(57)【要約】  本発明は、式の２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンの治療計画及び組み合わせ生成物に関する。本発明は、特に、上記のプロゲステロンアンタゴニストを第一相で投与し、且つプロゲストゲンを第二相で投与する婦人科系障害の治療のための連続的計画に関する。
2011520820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−式
【化１】
2011520820.tif 000006
のプロゲステロン受容体アンタゴニスト２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンの個別の用量単位、及び
−プロゲストゲンの個別の投薬単位
を含んでなる、婦人科系障害の治療のための、連続的経口投与用の組み合わせ医薬品。
【請求項２】
前記プロゲステロン受容体アンタゴニストを２８〜１６８用量単位含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項３】
前記プロゲステロン受容体アンタゴニストを５６〜１１２用量単位含んでなる、請求項２に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項４】
前記プロゲステロン受容体アンタゴニストを８４用量単位含んでなる、請求項３に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項５】
前記プロゲストゲンを１〜３０用量単位含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項６】
前記プロゲストゲンを５〜２０用量単位含んでなる、請求項５に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項７】
前記プロゲストゲンを７〜１４用量単位含んでなる、請求項６に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項８】
前記プロゲストゲンを、７、１０、１１、１２、１４、２１、又は２８用量単位含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項９】
プロゲストゲンとして、ドロスピレノン、ジエノゲスト、又はレボノルゲストレルを含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項１０】
婦人科系障害、特に、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、又は乳癌の治療のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項１１】
−式
【化２】
2011520820.tif 000007
のプロゲステロン受容体アンタゴニスト２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンの個別の用量単位、及び
−次の治療サイクルが月経出血の開始と同時又は開始後にのみに開始されることが明確な、使用のための情報、
を含んでなる医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１】
2011520820.tif 000003
【０００３】
の２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンの治療計画及び組み合わせ品に関する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、特に、婦人科系障害の治療のための連続的計画に関し、ここで、上記プロゲステロンアンタゴニストを、第一相で投与し、且つプロゲストゲンを第二相で投与する。
【０００５】
本発明は、同様に、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン（ロナプリサン（lonaprisan））が使用される治療計画に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
抗プロゲステロン活性を有する化合物（プロゲステロン受容体アンタゴニストに競合する）は、１９８２年に初めて開示され（ＲＵ４８６；ＥＰ５７１１５）、これまで多くの報告がなされている。抗プロゲステロン活性を有し、且つ上記のプロゲステロン受容体アンタゴニストとは構造的に異なり、且つフッ素化１７α側鎖を有する、とりわけ、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンが、ＷＯ９８／３４９４７及びFuhrmann et al. J. Med. Chem. 43, 5010-5016(2000)において発表された。
【０００７】
２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンは、以下の通りに調製することができる。
【０００８】
ｉ）１１β−（４−エテニルフェニル）−５−ヒドロキシ−５α−エストル−９−エン−３,１７−ジオン ３−（２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジイル）ケタール
３．３ｇのマグネシウム屑を、保護ガス下、１４ｍｌの無水テトラヒドロフランに導入する。反応開始後、１３７ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の２５ｇの４−ブロモスチレン溶液を、内部温度が４０〜４５℃の範囲のままであるように、ゆっくりと滴下しながら添加する。その後、反応混合物を、マグネシウムが完全に反応するまで１時間攪拌する。その後、２．２６ｇの塩化銅（Ｉ）を混合物に添加する。１３７ｇの無水テトラヒドロフラン中の８．５ｇの５,１０−エポキシ−５α,１０α−エストル−９（１１）−エン−３,１７−ジオン ３−（２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジイル）ケタール（調製用、Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072(1985))の溶液を、ゆっくりと滴下しながら添加する。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。これを濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物を用い、シリカゲルのカラムクロマトグラフィから、無色泡として、６．７６ｇの表題化合物を得る。
【０００９】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 7.30 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7.18 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 6.66 dd (J=17 Hz + 11 Hz, 1H, ビニル); 5.70 dbr (J=17 Hz, 1H, ビニル); 5.20 dbr (J=11 Hz, 1H, ビニル); 4.44 s (1H, 5-OH); 4.29 dbr (J=6.5 Hz, 1H, H-11 ); 3.53 m (2H, 3-ケタール); 3.51 m (J=11.4 Hz, 1H, 3-ケタール); 3.42 m (J=11.4 Hz, 1H, 3-ケタール); 1.05 s (3H, 3-ケタール); 0.85 s (3H, 3-ケタール); 0.49 s (3H, H-18)
【００１０】
ii）１１β−（４−エテニルフェニル）−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−５,１７−ジヒドロキシ−１９−ノル−５α,１７α−プレグン−９−エン−３−オン （２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジイル）ケタール
１４０ｍｌの無水トルエン中の６．７６ｇのｉ）で調製した化合物の溶液を、１４０ｍｌの無水トルエン中の２７．９ｇの濃縮ペンタフルオロヨードエタンに、−７８℃で添加する。この温度で、ジエチルエーテル中の６６．３ｍｌの１．５モル濃度のメチルリチウム−臭化リチウム錯体を添加する。その後、当該混合物を、０℃で１時間撹拌する。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルでの抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、且つ真空中で濃縮させる。得られた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、白色泡として３．７３ｍｇの表題化合物を得る。
【００１１】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 7.30 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 7.17 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 6.67 dd (J=17 Hz + 11 Hz, 1H, ビニル); 5.71 dbr (J=17 Hz, 1H, ビニル); 5.20 dbr (J=11 Hz, 1H, ビニル); 4.45 s (1H, 5-OH); 4.31 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-11 ); 3.53 m (2H, 3-ケタール); 3.51 m (J=11.4 Hz, 1H, 3-ケタール); 3.42 m (J=11.4 Hz, 1H, 3-ケタール); 1.05 s (3H, 3-ケタール); 0.85 s (3H, 3-ケタール); 0.54 s (3H, H-18)
【００１２】
iii）１１β−［４−（１,２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−５,１７−ジヒドロキシ−１９−ノル−５α,１７α−プレグン−９−エン−３−オン （２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジイル）ケタール
１．６８ｍｌのリン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムのｐＨ７．００の緩衝水溶液、及び２０６ｍｇのトリメチルアミンＮ−オキシドを、８．４ｍｌのテトラヒドロフラン中の１ｇのii）により調製した化合物の溶液に添加する。５０ｍｌのブタノール中の２５０ｍｇの四酸化オスミニウム溶液４．３ｍｌを、滴下しながら、０℃で添加する。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、その後、飽和地及び硫酸ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルでの抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び真空中で濃縮する。得られた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、白色泡として８６０ｍｇの表題化合物を得る。ベンジルカルビノールでのエピマーの混合物を得る。
【００１３】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 7.25 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 7.20 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 4.78 m (1H, CHOH); 4.44 s (1H, 5-OH); 4.32 dbr (J=6.5 Hz, 1H, H-11 ); 3.73 m (1H, CH2OH); 3.65 m (1 H, CH2OH); 3.54 m (2H, 3-ケタール); 3.52 m (J=11.0 Hz, 1H, 3-ケタール); 3.44 m (J=11.0 Hz, 1H, 3-ケタール); 1.04 s (3H, 3-ケタール); 0.87 s (3H, 3-ケタール); 0.51 s (3H, H-18)
【００１４】
iv）１１β−［４−（１,２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン
２００ｍｇのiii）記載の化合物を、１４１μｌの半濃縮硫酸水溶液と共に、３ｍｌのメタノール中、室温で１時間撹拌する。その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び真空中で濃縮させる。ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、無色泡として７８ｍｇの表題化合物を得る。ベンジルカルビノールでのエピマーの混合物を得る。
【００１５】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 7.25 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 7.15 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 5.77 s (1H, H-4); 4.74 m (1H, CHOH); 4.42 dbr (J=7 Hz, 1H, H-11 ); 3.69 m (1H, CH2OH); 3.59 m (1H, CH2OH); 0.56 s (3H, H-18)
【００１６】
ｖ）２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−５,１７−ジヒドロキシ−１９−ノル−５α,１７α−プレグン−９−エン−３−オン （２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジイル）ケタール
２８３μｌのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを、７ｍｌのジクロロメタン中の３．６ｍｇの三酸化クロムに、室温で滴下しながら添加する。その後、７ｍｌのジクロロメタン中の４５０ｍｇのiii）で調製した化合物を、滴下しながら添加する。混合物を、室温で３時間撹拌する。硫化ジメチルを添加することにより反応を停止させる。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、及び真空中で濃縮させる。ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、白色泡として８７ｍｇの表題化合物を得る。
【００１７】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 7.83 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 7.37 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 4.84 m (2H, CH2OH); 4.37 dbr (J=6.5 Hz1 1H, H-11 ); 3.53 m (2H, 3-ケタール); 3.47 m (J=11.0 Hz, 1H, 3-ケタール); 3.42 m (J=11.0 Hz, 1H, 3-ケタール); 1.04 s (3H, 3-ケタール); 0.85 s (3H, 3-ケタール); 0.49 s (3H1 H-18)
【００１８】
vi）２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン
８７ｍｇのｖ）記載の化合物を、６２μｌの半濃縮硫酸水溶液液と共に、１．４ｍｌのメタノール中で、iv）記載のプロセスと同様に反応させ、無色泡として２５ｍｇの表題化合物を得る。
【００１９】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 7.86 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 7.34 d (J=9 Hz, 2H, アリール); 5.81 s (1H, H-4); 4.85 dbr (J=5 Hz, 2H, CH2OH); 4.50 dbr (J=7 Hz, 1H, H-11 ); 3.50 tbr (J=5 Hz, 1H, OH); 0.57 s (3H, H-18)
【００２０】
２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンのさらなる調製プロセスを開示するＵＳ１１／９８４,３３１及びＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９９９７の実施例３ａ及び３ｂは、本出願において参照により組み込まれる。
【００２１】
プロゲステロン受容体（ＰＲアンタゴニスト及びＳＰＲＭ又は選択的プロゲステロン受容体調節因子）へのアンタゴニスト特性を有する物質の投与は、長期間にわたりそれが行われる場合、子宮内膜の形態に変化をもたらす。これらの変化は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫等の婦人科系障害の治療のためであるか、又は異常もしくは機能不全の月経の治療のためであるかにかかわらず、全ての長期使用にとって重要である。霊長類での調査による前臨床的な実験においては、ＰＲアンタゴニスト化合物が子宮内膜細胞に抗増殖効果をもたらすことを実証することは不可能であった。これはまた、非競合的な抗エストロゲン効果とも呼ばれる。この抗増殖効果は、子宮内膜間質の圧縮及び子宮内膜腺の嚢状拡張を伴って観察された（HODGEN GD, VAN UEM JF, CHILLIK CF, DANFORTH DR, WOLF JP, NEULEN J, WILLIAMS RF, CHWALISZ K: Non- competitive anti-oestrogenic activity of progesterone antagonists in primate modeis. Hum Reprod (1994) 9 Suppl 1 , 77-81 ; SLAYDEN OD, ZELINSKI-WOOTEN MB, CHWALISZ K, STOUFFER RL, BRENNER RM: Chronic treatment of cycling rhesus monkeys with low doses of the antiprogestin ZK 137 316: morphometric assessment of the Uterus and oviduct. Hum Reprod (1998) 13(2), 269-77; SLAYDEN OD, BRENNER RM: RU 486 action after estrogen priming in the endometrium and oviducts of rhesus monkeys (Macaca mulatta). J Clin Endocrinol Metab (1994) 78(2), 440-8）。患者におけるＰＲアンタゴニストミフェプリストンの使用は、同様の効果、子宮内膜腺の嚢状拡張、子宮内膜腺上皮の不活性、及び子宮内膜の縮瞳活性の低減をもたらした（NARVEKAR N, CAMERON S, CRITCHLEY HO, LIN S, CHENG L, BAIRD DT: Low- dose mifepristone inhibits endometrial proliferation and up-regulates androgen receptor. J Clin Endocrinol Metab (2004) 89(5), 2491-7; BAIRD DT, BROWN A, CRITCHLEY HO, WILLIAMS AR, LIN S, CHENG L: Effect of long-term treatment with low-dose mifepristone on the endometrium. Hum Reprod (2003) 18(1 ), 61-8）。ＰＲアンタゴニスト及びＳＰＲＭの長期間にわたる使用、すなわち月経周期の期間を超える使用は、月経の停止をもたらすことがさらに知られている（NARVEKAR N, CRITCHLEY HO, CHENG L, BAIRD DT: Mifepristone- induced amenorrhoea is associated with an increase in microvessel density and glucocorticoid receptor and a decrease in stromal vascular endothelial growth factor. Hum Reprod (2006) 21(9), 2312-8）。ＰＲアンタゴニスト及びＳＰＲＭの投与により誘導されるヒト子宮内膜における組織学的変化は、従来の病理学的分類で記載できない（HORNE FM, BLITHE DL: Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences. Hum Reprod Update (2007) 13(6): 567-80）。かかる子宮内膜生物検体の評価は、この特有の形態及び分類の欠如により妨げられる。すなわち、例えば子宮内膜の厚みの増加は、経膣超音波によるミフェプリストン治療を受ける患者において診断された。これは、上記の腺拡張により引き起こされた可能性がある。他の研究は、ミフェプリストンでの長期治療後、患者において異型のない子宮内膜過形成を報告している（EISINGER SH, MELDRUM S, FISCELLA K, et al. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 2003 ; 101 : 243-50）。しかしながら、これらの観察の評価については議論があり、及び何人かの患者の分類解除をもたらす患者サンプルの再評価がある（Eisinger SH, Bonfi glio T, Fiscella K, et al. Twelve-month safety and effi cacy of low-dose mifepristone for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol 2005 ; 12 : 227-33）。ＳＰＲＭアソプリスニルの効果について最近発表された研究���おいて、３ヶ月の使用後、子宮内膜において、「非生理学的分泌型効果」のパターンが診断された。低レベルの間質及び腺増殖を示す子宮内膜症は、分泌型腺特性及び間質変化が部分的に進行した。さらに、子宮内膜血管を囲む平滑筋細胞層の肥大が報告されている（WILLIAMS AR, CRITCHLEY HO, OSEI J, INGAMELLS S, CAMERON IT, HAN C, CHWALISZ K: The effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on the morphology of uterine tissues after 3 months treatment in patients with symptomatic uterine leiomyomata. Hum Reprod (2007) 22(6), 1696-704）。
【００２２】
患者における安全で有効なＰＲアンタゴニストの長期使用については、第一に患者の安全に対するリスクを排除するために、及び第二に誤診断のリスク増加に対抗するために、前記の子宮内膜効果の可逆性が確保されるべきである。
【００２３】
プロゲストゲンに対して競合するプロゲステロンアンタゴニストの連続的な治療計画は、例えば、ＵＳ ６０４３２３４に記載されており、且つプロゲストゲンに対するＳＰＲＭの治療計画は、ＵＳ ２００５／０２１５５３５及びＵＳ ２００５／０２１５５３６に記載がある。
【００２４】
子宮内膜症、子宮の平滑筋腫、又は機能不全月経等の婦人科系障害の安全な長期治療に適する医薬を提供することが本発明の目的である。この医薬は、記載される適応症についての有効性に加え、子宮内膜症に対する前記の効果の可逆性、及び子宮の安全性の上昇を確保し、制御された月経を可能にし、且つ潜在的に誘導される子宮内膜の厚みを介して可能性ある誤診断を阻止することを意図する。
【００２５】
本発明は、プロゲステロン受容体アンタゴニスト２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンの不連続な使用により、この目的を達成する。
【００２６】
このために、プロゲステロン受容体アンタゴニスト２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンを、１の治療サイクルで、又は各サイクルが２つの治療期間からなる複数の直接的で連続的な治療サイクルで投与される。
【００２７】
各治療サイクルの第一治療期間において、プロゲステロン受容体アンタゴニスト２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンは、２８〜１６８日、好ましくは５６〜１１２日、特に好ましくは８４日与えられる。
【００２８】
第一治療期間の終了後、各サイクル後に、プロゲステロン受容体アンタゴニストが与えられない第二治療期間がある。
【００２９】
各治療サイクルのこの第二治療期間において、例えば、プロゲストゲン含有（プロゲストゲン単独製品、又は例えば、市販の避妊薬等のエストロゲンとのプロゲストゲン組み合わせ製品、又はホルモン置換療法のための製品）、又はその他の活性成分を含有する無プロゲストゲンの用量単位又は全く用量単位ではないものを投与する。
【００３０】
プロゲストゲン含有用量単位が、第二治療期間で投与される場合、この第二治療期間の継続期間は、１〜３０日、好ましくは５〜２０日、特に好ましくは７〜１４日である。特に７、１０、１１、１２、１４、２１又は８日の期間での第二治療期間が考えられる。
【００３１】
好適なプロゲストゲンは、避妊薬効果を有し、且つ消退出血を誘導できる物質である。これらには、例えば、酢酸クロルマニドン（chlormanidone）、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン及び酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン及び酢酸ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、プロゲステロン、プロメゲストン、又はトリメゲストンがある。
【００３２】
エストロゲン、例えば、エチニルエストラジオール、エストラジオール、エストリオール、エステトロール、エストロン又は複合化ウマエストロゲンの投与は、追加的であるが、必ずしも必要ではないものと考えられる。適切なプロゲストゲン及びエストロゲン投薬量は、米国特許出願２００５／０２１５５３６、段落１３〜１５（本出願に組み込まれる）から部分的に取ることができる。さらなる投薬量の提案は、２００７ Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅにおける例を参照できる。
【００３３】
その後、直接的に、次の治療サイクルを、上記の通りプロゲステロン受容体アンタゴニストで開始することになる。プロゲストゲンの投与に続くプロゲステロン受容体アンタゴニストの直接的投与は、月経を誘導することが期待される。
【００３４】
その他の活性成分を含有する無プロゲストゲン用量単位又は全く用量単位ではないものが、第二治療期間で投与されると、次の治療サイクル−それは、以下の治療サイクルの第一治療期間におけるプロゲステロン受容体アンタゴニストの投与を更新する−は、月経開始まで遅延されるべきである（フレキシブルな停止）。これは、プロゲステロン受容体アンタゴニストの中断後、ほとんどの女性において３０日以内で起きると期待される。しかしながら、無月経期間は、数例においてはより長期間であってもよい。
【００３５】
第一治療間隔において任意に補充的なエストロゲン含量を有するプロゲストゲン含有用量単位の投与、及びその後直接的に続く第二治療間隔においてその他の活性成分を含有する無プロゲストゲン用量単位もしくは全く用量単位でないものの投与で、各治療サイクルの第二治療期間を、２つのさらなる治療間隔に再び分割することも考えられる。この場合も、次の治療サイクル−それはその後の治療サイクルの第一治療間隔におけるプロゲステロン受容体アンタゴニストの投与を更新する−は、月経開始まで遅延されるべきである。これは、プロゲストゲンの中断後に起きると期待される。月経の終了後、次の治療サイクルを開始することができるようである。事前に投与されたプロゲストゲン含有１日用量単位の数（例えば、７、１０、１１、１２、１４、２１）に応じて、ｎの無プロゲストゲン用量単位（ｎ＝２８−「事前に投与されたプロゲストゲン含有１日用量単位」である）を投与することも考えられる。
【００３６】
さらなる活成分、例えば、葉酸及びその塩、又はメタフォリン（metafolin）を、治療にわたって、又は治療の個別部分において、つまり、完全な治療サイクルの間、特に、第一及び／又は第二治療期間の間、及び／又は第二治療期間の第一及び／又は第二治療間隔の間に投与することはさらに可能である。治療サイクル、治療期間及び治療間隔なる用語の例示のために、以下の表を比較する。
【００３７】
【化２】
2011520820.tif 000004
【００３８】
第二治療間隔がない場合−つまり第二治療期間が、１つ、具体的には第一治療間隔のみからなる場合−、次の治療サイクルは、プロゲストゲン投与の終了後、又はフレキシブルな停止後、直接的に行われる。
【００３９】
２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンの投与の代わりに、基本的には同じ臨床的結果である、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン（ロナプリサン）の投与も考えられる。
【００４０】
特に、以下の治療計画が考えられる。
【００４１】
【表１】
2011520820.tif 000005
【００４２】
主として好適なプロゲステロン受容体アンタゴニストは、２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンである。それとの組み合わせに主として好適なプロゲストゲンは、ドロスピレノン、ジエノゲスト、又はレボノルゲストレルである。プロゲストゲン／エストロゲン組み合わせとして主として好適なものは、市販される組み合わせであり、例えば経口避妊薬状態がある。プラセボは、活性成分の無い剤型ばかりでなく、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、プロゲストゲン、又はプロゲストゲン／エストロゲン組み合わせ、特に、葉酸、その塩又はメタフォリンとは異なる活性成分を含有する剤型も意味する。第一治療間隔の明言された期間の代わりに、少なくとも１〜９ブロックにも適するものは、１０、１１及び１２日の期間である。スペースの理由から、上で開示される投薬計画における特定の活性成分の全個別のサブコンビネーションの明白な言及は省いている。しかしながら、以下の語の置き換えが存在する、全ての上記の組み合わせが意図される。
【００４３】
−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンによるプロゲステロン受容体アンタゴニスト、及びドロスピレノンによるプロゲストゲン；
−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンによるプロゲステロン受容体アンタゴニスト、及びジエノゲストによるプロゲストゲン；
−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンによるプロゲステロン受容体アンタゴニスト、及びレボノルゲストレルによるプロゲストゲン、又は
−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンによるプロゲステロン受容体アンタゴニスト、及びドロスピレノン／エチニルエストラジオールによるプロゲストゲン／エストロゲン。
【００４４】
上記の治療計画（連続的摂取）に加え、２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンを含んでなり、且つ固定組み合わせとして製剤化された（同時摂取）組み合わせ品も、特に子宮内膜症の治療に適する。固定組み合わせとしての製剤の代わりに、プロゲステロン受容体アンタゴニスト２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン、及びプロゲストゲンを、同時摂取を意図する場合、特に一緒に包装する場合は、別々に製剤化することも便利である。
【００４５】
プロゲステロン受容体アンタゴニストなる語が１１β−（４−アセチルフェニル）−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン（ロナプリサン）で置換される計画では、同様に、上記のプロゲストゲン又はプロゲストゲン／エストロゲンなる語の置換等が考えられるはずである。
【００４６】
１日１回摂取される経口剤型は、全ての上記の治療計画において好まれる。これらは、連続的摂取用の医薬包装において組み合わせることができ、且つ摂取の正確な順序についての情報を与えるリーフレットと組み合わせることができる。
【００４７】
２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンを、生理学的及び薬学的に許容される賦形剤及び添加剤を用いて、当業者が習熟したプロセスにより製剤化することができる。同じことが、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン（ロナプリサン）にも適用される。プロゲストゲン及びプロゲストゲン／エストロゲン組み合わせの製剤は、当該技術分野の水準の一部を形成するとともに、そこに見出すことができるものである。
【００４８】
以下の実施例を、いかなる場合も限定することなく、本発明を例示するために提供する。
【実施例】
【００４９】
実施例１：
２４〜４３才の、３６人の健常な卵管結紮した女性を、ロナプリサンの効果の無作為研究おける対象とした。この目的のために、女性を３つの群に分けた。３ヶ月にわたり１日に１回、７人にはプラセボ投与し、１４人には１ｍｇのロナプリサンを投与し、且つ１５人には１０ｍｇのロナプリサンを投与した。ロナプリサンの日常的投与による連続的治療は、患者における排卵の阻害、及び無月経又は非常に低減した出血に対応する出血パターンをもたらした。これらの効果のいずれも、プラセボ群では観察されなかった。ロナプリサンの中断後、月経出血の自発的な回復があった。さらに、治療段階の完了後、第一月経出血後の子宮内膜生物検体によれば、患者の子宮内膜における持続的な変化は見出されなかった。
【００５０】
実施例２：
生殖年齢の女性を、無作為試験において、２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンで２つの治療サイクルにおいて連続的に治療する。この目的のために、各々の場合において、２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンを、約１ｍｇと約５０ｍｇの間の１日用量で８４日間、女性に投与し、約１０〜１４日の期間にわたりプロゲストゲンの摂取をさせる。この完結した治療サイクルを１度反復する。臨床的終点は、それぞれの病理学的症候、及び女性の出血パターン、排卵の阻害、及び子宮内膜形態である。２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン及びプロゲストゲンでの女性の連続的な治療は、プロゲストゲンの投与後に月経出血をもたらす。２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシアセチル）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オンでの治療段階の間、女性は、無月経か又は非常に低減した出血に対応する出血パターンを示す。各治療サイクルの完了後、子宮内膜生物検体は、患者の子宮内膜における持続的な変化は示さなかった。
【国際調査報告】
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