(57)【要約】本発明は、骨髄増殖性疾患の治療において、心血管副作用の可能性を減少させ、それにより、患者の服薬遵守および安全性を改善する、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体のプロドラッグの発見に関する。より詳細には、本発明は、以下に示した一般式：2011520858.tif 000027（式中、置換基は請求項１で規定した意味を有する）を有し、ヒトにおいて血小板減少薬としての有用性を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体のプロドラッグに関する。本発明の化合物は血小板の形成を阻害することにより機能する。【選択図】図１
2011520858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
2011520858.tif 000026
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子で直接的または間接的に代謝反応を防止するように機能する水素または保護基を表すか、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、Ｒ１〜Ｒ４基の残りは水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、ＲａおよびＲｂから独立して選択され、
Ｒ９はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルを含む群から選択され、ここで、前記基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよく、またはＲ１０は薬学的に許容されるカチオンであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されており、
Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素またはＲｅであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、かつ
ｌは０、１または２であり、
ここで、下記条件の各々が適用される：
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全て水素であることはなく、かつ
（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６がそれぞれハロである場合、Ｒ７およびＲ８がどちらも、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択されることはない）。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよい）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよいＣ３〜８炭素環を形成するか、
あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合する炭素と一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３つの基で場合により置換されたＣ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル基を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２の１つは、もう１つがメチルである場合、ヒドロキシルであることはない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよい）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよいＣ３〜８炭素環を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３つの基で場合により置換されたＣ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が場合により置換されたＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜８シクロアルキル基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が場合により置換されたＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜８シクロアルキル基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メチル、シクロプロピル、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル基を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＨまたはＣ１〜６アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨまたはＣ１〜６アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが水素であり、残りの２つがＲａおよびＲｂから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの３つが水素であり、残りがＲａおよびＲｂから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９がＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９がメチルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａが１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂが、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口、または局所投与のために適合され得る医薬組成物。
【請求項２０】
薬剤として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項２１】
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
ヒトを有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患を治療する方法。
【請求項２３】
血小板数の減少のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨髄増殖性疾患の治療において、心血管副作用の可能性を減少させ、それにより、患者の服薬遵守および安全性を改善することができる、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体のプロドラッグの発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおいて血小板減少薬としての有用性を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体のプロドラッグに関する。本発明の化合物は血小板の形成を阻害することにより機能する。
【背景技術】
【０００２】
アナグレリド塩酸塩（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））は、ヒトの血小板数を選択的に減少させ、そのような目的で骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、例えば、増加した血小板数により患者の血栓の危険性が増大し得る本態性血小板血症（ＥＴ）の治療で使用される、経口投与される新規イミダゾキナゾリンである。アナグレリド、すなわち、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−キナゾリン−２（３Ｈ）−オン（塩酸塩一水和物）の化学構造を下記式に示す：
2011520858.tif 000003
アナグレリドの主な副作用は、本質的に心血管性であること、頻脈、動悸などであり、薬物の有用性を制限する。これらは概してその３−ヒドロキシアナグレリドへの代謝に起因する。この化合物は、驚いたことには、アナグレリド自体よりも、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤として約４０倍も強力であり、そのため潜在的な変力薬であることが見出された。さらに、アナグレリドによる治療後、この代謝産物への血漿曝露は、中心的役割を認める薬物自体よりも典型的には３倍大きい。結果として、代謝遮断基をその位置に導入するが、依然として薬物の抗巨核球作用が保持されることが可能であることが示されている一連の３−置換アナグレリド類似体が研究されている。さらに、これらの化合物は、３−ヒドロキシアナグレリドよりも心血管作用の可能性がかなり低い。３−ヒドロキシ代謝産物の形成に対する間接的立体妨害はまた、５位での置換により達成され得る。ジメチルまたはスピロシクロプロピル類似体により象徴される３−置換化合物は、親化合物よりも生理的ｐＨ（約７）で著しく溶解度が低く、それらの吸収に対し重大な課題を提示する。
【０００３】
アナグレリドＨＣｌ自体は、溶解度の低い薬物である。４〜８のｐＨ範囲では、溶解度は１０μｇ／ｍＬ未満である。溶解度は、この範囲より上、および下のｐＨ値で増加し、例えば、０．１Ｍ  ＨＣｌ中では、溶解度は〜１７０μｇ／ｍＬであり、ｐＨ１１．４では１ｍｇ／ｍＬに達する。アナグレリドＨＣｌの溶解度／ｐＨプロファイルから、２．９および９．８の解離定数（ｐＫａ１およびｐＫａ２）が推定された。このように、生理的ｐＨの大半にわたり、薬物は非常に低い水溶解度を有する。ｐＨ１〜２の胃中で溶解する材料でさえも、ｐＨ５〜６の十二指腸では沈殿し得る。これにより、吸収の可能性が最も高い部位、すなわち、上部小腸からの量的吸収に対する潜在的な問題が提示される。結果として、アナグレリドは最大吸収を確保するために、臨床用途のためにカプセル中へ充填する前に微粉化される。このおよびアナグレリドの抗巨核球薬としての固有の効力（約２７ｎＭのインビトロＩＣ５０およびわずか１〜２ｍｇのインビボ用量）は、不完全な吸収の潜在的な問題を制限するように作用する。実際、ヒトにおける放射標識研究では、１ｍｇの経口投与後、投与された放射活性の＞７５％の１４Ｃ標識薬物が尿中で回収されたことが示され、少なくともこの投与後は、吸収が＞７５％であったことが示唆された。しかしながら、薬物に対する相対的な非感受性、より高い初回通過全身前代謝、またはより多い体重のいずれかの結果として、より多くの用量を必要とする患者では、不完全吸収の可能性が存在する。これにより、達成される血漿薬物濃度の変動の増加およびその結果として患者の応答の変動の増加に至ることが予測されるであろう。
【０００４】
さらに、アナグレリドのより強力でない類似体では、より良好な心血管プロファイルを有し得るにもかかわらず、吸収が不完全であるという問題が生じ得る。そのため、アナグレリドの適当な開環プロドラッグの使用による改善された水溶解度は、この危険を最小に抑えるのに著しい利点を提供し得る。
【０００５】
国際公開第ＷＯ２００４／０６３１７２号は、骨髄増殖性疾患、高血圧および気管支拡張の治療のための治療薬の製造のための２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体の使用に関する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は３位または５位のいずれかで置換されたアナグレリド誘導体のプロドラッグを提供する。これらのアナグレリド誘導体では、心臓作用性３−ヒドロキシアナグレリド類似体への代謝が直接的に（３−置換）または間接的に（５−置換）妨げられる。プロドラッグは、それらの閉環類似体よりもインビトロ（および予測されるインビボ条件下）で、特に溶解度が高くなり、胃腸管からのよりよい吸収の可能性が提供される。そのような化合物は、ｐＨ７以上で自然に、かつ完全に閉環し、このため、これらの閉環抗巨核球薬（血小板減少薬）を体循環に送達させる好都合な手段が提供される。アナグレリドの好ましい代謝部位は３位であるので、そのような化合物は改善された薬物動態プロファイルを示し、このため、患者の服薬遵守および便宜を改善する可能性があり、より広範囲の患者を効果的に治療することができる。５−置換誘導体の場合、環化されて「閉環」アナグレリド類似体となる場合、嵩高い基が小さい基よりも効果的であることが予測される。このため、ｔ−ブチルなどの基および他の嵩高い保護基が、５位で置換されている場合に最も有用であると予測される。５位に大きな基を含む置換基は、代謝チトクロム活性部位による３位へのアクセスを立体的に妨害すると予測される。これは心臓作用性代謝産物、３−ヒドロキシアナグレリドの形成を阻害するはずである。
【０００７】
本発明の閉環化合物は、驚くべきことに、アナグレリドの活性代謝産物の３−ヒドロキシアナグレリドよりも著しく低いＰＤＥ  ＩＩＩ阻害活性（よって、より低い心臓作用可能性）を有し、それでもなお、驚くべきことに、それらの抗巨核球活性を保持するので、とりわけ、有益である。実際、これらの化合物は、アナグレリドそれ自体よりもずっと有利な治療指標を有する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、３−、５−、３，３−または５，５−置換アナグレリド化合物を含むアナグレリド類似体のプロドラッグを含む。このように、例えば、３−置換誘導体では、３−ヒドロキシアナグレリドへの（急速閉環類似体の）初回通過代謝が直接妨げられる。特に、本発明は、３−ヒドロキシアナグレリドの対応する類似体への初回通過代謝が有効に妨げられるアナグレリド類似体のプロドラッグに関する。
【０００９】
本発明によれば、式（Ｉ）：
2011520858.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素または、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子で直接的または間接的に代謝反応を防止するように機能する保護基を表すか、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、Ｒ１〜Ｒ４基の残りは水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、ＲａおよびＲｂから独立して選択され、
Ｒ９はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルを含む群から選択され、ここで、上記基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよく、またはＲ１０は薬学的に許容されるカチオンであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されており、
Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素またはＲｅであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、かつ
ｌは０、１または２であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全て水素であることはない。
【００１０】
一実施形態では、Ｒ５およびＲ６がそれぞれハロである場合、Ｒ７およびＲ８がどちらも、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択されることはない。
【００１１】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２の１つがメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である場合、Ｒ１およびＲ２の残りは水素ではない。
【００１２】
一実施形態では、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよい）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキルおよび硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよいＣ３〜８炭素環を形成するか、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３つの基で場合により置換されたＣ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル基を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２の１つは、もう１つがメチルである場合、ヒドロキシルであることはない。
【００１３】
好ましい組の化合物では、Ｒ１は場合により置換されたＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜８シクロアルキル基である。
【００１４】
好ましい組の化合物では、Ｒ２は場合により置換されたＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜８シクロアルキル基である。
【００１５】
他の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｈ）ｎ（Ｆ）ｍまたは−Ｃ（Ｈ）ｎ（Ｆ）ｍ−Ｃ（Ｈ）ｐ（Ｆ）ｑ（式中、ｍは２または３であり、ｎは（３−ｍ）であり、ｐは２または３であり、かつｑは（３−ｐ）である）である化合物である。
【００１６】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがＣＦ３またはＣＨＦ２である。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがＣＦ３である。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１は好ましくは、メチル、シクロプロピル、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。最も好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ２は好ましくは、メチル、シクロプロピル、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。最も好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００１９】
別の好ましい組の化合物では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル基を形成する。最も好ましくは、これはシクロプロピル基である。
【００２０】
特定の組の化合物では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、あるいは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。
【００２１】
一実施形態では、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基により場合により置換されていてもよい）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよいＣ３〜８炭素環を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３つの基で場合により置換されたＣ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル基を表す。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ３はＨまたはＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００２３】
一実施形態では、Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ９はＨまたはＭｅである。一実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ９がＨである化合物は良好な溶解度を有する。Ｒ９がＣ１〜６アルキル、例えばＭｅである場合、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害活性は効果的に排除される。Ｍｅは特に好ましいアルキル置換基を示す。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ１０はＨまたは場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＮａまたはＫであり、Ｎａが好ましい。
【００２６】
一実施形態では、ＸはＯである。
【００２７】
さらなる実施形態では、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよい）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよいＣ３〜８炭素環を形成するか、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３つの基で場合により置換されたＣ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、かつ
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【００２８】
別の好ましい群の化合物は、Ｒ１もＲ２も水素でない化合物である。これらのうち、Ｒ１およびＲ２がどちらも、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（ここでアルキル、アルケニル、アルキニル基が場合により置換されていてもよい）を含む群から独立して選択される場合、
あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換されたＣ３〜８炭素環を形成する場合、
あるいはＲ１およびＲ２が、場合により置換されたＣ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル基を表す場合が好ましい。
【００２９】
一実施形態では、Ｒａは１、２、３、４または５つのＲｂにより場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００３０】
一実施形態では、ＲａはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり、それらのいずれかは１、２または３つのＲｂで場合により置換されている。
【００３１】
一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００３２】
一実施形態では、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００３４】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000005
【００３５】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの３つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択される。Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である化合物に言及する。
【００３６】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000006
（式中、Ｒ５はＲａおよびＲｂから選択される）。
【００３７】
上記式の各々について、Ｒ５は例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００３８】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000007
（式中、Ｒ６はＲａおよびＲｂから選択される）。
【００３９】
上記式の各々について、Ｒ６は例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００４０】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000008
（式中、Ｒ７はＲａおよびＲｂから選択される）。
【００４１】
上記式の各々について、Ｒ７は例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ７はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００４２】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000009
（式中、Ｒ８はＲａおよびＲｂから選択される）。
【００４３】
上記式の各々について、Ｒ８は例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ８はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つは水素であり、残りの２つはＲａおよびＲｂから独立して選択される。Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である化合物に言及する。
【００４５】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000010
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００４６】
上記式の各々について、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ６はＲｇであり、ここで、ＲｆおよびＲｇは下記表で規定した通りである：
2011520858.tif 000011
2011520858.tif 000012
2011520858.tif 000013
【００４８】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000014
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００４９】
上記式の各々について、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ７はＲｇであり、ここで、ＲｆおよびＲｇは上記表に規定した通りであるか、またはそれぞれ、ハロである。
【００５１】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000015
（式中、Ｒ５およびＲ８はそれぞれＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５２】
上記式の各々について、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここで、ＲｆおよびＲｇは上記表に規定した通りでああるか、またはそれぞれ、ハロである。
【００５４】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000016
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５５】
上記式の各々について、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ６はＲｆであり、Ｒ７はＲｇであり、ここで、ＲｆおよびＲｇは上記表に規定した通りであるか、またはそれぞれ、ハロである。
【００５７】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000017
（式中、Ｒ６およびＲ８はそれぞれＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５８】
上記式の各々について、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ６はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここで、ＲｆおよびＲｇは上記表で規定した通りであるか、またはそれぞれ、ハロである。
【００６０】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000018
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００６１】
上記式の各々について、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ７はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここで、ＲｆおよびＲｇは上記表で規定した通りであるか、またはそれぞれ、ハロである。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから独立して選択される。
【００６４】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000019
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００６５】
上記式の各々について、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００６６】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000020
【００６７】
上記式の各々について、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００６８】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000021
【００６９】
上記式の各々について、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００７０】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2011520858.tif 000022
【００７１】
上記式の各々について、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される。
【００７３】
本化合物の個々の鏡像異性体が有効性を示すことも見出されている。そのため、本発明はまた、そのような化合物の分割された光学異性体の両方ならびに鏡像異性体混合物にも関する。本発明の化合物とアナグレリドとの比較において、アナグレリドの３−ヒドロキシ代謝産物がアナグレリド治療後の血漿中の主成分であるため、これのＰＤＥ  ＩＩＩ阻害活性を用いて正確な比較を実施する。
【００７４】
ヒトにおける本発明の化合物の使用に関しては、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口、または局所投与のために適合され得る医薬組成物、
薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物、
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、および
ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、前記ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患を治療する方法が提供される。
【００７５】
本発明はまた、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、本態性血小板症または他の骨髄増殖性疾患または血栓性心血管疾患または高血小板数を有する患者を治療する方法も含む。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者の血小板数を減少させる方法を含む。
【００７７】
本発明は、上記方法、特に、アナグレリドを使用するのに比べ、心毒性が減少する方法において、本発明の化合物を提供することを含む。
【００７８】
本発明はまた、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられる。例としては塩酸塩および臭化水素酸塩が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は、室温で１時間にわたってインキュベートされたヒト血漿試料中で観察されたアナグレリドプロドラッグ、エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３アセテートおよびアナグレリドのレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明は、確立された血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の新規プロドラッグに関する。これらの化合物は７以上のｐＨで自然に閉環し、アナグレリドの抗巨核球特性（よって、血小板低下活性）を保持するが、減少したＰＤＥ  ＩＩＩ阻害特性を有し、よって、望まれていない心血管および抗凝集性副作用の可能性を低下させる３−または５−置換アナグレリドを生じる。
【００８１】
アナグレリド分子の３位での適当な置換により、主代謝部位が効果的に保護され、このため、非常に強力なＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤３−ＯＨアナグレリドの形成が妨げられる。５−置換類似体は、間接的に、立体的に、優先的な３位での代謝を妨害する可能性を有する。アナグレリドのこれらの３−または５−置換類似体はまた、アナグレリド分子中の３位が、薬物クリアランスの主な機序である主代謝部位であることが知られているので、薬物動態特性が改善される可能性がある。
【００８２】
これらの３−または５−置換類似体の対応する「開環」プロドラッグの使用は、改善された溶解速度および水溶解度のさらなる価値を提供することができ、製剤化がより容易になる。例えば、ｐＨ７でのアナグレリドの水溶解度は＜１０ｕｇ／ｍｌである。エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３−アセテートＨＢｒ（これらの開環プロドラッグの非置換であるが代表的な例）では、蒸留水中での溶解度は〜５．５ｍｇ／ｍｌである。
【００８３】
そのようなプロドラッグは、非常に急速に、かつ完全に血漿中で環化し、閉環３−アルキルアナグレリド類似体となる可能性がある。例えば、エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３−アセテートＨＢｒ−これらの開環プロドラッグの非置換であるが代表的な例−のアナグレリドへの急速かつ定量的な変換が、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析技術を用いてヒト血漿中で証明された。ヒト血漿にアナグレリドプロドラッグを添加した（最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）。混合直後、ならびにその後１５、３０、４５および６０分に、試料をアナグレリドプロドラッグおよびアナグレリドに対し分析した。測定の最初の時点においてさえ、プロドラッグは見られず、急速で完全なアナグレリド自体への変換が証明された。図１は、室温で１時間にわたってインキュベートされたヒト血漿試料中で観察されたアナグレリドプロドラッグ、エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３アセテートおよびアナグレリドのレベルを示す。
【００８４】
これらの開環類似体の吸収に関する改善された水溶解度の潜在的な利点は、イヌにおける比較バイオアベイラビリティ研究において示した。モデル化合物として非置換エチル−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イミノキナゾリン−３−アセテートＨＢｒを使用して、アナグレリドをこの化合物として、またはアナグレリド自体として、等モル用量（それぞれ、７．７および６．１ｍｇ／ｋｇ）で与えた場合のアナグレリドの全身アベイラビリティを比較した。プロドラッグに対する薬物動態パラメータの検査では、アナグレリドに対し、薬物自体を投与した場合よりも、約１７倍高いＣｍａｘ、および平均１６倍高いＡＵＣが示された。
【００８５】
これらの結果から、代謝に著しい変化の証拠がほとんど見られなかったので、可能性のある他の説明として、この用量（６．１ｍｇ／ｋｇ、臨床用量よりも２００倍高い）でのアナグレリドの本質的な吸収は比較的よくない(＜６．２５％)ことが示された。アナグレリド後の代謝産物対薬物曝露比は、プロドラッグ後０．９に対し１．５であった。
【００８６】
この研究（下記表を参照されたい）はまた、プロドラッグ後では、ＣｍａｘおよびＡＵＣの変動がかなり小さくなったことを示した。例えば、プロドラッグ後のアナグレリドに対するＣｍａｘは、アナグレリド自体後の９．５〜４４．３ｎｇｍＬ−１（ＲＳＤ  ６２．５％）に比べ、１７０〜４１８ｇｍＬ−１（相対標準偏差、ＲＳＤ、２６％）の範囲であった。同様に、プロドラッグ後のアナグレリドに対するＡＵＣは、アナグレリド自体後の２１．６〜１８８ｎｇ．ｈｍＬ−１（ＲＳＤ  ７１％）に比べ、３６７〜１４７０ｎｇ．ｈｍＬ−１（ＲＳＤ  ３４％）の範囲であった。より小さな変動は、より効率的な吸収と一致した。この研究から、吸収を改善する開環プロドラッグの潜在的な利点が示された。
表１：等モル用量での雄イヌへのアナグレリドまたはアナグレリドのエステル開環プロドラッグの１回経口（カプセル）投与後のアナグレリドの薬物動態パラメータ
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表２：等モル用量での雄イヌへのアナグレリドまたはアナグレリドのエステルプロドラッグの１回経口（カプセル）投与後の３−ヒドロキシアナグレリドの薬物動態パラメータ
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【００８７】
アナグレリド自体よりも低い治療効力を有する（固有活性ではない）それらの３−または５−置換アナグレリド類似体では、吸収に対し問題を提示し得る潜在的により高い絶対用量が必要とされ得る。例えば、３，３−ジメチルアナグレリド（抗巨核球ＩＣ５０  約１６０ｎＭ、対、アナグレリドに対して２７ｎＭ）は、アナグレリドの現在の臨床用量の６倍で与えられる必要がある可能性がある。この状況では、吸収が完全に至らない可能性があり、胃腸管からの効率的な吸収を確保するためにプロドラッグが必要とされ得る。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、そのため、本発明の化合物は２つ以上の立体異性体として存在することができる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の、鏡像異性体およびジアステレオマーなどの全ての立体異性体、全ての幾何異性体および互変異性型、例えば、１つを超える型の異性を示す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物は本発明の範囲に含まれる。
【００９０】
幾何異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離し得る。
【００９１】
立体異性体は、当業者に知られている従来の技術（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい）により分離し得る。
【００９２】
式Ｉの化合物は、米国特許第４２５６７４８号および米国特許第６３８８０７３号に記載されているものと類似の様式で、調製することができる。これらの文書の各々において使用される合成手順の開示は、具体的に本開示に組み入れられるように意図されており、本発明の開示の一部を形成する。その内容は簡略にするために本明細書では完全には示されないが、当業者はこれらの文書に具体的に向けられる。
【００９３】
当業者は、望ましい標的としてここで明らかにされている式（Ｉ）により規定される個々の化合物を得ることができる、米国特許第４２５６７４８号において言及されている方法の変更および代案を認識するであろう。このように、本発明はさらに、そのような方法が新規中間体を生成し、および／または新規の方法の特徴を使用する程度まで、本発明の化合物を製造する方法を含む。
【００９４】
制限するものではないが例として、本発明の化合物は、市販の化合物を用いて下記反応スキーム：
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（ここで、Ｒは、例えば、エチルまたは他のアルキルである）に従い得ることができる。
【００９５】
当業者であれば、本発明の化合物は本明細書に記載した方法の適合および／または当技術分野、例えば本明細書に記載されている技術分野で知られている方法の適合により、あるいは、標準テキストブック、例えば、"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999年以降の版), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (第5版以降の版) “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001年以降の版), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982年以降の版), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983年以降の版), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982年以降の版)など、およびそれらの中のガイドとしての参考文献を用いて、製造することができることも認識されるであろう。
【００９６】
感応性官能基は本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があり得ることも、当業者には明らかであろう。これは、従来の方法により、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)およびその中の参考文献に記載されているように達成され得る。
【００９７】
定義
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を意味する。
【００９８】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、少なくとも１個、最大１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜４アルキル基は１つの実施形態であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
【００９９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子の非芳香族単環炭化水素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるが、それらに限定されない。
【０１００】
本明細書で使用される「スピロ環」という用語は、１個の炭素原子で第２の環系に連結されている環系を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素および特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖基を指す。例えば、Ｃ１〜６アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜４アルコキシ基は１つの実施形態であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−１−オキシである。
【０１０２】
１つの基として本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、１〜３個のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルは、１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のヒドロキシル基を含む直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチルなどが挙げられる。
【０１０３】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝アルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、それらに限定されない。−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニルの形態の基では、二重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが認識されるであろう。
【０１０４】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝アルキニルを意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニル、３−ヘキシニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−イニルが挙げられるが、それらに限定されない。−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルの形態の基では、三重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが認識されるであろう。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを指す。
【０１０５】
「硫化物」という用語は、Ｒａ−Ｓ−Ｒｂのラジカルを指し、式中、硫黄原子は２つの炭化水素鎖、ＲａおよびＲｂに共有結合により結合されており、ここで、２つの炭化水素鎖は、例えば、上記のいずれかであってもよいが、それらに限定されない。
【０１０６】
本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、環化されると、ヒトにおいて抗巨核球活性を有し得る。そのような活性は、よく確立されたモデルを用いて評価し得る。アナグレリドプロドラッグのインビトロ抗巨核球活性（よって、潜在的には血小板低下能力）の評価は巨核球形成のモデルを使用して決定することができる(Cohen-Solal et al., Thromb. Haemost. 1997, 78:37-41 and Cramer et al., Blood, 1997, 89:2336-46)。これは、ヒトＣＤ３４＋幹細胞の、最終的には血小板を生じさせる巨核球への分化を調べることを含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、骨髄増殖性疾患の治療において特に有用であり得る。当該化合物はまた、全身性血栓症の治療においても有用であり得る。
【０１０８】
治療への言及は、予防ならびに状態の確立された症状の軽減および／または治癒を含むことを認識すべきである。状況、障害または状態の「治療」または「処置」としては、（１）状況、障害または状態に苦しむ、またはその可能性があるが、まだ、状況、障害または状態の臨床または無症候性症状を経験または発症していないヒトにおいて、発症する状況、障害または状態の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状況、障害または状態を阻害する、すなわち、疾患の発症またはその再発（維持治療の場合）またはその少なく１つの臨床または無症候性症状を抑止、減少または遅延させること、または（３）疾患を緩和し、または和らげる、すなわち、状況、障害または状態またはその臨床もしくは無症候性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物により治療可能であり得る骨髄増殖性疾患としては、本態性血小板症、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、残存血小板増加を伴う慢性骨髄性白血病、手術中または手術後の血栓形成の危険性を最小に抑えるための即時または術後予防的手段としての外科的処置直前の反応性血小板増加が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物により治療可能であり得る血栓性心血管疾患（ＴＣＶＤ）（すなわち、全身性血栓症の危険性が増加している患者）としては、心筋梗塞（心臓発作）、脳血栓、冠動脈ステント留置を受けた患者が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、最近のＭＩ、最近の脳卒中、または確立された末梢動脈疾患、急性冠不全症候群（不安定なアンギナ／非Ｑ波ＭＩ）、心血管死、ＭＩ、脳卒中、および難治性虚血のようなアテローム血栓性事象の減少において、有用であり、使用され得る。
【０１１２】
医薬用途に向けた本発明の化合物は、結晶またはアモルファス生成物として投与し得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または高周波乾燥を使用し得る。
【０１１３】
それらは、単独で、または本発明の１つ以上の他の化合物もしくは１つ以上の他の薬物との併用で投与することができる。一般に、それらは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に一つの製剤として投与されるであろう。薬学的に許容される賦形剤としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、および矯味剤のうちの１つ以上が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)において見出し得る。錠剤の製剤化は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)に記載されている。
【０１１５】
当該化合物が投与され得る方法としては、カプセル、巨丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、チュアブル剤、マルチおよびナノ粒子剤、ゲル、固容体、フィルム、噴霧、または液体製剤による経口投与が挙げられる。液体形態としては、懸濁液、溶液、およびシロップが挙げられる。そのような製剤はソフトまたはハードカプセル中でフィラーとして使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、および１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体調製物の再構成により、例えばサシェから調製し得る。
【０１１６】
当該化合物は局所的に皮膚または粘膜に、すなわち、皮膚または経皮的に投与し得る。この目的のための典型的な製剤としては、注ぎ溶液、噴霧、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、クリーム、軟膏、フィルムおよびパッチ、ならびに植込錠が挙げられる。
【０１１７】
当該化合物はまた非経口、すなわち、血流、筋肉または内部器官への直接注入により、投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針（マイクロニードル）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０１１８】
製剤は即時型および／または調節制御放出とすることができる。制御放出製剤としては、調節放出製剤が挙げられ、遅延、徐放、およびパルス放出が挙げられる。
【０１１９】
用量
典型的には、医師が、個々の対象に最も適している実際の用量を決定する。任意の特定の個体への特定の投与レベルおよび投与頻度は異なり得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重篤度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な因子に依存する。
【０１２０】
しかしながら、一般に、好適な用量は、１日体重あたり約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、別のさらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる実施形態では、この範囲は、１日体重あたり約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約６０ｍｇ／ｋｇ、および約１〜約２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【０１２１】
所望の用量は、好都合に、単回用量または、例えば、１日あたり１、２、３、４回またはそれ以上の投与として適当な間隔で投与される分割用量で提供し得る。化合物が経皮で、または持続放出形態で投与される場合、化合物は１日１回またはそれ以下で投与することができる。
【０１２２】
化合物は、例えば、単位剤形あたり０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、最も好都合には０．１〜５ｍｇの活性成分を含む単位剤形で、好都合に投与される。別のさらなる実施形態では、当該化合物は、例えば、単位剤形あたり、１０〜１５００ｍｇ、２０〜１０００ｍｇ、または５０〜７００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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