(57)【要約】  本発明は、フッ素原子が19Ｆであるフッ素化されたグルタミン酸（グルタメート）及びグルタミン誘導体に関する。このグルタミン酸（グルタメート）及びグルタミン誘導体は一般式Ｉの１又は複数の化合物であり、全ての可能なジアステレオマー及び／又は鏡像体誘導体又はそれらの混合物を包含する。2011520931.tif 000028【選択図】なし
2011520931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉにより示される化合物
【化１】
2011520931.tif 000022
〔ここで
Ａは
a) ヒドロキシル、
b) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、
c) 分枝状もしくは非分枝状ヒドロキシＣ1〜Ｃ5アルコキシ、
d) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル−（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）n−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
e) Ｎ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、
f) ＮＨ2、
g) Ｎ（Ｈ）−Ｌ、
h) Ｏ−Ｌ、又は
i) Ｏ−Ｚ
であり、
Ｇは
a) ヒドロキシル、
b) Ｏ−Ｚ、
c) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル、
d) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ2〜Ｃ5アルケニル、
e) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル−（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）n−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は
f) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ2〜Ｃ5アルキニル
であり、
そしてＲ1及び／又はＲ2は互いに独立に、
a) 水素、
b) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、
c) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、
d) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、
e) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、
f) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ6〜Ｃ10単環式もしくは二環式アリール、
g) 置換もしくは非置換19Ｆ−アルキル−Ｃ6〜Ｃ10単環式もしくは二環式アリール、
h) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ5〜Ｃ10単環式もしくは二環式ヘテロアリール、
i) 置換もしくは非置換19Ｆ−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10単環式もしくは二環式ヘテロアリール、
j) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
k) 置換もしくは非置換19Ｆ−アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
l) ヒドロキシル、
m) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又は
n) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ
であり、ここでアルキルは随意にＯ，ＳもしくはＮにより中断されているか又は置き換えられており、
ただし置換基Ｒ1又はＲ2のうちの一方は19Ｆ原子を含みそして他方は19Ｆ原子を１つも含まず、
そしてＬは
a) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルキル、
b) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ2〜Ｃ5アルケニル、
c) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルキル−（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）n−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
d) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ2〜Ｃ5アルキニル
であり、
そしてＺは金属イオン等価体であり、
ｎの意味は０，１，２又は３であり、
ここで全ての可能なジアステレオマー及び／又は鏡像体の混合物、並びに鏡像体として純粋な化合物及び医薬上許容されるそれの塩を包含する〕。
【請求項２】
Ｒ1が19ＦでありそしてＲ2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下式
【化２】
2011520931.tif 000023
【化３】
2011520931.tif 000024
【化４】
2011520931.tif 000025
【化５】
2011520931.tif 000026
【化６】
2011520931.tif 000027
を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式Ｉの１又は複数の化合物と医薬上許容される担体とを含んで成る医薬組成物。
【請求項５】
式Ｉの非フッ素化化合物をフッ素原子又はフッ素誘導体と反応させることによる、請求項１に記載の一般式Ｉの１又は複数の化合物を得る方法。
【請求項６】
薬剤として使用される請求項１〜３に記載の一般式Ｉの１又は複数の化合物。
【請求項７】
患者における増殖性疾患の阻害剤として使用される薬剤の調製のための、請求項１〜３に記載の一般式Ｉの１又は複数の化合物の使用。
【請求項８】
前記薬剤が増殖性疾患を治療、予防又は軽減するためである、請求項７の使用。
【請求項９】
増殖性疾患を治療する方法であって、請求項１〜３のいずれか一項に定義された一般式Ｉの１又は複数の化合物の治療有効量を、治療の必要な患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物が経口、非経口、直腸内又は局所的に投与される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の使用又は方法。
【請求項１１】
画像診断剤として使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの１又は複数の化合物。
【請求項１２】
患者において増殖性疾患を画像診断するための画像診断剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの１又は複数の化合物の使用。
【請求項１３】
前記画像診断剤が核磁気共鳴画像診断（ＭＲI）剤である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
増殖性疾患を画像診断する方法であって、それを必要とする個体に、請求項１〜３のいずれか一項に定義された一般式Ｉの１又は複数の化合物の治療有効量を投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物が経口、非経口、直腸内又は局所的に投与される、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の使用又は方法。
【請求項１６】
請求項１〜３のいずれか一項に定義された一般式Ｉの１又は複数の化合物を含んで成るキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素化されたグルタミン酸（グルタメート）及びグルタミン誘導体であってフッ素原子が19Ｆである誘導体に関する。グルタミン酸（グルタメート）及びグルタミン誘導体は一般式Ｉにより示される（１又は複数の）化合物であり、それには全ての可能なジアステレオマー及び／又は鏡像体の誘導体又はそれらの混合物が包含される。本発明の化合物は、グルタミン異化に関連する疾病の治療に有用であり、更に本発明は、フッ素−19核磁気共鳴画像診断法（19Ｆ ＭＲＩ）に有用であり、且つ各々の〔Ｆ−18〕誘導体の同定のための参照化合物として有用である改良された画像診断剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタメートは細胞代謝において鍵となる分子である。ヒトでは、食事のタンパク質はアミノ酸への消化により分解されて、それが体内での他の機能的役割のための代謝の燃料として働く。アミノ酸消化の重要な過程はアミノ基転位であり、そこではアミノ酸のアミノ基が典型的にはトランスアミナーゼにより触媒されてα−ケト酸に転位される。グルタミンは以下のものをはじめとする様々な生化学的機能を有する：
【０００３】
ＤＮＡ合成のための基質、
タンパク質合成における重要な役割、
腸細胞（小腸の内側に沿って存在する細胞）の燃料の主要な入手源、
免疫細胞を急速に分解し、それによって免疫機能に役立つ前駆体、
アンモニアを合成することによる腎臓での酸−塩基平衡の調節。
【０００４】
http://en.wikipedia.org/wiki/Glutamine 及びDaniel Larraya他、Nutrients Department. 2002 11月−12月、“Glutamine; This amino acid promises much - for mind, muscle and imunity. Can taking glutamine really help you ?”を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Medina他（Molecular and Cellular Biochemistry 113:1-15, 1992）は、グルタミン類似体であるＬ−グルタミン酸ガンマ−モノヒドロキサメートに関し、それらが培養物での腫瘍細胞に対して、及び白血病とＢ16黒色腫に対して「生体内で」高い毒性を有すると証明した。Medina他は、グルタミナーゼが治療用途に使用できること、又は腫瘍細胞によるグルタミン輸送の選択的阻害が腫瘍増殖の減少に使用できる可能性のあることを示唆している。腫瘍や癌といった増殖性疾患の治療に係わる別のグルタミン類似体が明らかに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、本発明の化合物がＭＲＩ画像診断に並びに治療用途に有用であることが発見された。
【０００７】
本発明は、19Ｆが取り込まれているフッ素化されたグルタミン酸（グルタメート）及びグルタミン誘導体に関する。本発明の化合物は、ＭＲＩ画像診断と増殖性疾患の治療に有用である。本発明の化合物を含んで成る組成物も開示される。
【０００８】
本発明は、新規のフッ素化されたグルタミン酸（グルタメート）及びグルタミン誘導体を含んで成るキットにも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
第一の観点では、本発明は一般式Ｉにより示される１又は複数の化合物：
【００１０】
【化１】
2011520931.tif 000003
【００１１】
〔ここで
Ａは
a) ヒドロキシル、
b) 分枝状もしくは非分枝状（直鎖状）Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、
c) 分枝状もしくは非分枝状ヒドロキシＣ1〜Ｃ5アルコキシ、
d) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル−（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）n−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
e) Ｎ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、
f) ＮＨ2、
g) Ｎ（Ｈ）−Ｌ、
h) Ｏ−Ｌ、又は
i) Ｏ−Ｚ
であり、
【００１２】
Ｇは
a) ヒドロキシル、
b) Ｏ−Ｚ、
b) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル、
c) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ2〜Ｃ5アルケニル、
d) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル−（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）n−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は
e) 分枝状もしくは非分枝状Ｏ−Ｃ2〜Ｃ5アルキニル
であり、
【００１３】
そしてＲ1及び／又はＲ2は互いに独立に、
a) 水素、
b) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、
c) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、
d) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、
e) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、
f) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ6〜Ｃ10単環式もしくは二環式アリール、
g) 置換もしくは非置換19Ｆ−アルキル−Ｃ6〜Ｃ10単環式もしくは二環式アリール、
h) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ5〜Ｃ10単環式もしくは二環式ヘテロアリール、
i) 置換もしくは非置換19Ｆ−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10単環式もしくは二環式ヘテロアリール、
j) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
k) 置換もしくは非置換19Ｆ−アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
l) ヒドロキシル、
m) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又は
n) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ
であり、ここでアルキルは随意にＯ，ＳもしくはＮにより中断されているか又は置き換えられており、
ただし置換基Ｒ1又はＲ2のうちの一方は19Ｆ原子を含みそして他方は19Ｆ原子を１つも含まず、
【００１４】
Ｌは
a) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルキル、
b) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ2〜Ｃ5アルケニル、
c) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルキル−（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）n−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は
d) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ2〜Ｃ5アルキニル
であり、
【００１５】
Ｚは金属イオン等価体であり、
ｎは０，１，２又は３である〕並びに
医薬上許容されるそれの塩、ジアステレオマー及び鏡像体に向けられる。
【００１６】
7.4の生理学的ｐＨでは、本発明の式（Ｉ）の化合物は両性イオン及び／又は塩の形であるか又はその可能性があることは、当業者に周知である。
【００１７】
式Ｉの化合物の好ましい態様では、Ａはヒドロキシル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ又はＮＨ2である。
より好ましい態様では、Ａはエトキシである。
【００１８】
式Ｉの化合物の好ましい態様では、Ｇはヒドロキシル又は分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルコキシである。
より好ましい態様では、Ｇはメトキシである。
【００１９】
式Ｉの化合物の好ましい態様では、Ｒ1及び／又はＲ2は互いに独立に、
a) 水素、
b) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ2〜Ｃ10アルコキシ、
c) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、
d) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ10アルケニル、
e) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ10アルキニル、
f) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ6〜Ｃ10単環式もしくは二環式アリール、
g) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ5〜Ｃ10単環式もしくは二環式ヘテロアリール、
h) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
i) ヒドロキシル、
j) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルキル、又は
k) 分枝状もしくは非分枝状Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ
であり、
ただし置換基Ｒ1又はＲ2のうちの一方は19Ｆ原子を含みそして他方は19Ｆ原子を１つも含まない。
【００２０】
式Ｉの化合物の好ましい態様では、Ｒ1又はＲ2が
a) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ2〜Ｃ10アルコキシ、
a) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、
b) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ10アルケニル、
c) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ10アルキニル
である。
【００２１】
式Ｉの化合物の好ましい態様では、Ｒ1又はＲ2が
a) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ2〜Ｃ5アルコキシ、より好ましくは19Ｆ−Ｃ3アルコキシ、
b) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル、より好ましくは19Ｆ−Ｃ3アルキル、
c) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ5アルケニル、より好ましくは19Ｆ−Ｃ3アルケニル、又は
d) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ5アルキニル、より好ましくは19Ｆ−Ｃ3アルキニル
である。
【００２２】
式Ｉの化合物のより好ましい態様では、Ｒ1又はＲ2が
a) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ6〜Ｃ10アルコキシ、より好ましくは19Ｆ−Ｃ6アルコキシ、
b) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ6〜Ｃ10アルキル、より好ましくは19Ｆ−Ｃ6アルキル、
c) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ6〜Ｃ10アルケニル、より好ましくは19Ｆ−Ｃ6アルケニル、又は
d) 分枝状もしくは非分枝状19Ｆ−Ｃ6〜Ｃ10アルキニル、より好ましくは19Ｆ−Ｃ6アルキニル
である。
【００２３】
式Ｉの化合物の更に好ましい態様では、Ｒ1又はＲ2が
a) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ6〜Ｃ12単環式もしくは二環式アリール、
b) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ5〜Ｃ12単環式もしくは二環式ヘテロアリール、又は
c) 置換もしくは非置換19Ｆ−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
である。
【００２４】
該化合物の更に好ましい態様では、Ｒ1が19ＦでありそしてＲ2が水素である。
【００２５】
好ましい態様では、ＺがMg2+、Ca2+、Na+及びＫ+から選択される。
更に好ましい態様では、ＺがNa+である。
【００２６】
好ましい態様では、ｎ＝０、１又は２である。
更に好ましい態様では、ｎ＝０又は１である。
【００２７】
本発明の化合物はＤ−又はＬ−グルタミン酸／グルタミンの誘導体（Ｃ2位）であり、そしてＣ4位がＲ−又はＳ−配置を有する。
好ましい態様では、式Ｉの化合物はＬ−グルタミン酸／グルタミンの誘導体であり、そしてＣ4位がＳ配置を有する。
【００２８】
この群のうち、化合物のより好ましい亜群は次のものから選択される：
【００２９】
【化２】
2011520931.tif 000004
【化３】
2011520931.tif 000005
【化４】
2011520931.tif 000006
【化５】
2011520931.tif 000007
【化６】
2011520931.tif 000008
【００３０】
式Ｉの化合物の好ましい態様では、次の化合物が除外される：
４−〔Ｆ−19〕フルオロ−グルタメート
４−〔Ｆ−19〕フルオロエトキシ−グルタメート、
４−〔Ｆ−19〕フルオロプロピル−グルタメート、及び
４−〔Ｆ−19〕フルオロブチル−グルタメート。
【００３１】
第二の観点では、本発明は、一般式Ｉにより示される１もしくは複数の化合物と医薬上許容される担体に向けられる。
【００３２】
第三の観点では、本発明は、式Ｉの非フッ素化化合物をフッ素と又はフッ素含有成分と反応させることにより式Ｉの化合物を得る方法に向けられる。
【００３３】
第四の観点では、本発明は薬剤として使用される式Ｉの化合物に向けられる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸と非置換Ｌ−グルタメートの細胞毒性の比較。Alamar Blue製造業者のプロトコルに従って、Ａ549細胞を試験化合物と共にインキュベートし調査した。
【００３５】
【図２】Ａ549細胞における（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸の細胞毒性能の用量依存性。
【００３６】
好ましい態様では、増殖性疾患の阻害剤として使用される薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。好ましくは、増殖性疾患は転移又は腫瘍により特徴付けられる。
【００３７】
より好ましくは、増殖性疾患が悪性リンパ腫、食道癌、肺癌、肝癌、膀胱癌腫、直腸癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍及び悪性黒色腫から選択された悪性腫瘍を発生する疾患である。
更に式Ｉの化合物は、経口、非経口、直腸内又は局所的に投与することができる。
更に好ましい態様では、薬剤は増殖性疾患の進行を治療し、予防し、又は軽減させるためである。
【００３８】
好ましい態様では、本発明は、増殖性疾患の治療方法であって、治療を必要とする個体に、上記で定義した式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んで成る方法に関する。
【００３９】
第五の観点では、本発明は画像診断剤として使用される式Ｉの化合物に向けられる。
好ましい態様では、本発明は、増殖性疾患を画像診断するための画像診断剤の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４０】
好ましくは、増殖性疾患は転移又は腫瘍により特徴づけられる。
より好ましくは、増殖性疾患が悪性リンパ腫、食道癌、肺癌、肝癌、膀胱癌腫、直腸癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍及び悪性黒色腫から選択された悪性腫瘍を発生する疾患である。
【００４１】
更に式Ｉの化合物は、経口、非経口、直腸内又は局所的に投与することができる。
【００４２】
より好ましい態様では、画像診断剤が核磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）剤である。
より好ましい態様では、本発明は、増殖性疾患、より好ましくは転移癌と腫瘍の画像診断方法であって、それを必要とする個体に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んで成る方法に関する。
【００４３】
第六の観点では、Ｆ−18−ＰＥＴ−トレーサーの同定のための上記で定義した式Ｉの化合物の使用に向けられる。式Ｉの化合物は新規Ｆ−18−ＰＥＴ−トレーサーを同定するための競争剤（competition agent）として有用である。
実施例
【００４４】
異なって定義されない限り、ここで使用する全ての技術用語と科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載のものと類似の又は同等のいずれの方法と材料でも本発明の実施や試験において使用できるけれども、より好ましい方法と材料が下記に記載される。以下の概略例は式Ｉによる化合物の調整に関する。下記に与えられる実施例は、ここに例示される方法に本発明を限定するものであると解釈してはならない。
定義
【００４５】
本明細書中で使用される「治療有効量」という用語は、それを必要とする個体に投与した時、下記に定義される通り、転移癌の治療を果たすのに十分である本発明の化合物の量を言う。「治療有効量」を構成する量は、化合物、疾病及びそれの重症度、並びに治療すべきヒトの年齢に依存して異なるであろうが、いずれかの当業者自身の知識と本開示に関連を有する当業者により日常的に決定することができる。
【００４６】
本明細書中で使用する「治療する」又は「治療」とは、増殖性疾患の治療を言い、次のものを含む：
(i) 個体、特に事前の手術又は薬剤治療の後に更なる薬剤治療を必要とする時に、そのような個体を疾病の再発から予防すること、
(ii) 疾病を阻害すること、即ちそれの発達を抑制すること、又は
(iii) 疾病を軽減すること、即ち疾病の退行を引き起こすこと。
【００４７】
本明細書中で使用する「アルキル」という用語は、Ｃ1〜Ｃ10直鎖状又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ヘプチル又はデシルを指して言う。アルキル基はペルフルオロ化（過フッ素化）されるか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ及びＣ6〜Ｃ12アリール（１〜３個のハロゲン原子により置換されてもよい）から成る群より選択された１〜５個の置換基により置換されてもよい。より好ましくは、アルキルはＣ1〜Ｃ5又はＣ5〜Ｃ10アルキルである。
アルキルがＯ、Ｓ又はＮにより中断される場合、アルキルはＣ1〜Ｃ20直鎖状又は分枝状アルキル基である。
【００４８】
本明細書中で用いる「アルケニル」という語は、直鎖状もしくは分枝鎖状の一価又は二価の基であり、少なくとも1つの二重結合を含有し、且つ２〜10個の炭素原子を有する基、例えばエテニル、プロパ−２−エン−１−イル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等を指して言う。
【００４９】
本明細書中で用いる「アルキニル」という語は、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝鎖状の一価又は二価の基であり、少なくとも１つの三重結合を含み、且つ２〜10個の炭素原子を有する基、例えばエチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−３−イニル等を指して言う。
【００５０】
アルケニル基とアルキニル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ20アシル及びＣ1〜Ｃ20アシルオキシから成る群より選択された１又は複数の置換基により置換され得る。
【００５１】
本明細書中で用いる「アリール」という語は、５〜10個の環原子を含む芳香族炭素環又は複素環成分、例えばフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル又はチアゾリルを指して言う。アリール基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＮＨ2、アルキル−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ20アルキル−チオラニル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アシル及びＣ1〜Ｃ20アシルオキシから成る群より選択された１又は複数の置換基により置換され得る。芳香族特性の損失を引き起こさないのであれば、ヘテロ原子は酸化されてもよく、例えばピリジン成分が酸化されてピリジン−Ｎ−オキシドを与えることができる。
【００５２】
用語「置換された」を使用するときは常に、この表現の中で指摘された原子上の１又は複数個の水素が、指摘された基からの選択によって置換され、ただし、指摘された原子の原子価を超えず、またこの置換が化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物から有用な純度への単離や医薬組成物への製剤化に耐えられるほどに十分に強固である化合物をもたらすことを前提とする。置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）カルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）スルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）スルファニルから選択することができる。
【００５３】
当業者は、適当であれば、本発明の化合物が7.4の生理的ｐＨで両性イオン及び／又は塩の形であるか又はあり得ることを十分知っている。
【００５４】
典型的には、Ｆ核磁気共鳴画像診断剤と医薬上許容される担体とを含んで成る画像診断剤製剤の有効量が患者に投与され、そして患者又は患者の一部分が画像診断される。ここで使用される「有効量」という語は、得られたＭＲＩ画像を増強又は改善するのに十分な非毒性の量、より具体的には、画像診断する予定の臓器及び／又は組織の一層鮮明な視覚化を可能にする量を表す。
【００５５】
好ましくは、患者が哺乳類であり、最も好ましくは患者がヒトである。
【００５６】
本発明の19Ｆ核磁気共鳴画像診断剤は、任意の適当な経路により様々に投与することができ、例えば上部胃腸管の画像診断には経口的に；結腸を含む下部胃腸管の画像診断には直腸内に；鼻と連絡通路の画像診断には鼻腔内に；ファローピウス管と連絡通路の画像診断には膣内に；内臓、組織、腫瘍等の画像診断には非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び肺を含む）等投与することができる。好ましい経路は画像診断する予定の臓器又は組織によって異なることは理解されよう。好ましい投与経路としては非経口と経口、より好ましくは静脈内が挙げられる。
【００５７】
画像診断剤を単独で投与することが可能である一方、１又は複数の医薬上許容される担体、例えば希釈剤又は賦形剤、例えば投与の性質と投与形態並びに剤形に依存して充填剤、増量剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤又は滑剤と共に、少なくとも1つの画像診断剤化合物を含んで成る医薬製剤としてそれを提供することが好ましい。各担体は製剤の他の成分と相溶性があり且つ患者に害がないという意味において「許容され」なければならない。医薬製剤は任意に別の診断薬又は治療薬を含むことがある。技術及び製剤化は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, PA (最新版)中に見つけることができる。
【００５８】
経口投与に適する本発明の製剤は、水溶液として提供されてもよい。あるいは、各々が予め決められた量の画像診断剤を含有するカプセル、カシェー又は錠剤として；粉末、顆粒又はペーストとして投与することができる。
【００５９】
非経口投与に適する製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図する患者の血液と等張にする溶質、を含有してよい水性等張無菌注射液；懸濁化剤と増量剤を含有してもよい水性無菌懸濁液；並びに化合物を１又は複数の組織又は臓器に標的指向せしめるようデザインされたリポソーム又は他の微粒子系が挙げられる。製剤は１回用量又は複数用量の密閉容器、例えばアンプルやバイアルに提供することができ、そして使用直前に無菌液体担体、例えば注射用蒸留水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。無菌の粉剤、粒剤又は錠剤から即時の注射液や懸濁液を調製することもできる。上記に具体的に言及した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類に関係する技術分野で常用される他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適当なものは甘味剤、増粘剤及び矯味矯臭剤のような追加の剤を含んでもよいと理解すべきである。
本発明のＦ核磁気共鳴画像診断剤は獣医学製剤の形での使用に向けて提供されてもよく、例えば、その技術分野で常用される方法により、調製してもよい。
【００６０】
効果的なＦ−ＭＲＩのためには、19Ｆ−核磁気共鳴画像診断剤は、スピン密度、流量（拡散とかん流）、画像診断剤の磁化率と緩和能（Ｔ１とＴ２）に依存するだろう。Ｆ含有画像診断剤の用量は、便宜上、患者１キログラム当たり19Ｆのミリグラム（mg Ｆ/kgと略記される）として計算される。例えば、非経口投与には、典型的用量は約50〜約1000 mg Ｆ/kg、より好ましくは約100〜約500 mg Ｆ/kgであろう。
【００６１】
連続投与（例えば静脈内）の方法には、適当な投与速度は当業界で既知である。典型的な投与量は１秒あたり約0.5〜５ mL製剤であり、より好ましくは１〜３ mL/ｓである。画像診断は投与開始前又は後に始めることができ、投与中連続することができ、そして投与後も続行することができる。投与量、投与容積、製剤濃度、投与速度及び画像診断プロトコルは、特定の患者及び求められる実験ごとに個別化され、そして熟練した実施者により決定されるだろう。そのようなパラメーターを選択するためのガイドラインは当業界で既知である（特にKatzberg, 1992, 前掲を参照のこと）。
【００６２】
造影剤としての薬用化合物の有用性及び効果は、それらが推定可能で且つ望ましい生体内分布と生体内代謝を示す能力に依存するだろう。生体内でのそれらの挙動は、分子量、電荷、浸透圧、疎水性、分配係数、代謝分解に対する感受性、及び組織又は臓器標的能力といったパラメーターに依存する。それらの溶解性及び／又は生体内分布を改善するために、多くの造影剤は乳剤、リポソーム及び微粒子のような送達システムと組み合わせて使用される。
【実施例】
【００６３】
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸
ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタン二酸ジメチルエステル
【００６４】
【化７】
2011520931.tif 000009
【００６５】
11.01 g（40ミリモル）のBoc−グルタミン酸ジメチルエステル（Advanced Chemtech）を160 mLのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、−70℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 88 mL（88ミリモル）を−70℃にて１時間に渡り滴下添加し、−70℃で更に２時間攪拌した。次いで、14.52 g（120ミリモル）の臭化アリルを２時間に渡り滴下添加し、次いで氷浴を取り外し、200 mLの２Ｎ塩酸と400 mLの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水で中性洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発により量を減らした。粗製物質をヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物の画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固せしめた。
【００６６】
収量：3.3 g（26％）
元素分析：
計算値：Ｃ 57.13    Ｈ 7.99    Ｎ 4.44
実測値：Ｃ 56.97    Ｈ 8.12    Ｎ 4.30
【００６７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ペンタン二酸ジメチルエステル
【００６８】
【化８】
2011520931.tif 000010
【００６９】
3.15 g （10ミリモル）の生成物１ａを50 mLのＴＨＦに溶かし、氷浴中で冷却した。ＴＨＦ中１Ｍジボラン／ＴＨＦ錯体13.3 mLを、窒素流と氷冷のもとで20分間に渡り滴下添加した。混合物を氷上で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。次いで、15 mLの１Ｎ水酸化ナトリウムに続いて13.3 mLの30％水性過酸化水素溶液を滴下添加した。反応混合物を30分後に水で希釈し、ＴＨＦを留去せしめ、水性残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で中性洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、エバポレーター上での蒸発により量を減らした。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルの勾配を使ったシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固せしめた。
収量：0.6 g（18％）
【００７０】
元素分析：
計算値：Ｃ 54.04    Ｈ 8.16    Ｎ 4.20
実測値：Ｃ 53.88    Ｈ 8.25    Ｎ 4.39
【００７１】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸ジメチルエステル
【００７２】
【化９】
2011520931.tif 000011
【００７３】
0.33 g（１ミリモル）のヒドロキシル化合物１ｂを15 mLのジクロロメタンに溶かし、氷浴中で冷却した。0.32 g（２ミリモル）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）を添加した後、反応混合物を氷浴上で１時間攪拌した。次いで混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、エバポレーター上での蒸発により量を減らした。粗製物質をヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固せしめた。
収量：25 mg（８％）
【００７４】
元素分析：
計算値：Ｃ 53.72    Ｈ 7.81    Ｆ 5.66    Ｎ 4.18
実測値：Ｃ 53.55    Ｈ 7.94    Ｆ 5.21    Ｎ 4.37
【００７５】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸
【００７６】
【化１０】
2011520931.tif 000012
【００７７】
23.5 mg（0.07ミリモル）のフッ化化合物１ｄを２ mLのＴＨＦに溶かし、１ mLの１Ｎ水酸化ナトリウムを補足し、そして室温で４時間攪拌した。続いて、反応混合物の容量を減らして乾固せしめた。残留分を20 mLの３Ｎ HCl／ジエチルエーテル中に再溶解し、一晩攪拌し、蒸発により量を減らし、ジエチルエーテルを用いて繰り返し再蒸留した。粗製物質を水／メタノール勾配を用いたＣ18シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を合わせ、量を減らして蒸発乾固せしめた。
収量：４ mg（27％）
【００７８】
元素分析（水を含まない化合物について計算）
計算値：Ｃ 46.37    Ｈ 6.81    Ｆ 9.17    Ｎ 6.76
実測値：Ｃ 46.11    Ｈ 7.02    Ｆ 8.87    Ｎ 6.93
【００７９】
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸の中性ナトリウム塩
ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタン二酸ジ−tert−ブチルエステル
【００８０】
【化１１】
2011520931.tif 000013
【００８１】
26.96 g（75ミリモル）のBoc−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（Journal of Peptide Research (2001), 58, 338）を220 mLのＴＨＦに溶かし、−70℃に冷却した。165 mL（165ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を−70℃で２時間に渡り滴下添加し、−70℃で更に２時間攪拌した。次いで27.22 g （225ミリモル）の臭化アリルを滴下添加し、そして−70℃で２時間後、冷却浴を取り外し、375 mLの２Ｎ塩酸と1.25 Lの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水で中性洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発により量を減らした。得られた粗製物質をシリカゲル上でのヘキサン／酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固せしめた。
収量：15.9 g (53.1％)
【００８２】
ＭＳ(ESIpos): m/z＝400 [M+H]+
1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, クロロホルム−ｄ）δppm 1.32-1.58 (m,27H), 1.81-1.92 (m,2H), 2.25-2.39 (m,2H), 2.40-2.48 (m,1H), 4.10-4.18 (m,1H), 4.85-4.92 (d,1H),5.02-5.11 (m,2H), 5.68-5.77 (m,1H)。
【００８３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ペンタン二酸ジ−tert−ブチルエステル
【００８４】
【化１２】
2011520931.tif 000014
【００８５】
15.58 g (39ミリモル)の実施例２aに記載の化合物を200 mLのＴＨＦに溶かし、氷浴中で冷却した。54.6 mL（54.6ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍジボラン／ＴＨＦ錯体を窒素流の下で氷冷しながら20分間に渡り滴下添加した。混合物を氷上で２時間攪拌しそして室温で一晩攪拌した。58.5 mL（58.5ミリモル）の１Ｎ水酸化ナトリウムに続いて58.5 mLの30％水性過酸化水素溶液を０℃で再び滴下添加した。この温度で１時間後、反応混合物を水で希釈し、ＴＨＦを留去せしめ、水性残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で中性洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固せしめた。得られた粗製物質をシリカゲル上でのヘキサン／酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固せしめた。
収量：8.5 g (52.2％)
【００８６】
ＭＳ(ESIpos): m/z＝418 [M+H]+
1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, クロロホルム−ｄ）δppm 1.32-1.58 (m,27H), 1.60-1.70 (m,2H), 1.73-1.94 (m,4H), 2.05-2.12 (m,1H), 2.33-2.40 (m,1H), 3.58-3.68 (m,2H), 4.15-4.22 (m,1H), 4.95-5.03 (d,1H)。
【００８７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸ジ−ｔ−ブチルエステル
【００８８】
【化１３】
2011520931.tif 000015
【００８９】
29.22 g（70ミリモル）の実施例２ｂに記載のヒドロキシル化合物を700 mLのＴＨＦに溶かし、次いで42.5 g（420ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。25.14 mL（140ミリモル）のパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Aldrich）と22.57 g（140ミリモル）のトリエチルアミン／フッ化水素（Aldrich）の添加後、反応混合物を室温で65時間攪拌し、蒸発により量を減らし、生じた粗生成物をシリカゲル上でのヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を合わせ、蒸発により量を減らし乾固せしめた。
収量：15.9 g（54.1％）
【００９０】
ＭＳ(ESIpos): m/z＝420 [M+H]+
1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, クロロホルム−ｄ）δppm 1.40-1.55 (m,27H), 1.60-1.95 (m,6H), 2.33-2.42 (m,1H), 4.15-4.22 (m,1H), 4.30-4.40 (m,1H), 4.48-4.55 (m,1H), 4.85-4.90 (d,1H)。
【００９１】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸の中性ナトリウム塩
【００９２】
【化１４】
2011520931.tif 000016
【００９３】
15.52 g（37ミリモル）の実施例２ｃに記載の化合物を注意深く110 mLのトリフルオロ酢酸に溶かし（発泡！）そして室温で３日間攪拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固せしめ、生じた粗生成物をジエチルエーテルと共に３回再蒸留し、残渣を約200 mLの水に溶かし、20 mLの１Ｎ塩酸を用いてpH ２に調整し、次いでジクロロメタンと酢酸エチルを用いて連続的に洗浄し、水性溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（約65 mL）でpH 7.4に調整した。その溶液を凍結乾燥し、次いでＣ18シリカゲル上で水／メタノールを用いてクロマトグラフィー処理し、生じた生成物画分を合わせ、蒸発により量を減らした。
収量：7.5 g（88％）
【００９４】
ＭＳ(ESIpos): m/z＝208 [M+H]+
1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, メタノール−ｄ）δppm 1.62-1.87 (m,5H), 2.11 (m,1H), 2.47-2.52 (m,1H), 3.45 (m,1H), 4.41 (m,2H)。
【００９５】
実施例３
生物学的データ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−〔２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ペンタン二酸及びＬ−グルタメートの生物学的効果を、標準AlamarBlue アッセイ（Invitrogen #DAL1025）を使ってＡ549細胞（ヒト非小細胞肺癌）に対する細胞毒性アッセイにおいて調べた。グルタミンと10％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）が補足されたダルベッコ改良イーグル培地（Sigma D0422）をインキュベーション緩衝液として使用した。細胞を試験化合物と共に48時間インキュベートし、製造業者のプロトコルに従って調査した。
【００９６】
対照細胞と2 mMのＬ−グルタメートと共にインキュベートした細胞は、細胞の生存度に何ら変化を示さなかった。しかしながら、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−〔２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ペンタン二酸と共にインキュベートした細胞は共に、細胞生存度の大幅な減少を示した。この効果は（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸で最も顕著であった。
【００９７】
用量依存性の測定用には、Ａ549細胞を、４μＭから２mMまでの範囲で増加する濃度の
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸と共にインキュベートした。その後、上記に記載した通りにAlamar Blueアッセイキットを用いて細胞生存度を測定した。
【００９８】
試験化合物（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロプロピル）ペンタン二酸とのインキュベーションにより用量依存方式で細胞生存度が阻害されるようである。ＥＣ50は約38μＭである。
【００９９】
実施例４
２−アミノ−４−（６−フルオロヘキシル）ペンタン二酸
ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（６−ヨードヘキシル）ペンタン二酸ジメチルエステル
【０１００】
【化１５】
2011520931.tif 000017
【０１０１】
5.51 g（20ミリモル）のBoc−Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステル（Advanced Chemtech）を60 mLのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、−70℃に冷却した。−70℃において44 mL（44ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を１時間に渡り滴下添加し、−70℃で２時間以上攪拌を続けた。次いで20.28 g（60ミリモル）の１，６−ジヨードヘキサンを滴下添加し、そして−70℃で２時間後、冷却浴を取り外し、100 mLの２Ｎ塩酸と300 mLの酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、水で中性洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発により濃縮した。生じた粗生成物をシリカゲル上でのヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけた。得られた画分を合わせ、蒸発により量を減らした。
収量：0.2 g（2.1％）
【０１０２】
ＭＳ(ESIpos): m/z＝486 [M+H]+
1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, クロロホルム−ｄ）δppm 1.20-1.70 (m,29H), 1.75-2.10 (m,5H), 2.40-2.50 (m,1H), 3.14-3.20 (m,2H), 3.50-3.75 (m,3H), 4.15-4.25 (2H), 4.32-4.42 (m,1H), 5.00-5.10 (d,1H)。
【０１０３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（６−フルオロヘキシル）ペンタン二酸ジメチルエステル
【０１０４】
【化１６】
2011520931.tif 000018
【０１０５】
1.5 mLの水中の152 mg（1.12ミリモル）のフッ化銀の溶液を、30 mLのアセトン中の0.49 g（１ミリモル）の実施例３aに記載の化合物に添加し、40℃で一晩攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、溶液を蒸発乾固せしめ、得られた粗生成物をシリカゲル上でのヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけた。得られた画分を合わせ、蒸発により濃縮して量を減らした。
収量：132 mg（35％）
【０１０６】
ＭＳ(ESIpos): m/z＝378 [M+H]+
1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, クロロホルム−ｄ）δppm 1.20-1.70 (m,29H), 1.75-2.10 (m,5H), 2.40-2.50 (m,1H), 3.14-3.20 (m,2H), 3.50-3.75 (m,3H), 4.15-4.25 (2H), 4.32-4.42 (m,1H), 5.00-5.10 (d,1H)。
【０１０７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（６−フルオロヘキシル）ペンタン二酸
【０１０８】
【化１７】
2011520931.tif 000019
【０１０９】
26.4 mg（0.07ミリモル）の実施例３ｂに記載の化合物を2 mLのＴＨＦに溶かし、次いで１mLの１Ｎ水酸化ナトリウムの添加後、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固せしめ、生じた粗生成物をジメチルエーテル中３Ｎ塩化水素約20 mL中に溶かし、一晩攪拌し、蒸発乾固せしめ、ジエチルエーテルを用いて数回再蒸留した。生じた粗生成物をＣ18シリカゲル上で水／メタノールを用いてクロマトグラフィー処理した。得られた画分を合わせ、蒸発により容量を減らした。
収量：5.8 mg（33％）
ＭＳ(ESIpos): m/z＝250 [M+H]+。
【０１１０】
実施例５
ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）ペンタン二酸ジ−tert−ブチルエステル
【０１１１】
【化１８】
2011520931.tif 000020
【０１１２】
2.7 g（7.5ミリモル）のBoc−グルタミン酸ジ−tert−ブチルエステル（Journal of Peptide Research (2001), 58, 338）を30 mLのＴＨＦに溶かし、−70℃に冷却した。16.5 mL（16.5ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を−70℃で40分間に渡り添加し、−70℃で更に２時間攪拌した。次いで７mLのＴＨＦ中の1.93 g（7.5ミリモル）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルブロミドを滴下添加し、そして−70℃で２時間後、冷却浴を取り外し、37.5 mLの２Ｎ塩酸と100 mLのジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、水で中性洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発により量を減らした。得られた粗製物質をシリカゲル上でのヘキサン／酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固せしめた。
収量：2.3 g（57.3％）
【０１１３】
ＭＳ(ESIpos): m/z＝536 [M+H]+
1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, クロロホルム−ｄ）δppm 1.03-1.50 (m,27H), 1.80-2.00 (m,2H), 2.60-3.10 (m,3H), 4.05-4.30 (m,1H), 4.85-4.95 (d,1H), 7.05-7.15 (m,1H), 7.40-7.55 (m,2H)。
【０１１４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）ペンタン二酸の中性ナトリウム塩
【０１１５】
【化１９】
2011520931.tif 000021
【０１１６】
2.14 g（４ミリモル）の実施例５ａに記載の化合物を10 mLのＴＨＦに溶かした。ジエチルエーテル中２Ｎ塩酸 50 mLを加え、混合物を室温で２日間攪拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、得られた粗生成物をジエチルエーテルと共に３回再蒸留し、残渣を約10 mLの水に溶かし、水溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでpH 7.4に調整した。この溶液を凍結乾燥し、次いでＣ18シリカゲル上での水／メタノールを用いたクロマトグラフィーにかけ、得られた画分を合わせ、蒸発により濃縮して量を減らした。
収量：1.25 g（97％）
【０１１７】
ＭＳ(ESIpos): m/z＝324 [M+H]+
1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, D2O）δppm 1.97-2.20 (m,2H), 3.02-3.08 (m,3H), 3.72-3.78 (m,1H), 7.25-7.32 (m,1H), 7.62-7.68 (m,2H)。
【図１】
2011520931.tif 000029
【図２】
2011520931.tif 000030
【国際調査報告】
2011520931.tif 000031
2011520931.tif 000032