(57)【要約】固形型の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア、固形型の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアを含む組成物、およびそれを使用する方法が記載される。１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、図２と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンの６．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンの９．３度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１または２に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項４】
Ｘ線粉末回折パターンの１２．８度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターンの１４．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項６】
Ｘ線粉末回折パターンの１５．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項７】
Ｘ線粉末回折パターンの１９．８度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折パターンの２０．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折パターンの２０．７度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１０】
Ｘ線粉末回折パターンの２２．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１１】
Ｘ線粉末回折パターンの２４．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１２】
Ｘ線粉末回折パターンの２６．９度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折パターンの２７．７度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１４】
図１と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１５】
ＤＳＣによって測定されるとき、約２７０℃のＴｍによって特徴付けられる、請求項１〜１４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１６】
ＤＶＳを使用して測定されるとき、５％〜９５％相対湿度、２５℃における、８％重量増加によって特徴付けられる、請求項１〜１５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１７】
ｐＨ  １において少なくとも２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１〜１６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１８】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアが、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約０．５ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、または６ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項１〜１７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項１９】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアが、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約０．５ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、または６ヶ月の間、化学的に安定な型のままである、請求項１〜１８のいずれかの請求項に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２０】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１６２．３ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜１９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２１】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５８．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２２】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５７．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２３】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１４９．５ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２２のいずれかの請求項に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２４】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１４２．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２５】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３７．５ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２６】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３６．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２７】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３１．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２８】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２５．９ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項２９】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１１９．３ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項３０】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１１４．７ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜２９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項３１】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの３５．９ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜３０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項３２】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１６．３ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１〜３１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項３３】
図６と実質的に同様であるｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けられる、請求項１〜３２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア。
【請求項３４】
水溶液から１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアを沈殿させる工程を包含する、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアを作製する方法。
【請求項３５】
１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項３６】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項３７】
ｐＨ  １．６において１５０ｍｇ／ｍｌより高い水溶解度を有する、請求項３６に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項３８】
Ｘ線粉末回折パターンの６．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６または３７に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項３９】
Ｘ線粉末回折パターンの７．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜３８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４０】
Ｘ線粉末回折パターンの１２．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜３９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４１】
Ｘ線粉末回折パターンの１４．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜４０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４２】
Ｘ線粉末回折パターンの１５．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜４１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４３】
Ｘ線粉末回折パターンの１８．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜４２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４４】
Ｘ線粉末回折パターンの１９．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜４３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４５】
Ｘ線粉末回折パターンの２１．７度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜４４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４６】
Ｘ線粉末回折パターンの２２．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜４５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４７】
Ｘ線粉末回折パターンの２５．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜４６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４８】
Ｘ線粉末回折パターンの２７．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６〜４７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項４９】
図７と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６〜４８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５０】
ＤＳＣによって測定されるとき、約２１６℃のＴｍによって特徴付けられる、請求項３６〜４９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５１】
５％〜９５％相対湿度、２５℃における、１１％重量増加によって特徴付けられる、請求項３６〜５０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５２】
Ｘ線粉末回折パターンの６．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６または３７に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５３】
Ｘ線粉末回折パターンの７．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５４】
Ｘ線粉末回折パターンの８．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜５３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５５】
Ｘ線粉末回折パターンの１２．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜５４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５６】
Ｘ線粉末回折パターンの１３．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜５５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５７】
Ｘ線粉末回折パターンの１４．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜５６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５８】
Ｘ線粉末回折パターンの１６．３度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜５７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項５９】
Ｘ線粉末回折パターンの１７．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜５８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６０】
Ｘ線粉末回折パターンの１７．８度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜５９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６１】
Ｘ線粉末回折パターンの１８．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６２】
Ｘ線粉末回折パターンの１９．８度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６３】
Ｘ線粉末回折パターンの２１．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６４】
Ｘ線粉末回折パターンの２１．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６５】
Ｘ線粉末回折パターンの２２．９度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６６】
Ｘ線粉末回折パターンの２５．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６７】
Ｘ線粉末回折パターンの２６．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６８】
Ｘ線粉末回折パターンの２７．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項６９】
Ｘ線粉末回折パターンの２７．９度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７０】
図１１と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜６９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７１】
ＤＳＣによって測定される場合に２１４℃〜２１６℃のＴｍによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または５２〜７０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７２】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートが、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約２週間の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項３６、３７、または５２〜７１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７３】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートが、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約２週間の間、化学的に安定なままである、請求項３６、３７、または５２〜７２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７４】
Ｘ線粉末回折パターンの８．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６または３７に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７５】
Ｘ線粉末回折パターンの９．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７６】
Ｘ線粉末回折パターンの１０．３度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜７５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７７】
Ｘ線粉末回折パターンの１２．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜７６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７８】
Ｘ線粉末回折パターンの１６．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜７７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項７９】
Ｘ線粉末回折パターンの１８．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜７８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８０】
Ｘ線粉末回折パターンの２０．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜７９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８１】
Ｘ線粉末回折パターンの２２．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８２】
Ｘ線粉末回折パターンの２４．８度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８３】
Ｘ線粉末回折パターンの２６．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８４】
図１３と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８５】
ＤＳＣを使用して測定されるとき、２１６℃〜２２０℃のＴｍによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８６】
５％〜９５％相対湿度、２５℃における、約４％重量増加によって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８７】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートが、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約６ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項３６、３７、または７４〜８６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８８】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１６１．７ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項８９】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５９．９ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９０】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５７．９ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜８９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９１】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５３．６ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９２】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１４６．５ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９３】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１４０．６ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９４】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３３．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９５】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３２．６ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９６】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３０．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９７】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２７．９ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９８】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２５．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項９９】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２５．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１００】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２２．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜９９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０１】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１１９．４ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜１００のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０２】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１１７．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜１０１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０３】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１０７．４ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜１０２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０４】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの３９．５ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜１０３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０５】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの３８．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜１０４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０６】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜１０５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０７】
図１７と実質的に同様であるｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または７４〜１０６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０８】
Ｘ線粉末回折パターンの８．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６または３７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１０９】
Ｘ線粉末回折パターンの９．３度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１０】
Ｘ線粉末回折パターンの１１．３度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１０９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１１】
Ｘ線粉末回折パターンの１３．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１２】
Ｘ線粉末回折パターンの１６．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１３】
Ｘ線粉末回折パターンの１６．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１４】
Ｘ線粉末回折パターンの１７．３度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１５】
Ｘ線粉末回折パターンの１９．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１６】
Ｘ線粉末回折パターンの１９．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１７】
Ｘ線粉末回折パターンの１９．８度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１８】
Ｘ線粉末回折パターンの２１．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１１９】
Ｘ線粉末回折パターンの２１．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１２０】
Ｘ線粉末回折パターンの２２．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１１９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１２１】
Ｘ線粉末回折パターンの２４．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１２０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１２２】
Ｘ線粉末回折パターンの２６．９度におけるピークによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１２１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１２３】
図１８と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１２２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。    
【請求項１２４】
ＤＳＣを使用して測定されるとき、２０５℃のＴｍによって特徴付けられる、請求項３６、３７、または１０８〜１２３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート。
【請求項１２５】
１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１２６】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１２７】
Ｘ線粉末回折パターンの８．７度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１２８】
Ｘ線粉末回折パターンの１０．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１２７に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１２９】
Ｘ線粉末回折パターンの１１．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１２８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３０】
Ｘ線粉末回折パターンの１２．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１２９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３１】
Ｘ線粉末回折パターンの１３．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３２】
Ｘ線粉末回折パターンの１５．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３３】
Ｘ線粉末回折パターンの１６．４度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３４】
Ｘ線粉末回折パターンの１７．７度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３５】
Ｘ線粉末回折パターンの２０．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３６】
Ｘ線粉末回折パターンの２１．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３７】
Ｘ線粉末回折パターンの２１．９度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３８】
Ｘ線粉末回折パターンの２４．７度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１３９】
Ｘ線粉末回折パターンの２７．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４０】
Ｘ線粉末回折パターンの３０．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１３９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４１】
Ｘ線粉末回折パターンの３３．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１４０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４２】
図２１と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２６〜１４１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４３】
ＤＳＣを使用して測定されるとき、２１５℃のＴｍによって特徴付けられる、請求項１２６〜１４２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４４】
５％〜９５％相対湿度、２５℃における、４．６％重量増加によって特徴付けられる、請求項１２６〜１４３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４５】
ｐＨ  ４．４において１２ｍｇ／ｍｌより高い水溶解度を有する、請求項１２６〜１４４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４６】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートが、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも１ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである、請求項１２６〜１４５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４７】
結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートが、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも１ヶ月の間、化学的に安定なままである、請求項１２６〜１４６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４８】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１６１．７ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１４７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１４９】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５９．９ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１４８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５０】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５７．９ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１４９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５１】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５３．６ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５２】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１４６．５ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５３】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１４０．６ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５４】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３３．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５５】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３２．６ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５６】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１３０．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５７】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２７．９ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５８】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２５．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１５９】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２５．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６０】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１２２．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１５９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６１】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１１９．４におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１６０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６２】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１１７．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１６１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６３】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１０７．４ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１６２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６４】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの３９．５ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１６３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６５】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの３８．０ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１６４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６６】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの１５．８ｐｐｍにおけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６〜１６５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６７】
図２７と実質的に同様であるｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けられる、請求項１２６〜１６６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６８】
Ｐ２１／ｎ空間群を有する、請求項１２６〜１６７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１６９】
以下の単位セル次元：
ａ＝１４．３Å
ｂ＝８．８Å
ｃ＝１７．０Å
を有する、請求項１２６〜１６８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７０】
Ｘ線粉末回折パターンの７．０度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７１】
Ｘ線粉末回折パターンの１３．３度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０に記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７２】
Ｘ線粉末回折パターンの１４．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７３】
Ｘ線粉末回折パターンの１４．７度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７２のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７４】
Ｘ線粉末回折パターンの１６．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７３のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７５】
Ｘ線粉末回折パターンの１８．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７４のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７６】
Ｘ線粉末回折パターンの１９．５度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７５のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７７】
Ｘ線粉末回折パターンの２０．８度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７６のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７８】
Ｘ線粉末回折パターンの２１．２度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７７のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１７９】
Ｘ線粉末回折パターンの２３．１度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７８のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１８０】
Ｘ線粉末回折パターンの２３．６度におけるピークによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１７９のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１８１】
図２８と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１８０のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【請求項１８２】
ＤＳＣを使用して測定される場合に、２３５℃のＴｍによって特徴付けられる、請求項１２６または１７０〜１８１のいずれかに記載の結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００７年１２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／０１２，３５５号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、固形型（ｓｏｌｉｄ  ｆｏｒｍ）の１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアおよびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
抗生物質に対する細菌耐性は長い間認識されており、今日では、世界規模での深刻な健康上の問題と見なされている。耐性の結果として、ある細菌感染は、抗生物質を用いて治療することが困難であるか、または治療不可能でさえあるかのいずれかである。この問題は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＳＰ）（肺炎球菌）、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（腸球菌）などの特定の細菌株における多剤耐性の最近の発生に伴って、特に深刻になっている。抗生物質に対する細菌耐性は、重要な公衆衛生問題となっているので、より新しくかつより強力な抗生物質を開発することの継続的な必要性が存在している。より特定には、細菌感染を治療するために以前には使用されていない新たなクラスの化合物を表す抗生物質の必要性が存在する。
【０００４】
１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア（化合物１）は、以下の構造：
【０００５】
【化１】
2011506341.tif 000002
を有し、１種以上の既存の抗生物質に対する耐性を有するものを含み、細菌感染の治療において効力を実証した。化合物１は、２００５年２月１５日に公開された特許文献１、２００６年６月８日に公開された特許文献２、および２００６年３月２日に公開された特許文献３に記載されており、これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５−００３８２４７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６−０１２２１９６号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０２２７７３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（要旨）
固形型の化合物１が本明細書に記載される。薬物としてのその効力に関連する固形物の特性は、固形物の型に依存し得る。例えば、薬物物質中で、固形型のバリエーションは、溶解速度、経口吸収、生物学的利用能、毒物学的結果、および臨床試験の結果さえなどの特性の違いを導き得る。ある実施形態において、固形型の化合物１は、化合物１の共形成物（ｃｏ−ｆｏｒｍ）、例えば、塩、溶媒和物、共結晶、および水和物である。
【０００８】
１つ以上の原子が、天然に通常見い出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識された型の化合物１もまた、本明細書に含まれる。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、および１７Ｏなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。このような放射性標識された化合物および安定同位体で標識された化合物は、例えば、研究もしくは診断のツール、または治療プロフィールの改善を伴うジャイレース阻害剤として有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの局面において、本発明は、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアを特色とする。
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンの２θ度における以下のピーク：約６．２〜約６．６（例えば、約６．４）、約９．１〜約９．５（例えば、約９．３）、約１２．６〜約１３．０（例えば、約１２．８）、約１３．９〜約１４．３（例えば、約１４．１）、約１５．２〜約１５．６（例えば、約１５．４）、約１９．６〜約２０．０（例えば、約１９．８）、約２０．２〜約２０．６（例えば、約２０．４）、約２０．５〜約２０．９（例えば、約２０．７）、約２１．９〜約２２．３（例えば、約２２．１）、約２４．０〜約２４．４（例えば、約２４．２）、約２６．７〜約２７．１（例えば、約２６．９）、または約２７．５〜約２７．９（例えば、約２７．７）の１つ以上によって特徴付けられる、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアを特色とする。１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、図２と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００１１】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、ＤＳＣにおいて測定されるときの、約２７０℃のＴｍによって特徴付けられる。
【００１２】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、ＤＶＳを使用して測定されるときの、５％〜９５％相対湿度、２５℃における、８％重量増加によって特徴付けられる。
【００１３】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、ｐＨ  １において少なくとも２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００１４】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約０．５ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。別の実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、室温で少なくとも約０．５ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままであることが予想される。
【００１５】
「室温」という用語は、本明細書で使用される場合、１９℃〜２５℃の通常的かつ慣例的な作業環境を包含する、サーモスタットで維持された温度を意味し、これは、２５℃を超えないように計算された平均運動温度を生じ、約１５℃〜約３０℃の可動域（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）を許容する。室温の例は、２２℃＋／−３℃を含み、約１５℃〜約３０℃の可動域を許容する。
【００１６】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約０．５ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、または６ヶ月の間、化学的に安定な型のままである。別の実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、室温で少なくとも約０．５ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月の間、化学的に安定な型のままであることが予想される。
【００１７】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンにおける以下のピークの１つ以上によって特徴付けられる：約１６２．３、約１５８．８、約１５７．０、約１４９．５、約１４２．０、約１３７．５、約１３６．０、約１３１．８、約１２５．９、約１１９．３、約１１４．７、約３５．９、または約１６．３。１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアは、図６と実質的に同様であるｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けられる。
【００１８】
１つの局面において、本発明は、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアを作製する方法を特色とし、前記方法は、水溶液から１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアを沈殿させる工程を包含する。
【００１９】
１つの局面において、本発明は、１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレート（ｍｏｎｏｅｓｙｌａｔｅ）を特色とする。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明は、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートを特色とする。
【００２１】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、ｐＨ  １．６において１５０ｍｇ／ｍｌより高い水溶解度を有する。
【００２２】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、Ｘ線粉末回折パターンの２θ度における以下のピークの１つ以上によって特徴付けられる：約６．３〜約６．７（例えば、約６．５）、約７．０〜約７．４（例えば、約７．２）、約１２．４〜約１２．８（例えば、約１２．６）、約１４．２〜約１４．６（例えば、約１４．４）、約１５．４〜約１５．８（例えば、約１５．６）、約１８．４〜約１８．８（例えば、約１８．６）、約１９．４〜約１９．８（例えば、約１９．６）、約２１．５〜約２１．９（例えば、約２１．７）、約２２．４〜約２２．８（例えば、約２２．６）、約２５．２〜約２５．６（例えば、約２５．４）、または約２６．９〜約２７．３（例えば、約２７．１）。１つの実施形態において、上記結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、図７と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００２３】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、ＤＳＣにおいて測定されるときの、約２１６℃のＴｍによって特徴付けられる。
【００２４】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、５％〜９５％相対湿度、２５℃における、１１％重量増加によって特徴付けられる。
【００２５】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、Ｘ線粉末回折パターンの２θ度における以下のピークの１つ以上によって特徴付けられる：約６．０〜約６．４（例えば、約６．２）、約７．２〜約７．６（例えば、約７．４）、約７．９〜約８．３（例えば、約８．１）、約１２．２〜約１２．６（例えば、約１２．４）、約１３．０〜約１３．４（例えば、約１３．２）、約１４．３〜約１４．７（例えば、約１４．５）、約１６．１〜約１６．５（例えば、約１６．３）、約１６．９〜約１７．３（例えば、約１７．１）、約１７．６〜約１８．０（例えば、約１７．８）、約１８．４〜約１８．８（例えば、約１８．６）、約１９．６〜約２０．０（例えば、約１９．８）、約２０．８〜約２１．２（例えば、約２１．０）、約２１．３〜約２１．７（例えば、約２１．５）、約２２．７〜約２３．１（例えば、約２２．９）、約２４．８〜約２５．２（例えば、約２５．０）、約２５．８〜約２６．２（例えば、約２６．０）、約２７．０〜約２７．４（例えば、約２７．２）、または約２７．７〜約２８．１（例えば、約２７．９）。１つの実施形態において、上記結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、図１１と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００２６】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、ＤＳＣにおいて測定される場合の２１４℃〜２１６℃のＴｍによって特徴付けられる。
【００２７】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約２週間の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【００２８】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約２週間の間、化学的に安定なままである。
【００２９】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、Ｘ線粉末回折パターンの２θ度における以下のピークの１つ以上によって特徴付けられる：約８．０〜約８．４（例えば、約８．２）、約９．４〜約９．８（例えば、約９．６）、約１０．１〜約１０．５（例えば、約１０．３）、約１２．２〜約１２．６（例えば、約１２．４）、約１６．３〜約１６．７（例えば、約１６．５）、約１８．２〜約１８．６（例えば、約１８．４）、約２０．２〜約２０．６（例えば、約２０．４）、約２２．０〜約２２．４（例えば、約２２．２）、約２４．６〜約２５．０（例えば、約２４．８）、または約２５．８〜約２６．２（例えば、約２６．０）。１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、図１３と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００３０】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、ＤＳＣを使用して測定されるときの、２１６℃〜２２０℃のＴｍによって特徴付けられる。
【００３１】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、５％〜９５％相対湿度、２５℃における、約４％重量増加によって特徴付けられる。
【００３２】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも約６ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【００３３】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンの以下のピークの１つ以上によって特徴付けされる：約１６１．７、約１５９．９、約１５７．９、約１５３．６、約１４６．５、約１４０．６、約１３３．８、約１３２．６、約１３０．０、約１２７．９、約１２５．８、約１２５．０、約１２２．８、約１１９．４、約１１７．８、約１０７．４、約３９．５、約３８．０、または約１５．８。１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、図１７と実質的に同様であるｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けられる。
【００３４】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、Ｘ線粉末回折パターンの２θ度における以下のピークの１つ以上によって特徴付けられる：約７．８〜約８．２（例えば、約８．０）、約９．１〜約９．５（例えば、約９．３）、約１１．１〜約１１．５（例えば、約１１．３）、約１３．０〜約１３．４（例えば、約１３．２）、約１５．９〜約１６．３（例えば、約１６．１）、約１６．４〜約１６．８（例えば、約１６．６）、約１７．１〜約１７．５（例えば、約１７．３）、約１８．８〜約１９．２（例えば、約１９．０）、約１９．２〜約１９．６（例えば、約１９．４）、約１９．６〜約２０．０（例えば、約１９．８）、約２１．０〜約２１．４（例えば、約２１．２）、約２１．３〜約２１．７（例えば、約２１．５）、約２１．９〜約２２．３（例えば、約２２．１）、約２３．８〜約２４．２（例えば、約２４．０）、または約２６．７〜約２７．１（例えば、約２６．９）。
【００３５】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、図１８と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００３６】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノエシレートは、ＤＳＣを使用して測定されるときの、２０５℃のＴｍによって特徴付けられる。
【００３７】
１つの局面において、本発明は、１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートを特色とする。
【００３８】
１つの局面において、本発明は、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートを特色とする。
【００３９】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、Ｘ線粉末回折パターンの２θ度における以下のピークの１つ以上によって特徴付けられる：約８．５〜約８．９（例えば、約８．７）、約１０．４〜約１０．８（例えば、約１０．６）、約１１．４〜約１１．８（例えば、約１１．６）、約１１．８〜約１２．２（例えば、約１２．０）、約１３．２〜約１３．６（例えば、約１３．４）、約１５．４〜約１５．８（例えば、約１５．６）、約１６．２〜約１６．６（例えば、約１６．４）、約１７．５〜約１７．９（例えば、約１７．７）、約１９．９〜約２０．３（例えば、約２０．１）、約２１．０〜約２１．４（例えば、約２１．２）、約２１．７〜約２２．１（例えば、約２１．９）、約２４．５〜約２４．９（例えば、約２４．７）、約２６．８〜約２７．２（例えば、約２７．０）、約３０．３〜約３０．７（例えば、約３０．５）、または約３２．８〜約３３．２（例えば、約３３．０）。１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、図２１と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００４０】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、ＤＳＣを使用して測定されるときの、２１５℃のＴｍによって特徴付けられる。
【００４１】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、５％〜９５％相対湿度、２５℃における、４．６％重量増加によって特徴付けられる。
【００４２】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、ｐＨ  ４．４における１２ｍｇ／ｍｌより高い水溶解度によって特徴付けられる。
【００４３】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも１ヶ月の間、実質的に同一の物理的形態のままである。
【００４４】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、４０℃／７５％相対湿度で、少なくとも１ヶ月の間、化学的に安定なままである。
【００４５】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンのｐｐｍで以下のピークの１つ以上によって特徴付けされる：約１６１．７、約１５９．９、約１５７．９、約１５３．６、約１４６．５、約１４０．６、約１３３．８、約１３２．６、約１３０．０、約１２７．９、約１２５．８、約１２５．０、約１２２．８、約１１９．４、約１１７．８、約１０７．４、約３９．５、約３８．０、または約１５．８。１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、図２７と実質的に同様であるｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けられる。
【００４６】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートはＰ２１／ｎ空間群を有する。
【００４７】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、以下の単位セル次元：
ａ＝１４．３Å
ｂ＝８．８Å
ｃ＝１７．０Å
を有する。
【００４８】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、Ｘ線粉末回折パターンの２θ度における以下のピークの１つ以上によって特徴付けられる：約６．８〜約７．２（例えば、約７．０）；約１３．１〜約１３．５（例えば、約１３．３）、約１３．９〜約１４．３（例えば、約１４．１）、約１４．５〜約１４．９（例えば、約１４．７）、約１６．３〜約１６．７（例えば、約１６．５）、約１８．３〜約１８．７（例えば、約１８．５）、約１９．３〜約１９．７（例えば、約１９．５）、約２０．６〜約２１．０（例えば、約２０．８）、約２１．０〜約２１．４（例えば、約２１．２）、約２２．９〜約２３．３（例えば、約２３．１）、または約２３．４〜約２３．８（例えば、約２３．６）。１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、図２８と実質的に同様であるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００４９】
１つの実施形態において、結晶性１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア・モノメシレートは、ＤＳＣを使用して測定される場合に、２３５℃のＴｍによって特徴付けられる。
【００５０】
１つの局面において、本発明は、化合物１の本質的にすべてが、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、本明細書に開示される第１の型、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型である、組成物（または薬学的組成物）を特色とする。
【００５１】
１つの局面において、本発明は、化合物１の第１の固形型、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型、および化合物１の第２の型、例えば、本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価することによって決定される、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型を含む組成物（または薬学的組成物）を特色とする。ある実施形態において、第１の型および第２の型は、少なくとも１つの同種部分、すなわち、型の１種、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型で富化された領域を含む。ある実施形態において、第１の型および第２の型は、組成物中で異種である。
【００５２】
１つの局面において、本発明は、本明細書に記載される、固形型の１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を特色とする。ある実施形態において、組成物は水溶液である。ある実施形態において、組成物は固形物を含む。ある実施形態において、組成物は経口懸濁物である。ある実施形態において、組成物は固形経口剤型である（例えば、錠剤またはカプセル）。
【００５３】
ある実施形態において、上記組成物は、１種以上のさらなる治療剤を含む。ある実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物である。
【００５４】
ある実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される抗生物質である：天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、スルファメトキサゾール、または他の抗生物質。
【００５５】
ある実施形態において、さらなる治療剤は、ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、アミノグリコシド、またはオキサゾリジノンから選択される抗生物質である。
【００５６】
他の実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される：ベンザチンペニシリンＧ、ペニシリンＧ、およびペニシリンＶを含む天然ペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペルシリン、ピペルシリン／タゾバクタム、チカルシリン（Ｔｉｃａｒｉｃｉｌｌｉｎ）、およびチカルシリン（Ｔｉｃａｒｉｃｉｌｌｉｎ）／クラブラン酸を含む抗緑膿菌性ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、およびアンピシリン／スルバクタムを含むアミノペニシリン、セファゾリン、セファドロキシル、セファレキシン、およびセファドリンを含む第１世代セファロスポリン、セファクロル、セファクロル−ＣＤ、セファマンドール、セフォナシド、セフプロジル、ロラカルベフ、およびセフロキシムを含む第２世代セファロスポリン、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、およびセフトリアキソンを含む第３世代セファロスポリン、セフェピム、セフタロリン、およびセフトビプロールを含む第４世代セファロスポリン、セフォテタンおよびセフォキシチンを含むセファマイシン、イミペネムおよびメロペネムを含むカルバペネム、アズトレオナムを含むモノバクタム、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、およびピペミジン酸を含むキノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびスパルフロキサシンを含むフルオロキノロン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシンを含むマクロライド、テリスロマイシンを含むケトライド、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンを含むテトラサイクリン、オリタバンシン、ダルババンシン、テラバンシン、テイコプラニン、およびバンコマイシンを含むグリコペプチド、ダルホプリスチン／キヌプリスチンを含むストレプトグラミン、リネゾリドを含むオキサゾリドン、リファブチンおよびリファンピン（Ｒｉｆａｍｐｉｎ）を含むリファマイシン、ならびにバクチトラシン（ｂａｃｔｉｔｒａｃｉｎ）、チガシル、ダプトマイシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、イソニアジド、メトロニダゾール、ポリミキシンＢ、ピラジナミド、およびトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含む他の抗生物質。
【００５７】
他の実施形態において、さらなる治療剤は以下から選択される：ペニシリンＧを含む天然ペニシリン、ナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリン、ピペルシリン／タゾバクタムを含む抗緑膿菌性ペニシリン、アモキシシリンを含むアミノペニシリン、セファレキシンを含む第１世代セファロスポリン、セファクロル、セファクロル−ＣＤ、およびセフロキシムを含む第２世代セファロスポリン、セフタジジムおよびセフトリアキソンを含む第３世代セファロスポリン、セフェピムを含む第４世代セファロスポリン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンを含むフルオロキノロン、トブラマイシンを含むアミノグリコシド、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むマクロライド、ドキシサイクリンを含むテトラサイクリン、バンコマイシンを含むグリコペプチド、リファンピンを含むリファマイシン、ならびにイソニアジド、ピラジナミド、チガシル、ダプトマイシン、およびトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含む他の抗生物質。
【００５８】
ある実施形態において、化合物１の型、例えば、固形型のＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣは、組成物として、例えば、固形物、液体（例えば、懸濁液）、または静注（例えば、化合物１の型は液体に溶解され、静脈内投与される）として投与される。ある実施形態において、上記組成物は、抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤とともに投与される。抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤は、組成物として、例えば、固形物、液体（例えば、懸濁液）、または静注（例えば、化合物１の型は液体に溶解され、静脈内投与される）として投与され得る。さらなる薬剤は、化合物１を含む組成物の投与の前（例えば、約１日前、約１２時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、約３０分前、または約１５分前、またはそれ以下）、化合物１を含む組成物の投与の間、または化合物１を含む組成物の投与の後（例えば、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１２時間後、または約１日後、またはそれ以上）に投与できる。ある実施形態において、化合物１を含む組成物は、さらなる治療剤、例えば、固形物、液体（例えば、懸濁液）、または静注（例えば、化合物１の型は液体に溶解され、静脈内投与される）の組成物を含み、この組成物は、化合物１の型、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型、および少なくとも１種の、抗生物質、例えば、上記の抗生物質などのさらなる治療剤を含む。
【００５９】
ある実施形態において、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型、例えば、固形型の化合物１を含む組成物は、グラム陽性感染の治療のために投与され得る。ある実施形態において、上記組成物は、固形物、液体（例えば、懸濁液）、または静注（例えば、化合物１の型は液体に溶解され、静脈内投与される）の組成物である。ある実施形態において、化合物１を含む組成物は、さらなる抗生物質薬剤、例えば、以下と組み合わせて投与される：天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾール。ある実施形態において、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾールは静脈内投与される。
【００６０】
ある実施形態において、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型、例えば、固形型の化合物１を含む組成物は、グラム陰性感染の治療のために投与され得る。ある実施形態において、上記組成物は、固形物、液体（例えば、懸濁液）、または静注（例えば、化合物１の型は液体に溶解され、静脈内投与される）の組成物である。ある実施形態において、化合物１を含む組成物は、以下から選択されるさらなる抗生物質薬剤と組み合わせて投与される：天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリン。ある実施形態において、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリンは経口投与される。ある実施形態において、さらなる治療剤は静脈内投与される。
【００６１】
１つの局面において、本発明は、細菌感染を治療する方法を特色とし、上記方法は、本明細書に記載される固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）を被験体に投与する工程を包含する。
【００６２】
１つの局面において、本発明は、細菌感染を治療する方法を特色とし、上記方法は、本明細書に記載される薬学的組成物（固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型などを含む薬学的組成物）を被験体に投与する工程を包含する。ある実施形態において、細菌感染は、以下の１種以上の存在によって特徴付けられる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒａｌｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ。
【００６３】
別の実施形態において、細菌感染は、以下の１種以上の存在によって特徴付けられる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ。
【００６４】
別の実施形態において、細菌感染は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの１種以上の存在によって特徴付けられる。
【００６５】
別の実施形態において、細菌感染は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒａｌｉｓ、またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの１種以上の存在によって特徴付けられる。
【００６６】
ある実施形態において、細菌感染は、以下の１種以上の存在によって特徴付けられる：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、リネゾリド耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、アンピシリン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、マクロライド耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、βラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、フルオロキノロン耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、βラクタム耐性Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、マクロライド耐性Ｍｙｃｏｐｌａｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、イソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、リファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｉ、フルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｉ、グリコペプチド中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、異種バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、異種バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、βラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、βラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、ケトライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ケトライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはバンコマイシン耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ。
【００６７】
別の実施形態に従って、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｃｉは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｕｓから選択される。
【００６８】
ある実施形態において、化合物１の型、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型は、地域感染型のＭＲＳＡ（すなわち、ｃＭＲＳＡ）を治療するために使用される。
【００６９】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉは、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはフルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｕｓから選択される。
【００７０】
別の実施形態に従って、グリコペプチド耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉは、グリコペプチド中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、異種バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、または異種バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓから選択される。
【００７１】
別の実施形態に従って、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉはマクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【００７２】
別の実施形態に従って、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉは、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、またはリネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍから選択される。
【００７３】
別の実施形態に従って、グリコペプチド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉは、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍまたはバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓから選択される。
【００７４】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓは、βラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである。
【００７５】
別の実施形態に従って、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉは、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。
【００７６】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉは、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａである。
【００７７】
別の実施形態に従って、ケトライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉは、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびケトライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される。
【００７８】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉはフルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。
【００７９】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓはβラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅである。
【００８０】
別の実施形態に従って、フルオロキノロン耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓは、フルオロキノロン耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅである。
【００８１】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓはマクロライド耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅである。
【００８２】
別の実施形態に従って、マクロライド耐性Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａはマクロライド耐性Ｍｙｃｏｐｌａｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。
【００８３】
別の実施形態に従って、イソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍはイソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓである。
【００８４】
別の実施形態に従って、リファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍはリファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓである。
【００８５】
別の実施形態に従って、βラクタム耐性Ｍｏｒａｘｅｌｌａはβラクタム耐性Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓである。
【００８６】
別の実施形態に従って、細菌感染は以下の１種以上の存在によって特徴付けられる：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、リネゾリド耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、リネゾリド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、アンピシリン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、マクロライド耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、βラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、フルオロキノロン耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、βラクタム耐性Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、マクロライド耐性Ｍｙｃｏｐｌａｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、イソニアジド耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはリファンピン耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ。
【００８７】
別の実施形態に従って、細菌感染は以下の１種以上の存在によって特徴付けられる：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｉ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、フルオロキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、フルオロキノロン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｉ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、グリコペプチド中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、異種バンコマイシン中間体耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、異種バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、フルオロキノロン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、マクロライド耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはβラクタム耐性Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ。
【００８８】
別の実施形態に従って、化合物１（例えば、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）はまた、移植可能デバイスまたは留置デバイスなどを用いて、移植によって（例えば、外科的に）送達されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスは、永続的または一時的のいずれかで被験体の中に配置されるように設計されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスの例には、コンタクトレンズ、中心静脈カテーテルおよび無針コネクター、気管内チューブ、子宮内デバイス、機械心臓弁、ペースメーカー、腹腔透析カテーテル、人工関節、例えば、人工股関節置換またはひざの代替品、中耳腔換気用チューブ、尿路カテーテル、ボイスプロテーゼ、ステント、送達ポンプ、血管フィルター、および移植可能な制御放出組成物が含まれるがこれらに限定されない。生物膜は、移植可能医学デバイスまたは留置医学デバイスを有する患者の健康に対して有害である可能性がある。なぜなら、これらは、身体に人工の基層を導入し、持続感染を引き起こす可能性があるからである。従って、移植可能デバイスまたは留置デバイスの中、またはその上に化合物１を提供することは、生物膜の産生を予防または減少することができる。加えて、移植可能デバイスまたは留置デバイスは、化合物１のデポーまたはリザーバーとして使用されてもよい。移植可能デバイスまたは留置デバイスは、以下の条件で、化合物１を送達するために使用できる：ａ）デバイス、化合物１、および化合物１を含む薬学的組成物が生体適合性であること、ならびにｂ）デバイスが、治療された患者に治療効果を付与するために、有効量の化合物１を送達または放出できること。
【００８９】
移植可能デバイスまたは留置デバイスを介しての治療剤の送達は当該分野において公知である。例えば、Ｈｏｆｍａらによる「Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｓｔｅｎｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００１，３：２８−３６の中で公開、を参照のこと。そこに引用されている参考文献を含む、その全体の内容は、参照により本明細書に援用される。移植可能デバイスの他の説明は、米国特許第６，５６９，１９５号および同第６，３２２，８４７号；ならびに米国特許出願２００４／００４４４０５号、同２００４／００１８２２８号、同２００３／０２２９３９０号、同２００３／０２２５４５０号、同２００３／０２１６６９９号、および同２００３／０２０４１６８号において見い出すことができ、その各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００９０】
ある実施形態において、移植可能デバイスはステントである。１つの特定の実施形態において、ステントは、絡まり合ったメッシュ状ケーブルを備えることができる。各ケーブルは、構造支持のための金属ワイヤおよび治療剤を送達するためのポリマーワイヤを備えることができる。ポリマーワイヤは治療剤の溶液中にポリマーを浸漬することによって薬剤を付加できる。あるいは、治療剤は、ポリマー前駆体溶液からのワイヤの形成の間に、ポリマーワイヤ中に埋め込むことができる。
【００９１】
他の実施形態において、移植可能デバイスまたは留置デバイスは、治療剤を含むポリマーコーティングでコートすることができる。ポリマーコーティングは、治療剤の放出速度を制御するように設計することができる。治療剤の制御放出は、種々の技術を利用することができる。ポリマー物質中の活性薬剤の異種溶液および／または分散液を取り込んでいるモノリシック層またはコーティングを有するデバイスが公知であり、そこでは、薬剤の拡散が律速である。なぜなら、薬剤は、ポリマーを通して、ポリマー−液体界面まで拡散し、周囲の液体に放出されるからである。あるデバイスにおいては、可溶性物質はまた、ポリマー材料に溶解または分散され、その結果、材料が溶解した後に、さらなる孔またはチャネルが放置される。マトリックスデバイスは、一般的には、同様に拡散が制限されているが、チャネルまたは他の内部のデバイスジオメトリーとともに、薬剤を液体に放出する際に役割も果たしている。チャネルは、以前より存在するチャネルか、または放出された薬剤または他の可溶性物質によって後に残されたチャネルであり得る。
【００９２】
浸食可能デバイスまたは分解可能デバイスは、典型的には、ポリマー中に物理的に固定化された活性薬剤を有する。活性薬剤は、ポリマー材料の全体にわたって溶解および／または分散させることができる。ポリマー材料は、しばしば、不安定な結合の加水分解を通して経時的に加水分解的に分解され、ポリマーが液体中に浸食されることを可能にし、活性薬剤を液体中に放出する。親水性ポリマーは、疎水性ポリマーと比較して、一般的により速い浸食の速度を有する。疎水性ポリマーは、活性薬剤のほぼ純粋な表面拡散を有すると考えられており、表面から内側に向けた浸食を有する。親水性ポリマーはポリマーの表面に水が浸透することを可能にすると考えられており、このことは、ポリマーの均質またはバルクの浸食に導き得る、表面の下の不安定な結合の加水分解を可能にする。
【００９３】
移植可能デバイスまたは留置デバイスのコーティングは、各々が治療剤の異なる放出速度を有するポリマーのブレンドを含むことができる。例えば、このコーティングは、ポリ乳酸／ポリエチレンオキサイド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）コポリマーおよびポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）コポリマーを含むことができる。ポリ乳酸／ポリエチレンオキサイド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）コポリマーは、ポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）コポリマーと比較して、治療剤のより速い放出速度を示し得る。経時的に送達される治療剤の相対量および投薬速度は、より遅い放出ポリマーに対して、より速い放出ポリマーの相対量を制御することによって制御できる。より速い初期放出速度のために、より速い放出ポリマーの割合は、より遅い放出ポリマーに対して、増加させることができる。投薬量の大部分が長期間にわたって放出されることが望ましい場合、ポリマーの大部分は、より遅い放出ポリマーであり得る。デバイスは、ポリマー、活性薬剤、および溶媒の溶液または分散液を、デバイスに噴霧することによってコートすることができる。溶媒はエバポレートして、ポリマーおよび活性薬剤のコーティングを残すことができる。活性薬剤は、ポリマー中に溶解および／または分散させることができる。ある実施形態において、コポリマーはデバイスの上に押し出すことができる。
【００９４】
それゆえに、本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、院内感染または非院内感染の進展、重篤度、または効果を制御、治療、または減少するために有用である。院内感染または非院内感染の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支感染、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、敗血症、ＣＮＳ感染、皮膚および軟部組織感染、ＧＩ感染、骨および関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽腫性感染。特定の細菌感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：合併症を伴わない皮膚感染および皮膚構造感染、合併症を伴う皮膚感染および皮膚構造感染、咽頭炎、静脈洞炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症
、肺炎、地域感染型肺炎（ＣＡＰ）、膀胱炎および腎盂腎炎、腎臓結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連腹膜炎、実質臓器の膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎
、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者における感染、または発熱性好中球減少症患者の感染。
【００９５】
ある実施形態において、化合物１は、細菌感染を妨害するために予防的に使用されてもよい（例えば、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）。ある実施形態において、化合物１は、細菌性心内膜炎において見られるような日和見感染を予防するために、歯科的または外科的な手順の前、その間、またはその後に、使用されてもよい（例えば、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）。他の実施形態において、化合物１（例えば、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）は、抜歯、歯周処置、人工歯根配置、および歯内外科手術を含むがこれらに限定されない、歯科的な処置の中で予防的に使用されてもよい。他の実施形態において、化合物１は、以下を含むがこれらに限定されない、外科的な処置の中で予防的に使用されてもよい：一般的な外科手術、呼吸器の外科手術（扁桃摘出／咽頭扁桃切除）、胃腸の外科手術（上部ＧＩおよび選択的小腸外科手術、食道硬化療法および食道拡張、大腸切除、緊急虫垂切除術）、外傷外科手術（穿通性腹部手術）、尿生殖路手術（前立腺摘除、尿道拡張、膀胱鏡検査、膣式または腹式子宮摘出術、帝王切開術）、移植手術（腎臓、肝臓、膵臓、または腎臓の移植）、頭部および頸部手術（皮膚切除、頸部廓清術、喉頭切除、頭頸部癌手術、下顎骨折）、整形外科手術（関節全置換術、外傷性開放骨折）、血管手術（末梢血管手術）、心胸郭手術、冠動脈バイパス形成手術、肺切除、および神経外科手術。
【００９６】
ある実施形態において、細菌感染は院内感染（例えば、尿路感染、肺炎、手術創感染、骨および関節感染、ならびに血流感染）である。ある実施形態において、細菌感染は院内感染（例えば、尿路感染、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟部組織感染、骨および関節感染、腹腔内感染、髄膜炎、脳膿瘍、感染性下痢および胃腸感染、外科的予防、ならびに発熱性好中球減少症患者のための治療）である。
【００９７】
ある実施形態において、本発明の方法は、さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する。ある実施形態において、さらなる治療剤は、１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレアとともに同時投与される。ある実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物である。
【００９８】
１つの局面において、本発明は、固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型などの固形型の化合物１）を評価する方法を提供する。この方法は以下の工程を包含する：
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末Ｘ線回折によって測定されるような１つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程（この評価において同定される特徴または値は、時折、本明細書中では「シグネチャー」と呼ばれる）、
場合により、パラメーターの値またはシグネチャー（例えば、非存在または存在に相関する値またはシグネチャー）が、あらかじめ選択された判断基準に合致するか、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供する工程、および
それによって、混合物を評価または処理する工程。
【００９９】
好ましい実施形態において、この方法は、値またはシグネチャーの参照との比較を提供し、それによって、サンプルを評価する工程を包含する。好ましい実施形態において、この比較は、試験値またはシグネチャーが参照とのあらかじめ選択した関連性を有するか否かを決定する工程、例えば、それが参照に合致するか否かを決定する工程を包含する。この値またはシグネチャーは数値である必要はないが、単に、ある型が存在するかまたは存在しないかの表示であり得る。
【０１００】
好ましい実施形態において、この方法は、試験値もしくはシグネチャーが参照以上であるか否か、それが参照以下であるか否か、またはそれが範囲内にあるか否か（範囲の端の点を含むかまたは含まないかのいずれか）を決定する工程を包含する。
【０１０１】
好ましい実施形態において、試験値もしくはシグネチャー、またはあらかじめ選択した関連性が合致するか否かの表示は、例えば、コンピューターで読み取り可能な記録媒体に記憶させることができる。
【０１０２】
好ましい実施形態において、決定または工程が採用され、例えば、サンプルは、分類され、選択され、受容されもしくは廃棄され、放出もしくは保留され、薬物製品に加工され、輸送され、新たな場所に移動され、製剤化され、標識され、包装され、商業的に新発売され、販売され、もしくは販売のために提供される。このことは、あらかじめ選択した判断基準が合致しているかに基づくことができ、例えば、シグネチャーが存在するか否かの決定の結果に基づいて、サンプルがそこから採用されるバッチを処理することができる。
【０１０３】
好ましい実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、プロセスの観点から、例えば、バッチからバッチへの一貫性もしくは品質をモニターもしくは保証するため、または参照、例えば、あらかじめ選択した値に関してサンプルを評価するために有用である。
【０１０４】
好ましい実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、試験バッチの固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型などの固形型の化合物１）が、化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型などの固形型の化合物１）についての参照または標準の特性の１つ以上を有することが予想され得るか否かを決定するために使用できる。このような特性には、認可された型の薬物の製品添付文書に列挙されている特性、概説書、例えば、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載されている特性、または監督官庁、例えば、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ））によって必要とされている特性を、商業用使用のために含めることができる。本明細書に開示される方法によって行われる決定は、このような特性の直接的または間接的な尺度であり得、例えば、直接測定は、所望の特性が、測定される対象の実体のあらかじめ選択したレベルである場合であり得る。間接測定は、測定された対象の実体は、所望の特徴、例えば、本明細書に記載される特徴と相関している。
【０１０５】
好ましい実施形態において、評価を行うメンバーは、本明細書に記載された方法または分析を練習していないが、本明細書に記載された方法または分析によって得られる結果に単に依存するのに過ぎない。
【０１０６】
本明細書に記載される方法のいくつかには、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型の化合物１の物理的、化学的、または生物学的パラメーターを評価する工程を包含する。従って、好ましい実施形態において、本明細書に開示される化学的、物理的、または生物学的パラメーターは、固形型の化合物１について評価または決定され、例えば、本明細書に開示される薬物の１つの型が、以下の１つ以上について評価される。これらのパラメーターの１つ以上の値または評価は、本明細書では、時折、シグネチャーと呼ばれる
あらかじめ選択されたものを１つ以上有するパラメーターには、以下が含まれる：
本明細書に開示される、
粉末Ｘ線回折パターンのピーク；
例えば、ＤＳＣにおいて測定されるときの、吸熱またはＴｍ；
例えば、ＤＶＳを使用して測定されるときの、５％〜９５％相対湿度で、２５℃における、重量増加の値；
溶解度；
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度；
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンのピーク；
Ｐ２１／ｎ空間群；および
単位セル次元。
【０１０７】
好ましい実施形態において、薬物型はＩＡ型化合物１であり、シグネチャーは以下の１つ以上である：
本明細書に開示される、
粉末Ｘ線回折パターンのピーク；
例えば、ＤＳＣにおいて測定されるときの、吸熱またはＴｍ；
例えば、ＤＶＳを使用して測定されるときの、５％〜９５％相対湿度で、２５℃における、重量増加の値；
溶解度；
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度；および
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンのピーク。
【０１０８】
好ましい実施形態において、薬物型は化合物１・モノエシレートであり、シグネチャーは溶解度である。
【０１０９】
好ましい実施形態において、薬物はＩＩＡ型化合物１であり、シグネチャーは以下の１つ以上である：
本明細書に開示される、
粉末Ｘ線回折パターンのピーク；
例えば、ＤＳＣにおいて測定されるときの、吸熱またはＴｍ；
例えば、ＤＶＳを使用して測定されるときの、５％〜９５％相対湿度で、２５℃における、重量増加の値；および
溶解度。
【０１１０】
好ましい実施形態において、薬物はＩＩＢ型化合物１であり、シグネチャーは以下の１つ以上である：
本明細書に開示される、
粉末Ｘ線回折パターンのピーク；
例えば、ＤＳＣにおいて測定されるときの、吸熱またはＴｍ；および
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度。
【０１１１】
好ましい実施形態において、薬物はＩＩＣ型化合物１であり、シグネチャーは以下の１つ以上である：
本明細書に開示される、
粉末Ｘ線回折パターンのピーク；
例えば、ＤＳＣにおいて測定されるときの、吸熱またはＴｍ；
例えば、ＤＶＳを使用して測定されるときの、５％〜９５％相対湿度で、２５℃における、重量増加の値；
溶解度；
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度；および
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンのピーク。
【０１１２】
好ましい実施形態において、薬物はＩＩＤ型化合物１であり、シグネチャーは、本明細書に開示される、粉末Ｘ線回折パターンのピークである。
【０１１３】
好ましい実施形態において、薬物はＩＩＩＢ型化合物１であり、シグネチャーは以下の１つ以上である：
本明細書に開示される、
粉末Ｘ線回折パターンのピーク；
例えば、ＤＳＣにおいて測定されるときの、吸熱またはＴｍ；
例えば、ＤＶＳを使用して測定されるときの、５％〜９５％相対湿度で、２５℃における、重量増加の値；
溶解度；
あらかじめ選択した条件下で、実質的に同じ物理型のままである能力の尺度；
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンのピーク；
Ｐ２１／ｎ空間群；および
単位セル次元を有すること。
【０１１４】
好ましい実施形態において、薬物はＩＩＩＣ型化合物１であり、シグネチャーは以下の１つ以上である：
本明細書に開示される、
粉末Ｘ線回折パターンのピーク；および
例えば、ＤＳＣにおいて測定されるときの、吸熱またはＴｍ。
【０１１５】
別の局面において、本発明は、プロセス、例えば、製造プロセスを分析する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する：
固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）の調製物を提供する工程；
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末Ｘ線回折によって測定されるときの、１つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程；および
場合により、パラメーターの値またはシグネチャーが、あらかじめ選択された判断基準に合致するか否か、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供し、
それによってプロセスを分析する工程。
【０１１６】
１つの実施形態において、この方法は、決定された値を参照値と比較し、それによって、製造プロセスを分析する工程をさらに包含する。
【０１１７】
１つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、分析に基づいて、製造プロセスを維持する工程をさらに包含する。１つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、分析に基づいて、製造プロセスを変化させる工程を包含する。
【０１１８】
好ましい実施形態において、この方法は、プロセスを評価する工程、例えば、本明細書に記載された方法または分析に基づくプロセスに関する決定を行うことを含む選択されたプロセスによってなされる固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型などの固形型の化合物１）の調製物の製造プロセスを評価する工程を包含する。１つの実施形態において、この方法は、少なくとも部分的に、方法または分析に基づいて、製造プロセスを維持する工程または変化させる工程をさらに包含する。従って、好ましい実施形態において、評価を行うメンバーは、本明細書に記載された方法または分析を練習していないが、本明細書に記載された方法または分析によって得られる結果に単に依存するのに過ぎない。
【０１１９】
好ましい実施形態において、この方法は、バッチからバッチへの変動をモニターまたは制御する方法において、２つ以上の調製物を比較する工程、または調製物を参照標準と比較する工程を包含する。
【０１２０】
１つの実施形態において、この方法は、例えば、少なくとも部分的に、決定に基づいて調製物を分類し、選択し、受容もしくは廃棄し、放出もしくは保留し、薬物製品へ加工し、出荷し、異なる場所に移動させ、製剤化し、標識し、包装し、商業的に新発売し、販売し、または販売のために提供するための決定を行う工程をさらに包含することができる。
【０１２１】
別の局面において、本発明は、評価方法、例えば、本明細書に記載される固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）の調製物の品質を、例えば、品質管理または公表詳細分析（ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ）において、評価する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する：
本明細書に開示される物理的、化学的、または生物学的パラメーター、例えば、粉末Ｘ線回折によって測定されるような１つ以上のピークの存在または非存在の評価を提供する工程、および
場合により、パラメーターの値またはシグネチャーが、あらかじめ選択された判断基準に合致するか、例えば、存在しているか、またはあらかじめ選択された範囲に存在しているかの決定を提供する工程、
上記決定された値が、上記標準とのあらかじめ決定した関連性を有する場合、例えば、あらかじめ選択した値の範囲内にある場合に、その調製物を選択する工程（ここで、選択する工程は、包装、使用、販売、商業的な新発売、廃棄などのために選択することができる）。
【０１２２】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）の調製物を評価する方法を特色とする。この方法は以下の工程を包含する：
本明細書に記載される固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）の型の存在またはレベルに関するデータを受容する工程、例えば、ここで、このデータは、本明細書に記載される１つ以上の方法によって調製されたものである；
上記データを含み、任意に、本明細書に記載される固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）のバッチの識別子を含む、記録を提供する工程；
上記記録を、意思決定者、例えば、政府機関、例えば、ＦＤＡに提出する工程；
場合により、上記意志決定者からの連絡を受け取る工程；
場合により、意志決定者からの連絡に基づいて、本明細書に記載される固形型の化合物１（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型）のバッチを市場に出すか否かを決定する工程。１つの実施形態において、この方法は、サンプルを出す工程をさらに包含する。
【０１２３】
「化学的に安定」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物１の型（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型などの固形型の化合物１）が、特定の条件、例えば、４０℃／７５％相対湿度または室温で、特定の時間の間、例えば、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、またはそれ以上の条件に置かれた場合に、１つ以上の異なる化学化合物に分解されないことを意味する。特定の条件下で、ある実施形態において、化合物１の型の２５％未満が分解し、ある実施形態において、化合物１の型の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満が分解する。ある実施形態において、検出可能な量の化合物１の型は分解しない。
【０１２４】
「物理的に安定」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物１の型（例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型などの固形型の化合物１）が、特定の条件、例えば、４０℃／７５％相対湿度または室温で、特定の時間の間、例えば、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、またはそれ以上の条件に置かれた場合に、化合物１の１つ以上の異なる物理型（例えば、ＸＲＰＤ、ＤＳＣなどによって測定されるときに異なる固形型）に変化しないことを意味する。ある実施形態において、化合物１の型の２５％未満が、特定の条件下に置かれた場合に、化合物１の１つ以上の異なる物理型に変化し、ある実施形態において、化合物１の型の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満が、特定の条件に置かれた場合に、化合物１の１つ以上の異なる物理型に変化する。ある実施形態において、検出可能な量の化合物１の型は、１つ以上の異なる物理型に変化しない。
【０１２５】
「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、本明細書に記載される方法において提供されるような、細菌感染の治療または予防を意味し、これには、上記障害の治癒、その徴候の減少、またはその進行の遅延が含まれる。「治療する」および「治療すること」は、前述の「治療」という用語に従って定義される。
【０１２６】
「患者における細菌感染を予防する」という用語は、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、細菌感染を予防するための、本発明のジャイレース阻害剤などの抗生物質の予防的使用を意味する。ジャイレース阻害剤を用いる治療は、ジャイレース阻害剤に感受性である生物によって引き起こされる感染を妨害するために予防的に行うことができる。予防的治療が考慮できる条件の１つの一般的なセットは、個体が、例えば、免疫の弱体化、外科手術、外傷、身体中の人工デバイスの存在（一時的または永続的）、解剖学的欠損、高レベルの細菌への曝露、または疾患を引き起こす病原体への曝露の可能性に起因して、感染に対してより脆弱である場合である。免疫の弱体化をもたらし得る因子の例には、化学療法、放射線治療、糖尿病、高齢、ＨＩＶ感染、および移植が含まれる。解剖学的欠損の例は、細菌性心内膜炎のリスクを増大させる心臓弁の欠損である。人工デバイスの例には、人工関節、外科用ピン、カテーテルなどが含まれる。ジャイレース阻害剤の予防的使用が適切である、別の状況のセットは、個体間での病原体の伝播を予防することである（直接的または間接的）。病原体の伝播を妨害するための予防的使用の特定の例は、健康管理機関（例えば、病院または養護施設）における個人によるジャイレース阻害剤の使用である。
【０１２７】
「実質的に含まない」という用語は、化合物１の指定された型（例えば、本明細書に記載される固形型または結晶型）に言及する場合に、２０％（重量）未満の指定された型または共形成物（例えば、結晶型またはアモルファス型の化合物１）が存在すること、より好ましくは、１０％（重量）未満の指定された型が存在すること、より好ましくは、５％（重量）未満の指定された型が存在すること、および最も好ましくは、１％（重量）未満の指定された結晶型が存在することを意味する。
【０１２８】
「実質的に純粋」という用語は、化合物１の指定された型（例えば、本明細書に記載される固形型または結晶型）に言及する場合に、指定された結晶型が、化合物１の代替的な多型または同型の結晶型または共形成物などの残りの成分を２０％（重量）未満含むことを意味する。化合物１の実質的に純粋な型は、化合物１の代替的な多型または同型の結晶型を１０％（重量）未満含むことが好ましく、より好ましくは、化合物１の代替的な多型または同型の結晶型の５％（重量）未満であり、最も好ましくは、化合物１の代替的な多型または同型の結晶型の１％（重量）未満である。
【０１２９】
本特許は、しばしば、本明細書に開示されている化学的、物理的、または生物学的パラメーターを評価することに言及する。このようなパラメーターは、本明細書に開示されていないが、型を同定するという観点で本質的に類似している、他の化学的、物理的、または生物学的パラメーターで置換することができる。
【０１３０】
本明細書に開示される方法および組成物は、混合物中の１つ以上の構造の存在、分布、または量が生物学的活性を有し得るか、または生物学的活性に影響を及ぼし得る場合に使用できる。これらの方法はまた、生物学的同等性を評価または保証するために、構造−活性予測から有用である。
【０１３１】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特色、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１ａおよび１ｂはＩＡ型の観察された結晶構造を示す。
【図２】図２はＩＡ型の例示的ＸＲＰＤを示す。
【図３】図３はＩＡ型の例示的ＤＳＣ追跡を示す。
【図４】図４はＩＡ型の例示的ＴＧＡ追跡を示す。
【図５】図５はＩＡ型の例示的ＤＶＳ追跡を示す。
【図６】図６はＩＡ型の例示的ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲ追跡を示す。
【図７】図７はＩＩＡ型の例示的ＸＲＰＤを示す。
【図８】図８はＩＩＡ型の例示的ＤＳＣ追跡を示す。
【図９】図９はＩＩＡ型の例示的ＴＧＡ追跡を示す。
【図１０】図１０はＩＩＡ型の例示的ＤＶＳ追跡を示す。
【図１１】図１１はＩＩＢ型の例示的ＸＲＰＤを示す。
【図１２】図１２はＩＩＢ型の例示的ＤＳＣ追跡を示す。
【図１３】図１３はＩＩＣ型の例示的ＸＲＰＤを示す。
【図１４】図１４はＩＩＣ型の例示的ＤＳＣ追跡を示す。
【図１５】図１５はＩＩＣ型の例示的ＴＧＡ追跡を示す。
【図１６】図１６はＩＩＣ型の例示的ＤＶＳ追跡を示す。
【図１７】図１７はＩＩＣ型の例示的ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲ追跡を示す。
【図１８】図１８はＩＩＤ型の例示的ＸＲＰＤを示す。
【図１９】図１９はＩＩＤ型の例示的ＤＳＣ追跡を示す。
【図２０】図２０はＩＩＤ型の例示的ＴＧＡ追跡を示す。
【図２１】図２１はＩＩＩＢ型の例示的ＸＲＰＤを示す。
【図２２】図２２はＩＩＩＢ型の例示的ＤＳＣ追跡を示す。
【図２３】図２３はＩＩＩＢ型の例示的ＴＧＡ追跡を示す。
【図２４】図２４はＩＩＩＢ型の例示的ＤＶＳ追跡を示す。
【図２５】図２５はＩＩＩＢ型の例示的結晶構造プロットを示す。
【図２６】図２６はＩＩＩＢ型の例示的１Ｈ  ＮＭＲ追跡を示す。
【図２７】図２７はＩＩＩＢ型の例示的ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲ追跡を示す。
【図２８】図２８はＩＩＩＣ型の例示的ＸＲＰＤを示す。
【図２９】図２９はＩＩＩＣ型の例示的ＤＳＣ追跡を示す。
【図３０】図３０はＩＩＩＣ型の例示的ＴＧＡ追跡を示す。
【０１３３】
種々の図面における同じ参照記号は同じ要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３４】
詳細な説明
固形型の化合物１およびそれを作製する方法
化合物１は、種々の固形型で調製され、これには塩および共溶媒が含まれた。参照型およびこれらの固形型の各々の名称は以下の表１に提供される。
【０１３５】
【表１−１】
2011506341.tif 000003
上記に概説される固形型の各々は、以下に記載される１つ以上の分析技術を使用して分析された：単結晶分析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲ、１Ｈ  ＮＭＲ、安定性分析（例えば、化学的および／または物理的安定性）、および溶解度分析。
【０１３６】
ＩＡ型
ＩＡ型は、水溶液から化合物１を沈殿させることによって、例えば、酸性溶液をｐＨ  ７に調整することによって、調製することができる。ある実施形態において、得られる固形物は、メタノール（例えば、熱メタノール）などのプロトン性溶媒とともに粉砕することができる。ある実施形態において、化合物１の水溶液は、例えば、実施例１に提供されるような、化合物１の化学合成の生成物である。
【０１３７】
ＩＡ型は、室温において単結晶構造データによって観察されるように、三斜晶Ｐ−１系であり、以下の単位セル次元を有する：
ａ＝１０．０８８（２）Å、ｂ＝１２．８６６（３）Å、ｃ＝１４．２４２（３）Å
α＝８２．７００（１４）°，β＝８３．７９３（１４）°，γ＝７２．６２８（１３）°
セル体積＝１７４５．１（７）Å３。
【０１３８】
ＩＡ型の単結晶構造は図１ａおよび１ｂに示される。
【０１３９】
ＩＡ型の代表的なＸＲＰＤは図２に提供される。ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表１に提供される。
【０１４０】
【表１−２】
2011506341.tif 000004
ＩＡ型は、ＤＳＣによって観察されるときの、約２７０℃のＴｍによって特徴付けることができる。ＩＡ型は、一般的に、段階的等温線研究（例えば、ＤＶＳ）に供された場合に、５％〜９５％相対湿度で観察されるとき、重量が約８％増加する。ＩＡ型は、約１のｐＨにおいて、約２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【０１４１】
ＩＡ型は、図６において示されるｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ｐｐｍによって測定されるとき、以下の１つ以上が含まれる：１６２．３、１５８．８、１５７．０、１４９．５、１４２．０、１３７．５、１３６．０、１３１．８、１２５．９、１１９．３、１１４．７、３５．９、および１６．３。
【０１４２】
ＩＡ型は、一般的には、４０℃／７５％ＲＨ（例えば、開放式容器中）を含む、種々の条件下で、少なくとも約２週間（例えば、少なくとも約４週間、２ヶ月、３ヶ月、または６ヶ月）の間、化学的かつ物理的に安定である。本明細書に記載されるように、化学的に安定である化合物は、例えば、ＨＰＬＣを用いて観察されるように、特定の条件下では、分解生成物をほとんど示さないか、または全く示さない。物理的に安定な化合物は、一般的には、特定の条件下で、例えば、ＸＲＰＤを用いて観察されるように、異なる固形型には転換しない。ＩＡ型はまた、一般的には、破砕などの穏やかな機械的ストレスに供された場合に、化学的かつ物理的に安定である。
【０１４３】
ＩＩＡ型
ＩＩＡ型は、加熱下で攪拌しながら、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合液中に化合物１を溶解する工程、およびこの混合液中にエタンスルホン酸の１当量を加える工程によって調製することができる。溶媒は、結晶が形成を開始するまで、蒸発するために開放されたままである。次いで、より多くの溶媒を加えて、形成した結晶を溶解できる。次いで、バイアルを、３つのピン穴を有するアルミニウムホイルで閉じ、攪拌しながら（例えば、１００ｒｐｍ未満などの穏やかな攪拌）、室温で維持した。この混液の攪拌（ｓｌｕｒｒｉｎｇ）は、溶媒の蒸発および固形物質の形成まで、継続される。次いで、得られる物質は、濾過され、乾燥される。ＩＩＡ型はまた、上記の一般的な手順を用いて、以下の溶媒系のいずれかを使用して調製することができる：アセトニトリル／水；アセトニトリル／メタノール；ＭＩＫ／メタノール、クロロホルム；トルエン／メタノール、ヘキサン／メタノール、およびアセトン／水。ある例において、必要である場合、開始化合物を溶解するために、加熱しながら、さらなる溶媒が加えられる。ある例において、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液が、ジエチルエーテルの攪拌溶液に加えられて、ＩＩＡ型を生成することができる。
【０１４４】
ＩＩＡ型は、図７において提供されるような代表的なＸＲＰＤを有する。図７のＸＲＰＤにおいて提供されるような代表的なピークは以下の表２において提供される。
【０１４５】
【表２】
2011506341.tif 000005
ＩＩＡ型は、ＤＳＣによって観察されるときの、約２１５℃のＴｍによって特徴付けることができる。ＩＩＡ型は、一般的に、段階的等温線研究（例えば、ＤＶＳ）に供された場合に、５％〜９５％相対湿度で観察されるとき、重量が約１０％増加する。ＩＩＡ型は、約／およそ１．２〜１．６の間のｐＨにおいて、およそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を示し、例えば、約１．６のｐＨにおいては、＞１５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を示す。
【０１４６】
ＩＩＢ型
ＩＩＢ型は、ＩＩＡ型からＩＩＢ型に転換することによって調製することができる。例えば、ＩＩＡ型は、ＩＩＡ型を約２４時間または約２週間の間、４０℃／７５％  ＲＨの条件に供することによって、ＩＩＢ型に転換することができる。
【０１４７】
ＩＩＢ型の代表的なＸＲＰＤは図１１に提供される。ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的なピークは、以下の表３において提供される。
【０１４８】
【表３】
2011506341.tif 000006
ＩＩＢ型は、約２１４〜２１６℃のＴｍによって特徴付けることができる。ＩＩＢ型は、約／およそ１．２〜１．６の間のｐＨにおいて、およそ１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を示し、例えば、約１．６のｐＨにおいては、＞１５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を示す。
【０１４９】
ＩＩＣ型
ＩＩＣ型は、加熱下で攪拌しながら、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合液中に化合物１を溶解する工程、この混合液中にエタンスルホン酸の１当量を加える工程、および溶解するまで上昇温度（例えば、４０℃）において加熱する工程によって調製することができる。この溶液は濾過され、真空中で濃縮され、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、そしてジエチルエーテルの攪拌溶液に滴下して加えられる。得られた固形物は濾過され、乾燥されて固形物Ｉを生じる。次いで、固形物Ｉは、アセトニトリル、メタノール、またはエタノールのうちの１つの中で溶解および再結晶されて、ＩＩＣ型の固形物を生じる。
【０１５０】
ＩＩＣ型の代表的なＸＲＰＤは図１３に提供される。ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表４において提供される。
【０１５１】
【表４】
2011506341.tif 000007
ＩＩＣ型は、ＤＳＣによって観察されるときの、約２１６〜２２０℃のＴｍによって特徴付けることができる。ＩＡ型は、一般的に、段階的等温線研究（例えば、ＤＶＳ）に供された場合に、５％〜９５％相対湿度で観察されるとき、重量が約４％増加する。ＩＩＣ型は、ｐＨ約１．６の水溶液中で、＞１５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を示す。
【０１５２】
ＩＩＣ型は、図１７に示されるようなＳＳ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ｐｐｍで測定されるとき、以下の１つ以上が含まれる：１６０．９、１５９．２、１５７．１、１５１．７、１４６．３、１４２．０、１３９．０、１３５．４、１３１．０、１２９．７、１２７．５、１２４．１、１１９．８、１１３．７、１０６．４、１４．１、および９．１。
【０１５３】
ＩＩＣ型は、一般的には、４０℃／７５％ＲＨ（例えば、開放式容器中）を含む種々の標準保存条件下で、少なくとも約２週間（例えば、少なくとも、約４週間、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、または少なくとも約６ヶ月）の間、化学的かつ物理的に安定であり、ＩＩＣは、少なくとも約  の間、室温で安定であることが期待される。
【０１５４】
ＩＩＤ型
ＩＩＤ型は、ＩＩＡ型を作製するために記載された手順と同様の手順を使用して調製でき、ここで、溶媒系はエタノール／メタノール溶媒系である。
【０１５５】
ＩＩＤ型の代表的なＸＲＰＤは図１８に提供される。ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表５において提供される。
【０１５６】
【表５】
2011506341.tif 000008
ＩＩＤ型は、ＤＳＣによって観察されるときの、２０５℃のＴｍによって特徴付けることができる。ＩＩＤ型は、ｐＨ約１．６の水溶液中で、＞１５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を示す。
【０１５７】
ＩＩＩＢ型
ＩＩＩＢ型は、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に化合物１を懸濁する工程、この懸濁液にメタンスルホン酸を添加する工程、およびこの混液を溶解するまで攪拌する工程によって、調製することができる。次いで、この溶液は、濾過され、真空中で濃縮され、および得られる油状残渣がＣＨ２Ｃｌ２中で再溶解される。得られる溶液は、ジエチルエーテルの攪拌溶液に滴下して加えられて、オフホワイトの沈殿が得られる。
【０１５８】
ＩＩＩＢは、単結晶構造データにおいて観察されるように、Ｐ２１／ｎ空間群および以下の単位セル次元を有する：
ａ＝１４．３２５２（８）Å
ｂ＝８．７５５３（５）Å
ｃ＝１７．００４７（１０）Å
α＝９０°
β＝９５．３４０（３）°
γ＝９０°
体積  ２１２３．５（２）Å３
Ｒ１＝０．０３０４、ｗＲ２＝０．０８３２。ＩＩＩＢ型の単結晶構造は図２５に示される。
【０１５９】
ＩＩＩＢ型の代表的なＸＲＰＤは図２１に提供される。ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表７において提供される。
【０１６０】
【表７】
2011506341.tif 000009
ＩＩＩＢ型は、ＤＳＣによって観察されるときの、約２１５℃のＴｍによって特徴付けることができる。ＩＩＩＢ型は、一般的に、段階的等温線研究（例えば、ＤＶＳ）に供された場合に、５％〜９５％相対湿度で、２５℃において観察されるとき、重量が約４．６％増加する。ＩＩＩＢ型は、約４．４のｐＨにおいて、約＞１２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、疑似胃酸（ＳＧＦ）中では＞１２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【０１６１】
ＩＩＩＢ型は、図２７に示されるようなＳＳ１３Ｃ−ＮＭＲパターンによって特徴付けることができる。例示的なピークには、ｐｐｍで測定されるとき、以下の１つ以上が含まれる：１６１．７、１５９．９、１５７．９、１５３．６、１４６．５、１４０．６、１３３．８、１３２．６、１３０．０、１２７．９、１２５．８、１２２．８、１１９．３、１１７．８、１０７．４、３９．５、３８．０、および１５．８。
【０１６２】
ＩＩＩＢ型は、一般的には、一般的な保存条件下（例えば、周囲条件）、または例えば４０℃／７５％相対湿度を含む加速条件下のいずれかで、少なくとも約２週間（例えば、少なくとも約１カ月）の間、安定である（例えば、化学的に安定または物理的に安定）。
【０１６３】
ＩＩＩＣ型
ＩＩＩＣ型は、クロロホルム中に化合物１を懸濁すること、水溶液にメタンスルホン酸を加えることによって調製することができる。得られるスラリーは粉砕し、濾過し、および乾燥（例えば、空気乾燥）されて、ＩＩＩＣ型が提供される。
【０１６４】
ＩＩＩＣ型の代表的なＸＲＰＤは図２８に提供される。ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的なピークは以下の表８において提供される。
【０１６５】
【表８】
2011506341.tif 000010
ＩＩＩＣ型は、ＤＳＣを用いて観察されるときの、約２３５℃のＴｍによって特徴付けることができる。
【０１６６】
化合物１およびその固形型を使用する方法
本明細書に記載される固形型の化合物１は、インビボで細菌感染を制御するために一般的に有用である。本発明の組成物および方法によって制御され得る細菌生物の例には以下の生物が含まれるがこれらに限定されない：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒａｌｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ。
【０１６７】
固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型、例えば、固形型の化合物１を含む組成物は、グラム陽性感染の治療のために有用であり得る。例えば、この組成物は、固形物、液体（例えば、懸濁液）、または静注（例えば、化合物１の型は液体に溶解され、静脈内投与される）の組成物であり得る。化合物１を含む組成物は、さらなる抗生物質薬剤、例えば、以下と組み合わせて投与され得る：天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾール。固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型を含む組成物は経口投与され、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、リファマイシン、またはスルファメトキサゾールは静脈内投与され得る。
【０１６８】
固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型、例えば、固形型の化合物１を含む組成物は、グラム陰性感染の治療のために投与され得る。この組成物は、固形物、液体（例えば、懸濁液）、または静注（例えば、化合物１の型は液体に溶解され、静脈内投与される）の組成物である。化合物１を含む組成物は、以下から選択されるさらなる抗生物質薬剤と組み合わせて投与される：天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリン。固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型を含む組成物は経口投与され得、さらなる抗生物質薬剤、例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、またはテトラサイクリンもまた経口投与され得る。代替的には、さらなる治療剤は静脈内投与され得る。
【０１６９】
本明細書に記載される固形型の化合物１は、例えば、院内感染または非院内感染の進展、重篤度、または効果を制御、治療、または減少するために有用である。院内感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：尿路感染、肺炎、外科創傷感染、骨および関節感染、および血流感染。非院内感染の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：尿路感染、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟部組織感染、骨および関節感染、腹腔内感染、髄膜炎、脳膿瘍、感染性下痢および胃腸感染、外科的予防、および発熱性好中球減少症患者の治療。「非院内感染」という用語はまた、地域感染型の感染とも呼ばれる。
【０１７０】
別の実施形態に従って、本発明の方法は、獣医学的分野の患者を治療するために有用であり、これには、霊長類、齧歯類、爬虫類、および鳥類を含む、動物園の動物、実験室の動物、人間のコンパニオンアニマル、および家畜が含まれるがこれらに限定されない。上記動物の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、シカ、アカゲザル、サル、タマリンド（ｔａｍａｒｉｎｄｓ）、類人猿、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ダチョウ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ。
【０１７１】
本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載されている固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型、および薬学的に許容されるキャリアを含む。このような組成物には、さらなる治療剤を任意に含み得る。このような治療剤には、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７２】
「薬学的に許容されるキャリア」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、かつその薬理学的活性を破壊しない非毒性キャリアをいう。
【０１７３】
本発明の薬学的組成物中で使用されてもよい薬学的に許容されるキャリアには以下が含まれるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂および自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、α−トコフェロール、ポリエチレングリコール  １０００  スクシネート、または他の同様のポリマー性送達マトリックス。
【０１７４】
本明細書に記載される固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型のみを活性成分として含む薬学的組成物において、これらの組成物を投与するための方法は、被験体にさらなる薬剤を投与する工程を付加的に含んでもよい。このような薬剤には、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節物質、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７５】
「薬学的有効量」という用語は、患者における細菌感染を治療または改善する際の有効量をいう。「予防有効量」とは、患者における細菌感染を予防または実質的に軽減する際に有効な量をいう。
【０１７６】
本発明の化合物は、インビボでの細菌感染レベルを制御するため、および細菌によって媒介される疾患を治療し、または細菌によって媒介される効果の進行もしくは重篤度を減少するために、従来的な様式で利用され得る。このような治療の方法、それらの投薬量レベル、および要件は、利用可能な方法および技術から、当業者によって選択され得る。
【０１７７】
例えば、本明細書に記載される固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型は、薬学的に許容される様式で、およびその感染または疾患の重篤度を軽減するための有効量で、細菌感染または疾患に罹患している患者への投与のために、薬学的に許容されるアジュバントと合わせられ得る。
【０１７８】
代替的には、本明細書に記載される固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型は、長期間の時間にわたって、細菌感染または疾患に対して、個体を治療または防御するための組成物および方法において使用され得る。化合物は、薬学的組成物中の酵素阻害剤の従来的利用と矛盾しない様式で、単独で、または本発明の他の化合物とともに、このような組成物中で利用され得る。例えば、本発明の化合物は、細菌感染または疾患に対して、長期間の時間にわたって、個体を防御するために、ワクチン中で従来的に利用される薬学的に許容されるアジュバントと合わせられ、予防有効量で投与され得る。
【０１７９】
本明細書に記載される固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型はまた、種々の細菌感染に対する治療または予防を増大させるために、他の抗生物質とともに同時投与され得る。本発明の化合物が他の薬剤との組み合わせ療法において投与される場合、これらは患者に連続的にまたは同時に投与され得る。代替的には、本発明に従う薬学的または予防的組成物は、固形型の化合物１および別の治療剤または予防剤の組み合わせを含む。
【０１８０】
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、点眼薬または軟膏を介して、直腸に、鼻に、頬側に、膣に、または移植リザーバーを介して投与され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の従来的な非毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る。ある場合において、製剤のｐＨは、製剤化された化合物またはその送達型の安定性を高めるために、薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝液で調整され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入の技術を含む。
【０１８１】
薬学的組成物は、滅菌注射調製物の型で、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液としてあり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁剤を使用して、当該分野において公知である方法に従って製剤化され得る。滅菌注射調製液はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液と同様に、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の注射用溶液または懸濁液であり得る。利用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む滅菌固定油が利用されてもよい。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、とりわけ、ポリオキシエチル化されたバージョンのオリーブオイルまたはキャスターオイルなどの天然の薬学的に許容されるオイルと同様に、注射液の調製において有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａに記載されるような、長鎖アルコール希釈液もしくは分散液、または同様のアルコールを含んでもよい。
【０１８２】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が含まれるがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤型で、経口的に投与されてもよい。経口用途のための錠剤の場合において、一般的に使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的には加えられる。カプセル型での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性の懸濁液および溶液、ならびにプロピレングリコールが経口的に投与される場合に、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わせられる。所望される場合、特定の甘味料および／または香料および／または着色料が加えられてもよい。
【０１８３】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の型で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。この賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸中で融解して活性成分を放出する。このような材料には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
【０１８４】
本発明の薬学的組成物の局所的投与は、とりわけ、所望の治療が局所的投与によって容易に接近可能である領域または器官を含む場合に有用である。皮膚に対して局所的である適用のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアには、鉱油、液状石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるがこれらに限定されない。代替的には、この薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローションまたはクリームとともに製剤化することができる。適切なキャリアには、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエスエルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるがこれらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤中で、下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１８５】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野において周知である技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野において公知であるその他の溶解剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【０１８６】
約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬レベル、好ましくは、０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは、約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の活性成分化合物が、以下の細菌によって引き起こされる細菌感染の予防および治療のために単独療法において使用される：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒａｌｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ。
【０１８７】
典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回投与され、代替的には、連続注入として投与される。このような投与は、長期的または短期的な治療として使用できる。単回剤型を作製するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１８８】
本発明の組成物が、固形型の化合物１、例えば、ＩＡ型、ＩＩＡ型、ＩＩＢ型、ＩＩＣ型、ＩＩＤ型、ＩＩＩＢ型、またはＩＩＩＣ型、および１種以上のさらなる治療剤または予防剤の組み合わせを含む場合、上記化合物とさらなる薬剤の両方が、単独療法レジメにおいて通常投与される投薬量の約１０〜８０％の間の投薬レベルで存在するべきである。
【０１８９】
患者の状態の改善に際して、本発明の化合物、組成物、またはその組み合わせの維持用量が、必要な場合、投与されてもよい。引き続いて、投薬量、剤型、または投与の頻度、または両方が、改変される必要があるかもしれない。しかし、ある場合において、患者は、任意の再発または疾患の徴候に対して、長期的な基準に基づいて断続的な治療を必要とする可能性がある。
【０１９０】
上記に列挙したよりもより少ないかまたはより多い用量が必要とされる可能性がある。任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、疾患の重篤度および経過、ならびにその疾患に対する患者の素因、ならびに治療する医師の判断を含む種々の要因に依存する。
【０１９１】
本発明の１つの実施形態は、被験体における細菌感染および疾患を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載された任意の化合物、薬学的組成物、または組み合わせ、ならびに薬学的に許容されるキャリアを被験体に投与する工程を包含する。
【実施例】
【０１９２】
実施例１：化合物６、ＩＡ型の合成
化合物６、ＩＡ型は、以下に提供されるスキームおよび実験を使用して調製した。スキームに従う実験において提供されるように、ＩＡ型は、水溶液から合成生成物を沈殿させることによって提供した（すなわち、水溶液を中和することによって）。
【０１９３】
以下に続く実験手順を通して使用される分析方法には以下が含まれる：
（Ａ）Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅフェニルカラム、４．６×７５  ｍｍ、３．５ミクロンによるＨＰＬＣ。移動相Ａは水／１Ｍ  ギ酸アンモニウム、ｐＨ  ７．０（９９：１）である。移動相ＢはＡＣＮ／水／１Ｍ  ギ酸アンモニウム、ｐＨ  ７．０（９０：９：１）である。グラジエントは、１０〜１２分で１０〜１００％  Ｂである。流速１．２ｍＬ／分。検出ＵＶ２４５ｎｍ。Ｔ＝３０℃。
（Ｂ）Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＰ１８、４．６×２５０ｍｍカラムによるＬＣ。移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（６０：４０：０．１）。検出２６５ｎｍ。流速１．０ｍＬ／分。実行時間２２分間。
（Ｃ）ＨＰ−５カラムによるＧＣ。キャリアガスとしてＨ２を使用し、８−２−１０−２４０の温度グラジエントを使用。流速１．４ｍＬ／分。実行時間２４分間。
（Ｄ）Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８  ４．６×２５０ｍｍカラムによるＨＰＬＣ。移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（７：３）。検出２２０ｎｍ。流速１．０ｍＬ／分。大気温度。実行時間２１分間。
（Ｅ）移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（７０：３０：０．１）および２５０ｎｍの検出を用い、（Ｄ）と同じ。
（Ｆ）Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＣ−Ｃ１８  ４．６×２５０ｍｍカラムによるＬＣ。移動相ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）。検出２５０ｎｍ。流速１．０ｍＬ／分。大気温度。実行時間２５分間。
（Ｇ）より遅い流速の０．８ｍｌ／分および移動相７０：３０：０．１％を用いる以外は（Ｅ）と同じ。
（Ｈ）Ｊ＆Ｗ  ＤＢ−Ｉカラム、６０ｍ×０．３２ｍｍ内径、３．０ｍｍ膜厚によるＧＣ。キャリアガスＨｅ。実行時間１７分間。初期温度４０℃、４０℃で５分間保持。１００℃まで温度勾配で加熱（１０℃／分）、次いで２４０℃まで温度勾配で加熱（３５℃／分）、および２４０℃で２分間保持。カラム流２．５ｍＬ／分  ヘリウム（定常）。ＦＩＤ検出器。分割比３０：１。
【０１９４】
以下の定義は本明細書で使用される用語および略語を説明する：
Ａｃ  アセチル
Ｂｕ  ブチル
Ｅｔ  エチル
Ｐｈ  フェニル
Ｍｅ  メチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＯＡｃ  酢酸
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
Ｈｒまたはｈ  時間
ａｔｍ  大気
ｒｔまたはＲＴ  室温
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＨＣｌ  塩酸
Ｈ２Ｏ  水
ＥｔＮＣＯ  エチルイソシアネート
Ｐｄ／Ｃ  炭素上パラジウム
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
Ｎ２  窒素ガス
Ｈ２  水素ガス
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
Ｐｉｖ  ピバロイル
ＤＩ  脱イオン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  パラジウム（ＩＩ）酢酸塩
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＦＥ  ポリテトラフルオロエチレン
ＮＬＴ  以上
ＮＭＴ  以下
ｒｐｍ  １分間あたりの回転数
ＳＭ  出発物質
Ｅｑｕｉｖ．  当量
１Ｈ−ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲ  固体状態炭素核磁気共鳴
ＴＧＡ  熱重量測定分析
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＭＩＫ  メチルイソプロピルケトン
本明細書で使用される場合、他の略語、記号、および仕様は、現在の科学文献において使用されるものと矛盾しない。例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。
【０１９５】
スキーム１：
【０１９６】
【化２】
2011506341.tif 000011
スキーム１において、化合物２は、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（スキーム３、以下）から調製するか、または代替的には、商業的に購入する（例えば、ＨｏｎｅｓｔＪｏｙ（ＣＡＳ番号７１９２６８−９２−５））。化合物３は以下のスキーム４および以下に記載される実験手順に従って調製してもよい。代替的には、化合物３は、参照により本明細書によって援用される、ＷＯ  ０５／０１２２９２に記載される手順に従って調製してもよい。化学式２のボロン酸塩は、適切な遷移金属触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なホスフィン触媒（例えば、トリフェニルホスフィン）、および適切な相転移触媒（例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド）を用いて、適切な温度で（例えば、４０℃〜１２０℃の間）、水性無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどのアルカリ金属塩基）および適切な有機溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタンまたはエタノール）の二相混液中で、化学式３のアリールブロミドとクロスカップリングして、化学式４の化合物を得る。化学式４の化合物の中のニトロ基のアニリンへの転換は、還元条件下で（例えば、パラジウム触媒の存在下、適切な水素雰囲気で）、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中で達成されてもよく、化学式５の所望のジアミンを得る。酸性水溶液（例えば、適切な酸、例えば、濃硫酸などでｐＨを３〜４の間に調整した、水中酢酸ナトリウム）中の化学式５のジアミンは、有機溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中の化学式８の化合物の溶液と、適切な温度（例えば、４０℃〜１２０℃の間）で反応させ、化合物１を得る。化合物８は以下のスキーム２におよび以下に記載される実験手順に従って調製してもよい。
【０１９７】
スキーム２
【０１９８】
【化３】
2011506341.tif 000012
スキーム２において、化学式８ａのイソチオウレアは、適切な溶媒（例えば、アセトン）中の化学式８ｄのブロミドの混液への、適切な溶媒（例えば、アセトン）中の化学式８ｃのチオウレアの添加によって調製する。水および有機溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）の適切な混液中の過剰のエチルイソシアネートでの化学式８ａのイソチオウレアの処理は、化学式８のプソイドチオウレアを与えた。
【０１９９】
スキーム３：
【０２００】
【化４】
2011506341.tif 000013
スキーム３において、化学式２ｂのボロン酸は、適切な非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中のホウ酸エステル（例えば、ホウ酸イソプロピル）の存在下で、化学式２ａの市販の３−ブロモ−５−フルオロピリジンと強力なリチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）との反応によって調製する。続いて、中間体ボロン酸エステル混合物は、水性鉱酸（例えば、９％  ＨＣｌ水溶液）でクエンチおよび加水分解され、ボロン酸２ｂを得る。続いて、化学式２ｂのボロン酸は、８０℃〜１５０℃の間の高温で適切な溶媒（例えば、トルエン）中でピナコレートアルコールでエステル化し、化学式２の化合物を得る。
【０２０１】
スキーム４：
【０２０２】
【化５】
2011506341.tif 000014
スキーム４を参照すると、化学式３ｂのピバルアミドは、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンなどの有機三級アミン塩基）の存在下で、−２０℃から２５℃の間の温度で、適切な非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のピバロイルクロリドで、化学式３ａのブロモアニリンを処理することによって調製する。化学式３ｃの対応するボロン酸の調製は、適切な温度で（例えば、−４５℃〜−１００℃）、化学式３ｂのブロミドを、適切な非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の強力なリチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と反応させること、次に、適切なホウ酸エステル（例えば、ホウ酸イソプロピル）の添加を行うことによって達成する。ビアリール中間体３ｄは、適切な遷移金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を用いて、適切な温度にて（例えば、２５℃から１２０℃の間）、水性無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩基）および適切な有機溶媒（例えば、グリコールジメチルエーテル）の二相混合液中の２−クロロピリミジンとの、ボロン酸３ｃのクロスカップリング反応によって調製する。次いで、化学式３ｄの化合物は、氷酢酸中、適切な温度で（例えば、２５℃〜８０℃）、適切な臭素化試薬（例えば、ＮＢＳまたはＮ−ブロモスクシンイミド）で臭素化して、化学式３ｅの臭化アリールを提供する。３ｅのニトロ化は、適切な酸（例えば、硫酸）中の３ｅの冷却水溶液（例えば、−２０℃〜１０℃の間）を、硝酸と反応させることによって達成して、化学式３ｆの化合物を提供する。ピバロイル保護基の除去は、適切な温度で（例えば、３０℃〜１２０℃の間）、有機溶媒（例えば、無水エタノール）中の適切な酸（例えば、塩酸）を用いて達成して、化学式３の化合物を得る。
【０２０３】
実験手順
５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２ｂ）の調製：３−ブロモ−５−フルオロピリジン（２ａ）（２５ｋｇ、１４２モル、１．０当量）、ＴＨＦ（２２２．５ｋｇ）およびホウ酸イソプロピル（２８ｋｇ、１４９．３モル、１．０５当量）を、７００Ｌ低温リアクターに加えた。得られた混液を攪拌しながら−９０℃〜−８０℃に冷却した。次いで、−８７℃よりも下の温度に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（４０．２ｋｇ、２．５Ｍ、１４２モル、１．０当量）を滴下して加えた（２ｋｇ／ｈ）。添加が完了した後、この混液を−８８〜−８３℃で２．５時間維持した。ＨＰＬＣ分析により反応が完了したと見なされたときに、９％  ＨＣｌ水溶液（７．７ｋｇ）の添加により反応をクエンチした。この混液をガラスで裏打ちされた（ｇｌａｓｓｅｄ−ｌｉｎｅｄ）１０００Ｌのリアクターに移し、温度を−２０〜−１０℃に戻した。次いで、温度を０〜１０℃に維持しながら、さらなるＨＣｌ溶液（１２２．３ｋｇ）を、ｐＨが１〜２に調整されるまで加えた。次いで、層が分離することを可能にするために、この混液を０．５時間保持した。有機層を分離し、飽和ブライン（３８ｋｇ）で洗浄した。これを０．５時間攪拌し、次いで、０．５時間再度保持し、層を分離させた。水層は分離し、合わせた水層はＥｔＯＡｃで２回抽出した（５１＋２５ｋｇ）。有機層は分離し、ｐＨは、３０％  ＮａＯＨ水溶液（２７．４ｋｇ）を使用することによって、６の値まで調整した。このｐＨにおいて、固形物は沈殿した。スラリーを遠心分離によって濾過し、４０〜４５℃のトレイドライヤーの中で乾燥させた。標題化合物（２ｂ）を白色固形物として得た（１７．５ｋｇ、８７．４％、純度：９８．６％  ＡＵＣ、方法Ｂを使用）。
【０２０４】
５−フルオロピリジン−３−ボロン酸ピナコレート（２）の調製：トルエン（２０Ｌ／ｋｇ）、続いて、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２ａ）（１９．４５ｋｇ、１３８モル、１．０当量）およびピナコレートアルコール（１６．３ｋｇ、１３８モル、１．０当量）を、ガラスで裏打ちされた１０００Ｌのリアクターに加えた。得られた混液を１１４〜１１８℃に加熱し、同じ温度で２１時間維持した。ＳＭが検出されなくなるまで、ＴＬＣで反応をモニターした。次いで、この混液を８０℃まで冷却し、２０〜２５℃まで継続して冷却した。この時点で、この混液を真空フィルターを使用して濾過した。画分が蒸留されなくなるまで、濾液をＴ≦８０℃かつＰ＜−０．０８ＭＰａにて真空下で濃縮した。次いで、この混液を６０℃に冷却後、シクロヘキサン（２７．４ｋｇ）を加え、蒸留が観察されなくなるまで、この混液を同じ条件で再度エバポレートした。温度を５５〜６５℃に維持しながら、イソプロピルアルコール（２０．８ｋｇ）を加え、得られた混液を７０〜８０℃に加熱し、生成物を５〜１５℃で１２時間結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを３７〜４３℃にてトレイドライヤーで乾燥させ、生成物を白色固形物として与えた（２５ｋｇ、８１．２％、純度：９８％  ＡＵＣ、方法Ｃによって決定）。生成物（２）についての典型的な保持時間は９．６分であった。
【０２０５】
【化６】
2011506341.tif 000015
２−（４−ニトロソベンジル）イソチオウレア臭化水素酸塩（８ａ）の調製：
チオウレア（８ｃ）（１．５５ｋｇ）およびアセトン（３０Ｌ）を、窒素雰囲気下で、７２Ｌリアクターに加えた。この混液を攪拌した。４−ニトロフェニルメチルブロミド（８ｄ）（４．００ｋｇ）およびアセトン（１５Ｌ）を別のフラスコに加えた。ブロミドが溶解するまで（加熱が必要である可能性がある）、この混液を攪拌した。４０℃よりも下の温度に維持しながら、ブロミドの溶液をチオウレアの混液に加えた。濃厚溶液が３０分以内に形成した。２時間の攪拌後、混液のＨＰＬＣ分析は＞９９％転換を示した。この混液を濾過し、フィルターケーキを１：１  ＭＴＢＥ：アセトン溶液（８Ｌ）ですすいだ。固形物を乾燥させ、５．０９ｋｇ（９３％収率）の所望の生成物（８ａ）を白色固形物として得た。
【０２０６】
Ｎ、Ｎ−ジエチルウレアミド−２−（４−ニトロベンジル）−２−チオプソイドウレア（８）の調製：２−（４−ニトロベンジル）イソチオウレア臭化水素酸塩（８ａ）（７４８ｇ、２．５６モル、１．０当量）、水（１．０Ｌ、１．４体積）およびＤＭＥ（２Ｌ、２．８Ｌ）を、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を装着した１０Ｌ  Ｍｏｒｔｏｎフラスコに仕込んだ。エチルイソシアネート（８００ｍＬ、１０．２モル、４．０当量）を透明な黄色溶液に加え、得られた二相混液（ＥｔＮＣＯ層および水／ＤＭＥ層）を、１５〜２５℃で、２１〜２４時間、激しく攪拌した。反応の最後に、この混液は、透明かつ無色の上部水層および透明かつ黄色の下部有機層から構成される。水層を取り除き、ＤＭＥ（２Ｌ、２．８体積）をＭｏｒｔｏｎフラスコに加え、次いで、３５〜４０℃、真空圧力下で、２．８体積まで濃縮した。この蒸発をさらに１回反復し、次いで、化学式（８）の化合物を含む残りの混液を、次の工程において直接的に使用した。次の工程を実行する前に、この混液を分析して（方法Ｈ）、すべてのイソシアネートが除去されたことを確認した（もしそうではない場合には、さらなる蒸留が必要とされる可能性があった）。
【０２０７】
Ｎ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−（４−ニトロベンジル）−２−チオプソイドウレア（８）の代替的単離：ｐＨ  ７．０緩衝溶液（３．０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍＬ）中の２−（４−ニトロベンジル）イソチオウレア臭化水素酸塩（８ａ）（２．１５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルイソシアネート（２．４０ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この二相溶液を１８時間攪拌させ、この時点で、白色懸濁液を観察した。固形物を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥後に標題化合物（８）を白色固形物として得た（１．７６ｇ、６８％）。標題化合物は回転異性体の混合物として存在する。
【０２０８】
【化７】
2011506341.tif 000016
Ｎ−（２−ブロモフェニル）ピバルアミド（３ｂ）の調製：ＤＣＭ（６７０ｋｇ）およびＥｔ３Ｎ（７６．４ｋｇ）を、０℃で、ガラスで裏打ちされた１０００Ｌのリアクターに加えた。次いで、２−ブロモアニリン（３ａ）（１００ｋｇ、５８１モル、１．０当量）を攪拌しながら加えた。得られた混液を、０〜１０℃に冷却し、同じ温度を維持しながら塩化ピバロイル（７７．１ｋｇ、６４０モル、１．１当量）を滴下して加えた（５ｋｇ／ｈ）。この混液をこの温度で１時間２５分攪拌し、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。反応が完了したと見なされたとき、反応を、２ｋｇ／分の割合でのＮａ２ＣＯ３（１２０ｋｇ）の５％水溶液の添加によってクエンチした。添加後、この混液を１．５時間攪拌し、ｐＨ値が７から８の間にあることを確認した。反応物は２０〜３０分間静置させ
、有機層を分離して除いた。水層をＤＣＭで２回抽出した（６０×２ｋｇ）。各抽出の間、二相混液を１５〜２０分間攪拌し、次いで、１５〜２０℃に保持して、層分離させた。すべての有機層を合わせ、ＨＣｌの３％水溶液（２５１．８ｋｇ）を加えて、ｐＨ値を５から６の間に調整した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０Ｌ）で洗浄した。洗浄の間、二相混液を３０分間攪拌し、３０分間保持した。有機相を分離し、１３時間攪拌しながら、ＮａＳＯ４（５０ｋｇ）で乾燥させた。得られたスラリーは、５０Ｌ真空フィルターを使用して真空下で濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで２回洗浄した（２５ｋｇ×２）。溶媒が蒸発されなくなるまで、濾液を、Ｔ≦５０℃、大気圧下でエバポレーションによって濃縮した。次いで、濾液を、真空下（Ｐ≦ＭＰａ）、６５〜７０℃でエバポレーションによってさらに濃縮した。濃縮後、この混液を５５〜６０℃に冷却し、ＴＨＦを加えた（９９３ｋｇ）。次いで、この混液を、上記と同じ条件下で、エバポレーションによって再度濃縮した。ＤＣＭの含量は、方法Ｆを使用して、ＧＣによって、＜０．１％までモニターした。この混液をＮ２下で２０〜３０℃に冷却し、次いで、これを乾燥させるために、真空下でシリカゲル（８ｋｇ）を通して濾過した。シリカの栓をＴＨＦで２回洗浄し（２０ｋｇ×２）、粗（３ｂ）の溶液を得、これを次の工程のために２００Ｌドラムに移した。出発物質（３ａ）についての典型的な保持時間は８．０分であり、生成物（３ｂ）については８．９分である。
【０２０９】
Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピオンアミド）−１−フェニル−ボロン酸（３ｃ）の調製：１５００Ｌチタニウムリアクター中に、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２７８ｋｇ）中のＮ−（２−ブロモフェニル）ピバルアミド（３ｂ）の上記溶液を、ＴＨＦ（１０２．７ｋｇ）と混合した。攪拌しながら、得られた溶液を−６５〜−７０℃に冷却した。次いで、同じ温度範囲を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７３．４ｋｇ、２．４当量）を滴下して加えた（２．５／３．０ｋｇ／ｈ）。添加後、反応はこの温度で４５分間攪拌した。次いで、残りのｎ−ＢｕＬｉ（７３．４ｋｇ）を加え、２回目の添加後、この混液は−６０〜−７０℃で１時間攪拌した。この反応は、＞９６％のリチオ化割合が検出されるまで、ＨＰＬＣでモニターした。次いで、ホウ酸イソプロピル（１０５．９ｋｇ、５６３モル、２．６当量）を、１０〜１５ｋｇ／ｈの速度で、−６０〜−７０℃にて加えた。得られた混液を、同じ温度で４時間２０分間攪拌した。反応は、完了するまで、ＨＰＬＣによってモニターした。この反応混液は、石油エーテル（２４１．２ｋｇ）の添加によってクエンチし、０〜５℃まで暖め、そしてこの温度で２時間維持させた。得られた混液は、遠心分離によって洗浄−濾過し、ケーキは、１時間攪拌しながら、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５９ｋｇ）で洗浄した。次いで、洗浄混液もまた、遠心分離を用いて濾過し、画分が蒸発されなくなるまで、合わせた濾液を、Ｔ≦３５℃かつＰ≦−０．０９ＭＰａにて真空下で濃縮した。次いで、この混液は２７℃に冷却し、再度遠心分離した。ケーキを水（１５０ｋｇ）で０．５〜１時間洗浄し、さらに１回遠心分離した。ケーキをＭＴＢＥ（１１４ｋｇ）で０．５〜１時間洗浄し、遠心分離を用いて濾過した。乾燥後、ボロン酸（３ｃ）をオフホワイト固形物として得た（５１ｋｇ、９８．６％）。ＳＭ（３ｂ）の典型的な保持時間は２．３分であった。
【０２１０】
Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｄ）の調製：ガラスで裏打ちされた５００Ｌのリアクターに、Ｎ２下で、グリコールジメチルエーテル（１５２．３ｋｇ、５Ｌ／ｋｇ）を加えた。次いで、２−クロロピリミジン（１８．４ｋｇ、１６０モル、１．０１当量）を攪拌しながら加え、続いてＰｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４（３．６５ｋｇ、３．２モル、０．０２当量）を加えた。得られた混液を１５〜２５℃で２０〜３０分間攪拌し、次いで、Ｎ−（２，２−ジメチル−１−プロピオンアミド（ｐｒｏｐｉｎａｍｉｄｅ））１−フェニル−ボロン酸（３ｃ）（生成物の３５ｋｇ、１１ｋｇのさらなる塩を含む、１５８モル、１．０当量）を一度に加えた。添加後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１３２．８ｋｇ、２Ｍ）を素早く加え、この混液を７８〜８３℃で加熱し、３時間還流した。ＳＭ（３ｃ）が＜３％になるまで、反応を、方法Ｈを使用してＨＰＬＣによってモニターした。次いで、この混液を、７０〜７５℃までわずかに冷却し、冷精製水（５〜１０℃、５２５ｋｇ）の添加によってクエンチし、攪拌を、０〜１０℃で、１〜２時間継続した。次いで、この混液を遠心分離によって濾過し、ケーキを精製水で洗浄した。４バッチ（７、３５、および３５ｋｇスケール）からの湿生成物を合わせ、トレイ乾燥器上で１週間、次いでロータリーコニカル乾燥器上で乾燥させたが、ある程度の水（少なくとも３％重量）を除去できなかった。標題化合物（３ｄ）を黄色湿固形物として得た（１５７ｋｇ、＞１００％、純度＞９８％、方法Ｆによって決定）。生成物の典型的な保持時間は１５．９分であった。
【０２１１】
Ｎ−（４−ブロモ−２−（ピリミジン−２−イル）ピバルアミド（３ｅ）の調製：酢酸（３６７．５ｋｇ）を５００Ｌリアクターに仕込んだ。次いで、Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｄ）（３５ｋｇの生成物、水を含む、１３７．３モル、１．０当量）を加え、続いてＮＢＳ（２６．９ｋｇ、１５１．１モル、１．１当量）を加えた。得られた混液を５０〜５５℃に加熱し、５時間攪拌した。（３ｄ）が＜２％となるまで、反応の進行はＨＰＬＣ（方法１）によってモニターした。反応は、事前に０〜５℃に冷却した精製水（３５０ｋｇ）に注ぐことによってクエンチした。この混液を、１〜２時間、攪拌下で０〜１０℃に維持した。次いで、この混液を、遠心分離を介して濾過した。３バッチからの合わせたケーキ（各々３５ｋｇの３ｄから）を、０．５〜１時間、攪拌下で精製水で２回洗浄した（５５０＋５００ｋｇ）。遠心分離および乾燥を用いる第２の濾過後、標題生成物（３ｅ）を明黄色固形物として得た（１０５．６ｋｇ、８０％、８０％、純度：９９．３％、分析方法Ｇによって決定）。ＳＭ（３ｄ）の典型的な保持時間は７．５分であり、生成物（３ｅ）のそれは１５．１分であった。
【０２１２】
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｆ）の調製：
水（７．４ｋｇ）を２００Ｌリアクターに仕込んだ。０〜５℃への冷却に際して、濃Ｈ２ＳＯ４（１３８ｋｇ、９８％、３．７７Ｌ／ｋｇ）を、温度Ｔ≦３０℃で加えた。得られた混液を再度０〜５℃に冷却し、Ｎ−（４−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｅ）（２０ｋｇ、５９．８モル、１．０当量）を、温度を一定に保ちながら、４回に分けて加えた。添加後、固形物が完全に溶解するまで、この混液を、５〜１０℃で、０．５〜１時間攪拌した。−１０〜−５℃に冷却後、この温度を維持しながら、ＨＮＯ３（１２ｋｇ、９８％、０．４Ｌ／ｋｇ）を滴下して加えた（２ｋｇ／ｈ）。添加後、この混液を同じ温度で３０分間攪拌した。反応の進行は、ＳＭ（３ｅ）が検出できなくなるまで、ＴＬＣによってモニターした。温度を−１０〜−０℃に維持しながら、反応は、ガラスで裏打ちされた１０００Ｌのリアクターに、砕いた氷（２８０ｋｇ）および水道水（４２０ｋｇ）の混合物に反応物を注ぐことによってクエンチした。次いで、この混液を０〜１０℃で、０．５〜１時間維持した。この混液を遠心分離を用いて濾過し、ケーキを、そのｐＨが６から７の間になるまで洗浄した。得られた生成物を５０〜６０℃で乾燥させた。数バッチからの粗生成物（３×２０ｋｇスケール）を合わせて、ＤＣＭ（４６９ｋｇ）に溶解し、４時間、攪拌しながらＮａ２ＳＯ４（２５ｋｇ）で乾燥させ、シリカゲル（４０ｋｇ）を通して加圧濾過した。シリカ栓をＤＣＭで２回洗浄し（９０ｋｇ×２）、合わせた濾液を、真空下、Ｔ＜５０℃で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、石油エーテルを加え（１４１．７ｋｇ）、画分が蒸留されなくなるまで、溶液を４０〜５０℃で再度濃縮した。得られた粗化合物を、遠心分離を介して濾過した。ケーキを合わせ、標題化合物（３ｆ）を灰色がかった茶色固形物として得た（６２ｋｇ、９１％、純度：＞９２．７％、方法（Ｇ）によって決定）。生成物（３ｆ）の典型的な保持時間は１１．３分であった。
【０２１３】
４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン（３）の調製：ＥｔＯＨ（８７．４ｋｇ、３．１２ｋｇ／ｋｇ）を５００Ｌ容器に仕込んだ。次いで、攪拌しながら、ＥｔＯＨ中のＨＣｌの溶液（１６８ｋｇ、３５％、６ｋｇ／ｋｇ）を加えた。最後に、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル）フェニル）ピバルアミド（３ｆ）（２８ｋｇ、７３．８モル、１．０当量）を一度に加えた。添加後、この混液を８０〜８８℃に加熱し、４９時間還流した。反応の進行は、（３ｆ）が≦３％になるまで、ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によってモニターした。さらなるＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（５０．５ｋｇ）を加え、この混液を継続してさらに９．５時間還流した。この混液を３０〜４０℃に冷却し、冷精製水（２８０ｋｇ）にこの混液を注ぐことによってクエンチした。この混液を遠心分離を用いて濾過し、１時間攪拌下でケーキを水で２回洗浄した（４５０ｋｇ×２）。得られた固形物は４０〜５０℃、Ｎ２下で乾燥させ、茶色がかった黄色固形物として標題化合物（３）を得た（２０．９ｋｇ、９６％、純度：９９．０％、方法Ｇによって決定）。（３）の典型的な保持時間は１０．１分であった。
【０２１４】
【化８】
2011506341.tif 000017
４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（４）の調製：３Ｌ丸底フラスコに、機械的オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、および温度計を適合させ、Ｎ２をパージした。３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２）（９５．０ｇ、４２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、４−ブロモ−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（３）（１０４．５５ｇ、３５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（９３．１ｇ、４３８ｍｍｏｌ、１．２５当量、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅＨａｅｎ  ＃Ｓ２９３７５−３６６）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１モル％、Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃０６４１０ＪＥ）セチルトリメチルアンモニウムブロミド（１．２８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１モル％、Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃０８２３ＣＥ）、およびＰＰｈ３（３．７４ｇ、１４ｍｍｏｌ、４モル％、Ｆｌｕｋａ  ＃１０９３８５９）を加え、続いてＥｔＯＨ（１０体積）および水（１．１体積）を加えた。異種反応混液を激しく攪拌し（＞３００ｒｐｍ）、加熱して還流した（８０℃）。６時間後、反応完了の分析のためにサンプルを取り出した（方法Ｃ）。反応が完了したとの判断後、この混液を３０℃に冷却し、次いで、水（１０体積）を加え、反応物を２時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを水（２×５体積）およびアセトニトリル（２×５体積）で洗浄した。次いで、フィルターケーキは、フラスコに戻して充填し、水を加えた（１０体積）。スラリーを３０℃で３時間攪拌し、再度濾過した。次いで、フィルターケーキをディッシュに移し、６０〜８０℃で１２時間、真空下で乾燥させ、化合物（４）をオレンジ色粉末として得た（１０４．８７ｇ、８８％、純度：９６．１４％  ＡＵＣ、方法Ａを使用して決定）。ＳＭ（２）の典型的な反応時間は７．９分であり、生成物（４）のそれは６．９分であった。
【０２１５】
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５）の調製：Ｂｕｃｈｉガス制御装置およびＨｕｂｅｒ温度制御装置を備えた２０Ｌ  Ｂｕｃｈｉ水素化装置に、４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンアミン（４）（１０９５ｇ、３．５８１モル、１．００当量）、５％  Ｐｄ／Ｃ（４３８ｇ、５０％  湿式）、およびＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１１．０Ｌ、１０体積）を加えた。リアクターに窒素ガス（３回）、次いで水素ガス（３回）をパージした。反応温度を２３℃に設定し、リアクターの圧力を、水素ガスで５０ｐｓｉに設定した。この混液を１３５０ｒｐｍで攪拌した。反応の進行は、水素取り込み曲線によってモニターし、これは、１．７時間後に平らになり始めた。水素化はさらに２時間継続した。リアクターに窒素ガスをパージした（３回）。アリコートを取り出し、ＨＰＬＣによってそれを分析して（方法Ａ）、（４）のＮＭＴ  １％  ＡＵＣを得た。水素化はさらに０．５時間継続し、続いて圧力の放出およびＮ２パージを行った（３回）。この反応混液は、セライトのパッド（４００ｇ、１．５０ＬのＤＭＡｃで湿らせる）および＃３  Ｗｈａｔｍａｎ濾紙を通して濾過した。水素化装置をＤＭＡｃ（１．１０Ｌ）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。フィルターケーキを０．３００ＬのＤＭＡｃで洗浄した。得られた濾液を合わせ、活性炭素で２回処理した（各４９３ｇ）。２回目の洗浄後、炭を濾過によって取り除き、濾液を＃３濾紙を通して濾過した。ＮＭＴの温度を４０℃に維持するために、水（２０．０Ｌ）をゆっくりと加え、黄色固形物を沈殿させた。室温で、＃３  Ｗｈａｔｍａｎ濾紙を通してスラリーを濾過し、６．０Ｌの水で黄色固形物を洗浄した。この黄色固形物を、真空オーブン中、６０℃、真空下で乾燥させ、標題化合物（５）を白色粉末として得た（６７１ｇ、６８％、９９．２％  ＡＵＣ、方法Ａを使用）。典型的な保持時間は、ＳＭ（４）について７．０８分、生成物（５）について５．０３分である。
【０２１６】
１−エチル−３−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ウレア（６）、ＩＡ型の調製：ＮａＯＡｃ（１０４０ｇ、１２．７モル、６．０当量）および水（１６Ｌ、１０．５体積）を、オーバーヘッドスターラー、ｐＨプローブ、熱電対、および２つの還流冷却器を備えた２２Ｌ  Ｍｏｒｔｏｎフラスコに仕込んだ。この溶液のｐＨの読み取りは８．３であった。この溶液のｐＨの読み取りが３．５になるまで、濃Ｈ２ＳＯ４溶液（３２８ｍＬ、３．９４モル、０．５４７体積）を加えた。次いで、５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ベンゼン−ｌ，２−ジアミン（５）（６００ｇ、２．１３モル、１．０当量）を加えた。次いで、実施例３において上記のように得られた（８）のＤＭＥ溶液（１．２当量）を、黄色懸濁液に直接加えた。この異種混液を激しく攪拌し（２００〜２５０ｒｐｍ）、加熱して還流した（８０℃）。反応の過程の間、黄色懸濁液は、最初に暗黄色懸濁液に変わり、次いで、黄褐色懸濁液に変わった。４時間後、この反応混液は２２〜３５℃に冷却した。黄褐色懸濁液を濾過し、フィルターケーキは水（８×２Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（５×４Ｌ）で洗浄し、そして真空下で４０〜５０℃で乾燥して、化合物（６）をベージュ色粉末として得た（７４７ｇ、９３％、純度：９９．３２％  ＡＵＣ、方法Ａによる）。典型的な保持時間：プソイドイソチオウレア中間体（８）７．３分、生成物（６）６．３分、ＳＭ（５）５．４分。
【０２１７】
ＩＡ型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【０２１８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＩＡ型のＸＲＰＤパターンは、シールド管電源（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ  ｓｏｕｒｃｅ）およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器（ａｒｅａ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステム（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、反射モードで室温で記録した。Ｘ線発生装置は、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で操作していた。粉末サンプルは、Ｓｉゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。２つのフレームを登録し、各１２０ｓの露出時間であった。続いて、データは、０．０２°の刻み幅で、３°〜４１°２の範囲にわたって積分し、１つの連続パターンに併合した。ＩＡ型の例示的なＸＲＰＤは図２に提供する。
【０２１９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、ＤＳＣ  ２９２０示差走査熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を使用して、ＩＡ型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約１〜２ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、ピンホールがないかまたは４つのピンホールを有するかのいずれかであるふたを使用して圧着した。ＤＳＣサンプルは、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜２７５℃でスキャンした。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。ＩＡ型の代表的なＤＳＣ追跡は図３に提供する。ＩＡ型の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がＤＳＣデータにおいて見られた。融点は高く、〜２７０℃であった。この化合物は、ＴＧＡにおいて観察されるように、融解に際して分解した。
【０２２０】
熱重量分析（ＴＧＡ）：Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）をＴＧＡ測定のために使用した。約３〜５ｍｇの重量であるＩＡ型のサンプルは、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜３００℃でスキャンした。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。ＩＡ型の例示的なＴＧＡ追跡は図４に提供する。ＴＧＡデータは、ＩＡ型粉末が１０℃／分の速度で室温から〜１７５℃まで加熱された場合に、〜０．８％の重量減少を示す。〜２００℃で開始するサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。上記のＤＳＣデータとの比較は、融解の際に化合物が分解したことを示す。
【０２２１】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：段階的等温線研究（２５℃）を、ＶＴＩ  ＳＧＡ  １００  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、ＩＡ型の代表的サンプルに対して実施した。約１０ｍｇのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、２５℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度（ＲＨ）段階は、５％  ＲＨ増分の５％〜９５％（吸着）および９５％〜５％（脱着）であった。平衡の判定基準は、５分間で０．０１００重量％の変化であり、１８０分間の最大平衡時間であった。ＩＡ型の例示的なＤＶＳ追跡は図５に提供する。サンプルは、９５％相対湿度（ＲＨ）で、〜８重量％湿度を取り込んだ。吸収されたすべての水は、脱着段階で放出された。この化合物は水和物を形成しなかった。これらのデータは、この化合物が中程度の吸湿性を有することを示す。
【０２２２】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲ：ＩＡ型のｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、４５００Ｈｚ  ＭＡＳ機器を使用して入手し、これは、ヘキサメチルベンゼン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｈｌｂｅｎｚｅｎｅ）を使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、０点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、１７．３５ｐｐｍに較正した。ＩＡ型の例示的なｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは図６に提供する。
【０２２３】
溶解度：種々の媒体中でのＩＡの溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、２４時間平衡化することによって、大気条件において決定した。サンプルを遠心分離し、次いで、薬物の飽和溶液を、ＨＰＬＣによって分離および分析した。サンプル体積は１００μＬであり、標的濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。飽和溶液は適切に希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。溶解度データはＨＰＬＣ法を使用して得た（ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、３．５μｍ、７５ｍｍ；流速１．７ｍＬ／分、移動相：Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４を含む８５％水）およびＢ（０．１％Ｈ３ＰＯ４を含む１５％アセトニトリル）の混液、グラジエント法は以下を使用した：６分間にわたる１５〜３５％Ｂのグラジエント、次いで、３０秒間にわたる３５〜１５％Ｂのグラジエント、次いで１５％Ｂで１．５分間保持；保持時間：４．０分、波長：２８４ｎｍ）。以下の表９および１０は、種々の例示的な溶媒系におけるＩＡ型の代表的な溶解度を提供する。表９および１０に提供するデータは代表的なものである。特定のサンプルのロット間で、ある程度、例えば、約１０％の変動性が存在する可能性がある。
【０２２４】
【表９】
2011506341.tif 000018
【０２２５】
【表１０】
2011506341.tif 000019
実施例３：ＩＩＡ型の物理的特徴付け
ＩＩＡ型は以下の２つの結晶化手順を使用して調製した。
【０２２６】
手順Ｉ：ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２０ｍＬ）中の化合物Ｉ遊離塩基（１７３．５ｍｇ）の懸濁液に、エタンスルホン酸（９５％  Ａｌｄｒｉｃｈ製、１．０当量、３８μＬ）を加えた。この混液を、溶解するまで、〜４５℃で攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を、ジエチルエーテル（〜１００ｍＬ）の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下でジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を、一晩、高真空下、〜４０〜４５℃で乾燥させてＩＩＡ型を茶色粉末として得た（１７４．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９２分（方法：溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／１％ＭｅＣＮ／水、溶媒Ｄ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ。グラジエント  ８分間にわたる１０％Ｄ〜９０％Ｄ。流速１ｍＬ／ｍｉｎ。この方法の所要時間  １２分間。カラム１（ＹＭＣ  ３×１５０）。
【０２２７】
【化９】
2011506341.tif 000020
手順ＩＩ：ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、８０ｍＬ）中の化合物１遊離塩基（３．１２ｇ）の懸濁液に、エタンスルホン酸（９５％  Ａｌｄｒｉｃｈ製、１．０当量、６７７μＬ）を加えた。この混液は、溶解するまで〜４０℃で攪拌した。次いで、得られた暗溶液を濾過し、真空中で〜１０ｍＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶液を、ジエチルエーテル（〜４５０ｍＬ）の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下にてジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を、一晩、高真空下、４５℃で乾燥させて、ＩＩＡ型をベージュ色粉末として得た（３．６４ｇ）：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８０分。（方法：溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／１％ＭｅＣＮ／水、溶媒Ｄ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ。グラジエント  ８分間にわたる１０％Ｄ〜９０％Ｄ。流速  １ｍＬ／分。この方法の所要時間  １２分間。カラム１（ＹＭＣ  ３×１５０）。
【０２２８】
【化１０】
2011506341.tif 000021
ＩＩＡ型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【０２２９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＩＩＡ型のＸＲＰＤパターンは、伝送モードで、Ｘ線発生装置（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ  ＲＵＨ３Ｒ）およびＸ線検出器（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ  Ｒａｘｉｓ  ＩＩＣ）を用いて、室温で記録した。５０ＫＶ×１００ｍＡにおけるＣｕ  Ｋαの放射を用い、１°／ｓの２θ増分速度であった。スキャンは、０〜４０°２θの範囲にわたって実行し、刻み幅は１°、ステップ時間は１ｓであった。粉末サンプルは２ｍｍ直径キャピラリーサンプルホルダー（Ｈａｍｐｔｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｌａｇｕｎａ  Ｎｉｇｕｅｌ，ＣＡ）に保持した。ＩＩＡ型の例示的なＸＲＰＤＸＲＰＤは、図７において提供する。
【０２３０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、ＤＳＣ  Ｑ１００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＬ）を使用して、ＩＩＡ型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約２ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したＤＳＣ法は、３００℃までの１０℃／分の加熱速度の傾きであった。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアによって分析した。ＩＩＡ型の例示的なＤＳＣ追跡は図８に提供する。この化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象が観察された。融点は〜２１６℃であった。この化合物は、以下に記載されるＴＧＡにおいてもまた観察されるように、融解に際して分解していることが決定された。
【０２３１】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡ測定は、Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＬ）を使用して、ＩＩＡ型のサンプルに対して実施した。サンプル重量の約３〜８ｍｇを白金パンの上に配置した。使用したＴＧＡ法は、３００℃までの１０℃／分の加熱速度の傾きであった。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアによって分析した。ＴＧＡデータは、薬物粉末が室温から〜１８０℃まで、１０℃／分の速度で加熱したときに、〜０．５％の重量損失を示す。ＩＩＡ型の例示的なＴＧＡ追跡は図９に提供する。〜２００℃で開始したサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。ＤＳＣデータとの比較は、融解の際にこの化合物が分解したことを示す。
【０２３２】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：段階的等温線研究（２５℃）を、ＶＴＩ  ＳＧＡ  １００  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、ＩＩＡ型のサンプルに対して実施した。約１０ｍｇのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、２５℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度（ＲＨ）段階は、５％  ＲＨ増分の５％〜９５％（吸着）および９５％〜５％（脱着）であった。ＩＩＡ型の例示的なＤＶＳ追跡は図１０に提供する。平衡の判断基準は５分間における０．０１００重量％の変化であり、１８０分間の最大平衡時間であった。この物質は、９５％相対湿度（ＲＨ）で、〜１１重量％湿度を取り込んだ。吸収された水のすべてが脱着相の間に放出されるわけではなかった。
【０２３３】
実施例４：ＩＩＢ型の物理的特徴付け
ＩＩＢ型は、開放系の容器中で、ＩＡ型を高い温度および湿度（４０℃／７５％ＲＨ）で１週間維持することによって得た。ＩＩＢ型の種々の物理的特性を、以下の分析方法を使用して評価した。
【０２３４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤパターンは、伝送モードで、Ｘ線発生装置（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ  ＲＵＨ３Ｒ）およびＸ線検出器（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ  Ｒａｘｉｓ  ＩＩＣ）を用いて、室温で記録した。５０ＫＶ×１００ｍＡにおけるＣｕ  Ｋαの放射を用い、１°／ｓの２θ増分速度であった。スキャンは、０〜４０°２θの範囲にわたって実行し、刻み幅は１°、ステップ時間は１ｓであった。粉末サンプルは２ｍｍ直径キャピラリーサンプルホルダー（Ｈａｍｐｔｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｌａｇｕｎａ  Ｎｉｇｕｅｌ，ＣＡ）に保持した。ＩＩＢ型の例示的なＸＲＰＤは、図１１において提供する。
【０２３５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、ＤＳＣ  Ｑ１００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＬ）を使用して実施した。この機器はインジウムで較正した。約２ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したＤＳＣ法は、３００℃までの１０℃／分の加熱速度の傾きであった。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアを使用して収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアによって分析した。ＩＩＢ型の例示的なＤＳＣ追跡は図１２に提供する。もともとの材料について記録された残渣の有機溶媒に起因する有意な重量損失は存在しなかったので、〜７０℃において観察された吸熱事象は、主として、水の損失に関連している。〜２１６℃において見られた第２の鋭い吸熱事象は、融解遷移と関連している。
【０２３６】
実施例５：ＩＩＣ型の物理的特徴付け
ＩＩＣ型は、以下の結晶化手順の１つによって調製した。
【０２３７】
ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、６０ｍＬ）中の化合物１遊離塩基（２．１６ｇ）の懸濁液に、エタンスルホン酸（９５％  Ａｌｄｒｉｃｈ製、１．０当量、４９１μＬ）を加えた。この混液を、溶解するまで、〜４０℃で攪拌した。次いで、得られた暗溶液を濾過し、真空中で〜１０ｍＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶液をジエチルエーテル（〜４５０ｍＬ）の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下で乾燥させて（３０分間）、ＶＸ−８８３−モノエタンスルホン酸をオフホワイト固形物Ｉ（２．５４５ｇ）として得た。固形物Ｉは、以下の４つの手順において出発物質として使用した。
【０２３８】
手順１：ＩＩＣ型の調製：丸底フラスコに、固形物Ｉ（８３５ｍｇ）およびアセトニトリル（１０６ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液を、〜４０℃で１０分間攪拌した。脱イオン水（５ｍＬ）の添加はこの懸濁液を可溶化した。次いで、得られた溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた（６日間にわたる）。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて（５日間）、オフホワイト固形物としてＩＩＣ型を生じた（８４２ｍｇ）：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８７分（方法：溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ｌ％ＭｅＣＮ／水、溶媒Ｄ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ。グラジエント  ４分間にわたる１０％Ｄ〜９０％Ｄ。流速１ｍＬ／分。この方法の所要時間  ７分間。カラム２（Ｌｉｇｈｔｉｎｇ、３ｕｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）。
【０２３９】
【化１１】
2011506341.tif 000022
手順２：ＩＩＣ型の調製：丸底フラスコに固形物Ｉ（８３０ｍｇ）およびメタノール（４６ｍＬ）を仕込んだ。この溶液を〜３０℃で５分間攪拌した。次いで、この澄んだ溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた（７日間にわたる）。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて（５日間）、オフホワイト固形物としてＩＩＣ型を生じた（８４０ｍｇ）：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８６分（方法：溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ｌ％ＭｅＣＮ／水、溶媒Ｄ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ。グラジエント  ４分間にわたる１０％Ｄ〜９０％Ｄ。流速１ｍＬ／分。この方法の所要時間  ７分間。カラム２（Ｌｉｇｈｔｉｎｇ、３ｕｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）。
【０２４０】
【化１２】
2011506341.tif 000023
手順３：ＩＩＣ型の調製：丸底フラスコに固形物Ｉ（８８０ｍｇ）およびエタノール（４１ｍＬ）、およびメタノール（２７ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液を〜４０〜４５℃で１０分間攪拌した。次いで、この澄んだ溶液を室温でゆっくりと攪拌し、ゆっくりした窒素流下で、乾燥するまでゆっくりと蒸発させた（７日間にわたる）。残りの固形物は、高真空下でさらに乾燥させて（５日間）、オフホワイト固形物としてＩＩＣ型を生じた（８９８ｍｇ）：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８７分（方法：溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ｌ％ＭｅＣＮ／水、溶媒Ｄ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ。グラジエント  ４分間にわたる１０％Ｄ〜９０％Ｄ。流速１ｍＬ／分。この方法の所要時間  ７分間。カラム２（Ｌｉｇｈｔｉｎｇ、３ｕｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）。
【０２４１】
【化１３】
2011506341.tif 000024
手順４：ＩＩＣ型は、７．０６ｇの化合物１遊離塩基から開始し、エタンスルホン酸（１．６ｍＬ）およびメタノール（４８０ｍＬ）を使用して、上記の手順２に従って調製し、８．５８ｇのＩＩＣ型をベージュ色固形物として得た：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８６分（方法：溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ｌ％ＭｅＣＮ／水、溶媒Ｄ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ。グラジエント  ４分間にわたる１０％Ｄ〜９０％Ｄ。流速１ｍＬ／分。この方法の所要時間  ７分間。カラム２（Ｌｉｇｈｔｉｎｇ、３ｕｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）。
【０２４２】
【化１４】
2011506341.tif 000025
ＩＩＣ型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【０２４３】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＩＩＣ型のＸＲＰＤパターンは、シールド管電源およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器（ａｒｅａ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステム（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、反射モードで室温にて記録した。Ｘ線発生装置は、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で操作していた。粉末サンプルは、Ｓｉゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。２つのフレームを登録し、各１２０ｓの露出時間であった。続いて、データは、０．０２°の刻み幅で、３°〜４１°２θの範囲にわたって積分し、１つの連続パターンに併合した。例示的なＸＲＰＤは図１３に提供する。
【０２４４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、ＤＳＣ  ２９２０示差走査熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を使用して、ＩＩＣ型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約１〜２ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、ピンホールがないかまたは４つのピンホールを有するかのいずれかであるふたを使用して圧着した。ＤＳＣサンプルは、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜２７５℃でスキャンした。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。例示的なＤＳＣ追跡は図１４に提供する。化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がＤＳＣデータにおいて見られる。融点は、分解に伴い、〜２２０℃である。この化合物は、融解に際して分解した（ＴＧＡを用いて確認）。
【０２４５】
熱重量分析（ＴＧＡ）：Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）をＴＧＡ測定のために使用した。約３〜５ｍｇの重量であるＩＩＣ型のサンプルは、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜３００℃でスキャンした。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。例示的なＴＧＡ追跡は図１５に提供する。ＴＧＡデータは、薬物粉末が１０℃／分の速度で室温から〜１７５℃まで加熱された場合に、〜０．２６％の重量損失を示す。〜１９０〜２００℃で開始するサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。ＤＳＣデータとの比較は、融解の際に化合物が分解したことを示す。
【０２４６】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：段階的等温線研究（２５℃）を、ＶＴＩ  ＳＧＡ  １００  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、ＩＩＣ型のサンプルに対して実施した。約１０ｍｇのアリコートを、開放系の白金ディッシュの中で秤量し、２５℃で異なるレベルの湿度に曝露した。相対湿度（ＲＨ）段階は、５％  ＲＨ増分の５％〜９５％（吸着）および９５％〜５％（脱着）であった。平衡の判定基準は、５分間で０．０１００重量％の変化であり、１８０分間の最大平衡時間であった。ＩＩＣ型の例示的なＤＶＳスキャンは図１６に提供する。この物質は、９５％相対湿度（ＲＨ）で、〜４重量％湿度を取り込んだ。吸収されたすべての水は、脱着段階で放出された。この観察された履歴現象の型は、物質の表面上のみにおける水の吸着を示唆した。この化合物は水和物を形成しなかった。
【０２４７】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲ：ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＩＩＣ型のサンプルに対して、５５００Ｈｚ  ＭＡＳ機器を使用して入手した。ピーク群は、ヘキサメチルベンゼンを使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、０点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、１７．３５ｐｐｍに較正した。ＩＩＣ型の例示的なｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲは図１７に提供する。
【０２４８】
溶解度：種々の媒体中でのＩＩＣの溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、２４時間平衡化することによって、大気条件において決定した。２４時間の時点で、安定性−表示方法を使用して、サンプルを遠心分離し、上清を注意深く分離し、ＨＰＬＣによって分析した。表１１および１２は、種々の溶媒系および緩衝液系におけるＩＩＣ型の例示的な溶解度を提供する。表１１に提供するデータは代表的なものである。特定のサンプルのロット間で、ある程度の変動性が存在する可能性がある。
【０２４９】
【表１１】
2011506341.tif 000026
【０２５０】
【表１２】
2011506341.tif 000027
実施例６：ＩＩＤ型の物理的特徴付け
ＩＩＤ型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【０２５１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＩＩＤ型のサンプルのＸＲＰＤパターンは、伝送モードで、Ｘ線発生装置（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ  ＲＵＨ３Ｒ）およびＸ線検出器（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ  Ｒａｘｉｓ  ＩＩＣ）を用いて、室温で記録した。５０ＫＶ×１００ｍＡにおけるＣｕ  Ｋαの放射を用い、１°／ｓの２θ増分速度であった。スキャンは、０〜４０°２θの範囲にわたって実行し、刻み幅は１°、ステップ時間は１ｓであった。粉末サンプルは２ｍｍ直径キャピラリーサンプルホルダー（Ｈａｍｐｔｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｌａｇｕｎａ  Ｎｉｇｕｅｌ，ＣＡ）に保持した。ＩＩＤ型の例示的なＸＲＰＤは、図１８において提供される。
【０２５２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、ＤＳＣ  Ｑ１００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＬ）を使用して、ＩＩＤ型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約２ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに秤量した。このパンを、単一のピンホールを有するふたを用いて圧着した。使用したＤＳＣ法は、３００℃までの１０℃／分の加熱速度の傾きであった。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアによって分析した。ＩＩＤ型の代表的なＤＳＣ追跡は図１９に提供する。この化合物の融解に対応する唯一の鋭い吸熱事象がＤＳＣデータにおいて見られた。融点は〜２０５℃であった。融解の際のこの化合物の分解は、ＴＧＡによって確認した。
【０２５３】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＩＩＤ型のサンプルのＴＧＡ測定は、Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＬ）を使用して実施した。サンプル重量の約３〜８ｍｇを白金パンの上に配置した。使用したＴＧＡ法は、３００℃までの１０℃／分の加熱速度の傾きであった。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアによって分析した。例示的なＴＧＡ追跡は図２０において提供する。ＴＧＡデータは、薬物粉末が室温から〜１７５℃まで、１０℃／分の速度で加熱したときに、〜０．６％の重量損失を示す。〜１８０〜１９０℃で開始したサンプル重量の劇的な減少は、サンプルの分解と関連した。
【０２５４】
実施例８：ＩＩＩＢ型の物理的特徴付け
ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２０ｍＬ）中の化合物１遊離塩基（１６２．９ｍｇ）の懸濁液に、メタンスルホン酸（２８μＬ）を加えた。この混液を、溶解するまで、〜４５℃で攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶液をジエチルエーテル（〜１００ｍＬ）の攪拌溶液に滴下して加えた。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、窒素下でジエチルエーテルで洗浄し、次いで、固形物を高真空下、〜４０〜４５℃で一晩乾燥させて、ＩＩＩＢ型を淡茶色粉末として得た（１６４．２ｍｇ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９１分（方法：溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ｌ％ＭｅＣＮ／水、溶媒Ｄ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ。グラジエント  ８分間にわたる１０％Ｄ〜９０％Ｄ。流速１ｍＬ／分。この方法の所要時間  １２分間。カラム１（ＹＭＣ、３×１５０ｍｍ）。
【０２５５】
【化１５】
2011506341.tif 000028
ＩＩＩＢ型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【０２５６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＩＩＩＢ型のサンプルのＸＲＰＤパターンは、シールド管電源およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステム（Ａｓｓｅｔ  Ｔａｇ  Ｖ０１２８４２）（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、反射モードで室温で記録した。Ｘ線発生装置は、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で操作していた。粉末サンプルは、Ｓｉゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。２つのフレームを登録し、各１２０ｓの露出時間であった。続いて、データは、０．０２°の刻み幅で、３°〜４１°２θの範囲にわたって積分し、１つの連続パターンに併合した。ＩＩＩＢ型の例示的なＸＲＰＤは図２１に提供する。
【０２５７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、Ｑ２００  ＤＳＣ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を使用して、ＩＩＩＢ型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約３〜７ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、４つのピンホールを有するふたを使用して圧着した。ＤＳＣサンプルは、２℃／分の加熱速度で、３５℃〜３５０℃の調節方法を使用してスキャンした。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。ＩＩＩＢ型の代表的なＤＳＣ追跡は図２２に提供する。吸熱は約２１５℃で観察し、サンプルは融解の際に分解した。
【０２５８】
熱重量分析（ＴＧＡ）：Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）をＴＧＡ測定のために使用した。約５〜９ｍｇの重量であるＩＩＩＢ型のサンプルは、１０℃／分の加熱速度で、３５℃〜４００℃でスキャンした。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。ＩＩＩＢ型のサンプルの例示的なＴＧＡは図２３に提供する。
【０２５９】
水蒸気吸着分析：ＩＩＩＢ型のサンプルの水蒸気吸着分析は、ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＶＴＩ，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ）を使用して行った。約７〜１２ｍｇの重量のサンプルを、２５℃で等温線測定した。データは等温線ソフトウェアによって収集し、ＶＴＩマクロ（ＶＴＩ，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ）を用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌによって分析した。ＩＩＩＢ型のサンプルの例示的なＤＶＳ追跡は図２４に提供する。サンプルは、５〜９５％ＲＨ（２５℃）で約４．６％増加した。
【０２６０】
単結晶回折を、母液から取り上げ、ガラス繊維に装着した単結晶を使用することにより、室温にてＣｕ  Ｋα放射を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＣＣＤ回折計で行った。振動写真は、ω軸の周りで、４ψ角度で撮影した。データは、索引を付け、積分し、ＡＰＥＸソフトウェアでスケール付けした。構造を解析し、ＳＨＥＬＸ−ＴＬパッケージを用いて精緻化した。結晶は、Ｐ２１／ｎ空間群を伴う単斜晶セルを示す。格子パラメーターは以下の通りである：ａ＝１４．３２５２（８）Å、ｂ＝８．７５５３（５）Å、ｃ＝１７．００５（１）Å、α＝９０°、β＝９５．３４０（３）°、γ＝９０°。体積＝２１２３．５（２）Å３。精緻化により最終結果を得た：Ｒ１＝３．０４％、ｗＲ２＝８．３２％。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ機器を使用して、ＤＭＳＯ中のＩＩＩＢ型のサンプルに対して収集した。例示的なＩＩＩＢ型の１Ｈ  ＮＭＲは図２６において提供する。
【０２６２】
ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲ：ｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、５５００Ｈｚ  ＭＡＳ機器を使用して、ＩＩＩＢ型のサンプルに対して入手した。ピーク群は、ヘキサメチルベンゼンを使用して、サンプルの直前にスペクトルを収集することにより、０点を設定した。ヘキサメチルベンゼンのメチルピークは、サンプルを実行する前に、１７．３５ｐｐｍに較正した。ＩＩＩＢ型の例示的なｓｓ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは図２７に提供する。
【０２６３】
溶解度：種々の媒体へのＩＩＩＢ型の溶解度は、振盪ベッド上の溶媒と、薬物粉末のアリコートを、２４時間平衡化することによって、大気条件において決定した。サンプルを遠心分離し、次いで、薬物の飽和溶液を分離し、ＨＰＬＣによって分析した。サンプル体積は１００μＬであり、標的濃度は１０ｍｇ／ｍｌであった。飽和溶液は適切に希釈し、ＨＰＬＣで分析した。ロット３についての溶解度データは一般的ＨＰＬＣ法を使用して得た（ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、３．５μｍ、７５ｍｍ；流速１．７ｍＬ／分、移動相：Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４を含む８５％水）およびＢ（０．１％Ｈ３ＰＯ４を含む１５％アセトニトリル）の混液、グラジエント法は以下を使用した：６分間にわたる１５〜３５％Ｂのグラジエント、次いで、３０秒間にわたるＢの３５〜１５％グラジエント、次いで１５％Ｂで１．５分間保持；保持時間：４．０分、波長：２８４ｎｍ）。本レポートに含まれる溶解度データの残りは、ＩＩＩＢ型についての安定性を示す方法を使用して生成されてきた。以下の表１３は、種々の媒体における例示的なＩＩＩＢ型の溶解度を示す。
【０２６４】
【表１３】
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実施例９：ＩＩＩＣ型の物理的特徴付け
ＩＩＩＣ型は、６ｍｌのクロロホルム中に３７．３ｍｇの遊離塩基を懸濁することによって作製した。この得られた懸濁液に、１．９８ｍｌの０．０５Ｍメタンスルホン酸水溶液を加えた。得られたスラリーを１０分間粉砕した。ＩＩＩＣ型が得られ、濾過により分離し、空気乾燥した。
【０２６５】
ＩＩＩＣ型の種々の物理的特性は以下の分析方法を使用して評価した。
【０２６６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＩＩＩＣ型のサンプルのＸＲＰＤパターンは、シールド管電源およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステム（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、反射モードで室温で記録した。Ｘ線発生装置は、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で操作していた。粉末サンプルは、Ｓｉゼロ−バックグラウンドウェハの上に配置した。２つのフレームを登録し、各１２０ｓの露出時間であった。続いて、データは、０．０２°の刻み幅で、３°〜４１°２θの範囲にわたって積分し、１つの連続パターンに併合した。ＩＩＩＣ型の例示的なＸＲＰＤは図２８に提供する。
【０２６７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、Ｑ１０００  ＤＳＣ示差走査熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を使用して、ＩＩＩＣ型のサンプルに対して実施した。この機器はインジウムで較正した。約３〜７ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、これを、単一のピンホールを有するふたを使用して圧着した。ＤＳＣサンプルは、２℃／分の加熱速度で、３０℃〜３００℃の傾き方法を使用してスキャンした。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。例示的なＩＩＩＣ型のＤＳＣスキャンは図２９に提供する。
【０２６８】
熱重量分析（ＴＧＡ）：Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）をＴＧＡ測定のために使用した。約５〜９ｍｇの重量であるＩＩＩＣ型のサンプルは、１０℃／分の加熱速度で、２０℃〜４００℃でスキャンした。データは、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。ＩＩＩＣ型の例示的なＴＧＡスキャンは図３０に提供する。
【０２６９】
本発明の多くの実施形態が記載されてきた。それにも関わらず、種々の改変が、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解される。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図１】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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