(57)【要約】本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として作用する、ピペラジン誘導体に関する。本発明は、本化合物、本化合物を含有する組成物を調製する方法、および本化合物を使用する治療の方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であって、
【化１】
2011525478.tif 000143
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は水素またはアルキルであり、
式中、ｎが１である場合、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）−であり、ｎが２である場合、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物。
【請求項２】
ｎは１であり、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、１つ以上のアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはシアノ基によって置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環によって置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、１つ以上のハロゲンまたはハロゲン化アルキル基によって置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
ａ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｂ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｃ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｄ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｅ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｆ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｇ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｈ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｉ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｊ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、
ｋ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｌ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｍ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成物、
ｎ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｏ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−1−イル］−プロピオンアミド、
ｐ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｑ）Ｎ−ビフェニル−３イル−３−オキソ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｒ）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｓ）Ｎ−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−1−イル］−プロピオンアミド、
ｔ）Ｎ−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、
ｕ）Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｖ）３−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｗ）Ｎ−メチル−４−｛３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ベンズアミド、
ｘ）３−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド
ｙ）３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｚ）３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ａａ）３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｂｂ）Ｎ−（４−［１，２，および４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｃｃ）３−オキソ−Ｎ−（４−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｄｄ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
ｅｅ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−［１，２，および４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｆｆ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、および
ｇｇ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−プロピオンアミド、
ｈｈ）１−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボキシル酸ビフェニル−４−イルアミド、
ｉｉ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｊｊ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｋｋ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｌｌ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｍｍ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｏｏ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、
ｐｐ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−（４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｑｑ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｒｒ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｓｓ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド、
ｔｔ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオンアミド、
ｕｕ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｖｖ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド、
ｗｗ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
ｘｘ）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式の化合物であって、
【化２】
2011525478.tif 000144
式中、
ｎは１であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、−Ｏ−（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物であるが、
但し、前記化合物は、Ｎ−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル］−β−オキソ−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンプロパンアミド、またはその医薬的に許容される塩でないことを条件とする。
【請求項１６】
以下の式の化合物であって、
【化３】
2011525478.tif 000145
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルカン、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ2は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、−Ｏ−（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤に応答する状態を治療するための方法。
【請求項１９】
前記ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼＩ（ＳＣＤ１）の阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態は肥満である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年５月１日に出願された米国暫定特許出願第６１／０４９，４７４号、および２００８年３月２０日に出願されたインド特許出願第５７４／ＫＯＬ／２００８号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として作用する、ピペラジン誘導体に関する。本発明は、その化合物、その化合物を含有する組成物を調製する方法、およびその化合物を使用する治療の方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
メタボリックシンドロームは、世界的に主要な健康問題の１つとなっている。メタボリックシンドロームの一構成要素として、肥満は、このシンドロームの他の構成要素における因果的役割も有し、それにはインスリン耐性、脂質異常症、および心血管疾患が含まれる。一般にメタボリックシンドローム、特に肥満に対する有効な治療が不足している。メタボリックシンドロームの重要な要素である肥満の治療に有効な治療法が至急必要とされる。
【０００４】
多数の哺乳類ステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）遺伝子がクローン化されている。例えば、２つの遺伝子がラット（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）からクローン化され、４つのＳＣＤ遺伝子がマウス（ＳＣＤ１、２、３、および４）から単離されている。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代から、ラットおよびマウスにおいて知られているが（例えば、Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．４，ｐｐ．８５−１１２，１９８４、ｄｅ  Ａｎｔｕｅｎｏ，Ｒ  Ｊ，Ｌｉｐｉｄｓ，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４，ｐｐ．２８５−２９０，１９９３を参照）、ヒト疾患過程に直接関与するとされたのはごく最近である。
【０００５】
単一ＳＣＤ遺伝子であるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ１）は、ヒトにおいて特徴付けられている。ＳＣＤ１は、例えば、国際公開出願第ＷＯ０１／６２９５４号において説明されている。第２のヒトＳＣＤアイソフォームは、最近同定され、代替マウスまたはラットアイソフォームに対する配列相同性をほとんど担持しないことから、ヒトＳＣＤ５またはｈＳＣＤ５と命名された（例えば、国際公開第ＷＯ０２／２６９４４号を参照）。
【０００６】
ＳＣＤ１は、飽和脂肪酸であるステアロイル−ＣｏＡ、およびパルミトイル−ＣｏＡの、それぞれ単不飽和脂肪酸であるオレオイル−ＣｏＡ、およびパミトレオイル−ＣｏＡへの変換を触媒する。これらの脂肪酸は、膜リン脂質、トリグリセリド、およびコレステロールエステルの構成要素である。ＳＣＤ活性の変化は、最終的に膜流動性、リポタンパク代謝、および肥満症を変化させる。ＳＣＤ１の阻害は、肥満症の減少をもたらし得、したがって、メタボリックシンドロームの潜在的な療法となり得る。
【０００７】
肥満は、世界的にますます広まっているため、その発症原因と治療を理解するためにさらなる努力が注がれている。近年、いくつかの候補遺伝子が、治療標的として提案されている。しかしながら、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１は、エネルギー恒常性の主要伝達物質である、レプチンの主要な遺伝子標的であるため、特別の意義を有する。ＳＣＤ１欠乏は、ｂ−酸化を促進し、肝臓および骨格筋における脂質生成を減少させる代謝経路を活性化するという証拠がある。１つの機序は、ＡＭＰ活性タンパク質キナーゼの活性化の増加を介するものである。ＳＣＤ１の変異は、脂質代謝に関与する遺伝子の発現における広範囲の変化ももたらす。ＳＣＤ１欠乏マウスは、エネルギー消費が増加し、体脂肪が減少し、食餌性肥満に耐性を示す。
【０００８】
そのため、ＳＣＤ１の阻害は、肥満および関連する代謝疾患等の様々な疾患の治療に対する新しくかつ重要な標的である。したがって、当該技術分野において、ＳＣＤ１等のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として作用する、誘導体が必要とされる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として作用する、ピペラジン誘導体に関する。本発明は、その化合物、およびその化合物を含有する組成物を調製する方法、ならびにその化合物を使用する治療の方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一態様において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化１】
2011525478.tif 000002
【００１１】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルカン、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
ｎが１である場合、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）−であり、ｎが２である場合、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物を含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化２】
2011525478.tif 000003
【００１３】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物を含むが、
但し、前記化合物は、Ｎ−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル］−β−オキソ−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンプロパンアミド、またはその医薬的に許容される塩でないことを条件とする。
【００１４】
別の態様において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化３】
2011525478.tif 000004
【００１５】
式中、
ｎは１であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）−であり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物を含む。
【００１６】
別の態様において、本発明は、以下の式の化合物であって、
【化４】
2011525478.tif 000005
【００１７】
式中、
ｎは１であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物を含むが、
但し、前記化合物は、Ｎ−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル］−β−オキソ−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンプロパンアミド、またはその医薬的に許容される塩でないことを条件とする。
【００１８】
他の実施形態において、以下の式を有する化合物が提供され、
【化５】
2011525478.tif 000006
【００１９】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルカン、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル、およびそれらの組み合わせと随意に置換されてもよい化合物、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはハロゲンであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）を形成し、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素である。
【００２１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはハロゲンであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）を形成し、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である。
【００２２】
一部の実施形態において、Ｒ１は、随意に置換されるアリール（例えば、フェニル）、ヘテロシクロアルカニル、（例えば、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）、またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、チアゾリル）である。例えば、Ｒ１は、１つ以上のアリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル）、ヘテロ環（例えば、ピペリジニル）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、アルキルアミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−によって随意に置換される、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、チアゾリル）である。例えば、Ｒ１は、ビフェニル（例えば、４−ビフェニル、３−ビフェニル）、（フェニル）ピリジニル（例えば、５−フェニル−ピリジン−２−イル、６−フェニル−ピリジン−３−イル）、（オキサジアゾリル）フェニル（例えば、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）、（メチルオキサジアゾリル）フェニル（例えば、５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）、ベンジルオキシピリジニル（例えば、６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル、５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル（例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）、メチルアミドフェニル、ピペリジニルフェニル（例えば、４−ピペリジン−１−イルフェニル）、フェニルチアゾリル（例えば、４−フェニル−チアゾール−２−イル）、または（フェニルアミノ）フェニル（例えば、５−フェニルアミノ−フェニル）であり得る。
【００２３】
追加の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換されるアリール（例えば、フェニル）である。例えば、Ｒ２は、１つ以上の（例えば、２つ以上、またはさらには３つ以上の）ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルキル（例えば、メチル）、またはハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３）によって随意に置換される、アリール（例えば、フェニル）である。例えば、Ｒ２は、トリフルオロメチルフェニル（例えば、２−トリフルオロメチルフェニル）、ジクロロフェニル（例えば、２，５−ジクロロフェニル）、（トリフルオロメチル）フルオロフェニル（例えば、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）、（クロロ）ジフルオロフェニル（例えば、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）、メチルフェニル（例えば、２−メチルフェニル）、ジフルオロフェニル（例えば、２，５−ジフルオロフェニル）、（ブロモ）フルオロフェニル（例えば、２−ブロモ−５−フルオロフェニル）、トリフルオロフェニル（例えば、３，４，５−トリフルオロフェニル）、（クロロ）トリフルオロメチルフェニル（例えば、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）、ブロモフェニル（例えば、２−ブロモフェニル）、ジクロロフルオロフェニル（例えば、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）、またはフルオロフェニル（例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル）である。
【００２４】
ある実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。例えば、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００２５】
ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）またはアルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素またはハロゲン（例えば、Ｆ）である。一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）等のシクロアルキル基を形成し、例えば、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する。
【００２６】
他の実施形態において、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【００２７】
一部の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環である。
【００２８】
一部の実施形態において、ｎは２であり、よびＲ１はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環である。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００３０】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３１】
一部の実施形態において、Ｒ２はアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、１つ以上のアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはシアノ基により置換される。一部の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、１つ以上のアルキル、ハロゲン、および／またはハロゲン化アルキル基により置換される。
【００３２】
一部の実施形態において、Ｒ１はアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１はアリールであり、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環により置換される。
【００３３】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はアリールである。一部の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はアリールであり、１つ以上のハロゲンまたはハロゲン化アルキル基により置換される。
【００３４】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３およびＲ４は水素である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はアリールであり、１つ以上のハロゲンまたはハロゲン化アルキル基により置換され、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００３５】
一部の実施形態において、化合物は、
ａ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｂ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｃ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｄ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｅ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｆ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｇ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｈ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｉ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｊ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００３６】
一部の実施形態において、化合物は、
ｋ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｌ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｍ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成物、
ｎ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｏ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｐ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｑ）Ｎ−ビフェニル−３イル−３−オキソ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｒ）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｓ）Ｎ−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｔ）Ｎ−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００３７】
一部の実施形態において、化合物は、
ｕ）Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｖ）３−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｗ）Ｎ−メチル−４−｛３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ベンズアミド、
ｘ）３−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｙ）３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｚ）３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ａａ）３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｂｂ）Ｎ−（４−［１，２，および４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｃｃ）３−オキソ−Ｎ−（４−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド：
ｄｄ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド：
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００３８】
一部の実施形態において、化合物は、
ｅｅ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−［１，２，および４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｆｆ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、および
ｇｇ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−プロピオンアミド、
ｈｈ）１−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミド、
ｉｉ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｊｊ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｋｋ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｌｌ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｍｍ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｏｏ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−プロピオンアミド、
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択される。
【００３９】
一部の実施形態において、化合物は、
ｐｐ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−（４−しクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｑｑ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｒｒ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
ｓｓ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド、
ｔｔ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオンアミド、
ｕｕ）Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、
ｖｖ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド、
ｗｗ）３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
ｘｘ）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド
ならびにその医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される塩の溶媒和物から選択され、
上記の遊離塩基形態は、医薬的に許容される塩の形態であってもよく、
（遊離塩基形態または医薬的に許容される塩の形態のいずれかである）上記の化合物は、溶媒和物の形態（水和物等）であってもよく、
（遊離塩基形態または医薬的に許容される塩の形態のいずれかである）上記の化合物は、Ｎ−オキシドの形態であってもよく、
（遊離塩基形態または医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の形態のいずれかである）上記の化合物は、多形体の形態であってもよく、
該化合物がキラル性を呈する場合は、ラセミ化合物等のエナンチオマーの混合物、またはジアステレオマーの混合物の形態であり得るか、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形態であり得る。
【００４０】
本明細書で使用される、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ等の任意の適切なハロゲンを意味する。
【００４１】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であり得る、置換または非置換飽和炭化水素ラジカルを意味し、約１〜約２０炭素原子、例えば、１〜１２炭素原子、１〜８炭素原子等、例えば、１〜４炭素原子を含む。適切なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、アンデシル、およびドデシルを含むが、それらに限定されない。適切なアルキル基の他の例は、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチル等を含むが、それらに限定されない。
【００４２】
置換アルキル基は、１つ以上の位置で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロおよびシアノ、ならびにその組み合わせにより置換される、上述されるようなアルキル基である。
【００４３】
「ハロゲン化アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であってもよく、約１〜約２０炭素原子、例えば、１〜１２炭素原子、１〜８炭素原子等、例えば、１〜４炭素原子を含み、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ等であるが、それらに限定されない、１つ以上のハロゲンにより置換される、飽和炭化水素ラジカルを意味する。「ハロゲン化アルキル」という用語の使用は、「置換アルキル」基が１つ以上のハロゲンにより置換され得ないことを意味するものであってはならない。
【００４４】
「アルケニル」という用語は、直鎖または分岐鎖であってもよく、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含み、約１〜約２０炭素原子、例えば、１〜１２炭素原子、例えば、１〜６炭素原子を含んでもよい置換または非置換炭化水素ラジカルを意味する。適切なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル等を含む。
【００４５】
置換アルケニル基は、１つ以上の位置で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロおよびシアノ、およびそれらの組み合わせによって置換される、上述されるようなアルケニル基である。
【００４６】
「アルキレン」という用語は、特に明記しない限り、１〜６炭素原子の線形飽和二価炭化水素ラジカル、または３〜６炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等である。
【００４７】
「アルキニル」という用語は、直鎖または分岐鎖であってもよく、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む、置換または非置換脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。好ましくは、アルキニル基は、２〜１５炭素原子、２〜１２炭素原子等、例えば、２〜８炭素原子を含む。適切なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。
【００４８】
置換アルキニル基は、１つ以上の位置において、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロおよびシアノ、およびそれらの組み合わせにより置換される、上述されるようなアルキニル基である。
【００４９】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を意味する。
【００５０】
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アルキル）であり、アルキルは上述されるとおりである。
【００５１】
「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２であり、アルキルは上述されるとおりである。
【００５２】
「アリール」という用語は、約５〜約１４炭素原子、例えば、約６〜約１０炭素原子を含む置換または非置換の芳香族一重環または二重環系を意味する。適切なアリール基礎は、フェニル、ナフチル、アントラセニルを含むが、それらに限定されない。
【００５３】
置換アリール基は、例えば、それらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロおよびシアノ、およびそれらの組み合わせによって、１回以上置換される、上述のアリール基を含む。
【００５４】
「アリールアミノ」という用語は、−ＮＨ（アリール）を意味し、アリールは上述のとおりである。
【００５５】
「ジアリールアミノ」という用語は、−Ｎ（アリール）２を意味し、アリールは上述のとおりである。
【００５６】
「アミド」は−ＣＯＮＨ２を意味する。
【００５７】
「アリールアルキル」という用語は、−（アルキレン）−アリール基を意味し、アリールおよびアルキレン部分は、前記の説明に従う。適切な実施例は、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、およびナフチルメチルを含むが、それらに限定されない。
【００５８】
「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００５９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０炭素原子、３〜８炭素原子等、例えば、３〜６炭素原子を有する、一重環、二重環、または三重環非芳香族飽和炭化水素ラジカルを意味する。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、１−デカリン、アダマント−１−イル、およびアダマント−２−イルを含むが、それらに限定されない。他の適切なシクロアルキル基は、スピロペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、スピロ［２．６］ノニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、およびスピロ［３．５］ノニルを含むが、それらに限定されない。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。シクロアルキル基は、例えば、１つ以上のハロゲンおよび／またはアルキル基によって置換することができる。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、−（アルキレン）−シクロアルキルを意味し、シクロアルキル基は、前述されるとおりであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル等である。
【００６１】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４環原子、好ましくは約５〜約１０環原子、最も好ましくは５または６環原子を含み、環原子のうちの少なくとも１つがＮ、ＯまたはＳ原子である、置換または非置換の芳香族一重または多重環系を意味する。適切なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、インダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル等を含むが、それらに限定されない。
【００６２】
置換ヘテロアリール基は、例えば、それらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロおよびそれらの組み合わせによって１回以上置換される、上述されるヘテロアリール基を含む。
【００６３】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、−（アルキレン）−ヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキレン部分は、前述の説明に従う。適切な実施例は、ピリジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、およびイソキノリニルメチル等を含むが、それらに限定されない。
【００６４】
「ヘテロ環」という用語は、３〜１０原子、好ましくは５または６原子を含み、該環原子のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子である、置換または非置換の非芳香族一重または多重環系を意味する。適切なヘテロ環基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、イソキサゾリニル等を含むが、それらに限定されない。
【００６５】
置換ヘテロ環基は、例えば、ハロゲン、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびそれらの組み合わせによって、１回以上置換される、上述されるヘテロ環基を含む。ヘテロ環基は、例えば、アリールまたはヘテロアリールによって置換されてもよい。
【００６６】
「ヘテロ環アルキル」という用語は、−（アルキレン）−ヘテロ環基を意味し、ヘテロ環およびアルキレン部分は、前述の説明に従う。
【００６７】
「アロイル」という用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味し、アリール基は、前述の説明のとおりである。適切なアロイル基は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルを含むが、それらに限定されない。
【００６８】
「アシル」という用語は、ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、またはヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、それらの様々な基は、前述のとおりであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニル、カルボニル等である。
【００６９】
「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル部分は、前述の説明に従う。適切なアルコキシ基は、それらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ等を含み、例えば、アルコキシは、メトキシまたはエトキシであり得る。
【００７０】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。
【００７１】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ヘテロアリール基は前述のとおりである。
【００７２】
「シクロアルキルアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−シクロアルキル基を意味し、シクロアルキルおよびアルキレン基は前述のとおりである。
【００７３】
「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は前述のとおりである。
【００７４】
「アリールチオ」という用語は、アリール−Ｓ−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。
【００７５】
「アルキルスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなアルキルであって、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等である。
【００７６】
「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなアルキルであって、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等である。
【００７７】
「アリールスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなアリールであって、例えば、フェニルスルフィニル等である。
【００７８】
「アリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなアリールであって、例えば、フェニルスルホニル等である。
【００７９】
「ヘテロアリールスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなヘテロアリールである。
【００８０】
「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは上述されるようなヘテロアリールである。
【００８１】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アルキル基は前述されるとおりである。
【００８２】
「アリールオキシカルボニル」という用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は前述されるとおりである。
【００８３】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ヘテロアリール基は前述されるとおりである。
【００８４】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は前述されるとおりであって、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等である。
【００８５】
「アリールアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−アリール基を意味し、アリールおよびアルキレン基は前述されるとおりである。
【００８６】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−ヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキレン基は前述されるとおりである。
【００８７】
当業者であれば、本発明の化合物が、異なる互変異性体および幾何学的異性体で存在し得ることを認識するであろう。ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ化合物、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋および純粋なエナンチオマーを含む、これらの化合物のすべては、本発明の範囲内である。実質的に純粋なエナンチオマーは、５％ｗ／ｗ、好ましくは２％、最も好ましくは１％より多く対応する逆エナンチオマーを含むことはない。
【００８８】
光学異性体は、従来の過程に従って、例えば、光学的に活性な酸または塩基を使用するジアステレオ異性体の形成、あるいは共有結合ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物の分解によって得ることができる。適切な酸の実施例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的差異に基づいて、当業者に知られる方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの個別のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学的に活性な塩基または酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離する。光学異性体の分離のための異なる過程は、エネンチオマーの分離を最大化するために最適に選択された、従来の誘導体化を伴なう、又は伴わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を伴う。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、例えば、Ｄｉａｃｅｌ、例えば、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ、およびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪによって製造され、すべて日常的に選択可能である。誘導体化を伴なう、又は伴わない、酵素分離も有用である。本発明の光学的に活性な化合物は、ラセミ化を生じない反応条件下で、キラル合成過程において光学的に活性な開始物質を利用することによって同様に得ることができる。
【００８９】
さらに、当業者であれば、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの成分が濃縮されている異なる濃縮同位体型で化合物を使用できることを認識するであろう。特定の一実施形態において、化合物は重水素化される。そのような重水素化型は、米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号において説明される手順で形成することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号において説明されるように、重水素化は、効力を向上させ、薬物の作用期間を増加させる。
【００９０】
重水素化置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）（２０００），１１０ｐｐ．；Ｋａｂａｌｋａ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９），４５（２１），６６０１−２１，；ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），６４（１−２），９−３２．］において説明されるような様々な方法を使用して合成することができる。
【００９１】
適切な場合、本発明は、本明細書で開示される、塩基を含まない形態等の化合物の有用な形態、および塩またはプロドラッグを調製することができる、本発明のすべての化合物の医薬的に許容される塩またはプロドラッグにも関する。医薬的に許容される塩は、塩基として機能する主要な化合物を無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタン硫酸、カンフォー硫酸、オキサル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、およびカルボン酸の塩を形成することによって得られるものを含む。医薬的に許容される塩は、主要化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリン塩を形成するものも含む。当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩は、多数の周知の方法のうちのいずれかを介して、化合物を適切な無機または有機酸と反応させることによって調製され得ることをさらに認識するであろう。代替として、アルカリおよびアルカリ土類金属を、多様な周知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。
【００９２】
酢酸、ＤＩＰＥＡｔｅ、アルギン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、樟脳、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、半硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、酪酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オキサル酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、トシル酸、メシル酸、およびウンデカン酸は、無機または有機酸との反応によって得ることができる酸塩のさらなる実施例である。
【００９３】
例えば、医薬的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ヒドロギ酸、またはマレイン酸の塩であり得る。
【００９４】
好ましくは、形成される塩は、哺乳類への投与が医薬的に受容される。しかしながら、化合物の医薬的に許容されない塩は、中間体として、例えば、化合物を塩として単離した後、アルカリ試薬で処理することによって、その塩を変換して遊離塩基化合物に戻すために適切である。次いで、遊離塩基は、望ましい場合、医薬的に許容される酸付加塩に変換することができる。
【００９５】
当業者であれば、本発明の化合物の一部が、異なる多形体で存在し得ることも認識するであろう。当該技術分野において知られるように、多型は、１つより多くの個別の結晶または「多型」種として結晶化する化合物の能力である。多形体は、固体の状態で、化合物分子の少なくとも２つの異なる配置、すなわち多形体を有する、化合物の固形結晶相である。いかなる所定の化合物の多形体も、同一の化学式または組成によって画定され、２つの異なる化学化合物の結晶構造として、化学構造において特異的である。
【００９６】
当業者であれば、本発明の化合物は、異なる溶媒和物の形態で存在し得ることをさらに認識するであろう。本発明の化合物の溶媒和物は、溶媒和物分子が、結晶化過程中に、化合物分子の結晶格子構造に組み込まれる場合にも形成し得る。
【００９７】
本発明は、本明細書で論じられる化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳類対象に投与されると、本明細書で論じられる化合物の活性成分を放出することができる、共有結合した担体を表すものである。活性成分の放出は、生体内で発生する。プロドラッグは、当業者に知られる方法によって調製することができる。これらの方法は、一般に、所定の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾官能基は、日常的な操作または生体内で元の官能基を再生成される。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル基、または類似する基が修飾される、化合物を含む。プロドラッグの実施例は、エステル（例えば、酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体）、カルバミン酸（例えば、本発明の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）を含むが、それらに限定されない。本明細書で論じられる化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
【００９８】
本発明は、本発明の化合物を調製するための過程も提供する。適切な一般反応スキームを以下に示す。
【化６】
2011525478.tif 000007
【００９９】
上記反応スキームの開始物質（Ａ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから商業的に入手可能）を、最初に、当業者に知られる標準条件により、Ｂｏｃ、ベンジル、またはＣｂｚ基でモノ保護する。例えば、保護した化合物を、次に、標準ペプチドカップリング試薬（ＥＤＣＩ等）の存在下で、適切に置換したカルボン酸と反応させて（Ｘ＝−Ｃ（Ｏ）−の場合）、所望のアミド産生物を得、脱保護して化合物（Ｂ）を得る。ＥＤＣＩ等の標準ペプチドカップリング試薬の存在下で、アミン（Ｂ）を適切に置換したカルボン酸（Ｄ）と反応させるか（Ｙ＝ＯＨ）、または代替として、アミン（Ｂ）を適切に置換したカルボン酸塩化物（Ｄ）と反応させて（Ｙ＝Ｃｌ）、所望のアミド産生物を得、当業者に知られる標準加水分解手順に供して、カルボン酸を生成した後、当業者に知られる標準アミド結合形成条件の下、化合物（Ｃ）とのカップリングを行ない、本発明の化合物を得ることができる。
【化７】
2011525478.tif 000008
【０１００】
上記反応スキームの開始物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法に従って、あるいは本明細書で開始される方法によって調製することができる。
【０１０１】
標準ペプチドカップリング試薬（ＥＤＣＩ等）の存在下、アミン化合物（Ｃ）を適切に置換したカルボン酸（Ｄ）と反応させるか（Ｙ＝ＯＨ）、または代替として、アミン（Ｃ）を適切に置換したカルボン酸塩化物（Ｄ）と反応させて（Ｙ＝Ｃｌ）、所望のアミド産生物を得、当業者に知られる標準加水分解手順に供して、カルボン酸（Ｅ）を生成してもよい。当業者に知られる標準アミド結合形成条件下での化合物（Ｂ）と（Ｅ）とのカップリングにより、本発明の化合物が得られる。
【化８】
2011525478.tif 000009
【０１０２】
化合物（Ｆ）（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから商業的に入手可能である）を、ｔ−ＢｕＯＨ中でエステル化し、標準加水分解手順に供して、化合物（Ｊ）を得ることとができる。標準ペプチドカップリング試薬（ＥＤＣＩ等）の存在下での化合物（Ｊ）と（Ｂ）とのカップリングにより、アミド産生物を得て、標準条件下で、さらに加水分解した後、標準アミド結合形成条件下で、化合物（Ｃ）とカップリングにより、本発明の化合物を得ることができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独で、または製剤の活性成分として投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物の医薬組成物も含み得、例えば、１つ以上の医薬的に許容される担体を含有する。
【０１０４】
本発明に従う化合物を投与するための様々な製剤を調製する手順を説明する、多数の標準参考文献が入手可能である。可能性のある剤形および製剤の実施例は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ編）ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編），１５５３−１５９３（現行版）に含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物の投与は、患者のニーズに従って、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および点滴）、吸入、経直腸、経膣、局所、および眼内投与によって達成されてもよい。
【０１０６】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、トローチ、および原末のような固形を含む、様々な固形経口剤形を使用して、本発明の化合物を投与することができる。本発明の化合物は、単独で、または当該技術分野において知られる様々な医薬的に許容される担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、スターチ等）、および、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香料、潤滑剤等を含むが、それらに限定されない賦形剤と併せて投与することができる。本発明の化合物を投与する際に、徐放性カプセル、錠剤、およびジェルも有益である。
【０１０７】
水溶液および非水溶液、乳剤、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む、様々な液体経口剤形を使用して、本発明の化合物を投与することができる。そのような剤形は、水等の当該技術分野において知られる適切な不活性希釈剤、および保存剤、湿潤剤、甘味料、香料等の当該技術分野において知られる適切な賦形剤、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための薬剤を含んでもよい。本発明の化合物は、例えば、静脈内に無菌等張液の形態で注入してもよい。他の製剤も可能である。
【０１０８】
本発明の化合物の直腸投与のための座薬は、化合物をココアバター、サリチル酸、およびポリエチレングリコール等の適切な賦形剤と混合することによって調製することができる。経膣投与のための製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において知られるような適切な担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペーストフォーム、またはスプレー製剤であってもよい。
【０１０９】
局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、目、耳、または鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布薬、ローション、乳剤、懸濁液、ジェル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、およびドロップの形態であり得る。局所投与は、経皮パッチ等の経皮投与も使用され得る。
【０１１０】
吸入による投与に適したエアロゾル製剤を形成することもできる。例えば、本発明の化合物は、粉末の形態（例えば、微粉化）または噴霧溶液、あるいは懸濁液の形態で吸入により投与することができる。エアロゾル製剤は、加圧した許容される推進剤に入れてもよい。
【０１１１】
本発明の化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素の阻害剤、例えば、ＳＣＤ１酵素の阻害剤として有用であり得る。したがって、本化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素、例えば、ＳＣＤ１酵素によって仲介される状態の治療に有用である。
【０１１２】
別の実施形態に従うと、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することにより、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（例えば、ＳＣＤ１）によって仲介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１１３】
ＳＣＤによって仲介される疾患または状態は、心血管疾患、脂質異常症（血中トリグリセリドの以上、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和化指数（例えば、比率１８：１／１８：０の脂肪酸または他の脂肪酸を含むが、それらに限定されない）、コレステロール、および総コレステロール、高コレステロール症、ならびにコレステロール以上（コレステロールの逆輸送不全によって特徴付けられる疾患を含む）、家族性複合型脂質異常症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心疾患、心血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中、および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を含むがそれらに限定されない）、末梢血管疾患、および虚血性網膜症である疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態を含むが、それらに限定されない。一実施形態において、本発明の化合物は、患者のＨＤＬレベルを高め、および／またはトリグリセリドレベルを低下し、および／またはＬＤＬまたは非ＨＤＬコレステロールレベルを減少させる。
【０１１４】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、メタボリックシンドローム（脂質異常症、肥満およびインシュリン抵抗、高血圧、微量アルブミン血、高尿酸血症、および凝固性亢進を含むが、それらに限定されない）、Ｘ症候群、糖尿病、インシュリン耐性、低耐糖能、非インシュリン依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重異常（肥満、過体重、悪液質、および拒食症を含むが、それらに限定されない）、体重減、体重指数およびレプチン関連疾患も含む。一実施形態において、本明細書で論じられる化合物は、糖尿病および肥満の治療において有用である。別の実施形態において、本明細書で論じられる化合物は、肥満の治療において有用である。
【０１１５】
本明細書において、「メタボリックシンドローム」という用語は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インシュリン耐性、高血圧、肥満、腹囲増大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進、および／または微量アルブミン血の組み合わせを含む状態を説明するために使用される、広く認められている臨床用語である。
【０１１６】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、脂肪肝、肝脂肪変性、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物性肝炎、肝骨髄性プロトポルフィリン症、鉄過剰症、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌、およびそれに関連する状態も含む。
【０１１７】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、原発性高トリグリセリド血症、または別の障害または疾患に対して二次的な高トリグリセリド血症、例えば、高リポタンパク血症、家族性組織球性細網症、リポタンパクリパーゼ欠損症、アポリポタンパク質欠乏症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠乏症またはＡｐｏＥ欠乏症）等、または病因が未知あるいは特定されていない高トリグリセリド血症である、疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態も含むが、それらに限定されない。
【０１１８】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）疾患、または湿疹、にきび、乾癬、ケロイド創傷規制または予防、一価不飽和脂肪酸、ロウエステル等の粘膜からの産生物または分泌物に関連する疾患等を含むがそれらに限定されない皮膚疾患も含む。
【０１１９】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、リウマチ性関節症、嚢胞性線維症、および月経前症候群も含む。
【０１２０】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、癌、新生物、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌である、疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態等も含むが、それらに限定されない。
【０１２１】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、除脂肪体重または脂肪の少ない筋肉量の増加が所望される、例えば、筋肉増強による性能の強化において望ましい状態も含む。ミオパシーおよび脂質ミオパシー、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠乏症（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）もここに含まれる。そのような治療は、ヒトおよび動物畜産において有用であり、トリグリセリド産生を低減し、脂肪の少ない肉製品および／またはより健康な動物を提供するために、ウシ、ウマ、または鳥家畜または任意の他の動物に対する投与を含む。
【０１２２】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、神経疾患、精神疾患、多発性硬化症、眼疾患、および免疫疾患である、疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態も含む。
【０１２３】
ＳＣＤにより仲介される疾患または状態は、すべてのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱ウイルス、フラビウイルス、風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、チクングンヤ熱ウイルス、オニョンニョンウイルス、ロス河ウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むＡＬＰＨＡ  ＶＩＲＵＳ（ＴＯＧＡ  ＶＩＲＩＤ  ＡＥ）；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むＡＳＴＲＯ  ＶＩＲＩＤ  ＡＥ；ブタ水疱性発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、Ｅ型肝炎を含むＣ  ＡＬＩＣＩ  ＶＩＲＩＤＡＥ；コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鶏伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、猫伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルスを含むＣＯＲＯＮＡ  ＶＩＲＩＤ  ＡＥ；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング群、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介脳炎ウイルス、極東ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、クミリングウイルス、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス、イリエウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガットウイルス、農薬ウイルス、牛ウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群、チュレニー群、ウガンダＳ群、モドック群を含むＦＬＡＶＩＶＩＲＩＤＡＥ；コクサッキーウイルスＡ群、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むＰＩＣＯＲＮＡ  ＶＩＲＩＤＡＥ；ポチウイルス、ライモウイルス、バイモウイルスを含むＰＯＴＹＶＩＲＩＤＡＥ等を含むが、それらに限定されないウイルス性疾患または感染である、疾患または状態、あるいはそれらに関連する疾患または状態も含む。加えて、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を原因とする疾患または感染、あるいはそれらに関連する疾患または感染であり得る。治療可能なウイルス感染は、ウイルスが、複製周期の一部としてＲＮＡ中間体を使用するもの（肝炎またはＨＩＶ）を含み、加えて、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルス等のＲＮＡマイナス鎖ウイルスを原因とする疾患または感染、あるいはそれらに関連する疾患または感染であり得る。
【０１２４】
一実施形態において、本発明の化合物は、高い脂質レベル、心血管疾患、糖尿病、肥満、およびメタボリックシンドロームの治療において有用である。
【０１２５】
「治療する」という用語は、対象における状態の少なくとも１つの症状を緩和、改善、遅延、低減、逆行、向上、または予防することを意味する。「治療する」という用語は、発症（すなわち、疾患の臨床的出現前の期間）を停止、遅延する、および／または状態を発展または悪化させるリスクを低減することも意味し得る。
【０１２６】
「有効量」は、疾患を治療するために患者（例えば、哺乳類）に投与される際、本発明の化合物の量が、疾患のそのような治療が本発明の目的を達成するために十分であることを意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療される患者の年齢、体重等によって異なる。
【０１２７】
治療化合物の投与が疾患または障害に対する有効な治療計画である対象または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床実験またはスクリーニング、あるいは活動実験の文脈における実験室動物を含む、任意の動物であってもよい。したがって、当業者には容易に理解され得るように、本発明の方法、化合物、および組成物は、任意の動物、特に哺乳類に対する、投与に特に適しており、その動物には、ヒト、家畜動物、例えば、ネコまたはイヌ対象、農場動物、例えば、それらに限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタ対象、（野生または動物園内に関係なく）野生動物、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等の研究動物、鶏、七面鳥、鳴き鳥等の鳥類が含まれるが、決してそれらに限定されない。
【０１２８】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、単剤療法として投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、併用療法の一部として投与される。例えば、本発明の化合物は、本明細書で論じられる化合物が有用である疾患または状態の治療、予防、抑制、または改善に使用される、他の薬物または両方と組み合わせて使用されてもよい。
【０１２９】
そのような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、同時または順次に、本発明の化合物とともに投与されてもよい。本発明の化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えて、そのような他の薬物を含有する医薬的単位剤形を採用してもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【実施例】
【０１３０】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって、ここでさらに説明される。これらの実施例の開示を適用する際は、本発明に従って開示される合成方法のその他および異なる実施形態が、関連技術に精通する者に間違いなく明らかになるであろうことを明確に留意すべきである。
【０１３１】
前述および以下の実施例において、すべての温度は、修正されずに摂氏で表記され、特に明記されない限り、すべての割合およびパーセンテージは重量に基づく。
【０１３２】
以下の省略形が本明細書において使用される：Ａｃ（ＣＨ３ＣＯ）、ＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩）、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、Ｅｔ（エチル）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｍｅ（メチル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＨＣＯＯＮＨ４（ギ酸アンモニウム）、Ｐｄ／Ｃ（炭素上パラジウム）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＢｒ（臭化水素）、ＮａＣｌ（塩化ナトリム）、ブライン（飽和塩化ナトリウム溶液）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム（ｃａｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ＮａＣｌＯ２（亜塩素酸ナトリウム）、ＮＨ３ＳＯ３［ＮＨ２−ＳＯ３Ｈ］（スルファミン酸）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ（三級ブトキシカルボニル）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、濃（濃縮）、セライト（珪藻土）、ＴＬＣ（薄膜クロマトグラフィー）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィー）。
【０１３３】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９】
2011525478.tif 000010
【０１３４】
ｔｅｒｔ‐ブタノール（５５３ｍＬ）および水（５５６ｍＬ）中のピペラジン（４０ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ溶液（７３ｍＬ、２．５Ｎ）を０度で滴下添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（４０．５ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌を続けた。次いで、反応混合物からｔｅｒｔ−ブタノールを除去し、濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４９ｇ（８６．５％）のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：１８７．１４（Ｍ＋１）＋、９８．５４％、１Ｕ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２（ｔ，４Ｈ）、２．６（ｔ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３５】
４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１０】
2011525478.tif 000011
【０１３６】
ＨＯＢｔ（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５０８ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ安息香酸（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用してカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製し、３９６ｍｇ（８４％）の４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３６０．０８（Ｍ＋ｌ）＋、９８．２％。
【０１３７】
４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩の合成
【化１１】
2011525478.tif 000012
【０１３８】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４−（２，Ｓ−ジクロロ−ベンゾイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。次いで、ジオキサンＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して固形物を得、エーテルで洗浄し、乾燥して、３１３ｍｇ（９７％）の４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２９６．０１（Ｍ＋１）＋、９６．０９％。
【０１３９】
４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１２】
2011525478.tif 000013
【０１４０】
ＨＯＢｔ（１６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３７３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を１０℃に冷却した。次いで、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に続いてピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗残渣を得、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用してカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製し、３０１ｍｇ（８３％）の４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ精度：９９．５％。
【０１４１】
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメタノン塩酸塩の合成
【化１３】
2011525478.tif 000014
【０１４２】
ジオキサン中の４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ジオキサンＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、２２０ｍｇ（８９％）の（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメタノン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：３１３．０７（ＭＨ＋１）＋、９７．２％。中間体−３
４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１４】
2011525478.tif 000015
【０１４３】
ＨＯＢｔ（４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．７ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ安息香酸（５．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃ に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７．７６ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）に続いて、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で除去し、９ｇ（９０％）の４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩の合成
【化１５】
2011525478.tif 000016
【０１４５】
ジオキサン．ＨＣｌ（５０ｍＬ）を０℃で４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を４時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中の１％ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥して、７．１ｇ（９５％）の（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：３０６．６（Ｍ＋ｌ）＋、８６．８％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６（ｓ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｂｓ，２Ｈ）、３．０６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１４６】
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンの合成
【化１６】
2011525478.tif 000017
【０１４７】
ＨＯＢｔ（４．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．１９ｇ、７８．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル安息香酸（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、次いで、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２．６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）に続いて１−ベンジル−ピペラジン（５．５６ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって、得られた残渣を精製し、８．６ｇ（９３％）の（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
ピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンの合成
【化１７】
2011525478.tif 000018
【０１４９】
水（２ｍＬ）中のＮＨ４ＣＯＯＨ（１５．５ｇ、２４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（８．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を加熱して、７５℃で４時間還流させた。次いで、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中で溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液に次いでブライン溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５．５ｇ（８６％）のピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル−メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，５Ｈ）。
【０１５０】
ピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン塩酸塩の合成
【化１８】
2011525478.tif 000019
【０１５１】
ジエチルエーテル．ＨＣｌ中のピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（５．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣をベンゼンで洗浄し、乾燥して、５．７ｇ（９１％）のピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６（ｓ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）。
【０１５２】
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−メタノンの合成
【化１９】
2011525478.tif 000020
【０１５３】
ＤＩＣ（１．３４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加し、得られた混合物を３０分間室温で維持した。次いで、モノベンジルピペラジン（１．６４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して、７０℃で終夜、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた固形沈殿物を濾過し、濾過物を水で洗浄して蒸発させた。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１２％酢酸エチル）によって、残渣を精製し、１．７ｇ（６０％）の（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｂｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｂｓ，２Ｈ）、２．４６（ｂｓ，４Ｈ）。
【０１５４】
ピペラジン−１−イル−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノンの合成
【化２０】
2011525478.tif 000021
【０１５５】
１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。次いで、混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮して、６００ｍｇ（９５％）のピペラジン−１−イル−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノンを得た。ＬＣＭＳ：２４５．０９（Ｍ＋１）＋、９２．４％。
【０１５６】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸エチルエステルの合成
【化２１】
2011525478.tif 000022
【０１５７】
ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のモノエチルマロン酸（１７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に続いて、ビフェニル−４−イルアミン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を次に添加した。室温で終夜撹拌した後、水を添加し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して残渣を得、シリカゲル６０〜１２０メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中の１６％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇ（３０％）のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：２８４．１２（Ｍ＋１）＋、９８．６％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．３（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０１５８】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸の合成
【化２２】
2011525478.tif 000023
【０１５９】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．１ｍＬ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、濾過した。得られた沈殿物を乾燥して、８０ｍｇ（８９％）のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例1
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化２３】
2011525478.tif 000024
【０１６１】
ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に続いて、ピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、シリカゲル６０〜１２０メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中の９０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２０ｍｇ（３０％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９６．１８（Ｍ＋１）＋：９７．３％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
実施例2
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ− プロピオンアミドの合成
【化２４】
2011525478.tif 000025
【０１６３】
ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した後、（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（５５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水を添加して、得られた沈殿物を濾過し、シリカゲル６０〜１２０メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇ（４１％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９７．１１Ｍ＋１）＋、９５．５％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０１６４】
実施例３
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化２５】
2011525478.tif 000026
【０１６５】
ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に続いて、（２−トリフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水を添加し、得られた沈殿物を濾過した。シリカゲル６０〜１２０メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより、固形物を精製し、３４ｍｇ（３８％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５１４．１７Ｍ＋１）＋、９５．５％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０１６６】
４−［２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２６】
2011525478.tif 000027
【０１６７】
ＨＯＢｔ（５７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）に続いて、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、１．４ｇ（９３％）の４−［２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｒ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ８．６（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミドの合成
【化２７】
2011525478.tif 000028
【０１６９】
ジオキサン．ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、４−［２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した後、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、１．０ｇ（９０％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミドを得た。
【０１７０】
実施例４
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化２８】
2011525478.tif 000029
【０１７１】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−２，５−ジフルオロ−安息香酸（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過した後、シリカゲル６０〜１２０メッシュおよびヘキサン中の６０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇ（２３％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９８．１８（Ｍ＋１）＋、９７．０％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）５  ７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．４９（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，３Ｈ）、３．５５（ｄ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７２】
実施例５
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化２９】
2011525478.tif 000030
【０１７３】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−安息香酸（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過した後、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）により精製して、２３ｍｇ（２５％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４４２．２１（Ｍ＋１）＋、９５．７％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】
実施例６
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化３０】
2011525478.tif 000031
【０１７５】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ安息香酸（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過した後、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）により精製して、３６ｍｇ（３７％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４６４．１７（Ｍ＋１）＋、９７．６％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｄ，３Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｄ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７６】
実施例７
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化３１】
2011525478.tif 000032
【０１７７】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過した後、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）により精製して、４０ｍｇ（３７％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５２４．０９（Ｍ＋１）＋、９６％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，７Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｄ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
実施例８
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化３２】
2011525478.tif 000033
【０１７９】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロ安息香酸（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、４２ｍｇ（４２％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４８２．１６（Ｍ＋１）＋９４．２％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｂｓ，８Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０１８０】
実施例９
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化３３】
2011525478.tif 000034
【０１８１】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）により精製して、５３ｍｇ（４８％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５３０．１４（Ｍ＋１）＋  ９８．５％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，８Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｄ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
実施例１０
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化３４】
2011525478.tif 000035
【０１８３】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ安息香酸（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）により残渣を精製して、３５ｍｇ（３３％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５０６．１０（Ｍ＋１）＋  ９６．５％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
実施例１１
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化３５】
2011525478.tif 000036
【０１８５】
ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、５０ｍｇ（７０％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５１４．１１（Ｍ＋１）＋  １００％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
実施例１２
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化３６】
2011525478.tif 000037
【０１８７】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−フルオロ安息香酸（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を乾燥して、８７ｍｇ（９４％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４４６．１８（Ｍ＋１）＋  ９３．２％,、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｔ，４Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．５４（ｄ，２Ｈ）、３．４（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８８】
実施例１３
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化３７】
2011525478.tif 000038
【０１８９】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−フルオロ安息香酸（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して９１ｍｇ（９８％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４４６．１８（Ｍ＋１）＋  ９８．１％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｂｓ，７Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
実施例１４
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化３８】
2011525478.tif 000039
【０１９１】
ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過して、９０ｍｇ（９７％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４４６．１８（Ｍ＋１）＋、９７．９％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．８（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１０Ｈ）。
【０１９２】
実施例１５
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化３９】
2011525478.tif 000040
【０１９３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間室温で撹拌した後、０℃に冷却して、１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過して、８５ｍｇ（８５％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４８２．２（Ｍ＋１）＋、９８．８％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，３Ｈ）、７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０１９４】
実施例１６
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化４０】
2011525478.tif 000041
【０１９５】
２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３５．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−塩酸プロピオンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機物を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、蒸発乾固した。シリカゲル６０〜１２０メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３０ｍｇ（３６％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−Ｃｌ−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９８．１２（Ｍ＋１）＋、９６．７％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，８Ｈ）、７．４２（ｔ，３Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０１９６】
４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４１】
2011525478.tif 000042
【０１９７】
ＨＯＢｔ（３．４８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．９４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のマロン酸モノエチルエステル（２．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４．９５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）に続いて、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。産生物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルをブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して５．２ｇ（８４％）の４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３０１．１７（Ｍ＋１）＋、８４．５％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ４．０（ｑ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，８Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）。
【０１９８】
３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の合成
【化４２】
2011525478.tif 000043
【０１９９】
ジオキサン．ＨＣｌ（８ｍＬ）を、ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して４．１ｇ（８２％）の３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：２３７．１（Ｍ＋１）＋、８２％。
【０２００】
３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
【化４３】
2011525478.tif 000044
【０２０１】
ＨＯＢｔ（１．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．６８ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−安息香酸（１．６２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．９６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に続いて、３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により残渣を精製して、１．５ｇ（４８％）の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３７３．１３（Ｍ＋１）＋、９０％。
【０２０２】
３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸の合成
【化４４】
2011525478.tif 000045
【０２０３】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物２時間室温で撹拌した。混合物および残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、蒸発乾固した。残渣をヘキサンから再結晶化して、１．２ｇ（９２％）の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：３４５．１（Ｍ＋１）＋、９６％。
【０２０４】
実施例１７
Ｎ−ビフェニル−３イル−３−オキソ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化４５】
2011525478.tif 000046
【０２０５】
ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に続いて、ビフェニル−３−イル−アミン（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。ヘキサン中の７０％酢酸エチルを使用し、シリカゲル６０〜１２０メッシュを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６４ｍｇ（４４％）のＮ−ビフェニル−３イル−３−オキソ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９６．１８（Ｍ＋１）＋、９８．７％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｄ，２Ｈ）、７．９４−７．８（ｄｄ，２Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．７−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｔ，２Ｈ）、７．４２−７．３２（ｂｓ，３Ｈ）、３．８６−３．５（ｍ，６Ｈ）、３．５−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，２Ｈ）。
【０２０６】
５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンの合成
【化４６】
2011525478.tif 000047
【０２０７】
トルエン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物をアルゴンガスで５分間脱気した。炭酸ナトリウム（４８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を再度アルゴンガスで５分間脱気した。フェニルボロン酸（３５３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度アルゴンガスで５分間脱気した。次いで、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度アルゴンガスで５分間脱気した。得られた混合物を加熱し、３時間還流させた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水に続いてブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％酢酸エチル）により得られた残渣を精製し、１１０ｍｇ（２８％）の５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ：１７１．０９（Ｍ＋１）＋、６０．５％。
【０２０８】
実施例１８
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化４７】
2011525478.tif 000048
【０２０９】
ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に続いて、５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル６０〜１２０メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中の８０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６５ｍｇ（３８％の３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９７．１８（Ｍ＋１）＋、９０．４％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミジンの合成
【化４８】
2011525478.tif 000049
【０２１１】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）に次いで、炭酸ナトリウム（２．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の４−ニトロ−ベンゾニトリル（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で２時間、８５℃で還流させた。次いで、揮発性物質を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて１．２ｇ（９８％）のＮ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）。
【０２１２】
３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールの合成
【化４９】
2011525478.tif 000050
【０２１３】
トリエチルオルトギ酸（２．９３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミジン（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、ボロントリフルオリドジメチルエーテル（９００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を３時間室温に維持した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、乾燥して６５０ｍｇ（５５％）の３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
【０２１４】
４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミンの合成
【化５０】
2011525478.tif 000051
【０２１５】
水（５ｍＬ）中の塩酸アンモニウム（２１４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、亜鉛粉末（２６２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、６５℃で５時間還流させた。混合物をセライト上で濾過し、濾過物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて１５５ｍｇ（９２％）の４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）。
【０２１６】
実施例１９
Ｎ−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化５１】
2011525478.tif 000052
【０２１７】
ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（３２５ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に続いて、４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミン−２−イル−アミン（１５２ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し、乾燥して２２０ｍｇ（４８％）のＮ−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−ｌ−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４８８．１５（Ｍ＋１）＋、９６．９７％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０２１８】
４−ニトロ−安息香酸Ｎ′−アセチル−ヒドラジドの合成
【化５２】
2011525478.tif 000053
【０２１９】
ＨＯＢｔ（９７２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ニトロ−安息香酸（１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．３８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に続いて、酢酸ヒドラジド（４９０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液に続いてブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて７００ｍｇ（５５％）の４−ニトロ−安息香酸Ｎ′−アセチル−ヒドラジドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，２Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、１．９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
２−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾールの合成
【化５３】
2011525478.tif 000054
【０２２１】
蒸留したＰＯＣｌ３（４ｍＬ）中の４−ニトロ−安息香酸Ｎ′−アセチル−ヒドラジド（２００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃、窒素下で６時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液で反応停止させた。濾過によって得られた沈殿物を収集し、１６０ｍｇ（８９％）の２−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】
４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミンの合成
【化５４】
2011525478.tif 000055
【０２２３】
水（５ｍＬ）中の塩酸アンモニウム（１．１２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（５３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。亜鉛粉末（１．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した後、加熱して、６５℃で５時間還流させた。次いで、混合物をセライト上で濾過し、濾過物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。塩基性アルミナ（クロロホルム中の４％メタノール）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２２０ｍｇ（４８％）の４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ７．８（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例２０
Ｎ−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化５５】
2011525478.tif 000056
【０２２５】
ＨＯＢｔ（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に続いて、４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン（７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。塩基性アルミナ（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４０ｍｇ（２０％）のＮ−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５０２．１７（Ｍ＋１）＋、９４．５６％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，７Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
２−ベンジルオキシ−ピリジンの合成
【化５６】
2011525478.tif 000057
【０２２７】
２−クロロ−ピリジン（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中のベンジルアルコール（６．１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、および１８クラウン［６］（５０ｍｇ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を加熱して、１１０℃で６時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１．８５ｇ（２２％）の２−ベンジルオキシ−ピリジンを得た。
【０２２８】
２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ピリジンの合成
【化５７】
2011525478.tif 000058
【０２２９】
ベンジルアルコール（６８２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１８クラウンエーテル（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ（６３７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間８０℃に維持した後、酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。中性アルミナ（ヘキサン中の２％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４１０ｍｇ（２８％）の２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ピリジンを得た。ＬＣＭＳ：２３１．０７（Ｍ＋１）＋、９８．４％
６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルアミンの合成
【化５８】
2011525478.tif 000059
【０２３０】
水（１０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３２５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ピリジン（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で３０分間撹拌した。次いで、鉄粉（３４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過した。濾過物を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して３２０ｍｇ（１００％）の６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルアミンを得た。
【０２３１】
実施例２１
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化５９】
2011525478.tif 000060
【０２３２】
ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に続いて、６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルアミン（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して残渣を得、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）により精製して、６０ｍｇ（３９％）のＮ−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５２７．１９（Ｍ＋１）＋、９８．６％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｔｄ，１Ｈ）、８．４（ｄｄ，１Ｈ）、８（ｄｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、６．９（ｍ，ＩＨ）、５．４（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｍ，６Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３３】
５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化６０】
2011525478.tif 000061
【０２３４】
ＣＤＩ（１．５７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、４７０ｍｇ（８０％）の５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）。
【０２３５】
５−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
【化６１】
2011525478.tif 000062
【０２３６】
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素雰囲気下で添加し、混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物をセライト上で濾過し、濾過物を蒸発させて、３８０ｍｇ（９５％）の５−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．３（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，１Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）。
【０２３７】
実施例２２
３−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化６２】
2011525478.tif 000063
【０２３８】
ＨＯＢｔ（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に続いて、５−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の９０％酢酸エチル）により残渣を精製して、６５ｍｇ（３２％）の３−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４７７．１２（Ｍ＋１）＋、９６．３５％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｑ，２Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
４−ニトロ−塩化ベンゾイルの合成
【化６３】
2011525478.tif 000064
【０２４０】
塩化オキサリル（４．７８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。５分後、ＤＭＦ（２滴）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、４．７ｇ（９８％）の４−ニトロ−塩化ベンゾイルを得て、さらなる精製なしに、次のステップに使用した。
【０２４１】
Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミドの合成
【化６４】
2011525478.tif 000065
【０２４２】
メチルアミン塩酸塩（２．１７５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の４０％水溶液およびトリエチルアミン（３．７５ｇ、３７．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、４−ニトロ−塩化ベンゾイル（４．６ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物をＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により監視した。そのようにして得られた固形沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥して４ｇ（８９％）のＮ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
４−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの合成
【化６５】
2011525478.tif 000066
【０２４４】
水（２００ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２９．６ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（１０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。亜鉛粉末（２９ｇ、４４．4ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過した後、濾過物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して７．２ｇ（８６％）の４−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，２Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
実施例２３
Ｎ−メチル−４−｛３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ベンズアミドの合成
【化６６】
2011525478.tif 000067
【０２４６】
４−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を終夜撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。塩基性アルミナ（クロロホルム中のメタノール）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５６ｍｇ（４０％）のＮ−メチル−４−｛３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−１−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ：４７７．１７（Ｍ＋１）＋、９４．５％。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，３Ｈ）。
【０２４７】
１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジンの合成
【化６７】
2011525478.tif 000068
【０２４８】
ピペリジン（３６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して２２０ｍｇ（７５％）の１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジンを得た。
【０２４９】
４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンの合成
【化６８】
2011525478.tif 000069
【０２５０】
水（４ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２２８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で３０分間撹拌した。次いで、鉄粉（２３８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾過物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１８０ｍｇ（９６％）の４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンを得た。ＬＣＭＳ：１７７．１３（Ｍ＋１）＋、８０．６％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，４Ｈ）、１．６（ｑ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）
実施例２４
３−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化６９】
2011525478.tif 000070
【０２５１】
ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に続いて、４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（６１．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）により残渣を精製して、６９ｍｇ（４７％）を得た。ＬＣＭＳ：５０３．２２（Ｍ＋１）＋、９４．４％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．３（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、４．５（ｓ，１Ｈ）、４．１−３．８（ｍ，２Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，３Ｈ）、３．３−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｔ，４Ｈ）、１．９−１．７（ｍ，７Ｈ）、１．６（ｑ，２Ｈ）。
【０２５２】
５−ニトロ−２−フェニル−ピリジンの合成
【化７０】
2011525478.tif 000071
【０２５３】
トルエン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を、アルゴンで５分間脱気した。炭酸ナトリウム（０．８０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンガスで５分間脱気した。ボロン酸フェニル（０．５９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（０．６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度アルゴンガスで５分間脱気した。テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（０．８８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンガスで５分間脱気した。得られた混合物を加熱し、３時間還流させた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水に次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、０．５ｇ（６６％）の５−ニトロ−２−フェニル−ピリジンを得た。ＬＣＭＳ純度：２０１（Ｍ＋１）＋、９８．２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）。
【０２５４】
６−フェニル−ピリジン−３−イルアミンの合成
【化７１】
2011525478.tif 000072
【０２５５】
水（１５ｍＬ）に溶解した塩化アンモニウム（１．１ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−フェニル−ピリジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、メタノール（５ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。次いで、亜鉛粉末（１．３ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を少量ずつ室温で添加し、得られた混合物を１時間維持し、次にセライト上で濾過した。濾過物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、０．３５ｇ（８２％）の６−フェニル−ピリジン−３−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ純度：１７１．０８（Ｍ＋１）＋、８７．９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄｄ，１Ｈ）、５．６（ｓ，２）。
【０２５６】
実施例２５
３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化７２】
2011525478.tif 000073
【０２５７】
ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に続いて、６−フェニル−ピリジン−３−イルアミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）により残渣を精製して、３６ｍｇ（２５％）の３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９７．１６（Ｍ＋１）＋、９７．８％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０（ｄ，１Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸エチルエステルの合成
【化７３】
2011525478.tif 000074
【０２５９】
モノエチル塩化マロニル（３７５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３３ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で滴下添加し、得られた混合物を２０分間室温で撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して３０２ｍｇ（４６％）のＮ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸エチルエステルを得た。
【０２６０】
Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸の合成
【化７４】
2011525478.tif 000075
【０２６１】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２３０ｍｇ（８７％）のＮ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸を得た。
【０２６２】
実施例２６
３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化７５】
2011525478.tif 000076
【０２６３】
ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−マロンアミド酸（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣＩ（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に続いて、ピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン塩酸塩（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２１ｍｇ（１３％）の３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５０３．１３（Ｍ＋１）＋、９７．４％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｔｄ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
【化７６】
2011525478.tif 000077
【０２６５】
モノエチル塩化マロニル（２３５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピペラジン−１−イル−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン（３８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下添加し、得られた混合物を３０分間撹拌させた。次いで、混合物を水で希釈し、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液に続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して４５０ｍｇ（８１％）の３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：３５９．１２（Ｍ＋１）＋、９８．９％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ７．０（ｔ，２Ｈ）、４．２（ｑ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１０Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）。
【０２６６】
３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸の合成
【化７７】
2011525478.tif 000078
【０２６７】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中の３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水で希釈して、ジエチルエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化した。残渣を酢酸エチルで抽出し、濃縮して２３０ｍｇ（６２％）の３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：３３１．０９（Ｍ＋１）＋、９０．２％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ７．０（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｓ，４Ｈ）、３．５（ｍ，６Ｈ）。
【０２６８】
実施例２７
３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド
【化７８】
2011525478.tif 000079
【０２６９】
ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に続いて、６−フェニル−ピリジン−３−イルアミン（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して４４ｍｇ（３６％）の３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４８３．１６（Ｍ＋１）＋、９７．０％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．１（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，５Ｈ）、３．４−３．２（ｍ，１０Ｈ）。
【０２７０】
実施例２８
Ｎ−（４−［１，２，および４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化７９】
2011525478.tif 000080
【０２７１】
ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に続いて、４−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミン（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカ６０〜１２０メッシュ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１５ｍｇ（１１％）のＮ−（４−［１，２，および４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４７４．１３（Ｍ＋１）＋、９８．２％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、９．７（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１０Ｈ）。
【０２７２】
Ｎ−フェニル−ベンゼン−１，４−ジアミンの合成
【化８０】
2011525478.tif 000081
【０２７３】
水（１ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４８ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４−ニトロ−フェニル）−フェニル−アミン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、亜鉛粉末（４８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、セライト上で濾過した。濾過物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルをブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１６０ｍｇ（９６％）のＮ−フェニル−ベンゼン−１，４−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ：１８５．１（Ｍ＋１）＋、９３．９％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２（ｔ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）。
【０２７４】
実施例２９
３−オキソ−Ｎ−（４−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化８１】
2011525478.tif 000082
【０２７５】
ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎ−フェニル−ベンゼン−１，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。塩基性アルミナ（クロロホルム中の１０％メタノール）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１５ｍｇ（１０％）の３−オキソ−Ｎ−（４−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５１１．１９（Ｍ＋１）＋、９６．５５％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ７．７（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，３Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸エチルエステル
【化８２】
2011525478.tif 000083
【０２７７】
モノエチル塩化マロニル（１３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−フェニル−ピリジン−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムに続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１５０ｍｇ（９０％）のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸エチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ９．５（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０−７．９（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．３８（ｍ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）。
【０２７８】
Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸の合成
【化８３】
2011525478.tif 000084
【０２７９】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合液中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、濃縮したＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過して、２５ｍｇ（４４％）のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸を得た。ＬＣＭＳ：２５７．０９（Ｍ＋１）＋、９６％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）。
【０２８０】
実施例３０
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【化８４】
2011525478.tif 000085
【０２８１】
ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に続いて、（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して５８．５ｍｇ（４６％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５０７．１（Ｍ＋１）＋、９８．５４％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｄ，１Ｈ）、８．８（ｄｄ，１Ｈ）、８．２−７．８６（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，６Ｈ）、３．８−３．４（ｍ，８Ｈ）、３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステルの合成
【化８５】
2011525478.tif 000086
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブタノール（２．８ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４５ｍＬ）中のマロン酸モノエチルエステル（５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解したＤＣＣ（８．５８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、４．７２ｇ（６６％）のマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：１８９．１１（Ｍ＋１）＋、９３．４％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ４．２（ｑ，２Ｈ）、３．３（ｓ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）。
【０２８４】
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−酢酸の合成
【化８６】
2011525478.tif 000087
【０２８５】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２３ｍＬ）、ＴＨＦ（４７ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）の混合液中のマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮して４．０ｇ（９６％）のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８（ｓ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２８６】
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８７】
2011525478.tif 000088
【０２８７】
ＨＯＢｔ（５８５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９３３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−酢酸（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）に続いて、（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。中性アルミナ（クロロホルム中の３％メタノール）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５３０ｍｇ（３１％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：４１２．０８（Ｍ＋ｌ）＋、５２．６％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．４（ｍ，８Ｈ）、３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０２８８】
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸の合成
【化８８】
2011525478.tif 000089
【０２８９】
ジオキサン．ＨＣｌ（４ｍＬ）中の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３００ｍｇの３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：３５６．０２（Ｍ＋１）＋、９６．９％、Ｈ１  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．３２（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．４（ｍ，８Ｈ）、３．２−３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
実施例３１
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−［１，２，および４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化８９】
2011525478.tif 000090
【０２９１】
ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に続いて、４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミン（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈して、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して４１．７ｍｇ（３７％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−［１，２，および４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４９９．０７（Ｍ＋１）＋、９７．３％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）、３．８−３．７（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．５（ｍ，７Ｈ）、３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリンの合成
【化９０】
2011525478.tif 000091
【０２９３】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、モルホリン（６２０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７３３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ（１６０Ｗ）内で３０秒間（３Ｘ１０秒）照射した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、４９０ｍｇ（６６％）の４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，４Ｈ）、３．４（ｔ，４Ｈ）。
【０２９４】
４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの合成
【化９１】
2011525478.tif 000092
【０２９５】
水（４．５ｍＬ）次いでＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１．２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（４８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、亜鉛粉末（１．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾過物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して３１６ｍｇ（７７％）の４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、３．７（ｔ，４Ｈ）、２．８（ｔ，４Ｈ）。
【０２９６】
実施例３２
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化９２】
2011525478.tif 000093
【０２９７】
ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いて、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、４５ｍｇ（４１％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５１６．１２（Ｍ＋１）＋、９７．５７％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９−６．８（ｍ，２Ｈ）、３．８−３．７（ｂｓ，５Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，７Ｈ）、３．２−３．０８（ｍ，２）、３．０４−２．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０２９８】
１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
【化９３】
2011525478.tif 000094
【０２９９】
１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中の撹拌した２−ベンジルオキシ−ピリジン（３．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３０分間維持した。次いで、混合物をセライト上で濾過し、濾過物を濃縮して、１．７３ｇ（９５％）の１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．３（ｍ，１Ｈ）、６．２（ｍ，１１Ｈ）。
【０３００】
１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
【化９４】
2011525478.tif 000095
【０３０１】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の１Ｈ−ピリジン−２−オン（９５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｌ−ブロモ−４−ニトロ−ベンゼン（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（３６３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ３ＰＯ４（４．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して、１１０℃で２時間、窒素雰囲気下で還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチル）により精製して、１．８６ｇ（８９％）の１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）。
【０３０２】
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
【化９５】
2011525478.tif 000096
【０３０３】
水（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４．４５ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、亜鉛粉末（４．３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾過物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１．２３ｇ（７９％）の１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．３（ｔ，１Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）。
【０３０４】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステルの合成
【化９６】
2011525478.tif 000097
【０３０５】
モノエチル塩化マロニル（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液に続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２２６ｍｇ（６８％）のＮ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．３（ｔ，１Ｈ）、４．２（ｑ，２Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）。
【０３０６】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−マロンアミド酸の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により単離して、１５６ｍｇ（８６％）のＮ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−マロンアミド酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｄ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例３３
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成
【化９７】
2011525478.tif 000098
【０３０８】
ＨＯＢｔ（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−マロンアミド酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に続いて、（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（１８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた沈殿物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から再結晶化し、１８０ｍｇ（２１％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５２４．０９（Ｍ＋１）＋、８９．７％、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７−７．２（ｍ，８Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、６．３（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，５Ｈ）、３．６−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９８】
2011525478.tif 000099
【０３１０】
ＨＯＢｔ（２９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に続いて、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロ安息香酸（２５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を終夜撹拌した後、冷水で希釈した。産生物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５９０ｍｇ（９２％）の４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３１１】
（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩の合成
【化９９】
2011525478.tif 000100
【０３１２】
１，４−ジオキサン．ＨＣｌ（１ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の冷溶液を、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をエーテルで洗浄して、乾燥させて２８０ｍｇ（８９％）の（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩を得た。
【０３１３】
４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１００】
2011525478.tif 000101
【０３１４】
ＤＩＥＡ（５２７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３０２ｍ、１．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−シアノ−安息香酸（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５９０ｍｇ（９２％）の４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３１５】
（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩の合成
【化１０１】
2011525478.tif 000102
【０３１６】
１，４−ジオキサン．ＨＣｌ（３ｍＬ）中の４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて３５０ｍｇ（７５％）の（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩を得た。
【０３１７】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルエステルの合成
【化１０２】
2011525478.tif 000103
【０３１８】
ＫＯＨ（４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を４時間、周囲温度で撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化して、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６５ｍｇ（７１％）のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルエステルを得た。
【０３１９】
１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの合成
【化１０３】
2011525478.tif 000104
【０３２０】
ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に続いて、ビフェニル−4−イルアミン（９２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて１００ｍｇ（７５％）の１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。
【０３２１】
１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の合成
【化１０４】
2011525478.tif 000105
【０３２２】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を２時間、周囲温度で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈して、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて５５ｍｇ（５８％）の１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０３２３】
実施例３４
１−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミドの合成
【化１０５】
2011525478.tif 000106
【０３２４】
ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、濃縮して３２ｍｇ（３１％）の１−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミドを得た。ＬＣＭＳ：５３２．１２（Ｍ＋１）＋、９４．０９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．２（ｍ，１３Ｈ）、３．８−３．４（ｍ，６Ｈ）、３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．２（ｍ，４Ｈ）。
【０３２５】
２−フルオロ−マロン酸モノメチルエステルの合成
【化１０６】
2011525478.tif 000107
【０３２６】
ＫＯＨ（３８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．７ｍＬ）中の２−フルオロ−マロン酸ジエチルエステル（１００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間、周囲温度で撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化して、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７０ｍｇ（７７％）の２−フルオロ−マロン酸モノメチルエステルを得た。
【０３２７】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−フルオロ−マロンアミド酸メチルエステルの合成
【化１０７】
2011525478.tif 000108
【０３２８】
ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−マロン酸モノメチルエステル（７０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、ビフェニル−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１４ｍｇ（８０％）のＮ−ビフェニル−４−イル−２−フルオロ−マロンアミド酸メチルエステルを得た。
【０３２９】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−フルオロ−マロンアミド酸の合成
【化１０８】
2011525478.tif 000109
【０３３０】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合液中のＮ−ビフェニル−４−イル−２−フルオロ−マロンアミド酸メチルエステル（１１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２時間、周囲温度で撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、濃縮ＮＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて３５ｍｇ（３２％）のＮ−ビフェニル−４−イル−２−フルオロ−マロンアミド酸を得た。
【０３３１】
実施例３５
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１０９】
2011525478.tif 000110
【０３３２】
ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４９．６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に続いて、２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−２−フルオロ−マロンアミド酸（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、濃縮して２５ｍｇ（３７％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５２４．０９（Ｍ＋１）＋、９４．４５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２（ｓ，１Ｈ）、７．７−７．２（ｍ，１３Ｈ）、６．０−５．６（ｍ，１Ｈ）、４．４−３．９（ｍ，３Ｈ）、３．８−３．３（ｍ，５Ｈ）。
【０３３３】
実施例３６
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１０】
2011525478.tif 000111
【０３３４】
ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−２−フルオロ−マロンアミド酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、濃縮して５１ｍｇ（２９．６５％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４７１．１８（Ｍ＋１）＋、９５．１％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．３（ｍ，１３Ｈ）、４．３−３．７（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．３（ｍ，５Ｈ）。
【０３３５】
実施例３７
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１１】
2011525478.tif 000112
【０３３６】
ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）に続いて、３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−２−フルオロ−マロンアミド酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、濃縮して２５ｍｇ（２９％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：４６４．１７（Ｍ＋１）＋、９０．１５％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．７−７．３（ｍ，１０Ｈ）、７．２−７．０（ｍ，３Ｈ）、６．０−５．６（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、３．８−３．５（ｍ，６Ｈ）。
【０３３７】
２−メチル−マロン酸モノメチルエステルの合成
【化１１２】
2011525478.tif 000113
【０３３８】
ＫＯＨ（３８６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）中の２−メチル−マロン酸ジエチルエステル（１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を終夜、周囲温度で撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化して、産生物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３６０ｍｇ（４７％）の２−メチル−マロン酸モノメチルエステルを得た。
【０３３９】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−メチル−マロンアミド酸メチルエステルの合成
【化１１３】
2011525478.tif 000114
【０３４０】
ＨＯＢｔ（２４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に続いて、ビフェニル−４−イルアミン（３０７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−メチル−マロン酸モノメチルエステル（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、３３０ｍｇ（７７％）のＮ−ビフェニル−４−イル−２−メチル−マロンアミド酸メチルエステルを得た。
【０３４１】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−メチル−マロンアミド酸の合成
【化１１４】
2011525478.tif 000115
【０３４２】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．７５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中のＮ−ビフェニル−４−イル−２−メチル−マロンアミド酸メチルエステル（３３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２時間、周囲温度で撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて２６０ｍｇ（８３％）のＮ−ビフェニル−４−イル−２−メチル−マロンアミド酸を得た。
【０３４３】
実施例３８
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１１５】
2011525478.tif 000116
【０３４４】
ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に続いて、（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−２−メチル−マロンアミド酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した後、水で希釈した。産生物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、１４０ｍｇ（７３％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５２０．１２（Ｍ＋１）＋、９７．３２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｄ，１Ｈ）、７．８−７．３（ｍ，１３Ｈ）、４．０−３．４（ｍ，７Ｈ）、３．２−３．０（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，３Ｈ）。
【０３４５】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−ホルムアミド
【化１１６】
2011525478.tif 000117
【０３４６】
ビフェニル−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびエチルギ酸（１ｍＬ）の混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を冷水で反応停止させた。沈殿物を濾過して、１００ｍｇ（収率８６．２％）のＮ−ビフェニル−４−イル−ホルムアミドを必要な産生物として得た。
【０３４７】
ビフェニル−４−イル−メチル−アミンの合成
【化１１７】
2011525478.tif 000118
【０３４８】
ＬＡＨ（９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−ホルムアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に少量ずつ添加し、撹拌を同一温度で３０分間続けた。反応の完了後、反応混合物を３％水性ＮａＯＨ溶液で反応停止させ、得られた沈殿物を濾過し、濾過物を収集して、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、８５ｍｇ（収率９１．３９％）のビフェニル−４−イル−メチル−アミンを得た。
【０３４９】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸エチルエステルの合成
【化１１８】
2011525478.tif 000119
【０３５０】
（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびモノエチルマロニルクロリド（３７５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１１６ｍｇ（収率８５．２９％）のＮ−ビフェニル−４−イル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸エチルエステルを得た。
【０３５１】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸の合成
【化１１９】
2011525478.tif 000120
【０３５２】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．６ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合液中のＮ−ビフェニル−４−イル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸エチルエステル（１１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を収集し、乾燥させて１００ｍｇ（９５．２４％）のＮ−ビフェニル−４−イル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸を得た。
【０３５３】
実施例３９
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１２０】
2011525478.tif 000121
【０３５４】
ＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−４−イル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２分の撹拌後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得た。（シリカゲル６０〜１２０、溶出剤として１００％ＥｔＯＡｃを使用する）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１４．８ｍｇ（１２．９５％）の１−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．１２、８９．７３％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、４．０−３．６（ｍ，５Ｈ）、３．５８−３．４（ｍ，５Ｈ）、３．４−３．２（ｍ，３Ｈ）。
【０３５５】
Ｎ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−マロンアミド酸エチルエステルの合成
【化１２１】
2011525478.tif 000122
【０３５６】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−フェニル−イソキサゾール−５−イルアミン（５００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびモノ−エチルマロニルクロリド（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して７８ｍｇ（収率９２．８５％）のＮ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−マロンアミド酸エチルエステルを得た。
【０３５７】
Ｎ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−マロンアミド酸の合成
【化１２２】
2011525478.tif 000123
【０３５８】
ＮａＯＨ（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）の混合液中のＮ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、周囲温度で終夜撹拌を続けた。反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、４５ｍｇ（収率６４．２８％）のＮ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−マロンアミド酸を得た。
【０３５９】
実施例４０
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１２３】
2011525478.tif 000124
【０３６０】
ＤＩＰＥＡ（６９．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−マロンアミド酸（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２分の撹拌後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して３８．９ｍｇ（収率４３．２２％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４９７．０７、９７．０％。１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．３（ｍ，６Ｈ）、６．８−６．７（ｄ，１Ｈ）、３．８−３．４（ｍ，８Ｈ）、３．２４−３．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
実施例４１
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−（４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１２４】
2011525478.tif 000125
【０３６２】
ＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。２分の撹拌後、Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピオンアミド塩酸塩（５３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で終夜撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、４８ｍｇ（２３．７６％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．２４、９０．１５％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．５（ｍ，９Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、１．７−１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４−１．２（ｍ，６Ｈ）。
【０３６３】
４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１２５】
2011525478.tif 000126
【０３６４】
ＤＩＰＥＡ（４６０ｍｇ、０．６３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＣ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−安息香酸（３７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。これに続いて、ＥＤＣＩ（４２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２９８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。２分の撹拌後、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、冷水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５００ｍｇ（収率７１．１２％）の４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３６５】
（２−ブロモ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン塩酸塩
【化１２６】
2011525478.tif 000127
【０３６６】
１，４−ジオキサン．ＨＣｌ（３ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）により監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、固形物を得、それをエーテルで洗浄し、乾燥させて４００ｍｇ（収率９５．６９％）の（２−ブロモ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン塩酸塩を得た。
【０３６７】
実施例４２
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１２７】
2011525478.tif 000128
【０３６８】
ＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の−ビフェニル−４−イル−マロンアミド酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に滴下添加し、続いて、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。次いで、冷水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（収率５４．１８％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．１２、９６．６７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３−１０．２（ｍ，１Ｈ）、７．８−６．７（ｍ，１３Ｈ）、４．１−３．４（ｍ，９Ｈ）、３．３−３．０（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，１Ｈ）、１．７−１．５（ｍ，１Ｈ）。
【０３６９】
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−マロンアミド酸エチルエステルの合成
【化１２８】
2011525478.tif 000129
【０３７０】
ジイソプロピルカルボジイミド（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルアミン（６７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のマロン酸モノエチルエステル（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、還流温度で４時間撹拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水に続いてブライン溶液で洗浄した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して９０ｍｇ（収率８１．８％）のＮ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−マロンアミド酸エチルエステルを得た。
【０３７１】
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−マロンアミド酸の合成
【化１２９】
2011525478.tif 000130
【０３７２】
ＮａＯＨ（３４ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１３ｍＬ）の混合液中のＮ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−マロンアミド酸エチルエステル（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して４０ｍｇ（収率９０．９％）のＮ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−マロンアミド酸を得た。
【０３７３】
実施例４３
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドの合成
【化１３０】
2011525478.tif 000131
【０３７４】
ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−マロンアミド酸（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に滴下添加し、続いて、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、（２−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物を冷水で反応停止させた後、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。調製ＨＰＬＣによる精製により、２２ｍｇ（収率２８．２７％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．０７、９６．０２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４−１１．２（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．１（ｔ，２Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、４．１−３．９（ｍ，２Ｈ）、３．８−３．２（ｍ，１０Ｈ）。
【０３７５】
実施例４４
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−N−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミドの合成
【化１３１】
2011525478.tif 000132
【０３７６】
ＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。次いで冷水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５５ｍｇ（収率３８．７３％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．１、９０．５５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｂｔ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１−８．０（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，５Ｈ）、７．５２−７．３（ｍ，４Ｈ）、３．８−３．４６（ｍ，８Ｈ）、３．２（ｂｔ，１Ｈ）、３．１（ｂｔ，１Ｈ）。
【０３７７】
４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１３２】
2011525478.tif 000133
【０３７８】
１−フェニル−ｌＨ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２．６ｍＬ）および濃縮ＨＮＯ３（０．３ｍＬ）の冷混合液（−１０℃）に添加し、周囲温度で４時間撹拌を継続した。反応混合物を冷水で反応停止させ、濾過した。濾過ケーキの単離により、２４０ｍｇ（収率３６．５８％）の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０３７９】
４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１３３】
2011525478.tif 000134
【０３８０】
１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）の混合液中の４−ニトロ−１−フェニル−ｌＨ−ピラゾール（２４０ｍｇ，  １．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、Ｈ２雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、そのようにして得られた濾液を減圧下で濃縮して、１４０ｍｇ（収率６９．３６５％）の４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０３８１】
実施例４５
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１３４】
2011525478.tif 000135
【０３８２】
ＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。次いで、冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５０ｍｇ（収率３５．９７％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９６．０９、８７．７９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、７．８４−７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．２（ｍ，５Ｈ）、４．０−３．８（ｍ，７Ｈ）、３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）。
【０３８３】
実施例４６
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成
【化１３５】
2011525478.tif 000136
【０３８４】
ＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、０．１９３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ビフェニル−4−イル−マロンアミド酸 （９５ｍｇ, ０．３７ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、市販の２，３，４−トリフルオロメチル臭化物を使用する方法Ｉに従って調製したｌ−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペラジン塩酸塩（１１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加し、室温で終夜撹拌を続けた。次いで、冷水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を（６０〜１２０シリカゲルおよびＣＨＣｌ３中の１％ＭｅＯＨを溶出剤として使用する）カラムクロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇ（収率２３．１２％）のＮ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．１８、９８．５６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２（ｍ，３Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，８Ｈ）、２．５−２．３（ｍ，４Ｈ）。
【０３８５】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドの合成
【化１３６】
2011525478.tif 000137
【０３８６】
ピリジン（５５１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６５０ｍｇ、０．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−フェニルアミン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に添加し、周囲温度で２時間撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水に続いてブライン溶液で有機相を洗浄した。収集した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、９００ｍｇ（収率６９．５％）のＮ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０３８７】
Ｎ−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−アセトアミドの合成
【化１３７】
2011525478.tif 000138
【０３８８】
トルエン（７．５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気し、それに炭酸ナトリウム（２９７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加して、さらに混合物をアルゴンで５分間脱気した。チオフェン−３−ボロン酸（２１５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミド（３００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンでさらに１０分間脱気した。上記で得られた混合物に、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（１６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンでさらに１０分間脱気した。得られた反応混合物を加熱し、３時間還流させた。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に続いてブライン溶液で洗浄した。収集した酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（シリカゲル６０〜１２０および溶出剤としてヘキサン中３５％酢酸エチルを使用する）、１９３ｍｇ（収率６３．４４％）のＮ−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０３８９】
４−チオフェン−３−イル−フェニルアミンの合成
【化１３８】
2011525478.tif 000139
【０３９０】
Ｎ−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−アセトアミド（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および水（７ｍＬ）の混合物を加熱し、１２時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。収集した有機相を減圧下で濃縮し、８３ｍｇ（粗生物）の４−チオフェン−３−イル−フェニルアミンを得た。
【０３９１】
実施例４７
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミドの合成
【化１３９】
2011525478.tif 000140
【０３９２】
ＤＭＡＰ（１０４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（１６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、４−チオフェン−３−イル−フェニルアミン（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。冷水を添加し、形成された沈殿物を収集した。調製ＨＰＬＣによる精製により、４２ｍｇ（収率１９．２％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．０６、９３．０２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．５（ｍ，５Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．９（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．５２（ｓ，１Ｈ）、３．５−３．４４（ｓ，１Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３−３．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０３９３】
実施例４８
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの合成
【化１４０】
2011525478.tif 000141
【０３９４】
ＤＭＡＰ（１３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ＥＤＣＩ（１２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（１１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。次いで、冷水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、７７ｍｇ（収率２７％）の３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．１、９７．０３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｄ，１Ｈ）、８．７−８．６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５４−７．３４（ｍ，６Ｈ）、３．８−３．４（ｍ，８Ｈ）、３．２４−３．１（ｍ，２Ｈ）。
【０３９５】
実施例４９
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドの合成および精製
【化１４１】
2011525478.tif 000142
【０３９６】
ＤＩＰＥＡ（４５３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、方法ＩＩにおいて説明される合成経路に従って調製したＮ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−マロンアミド酸（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ＥＤＣＩ（３３６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、ピペラジン−１−イル−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（３２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。次いで、冷水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。調製ＨＰＬＣによる精製により、８５ｍｇ（収率１５％）の３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．１６，９７．０３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，２Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．１（ｂｓ，２Ｈ）、３．６−３．２（ｍ，８Ｈ）。
【０３９７】
以上および以下で引用するすべての出願、特許および公開の開示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０３９８】
本発明は、本発明の例示的な実施形態を参照することにより描写および説明されたが、そのような参照は、本発明を制限するものではなく、そのような制限が暗示されるものでは全くない。本発明は、本開示の利益を有する関連技術における当業者であれば思いつくような、形態および機能における相当な修正、変更、および同等物が可能である。本発明の描写および説明される実施形態は、単なる例証であり、本発明の範囲を網羅するものではない。結果として、本発明は、添付の請求項の精神および範囲によってのみ制限されるものとし、すべての点において、同等物を完全に考慮する。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月8日(2010.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であって、
【化１】
2011525478.tif 000146
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、
Ｒ２はアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は水素またはアルキルであり、
ｎが１または２である場合、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、存在する場合、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルアミド、アルキル、ハロゲン化アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルコキシ、またはアリールオキシ、およびそれらの組み合わせによって随意に置換されてもよい、化合物、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはその医薬的に許容される塩の溶媒和物。
【請求項２】
ｎは１であり、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、１つ以上のアルキル、ハロゲン、またはハロゲン化アルキル基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環によって置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、
Ｎ−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）―ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、
３−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、
３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、
３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、
１−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロプロパンカルボン酸ビフェニル−４−イルアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、
３−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤に応答する状態を治療するための方法。
【請求項３０】
前記ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼＩ（ＳＣＤ１）の阻害剤である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記状態は肥満である、請求項２９に記載の方法。
【国際調査報告】
2011525478.tif 000147