(57)【要約】  本発明は、末梢感覚神経喪失の治療方法に関する。この方法は、患者をニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物で治療することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの末梢感覚神経喪失の治療方法であって、ヒトにニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与することを含む方法。
【請求項２】
ヒトの末梢感覚神経喪失の治療方法であって：
ヒトの末梢感覚神経喪失のベースライン値を測定し、ついで、ヒトにニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与すること；および
化合物を投与中または投与後のヒトの末梢感覚神経喪失の第二の値を測定することを含み、ここに、ベースライン値と比較した第二の測定値の改善が、末梢感覚神経喪失の治療を示す方法。
【請求項３】
ヒトの末梢感覚神経喪失の治療方法であって：
ヒトの末梢感覚神経喪失のベースライン値を測定し、ついで、ヒトにニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与すること；および
化合物の投与を停止した後少なくとも１月後の末梢感覚神経喪失の第二の値を測定すること；
を含み、ここに、第二の測定値がベースライン値と比較して改善されている方法。
【請求項４】
ヒトの末梢感覚神経喪失の治療方法であって、ヒトにニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与することを含み、
ここに、化合物の投与を停止した後に測定した末梢感覚神経喪失の第二の値が、化合物の投与前に測定された末梢感覚神経喪失のベースライン値と比較して改善されている方法。
【請求項５】
化合物が禁煙剤である、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
化合物が、（ｉ）アリール−縮合アザポリサイクリック化合物；（ｉｉ）ピリドピラノアゼピン；（ｉｉｉ）アリール−置換オレフィンアミン化合物；（ｉｖ）ベンジリデン−またはシンナミリデン−アナバシン化合物；（ｖ）ヘテロサイクリックエーテル化合物；（ｖｉ）３−ピリジルオキシアルキルヘテロサイクリックエーテル化合物；（ｖｉｉ）Ｎ−置換ジアザビシクロ化合物；（ｖｉｉｉ）ヘテロサイクリック置換アミノアザサイクル化合物；および（ｉｘ）インダゾール、ベンゾチオアゾール、またはベンゾイソチアゾール化合物からなる群から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
化合物が：ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、アルファ−ブンガロトキシン、アナバシン、ブプロピオン、バスピロン、ＢＷ２８４ｃ５１、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ジヒドロ−ベータ−エリトイジン、ＤＭＸＢ、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、ジアゾキソン、ドネペジル、エクセロン、フルオキセチン、ガランタミン、ヒューパジンＡ、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、メチルリカコニチン、ネファゾドン、オクタノール／エタノール、ＯｍＩＡ、パロキセチン、セルトラリン、タクリン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、ＴＣ−５６１９、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、バレニクリン、ベンラファキシン、ＸＹ４０８３、およびその組み合わせ．からなる群から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
化合物が、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、ブプロピオン、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、メチルリカコニチン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、バレニクリン、およびその組み合わせ．からなる群から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
化合物が、ドネペジル、エクセロン、フルオキセチン、ガランタミン、ヒューパジンＡ、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、タクリン、ＸＹ４０８３、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
化合物がバレニクリンである、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
末梢感覚神経喪失の治療用の医薬の製造におけるニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物の使用。
【請求項１２】
化合物が：ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、アルファ−ブンガロトキシン、アナバシン、ブプロピオン、バスピロン、ＢＷ２８４ｃ５１、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ジヒドロ−ベータ−エリトイジン、ＤＭＸＢ、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、ジアゾキソン、ドネペジル、エクセロン、フルオキセチン、ガランタミン、ヒューパジンＡ、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、メチルリカコニチン、ネファゾドン、オクタノール／エタノール、ＯｍＩＡ、パロキセチン、セルトラリン、タクリン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、ＴＣ−５６１９、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、バレニクリン、ベンラファキシン、ＸＹ４０８３、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
化合物が、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、ブプロピオン、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、メチルリカコニチン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、バレニクリン、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
化合物が、ドネペジル、エクセロン、フルオキセチン、ガランタミン、ヒューパジンＡ、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、タクリン、ＸＹ４０８３、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１５】
化合物がバレニクリンである、請求項１１記載の使用。
【請求項１６】
末梢感覚神経喪失の治療において用いるための、（ｉ）アリール−縮合アザポリサイクリック化合物；（ｉｉ）ピリドピラノアゼピン；（ｉｉｉ）アリール−置換オレフィンアミン化合物；（ｉｖ）ベンジリデン−またはシンナミリデン−アナバシン化合物；（ｖ）ヘテロサイクリックエーテル化合物；（ｖｉ）３−ピリジルオキシアルキルヘテロサイクリックエーテル化合物；（ｖｉｉ）Ｎ−置換ジアザビシクロ化合物；（ｖｉｉｉ）ヘテロサイクリック置換アミノアザサイクル化合物；または（ｉｘ）インダゾール、ベンゾチオアゾール、またはベンゾイソチアゾール化合物。
【請求項１７】
末梢感覚神経喪失の治療において用いられる、アリール−縮合アザポリサイクリック化合物。
【請求項１８】
アリール−縮合アザポリサイクリック化合物が、式（ｉ）：
【化１】
2011520964.tif 000019
［式中、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここに、ｑは０、１または２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここに、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここに、該ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７胃の芳香環である）およびＸ２（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から選択され、ここに、Ｘ２は存在しないか、またはＸ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−であり、該Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部は、少なくとも１つの炭素原子を含有し、該（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく：ただし、２つのヘテロ原子は、少なくとも２つの炭素原子により分離されていなければならず、該（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−のアルキル部は、２〜７個のフッ素原子により置換されていてもよく、該アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および該ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−のアルキル基の各々の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子により置き換えられていてもよく、上記アリールおよびヘテロアリール基の各々は、１〜７個のフッ素原子により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２〜７個のフッ素原子により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨウド）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、０〜２個の置換基により置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７員の単環式、または１０〜１４員の二環式、飽和または不飽和のカルボサイクリック環を形成し、該単環の非縮合炭素原子の１〜３個および式（ｉ）に示される該二環式環のベンゼン環の一部ではない炭素原子の１〜５個は、所望により、独立して、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよく、ここに、該単環式および二環式環は、１〜４個の置換基、好ましくは、単環式環に関しては０〜２個の置換基により、二環式環に関しては０〜３個の置換基により置換されていてもよく、これらは独立して、（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から選択され、炭素原子の総数は６個を超えず、アルキル部はいずれも、１〜７個のフッ素原子；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、各々、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンまたはチオモルホリン環または環硫黄がスルホキシドまたはスルホンにより置き換えられているチオモルホリン環を形成し；Ｘは、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである：ただし、（ａ）少なくとも１つのＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素以外でなければならず、（ｂ）Ｒ２およびＲ３が水素である場合、Ｒ１はメチルまたは水素ではない］
を有する化合物およびかかる化合物の医薬上許容される塩である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
アリール−縮合アザポリサイクリック化合物がバレニクリンである、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
フリードライヒ運動失調症により生じた末梢感覚神経喪失の治療方法である、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
フリードライヒ運動失調症から生じる末梢感覚神経喪失の治療用の、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
末梢感覚神経喪失が疾患によるものである、請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
末梢感覚神経喪失が薬剤または毒性によるものである、請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
末梢感覚神経喪失が急性または外傷性傷害により誘発される、請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
末梢感覚神経喪失が、脳傷害または脊髄傷害により誘発される、請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年５月２３日出願の米国仮出願第６１／０５５，６９２（出典明示により本明細書に組み入れる）の利益を享受する。
【背景技術】
【０００２】
背景
本発明は、一般的に、末梢感覚神経喪失の治療方法に関する。これらの症状は、患者に、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与することにより治療することができる。
【０００３】
ニコチン性アセチルコリン受容体は、例えば末梢神経、後根神経節、および脊髄を含む体の多くの組織に存在する。ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）の刺激は、抗侵害受容作用を誘導する。近年の証拠からは、ニューロンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アゴニスト抗アロディニア作用が、末梢成分であることが示唆されている（Ｌ．Ｅ．Ｒｕｅｔｅｒら、Ｐａｉｎ，２００３  Ｊｕｎ；１０３（３）：２６９−７６）。また、神経痛のラットモデルにおいて、後根神経節ニューロン機能性ニューロンニコチン性受容体の喪失があるという証拠がある（Ｇ．Ｒ．Ｄｕｂｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００５  Ｍａｒ７；３７６（１）：２９−３４）。脊髄において、ニコチン性受容体は、一次求心性末端、阻害介在ニューロンおよび下降ノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性線維において発現される。脊髄、後根神経節、運動ニューロン、脳、末梢神経、または関連組織の傷害または異常は、脊髄の浅後角における侵害プロセシングに関連する多くの受容体の発現を変化させ得る。
【０００４】
ニコチンのヒトの小脳での役割は不明である。ニコチン性受容体は、アルツハイマー病、不安、薬物依存、癲癇、パーキンソン病、精神分裂症およびトゥレット症候群などの障害に関与しているのは明らかである。Ｐｉｒｅｉｒａらは、その報告（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ２００１、８、１２２３−１２２６）にて、ニコチンが非喫煙者の、場合によっては喫煙者の姿勢平衡異常と関連付けられること、また眼振および身体の揺れに起因することを明らかにした（Ｓｐｉｌｌａｎｅ  ＪＤ  Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９５５、２：１３４５、１３４５−１３５１）。出産前の、または新生児へのニコチン曝露はヒトおよび動物実験の両方で脳の発育を妨げると考えられている。実際、ニコチンは胎盤を通過する（Ａｌ−Ｒｅｊａｉｅら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２００６、３０（７）、１２２３−３３）。妊娠の間の喫煙は流産、突然胎児死亡症候群（ＳＩＤＳ）、および過剰活性、うつ病および不安を含む、神経行動障害と関連付けられる（Ｓｍｉｔｈら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００６、１１１５（１）、１６−２５；Ｋａｔｚら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６７  １３８、６３−８０）。一の実験で、脳が急成長する間に、ヒトの脳をアルコールおよびニコチンに同時に暴露すると、プルキンエ細胞の総数が減少することが判明した（Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７、７４、１０９２−１１０１）。もう一つ別の実験で、５−１２週の妊娠で流産した喫煙女性と非喫煙女性の、脳橋、延髄および小脳における第一期のニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体の発現を比較した（Ｋａｔｚら、Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９６７、前掲）。これら領域でのα４およびα７両方のニコチン性受容体サブユニットの遺伝子発現パターンが喫煙後に変化した。これらの知見は初期の出産前のニコチン暴露がヒト胎児のコリン作動性システムの正常な発育パターンに影響を及ぼすことを示唆する。
【０００５】
ニコチンと異なり、ニコチン性アセチルコリン受容体、例えばα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体の選択的活性化は運動失調症を改善する可能性がある（Ａｌ−Ｒｅｊａｉｅら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２００６、前掲）。この受容体の部分的作動は、動物実験にて、アルコール（Ａｌ−Ｒｅｊａｉｅら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２００６、前掲）またはテトラヒドロカンナビノイド（Ｓｍｉｔｈら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００６、前掲）で誘発された運動失調症を軽減することが明らかとなった。ニコチン性アセチルコリン受容体は速やかにアップレギュレーションにより脱感作され（Ｋａｔｚら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６７、前掲）、部分的α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、バレニクリンのように、アゴニストよりもむしろアンタゴニストとして逆説的に行動する可能性もある（Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７、前掲）。
【０００６】
哺乳動物の脳のα４β２受容体はニコチンの利益、許容範囲および感受性と関連付けられる（Ｗｅｓｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８；１９７（３）：３７１−７）。ニコチン性アセチルコリン受容体のインビボ実験で喫煙者の脳のいくつかの領域で小脳および脳幹にある分布容量の顕著な局所的差異と共に、非喫煙者と比べて喫煙者での吸収の増加と共に、［３Ｈ］ニコチンの結合が増加することがわかった（Ｗｅｓｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８、前掲）。
【０００７】
バレニクリンは、喫煙習慣を撲滅するための処方薬として用いられる、構造的にシチシンに基づいて最近開発された薬物である。バレニクリンは、小脳にて認められた、α４β２サブタイプを含む、多くのニコチン性アセチルコリン受容体の部分的アゴニストとして作用する、ニコチン性受容体アゴニストである（Ｓｃｈｍｉｔｚ−Ｈｉｉｂｓｃｈら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００６、前掲）。最近では、バレニクリンが強力で完全なα７受容体サブタイプのアゴニストとして作用することを示すことも報告されている（Ｋ．Ｍｉｎａｌａｋら、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．７０（３）：８０１−８０５（２００６））。上記したように、ニコチン性アセチルコリン受容体は活性成分のアップレギュレーションにより速やかに脱感作し、特定の薬剤がアゴニストとしてよりも機能的にアンタゴニストとしてこれらの受容体に対して作用するとの仮定を導くこととなる。
【０００８】
複数の神経変性疾患、傷害および毒物暴露は行動の協調能を進行的に喪失させる。これらの物理的に破壊的な病気および症状の徴候として、感覚喪失が挙げられる。とりわけ、例えば、小脳疾患、進行性核上まひ（ＰＳＰ）および非定型パーキノンシムにより惹起される運動喪失は、今でも治療または治癒できない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の種々の態様は、脊髄、後根神経節、運動ニューロン、脳、末梢神経、または関連組織の傷害、またはこれらの症状および組織に関連する疾患または異常から生じる、末梢感覚神経喪失を含む、感覚喪失の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
簡単には、したがって、本発明は、一の態様において、ヒトにおける末梢感覚神経喪失を治療する方法であって、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与することを含む、方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のもう一つ別の態様は、ヒトの末梢感覚神経喪失を治療する方法であって、ヒトの末梢感覚神経喪失のベースライン値を測定し、その後でニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物をヒトに投与し、化合物を投与する間に、あるいはその後でヒトにおける末梢感覚神経喪失の第二の値を測定し、第二の値がベースライン値に対して改善されていることが末梢感覚神経喪失の治療を示す、方法を対象とする。
【００１２】
本発明のもう一つ別の態様は、ヒトの末梢感覚神経喪失を治療する方法であって、ヒトの末梢感覚神経喪失のベースライン値を測定し、その後でニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物をヒトに投与し、化合物の投与を終了した少なくとも１カ月後にヒトにおける末梢感覚神経喪失の第二の値を測定し、第二の値がベースライン値に対して改善されているところの方法を対象とする。
【００１３】
本発明のもう一つ別の態様は、ヒトの末梢感覚神経喪失を治療する方法であって、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物をヒトに投与し、化合物の投与が終了した後に測定した末梢感覚神経喪失の第二の値が化合物の投与前に測定された運動失調症または末梢感覚神経喪失のベースライン値に対して改善されているところの方法を対象とする。
【００１４】
本発明のもう一つ別の態様は、末梢感覚神経喪失の治療のための医薬の製造におけるニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物の使用を対象とする。
【００１５】
本発明のもう一つ別の態様は、末梢感覚神経喪失の療法的治療にて使用するための、（ｉ）アリール−縮合アザポリサイクリック化合物；（ｉｉ）ピリドピラノアゼピン；（ｉｉｉ）アリール−置換オレフィンアミン化合物；（ｉｖ）ベンジリデン−またはシンナミリデン−アナバシン化合物；（ｖ）ヘテロサイクリックエーテル化合物；（ｖｉ）３−ピリジルオキシアルキルヘテロサイクリックエーテル化合物；（ｖｉｉ）Ｎ−置換ジアザビシクロ化合物；（ｖｉｉｉ）ヘテロサイクリック置換アミノアザサイクル化合物；または（ｉｘ）インダゾール、ベンゾチオアゾール、またはベンゾイソチアゾール化合物を対象とする。
【００１６】
本発明のもう一つ別の態様は、末梢感覚神経喪失の療法的治療にて用いるためのアリール縮合のアザポリサイクリック化合物を対象とする。
【００１７】
これらの各々の、および他の態様において、一の一般的実施形態において、該化合物は、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、アルファ−ブンガロトキシン、アナバセイン、ブプロピオン、ブスピロン、ＢＷ２８４ｃ５１、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ジヒドロ−ベータ−エリソイジン、ＤＭＸＢ、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、ジアゾキソン、ドネペジル、エキセロン、フルオキセチン、ガランタミン、フペルジンＡ、イソプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、メチルライカコニチン、ネファゾドン、オクタノール／エタノール、ＯｍＩＡ、パロキセチン、セルトラリン、タクリン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、ＴＣ−５６１９、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、バレニクリン、ベンラファキシン、ＸＹ４０８３、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されてもよい。一の一般的実施態様において、該化合物は、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、ブプロピオン、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、イソプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、メチルライカコニチン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、バレニクリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。もう一つ別の一般的な実施形態において、該化合物は、ドネペジル、エキセロン、フルオキセチン、ガランタミン、フペルジンＡ、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、タクリン、ＸＹ４０８３、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。これらのおよび他の実施形態において、該化合物は、例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を介して作用する禁煙剤であり；一の特定の実施形態において、例えば、該化合物はバレニクリンである。
【００１８】
他の目的および特徴は、一部にて明らかであり、後記にて指摘されるであろう。
【００１９】
詳細な記載
本発明は、患者、典型的にはヒトのある種の感覚喪失症状の治療方法を提供する。一般的には、本明細書に記載の方法は、末梢感覚神経喪失の治療に有用であるか、または脳、脊髄および関連組織のような中枢機構からの感覚喪失を治療するのに用いることができる。結果、原因または関連する組織およびシステムに拘わらず、一般的な感覚喪失症状は、例として、固有受容感覚の喪失、振動を感じる能力の喪失、位置感覚の喪失、および／または光および強い接触を感じる能力の喪失等を含む。
【００２０】
本発明は、一部、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物（およびかかる化合物を含む医薬組成物）を、末梢感覚神経喪失を用いることができるという知見に関する。したがって、該開示の好ましい実施形態は、末梢感覚神経喪失の治療方法における、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する、例えば、バレニクリンなどの薬剤および化合物の使用である。例えば、該開示の一の実施態様は、ヒトの末梢感覚神経喪失の治療方法であって、該ヒトにニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与することを含む方法を対象とする。該開示のもう一つ別の実施態様は、ヒトの末梢感覚神経喪失の治療方法であって、該ヒトにニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与することを含む方法を対象とする。これらの特定の他の実施形態において、患者に投与される化合物はバレニクリンである。
【００２１】
一般に、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物は作動性、拮抗性および／または調節性活性または運動喪失に関連する他の活性を有する。ある実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物はニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストである。一の好ましい実施形態において、該化合物はバレニクリンである。これらの、および他の化合物は、一連の基礎疾患およびトキシン（例えば、薬、アルコールまたは他の薬剤）との慢性または長期にわたる暴露の結果としての疾患および末梢感覚神経および脳、脊髄、後根神経節、運動ニューロン、および関連組織のような他の中枢機構に影響を与える他の疾患または症状含む症状よりもたらされる末梢感覚神経喪失の治療方法にて用いられる。該疾患は、ニコチン性アセチルコリン受容体活性化合物を患者に投与することを含む。
【００２２】
上記したように、本願明細書に記載の方法は、基礎疾患の結果としての末梢感覚神経喪失症状を示している患者に、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を投与することを含む。本発明に別に記載するように、感覚喪失症状を示す患者は、一またはそれ以上の固有受容感覚の喪失、振動を感じる能力の喪失、位置感覚の喪失、および／または光および強い接触を経験し得る。ある実施形態において、患者に、該化合物を含む医薬組成物を投与する；一の特定の実施形態において、該化合物はバレニクリンである。かかる治療を受ける患者は治療前に算定または決定される基礎評点に対して実質的な改善を示しうる。本願明細書に開示されている治療はまた、精神保護作用または疾患修飾作用を提供することもできる；すなわち、該治療は治療を停止した後であっても患者にて存在する化学的または生化学的変化に影響を及ぼすことを含む。特定の理論に拘束されるわけではないが、化合物の投与は、経時的に、神経細胞の細胞膜を安定化し、および／または神経細胞の機能の正常化（例えば、かかる機能の維持および回復）を補助すると考えられる。
【００２３】
ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物は、臨床的有意性を有する広範囲の疾患からの末梢感覚神経喪失症状の治療に用いることができる。ニコチン性アセチルコリン受容体活性化合物を用いて、例えば、フリードライヒ失調症に付随する末梢感覚神経喪失の逆の症状を治療することもできる。
【００２４】
したがって、本願明細書に開示の方法の一の実施態様は、かかる治療を必要とするヒトに、典型的にはニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を含む医薬組成物の形態にて該化合物を投与することを含む。該化合物は、一般に、有効量；すなわち患者の末梢感覚神経喪失症状に対して検出可能な治療作用を示すのに十分な量の用量にて投与される。該治療作用は、例えば、患者の症状を改善する、さもなければかかる不利な状態を軽減、緩和または最小とするいずれの処置であってもよい。したがって、一般的には、本明細書に記載の症状（すなわち、運動喪失）の治療または治療するなる用語は、固体におけるそれらの症状の改善、緩和、減少または最小化を意味する。当業者には、治療が、症状の減少または排除するのに完全に有効である必要はないことは明らかだろう。症状の重篤度の軽減または該症状の進行の遅延が患者にとって望ましいと考えられる。この点、本願明細書に記載の方法は基礎疾患の治療または予防を対象とするものではなく、物理学的および生理学的徴候または反応、特に末梢感覚神経喪失を含む、該疾患（すなわち、症状）を特徴付ける自覚のある適用症を改善、緩和、軽減または最小化することを対象とする。ヒト患者は、種々の実施態様において、幼児、子供、青年または成人であってもよい。
【００２５】
末梢感覚神経喪失
上記したように、本発明は、感覚喪失、例えば末梢感覚神経喪失の治療に関する。感覚喪失は、一般的には、接触および加圧（軽いおよび深い）の感覚、振動感覚（振動感覚）、位置感覚、固有受容感覚、および荒い感覚の減少または喪失、刺激の空間的な質の減少を意味する。感覚喪失の徴候は、よく徐々に発症し、ついで、進行して悪化する。一般的には、末梢感覚神経喪失は、神経系（例えば、脊髄後柱、後根神経節、後柱、皮質脊髄路、赤核脊髄路、前庭脊髄路、脊髄小脳路、脊髄網様体路、繊維筋に対するアルファ運動ニューロンおよび筋紡錘に対するガンマ運動ニューロン、末梢神経、筋肉、交感神経または副交感神経系、および膠様質を含む）または他の組織または系に影響を与える。疾患または症状の二次的な徴候である。感覚喪失は、固有受容、震動および位置感覚喪失を誘発する三叉神経系を含む中枢神経系に起因する感覚異常により生じ得る。
【００２６】
患者の感覚喪失は、疾患に誘発され得る；すなわち、疾患に引き起こされる。加えて、または別に、感覚喪失は、非疾患誘発性であり得、例えば薬剤またはアルコールまたは他の毒物に対する曝露により生じる感覚喪失の薬剤誘発徴候であり、または感覚喪失は、急性または外傷性傷害、例えば打撲傷、裂傷、急性脊髄傷害、ＣＮＳ変性等により誘発され得る。一の具体例において、例えば、末梢感覚神経喪失は疾患誘発性である。他の具体例において、末梢感覚神経喪失は、薬剤または毒物誘発性である。さらなる具体例において、末梢感覚神経喪失は、急性または外傷性傷害により誘発される。さらなるまたは別に、末梢感覚神経喪失が現れる基礎疾患は知られておらず、かくして、末梢感覚神経喪失はまた、不安または老化を原因とするものを含む突発性である。
【００２７】
上記したように、末梢感覚神経喪失は、限定するものではないが、神経変性障害、フリードライヒ失調症、代謝障害、ビタミン欠乏により疾患、外傷、卒中または血管疾患、感染症（例えば、硬膜外膿瘍）、脊椎の結核、炎症、髄膜くも膜炎、横断性脊髄炎（急性、多発性硬化症により生じる通常の索条組織の感染症、ウイルス感染症またはＳＬＥ）、ＨＩＶおよびＨＴＬＶ１、脊髄癆（梅毒）、腫瘍、転移（例えば、気管支、乳房および前立腺）、癌および白血病による髄膜浸潤、硬膜または髄膜腫から生じる腫瘍、神経鞘神経繊維腫、糖尿病および他の内分泌障害、毒物への慢性曝露による疾患、内分泌障害、シャルコー・マリー・ツース病（ＣＭＴ）、ミトコンドリア病、ミオパシー、セリアック病、遺伝性障害、ギラン・バレー症候群、自律神経節障害、水痘帯状ヘルペス、ヘルペス、自律神経障害、脱髄性症状、小脳疾患、視床疾患、空洞、脊髄傷害、および固有受容性、四肢の位置および震動性喪失を生じさせる後天的な他の原因を含む広範囲の疾患、障害および環境因子により生じ得る。末梢感覚神経喪失の他の原因としては、ｉｎｃｌｕｄｅ自律性ニューロパシー、上腕神経叢損傷（エルブ麻痺）、火および針のような傷、灼熱脚、頸椎根症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、糖尿病性ニューロパシー、自律神経障害、巨大軸索神経障害、舌咽神経痛、遺伝性ニューロパシー、遺伝性痙性対麻痺、アイザック症候群、神経萎縮、多発ニューロパシー、ＡＩＤＳニューロパシー、ヘルペス後神経痛、および尺骨神経絞扼が挙げられる。
【００２８】
末梢感覚神経喪失の徴候はまた、末梢神経系および中枢神経系の障害を含む、ニューロパシーとして知られている広範囲の神経系の障害により生じ得る。末梢神経障害は、例えば、一の神経または多くの神経に影響を与え得る。ある末梢神経障害、例えば糖尿病患者の神経問題は、ウイルス感染症後に生じるギラン・バレー症候群のような他の疾患により生じる。さらに他の末梢神経障害が、手根管症候群または胸郭出口症候群のような神経合併症により生じるか、悪化する。他の場合において、複合性局所疼痛症候群のように、末梢感覚神経喪失の徴候は、例えば、脳または脊髄への傷害後に始まる。さらなる他の場合において、末梢感覚神経喪失の徴候は、先天的である。末梢感覚神経喪失の徴候の結果としてのニューロパシーの例としては、アミロイドニューロパシー、腕神経叢神経障害、複合性局所疼痛症候群、単ニューロパシー、神経圧迫症候群、神経痛、神経炎、末梢神経系新生物、多発ニューロパシー、肢端疼痛症、手足振動症候群、アイザック症候群、神経繊維腫１、先天性無痛症、脊髄障害およびターロブ嚢胞が挙げられる。
【００２９】
例えば、神経系障害は、一般的に、原因によりグループ分けできる。末梢感覚神経喪失の一般的な原因は、フリードライヒ失調症およびシャルコー・マリー・ツース症候群のような疾患または障害を含む。末梢感覚神経喪失の代謝性または内分泌性の原因は、糖尿病、慢性腎不全、アミロイド症、肝不全、および甲状腺機能低下症のような疾患または障害を含む。末梢感覚神経喪失の毒性原因は、アルコール依存症、薬物の使用（限定するものではないが、ビンクリスチン、フェニトインおよびイソニアジドのような薬物を含む）、有機金属、重金属、ビタミンＢ６（ピリドキシン）の過剰摂取またはフルオロキノロン毒性を含む。末梢感覚神経喪失の炎症性の原因は、ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス、ハンセン病、およびシェーグレン症候群のような障害または疾患を含む。ビタミン欠乏状態、例えばビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＥ、またはチアミン（ビタミンＢ１）の欠乏もまた、末梢感覚神経喪失を引き起こす。圧迫、挟み、切断、発射物による傷（すなわち、銃撃創傷）、または血流の長期にわたる閉塞を含む卒中のような身体外傷もまた、末梢感覚神経喪失の原因である。加えて、末梢感覚神経喪失の他の原因は、帯状疱疹、悪性疾患、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、放射線、および化学療法を含む。
【００３０】
例えば、末梢ニューロパシーは、末梢神経疾患の原因の一の指標であり得る、対称性および全身性または病巣および多巣性であってもよい。全身性末梢ニューロパシーは、対称性であり、通常、その全体の末梢神経系に影響を及ぼす種々の系統の病気および疾患の進行を原因とする。これらはさらにいくつかのカテゴリーに分けられる。遠位軸索症は、神経の代謝性または毒性障害の結果生じる。これらは、糖尿病、腎不全、不全症候群、例えば栄養不良およびアルコール依存症のような代謝性疾患により、または毒物または薬物の影響により生じ得る。髄鞘障害は、突発的な症状の急性不全を引き起こすミエリンへの一次攻撃を原因とする。一の一般的な原因は、急性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＡＩＤＰ；ギラン・バレー症候群としても知られている）であるが、他の原因として、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、遺伝性代謝障害（例えば、大脳白質萎縮症）、または毒素が挙げられる。神経細胞傷害は、末梢神経系および他のニューロンの破壊の結果生じる。これらは、運動ニューロン障害、二次ニューロパシー（例えば、ヘルペス帯状疱疹）、毒素または自律神経機能障害により生じ得る。神経毒、例えば化学療法剤ビンクリスチンは、神経細胞傷害を引き起こし得る。後根神経節および運動ニューロンに影響を与える疾患は、限定するものではないが、ファブリー病、ニーマン・ピック病および「前角疾患」、すなわち、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、シャルコー・マリー・ツース病、ポリオウイルス感染症、進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、および腫瘍随伴症を含む。
【００３１】
ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物
本願明細書に記載の方法に従って末梢感覚神経喪失症状を治療する化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する。上記したように、この活性はアゴニスト活性、アンタゴニスト活性、または調節活性であってもよい。該化合物は神経型ニコチン性アセチルコリン受容体、筋肉型ニコチン性アセチルコリン受容体、またはその両方に対して作用するかもしれない。例えば、該化合物はα１、β１、δ、γおよびε受容体サブユニットおよびその混合物に対して作用しうるかもしれない。別の一例として、該化合物は１７種のニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットの種々の同種または異種組み合わせ：α２ないしα１０およびβ２ないしβ４（例えば、神経サブユニット：（α４）３（β２）２、（α４）２（β２）３、および（α７）５）に対して作用しうるかもしれない。概して言えば、これは、例えば、神経Ｉ型受容体サブユニット（例えば、α９、α１０）、神経ＩＩ型受容体サブユニット（例えば、α７、α８）、神経ＩＩＩ型（１）受容体サブユニット（例えば、α２、α３、α４およびα６）、神経ＩＩＩ型（２）受容体サブユニット（例えば、β２、β４）、神経ＩＩＩ型（３）受容体サブユニット（例えば、β３、β５）、筋肉ＩＶ型受容体サブユニット（例えば、α１、β１、δ、γおよびε）およびそれらの組み合わせを包含する。
【００３２】
例えば、該化合物はα４β２受容体のアゴニストまたは部分アゴニスト（選択的アゴニストまたは選択的部分アゴニストを含む）であってもよい（例えば、とりわけ、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、シトシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ＴＣ−１７３４、ＴＣ−２５５９、およびバレニクリン）。加えて、もう一つの例として、該化合物はα４β２受容体のアンタゴニストであってもよい（例えば、アナバセイン、ＤＭＸＢ−Ａ、ロベリン、メカミラミン、メチルリカコニチン、およびＴＣ−５２１４）。別の例として、該化合物はα３β２受容体のアンタゴニスト（非競合性アンタゴニストを含む）であってもよい（例えば、アルファ−ブンガロトキシン、ブプロピオン、フルオキセチン、ロベリンおよびメカミラミン）。別の一例として、該化合物はα７受容体のアゴニスト（選択的アゴニストを含む）であってもよい（例えば、アナバセイン、ＤＭＸＢ−Ａ、ガランタミン、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、ＴＣ−５２１４およびバレニクリン）。もう一つ別の例において、該化合物はα７受容体のアンタゴニストであってもよい（例えば、アルファ−ブンガロトキシン、ジヒドロ−ベータ−エリスロイジン、メカミラミン、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン）。もう一つ別の例において、該化合物はα３β４受容体のアンタゴニストであってもよい（例えば、アルファ−ブンガロトキシン、ブプロピオン、フルオキセチン、ロベリンおよびメカミラミン）。もう一つ別の例によれば、化合物はα３β４受容体のアンタゴニストであってもよい（例えば、フルオキセチン、ネファゾドン、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン）。さらに別の一例によれば、該化合物はα３β２、α６、β２、（α１）２β１δεおよび（α１）２β１δγ、α３、および／またはα６β２受容体に対して活性（例えば、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性または他の活性）を有してもよい（例えば、バレニクリン、シトシン、アルファ−ブンガロトキシン、ＡＢＴ−５９４およびＯｍＩＡ）。
【００３３】
ある場合において、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する活性剤は、例えば禁煙において臨床的効能が証明されている既知の化合物である。ある実施態様では、該化合物は、（ｉ）アリール縮合アザポリサイクリック化合物；（ｉｉ）ピリドピラノアゼピン；（ｉｉｉ）アリール置換のオレフィン性アミン化合物；（ｉｖ）ベンジリデン−またはシンナミリデン−アナバセイン化合物；（ｖ）ヘテロサイクリックエーテル化合物；（ｖｉ）３−ピリジルオキシアルキルヘテロサイクリックエーテル化合物；（ｖｉｉ）Ｎ−置換のジアザビサイクリック化合物；（ｖｉｉｉ）ヘテロサイクリック置換のアミノアザサイクル化合物；および（ｉｘ）インダゾール、ベンゾチオアゾールまたはベンゾイソチアゾール化合物からなる群より選択される。一の実施態様に置いて、該化合物は、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、アルファ−ブンガロトキシン、アナバセイン、ブプロピオン、ブスピロン、ＢＷ２８４ｃ５１、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ジヒドロ−ベータ−エリソイジン、ＤＭＸＢ、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、ジアゾキソン、ドネペジル、エキセロン、フルオキセチン、ガランタミン、フペルジンＡ、イソプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、メチルライカコニチン、ネファゾドン、オクタノール／エタノール、ＯｍＩＡ、パロキセチン、セルトラリン、タクリン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、ＴＣ−５６１９、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、バレニクリン、ベンラファキシン、ＸＹ４０８３、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施態様において、該化合物は、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、ブプロピオン、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、イソプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、メチルライカコニチン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、バレニクリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。もう一つ別の個々の実施態様において、該化合物は、ドネペジル、エキセロン、フルオキセチン、ガランタミン、フペルジンＡ、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、タクリン、ＸＹ４０８３、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。好ましい実施態様において、該化合物は、バレニクリン、ジアニクリン、イソプロニクリン、およびその組み合わせからなる群より選択され；より好ましくは、この実施態様において、該化合物はバレニクリンである。
【００３４】
一の特定の実施態様において、該化合物はアリール縮合のアザポリサイクリック化合物である。この実施態様によれば、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｉ）：
【化１】
2011520964.tif 000002
【００３５】
［式中
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、コンジュゲートしていない（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
【００３６】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ｑは０、１または２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、該アリールはフェニルおよびナフチルより選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、該ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族環より選択される）、およびＸ２（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され、ここで、Ｘ２は不在であるか、またはＸ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−または［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−であり、該Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、該（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１ないし３個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄原子により置換されていてもよい、ただしこの２個のヘテロ原子は少なくとも２個の炭素原子で分離されていなければならず、該（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−のアルキル部分は２ないし７個のフッ素原子で置換されていてもよく、該アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−および該ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子のうち１個は酸素、窒素または硫黄原子により置換されていてもよく、上記したアリールおよびヘテロアリール基の各々は、０ないし７個のフッ素原子により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２ないし７個のフッ素原子により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３より独立して選択される、１個または複数の置換基、好ましくは０ないし２個の置換基で置換されていてもよい；あるいはＲ２およびＲ３はその結合する炭素と一緒になって、飽和または不飽和であってもよい、４ないし７員の単環式環または１０ないし１４員の二環式炭素環を形成し、ここで該単環式環の１ないし３個の縮合していない炭素原子、および式（ｉ）のベンゾ環の一部ではない、該二環式環の１ないし５個の炭素原子は、所望により、独立して、窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよく、該単環式環および二環式環は、単環式環の場合、所望により、１個または複数の置換基、好ましくは０ないし２個の置換基で置換されていてもよく、二環式環の場合、０ないし３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−より選択され、炭素原子の総数は６個を越えることはなく、アルキル部分のいずれも１ないし７個のフッ素原子；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３で置換されていてもよく；
【００３７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３の各々は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６、またはＲ７およびＲ８はその結合する窒素となってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジンまたはチオモルホリン環を形成し、ここで環硫黄はスルホキシドまたはスルホンで置換されていてもよく；Ｘは、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである：ただし（ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素以外でなければならず、（ｂ）Ｒ２およびＲ３が水素である場合、Ｒ１はメチルまたは水素以外の基である］
で示される化合物またはその化合物の医薬上許容される塩である。
【００３８】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々、水素であり；より好ましくは、この実施態様において、該化合物は式：
【化２】
2011520964.tif 000003
で示される。
【００３９】
この化合物、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ（２，３−ｈ）（３）ベンズアゼピン（ベレニクリンまたはＣｈａｎｔｉｘ（登録商標）としても知られている）はニコチン依存症の治療用医薬として承認されている。式（ｉ）に対応する化合物およびベレニクリンが国際公開第ＷＯ２００１／０６２７３６号；米国特許第６４１０５５０号；米国特許第６６０５６１０号；米国特許第６６０５６１０号；米国特許第６８９０９２７号；および米国特許第７２６５１１９号（その各々は、出典明示により本明細書の一部とする）にさらに詳細に記載されている。個々の実施態様において、患者に投与される化合物は、ベレニクリンである。
【００４０】
もう一つ別の個々の実施態様において、化合物はピリドピラノアゼピンである。この実施態様に従って、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｉｉ）：
【化３】
2011520964.tif 000004
【００４１】
［式中：
Ｒ１は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フラニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、またはフラニル−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ２は水素またはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であるか、あるいは一般式：ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基であり、Ｒ５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらと結合する窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ７環を、またはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはフェニル環の２および３位にて結合したメチレンジオキシで置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル基を形成し、Ｒ３は水素またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である］
で示される。
【００４２】
一般式（ｉｉ）の化合物は、塩基の状態または酸付加塩の状態にて存在しうる。加えて、位置５ａおよび１０ａの原子は不斉原子であり、例えば、純粋な位置および光学異性体または後者の混合物の形態にて存在しうる。個々の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々、水素であり；より好ましくは、この実施態様において、該化合物は、式：
【化４】
2011520964.tif 000005
で示される。
【００４３】
この化合物、（５ａＳ，８Ｓ，１０ａＲ）−５ａ，６，９，１０−テトラヒドロ，７Ｈ，１１Ｈ−８，１０ａ−メタノピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［２，３−ｄ］アゼピン（ＳＳＲ−５９１，８１３またはジアニクリンとしても知られている）は、ニコチン依存症の治療用医薬として臨床試験中である。式（ｉｉ）の化合物およびジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）は米国特許第６５３８００３号（出典明示によりその内容を本願明細書の一部とする）はさらに詳細に記載されている。
【００４４】
もう一つ別の個々の実施態様において、化合物はアリール置換のオレフィンアミン化合物である。この実施態様によれば、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｉｉｉ）：
【化５】
2011520964.tif 000006
［式中、ＸおよびＸ’は、各々、Ｈａｎｓｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．  ９１：１６５（１９９１）によって測定されるように、シグマｍ値が０よりも大きな、時に０．１より大きな、一般に０．２より大きな、さらには０．３より大きく；０より小さく、一般に−０．１または０よりも小さく；ｍが整数であり、ｎもｍ＋ｎの合計が１、２、３、４、５、６、７または８、好ましくは１、２または３、最も好ましくは２または３であるような整数として特徴付けられる置換基種に結合する窒素または炭素であり；該構造式の波線は該化合物がシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）形態であることを示し；ＥＩ、ＥＩＩ、ＥＩＩＩ、ＥＩＶ、ＥＶおよびＥＶＩは個々に水素または低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）またはハロ置換の低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖アルキル、例えばトリフルオロメチルまたはトリクロロメチル）であり、ＥＩ、ＥＩＩ、ＥＩＩＩ、ＥＩＶ、ＥＶおよびＥＶＩのうち少なくとも１つは水素以外であり、残りのＥＩ、ＥＩＩ、ＥＩＩＩ、ＥＩＶ、ＥＶおよびＥＶＩは水素であり；Ｚ’およびＺ“は、個々に、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）であり、好ましくは少なくともＺ’およびＺ”の少なくとも１つが水素であり、最も好ましくはＺ’が水素であり、Ｚ“がメチルであるか、あるいはまたＺ’が水素であり、Ｚ”が環構造（シクロアルキルまたは芳香族）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キヌクリジニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンジル（そのいずれも、アルキル、ハロ、またはアミノ置換基などの少なくとも１個の置換基で適宜置換されていてもよく）；あるいはまた、Ｚ’、Ｚ“および結合する窒素原子が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどの環構造を形成しうる］
で示される。
【００４５】
一般的構造式（ｉｉｉ）を有する代表的な化合物は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４ペンテン−２−アミンおよび（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（イソプロニクリン、ＴＣ−１７３４またはＡＺＤ−３４８０としても知られている）を包含する。式（ｉｉｉ）に対応する化合物は、国際公開ＷＯ９９／６５８７６およびＷＯ００／７５７１０；米国特許出願番号２００２／００５２４９７；米国特許第６９７９６９５号および米国特許第７０４５５３８号（その各々の内容を出典明示により本願明細書の一部とする）にさらに詳細に記載されている。
【００４６】
もう一つ別の個々の実施態様において、該化合物はベンジリデン−またはシンナミリデン−アナバセイン化合物である。この実施態様によれば、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｉｖ）：
【化６】
2011520964.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＸであり、Ｘは
【化７】
2011520964.tif 000008
（ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、各アルキルが１ないし４個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、各アルキルが１ないし４個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、アルコキシにおいて１ないし４個の炭素原子を有するカルボアルコキシ（例えば、アセトキシ）、アミノ、アシルにおいて１ないし４個の炭素原子を有するアミド（例えば、アセチルアミノ）、シアノ、各アルキルが１ないし４個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される）
である］
で示される。
【００４７】
一般式（ｉｖ）で示される代表的なシンナミリデン−アナバセインは、限定されるものではないが、３−（４−アセチルアミノシンナミリデン）アナバセイン、３−（４−ヒドロキシシンナミリデン）アナバセイン、３−（４−メトキシシンナミリデン）アナバセイン、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシシンナミリデン）アナバセイン、３−（２，４−ジメトキシシンナミリデン）アナバセイン、および３−（４−アセトキシシンナミリデン）アナバセインを包含する。一般式（ｉｖ）で示される代表的なベンジリデン−アナバセインは、限定されるものではないが、３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）アナバセイン（ＤＭＸＢ−ＡおよびＧＴＳ−２１としても知られている）、３−（４−ヒドロキシベンジリデン）アナバセイン、３−（４−メトキシベンジリデン）アナバセイン、３−（４−アミノベンジリデン）アナバセイン、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセイン、３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデン）アナバセイン、３−（４−イソプロポキシベンジリデン）アナバセイン、および（７’−メチル−３−（２，４−ジメトキシベンジリデン））を包含する。式（ｉｖ）に対応する化合物は国際公開ＷＯ９９／１０３３８およびＷＯ２００６／１３３３０３；米国特許第５７４１８０２号；および米国特許第５９７７１４４号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）にさらに詳細に記載されている。
【００４８】
もう一つ別の個々の実施態様において、該化合物はヘテロサイクリックエーテル化合物である。この実施態様によれば、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｖ）：
【化８】
2011520964.tif 000009
［式中
星印はキラル中心を意味し；ｎは１、２または３であり；ｙは１または２であり；Ｒ１はＨ、アリルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１−Ｃ６−アルキルより選択される；ただし、（ａ）Ｒ２がＣ１−Ｃ３−アルキルである場合、Ｒ１はＨであり、および（ｂ）ｙが２である場合、Ｒ２は水素である］
で示される。
【００４９】
一般式（ｖ）で示される代表的なヘテロサイクリックエーテルは、限定されるものではないが、３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；３−（（１−メチル−２−Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（ＡＢＴ−０８９としても知られている）；５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；５−（［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ）−２−クロロピリジン（テバニクリンまたはＡＢＴ−５９４としても知られている）；６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）クロロピリジン；３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン；３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン；および５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；５−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン；５−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；５−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；６−クロロ３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；５−ｎ−ブチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；５−ｎ−プロピル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；および５−エチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを包含する。式（ｖ）に対応する化合物は、国際公開ＷＯ９９／３２４８０；米国特許第５９１４３２８号；および米国特許第５９４８７９３号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）にさらに詳細に記載されている。
【００５０】
もう一つ別の個々の実施態様において、該化合物は３−ピリジルオキシアルキルヘテロサイクリックエーテル化合物である。この実施態様によれば、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｖｉ）：
【化９】
2011520964.tif 000010
［式中
星印はキラル中心を意味し；ｎは１、２または３より選択される整数であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ１はＨ、アリルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ２は水素であるか、あるいはｎが２の場合、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ、−（Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、−ＯＣＯＣＨ３、およびＯ−メタンスルホニルからなる群より選択される単一の置換基である；ただし、Ｒ２がピロリジニル環の３−位または５−位にて置換されている場合、それはＣ１−Ｃ３の基であり；Ａは
【化１０】
2011520964.tif 000011
（ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｙは１、２または３である）；ただし、ａ）ｙが１である場合、Ｒ４は（ｉ）ピリジン環の２−位にて塩素およびフッ素より選択される単一の置換基、および（ｉｉ）ピリジン環の５−または６−位にて、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨベンジル、および−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）からなる群より選択される単一の置換基、からなる群より選択され；ｂ）ｙが２である場合、Ｒ４はピリジン環の２，５−、２，６−または５，６−位にて、２−位の置換基が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）からなる群より選択され、ピリジン環の５−または６−位の置換基が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨベンジル、および−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群より選択され；およびｃ）ｙが３である場合、Ｒ４は、ピリジン環の２−位にて、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群より選択される置換基であり；ピリジン環の５−および６−位にある第２および第３の置換基は、独立して、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨベンジル、および−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群より選択される］
で示される。
【００５１】
式（ｖｉ）に対応する化合物は、国際公開ＷＯ９６／０４０６８２（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）にさらに詳細に記載されている。
【００５２】
もう一つ別の個々の実施態様において、該化合物はＮ−置換ジアザ二環式化合物である。この実施態様によれば、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｖｉｉ）：
【化１１】
2011520964.tif 000012
［式中
Ａは共有結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群より選択され；ＢはＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群より選択される；ただし、ＡがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である場合、ＢはＣＨ２である；Ｙは共有結合、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群より選択され；Ｚは共有結合、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群より選択される；ただし、ＹがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｚは共有結合であり、さらにＺがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｙは共有結合であり；
【００５３】
Ｒ１は：
【化１２】
2011520964.tif 000013
からなる群より選択され；
【００５４】
Ｒ３は水素、アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
【００５５】
Ｒ４は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲンおよびニトロからなる群より選択され；
【００５６】
Ｒ５は水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テトラゾリル、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ７、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ６、−Ｃ（ＮＮＲ６Ｒ７）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群より選択され；
【００５７】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；および
【００５８】
Ｒ９は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ベンジルオキシカルボニル、シアノアルキル、ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびフェノキシカルボニルからなる群より選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００５９】
一般構造式（ｖｉｉ）で示される代表的なヘテロサイクリックエーテルは、限定されるものではないが、（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（シス）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］ニコチノニトリル；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；２−ブロモ−５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］ニコチノニトリル；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］ニコチノニトリル；（シス）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（１Ｓ，６Ｒ）（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（−）（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；５−［（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］ニコチノニトリル；（１Ｓ，６Ｒ）−５−［３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］ニコチノニトリル；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（シス）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（シス）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（シス）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，６Ｒ）（シス）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（シス）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（１Ｓ，６Ｒ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（１Ｒ，６Ｓ）−８（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（シス）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；（シス）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；（シス）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビサイロ［３．２．０］ヘプタン；（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；および（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを包含する。式（ｖｉｉ）に対応する化合物は、国際公開ＷＯ２００４／０１８６１０７；および米国特許第６８０９１０５（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）にてさらに詳細に記載されている。
【００６０】
もう一つ別の個々の実施態様において、該化合物はヘテロサイクリック置換のアミノアザサイクル化合物である。この実施態様によれば、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｖｉｉｉ）：
Ｚ−Ｒ３        （ｖｉｉｉ）
［式中
Ｚは
【化１３】
2011520964.tif 000014
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；ＡおよびＢは、独立して、不在であるか、あるいは、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、カルボキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３は、
【化１４】
2011520964.tif 000015
からなる群より選択され；
【００６１】
Ｒ４は、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；Ｒ５は水素、アルキル、ハロゲン、ニトロおよび−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択、ここでＲ１０およびＲ１１は、独立して、水素および低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ６は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テトラゾリル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＯＲ７）Ｒ８、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＮＲ７Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択；およびＲ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素およびアルキルからなる群より選択される；ただし、Ｒ３がピリダジンである場合、Ｒ１はアルキルである］
【００６２】
式（ｖｉｉｉ）の代表的化合物は、限定されるものではないが、Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピロリジニルアミン；（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニル］アミン；１−（３−ピリジニル）−３−ピロリジニルアミン；（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニルアミン；Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニル｝アミン；（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニルアミン；Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニル｝アミン；（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；（３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン；（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］アミン；（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン；Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］アミン；および（２Ｓ，３Ｒ）−２−（クロロメチル）１−（３−ピリジニル）ピロリジニルアミンを包含する。式（ｖｉｉｉ）に対応する化合物は、国際公開ＷＯ００／７１５３４；および米国特許第６８３３３７０号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）にてさらに詳細に記載されている。
【００６３】
もう一つ別の個々の実施態様において、該化合物は、インダゾール、ベンゾチオアゾールまたはベンゾイソチアゾールである。この実施態様によれば、例えば、患者に投与される化合物は、式（ｉｘ）（ａ）、（ｉｘ）（ｂ）、（ｉｘ）（ｃ）または（ｉｘ）（ｄ）：
【化１５】
2011520964.tif 000016
【００６４】
［式中、Ａは
【化１６】
2011520964.tif 000017
【００６５】
［ここで、縮合環を横切る斜線は、化合物の縮合した化学的部分が残りの部分に結合する結合手を意味し；ＸはＯまたはＳであり；Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ２、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ素化アルキル（例えば、ＣＦ３）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えば、ＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ素化アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基は、独立して、１ないし４個の炭素原子を有する）、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒ２はＨ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ２、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ素化アルキル（例えば、ＣＦ３）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えば、ＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ素化アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基は、独立して、１ないし４個の炭素原子を有する）、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ２、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ素化アルキル（例えば、ＣＦ３）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えば、ＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ素化アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基は、独立して、１ないし４個の炭素原子を有する）、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ２、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ素化アルキル（例えば、ＣＦ３）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えば、ＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ素化アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基は、独立して、１ないし４個の炭素原子を有する）、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ａｒは６ないし１０個の炭素原子を有するアリール基であり、かかるアリール基は置換されていなくても、あるいは炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌ）、ジアルキルアミノ（アルキル部は、各々、１ないし８個の炭素原子を有する）、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３ないし８のアルケニルオキシ、炭素数１ないし８のアルキルチオ、炭素数１ないし８のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし８のアルキルスルホニル、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ（シクロアルキル基は３ないし７個の炭素原子を有し、置換されていてもよい）、アリールオキシ（アリール部分は６ないし１０個の炭素原子を含有し（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル）、置換されていてもよく）、アリールチオ（アリール部分は６ないし１０個の炭素原子を含有し（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル）、置換されていてもよく）、シクロアルキルオキシ（シクロアルキル基は３ないし７個の炭素原子を有し、置換されていてもよく）、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）またはそれらの組み合わせにより１回または複数回置換されており；Ｈｅｔは、完全に飽和の、部分的に飽和の、あるいは完全に不飽和の、５ないし１０個の環原子を有するヘテロサイクリック基であり、そのうちの少なくとも１つの環原子はＮ、ＯまたはＳ原子であり、置換されていなくても、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌ）、炭素数６ないし１０の、置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル）、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基は１ないし８個の炭素原子を有する）またはそれらの組み合わせにより１回または複数回置換されている］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００６６】
式（ｉｘ）（ａ）、（ｉｘ）（ｂ）、（ｉｘ）（ｃ）および（ｉｘ）（ｄ）に対応する化合物は、米国特許第７４２９６６４号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）にさらに詳細に記載されている。
【００６７】
一般に、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、および（ｉｘ）（ａ−ｄ）の化合物について、種々の置換基にて引用されている化学的部分の定義は、その式との関連で上記した特許または出願公開に開示されている定義と同じである。また、立体異性体に関して、化合物の置換基のキラル炭素原子への結合についての式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、および（ｉｘ）（ａ−ｄ）（および本願明細書の他の式）に対応する構造中の結合についての実線表示は、これらの基が頁の面よりも下に、または上に（すなわち、
【化１７】
2011520964.tif 000018
）のいずれにあってもよいことを意味する。ラセミ体、ラセミ混合物、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む、本願明細書に開示の化合物の異性体の形態はすべて意図されるものである。
【００６８】
本願明細書に記載の方法に用いることのできる別の化合物は、アナバセイン、すなわち、２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンであり、特定の海産の虫およびアリ中に天然に存在するトキシンであり（例えば、Ｋｅｍら、Ｔｏｘｉｃｏｎ、９：２３、１９７１を参照のこと）、哺乳動物のニコチン性受容体の強力な活性化剤である（例えば、Ｋｅｍ、Ａｍｅｒ．Ｚｏｏｌｏｇｉｓｔ、２５、９９、１９８５を参照のこと）。ＤＭＡＢ（３−［４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２’，３’−ビピリジン）（例えば、米国特許第５６０２２５７号およびＷＯ９２／１５３０６（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする））および（Ｅ−３−［２，４−ジメトキシ−ベンジリデン］−アナバシン（ＧＴＳ−２１およびＤＭＸＢとしても知られている）（例えば、米国特許第５７４１８０２号および米国特許第５９７７１４４号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする））などの特定のアナバセインアナログを利用することもできる。利用可能なもう一つ別の化合物はトロピセトロン、すなわち、１αＨ，５αＨ−トロパン−３α−イル  インドール−３−カルボキシレート（Ｊ．Ｅ．Ｍａｃｏｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１、３１９−３２１を参照のこと）である。
【００６９】
本願明細書に開示の方法に用いることのできるニコチン性アセチルコリン受容体活性を有するさらに別の化合物が、例えば、米国公開特許出願番号第２００２／００２８８８０９；米国公開特許出願番号第２００９／００１２１２７号；米国特許第６３０３６３８号；米国特許第６８４６８１７号；米国特許第７２４４７４５号；および米国特許第７４２９６６４号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載されている。
【００７０】
末梢感覚神経喪失の改善
患者における末梢感覚神経喪失の徴候を改善する方法も提供される。一般に、該方法は、上記した化合物などの、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を、該徴候を示す患者に投与することからなる。一の実施態様において、該化合物はＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、アルファ−ブンガロトキシン、アナバセイン、ブプロピオン、ブスピロン、ＢＷ２８４ｃ５１、シチシン、ジヒドロ−ベータ−エリソイジン、ＤＭＸＢ、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、ジアゾキソン、ドネペジル、エキセロン、フルオキセチン、ガランタミン、フペルジンＡ、イソプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、メチルリカコニチン、ネファゾドン、オクタノール／エタノール、ＯｍＩＡ、パロキセチン、セルトラリン、タクリン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、ＴＣ−５６１９、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、ベレニクリン、ベンラファキシン、ＸＹ４０８３およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。一のもう一つ別の実施態様において、該化合物はＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、ブプロピオン、シチシン、ジアニクリン（ＳＳＲ５９１８１３）、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１）、イソプロニクリン（ＴＣ−１７３４／ＡＺＤ−３４８０）、ロベリン、メカミラミン、メチルリカコニチン、ＴＣ−２５５９、ＴＣ−５２１４（（Ｓ）−（＋）−メカミラミン）、テバニクリン（ＡＢＴ−５９４）、ベレニクリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。もう一つ別の実施態様において、該化合物はドネペジル、エキセロン、フルオキセチン、ガランタミン、フペルジンＡ、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、タクリン、ＸＹ４０８３およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。一の好ましい実施態様において、該化合物はベレニクリンである。
【００７１】
一般に、該方法は、第一に、患者における末梢感覚神経喪失の徴候のレベルを診断または評価して該徴候の（例えば、その重篤度または強度により）ベースラインのレベルまたは測定値を得る。その後で、患者に、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を、典型的には、該化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物の形態にて投与する（すなわち、治療する）。
【００７２】
該化合物を投与する間またはその後の時点で（例えば、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間または７２時間、あるいはそれ以上（例えば、数週間、数ヶ月等）の時点で）、患者の徴候を再び診断または評価する。すなわち、該徴候の第二の測定またはレベル化を行い；この測定値はさらに処理を行うか否かに応じて（すなわち、化合物をさらに投与するか否かに応じて）中点レベルまたは終点レベルと称されうる。２回目（またはその後）の測定値をベースラインの測定値と比較し、治療薬の効能を評価してもよい。化合物を投与した後に評価した２回目（またはその後）の測定値（中点または終点としての測定値）がベースラインの測定値に対して改善されていることが好ましい。
【００７３】
この治療および評価レジメは、所望により何回でも、２回、３回、４回、５回等と繰り返し、その測定値を化合物が投与される前の、さもなければ処理を始める前の元のベースラインの測定値と比較してもよい。評価は患者が治療レジメにある間に（すなわち、患者に化合物を投与している間で、その治療システムにある間に）行うことができ、また患者が治療を停止した後、および／または患者のシステムから該化合物が完全に洗い流された後または排除された後に評価を行ってもよい。
【００７４】
種々の尺度および試験で患者の末梢感覚神経喪失の徴候を、および本願明細書の記載の化合物の該徴候の治療についての効果を評価することができる。例えば、限定するものではないが、モノフィラメント試験（例えば、Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ（ＳＷ）モノフィラメント試験デバイスおよび方法を用いるもの、および／または米国特許第５，３１６，０１１号；米国特許第５，３８１，８０６号；および米国特許第６，１９６，９７６号に記載のもの；また、Ｆｒｙｋｂｅｒｇら、Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｏｏｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｊ．Ｆｏｏｔ  Ａｎｋｌｅ  Ｓｕｒｇ．２００６；４５（５）：Ｓ２−６６を参照）；筋電図（ＥＭＧ）および神経伝導試験（例えば、Ｒｅａｚら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｏｎｌｉｎｅ，ｖｏｌ．８，ｉｓｓｕｅ  １，ｐｐ．１１−３５，Ｍａｒｃｈ  ２００６；Ｋｌｅｉｓｓｅｎら、Ｇａｉｔ  Ｐｏｓｔｕｒｅ．１９９８；８（２）：１４３-１５８；Ｐａｇａｎａ  ＫＤ，Ｐａｇａｎａ  ＴＪ（２００６）．Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔｓ，３ｒｄ  ｅｄ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ：Ｍｏｓｂｙ）；体性感覚誘発電位（すなわち、体性感覚経路に沿った神経組織の逐次刺激を示す一連の波）（例えば、Ｃｈｉａｐｐａら、Ｅｖｏｋｅｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐａｇｅｓ  ２８３−４２８（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，３ｒｄ  ｅｄ．（１９９７）））；神経生検（すなわち、例えば、腓腹神経または浅橈骨神経からの試験のための神経の小片の摘出）；標準的な神経学的試験（例えば、針で刺す、音叉を用いる振動感覚、軽接触感覚（ブラシ）、位置感覚、立体認知、グラフ認知（ｇｒａｐｈｅｓｔｈｅｉａ）、消光）；およびフリードライヒ失調症評価スケール（ＦＡＲＳ）（例えば、Ｌｙｎｃｈら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００６．６６（１１）：１７１１−６によりモディファイされた、Ｓｕｂｒａｍｏｎｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００５．６４（７）：１２６１−２）が挙げられる。これらの他の評定尺度のいくつかはＨｅｒｎｄｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅｓ（第２版、２００６）に記載されている。
【００７５】
これらの尺度または測定は、一般に、患者に機械的な試験を行うことにより（例えば、患者の四肢を、機器で操作する、例えば単一フィラメントまたはブラシ試験、軽くピンで刺す等）、患者の刺激に対する応答または種々の課題を実行する能力、部分的な能力または無能に基づいて評点を付与することにより行うことができる。これらの尺度はまた、従前の評価からの徴候の改善を標的とするものであってもよく、あるいはその改善に焦点を当てるものであってもよい。特定の実施態様において、評価または尺度に対する総合的または全体の評点を計算する。必要ならば、複数の尺度または試験を試行し、その結果を合わせてもよい。典型的には、ベースラインの評点を２回目、その後の（中点または終点の）評点と比較し、本願明細書に記載の化合物で処理した後の末梢感覚神経喪失の重篤度または頻度の変化を測定する。
【００７６】
該化合物が一旦投与されると、処置を終え、化合物のさらなる投与が行われなかったとしても、患者の徴候はベースラインのレベルに対して改善された状態を維持しうる。患者の徴候は、化合物を最後に投与してから、例えば、１日、３日、５日、７日、３週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年またはそれ以上の長期にわたって、改善されたレベルを維持しうる。この点において、本願明細書に記載の方法は、患者の化学的および／または生化学的経路を有益に改変しうると言うことができる。
【００７７】
投与および治療方法
一般的には、上記の医薬品が上記の１以上の症状の治療を必要とする患者に投与される場合、該薬剤は、有効量、すなわち、治療効果を得るための量で投与される。
【００７８】
一般的には、ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物は、該化合物を含む医薬組成物または医薬製剤の形態で患者に投与される。該組成物または製剤は、一般的には、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する医薬成分および医薬上許容される担体（以下にさらに詳述する）を含む。多数のニコチン性アセチルコリン受容体活性化合物の構造および合成は、当業者に周知である。複数の具体的な化合物の記載は上記されており、また特許および他の文献においても見出されうる。これは、例えば、特許および本明細書に記載の公開された出願を含み、その各々は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【００７９】
患者に投与される医薬品の用量または量は、用途、すなわち、上記の１以上の症状の治療のための有効量であろう。一般的に言えば、患者に投与される薬剤の有効量は、種々の因子、例えば、年齢、体重、性別、食事、投与経路、および患者の健康状態にしたがって変化しうる。特に好ましい用量は、以下にさらに十分に説明されているか、または投与される医薬品（群）のラベル上にて提供されるか、または当業者の範囲内にある。本明細書に記載の化合物の１日量は、適切な医療判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されるであろう。
【００８０】
任意の特定の患者に対する明確な治療上有効な量のレベルは、疾患、病理学的障害、または患者の健康状態、および治療を受けている特定の症状およびその重症度；用いられる特定の組成物（群）の活性；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事；投与時間；投与経路；用いられる特定の組成物（群）の排出速度；治療の継続時間；用いられる特定の組成物（群）と組み合わせてまたは同時に用いられる薬剤を含む、種々の因子に依存するであろうし、同様の因子は、医療分野にて周知である。例えば、組成物（群）の用量を望ましい効果を得るのに必要な量より低レベルで開始し、望ましい効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは十分当該分野の範囲内である。別例として、用量レベルは、投与される化合物の望ましくない副作用を最小限に抑えるために徐々にまたは急に減少されうる。望ましい場合、有効な１日量は、投与のために複数回量に分割されうる。結果的に、単回量の組成物は、１日量を形成するためにかかる量または分割量を含有しうる。
【００８１】
医薬品の投与は、単事象としてまたは治療の時間経過とともに起こりうる。例えば、１種または複数の医薬組成物は、時間ごと（例えば、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、５時間ごと、６時間ごとなど）、日ごと、週ごと、隔週ごと、または月ごとに投与されうる。急性状態の治療について、治療の時間経過は、少なくとも数時間または数日であってもよい。ある病態は、数日〜数週間治療を延長できた。例えば、治療は、１週、２週、または３週以上延長できた。より慢性状態について、治療は、数週間〜数ヶ月、１年以上、またはかかる治療を必要とする患者の寿命まで延長できた。あるいは、組成物は、数週間、数年間または患者の寿命にわたって、時間ごと、日ごと、週ごと、隔週ごと、または月ごとに投与されうる。医薬組成物は、空腹時に患者に投与されうるか、または食事と一緒（すなわち、食前、食事中、または食後）に投与されうる。
【００８２】
活性剤についての用量レベルは、一般的には、医薬品のラベル上に示されるものである。１種または複数の化合物は、例えば、１日当たり約０．０５〜約２００ｍｇ／体重ｋｇの範囲内、好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、最も好ましくは、０．２５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の適当な用量レベルで医薬上許容される担体、添加剤または賦形剤中に利用されうる。上記するように、望ましい用量は、都合の良いことには、単回量でまたは適当な間隔で投与される分割量、例えば、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の分割量で存在しうる。
【００８３】
理想的には、活性成分は、約０．０５μＭ〜約５μＭの範囲内の活性化合物の有効なピーク血漿濃度を得るために投与されるであろう。経口投与は、適当な場合、ＧＩ管からの組成物のバイオアベイラビリティならびに投与される組成物の薬物動態に依存するであろう。静脈内使用について、これらの濃度は、例えば、活性成分の約０．０５〜１０％溶液、所望によりセイライン中溶液の静脈内注射によって達成されうるか、または活性化合物およびその標的に依存する、約１ｍｇ〜約５ｇ、好ましくは、活性成分の約５ｍｇ〜約５００ｍｇを含有するボーラスとして経口投与されうる。望ましい血液レベルは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／時間〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／時間を好ましく提供するために持続注射によってまたは活性成分の約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇを含有する間欠的注射によって維持されうる。同様に、持続（例えば、時間ごとまたは日ごと）経口投与は、望ましいかまたは必要でありうる。療法としての使用について、本発明の１種または複数の組成物が化学物質原料として投与されうることは可能であるが、医薬上許容される担体、賦形剤、または添加剤と組み合わせて存在する、活性成分が医薬製剤として存在することが好ましい。
【００８４】
上記するように、上記の化合物は、一般的に、患者への投与前に医薬上許容される担体中に分散される。賦形剤、ビヒクル、補助剤、アジュバント、または希釈剤としても当該分野にて周知である、担体は、典型的には、医薬上不活性である物質であり、適当な濃度または形態を組成物にもたらし、化合物の有効性を低下させない。患者、特にヒトに投与される場合に許容されない副作用、アレルギーまたは他の有害反応をもたらさなければ、担体は、一般的には、「医薬上または薬理学上許容される」ものであると考えられる。
【００８５】
医薬上許容される担体の選択はまた、一部、投与経路の機能であろう。一般的には、組成物は、血液循環系がその経路を介して利用可能である限り、任意の投与経路のために処方されうる。例えば、適当な投与経路には、限定されるものではないが、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、直腸投与、皮下投与、筋肉内投与、眼窩内投与、嚢内投与、腹腔内投与、または胸骨内投与）、局所投与（鼻腔内投与、経皮投与、眼内投与）、嚢内投与、髄腔内投与、腸内投与、経肺投与、リンパ管内投与、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｌ）投与、膣内投与、経尿道投与、皮内投与、耳投与、乳房内投与、口腔投与、同所投与、気管内投与、病巣内投与、経皮投与、内視鏡的投与、経粘膜投与、舌下投与および腸管投与が含まれる。典型的には、投与経路は経口投与である。
【００８６】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いるための医薬上許容される担体は、当業者に周知であり、多数の因子：用いられる特定の化合物、およびその濃度、安定性および目的バイオアベイラビリティ；対象、その年齢、サイズおよび一般的状態；および投与経路に基づき選択される。適当な非水性の、医薬上許容される極性溶媒には、限定されるものではないが、アルコール（例えば、α−グリセロール型、β−グリセロール型、１，３−ブチレングリセロール、２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族アルコールまたは芳香族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコール、脂肪アルコール、例えば、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ソルビタン、スクロースおよびコレステロールの脂肪酸エステル）；アミド（例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、安息香酸ベンジルＤＭＡ、ジメチルホルムアミド、Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−ラクタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；エステル（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、酢酸エステル、例えば、モノアセチン、ジアセチン、およびトリアセチン、脂肪族エステルまたは芳香族エステル、例えば、カプリル酸エチルまたはオクタン酸エチル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセリンのエステル、例えば、クエン酸または酒石酸モノ、ジ、またはトリグリセリル、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来ＰＥＧエステル、モノステアリン酸グリセリル、グリセリドエステル、例えば、モノ、ジ、またはトリグリセリド、脂肪酸エステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸由来ＰＥＧエステル、例えば、ＰＥＧ−ヒドロキシオレートおよびＰＥＧ−ヒドロキシステアレート、Ｎ−メチルピロリジノン、プルロニック６０、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル、例えば、ポリ（エトキシ化）３０−６０ソルビトールポリ（オレイン酸エステル）２−４、ポリ（オキシエチレン）１５−２０モノオレイン酸エステル、ポリ（オキシエチレン）１５−２０モノ１２−ヒドロキシステアリン酸エステル、およびポリ（オキシエチレン）１５−２０モノリシノール酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ポリオキシエチレン−ソルビタンものラウリル酸エステル、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノステアリン酸エステル、およびＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥからのポリソルベート（登録商標）２０、４０、６０または８０、ポリビニ���ピロリドン、アルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびポリオキシエチル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ溶液またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０溶液）、サッカリド脂肪酸エステル（すなわち、モノサッカリド（例えば、ペントース、例えば、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソースおよびキシリロース、ヘキソース、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボース、トリオース、テトロース、ヘプトース、およびオクトース）、ジサッカリド（例えば、スクロース、マルトース、ラクトースおよびトレハロース）またはオリゴサッカリドまたはＣ４−Ｃ２２脂肪酸（群）（例えば、飽和脂肪酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸、ならびに不飽和脂肪酸、例えば、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノール酸）とのその混合物）、またはステロイドエステル）；２〜３０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、または環状エステル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；３〜３０個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；４〜３０個の炭素原子を有する脂肪族、環状脂肪族または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはテトラメチレンスルホキシド）；鉱油、植物油、動物油、精油または合成オリジンオイル（例えば、鉱油、例えば、脂肪族またはワックスベース炭化水素、芳香族炭化水素、混合型脂肪族および芳香族ベース炭化水素、および精製パラフィン油、植物油、例えば、アマニ油、キリ油、サフラワー油、大豆油、ヒマシ油、綿実油、ラッカセイ油、菜種油、ヤシ油、パーム油、オリーブ油、トウモロコシ油、トウモロコシ胚芽油、ゴマ油、杏仁油およびピーナッツ油、ならびにグリセリド、例えば、モノ、ジまたはトリグリセリド、動物油、例えば、魚油、マリンオイル、マッコウクジラ油、肝油、ハリバ肝油（ｈａｌｉｖｅｒ）、スクアレン、スクアラン、およびサメ肝油、オレイン油（ｏｌｅｉｃ  ｏｉｌｓ）、ならびにポリオキシエチル化ヒマシ油）；１〜３０個の炭素原子および所望により１個以上のハロゲン置換基を有するハロゲン化アルキルまたはアリール；塩化メチレン、モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン、オメガ−３  ポリ不飽和脂肪酸（例えば、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸）；１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールエステルおよびポリエチレングリコール（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙからの、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５）；ポリオキシエチレングリ���ロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはソルビタンオレイン酸モノエステルが含まれる。
【００８７】
製剤に用いるための他の医薬上許容される溶媒は、当業者に周知であり、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｏｕｒｃｅ  Ｂｏｏｋ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｅｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，およびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９６８）、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，（Ｇ．Ｂａｎｋｅｒら，ｅｄｓ．，３ｄ  ｅｄ．）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，（Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，  ｅｄｓ．）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５）、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２４、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  １９，（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００）、およびＡ．Ｊ．Ｓｐｉｅｇｅｌら，Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．１０，ｐｐ．９１７−９２７（１９６３）にて特定されている。
【００８８】
上記の活性剤を含有する製剤は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば、エアロゾル、カプセル、クリーム、エマルジョン、泡沫、ゲル／ジェル、ローション、軟膏、ペースト、パウダー、ソープ、溶液、スプレー、坐剤、懸濁液、徐放性製剤、錠剤、チンキ剤、経皮パッチ剤などの形を成してもよく、正確な投与量の簡単な投与に適当な単位剤形が好ましい。典型的には、活性剤は、例えば、軟チュアブル錠、硬チュアブル錠、および硬い嚥下可能な錠剤（ｈａｒｄ  ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）を含む、錠剤、ピル形態で投与される；錠剤の種々のサイズおよび形は、一般的には、ダイ（ｄｉｅ）およびパンチ（ｐｕｎｃｈ）のサイズおよび形を変化させることによって、形成されうる。錠剤のサイズおよび形は、一部、錠剤中の種々の成分および錠剤中の他の成分に相対的なその量に依存しうる。
【実施例】
【００８９】
実施例
本発明をさらに説明するために、以下の非限定的実施例を与える。実施例に開示された技術が、本発明者らが本発明の実施に際して十分に機能することを見出したアプローチを意味することは当業者には理解でき、かくして、実施方法の例を構成するものであると考えられる。しかしながら、当業者は、本願の開示を考慮して、開示されている特定の実施例において多くの変更を行い、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、類似のまたは同じ結果を得ることができることは明らかである。
【００９０】
実施例１
概説：非定型フリードライヒ失調症（ＧＡＡ拡大およびＧ１３０Ｖ点変異のヘテロ接合性）を患っている２人の患者が、禁煙改善用の薬剤であり、バレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））を摂取して一月以内に四肢の適度な固有受容性改善を経験した。
【００９１】
導入：
フリードライヒ失調症（ＦＡ）は、歩行および手足の運動失調、平衡失調、構音障害、反射消失および位置感覚の喪失により特徴付けられる進行性、神経変性疾患である。ＦＡは、遺伝性運動失調の最も一般的な原因であり（１）、約１〜２／５０，０００人が罹患している。ＦＡの徴候を有効に治療する医薬は現在のところ存在しない。多くのＦＡ患者は、ＦＸＮ遺伝子の最初のイントロンにおけるＧＡＡトリヌクレオチド反復伸長がホモ接合性である（２）。しかしながら、２−５％の患者は、ＧＡＡ拡大およびフラタキシン点変異が化合物ヘテロ接合性である（３）。一の変異、Ｇ１３０Ｖ変異は、通常、重度に劣った表現型および反射の保持により関連付けられる。この報告において、本発明者らは、ＧＡＡトリヌクレオチド反復伸長およびＧ１３０Ｖ点変異がヘテロ接合性である、２人の兄弟の経緯を提供する。兄弟は、禁煙に用いられる薬剤であるバレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））摂取後すぐに、四肢固有受容感覚が低下し、直立姿勢の改善が見られた。
【００９２】
患者（年齢５４および５０歳）は、約１８年前から、四肢の衰弱および歩行不全を含む、ＦＡの徴候が進行している。兄弟および彼らの姉妹は、ＧＡＡ拡大およびＧ１３０Ｖ点変異ホモ接合性であることがわかった（兄弟で８４０繰り返しおよび彼らの姉妹で８７５繰り返し）。これらの徴候は、衰弱の進行、運動失調、および固有受容性機能不全を含むが、彼らは、補助有りで歩く能力は維持していた。彼らの過去の治療歴は糖尿病であり、心肺機能は製造である。兄弟には喫煙歴はない。兄弟の一人は、過去にイデベノンでの治療を受けたが過去数年前それは持続しておらず、兄弟は神経伝達物質関連薬剤を用いたことはない。６ヶ月の訪問中、心電図を含む心臓検査は正常であった。
【００９３】
兄弟は、評価のために大学の運動障害センターを訪問した。最年長の兄のバイタルサイン、ミニ・メンタル・ステート検査（ＭＭＳＥ）および脳神経は正常であった。彼の足は、重度の感覚障害により生じた多発性骨折のために、傷つき、反っていた。運動性検査では、下肢に中程度から重度の萎縮が認められたが、上肢の筋肉量は相対的に保持されていた。重度の遠位筋力低下が彼の下肢に見られ、両方の遠位足筋肉において１／５の強度、および両方の下肢近位筋において３＋／５の強度であった。彼は、両方の足からふくらはぎまでにおいて軽いまたは強い接触または振動を感じることができず、目を閉じた状態で、接触している足または踵を判別できなかった。反射は下肢において生じなかった。小脳機能に関する試験は、重度の衰弱ため脚に対しては行えなかったが、上肢においては測定障害は見られなかった。患者は、２秒のみ歩行器の補助なしに立つことができた。彼は、歩行のために歩行器の補助を必要とし、時限２５フットウォーク試験は１５秒であった。運動失調（ＳＡＲＡ）の評価およびレイティングの評価は２４であった。
【００９４】
若い兄弟のバイタルサイン、ＭＭＳＥおよび脳神経は正常であった。彼の運動性検査でもまた、下肢に中程度から重度の萎縮が認められたが、上肢の筋肉量は相対的に保持されていた。彼の上肢は正常の強度であったが、下肢近位では４−／５の衰弱および下肢遠位では１／５の強度であった。患者は、両方の足からふくらはぎの中央までにおいて軽い接触に対する重度の喪失が見られた。振動および位置感覚は、下肢において重度に低下しており、上肢において中程度に低下していた。患者は、下肢において反射喪失であり、上肢において反射をトレースできた。小脳機能に関する試験は、重度の衰弱のため脚に対しては行えず、上肢においては測定障害は見られなかった。彼は、歩行器の支えなく、２３秒立つことができ、歩行器の補助なしでの時限２５フットウォーク試験は２１秒であった。彼のＳＡＲＡスコアは２３であった。
【００９５】
患者は、１日１回のバレニクリン０．５ｍｇで開始し、４日毎に０．５ｍｇずつ増やし、最大投与量１日２回１ｍｇにした。バレニクリン開始１４日後、年長の兄弟の強度は変化しなかった。しかしながら、彼は、ここ数年ではじめて脚の接触感覚を感じることができるようになり、「彼の足がある場所の感覚」を持った。２１日後、彼は、繰り返して両手をたたき、ついで、大腿部に置く律動的な「パタケーキ」の動きを行う間、両足を開いて補助無しに３０秒まで立つことができた。彼はまた、直立姿勢の改善にも気付いた。バレニクリン投与３０日後、彼は、触られている足および踵を正確に答えることができ、彼の２５−フットウォークは１０秒に改善し、５秒（３３％）の改善が見られた。ＳＡＲＡスコアは、患者の支えなしで正常な位置に立つ能力の改善のために１ポイント減少した。彼はバレニクリン投与７週間後に薬剤と切り離された。しかしながら、彼は、薬剤停止後４〜６週間、固有受容感覚および姿勢の改善を感じ続け、その後、彼の試験結果は主観的および客観的に基の状態に戻った。
【００９６】
若い兄弟は、同様に、最大限のバレニクリン投与量１ｍｇを１日２回投与の１４〜２１日後に手および脚の感覚の改善を報告した。彼は、補助のために見下ろすことなくズボンのファスナーを閉めることができ、触っている脚および踵を答えることができ、より真っ直ぐに立てるようになった。彼は治療後姿勢は中程度に改善されたが、歩行は変化しなかった。患者はバレニクリンを断った４〜６週間後に、試験結果は種間的に基の状態に戻った。兄弟は、バレニクリンから有意な副作用を受けなかった。
【００９７】
現在、ＦＡの薬物療法はない。アマンタジン塩酸塩（４）、５−ヒドロキシトリプトファン（５）、ビガバトリン（６）、およびスゾスチグミン（７）を含むいくつかの薬剤が、ＦＡの徴候の改善に有益であることが報告されている。しかしながら、これらの医薬は、ＦＡ徴候の一定かつ有意な改善を示さなかった。バレニクリンは、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体での高選択性部分アゴニスト、およびα７ニコチン性受容体での完全アゴニストである（８）。これらの場合のバレニクリンの可能性ある有益な効果の正確な作用メカニズムは知られていない。後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンは、α３、α４、α５、α７、α９、およびα１０を含む複数のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブユニットを発現し、中枢神経系の周辺からの感覚を伝えている。ニコチン性受容体は、伝統的に固有受容性伝達に関連しない、小ＤＲＧ細胞において選択的に濃縮される。ＦＡは、後根神経節の大型ニューロンに選択的に影響を与える（９）。
【００９８】
ＦＡに罹患している患者群をブラインド法での観察を行うためにさらなる研究が必要である。ＦＡにおけるバレニクリンの可能性ある有益な効果の潜在的なメカニズムは不明確であるが、推定されるメカニズムは、固有受容感覚および他の感覚様相の修復のための、生存感覚軸索を通活動電位伝搬の促進の可能性、または別の典型的な感覚経路の活性化の増強を含む。
【００９９】
参考文献：
１．Ｃｏｓｓｅｅ  Ｍ，Ｓｃｈｍｉｔｔ  Ｍ，Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  Ｖら、Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ  ｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｒｅｐｅａｔ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ：ｆｏｕｎｄｅｒ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎｄ  ｐｒｅｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７；９４：７４５２-５７．
２．Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  Ｖ，Ｍｏｎｔｅｒｍｉｎｉ  Ｌ，Ｍｏｌｔｏ  ＭＤら、Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ｉｎｔｒｏｎｉｃ  ＧＡＡ  ｔｒｉｐｌｅｔ  ｒｅｐｅａｔ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６．２７１：１４２３-２７．
３．Ｃｏｓｓｅｅ  Ｍ，Ｄｕｒｒ  Ａ，Ｓｃｈｍｉｔｔ  Ｍら、Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ：ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｔｅｓ．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９  Ｆｅｂ；４５（２）：２００−６．
４．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＰＬ，Ｓａａｄ  Ｊ，Ｎｉｇｒｏ  ＭＡ．Ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ  ｗｉｔｈ  ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９８８  Ｓｅｐ；３８（９）：１４７８−８０．
５．Ｔｒｏｕｉｌｌａｓ  Ｐ，Ｓｅｒｒａｔｒｉｃｅ  Ｇ，Ｌａｐｌａｎｅ  Ｄら、Ｌｅｖｏｒｏｔａｔｏｒｙ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｉｎ  Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｄｒｕｇ−ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９５  Ｍａｙ；５２（５）：４５６−６０．
６．Ｄｅ  Ｓｍｅｔ  Ｙ，Ｍｅａｒ  ＪＹ，Ｔｅｌｌ  Ｇ，Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ＰＨ，Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ  Ｆ，Ａｇｉｄ  Ｙ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇａｍｍａ−ｖｉｎｙｌ  ＧＡＢＡ  ｉｎ  Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ．Ｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９８２  Ｍａｙ；９（２）：１７１−３．
７．Ｋａｒｋ  ＲＡ，Ｂｕｄｅｌｌｉ  ＭＭ，Ｗａｃｈｓｎｅｒ  Ｒ．Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｔｒｉｐｌｅ−ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ  ｉｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ａｔａｘｉａｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９８１  Ｍａｒ；３１（３）：２８８−９２．
８．Ｍｉｈａｌａｋ  ＫＢ，Ｃａｒｒｏｌｌ  ＦＩ，Ｌｕｅｔｊｅ  ＣＷ．Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ  ｉｓ  ａ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｔ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ａｎｄ  ａ  ｆｕｌｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｔ  ａｌｐｈａ７  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  Ｓｅｐ；７０（３）：８０１−５．
９．Ｉｎｏｕｅ  Ｋ，Ｈｉｒａｎｏ  Ａ，Ｈａｓｓｏｎ  Ｊ．Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｔｈｅ  ｌａｒｇｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ．Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ａｓｓｏｃ．１９７９；１０４：７５−６．
【国際調査報告】
2011520964.tif 000020
2011520964.tif 000021
2011520964.tif 000022