(57)【要約】様々なキナーゼのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン系の阻害剤、該阻害剤を含む組成物、ならびに該阻害剤および阻害組成物を使用する方法を記載する。該阻害剤およびこうした阻害剤を含有する組成物は、疾患または病徴を処置するのに有用である。本発明はまた、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１阻害化合物を作製する方法、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１を阻害する方法、および疾患または病徴を処置するための方法を提供する。2011504931.tif 000061
2011504931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化４６】
2011504931.tif 000048
（式中：
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、−Ｏ−トリハロアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、またはＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、ここでは、前記アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクレニル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルコキシル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アミノアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、およびＳＯ２Ｒ８からなる群からそれぞれ選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、および−Ｓ−ヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、アルケニル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、−Ｏ、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロ、トリハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクリルアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、またはＳＯ２Ｒ８であり、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、およびシクリルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリハロアルキル、ＯＲ８、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、およびＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシル、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよい）、
またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３が、ヘテロアリール、アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、非置換であってもアルキルで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヘテロアリールが、
【化４７】
2011504931.tif 000049
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記置換されたヘテロアリールが、
【化４８】
2011504931.tif 000050
である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記アルキルがエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記シクロアルキルがシクロプロピルである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記ハロゲンが臭素である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、ヘテロシクリル、アリール、
【化４９】
2011504931.tif 000051
からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルが、非置換であってもヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、前記アリールが、非置換であってもハロゲンで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ヘテロシクリルが、
【化５０】
2011504931.tif 000052
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記置換されたヘテロシクリルが、
【化５１】
2011504931.tif 000053
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ハロゲンが臭素であり、前記アルキルがメチルまたはエチルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が−ＮＨＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールアルキルが、非置換であっても、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、およびアルコキシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールが、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ヘテロアリールが、
【化５２】
2011504931.tif 000054
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記置換されたヘテロアリールが、
【化５３】
2011504931.tif 000055
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ヘテロアリールアルキルが、
【化５４】
2011504931.tif 000056
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
前記置換されたヘテロアリールアルキルが、
【化５５】
2011504931.tif 000057
である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記の式を有する請求項１の化合物：
【化５６】
2011504931.tif 000058
（式中、
Ｒ３は、ヘテロアリール、アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、
【化５７】
2011504931.tif 000059
からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、非置換であっても、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、前記アリールは、非置換であっても、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ６は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールアルキルは、非置換であっても、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、およびアルコキシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい）。
【請求項１９】
下記の構造を有する化合物：
【化５８】
2011504931.tif 000060
またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２０】
請求項１の化合物と、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
単回投与のために製剤化される請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１介在性疾患の処置のための医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１によって調節されるか、または影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解の方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記疾患または障害が、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、および糖尿病からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記炎症性疾患が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経変性疾患が、急性アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患からなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記糖尿病が、真性糖尿病および尿崩症からなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記糖尿病が、１型糖尿病および２型糖尿病から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、以下からなる群から選択される請求項２４に記載の方法：
膀胱、乳房（ＢＲＣＡ変異性乳癌を含めて）、結腸直腸、大腸、腎臓、肝臓、肺の腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部、食道、膀胱、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の腫瘍（扁平上皮癌を含めて）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケットリンパ腫；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、悪性のグリア細胞腫瘍、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、および神経鞘腫；
黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫。
【請求項３０】
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼまたはチェックポイントキナーゼ１に関連する１つまたは複数の疾患を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物である、ある量の第１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグ；ならびに、ある量の、抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物を前記哺乳動物に投与することを含み、ここでは、ある量の前記第１の化合物および前記第２の化合物が、治療効果をもたらす方法。
【請求項３１】
放射線療法をさらに含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの医薬として許容し得る担体と組み合わせて、治療有効量の請求項１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含む医薬組成物。
【請求項３４】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
患者における１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の請求項３３の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
１つまたは複数のキナーゼを阻害することによって、１つまたは複数の疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを、こうした処置を必要とする患者に投与することを含み、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群から選択される方法。
【請求項３７】
１つまたは複数のキナーゼを阻害することによって、１つまたは複数の疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つをこうした処置を必要とする患者に投与することを含み、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ２およびチェックポイントキナーゼ１からなる群から選択される方法。
【請求項３８】
精製された形の請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な新規のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、および真菌症などの疾患を処置するための、該化合物および組成物を使用する処置の方法に関する。本明細書に開示する化合物は、例えばＣＤＫ−１およびＣＤＫ−２阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ならびにＣＨＫ−１阻害剤などのチェックポイント阻害剤として特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖および分化は、高度に制御されたプロセスであり、これが損なわれた場合、結果として病態に至ることの多い異常な細胞機能がもたらされる可能性がある。タンパク質リン酸化は、細胞機能を制御するために使用される主要な翻訳後機構の１つである。プロテインキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰのいずれかを使用して、セリン、トレオニン、およびチロシン残基のリン酸化を触媒する。ヒトゲノムの分析により、約５００のプロテインキナーゼの存在が予測されることが明らかになっている（Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｇ、Ｗｈｙｔｅ  Ｄ．Ｂ．、Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ｒ．、Ｈｕｎｔｅｒ  Ｔ．、Ｓｕｄａｒｓａｎａｍ  Ｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９８、１９１２、２００２；Ｋｏｓｔｉｃｈ  Ｍ、Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ｊ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｖ、Ｇｈｅｙａｓ  Ｆ、Ｗａｎｇ  Ｌ、Ｑｉｕ  Ｐ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｊ、Ｌａｚ  ＴＭ．、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ、３（９）、２００２）。これらのキナーゼによるリン酸化調節が損なわれた場合、糖尿病、アルツハイマー病、炎症、および癌を含む数々の疾患が起こる可能性がある（Ｃｏｈｅｎ  Ｐ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８、５００１〜５０１０、２００１；Ｃｏｈｅｎ  Ｐ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １、３０９〜３１５、２００２）。
【０００３】
複数の細胞シグナルが、増殖、分化、およびアポトーシスを刺激する可能性があり、これらのプロセスを調節するための主要な機構は、細胞周期に関与し、これは、ＤＮＡ合成および有糸分裂のＧ１、Ｓ、Ｇ２、およびＭ期の通過を調節することによって細胞分裂を制御する。プロテインキナーゼの阻害剤、調節因子、または修飾因子は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えばＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２など）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、ＪＮＫ、オーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣなど）などのキナーゼの機能を変化させる。プロテインキナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ０２／２２６１０  Ａ１に、また、Ｙ．ＭｅｔｔｅｙらによってＪ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、（２００３）４６  ２２２〜２３６に記載されている。
【０００４】
真核生物の細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのキナーゼによって制御される。ＣＤＫは、主としてセリン／トレオニンキナーゼであり、サイクリンと呼ばれる、いくつかの異なる調節サブユニットに結合する。様々なＣＤＫ／サイクリンヘテロダイマーが、細胞周期における様々なプロセスを調節し、つまり、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ２／サイクリンＥは、Ｇ１からＳ期の開始への制御を調節すると考えられる。サイクリンＤおよびサイクリンＥの下方制御、およびＣＤＫ２およびＣＤＫ１と共にヘテロダイマーを形成するサイクリンＡの上方制御は、Ｓ期からＧ２への通過を促進する。最後に、ＣＤＫ１（Ｃｄｃ２）／サイクリンＢ、および、おそらくＣＤＫ１（Ｃｄｃ２）／サイクリンＡの活性化された複合体は、Ｇ２からＭ期への移行を促進すると考えられる。（Ｍｕｒｒａｙ  Ａ．、Ｃｅｌｌ  １１６、２２１〜２３４、２００４によって概説される）。ＣＤＫに対するいくつかの既知の基質は、腫瘍抑制性の網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ）および関連するファミリーメンバーｐ１０７およびｐ１３０である（Ｇｒａｎａ  Ｘ．、Ｇａｒｒｉｇａ  Ｊ．、およびＭａｙｏｌ  Ｘ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７、３３６５〜３３８３、１９９８）。ＣＤＫ４またはＣＤＫ２によるＲＢのリン酸化は、Ｅ２Ｆ転写因子の放出を誘発し、続いてこれは、調節タンパク質の発現を促進し、細胞周期進行および細胞増殖を刺激する。ヒト腫瘍では、ＲＢ機能の制御は、ＲＢ遺伝子の突然変異、ＣＤＫ４増幅、サイクリンＤおよびサイクリンＥの過剰発現、ＣＤＫ４特異的なタンパク質阻害剤ｐ１６ＩＮＫ４Ａの不活化、およびＣＤＫ阻害剤ｐ２７ＫＩＰ１のレベルの乱れを介して崩壊することが観察されている（Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．、Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｊ．、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３、１５０１〜１５１２、１９９９；Ｈａｌｌ  Ｍ．、Ｐｅｔｅｒｓ  Ｇ．、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８、６７〜１０８、１９９６；Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｔ，、Ｗｅｓｆａｌｌ  Ｍ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ  Ｊ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２４、１３９〜１４５、２００３）。これらの機能破壊が、乳房、大腸、胃、前立腺、非小細胞肺、卵巣、および他のヒトの癌の発症に寄与すると考えられている（Ｔｓｉｈｉｉａｓ  Ｊ．、Ｋａｐｕｓｔａ  Ｌ、Ｓｌｉｎｇｅｒｌａｎｄ  Ｊ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．５０、４０１〜４２３、１９９９；Ｌｌｏｙｄ  Ｒ．、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  Ｌ、Ｊｉｎ  Ｌ．、Ｋｕｌｉｇ  Ｅ．、Ｑｉａｎ  Ｘ．、Ｃｈｅｖｉｌｌｅ  Ｊ．、Ｓｃｈｅｉｔｈａｕｓｅｒ  Ｂ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ、１５４（４）、３１３〜３２３、１９９９）。
【０００５】
細胞周期経路の無制御な調節が、ヒトの癌の原因であると考えられているという事実により、非調節的ＣＤＫ活性の、小分子阻害剤による阻害が、癌の処置に有益であろうと考えられることになる。多くの化学合成的取り組みは、ＣＤＫ特異的なＡＴＰ競合性阻害剤の開発を対象としていたが、ほんの少数の分子しか、ヒト臨床試験には進められなかった。これには、フラボピリドール、ロスコビチン（ＣＹＣ−２０２）、および２−アミノチアゾール誘導体ＢＭＳ−３８７０３２が含まれる（Ｚｈａｉ，Ｓ．、Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ  Ａ，、Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  Ｅ．、Ｆｉｇｇ  Ｗ．、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６、９０５−９１１、２００２；ＭｃＣｌｕｅ  Ｓ．、Ｂｌａｋｅ  Ｄ．、Ｃｌａｒｋｅ  Ｒ．、Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｌ．、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｐ、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ  Ｍ．、Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｋ．、Ｗａｎｇ  Ｓ．、Ｚｈｅｌｅｖ  Ｎ．、Ｚｈｅｌｅｖａ  Ｄ．、Ｌａｎｅ  Ｄ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０２（５）、４６３〜４６８、２００２；Ｍｉｓｒａ  Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７、１７１９〜１７２８、２００４）。
【０００６】
別の一連のプロテインキナーゼは、細胞周期進行中のチェックポイントにおいて重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、不適当な時点、例えばＤＮＡ損傷への応答時などの細胞周期進行を妨げ、細胞を停止させる一方で、細胞の代謝バランスを維持し、チェックポイントの要件が満たされなかった場合、場合によっては、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘発することができる。チェックポイント制御は、Ｇ１期（ＤＮＡ合成の前）に、また、有糸分裂に入る前にＧ２で起こり得る。
【０００７】
ある一連のチェックポイントは、ゲノムの完全性をモニタリングし、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」は、ＤＮＡ損傷を感知すると、Ｇ１およびＧ２期中で細胞周期進行を阻止して、Ｓ期への進行を遅らせる。この作用により、ＤＮＡ修復プロセスが、ゲノムの複製より前にその作業を完了できるようになり、続いて、この遺伝物質の新規の娘細胞への分離が起こる。ＣＨＫ１の不活化は、ＤＮＡ損傷感知（ｓｅｎｓｏｒｙ）複合体からのシグナルを変換し、サイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害することが示されている。これにより、有糸分裂に入ることが促進され、抗癌剤によるＤＮＡ損傷または内因性のＤＮＡ損傷によって誘発されるＧ２停止が廃止され、生じるチェックポイント欠損細胞の優先的な死滅がもたらされる。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１５０１〜１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４９７〜１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、９１、８６５〜８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４５０〜１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３６３、３６８〜３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、５、１４７〜１６０（１９９４）を参照のこと。
【０００８】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線療法レジメンにおける広い利用を提供できる可能性があり、さらに、癌細胞の破壊のための選択的基準として利用されるヒトの癌の「ゲノム不安定性」の共通の特徴を提供することができる。いくつかの因子は、ＤＮＡ−損傷チェックポイント制御における中心的な標的としてＣＨＫ１を位置づける。この阻害剤およびＣＤＳ１／ＣＨＫ２などの機能的に関連するキナーゼ、すなわちＳ期進行を調節する際にＣＨＫ１と協同することが最近発見されたキナーゼの解明により（非特許文献１；非特許文献２を参照のこと）、癌の処置のための価値ある新規の治療的実体が提供される可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、５０７〜５１０（１９９８）
【非特許文献２】Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１８９３〜１８９７（１９９８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ヒト疾患の処置のためのＣＤＫおよびＣＨＫ１阻害剤を開発する必要性が存在し、したがって、これらの疾患の予防または変化に有用であると思われる化合物を記載することが、本発明の一目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、新規の化合物、およびその化合物を含有する組成物、ならびに該化合物を使用する方法に関する。該化合物は、対象（例えばネコ、イヌ、ウマ、またはヒト）における疾患または病徴の調節を含めた治療用途に有用である複素環式分子である。これらの疾患には、アルツハイマー病、癌、糖尿病、および炎症が含まれる。これらの化合物（その立体異性体を含む）は、単独で、または化合物の構造的および立体化学的に多様なライブラリを与えるためにコンビナトリアル的に合成される。
【００１２】
ある種の実施形態では、該化合物は、フルオロ置換型ピラゾロピリミジン化合物である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【００１３】
【化１】
2011504931.tif 000003
（式中：
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、−Ｏ−トリハロアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、またはＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、ここでは、前記アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクレニル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルコキシル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アミノアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、およびＳＯ２Ｒ８からなる群からそれぞれ選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、および−Ｓ−ヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、アルケニル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、−Ｏ、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロ、トリハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクリルアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、またはＳＯ２Ｒ８であり、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、およびシクリルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリハロアルキル、ＯＲ８、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、およびＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、非置換であっても、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシル、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよい）、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくはエステルである。
【００１４】
ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１によって調節されるあるいは影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解に有効な量を送達する、本明細書に提供される１つまたは複数の有効濃度の化合物または医薬として許容され得るその誘導体を含有する、適切な経路および手段による投与のために製剤化された医薬組成物も、提供する。有効な量および濃度は、いずれかの疾患または障害のいずれかの症状を寛解させるのに有効である。
【００１５】
ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１が関係することによって調節されるあるいは影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解の方法も、提供する。こうした方法には、本明細書に提供される１つまたは複数の化合物、または医薬として許容され得るその誘導体を使用する、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、および糖尿病の１つまたは複数の症状の処置、予防、および寛解の方法が含まれる。炎症性疾患の非限定的な例は、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸窮迫症候群である。神経変性疾患の非限定的な例は、急性アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患である。糖尿病の非限定的な例は、真性糖尿病および尿崩症、例えば１型糖尿病および２型糖尿病である。
【００１６】
該方法の実施においては、それだけには限らないが、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、糖尿病、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、真性糖尿病、尿崩症、１型糖尿病、２型糖尿病、乳癌、胃癌、卵巣の癌、大腸の癌、肺癌、脳癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、膀胱および前立腺を含めた尿生殖路の癌、骨癌、および膵臓の癌を含めた、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１介在性疾患または障害を処置するために、非経口的、経口的、または静脈内送達を含めた全身的送達のために、あるいは局所または局在適用のために製剤化される有効量の化合物、または治療上有効な濃度の該化合物を含有する組成物が、これらの疾患または障害の徴候を示す個人に投与される。
【００１７】
これらの量は、疾患または障害の１つまたは複数の症状を寛解させる、または除去するために有効である。
【００１８】
包装材料と、包装材料内に提供され、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１介在性疾患または障害の活性を調節するのに有効である、本明細書に提供される化合物または組成物、あるいは医薬として許容され得るそれらの誘導体を含有する製品と、化合物または組成物、あるいは医薬として許容され得るその誘導体が、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１介在性疾患または障害の活性を調節するために使用されることを示すラベルとが、提供される。
【００１９】
本発明による化合物は、薬理特性を有することができ；特に、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、Ｐｉｍ−１キナーゼ、Ｃｈｋキナーゼ（Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２など）、ＨＥＲサブファミリーなどのチロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４を含む）、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−アルファおよびベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キット、およびＦＬＫ−ＩＩを含む）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）、およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｉｔ−１）を含む）、非受容体タンパク質チロシンキナーゼ（例えばＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫ）、ＶＥＧＦ−Ｒ２などの成長因子受容体チロシンキナーゼ、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）などのプロテインキナーゼの阻害剤であり得る。
【００２０】
式Ｉの新規の化合物は、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌症、神経疾患／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖疾患（例えば眼の網膜症）、ニューロン性疾患、脱毛症、および心臓血管疾患などの増殖性疾患の治療法に有用であると予想される。これらの疾患および障害の多くは、先に引用した米国６，４１３，９７４（その開示を本明細書に組み込む）に列挙されている。
【００２１】
より詳細には、式Ｉの化合物は、それだけには限らないが、以下を含めた様々な癌の処置に有用であり得る；膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌腫を含む）の癌腫を含めた癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫を含めたリンパ系統の造血器腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含めた骨髄系統の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉由来の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含めた中枢神経および末梢神経系の腫瘍；ならびに、
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍。
【００２２】
一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの主要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞の増殖を特徴とするいずれの疾患プロセス（例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、エンドトキシンショック、および真菌感染）の処置にも有用であり得る可逆的な細胞増殖抑制剤として作用する可能性がある。
【００２３】
最近の発見によって、ＣＤＫ５が、タウタンパク質のリン酸化に関与することが示唆されているので（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１〜７４９）、式Ｉの化合物はまた、アルツハイマー病の処置にも有用であり得る。
【００２４】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発または阻害することができる。様々なヒト疾患では、アポトーシス応答が異常である。アポトーシスの修飾因子としての式Ｉの化合物は、癌（先に列挙したタイプが含まれるがこれに限定されない）、ウイルス性感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスが含まれるがこれに限定されない）の処置、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性狼瘡、紅斑性狼瘡、自己免疫介在性腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病が含まれるがこれに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連の痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症が含まれるがこれに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に伴う虚血傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発型またはアルコール関連の肝疾患、血液病（慢性貧血症および再生不良性貧血が含まれるがこれに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が含まれるがこれに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、および癌疼痛の処置に有用であろう。
【００２５】
式Ｉの化合物は、ＣＤＫの阻害剤として、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節することができる。したがって、これらの薬剤は、ウイルス性感染症（ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスが含まれるがこれに限定されない）の処置に有用であろう。
【００２６】
式Ｉの化合物はまた、癌の化学的予防に有用であり得る。化学的予防は、突然変異誘発事象の開始を阻止することによって、または傷害を既に受けた前癌細胞の進行を阻止することによって、または腫瘍再発を抑制することによって、浸潤癌の発症を抑制するものと定義される。
【００２７】
式Ｉの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を抑制するのに有用であり得る。
【００２８】
式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤として作用する可能性もあり、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。
【００２９】
したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、あるいは前記化合物の医薬として許容され得る塩または溶媒和化合物を哺乳動物に投与することによって、ＣＤＫまたはＣＨＫ−１に関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えばヒト）を処置する方法である。
【００３０】
本発明の化合物の薬理特性は、いくつかの薬理学的分析によって確認することができる。後述する例示された薬理学的分析は、本発明による化合物およびその塩を用いて実施されている。
【００３１】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１つの化合物、あるいは前記化合物の医薬として許容され得る塩または溶媒和化合物と、少なくとも１つの医薬として許容され得る担体とを含む医薬組成物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
Ａ．定義
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公表された出願および他の刊行物は、参照によりその内容全体が組み込まれる。本明細書の用語に対して複数の定義が存在する場合には、別段の記述のない限り、このセクション中の定義が優先される。
【００３３】
先に使用された、および、この開示全体を通して使用される場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解されるべきである：
「患者」には、ヒトおよび動物が含まれる。
【００３４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００３５】
「アルキル」は、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分枝状は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝状であり得る、鎖中に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であっても、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３６】
「アルケニル」は、直鎖または分枝状であり得、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝状であり得る、鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であっても、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【００３７】
「アルキレン」は、先に定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【００３８】
「アルキニル」は、直鎖または分枝状であり得、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、線状アルケニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝状であり得る、鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であっても、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく、各置換基は独立に、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３９】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環構造を意味する。アリール基は、同じまたは異なり得る、本明細書で定義される通りの１つまたは複数の「環構造置換基」で任意選択で置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環原子のうちの１つまたは複数が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄（の単独または組み合わせ）である、芳香族の単環式または多環式の環構造を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じまたは異なり得る、本明細書で定義される通りの１つまたは複数の「環構造置換基」によって任意選択で置換され得る。ヘテロアリールの基名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子を、任意選択で酸化して、相当するＮ−オキシドにすることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ置換型ピリドンを含む）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの、部分的に飽和したヘテロアリール部分も指す。
【００４１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００４２】
「アリールアルケニル」は、先に定義されたアルケニル部分を介して親部分に連結されたアリール基を意味する。
【００４３】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００４４】
「シクロアルキル」またはシクリルは、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じまたは異なり得る、先に定義した通りの１つまたは複数の「環構造置換基」で任意選択で置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキルアルキル」またはシクリルアルキルは、（先に定義した通りの）アルキル部分を介して親コア（ｃｏｒｅ）に連結された、先に定義した通りのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００４６】
「シクロアルケニル」またはシクレニルは、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族の単環または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じまたは異なり得る、先に定義した通りの１つまたは複数の「環構造置換基」で任意選択で置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００４７】
「シクロアルケニルアルキル」またはシクレニルアルキルは、（先に定義した通りの）アルキル部分を介して親コアに連結された、先に定義した通りのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００４８】
「シクロアルケニルアルケニル」または「シクロアルキルアルケニル」はそれぞれ、先に定義した通りのアルケニル部分を介して連結された、先に定義した通りのシクロアルケニルまたはシクロアルキル部分を意味する。
【００４９】
「ハロゲン」またはハロは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素、および臭素である。
【００５０】
「環構造置換基」は、、芳香族または非芳香族環構造に結合した置換基を意味し、例えば該環構造上の利用可能な水素を置き換える。環構造置換基は、同じでも異なってもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なってもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される。「環構造置換基」はまた、環構造上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１つのＨ）を同時に置き換える、単一の部分を意味することもできる。こうした部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これは、例えば以下のものなどの部分を形成する：
【００５１】
【化２】
2011504931.tif 000004
「ヘテロアリールアルキル」またはヘテロアリールアルケニルは、それぞれ、（先に定義した通りの）アルキルまたはアルケニル部分を介して親コアに連結された、先に定義した通りのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロシクリル」またはヘテロシクロアルキルは、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環構造内の原子の１つまたは複数が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄（の単独または組み合わせ）である、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環構造を意味する。環構造中には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの基名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、保護されて、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在することができる；こうした保護も、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同じまたは異なり得る、本明細書で定義される通りの、１つまたは複数の「環構造置換基」によって任意選択で置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子を、任意選択で酸化して、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドにすることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環構造上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えばカルボニル）を意味することができる。こうした部分の例は、ピロリドン：
【００５３】
【化３】
2011504931.tif 000005
である。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルキル」またはヘテロシクロアルキルアルキルは、（先に定義した通りの）アルキル部分を介して親コアに連結された、先に定義した通りのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクレニル」またはヘテロシクロアルケニルは、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環構造内の原子の１つまたは複数が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄（の単独または組み合わせ）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、非芳香族の単環式または多環式の環構造を意味する。環構造中には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの基名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたは複数の環構造置換基によって任意選択で置換されることが可能であり、ここでは、「環構造置換基」は、先に定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子を、任意選択で酸化して、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドにすることができる。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環構造上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えばカルボニル）を意味することができる。こうした部分の例は、ピロリジノン：
【００５６】
【化４】
2011504931.tif 000006
である。
【００５７】
「ヘテロシクレニルアルキル」またはヘテロシクロアルケニルアルキルは、（先に定義した通りの）アルキル部分を介して親コアに連結された、先に定義した通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【００５８】
「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の鎖を意味する。ここでは、鎖原子の１つまたは複数は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄（の単独または組み合わせ）であり、２つのヘテロ原子は、隣接しない。ヘテロアルキル鎖は、鎖中に２から１５、好ましくは２から１０、より好ましくは２から５メンバーの原子（炭素およびヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち−−Ｏ−アルキル、または−−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカルは、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖または分枝状であり得る。好ましい分枝状ヘテロアルキルは、１または２分岐（好ましくは１分岐）を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和であるものである。不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合および／または１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは２つの二重結合または１つの三重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であっても、１から４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換されたヘテロアルキルは、一、二、または三置換型である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシロキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、またはこれらの任意の組み合わせで置換され得る。
【００５９】
ヘテロ原子を含有する本発明の環構造においては、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、かつ、別のヘテロ原子に隣接する炭素上には、Ｎ基もＳ基も存在しないことに留意されたい。したがって、例えば、次の環内には：
【００６０】
【化５】
2011504931.tif 000007
２および５と印を付けた炭素に直接的に付着した−ＯＨは存在しない。
【００６１】
互変異性形、例えば、次の部分：
【００６２】
【化６】
2011504931.tif 000008
が、本発明のある種の実施形態において、等価物と考慮されることにも留意されたい。
【００６３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、前述の通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００６４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義した通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６６】
「アシル」は、様々な基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００６７】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００６８】
「アルコキシ」または「オキサアルキル」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６９】
「アルコキシオキソ」は、アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｒ）と同様であるが、アルコキシ基は、さらにポリエーテル官能基を含み得る。
【００７０】
「オキサアルキニル」は、オキサアルキニルの酸素を介して親部分に連結された、アルキニルエーテル（例えばプロパルギルオキシ基）を示す。
【００７１】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７３】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７４】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００７７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００７８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００７９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００８０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００８１】
用語「置換された」は、現状での所定の原子の通常の原子価を超えず、かつ置換によって安定化合物がもたらされるとの条件で、所定の原子上の１つまたは複数の水素が、指示された基から選択されるもので置き換えられることを意味する。置換基および／または可変部分の組み合わせは、こうした組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。「安定化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を経て存続するのに十分に頑強な化合物を意味する。
【００８２】
用語「任意選択で置換された」は、特定の基、ラジカル、または部分との任意の置換を意味する。
【００８３】
化合物に対する用語「精製された」、「精製された形の」、または「単離および精製された形の」は、合成プロセスまたは天然原料もしくはそれらの組み合わせから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する用語「精製された」、「精製された形の」、または「単離および精製された形の」は、本明細書に記載された、または当業者に十分に知られている精製プロセス（１つまたは複数）から得られた後の、本明細書に記載されたまたは当業者によく知られた標準的な分析技術によって特徴づけるのに十分な純度の、前記化合物の物理的状態を指す。
【００８４】
本明細書のテキスト、スキーム、実施例、および表中の、原子価が満たされていないいずれの炭素およびヘテロ原子も、原子価が満たされるのに十分な数の水素原子（１つまたは複数）を有するとみなされることにも留意するべきである。
【００８５】
化合物中の官能基が、「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合に、この基が、保護される部位での所望でない副反応を妨げるための修飾形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、また、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的なテキストを参照することによって知られることとなる。
【００８６】
任意の可変部分（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が、式Ｉにおける任意の構成要素中に、同時に２つ以上存在する場合、各存在に関するその定義は、他のあらゆる存在の定義とは独立している。
【００８７】
本明細書では、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を包含するものと意図される。
【００８８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物も、本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４に、また、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで転換されて、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬として許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和化合物を産生する化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。転換は、例えば血液中の加水分解を介するなど、様々な機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻によって、また、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供される。
【００８９】
例えば、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬として許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和化合物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が、例えば以下のものなどの基と置換されることによって形成されるエステルを含むことができる：（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどである。
【００９０】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が、例えば以下のものなどの基と置換されることによって形成することができる：（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル。ここでは、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬアミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）などである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子が、例えば以下のものなどの基と置換されることによって形成することができる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル。ここでは、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルである、あるいは、Ｒ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである。
【００９２】
本発明の１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形で存在するか、水、エタノールなどの医薬として許容され得る溶媒との溶媒和形で存在することができ、本発明は、溶媒和および非溶媒和形を包含するものとする。「溶媒和化合物」は、本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子との物理的な結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含めた様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある種の場合では、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合に、溶媒和化合物は、単離が可能である。「溶媒和化合物」は、液相および単離可能な溶媒和化合物の両方を包含する。適切な溶媒和化合物の非限定的な例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和化合物である。
【００９３】
本発明の１つまたは複数の化合物は、溶媒和化合物に任意選択で転換することができる。溶媒和化合物の調製は、一般に知られている。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１（２００４）が、酢酸エチルならびに水からの、抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和化合物の調製を記載している。溶媒和化合物、半溶媒和化合物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）に、周囲温度よりも高温で、本発明の化合物を溶解することと、標準的な方法によって次いで単離される結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却することを含む。例えば赤外分光法などの分析技術によって、溶媒和化合物（または水和物）としての、結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００９４】
「有効な量」または「治療有効量」は、上記の疾患を抑制する、つまり、所望の治療的、寛解的、抑制的、または予防的効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載するものである。
【００９５】
式Ｉの化合物はまた、本発明の範囲内に包含される塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、別段の指示がない限り、その塩に対する言及を含むことが理解されよう。本明細書において使用される用語「塩（１つまたは複数）」は、無機および／または有機酸を用いて形成される酸塩、ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成される塩基塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基部分（それだけには限らないがピリジンまたはイミダゾールなど）と酸部分（それだけには限らないがカルボン酸など）の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成される可能性があり、本明細書で使用される用語「塩（１つまたは複数）」に含まれる。医薬として許容され得る（すなわち、非毒性の生理的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、塩を沈殿させる媒体などの媒体中で、または水性媒体中で、１当量などのある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥を行うことによって形成することができる。
【００９６】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（別名トシラート）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；によって、また、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ、ウェブサイト上）中で考察されている。これらの開示を、参照により本明細書に組み込む。
【００９７】
典型的な塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リシンなど）が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）などの試剤を用いて４級化することができる。
【００９８】
すべてのこうした酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の医薬として許容され得る塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩は、本発明の目的に相当する遊離型の化合物と等価であると考えられる。
【００９９】
本発明の化合物の医薬として許容され得るエステルとしては、以下の基が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル。ここでは、エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシもしくはアミノなどで任意選択で置換されたフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル；ならびに（５）モノ−、ジ−、またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性の誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和化合物、エステル、ならびにプロドラッグは、その互変異性形で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することができる。すべてのこうした互変異性形は、本発明の一部として本明細書において意図される。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性形、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物も、本発明の一部をなすものとする。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シス形とトランス形の両方、ならびに混合物も、本発明の範囲内に包含される。
【０１０２】
ジアステレオマー混合物は、当業者によく知られている方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その物理化学的違いに基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラル補助剤（例えばキラルアルコールまたはモーシェル酸クロリド（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ））との反応によって、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを、相当する純粋な鏡像異性体に転換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）のいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体は、また、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性形で存在することも可能であり、こうした形はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形も、本発明に含まれる。
【０１０４】
鏡像異性形（不斉炭素の非存在下でも存在する可能性がある）、回転異性形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形を含めた、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在することが可能なものなどの、本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和化合物、エステル、およびプロドラッグ、ならびに、プロドラッグの塩、溶媒和化合物、およびエステルを含めて）のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内において意図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シス形およびトランス形の両方、ならびに混合物も、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形も、本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことも可能であるし、例えば、ラセミ体として、あるいは他のすべての立体異性体、または他の選択された立体異性体と混合されていることも可能である。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義された通りのＳまたはＲ構造を有することができる。用語「塩」、「溶媒和化合物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和化合物、エステル、およびプロドラッグにも等しく適用されるものとする。
【０１０５】
本発明はまた、通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つまたは複数の原子が置き換えられるという事実を除けば本明細書に列挙されるのと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど）が挙げられる。
【０１０６】
式（Ｉ）の同位体標識されたある種の化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。調製の容易さおよび検出能から、三重水素化された（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因して、ある種の治療的利点をもたらすことができるので（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増大または投薬要件の軽減）、ある種の状況では好ましい可能性がある。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は一般に、同位体標識されない試薬を、同位体標識された適切な試薬と置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例中に開示するものと類似の手順に従うことによって調製することができる。
【０１０７】
式Ｉの化合物の多型形、およびその式Ｉの化合物の塩、溶媒和化合物、エステル、ならびにプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。
【０１０８】
本明細書では、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の寛解とは、組成物の投与に起因するまたは関連するあらゆる軽減（永久的であるか一時的であるか、永続的であるか一過性であるかにかかわらず）を指す。
【０１０９】
本明細書では、ＩＣ５０は、ＣＤＫ−２キナーゼ活性の調節などの、こうした応答を測定するアッセイにおける、最大応答の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、または投薬量を指す。
【０１１０】
本明細書では、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発、刺激、または強化される特定の応答の最大発現の５０％の用量依存的応答を誘発する、特定の試験化合物の、投薬量、濃度、または量を指す。
【０１１１】
アミノ酸残基の場合、こうした残基は、Ｌ−またはＤ−形であり得る。天然に存在するアミノ酸残基の立体配置は、一般にＬである。指定されない場合、残基はＬ形である。本明細書中では、用語「アミノ酸」は、ラセミの、またはＤ−またはＬ−立体配置のα−アミノ酸を意味する。アミノ酸記号（例えば、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌなど）の前の記号「ｄ」は、アミノ酸のＤ−異性体を指す。アミノ酸記号の前の記号「ｄｌ」（例えばｄｌＰｉｐ）は、アミノ酸のＬ−およびＤ−異性体の混合物を指す。本明細書に提供される化合物のキラル中心が、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受ける可能性があることを理解すべきである。したがって、当業者であれば、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受けた化合物について、その（Ｒ）形の化合物の投与は、その（Ｓ）形の化合物の投与と等価であることを認識するであろう。
【０１１２】
本明細書では、「実質的に純粋な」は、こうした純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および質量分析（ＭＳ）などの標準的な分析方法によって測定した場合に、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるほど十分に均質である、あるいは、物質の酵素的および生物学的活性などの物理および化学的特性が、さらに精製を行っても、検出可能な程度まで変化しないであろう程度に十分に純粋であるということを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための、化合物の精製の方法は、当業者に知られている。ただし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。こうした例では、さらなる精製によって、化合物の比活性を増大させることができる。
【０１１３】
化合物に対する用語「精製された」、「精製された形の」、または「単離および精製された形の」は、合成プロセスまたは天然原料もしくはそれらの組み合わせから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する用語「精製された」、「精製された形の」、または「単離および精製された形の」は、本明細書に記載された、または当業者に十分に知られている精製プロセス（１つまたは複数）から得られた後の、本明細書に記載されたまたは当業者によく知られた標準的な分析技術によって特徴づけるのに十分な純度の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０１１４】
本明細書では、「ハロアルコキシ」は、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ−を指す。
【０１１５】
本明細書では、「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｒがヘテロシクリル基であるＲＯ−を指し、ヘテロアリールオキシは、Ｒがヘテロアリール基であるＲＯ−を指す。
【０１１６】
本明細書では、「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」、「置換されたシクロアルキル」、「置換されたシクロアルケニル」、「置換されたシクロアルキニル」、「置換されたアリール」、「置換されたヘテロアリール」、「置換されたヘテロシクリル」、「置換されたアルキレン」、「置換されたアルケニレン」、「置換されたアルキニレン」、「置換されたシクロアルキレン」、「置換されたシクロアルケニレン」、「置換されたシクロアルキニレン」、「置換されたアリーレン」、「置換されたヘテロアリーレン」および「置換されたヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）」は、それぞれ、１つまたは複数の置換基で、ある種の実施形態では１、２、３、または４個の置換基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン基を指す。ここでは、置換基は、本明細書で定義する通りであり、例えば、一実施形態では、Ｑ１から選択される。
【０１１７】
本明細書では、「アミド」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を指す。「チオアミド」は、二価の基−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−を指す。「オキシアミド」は、二価の基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−を指す。「チアアミド」は、二価の基−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−を指す。「ジチアアミド」は、二価の基−ＳＣ（Ｓ）ＮＨ−を指す。「ウレイド」は、二価の基−ＨＮＣ（Ｏ）ＮＨ−を指す。「チオウレイド」は、二価の基−ＨＮＣ（Ｓ）ＮＨ−を指す。
【０１１８】
任意の所与の置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在可能である。例えば、「ハロアルキル」は、１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンを含むことが可能である。別の例として、「Ｃ１〜３アルコキシフェニル」は、１、２、または３個の炭素を含有する同じまたは異なる１つまたは複数のアルコキシ基を含むことが可能である。
【０１１９】
本明細書では、保護基、アミノ酸、および他の化合物に対する略語は、別段の指示がない限り、その一般的使用、すなわち認められている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４を参照のこと）に従う。本明細書で使用されるある種の略語を、以下に列挙する。
【０１２０】
Ｂ．化合物
一実施形態では、本明細書に提供される組成物および方法に使用するための本明細書に提供される化合物は、可変部分が以下に述べられる通りである式Ｉを有する。こうした実施形態のすべての組み合わせは、当該の開示の範囲内である。
【０１２１】
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【０１２２】
【化７】
2011504931.tif 000009
またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、プロドラッグ、および立体異性体である。式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立に選択され、ここでは、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、−Ｏ−トリハロアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、またはＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、ここでは、前記アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクレニル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルコキシル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アミノアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、およびＳＯ２Ｒ８からなる群からそれぞれ選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、および−Ｓ−ヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、アルケニル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、−Ｏ、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロ、トリハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクリルアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、またはＳＯ２Ｒ８であり、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、およびシクリルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリハロアルキル、ＯＲ８、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、およびＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシル、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよい。
【０１２３】
一実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール、アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここでは、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１２５】
【化８】
2011504931.tif 000010
である。
【０１２６】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、
【０１２７】
【化９】
2011504931.tif 000011
である。
【０１２８】
別の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。
【０１２９】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【０１３０】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ３は、臭素である。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｒ５が、ヘテロシクリル、アリール、
【０１３２】
【化１０】
2011504931.tif 000012
からなる群から選択され、ここでは、前記ヘテロシクリルは、非置換であっても、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、前記アリールは、非置換であっても、ハロゲンで置換されていてもよい。
【０１３３】
別の実施形態では、Ｒ５は、
【０１３４】
【化１１】
2011504931.tif 000013
である。
【０１３５】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、
【０１３６】
【化１２】
2011504931.tif 000014
である。
【０１３７】
別の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１３８】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は、臭素、メチル、またはエチルである。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｒ７が−ＮＨＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここでは、前記ヘテロアリールアルキルは、非置換であっても、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、およびアルコキシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｒ８は、
【０１４１】
【化１３】
2011504931.tif 000015
である。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、Ｒ８は、
【０１４３】
【化１４】
2011504931.tif 000016
である。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、Ｒ８は、
【０１４５】
【化１５】
2011504931.tif 000017
である。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、Ｒ８は、
【０１４７】
【化１６】
2011504931.tif 000018
である。
【０１４８】
別の実施形態では、次式を有する化合物
【０１４９】
【化１７】
2011504931.tif 000019
またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、プロドラッグ、および立体異性体。式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立に選択され、
ここでは、
Ｒ３は、ヘテロアリール、アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、
【０１５０】
【化１８】
2011504931.tif 000020
からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、非置換であっても、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、前記アリールは、非置換であっても、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ６は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールアルキルは、非置換であっても、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、およびアルコキシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数部分で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい。
【０１５１】
別の実施形態では、
次式を有する化合物：
【０１５２】
【化１９】
2011504931.tif 000021
またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、プロドラッグ、および立体異性体。式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立に選択され、
ここでは、
Ｒ３は、
【０１５３】
【化２０】
2011504931.tif 000022
、エチル、シクロプロピル、および臭素からなる群から選択され；
Ｒ５は、フェニル、
【０１５４】
【化２１】
2011504931.tif 000023
からなる群から選択され、ここでは、前記フェニルは、非置換であっても、フッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、臭素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ８は、水素、
【０１５５】
【化２２】
2011504931.tif 000024
である。
【０１５６】
式Ｉの化合物の非限定的な例としては
【０１５７】
【化２３】
2011504931.tif 000025
【０１５８】
【化２４】
2011504931.tif 000026
あるいは、それらの医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、またはエステルが挙げられる。
【０１５９】
別の実施形態では、式１の化合物と、医薬として許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【０１６０】
別の実施形態では、単回投薬実施のために製剤化される式Ｉの化合物を含有する医薬組成物。
【０１６１】
別の実施形態では、ＣＤＫ−２介在性疾患の処置のための医薬品の調製における式Ｉの化合物の使用。
【０１６２】
別の実施形態では、ＣＤＫ−２によって調節されるあるいは影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解の方法であって、その必要のある患者に、有効な量の式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩を投与することを含む前記方法。
【０１６３】
別の実施形態では、ＣＨＫ−１介在性疾患の処置のための医薬品の調製における式Ｉの化合物の使用。
【０１６４】
別の実施形態では、ＣＨＫ−１によって調節されるあるいは影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解の方法であって、その必要のある患者に、有効な量の式１の化合物または医薬として許容され得るその塩を投与することを含む前記方法。
【０１６５】
別の実施形態では、処置される疾患または障害は、炎症性疾患、神経変性疾患、癌，および糖尿病からなる群から選択される。
【０１６６】
別の実施形態では、処置される疾患は、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される炎症性疾患である。
【０１６７】
別の実施形態では、処置される疾患は、急性アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患からなる群から選択される神経変性疾患である。
【０１６８】
別の実施形態では、処置される疾患は、真性糖尿病および尿崩症から選択される糖尿病である。
【０１６９】
別の実施形態では、処置される糖尿病は、１型糖尿病および２型糖尿病から選択される。
【０１７０】
別の実施形態では、処置される疾患は、以下からなる群から選択される癌である：
膀胱、乳房（ＢＲＣＡ変異性乳癌を含む）、結腸直腸、大腸、腎臓、肝臓、肺の腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部、食道、膀胱、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の腫瘍（扁平上皮癌腫を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケットリンパ腫；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部のマントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、悪性のグリア細胞腫瘍、星状細胞腫、肝細胞癌腫、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、および神経鞘腫；
黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫。
【０１７１】
別の実施形態では、哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を処置する方法であって、式Ｉの化合物である、ある量の第１の化合物、または医薬として許容され得るそれらの塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグ；ならびに、抗癌剤である少なくとも１つのある量の第２の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。ここでは、ある量の第１の化合物および前記第２の化合物は、治療効果をもたらす。
【０１７２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物である、ある量の第１の化合物と、抗癌剤である少なくとも１つのある量の第２の化合物とを前記哺乳動物に投与することを含み、放射線療法をさらに含む処置の方法。
【０１７３】
別の実施形態では、前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン(ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｅｄｅ）、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｏｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミン、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、リポソーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、メルファラン、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント（Ｆｌｕｖｅｓｔｒａｎｔ）、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、Ｃ２２５、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、クラドリビン、アフィディコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン（ｒｉｔｕｘａｎ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｎｉｔｉｂ）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、トリミドックス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される。
【０１７４】
別の実施形態では、医薬として許容され得る少なくとも１つの担体と組み合わせて、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【０１７５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはそれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含有し、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む医薬組成物。
【０１７６】
別の実施形態では、患者における１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、少なくとも１つの医薬として許容され得る担体と組み合わせて、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含む、治療有効量の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【０１７７】
別の実施形態では、患者における１つまたは複数のチェックポイントキナーゼを阻害する方法であって、医薬として許容され得る少なくとも１つの担体と組み合わせて、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含む、治療有効量の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【０１７８】
サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼおよびＰｉｍ−１キナーゼからなる群から選択される１つまたは複数のキナーゼを阻害することによって、１つまたは複数の疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそれらの医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを、こうした処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【０１７９】
別の実施形態では、精製された形の式Ｉの化合物。
【０１８０】
Ｃ．化合物の調製
本明細書に記載する化合物は、市販の供給源から得る、あるいは市販品として入手できる出発材料および試薬を使用して、以下に示される通りの従来方法によって合成することができる。例えば、化合物は、以下に提供される化学スキームを使用して作製することができる：
Ｒ５がＣ連結型置換基である式Ｉの化合物（例えば化合物１ａ）は、２−フルオロ−５−アミノピラゾール（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ、１９７８、１５、１４４７．およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７９、３４、３１７９．）および相当するベータ−ケトエステルから開始して、スキーム１に示す通りに調製することができる：
スキーム１
【０１８１】
【化２５】
2011504931.tif 000027
Ｒ５がＮ連結型置換基である式Ｉの化合物（例えば化合物１ｂ）は、２−フルオロ−５−アミノピラゾールおよび適切に置換されたマロン酸ジメチルから、スキーム２に示す通りに調製することができる：
スキーム２
【０１８２】
【化２６】
2011504931.tif 000028
本明細書に記載される化合物は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によって反応混合物から分離し、さらに精製することができる。当業者によって理解できる通り、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に明白であろう。さらに、様々な合成ステップを、所望の化合物を与えるための代替の順序または順番で実施することができる。本明細書に記載される化合物を合成するのに有用な合成化学的転換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ  Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその以降の版に記載されているものなどが挙げられる。
【０１８３】
本発明による化合物は、薬理特性を有することができる；特に、式Ｉの化合物は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）などの阻害剤など、プロテインキナーゼの阻害剤であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ８が挙げられる。こうしたチェックポイントキナーゼの１つが、ＣＨＫ−１である。式Ｉの新規の化合物は、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌症、神経疾患／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば眼の網膜症）、ニューロン性疾患、脱毛症、および心臓血管疾患などの増殖性疾患の治療法に有用であると予想される。これらの疾患および障害の多くは、先に引用した米国６，４１３，９７４（その開示を本明細書に組み込む）に列挙されている。
【０１８４】
より詳細には、式Ｉの化合物は、それだけには限らないが、以下を含めた様々な癌の処置に有用であり得る；膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌腫を含む）の癌腫を含めた癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫を含めたリンパ系統の造血器腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含めた骨髄系統の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉由来の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含めた中枢神経および末梢神経系の腫瘍；ならびに、
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍。
【０１８５】
一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの主要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞の増殖を特徴とするいずれの疾患プロセス（例えば、良性前立腺増殖症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、エンドトキシンショック、および真菌感染）の処置にも有用であり得る可逆的な細胞増殖抑制剤として作用する可能性がある。
【０１８６】
あるシリーズのチェックポイントは、ゲノムの完全性をモニタリングし、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」は、ＤＮＡ損傷を検出すると、Ｇ１およびＧ２期中で細胞周期進行を阻止して、Ｓ期への進行を遅らせる。この作用により、ＤＮＡ修復プロセスが、ゲノムの複製より前にその作業を完了できるようになり、続いて、この遺伝物質の新規の娘細胞への分離が起こる。ＣＨＫ１の不活化は、ＤＮＡ損傷感知複合体からのシグナルを変換し、サイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害することが示されている。これにより、有糸分裂に入ることが促進され、抗癌剤によるＤＮＡ損傷または内因性のＤＮＡ損傷によって誘発されるＧ２停止が廃止され、生じるチェックポイント欠損細胞の優先的な死滅がもたらされる。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１５０１〜１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４９７〜１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、９１、８６５〜８８７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４５０〜１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３６３、３６８〜３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、５、１４７〜１６０（１９９４）を参照のこと。
【０１８７】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線療法レジメンにおける広い利用を提供できる可能性があり、さらに、癌細胞の破壊のための選択的基準として利用されるヒトの癌の「ゲノム不安定性」の共通の特徴を提供することができる。いくつかの因子は、ＤＮＡ−損傷チェックポイント制御における中心的な標的としてＣＨＫ１を位置づける。この阻害剤およびＣＤＳ１／ＣＨＫ２などの機能的に関連するキナーゼ、すなわちＳ期進行を調節する際にＣＨＫ１と協同することが最近発見されたキナーゼ（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、５０７〜５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１８９３〜１８９７（１９９８）を参照のこと）の解明により、癌の処置のための価値ある新規の治療的実体が提供される可能性がある。
【０１８８】
最近の発見によって、ＣＤＫ５が、タウタンパク質のリン酸化に関与することが示唆されているので、式Ｉの化合物はまた、アルツハイマー病の処置にも有用であり得る（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１〜７４９）。
【０１８９】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発または阻害することができる。様々なヒト疾患では、アポトーシス反応が異常である。アポトーシスの修飾因子としての式Ｉの化合物は、癌（上に挙げたタイプが含まれるがこれに限定されない）、ウイルス性感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスが含まれるがこれに限定されない）の処置、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病が含まれるがこれに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連の痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症が含まれるがこれに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に伴う虚血障害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発型またはアルコール関連の肝疾患、血液病（慢性貧血症および再生不良性貧血が含まれるがこれに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が含まれるがこれに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、および癌疼痛の処置に有用であろう。
【０１９０】
式Ｉの化合物は、ＣＤＫの阻害剤として、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節することができる。したがって、これらの薬剤は、ウイルス性感染症（ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスが含まれるがこれに限定されない）の処置に有用であろう。
【０１９１】
式Ｉの化合物はまた、癌の化学的予防に有用であり得る。化学的予防は、突然変異誘発事象の開始を阻止することによって、または傷害を既に受けた前癌細胞の進行を阻止することによって、または腫瘍再発を抑制することによって、浸潤癌の発症を抑制するものと定義される。
【０１９２】
式Ｉの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を抑制するのに有用であり得る。
【０１９３】
式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤として作用する可能性もあり、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。
【０１９４】
したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、あるいは前記化合物の医薬として許容され得る塩または溶媒和化合物を哺乳動物に投与することによって、ＣＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えばヒト）を処置する方法である。
【０１９５】
本発明の化合物はまた、放射線療法などの１つまたは複数の抗癌処置および／または以下からなる群から選択される１つまたは複数の抗癌剤と組み合わせて有用であり得る：細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬剤（例えば、それだけには限らないが、ＤＮＡ相互作用剤（例えばシスプラチンまたはドキソルビシンなど））；タキサン（例えばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、またはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗剤（メトトレキセートなど）；アルキル化剤（テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより）、シクロホスファミドなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより）など）；シグナル伝達阻害剤（イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより）など）；インターフェロン（例えば、イントロン）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）；ホルモン療法併用剤；アロマターゼ併用剤；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビン。
【０１９６】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても知られている）としては、それだけには限らないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅより）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１が挙げられる。
【０１９７】
こうした投与を必要とする患者に併用療法を施す場合、治療剤を含む併用剤または医薬組成物（１つまたは複数）中の治療剤は、いずれの順序でも（例えば、連続的に、同時に、一緒に、並行して、など）投与することができる。こうした併用療法における様々な活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）でも同一量（同じ投薬量）でもよい。したがって、非限定的な実例目的では、式Ｉの化合物およびさらなる治療剤は、単回投薬単位（例えばカプセル、錠剤など）中に一定の量（投薬量）で存在することができる。経口投与のための一定量の２種の異なる活性化合物を含有するこうした単回投薬単位の市販の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
【０１９８】
一定用量として製剤化される場合、こうした併用剤生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物、およびその投薬範囲内の医薬として活性な他の薬剤または処置を利用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシンは、アポトーシスの誘発において、既知の細胞毒性薬剤と相乗的に作用することが判明している（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、（１９９５）１０８、２８９７．）。併用剤が不適当な場合、式Ｉの化合物はまた、既知の抗癌剤または細胞毒性薬剤と逐次的に投与することもできる。本発明は、投与の順序において限定されない；式Ｉの化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬剤の投与の前または後に投与することができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞毒性活性は、抗癌剤との投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）５７、３３７５。こうした技術は、当業者ならびに主治医の技術の範囲内である。
【０１９９】
したがって、ある態様では、本発明には、ある量の式Ｉの少なくとも１つの化合物または医薬として許容され得るその塩または溶媒和化合物と、上で列挙したある量の１つまたは複数の抗癌処置および抗癌剤とを含む併用剤が含まれる。ここでは、ある量の化合物／処置は、所望の治療効果をもたらす。
【０２００】
本発明の化合物の薬理特性は、いくつかの薬理学的分析によって確認することができる。
【０２０１】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬として許容され得る塩または溶媒和化合物と、少なくとも１つの医薬として許容され得る担体とを含む医薬組成物を対象とする。
【０２０２】
Ｄ．医薬組成物の製剤
本明細書に提供される医薬組成物は、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１に関連する１つまたは複数の疾患または障害の症状の予防、処置、または寛解に有用である、本明細書に提供される１つまたは複数の治療有効量の化合物を、医薬として許容され得る担体中に含有する。ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１に関連する疾患または障害としては、それだけには限らないが、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、および糖尿病が含まれる。本明細書に提供される化合物の投与に適した医薬担体には、特定の投与様式に適していることが当業者に知られている、こうしたいずれの担体も含まれる。
【０２０３】
さらに、該化合物を、組成物中の医薬として活性な唯一の成分として製剤化することもでき、または他の活性成分と組み合わせることもできる。
【０２０４】
組成物は、本明細書に提供される１つまたは複数の化合物を含有する。該化合物は、一実施形態では、経口投与のための液剤、懸濁剤、錠剤、分散可能な錠剤、丸薬、カプセル、散剤、徐放性製剤、またはエリキシル剤などの適切な医薬調製物に、あるいは非経口投与のための滅菌溶液または懸濁液、ならびに経皮パッチ調合物および乾燥粉末吸入器中に製剤化される。一実施形態では、上記の化合物は、当分野でよく知られた技術および手順を使用して、医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  第４版、１９８５、１２６を参照のこと）。
【０２０５】
組成物中では、有効濃度の１つまたは複数の化合物または医薬として許容され得るその誘導体が、適切な医薬担体と混合される。化合物は、上に述べた通りの製剤の前に、相当する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和化合物、水和物、またはプロドラッグとして誘導体化することができる。投与時の、組成物中の化合物の濃度は、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１活性に関連する、あるいはＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１活性が関係する疾患または障害の１つまたは複数の症状を処置、予防、または寛解する量の送達に有効である。
【０２０６】
一実施形態では、組成物は、単回投薬実施のために製剤化される。組成物を製剤化するために、ある重量分率の化合物が、処置される状態が軽減、予防されるような、または１つもしくは複数の症状が改善されるような有効濃度で、選択された担体中に、溶解、懸濁、分散、または混合される。
【０２０７】
活性な化合物は、処置される患者への望ましくない副作用無しで治療上有用な効果を及ぼすのに十分な量で、医薬として許容され得る担体に含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ系を使用して、化合物を試験し、その後、ヒトのための投薬量についてそこから推定することによって、経験的に決定することができる。
【０２０８】
医薬組成物中の活性な化合物の濃度は、活性な化合物の吸収、不活化、および排泄率、化合物の物理化学的特性、投薬計画、および投与される量ならびに当業者に知られている他の因子に依存することとなる。例えば、送達される量は、本明細書に記述する通りの、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１活性に関連する、あるいはＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１活性が関係する疾患または障害の１つまたは複数の症状を寛解するのに十分である。
【０２０９】
一実施形態では、治療上有効な投薬は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌまでの、活性成分の血清濃度をもたらすべきである。医薬組成物は、別の実施形態では、１日につき体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇから２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供するべきである。医薬投薬単位形は、投薬単位形あたり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、または１ｍｇから、約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または２０００ｍｇまでの、一実施形態では約１０ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、または主成分の併用剤を提供するように調製される。
【０２１０】
活性成分は、一度に投与することもできるし、時間間隔をあけて投与されるいくつかのより小さな用量に分割することもできる。正確な投薬量および処置の期間は、処置される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験データからの推定によって経験的に決定することができる。濃度および投薬量値はまた、軽減される状態の重症度によって変動する可能性があることに留意されたい。任意の特定の対象については、個々の投薬レジメンは、個人の必要性、および組成物の投与を施すまたは監督する人の専門的判断に従って、時間と共に調節されるべきであること、および、本明細書に記述される濃度範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことをさらに理解されたい。
【０２１１】
化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化する方法を使用することができる。こうした方法は、当業者に知られており、それだけには限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を使用すること、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤を使用すること、または炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解することが含まれる。化合物のプロドラッグなどの化合物の誘導体も、有効な医薬組成物を調製する際に使用することができる。
【０２１２】
化合物（１つまたは複数）の混合または添加時に、得られる混合物は、液剤、懸濁剤、エマルジョンなどであり得る。得られる混合物の形は、意図される投与様式および選択される担体または賦形剤への化合物の溶解度を含めた、いくつかの因子に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害、または状態の症状を寛解するのに十分なものであり、経験的に決定することができる。
【０２１３】
医薬組成物は、適切な量の化合物または医薬として許容され得るその誘導体を含有する、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、滅菌した非経口的溶液または懸濁液、および経口的溶液または懸濁液、ならびに油−水エマルジョンなどの単位剤形で、ヒトおよび動物への投与のために提供される。医薬として治療上活性な化合物およびその誘導体は、一実施形態では、単位剤形または多回投与剤形で、製剤化および投与される。単位投与剤形は、本明細書では、ヒトおよび動物対象に適しており、かつ当分野で知られる通りに個々に包装される、物理的に分離した単位を指す。各単位用量は、必要とされる医薬担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、所望の治療効果をもたらすのに十分な、予め定められた量の治療上活性な化合物を含有する。単位投与剤形の例としては、アンプルおよびシリンジならびに個々に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単位投与剤形は、その分数量または倍数量で投与することができる。多回投与剤形は、分離された単位投与剤形で投与されることとなる単一の容器中に包装される複数の同一の単位剤形である。多回投与剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンボトルが挙げられる。したがって、多回投与剤形は、包装内では分離されていない、単位用量の倍数量である。
【０２１４】
医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば、例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中に、上で定義した通りの活性な化合物と、任意の医薬補助剤とを溶解、分散、または混合し、それによって溶液または懸濁液を形成させることによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質，例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のこのような薬剤も含有することができる。
【０２１５】
こうした剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているまたは明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、第１５版、１９７５を参照のこと。
【０２１６】
０．００５％から１００％の範囲で活性成分を含有し、残部は非毒性の担体から構成される、剤形または組成物を調製することができる。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に知られている。意図される組成物は、０．００１％〜１００％、一実施形態では０．１〜９５％、別の実施形態では７５〜８５％の活性成分を含有することができる。
【０２１７】
１．経口投与のための組成物
経口医薬剤形は、固体、ゲル、または液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク散剤である。経口錠剤のタイプには、腸溶性である、糖衣がけされた、またはフィルムコートされ得る圧縮されたチュアブルロゼンジおよび錠剤が含まれる。カプセルは、ハードまたはソフトゼラチンカプセルであり得るのに対し、顆粒および散剤は、当業者に知られている他の成分と組み合わせて、非発泡性または発泡性の形で提供することができる。
【０２１８】
ａ．経口投与のための固体組成物
ある種の実施形態では、製剤は、固体剤形、一実施形態ではカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、１つまたは複数の以下の成分または同様の性質の化合物を含有することができる：結合剤；滑沢剤；希釈剤；潤沢剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；着香剤；湿潤剤；腸溶コーティング；およびフィルムコーティング。結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポルビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンのりが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、リコポジウム、およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられる。潤沢剤としては、それだけには限らないが、コロイド二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、あらゆる認可された水溶性のＦＤおよびＣ色素、それらの混合物；およびアルミナ水和物上に懸濁させた水不溶性のＦＤおよびＣ色素が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサッカリンなどの人工甘味料、ならびに多くのスプレー乾燥フレーバーが挙げられる。着香剤としては、果実などの植物から抽出される天然フレーバー、および快い感覚をもたらす化合物の合成ブレンド（それだけには限らないが、ハッカおよびサリチル酸メチルなど）が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。腸溶コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理されたセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０２１９】
化合物または医薬として許容され得るその誘導体は、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に提供することが可能である。例えば、組成物は、胃内でその完全性を維持し、腸内で活性な化合物を放出する腸溶コーティング中に製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤または他のこうした成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０２２０】
投薬単位形がカプセルである場合、これは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、投薬単位形は、投薬単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖および他の腸溶剤のコーティングを含有することができる。化合物はまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハ、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびにある種の保存剤、色素および着色剤、ならびにフレーバー）を含有することができる。
【０２２１】
活性物質はまた、制酸剤、Ｈ２遮断薬、および利尿薬などの、所望の作用を弱めない他の活性物質と、または所望の作用を補う材料と混合することができる。活性成分は、本明細書に記述する通りの化合物または医薬として許容され得るその誘導体である。約９８重量％までの高い濃度の活性成分が含まれ得る。
【０２２２】
すべての実施形態では、錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変または維持するために、当業者によって知られている通りにコートすることができる。したがって、例えば、これらは、サリチル酸フェニル、ワックス、および酢酸フタル酸セルロースなどの、従来の経腸的に消化可能なコーティングでコートすることができる。
【０２２３】
ｂ．経口投与のための液体組成物
液体の経口剤形としては、水性液剤、エマルジョン、懸濁剤、非発泡性の顆粒から再構成される液剤および／または懸濁剤、ならびに発泡性の顆粒から再構成される発泡性の調製物が挙げられる。水性液剤としては、例えば、エリキシル剤およびシロップが挙げられる。エマルジョンは、水中油型または油中水型いずれかである。
【０２２４】
エリキシル剤は、加糖の透明な含水アルコール調製物である。エリキシル剤中に使用される医薬として許容され得る担体としては、溶媒が挙げられる。シロップは、糖（例えばスクロース）の濃縮された水溶液であり、保存剤を含有することができる。エマルジョンは、ある液体が、別の液体全体に小球の形で分散している二相系である。エマルジョン中に使用される医薬として許容され得る担体は、非水性液体、乳化剤、および保存剤である。懸濁剤は、医薬として許容され得る懸濁化剤および保存剤を使用する。液体の経口剤形に再構成されることとなる非発泡性顆粒に使用される、医薬として許容され得る物質としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が挙げられる。液体の経口剤形に再構成されることとなる発泡性顆粒に使用される、医薬として許容され得る物質としては、有機酸、および二酸化炭素の原料が挙げられる。着色剤および着香剤は、上記の剤形のすべてに使用される。
【０２２５】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。保存剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールが挙げられる。エマルジョンに利用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカントゴム、ベントナイト、および界面活性剤（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）が挙げられる。懸濁剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカントゴム、ビーガム、およびアラビアゴムが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン、および人工甘味料（サッカリンなど）が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の原料としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、あらゆる認可された水溶性のＦＤおよびＣ色素、およびそれらの混合物が挙げられる。着香剤としては、果実などの植物から抽出される天然フレーバー、および快い味覚をもたらす化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０２２６】
固体剤形については、例えば炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、一実施形態では、ゼラチンカプセル中にカプセル化される。液体剤形については、例えば、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定される、医薬として許容され得る十分な量の液体担体、例えば水で希釈することができる。
【０２２７】
あるいは、液体または半固体の経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロピレン）、および他のこうした担体に、活性な化合物または塩を溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を、ハードまたはソフトゼラチンカプセルシェルに封入することによって調製することができる。簡単に言うと、こうした製剤としては、本明細書に提供される化合物と、それだけには限らないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここでは、３５０、５５０、および７５０は、そのポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）を含めた、ジアルキル化されたモノまたはポリアルキレングリコールと、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバミン酸塩などの１つまたは複数の抗酸化剤とを含有するものが挙げられるが、これに限定されない。
【０２２８】
他の製剤としては、それだけには限らないが、医薬として許容され得るアセタールを含めたアルコール水溶液が挙げられる。これらの製剤に使用されるアルコールは、それだけには限らないがプロピレングリコールおよびエタノールを含めた、１つまたは複数のヒドロキシル基を有する医薬として許容され得る任意の水混和性溶媒である。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタールなど、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これに限定されない。
【０２２９】
２．注射剤、液剤、およびエマルジョン
非経口投与は、一実施形態では、皮下、筋肉内、または静脈内いずれかの注入によって特徴づけられ、本明細書に意図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液として、注入前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形として、またはエマルジョンとして、従来の形で調製することができる。注射剤、液剤、およびエマルジョンはまた、１つまたは複数の賦形剤を含有する。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、必要に応じて、投与されることとなる医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度促進剤、および他のこうした薬剤（酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンなど）などの、非毒性の微量の補助剤を含有することもできる。
【０２３０】
一定のレベルの投薬量が維持されるような、徐放性または持続放出系の植込剤も、本明細書に意図される。簡単に言うと、本明細書に提供される化合物は、体液中で不溶性である外側の高分子膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー）に囲まれた、固体の内側マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化されたポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボナートコポリマー、親水性ポリマー（アクリルおよびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル）中に分散している。こうした化合物は、放出速度制御ステップ中に、外側の高分子膜を通して拡散する。こうした非経口的組成物中に含有される活性な化合物の割合は、その特異的性質、ならびに化合物の活性、および対象の必要性に非常に依存する。
【０２３１】
組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下、および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物としては、注入用の滅菌溶液や、皮下注射用錠剤を含めた、滅菌した可溶性の乾燥生成物（使用の直前に溶媒と組み合わせられるようになっている凍結乾燥粉末など）や、注入用の滅菌した懸濁液や、使用の直前に賦形剤と組み合わせられるようになっている滅菌した不溶性の乾燥生成物や、滅菌したエマルジョンが挙げられる。溶液は、水性であっても、非水性であってもよい。
【０２３２】
静脈内に投与される場合、適切な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）や、増粘剤および可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール、ならびにそれらの混合物など）を含有する溶液が挙げられる。
【０２３３】
非経口的調製物に使用される、医薬として許容され得る担体としては、水性の賦形剤、非水性の賦形剤、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、および医薬として許容され得る他の物質が挙げられる。
【０２３４】
水性の賦形剤の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、および乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性の非経口的賦形剤としては、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、およびラッカセイ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−オキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含めた、静菌的または静真菌的濃度の抗菌剤を、多回投与容器に包装される非経口的調製物に加えなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルオース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート剤としてはＥＤＴＡが挙げられる。医薬担体としては、水混和性の賦形剤のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール；ならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も挙げられる。
【０２３５】
医薬として活性な化合物の濃度は、注射液が所望の薬理効果をもたらすのに有効な量を提供するように調節される。厳密な用量は、当分野で知られる通りに、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存する。
【０２３６】
単位用量の非経口的調製物は、アンプル、バイアル、またはニードルを備えたシリンジ中に包装される。非経口投与のためのすべての調製物は、当分野で知られている、また実践されている通り、滅菌されなければならない。
【０２３７】
実例として、活性な化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内の注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理効果をもたらすために必要に応じて注入される活性物質を含有する、滅菌した水性もしくは油性の溶液または懸濁液である。
【０２３８】
注射剤は、局所および全身的投与のために設計される。一実施形態では、治療上有効な投薬が、処置される組織（１つまたは複数）に対して少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまたはそれ以上まで、ある種の実施形態では、１％ｗ／ｗ以上の濃度の活性な化合物を含有するように製剤化される。
【０２３９】
化合物は、微粒状化された形または他の適切な形で懸濁させることもできるし、より可溶性の活性な生成物を生成するために、またはプロドラッグを生成するために、誘導体化させることもできる。得られる混合物の形は、意図される投与様式や、選択される担体または賦形剤中の化合物の溶解度を含めた、いくつかの因子に依存する。有効濃度は、状態の症状を寛解するのに十分なものであり、経験的に決定することができる。
【０２４０】
３．凍結乾燥粉末
本明細書で関心対象となるものは、また、溶液、エマルジョン、および他の混合物としての投与のために再構成することができる凍結乾燥粉末である。これはまた、固体またはゲルとしても再構成および製剤化することができる。
【０２４１】
滅菌した凍結乾燥粉末は、本明細書に提供される化合物または医薬として許容され得るその誘導体を適切な溶媒中に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末の、または粉末から調製される再構成された溶液の安定性または他の薬理学的要素を向上させる賦形剤を含有することができる。使用可能な賦形剤としては、それだけには限らないが、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適切な薬剤が挙げられる。溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムなどの緩衝剤、または、一実施形態では、ほぼ中性のｐＨの、当業者に知られている他のこうした緩衝剤も含有することができる。当業者に知られている標準条件下での、その後の溶液の濾過滅菌、それに続く凍結乾燥によって、所望の製剤が提供される。一実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためのバイアルに分配される。各バイアルは、単回投薬量または多回投薬量の化合物を含有する。凍結乾燥粉末は、例えば約４℃から室温までの、適切な条件下で保管することができる。
【０２４２】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための製剤が提供される。再構成に関しては、凍結乾燥粉末が、滅菌水または他の適切な担体に加えられる。正確な量は、選択される化合物に依存する。こうした量は、経験的に決定することができる。
【０２４３】
４．局所投与
局所用混合物は、局所的および全身的投与について記載した通りに調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、局所投与に適した、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ、ペースト剤、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、座剤、包帯、経皮パッチまたは他の任意の製剤として製剤化される。
【０２４４】
化合物または医薬として許容され得るその誘導体は、吸入によるものなどの局所適用のためのエアロゾルとして製剤化することができる。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液の形、または吸入のための極微小粉末としての形であり得る。こうした場合、製剤の粒子は、一実施形態では、５０ミクロン未満、一実施形態では１０ミクロン未満の直径を有する。
【０２４５】
化合物は、局所または局在塗布のために、例えば皮膚および粘膜（目の中など）への局在塗布のために、ゲル、クリーム、およびローションの形で、また、目への塗布のために、または大槽内もしくは脊髄内塗布のために製剤化することができる。局在投与は、経皮送達のために、また、目もしくは粘膜への投与のために、または吸入療法のために意図される。活性な化合物の経鼻溶液も、単独または医薬として許容され得る他の賦形剤と組み合わせて、投与することができる。
【０２４６】
これらの溶液、特に眼の使用のために意図されるものは、適切な塩を用いて０．０１％〜１０％の等張液（ｐＨ約５〜７）として製剤化することができる。
【０２４７】
５．他の投与経路のための組成物
イオン泳動および電気泳動装置を含めた経皮パッチ、ならびに直腸投与などの他の投与経路も、本明細書に意図される。
【０２４８】
イオン泳動および電気泳動装置を含めた経皮パッチは、当業者によく知られている。
【０２４９】
例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身作用のための肛門座剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で使用される肛門座剤は、体温で融解または軟化し、１つまたは複数の薬理的または治療上活性な成分を放出する、直腸へ挿入するための固体を意味する。肛門座剤に利用される医薬として許容され得る物質は、融点を上昇させる基剤または賦形剤および薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の併用剤も使用することができる。座剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。肛門座剤は、圧縮法によって、または成型いずれかによって調製することができる。肛門座剤の重量は、一実施形態では、約２から３グラムである。
【０２５０】
直腸投与のための錠剤およびカプセルは、経口投与のための製剤と同じ、医薬として許容され得る物質を使用し、経口投与のための製剤と同じ方法によって製造される。
【０２５１】
６．標的化製剤
本明細書に提供される化合物または医薬として許容され得るその誘導体はまた、処置されることとなる対象の体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするために製剤化することができる。多くのこうしたターゲティング方法は、当業者によく知られている。こうしたすべてのターゲティング方法は、当該の組成物における使用について、本明細書に意図される。
【０２５２】
一実施形態では、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液も、医薬として許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。簡単に言うと、多重膜小胞（ＭＬＶ）などのリポソームは、卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を、フラスコの内側でドライダウンさせることによって形成することができる。二価のカチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に本明細書に提供される化合物を入れた溶液を加え、脂質被膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られた小胞を洗浄してカプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
【０２５３】
７．製造品
該化合物または医薬として許容され得る誘導体は、包装材料と、その包装材料内の、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１の活性を調節するのに有効である、あるいはＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１介在性疾患または障害、あるいはＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１活性が関係する疾患または障害の１つもしくは複数の症状の処置、予防、または寛解のために有効である本明細書に提供される化合物または医薬として許容され得るその誘導体と、該化合物もしくは組成物、または医薬として許容され得るそれらの誘導体が、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１の活性を調節するために、あるいは、ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１介在性疾患または障害、あるいはＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１が関係する疾患または障害の１つもしくは複数の症状の処置、予防、または寛解のために使用されることを示すラベルとを含有する製造品として包装することができる。
【０２５４】
本明細書に提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬品を包装するのに使用するための包装材料は、当業者によく知られている。医薬包装材料の例としては、それだけには限らないが、ブリスター包装、ボトル、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ボトル、ならびに、選択される製剤および意図される投与様式および処置に適した任意の包装材料が挙げられる。症状または原因に対する介在因子または原因因子としてＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１が関係するいかなる疾患または障害のためにも様々な処置があるのと同様に、本明細書に提供される化合物および組成物にも幅広い製剤が意図される。
【実施例】
【０２５５】
フラッシュカートリッジ１２＋Ｍまたは２５＋Ｍを備えるＫＰ−ＳＩＬ  ３２−６３μｍカラム、６０Ａを利用するＱｕａｄ  ＵＶ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐ／Ｎ０７０５２）を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ機器上での順相シリカゲルクロマトグラフィーを行った。
【０２５６】
共通して使用される略語
ＡｃＯＨ  酢酸
（ＢｏＣ）２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＢＳ  Ｎ‐ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
ＰＯＣｌ３  オキシ塩化リン
ＲＴ  室温
ＳＥＭＣＬ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ２  シリカゲル。
【０２５７】
調製実施例１
【０２５８】
【化２７】
2011504931.tif 000029
酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とピリジン（４４．０ｍＬ）とを無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に入れた撹拌混合物に、ＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）をＮ２下でゆっくりと加えた。混合物を、２０分間２５℃で撹拌し、次いで、メルドラム酸（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を、Ｎ２下で１時間撹拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を加え、混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、混合物を、４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色のオイル（２６．５ｇ、４３％）が得られた。
【０２５９】
調製実施例２
【０２６０】
【化２８】
2011504931.tif 000030
無水トルエン中の、調製実施例１からのベータ−ケトエステル（１．１当量）と２−フルオロ−５−アミノピラゾール（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７８、１５、１４４７．およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７９、３４、３１７９．）（１．０当量）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６１】
調製実施例３
【０２６２】
【化２９】
2011504931.tif 000031
調製実施例２からの生成物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと、ＰＯＣｌ３との混合物を、２５℃で撹拌する。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぐ。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６３】
調製実施例４
【０２６４】
【化３０】
2011504931.tif 000032
調製実施例３からの生成物と、２−プロパノール中２．０ＭのＮＨ３と、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液との混合物を、密閉した圧力容器中で、７０℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６５】
調製実施例５
【０２６６】
【化３１】
2011504931.tif 000033
乾燥１，２‐ジクロロエタン中の、調製実施例４からの生成物（１．０当量）と、ＳＥＭＣｌ（３．５当量）と、ジイソプロピルエチルアミン（７．０当量）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で還流させる。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６７】
調製実施例６
【０２６８】
【化３２】
2011504931.tif 000034
調製実施例５からの生成物（１．０当量）の無水ＣＨ３ＣＮ撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．９当量）の無水ＣＨ３ＣＮ溶液をＮ２下で加える。混合物を撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６９】
調製実施例７
【０２７０】
【化３３】
2011504931.tif 000035
１，２−ジメトキシエタンおよびＨ２Ｏ中の、調製実施例６からの生成物（１．０当量）と、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４当量）と、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（０．１０当量）と、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７１】
調製実施例８
【０２７２】
【化３４】
2011504931.tif 000036
調製実施例７からの生成物と、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液プラスＥｔＯＨとの混合物を６０℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３と６：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物とを残渣に加え、混合物を１５分間Ｎ２下で撹拌する。次いでこれを、カラム上に装填し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７３】
調製実施例９
【０２７４】
【化３５】
2011504931.tif 000037
Ｂｒ２（１．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、調製実施例８からのアミン（１．０当量）のｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２およびＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に滴下する。混合物を、２５℃で撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７５】
調製実施例１０
【０２７６】
【化３６】
2011504931.tif 000038
マロン酸ジエチル（２．０当量）と２−フルオロ−５−アミノピラゾール（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７８、１５、１４４７．およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７９、３４、３１７９．）（１．０当量）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で還流させる。次いで、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａを残渣に加え、混合物をＮ２下で還流させる。次いで、混合物を酸性化し、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で乾燥させる。
【０２７７】
調製実施例１１
【０２７８】
【化３７】
2011504931.tif 000039
調製実施例１０からの生成物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと、ＰＯＣ１３との混合物を１００℃で撹拌する。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぐ。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７９】
調製実施例１２
【０２８０】
【化３８】
2011504931.tif 000040
ジオキサン中の、調製実施例１１からの生成物と、３−アミノメチルピリジンと、トリエチルアミンとを、１００℃で撹拌する。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８１】
調製実施例１３
【０２８２】
【化３９】
2011504931.tif 000041
乾燥１，２‐ジクロロエタン中の、調製実施例１２からの生成物（１．０当量）と、ＳＥＭＣｌ（３．５当量）と、ジイソプロピルエチルアミン（７．０当量）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で還流させる。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８３】
調製実施例１４
【０２８４】
【化４０】
2011504931.tif 000042
ジオキサン中の、調製実施例１３からの生成物と、２−ヒドロキシエチルピペリジンと、トリエチルアミンとの混合物を、１００℃で撹拌する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８５】
調製実施例１５
【０２８６】
【化４１】
2011504931.tif 000043
調製実施例１４からの生成物（１．０当量）の無水ＣＨ３ＣＮ撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．９当量）の無水ＣＨ３ＣＮ溶液をＮ２下で加える。混合物を撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８７】
調製実施例１６
【０２８８】
【化４２】
2011504931.tif 000044
ジオキサン中の、調製実施例１５からの生成物（１．０当量）と、トリブチルエチニルスズ（１．４当量）と、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（０．１０ｅｑ）との混合物を撹拌し、Ｎ２下で還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８９】
調製実施例１７
【０２９０】
【化４３】
2011504931.tif 000045
ＥｔＯＡｃ中の、調製実施例１６からの生成物とＰｄ／Ｃとの混合物を、Ｈ２下で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２９１】
調製実施例１８
【０２９２】
【化４４】
2011504931.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２中の、調製実施例１７からの生成物とＭＣＰＢＡとの混合物を、Ｎ２下で撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２９３】
調製実施例１９
【０２９４】
【化４５】
2011504931.tif 000047
調製実施例１８からの生成物と、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液プラスＥｔＯＨとの混合物を、６０℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物とを残渣に加え、混合物を１５分間Ｎ２下で撹拌する。次いで、これをカラム上に装填し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２９５】
本明細書に引用されるすべての参考文献は、印刷物、電子機器、コンピュータに読込可能な記憶媒体または他の形であるかを問わず、それだけには限らないが、抄録、記事、雑誌、刊行物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、ソフトウェアパッケージ、特許および特許公開を含めて、その内容全体を明確に組み入れるものとする。本発明のいくつかの実施形態を記述してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な改変を行うことができることが理解されよう。これらの改変には、具体的には、それだけには限らないが、炭素または窒素原子への置換基の付加、あるいは、本明細書によって想定されるものとしての、および本明細書に記載されるものとしての、他の適切なものが含まれ、得られる分子は、本発明の趣旨および範囲内である。したがって、他の実施形態も、以下の請求項および発明の概要（上記）の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月22日(2010.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化４６】
2011504931.tif 000062
（式中：
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、−Ｏ−トリハロアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、またはＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、ここでは、前記アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクレニル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルコキシル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アミノアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、およびＳＯ２Ｒ８からなる群からそれぞれ選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、および−Ｓ−ヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、アルケニル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、−Ｏ、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロ、トリハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクリルアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、またはＳＯ２Ｒ８であり、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、およびシクリルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリハロアルキル、ＯＲ８、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、およびＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシル、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよい）、
またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３が、ヘテロアリール、アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、非置換であってもアルキルで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記（Ａ）ヘテロアリールが、
【化４７】
2011504931.tif 000063
であり、
前記（Ｂ）置換されたヘテロアリールが、
【化４８】
2011504931.tif 000064
であり、
前記（Ｃ）アルキルがエチルであり、
前記（Ｄ）シクロアルキルがシクロプロピルであり、そして、
前記（Ｅ）ハロゲンが臭素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、ヘテロシクリル、アリール、
【化４９】
2011504931.tif 000065
からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルが、非置換であってもヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、前記アリールが、非置換であってもハロゲンで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記（Ａ）ヘテロシクリルが、
【化５０】
2011504931.tif 000066
であり、そして、
前記（Ｂ）置換されたヘテロシクリルが、
【化５１】
2011504931.tif 000067
である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ハロゲンが臭素であり、前記アルキルがメチルまたはエチルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が−ＮＨＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールアルキルが、非置換であっても、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、およびアルコキシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールが、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記（Ａ）ヘテロアリールが、
【化５２】
2011504931.tif 000068
であり、
前記（Ｂ）置換されたヘテロアリールが、
【化５３】
2011504931.tif 000069
であり、
前記（Ｃ）ヘテロアリールアルキルが、
【化５４】
2011504931.tif 000070
であり、そして、
前記（Ｄ）ヘテロアリールアルキルが、
【化５５】
2011504931.tif 000071
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の式を有する請求項１の化合物：
【化５６】
2011504931.tif 000072
（式中、
Ｒ３は、ヘテロアリール、アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、
【化５７】
2011504931.tif 000073
からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、非置換であっても、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、前記アリールは、非置換であっても、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ６は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールアルキルは、非置換であっても、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、およびアルコキシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい）。
【請求項１１】
下記の構造を有する化合物：
【化５８】
2011504931.tif 000074
またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくは立体異性体。
【請求項１２】
１つまたは複数のキナーゼを阻害することによって、１つまたは複数の疾患を処置するための医薬品としての使用のための、請求項１の化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、もしくはエステルを含む組成物であって、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群から選択される、組成物；または、
ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１によって調節されるか、または影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解のための医薬品としての使用のための、請求項１の化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、もしくはエステルを含む組成物；または
ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１によって調節されるか、または影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解のための医薬品としての使用のための、請求項１の化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、もしくはエステルを含む組成物であって、該疾患または障害が、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、および糖尿病からなる群から選択される、組成物；または
ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１によって調節されるか、または影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解のための医薬品としての使用のための、請求項１の化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、もしくはエステルを含む組成物であって、該疾患または障害が、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、および糖尿病からなる群から選択され、ここで、
（Ａ）該炎症性疾患が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される；
（Ｂ）該神経変性疾患が、急性アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患からなる群から選択される；
（Ｃ）該糖尿病が、真性糖尿病および尿崩症からなる群から選択される；
（Ｄ）該糖尿病が、１型糖尿病および２型糖尿病から選択される；そして、
（Ｅ）該癌が、以下：
膀胱、乳房（ＢＲＣＡ変異性乳癌を含めて）、結腸直腸、大腸、腎臓、肝臓、肺の腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部、食道、膀胱、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の腫瘍（扁平上皮癌を含めて）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケットリンパ腫；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、悪性のグリア細胞腫瘍、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、および神経鞘腫；ならびに、
黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、組成物。
【請求項１３】
前記医薬品が、投与の目的のために処方される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
サイクリン依存性キナーゼまたはチェックポイントキナーゼ１に関連する１つまたは複数の疾患を処置するための医薬品としての使用のための、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、もしくはエステルを含む組成物であって、
（Ａ）該組成物は、抗癌剤と組み合わせて投与される；または
（Ｂ）該組成物は、抗癌剤および放射線療法と組み合わせて投与される；または
（Ｃ）該組成物は、抗癌剤と組み合わせて投与され、該抗癌剤は、以下：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、
ことを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
（Ａ）少なくとも１つの医薬として許容し得る担体と組み合わせて、治療有効量の請求項１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、もしくはエステルの少なくとも１つ；または、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬として許容し得る担体、ならびに、以下：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、およびヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１つまたは複数の抗癌剤と組み合わせて、治療有効量の請求項１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、もしくはエステルの少なくとも１つ；
を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）  式（Ｉ）の化合物
【化４６】
2011504931.tif 000075
（式中：
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、−Ｏ−トリハロアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、またはＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、ここでは、前記アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アルキニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクレニル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルコキシル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−アミノアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、およびＳＯ２Ｒ８からなる群からそれぞれ選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、および−Ｓ−ヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、アルケニル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、−Ｏ、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロ、トリハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクリルアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、またはＳＯ２Ｒ８であり、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、およびシクリルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリハロアルキル、ＯＲ８、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、およびＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であっても、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、トリハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシル、およびＮＯ２からなる群から独立に選択される同じまたは異なり得る少なくとも１つの部分で置換されていてもよい）、
またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和化合物、エステル、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
（項目２）  Ｒ３が、ヘテロアリール、アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、非置換であってもアルキルで置換されていてもよい項目１に記載の化合物。
（項目３）  前記ヘテロアリールが、
【化４７】
2011504931.tif 000076
である項目２に記載の化合物。
（項目４）  前記置換されたヘテロアリールが、
【化４８】
2011504931.tif 000077
である項目３に記載の化合物。
（項目５）  前記アルキルがエチルである項目２に記載の化合物。
（項目６）  前記シクロアルキルがシクロプロピルである項目２に記載の化合物。
（項目７）  前記ハロゲンが臭素である項目２に記載の化合物。
（項目８）  Ｒ５が、ヘテロシクリル、アリール、
【化４９】
2011504931.tif 000078
からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルが、非置換であってもヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、前記アリールが、非置換であってもハロゲンで置換されていてもよい項目１に記載の化合物。
（項目９）  前記ヘテロシクリルが、
【化５０】
2011504931.tif 000079
である項目８に記載の化合物。
（項目１０）  前記置換されたヘテロシクリルが、
【化５１】
2011504931.tif 000080
である項目８に記載の化合物。
（項目１１）  Ｒ６が、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである項目１に記載の化合物。
（項目１２）  前記ハロゲンが臭素であり、前記アルキルがメチルまたはエチルである項目１１に記載の化合物。
（項目１３）  Ｒ７が−ＮＨＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールアルキルが、非置換であっても、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、およびアルコキシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールが、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい項目１に記載の化合物。
（項目１４）  前記ヘテロアリールが、
【化５２】
2011504931.tif 000081
である項目１３に記載の化合物。
（項目１５）  前記置換されたヘテロアリールが、
【化５３】
2011504931.tif 000082
である項目１４に記載の化合物。
（項目１６）  前記ヘテロアリールアルキルが、
【化５４】
2011504931.tif 000083
である項目１３に記載の化合物。
（項目１７）  前記置換されたヘテロアリールアルキルが、
【化５５】
2011504931.tif 000084
である項目１６に記載の化合物。
（項目１８）  下記の式を有する項目１の化合物：
【化５６】
2011504931.tif 000085
（式中、
Ｒ３は、ヘテロアリール、アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、
【化５７】
2011504931.tif 000086
からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、非置換であっても、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、前記アリールは、非置換であっても、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ６は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールアルキルは、非置換であっても、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、およびアルコキシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、非置換であっても、アルキルで置換されていてもよい）。
（項目１９）  下記の構造を有する化合物：
【化５８】
2011504931.tif 000087
またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
（項目２０）  項目１の化合物と、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
（項目２１）  単回投与のために製剤化される項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）  ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１介在性疾患の処置のための医薬品の調製における、項目１に記載の化合物の使用。
（項目２３）  ＣＤＫ−２またはＣＨＫ−１によって調節されるか、または影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状の処置、予防、または寛解の方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む方法。
（項目２４）  前記疾患または障害が、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、および糖尿病からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）  前記炎症性疾患が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される項目２４に記載の方法。
（項目２６）  前記神経変性疾患が、急性アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および他の神経変性疾患からなる群から選択される項目２４に記載の方法。
（項目２７）  前記糖尿病が、真性糖尿病および尿崩症からなる群から選択される項目２４に記載の方法。
（項目２８）  前記糖尿病が、１型糖尿病および２型糖尿病から選択される項目２７に記載の方法。
（項目２９）  前記癌が、以下からなる群から選択される項目２４に記載の方法：
膀胱、乳房（ＢＲＣＡ変異性乳癌を含めて）、結腸直腸、大腸、腎臓、肝臓、肺の腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部、食道、膀胱、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の腫瘍（扁平上皮癌を含めて）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケットリンパ腫；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、悪性のグリア細胞腫瘍、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、および神経鞘腫；
黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫。
（項目３０）  哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼまたはチェックポイントキナーゼ１に関連する１つまたは複数の疾患を処置する方法であって、項目１に記載の化合物である、ある量の第１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグ；ならびに、ある量の、抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物を前記哺乳動物に投与することを含み、ここでは、ある量の前記第１の化合物および前記第２の化合物が、治療効果をもたらす方法。
（項目３１）  放射線療法をさらに含む項目３０に記載の方法。
（項目３２）  前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される項目３０に記載の方法。
（項目３３）  少なくとも１つの医薬として許容し得る担体と組み合わせて、治療有効量の項目１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含む医薬組成物。
（項目３４）  細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）  患者における１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の項目３３の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３６）  １つまたは複数のキナーゼを阻害することによって、１つまたは複数の疾患を処置する方法であって、治療有効量の項目１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを、こうした処置を必要とする患者に投与することを含み、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群から選択される方法。
（項目３７）  １つまたは複数のキナーゼを阻害することによって、１つまたは複数の疾患を処置する方法であって、治療有効量の項目１の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも１つをこうした処置を必要とする患者に投与することを含み、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ２およびチェックポイントキナーゼ１からなる群から選択される方法。
（項目３８）  精製された形の項目１に記載の化合物。
本発明は、新規の化合物、およびその化合物を含有する組成物、ならびに該化合物を使用する方法に関する。該化合物は、対象（例えばネコ、イヌ、ウマ、またはヒト）における疾患または病徴の調節を含めた治療用途に有用である複素環式分子である。これらの疾患には、アルツハイマー病、癌、糖尿病、および炎症が含まれる。これらの化合物（その立体異性体を含む）は、単独で、または化合物の構造的および立体化学的に多様なライブラリを与えるためにコンビナトリアル的に合成される。
【国際調査報告】
2011504931.tif 000088
2011504931.tif 000089