(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2011508763.tif 000010（式中、Ｘは炭素原子によって結合したベンゾジオキソール基、ヘテロ芳香族基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−ＣＯ−Ｒ５基、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、シアノ基、フェニル基、複素環基であり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ３は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子である。）の化合物に関し、前記化合物は塩基または酸付加塩の状態にある。本発明は治療に用いられ得る。
2011508763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2011508763.tif 000009
（式中、
Ｘは炭素原子を介して分子の他の部分に結合したベンゾジオキソール基またはヘテロ芳香族基を表し、この基はハロゲン原子ならびに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはＮＲａＲｂ基から互いに独立して選択される１つ以上の基に場合により置換される。
Ｒ２は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つ以上の原子または基に場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つ以上の原子または基に場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
−ＣＯ−Ｒ５基、
−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
−ＮＲ１１Ｒ１２基、
シアノ基、
１つ以上の原子または基：ヒドロキシル、ＮＲｃＲｄ、ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８、ハロゲンまたはシアノに場合により置換されるハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１つ以上の基に場合により置換されるフェニル基、
１つ以上のヒドロキシル、ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、シアノ、オキシド基に場合により置換される以下の原子または基：ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１つ以上の基に場合により置換される複素環基を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはヒドロキシルもしくはアミノ基を表し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は１つ以上の原子または基：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおそらく置換され、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は１つ以上の原子または基：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおそらく置換される。
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基を表す。
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を表す。
Ｒ５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
同一または異なり得るＲ６およびＲ７は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはこれらを保有する窒素原子とともにＮ、ＯおよびＳから選択されるもう１つのヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成する。
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
同一または異なり得るＲ９およびＲ１０は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
Ｒ１２は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
ＲａおよびＲｂは互いに独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはこれらを保有する窒素原子とともにＮ、ＯおよびＳから選択されるもう１つのヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成する。
ＲｃおよびＲｄは、塩基または酸付加塩の形態の（５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンを除き、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが水素原子以外であり、他の基が請求項１に定義される通りであることを特徴とする、塩基または酸付加塩形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が以下の基：
水素原子、
ハロゲン原子、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１つ以上のヒドロキシル、ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、シアノ、オキシド基に場合により置換される以下の原子または基：ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１つ以上の基に場合により置換される５または６個の原子の単環式複素環基を表し、
Ｒ５が水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
ＲｃおよびＲｄが水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩形態の、請求項１および２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘがピリジン、ベンゾオキサゾール、チオフェン、フラン、ベンゾジオキソールまたはベンゾチアゾール基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、
Ｒ２が水素原子、塩素原子、メチル基またはピリジン基を表し、
Ｘがピリジン、ベンゾオキサゾール、チオフェン、フラン、ベンゾジオキソールまたはベンゾチアゾール基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが水素ではないことを特徴とする、塩基または酸付加塩形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
ベンゾオキサゾール−２−イル（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−フリル）メタノン；
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン；
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−３−イル）メタノン；
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
ベンゾチアゾール−２−イル（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン；
（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン；
（６−ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン；または
医薬的に許容される酸を含むこの化合物の付加塩から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、（５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンならびに医薬的に許容される酸を含むこれらの化合物の付加塩から選択される化合物を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸を含むこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項９】
請求項６および７のいずれか一項に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩、更に少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
神経変性疾患を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項６および７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
脳外傷およびてんかんを処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項６および７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
精神疾患を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項６および７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症性疾患を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項６および７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
骨粗鬆症を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項６および７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
癌を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項６および７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチーまたは多発性硬化症を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項６および７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
統合失調症、鬱病、薬物依存および注意欠陥多動性障害を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項６および７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
中間体化合物：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
エチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートヒドロブロミド、
エチル６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート、
６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−カルボン酸、
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項１９】
請求項６または７に記載の化合物の合成のための、請求項１５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヘテロアロイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、この調製ならびにＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても公知のＮｕｒｒ−１核内受容体に関連する疾患の処置または予防における治療用途に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の１つの主題は式（Ｉ）の化合物である。
【０００３】
【化１】
2011508763.tif 000003
（式中、
Ｘは炭素原子を介して分子の他の部分に結合したベンゾジオキソール基またはヘテロ芳香族基を表し、この基はハロゲン原子ならびに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはＮＲａＲｂ基から互いに独立して選択される１つ以上の基に場合により置換される。
【０００４】
Ｒ２は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つ以上の原子または基に場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つ以上の原子または基に場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
−ＣＯ−Ｒ５基、
−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
−ＮＲ１１Ｒ１２基、
シアノ基、
１つ以上の原子または基：ヒドロキシル、ＮＲｃＲｄ、ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、ハロゲンまたはシアノに場合により置換されるハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１つ以上の基に場合により置換されるフェニル基、
１つ以上のヒドロキシル、ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、シアノ、オキシド基に場合により置換される以下の原子または基：ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１つ以上の基に場合により置換される複素環基を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはヒドロキシルもしくはアミノ基を表し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は１つ以上の原子または基：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおそらく置換され、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は１つ以上の原子または基：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおそらく置換される。
【０００５】
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基を表す。
【０００６】
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を表す。
【０００７】
Ｒ５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【０００８】
同一または異なり得るＲ６およびＲ７は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはこれらを保有する窒素原子とともにＮ、ＯおよびＳから選択されるもう１つのヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成する。
【０００９】
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００１０】
同一または異なり得るＲ９およびＲ１０は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００１１】
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００１２】
Ｒ１２は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００１３】
ＲａおよびＲｂは互いに独立して水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはこれらを保有する窒素原子とともにＮ、ＯおよびＳから選択されるもう１つのヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成する。
【００１４】
ＲｃおよびＲｄは、塩基または酸付加塩の形態の（５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンを除き、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態にて存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、更に、ラセミ混合物を含むこの混合物は本発明の一部を成す。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は塩基または酸付加塩の形態にて存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を成す。
【００１６】
これらの塩は医薬的に許容される酸で調製され得るが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用な他の酸の塩も本発明の一部を成す。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つ以上の水分子もしくは溶媒との結合または組合せの形態にても存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を成す。
【００１８】
化合物（５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンはそれぞれ、ＲＮ＝３８２６４０−８９−３およびＲＮ＝３８２６１２−７７−３の番号の下で化学ライブラリーに引用されている。これらの化合物に対して医薬的または治療的活性は実証されていない。これらの化合物は本発明による式（Ｉ）から明確に除外される。
【００１９】
ｃｄｃ  ３４を阻害する化合物を同定する方法は、文書ＵＳ２００６／０  ２１１  ７４７から更に公知であり、同定された化合物の１つはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり、これは本発明による式（Ｉ）に含まれない。
【００２０】
薬剤として有用なベンゾイル−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体もＦＲ２  ６３８  １６１から公知である。
【００２１】
本発明の文脈において、以下の定義が適用される。
【００２２】
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
アルキル基：直鎖状、分岐状または環状飽和アルキル基に場合により置換される直鎖状、分岐状または環状飽和脂肪族基；言及され得る例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピルなどの基が含まれる；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基：例えば、１または２つのエチレン不飽和を含む、２から６個の炭素の直鎖状または分岐状、モノまたはポリ不飽和脂肪族基；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基：アルキル基が前述のように定義された−Ｏ−アルキルラジカル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基：例えば、１または２つのエチレン不飽和を含む、２から６個の炭素の直鎖状または分岐状、モノまたはポリ不飽和脂肪族基；
ヘテロ芳香族基：Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０個の原子を含む、単環式または二環式、不飽和または部分的不飽和基；言及され得るヘテロ芳香族基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロロピロール、ピロロイミダゾール、ピロロピラゾール、ピロロトリアゾール、イミダゾイミダゾール、イミダゾピラゾール、イミダゾトリアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾロトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジン、ピリダジノトリアジンが含まれる；
複素環基：場合により飽和していてもよい、上記に定義されたようなヘテロ芳香族基
本発明の文脈において、想定されるラジカルは接尾辞「−イル」の追加または別様によって選好性なしに名付けられ得ることに留意すべきである。例えば、「ベンゾジオキソール」は「ベンゾジオキソリル」と同じである。
【００２３】
化合物の様々なサブグループが以下に定義され、これもまた本発明の一部を成す。
【００２４】
上記に定義された本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の中の少なくとも１つが水素原子以外であって他の基が上記に定義されたような化合物によって化合物の第二の群が構成される。
【００２５】
上記に定義された本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも１つが水素原子以外であって他の基が上記に定義されたような化合物によって化合物の第一の群が構成される。
【００２６】
上記に定義された本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ２が以下の基の１つを表す化合物によって化合物の第三の群が構成される：
水素原子、
ハロゲン原子、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１つ以上のヒドロキシル、ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、シアノ、オキシド基に場合により置換される以下の原子または基：ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１つ以上の基に場合により置換される５または６個の原子の単環式複素環基；
Ｒ５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す；
ＲｃおよびＲｄは水素原子を表す；
他の基は上記に定義された通りである。
【００２７】
上記に定義された本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ２が以下の基の１つを表す化合物によって化合物の第四の群が構成される：
水素原子、
ハロゲン原子、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ピリジン基；
他の基は上記に定義された通りである。
【００２８】
上記に定義された本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘがピリジン、ベンゾオキサゾール、チオフェン、フラン、ベンゾジオキソールまたはベンゾチアゾール基を表す化合物によって化合物の第五の群が構成され、
他の基は上記に定義された通りである。
【００２９】
上記に定義された本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、
Ｒ１が水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、
Ｒ２が水素原子、塩素原子、メチル基またはピリジン基を表し、
Ｘがベンゾオキサゾール、チオフェン、フラン、ベンゾジオキソールまたはベンゾチアゾール基を表し、前記基が炭素原子を介して分子の他の部分に結合し、
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが水素ではない
化合物によって、塩基または酸付加塩の形態にて化合物の第六の群が構成される。
【００３０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、
Ｒ１が水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、
Ｒ２が水素原子、塩素原子、メチル基またはピリジン基を表し、
Ｘがピリジン、ベンゾオキサゾール、チオフェン、フラン、ベンゾジオキソールまたはベンゾチアゾール基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが水素ではない
化合物によって、塩基または酸付加塩の形態にて化合物の第七の群が構成される。
【００３１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物について言及され得る。
【００３２】
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル（ピリジン−２−イル）メタノン
ベンゾオキサゾール−２−イル（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−フリル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−３−イル）メタノン
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
ベンゾチアゾール−２−イル（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン
（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン
（６−ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物はスキーム１に述べられる方法に従って調製され得る。
【００３３】
【化２】
2011508763.tif 000004
【００３４】
第一の合成経路（変換Ａ２）は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りである。）の２−アミノピリジンを、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｘは上記に定義された通りである。）の３−ハロ−１−（ヘテロ）アリールプロパン−１，２−ジオン誘導体で縮合し、例えば、Ｊ−Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５０，７１９（１９９７）によって述べられている方法に従ってイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を形成することにある。
【００３５】
第二の合成経路（変換Ｂ３またはＢ４）は、一般式（ＩＶ）（Ｘは上記に定義された通りであり、Ｍはリチウム原子またはＭｇ−Ｈａｌ基を表す。）の有機金属誘導体を以下のものと反応させることにある：
Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８１），２２（３９），３８１５−１８およびｉｎ  Ｓｉｂｉ，Ｍ．Ｐ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．１９９３，２５，１５−４０（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂ３）に述べられているように、当業者には公知の方法に従って、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであって臭素またはヨウ素以外であり、同一または異なり得るＲおよびＲ’はアルキル基を表す。）のワインレブアミド（Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミド）または、
Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．２００１）ｐｐ．５６７および１２１３または引用文献（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂ４）に述べられているように、当業者には公知の方法に従って、一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであって臭素またはヨウ素以外であり、Ｙはヒドロキシル基またはこの塩または反応性誘導体、例えば、エステル、酸ハロゲン化物、無水物またはアミドを表す。）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸。
【００３６】
変換Ｂ４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）（式中、Ｙはヒドロキシル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであって臭素またはヨウ素以外である。）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の混合無水物のような反応性誘導体（ｉｎ  ｓｉｔｕにて生成され得る。）を、式（ＩＶ）（式中、Ｘは上記に定義された通りであり、Ｍはボロン酸を表す。）の有機金属誘導体と反応させることによっても行われ得る。
【００３７】
第三の合成経路（変換Ｃ２）は、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであり、Ｚはボリル、スタンニルまたはシリル基を表す。）の誘導体の、誘導体Ｒ２−Ｚ’（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚ’はハロゲン原子、例えば、臭素またはヨウ素またはスルホニルオキシ基を表し、Ｒ２は場合により置換される１−アルケニル、１−アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基である。）との触媒カップリングを行うことにある。または、カップリングは、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであり、Ｚはハロゲン原子、例えば、臭素またはヨウ素を表す。）の誘導体の間で、誘導体Ｒ２−Ｚ’（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚ’は反応基、例えば、ボリル、スタンニルまたはシリル基または水素原子を表し、Ｒ２は場合により置換される１−アルケニル、１−アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基である。）と行われ得る。
【００３８】
式（ＩＩ）の２−アミノピリジンは文献に述べられ、または当業者には公知の方法に従って調製され得る。特に、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであり、Ｒ２は場合により置換される１−アルケニル、１−アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基である。）の２−アミノピリジンは、以下の変換Ａ１、即ち、触媒カップリング反応によって調製され得る。
【００３９】
式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであり、Ｚはボリル、スタンニルまたはシリル基を表す。）の２−アミノピリジン誘導体と、誘導体Ｒ２−Ｚ’（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚ’はハロゲン原子、例えば、臭素またはヨウ素またはスルホニルオキシ基を表し、Ｒ２は場合により置換される１−アルケニル、１−アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基である。）または、
式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであり、Ｚはハロゲン原子、例えば、臭素またはヨウ素を表す。）の２−アミノピリジン誘導体と、誘導体Ｒ２−Ｚ’（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚ’は反応基、例えば、ボリル、スタンニルまたはシリル基または水素原子を表し、Ｒ２は場合により置換される１−アルケニル、１−アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基である。）
式（ＩＩＩ）の３−ハロ−１−（ヘテロ）アリールプロパン−１，２−ジオン誘導体は、当業者には公知の方法に従って対応する１−（ヘテロ）アリールプロパン−１，２−ジオンのハロゲン化によって調製され得る。
【００４０】
式（Ｖ）のワインレブアミドは、当業者には公知の方法に従って、式（ＶＩ）（式中、Ｙはヒドロキシル基またはこの反応性誘導体を表す。）の酸をＮ，Ｏ−ジアルキルアミンと結合することによって得られ得る（変換Ｂ２）。この結合は、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタン中、カップリング剤、例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵおよび塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行われ得る。または、Ｎ，Ｏ−ジアルキルアミンはトリメチルアルミニウムのような触媒の存在下、式（ＶＩ）（式中、Ｙはアルコキシ基を表す。）のエステルと反応され得る（Ｗｅｉｎｒｅｂ．Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２，１２，９８９）。
【００４１】
式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであり、Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンである。）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸誘導体は、Ｊ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，２４０３（１９６５）によって述べられている条件下、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りである。）の２−アミノピリジンの式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）の３−ハロ−オキソプロピオン酸エステルとの縮合によって調製され得、例えば、その後、必要に応じて酸に、次に、酸塩化物または別の反応性誘導体へのエステルの変換が続く（変換Ｂ１）。
【００４２】
式（ＶＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであり、Ｚはハロゲン原子またはボリル、スタンニルまたはシリル基を表す。）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、変換Ａ２によって、一般式（Ｉ）の生成物の調製について上述した条件下、式（ＩＩ）（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りである。）の２−アミノピリジンの式（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。）の３−ハロ−１−（ヘテロ）アリールプロパン−１，２−ジオン誘導体との縮合によって調製され得る（変換Ｃ１）。
【００４３】
または、式（ＶＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記に定義された通りであり、Ｚはハロゲン原子またはボリル、スタンニルまたはシリル基を表す。）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、変換Ｂ３またはＢ４によって、一般式（Ｉ）の生成物の調製について上述した条件下、式（ＩＶ）（式中、Ｘは上記に定義された通りであり、Ｍはリチウム原子またはＭｇ−Ｈａｌ基を表す。）の有機金属誘導体の式（ＸＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは上記に定義された通りであって臭素またはヨウ素以外であり、Ｙはヒドロキシル基を表す。）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸またはこの反応性誘導体、例えば、酸塩化物（変換Ｄ４）または対応する式（Ｘ）のワインレブアミド（変換Ｄ３）との反応と同時に、他の反応性官能基を場合により保護することによって調製され得る。
【００４４】
式（Ｘ）および（ＸＩ）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸誘導体は、式（Ｖ）および（ＶＩ）の誘導体の調製について上述した方法に従って、式（ＩＸ）（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は上記に定義された通りである。）の２−アミノピリジンの式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子であり、Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）の３−ハロ−オキソプロピオン酸エステルとの縮合によって調製され得る（変換Ｄ１）。
【００４５】
式（ＶＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の誘導体の式（ＶＩＩＩ）の生成物との結合は、例えば、以下の文献および引用文献に述べられている方法に従って、またはこの類推によって、特に、銅ベースまたはパラジウムベースの触媒またはリガンド、例えば、ホスフィンの存在下で従事している当業者には公知の任意の方法によって行われ得る。
【００４６】
Ｓｕｚｕｋｉタイプの反応について：Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７，（１９９５）、
Ｓｔｉｌｌｅタイプの反応について：Ｖ．Ｆａｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，５０，１（１９９７）、
Ｈｉｙａｍａタイプの反応について：Ｔ．Ｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２１９，６１（２００２）、
Ｎｅｇｉｓｈｉタイプの反応について：Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０３，１９７９（２００３）、
Ｂｅｌｌｉｎａタイプの反応について：Ｍ．Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００（２００７）。
【００４７】
結合を行うためには単離せずに亜鉛誘導体のような有機金属誘導体を中間体として形成することも可能である。
【００４８】
本発明に従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は、当業者には公知の方法に従って、スキーム２に述べられている方法に従って、即ち、それぞれ、一般式（Ｉ）、（ＶＩ）および（ＩＩ）の化合物として、一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記に定義された通りであり、Ｙはヒドロキシル、アルコキシまたはＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノ基であり、Ｗは式Ｒ２の複素環を構成するための前駆体基を表す。）の化合物の変換によっても調製され得る（変換Ｇ１、Ｇ２およびＧ３）。
【００４９】
【化３】
2011508763.tif 000005
【００５０】
例として、Ｗは以下を表し得る：
チオウレア、チオアミド、グアニジン、尿素またはアミド誘導体での処理によって、例えば、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリル基に変換され得る、ブロモアセチルのような２−ハロアシル基または１−ブロモ−２−オキソエチルのような１−ハロ−２−オキソアルキル基、
１，２，３−トリアゾール−４−イル基に変換され得るエチニルのようなアルキニル基、
例えば、ジヒドロイミダゾリル（２）または１，３，４−トリアゾール−２−イル基に変換され得るシアノ基。
【００５１】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、変換Ｂ２またはＢ４によって、式（Ｖ）または（ＶＩ）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸誘導体から化合物（Ｉ）の調製について述べた条件下、式（ＸＩＩＩ）の化合物から得られ得る。
【００５２】
一般式（ＸＩＩＩ）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸誘導体は、変換Ａ２によって、式（ＩＩ）のアミノピリジンの一般式（Ｉ）の化合物への変換について述べた条件下、式（ＸＩＶ）のアミノピリジンから得られ得る。
【００５３】
式（Ｉ）の生成物を得、または式（Ｉ）の他の生成物に変換されるため、所望し、必要な場合、式（Ｉ）の生成物および式（ＩＩ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のこの前駆体は、任意の順序にて１つ以上の以下の変換反応に晒され得る：
ａ）酸官能基のエステル化またはアミド化のための反応、
ｂ）エステル官能基から酸官能基への加水分解のための反応、
ｃ）ヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への変換のための反応、
ｄ）アルコール官能基のアルデヒドまたはケトン官能基への酸化のための反応、
ｅ）アルケニル基のアルデヒドまたはケトン官能基への酸化のための反応、
ｆ）ヒドロキシアルキル基のアルケニル基への脱水化のための反応、
ｇ）アルケニルまたはアルキニル基のアルケニルまたはアルキル基への全体的または部分的水素化のための反応、
ｈ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール置換基を導入するためのハロゲン化誘導体および有機金属誘導体、例えば、スズまたはボロン誘導体の触媒カップリング反応、
ｉ）ボリル、スタンニルまたはシリル置換基を導入するためのハロゲン化誘導体の変換のための反応、
ｊ）反応性置換基の保護のための反応、
ｋ）保護反応性官能基によって保有され得る保護基の除去のための反応、
ｌ）対応する塩を得るための鉱酸もしくは有機酸または塩基との塩化反応、
ｍ）ラセミ体の鏡像体への分解のための反応；
このようにして得られる式（Ｉ）の前記生成物は、必要に応じて任意の可能な異性形態：ラセミ混合物、鏡像体およびジアステレオ異性体である。
【００５４】
スキーム１において、出発化合物および試薬は、この調製方法が述べられない場合、市販されており、もしくは文献に述べられ、またはそこに述べられ、もしくは当業者には公知の方法に従って調製され得る。
【００５５】
以下の実施例は本発明による一部の化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を単に例示するのに役立つものである。例示化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理特性を示す後述の表に示される番号を指す。
【実施例１】
【００５６】
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル（ピリジン−２−イル）メタノン
−２０℃に冷却されたテトラヒドロフラン２５ｍＬ中２−ヨードピリジン１．０３ｇの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中エチルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液６ｍＬを滴加する。反応混合物を−２０℃で２０分間攪拌する。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．２４ｇを加える。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌する。冷却槽を取り除き、攪拌を更に２時間続ける。飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを加える。沈殿による相の分離後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下にて乾燥するまで蒸発させる。残留物をシリカカラムでクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの９５／５混合物で溶離する。期待される生成物を含有する画分を減圧下にて乾燥するまで結合および凝縮し、白色固体形態の（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルメタノン０．１５３ｇが得られる。
【実施例２】
【００５７】
１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
−７８℃でのＴＨＦ中１，３−ベンゾオキサゾール１６３ｍｇの溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液０．８５ｍＬを加える。３０分後、ＴＨＦ中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド１６３ｍｇを加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下にて乾燥するまで蒸発させる。残留物をシリカカラムでクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの９５／５混合物で溶離する。期待される生成物を含有する画分を減圧下にて乾燥するまで結合および凝縮し、白色固体形態の１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン３６ｍｇが得られる。
【実施例３】
【００５８】
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−フリル）メタノン
ジオキサン２ｍＬ中６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸９８ｍｇの溶液に、二炭酸ジメチル２８８ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２３ｍｇおよびフラン−３−イルボロン酸１５４ｍｇを加える。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次に、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。結合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下にて乾燥するまで蒸発させる。残留物をシリカカラムでクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの９５／５混合物で溶離する。期待される生成物を含有する画分を減圧下にて乾燥するまで結合および凝縮し、黄色固体形態の（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−フリル）メタノン２３ｍｇが得られる。
【実施例４】
【００５９】
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン
０℃に冷却されたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１００ｍｇの溶液に、ＴＨＦ中チオフェン−２−イルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液１．１ｍＬを滴加する。反応媒質を室温で１６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。結合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下にて乾燥するまで蒸発させる。残留物をシリカカラムでクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの９／１混合物で溶離する。期待される生成物を含有する画分を減圧下にて乾燥するまで結合および凝縮し、白色固体形態の（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（チエン−２−イル）メタノン６５ｍｇが得られる。
【００６０】
下述の中間体は本発明の化合物を調製するのに有用である。
【００６１】
中間体１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン１２ｍＬ中６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸０．７８４ｇの溶液に、トリエチルアミン１．６７ｍＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド１．５３ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０８ｇを加える。反応混合物を室温で２０分間攪拌する。Ｎ−Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン０．３９ｇを加える。反応混合物を室温で４時間攪拌する。ジクロロメタン６０ｍＬおよび水３０ｍＬを加える。沈殿による相の分離後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて乾燥するまで蒸発させ、次に、シリカカラムで精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの９５／５容量の混合物で溶離する。生成物を含有する画分を減圧下にて乾燥するまで結合および凝縮し、白色固体形態のＮ−メトキシ  Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．６ｇが得られる。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．４２（ｂｒｏａｄ  ｓ，３Ｈ）；３，７５（ｓ，３Ｈ）；７，３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９，５Ｈｚ，１Ｈ）；７，６７（ｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝２，０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６２】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ  ２４０：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
中間体２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドは、中間体１の調製について述べた条件と同様の条件下、５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から調製される。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：２，６４（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｂｒｏａｄ  ｓ，３Ｈ）；３，７７（ｓ，３Ｈ）；６，８５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および９，０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００６４】
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２１９：［Ｍ＋．］，ｍ／ｚ  １８８：［Ｍ＋．］−ＯＣＨ３，ｍ／ｚ  １５９（基準ピーク）：［Ｍ＋．］−Ｃ２Ｈ６ΝＯ。
【００６５】
中間体３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドは、中間体１の調製について述べた条件と同様の条件下、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から調製される。
【００６６】
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２１９：［Ｍ］＋，ｍ／ｚ  １８８：［Ｍ−ＯＣＨ３］＋，ｍ／ｚ  １５９（基準ピーク）：［Ｍ−Ｃ２Ｈ６ＮＯ］＋。
【００６７】
中間体４：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
１．エチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートヒドロブロミド
１，２−ジメトキシエタン４０ｍＬ中２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン４ｇの溶液に、エチル３−ブロモ−２−オキソプロピオナート４．２６ｇを加える。反応混合物を２０℃で４０時間攪拌する。沈殿物を吸引によって濾別し、少量の１，２−ジメトキシエタンおよびペンタンで洗浄し、エタノール５０ｍＬに取り込み、１時間還流させる。反応混合物を減圧下にて乾燥するまで凝縮する。得られた油をエチルエーテル中に再溶解させ、溶液を減圧下にて凝縮する。固体を吸引によって濾別し、少量のエチルエーテルで洗浄し、白色固体形態のエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートヒドロブロミド３．７８ｇが得られる。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１．２７−１．３８（ｍ，１５Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）。
【００６８】
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ］＋，２４４［Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ＋Ｈ］＋。
【００６９】
２．エチル６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
炭酸セシウム３．１８ｇ、ジオキサン２５ｍＬ、水９．３ｍＬ、２−ヨードピリジン５００ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム８９ｍｇおよびエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートヒドロブロミド８４８ｍｇの混合物を１１０℃で２時間加熱し、次に、部分的に凝縮し、ジクロロメタンで希釈し、濾過する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて乾燥するまで凝縮する。残留物をシリコーンカートリッジでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物（８０／２０）で溶離する。期待される生成物を含有する画分を減圧下にて乾燥するまで結合および凝縮し、茶色油形態の６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート３１７ｍｇが得られる。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１，３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、４，３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７，４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５，２，０Ｈｚ，１Ｈ）、７，７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、８，０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８，６４（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、９，３６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ）：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
３：６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−カルボン酸
テトラヒドロフラン３．６４ｍＬおよびメタノール０．１６ｍＬの混合物中エチル６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート３１７ｍｇの溶液に水性２Ｍ水酸化リチウム１．７８ｍＬを加える。反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、次に、ｐＨが４に達するまで０℃にて２Ｎ塩酸ＨＣｌで滴下処理する。２０分後に形成された沈殿物を吸引によって濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、次に、４８℃で減圧下にて乾燥させ、糊状桜色固体形態の６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−カルボン酸２８０ｍｇが得られる。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２，０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８，３１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｍ，２Ｈ）、９．５２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【００７２】
４．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドは、中間体１の調製について述べた条件と同様の条件下、６−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から調製される。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：３．４５（ｂｒｏａｄ  ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８，００（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．３８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ）：ｍ／ｚ  ２８３［ＭＨ＋Ｈ］＋。
【００７４】
以下の表は本発明による化合物の幾つかの例の化学構造（表１）および分光学的特徴（表２）を示す。
【００７５】
これらの表において、記載の化合物は塩基形態であり、「Ｍｅ」はメチル基を意味する。
【００７６】
【化４】
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【００７７】
【表１】
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【００７８】
【表２】
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【００７９】
本発明による化合物はＮＯＴに対する調節作用を判定する薬理試験を受けた。
【００８０】
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
ネズミＮｕｒｒ  １受容体を内因性発現し、ルシフェラーゼリポーター遺伝子に結合したＮＯＴ結合応答要素（ＮＢＲＥ）を安定に導入された細胞株（Ｎ２Ａ）に対する本発明による化合物の活性を評価した。ＥＣ５０値は０．０１から１０００ｎＭである。下述の手順に従って試験を行った。
【００８１】
細胞株Ｎｅｕｒｏ−２Ａは標準的な商業的供給源（ＡＴＣＣ）から得られる。Ｒ．Ｊ  Ｋｌｅｂｅらによるアルビノマウス株Ａに由来する自然発生腫瘍からクローンＮｅｕｒｏ−２Ａを得た。次に、このＮｅｕｒｏ−２Ａ株に８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼを安定に導入する。１０％ウシ胎仔血清、グルコース４．５ｇ／Ｌおよびジェネティシン０．４ｍｇ／ｍｌを補充されたＤＭＥＭを含有する７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、Ｎ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞を集密状態になるまで培養する。１週間培養した後、細胞を３０秒間０．２５％トリプシンで回収し、次に、グルコース４．５ｇ／Ｌおよび１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含有しフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ中に再懸濁させ、白色透明ベースの９６穴プレートに配置する。２４時間７５μＬにて１穴あたり６００００の割合で細胞を沈着させ、その後、生成物を加える。生成物を２５μＬにて加え、更に２４時間温置する。測定日に各穴に等量（１００μＬ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを加え、次に、穴を３０分間放置し、細胞の完全な溶解およびシグナルの最大生成を得る。次に、粘着フィルムで密閉した後、プレートをマイクロプレート・ルミネッセンス・カウンタで測定する。生成物を１０−２Ｍ原液の形態にて調製し、次に、１００％ＤＭＳＯで希釈する。生成物の各濃度は細胞との温置前に培地にて予め希釈され、従って、０．６２５％のＤＭＳＯ最終濃度を含有する。
【００８２】
例えば、化合物４は４．７ｎＭのＥＣ５０値を生じさせた。
【００８３】
従って、本発明による化合物はＮＯＴに対する調節作用を有することがわかる。
【００８４】
従って、上記に定義された式（Ｉ）の化合物、更に、（５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２イルメタノンおよび医薬的に許容される酸を含むこれらの化合物の付加塩から選択される化合物は、ＮＯＴ受容体に関連する疾患の処置および防止における治療用途のための薬剤の調製に用いられ得る。
【００８５】
従って、この別の態様に従って、本発明の主題は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物、更に、（５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび医薬的に許容される酸を含むこれらの化合物の付加塩を含み、より詳細には、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸を含むこの付加塩を含む薬剤である。
【００８６】
これらの薬剤は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー（例えば、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病）；脳外傷、例えば、虚血および頭蓋外傷およびてんかん；精神疾患、例えば、統合失調症、鬱病、薬物依存および注意欠陥多動性障害；中枢神経系の炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎ならびに他の炎症性疾患、例えば、血管病変、アテローム性動脈硬化症、関節炎、関節症、関節リウマチ；変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎；アレルギー性炎症疾患、例えば、喘息、自己免疫疾患、例えば、１型糖尿病、狼瘡、強皮症、ギラン・バレー症候群、アジソン病および他の免疫媒介性疾患；骨粗鬆症；癌の処置および予防に特に治療用途を見出す。
【００８７】
従って、本発明は、上述の疾患の１つの処置または予防のための上記に定義された式（Ｉ）の化合物、５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノンおよび医薬的に許容される酸を含むこれらの化合物の付加塩から選択される化合物に関する。
【００８８】
１つの特定の実施形態に従って、これらの薬剤は癌を除き、上述の疾患の１つの処置または予防に用途を見出す。
【００８９】
別の特定の実施形態に従って、これらの薬剤は炎症性疾患を除き、上述の疾患の１つの処置または予防に用途を見出す。
【００９０】
この別の態様に従って、本発明は、上述の疾患の１つの処置または予防を目的とする薬剤の調製のための上述の化合物から選択される化合物の使用に関する。
【００９１】
これらの化合物は移植片および／または幹細胞の移植と組み合わせた処置としても用いられ得る。
【００９２】
この別の態様に従って、本発明は、上記に定義された化合物群から選択される化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、上記に定義された化合物群から選択される有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、更に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【００９３】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って当業者には公知の通常の賦形剤から選択される。
【００９４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記に定義された化合物群またはこの塩から選択される活性成分は、上記病状または疾患の予防または処置のためにヒトおよび動物に標準的な医薬賦形剤との混合物として単位投与剤形にて投与され得る。
【００９５】
適切な投与単位剤形には、経口剤形、例えば、錠剤、ソフトもしくはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、頬側、気管内、眼内、鼻腔内または吸入投与剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与剤形、直腸投与剤形およびインプラントが含まれる。局所用途には、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションにて用いられ得る。
【００９６】
例として、錠剤形態での本発明による化合物の単位投与剤形は以下の成分を含み得る。
本発明による化合物                  ５０．０ｍｇ
マンニトール                        ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム        ６．０ｍｇ
コーンスターチ                      １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３．０ｍｇ
【００９７】
高用量または低用量が適切な特定の場合があり得る。このような用量は本発明の文脈外ではない。慣用に従って、各患者に適切な用量は投与方法および前記患者の体重・応答に従って医師によって決定される。
【００９８】
この別の態様に従って、本発明は、上記病変を処置する方法にも関し、この方法は、上記に定義された化合物群またはこの医薬的に許容される塩から選択される有効量の化合物の患者への投与を含む。
【００９９】
上記に定義された主題の全て、特に薬剤、医薬組成物および処置方法は前述の化合物のサブグループにもより特別に適用されることが理解される。
【国際調査報告】
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