(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、炎症状態の治療にとりわけ有用なＣＲＴＨ２受容体のリガンドである。式中、Ｘは−ＳＯ２−または＊−ＳＯ２ＮＲ３−であり、ここで、アスタリスクが付いている結合はＡｒ１と結合しており；Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮまたはＣＦ３であり；Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ａｒ１は、フェニル、またはフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の２個の基は、１個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されており；Ａｒ２は、フェニル、またはピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の２個の基は、１個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されている。2011506415.tif 000058
2011506415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のインドール誘導体である化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2011506415.tif 000057
［式中、Ｘは−ＳＯ２−または＊−ＳＯ２ＮＲ３−であり、ここで、アスタリスクが付いている結合はＡｒ１と結合しており、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮまたはＣＦ３であり、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ａｒ１は、フェニル、またはフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の２個の基は、１個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
Ａｒ２は、フェニル、またはピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の２個の基は、１個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されている］。
【請求項２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ１がフルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが＊−ＳＯ２ＮＲ３−であり、ここで、アスタリスクが付いている結合はＡｒ１と結合している、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記基Ａｒ２ＳＯ２−またはＡｒ２Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−が、残りの分子とのＡｒ１の結合点に対して、環Ａｒ１のメタまたはパラ位にある、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記基Ａｒ２ＳＯ２−またはＡｒ２Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−が、残りの分子とのＡｒ１の結合点に対して、環Ａｒ１のオルト位にある、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル、フェニルから選択され、Ａｒ２がフェニルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
環Ａｒ１がヘテロアリールである場合、Ａｒ１は、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびイミダゾリルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
環Ａｒ２がヘテロアリールである場合、Ａｒ２は、チエニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１およびＡｒ２中の任意選択の置換基が、クロロ、フルオロ、−ＣＮおよびメチルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
本明細書における実施例のいずれかの対象または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記請求項のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療用の組成物の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療用の組成物の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎に罹患している患者に、有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、そのような疾患の治療方法。
【請求項１６】
乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患に罹患している患者に、有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体（２型ヘルパーＴ細胞上に発現する化学誘引物質受容体相同分子）のリガンドであるインドール化合物のクラス、およびＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答する疾患、主に重大な炎症性成分を有する疾患の治療におけるその使用に関する。本発明は、そのリガンドのクラスの新規メンバーおよびそれらを含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２等のいくつかの伝達物質の放出により、アレルギーおよび免疫応答において重要な役割を果たすことが知られている（Ｂｏｙｃｅ、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アレルゲン負荷に応答して肥満細胞によるアラカドン酸（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）上でのシクロオキシゲナーゼの作用によって産生される主要な代謝産物である（Ｌｅｗｉｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁）。ＰＧＤ２産生は、全身性肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｌｅｒｉｏら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁；Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁；Ｌｅｂｅｌら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁；Ｌｉｕら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁；Ｗｅｎｚｅｌら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁）およびじん麻疹（Ｈｅａｖｅｙら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁）に罹患している患者において増加することが示されている。ＰＧＤ２は、２つの受容体、ＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｉｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁）およびＴｈ２上に発現する化学誘引物質受容体相同分子（つまりＣＲＴＨ２）（Ｎａｇａｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁；Ｐｏｗｅｌｌ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁）によってその効果を媒介する。したがって、ＰＧＤ２の効果をその受容体においてアンタゴナイズする作用物質は、いくつかの病状において有益な効果を有し得ることが想定されている。
【０００３】
ＣＲＴＨ２受容体は、好塩基球、好酸球およびＴｈ２型免疫ヘルパー細胞等のアレルギー性炎症に関連する細胞型上に発現することが示されている（Ｈｉｒａｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞型におけるＰＧＤ２媒介性の細胞移動を媒介すること（Ｈｉｒａｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁）、また、接触性皮膚炎のモデルにおける好中球および好酸球性細胞の動員において主要な役割を果たすこと（Ｔａｋｅｓｈｉｔａら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁）も示されている。デュアルＣＲＴＨ２およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストであるラマトロバン｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝は、これらの応答を減衰させることが示されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁；Ｔａｋｅｓｈｉｔａら、前掲書）。アレルギー性炎症を増強し、炎症応答を誘導するＰＧＤ２の両方の可能性は、マウスおよびラットにおいて実証されている。ＰＧＤ２シンターゼを過剰発現している遺伝子導入マウスは、アレルゲン負荷に応答して肺好酸球増多の増強およびＴｈ２サイトカインレベルの増大を呈する（Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁）。加えて、体外から投与されたＣＲＴＨ２アゴニストは、感作マウスにおいてアレルギー性応答を増強する（Ｓｐｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁）。ラットにおいて、体外から適用されたＣＲＴＨ２アゴニストは肺好酸球増多を引き起こすが、ＤＰアゴニスト（ＢＷ２４５Ｃ）もＴＰアゴニスト（Ｉ−ＢＯＰ）も効果を示さなかった（Ｓｈｉｒａｓｈｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０頁）。これらの観察は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＰＧＤ２によって媒介される疾患の治療にとって価値のある特性を有し得ることを示唆している。
【０００４】
ラマトロバンに加えて、いくつかの他のＣＲＴＨ２アンタゴニストが記載されている。例として、インドール酢酸（ＷＯ２００８／０１２５１１、ＷＯ２００７／０６５６８４、ＷＯ２００７／０４５８６７、ＷＯ２００６／０３４４１９、ＷＯ２００５／０９４８１６、ＷＯ２００５／０４４２６０、ＷＯ２００５／０４０１１４、ＷＯ２００５／０４０１１２、ＧＢ２４０７３１８、ＷＯ２００５／０１９１７１、ＷＯ２００４／１０６３０２、ＷＯ２００４／０７８７１９、ＷＯ２００４／００７４５１、ＷＯ２００３／１０１９８１、ＷＯ２００３／１０１９６１、ＷＯ２００３／０９７５９８、ＷＯ２００３／０９７０４２、ＷＯ２００３／０６６０４７、ＷＯ２００３／０６６０４６、ＷＯ２００３／０２２８１３）、インドリジン酢酸（ＷＯ２００８／１１３９６５、ＷＯ２００８／０７４９６６、ＷＯ２００７／０３１７４７、ＷＯ２００６／１３６８５９）、ピロール酢酸（ＷＯ２００７／１４４１２７、ＷＯ２００６／０６３７６３）、キノリン（ＷＯ２００８／１２２７８４、ＷＯ２００８／１１９９１７、ＷＯ２００７／０３６７４３）、テトラヒドロキノリン（ＷＯ２００６／０９１６７４、ＵＳ２００５／２５６１５８、ＷＯ２００５／１００３２１、ＷＯ２００５／００７０９４、ＷＯ２００４／０３５５４３、ＷＯ２００４／０３２８４８、ＥＰ１４３５３５６、ＥＰ１４１３３０６）、フェノキシ酢酸（ＷＯ２００７／０６２６７８、ＷＯ２００７／０６２７７３、ＷＯ２００６／１２５５９６、ＷＯ２００６／１２５５９３、ＷＯ２００６／０５６７５２、ＷＯ２００５／１１５３８２、ＷＯ２００５／１０５７２７、ＷＯ２００５／０１８５２９、ＷＯ２００４／０８９８８５、ＷＯ２００４／０８９８８４）およびフェニル酢酸（ＷＯ２００４／０５８１６４）が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０１２５１１
【特許文献２】ＷＯ２００７／０６５６８４
【特許文献３】ＷＯ２００７／０４５８６７
【特許文献４】ＷＯ２００６／０３４４１９
【特許文献５】ＷＯ２００５／０９４８１６
【特許文献６】ＷＯ２００５／０４４２６０
【特許文献７】ＷＯ２００５／０４０１１４
【特許文献８】ＷＯ２００５／０４０１１２
【特許文献９】ＧＢ２４０７３１８
【特許文献１０】ＷＯ２００５／０１９１７１
【特許文献１１】ＷＯ２００４／１０６３０２
【特許文献１２】ＷＯ２００４／０７８７１９
【特許文献１３】ＷＯ２００４／００７４５１
【特許文献１４】ＷＯ２００３／１０１９８１
【特許文献１５】ＷＯ２００３／１０１９６１
【特許文献１６】ＷＯ２００３／０９７５９８
【特許文献１７】ＷＯ２００３／０９７０４２
【特許文献１８】ＷＯ２００３／０６６０４７
【特許文献１９】ＷＯ２００３／０６６０４６
【特許文献２０】ＷＯ２００３／０２２８１３
【特許文献２１】ＷＯ２００８／１１３９６５
【特許文献２２】ＷＯ２００８／０７４９６６
【特許文献２３】ＷＯ２００７／０３１７４７
【特許文献２４】ＷＯ２００６／１３６８５９
【特許文献２５】ＷＯ２００７／１４４１２７
【特許文献２６】ＷＯ２００６／０６３７６３
【特許文献２７】ＷＯ２００８／１２２７８４
【特許文献２８】ＷＯ２００８／１１９９１７
【特許文献２９】ＷＯ２００７／０３６７４３
【特許文献３０】ＷＯ２００６／０９１６７４
【特許文献３１】ＵＳ２００５／２５６１５８
【特許文献３２】ＷＯ２００５／１００３２１
【特許文献３３】ＷＯ２００５／００７０９４
【特許文献３４】ＷＯ２００４／０３５５４３
【特許文献３５】ＷＯ２００４／０３２８４８
【特許文献３６】ＥＰ１４３５３５６
【特許文献３７】ＥＰ１４１３３０６
【特許文献３８】ＷＯ２００７／０６２６７８
【特許文献３９】ＷＯ２００７／０６２７７３
【特許文献４０】ＷＯ２００６／１２５５９６
【特許文献４１】ＷＯ２００６／１２５５９３
【特許文献４２】ＷＯ２００６／０５６７５２
【特許文献４３】ＷＯ２００５／１１５３８２
【特許文献４４】ＷＯ２００５／１０５７２７
【特許文献４５】ＷＯ２００５／０１８５２９
【特許文献４６】ＷＯ２００４／０８９８８５
【特許文献４７】ＷＯ２００４／０８９８８４
【特許文献４８】ＷＯ２００４／０５８１６４
【特許文献４９】ＷＯ９７／０３０９４
【特許文献５０】ＷＯ９７／０２２８９
【特許文献５１】ＷＯ２００５／０２６１２４
【特許文献５２】ＷＯ２００３／０５３９３０
【特許文献５３】ＷＯ０６／０８２４１２
【特許文献５４】ＥＰ１０５２２６４
【特許文献５５】ＥＰ１２４１１７６
【特許文献５６】ＷＯ２００２／４２２９８
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｏｙｃｅ、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁
【非特許文献４】Ｎａｃｌｅｒｉｏら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁
【非特許文献５】Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁
【非特許文献６】Ｌｅｂｅｌら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁
【非特許文献７】Ｍｕｒｒａｙら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁
【非特許文献８】Ｌｉｕら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁
【非特許文献９】Ｗｅｎｚｅｌら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁
【非特許文献１０】Ｈｅａｖｅｙら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁
【非特許文献１１】Ｂｏｉｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁
【非特許文献１２】Ｎａｇａｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁
【非特許文献１３】Ｐｏｗｅｌｌ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁
【非特許文献１４】Ｈｉｒａｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁
【非特許文献１５】Ｔａｋｅｓｈｉｔａら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁
【非特許文献１６】Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁
【非特許文献１７】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁
【非特許文献１８】Ｓｐｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁
【非特許文献１９】Ｓｈｉｒａｓｈｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０頁
【非特許文献２０】「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２
【非特許文献２１】Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁
【非特許文献２２】「Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版（Ｗｉｌｅｙ）、Ｊ．Ｍａｒｃｈ
【非特許文献２３】「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、第２版（Ｗｉｌｅｙ）、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ
【非特許文献２４】「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ
【非特許文献２５】「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」
【非特許文献２６】「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．」
【非特許文献２７】「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」
【非特許文献２８】「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」
【非特許文献２９】「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ」
【非特許文献３０】Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９
【非特許文献３１】Ｋｉｍら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、１８、１３６５〜７１頁
【非特許文献３２】Ｆｏｒｂｅｓら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６、２６、７４５〜７５４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）のインドール誘導体：
【０００８】
【化１】
2011506415.tif 000003
【０００９】
［Ｘは−ＳＯ２−または＊−ＳＯ２ＮＲ３−であり、ここで、アスタリスクが付いている結合はＡｒ１と結合しており、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮまたはＣＦ３であり、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ａｒ１は、フェニル、またはフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の２個の基は、１個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
Ａｒ２は、フェニル、またはピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されており、後者の２個の基は、１個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されている］
を提供する。
【００１０】
本発明が関与する化合物（Ｉ）は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであるが、ＰＧＤ２受容体またはトロンボキサンＡ２受容体等、他のプロスタノイド受容体における有益な効果も有し得る。
【００１１】
上記式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で、ならびに、いくつかの場合において、そのＮ−オキシド、水和物および溶媒和物として、調製または回収できる。本明細書における特許請求の範囲を含む、本明細書における「本発明の化合物」、「本発明が関与する化合物」または「式（Ｉ）の化合物」等への任意の言及は、そのような化合物の塩、特に薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物への言及を含む。
【００１２】
本発明は、（ｉ）ＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答する状態の治療において使用するための薬剤の製造における本発明が関与する化合物の使用、および（ｉｉ）ＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答する状態に罹患している患者に、有効量の本発明が関与する化合物を投与するステップを含む、そのような疾患の治療方法も含む。
【００１３】
ＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答する状態の例は、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープ、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズによる認知症、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ギラン・バレー症候群、慢性脱髄性多発ニューロパチー、多巣性運動ニューロパチー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、全脳炎、小脳変性症および脳脊髄炎、ＣＮＳ外傷、片頭痛、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラー・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、筋筋膜痛、変形性関節症（ＯＡ）、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群（反応性関節炎）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟部組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎）、痛風、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血性ショック、心臓における虚血性再灌流障害、移植後の同種異系移植片拒絶、ならびに移植片対宿主病を含む。
【００１４】
しかしながら、本発明が関与する化合物は、主として、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療のために価値がある。乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに過敏性腸疾患は、本化合物が特定の有用性を有し得る他の具体的状態である。
【００１５】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合された本発明が関与する化合物を含む、医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
専門用語
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。よって、例えば、ａが１であり、ｂが６である場合、該用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００１７】
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環式基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００１８】
本明細書において使用される場合、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および第４級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム等の塩基と；有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。塩基との具体的な塩は、ピペラジン塩、エタノールアミン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、ジオラミン塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、プロカイン塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。塩基性である本発明のそれらの化合物は、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等と、ならびに、有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸等と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。化合物が第４級アンモニウム基を含有する場合、許容される対イオンは、例えば、クロリド、ブロミド、スルフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート（トシレート）、ナパジシレート（ナフタレン−１，５−ジスルホネートまたはナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホネート）、エジシレート酸塩（エタン−１，２−ジスルホネートまたはエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホネート）、イセチオネート２−ヒドロキシエチルスルホネート）、ホスフェート、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、メシレート、マレエート、マレート、フマレート、スクシネート、キシナホエート、ｐ−アセトアミドベンゾエート等であってよく、ここで、第４級アンモニウム種の数は、化合物が正味の電荷を有さないように薬学的に許容される塩と平衡する。
【００１９】
塩については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２において論じられている。
【００２０】
用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物および化学量論量の１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００２１】
本発明が関与する化合物は、不斉原子または回転制限の存在により、１つまたは複数の立体異性形態で存在し得、そのような場合、各キラル中心にＲもしくはＳ立体化学を有するいくつかの立体異性体として、または各キラル軸にＲもしくはＳ立体化学を有するアトロプ異性体として存在し得る。本発明は、そのような鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにそれらの混合物をすべて含む。
【００２２】
本発明が関与する化合物のエステル等のプロドラッグの使用も、本発明の一部である。「プロドラッグ」は、代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）式（Ｉ）の化合物にインビボで変換可能な化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換可能となり得る。式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエン−スルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁によって記載されているものである。本明細書において使用される場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、プロドラッグ形態も含むように意図されている。
本発明が関与する化合物の構造的態様
本発明が関与する化合物の上記定義において、以下の但し書きを付す。
【００２３】
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮまたはＣＦ３であり、Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロである。本発明の化合物の一特定のサブセットにおいて、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素である。本発明の化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素である。認められている置換基Ｒ１およびＲ２のすべての組合せが許容される。
【００２４】
Ａｒ１は、フェニル、またはフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される５もしくは６員のヘテロアリール基である。いくつかの場合において、Ａｒ１は、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソチアゾリルまたはチアゾリルである。
【００２５】
Ａｒ２は、フェニル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。そのような環の例は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルを含む。いくつかの場合において、環Ａｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
【００２６】
本発明の化合物の一特定のサブクラスにおいて、Ｘは＊−ＳＯ２ＮＲ３−であり、ここで、アスタリスクが付いている結合はＡｒ１と結合している。
【００２７】
本発明のいくつかの化合物において、Ａｒ１はフェニルであり、Ａｒ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。
【００２８】
本発明のいくつかの他の化合物において、Ａｒ１は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル、フェニルから選択され、Ａｒ２はフェニルである。
【００２９】
環Ａｒ１がヘテロアリールである場合、Ａｒ１は、例えば、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびイミダゾリルから選択され得る。
【００３０】
環Ａｒ２がヘテロアリールである場合、Ａｒ２は、例えば、チエニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され得る。
【００３１】
Ａｒ１およびＡｒ２は、フルオロ、クロロ、ＣＮ、シクロプロピル等のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、メトキシ等のＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、メチル等のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてよく、あるいは後者の２個の基は、トリフルオルメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）またはトリフルオロメチルの場合と同様に、１個または複数のフルオロ原子で必要に応じて置換されている。現在のところ好ましいそのような置換基は、クロロ、フルオロ、ＣＮおよびメチルである。
【００３２】
基Ａｒ２ＳＯ２−またはＡｒ２Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−は、残りの分子とのＡｒ１の結合点に対して、環Ａｒ１のメタまたはパラ位にあってよい。
【００３３】
しかしながら、現在のところ、基Ａｒ２ＳＯ２−またはＡｒ２ＳＯ２ＮＲ３−は、残りの分子とのＡｒ１の結合点に対して、環Ａｒ１のオルト位にあることが好ましい。
【００３４】
本発明の特定化合物は、本明細書における実施例の化合物を含む。
組成物
上述の通り、本発明が関与する化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、そのような調節から利益を得る疾患の治療において有用である。そのような疾患の例は、上記で言及されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患を含む。
【００３５】
任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組合せおよび治療を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因によって決まることが理解されるであろう。最適な用量レベルおよび投薬の頻度は、医薬技術分野において要求される通り、臨床試験によって決定される。概して、日用量の範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、多くの場合、単回または分割量で、１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内となる。一方、いくつかの場合において、これらの限度を外れる投薬量を使用することが必要となり得る。
【００３６】
本発明が関与する化合物は、その薬物動態特性と一致する任意の経路による投与のために調製され得る。経口的に投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、舐剤；経口、局所または滅菌非経口液剤または懸濁剤等の液体またはゲル製剤の形態であってよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、またはラウリル硫酸ナトリウム等の許容される湿潤剤等、従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の医薬実務において周知の方法に従ってコーティングされていてよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよく、あるいは、使用前の水または他の適切なビヒクルによる再構成用の乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、ヤシ油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ｃｏｃｏｎｕｔ  ｏｉｌ）、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸等の従来の添加物、および必要に応じて従来の香味剤または着色剤を含有し得る。
【００３７】
皮膚への局所適用のために、薬物を、クリーム、ローションまたは軟膏に加工してよい。薬物に使用され得るクリームまたは軟膏配合物は、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ等の薬剤学の標準的な教科書において記載されている通り、当技術分野において周知である従来の配合物である。
【００３８】
薬物は、吸入用に、例えば、鼻腔用スプレー、または乾燥粉末もしくはエアゾール吸入剤としても配合され得る。吸入による送達のためには、活性化合物は微小粒子の形態であるのが好ましい。微小粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を含む多様な技術によって調製され得る。エアゾール生成は、例えば、圧力駆動のジェット噴霧器または超音波噴霧器を使用して、好ましくは、例えば、吸入カプセルまたは他の「乾燥粉末」送達系からの微粉化された活性化合物の噴射剤駆動の定量エアゾールまたは噴射剤なしの投与を使用して行われ得る。
【００３９】
活性成分を、滅菌媒質中で非経口的に投与してもよい。使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物をビヒクルに懸濁させてよく、また溶解してもよい。有利なことに、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤等のアジュバントをビヒクルに溶解してよい。
【００４０】
プロスタグランジン媒介性の疾患の予防および治療のために、他の化合物を本発明が関与する化合物と組み合わせてよい。よって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤を含む、ＰＧＤ２媒介性の疾患を予防し治療するための医薬組成物にも関与する。本発明の化合物との併用療法に適切な治療剤は、（１）フルチカゾン、シクレソニドまたはブデソニド等のコルチコステロイド類；（２）サルメテロール、インダカテロールまたはホルモテロール等のβ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（３）ロイコトリエン調節剤、例えば、モンテルカスト、ザフィルラスト（ｚａｆｉｒｕｌａｓｔ）もしくはプランルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト、またはジレウトンもしくはＢＡＹ−１００５等のロイコトリエン生合成阻害剤；（４）抗コリン剤、例えば、臭化チオトロピウム等のムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト；（５）ロフルミラストまたはシロミラスト等のホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（６）抗ヒスタミン薬、例えば、フェキソフェナジン、シチリジン（ｃｉｔｉｒｉｚｉｎｅ）、ロラチジンまたはアステミゾール等の選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト；（７）コデインまたはデキストラモルファン（ｄｅｘｔｒａｍｏｒｐｈａｎ）等の鎮咳剤；（８）イブプロフェンまたはケトプロフェン等の非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（９）セレコキシブおよびロフェコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤；（１０）ＷＯ９７／０３０９４およびＷＯ９７／０２２８９に記載されているもの等のＶＬＡ−４アンタゴニスト；（１１）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えば、レミケードおよびＣＤＰ−８７０等の抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ならびにエンブレル等のＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１２）マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えばＭＭＰ１２；（１３）ＷＯ２００５／０２６１２４、ＷＯ２００３／０５３９３０およびＷＯ０６／０８２４１２に記載されているもの等のヒト好中球エラスターゼ阻害剤；（１４）ＥＰ１０５２２６４およびＥＰ１２４１１７６に記載されているもの等のＡ２ａアゴニスト；（１５）ＷＯ２００２／４２２９８に記載されているもの等のＡ２ｂアンタゴニスト；（１６）ケモカイン受容体機能の調節剤、例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばトロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ならびに（１８）ＰＰＡＲアゴニスト等、Ｔｈ２機能を調節する作用物質を含むがこれらに限定されない。
【００４１】
本発明の化合物対第２の活性成分の重量比は変動し得、各成分の有効用量によって決まる。概して、それぞれの有効用量が使用される。
合成
本発明が関与する化合物の合成のための複数の合成戦略があるが、いずれも合成有機化学者に既知の化学に依存する。よって、本発明の化合物は、標準的な文献に記載されており、当業者に周知である手順に従って合成できる。典型的な文献出典は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版（Ｗｉｌｅｙ）、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、第２版（Ｗｉｌｅｙ）、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、または「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．」、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」もしくはオンラインでの標準的な文献検索によって識別される一次的な文献出典に見られるような総説、または「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」もしくは「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ」等の二次出典からの総説である。当然ながら、インドール化合物の合成に関する広範な文献が特に関連している。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の調製に使用される中間体において、式（Ｉ）の化合物の形成をもたらす反応におけるそれらの望ましくない関与を回避するために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが必要となり得る。従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されている保護基が使用され得る。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、本明細書において上記で先に記載した塩等、その薬学的に許容される塩の形態で単離することができる。単離された塩に相当する遊離酸形態は、酢酸および塩酸等の適切な酸による酸性化ならびに発生した遊離酸の有機溶媒中への抽出、それに続く蒸発によって生成することができる。このようにして単離された遊離酸形態は、有機溶媒への溶解、それに続く適切な塩基の添加、およびその後の蒸発、沈殿または結晶化によって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【００４４】
式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２は、上記式（Ｉ）について定義された通りである］は、好都合なことに、式（ＩＩ）のインドール［式中、Ｅは水素またはアルキル基を表す］と式（ＩＩＩ）のアルデヒドとの間の反応によって調製できる（スキーム１）。反応は、酸性還元条件、例えば、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの混合物下で行われる。保護された形態の（ＩＩ）に対して反応が行われる場合、本発明の望ましい化合物（Ｉａ）を得るためには、適切な脱保護ステップが要求されることを理解されたい。式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、または既知の方法（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、１８、１３６５〜７１頁；Ｆｏｒｂｅｓら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６、２６、７４５〜７５４頁）によって調製できる。
【００４５】
【化２】
2011506415.tif 000004
【００４６】
式（ＩＩＩ）の中間化合物［式中、ＸはＳＯ２基を表す］は、ペルオキシ一硫酸カリウム、メタ−クロロペルオキシ安息香酸または他の周知の酸化剤等の適切な酸化剤による式（ＩＶ）の化合物の酸化によって調製できる（スキーム２）。
【００４７】
【化３】
2011506415.tif 000005
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物［式中、Ｔは、クロロ、ブロモもしくはヨード原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す］から、炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下における式（ＶＩ）のチオールとの反応によって調製できる（スキーム３）。代替として、反応は、エタノール等のプロトン性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な触媒の存在下で行ってもよい。式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、または既知の方法によって調製できる。
【００４９】
【化４】
2011506415.tif 000006
【００５０】
代替として、式（ＩＩＩ）の中間化合物［式中、ＸはＳＯ２基を表す］は、式（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物の反応によって調製できる（スキーム４）。反応は、ジメチルスルホキシド等の適切な溶媒中、室温〜１５０℃の範囲の温度で行ってよい。式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または既知の方法によって調製できる。
【００５１】
【化５】
2011506415.tif 000007
【００５２】
式（ＩＩＩ）の中間化合物［式中、ＸはＳＯ２ＮＲ３基を表す］は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアミンとの間の反応によって調製できる（スキーム５）。反応は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）および溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）の存在下、０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、好ましくは、ほぼ室温で行ってよい。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、または既知の方法によって調製できる。
【００５３】
【化６】
2011506415.tif 000008
【００５４】
実施例
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）質量分析計を三重共鳴５ｍｍプローブ質量分析計とともに使用して周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表現されている。下記の略号を使用した：ｂｒ  ｓ＝広幅一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
【００５５】
保持時間および関連する質量イオンを測定するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、下記の方法を使用して実施した。
【００５６】
方法Ａ：実験は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３．０ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流速を使用する陽イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ２５４ｎｍの検出により、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ質量分析計で実施した。初期溶媒系は、最初の１分間は０．１％のギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、それに続く次の１４分間にわたって、最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂの勾配であった。最終溶媒系をさらに２分間一定に維持した。
【００５７】
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流速を使用する陽および陰イオンエレクトロスプレーならびにＥＬＳ／ダイオードアレイ検出によってＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ質量分析計で実施した。最終溶媒系は、最初の０．５０分間は９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂであり、それに続く次の４分間にわたって、最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂの勾配であった。最終溶媒系をさらに０．５０分間一定に維持した。
【００５８】
マイクロ波実験は、いずれも再現性および制御を付与する単一モード共振器および動的場チューニングを使用するＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して行った。４０〜２５０℃の温度が達成され得、最大２０バールの圧力に到達し得る。このプロセッサーには、０．５〜２．０ｍＬおよび２．０〜５．０ｍＬという２種類のバイアルが利用できる。
【００５９】
逆相分取ＨＰＬＣ精製は、長さ１０ｃｍおよび内径２ｃｍのカラム中のＧｅｎｅｓｉｓ７ミクロンＣ−１８結合シリカ固定相を使用して行った。使用した移動相は、１分当たり１０ｍＬの流速および３０〜４０分にわたって上昇する４０〜９０％の有機修飾因子の典型的な勾配を有するアセトニトリルおよび水（いずれも０．１％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸またはギ酸で緩衝した）の混合物であった。所望の生成物を含有する画分（ＬＣＭＳ分析によって識別された）をプールし、有機画分を蒸発によって除去し、残りの水性画分を凍結乾燥して、最終生成物を得た。
【実施例１】
【００６０】
｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【００６１】
【化７】
2011506415.tif 000009
【００６２】
調製１ａ：３−（４−フルオロフェニルスルファニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
水素化ナトリウム（０．２０ｇ）およびｎ−ブタノール（１０ｍＬ）の混合物を４−フルオロチオフェノール（０．６４ｇ）で処理し、得られた混合物を、３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（０．９６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ）およびｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を、１００℃で２時間、次いで１２０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン（体積で２：１〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体（０．７８ｇ）として得た。
【００６３】
1H NMR (CDCl3): δ 6.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.0, 5.1 Hz, 1H), 10.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
調製１ｂ：３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
０℃のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニルスルファニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．６０ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（１．３ｇ）の溶液で滴下処理し、得られた混合物を、０℃で１５分間、次いで室温で３時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン（体積で１：３〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（０．３６ｇ）として得た。
【００６４】
1H NMR (CDCl3): δ 7.22-7.26 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 10.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
調製１ｃ：｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
−１０℃の、トリエチルシラン（０．７９ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．４７ｇ）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）の混合物を、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．１ｇ）、３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．１５ｇ）および１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を、−１０℃で１５分間、次いで室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン（体積で１：１〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガム状物（０．１７ｇ）として得た。
【００６５】
1H NMR (CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 2.5, 9.4 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 2H).
調製１ｄ：｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１７ｇ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）の混合物を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を４０℃で終夜撹拌した。混合物を５．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で低容量に濃縮した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をクリーム色の固体（０．１１ｇ）として得た。
【００６６】
1H NMR (CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 2H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 462 (M+H)+, 保持時間 11.0分.
【実施例２】
【００６７】
｛５−フルオロ−３−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【００６８】
【化８】
2011506415.tif 000010
【００６９】
調製２ａ：４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ベンズアルデヒド
４−フルオロベンゼンチオール（１．０ｇ）、炭酸カリウム（２．４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を、４−ブロモベンズアルデヒド（０．７３ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンの混合物からの結晶化によって精製して、表題化合物を白色固体（０．８９ｇ）として得た。
【００７０】
1H NMR (CDCl3): δ 7.10-7.21 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 9.92 (s, 1H).
調製２ｂ：４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒド
表題化合物は、４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ベンズアルデヒドを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
【００７１】
1H NMR (CDCl3): δ 7.19 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95-8.01 (m, 4H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 10.06 (s, 1H).
調製２ｃ：｛５−フルオロ−３−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【００７２】
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.84-6.96 (m, 2H), 7.05-7.19 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 5.1, 8.9 Hz, 2H).
調製２ｄ：｛５−フルオロ−３−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−３−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．０７９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を５．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：３〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０５６ｇ）として得た。
【００７３】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.84 (td, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H), 12.91 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 456 (M+H)+, 保持時間 11.2分.
【実施例３】
【００７４】
｛５−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【００７５】
【化９】
2011506415.tif 000011
【００７６】
調製３ａ：３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ベンズアルデヒド
４−フルオロベンゼンチオール（０．９３ｇ）、炭酸カリウム（３．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色のガム状物（０．１８ｇ）として得た。
【００７７】
1H NMR (CDCl3): δ 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45-7.58 (m, 4H), 9.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
調製３ｂ：３−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒド
表題化合物は、３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ベンズアルデヒドを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
【００７８】
1H NMR (CDCl3): δ 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 1.4, 9.5 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 10.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
調製３ｃ：｛５−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび３−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【００７９】
1H NMR (CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.76-4.80 (m, 2H), 6.82-6.94 (m, 3H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 9.91-8.02 (m, 3H).
調製３ｄ：｛５−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を５．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で３．５：６．５〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０４６ｇ）として得た。
【００８０】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.87 (td, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.90-8.02 (m, 3H), 13.10 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 473 (M+H)+, 保持時間 11.4分.
【実施例４】
【００８１】
｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【００８２】
【化１０】
2011506415.tif 000012
【００８３】
調製４ａ：２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−カルバルデヒド
表題化合物は、２−（４−クロロフェニルスルファニル）ピリジン−３−カルバルデヒドを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
【００８４】
1H NMR (CDCl3): δ 7.55-7.64 (m, 3H), 7.98-8.03 (m, 2H), 8.40 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H), 11.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
調製４ｂ：｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−カルバルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【００８５】
1H NMR (CDCl3): δ 2.31 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.80-6.94 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.98-8.03 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 1H).
調製４ｃ：｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を５．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で３．５：６．５〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０３９ｇ）として得た。
【００８６】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H), 8.00-8.04 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 1H), 13.00 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 473 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
【実施例５】
【００８７】
｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−４−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【００８８】
【化１１】
2011506415.tif 000013
【００８９】
調製５ａ：３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−４−カルバルデヒド
ジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）中の３−フルオロイソニコチンアルデヒド（０．２５ｍＬ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）中の４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．５ｇ）の溶液で処理し、得られた混合物を１００℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜４：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（０．３８ｇ）として得た。
【００９０】
1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.29 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 0.7, 4.9 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 9.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
調製５ｂ：｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−４−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−４−カルバルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【００９１】
1H NMR (CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.34 (dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 5.0, 8.9 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H).
調製５ｃ：｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−４−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−４−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を５．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で低容量に濃縮した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（０．０９４ｇ）として得た。
【００９２】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.25 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 8.13-8.19 (m, 2H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 13.05 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 457 (M+H)+, 保持時間 10.1分.
【実施例６】
【００９３】
（５−フルオロ−３−｛２−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファモイル］ベンジル｝−２−メチルインドール−１−イル）酢酸
【００９４】
【化１２】
2011506415.tif 000014
【００９５】
調製６ａ：２−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファモイル］安息香酸メチルエステル
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０．５３ｇ）、トリエチルアミン（０．６５ｇ）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）の溶液を、２−クロロスルホニル安息香酸メチルエステル（１．０ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとに分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、メタノール、次いでメタノール中の２．０Ｍアンモニアで溶離するＳＣＸ−２上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１．２ｇ）として得た。
【００９６】
1H NMR (CDCl3): δ 3.26 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 3H), 7.58 (ddd, J = 1.7, 6.8, 7.7 Hz, 1H).
調製６ｂ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
−２０℃のテトラヒドロフラン中の２−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファモイル］安息香酸メチルエステル（０．８０ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液で滴下処理し、得られた混合物を−２０℃で３時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液およびロッシェル塩で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜６：４）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（０．３５ｇ）として得た。
【００９７】
1H NMR (CDCl3): δ 3.21 (s, 3H), 4.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.95-7.12 (m, 4H), 7.44 (ddd, J = 1.9, 7.0, 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.63 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H).
調製６ｃ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
クロロホルム（２０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．３５ｇ）の溶液を、二酸化マンガン（１．２ｇ）で処理し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油（０．２３ｇ）として得た。
【００９８】
1H NMR (CDCl3): δ 3.18 (s, 3H), 6.96-7.08 (m, 4H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 9.99 (s, 1H).
調製６ｄ：（５−フルオロ−３−｛２−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファモイル］ベンジル｝−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよびＮ−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【００９９】
1H NMR (CDCl3): δ 2.20 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.93-7.11 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.89 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H).
調製６ｅ：（５−フルオロ−３−｛２−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファモイル］ベンジル｝−２−メチルインドール−１−イル）酢酸
（５−フルオロ−３−｛２−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファモイル］ベンジル｝−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．２２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を５．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で３．５：６．５〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１０ｇ）として得た。
【０１００】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.76-6.93 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.45 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 13.02 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 485 (M+H)+, 保持時間 11.7分.
【実施例７】
【０１０１】
｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０１０２】
【化１３】
2011506415.tif 000015
【０１０３】
調製７ａ：３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−２−カルバルデヒド
３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（０．７０ｇ）、４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１．１ｇ）およびジメチルスルホキシド（７．０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈澱物を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色油（０．６７ｇ）として得た。
【０１０４】
1H NMR (CDCl3): δ 7.23 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.63 (ddd, J = 0.3, 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H).
調製７ｂ：｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−２−カルバルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１０５】
1H NMR (CDCl3): δ 2.26 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.32 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 471 (M+H)+, 保持時間 3.7分.
調製７ｃ：｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の｛５−フルオロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１８ｇ）の溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．４５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１３ｇ）として得た。
【０１０６】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.21 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.53 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 457 (M+H)+, 保持時間 10.1分.
【実施例８】
【０１０７】
｛５−フルオロ−３−［３−フルオロ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０１０８】
【化１４】
2011506415.tif 000016
【０１０９】
調製８ａ：３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルファニル）ベンズアルデヒド
表題化合物は、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを使用し、調製３ａの方法によって調製した。
【０１１０】
1H NMR (CDCl3): δ 6.92-7.01 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.38 (td, J = 1,5, 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 0.7, 1.5, 7.7 Hz, 1H), 10.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
調製８ｂ：３−フルオロ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒド
表題化合物は、３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルファニル）ベンズアルデヒドを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
【０１１１】
1H NMR (CDCl3): δ 7.20-7.35 (m, 3H), 7.63-7.73 (m, 2H), 8.07 (ddd, J = 1.6, 5.0, 8.9 Hz, 2H), 11.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
調製８ｃ：｛５−フルオロ−３−［３−フルオロ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび２−ベンゼンスルホニル−３−フルオロベンズアルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１１２】
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.82-6.98 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.31 (td, J = 5.5, 7.9 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 1.4, 5.1, 8.8 Hz, 2H).
調製８ｄ：｛５−フルオロ−３−［３−フルオロ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛５−フルオロ−３−［３−フルオロ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製２ｄの方法によって調製した。
【０１１３】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.23 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 10.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 1.4, 5.1, 8.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.1, 8.3 Hz, 2H), 13.06 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 474 (M+H)+, 保持時間 11.4分.
【実施例９】
【０１１４】
［３−（３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０１１５】
【化１５】
2011506415.tif 000017
【０１１６】
調製９ａ：３−フェニルスルファニルチオフェン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、ベンゼンチオールおよび３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを使用し、調製１ａの方法によって調製した。
【０１１７】
1H NMR (CDCl3): δ 6.81 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.63 (dt, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H), 10.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
調製９ｂ：３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、３−フェニルスルファニルチオフェン−２−カルバルデヒドを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
【０１１８】
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H), 10.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 253 (M+H)+, 保持時間 3.2分.
調製９ｃ：［３−（３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−カルバルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１１９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65-7.79 (m, 3H), 8.03-8.07 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 458 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製９ｄ：［３−（３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［３−（３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１９ｇ）の溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１７ｇ）として得た。
【０１２０】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.14 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 13.02 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 444 (M+H)+, 保持時間 10.7分.
【実施例１０】
【０１２１】
［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０１２２】
【化１６】
2011506415.tif 000018
【０１２３】
調製１０ａ：２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−カルバルデヒド
表題化合物は、２−フェニルスルファニルピリジン−３−カルバルデヒドを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
【０１２４】
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.62-7.73 (m, 2H), 7.78-7.88 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H), 10.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
調製１０ｂ：［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１２５】
1H NMR (CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.5, 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.36 (m 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 453 (M+H)+, 保持時間 3.8分.
調製１０ｃ：［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１６ｇ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で５：９５〜９８：２）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１１ｇ）として得た。
【０１２６】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.26 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.86-6.89 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.79 (tt, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 8.36 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 13.2 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 439 (M+H)+, 保持時間 10.1分.
【実施例１１】
【０１２７】
［３−（３−ベンゼンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０１２８】
【化１７】
2011506415.tif 000019
【０１２９】
調製１１ａ：３−ベンゼンスルホニルピリジン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製５ａの方法によって調製した。
【０１３０】
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.62-7.73 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 4.7, 8.1 Hz, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.67 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 10.36 (s, 1 H).
調製１１ｂ：［３−（３−ベンゼンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、３−ベンゼンスルホニルピリジン−２−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１３１】
1H NMR (CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.31 (dd, J = 2.5, 9.7 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 453 (M+H)+, 保持時間 3.7分.
調製１１ｃ：［３−（３−ベンゼンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
［３−（３−ベンゼンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１９ｇ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．６２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１５ｇ）として得た。
【０１３２】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.33 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.53 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H) 13.01 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 439 (M+H)+, 保持時間 9.9分.
【実施例１２】
【０１３３】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸
【０１３４】
【化１８】
2011506415.tif 000020
【０１３５】
調製１２ａ：２−（チオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアルデヒド
チオフェン−２−チオール（１．５ｍＬ）、炭酸カリウム（８．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、２−フルオロベンズアルデヒド（１．７ｍＬ）で滴下処理し、得られた混合物を室温で４２時間撹拌した。混合物を氷／水で処理し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜９：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、それに続く５０℃／１１ｍｂａｒにおける蒸留によって精製して、表題化合物を赤色油（１．９ｇ）として得た。
【０１３６】
1H NMR (CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.6, 5.4 Hz, 1 H), 7.29 (ddd, J = 1.1, 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.3, 3.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.7, 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 保持時間 3.8分.
調製１２ｂ：２−（チオフェン−２−スルホニル）ベンズアルデヒド
２−（チオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアルデヒド（０．３０ｇ）およびジクロロメタン（１３ｍＬ）の混合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸（水中６７％、０．７０ｇ）で少量ずつ処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体（０．２９ｇ）として得た。
【０１３７】
1H NMR (CDCl3): δ 7.13 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 1H), 7.71-7.80 (m, 4H), 8.05 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 11.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 保持時間 3.3分.
調製１２ｃ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、２−（チオフェン−２−スルホニル）ベンズアルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１３８】
1H NMR (CDCl3): δ 2.21 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.3, 3.8 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 458 (M+H)+, 保持時間 4.0分.
調製１２ｄ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、減圧下で低容量に濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよび０．１％のギ酸を含有する酢酸エチル（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、それに続く、アセトニトリルおよび水（体積で３：７〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１４ｇ）として得た。
【０１３９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.39 (dd, J = 2.6, 9.7 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 2.3, 9.3, 9.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.7, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.3, 4.0 Hz, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 13.00 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 444 (M+H)+, 保持時間 10.9分.
【実施例１３】
【０１４０】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（チオフェン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
【０１４１】
【化１９】
2011506415.tif 000021
【０１４２】
調製１３ａ：３−（チオフェン−２−イルスルファニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
３−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ）、炭酸カリウム（２．８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．８ｍＬ）の混合物を、チオフェン−２−チオール（０．８７ｇ）で滴下処理し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を赤色油（１．５ｇ）として得た。
【０１４３】
1H NMR (CDCl3): δ 6.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.5, 5.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.3, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.9, 5.2 Hz, 1H), 10.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 保持時間 3.6分.
調製１３ｂ：３−（チオフェン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
３−（チオフェン−２−イルスルファニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ）およびジクロロメタン（６８ｍＬ）の混合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸（水中７０％、４．６ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体（１．２ｇ）として得た。
【０１４４】
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (dd, J = 3.8, 5.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.4, 3.8 Hz, 1H), 10.66 (d, J = 1.3 Hz).
MS: ESI (+ve) (方法B): 保持時間 3.3分.
調製１３ｃ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（チオフェン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
０℃の、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）、３−（チオフェン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．１２ｇ）およびジクロロエタン（５．０ｍＬ）の混合物を、トリエチルシラン（１．４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ）およびジクロロエタン（２．０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜１：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体（０．１７ｇ）として得た。
【０１４５】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.23 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 2.5, 9.7 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 2.5, 9.2, 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.8, 4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.5, 3.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 464 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製１３ｄ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（チオフェン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（チオフェン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１７ｇ）、テトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）の混合物を、水酸化リチウム（０．０８８ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを５に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で３：７〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０８９ｇ）として得た。
【０１４６】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.19 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 2.6, 9.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 2.5, 9.2, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.0, 4.8 Hz), 7.31 (d, J = 5.5 Hz), 7.34 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.3, 3.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.3, 4.9 Hz, 1H), 12.96 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 450 (M+H)+, 保持時間 10.7分.
【実施例１４】
【０１４７】
［３−（２−ベンゼンスルホニル−４−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０１４８】
【化２０】
2011506415.tif 000022
【０１４９】
調製１４ａ：２−ベンゼンスルホニル−４−クロロベンズアルデヒド
表題化合物は、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製５ａの方法によって調製した。
【０１５０】
1H NMR (CDCl3): δ 7.54-7.61 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
調製１４ｂ：［３−（２−ベンゼンスルホニル−４−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、２−ベンゼンスルホニル−４−クロロベンズアルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１５１】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.04 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.18 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 486 (M+H)+, 保持時間 4.2分.
調製１４ｃ：［３−（２−ベンゼンスルホニル−４−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の［３−（２−ベンゼンスルホニル−４−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１６ｇ）の溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１５ｇ）として得た。
【０１５２】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.04 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.18 (dd, J = 2.5, 9.7 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 13.04 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 472 (M+H)+, 保持時間 12.0分.
【実施例１５】
【０１５３】
［３−（２−ベンゼンスルホニル−４−シアノベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０１５４】
【化２１】
2011506415.tif 000023
【０１５５】
調製１５ａ：３−ベンゼンスルホニル−４−ホルミルベンゾニトリル
表題化合物は、３−フルオロ−２−フェニルスルファニルベンズアルデヒドを使用し、調製５ａの方法によって調製した。
【０１５６】
1H NMR (CDCl3): δ 7.74-7.58 (m, 3H), 7.91-8.01 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
調製１５ｂ：［３−（２−ベンゼンスルホニル−４−シアノベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、３−ベンゼンスルホニル−４−ホルミルベンゾニトリルおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１５７】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.02 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.17 (dd, J = 2.6, 9.7 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
調製１５ｃ：［３−（２−ベンゼンスルホニル−４−シアノベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
テトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）中の［３−（２−ベンゼンスルホニル−４−シアノベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）の溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で２：３〜１９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０５８ｇ）として得た。
【０１５８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.04 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.16 (dd, J = 2.5, 9.7 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4, 8.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 13.03 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 463 (M+H)+, 保持時間 11.0分.
【実施例１６】
【０１５９】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
【０１６０】
【化２２】
2011506415.tif 000024
【０１６１】
調製１６ａ：３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、２−ホルミル−３−クロロチオフェンおよびピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製５ａの方法によって調製した。
【０１６２】
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (ddd, J = 1.2, 4.6, 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 8.70 (ddd, J = 0.9, 1.7, 4.7 Hz, 1H), 10.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
調製１６ｂ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１６３】
1H NMR (CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 1.2, 4.7, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 1.8. 7.8 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 8.79 (ddd, J = 0.9, 1.7, 4.7 Hz, 1H).
調製１６ｃ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
テトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）中の｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．０５０ｇ）の溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、室温で３時間、次いで４０℃で終夜撹拌した。混合物を塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で２：３〜１９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色固体（０．０２０ｇ）として得た。
【０１６４】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 1.2, 4.7, 7.6 Hz, 1H), 8.13 (td, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J = 0.9, 1.7, 4.7 Hz, 1H), 12.96 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 9.9分.
【実施例１７】
【０１６５】
｛３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０１６６】
【化２３】
2011506415.tif 000025
【０１６７】
調製１７ａ：４−（４−クロロフェニルスルファニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
４−（４−クロロフェニルスルファニル）チオフェン−３−カルボン酸（１．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ）、ヨードメタン（２．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、４０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油（１．０ｇ）として得た。
【０１６８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.77 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 6.96 (dd, J = 0.6, 3.4 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H), 8.49 (dd, J = 0.6, 3.4 Hz, 1H).
調製１７ｂ：４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、４−（４−クロロフェニルスルファニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを使用し、調製１ｂの方法によって調製した。
【０１６９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.7 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.45 (dd, J = 0.5, 3.4 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 0.5, 3.4 Hz, 1H).
調製１７ｃ：［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イル］メタノール
表題化合物は、４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを使用し、調製６ｂの方法によって調製した。
【０１７０】
1H NMR (CDCl3): δ 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.19 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
調製１７ｄ：４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−カルバルデヒド
表題化合物は、［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イル］メタノールを使用し、調製６ｃの方法によって調製した。
【０１７１】
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.67-7-73 (m, 2H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.69-8.72 (m, 2H), 9.96 (s, 1H).
調製１７ｅ：｛３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）チオフェン−３−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１７２】
MS: ESI (+ve) (方法B): 492 (M+H)+, 保持時間4.1分.
調製１７ｆ：｛３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．３５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．３０ｇ）として得た。
【０１７３】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 2H), 8.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 13.0 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 478 (M+H)+, 保持時間 11.4分.
【実施例１８】
【０１７４】
［３−（４−ベンゼンスルホニルチオフェン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０１７５】
【化２４】
2011506415.tif 000026
【０１７６】
調製１８ａ：［３−（４−ベンゼンスルホニルチオフェン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
｛３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸（０．０３１ｇ）、トリエチルアミン（０．３００ｍＬ）、パラジウム木炭（０．０１２ｇ）およびエタノール（５．０ｍＬ）の混合物を、４０℃の水素雰囲気下で１５時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（０．０２４ｇ）として得た。
【０１７７】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.07 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.39 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 13.0 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 444 (M+H)+, 保持時間 10.8分.
【実施例１９】
【０１７８】
［５−フルオロ−３−（２−ベンゼンスルホニルチオフェン−３−イルメチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０１７９】
【化２５】
2011506415.tif 000027
【０１８０】
調製１９ａ：［５−フルオロ−３−（２−ベンゼンスルホニルチオフェン−３−イルメチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、２−フェニルスルホニルチオフェン−３−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０１８１】
1H NMR (CDCl3): δ 2.20 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.49 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.2, 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 458 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製１９ｂ：［５−フルオロ−３−（２−ベンゼンスルホニルチオフェン−３−イルメチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
［５−フルオロ−３−（２−ベンゼンスルホニルチオフェン−３−イルメチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１８ｇ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で低容量に濃縮した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（０．１６ｇ）として得た。
【０１８２】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.78 (td, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 12.95 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 444 (M+H)+, 保持時間 10.9分.
【実施例２０】
【０１８３】
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェニルスルファモイルベンジル）インドール−１−イル］酢酸
【０１８４】
【化２６】
2011506415.tif 000028
【０１８５】
調製２０ａ：［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−スルホベンジル）インドール−１−イル］酢酸メチルエステル
０℃の、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（１．０ｇ）、２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（０．９４ｇ）および１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）の混合物を、トリエチルシラン（４．３ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、メタノールおよびジクロロメタン（体積で０：１〜１：９）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を紫色のガム状物（１．３ｇ）として得た。
調製２０ｂ：［３−（２−クロロスルホニルベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−スルホベンジル）インドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．３０ｇ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合物を、五塩化リン（０．１５ｇ）で少量ずつ、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体（１．３ｇ）として得た。
【０１８６】
MS: ESI (+ve) (方法B): 410 (M+H)+, 保持時間4.2分.
調製２０ｃ：［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェニルスルファモイルベンジル）インドール−１−イル］酢酸メチルエステル
アニリン（０．０２２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物を、［３−（２−クロロスルホニルベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で４日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色のガム状物（０．０７８ｇ）として得た。
【０１８７】
MS: ESI (+ve) (方法B): 467 (M+H)+, 保持時間4.1分.
調製２０ｄ：［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェニルスルファモイルベンジル）インドール−１−イル］酢酸
［３−（２−クロロスルホニルベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．０７８ｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を２．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で２：３〜１９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０５５ｇ）として得た。
【０１８８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.97 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 10.60 (br s, 1H), 12.95 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 453 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
【実施例２１】
【０１８９】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（メチルフェニルスルファモイル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸
【０１９０】
【化２７】
2011506415.tif 000029
【０１９１】
調製２１ａ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（メチルフェニルスルファモイル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、［３−（２−クロロスルホニルベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステルおよびＮ−メチルアニリンを使用し、調製２０ｃの方法によって調製した。
【０１９２】
MS: ESI (+ve) (方法B): 481 (M+H)+, 保持時間4.2分.
調製２１ｂ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（メチルフェニルスルファモイル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（メチルフェニルスルファモイル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を２．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で２：３〜１：９）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（０．０８３ｇ）として得た。
【０１９３】
1HNMR (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.73 (dd, J= 2.5, 9.9 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 8H), 7.79 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 467 (M+H)+, 保持時間 11.6分.
【実施例２２】
【０１９４】
［５−フルオロ−３−（４−フェニルスルホニルピリジン−３−イルメチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０１９５】
【化２８】
2011506415.tif 000030
【０１９６】
調製２２ａ：４−フェニルスルホニルピリジン−３−カルバルデヒド
４−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（０．９０ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（４．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６ｇ）および１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（１．９ｇ）として得た。
【０１９７】
1H NMR (CDCl3): δ 7.56-7.74 (m, 3H), 7.88-7.98 (m, 3H), 9.05 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
調製２２ｂ：［５−フルオロ−３−（４−フェニルスルホニルピリジン−３−イルメチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
−１０℃の、トリエチルシラン（５．１ｇ）、トリフルオロ酢酸（３．１ｇ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）の混合物を、４−フェニルスルホニルピリジン−３−カルバルデヒド（１．９ｇ）、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．６６ｇ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をさらなるトリエチルシラン（５．１ｇ）およびトリフルオロ酢酸（３．１ｇ）で処理し、室温で３時間、次いで５０℃で２０時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、それに続くジエチルエーテルによる粉砕によって精製して、表題化合物を黄色粉末（０．１９ｇ）として得た。
【０１９８】
1H NMR (CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.25 (dd, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
調製２２ｃ：［５−フルオロ−３−（４−フェニルスルホニルピリジン−３−イルメチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
［５−フルオロ−３−（４−フェニルスルホニルピリジン−３−イルメチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物を、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、得られた沈澱物を濾過によって収集して、表題化合物を淡黄色粉末（０．１５ｇ）として得た。
【０１９９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.08 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.23 (dd, J = 2.7, 9.8 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 12.91 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 439 (M+H)+, 保持時間 10.0分.
【実施例２３】
【０２００】
｛５−フルオロ−３−［３−（ピリジン−３−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０２０１】
【化２９】
2011506415.tif 000031
【０２０２】
調製２３ａ：３−（ピリジン−３−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
３−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（０．１６ｇ）、ピリジン−３−スルフィン酸ナトリウム塩（０．３０ｇ）およびジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間、次いで９０℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を灰色固体（０．０７９ｇ）として得た。
【０２０３】
1H NMR (CDCl3): δ 7.50-7.57 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
調製２３ｂ：｛５−フルオロ−３−［３−（ピリジン−３−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
−１０℃の、トリエチルシラン（０．４２ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．２５ｇ）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）の混合物を、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０５５ｇ）、３−（ピリジン−３−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．０７５ｇ）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をさらなるトリエチルシラン（０．４２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｇ）で処理し、室温で３時間、次いで５０℃で２０時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジエチルエーテルおよび酢酸エチル（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、それに続くジエチルエーテルによる粉砕によって精製して、表題化合物を白色固体（０．０２７ｇ）として得た。
【０２０４】
1H NMR (CDCl3): δ 2.26 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H).
調製２３ｃ：｛５−フルオロ−３−［３−（ピリジン−３−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−３−［３−（ピリジン−３−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．０２５ｇ）およびテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）の混合物を、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体（０．０２０ｇ）として得た。
【０２０５】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.85 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H), 9.13-9.16 (m, 1H), 12.98 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 9.5分.
【実施例２４】
【０２０６】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−４−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
【０２０７】
【化３０】
2011506415.tif 000032
【０２０８】
２４ａの調製：３−（ピリジン−４−イルスルファニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
０℃の、４−メルカプトピリジン（１．０ｇ）、炭酸カリウム（３．７ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を、３−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（１．３ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチルおよび石油エーテル（体積で１：９〜３：２）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（１．３ｇ）として得た。
【０２０９】
1HNMR (CDCl3) δ 7.01 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H).
２４ｂの調製：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イルスルファニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
−１０℃の、３−（ピリジン−４−イルスルファニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（１．３ｇ）、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（１．３ｇ）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）の混合物を、トリエチルシラン（５．８ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）の混合物で処理し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色泡状物（２．４ｇ）として得た。
【０２１０】
1HNMR (CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H).
２４ｃの調製：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−４−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
０℃の、５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イルスルファニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１６ｇ）の溶液で滴下処理し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、さらなる３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１６ｇ）で処理し、０℃の温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（体積で９：１〜０：１０）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルおよび水（体積で１：９〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、表題化合物を黄色固体（０．０２６ｇ）として得た。
【０２１１】
MS: ESI (+ve) (方法B): 459 (M+H)+, 保持時間2.4分.
調製２４ｄ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−４−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−４−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．０２６ｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜１：１）の混合物で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色固体（０．０１５ｇ）として得た。
【０２１２】
1HNMR (CDCl3) δ 1.76 (s, 3H), 3.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 6.1分.
【実施例２５】
【０２１３】
｛３−［２−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０２１４】
【化３１】
2011506415.tif 000033
【０２１５】
調製２５ａ：３−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩
ジオキサン（４０ｍＬ）中の塩化３−クロロベンゼンスルホニル（３．０ｇ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（２．７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（３．６ｇ）および水（２０ｍＬ）の混合物で処理し、得られた混合物を７５℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールで粉砕して、表題化合物を白色固体（０．２０ｇ）として得た。
調製２５ｂ：２−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−カルバルデヒド
表題化合物は、２−クロロピリジン−３−カルバルデヒドおよび３−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製５ａの方法によって調製した。
【０２１６】
1H NMR (CDCl3): δ 7.40-7.56 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 11.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
調製２５ｃ：｛３−［２−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、２−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０２１７】
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.1, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 487 (M+H)+, 保持時間 4.0分.
調製２５ｄ：｛３−［２−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛３−［２−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．３１ｍＬ）で調製し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０８５ｇ）として得た。
【０２１８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.24 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.84 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 13.1 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 473 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
【実施例２６】
【０２１９】
｛５−クロロ−３−［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０２２０】
【化３２】
2011506415.tif 000034
【０２２１】
調製２６ａ：（５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル
（５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸（２５ｇ）、炭酸カリウム（１００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）の混合物を、ブロモ酢酸メチル（３７ｇ）で滴下処理し、得られた混合物を６０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびペンタン（体積で１：１０〜１：０）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（２７ｇ）として得た。
【０２２２】
1H NMR (CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
調製２６ｂ：｛５−クロロ−３−［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イルメチル］−３−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−カルバルデヒドおよび（５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０２２３】
1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.95 (dt, J = 1.5, 8.4 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 1H).
調製２６ｃ：｛５−クロロ−３−［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イルメチル］−３−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛５−クロロ−３−［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−２−イルメチル］−３−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）の混合物を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）で処理し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を５．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で２：３〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．２３ｇ）として得た。
【０２２４】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.23 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.76 (tt, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 1.6, 8.3 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 1H) 13.00 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 455 (M+H)+, 保持時間 10.6分.
【実施例２７】
【０２２５】
｛５−フルオロ−３−［２−（２−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０２２６】
【化３３】
2011506415.tif 000035
【０２２７】
調製２７ａ：２−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩
塩化２−クロロベンゼンスルホニル（２．５ｇ）およびジオキサン（３５ｍＬ）の混合物を、重炭酸ナトリウム（２．０ｇ）、亜硫酸ナトリウム（３．０ｇ）および水（１７ｍＬ）の混合物で処理し、得られた混合物を７５℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールで粉砕し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕して、表題化合物を白色固体（２．３ｇ）として得た。
【０２２８】
1H NMR (CD3OD): δ 7.31 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.86 (ddd, J = 0.8, 1.2, 7.5 Hz, 1H).
調製２７ｂ：２−（２−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−カルバルデヒド
２−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．５５ｇ）、２−クロロピリジン−カルバルデヒド（０．３５ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびペンタン（体積で０：１〜３：２）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０８９ｇ）として得た。
【０２２９】
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H) 7.55-7.67 (m, 3H), 8.39 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.9, 7.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 11.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
調製２７ｃ：｛５−フルオロ−３−［２−（２−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
−１０℃の、トリエチルシラン（０．７６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．６１ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）の混合物を、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０７０ｇ）、２−（２−クロロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．０８９ｇ）および１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を、−１０℃で１５分間、次いで室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチルおよびペンタン（体積で１：４〜４：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルおよびペンタンからの結晶化によるさらなる精製によって、表題化合物を白色固体（０．１１ｇ）として得た。
【０２３０】
1H NMR (CDCl3): δ 2.31 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.91 (dddd, J = 2.4, 2.5, 6.8, 8.9 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.5, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 8.29 (dd, J = 1.3, 4.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H).
調製２７ｄ：｛５−フルオロ−３−［２−（２−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−３−［２−（２−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステルおよびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を４５℃で４時間撹拌した。混合物を５．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で２：３〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１０ｇ）として得た。
【０２３１】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.85 (dt, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.68 (dt, J = 1.4, 8.0 Hz, 2H), 7.76 (dt, J = 1.6, 6.7 Hz, 1H), 8.25 (dd. J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 12.95 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 473 (M+H)+, 保持時間 10.7分.
【実施例２８】
【０２３２】
［３−（５−ベンゼンスルホニルピリミジン−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０２３３】
【化３４】
2011506415.tif 000036
【０２３４】
調製２８ａ：５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１．９ｇ）およびジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）の混合物を、ビス［銅（Ｉ）トリフレート］ベンゼン錯体（３．３ｇ）で処理し、得られた混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜４：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１．８ｇ）として得た。
【０２３５】
MS: ESI (+ve) (方法B): 325 (M+H)+, 保持時間3.5分.
調製２８ｂ：５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸
５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体（１．３ｇ）として得た。
【０２３６】
1H NMR (CDCl3): δ .2.62 (s, 3H), 7.52-7.66 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 2H), 9.21 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 311 (M+H)+, 保持時間 2.4分.
調製２８ｃ：５−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール
５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸（０．９９ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合物を、塩化オキサリル（０．８３ｍＬ）で処理し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウムの２．０Ｍ溶液で処理した。混合物を２時間かけて−５０℃に加温し、１．０Ｍ塩酸水溶液で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油（０．５９ｇ）として得た。
【０２３７】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.61 (s, 3H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H), 9.12 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 297(M+H)+, 保持時間 3.0分.
調製２８ｄ：５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルバルデヒド
５−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（０．４２ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を、デス−マーチンペルヨージナン（０．７２ｇ）で処理し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜０．１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油（０．３０ｇ）として得た。
【０２３８】
1H NMR (CDCl3): δ .2.64 (s, 3H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.98-8.01 (m, 2H), 9.25 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 295 (M+H)+, 保持時間 2.8分.
調製２８ｅ：［３−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０２３９】
1H NMR (CDCl3): δ 2.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 2.5, 9.6 Hz,1H), 6.81 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 4.2, 8.9 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 9.08 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 500 (M+H)+, 保持時間 4.1分.
調製２８ｆ：［３−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］酢酸
［３−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．２３ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．９３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色固体（０．２０ｇ）として得た。
【０２４０】
MS: ESI (+ve) (方法B): 486 (M+H)+, 保持時間3.8分.
調製２８ｇ：［３−（５−ベンゼンスルホニルピリミジン−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
［３−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸（０．２０ｇ）、エタノール（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合物を、ラネーニッケル２８００（０．０５０ｇ）で処理し、得られた反応混合物を６０℃で４５分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜４９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０５８ｇ）として得た。
【０２４１】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.09 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.79 (tt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 9.24 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 440 (M+H)+, 保持時間 9.7分.
【実施例２９】
【０２４２】
［３−（３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０２４３】
【化３５】
2011506415.tif 000037
【０２４４】
調製２９ａ：［３−（３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
−２０℃の、トリエチルシラン（２．７ｇ）、トリフルオロ酢酸（１．６ｇ）およびジクロロエタン（８．０ｍＬ）の混合物を、（５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．３６ｇ）、３−フェニルスルホニ−２−チオフェンアルデヒド（０．３９ｇ）およびジクロロエタン（８．０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を１．５時間かけて室温に加温した。混合物をさらなるトリエチルシラン（２．７ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１．６ｇ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５５ｇ）を得た。
【０２４５】
MS: ESI (+ve) (方法B): 474 (M+H)+, 保持時間4.1分.
調製２９ｂ：［３−（３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
［３−（３−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．４７ｇ）、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物からの結晶化によって精製して、表題化合物を白色粉末（０．３９ｇ）として得た。
【０２４６】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 459 (M+H)+, 保持時間 11.2分.
【実施例３０】
【０２４７】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（メチル−フェニルスルファモイル）ピリジン−３−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
【０２４８】
【化３６】
2011506415.tif 000038
【０２４９】
調製３０ａ：２−フェニルスルファモイルニコチン酸メチルエステル
−１０℃の、２−メルカプトニコチン酸メチルエステル（１．４ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および１．０Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）の混合物を、次亜塩素酸ナトリウム（水中８％、５０ｍＬ）で５分間かけて処理し、得られた混合物を１５分間かけて０℃に加温した。相を分離し、有機相を４Ａモレキュラーシーブおよびアニリン（１．５ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物からの結晶化によって精製して、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
【０２５０】
MS: ESI (+ve) (方法B): 293 (M+H)+, 保持時間3.0分.
調製３０ｂ：２−（メチルフェニルスルファモイル）ニコチン酸メチルエステル
２−フェニルスルファモイルニコチン酸メチルエステル（１．８ｇ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）および炭酸カリウム（１．９ｇ）の混合物を、臭化メチル（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（６．０ｍＬ）の混合物で処理し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで粉砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色油（１．５ｇ）として得た。
【０２５１】
MS: ESI (+ve) (方法B): 307 (M+H)+, 保持時間3.4分.
調製３０ｃ：３−ヒドロキシメチルピリジン−２−スルホン酸メチルフェニルアミド
−７８℃の、２−（メチルフェニルスルファモイル）ニコチン酸メチルエステル（１．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液で処理し、得られた混合物を、−７８℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール（体積で１：０〜１９：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
【０２５２】
MS: ESI (+ve) (方法B): 279 (M+H)+, 保持時間3.0分.
調製３０ｄ：３−ホルミルピリジン−２−スルホン酸メチルフェニルアミド
３−ヒドロキシメチルピリジン−２−スルホン酸メチルフェニルアミド（０．２５ｇ）、クロロホルム（２０ｍＬ）および酸化マンガン（ＩＶ）（３．９ｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をさらなる酸化マンガン（ＩＶ）（１．６ｇ）で処理し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物をハイフロに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１０ｇ）を得た。
【０２５３】
MS: ESI (+ve) (方法B): 277 (M+H)+, 保持時間3.4分.
調製３０ｅ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（メチルフェニルスルファモイル）−ピリジン−３−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび３−ホルミルピリジン−２−スルホン酸メチルフェニルアミドを使用し、調製２９ａの方法によって調製した。
【０２５４】
MS: ESI (+ve) (方法B): 482 (M+H)+, 保持時間4.2分.
調製３０ｆ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（メチルフェニル−スルファモイル）ピリジン−３−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（メチルフェニルスルファモイル）ピリジン−３−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を１．０Ｍ塩酸水溶液で希釈し、得られた沈澱物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（０．１０ｇ）として得た。
【０２５５】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.78-6.89 (m, 2H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.41-7.50 (m, 3H), 8.50 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 468 (M+H)+, 保持時間 11.3分.
【実施例３１】
【０２５６】
｛５−クロロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０２５７】
【化３７】
2011506415.tif 000039
【０２５８】
調製３１ａ：３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
３−ブロモチオフェンカルバルデヒド（５．０ｇ）、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）および４−フルオロフェニルナトリウムスルフィネート（５．２ｇ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。さらなる４−フルオロフェニルナトリウムスルフィネート（１．９ｇ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜７：３）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．４ｇ）を得た。
【０２５９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.48-7.55 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18-8.25 (m, 3H), 10.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H)
調製３１ｂ：｛５−クロロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒドおよび（５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ａの方法によって調製した。
【０２６０】
MS: ESI (+ve) (方法B): 492 (M+H)+, 保持時間4.3分.
調製３１ｃ：｛５−クロロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛５−クロロ−３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製３０ｆの方法によって調製した。
【０２６１】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 478 (M+H)+, 保持時間 11.4分.
【実施例３２】
【０２６２】
｛５−クロロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
【０２６３】
【化３８】
2011506415.tif 000040
【０２６４】
調製３２ａ：３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
ピリジン−２−スルフィネートナトリウム塩（８．５ｇ）、３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（６．５ｇ）およびジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物（４つのマイクロ波バイアルに等分した）を、マイクロ波照射によって１２５℃で４５分間加熱した。合わせた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体（０．５５ｇ）として得た。
【０２６５】
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (ddd, J = 0.8, 4.7, 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.0, 4.2 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 10.7 (d, J = 1.0 Hz 1H).
調製３２ｂ：｛５−クロロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒドおよび（５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ａの方法によって調製した。
【０２６６】
MS: ESI (+ve) (方法B): 475 (M+H)+, 保持時間3.9分.
調製３２ｃ：｛５−クロロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛５−クロロ−２−メチル−３−［３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ｂの方法によって調製した。
【０２６７】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.22 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 1.2, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (m, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 461 (M+H)+, 保持時間 10.4分.
【実施例３３】
【０２６８】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（ピリミジン−５−スルホニル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸
【０２６９】
【化３９】
2011506415.tif 000041
【０２７０】
調製３３ａ：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）フェニルスルファニル］ピリミジン
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）ベンゼンチオール（５．６ｇ）、５−ブロモピリジン（４．６ｇ）、炭酸セシウム（１１ｇ）およびＮ−メチルピロリドン（２５ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄褐色油（７．０ｇ）として得た。
【０２７１】
MS: ESI (+ve) (方法B): 333 (M+H)+, 保持時間4.7分.
調製３３ｂ：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）ベンゼンスルホニル］ピリミジン
０℃の、５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）フェニルスルファニル］ピリミジン（８．１ｇ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸（１５ｇ）で少量ずつ処理し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜８．５：２．５）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色油（７．０ｇ）として得た。
【０２７２】
MS: ESI (+ve) (方法B): 438 (M+H)+, 保持時間3.7分.
調製３３ｃ：［２−（ピリミジン−５−スルホニル）フェニル］メタノール
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）ベンゼンスルホニル］ピリミジン（２．１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡褐色固体（０．６４ｇ）として得た。
【０２７３】
MS: ESI (+ve) (方法B): 251 (M+H)+, 保持時間2.4分.
調製３３ｄ：２−（ピリミジン−５−スルホニル）ベンズアルデヒド
表題化合物は、［２−（ピリミジン−５−スルホニル）フェニル］メタノールを使用し、調製３０ｄの方法によって調製した。
【０２７４】
MS: ESI (+ve) (方法B): 247 (M-H)-, 保持時間2.6分.
調製３３ｅ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（ピリミジン−５−スルホニル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
−７０℃の、（５−クロロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．５０ｇ）、２−（ピリミジン−５−スルホニル）ベンズアルデヒド（０．３５ｇ）およびジクロロエタン（５０ｍＬ）の混合物を、トリエチルシラン（２．５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．８１ｇ）で順次処理し、得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温にゆっくり加温し、この温度で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で４：１〜２：３）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色油（０．１２ｇ）として得た。
【０２７５】
MS: ESI (+ve) (方法B): 454 (M+H)+, 保持時間3.6分.
調製３３ｆ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（ピリミジン−５−スルホニル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（ピリミジン−５−スルホニル）ベンジル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ｂの方法によって調製した。
【０２７６】
1H NMR (CD3OD): δ 2.64 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.10 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.7, 7.4 Hz, 1H), 7.58-7.70 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 9.07 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 440 (M+H)+, 保持時間 9.6分.
【実施例３４】
【０２７７】
［３−（５−ベンゼンスルホニルチアゾール−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０２７８】
【化４０】
2011506415.tif 000042
【０２７９】
調製３４ａ：４−ブロモメチル−５−クロロチアゾール
４−メチル−５−クロロチアゾール（２．８ｇ）、四塩化炭素（１００ｍＬ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．９ｇ）および過酸化ジベンゾイル（０．２５ｇ）の混合物を、３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色油（４．４ｇ）として得た。
調製３４ｂ：５−クロロチアゾール−４−カルバルデヒド
０℃の、４−ブロモメチル−５−クロロチアゾール（４．４ｇ）、４Ａモレキュラーシーブ（４４ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（４．９ｇ）で少量ずつ処理し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をハイフロに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜３：２）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１．１ｇ）として得た。
【０２８０】
1H NMR (CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
調製３４ｃ：５−ベンゼンスルホニルチアゾール−４−カルバルデヒド
表題化合物は、５−クロロチアゾール−４−カルバルデヒドおよびフェニルスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製５ａの方法によって調製した。
【０２８１】
1H NMR (CDCl3): δ 7.57-7.63 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 254 (M+H)+, 保持時間 9.6分.
調製３４ｄ：［３−（５−ベンゼンスルホニルチアゾール−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、ジクロロメタン中の（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび５−ベンゼンスルホニルチアゾール−４−カルバルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
調製３４ｅ：［３−（５−ベンゼンスルホニルチアゾール−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（５−ベンゼンスルホニルチアゾール−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ｂの方法によって調製した。
【０２８２】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.16 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.67 (dt, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 10.4分.
【実施例３５】
【０２８３】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［５−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−４−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
【０２８４】
【化４１】
2011506415.tif 000043
【０２８５】
調製３５ａ：５−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−４−カルバルデヒド
表題化合物は、５−クロロ−チアゾール−４−カルバルデヒドおよびピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製５ａの方法によって調製した。
【０２８６】
MS: ESI (+ve) (方法B): 257 (M+H)+, 保持時間2.1分.
調製３５ｂ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［５−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−４−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび５−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−４−カルバルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０２８７】
MS: ESI (+ve) (方法B): 460 (M+H)+, 保持時間3.6分.
調製３５ｃ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［５−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−４−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛５−フルオロ−２−メチル−３−［５−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−４−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ｂの方法によって調製した。
【０２８８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.4, 4.7, 7.3 Hz, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.59-8.62 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 12.9 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 446 (M+H)+, 保持時間 9.3分.
【実施例３６】
【０２８９】
［３−（２−ベンゼンスルホニルベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０２９０】
【化４２】
2011506415.tif 000044
【０２９１】
調製３６ａ：［３−（２−ベンゼンスルホニルベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
−１０℃の、トリエチルシラン（０．７１ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．５３ｇ）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）の混合物を、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０９１ｇ）、２−ベンゼンスルホニルベンズアルデヒド（０．１２ｇ）および１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を、−１０℃で１５分間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン（体積で１：１〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガム状物（０．１７ｇ）として得た。
【０２９２】
MS: ESI (+ve) (方法B): 452 (M+H)+, 保持時間4.1分.
調製３６ｂ：［３−（２−ベンゼンスルホニルベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
［３−（２−ベンゼンスルホニルベンジル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１７ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合物を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液（１．５ｍＬ）の添加によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物をクリーム色の固体（０．１３ｇ）として得た。
【０２９３】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.06 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.19 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 12.99 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 438 (M+H)+, 保持時間 11.0分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 438 (M+H)+, 保持時間 3.8分.
【実施例３７】
【０２９４】
［３−（３−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０２９５】
【化４３】
2011506415.tif 000045
【０２９６】
調製３７ａ：３−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、３−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドおよびフェニルスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製７ａの方法によって調製した。
【０２９７】
1H NMR (CDCl3): δ 2.52 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53-7.68 (m, 3 H), 7.94-7.99 (m, 2H), 10.55 (s, 1H).
調製３７ｂ：［３−（３−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、３−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ａの方法によって調製した。
【０２９８】
1H NMR (CDCl3): δ 2.26 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.5, 9.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.52-7.66 (m, 3 H), 7.97-8.02 (m, 2H).
調製３７ｃ：［３−（３−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（３−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ｂの方法によって調製した。
【０２９９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 458 (M+H)+, 保持時間 11.3分.
【実施例３８】
【０３００】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［５−メチル−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
【０３０１】
【化４４】
2011506415.tif 000046
【０３０２】
調製３８ａ：５−メチル−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、３−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドおよびピリジン−２−スルフィネートナトリウム塩を使用し、調製７ａの方法によって調製した。
【０３０３】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.97 (td, J = 1.7, 7.8, Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 1.0, 7.9, Hz, 1H), 8.70 (ddd, J = 0.9, 1.7, 4.7 Hz, 1H), 10.58 (s, 1 H).
調製３８ｂ：５−フルオロ−２−メチル−３−［５−メチル−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
０℃の、（５−フルオル−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０５９ｇ）、５−メチル−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．０７１ｇ）およびジクロロエタン（１．５ｍＬ）の混合物を、ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中のトリエチルシラン（０．４６ｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．２７ｇ）の溶液で滴下処理し、得られた混合物を、室温で１時間、次いで６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらなるトリエチルシラン（２．７ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１．６ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜２：３）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０６０ｇ）を得た。
【０３０４】
1H NMR (CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 2.26 (d, J = 1.1, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.87 (dt, J = 2.5, 9.0, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 1.0, 7.9, Hz, 1H), 8.78-8.81 (m, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 473 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製３８ｃ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［５−メチル−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、５−フルオロ−２−メチル−３−［５−メチル−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製２９ｂの方法によって調製した。
【０３０５】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 2.26 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.95 (s, 2 H), 6.86 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 10.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (ddd, J = 1.3, 4.7, 7.5 Hz, 1H), 8.17 (td, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 8.79 (ddd, J = 0.9, 1.7, 4.7 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 459 (M+H)+, 保持時間 10.4分.
【実施例３９】
【０３０６】
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェニルスルファモイルピリジン−３−イルメチル）インドール−１−イル］酢酸
【０３０７】
【化４５】
2011506415.tif 000047
【０３０８】
調製３９ａ：２−｛フェニル−［２−（トリメチルシラニル）エトキシメチル］スルファモイル｝ニコチン酸メチルエステル
０℃の、２−フェニルスルファモイルニコチン酸メチルエステル（１．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ）およびジクロロメタンの混合物を、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．６７ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、さらなる（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．３０ｍＬ）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタンおよびシクロヘキサン（体積で０：１〜１：０）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
【０３０９】
1H NMR (CDCl3): δ -0.07-0.02 (m, 9H), 0.87-0.95 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.15-7.29 (m, 5H), 7.53 (ddd, J = 0.9, 4.7, 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.72-8.76 (m, 1H).
調製３９ｂ：３−ヒドロキシメチルピリジン−２−スルホン酸フェニル［２−（トリメチルシラニル）エトキシメチル］アミド
表題化合物は、（２−｛フェニル−［２−（トリメチルシラニル）エトキシメチル］スルファモイル｝ニコチン酸メチルエステルを使用し、調製３０ｃの方法によって調製した。
【０３１０】
1H NMR (CDCl3): δ 0.00-0.04 (m, 9H), 0.91-0.98 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 4.79 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.50 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.6 (dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H).
調製３９ｃ：３−ホルミルピリジン−２−スルホン酸フェニル［２−（トリメチルシラニル）エトキシメチル］アミド
表題化合物は、３−ヒドロキシメチルピリジン−２−スルホン酸フェニル［２−（トリメチルシラニル）エトキシメチル］アミドを使用し、調製３０ｄの方法によって調製した。
【０３１１】
1H NMR (CDCl3): δ 0.00-0.03 (m, 9H), 0.89-0.97 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.64 (ddd, J = 0.8, 4.7, 7.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H), 10.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
調製３９ｄ：［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェニルスルファモイルピリジン−３−イルメチル）インドール−１−イル］酢酸メチルエステル
−１５℃の、トリエチルシラン（３．１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．８８ｍＬ）およびジクロロエタン（１２ｍＬ）の混合物を、３−ホルミルピリジン−２−スルホン酸フェニル［２−（トリメチルシラニル）エトキシメチル］アミド（０．５５ｇ）、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．２９ｇ）およびジクロロエタン（１８ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン、シクロヘキサン、酢酸エチルおよびメタノール（体積で９：１：０：０〜０：０：９：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
【０３１２】
MS: ESI (+ve) (方法B): 466 (M-H)-, 保持時間3.9分.
調製３９ｅ：［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェニルスルファモイルピリジン−３−イルメチル）インドール−１−イル］酢酸
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェニルスルファモイルピリジン−３−イルメチル）インドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１．０Ｍ塩酸水溶液で希釈した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、アセトニトリルおよび水（体積で３：７〜９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０２０ｇ）を得た。
【０３１３】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.84-6.94 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 8.43 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 13.02 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 454 (M+H)+, 保持時間 10.2分.
【実施例４０】
【０３１４】
｛３−［２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０３１５】
【化４６】
2011506415.tif 000048
【０３１６】
調製４０ａ：２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒド
３−クロロペルオキシ安息香酸（水中７７％、５．５ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、２−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）ベンズアルデヒド（２．３ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン（体積で１：０〜１：２）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（０．５５ｇ）として得た。
【０３１７】
1H NMR (CDCl3): δ 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.00-8.05 (m, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 315 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
調製４０ｂ：｛３−［２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製２７ｃの方法によって調製した。
【０３１８】
1H NMR (CDCl3): δ 2.14 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32-8.38 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (方法B): 520 (M+H)+, 保持時間 4.4分
調製４０ｃ：｛３−［２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛３−［２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製１９ｂの方法によって調製した。
【０３１９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.27 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 2.5, 9.2, Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H, 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 506 (M+H)+, 保持時間 12.2分.
【実施例４１】
【０３２０】
｛５−フルオロ−３−［２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０３２１】
【化４７】
2011506415.tif 000049
【０３２２】
調製４１ａ：２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒド
表題化合物は、２−［（４−フルオロフェニル）チオ］ベンズアルデヒドを使用し、調製３３ｂの方法によって調製した。
【０３２３】
1H NMR (CDCl3): δ 7.18-7.25 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 10.85 (d, J = 0.64 Hz, 1H).
調製４１ｂ：｛５−フルオロ−３−［２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンズアルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製２７ｃの方法によって調製した。
【０３２４】
1H NMR (CDCl3): δ 2.15 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.31 (dd, J = 2.5, 9.5, Hz, 1H), 6.83 (td, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.27-8.31 (m, 1H).
調製４１ｃ：｛５−フルオロ−３−［２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛５−フルオロ−３−［２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ベンジル］−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製５ｃの方法によって調製した。
【０３２５】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.15 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 4H), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.19-8.25 (m, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 456 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
【実施例４２】
【０３２６】
［３−（４−ベンゼンスルホニルチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０３２７】
【化４８】
2011506415.tif 000050
【０３２８】
調製４２ａ：４−ベンゼンスルホニルチアゾール−５−カルバルデヒド
４−クロロチアゾール−５−カルバルデヒド（０．１５ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．２５ｇ）およびジメチルスルホキシド（７．０ｍＬ）の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷／水（５０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄褐色油（０．２３ｇ）として得た。
【０３２９】
1H NMR (CDCl3): δ 7.57-7.63 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 10.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
調製４２ｂ：［３−（４−ベンゼンスルホニルチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
０℃の、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．２ｇ）、４−ベンゼンスルホニルチアゾール−５−カルバルデヒド（０．２３ｇ）および１，２−ジクロロエタン（７．０ｍＬ）の混合物を、トリエチルシラン（２．２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびジクロロメタン（体積で０：１〜１：４）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色泡状物（０．２０ｇ）として得た。
【０３３０】
MS: ESI (+ve) (方法B): 459 (M+H)+ , 保持時間3.7分.
調製４２ｃ：［３−（４−ベンゼンスルホニルチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
水酸化リチウム（０．１０ｇ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物を、［３−（４−ベンゼンスルホニルチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、減圧下で低容量に濃縮し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（０．１９ｇ）として得た。
【０３３１】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.90 (td, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 13.02 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 445 (M+H)+, 保持時間 10.1分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 445 (M+H)+, 保持時間 3.5分.
【実施例４３】
【０３３２】
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−５−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
【０３３３】
【化４９】
2011506415.tif 000051
【０３３４】
調製４３ａ：４−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−５−カルバルデヒド
表題化合物は、４−クロロチアゾール−５−カルバルデヒドおよびピリジン−２−スルフィネートナトリウム塩を使用し、調製４２ａの方法によって調製した。
【０３３５】
1H NMR (CDCl3): δ 7.54-7.59 (m, 1H), 7.99-8.06 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.67-8.71 (m, 1H), 8.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 10.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
調製４３ｂ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−５−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、４−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−５−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製４２ｂの方法によって調製した。
【０３３６】
MS: ESI (+ve) (方法B): 460 (M+H)+ , 保持時間3.5分.
調製４３ｃ：｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−５−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ピリジン−２−スルホニル）チアゾール−５−イルメチル］インドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製４２ｃの方法によって調製した。
【０３３７】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.36 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.91 (td, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H) 7.76-7.81 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.28 (dt, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 8.75-8.78 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 12.98 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 446 (M+H)+, 保持時間 9.1分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 446 (M+H)+, 保持時間 3.3分.
【実施例４４】
【０３３８】
｛３−［５−クロロ−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
【０３３９】
【化５０】
2011506415.tif 000052
【０３４０】
調製４４ａ：５−クロロ−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、３，５−ジクロロチオフェン−２−カルバルデヒドおよびピリジン−２−スルフィネートナトリウム塩を使用し、調製４２ａの方法によって調製した。
【０３４１】
1H NMR (CDCl3): δ 7.53-7.58 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (td, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H), 8.73-8.76 (m, 1H), 10.08 (s, 1H).
調製４４ｂ：｛３−［５−クロロ−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステル
表題化合物は、５−クロロ−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製４２ｂの方法によって調製した。
【０３４２】
MS: ESI (+ve) (方法B): 493 (M+H)+ , 保持時間4.0分.
調製４４ｃ：｛３−［５−クロロ−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸
表題化合物は、｛３−［５−クロロ−３−（ピリジン−２−スルホニル）チオフェン−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝酢酸メチルエステルを使用し、調製４２ｃの方法によって調製した。
【０３４３】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.29 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.89 (td, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.70 (dt, J = 1.3, 4.7 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 479 (M+H)+, 保持時間 11.1分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 479 (M+H)+, 保持時間 3.7分.
【実施例４５】
【０３４４】
［３−（３−ベンゼンスルホニル−５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸
【０３４５】
【化５１】
2011506415.tif 000053
【０３４６】
調製４５ａ：３−ベンゼンスルホニル−５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド
表題化合物は、３，５−ジクロロチオフェン−２−カルバルデヒドおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、調製４２ａの方法によって調製した。
【０３４７】
1H NMR (CDCl3): δ 7.55-7.61 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 10.05 (s, 1H).
調製４５ｂ：［３−（３−ベンゼンスルホニル−５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、３−ベンゼンスルホニル−５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒドおよび（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルを使用し、調製４２ｂの方法によって調製した。
【０３４８】
MS: ESI (+ve) (方法B): 492 (M+H)+ , 保持時間4.2分.
調製４５ｃ：［３−（３−ベンゼンスルホニル−５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（３−ベンゼンスルホニル−５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステルを使用し、調製４２ｃの方法によって調製した。
【０３４９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.90 (td, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.6, 9.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 3H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 478 (M+H)+, 保持時間 12.0分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 478 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
【実施例４６】
【０３５０】
［３−（４−ベンゼンスルホニル−３−クロロイソチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］酢酸
【０３５１】
【化５２】
2011506415.tif 000054
【０３５２】
調製４６ａ：（３，４−ジクロロイソチアゾール−５−イル）メタノール
３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボン酸（２．０ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を、塩化チオニル（５．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウムの２．０Ｍ溶液で１時間かけて滴下処理した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、１．０Ｍ塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびジクロロメタン（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１．１ｇ）として得た。
【０３５３】
1H NMR (CDCl3): δ 4.96 (s, 2H).
調製４６ｂ：３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルバルデヒド
（３，４−ジクロロイソチアゾール−５−イル）メタノール（１．１ｇ）、クロロホルム（１５０ｍＬ）および二酸化マンガン（４．７ｇ）の混合物を、４０℃で２０時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体（０．６２ｇ）として得た。
【０３５４】
1H NMR (CDCl3): δ 10.07 (s, 1H).
調製４６ｃ：４−ベンゼンスルホニル−３−クロロイソチアゾール−５−カルバルデヒド
３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルバルデヒド（０．０８７ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．０７８ｇ）およびジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）の混合物を、室温で３．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（体積で１：０〜０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（０．０９３ｇ）として得た。
【０３５５】
1H NMR (CDCl3): δ 7.61-7.65 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 10.76 (s, 1H).
調製４６ｄ：［３−（４−ベンゼンスルホニル−３−クロロイソチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
表題化合物は、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステルおよび４−ベンゼンスルホニル−３−クロロイソチアゾール−５−カルバルデヒドを使用し、調製１ｃの方法によって調製した。
【０３５６】
MS: ESI (+ve) (方法B): 493 (M+H)+, 保持時間4.6分.
調製４７ｅ：［３−（４−ベンゼンスルホニル−３−クロロイソチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
［３−（４−ベンゼンスルホニル−３−クロロイソチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．０６５ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（４．０ｍＬ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水（体積で１：１９〜１９：１）の混合物で溶離する分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０５０ｇ）として得た。
【０３５７】
1H NMR (CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.91-6.96 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 2H), 13.5 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 479 (M+H)+, 保持時間 11.5分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 479 (M+H)+, 保持時間 3.9分.
【実施例４７】
【０３５８】
［３−（４−ベンゼンスルホニルイソチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
【０３５９】
【化５３】
2011506415.tif 000055
【０３６０】
調製４７ａ：［３−（４−ベンゼンスルホニルイソチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸
表題化合物は、［３−（４−ベンゼンスルホニル−３−クロロイソチアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸を使用し、調製１８ａの方法によって調製した。
【０３６１】
MS: ESI (+ve) (方法B): 445 (M+H)+, 保持時間3.7分.
【実施例４８】
【０３６２】
［３−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］酢酸
【０３６３】
【化５４】
2011506415.tif 000056
【０３６４】
調製４８ａ：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．５０ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．８９ｇ）およびクロロホルム（７．０ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびジクロロメタン（体積で０：１〜７：１０）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（０．３７ｇ）として得た。
【０３６５】
1H NMR (CDCl3): δ 3.70 (s, 3H), 7.66 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
調製４８ｂ：５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．０６５ｇ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．０３７ｇ）およびジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射によって１８０℃で１０分間加熱した。混合物をさらなるベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．０６５ｇ）で処理し、マイクロ波照射によって１８０℃で４０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシクロヘキサンで粉砕して、黄色固体を得た。固体を濾過によって収集し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．０３０ｇ）を得た。
【０３６６】
MS: ESI (+ve) (方法B): 251 (M+H)+ , 保持時間2.7分.
調製４８ｃ：［３−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル
−５℃の、トリエチルシラン（０．１７ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．１０ｇ）および１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）の混合物を、（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０２２ｇ）、５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．０３０ｇ）および１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）の混合物で滴下処理し、得られた混合物を、室温で終夜、次いで４５℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチルおよびジクロロメタン（体積で０：１〜２：５）の混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（０．０２７ｇ）として得た。
【０３６７】
MS: ESI (+ve) (方法B): 456 (M+H)+ , 保持時間3.5分.
調製４８ｄ：［３−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］酢酸
［３−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］酢酸メチルエステル（０．０２７ｇ）、メタノール（３．０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ）で処理し、室温で４時間、次いで４０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（０．０２４ｇ）として得た。
【０３６８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.36 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 2.6, 10.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 12.99 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 440 (M+H)+, 保持時間 9.3分.
MS: ESI (+ve) (方法B): 442 (M+H)+, 保持時間 3.5分.
生物学的方法
ＣＲＴＨ２受容体からＰＧＤ２を移動させる本発明の化合物の能力を測定するために、下記の生物学的試験法を使用して該化合物を試験した。
ＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭのＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの塩化マンガン、０．０１％のＢＳＡ］および１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）の最終体積で実施する。一定量のＤＭＳＯ（１体積％）を含有するアッセイ緩衝液中にリガンドを添加する。全結合はアッセイ緩衝液中１体積％のＤＭＳＯを使用して測定し、非特異的結合は１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を使用して測定する。ＣＲＴＨ２受容体を発現しているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、１．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズおよび１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）とともにインキュベートし、混合物を室温で３時間インキュベートする。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２を検出する。化合物のＩＣ５０値は、片対数化合物希釈系列を用いる２通りの６点用量反応曲線を使用して測定する。ＩＣ５０の算出は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して実施し、この値は、チェン−プルソフ式を使用して試験化合物のＫｉ値を決定するために使用される。
ＧＴＰγＳ機能アッセイ
ＧＴＰ□Ｓアッセイは、２００ｍＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０μｇ／ｍＬのサポニン）の最終体積で実施する。ＤＭＳＯ濃度を１体積％で一定に保つ。ＣＲＴＨ２受容体を発現しているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、化合物とともに３０℃で１５分間インキュベートした後、ＰＧＤ２（最終濃度３０ｎＭ）およびＧＴＰ（最終濃度１０μＭ）を添加する。次いで、アッセイ溶液を３０℃で３０分間インキュベートし、続いて［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終濃度０．１ｎＭ）を添加する。次いで、アッセイプレートを振とうし、３０℃で５分間インキュベートする。最後に、ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＫ）を１．５ｍｇ／ウェルの最終濃度になるまで添加し、プレートを振とうし、３０℃で３０分間インキュベートする。密封したプレートを１０００ｇにおいて３０℃で１０分間遠心分離し、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出する。化合物のＩＣ５０値は、片対数化合物希釈系列を用いる２通りの６点用量反応曲線を使用して測定する。ＩＣ５０の算出は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して実施し、この値は、チェン−プルソフ式を使用して試験化合物のＫｉ値を決定するために使用される。
生物学的結果
上記実施例のすべての化合物を、上述したＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイで試験し、該化合物は、結合アッセイにおいて２μＭ未満のＫｉ値を有していた。例えば、実施例１、１６、２１および２６は、それぞれ１．５、２．４、０．６および４．５ｎＭのＫｉ値を有していた。実施例１、１６および２６をＧＴＰγＳ機能アッセイで試験すると、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有していた。
【国際調査報告】
2011506415.tif 000059
2011506415.tif 000060
2011506415.tif 000061