(57)【要約】  本発明は、一般式(I)：2011513268.tif 000076（式中、Rは(IIa)〜(IIk)：2011513268.tif 0000772011513268.tif 000078からなる群から選択され：Rが(IIk)から選択されるとき、Yは：1) -C(O)(CH2)nR5、2) -C(O)(CH2)n-O-CH2-R5、3) -C(O)-R6（ここで、R6は次の基：2011513268.tif 000079である）からなる群から選択され、Rが(IIa)〜(IIh)から選択されるとき、Yは：4) -C(R1R2)OC(O)-(CH2)nR5、5) -C(R1R2)OC(O)O-(CH2)nR5、6) -C(R1R2)OC(O)(CH2)n-O-CH2-R5、7) -C(R1R2)OC(O)O(CH2)n-O-CH2-R5、8) -C(R1R2)OC(O)-R6（ここで、R6は上記で定義されたとおりである）からなる群から選択され、R1およびR2は独立して、水素およびC1-4アルキルからなる群から選択され；R5は-CH(ONO2)R7であり；R7はCH3またはC1-4アルキルであり；nは1〜4の整数である］を有するアンジオテンシンII受容体アンタゴニストのニトロオキシ誘導体、またはその医薬的に許容される塩に関する。【選択図】なし
2011513268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2011513268.tif 000056
［式中、Rは(IIa)〜(IIk)：
【化２−１】
2011513268.tif 000057
【化２−２】
2011513268.tif 000058
からなる群から選択され：
Rが(IIk)から選択されるとき、Yは：
1) -C(O)(CH2)nR5、
2) -C(O)(CH2)n-O-CH2-R5、
3) -C(O)-R6
（ここで、R6は次の基：
【化３】
2011513268.tif 000059
である）
からなる群から選択され、
Rが(IIa)〜(IIh)から選択されるとき、Yは：
4) -C(R1R2)OC(O)-(CH2)nR5、
5) -C(R1R2)OC(O)O-(CH2)nR5、
6) -C(R1R2)OC(O)(CH2)n-O-CH2-R5、
7) -C(R1R2)OC(O)O(CH2)n-O-CH2-R5、
8) -C(R1R2)OC(O)-R6
（ここで、R6は上記で定義されたとおりである）
からなる群から選択され、
R1およびR2は独立して、水素およびC1-4アルキルからなる群から選択され；
R5は-CH(ONO2)R7であり；
R7はCH3またはC1-4アルキルであり;
nは1〜4の整数である］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R1がCH3であり、R2がHまたはCH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rが(IIb)、(IIc)および(IIg)：
【化４】
2011513268.tif 000060
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Rが(IIa)、(IId)および(IIk)：
【化５】
2011513268.tif 000061
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R5が、
【化６】
2011513268.tif 000062
からなる基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R5が、
【化７】
2011513268.tif 000063
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化８】
2011513268.tif 000064
（式中、Zは、
【化９】
2011513268.tif 000065
からなる群から選択される）
を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式：
【化１０】
2011513268.tif 000066
（式中、Zは、
【化１１】
2011513268.tif 000067
からなる群から選択される）
を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式：
【化１２】
2011513268.tif 000068
（式中、Zは、
【化１３】
2011513268.tif 000069
からなる群から選択される）
を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式：
【化１４】
2011513268.tif 000070
（式中、Zは、
【化１５】
2011513268.tif 000071
からなる群から選択される）
を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式：
【化１６】
2011513268.tif 000072
（式中、Zは、
【化１７】
2011513268.tif 000073
からなる群から選択される）
を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化１８】
2011513268.tif 000074
（式中、Zは、
【化１９】
2011513268.tif 000075
からなる群から選択される）
を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物、利尿剤、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
高血圧を治療するための、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストのニトロオキシ誘導体およびそれらの塩、高血圧および関連疾患の治療のためのこれらの化合物の使用、ならびに患者へのこれらの化合物の制御されかつ持続された送達のための医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
U.S.特許5,138,069は、一般的かつ詳細に2-ブチル-4-クロロ-1-[p-(o-1H-テトラゾール-5-イルフェニル)-ベンジル]イミダゾール-5-メタノール カリウム塩および2-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]イミダゾール-5-カルボン酸を記載している。U.S.特許5,136,069のカラム261-263は、該特許に記載された化合物を製剤化するための一般的な方法を記載しており、それはカプセル剤、錠剤、注射剤および縣濁剤を含む。U.S.特許5,153,197は、高血圧を有する患者を治療するために、これらの化合物の単独および利尿剤と組合せての使用を記載している。
【０００３】
WO2005011646は、アンジオテンシンII受容体ブロッカーのニトロ誘導体、それらを含む医薬組成物ならびに心臓血管、腎臓および慢性の肝臓疾患、炎症過程およびメタボリック シンドロームの治療のためのそれらの使用を記載している。該公開公報は、種々の方式で酸化窒素基に共有結合された種々のアンジオテンシン受容体ブロッカー化合物を記載している。具体的な例は、一つの共有結合した酸化窒素基を有するアンジオテンシン受容体ブロッカー、および二つの独立して共有結合した酸化窒素基を有するアンジオテンシン受容体ブロッカーを含む。
【０００４】
WO2005023182は、ニトロソ化およびニトロシル化された心血管用化合物、ならびに少なくとも一つのニトロソ化およびニトロシル化された心血管用化合物および任意に少なくとも一つの酸化窒素供与体を含む組成物を記載している。ニトロソ化およびニトロシル化される心血管用化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤またはレニン阻害剤であり得る。酸化窒素供与体は、S-ニトロソチオール、ナイトライト、ナイトレート、N-オキソ-N-ニトロソアミン、フロキサンおよびシドノンイミンから選択され得る。
【０００５】
WO2005070868は、シクロオキシゲナーゼ-2媒介疾患または血栓性の心血管事象のリスクがある状態の治療のための併用療法を記載しており、そしてそれは、5,6-ビス(ニトロオキシ)ヘキシル アセテート、6-ヒドロキシヘキサン-1,2-ジイル ジナイトレート、5-ヒドロキシペンタン-1,2-ジイル ジナイトレート、(5R)-5,6-ビス(ニトロオキシ)ヘキシル 4-ニトロベンゾエート、(5S)-5,6-ビス(ニトロオキシ)ヘキシル 4-ニトロベンゾエート、(2R)-6-ヒドロキシヘキサン-1,2-ジイル ジナイトレート、(2S)-6-ヒドロキシヘキサン-1,2-ジイル ジナイトレート、(2S)-プロパン-1,2-ジイル ジナイトレートおよび(2R)-プロパン-1,2-ジイル ジナイトレートのような酸化窒素供与性化合物と組合せて、選択されたシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤を投与することを含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、それらの形態の種々の医薬的に許容される塩および水和物を含む、2-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-(1-H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]-イミダゾール-5-カルボキシレートのニトロオキシ誘導体を含むアンジオテンシンII受容体アンタゴニストのニトロオキシ誘導体、ならびに患者へのそれらの形態の制御されかつ持続された送達のための医薬製剤に関する。
【０００７】
該塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導される塩、または例えば、無機または有機酸または塩基から形成される4級アンモニウム塩のような無毒性の塩を含む。酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート(pamoate)、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。
【０００８】
塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、N-メチル-D-グルカミンとの塩、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩、等々を含む。また、塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロライド、ブロマイドおよびアイオダイドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド、ならびにベンジルおよびフェネチルブロマイドのようなアラルキルハライド等のような剤で4級化され得る。
【０００９】
本発明は、1以上の以下の病状を有する患者に、本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニストを投与することによって、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎障害、血管障害および神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術に続く合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、およびレニン-アンジオテンシン系に関連することが知られているその他の疾患を治療する方法も含む。
【００１０】
本発明の詳細な説明および好ましい実施態様
本発明の化合物は、一般式(I)：
【化１】
2011513268.tif 000003
【００１１】
［式中、Rは(IIa)〜(IIk)：
【化２−１】
2011513268.tif 000004
【化２−２】
2011513268.tif 000005
からなる群から選択され：
【００１２】
Rが(IIk)から選択されるとき、Yは：
1) -C(O)(CH2)nR5、
2) -C(O)(CH2)n-O-CH2-R5、
3) -C(O)-R6
（ここで、R6は次の基：
【化３】
2011513268.tif 000006
である）
からなる群から選択され、
【００１３】
Rが(IIa)〜(IIh)から選択されるとき、Yは：
4) -C(R1R2)OC(O)-(CH2)nR5、
5) -C(R1R2)OC(O)O-(CH2)nR5、
6) -C(R1R2)OC(O)(CH2)n-O-CH2-R5、
7) -C(R1R2)OC(O)O(CH2)n-O-CH2-R5、
8) -C(R1R2)OC(O)-R6
（ここで、R6は上記で定義されたとおりである）
からなる群から選択され、
【００１４】
R1およびR2は独立して、水素およびC1-4アルキルからなる群から選択され；
R5は-CH(ONO2)R7であり；
R7はCH3またはC1-4アルキルであり;
nは1〜4の整数である］
を有するアンジオテンシンII受容体アンタゴニストのニトロオキシ誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１５】
一つの態様において、R1はCH3であり、R2はHまたはCH3であり、その他の全ての可変部は前記で定義されたとおりである。
【００１６】
もう一つの態様において、Rは、(IIb)、(IIc)および(IIg):
【化４】
2011513268.tif 000007
からなる群から選択される。
【００１７】
もう一つの態様において、Rは、(IIa)、(IId)および(IIk)：
【化５】
2011513268.tif 000008
からなる群から選択され、
その他の全ての可変部は前記で定義されたとおりである。
【００１８】
もう一つの態様において、R5は、
【化６】
2011513268.tif 000009
からなる基から選択され、
その他の全ての可変部は前記で定義されたとおりである。
【００１９】
もう一つの態様において、R5は、
【化７】
2011513268.tif 000010
からなる群から選択され、
その他の全ての可変部は前記で定義されたとおりである。
【００２０】
もう一つの態様において、本化合物は、次に示される化合物(1)〜(18)：
【化８−１】
2011513268.tif 000011
【００２１】
【化８−２】
2011513268.tif 000012
の群から選択される。
【００２２】
もう一つの態様において、本化合物は、次に示される化合物(19)〜(36)：
【化９−１】
2011513268.tif 000013
【００２３】
【化９−２】
2011513268.tif 000014
の群から選択される。
【００２４】
もう一つの態様において、本化合物は、次に示される化合物(37)〜(45)：
【化１０】
2011513268.tif 000015
の群から選択される。
【００２５】
もう一つの態様において、本化合物は、次に示される化合物(46)〜(52)：
【化１１】
2011513268.tif 000016
の群から選択される。
【００２６】
本発明の化合物は、多くの立体異性体を与える、1以上のキラル中心を有し得る。この発明は、それらの立体異性体およびそれらの混合物の全てを含む。別な方法で特に言及されていなければ、一つの立体異性体についての言及は、あらゆる可能な立体異性体に適用される。立体異性の組成が特定されていないときはいつも、全ての可能な立体異性体が含まれる。「*」を付けている構造は、キラル中心である炭素原子の位置を示している。
【００２７】
言及されている箇所以外の本明細書で用いられるとき、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。アルキル基に対して一般的に用いられる略語が、本明細書を通して用いられ、例えば、メチルは「Me」またはCH3または末端基として伸びた結合である記号、例えば
【化１２】
2011513268.tif 000017
を含む慣用の略語で表され得るし、エチルは「Et」またはCH2CH3で表され得るし、プロピルは「Pr」またはCH2CH2CH3で表され得るし、ブチルは「Bu」またはCH2CH2CH2CH3等で表され得る。例えば、「C1-4アルキル」（または「C1-C4アルキル」）は、特定の数の炭素原子を有し、全ての異性体を含む、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。C1-4アルキルは、n-、イソ-、sec-およびt-ブチル、n-およびイソプロピル、エチルならびにメチルを含む。もし数が特定されていなければ、1-4の炭素原子は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が意図される。
【００２８】
血管緊張のアッセイ
元の(native)アンジオテンシンII受容体ブロッカー（ARBs）と比較した、本発明の化合物の血管弛緩を誘導する能力を、摘出されたウサギの胸部大動脈標本でのインビトロで試験した(Wanstall J.C.ら, Br. J. Pharmacol., 134:463-472, 2001)。雄性ニュージーランドウサギをチオペンタール-Na（50 mg/kg, iv）で麻酔し、放血により屠殺し、次いで胸部を切開し、大動脈を解離した。大動脈リング標本（長さ4 mm）を小さい臓器チャンバー（5 ml）中、37℃で、生理食塩水溶液（PSS）中にセットした。PSSの組成はmMで、NaCl 130, NaHCO3 14.9, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, HEPES 10, CaCl2, アスコルビン酸 170およびグルコース 1.1 (95％ O2/5％ CO2; pH 7.4)であった
【００２９】
各リングは、2 gの他動張力で取り付けられた。等尺性張力（isomeric tension）が、BIOPAC MP150システムに取り付けられたGrassトランスデューサー（Grass FT03）によって記録された。標本は1時間平衡化され、次いでノルアドレナリン（NA, 1 μM）で最大下に収縮させ、収縮が安定したら、アセチルコリン（ACh, 10 μM）を加えた。AChに応答する弛緩は、機能的内皮の存在を示した。NA収縮できなかった、またはAChへの弛緩を示さなかった血管は破棄された。安定な前収縮に達したら、どちらか一方の血管弛緩剤に対する累積濃度-応答曲線が、機能的内皮の存在下に得られた。各動脈リングは、阻害剤および血管弛緩剤の一つの組合せのみに曝露された。さらに、本願化合物により誘発された血管弛緩への可溶性のグアニル酸シクラーゼ阻害剤のODQ（1-H-(1,2,4)-オキサジアゾール(4,3-a)キノキサリン-1-オン）の効果が、大動脈リングをODQ（10 μM）と20分間、プレインキュベーションして試験された。
【００３０】
弛緩剤に対する応答は、残留収縮のパーセントとして表され、試験化合物の濃度に対してプロットされた。EC50値（ここで、EC50は試験化合物に対する最大弛緩の50％を生じる濃度である）は、これらのプロットから内挿された。実験の間、NAで得られたプラトーは、大動脈リング中の収縮の有意な自然消失なしに安定であった。これらの実験条件下、元のARBsは試験されたあらゆる濃度で弛緩を生じず、その曲線はビヒクルだけの存在下で形成されたものと異なっていなかった。
【００３１】
表1に示されるように、本発明の化合物は、濃度依存的に弛緩を誘発することができた。さらに、ODQ（10 μM）の存在下に行なわれた実験において、試験された化合物の血管弛緩の応答は阻害された。
【００３２】
【表１−１】
2011513268.tif 000018
【００３３】
【表１−２】
2011513268.tif 000019
【００３４】
【表１−３】
2011513268.tif 000020
【００３５】
反応性窒素種(RNS)に対するアッセイ（DANアッセイ）
RSNは、KostkaおよびParkの方法（Methods Enzymol. 1999, 301, 227-235）に基づくHPLC蛍光アッセイを用いて、EDTA-処理ラット血漿中のS-ニトロソチオール(RNSOs)として検出された。本方法は、酸性化された2,3-ジアミノナフタレン(DAN)とS-NO結合のHgCl2-媒介の破壊により放出されるRSNOsのニトロソニウム部分との反応で形成される蛍光性の2,3-ナフトトリアゾール(NAT)の検出に基づく。反応混合物は逆相のHPLCによりクロマトグラフィーされ、分離されたNATピークの蛍光シグナルが定量された。
【００３６】
血漿(20 μL)は、最初、ブラック ポリプロピレンの未処理(untreated)マイクロタイタープレート中、H2O(20 μL)で1:1に希釈された。DAN試薬 (ウエル当たり100 μL, 0.1 N HCl中100 μM DAN, 4 mM HgCl2)が加えられ、プレートは直ちに不透明なプレートマットで密閉され、ボルテックスされ(vortexed)、暗所で10分間インキュベートされた。プレートは、遠心分離(2000×g, 5分)され、HPLC分析の前に4℃に冷やされた。HPLCは、冷却されたオートサンプラー(4℃)を用いて、Agilent 1200システムで行なわれた。試料は、67% MeOH、0.1% NH4OAcの移動相および2 mL/分の流速を用いる定組成溶離によるC8カラム (Zorbax Eclipse XDB-C8, 4.6×150 mm, 5 μm)でクロマトグラフィーされた。NAT蛍光は、360 nmの励起波長を用い、450 nmで測定された。検量線は、コントロール血漿中のNaNO2を用いて作成された。定量の標準的な範囲は0.1 μM〜30 μM NO2であった。
【００３７】
化合物Aと比較して、本発明の化合物(実施例4)は、改善されたRNSレベルを示した（データ表2を参照）。
【化１３】
2011513268.tif 000021
【００３８】
【表２】
2011513268.tif 000022
【００３９】
抗高血圧活性に対するアッセイ（イン ビボ）
本発明の化合物の血圧降下の能力が、覚醒自然発症高血圧ラット(SHRs)で評価された。SHRs (250-300 g)は、試験化合物の単回経口用量が与えられた。投薬後、収縮期血圧(SBP)および心拍が、テレメトリーによって24時間測定された。SBPが化合物の経口投与での処理の前(ベースライン)および後の異なる時点（すなわち、2-6, 12, 21-24時間)で評価された。データは、絶対値または絶対値とそれ自身のベースラインとの間の差分としての両方で処理された。
【００４０】
Dataquest IV テレメトリー システム(Data Sciences International)が、収縮期圧、拡張期圧、平均動脈圧、心拍および運動活性の測定のために用いられた。モニタリングシステムは、送信機(高周波トランスデュサーモデル TA11PA)、受信機パネル、連結マトリックス(consolidation matrix)、および付随のソフトウエアを有するパーソナルコンピュータからなる。装置が埋め込まれる前に、目盛は±3 mmHg以内で正確であることが検証された。ラットはケタミン／キシラジン／アセプロマジンで麻酔され、送信機のフレキシブルカテーテルが腎動脈の真下の腹部大動脈中に外科的に固定された。送信機は皮下に縫合された。ラットは手術後、個々のケージで飼育された。各ケージはデータ収集のためのパーソナルコンピュータに接続された受信機パネル上に置かれた。ラットは、非拘束で、ケージ内を自由に動き回れた。血液動態のデータが、2分毎10 秒間サンプリングされた。
【００４１】
化合物Aと比較して、本発明の化合物（実施例2、4、6、8および9）は、同じ投与量（10 mg/kg）または低い投与量（3 mg/kg）で、延長されたピーク効果および作用の持続を有してBPの低下を与えた（データ表3を参照）。
【００４２】
【表３】
2011513268.tif 000023
【００４３】
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(ARBs)は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎障害、血管障害および神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術に続く合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、およびレニン-アンジオテンシン系に関連することが知られているその他の疾患に関する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００４４】
本発明のARBsは、特に、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、腎障害、血管障害および神経障害のような糖尿病に起因する合併症に関する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００４５】
一つの態様において、本発明は、レニンアンジオテンシン系の異常調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法、特に前記の疾患の治療または予防のための方法に関し、該方法は、本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの医薬的に活性な量を患者に投与することを含む。
本発明は、前記の疾患の治療および／または予防用医薬の製造のための本発明のARBsの使用にも関する。
【００４６】
本発明の前記のARBsは、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルティプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤（例えば、ジ-およびトリ-ペプチドのウレア誘導体(U.S.特許No. 5,116,835参照)、アミノ酸および誘導体(U.S.特許5,095,119および5,104,869)、非ペプチド結合によって結合されたアミノ酸鎖(U.S.特許5,114,937)、ジ-およびトリ-ペプチド誘導体(U.S.特許5,106,835)、ペプチジル アミノジオール(U.S.特許5,063,208および4,845,079)およびペプチジル β-アミノアシル アミノジオールカルバメート(U.S.特許5,089,471)；同様に、次のU.S.特許5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512および4,894,437に開示されている種々の他のペプチド類似体、および小分子のレニン阻害剤（ジオール スルホンアミドおよびスルフィニル(U.S.特許5,098,924)、N-モルホリノ誘導体(U.S.特許5,055,466)、N-へテロ環式アルコール(U.S.特許4,885,292)およびピロールイミダゾロン(U.S.特許5,075,451)を含む); 同様に、ペプスタチン誘導体(U.S.特許4,980,283)ならびにスタトン(statone)含有ペプチドのフルオロ-およびクロロ-誘導体(U.S.特許5,066,643)、エナルクレイン、RO 42-5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、アリスキレン((2S,4S,5S,7S)-N-(2-カルバモイル-2-メチルプロピル)-5-アミノ-4-ヒドロキシ-2,7-ジイソプロピル-8-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-オクタンアミド ヘミフマレート)、SPP600, SPP630およびSPP635）、
【００４７】
エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピンズ、ニカルジピン）、カリウムチャンネル活性剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジン）、交感神経遮断剤、β-アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロールまたはメトプロロール ターテート）、α-アドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾチン、プラゾシンまたはαメチルドーパ）  中枢性αアドレナリン作動薬、末梢性血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、脂質低下剤（例えば、シムバスタチン、ロバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン増感剤および関連化合物を含む代謝修正剤(metabolic altering agents)（例えば、ムラグリタザール、グリピジド、メトフォルミン、ロシグリタゾン）を含む他の薬理学的に活性な化合物との組合せ、またはニトロプルシッドおよびジアゾキシドを含む前記疾患の予防または治療に有用なその他の薬剤との組合せでも用いられる。
【００４８】
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストを使用する投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；治療される病状の重篤度；投与の経路；患者の腎および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む種々の因子にしたがって選択される。通常の熟練の医者または獣医は、病状の進行を防ぐ、または病状の進行に対抗する、または病状の進行を阻止するのに必要とされる医薬の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００４９】
示された効果のために使用されるとき、アンジオテンシンII受容体アゴニストの経口投与量は、1日、体重1 kg当たり約0.0125 mg (mg/kg/日)〜約7.5 mg/kg/日、好ましくは0.0125 mg/kg/日〜3.75 mg/kg/日、より好ましくは0.3125 mg/kg/日〜1.875 mg/kg/日の間の範囲であろう。例えば、80 kgの患者は、約1 mg/日〜600 mg/日、好ましくは1 mg/日〜300 mg/日、より好ましくは25 mg/日〜150 mg/日の間で投与されるであろう。したがって、1日1回の投与に適した調製医薬は、1 mg〜600 mg、好ましくは1 mg〜300 mg、より好ましくは25 mg〜300 mgの間、例えば25 mg、50 mg、100 mg、150、200、250および300 mgを含むであろう。有利には、本アンジオテンシンII受容体アゴニストは、1日、2、3または4回に分けられた用量で投与され得る。1日2回の投与に適した調製医薬は、0.5 mg〜300 mgの間、好ましくは0.5 mg〜150 mgの間、より好ましくは12.5 mg〜150 mgの間、例えば12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mgおよび150 mgを含むであろう。
【００５０】
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニストは、錠剤、カプセル剤および顆粒剤のような経口形態で投与され得る。典型的には、本アンジオテンシンII受容体アンタゴニストは、以下に記載される適当な医薬結合剤との混合剤中の活性成分として投与される。「% w/w」は、全組成物に対する示された組成物成分の重量パーセントを表す。これらの投薬形態に用いられる適当な充填剤は、微結晶質セルロース、ケイ酸化微結晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、乳糖、マンニトールおよび澱粉、好ましくは微結晶質セルローズ、第二リン酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む。適当な結合剤は、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはβ-乳糖のような天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然よび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、およびポリビニル ピロリドンを含む。これらの投与形態に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸等を含み、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。適当なコーティング組成物は、エチル セルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびオイドラギット(登録商標)として商業的に知られているアクリレート コポリマーのような不溶性ポリマーの水性分散液または有機溶液を含む。可塑剤は、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油を含む。粘着防止剤は、タルク、カオリン、コロイドシリカまたはそれらの混合物を含む。
【００５１】
2-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-(1-H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]-イミダゾール-5-カルボン酸は、モノカリウム塩として入手可能な2-ブチル-4-クロロ-1-[p-(o-1H-テトラゾール-5-イルフェニル)-ベンジル]イミダゾール-5-メタノール（ロサルタンカリウム塩として知られている）の活性代謝物である。ロサルタンカリウム塩は、COZAAR(登録商標)(Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ)の活性成分として商業的に入手可能である。ロサルタンカリウム塩の製造は、U.S.特許5,138,069、5,130,439および5,310,928に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成に有用なテトラゾリルフェニルボロン酸は、U.S.特許5,206,374に記載されている。ロサルタンを製造するために有用な方法が記載されているさらなる特許は、U.S.特許4,820,843、4,870,186、4,874,867、5,039,814および5,859,258を含む。
【００５２】
一般的な合成
一般式(I)：
【化１４】
2011513268.tif 000024
（式中、RおよびYは前記で定義されたとおりである）
の化合物は次のようにして製造され得る：
【００５３】
1.a) Rが(IIa)〜(IIh)からなる群から選択され；R2がHであり；R1≠R2
Yの意味により、式(IIIa)〜(IIIh)：
【化１５−１】
2011513268.tif 000025
【化１５−２】
2011513268.tif 000026
【００５４】
の化合物を、式(IVa)または(IVb)：
【化１６】
2011513268.tif 000027
（式中、
R1は前記で定義されたとおりであり；
HalはCl、BrまたはIのようなハロゲン原子であり；
R8は、-(CH2)n-R5または-(CH2)n-O-CH2-R5であるか、またはR6に等しく、ここで、n、R5およびR6は前記で定義されたとおりである）と、
【００５５】
THF、DMFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、0℃〜100℃の間の範囲の温度で、Cs2CO3、トリエチルアミンまたは文献中でよく知られたその他のもののような無機または有機塩基の存在下で反応させ、存在するときは、当該技術でよく知られた方法に従って、トリチル基を最終的に除去することを含む方法による。
【００５６】
化合物(IIIa)は、トリチルEXP 3174として知られており、その製造方法は実施例1に記載されている。
化合物(IIIb)〜(IIId)は、それぞれトリチルバルサルタン、トリチルオルメサルタンおよびトリチルカンデサルタンとして知られており、商業的に入手可能である。
化合物(IIIe)は、トリチルDuP 532として知られており、J. Org. Chem. 1993, 58, 4642-4645にMichael E. Pierceによって記載されているようにして製造され得る。
【００５７】
化合物(IIIf)は、実施例1のEXP 3174に対して記載されたようにして、トリチルクロライドと反応させることによって、CV 11194として知られている化合物から製造され得る。CV 11194は、J. Med. Chem. 1993, 36, 1772-1784にKubo, K.らによって記載されているようにして製造され得る。
化合物(IIIg)、(IIIh)は、それぞれテルミサルタンおよびエプロサルタンとして知られており、商業的に入手可能である。
化合物(IIIk)はトリチルロサルタンとして知られており、商業的に入手可能である。
【００５８】
R1およびR8が前記で定義されたとおりである、化合物(IVa)は、式(Va)：
【化１７】
2011513268.tif 000028
（式中、R8は前記で定義されたとおりである）
【００５９】
の化合物を、CH2Cl2、THFまたはDMFのような非プロトン性非極性／極性溶媒中、-78℃〜100℃の間の範囲の温度で、(COCl)2またはその他の縮合剤、およびHClまたはZnCl2のようなプロトン酸またはルイス酸の存在下、アセトアルデヒドと反応させることによって得ることができる。
化合物(Va)は、当該技術でよく知られた方法によって製造され得る。
【００６０】
R1およびR8が前記で定義されたとおりである、化合物(IVb)は、商業的に入手可能な化合物(Vb)：
【化１８】
2011513268.tif 000029
（式中、R1は前記で定義されたとおりであり、HalはCl、BrまたはIのようなハロゲン原子である）を、化合物(VIb)
【化１９】
2011513268.tif 000030
（式中、R8は前記で定義されたとおりである）
【００６１】
と、THF、DMFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、-78℃〜40℃の間の範囲の温度で、ピリジンもしくはトリエチルアミンまたは文献でよく知られたその他のもののような有機または無機塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。
化合物(VIb)は、文献で知られた方法に従って得ることができる。
【００６２】
1.b) Rが(IId)から選択され; R1 = R2= CH3; 
式(VII)：
【化２０】
2011513268.tif 000031
の化合物を上記で定義された式(VIb)の化合物と、THF、DMFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、0℃〜100℃の間の範囲の温度で、DMAP、Cs2CO3または文献でよく知られた有機または無機塩基の存在下で反応させ、最終的に公知の方法でトリチル基を除去することを含む方法による。
【００６３】
化合物(VII)は、PCT. Int. Appl. (1996), WO 9618605にAlexander, J.によって記載された方法に従って、すでに定義されている化合物(IIId)を、式(VIII)：
【化２１】
2011513268.tif 000032
（式中、HalはCl、BrまたはIのようなハロゲンである）の化合物と、THF、DMFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、0℃〜100℃の間の範囲の温度で、Hg2OまたはAg2Oの存在下に反応させることによって得ることができる。
【００６４】
2. Rが(IIk)から選択される
Rが(IIk)から選択され、Yが前記で定義されたとおりである、一般式(I)の化合物は、式(IIIK)：
【化２２】
2011513268.tif 000033
（式中、R9はHまたは基トリチルである）
【００６５】
の化合物を、すでに定義されている式(Va)：
R8-COOH      (Va)
の化合物と、THF、DMFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、0℃〜100℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンのような無機または有機塩基の存在下または非存在下に、DCC、EDACまたは文献でよく知られたその他のもののような縮合剤の存在下に反応させ、存在するときは、当該技術でよく知られた方法に従って、最終的にトリチル基を除去することによって得ることができる。
【００６６】
あるいは、化合物(Va)は、最初、文献で知られた方法に従って、アシルクロライドまたはp-ニトロフェニルもしくはペンタフルオロフェニルエステルのようなその他の活性化されたカルボン酸エステルに変換され、次いでTHF、DMFまたはCH2Cl2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、0℃〜100℃の範囲の温度で、TEA、ピリジンまたはDIPEAのような有機または無機塩基の存在下に化合物(IIIk)と反応させることができ、存在するときは、当該技術でよく知られた方法に従って、トリチル基を最終的に除去することができる。
【実施例】
【００６７】
次の実施例は、本発明を限定することなしに、本発明をさらに説明するためのものである。
実施例1
【化２３】
2011513268.tif 000034
【００６８】
1-[(｛[(R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
工程A：(2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(E3174)
【化２４】
2011513268.tif 000035
【００６９】
22 Lの4-頸丸底フラスコに水(10 L)を加えた。水を0℃に冷却した。0℃で、水酸化カリウム(855 g, 15.24 mol)、続いてロサルタンカリウム(500 g, 1.09 mol)、ナトリウムパーオキサイド(554 g, 2.59 mol)およびルテニウム(III)クロライド水和物(12 g, 0.05 mol)を加え、反応混合物を0℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。撹拌しながら濾液にIPA(90 mL)を加えた。溶液を25℃に温め、2.5時間撹拌した。2.5時間後、リン酸(1200 mL)を加え、+30℃より低い温度を維持した。混合物を30分間撹拌し、生成物を濾過し、水で洗浄した。残渣を真空オーブン中、55℃で一晩乾燥した。固体をメタノール(4 L)および酢酸イソプロピル(12 L)に溶解し、木炭(活性炭)(100 g)を加えた。混合物を室温で3.5時間撹拌し、濾過し、濃縮した。生成物をDCM/MeOHに再溶解し、ヘプタンで沈殿させ、標記の化合物を緑色がかった／褐色の泡状物質として得、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【００７０】
工程B：2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
【化２５】
2011513268.tif 000036
【００７１】
DCM(4500 mL)中のE3174(234.58 g, 0.54 mol)の溶液に、トリエチルアミン(85 mL, 0.59 mol)、続いてDCM(800 mL)中の塩化トリチル(159 g, 0.56 mol)の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下に濃縮した。20〜80% アセトン／ヘキサンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標記の化合物をオレンジ色の固体として得た。
【００７２】
(5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル-1-クロロエチル カーボネートの製造
【化２６】
2011513268.tif 000037
【００７３】
工程A'：(5R)-ヘキサン-1,5-ジオール
0℃に冷却した、THF(45 mL)中の(5R)-tert-ブチル 5-アセトシキヘキサノエート(Oscar PamiesおよびJan-E. Backvall, J. Org. Chem. 2002, 67, 1261-1265に記載されたようにして得られる)(5.13 g, 22.3 mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中の1M, 45 mL)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いでHCl(3N, 2-3 mL)でクエンチ(quenched)した。混合物をEt2O(200 mL)で希釈し、白色の沈殿物を摩砕し、濾別し、Et2Oで2回洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、標記の化合物を得た。
【００７４】
工程B'：(5R)-5-ヒドロキシヘキシル 4-ニトロベンゾエート
CH2Cl2(30 mL)中に(5R)-ヘキサン-1,5-ジオールを溶解し、トリエチルアミン(2.30 mL, 29.9 mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(156 mg, 1.27 mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、p-ニトロベンゾイルクロライド(4.74 g, 25.5 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでNaH2PO4(5%, 30 mL)を加えてクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 10-80% EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、標記の化合物を得た。
【００７５】
工程C'：(5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 4-ニトロベンゾエート
0℃で、HNO3(発煙, 5 mL)をAc2O(30 mL)中に溶解した。(5R)-5-ヒドロキシヘキシル 4-ニトロベンゾエート(4.83g, 18.1 mmol)の溶液に加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、それを氷で冷やされたNaHCO3(100 mL)の混合物中に注いだ。水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標記の化合物を得た。
【００７６】
工程D'：(5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネート
(5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 4-ニトロベンゾエート(4.68 g, 15.0 mmol)をMeOH(60 mL)およびNaOH(10%, 60 mL)中に溶解した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、MeOHを除去し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、小容積まで減らした。該溶液にピリジン(1.7 mL, 21.0 mmol)を加え、-78℃に冷却後、1-クロロエチルクロロホルメート(2.50 mL, 23.0 mmol)のCH2Cl2(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、6時間撹拌した。それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 2-20% EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、標記の化合物を得た。
【００７７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.45 (1H,m); 5.09 (1H,m); 4.24 (2H,m); 1.85 (3H,dd); 1.75-1.48 (6H,m); 1.38 (3H,d)
【００７８】
工程C：1-[(｛[(R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
(5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネート(工程D'で記載されたようにして製造, 2.09 g, 8.60 mmol)、2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(5.90 g, 8.70 mmol)およびCs2CO3(3.90 g, 12.0 mmol)をDMF(40 mL)中に溶解し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。
【００７９】
次いで、それをNaH2PO4(5%, 200 mL)およびEt2O(100 mL)の間で分配した。水相をEt2Oで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 7-60% EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、標記の化合物を得た。
【００８０】
工程D：1-[(｛[(R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
1-[(｛[(R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートをMeOHに溶解し、マイクロウエーブ照射下、90℃で20分間処理した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 1-10% MeOH/CH2Cl2で溶出)、次いでHPLC (Xterra Prep RP18カラム, 5 μm, 19×150 mm, 70-100% MeCN/水＋0.1% HCOOHで溶出)により精製し、標記の化合物を白色の固体として得た。
【００８１】
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.6-7.5(4H,m); 7.07-6.96 (4H,dd); 6.7(1H,dd); 5.53(2H,dd); 5.10(1H,m); 4.09(2H,t); 2.62(2H,t), 1.4-1.7(9H,m); 1.4-1.2(8H,m); 0.81(3H,t).
【００８２】
実施例2
【化２７】
2011513268.tif 000038
【００８３】
1-[(｛[5-[(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]-1-メチルエチル 2-エトキシ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート
工程A：1-メチル-1-｛[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ｝エチル 2-エトキシ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート
【化２８】
2011513268.tif 000039
【００８４】
乾燥テトラヒドロフラン(95 mL)中の酸化第二水銀(1.17 g, 5.39 mmol)および2-エトキシ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(7.36 g, 10.8 mmol)のオレンジ色の懸濁液を、室温で24時間撹拌した。次いで、2-クロロイソプロピル p-ニトロフェニル カーボネート(US 5,684,018に記載されたようにして製造)(1.40 g, 5.39 mmol)を加え、反応混合物を室温で約7日間撹拌し、TLC(ヘキサン／酢酸エチル 6/4)でモニターした。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 7-60% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出)により精製し、標記の生成物を得た。
【００８５】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (2H, d), 7.89-7.83 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.51-7.40 (2H, m), 7.38-7.15 (13H, m), 7.02-6.88 (8H,m), 6.74 (1H, d), 5.63 (2H, s), 4.65 (2H, q), 1.83 (6H, s), 1.44 (3H, t).
【００８６】
5-(ニトロオキシ)ヘキサノールの製造
【化２９】
2011513268.tif 000040
【００８７】
工程A'：5-(ニトロオキシ)ヘキシル 4-ニトロベンゾエート
1,5-ヘキサンジオール(1.00 mL, 8.30 mmol)、トリエチルアミン(1.63 mL, 12.8 mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(53.0 mg, 0.43 mL)を、CH2Cl2(15 mL)中に溶解し、0℃に冷却した該溶液にp-ニトロベンゾイル クロライド(1.92 g, 10.3 mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと温め、一晩撹拌し、次いでそれをNaH2PO4および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、小容積(10 mL)まで濃縮した。テトラエチルアンモニウム ナイトレート(3.40 g, 17.7 mmol)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチル ピリジン(2.72 g, 13.2 mmol)を加え、該溶液を-78℃に冷却した。CH2Cl2(15 mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.37 mL, 8.30 mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温にゆっくりと温め、2時間撹拌した。混合物をNaH2PO4および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 5-40% EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、標記の化合物を得た。
【００８８】
工程B'：5-(ニトロオキシ)ヘキサノール
工程A'で得られた残渣をMeOH(10.0 mL)中に溶解した。NaOH(10%, 5 mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。MeOHを除去し、水相をCH2Cl2(3×10 mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標記の化合物を得た。
【００８９】
工程B：1-[(｛[5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]-1-メチルエチル 2-エトキシ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート
5-(ニトロオキシ)ヘキサノール(320 mg, 1.90 mmol)をCH2Cl2(15 mL)中に溶解し、該溶液にN,N-ジメチルアミノピリジン(170 mg, 1.40 mmol)および1-メチル-1-｛[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ｝エチル 2-エトキシ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート(1.25 g, 1.40 mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いでNaH2PO4および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 7-60% EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、標記の化合物を得た。
【００９０】
工程C：1-[(｛[5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]-1-メチルエチル 2-エトキシ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート
1-[(｛[5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]-1-メチルエチル 2-エトキシ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレートをMeOH(20 mL)中に溶解し、マイクロウエーブを照射(90℃, 20分間)した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 1-10 % MeOH/CH2Cl2で溶出)、次いでHPLC (Xterra Prep RP18カラム, 5 μm, 19×150 mm, 70-100% MeCN/水＋0.1% HCOOHで溶出)により精製して、標記の化合物を得た。
【００９１】
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.75-7.47 (6H,m); 7.25-7.18 (1H,t); 7.0 (2H,d); 6.88 (2H,d); 5.53 (2H,s); 5.11-4.99(1H,m); 4.61 (2H,q); 4.06 (2H,t); 1.75 (6H,s); 1.65-1.5 (4H,m); 1.45-1.27 (5H,m); 1.21 (3H,d).
【００９２】
中間体1
【化３０】
2011513268.tif 000041
【００９３】
(5S)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネート
標記の化合物は、試薬 (5R)-tert-ブチル-5-アセトキシヘキサノエートを(5S)-tert-ブチル-5-ヒドロキシヘキサノエート(同様にOscar PamiesおよびJan-E. Backvall, J. Org. Chem. 2002, 67, 1261-1265に記載されているようにして得られた)に置き換えた以外、実施例1の工程A'に従って製造された。
【００９４】
中間体2
【化３１】
2011513268.tif 000042
【００９５】
5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネート
標記の化合物は、試薬 (5R)-ヘキサン-1,5-ジオールを商業的に入手可能なヘキサン-1,5-ジオールに置き換えた以外、実施例1の工程B'に従って製造された。
【００９６】
中間体3
【化３２】
2011513268.tif 000043
【００９７】
3-(ニトロオキシ)ブチル 1-クロロエチル カーボネート
標記の化合物は、試薬 (5R)-ヘキサン-1,5-ジオールを商業的に入手可能なブタン-1,3-ジオールに置き換えた以外、実施例1の工程B'に従って製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.43 (1H,m); 5.24 (1H,m); 4.33 (2H,m); 2.06 (2H,m); 1.86 (3H, d); 1.44 (3H,d). 
【００９８】
中間体4
【化３３】
2011513268.tif 000044
【００９９】
(3R)-3-(ニトロオキシ)ブチル 1-クロロエチル カーボネート
標記の化合物は、試薬 (5R)-ヘキサン-1,5-ジオールを商業的に入手可能な(3R)-ブタン-1,3-ジオールに置き換えた以外、実施例1の工程B'に従って製造された。
【０１００】
中間体5
【化３４】
2011513268.tif 000045
【０１０１】
(3S)-3-(ニトロオキシ)ブチル 1-クロロエチル カーボネート
標記の化合物は、試薬 (5R)-ヘキサン-1,5-ジオールを商業的に入手可能な(3S)-ブタン-1,3-ジオールに置き換えた以外、実施例1の工程B'に従って製造された。
【０１０２】
中間体6
【化３５】
2011513268.tif 000046
【０１０３】
1-クロロエチル 5-(ニトロオキシ)ヘキサノエート
工程A'：tert-ブチル 5-(ニトロオキシ)ヘキサノエート
tert-ブチル-5-ヒドロキシヘキサノエート(Oscar PamiesおよびJan-E. Backvall, J. Org. Chem. 2002, 67, 1261-1265に記載されているようにして得られた)(3.81 g, 20.2 mmol)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.64 g, 32.2 mmol)、テトラエチルアンモニウム ナイトレート(7.76 g, 40.4 mmol)を、CH2Cl2(75 mL)中に溶解した。-78℃に冷却した該溶液に、CH2Cl2(75 mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.33 ml, 20.2 mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温にゆっくりと温め、3時間撹拌した。次いで、混合物をNaH2PO4および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 2-20% EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、標記の化合物を得た。
【０１０４】
工程B'：1-クロロエチル 5-(ニトロオキシ)ヘキサノエート
HCl(気体)を、CH2Cl2(20 mL)中のtert-ブチル-5-(ニトロオキシ)ヘキサノエート(590 mg, 2.53 mmol)の溶液にバブルした(bubbled)。出発物質の消失後、(COCl)2(110 μL, 1.25 mmol)およびDMF(数滴)を加えた。気体の発生が止まった時点で、ZnCl2(86.0 mg, 0.63 mmol)を加え、該溶液を0℃に冷却した。アセトアルデヒド(1.54 mL, 27.2 mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1, 2-20% EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、標記の化合物を得た。
【０１０５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.56 (1H,q); 5.10 (1H,m); 6.7(1H,dd); 2.38 (2H,m); 1.80 (3H,d); 1.72 (4H,m); 2.62(2H,t), 1.38 (3H,d) 
【０１０６】
中間体7
【化３６】
2011513268.tif 000047
【０１０７】
5-(ニトロオキシ)ヘキサン酸
中間体6の工程A'に従って製造された、tert-ブチル-5-(ニトロオキシ)ヘキサノエート(590 mg, 2.53 mmol)をCH2Cl2(20 mL)中に溶解した。出発物質が消失するまで、該溶液にHCl(気体)をバブルした。該溶液を小容積まで減少し、残存酸を除くためにCH2Cl2中に数回希釈し、次いでさらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.01 (1H,bs); 5.09 (1H,m); 2.43 (2H,t); 1.70 (4H,m); 1.37 (3H,d)
【０１０８】
実施例3
【化３７】
2011513268.tif 000048
【０１０９】
1-[(｛[(5S)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
標記の化合物は、試薬 (5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネートを(5S)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネート(中間体1)に置き換えた以外、実施例1の工程Cに従って合成された。
【０１１０】
実施例4
【化３８】
2011513268.tif 000049
【０１１１】
1-[(｛[5-(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
標記の化合物は、試薬 (5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネートを5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネート(中間体2)に置き換えた以外、実施例1の工程Cに従って合成された。
【０１１２】
実施例5
【化３９】
2011513268.tif 000050
【０１１３】
1-[(｛[3-(ニトロオキシ)ブチル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
標記の化合物は、試薬 (5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネートを3-(ニトロオキシ)ブチル 1-クロロエチル カーボネート(中間体3)に置き換えた以外、実施例1の工程Cに従って合成された。
【０１１４】
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.71-7.47(4H,m); 7.08(2H,d); 6.98(2H,d); 6.77(1H,q); 5.54(2H,q); 5.27-5.11(1H,m); 4.22-4.17(2H,m); 2.62(2H,t); 2.05-1.95(2H,m); 1.6-1.45(5H,m); 1.37-1.19(5H,m); 0.8(3H,t).
【０１１５】
実施例6
【化４０】
2011513268.tif 000051
【０１１６】
1-[(｛[(3R)-3-(ニトロオキシ)ブチル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
標記の化合物は、試薬 (5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネートを(3R)-3-(ニトロオキシ)ブチル 1-クロロエチル カーボネート(中間体4)に置き換えた以外、実施例1の工程Cに従って合成された。
【０１１７】
実施例7
【化４１】
2011513268.tif 000052
【０１１８】
1-[(｛[(3S)-3-(ニトロオキシ)ブチル]オキシ｝カルボニル)オキシ]エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
標記の化合物は、試薬 (5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネートを(3S)-3-ニトロオキシブチル 1-クロロエチル カーボネート(中間体5)に置き換えた以外、実施例1の工程Cに従って合成された。
【０１１９】
実施例8
【化４２】
2011513268.tif 000053
【０１２０】
1-(｛[5-(ニトロオキシ)ヘキシル]カルボニル｝オキシ)エチル 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
標記の化合物は、試薬 (5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネートを1-クロロエチル 5-(ニトロオキシ)ヘキサノエート(中間体6)に置き換えた以外、実施例1の工程Cに従って合成された。
【０１２１】
(DMSO): 7.71-7.49 (4H,m); 7.1-7.05 (2H,d); 7.0-6.92 (2H,d); 6.9-6.82 (1H,m); 5.61-5.49 (2H,m); 5.15-5.05 (1H,m); 2.65-2.59 (2H,m); 2.4-2.3 (2H,m); 1.65-1.4 (9H,m); 1.32-1.19 (5H,m); 0.72 (3H,t).
【０１２２】
実施例9
【化４３】
2011513268.tif 000054
1-(｛[5-(ニトロオキシ)ヘキシル]カルボニル｝オキシ)エチル 2-エトキシ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル]-メチル)-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート
【０１２３】
工程A：1-(｛[5-(ニトロオキシ)ヘキシル]カルボニル｝オキシ)エチル 2-エトキシ-1-｛[2'-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル]-メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート
標記の化合物は、試薬 2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を2-エトキシ-1-[｛2'-[1-(トリチル)-1H-テトラゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル｝-メチル]-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸に置き換え、試薬 (5R)-5-(ニトロオキシ)ヘキシル 1-クロロエチル カーボネートを1-クロロエチル 5-(ニトロオキシ)ヘキサノエート(中間体6)と置き換えた以外、実施例1の工程Cに従って製造された。
【０１２４】
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.79-7.7 (1H,m); 7.69-7.5 (3H,m); 7.5-7.41 (1H,m); 7.2 (1H,t); 7.05-6.85 (5H,m); 5.6-5.4 (2H,m); 5.15-5.05 (1H,m); 4.6 (2H,q); 2.3-2.4 (2H,m); 1.7-1.5 (4H,m); 1.42-1.32 (6H,m); 1.25 (3H,d).
【０１２５】
実施例10
【化４４】
2011513268.tif 000055
(2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-イル)メチル 3-(ニトロオキシ)アダマンタン-1-カルボキシレート
【０１２６】
工程A：3-(ニトロオキシ)アダマンタン-1-カルボン酸
硝酸(3 mL, 47.0 mmol)の無水酢酸(50 mL)溶液に、0℃で3-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸(5.56 g, 28.3 mmol)を加えた。30分後、反応混合物を飽和の重炭酸ナトリウムの氷浴中でクエンチした。約4-5のpHにするために塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下に濃縮して、白色の固体を得た。98/2 → 88/12のジクロロメタン／メタノールで溶出する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色の固体として得た。
【０１２７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.41-2.48 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 2H).
【０１２８】
工程B：(2-ブチル-4-クロロ-1-｛[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-イミダゾール-5-イル)メチル 3-(ニトロオキシ)アダマンタン-1-カルボキシレート
ロサルタンカリウム(0.515 g, 1.12 mmol)および3-(ニトロオキシ)アダマンタン-1-カルボン酸(0.195 g, 0.810 mmol)のジクロロメタン(30 mL)懸濁液に、N-メチルモルホリン(0.267 mL, 2.43 mmol)、続いて1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.194 g, 1.01 mmol)を加えた。2日後、反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を質量分析計直結の逆相の高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標記の化合物を得た。
【０１２９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.24-1.36 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 646.1 (M + H).
【国際調査報告】
2011513268.tif 000080
2011513268.tif 000081
2011513268.tif 000082
2011513268.tif 000083
2011513268.tif 000084