(57)【要約】  ここに提供されるのは式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩である（式中、置換基は明細書に記載されたとおりである）。これら化合物、およびそれらを含む医薬組成物は、代謝性疾患および障害、例えばII型糖尿病などの処置に有用である。
2011520935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２４１】
2011520935.tif 000256
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２または、ＳＯ２ＣＨ３で一置換されているインドリン−１−イルであり；
Ｒ２は、
−非置換、またはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、アルコキシカルボニル、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル−ピペラジン、非置換の単環式ヘテロアリールもしくは低級アルキルで置換されている単環式ヘテロアリールで独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、アリール；
−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；
−非置換、またはハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、低級アルキル、トリアゾール、オキソ、アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシルで独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、単環式ヘテロアリール；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、インドール；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ベンゾ［１，３］ジオキソール；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、キノリン；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ベンゾチオフェン；または
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ジオキソベンゾチオフェンであり；
Ｒ３は、
−低級アルキルで置換されているオキサジアゾールで置換されているシクロヘキサン、または
−Ｒ４で窒素が置換されているピペリジンであり；
Ｒ４は、
−非置換、またはシアノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３もしくはＣＦ３で置換されている、ベンジル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはＮＯ２で置換されている、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−非置換またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されている、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−ヘテロアリールが非置換または低級アルキルで置換されている、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；
−ＣＨ２−ジフルオロベンゾジオキソール；または
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ＮＨ２、アルコキシ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、アルコキシカルボニル、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル−ピペラジン、非置換の単環式ヘテロアリール、もしくは低級アルキルで置換されている単環式ヘテロアリールで独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、非置換、またはハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、低級アルキル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、オキソ、アルコキシもしくはシアノで独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ピリジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、テトラゾール、メチル−テトラゾール、メトキシカルボニル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、メチル−オキサジアゾール、チオフェン、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２もしくはアセチル−ピペラジンで一置換されているフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、低級アルキル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、オキソ、アルコキシもしくはシアノで一置換されているピリジンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＮＨＲ２である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｒ４で窒素が置換されているピペリジンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、少なくとも１個のフッ素で置換されているＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル、２−フルオロ−１−フルオロメチルエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル、カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、クロロ−ピリダジニル、イソブチリル、２，２−ジメチル−プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、３−メチル−ブチリル、４−メチル−ペンタノイル、３，３−ジメチル−ブチリル、２−シクロヘキシル−アセチル、３−フェニルプロピオニル、２，２，２−トリフルオロ−アセチル、ベンゾイル、ジクロロ−ベンゾイル、メトキシ−ベンゾイル、ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル、５−イソブチル−イソオキサゾール３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、ベンゾチアゾール−２−カルボニル、クロロ−ベンジル、フルオロ−ベンジル、トリフルオロメチル−ベンジル、トリフルオロメトキシ−ベンジル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、ヒドロキシ−ベンジル、メトキシ−ベンジル、シアノ−ベンジルまたはメチルプロパン−１−スルホニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａ：
【化２４２】
2011520935.tif 000257
（式中、
Ｘａは、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、アルコキシカルボニル、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル−ピペラジン、非置換の単環式ヘテロアリール、または低級アルキルで置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘａ’は、
−非置換、またはシアノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３もしくはＣＦ３で置換されている、ベンジル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはＮＯ２で置換されている、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−非置換、またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されている、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−ヘテロアリールが非置換または低級アルキルで置換されている、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；
−ＣＨ２−ジフルオロベンゾジオキソール；または
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２である）
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
１個のＸａが、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アセチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、テトラゾール、メチルテトラゾール、メトキシカルボニル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、メチルオキサジアゾール、チオフェン、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはアセチル−ピペラジンであり、残りのＸａが水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘａ’が、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル、２−フルオロ−１−フルオロメチルエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル、カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、クロロ−ピリダジニル、イソブチリル、２，２−ジメチル−プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、３−メチル−ブチリル、４−メチル−ペンタノイル、３，３−ジメチル−ブチリル、２−シクロヘキシル−アセチル、３−フェニルプロピオニル、２，２，２−トリフルオロ−アセチル、ベンゾイル、ジクロロ−ベンゾイル、メトキシ−ベンゾイル、ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル、５−イソブチル−イソオキサゾール３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、ベンゾチアゾール−２−カルボニル、クロロ−ベンジル、フルオロ−ベンジル、トリフルオロメチル−ベンジル、トリフルオロメトキシ−ベンジル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、ヒドロキシ−ベンジル、メトキシ−ベンジル、シアノ−ベンジルまたはメチルプロパン−１−スルホニルである、請求項１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉｂ）：
【化２４３】
2011520935.tif 000258
（式中、
Ｘｂは、独立して、水素、ハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、低級アルキル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、オキソ、アルコキシ、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｘｂ’は、
−非置換、またはシアノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３もしくはＣＦ３で置換されている、ベンジル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはＮＯ２で置換されている、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−非置換、またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されている、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−ヘテロアリールが非置換または低級アルキルで置換されている、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール；
−ＣＨ２−ジフルオロベンゾジオキソール；または
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２である）
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
１個のＸｂが、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシまたは塩素であり、残りのＸｂが水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘｂ’が、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル、２−フルオロ−１−フルオロメチルエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル、カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、クロロ−ピリダジニル、イソブチリル、２，２−ジメチル−プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、３−メチル−ブチリル、４−メチル−ペンタノイル、３，３−ジメチル−ブチリル、２−シクロヘキシル−アセチル、３−フェニルプロピオニル、２，２，２−トリフルオロ−アセチル、ベンゾイル、ジクロロ−ベンゾイル、メトキシ−ベンゾイル、ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル、５−イソブチル−イソオキサゾール３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、ベンゾチアゾール−２−カルボニル、クロロ−ベンジル、フルオロ−ベンジル、トリフルオロメチル−ベンジル、トリフルオロメトキシ−ベンジル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、ヒドロキシ−ベンジル、メトキシ−ベンジル、シアノ−ベンジルまたはメチルプロパン−１−スルホニルである、請求項１３または１４記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｃ）：
【化２４４】
2011520935.tif 000259
（式中、
Ｘｃは、独立して、水素、ハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３またはメチルテトラゾールであり；
Ｘｃ’は、低級アルキルで置換されているオキサジアゾールである）
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
１個のＸｃがフッ素であり、残りのＸｃがＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘｃ’がメチルオキサジアゾールである、請求項１６または１７記載の化合物。
【請求項１９】
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル；
１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；及び
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
（ａ）Ｒ１−Ｈおよび塩基の存在下の；
（ｂ）Ｒ２−ＮＨ２の存在下の；または
（ｃ）Ｒ２−ＯＨの存在下の、
式（ＩＩ）：
【化２４５】
2011520935.tif 000260
に係る化合物の反応を含む、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の製造方法（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１〜９のいずれか一項と同義である）。
【請求項２１】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
II型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項２０の方法に従って製造された、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
II型糖尿病の治療または予防のための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ１１９受容体のアクチベーターであり、代謝性疾患および障害、特に糖尿病、より具体的にはII型糖尿病の処置に有用な化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2011520935.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、またはＳＯ２ＣＨ３で一置換されているインドリン−１−イルであり；
Ｒ２は、
−非置換、またはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、アルコキシカルボニル、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル−ピペラジン、非置換の単環式ヘテロアリール、もしくは低級アルキルで置換されている単環式ヘテロアリールで独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、アリール；
−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；
−非置換、またはハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、低級アルキル、トリアゾール、オキソ、アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシルで独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、単環式ヘテロアリール；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、インドール；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ベンゾ［１，３］ジオキソール；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、キノリン；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ベンゾチオフェン；または
−非置換、または低級アルキル、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ジオキソベンゾチオフェンであり；
Ｒ３は、
−低級アルキルで置換されているオキサジアゾールで置換されているシクロヘキサン、または
−Ｒ４で窒素が置換されているピペリジンであり；
Ｒ４は、
−非置換またはシアノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３もしくはＣＦ３で置換されている、ベンジル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはＮＯ２で置換されている、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−非置換またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されている、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−ヘテロアリールが非置換または低級アルキルで置換されている、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；
−ＣＨ２−ジフルオロベンゾジオキソール；または
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ＮＨ２、アルコキシ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
本発明は、また、該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の目的は、また、式（Ｉ）の化合物およびそれらの上記の塩とエステルそれ自体、ならびに治療上活性な物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、それらの薬学的に許容される塩とエステルを含有する医薬、病気の予防および／または治療のための、特に、糖尿病、とりわけII型糖尿病の治療または予防における該化合物、エステルおよび塩の使用である。
【０００６】
糖尿病は、世界中で罹患する人が増加している深刻な病気である。国際糖尿病連合の予測では、２０２５年までには、世界中で総計３億８千万人が糖尿病を患うであろうことを示唆している。糖尿病の発生率は、多くの国で肥満の上昇傾向に平行して段階的に増大している。糖尿病の深刻な結果は、脳卒中、心疾患、腎臓損傷、失明、および四肢切断のリスクの上昇を含む。心臓血管疾患は、II型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の患者の７０％以上の死因である［B. Pourcetら、Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401］。
【０００７】
糖尿病は、インスリン分泌の低下および／またはインスリンに応答する末梢組織の能力の障害を特徴とし、結果として血漿グルコースレベルが上昇する。２つの形の糖尿病：インスリン依存性およびインスリン非依存性が存在するが、大多数の糖尿病患者は、II型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られている、インスリン非依存型のこの疾患に罹患している。その深刻な結果のため、糖尿病を制御することは急務である。
【０００８】
ＮＩＤＤＭの治療は、一般に減量、健康食および運動プログラムから開始する。これらの因子は、糖尿病に関連する心血管リスクの上昇に対処する上では特に重要であるが、疾患そのものを制御するには一般に無効である。インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、アカルボース（acarbose）、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類縁体およびＤＰＰIV阻害剤を含む、数々の薬物療法が利用できる。しかしながら、これらの治療法のいくつかには、以下：低血糖症、体重増加、腸の不快感、および経時的な効能の消失の１以上を含み得る不都合がある。
【０００９】
数々の異なるメカニズムを用いる糖尿病の治療用の薬物が承認されており、また多くの他の薬物が臨床的に評価されているが、糖尿病を治療するための新規化合物を発明するニーズは継続して存在している。United Kingdom Prospective Studyの結果は、糖尿病患者が食餌療法、スルホニル尿素、メトホルミンまたはインスリンで処置されたかどうかにかかわらず、経時的にその患者のβ細胞機能に低下が見られることを示していることが、最近開示されている［R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5］。
【００１０】
ＧＰＲ１１９は、３３５アミノ酸のタンパク質であり［R. Fredrikssonら、FEBS Lett. 2003, 554, 381-388］、これは、膵島のβ細胞上で［Z. -L. Chuら、Endocrinol. 2007, 148, 2601-2609］、また、ＧＩ管中で［Z. -L. Chuら、Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047］発現する。このタンパク質はＧ−タンパク質共役受容体ファミリーに属し、いくつかの候補が、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、Ｎ−オレオイルドーパミンおよびオルバニルを含む、内因性リガンドとして提案されている［H. A. Overtonら、Brit. J. Pharmacol. 2007, 1-6］。
【００１１】
ＧＰＲ１１９は、インスリンのグルコース依存性分泌において役割を果たし、糖尿病を処置するためにＧＰＲ１１９受容体を標的とすることの可能性が、細胞系および動物における数々の研究で支持されている。リゾホスファチジルコリンでＧＰＲ１１９受容体を活性化すると、マウス膵臓β細胞系におけるグルコース依存性インスリン分泌が増進され、インスリン分泌は、ＧＰＲ１１９特異的ｓｉＲＮＡを用いてブロックすることができる［T. Sogaら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326, 744-751］。
【００１２】
したがって、糖尿病等の疾患の処置のために、ＧＰＲ１１９受容体の活性化剤に対するニーズが存在する。
【００１３】
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記述するためのものであって、限定することを意図するものではないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載のものと同様のまたは等価のすべての方法、装置、および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料をここに記載する。
【００１４】
本明細書で使用される、用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐状または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基をいう。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の単環式または多環式の炭素環基をいう。この用語として、さらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニル等のような基が例示される。好ましい態様において、「シクロアルキル」部分は、場合により、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、ただし、該置換基は、特記されない限り、代わる代わる、さらには置換されていない。各々の置換基は、独立して、特記されない限り、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは酸素（Ｏ＝）であることができる。シクロアルキル部分の例として、置換されていてもよいシクロプロピル、置換されていてもよいシクロブチル、置換されていてもよいシクロペンチル、置換されていてもよいシクロペンテニル、置換されていてもよいシクロヘキシル、置換されていてもよいシクロヘキセニル、置換されていてもよいシクロヘプチル等、または本明細書中に具体的に例示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいシクロアルキル基は、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１、２または３個の炭素環原子が、独立して、Ｎ、ＯまたはＳ等のヘテロ原子で置き換えられている、単環式または多環式のアルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、非置換または置換されていてもよく、結合は、それらの炭素フレームを介してであっても、または適切であれば、それらのヘテロ原子を介してであってもよく、ただし、該置換基は、特記されない限り、代わる代わる、さらには置換されていない。
【００１７】
用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐状または直鎖状のアルキル基をいう。この用語として、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等のような基が例示される。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルが特に好ましい。
【００１８】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族の単環式または多環式の基をさす。そのような基の例として、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。フェニルが、特に好ましいアリールである。
【００１９】
アルキル、低級アルキルおよびアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合は、一般に、例えば１〜４個の置換基が存在するが、ただし、該置換基は、特記されない限り、代わる代わる、さらには置換されていない。置換基としては、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、より好ましくは、例えば、メトキシおよびエトキシ）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）、および尿素（例えば、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個または複数個のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、およびカルボリニル）が挙げられる。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれる１、２または３個の環ヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香族環を有し、残りの環原子がＣである、５〜１２個の原子の芳香族の単環式または多環式基をいう。このヘテロアリール基の１または２個の環炭素原子はカルボニル基に置き換えられていてもよい。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、テトラゾリル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２Ｈ−クロメニル、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，１−ジオキソ−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルである。好ましい単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチオフェニルである。
【００２１】
上記のヘテロアリール基は、１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいが、ただし、該置換基は、特記されない限り、代わる代わる、さらには置換されていない。置換基としては、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）、および尿素（例えば、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個または複数個のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、およびカルボリニル）が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、そして「アルコイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば１個または複数個のアルキル基で置換されていてもよいが、ただし、該置換基は、特記されない限り、代わる代わる、さらには置換されていない。
【００２３】
本明細書で使用される、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素または臭素基、そしてより好ましくはフッ素または塩素基を意味する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数個の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤または溶出剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらすべての形態を包含する。
【００２５】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から製造しうる。そのような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸、およびメタンスルホン酸である。許容される塩基塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウム塩が挙げられる。
【００２６】
Ｒ２の定義において、好ましい単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジニル、オキサジアゾリルおよびピリミジニルである。
【００２７】
好ましいものは、Ｒ２が、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、アルコキシカルボニル、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル−ピペラジン、非置換の単環式ヘテロアリール、もしくは低級アルキルで置換されている単環式ヘテロアリールで独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
特に好ましいものは、Ｒ２が、非置換、またはハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、低級アルキル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、オキソ、アルコキシもしくはシアノで独立して一置換、二置換もしくは三置換されている、ピリジンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
さらに好ましいものは、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、テトラゾール、メチル−テトラゾール、メトキシカルボニル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、メチル−オキサジアゾール、チオフェン、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはアセチル−ピペラジンで一置換されている、フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
さらに特に好ましいものは、Ｒ２が、ハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、低級アルキル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、オキソ、アルコキシまたはシアノで一置換されている、ピリジンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
また、Ｒ１が−ＮＨＲ２である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３２】
特に好ましいものは、Ｒ３が、Ｒ４で窒素が置換されているピペリジンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
同じく、特に好ましいものは、Ｒ４が、少なくとも１個のフッ素で置換されているＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
Ｒ４の定義において、好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよびチアゾリルである。
【００３５】
さらに、好ましいものは、Ｒ４が、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル、２−フルオロ−１−フルオロメチルエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル、カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、クロロ−ピリダジニル、イソブチリル、２，２−ジメチル−プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、３−メチル−ブチリル、４−メチル−ペンタノイル、３，３−ジメチル−ブチリル、２−シクロヘキシル−アセチル、３−フェニルプロピオニル、２，２，２−トリフルオロ−アセチル、ベンゾイル、ジクロロ−ベンゾイル、メトキシ−ベンゾイル、ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル、５−イソブチル−イソオキサゾール３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、ベンゾチアゾール−２−カルボニル、クロロ−ベンジル、フルオロ−ベンジル、トリフルオロメチル−ベンジル、トリフルオロメトキシ−ベンジル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、ヒドロキシ−ベンジル、メトキシ−ベンジル、シアノ−ベンジルまたはメチルプロパン−１−スルホニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
Ｒ５は、好ましくは水素またはアルキルであり、好ましくは水素またはメチルであり、より好ましくは水素である。
【００３７】
Ｒ６は、好ましくは水素である。
【００３８】
好ましいものは、式Ｉａ：
【００３９】
【化２】
2011520935.tif 000004
【００４０】
（式中、
Ｘａは、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、アルコキシカルボニル、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アセチル−ピペラジン、非置換の単環式ヘテロアリール、または低級アルキルで置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘａ’は、
−非置換、またはシアノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３もしくはＣＦ３で置換されている、ベンジル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはＮＯ２で置換されている、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−非置換、またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されている、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−ヘテロアリールが非置換または低級アルキルで置換されている、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；
−ＣＨ２−ジフルオロベンゾジオキソール；または
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２である）
を有する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
特に、好ましいものは、１個のＸａが、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アセチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、テトラゾール、メチルテトラゾール、メトキシカルボニル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、メチルオキサジアゾール、チオフェン、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはアセチル−ピペラジンであり、残りのＸａが水素である、式（Ｉａ）の化合物である。
【００４２】
同じく好ましいものは、Ｘａ’が、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル、２−フルオロ−１−フルオロメチルエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル、カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、クロロ−ピリダジニル、イソブチリル、２，２−ジメチル−プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、３−メチル−ブチリル、４−メチル−ペンタノイル、３，３−ジメチル−ブチリル、２−シクロヘキシル−アセチル、３−フェニルプロピオニル、２，２，２−トリフルオロ−アセチル、ベンゾイル、ジクロロ−ベンゾイル、メトキシ−ベンゾイル、ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル、５−イソブチル−イソオキサゾール３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、ベンゾチアゾール−２−カルボニル、クロロ−ベンジル、フルオロ−ベンジル、トリフルオロメチル−ベンジル、トリフルオロメトキシ−ベンジル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、ヒドロキシ−ベンジル、メトキシ−ベンジル、シアノ−ベンジルまたはメチルプロパン−１−スルホニルである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００４３】
好ましいものは、式（Ｉｂ）：
【００４４】
【化３】
2011520935.tif 000005
【００４５】
（式中、
Ｘｂは、独立して、水素、ハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、低級アルキル、トリアゾール、メチル−トリアゾール、オキソ、アルコキシ、シアノまたはヒドロキシであり；
Ｘｂ’は、
−非置換、またはシアノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ３もしくはＣＦ３で置換されている、ベンジル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはＮＯ２で置換されている、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−非置換、またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；
−フェニルが非置換またはハロゲンもしくはアルコキシで置換されている、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
−ヘテロアリールが非置換または低級アルキルで置換されている、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール；
−ＣＨ２−ジフルオロベンゾジオキソール；または
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２である）
を有する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
好ましいものは、１個のＸｂが、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシまたは塩素であり、残りのＸｂが水素である、式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４７】
さらに、好ましいものは、Ｘｂ’が、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル、２−フルオロ−１−フルオロメチルエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル、カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、クロロ−ピリダジニル、イソブチリル、２，２−ジメチル−プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、３−メチル−ブチリル、４−メチル−ペンタノイル、３，３−ジメチル−ブチリル、２−シクロヘキシル−アセチル、３−フェニルプロピオニル、２，２，２−トリフルオロ−アセチル、ベンゾイル、ジクロロ−ベンゾイル、メトキシ−ベンゾイル、ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル、５−イソブチル−イソオキサゾール３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、ベンゾチアゾール−２−カルボニル、クロロ−ベンジル、フルオロ−ベンジル、トリフルオロメチル−ベンジル、トリフルオロメトキシ−ベンジル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、ヒドロキシ−ベンジル、メトキシ−ベンジル、シアノ−ベンジルまたはメチルプロパン−１−スルホニルである、式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４８】
好ましいものは、式（Ｉｃ）：
【００４９】
【化４】
2011520935.tif 000006
【００５０】
（式中、
Ｘｃは、独立して、水素、ハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３またはメチルテトラゾールであり；
Ｘｃ’は、低級アルキルで置換されているオキサジアゾールである）
を有する、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
１個のＸｃがフッ素であり、残りのＸｃがＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉｃ）の化合物が特に好ましい。
【００５２】
さらに、Ｘｃ’がメチルオキサジアゾールである式（Ｉｃ）の化合物が特に好ましい。
【００５３】
以下の式（Ｉ）の化合物が特に好ましい：
【００５４】
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル；
１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；及び
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【００５５】
本発明の方法の実施にあたり、本発明の化合物の任意の一つ、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の任意のものの組み合わせの有効量が、単独でまたは組み合わせで、当技術分野において普通の許容される任意の方法により投与される。したがって、この化合物または組成物は、経口（例えば頬側口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）、直腸（例えば、坐剤または洗浄剤による）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）で、または吸入により（例えば、噴霧剤による）、そして錠剤および懸濁剤を含む固体、液体または気体投薬の形態で投与することができる。投与は、適宜、一単位量剤形の連続治療でまたは単回投与治療で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸などの親油性塩と共に油性エマルションもしくは分散液の形態、または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態でもありうる。
【００５６】
本明細書の組成物を調製するために有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができる。そこで、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティングされたまたは他の保護された製剤（例えばイオン交換樹脂への結合または脂質−タンパク質小胞中のパッケージング）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を採りうる。担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などを含む様々な油より選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールは、特に（血液と等張の場合に）注射液用の、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を作製すること、およびその溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、ピロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。この組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの通常の薬学的添加剤に供されることがある。適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するように、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有するものである。
【００５７】
本発明の化合物の用量は、数々の要素、例えば、投与方法、対象の年齢および体重、処置される対象の状態等に依存し、究極的には、主治医である医師または獣医師が決定する。主治医である医師または獣医師が決定する活性化合物の量は、本明細書および特許請求の範囲において、「治療有効量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、約１〜約１０００mg／日の範囲である。好ましくは、治療有効量は、約１mg〜約５００mg／日の量である。
【００５８】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボ（生体内）で親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えることが理解される。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生することができる、生理学的に許容することができかつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００５９】
したがって、本発明は、また、治療上活性な物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
したがって、本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
II型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００６２】
また、II型糖尿病の治療または予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法は、本発明の目的である。
【００６３】
本発明の化合物は、市販の出発物質から始めて、当業者に公知の一般的な合成手法および方法を用いて製造することができる。
【００６４】
特に、本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。
【００６５】
スキーム１に従う本発明の化合物の合成
【００６６】
【化５】
2011520935.tif 000007
【００６７】
本発明の化合物は、任意の慣用の手段で製造しうる。例えば、それらは、スキーム１に概括されたプロセスに従って製造することができ、ここでＵ−ＶはＲ３を表し、この場合、式５の化合物は、本発明の化合物を表すか、または例えば、Ｕがピペリジンを表し、Ｖがピペリジン窒素に結合している保護基を表し、その多くの例は、有機化学の分野で周知であり、その多くは、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis"［T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1999］のアミノ基の保護についての章に記載されている。例えば、Ｖは、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、アリールオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）基、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル基などを表しうる。Ｕがピペリジンを表し、Ｖがピペリジン窒素に結合している保護基を表す場合、２つの付加的な工程、すなわち保護基の除去およびＲ４基でのピペリジン窒素の官能基化が、スキームＶ中に以下に概括されているように本発明の化合物を与えるのに必要とされる。
【００６８】
スキーム１に示されているプロセスに従えば、式２のクロロ−ピリミジン−カルボキシアルデヒドを式３のヒドラジンで処理すると、式４の中間体のクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンが得られ、続いてこれを、それぞれ式Ｒ２−ＮＨ２またはＲ２−ＯＨのアミノ芳香族またはヒドロキシ芳香族試薬と反応させると、式５の目的生成物が得られる。例えば、式２のピリミジン−カルボキシアルデヒドと式３のヒドラジンとの反応は、トルエンまたはアセトニトリル等の不活性溶媒中で試薬を混合し、約８０〜１５０℃のような加温温度でそれらを加熱することにより、簡便に行うことができる。アセトニトリルのような極性溶媒を反応に使用したときには、その反応はマイクロ波の照射を使用することにより加速しうる。この種の反応に使用することができる特定の条件の例は、以下の実験項にまたは例えば、S.-C. Kuoら、WO2005054245；M. Narziら、US5,272,151；もしくはR. Radinovら、J. Org. Chem. 1991, 56, 4793-4796のような文献中に見出すことができる。式４のクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンと式Ｒ１−Ｈの試薬との反応は、有機合成の当業者に周知の条件に従って行うことができる。例えば、反応は、試薬Ｒ１−Ｈの反応性に依存する温度で、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中で式４の化合物を式Ｒ１−Ｈの試薬で処理することにより行いうる。反応性の式Ｒ１−Ｈの化合物の場合、その反応はほぼ室温で行うことができるが、アリール基が電子吸引性基で置換されている場合のような反応性ではない式Ｒ１−Ｈの化合物では、より高い温度（例えば、１５０〜１８０℃）が必要となろう。後者の場合、反応速度は、マイクロ波照射の使用により増大させうる。この種の反応に使用することができる特定の条件の例は、以下の実験項にまたは例えば、N. K. Anandら、WO2005117909；F. Carraroら、J. Med. Chem. 2006, 49, 1549-1561；R. M. Jonesら、WO2005007658；N. Tiberghienら、WO2005047288；W. Thompsonら、WO2005019222のような文献中に見出すことができる。
【００６９】
【化６】
2011520935.tif 000008
【００７０】
式４の４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代替製造は、スキーム１ｂに概括されている。この方法によれば、式２のクロロ−ピリミジン−カルボキシアルデヒドを、室温でテトラヒドロフラン中、式３ａのＢｏｃ保護ヒドラジンで数時間処理し、その後、水での後処理、溶媒の除去、およびトルエン中で１１０℃で数時間の加熱を引き続き行うと、式４の４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンが得られる。式３ａのＢｏｃ保護ヒドラジンは、式２５の中間体の一例であり、ここで、ＰＧは、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を表す（スキーム５参照）。
【００７１】
【化７】
2011520935.tif 000009
【００７２】
上記のように、Ｕがピペリジンを表し、Ｖがピペリジン窒素に結合している保護基を表す場合、２つの付加的な工程が、スキーム２に示されているように、本発明の化合物を与えるのに必要とされうる。式５の化合物から保護基を除去するのに使用される条件は、一般に有機化学の分野で周知であり、保護基の性質に依存する。一般的なアミノ保護基の除去用の多数の条件が、"Protective Groups in Organic Synthesis"［T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1999］に列挙されている。例えば、式５の化合物中の保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合、その基は、水素化分解条件下に、例えば、パラジウム／炭素またはパラジウム黒のような貴金属触媒の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下に、ほぼ室温で、大気圧下または必要ならば加圧（例えば、５０psiの水素）下での水素添加により除去することができる。さらなる例として、保護基がtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、その基は、不活性溶媒中で式５の化合物を酸（有機酸または無機酸）で処理することにより除去することができる。例えば、Ｂｏｃ基は、ほぼ室温でジクロロメタン中で式５の化合物をトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができるか、またはそれは、同じくほぼ室温で、アルコール性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）またはエーテル（例えば、ジオキサン）または酢酸エチル中で式５の化合物を塩酸で処理することにより除去することができる。Ｂｏｃ基の除去用の代替的且つ簡便なアプローチは、Argonaut Technologies（これは、現在Biotage ABの一部である）が商業化し、Aldrichから入手しうる試薬である、ポリマー担持トルエンスルホン酸（ＭＰ−ＴｓＯＨ）を使用することである。この方法によれば、式５の保護された誘導体をジクロロメタンのような不活性溶媒中でＭｐ−ＴｓＯＨで処理し、その混合物を室温で振盪する。その後、式６の化合物は、メタノール中のアンモニアを用いて、樹脂から溶出しうる。
【００７３】
式６の化合物を本発明の式７の化合物へ変換することは、Ｒ４基の性質に依存する慣用の反応を用いて行うことができる。Ｒ４がアルコキシカルボニル基を表す場合、種々の方法が、この基の導入用に、有機化学の分野において公知である。これらのいくつかは、"Protective Groups in Organic Synthesis"［T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1999］中でアミノ基の保護をカバーする章に列挙されている。例えば、Ｒ４が式Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（式中、Ｒ７は、低級アルキル基またはアラルキル基を表す）のアルコキシカルボニル基を表す多くの場合、式ＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲ７のクロロホルメートは市販されており、これは、ほぼ室温で、ピリジン中で、または水中もしくは水とジオキサンのような有機溶媒との混合物中で炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下に、またはジクロロメタンのような不活性有機溶媒中でトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、式６の中間体と反応させて、式７の本発明の化合物を与えることができる。市販のクロロホルメートの例として、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、ビニルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ｎ−プロピルクロロホルメート、ｎ−ブチルクロロホルメート、ｎ−ヘキシルクロロホルメート、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート、９−フルオレニルメチルクロロホルメート、４−ニトロベンジルクロロホルメート、２−メトキシエチルクロロホルメート、ｎ−ペンチルクロロホルメート、イソプロピルクロロホルメート、３−ブテニルクロロホルメート、プロパルギルクロロホルメート、２−ブチン−１−イルクロロホルメート、２，２−ジメチルプロピルクロロホルメート、２−クロロベンジルクロロホルメート、３−ブチン−１−イルクロロホルメート、２−ベンジルオキシエチルクロロホルメートが挙げられる。これらの試薬は、１つまたは複数の以下の供給元から入手可能である：Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA; Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA; Acros Organics, Geel, Belgium; TCI America, Portland, OR, USA; Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA;およびFluka Chemie, Buchs, Switzerland。そのような反応に使用することができる具体的な条件の例は、文献、例えば、M. D. Baileyら、US20060046965；R. M. Jonesら、WO2005007658；Y. Qiuら、US20040204432；M. Hedbergら、WO2007136323；R. Rameshら、Tetrahedron 2007, 63, 9153-9162；およびG. Xuら、J. Med. Chem. 2001, 44, 4092-4113中に見出すことができる。市販されていない式ＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲ７のクロロホルメートは、周知の反応を用いて、例えば、約０℃で、テトラヒドロフランまたはエーテルのような不活性溶媒中で、場合によりピリジンのような塩基の存在下に、式Ｒ７ＯＨのアルコールをホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることにより合成しうる。そのような反応を行うための詳細な条件の例は、文献、例えば、R. Rameshら、Tetrahedron 2007, 63, 9153-9162；X. Gaoら、US6,965,040；およびR. H. Tang and J. A. Barter US4,584,142中に見出すことができる。
【００７４】
Ｕがピペリジンを表し、Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＯＲ７を表す、式７の本発明の化合物の製造のさらなる例として、式６のアミンを、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドの混合物のような不活性溶媒中で、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、式Ｒ７ＯＨのアルコールを炭酸ジスクシンイミジルまたはカルボニルジイミダゾールのいずれかと反応させることにより製造される試薬で処理しうる。反応は、ほぼ室温〜約５５℃の間で簡便に行われる。そのような反応に使用することができる具体的な条件の例は、文献、例えば、N. J. Livertonら、J. Med. Chem. 2007, 50, 807-819中に見出すことができる。
【００７５】
Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＯＲ７を表す、式７の本発明の化合物の製造のさらに他の例として、式６のアミンを４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理すると、４−ニトロフェニルカルバメートが得られ、それは、式Ｒ７ＯＨのアルコールと反応させると、式７の化合物を与える。例えば、式６のアミンを、ほぼ室温でジクロロメタンのような不活性溶媒中でジイソプロピルエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下に４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理すると、対応する４−ニトロフェニルカルバメート中間体が得られ、これは、引き続いて、ほぼ室温でテトラヒドロフランのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下に式Ｒ７ＯＨのアルコールで処理すると、Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＯＲ７を表す、式７の本発明の化合物を与える。
【００７６】
Ｕがピペリジンを表し、Ｒ４がピペリジン窒素に結合している式−ＣＨ２Ａｒ（式中、Ａｒは、アリール基、例えば、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）の基を表す、スキーム２に従う式７の化合物の製造は、有機化学者に周知の慣用の反応を用いて、例えば、求核置換または還元的アルキル化により達成することができる。求核置換反応は、約２５〜１００℃の温度で、反応を加速するのに役立ちうるヨウ化カリウムの任意の追加の存在下に、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で式６の化合物を式Ｘ−ＣＨ２Ａｒ（式中、Ｘはハロゲン化物（例えば、クロロまたはブロモ）のような脱離基を表すか、またはＸはメシレートもしくはトシレートのようなスルホン酸エステルを表す）の化合物で処理することにより行うことができる。このタイプの反応に対する具体的な条件の例は、文献、例えば、M. Marzabadiら、WO2007114902；S. Galianoら、Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3896-3911；K. Biswasら、J. Med. Chem. 2007, 50, 2200-2212中に見出すことができる。
【００７７】
還元的アルキル化反応は、ほぼ室温で、酢酸とジクロロメタンの混合物中で、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのような還元剤の存在下に、Ｕがピペリジンを表し、示されている水素がピペリジン窒素に結合している式６の化合物を、式ＡｒＣＨＯのアルデヒドで処理することにより行うことができる。このタイプの反応に対する具体的な条件の例は、文献、例えば、M. Marzabadiら、WO2007114902；J. A. Lowe and S. McHardy WO2005037216；およびD. S. Dhanoaら、US20050222176中に見出すことができる。
【００７８】
Ｕがピペリジンを表し、Ｒ４がピペリジン窒素に結合している式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂの基を表す、スキーム２に従う式７の化合物の製造は、有機化学者に周知の慣用の反応を用いて、例えば、対応する酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）、酸無水物、混合無水物、活性化エステルなどのようなカルボン酸の反応性誘導体との反応またはカップリング剤の存在下のカルボン酸との反応により達成することができ、そのカップリング剤の多くは有機合成の当業者に周知であり、その例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム）、（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）および（テトラフルオロホウ酸Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムが挙げられる。反応は、約０℃〜ほぼ室温の温度、簡便にはほぼ室温で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのようなアミンの存在下に、式６のアミンまたはその酸付加塩を式ＲｂＣ（＝Ｏ）Ｃｌの酸塩化物で処理することにより簡便に行われる。または、カルボン酸を、約０℃〜ほぼ室温の温度で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドで処理して、対応するＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを得てもよく、これは、次いで、約０℃〜ほぼ室温の温度で、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのようなアミンの存在下に、式６のアミンまたはその酸付加塩で処理しうる。さらに他の代替アプローチでは、約０℃〜ほぼ室温の温度、好ましくはほぼ室温で、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン中、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムのようなカップリング剤の存在下および反応速度を増大させる物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの任意の付加的な存在下に、式６のアミンまたはその酸付加塩を式ＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＨの酸で処理して、Ｒ４が式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂの基を表す式７の化合物を得てもよい。
【００７９】
Ｕがピペリジンを表し、Ｒ４がピペリジン窒素に結合しているアリールまたはヘテロアリール基を表す、スキーム２に従う式７の化合物の製造は、有機化学の分野で周知の慣用の反応を用いて、例えば、式６のピペリジン誘導体の求核置換反応または金属触媒アリール化により達成することができる。反応条件の選択が式Ｒ４のアリール基の性質に依存するであろうことは、有機合成の当業者に直ちに明白であろう。例えば、求核置換反応は、Ｒ４が電子欠乏性アリール基を表す化合物の製造に対する好ましい選択肢でありうる。求核置換反応は、また、ヘテロアリールのピペリジン環への結合点が環の窒素に対してオルトまたはパラ位である、５員のヘテロアリール系または６員のヘテロアリールを表す化合物の製造に対して好ましいであろう。反応は、約１５０℃のような加温温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドなど）のような不活性溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのような塩基の存在下に、式６のピペリジン中間体を式Ｒ４Ｘ（式中、Ｘはフルオロ、クロロまたはブロモのような脱離基を表す）のアリールまたはヘテロアリール誘導体で処理することにより、簡便に行いうる。マイクロ波照射を用いることにより、反応を加速することが可能でありうる。
【００８０】
必ずしも電子欠乏性ではないアリール環の場合またはピペリジン環の結合点が環の窒素に対してオルトまたはパラ位ではない６員のヘテロアリール環の場合、金属触媒反応が好ましいであろう。しかしながら、このような反応は、また、電子欠乏性であるアリール環、ピペリジン環の結合点が環の窒素に対してオルトまたはパラ位である６員のヘテロアリール環の場合、および５員のヘテロアリール環の場合にも可能である。反応は、パラジウムまたは銅触媒を用いて、簡便に行われる。例えば、反応は、約６５℃の温度で、トルエンのような不活性溶媒中、酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）のようなリガンド、およびナトリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下に、式６のピペリジン中間体を、脱離基を有するアリールまたはヘテロアリール試薬（例えば、４−クロロピリミジン、３−ブロモピリジンまたはヨードベンゼン誘導体）と反応させることにより行いうる。さらなる例として、反応は、約１００℃の温度で、２−（ジメチルアミノ）エタノールのような不活性溶媒の存在下または不存在下、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅触媒の存在下に、式６のピペリジン中間体を、脱離基を有するアリールまたはヘテロアリール試薬（例えば、２−ブロモチオフェン誘導体）と反応させることにより行いうる。このようなヘテロ環の金属触媒アミノ化反応についてのさらなる情報は、文献、例えば、S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241；J. P. Wolfeら、Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818；Z. Lu and R. J. Twig Tetrahedron 2005, 61, 903-918中に見出すことができる。
【００８１】
スキーム３に従う本発明の化合物の合成
【００８２】
【化８】
2011520935.tif 000010
【００８３】
本発明の化合物は、また、スキーム３に概括されているプロセスに従って製造しうる。これらのプロセスの最初では、式８のヒドラジンを、式９の（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルと反応すると、式１１の３−アミノピラゾール−４−カルボン酸エチルが得られる。反応は、約８０℃の温度で、アルコール（例えば、エタノール）またはトルエンのような不活性溶媒中、式８のヒドラジンをシアノ酢酸誘導体で処理することにより、簡便に行われる。このような反応に使用される具体的な条件の例は、文献、例えば、P. Schmidtら、Helv. Chim. Acta 1958, 41, 1052-1060；J. -F. Liら、J. Heterocyclic Chem. 2007, 44, 749-755；F. Bondavalliら、J. Med. Chem. 2002, 45, 4875-4887；およびJ. Druey and P. Schmidt US3,682,918中に見出すことができる。
【００８４】
式１４のピラゾロピリミジンを与える式１１のピラゾール−４−カルボン酸エステルの反応は、約１８０〜２１０℃のような加温温度で、ホルムアミド中、式１１のピラゾール−４−カルボン酸エステルを加熱することにより簡便に行われる。このような反応に使用される具体的な条件の例は、文献、例えば、B. S. Hollaら、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2040-2047；P. Schmidtら、Helv. Chim. Acta 1959, 42, 763-772；F. Carraroら、J. Med. Chem. 2006, 49, 1549-1561；およびN. K. Anandら、WO2005117909中に見出すことができる。
【００８５】
式１４の化合物の代替的な簡便な製造法を、同じく、スキーム３に示す。このプロセスによれば、式８のヒドラジンは、式１０のエトキシメチレンマロノニトリルと反応して、式１３のアミノピラゾールを与える。この反応は、還流温度で、アルコール（例えば、エタノール）のような不活性溶媒中で簡便に行われる。このような反応に対する的確な条件は、文献、例えば、C. C. Cheng and R. K. Robins J. Org. Chem. 1956, 21, 1240-1256；P. G. Baraldiら、J. Med. Chem. 1996, 39, 1164-1171；N. Tiberghienら、WO2005047288；またはE. Y. Sutcliffeら、J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 588-607中に見出すことができる。式１３のピラゾールカルボニトリルは、加水分解により、式１２のカルボキサミドに簡便に変換される。加水分解の条件は、有機合成の当業者に周知である。この反応は、いずれかの酸加水分解条件を用いるか、または塩基性条件下に過酸化水素を用いて行うことができる。酸性条件を用いる場合、式１３のピラゾールカルボニトリルを濃硫酸に加え、所望の加水分解反応が完結するまで、約１０℃〜ほぼ室温の間の温度で攪拌する。このような反応に使用される具体的な条件の例は、文献、例えば、C. C. Cheng and R. K. Robins J. Org. Chem. 1956, 21, 1240-1256；L. -D. Cantinら、WO2005112923；H. M. M. Bastiaansら、WO2005063020；N. Tiberghienら、WO2005047288；およびJ. A. Markwalderら、J. Med. Chem. 2004, 47, 5894-5911中に見出すことができる。塩基性条件下に過酸化水素を用いる場合、反応は、約０℃で、アルコール（例えば、メタノール）またはジオキサンもしくはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、水酸化アンモニウム水溶液または炭酸カリウム水溶液のような塩基中で式１３のピラゾールカルボニトリルを過酸化水素で処理することにより簡便に行われる。このような反応に使用される具体的な条件の例は、文献、例えば、J. Zhouら、Tetrahedron 2006, 62, 7009-7013；B. K. Bhattacharyaら、J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 795-801；J. G. Buchananら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1989, 925-930；およびG. B. Evansら、J. Med. Chem. 2003, 46, 155-160中に見出すことができる。
【００８６】
式１４のピラゾロピリミジンを与える式１２のピラゾール−４−カルボキサミドの反応は、約１８０〜２１０℃のような加温温度で、ホルムアミド中、式１２のピラゾール−４−カルボキシ酸エステルを加熱することにより簡便に行われる。このような反応に使用される具体的な条件の例は、文献、例えば、C. C. Cheng and R. K. Robins J. Org. Chem. 1956, 21, 1240-1256；E. C. Taylor and K. S. Hartke J. Am. Chem. Soc. 1956, 81, 2452-2455；N. Tiberghienら、WO2005047288；M. El Hedi Jellaliら、Tetrahedron 1975, 31, 587-591；およびJ. D. Andersonら、J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 1869-1878中に見出すことができる。
【００８７】
式１４の１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンは、有機合成の分野で周知の条件を用いて、簡便に、式１５のクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンに変換される。例えば、式１４の化合物は、塩化チオニルの場合には８０℃程度またはオキシ塩化リンの場合には１００℃程度の温度で、ジメチルホルムアミドの任意存在下に、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンのような塩素化剤で処理しうる。このような反応に使用される具体的な条件の例は、文献、例えば、N. K. Anandら、WO2005117909；F. Gattaら、J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 613-618；J. B. Pressら、J. Org. Chem. 1983, 48, 4605-4611；F. Carratoら、J. Med. Chem. 2006, 49, 1549-1561；N. Tiberghienら、WO2005047288；およびG. A. Bhatら、J. Med. Chem. 1981, 24, 1165-1172中に見出すことができる。
【００８８】
式１５の中間体と、それぞれ式Ｒ２−ＮＨ２またはＲ２−ＯＨのアミノ芳香族またはヒドロキシ芳香族試薬との反応は、慣用の方法を用いて行うことができる。例えば、式１５のクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンは、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミンの任意の付加的な存在下に、エタノールまたはｎ−ブタノールのようなアルコール中、還流で、式Ｒ２−ＮＨ２のアミノ芳香族試薬で処理すると、Ｒ１が−ＮＨＲ２を表す式１６の化合物を与える。このような反応に使用される具体的な条件の例は、文献、例えば、N. Tiberghienら、WO2005047288；D. C. Kimら、Eur. J. Med. Chem, 2003, 38, 525-532；C. C. Cheng and R. K. Robins J. Org. Chem. 1956, 21, 1240-1256中に見出すことができる。二番目の例として、式１５のクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンは、水酸化カリウム水溶液中、約１００℃で、式Ｒ２−ＯＨのヒドロキシ芳香族試薬で処理すると、Ｒ１が−ＯＲ２を表す式１６の化合物を与える。このような反応に使用される具体的な条件の例は、文献、例えば、C. C. Cheng and R. K. Robins J. Org. Chem. 1956, 21, 1240-1256中に見出すことができる。
【００８９】
スキーム４に従う本発明の化合物の合成
【００９０】
【化９】
2011520935.tif 000011
【００９１】
本発明の化合物は、さらに、スキーム４に概括されているプロセスに従って製造しうる。このプロセスは、Ｒ５が水素を表す式１７を有する４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）で始まる。この出発物質は、W. Kloetzer and M. Herberz Monatsh. 1965, 96, 1567-1572およびG. S. Kauffmanら、WO2006090261に記載のようなVilsmeier条件下に反応すると（室温でオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドでの処理）、式２を有しかつKey Organics Limited, Camelford, Cornwall, UKおよびApollo Scientific Ltd., Stockport, Cheshire, UKから市販されている４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドを与える。Ｒ５がアミノを表す式２の化合物（すなわち、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド）は、市販されている（例えば、Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから）。Ｒ５が低級アルキルを表す式２の化合物は、J. H. Clark US2,513,550で概括されているもののような当技術分野において周知の条件を用いて製造しうる２−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジン誘導体から出発して、上で概括されているものと同様のVilsmeier条件を用いて製造することができる。
【００９２】
J. Clarkら、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1976, 1004-1007およびG. S. Kauffmanら、WO2006090261に記載のような、室温でエーテル中での、式２の４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドと、グリニャール試薬のような有機金属試薬との反応は、式１８のアルコールを与える。代替アプローチにおいて、Ｒ５が水素を表す式１８のアルコールは、US20050130954中でI. Mitchellらにより報告されているように、Ｒ５が水素を表す式１７の４，６−ジクロロピリミジンから直接製造することができる。このプロセスによれば、テトラヒドロフラン中、低温で、４，６−ジクロロピリミジンをリチウムジイソプロピルアミドで処理し、さらに得られた試薬を、式Ｒ６−ＣＨＯのアルデヒドで処理すると、式１８のアルコール中間体が得られる。
【００９３】
式１８のアルコールの式１９のケトンへの酸化は、有機合成の技術分野で周知である種々の酸化方法の一つを用いて達成することができる。２つの簡便な例は、（１）室温でアセトン中、酸化クロム（ＶＩ）で処理することによるものおよび（２）室温でジクロロメタン中、過剰の二酸化マンガンで処理することによるものである。これらの反応の具体的な条件の例は、J. Clarkら、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1976, 1004-1007；G. S. Kauffmanら、WO2006090261；およびI. Mitchellら、US20050130954中に見出すことができる。
【００９４】
スキーム４中の式２の化合物は、Ｒ６が水素を表す式１９の化合物の一例であること、および式１９の化合物が式１の化合物に変換される下記の反応は、スキーム４中の式２の化合物にも適用されることを、有機合成の当業者は認識するであろう。
【００９５】
式１９の化合物は、室温で、水とテトラヒドロフランとの混合物中、トリエチルアミンのような塩基の存在下にヒドラジンで処理することにより、式２０のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンに簡便に変換することができる。このような反応に好適な詳細な条件の例は、文献、例えば、R. O. Dempcyら、WO2003022859；およびF. Seela and H. Stecker Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602-1613中に見出すことができる。
【００９６】
式２０の化合物の式２１の化合物への変換は、スキーム１中の式４の化合物の式５の化合物への変換について上記したものと同様の条件を用いて行いうる。
【００９７】
式２１の中間体のアルキル化は、有機化学の分野で周知の方法を用いて行うことができる。例えば、反応は、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基または炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような無機塩基でありうる塩基の存在下に、Ｘがブロモもしくはクロロのような脱離基またはメシレートもしくはトシレートもしくはトリフレートのようなスルホン酸エステルである式Ｖ−Ｕ−Ｘのアルキル化剤で式２１の中間体を処理することにより行いうる。この反応が、アルキル化がピラゾール環の２位で生じた位置異性体と共に所望の式１６の化合物の混合物をもたらしうることは、有機合成の技術分野の当業者に明らかであろう。位置異性体混合物がもたらされる場合、所望の化合物は、典型的には、分離の困難さに応じて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーを含むクロマトグラフでの精製を用いて単離されるであろう。このタイプの反応を行うのに使用する具体的な条件の例は、文献、例えば、L. Ballellら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1736-1740；T. S. Raoら、J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 257-262；B. Zacharieら、Tetrahedron 1996, 52, 2271-2278；およびN. Wishartら、WO2005074603中に見出すことができる。
【００９８】
または、式２１の中間体のアルキル化は、光延反応を用いて行うことができる。この反応は、約０℃〜ほぼ室温の間の温度、好ましくは約０℃で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）のようなジアゾジカルボキシレートの存在下に、式２１の化合物を式Ｖ−Ｕ−ＯＨの試薬で処理することにより、簡便に行われる。このタイプの反応を行うのに使用する具体的な条件の例は、文献、例えば、M. Braendvang and L.-L. Gundersen Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3057-3059；S. L. Lindquistら、WO2007126841；N. Wishartら、WO2005074603；およびM. Bilodeauら、WO2004096131中に見出すことができる。
【００９９】
有機合成の当業者に明らかであるように、式２０のクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの式１６の化合物への変換における工程の順序は逆にすることができるため、クロロ基の置換の前に、Ｎ１−アルキル化を行うと、式４の中間体が得られる。式２１の中間体の式１６の化合物への変換のためのおよび式２０の中間体の式２１の中間体への変換のための上記の条件と同様の反応条件を、これらの変換を達成するために使用することができる。
【０１００】
スキーム４ｂに従う本発明の化合物の合成
【０１０１】
【化１０】
2011520935.tif 000012
【０１０２】
さらなる例として、本発明の特定の化合物は、スキーム４ｂに概括されている方法を用いて簡便に製造しうる。この経路によれば、式４４を有しかつ市販されているバルビツール酸が、同時に塩素化およびVilsmeierホルミル化されて、式４５のトリクロロピリミジン−カルボキシアルデヒドを与える。この物質は、次いで、式３の試薬または式３ｂの試薬と縮合すると、式４６のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを与える。４位の塩素の式Ｒ１−Ｈの試薬による置換は、式４７の中間体を与える。その後、残余の塩素は、有機金属試薬での遷移金属触媒反応において置き換えられて、Ｒ５がアルキル基を表す式４８の化合物を与える。
【０１０３】
バルビツール酸の同時的な塩素化およびVilsmeierホルミル化は、約８５℃の温度で、バルビツール酸をオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドで処理することにより行いうる。この反応を行うための的確な条件は、文献、例えば、J. Dehnert DE3603797中に見出しうる。
【０１０４】
式４５の中間体と式３の試薬とを反応させて式４６のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを与える反応は、トルエンまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中で試薬を混合し、それらを約８０〜１５０℃のような加温温度で加熱することにより、簡便に行うことができる。反応にアセトニトリルのような極性溶媒を使用した場合には、反応は、マイクロ波照射の使用により加速しうる。この種の反応に使用することができる具体的な条件の例は、下記の実験項または文献、例えば、S. -C. Kuoら、WO2005054245；M. Marziら、US5,272,151；またはR. Radinoveら、J. Org. Chem. 1991, 56, 4793-4796中に見出すことができる。式３ａの試薬が使用される場合、反応は、室温で数時間、テトラヒドロフラン中、式４５のトリクロロ−ピリミジン−カルボキシアルデヒドを式３ａのヒドラジンで処理し、その後、水での後処理、溶媒の除去、引き続く１１０℃で数時間のトルエン中での加熱により簡便に行われて、式４６の４，６−ジクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを与える。
【０１０５】
式４７の中間体を与える、式４６のジクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの式Ｒ１−Ｈの試薬との反応は、有機合成の当業者に周知の条件に従って行うことができる。例えば、反応は、式４の化合物の製造に関連して上で論じたように試薬Ｒ１−Ｈの反応性に依存する温度で、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中、式４６の化合物を式Ｒ１−Ｈの試薬で処理することにより行いうる。
【０１０６】
式４７の６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの、Ｒ５がアルキル基を表す式４８の化合物への変換は、有機化学の分野で周知の数々の遷移金属触媒の一つを用いて達成しうる。例えば、式４７の化合物は、７０℃程度の温度で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどのような不活性溶媒中、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（II）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドなどのような貴金属触媒の存在下に、トリメチルアルミニウムもしくはテトラブチルスズ、または臭化イソプロピルマグネシウムを臭化亜鉛等で処理することにより製造される亜鉛試薬のような有機スズ試薬または有機亜鉛試薬または有機アルミニウム試薬で処理しうる。この反応に使用することができる具体的な条件の例は、下記の実施例、または文献、例えば、V. Bambuchら、tetrahedron 2007, 63, 1589-1601；P. Capekら、Synthesis 2006, 3515-3526；P. M. J. Med. Chem. 2005, 48, 6887-6896；M Braendvangら、Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7144-7165；またはL. -L. Gunderson and M. Braendvang US2007203159中に見出すことができる。
【０１０７】
スキーム４ｃに従う本発明の化合物の合成
【０１０８】
【化１１】
2011520935.tif 000013
【０１０９】
さらなる例として、本発明の特定の化合物は、スキーム４ｃに概括されている方法を用いて簡便に製造しうる。この経路によれば、スキーム４ｂからの中間体４６は塩基性条件下にメタノールと反応して、式４９のジメトキシ誘導体を与える。４位のメチルエーテルの選択的加水分解は、式５０の縮合ピリミジン−４−オンを与え、次いで、これは、塩素化され、塩基性条件下に式Ｒ１−Ｈの試薬と反応して、式５１の化合物を与えるが、これは、Ｒ６が水素を表しかつＲ５がアルコキシを表す、式Ｉの本発明の化合物である。
【０１１０】
式４６の化合物の式４９の化合物への変換は、慣用の反応条件を用いて行いうる。例えば、反応は、ほぼ室温〜約６５℃の間の温度、好ましくは約６５℃で、式４６のジクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをメタノール中、ナトリウムメトキシドで処理することにより簡便に行いうる。式４９のジメトキシ化合物の選択的加水分解は、F. Seela and S. Menkhoff による刊行物（Liebigs Ann. Chem. 1986, 1213-1221）に開示の条件を用いて、すなわち、約３５℃〜約５０℃の間の温度での２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との反応により達成されて、モノメトキシ−ピリミドン誘導体を与える。塩素化反応は、塩化チオニルの場合には８０℃程度またはオキシ塩化リンの場合には１００℃程度の温度で、ジメチルホルムアミドの任意の存在下に、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンのような塩素化剤で式５０の化合物を処理することにより行うことができる。最後に、所望の式５１の本発明の化合物を与える、式５０のクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンと式Ｒ１−Ｈの試薬との反応は、有機合成の当業者に周知である条件に従って行うことができる。例えば、反応は、上で論じたように試薬Ｒ１−Ｈの反応性に応じて選択される温度である、約５０℃〜約１５０℃の間の温度で、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中で式５０の化合物を式Ｒ１−Ｈの試薬で処理することにより行いうる。
【０１１１】
本発明の化合物の製造に有用な試薬の入手性
【０１１２】
Ｕがピペリジンを表し、ＶがＣ（＝Ｏ）ＯＲ７を表す、式３の化合物の入手性
【０１１３】
【化１２】
2011520935.tif 000014
【０１１４】
４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩の製造は、H. Sakashitaら、US20040259883に記載されている。４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造は、D. R. Armourら、US7,217,714に記載されている。４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの製造は、K. Rudolphら、US6,344,449に記載されている。
【０１１５】
市販の中間体および公知の化合物に加えて、式３の追加の中間体は、H. Sakashitaら、US20040259883；D. R. Armourら、US7,217,714；K. Rudolphら、US6,344,449；R. R. Ranatungeら、J. Med. Chem. 2004, 47, 2180-2193；およびK. Matsushitaら、EP885890に開示された方法を含む、公知の方法を用いて製造することができる。
【０１１６】
【化１３】
2011520935.tif 000015
【０１１７】
例えば、式３の中間体は、保護されたヒドラゾン中間体２５が単離されうるか、またはそれが代替的にその場で、式２４の保護されたヒドラゾン中間体に還元しうるスキーム５に概括されているプロセスを用いて製造することができる。このプロセスによれば、式２２の保護されたピペリドンは、ＰＧがヒドラジンの保護基を表す、式ＰＧ−ＮＨＮＨ２の保護されたヒドラジンで処理される。Ｖ基が所定の位置に残ったまま、ＰＧ保護基を除去することが可能であることは、有機合成の当業者に明らかである。そのような直交する保護基の多くの例が、有機化学の分野で公知である。例えば、Ｖがtert−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）を表す場合、ＰＧ基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシ−カルボニル（ａｌｌｏｃ）、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または酸での処理または約１５０℃より高い温度に加熱する以外の方法により除去することができる他の保護基から選択しうる。または、ＶがＣｂｚ基を表す場合、ＰＧは、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃもしくはＦｍｏｃの基からまたは水素化分解以外の方法により除去することができる他の保護基から選択しうる。ＶおよびＰＧ保護基の許容される組み合わせのこれらの例は、例示の目的のみで示されており、可能な組み合わせの包括的なリストを構成することを意図するものではない。
【０１１８】
例えば、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルは、Ｖがベンジルオキシカルボニル基を表す式２２の化合物であり、Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAおよびAlfa Aesar, Ward Hill, MA, USAを含む数々の供給元から入手可能である。この物質は、室温で、酢酸とジクロロメタンとの混合物中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下に、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルと結合させて、式２４の保護されたヒドラジンを与えることができる。この中間体は、次いで、強無機酸、例えば塩化水素のようなハロゲン化水素酸、または強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸のようなハロゲン化されたアルカンカルボン酸などで処理しうる。反応は、約０℃〜ほぼ室温の間の温度、好ましくはほぼ室温で、不活性な有機溶媒（例えば、ジオキサンまたはジクロロメタン）の存在下に簡便に行われて、目的の式３のヒドラジンを与える。
【０１１９】
【化１４】
2011520935.tif 000016
【０１２０】
追加の例として、式３の中間体は、スキーム６に概括されているプロセスを用いて製造することができる。このプロセスによれば、出発物質は、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルであることができ、これは、Ｖがtert−ブチルカルボニル基を表す式２２の化合物であり、Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAおよびAlfa Aesar, Ward Hill, MA, USAを含む数々の供給元から入手可能である。この出発物質は、ほぼ室温でエタノール中、ヒドラジン水和物と結合して、式２５のヒドラゾンを与えうるが、これは、単離してもしなくてもよい。ほぼ室温でエタノール中での水素化ホウ素ナトリウムなどのような還元剤でのヒドラゾンの還元は、所望の式３のヒドラジンを生成する。
【０１２１】
数々の式２２の中間体が、Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA; Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA; Acros Organics, Geel, Belgium; TCI America, Portland, OR, USA; Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA;およびFluka Chemie, Buchs, Switzerlandのような供給者から入手可能である。市販の式２２の中間体の例として、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；１−ベンジル−４−ピペリドン；４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−メチルエステル；４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステルが挙げられる。さらなる式２２の中間体が必要な場合、それらは容易に製造することができる。例えば、Ｖがアルコキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す式２２のカルバメートは、約１００℃で溶媒の不存在下に、市販の４−ヒドロキシピペリジンを式ＰｈＯ−Ｖのフェニルカルバメートで処理し、その後、たとえばK. Okanoら、US5,382,579中に概括されている条件を用いて、約−７０℃のような低温で、ジクロロメタン中で、得られたアルコールを塩化オキザリルおよびジメチルスルホキシドで処理することによるSwern条件下での酸化により製造しうる。または、市販のピペリドン一水和物・塩酸塩を、M. Sunagawaら、US4,742,052に記載の条件と同様の条件を用いて、約０℃〜ほぼ室温の間の温度で、テトラヒドロフラン中、式Ｃｌ−Ｖのクロロホルメートで処理すると、Ｖがアルコキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を表す式３のカルバメートを得ることができる。
【０１２２】
Ｕがピペリジンを表し、ＶがＣＨ２Ａｒを表す式３の化合物の入手性
【０１２３】
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジンは、Beta Pharma, Inc., New Haven, CT, USAから入手可能である。このタイプのさらなる化合物は、スキーム５および６に概括されているものと同様の反応（ただし、ＶはＣＨ２Ａｒを表す）を用いて製造することができる。使用される具体的な条件の例は、K. Matsushitaら、EP885890およびC. G. Barber and D. C. Blakemore WO2006136917中に見出すことができる。
【０１２４】
Ｖがヘテロアリールを表す式２２の化合物の入手性
【０１２５】
【化１５】
2011520935.tif 000017
【０１２６】
Ｖがヘテロアリールを表す式２２の化合物は、上記のものと同様の反応条件を用いて、スキーム７に従って製造することができる。Ｖがヘテロアリール基を表す式２２の化合物は、慣用の方法を用いて製造することができる。例えば、そのような化合物は、スキーム７に概括されている方法に従って製造しうる。この方法によれば、式２６を有する市販の４−ピペリジノールは、約８０℃で、アセトニトリルのような不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に、脱離基を有するヘテロ芳香族試薬（例えば、４−クロロピリミジン、２−クロロピリジンまたは２−クロロピラジン）と反応する。使用される具体的な条件の例は、J. Yuanら、US20070078135；M. R. Hellberg and A. Rusinko US2006014307；B. B. Lohrayら、J. Med. Chem. 1999, 42, 2569-2581およびL. -D. Cantinら、US20060084680中に見出すことができる。求核置換反応の代替は、式２８の化合物から式２９の化合物を製造するために下記するものと同様の条件を用いて、パラジウム触媒を用いる置換反応を行うことである。さらなる代替として、置換反応は、銅触媒を用いて行いうる。例えば、式２６を有する市販の４−ピペリジノールは、約１００℃の温度で、２−（ジメチルアミノ）−エタノールのような不活性溶媒の不存在または存在下に、ヨウ化銅の存在下に、式Ｖ−Ｘ（式中、Ｘは、例えばブロモまたはヨードのような銅触媒下に脱離基となる基を表す）のヘテロ芳香族試薬で処理しうる。使用される具体的な条件の例は、B. Coteら、US6,200,993およびF. Y. Kwongら、Org. Lett. 2002, 4, 581-584中に見出すことができる。このようなヘテロ環の金属触媒アミノ化反応についてのさらなる情報は、文献、例えば、S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241；J. P. Wolfeら、Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818；Z. Lu and R. J. Twieg Tetrahedron 2005, 61, 903-918中に見出すことができる。
【０１２７】
式２７のアルコール中間体は、次いで、例えばK. Okanoら、US5,382,579中に概括されている条件を用いて、約−７０℃のような低温で、ジクロロメタン中でアルコールを塩化オキザリルおよびジメチルスルホキシドで処理することによるSwern条件下で、式２２のケトンへ酸化しうる。
【０１２８】
【化１６】
2011520935.tif 000018
【０１２９】
または、Ｖがヘテロアリール基を表す式２２の化合物は、スキーム８に概括されている方法を用いて製造することができる。このプロセスの第一工程によれば、式２８を有する市販の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンは、約１００℃で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、脱離基を有するヘテロ芳香族試薬（例えば、４−クロロピリミジン、２−クロロピリジンまたは２−クロロピラジン）と反応するか、またはその反応は、約６５℃の温度で、トルエンのような不活性溶媒中、酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパンのようなリガンド、およびナトリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に、式２８の化合物を、脱離基を有するヘテロ芳香族試薬と結合することにより、パラジウム触媒を用いて行うことができる。中間体３１のピペリドン２２への変換は、約６０℃の温度で、テトラヒドロフラン中、式２９の化合物を塩酸水溶液で処理することにより、簡便に行いうる。これらの反応に使用される具体的な条件の例は、J. Skotnickiら、US4,748,246；D. J. Kyleら、US20070027159；およびU. Schoenら、Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2519-2525中に見出すことができる。
【０１３０】
【化１７】
2011520935.tif 000019
【０１３１】
Ｖがヘテロアリール基を表す式２２のさらなる化合物は、ヘテロアリール環を生成するヘテロアンヌレーション（heteroannulation）反応を用いて製造しうる。１−（［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンの製造のための有用な例を、スキーム９に示す。この経路に従う１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンの製造は、R. M. Jonesら、WO2005007658；R. M. Jonesら、WO2005121121に開示された。このプロセスによれば、式３０のヒドロキシアミジン（これは、A. Hamzeら、J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321の方法に従って、式Ｒｂ−ＣＮのニトリルから、還流下、ヒドロキシルアミン水溶液と反応させることにより簡便に製造される）は、式３１のヒドロキシピペリジンと反応して、式３２のオキサジアゾールを与える。式３１のヒドロキシピペリジンは、R. M. Jonesら、WO2005007658に記載の条件に従って、最初約０℃で、その後ほぼ室温で、ジクロロメタン中、市販の４−ピペリジノールを臭化シアノーゲンと反応させることにより簡便に製造される。式３２の中間体中のヒドロキシ基は、次いで、有機合成の分野で公知の数々の酸化プロトコルの一つを用いてケトンに変換して、式３３の化合物を得ることができる。一つの簡便な方法は、約−７０℃のような低温で、ジクロロメタン中でアルコールを塩化オキザリルおよびジメチルスルホキシドで処理することによるSwern条件を用いて酸化を行うことである。Swern酸化および関連する酸化反応は、T. T. Tidwell Synthesis 1990, 857-870に総説されている。３２の３３への酸化を達成するための他の慣用方法は、ジクロロメタン中のアルコールの溶液を２−ヨード安息香酸（ＩＢＸ）または１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキゾール−３−（１Ｈ）−オンのような高原子価ヨウ素試薬で処理すること（Dess-Martin periodinane）である。これらの試薬を用いる酸化反応は、H. Tohma and Y. Kita Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 111-124に総説されている。
【０１３２】
Ｕがシクロヘキシルを表し、Ｖが置換１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを表す式３の化合物の入手性
【０１３３】
【化１８】
2011520935.tif 000020
【０１３４】
Ｕがシクロヘキシルを表し、Ｖが置換１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを表す式３の化合物（すなわち、式３３ａの化合物）は、ヘテロアリール環を生成するヘテロアンヌレーション反応を用いて製造しうる。このような化合物の製造のための有用なそのようなプロセスの例を、スキーム９ａに示す。このプロセスによれば、式３０のヒドロキシアミジン（これは、上記のように簡便に製造される）は、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（式３１ａを有する）と反応して、式３２ａのオキサジアゾールを与える。式３２ａの化合物は、次いで、スキーム６に関して上記したものと類似の反応を用いて、所望の式３３ａの中間体ヒドラジン誘導体に変換することができる。そこで、式３２ａの化合物は、還流温度でメタノール中、ヒドラジン水和物で処理すると、中間体ヒドラゾンを与え、これは単離してもしなくてもよい。約０℃〜ほぼ室温の間の温度で、メタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどのような還元剤でヒドラゾンを還元すると、所望の式３３ａのヒドラジンを生成する。ヒドラゾンを単離しない場合には、反応は、両方の工程で同じ溶媒（例えば、メタノール）を使用しうるワンポット二工程プロセスで簡便に行うことができる。
【０１３５】
式Ｒ１−Ｈの試薬の入手性
【０１３６】
Ｒ１が−ＯＲ２または−ＮＨＲ２を表す式Ｒ１−Ｈの多くの中間体が公知であるか市販されており、１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン；３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン；５−アミノ−２−エトキシピリジン；３−アミノ−５−フルオロ−ピリジン；３−アミノ−２−メトキシ−ピリジン；５−アミノ−２−メトキシピリジン；３−アミノ−４−メチル−ピリジン；３−アミノ−５−メチルピリジン；５−アミノ−２−メチルピリジン；３−アミノ−２−ピコリン；３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン；５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン；３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン；３−クロロ−４−フルオロ−フェノール；２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル；３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル；２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾ−トリフルオリド；３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾ−トリフルオリド；５−クロロ−３−ピリジノール；２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン；２−シアノフェノール；４−シアノフェノール；２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）−フェノール；２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾ−ニトリル；２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル；２，４−ジフルオロフェノール；３，４−ジフルオロフェノール；２，６−ジメトキシ−３−ピリジノール；２，４−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン；２，６−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン；４，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−ピリジン；２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル；２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル；３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル；３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン；４−フルオロ−３−メチルフェノール；２−フルオロ−４−（メチル−スルホニル）アニリン；２−フルオロフェノール；３−フルオロフェノール；４−フルオロフェノール；３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノール；４’−ヒドロキシアセトフェノン；４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル；４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル；５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン；４’−ヒドロキシ−２’−メチル−アセトフェノン；３−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン；３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン；５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン；３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンメタノール；３−ヒドロキシピリジン；４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロ−メチル）−ベンゾニトリル；４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；４−メトキシフェノール；４−（メチル−スルホニル）フェノール；２，４，５−トリフルオロアニリン；２，４，５−トリフルオロフェノールが挙げられる。これらの試薬は、一つまたは複数の以下の供給元から入手可能である： Acros Organics, Geel, Belgium; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA; Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA; Apin Chemical Ltd., Abingdon, UK; Apollo Scientific Ltd., Stockport, Cheshire, UK; Combi-Blocks Inc, San Diego, CA, USA; Fluka Chemie, Buchs, Switzerland; Matrix Scientific, Columbia, SC, USA; Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA; TCI America, Portland, OR, USA;およびTyger Scientific, Ewing, NJ, USA。
【０１３７】
Ｒ１が−ＯＲ２を表す式Ｒ１−Ｈの化合物は、上記のように市販されているか、またはそれらは公知化合物であるか、またはそれらは、有機化学の分野において周知である種々の方法に従って合成することができる。フェノール類の種々の製造方法が、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], 例えば、４８３、４９０および５０１〜５０４頁ならびに"Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, NY, 1985]の１１７０〜１１７１頁に概括されている。例えば、多くが市販されているかまたは文献に報告されている、式ＡｒＯＭｅのアリールメチルエーテルは、例えば、S. Baileyら、US7,141,586中に報告されている条件を用いて、ほぼ室温で、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素のような試薬で処理すると、式ＡｒＯＨのフェノールを与える。同じ変換は、例えばR. J. Edsall, Jr.ら、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3457-3474中に報告されている条件を用いて、約１９０℃で、溶融物としてアリールメチルエーテルをピリジン塩酸塩と加熱することにより；または、例えばR. Fisher WO2007054668中に報告されている条件を用いて、還流で、アリールメチルエーテルを４８％ＨＢｒ水溶液および酢酸中の３３％臭化水素の混合物と加熱することにより達成しうる。最後であるが、非制限的な例として、式ＡｒＯＭｅのアリールメチルエーテルは、例えばJ. A. Dodgeら、J. Org. Chem. 1995, 60, 739-741中に記載されている条件を用いて、約１００℃で、ジメチルホルムアミド中でナトリウムエタンチオレートで処理することにより、式ＡｒＯＨのフェノールを与えうる。
【０１３８】
Ｒ１が−ＯＲ２を表す式Ｒ１−Ｈの化合物は、また、ハロアレーンから合成しうるが、そのハロアレーンの多くの例は市販されているか、または文献に報告されているか、または公知の方法に従って製造することができる。このプロセスによれば、式ＡｒＢｒのハロアレーンは、約１００℃で、水とジオキサンの混合物中、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、かつ、ビス（１，１−ジメチルエチル）［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンまたはジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンのようなパラジウムリガンドの存在下に、水酸化カリウムで処理される。この反応に適切な条件は、文献、例えば、K. W. Andersonら、J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694-10695中に見出すことができる。
【０１３９】
Ｒ１が−ＮＨＲ２を表す式Ｒ１−Ｈの化合物は、上記のように市販されているか、またはそれらは公知化合物であるか、またはそれらは、有機化学の分野において周知である種々の方法に従って合成することができる。アニリン類の種々の製造方法が、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], 例えば、３９９〜４００頁および４１２〜４００頁に概括されている。例えば、多くが市販されているかまたは文献に報告されている、式Ｒ２−ＮＯ２のニトロアレーンは、例えば、S. -R. Choiら、J. Med. Chem. 2007, 50, 3841-3850またはC. Lazarら、J. Med. Chem. 2004, 47, 6973-6982中に記載されている条件を用いて、ほぼ室温で、メタノールまたはエタノールのような不活性溶媒中、活性炭上のパラジウムのような貴金属触媒の存在下に水素化すると、式ＡｒＮＨ２のアニリンを与える。ニトロアレーンのアニリンへの同じ変換は、例えばJ. Lauら、J. Med. Chem. 2007, 50, 113-128中に記載されている条件を用いて、還流で、エタノール中、ニトロアレーンを塩化スズ（II）で処理することにより達成することができる。式Ｒ２−ＮＨ２のアミノアレーンは、また、パラジウム触媒アミノ化反応を用いて、式Ｒ２−Ｂｒのハロアレーンから製造しうる。このプロセスによれば、式Ｒ２−Ｂｒのハロアレーンは、約８０℃でトルエン中、ナトリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下に、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、かつ、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなパラジウムリガンドの存在下に、ベンゾフェノンイミンのようなアンモニア等価体で処理され、引き続き、ベンゾフェノンイミンを加水分解する。この反応に適切な条件は、文献、例えば、J. P. Wolfeら、Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6367-6370およびM. Prashadら、J. Org. Chem. 2000, 65, 2612-2614中に見出すことができる。
【０１４０】
Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３で一置換されているインドリン−１−イルを表す、式Ｒ１−Ｈの中間体は、５−（メチルスルホニル）−インドリンであり、これは、Matrix Scientific, Columbia, SC, USAから市販されている。Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３で一置換されているインドリン−１−イルを表す、式Ｒ１−Ｈの第二の中間体は、６−（メチルスルホニル）−インドリンであり、これは、周知である反応に従って製造することができる。例えば、６−（メチルスルホニル）−インドリンは、K. D. McCormickら、US20080027100に記載の方法を用いて製造しうる。
【０１４１】
【化１９】
2011520935.tif 000021
【０１４２】
ヒドロキシアリールスルホンである式Ｒ１−Ｈの化合物は、スキーム１０に示されているような、式３４のブロモフェノールを式ＲｄＳＯ２Ｈのアルカンスルフィン酸で、銅触媒スルホニル化することにより製造することができる。反応は、T. Gharbaouiら、US20060155129の条件を用いて、約１３０℃の温度で、ジメチルスルホキシド中、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレン−ジアミンの存在下に、式３４のブロモフェノールをアルカンスルフィン酸のナトリウム塩と反応させることにより簡便に行うことができる。または、反応は、W. Zhu and D. Ma J. Org. Chem. 2005, 70, 2696-2700の条件を用いて、約８０℃の温度で、ジメチルスルホキシド中、ヨウ化銅およびＬ−プロリンのナトリウム塩の存在下に、式３４のブロモフェノールをアルカンスルフィン酸のナトリウム塩と反応させることにより行うことができる。
【０１４３】
ヒドロキシアリールスルホンである式Ｒ１−Ｈの化合物は、またヒドロキシアリールスルフィドの酸化により製造しうる。その酸化は、酢酸エチル中、過ヨウ素酸を三酸化クロムと混合することにより製造される試薬でそのスルフィドを処理することにより、簡便に行うことができる。酸化は、L. Xuら、J. Org. Chem. 2003, 68, 5388-5391の条件に従って、約−３５℃のような低温で行われる。あるいは、酸化は、C. Y. Meyersら、J. Org. Chem. 2003, 68, 500-511の条件に従って、約１００℃の温度で酢酸中の過酸化水素水溶液を用いて、またはR. T. Walker and A. S. Jones US5,585,364の条件を用いて、約４℃の温度でメタノール水溶液中の過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行うことができる。酸化反応のためのヒドロキシアリールスルフィド出発物質は、２−ヒドロキシチオアニソール、２−（エチルチオ）フェノール、４−（トリフルオロメチルチオ）フェノール、４−（メチルチオ）−ｍ−クレゾール、２−メチル−４−（トリフルオロメチルチオ）フェノール、および３−（トリフルオロメチルチオ）フェノールの場合のように、市販されている。または、酸化反応のためのヒドロキシアリールスルフィド出発物質は、C. Y. Meyersら、J. Org. Chem. 2003, 68, 500-511の条件に従って、ほぼ室温で、アセトンまたは２−ブタノンのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、ハロゲン化低級アルキルでのアルキル化により、ヒドロキシベンゼンチオールから製造しうる。
【０１４４】
式２０の化合物の入手性
【０１４５】
【化２０】
2011520935.tif 000022
【０１４６】
式２０の２つの中間体は、市販されている。４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンは、Apollo Scientific Ltd., Stockport, Cheshire, UKおよびChontech, Inc., Waterford, CT06385 USAから入手可能である。３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンは、ChemPacific Corporation, Baltimore, MD 21224, USAから入手可能である。
【０１４７】
いくつかのさらなる式２０の化合物は、文献中で公知であり、公知の方法に従って製造しうる。例えば、以下の中間体の合成は、I. Mitchellら、US20050130954およびN. K. Anandら、WO2005117909に記載されている：４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【０１４８】
【化２１】
2011520935.tif 000023
【０１４９】
市販の試薬に加えて、またスキーム３に概括されている方法に対する代替として、式２０の化合物は、また、スキーム１１に概括されている方法を用いて製造することができ、その一部は、GB1,252,435中で報告され、残りの工程はN. K. Anandら、WO2005117909で報告された。このプロセスによれば、式３６のシアノアセトアミドは、還流で、アセトニトリル中、式Ｒ６Ｃ（ＯＥｔ）３のオルトエステルおよびモルホリンで処理すると、エナミン中間体３７を与える。この中間体は、次いで、９５℃で、水中でヒドラジン水和物で処理すると、アミノピラゾール中間体３８を与える。その後、アミノピラゾールは、約２００℃でホルムアミドでの処理で環化反応して、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン３９を与えるが、これを、中間体９の製造のために上記したように塩素化すると、式２０の４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得ることができる。
【０１５０】
【化２２】
2011520935.tif 000024
【０１５１】
N. K. Anandら、WO2005117909に記載のプロセスに従う、式３９の中間体の簡便な代替製造を、スキーム１２に示す。このプロセスによれば、マロノニトリル（式４０を有する）を、０℃でテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムで処理し、得られたアニオンを、式Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌの酸塩化物を用いてアシル化すると、式４１の中間体が得られる。０℃でエーテルとメタノールとの混合物中、ＴＭＳ−ジアゾメタンと反応することにより４１をメチル化すると、メチルエーテル４２が得られ、これは、８０℃でエタノール中、ヒドラジン水和物と反応すると、式４３のピラゾール−４−カルボニトリルを与える。そのニトリルは、約１１０℃でギ酸で処理することによりカルボキサミドに加水分解されて、所望の式３８の中間体を与える。
【０１５２】
いくつかのさらなる式２０の化合物は、文献中で公知であり、公知の方法に従って製造しうる。例えば、以下の中間体の合成は、I. Mitchellら、US20050130954およびN. K. Anandら、WO2005117909に記載されている：４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成は、C. Podesvaら、US3,772,294；J. -H. Chernら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2519-2525；およびM. A. Seefeldら、WO2007076423を含んで、多数回記載されている。
【０１５３】
本発明は、
（ａ）Ｒ１−Ｈおよび塩基の存在下の；
（ｂ）Ｒ２−ＮＨ２の存在下の；または
（ｃ）Ｒ２−ＯＨの存在下の、
式（ＩＩ）：
【０１５４】
【化２３】
2011520935.tif 000025
【０１５５】
に係る化合物の反応を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記と同義である）。
【０１５６】
工程（ａ）は、極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中で行うことができる。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムであることができる。
【０１５７】
工程（ｂ）および（ｃ）は、場合によりジイソプロピルエチルアミンのような有機アミンのさらなる存在下に、エタノールまたはｎ−ブタノールのようなアルコール中で、還流で行うことができる。
【０１５８】
本発明は、また、本発明の方法に従って製造された、同じく本発明の目的である、化合物に関する。
【０１５９】
本発明を、ここに、以下の実施例でさらに説明するが、これらは、単に例示として意図されるものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６０】
実施例
Ｉ．好ましい中間体の調製
中間体１：  ２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール
【０１６１】
【化２４】
2011520935.tif 000026
【０１６２】
工程１：  １，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン
塩化チオニル（１２．７３ml、０．１７５mol）とメタンスルホン酸（２８．４ml、０．４３８mol）の混合物を、一晩加熱還流し、次に８０℃に冷ました。１，２−ジフルオロベンゼン（８．６４ml、８８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．６７５ml、８．８mmol）を滴下した。次に反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、室温に冷まし、氷−水（２００ml）に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（９．９８ｇ、５９％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.27 (s, 3 H), 7.70-7.84 (m, 2 H), 8.02-8.09 (m, 1 H)。
【０１６３】
工程２：  ２−フルオロ−４−メタンスルホニル−１−メトキシ−ベンゼン
メタノール（５ml）中の水酸化カリウム（８５％；８２４mg、１２．５mmol）の溶液を、メタノール（１０ml）中の１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（２．００ｇ、１０．４mmol）の還流溶液に２０分間かけて加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を蒸発させ、水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−１−メトキシ−ベンゼン（１．８ｇ、８５％）を白色の固体として得て、それを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１６４】
工程３：  ２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール
４８％ＨＢｒ水溶液（３ml）と酢酸中の３３％ＨＢｒ（１．５ml）の混合物中の２−フルオロ−４−メタンスルホニル−１−メトキシ−ベンゼン（１．００ｇ、４．９mmol）の溶液を、２０時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（８００mg、８６％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｍ−Ｈ＝１８９。
【０１６５】
中間体２：  ３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール
【０１６６】
【化２５】
2011520935.tif 000027
【０１６７】
工程１：  ２−フルオロ−１−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼン
３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン（２５ｇ、０．１５７mol）とナトリウムメタンチオラート（１０．５ｇ、０．１５mol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで２回抽出した。抽出物を合わせ、水（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、１７％ジクロロメタン／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−１−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼン（１８．６ｇ、６３％）を得た。
【０１６８】
工程２：  ３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン
鉄（３３ｇ、０．５９mol）を、酢酸（３５０ml）と水（７０ml）の混合物中の２−フルオロ−１−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼン（１８．５ｇ、９９mmol）に加えた。混合物を断続的な回旋を伴って２時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を、セライトを通して濾過した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン（１５．１ｇ、９７％）を得た。
【０１６９】
工程３：  ３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェノール
濃硫酸（４０ml）を、３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン（１５．５ｇ、９９mmol）、水（７５０ml）及びテトラヒドロフラン（２３ml）の素早く撹拌した混合物に加えた。混合物を０℃に冷却し、水（１５ml）中の亜硝酸ナトリウム（７．５ｇ、１６３mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次にそれを水（１Ｌ）中の硝酸銅（II）（２３０ｇ、１．２mol）及び酸化銅（Ｉ）（１２．８ｇ、８９mmol）の撹拌溶液に１０分間かけて滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、次に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェノール（３．７３ｇ、２４％）を褐色の油状物として得た。
【０１７０】
工程４：  ３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール
水（５０ml）中のオキソン（１９．６ｇ、３２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ml）中の３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェノール（２．４７ｇ、１５．６mmol）の素早く撹拌した溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる短いシリカプラグを通して溶離して、３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（２．３１ｇ、７８％）を明褐色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。
【０１７１】
中間体３：  ６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−オール
【０１７２】
【化２６】
2011520935.tif 000028
【０１７３】
工程１：  酢酸 ６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルエステル
三フッ化ホウ素エーテラート（６６７μL、５．３mmol）と１，２−ジメトキシエタン（２ml）の混合物を、氷／アセトニトリル浴中で−１５℃に冷却し、窒素下でこの温度にて１５分間撹拌した。１，２−ジメトキシエタン（１６ml）中の３−アミノ−６−クロロ−２−ピコリン（Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA；５００mg、３．５mmol）の溶液を−１５℃で滴下し、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。亜硝酸tert−ブチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１．１５ml、４．２mmol）を滴下し、混合物を−１５℃で１５分間、次に０℃（氷／水浴）で１時間撹拌した。ヘキサン（２０ml）を加え、沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄した。この固体を無水酢酸（５．００ｇ、４９mmol）に加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。無水酢酸を高真空下で蒸発させ、次に１M炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９とした。混合物を撹拌し、次にジクロロメタンで３回抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を、０〜１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムを使用して精製して、酢酸 ６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルエステル（３１６mg、４９％）を油状物として得た。
【０１７４】
工程２：  ６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−オール
酢酸 ６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルエステル（３１６mg、１．７mmol）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ml）の混合物を、０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。１M ＨＣｌ（１２ml）を加え、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチルを蒸発させて、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−オール（２３５mg、９６％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3 H), 7.09 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 10.08 (br s, 1 H)。
【０１７５】
中間体４：  ６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【０１７６】
【化２７】
2011520935.tif 000029
【０１７７】
ジメチルスルホキシド（１５ml）中の３−アミノ−６−ブロモ−２−メチルピリジン（ECA International Corporation, Palatine, IL, USA；２．０ｇ、１０．７mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；５．１３ｇ、４２．８mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅ベンゼン錯体（５９８mg、１．０７mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１５μL、１．０７mmol）の混合物を、１５０℃で４時間加熱した。混合物を冷まし、水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、次に約５mlに濃縮した。これにより沈殿物を得て、それを濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥して、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１ｇ、５０％）を褐色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 6.04 (br s, 2 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.2 Hz)。
【０１７８】
中間体５：  ４−エトキシ−２−フルオロ−フェノール
【０１７９】
【化２８】
2011520935.tif 000030
【０１８０】
工程１：  １−ベンジルオキシ−４−エトキシ−２−フルオロ−ベンゼン
水素化ナトリウム（６０％分散；５５mg、１．３８mmol）を、ジメチルホルムアミド（４ml）中の４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェノール（Bionet Research, Camelford, Cornwall, UK；２５０mg、１．１５mmol）の混合物に加えた。１５分間撹拌した後、ヨードエタン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２１５mg、１．３８mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。飽和塩化ナトリウムを加え、反応をクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム及び飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジルオキシ−４−エトキシ−２−フルオロ−ベンゼン（２７０mg、９６％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 3.93 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 5.07 (s, 2 H), 6.62-6.67 (m, 1 H), 6.82-6.87 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.31-7.42 (m, 5 H)。
【０１８１】
工程２：  ４−エトキシ−２−フルオロ−フェノール
１０％パラジウム担持炭（２６mg、０．１１mmol）を、酢酸エチル（２０ml）中の１−ベンジルオキシ−４−エトキシ−２−フルオロ−ベンゼン（２６０mg、１．０６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を水素（３０psi）下で一晩振とうした。反応混合物をセライト及びシリカゲルのパッドを通して濾過し、それを４０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。溶媒を除去して、４−エトキシ−２−フルオロ−フェノール（１５５mg、９４％）を白色の固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, 3 H, J = 6.9 Hz), 3.89 (q, 2 H, J = 6.9 Hz), 6.52-6.56 (m, 1 H), 6.71-6.85 (m, 2 H), 9.21 (s, 1 H)。
【０１８２】
中間体６：  ６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−オール
【０１８３】
【化２９】
2011520935.tif 000031
【０１８４】
工程１：  酢酸 ６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルエステル
ジメチルホルムアミド（２ml）中の三フッ化ホウ素エーテラート（６７０μL、５．３mmol）の溶液を、氷−アセトニトリル浴を使用して−１５℃に冷却し、次にこの温度で１５分間撹拌した。１，２−ジメトキシエタン（１６ml）中の６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（中間体４；６５３mg、３．５mmol）の溶液を溶液に−１５℃で滴下し、撹拌を更に１５分間続けた。亜硝酸tert−ブチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA  ９０％；４８３mg、４．２mmol）を滴下し、反応混合物を−１５℃で１５分間、次に０℃で１時間撹拌した。ヘキサン（２０ml）を加え、固体を濾別し、ヘキサンで洗浄した。固体を無水酢酸（５ｇ、４９mmol）に加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。無水酢酸を高真空下で蒸発させ、次に１M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタンを蒸発させ、残留物を、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸 ６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルエステル（３３１mg、４１％）を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.39 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 7.62 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.4 Hz)。
【０１８５】
工程２：  ６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−オール
酢酸 ６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルエステル（３３１mg、１．４４mmol）を、４M水酸化ナトリウム水溶液（２ml）に０℃で加えて、懸濁液を得て、混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。２M塩酸水溶液を加え、ｐＨを６にし、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−オール（２６１mg、９７％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 11.01 (br s, 1 H)。
【０１８６】
中間体７：  ２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−オール
【０１８７】
【化３０】
2011520935.tif 000032
【０１８８】
工程１：  ２−メチル−３−ニトロ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン
ジメチルスルホキシド（４ml）中の２−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン（ECA International Corporation, Palatine, IL, USA；２ｇ、９．２mmol）、１，２，４−トリアゾール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；０．６４ｇ、９．２mmol）及び炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．２mmol）の混合物を、室温で１．５日間撹拌し、次に氷と水（４００ml）の混合物に注いだ。得られた混合物をすべての氷が融解するまで撹拌して、暗紫色のスラリーを得た。固体を濾別して、２−メチル−３−ニトロ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン（１．３４ｇ、７１％）を紫色の固体として、ＬＣ−ＭＳにより推定される純度９３％で得た。これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０１８９】
工程２：  ２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミン
塩化アンモニウム水溶液（２M；６．１ml、１２．２mmol）中の亜鉛（Aldrich、＜１０ミクロン；７９８mg、１２．２mmol）の混合物を、氷−水浴を使用して０℃に冷却し、この温度で１５分間撹拌した。酢酸エチル（８ml）中の２−メチル−３−ニトロ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン（５００mg、２．４４mmol）の溶液を加え、混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。次に混合物を、Celite（商標）を通して濾過し、亜鉛末を除去し、Celite（商標）を酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。水及び酢酸エチルを濾液に加え、混合物を振とうし、次に濾過して、いくつかの固体物質を二層の間で除去した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を高真空下で蒸発乾固して、２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（３２２mg、７５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 7.11 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.13 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H)。
【０１９０】
工程３：  酢酸 ２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルエステル
ジメチルホルムアミド（１ml）中の三フッ化ホウ素エーテラート（２１７μL、１．７mmol）の溶液を、氷−アセトニトリル浴を使用して−１５℃に冷却し、次にこの温度で１５分間撹拌した。１，２−ジメトキシエタン（７ml）中の２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（工程２から；２００mg、１．１４mmol）の溶液を、溶液に−１５℃で滴下し、撹拌を更に１５分間続け、亜硝酸tert−ブチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA  ９０％；１５７mg、１．４mmol）を滴下し、反応混合物を−１５℃で１５分間、次に０℃で１時間撹拌した。ヘキサン（１０ml）を加え、固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させた。固体を無水酢酸（５ｇ、４９mmol）に加え、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。無水酢酸を高真空下で蒸発させ、次に１M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタンを蒸発させ、残留物を、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸 ２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルエステル（１２５mg、５０％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.10 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H)。
【０１９１】
工程４：  ２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−オール
酢酸 ２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルエステル（１２５mg、０．５７mmol）を、２M水酸化ナトリウム水溶液（１．６ml）に０℃で加えて、スラリーを得て、混合物を０℃で２０分間、次に室温で３時間撹拌した。２M塩酸水溶液を加え、ｐＨを６にし、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を蒸発乾固して、２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−オール（９６mg、９５％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (s, 3 H), 7.33 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.18 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 10.19 (br s, 1 H)。
【０１９２】
中間体８：  Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン
【０１９３】
【化３１】
2011520935.tif 000033
【０１９４】
A. Hamze et al. (J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321)の手順に大まかにしたがって、イソブチロニトリル（１５ｇ、２１７mmol）と５０％ヒドロキシルアミン水溶液（６０ml、９０８mmol）の混合物を５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと共蒸発させて、水を除去した。ジクロロメタン（１００ml）を加え、溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（１７．５ｇ、９３％）を白色の固体として得て、それを更に精製しないで続く工程で直接使用した。
【０１９５】
中間体９：  ４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１９６】
【化３２】
2011520935.tif 000034
【０１９７】
ヒドラジン水和物（１００ml、約２mol）を、エタノール（１８０ml）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能；２０．０ｇ、１００mmol）の溶液に窒素下で室温にて加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（１８０ml）を加え、反応混合物を０〜５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１４．２ｇ、３７５mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させて、４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８．９ｇ、８８％）を粘性油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０１９８】
中間体１０：  ４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩
【０１９９】
【化３３】
2011520935.tif 000035
【０２００】
トリエチルアミン（８．３５ｇ、６０mmol）を、４−オキソピペリジン水和物塩酸塩（４．６１ｇ、３０mmol）とテトラヒドロフラン（２００ml）の混合物に加え、得られた低可溶性混合物を１時間撹拌した。クロロギ酸イソプロピル（３．３ml、３４．７mmol）を加え、混合物を一晩撹拌し、次に濾過した。溶媒を蒸発させて、粗中間体を得て、それをメタノール（８０ml）に溶解した。カルバジン酸tert−ブチル（２６mmol）を加え、混合物を２時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、油状物を得て、それを５０％酢酸水溶液（８０ml）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５mmol）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を３M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジオキサン（４M；２５ml）及びメタノール（２０ml）中のＨＣｌを加え、混合物を１時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩（４．０２ｇ、５６％）を白色の固体として得た。
【０２０１】
中間体１１：  ４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
【０２０２】
【化３４】
2011520935.tif 000036
【０２０３】
テトラヒドロフラン（１５ml）中のＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（中間体８；５００mg、４．９mmol）と４Åモレキュラーシーブの混合物を、室温で３０分間撹拌した。水素化ナトリウム（６０％分散；２０４mg、５．１mmol）を加え、混合物を６０℃に２０分間加熱し、次に室温に冷ました。テトラヒドロフラン（５ml）中の４−オキソ−シクロ−ヘキサンカルボン酸エチルエステル（TCI America, Portland, OR, USA；１．６７ｇ、９．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に室温に冷まし、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン（６３０mg、６２％）を白色の固体として得た。
【０２０４】
中間体１２：  ［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−ヒドラジン
【０２０５】
【化３５】
2011520935.tif 000037
【０２０６】
メタノール（２ml）中の４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン（中間体１１；６００mg、２．９mmol）とヒドラジン水和物（１６０mg、３．２mmol）の混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２０mg、５．８mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で４時間、次に室温で一晩撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させて、［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−ヒドラジン（２８０mg、４３％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。質量スペクトルＭ＋＝２２４。
【０２０７】
中間体１３：  Ｎ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロヘキシル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル及び中間体１４：  Ｎ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【０２０８】
【化３６】
2011520935.tif 000038
【０２０９】
工程１：  Ｎ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシリデン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
ヘキサン（３ml）中の４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン（中間体１１；１．６ｇ、７．７mmol）とカルバジン酸tert−ブチル（１．１２ｇ、８．５mmol）の混合物を、３時間加熱還流し、次に室温に放冷し、一晩放置した。白色の固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で保持して、Ｎ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシリデン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．９ｇ、７７％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 6 H, J = 6.9 Hz), 1.41 (s, 9 H), 1.60-1.76 (m, 2 H), 1.98-2.20 (m, 2 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 2.75-2.84 (m, 1 H), 2.96-3.06 (m, 1 H), 3.24-3.35 (m, 2 H), 9.62 (br s, 1 H)。
【０２１０】
工程２：  Ｎ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロヘキシル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル及びＮ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８９mg、６．２mmol）を、５０％酢酸水溶液中のＮ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシリデン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（工程１から；１．９ｇ、５．９mmol）の溶液に８回に分けて加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を、冷水を使用して僅かに冷却し、次に２M水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを約７にした。混合物をジクロロメタンで４回抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で保持して、ガム状物を得た。これを０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSupelco 100gカラムで精製して、Ｎ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロヘキシル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３０９mg）、Ｎ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６８０mg、３６％）、及びいくつかの混合画分を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 6 H, J = 7.0 Hz), 1.36 (s, 9 H), 1.45-1.53 (m, 4 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.94-2.04 (m, 2 H), 2.90-3.05 (m, 3 H), 4.20-4.25 (m, 1 H), 8.16 (br s, 1 H)。
【０２１１】
中間体１５：  ４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２１２】
【化３７】
2011520935.tif 000039
【０２１３】
工程１：  ４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
機械式撹拌機及び冷却器を備えた三つ口フラスコに、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１０．０ｇ、５０．２mmol）、カルバジン酸tert−ブチル（７．３０ｇ、５５．２mmol）及びヘキサン（２０ml）を装填した。混合物を３時間加熱還流し、次に室温に冷まし、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、室温で乾燥させて、４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４．８４ｇ、９４％）を白色の粉末として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.32 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 3.55 (m, 4 H), 7.48 (br, 1 H)。
【０２１４】
工程２：  ４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（６０ml）及びテトラヒドロフラン（１２０ml）中の４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程１から；１２．０ｇ、３８．３mmol）の溶液を、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｇ、２３８mmol）を１５〜３０分間隔で３回に分けてゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃に２時間加熱し、次に室温に冷ました。２０％ブライン（９０．０ml）及び１０％重炭酸ナトリウム（２００ml）の溶液を、撹拌した反応混合物にゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ml）で洗浄し、濃縮した。残留物にアセトニトリル（１５ml）を加えた。混合物を再び濃縮し、微量の水を除去して、４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．０ｇ、９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (m, 2 H), 1.44 (s, 18 H), 1.76 (m, 2 H), 2.84 (t, 2 H, J = 11.7 Hz), 3.00 (m, 1 H), 3.95 (m, 3 H), 6.03 (br, 1 H)。
【０２１５】
中間体１６：  ４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【０２１６】
【化３８】
2011520935.tif 000040
【０２１７】
オキシ塩化リン（２４９ml、６７１mmol）を、ジメチルホルムアミド（７５ml）に連続的に撹拌しながら窒素下で０℃にてゆっくりと加えた。添加が完了した後、４，６−ジヒドロキシピリミジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能；５０．０ｇ、４４６mmol）を加え、室温で２時間撹拌し、続いて３時間還流（１３５℃）した。反応混合物を室温に冷まし、撹拌しながら冷却した水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５４．０ｇ、６８％）を白色の固体として得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H)。
【０２１８】
中間体１７：  １−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノン 
【０２１９】
【化３９】
2011520935.tif 000041
【０２２０】
工程１：  １−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール
メチルマグネシウムブロミド溶液（トルエン／テトラヒドロフラン（７５：２５）中の１．４M；２．４ml、３．４mmol）を、テトラヒドロフラン中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６；５００mg、２．８mmol）の溶液に窒素下で０℃にて加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次に室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させて、１−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（５４０mg、１００％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 2.62 (br s, 1 H), 5.48-5.54 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H)。
【０２２１】
工程２：  １−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノン
１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン；１．３ｇ、３．１mmol）を、ジクロロメタン中の１−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（工程１から；５４０mg、２．８mmol）の溶液に窒素下で０℃にて加えた。反応混合物を０℃で５分間、次に室温で９０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、エーテル／石油エーテル（２：１）で２回トリチュレートし、溶媒をデカントし、溶媒を蒸発させて、１−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノン（５００mg、９３％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64 (s, 3 H), 8.83 (s, 1 H)。
【０２２２】
中間体１８：  ４−クロロ−６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【０２２３】
【化４０】
2011520935.tif 000042
【０２２４】
炭酸カリウム（１０．２２ｇ、７４mmol）を、無水ジメチルホルムアミド（１００ml）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６；５．０ｇ、２８．３mmol）と３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；３．６６ｇ、３３．５mmol）の混合物に加えた。混合物を室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１００ml）をゆっくりと加えた。添加の間に温度は１８℃に上昇した。混合物を０℃に再冷却し、冷凍庫に一晩貯蔵した。沈殿物を濾別した。ＬＣ−ＭＳは、二つの３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン部分をピリミジンに添加した結果であることを示した。母液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮し、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSupelco 100gカラムを使用して精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、減圧下で保持して、４−クロロ−６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５２１mg、７％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.2 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.8.41 (dd, 1 H, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.72 (s, 1 H)。
【０２２５】
中間体１９：  ４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２２６】
【化４１】
2011520935.tif 000043
【０２２７】
方法Ａ
トリエチルアミン（１９．５ml、１４０mmol）を、トルエン（１００ml）中の４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体９；１５．０ｇ、６９．７mmol）及び４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６；１２．３４ｇ、６９．７mmol）の撹拌した溶液に窒素下で室温にて加え、得られた混合物を６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ；５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．０ｇ、３４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9 H), 1.97-2.00 (m, 2 H), 2.19-2.29 (m, 2 H), 2.90-3.00 (br s, 2 H), 4.25-4.35 (m, 2 H), 4.92-5.00 (m, 1H), 8.15 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.3, 31.1, 42.8, 55.3, 79.8, 113.8, 131.8, 152.4, 154.1, 154.4, 154.7。ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２（ＭＨ＋）の計算値：３３８．１３７９。実測値：３３８．１３７７。
【０２２８】
方法Ｂ
無水テトラヒドロフラン（４５０ml）中のトリフェニルホスフィン（３０．５ｇ、１１６．３mmol）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２２．９ml、１１６．３mmol）を１０分間かけて滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（Aldrich、２０．３ｇ、１００mmol）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に固体４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体３０；１３．０ｇ、８４mmol）を少量ずつ加えた。中間体３０を含有するフラスコをＴＨＦですすぎ、反応混合物に洗浄剤を加えた。反応混合物を氷浴で３時間撹拌し、次に冷蔵庫に一晩貯蔵した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテルとヘキサンの混合物（２：１；１Ｌ）に取った。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に白色の固体を濾別し、エーテルとヘキサン（２：１）の混合物で洗浄した。濾液を蒸発乾固して、黄色の固体を得た。これを温めながらトルエンに取り、フラッシュシリカゲルのカラム（９０mm×６”）に適用し、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１．０ｇ、３９％）をフラッシュクロマトグラフィーにより再精製した混合画分と共に得た。
【０２２９】
方法Ｃ
テトラヒドロフラン（１０ml）中の４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１５；１．８０ｇ、５．７１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ml、１１．３mmol）、及び４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６；１．００ｇ、５．６５mmol）の溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にそれを室温まで温め、４時間撹拌した。固体を濾過した。濾液をブライン（１０ml）で洗浄し、水層をメチルtert−ブチルエーテル（１×１０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ml）で洗浄し、濃縮して、橙色−赤色の半固体を得た。トルエン（１０ml）を加え、溶液を１１０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮して、半固体を得た。この粗固体を最小量のジクロロメタンに溶解し、９％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルのパッドに通した。生成物に対して画分を均質に濃縮することにより、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３３ｇ、７０％）を乳白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 2.25 (qd, 2 H, J = 12.6, 4.5 Hz), 2.97 (t, 2 H, J = 12.0 Hz), 4.30 (br, 2 H), 4.96 (tt, 1 H, J = 11.4, 4.2 Hz), 8.15 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H)。
【０２３０】
中間体２０：  ４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２３１】
【化４２】
2011520935.tif 000044
【０２３２】
４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２３）に関して記載されている手順を使用して、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体１０）及び４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６）の反応物から調製した。生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを白色の固体として得た。質量スペクトルＭ＋＝３２３．０。
【０２３３】
中間体２１：  ４−（４−クロロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２３４】
【化４３】
2011520935.tif 000045
【０２３５】
トリエチルアミン（０．３３ml、２．４mmol）を、トルエン（５ml）中の４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩（中間体１０；１８８mg、０．８mmol）と１−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノン（中間体１７；１５０mg、０．８mmol）の撹拌した混合物に窒素下で室温にて加え、得られた混合物を８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を１０〜３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラム（３０mm×４”）で精製して、４−（４−クロロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９０mg、３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 1.86-1.99 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 2.94-3.10 (m, 2 H), 4.04-4.15 (m, 1 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 4.91-4.98 (m, 1 H), 8.77 (s, 1 H)。
【０２３６】
中間体２２：  ４−クロロ−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２３７】
【化４４】
2011520935.tif 000046
【０２３８】
工程１：  ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニトリル
水（１５ml）中の重炭酸ナトリウム（２４．９ｇ、２９６mmol）のスラリーを、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（２５ml）中の４−ヒドロキシピペリジン（１５ｇ、１４８mmol）の溶液を加えた。激しく撹拌しながら、ジクロロメタン（２５ml）中の臭化シアノゲン（１８．８ｇ、１７７mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。反応物を約４℃で３０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸ナトリウム（３ｇ）及び硫酸マグネシウム（１５ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に濾過した。固体をジクロロメタン（５０ml）で洗浄し、溶媒を合わせた濾液及び洗浄剤から蒸発させて、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニトリル（１５．６ｇ、８４％）を得て、それを更に精製しないで続く工程で直接使用した。
【０２３９】
工程２：  １−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オール
塩化亜鉛の溶液（エーテル中の１M；９．５ml、９．５mmol）を、酢酸エチル（４００ml）中のＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（中間体８；８．２８ｇ、８１mmol）及び４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニトリル（工程１から；１０．０ｇ、７９mmol）の溶液に１０分間かけて滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に沈殿物を濾別し、エーテル（２×５０ml）で洗浄した。濃ＨＣｌ（５０ml）とエタノール（１００ml）の混合物を沈殿物に加え、得られた混合物を１時間加熱還流し、室温に冷まし、濾過した。濾液の溶量を約５０mlに減少させた。水（８０ml）を加え、固体の炭酸ナトリウムを加えることにより混合物を僅かに塩基性にした。ジクロロメタン（１５０ml）を加えた。混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、粗１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オール（６．７ｇ、約４０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)は、単離した物質が約１０mol％の未反応４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニトリル及び不純物に関連する微量の溶媒を含有することを示した。この物質を更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０２４０】
工程３：  １−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン
無水ジクロロメタン（３０ml）中のジメチルスルホキシド（１．０７ｇ、１３．７mmol）の溶液を、−６０℃にすでに冷却した塩化オキサリル（ジクロロメタン中の２M；５．４４ml、１０．９mmol）に１０分間かけて滴下した。反応混合物を−６０℃で２０分間撹拌し、次に無水ジクロロメタン（１００ml）中の粗１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オール（工程２から；２．００ｇ、約９．５mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次にトリエチルアミン（２．６８ｇ、２６．５mmol）を加えた。反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、１時間撹拌した。ジクロロメタン（２００ml）を加え、次に混合物を水（３×１５０ml）及びブライン（１５０ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（１．７５ｇ、８８％）を明黄褐色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝２０９．９。
【０２４１】
工程４：  ［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
無水メタノール（８ml）中の１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（工程３から；４４１mg、２．１mmol）とtert−ブチルカルバジン酸（２７８mg、２．１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で１時間保持して、明黄褐色の泡状物（６６３mg）を得た。５０％酢酸（６ml）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３８mg、２．２mmol）を３回に分けて加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。２N ＮａＯＨを加えることによりｐＨを７に調整し、次に混合物をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で１時間保持して、白色の固体（４２０mg）を得た。ジクロロメタン（１ml）中のトリフルオロ酢酸の５０％溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。テトラヒドロフラン（３ml）を、続いてSiliaBond Carbonate（Silicycle, Quebec City, Canada；０．７mmol／ｇ装填；１．５ｇ、１．１mmol）を加えた。混合物を室温で９０分間ゆっくりと撹拌し、次に樹脂を濾別し、テトラヒドロフラン（２ml）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカカラム（ISCO 12g）で精製して、［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ヒドラジントリフルオロ−酢酸塩（３７８mg、５３％）を得た。
【０２４２】
工程５：  ４−クロロ−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
SiliaBond Carbonate（Silicycle, Quebec City, Canada；０．６９mmol／ｇ装填；３９５mg、０．２７mmol）を、無水アセトニトリル（３ml）中の［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ヒドラジントリフルオロ酢酸塩（工程４から；１８５mg、０．５５mmol）と４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６；８１mg、０．４５mmol）の混合物に加えた。反応混合物をBiotage Optimizerマイクロ波中で１４０℃にて５分間加熱した。樹脂を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカカラム（ISCO 12g）で精製して、４−クロロ−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３１mg、２０％）を得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４８。
【０２４３】
中間体２３：  ４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２４４】
【化４５】
2011520935.tif 000047
【０２４５】
アセトニトリル中の［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−ヒドラジン（中間体１２；２３０mg、１．０mmol）、４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６；１８２mg、１．０mmol）及び炭酸ナトリウム（２１８mg、２．１mmol）の混合物を、マイクロ波中で１４０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２５mg、３５％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭ＋＝３４６。
【０２４６】
中間体２４：  ４−（４，６−ジクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２４７】
【化４６】
2011520935.tif 000048
【０２４８】
中間体１９の調製に関して記載されている方法Ｃを使用して、４−（４，６−ジクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１５）と２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（これは、J. Dehnert DE 3603797の手順を使用して、バルビツール酸から調製することができる）との反応により調製した。
【０２４９】
中間体２５：  ４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２５０】
【化４７】
2011520935.tif 000049
【０２５１】
テトラヒドロフラン（３ml）中のＮ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロヘキシル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１３；３０９mg、２．０３mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２ml）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６；１６９mg、０．９５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３３７μL、１．９mmol）の冷却（０℃）した溶液に加え、混合物を０℃で３０分間、次に室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄した。水層をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で保持した。トルエン（１０ml）を加え、混合物を１１０℃で一晩保持した。溶媒を蒸発させ、残留物を、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSupelco 23gカラムで精製して、４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロ−ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１１mg、６４％）を得た。
【０２５２】
中間体２６：  ４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２５３】
【化４８】
2011520935.tif 000050
【０２５４】
テトラヒドロフラン（３ml）中のＮ’−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１３；６９１mg、２．０３mmol）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（６ml）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１６；３６１mg、２．０３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（７１８μL、４．０６mmol）の冷却（０℃）した溶液に加え、混合物を０℃で３０分間、次に室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄した。水層をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で保持した。トルエン（１５ml）を加え、混合物を１１０℃で一晩保持した。溶媒を蒸発させ、残留物を、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSupelco 50gカラムで精製して、４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロ−ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４８９mg、６９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 6 H, J = 6.9 Hz), 1.74-1.88 (m, 2 H), 2.04-2.28 (m, 6 H), 2.98-3.08 (m, 1 H), 3.11-3.22 (m, 1 H), 4.91-4.97 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H)。
【０２５５】
中間体２７：  ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０２５６】
【化４９】
2011520935.tif 000051
【０２５７】
トリフルオロ酢酸（３８．０ml、５１２mmol）を、ジクロロメタン（７０ml）中の４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５９；１２．０ｇ、２５．４mmol）の冷却した溶液に約０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、トルエンで３回共蒸発させて、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（１２．０ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.17 (m, 2 H), 2.32-2.41 (m, 2 H), 3.22-3.30 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニルのピーク及び水のピーク), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.15-5.21 (m, 1 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.06-8.08 (m, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.50-8.58 (br s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.76-8.83 (br s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７４。
【０２５８】
中間体２８：  ４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２５９】
【化５０】
2011520935.tif 000052
【０２６０】
２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１５ml）中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９２；７１０mg、１．７mmol）の溶液を、室温で４０分間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で保持して、淡黄色の高粘度の油状物を得た。SiliaBond Carbonate（Silicycle, Quebec City, Canada；４当量）を加え、混合物を２．５時間ゆっくりと撹拌し、次に濾過した。濾液を蒸発させ、高真空下で保持して、４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３６３mg、６８％）を白色の固体として得た。
【０２６１】
中間体２９：  ４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０２６２】
【化５１】
2011520935.tif 000053
【０２６３】
２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ml）中の４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３；１１０mg）の溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（１１２mg、９９％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０２６４】
中間体３０：  ４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２６５】
【化５２】
2011520935.tif 000054
【０２６６】
オキシ塩化リン（３００ml、３．２mol）を、アロプリノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２０ｇ、０．１５mol）に加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３０ml、０．２４mol）を室温で加えた。得られた混合物を９０分間加熱還流し、次に冷ました。溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンで２回共蒸発させ、得られた暗色シロップを氷と水（５００ml）の混合物に注いだ。混合物を１５分間撹拌し、次に分液漏斗に移し、エーテル（４×５００ml）及び酢酸エチル（２×５００ml）で抽出した。合わせた有機層を氷−水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、約１．５Ｌに濃縮した。木炭を僅かに紫色の溶液に加え、混合物を、セライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固して、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３ｇ、５６％）を淡緑色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 14.50 (br s, 1 H)。
【０２６７】
中間体３１：  ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２６８】
【化５３】
2011520935.tif 000055
【０２６９】
工程１：  ４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ml）及び１０−カンファースルホン酸（２００mg、０．８６mmol）を、酢酸エチル（８０ml）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体３０；２．１ｇ、１３．６mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で７０時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．６１ｇ、８０％）を薄紫色の結晶質固体として得た。
【０２７０】
工程２：  ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
４−（メチルスルホニル）−フェノール（Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA；５１６mg、３mmol）及び炭酸セシウム（１．６３ｇ、５mmol）を、ジメチルホルムアミド（１５ml）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（工程１から；６１０mg、２．５６mmol）の溶液に加えた。混合物を９０℃で１時間加熱し、次に冷まし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７８０mg、５８％）を得た。
【０２７１】
工程３：  ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
トリエチルシラン（１５０μL、０．９４mmol）を、ジクロロメタン（３ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０mg、０．４mmol）の溶液に加えた。ジクロロメタン（３ml）中のトリフルオロ酢酸（１ml）の溶液を滴下し、次に反応混合物を１時間撹拌した。トルエン（２ml）を加え、揮発物を蒸発させた。残留物を、０〜５％メタノール／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７１mg、６１％）を白色の固体として得た。
【０２７２】
中間体３２：  ３−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７３】
【化５４】
2011520935.tif 000056
【０２７４】
テトラヒドロフラン（５０ml）中のトリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．４mmol）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ジイソプロピルカルボジイミド（１．０６ml、５．４mmol）を、続いて１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA；０．９２ｇ、４．６mmol）、次に４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体３０；０．５５ｇ、３．６mmol）を滴下した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次に揮発物を蒸発させた。粗生成物を、１６〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３５mg、１１％）を得た。
【０２７５】
中間体３３：  ４−（６−アミノ−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７６】
【化５５】
2011520935.tif 000057
【０２７７】
４−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１５；３１５mg、１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２mmol）を、テトラヒドロフラン（３ml）中の２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２００mg、１mmol）の溶液に加えた。混合物を室温に温め、３時間加熱還流し、次に一晩撹拌した。混合物を更に２時間加熱還流し、次に冷ました。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて、黄色の泡状物を得た。トルエンを加え、混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷まし、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（６−アミノ−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１５mg、６９％）を白色の粉末として得た。
【０２７８】
II．本発明の好ましい化合物の調製
一般手順Ａ
【０２７９】
【化５６】
2011520935.tif 000058
【０２８０】
ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン又はアセトニトリル中のフェノールの０．２M溶液を、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（パラフィン油状物中６０％分散；１．５当量）を加えた。混合物を約０℃で３０分間撹拌し、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；１当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中性アルミナで精製した。
【０２８１】
一般手順Ｂ
【０２８２】
【化５７】
2011520935.tif 000059
【０２８３】
炭酸カリウム（１．５当量）を、ジメチルホルムアミド中のフェノール（１当量）の溶液に窒素下で室温にて加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；１当量）を加えた。混合物を８０〜１００℃で２時間撹拌し、次に室温に冷まし、氷水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中性アルミナで精製した。
【０２８４】
一般手順Ｃ
【０２８５】
【化５８】
2011520935.tif 000060
【０２８６】
カリウムtert−ブトキシド（２当量）を、テトラヒドロフラン（４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１グラムにつき２５ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；１当量）及びアニリン（１当量）の窒素下で約−２０℃に冷却した溶液に加えた。混合物をこの温度で２時間、次に室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中性アルミナで精製した。
【０２８７】
一般手順Ｄ
【０２８８】
【化５９】
2011520935.tif 000061
【０２８９】
トリフルオロ酢酸（２０部）を、ジクロロメタン中のカルバミン酸tert−ブチル（１部）の撹拌した０．１M溶液に窒素下で０℃にて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をジエチルエーテルで洗浄して、ピペリジントリフルオロ酢酸塩を得た。アルキルクロロホルマート（１当量）を、ジクロロメタン（０．０５M）中のピペリジントリフルオロ酢酸塩（１当量）とトリエチルアミン（２当量）の混合物に不活性雰囲気下で０℃にて加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２９０】
一般手順Ｅ
【０２９１】
【化６０】
2011520935.tif 000062
【０２９２】
ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を、ジクロロメタン（０．０７M）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；１当量）の冷却し、撹拌した溶液に約０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。クロロホルマート（１．５当量）を加え、混合物を３時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、溶液を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２９３】
一般手順Ｆ
【０２９４】
【化６１】
2011520935.tif 000063
【０２９５】
トリフルオロ酢酸（２０部）を、ジクロロメタン中のカルバミン酸tert−ブチル（１部）の撹拌した０．１M溶液に窒素下で０℃にて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をジエチルエーテルで洗浄して、ピペリジントリフルオロ酢酸塩を得た。ハロメチルアレーン（１当量）を、テトラヒドロフラン（０．０５M）中のピペリジントリフルオロ酢酸塩（１当量）と炭酸カリウム（２当量）の混合物に不活性雰囲気下で０℃にて加え、混合物を８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタンで溶離する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２９６】
一般手順Ｇ
【０２９７】
【化６２】
2011520935.tif 000064
【０２９８】
トリフルオロ酢酸（２０部）を、ジクロロメタン中のカルバミン酸tert−ブチル（１部）の撹拌した０．１M溶液に窒素下で０℃にて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をジエチルエーテルで洗浄して、ピペリジントリフルオロ酢酸塩を得た。
【０２９９】
一般手順Ｈ
【０３００】
【化６３】
2011520935.tif 000065
【０３０１】
トリエチルアミン（５当量）を、１，２−ジクロロエタン（０．１M）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；１当量）の冷却した溶液に約０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（１．２当量）を、続いて式ＡｒＣＨＯのアルデヒドを加えた。反応混合物を４〜５時間加熱還流し、次に室温に冷ました。発泡が止まるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、次に混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタンで溶離する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０２】
一般手順Ｉ
【０３０３】
【化６４】
2011520935.tif 000066
【０３０４】
ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を、ジクロロメタン（０．０７M）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；１当量）の冷却し、撹拌した溶液に約０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。式ＲＣＯＣｌ（１．５当量）の酸クロリドを加え、混合物を３時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、溶液を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中性アルミナ又はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０５】
一般手順Ｊ
【０３０６】
【化６５】
2011520935.tif 000067
【０３０７】
トリフルオロ酢酸（２０部）を、ジクロロメタン中のカルバミン酸tert−ブチル（１部）の撹拌した０．１M溶液に窒素下で０℃にて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をジエチルエーテルで洗浄して、ピペリジントリフルオロ酢酸塩を得た。アシル化剤（トリフルオロ酢酸無水物、塩化アセチル又は塩化トリメチルアセチル）（１当量）を、ジクロロメタン（０．０５M）中のピペリジントリフルオロ酢酸塩（１当量）及びトリエチルアミン（２当量）の懸濁液に不活性雰囲気下で０℃にて加えた。混合物を１６時間撹拌し、次にそれをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０８】
実施例１
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３０９】
【化６６】
2011520935.tif 000068
【０３１０】
一般手順Ｃにしたがって、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.90-2.00 (m, 4 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.03-4.09 (m, 2 H), 4.90-4.93 (m, 1 H), 7.79-7.81 (m, 1 H), 7.88-7.91 (m, 1 H), 8.21-8.24 (m, 1 H), 8.40-8.42 (m, 2 H), 10.36 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４９１。
【０３１１】
実施例２
４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３１２】
【化６７】
2011520935.tif 000069
【０３１３】
一般手順Ｄにしたがって、４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて得られたアミンのクロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.2 Hz), 1.90-1.99 (m, 4 H), 3.04-3.15 (m, 3 H), 4.08-4.17 (m, 2 H), 4.77-4.83 (m, 1 H), 4.89-4.94 (m, 1 H), 7.69-7.76 (m, 1 H), 7.96-7.99 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４３５。
【０３１４】
実施例３
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３１５】
【化６８】
2011520935.tif 000070
【０３１６】
一般手順Ｄにしたがって、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて得られたアミンとクロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.2 Hz), 1.95-2.01 (m, 4 H), 2.98-3.09 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 4.07-4.12 (m, 2 H), 4.78-4.82 (m, 1 H), 4.93-4.97 (m, 1 H), 7.92-7.94 (m, 2 H), 8.17-8.19 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４５９。
【０３１７】
実施例４
４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３１８】
【化６９】
2011520935.tif 000071
【０３１９】
一般手順Ｃにしたがって、４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と２，４，５−トリフルオロアニリン（Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.91-1.99 (m, 4 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 4.00-4.10 (m, 2 H), 4.88-4.93 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 7.96-7.99 (m, 1 H), 8.24 (br s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４４９。
【０３２０】
実施例５
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３２１】
【化７０】
2011520935.tif 000072
【０３２２】
一般手順Ｃにしたがって、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｅ１）と４−（メチルスルホニル）アニリン（Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.90-2.00 (m, 4 H), 2.92-3.05 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.03-4.10 (m, 2 H), 4.91-4.95 (m, 1 H), 7.92-7.94 (m, 2 H), 8.17-8.19 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７３。
【０３２３】
実施例６
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３２４】
【化７１】
2011520935.tif 000073
【０３２５】
一般手順Ｄにしたがって、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて得られたアミンとクロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.2 Hz), 1.94-2.03 (m, 4 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.05-4.15 (m, 2 H), 4.77-4.84 (m, 1 H), 4.92-4.96 (m, 1 H), 7.79-7.81 (m, 1 H), 7.89-7.92 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1 H), 8.40-8.43 (m, 2 H), 10.38 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７７。
【０３２６】
実施例７
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３２７】
【化７２】
2011520935.tif 000074
【０３２８】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、３−アミノ−２−メチルピリジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２１mg、０．１９mmol）、及びカリウムtert−ブトキシド（２２mg、０．１９mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで２回抽出し、溶媒を高真空下で蒸発させて、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg、２４％）を白色の粉末として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４１０。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｏ２（ＭＨ＋）の計算値：４１０．２２９９。実測値：４１０．２２９９。
【０３２９】
実施例８
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３３０】
【化７３】
2011520935.tif 000075
【０３３１】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（中間体４；２８mg、０．１５mmol）、酢酸パラジウム（０．３３mg、０．０１当量）、ナトリウムtert−ブトキシド（３４mg、０．３６mmol）、及び２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（Aldrich、１mg、０．０２当量）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱し、酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで２回抽出し、溶媒を高真空下で蒸発させて、４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３４mg、４６％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9 H), 1.92-2.00 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 2.90-3.04 (m, 2 H), 3.30 (水のピーク及びSO2CH3のピーク), 4.00-4.12 (m, 2 H), 4.84-4.96 (m, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.22-8.36 (m, 3 H), 10.06 (br s, 1 H)。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４８８．２０７５。実測値：４８８．２０７３。
【０３３２】
実施例９
４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３３３】
【化７４】
2011520935.tif 000076
【０３３４】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（中間体７、工程２；２６mg、０．１５mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．３mg、０．０１当量）、トリイソブチルホスファトラン（triisobutylphosphatrane）（１mg、０．０２当量）及びナトリウムtert−ブトキシド（３４mg、０．３６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。混合物を、ＰＴＦＥフィルター（孔径：０．４５μM）を通して濾過し、触媒を除去し、固体を酢酸エチルですすいだ。酢酸エチル及び水を合わせた濾液及び洗浄液に加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで２回抽出し、溶媒を蒸発させて、４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８mg、２６％）を明黄色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.75-2.07 (m, 4 H), 2.99 (br s, 2 H), 3.98-4.15 (m, 2 H), 4.77-5.00 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.04-8.15 (m, 2 H), 8.30 (s, 2 H), 9.33 (s, 1 H), 10.00 (br s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７７。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ１０Ｏ２（ＭＨ＋）の計算値：４７７．２４７０。実測値：４７７．２４６８。
【０３３５】
実施例１０
４−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３３６】
【化７５】
2011520935.tif 000077
【０３３７】
５−（メチルスルホニル）−インドリン（Matrix Scientific, Columbia, SC, USA；３０mg、０．１５mmol）及びトリエチルアミン（７０μL、０．５mmol）を、テトラヒドロフラン（１ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；４５mg、０．１３３mmol）の溶液に加えた。混合物を加熱還流した。２時間後、反応は起こらなかった。揮発物を蒸発させた。ジメチルホルムアミド（１ml）及び炭酸セシウム（２５０mg、０．７７mmol）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４mg、２１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３３８】
実施例１１
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
【０３３９】
【化７６】
2011520935.tif 000078
【０３４０】
一般手順Ｆにしたがって、［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミンを、ジクロロメタン中の４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて臭化ベンジル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.90 (m, 2 H), 2.13-2.24 (m, 4 H), 2.93-2.97 (m, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 4.67-4.72 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5 H), 7.78-7.81 (m, 1 H), 7.88-7.91 (m, 1 H), 8.20-8.24 (m, 1 H), 8.38-8.41 (m, 2 H), 11.71 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４８１。
【０３４１】
実施例１２
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【０３４２】
【化７７】
2011520935.tif 000079
【０３４３】
一般手順Ｅにしたがって、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とクロロギ酸メチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-2.06 (m, 4 H), 3.09-3.14 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.61 (s, 3 H), 4.02-4.10 (m, 2 H), 4.98-5.04 (m, 1 H), 7.59-7.61 (m, 2 H), 8.02-8.04 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４３２。
【０３４４】
実施例１３
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４５】
【化７８】
2011520935.tif 000080
【０３４６】
一般手順Ｅにしたがって、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とクロロギ酸エチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 1.98-2.06 (m, 6 H), 3.04-3.16 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.05-4.14 (m, 4 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４４６。
【０３４７】
実施例１４
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４８】
【化７９】
2011520935.tif 000081
【０３４９】
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の２０％溶液（１２ml）を、ジクロロメタン（２ml）中の４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６０；５２０mg、１．０６mmol）の溶液に加えた。ＴＬＣ（６％メタノール／ジクロロメタン）が、すべての出発物質が反応したことを示すまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を蒸発させた。エーテル（５ml）を加え、溶媒を再び蒸発させた。得られた白色の半固体を減圧下で保持し、次にエーテルでトリチュレートし、再び減圧下で保持して、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジントリフルオロ酢酸塩（４７９mg、９０％）を白色の粉末として得た。この物質の一部分（２００mg、０．４mmol）を、ジイソプロピルエチルアミン（２１０μL、１．２mmol）を含む無水ジクロロメタン（５ml）に取り、得られた懸濁液を約０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（５７μL、０．６mmol）を加え、反応混合物を０℃で２分間、次に室温で３０分間撹拌した。水（５ml）を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する4g Iscoカラムで精製して、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１４０mg、７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 1.95-2.06 (m, 4 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 4.02-4.16 (m, 4 H), 4.98-5.07 (m, 1 H), 7.82 (dd, 1 H, J = 7.1, 8.5 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.06 (dd, 1 H, J = 2.0, 9.5 Hz), 8.50 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。
【０３５０】
実施例１５
４−（４−フェノキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３５１】
【化８０】
2011520935.tif 000082
【０３５２】
工程１：  ４−（４−フェノキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ中の水素化ナトリウム［パラフィン中６０％分散；１．５当量］を、ジメチルホルムアミド（０．２M）中のフェノール（１当量）の溶液に窒素下で０℃にて加えた。３０分間後、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；１当量）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中性アルミナのクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フェノキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０３５３】
工程２：  ４−（４−フェノキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
一般手順Ｄにしたがって、４−（４−フェノキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、４−（４−フェノキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程１から）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて得られたアミンとクロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.2 Hz), 1.94-2.03 (m, 4 H), 3.00-3.12 (m, 2 H), 4.08-4.15 (m, 2 H), 4.78-4.82 (m, 1 H), 5.00-5.02 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 3 H), 7.49-7.53 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝３８２。
【０３５４】
実施例１６
４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３５５】
【化８１】
2011520935.tif 000083
【０３５６】
１，４−ジオキサン（１０ml）中の４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５；６６mg、０．１５mmol）と４M ＨＣｌの混合物を、４０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１−ピペリジン−４−イル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を固体として得て、それを精製することなしに次の工程で直接使用した。ジクロロメタン（５ml）を加え、混合物を氷−水浴を使用して約０℃に冷却した。クロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能；０．２２ml、トルエン中の１．０M、０．２２mmol）を、続いてトリエチルアミン（０．１３ml、０．９６mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。水及びジクロロメタンを加え、水相を以下の溶媒の各々で２回抽出した：ジクロロメタン、エーテル及びヘキサン。合わせた有機相を蒸発させ、得られた残留物を、２０〜１００％アセトニトリル／水の勾配を使用するＣ１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４７mg、７３％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (d, 6 H, J = 6.2 Hz), 1.98-2.05 (m, 4 H), 2.18-2.25 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 4.08-4.15 (m, 2 H), 4.80-4.82 (m, 1 H), 5.00-5.05 (m, 1 H), 7.88-7.94 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４３６。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４３６．１５９１。実測値：４３６．１５８９。
【０３５７】
実施例１７
４−［３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３５８】
【化８２】
2011520935.tif 000084
【０３５９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；７mg、０．１８mmol）を、ジメチルホルムアミド（１ml）中の２，４，５−トリフルオロフェノール（１８mg、０．１２mmol）の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−（４−クロロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体２１；４０mg、０．１２mmol）の溶液を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。有機層を水で（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、２５〜３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラム（２０mm×３”）で精製して、４−［３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３７mg、７０％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 1.93-2.02 (m, 4 H), 2.62 (s, 3 H), 2.96-3.09 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 4.04-4.12 (m, 2 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 4.89-4.96 (m, 1 H), 7.81-7.90 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５０。
【０３６０】
実施例１８
４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３６１】
【化８３】
2011520935.tif 000085
【０３６２】
クロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；トルエン中の１M；０．０７９ml、０．０７９mol）を、ジクロロメタン（２ml）中の４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２９；２８mg、０．０７８mmol）とジイソプロピルエチルアミン（３０mg、０．２３５mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２７mg、８０％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４４４。
【０３６３】
実施例１９
４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３６４】
【化８４】
2011520935.tif 000086
【０３６５】
クロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；トルエン中の１M；０．３４ml、０．３４mmol）を、ジクロロメタン（６ml）中の２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（これは、中間体２９の調製に関して記載されている手順にしたがって、４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［実施例４５］から調製した；１５０mg、０．３４４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１３３mg、１．０３mmol）の混合物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９８mg、７０％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４０７。
【０３６６】
実施例２０
４−［４−（６−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３６７】
【化８５】
2011520935.tif 000087
【０３６８】
クロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；トルエン中の１M；０．３５ml、０．３５mmol）を、ジクロロメタン（６ml）中の３，４−ジフルオロ−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（これは、中間体２９の調製に関して記載されている手順にしたがって、４−［４−（６−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［実施例４９］から調製した；１８０mg、０．３５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１３６mg、１．０６mmol）の混合物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（６−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１４７mg、８５％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４４３。
【０３６９】
実施例２１
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３７０】
【化８６】
2011520935.tif 000088
【０３７１】
トリフルオロ酢酸（３ml）とジクロロメタン（７ml）の混合物中の４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５９；４００mg、０．８４mmol）の溶液を、室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで３回共蒸発させ、高真空下で乾燥させ、次に１M炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで２回、１０％メタノール／クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させた。テトラヒドロフラン（６ml）及びトリエチルアミン（０．２３ml、１．６５mmol）中の残留物の溶液を、窒素下で−２０℃に冷却し、トルエン（１M；０．８ml、０．８mmol）中のクロロギ酸イソプロピルの溶液を加えた。混合物を−１０℃〜−２０℃で４５分間撹拌し、次に室温に達するにまかせ、次にMilliporeフィルターを通して濾過した。フィルターをテトラヒドロフラン及び酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。粗物質を、７５〜８３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラム（３０mm×４”）で精製して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２３５mg、６１％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 1.92-2.04 (m, 4 H), 2.98-3.12 (m, 2 H), 3.28-3.30 (m, メチルスルホン及び水のピーク), 4.07-4.15 (m, 2 H), 4.75-4.84 (m, 1 H), 4.96-5.05 (m, 1 H), 7.60-7.63 (m, 2 H), 8.02-8.05 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６０。
【０３７２】
実施例２２
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３７３】
【化８７】
2011520935.tif 000089
【０３７４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；７mg、０．１８mmol）を、ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−（メチルスルホニル）フェノール（２０mg、０．１２mmol）の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−（４−クロロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体２１；４０mg、０．１２mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌するにまかせた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。有機層を水で（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、７５〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラム（２０mm×３”）で精製して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３８mg、６８％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 1.93-2.02 (m, 4 H), 2.62 (s, 3 H), 3.03-3.09 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 4.08-4.12 (m, 2 H), 4.77-4.81 (m, 1 H), 4.85-4.95 (m, 1 H), 7.59-7.62 (m, 2 H), 8.01-8.04 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７４。
【０３７５】
実施例２３
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３７６】
【化８８】
2011520935.tif 000090
【０３７７】
ジオキサン（２ml）中の４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６０；９０mg、０．１８mmol）と４M ＨＣｌの混合物を、室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を減圧下で乾燥させて、固体を得た。固体に酢酸エチル（３ml）及びトリエチルアミン（７４mg、０．７３mmol）を加えた。混合物を１０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１M；０．２２ml、０．２２mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせて、一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３０mg、３５％）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７８。
【０３７８】
実施例２４
４−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３７９】
【化８９】
2011520935.tif 000091
【０３８０】
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例１２９）の調製に関する上記の手順を使用して、４−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体２０）と３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（中間体２）との反応により調製した。生成物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７０mg、４０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７８。
【０３８１】
実施例２５
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３８２】
【化９０】
2011520935.tif 000092
【０３８３】
一般手順Ｄにしたがって、４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７０）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて得られたアミンとクロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。
【０３８４】
実施例２６
４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３８５】
【化９１】
2011520935.tif 000093
【０３８６】
２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１２ml）の溶液を、ジクロロメタン（２ml）中の４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８４；４８６mg、１．０２mmol）の溶液に加え、混合物を室温で２５分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を高真空で保持し、次にエーテルでトリチュレートして、４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸トリフルオロ−アセタート塩（４９３mg、９８％）を白色の固体として得た。これをジクロロメタン（３ml）に取り、ジイソプロピルエチルアミン（２４３μL、１．３７mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロピル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；トルエン中の１M；４５８μL、０．４６mol）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（５ml）を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、６％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSupelco 11gカラムで精製して、４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１３６mg、６４％）を白色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.4 Hz), 1.93-2.05 (m, 4 H), 2.59 (s, 3 H), 2.96-3.14 (m, 2 H), 4.04-4.18 (m, 2 H), 4.79 (pentet, 1 H, J = 6.3 Hz), 4.96-5.08 (m, 1 H), 7.61-7.64 (m, 2 H), 7.79-7.82 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。
【０３８７】
実施例２７
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３８８】
【化９２】
2011520935.tif 000094
【０３８９】
トリフルオロ酢酸（３ml）を、ジクロロメタン（１２ml）中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９２；３００mg、０．７mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に溶媒を、最初にハウスバキュームを、次に高真空を使用して蒸発させた。ジクロロメタン（１０ml）を残留物に加え、次にトルエン中のクロロギ酸イソプロピルの溶液（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA  １M；１．１ml、１．１mmol）を室温で加え、続いてトリエチルアミン（４８０mg、４．７mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に水を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２９１mg、１００％）を粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, 6 H, J = 6.4 Hz), 2.00-2.03 (m, 1 H), 2.24-2.30 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.95-3.04 (m, 2 H), 4.27-4.39 (m, 2 H), 4.93-5.00 (m, 2 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.48-8.52 (m, 2 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝３９７。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３９７．１９８３。実測値：３９７．１９８２。
【０３９０】
実施例２８
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩
【０３９１】
【化９３】
2011520935.tif 000095
【０３９２】
ＨＣｌ（Sigma Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA  エーテル中の２M；０．４３ml、０．８６mmol）を、無水エーテル（２ml）中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１７０mg、０．４３mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間振とうした。溶媒を高真空下で蒸発させて、白色の粉末を得て、ＮＭＲによりそれはまだいくらかエーテルを含有していた。固体を、スパチュラを使用して粉砕し、微細な粉末とし、次にそれを真空オーブンで８０℃にて一晩保持して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩（１４７mg、７９％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 2.01-2.04 (m, 2 H), 2.22-2.31 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.98-3.06 (m, 2 H), 4.30-4.42 (m, 2 H), 4.95-5.05 (m, 2 H), 7.79-7.84 (m, 1 H), 8.19-8.24 (m, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.61-8.63 (m, 1 H)。
【０３９３】
実施例２９
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３９４】
【化９４】
2011520935.tif 000096
【０３９５】
トリフルオロ酢酸（０．４ml）を、ジクロロメタン（２ml）中の４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９８；５０mg、０．１０mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（３ml）を残留物に加え、次にクロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１M；０．１５ml、０．１５mmol）を、続いてトリエチルアミン（９２μL、０．６６mmol）加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水及びジクロロメタンを加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物をプロトン化されたトリエチルアンモニウムカチオンと共に得た。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、このカラムからの物質をジクロロメタンに溶解した。溶液を１M炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２５mg、５２％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 1.93-2.06 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 3.00-3.13 (m, 2 H), 3.30 (水のピーク及びＳＯ２ＣＨ３のピーク), 4.07-4.14 (m, 2 H), 4.75-4.84 (m, 1 H), 4.98-5.08 (m, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.48 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７５、Ｍ＋Ｎａ＝４９７。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ５Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４７５．１７５８。実測値：４７５．１７５７。
【０３９６】
実施例３０
４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３９７】
【化９５】
2011520935.tif 000097
【０３９８】
４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０１；５０mg、０．１０５mmol）、トリフルオロ酢酸（４２８μL）及びジクロロメタン（２ml）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。揮発物を高真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３ml）に溶解した。クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１M；１５８μL、０．１６mmol）及びトリエチルアミン（９５μL、０．６８mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１M炭酸ナトリウム水溶液（６ml）及びジクロロメタン（３ml）を加え、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残留物を、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させて、４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３５mg、７２％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.97-2.10 (m, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.20-2.35 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.89-3.14 (m, 2 H), 4.32-4.48 (m, 2 H),  4.84-5.08 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.11 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６４。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４６４．２１５３。実測値：４６４．２１５１。
【０３９９】
実施例３１
４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０４００】
【化９６】
2011520935.tif 000098
【０４０１】
４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０２；１２０mg、０．２８mmol）、トリフルオロ酢酸（１．１ml）及びジクロロメタン（５．５ml）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。揮発物を高真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（６ml）に溶解した。クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１M；０．４２ml、０．４２mmol）及びトリエチルアミン（２５４μL、１．８mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１M炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残留物を、０〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７９mg、６８％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 2.01 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.11-2.39 (m, 2 H), 3.01 (t, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.76 (s, 3 H), 4.35 (br s, 2 H), 4.85-5.06 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 8.17 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４１４。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ７Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：４１４．１８８５。実測値：４１４．１８８４。
【０４０２】
実施例３２
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４０３】
【化９７】
2011520935.tif 000099
【０４０４】
一般手順Ａにしたがって、４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、アセトニトリル中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と２−フルオロフェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.97-2.07 (m, 4 H), 2.97-3.07 (m, 2 H), 4.05-4.12 (m, 2 H), 4.98-5.05 (m, 1 H), 7.31-7.50 (m, 4 H), 8.38 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４１４。
【０４０５】
実施例３３
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４０６】
【化９８】
2011520935.tif 000100
【０４０７】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と３−フルオロフェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.93-2.08 (m, 4 H), 2.97-3.07 (m, 2 H), 4.05-4.15 (m, 2 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 2 H), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.52-7.56 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４１４。
【０４０８】
実施例３４
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４０９】
【化９９】
2011520935.tif 000101
【０４１０】
一般手順Ａにしたがって、４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、テトラヒドロフラン中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と４−フルオロフェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.93-2.05 (m, 4 H), 2.97-3.07 (m, 2 H), 4.05-4.15 (m, 2 H), 4.99-5.02 (m, 1 H), 7.23-7.41 (m, 4 H), 8.22 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４１４。
【０４１１】
実施例３５
４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４１２】
【化１００】
2011520935.tif 000102
【０４１３】
炭酸カリウム（５３mg、０．３９mmol）を、ジメチルホルムアミド（５ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；１００mg、０．３mmol）及び２，４，５−トリフルオロ−フェノール（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能；５７mg、０．３９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を油浴中で１００℃にて一晩加熱し、次にそれを室温に冷まし、水及びジエチルエーテルを加えた。水相をジエチルエーテルで２回、ヘキサンで３回抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、得られた残留物を、２０〜１００％アセトニトリル／水の勾配を使用するＣ１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６６mg、５０％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.95-2.06 (m, 2 H), 2.18-2.34 (m, 2 H), 2.90-3.06 (m, 2 H), 4.26-4.38 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 7.09-7.21 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４５０．１７４８。実測値：４５０．１７４５。
【０４１４】
実施例３６
４−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４１５】
【化１０１】
2011520935.tif 000103
【０４１６】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と２，４，６−トリフルオロフェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.99-2.05 (m, 4 H), 2.97-3.05 (m, 2 H), 4.07-4.11 (m, 2 H), 5.00-5.05 (m, 1 H), 7.51-7.55 (m, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４５０。
【０４１７】
実施例３７
４−［４−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４１８】
【化１０２】
2011520935.tif 000104
【０４１９】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と２，４，６−トリフルオロフェノール（Acros Organics, Geel, Belgiumから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9 H), 1.99-2.03 (m, 2 H), 2.21-2.30 (m, 2 H), 2.94-3.00 (m, 2 H), 4.26-4.35 (m, 2 H), 4.93-4.99 (m, 1 H), 6.88-6.95 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４５０。
【０４２０】
実施例３８
４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４２１】
【化１０３】
2011520935.tif 000105
【０４２２】
Ｎ−メチルピロリジノン（０．５ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；４２mg、０．１２mmol）、無水炭酸カリウム（２２mg、０．１６mmol）及び２，４−ジクロロフェノール（２６mg、０．１６mmol）の混合物を、密閉したシンチレーションバイアル中で１００℃に加熱した。１８時間後、混合物を室温に放冷し、反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８mg、１４％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.97-2.05 (m, 2 H), 2.18-2.33 (m, 2 H), 2.90-3.04 (m, 2 H), 4.24-4.40 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 7.23-7.25 (m, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.12 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４６４。
【０４２３】
実施例３９
４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４２４】
【化１０４】
2011520935.tif 000106
【０４２５】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、４−メトキシ−フェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２４mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。ジクロロメタン及び水を加え、ジクロロメタン層を水で２回洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発させ、２５〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９mg、２８％）をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.95-2.02 (m, 2 H), 2.16-2.30 (m, 2 H), 2.90-3.04 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.22-4.37 (m, 2 H), 4.88-4.99 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.77 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４２６。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：４２６．２１３６。実測値：４２６．２１３４。
【０４２６】
実施例４０
４−［４−（４−エトキシ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４２７】
【化１０５】
2011520935.tif 000107
【０４２８】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、４−エトキシフェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２７mg、０．１９mmol）、炭酸カリウム（２７mg、０．２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで２回抽出し、溶媒を高真空下で蒸発させて、４−［４−（４−エトキシ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３４mg、５２％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.49 (s, 9 H), 1.96-2.05 (m, 2 H), 2.17-2.30 (m, 1 H), 2.86-3.04 (m, 2 H), 4.06 (q, 2 H, J = 6.9 Hz), 4.23-4.36 (m, 2 H), 4.90-5.00 (m, 1 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 8.54 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４０。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：４４０．２２９３。実測値：４４０．２２９２。
【０４２９】
実施例４１
４−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４３０】
【化１０６】
2011520935.tif 000108
【０４３１】
ジメチルホルムアミド（１ml）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１１mg、０．０７４mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；２５mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱し、飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過して、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３mg、１０％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４４０。
【０４３２】
実施例４２
４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４３３】
【化１０７】
2011520935.tif 000109
【０４３４】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．８mg、３０％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０９mmol）と４−（トリフルオロメトキシ）−フェノール（Avocado Research Chemicals；１６mg、０．０９mmol）との炭酸カリウム（２７mg、０．１９５mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４８０。
【０４３５】
実施例４３
４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４３６】
【化１０８】
2011520935.tif 000110
【０４３７】
ジメチルホルムアミド４ml中の４−エトキシ−２−フルオロ−フェノール（中間体５；１２５mg、０．８０１mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；２７０mg、０．８０１mmol）、及び炭酸カリウム（２４４mg、１．７６１mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱し、飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、沈殿物を濾過し、濾液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４％メタノール）により精製して、４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４１mg、３９％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝３５８。
【０４３８】
実施例４４
４−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４３９】
【化１０９】
2011520935.tif 000111
【０４４０】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の２−クロロ−４−メトキシ−フェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２９mg、０．１７８mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１７８mmol）、及び炭酸カリウム（５４mg、０．３９１mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過して、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８mg、３４％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４６０。
【０４４１】
実施例４５
４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４４２】
【化１１０】
2011520935.tif 000112
【０４４３】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と２−ヒドロキシベンゾニトリル（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.98-2.08 (m, 4 H), 2.98-3.08 (m, 2 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 5.01-5.06 (m, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 1 H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４２１。
【０４４４】
実施例４６
４−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４４５】
【化１１１】
2011520935.tif 000113
【０４４６】
一般手順Ａにしたがって、４−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、アセトニトリル中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と４−シアノフェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.94-2.04 (m, 4 H), 2.95-3.05 (m, 2 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 4.98-5.04 (m, 1 H), 7.58-7.60 (m, 2 H), 7.99-8.01 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４２１。
【０４４７】
実施例４７
４−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４４８】
【化１１２】
2011520935.tif 000114
【０４４９】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.98-2.07 (m, 4 H), 2.99-3.07 (m, 2 H), 4.07-4.12 (m, 2 H), 5.00-5.05 (m, 1 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 7.88-7.90 (m, 1 H), 8.16-8.19 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４３９。
【０４５０】
実施例４８
４−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４５１】
【化１１３】
2011520935.tif 000115
【０４５２】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.94-2.04 (m, 4 H), 2.99-3.07 (m, 2 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 5.01-5.05 (m, 1 H), 7.47-7.50 (m, 1 H), 7.75-7.79 (m, 1 H), 8.08-8.12 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４３９。
【０４５３】
実施例４９
４−［４−（６−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４５４】
【化１１４】
2011520935.tif 000116
【０４５５】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA；１４mg、０．０８９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（６−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７mg、１７％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４５７。
【０４５６】
実施例５０
４−［４−（２−シアノ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４５７】
【化１１５】
2011520935.tif 000117
【０４５８】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, UK；１４mg、０．０８９mmol））、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過して、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２−シアノ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５mg、１３％）を白色の固体として得た。
【０４５９】
実施例５１
４−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４６０】
【化１１６】
2011520935.tif 000118
【０４６１】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１７８mmol）、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（Maybridge, Tintagel, Cornwall, UK；２８mg、０．１７８mmol）、及び炭酸カリウム（５４mg、０．３９２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、得られた沈殿物をメタノールで溶離するシリカゲルプラグを通して濾過した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９mg、２４％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４５５。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9 H), 1.96-2.04 (m, 4 H), 2.96-3.08 (m, 2 H), 4.02-4.12 (m, 2 H), 4.96-5.06 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 2.6, 8.9 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.50 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。
【０４６２】
実施例５２
４−［４−（４−ブロモ−２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４６３】
【化１１７】
2011520935.tif 000119
【０４６４】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA；１８mg、０．０８９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過して、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−ブロモ−２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４mg、３０％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４９９。
【０４６５】
実施例５３
４−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４６６】
【化１１８】
2011520935.tif 000120
【０４６７】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.94-2.06 (m, 4 H), 2.99-3.07 (m, 2 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 4.99-5.05 (m, 1 H), 7.71-7.78 (m, 3 H), 8.40 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４８２。
【０４６８】
実施例５４
４−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４６９】
【化１１９】
2011520935.tif 000121
【０４７０】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.99-2.08 (m, 4 H), 2.98-3.07 (m, 2 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 5.00-5.05 (m, 1 H), 7.78-7.80 (m, 1 H), 7.89-7.91 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４９８。
【０４７１】
実施例５５
４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４７２】
【化１２０】
2011520935.tif 000122
【０４７３】
一般手順Ｂにしたがって、ジメチルホルムアミド中の４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.96-2.05 (m, 4 H), 2.96-3.04 (m, 2 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 4.99-5.04 (m, 1 H), 7.73-7.76 (m, 1 H), 7.86-7.89 (m, 1 H), 7.96-7.98 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４９８。
【０４７４】
実施例５６
４−［４−（４−スルファモイル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４７５】
【化１２１】
2011520935.tif 000123
【０４７６】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（４−スルファモイル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（TCI America, Portland, OR, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.94-2.06 (m, 4 H), 2.94-3.04 (m, 2 H), 4.02-4.10 (m, 2 H), 4.98-5.04 (m, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.53-7.55 (m, 2 H), 7.93-7.95 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７５。
【０４７７】
実施例５７
４−［４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４７８】
【化１２２】
2011520935.tif 000124
【０４７９】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（ChemService Inc., West Chester, PA, USA；１８mg、０．０８９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱し、飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過して、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３mg、２８％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝５０３。
【０４８０】
実施例５８
４−［４−（４−メタンスルフィニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４８１】
【化１２３】
2011520935.tif 000125
【０４８２】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−メタンスルフィニル−フェノール（Combi-Blocks Inc, San Diego, CA, USA；１４mg、０．０８９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−メタンスルフィニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg、３６％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４５８。
【０４８３】
実施例５９
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４８４】
【化１２４】
2011520935.tif 000126
【０４８５】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；８２mg、２．１mmol）を、ジメチルホルムアミド（９ml）中の４−（メチルスルホニル）フェノール（２８１mg、１．６mmol）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（５ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５５１mg、１．６mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×９０ml）で抽出した。有機層を水で（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、６６〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラム（４０mm×４”）で精製して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、５２％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9 H), 1.92-2.02 (m, 4 H), 2.94-3.05 (m, 2 H), 3.28-3.30 (m, メチルスルホン及び水のピーク), 4.04-4.12 (m, 2 H), 4.94-5.06 (m, 1 H), 7.59-7.64 (m, 2 H), 8.01-8.06 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７４。
【０４８６】
実施例６０
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４８７】
【化１２５】
2011520935.tif 000127
【０４８８】
ＤＭＦ（２ml）中の２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（中間体１；１１２mg、０．６mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．６mmol）及び炭酸カリウム（１８０mg、１．３mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加えて、沈殿物を得て、それを濾別し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（２−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４０mg、４７％）を白色の固体として得た。
【０４８９】
実施例６１
４−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４９０】
【化１２６】
2011520935.tif 000128
【０４９１】
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロ−ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例１２９）の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（中間体２）との反応により調製した。生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、４３％）を白色の固体として得た。質量スペクトル：実測値４９１．９。
【０４９２】
実施例６２
４−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４９３】
【化１２７】
2011520935.tif 000129
【０４９４】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−ヒドロキシ−ベンズアミド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１３mg、０．０８９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７mg、１８％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４３９。
【０４９５】
実施例６３
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４９６】
【化１２８】
2011520935.tif 000130
【０４９７】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Combi-Blocks Inc, San Diego, CA, USA；３１mg、０．１７８mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１７８mmol）、及び炭酸カリウム（５４mg、０．３９１mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１mg、３７％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４７２。
【０４９８】
実施例６４
４−［４−（４−アセチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４９９】
【化１２９】
2011520935.tif 000131
【０５００】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（４−アセチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と４’−ヒドロキシアセトフェノン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.94-2.06 (m, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.94-3.04 (m, 2 H), 4.02-4.10 (m, 2 H), 5.00-5.04 (m, 1 H), 7.48-7.50 (m, 2 H), 8.08-8.10 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４３８。
【０５０１】
実施例６５
４−［４−（４−アセチル−３−メチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５０２】
【化１３０】
2011520935.tif 000132
【０５０３】
一般手順Ｂにしたがって、４−［４−（４−アセチル−３−メチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.97-2.06 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.94-3.04 (m, 2 H), 4.04-4.10 (m, 2 H), 4.98-5.04 (m, 1 H), 7.29-7.31 (m, 2 H), 7.96-7.98 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４５２。
【０５０４】
実施例６６
４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５０５】
【化１３１】
2011520935.tif 000133
【０５０６】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；３２mg、０．０７４mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；２５mg、０．０７４mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５mg、１５％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４５９。
【０５０７】
実施例６７
４−｛４−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５０８】
【化１３２】
2011520935.tif 000134
【０５０９】
一般手順Ｂにしたがって、４−｛４−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.94-2.01 (m, 4 H), 2.05 (s, 3 H), 2.93-3.02 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 4 H), 3.55-3.65 (m, 4 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 4.96-5.01 (m, 1 H), 7.04-7.08 (m, 2 H), 7.17-7.20 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H)。質量スペクトルＭ＋Ｎａ＝５４４、ＭＨ＋＝５２２。
【０５１０】
実施例６８
４−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５１１】
【化１３３】
2011520935.tif 000135
【０５１２】
ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；２５mg、０．０７５mmol）、Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（ChemBridge Corporation, San Diego, CA, USA；１５mg、０．０７５mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、沈殿物をメタノールで洗浄しながらシリカプラグを通して濾過した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２mg、３３％）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝５０３。
【０５１３】
実施例６９
４−［４−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５１４】
【化１３４】
2011520935.tif 000136
【０５１５】
ジメチルホルムアミド（１ml）中のＮ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１４mg、０．０８９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０mg、２６％）を白色の固体として得た。
【０５１６】
実施例７０
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５１７】
【化１３５】
2011520935.tif 000137
【０５１８】
ジメチルホルムアミド（１ml）中のＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１４mg、０．０８９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg、３５％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４５３。
【０５１９】
実施例７１
４−［４−（キノリン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５２０】
【化１３６】
2011520935.tif 000138
【０５２１】
ジメチルホルムアミド（１ml）中のキノリン−５−オール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２６mg、０．１７８mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１７８mmol）、及び炭酸カリウム（５４mg、０．３９１mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（キノリン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３７mg、４７％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４４７。
【０５２２】
実施例７２
４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５２３】
【化１３７】
2011520935.tif 000139
【０５２４】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−オール（Matrix Scientific, Columbia, SC, USA；２６mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで２回抽出し、溶媒を高真空下で蒸発させて、４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１mg、３３％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9 H), 1.80-2.15 (m, 4 H), 3.02 (br s, 2 H), 4.08 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 4.85-5.10 (m, 1 H), 6.45-6.52 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.20 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 11.85 (br s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４３６。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４３６．２０９２。実測値：４３６．２０９０。
【０５２５】
実施例７３
４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５２６】
【化１３８】
2011520935.tif 000140
【０５２７】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５mg、３２％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１８mmol）と４−ヒドロキシインドール（TCI America, Portland, OR, USA；２４mg、０．１８mmol）との炭酸カリウム（５４mg、０．３９mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４３５。
【０５２８】
実施例７４
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５２９】
【化１３９】
2011520935.tif 000141
【０５３０】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９mg、３８％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１８mmol）と５−ヒドロキシインドール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２４mg、０．１８mmol）との炭酸カリウム（５４mg、０．３９mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４３５。
【０５３１】
実施例７５
４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５３２】
【化１４０】
2011520935.tif 000142
【０５３３】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．４mg、１６％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０９mmol）と７−ヒドロキシ−クマリン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１５mg、０．０９mmol）との炭酸カリウム（２７mg、０．１９５mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４６４。
【０５３４】
実施例７６
４−［４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５３５】
【化１４１】
2011520935.tif 000143
【０５３６】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６mg、１４％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０９mmol）と７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１５mg、０．０９mmol）との炭酸カリウム（２７mg、０．１９５mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４７８。
【０５３７】
実施例７７
４−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５３８】
【化１４２】
2011520935.tif 000144
【０５３９】
ジメチルホルムアミド（２０ml）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（MCAT GmbH, Konstanz, Germany；３００mg、２mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０７mg、１．８mmol）、及び炭酸カリウム（４１４mg、３mmol）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷まし、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の泡状物として得た。
【０５４０】
実施例７８
４−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５４１】
【化１４３】
2011520935.tif 000145
【０５４２】
４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７７；約１．８mmol）を、ジクロロメタン（５０ml）に溶解し、メタクロロペルオキシ安息香酸（６０〜７０％、５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、４−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５３５mg、２工程を経て６１％）を白色の固体として得た。
【０５４３】
実施例７９
４−［４−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５４４】
【化１４４】
2011520935.tif 000146
【０５４５】
酢酸エチル（４０ml）中の４−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７８；５３１mg、１．１mmol）と１０％パラジウム担持炭（５０mg）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に混合物を、Celite（商標）を通して濾過し、濾液を蒸発させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、４−［４−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４９７mg、９３％）を白色の固体として得た。
【０５４６】
実施例８０
４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５４７】
【化１４５】
2011520935.tif 000147
【０５４８】
無水ＤＭＦ（１ml）中の４−（１，２，４）−トリアゾール−１−イル−フェノール（Lancaster；１４mg、０．０９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；２９．５mg、０．０９mmol）及び炭酸カリウム（１４．４mg、０．１０mmol）の混合物を、マイクロ波中で１８０℃にて１０分間加熱した。混合物を冷まし、濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離する４ｇシリカゲルカラムを使用して精製して、４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７mg、４２％）を得た。
【０５４９】
実施例８１
４−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５５０】
【化１４６】
2011520935.tif 000148
【０５５１】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．３mg、１３％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０９mmol）と５−（４−ヒドロキシフェニル）テトラゾール（Biofine International Inc., Blaine, WA, USA；１５mg、０．０９mmol）との炭酸カリウム（２７mg、０．１９５mmol）の存在下での反応により調製した。
【０５５２】
実施例８２
４−［４−（４−テトラゾール−２−イル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５５３】
【化１４７】
2011520935.tif 000149
【０５５４】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（４−テトラゾール−２−イル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６mg、１９％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１８mmol）と４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェノール（ChemBridge Corporation, San Diego, CA, USA；２９mg、０．１８mmol）との炭酸カリウム（５４mg、０．３９mmol）の存在下での反応により調製した。
【０５５５】
実施例８３
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５５６】
【化１４８】
2011520935.tif 000150
【０５５７】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６mg、７％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１８mmol）と４−テトラゾール−１−イル−フェノール（Enamine Ltd., Kiev, Ukraine；２９mg、０．１８mmol）との炭酸カリウム（５４mg、０．３９mmol）の存在下での反応により調製した
【０５５８】
実施例８４
４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５５９】
【化１４９】
2011520935.tif 000151
【０５６０】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール（Chembridge Corporation, San Diego, CA, USA；３２mg、０．１７８mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１７８mmol）、及び炭酸カリウム（５４mg、０．３９１mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０mg、１２％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４７８。
【０５６１】
実施例８５
４−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５６２】
【化１５０】
2011520935.tif 000152
【０５６３】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノール（Enamine Ltd., Kiev, Ukraine；３２mg、０．１７８mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１７８mmol）、及び炭酸カリウム（５４mg、０．３９１mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７mg、２０％）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトルＭ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝３７８。
【０５６４】
実施例８６
４−［４−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５６５】
【化１５１】
2011520935.tif 000153
【０５６６】
ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−チオフェン−３−イル−フェノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１６mg、０．０８９mmol）、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３０mg、０．０８９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９６mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次に混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、沈殿物を除去した。シリカゲルパッドをメタノールで洗浄し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０mg、２２％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４７８。
【０５６７】
実施例８７
３−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５６８】
【化１５２】
2011520935.tif 000154
【０５６９】
Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA；８０mg、０．４mmol）及びトリフェニルホスフィン（１３６mg、０．５２mmol）を、テトラヒドロフラン（１ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体３１；１００mg、０．３４mmol）の溶液に加えた。混合物を０℃に冷却し、次にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１０２μL、０．５２mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次にシリカゲル（約５００mg）を加え、溶媒を蒸発させ、生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムから溶離して、３−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．５mg、６．５％）を固体として得た。
【０５７０】
実施例８８及び実施例８９
（Ｒ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５７１】
【化１５３】
2011520935.tif 000155
【０５７２】
ラセミ体３−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８７；９０mg）のキラル分離を、超臨界流体二酸化炭素中の３０％メタノールで溶離する、Thar technologies Multigram2装置及びDaicel OJ 3×25cmカラムを１００barで３５℃にて使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより行った。この分離により、（Ｒ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（一方の異性体４４mg及び他方４１mg）を得た。
【０５７３】
実施例９０
３−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５７４】
【化１５４】
2011520935.tif 000156
【０５７５】
ジメチルホルムアミド（０．６ml）中の３−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３２；４０mg、０．１２mmol）、２−ヒドロキシベンゾニトリル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能；１５．５mg、０．１３mmol）及び炭酸カリウム（１５mg、０．２５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。混合した反応物を冷まし、濾過した。揮発物を蒸発させ、残留物を、最初に２５％酢酸エチル／ヘキサンで、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより２回精製して、３−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２mg、４７％）を粘性油状物として得た。
【０５７６】
実施例９１
４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５７７】
【化１５５】
2011520935.tif 000157
【０５７８】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、３−ヒドロキシピリジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１８mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。ジクロロメタン及び水を加え、水層をジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで２回抽出し、溶媒を高真空下で蒸発させて、４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg、３４％）を白色の粉末として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３９７。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３９７．１９８３。実測値：３９７．１９８３。
【０５７９】
実施例９２
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５８０】
【化１５６】
2011520935.tif 000158
【０５８１】
方法Ａ
ジメチルホルムアミド（３０ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；３．００ｇ、８．９mmol）、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１．２６ｇ、１２mmol）、及び炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で蒸発させた。水（５０ml）及びジクロロメタン（５０ml）を加えた。層を分離し、有機層を水で２回洗浄し、次に蒸発乾固して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２４ｇ、８９％）を得た。この物質の試料（５００mg）を、０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８１mg、１０％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.97-2.06 (m, 2 H), 2.20-2.34 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.91-3.05 (m, 2 H), 4.26-4.39 (m, 2 H), 4.91-5.03 (m, 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.48-8.51 (m, 2 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４１１。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４１１．２１３９。実測値：４１１．２１３７。
【０５８２】
方法Ｂ
トルエン（５ml）中の４−クロロ−６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（中間体１８；５１５mg、２．１mmol）及び４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体９；６８８mg、３．２mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するIsco 40gカラムで精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３０mg、３８％）を得た。
【０５８３】
実施例９３
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５８４】
【化１５７】
2011520935.tif 000159
【０５８５】
実施例９６の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１mg、６５％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）と２，６−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン（Apollo Scientific Ltd., Stockport, Cheshire, UK；１６mg）とのジメチルホルムアミド（２ml）中の炭酸カリウム（２７mg、０．１９mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２５。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４２５．２２９６。実測値：４２５．２２９４。
【０５８６】
実施例９４
４−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５８７】
【化１５８】
2011520935.tif 000160
【０５８８】
実施例９６の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg、２２％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）と６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−オール（Matrix Scientific, Columbia, SC, USA；３１mg、０．１９mmol）とのジメチルホルムアミド（２ml）中の炭酸カリウム（２７mg、０．１９mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６５。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４６５．１８５７。実測値：４６５．１８５７。
【０５８９】
実施例９５
４−［４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５９０】
【化１５９】
2011520935.tif 000161
【０５９１】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−オール（Aagile Labs Division of Tyger Scientific, Ewing, NJ, USA；３０mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。ジクロロメタン及び水を加え、水層をジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg、２９％）をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.96-2.04 (m, 2 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.90-3.05 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.25-4.38 (m, 2 H), 4.90-5.00 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.03 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４５７。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４５７．２１９４。実測値：４５７．２１９３。
【０５９２】
実施例９６
４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５９３】
【化１６０】
2011520935.tif 000162
【０５９４】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン（Tyger Scientific, Ewing, NJ, USA；２４mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで２回抽出し、溶媒を蒸発させて、４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３４mg、５４％）を白色の粉末として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２７。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：４２７．２０８９。実測値：４２７．２０８８。
【０５９５】
実施例９７
４−［４−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５９６】
【化１６１】
2011520935.tif 000163
【０５９７】
実施例９２の調製に関して記載されている方法Ａを使用して、４−［４−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）と６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−オール（中間体３；２８mg、０．１９mmol）との反応により収率１９％で白色の粉末として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9 H), 1.96-2.06 (m, 2 H), 2.20-2.35 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.92-3.05 (m, 2 H), 4.26-4.38 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 7.27-7.30 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.15 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４５。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４４５．１７５０。実測値：４４５．１７５０。
【０５９８】
実施例９８
４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５９９】
【化１６２】
2011520935.tif 000164
【０６００】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−オール（中間体６；３６mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させて、４−［４−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０mg、４２％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9 H), 1.96-2.06 (m, 2 H), 2.20-2.34 (m, 2 H), 2.92-3.05 (m, 2 H), 4.26-4.39 (m, 2 H), 4.92-5.04 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.21 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８９。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ５Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４８９．１９１５。実測値：４８９．１９１５。
【０６０１】
実施例９９
４−［４−（２−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６０２】
【化１６３】
2011520935.tif 000165
【０６０３】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン（Matrix Scientific, Columbia, SC, USA；２６mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．１９mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させて、４−［４−（２−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３７mg、５９％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9 H), 1.85-2.11 (m, 2 H), 2.15-2.43 (m, 2 H), 2.85-3.15 (m, 2 H), 4.34 (br s, 2 H), 4.88-5.09 (m, 1 H), 7.68 (dd, 1 H, J = 8.4, 4.7 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H, J = 4.7 Hz)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２２。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ７Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４２２．１９３５。実測値：４２２．１９３４。
【０６０４】
実施例１００
４−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６０５】
【化１６４】
2011520935.tif 000166
【０６０６】
実施例９６の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０mg、１６％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）と５−クロロ−３−ピリジノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２５mg、０．１９mmol）とのジメチルホルムアミド（２ml）中の炭酸カリウム（２７mg、０．１９mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４３１。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４３１．１５９３。実測値：４３１．１５９３。
【０６０７】
実施例１０１
４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６０８】
【化１６５】
2011520935.tif 000167
【０６０９】
ジメチルホルムアミド（３ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；１００mg、０．３０mmol）、２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−オール（中間体７；６８mg、０．３８５mmol）、及び炭酸カリウム（５３mg、０．３８５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。ジクロロメタン及び水を加え、水層をジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させて、４−［４−（２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９６mg、６８％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 2.20-2.35 (m, 2 H), 2.90-3.05 (m, 2 H), 4.25-4.40 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.12 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７８。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４７８．２３１０。実測値：４７８．２３０７。
【０６１０】
実施例１０２
４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６１１】
【化１６６】
2011520935.tif 000168
【０６１２】
ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；５０mg、０．１５mmol）、３−ヒドロキシ−１−メチルピリダジン−６（１Ｈ）−オン（Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA；２４mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（２７mg、０．２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブンで１６０℃にて１０分間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する試料をジクロロメタンで２回抽出し、溶媒を高真空下で蒸発させて、４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５mg、３９％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 2.20-2.36 (m, 2 H), 2.92-3.05 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.26-4.40 (m, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 8.17 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２８。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ７Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：４２８．２０４１。実測値：４２８．２０４０。
【０６１３】
実施例１０３
４−［４−（６−エチル−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６１４】
【化１６７】
2011520935.tif 000169
【０６１５】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、４−［４−（６−エチル−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０mg、１３％）を、４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９；６０mg、０．１８mmol）と４−エチル−６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン（Synchem Inc., Des Plaines, IL, USA；２５mg、０．１８mmol）との炭酸カリウム（５４mg、０．３９mmol）の存在下での反応により調製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４４０。
【０６１６】
実施例１０４
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
【０６１７】
【化１６８】
2011520935.tif 000170
【０６１８】
トリフルオロ酢酸（０．５ml）とジクロロメタン（２ml）の混合物中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９２；５０mg、０．１２mmol）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（４ml）を、続いて連続的にｎ−ブチルクロロホルマート（２４μL、０．１８mmol）、及びトリエチルアミン（１１０μL、０．８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を蒸発させ、残留物を、１０〜１００％アセトニトリル／水の勾配を使用するＣ１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２４mg）をロウ状の固体として得た。1H NMRは、この物質がほぼ１モル当量のトリエチルアミン塩酸塩を含有することを示した。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４１１．２１３９。実測値：４１１．２１３９。
【０６１９】
実施例１０５
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−sec−ブチルエステル
【０６２０】
【化１６９】
2011520935.tif 000171
【０６２１】
トリホスゲン（２１７mg、０．７３mmol）を、ピリジン（１９０μL、２．３mmol）と１，２−ジクロロエタン（１０ml）の混合物中の（Ｒ）−（−）−２−ブタノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１４８mg、２mmol）の溶液に加えた。溶液を４０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷ました。１M塩酸水溶液（２．５ml）及び水（３ml）を加えた。層を分離し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させた。４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；２２０mg、０．４５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２５０μL）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−sec−ブチルエステル（７８mg、３６％）をオフホワイトの泡状物／固体として得た。
【０６２２】
実施例１０６
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【０６２３】
【化１７０】
2011520935.tif 000172
【０６２４】
一般手順Ｅにしたがって、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステルを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とクロロギ酸イソブチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (d, 6 H, J = 6.7 Hz), 1.86-2.09 (m, 6 H), 3.04-3.16 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.82-3.84 (m, 2 H), 4.12-4.16 (m, 2 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７４。
【０６２５】
実施例１０７
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【０６２６】
【化１７１】
2011520935.tif 000173
【０６２７】
トリフルオロ酢酸（０．５ml）を、ジクロロメタン（２ml）中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９２；５０mg、０．１２mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に溶媒を高真空下で蒸発させた。ジクロロメタン（４ml）を残留物に加え、次にクロロギ酸イソブチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能；２５mg、０．１８mmol）を、続いてトリエチルアミン（８０mg、０．７９mmol）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（３１mg、６３％）を粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 6 H, J = 6.5 Hz), 1.90-2.06 (m, 3 H), 2.20-2.35 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.95-3.10 (m, 2 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.32-4.48 (m, 2 H), 4.95-5.10 (m, 1 H), 7.26-7.72 (m, 1 H), 7.50-7.54 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.45-8.60 (m, 2 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４１１。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４１１．２１３９。実測値：４１１．２１３８。
【０６２８】
実施例１０８
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
【０６２９】
【化１７２】
2011520935.tif 000174
【０６３０】
一般手順Ｅにしたがって、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステルを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ−アセタート塩（中間体２７）と２，２−ジメチルプロピルクロロホルマート（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (s, 9 H), 1.98-2.01 (m, 4 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.70-3.80 (m, 2 H), 4.14-4.17 (m, 2 H), 5.03-5.09 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４８８。
【０６３１】
実施例１０９
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチルエステル
【０６３２】
【化１７３】
2011520935.tif 000175
【０６３３】
トリホスゲン（２０８mg、０．７mmol）を、ピリジン（２．２mmol）と１，２−ジクロロエタン（１０ml）の混合物中の１，３−ジフルオロ−２−プロパノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１９２mg、２mmol）の溶液に加えた。溶液を４０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷ました。１M塩酸水溶液（２．５ml）及び水（５ml）を加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させた。４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；２００mg、０．４１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３５０μL）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチルエステル（６４mg、３２％）を泡状固体として得た。
【０６３４】
実施例１１０
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル
【０６３５】
【化１７４】
2011520935.tif 000176
【０６３６】
トリホスゲン（１．６ｇ、５．５mmol）を、ピリジン（０．４８ml、６mmol）と四塩化炭素（２５ml）の混合物中の１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；０．４５ml、５mmol）の溶液に窒素下で少量ずつ加えた。溶液を６０℃で５．５時間撹拌し、次に氷浴使用して冷却した。１M塩酸水溶液（４ml）を加え、次に混合物を水で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、溶液約２０mlを得て、そのうちの６mlを更に精製しないで次の反応で直接使用した。溶液（６ml）をテトラヒドロフラン（１ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；２５０mg、０．５mmol）の混合物に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（０．５ml、２．８ml）をゆっくりと加え、混合物を１０分間撹拌し、次に蒸発乾固し、シリカゲル３０mm×３”カラムを使用し、６６〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル（７２mg、２８％）を白色の固体として得た。
【０６３７】
実施例１１１
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル
【０６３８】
【化１７５】
2011520935.tif 000177
【０６３９】
ピリジン（３４７μL）中の２−トリフルオロメチル−２−プロパノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；５００mg、３．９１mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（３５ml）中のトリホスゲン（３８６mg、１．３mmol）の冷却した（０℃）溶液に加えた。混合物を一晩撹拌し、次に１M塩酸水溶液（４ml）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させた。得られた物質をテトラヒドロフラン（５ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；２１０mg、０．４３mmol）及びトリエチルアミン（５６０μL、４mmol）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（２０．５mg、１０％）を得た。
【０６４０】
実施例１１２
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルエステル
【０６４１】
【化１７６】
2011520935.tif 000178
【０６４２】
トリホスゲン（１．６ｇ、５．５mmol）を、ピリジン（０．４８ml、６mmol）と四塩化炭素（２５ml）の混合物中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；７９０mg、５mmol）の溶液に窒素下で少量ずつ加えた。溶液を６０℃で５．５時間撹拌し、次に氷浴を使用して冷却した。１M塩酸水溶液（４ml）を加え、次に混合物を水で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、溶液約２０mlを得て、そのうちの６mlを更に精製しないで次の反応で直接使用した。溶液（７ml）を、テトラヒドロフラン（１ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；２４０mg、０．５mmol）の混合物に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（０．５ml、２．８ml）をゆっくりと加え、混合物を１０分間撹拌し、次に蒸発乾固し、シリカゲル３０mm×３”カラムを使用し、７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルエステル（７０mg、２８％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０６４３】
実施例１１３
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
【０６４４】
【化１７７】
2011520935.tif 000179
【０６４５】
トリホスゲン（１．６ｇ、５．５mmol）を、ピリジン（６mmol）及び四塩化炭素（２５ml）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；５００mg、５mmol）の溶液に加えた。混合物を６０℃に６時間加熱し、次に冷まし、１M塩酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、冷ロータリエバポレーター浴を使用して注意深く蒸発させた。得られた物質をジクロロメタン（１０ml）に懸濁し、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；２００mg、０．４１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３５０μL、２mmol）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（７１mg、３５％）を黄色の粉末として得た。
【０６４６】
実施例１１４
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル
【０６４７】
【化１７８】
2011520935.tif 000180
【０６４８】
一般手順Ｅにしたがって、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステルを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とクロロギ酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.89 (m, 6 H), 2.02-2.08 (m, 4 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.10-4.16 (m, 2 H), 5.05-5.09 (m, 1 H), 7.62-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５７６。
【０６４９】
実施例１１５
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０６５０】
【化１７９】
2011520935.tif 000181
【０６５１】
一般手順Ｅにしたがって、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ−アセタート塩（中間体２７）とクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.08 (m, 4 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.11-4.20 (m, 2 H), 4.86-4.89 (m, 2 H), 5.05-5.10 (m, 1 H), 7.59-7.62 (m, 2 H), 8.03-8.05 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５４８。
【０６５２】
実施例１１６
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
【０６５３】
【化１８０】
2011520935.tif 000182
【０６５４】
水素化ナトリウム（油中６０％分散；１０mg、０．２５mmol）を、無水テトラヒドロフラン（１ml）中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１２３；６０mg、０．１３mmol）の溶液にアルゴン下で加えた。混合物を５分間撹拌し、次にシクロブタノール（１１μL、０．１４mmol）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、０〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSilicycle 4gカラムで精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル（７mg、１４％）を得た。
【０６５５】
実施例１１７
４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【０６５６】
【化１８１】
2011520935.tif 000183
【０６５７】
クロロギ酸シクロペンチル（１２mg、０．０７８mmol）を、ジクロロメタン（２ml）中の４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２９；２８mg、０．０７８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３０mg、０．２３５mmol）の混合物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応をクエンチした。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル（３６mg、９９％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４７０。
【０６５８】
実施例１１８
４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【０６５９】
【化１８２】
2011520935.tif 000184
【０６６０】
クロロギ酸シクロペンチル（５１mg、０．３４４mmol）を、ジクロロメタン（６ml）中の２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（これは、中間体２９の調製に関して記載されている手順にしたがって、４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［実施例４５］から調製した；１５０mg、０．３４４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１３３mg、１．０３mmol）の混合物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル（１０７mg、７２％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４３３。
【０６６１】
実施例１１９
４−［４−（６−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【０６６２】
【化１８３】
2011520935.tif 000185
【０６６３】
クロロギ酸シクロペンチル（3B Scientific Corporation, Libertyville, IL, USA；４６mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の３，４−ジフルオロ−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（これは、中間体２９の調製に関して記載されている手順にしたがって、４−［４−（６−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［実施例４９］から調製した；１４５mg、０．３１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１２０mg、０．９３mmol）の混合物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（６−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル（１３０mg、９０％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４６９。
【０６６４】
実施例１２０
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【０６６５】
【化１８４】
2011520935.tif 000186
【０６６６】
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６０；５２０mg、１．０６mmol）と２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１２ml）の混合物を、ＴＬＣ（６％メタノール／ジクロロメタン）が、出発物質が完全に反応したことを示すまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、エーテル（５ml）を加え、混合物を蒸発させて、白色の半固体を得て、それを減圧下で保持し、次にエーテルでトリチュレートし、高真空下で保持して、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４７９mg、９０％）を白色の粉末として得た。無水ジクロロメタン（１ml）中のこの粉末（０．０８mmol）４０mgとジイソプロピルエチルアミン（４２μL）の混合物を、０℃に冷却し、ジクロロメタン（２５０μL）中のクロロギ酸シクロペンチル（Waterstone Technology, LLC, Carmel, IN, USA；１８mg、０．１２mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。水（３ml）を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、エーテルと共蒸発させ、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSilicycle 4gカラムで精製して、４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル（２７mg、６８％）を白色の固体として得た。
【０６６７】
実施例１２１
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【０６６８】
【化１８５】
2011520935.tif 000187
【０６６９】
水素化ナトリウム（油中６０％分散；６mg、０．１５mmol）を、無水テトラヒドロフラン（７５０μL）中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１２３；３７mg、０．０７８mmol）の溶液にアルゴン下で加えた。シクロペンタノール（７０μL、０．７７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、０〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するIsco 4gカラムで精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル（６mg、１８％）を得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２３。
【０６７０】
実施例１２２
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル
【０６７１】
【化１８６】
2011520935.tif 000188
【０６７２】
トリフルオロ酢酸（０．５ml）を、ジクロロメタン（２ml）中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９２；５０mg、０．１２mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に溶媒を、最初にハウスバキュームを、次に高真空を使用して蒸発させた。ジクロロメタン（４ml）を残留物に加え、次にクロロギ酸フェニル（２３μL、０．１８mmol）を、続いてトリエチルアミン（１１０μL、０．８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、１０〜１００％アセトニトリル／水で溶離する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル（８mg、１５％）を油状物として得て、それを放置してロウ状の固体に変化させた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.17 (m, 2 H), 2.34-2.52 (m, 5 H), 3.06-3.34 (m, 2 H), 4.42-4.58 (m, 2 H), 5.02-5.10 (m, 1 H), 7.14 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.28-7.31 (m, 1 H), 7.38 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.10 (s, 1 H), 8.48-8.53 (m, 2 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４３１。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４３１．１８２６．実測値：４３１．１８２５。
【０６７３】
実施例１２３
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０６７４】
【化１８７】
2011520935.tif 000189
【０６７５】
クロロギ酸４−ニトロフェニル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２６８mg、１．３３mmol）を、無水ジクロロメタン（１０ml）中の４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２８；２７５mg、０．８９mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（３９０μL、２．２mmol）の冷却（約０℃）した溶液に３回に分けて加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（１０ml）を加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、０〜７％メタノール／ジクロロメタンで溶離する23g Supelcoカラムで精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１８０mg、４３％）を白色の泡状物として得た。
【０６７６】
実施例１２４
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０６７７】
【化１８８】
2011520935.tif 000190
【０６７８】
トリフルオロ酢酸（０．５ml）とジクロロメタン（２ml）の混合物中の４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９２；５０mg、０．１２mmol）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で保持した。ジクロロメタン（４ml）を、続いてクロロギ酸ベンジル（２６μL、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（１１０μL、０．８mmol）を連続的に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を蒸発させ、残留物を、１０〜１００％アセトニトリル／水の勾配を使用するＣ１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１６mg、２９％）を白色の粉末として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４４５．１９８３。実測値：４４５．１９８１。
【０６７９】
実施例１２５
４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル
【０６８０】
【化１８９】
2011520935.tif 000191
【０６８１】
ジクロロメタン（１５０μL）中のシクロヘキシルクロロホルマート（Waterstone Technology, LLC, Carmel, IN, USA；４２mg、０．２６mmol）の溶液を、無水ジクロロメタン（２ml）中の４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２８；５２mg、０．１７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（７７μL、０．８０mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１mg）の冷却（約０℃）した溶液に３０秒かけて加えた。混合物を約０℃で５分間撹拌し、次に室温に温め、１時間撹拌した。水（５ml）を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、０〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するIsco 4gカラムで精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、凍結乾燥させて、４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル（９．６mg、１３％）を得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４３７。
【０６８２】
実施例１２６
１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０６８３】
【化１９０】
2011520935.tif 000192
【０６８４】
無水ＤＭＦ（２ml）中の４−メタンスルホニル−フェノール（Acros Organics, Geel, Belgiumから入手可能；２４mg、０．１４mmol）、４−クロロ−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２２；４０mg、０．１１mmol）及び炭酸カリウム（１９mg、０．１４mmol）の混合物を、Biotage Optimizerマイクロ波中で１８０℃にて１０分間加熱した。混合物を冷まし、セライトを通して濾過し、濃縮し、減圧下で保持した。残留物を、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０mg、７２％）を得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８３．５。
【０６８５】
実施例１２７
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０６８６】
【化１９１】
2011520935.tif 000193
【０６８７】
ＤＭＦ（２ml）中の２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（中間体１；２０mg、０．１mmol）、４−クロロ−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２２；３１mg、０．０９mmol）及び炭酸カリウム（１４mg、０．１mmol）の混合物を、Biotage Optimizerマイクロ波中で１８０℃にて１０分間加熱した。混合物を冷まし、セライトを通して濾過し、濃縮し、減圧下で保持した。残留物を、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカカラム（ISCO 4g）で精製して、４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６mg、１４％）を得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５０２。
【０６８８】
実施例１２８
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０６８９】
【化１９２】
2011520935.tif 000194
【０６９０】
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例１３１）の調製に関して記載されている手順を使用して、ジメチルホルムアミド中の４−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１９）と３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（中間体２）との反応により調製した。生成物を５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２mg、２２％）を白色の固体として得た。質量スペクトル：実測値５０１．９。
【０６９１】
実施例１２９
１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０６９２】
【化１９３】
2011520935.tif 000195
【０６９３】
ＤＭＦ（０．５ml）中の３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；１．２５mg、０．０１１mmol）、４−クロロ−１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２２；４mg、０．０１２mmol）及び炭酸カリウム（３mg、０．０２２mmol）の混合物を、マイクロ波中で１６０℃にて１０分間加熱したが、ＴＬＣは、反応を示さなかった。炭酸カリウム（３mg、０．０２２mmol）及びＤＭＦ（０．１ml）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１８０℃にて１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させ、高真空下で保持し、ＨＰＬＣにより精製して、１−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．８mg、３９％）を得た。
【０６９４】
実施例１３０
１−［１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０６９５】
【化１９４】
2011520935.tif 000196
【０６９６】
３，６−ジクロロピリダジン（０．２mmol）を、ジメチルホルムアミド（１ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；７５mg、０．１５mmol）と炭酸カリウム（６９mg、０．５mmol）の混合物に加えた。混合物を６０℃に一晩加熱し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、１−［１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５mg、０．７％）を白色の粉末として得た。
【０６９７】
実施例１３１
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０６９８】
【化１９５】
2011520935.tif 000197
【０６９９】
ＤＭＦ（１．５ml）中の２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（中間体１；６６mg、０．３５mmol）、４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２３；６０mg、０．１７mmol）及び炭酸カリウム（１０５mg、０．７６mmol）の混合物を、マイクロ波中で１６０℃にて１０分間加熱した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を冷ました反応混合物に加えた。沈殿物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１６mg、１９％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭ＋＝５００．９。
【０７００】
実施例１３２
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７０１】
【化１９６】
2011520935.tif 000198
【０７０２】
無水ＤＭＦ（５ml）中の２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（中間体１；９３mg、０．４９mmol）、４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２６；１７０mg、０．４９mmol）及び炭酸カリウム（８１mg、０．５９mmol）の混合物を、マイクロ波中で１８０℃にて１０分間加熱した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSupelco 23gカラムを使用して精製して、４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５３mg、６２％）を得た。
【０７０３】
実施例１３３
１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７０４】
【化１９７】
2011520935.tif 000199
【０７０５】
ジメチルホルムアミド（５ml）中の４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール（Chembridge Corporation, San Diego, CA, USA；７６mg、０．４３mmol）、４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロ−ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２６；１５０mg、０．４３mmol）、及び炭酸カリウム（７２mg、０．５２mmol）の混合物を、マイクロ波中で１８０℃にて１０分間加熱した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSupelco 23gカラムを使用して精製して、１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−trans−シクロヘキシル］−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８６mg、４１％）を得た。
【０７０６】
実施例１３４
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７０７】
【化１９８】
2011520935.tif 000200
【０７０８】
無水ＤＭＦ（５ml）中の２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（中間体１；１０１mg、０．５３mmol）、４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２５；１８５mg、０．５３mmol）及び炭酸カリウム（４８mg、０．５３mmol）の混合物を、マイクロ波中で１８０℃にて１０分間加熱した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するSupelco 23gカラムを使用して精製して、４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−cis−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４８mg、５６％）を得た。
【０７０９】
実施例１３５
１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７１０】
【化１９９】
2011520935.tif 000201
【０７１１】
実施例４１の調製に関して記載されている手順を使用して、１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６０mg、７６％）を、４−クロロ−１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体２３；１３０mg、０．３７５mmol）と３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；４２mg、０．３８５mmol）との反応により炭酸カリウム（１１４mg、０．８２５mmol）存在下で調製した。化合物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトルＭＨ＋＝４２０。
【０７１２】
実施例１３６
１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
【０７１３】
【化２００】
2011520935.tif 000202
【０７１４】
一般手順Ｉにしたがって、１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と塩化イソブチリル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (d, 6 H, J = 6.9 Hz), 1.95-2.06 (m, 4 H), 2.80-2.86 (m, 1 H), 2.92-2.99 (m, 1 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.10-4.14 (m, 1 H), 4.54-4.57 (m, 1 H), 5.08-5.12 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４４４。
【０７１５】
実施例１３７
２，２−ジメチル−１−｛４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
【０７１６】
【化２０１】
2011520935.tif 000203
【０７１７】
一般手順Ｊにしたがって、２，２−ジメチル−１−｛４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンを、ジクロロメタン中の４−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて塩化ピバロイル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 9 H), 2.00-2.05 (m, 4 H), 3.09-3.17 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.42-4.45 (m, 2 H), 5.09-5.13 (m, 1 H), 7.88-7.92 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４３４。
【０７１８】
実施例１３８
１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
【０７１９】
【化２０２】
2011520935.tif 000204
【０７２０】
一般手順Ｉにしたがって、１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と塩化ピバロイル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 9 H), 1.98-2.03 (m, 4 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.40-4.46 (m, 2 H), 5.09-5.15 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４５８。
【０７２１】
実施例１３９
１−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
【０７２２】
【化２０３】
2011520935.tif 000205
【０７２３】
一般手順Ｊにしたがって、１−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、ジクロロメタン中の４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて塩化ピバロイル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 9 H), 1.98-2.03 (m, 4 H), 3.06-3.12 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.40-4.46 (m, 2 H), 4.99-5.03 (m, 1 H), 7.79-7.81 (m, 1 H), 7.88-7.92 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 1 H), 8.30-8.43 (m, 2 H), 10.38 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７５。
【０７２４】
実施例１４０
シクロブチル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０７２５】
【化２０４】
2011520935.tif 000206
【０７２６】
一般手順Ｉにしたがって、シクロブチル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と塩化シクロブタンカルボニル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-2.21 (m, 10 H), 2.82-2.87 (m, 1 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.84-3.87 (m, 1 H), 4.49-4.52 (m, 1 H), 5.06-5.08 (m, 1 H), 7.62-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４５６、Ｍ＋Ｎａ＝４７８。
【０７２７】
実施例１４１
シクロペンチル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０７２８】
【化２０５】
2011520935.tif 000207
【０７２９】
一般手順Ｉにしたがって、シクロペンチル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と塩化シクロペンタンカルボニル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.79 (m, 8 H), 1.93-2.10 (m, 4 H), 2.82-2.87 (m, 1 H), 3.02-3.08 (m, 1 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.14-4.17 (m, 1 H), 4.53-4.56 (m, 1 H), 5.07-5.12 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７０。
【０７３０】
実施例１４２
１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン
【０７３１】
【化２０６】
2011520935.tif 000208
【０７３２】
一般手順Ｉにしたがって、１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とイソバレリルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (d, 6 H, J = 6.2 Hz), 1.93-2.06 (m, 4 H), 2.25-2.28 (m, 2 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.04-4.08 (m, 1 H), 4.54-4.58 (m, 1 H), 5.06-5.10 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４５８。
【０７３３】
実施例１４３
１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン
【０７３４】
【化２０７】
2011520935.tif 000209
【０７３５】
ジクロロメタン（１．０ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；６０mg、０．１２３mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ml、０．６１５mmol）の撹拌した混合物に、４−メチルバレロイルクロリド（Pfaltz & Bauer, Inc., Waterbury, CT, USA；２０mg；０．１５mmol）を室温で加えた。１時間後に、混合物を１N ＨＣｌで、続いて水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、自然乾燥するにまかせ、１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン（３２mg、５５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 6 H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.44 (m, 2 H), 1.50-1.59 (m, 1 H), 1.94-2.10 (m, 4 H), 2.33-2.38 (m, 2 H), 2.74-2.86 (m, 1 H), 3.30 (水のピーク及びSO2CH3), 3.98-4.08 (, m, 1 H), 4.46-4.57 (m, 1 H), 5.00-5.14 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 8.04 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 8.38 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７２。
【０７３６】
実施例１４４
１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン
【０７３７】
【化２０８】
2011520935.tif 000210
【０７３８】
一般手順Ｉにしたがって、１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とtert−ブチルアセチルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (s, 9 H), 1.93-2.06 (m, 4 H), 2.30-2.35 (m, 2 H), 2.79-2.84 (m, 1 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.14-4.17 (m, 1 H), 4.59-4.62 (m, 1 H), 5.05-5.11 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７２、Ｍ＋Ｎａ＝４９３．９。
【０７３９】
実施例１４５
２−シクロヘキシル−１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【０７４０】
【化２０９】
2011520935.tif 000211
【０７４１】
一般手順Ｉにしたがって、２−シクロヘキシル−１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とシクロヘキシル−アセチルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.98 (m, 2 H), 1.05-1.19 (m, 4 H), 1.65-1.78 (m, 7 H), 1.95-2.09 (m, 5 H), 2.25-2.27 (m, 2 H), 2.79-2.85 (m, 1 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.04-4.08 (m, 1 H), 4.54-4.58 (m, 1 H), 5.06-5.11 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４９８．５。
【０７４２】
実施例１４６
１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン
【０７４３】
【化２１０】
2011520935.tif 000212
【０７４４】
一般手順Ｉにしたがって、１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロパン−１−オンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と塩化シクロペンタンカルボニル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98-2.06 (m, 4 H), 2.67-2.73 (m, 1 H), 2.83-2.87 (m, 3 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 4.02-4.06 (m, 1 H), 4.53-4.57 (m, 1 H), 5.04-5.08 (m, 1 H), 7.18-7.28 (m, 5 H), 7.62-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５０６、Ｍ＋Ｎａ＝５２７、Ｍ＋Ｋ＝５４４。
【０７４５】
実施例１４７
シクロペンチル−｛４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０７４６】
【化２１１】
2011520935.tif 000213
【０７４７】
塩化シクロペンタンカルボニル（１０mg、０．０７８mmol）を、ジクロロメタン（２ml）中の４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２９；２８mg、０．０７８mmol）とジイソプロピルエチルアミン（３０mg、０．２３５mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応をクエンチし、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シクロペンチル−｛４−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（３１mg、８７％）を白色の固体として得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４５４。
【０７４８】
実施例１４８
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【０７４９】
【化２１２】
2011520935.tif 000214
【０７５０】
一般手順Ｊにしたがって、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５９）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて得られたアミンとトリフルオロ酢酸無水物（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.16 (m, 4 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 4.00-4.04 (m, 1 H), 4.41-4.44 (m, 1 H), 5.18-5.24 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７０。
【０７５１】
実施例１４９
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル−メタノン
【０７５２】
【化２１３】
2011520935.tif 000215
【０７５３】
一般手順Ｉにしたがって、｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル−メタノンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体Ｆ１）と塩化ベンゾイル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98-2.10 (m, 4 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.70-3.75 (m, 1 H), 4.58-4.63 (m, 1 H), 5.14-5.17 (m, 1 H), 7.42-7.52 (m, 5 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７８。
【０７５４】
実施例１５０
（３，５−ジクロロ−フェニル）−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０７５５】
【化２１４】
2011520935.tif 000216
【０７５６】
一般手順Ｈにしたがって、（３，５−ジクロロ−フェニル）−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.10 (m, 4 H), 3.12-3.18 (m, 1 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.62-3.68 (m, 1 H), 4.54-4.60 (m, 1 H), 5.10-5.16 (m, 1 H), 7.54-7.55 (m, 2 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 7.72-7.73 (m, 1 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５４６、Ｍ＋Ｎａ＝４７８。
【０７５７】
実施例１５１
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０７５８】
【化２１５】
2011520935.tif 000217
【０７５９】
一般手順Ｉにしたがって、｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２５）とｐ−アニソイルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）との反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.13 (m, 4 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.80 (m, 3 H), 5.10-5.15 (m, 1 H), 7.00-7.02 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.62-7.65 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５０８。
【０７６０】
実施例１５２
（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０７６１】
【化２１６】
2011520935.tif 000218
【０７６２】
ジクロロメタン（４ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；６３mg、０．１３mmol）、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；７８mg、０．２６mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ml、０．８mmol）の混合物を、室温で３時間振とうした。１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（Maybridge, Tintagel, Cornwall, UKから入手可能；２３mg、０．１６mmol）を加え、混合物を室温で一晩振とうした。溶液をジクロロメタン（約６ml）で希釈し、水（２×５ml）、1M塩酸水溶液（５ml）、水（５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（２８mg、４３％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９６。
【０７６３】
実施例１５３
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノン
【０７６４】
【化２１７】
2011520935.tif 000219
【０７６５】
実施例１５２に記載されている条件を使用して、｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノン（１４mg、２２％）を、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７、６３mg、０．１３mmol）と５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能；２０mg、０．１６mmol）とのＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；７８mg、０．２６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ml、０．８mmol）の存在下での反応により、白色の固体として調製した。
【０７６６】
実施例１５４
（５−イソブチル−イソオキサゾール−３−イル）−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０７６７】
【化２１８】
2011520935.tif 000220
【０７６８】
実施例１５２に記載されている条件を使用して、（５−イソブチル−イソオキサゾール−３−イル）−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（８mg、１２％）を、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７、６３mg、０．１３mmol）と５−イソブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（Matrix Scientific, Columbia, SC, USA；２６mg、０．１５mmol）とのＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；７８mg、０．２６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ml、０．８mmol）の存在下での反応により白色の固体として調製した。
【０７６９】
実施例１５５
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チオフェン−２−イル−メタノン
【０７７０】
【化２１９】
2011520935.tif 000221
【０７７１】
乾燥ジクロロメタン（４ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；６３mg、０．１３mmol）、チオフェン−２−カルボニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能；２５mg、０．１７mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ml、０．８mmol）の混合物を、週末にかけて室温で撹拌した。溶液をジクロロメタン（約６ml）で希釈し、１M塩酸水溶液（５ml）、水（５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チオフェン−２−イル−メタノン（５２mg、８３％）を白色の固体として得た。
【０７７２】
実施例１５６
ベンゾチアゾール−２−イル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０７７３】
【化２２０】
2011520935.tif 000222
【０７７４】
乾燥ジクロロメタン（４ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；６３mg、０．１３mmol）、ベンゾチアゾール−２−カルボニルクロリド（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能；３３mg、０．１７mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ml、０．８mmol）の混合物を、室温で週末にかけて撹拌した。溶液をジクロロメタン（約６ml）で希釈し、１M塩酸水溶液（５ml）、水（５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、ベンゾチアゾール−２−イル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（４３mg、６２％）を明黄色の固体として得た。
【０７７５】
実施例１５７
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７７６】
【化２２１】
2011520935.tif 000223
【０７７７】
一般手順Ｆにしたがって、１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、ジクロロメタン中の４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５９）とトリフルオロ酢酸との反応により、続いて臭化ベンジル（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）を用いる反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-1.99 (m, 2 H), 2.20-2.22 (m, 4 H), 2.93-2.99 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.55 (s, 2 H), 4.75-4.81 (m, 1 H), 7.26-7.35 (m, 5 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.06 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４６４。
【０７７８】
実施例１５８
１−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７７９】
【化２２２】
2011520935.tif 000224
【０７８０】
一般手順Ｈにしたがって、１−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と３−クロロベンズアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.98 (m, 2 H), 2.18-2.28 (m, 4 H), 2.93-2.99 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.57 (s, 2 H), 4.77-4.83 (m, 1 H), 7.32-7.41 (m, 4 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.07 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４９８。
【０７８１】
実施例１５９
１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７８２】
【化２２３】
2011520935.tif 000225
【０７８３】
一般手順Ｈにしたがって、１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と４−フルオロベンズアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-1.99 (m, 2 H), 2.20-2.30 (m, 4 H), 2.93-2.97 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.53 (s, 2 H), 4.75-4.81 (m, 1 H), 7.14-7.19 (m, 2 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.06 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４８２。
【０７８４】
実施例１６０
１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７８５】
【化２２４】
2011520935.tif 000226
【０７８６】
一般手順Ｈにしたがって、１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と４−クロロベンズアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.96 (m, 2 H), 2.16-2.25 (m, 4 H), 2.93-2.97 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.54 (s, 2 H), 4.77-4.82 (m, 1 H), 7.36-7.42 (m, 4 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.06 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４９８。
【０７８７】
実施例１６１
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７８８】
【化２２５】
2011520935.tif 000227
【０７８９】
一般手順Ｈにしたがって、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.20-2.33 (m, 4 H), 2.93-2.97 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.66 (s, 2 H), 4.77-4.83 (m, 1 H), 7.58-7.64 (m, 4 H), 7.70-7.72 (m, 2 H), 8.04-8.07 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５３２。
【０７９０】
実施例１６２
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７９１】
【化２２６】
2011520935.tif 000228
【０７９２】
一般手順Ｈにしたがって、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.21-2.28 (m, 4 H), 2.92-2.98 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.62 (s, 2 H), 4.77-4.83 (m, 1 H), 7.25-7.51 (m, 4 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.07 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５４８。
【０７９３】
実施例１６３
１−［１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０７９４】
【化２２７】
2011520935.tif 000229
【０７９５】
一般手順Ｈにしたがって、１−［１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と２，２−ジフルオロ−５−ホルミルベンゾジオキソール（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.98 (m, 2 H), 2.15-2.25 (m, 4 H), 2.92-2.98 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.57 (s, 2 H), 4.77-4.83 (m, 1 H), 7.18-7.20 (m, 1 H), 7.35-7.39 (m, 2 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.07 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５４４。
【０７９６】
実施例１６４
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェノール
【０７９７】
【化２２８】
2011520935.tif 000230
【０７９８】
一般手順Ｈにしたがって、２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェノールを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とサリチルアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.03 (m, 2 H), 2.19-2.28 (m, 4 H), 2.32-2.38 (m, 2 H), 2.98-3.06 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.71 (s, 2 H), 4.84-4.89 (m, 1 H), 6.75-6.79 (m, 2 H), 7.08-7.14 (m, 2 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 8.04-8.07 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４８０。
【０７９９】
実施例１６５
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０８００】
【化２２９】
2011520935.tif 000231
【０８０１】
一般手順Ｈにしたがって、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２５）とｏ−アニスアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.98 (m, 2 H), 2.19-2.26 (m, 4 H), 2.95-3.03 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.55 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.74-4.80 (m, 1 H), 6.93-7.00 (m, 2 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.36-7.38 (m, 2 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.07 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４９４。
【０８０２】
実施例１６６
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０８０３】
【化２３０】
2011520935.tif 000232
【０８０４】
一般手順Ｈにしたがって、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）とｐ−アニスアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-1.94 (m, 2 H), 2.13-2.23 (m, 4 H), 2.93-2.97 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.47 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.74-4.80 (m, 1 H), 6.89-6.91 (m, 2 H), 7.24-7.26 (m, 2 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.06 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４９４。
【０８０５】
実施例１６７
１−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０８０６】
【化２３１】
2011520935.tif 000233
【０８０７】
一般手順Ｈにしたがって、１−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と４−イソプロピルベンズアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, 6 H, J = 6.6 Hz), 1.94-1.99 (m, 2 H), 2.15-2.24 (m, 4 H), 2.85-2.90 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.60 (s, 2 H), 4.74-4.80 (m, 1 H), 7.20-7.27 (m, 4 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.06 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝５０６。
【０８０８】
実施例１６８
３−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル
【０８０９】
【化２３２】
2011520935.tif 000234
【０８１０】
一般手順Ｈにしたがって、３−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリルを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２５）と３−シアノベンズアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.23-2.29 (m, 4 H), 2.94-2.97 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.62 (s, 2 H), 4.78-4.85 (m, 1 H), 7.55-7.80 (m, 6 H), 8.04-8.07 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４８９。
【０８１１】
実施例１６９
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０８１２】
【化２３３】
2011520935.tif 000235
【０８１３】
一般手順Ｈにしたがって、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２５）と２−チアゾールカルボキシアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.00 (m, 2 H), 2.21-2.33 (m, 2 H), 2.39-2.45 (m, 3 H), 3.04-3.08 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.92 (s, 2 H), 4.79-4.85 (m, 1 H), 7.63-7.74 (m, 4 H), 8.05-8.07 (m, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４７１。
【０８１４】
実施例１７０
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０８１５】
【化２３４】
2011520935.tif 000236
【０８１６】
一般手順Ｈにしたがって、１，２−ジクロロエタン中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７）と５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアルデヒド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USAから入手可能）、トリエチルアミン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムとの反応により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.95 (m, 2 H), 2.17-2.33 (m, 4 H), 2.40 (s, 2 H), 2.95-2.97 (m, 2 H), 3.30 (メチルスルホニル及び水のピーク), 3.57 (s, 2 H), 4.74-4.80 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 8.04-8.07 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。質量スペクトルＭＨ＋＝４６９。
【０８１７】
実施例１７１
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０８１８】
【化２３５】
2011520935.tif 000237
【０８１９】
イソブタンスルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA；２３mg、０．１５mmol）を、ジクロロメタン（１ml）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩（中間体２７；６０mg、０．１２mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１ml、０．６２mmol）の撹拌した溶液に室温で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６mg、４３％）を白色の固体として得た。
【０８２０】
実施例１７２
４−［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８２１】
【化２３６】
2011520935.tif 000238
【０８２２】
テトラヒドロフラン（３ml）中の４−（メチルスルホニル）フェノール（Matrix Scientific, Columbia, SC, USAから入手可能；５２mg、０．３mmol）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散；１３．２mg、０．３３mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。４−（４，６−ジクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２４；１００mg、０．２７mmol）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１mg、６６％）を白色の固体として得た。
【０８２３】
実施例１７３
４−［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８２４】
【化２３７】
2011520935.tif 000239
【０８２５】
混合物：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−（６−アミノ−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３３；７５mg、０．２１mmol）、４−（メチルスルホニル）フェノール（Matrix Scientific, Columbia, SC, USAから入手可能；５２mg、０．３mmol）、及び炭酸カリウム（７０mg、０．５mmol）を、７０℃で加熱し、次に冷ました。揮発物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４mg、５３％）を白色の固体として得た。
【０８２６】
実施例１７４
４−［６−アミノ−４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８２７】
【化２３８】
2011520935.tif 000240
【０８２８】
混合物：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の４−（６−アミノ−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３３；２２４mg、０．６４mmol）、２−ヒドロキシベンゾニトリル（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから入手可能；９５．２mg、０．８mmol）、及び炭酸カリウム（２２０mg、１．６mmol）を、８０℃で３時間加熱し、次に冷ました。揮発物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（５０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−［６−アミノ−４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２６１mg、９４％）を白色の固体として得た。
【０８２９】
実施例１７５
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８３０】
【化２３９】
2011520935.tif 000241
【０８３１】
テトラヒドロフラン（５ml）中の４−［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７２；２３０mg、０．４５mmol）、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M；０．５ml、１mmol）、及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（５８mg、０．０５mmol）の混合物を、２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９３mg、４２％）を白色の泡状物／固体として得た。
【０８３２】
実施例１７６
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８３３】
【化２４０】
2011520935.tif 000242
【０８３４】
工程１：  ４−（４，６−ジメトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ナトリウムメトキシド（４mmol）を、メタノール中の４−（４，６−ジクロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２４；１mmol）の混合物に、得られた混合物を８時間加熱還流し、次に冷ました。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（４，６−ジメトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０８３５】
工程２：  ４−（６−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４，６−ジメトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１mmol）、２M水酸化ナトリウム水溶液（１ml）及びジオキサン（１０ml）の混合物を、４０℃で５時間加熱した。混合物を放冷し、次に１M塩酸水溶液を加えて約ｐＨ７に中和した。酢酸エチル及び水を加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（６−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０８３６】
工程３：  ４−（４−クロロ−６−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（６−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１mmol）、オキシ塩化リン（２mmol）及びジメチルホルムアミド（５滴）の混合物を、８０℃で６時間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて、粗４−（４−クロロ−６−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０８３７】
工程４：  ４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；２mmol）を、ジメチルホルムアミド（９ml）中の４−（メチルスルホニル）フェノール（１．６mmol）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（５ml）中の粗４−（４−クロロ−６−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液（１mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０８３８】
実施例１７７
インビトロでの本発明の化合物の試験（ｃＡＭＰアッセイ）
【０８３９】
本発明の化合物の機能的アゴニスト活性は、ＧＰＲ１１９受容体を内生的に発現するＨＩＴ−Ｔ１５ハムスター膵島細胞（American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA）でのｃＡＭＰアッセイを用いて特徴付けた。細胞は、１０％ウマ血清、２．５％ＦＢＳ、および１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＨａｍのＦ１２培地（Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, USA）のＫａｉｇｈｎ改変中で培養し、それらが７５〜８５％コンフルエンスに達するまで、２２５cm２組織培養フラスコ中で増殖させた。
【０８４０】
細胞は、アッセイの２４時間前に、５ml Versene（登録商標）で採り、Ｋａｉｇｈｎ／Ｆ１２培地で洗浄し、次いで、Ｋａｉｇｈｎ／Ｆ１２培地を含有する白色３８４ウェルプレート（９０００細胞／ウェル）に塗布した。アッセイの前に、培養培地を、０．５mM  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、０．５mg／ml ＢＳＡを含有するフェノールレッドなしのＫａｉｇｈｎ／Ｆ１２培地（５０μL／ウェル）で置換した。細胞を、異なる濃度のアゴニスト（１μL、１００％ ＤＭＳＯ）の不存在または存在下に、２５℃で３０分間、暗所でインキュベーションした。インキュベーション培地を捨て、Tropix cAMP-Screen（登録商標）キット（Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）で提供されたアッセイ溶解緩衝液（５０μL／ウェル）で置換し、プレートを３７℃で４５分間インキュベーションした。ＨＩＴ−Ｔ１５細胞中で生成したｃＡＭＰの細胞内レベルを、Tropixキットを用いて測定した。要約すれば、２０μLの溶解物を、１０μLのアルカリホスファターゼコンジュゲートおよび２０μLの抗ｃＡＭＰ抗体と共にプレコート抗体プレート（３８４ウェル；Tropixキット）に移し、プレートを、震盪しながら、室温で１時間インキュベーションした。次いで、プレートを洗浄緩衝液（７０μL）で５回洗浄し、たたいて乾燥した。CSPD（登録商標）／Sappire-II（商標）ＲＴＵ基質／エンハンサー溶液（Applied Biosystems, Foster City, CA, USA; ３０μL）を加え、プレートを、震盪しながら、室温で４５分間インキュベーションした。発生したシグナルを、Wallac Victor V照度計（PerkinElmer Life And Analytical Science, Inc., Waltham, MA, USA; １秒／ウェル）を用いて測定した。ＥＣ５０値は、ＸＬＦｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd., Guildford, Surrey, UK）を用いて計算した。
【０８４１】
上記の化合物は、１００μMより低いＥＣ５０を有し；より好ましい化合物は、１０μMより低いＥＣ５０を有している。最も好ましい化合物は、５μMより低いＥＣ５０を有している。
【０８４２】
ＧＰＲ１１９アゴニストとしての、本発明の代表的な化合物の活性のインビトロ試験の結果を、以下の表に示す：
【０８４３】
【表１】
2011520935.tif 000243
2011520935.tif 000244
2011520935.tif 000245
2011520935.tif 000246
2011520935.tif 000247
2011520935.tif 000248
2011520935.tif 000249
2011520935.tif 000250
2011520935.tif 000251
2011520935.tif 000252
2011520935.tif 000253
2011520935.tif 000254
2011520935.tif 000255
【０８４４】
実施例１７９
インビボでの本発明の化合物の試験
【０８４５】
本発明の選択された化合物のインビボ活性は、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスでの経口グルコース耐性テストを用いて特徴付けた。
【０８４６】
Ｃ５７Ｂ１／６ＪマウスはJackson Laboratory（Bar Harbor, Me）から得られ、０６００〜１８００時に点灯する、明−暗サイクル中で維持した。マウスを、９週齢で受け入れ、餌（LabDiet 5001食, PMI Nutrition, Brentwood, MO）には自由にアクセスできるようにし、検討時には１０週齢であった。実験は、明−暗サイクルの明相の間に行った。マウス（ｎ＝１０）の体重を測定し、４時間の間絶食させた後、経口の経管強制投与にてＧＰＲ１１９アゴニストまたは製剤ビヒクルでの処置をした。ＧＰＲ１１９アゴニストは、４．０mg／mLの濃度で、Ｋｌｕｃｅｌビヒクル（水中の、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む２％Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）中で製剤し、マウスには、３０mg／kgの投与と等しい、７．５mL／kg容積で投与した。投与の２時間後、動物は、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を受けた。ＯＧＴＴのために、動物には、経口の経管強制投与にて２g／kgのグルコースボーラスが与えられた。血中グルコースの読み取りは、グルコース投与前ならびに３０、６０および１２０分後に直ちに行った。血中グルコースの測定は、動物の尾の小部分を切り落とし（〜１mm）、１５μLの血液を、ＹＳＩモデル２７００生化学アナライザー（Yellow Springs Industries, St Louis, MO）で分析用ヘパリン添加キャピラリー管に採ることによって行った。個々のマウスについて、血中グルコース対時間のプロットの曲線下の面積（ＡＵＣ）を台形法により計算した。結果を、１０匹のビヒクル処理マウスの平均ＡＵＣ値と１０匹のＧＰＲ１１９アゴニスト処理マウスを比較することにより、解釈した。好ましい化合物は、ＡＵＣにおける統計的に有意な（ｐ≦０．０５）減少を示したものであると考えられた。
【０８４７】
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２１）は、３０mg／kgで投与したときに、このアッセイで、平均ベースライン差し引きＡＵＣの４４％減少を示した。
【０８４８】
上記した本発明の特定の態様の変形をなすことが可能であり、またそれらは依然として添付の特許請求の範囲内であるので、本発明は、その特定の態様に限定されるものではないことを理解すべきである。
【国際調査報告】
2011520935.tif 000261
2011520935.tif 000262
2011520935.tif 000263