(57)【要約】本発明は、Ｎ−メチルモルフィナンのＮ−脱メチル化に関する合成過程を提供する。特に、本発明は、開始材料、例えばオリパビンおよびテバイン、およびオリパビンのＣ（３）保護ヒドロキシ誘導体のような、通常入手可能なＮ−メチルオピエートとして採用し得る、Ｎ−脱メチル化モルフィナン化合物の調製のための改良された合成方法を提供する。一実施形態において、本明細書に記載の式１を含む化合物から式２を含む化合物を調製するプロセスが提供される。【化１３】2011506605.tif 000017
2011506605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１１】
2011506605.tif 000015
の反応にしたがって式１を含む化合物から式２を含む化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ１は水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６は、酸素および窒素からなる群より選択される原子であり；
Ｒ８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｌはハロゲンであり；
Ｙは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される原子であり；
Ｚは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
ｎは１または２である、
プロセス。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アセタール、エーテル、シリルエーテル、およびアルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、およびアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され；
Ｌが、クロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｙが酸素であり；
Ｚが、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキルアリール、置換アラルキル、および置換アリールからなる群より選択される、
請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルからなる群より選択され、Ｚがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニル、または２−クロロエチルからなる群より選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、メチルおよび酸素保護基からなる群より選択され；Ｙは酸素であり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々水素であり；そして、Ｚが、アルキルおよびベンジルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ６が酸素であり、ｎが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ６が窒素であり、ｎが２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
ＬＣ（Ｏ）ＯＺが、クロロギ酸Ｃ１−８アルキル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、およびその組み合わせからなる群より選択されるヒドロカルビルハロギ酸塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｃ（Ｏ）ＮＺ２が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルホルムアミド、およびこれらの混合物からなる群より選択されるＮ，Ｎ−ジヒドロカルビルホルムアミドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
ＬＣ（Ｏ）ＯＺまたはＣ（Ｏ）ＮＺ２対前記式１を含む化合物のモル比が、約１：１〜約３：１であり；前記プロトンアクセプターが、約７より大きいｐＫａを有し、かつＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；該プロトンアクセプター対該式１を含む化合物のモル比が、約１．５：１〜約６：１であり；前記反応が、約０℃〜約４０℃の範囲の温度で実施され；そして前記式２を含む化合物の収率が、約６５％〜約９５％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記反応が、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、ヘプタン、ヘキサン、トルエンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される有機溶媒を含む溶媒系の存在下で実施され；有機溶媒対前記式１を含む化合物のモル比が、約０．５：１〜約２０：１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記溶媒系が、さらに  プロトン性溶媒および水混和性溶媒からなる群より選択される溶媒を含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
式１および２を含む化合物の光学活性が、（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；式１および２を含む化合物の、炭素５、１３、１４および９それぞれの配置が、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲおよびＳＳＳＲからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
式２：
【化１２】
2011506605.tif 000016
を含む、Ｎ−カルボン酸エステルモルフィナン誘導体であって、ここで、
Ｒ３はメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ、およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、そして
Ｚはヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択される、
Ｎ−カルボン酸エステルモルフィナン誘導体。
【請求項１４】
Ｚがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニル、および２−クロロエチルからなる群より選択される、請求項１３に記載のＮ−カルボン酸エステルモルフィナン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＺであり、Ｚがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニル、または２−クロロエチルからなる群より選択される、請求項１３に記載のＮ−カルボン酸エステルモルフィナン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年１２月１７日に出願された仮出願第６１／０１４，０８６号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）からの優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般的に、Ｎ−メチルモルフィナンのＮ−脱メチル化に関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナルメフェン、およびブプレノルフィンのような、商業的に価値のある「ｎａｌ」モルフィナン化合物または中間体は、一般的に複素環の窒素原子上の置換を欠く、ノルモルフィナン化合物から調製される。これらのノルモルフィナン化合物は、テバインおよびオリパビンのような、天然のオピエートまたは誘導体由来であり得る。しかし、このアプローチは、産物の複雑な混合物を生じ得るアプローチである、Ｎ−メチル置換基の除去を必要とする。従って、Ｎ−脱メチル化モルフィナン化合物の調製の、改良された合成方法に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明の様々な局面の中で、Ｎ−脱メチル化モルフィナン化合物の調製の、改良された合成方法の提供に注目し得、それは開始物質として、例えばオリパビンおよびテバイン、およびオリパビンのＣ（３）−保護ヒドロキシ誘導体のような、通常入手可能なＮ−メチルオピエートを採用し得る。
【０００５】
本発明の１つの局面は、以下の反応：
反応スキーム１
【０００６】
【化１】
2011506605.tif 000003
によって、式１を含む化合物から、式２を含む化合物を調製するプロセスを含み、ここで、
Ｒ１は水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６は、酸素および窒素からなる群より選択される原子であり；
Ｒ８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｌはハロゲンであり；
Ｙは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される原子であり；
Ｚは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
ｎは１または２である。
【０００７】
本発明のさらなる局面は、式２：
【０００８】
【化２】
2011506605.tif 000004
を含むＮ−カルボン酸エステルモルフィナン誘導体を提供し、ここで、
Ｒ３はメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ、およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、そして
Ｚはヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択される。
【０００９】
本発明の他の局面および反復を、下記でより詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
様々なＮ−メチルモルフィナン化合物のＮ−脱メチル化のためのプロセスが発見された。特に、そのプロセスは、Ｎ−メチルモルフィナン基質のＮ−メチル置換基を、カルボン酸エステル置換基またはカルボアミド置換基と置換して、それぞれＮ−カルボン酸エステルモルフィナン誘導体またはＮ−カルボアミドモルフィナン誘導体を形成することを含む。次いでできたＮ−カルボン酸エステルまたはＮ−カルボアミド誘導体を変換して、例えばオピエートアンタゴニスト、ナルトレキソン、またはナロキソンのような、他のモルフィナン誘導体を産生し得る。
【００１１】
Ｉ．Ｎ−脱メチル化反応
説明の目的のために、反応スキーム１は、本発明の１つの局面による、Ｎ−メチルモルフィナン基質（１）のＮ−脱メチル化およびＮ−置換モルフィナン誘導体（２）の形成を描写する：
反応スキーム１
【００１２】
【化３】
2011506605.tif 000005
ここで：
Ｒ１は水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６は、酸素および窒素からなる群より選択される原子であり；
Ｒ８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｌはハロゲンであり；
Ｙは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される原子であり；
Ｚは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；そして
ｎは１または２である。
【００１３】
好ましい実施態様において、反応スキーム１の置換基は以下のものを含む：
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アセタール、エーテル、シリルエーテル、およびアルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、およびアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６は、酸素および窒素からなる群より選択され；
Ｌは、クロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｙは酸素であり；
Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキルアリール、置換アラルキル、および置換アリールからなる群より選択され；そして
ｎは１または２である。
【００１４】
この実施態様のさらなる反復において、Ｒ１は、水素、メチル、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される。この実施態様の代表的な反復において、Ｚはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニル、および２−クロロエチルからなる群より選択される。
【００１５】
本発明のプロセスは、Ｎ−メチルモルフィナン基質（化合物１）を脱メチル化剤で処理して、Ｎ−置換モルフィナン（化合物２）を形成することを含む。一般的に、Ｎ−脱メチル化反応のための基質（化合物１）は、あらゆるＮ−メチルモルフィナン化合物であり得る。好ましい実施態様において、化合物１は、テバイン、オリパビン、またはこれらの化合物それぞれの誘導体であり得る。化合物１がテバインを含む場合、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、そしてＹは酸素である。あるいは、化合物１がオリパビンを含む場合、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、そしてＹは酸素である。当業者は、オリパビンまたは別のＮ−メチルモルフィナン基質のＣ（３）に結合した酸素を、酸素保護基で保護し得ることを認識する。
【００１６】
酸素保護基は、アルコキシカルボニル、アシル、アセタール、エーテル、エステル、シリルエーテル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり得る。代表的な酸素保護基は、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ベンジル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、安息香酸塩（Ｂｚ）、アリル炭酸塩、２，２，２−トリクロロエチル炭酸塩（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル炭酸塩、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）を含む。様々な酸素の保護基およびその合成を、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９において見出し得る。
【００１７】
そのプロセスにおいて、化合物１を脱メチル化剤と接触させる。一般的に、脱メチル化剤は、ヒドロカルビルハロギ酸塩またはＮ，Ｎ−ジヒドロカルビルホルムアミドであり得る。ヒドロカルビルハロギ酸塩の混合物またはＮ，Ｎ−ジヒドロカルビルハロホルムアミドおよび少なくとも１つのヒドロカルビルハロギ酸塩の混合物も採用し得る。
【００１８】
１つの実施態様において、Ｎ−脱メチル化剤は、式ＬＣ（Ｏ）ＯＺを有するヒドロカルビルハロギ酸塩であり得、ここでＬおよびＺは上記で規定される。ヒドロカルビルハロギ酸塩脱メチル化剤を利用する好ましい実施態様において、Ｌはクロロまたはブロモであり得、そしてＺはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニル、または２−クロロエチルであり得る。代表的な実施態様において、ヒドロカルビルハロギ酸塩は、クロロギ酸Ｃ１−８アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、またはその組み合わせであり得る。
【００１９】
別の実施態様において、その脱メチル化剤は、式Ｃ（Ｏ）ＮＺ２を有するＮ，Ｎ−ジヒドロカルビルホルムアミドであり得、Ｚは上記で規定される。代表的な実施態様において、そのＮ，Ｎ−ジヒドロカルビルホルムアミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルホルムアミド等であり得る。
【００２０】
副産物の形成を最小限にするために、脱メチル化剤は、好ましくは、Ｎ−メチルモルフィナン基質と比較して相対的に低い濃度に維持される。バッチ反応において、例えば、これを、Ｎ−メチルモルフィナン基質を含む反応混合物へＮ−脱メチル化剤を増やしながら加えることによって達成し得る。反応を、バッチで、連続的に、または半連続的な様式のいずれで行うかに関わらず、一般的に反応混合物が、Ｎ−メチルモルフィナン基質の各当量に関して約１当量から約３当量より少ない脱メチル化剤を含むことが好ましい。
【００２１】
Ｎ−メチルモルフィナン基質のＮ−脱メチル化を促進するために、その反応を、典型的にはプロトンアクセプターの存在下で行う。一般的に、そのプロトンアクセプターは、約７および約１３の間、好ましくは約８および約１０の間のｐＫａを有する。採用し得る代表的なプロトンアクセプターは、ホウ酸塩（例えばＮａ３ＢＯ３のような）、二および三塩基リン酸塩（例えばＮａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４のような）、炭酸水素塩（例えばＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、その混合物等のような）、水酸化物塩（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、その混合物等のような）、炭酸塩（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、その混合物等のような）、有機塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびその混合物のような）、有機緩衝剤（例えば、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、その塩および／または混合物等のような）、およびその組み合わせを含むがこれに限らない。そのプロトンアクセプターが有機緩衝剤である場合、その有機緩衝剤は、好ましくはヒドロキシ置換窒素原子を欠く。なぜなら、この置換基はヒドロカルビルハロギ酸塩反応物との反応に関して競合し得るからである。１つの実施態様において、そのプロトンアクセプターは、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびその混合物からなる群より選択される。好ましい実施態様において、そのプロトンアクセプターは、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、またはその組み合わせである。
【００２２】
商業的に望ましい速度で反応を進めることを可能にするために、一般的にその反応混合物が、Ｎ−メチルモルフィナン基質の各当量に関して少なくとも約１当量のプロトンアクセプターを含むことが好ましい。好ましい実施態様において、その反応混合物は、Ｎ−メチルモルフィナン基質の当量あたり約１．５当量から約６当量のプロトンアクセプターを含む。１つの特に好ましい実施態様において、その反応混合物は、Ｎ−メチルモルフィナン基質の当量あたり、約１．５当量から約３当量の炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、またはその合わせた混合物を含む。
【００２３】
Ｎ−脱メチル化反応のための溶媒系は、好ましくは有機溶媒を含む。代表的な有機溶媒は、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、その組み合わせ等を含むがこれに限らない。採用し得る具体的な有機溶媒は、例えばアセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、その組み合わせ等を含む。代表的な実施態様において、その有機溶媒は、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、ヘプタン、ヘキサン、および／またはトルエンであり得る。
【００２４】
有機溶媒に加えて、その溶媒系はさらにプロトン性（ｐｒｏｔｉｃ）の溶媒を含み得、それによってその溶媒系は２相、有機相／プロトン性相の溶媒系である。２相、有機／プロトン性溶媒系を採用する場合、その溶媒系は、好ましくはプロトン性溶媒として水を含む。一般的に、水はＮ−脱メチル化反応において、望ましくない副産物の形成を抑制する傾向がある。その溶媒はあるいは、またはさらに、アルコールまたは他の水混和性溶媒のような、他のプロトン性溶媒を含み得る；従って、例えば、そのプロトン性溶媒相は水、水／アルコール混合物、または水／水混和性溶媒混合物であり得る。水／アルコール混合物のための代表的なアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、およびその組み合わせを含む。水／水混和性溶媒混合物のための他の水混和性溶媒は、例えば、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、およびその組み合わせを含む。
【００２５】
一般的に、その溶媒系中の有機溶媒の量は、Ｎ−メチルモルフィナン基質を可溶化し、実質的に均一な反応混合物を生じるために十分である。その反応混合物は、典型的には、Ｎ−メチルモルフィナン基質の各当量に関して約０．５当量から約２０当量、好ましくは約１当量から約５当量の有機溶媒を含む。水を含む２相系を採用する場合、その水は一般的には反応容積全体の約０．１％から約５０％、好ましくは約１％から約２０％を占める。水と組み合わせて存在するなら、アルコールまたは水混和性溶媒の容積は、一般的に水の容積の約０．０５％から約５０％、好ましくは約１％から約１０％である。
【００２６】
反応混合物を形成するために、Ｎ−メチルモルフィナン基質を、典型的にはＮ−脱メチル化剤およびプロトンアクセプターを加える前に、有機溶媒（または２相溶媒系）と組み合わせる。しかしあるいは、溶媒、Ｎ−脱メチル化剤、およびプロトンアクセプターを組み合わせ、そしてその後Ｎ−メチルモルフィナン基質を含む反応容器に加え得る。
【００２７】
Ｎ−脱メチル化反応のための反応混合物の温度は、典型的には約−４０℃から約８５℃の範囲内である。より典型的には、その反応を、約−２５℃および約６５℃の間で行う。さらにより典型的には、その反応を、約−２０℃から約４０℃の温度で行う。１つの好ましい実施態様において、その反応を約−１５℃および約４０℃の間、例えば０℃および４０℃の間の温度で行う。その反応を、典型的には周囲圧力下で、および好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）中で行う。
【００２８】
典型的には、その反応を、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって決定されるように、反応が完了するまで十分な時間進行させる。この状況において、「完了した反応」は一般的に、反応混合物が、反応の開始時に存在したそれぞれの量と比較して、有意に減少した量の基質および有意に増加した量の産物を含むことを意味する。一般的に、その反応は約１時間から約２４時間、そしてより典型的には、約２時間から約８時間進行する。
【００２９】
Ｎ−置換モルフィナン産物（化合物２）は、Ｎカルボン酸エステルモルフィナン化合物であり得、ここでＲ６は酸素であり、そしてｎは１である。あるいは、Ｎ−置換モルフィナン産物（化合物２）は、Ｎ−カルボアミドモルフィナン化合物であり得、ここでＲ６は窒素であり、そしてｎは２である。化合物２を、当該分野で公知の方法、すなわち、例えばろ過および／または遠心分離によって、反応混合物から単離し得る。化合物２の純度は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって決定されるように、典型的には少なくとも９０％である。代表的な実施態様において、化合物２の純度は、クロマトグラフィーによって決定されるように、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または９９．５％より高い。化合物２の収率は、約６５％から約９５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の範囲であり得る。
【００３０】
本明細書中で記載されたプロセスを用いて、偏光の回転に関して（−）または（＋）立体化学配置を有するＮ−置換モルフィナン化合物を産生し得る。従って、１つの実施態様において、Ｎ−メチルモルフィナン基質は式１（−）に対応し、そしてＮ−置換モルフィナン産物は式２（−）に対応し：
【００３１】
【化４】
2011506605.tif 000006
ここでｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＺは、上記で記載される。
【００３２】
別の実施態様において、Ｎ−メチルモルフィナン基質は式１（＋）に対応し、そしてＮ−置換モルフィナン産物は式２（＋）に対応し：
【００３３】
【化５】
2011506605.tif 000007
ここでｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＺは、上記で記載される。
【００３４】
さらに別の実施態様において、Ｎ−メチルモルフィナン基質およびＮ−置換モルフィナン産物は、それぞれの（−）および（＋）鏡像異性体の鏡像異性体混合物であり得る。
【００３５】
さらに、化合物のそれぞれのキラル中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。議論の簡便さのために、本明細書中で言及されるコアのモルフィナン構造の環原子（ｒｉｎｇ  ａｔｏｍ）に、以下のように番号をつける：
【００３６】
【化６】
2011506605.tif 000008
コアのモルフィナン構造において示すように、本発明の過程において利用される化合物のいずれも構成する、４つのキラル炭素、すなわち炭素５、１３、１４、および９が存在する。従って、Ｎ−メチルモルフィナン基質およびＮ−置換モルフィナン産物の配置は、Ｃ（５）、Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）に関して、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、またはＳＳＳＲであり得る。代表的な実施態様において、Ｎ−メチルモルフィナン基質およびＮ−置換モルフィナン産物の配置は、（−）ＲＳＲＲまたは（＋）ＳＲＳＳであり得る。
【００３７】
ＩＩ．さらなる誘導体化
本発明のＮ−置換モルフィナン産物は、それ自身最終産物であり得る、または１つまたはそれ以上の工程でさらに誘導体化して、さらなるモルフィナン中間体または最終産物を産生し得る中間体であり得る。例えば、Ｎ−カルボン酸エステルモルフィナン化合物を、続いてノルオキシモルフォンおよびノルオキシコドンのような通常利用されるノルモルフィナン中間体に変換し得、それを今度は、さらに誘導体化して他の商業的に価値のあるモルフィナン化合物（例えばブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、およびナルトレキソン）を形成し得る。そのような商業的に価値のあるモルフィナンの調製の一般的な反応スキームは、特にＲｉｃｅに対する米国特許第４，３６８，３２６号において開示されており、その開示全体はこれによって本明細書中で参考文献に組み込まれる。前に記載したように、このさらなる誘導体化のための開始材料として使用されるＮ−カルボン酸エステルモルフィナン産物は、（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体、または２つの鏡像異性体混合物であり得る。
【００３８】
説明の目的のために、反応スキーム２は、Ｎ−カルボン酸エステルノルオリパビン（７）からのノルオキシモルフォン（９）の調製を示し、そして反応スキーム３は、Ｎ−カルボン酸エステルノルテバイン（４）からのノルオキシコドン（１０）の調製を示し、ここでＲ３１１は酸素保護基であり、そしてＺは反応スキーム１に関連して上記で定義される。
【００３９】
【化７】
2011506605.tif 000009
反応スキーム２および３において示すように、工程Ａは、α，β−不飽和モルフィナン−６−オン（８）または（８Ａ）を形成する、Ｎ−カルボン酸エステルオリパビン（７）またはＮ−カルボン酸エステルノルテバイン（４）の酸化を含む。一般的に、その酸化は、Ｎ−カルボン酸エステルオリパビン（７）またはＮ−カルボン酸エステルノルテバイン（４）の、酸化剤による処理を含む。Ｎ−カルボン酸エステルオリパビン（７）またはＮ−カルボン酸エステルノルテバイン（４）のＣ（６）およびＣ（１４）位の酸化のために、様々な酸化剤をこの工程において使用し得る。使用し得る酸化剤の例は、二クロム酸塩（例えば二クロム酸アンモニウム、二クロム酸カリウム、二クロム酸ナトリウム等）；臭素酸塩（例えば臭素酸バリウム、臭素酸マグネシウム、臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウム等）；塩素酸塩（例えば塩素酸アンモニウム、塩素酸バリウム、塩素酸カルシウム、塩素酸カリウム、塩素酸ナトリウム等）；亜塩素酸塩（例えば亜塩素酸銅、亜塩素酸鉛、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム等）；クロロイソシアヌル酸（例えばトリクロロイソシアヌル酸等）；クロム酸塩（例えばクロム酸カリウム等）；クロム酸化物（例えばクロム無水物（クロム三酸化物））；二クロム酸塩（例えば二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウム等）；過酸化水素；次亜臭素酸塩（例えば次亜臭素酸ナトリウム等）；次亜塩素酸塩（次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム等）；次亜ヨウ素酸塩（例えば次亜ヨウ素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸カリウム等）；無機過酸化物（例えば過酸化バリウム、過酸化カルシウム、過酸化セシウム、過酸化リチウム、過酸化マグネシウム、過酸化カリウム、過酸化ルビジウム、過酸化ナトリウム、過酸化ストロンチウム等）；ヨウ素酸塩（例えばヨウ素酸カルシウム、ヨウ素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸亜鉛等）；ヨウ素酸化物（五酸化二ヨウ素等）；鉛酸化物（例えば二酸化鉛等）；二酸化マンガン；硝酸塩（硝酸アンモニウム、硝酸アンモニウムセリウム、硝酸バリウム、硝酸カリウム、硝酸銀、硝酸ナトリウム等）；硝酸；亜硝酸塩（例えば亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム等）；過塩素酸塩（例えば過塩素酸アンモニウム、過塩素酸カリウム、過塩素酸ナトリウム等）；過ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等）；過ヨウ素酸（例えばメタ過ヨウ素酸等）；過マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸アンモニウム、過マンガン酸マグネシウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム等）；過ホウ酸塩（例えば過ホウ酸アンモニウム等）；過塩素酸；過硫酸塩（例えば過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム等）；過酸（ｐｅｒｏｘｙ  ａｃｉｄ）（例えば過酢酸、過安息香酸、過ギ酸、トリフルオロ過酢酸等）；有機過酸化物（例えば過酸化ベンゾイル等）；四酸化物（例えば四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム等）；および酸素を含み得るがこれに限らない。酸素源として、空気も使用し得る。１つの特定の実施態様において、その酸化剤は過酸であり；従って、例えば酸化剤は過酢酸、過安息香酸、過ギ酸、またはトリフルオロ過酢酸であり得る。典型的には、わずかに過剰の酸化剤を採用する。
【００４０】
スキーム２および３の工程Ｂにおいて、α，β−不飽和モルフィナン−６−オン（８）または（８Ａ）を還元して、それぞれ化合物８または化合物８ＡＲを形成する。一般的に、Ｃ（７）およびＣ（８）環炭素原子の間のα，β−不飽和を還元し、そしてカルボン酸エステル部分（−Ｃ（Ｏ）ＯＺ）を窒素原子から除去するために、その還元を行う。特定の置換基に依存して、すなわちＲ３１１およびＺの性質に依存して、加水分解剤による化合物のさらなる処理を行って、ヒドロキシ保護基、Ｒ３１１、およびカルボン酸エステル部分、−Ｃ（Ｏ）ＯＺを除去し得る。
【００４１】
例えば化学的還元、接触還元（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）等を含む、広く様々な還元アプローチを、工程Ｂで採用し得る。化学的還元において使用するための代表的な還元剤は、水素化物（例えばヨウ化水素、硫化水素、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）、または金属（例えばスズ、亜鉛、または鉄）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等）の組み合わせ、ヨウ化サマリウム、および他を含む。水素による接触還元法において使用するための代表的な還元剤は、例えば白金触媒（例えば白金黒、白金コロイド、白金酸化物、白金板、白金海綿、白金ワイヤー等）、パラジウム触媒（例えばパラジウム黒、炭酸バリウム上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、パラジウムコロイド、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウムスポンジ等）、ニッケル触媒（例えば酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元ニッケル等）、コバルト触媒（例えばラネーコバルト、還元コバルト等）、鉄触媒（例えばラネー鉄、還元鉄、ウルマン鉄等）、および他のような、通常使用される触媒を含む。１つの特定の実施態様において、α，β−不飽和モルフィナン−６−オン（８）または（８Ａ）を、接触還元を用いて還元する（例えばＰｄ／Ｃ触媒転移水素付加）。
【００４２】
反応スキーム２および３の工程Ｃは、ノルオキシモルフォン（９）またはノルオキシコドン（１０）を形成するための加水分解反応を含む。ヒドロキシ保護基、Ｒ３１１および／またはカルボン酸エステル部分、−Ｃ（Ｏ）ＯＺの除去を助けるために加水分解剤を使用する場合、その選択された特定の加水分解剤があらゆる他の位置またはモルフィナンに存在する結合に影響を与えない条件で、様々な水性加水分解剤を採用し得る。一般的に、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、または臭化水素酸のような、従来の加水分解剤を採用し得る。
【００４３】
当業者は、他のＮ−置換モルフィナン産物を、反応スキーム２および３において上記で概略を述べたように、工程Ａ、ＢおよびＣを用いて、または当該分野で公知の他の誘導体化方法を用いて、他の中間体または最終産物に誘導体化し得ることを認識する。
【００４４】
反応スキーム１由来のＮ−カルボン酸エステルモルフィナンから得られ得る、関心のある他の最終産物および中間体モルフィナンは、一般的に式（１００）：
【００４５】
【化８】
2011506605.tif 000010
に対応する、広い範囲のオピエート受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、およびその中間体を含み、ここで−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）、または（Ｚ）：
【００４６】
【化９】
2011506605.tif 000011
に対応し、ここで：
Ｒ１１およびＲ２２は独立に、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはニトロであり；
Ｒ１４は、水素、アシルオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシである、またはＲ６２もしくはＲ６３と共にエチレン架橋（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｒｉｄｇｅ）を形成する；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキレンシクロアルキル、アリル、アルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミド、またはベンジルであり；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはベンジルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立に、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、またはニトロである、またはＲ１８およびＲ１９は共にケトを形成する；
Ｒ３３は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、または保護ヒドロキシであり；
Ｒ６１は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、または保護ヒドロキシであり；
Ｒ６２およびＲ６３は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、またはアリールである、共にケトを形成する、それらが結合する炭素原子と共に、ケタール、ジチオケタール、またはモノケタールを形成する、またはＲ６２およびＲ６３の１つは、Ｒ１４と共にエチレン架橋を形成する；
Ｒ７１およびＲ８１は独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはハロであり；および
Ｘは酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−、または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−である。
【００４７】
特定の実施態様において、本発明によって産生された産物および中間体は、式（１００）に対応するモルフィナン化合物の調製において有用であり、ここでＸは、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）−であり、およびもし存在するなら、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ｂは上記のように定義する。
【００４８】
明確にする目的のために、それぞれ式（１００）のＡ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ１４に対応する、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）、および（Ｚ）の炭素原子が識別されている（それぞれに炭素原子が対応する矢印で示すことによって）。さらに、式（１００）の多環式環に結合する点を示すために、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）、および（Ｚ）に波線を含めた。
【００４９】
反応スキーム２および３に関連して前に述べたように、産生し得る代表的な中間体モルフィナンは、例えばノルオキシモルフォン（すなわち式（１００）、ここでＲ１１、Ｒ１７、およびＲ２２は水素であり、Ｒ３３はヒドロキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、そして−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は式（Ｙ）に対応し、ここでＲ１４はヒドロキシであり、Ｒ６２およびＲ６３は共にケトを形成し、そしてＲ７１およびＲ８１は水素である）（それは下記の式（１０１）に対応する）、およびノルオキシコドン（すなわち式（１００）、ここでＲ１１、Ｒ１７、およびＲ２２は水素であり、Ｒ３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、そして−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は式（Ｙ）に対応し、ここでＲ１４はヒドロキシであり、Ｒ６２およびＲ６３は共にケトを形成し、そしてＲ７１およびＲ８１は水素である）（それは下記の式（１０２）に対応する）、およびその塩、中間体、およびアナログを含む。
【００５０】
ノルオキシモルフォン、ノルオキシコドンから、またはそうでなければ反応スキーム１のＮ−カルボン酸エステルモルフィナン（２）から得られ得る代表的な最終産物モルフィナンは、例えばナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトレキソンメトブロミド、３−Ｏ−メチルナルトレキソン、およびその塩、中間体、およびアナログを含む。代表的な例を下記に示す：
【００５１】
【化１０】
2011506605.tif 000012
定義
本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される「アシル」という用語は、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去することによって形成される部分、例えばＲＣ（Ｏ）−を示し、ここでＲはＲ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、そしてＲ２は水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００５２】
本明細書中で使用される「アセタール」という用語は、２つの酸素が同じ炭素に結合している部分を指す；アセタール炭素の他のＲ基の１つは水素である。
【００５３】
本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される「アシルオキシ」という用語は、酸素結合（Ｏ）によって結合した、上記で記載したようなアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−を示し、ここでＲは「アシル」という用語に関連して定義したものである。
【００５４】
本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、好ましくは主な鎖に１から８個の炭素原子、および２０までの炭素原子を含む低級アルキルである基を説明する。それらは直鎖または分岐鎖または環状であり得、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を含む。
【００５５】
本明細書中で使用される「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、好ましくは、トルイル、エチルフェニル、またはメチルナフチルのような、低級アルキル置換基を有するアリール基である基を説明する。
【００５６】
本明細書中で使用される「アルケニル」という用語は、好ましくは主な鎖に２から８個の炭素原子、および２０までの炭素原子を含む低級アルケニルである基を説明する。それらは直鎖または分岐鎖または環状であり得、そしてエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を含む。
【００５７】
本明細書中で使用される「アルキニル」という用語は、好ましくは主な鎖に２から８個の炭素原子、および２０までの炭素原子を含む低級アルキニルである基を説明する。それらは直鎖または分岐鎖であり得、そしてエチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を含む。
【００５８】
本明細書中で使用される「アラルキル」という用語は、好ましくはベンジル、フェニルエチル、または２−ナフチルメチルのような、アリール置換基を有する１から８個の炭素原子を含む低級アルキルである基を説明する。
【００５９】
本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される「芳香族」という用語は、任意で置換された、同素環式または複素環式芳香族基を示す。これらの芳香族基は、好ましくは６から１４個の原子を環状部分に含む、単環式、二環式、または三環式の基である。「芳香族」という用語は、下記で定義する「アリール」および「ヘテロアリール」基を含む。
【００６０】
本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、任意で置換された同素環式芳香族基、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルのような、環状部分に６から１２個の炭素を含む単環式または二環式基を示す。フェニルおよび置換フェニルが、より好ましいアリールである。
【００６１】
本明細書中で使用される「エーテル」という用語は、２つのアルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリール基に結合した酸素原子、すなわち一般式ＲＯＲ’を示す。
【００６２】
本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素原子を指す。
【００６３】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を指す。
【００６４】
本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子、そして好ましくは各環に５または６個の原子を有する、任意で置換された、完全に飽和したまたは不飽和の、単環式または二環式、芳香族または非芳香族基を示す。複素環基は、好ましくは環に１つまたは２つの酸素原子および／または１から４個の窒素原子を有し、そして炭素またはヘテロ原子で分子の残りの部分と結合している。代表的な複素環基は、下記で記載するような芳香族複素環を含む。代表的な置換基は、１つまたはそれ以上の以下の基を含む：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００６５】
本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子、および好ましくは各環に５または６個の原子を有する、任意で置換された芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは環に１または２個の酸素原子および／または１から４個の窒素原子を有し、そして炭素で分子の残りの部分と結合している。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル等を含む。代表的な置換基は、１つまたはそれ以上の以下の基を含む：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００６６】
本明細書中で使用される「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素の元素のみから成る有機化合物またはラジカルを説明する。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これらの部分はまた、アルカリール、アルケンアリール（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）、およびアルキンアリール（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）のような、他の脂肪族または環状炭化水素基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。他に示さなければ、これらの部分は、好ましくは１から２０個の炭素原子を含む。
【００６７】
本明細書中で記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子のようなヘテロ原子で置換された部分を含む、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基は、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルを含む。
【００６８】
本明細書中で使用される「酸素保護基」という用語は、遊離の酸素原子（すなわち、ヒドロキシル基の酸素）を保護し得る基を示し、それは保護を採用するための反応に続いて、分子の他の部分を妨害することなく除去し得る。
【００６９】
本明細書中で使用される「シリルエーテル」という用語は、ケイ素原子がアルコキシ基に共有結合した部分を示す。一般的な構造はＲ１Ｒ２Ｒ３Ｓｉ−Ｏ−Ｒ４であり、ここでＲ４はアルキル基またはアリール基であり、そしてＲ１−Ｒ３は独立にヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
【００７０】
本発明またはその好ましい実施態様の要素を紹介する場合、「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」という冠詞は、１つまたはそれ以上の要素が存在することを意味するよう意図する。「構成する」「含む」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、そして列挙した要素以外にさらなる要素が存在し得ることを意味する。
【００７１】
本発明の範囲から離れることなく、様々な変更を上記の化合物、産物および方法において行い得るので、上記の説明および下記で提供する実施例に含まれる全てのものは、説明として解釈され、制限する意味で解釈されないことが意図される。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は、本発明の様々な反復を説明する。
【００７３】
実施例１．オリパビンのクロロギ酸エチルとの反応
オリパビンを、３つの異なる濃度のクロロギ酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）と反応させた。オリパビンの３つのサンプルを調製した。それぞれに関して、０．３ｇのオリパビンを、５ｍＬのクロロホルム（ＣＨＣｌ３）に撹拌しながら加えた。一旦溶液になったら、その混合物を約０−５℃に冷却した。５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を、各混合物に撹拌しならが加えた。異なる量のＣｌＣＯ２Ｅｔ、すなわち１、２、または３当量のＣｌＣＯ２Ｅｔを各混合物に加えた（表１に示すように）。クロロギ酸エチルを加えた後、各混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いでＨＰＬＣのためにサンプリングして反応が完了まで進んだかどうか決定した。
【００７４】
【表１】
2011506605.tif 000013
表１に示すように、オリパビンを３当量のＣｌＣＯ２Ｅｔ（サンプル＃３）と反応させた場合に反応が完了した。このサンプルに関して、その有機溶液を５％のＮａＨＣＯ３（９ｍＬ）、５％ＨＯＡｃ（９ｍＬ）、および次いで水（９ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥するまで減少させて、０．４ｇの固体を得た。
【００７５】
実施例２．テバインのクロロギ酸エチルとの反応
テバインおよびクロロギ酸エチルに関して正しい比率を決定するために、実施例１で記載したものと同様の実験を行った。各サンプルに関して、０．３１ｇのテバインを、５ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。一旦溶液になったら、その混合物を約０−５℃に冷却した。５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を、各混合物に撹拌しならが加えた。各混合物にＣｌＣＯ２Ｅｔ（表２に示すように）を加え、それを室温で３０分間撹拌し、そして次いでＨＰＬＣのためにサンプリングして反応が完了まで進んだかどうか決定した。
【００７６】
【表２】
2011506605.tif 000014
表２に示すように、テバインを３当量のＣｌＣＯ２Ｅｔ（サンプル＃３）と反応させた場合に反応が完了した。このサンプルを、上記で記載したように、５％のＮａＨＣＯ３、５％ＨＯＡｃ、および水で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥するまで減少させて、０．４ｇの固体を得た。
【国際調査報告】
2011506605.tif 000018
2011506605.tif 000019
2011506605.tif 000020
2011506605.tif 000021
2011506605.tif 000022
2011506605.tif 000023