(57)【要約】  本発明は、補体のＣ５ａ画分によって誘導される走化性活性の阻害に有用な、新規なクラスの、式（Ｉ）で示される（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルプロピオン酸誘導体に関する。前記化合物は、補体のＣ５ａ画分によって誘導される、好中球及び単球の走化性活性に依存する病状の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、乾癬、水泡性類天疱瘡、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療に及び、虚血と再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療に有用である。2011500643.tif 000045【選択図】なし
2011500643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011500643.tif 000043
で示される（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルプロピオン酸化合物及びその製薬的に受容される塩：
上記式において、
Ｘは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり；
Ｙは、Ｈ又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ベンゾイル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホネート、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホンアミド、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルメチルから成る群から選択される残基であり；
Ｚは、非置換テトラゾール及び、１つのヒドロキシ基によって置換された、そして任意にさらに、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホネート及び直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホンアミドから成る群から選択される１つ以上の基によって置換された、トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾールから成る群から選択されるヘテロアリール環である。
【請求項２】
ＸがＳ及びＯから選択されるヘテロ原子であり；
ＹがＨ又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される残基であり；
Ｚが非置換テトラゾール及び、１つのヒドロキシ基によって置換された、そして任意にさらに、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ及びハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される１つ以上の基によって置換された、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾールから成る群から選択されるヘテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＨであるか又は、トリフルオロメチル、塩素、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選択される残基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾール環が、１つのヒドロキシ基によって置換されている、そして任意にさらに、メチル、トリフルオロメチル及び塩素から成る群から選択される１つ以上の基によって置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
下記化合物：
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−アミン；
４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−オキサゾル−２−アミン；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール；
４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾル−３−オール；
４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾル−３−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソチアゾル−３−オール；
４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−オキサジアゾル−３−オール；
４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−チアジアゾル−３−オール；
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−オール
から成る群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
薬剤として使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ５ａ誘導ヒトＰＭＮ走化性に関与する疾患の治療に用いるための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、乾癬、水泡性類天疱瘡、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療に及び、虚血と再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療に用いるための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と、製薬的に受容される賦形剤及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ｚがテトラゾールである、請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2011500643.tif 000044
［式中、ＸとＹは、請求項１で定義した意味と同じ意味を有する］
で示される化合物を、トリメチルシリルアジドと反応させて、式（Ｉ）で示される対応テトラゾールを得ることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、補体の画分Ｃ５ａによって誘導される走化性活性化の阻害に有用な、新規なクラスの（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルプロピオン酸誘導体に関する。該化合物は、補体の画分Ｃ５ａによって誘導される、好中球及び単球の走化性活性化に依存する病理の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、乾癬、水泡性類天疱瘡、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫性症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療に、及び虚血と再潅流によって惹起される障害の予防と治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
免疫的及び感染的イベントに反応して、補体系の活性化が、直接の膜作用と、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５補体画分の酵素切断によって発生した、一連のペプチド断片(一般に、アナフィラトキシンとして知られる)の放出との両方によって、炎症反応の増幅を仲介する。これらのペプチドは、Ｃ３ａとＣ５ａ（両方とも７７アミノ酸である）を包含する；次には、Ｃ５転換酵素はＣ５補体画分を切断して、糖タンパク質Ｃ５ａ（７４アミノ酸）を生じる。
【０００３】
該補体のＣ５ａペプチド断片は、その走化性及び炎症性活性のために、「完全な」炎症促進性メディエーターとして定義されている。実際に、例えば選択されたケモカイン（例えば、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳ）のような、他の炎症メディエーターは、自己誘引性(self-attracted)細胞に対して高度に選択的であるが、例えばヒスタミン及びブラディキニンのような、他のメディエーターはごく弱い走化性因子である。説得力のある証拠は、虚血／再潅流、自己免疫性皮膚炎、膜増殖性特発性糸球体腎炎、気道非反応性、及び慢性炎症性疾患、ＡＲＤＳ及びＣＯＤＰ、アルツハイマー病、若年性リウマチ性関節炎を含めた、幾つかの病的状態へのin vivoでのＣ５ａの関与を支持する（N. P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994）。具体的には、高いアナフィロトキシンＣ３ａとＣ５ａの存在は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）患者において該補体系が異常に活発であることの幾つかの徴候のほんの１例である。最近公開された論文(E. P. Grant, J. Exp. Med.., 196(11), 1461, 2002)は、Ｃ５ａＲの遺伝的欠失が、抗コラーゲン抗体によって誘導される関節炎からマウスを完全に保護し、このことが、関節炎の初期におけるＣ５ａ依存性の細胞補充(cell recruitment)及び活性化の重要な役割を示唆することを報告している。これらのデータは、Ｃ５ａＲを標的とする新規な薬物及び生物学的療法剤(biotherapeutics)がＲＡのエフェクター期を阻止する治療的介入のための新たな方法を提供しうる可能性を高めている。抗体依存性ＩＩ型自己免疫に関連した疾患の発生におけるＣ５ａ及びＣ５ａＲの病理学的重要性も、特に、溶血を惹起する自己赤血球（ＲＢＣｓ）に対して向けられる抗体の産生を特徴とする疾患である自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）の勃発(insurgence)において、研究されている。ＡＩＨＡはかなり異常な障害であり、１〜３件／１００，０００／年の発生率が推定される。ＩｇＧ依存性ＡＩＨＡにおけるＣ５ａの重大な役割は、アナフィロトキシンの走化性機能とは関係なく、実験動物モデルにおいて確認されている(V. Kumar, J. Clin. Invest., 116(2), 512, 2006)。実際に、Ｃ５ａＲが欠失しているマウスは、このＩｇＧ自己抗体誘導疾患モデルに不充分に耐性であることが観察されており、そして特に肝臓マクロファージ上の活性化Ｆｃγ受容体とのＣ５ａＲの掛け合い応答(cross-talk)は、抗赤血球抗体を投与すると、Ｃ５ａＲ欠失マウスではＫｕｐｆｅｒ細胞上の活性化ＦｃγＲｓのアップレギュレーションが存在せず；これと並行して、ＦｃγＲｓが欠失しているマウスでは、Ｃ５とＣ５ａの産生が廃止されたという観察によって確認されている。これは、今までに同定されなかったＦｃγＲ仲介Ｃ５ａ産生経路の最初の証拠であり、抗体依存性自己免疫性疾患の発生におけるＣ５ａの役割と、ＩＩ型自己免疫性損傷に関連したＡＩＨＡにおけるＣ５ａ及び／又はＣ５ａＲ遮断の可能な治療的利益を示唆する。
【０００４】
補体画分の合成制御は、ショックの治療及び器官移植中の拒絶（多重器官不全と超急性移植片拒絶）の予防における有望な治療標的と見なされる(Issekutz A.C. et al., Int. J.Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et al., Immunol.. Lett.,27, 49, 1991)。さらに最近では、補体画分の阻害が、慢性腸損傷と急性糸球体腎損傷の両方の病原への補体関与を考慮して、ネイティブ及び移植された腎臓損傷の予防に関与すると報告されている(Sheerin N. S. & Sacks S. H., Curr. Opinion Nephrol Hypert., 7, 395, 1998)。
【０００５】
急性及び慢性の病的状態では、例えば、乾癬病変の高炎症性領域と治療不応性領域では、特徴的な好中球貯留が生じる。好中球は、刺激されたケラチノサイトによって放出されるＣＸＣＬ８とＧＲＯ−αのようなケモカインの相乗作用によって、及び補体副経路(alternative complement pathway)活性化によって産生されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ画分の相乗作用によって、走化性的に誘引され、活性化される(T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000)。出願人らは、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤として、新規なクラスの「Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のω−アミノアルキルアミド」を記述した(WO 02/068377)。さらに、Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のω−アミノアルキルアミドの第４級アンモニウム塩は、Ｃ５ａ誘導の好中球及び単球走化性の阻害剤として報告された(WO 03/029187)。さらに最近では、出願人らは、新規な（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体(PCT/EP 2006/068867)を、スルホアミド類及びアミド類の化学クラスに属する、Ｃ５誘導ヒトＰＭＮ走化性の強力で、選択的な阻害剤として記述した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO 02/068377
【特許文献２】WO 03/029187
【特許文献３】PCT/EP 2006/068867
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】N. P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994
【非特許文献２】E. P. Grant, J. Exp. Med.., 196(11), 1461, 2002
【非特許文献３】V. Kumar, J. Clin. Invest., 116(2), 512, 2006
【非特許文献４】Issekutz A.C. et al., Int. J.Immunopharmacol, 12, 1, 1990
【非特許文献５】Inagi R. et al., Immunol.. Lett.,27, 49, 1991
【非特許文献６】Sheerin N. S. & Sacks S. H., Curr. Opinion Nephrol Hypert., 7, 395, 1998
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
意外にも、現在、本発明者らは、Ｃ５ａ誘導好中球走化性の阻害に強力な選択性と効力を有する、新規なクラスの（Ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルプロピオン酸誘導体を発見している。該新規な化合物は、１０−５Ｍ〜１０−６Ｍの濃度範囲において、ＣＯＸ阻害に不活性である。
【０００９】
該新規な化合物は、置換又は非置換のテトラゾール、ヒドロキシアゾール、チアジアゾール、ピラゾール及びトリアゾールである。
本発明は、補体のＣ５ａ画分によって誘導される走化性活性化の阻害に有用な、新規な化合物に関する。前記化合物は、補体のＣ５ａ画分によって誘導される、好中球及び単球の走化性活性化に依存する病的状態の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）及びリウマチ性関節炎の治療に有用である。さらに、該化合物は、乾癬、水泡性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療に、そして虚血及び再潅流によって惹起される損傷の予防にも有用である。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2011500643.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり；Ｙは、Ｈ又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ベンゾイル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホネート、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホンアミド、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルメチルから選択される残基であり；Ｚは、非置換テトラゾール及び、１つのヒドロキシ基によって置換された、そして任意にさらに、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホネート及び直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホンアミドから成る群から選択される１つ以上の基によって置換された、トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾールから選択されるヘテロアリール環である］
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩に関する。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様によると、式Ｉで示される化合物は、式Ｉにおいて、ＸがＳ及びＯから選択されるヘテロ原子であり；ＹがＨ又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される残基であり；Ｚが非置換テトラゾール及び、１つのヒドロキシ基によって置換された、そして任意にさらに、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ及びハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される１つ以上の基によって置換された、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾールから成る群から選択されるヘテロアリール環である化合物である。
【００１４】
式Ｉで示される上記化合物のなかでも、特に好ましいのは、式Ｉにおいて、ＹがＨであるか又は、トリフルオロメチル、塩素、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選択される基であり；及び／又は前記トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾール環が１つのヒドロキシ基によって置換されている、そして任意にさらに、メチル、トリフルオロメチル及び塩素から成る群から選択される１つ以上の基によって置換されている化合物である。
【００１５】
式（Ｉ）で示される上記化合物のなかで、特に好ましい化合物は次のとおりである：
１．  Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン；
２．  ４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン；
３．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン；
４．  Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン；
５．  Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−アミン；
６．  ４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−オキサゾル−２−アミン；
７．  ５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール；
８．  ４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール；
９．  ５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−オール；
１０．  ５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾル−３−オール；
１１．  ４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾル−３−オール；
１２．  ５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソチアゾル−３−オール；
１３．  ４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−オキサジアゾル−３−オール；
１４．  ４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−チアジアゾル−３−オール；
１５．  ５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−オール。
【００１６】
好ましい化合物は、フェニル環の４位における置換基が置換若しくは非置換２−アミノチアゾール部分である化合物である。該リスト中で最も好ましい化合物は、化合物１［Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン］である。以下の実施例セクションで実証されるように、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｃ５ａによって誘導されるヒトＰＭＮｓ走化性の強力な阻害剤である。それ故、Ｃ５ａ誘導ヒトＰＭＮｓ走化性に伴って生じる疾患の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物を提供することが、本発明の他の目的である。
【００１７】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物が１０−５〜１０−７Ｍの範囲の濃度においてリポ多糖類刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）によってマウスマクロファージ中に誘導されるＰＧＥ２産生を妨害しないことも、意外にも発見されている。
【００１８】
それ故、薬剤としての本発明の化合物の使用が、本発明の他の目的である。
上記で考察した実験的証拠と、好中球の活性化及び浸潤が関与するプロセスにおいて補体カスケード、即ち、そのＣ５ａ画分が果たす役割とを考慮すると、本発明の化合物は、例えば、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、リウマチ性関節炎(M. Selz et al, J. Clin. Invest., 87, 463, 1981)、乾癬(R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol, 138, 129, 1991)、水泡性類天疱瘡（ bullous pemphigoid）、慢性腸炎症性病変、例えば、潰瘍性大腸炎(Y. R. Mahida et al., Clin. Sci, 82, 273, 1992)、急性呼吸窮迫症候群及び特発性線維症(E. J. Miller, 上記文献及び P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), 嚢胞性線維症、糸球体腎炎(T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994)のような疾患の治療に 及び、虚血と再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療に特に有用である。
【００１９】
次に、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、乾癬、水泡性類天疱瘡、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療に、及び虚血と再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００２０】
この目的のために、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、慣用的な手法及び製薬的に受容される賦形剤及び／又は希釈剤（例えば、"Remington' s Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990に記載されているもの）を用いて、医薬組成物に好都合に処方される。
【００２１】
本発明の化合物は、ボラスとして静脈内注射によって、皮膚製剤（クリーム、ローション、スプレー及び軟膏）中で、吸入によって並びに、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、制御放出製剤等の形態で経口的に投与することができる。
【００２２】
平均１日量は、疾患の重症度、患者の容態、年齢、性別及び体重のような、幾つかの要因に依存する。該投与量は、一般に、式（Ｉ）化合物１〜１５００ｍｇ／日の範囲で変化し、任意に複数回投与に分割される。
【００２３】
多様な実験方法に従って、式（Ｉ）化合物が合成されている。実施例１〜６で例示されているテトラゾールに関する限り、これらは一般的な方法によって、関連するカルボン酸から出発して合成した。該酸は、カップリング剤（１,１’−カルボニルジイミダゾールのような）による処理とそれに続くアンモニアとの反応の標準的方法によって、対応する第１級アミドに転化する。脱水による該アミドからニトリルへの転化と、それに続く、式（ＩＩ）：
【００２４】
【化２】
2011500643.tif 000004
【００２５】
［式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり；Ｙは、Ｈ又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ベンゾイル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホネート、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルカンスルホンアミド、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルメチルから選択される残基である］
で示される該ニトリルの、トリメチルシリルアジドによる処理は、所望のテトラゾールを生じた。テトラゾールと他のヘテロアリール誘導体７〜１５との両方に対して行なった実験方法は、本発明の特定の基質に適応させた、公開方法に由来するものであった(Friederick K. et al. in Rapoport Z., The Chemistry of the Cyano Group, Wiley, NY, 96, 1970; Matzen L. et al., Sisido K. et al., J. Organomet. Chem.,33, 337, 1971; J. Med. Chem., 40, 520, 1997; StensbOl T. B. et al., J. Med. Chem., 45, 19, 2002; Lolli M. L. et al., J, Med. Chem., 49, 4442, 2006)。
【００２６】
下記実施例によって、本発明を説明する。
実験セクション
略号リスト
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン；ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＨＣｌ：塩酸；ＣＨ３ＯＨ：メタノール；ＡｃＯＨ：酢酸；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＩＢＡＨ：水素化ジイソブチルアルミニウム；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
【実施例１】
【００２７】
中間体の製造
メチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート
ＣＨ３ＯＨ（１２０ｍｌ）中の(２Ｒ)−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（２５ｇ，０．１２８ｍｏｌ）の溶液を、室温において、３７％ＨＣｌ（５ｍｌ）によって処理して、４時間還流させた。該溶媒を減圧下で除去して、粗メチルエステル中間体をさらなる工程に用いた。
【００２８】
鉄粉（７１ｇ，１．２８ｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との混合物中に懸濁させた；該混合物を加熱し、３７％ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理し、次に、１時間還流させた。室温で冷却した後に(After cooling at room temperature)、ＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）中の該粗メチルエステルの溶液を３０分間で滴加して、得られた溶液を一晩還流させた。該懸濁液をまだ熱いうちにセライト・ショートカラムで濾過し、濾液を蒸発させて、オレンジ色油状物（２０ｇ）を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｃｃ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させて、純粋なメチル（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパノエート（１７．５ｇ，９８ｍｍｏｌ）をオレンジ色油状物として得た（７６％）。
【００２９】
【数１】
2011500643.tif 000005
【００３０】
トルエン（３００ｍｌ）中の該メチルエステル（１７．５ｇ，９８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．６ｍｌ，０．０５ｍｏｌ）を徐々に加えた。次に、チオシアン酸ナトリウム（１０．２９ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を該懸濁液に加え、この反応混合物を２４時間還流させた。室温で冷却した後に、該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ１００ｍｌ）によって洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物(crude)を得て、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製した後に、メチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（１０．７ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（４９％）。
【００３１】
【数２】
2011500643.tif 000006
【００３２】
（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
ジオキサン（２００ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（１０．７ｇ，０．０４８４ｍｏｌ）の溶液を室温において３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（５ｍｌ，０．０４８４ｍｏｌ）によって処理して、得られた混合物を２時間還流させた。室温で冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）によって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１００ｍｌ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、純粋なメチル（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（１２．８ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た（８０％）。
【００３３】
【数３】
2011500643.tif 000007
【００３４】
ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）と３７％ＨＣｌ（１７．５ｍｌ）中の該メチルエステル（１２．８ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流させた。室温で冷却し、溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中で希釈し、水（３ｘ１００ｍｌ）とブライン(brine) （３ｘ１００ｍｌ）によって洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を蒸発させて、淡黄色油状物を得て、これをｎ−ヘキサン中で一晩パルプ状にした後に、純粋な（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（８．４ｇ，２６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（６８％）。
【００３５】
【数４】
2011500643.tif 000008
【００３６】
（２Ｒ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
この酸は、（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸に関して上述した同じ方法に従って、メチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）とクロロ−２−プロパノン（０．６７ｍｌ，８．４０ｍｍｏｌ）から出発して得た。次の酸加水分解によって、純粋な（２Ｒ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１．６５ｇ，６．３０ｍｏｌ）を黄色油状物として得た（７５％）。
【００３７】
【数５】
2011500643.tif 000009
【００３８】
（２Ｒ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
この酸は、（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸に関して上述した同じ方法に従って、メチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）と１−ブロモピナコロン（１．１３ｍｌ，８．４０ｍｍｏｌ）から出発して得た。次の酸加水分解によって、純粋な（２Ｒ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１．４１ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た（５５％）。
【００３９】
【数６】
2011500643.tif 000010
【００４０】
（２Ｒ）−２−［４−（１，３−チアゾル−２−イルアミノ）フェニル］プロパン酸
この酸は、（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸に関して上述した同じ方法に従って、メチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）とクロロアセトアルデヒド（Ｈ２Ｏ中５０重量％，０．５４ｍｌ，８．４０ｍｍｏｌ）から出発して得た。次の酸加水分解によって、純粋な（２Ｒ）−２−｛４−［（１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１．４７ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た（５５％）。
【００４１】
【数７】
2011500643.tif 000011
【００４２】
メチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエート
トルエン（５０ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパノエート（３．０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．４７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次に、シアン酸ナトリウム（１．８８ｇ，２８ｍｍｏｌ）を該懸濁液に加え、この反応混合物を２４時間還流させた。室温で冷却した後に、該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ３０ｍｌ）によって洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製した後に、メチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエート（２．０７ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（５５％）。
【００４３】
【数８】
2011500643.tif 000012
【００４４】
（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
ジオキサン（５０ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエート（２．７ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（１．０３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）によって処理して、得られた混合物を２時間還流させた。室温で冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）によって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ３０ｍｌ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、純粋なメチル（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（２．５ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た（８０％）。
【００４５】
【数９】
2011500643.tif 000013
【００４６】
ＡｃＯＨ（４．１ｍｌ）と３７％ＨＣｌ（１．４２ｍｌ）中の該メチルエステル（２．５ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流させた。室温で冷却し、溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中で希釈し、水（３ｘ１５ｍｌ）とブライン（３ｘ１５ｍｌ）によって洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を蒸発させて、淡黄色油状物を得て、これをジエチルエーテル中で一晩パルプ状にした後に、純粋な（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１．８６ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（７８％）。
【００４７】
【数１０】
2011500643.tif 000014
【００４８】
（２Ｒ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−オキサゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
この酸は、（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸に関して上述した同じ方法に従って、メチル（２Ｒ）−２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエート（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）とクロロ−２−プロパノン（０．８０ｍｌ，９．９５ｍｍｏｌ）から出発して得た。次の酸加水分解によって、純粋な（２Ｒ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１．７１ｇ，６．９６ｍｏｌ）を黄色油状物として得た（７０％）。
【００４９】
【数１１】
2011500643.tif 000015
【実施例２】
【００５０】
式（１）化合物の合成
Ｎ−｛４−[（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル]フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン（１）
（１ａ）  （２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の冷却した混合物（０〜５℃）に、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．５１２ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。０〜５℃において１時間撹拌した後に、ガス状アンモニアを該混合物中に４時間バブルさせ、次に、出発物質が完全に消失するまで、室温において撹拌状態に放置した。Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−バッファー溶液（ｐＨ＝２．０，５ｍｌ）を加えて、該反応をクエンチし、２つの相を分離させ、有機相を同じバッファー（３ｘ１０ｍｌ）と水（３ｘ１０ｍｌ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（７８８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を白色固体として得て（７９％）、これをさらに精製せずに用いた。
（１ｂ）  （２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンニトリル
トルエン（１０ｍｌ）中の該アミドの冷却した（０〜５℃）の溶液に、ホスゲン溶液（トルエン中１．９３Ｍ，５．２ｍｌ）を滴加した。得られた混合物を室温において一晩撹拌状態に放置し、次に、減圧下で蒸発させて、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ１０ｍｌ）によって、水（３ｘ５ｍｌ）によって及びブライン（３ｘ５ｍｌ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を蒸発させた後に、中間体（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンニトリル（６３９ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を無色油状物として単離し、これを次の工程に用いた。
（１ｃ）  Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン
フッ化テトラブチルアンモニウム３水和物（３３９ｍｇ，１．０７５ｍｍｏｌ）とトリメチルシリル・アジド(０．３４２ｍｌ，２．５８ｍｍｏｌ)を、該ニトリル中間体（６３９ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８５℃において激しく撹拌しながら１８時間加熱した。室温で冷却した後に、粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、純粋なＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン（１）（３２９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た（４５％）。
【００５１】
【数１２】
2011500643.tif 000016
【００５２】
４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン（２）
化合物１の合成に関して述べた方法に従って、中間体（２Ｒ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（４．１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２を得た。純粋な４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン（２）（０．６５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（５５％）。
【００５３】
【数１３】
2011500643.tif 000017
【００５４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン（３）
化合物１の合成に関して述べた方法に従って、中間体（２Ｒ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（３．５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物３を得た。純粋な４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン（３）（０．５７ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（５０％）。
【００５５】
【数１４】
2011500643.tif 000018
【００５６】
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン（４）
化合物１の合成に関して述べた方法に従って、中間体（２Ｒ）−２−｛４−［（１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（３．５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４を得た。純粋なＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−アミン（４）（０．４８ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（５０％）。
【００５７】
【数１５】
2011500643.tif 000019
【００５８】
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−アミン（５）
化合物１の合成に関して述べた方法に従って、中間体（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（３．５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物５を得た。純粋なＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−２−アミン（５）（０．６２ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（５５％）。
【００５９】
【数１６】
2011500643.tif 000020
【００６０】
４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−オキサゾル−２−アミン（６）
化合物１の合成に関して述べた方法に従って、中間体（２Ｒ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（３．５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物６を得た。純粋な４−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−１，３−オキサゾル−２−アミン（６）（０．５９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（５０％）。
【００６１】
【数１７】
2011500643.tif 000021
【００６２】
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール（７）
（７ａ）  メチル（４Ｒ）−３−オキソ−４−（４−｛[４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタノエート
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）混合物に、ＤＭＦ（０．０７３ｍｌ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えて、続いて、塩化オキサリル（０．９６５ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。該反応を０℃において２０分間撹拌し、次に、室温で温度上昇させて、さらに１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル・クロリドを淡黄色油状物として単離した、これは次の工程のために充分に純粋であった。
【００６３】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の再結晶した２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）(１．５０ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ)の冷却した溶液に、乾燥ピリジン（１．８ｍｌ，２２．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で１０分間にわたって加えた。得られた透明な溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル・クロリドの溶液を２０分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を０℃において１時間撹拌し、次に、室温においてさらに１時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）で希釈して、クラッシュ・アイスを含有する２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注入した。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。回収した有機抽出物を一緒にして、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、アシルメルドラム中間体(acyl Meldrum’s intermediate)を淡黄色油状物として得た。粗生成物を乾燥ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中で２．５時間還流させた。室温において冷却し、フラッシュ・クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２）によって精製した後に、メチル（４Ｒ）−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタノエート（１．６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を黄色油状物として単離した（４５％）。
【００６４】
【数１８】
2011500643.tif 000022
【００６５】
（７ｂ）  Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の該エステル（１．１６ｇ，３ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃)溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＢＡＨ（ヘキサン中１Ｍ，３．６ｍｌ）をシリンジから１５分間にわたって滴加した；ひと度、添加が完了したならば、得られた溶液を−７８℃において１時間撹拌した。該冷溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）中に注入して、該反応をクエンチした。１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、二相混合物を１０分間激しく撹拌した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。回収した有機抽出物を一緒にして、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（４Ｒ）−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタナール（７２８ｍｇ）を白色ワックス状固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１，１５ｍｌ）中の該アルデヒド（７２８ｍｇ）の溶液に、ヒドラジン１水和物（０．４９５ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を３０分間還流させた。室温で冷却した後に、該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。回収した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン（４２１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（６１％）。
【００６６】
【数１９】
2011500643.tif 000023
【００６７】
（７ｃ）  ５-［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中のＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン（０．４２１ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２５６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈して、水（２ｘ１０ｍｌ）によって洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な５-［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール（７）(０．２９５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ)を白色固体として得た（６７％）。
【００６８】
【数２０】
2011500643.tif 000024
【００６９】
４−メチル−５-［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール（８）
化合物８は、化合物７の合成に関して述べた方法に従って、中間体（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（０．６８ｍｍｏｌ）から出発して、対応する酸塩化物を２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．７５ｍｍｏｌ）と反応させて得た。純粋な４−メチル−５-［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−オール（８）を白色固体として単離した（５５％）。
【００７０】
【数２１】
2011500643.tif 000025
【００７１】
５-［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−オール（９）
（９ａ）  ２−｛４−［（１Ｒ）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］ベンジル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルアジド（０．２４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）との懸濁液に、ジメチル−２−オキソプロピルホスフォネート（０．２５ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後に、ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中の（４Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタナール（０．３４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、得られた混合物を室温において８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍｌ）とブライン（２ｘ５ｍｌ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をｎ−ペンタン中でパルプ状にして、２−｛４−［（１Ｒ）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］ベンジル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（０．２２ｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（７５％）。
【００７２】
【数２２】
2011500643.tif 000026
【００７３】
（９ｂ）  ４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中の２−｛４−［（１Ｒ）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］ベンジル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（０．１１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルアジド（６６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２，６−トルイジン（４８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５％ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）混合物を１２時間撹拌した。バッファー溶液（ｐＨ＝５．４）を加えることによって、該反応をクエンチして、生成物をＣＨＣｌ３（３ｘ５ｍｌ）によって抽出した。溶媒を蒸発させた後に、該粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た（５０％）。
（９ｃ）  Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン
ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温において該化合物を加えて、反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）の添加によって、該反応をクエンチした。２相を分離させ、有機相を水（２ｘ５ｍｌ）とブライン（２ｘ５ｍｌ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、残渣をｎ−ペンタン（５ｍｌ）中でパルプ状にして、濾過によって単離して、純粋なＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン（０．０６１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（９０％）。
【００７４】
【数２３】
2011500643.tif 000027
【００７５】
（９ｄ）  ５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−オール
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中のＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン（０．０６ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えて、有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、溶媒の蒸発後に、粗生成物を得て、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ  ７：３）によって精製して、純粋な５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−オール（９）（０．０２５ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を透明な油状物として得た（４０％）。
【００７６】
【数２４】
2011500643.tif 000028
【００７７】
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾル−３−オール（１０）
ＣＨ３ＯＨ（０．５ｍｌ）中の中間体７ａ，メチル（４Ｒ）−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタノエート（３７２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の冷却した（−３０℃）溶液に、ＣＨ３ＯＨ（４ｍｌ）中のＮａＯＨ（４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を点滴(dripping)によって加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次に、ＣＨ３ＯＨ／水（４ｍｌ／０．５ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１３３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（８３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）との混合物を同じ温度において加えた。−３０℃において２時間撹拌した後に、該反応混合物を３７％ＨＣｌ（１．５ｍｌ）中に注入し、得られた混合物を８０℃において２時間加熱した。室温で冷却し、溶媒を蒸発させた後に、粗生成物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２；１％ＡｃＯＨ）によって精製して、純粋な５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾル−３−オール（１０）（２０２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た（５７％）。
【００７８】
【数２５】
2011500643.tif 000029
【００７９】
４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピロル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾル−３−オール（１１）
化合物１０の合成に関して述べた同じ方法に従って、但し、化合物８の合成に関して述べた中間体（４Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタノエート（０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、該化合物を製造した。純粋な４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピロル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソオキサゾル−３−オール（１１）（０．１１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として単離した（５７％）。
【００８０】
【数２６】
2011500643.tif 000030
【００８１】
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソチアゾル−３−オール（１２）
（１２ａ）  （４Ｒ）−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタン酸
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）と３７％ＨＣｌ（１．５ｍｌ）中のメチル（４Ｒ）−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタノエート（３７２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流させた。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）によって希釈して、水（３ｘ５ｍｌ）とブライン（３ｘ５ｍｌ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、得られた淡黄色油状物をｎ−ヘキサン中で一晩パルプ状にした。純粋な（４Ｒ）−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタン酸（２８３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を濾過によって白色固体として単離した（７９％）。
（１２ｂ）  （４Ｒ）−３−チオキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の（４Ｒ）−３−オキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタン酸（２８３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の冷却した混合物（０〜５℃）に、ＣＤＩ（０．１２８ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。０〜５℃において１時間撹拌した後に、ガス状アンモニアを該混合物中に２時間バブルさせた。該混合物を、出発物質が完全に消失するまで、室温において撹拌した。Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−バッファー溶液（ｐＨ＝２．０，５ｍｌ）を加えて、２相を分離させた；有機相を同じバッファー（３ｘ５ｍｌ）と水（３ｘ５ｍｌ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、次の工程のために充分に純粋な黄色油状物を得た。無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）をガス状ＨＣｌガスとガス状Ｈ２Ｓによって、両ガスを０〜５℃において各々３０分間通すことによって、飽和させた；ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１２ａの溶液を加えて、ガス状Ｈ２Ｓを該溶液中に、温度を０〜５℃に維持しながら、さらに１０時間バブルさせた。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって精製した後に、（４Ｒ）−３−チオキソ−４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）ペンタンアミド（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を透明な油状物として得た（５１％）。
(１２ｃ)  ５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソチアゾル−３−オール
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１２ｂ（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２１２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）との冷却した混合物（０〜５℃）に、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のヨウ素（１３５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。該反応混合物を室温において２４時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨを３に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した；回収した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後に、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）によって粗生成物を精製して、５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］イソチアゾル−３−オール（１２）(８２ｍｇ,０.２２ｍｍｏｌ)を白色固体として得た（４１％）。
【００８２】
【数２７】
2011500643.tif 000031
【００８３】
４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−オキサジアゾル−３−オール（１３）
（１３ａ）  （３Ｒ）−２−（ヒドロキシアミノ）−３−｛４−［（４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝ブタンニトリル
水（１５ｍｌ）中のシアン化カリウム（０．２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）溶液に、（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパナール（１．０ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。同じ温度において、ＡｃＯＨ（３．６６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えて、反応混合物を１８時間撹拌した。ヒドロキシルアミン溶液（Ｈ２Ｏ中５０重量％；４．０ｍｍｏｌ）（５ｍｌ）と一緒にしたＮＨ４Ｃｌ（０．５ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）の溶液に、中間体シアノヒドリンの溶液を徐々に加えた。得られた反応混合物を室温において一晩撹拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍｌ）によって抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ）−２−（ヒドロキシアミノ）−３−｛４−［（４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝ブタンニトリル（０．７４ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を赤褐色油状物として得た、これはさらに精製せずに次の工程に用いた。
【００８４】
【数２８】
2011500643.tif 000032
【００８５】
（１３ｂ）  ４−［（１Ｒ）−１−｛４−［（４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル］−１，２，５−オキサジアゾル−３−アミン
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体１３ａ（０．７３８ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４１０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流させた。冷却した後に、濾過によって沈殿を回収して、乾燥させた。沈殿したα−オキシイミド−アセトアミドオキシム・酢酸ナトリウム誘導体を乾燥Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）中の過剰なＰＣｌ５と共に６時間還流させた。室温で冷却した後に、ｐＨ８．２のバッファー溶液(１０ｍｌ)で該反応をクエンチして、２相を分離させた。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、回収した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、４−［（１Ｒ）−１−｛４−［（４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル］−１，２，５−オキサジアゾル−３−アミン（０．５７ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（７５％）。
【００８６】
【数２９】
2011500643.tif 000033
【００８７】
（１３ｃ）  ４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−オキサジアゾル−３−オール
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）と３７％ＨＣｌ（３ｍｌ）中の４−［（１Ｒ）−１−｛４−［（４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル］−１，２，５−オキサジアゾル−３−アミン（０．２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、水（３ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４４ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌して、次に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）によって該反応をクエンチした；該生じた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、回収した有機抽出物を減圧下で蒸発させた；粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−オキサジアゾル−３−オール（１３）（０．１７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（８５％）。
【００８８】
【数３０】
2011500643.tif 000034
【００８９】
４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−チアジアゾル−３−オール（１４）
（１４ａ）  （３Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［（４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝ブタンニトリル
水（１５ｍｌ）中のシアン化カリウム（０．２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）溶液に、（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパナール（１．０ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）（中間体７ｂに関して述べた方法に従って、対応するプロパノエートから出発して製造）を３０分間にわたって加えた。同じ温度において、ＡｃＯＨ（３．６６ｍｍｏｌ）を点滴し、反応混合物を１８時間撹拌した。中間体シアノヒドリンの溶液を、ＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中１４Ｎ；４．０ｍｍｏｌ）（５ｍｌ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．５ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）の別の溶液に、徐々に加えた。得られた反応混合物を室温において１８時間撹拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍｌ）によって抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［（４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝ブタンニトリル（０．７０５ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を赤色油状物として得た、これはさらに精製せずに次の工程に用いた。
【００９０】
【数３１】
2011500643.tif 000035
【００９１】
（１４ｂ）  Ｎ−｛４−[（１Ｒ）−１−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−３−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の一塩化硫黄（０．３５ｍｌ，４．３２ｍｍｏｌ）の冷却した（５〜１０℃）溶液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１４ａ（０．７ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって加えた。反応混合物を１時間撹拌し；氷冷水（３０ｍｌ）を加えて、温度を２０℃未満に維持し、硫黄を沈殿させた。該混合物を濾過して、母液をバッファー溶液（ｐＨ８．５，５０ｍｌ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、回収した有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を得た、これをｎ−ヘプタンからの結晶化による精製後に、純粋なＮ−｛４−[（１Ｒ）−１−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−３−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン（１．０９ｇ,２.８０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た（６５％）。
【００９２】
【数３２】
2011500643.tif 000036
【００９３】
（１４ｃ）  ４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−チアジアゾル−３−オール
中間体１４ｂ（１．０９ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解した。この反応混合物を５０℃において１時間撹拌して、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）によってクエンチした；水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、減圧下で蒸発させて、ｎ−ヘプタンから結晶化させて、純粋な４−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，２，５−チアジアゾル−３−オール（１４）（０．６２５ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（６０％）。
【００９４】
【数３３】
2011500643.tif 000037
【００９５】
５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−オール（１５）
（１５ａ）  （２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンイミドアミド
ＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１，２０ｍｌ）中の中間体１ｂ（０．６４ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液中にＨＣｌガスを５時間バブルさせ、次に該混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した後に、ＮＨ３ガスによって、該溶液が飽和するまで、処理した。得られた混合物を室温において一晩撹拌した。蒸発させた後に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解して、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ５ｍｌ）によって洗浄した。回収した水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）によって戻し抽出した(extracted back)。一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、純粋な（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンイミドアミド（０．４ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た（６０％）。
【００９６】
【数３４】
2011500643.tif 000038
【００９７】
（１５ｂ）  Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１５ａ（０．４ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルミルヒドラジン（９５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４８時間還流させた。室温で冷却した後に、溶媒を留去して、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た、これをフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した後に、純粋なＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−アミン（０．２２ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を黄色物質(yellow)として得た（４２％）。
【００９８】
【数３５】
2011500643.tif 000039
【００９９】
（１５ｃ）  ５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−オール
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の中間体１５ｂ（０．２１ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１７ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を水（２ｘ１０ｍｌ）によって洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た、これをフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した後に、純粋な５−［（１Ｒ）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−オール（１５）を白色固体として得た（６７％）。
【０１００】
【数３６】
2011500643.tif 000040
【実施例３】
【０１０１】
生物学的アッセイ
（３ａ）  Ｃ５ａ誘導走化性活性の阻害
実施例２で製造した化合物を、補体Ｃ５ａ及びＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇの画分によって誘導された多形核白血球（以下では、ＰＭＮと呼ぶ）及び単球の走化性を阻害する、それらの能力に関して、in vitroで評価した。この目的のために、健康な成人被験者から採取したヘパリン処理ヒト血液からＰＭＮｓを単離するために、単核球(mononucleates)はデキストランによる沈降(sedimentation on dextran)（W.J. Ming et al, J. Immunol., 138, 1469, 1987が開示した方法による）によって取り出し、赤血球は低張液によって取り出した。細胞生命力(cell vitality)は、トリパンブルー色素排除法(exclusion with Trypan blue)によって算出したが、循環多形核球(polymorphonucleates)の比率は、ディフ・クイックによる染色後の細胞遠心分離(cytocentrifugate)で見積りした。
【０１０２】
走化性実験に刺激剤としてヒト組換え画分Ｃ５ａとＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ（Sigma）を用いて、実際に同じ結果を得た。凍結乾燥したＣ５ａを、ある量の０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＨＢＳＳ中に溶解し、このようにして１０−５Ｍの濃度を有するストック溶液を得て、これを走化性アッセイのために１０−９Ｍの濃度にＨＢＳＳ中で希釈した。走化性実験では、ＰＭＮｓを本発明の式（Ｉ）化合物と共に、５％ＣＯ２含有雰囲気中で３７℃において１５分間インキュベートした。ＰＭＮ数１．５ｘ１０６／ｍｌの濃度でＨＢＳＳ中に再懸濁させたヒト循環多形核球（ＰＭＮｓ）に関して、Ｃ５ａの走化性活性を評価した。走化性アッセイ(W. Falket et al, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980による)では、５μｍの多孔度と、複製に適したマイクロチャンバ(microchambers)とを有するＰＶＰフリー・フィルターを用いた。
【０１０３】
実施例２の化合物を、１０−７〜１０−１０Ｍの範囲内の濃度において評価した；この目的のために、これらを該ミクロチャンバの下部孔と上部孔の両方に同温度で加えた。下部のウェルはＣ５ａ若しくは単純なキャリヤーの溶液を含有し、上部のウェルはＰＭＮｓの懸濁液を含有する。
【０１０４】
５％ＣＯ２含有雰囲気中で３７℃において６０分間、走化性用の該ミクロチャンバをインキュベートすることによって、個々の化合物によるＣ５ａ誘導走化性活性の阻害を評価した。
【０１０５】
ヒト単球のＣ５ａ誘導走化性を阻害する被験化合物の能力の評価は、Van Damme J.ら(Eur. J. Immunol, 19, 2367, 1989)によって開示された方法に従って行なった。ヒト単球に対する個々の化合物によるＣ５ａ誘導走化性活性の阻害は、１０−７〜１０−１０Ｍの範囲内の濃度において、５％ＣＯ２含有雰囲気中で３７℃において１２０分間、走化性用の該ミクロチャンバをインキュベートすることによって、評価した。
【０１０６】
観察された、ＰＭＮｓの走化性の阻害データ（濃度１０−８Ｍ）は、表１に報告する。
（３ｂ）  ＰＧＥ２産生の阻害
実施例２で製造した化合物を、ex vivo血液中で、全体として、Patrignaniら(J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994)によって開示された方法に従って評価した。全ての場合に、式（Ｉ）化合物は、１０−５〜１０−７Ｍの範囲内の濃度において、リポ多糖類刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）によってマウス・マクロファージにおいて誘導されたＰＧＥ２産生を妨害しない。ＰＧＥ２産生の阻害は、大抵は、統計的有意性の限界にあり、一般には、基準値の１５〜２０％未満である。
【０１０７】
【化３】
2011500643.tif 000041
【０１０８】
【化４】
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【国際調査報告】
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