(57)【要約】ピコプラチンおよびアムルビシンの投与、または放射線療法およびピコプラチンを含む肺癌を治療するための方法が提供される。肺癌を治療するためのアムルビシンと併せたピコプラチンの使用が提供される。肺癌は、ＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣであってよい。癌は、治療に対して抵抗性もしくは不応性であっても、一次有機白金化学療法の中止後に進行するものでもよい。治療は、場合により、ベストサポーティブケアのレジメンと併せて、ピコプラチンおよびアムルビシンの投与を包含してもよい。薬物または薬物組合せの複数回用量を投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて肺癌を治療するための方法であって、肺癌を患っているヒトに、抗癌有効量のピコプラチンおよび抗癌有効量のアムルビシンを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記肺癌が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記肺癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ピコプラチンおよび前記アムルビシンが１回または複数回用量で投与され、場合により、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）のレジメンを前記患者に同時に提供する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ピコプラチンの前記投与が、経口、静脈内、またはそれらの組合せであり、前記アムルビシンの前記投与が、経口、静脈内、またはそれらの組合せである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ピコプラチンの前記投与が経口である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ピコプラチンが２〜４週治療サイクルの１日目に１日１回投与され、少なくとも２サイクルの治療が行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ピコプラチン約５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量が投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アムルビシンが、２〜４週治療サイクルの１日目に開始して１〜３日にわたって１日１回投与され、少なくとも２サイクルの治療が行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アムルビシン約５ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２の１日用量が投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ピコプラチン、前記アムルビシン、または両方が初期治療用量で投与され、次いで、その後に約７日間隔で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療サイクルが２１日治療サイクルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記ピコプラチンが、２１日治療サイクルの１日目に開始して１日にわたって毎日投与され、前記アムルビシンが、前記２１日治療サイクルの最初の３日にわたって毎日投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が、一次療法として使用され、前記肺癌がこれまでに他のいかなる化学療法剤でも治療されたことがない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が一次化学療法の中止後に不応性である、抵抗性である、または９１〜１８０日以内に再発／進行性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療が、進展型のＳＣＬＣのための一次療法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療が、限局型のＳＣＬＣのための一次療法であり、前記治療が、放射線療法と併せて施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療が、初期化学療法に対して不応性であるか一次の白金含有療法の終了から６カ月以内に進行性である進展型または限局型のＳＣＬＣのための二次療法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療が、進展型のＮＳＣＬＣのための一次療法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療が、限局型のＮＳＣＬＣのための一次療法であり、前記治療が、放射線療法と併せて施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療が、初期化学療法に対して不応性であるか一次の白金含有療法の終了から６カ月以内に進行性である進展型または限局型のＮＳＣＬＣのための二次療法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が放射線療法で最初に治療される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
肺癌を患っているヒトにおいて肺癌を治療するための抗癌有効量のアムルビシンと併せた抗癌有効量のピコプラチンの使用。
【請求項２４】
前記肺癌が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記肺癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
前記ピコプラチンおよび前記アムルビシンが、１回または複数回用量で投与され、前記ヒトが、場合により、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）のレジメンを同時に提供される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記ピコプラチンが、経口経路または静脈内経路による投与に適合された剤形であり、前記アムルビシンが、経口経路または静脈内経路による投与に適合された剤形である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
前記ピコプラチンの前記剤形が、経口経路による投与に適合されている、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記ピコプラチンが、２〜４週治療サイクルの１日目に１日１回投与され、少なくとも２サイクルの治療が行われる、請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
ピコプラチン約５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量が投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３１】
前記アムルビシンが、２〜４週治療サイクルの１日目に開始して１〜３日にわたって１日１回投与され、少なくとも２サイクルの治療が行われる、請求項２３に記載の使用。
【請求項３２】
アムルビシン約５ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２の１日用量が投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３３】
前記ピコプラチン、前記アムルビシン、または両方が初期治療用量で投与され、次いで、その後に約７日間隔で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３４】
前記治療サイクルが２１日治療サイクルである、請求項２９または３１に記載の使用。
【請求項３５】
前記ピコプラチンが、２１日治療サイクルの１日目に開始して１日にわたって毎日投与され、前記アムルビシンが、前記２１日治療サイクルの最初の３日にわたって毎日投与される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
治療することが、一次療法として使用される治療を含み、前記肺癌がこれまでに他のいかなる化学療法剤でも治療されたことがない、請求項２３に記載の使用。
【請求項３７】
治療することが、二次または三次療法として使用される治療を含み、前記患者が一次化学療法の中止後に不応性である、抵抗性である、または１８０日以内に再発もしくは進行している、請求項２３に記載の使用。
【請求項３８】
前記治療が、進展型のＳＣＬＣのための一次療法である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
前記治療が、限局型のＳＣＬＣのための一次療法であり、前記治療が、放射線療法と併せて施される、請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
前記治療が、初期化学療法に対して不応性であるか一次の白金含有療法の終了から６カ月以内に進行性である進展型または限局型のＳＣＬＣのための二次療法である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
前記治療が、進展型のＮＳＣＬＣのための一次療法である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４２】
前記治療が、限局型のＮＳＣＬＣのための一次療法であり、前記治療が、放射線療法と併せて施される、請求項３６に記載の使用。
【請求項４３】
前記治療が、初期化学療法に対して不応性であるか一次の白金含有療法の終了から６カ月以内に進行性である進展型または限局型のＮＳＣＬＣのための二次療法である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４４】
前記患者が、これまでに放射線療法で治療されたことがある、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項４５】
肺癌を治療するための方法であって、
（ａ）ピコプラチンおよびアムルビシンで治療するために、ヒト患者の集団を選択するステップであって、前記患者は、初期治療に対して不応性であったか初期治療に対して応答した肺癌を患っており、その後、前記肺癌が、前記初期治療の最終日から１８０日以内に進行した、ステップ、
（ｂ）治療するために選択された前記患者にピコプラチンおよびアムルビシンを投与するステップ、ならびに
（ｃ）場合により、ステップ（ｃ）と同時に、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）のレジメンを前記患者に提供するステップ
を含み、
これにより、前記患者の寿命が、ステップ（ｂ）を受けない患者の寿命を超えて延長される、方法。
【請求項４６】
ステップ（ｂ）に先立って、ピコプラチンおよびアムルビシンで治療するための前記集団から患者の亜集団を選択することをさらに含み、ここで、前記亜集団は、前記初期治療の最終日から９１〜１８０日以内に肺癌が進行した患者からなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ピコプラチンおよびアムルビシンが、治療のために選択された前記患者に投与される最適な化学療法用の抗癌剤である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記ピコプラチンが、約２１〜４２日間隔をおいた複数回用量で投与され、少なくとも初回用量および２回目用量が投与され、前記アムルビシンが、約２１〜４２日間隔をおいた複数回用量で投与され、少なくとも初回用量および２回目用量が投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記肺癌が、前記初期治療の最終日から９１〜１８０日以内に進行した、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記肺癌が初期治療の最終日から９１〜１８０日以内に進行した、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記肺癌が初期治療の最終日から９１〜１８０日以内に進行した、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記患者がベストサポーティブケア（ＢＳＣ）のレジメンを提供され、前記患者の前記寿命がＢＳＣのみを受ける患者の寿命を超えて延長される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＢＳＣが照射を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＢＳＣが呼吸困難の治療または鎮痛剤の投与を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＢＳＣが、少なくとも９ｇ／ｄＬにヘモグロビンを維持するための、貧血の治療を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
ピコプラチン約６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２が各用量で投与され、アムルビシン約５ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２が各用量で投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ピコプラチン少なくとも約１５０ｍｇ／ｍ２が初期用量で投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
アムルビシン少なくとも約２０ｍｇ／ｍ２が初期用量で投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記ピコプラチン用量が、約１〜２時間にわたる、ピコプラチンの水溶液の静脈内注入により投与され、前記アムルビシン用量が、約５分〜約２時間にわたる、ピコプラチンの水溶液の静脈内注入により投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記用量が、約２１日間隔をおかれる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
１用量当たり、ピコプラチン約２００〜３００ｍｇが投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
ピコプラチン１０回用量までが投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ピコプラチン約２〜４回用量が投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者の前記初期治療が、ピコプラチンを包含しない白金薬療法による治療を含んでいる、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記白金薬療法がシスプラチンまたはカルボプラチンの投与を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
抗嘔吐有効量の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびデキサメタゾンが、ステップ（ｃ）に先立って前記患者に投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ピコプラチンが、非経口的に投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ピコプラチンの後続の用量が、前の用量よりも低い、約３０〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記患者が、男性患者である、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
（ａ）水、
（ｂ）張度調整剤、および
（ｃ）溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬ、
を含む等張溶液を含む剤形で前記ピコプラチンを投与することを含む、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記張度調整剤がＮａＣｌを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
（ａ）水、
（ｂ）張度調整剤、
（ｃ）溶存アムルビシン約０．５ｍｇ／ｍＬ、および
（ｄ）場合により、ラクトース、Ｌ−システイン塩酸塩、ｐＨ調節剤、またはそれらの組合せ
を含む等張溶液を含む剤形でアムルビシンを投与することを含む、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記ピコプラチンおよびアムルビシンが、一緒に、または順次に投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記患者がＳＣＬＣを患っている、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記患者が非小細胞肺癌を患っている、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記患者が、複合型ＳＣＬＣ／非小細胞肺癌を患っている、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ヒトへの静脈内投与のために製剤化された、ピコプラチンおよびアムルビシン、ならびに薬学的に許容できる水性担体を含む医薬組成物。
【請求項７８】
肺癌を治療するための方法であって、肺癌を患っているヒト患者を放射線療法で治療し、続いて、抗癌有効量のピコプラチンを前記患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００８年２月８日に出願された米国出願第６１／０２７，３８７号、２００８年２月８日に出願された米国出願第６１／０２７，３８２号、および２００８年２月８日に出願された米国出願第６１／０２７，３６０号（これらの開示は、それらの全体が、参考として本明細書に援用される）の優先権を主張する。この出願はまた、米国出願第６０／８５７，０６６号（２００６年１１月６日出願）、同第６０／８５７，７２５号（２００６年１１月８日出願）、同第６０／８７７，４９５号（２００６年１２月２８日出願），  ６０／８８９，１９１  （２００７年２月９日出願）、同第６０／９３１，５８９号（２００７年５月２４日出願）、および同第６０／９８３，８５２号（２００７年１０月３０日出願）、ならびに２００７年１１月５日に出願された米国出願第１１／９８２，８４１号（これらの開示は、それらの全体が、参考として本明細書に援用される）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、全肺癌のおおよそ１４％を占める。２００４年には、米国でおおよそ２６，０００件の新症例が、欧州で５１，０００件の新症例があった（非特許文献１）。未治療ＳＣＬＣ患者の生存期間中央値は、２〜４カ月である（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。現在、併用化学療法が、ＳＣＬＣのための標準的な一次療法（ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）と見なされている。最も一般的なレジメンは、シスプラチンまたはカルボプラチンおよびエトポシドを包含する。残念ながら、一次化学療法に対する４０〜９０％の奏効率にもかかわらず、長期生存が珍しいのは、患者に、化学療法に対する抵抗性および再発が生じるためである（非特許文献５；非特許文献６）。疾患再発後の予想平均全生存期間は、２〜４カ月である（非特許文献７）。
【０００３】
診断時に、ＳＣＬＣ患者のおおよそ３０％は、限局型と呼ばれる、片肺、縦隔、および鎖骨上窩リンパ節に限定された腫瘍を有するであろう。当初、これらの患者の７０〜９０％は、化学療法に奏効するであろうが、再発率は高い（７５〜９０％）。限局型の患者の生存時間中央値は、１４〜２０カ月の範囲であり、２年生存率は４０％である。胸部および頭部への放射線療法の追加をもってしても、５年を超えて生きる患者は６〜１５％に過ぎない。より広範囲に及ぶ進展型の患者は、さらに悪い予後を有する。初期化学療法に対する奏効率は、比較的高く、すなわち、４０〜７０％のままであるが、９〜１１カ月の生存期間中央値は、限局型の患者よりも短く、長期生存は稀である。多剤集中療法をもってしても、２年を超えて生きる進展型の患者は５％未満である。
【０００４】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、異質な組織型からなる集合体である。最も一般的な組織型は、類表皮癌すなわち扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌である。これらの組織型が一緒に分類されることが多いのは、診断、ステージング、予後、および治療へのアプローチが類似しているためである。切除可能疾患のある患者は、手術またはアジュバント化学療法を伴う手術により治癒させることができる。局所制御は、多数の切除不能疾患のある患者において放射線療法で行うことができるが、治癒は、少数の患者で見られるに過ぎない。局所進行性の切除不能疾患のある患者は、化学療法と併用される放射線療法で長期に生存することがある。進行した転移性疾患のある患者は、化学療法で、改善された生存期間および症状の緩和を得ることができる。
【０００５】
診断時、ＮＳＣＬＣ患者は、疾患の程度と治療アプローチの双方を反映する３つのグループに分けることができる。患者の第一のグループは、手術で切除可能である腫瘍を有する。手術に対する医学的禁忌を有する切除可能疾患のある患者は、治癒的放射線治療の候補者である。第二のグループは、局所進行（Ｔ３〜Ｔ４）および／または領域進行（Ｎ２〜Ｎ３）した肺癌のある患者を包含する。最後のグループは、診断時に見いだされた遠隔転移のある患者（Ｍ１）を包含する。このグループは、原発腫瘍からの症状を緩和するために放射線療法または化学療法で治療することができる。白金ベースの化学療法は、症状の短期の緩和および生存有利性に関係している。現在、日常的な使用に推奨することができる単一の化学療法レジメンはない。
【０００６】
最初の有機白金抗癌薬であるシスプラチン、シス−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ）は、およそ３０年前に導入され、ヒト患者における様々な固形腫瘍の治療に依然として広く使用されており、様々な腫瘍型に対する広範囲な活性を持っている。しかしながら、シスプラチンは、腎障害（腎毒性）ならびに悪心および嘔吐などの多くの望ましくない副作用も示す。シスプラチンよりも副作用の少ない有機白金化合物の探索は、カルボプラチン（シス−ジアミン−１，１−シクロブタンジカルボキシレート白金（ＩＩ））の発見につながったが、この化合物も腎毒性および骨髄毒性を示し、ゆっくりとした骨髄回復をもたらす蓄積性の用量関連毒性を引き起こすことが公知である。より最近では、オキサリプラチン（トランス−１，２−シクロヘキサン−ジアンミンオキサレート白金（ＩＩ））も開発されたが、この化合物は、その腎毒性はカルボプラチンに比べて低減されたものの、重大な神経毒性を持っている。研究されている他の白金含有薬は、サトラプラチンおよびロバプラチンを包含する。それらの望ましくない副作用の他に、これらの有機白金化合物は、すべての腫瘍型に対して有効なのではなく、重要なことに、腫瘍は、変異してこれらの化合物に対する抵抗性または耐容性を生じ、これらの化合物ではもはや制御することができない腫瘍となることがある。
【０００７】
現在、不応性または抵抗性のＳＣＬＣ患者を治療するための米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可されている二次療法（ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）はない。これらの患者は、極めて不良な予後を有する。奏効率は、この患者グループにおける任意の単剤レジメンについて１０％未満である（非特許文献４；Ｍｕｒｒａｙ、２００３；非特許文献５、ＮＣＣＮ、２００８）。ＮＣＣＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）２００８ガイドラインは、イホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、またはトポテカンによる単独療法を使用することができることを示している。しかしながら、これらの薬剤は、有意な奏効率も生存上の利益も示しておらず、この集団におけるそれらの使用は、薬物関連毒性を伴うことが多い。刊行文献には、不応性または抵抗性の疾患を有する患者に有意な有益性を提供する現在利用可能な療法がないという高度のコンセンサスがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｅｍａｌ  Ａ，  Ｔｉｗａｒｉ  Ｒａ，  Ｍｕｒｒａｙ  Ｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，  ２００４．  ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ２００４；５４（１）：８−２９
【非特許文献２】Ｃｌａｒｋ  Ｒ，  Ｉｈｄｅ  ＤＣ．  Ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  （Ｗｉｌｌｉｓｔｏｎ  Ｐａｒｋ）  １９９８；１２（５）：６４７−５８；  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ６６１−３
【非特許文献３】Ｇｌｉｓｓｏｎ  ＢＳ．  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：  ｕｐｄａｔｅ．  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；３０（１）：７２−８
【非特許文献４】Ｄａｖｉｅｓ  Ａ，  Ｅｖａｎｓ  Ｗ，  Ｍａｃｋａｙ  Ｊら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００４；１８：３８７−４１６
【非特許文献５】Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ  Ｓ，  Ｂｒｅｍｎｅｓ  ＲＭ，  Ｋａａｓａ  Ｓら、Ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  （ＥＰ−ｒｅｇｉｍｅｎ）  ｏｒ  ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，  ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ，  ａｎｄ  ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎ  （ＣＥＶ−ｒｅｇｉｍｅｎ）．  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５；４８（２）：２５１−６１
【非特許文献６】Ｊａｃｋｍａｎ  ＤＭ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＥ．  Ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２００５；３６６（９４９４）：１３８５−９６
【非特許文献７】Ｈｕｉｓｍａｎ  Ｃ，  Ｐｏｓｔｍｕｓ  ＰＥ，  Ｇｉａｃｃｏｎｅ  Ｇら、Ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  １９９９；２５（４）：１９９−２０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、肺癌のための改善された化学療法の満たされていない必要性が明らかに残っている。不応性の、抵抗性の、および９１〜１８０日進行性の肺癌のために改善された治療を提供することができる併用療法も必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ピコプラチンおよびアムルビシンの使用を含む肺癌患者を治療する方法、肺癌の治療におけるピコプラチンおよびアムルビシンの使用、ならびにピコプラチンおよびアムルビシンを含む医薬組成物を対象とする。
【００１１】
様々な実施形態において、本発明は、ヒトにおいて肺癌を治療するための方法であって、肺癌を患っているヒトに、抗癌有効量のピコプラチンおよび抗癌有効量のアムルビシンを投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
様々な実施形態において、本発明は、肺癌を患っているヒトにおいて肺癌を治療するための、抗癌有効量のアムルビシンと併せた抗癌有効量のピコプラチンの使用を提供する。
【００１３】
様々な実施形態において、本発明は、肺癌を治療するための方法であって、
（ａ）ピコプラチンおよびアムルビシンで治療するために、初期治療に対して不応性であったか初期治療に対して応答した肺癌を患っており、その後、前記肺癌が、初期治療の最終日から１８０日以内に進行したヒト患者の集団を選択するステップ、
（ｂ）ピコプラチンおよびアムルビシンで治療するための前記集団から、初期治療の最終日から９１〜１８０日以内に肺癌が進行した患者からなる、患者の亜集団を選択するステップ、
（ｃ）治療のために選択された前記患者にピコプラチンおよびアムルビシンを投与するステップ、
（ｄ）場合により、ステップ（ｃ）と同時に、ベストサポーティブケア（ｂｅｓｔ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ）（ＢＳＣ）のレジメンを患者に提供するステップ
を含み、
これにより、前記患者の寿命が、ステップ（ｃ）を受けない患者の寿命を超えて延長される方法を提供する。
【００１４】
様々な実施形態において、本発明は、ヒトへの静脈内投与のために製剤化された、ピコプラチンおよびアムルビシン、ならびに薬学的に許容できる水性担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
様々な実施形態において、本発明は、肺癌を治療するための方法であって、肺癌を患っているヒト患者を放射線療法で治療し、続いて、抗癌有効量のピコプラチンおよび、場合により、アムルビシンを前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書における「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、記載されている実施形態が、特定の特徴、構造、または特性を包含することができるが、あらゆる実施形態が、特定の特徴、構造、または特性を必ずしも包含しなくてもよいことを示している。さらに、そのような語句は、必ずしも同じ実施形態に言及していない。さらに、特定の特徴、構造、または特性が、ある実施形態に関連して記載されている場合、明確に記載されているか否かにかかわらず、他の実施形態に関連してそのような特徴、構造、または特性に影響を及ぼすことは当業者の知識の内にあるものと思量される。「様々な実施形態」という用語は、本発明に従って、１つまたは複数の実施形態を指すが、必ずしもすべての実施形態を指すものではない。
【００１７】
他に指示がない限り、本文書において示される単語および語句は、当業者にとってそれらの通常の意味を有する。そのような通常の意味は、当技術分野におけるそれらの使用を参照することにより、および一般的および科学的な辞書、例えば、Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｎｅｗ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、Ｍｅｒｒｉａｍ−Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＭＡ、１９９３年、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅｒｉｔａｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ｌａｎｇｕａｇｅ、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  Ｍｉｆｆｌｉｎ、Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ、１９８１年、およびＨａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第１４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｅｕｒｏｐｅ、２００２年を参照することにより得ることができる。
【００１８】
「治療」という用語は、疾患、状態、または障害と闘うことを目的とする患者の管理およびケアと定義され、症状もしくは合併症の発症を防ぐために本発明の化合物を投与すること、または症状もしくは合併症を緩和すること、または疾患、状態、もしくは障害を取り除くことを包含する。
【００１９】
本発明の文脈内での「治療すること」とは、障害もしくは疾患に関係する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる増悪もしくは悪化の阻害、または疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。したがって、癌または転移性疾患を治療することは、疾患の進展を遅らせる、止めるまたは逆転させることおよび／または疾患の症状の制御、緩和もしくは防止を包含する。同様に、本明細書で使用するように、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」とは、全体的または部分的に、障害もしくは状態に関係する症状を緩和し、またはそれらの症状のさらなる増悪もしくは悪化を止めるか遅らせ、または障害もしくは状態を防止するかそれらの予防を提供する化合物の量を指す。特に、「治療有効量」とは、悪性成長活動または転移の阻害により望ましい治療結果を得るのに必要な用量および期間における有効な量を指す。治療有効量は、治療上有益な効果が、本発明の化合物のいかなる毒性または有害な効果をも上回る量でもある。例えば、癌を治療することとの関連で、ピコプラチンまたはアムルビシンの治療有効量は、肺癌などの癌の治療において有益な効果を有するのに十分な量を指す。
【００２０】
様々な実施形態において、本発明は、ヒトにおいて肺癌を治療するための方法であって、肺癌を患っているヒトに、抗癌有効量のピコプラチンおよび抗癌有効量のアムルビシンを投与することを含む方法を提供する。肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）であってよい。あるいは、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であってよい。
【００２１】
ピコプラチンおよびアムルビシンは、１回または複数回用量で投与することができ、場合により、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）のレジメンを患者に同時に提供する。ピコプラチンの投与は、経口、静脈内、またはそれらの組合せであってよく、アムルビシンの投与は、経口、静脈内、またはそれらの組合せであってよい。一実施形態において、ピコプラチンの投与は、経口である。
【００２２】
ピコプラチンは、２〜４週治療サイクルの１日目に１日１回投与することができ、少なくとも２サイクルの治療が行われる。ピコプラチンの約５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量を投与することができる。アムルビシンは、２〜４週治療サイクルの１日目に開始して１〜３日にわたって１日１回投与することができ、少なくとも２サイクルの治療を行うことができる。アムルビシンの約５ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２の１日用量を投与することができる。さらに、ピコプラチン、アムルビシン、または両方を、初期治療用量（または、アムルビシンについての用量）で投与し、次いで、その後は約７日間隔で再び投与することができる。
【００２３】
一実施形態において、治療サイクルは、２１日治療サイクルである。治療サイクルは、治療に対する患者奏効に応じて、例えば、１週または２週ずつ増減することができる。１つの具体的実施形態において、ピコプラチンは、２１日治療サイクルの１日目に開始して１日にわたって毎日投与され、アムルビシンは、２１日治療サイクルの最初の３日にわたって毎日投与される。
【００２４】
ピコプラチンおよびアムルビシンの併用療法は、肺癌がこれまでに、放射線でも、いかなる他の化学療法剤でも治療されたことがない、一次療法であってよい。あるいは、この療法は、患者が、一次化学療法および／または放射線治療の中止後に、不応性である、抵抗性である、または９１〜１８０日以内の再発／進行性である場合に使用することができる。
【００２５】
治療は、進展型のＳＣＬＣのための一次療法として使用することができる。治療は、放射線療法と併せて投与される限局型のＳＣＬＣのための一次療法であってよい。あるいは、治療は、初期化学療法に対して不応性であるか一次の白金含有療法の終了から６カ月以内に進行性である進展型または限局型のＳＣＬＣのための二次療法であってよい。
【００２６】
また、治療は、進展型のＮＳＣＬＣのための一次療法であってよい。治療は、限局型のＮＳＣＬＣのための一次療法であってよく、治療は、放射線療法と併せて投与される。あるいは、治療は、初期化学療法に対して不応性であるか一次の白金含有療法の終了から６カ月以内に進行性である進展型または限局型のＮＳＣＬＣのための二次療法であってよい。
【００２７】
様々な実施形態において、患者は、放射線療法でまず治療され、かつ／またはピコプラチン、および、場合により、アムルビシンを使用する治療法と併せて放射線療法で治療される。例えば、患者を放射線療法で治療し、ピコプラチン、またはピコプラチンとアムルビシン併用によるより有効な治療のために癌を感作することができる。
【００２８】
本発明の様々な実施形態は、肺癌を治療するための方法であって、肺癌を患っているヒト患者を放射線療法で治療し、続いて、抗癌有効量のピコプラチンおよび、場合により、アムルビシンを患者に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００２９】
様々な実施形態において、本発明は、肺癌を患っているヒトにおいて肺癌を治療するための、抗癌有効量のアムルビシンと併せた抗癌有効量のピコプラチンの使用を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、ヒトにおいて肺癌を治療するための方法であって、一次化学療法の中止後（すなわち、最終投与後）に、不応性である、抵抗性であるまたは９１〜１８０日以内の再発／進行性である肺癌を患っているヒト患者に、約３〜６週間隔をおいて少なくとも２回用量で投与することができるピコプラチンを投与すること、および、場合により、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）のレジメンを同時に患者に提供することを含む方法を提供する。治療は、約３〜６週間隔をおいて３日連続して３回の１日用量で投与することができるアムルビシンの投与をさらに包含することができる。
【００３１】
他の白金含有（Ｐｔ）薬剤による一次白金含有化学療法を通じて奏効しないか進行する肺癌のある患者は、「不応性」であると見なされる。他の白金剤を含む初期または「一次」化学療法に当初は奏効し、その後、９０日（３カ月）以内に再発／進行（ＰＤ）する患者は、「抵抗性」であると見なされる。初期治療に奏効するが、その後、再発するか、腫瘍が、他の白金剤による一次療法の中止後、約９１〜１８０日（〜３〜６カ月）以内に進行する患者は、本明細書において、「９１〜１８０日進行性」肺癌を有すると見なされる。本方法は、肺癌の制御をもたらすことができ、これらの患者の寿命を延ばすことができる。「制御」とは、奏効（完全または部分、「ＰＲ」）または安定、すなわち、増悪がないことと定義される。肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であってよい。
【００３２】
本方法の様々な実施形態において、患者は、これまで転移性疾患について治療されたことがないか、患者は、これまでに局在性または転移性疾患について、化学療法などの全身治療を受けたことがない。例えば、患者は、原発腫瘍を摘出または減量するための手術を受け、次いで、転移の発生を防止するか遅らせることを包含する癌の増悪を防止するか遅らせるために本発明のピコプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリンレジメン（例えば、ＦＯＬＰＩ）のうちの１つで治療されたことがあってもよい。患者は、本ピコプラチン治療の少なくとも６カ月前に、原発腫瘍治療時の早期化学療法を受けたことがあってもよい。
【００３３】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、寛解なしに単に疾患を止めようとすることでなく、治癒的意図で投与することができる。ピコプラチンの用量は、患者において治癒を得るために、疾患静止をもたらす用量を超えて増加させることができる。
【００３４】
したがって、本発明のある実施形態は、肺癌を治療するための方法であって、（ａ）ピコプラチンおよびアムルビシンで治療するために、初期治療に対して不応性であったか初期治療に対して応答した肺癌を患っており、その後、肺癌が初期治療の最終日から１８０日以内に進行したヒト患者の集団を選択すること、（ｂ）ピコプラチンおよびアムルビシンで治療するための前記集団から、初期治療の最終日から９１〜１８０日以内に肺癌が進行した患者からなる患者の亜集団を選択すること、（ｃ）治療のために選択された前記患者にピコプラチンおよびアムルビシンを投与すること、（ｄ）場合により、ステップ（ｃ）と同時に、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）のレジメンを患者に提供することを含み、これにより、患者の寿命が、ステップ（ｃ）を受けない患者の寿命を超えて延長される方法を提供する。
【００３５】
本発明による方法のある実施形態において、ピコプラチンは、治療が、ピコプラチンの投与前、および／またはピコプラチン投与と同時かのどちらかの放射線療法と組み合わされている場合の治療のために選択された患者に投与される最適な化学療法用の抗癌剤であってよい。別の実施形態において、ピコプラチンは、有効量の少なくとも１つの非白金抗癌剤と併せて前記患者に投与される。
【００３６】
ピコプラチンは、本明細書で定義されているようなＳＣＬＣおよび／またはＮＳＣＬＣのためのＢＳＣの同時治療と併せて投与することもできる。好ましくは、本方法は、患者の寿命を延ばし、肺癌の制御をもたらすこともできる。
【００３７】
これまで、肺癌が、一次化学療法後約９１〜１８０日（３〜６カ月）で進行する患者は、典型的には、感受性腫瘍を有するとして治療されてきたが、本発明者らは、そのような腫瘍は、一般的に、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチンなどの有機白金化合物を含む一次療法に奏効せず、したがって、それらで再治療するべきではなく、むしろ、そのような一次有機白金化合物に対して抵抗性を生じた腫瘍に適している有機白金化合物で治療するべきであることを認識した。本発明者らは、一次療法の中止後９１〜１８０日間以内に進行する肺癌のある患者、ならびに、肺癌が、治療に対して不応性であり、１８０日以内に進行するか、初期治療に奏効し、その後、初期治療の中止の１８０日以内に進行する（総称して、「１８０日以内進行性」と呼ぶ）患者のこの集団は、治療中のいかなる客観的な腫瘍縮小効果に関係なく、それらの全生存期間（寿命）を増やすためにピコプラチンおよびアムルビシンで有利に治療することができることを認識した。
【００３８】
一実施形態において、患者は、シスプラチンまたはカルボプラチンなどの別の白金含有薬による患者の初期治療（「一次療法」）後に進行性である肺癌を患っている患者から選択され、癌が、初期治療に対して奏効し、次いで、１８０日以内に進行するという点で、初期治療に対して奏効し、一次治療の中止後約９１〜１８０日以内に進行する患者を包含する。別の実施形態において、患者は、シスプラチンまたはカルボプラチンなどの別の白金含有薬と併せた患者の初期前治療（「一次療法」）に対して不応性である癌を患っている患者から選択される。
【００３９】
本発明の一実施形態において、ピコプラチン約６０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、または第二の実施形態において、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２が各用量で投与される。さらに、アムルビシン約５ｍｇ／ｍ２〜４５ｍｇ／ｍ２、または、別の実施形態において、約１０、１５、２０、２５、３５、４０、または４５ｍｇ／ｍ２が各用量で投与される。用量は、経口的もしくは非経口的に、または経口経路と非経口経路の組合せを介して投与することができる。一実施形態において、ピコプラチン用量は、ピコプラチンの水溶液の静脈内注入により投与される。単回用量の注入は、典型的には、約１〜２時間にわたって行われる。アムルビシン用量は、アムルビシンの水溶液の静脈内注入により投与することができる。単回用量の注入は、典型的には、約５分〜約２時間にわたって行われる。
【００４０】
ピコプラチンおよびアムルビシンを含有する溶液は、組み合わせる、別個に投与する、または順次に投与することができる。したがって、本発明は、ヒトへの静脈内投与のために製剤化された、ピコプラチンおよびアムルビシン、ならびに薬学的に許容できる水性担体を含む医薬組成物も提供する。
【００４１】
溶液は、適当な塩で等張性であるように前もって調整された生理学的塩溶液であってよい。本発明の一実施形態において、ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍｌが、水性注入溶液中に存在し、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＫＣｌなどの少なくとも１つの薬学的に許容できる張度調整剤を含有する。アムルビシンの類似の水溶液を用いることができる。好ましい投与を実現するために、１用量当たり、例えば、静脈内注入１回当たり、ピコプラチン約２００〜３００ｍｇが投与されることが好ましい。アムルビシンの投与は、１用量当たり、例えば、静脈内注入または注射１回当たり、アムルビシン約４０〜６０ｍｇを包含することができる。
【００４２】
癌の治療の間に、約２１日（３週）の間隔で、ピコプラチン２〜１０回の用量を投与することができ、典型的には、２〜４回の用量が投与される。例えば、副作用を軽減するために治療スケジュールを変更することが必要である場合に、６週までの、例えば、３〜４週の間隔を用いることができる。癌の治療の間に、約２１日（３週）の間隔で、アムルビシン２〜１０回の治療（３日連続して３回の用量の）を投与することができ、典型的には、２〜４回の治療が投与される。例えば、副作用を軽減するために治療スケジュールを変更することが必要である場合に、６週までの、例えば、３〜４週の間隔を用いることができる。上で使用されるように、９１〜１８０日進行性の、抵抗性の、または不応性の肺癌のいずれかである「肺癌を患っている」という用語は、複合組織型ＳＣＬＣ／非小細胞肺癌を患っている患者を包含することも意図されている。ピコプラチンおよびアムルビシンは、任意の順序で順次に、または同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）（同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）または重複して）投与することができる。
【００４３】
本発明の一実施形態において、少なくとも１．５×１０９／Ｌの絶対好中球数および少なくとも１００×１０９／Ｌの血小板数を有すると判断された肺癌を患っている患者に、ピコプラチン約１５０ｍｇ／ｍ２の初回用量が投与される。ピコプラチンが静脈内に投与される場合、１〜２時間にわたって投与されることが好ましい。ピコプラチン１５０ｍｇ／ｍ２の２回目用量は、初回投与から約２１日後に前記患者に投与され、このレベルでのさらなる投与は、血液学的パラメーターが安定なままである場合に続行される。アムルビシン投与は、類似のスケジュールに従うことができる。
【００４４】
肺癌のためのベストサポーティブケア（ＢＳＣ）は、肺癌に対して限定された治療有効性を有することもあるが、治癒的であるとは見なされない多くの姑息的治療法を含む。例えば、本発明の一実施形態において、ＢＳＣは、転移性癌の症状を制御するための放射線、疼痛を制御するための鎮痛剤の投与、便秘の管理、および呼吸困難の治療ならびにヘモグロビンレベル（すなわち、≧９ｇ／Ｌ以上）を維持するための、例えば、輸液による貧血の治療のうちの１つまたは複数、好ましくは、すべてを包含する。肺癌のためのＢＳＣの他の特徴を下に示す。本発明によるある実施形態において、ピコプラチンおよび／またはアムルビシンは、ベストサポーティブケアのレジメンと併せて投与することができる。別の実施形態において、ピコプラチンおよび／またはアムルビシンは、患者に投与される最適な化学療法用の抗癌剤であってよい。肺癌は、主に男性疾患であるため、患者は、男性患者であってよい。
【００４５】
本方法は、例えば、有効抗嘔吐量の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびデキサメタゾンが、ステップ（ｃ）に先立って患者に投与されることをさらに含むことができる。
【００４６】
本発明は、（ａ）水、（ｂ）溶液を等張性にするのに有効な量のＮａＣｌなどの張度調整剤、（ｃ）溶存ピコプラチン約０．５ｍｇ／ｍＬ、および（ｄ）溶存アムルビシン約０．５ｍｇ／ｍＬを含む溶液を含む、ピコプラチンおよびアムルビシンの静脈内投与に適合された剤形を投与することを含む方法であって、前記剤形の投与が、抵抗性の、不応性の、または進行性の肺癌を治療するのに有効である方法も提供する。ピコプラチンの水溶液およびアムルビシンの水溶液を含む別個の単位剤形は、別個に、順次に、または同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）（同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）を包含する）投与することができる。
【００４７】
さらに、本発明は、肺癌、具体的には、不応性を包含するＮＳＣＬＣを治療するためのピコプラチン単独の使用および三次以上の治療レベルを提供する。ピコプラチンの投与は、上に記載されている治療グループのいずれかについて、放射線療法と併せて、肺癌を治療するために使用することもできる。肺癌は、ＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣであってよい。これらの方法は、本明細書に記載されているようなアムルビシンの投与を包含することもできる。
【００４８】
様々な実施形態において、本発明は、肺癌を患っているヒトにおいて肺癌を治療するための抗癌有効量のアムルビシンと併せた抗癌有効量のピコプラチンの使用を提供する。肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）であってよく、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であってよい。
【００４９】
様々な実施形態において、ピコプラチンおよびアムルビシンは、１回または複数回用量で投与することができ、ヒトは、場合により、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）のレジメンを同時に提供される。
【００５０】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、経口経路または静脈内経路による投与に適合された剤形であってよく、アムルビシンは、経口経路または静脈内経路による投与に適合された剤形であってよい。
【００５１】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、２〜４週治療サイクルの１日目に１日１回投与することができ、少なくとも２サイクルの治療が行われる。
【００５２】
様々な実施形態において、アムルビシンは、２〜４週治療サイクルの１日目に開始して１〜３日にわたって１日１回投与することができ、少なくとも２サイクルの治療が行われる。
【００５３】
様々な実施形態において、治療サイクルは、２１日治療サイクルであってよい。
【００５４】
様々な実施形態において、ピコプラチン約５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量を投与することができる。
【００５５】
様々な実施形態において、アムルビシン約５ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２の１日用量を投与することができる。
【００５６】
様々な実施形態において、ピコプラチン、アムルビシン、または両方を、初期治療用量で投与し、次いで、その後は約７日間隔で投与することができる。
【００５７】
様々な実施形態において、ピコプラチンは、２１日治療サイクルの１日目に開始して１日にわたって毎日投与することができ、アムルビシンは、２１日治療サイクルの最初の３日にわたって毎日投与することができる。
【００５８】
様々な実施形態において、「治療すること」は、肺癌がこれまでにいかなる他の化学療法剤でも治療されたことがない、一次療法として使用される治療を含むことができる。
【００５９】
様々な実施形態において、「治療すること」は、患者が、一次化学療法の中止後、不応性である、抵抗性である、または９１〜１８０日以内に再発／進行性である二次または三次療法として使用される治療を含むことができる。
【００６０】
例えば、治療は、進展型のＳＣＬＣのための一次療法であってよく、あるいは、限局型のＳＣＬＣのための一次療法であってよく、治療は、放射線療法と併せて投与される。
【００６１】
または、治療は、初期化学療法に対して不応性であるか一次の白金含有療法の終了から６カ月以内に進行性である進展型または限局型のＳＣＬＣのための二次療法であってよい。
【００６２】
あるいは、治療は、進展型のＮＳＣＬＣのための一次療法であってよく、または、限局型のＮＳＣＬＣのための一次療法であってよく、治療は、放射線療法と併せて投与される。
【００６３】
または、治療は、初期化学療法に対して不応性であるか一次の白金含有療法の終了から６カ月以内に進行性である進展型または限局型のＮＳＣＬＣのための二次療法であってよい。
【００６４】
様々な実施形態において、患者は、これまでに放射線療法で治療されたことがあってよい。
【００６５】
ピコプラチンすなわち［ＳＰ−４−３］−アンミン（ジクロロ）−（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）（ＮＸ４７３、ＺＤ０４７３、ＡＭＤ４７３、または［ＳＰ−４−３］−アンミン（ジクロロ）−（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）としても公知）は、白金抵抗性（シスプラチン抵抗性など）細胞系に対して有効であるとして開発された新白金剤であり、ヒトにおける固形腫瘍の治療を目的とする（Ｒａｙｎａｕｄ、１９９７；Ｈｏｌｆｏｒｄ、１９９８（両方）；Ｒｏｇｅｒｓ、２００２）。他の白金類似体のように、ピコプラチンは、細胞死につながるＤＮＡの複製および転写を妨害するＤＮＡにおける共有結合架橋の形成により細胞死を引き起こす。
【００６６】
「ピコプラチン」という名称は、この製品のために、米国一般名（ＵＳＡＮ）、英国一般名（ＢＡＮ）および国際一般名（ＩＮＮ）として指定されている。ピコプラチンの分子式は、Ｃ６Ｈ１０Ｎ２Ｃｌ２Ｐｔであり、分子量は、３７６．１４である。ピコプラチンの構造式は、
【００６７】
【化１】
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である。
【００６８】
ピコプラチンならびにピコプラチンを製造するためのおよび治療においてピコプラチンを使用するための方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，６６５，７７１号（１９９７年９月９日発行）、および米国特許第６，５１８，４２８号（２００３年２月１１発行）に、およびＷＯ２００１／０８７３１３として公開された２００１年５月１０日出願のＰＣＴ／ＧＢ０１０２０６０に開示および特許請求されている。
【００６９】
ピコプラチンを使った第Ｉ相および第ＩＩ相二次試験において、奏効は、卵巣癌、前立腺癌、およびＳＣＬＣを包含するいくつかの腫瘍型で見られた。実質的な腎毒性、神経毒性または耳毒性は、動物試験ならびに第Ｉ相および第ＩＩ相治験においてごく稀にピコプラチンについて観察されている（Ｂｅａｌｅ、２００３；Ｔｒｅａｔ；２００２；Ｇｉａｃｃｏｎｅ、２００２；Ｇｏｒｅ、２００２）。ピコプラチンの第Ｉ相試験において、活性の徴候は、卵巣癌、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、結腸直腸癌、頭頸部癌、腎細胞癌、胸腺癌、膵臓癌、胃癌、平滑筋肉腫、肝癌、中皮腫、および前立腺癌のある被験者において見られた（Ｂｅａｌｅ、２００３）。
【００７０】
アムルビシン、すなわち（７Ｓ，９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７−［（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントピラノシル（ｐｅｎｔａｐｙｒａｎｏｓｙｌ））オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１１−ジヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオン（ｎｅｐｈｔｈａｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）を、その塩酸塩として下に図示する。
【００７１】
【化２】
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アムルビシンは、合成テトラサイクリン誘導体であり、特公平３−５３９７号に記載されている技法を包含する様々な技法により調製することができる。塩酸アムルビシンは、いくつかの結晶性形態を有することが公知であり、それらのある具体的結晶性形態は、熱安定性に優れている（特開平１１−２２２４９７号）。
【００７２】
塩酸アムルビシンおよび活性代謝産物アムルビシノールは、ＤＮＡインターカレーション活性、トポイソメラーゼＩＩ阻害活性、トポイソメラーゼＩＩ切断可能複合体の安定化により媒介されるＤＮＡ切断作用、およびラジカル生成作用を示す。作用の一次機構は、トポイソメラーゼＩＩ切断可能複合体の安定化により媒介されるＤＮＡ切断作用である。
【００７３】
合成９−アミノアントラサイクリンであるアムルビシンは、そのＣ−１３ケトン基のヒドロキシ基への還元を通じて、活性代謝産物、アムルビシノールに変換される。代表的なアントラサイクリン、ドキソルビシンの構造とのその化学構造の類似性にもかかわらず、アムルビシンの作用様式は、ドキソルビシンの作用様式と異なっている。アムルビシンおよびアムルビシノールは、トポイソメラーゼＩＩ媒介性切断可能複合体を安定化することにより細胞傷害効果を発揮するＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの阻害剤であり、ＤＮＡインターカレーターとしてはドキソルビシンよりもおおよそ１０分の１の弱さである。アムルビシノールのインビトロ細胞傷害活性は、その親化合物、アムルビシンのそれに比べて１８〜２２０倍も強力であった。前臨床試験において、アムルビシンは、ヌードマウスに移植されたいくつかのヒト腫瘍異種移植片においてドキソルビシンよりも強力な抗腫瘍活性を示し、心毒性はほとんど引き起こさなかった。ＩＩＩ期またはＩＶ期の非ＳＣＬＣおよび拡張期ＳＣＬＣのある化学療法を受けたことのない患者における１〜３日目の４５ｍｇ／ｍ２の用量でのアムルビシンに対する奏効率は、治療意図による解析でそれぞれ２５％および７９％であった。主要なグレード３または４の毒性は、第ＩＩ相治験において好中球減少（７２．１％）、白血球減少（５２．５％）、貧血（２３．０％）、血小板減少（１４．８％）、食欲不振（４．９％）、および悪心／嘔吐（４．９％）であった。
【００７４】
肺癌の治療
本発明は、静脈内（ＩＶ）投与に適合された、好ましくは無菌の、好ましくは等張性の水溶液を含むピコプラチン剤形を提供する。溶液は、水、約０．３〜０．７５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．７５〜１．０重量％、または約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のピコプラチンおよびＮａＣｌなどの張度調整剤を含有する。一部の実施形態において、保存剤は、溶液で用いられない。溶液の密度は、約１．００５ｇ／ｍＬであってよい。
【００７５】
【表１Ａ】
2011511071.tif 000004
本発明は、静脈内（ＩＶ）投与に適合された、好ましくは無菌の、好ましくは等張性の水溶液を含むアムルビシン剤形も提供する。溶液は、水、約０．３〜０．７５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．７５〜１．０重量％、または約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のアムルビシンおよびＮａＣｌなどの張度調整剤を含有する。一部の実施形態において、保存剤は、溶液で用いられない。溶液の密度は、約１．００５ｇ／ｍＬであってよい。一部の実施形態において、アムルビシン剤形は、ラクトース、Ｌ−システインＨＣｌなどの添加物、ならびに／または塩酸および／もしくは水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を包含することができる。ｐＨは、約２．４〜３．０に調整することができる。浸透圧比（生理的食塩水に対する）は、約１．０〜１．３であってよい（食塩水か注射用５％グルコースのどちらかに溶かされている）。
【００７６】
【表１Ｂ】
2011511071.tif 000005
アムルビシンの１つの典型的剤形では、アムルビシン４５ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）を、生理的食塩水または注射用５％グルコースおおよそ２０ｍＬに溶かす。この用量を、連続３日間にわたって１日１回静脈内投与することができ、その後、約３週〜約４週の「休薬期間」を守ることができる。「１コース」すなわち１治療サイクルを含み、次いで、投与を繰り返す。この用量は、患者条件に基づいて減らすことができる。アムルビシンの別の適当な組成物は、下記の表に従って形成することができる：
【００７７】
【表１Ｃ】
2011511071.tif 000006
＊薬物が、生理的食塩水または注射用５％グルコースに溶かされている場合に５ｍｇ（力価）／ｍＬ。
【００７８】
本発明者らは、一次有機白金療法に対して不応性であるか抵抗性である、または一次療法の中止後９１〜１８０日間以内に進行する肺癌患者の集団へのピコプラチンおよびアムルビシンの投与、例えば、静脈内投与が、肺癌のさらなる増悪を阻害することおよび／または患者の寿命の延長に関して有利であることを認識した。一次療法に当初は奏効し、次いで、９０日以内に進行する癌は、抵抗性肺癌と呼ばれる。一次療法に当初は奏効し、次いで、次いで９１〜１８０日間の間に進行する癌は、９１〜１８０日進行性肺癌と呼ぶこともできる。
【００７９】
ピコプラチンは、初期白金薬療法後に、肺癌の二次治療についての最大耐容用量であると決定されている１用量当たり約６０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２までの範囲の用量で投与することができる。これらの用量単位は、体表面積１平方メートル当たりのミリグラムでの量を指す。アムルビシンは、１用量当たり約５ｍｇ／ｍ２から約４５ｍｇ／ｍ２までの範囲の用量で投与することができる。
【００８０】
本発明による別の実施形態において、肺癌を患っている患者は、ベストサポーティブケアのレジメンと併せてピコプラチンおよびアムルビシンで治療することができる。ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）を被験者に提供するのに使用される一般的ガイドラインは、肺癌または緩和ケアのためのＮＣＣＮガイドライン（ＮＣＣＮ  Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、２００７）に基づいている。別の実施形態において、ピコプラチンおよびアムルビシンは、治療のために選択された患者に投与される唯一の化学療法用の抗癌剤であってよい。
【００８１】
本発明は、肺癌を治療する方法であって、有効抗嘔吐量の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびデキサメタゾンが、有機白金化合物の投与に付随して起こることがある悪心および嘔吐の副作用を軽減するために、ピコプラチンおよびアムルビシンの投与に先立って患者に投与される方法をさらに包含する。本発明に従って使用することができる５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの例は、オンダンセトロンである。
【００８２】
ピコプラチンおよびアムルビシンの投与は、当業者に公知である任意の適当な技法により行うことができる。ピコプラチンおよびアムルビシンを投与するのに使用することができる追加の剤形は、参照により本明細書に組み込まれている米国仮特許出願第６０／９８９，０２０号および第６０／８８９，６８１号に記載されている。放射線療法の使用を包含する、ピコプラチンおよびアムルビシンを使用する併用療法を行うのに適した技法は、やはり参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第１０／２７６，５０３号に見いだすこともできる。
【００８３】
第ＩＩ相試験
本明細書で定義されているように、不応性の、抵抗性の、または９１〜１８０日進行性の疾患を有するＳＣＬＣを患っている患者集団についてのピコプラチン単独療法の第ＩＩ相試験を行った。ＳＣＬＣが一次有機白金化学療法（シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）に奏効しない（不応性の）４５例およびＳＣＬＣが一次療法の中止後９０日以内に再発した（抵抗性の）２６例、すなわち、不応性または抵抗性のＳＣＬＣのある７１例の患者、その上に、９１〜１８０日進行性ＳＣＬＣのある６例の患者を包含する、測定可能な疾患を有する７７例の患者のコホートを、２１日毎に１〜２時間にわたって静脈内に与えられる１５０ｍｇ／ｍ２の用量にてピコプラチンで治療した。ピコプラチンは、ＩＶ注入用の無菌で等張性の０．５ｍｇ／ｍＬ水溶液として提供された。
【００８４】
患者は、ピコプラチン１〜１０サイクルを受けた。中央値である２投与サイクル、および平均値である３投与サイクルが投与された。有害イベント（ＡＥ）は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥを使用してグレード付けした。任意の重度の最も高い頻度で報告されたＡＥを、下の表２に示す。グレード３または４の神経毒性、耳毒性、および腎毒性はなかった。治療関連死はなかった。
【００８５】
【表２】
2011511071.tif 000007
腫瘍縮小効果は、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して６週毎に評価した。７７例の患者のうち、３例（４％）が部分奏効（ＰＲ）を有し、３４例（４４％）が安定疾患（未確認のＰＲ＋ＳＤ）を有し、３６例（４７％）が進行性疾患を有していた。疾患制御率は、７７例の患者で４８％であった。全生存期間中央値は、２７週であった（７７例のうち６３例の死亡イベント；９５％ＣＩ＝２１〜３２週）。１年生存率は、１８％であった（９５％ＣＩ＝１１〜２８）。無増悪生存期間中央値は、９週であった（７７例のうち７１例の増悪イベント；９５％ＣＩ＝７〜１２週）。ピコプラチン単独療法は、ＳＣＬＣのための他の報告された治療選択肢と比べて遜色のない生存期間中央値をもたらし、軽減された毒性プロファイルを有していた。治療レジメンへのアムルビシンの追加は、治療奏効を改善し、一部の実施形態において、治療を成功させるのに必要とされる用量を下げることができる。
【００８６】
用量低減
白血球数（ＷＢＳ）および血小板数およびヘモグロビンをサイクル１および２の１１〜１５日目の間に１度取得し、血液学的毒性が生じたか否かを決定する。毒性が観察された場合、各被験者についてのその後の用量を、１サイクル当たり３０ｍｇ／ｍ２ずつ、２回の低減まで減らす。絶対好中球数（ＡＮＣ）および血小板数についての限界または任意の他の毒性についての限界が満たされない場合、ピコプラチンを、さらに２１日まで遅らせ、用量を減らす。ピコプラチンの投与は、下に記載されているような未解消の血液学的毒性のイベントにおいて遅らせることができる。ピコプラチンの用量は、前サイクルにおける血液学的毒性、クレアチニンの増加、または下に記載されているような体重の変化のイベントにおいて低減される。被験者が用量低減を受けたらすぐに、用量を再び増量しなくてもよい。続く治療は、毒性が再発しない限りそのレベルで続き、毒性が再発する場合、低減用量の３０ｍｇ／ｍ２のさらなる低減を行うことができる。２回までの用量低減が許されるものとする。治験責任医師が、用量低減の程度をこれらのガイドラインに含まれているものよりも大きくするべきであると判断する場合、治験責任医師の判断は、被験者の安全性を守るために優先するであろう。同様に、治験責任医師が、用量低減をこれらのガイドラインにより提案されるよりも早期に適用すべきであると判断する場合、治験責任医師の判断は、被験者の安全性を守るために優先するであろう。類似の用量低減を、併用療法を使用する場合に、アムルビシンに関して用いることができる。
【００８７】
下記の血液学的数値、すなわち、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、および血小板数≧１００×１０９／Ｌが、ピコプラチンが投与される前に得られるべきである。これらの基準が満たされない場合、臨床検査を最低限１週間隔で測定し、必要な臨床検査値に達しているかどうかを見るべきである。０．５×１０９／Ｌ未満の絶対好中球数または２５×１０９／Ｌ未満の血小板数のイベントにおいて、血液学値は、好中球数および血小板数がこれらのレベルを超えて改善されるまで少なくとも週２回はモニターされなければならない。
【００８８】
投与基準を満たさないイベントの解消には最高で２１日が許される（すなわち、サイクルの４２日目まで）。４２日目（計画した治療後２１日）まで再投与基準を満たさない被験者は、毒性の理由でさらなる治療から除かれるべきである。
【００８９】
３０ｍｇ／ｍ２の用量低減は、下記の基準のうちのいずれかが前サイクル中に観察された場合に必須である：
血液学的イベントについては：少なくとも５日にわたって絶対好中球数（ＡＮＣ）＜０．５×１０９／Ｌ、グレード≧２の発熱が合併する絶対好中球数＜１．０×１０９／Ｌ、または血小板数＜２５×１０９／Ｌ、または２１日目までに血小板数＞１００×１０９／Ｌおよび絶対好中球数＞１．５×１０９／Ｌに達しないこと。非血液学的イベント（悪心および嘔吐または脱毛症を除く）については：治療関連グレード３毒性、または任意のグレード４毒性。
【００９０】
異常な血清クレアチニンのある患者については、推定クレアチニンクリアランスを決定するべきである。算出されたクレアチニンクリアランスが、＜６０ｍＬ／分である場合、被験者をモニターし、腎機能のさらなる悪化がないことを確認するべきである。クレアチニンクリアランスの低下が観察される場合、ピコプラチンの用量を、表３に従って変更するべきである。用量低減は、１用量当たり３０〜６０ｍｇ／ｍ２の範囲である。
【００９１】
【表３】
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＊用量低減が、ピコプラチン＜９０ｍｇ／ｍ２を受ける患者をもたらす場合、患者は、試験治療から外されるべきである。
【００９２】
体表面積の前の計算で使用された重量からの１０％以上の重量変化は、体表面積の再計算および薬物用量の適切な変更を必要とする。
【００９３】
第ＩＩＩ相試験
第ＩＩＩ相臨床試験は、上で定義されているように、抵抗性および９１〜１８１日進行性を包含する、１８０日以内の不応性または進行性の患者において、ベストサポーティブケア単独と比較したベストサポーティブケア（ＢＳＣ）と併せたピコプラチン単独療法の生存期間中央値有意性を実証するために行われる。
【００９４】
計画は、増悪まで続ける活性試験薬（ピコプラチン）＋ＢＳＣ対ＢＳＣ単独の２１日サイクルの非盲検無作為化試験である。おおよそ３９９例の適格被験者を、２：１の比でピコプラチン＋ＢＳＣ対ＢＳＣ単独の２つの治療群へ無作為に割り当てる。
【００９５】
ピコプラチンの用量は、２１日毎に１５０ｍｇ／ｍ２である。ピコプラチンを受けるように無作為化されたすべての被験者は、１〜２時間にわたって投与される最初の２１日サイクルの１日目にピコプラチン１５０ｍｇ／ｍ２を受ける。ピコプラチンは、ＩＶ注入用の無菌で等張性の０．５ｍｇ／ｍＬ水溶液として提供される。
【００９６】
ピコプラチン＋ＢＳＣ群に無作為化された被験者は、ピコプラチンの投与に先立って５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびデキサメタゾンによる抗嘔吐療法を受け、必要に応じて、ピコプラチン投与後に抗嘔吐剤を受ける。全被験者がＢＳＣを受ける。
【００９７】
用量低減
白血球数（ＷＢＳ）および血小板数およびヘモグロビンをサイクル１、２および３の１１〜１５日目の間に１回取得し、血液学的毒性が生じたか否かを決定する。毒性が観察された場合、各被験者についてのその後の用量を、１サイクル当たり３０ｍｇ／ｍ２ずつ減らす。絶対好中球数（ＡＮＣ）および血小板数についての限界または任意の他の毒性についての限界が満たされない場合、ピコプラチンを、さらに２１日まで遅らせ、用量を減らすことができる。ピコプラチンの用量は、下に記載されているような未解消の血液学的毒性のイベントにおいて遅延されるであろう。投与基準を満たさないイベントの解決には最高で２１日の遅延が許される（すなわち、サイクルの４２日目まで）。４２日目（計画した治療後２１日）まで再投与基準を満たさない被験者は、毒性の理由で試験薬によるさらなる治療から除かれるべきであるが、ＢＳＣを受ける試験を継続するべきである。類似の用量低減を、併用療法を使用する場合に、アムルビシンに関して用いることができる。
【００９８】
ピコプラチンの用量は、前サイクルにおける血液学的毒性、腎機能の低下、または下に記載されているような有意な非血液学的毒性のイベントにおいて３０ｍｇ／ｍ２ずつ低減されるであろう。被験者が用量低減を受けたらすぐに、用量を再び増量してはならない。続く治療は、毒性が再発しない限りその低減用量レベルで続き、毒性が再発する場合、低減用量の３０ｍｇ／ｍ２のさらなる低減を行うことができる。治験責任医師が、用量低減の程度をこれらのガイドラインに提示されているものよりも大きくするべきであるか、用量低減を規定されているよりも早期に適用すべきであると判断する場合、治験責任医師の判断が優先するであろう。
【００９９】
下記の血液学的数値、すなわち、ＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌおよび血小板数≧１００×１０９／Ｌが、ピコプラチンが投与される前に得られなければならない。これらの基準が満たされない場合、臨床検査を最低限１週間隔で繰り返し、必要な臨床検査値に達しているかどうかを見るべきである。０．５×１０９／Ｌ未満の絶対好中球数または２５×１０９／Ｌ未満の血小板数のイベントにおいて、血液学値は、好中球数および血小板数がこれらのレベル以上に上昇するまで少なくとも週に３回はモニターされなければならない。
【０１００】
投与基準を満たさない毒性（血液学的または非血液学的）の解消には最高で２１日の遅延が許される（すなわち、サイクルの４２日目まで）。４２日目（計画した治療後２１日）まで再投与基準を満たさない被験者は、毒性の理由でさらなるピコプラチン治療から除かれるべきであるが、試験でＢＳＣを受け続けるべきである。
【０１０１】
３０ｍｇ／ｍ２の用量低減は、下記の基準のうちのいずれかが前サイクル中に観察された場合に必須である：
血液学的イベントについては：少なくとも５日にわたってＡＮＣ＜０．５×１０９／Ｌ、またはグレード≧２の発熱（＞３９℃）が合併するＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌ、または血小板数＜２５×１０９／Ｌ、または２１日目に血小板数＜１００×１０９／ＬおよびＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ。非血液学的イベント（脱毛症を除く）については：治療関連グレード３毒性、または任意のグレード４毒性、または推奨抗嘔吐治療を受けながらのグレード３もしくは４の悪心もしくは嘔吐。
【０１０２】
クレアチニンクリアランスの低下が観察される場合、ピコプラチンの用量は、表４に従って変更されるべきである。
【０１０３】
【表４】
2011511071.tif 000009
ＢＳＡの前の計算で使用された重量からの１０％以上の重量変化は、ＢＳＡの再計算および薬物用量の適切な変更を必要とする。
【０１０４】
ピコプラチンは、６サイクルにわたってまたは進行か許容できない毒性が生じるまで投与されることが好ましい。ピコプラチンの中止後、全被験者は、ＢＳＣを受け続け、死亡または試験の終わりまで３週毎に評価され続ける。
【０１０５】
この第ＩＩＩ相治験の目的は、不応性であるか一次の白金含有化学療法の終了の１８０日以内に進行性（９１〜１８０日進行を包含する）である疾患を有するＳＣＬＣのある患者のための二次療法として、ピコプラチン＋ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）の有効性および安全性をＢＳＣ単独と比較することである。毒性は、第ＩＩ相試験におけるように、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ３を使用してグレード付けされる。一般的ガイドラインは、患者にＢＳＣを提供するために利用され、上のように、ＳＣＬＣおよび緩和ケアについてのＮＣＣＮガイドラインに基づいている。
【０１０６】
試験の目標は、下記のエンドポイントを評価することである：
全生存期間。その疾患における奏効率よりむしろ患者生存期間、すなわち、寿命の延長が、測定の主要エンドポイントである。全生存期間は、無作為化の日から任意の原因による死亡日まで測定される。死亡したことが知られていない各被験者について、全生存期間は、最後に患者が生存していることが知られていた日付で評価する。全生存期間中央値の増加は、ＢＳＣ単独で治療された患者についての生存期間と比較して、ピコプラチンで治療された患者について統計的に有意であり、例えば、約２〜２０週長く、例えば、約１４週であると考えられる。
【０１０７】
客観的な縮小の効果（完全または部分奏効）を得る被験者の比率。客観的な縮小の効果のある被験者の比率は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）の放射線学的証拠を得る被験者の比率として測定される。この分析について、ＣＲまたはＰＲについてＲＥＣＩＳＴにより規定されるような基準を満たさない放射線学的に評価可能な（ＲＥ）集団における全被験者は、あたかも縮小効果を有していなかったかのように包含される。縮小効果のカテゴリー化は、試験薬の開始から記録される最良総合効果（ｂｅｓｔ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を使用する。客観的な縮小の効果は、少なくとも４週後に縮小効果を記録する確認検査を必要とする。
【０１０８】
疾患制御（完全もしくは部分奏効、または安定疾患）を得る被験者の比率。疾患制御のある患者の比率は、ＣＲ（完全奏効）、ＰＲ（部分奏効）、またはＳＤ（安定）の放射線学的証拠を得る被験者の比率として測定される。この分析について、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤについてＲＥＣＩＳＴにより規定されているような基準を満たさないＲＥ集団における全被験者は、あたかも進行していたかのように包含される。完全奏効およびＰＲは、少なくとも４週後に奏効を記録する確認検査を必要とする。安定は、無作為化の日から少なくとも６週後にＣＴにより記録され、これは、確認検査を必要としない。
【０１０９】
奏効または増悪の全分析は、ＲＥＣＩＳＴによる疾患状態の見直しに基づいている。これらの評価は、６週毎に行われる。
【０１１０】
第ＩＶ相試験
第ＩＩＩ相臨床試験は、上で定義されているように、抵抗性および９１〜１８１日進行性を包含する、１８０日以内に不応性または進行性の患者において、ベストサポーティブケア単独と比較してベストサポーティブケア（ＢＳＣ）と併せたピコプラチンおよびアムルビシン併用療法の生存期間中央値優位性を実証するために行われることが意図されている。この試験は、上に記載されているピコプラチン第Ｉ相および第ＩＩＩ相試験の態様を、治療法におけるアムルビシンの追加と組み合わせるであろう。
【０１１１】
参考文献
下の全参考文献、および本明細書で言及されるすべての他の文書、特許、および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１２】
【化３】
2011511071.tif 000010
【０１１３】
【化４】
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【０１１４】
【化５】
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【０１１５】
【化６】
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ピコプラチンと一緒に投与するのに有用な薬剤および治療の方法も開示されており、２００３年９月４日出願の米国特許出願第１０／２７６，５０３号、２００７年１１月５日出願の第１１／９８２，８４１号、２００７年１１月６日出願の第１１／９３５，９７９号、２００７年１１月５日出願の第１１／９８２，８３９号に、米国特許第７，０６０，８０８号および第４，６７３，６６８号に、ＰＣＴ  ＷＯ／９８／４５３３１およびＷＯ／９６／４０２１０に開示されている白金および非白金抗癌薬を包含する。
【０１１６】
下記の特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１７】
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３８７号、代理人整理番号２９５．１１４ｐｒｖ
２００９年２月６日出願のＰＣＴ出願第  号、代理人整理番号２９５．１１４ｗｏｌ
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３８２号、代理人整理番号２９５．１１５ｐｒｖ
２００９年２月６日出願のＰＣＴ出願第  号、代理人整理番号２９５．１１５ｗｏｌ
２００８年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，３６０号、代理人整理番号２９５．１１６ｐｒｖ
２００７年１１月５日出願の米国仮特許出願第１１／９８２，８４１号、代理人整理番号２９５．０９３ｕｓｌ
２００９年２月６日出願の米国仮特許出願第  号、代理人整理番号２９５．１３１ｕｓｌ  。
【国際調査報告】
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