ、その炭素骨格にいずれの複素原子も含まない。好ましくは、アルキル基は、１から１２の炭素原子を含有するアルキル基として規定されるＣ１−Ｃ１２アルキル基である。より好ましくは、アルキル基は、１から６の炭素原子を含有するアルキル基として規定されるＣ１−Ｃ６アルキル基である。アルキレン基は、二価のアルキル基として同様に定義される。
【００２１】
「アルケニル」基は、一価の炭化水素として定義され、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖又は分枝鎖であってよく、或いは環式基であるか又は環式基を含んでよい。アルケニル基は、１つ又は複数の複素原子Ｎ、Ｏ、又はＳをその炭素骨格に任意に含んでよい。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテ−１−ニル、及びブテ−２−ニル基である。好ましくは、アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖であり、且つ、その炭素骨格にいずれの複素原子も含まない。好ましくは、アルケニル基は、２から１２の炭素原子を含有するアルケニル基として規定されるＣ２−Ｃ１２アルケニル基である。より好ましくは、アルケニル基は、２から６の炭素原子を含有するアルケニル基として規定されるＣ２−Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、二価のアルケニル基として同様に定義される。
【００２２】
「アルキニル」基は、一価の炭化水素として定義され、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分枝鎖であってよく、或いは環式基であるか又は環式基を含んでよい。アルキニル基は、１つ又は複数の複素原子Ｎ、Ｏ、又はＳをその炭素骨格に任意に含んでよい。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ブチ−１−ニル、及びブチ−２−ニル基である。好ましくは、アルキニル基は、直鎖又は分枝鎖であり、その炭素骨格にいずれの複素原子も含まない。好ましくは、アルキニル基は、２から１２の炭素原子を含有するアルキニル基として規定されるＣ２−Ｃ１２アルキニル基である。より好ましくは、アルキニル基は、２から６の炭素原子を含有するアルキニル基として規定されるＣ２−Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、二価アルキニル基として同様に定義される。
【００２３】
「アリール」基は、一価の芳香族炭化水素として定義される。アリール基は、１つ又は複数の複素原子Ｎ、Ｏ、又はＳをその炭素骨格に任意に含んでよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニル基である。好ましくは、アリール基は、その炭素骨格にいずれの複素原子も含まない。好ましくは、アリール基は、４から１４の炭素原子を含有するアリール基として規定されるＣ４−Ｃ１４アリール基である。より好ましくは、アリール基は、６から１０の炭素原子を含有するアリール基として規定されるＣ６−Ｃ１０アリール基である。「アリーレン」基は二価のアリール基として同様に規定される。
【００２４】
本発明に関して、基の組み合わせが１つの部分として参照される、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリールである場合は、最後に言及される基が、その部分が分子の残りに結合する原子を含有する。アリールアルキルの典型例はベンジルである。
【００２５】
本発明に関して、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒα−Ｏ−Ｒβ、−Ｒα−Ｓ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−ＲαＮ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）３＋、−Ｒα−Ｐ(Ｒβ)２、−Ｒα−Ｓｉ(Ｒβ)３、−Ｒα−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−Ｎ(Ｒβ)２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｎ(Ｒβ)２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｎ(Ｒβ)２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒβ、架橋置換基、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲβ−、−Ｒα−、又はπ−結合置換基、例えば、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲβの１つ又は複数で置換されてよい。こうした背景において、−Ｒα−は、独立に、化学結合Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ１−Ｃ１０アルキニレン基である。−Ｒβは、独立に、水素、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル又は非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールである。任意の置換基で置換された親基における炭素原子の総数を算出する際に、任意の置換基を考慮に入れる。好ましくは、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリール基は架橋置換基で置換されていない。好ましくは、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリール基はπ−結合置換基で置換されていない。好ましくは、置換された基は、１、２、又は３の置換基、より好ましくは１又は２の置換基、更により好ましくは１の置換基を含む。
【００２６】
任意の置換基が保護されてよい。任意の置換基の保護に適切な保護基が、当該技術分野において知られており、例えば、'Protective Groups in Organic Synthesis' by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley- Interscience, 4th edition, 2006)から既知である。
【００２７】
好ましい実施態様では、前記製剤は、
（ａ）医薬活性剤；
（ｂ）水；
（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｄ）ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ）
を含む。
【００２８】
他の好ましい実施態様では、前記製剤は、
（ａ）０．１−３０％医薬活性剤；
（ｂ）５−５０％水；
（ｃ）５−５０％ポリエチレングリコール；
（ｄ）２−１５％ポリエチレングリコールモノメチルエーテル；及び任意に
（ｅ）０−７０％アルコール
（ｆ）０−５％ｐＨ調節のための酸又は塩基；
（ｇ）０−１０％浸透促進剤；
（ｈ）０−６％可塑剤
を含む。
【００２９】
他の好ましい実施態様では、前記製剤は、
（ａ）０．１−３０％医薬活性剤；
（ｂ）５−５０％水；
（ｃ）５−５０％ポリエチレングリコール；
（ｄ）２−１５％ポリエチレングリコールモノメチルエーテル；及び任意に
（ｅ）０−７０％アルコール
（ｆ）０−５％ｐＨ調節のための酸又は塩基；
（ｇ）０−１％イソプロピルミリステート；
（ｈ）０−４％トランスクトール
（ｉ）０−５％プロピレングリコール
を含む。
【００３０】
好ましい実施態様では、前記医薬活性剤は、抗真菌又は抗カビ剤である。用語「抗真菌」及び「抗カビ」は、本明細書において互換的に使用される。好ましくは、前記医薬活性剤は脂溶性且つ／又は好ケラチン性である。
【００３１】
他の好ましい実施態様では、抗真菌又は抗カビ剤は、アゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、グアニジン、ピリミジン、イミン、モルホリン、２−ピリドン、２−ピリミドン、アリルアミン、ベンジルアミン、ポリエン、エチノカンジン、ベンゾフラン、ベンゾキサボロール、ピリジン、又はチオカルバメートである。抗真菌又は抗カビ剤がイミダゾールである場合は、ビフォナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、又は製薬学的に許容されるそれらの塩である。抗真菌又は抗カビ剤がトリアゾールである場合は、好ましくは、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、又は製薬学的に許容されるそれらの塩である。抗真菌又は抗カビ剤がチアゾールである場合は、好ましくは、２−アミノ−チアゾール、好ましくはアバファンジン又は製薬学的に許容されるその塩である。抗真菌又は抗カビ剤がグアニジンである場合は、好ましくは、アリールグアニジン、好ましくはアバファンジン又はその製薬学的に許容されるその塩である。抗真菌又は抗カビ剤がピリミジンである場合は、好ましくは、２−ピリミジンイミンであり、好ましくはアバファンジン又は製薬学的に許容されるその塩である。抗真菌又は抗カビ剤がイミンである場合は、好ましくは、２−ピリミジンイミンであり、好ましくはアバファンジン又は製薬学的に許容されるその塩である。抗真菌又は抗カビ剤がモルホリンである場合は、好ましくは、アモロルフィン又は製薬学的に許容されるその塩である。抗真菌又は抗カビ剤が２−ピリドンである場合は、シクロピロックス又は製薬学的に許容されるその塩である。抗真菌又は抗カビ剤が２−ピリミドンである場合は、好ましくは、フルシトシン又は製薬学的に許容されるその塩である。抗真菌又は抗カビ剤がアリルアミンである場合は、好ましくは、テルビナフィン、ナフチフィン、又は製薬学的に許容されるそれらの塩である。抗真菌又は抗カビ剤がベンジルアミンである場合は、好ましくは、ブテナフィン又は製薬学的に許容されるその塩である。抗真菌又は抗カビ剤がポリエンである場合は、好ましくは、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ピマルシン（ナタマイシンとも称される）、又は製薬学的に許容されるそれらの塩である。抗真菌又は抗カビ剤がエチノカンジンである場合は、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン、又は製薬学的に許容されるそれらの塩である。好ましくは、抗真菌又は抗カビ剤はアバファンジン又は製薬学的に許容されるその塩であり、好ましくはアバファンジンである。
【００３２】
本発明に関して、化合物がアゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、２−アミノチアゾール、チアジアゾール、グアニジン、アリールグアニジン、ピリミジン、イミン、２−ピリミジンイミン、モルホリン、２−ピリドン、２−ピリミドン、アリルアミン、ベンジルアミン、ポリエン、エチノカンジン、ベンゾフラン、ベンゾキサボロール、ピリジン、チオカルバメートなどと称される場合は、前記化合物がアゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、２−アミノ−チアゾール、チアジアゾール、グアニジン、アリールグアニジン、ピリミジン、イミン、２−ピリミジンイミン、モルホリン、２−ピリドン、２−ピリミドン、アリルアミン、ベンジルアミン、ポリエン、エチノカンジン、ベンゾフラン、ベンゾキサボロール、ピリジン、チオカルバメートなどの官能基を含むことを意味する。
【００３３】
アゾールは、１つの窒素及び窒素、酸素、又は硫黄原子などの少なくとも１つの更なる複素原子を含む芳香族複素５員環と一般的に解される。したがって、イミダゾール（２つの窒素原子を含む芳香族複素５員環）、トリアゾール（３つの窒素原子を含む芳香族複素５員環）、チアゾール（１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む芳香族複素５員環）、及びチアジアゾール（２つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む芳香族複素５員環）がアゾールであると一般的に解される。
【００３４】
しかしながら、アゾール抗真菌剤と称する際には、一般的にはイミダゾール及びトリアゾール抗真菌剤を意味し、チアゾール又はチアジアゾール抗真菌剤ではない。理論と結びつけることを望まないが、これは、イミダゾール及びトリアゾール抗真菌剤の抗真菌活性が現在は、１４α−デメチラーゼの阻害によるエルゴステロール生合成の阻害によるものであると解されるためである。チアゾール抗真菌剤は、一方で、１４α−デメチラーゼを阻害すると現在解されておらず、それらの抗真菌活性は、現在、２４−ステロールメチルトランスフェラーゼを阻害することによってエルゴステロール生合成を阻害することに少なくとも部分的に起因すると解されている。
【００３５】
したがって、本発明に関して、用語「アゾール」は、１つの窒素原子及び少なくとも１つの更なる複素原子を含む全ての芳香族複素５員環を包含し、したがって、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、及びチアジアゾールを含む。好ましい実施態様では、用語「アゾール」は、イミダゾール及びトリアゾールのみを包含する。
【００３６】
本発明の１つの実施態様では、抗真菌又は抗カビ剤はトリアゾールでない。他の実施態様では、抗真菌又は抗カビ剤はイミダゾールでない。他の実施態様では、抗真菌又は抗カビ剤はチアゾール又はチアジアゾールである。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様では、抗真菌又は抗カビ剤は、一般式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容されるその塩である。
【００３８】
【化１】
2011500779.tif 000003
【００３９】
式中、
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ２は下式の基である。
【００４０】
【化２】
2011500779.tif 000004
【００４１】
式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立に、水素、ハロゲン、窒素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、又はハロアルキルスルホニルであり；
Ｘは酸素、硫黄、スルフィニル、又はスルホニルであり；及び
Ａｒは任意に置換されたアリール基である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のそれらの互変異性体と平衡状態にある。
【００４３】
【化３】
2011500779.tif 000005
【００４４】
好ましくは、Ｒ１は水素又はＣ１−３アルキルであり、好ましくは水素である。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立に、水素又はＣ１−３アルキルであり、好ましくは水素である。好ましくは、Ｘは酸素である。好ましくは、Ａｒはフェニル基であり、任意に１、２、又は３のＣ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシ基で置換されている。好ましくは、Ｒ２は下式の基である。
【００４５】
【化４】
2011500779.tif 000006
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−チアゾール又はアリールグアニジン或いは２−ピリミジンイミンであると分類されてよい。
【００４７】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＩ）のアバファンジンである。
【００４８】
【化５】
2011500779.tif 000007
【００４９】
上記式（ＩＩ）のアバファンジンは、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の互変異性体と平衡状態にある。
【００５０】
【化６】
2011500779.tif 000008
【００５１】
他の好ましい実施態様では、抗真菌又は抗カビ剤がアバファンジン、シクロピロックスオラミン、テルビナフィン塩酸、又はアモロルフィンである。好ましくは、抗真菌又は抗微生物剤がアバファンジン又は製薬学的に許容されるその塩であり、好ましくはアバファンジンである。抗真菌又は抗カビ剤がアバファンジンである場合は、前記製剤は、好ましくは、ｐＨ調節のためにギ酸などの酸を更に含む。好ましくは、前記製剤は、約５−８、好ましくは約５−７、好ましくは約５−６、好ましくは約５．５の範囲のｐＨを有し、これはヒトの皮膚及び爪の条件と類似している。代替的な実施態様では、前記製剤は、約１−７、好ましくは約２−６、好ましくは約３−６、好ましくは約３−５、より好ましくは４−５の範囲のｐＨを有する。
【００５２】
好ましい実施態様では、前記製剤は、０．１−３０％の量、好ましくは０．５−２０％の量、好ましくは１−１５％の量で医薬活性剤を含む。好ましくは、前記製剤は、少なくとも２．５％、好ましくは少なくとも４％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは約１０％の量で医薬活性剤を含む。
【００５３】
好ましい実施態様では、医薬活性剤が、前記製剤に実質的に溶解されており、すなわち、前記製剤に存在する医薬活性剤の少なくとも７５％が前記製剤の溶液にある。前記製剤に存在する医薬活性剤の好ましくは少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは少なくとも９９．９％が、前記製剤の溶液にある。
【００５４】
好ましい実施態様では、前記製剤は、５−５０％の量、好ましくは１０−５０％の量、好ましくは１７−２５％又は２０−４０％の量で水を含む。より好ましくは、前記製剤は、約２０％の量で水を含む。
【００５５】
好ましい実施態様では、前記製剤は、２−プロパノール、エタノール、ベンジルアルコール、又は２−フェノキシエタノールなどのアルコールを更に含む。前記製剤は、７０％までのアルコールを含んでよい。前記製剤がアルコールを含む場合は、１０−７０％の量、好ましくは２０−６０％の量、好ましくは３０−５０％の量でアルコールを含む。
【００５６】
ある実施態様では、前記製剤は、ｐＨ調節のために酸又は塩基を更に含む。適切な酸は、飽和又は不飽和であってよい有機酸（例えば、クエン酸、ミリスチン酸、及びギ酸）を及び無機酸（例えば、塩酸及び硫酸）を含む。好ましい酸はギ酸である。適切な塩基は水酸化ナトリウムを含む。前記製剤は、５％までの酸又は塩基を含んでよい。好ましくは、前記製剤は、約５−８の範囲、好ましくは約５−７、好ましくは約５−６、好ましくは約５．５のｐＨを有しており、これはヒトの皮膚及び爪の条件と類似している。代替的な実施態様では、前記製剤は、約１−７、好ましくは約２−６、好ましくは約３−６、好ましくは約３−５、より好ましくは約４−５の範囲のｐＨを有する。
【００５７】
好ましい実施態様では、前記製剤は、浸透促進剤及び／又は可塑剤を更に含む。好ましい浸透促進剤及び／又は可塑剤は、イソプロピルミリステート、トランスクトール、プロピレングリコール、イソプロピルパルミテート、テルペノイド、デシルオレート、オレイン酸、スルホキシド、ケラチン分解剤（例えば、尿素）、アゾン、テルペン、精油、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−２０）、アルコール、ポリオール、脂肪酸、グリコール、及びピロリドンを含むが、それらに限らない。前記製剤は、１０％まで、好ましくは６％までの浸透促進剤を含んでよい。前記製剤は、６％まで、好ましくは５％までの可塑剤を含んでよい。
【００５８】
好ましい実施態様では、前記製剤はイソプロピルミリステートを含む。前記製剤は、１％までのイソプロピルミリステートを含んでよい。前記製剤がイソプロピルミリステートを含む場合は、０．１−１％、好ましくは０．５−１％の量で存在する。
【００５９】
好ましい実施態様では、前記製剤は、トランスクトールなどの浸透促進剤を含む。前記製剤は、４％までのトランスクトールを含んでよい。前記製剤がトランスクトールを含む場合は、０．５−４％の量、好ましくは１−４％の量、好ましくは２−４％の量で存在する。
【００６０】
好ましい実施態様では、前記製剤はプロピレングリコールを含む。前記製剤は、５％までのプロピレングリコールを含んでよい。前記製剤がプロピレングリコールを含む場合は、０．５−５％の量、好ましくは０．５−４％の量、好ましくは０．５−３％の量で存在する。
【００６１】
好ましい実施態様では、前記製剤は、少なくとも１１００ｍＰａｓ、好ましくは少なくとも１２００ｍＰａｓ、好ましくは少なくとも１３００ｍＰａｓ、好ましくは少なくとも１５００ｍＰａｓ、好ましくは少なくとも２０００ｍＰａｓ、好ましくは少なくとも５０００ｍＰａｓ、好ましくは少なくとも１００００ｍＰａｓの粘度を有する。代替的な好ましい実施態様では、前記製剤は、２と１０００ｍＰａｓの間、好ましくは５と９００ｍＰａｓとの間、好ましくは１０と７５０ｍＰａｓとの間、好ましくは３０と５００ｍＰａｓとの間の粘度を有する。
【００６２】
特に好ましい実施態様では、前記製剤は、１００と５００ｍＰａｓとの間、好ましくは２００と３００ｍＰａｓとの間、より好ましくは約２５０ｍＰａｓの粘度を有する。好ましくは、その様な製剤は、好ましくはゲルとして、爪への適用に適切である。
【００６３】
他の特に好ましい実施態様では、前記製剤は、３０と１００ｍＰａｓとの間、好ましくは４０と８０との間、より好ましくは約６０ｍＰａｓの粘度を有する。好ましくは、その様な製剤は、好ましくはスプレーとして、皮膚への適用に適切である。
【００６４】
好ましい実施態様では、前記製剤は固体ではない。好ましくは、前記製剤がスプレー、クリーム、軟膏、ゲル、又はペーストである。更に好ましくは、前記製剤は親水性の水系ゲルである。
【００６５】
本発明の製剤は、爪又は皮膚の病気、疾患、病理状態の治療に使用されてよい。例えば、本発明の製剤は、爪甲真菌症、皮膚真菌症、口腔、膣、若しくは肛門の真菌症、ニキビなどの皮膚疾患、黄色ブドウ球菌などの局所的細菌感染、或いはヘルペスなどの局所的ウイルス感染の治療に使用されてよい。本発明の製剤は、創傷治癒を補助するためにも使用されてよい。
【００６６】
したがって、好ましくは、本発明の製剤は、局所適用、好ましくは爪又は皮膚への局所適用に適切である。
【００６７】
代替的には、本発明の製剤は、対象、好ましくは非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、又はネコの蹄、角、爪、又は皮膚の病気、疾患、病理状態の治療に使用されてよい。好ましくは、前記病気、疾患、又は病理状態は真菌感染症である。
【００６８】
本発明の第二の態様は、対象の爪への本発明の第一の態様に係る製剤を適用する工程を含む、医薬活性剤の対象への投与方法を提供する。好ましくは、前記医薬活性剤は脂溶性且つ／又は好ケラチン性である。
【００６９】
脂溶性且つ／又は好ケラチン性の医薬活性剤は、多くの場合において、皮膚に浸透することが可能である。親水性医薬活性剤は、多くの場合において、爪に浸透することが可能である。本発明の第二の態様の方法は、親水性製剤を使用して、脂溶性且つ／又は好ケラチン性の医薬活性剤が爪に浸透することを可能にする。
【００７０】
好ましくは、前記対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物であり、好ましくはヒトである。好ましくは、前記医薬活性剤は、爪及び爪を覆う皮膚に浸透することによって、対象の爪及び爪マトリックスに浸透する。
【００７１】
本発明の第三の態様は、爪甲真菌症に罹患している対象の爪に本発明の第一の態様に係る製剤を適用する工程を含む、爪甲真菌症を治療する方法を提供する。
【００７２】
本発明の第三の態様は、皮膚真菌症に罹患している対象の皮膚に本発明の第一の態様に係る製剤を適用する工程を含む、皮膚真菌症を治療する方法も提供する。
【００７３】
本発明の第三の態様は、口腔、膣、又は肛門の真菌症に罹患している対象の皮膚又は粘膜に本発明の第一の態様に係る製剤を提供する工程を含む、口腔、膣、又は肛門の真菌症を治療する方法も提供する。
【００７４】
本発明の第三の態様は、皮膚疾患に罹患している対象の皮膚に本発明の第一の態様に係る製剤を適用する工程を含む、皮膚疾患（例えば、ニキビ）を治療する方法も提供する。
【００７５】
本発明の第三の態様は、局所感染に罹患している対象の皮膚又は粘膜に本発明の第一の態様に係る製剤を適用する工程を含む、局所細菌感染（例えば、黄色ブドウ球菌）又は局所ウイルス感染（例えば、ヘルペス）を治療する方法も提供する。
【００７６】
本発明の第三の態様は、対象の創傷に本発明の第一の態様に係る製剤を適用する工程を含む、創傷治癒を補助する方法も提供する。
【００７７】
本発明の第三の態様の任意の方法において、対象はヒト又は非ヒト哺乳動物であってよい。好ましくは、前記対象はヒトである。
【００７８】
本発明の第四の態様は、
（ａ）医薬活性剤並びに存在する場合は酸又は塩基を水に溶解する工程
（ｂ）ポリエチレングリコール又はポロキサマー、ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテル、並びに存在する場合にはアルコール、浸透促進剤、及び可塑剤を溶液に添加する工程；並びに
（ｃ）親水性ゲルが得られるまで混合物を攪拌する工程
を含む、本発明の第一の態様に係る製剤を調製する方法を提供する。
【００７９】
好ましい実施態様では、医薬活性剤はプロトン化されてよく、酸が工程（ａ）で使用され、医薬活性剤をプロトン化する。プロトン化されてよい好ましい医薬活性剤は、アバファンジン又は製薬学的に許容されるその塩である。代替的な実施態様では、医薬活性剤は脱プロトン化されてよく、工程（ａ）で塩基が使用されて、前記医薬活性剤を脱プロトン化する。
【００８０】
誤解を避けるために述べると、実施可能な限りにおいて、本発明の所定の態様の任意の実施態様は、本発明の同一の態様の任意の他の実施態様と組み合わせてよい。さらに、実施可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい又は任意の実施態様が、本発明の任意の他の態様の好ましい又は任意の実施態様と解されるべきでもある。
【００８１】
加えて、本発明の変数に関して特定した任意の下限が、本発明に包含される範囲を形成するために、同じ変数について特定した任意の上限と組み合わされてよい。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、アバファンジンを含む３種の製剤を適用した２４時間後の３つのウマの蹄角の膜（１、２、及び３と記した）を示す。
【図２】図２は、アバファンジンを含む３種の製剤を適用した２４時間後のウマ蹄角膜に浸透したアバファンジンの量を示すグラフである。
【図３】図３は、アバファンジンを含む本発明の製剤の局所適用後の、爪甲真菌症に罹患しているボランティアの足の爪を示す。
【図４】図４は、イトラコナゾール経口投与及びそれと共にアバファンジンを含む本発明の製剤の局所投与する前又は後の、爪甲真菌症に罹患している他のボランティアの足の爪を示す。図４において、「（１）」は経口イトラコナゾール投与を示し、「Ａｂａｇｅｌ １０％」はアバファンジン製剤の局所投与を示す。
【図５】図５は、アバファンジン、シクロピロックス、又はシクロピロックスオラミンを含む５種の製剤を適用した２４時間後のウマ蹄角膜に浸透したアバファンジン、シクロピロックス、又はシクロピロックスオラミンの量を示すグラフである。
【図６】図６は、アバファンジン又はヒドロコルチゾンを含む４種の製剤を適用した２４時間後のブタの耳の皮膚に浸透したアバファンジン又はヒドロコルチゾンの量を示すグラフである。
【図７】図７は、治療前の測定に対する、Ｂａｔｒａｆｅｎ（登録商標）、Ｌｏｃｅｒｙｌ（登録商標）、又は本発明に係る製剤を用いた治療の一時間後のＴＥＷＬ（経表皮水損失）測定のパーセント偏差を示すグラフである。
【図８】図８は、真菌阻害領域の図を示す。
【図９】図９は、紅色白癬菌34を播種して、アバファンジンを含む４種の製剤で処理したウシ蹄角膜で処理したサブロープレートの写真である。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
本発明の好ましい製剤は、爪甲真菌症、皮膚真菌症、及び他の真菌症（実施例５及び１０を参照のこと）の治療に適切な、水系であり親水性の非刺激性ゲル製剤である。前記製剤は、ポリエチレングリコールモノ−又はジ−エーテル（好ましくは、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ））及びポリエチレングリコール又はポロキサマー（好ましくは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を接着剤及び皮膜形成剤として含み、前記製剤が医薬活性剤をゆっくりと放出可能にする。
【００８４】
ポリエチレングリコール及びポロキサマー、特にＰＥＧは、既知の浸透促進剤であり、医薬活性剤の持続放出について知られている。ポリエチレングリコールエーテル、特にＭＥＰＧは、可溶化剤及び皮膜形成剤である。理論に結びつけることを望まないが、それらは共に接着剤及び皮膜形成剤として働き、本発明の製剤に医薬活性剤を含む通気性皮膜を形成させると解される。爪又は皮膚に天然に存在する水が、ＰＥＧ又はポロキサマー／ＰＥＧ−エーテル貯蔵庫から医薬活性剤を溶解し、医薬活性剤をゆっくりと放出させる。ポリエチレングリコールエーテルの存在は、関連する全ての物質の高度の相互作用を引き起こすと解されており、例えば、エーテル基は有機物である爪又は皮膚物質に対する製剤のより強力な接着を引き起こすと解される。エーテル基は、製剤において脂溶性且つ／又は好ケラチン性の医薬活性剤の高度の可溶性が認められた要因であるとも解される。
【００８５】
既知の水系製剤は、膨潤ゲル形成剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）及び／又は水溶性アクリル酸コポリマーを使用する。これらのゲル形成剤は、そうしなければ製剤の濃度が高すぎるため、水中で１．５％までの濃度でのみ使用されてよい。しかしながら、その様な少量のゲル形成剤は、医薬活性剤の効果的な貯蔵を提供するには十分でない。
【００８６】
本発明に係る親水性ゲル製剤は、一方で、医薬活性剤の貯蔵庫として働く。爪又は皮膚に天然に存在する水が、ＰＥＧ又はポロキサマー／ＰＥＧ−エーテル貯蔵庫から医薬活性剤を溶解し、医薬活性剤をゆっくりと放出させ、遅延型、延長型、持続型、又は制御型放出などの改良した放出を提供する。
【００８７】
本発明の製剤に使用するために適切な医薬活性剤は、脂溶性及び／又は好ケラチン性物質、例えば、爪甲真菌症、皮膚真菌症、及び他の真菌症、例えば、口腔、膣、及び直腸粘膜の感染症の治療のために爪、皮膚、及び粘膜に適用可能な好カビ剤を含む。適切な抗カビ剤は、アゾール（例えば、イミダゾール及びトリアゾール）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、セルタコナゾール、及びスルコナゾール）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、及びボリコナゾール）、チアゾール（例えば、２−アミノ−チアゾール、例えば、アバファンジン）、チアジアゾール、グアニジン（例えば、アリールグアニジン、例えば、アバファンジン）、ピリミジン（例えば、ピリミジンイミン、例えば、アバファンジン）、イミン（例えば、ピリミジンイミン、例えば、アバファンジン）、モルホリン（例えば、アモロルフィン）、２−ピリドン（例えば、シクロピロックス）、２−ピリミドン（例えば、フルシトシン）、アリルアミン（例えば、テルビナフィン及びナフチフィン）、ベンジルアミン（例えば、ブテナフィン）、ポリエン（例えば、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、及びピマリシン（ナタマイシンとも称される））、エチノカンジン（例えば、カスポファンジン、ミカファンジン、及びアニデュラファンジン）、ベンゾフラン、ベンゾキサボロール、ピリジン、及びチオカルバメートなどを含むが、それらに限らない。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、前記製剤は、アバファンジン、シクロピロックスオラミン、テルビナフィン塩酸、又はアモロルフィンを含み、より好ましくはアバファンジンを含む。アバファンジンを含む製剤は、好ましくは、製剤のｐＨを調節するための酸も含み、製剤中のアバファンジンを活性分子であるグアニジニウムイオンへとプロトン化する。
【００８９】
脂溶性且つ／又は好ケラチン性の医薬活性剤、例えば、アバファンジン、シクロピロックスオラミン、及びテルビナフィン塩酸は、驚くべきことに、本発明の製剤中で安定且つ可溶性である。例えば、アバファンジンは、脂溶性であり、多くの賦形剤において可溶性に乏しい（実施例１参照のこと）。したがって、許容可能な浸透率に十分な量の医薬製剤中のアバファンジンなどの医薬活性剤を可溶化することは困難である（実施例２、３、４、６、及び７参照のこと）。本発明の製剤のＰＥＧ又はポロキサマー／ＰＥＧ−エーテル混合物は、脂溶性且つ／又は好ケラチン性医薬活性剤、例えば、アバファンジンが適当に可溶化されることを可能にし、ＰＥＧ又はポロキサマー／ＰＥＧ−エーテル混合物が、脂溶性且つ／又は好ケラチン性医薬活性剤が製剤から結晶化することを妨げると解される。例えば、３０％までのアバファンジンの濃度を本発明の製剤において達成し得る（実施例８参照のこと）。
【００９０】
医薬活性剤、例えば、アバファンジンは、驚くべきことに、従来のラッカー製剤及びポリエチレングリコールエーテルを含まない親水性爪用ゲルと比較して、本発明の製剤から爪に若しくは爪を超えて又は皮膚に浸透する非常に高い割合も示した。
【００９１】
ヒトの爪は、親水性の膜のように振る舞い、高度な水の経爪分散（１．８から３．１ｍｇ／ｃｍ２）（K.A. Walters et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1985, vol. 37, pages 771-775; D. Mertin et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1997, vol. 49, pages 30-34; Y. Kobayashi et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2004, vol. 21, pages 471-477）を有する。水に対する爪の浸透性は、角質層の約１０００倍以上である（D. Spruit, Journal of Investigative Dermatology, 1971, vol. 56, pages 359-361 ; K.A. Walters et al., Journal of Investigative Dermatology, 1981, vol. 36, pages 101-103）。
【００９２】
健康な爪に関しては、フリーな爪の水の高い経爪分散が特に重要である。本発明に係る製剤は、親水性の水系ゲルであり、製剤を爪に適用した後に、水が爪に又は爪から移動することを可能にする。これは、水の経爪分散を顕著に低減する従来のラッカーとは対照的である（de Berker & Baran, Int. J. Cosmetic Science, 2007, vol. 29, pages 241-275; Spruit, Am. Cosmet. Perfum., 1972, vol. 87, pages 57-58）。これは、下記の実施例９でも確認した。
【００９３】
現在は、水が爪に自由に浸透し、本発明の製剤へと浸透し得るため、前記製剤に含まれる医薬活性剤は、ゲル製剤から爪へと経時的溶解すると解されている。皮膜形成剤として水に不溶性のポリマーを使用する従来のラッカーは、爪を覆い、爪の水の自由な浸透を阻害し、かくして、疎水性ラッカー皮膜からの医薬活性剤の溶解が、本発明の親水性ゲル製剤と比較して顕著に少ない。
【００９４】
従来の抗カビネイルラッカー、例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ社製のＰｅｎｌａｃ（登録商標）（Ｂａｔｒａｆｅｎ（登録商標）とも称される）（シクロピロックス）及びＧａｌｄｅｒｍａ社製のＬｏｃｅｒｙｌ（登録商標）（アモロルフィン）は、溶媒としてアルコールを使用し、水に不溶性のポリマーを使用している。したがって、その様な従来のラッカーから形成されるラッカー皮膜は水に不溶性であり、爪に天然に存在する水は、水に不溶性のポリマーマトリックスから抗カビ剤に溶解し得ない。これによって、従来のラッカーから爪への抗カビ剤の浸透速度が遅れる。本発明の製剤は、一方で、親水性であり、医薬活性剤が親水性の製剤から爪の水へと容易に移動する。
【００９５】
さらに、従来のネイルラッカーは皮膚を刺激及び損傷するため、皮膚には使用できない。一方で、本発明の製剤は、医薬活性剤が爪の周りの皮膚から爪床及び爪マトリックスへと浸透することを可能にする。
【００９６】
本発明の製剤は、爪甲及び爪の周囲を介して、爪甲（爪角質層）及び爪床（爪甲が成長するとその上にスライドする、爪の下の表皮の改質領域）へと抗真菌又は抗カビ剤を送達し得る。望ましくは、抗真菌又は抗カビ剤は、爪マトリックス、爪上皮、下爪皮（爪のフリーな末端の下の厚い表皮）に同時に送達される。
【００９７】
本発明の製剤の親水性の性質は、ヒトの皮膚、特に爪の親水性の膜の状態及び特徴に類似している。ポリエチレングリコール及びポロキサマーは、爪の水和レベルを向上させる閉塞効果を有する。さらに、従来のネイルラッカーとは異なり、本発明の製剤のＰＥＧ又はポロキサマー／ＰＥＧ−エーテル混合物は皮膚適合性であり、通気性である。好ましくは、前記製剤は、約５．５のｐＨを有し、ヒトの皮膚の状態に類似している。患者の爪に適用される際は、本発明の製剤は、２つの経路で、すなわち、爪自体及び爪の周囲の皮膚を介して、爪マトリックスを含む患者の爪及び爪床に医薬活性剤が浸透することを可能にすると解される。したがって、本発明の製剤の他の利点は、親水性の爪への又は爪を経る医薬活性剤の２つの輸送経路：経皮及び経爪である。爪甲真菌症は、爪にだけでなく、爪の周囲の領域への、本発明の製剤の適用によって治療されるであろう。
【００９８】
本発明の製剤の他の利点は、他の親水性ゲル（例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はＰＥＧに基づくもの）と比較して、ＰＥＧ又はポロキサマー／ＰＥＧ−エーテル混合物が、従来のラッカー（例えば、ポリビニルアセテート、（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー、又はメチルビニルエーテルマレイン酸モノアルキルエステルコポリマー）と同等又はそれよりも優れた驚くべきほど良好な乾燥時間を示したことである。
【００９９】
さらに、従来のネイルラッカーとは異なり、本発明の製剤は洗い落とすことが可能である。これによって、やすり又は溶媒系製剤を使用することによって時間をかけて従来のネイルラッカーを除去する必要がなくなり、より良好な患者のコンプライアンスが得られる。標準的なネイルラッカーは、アルコールワイプ及び爪やすりを使用して少なくとも一週間に一回は除去する必要がある。特に、年配の患者の場合は、この治療計画を採用することは困難である。さらに、爪やすりを使用することは、爪の周囲の皮膚の激しい損傷を引き起こし、真菌の全身への取り込みを生じさせ得る。前記製剤は洗浄によって容易に除去し得るため、本発明の製剤は患者の治療計画を用意にするであろう。したがって、本発明の製剤は、患者のコンプライアンスを増大する。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
アバファンジン溶解性
アバファンジンの溶解性を試験するために、アバファンジンを多数の賦形剤に溶解した。溶解性試験の結果を表１にまとめる。
【０１０１】
【表１】
2011500779.tif 000009
【０１０２】
アバファンジンは、殆どの賦形剤に不溶であり、水、ポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールモノメチルエーテルにすら不溶である。しかしながら、驚くべきことに、アバファンジンは、水、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、及びギ酸などの酸の混合物に可溶性であることを発見した。
【０１０３】
（実施例２）
ウマ蹄角膜への３種のアバファンジン製剤の近位流束及び親和性
爪に浸透するアバファンジンの能力を試験するために、表２に記載の成分を含む３種のアバファンジン製剤を調製した。製剤１及び２は親水性ゲルであり、製剤３はラッカーであった。製剤２は本発明に係るものであり、製剤１及び３は比較例としての製剤である。
【０１０４】
【表２】
2011500779.tif 000010
【０１０５】
アバファンジン浸透量を試験するために、前記製剤を２４時間に亘って、約６００から７００μｍの厚みのウマ蹄角膜に適用した。ウマ蹄角膜を図１に示し、結果を表３にまとめる。
【０１０６】
【表３】
2011500779.tif 000011
【０１０７】
本発明に係る製剤（製剤２）を適用する際は、アバファンジンが、比較例の製剤（製剤１及び３）を適用する際より良好に、すなわち、より多くの全体量（４６４１．１１μｇ／ｇ及び５２８４．４９μｇ／ｇと比較して９３４１．５７μｇ／ｇ）且つより長く（１８−３０ｍｍの浸透距離における高い割合）ウマ蹄角膜に浸透した。
【０１０８】
（実施例３）
ウマ蹄角膜へのアバファンジン製剤のｅｘ ｖｉｖｏ浸透試験
ヒトｉｎ ｖｉｖｏ条件と類似させるために、ウマ蹄角膜に対するｅｘ ｖｉｖｏ浸透試験を実施した。動物の蹄はヒトの爪と本質的に同一の物質でできている。ヒトの爪を形成するために、ウマの蹄を、約２ｃｍ２の面積且つ６００から７００μｍの厚みを有する角膜に切り取った。ヒトの指の爪は約５００μｍの厚みがあり、ヒトの足の爪は約８００μｍの厚みがある。
【０１０９】
実施例２の製剤１、２、及び３の各々の１ｍｌをウマ蹄角膜に適用した。ウマ蹄角膜をＦｒａｎｚ拡散セル（１．７６ｃｍ２の面積）において、セルを調整血液類似緩衝液（リン酸緩衝液）で満たした。前記緩衝液を３００ｒｐｍで攪拌した。２４時間後、ウマ蹄角膜をＦｒａｎｚ拡散セルから除去して、製剤の残留物を除去した。１．７６ｃｍ２の効果的な浸透領域を小片に切り取って、アバファンジンを８０％アセトニトリル、１９．６％水、及び０．４％過塩素酸で抽出した。試料を６０℃の超音波浴を使用して３０分間に亘って抽出した。ＨＰＬＣを用いて上清を分析した。
【０１１０】
結果を図２に示す。本発明に係る製剤（製剤２）を適用した際は、比較例の製剤（製剤１及び３）を適用した際よりも多くのアバファンジンがウマ蹄角膜に浸透した。
【０１１１】
（実施例４）
角質層及び表皮／真皮へのアバファンジンの浸透
アバファンジンの皮膚への浸透能力を試験するために、実施例２のアバファンジン製剤２を用いた振盪試験を実施した。剥いでいないブタ耳皮膚（２ｍｍの厚み）を用いた浸透試験を、Ｆｒａｎｚ拡散セル（緩衝液条件：サーモジャケット３６℃、３００ｒｐｍ、ＢＰＳ緩衝液）を使用して実施した。実施例２の製剤２の１ｍｌを皮膚に適用した。２４時間のインキュベーション後に、角質層を除去し、８０％アセトニトリル、１９．６％水、及び０．４％過塩素酸の混合物を１ｍｌ用いて６０℃で１．５時間に亘って、アバファンジンを角質層及び表皮／真皮から抽出した。ＨＰＬＣを用いて上清を分析した。アバファンジンの殺真菌濃度（１６−３０μｇ／ｍｌ）を、角質層及び表皮／真皮の双方で達成した（Ｆｒａｎｚ拡散セル、ｎ＝３）。表皮／真皮のアバファンジン濃度は３２．１９±１．１９μｇ／ｇであり、角質層では４６１７．５０±７３１．８６μｇ／ｇであった。
【０１１２】
（実施例５）
爪甲真菌症の治療のためのアバファンジン
表４に記載の成分を含む本発明に係る親水性ゲル製剤を調製した。前記製剤は、実施例２の製剤２と同一であった。
【０１１３】
【表４】
2011500779.tif 000012
【０１１４】
前記ゲル製剤は、アバファンジン及びギ酸を水に溶解することによって調製した。次いで、残りの成分（すなわち、２−プロパノール、ＰＥＧ２００００、ＰＥＧ８０００、ＭＥＰＧ２０００、イソプロピルミリステート、トランスクトール、及びプロピレングリコール）をこの溶液に添加して、この溶液を、ゲルが形成するまで攪拌した。
【０１１５】
爪甲真菌症に罹患している男性のボランティア（３２歳）の左の足の爪に、ゲル製剤を一日一回適用した。結果を図３に示す。図３では、製剤を一日一回適用した一ヶ月後（ａ）、二ヵ月後（ｂ）、及び３ヵ月後（ｃ）の足の爪を示す。足の爪の状態の顕著な改善が認められる。
【０１１６】
爪甲真菌症に罹患している、二人目の男性のボランティア（５５歳）を１００ｍｇのイトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｌ（登録商標））を、一週間に亘って一日二回経口で治療した後、３週間の中断した。イトラコナゾール投与の一ヶ月後に、前記ボランティアは足の爪に前記ゲル製剤を一日一回更に適用された。結果を図４に示す。図４では、治療前（ａ）、イトラコナゾール投与の一ヶ月後（ｂ）、イトラコナゾール投与の２ヵ月及びアバファンジン製剤投与の一ヶ月後（ｃ）、イトラコナゾール投与の３ヶ月及びアバファンジン製剤投与の２ヶ月後（ｄ）、及びイトラコナゾール投与の４ヶ月及びアバファンジン製剤投与の３ヶ月後（ｅ）の足の爪を示す。足の爪の状態における顕著な改善が認められる。
【０１１７】
（実施例６）
ウマ蹄角膜へのアバファンジン、シクロピロックス、又はシクロピロックスオラミンを含む５種の製剤のｅｘ ｖｉｖｏ浸透試験
ヒトのｉｎ ｖｉｖｏ条件に類似させるために、ウマ蹄角膜へのｅｘ ｖｉｖｏ浸透試験を実施した。動物の蹄はヒトの爪と本質的に同一の物質でできている。ヒトの爪を形成するために、ウマの蹄を、約２ｃｍ２の面積且つ６００から７００μｍの厚みを有する角膜に切り取った。ヒトの指の爪は約５００μｍの厚みがあり、ヒトの足の爪は約８００μｍの厚みがある。
【０１１８】
表５に記載の成分を含む製剤１から３及び５を調製し、製剤４を購入した。製剤１、２、及び５は親水性ゲルであり、製剤３及び４はラッカーであった。製剤２及び５は本発明に係るものであり、製剤１、３、及び４は比較例の製剤である。
【０１１９】
【表５】
2011500779.tif 000013
【０１２０】
製剤１から５の２５０μｌをウマ蹄角膜に適用した。ウマ蹄角膜をＦｒａｎｚ拡散セル（１．７６ｃｍ２の面積）に置いて、セルを調整血液類似緩衝液（リン酸緩衝液）で満たした。前記緩衝液を３００ｒｐｍで攪拌した。２４時間後、ウマ蹄角膜をＦｒａｎｚ拡散セルから除去して、製剤の残留物を除去した。１．７６ｃｍ２の効果的な浸透領域を小片に切り取って、ＡＰＩ（アバファンジン、シクロピロックス、又はシクロピロックスオラミン）を適当な溶媒を用いて抽出した。試料を６０℃の超音波浴を使用して３０分間に亘って抽出した。ＨＰＬＣを用いて上清を分析した。
【０１２１】
【表６】
2011500779.tif 000014
【０１２２】
結果を表６及び図５に示す。本発明に係る製剤（製剤２及び５）を適用した際は、比較例の製剤（製剤１、３、及び４）を適用した際よりも多くのアバファンジン及びオラミンがウマ蹄角膜に浸透した。
【０１２３】
本発明に係る製剤（製剤５）におけるシクロピロックスを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、Ｂａｔｒａｆｅｎ（登録商標）（製剤４）で使用した市販のシクロピロックスラッカーと比較して、爪により高度に浸透する割合を示す。
【０１２４】
（実施例７）
アバファンジン又はヒドロコルチゾンを含む４種の製剤のブタ耳皮膚へのｅｘ ｖｉｖｏ浸透試験
ヒトのｉｎ ｖｉｖｏ条件に類似させるために、ブタ耳皮膚に対するｅｘ ｖｉｖｏ浸透試験を実施した。ブタ耳はヒトの皮膚と本質的に同一の物質からできている。ブタ耳皮膚を軟骨組織から注意深く取り出し、ヒトの皮膚と一致する約２ｃｍ２の面積及び約２０００μｍの厚みを有する断片に切り取った。
【０１２５】
表７に記載の成分を含む製剤ａ、ｂ、及びｄを調製し、製剤ｃを購入した。製剤ａ及びｂは本発明に係る親水性ゲルであり、製剤ｂ及びｃは比較例のクリーム製剤であった。
【０１２６】
【表７】
2011500779.tif 000015
【０１２７】
製剤ａからｄの２５０μｌをブタ耳皮膚の断片に適用した。ブタ耳皮膚断片をＦｒａｎｚ拡散セル（１．７６ｃｍ２の面積）において、セルを調整血液類似緩衝液（リン酸緩衝液）で満たした。前記緩衝液を３００ｒｐｍで攪拌した。２４時間後、皮膚断片をＦｒａｎｚ拡散セルから除去して、製剤の残留物を除去した。１．７６ｃｍ２の効果的な浸透領域を小片に切り取って、ＡＰＩ（アバファンジン又はヒドロコルチゾン）を適当な溶媒を用いて抽出した。試料を６０℃の超音波浴を使用して３０分間に亘って抽出した。ＨＰＬＣを用いて上清を分析した。
【０１２８】
【表８】
2011500779.tif 000016
【０１２９】
結果を表８及び図６に示す。本発明に係る製剤（製剤ａ及びｄ）を適用した際は、比較例の製剤（製剤ｂ及びｃ）を適用した際よりも多くのアバファンジン及びヒドロコルチゾンがブタ耳皮膚に浸透した。
【０１３０】
本発明に係るヒドロコルチゾン製剤（製剤ｄ）は、市販の製剤であるＨｙｄｒｏｄｅｘａｎ Ｃｒｅｍｅ（登録商標）（製剤ｃ）と比較すると、コルチコステロイドヒドロコルチゾンの浸透率が向上している。
【０１３１】
（実施例８）
アバファンジン、ヒドロコルチゾン、シクロピロックスオラミンを用いた溶解性及び安定性試験
アバファンジン、ヒドロコルチゾン、及びシクロピロックスオラミンの溶解性及び安定性を、標準的なエタノールゲル（Ｅｔｈａｎｏｌｈａｌｔｉｇｅｓ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｇｅｌ，ＮＲＦ １１．８４、ＡＢＤＡ，Ｇｏｖｉ Ｖｅｒｌａｇ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ、Ｅｓｃｈｂｏｒｎ）、純水、及び純粋なエタノール中で、本発明に係る製剤において試験した。異なる製剤において結晶化しない３つのＡＰＩの最大の溶解度を表９にまとめる。
【０１３２】
【表９】
2011500779.tif 000017
【０１３３】
標準的なエタノールゲル、純水、純粋なエタノールと比較して、本発明に係る製剤は結晶化を妨げ、３種のＡＰＩ（アバファンジン、ヒドロコルチゾン、及びシクロピロックスオラミン）の溶解性及び安定性を増大させることが認められた。
【０１３４】
（実施例９）
ＴＥＷＬ（経表皮水損失）試験
標準的なネイルラッカー（Ｂａｔｒａｆｅｎ（登録商標）及びＬｏｃｅｒｙｌ（登録商標））並びに本発明に係る製剤の適用のＴＥＷＬ（経表皮水損失）に対する影響を試験した。
【０１３５】
３人のボランティアの親指の爪を３種の製剤、すなわち、本発明に係る製剤（実施例２の製剤２）並びに市販のラッカー製剤であるＢａｔｒａｆｅｎ（登録商標）及びＬｏｃｅｒｙｌ（登録商標）で処置した。３人のボランティアの処置前及び一時間後に親指の爪のＴＥＷＬを測定した。結果を図７に示す。図７では、処置前の測定に対する、処置の一時間後の測定のパーセント偏差を示す。
【０１３６】
Ｂａｔｒａｆｅｎ（登録商標）及びＬｏｃｅｒｙｌ（登録商標）の双方のラッカーは、水の損失及び爪の上の湿度の顕著な低減を生じた。本発明の製剤を用いた場合にのみ、フリーな爪の水が爪甲を自由に超えて浸透し、爪甲を潤し、親水性ゲル製剤から爪に医薬活性剤を溶解することが依然として可能である。
【０１３７】
（実施例１０）
真菌阻害アッセイ
本試験の目的は、本発明によって製剤化されたアバファンジンの、ウシ蹄角膜（ヒトの爪のモデル）に浸透し、紅色白癬菌（trichophyton rubrum）34の増殖を阻害する能力を測定することであった。紅色白癬菌は、足の爪の爪甲真菌症の最も一般的な病原である（W.K. Foster, M.A. Ghannoum and B. E. Elewski, J. Am. Acad. Dermatol., 2004, vol. 50, pages 748-752）。本発明に係る１つの製剤（Ａ）を、比較の目的のための本発明に係るものではない３種の代替的なアバファンジン製剤（Ｂ〜Ｄ）とともに試験した。
【０１３８】
ウシ蹄角膜を、２時間に亘ってペトリ皿において滅菌蒸留水で水和した。その後、ウシ蹄角膜をペトリ皿から取り出して、濾紙上で乾燥させた。
【０１３９】
紅色白癬菌34の播種材料を調製するために、１から２ｍｌの滅菌生理食塩水を、ペトリ皿中の寒天ゲルの対応するコロニーの表面に添加し、表面を綿棒で攪拌した。次いで、懸濁物をＵｎｉｖｅｒｓａｌ管に移し、その濁度を（滅菌生理食塩水又は懸濁物を使用して）ＭｃＦａｒｌａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ２まで調整した。新しいサブロー寒天プレートの表面に播種材料を塗った。
【０１４０】
薬物製剤ＡからＤをウシ蹄角膜に適用した。空の未処理のウシ蹄角膜を対照として使用した。処置したものを乾燥させて、ウシ蹄角膜を、処理表面を上にして、播種したサブロープレートの中央に置き、プレートを２７℃で５日間に亘ってインキュベートした。各試験条件を三回繰り返して実施した。
【０１４１】
５日のインキュベートの後に、薬剤がウシ蹄角膜に浸透し、その後に寒天ゲルに浸透して、阻害領域を観察した（図８参照のこと）。寒天プレートの写真を撮って（図９参照のこと）、阻害領域の直径は下式により算出した。
【０１４２】
【数１】
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【０１４３】
結果は表１０に示す。表１０は、製剤ＡからＤで処理したウシ蹄角膜のインキュベート後の紅色白癬菌34の阻害領域の直径を記載する。各試験条件を３回繰り返した結果を提供する。
【０１４４】
【表１０】
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【０１４５】
本発明に係るアバファンジン製剤（Ａ）の適用によって、プレートの完全なクリアランスを達成した。これは、本発明に係るものではない３種の代替的なアバファンジン製剤（Ｂ〜Ｄ）の何れの適用によっても達成されなかった。
【図１】
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【図９】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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