(57)【要約】  本発明は、式(Ia)に示されるアリールメチリデン複素環、アリールメチリデン複素環を含む組成物、及び有効量のアリールメチリデン複素環を投与することを含む疼痛の治療又は予防に有用な方法に関する。本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、炎症の治療又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その立体異性体、E/Z立体異性体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩を含めた、下記の構造を有する化合物
【化１】
2011511014.tif 000232
[式中、
Aは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、>NR6、又は>NC(O)R6であり、
Qは、O、S、又はNR6であり、
Zは、-F、-Cl、-NO2、-OR2、-C(O)R6、-C(O)(CR6R6)oNH2、-N(R6)2、又は-NHC(O)R6であり、
Wは、CX又はNであり、
Xは、-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-C2〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-OC2〜C4アルキル、-OC2〜C4アルケニル、-OC2〜C4アルキニル、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
Yは、-C3〜C8シクロアルキル、3〜8員芳香族又は非芳香族の複素環、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、
R1は、-H、ハロゲン、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、
R2は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
各R2A及びR2Bは、独立に、H又はC1〜5アルキルであり、
R3、R4、及びR5は各々、独立に、-H、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、アルクシクロアルキル、アルクヘテロシクリル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
nは、1又は2であり、
oは、0〜3の整数であり、
各r2は、1〜3の整数であり、
各r3は、0〜2の整数であり、
R5が-OHであるとき、R3は、-Brではなく、
WがCXであるとき、X及びR4の一つは、-Hではなく、
式(Ia)は、構造
【化２】
2011511014.tif 000233
2011511014.tif 000234
を有する化合物を除外する]。
【請求項２】
Zが、-F、-Cl、-NO2、-OR2、-N(R6)2、-NHC(O)R6であり、
Xが、-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-C2〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-OC2〜C4アルキル、-OC2〜C4アルケニル、-OC2〜C4アルキニル、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、
R2が、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、
各R6が、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6が、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Aが、-O-、-S-、又は>NR6であり、
Qが、O、S、又はNR6であり、
Zが、-OR2、-N(R6)2、-C(O)R6、又は-C(O)(C(R6)2)oNH2であり、
Wが、CX又はNであり、
Xが、-H、-F、-Cl、-CN、-C2〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-OC2〜C5アルキル、-OC2〜C5アルケニル、-OC2〜C5アルキニル、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
Yが、-C3〜C6シクロアルキル、5〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、
R1が、-H、ハロゲン、-C1〜C4アルキル、-C2〜C4アルケニル、又は-C2〜C4アルキニルであり、
R2が、-H、-C1〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-C3〜C6シクロアルキル、フェニル、-C7〜C8アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
R3、R4、及びR5が各々、独立に、-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-C3〜C6シクロアルキル、フェニル、-C7〜C8アリールアルキル、5〜6員芳香族又は非芳香族の複素環、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4が、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
各R6が、独立に、-H、-C1〜C5アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、フェニル、-C7〜C8アリールアルキル、5〜6員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C5アルケニル、又は-C2〜C5アルキニルであり、或いは2個のR6が、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
oが、1又は2であり、
r2が、1又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Aが、-O-、-S-、>NH、又は>NCH3であり、
Qが、Oであり、
Zが、OR2、-N(R6)2、-C(O)R6、又は-C(O)(C(R6)2)oNH2であり、
Wが、CX又はNであり、
Xが、-H、-F、-Cl、-CN、-C2〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-OC2〜C5アルキル、-OC2〜C5アルケニル、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-C(O)R6、-O-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
Yが、5〜6員芳香族又は非芳香族の複素環、-N(R6)2、-NHC(O)R6、又は-NHS(O)2R6であり、
R1が、-H、ハロゲン、-C1〜C5アルキル、又は-C2〜C5アルケニルであり、
R2が、-H、-C1〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-C3〜C6シクロアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
R3、R4、及びR5が各々、独立に、-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4が、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
各R6が、独立に、-H、-C1〜C5アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5アルケニル、又は-C2〜C5アルキニルであり、或いは2個のR6が、各々が結合している原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
oが、1又は2であり、
r2が、1又は2であり、
r3が、0又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Aが、-O-又は-S-であり、
Qが、O又はSであり、
Zが、-OR2であり、
Wが、CXであり、
Xが、-H又は-Fであり、
Yが、-C3〜C8シクロアルキル、3〜8員芳香族又は非芳香族の複素環、又は-N(R6)2であり、
R1が、-Hであり、
R2が、-H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
各R2A及びR2Bが、独立に、H又はC1〜4アルキルであり、
R3、R4、及びR5が各々、独立に、-H又はハロゲンであり、
各R6が、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、アルクシクロアルキル、アルクヘテロシクリル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6が、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
前記式(Ia)の化合物が、下記の構造
【化３】
2011511014.tif 000235
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
前記式(Ia)の化合物が、下記の構造
【化４】
2011511014.tif 000236
を有し、
式中、
R8は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-(CRY1RY2)y2PO(ORY3)(ORY4)、-C(NH)N(R6)2、又は-S(O)2R6であり、
各RY1、RY2、RY3、及びRY4は、独立に、H又はC1〜5アルキルであり、
y2は、0又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
前記式(Ia)の化合物が、下記の構造
【化５】
2011511014.tif 000237
を有し、
式中、
Xは、H又はFであり、
R2は、-H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
R4は、H又はFであり、
R10は、H又はN(CH3)2であり、
X1は、CH2又はNR8であり、
R8は、H又は-(CRY1RY2)y2PO(ORY3)(ORY4)であり、
各RY1、RY2、RY3、及びRY4は、独立に、H、C1〜5アルキルであり、又はRY3及びRY4は、結合して5〜7員環を形成し、
各y1及びy2は、独立に、0、1、又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Aが、-O-、-S-、-SO2-、>NH、又は>NCH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
Qが、Oである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
Wが、CFである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、-Fである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R1及びR2が、両方ともHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
Yが、5〜6員の非芳香族複素環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
Yが、
【化６】
2011511014.tif 000238
であり、
式中、
R8は、H、-(CRY1RY2)y2PO(ORY3)(ORY4)、又は-C(O)RY5であり、
各RY1、RY2、RY3、及びRY4は、独立に、H、C1〜5アルキルであり、又はRY3及びRY4は、結合して5〜7員環を形成し、
各RY5は、アリールであり、
y2は、0、1、又は2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R8が、Hである、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R8が、-(CH2)y2PO(ORY4)(ORY5)である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
Yが、任意選択で置換されているアゼチジニル、任意選択で置換されているピロリジニル、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、任意選択で置換されているモルホリニル、任意選択で置換されているテトラヒドロピリジニル、又は任意選択で置換されているヘキサメチレンイミニルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１９】
Yが、
【化７】
2011511014.tif 000239
からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R6が、H又はCH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
2個のR6が、各々が結合している原子と一緒になって、5員、6員、又は7員の非芳香族複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
R3及びR4が、各々が結合している原子と一緒になって、5員又は6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
Wが、CXである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
R6が、Hであり、Zが、OR2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
R2が、H、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
R2が、-C(O)N(R6)2であり、各R6が、独立に、H、-C1〜C4アルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキルであり、又は2個のR6が、各々が結合している原子と一緒になって、5員又は6員の非芳香族複素環を形成する、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
R2が、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)(CH2CH3)、
【化８】
2011511014.tif 000240
2011511014.tif 000241
であり、
式中、R2C及びR2Dは、独立に、H、C1〜3アルキルであり、又はR2C及びR2Dは、結合して5員又は6員の非芳香族複素環を形成する、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
R2が、N末端結合アミノ酸又はC末端結合アミノ酸である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２９】
R2が、N末端結合天然アミノ酸又はC末端結合天然アミノ酸である、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
R2が、N末端結合非天然アミノ酸又はC末端結合非天然アミノ酸である、請求項28に記載の化合物。
【請求項３１】
前記非天然アミノ酸が、ガバペンチン又はプレガバリンである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
R2が、
【化９】
2011511014.tif 000242
である、請求項28に記載の化合物。
【請求項３３】
R2C及びR2Dが、独立に、-CH3、-CH2CH3であり、又はR2C及びR2Dが、結合して非置換ピロリジニル若しくは非置換ピペリジニルを形成する、請求項27に記載の化合物。
【請求項３４】
R2が、-PO(OR6)2、-CH2PO(OR6)2、-C(CH3)2PO(OR6)2、又は-CH2CH2PO(OR6)2である、請求項25に記載の化合物。
【請求項３５】
各R6が、独立に、H、C1〜3アルキルであり、又は2個のR6が、結合して5員、6員、又は7員環を形成する、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
各R6が、独立に、H、CH3、又はCH2CH3である、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
R2が、-C(O)R6であり、R6が、-C6〜C12アリール又は-C7〜C14アリールアルキルである、請求項25に記載の化合物。
【請求項３８】
R6が、構造
【化１０】
2011511014.tif 000243
を有し、
式中、
RZ1及びRZ2は、独立に、H又はCH3であり、
RZ3及びRZ4は、独立に、H、C1〜3アルキルであり、又は2個のR6は、結合して5員、6員、又は7員環を形成し、
各z1、z2、及びz3は、独立に、0、1、又は2である、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
【化１１】
2011511014.tif 000244
2011511014.tif 000245
2011511014.tif 000246
2011511014.tif 000247
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４０】
【化１２】
2011511014.tif 000248
からなる群から選択される構造を有し、
式中、独立に、Wは、CH又はCFであり、R4は、-H又は-Fであり、R9は、1個の-OH基で任意選択で置換されている-C1〜C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４１】
【化１３】
2011511014.tif 000249
2011511014.tif 000250
2011511014.tif 000251
2011511014.tif 000252
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
【化１４】
2011511014.tif 000253
2011511014.tif 000254
2011511014.tif 000255
2011511014.tif 000256
2011511014.tif 000257
2011511014.tif 000258
2011511014.tif 000259
2011511014.tif 000260
2011511014.tif 000261
2011511014.tif 000262
2011511014.tif 000263
2011511014.tif 000264
2011511014.tif 000265
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４３】
患者において疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の請求項1から42のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４４】
前記疼痛が、神経因性疼痛である、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
患者において炎症を治療する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の請求項1から42のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４６】
疼痛を予防する方法であって、このような予防を必要としている患者に、有効量の請求項1から42のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
前記疼痛が、神経因性疼痛である、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
炎症を予防する方法であって、このような予防を必要としている患者に、有効量の請求項1から42のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４９】
薬学的に許容される担体又はビヒクル及び有効量の請求項1から42のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項５０】
患者において疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、その立体異性体、E/Z立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩を含めた、有効量の式(Ib)を有する化合物を投与することを含む方法
【化１５】
2011511014.tif 000266
[式中、
Aは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、>NR6、又は>NC(O)R6であり、
Qは、O、S、又はNR6であり、
Zは、ハロゲン、-NO2、-OR2、-N(R6)2、-C(O)R6、又は-C(O)(C(R6)2)oNH2であり、
Xは、H、Br、I、OCH3、NO2、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
Yは、-C3〜C8シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員の複素環、-N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、
R1は、-H、ハロゲン、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、
R2は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
R3、R4、及びR5は各々、独立に、-H、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
nは、1又は2であり、
oは、0〜3の整数であり、
r2は、1〜3の整数であり、
r3は、0〜2の整数である]。
【請求項５１】
Zが、ハロゲン、-NO2、-OR2、又は-N(R6)2であり、
Xが、H、Br、I、OCH3、NO2、-C6〜C12アリール、又は-C7〜C14アリールアルキルであり、
R2が、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、又は-PO(OR6)2である、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
式(Ib)の化合物が、下記の構造
【化１６】
2011511014.tif 000267
を有する、請求項50に記載の方法。
【請求項５３】
前記疼痛が、神経因性疼痛である、請求項50から52のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
患者において炎症を治療する方法であって、それを必要としている患者に、その立体異性体、E/Z立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩を含めた、有効量の式(Ib)を有する化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法
【化１７】
2011511014.tif 000268
[式中、
Aは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、>NR6、又は>NC(O)R6であり、
Qは、O、S、又はNR6であり、
Zは、ハロゲン、-NO2、-OR2、-N(R6)2、-C(O)R6、又は-C(O)(C(R6)2)oNH2であり、
Xは、H、Br、I、OCH3、NO2、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
Yは、-C3〜C8シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員の複素環、-N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、
R1は、-H、ハロゲン、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、
R2は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
R3、R4、及びR5は各々、独立に、-H、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
nは、1又は2である]。
【請求項５５】
Zが、ハロゲン、-NO2、-OR2、又は-N(R6)2であり、
Xが、H、Br、I、OCH3、NO2、-C6〜C12アリール、又は-C7〜C14アリールアルキルであり、
R2が、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、又は-PO(OR6)2である、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
式(Ib)の化合物が、
【化１８】
2011511014.tif 000269
2011511014.tif 000270
2011511014.tif 000271
からなる群から選択される構造を有する、請求項50から55のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、各々が参照により本明細書に組み込まれている2008年2月8日に出願された米国特許仮出願第61/027,329号、及び2008年7月17日に出願された同第61/135,253号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、疼痛及び炎症を治療又は予防するための医薬組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、身体的苦痛及び困難の一般形態であり、患者が医師に訴える最も一般的な理由の一つである。それは、形態(侵害受容性又は神経因性)、持続時間(慢性又は急性)、及び程度(軽度、中等度又は重度)に関して分類し得る。典型的には、侵害受容性疼痛は急性であり、火傷、捻挫、火傷、骨折などの損傷、又は炎症(骨関節炎及び関節リウマチからを含めた炎症性疼痛)からもたらされる。他方、神経因性疼痛は、神経系の病変又は機能不全によってもたらされる慢性疼痛の一形態として国際疼痛学会によって定義されている。一般に、神経因性疼痛は、糖尿病性ニューロパシー、HIV感染、及びヘルペス感染後神経痛からもたらされる。神経因性疼痛に関連する他の障害には、複合性局所性疼痛症候群、三叉神経痛、腰痛、坐骨神経痛、幻肢痛、ブラスト疼痛、線維筋痛症、及び慢性疼痛をもたらす他の状態が含まれる。僅かな療法が米国食品医薬品局及び神経因性疼痛の治療についての他の規制機関によって承認を受けている。承認されているものは、せいぜい疼痛の減少に関して限られた効力を示すだけである(Jensen、European Journal of Pain、2002を参照されたい)。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、その立体異性体、E/Z立体異性体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩を含めた、式(Ia)を有する化合物を特徴とし、
【化１】
2011511014.tif 000002
【０００５】
式中、
Aは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、>NR6、又は>NC(O)R6であり、
Qは、O、S、又はNR6であり、
Zは、-F、-Cl、-NO2、-OR2、-C(O)R6、-C(O)(CR6R6)oNH2、-N(R6)2、又は-NHC(O)R6であり、
Wは、CX又はNであり、
Xは、-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-C2〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-OC2〜C4アルキル、-OC2〜C4アルケニル、-OC2〜C4アルキニル、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
Yは、-C3〜C8シクロアルキル、3〜8員芳香族又は非芳香族の複素環、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、
R1は、-H、ハロゲン、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、
R2は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
各R2A及びR2Bは、独立に、H又はC1〜5アルキルであり、
R3、R4、及びR5は各々、独立に、-H、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、アルクシクロアルキル、アルクヘテロシクリル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
nは、1又は2であり、
oは、0〜3の整数であり、
各r2は、1〜3の整数であり、
各r3は、0〜2の整数であり、
R5が-OHであるとき、R3は-Brではなく、
X及びR4の一つは、-Hではない。
【０００６】
いくつかの実施形態において、式(Ia)は、構造
【化２】
2011511014.tif 000003
【０００７】
を有する任意の化合物を排除する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、WがCXであるとき、X及びR4の一つは、-Hではない。
【０００９】
他の実施形態において、Zが-Hであり、R5が-OH、-OR6、-O(CH2)nOR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、又は-OC(O)N(R6)2であるとき、R3及びR4の一つは、-Hではない。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Zは、-F、-Cl、-NO2、-OR2、-N(R6)2、-NHC(O)R6であり、Xは、-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-C2〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-OC2〜C4アルキル、-OC2〜C4アルケニル、-OC2〜C4アルキニル、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、R2は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する。
【００１１】
他の実施形態において、Aは、-O-、-S-、又は>NR6であり、Qは、O、S、又はNR6であり、Zは、-OR2、-N(R6)2、-C(O)R6、又は-C(O)(C(R6)2)oNH2であり、Wは、CX又はNであり、Xは、-H、-F、-Cl、-CN、-C2〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-OC2〜C5アルキル、-OC2〜C5アルケニル、-OC2〜C5アルキニル、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、Yは、-C3〜C6シクロアルキル、5〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、R1は、-H、ハロゲン、-C1〜C4アルキル、-C2〜C4アルケニル、又は-C2〜C4アルキニルであり、R2は、-H、-C1〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-C3〜C6シクロアルキル、フェニル、-C7〜C8アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、R3、R4、及びR5は各々、独立に、-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-C3〜C6シクロアルキル、フェニル、-C7〜C8アリールアルキル、5〜6員芳香族又は非芳香族の複素環、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、各R6は、独立に、-H、-C1〜C5アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、フェニル、-C7〜C8アリールアルキル、5〜6員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C5アルケニル、又は-C2〜C5アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、oは、1又は2であり、r2は、1又は2である。
【００１２】
また他の実施形態において、Aは、-O-、-S-、>NH、又は>NCH3であり、Qは、Oであり、Zは、OR2、-N(R6)2、-C(O)R6、又は-C(O)(C(R6)2)oNH2であり、Wは、CX又はNであり、Xは、-H、-F、-Cl、-CN、-C2〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-OC2〜C5アルキル、-OC2〜C5アルケニル、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-C(O)R6、-O-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、Yは、5〜6員芳香族又は非芳香族の複素環、-N(R6)2、-NHC(O)R6、又は-NHS(O)2R6であり、R1は、-H、ハロゲン、-C1〜C5アルキル、又は-C2〜C5アルケニルであり、R2は、-H、-C1〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-C3〜C6シクロアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、R3、R4、及びR5は各々、独立に、-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C5アルキル、-C2〜C5アルケニル、-C2〜C5アルキニル、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、各R6は、独立に、-H、-C1〜C5アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5アルケニル、又は-C2〜C5アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、oは、1又は2であり、r2は、1又は2であり、r3は、0又は2である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Aは、-O-又は-S-であり、Qは、O又はSであり、Zは、-OR2であり、Wは、CXであり、Xは、-H又は-Fであり、Yは、-C3〜C8シクロアルキル、3〜8員芳香族又は非芳香族の複素環、又は-N(R6)2であり、R1は、-Hであり、R2は、-H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、各R2A及びR2Bは、独立に、H又はC1〜4アルキルであり、R3、R4、及びR5は各々、独立に、-H又はハロゲンであり、各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、アルクシクロアルキル、アルクヘテロシクリル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式(Ia)の化合物は、下記の構造を有する。
【化３】
2011511014.tif 000004
【００１５】
他の実施形態において、式(Ia)の化合物は、下記の構造を有し、
【化４】
2011511014.tif 000005
【００１６】
式中、R8は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-(CRY1RY2)y2PO(ORY3)(ORY4)、-C(NH)N(R6)2、又は-S(O)2R6であり、各RY1、RY2、RY3、及びRY4は、独立に、H又はC1〜5アルキルであり、y2は、0又は2である。
【００１７】
また他の実施形態において、式(Ia)の化合物は、下記の構造を有し、
【化５】
2011511014.tif 000006
【００１８】
式中、
Xは、H又はFであり、R2は、-H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、R4は、H又はFであり、R10は、H又はN(CH3)2であり、X1は、CH2又はNR8であり、R8は、H又は-(CRY1RY2)y2PO(ORY3)(ORY4)であり、各RY1、RY2、RY3、及びRY4は、独立に、H、C1〜5アルキルであり、又はRY3及びRY4は、結合して5〜7員環を形成し、各y1及びy2は、独立に、0、1、又は2である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Aは、-O-、-S-、-SO2-、>NH、又は>NCH3である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Qは、Oである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Wは、CXである。特定の実施形態において、Wは、CFである。
【００２２】
他の実施形態において、R4は、-Fである。
【００２３】
また他の実施形態において、R1及びR2は、両方ともHである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Yは、5〜6員の非芳香族複素環である。
【００２５】
特定の実施形態において、Yは、
【化６】
2011511014.tif 000007
【００２６】
であり、式中、R8は、H、-(CRY1RY2)y2PO(ORY3)(ORY4)、又は-C(O)RY5であり、各RY1、RY2、RY3、及びRY4は、独立に、H、C1〜5アルキルであり、又はRY3及びRY4は、結合して5〜7員環を形成し、各RY5は、アリールであり、y2は、0、1、又は2である。さらなる実施形態において、R8は、Hである。他の実施形態において、R8は、-(CH2)y2PO(ORY4)(ORY5)である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Yは、任意選択で置換されているアゼチジニル、任意選択で置換されているピロリジニル、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、任意選択で置換されているモルホリニル、任意選択で置換されているテトラヒドロピリジニル、又は任意選択で置換されているヘキサメチレンイミニルである。さらなる実施形態において、Yは、本明細書に定義されているような0個、1個、2個、3個、4個、5個、6個、又は7個の置換基を有する。いくつかの実施形態において、Yは、
【化７】
2011511014.tif 000008
【００２８】
である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、R6は、H又はCH3である。
【００３０】
他の実施形態において、2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、5員、6員、又は7員の非芳香族複素環を形成する。
【００３１】
2個のR6が、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成するいくつかの実施形態において、炭素環又は複素環は、本明細書に記載されている置換基のいずれかで置換されている。いくつかの実施形態において、炭素環又は複素環は、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、又は7個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、炭素環又は複素環は、アミノ基で置換されている。
【００３２】
特定の実施形態において、R3及びR4は、各々が結合している原子と一緒になって、5員又は6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、R6は、Hであり、ZはOR2である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、R2は、H、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸である。いくつかの実施形態において、R2は、-C(O)N(R6)2であり、各R6は、独立に、H、-C1〜C4アルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキルであり、又は2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、5員又は6員の非芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態において、R2は、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)(CH2CH3)、
【化８】
2011511014.tif 000009
【００３５】
2011511014.tif 000010
【００３６】
であり、式中、R2C及びR2Dは、独立に、H、C1〜3アルキルであり、又はR2C及びR2Dは、結合して5員又は6員の非芳香族複素環を形成する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、R2は、N末端結合アミノ酸又はC末端結合アミノ酸である。特定の実施形態において、R2は、N末端結合天然アミノ酸又はC末端結合天然アミノ酸である。他の実施形態において、R2は、N末端結合非天然アミノ酸又はC末端結合非天然アミノ酸である。いくつかの実施形態において、非天然アミノ酸は、ガバペンチン又はプレガバリンである。他の実施形態において、R2は、
【化９】
2011511014.tif 000011
【００３８】
である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、R2C及びR2Dは、独立に、-CH3、-CH2CH3であり、又はR2C及びR2Dは、結合して非置換ピロリジニル若しくは非置換ピペリジニルを形成する。
【００４０】
特定の実施形態において、R2は、-PO(OR6)2、-CH2PO(OR6)2、-C(CH3)2PO(OR6)2、又は-CH2CH2PO(OR6)2である。
【００４１】
また他の実施形態において、各R6は、独立に、H、C1〜3アルキルであり、又は2個のR6は、結合して5員、6員、又は7員環を形成する。いくつかの実施形態において、各R6は、独立に、H、CH3、又はCH2CH3である。
【００４２】
特定の実施形態において、R2は、-C(O)R6であり、R6は、-C6〜C12アリール又は-C7〜C14アリールアルキルである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、R6は、構造
【化１０】
2011511014.tif 000012
【００４４】
を有し、式中、RZ1及びRZ2は、独立に、H又はCH3であり、RZ3及びRZ4は、独立に、H、C1〜3アルキルであり、或いは2個のR6は、結合して5員、6員、又は7員環を形成し、各z1、z2、及びz3は、独立に、0、1、又は2である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Aは、-S-であり、Zは、OR2であり、Wは、CXであり、X及びR4の各々は、-H又は-Fである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、各R6は、H又はCH3である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、5員、6員、又は7員の非芳香族複素環を形成する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R3及びR4は、各々が結合している原子と一緒になって、5員又は6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Wは、CXである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Aは、-O-、-S-、-SO2-、>NH、又は>NCH3である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Qは、Oである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Wは、CFである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R4は、-Fである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R1及びR2は、両方ともHである。
【００５５】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Aは、-O-であり、Qは、Oである。
【００５６】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Aは、-S-であり、Qは、Oである。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Aは、-SO2-であり、Qは、Oである。
【００５８】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Aは、>NHであり、Qは、Oである。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Aは、>NCH3であり、Qは、Oである。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、X又はR4は、-Fである。
【００６１】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Yは、5〜6員の非芳香族複素環である。
【００６２】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R1及びR2は、両方ともHである。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-O-であり、Qは、Oである。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-S-であり、Qは、Oである。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-SO2-であり、Qは、Oである。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、>NHであり、Qは、Oである。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、>NCH3であり、Qは、Oである。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-O-であり、Qは、Oである。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-S-であり、Qは、Oである。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-SO2-であり、Qは、Oである。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、>NHであり、Qは、Oである。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、>NCH3であり、Qは、Oである。
【００７３】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-O-であり、Qは、Oである。
【００７４】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-S-であり、Qは、Oである。
【００７５】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-SO2-であり、Qは、Oである。
【００７６】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、>NHであり、Qは、Oである。
【００７７】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、>NCH3であり、Qは、Oである。
【００７８】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-O-であり、Qは、Oである。
【００７９】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-S-であり、Qは、Oである。
【００８０】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、-SO2-であり、Qは、Oである。
【００８１】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、>NHであり、Qは、Oである。
【００８２】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法のいずれかにおいて、Xは、-Fであり、Yは、5〜6員の非芳香族複素環であり、R1及びR2は、両方ともHであり、Aは、>NCH3であり、Qは、Oである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式(Ia)の化合物は、下記の構造
【化１１】
2011511014.tif 000013
【００８４】
2011511014.tif 000014
【００８５】
2011511014.tif 000015
【００８６】
2011511014.tif 000016
【００８７】
2011511014.tif 000017
【００８８】
2011511014.tif 000018
【００８９】
2011511014.tif 000019
【００９０】
2011511014.tif 000020
【００９１】
2011511014.tif 000021
【００９２】
2011511014.tif 000022
【００９３】
2011511014.tif 000023
【００９４】
2011511014.tif 000024
【００９５】
2011511014.tif 000025
【００９６】
2011511014.tif 000026
【００９７】
2011511014.tif 000027
【００９８】
2011511014.tif 000028
【００９９】
を有する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化１２】
2011511014.tif 000029
【０１０１】
2011511014.tif 000030
【０１０２】
2011511014.tif 000031
【０１０３】
2011511014.tif 000032
【０１０４】
2011511014.tif 000033
【０１０５】
であり、式中、各RA及びRBは、独立に、H又は任意選択で置換されているC1〜5アルキルから選択され、或いはRA及びRBは、結合して任意選択で置換されている5〜7員環を形成する。
【０１０６】
他の実施形態において、化合物は、
【化１３】
2011511014.tif 000034
【０１０７】
から選択される構造を有し、式中、独立に、Wは、CH又はCFであり、R4は、-H又は-Fであり、R9は、1個の-OH基で任意選択で置換されている-C1〜C3アルキルである。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体又はビヒクル及び有効量の式(Ia)を有する化合物を含む組成物を提供する。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、それを必要としている患者に有効量の式(Ia)の化合物を投与することによって、患者において疼痛(例えば、神経因性疼痛)を治療又は予防する方法を提供する。
【０１１０】
また別の態様において、本発明は、それを必要としている患者に有効量の式(Ia)の化合物を投与することによって、患者において炎症を治療又は予防する方法を提供する。
【０１１１】
本発明の組成物及び方法の全てにおいて、式(Ia)の構造の立体異性体及びプロドラッグ、並びに薬学的に許容されるその塩は、本発明に包含されていることが理解される。いくつかの実施形態において、式(Ia)の化合物は、Z配置を有する。他の実施形態において、式(Ia)の化合物は、E配置を有する。また他の実施形態において、化合物には、E/Z異性体の混合物が含まれる。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、それを必要としている患者に、その立体異性体、E/Z立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩を含めた、有効量の式(Ib)の化合物を投与することによって、それを必要としている患者に投与することを含む、患者における疼痛(例えば、神経因性疼痛)を治療又は予防する方法を特徴とし、
【化１４】
2011511014.tif 000035
【０１１３】
式中、
Aは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、>NR6、又は>NC(O)R6であり、
Qは、O、S、又はNR6であり、
Zは、ハロゲン、-NO2、-OR2、-N(R6)2、-C(O)R6、又は-C(O)(C(R6)2)oNH2であり、
Xは、H、Br、I、OCH3、NO2、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
Yは、-C3〜C8シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員の複素環、-N(R6)2、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、又は-NR6C(NCN)N(R6)2であり、
R1は、-H、ハロゲン、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、
R2は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-(CR2AR2B)r2OPO(OR6)2、-(CR2AR2B)r3PO(OR6)2、N末端結合アミノ酸、又はC末端結合アミノ酸であり、
R3、R4、及びR5は各々、独立に、-H、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-SH、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-OR6、-N(R6)2、-C(NH)N(R6)2、-O(CH2)nOR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)2、-C(O)OR6、-SR6、-SOR6、-S(O)2R6、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(NH)N(R6)2、-NR6C(NH)N(R6)2、-NHC(NCN)N(R6)2、-NR6C(NCN)N(R6)2、又は-PO(OR6)2であり、或いはR3及びR4は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成し、
nは、1又は2であり、
oは、0〜3の整数であり、
r2は、1〜3の整数であり、
r3は、0〜2の整数である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Zは、ハロゲン、-NO2、-OR2、又は-N(R6)2であり、Xは、H、Br、I、OCH3、NO2、-C6〜C12アリール、又は-C7〜C14アリールアルキルであり、R2は、-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、-(CH2)nOR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、又は-PO(OR6)2である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、式(Ib)の化合物は、下記の構造を有する。
【化１５】
2011511014.tif 000036
【０１１６】
別の態様において、本発明は、それを必要としている患者に、その立体異性体、E/Z立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩を含めた、本明細書に記載されているような有効量の式(Ib)の化合物を投与することによって、患者において炎症を治療する方法を特徴とする。
【０１１７】
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、式(Ib)の化合物は、
【化１６】
2011511014.tif 000037
【０１１８】
2011511014.tif 000038
【０１１９】
2011511014.tif 000039
【０１２０】
からなる群から選択される構造を有する。
【０１２１】
本明細書において使用する場合、式(Ib)の構造の立体異性体及びプロドラッグ、並びに薬学的に許容されるその塩は、本発明に包含されていることが理解される。いくつかの実施形態において、式(Ib)の化合物は、Z配置を有する。他の実施形態において、式(Ib)の化合物は、E配置を有する。また他の実施形態において、化合物には、E/Z異性体の混合物が含まれる。
【０１２２】
化合物、例えば、式(Ia)又は(Ib)の化合物が塩として示されている本発明の化合物、組成物、及び方法にいずれかにおいて、本発明にはまた、遊離酸又は遊離塩基が含まれる(逆もまた同じ)。
【０１２３】
定義及び略語
本明細書において使用する場合、「アルデヒド」とは、-CH(O)で表される構造を有するカルボキシル基を意味する。
【０１２４】
本明細書において使用する場合、「Cx-アルキル」とは、x個の炭素を含有する任意選択で置換されているアルキル基を意味し、xは、1〜8の範囲の整数である。xの例示的な値は、1、2、3、4、5、6、7、及び8である。
【０１２５】
本明細書において使用する場合、「Cx〜Cyアルキル」とは、x〜y個の炭素原子を含有する任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味し、xは、1及び8の整数であり、yは、8以下の整数である。
【０１２６】
本明細書において使用する場合、「C1〜C8アルキル」又は「アルキル」とは、非置換、或いは1個若しくは複数の-ハロゲン、-NH2、NH(C1〜C8アルキル)、N(C1〜C8アルキル)2、-OH、-O-(C1〜C8アルキル)、又はC6〜C10アリール基(フェニル若しくはナフチル基など)で任意選択で置換されていることがある、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。本明細書において使用する場合、「C2〜C8アルキル」とは、非置換、或いは1個若しくは複数の-ハロゲン、-NH2、-OH、-O-(C1〜C8アルキル)、フェニル又はナフチル基で任意選択で置換されていることがある、2〜8個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。C1〜C8又はC2〜C8直鎖又は分岐鎖アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、1-ヘプチル及び1-オクチルが含まれる。
【０１２７】
本明細書において使用する場合、「C1〜C5アルキル」とは、1〜5個の炭素原子を含有する任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。本明細書において使用する場合、「C2〜C5アルキル」とは、2〜5個の炭素原子を含有する任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。C1〜C5又はC2〜C5直鎖又は分岐鎖アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、及び1-ペンチルが含まれる。
【０１２８】
本明細書において使用する場合、「C1〜C8アルキレン」とは、任意選択で置換されているC1〜C8アルキル基を意味し、C1〜C8アルキル基の水素原子の一つは、結合で置き換えられている。
【０１２９】
本明細書において使用する場合、「Cx-アルケニル」とは、x個の炭素を含有する任意選択で置換されているアルケニル基を意味し、xは、2〜8の範囲の整数である。xの例示的な値は、2、3、4、5、6、7、及び8である。
【０１３０】
本明細書において使用する場合、「アルケニル」又は「C2〜C8アルケニル」とは、フェニル又はナフチル基で任意選択で置換されていることがある2〜8個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する、任意選択で置換されている不飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【０１３１】
本明細書において使用する場合、「C2〜C5アルケニル」とは、フェニル又はナフチル基で任意選択で置換されていることがある2〜5個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する、任意選択で置換されている不飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【０１３２】
本明細書において使用する場合、「C2〜C8アルケニレン」とは、任意選択で置換されているC2〜C8アルケニル基を意味し、C2〜C8アルケニル基の水素原子の一つは、結合で置き換えられている。
【０１３３】
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」とは、構造OR2を有する基を意味し、R2は、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、又は-C7〜C14アリールアルキルから選択される。
【０１３４】
本明細書において使用する場合、「Cx-アルキニル」とは、x個の炭素を含有する任意選択で置換されているアルキニル基を意味し、xは、2〜8の範囲の整数である。xの例示的な値は、2、3、4、5、6、7、及び8である。
【０１３５】
本明細書において使用する場合、「アルキニル」又は「C2〜C8アルキニル」とは、非置換又は任意選択で置換されていることがある、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する、任意選択で置換されている不飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。炭素-炭素三重結合上の例示的な置換基は、フェニル又はナフチルである。
【０１３６】
本明細書において使用する場合、「C2〜C5アルキニル」とは、非置換又はフェニル若しくはナフチル基で任意選択で置換されていることがある、2〜5個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する、任意選択で置換されている不飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【０１３７】
本明細書において使用する場合、「C2〜C8アルキニレン」とは、任意選択で置換されているC2〜C8アルキニル基を意味し、C2〜C8アルキニル基の水素原子の一つは、結合で置き換えられている。
【０１３８】
本明細書において使用する場合、「アミド」とは、-N(R6)2から選択される構造を有する基を意味し、各R6は、-C(O)R6a、-C(O)NR6aR7a、-C(O)OR6aから選択され、独立に、R6a、R7、及びR7aは、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニルから選択され、又は2個のR6又はR6a及びR7aは、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する。
【０１３９】
本明細書において使用する場合、「アミノ」とは、構造-NR6R7を有する基を意味し、R6及びR7は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルから選択される。
【０１４０】
本明細書において使用する場合、「アミノ酸」とは、アミノ官能基及びカルボン酸官能基を含む分子フラグメントを意味する。アミノ酸には、本明細書に定義されているような天然アミノ酸及び非天然アミノ酸が含まれる。アミノ酸のタイプには、アミノ及びカルボキシル基が同じ炭素に結合している「α-アミノ酸」が含まれる。「β-アミノ酸」において、アミノ基が結合している炭素は、カルボキシル基が結合している炭素に隣接しており、「γ-アミノ酸」において、さらなる介在する炭素がある。アミノ酸は、L配置(例えば、天然アミノ酸は、L配置を有する)又はD配置を有することがある。アミノ酸は、例えば、カルボン酸官能基への共有結合を介して(「C-結合」)、又はアミノ官能基を介して(「N-結合」)本発明の化合物に結合することができる。
【０１４１】
本明細書において使用する場合、「芳香族」とは、共役の(4n+2)個のπ電子を有する環系を意味する(nは、1、2、又は3である)。
【０１４２】
本明細書において使用する場合、「芳香族炭素環」とは、アリール基を意味する。
【０１４３】
本明細書において使用する場合、「Cxアリール」とは、x個の炭素(xは、6〜12の整数である)を有する任意選択で置換されているアリール基を意味する。xについての例示的な値は、6、7、8、9、10、11、及び12である。
【０１４４】
本明細書において使用する場合、「アリール」又は「C6〜C12アリール」とは、任意選択で置換されている単環式又は二環式構造を意味し、全ての環は、芳香族であり、環は炭素原子によって形成されている。例示的なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。アリール基が置換されている場合、置換基には、例えば、1個若しくは複数のC1〜8アルキル基又はリン(V)含有基を含むことができる。例示的なリン(V)含有基には、-(CH2)nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)、-(CHR')nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)、及び-(C(R')2)nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)が含まれる。
【０１４５】
本明細書において使用する場合、「アリールアルキル」又は「C7〜C14アリールアルキル」とは、式-(Cx-アルキル)-(Cy-アリール)を有する任意選択で置換されている基を意味し、(x+y)は、7〜14の整数であり、xは、少なくとも1である。例示的なアリールアルキルには、ベンジル及びフェネチルが含まれる。
【０１４６】
アリールアルキル基が置換されている場合、置換基は、例えば、1個若しくは複数のC1〜8アルキル基又はリン(V)含有基を含むことができる。例示的なリン(V)含有基には、-(CH2)nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)、-(CHR')nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)、及び-(C(R')2)nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)が含まれる。
【０１４７】
本明細書において使用する場合、「炭素環」とは、任意選択で置換されているC3〜C12単環式、二環式、又は三環式構造を意味し、環は、炭素原子によって形成されている。炭素環は芳香族でよく、又は非芳香族でよい。
【０１４８】
本明細書において使用する場合、「カルボキシル」とは、-C(O)R6、-O-C(O)R6、-O-C(O)OR6、-O-C(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)OR6から選択される構造を有する基を意味し、R6及びR7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニルから独立に選択され、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を形成する。
【０１４９】
本明細書において使用する場合、「担体」又は「医薬担体」とは、それと共に本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、添加剤、又はビヒクルを意味する。このような医薬担体は、水及び油(石油、動物、野菜又は合成由来のもの(落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など)を含めた)などの液体でよい。食塩水及びデキストロース水溶液及びグリセロール溶液はまた、特に注射可能な溶液のために液体担体として用いることができる。医薬担体は、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、平滑剤、及び着色剤を使用し得る。適切な医薬担体にはまた、添加剤(デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール300、水、エタノール、ポリソルベート20など)、湿潤剤又は乳化剤、又はpH緩衝剤が含まれる。
【０１５０】
本明細書において使用する場合、「シアノ」とは、構造-CNを有する基を意味する。
【０１５１】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」又は「C3〜C12シクロアルキル」とは、3〜12個の炭素原子を含有する任意選択で置換されている非芳香族飽和単環式、二環式又は三環式炭化水素環系を意味する。C3〜C12シクロアルキル基の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクト-2-エニル、及びビシクロ[2.2.2]オクチルが含まれる。
【０１５２】
「有効量」とは、疼痛(例えば、神経因性疼痛)又は炎症を治療又は予防するのに有効な本発明の化合物の量である。
【０１５３】
本明細書において使用する場合、「エステル」とは、構造-C(O)OR6を有する基を意味し、R6は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルから選択される。
【０１５４】
本明細書において使用する場合、「ハロアルキル」とは、少なくとも1個の置換基がハロゲンであるアルキル基を意味する。ハロアルキルはまた、トリフルオロメチルによって例示されるように、ペルハロゲン化し得る。
【０１５５】
本明細書において使用する場合、「ハロゲン」とは、-F、-Cl、-Br、又は-Iを意味する。
【０１５６】
本明細書において使用する場合、「複素環」又は「-3〜9員の複素環」とは、炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子の、任意選択で置換されている3〜9員の芳香族又は非芳香族単環式又は二環式環である。非芳香族複素環は、1個又は複数の二重結合を有し得る。二重結合の例には、炭素-炭素二重結合(C=C)、炭素-窒素二重結合(C=N)、及び窒素-窒素二重結合(N=N)が含まれる。3〜9員の複素環の例には、それだけに限らないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ジアジナニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、又は任意のその部分飽和若しくは完全飽和誘導体、ジアゼピニル、又は任意のその部分飽和若しくは完全飽和誘導体、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル及びインダゾリルが含まれる。複素環基が置換されている場合、置換基には、例えば、1個若しくは複数のアルキル基又はリン(V)含有基が含まれる。
【０１５７】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」とは、芳香族である3〜9員複素環を意味する。
【０１５８】
「5〜6員環」とは、炭素原子のみ、又は炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子の、任意選択で置換されている5〜6員の芳香族又は非芳香族単環式又は二環式環である。5〜6員環の例には、それだけに限らないが、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル(飽和若しくは不飽和でよい)、ジアジナニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル及びインダゾリルが含まれる。
【０１５９】
本明細書において使用する場合、「ヒドロキシ」とは、構造-OHを有する基を意味する。
【０１６０】
本明細書において使用する場合、「イミン」とは、構造-C(NR6)を有する基を意味し、R6は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員の芳香族又は非芳香族複素環、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル又はから選択される。
【０１６１】
本明細書において使用する場合、「単離された」とは、本発明の化合物が、(a)自然源(植物若しくは細胞、好ましくは細菌培養物など)、又は(b)合成有機化学反応混合物の他の成分から分離されることを意味する。単離された化合物は、例えば、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の純度でよい。
【０１６２】
「異性体」とは、任意の本発明の化合物の任意の立体異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーを意味する。代表的な立体異性体には、二重結合異性体などの幾何異性体が含まれる。本発明によって包含される例示的な二重結合異性体は、式(Ia-2)及び(Ib-2)の化合物である。
【化１７】
2011511014.tif 000040
【０１６３】
本発明の化合物は、一つ若しくは複数のキラル中心及び/又は二重結合を有することができ、したがって、立体異性体(二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、鏡像異性体、又はジアステレオマーなど)として存在することが知られている。本発明によると、本明細書において示される化学構造、したがって本発明の化合物は、すなわち、立体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な)及び鏡像異性及び立体異性混合物、例えば、ラセミ体の両方である、相当する鏡像異性体及び立体異性体の全てを包含する。
【０１６４】
本発明の化合物の鏡像異性及び立体異性混合物は典型的には、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分である鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。鏡像異性体及び立体異性体はまた、周知の不斉合成法によって、立体的又は鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることができる。
【０１６５】
本明細書において使用する場合、「ケトン」とは、構造-C(O)R6を有するカルボキシル基を意味し、R6は、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルから選択される。
【０１６６】
本明細書において使用する場合、「天然アミノ酸」とは、天然に産生される又は哺乳動物において見出されるアミノ酸を意味する。天然アミノ酸は、標準的な遺伝コードによってコードすることができ、又は例えば、翻訳後修飾に由来し得る。天然アミノ酸には、20種のタンパク新生L-アミノ酸(アラニン(A)、システイン(C)、セリン(S)、スレオニン(T)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、ヒスチジン(H)、アルギニン(R)、リシン(K)、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)、グリシン(G)、及びプロリン(P))が含まれる。他の天然アミノ酸には、γ-アミノ酪酸(GABA;γ-アミノ酸)、3,4-ジヒドロキシ-L-フェニルアラニン(L-ドーパ)、カルニチン、オルニチン、シトルリン、ホモセリン、ランチオニン、2-アミノイソ酪酸、又はデヒドロアラニンが含まれる。
【０１６７】
本明細書において使用する場合、「ニトロ」とは、構造-NO2を有する基を意味する。
【０１６８】
本明細書において使用する場合、「非芳香族炭素環」とは、任意選択で置換されている単環式、二環式、又は三環式構造を意味し、環を形成する原子は、全て炭素であり、少なくとも1個の環は、4n+2個のπ電子を有さない。炭素環は、3〜12個の炭素原子を含有する。炭素環には、シクロアルキル、部分不飽和シクロアルキル、又はシクロアルキル若しくは部分不飽和シクロアルキルに縮合した芳香環が含まれる。シクロアルキル及び部分不飽和シクロアルキルに加えて、例示的な非芳香族炭素環には、テトラヒドロナフチルが含まれる。
【０１６９】
「オキソ」とは、構造=Oを有する基を意味し、酸素原子は、C、S、又はPなどの別の元素と二重結合を作る。
【０１７０】
本明細書において使用する場合、「部分不飽和シクロアルキル」とは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する任意選択で置換されているC3〜C12シクロアルキルを意味する。例示的な部分不飽和シクロアルキルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、及びシクロオクタジエニルが含まれる。
【０１７１】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の監督機関により承認されている、又は動物、より特定すると、ヒトにおける使用について米国薬局方若しくは他の一般に認識された薬局方に収載されていることを意味する。
【０１７２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩(複数可)」には、それだけに限らないが、本組成物において使用される化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。天然で塩基性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用し得る酸は、それだけに限らないが、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、ヒドロキシメチルスルホン酸塩、ヒドロキシエチルスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))を含めた、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。同様に、イオン化水素を含む本発明の化合物は、様々な無機及び有機塩基と合わせて、塩を形成することができる。
【０１７３】
本明細書において使用する場合、「ホスフィン」とは、構造-P(R6a)3を有する基を意味し、各R6aは、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルから選択され、或いは任意の2個のR6aは、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の複素環を形成する。
【０１７４】
本明細書において使用する場合、「ホスホナト」とは、構造-P(=O)(OR6)2を有する基を意味し、各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニルであり、又は2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の複素環を形成する。
【０１７５】
本明細書において使用する場合、「リン(V)含有基」とは、構造-(CR'R'')nOP(=O)(OR6)(OR7)又は-(CR'R'')nP(=O)(OR6)(OR7)を有する基を意味し、各R'及びR''は、独立に、H又はC1〜5アルキルであり、R6及びR7は、独立に-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニルであり、又は2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の複素環を形成し、nは、0、1、2、又は3である。例示的なリン(V)含有基は、本明細書に記載されているようなホスホナト基である。また他の例示的なリン(V)含有基には、-(CH2)nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)、-(CHR')nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)、及び-(C(R')2)nPO(OR6R7)(式中、nは、0〜3である)が含まれる。
【０１７６】
本明細書において使用する場合、用語「予防する」とは、1種若しくは複数の本明細書に記載されている疾患、障害又は状態の症状又は状態(例えば、神経因性疼痛などの疼痛)を予防する予防治療又は治療を意味する。予防的な処置は、例えば、疾患、障害、又は状態の発症に先行する事象(例えば、頭痛誘因、疼痛の別の原因、若しくは病原体への曝露)の前に(「曝露前予防法」)、又は後に(「曝露後予防法」)開始することができる。本発明の化合物、又はその医薬組成物の投与を含む予防的治療は、急性短期間、又は慢性でよい。投与する用量は、予防的な処置の経過中に変化し得る。Kanieckiら、「Treatment of Primary Headache:Preventive Treatment of Migraine.」:Standards of Care for Headache Diagnosis and Treatment.Chicago(IL):National Headache Foundation;2004.40〜52頁をまた参照されたい。
【０１７７】
本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」とは、例えば、血液中の加水分解によって、本発明の化合物の親化合物にin vivoで急速に変換する化合物である。本発明の化合物のプロドラッグは、エステル、カルバメート、リン(III)エステル、又はリン(V)エステルでよい。プロドラッグとして用いられてきたいくつかの一般のエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C7〜C8又はC8〜C24)エステル、コレステロールエステル、アシルオキシメチルエステル、及びアミノ酸エステルである。本発明の化合物(例えば、式(Ia)又は(Ib)の化合物)は、当技術分野において公知の方法によってそれらの相当するプロドラッグに変換することができる。例えば、(Ia)又は(Ib)のフェノール基は、求電子試薬(例えば、酸塩化物、無水物、カルボン酸エステル、カーボネート、塩化カルバミル、又はリン(III)若しくは(V)求電子試薬)で処理して、相当するプロドラッグを調製することができる。プロドラッグの調製のための例示的な方法は、本明細書に記載されている。徹底的な議論は、各々が参照により本明細書中に組み込まれているT.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、Edward B.Roche、編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association及びPergamon Press、1987、並びにJudkinsら、Synthetic Communications26(23):4351〜4367、1996において提供されている。
【０１７８】
本明細書において使用する場合、「精製された」とは、単離されたとき、単離物が、少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%の単離物の単一の化合物を含有することを意味する。
【０１７９】
本明細書において使用する場合及び他に示さない限り、「立体的に純粋な」という用語は、化合物の1種の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体が実質的に存在しない組成物を意味する。例えば、一つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物の反対の鏡像異性体が実質的に存在しない。二つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物の他のジアステレオマーが実質的に存在しない。典型的な立体的に純粋な化合物は、約80重量%超の化合物の立体異性体及び約20重量%未満の化合物の他の立体異性体、さらに好ましくは約90重量%超の化合物の1種の立体異性体及び約10重量%未満の化合物の他の立体異性体、よりさらに好ましくは約95重量%超の化合物の1種の立体異性体及び約5重量%未満の化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約97重量%超の化合物の1種の立体異性体及び約3重量%未満の化合物の他の立体異性体を含む。
【０１８０】
本明細書に記載されている基が、「置換されている若しくは非置換」又は「任意選択で置換されている」であると言われるとき、それらは、下記の基から選択される任意の所望の置換基又は置換基(複数可)で置換し得る。ハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ);C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;ヒドロキシル;C1〜6アルコキシル;アミノ;ニトロ;チオール;チオエーテル;イミン;シアノ;アミド;カルバモイル;ホスホナト;ホスフィン;リン(V)含有基;カルボキシル;チオカルボニル;スルホニル;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;オキソ;ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル);単環式又は縮合若しくは非縮合多環でよい炭素環式シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、或いは単環式又は縮合若しくは非縮合多環でよい複素環(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチアジニル);炭素環又は複素環、単環式又は縮合又は非縮合多環炭素環(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル);ベンジルオキシ;アミノ(第一級、第二級、又は第三級の);-N(CH3)2;O-アルキル;O-アリール;アリール;アリール-低級アルキル;CO2CH3;-OCH2CH3;メトキシ;CONH2;OCH2CONH2;SO2NH2;OCHF2;CF3;OCF3。このような部分はまた、縮合環構造又は架橋、例えば-OCH2O-で任意選択で置換されていてもよい。これらの置換基は、本明細書において一覧表示されている置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。他の実施形態において、これらの置換基は、さらに置換されていない。
【０１８１】
本明細書において使用する場合、反応混合物又は有機溶媒に関連して、「実質的に無水」というフレーズは、反応混合物又は有機溶媒が、反応混合物又は有機溶媒の約1重量パーセント未満の水、一実施形態において、約0.5重量パーセント未満の水、別の実施形態において、約0.25重量パーセント未満の水を含むことを意味する。
【０１８２】
本明細書において使用する場合、「スルホンアミド」とは、-S(O)N(R6)2又は-S(O)2N(R6)2から選択される構造を有する基を意味し、各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルであり、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の複素環を形成する。
【０１８３】
本明細書において使用する場合、「スルホニル」とは、-S(O)R6、及び-S(O)2R6から選択される構造を有する基を意味し、R6は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルから選択される。
【０１８４】
本明細書において使用する場合、「チオカルボニル」とは、-C(S)R6、-O-C(S)R6、-O-C(S)OR6、-O-C(S)N(R6)2、-C(S)N(R6)2、-C(S)OR6から選択される構造を有する基を意味し、各R6は、独立に、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルから選択され、或いは2個のR6は、各々が結合している原子と一緒になって、3〜7員芳香族又は非芳香族の複素環を形成する。
【０１８５】
本明細書において使用する場合、「チオエーテル」とは、構造-SR6を有する基を意味し、R6は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、-C6〜C12アリール、-C7〜C14アリールアルキル、3〜9員芳香族又は非芳香族の複素環、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニルから選択される。
【０１８６】
本明細書において使用する場合、「チオール」とは、構造SHを有する基を意味する。
【０１８７】
本明細書において使用する場合、「非天然アミノ酸」は、天然で生成(例えば、遺伝コードによってコードされ、若しくは翻訳後修飾からもたらされる)されない、又は哺乳動物において天然に見出されないアミノ酸である。非天然アミノ酸には、タンパク質(例えば、D配置を有するα-アミノ酸、若しくはその(D,L)-異性体混合物)、天然アミノ酸のホモログ(例えば、β-若しくはγ-アミノ酸類似体)、天然アミノ酸のα,α-二置換類似体、又はα-アミノ酸(アミノ酸側鎖が1個若しくは2個のメチレン基だけ短縮されている、又は10個までの炭素原子まで延長されている)において通常生じないアミノ酸が含まれる。他の非天然アミノ酸には、GABA類似体であるγ-アミノ酸((S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸(プレガバリン)、2-[1-(アミノメチル)シクロヘキシル]酢酸(ガバペンチン)、又は参照により本明細書中に組み込まれているYogeeswariら、Recent Patents on CNS Drug Discovery、1:113〜118、2006において記載されているものなど)が含まれる。
【０１８８】
一実施形態において、患者(例えば、獣医学用途のために哺乳動物、又は臨床用途のためにヒト)に投与されるとき、化合物は、単離された形態で投与される。別の実施形態において、化合物は、従来の技術によって精製される。
【０１８９】
示された構造とその構造の名称との間に矛盾がある場合、示された構造が優位となることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体配置が、例えば、太字又は点線で示されていない場合、構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈される。
【０１９０】
別に定義されない限り、下記の略語及びそれらの定義を本明細書において使用する。
【表１】
2011511014.tif 000041
【発明を実施するための形態】
【０１９１】
本発明は、その立体異性体、E/Z異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩を含めた式(Ia)を有する化合物、医薬組成物におけるこれらの化合物の使用、及び疾患を治療又は予防する方法を特徴とする。
【化１８】
2011511014.tif 000042
【０１９２】
いくつかの実施形態において、その立体異性体、E/Z異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩を含めた(Ia)の化合物は、下記の式による構造を有する。
【化１９】
2011511014.tif 000043
【０１９３】
本発明は、その立体異性体、E/Z異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩を含めた、下記で示す式(Ib)を有する化合物を投与することによって、疾患を治療するための方法をさらに提供する。
【化２０】
2011511014.tif 000044
【０１９４】
いくつかの実施形態において、式(Ib)の化合物は、下記の式による構造を有する。
【化２１】
2011511014.tif 000045
【０１９５】
例示的な本発明の化合物を、本明細書において示す。
【０１９６】
式(Ia)及び(Ib)の化合物の作製方法
一般に、本発明の化合物は、標準的な周知の合成方法によって得ることができる。例えば、March,J.Advanced Organic Chemistry;Reactions Mechanisms, and Structure、第4版、1992を参照されたい。例示的な方法を下記に記載する。したがって、本発明の化合物及び中間体の調製のために有用な出発物質は市販であり、又は公知の合成法及び試薬を使用して市販の材料から調製することができる。下記で提供する合成方法はまた、異性体(例えば、式(Ia-2)及び(Ib-2)による構造を有する化合物)の合成を包含することが理解される。
【０１９７】
化合物の作製に有用な合成経路の一例を下記に記載し、スキーム1において概括する。式(Ia)又は(Ib)の化合物は、例えば、下記で説明するような従来の有機合成によって得ることができる。スキーム1は、化合物(Q、Z、W、A、Y、X、n、及びR1〜R6は、式(Ia)の化合物について上記で定義されており、Q、A、Y、X、n、及びR1〜R6は、式(Ib)の化合物について上記で定義されている)を得ることができる一般法を示す。
【化２２】
2011511014.tif 000046
【０１９８】
例えば、市販又は合成によって調製された式(II)の化合物は、極性溶媒中酸性又は塩基性条件下で、市販又は合成によって調製された式(IIIa)の化合物との縮合反応に供される。
【０１９９】
化合物を作製するのに有用な合成経路の第2の例を下記に記載し、スキーム2において概括する。式(Ia)又は(Ib)の化合物は、例えば下記で説明するような従来の有機合成によって得ることができる。スキーム2は、化合物(Q、Z、W、A、Y、X、n、及びR1〜R6は、式(Ia)の化合物の化合物について上記で定義されており、Q、A、Y、X、n、及びR1〜R6は、式(Ib)の化合物の化合物について上記で定義されている)を得ることができる第2の一般法を提供する。
【化２３】
2011511014.tif 000047
【０２００】
例えば、市販又は合成によって調製された式(II)の化合物は、式(IIIa)の化合物(それ自体が、エタノールなどの極性溶媒中、適切な塩基性求核試薬:Y(ピロリジン、ピペリジン、又はピペラジンなど)によって硫黄部分の求核置換を受け得る)との縮合反応に供される。代わりに、スキーム2からの合成方法が適切ではなく、又は低い収率であるとき、反応は順次に行われる。
【０２０１】
スキーム3は、式(Ia)又は(Ib)の化合物の合成のための2ステップのアプローチを提供する。この場合は、式(IIIa)の化合物は、式(IIIb)の化合物と求核試薬:Yとを反応させることによって最初に調製し、式(IIIa)の化合物を得て、それを次いで、極性溶媒中酸性又は塩基性条件下で市販又は合成によって調製された式(II)の化合物と縮合させる。
【化２４】
2011511014.tif 000048
【０２０２】
スキーム4は、式(Ia)又は(Ib)の化合物を調製するための別の選択肢を示す。
【化２５】
2011511014.tif 000049
【０２０３】
スキーム4において、市販又は合成によって調製された式(II)の化合物を、極性溶媒中で酸性又は塩基性条件下にて式(IIIb)の化合物との縮合反応に供し、化合物(IV)を得る。次いで、式(Ia)又は(Ib)の化合物は、適切な求核試薬:Yによって化合物(IV)からの硫黄部分の求核置換から得る。
【０２０４】
式(Ia)又は(Ib)の化合物の形成は、それだけに限らないが、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、及び1H又は13C NMRなどの核磁気共鳴分光法を含めた従来の分析技術を使用してモニターすることができる。
【０２０５】
治療的/予防的使用
それらの活性のために、本発明の化合物は有利なことには、獣医学及びヒトの医薬において有用である。例えば、本明細書に記載されている化合物は、疼痛の治療又は予防に有用である。
【０２０６】
本発明は、患者に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することによる治療方法及び予防法を提供する。患者は、それだけに限らないが、ヒト、哺乳動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、マウス、若しくはモルモット)、又はニワトリ、シチメンチョウ、若しくはウズラなどの他の動物を含めた動物である。
【０２０７】
有効量の本発明の化合物を含む本組成物は、任意の好都合な経路によって(例えば、注入又はボーラス注入によって、上皮層又は粘膜皮膚層(例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など)を通した吸収によって)投与することができ、単独で又は別の生物活性のある薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的又は局所的でよい。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなど中へのカプセル化は公知であり、本発明の化合物を投与するために使用することができる。特定の実施形態において、複数の本発明の化合物が、患者に投与される。投与方法には、それだけに限らないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮的、直腸、吸入、又は耳、鼻、目、若しくは皮膚への局所が含まれる。好ましい投与形態は、開業医の裁量に委ねられる。
【０２０８】
特定の実施形態において、1種又は複数の本発明の化合物を、治療を必要としている領域へ局所的に投与することが望ましいことがある。これは、例えば、限定する目的ではないが、手術の間の局所注入によって、例えば、手術後の創傷被覆材と関連した局所適用、注射によって、カテーテルによって、坐薬によって、又はインプラント(前記インプラントは、膜(シラスティック膜など)若しくは繊維を含めた多孔性、非多孔性、又はゼラチン状材料である)によって達成し得る。一実施形態において、投与は、損傷の部位(又は以前の部位)における直接の注射によってでよい。別の実施形態において、投与は、感染症、組織若しくは臓器移植、又は自己免疫応答の部位(又は以前の部位)における直接の注射によってでよい。
【０２０９】
特定の実施形態において、1種又は複数の本発明の化合物は、脳室内及びくも膜下腔内注射を含めた任意の適切な経路によって中枢神経系に導入することが望ましいことがある。脳室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに取り付けた脳室内カテーテルによって容易にし得る。
【０２１０】
例えば、吸入器若しくはネブライザーの使用、エアロゾル化剤との製剤、又はフルオロカーボン若しくは合成肺胞界面活性物質中での潅流によって、肺への投与をまた用いることができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤及び担体と共に坐薬として製剤することができる。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、小胞、特に、リポソーム中で送達することができる(Langer、Science249:1527〜1533(1990);Treatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、Lopez-Berestein及びFidler(編)、Liss、New York、353〜365頁(1989);Lopez-Berestein、前掲書、317〜327頁を参照されたい。一般に前掲書を参照されたい)。
【０２１２】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、制御放出系で送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用し得る(Langer、上述;Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.9:201(1987);Buchwaldら、Surgery 88:507(1980);Saudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989)を参照されたい)。別の実施形態において、高分子材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release、Langer及びWise(編)、CRC Pres.、Boca Raton、Florida(1974);Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance、Smolen及びBall(編)、Wiley、New York(1984);Ranger及びPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983)を参照されたい;Levyら、Science228:190(1985);Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989);Howardら、J.Neurosurg.71:105(1989)をまた参照されたい)。さらに別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物の標的、例えば、脳の近くに配置することができ、したがって全身用用量の一部のみを必要とする(例えば、Goodson、Medical Applications of Controlled Release、上述、第2巻、115〜138頁(1984)を参照されたい)。Langer(Science249:1527〜1533(1990))による概説において議論されている他の制御放出系を使用し得る。
【０２１３】
医薬担体は、水及び油(石油、動物、野菜又は合成由来のもの(落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など)を含めた)などの液体でよい。医薬担体は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、平滑剤及び着色剤を使用し得る。患者に投与されるとき、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体は、無菌でよい。一実施形態において、化合物が静脈内に投与されるとき、水が担体である。食塩水及びデキストロース水溶液及びグリセロール溶液はまた、特に注射可能な溶液のために液体担体として用いることができる。適切な医薬担体にはまた、添加剤(デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール300、水、エタノール、ポリソルベート20など)が含まれる。本組成物はまた、必要に応じて少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することができる。
【０２１４】
一実施形態において、本発明の化合物(例えば、式(Ia)又は(Ib)の化合物)は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの沈殿阻害剤を任意選択で有する、10〜40%スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(Captisol(登録商標))中、又は10〜40%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン中で製剤される。
【０２１５】
本組成物は、溶液剤、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐薬、乳剤、エアゾール剤、スプレー剤、懸濁剤、又は使用に適した任意の他の形態をとることができる。一実施形態において、薬学的に許容される担体は、カプセル剤である(例えば、米国特許第5,698,155号を参照されたい)。適切な医薬担体の他の例は、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【０２１６】
本組成物中に含まれる、アミノ部分を含む本発明の化合物は、上記の酸に加えて様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成し得る。本組成物中に含まれる天然で酸性である化合物は、様々な薬理学的又は美容的に許容されるカチオンと共に塩基性塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩が含まれる。
【０２１７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ヒトへの静脈内投与のために適応された医薬組成物として常套手順に従って製剤される。典型的には、静脈内投与のための化合物は、無菌等張性水性緩衝液中の溶液である。必要ならば、組成物はまた、可溶化剤を含み得る。静脈内投与のための組成物は、リグノカインなどの局所麻酔薬を任意選択で含み、注射の部位における疼痛を和らげ得る。一般に、成分は、別々に、又は例えば、活性剤の量を示すアンプル若しくは小容器などの密封された容器中の凍結乾燥粉末若しくは水非含有濃縮物として単位剤形中で一緒に混合して供給される。本発明の化合物が注入によって投与される場合、それは、例えば、無菌医薬品グレードの水又は食塩水を含有する注入ボトルで分注することができる。本発明の化合物が注射によって投与される場合、無菌注射用水又は食塩水のアンプルは、成分を投与の前に混合し得るように提供することができる。
【０２１８】
経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であり得る。経口的に投与される組成物は、1種又は複数の任意選択の薬剤、例えば、甘味剤(フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなど);香味剤(ペパーミント、ウインターグリーン油、又はチェリーなど);着色剤;及び保存料を含有して、薬学的に風味がよい調製品を提供し得る。さらに、錠剤又は丸剤の形態である場合、組成物はコーティングされ、消化管中の崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間に亘って持続的活性を提供してもよい。浸透活性推進化合物(driving compound)を取り囲む選択性透過膜はまた、経口投与された化合物に適している。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセル剤を取り囲む環境からの液体は、推進化合物によって吸収されて、それが膨張し、開口部を通して薬剤又は薬剤組成物を置き換える。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇するプロフィールとは対照的に本質的にゼロ次送達プロフィールを提供することができる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料をまた使用し得る。経口組成物には、標準的な担体(マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、又は炭酸マグネシウムなど)を含めることができる。このような担体は、医薬品グレードのものでよい。
【０２１９】
特定の障害又は状態の治療において有効である本発明の化合物の量は、障害又は状態の性質しだいであり、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、in vitro又はin vivoアッセイを任意選択で用いて、最適な用量範囲を同定する助けとなり得る。組成物において用いられる正確な用量はまた、投与経路、及び疾患又は障害の重症度しだいであり、開業医の判断及び各患者の状況によって決定すべきである。しかし、静脈内投与についての適切な有効量範囲は一般に、体重1キログラム毎に、約0.01〜約5g、好ましくは約0.01〜約1gの化合物である。特定の実施形態において、静脈内用量は、約0.005〜約0.5g/kg、約0.01〜約0.3g/kg、約0.025〜約0.25g/kg、約0.04〜約0.20g/kg、又は約0.05〜約0.20g/kg(或いは体表面積1平方メートル当たりで表した同等の用量)である。代わりに、静脈内投与についての適切な用量範囲は、患者の体重又は体表面積について調整することなしに、約1〜約2000mgの用量を使用して得てもよい。鼻腔内投与についての適切な用量範囲は、一般に約0.01pg/kg体重〜10mg/kg体重である。坐薬は、一般に0.5重量%〜20重量%の1種若しくは複数の本発明の化合物を単独で又は別の治療剤と組み合わせて含有する。経口組成物は、約10重量%〜約95重量%の1種若しくは複数の化合物を単独で又は別の治療剤と組み合わせて含有することができる。特定の本発明の実施形態において、経口投与についての適切な用量範囲は一般に、体重1キログラム当たり、約0.1〜約200mg、好ましくは約0.5〜約100mg、さらに好ましくは約1〜約50mgのアリールメチリデン複素環、又は体表面積1平方メートル当たりで表したそれらの同等の用量である。特定の実施形態において、経口用量は、約0.25〜約75mg/kg、約1.0〜約50mg/kg、約2.0〜約25mg/kg、約2.5〜約15mg/kg、又は約5.0〜約20mg/kg(或いは体表面積1平方メートル当たりで表した同等の用量)である。別の実施形態において、経口投与についての適切な用量範囲は、患者の体重又は体表面積について調整することなく、約10〜約4000mgである。他の有効用量は、in vitro又は動物モデル試験系
から得られる用量反応曲線から外挿し得る。このような動物モデル及び系は、当技術分野で周知である。
【０２２０】
本発明はまた、1種又は複数の本発明の化合物を含有する一つ又は複数の容器を含む薬剤パック又はキットを提供する。このような容器(複数可)に任意選択で付随するのは、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により定められた形態の通知のことがあり、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の機関による承認を示す。特定の実施形態において、例えば、疼痛の治療又は予防のために投与されるとき、キットはまた、アリールメチリデン複素環と組み合わせて投与される、疼痛を治療するのに有用な1種又は複数の鎮痛剤を含有し得る。
【０２２１】
本発明の化合物は、ヒトにおける使用の前に、所望の治療活性又は予防活性について好ましくはin vivoでアッセイされる。例えば、in vivoアッセイを使用して、特定の化合物又は化合物の組合せの投与が好ましいかどうかを決定することができる。
【０２２２】
疼痛の抑制
疼痛は、有効量の本発明の化合物の投与によって治療又は予防することができる。化合物は、Bennett & Xie(Pain、1988)によって記載された手順を使用することによって疼痛を抑制することを示し得る。実験の詳細を実施例の項に提供する。
【０２２３】
治療又は予防することのできる例示的な疼痛状態には、それだけに限らないが、筋骨格系疼痛(例えば、背中及び足の疼痛、首、肩及び腕の疼痛、むち打ち損傷、自動車、仕事関連及びスポーツ傷害、術前又は術後疼痛症候群、頸原性頭痛、関節炎による疼痛、筋筋膜疼痛、又は線維筋痛症)、癌疼痛(例えば、原発性若しくは転移性癌性疼痛又は薬剤副作用管理)、血管痛、レイノー病、心因性疼痛、三叉神経痛、脊髄損傷、痙縮、硬膜穿刺後疼痛、骨盤疼痛、又は神経因性疼痛(例えば、複合性局所疼痛症候群(RSD)、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、末梢神経痛、神経損傷、幻肢痛、又はAIDS関連疼痛)が含まれる。
【０２２４】
疼痛は、急性又は慢性のことがある。本発明の化合物を使用して、下記の状態のいずれかと関連する急性又は慢性疼痛を治療又は予防することができる。筋骨格障害(例えば、骨関節炎/変性性関節疾患/脊椎症、関節リウマチ、ライム病、ライター症候群、椎間板ヘルニア/小関節面骨関節症(facet osteoarthropathy)、腰椎の骨折/圧迫骨折、誤った若しくは悪い姿勢、線維筋痛症、リウマチ性多発筋痛症、機械的腰痛、慢性尾骨痛、筋肉の緊張及び捻挫、骨盤底筋痛(肛門挙筋痙攣)、梨状筋症候群、直筋腱挫傷(rectus tendon strain)、ヘルニア(例えば、閉鎖孔、坐骨、鼠径、大腿、スピゲリウス、会陰、若しくは臍)、腹壁筋筋膜疼痛(発痛点)、慢性使い過ぎ症候群(例えば、腱炎、滑液包炎))、神経障害(例えば、腕神経叢けん引損傷、頚髄神経根障害、胸郭出口症候群、脊柱管狭窄症、クモ膜炎、代謝欠損筋痛(metabolic deficiency myalgias)、多発性筋炎、脊髄若しくは仙骨神経の腫瘍、手術の痕における皮神経の絞扼、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、神経痛(例えば、腸骨下腹、腸骨鼠径、又は陰部大腿神経)、多発性ニューロパシー、多発神経根筋障害、多発性単神経炎、慢性日常性頭痛、筋肉緊張性頭痛、片頭痛、顎関節機能不全、側頭筋腱炎、洞炎、非定型顔面痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、中間神経痛、蝶口蓋神経痛、関連歯痛又は側頭下顎関節疼痛、腹部てんかん、又は腹性片頭痛)、泌尿器障害(例えば、膀胱新生物、慢性尿路感染症、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、再発性膀胱炎、再発性尿道炎、尿路結石症、無抑制膀胱収縮(排尿筋-括約筋筋失調)、尿道憩室、慢性尿道症候群、尿道癰、前立腺炎、尿道狭窄症、睾丸捻転、又はペーロニー病)、消化器障害(例えば、慢性内臓痛症候群、胃食道逆流、消化性潰瘍疾患、膵臓炎、慢性間欠的腸閉塞症、大腸炎、慢性便秘、憩室疾患、炎症性腸疾患、又は過敏性腸症候群)、生殖障害(例えば、腺筋症、子宮内膜症、癒着、付属器嚢胞、非定型的月経困難症若しくは排卵痛、頚管狭窄、クラミジア性子宮内膜炎若しくは卵管炎、慢性子宮外妊娠、慢性子宮内膜炎、子宮内膜若しくは頚管ポリープ、卵管内膜症、子宮内避妊器具からの、平滑筋腫、卵巣貯留症候群(ovarian retention syndrome)(残留卵巣症候群)、卵巣レムナント症候群、卵巣ジストロフィー若しくは排卵痛、骨盤うっ血症候群、術後腹膜嚢胞、残留副卵巣、亜急性卵管卵巣炎、症候性症候性骨盤弛緩(生殖器脱)、又は結核性卵管炎)、精神的障害(例えば、双極性人格障害、うつ、ポルフィリン症、又は睡眠障害)、心血管疾患(例えば、アンギナ)、末梢血管疾患、或いは化学療法、放射線照射、若しくは外科手術の合併症から。
【０２２５】
他の疼痛管理剤を投与することをさらに含む疼痛の治療又は予防
方法には、それだけに限らないが、ガバベンチン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、メタドン、プロポキシフェン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、コデイン、メペリジン、ガバペンチン、プレガバリン、リドカイン、ケタミン、カプサイシン、抗痙攣薬(バルプロ酸塩、オクスカルバゼピン又はカルバマゼピンなど)、三環式抗うつ剤(アミトリプチリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプランなど)、又はセロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)(ビシファジン、デシプラミン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、シブトラミン、若しくはベンラファキシンなど)を含めた1種又は複数のさらなる疼痛管理剤の投与が含まれてもよい。
【０２２６】
炎症の治療又は予防
炎症は、有効量の本発明の化合物の投与によって治療又は予防することができる。本発明の化合物はまた、炎症からもたらされる疼痛を治療又は予防するために使用することができる。炎症性疼痛は、急性又は慢性のことがある。炎症性疼痛と関連する例示的な状態には、それだけに限らないが、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫状態、火傷、極度な寒さ、過剰なストレッチング、骨折、感染症、膵臓炎、貫通した傷、及び血管収縮が含まれる。
【０２２７】
プロドラッグ
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグには、生物学的条件(in vitro又はin vivo)下で加水分解、酸化、又は別のやり方で反応し、本発明の活性化合物を提供することができる化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグの例には、それだけに限らないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、及び生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の化合物の誘導体及び代謝物が含まれる。特定の実施形態において、カルボキシル官能基を有する本発明の化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって好都合に形成される。プロドラッグは典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第6版(Donald J.Abraham編、2001、Wiley)及びDesign and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh)によって記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。本発明の化合物の生加水分解性部分は、化合物の生物活性を妨げないが、その化合物にin vivoで取り込まれ、作用持続時間、若しくは作用の発現などの有利な特性を与えることができ、又は生物学的に不活性であるが、in vivoで生理活性化合物に変換される。生加水分解性エステルの例には、それだけに限らないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれる。生加水分解性アミドの例には、それだけに限らないが、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生加水分解性カルバメートの例には、それだけに限らないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが含まれる。
【０２２８】
実施例
式(IA)及び(IB)の代表的な化合物の合成
式(Ia)及び(Ib)の化合物は、スキーム1〜4において従前に記載し、下記でさらに例示する一般手順を使用することによって調製することができる。
【０２２９】
プロドラッグ
スキーム5は、カルバメートプロドラッグの調製方法を示す。
【化２６】
2011511014.tif 000050
【０２３０】
化合物(Ia)又は(Ib)(10mmol、1.0当量)及び炭酸カリウム(20mmol、2.0当量)を、アセトニトリル(0.5M)中で撹拌した。塩化カルバモイル2(14mmol、1.4当量)のアセトニトリル溶液を、次いで室温で加えた。反応混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をCH2Cl2/MeOH(2:1)で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、粗製固体を得て、次いでそれを酢酸エチルで洗浄し、化合物(Ic)をオフホワイトの固体として得た。他のカルボニル含有プロドラッグは、類似の手順を使用して得ることができる。
【０２３１】
リン含有プロドラッグはまた、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例示的な方法は、本明細書に記載されている。
【化２７】
2011511014.tif 000051
【０２３２】
方法Aをスキーム6に示す。フェノール(1当量)のアセトニトリル懸濁液に、室温でトリエチルアミン(1.3当量)及びジエチルクロロホスフェート(1.1当量)、続いて触媒DMAPを加えた。反応混合物を澄まし、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をcombiflashによって精製し、リン酸エステルを得た。
【化２８】
2011511014.tif 000052
【０２３３】
方法Bをスキーム7に示す。無水アセトニトリル、K2CO3中のフェノールの懸濁液(1.5当量)に、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシ-ホスホリルメチルエステル(1.2当量;文献の手順(J.Org.Chem.、61:7697(1996)に従って調製)を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、生成物を半固体として得た。
【化２９】
2011511014.tif 000053
【０２３４】
方法Cをスキーム8に示す。250mLの丸底フラスコ中で、フェノール類似体(10mmol)及びトリエチルアミン(3.08mL、22mmol)を、THF(100mL)中で混合した。POCl3(1.0mL、11mmol)を、0℃でゆっくりと加えた。2時間後、このように得られた混合物を、室温でさらに5時間撹拌した。混合物を濾過し、トリエチルアミン塩及び未反応のフェノールを除去した。透明な濾液に、水(0.72mL、40mmol)を加えた。さらに3時間後、黄色の固体を集め、THFで洗浄し、ホスフェート生成物を得た。
【０２３５】
リン基が1個又は複数のイオン化水素を含む場合、リン含有プロドラッグの塩(例えば、ナトリウム塩)は、下記の態様で得ることができる。水中の10重量%リン酸プロドラッグのスラリーに、NaOH水溶液(1.0当量、2N)を加えた。混合物は透明な溶液となり、次いで、溶液を凍結乾燥し、乾燥ナトリウム塩を得た。
【実施例１】
【０２３６】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化３０】
2011511014.tif 000054
【０２３７】
ローダニン(500mg、3.8mmol)の無水エタノール(30mL)溶液に、サリクアルデヒド(419μL、4.0mmol)及びピロリジン(629μL、7.6mmol)の無水エタノール(5mL)溶液を滴下で添加した。反応混合物を還流させながら2時間撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)及びアセトン(1×15ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物(825mg;79%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (m, 4H), 3.58 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 6.92 (m, 2H), 7.24 (td, 1H, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.88 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); M+ 275。
【実施例２】
【０２３８】
(5Z)-5-(2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
【化３１】
2011511014.tif 000055
【０２３９】
ローダニン(500mg、3.8mmol)の無水エタノール(15mL)溶液に、サリクアルデヒド(419μL、4.0mmol)、続いてN-メチルピペラジン(500μL、4.5mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)及びジエチルエーテル(1×15ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物(434mg;38%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.63 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.27 (td, 1H, J = 1.6 Hz, 8.5 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 7.8 Hz), 7.92 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); M+ 304。
【実施例３】
【０２４０】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化３２】
2011511014.tif 000056
【０２４１】
実施例3は、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド、ピペリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相C18カラム、0〜50%ACN/5mMのNH4OH(水溶液))によって精製し、化合物(183mg;16%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.91 (s, 1H); M+ 303。
【実施例４】
【０２４２】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化３３】
2011511014.tif 000057
【０２４３】
実施例4は、2-ヒドロキシ-5-ニトロ-ベンズアルデヒド、ピペリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。固体材料を濾過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題化合物(471mg;37%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 9.0 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.7 Hz); M+ 334。
【実施例５】
【０２４４】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化３４】
2011511014.tif 000058
【０２４５】
実施例5は、2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド、ピペリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相C18カラム、0〜30%ACN/5mMのNH4OH(水溶液))によって2度精製し、化合物(21mg;2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.89 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.90 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), M+ 319。
【実施例６】
【０２４６】
(5Z)-2-(ジメチルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化３５】
2011511014.tif 000059
【０２４７】
実施例6は、サリチルアルデヒド、ジメチルアミン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物(586mg;62%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 6.92 (m, 2H), 7.24 (td, 1H, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.88 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); M+ 249。
【実施例７】
【０２４８】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化３６】
2011511014.tif 000060
【０２４９】
実施例7は、サリチルアルデヒド、メチルアミン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相C18カラム、0〜30%ACN/5mMのNH4OH(水溶液)及び0〜10%ACN/5mMのNH4OH(水溶液))によって精製し、表題化合物(110mg;12%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.04 (s, 3H), 6.94 (m, 2H), 7.24 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.9 (s, 1H); M+ 235。
【実施例８】
【０２５０】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化３７】
2011511014.tif 000061
【０２５１】
実施例8は、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、N-メチルピペラジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。生成物を、887mg(73%)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.66 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 6.95 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 10.40 (s (br), 1H); M+ 322。
【実施例９】
【０２５２】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化３８】
2011511014.tif 000062
【０２５３】
実施例9は、4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、ピペリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 2.7 Hz, 10.6 Hz ), 6.80 (td, 1H, J = 2.5 Hz, 8.6 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); M+ 307。
【実施例１０】
【０２５４】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンの調製
【化３９】
2011511014.tif 000063
【０２５５】
実施例10は、サリチルアルデヒド、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。生成物を、715mg(66%)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (m, 2H), 3.73 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 2.5 Hz), 5.79 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 10.37 (s, 1H); M+ 287。
【実施例１１】
【０２５６】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化４０】
2011511014.tif 000064
【０２５７】
実施例11は、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。生成物を、715mg(66%)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 4.38 (t, 2H, J = 2.5 Hz), 5.79 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 5.7 Hz), 10.40 (s, 1H); M+ 287。
【実施例１２】
【０２５８】
(5Z)-5-[(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化４１】
2011511014.tif 000065
【０２５９】
実施例11は、4-ヒドロキシピリジン-3-カルバルデヒド、ピペリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相(C18カラム)、0〜20%ACN/5mMのNH4OH(水溶液)及び0〜10%ACN/0.05%TFA(水溶液))によって精製し、化合物(115mg;10%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.84 (s (br), 1H); M+ 290。
【実施例１３】
【０２６０】
(5Z)-5-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化４２】
2011511014.tif 000066
【０２６１】
実施例13は、2-ヒドロキシ-5-クロロ-ベンズアルデヒド、ピペリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。粗生成物を、5〜10%を使用したCH2Cl2-MeOHを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、115mg(10%)の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 6H), 3.65 (m, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.36(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 10.69 (bs 1H)。
【実施例１４】
【０２６２】
(3R)-1-[(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミニウムクロリド
【化４３】
2011511014.tif 000067
【０２６３】
ローダニン(500mg、3.8mmol)の無水エタノール(15mL)溶液に、サリチルアルデヒド(419μL、4.0mmol)、続いて(3R)-(+)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン(500mg、4.4mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)及びジエチルエーテル(2×15ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、遊離塩基(886mg;73%)を得た。固体材料(2.6mmol)を、tert-ブタノール(10mL)及び水(10mL)に懸濁させ、その後ジオキサン中の4MのHCl(4mL、16.0mmol)を加えた。固体材料を完全に溶解させた。次いで、溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥させ、最終生成物(920mg;93%)を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 2.16 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.78 (m, 6H), 3.43 (m, 1H), 3.75 (m,4 H), 6.73 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 5.1 Hz); M+ 318。
【実施例１５】
【０２６４】
(3R)-1-[(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミニウムクロリド
【化４４】
2011511014.tif 000068
【０２６５】
ローダニン(500mg、3.8mmol)の無水エタノール(15mL)溶液に、5-フルオロサリチルアルデヒド(560mg、4.0mmol)、続いて(3R)-(+)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン(500mg、4.4mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)及びジエチルエーテル(2×15ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、遊離塩基900mg(71%)を得た。固体材料(2.6mmol)をtert-ブタノール(10mL)及び水(20mL)に懸濁させ、その後ジオキサン中の4MのHCl(4mL、16.0mmol)を加えた。このように得られた混合物を凍結乾燥させ、最終生成物(920mg;93%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (m, 2H), 2.82 (m, 6H), 3.71 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 11.67 (s (br), 0.5H), 11.76 (s (br), 0.5H); M+ 322。
【実施例１６】
【０２６６】
(3R)-1-[(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミニウム;メタンスルホネート
【化４５】
2011511014.tif 000069
【０２６７】
ローダニン(500mg、3.8mmol)の無水エタノール(15mL)溶液に、サリチルアルデヒド(419μL、4.0mmol)、続いて(3R)-(+)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン(500mg、4.4mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)及びジエチルエーテル(2×15ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、遊離塩基(684mg;57%)を得た。固体材料(2.1mmol)をtert-ブタノール(25mL)及び水(25mL)に懸濁させ、その後メタンスルホン酸(162μL、2.5mmol)を加えた。固体材料を完全に溶解させた。溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥させ、生成物(845mg;97%)を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 2.17 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.79 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 6.76 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 6.5 Hz); M+ 318。
【実施例１７】
【０２６８】
(5Z)-2-(アゼパン-1-イル)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化４６】
2011511014.tif 000070
【０２６９】
実施例17は、サリチルアルデヒド、アゼパン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。生成物を、24%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。
【実施例１８】
【０２７０】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化４７】
2011511014.tif 000071
【０２７１】
実施例18は、サリチルアルデヒド、1-メチル-[1,4]ジアゼパン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。生成物を、39%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.70 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.95(m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。
【実施例１９】
【０２７２】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化４８】
2011511014.tif 000072
【０２７３】
実施例19は、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、ピペリジン、及びローダニンを使用して、実施例1について記載した手順に従って調製した。生成物を、50%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (m, 6H), 3.63 (m ,2H), 3.94 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。
【実施例２０】
【０２７４】
(5Z)-2-アミノ-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化４９】
2011511014.tif 000073
【０２７５】
100mLの丸底フラスコ中の30mLの酸性酸に、2-アミノ-4-オキソ-チアゾール(1.16g、10mmol)、2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.22g、10mmol)、及び酢酸アンモニウム(0.77g、10mmol)を加えた。このように得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。0℃に冷却した後、固体を濾過し、水及びエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、200mgの黄色の固体を純粋な形態で集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.13(s, 1H)。
【実施例２１】
【０２７６】
(5Z)-5-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化５０】
2011511014.tif 000074
【０２７７】
実施例21は、3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、N-メチルピペラジン、及びローダニンから、実施例1について記載した手順に従って調製した。生成物を、11%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25(m, 4H), 3.60, 3.60及び3.90 (2 Br, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.17 (d, 1H)。
【実施例２２】
【０２７８】
(5Z)-5-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化５１】
2011511014.tif 000075
【０２７９】
実施例22は、5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、N-メチルピペラジン、及びローダニンから、実施例1について記載した手順に従って調製した。化合物を、45%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (m, 4H), 3.62及び3.90 (2 br, 4H), 7.78-7.88 (m, 3H), 8.35(s, 1H)。
【実施例２３】
【０２８０】
(5Z)-5-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化５２】
2011511014.tif 000076
【０２８１】
実施例23は、3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、ピペリジン、及びローダニンを使用して、実施例16について記載した手順に従って得た。化合物を、9%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60(m, 6H), 2.78 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 3.88(m, 2H), 4.66 (dd, 1H), 6.76(, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07(m, 1H), 9.71 (s, 1H)。
【実施例２４】
【０２８２】
(3S)-1-[(5E及びZ)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミニウム;クロリド
【化５３】
2011511014.tif 000077
【０２８３】
実施例24は、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、(3S)-(+)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン、及びローダニンを使用して、実施例15について記載した手順に従って合成した。生成物を、72%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98-2.39 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 3.26-4.07 (m, 6H), 6.91-7.189 (m, 3H), 7.61, 7.84 (2s, 1H), 10.45 (s, 1H)。
【実施例２５】
【０２８４】
(3S)-1-[(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミニウム;メタンスルホネート
【化５４】
2011511014.tif 000078
【０２８５】
実施例25は、2-ヒドロキシベンズアルデヒド、(3S)-(+)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン、及びローダニンを使用して、実施例16について記載した手順に従って合成した。生成物を、60%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.96(m, 1H), 2.19(s, 6H), 2.88-4.00 (m, 6H), 6.95(d, 2H), 7.27(t, 1H), 7.40(t, 1H), 7.91 (s, 1H), 10.36 (br, 1H)。
【実施例２６】
【０２８６】
(5Z)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-5-(5-フルオロ-2ヒドロキシベンジリデン)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
【化５５】
2011511014.tif 000079
【０２８７】
ローダニン(2.01g、15.1mmol)、5-フルオロサリチルアルデヒド(2.00g、14.0mmol)、及び酢酸アンモニウム(430mg、5.6mmol)の酢酸(60mL)溶液を、60時間還流させながら撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、水(2×50mL)で洗浄し、1時間風乾した。固体材料をジエチルエーテル(500ml)に溶解した。この溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-チアゾリジン-4-オン(2.59g、71%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０２８８】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-チアゾリジン-4-オン(1.2g、4.7mmol)の無水エタノール(20mL)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.7mmol)、続けてヨードメタン(475μL、7.6mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって回収し、EtOH(1×15mL)及びジエチルエーテル(2×15ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(769mg;61%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０２８９】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(300mg、1.1mmol)の無水エタノール(15mL)溶液に、N,N-ジメチルエチレンジアミン(893μL、3.6mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相(C18カラム)、0〜50%ACN/5mMのNH4OH(水溶液))によって精製した。固体残留物をジエチルエーテル(100mL)に懸濁させ、濾過によって集め、真空中で乾燥させ、最終生成物(65mg;20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 6H), 2.46 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.79 (d, 2H, J = 1.1 Hz); M+ 310。
【実施例２７】
【０２９０】
4-ヒドロキシ-3-{[(5Z)-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}ベンゾニトリル
【化５６】
2011511014.tif 000080
【０２９１】
3-ホルミル-4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル(0.367g、2.49mmol)及び2-ピペリジン-1-イル-1,3-チアゾール-4-オン(0.46g、2.49mmol)の酢酸(20mL)溶液に、酢酸アンモニウム(0.192mg、2.49mmol)を加えた。混合物を、100℃で一晩加熱した。固体が沈殿し、この固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、純粋な生成物(450mg;72%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 6H), 3.89(m, 2H), 3.90 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.77 (s,1H), 11.6(s, 1H)。
【実施例２８】
【０２９２】
4-ヒドロキシ-3-{[(5Z)-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}安息香酸
【化５７】
2011511014.tif 000081
【０２９３】
実施例28は、3-ホルミル-4-ヒドロキシ-安息香酸を使用して、実施例27について記載した手順を使用して合成した。0.592mg(60%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.24 (s, 1H)。
【実施例２９】
【０２９４】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化５８】
2011511014.tif 000082
【０２９５】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-チアゾリジン-4-オン(500mg、2.1mmol)及び1-フェニルピペラジン(442μL、2.9mmol)の無水エタノール(30mL)溶液を、一晩還流させながら撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒の半分を減圧下で除去した。固体沈殿物を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、乾燥器(100℃)中で風乾し、275mg(36%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (m, 4H), 3.79 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 5.0 Hz ), 6.85 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.97 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz ), 7.95 (s, 1H); M+ 366。
【実施例３０】
【０２９６】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化５９】
2011511014.tif 000083
【０２９７】
実施例30は、(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-チアゾリジン-4-オン及びピペラジンを出発物質として使用して、実施例29について記載した手順に従って合成した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相C18カラム、0〜30%ACN/5mMのNH4OH(水溶液)及び0〜50%ACN/0.05%TFA(水溶液))によって精製し、288mg(26%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (m, 4H), 3.85 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 5.1 Hz ), 6.95 (m, 2H), 7.30 (td, 1H, J = 1.6 Hz, 8.5Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 7.7 Hz ), 8.98 (s (br), 1H), 10.46 (s, 1H); M+ 290。
【実施例３１】
【０２９８】
(5Z)-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化６０】
2011511014.tif 000084
【０２９９】
実施例31は、(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-チアゾリジン-4-オン及びアゼパンを出発物質として使用して、実施例30について記載した手順に従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相C18カラム、0〜30%ACN/5mMのNH4OH(水溶液))によって精製し、生成物(52mg;16%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.65 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 3.73 (t, 1H, J = 6.1 Hz ), 3.87 (t, 1H, J = 5.3 Hz ), 3.92 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.27 (td, 1H, J = 1.6 Hz, 8.5Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.2 Hz ), 7.92 (s, 1H); M+ 304。
【実施例３２】
【０３００】
(5Z)-2-(アゼチジン-1-イル)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化６１】
2011511014.tif 000085
【０３０１】
アゼチジン塩酸塩(0.413g、4.42mmol)のエタノール(10mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.467g、4.63mmol)を加えた。(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-チアゾリジン-4-オン(0.5g、2.1mmol)を、次いでこの溶液に加えた。次いで、反応物を一晩加熱還流した。沈殿した固体を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、生成物(100mg;18.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (m, 4H), 4.31 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 7.24(t, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s,1H)。
【０３０２】
多ステップ合成
スキーム9は、式(Ia)及び(Ib)の化合物についての多ステップ合成アプローチの一例を提供する。
【化６２】
2011511014.tif 000086
【実施例３３】
【０３０３】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-オキサゾリジン-4-オン
【化６３】
2011511014.tif 000087
【０３０４】
30mLの酢酸中の2-チオキソ-4-オキサゾリジノン(5.6g、47.86mmol)、サリチルアルデヒド(5.25g、43.07mmol)、及び酢酸ナトリウム(15.7g、191.45mmol)の混合物を、一晩加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃密な固体が現れた。反応混合物を300mLの氷水に注ぎ、30分間撹拌した。固体を濾過し、水、ヘキサン、最後にジクロロメタンで洗浄し、7.61gの茶色の固体(収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (m, 3H), 7.32 (t, 1H, J = 8.2 Hz, 17.2 Hz), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), M+ 221。
【実施例３４】
【０３０５】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-オン
【化６４】
2011511014.tif 000088
【０３０６】
(5Z)-5-(2-ヒドロキシ-ベンジリジン)-2-チオキソ-オキサゾリジン-4-オン(0.85g、3.86mmol)の無水THF(15mL)溶液に、トリエチルアミン(0.429g、4.25mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(2.74g、6mL)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、沈殿した固体を濾過し、固体を酢酸エチルで数度洗浄した。次いで、濾液を蒸発させ、固体を得て、次いでそれをEtOH、EtOAc、及びヘキサンで洗浄し、0.86gの生成物(95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H), 6.94 (m, 2H), 7.31(t, J = 7.5, 13.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.53(bs, 1H); M+ 235。
【実施例３５】
【０３０７】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-チアゾリジン-4-オン
【化６５】
2011511014.tif 000089
【０３０８】
ローダニン(2.01、15.1mmol)及び5-フルオロサリチルアルデヒド(2.00mg、14.3mmol)の酢酸(60mL)溶液を、60時間還流させながら撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、水(3×50mL)で洗浄し、固体材料をジエチルエーテル(500ml)に溶解した。溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、(5Z)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オン(2.59g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 9.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 6.6 Hz), 7.22 (td, 1H, J = 2.9 Hz, 6.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 10.71 (s, 1H); M+ 256。
【実施例３６】
【０３０９】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化６６】
2011511014.tif 000090
【０３１０】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-スルファニリデン-1,3-チアゾリジン-4-オン(1.20、4.7mmol)のエタノール(20mL)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.7mmol)、続いてヨードメタン(475μL、7.6mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって回収し、エタノール(1×15mL)及びジエチルエーテル(2×15ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物(769mg;61%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (s, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 9.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 6.6 Hz), 7.23 (td, 1H, J = 2.9 Hz, 6.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 10.71 (s, 1H); M+ 270。
【０３１１】
式(Ia-3)を有する本発明の化合物は、下記の手順によって例示されているような類似の方法によって調製することができる。
【実施例３７】
【０３１２】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化６７】
2011511014.tif 000091
【０３１３】
3Lの丸底フラスコ中の1.4Lの酢酸に、4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(70.5g、500mmol)、ローダニン(66.6g、500mmol)、及びNH4OAc(19.5g、255mmol)を加えた。このように得られた反応混合物を撹拌し、100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、真空下で固体を濾過した。次いで、固体を完全に水で洗浄し、濾液が淡黄色となるまで酢酸及びアンモニウム塩を除去した。ヘキサン(500mL)を使用して、過剰な水を除去した。固体を濾過用漏斗中で15分間風乾し、ポンプ真空下で一晩保持し、オレンジ色のチオール中間体を得た。
【０３１４】
1.4Lのエタノール中のチオール中間体(123g、480mmol)及びヨードメタン(45.0mL、720mmol)の混合物に、DIPEA(86mL、490mmol)をゆっくり加えた。このように得られた混合物を室温で一晩撹拌した。スラリーを濾過し、濾液を水(600mL)及びエタノールで完全に洗浄し、濾液が無色又は淡黄色となるまでDIPEA塩を除去した。固体を集め、真空下で乾燥させ、生成物(110g、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (s, 3H), 6.75 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 10.6 Hz), 6.84 (td, 1H, J = 2.5 Hz, 8.6 Hz), 7.45 (td, 1H, J = 1.0 Hz, 8.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 11.27 (s, 1H)。
【実施例３８】
【０３１５】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンの調製
【化６８】
2011511014.tif 000092
【０３１６】
5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(メチルチオ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン)は、実施例37に記載されているのと同じ手順を使用して、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドから得た。生成物の収率はまた82%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (s, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 9.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 6.6 Hz), 7.23 (td, 1H, J = 2.9 Hz, 6.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 10.71 (s, 1H); M+ 270。
【実施例３９】
【０３１７】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化６９】
2011511014.tif 000093
【０３１８】
無水エタノール(100mL)中の(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジリデン)-2-(メチルチオ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(13.5g、50.0mmol)の混合物に、ヘキサヒドロピラジジン二塩酸塩(11.1g、70.0mmol)及びトリエチルアミン(18.0mL、129mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後に、固体生成物を濾過によって回収し、EtOH(1×20mL)で洗浄した。この固体のEtOH(50mL)懸濁液を、0.5時間還流させながら撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(1×25mL)及びジエチルエーテル(2×25mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(ヘキサヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(8.2g;53%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 6.01 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, 10.7 Hz), 6.81 (td, 1H, J = 2.5 Hz, 8.6 Hz ), 7.46 (td, 1H, J = 2.2 Hz, 6.7 Hz), 7.80 (s, 1H), 10.85 (s, 1H)。
【実施例４０】
【０３１９】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN,N-ジメチルカルバメート塩酸塩
【化７０】
2011511014.tif 000094
【０３２０】
無水アセトニトリル(120mL)中の(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(ヘキサヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(8.22g、26.7mmol)の混合物に、炭酸カリウム(7.48g、53.4mmol)、続いて塩化ジメチルカルバモイル(3.7mL、40.3mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、一晩還流させた。混合物を室温に冷却した後、固体材料を濾過によって回収し、水(4×150mL)及びジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、中性生成物(8.18g、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.94 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 6.10 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 6.5 Hz); M+ 379. HPLC純度:99.4%。
【０３２１】
さらなる生成物は、粗混合物の濾液の回収によって得た。濾液を蒸発乾固させた。このようにして得られた残渣を50%アセトン/ジエチルエーテル(50mL)で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。1.52gの生成物(15%)を得たが、1H NMR(400MHz、DMSO-d6)データは同一であった。HPLC純度:98%。
【０３２２】
相当する二塩酸塩は、無水メタノール(100mL)中の23.5g(62mmol)の中性化合物を0℃で処理することによって調製した。この混合物に、ジオキサン中の4MのHCl(38.2mL、124mmol)溶液をゆっくりと加えた。透明な溶液を得て、次いで、この溶液を蒸発させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、24.5g(96%)の二塩酸塩をベージュ色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.94 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 6.14 (bs, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=6.5 Hz); M+379. HPLC純度:99%。
【実施例４１】
【０３２３】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩
【化７１】
2011511014.tif 000095
【０３２４】
500mLの丸底フラスコ中で、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(17.8g、57.5mmol)、K2CO3(86.25mmol)、及びピロリジンカルボニルクロリド(15.4g、115mmol)を、300mLのアセトニトリル中で混合した。反応物を、80℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濾過し、MTBEで洗浄した。固体を集め、7:3DCM/MeOH(100mL×2)に溶解した。混合物を濾過し、K2CO3を除去し、透明な濾液を蒸発させ、カルバメート生成物を遊離塩基として得た。
【０３２５】
塩酸塩を調製するために、カルバメート生成物を3NのHClメタノール溶液(50mL)に溶解した。数分後、溶媒を蒸発させた。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、相当する塩(24.0g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.88 (bs, 2H), 6.13(t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.52 (s, 1H)。
【実施例４２】
【０３２６】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩
【化７２】
2011511014.tif 000096
【０３２７】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(13.7g;44.5mmol)及び炭酸カリウム(8.0g、57.9mmol)を、アセトン(200mL)中で撹拌した。1-ピロリジンカルボニルクロリド(7.2mL、80.2mmol)のアセトン(50mL)溶液を、室温で少しずつ加えた。反応混合物をさらなるアセトン(2×150mL)と共に加熱し、溶解性を促進させた。次いで、反応物を60℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をアセトン、DCM、及び水で順次に洗浄し、炭酸カリウムを除去した。これによって、5.2gの中性カルバメート化合物(HPLC純度99.3%の)を得た。最初の反応混合物からの濾液を真空下で濃縮し、残渣をアセトン/DCM中で結晶化し、12.4gのカルバメート中間体を淡黄色の固体(69%収率)としてHPLC純度99.5%で得た。この反応物の合わせた収率は、97%であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 6.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H); LRMS (ES+) m/z 405 (M+, 100)。
【０３２８】
相当する塩酸塩を得るために、中性カルバメート(12.4g、30.6mmol)をメタノール(80mL)中で撹拌し、HCl(4N)のジオキサン溶液を0℃にて滴下で添加した。反応混合物を超音波処理し、透明な溶液を得た。過剰な炭酸カリウムを濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(3度)で粉砕し、溶媒を除去し、塩酸塩を淡黄色の固体(13.5g、100%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  1.64 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.73-1.99 (m, 4H), 2.94 (bs, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.87 (bs, 2H), 6.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 6.4 Hz, J = 3.1 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 405。
【実施例４３】
【０３２９】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3R)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化７３】
2011511014.tif 000097
【０３３０】
0℃の3-(ジエチルアミノ)ピロリジン二塩酸塩(2.26g、10.5mmol)の無水CH2Cl2(100mL)溶液に、ピリジン(4mL、49mmol)を加え、続いてトリホスゲン(1.1g、3.7mmol)の無水CH2Cl2(8mL)溶液をシリンジポンプにより添加(1時間)した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を10%NaHCO3(3×100mL)及び水(2×100mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、3-(ジエチルアミノール)ピロリジンカルボニルクロリド生成物(1.4g、67%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０３３１】
無水アセトニトリル(10mL)中の(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.14g、3.8mmol)の混合物に、無水アセトニトリル(20mL)中の炭酸カリウム(1.3g、9.2mmol)、続いて3-(ジエチルアミノール)ピロリジンカルボニルクロリド(1.4g、6.9mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、0〜15%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、真空中で乾燥させ、カルバメート(990mg、57%)を得た。
【０３３２】
メタノール(5mL)中のカルバメート中間体(2.1mmol)の混合物に、4MのHCl/ジオキサン(4mL、12.0mmol)の溶液を加えた。生成した溶液を濾過した。濾液を回収し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、最終生成物(1.0g、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.43 (m, 0.5H), 3.62 (m, 0.5H), 3.70 (m, 0.5H), 3.87 (m, 4H), 4.08 (m,1.5H) , 6.20 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J= 6.3 Hz); M+ 476。
【実施例４４】
【０３３３】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニル4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化７４】
2011511014.tif 000098
【０３３４】
(Z)-4-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル-4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(804mg、1.7mmol)をメタノール(8mL)中で撹拌し、4NのHClのジオキサン(1.1mL、4.3mmol)溶液を0℃にて滴下で添加した。混合物を、透明な溶液が得られるまで超音波処理した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで2度洗浄し、次いで真空中で乾燥させ、(Z)-4-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル-4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩(867mg、93%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.80 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.60-2.80 (bs, 8H), 2.95 (bs, 2H), 3.13 (t, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.88 (bs, 2H), 4.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.23 (bs, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 11.13 (s, 1H)。
【実施例４５】
【０３３５】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニルN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチルカルバメート二塩酸塩
【化７５】
2011511014.tif 000099
【０３３６】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン1.0g;3.3mmol)及び炭酸カリウム(585mg、4.3mmol)を、アセトニトリル(15mL)中で撹拌した。(3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバミン酸クロリド(1.0g、5.8mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を、次いで室温で少しずつ加えた。反応混合物を、75℃で一晩加熱した。混合物を室温で冷却し、濾過し、固体をアセトン及びジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで2度洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物(1.22g、84%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.80 (m, 4H), 1.90-2.20 (m, 4H), 2.70-2.78 (m, 6H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.39 (t, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.89 (bs, 2H), 6.25 (bs, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 10.70-10.79 (m, 1H)。
【実施例４６】
【０３３７】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルチオモルホリン-4-カルボキシレート塩酸塩
【化７６】
2011511014.tif 000100
【０３３８】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.0g;3.3mmol)及び炭酸カリウム(585mg、4.2mmol)を、アセトニトリル(15mL)中で撹拌し、次いで、チオモルホリン-4-カルボニルクロリド(971mg、5.9mmol、チオモルホリンから事前に調製)のアセトニトリル(5mL)溶液を室温で少しずつ加えた。反応混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物を室温で冷却し、濾過し、固体をアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をDCM/Et2Oの混合物中で結晶化した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物(1.1g、77%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (bs, 2H), 1.75 (bs, 2H), 2.66 (bs, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.94 (bs, 2H), 3.70 (bs, 2H), 3.90 (bs, 4H), 6.15 (bs, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 6.3 Hz, J = 2.3 Hz, 1H)。
【実施例４７】
【０３３９】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル1,2-オキサゾリジン-2-カルボキシレート塩酸塩
【化７７】
2011511014.tif 000101
【０３４０】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.7g;5.6mmol)及び炭酸カリウム(1.0g、7.3mmol)を、アセトニトリル(25mL)中で撹拌した。イソオキサゾリジン-2-カルボニルクロリド(1.3g、10.0mmol、イソオキサゾリジン塩酸塩から事前に調製)のアセトニトリル(5mL)溶液を、次いで室温で少しずつ加えた。反応混合物を、80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をアセトン及びジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をDCM中で粉砕させた。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物(776mg、34%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (bs, 2H), 1.76 (bs, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.94 (bs, 2H), 3.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.15 (bs, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 6.3 Hz, J = 2.5 Hz, 1H)。
【実施例４８】
【０３４１】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N-エチルカルバメート二塩酸塩
【化７８】
2011511014.tif 000102
【０３４２】
実施例48は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びN,N,N'-トリエチルエタン-1,2-ジアミンを使用して、実施例45について記載した手順に従って合成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (m, 9H), 1.62- 1.64 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 3.01-3.92 (m, 13H), 6.14 (t, J = 6.6, 8.3 Hz, 1H), 7.21-7.65 (m, 3H). M+=514.3。
【実施例４９】
【０３４３】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチルカルバメート二塩酸塩
【化７９】
2011511014.tif 000103
【０３４４】
実施例49は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びN,N,N'-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバミン酸クロリドを使用して、実施例45について記載した手順に従って合成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.99-2.00 (m, 4H), 2.77 (3s, 9H), 3.90 (m, 3H), 3.41 (m,1H), 3.59 (m, 1H), 3.80 (bs, 1H), 6.21 (bs, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H); M+=450.3。
【実施例５０】
【０３４５】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N-メチルカルバメート
【化８０】
2011511014.tif 000104
【０３４６】
実施例50は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びN,N,N',N,N-ジエチル-N'-メチル-エタン-1,2-ジアミンカルバミン酸クロリドを使用して、実施例45のための一般手順に従って合成した。生成物を、50%収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.03 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.59 (m, 3H), 2.67及び2.76 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.43及び3.56 (m, 2H), 3.93 (bs, 2H), 4.45 (t, NH), 6.98 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.82 (s, 1H)。
【実施例５１】
【０３４７】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩
【化８１】
2011511014.tif 000105
【０３４８】
0℃のピペリジン(2.3mL、23.5mmol)の無水CH2Cl2(100mL)溶液に、シリンジポンプ(1時間)によってトリホスゲン(2.6g、8.8mmol)の無水CH2Cl2(12mL)溶液を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって除去した。混合物を10%NaHCO3(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、ピペリジンカルボニルクロリド(1.6g、47%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。無水アセトニトリル(15mL)中の(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.0g、3.3mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.1g、7.8mmol)、続いてピペリジンカルボニルクロリド(800mg、5.4mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、固体材料を濾過によって回収し、水(4×50mL)、ジエチルエーテル(2×20mL)で徹底的に洗浄し、真空中で乾燥させ、カルバメート遊離塩基(824mg、60%)を得た。
【０３４９】
塩酸塩を下記のように作製した。メタノール(3mL)中のカルバメート遊離塩基(824mg、2.0mmol)の混合物に、4MのHCl/ジオキサン(3mL、12.0mmol)の溶液を得た。生成した溶液を濾過し、濾液を回収し、蒸発させた。固体をジエチルエーテル(50mL)で粉砕し、濾過し、乾燥させ、1.2gの最終生成物(85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.6 (m, 10H), 2.94 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 6.12 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.28(m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 6.4 Hz); M+ 419. HPLC純度:99.3%
【実施例５２】
【０３５０】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルモルホリン-4-カルボキシレート塩酸塩
【化８２】
2011511014.tif 000106
【０３５１】
実施例52は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びモルホリンカルバモイルクロリドから出発して、実施例46に記載された手順に従って合成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.61(m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 6H), 3.80 (m,2H), 6.06 (t, J=7.2, 14.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (m, 1H); M+ 421.5。
【実施例５３】
【０３５２】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3S)-3-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化８３】
2011511014.tif 000107
【０３５３】
実施例53は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及び(S)-[1,3']ビピロリジニルカルバモイルクロリドから出発して、実施例46について記載した手順に従って合成した。生成物を、42%収率で得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.82 (m, 8H), 1.95-2.18 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.30-3.95 (m, 6H), 4.20 (m, NH), 6.95 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H)。
【実施例５４】
【０３５４】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3R)-3-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化８４】
2011511014.tif 000108
【０３５５】
実施例53は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及び(R)-[1,3']ビピロリジニルカルバモイルクロリドから出発して、実施例46に記載した手順に従って合成した。生成物を、75%収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.80 (m, 8H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.82-2.95 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.35-3.95 (m, 6H), 4.42 (m, NH), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.82 (s, 1H)。
【実施例５５】
【０３５６】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3S)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化８５】
2011511014.tif 000109
【０３５７】
実施例55は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びジエチル-ピロリジン-3-イル-アミンから出発して、実施例43に記載した手順に従って合成した。生成物を、70%収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (2t, 6H) 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.55-3.99 (m, 4H), 6.00 (t, J = 7.2, 14.3 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H)。
【実施例５６】
【０３５８】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル1,3-チアゾリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化８６】
2011511014.tif 000110
【０３５９】
実施例56は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びチオゾリジニルカルバモイルクロリドを使用して、実施例51に記載した手順に従って合成した。生成物を、40〜60%の範囲の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 6.11 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (t, 1H, J= 6.3 Hz); M+ 423。
【実施例５７】
【０３６０】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルアゼチジン-1-カルボキシレート
【化８７】
2011511014.tif 000111
【０３６１】
実施例57は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びアゼテジニルカルバモイルクロリドを使用して、実施例43に記載されている手順に従って合成した。生成物を、40〜60%の範囲の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.02 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 6.15 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 6.3 Hz); M+ 391。
【実施例５８】
【０３６２】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニル(3R)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化８８】
2011511014.tif 000112
【０３６３】
0℃の3-(ジエチルアミノ)ピロリジン二塩酸塩(2.26g、10.5mmol)の無水CH2Cl2(100mL)溶液に、ピリジン(4mL、49mmol)を加え、続いてトリホスゲン(1.1g、3.7mmol)の無水CH2Cl2(8mL)溶液をシリンジポンプによって加えた(1時間)。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を10%NaHCO3(3×100mL)及び水(2×100mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、3-(ジエチルアミノール)ピロリジンカルボニルクロリド(1.4g、67%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０３６４】
無水アセトニトリル(10mL)中の(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.4g、4.6mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.3g、9.2mmol)、続いて無水アセトニトリル(20mL)中の3-(ジエチルアミノール)ピロリジンカルボニルクロリド(1.4g、6.9mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、0〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、真空中で乾燥させ、カルバメート遊離塩基(826mg、38%)を得た。
【０３６５】
メタノール(5mL)中のカルバメート遊離塩基(826mg、1.7mmol)の混合物に、5〜6NのHCl/イソプロパノール(10mL)の溶液を加えた。生成した溶液を濾過した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させ、水(3mL)と共に共蒸発させ、真空中で乾燥させ、最終生成物(795mg、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.37 (m, 0.5H), 3.61 (m, 0.5H), 3.68 (m, 0.5H), 3.86 (m, 4H), 4.06 (m,1.5H) , 6.21 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.51 (s, 1H); M+ 476. HPLC:98.6%。
【実施例５９】
【０３６６】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニルピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩
【化８９】
2011511014.tif 000113
【０３６７】
0℃の4-ピペリジン(2.3mL、23.5mmol)の無水CH2Cl2(100mL)溶液に、シリンジポンプ(1時間)によってトリホスゲン(2.6g、8.8mmol)の無水CH2Cl2(12mL)溶液を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって除去した。混合物を10%NaHCO3(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、ピペリジンカルボニルクロリド(1.6g、47%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０３６８】
無水アセトニトリル(15mL)中の(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.0g、3.3mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.1g、7.8mmol)、続いてピペリジンカルボニルクロリド(800mg、5.4mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流させながら撹拌した。混合物を室温に冷却した後、固体材料を濾過によって回収し、水(4×50mL)、ジエチルエーテル(2×20mL)で徹底的に洗浄し、真空中で乾燥させ、カルバメート遊離塩基(824mg、60%)を得た。
【０３６９】
メタノール(3mL)中のカルバメート遊離塩基(824mg、2.0mmol)の混合物に、4MのHCl/ジオキサン(12.0mmolのHCl、3mL)の溶液を加えた。生成した溶液を濾過した。濾液を回収し、蒸発させた。固体をジエチルエーテル(50mL)で粉砕した。固体材料を濾過によって回収し、真空中で乾燥させ、最終生成物(792mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.6 (m, 10H), 2.94 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 6.12 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.28(m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 6.4 Hz); M+ 419. HPLC純度:99.3%
【実施例６０】
【０３７０】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニルN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N-メチルカルバメート二塩酸塩
【化９０】
2011511014.tif 000114
【０３７１】
実施例60は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンとN,N,N'-(2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)カルバミン酸クロリドとを合わせることによって、実施例59に記載した手順を使用して合成した。生成物を、40%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 6.14 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.32 (m, 3H), 7.47 (s, 1H); M+ 464. HPLC純度:98.3%。
【０３７２】
チオローダニン類似体のための一般手順
【化９１】
2011511014.tif 000115
【０３７３】
手順A:ACN(0.5M)中のローダニン前駆体(1.0当量)及びローソン試薬(1.05当量)の混合物を、2時間還流させた。溶媒の蒸発後、粗製固体をCombiFlash(溶離液としてMeOH/ジクロロメタン)によって精製した。収率は、5〜50%で変化した。
【０３７４】
手順B:THF(0.5M)中のローダニン前駆体(1.0当量)及びP2S5(1.1当量)の混合物を、60℃で3時間加熱した。蒸発後、粗製固体をCombiFlash(溶離液としてMeOH/ジクロロメタン)によって精製した。収率は、5〜50%で変化した。
【０３７５】
手順C:ピリジン(0.5M)中のローダニン前駆体(1.0当量)及びP2S5(1.1当量)の混合物を、100℃で2時間加熱した。蒸発後、粗製固体をCombiFlash(溶離液としてMeOH/ジクロロメタン)によって精製した。収率は、5〜50%で変化した。
【実施例６１】
【０３７６】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-チオン
【化９２】
2011511014.tif 000116
【０３７７】
実施例61は、チオローダニン類似体のための一般手順からの手順Aを使用して実施例39から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.80 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.95 (br, 2H), 6.28 (t, NH), 6.78 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 1.00 (s, 1H)。
【実施例６２】
【０３７８】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化９３】
2011511014.tif 000117
【０３７９】
無水アセトニトリル(15mL)中の(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(テトラヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-チオン(783mg、2.4mmol)の混合物に、炭酸カリウム(663mg、4.8mmol)、続いて4-ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド(3.9mmol)の無水アセトニトリル(5mL)溶液を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、0〜30%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、表題化合物(43mg、4%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 14H), 2.83 (m, 7H), 4.02 (m, 5H), 4.25 (m, 1H), 6.39 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.69 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.98 (s, 1H); M+ 518。
【実施例６３】
【０３８０】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルモルホリン-4-カルボキシレート
【化９４】
2011511014.tif 000118
【０３８１】
無水THF(20mL)中の4-フルオロ-2-{(Z)-[4-オキソ-2-(テトラヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-5(4H)-イリデン]メチル}フェニル-モルホリン-4-カルボキシレート二塩酸塩(1.0g、2.2mmol)及びトリエチルアミン(500μL、3.5mmol)の混合物に、五硫化リン(1.02g、2.3mmol)を加えた。反応混合物を、60℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、1:1:1CH2Cl2/ヘキサン/EtOAc中の均一濃度1%MeOH)によって精製し、表題化合物(150mg、16%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.97 (m, 2H), 6.36 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.70 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.99 (s, 1H); M+ 437。
【実施例６４】
【０３８２】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化９５】
2011511014.tif 000119
【０３８３】
ピリジン(5mL)中の2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩(100mg、0.18mmol)の混合物に、五硫化リン(85mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン(20mL)を残渣に加えた。固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、水(3×20mL)で抽出した。有機相を回収し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、生成物(25mg、27%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (m, 12H), 2.50 (m, 1H), 3.09 (m, 5H), 3.26 (m, 1H), 3.96 (m, 5H), 4.10 (m, 1H), 6.36 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.70 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.00 (s, 1H); M+ 504。
【実施例６５】
【０３８４】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN,N-ジエチルカルバメート
【化９６】
2011511014.tif 000120
【０３８５】
実施例65は、実施例63について記載した手順を使用して、2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN,N-ジエチルカルバメート塩酸塩から合成した。これによって、生成物を10%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (m, 6H), 1.70-1.90 (m, 4H), 3.06 (m ,2H), 3.39 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.75 (t, NH), 6.92 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.26 (s, 1H)。
【実施例６６】
【０３８６】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN-エチル-N-メチルカルバメート
【化９７】
2011511014.tif 000121
【０３８７】
実施例66は、実施例63についての手順に従って、2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN-エチル-N-メチルカルバメートから合成した。生成物を、10%収率で得た。1H NMR δ 1.20 (m, 3H), 1.72-1.85 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 3.41, 3.58 (m, 2H), 4.06 (br, 2H), 4.62 (m, NH), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.25 (s, 1H)。
【実施例６７】
【０３８８】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3R)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化９８】
2011511014.tif 000122
【０３８９】
実施例67は、実施例64についての手順を使用して、2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3R)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートから合成した。生成物を、5%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (m, 6H), 1.75-1.85 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.6-4.2 (m, 9H), 4.65 (m, NH), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.25 (d, 1H)。
【実施例６８】
【０３９０】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3R)-3-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化９９】
2011511014.tif 000123
【０３９１】
実施例68は、実施例64について記載した手順に従って、2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3R)-3-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートから合成した。生成物を、10%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (m, 8H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.82-2.95 (m,1H), 3.05 (m, 2H), 3.35-3.95 (m, 4H), 4.08 (br, 2H), 4.62 (m, NH), 6.95 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.38 (d, 1H)。
【実施例６９】
【０３９２】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3R)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化１００】
2011511014.tif 000124
【０３９３】
実施例69は、実施例64について記載した一般手順に従って、2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3R)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートから合成した。生成物を、15%収率で得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.38 (m, 6H), 1.75-1.85 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.6-4.2 (m, 9H), 4.65 (m, NH), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.25 (d, 1H)。
【実施例７０】
【０３９４】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3S)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化１０１】
2011511014.tif 000125
【０３９５】
実施例71は、実施例64について記載した一般手順に従って、相当する化合物2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3S)-3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートから合成した。生成物を、18%収率で得た。1H NMR(CDCl3; cis及びtrans異性体を含む) δ 1.00 (2t, 6H) 1.20 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.81 (m, 5H), 3.50 (q, 2H), 4.70 (t, J = 7.6, 15.1HZ, 1H), 6.99 (t, J = 2.9, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.40 (2s, 2H 1H); M+:  492.5。
【実施例７１】
【０３９６】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシレート
【化１０２】
2011511014.tif 000126
【０３９７】
実施例71は、実施例41から合成し、硫黄を、実施例63について記載した手順に従って導入した。生成物を、10%収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.60 (m,2H), 4.00 (m, 2H), 6.20 (t, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)。
【実施例７２】
【０３９８】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルピペリジン-1-カルボキシレート
【化１０３】
2011511014.tif 000127
【０３９９】
実施例72は、実施例63の合成について記載した手順に従って、実施例52から合成した。生成物を、10%収率で得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.61-1.85 (m, 10H), 3.15 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.51 (t, J = 7.5, 14.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.4, 14.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.30 (s, 1H)。
【実施例７３】
【０４００】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN,N-ジメチルカルバメート
【化１０４】
2011511014.tif 000128
【０４０１】
実施例73は、実施例63に記載した手順に従って実施例40から合成した。生成物を、10%収率で得た。1H-NMR(CDCl3) δ 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.21(s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.41 (t, J = 7.5, 14.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.1. 10.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.20 (s, 1H)。
【実施例７４】
【０４０２】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
【化１０５】
2011511014.tif 000129
【０４０３】
2-ピロリジノン(1.8mL、23.5mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、23.7mmol)の無水トルエン(30mL)溶液に、0℃でホスゲンの溶液(トルエン中20%、12mL)をゆっくり加えた。混合物を、室温で36時間撹拌した。固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、2-オキソピロリジン-1-カルボニルクロリド(2.48g、72%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０４０４】
無水ACN(20mL)中の(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.6g、5.3mmol)及び炭酸カリウム(1.46g、10.6mmol)の混合物に、無水ACN(10mL)中の2-オキソピロリジン-1-カルボニルクロリド(2.48g、16.7mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。固体材料を濾過によって回収した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン(75mL)及びジクロロメタン(2mL)で粉砕した。固体材料を濾過によって回収し、CH2Cl2/ACN(80/20、250mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、0〜100%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、最終生成物(115mg、5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.57 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 2.94 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 6.11 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 6.3 Hz); M+ 419。
【実施例７５】
【０４０５】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
【化１０６】
2011511014.tif 000130
【０４０６】
無水ジクロロメタン(20mL)中の(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.4g、4.7mmol)及びトリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol))の混合物に、無水ジクロロメタン(5mL)中の2-オキソピロリジン-1-カルボニルクロリド(1.2g、8.1mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3日間撹拌した。固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン(75mL)及びジクロロメタン(2mL)で粉砕した。固体材料を濾過によって回収し、水(2×25mL)、ジエチルエーテル(3×25mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、15〜100%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、最終生成物(156mg、8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.62 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 2.95 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.15 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.55 (t, 1H, J = 2.9 Hz), 6.10 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 9.6 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 6.3 Hz); M+ 437。
【実施例７６】
【０４０７】
5-フルオロ-2-{[(5E)-4-オキソ-2-(1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
【化１０７】
2011511014.tif 000131
【０４０８】
無水ジクロロメタン(30mL)中の2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシレート(2.18g、5.4mmol)及びヨードソベンゼン(2.40g、10.9mmol)の混合物を、室温で4日間撹拌した。固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、0〜5%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、最終化合物(580mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (m, 6H), 2.40 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.46 (t, 1H, J = 2.9 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.70 (t, 1H, J = 6.3 Hz); M+ 403。
【実施例７７】
【０４０９】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
【化１０８】
2011511014.tif 000132
【０４１０】
無水メタノール(10mL)中の2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.2mmol)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(250mg、6.6mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を-10℃〜-5℃で1.5時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(2×35mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、0〜5%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、2種の生成物を得た。
【０４１１】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(72mg、17%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.68 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.70 (t, 1H, J = 3.5 Hz), 2.91 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, 9.4 Hz), 3.83 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, 9.4 Hz), 6.49 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J = 7.0 Hz); M+ 310。
【０４１２】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン。10mg(2%)で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (m, 6H), 3.04 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 3.38 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 5.54 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.74 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.71 (m, 2H); M+ 403。
【実施例７８】
【０４１３】
メチル6-(2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェノキシ)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)オキサン-2-カルボキシレート
【化１０９】
2011511014.tif 000133
【０４１４】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(500mg;1.63mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、アセトニトリル(5mL)中の炭酸カリウム(406mg、2.93mmol)、次いでメチル3,4,5-トリアセトキシ-6-ブロモ-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1.1g、2.77mmol)を加えた。反応物を40℃で一晩撹拌し、固体を濾過し、アセトン及びジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、DCM中の5%MeOHを使用してシリカゲル上で精製し、生成物(138mg;13%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (bs, 2H), 1.74 (bs, 2H), 2.00-2.02 (3×s, 9H), 2.93 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.87 (bs, 2H), 4.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09-5.21 (m, 2H), 5.43 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H)。
【実施例７９】
【０４１５】
6-(2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェノキシ)-3,4,5-トリヒドロキシオキサン-2-カルボン酸
【化１１０】
2011511014.tif 000134
【０４１６】
メチル6-(2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェノキシ)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)オキサン-2-カルボキシレート(150mg、240マイクロモル)を、THF(15mL)及びH2O(3mL)の混合物に溶解した。水酸化リチウム(81mg、1.93mmol)のH2O(2mL)溶液を、0℃にて滴下で添加した。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌し、中和するまでアンバーライトIR-120を加えた。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をMeOHに溶解し、7:2:1EtOAc/MeOH/H2Oの混合物を使用してシリカゲル上で精製し、生成物(65mg、56%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (bs, 2H), 1.75 (bs, 2H), 2.94 (bs, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.86 (bs, 2H), 4.12 (bs, 1H), 5.08-5.13 (m, 2H), 5.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.2 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H)。
【実施例８０】
【０４１７】
メチル4-[(2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェノキシカルボニル)アミノ]ブタノエート
【化１１１】
2011511014.tif 000135
【０４１８】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(488mg;1.6mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(20mg、160μmol)を、THF(5mL)中で撹拌した。4-イソシアナト酪酸メチルエステル(250mg、1.7mmol)のTHF(2mL)溶液を、次いで室温で少しずつ加えた。反応混合物を、60℃で一晩加熱した。混合物を室温で冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、10%MeOH/DCMを使用してシリカゲル上で精製して、生成物(594mg、83%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.78 (m, 6H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz,2H), 2.94-2.99 (bs, 2H), 3.10 (q, J = 6.7 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.87 (bs, 2H), 6.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 6.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H)。
【実施例８１】
【０４１９】
4-[(2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェノキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
【化１１２】
2011511014.tif 000136
【０４２０】
メチル4-[(2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェノキシカルボニル)アミノ]ブタノエート(206mg;417μmol)をDCM(2mL)中で撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸(1.3mL、16.8mmol)を0℃にて滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH及びジエチルエーテル中で粉砕させ、生成物(92mg、51%収率)を得た。HPLC純度:81%、12%のメチルエステルによる汚染。
【実施例８２】
【０４２１】
5-フルオロ-2-{[(5E)-4-オキソ-2-(3-オキソ-1,2-ジアジナン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
【化１１３】
2011511014.tif 000137
【０４２２】
5-フルオロ-2-{[(5E)-4-オキソ-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(700mg、1.91mmol、4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドから3ステップで調製)の無水エタノール(15mL)懸濁液に、ピペラジン-3-オン(268mg、2.68mmol、6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸から2ステップで調製)のエタノール(5mL)溶液を室温にて滴下で添加した。これに続き、トリエチルアミン(665μL、4.78mmol)を0℃にて滴下で添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、15%MeOH/DCMを使用してシリカゲル上で精製し、生成物(344mg、43%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-2.08 (m, 6H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H).  
【実施例８３】
【０４２３】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-オン
【化１１４】
2011511014.tif 000138
【０４２４】
サルコシン(1.0g、11.2mmol)及びチオシアン酸アンモニウム(2.56g、33.6mmol)の混合物は、撹拌せずに140℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、ジエチルエーテル(25mL)を溶液に加え、固体残留物を水(100mL)で粉砕した。固体生成物を濾過によって回収し、水(3×50mL)、エタノール(1×50mL)及びジエチルエーテル(1×50mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、1-メチル-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン(1.40g、96%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０４２５】
酢酸(75mL)中の1-メチル-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン(1.40g、10.8mmol)、4-フルオロサリチルアルデヒド(1.51g、10.8mmol)及び酢酸アンモニウム(832mg、10.80mmol)の混合物を、一晩還流させながら撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させた。次いで、水(50mL)を残渣に加えた。混合物をEtOAc(1×50mL)で抽出した。有機相を回収し、ブライン(3×50mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、チオール二量体中間体(872mg、32%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０４２６】
無水EtOH(25mL)中のチオール二量体(872mg、3.5mmol)の混合物に、N-N-ジイソプロピルエチルアミン(700μL、4.0mmol)及びヨードメタン(435μL、7.0mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって回収し、EtOH(3×20mL)、ジエチルエーテル(1×10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、メチル化チオールを得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０４２７】
無水エタノール(10mL)中のメチル化チオール中間体(523mg、1.2mmol)の混合物に、ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩(509mg、8.0mmol)及びトリエチルアミン(1.1mL、8.0mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)、ジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、最終生成物(335mg、92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.65(m 2H), 5.29 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.48 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 8.37 (t, 1H, J= 7.0 Hz); M+ 360。
【実施例８４】
【０４２８】
(5Z)-4-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-オン
【化１１５】
2011511014.tif 000139
【０４２９】
5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジリデン)-4-チオキソ-チアゾリジン-2-オン(1.2g、4.74mmol)、エタノール(5mL)、及びトリエチルアミン(1.9g、18.96mmol)の混合物に、ヨウ化メチル(0.8g、0.355mmol)を室温で加えた。15分間撹拌した後、テトラヒドロピリダジンを加え、反応物を50℃に3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をcombiflashによって精製し、生成物を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.21(d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.21 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 10.51 (bs, 1H)。
【実施例８５】
【０４３０】
(5Z)-5-[(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１１６】
2011511014.tif 000140
【０４３１】
(5Z)-5-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(メチルチオ)チアゾール-4(5H)-オン(467mg、1.34mmol、4-ブロモ-3-フルオロフェノールから3ステップで調製)の無水エタノール(10mL)懸濁液に、ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩(320mg、2.10mmol)のエタノール(5mL)溶液を室温にて滴下で添加した。トリエチルアミン(470μL、3.35mmol)を、続いて0℃にて滴下で添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌し、次いで反応物を氷水浴中で冷却した。黄色の固体を濾過によって回収し、冷たいエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物(122mg、24%収率)を得た。HPLC純度:98.4%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (bs, 2H), 1.74 (bs, 2H), 2.96 (bs, 2H), 3.87 (bs, 2H), 6.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H)。
【実施例８６】
【０４３２】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(3,5-ジブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１１７】
2011511014.tif 000141
【０４３３】
(5Z)-5-(3,5-ジブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(メチルチオ)チアゾール-4(5H)-オン(420mg、983μmol、4-フルオロサリクアルデヒドから3ステップで調製)の無水エタノール(10mL)懸濁液に、ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩(235mg、1.48mmol)のエタノール(5mL)溶液を室温にて滴下で添加した。トリエチルアミン(343μL、2.46mmol)を、続いて0℃にて滴下で添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌し、次いで溶媒を蒸発によって除去した。トリエチルアンモニウム塩を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、5〜10%MeOH/DCMを使用してシリカゲル上で精製し、生成物(74mg、16%収率)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (bs, 2H), 1.74 (bs, 2H), 2.95 (bs, 2H), 3.86 (bs, 2H), 6.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H)。
【実施例８７】
【０４３４】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(5-メチル-3-オキソピラゾリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１１８】
2011511014.tif 000142
【０４３５】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(500mg、1.86mmol)の無水エタノール(15mL)懸濁液に、5-メチルピラゾリジン-3-オン(322mg、2.78mmol、エチルtrans-クロトネートから事前に調製)のエタノール(5mL)溶液を室温にて滴下で添加した。これに続き、トリエチルアミン(650μL、4.64mmol)を0℃にて滴下で添加した。反応混合物を65℃で48時間に亘り撹拌し、次いで溶媒を蒸発によって除去した。次いで、残渣をDCMに溶解し、15%MeOH/DCMを使用してシリカゲル上で精製し、生成物(55mg、9%収率)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.12 (dd, J = 15.8 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.7 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.39 (bs, 1H), 4.56 (m, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 10.80 (bs, 1H)。
【０４３６】
リン酸エステルの合成のための一般の実験手順
【化１１９】
2011511014.tif 000143
【０４３７】
フェノール(1当量)のアセトニトリル懸濁液に、室温でトリエチルアミン(1.3当量)及びジエチルクロロホスフェート(1.1当量)、続いて触媒DMAPを加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をcombi flashによって精製し、リン酸エステルを得た。
【実施例８８】
【０４３８】
ジエチル(5-フルオロ-2-{[(5Z)-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}フェニル)ホスフェート
【化１２０】
2011511014.tif 000144
【０４３９】
実施例88は、上記に記載した手順を使用して、(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンから合成した。生成物をベージュ色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (t, 6H), 2.10 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.25 (q, 4H), 7.21(m, 1H), 7.41 (m, 2H), 8.00 (s, 1H)。
【実施例８９】
【０４４０】
(2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル)ジエチルホスフェート
【化１２１】
2011511014.tif 000145
【０４４１】
実施例89は、上記に記載した手順を使用して、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンから合成した。生成物を黄色の油として得た。M+444.5。
【実施例９０】
【０４４２】
(2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェノキシメチル)ジエチルホスホネート
【化１２２】
2011511014.tif 000146
【０４４３】
無水アセトニトリルのフェノール懸濁液に、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン、K2CO3(1.5当量)、トリフルオロ-メタンスルホン酸、及びジエトキシ-ホスホリルメチルエステル(1.2当量、J.Org.Chem.61:7697、1996に従って調製)を加え、混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、生成物を半固体として得た。M+458.3。
【０４４４】
ホスフェートプロドラッグのための一般手順
【化１２３】
2011511014.tif 000147
【０４４５】
250mLの丸底フラスコ中で、フェノール類似体(10mmol)及びトリエチルアミン(3.08mL、22mmol)を、THF(100mL)中で合わせた。POCl3(1.0mL、11mmol)を0℃でゆっくりと加え、2時間撹拌した。次いで、このように得られた混合物を室温でさらに5時間撹拌した。混合物を濾過し、トリエチルアミン塩及び未反応のフェノールを除去した。透明な濾液に、水(0.72mL、40mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。黄色の固体を集め、THFで洗浄し、ホスフェート生成物(収率80%)を得た。
【０４４６】
ナトリウム塩を下記の態様で調製した。水中の10重量%のリン酸のスラリーに、NaOH水溶液(1.0当量、2N)を加えた。透明な溶液を凍結乾燥し、純粋なナトリウム塩を得た。
【実施例９１】
【０４４７】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェノキシホスホン酸
【化１２４】
2011511014.tif 000148
【０４４８】
実施例91は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンから、本明細書に記載されているようなホスフェートプロドラッグについての一般手順を使用して合成した。生成物を、80%収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 6.15 (br, NH), 7.19 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 13.02 (br, 2H)。
【実施例９２】
【０４４９】
(2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル)二ナトリウムホスフェート
【化１２５】
2011511014.tif 000149
【０４５０】
実施例92は、実施例91に記載されているようなホスフェートプロドラッグについての一般手順を使用して合成した。NaOH処理及び凍結乾燥後、生成物をオフホワイトの粉末として得た。
【実施例９３】
【０４５１】
5-フルオロ-2-{[(5Z)-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}フェノキシリン酸
【化１２６】
2011511014.tif 000150
【０４５２】
実施例93は、(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンから、上記のようなホスフェートプロドラッグについての一般手順を使用して合成した。NaOH処理及び凍結乾燥後、生成物をオフホワイトの粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.41-7.61 (m, 2H), 7.90 (s, 1H)。
【実施例９４】
【０４５３】
4-フルオロ-2-{[(5Z)-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}フェノキシリン酸
【化１２７】
2011511014.tif 000151
【０４５４】
実施例94は、(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンについて上記のようなホスフェートプロドラッグについての一般手順を使用して合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (m, 4H), 3.344-3.88 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.95(s,1H)。
【実施例９５】
【０４５５】
二ナトリウム(4-フルオロ-2-{[(5Z)-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}フェニル)ホスフェート
【化１２８】
2011511014.tif 000152
【０４５６】
実施例95は、上記のようなホスフェートプロドラッグについての一般手順を使用して実施例94から合成した。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 2.10 (m, 4H), 3.44-3.78 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.00 (s,1H)。
【実施例９６】
【０４５７】
(5Z)-5-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチリデン}-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１２９】
2011511014.tif 000153
【０４５８】
実施例96は、ジメチルアミノベンズアルデヒド、ローダニン、及びピペリジンを使用して、実施例1に記載されているように調製した。収率75%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (m, 4H), 2,81 (s, 6H), 3.58 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 7.24 (t, 1H), 7.11(d, 1H, 8.0 Hz), 7.21 (t, 1H), 7.11(d, 1H, 8.0 Hz), 7.81 (s, 1H)。
【実施例９７】
【０４５９】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１３０】
2011511014.tif 000154
【０４６０】
実施例97は、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンザデヒド、ローダニン、及びピペリジンを使用して、実施例1に記載されているように合成した。収率72%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。
【実施例９８】
【０４６１】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(モルホリン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１３１】
2011511014.tif 000155
【０４６２】
(5Z)-5-(2-ヒドロキシベンジリデン)-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オン(500mg、2.1mmol)及びモルホリン(252μL、2.9mmol)の無水エタノール(30mL)溶液を、一晩還流させながら撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×15mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物(202mg、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (m, 6H), 3.92 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.27 (td, 1H, J = 1.6 Hz, 8.5 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 7.8 Hz), 7.94 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); M+ 291。
【実施例９９】
【０４６３】
(5Z)-5-[(3-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１３２】
2011511014.tif 000156
【０４６４】
ローダニン(500mg、3.8mmol)の無水エタノール(25mL)溶液に、3-ヒドロキシアルデヒド(500mg、4.1mmol)及びピペリジン(750uL、7.6mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら60時間撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(2×20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、所望の化合物(381mg、35%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.63 (m, 6H), 3.59 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 7.8 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (s, 1H), 9.75 (s (br), 1H); M+ 289。
【実施例１００】
【０４６５】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルN,N-ジエチルカルバメート塩酸塩
【化１３３】
2011511014.tif 000157
【０４６６】
実施例100は、(5Z)-2-(1、2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びジエチルカルバモイルクロリドを使用して、実施例40に記載されているように合成した(55%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.75-1.85 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.89 (HCl), 7.08 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.70 (m, 2H)。
【実施例１０１】
【０４６７】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化１３４】
2011511014.tif 000158
【０４６８】
4-ピペリジンピペリジン(2.0g、11.9mmol)の無水CH2Cl2(50mL)溶液に、0℃でトリホスゲン(1.3g、4.3mmol)の無水CH2Cl2(10mL)溶液をシリンジポンプの添加によって加えた(1時間)。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって除去した。混合物を10%NaHCO3(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、4-ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド(1.6g、59%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０４６９】
無水アセトニトリル(15mL)中の(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.0g、3.3mmol)の混合物に、炭酸カリウム(900mg、6.6mmol)、続いて4-ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド(1.07g、4.6mmol)の無水アセトニトリル(5mL)溶液を加えた。反応混合物を還流させながら60時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、固体材料を濾過によって除去した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Rf、0〜20%MeOH/CH2Cl2)によって精製した。残渣をジエチルエーテル(50mL×2)で粉砕した。固体材料を濾過によって回収し、真空中で乾燥させ、2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(954mg、57%)を得た。
【０４７０】
メタノール(5mL)中の2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(954mg、1.9mmol)の混合物に、4MのHCl/ジオキサン(3mL、12.0mmol)の溶液を加えた。生成した溶液を濾過し、濾液を回収し、蒸発させた。固体をジエチルエーテル(50mL)で粉砕した。固体材料を濾過によって回収し、真空中で乾燥させ、最終化合物(931mg、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.45 (m, 1H), 1.81 (m, 11H), 2.16 (m, 2H), 2.96 (m, 5H), 3.15 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.35 (m,1H) 6.17 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 6.3 Hz); M+ 502.HPLC純度:99.1%。
【実施例１０２】
【０４７１】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニル4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化１３５】
2011511014.tif 000159
【０４７２】
実施例102は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及び4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンカルバモイルクロリドを使用して実施例101に従って合成した(65%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-2.08 (m, 12H), 2.5-3.2 (m, 9H), 4.00 (br, 2H), 4.19, 4.36 (dd, 2H), 4.60 (t, NH), 7.06 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.72 (s, 1H)。
【実施例１０３】
【０４７３】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニル4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化１３６】
2011511014.tif 000160
【０４７４】
実施例103は、(5Z)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(ヘキサヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン及び4-ピペリジノピペリジンカルボニルクロリドを使用して、実施例101に従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (m, 1H), 1.81 (m, 11H), 2.18 (m, 2H), 2.95 (m, 5H), 3.13 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.36 (m,1H) 6.13 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 10.64 (s, br), 1H ); M+ 502.HPLC純度:98.7%。
【実施例１０４】
【０４７５】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニル(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化１３７】
2011511014.tif 000161
【０４７６】
実施例104は、(5Z)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-(ヘキサヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン及び(R)-3-ジメチルアミノピロリジンカルバモイルクロリドを使用して、実施例43に従って合成した(収率55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.75 (m, 4H), 2.10 (m, 8H), 2.79 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.50 (m 2H), 3.71-3.87 (m, 4H), 6.11 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.49 (s, 1H)。
【実施例１０５】
【０４７７】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化１３８】
2011511014.tif 000162
【０４７８】
実施例105は、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及び(S)-3-ジメチルアミノピロリジンカルバモイルクロリドを使用して、実施例43に従って合成した(60%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.70 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.75 (m, 6H), 2.90 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.61 (m, 1H)。
【実施例１０６】
【０４７９】
(5Z)-5-[(4-アミノピリジン-3-イル)メチリデン]-2-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン塩酸塩
【化１３９】
2011511014.tif 000163
【０４８０】
(3-ホルミル-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(490mg、1.5mmol)、ピペリジン(0.30mL、3.0mmol)、及びローダニン(203mg、1.5mmol)を、50mLのフラスコ中の10mLのエタノール中に加えた。このように得られた混合物を、75℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM勾配中の0〜10%MeOH)によって精製した。200mgの[3-(4-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの黄色の固体を、純粋な生成物として集めた(収率34%)。
【０４８１】
[3-(4-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-4H-チアゾール-5-イリデンメチル)-ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(200mg)を、5mLのメタノール性HCl(4M)に溶解した。このように得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの固体を真空下で乾燥させ、所望の生成物(収率99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 6H), 3.5 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 6.97(d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.30 (s, 1H)。
【実施例１０７】
【０４８２】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシレート;メタンスルホン酸
【化１４０】
2011511014.tif 000164
【０４８３】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(40.4g、0.100mol)及び120mLのDCMを、500mLの丸底フラスコ中で合わせた。次いで、メタンスルホン酸(12.0g、0.125mol)を加えた。このように得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液をMTBE(120mL×3)で沈殿させた。このように得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、塩を98%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m , 2H), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.94 (br, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.87 (br, 2H), 6.11 (br, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (m, 1H)。
【実施例１０８】
【０４８４】
5-フルオロ-2-{[(5E)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}フェニルピロリジン-1-カルボキシレート;メタンスルホン酸。
【化１４１】
2011511014.tif 000165
【０４８５】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(40.0g、149mmol)の無水エタノール(350mL)懸濁液に、1-ピペラジン-エタノール(27.1g、209mmol)のエタノール(50mL)溶液を室温にて滴下で添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで、混合物を氷水浴中で冷却した。黄色の固体を濾過によって回収し、冷たいエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(31.2g、60%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  2.44-2.60 (m, 6H), 3.53 (bs, 2H), 3.62 (bs, 2H), 3.90 (bs, 2H), 4.50 (bs, 1H), 6.71-6.82 (m, 2H), 7.46 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.94 (bs, 1H). 
無水アセトニトリル(200mL)中の(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(11.5g、32.8mmol)の混合物に、炭酸カリウム(9.0g、65.7mmol)、続いてピロリジンカルバモイルクロリド(5.5mL、49.8mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。固体材料を温めながら濾過によって除去した。濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。固体残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、ジエチルエーテル(150mL)をゆっくりと加えた。固体生成物を濾過によって回収し、ジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、4-フルオロ-2-{(E)-[4-オキソ-2-(テトラヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-5(4H)-イリデン]-メチル}フェニル)-(ピロリジニル)カルバメート(11.1g、76%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０４８６】
4-フルオロ-2-{(E)-[4-オキソ-2-(テトラヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-5(4H)-イリデン]-メチル}フェニル)-(ピロリジニル)カルバメート(5.0g、11.15mmol)のメタノール(50mL)溶液に、メタンスルホン酸(723up、11.15mmol)を加えた。溶液を0.5時間撹拌し、蒸発乾固し、真空中で乾燥させ、最終化合物(5.81g、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.81 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.22 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.43 (m, 6H), 3.82 (m, 4H), 4.05 (m (br), 2H), 6.86 (m, 2H), 7.20 (td, 1H, J = 2.7 Hz, 6.1 Hz), 7.30 (s, 1H); M+ 449. HPLC純度:98.8%。
【実施例１０９】
【０４８７】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化１４２】
2011511014.tif 000166
【０４８８】
実施例109は、実施例44に記載して手順に従って、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びジエチル-ピペリジン-4-イル-アミンカルバモイルクロリドから合成した。収率は21%であった。LRMS(ES+)m/z490。
【実施例１１０】
【０４８９】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-4-フルオロフェニル-4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化１４３】
2011511014.tif 000167
【０４９０】
実施例110は、実施例4について記載された手順を使用して、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及びジエチル-ピペリジン-4-イル-アミンカルバモイルクロリドから合成した。収率22%。LRMS(ES+)m/z490. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 3×2H), 2.01-2.20 (m, 2H), 2.95-3.41 (m, 4×2H), 3.58 (m, 1H), 3.88 (bs, 2H), 4.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.21 (bs, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)。
【実施例１１１】
【０４９１】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル-4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩
【化１４４】
2011511014.tif 000168
【０４９２】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩(800mg、1.63mmol)をピリジン(24mL)に溶解し、五硫化リン(800mg、1.80mmol)を次いで加えた。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM中で粉砕し、固体を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、トルエンで3度共蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、10%MeOH/DCMを使用してシリカゲル上で精製し、2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(124mg、15%収率)を得た。LRMS(ES+)m/z405(M+、100). λmax=358nm。
【０４９３】
2-{[(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-スルファニリデン-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(340mg、671マイクロモル)を、メタノール(5mL)中で撹拌し、HCl(4N)のジオキサン(420μL、1.68mmol)溶液を0℃にて滴下で添加した。混合物を超音波処理し、透明な溶液を得た。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、次いで、この残渣をジエチルエーテルで3度洗浄し、真空中で乾燥させ、(Z)-5-フルオロ-2-((2-(ピペラジン-1-イル)-4-チオキソチアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル-4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩(346mg、89%収率)を得た。LRMS(ES+)m/z405(M+、100)。
【実施例１１２】
【０４９４】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(3-オキソ-1,2-ジアジナン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１４５】
2011511014.tif 000169
【０４９５】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(456mg、1.70mmol)の無水エタノール(15mL)懸濁液に、ピペラジン-3-オン(254mg、2.54mmol、6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-カルボン酸から2ステップで調製)のエタノール(5mL)溶液を室温にて滴下で添加した。次いで、トリエチルアミン(592μL、4.25mmol)を0℃にて滴下で添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌し、次いで氷水浴中で冷却した。固体を濾過によって回収し、冷たいエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(3-オキソ-1,2-ジアジナン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(346mg、63%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.99 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.72-6.82 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.78 (s, 1H). 
【実施例１１３】
【０４９６】
(5Z)-5-{(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)[(3S)-ピロリジン-3-イルアミノ]メチレン}-2-(テロラ-ヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン三塩酸塩
【化１４６】
2011511014.tif 000170
【０４９７】
無水アセトニトリル(10mL)中の(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(1.3g、4.2mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.3g、9.4mmol)、続いて(3S)-3-アミノピロリジン-1-カルボニルクロリド(1.3g、5.5mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら48時間撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって除去し、濾液を回収し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2及び0〜5%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、(5Z)-5-{(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)[(3S)-ピロリジン-3-イルアミノ]メチレン}-2-(テロラ-ヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(943mg、59%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０４９８】
(5Z)-5-{(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)[(3S)-ピロリジン-3-イルアミノ]メチレン}-2-(テロラ-ヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(900mg、2.3mmol)のメタノール(3mL)溶液に、4MのHClの1,4-ジオキサン(4mL、16mmol)溶液を加えた。溶液を0.5時間撹拌し、蒸発乾固し、及び凍結乾燥させ、表題化合物(780mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 6.06 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 2.3 Hz, 8.8 Hz); M+ 392。
【実施例１１４】
【０４９９】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル2-アミノ-2-メチルプロパノエート二塩酸塩
【化１４７】
2011511014.tif 000171
【０５００】
(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-[1,2-ジアジナン-1-イル]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(1.5g;4.9mmol)のDCM(40mL)溶液中に、0℃でDIEA(1.73mL、9.6mmol)、DMAP(触媒)、HOBt(822mg、5.4mmol)、Boc-Aib-OH(1.1g、5.4mmol)、及びEDC(1.4g、7.3mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、水を加えた。次いで、混合物をDCM(3度)で抽出し、ブライン(2度)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、固体をDCM/Et2Oで粉砕し、次いで濾過し、(E)-5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロパノエート(1.83g、76%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.65 (bs, 2H), 1.74 (bs, 2H), 2.95 (bs, 2H), 3.86 (bs, 2H), 6.09 (t, J = 7.2, 1H), 6.95 (dd, J = 9.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, 8.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.79 (bs, 1H)。
【０５０１】
(E)-5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロパノエート(900mg;1.8mmol)のジオキサン(25mL)溶液に、0℃でHClの溶液(ジオキサン中4N;23mL、91mmol)を滴下で添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、残渣の凝固するまで真空下で蒸発させた。この固体をMeOH/Et2O中で再結晶させ、最終生成物(721mg、85%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (bs, 2H), 1.73 (bs, 2H及び6H), 2.94 (bs, 2H), 3.87 (bs, 2H), 6.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.99 (bs, 2H)。
【実施例１１５】
【０５０２】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(2R)-2-アミノ-3-メチルブタノエート二塩酸塩
【化１４８】
2011511014.tif 000172
【０５０３】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.5g;4.9mmol)のDCM(40mL)溶液に、0℃でDIEA(1.75mL、9.8mmol)、DMAP(触媒)、HOBt(822mg、5.4mmol)、Boc-L-バリン(1.2g、5.4mmol)、及びEDC(1.4g、7.3mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、水を加えた。次いで、混合物をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、粗(R,E)-5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(1.6g)を淡黄色の固体として得て、それをそれ以上精製することなく使用した。
【０５０４】
(R,E)-5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(920mg;1.8mmol)のジオキサン(25mL)溶液に、0℃でHClの溶液(ジオキサン中4N;23mL、91mmol)を滴下で添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、真空下で蒸発させ、固体を得た。この固体をMeOH/Et2O中で再結晶させ、最終生成物(663mg、76%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J = 6.9, 6H), 1.65 (bs, 2H), 1.74 (bs, 2H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.93 (bs, 2H), 3.87 (bs, 2H), 4.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.17 (bs, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.96 (bs, 2H)。
【実施例１１６】
【０５０５】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(2S)-2-アミノ-3-メチルブタノエート二塩酸塩
【化１４９】
2011511014.tif 000173
【０５０６】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(2.0g;6.5mmol)のDCM(55mL)溶液に、DIEA(2.30mL、13.0mmol)、DMAP(触媒)、HOBt(1.1g、7.2mmol)、Boc-D-バリン(1.6g、7.2mmol)、及びEDC(1.9g、9.8mmol)を0℃で加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで水を加え、次いで混合物をDCM(3度)で抽出し、ブライン(2度)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、粗(S,E)-5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(3.3g)を淡黄色の固体として得て、それを次のステップでそれ以上精製することなく使用した。
【０５０７】
(S,E)-5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(1g;2.0mmol)のジオキサン(30mL)溶液に、HClの溶液(ジオキサン中4N;25mL、99mmol)を0℃にて滴下で添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、真空下で蒸発させ、固体を得た。この固体をMeOH/Et2O中で再結晶させ、最終化合物(784mg、83%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.0, 6H), 1.63 (bs, 2H), 1.72 (bs, 2H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.91 (bs, 2H), 3.84 (bs, 2H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.87 (bs, 2H)。
【実施例１１７】
【０５０８】
(R,E)-tert-ブチル2-((5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェノキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸
【化１５０】
2011511014.tif 000174
【０５０９】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.0g;3.2mmol)のTHF(16mL)溶液に、0℃でTEA(544μL、3.9mmol)、及び(R)-tert-ブチル2-イソシアナト-3-メチルブタノエート(712mg;1.6mmol)のTHF(4mL)溶液を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、10%MeOH/DCMを使用してシリカゲル上で精製し、(R,E)-tert-ブチル-2-((5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェノキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(435mg、27%収率)を黄色の固体として得た。
【０５１０】
(R,E)-tert-ブチル2-((5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェノキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(200mg;396μmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(1.2mL、15.8mmol)を0℃にて滴下で添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、5%MeOH/DCMを使用してシリカゲル上で精製し、最終化合物(103mg、58%収率、HPLCによって90%純度)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  0.93 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.62 (bs, 2H), 1.73 (bs, 2H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.92 (bs, 2H), 3.70-4.00 (m, 2H + 1H), 6.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【実施例１１８】
【０５１１】
5-フルオロ-2-{(E)-[4-オキソ-2-(テトラヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-5(4H)-イリデン]-メチル}フェニル(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタノエート二塩酸塩
【化１５１】
2011511014.tif 000175
【０５１２】
無水ジクロロメタン(30mL)及びDMF(7mL)中の(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン、2.46g、8.0mmol)及びトリエチルアミン(2.3mL、16.5mmol)の混合物に、N-Boc-Leu-OH(2.0g、8.0mmol)、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール(1.84g、12.0mmol)及びEDC塩酸塩(2.29g、12.0mmol)を加えた。反応混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(2×50mL)、10%KHSO4(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させた。油をジエチルエーテル(20mL)に溶解した。溶液をブライン(1×40mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥させ、(S,E)-5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート(3.34g、80%)を得て、それをそれ以上精製することなく使用した。
【０５１３】
1,4-ジオキサネル(35mL)中の(S,E)-5-フルオロ-2-((4-オキソ-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)チアゾール-5(4H)-イリデン)メチル)フェニル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタノエート(3.3mg、6.4mmol)の混合物に、4MのHCl/ジオキサン(8mL、32.0mmol)の溶液を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって回収し、ジオキサン(1×20mL)及びジエチルエーテル(1×20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体材料(1.69g)をメタノール(5mL)に溶解し、次いでジエチルエーテル(10mL)をゆっくりと加えた。固体がゆっくりと沈殿した。さらにジエチルエーテル(50mL)を加えた。固体材料を濾過によって回収し、ジエチルエーテル(1×10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、所望の化合物(1.1g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (m,6H), 1.69 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 6.16 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.43 (m, 3H), 7.67 (td, 1H, J = 2.7 Hz, 8.6 Hz), 8.86 (d, 1H, J = 4.1 Hz); M+ 421。
【実施例１１９】
【０５１４】
5-フルオロ-2-{(E)-[4-オキソ-2-(テトラヒドロピリダジン-1(2H)-イル)-1,3-チアゾール-5(4H)-イリデン]-メチル}フェニル-3-アミノペンタノエート二塩酸塩
【化１５２】
2011511014.tif 000176
【０５１５】
実施例119は、実施例118について記載した手順に従って、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及び3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 7.36 (td, 1H, J= 2.7 Hz, 8.6 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.71 (td, 1H, J= 6.3 Hz, 8.6 Hz), 8.27(s, 1H); M+ 379。
【実施例１２０】
【０５１６】
2-{[(5E)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イリデン]メチル}-5-フルオロフェニル(2S)-ピロリジン-2-カルボキシレート二塩酸塩
【化１５３】
2011511014.tif 000177
【０５１７】
実施例120は、実施例118に記載されているような手順に従って、(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン及び3-tert-ブトキシカルボニ-L-プロリンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.18 (t, 1H, J= 6.1 Hz), 7.41 (td, 1H, J= 2.3 Hz, 8.4 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 6.8 Hz,), 7.74 (td, 1H, J = 2.3, Hz, 8.6 Hz), 9.45 (s(br), 1H), 10.37 (s(br), 1H); M+ 405。
【実施例１２１】
【０５１８】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１５４】
2011511014.tif 000178
【０５１９】
この化合物は、2-ヒドロキシベンズアルデヒド、ローダニン及び(R)-3-ピロリジノールを使用することによって、実施例1について記載した手順に従って合成し、黄色の固体を76%収率で得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 1.90-2.15 (m, 2H), 3.41-3.80 (m, 4H), 4.42 (br, 1H), 5.24 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.92 (s, 1H). LRMS: M+ 291。
【実施例１２２】
【０５２０】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１５５】
2011511014.tif 000179
【０５２１】
この化合物は、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、ローダニン、及び(R)-3-ピロリジノールを使用することによって、実施例1について記載した手順に従って合成し、黄色の固体を28%収率で得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 1.95-2.11 (m, 2H), 3.44-3.82 (m, 4H), 4.42 (br, 1H), 5.24 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.82 (s, 1H)。
【実施例１２３】
【０５２２】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１５６】
2011511014.tif 000180
【０５２３】
この化合物は、2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド、ローダニン、及び(S)-ピロリジン-3-オールを使用して、実施例1のための手順に従うことによって合成した。収率66%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.05 (m, 2H), 3.44 (d, 1H, J= 10.9 Hz), 3.75 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.26 (t, 1H,J= 7.0 Hz), 7.42 dt, 1H,J= 8.0 Hz), 7.91 (s, 1H); M+ 291。
【実施例１２４】
【０５２４】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１５７】
2011511014.tif 000181
【０５２５】
この化合物は、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド、ローダニン、及び(S)-ピロリジン-3-オールを使用して、実施例1のための手順に従うことによって合成した。収率55%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.03 (m, 2H), 3.44 (d, 1H, J= 10.9 Hz), 3.79 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); M+ 309。
【実施例１２５】
【０５２６】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(1,3-チアゾリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１５８】
2011511014.tif 000182
【０５２７】
この化合物は、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド、ローダニン、及びイソチアゾリジンを使用して、実施例1のための手順に従うことによって合成した。収率65%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 13.20 (s, 1H); M+ 311。
【実施例１２６】
【０５２８】
(5Z)-5-[(2-ヒドロキシ-5-メタンスルホニルフェニル)メチリデン]-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１５９】
2011511014.tif 000183
【０５２９】
この化合物は、2-ヒドロキシ-5-メタンスルホニルベンズアルデヒド、ローダニン、及びピロリジンを使用することによって、実施例1について記載した手順に従って合成し、固体を83%収率で得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 2.00 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). LRMS: M+ 353。
【実施例１２７】
【０５３０】
1-[(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【化１６０】
2011511014.tif 000184
【０５３１】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例38及びピロリジン-2-カルボン酸アミドから調製した。収率:2%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.01 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.46 (m, 0.4H), 4.57 (m, 0.6H), 6.93 (m, 1H), 7.03 (m, 0.4H), 7.13 (m, 2.6H), 7.37 (s, 0.4H), 7.60 (s, 0.6H), 7.81 (s, 1H), 10.45 (s (br), 1H); M+ 336. 
【実施例１２８】
【０５３２】
(2R)-1-[(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
【化１６１】
2011511014.tif 000185
【０５３３】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例38及び(R)プロリンから調製した。収率:21%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.04 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.85(s, 1H), 10.39 (s, 1H), 13.09 (s(br), 1H), ; M+ 337。
【実施例１２９】
【０５３４】
(2S)-1-[(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
【化１６２】
2011511014.tif 000186
【０５３５】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって(S)プロリンを使用して実施例38から調製した。収率:13%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.07 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.165 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 13.20 (s(br), 1H), ; M+ 337。
【実施例１３０】
【０５３６】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１６３】
2011511014.tif 000187
【０５３７】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例38及びD-プロリノールから合成した。黄色の固体を、56%収率で得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 1.95-2.11 (m, 4H), 3.44-3.68 (m, 4H), 3.95, 4.20 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (s, 1H) 
【実施例１３１】
【０５３８】
tert-ブチルN-[(3S)-1-[(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート
【化１６４】
2011511014.tif 000188
【０５３９】
この化合物は、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド、ローダニン、及びピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを使用して、実施例1のための手順に従うことによって合成した。収率66%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.94 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.45 (m, 1H),  3.60  (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 10.41 (s (br), 1H); M+ 408。
【実施例１３２】
【０５４０】
(5Z)-5-[(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１６５】
2011511014.tif 000189
【０５４１】
この化合物は、実施例28についての手順に従って、4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド及び2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-4-オンから調製した。黄色の固体を、86%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.90(m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3..80 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.80 (s, 1H)。
【実施例１３３】
【０５４２】
(5Z)-2-[(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イル]-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１６６】
2011511014.tif 000190
【０５４３】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例38及び(S)オクタヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピペラジンから合成した。生成物を黄色の固体として82%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (m, 1H), 1.60-2.30 (m, 3H), 2.90-3.60 (m, 3H), 3.90 (m, 3H), 3.80 (2d, J=13.1, 11.6 Hz, 1H), 4.60 (2d, J=13.1, 11.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 10.4 ((s, 1H). M+ 347.4。
【実施例１３４】
【０５４４】
(5Z)-2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イル]-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１６７】
2011511014.tif 000191
【０５４５】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例38及び(R)オクタヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピペラジンから合成した。生成物を黄色の固体として75%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.40 (m, 1H), 1.60-2.30 (m, 3H), 2.90-3.60 (m, 3H), 3.90 (m, 3H), 3.80 (2d, J=13.1, 11.6 Hz, 1H), 4.60 (2d, J=13.1, 11.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 10.4 ((s, 1H). M+ 347.4。
【実施例１３５】
【０５４６】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン塩酸塩
【化１６８】
2011511014.tif 000192
【０５４７】
この化合物は、実施例149において記載されているように、実施例38及びN-Boc-(S)-メチルピペラジンから調製した。収率:68%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.47 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.59 (m, 0.5H), 3.81 (m , 0.5H), 3.95 (m, 0.5H), 4.38 (m, 0.5H), 4.65 (m, 0.5H), 5.02 (m, 0.5H), 7.04 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 9.50 (s(br), 1H), 9.85 (s (br), 1H), 10.56 (s (br), 1H); M+ 322。
【実施例１３６】
【０５４８】
tert-ブチル(3S)-4-[(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【化１６９】
2011511014.tif 000193
【０５４９】
この化合物は、実施例149において記載されているように、実施例38及びN-Boc-(S)-メチルピペラジンから調製した。収率:48%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.26 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 3.59 (m, 5.5H), 4.44 (m, 1H), 4.85 (m, 0.5H), 6.95 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.86 (s, 1H); M+ 422。
【実施例１３７】
【０５５０】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピラゾリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７０】
2011511014.tif 000194
【０５５１】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(710mg、2.6mmol)の無水エタノール(5mL)溶液に、N'-Boc-ピラゾリジン(500mg、2.9mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後に、固体材料を濾過によって回収し、EtOH(1×10mL)及びジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、boc保護された化合物を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。MeOH(2mL)中のboc保護された化合物(300mg、0.76mmol)の混合物に、ジオキサン中の4MのHCl(3mL、12.0mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって回収し、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物200mg(80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.16 (m, 2H), 3.04 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 3.73 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 6.98 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J= 1.2 Hz); M+ 294。
【実施例１３８】
【０５５２】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７１】
2011511014.tif 000195
【０５５３】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1.35g、5.0mmol)の無水エタノール(10mL)溶液に、N-Boc-(R)-メチルピペラジン(2.0g、10.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(順相、CH2Cl2中の0〜10%MeOH)によって精製し、tert-ブチル4-(5Z)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-[(3R)-3-メチル-4-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン]-1-カルボキシレート(3.37g、収率80%)を得た。
【０５５４】
MeOH(10mL)中のtert-ブチル4-(5Z)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-[(3R)-3-メチル-4-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン]-1-カルボキシレート(3.37g、8.0mmol)に、ジオキサン(10mL)中の4MのHClを加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって回収し、ジエチルエーテル(2×20ml)で洗浄し、真空下で乾燥させ、(5Z)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(2.85g、99%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０５５５】
(5Z)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-2-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(536g、1.5mmol)のTHF(10mL)溶液に、N-N-ジイソプロピルエチルアミン(485mg、3.8mmol)及びブロモエタノール(225mg、1.8mmol)を加えた。このように得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)によって精製し、真空下で乾燥させ、最終化合物(75mg、14%)を得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD): 1.44 (m, 3H), 2.20-2.51 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.50-3.76 (m, 4H), 4.10, 4.52 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 8.06 (s, 1H). LRMS: M+ 366。
【実施例１３９】
【０５５６】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７２】
2011511014.tif 000196
【０５５７】
この化合物は、実施例138に記載されているように、実施例38及びN-Boc-(S)-メチルピペラジンから調製した。収率:22%。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.40 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.86 (m , 1H), 3.00 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 4.42 (m, 0.5H), 4.50 (m, 1H), 4.79 (m, 0.5H), 6.95 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 7.16 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); M+ 366。
【実施例１４０】
【０５５８】
(5Z)-2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-イル]-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７３】
2011511014.tif 000197
【０５５９】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例37及び(R)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンから合成した。黄色の固体を、74%収率で得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 1.40 (m, 1H), 1.65-2.20 (m, 6H), 2.98-3.45 (m, 4H), 3.80-3.93 (m, 1H), 4.57-4.71 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.85 (m, 1H). LRMS: M+348。
【実施例１４１】
【０５６０】
(5Z)-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７４】
2011511014.tif 000198
【０５６１】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例37及び1-シクロプロピルピペラジンから合成した。黄色の固体を、82%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.65-1.20 (m, 4H), 2.80(m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.02-4.01 (m, 8H), 1H), 6.80 (m, 2H), 7.51(m, 1H), (m, 2H),7.95(s, 1H), 11.01 (bs, 1H).M+ 347.4。
【実施例１４２】
【０５６２】
(5Z)-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７５】
2011511014.tif 000199
【０５６３】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例38及び1-シクロプロピル-ピペラジンから合成した。黄色の固体を、83%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)-0.8-0.20 (m,4H), 1.59 (bs, 1H), 2.89 (m, 1H) 3.21-3.81(m, 6H), 6.61 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H)。
【実施例１４３】
【０５６４】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン塩酸塩
【化１７６】
2011511014.tif 000200
【０５６５】
実施例149に記載した。
【実施例１４４】
【０５６６】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７７】
2011511014.tif 000201
【０５６７】
この化合物は、(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オンを出発物質として使用することによって、実施例138について記載した同じ手順に従うことによって調製した。1H-NMR (400MHz, CD3OD): 1.36 (m, 3H), 2.05-2.41 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 4.02, 4.42 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.82 (s, 1H). LRMS: M+ 366。
【実施例１４５】
【０５６８】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７８】
2011511014.tif 000202
【０５６９】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例37及びD-プロリノールから合成した。黄色の固体を、56%収率で得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 1.95-2.11 (m, 4H), 3.44-3.68 (m, 4H), 3.95, 4.20 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (s, 1H) 
【実施例１４６】
【０５７０】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１７９】
2011511014.tif 000203
【０５７１】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例37及びL-プロリノールから合成した。黄色の固体を、56%収率で得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 1.95-2.11 (m, 4H), 3.44-3.68 (m, 4H), 3.95, 4.20 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.82 (s, 1H). LRMS: M+ 323。
【実施例１４７】
【０５７２】
(5Z)-2-[(2S)-4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８０】
2011511014.tif 000204
【０５７３】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(0.2g、0.56mmol)のエタノール溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(250uL、1.44mmol)、続いてブロモメチルシクロプロパンを加えた。混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン及びメタノールを使用して残渣を精製し、生成物を29%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) : 0.09 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 1.38 (m ,3H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.63, 4.46 (m, 1H), 4.07, 4.83 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.85 (s, 1H). LRMS: M+ 376。
【実施例１４８】
【０５７４】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８１】
2011511014.tif 000205
【０５７５】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(200mg、743マイクロモル)の無水エタノール(8mL)懸濁液に、1-イソプロピルピペラジン(159μL、1.11mmol)のエタノール(2mL)溶液を0℃にて滴下で添加した。反応混合物を還流させながら一晩撹拌し、次いで氷水浴中で冷却した。水の添加の後、黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物(108mg、42%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.71-2.78 (m, 1H), 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.96 (bs, 1H)。
【実施例１４９】
【０５７６】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８２】
2011511014.tif 000206
【０５７７】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(1g、3.7mmol)の無水エタノール(5mL)溶液に、N-Boc-(S)-メチルピペラジン(800mg、4.0mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(順相、0〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製した。残渣をジエチルエーテル(100mL)で粉砕した。固体材料を濾過によって回収し、真空中で乾燥させ、tert-ブチル4-(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-[(3S)-3-メチル-4-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン]-1-カルボキシレート(689mg、44%)を得た。
【０５７８】
MeOH(3mL)中のtert-ブチル4-(5Z)-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジリデン)-[(3S)-3-メチル-4-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン]-1-カルボキシレート(685mg、1.6mmol)の混合物に、ジオキサン(4mL、16.0mmol)中の4MのHClを加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過によって回収し、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン塩酸塩(428mg、75%)を得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０５７９】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン塩酸塩(428g、1.1mmol)の無水EtOH(5mL)溶液に、N-N-ジイソプロピルエチルアミン(505uL、2.9mmol)及びブロモエタノール(120uL、1.7mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2及び0〜40%ACN/0.5%TFA(水溶液))によって精製し、真空中で乾燥させ、最終化合物(77mg、19%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.45 (m, 3H), 3.57 (m, 10.5H), 4.42 (m, 0.5H), 4.69 (m, 0.5H), 5.08 (m, 0.5H), 6.76 (dd, 1H, J= 2.5 Hz, 10.8 Hz), 6.83 (td, 1H, J= 2.5 Hz, 8.4 Hz), 7.46 (t, 1H, J= 6.3 Hz), 7.90 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); M+ 366。
【実施例１５０】
【０５８０】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８３】
2011511014.tif 000207
【０５８１】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例37及び(2S)-2-[ピロリジン-1-イルメチル]ピロリジンから合成した。生成物を、赤色の固体として55%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.65 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 2.85(m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 6.80(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.80 (s, 1H).M= 357.4。
【実施例１５１】
【０５８２】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８４】
2011511014.tif 000208
【０５８３】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例38及び(2S)-2-[ピロリジン-1-イルメチル]ピロリジンから合成した。生成物を赤色の固体として83%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.60 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 2.60 (m, 6H), 3.40 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.00-4.40(m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H)。
【実施例１５２】
【０５８４】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(ピラゾリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８５】
2011511014.tif 000209
【０５８５】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(100mg、371マイクロモル)の無水エタノール(4mL)懸濁液に、ピラゾリジノン二塩酸塩(70mg、483マイクロモル)のエタノール(1mL)溶液を室温にて添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(136mL、779マイクロモル)を0℃にて滴下で添加した。反応混合物を還流させながら一晩撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。固体をH2O/MeOHの混合物中で粉砕させ、濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物(55mg、50%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ  3.03 (bs, 2H), 3.17 (bs, 2H), 3.71 (bs, 2H), 6.22 (bs, 1H), 6.73 (bs, 1H), 6.80 (bs, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 10.87 (bs, 1H). LRMS (ES+) m/z  294 (M+, 100)。
【実施例１５３】
【０５８６】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[2-(2-ヒドロキシエチル)-1,2-ジアジナン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８６】
2011511014.tif 000210
【０５８７】
(5Z)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(217mg、805μmol)の無水エタノール(6mL)懸濁液に、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(1.05mmol)のエタノール(2mL)溶液を滴下で添加し、続いてトリエチルアミン(123μL、886μmol)を0℃にて滴下で添加した。反応混合物を還流させながら一晩撹拌し、次いで氷水浴中で冷却した。固体を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、DCM/MeOHを使用してシリカゲル上で精製し、生成物(102mg、36%収率)を得た。LRMS(ES+)m/z352(M+、100)。
【実施例１５４】
【０５８８】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(3R)-3-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８７】
2011511014.tif 000211
【０５８９】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例37及び(R)[1,3']ビピロリジンから合成した。黄色の固体を、82%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.80 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.45-4.00 (m, 8H), 6.75 (d, J=8.0Hz, 1H),6.80(m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.80(s, 1H)。
【実施例１５５】
【０５９０】
(5Z)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-2-[(3S)-3-(ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８８】
2011511014.tif 000212
【０５９１】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例37及び(S)[1,3']ビピロリジンから合成した。黄色の固体を、78%収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.80(m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.45-4.00 (m, 8H), 6.75 (d, J=8.0Hz, 1H),6.80 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.80(s, 1H)。
【実施例１５６】
【０５９２】
(5Z)-2-(1,2-ジアジナン-1-イル)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン
【化１８９】
2011511014.tif 000213
【０５９３】
この化合物は、実施例39のための手順に従うことによって、実施例38及びヘキサヒドロピリダジンから合成した。黄色の固体を、40%収率で得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 1.64-1.77 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.86 (br, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.80 (s, 1H). LRMS: M+ 308
下記の化合物を合成したが、化学的に不安定であることが見出された。
【化１９０】
2011511014.tif 000214
【０５９４】
特定の実施形態において、これらの化合物(それらの酸、塩基、又は塩の形態)は、本明細書に記載されている組成物及び本方法から特に排除されている。
【実施例１５７】
【０５９５】
本発明の化合物の代表的な数の鎮痛効果を、下記に記載する手順を使用して決定した。
【０５９６】
神経因性疼痛の実験モデルにおける鎮痛効果の決定
成体雄性Sprague-Dawleyラットは、Charles River Laboratories(Wilmington、MA)から入手し、Institut Armand-Frappier(Laval、QC)にて標準条件下で収容した。食料及び水を実験動物に自由に与え、評価のときにラットは175〜200グラムの重さであった。
【０５９７】
化合物は、Captisol(登録商標)(CyDex、Lenexa、KA)のビヒクルにそれらを溶解することによってくも膜下腔内投与のために調製した。ラットに投与した溶液の総容量は、20μLであった。
【０５９８】
ラットにおいて、Bennett & Xie(Pain、1988)によって記載された手順に従って、左坐骨神経の慢性狭窄損傷(CCI)によって神経因性疼痛を誘発した。手短に言えば、ケタミン/キシラジン麻酔下で、大腿中央のレベルでの切開によって坐骨神経を露出し、神経弓上循環(epineural circulation)を妨げないように細心の注意を払って、4本の緩い結紮糸(USP4/0、Braun Melsungen、FRG)を神経の周りに埋め込んだ。単純な縫合を使用して切開を閉じ、ラットを回復させた。
【０５９９】
概ね2週間後、鈍い機械的刺激に対する安定的なアロディニアがCCIと同側の後足において同定され、50%引っ込め閾値の減少として顕在化し、Chaplanら(Journal of Neuroscience Methods、1994)によって記載されたようなVon Frey技術を使用して同定された。ラットは、72時間に亘って一貫して≦3.5グラムの50%引っ込め閾値を示したことにより、完全に神経障害であると考えられた。
【０６００】
短時間のイソフルランによる鎮痛下で、脊髄の腰膨大を取り囲むくも膜下腔内空間における急性局所送達によって化合物を神経障害ラットに投与した。
【０６０１】
神経障害ラットへの代表的な化合物のくも膜下腔内投与の30分後、50%引っ込め閾値は、平均3.3±0.5gから平均6.7±2.1gに増加した(ビヒクルによって誘起されるものより有意に高い、p<0.05、反復測定ANOVAにより評価)。化合物投与の60分後、平均50%引っ込め閾値は、5.8±1.4gであった(p<0.05、ビヒクルと比較)。
【０６０２】
このアッセイにおいて効力を示した本発明の化合物には、
【化１９１】
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【０６０３】
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【０６０４】
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【０６０５】
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【０６０６】
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【０６０７】
が含まれる。
【０６０８】
下記の表3は、50%引っ込め閾値に関して、Bennettモデルによって神経障害となったラットにおけるいくつかの代表的な化合物のピーク効力を示す。データを平均効力±平均値の標準誤差として示す。全ての場合において、化合物について示されたピーク効力は、ビヒクル対照を投与された神経障害ラットの50%引っ込め閾値から有意に異なったことを留意されたい(p<0.05、反復測定ANOVAにより評価)。
【表２】
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【０６０９】
下記の化合物は、アッセイにおいて不活性であることが見出された。特定の実施形態において、これらの化合物(それらの酸、塩基、又は塩の形態)は、本明細書に記載されている組成物及び方法から特に除外されている。
【化１９２】
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【０６１０】
2011511014.tif 000222
【０６１１】
2011511014.tif 000223
【０６１２】
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【０６１３】
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【０６１４】
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【０６１５】
2011511014.tif 000227
【０６１６】
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【０６１７】
下記の化合物は、in vivoで加水分解し、活性化合物を生成することが予想されるプロドラッグである。
【化１９３】
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【０６１８】
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【０６１９】
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【０６２０】
in vivoの医薬使用について、効力は、医薬品としての化合物の適合性を評価するのに考慮すべき唯一の要因ではないことにも留意すべきである。毒性及びバイオアベイラビリティーなどの他の要因はまた、医薬品としての化合物の適合性を決定する。毒性及びバイオアベイラビリティーはまた、当業者には公知に任意のアッセイ系において試験することができる。
【０６２１】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図された実施例において開示されている特定の実施形態によって範囲が限定されず、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に示され記載されているものに加えて本発明の様々な変形形態は、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図する。
【０６２２】
いくつかの参照文献が引用されてきたが、その開示全体は参照により本明細書中に組み込まれている。
【国際調査報告】
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