(57)【要約】本発明は、（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩に関する。また、この塩の有効量による細菌感染症の治療方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩。
【請求項２】
前記リンゴ酸および前記（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の比が１：１である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩が水和物の形態である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
前記塩が、（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩０．５水和物である、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
前記リンゴ酸および前記（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の比が１：１である、請求項４に記載の塩。
【請求項６】
前記リンゴ酸が、Ｄ−リンゴ酸である請求項１に記載の塩。
【請求項７】
前記リンゴ酸が、Ｌ−リンゴ酸である請求項１に記載の塩。
【請求項８】
前記リンゴ酸が、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸である請求項１に記載の塩。
【請求項９】
前記リンゴ酸が、Ｄ−リンゴ酸である請求項５に記載の塩。
【請求項１０】
前記リンゴ酸が、Ｌ−リンゴ酸である請求項５に記載の塩。
【請求項１１】
前記リンゴ酸が、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸である請求項５に記載の塩。
【請求項１２】
（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩および製薬上許容されるキャリヤを含む薬剤組成物。
【請求項１３】
（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩をさらに含む請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
前記（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩および前記（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩の比が約１：１である請求項１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の組成物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、細菌感染症の治療方法。
【請求項１６】
前記細菌感染症が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、または淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）の感染症である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細菌感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、キノロン耐性黄色ブドウ球菌（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、排出関連メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｅｆｆｌｕｘ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ヘテロバンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ｈｅｔｅｒｏ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロン耐性肺炎連鎖球菌（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、または多剤耐性肺炎連鎖球菌（ｍｕｌｔｉ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染症である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１３に記載の組成物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、細菌感染症の治療方法。
【請求項１９】
細菌感染症が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、または淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）の感染症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
細菌感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、キノロン耐性黄色ブドウ球菌（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、排出関連メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｅｆｆｌｕｘ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ヘテロバンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ｈｅｔｅｒｏ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロン耐性肺炎連鎖球菌（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、または多剤耐性肺炎連鎖球菌（ｍｕｌｔｉ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染症である請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本特許出願は、２００８年６月１５日出願の、米国仮特許出願６１／０８０，８０９号の優先権を主張し、これらの出願の内容は参照により本明細書に引用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細菌性病原体は、公衆衛生への継続的脅威を引き起こす。実際のところ、細菌感染症は、抗生物質耐性菌の菌株の発生（prevalence）により、慣習的な抗生物質治療をもって治療することが次第に困難になる。たとえば、かつて結核が容易に治療できたという事実に関わらず、その原因物質であるヒト結核菌は、人口のほぼ３分の１を感染させる。実際、世界保健機構は、結核は世界的な緊急事態であると宣言した。抗生物質耐性菌の菌株は、また、バイオテロの潜在的因子でもある。
【０００３】
それゆえに、新規な抗生物質を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
要約
本発明のひとつの態様は、下記式：
【０００５】
【化１】
2011528354.tif 000002
【０００６】
で表される化合物１、すなわち、７−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のリンゴ酸塩である。
【０００７】
この塩において、リンゴ酸は、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、またはそれらの混合物であり、リンゴ酸および化合物１の比は、１：１でありうる。塩は、溶媒和物の形態であり、当該塩は、製剤的に許容される溶媒、たとえば、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンと複合体を形成しうる。例としては、（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩０．５水和物（malic acid salt hemihydrate）が挙げられる。
【０００８】
本発明の他の態様は、上述のリンゴ酸塩による細菌感染症の治療方法である。
【０００９】
また、細菌感染症を治療するために用いられる、上述のリンゴ酸塩および製剤的に許容されるキャリヤを含む組成物だけでなく、細菌感染症を治療するための薬剤を製造するための該組成物の使用も、本発明の範囲である。
【００１０】
本発明におけるいくつか実施形態の詳細は、後述の本明細書に記載されている。本発明の他の特徴、目的および効果は本明細書および請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の説明
化合物１、すなわち、７−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（7-((3S,5R)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid）を、公知の方法で合成し、当該化合物をリンゴ酸と処理をして、上述のリンゴ酸塩を得ることができる。後述の実施例１では、リンゴ酸塩を得るための合成方法を例示する。
【００１２】
化合物１のリンゴ酸塩は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の好適な方法によってさらに精製することができる。
【００１３】
上記塩は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、大便連鎖球菌（エンテロコッカス・フェカリス菌）（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム菌（腸球菌）（Enterococcus faecium）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、大腸菌（Escherichia coli）および淋菌（Neisseria gonorrhoeae）のような細菌を抑制する。したがって、本発明のひとつの様態は、当該塩の有効量を必要とする患者に投与することによる細菌感染症の治療方法に関する。さらに、当該塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、キノロン耐性黄色ブドウ球菌（quinolone-resistant Staphylococcus aureus）、排出関連メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（efflux-related methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、ヘテロバンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（hetero vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus）、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae）、フルオロキノロン耐性肺炎連鎖球菌（fluoroquinolone-resistant Streptococcus pneumoniae）または多剤耐性肺炎連鎖球菌（multi-resistant Streptococcus pneumoniae）のような薬剤非感受性菌（drug-nonsusceptible bacteria）によって引き起こされる感染症を治療するのに用いることができる。
【００１４】
「有効量」という語は、処置された患者に治療効果を付与する活性な薬剤の量を意味する。有効量は、当業者には認識されているように、投与経路、賦形剤量、および他の治療療法との併用の可能性に左右されて変動する。「治療する(treating)」という語は、
上述の感染症を持つ、または感染症の症状（symptom）を持つ、または感染症になりやすい体質（predisposition）を治癒する(cure)、治療する（heal）、軽減する（alleviate）、緩和する（relieve）、変化させる（alter）、治療する（remedy）、改善する（ameliorate）、改善する（improve）または影響を与える（affect）ことを目的として、その感染症、感染症の症状、または感染症になりやすい体質を持つ、患者に有効量の活性な薬剤を投与することと規定される。本明細書で用いられる場合、「非感受性（nonsusceptible）」という語は、中間レベルから十分なレベルでの薬剤に対する耐性を意味する。たとえば、メチシリン非感受性細菌は、メチシリン耐性（methicillin-resistant）またはメチシリン低感受性（methicillin-intermediate）細菌でありうる。
【００１５】
この方法を実施するために、リンゴ酸塩は、経口で、非経口で、吸入噴霧を通して、または注入容器（an implanted reservoir）を通して、投与されうる。本明細書で用いられる場合、「非経口に」との語は、皮下の（subcutaneous）、皮内の（intracutaneous）、静脈内の（intravenous）、筋肉内の（intramuscular）、関節内の（intraarticular）、動脈内の（intraarterial）、滑液嚢内の（intrasynovial）、胸骨内の（intrasternal）、髄腔内の（intrathecal）、病巣内の（intralesional、または頭蓋内の（intracranial）注射、および任意の適当な注入技術を意味する。
【００１６】
経口組成物は、これに制限されないが、錠剤、カプセル、乳剤および水性懸濁剤、分散剤、並びに溶液などの、経口で許容されうる任意の剤形でありうる。錠剤の場合、一般的に用いられる担体（carriers）としては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、錠剤に一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の目的で、有用な希釈剤としては乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤または乳剤を経口的に投与する場合には、乳化剤または懸濁化剤と組み合わされた油相中に活性成分を懸濁または溶解させればよい。所望により、ある種の甘味剤、矯味剤または着色剤を添加してもよい。
【００１７】
注射可能な滅菌組成物（たとえば、水性または油性溶液）は、適当な分散剤または湿潤剤（たとえば、トゥイーン８０）および懸濁剤を用いて公知の方法で調製されうる。注射可能な滅菌製剤（sterile injectable preparation）は、また、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容されうる希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液でありうる。用いられる許容されうる媒体（vehicles）および溶媒（solvents）としては、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌した固定油が溶媒または懸濁化媒体（たとえば、合成モノまたはジグリセリド）として従来用いられている。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にポリオキシエチル化体のような製薬上許容されうる天然油のように、注射剤の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、また、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤を含みうる。
【００１８】
吸入組成物は、医薬の製剤の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを改善するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または本技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されうる。
【００１９】
局所組成物（a topical composition）は、油状、クリーム状、ローション状、軟膏およびこれらに類似した剤形に調製されうる。当該組成物の適当な担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（white petrolatum）（白色軟パラフィン）（white soft paraffin）、分岐脂肪酸または油、動物性油および高分子量アルコール（high molecular weight alcohols）（Ｃ１２よりも大きい）などが挙げられる。好ましい担体としては、活性成分を溶解するものがよい。乳化剤、安定化剤、保湿剤および酸化防止剤、また所望により、色または香りを付与する薬剤もまた含まれる。さらに、経皮透過促進剤（transdermal penetration enhancers）も、当該局所組成物中に適用されうる。米国特許３，９８９，８１６号および４，４４４，７６２号には、このような促進剤の例が記載されている。鉱油、自己乳化蜜ろう（self-emulsifying beeswax）および水の混合物から、クリームを配合することが好ましく、この混合物中に、活性成分がアーモンドオイル等の少量の油中に溶解される。このようなクリームの例としては、約４０部の水、約２０部のビーズワックス、約４０部の鉱油、および約１部のアーモンド油を含むものが挙げられる。アーモンド油のような植物油中の活性成分の溶液を、温めた軟パラフィン（soft paraffin）と混合し、混合物を冷却して軟膏が調製できる。このような軟膏の例としては、約３０重量％のアーモンド、約７０重量％の白色軟パラフィンを含む。
【００２０】
薬剤組成物中の担体は、組成物中の活性成分と適合し（好ましくは、当該活性成分を安定化でき）、治療される対象に対して有害でないという意味で「許容されうる」ものでなければならない。たとえば、シクロデキストリン（抽出物の活性化合物の一以上と特定の可溶性がより高い複合体を形成する）などの可溶化剤が、活性成分を送達するための医薬の賦形剤として用いられうる。他の担体としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびディーアンドシーイエロー（Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ）♯１０が挙げられる。
【００２１】
上述の化合物１のリンゴ酸塩は、ＷＯ２００７／１１０８３６に記載された（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１’）のリンゴ酸塩のような異性体の塩（an isomeric salt）と、どんな比率でも（たとえば、１：１のようにして）共に用いられうる。化合物１’の構造は下記に示す：
【００２２】
【化２】
2011528354.tif 000003
【００２３】
化合物１のリンゴ酸塩は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイにより細菌の成長を抑制する効果を予め評価されうる。当該化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで、細菌感染症を治療する際の有効性を評価されうる。たとえば、感染症を有する動物（たとえば、マウスモデル）に当該化合物を投与し、その治療効果をアクセスする。この結果に基づいて、適当な投与量の範囲および投与経路もまた決定されうる。
【００２４】
さらに説明することなく、上記説明により、本発明を適切に実施できると考えられる。したがって、下記特定の実施例は、単に詳細に説明することを意図しており、残りの開示を限定するものではないと、解される。本明細書に列挙された、特許を含む、すべての公報は、参考で全体を本明細書中に引用される。
【実施例】
【００２５】
実施例１
化合物１のリンゴ酸塩の合成
当該塩の合成経路を下記式に例示する。
【００２６】
【化３】
2011528354.tif 000004
【００２７】
（１）（２Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（(2S)-5-Oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-methyl ester）(化合物３)
ピログルタミン酸（pyroglutamic acid）（１５．０ｇ）のメタノール（６０．０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（２７．６ｇ）を３０℃未満（<30°C）の温度で撹拌しながら添加した。１時間後、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１３．５ｇ）を３０℃未満の温度でゆっくりと添加した後、混合物をろ過した。一部分のろ液に、ＤＭＡＰ（１．５ｇ）を加えて、続けて３０℃未満の温度で、Ｂｏｃ２Ｏ（２７．８ｇ）を添加した。反応の終了をＨＰＬＣで確認した後、混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１３．０ｍＬ）を、３０℃未満の温度で添加し、１０分間撹拌した。有機層を除去し、Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で留去した。その後、得られた残留物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２７．０ｍＬ）を添加し、撹拌しながら０℃に冷却した。ゆっくりと析出した結晶をろ過して、化合物３（２１．９ｇ、７７．３％）を得た。
【００２８】
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（(2S,4R)-4-Methyl-5-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-methyl ester）（化合物４）
３Ｌフラスコに、化合物３（１０３．６ｇ）の無水ＴＨＦ（１２００．０ｍＬ）の溶液を添加した。その後、反応混合物をＮ２下で−７２℃まで冷却した。１．０Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ（４４０．０ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却して、反応溶液温度が−６４℃未満の温度に維持できる速度で、反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を撹拌しながら４５分間、−６５℃未満の温度に維持した。その後、ヨードメタン（６５．７ｍＬ）を６５℃未満の温度で滴下し、２時間−７２℃未満の温度で撹拌した。この混合物を、室温（ambient temperature）まで温め、３時間撹拌した。酢酸（３８．９ｍＬ）のＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液を添加し、反応を終了した。溶媒を減圧下で除去し、引き続きＨ２Ｏ（７００．０ｍＬ）および酢酸エチル（５００．０ｍＬ）を添加して１０分間撹拌した。水層を除去して、酢酸エチル（３００．０ｍＬ）で抽出した。混合した溶媒（combined organic layers）を減圧下で留去して化合物４（１３９．８ｇ）を得た。
【００２９】
（３）（１Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（(1S,3R)-4-Hydroxy-1-hydroxymethyl-3-methyl-butyl)-carbamic acid tert-butyl ester）（化合物５）
フラスコに、化合物４（５０．０ｇ）のＴＨＦ（４００．０ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ２下で撹拌しながら溶液を０℃まで冷却した。溶液温度が−５℃〜５℃の範囲を維持できる速度で、ＮａＢＨ４（２２．０ｇ）を分割して（in portions）反応混合物に添加し、その後、無水エタノール（１００．０ｍＬ）を同じ温度で滴下して添加した。反応混合物を、−５℃〜５℃で５時間維持し、その後室温まで温め、終夜で撹拌した。反応の終了をＴＬＣで確認して、反応を５〜１５℃に冷却した。酢酸（３７．０ｍＬ）を、反応温度が５〜１５℃に維持できるよう、ｐＨ＝５までゆっくりと添加した。その後、混合物中にＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、続いて酢酸エチル（１５０．０ｍＬ）を添加し１０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（７５．０ｍＬ）で抽出し、これらの有機層はフラスコ中で混合した。その後、フラスコに飽和食塩水（１５０．０ｍＬ）を撹拌しながら添加し、続いて炭酸ナトリウム（１４．５ｇ）の添加によりｐＨを７未満にした。分離した有機層は、食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で留去した。残留物に酢酸エチル（１００．０ｍＬ）およびトルエン（１００．０ｍＬ）を加え、減圧下で蒸留して化合物５（４１．２ｇ、９０．９％）を得た。
【００３０】
（４）（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４−メチル−ペンチルエステル（(2S,4R)-Methanesulfonic acid 2-tert-butoxycarbonylamino-5-methanesulfonyloxy-4-methyl-pentyl ester）（化合物６）
５（４０．８ｇ）の酢酸エチル（３４７．０ｍＬ）の溶液をＮ２下０℃まで冷却した。トリエチルアミン（７０．７ｇ）および塩化メタンスルホニル（５９．８ｍＬ）を０±５℃で滴下して添加した。反応溶液は、０±５℃で１時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣで確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３５０．０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。有機層を除去し、減圧下で留去して、化合物６（６６．７ｇ、９７．９％）を得た。
【００３１】
（５）（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン（(3S,5R)-3-(tert-Butoxycarbonylアミノ)-5-methyl-N-benzyl-piperidine）（化合物７）
ベンジルアミン（５７．８ｇ）をフラスコに移し、Ｎ２下４５℃に加熱した。フラスコに、化合物６（６５．７ｇ）のジメトキシエタン（６５．０ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。添加している間、反応温度を約５０±５℃に維持した。同じ温度で終夜撹拌した後、炭酸カリウム（３２．８ｇ）の水（２００．０ｍＬ）の溶液を添加した。混合物は室温まで冷却して、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。有機層を除去して、Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ´２）で洗浄して、減圧下で留去した。残留物に、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン１：１４を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、油状の生成物７を得た。
【００３２】
【化４】
2011528354.tif 000005
【００３３】
（６）（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルピペリジン（(3S,5R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-methylpiperidine）（化合物８）
化合物７（４．８ｇ）、活性炭（active carbon）（０．５ｇ）、およびメタノール（１００．０ｍＬ）の混合物を０．５時間混合し、ろ過した。ろ液を水素化用フラスコに移し、パラジウム炭素（palladium on carbon）（７．５％、１．０ｇ）を添加した。フラスコ中の空気を、数回、真空下で除去してＨ２で置換した。その後、混合物を４５±５℃に加温して、水素下で３６時間混合した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で留去して、化合物８（２．９ｇ、８５．８％）を得た。
【００３４】
【化５】
2011528354.tif 000006
【００３５】
（７）１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のホウ素エステル（Boron ester of 1-Cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid）（化合物９）：
反応器に、酸化ホウ素（ｂｏｒｏｎ  ｏｘｉｄｅ）（２．０ｋｇ、２９ｍｏｌ）、氷酢酸（８．１Ｌ、１４２ｍｏｌ）、および無水酢酸（１６．２Ｌ、１７１ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を少なくとも２時間還流して、その後４０℃に冷却し、その温度で、１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１４．２ｋｇ、５１ｍｏｌ）を添加した。混合物を、少なくとも６時間還流し、その後約９０℃に冷却した。トルエン（４５Ｌ）を反応に添加した。５０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル（１９Ｌ）を添加し、沈殿物を生じさせた。混合物は、その後、２０℃に冷却し、ろ過をして沈殿物を単離した。単離された固体を、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル（２６Ｌ）で洗浄し、４０℃（５０ｔｏｒｒ）で真空オーブン中で乾燥させ、化合物９を８６．４％の収率で得た。
【００３６】
【化６】
2011528354.tif 000007
【００３７】
（８）７−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（7-((3S,5R)-3-Amino-5-methylpiperidin-1-yl)-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid）（化合物１）
ＨＰＬＣで観測しながら、化合物８（２．０ｇ）、化合物９（４．２ｇ）、およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ）のアセトニトリル（３２．０ｍＬ）溶液を５０℃に少なくとも１２時間、撹拌しながら加熱した。この後、再冷却した溶液を減圧下で蒸留した。残留物を２５℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（９．３ｇ、３０％）をゆっくりと加えた。反応はＨＰＬＣで観測した。この後、再冷却された溶液を減圧下、５０℃で蒸留した。残留物を２５℃に冷却し、酢酸（２．５ｇ）を加えてｐＨ８．０に調整した。その後、ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。分離した有機層を減圧下で蒸留して、塩酸塩溶液（hydrochloride solution）（１２．２ｇ、３０％）を加えた。反応混合物を混合し、３５℃１２時間加熱し、ＨＰＬＣで観測した。この後、反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿物をろ過した。この沈殿物を５０℃で水に溶解させて、水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｇ、３０％）でｐＨ＝７．９に中和した。沈殿物をろ過して、真空下、２４時間５０℃で乾燥して、化合物１（２．９ｇ、８２．９％、純度９９．９％）を得た。
【００３８】
（９）７−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩０．５水和物（7-((3S,5R)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid D,L-malic acid salt hemihydrate）（化合物１のリンゴ酸０．５水和物（the malic acid hemihydrate of Compound 1））
エタノール（１４ｍＬ）および精製水（９．８ｍＬ）を混合し、６０±２℃に加熱した。化合物１（２．８ｇ）、ｄｌ−リンゴ酸（１．０ｇ）、および活性炭（activated carbon）（０．１３ｇ）を溶液に添加した。同じ温度で１０分間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を０±２℃に冷却して、３０分間撹拌して、沈殿物を得て、この沈殿物を真空下で２時間４５±２℃で乾燥して、所望の塩（２．５ｇ、６４．７％、９８．９％純度）を得た。
【００３９】
【化７】
2011528354.tif 000008
【００４０】
化合物１’のリンゴ酸塩０．５水和物の合成
化合物１’のリンゴ酸塩０．５水和物をＷＯ２００７／１１０８３６の記載と同様にして調製した。
【００４１】
実施例２
細菌の抑制
化合物１および化合物１’のリンゴ酸塩ならびにシプロフロキサシン（ciprofloxacin）を用いて、８つのＡＴＣＣ標準株（8 ATCC reference strains）（すなわち、大腸菌（E. coli）ＡＴＣＣ  ２５９２２、緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ  ２７８５３、黄色ブドウ球菌（S. aureus）ＡＴＣＣ  ２９２１３、大便連鎖球菌（E. faecalis）ＡＴＣＣ  ２９２１２、肺炎連鎖球菌（S. pneumonia）ＡＴＣＣ  ４９６１９、インフルエンザ菌（H. influenzae）ＡＴＣＣ  ４９２４７、インフルエンザ菌（H. influenzae）ＡＴＣＣ  ４９７６６、および淋菌（N. gonorrhoeae）ＡＴＣＣ  ４９２２６）および１０の臨床株（10 clinical strains）（すなわち、ふたつの黄色ブドウ球菌株（S. aureus strain）、ひとつの大便連鎖球菌株（E. faecalis strain）、ひとつのエンテロコッカス・フェシウム菌株（E. faecium strain）、ふたつの大腸菌株（E. coli strains）、ふたつの緑膿菌株（P. aeruginosa strains）、およびふたつのインフルエンザ菌株（H. influenzae strains））への抑制効果を試験した。
【００４２】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣｓ）（minimum inhibitory concentrations）を、米国臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）（the Clinical and Laboratory Standards Institute）のガイダンスに従って、微量液体希釈法（broth microdilution method）により測定した。たとえば、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ”，ＣＬＳＩ  ２００６，Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−７ｔｈ  Ｅｄ．Ｍ７−Ａ７；および“Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，”ＣＬＳＩ  ２００７，１７ｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｍ１００−Ｓ１７、を参照。なお、ＣＬＳＩの推薦する淋菌（N. gonorrhoeae）のための微量液体希釈（ＢＭＤ）法がないため、髄膜炎菌（N. meningitis）に推薦されているＢＭＤ法を用いた。
【００４３】
３つの化合物のそれぞれを、水に溶解させて、滅菌ろ過（sterile filtration）をして、保存液を準備した。保存液を分割して−２０℃で保存した。感受性試験の前に、それぞれの保存液を培地媒体（broth medium）に希釈して、２Ｘストック（2X stock）とした。これらの濃度は、最終作用濃度（the final working concentration）の２倍の濃度である。この２Ｘストック（2X stock）を、９６ウエルマイクロタイタープレート（the 96-well microtitre plates）の１ウエルにつき、５０μＬ分注した。プレートは、新しいもの、または使用前に−８０℃で保存しておいたものが用いられた。
【００４４】
試験を行うにあたって、インフルエンザ菌（H. influenzae）および淋菌（N. gonorrhoeae）をチョコレート平板（chocolate plates）上に二次培養したのを除いて、その他の全ての種は、凍結した細菌の分離株（the frozen bacterial isolates）の一定量を羊血液寒天（sheep blood agar）上に二次培養した。全ての平板培地（plate media）はＢＢＬ（ベクトン・ディッキンソン・マイクロバイオロジー・システム（Becton Dickinson Microbiology System）、コッキーズビル（Cockeysvill）、ＭＤ）で購入した。抗菌性感受性試験の前日に、全ての細菌は、前培養を行い、新鮮な開始用培養物（fresh starting cultures）を得た。試験を行う際は、大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、および大便連鎖球菌（E. faecalis）には、ミューラー・ヒントン培地（Mueller-Hinton broth）（ＭＨＢ、Ｔｒｅｋ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｗｅｓｔ  Ｅｓｓｅｘ、イギリス）を用いた；肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）および淋菌（N. gonorrhoeae）の試験には、３％溶解ウマ血液含有ＭＨＢ（ＭＨＢＨＢ）（MHB containing 3% lysed horse blood）を用いた；ならびにインフルエンザ菌（H. influenzae）の試験には、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ  ｂｒｏｔｈ（ＨＴＭ）を用いた。
【００４５】
試験当日、まず最初に、新鮮な前培養平板（subcultured plate）から、それぞれの細菌の０．５マクファーランドの懸濁液（0.5 McFarland suspension）を調整した。大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、および大便連鎖球菌（E. faecalis）の０．５マクファーランドの懸濁液は水で調整し、淋菌（N. gonorrhoeae）および肺炎連鎖球菌（S. pneumonia）の０．５マクファーランドの懸濁液はＭＨＢで調整し、インフルエンザ菌（H. influenzae）の０．５マクファーランドの懸濁液はＨＴＭで調整した。その後、それぞれの懸濁液百マイクロリットル（One hundred microlier）を、必要に応じてＭＨＢ、ＭＨＢＨＢ、またはＨＴＭの１０ｍＬに移して、１×１０６ＣＦＵ／ｍＬを含有する懸濁液を得た。その後、懸濁液を上記記載のように９６ウエルマイクロタイタープレート中に分注した（５０μＬ／ウエル）。淋菌（N. gonorrhoeae）を５％ＣＯ２下でインキュベートしたのを除いて、全てのプレートを、大気中３５℃で終夜インキュベートした。インキュベート時間および条件はＣＬＳＩのガイドラインに記述されているとおりに行った。白金耳量の最終接種物（the final inoculum）を用いて、それぞれの単離物の純度確認を行った。
【００４６】
化合物１のリンゴ酸塩は、試験を行った細菌株へのＭＩＣｓがシプロフロキサシンに比べて低く、または同程度に低く、これはこの化合物が効果的に細菌を抑制していることを示している。化合物１のリンゴ酸塩は、いくつかの黄色ブドウ球菌（S. aureus）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、および緑膿菌（P. aeruginosa）株を抑制するのにより効果的であった。
【００４７】
薬剤耐性細菌（drug-resistant bacteria）の抑制
化合物１のリンゴ酸塩、化合物１’のリンゴ酸塩、ならびに化合物１および化合物１’のリンゴ酸塩の混合物について、シプロフロキサシン耐性肺炎連鎖球菌（ciprofloxacin-resistant S. pneumoniae）およびレポフロキサシン耐性肺炎連鎖球菌（levofloxacin-resistant S. pneumoniae）の抑制効果を試験した。ＭＩＣｓは微量液体希釈法で測定した。
【００４８】
化合物１のリンゴ酸塩、化合物１’のリンゴ酸塩、化合物１および化合物１’のリンゴ酸塩の混合物、シプロフロキサシン（ＣＩＰ）（ciprofloxacin）ならびにレポフロキサシン（Ｌｅｖｏ）（levofloxacin）のＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値を下記表に示した：
【００４９】
【表１】
2011528354.tif 000009
【００５０】
上記表に示すように、試料のうちでは、化合物１のリンゴ酸塩、ならびに化合物１および化合物１’のリンゴ酸塩の混合物が、シプロフロキサシン感受性および耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）、ならびにレポフロキサシン感受性および耐性肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）をより効果的に抑制することがわかる。
【００５１】
薬物動態学的研究
化合物１のリンゴ酸塩および化合物１’のリンゴ酸塩のそれぞれを、ｐＨ約４．５の０．７％乳酸および３％ブドウ糖の水溶液、およびｐＨ約５．４の２．５％  Ｌ-グルタミン酸水溶液に溶解し、薬物動態学的研究に用いる溶液を調製した。
【００５２】
体重３００〜４００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（バイオラスコタイワンカンパニーリミテッド（BioLASCO Taiwan Co., Ltd.）、台北、台湾）に、生存している期間（in-life phase）の前日に、ペントバルビタール麻酔をしながら、血液採取のためのポリエチレン（ＰＥ−５０）カニューレ（cannula）を頸静脈（jugular vein）中に埋め込んだ。
【００５３】
化合物１または化合物１’の溶液を、静脈注射（ＩＶ）により２．５ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝３）の用量、またはチューブによる経口（oral gavage）（ＰＯ）により５ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝４）の用量でラットに投与した。服用レベルは、当該化合物の塩基フリーの形態（the free base form of the compounds）に基づいている。ＰＯ研究の場合、ラットに、終夜、不断給水をして断食させ、その翌日に服用させた。一連の血液試料を、服用前の５、１０（ＩＶのみ）、１５および３０分、ならびに服用後の１、２、４、６、８、１２および２４時間、動物から採取し、へパリン化血漿（heparinized plasma）を遠心分離後、回収（recovered）した。血漿中の試料化合物の濃度は、定量下限を２ｎｇ／ｍＬとする液体クロマトグラフィー−質量分析（ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ、ＡＰＩ  ３０００、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）によって測定した。
【００５４】
標準的な薬物動態学的パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いたノンコンパートメント解析（non-compartmental analysis）により評価した。服用時から無限大（the time of dosing to infinity）における濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））（the area under the concentration vs. time curve）は、線形台形公式（the linear trapezoidal rule）によって計算された。経口のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、ラットの静脈血漿暴露（the intravenous plasma exposure）に対する経口投与後の血漿暴露（plasma exposure）の用量標準化の比（the dose-normalized ratio）から計算され、下記式で表される：
【００５５】
【数１】
2011528354.tif 000010
【００５６】
式中、Ｄは用量を表し、ＡＵＣは、０から無限大の血漿濃度時間曲線下面積（the area-under-the-plasma-concentration-time-curve from 0 to infinity）を表す。
【００５７】
化合物１のリンゴ酸塩のＩＶ注射の場合、終末相半減期（the terminal half-life）（ｔ１／２）および服用時から無限大における曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））は、それぞれ、２．４６６±０．８０１時間（ｈ）および１．５３０±０．０６６μｇ´ｈ／ｍＬである。化合物１のリンゴ酸塩のＰＯ投与の場合、半減期（the terminal half-life）（ｔ１／２）、最高血中濃度（the maximum of concentration）（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（the time at the maximum of concentration）（Ｔｍａｘ）、および服用時から無限大における曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））は、それぞれ、３．５８１±１．７０４時間（ｈ）、０．６２２±０．１７０μｇ／ｍＬ、０．２５０±０．０００時間（ｈ）、および１．４０４±０．４６４μｇ×ｈ／ｍＬである。
【００５８】
化合物１のリンゴ酸塩の経口のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、約４５．９±１５．２％であり、化合物１’のリンゴ酸塩の経口のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、１３．２±３．３％であった。よって、化合物１のリンゴ酸塩の経口投与が、化合物１’のリンゴ酸塩の経口投与よりも効果的であった。
【００５９】
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、そうでないと明記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、等価な、または類似の特徴の一例に過ぎない。
【００６０】
当業者であれば、上述した記載から本発明の本質的な特徴を容易に認識することができ、本発明の思想および範囲から逸脱することがなく、発明に種々の変更および修飾を施し、種々の用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
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