(57)【要約】  本発明は、支持体および、1以上の治療剤を含む1以上の治療剤含有領域を含む植込み型または挿入型医療機器に関する。本発明の種々の側面において、前記治療剤含有領域の1以上の特性が制御される。本発明のさらなる側面は、前記機器の製造方法および前記機器の使用方法に関する。【選択図】          図１
2011525849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体、
大部分結晶形である第1治療剤を含む第1領域、および
大部分非晶質形である第2治療剤を含む第2領域、
を含む植込み型または挿入型医療機器であって、
第1治療剤と第2治療剤が同一であっても異なっていてもよい、前記植込み型または挿入型医療機器。
【請求項２】
支持体が無機支持体である、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項３】
支持体が金属製血管ステントであり、前記第1および第2薬の少なくとも1つが抗再狭窄剤である、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項４】
第1薬と第2薬が同じである、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項５】
第1薬と第2薬が異なる、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項６】
第1領域が第1治療剤に加えて賦形剤を含むか、第2領域が第2治療剤に加えて賦形剤を含むか、またはその両方である、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項７】
第1領域が本質的に前記第1治療剤からなるか、第2領域が本質的に前記第2治療剤からなるか、またはその両方である、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項８】
放出制御層が第1領域、第2領域またはその両方を覆って配置される、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項９】
放出制御層が多孔質放出制御層である、請求項8記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１０】
多孔質放出制御層が生体崩壊性または生体安定性無機層である、請求項9記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１１】
放出制御層が少なくとも部分的に生体崩壊性である、請求項8記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１２】
前記放出制御層が無機層である、請求項11記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１３】
前記第1領域が前記第2領域を覆って配置される、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１４】
前記第2領域が前記第1領域を覆って配置される、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１５】
前記第1領域が前記第2領域に対して横に位置する、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１６】
複数の第1領域および複数の第2領域を含む、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１７】
前記第1および第2領域が交互層をなす、請求項16記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１８】
複数の前記第1領域が複数の前記第2領域を覆って配置される、請求項16記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項１９】
複数の前記第2領域が複数の前記第1領域を覆って配置される、請求項16記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項２０】
複数の第1領域が複数の前記第2領域に対して横にある、請求項16記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項２１】
前記第1および第2領域が前記支持体表面の上に配置される、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項２２】
前記第1および第2領域が、少なくとも部分的に、前記支持体表面の下であって前記支持体の表面における窪み内に配置される、請求項1記載の植込み型または挿入型医療機器。
【請求項２３】
支持体、
前記支持体を覆って配置される治療剤の複数の結晶、ならびに
前記結晶粒子および前記支持体を覆って配置され、それらに接触する放出制御層、
を含む植込み型または挿入型医療機器。
【請求項２４】
前記支持体が金属製ステントであり、前記治療剤が抗再狭窄剤であり、前記放出制御層が多孔質無機層である、植込み型または挿入型医療機器。
【請求項２５】
医療機器支持体上に核形成部位を形成させ、次いで前記支持体上に前記治療剤を結晶化させることを含む、医療機器支持体上に治療剤の結晶を形成させる方法であって、
治療剤の結晶が前記核形成部位に形成される、前記方法。
【請求項２６】
金属粒子付着、電気化学的点食、局部的酸エッチングおよび局部的機械的摩耗から選択されるプロセスによって支持体に核形成部位が形成される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
医療機器支持体上に治療剤の結晶を形成させる方法であって、治療剤の結晶が不溶性である溶媒中の治療剤の結晶の懸濁液と支持体とを接触させ、溶媒を除去することを含む前記方法。
【請求項２８】
医療機器支持体上に、大部分結晶形の治療剤を含む複数の領域を形成させる方法であって、
前記治療剤を含む液滴と支持体とを接触させることを含み、液滴が1フェムトリットル以下の容量を有する、前記方法。
【請求項２９】
無機支持体、
治療剤を含む治療剤含有材料からなる不連続層であって、この支持体を覆う前記治療剤含有材料の複数の領域に対応する第1部分およびこの支持体を覆わない第2部分を含む前記不連続層、ならびに
この治療剤含有層を覆って配置される無機ナノ多孔性層であって、前記第1部分において前記治療剤含有材料と接触しており、前記第2部分において前記支持体と接触している前記無機ナノ多孔性層、
を含む医療機器。
【請求項３０】
前記第1部分が、不連続層が覆う全部分の25%〜90%を含み、前記第2部分が、不連続層が覆う全部分の残りを含む、請求項29記載の医療機器。
【請求項３１】
治療剤含有材料が、少なくとも95%の治療剤を含む、請求項30記載の医療機器。
【請求項３２】
前記医療機器がステントである、請求項31記載の医療機器。
【請求項３３】
治療剤が抗再狭窄剤である、請求項32記載の医療機器。
【請求項３４】
前記第1部分の少なくとも90%が、それぞれが100μm未満である長さおよび幅を有する第1領域に対応する、請求項33記載の医療機器。
【請求項３５】
前記支持体がチタニウムおよびその合金、鉄およびその合金、マグネシウムおよびその合金、ステンレススチールならびにニチノールから選択され、前記無機ナノ多孔性層がタンタル、鉄、マグネシウム、カルシウム、白金、金およびそれらの組み合わせから選択される金属を含む、請求項33記載の医療機器。
【請求項３６】
前記不連続層および前記ナノ多孔性層が、ステントの反管腔側表面を覆って配置されるが、ステントの管腔側表面を覆って配置されない、請求項33記載の医療機器。
【請求項３７】
医療機器表面の治療剤含有領域の形態を変化させる方法であって、溶媒が治療剤含有粒子を濡らし且つ治療剤含有粒子が医療機器の表面を流れる条件下で、治療剤含有粒子が可溶性の溶媒を含む蒸気に前記医療機器表面を暴露することを含む前記方法。
【請求項３８】
治療剤含有領域が治療剤含有粒子の層である、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
治療剤含有粒子が実質的に純粋である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
医療機器支持体がバルーンまたはステントであり、治療剤含有粒子が抗再狭窄剤を含む、請求項38記載の方法。
【請求項４１】
医療機器が蒸気に暴露される間に医療機器が機械的に攪拌される、請求項38記載の方法。
【請求項４２】
支持体及び不連続治療剤含有領域を含む医療機器を含む医療機器であって、
前記不連続治療剤含有領域が、非結合治療剤含有粒子群を有し、
前記粒子の100%が、100マイクロメートル未満の長さおよび幅であり、
前記不連続治療剤含有領域における医療機器表面の20%〜90%が前記粒子によって覆われている、前記医療機器。
【請求項４３】
粒子の90%が、長さおよび幅が20マイクロメートル未満である、請求項42記載の医療機器。
【請求項４４】
治療剤含有粒子が実質的に純粋である、請求項42記載の医療機器。
【請求項４５】
医療機器支持体がバルーンまたはステントであり、治療剤含有粒子が抗再狭窄剤を含む、請求項42記載の医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本願は、米国仮出願第61/075,529号(出願日:2008年6月25日)および米国仮出願第61/172,567号(出願日:2009年4月24日)に基づく優先権を主張する(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、治療剤を放出する医療機器に関する。
【背景技術】
【０００３】
最新の医療において、患者の体内へin-situで治療剤を送達することが広く行われている。患者の体内へのin-situでの治療剤の送達は、多くの場合、患者の体内の標的部位に一次的または永続的に配置することができる医療機器を用いて行われる。患者の標的部位に治療剤を送達するために、必要に応じて、これらの医療機器をその標的部位に短期間または長期間保持させることができる。
【０００４】
例えば、近年、バルーン血管形成術後の血管開存性を維持するために、ボストン・サイエンティフィック社((TAXUSおよびPROMUS)、Johnson & Johnson社(CYPHER)などから市販されている薬剤溶出性冠動脈ステントが広く使用されてきた。これらの製品は、制御された速度および総量で抗再狭窄薬を放出するポリマーコーティングを有する金属製拡張式ステントに基づいている。
【０００５】
また、バルーンを用いて血管壁に治療剤を送達することも行われてきた。例えば、純粋なパクリタキセルのスプレーコーティングを有するバルーンを用いてステント内再狭窄を治療できることが臨床試験により示されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、支持体および1以上の治療剤含有領域を含む植込み型または挿入型医療機器に関する。
【０００７】
本発明の種々の側面において、例えば、特に、前記領域の組成物、前記領域の結晶形、前記領域のサイズ、前記領域の形状、支持体にかぶさった前記領域の空間的分布、前記領域と関連する総量、前記領域と関連する薬放出速度および/または薬の組織取り込みならびに下にある支持体への前記領域の接着の中の1以上から選択される前記治療剤含有領域の1以上の特性が制御される。
【０００８】
本発明の他の側面は、前記機器の製造方法および前記機器の使用方法に関する。
【０００９】
これらおよび他の側面ならびに本発明の種々の実施形態および利点は、以下の詳細な説明を参照することにより、当業者に直ちに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図２】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図３】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図４】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図５】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図６】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図７】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図８】本発明の種々のさらなる実施形態による医療機器の概略断面図である。
【図９】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図１０】本発明の種々の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。
【図１１】本発明の種々のさらなる実施形態による医療機器の概略断面図である。
【図１２】本発明の種々のさらなる実施形態による医療機器の概略断面図である。
【図１３】本発明の実施形態による、医療機器の表面において薬結晶を形成させるプロセスの概略図である。
【図１４】本発明の実施形態による、ポリ(スチレン-b-イソブチレン-b-スチレン)(SIBS)マトリックス内のパクリタキセル粒子のコーティングの走査型電子顕微鏡写真(SEM)である。
【図１５】先行技術による印刷装置の部分概略図である。
【図１６】本発明の実施形態による、ステンレススチール表面上に沈着させたパクリタキセルの走査型電子顕微鏡写真(異なる倍率)である。
【図１７】本発明の実施形態による、ステンレススチール表面上に沈着させたパクリタキセルの走査型電子顕微鏡写真(異なる倍率)である。
【図１８】本発明の実施形態による、ステンレススチールステント表面上にパクリタキセルの粒子を含むコーティングの走査型電子顕微鏡写真である。
【図１９】本発明の実施形態による、ステンレススチールステント表面上のパクリタキセルの点を含むコーティングの走査型電子顕微鏡写真である。
【図２０】本発明の実施形態による装置の概略図である。
【図２１】本発明の実施形態による、交互の有機層および微粒子層を有する医療機器の概略断面図である。
【図２２Ａ】支持体上の本発明による平らにされた粒子を示す概略断面図である。
【図２２Ｂ】支持体上の本発明による平らにされた粒子を示す概略上面図である。
【００１１】
［発明の詳細な説明］
本発明は、支持体および、治療剤(本明細書においては"治療剤含有領域"とも呼ぶ)を含む1以上の領域(本明細書においては"材料領域"もしくは"材料の領域"とも呼ぶ)を含む植込み型または挿入型医療機器に関する。本発明の種々の側面において、前記治療剤含有領域の1以上の特性は、以下に詳細に述べるように制御される。
【００１２】
"治療剤"、"薬"、"生物活性剤"、"薬学的活性剤"および他の関連用語は、本明細書において同義で使用することができる。
【００１３】
本発明の種々の側面によって利益を得る医療機器の例は多方面にわたり、植込み型または挿入型医療機器、例えば、ステント(冠血管ステント、末梢血管ステント、脳、尿道、尿管、胆管、気管、消化管および食道ステントを含む)、ステントカバー、ステントグラフト、人工血管、腹部大動脈瘤(AAA)機器(例えば、AAAステント、AAAグラフト)、血管アクセスポート、透析ポート、カテーテル(例えば、泌尿器カテーテルまたは、バルーンカテーテルおよび種々の中心静脈カテーテルなどの血管カテーテル)、ガイドワイヤ、バルーン、フィルター(例えば、大静脈フィルターおよび蒸留保護機器用メッシュフィルター)、脳動脈瘤フィルターコイル(Guglielmiデタッチャブルコイルおよび金属コイルを含む)を含む塞栓機器、中隔欠陥閉鎖機器、機器に対して遠位の動脈部位の治療のために動脈内に配置するのに適した薬デポー、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカー、ペースメーカリードを含むリード、除細動リードおよびコイル、左室補助心臓およびポンプを含む心補助循環装置、完全人工心臓、シャント、心臓弁および血管弁を含む弁、吻合クリップおよびリング、人工内耳、軟骨、骨、皮膚および他のin vivo組織再生のための組織増大化機器および組織工学用担体、縫合糸、縫合糸アンカー、手術部位における組織ステープルおよび結紮クリップ、カニューレ、金属線結紮糸、尿道スリング、"ヘルニアメッシュ"、人工靭帯、靭帯付着および半月板修復のための鋲、関節補装具、脊盤および脊髄核、骨移植などの成形外科用補装具、骨プレート、フィンおよび融合機器、足、膝および手の領域における干渉スクリューなどの整形外科用固定機器、骨折固定用のロッドおよびピン、頭蓋顎顔面修復のためのねじおよびプレート、歯科インプラントまたは、身体に移植もしくは挿入され、そこから治療剤を放出する他の機器を含む。
【００１４】
本発明の医療機器は、例えば、全身の治療または診断に使用される植込み型および挿入型医療機器に加えて、任意の哺乳動物の組織または器官の局所治療または診断に使用される植込み型および挿入型医療機器も含む。限定するものではない例には、心臓、冠および末梢脈管系(全体で"血管系"と呼ぶ)、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮および卵巣を含む泌尿生殖器系、眼、耳、脊椎、神経系、脳、肺、気管、食道、腸、胃、肝臓および膵臓、骨格筋、平滑筋、乳房、皮膚組織、軟骨、歯ならびに骨を含む器官の腫瘍がある。
【００１５】
本明細書において、"治療"とは、疾患もしくは症状の予防、疾患もしくは症状に付随する徴候の低減もしくは除去または疾患もしくは症状の実質的もしくは完全な除去のことを言う。被験者は脊椎動物被験者であり、より一般的にはヒト被験者、ペットおよび家畜を含む哺乳動物被験者である。
【００１６】
本発明の医療機器のための支持体材料は、組成が大きく異なることができ、特定の材料に限定されない。これらは、(a)ポリマー材料(すなわち、一般的には50重量%以上のポリマー、例えば、50重量%〜75重量%〜90重量%〜95重量%〜97.5重量%〜99重量%あるいはそれ以上のポリマーを含む材料)および生物製剤などの有機材料(すなわち、一般的には50重量%以上、例えば、50重量%〜75重量%〜90重量%〜95重量%〜97.5重量%〜99重量%あるいはそれ以上の有機種を含む材料)(b)金属製材料(すなわち、一般的には50重量%以上、例えば、50重量%〜75重量%〜90重量%〜95重量%〜97.5重量%〜99重量%あるいはそれ以上の金属を含む材料)および非金属製無機材料(すなわち、一般的には50重量%以上、例えば、50重量%〜75重量%〜90重量%〜95重量%〜97.5重量%〜99重量%あるいはそれ以上の非金属製無機材料を含む材料)(例えば、特に、種々の金属および非金属酸化物、種々の金属および非金属窒化物、種々の金属および非金属炭化物、種々の金属および非金属ホウ化物、種々の金属および非金属リン酸塩ならびに種々の金属および非金属硫化物を含有することができる炭素、半導体、ガラスおよびセラミックス)ならびに(c)ハイブリッド材料(例えば、ハイブリッド有機・無機材料、例えば、ポリマー/金属製無機およびポリマー/非金属製無機ハイブリッド)などの無機材料(すなわち、一般的には50重量%以上、例えば、50重量%〜75重量%〜90重量%〜95重量%〜97.5重量%〜99重量%あるいはそれ以上の無機種を含む材料)を含む広範囲の生体安定性(biostable)材料(すなわち、体内に配置後、その機器の予定配置期間の間に、実質的に損なわれることのない材料)および生体崩壊性(biodisintegrable)材料(すなわち、体内に配置後、予定配置期間の間に溶解されるか、生分解されるか、再吸収されるか、かつ/または配置部位から別なふうに除去される材料)から選択されることができる。
【００１７】
無機非金属製材料の具体例は、例えば、酸化アルミニウムおよび遷移金属酸化物を含む金属酸化物セラミックス(例えば、チタニウム、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム、鉄、ニオブ、イリジウムなどの酸化物);シリコン;窒化ケイ素、炭化ケイ素シリコンおよび酸化ケイ素(ガラスセラミックスとも呼ばれる)などを含むシリコン系セラミックス;リン酸カルシウムセラミックス(例えば、ハイドロキシアパタイト);炭素;および窒化炭素などの炭素系セラミック様材料;の1以上を含む材料から選択されることができる。
【００１８】
金属製材料の具体例は、特に、例えば、金、鉄、ニオブ、白金、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタニウム、タンタル、タングステン、ルテニウム、およびマグネシウムなどの金属から選択されることができ、特に、鉄およびクロムを含む合金(例えば、白金富化不透過性ステンレススチールを含むステンレススチール)、ニオブ合金、チタニウム合金、ニッケルおよびチタニウムを含む合金(例えば、ニチノール)、コバルト、クロムおよび鉄を含む合金を含むコバルトおよびクロムを含む合金(例えば、エルジロイ合金)、ニッケル、コバルトおよびクロムを含む合金(例えば、MP 35N)、コバルト、クロム、タングステンおよびニッケルを含む合金(例えば、L605)、ニッケルおよびクロムを含む合金(例えば、インコネル合金)、ならびにマグネシウム、亜鉛および/または鉄の合金を含む生体崩壊性合金(互いの組み合わせを有する合金にCe、Ca、Zr、Liなどを加えたもの、例えばマグネシウムを含む合金にFe、Ce、Ca、Zn、ZrまたはLiの1以上を加えたもの、鉄を含む合金にMg、Ce、Ca、Zn、ZrまたはLiの1以上を加えたもの、亜鉛を含む合金にFe、Mg、Ce、Ca、ZrまたはLiの1以上を加えたものなどを含む)などの合金から選択されることができる。
【００１９】
有機材料の具体例は、ポリマー(生体安定性または生体崩壊性)および他の高分子量有機材料を含み、例えば、ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸ポリマーおよびコポリマー;アセタールポリマーおよびコポリマー;アクリラートおよびメタクリラートのポリマーおよびコポリマー(例えば、n-ブチルメタクリラート);セルロースアセテート、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レイヨン、レイヨントリアセテートならびにカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルを含むセルロースポリマーおよびコポリマー;ポリオキシメチレンポリマーおよびコポリマー;ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミドおよびポリエーテルイミドなどのポリイミドポリマーおよびコポリマー;ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを含むポリスルホンポリマーおよびコポリマー;ナイロン6,6、ナイロン12、ポリエーテル-ブロックコ-ポリアミドポリマー(例えば、Pebax(登録商標)樹脂)、ポリカプロラクタムおよびポリアクリルアミドを含むポリアミドポリマーおよびコポリマー;アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂およびエポキシド樹脂を含む樹脂;ポリカーボネイト;ポリアクリロニトリル;ポリビニルピロリドン(架橋型とそうでないもの);ポリビニルアルコールを含むビニルモノマーのポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのポリビニルハロゲン化物、エチレン酢酸ビニルコポリマー(EVA)、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリスチレンなどのビニル芳香族ポリマーおよびコポリマー、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、スチレン-ブタジエンコポリマー、スチレン-エチレン-ブチレンコポリマーを含むビニル芳香族炭化水素コポリマー(例えば、Kraton(登録商標)Gシリーズポリマーとして入手可能なポリスチレン-ポリエチレン/ブチレン-ポリスチレン(SEBS)コポリマー)、スチレン-イソプレンコポリマー(例えば、ポリスチレン-ポリイソプレン-ポリスチレン)、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、アクリロニトリル-ブタジエン-スチレンコポリマー、スチレン-ブタジエンコポリマーおよびスチレン-イソブチレンコポリマー(例えば、SIBSなどのポリイソブチレン-ポリスチレンブロックコポリマー)、ポリビニルケトン、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルカルバゾールおよびポリビニルエステル;アイオノマー;ポリエチレンオキシド(PEO)を含むポリアルキルオキシドポリマーおよびコポリマー;ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートならびにラクチド(乳酸ならびにd-、l-およびメソラクチドを含む)、ε-カプロラクトン、グリコリド(グリコール酸を含む)、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、p-ジオキサノン、トリメチレンカルボナート(およびそのアルキル誘導体)、1,4-ジオキセパン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オンおよび6,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-オンのポリマーおよびコポリマー(ポリ乳酸およびポリカプロラクトンのコポリマーは1具体例である)などの脂肪族ポリエステルを含むポリエステル;ポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンなどのポリアリールエーテルを含むポリエーテルポリマーおよびコポリマー;ポリフェニレンスルフィド;ポリイソシアナート;ポリプロピレン、ポリエチレン(低密度および高密度、低分子量および高分子量)、ポリブチレン(ポリブト-1-エンおよびポリイソブチレンなど)などのポリアルキレン、ポリオレフィンエラストマー(例えば、サントプレーン)、エチレンプロピレンジエンモノマー(EPDM)ゴム、ポリ-4-メチル-ペン-1-エン、エチレン-α-オレフィンコポリマー、エチレン-メチルメタクリラートコポリマーおよびエチレン酢酸ビニルコポリマーを含むポリオレフィンポリマーおよびコポリマー;ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリ(テトラフルオロエチレン-co-ヘキサフルオロプロペン)(FEP)、変性エチレン-テトラフルオロエチレンコポリマー(ETFE)およびポリフッ化ビニリデン(PVDF)を含むフッ素化ポリマーおよびコポリマー;シリコーンポリマーおよびコポリマー;ポリウレタン;p-キシリレンポリマー;ポリイミノカルボナート;ポリエチレンオキシド-ポリ乳酸コポリマーなどのコポリ(エーテル-エステル);ポリホスファジン;シュウ酸ポリアルキレン;ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル(アミンおよび/またはアミド基を含むものを含む);ポリオルトエステル;フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプンおよび、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを含む、ポリペプチド、タンパク質、多糖および脂肪酸(およびそれらのエステル)などの生体高分子;ならびに上記のものの混合物およびさらなるコポリマー;の1以上を含む適切な材料から選択されることができる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、治療剤含有領域は、支持体の表面における窪み内に配置される。本発明記載の窪み(従ってそれを少なくとも部分的に占めることができる治療剤含有領域)は、種々の形状およびサイズであることができる。例には、横寸法(例えば、長さと幅、直径)が類似した窪み、例えば、多角形(例えば、三角形、長方形、五角形など)、円形および楕円形の窪みに加えて、種々の形状およびサイズの種々の他の規則的な窪みおよび不規則的な窪みも含む。ほぼ無限の種類の複数の窪みを提供することができる。窪みのさらなる例は、線状であってもよく、方位が角度変化を起こしているセグメントからなるものであってもよく(例えば、ジグザグおよび波状構造)、直角(または他の角度)に交差し、それによって格子を形成するものであってもよい、長さがその幅を顕著に超える細長い窪み(例えば、溝および谷)に加えて、他の規則的および不規則的な細長い構造も含む。
【００２１】
上で述べたように、本発明の植込み型または挿入型医療機器は、支持体に加えて、1以上の治療剤含有領域を含む。
【００２２】
治療剤含有領域は、例えば、1重量%以下〜2重量%〜5重量%〜10重量%〜25重量%〜50重量%〜75重量%〜90重量%〜95重量%〜97.5重量%〜99重量%以上の1以上の治療剤を含むことができる。治療剤含有領域を形成するために使用することができる治療剤以外の材料の例は、治療剤のバインダー、基材、希釈剤、増量剤などに役立つ材料を含む(本明細書においては"賦形剤"と総称される)。前記材料の例は、特に、例えば上記のものから選択することができる種々の有機材料を含む。他の実施形態において、治療剤含有領域は実質的に純粋である(すなわち、所定の治療剤の95重量%以上)。
【００２３】
さまざまな疾患および症状の治療(すなわち、疾患または症状の予防、疾患または症状と関連する徴候の改善、除去あるいは疾患または症状の実質的または完全な除去)に使用される治療剤を含むさまざまな治療剤を、本発明の医療機器と組み合わせて用いることができる。治療剤は、非遺伝子治療剤、遺伝子治療剤および細胞を含む。治療剤は、単一で用いることもでき、組み合わせて用いることもできる。
【００２４】
本発明に関連して用いられる典型的な治療剤は、(a)ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、クロピドグレル、およびPPack(デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン)などの抗血栓剤;(b)デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミンなどの抗炎症剤;(c)パクリタキセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を抑制できるモノクローナル抗体およびチミジンキナーゼ阻害薬などの抗腫瘍剤/抗増殖剤/抗分裂剤(anti-miotic agent);(d)リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインなどの麻酔剤;(e)D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、血小板阻害薬およびマダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝血薬;(f)増殖因子、転写活性化因子および翻訳プロモーターなどの血管細胞増殖プロモーター;(g)増殖因子阻害薬、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害薬、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子およびサイトトキシンからなる二機能性分子、抗体およびサイトトキシンからなる二機能性分子などの血管細胞増殖阻害薬;(h)プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害薬(例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン);(i)プロスタサイクリンアナログ;(j)コレステロール低下剤;(k)アンギオポエチン;(l)トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントインなどの抗菌剤;(m)細胞毒、細胞増殖抑制剤および細胞増殖影響因子;(n)血管拡張剤;(o)内因性血管作動性機構に干渉する薬剤;(p)モノクローナル抗体などの白血球の動員阻害薬;(q)サイトカイン;(r)ホルモン;(単数または複数)ゲルダナマイシンを含むHSP90タンパク質(すなわち、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の増殖および生存に関与する他のクライエントタンパク質/シグナル伝達タンパク質の安定性および機能に必要な熱ショックタンパク質)阻害薬;(t)α受容体アンタゴニスト(例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、テラゾシン、プラゾシンおよびアルフゾシン)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ベラピミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピンおよびベプリジル)、β受容体アゴニスト(例えば、ドブタミンおよびサルメテロール)、β受容体アンタゴニスト(例えば、アテノロール、メトプロロールおよびブトキサミン)、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテルミサルタン)および抗痙攣薬/抗コリン剤(例えば、塩酸オキシブチニン、フラボキサート、トルテロジン、硫酸ヒヨスチアミン、ジクロミン)などの平滑筋弛緩薬、(u)bARKct阻害薬、(v)ホスホランバン阻害薬、(w)Serca 2遺伝子/タンパク質、(x)アミノキノリン(aminoquizoline)を含む免疫反応修飾剤、例えばレシキモドおよびイミキモドなどのイミダゾキノリン、(y)ヒトアポリポタンパク質(例えば、AI、AII、AIII、AIV、AVなど)、(z)ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アルゾキシフェン、ミプロキシフェン、オスペミフェン、PKS 3741、MF 101およびSR 16234などの選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)、(aa)ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ネトグリタゾン、フェノフィブラート、ベキサオテン、メタグリダセン、リボグリタゾンおよびテサグリタザルなどの、PPAR-α、γおよびδアゴニストを含むPPARアゴニスト、(bb)アルプロスタジルまたはONO 8815Lyなどの、PGE2アゴニストを含むプロスタグランジンEアゴニスト、(cc)トロンビン受容体活性化ペプチド(TRAP)、(dd)ベナゼプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、デラプリル、モエキシプリルおよびスピラプリルを含むバソペプチダーゼ阻害薬、(ee)4チモシンβ4、(ff)ホスホリルコリン、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルコリンを含むリン脂質、(gg)VLA-4アンタゴニストおよびVCAM-1アンタゴニスト、(hh)ヒドロキシム酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびそのアナログならびにカテコールなどのシデロホアを含む鉄キレート剤を含む。
【００２５】
治療剤はまた、特に、タキサン系薬剤などのパクリタキセル(その微粒子形、例えば、アルブミン結合型パクリタキセルナノ粒子などのタンパク結合型パクリタキセル粒子、例えば、ABRAXANEを含む)、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、ゾタロリムス、Epo D、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、塩化アラゲブリウム(ALT-711)、ABT-578(Abbott Laboratories社)、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンD、レステンNG、Ap-17、アブシキシマブ、クロピドグレル、リドグレル、β遮断薬、bARKct阻害薬、ホスホランバン阻害薬、Serca 2遺伝子/タンパク質、イミキモド、ヒトアポリポタンパク質(例えば、AI〜AV)、増殖因子(例えば、VEGF-2)および前記のものの誘導体を含む。
【００２６】
上記のものを除くわけではないが、例えば、再狭窄を標的とする薬剤(抗狭窄剤)として、多数の治療剤が血管処置レジメンの候補として同定されている。このような薬剤は、本発明の実施に有用であり、(a)ジルチアゼムおよびクレンチアゼムなどのベンゾチアザピン、ニフェジピン、アムロジピンおよびニカルダピンなどのジヒドロピリジンならびにべラパミルなどのフェニルアルキルアミンを含むカルシウムチャネル拮抗薬、(b)ケタンセリンおよびナフチドロフリィルなどの5-HTアンタゴニストならびにフルオキセチンなどの5-HT取り込み阻害薬を含むセロトニン経路調節剤、(c)シロスタゾールおよびジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害薬、フォルスコリンなどのアデニル酸/グアニル酸シクラーゼ刺激薬ならびにアデノシンアナログを含むサイクリックヌクレオチド経路剤、(d)プラゾシンおよびブナゾシンなどのα-アンタゴニスト、プロプラノロールなどのβ-アンタゴニストならびにラベタロールおよびカルベジロールなどのα/β-アンタゴニストを含むカテコールアミン調節剤、(e)ボセンタン、シタキスセンタンナトリウム、アトラセンタン、エンドネンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニスト、(f)ニトログリセリン、硝酸イソソルビドおよび亜硝酸アミルなどの有機硝酸/亜硝酸、ニトロプルシド・ナトリウムなどの無機ニトロソ化合物、モルシドミンおよびリンシドミンなどのシドノニミン、ジアゼニウムジオレートおよびアルカンジアミンNO付加体などのNONOアート、低分子量化合物(例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびN-アセチルペニシラミンのS-ニトロソ誘導体)および高分子量化合物(例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成ポリマー/オリゴマーおよび天然ポリマー/オリゴマーのS-ニトロソ誘導体)ばかりでなく、C-ニトロソ化合物、O-ニトロソ化合物、N-ニトロソ化合物およびL-アルギニンを含むS-ニトロソ化合物を含む酸化窒素ドナー/遊離型分子、(g)シラザプリル、フォシノプリルおよびエナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、(h)サララシンおよびロサルタンなどのATII-受容体アンタゴニスト、(i)アルブミンおよびポリエチレンオキシドなどの血小板粘着阻害薬、(j)シロスタゾール、アスピリンおよびチエノピリジン(チクロピジン、クロピドグレル)ならびにアブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバンなどのGP IIb/IIIa阻害薬を含む血小板凝集阻害薬(k)ヘパリン、低分子量ヘパリン、デキストラン硫酸およびβ-シクロデキストリンテトラデカ硫酸エステルなどのヘパリン類似物質、ヒルジン、ヒルログ、PPACK(D-phe-L-プロピル-L-arg-クロロメチルケトン)およびアルガトロバンなどのトロンビン阻害薬、アンチスタチンおよびTAP(マダニ抗凝固ペプチド)などのFXa阻害薬、ワルファリンなどのビタミンK阻害薬ならびに活性化プロテインCを含む凝固経路調節剤、(l)アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびスルフィンピラゾンなどのシクロオキシゲナーゼ経路阻害薬、(m)デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンなどの天然および合成コルチコステロイド、(n)ノルジヒドログアヤレチン酸およびカフェイン酸などのリポキシゲナーゼ経路阻害薬、(o)ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、(p)E-セレ���チンおよびP-セレクチンのアンタゴニスト、(q)VCAM-1およびICAM-1相互作用の阻害薬、(r)PGE1およびPGI2などのプロスタグランジンを含むプロスタグランジンおよびそのアナログならびにシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロストおよびベラプロストなどのプロスタサイクリンアナログ、(単数または複数)ビスホスホネートを含むマクロファージ活性化プリベンター(t)ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチンなどのHMG-CoAレダクターゼ阻害薬、(u)魚油およびオメガ3脂肪酸、(v)プロブコール、ビタミンCおよびE、エブセレン、トランスレチノイン酸、SOD(オルゴテイン)およびSODミミック、ベルテポルフィン、ロスタポルフィン、AGI 1067ならびにM 40419などのフリーラジカルスカベンジャー/抗酸化剤、(w)bFGF抗体およびキメラ融合タンパク質などのFGF経路剤、トラピジルなどのPDGF受容体アンタゴニスト、アンギオペプチンおよびオクレオチドなどのソマトスタチンアナログを含むIGF経路剤、ポリアニオン剤(ヘパリン、フコイジン)、デコリンおよびTGF-β抗体などのTGF-β経路剤、EGF抗体、受容体アンタゴニストおよびキメラ融合タンパク質などのEGF経路剤、サリドマイドおよびそのアナログなどのTNF-α経路剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベンおよびリドグレルなどのトロンボキサンA2(TXA2)経路調節剤ならびにチロホスチン、ゲニステインおよびキノキサリン誘導体などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬を含む種々の増殖因子に作用する薬剤、(x)マリマスタット、イロマスタット、メタスタット、バチマスタット、ペントサンポリサルフェート、レビマスタット、インサイクリニド、アプラタスタット、PG 116800、RO 1130830またはABT 518などのマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)経路阻害薬、(y)サイトカラシンBなどの細胞運動性阻害薬、(z)プリンアナログ(例えば、6-メルカプトプリンまたは、塩素化プリンヌクレオシドアナログであるクラドリビン)、ピリミジンアナログ(例えば、シタラビンおよび5-フルオロウラシル)およびメトトレキサートなどの代謝拮抗剤、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホン酸塩、エチレンイミン、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン)、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管ダイナミクスに作用する薬剤(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Epo D、パクリタキセルおよびエポチロン)、カスパーゼ活性化因子、プロテアソーム阻害薬、血管新生阻害薬(例えば、エンドスタチン、アンギオスタチンおよびスクアラミン)、オリムスファミリー薬(例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、ゾタロリムスなど)、セリバスタチン、フラボピリドールおよびスラミンを含む抗増殖/抗腫瘍剤、(aa)ハロフギノンまたは他のキナゾリノン誘導体、ピルフェニドンおよびトラニラストなどのマトリックス沈着/構築経路阻害薬、(bb)VEGFおよびRGDペプチドなどの内皮化促進剤、(cc)ペントキシフィリンなどの血液レオロジー調節剤ならびに(dd)塩化アラゲブリウム(ALT-711)などのグルコース架橋切断薬の1以上を含む。
【００２７】
本発明の実施に有用な多数のさらなる治療剤は、Kunzへの米国特許第5,733,925号にも開示されている(その開示は全て、参照により本願に組み込まれる)。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本発明の治療剤含有領域が層をなす場合、層は、下にある支持体を覆って、種々の位置、種々の形状で提供することができる。本明細書において、所定の材料の"層"は、その厚さが、その長さおよび幅と比較して小さい材料の領域である。本明細書において、層は平面である必要はなく、例えば下にある支持体の輪郭に乗せたものであることができる。層は不連続であることができ、下にある支持体を部分的にのみ覆ったものが提供される。例えば、パターン層は、互いに接触していない治療剤含有領域(例えば、分散粒子)からなることができる(例えば、後述の図13、16および17を参照されたい)。"フィルム"、"層"および"コーティング"などの用語は、本明細書においては、同義で使用することができる。
【００２９】
治療剤含有層の厚さは多様であることができるが、一般的には、厚さが10nm以下〜25nm〜50nm〜100nm〜250nm〜500nm〜1000nm(1μm)〜2.5μm5μm〜10μm以上である。個々の層の厚さは、全支持体にわたって本質的に一定である(すなわち、平均厚みから特定の範囲内である)ことができ、例えば変化は+/-1nm〜+/-5nm〜+/-20nm〜+/-100nmであることができる。いくつかの実施形態において、全支持体にかぶさった個々の層の厚さは、平均厚みの±25%である。他方では、いくつかの実施形態において、個々の層の厚さは、支持体に沿って実質的に変化することができ、ある場所においては10nmほどであり、他の場所においては数マイクロメートル以上であることができる。
【００３０】
特定の実施形態において、医療機器支持体上に治療剤含有材料の不連続層を提供することが望ましい。前記不連続層は、支持体を覆う治療剤含有材料の1以上の領域に対応する第1部分および、支持体を覆わず、それによって支持体が露出される第2部分を含むことができる。例えば、第1部分は不連続層が位置する全部分の5%〜10%〜25%〜50%〜75%〜90%〜95%を含むことができ、第2部分はその部分の残りを含むことができる。
【００３１】
前記実施形態は、例えば、放出を制御するために治療剤含有材料表面を覆った放出制御層(例えば、ナノ多孔性層、生体崩壊性層など)が提供されるが、放出制御層の機器への接着を増強するために放出制御層と支持体とを接触させることが望まれる場合に、望ましい場合がある。
【００３２】
下記のように、いくつかの実施形態において、支持体を覆っている第1部分の少なくとも90%は、幅100μm未満(いくつかの実施形態においては、それぞれ100μm未満の長さおよび幅を有する)、好ましくは50μm未満を有する治療剤含有材料(本明細書においては、"粒子"、"点"などと呼ぶことができる)の多数の領域に対応する。これらの実施形態のいくつかにおいて、治療剤含有材料の多数の領域、例えば、mm2当たり>100、>1000以上の領域が形成されることができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、治療剤含有材料の少なくとも90重量%(例えば、90〜95〜97〜99〜100重量%)が、長さ、幅および高さが100μm未満、より好ましくは長さ、幅および高さが50μm未満(例えば、5〜50μm)である領域に提供される。
【００３３】
任意の適切な方法を用いて、治療剤含有材料の別個の領域を支持体の表面と関連させることができる。これらの方法は、治療剤含有材料の別個の領域が支持体表面を覆って(その表面上を含む概念)及び/又は支持体表面における窪み内に、形成される方法を含む。
【００３４】
例えば、別個の領域は、選択的マスキングを行い、次いで治療剤含有材料の連続層を沈着させ、次いでマスク除去を行うことにより形成させることができる。他の例として、治療剤含有材料の別個の領域は、最初に治療剤含有材料の連続層を沈着させ、次いで材料の選択的除去(例えば、レーザーアブレーションを用いて)を行うことにより形成させることができる。さらに他の例として、治療剤含有材料の別個の領域は、直接沈着技術によって形成させることができる。
【００３５】
各技術において、治療剤含有材料は、実質的に純粋な治療剤から調製することもできるし、1以上の賦形剤を含有することもできる。
【００３６】
治療剤含有材料の層を沈着させる方法は、溶媒、1以上の治療剤(例えば、溶解形または分散微粒子形の)および任意の選択可能な賦形剤を含む液体と支持体とを接触させ、次いで溶媒を除去し、必要に応じてさらに処理する方法を含む。治療剤含有材料の層を沈着させる方法は、さらに、乾燥または半乾燥治療剤含有粒子(1以上の治療剤および任意の選択可能な賦形剤を含む)を支持体上に沈着させる方法を含む。
【００３７】
前述の方法は、例えば、とりわけ、スプレーコーティング、インクジェット液滴沈着、超音波スプレーコーティング、電気流体力学コーティング、浸漬、ロールコーティング、マイクロコンタクトプリンティング、ナノピペッティング、ディップペン・ナノリソグラフィーおよび粒子の手動配置によって実行することができる。
【００３８】
例えばフェムトリットル(10-15L)およびアトリットル(10-18L)容量(1フェムトリットルは、直径で1ミクロン未満の液適に相当する)の治療剤含有流体の多数の小液適を機器表面に直接に沈着させることができる装置の1具体例には、Bioforce Nanosciencesm社(米国アイオワ州エームズ)製のNano eNabler(登録商標)がある。図15にそのスタイラスを示すが、スタイラスは支持基板151および付随するカンチレバー152に加えて、リザーバー（reservoir）153および、開口部154に導くマイクロチャネル155を含む。リザーバー153に充填後に、微小流体工学技術を用いてマイクロチャネル155に沿って液体を開口部154に移す。これにより、カンチレバー152の先端で液適が生じる。表面と接触させるとき、表面に液体の液適が沈着される。Nano eNabler(登録商標)システムは、一般に、複数の液適を同時に沈着させるために、このようなカンチレバーの開口部154を多数含む。
【００３９】
本発明に従って、医療機器支持体上に薬含有液体の液適を沈着させるためにNano eNabler(登録商標)システムを用いることができる。液適の揮発性成分(単数または複数)(例えば、揮発性溶媒および/または非溶媒)の蒸発により、支持体表面に薬粒子が形成される。薬粒子の非晶質性/結晶性は、本明細書の他の部分で記載のように、必要に応じて制御されることができる。多数の液適を正確に一定の間隔に置くことができ、機器表面上に多数の正確に一定の間隔に置かれた薬含有領域がもたらされる。液適サイズ(従って容量)は高度に再現性があるので、既知の薬濃度の液体に関しては、沈着させる薬量は、沈着させる液適数に基づいて決定できる。
【００４０】
円筒形の医療機器支持体(例えば、ステント、バルーンなど)上に沈着させるために、支持体をマンドレルに取り付けることができる。スタイラスが支持体に対して(例えばステントの支柱に対して)正確に位置することを可能にするために、スタイラスを精密な移動ステージに取り付けることができる。
【００４１】
支持体上の支持体材料をエッチングすることができる液体の液適(例えば、金属製支持体の酸性液の液適など)を沈着させることにより、支持体表面に直径1ミクロン以下までの小さなへこんだ穴(窪み)を作成するために、Nano eNabler(登録商標)などの液適沈着システムを用いることもできる。このようにエッチングしたへこんだ穴は、スタイラスにおける開口部の幾何学的配列の結果として正確に位置するために、続いて、スタイラス(またはそれに類似しているもの)を用いて、そのへこんだ穴に薬含有流体の液適を沈着させることができる。
【００４２】
前述のように、いくつかの実施形態において、本発明の治療剤含有領域は、治療剤の放出をさらに制御できる層(本明細書にいおいて"放出制御層"と呼ぶ)で覆われる。この層は、例えば、生体安定性、生体崩壊性または部分的に崩壊性であることができる。この層は、例えば、特に、支持体材料として使用するものとして前述したような有機材料、無機材料(例えば、金属製または非金属製無機材料またはそれらの組み合わせ)または有機・無機ハイブリッド材料から製造することができる。
【００４３】
放出を制御できる材料の例は、CunninghamらへのWO2005/049520および出願番号60/951,280に記載されているような可溶性金属酸化物を含む。酸化物表面からの薬分子の徐放によって(例えば、水素結合の開裂または他の機構により)、または薬の放出を制御するために、半透性バリアとして可溶性酸化物を用いることによって放出を制御することができる。水溶性金属酸化物の具体例は、酸化カリウムおよび酸化ナトリウムなどの高溶解性酸化物、酸化マグネシウムおよび酸化カルシウムなどの低溶解性酸化物ならびに酸化アルミニウム、酸化鉄および二酸化珪素などの低速溶解性酸化物を含む。
【００４４】
治療剤含有層と同様に、放出制御層の厚さは大きく異なることができるが、一般的には、厚さが10nm以下〜25nm〜50nm〜100nm〜250nm〜500nm〜1000nm(1μm)〜2.5μm〜5μm〜10μm以上である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、放出制御層は、例えば層が少なくとも部分的に生体崩壊性である無孔層である(例えば、in vivoで多孔質生体安定性層を生じる生体安定性および生体崩壊性材料の組み合わせから形成される非多孔質生体崩壊性層または非多孔質層)。
【００４６】
いくつかの実施形態において、放出制御層は多孔質層、例えば、ナノ多孔性層またはマクロ多孔性層である。国際純正および応用化学連合(International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)によれば、"ナノ孔"は、50nmを超えない幅(例えば、0.5nm以下〜1nm〜2.5nm〜5nm〜10nm〜25nm〜50nm)を有する孔である。本明細書において、ナノ孔は、"マイクロ孔"(2nmを超えない幅を有する孔)および"メソ孔"(幅2〜50nmの孔)を含む。本明細書において、"マクロ孔"は幅50nmより大きく、従ってナノ孔ではない。本明細書において、"多孔質"層は孔を含む層である。"ナノ多孔性層"はナノ孔を含む層である。"マクロ多孔性層"はマクロ孔を含む層である。
【００４７】
有機(ポリマーおよび非ポリマー)ならびに無機(金属製および非金属製)ナノ多孔性層は、例えば、Helmusらへの米国出願番号60/857,849(出願日:2006年11月9日、公開番号US2006/0129215)、Helmusらへの公開番号US2006/0127443、Richardらへの公開番号US2006/0171985およびWeberらへのWO/2009/018035に記載されているようにして製造できる。
【００４８】
具体例として、材料の中で特に、タンタルもしくは金などの生体安定性金属の多孔質層または、鉄、マグネシウムもしくは亜鉛などの生体崩壊性金属の多孔質または非多孔質層を、Mantis Deposition社(英国オックスフォードシャー州テーム)から入手できるシステムを用いて沈着させることができる。このシステムは、最小30原子から直径15nmを超えるものまでのスパッタリングターゲットから粒子を形成させることができる高圧マグネトロンスパッタリング源を含む。ナノ粒子材料、マグネトロン表面と出射口との間の距離(例えば、より長い距離は、より大きなナノ粒子を形成させることが観察されている)、ガス流(例えば、より強いガス流は、より小さなサイズのナノ粒子を形成させることが観察されている)およびガスの種類(例えば、ヘリウムは、アルゴンよりもより小さな粒子を形成させることが観察されている)を含むいくつかのパラメータによってナノ粒子のサイズが影響を受ける。特定の設定に関して、マグネトロンチャンバーの出射口の続いて配置される直線型四重極装置を用いて粒度分布を測定できる。この四重極装置は、狭いサイズ範囲のナノ粒子沈着を選択するために、インラインで用いることができる。Mantis Deposition社システムなどのシステムは、粒子流を形成させることができ、その大部分(例えば、40%〜80%)は1電子の荷電を有する。その結果として、類似した重量の粒子を互いに分離するために磁場または二次電場を用いることができる(なぜなら、より軽い粒子は、同じ電荷のより重い粒子よりも所定の場においてより強く偏向されるからである)。このようにして、上記のMantis Deposition社システムは、大変狭い質量分布を有する荷電粒子流を形成させることができる。さらに、高い運動エネルギーで表面の粒子を衝撃するために、正にバイアスした表面に負電荷を持つ粒子を加速することができる。この粒子を加速するために、正にバイアスしたグリッドを使用することもでき、これにより、この粒子がグリッド孔を通り抜けて表面に衝突することが可能となる。バイアス電圧を低電圧から高電圧にまで変えることにより、沈着するフィルムは、多孔質のゆるく結合したナノ粒子から固い金属フィルムにまで変化する。Mantisシステムと同様のシステムを、Oxford Applied Research社(英国オックスフォードシャー州ウィットニー)から入手することができる。このようなプロセスは室温プロセスである。これらおよび同様なシステムを用いて、種々の支持体上に薄い金属製層を沈着させることができる。
【００４９】
理論に拘束されるものではないが、ナノ粒子が表面に向かって加速されるとき、十分な運動エネルギーを付与することによって着陸時に融解を引き起こすことができる。例えば、電場を用いて荷電ナノ粒子が加速される場合、低い印加電圧では弱い電場が生じ、これで支持体上に荷電ナノ粒子を着陸させても熱効果をほとんど生じない。しかしながら、より高い印加電圧では、より強い電場強度を生じ、これが十分強ければ、ナノ粒子がわずかに溶け合うのに十分な量で運動エネルギーの熱への転換が生じ、粒子間にすきまが残る。さらに高い電場強度では、個々の粒子はすきまのない固形物に固まる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の支持体、薬および/または互い互いへの接着は調整でき(例えば、加速の大きさにより)、例えば、強靭で接着性の、または柔軟でもろい構造体を作製できる。電場強度に加えて、ナノ粒子の粒度分布は孔径分布に大きな影響を有し、より大きな粒子によりより大きな孔が生じるため、その孔径は電場強度の調節によって調整することができる。持続的な薬放出は、ナノ多孔性層を通じて均一な孔を作製することによって促進されるが、これは最初の粒子サイズに加えて、電場強度によっておこる融解効果によっても左右される。
【００５０】
Mantis Deposition社システムなどのシステムを用いる場合、バイアス電圧(例えば10Vから20,000Vまで変化させることができる)および粒度(例えば、0.7nmから25nmまで変化させることができる)は薬放出に顕著な影響を有し、より高い電圧およびより小さい粒度では、薬放出が低下するコーティングを生じることが見いだされた。
【００５１】
他の例として、微小粒子を互いに融合させるには十分であるが、多孔性が除去されるほどは強くない電場強度を用いる、Weberへの米国特許第6,803,070号に記載されている様な技術を用いて、治療剤がコーティングされた構造体上に荷電ナノ粒子を加速することができる。
【００５２】
前述の技術において、個々のナノ粒子を融解するために必要なエネルギー量は、下にある治療剤がコーティングされた支持体のバルク温度を上昇させるのに必要なエネルギーと比較して比較的低いという事実により、前記プロセスは室温またはその付近で有効に行われる。
【００５３】
さらに、変化する二次場(例えば、一次電場または磁場によって作製された粒子流を偏向させる(曲げる)様に作用する電場または磁場)を提供するシステムを作製できることが指摘される。例えば、前記システムは、支持体への連続的に変化する衝撃方向を誘導することができる(例えば、粒子流を曲げることにより)。前記システムは、複雑な3-D構造体のコーティングに適しており、例えば種々の角度で支持体を荷電粒子で衝撃させることにより、よりよい被覆が得られる。
【００５４】
治療剤がコーティングされた支持体の荷電粒子流に対する配向を変化させることが望ましい場合もある。例えば、ステントなどの管状の医療機器を、荷電粒子流に暴露する間、軸のまわりに回転させることができる(また、場合により、例えば、荷電粒子流のサイズが支持体に対して小さい場合および/またはそれが不均一な場合、縦に往復させることができる)。
【００５５】
上で述べたように、種々の側面において、本発明の治療剤含有領域の1以上の特性が制御される。この関連で、ここで、治療剤含有領域の結晶性またはその欠如(非晶質性)に関する本発明の種々の側面を説明する。特定の特性の中で特に、前記領域の大きさと形、前記領域の支持体への接着、支持体上の前記領域の空間的分布ばかりでなく、前記領域と関連する薬の総量、薬放出速度および/または組織取り込みを含む、制御できるさらなる特性もまた後述される。
【００５６】
結晶性に関しては、いくつかの実施形態において、支持体および、大部分結晶形である治療剤を含む1以上の領域(本明細書においては、"結晶領域"とも呼ぶ)を含む植込み型または挿入型医療機器が提供される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、支持体および、大部分非晶質形である治療剤を含む1以上の領域(本明細書においては、"非晶質領域"とも呼ぶ)を含む植込み型または挿入型医療機器が提供される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、支持体ならびに、大部分結晶形である第1治療剤を含む1以上の第1領域および大部分非晶質形である第2治療剤を含む1以上の第2領域を含む植込み型または挿入型医療機器が提供される。これらの実施形態において、第1治療剤と第2治療剤は同一であっても異なっていてもよい。1具体例として、クロピドグレルまたはヘパリンなどの抗血小板/抗凝血薬を、結晶形で血管ステント上に提供して、長期的な抗血栓性を提供することができるのに対し、パクリタキセルまたはエベロリムスなどの抗再狭窄薬を非晶質形で提供して、短期的な平滑筋細胞増殖抑制性を提供することができる。
【００５９】
異なる結晶領域および非晶質領域を含む医療機器に関する本発明の実施形態は、薬が結晶形、非晶質形またはそのある中間形であり、機器の表面に沿って薬結晶性における実質的変化のない典型的な医療機器とは対照的である。
【００６０】
公知のように、結晶材料における構成原子(例えば、中性原子、イオン)または分子は、3つの空間次元内に広がって、規則的に並べられた、繰り返しパターンで配置されている。非晶質材料における構成原子または分子は、有意には規則的に並べられていないこともまた公知である。材料が大部分結晶状態であるか、大部分非晶質状態であるかは、SEMイメージング、X線回折または示差走査熱量測定(DSC)などの技術によって測定できる。例えば、大部分結晶である材料は、多面体、球などの規則正しい幾何学的な形状によって同定できるが、これらは例えばSEMなどの顕微鏡技術を用いて観察できる。他方では、大部分非晶質である材料は、不規則な構造および幾何学的形状の欠如によって同定できる。結晶材料と関連する粒子は、非晶質材料と関連する粒子よりもかなり巨大であることができる。
【００６１】
非晶質医薬品は、その結晶であるカウンターパートよりも著しく可溶性である(B.C. Hancock et al., Pharmaceutical Research 17 (2000) 397-404.)。理論に拘束されるものではないが、非晶質材料は一般に高エネルギー状態で存在し、従って比較的不安定であると考えられる。他方では、結晶材料は、一般に低エネルギー状態で存在し、従って比較的安定である。その結果として、一般則として、所定の治療剤がより結晶性になればなるほど、治療剤の溶解および放出は遅くなる。他方では、治療剤が非晶質になればなるほど、治療剤の溶解および放出は速くなる。本発明において、これらの特性は医療機器からの薬放出を調節するために利用される。
【００６２】
本発明の一側面によれば、大部分結晶形である第1治療剤を含む少なくとも1つの材料領域(すなわち、少なくとも1つの"結晶領域")は、第1治療剤の長期的な放出を提供するために使用できるのに対して、大部分非晶質状態である第2治療剤を含む少なくとも1つの材料領域(すなわち、少なくとも1つの"非晶質領域")は、第2治療剤の短期的な放出を提供するために使用できる。上で述べたように、第1治療剤と第2治療剤は同一であっても異なっていてもよい。
【００６３】
例えば、具体例として血管ステントをあげれば、第1治療剤と第2治療剤は、単一の抗再狭窄剤、例えばパクリタキセルまたは特にオリムス系の治療剤の1つに一致することができる。あるいは、第1剤は、ゆっくり放出される抗血栓薬または抗炎症薬であり、第2治療剤は速く放出される抗再狭窄剤であることができる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、大部分結晶形である第1治療剤の1以上の粒子を含む結晶領域を提供できるし、大部分非晶質形である第2治療剤の1以上の粒子を含む非晶質領域も提供できる。前記粒子は、本質的に第1治療剤または第2治療剤からなることもできるし、さらに、追加の賦形剤材料を含むこともできる。同様に、これらの実施形態において、結晶および非晶質領域は、本質的に前記粒子からなることもできるし、さらに、追加の賦形剤材料を含むこともできる。これらの実施形態においいて、治療剤の結晶性および非晶質性などの特性に加えて、放出は、粒度、賦形剤材料(もしあれば)の性質および治療剤濃度などのさらなる特性によって影響されることができる。例えば、治療剤放出速度は、一般に、粒度の低下(小さい粒子は、大きい粒子よりも単位質量当たり大きい表面積を有するため)および/または治療剤濃度の増加(治療剤の高い濃度は、低い濃度よりも拡散に対して強い駆動力を発揮する)によって増加する。逆もまた真である。例えば、いくつかの実施形態において、大部分結晶形である第1治療剤の粒度は、遅延放出を有利にするために大きさを最大化することができるのに対し、大部分非晶質形である第2治療剤の粒度は、バースト放出を有利にするために、大きさを最小化することができる。他の実施形態において、例えば、第1治療剤の双峰放出を提供するために、大部分結晶形である第1治療剤の大粒子および小粒子を用いることができる。
【００６５】
ここで、本発明のいくつかの特定の実施形態を、図面を参照して詳細に説明する。
【００６６】
ここで図1は、支持体110、大部分結晶形(すなわち、"結晶領域120c")である第1薬を含む第1領域120cおよび大部分非晶質形である第2薬を含む第2領域120a(すなわち、"非晶質領域120a")を含む、本発明の実施形態による医療機器の概略部分断面図を示す。上で述べたように、第1薬と第2薬は同一であっても異なっていてもよい。結晶領域120cは、例えば、単結晶、一群の結晶粒子(例えば、複数の結晶)、賦形剤のマトリックスによって結びつけられた一群の結晶粒子などからなることができる。同様に、非晶質領域120aは、非晶質薬の単一粒子、非晶質薬の一群の粒子、賦形剤マトリックスによって結びつけられた非晶質薬の一群の粒子などからなることができる。結晶領域120cと非晶質領域120aは、支持体110の表面上で互い横に配置される。
【００６７】
図2は、支持体110ならびに互いに横に配置される非晶質領域120aおよび結晶領域120cを含む医療機器の部分概略断面図を示しているという点で図1と似ている。しかしながら、図2において、結晶領域120cおよび非晶質領域120aは、支持体の表面上に配置されるのではなく、支持体110における窪みに配置される。
【００６８】
図3は、非晶質領域と結晶領域120a、120cにおいて見られる治療剤の放出をさらに制御するために、上記のような放出制御層130が非晶質領域120aおよび結晶領域120cの上に配置されること以外は図2と同様である。
【００６９】
図4は、支持体110、非晶質領域120aおよび結晶領域120cを含む本発明の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。上記の図1〜3とは異なって、互いに横に配置されるのではなく、結晶領域120cおよび非晶質領域120aは、支持体110の表面の上に互いに垂直に配置される(すなわち、積み重ねられる)。示された実施形態において、非晶質領域120aは結晶領域120cの上に配置されるが、順序は逆にすることができる。
【００７０】
図1〜4において、単一の非晶質領域120aおよび単一の結晶領域120cのみが示されている。本発明の種々の実施形態において、複数の領域である120a、120bが用いられる。
【００７１】
例えば、図5は、支持体110、2つの非晶質領域120aおよび2つの結晶領域120cを含む本発明の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。結晶領域120cおよび非晶質領域120aは、支持体110の表面上に互い垂直に(交互積み重ね配置で)配置される。
【００７２】
図6は、支持体110、2つの非晶質領域120aおよび2つの結晶領域120cを示す本発明の実施形態による医療機器の概略部分断面図である。結晶領域120cおよび非晶質領域120aは、支持体110の表面に互い横に(交互配置で)配置される。結晶領域120cは、例えば、パターンのある、不連続層を形成する多くの領域の中の2つの領域であることができる。同様に、非晶質領域120aは、パターンのある、不連続層を形成する多くの領域の中の2つの領域であることができる。2つのパターンのある不連続層は絡みあっている。
【００７３】
図7は、それが支持体110、2つの非晶質領域120aおよび2つの結晶領域120cを示す本発明の実施形態による医療機器の概略部分断面図である点で図6と類似する。しかしながら、図7において、そこに配置される治療剤の放出を遅延させるために、結晶領域120cの上に放出制御領域130が配置される。示された実施形態において、そこにおける治療剤の放出を最大化するために、非晶質領域120aの上には放出制御領域130が配置されない。
【００７４】
図8は、本発明の実施形態による医療機器(例えば、ステント支柱など)の概略断面図であり、支持体110、3つの非晶質領域120aおよび3つの結晶領域120cを示す。結晶領域120cおよび非晶質領域120aは、支持体110における窪み内で互いに横に(交互配置で)配置される。放出制御領域130は、窪み内の非晶質領域120aおよび結晶領域120cの上に配置される。
【００７５】
図9は、本発明の実施形態による医療機器の概略部分断面図であり、支持体110および、4つの結晶領域120cの上に配置される4つの非晶質領域120aを示す。結晶領域120cは、互いに横に配置され、非晶質領域120aと同様にパターン層を形成する。
【００７６】
図10は、これらの領域において見られる治療剤の放出をさらに制御するために、非晶質領域120aおよび結晶領域120cの上に放出制御層130が配置されること以外は図9と類似している。
【００７７】
図11は、本発明の実施形態による医療機器の概略断面図であり、支持体110および、4つの結晶領域120cの上に配置される4つの非晶質領域120aを示す。結晶領域120cは、互いに横に配置され、非晶質領域120aと同様にパターン層を形成する。第1放出制御層130yは、結晶領域120cの上および非晶質領域120aの下に配置される。さらなる制御層130zは、非晶質領域120a、第1放出制御層130yおよび結晶領域120cの上に配置される。
【００７８】
図12は、本発明の実施形態による医療機器の概略断面図であり、4つの非晶質領域120a1、第1放出制御層130wを含む第1パターン非晶質層、4つの結晶領域120c1、第2放出制御層130xを含む第1パターン結晶層、4つの非晶質領域120a2、第3放出制御層130yを含む第2パターン非晶質層、4つの結晶領域120c2および第4制御層130zを含む第2パターン結晶薬層が順番に上に配置される支持体110を示す。
【００７９】
明らかに、無数の他の実施形態が可能である。
【００８０】
結晶領域および非晶質領域は、種々の方法で調製することができる。いくつかの実施形態において、必要に応じて薬材料が予備調製され(例えば、大部分結晶形または大部分非晶質形に)、次いで支持体に塗布され(付随の賦形剤材料の有り無しで)、大部分結晶であるまたは大部分非晶質である薬材料の異なる層または横領域が調製される。あるいは、大部分結晶であるまたは大部分非晶質である薬材料の異なる層または横領域を調製するために、医療機器コーティングプロセスを操作することもできる。前述のように、結晶領域および非晶質領域の交互層(alternating layer)が可能である。
【００８１】
1具体例として、ステントの表面で溶媒を所定のパターンで急速に乾燥させることを用いて、非晶質薬を固着させることができる。次いで、いくつかの実施形態において、孔を有する放出制御層を調製するための多孔質層(例えば、非ポリマー多孔質セラミックまたは金属製層)であって、ステントに強力に接着し、ステントに薬を固定する前記層で前記薬をコーティングすることができる。次いで、予備調製した薬結晶を含む薬のための非溶媒を用いてこの層の上部に薬の結晶を固着させることができる。この非溶媒は、結晶を溶解することなく多孔質層の上部に結晶材料を無作為に分布させ、結晶が十分に付着して、追加の多孔質層でコーティングすることを可能にする。
【００８２】
大部分結晶形である薬に関しては、多くの点で、一般的な経験則である"ゆっくりであればあるほどいい"を用いて、大きな薬結晶の成長を促進することができる。大部分非晶質形である薬は、反対のアプローチを用いて調製できる。
【００８３】
よい例は、ステント支持体上に薬を含む溶液を噴霧する、ステントのためのスプレープロセスである。溶媒の除去(例えば、蒸発による)がゆっくりなほど、薬領域での核の生成、薬の結晶の形成および成長には時間がかかる。蒸発プロセスを速めた場合、薬の核の生成の可能性が減り、無作為に沈殿を生じ、大部分非晶質である薬材料が生じる。
【００８４】
溶媒(1以上の溶媒種を含むことができる)が除去されて薬粒子を生じる、溶媒ベースのプロセスを用いることによって、薬粒子を調製できる。溶解性および蒸発パラメータを変え、必要に応じて非晶質材料および/または結晶材料を生じさせるために、2以上の溶媒種の組み合わせを用いることもできる。
【００８５】
例えば、溶媒ベースのプロセス、例えば溶媒が薬からほぼ瞬時に除去されるスプレープロセスを用いて、非晶質薬粒子を調製することができる(例えば、加熱型支持体、真空条件、低沸点溶媒などを用いることにより)。
【００８６】
種々の溶媒ベースの技術を用いて、結晶薬粒子(すなわち、薬結晶)を形成させることもできる。例えば、溶媒のゆっくりな蒸発は、結晶の成長を促進する一般的な方法である。溶媒の蒸発速度を厳密に調節することによって、多くの小さな結晶よりも、少ない大きな結晶の成長が促進される。例えば、1手順において、実質的に飽和した薬溶液が清潔なバイアルに移される。(結晶化手順において、できるだけ清潔でなめらかなガラス製品を用いるべきである。古くて傷のついた容器は、多数の結晶核形成部位を提供し、微小結晶化合物の形成をもたらす傾向がある。)次いで、例えばパラフィルム(登録商標)、アルミホイルまたは他の何らかの覆いを用いてバイアルを覆い、覆いに大変小さな穴をあける。次いで、バイアルを静置して、溶媒をゆっくり蒸発させ、結晶を形成させることができる。
【００８７】
結晶成長を促進する他の方法には、溶媒の冷却による方法がある。溶媒の冷却は、物質が、低温溶液よりも高温溶液において溶解性が高い傾向があるという事実を利用する。結晶形成は、冷却ができるだけゆっくりなときに促進される。例えば、1手順において、高温溶媒に実質的に飽和した薬溶液を調製し、バイアルに移し、覆う。次いで、例えば、それをテーブルトップに置いて放冷するか、温度制御された環境(例えば、温度制御された浴槽)中にそれを入れ、制御しながら温度を下げることによってそのバイアルを冷却する。溶液が冷却されたとき、過飽和になり、最終的に核形成後に結晶が成長する。
【００８８】
代替法には、低凝固点溶媒で室温溶液を調製し、低下した温度環境にそれを入れ(例えば、フリーザーにそれを保存することによって)、必要に応じて、制御しながらその温度を低下させる方法がある。
【００８９】
他の手順において、医療機器支持体(例えば、金属製ステント)が冷却され(例えば、冷却されたマンドレル上にそれをおくことによって)、次いで、加熱された薬溶液(例えば、パクリタキセルなどの抗再狭窄薬の飽和溶液)中に浸される。温度差により、冷却されたステント上に薬が沈着するとき、薬結晶が支持体表面から外側に成長するのに対し、加熱溶液中では溶解したままである。
【００９０】
結晶成長を促進する他の方法には、蒸気拡散によるものがある。この方法のためには、2つの混和性溶媒が用いられる。1つは薬の溶解性が大変高い。もう1つは薬の溶解性が大変低く、本明細書においては、"貧溶媒"と呼ばれる(例えば、一般的には極性溶媒と非極性溶媒との組み合わせが用いられ、一般的にはエーテルとヘキサンが最初に選択される)。例えば、一方法において、実質的に飽和した溶液を調製し、バイアル中に入れる。次いで、このバイアルを、貧溶媒を含む、より大きなバイアル中に入れる。より大きなバイアルをシールする。しばらくして、より小さなバイアル中に貧溶媒が凝縮し、溶液にゆっくりと混合し始めることができる。この試料は凝縮する溶媒に不溶性であるため、結晶が界面で形成される。
【００９１】
例えば、パクリタキセルの結晶形成のためには、溶媒としてクロロホルムを用い、貧溶媒としてヘキサンを用いることが考えられる。例えば、In-Hyun Lee et al, Journal of Controlled Release, 102 (2005) 415-425. を参照のこと。貧溶媒法を用いる、パクリタキセルなどの薬結晶の製造方法は、Castorらへの米国特許第6,221,153号にも記載されている。
【００９２】
結晶成長を促進するさらに他の方法には、貧溶媒拡散によるものがある。この技術は蒸気拡散と類似しており、2つの対照的な溶媒を必要とするが、ただし単一のバイアルが用いられる。例えば、1技術において、実質的に飽和した溶液を調製し、バイアルに入れる。次いで、飽和溶液の上部に貧溶媒を注意深く層状に重ねる。溶媒が混合するに従い、結晶が界面に形成される。
【００９３】
さらなる方法は、医療機器表面に薬結晶を形成させる方法に関する。これらの方法は、前記表面の結晶のサイズおよび分布を制御することを可能にし、従って、生体に送達される治療剤の溶離速度および量を制御することを可能にする。これらの方法はまた、支持体と任意のコーティング(例えば、多孔質コーティング)間の結合を可能にし、続いて薬溶離の制御に適用できるおよび/または粒子をその場にとどめることができる、結晶間に露出された露出した支持体を有する機器表面に不連続な結晶の層(すなわち、結晶領域)を形成させることが可能である。この薬は、好ましくは、確定可能なサイズの不連続の結晶の形態で比較的正確な薬量が沈着されるように、制御可能な方法で沈着される。
【００９４】
上記のように、支持体上での薬の結晶成長は、溶媒の蒸発(例えば、機器を薬溶液でコーティングし、これを制御された速度で乾燥させる方法)、溶媒の冷却(例えば、機器を飽和溶液に接触させ、これを冷却し、それによって薬結晶を形成させる方法)、貧溶媒との混合(例えば、機器を飽和溶液でコーティングし、次いで貧溶媒を塗布し、薬を溶液から析出させて結晶を形成させる方法)などを含む種々の方法に基づくことができる。
【００９５】
蒸発ベースの技術の具体例は、実質的に飽和した溶液から医療機器を制御しながら取り除くことを含む。例えば、ビュレットなどの円筒形の容器中にステントを据え、溶液をゆっくりと排出させる。ヘッドスペースは蒸気を含んでおり、これにより蒸発が抑制され、均一な結晶成長を可能にすることができる。
【００９６】
表面の欠陥または粗い領域において結晶の核形成が開始されることは公知である。これらの核形成部位の分布を制御することによって、薬結晶の分布を制御できる。適切に電解研磨した機器は大変なめらかであり、結晶成長のための明確な核形成部位を提供しづらいと考えられる。従って、このような機器は、核形成部位を作製するための'ブランクキャンバス'としての機能を果たすことができる。核形成部位の作製は、いくつかの方法で達成できる。
【００９７】
第1例として、まばらな分布を有する無機ナノ粒子で医療機器でコーティングすることができる。例えば、Mantis Deposition社製の上記のシステムを用いて、機器表面に金属製ナノ粒子を沈着させることができる。医療機器表面のナノ粒子の量、サイズおよび形態は、本方法によって制御でき、薬の結晶分布の制御を可能にする。例えば、図13の左部分に、本プロセスの結果を概略で示す。この図は、なめらかな電解研磨した表面110eを有する医療機器支持体110(例えば、金属製機器支持体)であって、それに金属製ナノ粒子140を埋め込んだ/はめ込んだものを示す。図13の左部分について言えば、薬を含む溶液200への暴露時に(次いで、例えば蒸発、冷却などにより)、ナノ粒子は薬結晶120cの成長のための核形成中心としての機能を果たす。
【００９８】
さらなる具体例において、長期(例えば、6ヶ月)のパクリタキセル溶離を提供する目的で、ステント表面にパクリタキセル結晶を提供できる。8mmのステントのためには、およそ5.5μgのパクリタキセルが必要である。これは、側面200nmの9x108個の立方体粒子、すなわちステント表面μm2当たりこれらの粒子16個と同等である。Mantis Deposition社製の上記のシステムなどの沈着システムは、ステント表面に、この密度で金属ナノ粒子を沈着させるのに用いられる。次いで、このステントを、結晶を形成させるのに適した条件で薬を含む溶液に暴露させる(例えば、薬の溶液を用いてステントにスプレーし、それを大変ゆっくり乾燥させることによって)。沈着させた金属ナノ粒子の衝撃部位で結晶を形成する。
【００９９】
他の例として、局部的なレーザーアブレーションまたは加熱を用いて、薬核形成中心を作製することができる(例えば、機器表面に局部的な粗い領域または粒構造の変化を作製することによって)。微小領域(例えば、1ミクロン未満)を粗くするために、高速パルスレーザーを使用することができる。
【０１００】
他の例として、機器表面の特定の領域に局部的に酸を塗布し、局部的な酸エッチングおよび核形成部位作製をもたらすことができる。
【０１０１】
さらに他の例として、核形成のための機器表面におけるピットを作製するために電解研磨するとき、パラメータを調節することができる。
【０１０２】
さらに他の例として、医療機器表面の局部的領域を機械的に引っかいて、核形成部位を作製することができる。
【０１０３】
他の例として、薬粒子の希釈懸濁液中(例えば、貧溶媒中にそれを懸濁化することによって)で機器をコーティングすることによって、ナノサイズもしくはミクロンサイズまたは非晶質薬粒子で医療機器表面を予備的にシードすることができる。次いで、機器を、上記のような結晶成長法にかけて(例えば、飽和薬溶液への暴露によって)、すでに表面にある薬粒子部位で結晶を形成させる。
【０１０４】
種々の実施形態において、サイズおよび結晶形を正確に選択できるように、制御された環境内(例えば、前述のようなバイアルまたは他の制御された環境内)で薬結晶が成長される。いくつかの実施形態において、薬の大きな結晶は、所定の範囲の粒度に粉砕(例えば、ボールミリングによって)される。次いで、予備的に調製した結晶を機器表面に沈着させる。例えば、薬結晶を貧溶媒に懸濁化し、次いで機器に塗布し(例えば、上記のインクジェット液滴沈着、マイクロコンタクトプリンティング、ナノピペッティング、ディップペン・ナノリソグラフィー、Nano eNabler(登録商標)システムなどを含む技術を用いて、スプレーするか、浸漬するか、または液適で沈着させる)、懸濁液が塗布される領域に薬結晶の分布をもたらすことができる。懸濁液は、凝塊形成を抑制するために添加剤を必要とする場合がある。他の例として、空気流(または他のガス)中に粒子を懸濁化させ、気流に機器を露出することによって、機器に粒子が静電的に接着される。前記の方法を、大部分非晶質である粒子を沈着させるために使用することもできる。
【０１０５】
他の例において、薬およびポリマーの溶液を支持体にスプレーし、ポリマーマトリックス内に薬粒子を含むコーティングを形成させる。次いで、ポリマーを溶解するが薬を溶解しない溶媒を用いてマトリックスを除去することができる。いくつかの実施形態において、支持体は医療機器支持体ではなく、この場合、例えば、前述のように、粒子(大部分結晶であるかまたは大部分非晶質であることができる)を採取し、使用することができる。あるいは、ポリマーの除去後に薬粒子が残るように、コーティングを医療機器自体に形成させることができる。
【０１０６】
具体例として、99重量%の溶媒中に固形分1重量%を含む溶液(この固形物は、50重量%のパクリタキセルおよび50重量%のSIBSからなる)(例えば、米国特許第6,545,097号を参照のこと)を、医療機器または他の表面にスプレーコーティングし、SIBSマトリックス内に正確に同じ大きさの結晶パクリタキセル粒子を与えることができる(図14参照)。次いで、SIBSを溶解するが、パクリタキセル粒子を溶解しない溶媒(例えば、トルエン)を用いてSIBSが溶解される。
【０１０７】
上で述べたように、機器の表面に薬粒子が提供されたら、いくつかの実施形態において、例えば、表面に粒子結晶をしっかり接着させるためにおよび/または薬溶離速度を抑制するために、有機または無機コーティングを塗布することができる。
【０１０８】
また上で述べたように、続いて塗布されるコーティングの接着は、いくつかの実施形態において、支持体を覆う治療剤含有材料の1以上の領域に対応する第1部分おおよび支持体を覆わない(すなわち支持体の一部を露出したままの)第2部分を含む治療剤含有材料の不連続層を有する医療機器支持体を提供することによって、強めることができる。治療剤は、例えば、大部分非晶質形で、または大部分結晶形で、または大部分非晶質でも大部分結晶でもない形態で存在することができる。
【０１０９】
治療剤含有材料の不連続層を形成させるためのいくつかの技術については前述した。それを行うための技術の他の例には、膜沸騰をもたらす条件下で薬を沈着させる例がある。"膜沸騰"は、薬溶液内の溶媒種の沸点以上に加熱された表面に薬溶液の液滴が分配されたときに生じる現象である。液滴が表面に分配されるとき、液滴の下面で液体層内の溶媒種が蒸発する。次いで、液滴が短時間蒸気フィルムを持続し、その後溶液が再度表面に接触し、他の蒸気フィルムの形成がもたらされる。液滴が消失するまでこのプロセスが繰り返される。このプロセスの結果として、薬は徐々に減小する直径の輪となって沈着し、この輪は、液滴が小さくなるに従って小さくなる。
【０１１０】
前記技術の結果を図16に示す。これは、0.01〜0.1%の濃度でテトラヒドロフラン(沸点66℃)に溶解したパクリタキセルの液滴を、70℃に加熱されたステンレススチール支持体に塗布することにより形成された薬沈着物の走査型電子顕微鏡写真である。膜沸騰プロセスの結果として、複数の輪が形成される。図17は、図16の一部の拡大図である。薬の濃度が低ければ、沈着物は薄くなる。この薬の結晶性/非晶質性の程度は測定されていないが、溶媒が除去された速度が急速であったため、輪は大部分非晶質であると考えられる。
【０１１１】
図18は、小さな(10〜20ミクロン)、ゆるく結合した、球状の、無作為に分布した純粋なパクリタキセルの粒子の単一の不連続層が形成されたステント支柱表面を示す。粒子の結晶性/非晶質性の程度は測定されていないが、溶媒が除去される速度が急速であるため(およそ2〜3ミリ秒)、粒子は大部分非晶質であると考えられる。重要な事実は、独立した粒子が形成されることである。図18の微粒子層を形成させるプロセスを、以下でさらに詳細に説明する。
【０１１２】
続いて、以下にさらに詳細に説明する溶媒アニーリングプロセスによって、図18に示すような隆起した粒子を改変(例えば、平らに)して、図19に示すような粒子を製造することができる。尺度からわかるように、図19に示す粒子は幅100ミクロン未満であり、より一般的には50ミクロン未満であり、よりさらに一般的には25ミクロン未満である。図19の平らにされた粒子は、図18の隆起した粒子よりも支持体とのはるかに良好な界面接触を示し、支持体との優れた接着を示し、クリンピング、デリバリーなどの機械力にかけるとき、丈夫である。
【０１１３】
本発明の特定の実施形態において、90°未満(好ましくは90°〜60°〜45°以下)である、支持体との接触角θを有する平らにされた粒子を形成させることができる。例えば、75重量%以上(好ましくは75重量%〜90重量%〜95重量%以上)の粒子が前記接触角を有することができる。図22Aは、支持体110上の本発明の平らにされた粒子111fを示す概略断面図である。図22Aはまた、粒子と支持体との間の接触角θを示す。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態において、平らにされた粒子は、粒子の外周部面積(すなわち、外周部に最も近い粒子面積の20%)における平均高さが、粒子の中心部の残りの80%における平均高さの75%未満であるように製造されることができる。例えば、75重量%以上(好ましくは75重量%〜90重量%〜95重量%以上)の粒子が前記特性を有することができる。図22Bは、支持体上の本発明の平らにされた粒子を示す概略上面図である。平らにされた粒子111fの80%の中心部(必ずしも原寸に比例しない)は破線の楕円内の面積で示され、20%の外周部面積は、破線の楕円の外部の面積である。
【０１１５】
図18および19の薬粒子は金属製ステント上に配置されるが、前記層はステント以外の機器(例えば、特に本明細書記載のバルーン)上に配置されることもできるし、金属以外の材料(例えば、特に本明細書記載のポリマー)上に配置されることもできることに注意されたい。
【０１１６】
図16および17と同様に、図18および19に示されている層は不連続層であり、従って、任意の続いて塗布されるコーティングは支持体と直接接触できるという点で望ましい場合があり、従っていくつかの実施形態において、接着の増強を示すことができる。
【０１１７】
特定の実施形態において、図18の微粒子層が望ましい場合がある。なぜなら、前記層の隆起した粒子は、加圧下で(例えば、ステントに関しては、周辺組織の関与時に)覆っている放出制御層(例えば、非多孔質生体安定性層)への損傷を促進し、この層を破壊することを可能にし、治療剤放出を容易にすることができるからである。逆に、特定の実施形態において、図19の微粒子層が望ましい場合がある。なぜなら、前記層の平らでなめらかな粒子は、加圧中の損傷から覆っている放出制御層(例えば、多孔質層また生体崩壊性層)を保護することができるからである。
【０１１８】
図18および19に示したような不連続の小粒子層は、in vivoで剥がれる恐れのある連続コーティングに対して小粒子が塞栓リスクの低下/除去を提供できるという点で有利であることもできる。
【０１１９】
不連続の小粒子層は、機器の配置中に支持体が変動ひずみを受けるという環境下で支持体接着の増強(連続コーティングに対して)を示すこともできる。小粒子のこの特性は、一般にステント表面への優れた接着を示す図19などの微粒子層にとって特に望ましい。この点において、挿入時および植込み後のステントなどの機器の大きな変形により、これらの変形に従うことができるポリマーマトリックスと組み合わせて薬を塗布することが通例であった。図19に示したような、小さくてよく接着する粒子の使用によって、ポリマーマトリックス(その唯一の機能は薬を保持し、溶出させることである)を除くことを可能にし、ポリマーを使用しない機器の製造が可能になる。
【０１２０】
もし、粒子が適切なサイズに揃えられれば(例えば、10〜50umに)、小粒子は、細胞内に直接取り込まれることもできる。小粒子のこの特性は、ゆるく結合されており、in vivo(例えば、ステント拡張時)において組織取り込みのために急速に放出されると考えられる図18のような微粒子層にとって特に望ましい。以下の図21も参照のこと。図において、粒子は可溶性有機材料層の上に配置されることができる。有機層の溶出時に、粒子はin vivoで組織取り込みのために放出される。
【０１２１】
図18および19に示したような、不連続の小粒子層は、粒子の一部が除去されるさらなる処理に従う。例えば、機器の治療剤全投与量を達成するために、粒子の一部を除去することが望ましい場合がある。すなわち、目標量を少し超える量で機器上に治療剤を沈着させ、次いで粒子を除去して目標量を達成することができる。
【０１２２】
他の例として、治療剤の粒子は、医療機器の特定の表面上が強く望ましいのに、他の表面上ではあまり望ましくない場合がある。例えば、血管ステントに関しては、過度の平滑筋細胞増殖(血管狭窄または再狭窄を引き起こす恐れがある)を抑制するために、ステントの反管腔側(血管壁が接触している)表面上に増殖抑制薬を提供することが望ましい場合がある。しかしながら、前記の薬は、ステントの管腔側(血液が接触している)表面または管腔側表面と反管腔側表面の間のステントの中間表面(例えば、レーザー加工面)上では望ましくない場合があるが、これは、前記の薬は、内皮細胞増殖を抑制することができ、このことは前記表面上では望ましいからである。このような例において、反管腔側表面上の粒子を残し、管腔側および中間表面上の粒子を除去すること望ましい場合がある(管腔側表面は、粒子沈着を抑制するために、例えばマンドレルによってマスクされることもできる)。ステント支柱の中心部分に粒子のラインのみを残すように反管腔側表面上の一部に粒子を残すことが望ましい場合がある。
【０１２３】
粒子は、例えば、集束アブレーションレーザーを用いて除去できる。薬含有領域の一部のみがレーザーアブレーションによって除去される場合、アブレーションされた領域の境界が、望ましくない反応生成物(高いアブレーション温度によって)を含むかどうかに関しての疑問が生じうる。しかしながら、不連続の薬含有粒子の場合は、前記境界領域を生じることなく前記粒子をアブレーションすることができ、周囲の粒子に影響を与えることがない。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、薬含有粒子の1以上の層を、例えば、機能の中で特に、粒子の放出を手助けすることができるおよび/または粒子の複数の層を沈着させることができる(それによって単位面積当たりの量をあげることができる)有機材料の1以上の層と組み合わせることができる。薬を含む隆起した粒子を、特に、例えば、図18に記載の手順に従って、前記スキーム内に沈着させることができる。平らにされた薬粒子を、特に、例えば記載されているように図19と組み合わせて沈着させることができる。(溶媒アニーリングは、薬粒子の上層に影響を与えるだけであり、有機層(単数または複数)の下にすでに埋められている薬粒子は影響を受けずに残ることに注意されたい。)任意の下にある薬粒子に対して好ましくは貧溶媒である適切な溶媒中に有機材料を溶解することによって有機層を形成させることができる(例えば、粒子形態を保つことが望まれる場合)。必要に応じて、場合により、本明細書記載の溶媒アニーリングプロセスを用いて有機層自体を処理することができる。前記有機材料の例は、例えば、特に上記のものから選択することができる。
【０１２５】
バルーンに関しては、好ましい有機材料は、(a)in vivoで急速に溶解し、薬粒子を放出できる(これにより、上で述べたように、組織取り込みの増大を示すことができる)および/または(b)硬く砕けやすい、有機材料を含む。硬く、砕けやすい材料は、配置時に、下にある放射状に拡張可能な支持体(例えば、バルーンまたはステント)から亀裂が入るかまたは薄片に裂ける材料である。例えば、完全にコーティングされた折りたたまれたバルーンは、生理食塩水環境内で、37C、60秒間、18気圧で膨張させることによって完全に配置することができる。コーティングされた層の表面は、拡張手順後に顕微鏡で検査され、コーティングされた(すなわち、薄片に裂けていない)表面積が測定される。コーティングされた表面積が60%未満の場合、このようなコーティングは、"硬く砕けやすい"コーティングと定義される。バルーン材料の場合は、この手順は、折りたたまれた状態から完全に配置された球形構造体への膨張を含むことに注意されたい。さらにまた、バルーン材料における圧力が6気圧から18気圧に上げられる場合、平らなバルーン材料は、直径が拡大する傾向があり(一般的には10%以上)、層の界面に十分な応力がかけられる"ノンコンプライアント(non-compliant)"であると定義される。従って、トップコーティングの層間剥離は、幾何学的変形(折りたたまれた形から球形へ)および界面における顕著な応力形成の複合した組み合わせによって引き起こされる。理論に拘束されるものではないが、このタイプの層は、機器拡張時に断片に砕けることができ、それによって機器からの薬物放出速度が増大することが示されている。このような砕けやすい断片は、機器拡張時に周辺組織(例えば、血管壁)に浸透することができ、それによって周辺組織へのドラッグデリバリーが増強されると考えられる。
【０１２６】
(a)in vivoで急速に溶解することができるかつ/または(b)硬く砕けやすい、有機材料の具体例は、糖アルコール(例えば、マンニトールなど)、糖リン酸エステルおよび糖硫酸エステル、糖、例えば、単糖および二糖、例えばグルコース(デキストロース)、フルクトース(レブロース)、ガラクトース、キシロースおよびリボース、ショ糖、ラクトースおよびマルトース、ならびに造影剤、例えばイオプロミドおよびイオビトリドール、イオヘキソール、イオメプロール、イオパミドール、イオペントール、イオプロミド、イオベルソール、イオキシラン、イオトロラン、イオジキサノール、イオキサグル酸およびそれらの誘導体を含む。
【０１２７】
交互の有機層および微粒子層を有する医療機器の概略断面図を図21に示す。具体的には、図21は、支持体110(例えば、バルーン、ステントなど)、支持体領域の上に形成された第1有機層112a、第1有機層112aの上に形成された平らにされた粒子111f1の第1層、平らにされた粒子111f1の第1層の上に形成された第2有機層112b、第2有機層112bの上に形成された、隆起した粒子111r1の第1層、隆起した粒子111r1からなる第1層の上に形成された第3有機層112c、第3有機層112cの上に形成された、平らにされた粒子111f2の第2層、平らにされた粒子111f2の第2層の上に形成された第4有機層112dを示す。
【０１２８】
前述の例は、有機材料および薬含有粒子の交互層に関係するものであったが、前記有機材料は、薬および、支持体上に沈着させた薬/有機材料のブレンドから形成された粒子と混合させることもできる。
【０１２９】
上で述べたように、図18は、小さな(10〜20ミクロン)、ゆるく結合した、球状の、無作為に分布した純粋なパクリタキセルの粒子の単一の不連続層を示す。図18はまた、より少ない数のより大きく平らなパクリタキセル沈着物も含む。処理に関しては、図18の層は、適切な条件下でステント上にパクリタキセルを含む溶液をスプレーすることによって形成させることができる。図18のような層を形成させるために、最初に、THF(テトラヒドロフラン)にパクリタキセル1〜10%含む薬物濃度をステントにスプレーする。プロセス条件を変えて、必要な重量(後に計量することによって測定できる)を得る。変えられるプロセスパラメータは、ノズル流量(10〜30ml/時間)、噴霧ガス圧力(5〜30psi)、ステントからのノズル距離(10〜100mm)、ステントの回転速度(10〜80RPM)、ステント直動(1〜20mm/秒)である。エベロリムスなどの他の抗再狭窄剤に関しては、ステントにスプレーするための溶液の使用溶媒が、好ましくはアセトンとシクロヘキサノンの混合物であること以外は同じ条件を用いることができるが、THFもまた用いることができる。
【０１３０】
上で述べたように、隆起した粒子は、続いて、溶媒アニーリングプロセスによって改変されて(例えば、平らにされて)、図19に示すような粒子を製造することができる。ここで、それについて説明する。図19において溶媒アニーリングさせた粒子は、図18に関連して説明した溶媒スプレープロセスを用いて製造されるが、任意の他の方法によって沈着させた粒子もまた溶媒アニーリングさせることができる。多くの中で1具体例をあげれば、前述のようにNano eNabler(登録商標)などの機器を用いて、薬(例えば、溶解形または分散形の)を含む流体の多数の小液適を沈着させて薬粒子を形成させることができる。薬を所望の位置(例えば、ステントの反管腔側表面のみ)および正確な量で配置することができるという点で前記方法は望ましい。
【０１３１】
溶媒アニーリングプロセスにおいて、薬粒子が可溶性である溶媒を含むガス雰囲気に薬粒子を暴露させる。溶媒は、単一の溶媒種または溶媒種の混合物で構成されることができる。"可溶性"とは、溶媒中に少なくとも0.01g/mlの濃度で薬粒子が溶解できることを意味する。溶解性は、もちろん、種々のパラメータによって左右され、理論および実験データは、例えば、Measurement Services Division of the National Institute of Standards and Technology (NIST)によって提供されているIUPAC-NIST可溶性データベースにおいて見出すことができる。理論に拘束されるものではないが、液体溶媒が機器表面(または少なくとも薬粒子)に集積し(例えば、吸着、吸収、凝縮などによって)、それによって粒子を湿潤させ、粒子内の治療剤分子が機器表面に沿って移動することを可能にすると考えられる(例えば、治療剤分子の溶出によって)。これによって粒子材料が流れることを可能にし、場合によっては、例えば、粒子材料は再配列を受けることができ、それによって、隣接粒子からの粒子材料が結合し、それによって、単一の粒子が分離される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ステントの表面は不均一であり、粒子材料が選択的に、他に対して、ステント表面の特定の領域内にとどまるか、またはそこに流れ込む。このような"アトラクター"領域は、隣接領域に対して、例えばより疎水性であるか、より親水性であるか、または粗さが増大している。このような領域は、例えば、レーザー彫刻および/または磨きによって形成させることができる。例えば、ステント支柱にレーザー処理を行って、溶媒アニーリング中に薬液滴を引き寄せる、線または点をなすアトラクター領域を形成することができる。
【０１３３】
溶媒アニーリングのための簡単なシステムは、空気を含む溶媒を含む密閉されたチャンバーを含むことができる。このような空気は、例えば、空気で満たされたチャンバー内の溶媒のプールを所定の温度(例えば、室温以上)で平衡(飽和)に到達させることによって調製することができる。チャンバーへの機器の導入時に、溶媒は薬粒子を濡らし、薬の溶出および流れをもたらすことができる。チャンバー空気への所望の暴露期間後に、チャンバーから機器が取り除かれる。前記プロセスは、チャンバーにおける平衡温度が導入時に医療機器の温度を超える場合、実行する/加速することができる。この場合、機器表面は飽和蒸気の"露点"以下である。
【０１３４】
他方では、より精巧なシステムによって、さらなるプロセス制御が可能になる。このようなシステムの例を図20に示す。この図は、2つのガス供給物911、912(複数のキャリアガスの使用を可能にする)および、ガス供給物911、912からのガス流の流速を制御するバルブ921、922を含む装置900の概略図を示す。この装置900は、さらに、第1コンディショナー931を含む。第1コンディショナー931は、例えば、液体窒素などの液体941を通してガス流をバブリングすることによって、例えばガス供給物911、912からのガス流からの水蒸気を濾過および除去するために使用することができる。装置900は、さらに、コンディショナー931から出てくるガス流を通過させてその温度をあげるためのヒーター951(加熱によって、その後の操作における溶媒の蒸発が促進され、かくしてガス流中の溶媒濃度をあげるために使用することができる)および、加熱ガス流を通過させて、ガス供給物中に含まれうる任意の微粒子を除去するためのフィルター952を含む。加熱ガス流をバブリングしてガス流に溶媒を取り込ませるための溶媒942(1以上の溶媒種を含むことができる)を含む第2コンディショナー932もまた提供される。ガスの泡の経路長が大きければ大きいほど、蒸発によるガスの泡への溶媒分子の取り込みが大きくなる。必要に応じて、さらなるコンディショナー(図示せず)においてさらなる溶媒を通じてガス流をバブリングさせることができ、さらなる溶媒は、コンディショナー932の溶媒942における溶媒種と同じであることもでき、異なることもできる1以上の溶媒種を含むことができる。次いで、コンディショニングされたガス流は、医療機器970(例えば、図18のような微粒子の薬コーティングを有するステントまたはバルーン)を含むプロセスチャンバー961に流入する。出口962を通してチャンバーからガスが出てくる。示されている装置900はまた、プロセス条件をモニタリングするための、圧力計953、954および温度計955を含む種々のセンサーを含む。必要に応じて、医療機器970を乗せるプラットフォーム980を、プロセスチャンバーに対して機器の温度を低下させるために冷却させることができる。必要に応じて、蒸気暴露中、医療機器を機械的に攪拌させることができる(例えば、超音波振動、回転など)。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、所望の滞留時間の後に溶媒蒸気を追い出すために、ガスをチャンバーに供給するためのさらなるガス供給物(図示せず)を提供することができる。このガス供給物からのガスを、必要に応じて、加熱および/またはコンディショニングすることができる。改善された制御のために使用できるさらなる先進的装置は、マスフローコントローラー、真空ポンプ、チャンバー温度制御機器(例えば、ヒーター、クーラーなど)などを含む。
【０１３６】
上で述べたように、チャンバーに入るガス流は1以上の溶媒種を含むことができる。この点において、薬分子には、疎水性部分および親水性部分の両方を有し、別の特性を有する2つ(以上)の溶媒種を含む溶媒により効率的に溶解することができるものがある。また、本発明の特定の実施形態において、異なる溶媒種を用いて、種々の溶媒蒸気の共沸混合物を作製することができる。このような共沸混合物は、異なる溶解性および沸点を有する独特の溶媒としての機能を果たすことができる。システムを最適化する場合、このことはさらなる選択肢を提供する。
【０１３７】
図20の装置900のためのプロセス変数は、特に、チャンバー温度、チャンバー圧力、キャリアガスの組成(例えば、空気、O2、N2、Arなど)および流速、溶媒蒸気の組成および濃度(濃度が高いほど、速い結果が得られる)ならびに医療機器暴露時間を含む。前記因子は、薬粒子の形態に影響を与えることができ、もしあれば、結晶性の程度にも影響を与えることができる(例えば、ゆっくりした形態変化は、結晶性をもたらすことが可能である)。従って、これらの因子を用いて、異なる薬多型体を調製し、制御することが可能になる。
【０１３８】
本発明のいくつかの実施形態において、他の薬の形態/性質を顕著に変化させることなく、医療機器表面上のある薬の粒子の形態/性質を変化させる(例えば、平らにする、より結晶性にするなど)ために溶媒アニーリングを使用することができる。例えば、ある薬には非溶媒であるが他の薬には良溶媒である溶媒を用いて前記手順を作製することができる。例えば、水は、パクリタキセル(特に結晶、非水和パクリタキセル)には貧溶媒であるが、ヘパリンナトリウムなどの薬には良溶媒である。従って、高湿度環境は、ヘパリンナトリウム粒子を溶解し、その形態/性質を変化させるために使用できるが、高湿度はパクリタキセル粒子にはあまり大きな影響を有さないと考えられる。他の例として、クロロホルムはパクリタキセルには良溶媒であるが、ワルファリンには良溶媒ではない。従って、ワルファリン粒子にあまり影響を与えないで、パクリタキセル粒子を溶解するために、クロロホルムを使用することができる。所定の薬粒子の対のために、種々の溶媒(例えば有機溶媒、例えばアセトン、DMSO、アルコール、クロロホルム、エーテル、弱酸など)における相対溶解性を評価することができる(例えば、文献調査、実験などに基づいて)。これらの溶媒を用いれば、ある薬の粒子の形態/性質を選択的に変化させるために用いられるが、他の薬ではそうではない、相対溶解性において最も大きい差異が提供される。いくつかの実施形態において、ある薬に他の実体を結合させることによって、2つの薬の溶解性の差異を達成/高めることができる。例えば、その溶解性を変化させるために、疎水性薬剤を親水性実体に結合させることもできるし、逆もまた同様である。
【０１３９】
本発明の特定の一実施形態によれば、図19に示されるような平らにされた粒子は、アセトンとTHFの溶媒蒸気混合物(1:1)を図18のような機器に20〜120秒間暴露することによって形成される。温度は室温(21℃)である。液体溶媒を通してバブリングされる窒素ガスの圧力を変えることによって、溶媒蒸気濃度が制御される。
【０１４０】
本発明の特定の他の実施形態において、図19に示したような平らにされた粒子は、続いて、ナノ多孔性無機層(例えば、ナノ多孔性タンタル層など)でコーティングされる。例えば、平均直径10nmのタンタルナノ粒子を、Mantis Deposition社製のNanogen 50システムを用いて、1100Vの設定で55nmの層厚さで沈着させることができ、それによってナノ多孔性外部タンタルフィルムを作製することができる。
【０１４１】
本明細書において、種々の実施形態が具体的に図示され、詳細に説明されているが、本発明の精神と意図する範囲から逸脱することのない本発明の修飾および改変は上記の教示に含まれ、添付の特許請求の範囲の範囲内であることは明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【国際調査報告】
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