(57)【要約】  本発明は、ヒトを含めた哺乳動物対象においてＣＢ１受容体活性を媒介とする状態を治療するための化合物、医薬組成物、および方法に関し、そのような治療を必要とする哺乳動物に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書で規定するとおりである式（Ｉ）の化合物を治療有効量投与することを含む。【化１】2011513295.tif 000275
2011513295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2011513295.tif 000259
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−またはＲ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、
ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２０−ＳＯ２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２５１〜５−ヘテロシクリル、
Ｒ２５１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、
Ｒ２６１〜５−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３８１〜５−アリール−Ｒ３９Ｃ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３８１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ４１１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−、
ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４２）−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、または
Ｒ４３−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）３−Ｃ４−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンゾ−縮合Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、ＯＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＯＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＯＨ−アリール、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３４、およびＲ４０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−であり、
各Ｒ１９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリール−ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
各Ｒ２５は、独立に、Ｈまたはオキソであり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−であり、
Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、モルホリン−４−イル、またはＲ３８１〜５−フェニルであり、
Ｒ３２は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−であり、
各Ｒ３３は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、フェニル、もしくはヘテロアリールであるか、または２個の近接したＲ３５基が、一緒になって−（ＣＨ２）３〜６−を形成していてもよく、
各Ｒ３６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＳＯ２−、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−ＳＯ２−−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ３８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２ＳＯ２−、シアノ、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２であり、
Ｒ４３は、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ４４Ｒ４５ＮＣＨ２−であり、
Ｒ４４およびＲ４５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ４４およびＲ４５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成しており、
ｎは、１〜６の整数であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヘテロアリールである］。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、Ｒ４１〜５−ベンジル、Ｒ５１〜５−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、またはＲ５１〜５−ピリジニル−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２が、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５−ＣＨ２−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２０−ＳＯ２−ＮＲ２１−ＣＨ２−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ジヒドロイミダゾリル、Ｒ２４１〜５−イソオキサゾリル、Ｒ２４１〜５−チアジアゾリル、Ｒ２４１〜５−イソオキサゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−オキサゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−フリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−オキサジアゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−トリアゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ジヒドロイソオキサゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−テトラゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−イソオキサゾリル−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−チアジアゾリル−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２５１〜５−テトラヒドロフラニル、Ｒ２５１〜５−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、Ｒ２６１〜５−シクロヘキシル、Ｒ２６１〜５−テトラヒドロナフチル、Ｒ２６１〜５−ジヒドロインデニル、ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）２−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−オキサジアゾール−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−オキサジアゾール−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−ピリジニル−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−テトラゾリル−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−モルホリニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペリジニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペラジニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−テルトラヒドロピラニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３８１〜５−フェニル−Ｒ３９Ｃ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３８１〜５−フェニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３８１〜５−フェニル−（ＣＨ２）３−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−またはＲ４１１〜５−ベンジルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ−、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２−、ＯＨ−エチル、ＯＨ−プロピル、（ＯＨ）２−プロピル、シアノ−ＣＨ２−、（ＯＨ−ＣＨ２）２−ＣＨ−、ＯＨ−シクロプロピル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロペンチル−ＣＨ２−、ＯＨ−メチル−シクロプロピル、またはＯＨ−フェニルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＯＨ−エチル、ベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１４は、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、フェニル、（ＣＨ３）３Ｃ−、またはシクロプロピルであり、
Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３９およびＲ４０は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣＨ３Ｏであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２０は、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３、ＣＦ３、または（ＣＨ３）２Ｎ−であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨＣＨ２、フェニル、ＯＨ−イソプロピル、ＯＨ−エチル、またはフェニル−ＯＨＣＨ−であり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、（ＣＨ３）３Ｃ−、シクロプロピル、ＣＦ３、オキソ、ＮＨ２、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−プロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−エチル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２５は、独立に、Ｈまたはオキソであり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨＣＨ２、ベンジル−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３０は、ＣＨ３、シクロプロピル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロプロピルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ３８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２ＳＯ２−、シアノ、テトラゾリル、ＯＨ、クロロ、ＣＨ３−Ｏ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、ＣＨ３Ｏ、またはフルオロであり、
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ＣＨ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、フェニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ、ピリジニル、またはオキサゾリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、
【化２】
2011513295.tif 000260
であり、
Ｒ２が、
【化３−１】
2011513295.tif 000261
【化３−２】
2011513295.tif 000262
【化３−３】
2011513295.tif 000263
であり、
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ＣＨ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、フェニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ−、３−ピリジニル、４−ピリジニル、または２−オキサゾリルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物
【化４】
2011513295.tif 000264
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−またはＲ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２６１〜５−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、またはＲ４１１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ＯＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ−アリールであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、ＨまたはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６およびＲ３８は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３１は、Ｈであり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヘテロアリールである］。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、Ｒ４１〜５−ベンジル、Ｒ５１〜５−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、またはＲ５１〜５−ピリジニル−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２が、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−フリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−オキサジアゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−テトラゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２６１〜５−シクロヘキシル、Ｒ２６１〜５−テトラヒドロナフチル、Ｒ２６１〜５−ジヒドロインデニル、ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）２−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−オキサジアゾール−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−オキサジアゾール−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−モルホリニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペリジニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペラジニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−テトラヒドロピラニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−またはＲ４１１〜５−ベンジルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ−、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２−、ＯＨ−エチル、ＯＨ−プロピル、（ＯＨ）２−プロピル、（ＯＨ−ＣＨ２）２−ＣＨ−、ＯＨ−シクロプロピル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロペンチル−ＣＨ２−、ＯＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、またはＯＨ−フェニルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（ＣＨ３）３Ｃ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＯＨ−エチル、ベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣＨ３Ｏであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨＣＨ２、フェニル、ＯＨ−イソプロピル、またはＯＨ−エチルであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−プロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−エチル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨＣＨ２、ベンジル−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、ＨまたはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６およびＲ３８は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ３０は、ＣＨ３、シクロプロピル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３１は、Ｈであり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロプロピルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、ＣＨ３Ｏ、またはフルオロであり、
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ＣＨ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、フェニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ、ピリジニル、またはオキサゾリルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、
【化５】
2011513295.tif 000265
であり、
Ｒ２が、
【化６−１】
2011513295.tif 000266
【化６−２】
2011513295.tif 000267
であり、
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ＣＨ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、フェニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ、３−ピリジニル、４−ピリジニル、または２−オキサゾリルである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨであり、
Ｒ１が、Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−またはＲ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｒ１３ＣＨ、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、またはＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または（ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、Ｈであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２４は、独立に、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ３０は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＮＨ２であり、
Ｒ３１は、Ｈであり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
Ｒ３３は、Ｈであり、
Ｒ３４は、Ｈであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨであり、
Ｒ１が、
【化７】
2011513295.tif 000268
であり、
Ｒ２が、
【化８】
2011513295.tif 000269
であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮであり、
Ｒ１が、Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−またはＲ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５が、独立に、Ｈであり、
Ｒ２が、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、またはＲ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立に、Ｈであり、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６がＯＨであり、
Ｒ２２およびＲ２３が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎが、１〜６の整数であり、
Ｒ３がＨである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮであり、
Ｒ１が、Ｒ４１〜５−ベンジルまたはＲ５１〜５−ピリジニル−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４が、Ｈまたはフルオロであり、
各Ｒ５が、独立に、Ｈであり、
Ｒ２が、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、またはＲ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立に、Ｈであり、
Ｒ１３が、（ＣＨ３）３Ｃ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＯＨ−エチルであり、
Ｒ１６がＯＨであり、
Ｒ２２およびＲ２３が、独立に、（ＣＨ３）３ＣまたはＯＨＣＨ２であり、
Ｒ３がＨである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮであり、
Ｒ１が、
【化９】
2011513295.tif 000270
であり、
Ｒ２が、
【化１０】
2011513295.tif 000271
であり、
Ｒ３がＨである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［２−（アミノカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
メチルＮ−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリネート；
１−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ〜３〜−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（２，５−ジメチル−３−フリル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（アミノカルボニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
２−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
エチル５−｛［（Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート；
エチル５−｛［（Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
エチル３−｛［（Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート；
エチル３−｛［（Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［５−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［５−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｄ−アラニン；
７−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；および
Ｎ−｛［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
一般式
【化１１】
2011513295.tif 000272
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ２Ａは、
ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３８１〜５−アリール−Ｒ３９Ｃ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、または
Ｒ３８１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ＯＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−、またはＯＨ−アリールであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３９およびＲ４０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２５は、独立に、Ｈまたはオキソであり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
Ｒ３５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ３８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２ＳＯ２−、シアノ、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、独立に、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ４Ａは、ＦおよびＣＮから選択され、
Ｒ４Ｂは、ＨおよびＦから選択される］。
【請求項１６】
Ｒ１３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３が分枝状Ｃ３〜Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
一般式
【化１２】
2011513295.tif 000273
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され、
Ｒ４Ａは、ＦおよびＣＮから選択され、
Ｒ４Ｂは、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ１１Ａは、Ｈ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される］。
【請求項２０】
一般式
【化１３】
2011513295.tif 000274
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され、
Ｒ４Ａは、ＦおよびＣＮから選択され、
Ｒ４Ｂは、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ１１Ａは、Ｈ、２−ヒドロキシエチル、および２，３−ジヒドロキシプロピルから選択される］。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体。
【請求項２３】
ＣＢ１を媒介とする障害の治療で使用するための、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
疼痛の治療で使用するための、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＣＢ１を媒介とする障害を治療する医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体の使用。
【請求項２６】
ＣＢ１を媒介とする障害が疼痛である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＣＢ１を媒介とする障害を治療するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体の使用。
【請求項２８】
ＣＢ１を媒介とする障害が疼痛である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
ＣＢ１を媒介とする障害を治療する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象において、その対象にＣＢ１を媒介とする障害の治療または予防に有効な量の、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＣＢ１を媒介とする障害が疼痛である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性のあるインダゾール化合物および類似体を提供する。そうした化合物は、カンナビノイド（ＣＢ）１受容体結合活性を有する。本発明はまた、ＣＢ１受容体結合活性を媒介とする病態を治療するための上述の誘導体を含む医薬組成物、治療方法、および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイド受容体、内因性カンナビノイド、ならびにエンドカンナビノイドを合成および分解する酵素は、エンドカンナビノイド系を構成する。ＣＢ１およびＣＢ２は、カンナビノイド受容体の２つのサブタイプである。ＣＢ１およびＣＢ２は、両方ともＧタンパク質結合受容体である。ＣＢ１受容体は、主に中枢神経系に存在するが、下垂体、免疫細胞、生殖組織、消化管組織、交感神経節、心臓、肺、膀胱、および副腎を含めた一部の末梢組織でも見られる。ＣＢ２受容体は主に、免疫細胞中に存在する。カンナビノイド作動薬は、疼痛および他のいくつかの適応症の治療に有用であると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
好適な薬物候補である新しいＣＢ１リガンドを提供することが求められている。それらは、消化管からよく吸収され、代謝安定性があり、好ましい薬物動態学的性質を有するべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定性があり、非吸湿性であり、製剤しやすい物理形態で存在することになる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、薬学的に活性のあるインダゾール化合物を対象とする。こうした化合物は、ＣＢ１作動薬として有用である。
【０００５】
本発明は、一部には、一般に式Ｉの構造の範囲内にある化合物
【０００６】
【化１】
2011513295.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩を対象とする［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、
Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−または
Ｒ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、
ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２０−ＳＯ２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２５１〜５−ヘテロシクリル、
Ｒ２５１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、
Ｒ２６１〜５−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３８１〜５−アリール−Ｒ３９Ｃ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３８１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ４１１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−、
ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４２）−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、または
Ｒ４３−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）３−Ｃ４−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンゾ−縮合Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、ＯＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＯＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＯＨ−アリール、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３４、およびＲ４０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−であり、
各Ｒ１９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリール−ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
各Ｒ２５は、独立に、Ｈまたはオキソであり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−であり、
Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、モルホリン−４−イル、またはＲ３８１〜５−フェニルであり、
Ｒ３２は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−であり、
各Ｒ３３は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、フェニル、もしくはヘテロアリールであり、または２個の近接したＲ３５基が、一緒になって−（ＣＨ２）３〜６−を形成していてもよく、
各Ｒ３６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＳＯ２−、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−ＳＯ２−−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ３８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２ＳＯ２−、シアノ、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２であり、
Ｒ４３は、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ４４Ｒ４５ＮＣＨ２−であり、
Ｒ４４およびＲ４５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ４４およびＲ４５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成しており、
ｎは、１〜６の整数であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヘテロアリールである］。
【０００７】
本発明は、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物も包含する。本発明は、これらの化合物のすべての互変異性体および立体化学異性体を包含する。
【０００８】
本発明はまた、一部には、哺乳動物においてＣＢ１を媒介とする障害を治療する方法を対象とする。そうしたＣＢ１を媒介とする障害としては、疼痛、リウマチ様関節炎、および骨関節炎が挙げられる。その方法は、上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を、その状態を治療する治療有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【０００９】
出願人らの発明のこれ以外の利益は、本明細書を読むことで当業者に明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、単に例として示す以下の説明からさらに深く理解されよう。本発明は、一クラスのインダゾール化合物を対象とする。詳細には、本発明は、ＣＢ１作動薬として有用なインダゾール化合物を対象とする。本発明は、それほど限定的ではないが、本発明の様々な態様の適用例は、次の論述および以下で示す実施例から得られよう。
【００１１】
定義
以下は、本明細書で使用する様々な用語の定義の一覧である。
【００１２】
記号
【００１３】
【化２】
2011513295.tif 000004
は、結合点を表す。
【００１４】
用語「アルカン」とは、直鎖でも分枝鎖でもよい飽和した非環式炭化水素を指す。
【００１５】
用語「アルキル」とは、アルカンから１個の水素が外れて得られる直鎖または分枝鎖の一価の基を指す。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。
【００１６】
用語「アルキレン」とは、アルカンの２個の末端炭素それぞれからＨが外れて得られる直鎖または分枝状の二価の基を指す。例としては、
【００１７】
メチレン：
【化３】
2011513295.tif 000005
、
【００１８】
エチレン：
【化４】
2011513295.tif 000006
、
【００１９】
プロピレン：
【化５】
2011513295.tif 000007
、
【００２０】
イソプロピレン：
【化６】
2011513295.tif 000008
などが挙げられる。
【００２１】
用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意味し、アルキルは、上で定義したとおりである。そのような置換基の例として、メトキシ（ＣＨ３−Ｏ−）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２２】
用語「シクロアルキル」とは、３個〜約２０個の炭素原子を含んでいる飽和したカルボシクリル置換基を意味する。シクロアルキルは、環式の単環でも縮合した多環でもよい。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルなどの多環構造が含まれる。
【００２３】
用語「アリール」とは、６〜１４個の炭素環原子を含んでいる芳香族カルボシクリルを意味する。アリールという用語は、単環と多環の両方を包含する。アリールの例として、フェニル、ナフタレニル、およびインデニルが挙げられる。
【００２４】
用語「アリールアルキル」とは、アリールで置換されているアルキルを意味し、アルキルおよびアリールは、上で定義したとおりである。
【００２５】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、次のように示す場合もある。
【００２６】
【化７】
2011513295.tif 000009
【００２７】
用語「ホルミル」とは、ＨＣ（Ｏ）−を意味し、次のように示す場合もある。
【００２８】
【化８】
2011513295.tif 000010
【００２９】
記号「Ｃ（Ｏ）」は、Ｃ＝Ｏを意味し、次のように示す場合もある。
【００３０】
【化９】
2011513295.tif 000011
【００３１】
用語「オキソ」とは、ケト基を意味し、＝Ｏと示すことができる。
【００３２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、ＯＨ−を意味する。
【００３３】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個または複数のヒドロキシルで置換されているアルキルを意味し、ヒドロキシルおよびアルキルは、上で定義したとおりである。
【００３４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
【００３５】
用語「オキシ」とは、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−と示すことができる。
【００３６】
用語「スルホニル」とは、ＳＯ２−を意味する。
【００３７】
用語「チオ」とは、ＳＨ−を意味する。
【００３８】
用語「アルキルチオ」とは、アルキルで置換されているチオであり、次のようにも示され、
【化１０】
2011513295.tif 000012
【００３９】
チオおよびアルキルは、上で定義したとおりである。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」とは、合計３〜１４個の環原子を含んでいる、飽和または部分的に飽和した環構造を意味する。環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される。
【００４１】
ヘテロシクリルは、通常は３〜７個の環原子、より典型的な場合では３〜６個の環原子、さらに典型的な場合では５〜６個の環原子を含んでいる単環でもよい。ヘテロシクリルの例として、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびジアゼパニルが挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含んでいる芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環でも、または縮合した２もしくは３個の環でもよい。ヘテロアリール置換基の例として、イソオキサゾリル、ピリジニル、フリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、およびジヒドロイソオキサゾリルが挙げられる。
【００４３】
用語「置換基」および「基」は、交換可能である。
【００４４】
置換基が、群から「独立に選択される」と記述される場合、各置換基は、他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも異なってもよい。
【００４５】
用語「薬学的に許容できる」は、本明細書では、修飾される名詞が、医薬品または医薬品の一部としての使用に相応しいことを意味する形容詞として使用する。
【００４６】
本発明の化合物
第一の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
【００４７】
【化１１】
2011513295.tif 000013
または薬学的に許容できるその塩を対象とする［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、
Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−または
Ｒ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、
ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２０−ＳＯ２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２５１〜５−ヘテロシクリル、
Ｒ２５１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、
Ｒ２６１〜５−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３８１〜５−アリール−Ｒ３９Ｃ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３８１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ４１１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−、
ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４２）−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、または
Ｒ４３−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）３−Ｃ４−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンゾ−縮合Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、ＯＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＯＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、ＯＨ−アリール、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３４、およびＲ４０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−であり、
各Ｒ１９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリール−ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
各Ｒ２５は、独立に、Ｈまたはオキソであり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ２４１〜５−ヘテロアリール−であり、
Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、モルホリン−４−イル、またはＲ３８１〜５−フェニルであり、
Ｒ３２は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−であり、
各Ｒ３３は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、フェニル、もしくはヘテロアリールであり、または２個の近接したＲ３５基が、一緒になって−（ＣＨ２）３〜６−を形成していてもよく、
各Ｒ３６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＳＯ２−、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−ＳＯ２−−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ３８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２ＳＯ２−、シアノ、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ４２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２であり、
Ｒ４３は、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ４４Ｒ４５ＮＣＨ２−であり、
Ｒ４４およびＲ４５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ４４およびＲ４５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成しており、
ｎは、１〜６の整数であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヘテロアリールである］。
【００４８】
これ以外のその多くの実施形態の中でも、本発明は、式Ｉ：
【００４９】
【化１２】
2011513295.tif 000014
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−またはＲ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２０−ＳＯ２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール、Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２５１〜５−ヘテロシクリル、Ｒ２５１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｒ２６１〜５−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３８１〜５−アリール−Ｒ３９Ｃ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３８１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、またはＲ４１１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ＯＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−、またはＯＨ−アリールであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３９およびＲ４０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリール−ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２５は、独立に、Ｈまたはオキソであり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
Ｒ３５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ３８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２ＳＯ２−、シアノ、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヘテロアリールである］に従う構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００５０】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｒ４１〜５−ベンジル、Ｒ５１〜５−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、またはＲ５１〜５−ピリジニル−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５−ＣＨ２−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２０−ＳＯ２−ＮＲ２１−ＣＨ２−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ジヒドロイミダゾリル、Ｒ２４１〜５−イソオキサゾリル、Ｒ２４１〜５−チアジアゾリル、Ｒ２４１〜５−イソオキサゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−オキサゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−フリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−オキサジアゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−トリアゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ジヒドロイソオキサゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−テトラゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−イソオキサゾリル−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−チアジアゾリル−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２５１〜５−テトラヒドロフラニル、Ｒ２５１〜５−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、Ｒ２６１〜５−シクロヘキシル、Ｒ２６１〜５−テトラヒドロナフチル、Ｒ２６１〜５−ジヒドロインデニル、ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）２−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−オキサジアゾール−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−オキサジアゾール−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−ピリジニル−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−テトラゾリル−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−モルホリニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペリジニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペラジニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−テトラヒドロピラニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３８１〜５−フェニル−Ｒ３９Ｃ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３８１〜５−フェニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３８１〜５−フェニル−（ＣＨ２）３−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、またはＲ４１１〜５−ベンジルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ−、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２−、ＯＨ−エチル、ＯＨ−プロピル、（ＯＨ）２−プロピル、シアノ−ＣＨ２−、（ＯＨ−ＣＨ２）２−ＣＨ−、ＯＨ−シクロプロピル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロペンチル−ＣＨ２−、ＯＨ−メチル−シクロプロピル、またはＯＨ−フェニルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＯＨ−エチル、ベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１４は、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、フェニル、（ＣＨ３）３Ｃ−、またはシクロプロピルであり、
Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３９およびＲ４０は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣＨ３Ｏであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２０は、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３、ＣＦ３、または（ＣＨ３）２Ｎ−であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨＣＨ２、フェニル、ＯＨ−イソプロピル、ＯＨ−エチル、またはフェニル−ＯＨＣＨ−であり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、（ＣＨ３）３Ｃ−、シクロプロピル、ＣＦ３、オキソ、ＮＨ２、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−プロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−エチル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２５は、独立に、Ｈまたはオキソであり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨＣＨ２、ベンジル−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３０は、ＣＨ３、シクロプロピル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロプロピルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ３８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２ＳＯ２−、シアノ、テトラゾリル、ＯＨ、クロロ、ＣＨ３−Ｏ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、ＣＨ３Ｏ、またはフルオロであり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、フェニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ、ピリジニル、またはオキサゾリルである。
【００５１】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、
【００５２】
【化１３】
2011513295.tif 000015
であり、
Ｒ２は、
【００５３】
【化１４−１】
2011513295.tif 000016
【００５４】
【化１４−２】
2011513295.tif 000017
【００５５】
【化１４−３】
2011513295.tif 000018
であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、フェニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ−、３−ピリジニル、４−ピリジニル、または２−オキサゾリルである。
【００５６】
一実施形態では、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−またはＲ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２６１〜５−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、またはＲ４１１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ＯＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ−アリールであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、ＨまたはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６およびＲ３８は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３１は、Ｈであり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヘテロアリールである、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００５７】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｒ４１〜５−ベンジル、Ｒ５１〜５−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、またはＲ５１〜５−ピリジニル−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−フリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−オキサジアゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−テトラゾリル−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２６１〜５−シクロヘキシル、Ｒ２６１〜５−テトラヒドロナフチル、Ｒ２６１〜５−ジヒドロインデニル、ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）２−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）２−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−オキサジアゾール−ＣＨ２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３５１〜５−オキサジアゾール−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−モルホリニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペリジニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペラジニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−テトラヒドロピラニル−（ＣＨ２）２−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３７１〜５−ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、またはＲ４１１〜５−ベンジルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ−、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２−、ＯＨ−エチル、ＯＨ−プロピル、（ＯＨ）２−プロピル、（ＯＨ−ＣＨ２）２−ＣＨ−、ＯＨ−シクロプロピル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロペンチル−ＣＨ２−、ＯＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、またはＯＨ−フェニルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（ＣＨ３）３Ｃ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＯＨ−エチル、ベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１６は、ＯＨまたはＣＨ３Ｏであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨＣＨ２、フェニル、ＯＨ−イソプロピル、またはＯＨ−エチルであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−プロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−エチル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＨＣＨ２、ベンジル−Ｏ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、ＨまたはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２９、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６およびＲ３８は、独立に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ３０は、ＣＨ３、シクロプロピル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３１は、Ｈであり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
各Ｒ３５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロプロピルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ４１は、独立に、Ｈ、ＣＨ３Ｏ、またはフルオロであり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、フェニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ、ピリジニル、またはオキサゾリルである。
【００５８】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、
【００５９】
【化１５】
2011513295.tif 000019
であり、
Ｒ２は、
【００６０】
【化１６−１】
2011513295.tif 000020
【００６１】
【化１６−２】
2011513295.tif 000021
であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、フェニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ、３−ピリジニル、４−ピリジニル、または２−オキサゾリルである。
【００６２】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
【００６３】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−またはＲ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−Ｒ１３ＣＨ、Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、またはＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または（ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、Ｈであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２４は、独立に、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ３０は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＮＨ２であり、
Ｒ３１は、Ｈであり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
Ｒ３３は、Ｈであり、
Ｒ３４は、Ｈであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６４】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、
【００６５】
【化１７】
2011513295.tif 000022
であり、
Ｒ２は、
【００６６】
【化１８−１】
2011513295.tif 000023
【００６７】
【化１８−２】
2011513295.tif 000024
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３である。
【００６８】
一実施形態では、Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｒ４１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−またはＲ５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、またはＲ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６は、ＯＨであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ｒ３は、Ｈである。
【００６９】
別の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｒ４１〜５−ベンジルまたはＲ５１〜５−ピリジニル−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４は、Ｈまたはフルオロであり、
各Ｒ５は、独立に、Ｈであり、
Ｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、Ｒ２２Ｒ２３ＣＨ−、またはＲ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈであり、
Ｒ１３は、（ＣＨ３）３Ｃ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＯＨ−エチルであり、
Ｒ１６は、ＯＨであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、（ＣＨ３）３ＣまたはＯＨＣＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈである。
【００７０】
別の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１は、
【００７１】
【化１９】
2011513295.tif 000025
であり、
Ｒ２は、
【００７２】
【化２０】
2011513295.tif 000026
であり、
Ｒ３は、Ｈである。
【００７３】
別の実施形態では、化合物は、一般式
【００７４】
【化２１】
2011513295.tif 000027
を有し、
Ｒ２Ａは、
ＮＲ１１Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
ＮＲ１７Ｒ１８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ２４１〜５−ヘテロアリール−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
ＮＲ２７Ｒ２８−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３０−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３ＣＨ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３５１〜５−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３７１〜５−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、
Ｒ３８１〜５−アリール−Ｒ３９Ｃ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−、または
Ｒ３８１〜５−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３ＣＨ−から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ＯＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−、またはＯＨ−アリールであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１５、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３９およびＲ４０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２５は、独立に、Ｈまたはオキソであり、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３２は、ＯＨであり、
Ｒ３５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ３７は、独立に、Ｈ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＯＨであり、
各Ｒ３８は、独立に、Ｈ、ＮＨ２ＳＯ２−、シアノ、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、独立に、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ４Ａは、ＦおよびＣＮから選択され、
Ｒ４Ｂは、ＨおよびＦから選択される。
【００７５】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが好ましい。Ｒ１３は、分枝状Ｃ３〜Ｃ６アルキルであることがより好ましい。Ｒ１３は、ｔｅｒｔ−ブチルであることが最も好ましい。
【００７６】
別の実施形態では、化合物は、一般式
【００７７】
【化２２】
2011513295.tif 000028
を有し、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され、Ｒ４Ａは、ＦおよびＣＮから選択され、Ｒ４Ｂは、ＨおよびＦから選択され、Ｒ１１Ａは、Ｈ、ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（ＯＨ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００７８】
別の実施形態では、化合物は、一般式
【００７９】
【化２３】
2011513295.tif 000029
を有し、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され、Ｒ４Ａは、ＦおよびＣＮから選択され、Ｒ４Ｂは、ＨおよびＦから選択され、Ｒ１１Ａは、Ｈ、２−ヒドロキシエチル、および２，３−ジヒドロキシプロピルから選択される。
【００８０】
一実施形態では、化合物または薬学的に許容できるその塩は、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［２−（アミノカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
メチルＮ−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリネート；
１−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ〜３〜−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（２，５−ジメチル−３−フリル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（アミノカルボニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
２−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
エチル５−｛［（Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート；
エチル５−｛［（Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
エチル３−｛［（Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート；
エチル３−｛［（Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［５−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［５−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｄ−アラニン；
７−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［７−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン；または
Ｎ−｛［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン
からなる群から選択される。
【００８１】
一実施形態では、化合物または薬学的に許容できるその塩は、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；または
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物を含む医薬組成物である。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、そのような治療または予防を必要とする対象において、ＣＢ１を媒介とする障害を治療する方法であって、その対象に、ＣＢ１を媒介とする障害の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物を投与することを含む方法である。
【００８４】
一実施形態では、ＣＢ１を媒介とする障害は、疼痛である。
【００８５】
本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における薬学的安定性の向上や、水または油への望ましい溶解性などの塩の物理的性質の１つまたは複数のために有利になる場合がある。一部の例では、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとしても使用することもできる。
【００８６】
塩を患者に投与しようとする場合（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用されるのとは対照的に）、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。薬学的に許容できる塩としては、アルカリ金属塩の生成、および遊離酸または遊離塩基の付加塩の生成に一般に使用される塩が挙げられる。一般に、こうした塩は通常、本発明の化合物を用いた従来の手段によって、たとえば、適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることにより調製できる。
【００８７】
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸としては、一般に、たとえば、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファチック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロシクリル、カルボン酸系、およびスルホン酸系の部類の有機酸が挙げられる。適切な有機酸の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタルスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、およびナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩が挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩として、たとえば、金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理的に許容できる金属塩が挙げられる。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできるものでよい。好ましい有機の塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの第三級アミンおよび第四級アミン塩からできるものでよい。塩基性の含窒素基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（たとえば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）他などの物質で四級化することができる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００９０】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルと交換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボキシ基を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、カルボキシのＯＨをＣ１〜Ｃ８アルキルと交換、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、一方または両方の水素を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルと交換。
【００９１】
前述の例に従う置換基のこれ以上の例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００９２】
最後に、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働き得る。
【００９３】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。化合物が、たとえば、ケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含んでいる場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、単一の化合物が１種類に留まらない異性を示し得るということである。
【００９４】
本発明の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミ化合物、たとえばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００９５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００９６】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性の部分を含んでいる場合、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００９７】
キラルな本発明の化合物（およびキラルなその前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００９８】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４）を参照されたい。
【００９９】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって交換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１００】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【０１０１】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。
【０１０２】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなるために生じるある種の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがってある状況においては好ましいといえる。
【０１０３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査において有用となり得る。
【０１０４】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または以下の実施例および調製例に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下で示す一般法に記載の手順によって、または実施例の項および調製例の項に記載の具体的な方法によって、またはそれらの決まりきった変更形態によって調製することができる。本発明は、これら式（Ｉ）の化合物の調製方法のいずれか１つまたは複数に加え、その中で使用する任意の新規な中間体も包含する。
【０１０６】
本発明の化合物を使用する治療条件
本発明の方法は、それに限らないが、対象におけるＣＢ１を媒介とする障害の治療に有用である。たとえば、本明細書に記載の化合物は、以下に記載する、ＣＢ１を媒介とする障害に関連する任意の症状の治療に有用ということになる。
【０１０７】
本明細書では、用語「治療する」、「治療」、「治療される」、または「治療すること」は、区別なく使用することができる。治療は、姑息的治療、予防的治療、および回復促進治療を包含する。姑息的治療としては、緩和、すなわち、ＣＢ１を媒介とする障害に関連する疼痛および／または炎症の原因の除去が挙げられる。予防的治療とは、ＣＢ１を媒介とする障害に関連する症状の出現を予防し、または遅くすることを意味する。予防の方法について、対象は、任意の対象であり、ＣＢ１を媒介とする障害の予防を必要とする対象であることが好ましい。
【０１０８】
用語「対象」は、治療の意図では、予防の必要があるか、またはＴＮＦαを媒介とする炎症性疾患もしくは障害に罹患している任意のヒトまたは動物対象を包含する。対象は通常、哺乳動物である。
【０１０９】
ある実施形態では、本発明の方法および組成物は、疼痛および神経変性障害を含めた状態の治療を包含する（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００６）４６：１０１〜２２；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５  １８５〜１９９；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ（２００２）６６（２＆３）、１０１〜１２１を参照されたい）。
【０１１０】
ある実施形態では、本発明の方法および組成物は、その限りでないが、慢性痛、急性痛、関節痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、異痛症、痛覚過敏、熱傷痛、月経痙攣、腎結石、頭痛、偏頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、重症筋無力症、リウマチ様関節炎痛、骨関節炎痛、背痛、癌性疼痛、多発性硬化症、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、筋炎、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に生じる腫脹、閉鎖性頭部外傷、子宮内膜症、および発作などを含めた疼痛の治療を包含する。
【０１１１】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、骨関節炎、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、脊椎関節症、痛風性関節炎、腰部脊椎関節症、毛根管症候群、乾癬性関節炎、強皮症、イヌ股関節形成不全、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、骨関節炎、腱炎、および滑液包炎からなる群から選択される結合組織および関節障害の治療を包含する。
【０１１２】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、神経炎、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、トゥーレット症候群、痙縮、およびてんかんからなる群から選択される神経炎症および神経変性障害を含めた神経障害の治療を包含する。
【０１１３】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、脊髄損傷、坐骨神経痛、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経痛、ならびに一部の末梢神経障害および神経変性障害を含めたニューロパシーの治療を包含する。
【０１１４】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、咳、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮、嚢胞性線維症、肺水腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸疾患症候群、原因不明の線維化性胞隔炎、および肺気腫からなる群から選択される呼吸器障害の治療を包含する。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、挫瘡、乾癬、湿疹、熱傷、ポイズンアイビー、ポイズンオーク、および皮膚炎からなる群から選択される皮膚障害の治療を包含する。
【０１１６】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、手術後の疼痛および腫脹、手術後の感染、ならびに手術後の炎症からなる群から選択される外科的障害の治療を包含する。
【０１１７】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、下痢、便秘、赤痢、潰瘍性大腸炎、胃食道逆流、胃潰瘍、胃静脈瘤、潰瘍、機能性胃腸障害、および胸焼けからなる群から選択される胃腸障害の治療を包含する。
【０１１８】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、網膜症、ブドウ膜炎、眼羞明（ｏｃｕｌａｒ  ｐｈｏｔｏｐｈｏｂｉａ）、眼組織への急性傷害、結膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、緑内障、２型卵黄様黄斑ジストロフィー、脳回状脈絡網膜萎縮、結膜炎、角膜感染、フックスのジストロフィー、虹彩角膜内皮症候群、円錐角膜、格子ジストロフィー（ｌａｔｔｉｃｅ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、地図−点−指紋状ジストロフィー、眼ヘルペス、翼状片、近視、遠視、および白内障からなる群から選択される眼の障害の治療を包含する。
【０１１９】
カンナビノイド作動薬は、急性脳虚血、神経保護、不安、脳血管性虚血、悪液質、悪心、嘔吐、化学療法によって誘発される嘔吐、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、糖尿病、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管拡張（ｖａｓｏｄｉａｌａｔｉｏｎ）、高血圧、血管炎、心筋梗塞、および脳虚血を含めた他の障害の治療において有用であると考えられている。
【０１２０】
本発明の化合物を含有する医薬組成物
本発明はまた、上述の化合物（化合物の互変異性体ならびに化合物および互変異性体の薬学的に許容できる塩を含める）を含む医薬組成物（または「医薬」）、ならびにそうした化合物を、１種または複数の従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、希釈剤、湿潤剤もしくは懸濁化剤、媒体、および／または佐剤（担体、希釈剤、湿潤剤もしくは懸濁化剤、媒体、および佐剤を、本明細書では、時にひとまとめにして「担体材料」と呼ぶ）、および／または他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物の製造方法も対象とする。好ましい組成物は、投与方法に応じて決まる。薬物の製剤については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ：１９７５）（参照により本明細書に援用する）の中で一般に論述されている。Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．、Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．共編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０）（参照により本明細書に援用する）も参照されたい。
【０１２１】
多くの実施形態において、医薬組成物は、特定の量の活性成分を含有する投与量単位の形で製造される。通常、医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇ（より典型的な場合では７．０〜３５０ｍｇ）の化合物を含有する。
【０１２２】
本発明の化合物は、通常は（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含む場合もある。
【０１２３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえばエタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの取捨選択できる界面活性剤とを含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１２４】
乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品を吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１２５】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１２６】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は、１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２７】
メントールやｌ−メントールなどの適切な香味剤またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えることもできる。
【０１２８】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１２９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲となり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回分に分けて投与することができる。
【０１３０】
経口投与用の固体剤形には、たとえば、硬もしくは軟カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、化合物を普通は１種または複数の佐剤と合わせる。経口的に投与する場合、化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで好都合な投与に向けて打錠し、またはカプセル封入することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、本発明の化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース分散液にして提供することのできる制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、クエン酸ナトリウムや、炭酸または炭酸水素マグネシウムまたはカルシウムなどの緩衝剤も含む場合がある。錠剤および丸剤はその上、腸溶コーティングを施して調製してもよい。
【０１３１】
経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（たとえば水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤を含んでもよい。
【０１３２】
「非経口投与」は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（たとえば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用する既知の技術に従って製剤することができる。許容できる担体材料としては、たとえば、水、１，３−ブタンジオール、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液、無刺激の固定油（たとえば、合成モノもしくはジグリセリド）、デキストロース、マンニトール、脂肪酸（たとえばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（たとえば、イオン性および非イオン性界面活性剤）、および／またはポリエチレングリコール（たとえばＰＥＧ４００）が挙げられる。
【０１３３】
非経口投与用の製剤は、たとえば、経口投与用の製剤への使用について言及した担体材料の１種または複数を有する無菌の粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝剤に溶解させることができる。ｐＨは、必要なら適切な酸、塩基、または緩衝剤を用いて調節することができる。
【０１３４】
一般合成
以下の実施例で例示する式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の調製に必要な中間体は、以下のスキームＡおよびＢに記載の方法を使用して調製することができる。当業者ならば、本発明の化合物は、以下で詳述する方法以外の方法によって、たとえば、本明細書に記載の方法を既知の技術に従って適合させることによっても生成できるはずであることは理解されよう。以下の方法において、別段の指定がない限り、基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３１〜４は、式（Ｉ）の化合物について上述したとおりである。
【０１３５】
【化２４】
2011513295.tif 000030
【０１３６】
出発化合物１（式中、Ｘは、炭素または窒素のいずれかであり、Ｒ＊は、アルキルやアラルキルなどのカルボキシル保護基である）は、塩基およびアルキル化剤で処理することができる。好例となる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、および炭酸カリウムが挙げられ、好例となるアルキル化剤としては、Ｒ１−Ｌ（Ｌは、ハロゲン、メシレート、トシレートなどの脱離基であり、Ｒ１は、一般式（Ｉ）の説明で記載したとおりである）が挙げられる。この反応は一般に、位置異性体の混合物を生じ、アルキル化は、塩基およびアルキル化剤に応じて、インダゾール環のＮ１またはＮ２位のどちらかで起こる。所望のＮ１アルキル化位置異性体は、クロマトグラフィーによる分離、または未精製混合生成物の再結晶によって純粋な形で単離される。アルキル化生成物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水性塩基でけん化すると、化合物２が得られる。
【０１３７】
化合物２は、当分野でよく知られているペプチド結合合成の反応条件［たとえば、ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＢｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９８４）；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９８４）；Ｈａｎ，Ｓ−ＹおよびＫｉｍ，Ｙ−Ａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第６０巻、２４４７〜２４６７頁（２００４）を参照されたい］を使用して、アミン３と結合させると、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。化合物２のカルボキシル基をアミン３と反応させるために活性化する試薬の例としては、単独または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わせたＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド試薬、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのウロニウム試薬が挙げられる。
【０１３８】
【化２５】
2011513295.tif 000031
【０１３９】
Ｘが炭素であり、Ｒ＊がアルキルやアラルキルなどのカルボキシル保護基である出発化合物１は、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．、Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２００５、３５、２６８１〜２６８４の手順に従って、スキームＢに示すように、化合物４から調製することができる。すなわち、化合物４を、塩基を触媒とする開環、次いでジアゾ化を経て化合物５に変換する。化合物５を還元して化合物６を得、引き続いて閉環すると、化合物７が得られる。化合物７を、式Ｒ＊−ＯＨの適切なアルコールおよび酸触媒を用いてエステル化すると、化合物１が得られる。
【０１４０】
Ｘが窒素であり、Ｒ＊がアルキルやアラルキルなどのカルボキシル保護基である出発化合物１は、文献にある既知の方法に従って調製することができる［たとえば、Ｌｙｎｃｈ，Ｂ．Ｍ．ら、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６６巻、４２０〜４２８頁（１９８８）；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１７巻、１２４３〜１２４５頁（２００７）；Ｌｉｎ，Ｒ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１７巻、４２９７〜４３０２頁（２００７）を参照されたい］。
【０１４１】
アミン化合物３（Ｒ２−ＮＨ２）は、市販品として入手可能であり、または本明細書で代表的な調製例のプロトコールに示すように、当分野で知られている方法に従って容易に調製される。
【０１４２】
本発明の化合物は、「方法」、「実施例」、および「調製例」にある本明細書に記載の方法によって、または当分野で知られている方法を使用してそれを適切に適合させることによって入手可能である。本明細書で言及する合成的変換は、所望の化合物を効率よく組み立てることができるように、様々な異なる順序で実施してよいことは理解される。熟練した化学者ならば、所与のターゲット化合物を合成する反応の最も効率的な順序について、自身の裁量および技量を行使することになろう。
【０１４３】
本発明の化合物、塩、および溶媒和物（水和物を含める）は、従来の方法によって分離および精製することができる。
【０１４４】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術によって、たとえば、式（Ｉ）の化合物またはその適切な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物のクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって実現することができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラルな支持体を使用する、対応するラセミ体のクロマトグラフィーによるものや、対応するラセミ化合物を光学的に活性のある適切な酸または塩基と反応させて生成したジアステレオ異性体の塩の分別結晶化によるものなどの分割によって調製することもできる。
【０１４５】
生物学的評価
生物活性の評価方法：
本発明の化合物のヒトＣＢ１受容体結合親和性および他の生物活性は、以下の手順によって求められる。
【０１４６】
膜の調製：テトラサイクリン誘導型プロモーターの転写調節のもとでヒトＣＢ１受容体を発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）、１０％の無テトラサイクリンウシ胎児血清（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ、カリフォルニア州マウンテンヴュー）、１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）、５ｕｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ変法必須培地で増殖させた。１μｇ／ｍｌのドキシサイクリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を加え、さらに２４時間インキュベートして、ＣＢ１受容体発現を誘導した。細胞分離緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞をフラスコから離した。細胞を５００×Ｇで５分間遠心分離してペレットにした。細胞を氷冷ＴＥＥ緩衝液（２５ｍＭのトリスｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、スイス国バーゼル））に再懸濁して、膜を調製した。細胞を加圧型細胞破砕装置の１２ストロークで溶解させた。溶解していない細胞を５００×Ｇで５分間遠心分離してペレットにした。２５０００×Ｇで３０分間遠心分離して膜をペレットにした。膜をＴＥＥに再懸濁し、１２ストロークで加圧型細胞破砕装置にかけ、再び２５０００×Ｇで３０分間かけてペレット化した。膜ペレットを、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）に再懸濁した。ＢＳＡを標準物質として用い、Ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、米イリノイ州ロックフォード）を使用して、タンパク質濃度を求めた。膜を急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１４７】
結合実験：ポリプロピレン製９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、マサチューセッツ州アクトン）において、５０μｌの試験化合物を５０μｌの［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）（最終濃度＝５００ｐＭ）および１５０μｌの膜ホモジネート（１μｇ／ウェル）と共にインキュベートした。最終反応条件は、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、０．０４％のＢＳＡとした。５０μＭのＷＩＮ−５５，２１２−２（Ｔｏｃｒｉｓ、ミズーリ州Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ）と共にインキュベートして、非特異的結合を求めた。室温で６０分間インキュベートした後、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅプレートハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、０．５％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を含有するアッセイ緩衝液に予浸しておいたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ−９６フィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での減圧濾過によって反応物を回収した。フィルターを５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．０２５％のＴｗｅｅｎ−２０で４回すすぎ、５０℃で少なくとも３０分間乾燥させた。ウェルあたり４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートをカウントにかけた。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアを使用して、結合データを解析し、ＥＣ５０およびＫｉ値を算出した。
【０１４８】
ＧＴＰγＳ結合：
膜調製物：ヒトＣＢ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を、１０％のウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％のｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）、１％の非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＨａｍ’ｓＦ−１２栄養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において８０％の集密度に増殖させた。細胞分離緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞をフラスコから離した。細胞を５００×Ｇで５分間遠心分離してペレットにした。氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭのトリスｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ））に細胞を再懸濁して、膜を調製した。細胞を加圧型細胞破砕装置の１２ストロークで溶解させた。溶解していない細胞を５００×Ｇで５分間遠心分離してペレットにした。２５０００×Ｇで３０分間遠心分離して膜をペレットにした。膜をＴＥＥに再懸濁し、１２ストロークで加圧型細胞破砕装置にかけ、再び２５０００×Ｇで３０分間かけてペレット化した。膜ペレットを、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）に再懸濁した。ＢＳＡを標準物質として用い、Ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、タンパク質濃度を求めた。膜を凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１４９】
ＧＴＰγＳ結合：ポリプロピレン製９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において、４０μｌの試験化合物を２０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（１２５０Ｃｉ／ミリモル）および１４０μｌの膜ホモジネート（５ｕｇ／ウェル）と共にインキュベートした。最終反応条件は、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、０．０４％のＢＳＡとした。３７℃で４５分間インキュベートした後、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅプレートハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ−９６フィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での減圧濾過によって反応物を回収した。フィルターを、氷冷した５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡで４回すすぎ、５０℃で少なくとも３０分間乾燥させた。ウェルあたり４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートをカウントにかけた。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアを使用して、結合データを解析し、ＥＣ５０値を算出した。
【０１５０】
上記プロトコルアッセイを使用して、生物活性を求めた。本発明の特定の化合物のヒトＣＢ１受容体に対するＫｉは、０．０１〜１０００ｎＭと測定される。ＧＴＰγＳアッセイにおける本発明の特定の化合物のヒトＣＢ１受容体に対するＥＣ５０は、０．１〜５０００ｎＭと測定される。表１では、例示した化合物の一部について特定の生物活性を示す。
【０１５１】
【表１−１】
2011513295.tif 000032
【０１５２】
【表１−２】
2011513295.tif 000033
【０１５３】
【表１−３】
2011513295.tif 000034
【０１５４】
【表１−４】
2011513295.tif 000035
【０１５５】
【表１−５】
2011513295.tif 000036
【０１５６】
【表１−６】
2011513295.tif 000037
【０１５７】
【表１−７】
2011513295.tif 000038
【０１５８】
【表１−８】
2011513295.tif 000039
【０１５９】
【表１−９】
2011513295.tif 000040
【０１６０】
【表１−１０】
2011513295.tif 000041
【０１６１】
【表１−１１】
2011513295.tif 000042
【０１６２】
【表１−１２】
2011513295.tif 000043
【０１６３】
【表１−１３】
2011513295.tif 000044
【０１６４】
【表１−１４】
2011513295.tif 000045
【０１６５】
【表１−１５】
2011513295.tif 000046
【実施例】
【０１６６】
実施例および調製例
本発明を以下の非限定的な実施例および調製例において説明するが、そこでは、別段の記述がない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施し、溶媒の蒸発は、減圧下にて６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して実施し、反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、反応時間は例示のために示すにすぎず、示した融点（ｍｐ）は補正しておらず（多型が異なる融点をもたらす場合もある）、単離したすべての化合物の構造および純度は、以下の技術の少なくとも１つによって確実性をもたせた。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２ゲル（アミンコートされたシリカゲル）Ｆ２５４ｓプレコーティッドＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析。収率は例示目的で示すにすぎない。陽イオン交換カラムでの後処理は、メタノールで予め調整したＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、和光シリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、富士シリシアＮＨゲル（アミンコートされたシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）、またはＢｉｏｔａｇｅ  ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミンコートされたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を使用して実施した。分取ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（商標）もしくはＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ）と質量分析計によって得た。ＮＭＲデータは、別段の指摘がない限り、重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用して、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）、または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ６００分光計）で、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で求め、用いた従来の略語は次のとおりである。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝ブロード一重線など。ＩＲスペクトルは、フーリエ変換赤外線分光光度計（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＦＴＩＲ−８３００）によって測定した。化学記号は、その通常の意味、すなわち、ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、ｒｔ（室温）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）を有する。実施例では以下の略語を使用する。ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ���塩酸塩）、ＨＡＴＵ［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、ＴＢＴＵ［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。Ｒｆは、以下の条件下でＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ２７９０）によって測定した保持時間を意味する。
カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ（４０℃）
流速：２．０ｍＬ／分
勾配：水／ＭｅＯＨ／１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液＝９０／５／５→０／９５／５
合計実施時間：２．５分。
【０１６７】
（実施例１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１６８】
【化２６】
2011513295.tif 000047
ステップ１：メチル１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【０１６９】
【化２７】
2011513295.tif 000048
氷浴で冷却した、メチルインダゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した後、臭化４−フルオロベンジル（１．１ｍｌ、８．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水を加えて失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物メチル１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、収率９２％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 4.04 (s, 3H), 5.66 (s,
2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 8.22-8.24 (m,
1H). FIA- MS:  285.2 [M+H]+, 307.2 [M+H+Na]+.
【０１７０】
ステップ２：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０１７１】
【化２８】
2011513295.tif 000049
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした溶液に、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸発乾燥させた。残渣を水に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を白色の固体（２８０ｍｇ、収率９８％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.76 (s, 2H),
7.14-7.18 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz,
1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 13.1 (br s, 1H). FIA- MS:  271.3 [M+H]+,
293.3 [M+H+Na]+.
【０１７２】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１７３】
【化２９】
2011513295.tif 000050
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（調製例１、７３．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応が完了した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製材料を得、５０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにかけると、純粋な生成物Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドが白色の固体（７０ｍｇ、収率４９％）として得られた。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 1.10 (s, 9H), 4.53 (s,
1H), 5.71 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 1H),
7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H). FIA- MS:  383.2 [M+H]+,
405.1 [M+H+Na]+.
【０１７４】
（実施例２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１７５】
【化３０】
2011513295.tif 000051
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例１、ステップ２、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリンアミド（６５．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応が完了した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製材料を得、これを５０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを白色の固体（８８ｍｇ、収率６４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H),
1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.14-2.24 (m, 1H), 4.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.71 (s,
2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.8
Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H). FIA- MS:  369.2 [M+H]+, 391.3
[M+H+Na]+. 
【０１７６】
（実施例３）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１７７】
【化３１】
2011513295.tif 000052
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例１、ステップ２、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセトアミド（８４．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応が完了した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得、これを５０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを白色の固体（９０ｍｇ、収率６０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 5.68 (s, 1H), 5.70 (s,
2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.24-7.43 (m, 7H), 7.53-7.59 (m, 3H), 8.18 (d, J=8.4
Hz, 1H). FIA- MS:  403.3 [M+H]+, 425.1 [M+H+Na]+.
【０１７８】
（実施例４）
Ｎ−α−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０１７９】
【化３２】
2011513295.tif 000053
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例１、ステップ２、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンアミド（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応が完了した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得、これを、５０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−α−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミドを白色の固体（５５ｍｇ、収率３２％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 3.08-3.26 (m, 3H), 5.67
(s, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 8H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.58 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H). FIA- MS:  417.2 [M+H]+. 
【０１８０】
（実施例５）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１８１】
【化３３】
2011513295.tif 000054
ステップ１：メチル１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【０１８２】
【化３４】
2011513295.tif 000055
氷浴で冷却した、メチルインダゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３８．８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾール（２３５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加えて反応を失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (s, 3H), 4.05 (s,
3H), 5.70 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.53 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H). FIA- MS:  272.3 [M+H]+, 294.1
[M+H+Na]+.
【０１８３】
ステップ２：１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０１８４】
【化３５】
2011513295.tif 000056
メチル１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸発乾燥させた。残渣を水に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を白色の固体（４５０ｍｇ、収率９５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32 (s, 3H), 5.83 (s,
2H), 6.05 (s, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.83 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.4
Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 13.1 (br s, 1H). FIA- MS:  258.3 [M+H]+,
280.2 [M+H+Na]+.
【０１８５】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１８６】
【化３６】
2011513295.tif 000057
１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（調製例１、７７．４８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１４．２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応が完了した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製の材料を得、７０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを白色の固体（４５ｍｇ、収率３０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 1.09 (s, 9H), 2.34 (s,
3H), 4.52-4.54 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H),
7.45-7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H). FIA-
MS:  370.4 [M+H]+, 392.3 [M+H+Na]+. 
【０１８７】
（実施例６）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１８８】
【化３７】
2011513295.tif 000058
ステップ１：メチル１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【０１８９】
【化３８】
2011513295.tif 000059
氷浴で冷却した、メチルインダゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、固体水素化ナトリウム（８４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、塩酸２−（クロロメチル）ピリジン（２９４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液および１ｍＬのトリエチルアミンを０℃で加えた。この反応混合物を室温で１２時間、次いで６０℃で１２時間撹拌した。水を加えて反応を失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、１５％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率３３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.91 (s, 3H), 5.89 (s,
2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.2 Hz, 1H),
7.74-7.83 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H). MS 268.1 [M+H]+.
【０１９０】
ステップ２：１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０１９１】
【化３９】
2011513295.tif 000060
メチル１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍｌ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸発乾燥させた。残渣を水に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを６に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を黄色がかった固体（１５０ｍｇ、収率４５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.87 (s, 2H), 7.15 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H),
8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 13.1 (br s, 1H). FIA- MS: 
254.3 [M+H]+, 276.2 [M+H+Na]+.
【０１９２】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１９３】
【化４０】
2011513295.tif 000061
１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（調製例１、７８．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１５．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応が完了した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得、これを、７０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを白色の固体（１０５ｍｇ、収率７３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 9H), 4.45 (d,
J=9.6 Hz, 1H), 5.89 (br s, 2H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H),
7.43-7.45 (m, 1H), 7.57 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J=8.0
Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.8 Hz, 1H). FIA- MS:  366.4 [M+H]+, 388.3
[M+H+Na]+. 
【０１９４】
（実施例７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１９５】
【化４１】
2011513295.tif 000062
ステップ１：メチル１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【０１９６】
【化４２】
2011513295.tif 000063
６０％水素化ナトリウム（０．１５７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中スラリーに、メチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。加えている間、気体が放出された。窒素中にて室温で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．６８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をブラインと酢酸エチルとに分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチルヘキサン溶液を溶離液として使用するシリカゲル（７０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．９９６ｇ（７３．６％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.08 (s, 3H) 5.68 (s, 2H) 7.24 (dd, J=7.51, 1.71 Hz, 2H)
7.31-7.38 (m, 3H) 7.43 (dd, J=8.53, 1.37 Hz, 1H) 7.54-7.58 (m, 1H) 8.13 (d,
J=8.53 Hz, 1H).
【０１９７】
ステップ２：１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０１９８】
【化４３】
2011513295.tif 000064
メチル１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（０．９０７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間かけて５０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥させて、０．７９６９ｇ（９１．６％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.59 (d, J=3.07 Hz, 2H) 7.10-7.17 (m, 3H) 7.18-7.26 (m, 4H)
7.31-7.37 (m, 1H) 8.33 - 8.40 (m, 1H).
【０１９９】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２００】
【化４４】
2011513295.tif 000065
１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．７９６９ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド塩酸塩（調製例１、０．４０１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．９１５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでブラインと酢酸エチルとに分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物は、ＨＡＴＵ由来の若干のテトラメチル尿素を含有する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ブラインで６回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５０：４０：１０の酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサンを溶離液とするシリカゲル（７０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．７５９８ｇ（７１％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (s, 9H) 4.57 (d, J=9.22 Hz, 1H) 5.57 (br. s., 1H) 5.63 (s,
2H) 6.02 (br. s., 1H) 7.16-7.25 (m, 3H) 7.30-7.38 (m, 3H) 7.44 (dd, J=8.88,
1.71 Hz, 1H) 7.70 (d, J=9.56 Hz, 1H) 8.54 (d, J=1.71 Hz, 1H).
【０２０１】
（実施例８）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２０２】
【化４５】
2011513295.tif 000066
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２５、０．１０１１ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に混ぜた混合物に、リン酸二カリウム（０．１２ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）および３−ピリジンボロン酸（０．０８４１ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを混合物に５分間通気し、その時点で１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気中で一晩かけて８０℃に加熱した。混合物を熱源から移し、室温に冷却した。混合物をブラインと酢酸エチルとに分配し、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル（２０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．０６３３ｇ（６３％）の表題化合物を得た。MS (ESI+): C26 H27 N5 O2  m/z  442.2243 (M+H)+; 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
0.97 (s, 9H) 4.44 (d, J=10.25 Hz, 1H) 5.79 (s, 2H) 7.17 (br. s., 1H) 7.21-7.27
(m, 3H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.45 (dd, J=8.05, 5.12 Hz, 1H) 7.61 (d, J=9.52 Hz,
1H) 7.66 (br. s., 1H) 7.76 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1H) 7.82-7.90 (m, 1H)
8.00-8.08 (m, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.49-8.59 (m, 1H) 8.85 (d, J=1.46 Hz, 1H).
【０２０３】
（実施例９）
Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン
【０２０４】
【化４６】
2011513295.tif 000067
ステップ１：（（Ｓ）−２−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチルブチリル−アミノ）酢酸ベンジルエステル
【０２０５】
【化４７】
2011513295.tif 000068
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例１、ステップ２、１１４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中にて室温で１時間撹拌した。次いで（２−アミノ−３，３−ジメチルブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステル塩酸塩（調製例３、２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌を続けた。反応が完了したら（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．５、溶媒系は３０％の酢酸エチルヘキサン溶液、スポットはＵＶまたはヨウ素で可視化）、溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の生成物（２００ｍｇ）を得た。未精製混合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用し、１５〜２０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにかけて、（（Ｓ）−２−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチルブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステルを粘着性の半固体（１９３ｍｇ、収率８３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (s, 9H),
3.87-3.93 (dd, J=8.4, 17.2 Hz, 1H), 3.99-4.05 (dd, J=6, 17.6 Hz, 1H), 4.57 (d,
J=10 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m,
8H), 7.46 (t, J=8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8,17
(d, J=8 Hz, 1H), 8.80 (t, J=6 Hz, 1H). FIA-MS:  531.0 [M+H]+, 553.3
[M+H+Na]+.
【０２０６】
ステップ２：Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシン
【０２０７】
【化４８】
2011513295.tif 000069
窒素ガスでパージした、（（Ｓ）−２−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチルブチリル−アミノ）酢酸ベンジルエステル（９６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１０ｍｇ）を加え、得られる混合物を水素中（１ａｔｍ）にて室温で５時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．１、溶媒系は酢酸エチル、スポットはＵＶまたはヨウ素で可視化）、混合物をセライト床で濾過し、濾液を蒸発にかけて、Ｎ−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンを白色の固体（４０ｍｇ、収率５０．６％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (s, 9 H), 3.75
(dd, J = 6, 18 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 6, 17 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 10 Hz, 1
H), 5.78 (s, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 3 H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1 H),
7.62 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.67
(t, J = 6 Hz, 1 H). FIA-MS: 441.2 [M+H]+, 463.2 [M+H+Na]+.
【０２０８】
（実施例１０）
１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２０９】
【化４９】
2011513295.tif 000070
ステップ１：７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０２１０】
【化５０】
2011513295.tif 000071
この化合物は、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．、Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２００５、３５、２６８１〜２６８４の手順に従って調製した。５．２８ｇの７−フルオロイサチンを３０ｍＬの水に懸濁させた懸濁液に、１．３０ｇのＮａＯＨを含有する１０ｍＬの水を撹拌しながら加えた。得られる濃赤色の溶液を、固体がすべて溶解するまで撹拌し、次いで氷水浴で冷却した。次いで、この溶液に、２．２１ｇのＮａＮＯ２を１０ｍＬの水に溶かした冷却（氷浴）した溶液をゆっくりと加えた。次いで、合わせたこれらの溶液を、冷却（氷浴）した硫酸水溶液（６０ｍＬの水中３．４ｍＬのＨ２ＳＯ４）にゆっくりと加えた。氷を加えて温度を約０℃に保った。約１０分間撹拌した後、この濃赤色のジアゾニウム溶液を、１８ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを３０ｍＬの濃ＨＣｌに溶かした冷却した（０℃、氷浴）溶液にゆっくりと加えた。氷を再び加えて温度を約０℃に保った。約１時間撹拌した後、反応液を濾過し、得られる残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させ、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られる黄褐色の溶液を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ約３（リトマス紙）に酸性化すると、濃黄色の沈殿が生成した。沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、オーブンで終夜乾燥させて、３．６９ｇ（４７％）の７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.35 (br s, 1H), 13.22 (br s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.26-7.21
(m, 2H).  MS (ESI) m/z 181 (M + H)+.
【０２１１】
ステップ２：メチル７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【０２１２】
【化５１】
2011513295.tif 000072
３０ｇの７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を１２００ｍＬの無水メタノールに溶かした溶液に、８ｍＬの濃硫酸を加えた。得られる混合物を還流温度に加熱し、一晩続行した。反応液を室温に冷まし、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色の固体とした。粗反応生成物を、ＭＰＬＣ（５％〜３０％のエチルエーテル／ヘプタン）によって精製して、２０．７４ｇ（６４％）のメチル７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートを鮮黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.49 (br s, 1 H), 7.85-7.83 (m, 1 H), 7.28-7.21 (m, 2 H), 3.92 (s,
3 H).  MS (ESI) m/z 195 (M + H)+.
【０２１３】
ステップ３：メチル１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【０２１４】
【化５２】
2011513295.tif 000073
１．６７ｇの６０％水素化ナトリウムを１３４．０ｍＬの無水ＤＭＦに懸濁させた懸濁液に、７ｇのメチル７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートを含有する１０ｍＬの無水ＤＭＦを室温にてシリンジで滴下した。混合物を室温で約１時間撹拌し、次いで８．０２ｇの臭化４−シアノベンジルを含有する５６ｍＬのＤＭＦをシリンジで滴下した。次いで、得られる混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応液を室温に冷まし、水（５００ｍＬ）を慎重に加えて失活させた。水溶液を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状物とした。粗反応生成物を、ＭＰＬＣ（２５％〜５０％のエチルエーテル／ヘプタン）によって精製して、７．６８ｇ（６８．８％）のメチル１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.0
Hz, 2 H,, 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.06 (s, 3
H).  MS (ESI) m/z 310 (M + H)+.
【０２１５】
ステップ４：１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０２１６】
【化５３】
2011513295.tif 000074
６．０７ｇのメチル１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートを１００ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、２０ｍＬの２．５Ｍ水酸化ナトリウムを室温で加えた。得られる混合物を終夜撹拌した。反応液を１５０ｍＬの水で希釈し、水溶液をエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化して、白色の沈殿を得た。沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５．４２ｇ（９４％）の１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br s, 1 H), 7.93-7.92 (m, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H),
7.33-7.26 (m, 4 H), 5.90 (s, 2 H).  MS (ESI) m/z 195 (M + H)+.
【０２１７】
ステップ４：１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２１８】
【化５４】
2011513295.tif 000075
１．０５ｇの１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸および３．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１８ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、１．６６ｇのＨＡＴＵを撹拌しながら加えた。得られる混合物を１０分間撹拌し、次いで９０８ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルブチルアミド塩酸塩（調製例４）を加えた。得られる黄褐色の溶液を室温で終夜撹拌した。濃褐色の反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、濃褐色の油状物を得た。粗反応生成物を、ＭＰＬＣ（２５〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、１．２７ｇ（８０％）の１−（４−シアノベンジル）−７−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (t, J=5.5 Hz, 1 H,), 7.99 - 8.06 (m, 1 H), 7.81 (d, J=8.2
Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 3 H), 5.94 (s, 2 H), 4.69
(t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.51 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 3.41 (q, J=5.7 Hz, 2 H), 3.07 -
3.27 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H).  MS (ESI) m/z 195 (M + H)+. 
MS (ESI) m/z 452 (M + H)+.
【０２１９】
（実施例１１）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２２０】
【化５５】
2011513295.tif 000076
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例１、ステップ２、２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（３５６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後、（Ｓ）−５−（（２−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（調製例２７、３２８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。反応液を水で失活させ、二相性の溶液を相分離管で濾過した。得られる有機溶液を濃縮して、粗生成物を油状物として得た。未精製の材料を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）を用いて精製して、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを無色の油状物（９５ｍｇ、収率２５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 4.47 - 4.73 (m, 3 H) 5.77 (s, 2 H) 7.15 (t,
J=8.79 Hz, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 3 H) 7.45 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=10.25
Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H)
8.59 (s, 1 H) 9.16 (t, J=5.49 Hz, 1 H); LC-MS:  508 [M+H]+
【０２２１】
（実施例１２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２２２】
【化５６】
2011513295.tif 000077
ステップ１：エチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０２２３】
【化５７】
2011513295.tif 000078
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（文献：Ｌｙｎｃｈ，Ｂ．Ｍ．ら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８８、６６、４２０〜４２８にある手順に従って調製したもの；２ｇ、９ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌガスで５分間パージした。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、４０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するクロマトグラフィーによって精製して、エチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを淡褐色の固体（９０４ｍｇ、４０％）として得た。LC-MS; 228, [M+H]＋.
【０２２４】
ステップ２：エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０２２５】
【化５８】
2011513295.tif 000079
エチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．１９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下した。反応混合物を４５分間かけて５０℃に加熱し、次いで、臭化ベンジル（１．７９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を滴下した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。氷浴で冷却しながら、水を加えて反応液を失活させ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、４０〜６０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを白色の固体（６２０ｍｇ、４２．２％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J=7.12 Hz,
3 H) 4.37 (q, J=7.25 Hz, 2 H) 5.78 (s, 2 H) 7.21 - 7.33 (m, 5 H) 7.45 (dd,
J=8.06, 4.57 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=8.06, 1.61 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=4.56, 1.61
Hz, 1 H). LC-MS; 282 [M+H]+, 304 [M+Na]+.
【０２２６】
ステップ３：１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０２２７】
【化５９】
2011513295.tif 000080
エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（６２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した。得られた沈殿を濾過によって収集し、風乾して、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を白色の固体（５２５ｍｇ、９４％）として得た。
LC-MS; 254 [M+H]＋, 276 [M+Na]＋.
【０２２８】
ステップ４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２２９】
【化６０】
2011513295.tif 000081
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（調製例１、４９．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、５０℃で終夜撹拌した。未精製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣによる精製にかけて、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドをゴム質の固体（７．４ｍｇ、１０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (s, 8 H) 4.46 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=2.93 Hz, 2 H)
7.22 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 (dd, J=8.05, 4.39 Hz, 1 H) 7.63
(d, J=9.52 Hz, 1 H) 7.68 (br. s., 1 H) 8.56 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=4.39
Hz, 1 H); LC-MS: 365 [M+H]+.
【０２３０】
調製例：
調製例１：Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド
【０２３１】
【化６１】
2011513295.tif 000082
ステップ１：ベンジル［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート
【０２３２】
【化６２】
2011513295.tif 000083
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−ｔｅｒｔ−ロイシン（文献：Ｅｍｉｌｙ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、５３０３〜５３２０にある手順に従って調製したもの；３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（９００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１７時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．０ｇ（８２％）の表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 265 (M+H)+.
【０２３３】
ステップ２：Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド
【０２３４】
【化６３】
2011513295.tif 000084
ベンジル［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７１０ｍｇ）を加えた。フラスコの空気を抜き、Ｈ２ガスでフラッシュし、この過程を３回繰り返した。フラスコをＨ２ガス（４ａｔｍ）で満たし、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（未精製、１．８ｇ）として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (bs, 1H), 5.92 (bs, 1H), 3.12 (s, 1H), 1.02 (s, 1H). MS (ESI)
m/z 131 (M + H)+.
【０２３５】
調製例２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−カルバモイルメチル−３，３−ジメチルブチルアミド塩酸塩
【０２３６】
【化６４】
2011513295.tif 000085
ステップ１：［（Ｓ）−１−（カルバモイルメチルカルバモイル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３７】
【化６５】
2011513295.tif 000086
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１．０ｇ、４．３２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８８０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中にて室温で３０分間撹拌した。次いで、グリシンアミド塩酸塩（７２０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）をそれに加え、撹拌を室温で１８時間続けた。反応が完了したら（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．３、溶媒系は４０％酢酸エチルヘキサン溶液、スポットはＫＭｎＯ４またはヨウ素で可視化）、溶液を蒸留水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．６ｇ）を得た。未精製の混合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用し、３０〜５０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物［（Ｓ）−１−（カルバモイルメチルカルバモイル）−２，２−ジメチルプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゴム質の粘着性の塊状物（１．０９ｇ、収率８７．９％）として得た。
【０２３８】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−カルバモイルメチル−３，３−ジメチルブチルアミド塩酸塩：
【０２３９】
【化６６】
2011513295.tif 000087
［（Ｓ）−１−（カルバモイルメチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．０９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌの４Ｎ  １，４−ジオキサン−ＨＣｌ溶液に溶解させ、窒素雰囲気中にて室温で４時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．１、溶媒系は５０％の酢酸エチルヘキサン溶液、スポットはＵＶで可視化）、減圧下でジオキサンを除去して、所望の生成物（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−カルバモイルメチル−３，３−ジメチルブチルアミド塩酸塩をゴム質の半固体（７５０ｍｇ、収率８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.99 (s, 9H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 7.10 (br s,
1H), 7.47 (br s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 8.73 (br s, 1H). FIA- MS: 188.2 [M+H]+.
【０２４０】
調製例３：（（Ｓ−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステル塩酸塩
【０２４１】
【化６７】
2011513295.tif 000088
ステップ１：（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステル：
【０２４２】
【化６８】
2011513295.tif 000089
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１．５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ、４５．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．８９ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１．３４ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、（ｐ−トルエンスルホン酸塩としての）グリシンベンジルエステル（３．３３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温でさらに１８時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニター、３０％の酢酸エチルヘキサン溶液、生成物のＲｆは０．５、スポットはＵＶおよびヨウ素で可視化）、水（４００ｍｌ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の材料（２．７ｇ）を得、これを、２０％の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにかけると、（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステルが白色の固体（２．０ｇ、収率８２％）として得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ : 0.99 (s, 9H), 1.41 (s,
9H), 3.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 5.14-5.23
(m, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H). FIA- MS: 379.0 [M+H]+,
396.1 [M+H+NH3]+, 401.2 [M+H+NH3]+.
【０２４３】
ステップ２：（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステル塩酸塩
【０２４４】
【化６９】
2011513295.tif 000090
（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステル（２．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を１６ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液に溶解させ、窒素雰囲気中にて室温で４時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．１、溶媒系は３０％の酢酸エチルヘキサン溶液、スポットはＵＶで可視化）、減圧下でジオキサンを除去して、（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステル塩酸塩をオフホワイトの固体（１．６ｇ、収率９６％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ : 1.09 (s, 9H), 3.69 (m,
3H), 5.10 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H), 8.01 (brs, 3H), 8.60 (br s, 1H).
【０２４５】
以下の中間体は、同様にして調製した。
【０２４６】
【表２−１】
2011513295.tif 000091
【０２４７】
【表２−２】
2011513295.tif 000092
【０２４８】
【表２−３】
2011513295.tif 000093
【０２４９】
調製例２１：（Ｓ）−５−（（２−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル，トリフルオロアセテート
【０２５０】
【化７０】
2011513295.tif 000094
ステップ１：（Ｓ）−５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２５１】
【化７１】
2011513295.tif 000095
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４．９１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（１０．２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．８８ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後、エチル５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（文献：Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．ら、米国特許第６９５１９４６号にある手順に従って調製したもの；４．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色の油状物として得られた。この材料を、順相クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物を無色の油状物（５．７２ｇ、収率６４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (s, 9 H) 1.32 (t, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 3.89 (d, J=9.38 Hz, 2
H) 4.41 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 1 H) 6.54 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 8.77
(t, J=5.08 Hz, 1 H)
【０２５２】
ステップ２：エチル（Ｓ）−５−（（２−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート，トリフルオロ酢酸塩
【０２５３】
【化７２】
2011513295.tif 000096
エチル（Ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の油状物（９００ｍｇ、定量的収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.00 (s, 9 H) 1.34 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 3.53 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 4.43 (q, J=7.03
Hz, 2 H) 4.48 - 4.77 (m, 1 H) 8.09 (br. s., 2 H) 9.07 - 9.22 (m, 1 H). MS: 285
(M+H)
【０２５４】
以下の中間体は、同様にして調製した。
【０２５５】
【表３】
2011513295.tif 000097
【０２５６】
調製例２７：（Ｓ）−５−（（２−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
【０２５７】
【化７３】
2011513295.tif 000098
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（５−カルバモイル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
【０２５８】
【化７４】
2011513295.tif 000099
（Ｓ）−エチル５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルブタンアミド）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（５．７２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎアンモニアメタノール溶液（１５ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、所望の材料を白色の泡沫（定量的収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
0.90 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 3.89 (d, J=9.77 Hz, 2 H) 4.46 - 4.66 (m, 1 H) 6.52
(d, J=8.99 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.73 (t, J=4.89 Hz, 1 H)
【０２５９】
ステップ３：（Ｓ）−５−（（２−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
【０２６０】
【化７５】
2011513295.tif 000100
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（５−カルバモイル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（５．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で１時間撹拌した。真空中で濃縮した後、ジエチルエーテルで摩砕すると、所望の化合物が白色の固体（５．２１ｇ、収率９５％）として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 9 H) 3.54 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 4.62 - 4.78 (m, 1 H)
8.11 (br. s., 2 H) 8.23 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.21 (t, 1 H)
【０２６１】
調製例２８：５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン二塩酸塩
【０２６２】
【化７６】
2011513295.tif 000101
ステップ１：（（Ｓ）−１−ヒドラジノカルボニル−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６３】
【化７７】
2011513295.tif 000102
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．０ｇ、８．６４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．５４ｇ、９．５１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中にて室温で１．５時間撹拌した。次いでヒドラジン水和物（１．３ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）をそれに加え、撹拌を室温で１８時間続けた。反応が完了したら（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．３、溶媒系は４０％の酢酸エチルヘキサン溶液）、ＴＨＦを蒸発乾燥させ、残った塊状物を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残った（白色の粘着性材料としての）塊状物を再びＤＣＭに溶解させた。溶液を蒸留水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（（Ｓ）−１−ヒドラジノカルボニル−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ）を、イミダゾールが混入したゴム質の粘着性塊状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.87 (s, 9H), 1.37
(s, 9H), 3.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J-9.6 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H) + イミダゾール : 7.01 (s, 2H), 7.63 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-
D2O 交換) δ : 0.88 (s,
9H), 1.35 (s, 9H), 3.77 (s, (1H), + イミダゾール : 7.01 (2H,
7.65 (s, 1H). FIA- MS: 246.3 [M+H]+, 268.3 [M+H+Na]+.
【０２６４】
ステップ２：［１−（５アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６５】
【化７８】
2011513295.tif 000103
（（Ｓ）−１−ヒドラジノカルボニル−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．１１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした透明な溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．５１５ｇ、６．１１７ｍｍｏｌ）の蒸留水（１５ｍＬ）溶液を加えて、白色の懸濁液を生成した。臭化シアン（０．６５ｇ、６．１１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加え、室温で１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．５、溶媒系は５０％の酢酸エチルヘキサン溶液）、減圧下でジオキサンを蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。次いで、この溶液を蒸留水（２×１００ｍＬ）、ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残りの塊状物をヘキサンで洗浄して、所望の生成物［１−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７ｇ、収率４２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.01 (s, 9H), 1.27 (s,
9H), 4.65 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.92 (br s, 2H). MS, 271.4
[M+H]+.  
【０２６６】
ステップ３：５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン二塩酸塩
【０２６７】
【化７９】
2011513295.tif 000104
［１−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液に加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発にかけると、５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン二塩酸塩が白色の固体（３．５ｇ、収率９８．５９％）として得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (s, 9H), 4.31 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.34 (br s, 3H), 7.60 (br s, 1H), 8.86 (d, J= 4.0 Hz, 3H).
LC-MS, 171.1 [M+H]+. 
【０２６８】
調製例２９：Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝シクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩
【０２６９】
【化８０】
2011513295.tif 000105
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート
【０２７０】
【化８１】
2011513295.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート（調製例２８、ステップ２、５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）中混合物に、塩化シクロプロパンカルボニル（２０２μｌ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を周囲温度で撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して残渣とした。０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製を行い、５０３ｍｇ（８０％）の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 4 H) 0.92 (s, 9 H) 1.19 - 1.29 (m, 1 H) 1.35
(s, 9 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H) 4.55 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.59 Hz, 1 H)
11.77 (s, 1 H).  FIA-MS:  339.2 [M+H]+.  
【０２７１】
ステップ２：Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝シクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩
【０２７２】
【化８２】
2011513295.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−｛５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート（５０２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３ｍｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を濃縮して固体とした。固体をエチルエーテルに懸濁させ、濾過によって収集した。吸湿性の固体を真空オーブンに一晩入れて乾燥させた。収率＝４０８ｍｇ（９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.93 (m, 4 H) 0.96 - 1.02 (m, 9 H) 1.92 (t, J=4.57 Hz, 1
H) 3.36 (t, J=6.98 Hz, 1 H) 4.51 (s, 1 H) 5.73 (s, 1 H) 8.83 (br. s., 2 H)
12.14 (s, 1 H).  FIA-MS:  237.3 [M+H]+.
【０２７３】
調製例３０：１−｛５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝尿素塩酸塩
【０２７４】
【化８３】
2011513295.tif 000108
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート
【０２７５】
【化８４】
2011513295.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート（調製例２８、ステップ２、２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした０℃の撹拌した溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（２４０μｌ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。全部加えた後、冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、アンモニアガスで３分間パージした。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮した。固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過によって収集して、１１５．５ｍｇ（４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 4.54 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 7.10 (br.
s., 2 H) 7.51 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H).  FIA-MS:  314.1
[M+H]+.
【０２７６】
ステップ２：１−｛５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝尿素塩酸塩
【０２７７】
【化８５】
2011513295.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−｛５−［（アミノカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、１．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を窒素流中で濃縮し、高真空中に置いて、１２５．４ｍｇの所望の材料を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 9 H) 4.48 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 7.08 (br. s., 2 H) 8.90
(d, J=4.30 Hz, 3 H).  FIA-MS:  214.2 [M+H]+.
【０２７８】
調製例３１：５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩
【０２７９】
【化８６】
2011513295.tif 000111
ステップ１：［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ヒドラジノ］−オキソ−酢酸エチルエステル
【０２８０】
【化８７】
2011513295.tif 000112
（（Ｓ）−ヒドラジノカルボニル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２８、ステップ１、５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１９７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、塩化エチルオキサリル（２３９μｌ  ｌ、２．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を一晩かけて周囲温度に温めた。反応混合物を、ＴＨＦで溶離しながらセライトケーキで濾過した。濁った濾液を濃縮して、油性の残渣とした。トルエン（約２ｍｌ）を加え、エチルエーテルで摩砕した。エーテル溶液を濃縮して残渣とし、３０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、６５３．７ｍｇ（９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (s, 9 H) 1.25 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.35 (s, 9 H) 3.91 (d,
J=9.67 Hz, 1 H) 4.22 (q, 2 H) 6.56 (d, J=9.67 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H) 10.74 (s,
1 H).  FIA-MS:  368.2 [M+Na]+.
【０２８１】
ステップ２：エチル５−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
【０２８２】
【化８８】
2011513295.tif 000113
トリエチルアミン（６００μｌ、４．２ｍｍｏｌ）、および［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ヒドラジノ］−オキソ−酢酸エチルエステル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（５４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８５１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした撹拌した溶液に、周囲温度で順次加えた。反応は２時間で完了した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムで抽出した（２×３０ｍｌ）。有機層を濃縮し、得られた残渣を、０〜７５％の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。油性の残渣を高真空中に置き、１５１．３ｍｇ（４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.36 (q, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 4.42 (q, J=7.04 Hz, 2
H) 4.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H).  FIA-MS:  350.1
[M+Na]+.
【０２８３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝カルバメート
【０２８４】
【化８９】
2011513295.tif 000114
エチル５−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、アンモニアガスを２分間通気した。バイアルをシールし、５０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮して残渣とし、ジクロロメタンに溶解させた。その材料を、０〜１５％のメタノール／ジクロロメタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。画分を単離し、濃縮して残渣とし、１２３．９ｍｇ（９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 4.71 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.67 (d,
J=8.60 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.57 (br. s., 1 H).  FIA-MS:  321.1
[M+Na]+.
【０２８５】
ステップ４：５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩
【０２８６】
【化９０】
2011513295.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［５−（アミノカルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝カルバメート（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣とした。残渣をエチルエーテルで摩砕し、濾過によって収集して、７２．０ｍｇ（７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 9 H) 3.42 (br. s., 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H)
8.92 (br. s., 3 H).  FIA-MS:  199.1 [M+H]+.
【０２８７】
調製例３２：（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩
【０２８８】
【化９１】
2011513295.tif 000116
ステップ１：ベンジル［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート
【０２８９】
【化９２】
2011513295.tif 000117
ベンジル［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート（調製例１、ステップ１、２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）としてのオキシ塩化リン（１．２ｍＬ、２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下した。得られた混合物を３時間撹拌した。反応混合物を氷水（約１００ｍｌ）上に注いだ。層を分離し、有機相を、１×３０ｍｌの１．０Ｍ  ＣｕＳＯ４溶液、２×５０ｍｌの水、および１×５０ｍｌのブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。油性の残渣を、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィー（７０ｇ）によって精製した。その油状物を、追加の精製および／または特徴付けなしに、引き続く反応で使用した。２．１８ｇ。LC/MS 247.1 (M+H).
【０２９０】
ステップ２：ベンジル［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバメート
【０２９１】
【化９３】
2011513295.tif 000118
アジ化ナトリウム（６３３ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５４４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ベンジル［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］カルバメート（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液に同時に加えた。得られた反応混合物を、３時間かけて９５℃に加熱した。追加のアジ化ナトリウム（６３３ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５４４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９５℃に加熱した。不完全な反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（約１００ｍｌ）上に注いで失活させた。溶液のｐＨを４Ｎ  ＨＣｌで２に調整した。酸性溶液を３×３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機洗液をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。１０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ７０ｇ）によって精製を行った。６４６．７ｍｇ、収率２５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
0.89 (s, 10 H) 4.77 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=7.25 Hz, 2 H) 7.22 - 7.35
(m, 5 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 1 H).  LC/MS 290.1 (M+H). 
【０２９２】
ステップ３：（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩
【０２９３】
【化９４】
2011513295.tif 000119
丸底フラスコにおいて、無水ベンジル［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバメート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、５％パラジウム／チャコール触媒（２０ｍｇ）を加えた。フラスコに窒素雰囲気中でメタノール（１０ｍｌ）を加えた。窒素雰囲気から抜け、水素で２回パージした後、フラスコに水素バルーンを付けた。反応液を周囲温度の大気圧下に一晩置いたままにした。反応混合物を窒素ガスでパージし、セライトケーキで濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、淡い黄褐色の固体とした。３２０．１ｍｇ、収率９９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
0.90 (s, 10 H) 4.13 (s, 1 H) 7.99 (br. s., 2 H).  LC/MS 156.1 (M+H).
【０２９４】
以下の実施例は、上述の代表的な実施例および代表的な調製例で使用した一般手順に従って合成した。
【０２９５】
【表４−１】
2011513295.tif 000120
【０２９６】
【表４−２】
2011513295.tif 000121
【０２９７】
【表４−３】
2011513295.tif 000122
【０２９８】
【表４−４】
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【表４−１３９】
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【国際調査報告】
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