(57)【要約】  患者の放射線療法治療計画を適応させるシステムと方法において、任意の個別日に患者へ送達されるフラクションサイズを、少なくとも部分的には日毎患者レジストレーションの使用（即ち、それぞれのフラクションを送達させる前に患者の画像を撮影して当日の腫瘍の位置とサイズを見る）に基づいて変えることによって、適応させるシステムと方法である。フラクションサイズは、腫瘍の生物学に基づき、動的に改変することができる。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療計画を適応させる方法において、
患者の治療計画を準備する段階であって、それぞれが前記患者へ送達されるべき計画放射線線量を有する複数の治療フラクションを含んでいる治療計画、を準備する段階と、
前記フラクションの個々のフラクションの送達に先立ち、第１の構造の第２の構造に対する位置を識別する段階と、
現治療フラクションの送達に先立ち、前記治療計画を計画し直すこと無く、前記現治療フラクションについて前記患者へ送達されるべき前記計画放射線線量を、前記第１の構造の前記第２の構造に対する前記位置に基づいて調節する段階と、
前記調節された計画放射線線量を前記患者へ送達する段階と、から成る方法。
【請求項２】
前記第１の構造は腫瘍を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の構造は要注意臓器を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療計画を調節する段階は、前記１つの治療フラクション中に前記患者へ送達されることになっている前記計画線量に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療計画を調節する段階は、調節されたフラクション線量対前記送達されるべき計画線量の比較に基づく、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
それまでに送達された累積線量を組み込む段階を更に含んでいる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
後続フラクションについての計画線量を組み込む段階を更に含んでいる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
第１の構造の第２の構造に対する位置を識別する段階は、内部標識を使用する段階を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記内部標識は基準マーカーを含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第１の構造の第２の構造に対する位置を識別する段階は、サロゲートを使用する段階を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
第１の構造の第２の構造に対する位置を識別する段階は、前記患者の画像を取得する段階を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記取得された画像を分析して、前記患者に関する生物学的又は解剖学的情報を得る段階を更に含んでいる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記複数の治療フラクションを有する治療計画を準備する段階は、前記患者への全計画送達線量を計算する段階を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記全計画送達線量を計算する段階は、腫瘍体積へ送達されるべき全計画線量と、前記腫瘍体積の物理的近傍に位置する非腫瘍構造へ送達されるべき全計画線量を計算する段階を含んでいる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療フラクション中に送達されるべき線量を前記取得された情報に基づいて増加又は減少させる段階は、前記腫瘍体積へは前記全計画線量が送達されるようにしながら、前記非腫瘍構造へは送達されるべき前記全計画線量を減少させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療計画を準備する段階は、前記患者への全生物学的効果を計算する段階を含んでおり、前記全生物学的効果は腫瘍制御確率を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
感受性を持つ構造が腫瘍体積の物理的近傍に在る様な腫瘍体積へ全計画放射線線量を送達するのに複数のフラクションを使用する放射線療法を用いて患者を治療する方法において、
患者の治療計画を準備する段階であって、それぞれが計画送達線量を有する複数の治療フラクションを含んでいる治療計画、を準備する段階と、
患者の画像を取得する段階と、
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階と、
前記調節された線量が前記患者に送達される様な前記治療計画に従って前記患者に放射線を送達する段階と、から成る方法。
【請求項１８】
前記患者に関する情報は、前記取得された画像から得られ、腫瘍体積寸法、腫瘍体積位置、及び感受性を持つ構造の位置のうち少なくとも１つを含んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記取得された画像を使用して、所与のフラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、前記フラクションについて前記計画送達線量を増加させる段階を含んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記取得された画像を使用して、所与のフラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、前記フラクションについて前記計画送達線量を減少させる段階を含んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、前記腫瘍体積へ送達される前記全計画放射線線量を維持しながら、前記感受性を持つ構造へ送達されるべき前記全計画放射線線量を減少させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
所与のフラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、前記腫瘍体積へ送達される前記全計画放射線線量を維持しながら、前記患者へ送達されるフラクションの全数を減少させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、前記腫瘍体積へは同じ予測生物学的効果を維持しながら、前記感受性を持つ構造への全生物学的効果を減少させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
所与のフラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、最適化手続きを含んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記送達されるべき線量を前記最適化手続きを使用して調節する段階は、それまでの前記患者への送達された前記累積線量と前記生物学的効果を組み込む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記送達されるべき線量を前記最適化手続きを使用して調節する段階は、前記患者への送達されるべき期待未来線量と前記生物学的効果を組む込む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、線量計算を行うこと無しに行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、オンライン線量計算を使用して、当該の所与のフラクションについて前記送達されるべき線量をどの程度調節すべきかを評価する段階を含んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、それまでに送達された前記累積線量を利用する段階を含んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、後続の治療フラクションについて、前記患者の解剖学的構造が後続日にどうなるかの外挿を使用する、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、線量累算用の生物学的モデルと、様々なフラクションサイズの前記患者に対する成果への効果を組み込む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、変形を使用する段階を含んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、もう１つの適応戦略と連携して行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
他方の適応戦略は、前記計画を改変する段階と前もって準備されている計画のライブラリから適切な計画を選択する段階のうちの一方の段階を含んでいる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記取得された情報を使用して、所与の治療フラクションについて前記送達されるべき線量を調節する段階は、前記患者への前記生物学的効果の定質評定又は定量評定を組み込む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者への前記生物学的効果は、腫瘍退行、患者耐性、及び患者副作用のうちの少なくとも１つを含んでいる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
治療計画を適応させるための放射線療法治療システムにおいて、
コンピュータプロセッサと、
前記コンピュータプロセッサがアクセス可能なコンピュータ可読媒体に記憶させたソフトウェアプログラムと、を備えており、前記ソフトウェアは、
患者の治療計画であって、それぞれが前記患者へ送達されるべき関係付けられた計画送達線量を有する複数の治療フラクションを含んでいる治療計画、を生成し、
前記フラクションの個々のフラクションの送達に先立ち、第１の構造の第２の構造に対する位置を識別し、
現治療フラクションの送達に先立ち、前記治療計画が計画し直されること無しに、前記現治療フラクションについて前記患者へ送達されるべき前記計画放射線線量を、前記第１の構造の前記第２の構造に対する前記位置に基づいて調節し、且つ
前記調節された計画放射線線量を前記患者へ送達する、よう動作する、放射線療法治療システム。
【請求項３８】
コンピュータによって実行させることのできるコンピュータ可読媒体により具現化されていて、放射線療法治療システムで使用するためのコンピュータプログラムにおいて、
治療用の治療計画であって、それぞれが前記患者へ送達されるべき関係付けられた計画送達線量を有する複数の治療フラクションを含んでいる治療計画、を生成するよう動作する治療計画モジュールと、
前記フラクションの個々のフラクションの送達に先立ち、第１の構造の第２の構造に対する位置を識別するよう動作する患者位置決めモジュールと、
現治療フラクションの送達に先立ち、前記治療計画が計画し直されること無しに、前記現治療フラクションについて前記患者へ送達されるべき前記計画放射線線量を、前記第１の構造の前記第２の構造に対する前記位置に基づいて調節するよう動作するフラクション修正モジュールと、
前記調節された計画放射線線量を前記患者へ送達するよう動作する治療送達モジュールと、を備えているコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の放射線療法治療計画を適応させるシステムと方法に関する。
本出願は、２００７年１０月２５日出願の米国仮特許出願第６０／９８２，４４８号「適応分割」に対する優先権を主張し、同仮特許出願の全内容を参考文献としてここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
放射線療法治療装置では、放射線は複数治療回数に分けて患者へ送達され、その１回分はフラクションと呼ばれる。従来の分割型療法（ＦＴ）、即ち標準的放射線治療プロトコルでは、放射線の全規定線量が等しいフラクションサイズに分けられ、それらフラクションサイズが、治療のコースに亘ってばらばらの時期に（例えば、単回セッションではなく何週間かをかけて）患者へ送達される。分割の目的は、正常な組織を温存させながらも、同時に同じ腫瘍細胞殺傷レベルを維持し、それにより治療可能比を上げることである。分割療法では、線量フラクションと細胞の再構築の合間に亜致死損傷が修復されることによってより多くの正常組織を温存させるので、大抵は単回セッション療法に勝る治療可能比が得られる。同時に、ＦＴは、腫瘍細胞の再酸素化と再分布を通じて腫瘍への打撃を高める。従来型のＦＴでは、フラクションの数、及びその結果であるフラクション当たり線量は、治療に先立つ計画手続き時に確定される。典型的な放射線療法治療コースは３０乃至４０個のフラクションから成り、所定のフラクションサイズ（例えば、２Ｇｙ／フラクション）が治療の全期間を通して使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／９８２，４４８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来型の分割療法は、治療のコースに亘って起こる（単数又は複数の）感受性を持つ構造（リスクに曝される（単数又は複数の）器官である要注意臓器ＯＡＲ）と腫瘍の相対位置の偏差を考慮に入れていない。患者の治療のコースの間に起こり得る内部構造のフラクション間偏差の原因は数多く存在する。これらの偏差は、患者の生理学的変化に起因することもある。その様な偏差の幾つかの例は、患者に日常的な直腸及び膀胱充満時の偏差がある場合、患者の体重が減少又は増加した場合、又は療法中に腫瘍が退行した場合に起こる。偏差は、大抵、誤差と見なされるが、マージン及び／又は他の運動補償技法の様なツールを使用して頑健な治療計画を作成することもできる。
【０００５】
過去数十年かけて、コンピュータ、放射線治療計画ソフトウェア、及び医用画像化様式における改良が、放射線療法の実践に組み込まれてきた。これらの改良は、画像誘導下放射線療法（ＩＧＲＴ）の開発へとつながった。ＩＧＲＴの最先端の改良を用いれば、腫瘍とＯＡＲのフラクション間変化をうまく定量化することができる。或る患者について計画されたフラクションの適応化では、その様なＯＡＲと腫瘍の相対位置変化又は配置を活用して、腫瘍には同じ全線量を提供しながら、なお且つＯＡＲが受ける線量を最小限にすることができる。そこで、治療のコースに亘って可変型又は適応フラクションサイズを使用すれば、不変フラクションサイズに比べ、より高い治療可能比を実現させることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概括的には、本発明は、患者の治療計画を適応させる方法において、任意の個別日に与えられるフラクションサイズを、日毎患者レジストレーションの使用（即ち、それぞれのフラクションを送達させる前に患者の画像を撮影して当日の腫瘍の位置とサイズを見る）に基づいて変えることによって適応させる方法に関する。本発明によれば、フラクションサイズは、腫瘍の生物学に基づき、動的に改変することができる。別の言い方をすれば、癌専門医は、何れの所与の日についてもその日のフラクションサイズを最適化するのに生物学的効果を考慮することができる（日によっては、腫瘍が健康な組織からより遠く離れているのでより多くの放射線であっても安全に与えることができる日もあれば、或る理由或いは別の理由により、より少ない放射線を送達しなければならない日もあろう）。
【０００７】
分割の適応化による治療可能比の最適化の鍵は、ＯＡＲと腫瘍の間の時間依存性距離である。これらの時間依存性距離は、１つ又はそれ以上の画像化様式を介し、治療のコースの前及び／又は最中の任意の時点で測定又は検出することができる。ＯＡＲと腫瘍の間の距離によってＯＡＲ／腫瘍線量比が確定され、つまり距離が大きいほど線量比は小さくなる。そこでフラクションサイズは、比が小さい時はより多い又はより大きい線量が、そして比が大きい時はより少ない又はより小さい線量が、送達されるように適応させることができる。換言すると、より高い線量又はより低い線量を、それぞれの治療間隔において、配置が腫瘍への線量送達及びＯＡＲへの不送達にとって好都合か不都合かに基づいて送達することができる。こうすれば、ＯＡＲ温存の改善を図りながら、なお且つ所望の腫瘍細胞殺傷を実現することができる。
【０００８】
１つの実施形態では、本発明は、治療計画を適応させる方法を提供している。本方法は、患者の治療計画を準備する段階であって、それぞれが計画送達線量を有する複数の治療フラクションを含んでいる治療計画、を準備する段階を含んでいる。本方法は、更に、それらの治療フラクションの任意の１治療フラクションに先立ち患者の画像を取得する段階と、前記１治療フラクションの送達に先立ち患者の治療計画を調節する段階と、を含んでおり、患者の治療計画を調節する段階は、同治療フラクション中に送達されるべき線量を、取得した情報に基づいて増加又は減少させる段階を備えている。
【０００９】
もう１つの実施形態では、本発明は、感受性を持つ構造が腫瘍体積の物理的近傍に在る様な腫瘍体積に、複数のフラクションを使用して全計画放射線線量を送達する放射線療法を用いて、患者を治療する方法を提供している。本方法は、患者の治療計画を準備する段階であって、それぞれが計画送達線量を有する複数の治療フラクションを含んでいる治療計画、を準備する段階と、患者の画像を取得する段階と、取得した情報を使用して、所与の治療フラクションについて送達されるべき線量を調節する段階と、調節された線量が患者へ送達される様な治療計画に従って放射線を患者へ送達する段階と、を備えている。
【００１０】
本発明の他の態様は、詳細な説明及び添付図面を考察することにより、明らかになってくるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】放射線療法治療システムの斜視図である。
【図２】図１に示されている放射線療法治療システムで使用することができるマルチリーフコリメーターの斜視図である。
【図３】図１の放射線療法治療システムの概略図である。
【図４】放射線療法治療システムで使用されるソフトウェアプログラムの概略図である。
【図５】放射線療法で可変型フラクションサイズを使用するための論理的根拠を説明している。
【図６】従来型の放射線療法送達と適応分割放射線療法送達の両プロセスを比較したフローチャートを示している。
【図７】それぞれの治療フラクションについての配置（ＯＡＲ線量／腫瘍線量）のグラフ評価を示している。グラフＡとＢは、２つのフラクションを示している。等線量線は、計画線量分布を示している。腫瘍とＯＡＲの位置を日毎画像から描写し、計画線量分布を重ね合わせている。
【図８】治療コースシミュレーションの例を示している。
【図９】異なる分割戦略対配置偏差の効率をグラフに示している。
【図１０】異なる分割戦略対配置偏差による平均累積ＯＡＲ線量と平均相対利得の比較をグラフに示している。
【図１１】適応分割対正規及び黄金標準分割の比較をグラフに示している。
【図１２】適応分割対正規及び黄金標準分割の比較を（図１１同様に）グラフに示しているが、但し、適応分割の治療コースシミュレーション及びモデル１について異なるＰＤＦを使用している点が相違する。
【図１３】適応分割対正規及び黄金標準分割の比較を（図１１同様に）グラフに示しているが、但し、適応分割の治療コースシミュレーション及びモデル１について異なるＰＤＦを使用している点が相違する。
【図１４】残存腫瘍ＢＥＤとＯＡＲ／腫瘍線量比と残存フラクション数の関数としての線量値のプロットを示している。
【図１５】残存腫瘍ＢＥＤとＯＡＲ／腫瘍線量比と残存フラクション数の関数としての線量値のプロットを示している。
【図１６】（ａ）は、適応分割と正規分割の両方について、１０，０００のシミュレーションを使用したＯＡＲのＢＥＤ分布を示しており、(ｂ)は、異なるσについてのそれらの差異（普通−適応）の分布を示している。
【図１７】全てのσ値を含めた図１６の情報を縮約したプロットを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の実施形態について詳細に説明する前に、本発明は、その適用においては、以下の記述に述べられ又は以下の図面に示されている構造の詳細事項及び構成要素の配列に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態も可能であり、様々なやり方で実践又は実施することができる。更に、ここに使用されている語句及び用語の言い回しは、説明を目的としたものであり、限定を課すものと見なされるべきではないと理解されたい。「含んでいる」、「備えている」又は「有する」、及びそれらの変形が使用されている場合、ここでは、それらは、その後に掲げられている項目及びその等価物並びに追加の項目を網羅するものとする。別途指定又は限定のない限り、「取り付けられている」、「接続されている」、「支持されている」、及び「連結されている」という用語並びにそれらの変形は、広義に使用されており、直接的と間接的の両方の取り付け、接続、支持、及び連結を網羅する。
【００１３】
ここでは図面を記述する際に、上、下、下方、上方、後方、底部、前部、後部などの様な方向に関する言及がなされているが、これらの言及は、便宜上、（普通に見た場合の）図面に対してなされている。これらの方向は、文字通りに解釈されることも本発明を何らかの形態に限定することも意図していない。更に、ここでは説明を目的として「第１」、「第２」、及び「第３」の様な用語が使用されているが、これらには相対的な重要性又は有意性を暗示又は示唆する意図はない。
【００１４】
更に、本発明の実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、及び電子構成要素又はモジュールを含んでおり、それらは、考察を目的として、構成要素の大多数があたかも単独でハードウェアに実装されているかの様に図示及び説明されることがあるかもしれないことを了解されたい。しかしながら、当業者においては、この詳細な説明から読み取られた事柄に基づき、少なくとも１つの実施形態では、本発明の電子ベースの態様をソフトウェアに実装してもよいことが認識されるであろう。よって、本発明を実装するのに、複数のハードウェア及びソフトウェアベースの装置、並びに複数の異なる構造的構成要素が利用されてもよいことに留意されたい。更に、後段に記述している様に、図面に示されている特定の機械的構成は、本発明の実施形態を例示することを意図したものであり、他の代わりの機械的構成も可能である。
【００１５】
図１は、患者１４に放射線療法を提供することができる放射線療法治療システム１０を示している。放射線療法治療は、光子ベースの放射線療法、近接照射療法、電子ビーム療法、光子線又は中性子線又は又は粒子線療法、他の型式の治療法を含むことができる。放射線療法治療システム１０は、ガントリー１８を含んでいる。ガントリー１８は、放射線モジュール２２を支持することができ、同モジュールは、放射線源２４と、放射線のビーム３０を生成する働きをする線形加速器２６（別称「ライナック」）を含むことができる。図面に示されているガントリー１８は、リングガントリー、即ち全３６０°の円弧に亘って広がって完全なリング又は円を作り出しているものであるが、他の型式の取り付け配設を採用することもできる。例えば、Ｃ字型、部分リングガントリー、又はロボットアームを使用することもできるであろう。放射線モジュール２２を、患者１４に対して様々な回転方向及び軸方向位置に位置決めすることのできる何か他の骨組みを採用してもよい。更に、放射線源２４は、ガントリー１８の形状に沿わない経路を進んでもよい。例えば、図示のガントリー１８が概ね円形の形状であっても、放射線源２４には非円形経路を進ませることができる。図示の実施形態のガントリー１８は、治療時に患者１４を進入させるガントリー開口３２を画定している。
【００１６】
放射線モジュール２２は、更に、放射線ビーム３０を修正又は変調する働きをする変調装置３４を含むことができる。変調装置３４は、放射線ビーム３０の変調を提供し、放射線ビーム３０を患者１４に向けて方向決めする。具体的には、放射線ビーム３０は、患者の一部分３８に向けて方向決めされる。広義に言うと、当該部分には全身を含めてもよいが、全身よりも小さい場合が一般的であり、二次元的な面積及び／又は三次元的な体積によって定義することができる。放射線を受けさせたい部分又は区域、これは標的又は標的領域と呼んでもよく、関心領域の一例である。もう１つの種類の関心領域に要注意領域がある。或る部分に要注意領域が含まれている場合は、放射線ビームは当該要注意領域から逸らされるのが望ましい。その様な変調は、強度変調放射線療法（「ＩＭＲＴ」）と呼ばれることもある。
【００１７】
変調装置３４は、図２に示されている照準装置４２を含むことができる。照準装置４２は、放射線ビーム３０を通過させる開口５０の寸法を画定及び調節するジョー４６のセットを含んでいる。ジョー４６は、上ジョー５４と下ジョー５８を含んでいる。上ジョー５４と下ジョー５８は、開口５０の寸法を調節するために可動になっている。ジョー４６の位置により、患者１４へ送達されるビーム３０の形状が適切に調整される。
【００１８】
図２に示されている１つの実施形態では、変調装置３４は、強度変調を提供するため、次々に位置を移動する働きをする複数のインターレース型リーフ６６を含んでいるマルチリーフコリメーター６２（別称「ＭＬＣ」）を備えることができる。更に、リーフ６６は、最小開位置と最大開位置の間の何処の位置へも動かせることに留意されたい。複数のインターレース型リーフ６６は、放射線ビーム３０が患者１４の当該部分３８に到達する前に、同放射線ビーム３０の強さ、寸法、及び形状を変調する。リーフ６６のそれぞれは、リーフ６６が素早く開閉して放射線の通過を許可又は阻止できるように、モーター又は空気弁の様なアクチュエーター７０により独立的に制御されている。アクチュエーター７０は、コンピュータ７４及び／又は制御装置によって制御することができる。
【００１９】
放射線療法治療システム１０は、更に、図１に示されている様に、放射線ビーム３０を受ける働きをする検出器７８、例えばキロ電圧又はメガ電圧検出器、を含むことができる。線形加速器２６と検出器７８は、患者１４のＣＴ画像を作成するコンピュータ断層撮影（ＣＴ）システムとして動作することもできる。線形加速器２６は、放射線ビーム３０を、患者１４の部分３８に向けて放出する。部分３８は、放射線の幾らかを吸収する。検出器７８は、部分３８によって吸収された放射線の量を検出又は測定する。検出器７８は、線形加速器２６が患者１４の周りを回転して放射線を患者１４に向けて放射する際、異なる角度から吸収データを収集する。収集された吸収データは、吸収データを処理して患者の体組織と臓器の画像を作成するコンピュータ７４に送信される。画像は、骨、軟組織、及び血管も示すことができる。システム１０は、治療時に患者１４の少なくとも一部分を支持する働きをする、カウチ８２として示されている、患者支持装置を含むこともできる。図示のカウチ８２は患者１４の全身を支持するように設計されているが、本発明の他の実施形態では、患者支持部は、全身を支持する必要は無く、むしろ治療時に患者１４の一部分だけを支持するように設計することもできる。カウチ８２は、放射線場へ軸８４（即ち、Ｙ軸）に沿って出入りすることができる。カウチ８２は図１に示されているＸ軸とＺ軸に沿って動けるようにもなっている。
【００２０】
図２と図３に示されているコンピュータ７４は、様々なソフトウェアプログラム及び／又は通信アプリケーションを実行するためのオペレーテイングシステムを含んでいる。具体的には、コンピュータ７４は、放射線療法治療システム１０と通信するために動作する（単数又は複数の）ソフトウェアプログラム９０を含むことができる。コンピュータ７４は、医療従事者がアクセスできるように作られている何らかの適した入力／出力装置を含むことができる。コンピュータ７４は、プロセッサ、Ｉ／Ｏインターフェース、及び記憶装置又はメモリの様な典型的なハードウェアを含むことができる。コンピュータ７４は、キーボードやマウスの様な入力装置を含むこともできる。コンピュータ７４は、更に、モニターの様な標準的出力装置を含むことができる。加えて、コンピュータ７４は、プリンタやスキャナの様な周辺機器を含むことができる。
【００２１】
コンピュータ７４は、他のコンピュータ７４及び他の放射線療法治療システム１０とネットワーク化することができる。他のコンピュータ７４は、追加の及び／又は異なるコンピュータプログラムとソフトウェアを含んでいてもよく、ここに記載されているコンピュータ７４と同じである必要はない。コンピュータ７４と放射線療法治療システム１０は、ネットワーク９４と通信することができる。コンピュータ７４と放射線療法治療システム１０は、更に（単数又は複数の）データベース９８及び（単数又は複数の）サーバー１０２と通信することができる。（単数又は複数の）ソフトウェアプログラム９０は、（単数又は複数の）サーバー１０２上に常駐させることもできることに留意されたい。
【００２２】
ネットワーク９４は、何れのネットーク技術又はトポロジー、又は技術とトポロジーの組合せに従って構築することもでき、複数のサブネットワークを含むことができる。図３に示されているコンピュータとシステムの間の接続は、ローカルエリアネットワーク（「ＬＡＮ」）、ワイドエリアネットワーク（「ＷＡＮ」）、公衆交換電話網（「ＰＳＴＮ」）、無線ネットワーク、イントラネット、インターネット、又はあらゆる他の適したネットワークを通して行うことができる。病院又は保険医療施設では、図３に示されているコンピュータとシステムの間の通信は、ヘルス・レベル・セブン（Health Level Seven）（「ＨＬ７」）プロトコル、又は任意のバージョン及び／又は他の必要なプロトコルを備えた他のプロトコル類を通じて行うことができる。ＨＬ７は、保険医療環境で電子データを交換する場合の、異なる製造供給元による２つのコンピュータアプリケーション（送信側と受信側）の間のインターフェースの実装を定める標準的なプロトコルである。ＨＬ７は、保健医療機関に異なるアプリケーションシステムからのデータのキーセットを交換させることができる。具体的には、ＨＬ７は、交換されるべきデータ、置き換えのタイミング、及びアプリケーションへのエラーの連絡を定義することができる。フォーマットは、事実上、概ね汎用的であり、関連のアプリケーションの必要性を満たすように構成することができる。
【００２３】
図３に示されているコンピュータとシステムの間の通信は、任意のバージョン及び／又は他の必要なプロトコルを備えたDigital Imaging and Communications in Medicine（ＤＩＣＯＭ）プロトコルを通じて行うこともできる。ＤＩＣＯＭは、ＮＥＭＡによって開発された国際通信標準であり、異なる医療機器間で医用画像関連データを伝送するのに使用されるフォーマットを定義している。ＤＩＣＯＭ  ＲＴは、放射線療法データに特化された標準を指す。
【００２４】
図３の二方向矢印は、図３に示されているネットワーク９４とコンピュータ７４の何れかとシステム１０の何れかの間の二方向通信及び情報伝送を概略的に表現している。しかしながら、一部の医用コンピュータ機器では、一方向通信及び情報伝送しか必要でないかもしれない。
【００２５】
ソフトウェアプログラム９０（図４にブロック図の形式で図示）は、放射線療法治療プロセスの機能を果たすべく互いに交信し合う複数のモジュールを含んでいる。様々なモジュールは、放射線療法治療計画の送達が意図された通りに起こったか否かを判定するためにも互いに交信し合う。
【００２６】
ソフトウェアプログラム９０は、医療従事者によるシステム１０へのデータ入力に基づいて患者１４の治療計画を生成するよう動作する治療計画モジュール１０６を含んでいる。データは、患者１４の少なくとも一部分の１つ又はそれ以上の画像（例えば、計画画像及び／又は治療前画像）を含んでいる。治療計画モジュール１０６は、医療従事者による処方入力に基づき、治療を複数のフラクションに分け、それぞれのフラクション又は治療用の放射線線量を確定する。治療計画モジュール１０６は、また、当該部分３８用の放射線線量も確定する。放射線線量は、部分３８の周囲に描かれた、同部分３８周囲のマージンを画定する様々な輪郭に基づくことになる。複数の部分３８が存在していてもよいし、それらは同じ治療計画に含まれていてもよい。
【００２７】
ソフトウェアプログラム９０は、患者１４の少なくとも一部分の画像を取得するよう動作する画像モジュール１０８も含んでいる。画像モジュール１０８は、所望のプロトコルに従い、治療開始前、治療中、及び治療後に、ＣＴ画像化装置の様なオンボード画像装置に命令して患者１４の画像を取得させることができる。１つの態様では、画像モジュール１０８は、患者１４が実質的に治療位置に在る間に患者１４の画像を取得する。患者１４の治療前画像を取得するのに、他のオフライン画像化装置又はシステム、例えば非定量的なＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、超音波、透過撮像、蛍光透視法、ＲＦベースの局所化など、を使用してもよい。取得された（単数又は複数の）治療前画像は、患者１４のレジストレーションのために、及び／又は計画画像の１つ又はそれ以上と、治療前、治療中、又は治療後画像の１つ又はそれ以上との差異を識別するための変形マップを生成するのに、使用することができる。
【００２８】
取得された画像は、更に、患者１４のレジストレーションのために、及び／又は患者１４へ送達されるべき放射線線量を確定又は予測するのに、使用することができる。取得された画像は、患者１４が、先の治療又はフラクション中に受けた放射線線量を確定するのにも使用することができる。画像モジュール１０８は、更に、患者が治療を受けている間に患者１４の少なくとも一部分の画像を取得し、患者１４が受けている放射線線量をリアルタイムで確定するよう動作する。
【００２９】
ソフトウェアプログラム９０は、更に、それぞれのフラクションのパラメータを確定するよう動作するフラクション修正モジュール１１０も含んでいる。送達されるべきそれぞれのフラクションは、治療の送達に先立ち、及び／又は治療の送達中に、修正することができる。フラクションの修正の更なる詳細を以下に論じる。
【００３０】
ソフトウェアプログラム９０は、更に、特定の治療フラクションについて、患者１４をガントリー１８の等角点に対して位置決め及び整列させるよう動作する患者位置決めモジュール１１４を含んでいる。患者がカウチ８２に載せられている間に、患者位置決めモジュール１１４は、患者１４の画像を取得し、患者１４の現在位置を参照画像の中の患者の位置と比較する。参照画像は、計画画像、任意の治療前画像、又は計画画像と治療前画像の組合せとすることができる。患者の位置を調節する必要があれば、患者位置決めモジュール１１４が駆動システム８６に命令を与えてカウチ８２を動かすこともできるし、手を使って患者１４を新しい位置へ動かすこともできる。１つの構成では、患者位置決めモジュール１１４は、ガントリー１８の等角点に対する患者位置データを提供するため、治療室に配置されているレーザーからデータを受信することができる。患者位置決めモジュール１１４が、レーザーからのデータに基づいて、駆動システム８６に命令を与えると、同駆動システムはカウチ８２を動かし、ガントリー１８に対する患者１４の適正な配置を実現させる。レーザー以外の装置とシステムは、整列プロセスを支援するため、データを患者位置決めモジュール１１４に提供するのに使用することができることに留意されたい。
【００３１】
患者位置決めモジュール１１４は、更に、治療中の患者運動を検出及び／又は監視するよう動作する。患者位置決めモジュール１１４は、Ｘ線、室内ＣＴ、レーザー位置決め装置、カメラシステム、肺活量計、超音波、引張測定、胸部バンドなどの様な運動検出システム１１２と通信し、及び／又は同システムを組み込んでもよい。患者運動は、不規則又は予想外であることもあり得るし、また平滑又は再現可能な経路に従う必要はない。
【００３２】
患者位置決めモジュール１１４は、更に、治療計画の送達に先立ち、第１の構造の第２の構造に対する位置を識別するよう動作する。位置決めモジュール１１４は、構造の相対位置を識別するのに、基準マーカーの様な内部標識を利用することもできる。位置決めモジュール１１４は、構造の相対位置を識別するのに、サロゲートを利用することもできる。サロゲートとしては、肺の動きに反応して空気の流れを検出する呼吸モニター、皮膚マーカー（カメラで測定）、及びシード（例えば、放射性又は電磁性シード又はＸ線光学シード）を挙げることができる。
【００３３】
ソフトウェアプログラム９０は、放射線療法治療システム１０に命令して治療計画に従ってフラクションを患者１４へ送達させるよう動作する治療送達モジュール１１８も含んでいる。治療送達モジュール１１８は、患者１４へ放射線を送達するため、命令を生成して、それらをガントリー１８、線形加速器２６、変調装置３４、及び駆動システム８６へ送信することができる。命令は、放射線ビーム３０が適正な標的へ治療計画に指定されている適正量で送達されるように、ガントリー１８と変調装置３４と駆動システム８６の必要な動きを調整する。
【００３４】
治療送達モジュール１１８は、更に、送達されるべき放射線ビーム３０の適切なパターン、位置、及び強さを、治療計画で指定されている処方に一致するように計算する。放射線ビーム３０のパターンは、変調装置３４によって、より具体的にはマルチリーフコリメーターの複数のリーフの動きによって、生成される。治療送達モジュール１１８は、治療パラメータに基づく放射線ビーム３０用の適切なパターンを生成するのに、正準な、所定の、又はテンプレートのリーフパターンを利用することができる。治療送達モジュール１１８は、放射線ビーム３０用のパターンを確定するために現患者データを対照させるための、アクセスすることができる典型的な事例用のパターンのライブラリも含むことができる。
【００３５】
ソフトウェアプログラム９０は、更に、患者治療中に放射線療法治療システム１０からのデータを受信するよう動作するフィードバックモジュール１２２を含んでいる。フィードバックモジュール１２２は、放射線療法治療装置からのデータを受信することができ、患者送信データ、イオンチャンバデータ、ＭＬＣデータ、システム温度、構成要素速度及び／又は位置、流量などに関連する情報を含むことができる。フィードバックモジュール１２２は、治療パラメータ、患者が受けた放射線線量の量、治療中に取得された画像データ、及び患者の動きに関連するデータも受信することができる。加えて、フィードバックモジュール１２２は、ユーザー及び／又は他のソースからの入力データを受信することができる。フィードバックモジュール１２２は、データを取得し、それが更なる処理で必要とされるまで記憶する。
【００３６】
ソフトウェアプログラム９０は、更に、フィードバックモジュール１２２からのデータを分析して、治療計画の送達が意図された通りに起こったか否かを判定し、計画された送達が妥当であることを新たに取得されたデータに基づいて立証するよう動作する分析モジュール１２６を含んでいる。分析モジュール１２６は、更に、受信されたデータ及び／又は追加の入力されたデータに基づいて、治療計画の送達中に問題が起こったか否かを判定することもできる。例えば、分析モジュール１２６は、当該問題が、放射線療法治療装置１０のエラー、患者の動きの様な解剖学的エラー、及び／又はデータ入力エラーの様な臨床的エラーに、関連しているか否かを判定することができる。分析モジュール１２６は、放射線療法治療装置１０内の、カウチ８２、装置出力、ガントリー１８、マルチリーフコリメーター６２、患者セットアップに関連したエラー、及び放射線療法治療装置１０の構成要素間のタイミングエラーを検出することができる。例えば、分析モジュール１２６は、計画時にカウチの取り換えが行われたか否か、固定装置が正しく使用され及びそれが計画時に考慮に入れられたか否か、治療中に位置と速度は正確であるか否かを判定することができる。分析モジュール１２６は、放射線療法治療装置１０の出力パラメータに変化又は偏差が起こったか否かを判定することができる。ガントリー１８に関し、分析モジュール１２６は、ガントリー１８の速度及び位置決めにエラーがあるか否かを判定することができる。分析モジュール１２６は、マルチリーフコリメーター６２が適正に作動しているか否かを判定するためにデータを受信することができる。例えば、分析モジュール１２６は、リーフ６６が正しい時期に動くか否か、その場に閊えているリーフ６６がないかどうか、リーフタイミングが適切に較正されているか否か、及び如何なる所与の治療計画についても、リーフの変調パターンが正しいか否かを判定することができる。分析モジュール１２６は、更に、如何なる所与の治療計画についても、患者のセットアップ、向き、及び位置の妥当性を立証することができる。分析モジュール１２６は、ガンドリー１８とカウチ６２と線形加速器２６とリーフ６６の間のタイミングが正しいことについてもその妥当性を立証することができる。
【００３７】
分析モジュール１２６は、更に、確実に患者１４が複数のフラクションに亘って正しい放射線線量を受けられるように、変形可能なレジストレーションデータを利用することができる。線量を分析する際は、複数の治療フラクションに亘って線量を累算し、悪化しているエラーがあるか否か、又はエラーは互いに軽減し合っているか否かを判定するのが有益である。レジストレーションは、複数の画像に亘る患者の解剖学的又は生理学的構造の場所同士の相関を求めるための方法である。変形可能なレジストレーションは、画像同士、位相同士、又は時期同士の間での解剖学的構造の非剛体変化を考慮に入れるために、患者の解剖学的又は生理学的構造の場所同士の相関を求めるための方法である。確実に、正しい線量が患者１４へ送達された又は送達されているようにするために、患者１４へ送達されるべき放射線線量は、オンライン画像及び放射線療法治療装置１０からのフィードバックに基づいて再計算される。
【００３８】
分析モジュール１２６は、更に、品質保証目的のために、変形ベースの画像輪郭付けに関連するデータを利用することができる。変形可能なレジストレーション技法は、新しい画像用の自動的又は半自動的な輪郭を生成するのに使用することができる。一般的に、計画画像又は他の基準患者画像用には或る輪郭セットが定義されているが、新しい画像では、輪郭セットは大抵はすぐ利用可能というわけではない。オペレータに画像を手作業で輪郭付けることを要求するのではなくて、変形可能な画像レジストレーションを行い、変形結果を、新しい患者の解剖学的構造が反映されるように元の輪郭セットを修正するための基礎として使用すれば、より速やかで、より高い整合性がもたらされることになる。新しく利用可能になる画像用の輪郭を、以前の利用可能な画像及び輪郭のセットに基づいて生成するために、テンプレートベースの輪郭付けアルゴリズムの類似系統が開発されている。これらのテンプレートベースのアルゴリズムは、新しい患者画像を、以前の患者画像及び輪郭に基づいて、或いは可能性として考えられるところでは正準又はアトラス患者画像及び輪郭に基づいて、輪郭付けるかもしれない。これは、適応療法では、日毎画像の線量を累算するための手段として行うことができ、それぞれの画像には日毎の輪郭が自動的に描かれている。また、以前は、これらのアルゴリズムは、新しい輪郭を正準又はアトラス画像に基づいて生成するという観点で使用されたのに対し、これらの技法を、画像誘導下放射線療法時に現れる特定の大量の画像データ及び画像型に応用することが本発明の新しい態様である。具体的には、これには、同一患者の複数の画像の変形とテンプレートベースの輪郭付けが含まれ、輪郭セットはそれら画像のうちの１つについてしか存在していなくてもよい。患者のこれらの複数の画像は、オンライン又は室内患者画像化システムを使用することによって出現させてもよく、その場合それら画像は異なる日に撮影されたものである可能性があり、或いはこれらの画像はＣＴスキャナの様な「４Ｄ」画像化システムから導出されるかもしれず、その場合はそれぞれの画像は呼吸位相の様な運動の位相を表現している。また、オンライン又は室内画像化システムは、参照画像と同じ様式、同様の様式、又は異なる様式を有していてもよいことに留意されたい。例えば、参照画像はＣＴ画像であるかもしれないのに対し、オンライン画像は、ＣＴ、コーンビームＣＴ、メガボルトＣＴ、ＭＲＩ、超音波、或いは別の様式である場合もあり得る。これらの輪郭付け技法を品質保証及び適応療法のアプリケーションに移植することによって、画像の輪郭付けから相当な時間量を節約することが可能になると共に、この方法は、同一患者の複数の画像（異なる時期に撮影又は異なる位相を表現）に亘る輪郭の整合性を改善することもできる。手作業による輪郭は再生不可能という難点があるのに対し、自動的に生成される輪郭なら、初期輪郭の原則を後続輪郭の生成に適用する際の整合性の向上が見込める。
【００３９】
変形可能なレジストレーション技法を使用した輪郭付けプロセスのもう１つの有益性は、生成された輪郭によって変形プロセスの妥当性が立証されることである。生成された輪郭が、手作業で描いたらこうなるという輪郭を厳密に反映している場合は、変形プロセスが妥当であることの有力な証しになるのに対し、自動輪郭で関連性が低い場合、このことは恐らく変形が不適切であることをユーザーに指し示しているが、手作業による輪郭を照合して間違い又は不整合をチェックする機会をユーザーに提供することにもなる。本方法のもう１つの態様は、変形ベースの輪郭を適応プロセス用の大まかな下書きとして使用することができ、そうすればオンライン画像用に所望の輪郭を反映させるべく手作業で編集できることである。これを行う際は、変形プロセスを再実行させ、この時、初期輪郭を手動編集済み自動輪郭に一致させるように変形マップに制約を課すようにすれば、残りの画像全体を通じて正確に整合した結果を得るのに役立つ。
【００４０】
分析モジュール１２６は、更に、変形マップを利用して、品質保証を目的として様々な画像についての線量計算を行うよう動作する。変形マップは、複数の画像を関連付けるのに利用することができ、この時、１つの画像は線量計算に有用な計画画像であり、もう１つの画像、例えばオンライン画像などは、定性値を有しているが線量計算での直接的な有用性は低い。そこでこの関係を使用すれば、より定量的な画像をオンライン画像即ち定量性の低い画像の定性的形状に「再マップ」することができる。得られる再マップ済み画像は、第１の画像の定量的な利点を、但し第２の画像に保有されている更新された解剖学的情報と共に、備えることになるため、線量計算又は定量的アプリケーションにとっては他の２つの画像の何れよりも適切なものになるはずである。これは、第１画像（例えば、計画画像）がＣＴの場合や、追加画像が定量的画像値を欠いている場合（例えば、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、超音波、又は非定量的ＣＴなどの画像）の様な様々な事例で有用となろう。この方法の類似の応用として、定量的限界に代えて又はそれに加えて、幾何学的歪み、不完全、及び／又は未完成を補正することが挙げられるであろう。例えば、解剖学的構造を有効に表現してはいるが幾何学的歪みを含んでいる様な現在ＭＲＩ画像であれば、歪みの無いＣＴ画像に再マップさせてもよいであろう。或いは、複数の画像を使用すれば、解剖学的変化を表現しながら同時に両方の歪みを補正することもできよう。
【００４１】
以上に指摘した様に、計画画像後に取得された患者画像に関して線量を再計算することができるようになっていることは重要である。これらの線量を所与として、更に、複数の送達フラクションについてこれらの線量を累算することが有用である。これらの線量は、物理的空間内の線量の場所に基づいて加算することができるが、より有力な方法は、線量を受ける構造が場所を変化させた場合でもその様な構造に基づいて線量が加算されるように、変形方法をプロセスに組み込むことである。とはいえ、この技術を積み上げて新規な型式の適応療法を行うことも可能である。
【００４２】
線量を再計算するという観点から見ると、本発明の態様には他にもこのプロセスを改善又は容易にする幾つかの態様がある。例えば、日毎レジストレーションを、可能性として考えられるところでは画像誘導に基づいて、患者に適用した場合、それらを記録した上で、これらの同じレジストレーションを随意的に、線量を再計算する時の患者画像に適用することができる。これは、自動的又は半自動的に行うことができる。代わりに、線量は異なるレジストレーションを用いて再計算することもできよう。その有益性は、記録されているレジストレーションを自動的に使用することによって、送達された線量を再計算するプロセスが簡略化され能率化が図れることである。更に、異なるレジストレーションについて線量を再計算する能力を有することによって、他の患者の整列プロトコルなら有効性がより高かったか又は低かったかを実験して判定することができる。そして、記録されているレジストレーションを使用しないことによって、画像誘導が無かった場合に治療にどのように影響が及んだかを判定することができる。
【００４３】
線量の再計算プロセスは、未完成画像をパディングするによって強化することができる。これは、寸法が限られた画像は、限りが軸方向面及び／又は上／下方向かを問わず、線量計算の精度を低下させかねないからである。これを克服する方法は、寸法が限られた画像に他の画像データ、例えば計画画像からのデータなど、をパディングすることである。このパディング法は、軸方向又は上／下両方に限りのあるデータにも効果を発揮する。加えて、上／下データをパディングするもう１つの方法は、未完成画像の末端スライスを、データが線量計算を向上させるのに十分な程度に大きくなるまで必要なだけ繰り返すことである。
Ｉ．適応分割療法概論
以上に言及した様に、フラクション修正モジュール１１０は、患者へ送達されるべき放射線線量のそれぞれのフラクションについてパラメータを確定するよう動作する。
【００４４】
適応分割療法（ＡＦＴ）は、最適ＯＡＲ温存を実現するために内部構造の偏差を組み込むオンライン適応技法である。治療計画は、任意の個別日に与えられるフラクションサイズを、日毎患者レジストレーションの使用（即ち、それぞれのフラクションを送達させる前に患者の画像を撮影して当日の腫瘍の位置と大きさを見ること）に基づいて変えることによって適応させることができる。フラクションサイズは、腫瘍の生物学に基づいて動的に改変することができる。別の言い方をすれば、癌専門医は、任意の所与の日のフラクションサイズを最適化するに当たり生物学的効果を考察することができる（日によっては、腫瘍が健康な組織からより遠く離れているのでより多くの放射線であっても安全に与えることができる日もあれば、或る理由或いは別の理由により、より少ない放射線を送達しなければならない日もあろう）。
【００４５】
患者の内部構造への変化は、それらの放射線送達に対する実現可能性に従い異なる配置として分類される。これらの配置の確率分布を表すのに演繹的知識が使用されている。オンラインプロセスは、配置を識別する段階と、現在フラクションサイズを最適化する段階を含んでいる。単純な線形プログラミング問題が最適化ツールとして使用されている。
【００４６】
提示されている技法の効率と頑健性をテストするのに、それぞれが４０個のフラクションを有する何千もの治療コースを含む広範なシミュレーションを使用した。ＯＡＲ温存の利得は、ＯＡＲ／腫瘍配置の偏差及びフラクションサイズの境界によって異なり、偏差が大きいほど、及び境界が緩いほど、利得は大きくなる。典型的な２０％の腫瘍／ＯＡＲ配置偏差で[１Ｇｙ、３Ｇｙ]境界の場合、精密演繹モデルで４０個のフラクションの規定線量が８０Ｇｙの時、ＯＡＲ温存の利得は約５−６Ｇｙ又は９−１８％である。粗演繹モデルを使用した場合でさえ、利得は、従来型の分割技法と比較すると４−５Ｇｙ又は７−１６％となお大きい。
【００４７】
本項では、以下の表記法を使用する。
【００４８】
【数１】
2011500293.tif 000003
【００４９】
ＯＡＲの腫瘍位置に対する配置がフラクション毎に変化することを考えると、放射線送達に好都合な配置もあれば、不都合な配置もある。必然的に、可変型又は適応フラクションサイズを使用すれば、同じ腫瘍制御を維持しながら、更に良好なＯＡＲ温存を実現することができよう。即ち、直観的には、フラクションサイズはＯＡＲが腫瘍からより遠くに位置している時には増大させ、ＯＡＲが腫瘍により近接して位置している時には減少させるべきである。図５は、その様な論理的根拠を示している。治療１日目は、ＯＡＲは腫瘍に近接しており、ＯＡＲ温存には不都合であるが、治療２日目は、ＯＡＲは腫瘍からより遠く離れており、ＯＡＲ温存に好都合である。この解剖学的配置は、１日目のフラクションサイズは２日目のフラクションサイズより大きくすればよいということを示唆している。
【００５０】
図６は、従来の分割療法と適応分割療法の両技法に含まれているプロセスを比較するためにそれぞれの療法のフローチャートを示している。従来型ＦＴでは、分割はオフラインで行われる。オンライン画像誘導は、患者のセットアップ時に、理想的には腫瘍を治療位置に入れるために、使用されるだけである。日毎配置がどうであろうと、事前に決められた（殆ど固定された）フラクションサイズが全てのフラクションで使用される。しかしながら、ＡＦＴでは、画像誘導は、患者セットアップのため、そして更には治療日の解剖学的配置を評価するために使用される。分割手続きでは日毎解剖学的配置情報の他に送達線量も利用され、この手続きはオンラインプロセスとして行われる。可変型又は適応フラクションサイズは、オンライン分割手続きによって最適化され、その結果、従来型のＦＴよりも良好な治療可能比が得られる。以下の考察はオンライン分割のための幾つかの戦略に焦点を当てている。
１．理論
１．１仮定
【００５１】
【数２】
2011500293.tif 000004
【００５２】
ここでは、「線量」は、一般化された用語であり、つまり、平均線量、最小線量、最大線量、代表点の線量、或る特定の体積の線量、等価均一線量（ＥＵＤ）、生物学的有効線量（ＢＥＤ）、腫瘍制御確率（ＴＣＰ）、及び正常組織障害確率（ＮＴＣＰ）などの様な、線量分布に基づく如何なる値であってもよい。配置は、単一の計画線量分布周りにＯＡＲ場所を動かすことによって評価することができる。
【００５３】
図７は、それぞれのフラクション時の配置を、計画されている線量分布及び日毎画像誘導に基づいてどの様に評価するかを示している。ここでは、配置の評価とは、平均ＯＡＲ線量対規定腫瘍線量の比を求めることである。画像誘導式のセットアップでは、常に、腫瘍は計画された位置（例えば、９５％の等線量線）に置かれるが、ＯＡＲの位置はフラクション毎に変わるものと仮定する。図７は、２つのＯＡＲを示しており、ＯＡＲ１（青色）は高線量勾配領域に在り、ＯＡＲ２（桃色）は低線量勾配領域に在る。ＯＡＲ２については、位置偏差は大きな線量偏差を生じさせないため、適応分割による益はあまり無い。ＯＡＲ１では、位置偏差は大きな線量偏差を生じさせる。その配置（平均ＯＡＲ線量／腫瘍線量）は、５０％（グラフＡ）から３０％（グラフＢ）に変化する。図７は、ＡＦＴでは、それぞれの治療日の腫瘍とＯＡＲの計画線量分布と相対位置の情報しか必要でないことも示している。換言すると、ＡＦＴでは、システムは、再計画（再最適化）、線量計算、又は体積画像を行う必要はないということである。ＡＦＴを行うのに、システムは相対ＯＡＲ位置情報を必要とするだけであり、それは、ポータル画像、２Ｄ画像、植え込まれたシードなどから取得することができる。
【００５４】
【数３】
2011500293.tif 000005
【００５５】
であり、
累積ＯＡＲ線量は、
【００５６】
【数４】
2011500293.tif 000006
【００５７】
である。
【００５８】
【数５】
2011500293.tif 000007
【００５９】
これらの境界制約は、従来型の放射線療法プロトコルに類似する放射線生物学的効果を維持するために供されている。
下項では、２つの究極的な戦略を紹介し、そして次に適応分割戦略を導き出す。これらの究極的な戦略、即ち正規分割と黄金標準分割は、他の分割技法を評価するための最下と最上の基線となる。
１．２正規分割
正規分割戦略は、まさしく従来型放射線療法プロトコル、即ち、全てのフラクションが同じサイズ、
【００６０】
【数６】
2011500293.tif 000008
【００６１】
を有しているプロトコルである。正規分割による全ＯＡＲ線量は、
【００６２】
【数７】
2011500293.tif 000009
【００６３】
である。
正規分割は、他の戦略の最下の基線を提供している。如何なる適応分割技法も、価値あるものと見なされるためには、正規分割よりも小さい
【００６４】
【数８】
2011500293.tif 000010
【００６５】
を有していなければならない。
１．３黄金標準分割
【００６６】
【数９】
2011500293.tif 000011
【００６７】
を、
【００６８】
【数１０】
2011500293.tif 000012
【００６９】
を条件として、解くものである。
実践では、全ての配置
【００７０】
【数１１】
2011500293.tif 000013
【００７１】
が治療の送達前に既知であることは、可能性として非常に低いことに留意されたい。従って、この戦略は、遡及的検討にしか存在しない。必然的に、それは、他の分割技法を評価するための最も上の基線として用いられる。
１．４可変型分割
異なるフラクションは、ＯＡＲ温存にとって好都合か不都合かの何れかである異なる解剖学的配置を有する可能性があるため、単純な分割戦略は、同じ配置には同じフラクションサイズを使用するというものである。即ち、
【００７２】
【数１２】
2011500293.tif 000014
【００７３】
であり、期待累積ＯＡＲ線量は、
【００７４】
【数１３】
2011500293.tif 000015
【００７５】
である。
【００７６】
【数１４】
2011500293.tif 000016
【００７７】
以下の問題、
【００７８】
【数１５】
2011500293.tif 000017
【００７９】
への
【００８０】
【数１６】
2011500293.tif 000018
【００８１】
及び
【００８２】
【数１７】
2011500293.tif 000019
【００８３】
を条件とする解が必要となる。
【００８４】
【数１８】
2011500293.tif 000020
【００８５】
１．５適応分割
式（１１）−（１３）で与えられる単純な可変型分割の最適化では、以前に送達された線量及び／又は
【００８６】
【数１９】
2011500293.tif 000021
【００８７】
についての情報は何ら使用されていないことに留意されたい。その様な単純な戦略では結果的に実現不可能な送達シーケンスがもたらされる可能性がある。
【００８８】
【数２０】
2011500293.tif 000022
【００８９】
を得るのに、単純な分割式（１１）−（１３）を、その様な情報を含むように修正する必要がある。
【００９０】
【数２１】
2011500293.tif 000023
【００９１】
即ち、
【００９２】
【数２２】
2011500293.tif 000024
【００９３】
それ以外の場合は、以下のＬＰ問題
【００９４】
【数２３】
2011500293.tif 000025
【００９５】
を、
【００９６】
【数２４】
2011500293.tif 000026
【００９７】
及び
【００９８】
【数２５】
2011500293.tif 000027
【００９９】
を条件として解き、ここに、
【０１００】
【数２６】
2011500293.tif 000028
【０１０１】
である。
式（１５）は、残存フラクションの期待ＯＡＲ線量を最小化するために供されている。式（１８）は、累積腫瘍線量制約である。式（１６）と式（１７）は、全てのフラクションが下界と上界を満たすようにフラクションサイズに制約を課す。
【０１０２】
【数２７】
2011500293.tif 000029
【０１０３】
どのフラクションについてもフラクションサイズの下界と上界の両方を満たして送達される、ということについて検証することができる。
２．シミュレーション
提案されている適応分割戦略を検証して妥当性を立証するのにシミュレーションを使用することができる。分割戦略とシミュレーションは、Matlabプログラミング言語を使用して実装されている。ＬＰ問題は、Matlabと関係付けられている最適化ツールボックスのＬＰソルバーを使用して解かれる。
【０１０４】
【数２８】
2011500293.tif 000030
【０１０５】
以下の正規化されたガウス分布は、配置の確率密度関数（ＰＤＦ）として定義され、即ち、
【０１０６】
【数２９】
2011500293.tif 000031
【０１０７】
２．１治療コースシミュレーション
【０１０８】
【数３０】
2011500293.tif 000032
【０１０９】
２．２分割戦略
それぞれの治療コースについて、以上に論じた正規分割、黄金標準分割、及び適応分割を使用して送達スキームを求める。適応分割定式では、現在のフラクションサイズを最適化するのに残存フラクションについての配置のＰＤＦが必要であることに留意されたい。このＰＤＦは、演繹的知識のモデルとみなされており、実相を反映している場合もあるし、そうでない場合もある。これらのシミュレーションでは、適応分割戦略の効率並びに頑健性を検討するため、以下の２つの異なるモデル、即ち（１）「精密」モデルと（２）「粗」モデルを使用した。「精密」モデルは、未来分布に関する正確な情報がある場合に使用されるものとする。治療コースシミュレーション用の同じＰＤＦを精密モデルとして使用する。
【０１１０】
【数３１】
2011500293.tif 000033
【０１１１】
「粗」モデルは、未来フラクションの確率分布に関する情報が殆どない場合に使用されるものとする。任意の治療コース用の単純平易ＰＤＦを粗モデルとして使用する。
【０１１２】
【数３２】
2011500293.tif 000034
【０１１３】
２．３フラクションサイズの境界
放射線療法の不確実性と生物学的効果のせいで、如何なるフラクションにおいても無原則的に大きい又は小さい線量が送達されることはあり得ない。従来の２Ｇｙ／フラクションを公称フラクションサイズとして使用している。これらのシミュレーションでは、臨床要件を模倣すべく、２つの異なる境界、
【０１１４】
【数３３】
2011500293.tif 000035
【０１１５】
３．評価
【０１１６】
【数３４】
2011500293.tif 000036
【０１１７】
分割戦略の効率を評価する測定規準として累積ＯＡＲ線量を使用する。累積ＯＡＲ線量のヒストグラム及び他の統計値を計算し、比較する。
【０１１８】
【数３５】
2011500293.tif 000037
【０１１９】
ここでは、利得はＯＡＲ温存の単純な測定規準であり、利得が大きいほどＯＡＲ温存が良好であることになる。
【０１２０】
【数３６】
2011500293.tif 000038
【０１２１】
と定義される。
【０１２２】
【数３７】
2011500293.tif 000039
【０１２３】
４．結果
３通りの異なる分割戦略（正規、黄金標準、及び適応）から得た、全てのシミュレートされた治療コース及び関連付けられている
【０１２４】
【数３８】
2011500293.tif 000040
【０１２５】
図９の一番上のグラフは、治療コースのモンテカルロシミュレーションのＰＤＦを示している。真ん中のグラフは、１０００の治療コースの４０個のフラクションに亘る累積ＯＡＲ線量のヒストグラムを示している。両方の配置偏差スキームについて、正規分割では累積ＯＡＲ線量のヒストグラムが４０Ｇｙ付近に集中していることがはっきりと認められ、
【０１２６】
【数３９】
2011500293.tif 000041
【０１２７】
正規分割と比べ、黄金標準分割はヒストグラムが左へずれている。配置偏差が大きいほど、ずれが大きくなっており、このことは黄金標準分割では正規分割よりも累積ＯＡＲ線量が小さくなることを意味する。適応分割のヒストグラムは、黄金標準分割のヒストグラムに似ており、このことは演繹的知識モデルが実相を正確に表しておれば、適応分割戦略はかなり功を奏するということを指し示している。図９の一番下のグラフは、１０００の治療コースシミュレーションについての黄金標準分割スキームと適応分割スキームによるＯＡＲ温存結果の絶対利得のヒストグラムを示している。正規分割でのＯＡＲ温存の絶対利得はゼロとして定義されている。同じ配置偏差では、適応分割よりも黄金標準分割のほうがＯＡＲ温存が僅かに高いことがはっきりと認められるが、このことは黄金標準分割が遡及的戦略を使用するのに対し適応分割は見越し的戦略を使用していることから予測がつく。適応分割によるＯＡＲ温存は、シミュレートされた全ての治療コースで肯定的に現れている。最小利得は３Ｇｙより上で、最大利得は約１２Ｇｙである。このことは、配置の偏差が大きくて識別可能である場合、以上に提示されている適応分割スキームはより良好なＯＡＲ温存を実現する能力があることを指し示している。
【０１２８】
図１０は、異なる分割戦略対配置偏差の効率及びフラクションサイズの境界を示している。左側のグラフは、平均累積ＯＡＲ線量対偏差を示している。右側のグラフは、平均相対利得対配置偏差を示している。ここでは、平均は、１０００のシミュレートした治療コースに亘って計算されている。フラクションサイズの２つの異なる境界、即ち、
【０１２９】
【数４０】
2011500293.tif 000042
【０１３０】
これは、黄金標準分割スキームと適応分割スキームは、疎境界では、ＯＡＲ線量が密境界より低くなることを示しており、このことは直感的期待値と一致する。疎境界とは、フラクションサイズを選定する場合の融通性が大きいことを意味しており、大抵はより良好な戦略が得られる。
【０１３１】
【数４１】
2011500293.tif 000043
【０１３２】
８０Ｇｙを４０個のフラクションで送達するには、何れの戦略を使用した場合にも毎フラクション２Ｇｙを送達することが必要であり、そうすると正規分割と同じであり、利得は全く無い。また、これは偏差が大きいほど利得が大きくなることを示している。密境界を使用した場合、ＯＡＲ温存の平均相対利得は、
【０１３３】
【数４２】
2011500293.tif 000044
【０１３４】
利得は、疎境界が使用されている場合は高いが、傾向は同じである。これは、直感的期待値、即ち「偏差無ければ選択無し」とも一致する。全てのフラクションが同じ配置を有しておれば、どの分割スキームを使用しようとも、全腫瘍線量は同じとするという制約があるために、全ＯＡＲ線量は同じになるはずである。
【０１３５】
図１１−図１３は、異なる演繹的知識モデルが適応分割の結果にどのように影響を及ぼすかを示している。精密と粗の両ＰＤＦモデルが比較されている。精密モデルは、治療コースシミュレーションと同じＰＤＦを使用している。粗モデルは、単純平易ＰＤＦを使用している。
【０１３６】
【数４３】
2011500293.tif 000045
【０１３７】
ＯＡＲは公称位置では腫瘍線量の約７５％を受けることになることが指し示されているが、これはＯＡＲが腫瘍に近接している状況をシミュレートしたものである。一番上のグラフは、シミュレーション及び適応分割戦略で使用されたＰＤＦを示している。真ん中のグラフは、１０００の治療コースシミュレーションによる累積ＯＡＲ線量のヒストグラムを示している。一番下のグラフは、１０００の治療コースシミュレーションによるＯＡＲ温存の絶対利得のヒストグラムを示している。表１に、異なる分割戦略でのＯＡＲ温存の平均累積線量と平均相対利得をまとめている。適応分割戦略で使用されている精密モデルについては、全３つの図は、適応分割が黄金標準に非常に接近していることを示している。黄金標準分割の平均利得、最小利得、及び最大利得は、適応分割より約０．５Ｇｙ高いだけである。適応分割のＯＡＲ温存の平均絶対利得は、
【０１３８】
【数４４】
2011500293.tif 000046
【０１３９】
それぞれ、５．０Ｇｙ、５．７Ｇｙ、及び５．０Ｇｙである。全３のシミュレートされた事例で、最小利得は３Ｇｙであり、最大利得は、約７−８Ｇｙである。粗モデルを使用した場合の適応分割のＯＡＲ温存の平均利得は、
【０１４０】
【数４５】
2011500293.tif 000047
【０１４１】
それぞれ、３．９Ｇｙ、５．５Ｇｙ、及び３．９Ｇｙであり、それらは、精密モデルを使用した場合の適応分割より約１．１Ｇｙ、０．２Ｇｙ、及び１．１Ｇｙ悪化している。粗モデルを使用した場合の適応分割のＯＡＲ温存の最小利得は、
【０１４２】
【数４６】
2011500293.tif 000048
【０１４３】
それぞれ、０．９Ｇｙ、２．７Ｇｙ、及び１．０Ｇｙである。精密モデルを使用した場合の適応分割のＯＡＲ温存の平均相対利得は、
【０１４４】
【数４７】
2011500293.tif 000049
【０１４５】
それぞれ、２１．２％、１４．１％、及び８．７％であり、これらの数字は、適応分割で粗モデルが使用された場合は、１６．３％、１３．８％、及び６．８％に下がっている。
【０１４６】
【表１】
2011500293.tif 000050
【０１４７】
５．考察
適応放射線療法（ＡＲＴ）は、概括的には、今後の治療を改善するために放射線療法治療のコース前及び／又は最中のフィードバックを使用するという概念を指す。フィードバックは、オフライン適応プロセスで使用することもできるし、オンライン適応プロセスで使用することもできる。オフラインＡＲＴプロセスは、治療フラクションの合間の様な患者が治療されていない間に起こる。以前のフラクションからの画像及び線量データが収集されて評価される。標的の運動範囲、及び／又はあらゆる種類の原因、例えばセットアップエラーや臓器変形など、に起因する以前の送達エラーの訂正を、より良好に反映できるように、新しい治療計画が作成される。オフライン適応プロセスは、新しい治療計画の再最適化、新しい送達可能フルエンスマップの生成、及び当該計画の試用が伴うので、大抵は時間を食う。オンライン適応プロセスは、患者が治療室に入っている時（例えば、実質的に治療位置に在る時）に起こり、治療送達の直前又は最中に起こる可能性がある。以上に論じられているＡＦＴは、オンライン適応プロセスである。ＣＴ画像の様なオンラインデータは、新しい治療を最適化するのに使用されるのではなく、むしろフラクションサイズを最適化して、全体として最善のＯＡＲ温存がもたらされるようにするのに使用することができる。その技法では、最大利得を得るために内部構造のフラクション対フラクション偏差を利用している。それは、配置を識別すること以外、あまり余計な人的対話を必要としないので、魅力的である。オンライン最適化での問題サイズは非常に小さい（フラクション数ｘ配置数）ので、オンライン分割は実際に余計な時間を食わない。利得は大きい。
【０１４８】
適応分割スキームを導き出すには、累積ＯＡＲ線量が目的として、そして累積腫瘍線量とフラクションサイズの境界が制約として、使用されているだけであるが、適応分割最適化には、ＢＥＤ、ＴＣＰ／ＮＴＣＰなどの様な他の放射線生物学的モデルを組み込むこともできる。それらの事例では、同じく一般的な非線形プログラミング最適化を伴ってもよい。治療及び適応分割スキームが進行するにつれ、フラクションの全数及び／又は全腫瘍は変化するかもしれない。
６．結論
適応分割療法は、内部構造の偏差、特に腫瘍−ＯＡＲ距離の偏差を利用して、治療可能比の利得が最大になる最適分割スキーム導き出すオンライン適応技法である。内部構造の変化は、放射線送達に対するそれらの実現可能性に従って異なる配置として分類される。これらの異なる配置の確率分布を表すのに演繹的知識が使用されている。オンラインプロセスは、配置を識別する段階と、現在フラクションサイズを最適化する段階を含んでいる。単純な線形プログラミング問題が最適化ツールとして使用されている。
【０１４９】
提示されている技法の効率と頑健性をテストするのに、それぞれが４０個のフラクションを有する何千もの治療コースを含む広範なシミュレーションを使用した。ＯＡＲ温存の利得は、配置の偏差及びフラクションサイズの境界によって異なる。偏差が大きいほど、及び境界が緩いほど、利得は大きくなる。典型的な２０％の腫瘍−ＯＡＲ配置偏差で[１Ｇｙ、３Ｇｙ]境界の場合、精密演繹モデルで４０個のフラクションの規定線量が８０Ｇｙの時、ＯＡＲ温存の利得は約５−６Ｇｙ又は９−１８％である。粗演繹モデルを使用した場合でさえ、利得は、従来型の分割技法に比較すると４−５Ｇｙ又は７−１６％となお大きい。
II．生物学的最適化に基づく適応分割概論
前項では、適応化は、生物学的な定式無しに正規に定義されている線量に基づいており、即ち、目的はＯＡＲ線量を最小にすること、制約は腫瘍線量を維持することである。本項では、一次−二次細胞生存モデルに基づく適応化戦略を詳しく見てゆく。有限ＯＡＲ／腫瘍線量比が数多く存在し、それらの発生確率は既知であると仮定する。しかしながら、先の最適化手法とは異なり、フラクションサイズのルックアップ表は、それぞれのフラクションについて昇順で構築される。現在フラクションのフラクションサイズは、ＯＡＲの未来期待生存を最大化し且つ腫瘍細胞殺傷を維持することによって求められる。広範なシミュレーションにより、本方法の有効性を従来型の分割法と比較して実証する。
【０１５０】
放射線治療は、生存フラクションの観点から見て、生存フラクションが一次−二次モデルを使用して表されており且つ腫瘍のα／β比が感受性を持つ構造（即ち、ＯＡＲ）のそれより高い場合に、正常組織温存が高くなり、同時に同レベルの腫瘍細胞殺傷が維持されるように分割することができる。従来の手法は、それぞれのフラクションで等しいフラクションサイズを使用するというものである。しかしながら、それは、ＯＡＲ／腫瘍線量比の偏差を考慮していない。治療コースに沿って起こり得ることとしてＯＡＲと腫瘍の相対位置が変化した時、ＯＡＲ／腫瘍線量比は変化する。直観的に、この偏差は、比が低い時にはより多くの線量を送達し、比が高い時にはより少ない線量を送達することに利用できそうである。しかしながら、厳密にはどれほどの線量を送達するべきかという質問にはまだ解答が出されていない。前項では、適応分割の概念を説明し、戦略を提示した。それでもなお、前項の適応化は正規に定義された線量に基づいており、即ち、目的関数と制約はＯＡＲと腫瘍それぞれが受ける線量である。
【０１５１】
生物学的効果を勘案し、正規に定義されている線量を生物学的有効線量（ＢＥＤ）に修正する。ＢＥＤを考慮した時、前項で提示されている方法はもはや適用することができない。本項では、代わって、目的関数と制約は、ＯＡＲと腫瘍それぞれの生物学的有効線量（ＢＥＤ）である。ＢＥＤは、生存フラクションから導き出される量である。ＯＡＲ／腫瘍線量比は、正規分布を満たすと仮定している。そうすると帰納的に、ＯＡＲの期待ＢＥＤを、制約を腫瘍のＢＥＤとして、定義することができる。それぞれの帰納的ステップで、フラクションサイズは、線量比と残存腫瘍ＢＥＤの関数として組み立てられる。そうすると、この帰納的に構築されたフラクションサイズのルックアップ表は、オンライン定量に使用することができる。シミュレーションにより、本方法の有効性を同等のフラクションサイズ法と比較して実証する。
【０１５２】
以下は、本項全体を通して使用する表記法のリストである。
【０１５３】
【数４８】
2011500293.tif 000051
【０１５４】
１．方法
本項では、先ず、ＢＥＤのモデルを再検討する。そして、適応分割を、全てのフラクションの線量比が利用可能な場合の制約付き最適化問題に定式化する。現実の状況では、線量比が利用可能になっているのは現在フラクションまでである。従って、最適化問題は、期待値の観点から修正を施す。基本的な仮定は、ＯＡＲ／腫瘍線量比の確率分布は既知である、ということである。すると、問題は、フラクションサイズのルックアップ表を帰納的に構築することにより解ける。その様な表を生成するための擬似コードも提示する。
【０１５５】
生存フラクションの一次−二次モデルは、腫瘍とＯＡＲそれぞれについて、それらが
【０１５６】
【数４９】
2011500293.tif 000052
【０１５７】
及び
【０１５８】
【数５０】
2011500293.tif 000053
【０１５９】
である。上の生存フラクションモデルに従った生物学的等価線量（ＢＥＤ）は、
【０１６０】
【数５１】
2011500293.tif 000054
【０１６１】
である。
【０１６２】
【数５２】
2011500293.tif 000055
【０１６３】
【数５３】
2011500293.tif 000056
【０１６４】
ＢＥＤの観点から見ると、問題は、
【０１６５】
【数５４】
2011500293.tif 000057
【０１６６】
但し、
【０１６７】
【数５５】
2011500293.tif 000058
【０１６８】
目的関数はＯＡＲのＢＥＤであり、制約は腫瘍のＢＥＤである。式（３３）の定式化は、全てのフラクションの線量比が既知である場合に成立する。現実には、未来線量比は利用可能ではない。従って、式（３３）の定式化は、期待値を使用して修正される必要がある。戦略は、単一のフラクション事例から帰納的にフラクションサイズを求めるというものである。
【０１６９】
フラクションが１つしかないものとする。この時、式、
【０１７０】
【数５６】
2011500293.tif 000059
【０１７１】
【数５７】
2011500293.tif 000060
【０１７２】
１番目のフラクションの視点から見ると、以下の式
【０１７３】
【数５８】
2011500293.tif 000061
【０１７４】
２．実装
式（４０）の定式は、回帰規則を降順と定義している。
【０１７５】
【数５９】
2011500293.tif 000062
【０１７６】
しかしながら、当該の計算は、指数関数的であり到達不可能である。代替策は、ルックアップ表を昇順で構築し、必要になれば線形補間を用いるというものである。フラクションサイズのルックアップ表は、残存腫瘍ＢＥＤと線量比と残存フラクション数の関数である。残存腫瘍ＢＥＤの範囲は、フラクションが異なれば変わることに留意されたい。
【０１７７】
【数６０】
2011500293.tif 000063
【０１７８】
である。フラクションの数が増加するにつれ電算処理が指数関数的に増大するのを警戒して、
【０１７９】
【数６１】
2011500293.tif 000064
【０１８０】
以下は、フラクションサイズのルックアップ表を生成するための擬似コードである。
【０１８１】
【数６２】
2011500293.tif 000065
【０１８２】
【数６３】
2011500293.tif 000066
【０１８３】
１００としてルックアップ表を作成する場合、MatlabではPentium（登録商標）IIIコンピュータ上で処理するのに２０秒かかる。
３．シミュレーション
上述の方法をシミュレーションを使用してテストする。以下は、セットアップパラメータの説明である。
【０１８４】
【数６４】
2011500293.tif 000067
【０１８５】
線量比は、１００個の数字に離散化され、４０通りの比のセットが、式（４４）の分布に従って、それぞれのシミュレーション用に無作為に生成される。
【０１８６】
【数６５】
2011500293.tif 000068
【０１８７】
制約は、腫瘍ＢＥＤと、最大及び最小フラクションサイズを含む。腫瘍ＢＥＤは、固定フラクションサイズ２を使用することにより得られる。
【０１８８】
【数６６】
2011500293.tif 000069
【０１８９】
即ち、腫瘍ＢＥＤ＝９６Ｇｙ。全ての事例について、最小フラクションサイズは０、最大フラクションサイズは４か１０の何れかである。
【０１９０】
【数６７】
2011500293.tif 000070
【０１９１】
ルックアップ表の例を画像プロットで示している。
この時、それぞれのシミュレーションでは、フラクションサイズはそれぞれのフラクションについて遭遇する比が何かによって求められることになる。以下のデータは、
【０１９２】
【数６８】
2011500293.tif 000071
【０１９３】
正規分割の使用に代えて適応分割を使用した場合、４０個のフラクションの終了時において、ＯＡＲ  ＢＥＤは６４．８９Ｇｙから３９．４８Ｇｙに改善される。
【０１９４】
【表２】
2011500293.tif 000072
【０１９５】
４．結果
図１４と図１５は、線量値を残存ＢＥＤとＯＡＲ／腫瘍線量比と残存フラクション数の関数として描いた画像プロットである。画像は、残存フラクション数が小さくなるにつれて、遷移区域（線量値が０と最大の間の区域）が大きくなってゆくことを示している。換言すると、治療開始時、適応戦略では殆どゼロか又は最大フラクションサイズが送達されることになっているが、治療が進むにつれて、より中間的なフラクションサイズが必要とされる。図１６（ａ）は、適応分割と正規分割の両方について、１０，０００のシミュレーションを使用したＯＡＲ  ＢＥＤ分布をグラフに示している。
【０１９６】
【数６９】
2011500293.tif 000073
【０１９７】
平均及び標準偏差が安定するが、これはＯＡＲ／腫瘍線量比の確率分布も安定するためである。図１７は、最大許容線量が大きいほど、適応分割がより上手く機能することも指し示している。
５．考察
適応分割は正常組織温存を理論的にも数値的にも改善することがはっきりと認められる。シミュレーションは、適応分割が正規分割より優れていることも示している（図１６（ｂ））。提案されている方法は、目的と制約のＢＥＤ定式化を修正しさせすれば、増殖因子を含め、より一般的なＢＥＤ式に応用することができる。
６．結論
本項で提案されている適応分割戦略では、フラクションサイズのルックアップ表は、単一フラクション事例から帰納的に構築されており、計算はオフラインで行われている。ひとたび線量比が現在フラクションについて利用可能になると、このルックアップ表をオンラインフラクションサイズ定量に使用することもできる。更に、線量比分布が更新されれば、フラクションサイズのルックアップ表も再計算されることになる。広範なシミュレーションにより、提案されている適応戦略の有効性と頑健性が実証されている。典型的な２０％線量比偏差とフラクションサイズ境界[０４]（Ｇｙ）については、ＯＡＲ温存の利得は従来型の分割と比較して約２０％である。
７．補遺
【０１９８】
【数７０】
2011500293.tif 000074
【０１９９】
フラクションの数を増やすことにより、腫瘍細胞殺傷を維持しながら正常組織の生存を増加させることができる。次に式（４６）で対数を取り、第１の導関数を続けると、
【０２００】
【数７１】
2011500293.tif 000075
【０２０１】
となる。同じ方法を式（４７）で行うと、結果は、
【０２０２】
【数７２】
2011500293.tif 000076
【０２０３】
となる。
【０２０４】
【数７３】
2011500293.tif 000077
【０２０５】
【数７４】
2011500293.tif 000078
【０２０６】
である。
【０２０７】
【数７５】
2011500293.tif 000079
【０２０８】
を示している。
換言すると、正常組織の生存は、腫瘍細胞殺傷を維持し且つフラクションの数を増やすことによって増加する。
III．デシジョンツリーを使用した適応分割
本項では、配置及びそれらの発生確率に従ってフラクションサイズを求めるデシジョンツリー型の戦略を提示している。我々は、更に、提案されている方法の有効性を、その結果が黄金標準の結果に近似していることを数値的シミュレーションを使用して示すことにより実証する。
【０２０９】
放射線療法では、目標は、少なくとも規定線量を腫瘍へ送達し、また要注意臓器（ＯＡＲ）が受ける線量を綿密なＩＭＲＴ治療計画によって最小化することである。治療計画策定後、関心体積（ＶＯＩ）は全体としての線量マップを有しており、線量マップに従った、それぞれの領域の腫瘍に対する線量比を求めることができる。
【０２１０】
【数７６】
2011500293.tif 000080
【０２１１】
生物学的理由から、治療全体は複数のフラクションに分けられており、フラクションサイズにそれぞれのフラクションで送達された線量を掛けると全線量になる。先に論じた様に、従来型の分割療法ではフラクションサイズは等しい。しかしながら、異なるフラクションでは、ＯＡＲと腫瘍の相対位置（配置）が変化するため、ＯＡＲ／腫瘍線量比、又は簡略的に線量比、は変化する可能性がある。直観的に、線量比が高い時により少ない線量が送達され、線量比が低い時により多くの線量が送達されれば、平均線量比を縮小し、且つ終了時の全線量を維持することができる。実際、遡及的検討では、それぞれのフラクションについてのＯＡＲ／腫瘍線量比を所与として、最適フラクションサイズを見い出す線形プログラミング問題を策定することができる。
【０２１２】
本項では、有限的に多くの配置があり、それぞれの配置の発生確率が既知であると仮定して、フラクションサイズを求めることができるデシジョンツリー戦略が提示されている。戦略は、期待線量比を最小化するものである。この方法を黄金標準（遡及的検討）と比較するためにシミュレーションを実施した。考察の項では、提案されている方法の実用性と限界を考察する。
１．方法
デシジョンツリー型の方法は、大抵、問題に有限数のノードを適用し、解答は最終段階から帰納的に構築される。この事例では、有限数のフラクションがあり、解答は１フラクション事例から開始して構築される。基本的な仮定は、
【０２１３】
【数７７】
2011500293.tif 000081
【０２１４】
これらの仮定に基づき、期待値という意味でのＯＡＲ線量を最小化し且つ腫瘍については全線量を維持する解を得ることができる。
本項では、以下の表記法を使用する。
【０２１５】
【数７８】
2011500293.tif 000082
【０２１６】
問題は、以下の様に記述することができる。
【０２１７】
【数７９】
2011500293.tif 000083
【０２１８】
以下に解を与える。
【０２１９】
【数８０】
2011500293.tif 000084
【０２２０】
である。これで１番目のフラクションのフラクションサイズを求めるには十分であることに留意されよ。
【０２２１】
【数８１】
2011500293.tif 000085
【０２２２】
小さい値から大きい値まで（左から右）のそれぞれの間隔について、或る数が式（５５）の中で当該の降順で関係付けられる。この時、フラクションサイズは、観察された配置の線量比が入っている間隔に関係付けられている数である。換言すると、フラクションサイズは、
【０２２３】
【数８２】
2011500293.tif 000086
【０２２４】
より高いフラクションの帰納的証明は補遺の中で与える。
（ｉ）制約無し事例（それぞれのフラクションについて上界無し）
２つのフラクションがあるとしよう。フラクション１の視点から見ると、期待ＯＡＲ線量は、
【０２２５】
【数８３】
2011500293.tif 000087
【０２２６】
である。式（５７）を最小化するのに、以下のパラメータを設定する。
【０２２７】
【数８４】
2011500293.tif 000088
【０２２８】
は共に（５７）を最小化することに留意されよ。式（５８）の選定は条件付きであるが、整合性を保つために固定している。しかしながら、その影響については再検討する必要がある。よって、これら２つのフラクションの期待ＯＡＲ線量は、
【０２２９】
【数８５】
2011500293.tif 000089
【０２３０】
線量送達の最適選定、ＯＡＲ線量期待値の定式化、及び閾値として使用するための補助的線量比シーケンスの組み立てについての類似のステートメントを、より高いフラクション数に対し一般化して数学的帰納法によって証明することができる。
【０２３１】
【数８６】
2011500293.tif 000090
【０２３２】
(S.１)  最適送達が、全か無かの何れかである。
【０２３３】
【数８７】
2011500293.tif 000091
【０２３４】
(S.2)  ＯＡＲ線量の期待値は、
【０２３５】
【数８８】
2011500293.tif 000092
【０２３６】
１番目のフラクション用の線量を求めるにはこれで十分であることに留意されよ。要するに、それぞれのフラクションの線量に上界が無い時の送達戦略は、全送達か無送達かである。
【０２３７】
（ii）制約付き事例（それぞれのフラクションに上界有り）
【０２３８】
【数８９】
2011500293.tif 000093
【０２３９】
２つの事例はエンドポイントが重複しているが、どちらの事例が適用されるかに関係無く、結果は一致することに留意されよ。事例（ｉ）では、結果は、制約無し事例と同じである。よって、以下では事例（ii）のみを再検討する。１番目のフラクションの視点から見ると、期待ＯＡＲ線量は、式（５７）と同じである。それを最小化するのに、以下のパラメータ、
【０２４０】
【数９０】
2011500293.tif 000094
【０２４１】
を設定する。よって、期待ＯＡＲ線量は、
【０２４２】
【数９１】
2011500293.tif 000095
【０２４３】
及び
【０２４４】
【数９２】
2011500293.tif 000096
【０２４５】
制約付き事例用の一般ステートメントは、以下の通り。
【０２４６】
【数９３】
2011500293.tif 000097
【０２４７】
(S.4)  ＯＡＲ線量の期待値は、
【０２４８】
【数９４】
2011500293.tif 000098
【０２４９】
ここで、以下の様に定義することができる。
【０２５０】
【数９５】
2011500293.tif 000099
【０２５１】
が導かれる。
【０２５２】
【数９６】
2011500293.tif 000100
【０２５３】
（補遺に示す）。１番目のフラクション用の線量を求めるにはこれで十分であることに留意されよ。
【０２５４】
【数９７】
2011500293.tif 000101
【０２５５】
である。
【０２５６】
【数９８】
2011500293.tif 000102
【０２５７】
提供される間隔と同順序で使用することにより得られる。
この送達スキームは、上界と非ゼロ下界の両方の線量制約が課されている問題に対して一般化することができる。
【０２５８】
【数９９】
2011500293.tif 000103
【０２５９】
を条件として最適化される。こうして問題を前事例に縮小させる。
２．考察と結論
この手法は、腫瘍線量を維持しながらＯＡＲ温存を最大化するに当たり、配置の発生の確率の利用可能性に依存している。配置の発生の確率は、患者履歴から推定することができる。配置変化が過大である時は、再最適化が必要であるかもしれない。
３．補遺
（ｉ）(S.１)と(S.2)の証明
ステートメント(S.１)と(S.2)は、数学的帰納法によって証明される。式（６１）と（６２）が、
【０２６０】
【数１００】
2011500293.tif 000104
【０２６１】
１番目のフラクションの視点から見ると、期待誤差は、
【０２６２】
【数１０１】
2011500293.tif 000105
【０２６３】
である。（７７）を最小化するるには、１番目のフラクションの線量は、
【０２６４】
【数１０２】
2011500293.tif 000106
【０２６５】
であり、これは
【０２６６】
【数１０３】
2011500293.tif 000107
【０２６７】
（ii）(S.3)と(S.4)の証明
(S.１)と(S.2)の証明と同様に、(S.3)と(S.4)を証明するのに数学的帰納法を使用することができる。
【０２６８】
【数１０４】
2011500293.tif 000108
【０２６９】
１番目のフラクションの視点から見ると、期待ＯＡＲ線量は、
【０２７０】
【数１０５】
2011500293.tif 000109
【０２７１】
である。式（８１）を最小にするには、フラクションサイズは、
【０２７２】
【数１０６】
2011500293.tif 000110
【０２７３】
でなければならない。よって、期待誤差は、
【０２７４】
【数１０７】
2011500293.tif 000111
【０２７５】
これで帰納ステップは完了する。
IV．生物学的モデルを用いた適応分割
本項では、ＯＡＲ／腫瘍線量比とそれらの発生の確率が既知であると仮定して、生物学的モデル型の適応化を提示する。前項では、生物学的定式化の無い適応化、即ち、目的はＯＡＲ線量を最小化することで制約は腫瘍線量を維持すること、について論じた。先の最適化手法とは異なり、フラクションサイズのルックアップ表は、それぞれのフラクションについて残存腫瘍制御（ＴＣ）と現在線量比を入力として用いて昇順に構築される。現在フラクションのフラクションサイズは、ＯＡＲの未来期待生存を最大化し且つＴＣを維持することによって求められる。シミュレーションにより、本方法の有効性を同等のフラクションサイズ法と比較して実証する。
【０２７６】
放射線療法は、正常組織温存と腫瘍細胞殺傷について両者の生存曲線を一次二次モデルを使用して表し、
【０２７７】
【数１０８】
2011500293.tif 000112
【０２７８】
がより高い時（補遺参照）に、正常組織温存が増加し同時に同レベルの腫瘍細胞殺傷が維持されるように分割することができる。前項では、適応化を生物学的モデル化無しに検討しており、即ち、目的関数と制約は共にただの全線量であった。当該適応化は、ＯＡＲ線量を最小化し腫瘍線量を維持するように定式化された。本項では、一次−二次の両モデルで、制約を腫瘍殺傷としたままで、目的関数をＯＡＲの生存であると定義している。前項で使用されている仮定と同じく、ＯＡＲ／腫瘍線量比は正規分布を満たしているものと仮定する。そうすると、制約を腫瘍細胞殺傷としたまま、期待最適値（最大ＯＡＲ生存曲線から導出）を帰納的に定義することができる。帰納法のそれぞれのステップでは、フラクションサイズは、線量比と残存腫瘍細胞殺傷の関数として組み立てられる（以下に更に詳しく説明）。この方法を同等のフラクションサイズ法と比較するため、シミュレーションを使用している。こうして構築されたフラクションサイズは、オンライン定量用のルックアップ表として使用することができる。
【０２７９】
以下は、本項全体を通して使用する表記法のリストである。
【０２８０】
【数１０９】
2011500293.tif 000113
【０２８１】
１．方法
生存曲線の一次−二次モデルは、腫瘍とＯＡＲそれぞれについて、
【０２８２】
【数１１０】
2011500293.tif 000114
【０２８３】
及び
【０２８４】
【数１１１】
2011500293.tif 000115
【０２８５】
である。
適応分割問題は、式（８６）の腫瘍生存が不変であり且つＯＡＲ生存が最大化される様な
【０２８６】
【数１１２】
2011500293.tif 000116
【０２８７】
代わりに、問題は、
【０２８８】
【数１１３】
2011500293.tif 000117
【０２８９】
式（８８）における目的関数は正常組織併発（ＮＴＣ）であり、式（８８）における制約は腫瘍制御（ＴＣ）と呼ばれる。
フラクションが１つしかないとしよう。この時、式
【０２９０】
【数１１４】
2011500293.tif 000118
【０２９１】
【数１１５】
2011500293.tif 000119
【０２９２】
以下の式、
【０２９３】
【数１１６】
2011500293.tif 000120
【０２９４】
で表される。
【０２９５】
【数１１７】
2011500293.tif 000121
【０２９６】
このプロセスは同じやり方で継続される。
２．結果
【０２９７】
【数１１８】
2011500293.tif 000122
【０２９８】
線量比は、１００個の数に離散される。よって、この分布に従って４０通りの比が無作為に生成される。
３．補遺
【０２９９】
【数１１９】
2011500293.tif 000123
【０３００】
と表すことができる。
【０３０１】
【数１２０】
2011500293.tif 000124
【０３０２】
は腫瘍細胞で高く正常な組織では低い。フラクションの数を増やすことにより、正常組織の生存を増加させ且つ腫瘍細胞の殺傷を維持することができる。対数を取り、式（９６）を微分すると、
【０３０３】
【数１２１】
2011500293.tif 000125
【０３０４】
となる。式（９７）に同じ演算を行うと、以下の式、
【０３０５】
【数１２２】
2011500293.tif 000126
【０３０６】
又は
【０３０７】
【数１２３】
2011500293.tif 000127
【０３０８】
ことが分かる。即ち、
【０３０９】
【数１２４】
2011500293.tif 000128
【０３１０】
である。また、式（１０１）は、腫瘍細胞の
【０３１１】
【数１２５】
2011500293.tif 000129
【０３１２】
換言すると、フラクションの数が増加すると正常組織の生存が増加する。
これらの様々な分割適応化技法は、患者の治療計画及び患者へ送達されるべき放射線線量の特定のフラクションを最適化するフラクション修正モジュール１１０によって行うことができる。
【０３１３】
本発明の様々な特徴及び利点は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
【符号の説明】
【０３１４】
１０  放射線療法治療システム
１４  患者
１８  ガントリー
２２  放射線モジュール
２４  放射線源
２６  線形加速器
３０  放射線のビーム
３２  ガントリー開口
３４  変調装置
３８  患者の身体の一部分
４２  照準装置
４６  ジョー
５０  開口
５４  上ジョー
５８  下ジョー
６２  マルチリーフコリメーター
６６  インターレース型リーフ
７０  アクチュエーター
７４  コンピュータ
７８  検出器
８２  カウチ
８４  軸
８６  駆動システム
９０  コンピュータ、ソフトウェアプログラム
９４  ネットワーク
９８  データベース
１０２  サーバー
１０６  治療計画モジュール
１０８  画像モジュール
１１０  フラクション修正モジュール
１１２  運動検出システム
１１４  患者位置決めモジュール
１１８  治療送達モジュール
１２２  フィードバックモジュール
１２６  分析モジュール
【図１】
2011500293.tif 000130
【図２】
2011500293.tif 000131
【図３】
2011500293.tif 000132
2011500293.tif 000133
【図７】
2011500293.tif 000134
【図８】
2011500293.tif 000135
【図９】
2011500293.tif 000136
【図１０】
2011500293.tif 000137
【図１１】
2011500293.tif 000138
【図１２】
2011500293.tif 000139
【図１３】
2011500293.tif 000140
【図１４】
2011500293.tif 000141
【図１５】
2011500293.tif 000142
【図１６】
2011500293.tif 000143
【図１７】
2011500293.tif 000144
【図４】
2011500293.tif 000145
【図５】
2011500293.tif 000146
【図６】
2011500293.tif 000147
【国際調査報告】
2011500293.tif 000148
2011500293.tif 000149
2011500293.tif 000150