(57)【要約】  本発明は、本明細書において定義した通りの式（Ｉ）2011500579.tif 000028の化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、ならびにこうした化合物および医薬組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。
2011500579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011500579.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｇ１または−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒｚ）であり、
Ｒｚは、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｇ２、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚａ、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−Ｎ（Ｒｚａ）（Ｒｚｂ）−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚａ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｚａ、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚａ）（Ｒｚｂ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｚａ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚａ、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚａ）（Ｒｚｂ）または−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−ＣＮであり、
Ｇ１およびＧ２は、各出現において、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここで、各環は、独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｎ−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＲｅ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、アルコキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ハロアルキル、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＣＮ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＳＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｒｗ）＝Ｎ−ＯＲｗおよびモルホリニルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されており、
環Ａは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）
【化２】
2011500579.tif 000027
を表し、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、−アルキレン−Ｇ３であり、ここで、Ｇ３は、各出現において、独立して、０個または１個の二重結合、環原子として１個または２個の酸素および０個または１個の窒素を含有する４員、５員、６員、７員、８員または９員の単環式複素環であり、ベンゾ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環と場合によって縮合されており、各Ｇ３の隣接していない２個の原子は、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により場合によって連結されており、または１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により場合によって連結されており、各Ｇ３は、独立して、非置換であり、またはオキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、ハロアルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、ハロアルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環であり、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびオキソからなる群から選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で場合によってさらに置換されている単環式シクロアルキル環を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、ＲｚａおよびＲｚｂは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｘは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはベンジルであり、
Ｒｙ、ＲｃおよびＲｄは、各出現において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１０）であり、ここで、Ｒ１０は、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２で表される通りのシクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環は、それぞれ独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、ハロアルキル、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＣＮ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＳＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）および−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されており、
ＲｅおよびＲｇは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシアルキルまたはハロアルキルであり、ここで、前記のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の部分は、それ自体またはＲｅおよびＲｇの置換基の一部として、それぞれ独立して、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソおよびアルコキシからなる群から選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されており、
Ｒｆは、各出現において、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり、
ＲｊおよびＲｋは、各出現において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｍ、ｐおよびｑは、各出現において、それぞれ独立して、１、２、３、または４であり、
ｎは、２、３または４である。）
に従った化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せ。
【請求項２】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、−アルキレン−Ｇ３であり、
Ｇ３が、各出現において、独立して、０個または１個の二重結合、環原子として１個または２個の酸素および０個または１個の窒素を含有する４員、５員または６員の単環式複素環であり、各Ｇ３が、独立して、非置換であり、またはオキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されている、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
Ｇ３が、各出現において、独立して、オキセタニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキサラニルまたは１，４−ジオキサニルであり、これらは各々独立して、非置換であるまたは置換されている、式（Ｉ）を有する請求項２に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルまたはオキサゾリジニルメチルであり、前記のテトラヒドロフラニル、オキサゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルの部分が、それぞれ独立して、非置換であるまたは置換されている、式（Ｉ）を有する請求項２に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
環Ａが式（ａ）である、式（Ｉ）を有する請求項２に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
Ｘ１がＳである、式（Ｉ）を有する請求項５に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルであり、これらのそれぞれが場合によって置換されている、式（Ｉ）を有する請求項６に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒｚ）である、式（Ｉ）を有する請求項６に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項９】
環Ａが式（ｂ）である、式（Ｉ）を有する請求項２に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｘ２がＯである、式（Ｉ）を有する請求項９に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｘ２がＮ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０がアルキルである、式（Ｉ）を有する請求項９に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルであり、これらのそれぞれが場合によって置換されている、式（Ｉ）を有する請求項９に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１３】
環Ａが式（ｃ）である、式（Ｉ）を有する請求項２に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルであり、これらのそれぞれが場合によって置換されている、式（Ｉ）を有する請求項１３に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１５】
環Ａが式（ｄ）である、式（Ｉ）を有する請求項２に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１６】
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−エトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−１−メチルシクロブチル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｅ）−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−（ペンタフルオロ−λ−６−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３−オキソシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−エトキシプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−メトキシプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−エトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｅ）−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｅ）−１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−｛［（２Ｒ）−２−フルオロプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロ−１−メチルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−フルオロ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−シアノ−２−メトキシベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−クロロ−５−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２，３，５−トリフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン）−２−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（４−メチルシクロヘキシル）尿素；
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（１，２−ジメチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（１−エチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］尿素；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−シクロヘプチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（２−エチルヘキシル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン−Ｎ’−（１−メチル−３−フェニルプロピル）尿素；
Ｎ−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ２−（｛（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ２−（｛（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−ネオペンチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］尿素；
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−４−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３−メチルブト−２−エニル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項１７】
１つまたは複数の医薬として許容できる担体と組み合わせて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、こうした治療を必要とする哺乳動物において、疼痛を治療するための方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、こうした治療を必要とする哺乳動物において、炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害および循環器障害からなる群から選択される障害を治療するための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、こうした治療を必要とする哺乳動物において、神経保護を提供するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００７年１０月１２日に出願した米国出願第６０／９７９，６５３号および２００８年１０月７日に出願した米国出願第１２／２４６，８０８号の優先権を主張し、これらを参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、ＣＢ２受容体リガンドである化合物、こうした化合物を含む組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
マリファナの主要な精神活性成分である（−）−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、２種のカンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプＣＢ１およびＣＢ２との相互作用を介して広範囲な生物学的影響を与えている。ＣＢ１受容体は、中枢神経系で非常に強く発現し、心血管系および消化管系各種組織における末梢ではそれより発現程度が低い。対照的に、ＣＢ２受容体は、脾臓、胸腺、扁桃腺、骨髄、膵臓および肥満細胞を含めて、複数のリンパ器官および免疫系の細胞において最も豊富に発現する。
【０００４】
Δ９−ＴＨＣおよび他の非選択的ＣＢアゴニストによって引き起こされる向精神作用は、ＣＢ１受容体によって媒介される。陶酔、鎮静、低体温、強直症および不安など、これらのＣＢ１受容体媒介作用は、非選択的ＣＢアゴニストの開発および臨床用途を制限してきた。近年の研究により、ＣＢ２調節剤はＣＢ１受容体の活性化に関連する副作用を引き起こすことなく、侵害受容性疼痛および神経因性疼痛の前臨床モデルで鎮痛性であることが明らかになった。したがって、選択的にＣＢ２受容体を標的とする化合物は、新規な鎮痛薬の開発における魅力的なアプローチである。
【０００５】
疼痛は、最も一般的な疾患症状であり、患者が医師に伝える最も高頻度の愁訴である。疼痛は一般に、期間（急性と慢性）、強度（軽度、中程度および重度）および種類（侵害受容性と神経障害性）によって区分される。
【０００６】
侵害受容性疼痛は、最もよく知られている種類の疼痛であり、損傷部位で侵害受容器により検出される組織損傷によって引き起こされる。その損傷後、その部位は、継続的な疼痛および圧痛の原因となる。この疼痛および圧痛は、「急性」侵害受容性疼痛と考えられる。この疼痛および圧痛は、治癒が進行するにつれて徐々に軽減し、治癒が完了すると消失する。急性侵害受容性疼痛の例として、外科手術（術後疼痛）および骨折が挙げられる。永久的な神経損傷がないと思われる場合でさえ、疼痛が６カ月を越える場合、一部の状態により「慢性」侵害受容性疼痛が生じる。慢性侵害受容性疼痛の例として、骨関節炎、関節リウマチ、および骨格筋状態（例えば、背痛）、癌疼痛などが挙げられる。
【０００７】
神経因性疼痛は、国際疼痛学会によって「神経系における原発病変または機能不全によって開始または発生する疼痛」と定義されている。脳によって疼痛として最終的に知覚される神経インパルスの通過は、侵害受容性疼痛および神経因性疼痛の両方で同じであるが、神経因性疼痛は侵害受容性刺激に関連しているのではない。神経因性疼痛という用語は、多様な病因の広範囲な疼痛症状を包含している。神経障害の性質の最も一般に診断される３種類の疼痛は、糖尿病性神経障害、癌神経障害およびＨＩＶ疼痛である。さらに、神経因性疼痛は、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、外傷性神経痛、幻肢を含めた広範囲の他の障害、ならびに起源が不定または不明である多くの他の障害を持つ患者で診断される。
【０００８】
疼痛病因の範囲の管理は、主要な公衆衛生問題として残っており、患者および臨床医の双方が、疼痛を効果的に管理するための改善された戦略を模索している。現在利用可能な治療または薬物で、全ての種類の侵害受容性および神経因性疼痛状態を効果的に治療するものはない。本発明の化合物は、侵害受容性および神経因性疼痛を含めた疼痛を治療する上で有用な新規なＣＢ２受容体調節剤である。
【０００９】
免疫細胞の表面上のＣＢ２受容体の位置は、免疫調節および炎症でのこれらの受容体の役割を示唆している。近年の研究により、ＣＢ２受容体リガンドは免疫調節および抗炎症の特性を有することが実証された。したがって、ＣＢ２受容体と相互作用する化合物は、免疫性および炎症性障害の治療のための独特の薬物療法を提供する。
【００１０】
すなわち、免疫調節および抗炎症の特性を呈するＣＢ２受容体リガンドをさらに探索および開発する必要が存在する。これらのＣＢ２受容体リガンドは、免疫性および炎症性障害の治療のための独特の薬物療法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、一般に、ＣＢ２受容体リガンドである化合物、および医薬組成物、ならびにこれらの化合物および医薬組成物を使用して障害を治療するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2011500579.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｇ１または−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒｚ）であり、
Ｒｚは、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｇ２、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚａ、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−Ｎ（Ｒｚａ）（Ｒｚｂ）−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚａ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｚａ、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚａ）（Ｒｚｂ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒｚａ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚａ、−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚａ）（Ｒｚｂ）または−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−ＣＮであり、
Ｇ１およびＧ２は、各出現において、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここで、各環は、独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｎ−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＲｅ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、アルコキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ハロアルキル、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＣＮ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＳＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｒｗ）＝Ｎ−ＯＲｗおよびモルホリニルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されており、
環Ａは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）
【００１４】
【化２】
2011500579.tif 000004
を表し、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、−アルキレン−Ｇ３であり、ここで、Ｇ３は、各出現において、独立して、０個または１個の二重結合、環原子として１個または２個の酸素および０個または１個の窒素を含有する４員、５員、６員、７員、８員または９員の単環式複素環であり、ベンゾ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環と場合によって縮合されており、各Ｇ３の隣接していない２個の原子は、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により場合によって連結されており、または１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により場合によって連結されており、各Ｇ３は、独立して、非置換であり、またはオキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、ハロアルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、ハロアルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｃＲｄ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環であり、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびオキソからなる群から選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で場合によってさらに置換されている単環式シクロアルキル環を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、ＲｚａおよびＲｚｂは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｘは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはベンジルであり、
Ｒｙ、ＲｃおよびＲｄは、各出現において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１０）であり、ここで、Ｒ１０は、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２で表される通りのシクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環は、それぞれ独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、ハロアルキル、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＣＮ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＳＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）および−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されており、
ＲｅおよびＲｇは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシアルキルまたはハロアルキルであり、ここで、前記のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の部分は、それ自体またはＲｅおよびＲｇの置換基の一部として、それぞれ独立して、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソおよびアルコキシからなる群から選択される１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基で置換されており、
Ｒｆは、各出現において、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり、
ＲｊおよびＲｋは、各出現において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｍ、ｐおよびｑは、各出現において、それぞれ独立して、１、２、３、または４であり、
ｎは、２、３または４である。）
の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せを提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、１種または複数種の医薬として許容できる担体と組み合わせて、本発明の化合物または医薬として許容できるその塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。こうした組成物は、本発明の方法に従って、通常、カンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプＣＢ２に関連する状態および障害を治療または予防するための治療計画として投与することができる。さらに特に、該方法は、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害、肥満症、糖尿病、循環器障害に関連する状態の治療に、または神経保護を提供するのに有用である。
【００１６】
さらに、本発明は、上記した疾患の状態を治療するための薬物の製造において、単独で、または１種または複数種の医薬として許容できる担体（単数または複数）との組合せで、特に、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛またはこれらの組合せを治療するため、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩の使用を提供する。
【００１７】
該化合物、該化合物を含む組成物、および該化合物を投与することによって状態および障害を治療または予防するための方法を、本明細書にさらに記載する。
【００１８】
本発明のこれらの対象および他の対象を、以下の段落に記載する。これらの対象は、本発明の範囲を狭めるものと見なすべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
式（Ｉ）
【００２０】
【化３】
2011500579.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＡは、発明の要旨において上記で、および発明を実施するための形態において下記で定義されている通りである。）の化合物を、本発明において開示する。こうした化合物を含む組成物ならびにこうした化合物および組成物を使用して状態および障害を治療するための方法も開示する。
【００２１】
各種実施形態において、本発明は、任意の置換基または本発明の化合物または本明細書における任意の他の式において１度を超えて発生する少なくとも１種の変形を提供する。各発生における変形の定義は、別の発生におけるその定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、こうした組合せで安定な化合物が得られる場合のみ容認できる。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、それとは反対の記載がない限り、以下の用語は下記の意味を有する。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例として、これらに限定されないが、エテニル、３−メチルブト−２−エニル、プロプ−１−エニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
【００２３】
「アルケニレン」という用語は、２個、３個または４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導された２価の基を表し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。アルケニレンの代表例として、これらに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝Ｈ−が挙げられる。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義した通りのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２５】
「アルコキシアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義した通りのアルケニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義した通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルケニルの代表例として、これに限定されないが、３−メトキシプロプ−１−エニルが挙げられる。
【００２６】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義した通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義した通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシ−３−メチルブチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、３−エトキシプロピルおよびメトキシメチルが挙げられる。
【００２７】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から１０個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、２−エチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、１個から１０個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導された２価の基を意味する。アルキレンの代表例は、これらに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５））−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例として、これらに限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、１−プロピル−ペント−３−イニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられる。
【００３０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合しているフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合しているフェニルである。二環式アリールの代表例として、これらに限定されないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよび（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルを含めた）テトラヒドロナフタレニルが挙げられる。三環式アリールは、単環式シクロアルキルに縮合している二環式アリール、または単環式シクロアルケニルに縮合している二環式アリール、またはフェニルに縮合している二環式アリールによって例示される。三環式アリールの代表例として、これらに限定されないが、アントラセン、フェナントレン、ジヒドロアントラセニル、フルオレニル、１，２−ジヒドロアセナフチレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが挙げられる。フェニル、二環式および三環式アリールは、それぞれフェニル、二環式および三環式アリール内に含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。
【００３１】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、環中に０個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。３員または４員の環系は、１つの二重結合を有し、５員または６員の環系は、１つまたは２つの二重結合を有し、７員または８員の環系は、１つ、２つまたは３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニルの代表例として、これらに限定されないが、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキルに縮合している単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式シクロアルケニルによって例示される。二環系の代表例として、これらに限定されないが、３ａ、４、５、６、７、７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデンおよびオクタヒドロナフタレニルが挙げられる。本発明のシクロアルケニル基は、該基内の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加しており、１、２個、３個または４個の炭素原子の１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができ、各架橋は、該基内において隣接していない２個の原子を連結している。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式もしくは二環式シクロアルキル、またはスピロ環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、環原子として３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子、および０個のヘテロ原子、および０個の二重結合を含有する炭素環系である。単環式シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合している単環式シクロアルキルによって例示される。二環式シクロアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［６．１．０］ノナン、オクタヒドロインデンおよびデカヒドロナフタレンが挙げられる。本発明の単環式および二環式シクロアルキル基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子の１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができ、ここで、各架橋は、該基内において隣接していない２つの原子を連結している。こうした架橋シクロアルキルの例として、これらに限定されないが、（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルを含めた）６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、アダマンチル（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびノルアダマンチル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン）が挙げられる。スピロ環式シクロアルキルは、単環式または二環式シクロアルキルによって例示され、ここで、該環の同炭素原子上の置換基の２つは、前記炭素原子と一緒になって、４員、５員または６員の単環式シクロアルキルを形成する。スピロ環式シクロアルキルの一例は、スピロ［２．５］オクタンである。本発明の単環式、二環式およびスピロ環式シクロアルキル基は、該基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加することができる。
【００３３】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において定義した通りのアルキル基を介して親部分に付加されている、本明細書において定義した通りのシクロアルキル基を意味する。
【００３４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３５】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義した通りのアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例として、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００３６】
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義した通りのアルキル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書において定義した通りのハロアルコキシ基を意味する。
【００３７】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義した通りのアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例として、これらに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、ジフルオロメチル、３−フルオロ−３−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび２−ヨードオクチルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員環である。該５員環は、２つの二重結合および１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する。該６員環は、３つの二重結合および１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例として、これらに限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合している単環式ヘテロアリールによって例示される。二環式ヘテロアリールの代表例として、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピラジン、キノリニルおよびチエノピラジニルが挙げられる。単環式および二環式ヘテロアリール基は、該基内に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリール環の窒素原子および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化することができ、本発明の範囲内であると考えられる。
【００３９】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式またはスピロ環系を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員、７員または８員の単環である。３員または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子ならびに場合によって１つの二重結合を含有する。５員環は、該環中に、０個または１個の二重結合を含有し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。６員、７員または８員環は、該環中に、０、１つまたは２つの二重結合を含有し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環の代表例として、これらに限定されないが、（アゼチジン−３−イルを含めた）アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラン−６−イル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾニリル、オキサジアゾリジニル、オキサゾニリル、（１，３−オキサゾリジン−４−イルを含めた）オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、（ピロリジン−３−イルを含めた）ピロリジニル、（テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含めた）テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾニリル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられる。本発明の二環式複素環は、フェニル基に縮合している単環式複素環、または単環式シクロアルキル基に縮合している単環式複素環、または単環式シクロアルケニル基に縮合している単環式複素環、または単環式複素環基に縮合している単環式複素環によって例示される。二環式複素環の代表例として、これらに限定されないが、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルを含める）２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。スピロ環式複素環は、同炭素原子上の２個の置換基が前記炭素原子と一緒になって４員、５員または６員の単環式シクロアルキルを形成する単環式または二環式複素環を意味する。スピロ複素環の一例は、５−オキサスピロ［３，４］オクタンである。該複素環基は、該基内に含有される任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。本発明の単環式または二環式複素環基は、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋、または１、２個、３個もしくは４個の炭素原子の１つもしくは２つのアルキレン架橋を含有することができ、ここで、各架橋は、該基内に２個の隣接していない炭素原子を連結している。こうした架橋複素環の例として、これらに限定されないが、オキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，４−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。複素環中の窒素原子および硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化することができ、窒素原子は場合によって四級化することができる。
【００４０】
「ヒドロキシアルケニル」という用語は、本明細書において定義した通りのアルケニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義した通りのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルケニルの一例として、これに限定されないが、３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エニルが挙げられる。
【００４１】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、ＯＨ基を意味する。
【００４２】
「オキソ」という用語は、＝０を意味する。
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記した通りの式（Ｉ）を有する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物における変形群の特定の具体例は以下の通りである。こうした具体例は、上文または下文に定義されている他の具体例、定義、請求項または実施形態のいずれかに適切な場合に使用することができる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１、−（ＣＲｘＲｙ）ｍＧ１または−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒｚ）であり、ここで、Ｇ１、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１ａ、Ｒｚおよびｍは、発明の要旨に開示されている通りである。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ１はＧ１であり、ここで、Ｇ１は発明の要旨に開示されている通りである。例えば、Ｇ１はフェニルまたはナフチルであり、これらのそれぞれは、発明の要旨に記載されている通りに場合によって置換されている。好ましくは、Ｇ１は、１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである。本発明の他の実施形態は、Ｒ１がＧ１であり、Ｇ１が、発明の要旨に記載されている通りに場合によって置換されているシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
本発明のまた他の実施形態は、Ｒ１がＧ１であり、Ｇ１が、発明の要旨に記載されている通りに場合によって置換されている複素環である式（Ｉ）の化合物に関する。例えば、Ｒ１は、（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルを含めた）２，３−ジヒドロベンゾフラニルである。
【００４７】
本発明のまた他の実施形態は、Ｒ１がＧ１であり、Ｇ１が、発明の要旨に記載されている通りに場合によって置換されているヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。例えば、Ｒ１は、１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されているキノリニルであり、ここで、場合による置換基は、発明の要旨に開示されている。
【００４８】
Ｇ１の場合による置換基の例として、これらに限定されないが、アルケニル、アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｅ、ハロアルキル、−ＳＦ５、−ＳＲｅ、−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｎ−Ｎ（Ｒｗ）２、アルコキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−０Ｒｅおよび−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）が挙げられ、ここで、Ｒｅ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｗ、ｎ、ｑおよびＲｇは、発明の要旨に開示されている通りである。例えば、特定の実施形態において、Ｇ１の場合による置換基は、アルキル（例えばメチル）、アルケニル（例えばプロプ−１−エニル）、−ＣＮ、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ）、−ＯＲｅ（例えばＲｅは水素であり、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル；３−メトキシ３−メチルブチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル；これらに限定されないが、３−メチルブト−２−エニルなどのアルケニル；２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチルエチル、３−フルオロ−３−メチルブチルなどのハロアルキル；シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルの部分が、それぞれ場合によって置換されている、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルなどのシクロアルキルアルキル；それぞれが場合によって置換されているテトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニルなどの、場合によって置換されている複素環）；ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−ＳＦ５、−ＳＲｅ（例えば、Ｒｅはオキシドピラジニルなどのヘテロアリールである。）、−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｎ−Ｎ（Ｒｗ）２（例えば、ＲｊおよびＲｋは、水素であり、またはこれに限定されないが、メチルなどのアルキルであり、Ｒｗは、水素であり、またはメチルなどのアルキルである。）、アルコキシアルケニル（例えば３−メトキシプロプ−１−エニル）、ヒドロキシアルケニル（例えば３−ヒドロキシル−３−メチルブト−１−エニル）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＲｅ（例えば、ＲｊおよびＲｋは、水素であり、またはこれに限定されないが、メチルなどのアルキルであり、Ｒｅは、水素であり、またはこれに限定されないが、メチルなどのアルキルである。）、および−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）［式中、Ｒｅはアルキル（例えばメチル）、ハロアルキル（例えば２−フルオロエチル）またはアルコキシアルキル（例えば２−メトキシエチル）であり、Ｒｇは、例えば、水素またはアルキルである。］である。Ｇ１の場合による置換基の特定の例として、これらに限定されないが、メチル、塩素、臭素、フッ素、−Ｏ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＦ３）、−ＣＦ３および−Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００４９】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒｚ）であり、Ｒ１ａおよびＲｚが発明の要旨において定義した通りである、式（Ｉ）の化合物を対象とする。例えば、Ｒ１ａは水素またはアルキルである。さらに特に、Ｒ１ａは水素である。Ｒｚの例として、これらに限定されないが、アルキル（例えば、これらに限定されないが、ネオペンチル、２−エチルヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルなどのＣ４−Ｃｓアルキル）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、それぞれが場合によって置換されているシクロヘキシル、シクロヘプチル）などのＧ２、または場合によって置換されているアリール（例えば、場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）；−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｇ２（Ｇ２は例えば、これらに限定されないが、それぞれが場合によって置換されているシクロヘキシル、アダマンチルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプチルなど、場合によって置換されているシクロアルキル、またはこれに限定されないが、場合によって置換されているフェニルなど、場合によって置換されているアリールであり、ＲｘおよびＲｙは、例えば、水素であり、またはこれに限定されないが、Ｃ１−Ｃ４アルキルなどのアルキルであり、ｍは、１、２、３または４である。）；−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚａ）（Ｒｚｂ）［例えば、Ｒｚａは水素であり、Ｒｘは、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）またはベンジルであり、Ｒｙは水素であり、ｍは１または２であり、Ｒｚｂは、水素またはアルキル（例えば、これに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。］；または−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚａ［例えば、Ｒｘは水素であり、Ｒｙは水素またはアルキル（例えば、これらに限定されないが、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒｙは水素であり、ｎは２である。］が挙げられる。
【００５０】
式（Ｉ）の環Ａは、発明の要旨において概ね記載されている。
【００５１】
一実施形態において、環Ａは式（ａ）
【００５２】
【化４】
2011500579.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｘ１およびＲ２１は、発明の要旨に記載されている通りである。）
である。
【００５３】
例えば、本発明の化合物として、これらに限定されないが、Ｘ１がＳであるものが挙げられる。
【００５４】
例えば、本発明の化合物として、これらに限定されないが、Ｒ３がアルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、または場合によって置換されているシクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）であるものが挙げられる。Ｒ３の特定の例として、これらに限定されないが、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられ、ここで、シクロプロピルおよびシクロブチルは、独立して、非置換であり、または発明の要旨に記載されている通りに置換されている。シクロアルキルの場合による置換基の例として、これらに限定されないが、アルキル（例えば、これに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）およびハロゲン（例えばＦ）が挙げられる。
【００５５】
別の実施形態において、環Ａは式（ｂ）
【００５６】
【化５】
2011500579.tif 000007
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２２およびＸ２は、発明の要旨において定義した通りである。）
である。
【００５７】
例えば、本発明の化合物として、これらに限定されないが、Ｒ４がアルキルであるものが挙げられる。例えば、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５８】
本発明の特定の化合物として、これらに限定されないが、Ｒ５が水素、アルキルまたはハロゲンであるものが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素またはハロゲンである。
【００５９】
本発明の特定の実施形態として、これらに限定されないが、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている単環式シクロアルキル環（例えば、場合によって置換されているシクロペンチル）を形成するものが挙げられる。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｘ２はＯである。
【００６１】
また他の実施形態において、Ｘ２はＮ（Ｒ１０）（式中、Ｒ１０は、発明の要旨に開示されている通りである。）である。例えば、Ｒ１０は、これに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６２】
本発明のまた別の実施形態は、環Ａが式（ｃ）
【００６３】
【化６】
2011500579.tif 000008
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ２３は、発明の要旨において定義した通りである。）
である式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００６４】
Ｒ６およびＲ９は、例えば水素である。
【００６５】
Ｒ７およびＲ８は、例えばそれぞれ独立して、水素であり、またはこれらに限定されないが、メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６６】
本発明のさらなる実施形態は、環Ａが式（ｄ）
【００６７】
【化７】
2011500579.tif 000009
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ２４は、発明の要旨において定義した通りである。）
である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６８】
例えば、本発明の化合物として、これらに限定されないが、Ｒ１２がアルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）であるものが挙げられる。例えば、Ｒ１２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６９】
本発明の特定の化合物として、これらに限定されないが、Ｒ１１が水素、アルキルまたはハロゲンであるものが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ１１は水素である。
【００７０】
式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）におけるＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、発明の要旨において概ね記載されている通りである。例えば、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、−アルキレン−Ｇ３であり、Ｇ３は、各出現において、独立して、０個または１個の二重結合、環原子として１個または２個の酸素および０個または１個の窒素を含有する４員、５員または６員の単環式複素環であり、各Ｇ３は、発明の要旨に記載されている通りに場合によって置換されており、例えば、Ｇ３は、０個の二重結合、環原子として１個または２個の酸素および０個または１個の窒素原子を含有する４員、５員または６員の単環式複素環であり、Ｇ３は、発明の要旨に記載されている通りに場合によって置換されている。こうした単環式複素環の例として、これらに限定されないが、（オキセタン−２−イルを含めた）オキセタニル、（１，３−オキサゾリジン−４−イルを含めた）オキサゾリジニル、（テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含めた）テトラヒドロフラニル、（テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルを含めた）テトラヒドロピラニル、（１，３−ジオキサラン−２−イルおよび１，４−ジオキサラン−２−イルを含めた）１，３−ジオキサラニルおよび（１，４−ジオキサン−２−イルを含めた）１，４−ジオキサニルが挙げられる。これらの例示的な環のそれぞれは、独立して、非置換であり、または発明の要旨に記載されている通りに置換されている。例えば、それぞれは非置換であってよい、またはこれらに限定されないが、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、ハロアルキル、オキソ、−ＯＨ、（これに限定されないが、−ＯＣＨ３を含めた）−Ｏ（アルキル）および−Ｏ（ハロアルキル）などのアルキルから選択される１基または２基で置換されていてよい。
【００７１】
本発明他のの化合物として、これらに限定されないが、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、それぞれ独立して−アルキレン−Ｇ３であり、Ｇ３が（テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含めた）テトラヒドロフラニル、（テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルを含めた）テトラヒドロピラニルまたは（１，３−オキサゾリジン−４−イルを含めた）オキサゾリジニルであり、これらのそれぞれが、発明の要旨および前段落に記載されている通りに場合によって置換されているものが挙げられる。特に、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルまたはオキサゾリジニルメチルであり、ここで、前記のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキサゾリジニルの部分のそれぞれは、独立して、非置換であり、または発明の要旨および前段落に記載されている通りに置換されている。さらに特に、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、１，３−オキサゾリジン−４−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−２−イルメチルであり、ここで、前記のテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルの部分は、それぞれ独立して、非置換であり、または発明の要旨および前段落に記載されている通りに置換されている。
【００７２】
本発明は、特定の実施形態、より特定の実施形態および好ましい実施形態を含めた上記実施形態を組み合わせた式（Ｉ）の化合物を意図していることは認識されよう。
【００７３】
すなわち、本発明の一態様は、環Ａが式（ａ）である式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せを対象とする。したがって、これらの化合物は、式（Ｉａ）
【００７４】
【化８】
2011500579.tif 000010
（式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２１は、発明の要旨および詳細な記述の項に記載されている通りである。）
によって表される式を有することは理解されよう。特定の実施形態において、Ｘ１はＳである。
【００７５】
本発明の別の態様は、環Ａが式（ｂ）である式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せに関する。こうした化合物は、式（Ｉｂ）
【００７６】
【化９】
2011500579.tif 000011
（式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２２は、発明の要旨詳細な記述の項において定義した通りである。）
によって表される。特定の実施形態において、Ｘ２はＯである。他の実施形態において、Ｘ２は、Ｒ１０がアルキル（例えば、これに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）であるＮ（Ｒ１０）である。
【００７７】
本発明のまた別の態様は、環Ａが式（ｃ）である式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せに関する。こうした化合物は、式（Ｉｃ）
【００７８】
【化１０】
2011500579.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ２３は、発明の要旨および詳細な記述の項で開示されている通りの意味を有する。）
によって表される。
【００７９】
本発明のまた別の態様は、環Ａが式（ｄ）である式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくはこれらの組合せを意図する。こうした化合物は、式（Ｉｄ）
【００８０】
【化１１】
2011500579.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ２４は、発明の要旨および詳細な記述の項で開示されている通りである。）
によって表される。
【００８１】
例えば、前述の化合物のそれぞれにおける基の例として、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して−アルキレン−Ｇ３であり、各Ｇ３は、０個または１個の二重結合、環原子として１個または２個の酸素および０個または１個の窒素を含有する４員、５員または６員の単環式複素環であり、各Ｇ３は、発明の要旨に記載されている通りに場合によって置換されている、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有するものが挙げられる。例えば、Ｇ３は、０個の二重結合、環原子として１個または２個の酸素および０個または１個の窒素原子を含有する４員、５員または６員の単環式複素環であり、Ｇ３は、発明の要旨に記載されている通りに場合によって置換されている。こうした単環式複素環の例として、これらに限定されないが、（オキセタン−２−イルを含めた）オキセタニル、（１，３−オキサゾリジン−４−イルを含めた）オキサゾリジニル、（テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含めた）テトラヒドロフラニル、（テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、およびテトラヒドロピラン−４−イルを含めた）テトラヒドロピラニル、（１，３−ジオキサラン−２−イルおよび１，４−ジオキサラン−２−イル）を含めた１，３−ジオキサラニルおよび（１，４−ジオキサン−２−イルを含めた）１，４−ジオキサニルが挙げられる。これらの例示的な環のそれぞれは、独立して、非置換であり、または発明の要旨に記載されている通りに置換されている。例えば、それぞれは、独立して非置換であってよい、またはこれらに限定されないが、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、ハロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）（例えばＯＣＨ３）および−Ｏ（ハロアルキル）などの１個または２個のアルキル基で置換されていてよい。
【００８２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物の別の群の例として、これらに限定されないが、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、それぞれ独立して、−アルキレン−Ｇ３であり、各Ｇ３が、（テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含めた）テトラヒドロフラニル、（テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルを含めた）テトラヒドロピラニルまたは（１，３−オキサゾリジン−４−イルを含めた）オキサゾリジニルであり、これらのそれぞれが、発明の要旨および前段落に記載されている通りに場合によって置換されているものが挙げられ、
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物のまた別の群の例として、これらに限定されないが、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は−アルキレン−Ｇ３であり、−アルキレン−Ｇ３は、独立して、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルまたはオキサゾリジニルメチルであり、前記のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキサゾリジニルの部分のそれぞれが独立して、非置換であり、または発明の要旨および前段落に記載されている通りに置換されているものが挙げられる。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物の群のさらなる例として、これらに限定されないが、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル、テトラヒドロピラン−２−イルメチルであり、ここで、前記のテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルの部分は、それぞれ独立して、非置換であり、または発明の要旨および前段落に記載されている通りに置換されているものが挙げられる。
【００８４】
前段落に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の各群内において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１およびＸ２は、発明の要旨および詳細な記述に開示されている通りの意味を有する。
【００８５】
したがって、前段落に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の各群の亜群の例として、これらに限定されないが、Ｒ１がＧ１であり、Ｇ１が、発明の要旨に開示されている通りであるものが挙げられる。
【００８６】
亜群の他の例として、これらに限定されないが、Ｇ１が、フェニルまたはナフチルであり、これらのそれぞれが、発明の要旨および詳細な記述の項で開示されている通りに場合によって置換されているものが挙げられる。好ましくは、Ｇ１は、１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００８７】
亜群のまた他の例として、Ｒ１が例えば、発明の要旨および詳細な記述の項で開示されている通りに場合によって置換されているシクロアルキルであるものが挙げられる。
【００８８】
亜群のさらに他の例として、Ｒ１がＧ１であり、Ｇ１が、発明の要旨および詳細な記述に記載されている通りに場合によって置換されている複素環であるものが挙げられる。例えば、Ｒ１は、（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルを含めた）２，３−ジヒドロベンゾフラニルである。
【００８９】
亜群のさらなる例として、Ｒ１が、発明の要旨および詳細な記述に記載されている通りに場合によって置換されているヘテロアリールであるものが挙げられる。例えば、Ｒ１は、場合によって置換されているキノリニルである。前記キノリニル部分は、例えば、１個、２個または３個の置換基で置換されており、ここで、場合による置換基は、発明の要旨および詳細な記述の項に記載されている通りである。
【００９０】
亜群のまた他の例として、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒｚ）（式中、Ｒ１ａおよびＲｚが発明の要旨において定義した通りである。）であるものが挙げられる。例えば、Ｒ１ａは、水素またはアルキルである。さらに特に、Ｒ１ａは水素である。Ｒｚの例として、これらに限定されないが、アルキル（例えば、これにら限定されるものではないが、ネオペンチル、２−エチルヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルなどのＣ４−Ｃ８アルキル）、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、それぞれが場合によって置換されているシクロヘキシル、シクロヘプチル）などのＧ２、または場合によって置換されているアリール（例えば、場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）；−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｇ２（Ｇ２は例えば、これらに限定されないが、それぞれが場合によって置換されているシクロヘキシル、アダマンチルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプチルなど、場合によって置換されているシクロアルキルであり、またはこれに限定されないが、場合によって置換されているフェニルなど、場合によって置換されているアリールであり；ＲｘおよびＲｙは例えば水素であり、またはこれに限定されないが、Ｃ１−Ｃ４アルキルなどのアルキルであり、ｍは、１、２、３、または４である。）；−（ＣＲｘＲｙ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚａ）（Ｒｚｂ）（例えば、Ｒｚａは水素であり、Ｒｘは水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、またはベンジルであり；Ｒｙは水素であり、ｍは１または２であり、Ｒｚｂは水素またはアルキル（例えば、これに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。）；または−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＯＲｚａ（例えば、Ｒｚａは水素であり、Ｒｘは水素またはアルキル（例えば、これらに限定されないが、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）であり；Ｒｙは水素であり、ｎは２である。）が挙げられる。
【００９１】
本明細書に上記した通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の該群および亜群の全ての例のうち、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、およびＧ１の置換基は、発明の要旨および詳細な記述において定義した通りの意味を有する。
【００９２】
例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の前述の群および亜群のそれぞれに関し、Ｘ１の一例はＳである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のＲ３は、例えば、アルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、または場合によって置換されているシクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）である。Ｒ３の特定の例として、これらに限定されないが、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、およびシクロブチルが挙げられ、ここで、シクロプロピルおよびシクロブチルは、独立して、非置換であり、または発明の要旨および詳細な記述の項に記載されている通りに置換されている。シクロアルキルの場合による置換基の例として、これらに限定されないが、アルキル（例えば、これに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）およびハロゲン（例えばＦ）が挙げられる。
【００９３】
式（Ｉ）および（Ｉｂ）の化合物の前述の群および亜群のそれぞれに関し、Ｒ４は、例えばアルキルである。特に、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ５は、例えば、水素、アルキルまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。特定の実施形態において、Ｘ２はＯである。別の実施形態において、Ｘ２は、Ｒ１０が発明の要旨に開示されている通りであるＮ（Ｒ１０）である。例えば、Ｒ１０は、これに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルである。本発明の特定の実施形態として、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている単環式シクロアルキル環（例えば、場合によって置換されているシクロペンチル）を形成する、上記の段落において記載されている式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物の前述の群および亜群が挙げられる。
【００９４】
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の化合物の前述の群および亜群のそれぞれに関し、Ｒ６およびＲ９は、例えば水素である。Ｒ７およびＲ８は、例えば、それぞれ独立して水素であり、またはこれらに限定されないが、メチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等などのＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００９５】
式（Ｉ）および（Ｉｄ）の化合物の前述の群および亜群のそれぞれに関し、Ｒ１２は、例えば、アルキル（例えば、これに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。Ｒ１１は、例えば、水素、アルキルまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ１１は水素である。
【００９６】
Ｇ１の場合による置換基の例として、これらに限定されないが、アルケニル、アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｅ、ハロアルキル、−ＳＦ５、−ＳＲｅ、−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｎ−Ｎ（Ｒｗ）２、アルコキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＲｅおよび−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）（式中、Ｒｅ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｗ、ｎ、ｑおよびＲｇは、発明の要旨に開示されている通りである。）が挙げられる。例えば、特定の実施形態において、Ｇ１の場合による置換基は、アルキル（例えばメチル）、アルケニル（例えばプロプ−１−エニル）、−ＣＮ、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ）、−ＯＲｅ（例えば、Ｒｅは、水素であり、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル；３−メトキシ３−メチルブチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル；これに限定されないが、３−メチルブト−２−エニルなどのアルケニル；２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチルエチル、３−フルオロ−３−メチルブチルなどのハロアルキル；シクロブチルおよびシクロペンチルの部分がそれぞれ場合によって置換されている、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルなどのシクロアルキルアルキル；それぞれが場合によって置換されているテトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニルなど、場合によって置換されている複素環；ハロアルキル（例えばトリフルオロメチルである。）、−ＳＦ５、−ＳＲｅ（例えばＲｅは、オキシドピラジニルなどのヘテロアリールである。）、−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｎ−Ｎ（Ｒｗ）２（例えば、ＲｊおよびＲｋは水素であり、またはこれらに限定されないが、メチルなどのアルキルであり、Ｒｗは水素であり、またはメチルなどのアルキルである。）、アルコキシアルケニル（例えば３−メトキシプロプ−１−エニル）、ヒドロキシアルケニル（例えば３−ヒドロキシル−３−メチルブト−１−エニル）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＲｅ（例えば、ＲｊおよびＲｋは水素であり、またはこれに限定されないが、メチルなどのアルキルであり、Ｒｅは水素であり、またはこれに限定されないが、メチルなどのアルキルである。）、および−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）（式中、Ｒｅは、アルキル（例えばメチル）、ハロアルキル（例えば２−フルオロエチル）またはアルコキシアルキル（例えば２−メチオキシエチル）であり、Ｒｇは、例えば、水素であり、またはアルキルである。）である。Ｇ１の場合による置換基の特定の例として、これらに限定されないが、メチル、塩素、臭素、フッ素、−Ｏ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＦ３）、−ＣＦ３および−Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００９７】
例示的な本発明の化合物として、これらに限定されないが、式（Ｉ）の化合物
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−エトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−１−メチルシクロブチル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｅ）−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−（ペンタフルオロ−λ−６−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−［（３−オキソシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−エトキシプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−メトキシプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−エトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｅ）−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｅ）−１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−｛［（２Ｒ）−２−フルオロプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロ−１−メチルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−フルオロ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−シアノ−２−メトキシベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−クロロ−５−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２，３，５−トリフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（４−メチルシクロヘキシル）尿素；
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（１，２−ジメチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（１−エチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］尿素；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−シクロヘプチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（２−エチルヘキシル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン−Ｎ’−（１−メチル−３−フェニルプロピル）尿素；
Ｎ−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ２−（［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−ネオペンチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］尿素；
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−４−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３−メチルブト−２−エニル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【００９８】
意図される式（Ｉｄ）の化合物の例として、これらに限定されないが、
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−ヨード−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−６−クロロキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−クロロニコチンアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２，３−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−メチルベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メチルベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（オキセタン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
が挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りにおける置換基の配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５巻：１３−３０頁で定義されている通りの配置である。
【０１００】
例えば、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４がそれぞれテトラヒドロフラン−２−イルメチルである式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）の化合物は、これらに限定されないが、下記に示されるものを含めた立体異性体を有することができる。
【０１０１】
【化１２】
2011500579.tif 000014
（式中、ｓは、１、２、３、４、５または６であり、Ｘ３は、オキソ、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）またはハロアルキルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１およびＸ２は、発明の要旨および詳細な記述の項に記載されている通りである。）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１およびＸ２のための実施形態、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）に関して記載されている通りの特定の実施形態およびより特定の実施形態を含めた実施形態の組合せも、式（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉｂａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃａ）、（Ｉｃｂ）、（Ｉｄａ）および（Ｉｄｂ）の化合物に対して考慮されることを理解されよう。
【０１０２】
本発明の化合物に２つ以上の不斉中心が存在することができるため、例示されている構造のいくつかのジアステレオマーおよびエナンチオマーがしばしば可能であり、純粋なジアステレオマーおよびエナンチオマーは、好ましい実施形態を表すことを認識されよう。純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマーおよびこれらの混合物は、本発明の範囲であることを意図する。
【０１０３】
本発明は、（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた）様々な立体異性体およびこれらの混合物を対象とする。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発原料から調製することができ、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者に知られている方法を使用して個々の立体異性体を分割することによって調製することができる。分割の例は、例えば、（ｉ）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に付加、ジアステレオマーの生じる混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離、続いて光学的に純粋な生成物を遊離、または（ｉｉ）エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラム上で分離である。
【０１０４】
本化合物中に、幾何異性体が存在する場合がある。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびこれらの混合を意図する。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合の周りの置換基は、Ｚ配置またはＥ配置であるとして示され、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シス配置またはトランス配置であるとして示される。
【０１０５】
本発明内において、本明細書に開示される化合物は、互変異性の現象を呈することがあることを理解されるべきである。
【０１０６】
したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性形態または立体異性形態の１つのみを表す場合がある。本発明は、いずれの互変異性形態または立体異性形態およびこれらの混合物も包含し、化合物または式図の名称中に用いるいずれか１つの互変異性形態または立体異性形態だけに限定されるものではないことを理解されるべきである。
ｃ．生物学的データ
（ｉ）インビトロ方法−−ヒトＣＢ２およびＣＢ１放射性リガンド結合アッセイ
本明細書に記載されるＣＢ１およびＣＢ２放射性リガンド結合アッセイは、ＣＢ１受容体と対比した、ＣＢ２へ結合する本発明の化合物の選択率を決定するのに用いられる。
【０１０７】
ヒトＣＢ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、密集単層が形成するまで増殖させた。すなわち、細胞を収集し、ポリトロンを使用し、プロテアーゼ阻害剤の存在下での１０秒間のバーストを２回行ってＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で、均質化し、続いて４５，０００Ｘｇで２０分間遠心分離した。最終的な膜ペレットを、保存緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２ならびに１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％スクロース）中で再度均質化し、使用するまで−７８℃で凍結した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓから市販されている非選択的ＣＢ作動薬）が入った深ウェルプレートのウェルに、膜取得物（ヒトＣＢ２についてタンパク質濃度、５μｇ／ウェル）を添加することによって飽和結合反応を開始した。３０℃で９０分のインキュベーション後、冷アッセイ緩衝液３００μｇ／ウェルを添加することによって結合反応を停止し、続いてユニフィルター９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ中に２時間浸漬しておいたもの）によって急速に減圧濾過した。結合活性を、マイクロシンチ−２０を用いてトップカウントでカウントした。飽和実験を、０．０１ｎＭから８ｎＭの範囲の１２種の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０で行った。競合実験を、０．５ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０および０．０１ｎＭから１０μＭの範囲から選択される５種類の濃度の置換リガンドで行った。１０μＭ非標識ＣＰ−５５，９４０（トクリス、エリスビル、ＭＯ）を加えることで、非特異的結合を評価した。
【０１０８】
ラットＣＢ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、密集単層が形成するまで増殖させた。すなわち、細胞を収集し、ポリトロンを使用し、プロテアーゼ阻害剤の存在下での１０秒間のバーストを２回行ってＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で、均質化し、続いて４５，０００Ｘｇにて２０分間遠心分離した。最終的な膜ペレットを、保存緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２ならびに１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％スクロース）中で再度均質化し、使用するまで−７８℃で凍結した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓから市販されている非選択的ＣＢ作動薬）が入った深ウェルプレートのウェルに、膜取得物（ラットＣＢ２についてタンパク質濃度２０μｇ／ウェル）を添加することによって飽和結合反応を開始した。３０℃で４５分のインキュベーション後、冷アッセイ緩衝液３００μｇ／ウェルを添加することによって結合反応を停止し、続いてユニフィルター９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ中に２時間浸漬しておいたもの）によって急速に減圧濾過した。結合活性を、マイクロシンチ−２０を用いてトップカウントでカウントした。飽和実験を、０．０１ｎＭから８ｎＭの範囲の１２種の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０で行った。競合実験を、０．５ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０および０．０１ｎＭから１０μＭの範囲から選択される５種類の濃度の置換リガンドで行った。１０μＭ非標識ＣＰ−５５，９４０（トクリス、エリスビル、ＭＯ）を加えることで、非特異的結合を評価した。
【０１０９】
本発明の代表的化合物は、約１，０００ｎＭ未満、好ましくは４００ｎＭ未満、より好ましくは２００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＫｉでＣＢ２受容体に結合した。
【０１１０】
ＨＥＫ２９３ヒトＣＢ１膜を、パーキンエルマーから購入した。［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）および十分な容量のアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）の入ったウェル（Ｓｃｉｅｎｃｅｗａｒｅ  ９６−ウェル  深ウェルプレート、ＶＷＲ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）に、膜（１ウェル当たり８から１２μｇ）を添加して総容量を２５０μＬにすることによって、結合を開始した。インキュベーション（３０℃で９０分間）後、１ウェル当たり３００μＬの冷アッセイ緩衝液を添加することによってユニフィルター９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（パーキンエルマー、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）（０．３％ＰＥＩ中で少なくとも３時間浸漬しておいたもの）によって急速に減圧濾過して（ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖエステル、パーキンエルマー、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）結合を終了させ、続いて冷アッセイ緩衝液で５回洗浄した。マイクロシンチ２０を使用してトップカウント（ともにパーキンエルマー、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）中で結合活性をカウントした。１ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０および５種類の濃度（１ｎＭから１０μＭ）の置換リガンドで、競合実験を行った。１０μＭ  非標識ＣＰ−５５，９４０（トクリス、エリスビル、ＭＯ）を加えることで、非特異的結合を評価した。本発明の代表的化合物は、ＣＢ２受容体に対するＫｉより約１０倍から約１０００倍高いＫｉでＣＢ１受容体に結合した。これらの結果により、本発明の化合物はＣＢ２受容体に好ましく結合し、したがって、ＣＢ２受容体に対する選択的配位子であることが示される。
（ｉｉ）インビボデータ
動物
成体雄スプラーグドーリーラット（体重２５０から３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用する。動物の取扱いおよび実験プロトコールは、アボットラボラトリーズにて動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認される。全ての外科手術について、イソフルラン麻酔下で動物を保持し（４から５％で導入、１から３％で保持）、外科手術の前後に、１０％ポビドン−ヨウ素溶液を使用して切開部位を滅菌する。
【０１１１】
術後疼痛の切開モデル
術後疼痛の皮膚切開モデルは、Ｂｒｅｎｎａｎら、１９９６年、Ｐａｉｎ、６４、４９３に記載されている手順を用いて作製することができる。全てのラットは、ノーズコーンを介して送達されるイソフルランで麻酔にかけられる。右後足の切開を、滅菌手順に従って行う。滅菌プラスチックドレープの穴を通して、左後足の足底面を置く。踵の基部端から０．５ｃｍのところから出発し、つま先の方へ延ばして、後足の足底面の皮膚および筋膜を抜けて縦方向に１ｃｍ切開し、足底筋を上げ、筋起点および挿入点は無傷の状態で縦方向に切開する。皮膚を次いで、２本のマットレス縫合（５−０ナイロン）で閉じる。外科手術後、動物を次いで２時間回復させ、この時、下記に記載されている通りに接触性アロディニアを評価する。抗侵害受容性効果を評価するため、皮膚切開９０分後、ビヒクルまたは試験化合物を動物に腹腔内投与し、化合物の投与３０分後、接触性アロディニアを評価する。
【０１１２】
接触性アロディニアは、Ｃｈａｐｌａｎ、Ｓ．Ｒ．、Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ、Ｊ．Ｗ．Ｐｏｇｒｅｌ、Ｊ．Ｍ．ＣｈｕｎｇおよびＴ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ、１９９４年、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｐａｗ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３巻、５５頁に記載されている通り、較正したフォンフライフィラメント（ストールティング、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を使用して測定することができる。吊り下げられた金網格子上部の反転した個々のプラスチックケージ（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、２０分間試験チャンバーに順化させる。フォンフライフィラメントは、ケージの下から垂直に金網床の開口を通し、切開の（直接隣接した）１−３ｍｍ以内の部位に直接適用し、次いで、この位置におよそ８秒間、フィラメントに軽度の屈曲を起こすのに十分な力で維持する。陽性応答として、刺激から後足の突然の引き込み、または刺激除去直後のたじろぎ行動が挙げられる。５０％引き込み閾値は、上げ下げ法を使用して決定することができる（Ｄｉｘｏｎ、Ｗ．Ｊ．、１９８０、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０巻、４４１頁）。
【０１１３】
カプサイシン誘発二次性機械的過敏症
ラットを１時間研究室に順化させた。これらを次いで短時間拘束し、カプサイシンをビヒクル（１０％エタノールおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）１０μＬ中１０μｇで、右後足の中央に足底内注射によって投与した。二次性機械的痛覚過敏を、カプサイシン１８０分後に注射部位から離れている踵で測定した（Ｊｏｓｈｉら、２００６年、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１４３巻、５８７−５９６頁）。試験の３０分前（カプサイシン１５０分後）に（腹腔内に）化合物を注射する。
【０１１４】
接触性アロディニアを上記した通りに測定した。
【０１１５】
本発明の代表的化合物は、約３００マイクロモル／ｋｇ以下で、生理食塩水ビヒクルと対比して、足引き込み潜伏期における統計的に有意な変化を示した。より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、約５０マイクロモル／ｋｇ以下の有効性を示した。
【０１１６】
ＭＩＡ誘発性膝関節の骨関節炎疼痛モデル
モノヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ、０．０５ｍＬの滅菌等張生理食塩水中３ｍｇ）の単一の関節内（ｉ．ａ．）注射によって、右膝関節腔中に、軽いイソフルラン麻酔下で２６Ｇ針を使用し、一側死性膝関節骨関節炎をラットに誘発した。ＭＩＡ（３ｍｇ／関節内注射）の用量は、予備研究から得られた結果に基づいて選択され、最適な疼痛行動がこの用量で認められた。後肢把持力の疼痛行動評価を、市販の把持力測定システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）で、後肢緊張ゲージ装置上で及ぼした最大圧縮力を記録することによって行った。各動物に関して、把持力データを最大後肢累積圧縮力（ＣＦｍａｘ）（グラム重量）／ｋｇ体重に変換した。試験化合物の鎮痛効果は、ＭＩＡの動脈内注射の２０日後と決定された。試験されている各化合物の溶媒対照群は０％とする一方、年齢適合未処置群は１００％（正常）であるとした。各用量群の％効果を、次いで、未処置群と比較した正常への％回復として表した。化合物は、経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）のいずれかで投与した。試験化合物の鎮痛効果の評価は、通常、経口投与後約１時間と約５時間との間で随時行われる。試験化合物の鎮痛効果の評価は、通常、腹腔内投与後約０．５時間と約２時間との間で随時行われる。試験化合物の鎮痛効果を測定するための好ましい時点の選択は、ラットにおける試験化合物の個々の薬物動態学的特徴の考慮に基づいた。試験化合物の血漿濃度を低くすることが知られているまたは予期される時点より、濃度を高くすることが知られているまたは予期される時点が選ばれた。試験化合物の鎮痛効果の評価は、単回投与後に続いて、または投薬頻度が毎日１回から２回である試験化合物の反復投薬後に続いて行うことができる。こうした毎日反復投薬の持続期間は、１日より長い間または同等の間持続することができる。毎日反復投薬の通常の持続期間は、約５日から約１２日である。
【０１１７】
本発明の代表的化合物は、単回投与後の骨関節炎疼痛ＭＩＡモデルにおいて約３００マイクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水ビヒクルと対比して、後肢把持力強度における統計的に有意な変化を示した。より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、単回用量後の骨関節炎疼痛ＭＩＡモデルにおいて約５０マイクロモル／ｋ未満で、生理食塩水ビヒクルと対比して、後肢把持力強度における統計的に有意な変化を示した。
ｄ．化合物の使用方法
本発明の一実施形態は、こうした治療を必要とする（ヒトを含めた）哺乳動物における疼痛（例えば、神経因性疼痛または侵害受容性疼痛）を治療する方法を提供する。該方法は、本明細書に記載されている通りの化合物または医薬として許容できるこれらの塩のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む。該方法は、単回投与としての本発明の化合物の投与をさらに含む。該方法は、数日、数週、数カ月またはそれ以上の期間にわたる本発明の化合物の反復投与または慢性投与も含む。特定の実施形態において、該方法は、本明細書に記載されている化合物または医薬として許容できるこれらの塩のいずれかの治療有効量を、１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もしくは他の鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン）と、またはこれらの組合せと組み合わせて、哺乳動物に投与することを含む。
【０１１８】
本発明の別の実施形態はこうした治療を必要とする哺乳動物において、炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害および循環器障害からなる群から選択される障害を治療するための方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【０１１９】
本発明のまた別の実施形態は、こうした治療を必要とする哺乳動物における神経保護を提供するための方法に関する。この方法は、本明細書に記載されている任意の化合物または医薬として許容できるこれらの塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、数日、数週または数カ月の期間にわたる反復投与または慢性投与によって、本発明の化合物の治療有効性または効力を増加させる方法を提供する。
【０１２１】
本明細書に含まれるデータに加えて、いくつかの一連の証拠が、ＣＢ２受容体が鎮痛において役割を果たしているという断言を裏付けている。ＨＵ−３０８は、持続性疼痛のラットホルマリンモデルにおいて、抗侵害受容応答を誘発すると同定された最初の高選択性ＣＢ２アゴニストの１つである（Ｈａｎｓ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９９年、９６巻、１４２２８−１４２３３頁）。ＣＢ２選択性カナビノイドのリガンドＡＭ−１２４１は、急性熱痛の動物モデルにおいて強い鎮痛効力（Ｍａｌａｎ，Ｔ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００１年、９３巻、２３９−２４５頁；Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００５年１０２巻（８）、３０９３−３０９８頁）、持続性疼痛（Ｈｏｈｍａｎｎ，Ａ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２００４年、３０８巻、４４６−４５３頁）、炎症性疼痛（Ｎａｃｋｌｅｙ，Ａ．Ｇ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、１１９巻、７４７−７５７頁；Ｑｕａｒｔｉｌｈｏ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００３年、９９巻、９５５−６０頁）および神経因性疼痛（Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００３年、１００巻、１０５２９−１０５３３頁）を呈する。Ｌ７６８２４２としても知られているＣＢ２選択性部分アゴニストＧＷ４０５８３３は、神経障害性疼痛、切開疼痛、ならびに慢性および急性炎症疼痛の両方のげっ歯類モデルに効果がある（Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｋ  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｎａｃｏｌｏｇｙ、２００５年、４８巻、６５８−６７２頁およびＣｌａｙｔｏｎ，Ｎ．ら、Ｐａｉｎ、２００２年、９６巻、２５３−２６０頁）。
【０１２２】
ＣＢ２調節剤がオピオイド節約効果を有する可能性が存在する。モルヒネの鎮痛効果と非選択性ＣＢアゴニストΔ９−ＴＨＣとの間の相乗作用は裏づけされている（Ｃｉｃｈｅｗｉｃｚ，Ｄ．Ｌ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００４年、７４巻、１３１７−１３２４頁）。したがって、ＣＢ２リガンドは、より低い用量のモルヒネまたは他のオピオイドと組み合わせて使用される場合、追加鎮痛効果または相乗鎮痛効果を有し、鎮痛効力を犠牲にすることなく、耐性、便秘症および呼吸抑制などの有害オピオイド事象を低減するための戦略を提供する。
【０１２３】
ＣＢ２受容体は、免疫機能に関連する組織および細胞型に存在し、ＣＢ２受容体ｍＲＮＡは、ヒトＢ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、好中球およびＴ細胞によって発現する（Ｇａｌｉｅｇｕｅら、Ｅｕｒ．７．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９５年、２３２巻、５４−６１頁）。ＣＢ２ノックアウトマウスの研究により、免疫系の調節におけるＣＢ２受容体の役割が示唆された  （Ｂｕｃｋｌｅｙ、Ｎ．Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、３９６巻、１４１−１４９頁）。ノックアウト動物および野生型動物において、免疫細胞の発生および分化は似ているが、ＣＢ２受容体ノックアウトマウスには、Δ９−ＴＨＣの免疫抑制効果が存在せず、免疫調節におけるＣＢ２受容体の関与に関する証拠を提供している。このように、選択性ＣＢ２調節剤は、これらに限定されないが、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、過敏性腸症候群、乾癬、乾癬性関節炎および肝炎を含めた自己免疫疾患、ならびにこれらに限定されないが、臓器移植における組織拒絶、グルテン過敏性腸症（セリアック病）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびシェーグレン症候群を含めた免疫関連障害の治療に有用であり得る。
【０１２４】
ミクログリア細胞は、これらが免疫応答の開始および進行を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）の免疫細胞であると考えられる。ミクログリア上でのＣＢ２受容体の発現は、休止しているまたは十分活性化されたミクログリアと比べると、刺激され、増殖し、遊走するミクログリアにおいて発見されるＣＢ２のより高い濃度を持つ炎症状態に依存している（Ｃａｒｌｉｓｌｅ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、２巻、６９頁）。神経炎症はミクログリア細胞形態において多くの変化を誘発し、ＣＢ２受容体およびエンドカンナビノイド系の他の成分の上方制御がある。神経炎症はいくつかの神経変性疾患において発生し、ミクログリアＣＢ２受容体の誘発が認められた（Ｃａｒｒｉｅｒ，  Ｅ．Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  −  ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００５年、４巻、６５７−６６５頁）。したがって、ＣＢ２リガンドは、神経炎症の治療のために臨床的に有用であり得る。
【０１２５】
多発性硬化症は、インパルスを伝導する神経細胞の能力が脱髄および軸索損傷を介して損なわれる、ＣＮＳの一般的免疫介在性の疾患である。脱髄は慢性炎症という結果を招き、最終的に、予測不可能に変動し、一般に年齢とともに悪化する広範囲の臨床症状に至る。これらとして、有痛性筋攣縮、振戦、運動失調、運動脱力、括約筋機能不全および発話困難が挙げられる。（Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２年、９５巻、１６５−１７４頁）。ＣＢ２受容体は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）中の活性化ミクログリア細胞上で高進する（Ｍａｒｅｓｚ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００５年、９５巻、４３７−４４５頁）。ＣＢ２受容体の活性化は、白血球などの炎症細胞をＣＮＳに動員することを阻止し（Ｎｉ，Ｘ．ら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２００４年、１０巻、１５８−１６４頁）、実験的進行性脱髄において予防的役割を果たし（Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．；ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３年、２３巻（７）、２５１１−２５１６頁）、これらは多発性硬化症の発生において重大な特徴である。したがって、ＣＢ２受容体調節剤は、脱髄症状のための独特の治療を提供することができる。
【０１２６】
アルツハイマー病は、高齢者認知症の最も一般的形態を占める慢性神経変性疾患である。近年の研究により、ＣＢ２受容体の発現は、アルツハイマー病患者の脳由来の神経突起プラーク関連ミクログリアにおいて上方制御されることが明らかになった（Ｂｅｎｉｔｏ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３年、２３巻（３５）、１１１３６−１１１４１頁）。インビトロにおいて、ＣＢ２アゴニストＪＷＨ−１３３を用いる治療により、ＣＢ２アンタゴニストＳＲ１４４５２８によって遮断することができる効果であるβアミロイド誘導ミクログリア活性化および神経毒性を抑制する（Ｒａｍｉｒｅｚ，Ｂ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５年、２５巻（８）、１９０４−１９１３頁）。ＣＢ２調節剤は、抗炎症作用および神経保護作用の両方を有することができ、したがって、神経炎症を治療し、アルツハイマー病の発生に伴う神経保護を提供する上で臨床的有用性を有する。
【０１２７】
上皮ＣＢ２受容体発現濃度の増加が、ヒト炎症性腸疾患組織に見られる（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｋ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００５年、１２９巻、４３７−４５３頁）。ＣＢ２受容体の活性化により、内毒素炎症がラットにおいて誘発された後の正常の胃腸通過が再確立された（Ｍａｔｈｉｓｏｎ，Ｒ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４２巻、１２４７−１２５４頁）。ヒト結腸上皮株化細胞におけるＣＢ２受容体の活性化はにより、ＴＮＦα誘発性インターロイキン８（ＩＬ−８）の放出が阻害された（Ｉｈｅｎｅｔ，Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年、４５８巻、２０７−２１５頁）。好中球化学誘引物質ＩＬ−８など、上皮から放出されるケモカインは、炎症性腸疾患において上方制御される（Ｗａｒｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｃ．ら、Ｇｕｔ、１９９８年、４２巻、２０８−２１３頁）。したがって、ＣＢ２受容体調節剤の投与は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、分泌性下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）を含めた、消化管の炎症および障害を治療するための新規な手法の代表例でもある。
【０１２８】
肝線維症は、慢性肝損傷への応答として発生し、最終的に、門脈高血圧症、肝不全および肝細胞癌腫の合併症を伴う重度のため、主要な世界的健康問題である肝硬変に至る（Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ，Ｓ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２００５年、４５巻、６０５−６２８頁）。ＣＢ２受容体は、正常なヒト肝臓において検出不可能であったが、ＣＢ２受容体は、肝硬変を持つ患者由来の肝生検組織において発現した。培養した肝臓の筋線維芽細胞中のＣＢ２受容体の活性化により、強力な抗線維形成効果が生み出された（Ｊｕｌｉｅｎ，Ｂ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００５年、１２８巻、７４２−７５５頁）。さらに、ＣＢ２ノックアウトマウスは、四塩化炭素の慢性投与後、野生型マウスと比して増強した肝線維症を発生した。ＣＢ２受容体調節剤の投与は、肝線維症を治療するための独特の手法の代表例である。
【０１２９】
咳は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ウイルス感染症および肺線維症を含めた、多くの炎症性肺疾患の顕性および持続性症状である（Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、１４０巻、２６１−２６８頁）。近年の研究により、気道において神経細胞のＣＢ２受容体が存在する証拠が提供され、咳抑制におけるＣＢ２受容体活性化のための役割が実証された（Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、１４０巻、２６１−２６８頁およびＹｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００４年、１７０巻、９４１−９４６頁）。外因性および内因性カンナビノイドリガンドの両方が、ＣＢ２受容体を介してＣ線維の活性化を阻害し、気道組織における神経原性炎症反応を低減する（Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５年、９８巻（１）、７７−８２頁；Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００５年、１３８巻、８０−８７頁）。したがって、ＣＢ２選択性調節剤は、肺炎症、慢性の咳、およびこれらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症を含めた様々な気道炎症性疾患を治療するための鎮咳薬として有用性を持ち得る。
【０１３０】
骨質量密度に対する実質的な遺伝的寄与があり、ＣＢ２受容体遺伝子はヒト骨粗鬆症に関連する（Ｋａｒｓａｋ，Ｍ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００５年、１４巻（２２）、３３８９−３３９６頁）。破骨細胞および骨芽細胞は、骨の再吸収および合成に関与する再構築と呼ばれる過程を介して、骨の構造および機能を維持するのに大きな責任を担っている（Ｂｏｙｌｅ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００３年、４２３巻、３３７−３４２頁）。ＣＢ２受容体の発現は、破骨細胞および骨芽細胞前駆細胞上で検出され、マウスにおけるＣＢ２アゴニストの投与は、骨形成において用量依存的な増加をもたらした（Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ，Ｆ．およびＭｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ，Ｋ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００３年、４巻（１２）、２３６７−２３７１頁）。ＣＢ２選択性逆アゴニストＳＲ１４４５２８を含めたカンナビノイド逆アゴニストは、破骨細胞活性を阻害し、閉経後骨粗鬆症のモデルである、マウスにおける卵巣摘出誘発骨減少を逆転することが示された（Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５年、１１巻、７７４−７７９頁）。したがって、ＣＢ２調節剤は、骨粗鬆症、変形性関節症および骨障害の治療および予防に有用であり得る。
【０１３１】
アテローマ性動脈硬化症は慢性炎症性疾患であり、心疾患および脳卒中の主要な原因である。ＣＢ２受容体は、ヒトおよびマウスの両方のアテローム性動脈硬化において検出された。アポリポタンパクＥのノックアウトマウスにおけるＴＨＣの低用量投与によりアテローム性動脈硬化性病変部の進行が遅延し、これらの効果はＣＢ２選択性アンタゴニストＳＲ１４４５２８によって阻害された（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ、Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５年、４３４巻、７８２−７８６頁）。したがって、ＣＢ２受容体で活性を持つ化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療に臨床的に有用であり得る。
【０１３２】
ＣＢ２受容体は免疫系の悪性細胞上で発現し、ＣＢ２受容体を標的にしてアポトーシスを誘発することで、免疫系の悪性腫瘍を治療する新規な手法を構成することができる。選択性ＣＢ２アゴニストは、悪性神経膠腫（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、６１巻、５７８４−５７８９頁）、皮膚癌（Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｍ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００３年、１１１巻、４３−５０頁）およびリンパ腫（ＭｃＫａｌｌｉｐ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００２年、１５巻（２）、６３７−６３４頁）の後退を誘発する。したがって、ＣＢ２調節剤は、免疫起源の腫瘍に対する抗癌剤として有用性を有し得る。
【０１３３】
ＣＢ２受容体の活性化は、虚血および血流再開の有害作用から心臓を保護することが実証された（Ｌｅｐｉｃｉｅｒ，Ｐ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００３年、１３９巻、８０５−８１５頁；Ｂｏｕｃｈａｒｄ，Ｊ．−Ｆ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３年、７２巻、１８５９−１８７０頁；Ｆｉｌｉｐｐｏ，Ｃ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．２００４年、７５巻、４５３−４５９頁）。したがって、ＣＢ２調節剤は、循環器疾患および心筋梗塞発生の治療または予防に有用性を有し得る。
【０１３４】
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法にとって所望の治療反応を達成するのに有効である活性化合物（単数または複数）の量を得るために様々であり得る。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与の経路、治療期間、治療する状態の重症度ならびに治療する患者の状態および前病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要とされるのより低い濃度で該化合物の用量を開始すること、および所望効果が達成されるまで投与量を徐所に増加することは、当業技術の範囲内である。特定の病状の治療において、所望の治療反応を達成するのに、本発明の化合物の反復投与または慢性投与が必要な場合がある。「反復投与または慢性投与」は、日々（すなわち毎日）または数日、数週、数カ月もしくはそれ以上の期間をかけて断続的に（すなわち毎日ではない）本発明の化合物を投与することを指す。特に、慢性疼痛状態の治療は、本発明の化合物のこうした反復投与または慢性投与が必要であると予測される。本発明の化合物は、反復投与または慢性投与で、より有効的になることがあるので、反復投与または慢性投与での治療有効量は、単一投与の治療有効量より低いことがある。
【０１３５】
本発明の化合物は、１種または複数種の医薬として許容できる担体と組み合わせて、対象の化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療有効量」という成句は、任意の医学的治療に適用可能である妥当な効果／リスク比で、障害を治療するのに十分な量の該化合物を意味する。本発明の化合物および組成物の総１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解されよう。任意の特定の患者に対する特定の治療有効投与量は、治療する障害および障害の重症度；用いる特定化合物の活性；用いる特定組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事療法；用いる特定化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続期間；用いる特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療技術においてよく知られている要因などを含めて、様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるのより低い濃度で該化合物の用量を開始すること、および所望効果が達成されるまで投与量を徐所に増加することは、当業技術内でよい。
【０１３６】
本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数種の追加の医薬品と組み合わせて（つまり同時投与で）投与することができる。例えば、本発明の化合物またはこの医薬として許容できるその塩もしくは溶媒和物は、アセトアミノフェンと組み合わせて、またはこれらに限定されないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックなどの１種もしくは複数種の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与することができる。本発明の特定の実施形態において、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はイブプロフェンである。併用療法として、本発明の１つまたは複数の化合物および１種または複数種の追加の医薬品を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに本発明の化合物およびこれ自体が別々の医薬投与製剤における各追加医薬品の投与が挙げられる。例えば、本発明の化合物および１種または複数種の追加の医薬品は、錠剤もしくはカプセルなど固定比率の各活性成分を有する単一経口投与組成物中で、一緒に患者に投与することができる、または各薬剤は、別々の経口投与製剤で投与することができる。
【０１３７】
別々の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物および１種または複数種の追加の医薬品は、本質的に同じ時に（例えば同時に）または別々にずらした時に（例えば順次に）投与することができる。
【０１３８】
ヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってよい。所望であれば、有効な日用量は、投与の目的により、複数回用量に分割することができる。その結果として、単回用量の組成物は、こうした量または日用量を構成するこの約数量を含有することができる。有効な日用量が治療の持続期間によって様々であり得ることは理解されよう。
ｅ．医薬組成物
本発明は、本発明の化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物をさらに提供する。該医薬組成物は、１種または複数種の無毒性の医薬として許容できる担体と一緒に処方できる本発明の化合物を含む。
【０１３９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩、および１種または複数種の医薬として許容できる担体を単独で、または１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて含む医薬組成物である。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏剤または点滴剤によるとする）局所、頬内に、または経口もしくは経鼻スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含める投与方法を指す。
【０１４１】
「医薬として許容できる担体」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の種類の無毒の不活性な固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、被包材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容できる担体として働くことができる材料の一部の例は、これらに限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；これらに限定されないが、コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン類；これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびこの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；これらに限定されないが、カカオ脂および座薬ワックスなどの賦形剤；これらに限定されないが、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；これらに限定されないが、オレイン酸エチルおよびエチルラウレートなどのエステル類；寒天；これらに限定されないが、水酸化マグネシウムおよびアルミニウム水酸化物などの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにこれらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤であり、保存料および抗酸化剤も、処方者の判断に従って該組成物に存在することができる。
【０１４２】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬として許容できる滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前の滅菌の注射可能な溶液または分散液中への再構成用滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの）ポリオール、（オリーブ油などの）植物油、（オレイン酸エチルなどの）注射可能な有機エステルおよび適当なこれらの混合物が挙げられる。適切な流動性は、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって保持することができる。
【０１４３】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有してよい。微生物活性の防止は、様々な抗菌財および抗かび剤、例えばパラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などの包含物によって確実にすることができる。糖類および塩化ナトリウム等などの等張剤を含めるのが望ましい場合もある。注射可能な医薬品形態の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の包含物によってもたらすことができる。
【０１４４】
一部の例では、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を持つ結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。薬物吸収の速度はしたがって、この溶解の速度に依存し、溶解の速度は順次、結晶サイズおよび結晶形に依存することがある。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油性媒体中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０１４５】
注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの割合および用いられる特定ポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポーの注射可能な製剤も、体組織に適合できるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を被包することによって調製される。
【０１４６】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込むことによって滅菌することができる。
【０１４７】
経口投与の固体剤形として、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなど、少なくとも１種の不活性な医薬として許容できる賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は緩衝剤も含む。
【０１４８】
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中に充填剤として使用することができる。
【０１４９】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、腸溶剤皮、ならびに医薬品製剤技術においてよく知られている他の剤皮などの剤皮および外殻で調製することができる。これらは場合によって乳白剤を含有してよく、これらが活性成分だけを放出する、または腸管の特定の部分に優先的に、場合によって遅延する方法で放出するような組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１５０】
該活性化合物は、適当であれば、１種または複数種の上記で述べられている担体を用いるマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１５１】
経口投与の液体剤形として、医薬として許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。該活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルならびにこれらの混合物などの乳化剤など、当技術において一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【０１５２】
不活性希釈剤の他に、該経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料剤などのアジュバントも含むことができる。
【０１５３】
懸濁液は、該活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含有することができる。
【０１５４】
直腸投与または腟内投与のための組成物は、適当な非刺激性担体と、もしくはカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの担体と本発明の化合物とを混合することによって調製することができる坐剤であり、または室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸もしくは膣腔中で融解し、活性化合物を放出する座薬ワックスであるのが好ましい。
【０１５５】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野において知られている通り、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、無毒で生理学的に許容できる代謝可能な任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態における本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料および賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々または一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１５６】
リポソームを形成する方法は当技術分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  Ｘ１Ｖ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下を参照されたい。
【０１５７】
本発明の化合物の局所投与のための剤形として、粉末、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。該活性化合物は、滅菌条件下で、医薬として許容できる担体、および任意の必要な保存料、緩衝剤または必要とされる場合の噴霧剤と混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲であると意図される。
【０１５８】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬として許容できる塩の形態で使用することができる。「医薬として許容できる塩」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などが無いヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当であり、適切な効果／リスク比に見合う塩を意味する。
【０１５９】
医薬として許容できる塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅなどは、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１以下参照）において、医薬として許容できる塩を詳しく記載している。該塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、または遊離塩基官能基と適当な有機酸とを反応させることによって別々に調製することができる。代表的酸付加塩として、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、コチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；これらに限定されないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルならびに他などの薬剤で四級化することができる。水または油溶性もしくは分散性の生成物は、それらによって得られる。医薬として許容できる酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１６０】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、これらに限定されないが、医薬として許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適当な塩基、またはアンモニアまたは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンとカルボン酸含有成分とを反応させることによって調製することができる。医薬として許容できる塩として、これらに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など、これらに限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミン等を含めた無毒性の第４級アンモニアカチオンおよびアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどが挙げられる。
【０１６１】
「医薬として許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などが無いヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適当であり、適切な効果／リスク比に見合い、これらの使用目的に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１６２】
本発明は、合成の手段によって、またはプロドラッグのインビボ生体内変換によって形成される式（Ｉ）の化合物を意図する。
【０１６３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物などの水和物の形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、とりわけ水およびエタノールなどの医薬として許容できる溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
ｆ．一般的合成
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって調製される場合、本発明の化合物を包含することを意図する。代謝プロセスによる化合物の調製には、ヒトもしくは動物の体（インビボ）において起こるプロセス、またはインビトロで起こるプロセスが含められる。
【０１６４】
本発明の化合物は、この部類の化合物の調製によく知られている様々なプロセスによって調製することができる。例えば、Ｒ１基、Ｒ２１基、Ｒ２２基、Ｒ２４基、Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｒ７基、Ｒ８基、Ｒ９基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ｒ１ａ基、Ｒｚ基、環Ａ基、Ｘ１基およびＸ２基が、別段の指定がない限り発明の要旨の項で説明している通りの意味を有する本発明の化合物は、スキーム１−１１に示されている通りに合成することができる。
【０１６５】
スキームおよび実施例の記載に使用される場合、特定の略語は以下の意味を有することが意図される：ＤＭＳＯはジメチルスルホンアミド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、ＭｅＯＨはメタノール、ＯＭまたはメシレートはメタンスルホネート、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＯＴまたはトシレートはｐ−トルエンスルホネートである。
【０１６６】
【化１３】
2011500579.tif 000015
【０１６７】
式（Ｉａ）の化合物は、スキーム１において図解されている２ステップ方法に従って調製することができる。式（Ｉ）のアミノ化合物を式Ｒ２１−Ｘ１０１（式中、Ｘ１０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴまたはＯＭである。）の化合物と最初に反応させて、中間体（ｉｉ）を形成する。この反応は、希釈しないで、またはこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンなどの溶媒中でのどちらかで、ほぼ室温または最高１５０℃までにて、場合によって、これらに限定されないが、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化ナトリウムなどの触媒の存在下で行うことができる。特定の場合、これらに限定されないが、トリエチルアミン、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でこの反応を行うことが有益であり得る。中間体（ｉｉ）は、適当な条件下で酸塩化物（Ｒ１ＣＯＣｌ）またはカルボン酸（Ｒ１ＣＯ２Ｈ）との反応によって、生成物（ｉｉｉ）に変換することができる。例えば、中間体（ｉｉ）は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中にて、約２５℃から約５０℃の温度で、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、および場合によって４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、Ｒ１ＣＯＣｌと反応させることができる。別法として、中間体（ｉｉ）は、これらに限定されないが、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＨＡＴＵ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬の存在下で、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などのカップリング助剤の存在下または非存在下で、Ｒ１ＣＯ２Ｈと反応させることができる。該反応は一般に、これらに限定されないが、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で行われる。
【０１６８】
別法として、式（Ｉａ）の化合物は、スキーム２に概説されている通りの一般的手順に従って調製することができる。
【０１６９】
【化１４】
2011500579.tif 000016
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されている通りの反応条件を使用してＲ１ＣＯＣｌまたはＲ１ＣＯ２Ｈと反応させることによって、中間体（ｉｉｉ）に変換することができる。
【０１７１】
中間体（ｉｉｉ）は、（ｉ）から（ｉｉ）の変換に関するスキーム１に記載されている通りの反応条件を使用して、Ｒ２１−Ｘ１０１（式中、Ｘ１０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴまたはＯＭである。）と反応させることによって、（Ｉａ）に変換することができる。
【０１７２】
同様に、環Ａが式（ｂ）または（ｃ）を表す一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１または２に概説されている通りの一般的手順を使用して、適当なヘテロアリールアミンから調製することができる。
【０１７３】
本発明の化合物を調製するために使用されるヘテロアリールアミンは、市販供給源から得ることができ、または当業者によく知られている方法を使用して調製することができる。例えば、Ｘ１が硫黄である式（ｉ）のヘテロアリールアミンは、スキーム３に記載されている通りの一般的手順を使用して調製することができる。
【０１７４】
【化１５】
2011500579.tif 000017
【０１７５】
式（ｉｖ）のカルボン酸は、約９０℃の温度で、これに限定されないが、ジオキサンなどの溶媒中にて、チオセミカルバジドおよびオキシ塩化リンで処理して、式（ｖ）の化合物を生成することができる。
【０１７６】
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒｚ）である一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム４に記載されている通りに調製することができる。
【０１７７】
【化１６】
2011500579.tif 000018
【０１７８】
これらに限定されないが、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて約２５℃から約１５０℃の温度で、式（ｖｉ）の化合物と式（ｖｉｉ）のイソシアネートとを反応させることより、Ｒ１ａが水素である式（ｖｉｉｉ）の化合物を生成する。別法として、これらに限定されないが、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて約２５℃から約１５０℃の温度で、式（ｖｉｉ）の化合物を式ＣｌＣＯＮＲ１ａＲｚのカルバミルクロリドで処理することより、Ｒ１ａが水素以外である式（ｉｘ）の化合物を生成する。
【０１７９】
別法として、式（ｖｉｉｉ）の化合物は、スキーム５に示されている通りの一般的手順を使用して調製することができる。
【０１８０】
【化１７】
2011500579.tif 000019
【０１８１】
これに限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて、これに限定されないが、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下ほぼ室温で、式（ｖｉ）の化合物と４−ニトロフェニルカルボノクロリデートとを反応させることより、中間体（ｉｘ）を生成する。これらに限定されないが、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて約２５℃から約１５０Ｃの温度で、式ＨＮＲ１ａＲｚのアミンと反応させることにより、中間体（ｉｘ）は（ｖｉｉｉ）に変換することができる。
【０１８２】
尿素を調製するための多くの他の方法が、当技術分野において知られており、例えば、以下の文献において見出すことができる：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９７２年、７２巻、４５７−４９６頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９巻、１９３７−３８頁；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６年、５５３−７６頁；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９８７年、２６巻、８９４−９５頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、６８巻、７２８９−９７頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、６２巻、４１５５−５８頁；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９５年、３６巻、２５８３−８６頁；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５巻、４０５５−５８頁；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９７年、３８巻、５３３５−３８頁；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９９５年、３４巻、２４９７−２５００頁；Ｓｙｎｌｅｔｔ．、１９９６年、５０７−０８頁；Ｓｙｎｌｅｔｔ．、１９９６年、５０２−０３頁；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８３年、２４巻、４５６９−７２頁；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９年、４２３−４２５頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１巻、４１７５−７９頁；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、３９巻、７８１１−１４頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３巻、４８０２−０７頁；およびＪ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、１巻、１６３−１７２頁。
【０１８３】
Ｘ２がＮ（Ｒ１０）である一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム６に概説されている通りの一般的手順を使用して合成することができる。
【０１８４】
【化１８】
2011500579.tif 000020
【０１８５】
式（ｘｉ）のヒドラジンは、これに限定されないが、エタノールなどの溶媒中にて約０℃と約８０℃との間の温度で、ケトニトリル（ｘ）と反応させて、式（ｘｉｉ）の中間体を生成することができる。これらの中間体アミノピラゾール（ｘｉｉ）は、スキーム１、２、および４に概説されている通りの方法に従って、式Ｒ１ＣＯＯＨのカルボン酸、式Ｒ１ＣＯＣｌの酸塩化物または式Ｒ１ＮＣＯのイソシアネートで処理し、ピラゾール（ｘｉｉｉ）を生成することができる。（ｘｉｉｉ）は、希釈せずに、またはこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジオキサンなどの溶媒中でのどちらかで、これらに限定されないが、ハロゲン化物、メシレート、トシレート、サルフェートまたはジフェニルメチルスルホニウムテトラフルオロボーレートなどの適当なアルキル化試薬と反応させることによって、（ｘｉｖ）に変換することができる。この反応は、約０℃から約１５０℃で行うことができる。特定の場合、塩基の添加が有益であり得る。使用することができる塩基の例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。
【０１８６】
スキーム７により、一般式（Ｉｄ）の化合物を合成するための一般的手順を概説する。
【０１８７】
【化１９】
2011500579.tif 000021
【０１８８】
式（ｘｖ）の化合物は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、これに限定されないが、メチルエチルケトンなどの溶媒中にて約２５℃から約１００℃の温度で、本明細書に記載されている手順に従って調製される式（ｘｖｉ）の化合物で処理すると、式（ｘｖｉｉ）の中間体が生成される。式（ｘｖｉｉ）の中間体は、スキーム１に記載されている通りの反応条件を使用して、Ｒ１ＣＯＣｌまたはＲ１ＣＯ２Ｈと反応させることによって、式（Ｉｄ）の化合物に変換することができる。
【０１８９】
式（ｘｖｉ）の化合物は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、これに限定されないが、エーテルなどの溶媒中にて約−２５℃から約０℃の温度で、式Ｒ２４ＮＨ２のアミンと臭化シアンとを反応させることから得ることができる。式（ｘｉｖ）の化合物は、スキーム８に示されている方法を使用して調製することもできる。
【０１９０】
【化２０】
2011500579.tif 000022
【０１９１】
これに限定されないが、塩化メチレンなどの溶媒中にて、これらに限定されないが、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物と反応させることによって（ｘｉｉ）から調製される式（ｘｉｘ）の化合物は、（ｘｉｉｉ）から（ｘｉｖ）に変換するためのスキーム６のアルキル化条件を使用して、式（ｘｘ）の化合物に変換することができる。式（ｘｘ）の化合物は、ほぼ室温から約７０℃の温度で、共溶媒としてメタノールまたはエタノールとともに含水カリウムまたは水酸化ナトリウムと反応させることによって、（ｘｘｉ）に変換することができる。化合物（ｘｘｉ）は、順次、スキーム１に概説されている通りの方法に従って、式Ｒ１ＣＯＯＨのカルボン酸または式Ｒ１ＣＯＣｌの酸塩化物で処理して、式（ｘｉｖ）の化合物を得ることができる。
【０１９２】
式（ｘｉｉ）の化合物は、スキーム９に示されている方法を使用して調製することもできる。
【０１９３】
【化２１】
2011500579.tif 000023
【０１９４】
アミノピラゾール（ｘｘｉｉ）は、ジオキサンまたは他の非プロトン性溶媒中にて、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で還流する、または２倍から３倍過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールで還流することによって、アミジン中間体（ｘｘｉｉｉ）に変換することができる。化合物（ｘｘｉｉｉ）は、順次、これに限定されないが、トルエン／水混合物中にて５０−１１０℃の温度で塩基として炭酸カリウムを用い、硫酸水素テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムのような相間移動試薬との反応を行うなどの相間移動条件下にて試薬Ｒ２２−Ｘ２０２でアルキル化して、中間体（ｘｘｉｖ）を生成することができる。中間体（ｘｘｉｖ）は、酢酸の存在下で、これに限定されないが、ジオキサンなどの溶媒中にて約５０−１００℃の温度でヒドラジン水和物と反応させることによって、中間体（ｘｉｉ）に変換することができる。Ｒ２２基を導入するための前述の一連の結果は、アミジンの代わりに（ｘｘｉｉ）の環外窒素上のトリフェニルメチル（トリチル）基を使用することによって達成することもできる。トリチル基の存在下で類似のアルキル化を達成する典型的条件として、これらに限定されないが、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中でアルキル化試薬Ｒ２２−Ｘ２０２と反応させることが挙げられる。トリチル保護基は、例えば、これに限定されないが、塩酸などの酸で該化合物を処理するなど、当業者によく知られている方法を使用して除去することができる。
【０１９５】
Ｇ１がフェニルであり、前記フェニルが−ＯＲｅ基で置換されている特定の化合物は、スキーム１０に記載されている方法を使用して調製することができる。
【０１９６】
【化２２】
2011500579.tif 000024
【０１９７】
環Ａが式（Ｉ）で定義した通りであり、ＲＧ１が、式（Ｉ）で定義した通りのＧ１の場合による置換基を表し、ｚが、０、１、２、３または４である式（ｘｘｖｉ）の化合物は、これらに限定されないが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、これらに限定されないが、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて約０℃と５０℃との間の温度でアルコールＨＯＲｅと反応させることによって、式（ｘｘｖ）の化合物から調製することができる。特定の例において、保護基は、Ｒｅ中に存在する官能基に結合していてよい。こうした保護基は、当業者によく知られている方法を使用して除去することができる。Ｒｅ基は、アルキル化、アシル化、還元的アミノ化、スルホニル化、酸化および還元等など、当業者によく知られている標準的化学技術を使用し、さらに変換して他の本発明の化合物を生成することもできる。
【０１９８】
Ｇ１がフェニルであり、前記フェニルがＲＧ２基で置換されており、ここで、ＲＧ２が、ＲＧ２の炭素原子を介して前記フェニルが結合している特定の化合物は、スキーム１１に記載されている炭素−炭素結合形成反応に従って調製することができる。
【０１９９】
【化２３】
2011500579.tif 000025
【０２００】
環Ａが式（Ｉ）に記載されている通りであり、ＲＧ１が式（Ｉ）で定義されている通りであるＧ１の場合による置換基であり、ｚが、０、１、２、３または４であり、ＲＧ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ハロアルキル、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＣＮ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−ＳＲｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲｊＲｋ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｇ）および−Ｃ（Ｒｗ）＝Ｎ−ＯＲｗからなる群から選択される式（ｘｘｖｉｉｉ）の化合物は、式（ｘｘｖｉｉ）の化合物から調製することができる。これらの変換を達成するための、化学文献においてよく知られている反応として、鈴木反応、ヘック反応、スティル反応、薗頭反応および根岸反応が挙げられる。典型的反応条件は、以下の参照文献に見出すことができる：Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．Ａ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｅｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００２年；Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００２年。より詳細には、ＲＧ２がアルコキシアルケニルまたはアルケニルである場合、化合物は、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使用し、対応するボロン酸またはボロン酸エステルとの塩基としてフッ化セシウムを使用して、マイクロ波条件下にて１００−１４０℃の温度で調製することができる。（ｘｘｖｉｉ）から（ｘｘｖｉｉｉ）への変換において、（ｘｘｖｉｉ）の−Ｂｒは、トリウレート、−Ｉ、−Ｃｌ、ボロン酸（もしくは誘導体）またはスタンニルなどであってもよい。
【０２０１】
Ｘ２がＯである式（Ｉｂ）の化合物、および式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１、２、４および５における方法と類似している合成方法を使用して、イソオキサゾール−３−アミンおよびピリジン−２−アミンからそれぞれ調製することができる。出発イソオキサゾール−３−アミンおよびピリジン−２−アミンは市販されている、または化学文献に記載されている既知の合成方法によって調製することができる。
【０２０２】
実施例の項に記載されている通りの合成スキームおよび具体例は例証であり、添付の請求項において定義されているほど本発明の範囲を限定してはいないと解釈されるべきであることを認識されよう。合成の方法および具体例の全ての代替物、改変および同等物は、請求項の範囲内に含まれる。
【０２０３】
各個々のステップのための最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物、および使用される反応物において存在する置換基に依存して異なってよい。別段の指定がない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。具体的手順は、実施例の項に提供されている。反応物は、従来の方法で、例えば残渣から溶媒を取り除くことによって後処理し、これらに限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、倍散およびクロマトグラフィーなどの当技術分野において通常知られている方法論に従ってさらに精製することができる。別段の記載がない限り、出発原料および試薬は市販されている、または当業者によって、市販で入手可能な材料から、化学文献に記載されている方法を使用して調製することができる。
【０２０４】
反応条件、試薬および合成経路の順番の適当な操作、反応条件と適合できないと思われる任意の化学官能性の保護、ならびに該方法の反応順序における適当な時点での脱保護を含めた日常的実験法は、本発明の範囲に含まれる。適当な保護基、ならびにこうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者によく知られており、これらの例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）において見出すことができ、この全内容を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の合成は、上記の本明細書および具体例に記載されている合成スキームに記載されている方法と類似の方法によって達成することができる。
【０２０５】
出発原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、構造的に同様の既知化合物の合成に類似している技術、または上に記載されているスキームもしくは合成例の項に記載されている手順に類似している技術から選択される手順によって調製することができる。
【０２０６】
本発明の化合物の光学活性形態が必要とされる場合、これは、（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される）光学活性の出発原料を使用して本明細書に記載されている手順の１つを行うことによって、または（クロマトグラフ分離、再結晶または酵素的分割などの）標準的な手順を使用して該化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
【０２０７】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発原料として純粋な幾何異性体を使用して上記手順の１つを行うことによって、またはクロマトグラフ分離などの標準的手順を使用して該化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
【０２０８】
以下の実施例は、例示的目的で使用することができ、本発明の範囲を制限すると見なすべきではない。
【実施例】
【０２０９】
ｇ．実施例
実施例１
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２１０】
実施例１Ａ
５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（０．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を、９０℃に加熱した。熱い反応混合物に、オキシ塩化リン（０．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を熱いヘキサン中で粉砕して、標題化合物０．５ｇ（３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例１Ｂ
（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
Ｅｂａｔａ，Ｔ．；Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｈ．；Ｋｏｓｅｋｉ，Ｋ．；Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｈ．Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、５５巻（６）、１６８５−６頁に記載されている通りの手順に従って、市販されている（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（Ｆｌｕｋａ）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例１Ｃ
３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４チアジアゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例１Ａ（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂ（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中混合物を、９５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、標題化合物０．２ｇ（粗）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例１Ｄ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例１Ｃ（粗、０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）および実施例１１ＣステップＡからの生成物（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、該層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１６ｍｇ（５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−２．０４（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．２１−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２１５】
実施例２Ａ
５−シクロプロピル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イミン
５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ＡＳＤ）および２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（Ａｃｒｏｓ）を、実施例１Ｃに記載されている方法を使用して処理し、標題化合物を得た。
【０２１６】
実施例２Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例２Ａ（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）からの化合物、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート（ＨＡＴＵ）（１８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ２：３で溶出）によって残渣を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．０１（ｍ，２Ｈ）１．１４−１．２１（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ）２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ）３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８１，７．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５０，６．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，４．６０Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８９，７．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例３
Ｎ−［（２Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−エトキシベンズアミド
実施例２Ａからの生成物および２−エトキシ安息香酸（アルドリッチ）を、実施例２Ｂに記載されている方法を使用して処理し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．０２（ｍ，２Ｈ）１．１３−１．１９（ｍ，２Ｈ）１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ）２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３４，７．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１２，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４３，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２１８】
実施例４
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２１９】
実施例４Ａ
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（アルドリッチ）（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（アルドリッチ）（３．６５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）、および酢酸エチル（アルドリッチ）（１１．６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）中の１−プロピルホスホン酸環状無水物５０％溶液を添加した。反応混合物を、ほぼ室温で１４時間撹拌し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ２（２０ｍＬ）でクエンチしながら外部氷浴で冷却した。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４．６５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例４Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ａ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：４、１０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ、１０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および実施例１Ｂ（１８９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０−１％メタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６９−２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例５
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２２２】
実施例５Ａ
５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
市販されている１−メチル−シクロプロパン−１−カルボン酸（アルドリッチ）、チオセミカルバジド（アルドリッチ）およびオキシ塩化リン（アルドリッチ）を、実施例１Ａのために記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．９３−１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例５Ｂ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
実施例５Ａおよび５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（アルドリッチ）を、実施例４Ａに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１−１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２２４】
実施例５Ｃ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド
実施例５Ｂおよび実施例１Ｂを、実施例４Ｂに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．６８−２．０１（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２２６】
実施例６Ａ
５（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
市販されている２，２−ジメチルブト−３−イン酸（Ｂｅｔａｐｈａｒｍａ）、チオセミカルバジド（アルドリッチ）およびオキシ塩化リン（アルドリッチ）を、実施例１Ａに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例６Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［５−（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メトキシベンズアミド
実施例６Ａ（０．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ．）中溶液に、実施例１１ＣステップＡからの生成物（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１４時間撹拌し、冷却し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物０．８５ｇ（４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例６Ｃ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例６Ｂ（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：４、１０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ、１２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および実施例１Ｂ（２８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、０−１％メタノールｉｎジクロロメタン）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物９０ｍｇ（２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５（ｓ，６Ｈ）、１．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例７
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−１−メチルシクロブチル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２３０】
実施例７Ａ
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
２，２，３，３−テトラフルオロ−１−メチルシクロブタンカルボニルクロリド（ＡＢＣＲ）（２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（アルドリッチ）（０．８９１ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍＬ中混合物を、９０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳｉＯ２（ジクロロメタン中２％メタノール）上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例７Ｂ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミド
実施例７Ａおよび実施例１１ＣステップＡからの生成物を、実施例６Ｂに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例７Ｃ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−１−メチルシクロブチル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例７Ｂおよび実施例１Ｂを、実施例６Ｃに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．９１−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．２６−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．４８−４．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例８
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２３４】
実施例８Ａ
５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
市販されている１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（オークウッド）、チオセミカルバジド（アルドリッチ）およびオキシ塩化リン（アルドリッチ）を、実施例１Ａに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例８Ｂ
３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例８Ａおよび実施例１Ｂを、実施例１Ｃに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例８Ｃ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例８Ｂおよび実施例１１ＣステップＡからの生成物を、実施例１Ｄに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８−２．１７（ｍ，６Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．２７−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例９
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド
【０２３８】
実施例９Ａ
５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
市販されている３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（マトリックス）、チオセミカルバジド（アルドリッチ）およびオキシ塩化リン（アルドリッチ）を、実施例１Ａに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例９Ｂ
３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−（２．２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例９Ａおよび実施例１Ｂを、実施例１Ｃに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例９Ｃ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例９Ｂおよび実施例１１ＣステップＡからの生成物を、実施例１Ｄに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６４（ｓ，６Ｈ）、１．６９−２．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．２３−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例１０
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｅ）−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
【０２４２】
実施例１０Ａ
５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−イミン
磁気撹拌棒を含有する２５ｍＬ丸底フラスコに、固体５−メチルピリジン−２−アミン（１．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および液体（±）−２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（アクロス）（２．４６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２導入口がある還流冷却器を取り付け、加熱マントルを付けた。
【０２４３】
混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。加熱している間、反応混合物は茶色スラリーに変化した。室温に冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加して、生成物を析出させた。ガラスフリット上で減圧濾過することによって黄褐色固体を回収し、真空下で乾燥させて、標題化合物の臭化水素酸塩２．６８ｇを得た。該粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４４】
実施例１０Ｂ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｅ）−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例１０Ａ（２７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の生成物、固体５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２２４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および固体２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボーレート（ＴＢＴＵ）（３８５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬシンチレーションバイアルに添加した。無水アセトニトリル（８ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。未希釈のトリエチルアミン（４８６ｍｇ、６６９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒／揮発性物質を、ロータリーエバポレーターによって除去した。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって生成物を精製して、標題化合物３７．９ｍｇ（１０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．９６（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：Ｃ，６３．２４；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．７６。実測値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，５．８３；Ｎ，７．８２。
【０２４５】
実施例１１
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２４６】
実施例１１Ａ
（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）に、周囲温度で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて添加した。この混合物を１６時間周囲温度で撹拌し、次いで、５％水性ＨＣｌ  １０ｍＬでクエンチし、３×５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中７５％ヘキサン）によって粗物質を精製して、標題化合物を得た（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ、６９％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋および２７４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４７】
実施例１１Ｂ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−イミン
５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および実施例１１Ａ（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）からの生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ中混合物を８５℃に温め、７０時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中５０％ヘキサン、次いで酢酸エチル中１０％ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、標題化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１７％の収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例１１Ｃ
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２４９】
ステップＡ：５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を、温めて還流させ、２時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、１０ｍＬのトルエンで希釈した。反応混合物を再び減圧下で濃縮し、再び１０ｍＬのトルエンで希釈した。この濃縮および希釈を繰り返し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２５０】
ステップＢ
実施例１１Ｂの生成物（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、続いてステップＡからの生成物（１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して添加した。この混合物を５０℃に温め、３時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中６０％ヘキサン）によって粗物質を精製して、標題化合物を得た（０．３４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、７２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）、１．７４−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４）計算値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，６．４１；Ｎ，７．１３。実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．１３。
【０２５１】
実施例１２
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２５２】
実施例１２Ａ
（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、約０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．２ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。生じた溶液を０℃で２時間、次いで室温でさらに２時間保持した。反応混合物を濃縮乾固させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、無色油として得た標題化合物（２．３ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、６４％）を、精製することなく次のステップで使用した。
【０２５３】
実施例１２Ｂ
［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ヒドラジン
エタノール（２ｍＬ）中の実施例１２Ａからの生成物（７２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、氷冷却した液体ヒドラジン（２５６０ｍｇ、８０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。温度を室温に上昇させ、この温度で２時間保持した後４０℃に温め、この温度で２時間保持した。反応溶液を終夜室温で放置し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を無色油として得た（３８５ｍｇ、８３％）。
【０２５４】
実施例１２Ｃ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
実施例１２Ｂからの生成物（２３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。エタノールを減圧下で蒸発させることによって除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、次のステップに直接使用した。
【０２５５】
実施例１２Ｄ
Ｎ｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１２Ｃからの生成物（４４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および実施例１１ＣステップＡからの生成物（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中混合物に、約０℃で、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間室温で撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。０−５０％勾配において酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩＴ２８０（商標）を使用するクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た（３３０ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９８，２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０５−４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８３−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例１２Ｅ
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
トルエン（６ｍＬ）中の実施例１２Ｄからの生成物（２９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、硫酸ジメチル（０．１４５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４８時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を１：１のジメチルスルホキシド／メタノール中に溶解し、８分超（実行時間１０分）、流速７０ｍＬ／分で０％から７０％のアセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウムの勾配を使用するウォーターズＮｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃｌ８  ６ｕｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）上の逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、４８．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例１３
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２５８】
実施例１３Ａ
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル−シアンアミド
臭化シアン（２．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＣＯ３（４．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、約−２０℃から約−１０℃で、（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン（アルドリッチ）（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。さらに１．５時間、約−２０から約−１０℃で撹拌を続けた。次いで、混合物をろ過し、濃縮して、標題生成物２．２１ｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例１３Ｂ
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例１３Ａ（２．３５ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（アルドリッチ）（２．５２ｍＬ、１８．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（７５ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例１３Ｃ
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１３Ｂ（１．２４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（アルドリッチ）（１．０３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標題生成物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）、１．５９−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６１】
実施例１４
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２６２】
実施例１４Ａ
（Ｒ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例４５Ｂの生成物（４．１５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介し２０分かけて滴下により添加した。添加が完了した後で氷浴を除去し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（５．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、８９％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２６３】
実施例１４Ｂ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１４Ａの生成物（５．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（４．８ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中混合物を、９０℃に温め、７２時間撹拌したままにし、次いで、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）によって混合物を精製して、標題化合物を得た（２．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、５１％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１４Ｃ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イミン
実施例１４Ｂの生成物（２．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、水（２．５ｍＬ．）中の水酸化ナトリウム（１．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌したままにし、次いで周囲温度に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。該層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。メタノールおよび酢酸エチルから粗物質を再結晶させて、標題化合物を得た（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９９％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例１４Ｄ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５ｍＬ）の混合物を、９０℃まで２時間温め、次いで、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を１０ｍＬのトルエンで希釈し、再び濃縮した。この希釈／濃縮を、さらに２回繰り返して得た２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを、直接下記で使用した。
【０２６６】
実施例１４Ｃの生成物（０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度で、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、続いて２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に温め、２時間撹拌したままにし、次いで、周囲温度に冷却し、５ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．６９−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．２８−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値；計算値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，６．６７；Ｎ，９．２７；実測値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，６．７５；Ｎ，９．１３。
【０２６７】
実施例１５
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−（ペンタフルオロ−ラムダ〜６〜スルファニル）ベンズアミド
３−（ペンタフルオロチオ）安息香酸（アポロサイエンティフィック、０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１．２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を温めて還流させ、２時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、減圧下で濃縮した。トルエンでのこの希釈および濃度を、さらに２回繰り返して、残留塩化チオニルを除去し、得られた３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゾイルクロリドを直接下記で使用した。
【０２６８】
実施例１４Ｃの生成物（０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、続いて３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゾイルクロリド（１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘクス／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標題化合物を得た（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、５６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７４−１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値；計算値：Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．６１；Ｎ，８．９９；実測値：Ｃ，５１．３５；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．８２。
【０２６９】
実施例１６
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２７０】
実施例１６Ａ
Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチルベンズアミド
実施例４５Ｂの生成物（７．８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、周囲温度で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５．３ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を、滴下により１０分かけて添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製で、標題化合物を得た（１１．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、７６％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例１６Ｂ
Ｎ｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１６Ａの生成物（１４．２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（９．９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を９０℃に温め、１８時間撹拌したままにし、次いで、周囲温度に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、標題化合物を得た（１０．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、６８％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例１６Ｃ
（シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（ＡｌｂａｎｙＭｏｌｅｃｕｌａｒ、１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０．７１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（１．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、標題化合物を得た（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、７２％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例１６Ｄ
（シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）メタノール
実施例１６Ｃの生成物（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を、各回Ｎ２バックフラッシュで３回脱気した。炭素上のパラジウム（０．０８０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を各回Ｎ２バックフラッシュで３回脱気した。該系を１気圧のＨ２（バルーン）下に置き、周囲温度で７２時間撹拌したままにし、この時混合物を各回Ｎ２バックフラッシュで３回脱気した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、標題生成物を得た（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、９２％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例１６Ｅ
２−［｛シス−３｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）メトキシ］−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１６Ｄの生成物（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２０分撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１６Ｂの生成物（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して添加した。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標題化合物を得た（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５１％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６２４（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２７５】
実施例１６Ｆ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１６Ｅの生成物（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘクス／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）を介して精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、４１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．４８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値；計算値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，６．７３；Ｎ，８．２５；実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，６．８０；Ｎ，８．２１。
【０２７６】
実施例１７
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３−オキソシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１６Ｆの生成物（０．３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度で、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．４４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および少量の４Å粉末モレキュラーシーブ（およそ２００ｍｇ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、０．０３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に温まるままにし、２時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）を介して粗物質を精製して、標題化合物を得た（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６６−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏの計算値；計算値：Ｃ，６０．４５；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．１３；実測値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．０６。
【０２７７】
実施例１８
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（シス−３−メトキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２７８】
実施例１８Ａ
（（（シス−３−メトキシシクロブチル）メトキシ）メチル）ベンゼン
シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（ＡｌｂａｎｙＭｏｌｅｃｕｌａｒ、０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．４７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．３７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで氷浴を除去し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を５ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、標題化合物を得た（０．６９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、８５％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例１８Ｂ
（シス−３−メトキシシクロブチル）メタノール
実施例１８Ａの生成物（０．６９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、各回Ｎ２バックフラッシュで３回脱気した。炭素上のパラジウム（０．０７１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、各回窒素バックフラッシュで３回脱気した。反応混合物を１気圧の水素（バルーン）下に置き、７０時間撹拌したままにした。混合物を、各回窒素バックフラッシュで３回脱気し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（０．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、９８％の収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１１７（Ｍ＋Ｈ）−１。
【０２８０】
実施例１８Ｃ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（シス−３−メトキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１８Ｂの生成物（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１６Ｂの生成物（０．３７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して添加した。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）を介して精製して、標題化合物を得た（０．３９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、８７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏの計算値；計算値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，６．９６；Ｎ，７．９７；実測値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．１０。
【０２８１】
実施例１９
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２８２】
実施例１９Ａ
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（Ｐａｒｋｗａｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−１０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（０．８１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１分間撹拌し、次いで、クロロギ酸エチル（０．７０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を、シリンジを介して滴下により、ＮａＢＨ４（０．６３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中混合物に５℃で添加した。添加が完了した後で氷浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して得た標題化合物（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１１１％の収率）を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例１９Ｂ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１９Ａの生成物（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（０．３３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１６Ｂの生成物（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標題化合物を得た（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．７２（ｍ，５Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ５Ｎ３Ｏ３の計算値；計算値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，６．０９；Ｎ，７．９４；実測値：Ｃ，５８．７８；Ｈ，６．１６；Ｎ，７．８６。
【０２８４】
実施例２０
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（０．４７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ  ０．２５ｍＬ中の３−メトキシ−３−メチルブタン−１−オール（５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  ０．６ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．１ｇ．０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、氷酢酸１５μＬを添加し、生じた混合物をろ過し、シリカ上に担持し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２５％ＭｅＯＨ）にかけて、標題化合物を得た（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、４１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，７．２９；Ｎ，７．９９；。実測値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，７．３８；Ｎ，７．８４。
【０２８５】
実施例２１
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（０．４７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、０．２５ｍＬのＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロエタノール（３５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  ０．２５ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、２５μＬの氷酢酸を添加し、混合物をろ過し、シリカ上に担持し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２５％ＭｅＯＨ）にかけて、標題化合物を得た（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、４２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６１−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ３の計算値：Ｃ，５４．４４；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．２８。実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，５．３５；Ｎ，７．８６。
【０２８６】
実施例２２
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（０．４７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）に、２−フルオロエタノール（３０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  ０．６ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、氷酢酸１５μＬを添加し、溶液をろ過し、シリカ上に担持し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ））にかけて、標題化合物を得た（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．９０（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２３Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ３の計算値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．２０；Ｎ，８．９１。実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．７９。
【０２８７】
実施例２３
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（０．４７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−メトキシエタノール（３９μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  ０．６ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、氷酢酸１５μＬを添加し、生じた混合物をろ過し、シリカ上に担持し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％から２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ））にかけて、標題化合物を得た（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．６９。実測値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，６．７３；Ｎ，８．５２。
【０２８８】
実施例２４
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２３の方法を使用する、３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノンと実施例１６Ｂとの反応において、標題化合物を予想外の生成物として得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（５：１５：１）、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（４：１２：４：１）、溶媒Ａ：溶媒Ｂ（１００：０から０：１００の勾配）２４０ｍＬ超次いで溶媒Ｂと均一濃度で３００ｍＬ）にかけて、標題化合物を得た（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．０９−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４４−４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例２５
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２３の一般的方法を使用する、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と実施例１６Ｂとの反応において、標題化合物を予想外の生成物として得た。反応物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル上に担持し、クロマトグラフィー（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（５：１５：１）、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（４：１２：４：１）、溶媒Ａから溶媒Ｂ  ２４０ｍＬ超次いで均一濃度で３００ｍＬ）にかけて、標題化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ５）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｓ，９Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例２６
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を１０分間撹拌した。ＴＨＦ  １ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（１：３：０．１）、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（１：３：１：０．１）、１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ  ２４０ｍＬ超次いで均一濃度で３００ｍＬ）にかけて、標題化合物を得た（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，７．１０；Ｎ，１１．２８。実測値：Ｃ，６０．４６；Ｈ，７．１７；Ｎ，１１．０２。
【０２９１】
実施例２７
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
水素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ジメチルホルムアミド０．７５ｍＬ中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、周囲温度で１０分間撹拌した。ＤＭＦ  ０．３ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（１：３：０．１）、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（１：３：１：０．１）、１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ  ２４０ｍＬ超次いで均一濃度で３００ｍＬ）にかけて、標題化合物を予想外の副生成物として得た。（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例２８
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ  ０．５ｍＬ中の（Ｓ）−２−メトキシプロパン−１−オール（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  １ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、クロマトグラフィー（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（１：３：０．１）、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（１：３：１：０．１）、１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ  ４５０ｍＬ超次いで均一濃度で３００ｍＬ）にかけて、標題化合物を得た。（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ５）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，７．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，６．８９；Ｎ，８．４５。実測値：Ｃ，６０．１６；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．４８。
【０２９３】
実施例２９
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−エトキシプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ  ０．５ｍＬ中の３−エトキシプロパン−１−オール（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  １ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、クロマトグラフィー（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（１：３：０．１）、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（１：３：１：０．１）、１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ  ４５０ｍＬ超次いで均一濃度で３００ｍＬ）にかけて、標題化合物を得た（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４３％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ５）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，７．０９；Ｎ，８．２１。実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．３１。
【０２９４】
実施例３０
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−メトキシプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（０．６４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ  ０．２５ｍＬ中の３−メトキシプロパン−１−オール（０．０６３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  １．０ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、クロマトグラフィー（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（１：３：０．１）、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（１：３：１：０．１）、１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ  ４５０ｍＬ超次いで均一濃度で３００ｍＬ）にかけて、標題化合物を得た（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ５）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｓ，９Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．２１−４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，７．０９；Ｎ，８．２１。実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．３１。
【０２９５】
実施例３１
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−エトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（０９．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ  ０．５ｍＬ中の２−エトキシエタノール（０．０９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ  ０．８ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン１０ｍＬで希釈し、氷酢酸５０μＬを添加し、生じた溶液をろ過し、クロマトグラフィー（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（１：３：０．１）、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（１：３：１：０．１）、１００％溶媒Ａから溶媒Ａ：溶媒Ｂ（２５：７５）４５０ｍＬ超次いで均一濃度で１８０ｍＬ）にかけて、標題化合物を得た（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ５）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．１９−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．４１（ｍ，３Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，６．８９；Ｎ，８．４５。実測値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，７．００；Ｎ，８．３９。
【０２９６】
実施例３２
２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｅ）−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２９７】
実施例３２Ａ
（Ｓ）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代わりに２−オキソシクロペンタンカルボニトリルを用いて実施例４５Ｂに記載されている通りの手順を使用し、標題化合物を実施例４５Ａから調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ４＋）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例３２Ｂ
２−メトキシ−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ａの生成物（３４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５３５μＬ、６．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（４７０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物５５０ｍｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例３２Ｃ
２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｅ）−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ｂの生成物（５５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（５１２μＬ、５．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を、９０℃に温め、１２時間撹拌したままにし、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）によって混合物を精製して、標題化合物７３ｍｇ（１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．０３（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．５０（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３６，６．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７３，６．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０４，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例３３
２−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｅ）−１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３０１】
実施例３３Ａ
３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリル
ジイソプロピルアミン（７．４３ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ６０ｍＬ中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（２１．０３ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、アセトニトリル（２．７６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応物を３０分間撹拌し、次いで、メチル１−メチルシクロプロパンカルボキシレート（３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜温まるままにした。溶媒を蒸発させ、固体を水中に溶解した。水層をエーテルで洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。水層をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得た（２．８９ｇ、８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例３３Ｂ
（Ｒ）−３−（１−メチルシクロプロピル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代わりに実施例３３Ａを用いて実施例４５Ｂに記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を実施例４５Ａから調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例３３Ｃ
２−メトキシ−Ｎ−｛３−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ａの代わりに実施例３３Ｂを用いて実施例３２Ｂに記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例３３Ｄ
２−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｅ）−１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ｂの代わりに実施例３３Ｃを用いて実施例３２Ｃに記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．８５（ｍ，２Ｈ）０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例３４
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３イリデン｝−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１６Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（５２．７ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、１２０℃にてマイクロ波照射（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ）で６０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）を使用するにカラムクロマトグラフィーよって残渣を精製して、標題化合物７９ｍｇ（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｑ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．６８−３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６５，５．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６５，３．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例３５
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル｝ベンズアミド
実施例１６Ｂからの生成物（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタノール（３８．４ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を、４０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物８９ｍｇ（８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｍ，９Ｈ）１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．１５−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｔｄ，Ｊ＝１３．１２，４．２７Ｈｚ，３Ｈ）４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｔｔ，Ｊ＝５５．２３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例３６
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，２−ジフルオロエタノールの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−オールを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）１．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１２−２．２７（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ）３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．００−４．０４（ｍ，２Ｈ）４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３４，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０４，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９−５．０７（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例３７
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，２−ジフルオロエタノールの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−オールを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１２−２．２７（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．００−４．０４（ｍ，２Ｈ）４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３４，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０４，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９−５．０６（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例３８
（Ｅ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３１０】
実施例３８Ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−ペンタン−１，２，３，５−テトラオール
水（５０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ、水湿潤（５．０３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬ  ＳＳ反応器内において、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシペンタナール（２５．１９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、水素８００ｐｓｉ（文献５７０ｐｓｉ）下にて１．５時間７０℃で撹拌した。２７０ｐｓｉの圧力低下が完全な変換と一致し、ＤＣＩ−ＭＳにより、予想生成物のイオンだけが示された。混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、反応器を水で濯ぎ、ろ液を濃縮し、標題化合物２５．８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６６，６．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．３８−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．２５−４．３３（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例３８Ｂ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
実施例３８Ａからの生成物（２５．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（７１０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の混合物を還流し、ディーン・スターク装置を使用することによって、水をトルエンとの共沸混合物として除去した。４時間の還流後、反応混合物を冷却し、固体ＮａＨＣＯ３（３．９ｍｍｏｌ）で処理して、酸触媒を中和し、続いて、濾過によって固体物質を除去した。ろ液を蒸留し、９５−９８℃にて０．６トルの圧力下で画分を無色油として回収した（１５．３ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ）４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｄ，Ｊ＝３．９９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１２】
実施例３８Ｃ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−オール
ピリジン（２０ｍＬ）中の３８Ｂからの生成物（１．６ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を、１２時間室温にて４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（５．０５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４．２５ｇ（７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝３．９９Ｈｚ，１Ｈ）１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．５１，６．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５１，４．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，６Ｈ）３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，５．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ）６．７８−６．８６（ｍ，４Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，６Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１３】
実施例３８Ｄ
（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（（（３−メトキシフェニル）（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例３８Ｃからの生成物（１．１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（５０８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。反応物を室温にて１２時間温まるままにした。反応混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．２７（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，６．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，６Ｈ）３．８４−３．９５（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９６，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝５５．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．７７−６．８６（ｍ，４Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ，４Ｈ）７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
実施例３８Ｅ
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例３８Ｄからの生成物（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を過剰なＥｔ３Ｎで中和した。溶媒を除去し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、酢酸エチル中０−５０％ＭｅＯＨ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物３５ｍｇ（２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．０２−２．４２（ｍ，２Ｈ）３．５１−３．７９（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９４（ｍ，３Ｈ）４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝５９．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１５】
実施例３８Ｆ
（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ヒドラジン
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの代わりに実施例３８Ｅを用いて実施例４５Ａに記載されている通りの２ステップ手順を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例３８Ｇ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
実施例４５Ａの代わりに実施例３８Ｆを用いて実施例４５Ｂに記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例３８Ｈ
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ａの代わりに実施例３８Ｇを用い、および２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて実施例３２Ｂに記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例３８Ｉ
（Ｅ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ｂの代わりに実施例３８Ｈを用いて実施例３２Ｃに記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例３８Ｊ
（Ｅ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１６Ｂの代わりに実施例３８Ｉを用い、および２，２−ジフルオロエタノールの代わりにメタノールを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ）２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．０５−４．２８（ｍ，３Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｄ，Ｊ＝５３．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例３９
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（２−フルオロエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メトキシエタンアミンの代わりに２−フルオロエタンアミンを用いて実施例３４に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）１．６８−１．９１（ｍ，３Ｈ）１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝２４．８６，８．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．６６−３．８４（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２１．１７，５．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．５０−４．５８（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）９．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例４０
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，２−ジフルオロエタノールの代わりに２−フルオロプロパン−１−オールを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３９−１．４９（ｍ，３Ｈ）１．４２−１．４５（ｍ，９Ｈ）１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．０９（ｍ，３Ｈ）３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０８−４．２７（ｍ，３Ｈ）４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１０，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ  １Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例４１
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３イリデン｝−２−｛［（２Ｒ）−２−フルオロプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，２−ジフルオロエタノールの代わりに（Ｒ）−２−フルオロプロパン−１−オールを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｓ，９Ｈ）１．３７−１．４９（ｍ，３Ｈ）１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ）２．０３−２．０７（ｍ，１Ｈ）３．６４−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．０６−４．２７（ｍ，３Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８０，５．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３４，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．９４−５．１５（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，１．２３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例４２
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロ−１−メチルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，２−ジフルオロエタノールの代わりに１−フルオロプロパン−２−オールを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．６４−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ）４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．４４−４．６８（ｍ，３Ｈ）４．６７−４．７８（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例４３
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−フルオロ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３２５】
実施例４３Ａ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，２−ジフルオロエタノールの代わりに３−メチルブタン−１，３−ジオールを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例４３Ｂ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−フルオロ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例４３Ａからの生成物（２１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて滴下によりＤＡＳＴ（６６μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間室温まで温まるままにした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物４８ｍｇ（２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝２１．４８Ｈｚ，６Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８２−１．９９（ｍ，３Ｈ）２．１９−２．３７（ｍ，３Ｈ）３．６７−３．８３（ｍ，２Ｈ）４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ）４．２４（ｓ，３Ｈ）４．４８（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）４．８０−４．９７（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９８，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例４４
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３２８】
実施例４４Ａ
１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
アセトン（１５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中のメチレンシクロブタン（２．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（４６７ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０分間撹拌した。上記混合物に、４−メチルモルホリンＮオキシド（１２．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を蒸留（０．６トン未満で６５−６８℃）によって精製して、標題化合物を得た（７６０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ）４．４１（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０３２９】
実施例４４Ｂ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，２−ジフルオロエタノールの代わりに実施例４４Ａを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．９１（ｍ，４Ｈ）１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．２１（ｍ，３Ｈ）３．６６−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ）４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３４，５．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３４，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例４５
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル］１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３３１】
実施例４５Ａ
（Ｒ）−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ヒドラジンジヒドロクロライド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（４．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキジレート（３．６４ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．４１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１３．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−３０％ＥＤＯＡｃ／ヘキサン）による精製で得た（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）−メチル）−ヒドラジン−１，２−ジカルボキジレート１０．２ｇ（８２％）を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（４０ｍＬ）中溶液中に溶解し、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。固体析出物をろ過し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物７．８ｇ（９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８４−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例４５Ｂ
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩
実施例４５Ａ（７．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５．６８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、９０℃で６時間還流し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。析出した白色固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物１０．４ｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｓ，９Ｈ）、１．６０−１．９７（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３３】
実施例４５Ｃ
Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４５Ｂ（１．２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、氷浴で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド（実施例１１ＣステップＡからの生成物）（１．１５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、滴下により添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で処理した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−４０％の勾配におけるヘキサン中のＥｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１０：９０））による精製で、標題化合物１．７５ｇ（８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．０１−４．２３（ｍ，３Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ））；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋、３９０［Ｍ−Ｈ］。
【０３３４】
実施例４５Ｄ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４５Ｃ（３９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．３８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波にて１３０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−６０％勾配におけるＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０））によって残渣を精製して、標題化合物２２３ｍｇ（５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５１−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．１２（ｓ，３Ｈ）、４．１４−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋、４０４［Ｍ−Ｈ］。
【０３３５】
実施例４６
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）１．５１−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．７６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−８．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例４７
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６５−１．９３（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，２．５８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋、４３８［Ｍ−Ｈ］。
【０３３７】
実施例４８
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−シアノ−２−メトキシベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２−メトキシ−５−シアノベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６２−１．８６（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋、３９５［Ｍ−Ｈ］。
【０３３８】
実施例４９
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メトキシベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２−メトキシ−５−ブロモベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．９４（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，２．７１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３９】
実施例５０
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−クロロ−５−フルオロベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−５−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．９４（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．４４（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例５１
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２，３，５−トリフルオロベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．４６（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、３９４［Ｍ−Ｈ］。
【０３４１】
実施例５２
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６４−１．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０１−８．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋、４６０［Ｍ−Ｈ］。
【０３４２】
実施例５３
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメタノール（４８．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、実施例５２（２３１ｍｇ、０．５００ｍｍｃｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、該層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０−６０％の勾配におけるヘキサン中のＥｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１０：９０））による精製で、標題化合物を白色固体として得た（１９４ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６２−１．９４（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１６，３．１７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例５４
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．４２（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋、４４２［Ｍ−Ｈ］。
【０３４４】
実施例５５
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンズアミド
実施例５３に記載されている手順に従って、実施例５１およびメタノールから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．５９−１．９４（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．４５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１２，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋、４０６［Ｍ−Ｈ］。
【０３４５】
実施例５６
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５３に記載されている手順に従って、実施例５２および２−メトキシエタノールから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６２−１．８６（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３９（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋、５１６［Ｍ−Ｈ］。
【０３４６】
実施例５７
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−クロロ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５３に記載されている手順に従って、実施例５２および２−フルオロエタノールから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．９３（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．３９−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋、５０４［Ｍ−Ｈ］。
【０３４７】
実施例５８
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド
【０３４８】
実施例５８Ａ
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６５−１．９６（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例５８Ｂ
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド
実施例５３に記載されている手順に従って、実施例５８Ａおよび２−メトキシエタノールから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、１．６５−１．９２（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ）、．８７（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，４．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．３６（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋、４９４［Ｍ−Ｈ］。
【０３５０】
実施例５９
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
実施例５３に記載されている手順に従って、実施例５８Ａおよび２−フルオロエタノールから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６０−１．９６（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．３６（ｍ，３Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋、４８２［Ｍ−Ｈ］。
【０３５１】
実施例６０
５−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキサミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボニルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、実施例４５Ｂから標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、１．７３−１．９７（ｍ，４Ｈ）、３．１２−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３５，３．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５２】
実施例６１
Ｎ−［（２Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３５３】
実施例６１Ａ
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−イミン
４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、ＬｅａｄＧｅｎＬａｂｓ）、実施例１１Ａ（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中混合物を、９５℃で１６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによってモニターしたところ、反応は完了していなかった。実施例１１Ａとヨウ化テトラブチルアンモニウムとの両方をさらに１当量添加した。９５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロｍエタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例６１Ｂ
Ｎ−［（２Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例６１Ａの粗生成物（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ、ジクロロメタン中０−５％メタノール）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−２．０９（ｍ，３Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例６２
Ｎ−［（２Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６１Ａ、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（ＪＲＤフルオロケミカルズ）およびトリエチルアミンを、実施例６１Ｂに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，９Ｈ）、１．５２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７１−２．０１（ｍ，３Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９３−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３５６】
実施例６３Ａ
（Ｅ）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５ｇ、３６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−ａｅｓａｒ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５３ｍＬ、１０７８ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の混合物を、終夜還流した。反応混合物を次いで冷却し、減圧下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０−５％メタノール）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物６．９ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例６３Ｂ
（Ｅ）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
実施例６３Ａ（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．５２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、アルドリッチ）、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物０．８２ｇ（５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．３４−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．５１−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例６３Ｃ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
実施例６３Ｂ（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、アルドリッチ）および酢酸（０．３５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例６３Ｄ
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ｃ（０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、ＪＲＤフルオロケミカルズ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジミド塩酸塩（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物０．２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例６３Ｅ
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ｄ（０．２ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、硫酸ジメチル（０．１３０ｍＬ、１．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃にてマイクロ波照射で６０分間加熱した。反応混合物を次いで、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、塩化メチレン中０−１００％の７Ｎメタノール／塩化メチレン（１：１０））を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例６４
Ｎ−（（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６２】
実施例６４Ａ
（（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
（Ｒ）−ヘクス−５−エン−２−オール（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のクロロホルム（１００ｍＬ）中溶液に、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）および過酸化水素（５．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、水中３０％、アルドリッチ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を炭酸カリウムでクエンチし、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物７．７ｇ（７５％）を得たＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ１３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６３】
実施例６４Ｂ
（（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例６４Ａ（４．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０．８ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−２５％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物３．５ｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６４】
実施例６４Ｃ
（Ｅ）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
実施例６３Ａ（１．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、実施例６４Ｂ（２．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７０ｍｇ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（７０ｍｇ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１６時間還流し、冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物０．６ｇ（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）１。
【０３６５】
実施例６４Ｄ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
実施例６４Ｃ、ヒドラジンおよび酢酸を、実施例６３Ｃに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例６４Ｅ
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛［（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５イル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６４Ｄ、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジミド塩酸塩およびトリエチルアミンを、実施例６３Ｄに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例６４Ｆ
Ｎ−（（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６４Ｅおよび硫酸ジメチルを、実施例６３Ｅに記載されている通りに処理して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（ＮＭＲスペクトルは、数種のプロトンに対する二重信号を有する。）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９７（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．３８（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例６５
Ｎ−（（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６９】
実施例６５Ａ
（（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
市販されている（Ｓ）−ヘクス−５−エン−２−オール（アルドリッチ）、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（アルドリッチ）および過酸化水素（アルドリッチ）を、実施例６４Ａに記載されている通りに処理して、標題化合物を得たＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ１３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３７０】
実施例６５Ｂ
（（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート
実施例６５Ａ、トリエチルアミンおよび塩化ｐ−トルエンスルホニルを、
６４Ｂに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３７１】
実施例６５Ｃ
（Ｅ）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
実施例６３Ａ、実施例６５Ｂおよび炭酸カリウムを、実施例６４Ｃに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例６５Ｄ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
実施例６５Ｃ、ヒドラジンおよび酢酸を、実施例６３Ｃに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例６５Ｅ
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛［（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６５Ｄ、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジミド塩酸塩およびトリエチルアミンを、実施例６３Ｄに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例６５Ｆ
Ｎ−（（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−｛［（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６５Ｅおよび硫酸ジメチルを、実施例６３Ｅに記載されている通りに処理して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た（ＮＭＲスペクトルは、数種のプロトン型に対する二重信号を有する。）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．６９−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９８（ｍ，５Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例６６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３７６】
実施例６６Ａ
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例１３Ａ（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（アルドリッチ）（５３５μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）中混合物を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例６６Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６６Ａ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（アルファ）（９８．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１５−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７８】
実施例６７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］Ｎ’−（４−メチルシクロヘキシル）尿素
【０３７９】
実施例６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバメート
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（アルドリッチ）（２０．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１９ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロルンエタン中混合物に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（３０．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１５％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例６７Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバメート
実施例６７Ａ（１．８８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）および実施例１１Ａ（２．２５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４／１）中混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例６７Ｃ
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例６７Ｂ（６１９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、２２℃で８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例６７Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（４−メチルシクロヘキシル）尿素
実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。振盪した後、ｐ−ニトロフェニルカルバモイルクロリド（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中に添加した。析出物が形成され、３０分間振盪した後、４−メチルシクロヘキサンアミン（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｓｉ−カーボネートカートリッジを通してろ過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックしたメタノールで洗浄し、濃縮乾固させた。残渣を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶解し、フェノメネクス・ルナＣ８（２）５μｍ  １００ÅＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上の分取用ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を５０ｍＬ／分の流速（０−０．５分１０％Ａ、０．５−６．０分直線勾配１０−１００％Ａ、６．０−７．０分１００％Ａ、７．０−８．０分直線勾配１００−１０％Ａ）で使用して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．８３−０．９３（ｍ，３Ｈ）、０．９３−１．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．４１−１．９９（ｍ，１０Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９６−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例６８
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアダマンタンメチルアミン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １．２４−１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．４０−２．０３（ｍ，１９Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例６９
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタンアミン（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １．００−１．３５（ｍ，１５Ｈ）、１．３８−２．３７（ｍ，１３Ｈ）、２．８８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９４−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例７０
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．８０−０．９３（ｍ，６Ｈ）、１．２６−１．３５（ｍ，１１Ｈ）、１．４９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７６−２．０１（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例７１
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（１，２−ジメチルプロピル）尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−メチルブタン−２−アミン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．７９−０．８８（ｍ，６Ｈ）、０．９８−１．０６（ｍ，３Ｈ）、１．２７−１．３６（ｍ，９Ｈ）、１．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−２．０２（ｍ，３Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例７２
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（１−エチルプロピル）尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびペンタン−３−アミン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．７２−０．８７（ｍ，６Ｈ）、１．２４−１．３３（ｍ，９Ｈ）、１．３３−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７４−２．０５（ｍ，３Ｈ）、３．３６−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９３−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
実施例７３
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌを処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １．２７−１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．５８−２．０６（ｍ，８Ｈ）、２．６３−２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．８１−４．９７（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．２４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例７４
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−シクロヘキシルエタンアミン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．８５−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９９−１．０４（ｍ，３Ｈ）、１．０５−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２７−１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．５５−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．７７−２．００（ｍ，３Ｈ）、３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例７５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−アミン（１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １．２５−１．３４（ｍ，１８Ｈ）、１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７７−２．０３（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例７６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．８５−０．９３（ｍ，９Ｈ）、１．２８−１．３５（ｍ，９Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７９−２．０５（ｍ，３Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例７７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−シクロヘプチル尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびシクロヘプタンアミン（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １．２７−１．３３（ｍ，９Ｈ）、１．３３−２．０２（ｍ，１６Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例７８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（２−エチルヘキシル）尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−エチルヘキサン−１−アミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １．１２−１．３６（ｍ，２３Ｈ）、１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７６−２．００（ｍ，３Ｈ）、２．８８−３．０４（ｍ，３Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９４−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例７９
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−（１−メチル−３−フェニルプロピル  ）尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−フェニルブタン−２−アミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １．０７−１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．３５（ｍ，９Ｈ）、１．５８−２．１４（ｍ，６Ｈ）、２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９４−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．３３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例８０
Ｎ−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １．２６−１．４１（ｍ，９Ｈ）、１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７９−２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例８１
Ｎ２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタンアミド（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９１（ｍ，６Ｈ）、１．０５−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．５９−２．０５（ｍ，５Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例８２
Ｎ２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．９０−０．９５（ｍ，９Ｈ）、１．２９−１．３３（ｍ，９Ｈ）、１．６１−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７８−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．６１（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例８３
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ１−ネオペンチル尿素
実施例６７Ｄの方法に従って、実施例６７Ｃ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．７５−０．９３（ｍ，９Ｈ）、１．２８−１．３３（ｍ，９Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７４−２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．８４−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例８４
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］尿素
実施例６７Ｄの方法に従って実施例６７Ｃ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理し、生成物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．８１−０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．２８−１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−２．００（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例８５
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４０１】
実施例８５Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
２０ｍＬバイアルにおいて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１８０ｍＬ、１．２９３ｍｍｏｌ）中溶液に、（クロロメタントリイル）トリベンゼン（３００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１０時間撹拌した後、トルエン（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して、粗製標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．０２（ｍ，９Ｈ）４．８２（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）７．１５−７．３７（ｍ，１５Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例８５Ｂ
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（５．１５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２１．０８ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．６１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標題化合物を（１２．５ｇ、９７％）無色の粘稠な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４０３】
実施例８５Ｃ
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−Ｎ−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、実施例８５Ａ（５ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．７８６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、実施例８５Ｂ（４．０３ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水素化ナトリウム（１．３１０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ、ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋により、ほぼ完全な反応が示された。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０−７０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して得られた標題化合物（５．９ｇ、９７％）を、さらにスペクトル特性決定をすることなく続行した。
【０４０４】
実施例８５Ｄ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、実施例８５Ｃ（６．２４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで粉砕した。固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を塩化水素塩（２．１２ｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｓ，９Ｈ）１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ）４．１７−４．２６（ｍ，２Ｈ）５．５３（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
実施例８５Ｅ
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４０ｍＬバイアルにおいて、テトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）中の実施例８５Ｄ（７５７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）および水（３．２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２５６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を混合し、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６９５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ｌｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た（４５０ｍｇ、３６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，９Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７３（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９０−４．０４（ｍ，５Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
実施例８５Ｆ
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
マイクロ波バイアルにおいて、実施例８５Ｅ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１０４ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）中溶液を、１４０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０−１０％溶媒Ａ、溶媒Ａ：ＭｅＯＨ中１０％７Ｍアンモニア）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の分子を含有する画分を回収した。画分を合わせ、４０ｍＬ／分の流速で８分（１０分の実行時間）かけて１０％から１００％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウムの勾配を使用するウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、７μｍの粒径）上の分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６６（ｍ，３Ｈ）３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．３５（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例８６
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例１４Ｃ（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（４４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間周囲温度で撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０−１０％溶媒Ａ、溶媒Ａ：メチルアルコール中１０％７Ｍアンモニア）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た（２０５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、４８．４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２９−４．４４（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２・０．４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，６．７４；Ｎ，９．７６；実測値：６１．６５；Ｈ，６．８９；Ｎ，９．７６。
【０４０８】
実施例８７
Ｎ−｛（３Ｅ）−４−ブロモ−５−ｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５ｍＬバイアルにおいて、実施例８６（３４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１４．２９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および−２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．６５９ｍｇ、４．０１μｍｏｌ）の四塩化炭素（０．３ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、４０ｍＬ／分の流速で８分かけて（１０分実行時間）１０％から１００％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウムの勾配を使用するウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、７μｍの粒径）上の分取用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４７．１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，９Ｈ）１．６１−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８７（ｍ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例８８
２−ブロモ−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて、実施例８６に記載されている通りに標題化合物を調製し、６２％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）１．６５−１．８１（ｍ，３Ｈ）１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．４３（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．６０；実測値：Ｃ，５１．３７；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．５４
実施例８９
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例８８（１４６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（３−メトキシプロプ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４８ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１ｍＬ）およびメチルアルコール（０．５ｍＬ）中溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１０分間マイクロ波にかけた。反応物に酢酸エチルを添加し、混合物を、セライトを通してろ過し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％溶媒Ａ、溶媒Ａ：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７４ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）１．７１−１．８５（ｍ，３Ｈ）１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．１１−４．１３（ｍ，２Ｈ）４．１８−４．３２（ｍ，２Ｈ）４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ）６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．９６，６．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例９０
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例８９（２４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（４０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）およびメチルアルコール（０．５ｍＬ）中混合物を、水素を充填したバルーン下にて周囲温度で５時間水素化した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％溶媒Ａ、溶媒Ａ：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た（１７８ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）１．７０−１．８９（ｍ，３Ｈ）１．９１−２．０７（ｍ，３Ｈ）３．０８−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．６８−３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１５−４．３１（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
実施例９１
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ａ（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−オキサゾリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を、１２時間還流した。混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物１１５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ，３Ｈ）、４．５３−４．７６（ｍ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
実施例９２
２−（２−アミノ−２−メチルプロプオキソ）−Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ  ０．５ｍＬ中の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  １．０ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン  １：３：０．２、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン  １：３：１：０．２、６００ｍＬ超次いで均一濃度で１８０ｍＬの勾配で１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ）。（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、６９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｑｄ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
実施例９３
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（３−メチルブト−２−エニル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＴＨＦ  ０．５ｍＬ中の３−メチルブト−２−エン−１−オール（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  １．０ｍＬ中の実施例１６Ｂ（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。（溶媒Ａ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン  １：３：０．２、溶媒Ｂ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン１  ：３：１：０．２、溶媒Ａから溶媒Ｂ  ６００ｍＬ超次いで均一濃度で１８０ｍＬ）。（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６９−１．７４（ｍ，８Ｈ）、１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３４−５．４０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．５１。実測値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，７．１０；Ｎ，８．４７。
【０４１４】
実施例９４
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４１５】
実施例９４Ａ
１−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を、マグネシウム（２．８１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および開始剤としてＩ２（１００ｍｇ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のオキセタン−２−オン（３．３４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物をイソプロパノイル／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３）（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。９５−１００℃にて０．６トルで蒸留することによって残渣を精製して、標題化合物を得た（１．１ｇ、１８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４１６】
実施例９４Ｂ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，２−ジフルオロエタノールの代わりに実施例９４Ａを用いて実施例３５に記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）１．５０−１．６１（ｍ，５Ｈ）１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ，６Ｈ）２．１３（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６５，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
実施例９５
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４１８】
実施例９５Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて実施例１３Ｃに記載されている通りの手順を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例９５Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔａｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、実施例９５Ａ（２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を０−５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、標題化合物２６０ｍｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
実施例９５Ｃ
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の実施例９５Ｂからの生成物（２６０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２から９：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）によって残渣を精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９６（ｍ，３Ｈ）２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１２，７．３６Ｈｚ，１Ｈ）３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．０３（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１２，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．１１−４．２２（ｍ，３Ｈ）５．０５−５．１７（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例９６
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドの代わりに３−フルオロ−５−トリフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例４５Ｃおよび実施例４５Ｄに記載されている手順に従って、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．６４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
実施例９７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４２３】
実施例９７Ａ
（Ｓ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）および（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−オール（４．７ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯａで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物１０．９ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例９７Ｂ
（Ｓ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
実施例９７Ａ（１０．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中溶液に、４０℃で、水酸化ナトリウム（７．５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ、５０％水溶液）、続いて過酸化水素（７．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、５０％水溶液）を、４回に分けて、各一分量ずつ１時間おいて添加した。反応物を４０℃でさらに４時間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。ほぼ全ての亜硝酸がアミドに変換した後、水酸化ナトリウム（６．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、５０％水溶液）、続いて水１０ｍＬを添加した。次いで、反応混合物を８０℃で撹拌し、冷却し、濃縮し、水１００ｍＬ中に溶解した。結果として生じた溶液を、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水溶液をｐＨ７に６Ｎ  ＨＣＬで中和し、次いで濃縮乾固させた。析出物をエタノール／ジクロロメタン（１００ｍＬ、１：１）中に懸濁し、６０℃に加熱し、ろ過した。この過程を３回繰り返した。合わせたろ液を濃縮し、トルエンと共沸混合して、標題化合物８．５ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例９７Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６７Ｃ、実施例９７Ｂ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジミド塩酸塩およびトリエチルアミンを、実施例６３Ｄに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６８−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．９０−５．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
実施例９８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６６Ａ、実施例９７Ｂ、１−ヒドロキシベンゾチアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩およびトリエチルアミンを、実施例６３Ｄに記載されている通りに処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４−１．０９（ｍ，９Ｈ）、１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ，３Ｈ）、４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．９７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例９９
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｅ）−２−（３−メトキシプロプ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりにトランス−１−プロペン−１−イルボロン酸を用いて、実施例８９に記載されている通りに標題化合物を調製し、６２％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）１．６５−１．８８（ｍ，３Ｈ）１．８８−１．９２（ｍ，３Ｈ）１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．１８−４．３３（ｍ，２Ｈ）４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ）６．１４−６．２６（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．９２−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例１００
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４２９】
実施例１００Ａ
（Ｅ）−トリメチル（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エン−２−イルオキシ）シラン
トリメチル（２−メチルブト−３−イン−２−イルオキシ）シラン（１．５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７９ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）二量体（０．１１７ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で慎重にクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ、濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−６０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た（６００ｍｇ、２２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．０６−０．０８（ｍ，９Ｈ）１．１９（ｓ，１２Ｈ）１．２５（ｓ，６Ｈ）５．４１（ｄ，Ｊ＝１７．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝１７．８５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
実施例１００Ｂ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｅ）−２−（３−メトキシプロプ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに実施例１００Ａを用いて、実施例８９に記載されている通りに標題化合物を調製し、７９％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，６Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）１．７３−１．８８（ｍ，３Ｈ）１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１７−４．２８（ｍ，２Ｈ）４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．４７−７．６０（ｍ，３Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例１０１
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例８９の代わりに実施例１００Ｂを用いて、実施例９０に記載されている通りに標題化合物を調製し、６８％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，６Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ，３Ｈ）２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．１８−４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５２，６．５４，２．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
前述の詳細な記述および付随の実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲の限定として受け取られるべきではなく、本発明は、添付の請求項およびこれらと同等なものによってのみ定義されることを理解されよう。開示の実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者にとって明らかである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法に関連するものを限定することなく含めるこうした変更および修正は、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく行うことができる。
【国際調査報告】
2011500579.tif 000029