(57)【要約】本発明はイオン性液体化合物を含む媒質中において、塩基の存在下で、チオール化合物とモンテルカスト中間体とを反応させて、モンテルカスト酸（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ  ａｃｉｄ）またはそのナトリウム塩を製造する方法に関する。本発明の方法によれば、ロイコトリエン拮抗剤であるモンテルカストの製造時に原料として有利に用いられる高純度のモンテルカスト酸またはそのナトリウム塩を高収率で容易に製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式４ａ〜４ｅの化合物からなる群から選ばれたイオン性液体化合物を含む媒質中において、塩基の存在下で、式２のチオール化合物と式３のモンテルカスト中間体とをカップリング反応させる段階を含む、式１のモンテルカスト酸またはそのナトリウム塩の製造方法：
【化１】
2011500555.tif 000009
【化２】
2011500555.tif 000010
前記式中、
Ｒ１は水素、メチル、またはエチルであり；
Ｌ−０は脱離基であり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的に水素またはＣ１−１２アルキルであり；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＢＦ４、ＰＦ６、ＳｂＦ６、ビス（（トリフルオロメタン）スルホニル）イミド）（ＮＴｆ２）、（トリフルオロメタン）スルホナート（ＯＴｆ）、アセテート（ＯＡｃ）、ＮＯ３、またはメタンスルホナートである。
【請求項２】
前記Ｌがメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、及びジフェニルホスホリルからなる群から選ばれる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記Ｌがジフェニルホスホリルである、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記イオン性液体化合物が、臭化１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、ヘキサフルオロリン酸１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、臭化Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジニウム、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジニウム、臭化Ｎ−ブチル−３−メチルピリジウム、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−ブチル−３−メチルピリジウム、臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム、ヘキサフルオロリン酸テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−Ｎ−ブチルホスホニウム、及びヘキサフルオロリン酸テトラ−Ｎ−ブチルホスホニウムからなる群から選ばれる、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記イオン性液体化合物が、臭化１−エチル−３−メチルイミダゾリウムまたはヘキサフルオロリン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジニウムである、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記イオン性液体化合物が、前記式３の化合物の重量に対して０．１〜１００倍の範囲の量で用いられる、請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
前記塩基が、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシド、ＮａＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群から選ばれる、請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
前記塩基がカリウムt-ブトキシドである、請求項７記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はモンテルカスト酸及びそのナトリウム塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式１のモンテルカスト酸またはその薬剤学的に許容される塩はロイコトリエンの合成および活性を妨害するか阻害すると知られており、そのナトリウム塩は現在シングレア（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））という商品名でメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のものが市販されている。
【化１】
2011500555.tif 000002
【０００３】
ロイコトリエンは生体内でアラキドン酸から誘導される局所ホルモンの１グループであり、ロイコトリエンの代表的な例としては、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、及びロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）が挙げられる。かかるロイコトリエンの合成は、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸代謝に関与して、周知のエポキシドの一つ、すなわちロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）の生成が導かれ、それは直ちに一連の酵素的段階を経て他のロイコトリエンに変換されると知られている。ロイコトリエンの代謝及び生合成と共に、特定疾病に対するロイコトリエンの役割は非特許文献１に詳細に記述されている。
【０００４】
特許文献１は反応式１に示すように、相応するメチルエステル化合物を用いる前記式１の化合物の製造方法を開示している。この方法は、式（II）の１− (メルカプトメチル)シクロプロパニル酢酸メチルをヒドロキシル基がテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基で保護された式（Ｉ）のメタンスルホニル中間体とカップリング反応させて式（III）のメチルエステル化合物を得る段階；及び、前記メチルエステル化合物を加水分解して相応する遊離酸を得て、それを式（IV）の相応するナトリウム塩の形態に直接変換させる段階を含む。しかし、前記方法は保護化、脱保護化の段階のようないくつかの複雑な過程及び生成物のカラムクロマトグラフィーによる分離を要するので、最終産物の総収率の低下をもたらす。
【０００５】
反応式１
【化２】
2011500555.tif 000003
また、前記のような問題点を解決するために、特許文献２は前記反応式１で使われる複雑な保護化及び脱保護化の段階を避けるために、反応式２に示すように、ヒドロキシル基が保護されていない式（Ｖ）のメタンスルホニル化合物及び式（VI）の１−（メルカプトメチル）シクロプロパニル酢酸二リチウム（ｄｉｌｉｔｈｉｕｍ）塩を用いる方法を開示している。この方法は前記カップリング反応で得られたモンテルカスト酸にジシクロヘキシルアミンを添加することによって式（VII）のモンテルカスト酸ジシクロヘキシルアミン塩を優れた収率で得る段階；及び前記塩をＮａＯＨで処理して式（IV）のモンテルカストナトリウム塩を得る段階をさらに含む。
【０００６】
反応式２
【化３】
2011500555.tif 000004
しかし、前記方法のカップリング反応で用いられる式（VI）の化合物の製造は、自然発火性のｎ−ブチルリチウムを使わなければならないため、非常に難しい。また、前記反応は式（VI）の化合物が空気と水に対して敏感であるので、−３０℃の非常に低い温度で速かに行われなければならない。
【０００７】
一方、特許文献３は、式（IV）のモンテルカストナトリウム塩の製造方法を開示しているが、この方法は反応式３に示すように、式（V）のメタンスルホニル化合物と式（II）の１−（メルカプトメチル）シクロプロピル酢酸メチルとを、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＮａＯＣＨ３、ＢｕＬｉ、ＬｉＯＣＨ３、ＬｉＮＰｒ２、カリウムt-ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）などの塩基の存在下で、カップリング反応させて式（VIII）のメチルエステルを得る段階；前記式（VIII）の化合物を加水分解及び酸処理してモンテルカスト酸を得る段階；及び生成された化合物をＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ３、またはナトリウムｔ-ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）で処理して式（IV）のモンテルカストナトリウム塩を得る段階を含む。
【０００８】
反応式３
【化４】
2011500555.tif 000005
しかし、前記特許の方法によって製造されるモンテルカスト酸の純度及び収率がそれぞれ９４％及び６４％であり、モンテルカストナトリウムの純度及び収率はそれぞれ９７％及び５０％であると開示しているが、これは前記方法によって得たモンテルカストナトリウム塩の純度が物質純度の要求値の９９．３％に至っていないことを示している。よって、この方法は非常に複雑な更なる精製工程を要しており、総収率がわずか２０％以下である。
【０００９】
表１に示しているように、モンテルカストの製造工程中に構造的に関連した様々な不純物が生成され得、前記不純物の含量は所定の基準値を満たすように要求されている。
【表１】
2011500555.tif 000006
さらに、これらの不純物の総量はモンテルカストナトリウム塩生成物の０．７％のレベルを超過してはならない。よって、モンテルカストナトリウム塩前駆体化合物であるモンテルカスト酸の純度は９８〜９９％範囲内の高純度でなければならない。しかし、従来の方法ではこれら要求を満足させにくい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ヨーロッパ特許第４８０，７１７号
【特許文献２】ヨーロッパ特許第７３７，１８６号
【特許文献３】国際公開特許第２００５／１０５７５１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ， Ｊ．  Ｒｏｋａｃｈ編， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は高純度のモンテルカスト酸及びそのナトリウム塩を高収率で製造し得る高効率かつ経済的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様によると本発明は、式４ａ〜４ｅの化合物からなる群から選ばれたイオン性液体化合物を含む媒質中において、塩基の存在下で、式２のチオール化合物と式３のモンテルカスト中間体とをカップリング反応させる段階を含む、式１のモンテルカスト酸またはそのナトリウム塩の製造方法を提供する。
【化５】
2011500555.tif 000007
【化６】
2011500555.tif 000008
前記式中、
Ｒ１は水素、メチル、またはエチルであり；
Ｌ−０は脱離基であり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立的に水素またはＣ１−１２アルキルであり；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＢＦ４、ＰＦ６、ＳｂＦ６、ビス（（トリフルオロメタン）スルホニル）イミド）（ＮＴｆ２）、（トリフルオロメタン）スルホナート（ＯＴｆ）、アセテート（ＯＡｃ）、ＮＯ３、またはメタンスルホナートである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
前記式２のチオール化合物のＲ１は水素、メチル、またはエチルであり、好ましくは水素である。この場合、加水分解段階を経ることなく本発明の方法を行うことができる。本発明において、前記チオール化合物は前記式３の化合物を基準として１当量以上、好ましくは１〜３当量の量で使用し得る。前記式２のチオール化合物は市販のもの（例えば、株式会社アイフェクト（Ｉｆｆｅｃｔ）製やＣｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製など）を用いるか、または従来の方法によって製造できる（米国特許第５，６１４，６３２号及び第５，５２３，４７７号）。
【００１５】
前記式３の化合物において、Ｌの代表的な例としては、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ジアルキルホスホリル、及びジアリールホスホリルが挙げられ、この際、アルキルはメチルまたはエチルであり得て、アリールはフェニルまたはｐ−トリルであり得る。前記スルホニル基は、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルであり得て、前記メタンスルホニル化合物は米国特許第５，６１４，６３２号に記載された通常の方法によって製造できる。前記ホスホリル基はジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、またはジフェニルホスホリルであり得て、好ましくはジフェニルホスホリルであり、韓国特許出願第２００６−０１２７９４２号に記載された通常の方法によって製造できる。
【００１６】
前記式４ａ〜４ｅのイオン性液体化合物の代表的な例としては、臭化１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、ヘキサフルオロリン酸１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、臭化Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジニウム、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジニウム、臭化Ｎ−ブチル−３−メチルピリジウム、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−ブチル−３−メチルピリジウム、臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム、ヘキサフルオロリン酸テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−Ｎ−ブチルホスホニウム、及びヘキサフルオロリン酸テトラ−Ｎ−ブチルホスホニウムが挙げられ、好ましくはヘキサフルオロリン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジニウム、または臭化１−エチル−３−メチルイミダゾリウムである。
【００１７】
本発明において、前記イオン性液体化合物は式３の化合物の重量に対して０．１〜１００倍、好ましくは０．５〜１０倍の範囲の量で用いることができ、前記イオン性液体化合物の量が前記範囲を外れる場合は、目的とする生成物の純度及び収率を達成しにくい。
【００１８】
前記カップリング反応中にチオールアニオン（ａｎｉｏｎ）を生成させるために用いられる塩基は、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）、ＮａＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨであり得て、好ましくはＫＯｔ−Ｂｕであり、式２の化合物を基準として１当量以上の量で用いることができる。Ｒ１が水素である場合には式２の化合物を基準として１．５〜３．０当量、好ましくは１．８〜２．０当量の範囲で用いることができる。また、Ｒ１がメチルまたはエチルである場合は、式２の化合物を基準として０．６〜２．０当量、好ましくは０．９〜１．０当量の範囲で用いることができる。塩基の使用量が前記範囲より少ない場合には反応が活発に進められず、前記範囲より多い場合には生成物の純度が低くなる。
【００１９】
前記反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフラン、好ましくはジメチルスルホキシドであり得る溶媒中で−１０℃〜５０℃の温度範囲で行われる。前記反応が室温で行われる場合、１時間以内に完結させることができる。
【００２０】
Ｒ１が水素である式２の化合物と式３のモンテルカスト中間体とを、イオン性液体化合物の不在下で、カップリング反応させる場合、多様な不純物が過剰量に生成される。また、反応時間が長くなると、チオール化合物の望ましくない分解を引き起こす恐れがある。
【００２１】
イオン性液体化合物の不在下で前記カップリング反応が行われる場合、前記反応が活発ではなく、かつ短時間内に順調に進められないのに対し、本発明のイオン性液体化合物を用いる場合、前記反応は塩基及び式２の化合物を必要最小量だけ使用しても１時間以内に順調に進められることに留意しなければならない。また、本発明の方法で得られた生成物は高純度を示し、本発明の方法は従来の方法で実現できた収率に比べて格段に高い収率を得ることができる。
【００２２】
モンテルカストナトリウム塩は本発明の方法によって製造されたモンテルカスト酸を従来の方法によってＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ３、またはナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）で処理することによって容易に得られる。
【００２３】
下記の実施例は本発明をさらに例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
製造例１：２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−メタンスルホニル−オキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの製造
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）−フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（中化寧波（集団）有限公司（Ｓｉｎｏｃｈｅｍ  Ｎｉｎｇｂｏ）製、中国）１００ｇを、トルエン２８５mlとアセトニトリル７１２mlの混合物に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン４４mlを滴加した。次いで、生成混合物を−２５℃に冷却させた後、塩化メタンスルホニル１８．４mlを徐々に滴加し、同温度で２．５時間攪拌した。生成物の形成が観察された後、−２５℃でさらに２時間攪拌し、次いで−３５℃で２時間攪拌して反応を完結させた。生成混合物を窒素雰囲気下において０〜５℃でろ過し、ろ液を０〜５℃で１２時間減圧濃縮することで、黄色固体の標題化合物９１ｇを得た（収率：７８．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲデータ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１（２Ｈ， ｍ）， ７．６９（５Ｈ， ｍ）， ７．４１（５Ｈ， ｍ）， ７．１９（３Ｈ， ｍ）， ５．７０（１Ｈ， ｄｄ）， ３．２５（１Ｈ， ｍ）， ３．０４（１Ｈ， ｍ）， ２．７６（３Ｈ， ｓ）， ２．４５（１Ｈ， ｍ）， １．９２（１Ｈ， ｓ）， １．６５（６Ｈ， ｓ）．
【００２５】
製造例２：２−（２−（３−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−ジフェニルホスフェートオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの製造
２−（２−（３−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）−フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−フェニル）−２−プロパノール（中化寧波（集団）有限公司製、中国）２０ｇを塩化メチレンとトルエンの混合液（２：１）２４０mlに溶解させ、トリエチルアミン７．３１mlを徐々に滴加した。次いで、前記生成混合物にクロロリン酸ジフェニル１３．６mlを徐々に滴加した後、４−ジメチルアミノピリジン１．０６ｇを滴加した。１時間後に、反応が完結されたことをＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー；ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で確認した後、生成混合物を塩化メチレン１００ml及び蒸留水２００mlと合わせ、有機層を分離した後、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合液（１：３）６０mlを用いて残渣を再結晶した後、蒸留水４０mlで洗浄し、温風乾燥することで、黄色固体の標題化合物２９．５ｇを得た（収率：９７．８％）。
融点：１２７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４（１Ｈ， ｄ）， ７．９４（１Ｈ， ｄ）， ７．７５（３Ｈ， ｍ）， ６．９７−７．３５（２０Ｈ， ｍ）， ５．７０−５．７２（１Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．０９（２Ｈ， ｍ）， ２．２９−２．３４（２Ｈ， ｍ）， １．６５（３Ｈ， ｓ）， １．５９（３Ｈ， ｓ）．
【００２６】
１−（（（１−（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリジニル（quinolidyl））エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸（モンテルカスト酸）の製造
実施例１
臭化１−エチル−３−メチルイミダゾリウム１５ｇをジメチルスルホキシド６０mlに溶解させ、１−（メルカプトメチル）シクロプロパニル酢酸（Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、中国）３．１５ｇを添加した。次いで、前記混合物にカリウムt-ブトキシド２．４２ｇを１０℃で迅速に添加した後、５分間攪拌した。カリウムt-ブトキシド２．４２ｇを迅速に添加した後、同温度でさらに１０分間攪拌した。しかるのち、前記混合物に製造例２で得た化合物１０ｇを１５〜１７℃で添加した後、１時間攪拌して反応を完結させた。
前記で得られた混合物にｎ−ヘプタン３０mlを添加した後、氷水５００ml及びテトラヒドロフラン３００mlを連続的に添加した。その後、有機層を分離して、水層を酢酸エチル５００mlで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液２００mlで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をイソプロパノール６０ml及び精製水３０mlを用いて再結晶化し、生成された固体をろ過し減圧乾燥することで、標題化合物７．９ｇを得た（収率：９３％、純度：９８．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ   （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：  δ  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３８−７．５６  （６Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１４  （３Ｈ，  ｍ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｔ），  ３．３０−３．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８４−２．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．４１  （２Ｈ，  ｓ），  ２．１８−２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  １．５５  （６Ｈ，  ｓ），  ０．３７−０．５２  （４Ｈ，  ｍ）．  
【００２７】
実施例２
臭化Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジニウム１４ｇをジメチルスルホキシド６０mlに溶解させ、１−（メルカプトメチル）シクロプロパニル酢酸（Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、中国）２．７ｇを添加した。次いで、前記混合物にカリウムt-ブトキシド４．０ｇを室温で迅速に添加した後、３０分間攪拌した。製造例２で得た化合物５ｇをそこに添加し、生成混合物を３０分間攪拌して反応を完結させた後、精製水５０ml及び酢酸エチル５０mlを添加した。有機層を合わせて分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した後、イソプロパノール３０ml及び精製水１０mlを用いて再結晶化させた。生成された固体をろ過し、減圧乾燥することで、標題化合物２．９８ｇを得た（収率：７０．２％、純度：９８．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲデータは実施例１のデータと同様であった。
【００２８】
実施例３
ヘキサフルオロリン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジニウム１５ｇをジメチルスルホキシド６０mlに溶解させ、メチル１−（アセチルチオメチル）シクロプロパニル酢酸３．７ｇをそこに添加し、前記混合物にカリウムt-ブトキシド２．４ｇを室温で迅速に添加した後、３０分間攪拌した。次いで、製造例２で得た化合物１０ｇを添加し、生成混合物を３０分間攪拌して反応を完結させた後、精製水１００ml及び酢酸エチル１００mlを添加した。有機層を合わせて分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２９mlとメタノール２９mlの混合物に溶解させ、１０％のＮａＯＨ水溶液２９mlを１０℃で徐々に添加した後、生成混合物を室温で５時間攪拌して反応を完結させた。前記で得られた混合物に水１００ml及び酢酸エチル１００mlを添加し、有機層を合わせて分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した後、イソプロパノール６０ml及び精製水２０mlを用いて再結晶化させた。生成された固体をろ過し、減圧乾燥することで、標題化合物７．７ｇを得た（収率：９０．２％、純度：  ９９．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲデータは実施例１のデータと同様であった。
【００２９】
実施例４
臭化１−エチル−３−メチルイミダゾリウム３０ｇをジメチルスルホキシド１２００mlに溶解させ、１−（アセチルチオメチル）シクロプロパニル酢酸メチル９．６ｇを添加した後、前記混合物にカリウムt-ブトキシド６．３ｇを室温で迅速に滴加した後、３０分間攪拌した。次いで、前記混合物に製造例１で得た化合物２０ｇを添加し、生成混合物を３０分間攪拌して反応を完結させた後、精製水２００ml及び酢酸エチル２００mlを添加した。有機層を合わせて分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン５８mlとメタノール５８mlの混合物に溶解させ、１０％のＮａＯＨ水溶液５８mlを１０℃で徐々に添加した後、生成混合物を室温で５時間攪拌して反応を完結させた。精製水２００ml及び酢酸エチル２００mlを添加し、有機層を合わせて分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した後、イソプロパノール１２０ml及び精製水４０mlを用いて再結晶化させた。生成された固体をろ過し、真空乾燥することで、標題化合物１８．０ｇを得た（収率：８２．６％、純度：９８．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲデータは実施例１のデータと同様であった。
【００３０】
比較例１（国際特許公開第２００５／１０５７５１号に記載された従来の方法）
段階１）
６０％の水素化ナトリウム２．０４ｇをテトラヒドロフラン８０mlに添加し、そこに１−（アセチルチオメチル）シクロプロパニル酢酸メチル１１．７ｇとテトラヒドロフラン２０mlとを混合することによって得た混合物を室温で速やかに添加した後、生成混合物を１時間攪拌した。そこにジメチルホルムアミド１００mlを添加してから、製造例１で得た化合物の２５％を含んでおり、−５℃に冷却されたテトラヒドロフラン溶液８０mlを更に添加した後、生成混合物を室温で４時間攪拌した。しかるのち、酢酸エチル２００ml及び５％のＮａＣｌ水溶液４００mlをそこに添加し、有機層を合わせて分離し、精製水１００mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した後、溶媒を除去することで、７５％の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリジニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル）−プロピル）−チオ）−メチル）シクロプロパニル酢酸メチルエステルを含むオイル２９．５ｇを得た。
【００３１】
段階２）
前記段階１で得た残渣をテトラヒドロフラン５８．９ml及びメタノール２９．５ml中に溶解させ、１０％のＮａＯＨ水溶液５８．９ｇをそこに添加した後、室温で一晩中攪拌した。生成混合物にトルエン８５．４mlを添加し、有機層を合わせて分離し、０．５Ｍ酒石酸を用いてｐＨを４に調整した。有機層を合わせて分離し、減圧濃縮して全体積を約６０mlに調整した後、室温で攪拌して再結晶化させた。生成された固体をろ過し減圧乾燥することで標題化合物１８．２ｇを得た（収率：８３．１％、純度：９３．３％）。
【００３２】
比較例２（イオン性液体化合物を用いない方法）
１−（メルカプトメチル）シクロプロパニル酢酸（Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、中国）５．５ｇをジメチルスルホキシド６０mlに溶解させ、カリウムt-ブトキシド８．２ｇを室温で速やかに添加した後、３０分間攪拌した。次いで、前記混合物に製造例２で得た化合物１０ｇを添加し、生成混合物を８．５時間攪拌した後、精製水１００ml及び酢酸エチル１００mlをそこに添加した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した後、溶媒を除去した。しかるのち、イソプロパノール６０ml及び精製水２０mlを用いて再結晶化させた。生成された固体をろ過し、減圧乾燥することで、標題化合物１．２ｇを得た（収率：１４．１％、純度：９２％）。
【００３３】
比較例３（ヨーロッパ特許第７３７，１８６号に記載された１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリジニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパニル酢酸ジシクロヘキシルアミンの製造方法）
１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸５．９ｇをテトラヒドロフラン１４０mlに溶解させ、−１５℃に冷却し、そこに１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン４７mlを徐々に滴加した後、３０分間攪拌した。次いで、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール２０ｇをテトラヒドロフラン８０mlに溶解させた溶液を−５℃で３０分間滴加した後、その結果得られた溶液を同温度で８．５時間攪拌した。しかるのち、酢酸エチル２４０ml及び１０％のＮａＣｌ水溶液２４０mlを添加した後、有機層を合わせて分離し、１０％の酒石酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル２４０ml及びジシクロヘキシルアミン８mlと混合した後、２時間攪拌した。それから、ｎ−ヘキサン２４０mlを生成混合物に添加した後、一晩中攪拌することで標題化合物１７．４ｇを得た（収率：６０％、純度：７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  データ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）  ：  δ  ８．３０（１Ｈ， ｄ）， ８．０１（１Ｈ， ｓ）， ７．８５−７．９２（２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９２（２Ｈ， ｍ）， ７．７９（１Ｈ， ｓ）， ７．７３（１Ｈ， ｓ）， ７．５３−７．５４（２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４５（４Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１６（３Ｈ， ｍ）， ４．０５（１Ｈ， ｔ）， ３．１２−３．１３（３Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１２（１Ｈ， ｍ）， ２．６５（１Ｈ， ｄ）， ２．５６（１Ｈ， ｄ）， ２．３８（１Ｈ， ｄ）， ２．３６（１Ｈ， ｄ）， ２．２８−２．３３（２Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．０６（４Ｈ， ｍ）， １．８７−１．８８（４Ｈ， ｍ）， １．８４（２Ｈ， ｄ）， １．２８−１．３９（１０Ｈ， ｍ）， １．５４（６Ｈ， ｓ）， ０．３９−０．５２（４Ｈ， ｍ）
【００３４】
以上、本発明を特定の実施形態に基づいて説明したが、本発明はこれらに限定されず、添付の特許請求の範囲によって特定されるものであり、本発明の範疇を逸脱しない限りにおいて当該分野における熟練者によって多様に変形及び変化され得る。
【国際調査報告】
2011500555.tif 000011
2011500555.tif 000012