(57)【要約】エタノール使用障害の禁断症状、ならびに独立して併発する状態としての不安および／または抑うつ、あるいは統合失調症を処置するために有用な、式（Ｉ）を有する選択的κオピオイド受容体アンタゴニスト。2011524850.tif 000017
2011524850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、および／または賦形剤と併せて含む医薬組成物。
【請求項４】
必要とする患者においてκオピオイド受容体を選択的に拮抗する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項５】
必要とする患者においてエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項６】
必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項７】
必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
必要とする患者において、大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
必要とする患者において、大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびに大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびに大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
必要とする患者において、統合失調症を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
必要とする患者において、統合失調症およびエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
治療における使用のための、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
エタノール使用障害の処置における使用のための、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
ａ）恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害；または
ｂ）大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病；または
ｃ）ａ）から選択される不安障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｄ）エタノール使用障害およびａ）から選択される不安障害；または
ｅ）エタノール使用障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｆ）エタノール使用障害、ならびにａ）から選択される不安障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｇ）統合失調症；または
ｈ）エタノール使用障害および統合失調症
の処置における使用のための、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量、および、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、および（＋）−トリミプラミンから選択される第３級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、および／または賦形剤と併せて含む医薬組成物。
【請求項１８】
ａ）エタノール使用障害；または
ｂ）大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病；または
ｃ）エタノール使用障害およびｂ）から選択される抑うつ病
の処置のための薬剤の製造における、化合物（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩、および、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、および（＋）−トリミプラミンから選択される第３級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はκ選択的オピオイド受容体アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
エタノール使用障害は、重大かつ一般的な世界的健康問題であり、そして、肝硬変、肝臓癌、冠動脈性心疾患、虚血性脳卒中、胎児アルコール症候群、交通事故および交通事故死、ならびに家庭内暴力のような、深刻な医学的状態および行動における原因因子である。
【０００３】
エタノール依存症は、慢性の再発性障害であり、再発は、治療努力に対する大きな課題を示す。現在まで、再発の予防および禁断の持続において十分であることが証明された治療的介入は無い。患者がより良好に彼らのエタノール摂取を制御し、ならびに再発の危険と戦うことを可能にする、新規かつより効果的な薬物療法の必要性が存在する。
【０００４】
アメリカ合衆国において、ヒトにおけるエタノール依存症の処置に対する現在の薬理学的標準は、ナルトレキソン（オピオイドアンタゴニスト）、アカンプロサート（機能的グルタミン酸アンタゴニスト）、およびジスルフィラム（アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤）である。行動管理と組み合わせて、これらの薬剤は、禁断を維持するために承認される。適度な有効性がこれらの処置で観察されるが、それらは全て、少なくとも部分的に、臨床的に満たされていない必要性に寄与するコンプライアンスの問題に苦しむ。例えば、エタノール依存症と診断された多くの患者は、不安および／または抑うつ、あるいは統合失調症の同時に起こる症状を有する。上記に記載される現在の処置は、その後のエタノール使用障害の再発において役割を果たし得るこれらの併発する症状について利益をもたらさない。本発明は、患者が過度のエタノール飲酒を絶つかまたは減らすことを可能にし、そして不安および／または抑うつ、あるいは統合失調症の随伴症状を軽減することを可能にする薬剤を提供する。
【０００５】
ナルトレキソンは、μ、κ、およびδの３つのオピオイド受容体の各々にアンタゴニスト活性を有するμ受容体選択的オピオイド受容体である。臨床的に、ナルトレキソンは、エタノール禁断を維持することおよびエタノール欲求を低減させることに有効であることが実証されている。しかしながら、ナルトレキソンは、１日あたり５０ｍｇを超える投与量で肝毒性を引き起こし得、適切なモニタリングが必要とされる。この肝毒性は、特に、エタノール使用のために肝障害に対する感受性が高まった患者母集団に関する。
【０００６】
実験条件に依存して、κオピオイド受容体の選択的活性化は、エタノールの摂取の増大または減少のいずれかを示し；文献中の矛盾は、κアゴニストのさらなる薬理学的効果（例えば、不快気分および認知の混乱）に関連し得る。他方、選択的薬理学的κ受容体拮抗作用またはκ受容体の遺伝的欠失は、アルコール中毒症の動物モデルにおけるエタノール自己投与を減少させることが示されている。これは、κ  対  μおよびδオピオイド受容体に対する選択的アンタゴニストである医薬品が、エタノール使用障害治療における重大な要求を満たし得ることを示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
κオピオイド受容体アンタゴニスト選択性を証明する、エタノール使用障害治療における医薬品の必要性が存在する。以下の１つ以上について予後を改良する医薬品についての必要性もまた存在する：１カ月ベースあたりの禁断の日数：１カ月ベースあたりの過度の飲酒の日数：および、１カ月ベースにわたる飲酒日あたりの飲酒の回数。エタノール使用障害治療における、エタノール使用障害の患者においてしばしば独立して併発している状態である、不安および抑うつまたは統合失調症のうちの１つまたは両方について有効性を実証する薬剤のさらなる必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ＷＯ  ２００４／０２６３０５の化合物のような、オピオイド受容体アンタゴニストが開示される。
【０００９】
本明細書中に開示される化合物は、κオピオイド受容体アンタゴニストである。この化合物の性質は、その化合物を、エタノール使用障害の中止を促進するための治療剤として好適にする（例えば、規定の期間にわたって各飲酒セッションに使用されるエタノールの量を低減する；規定の期間にわたってエタノール使用日の頻度を低減する；規定の期間にわたって減少した量および／または使用頻度を維持する；または、規定の期間にわたるエタノール摂取の禁断）。小動物モデルにおいて示される化合物の性質は、その化合物を、不安および／または抑うつ、あるいは統合失調症の障害を有する患者における不安および／または抑うつ、あるいは統合失調症を処置する、またはエタノール使用障害も有する患者における独立して併発している障害として処置するのに好適にする。
【００１０】
本発明の１つの態様は：
【化１】
2011524850.tif 000003
３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１１】
本発明の第２の態様は：
【化２】
2011524850.tif 000004
（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】
本発明の第３の態様は、３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、および／または賦形剤と併せて含む医薬処方物を提供する。
【００１３】
本発明の第４の態様は、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、および／または賦形剤と併せて含む医薬処方物を提供する。
【００１４】
本発明の第５の態様は、必要とする患者においてκオピオイド受容体を選択的に拮抗する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の第６の態様は、必要とする患者においてエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の第７の態様は、必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の第８の態様は、必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明の第９の態様は、必要とする患者において、大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の第１０の態様は、必要とする患者において、大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明の第１１の態様は、必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびに大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の第１２の態様は、必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびに大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明の第１３の態様は、必要とする患者において、統合失調症を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明の第１４の態様は、必要とする患者において、統合失調症およびエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の第１５の態様は、治療における使用のための、化合物３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミドまたは（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、あるいはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２５】
本発明の第１６の態様は、エタノール使用障害の処置における使用のための、化合物３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミドまたは（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、あるいはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２６】
本発明の第１７の態様は：
ａ）恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害；または
ｂ）大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病；または
ｃ）ａ）から選択される不安障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｄ）エタノール使用障害およびａ）から選択される不安障害；または
ｅ）エタノール使用障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｆ）エタノール使用障害、ならびにａ）から選択される不安障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｇ）統合失調症；または
ｈ）エタノール使用障害および統合失調症
の処置における使用のための、化合物３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミドまたは（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、あるいはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２７】
本発明の第１８の態様は、エタノール使用障害の処置のための薬剤の製造のための、化合物３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミドまたは（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、あるいはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２８】
本発明の第１９の態様は：
ａ）恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害；または
ｂ）大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病；または
ｃ）ａ）から選択される不安障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｄ）エタノール使用障害およびａ）から選択される不安障害；または
ｅ）エタノール使用障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｆ）エタノール使用障害、ならびにａ）から選択される不安障害およびｂ）から選択される抑うつ病；または
ｇ）統合失調症；または
ｈ）エタノール使用障害および統合失調症
の処置のための薬剤の製造のための、化合物３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミドまたは（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、あるいはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２９】
本発明の第２０の態様は、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量、および、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、および（＋）−トリミプラミンから選択される第３級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、および／または賦形剤と併せて含む医薬組成物を提供する。この組成物の好ましい実施形態は、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩、およびイミプラミン、またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００３０】
本発明の第２１の態様は：
ａ）エタノール使用障害；または
ｂ）大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病；または
ｃ）エタノール使用障害およびｂ）から選択される抑うつ病
の処置のための薬剤の製造における、化合物（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩、および、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、および（＋）−トリミプラミンから選択される第３級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。本発明のこの態様の好ましい実施形態は、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩、およびイミプラミン、またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
選択的κオピオイド受容体拮抗作用は、エタノール依存症のＷｉｓｔａｒラットにおいて依存症誘導性のエタノール自己投与を減少させ、一方、非依存症の動物は影響されなかったことが示されてきた（ＷａｌｋｅｒおよびＫｏｏｂ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２  Ｍａｙ  ２００７，ｐｇｓ．１−１０）。同様に、κオピオイド受容体または内因性リガンド前駆体であるプレプロダイノルフィンを生成する遺伝子を欠くマウスは、野生型マウスよりも有意に少ないアルコールを飲む（Ｋｏｖａｃｓら、Ａｌｃｏｈｏｌ：Ｃｌｉｎ  ＆  Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２００５，２９：７３０−７３９；Ｂｌｅｄｎｏｖら、Ａｌｃｏｈｏｌ  ２００６，４０：７３−８６）。
【００３２】
エタノール使用障害と不安障害および／または抑うつ障害との間に、同じ患者において独立して併発する状態として、関係が存在することは認められてきた。Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６１，８０７−８１６（２００４）。この関連は、患者においてエタノール使用障害と独立して併発する不安障害および／または抑うつ障害の両方を単一の活性な医薬品で処置することの望ましさを指摘する。また、エタノール使用障害と統合失調症との間に、同じ患者において独立して併発する状態として、関係が存在することも認められてきた。Ｇｒｅｇｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，２７，４９４−５１０（２００７）。この関連は、患者においてエタノール使用障害と独立して併発する統合失調症の両方を単一の活性な医薬品で処置することの望ましさを指摘する。
【００３３】
エタノール使用障害は、著しい使用に関連する困難な状況にも関わらず、物質の継続的使用があることを示す、認知の症状、行動の症状、および生理学的な症状のクラスターである。耐性、禁断症状、および強迫的な物質摂取行動をもたらす繰り返される自己投与のパターンが存在する。エタノール使用障害に関連する問題は多様である。主要な役割義務を果たすことに繰り返し失敗すること、身体的に有害な状況での繰り返される使用、多くの法的問題、および反復される社会的問題および対人関係での問題が存在し得る。これらの問題は、同じ１２カ月の期間に繰返し現れる。
【００３４】
耐性は、所望の効果を達成するための増加された量のエタノールの必要性、または同じ量のエタノールの継続的な使用での減少された効果である。
【００３５】
一般的に、禁断症状は、生理学的成分および認知成分を有する行動の変化であり、エタノールの長期にわたる過度の使用を維持していた個体において、エタノールの血中または組織の濃度が下降するときに現れる。禁断症状が発症した後は、個体は、それらの症状を緩和または避けるためにエタノールを摂取する可能性がある。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物を意味し；「哺乳動物」は、高等脊椎動物の哺乳綱を意味し；そして、用語「哺乳動物」は、限定されないが、ヒトを含む。
【００３７】
エタノール使用障害は、エタノール乱用およびエタノール依存症を含み；用語「依存症」は、エタノールに対する依存の心理的および／または生理的な発現を示す。特に、用語「エタノール使用障害」は、知覚障害およびエタノール離脱性せん妄の有無にかかわらず禁断症状障害を含む。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ．，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．改訂第４版，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（２０００）を参照のこと。また、国際疾病分類、改訂第１０版（ＩＣＤ−１０）および最新情報は、本明細書中に記載される障害の多くについての分類を提供する。当業者は、本明細書中に記載される障害ならびにＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲおよびＩＣＤ−１０に記載される障害についての代替的命名および分類の系が存在すること、および用語および分類の系が医学科学の進歩とともに進化することを認識するだろう。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、「治療有効用量」と同義であり、上記に記載されるようなエタノール使用障害、不安障害、上記に記載されるような抑うつ病、エタノール使用障害と不安障害および抑うつ病の片方または両方との組み合わせ、統合失調症、またはエタノール使用障害と統合失調症の組み合わせを処置するための１回以上の投与において十分な、化合物または薬学的に許容され得る塩の量を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される用語「処置」および「処置する」は、エタノールの自己投与および使用を減少または中断する目的のための、患者の管理およびケアを意味する。用語は、患者が悩まされるエタノール使用障害に対する介入の全範囲、例えば、症状または合併症を軽減するため、エタノール使用障害の進行を遅らせるため、および１カ月ベースでの飲酒日あたりの摂取されるエタノールの量または１カ月ベースあたりの過度の使用日、あるいはその両方を減らすための活性化合物の投与を含むことが意図される。エタノール使用障害と闘う目的のための患者の管理およびケアは、使用の再開のための症状の生理的または心理的開始、継続的な使用、または増強された使用を阻害するための活性化合物の投与を含む。処置される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。本明細書中で使用される用語「処置」および「処置する」はまた、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害；大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病；またはその両方；統合失調症についての患者の管理およびケアを意味し、そして前記患者におけるエタノール使用障害の管理およびケアをさらに含み得る。
【００４０】
用語は、患者が悩まされる障害に対する介入の全範囲、例えば、症状または合併症を軽減するため、および障害の進行を遅らせるための活性化合物の投与を含むことが意図される。処置される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００４１】
エタノール使用の範囲は、無し（禁断）から低リスク使用；次いで、危険な使用および問題のある使用を包含する不健康使用（過剰）；エタノール乱用およびエタノール依存症を含むエタノール使用障害までにおよぶ。エタノールの摂取は、それがエタノール関連問題についての危険を引き起こすか、または上昇させる場合、あるいは他の健康問題の管理を困難にする場合に過剰である。次第に過度になる飲酒（月あたりの過度の飲酒日、１カ月にわたる飲酒日あたりの摂取量、またはその両方）が、患者に対する悪影響の増大およびそのパターンがエタノール疾患状態（エタノール乱用およびエタノール依存症）の決定的な段階に到達するまで、エタノール使用の範囲に沿ったより高い閾値と相関することは理解されるべきである。アメリカ合衆国において、１日に５以上の基準（または、１週あたり１５以上）の飲酒をする男性、および１日に４以上（または、１週あたり８以上）の飲酒をする女性は、エタノール関連問題（すなわち、危険な使用）の危険性がある。欧州において、１日あたり４単位（３２ｇ）の飲酒をする男性、および１日あたり３単位（２４ｇ）の飲酒をする女性は、エタノール関連問題（危険な使用）の危険性がある。しかしながら、エタノールに対する個々の反応は異なり、危険な使用レベルでのエタノール摂取も、年齢、随伴する条件、および薬剤使用のような多くの因子に依存する処置を必要とする問題であり得る。
【００４２】
アメリカ合衆国における標準的飲酒は、約１４グラムの純粋エタノール（約０．６液量オンスまたは大さじ１．２杯）を含有する任意の飲酒である。標準的な飲酒の等価物は：１２オンスのビールまたはアルコール飲料；８〜９オンスの麦芽酒；５オンスのテーブルワイン；３〜４オンスの強化ワイン（例えば、シェリー酒またはポートワイン）；２〜３オンスのコーディアル、リキュール、またはアペリチフ；１．５オンスのブランディー（シングルジガー）；および１．５オンスのスピリッツ酒（８０度のジン、ウォッカ、ウイスキーなどのシングルジガー）である。異なる銘柄および種類の飲料は、実際のエタノール含有量が異なるので、これらは概算である。ヨーロッパにおいて、１単位が標準的な飲酒であり、通常の強度のビールの２分の１パイント；スピリッツ酒の１測定単位；および標準的なグラスのワインを含む。アメリカ合衆国の基準と同様に、異なる銘柄および種類の飲料は、実際のエタノール含有量が異なるので、これらは概算である。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩およびそれらを調製するための一般的方法は、当該分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照のこと。
【００４４】
医薬処方物におけるような用語「処方物」または「医薬組成物」は、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその鏡像異性体、またはその薬学的に許容され得る塩を混合して、およびキャリアを構成する不活性成分を含む生成物を包含することが意図される。したがって、医薬処方物は、（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩を、単独あるいはその鏡像異性体またはその薬学的に許容され得る塩と混合して、薬学的キャリア、希釈剤、および／または賦形剤と混合することによって作製されたいかなる組成物も包含する。
【００４５】
（Ｓ）−３−フルオロ−４−［４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メチル］フェノキシ］ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量、およびアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン  、および（＋）−トリミプラミンから選択される第３級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を含む本発明の組成物は、活性成分を好適な（薬学的に許容され得る）キャリア、希釈剤、および／または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物において都合よく投与されることができる。そのような医薬組成物は、当該分野において周知の方法によって調製され、当該分野において周知のキャリア、希釈剤、および／または賦形剤を含有することができる。そのような方法および成分の一般的に認められる概論はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，第１９版（１９９５）である。組成物は、非経口的に（例えば、静脈内投与によって）または経口的に投与され得る。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、各活性成分について提供されるであろう有効投薬レベルの通りである。
【００４６】
本発明の化合物が立体異性体として存在することは理解されるだろう。本明細書中で使用される場合、本発明の化合物への言及は、そのラセミ混合物もまた含むことが意味される。本明細書中において、（Ｒ）−および（Ｓ）−のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ記号表示が、特定の異性体を示すために使用される。特定の立体異性体は、鏡像異性的に純粋または鏡像異性的に富化された出発物質を用いる立体特異的な合成によって調製されることができる。出発物質または化合物のいずれかの特定の立体異性体は、キラル固定相上でのクロマトグラフィー、酵素的分割、あるいはジアステレオマー塩のようなその目的のために形成されたジアステレオマーの分別結晶化またはクロマトグラフィーを含む、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅ．Ｉ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ  １９９４）、およびＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊ．，Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ  １９９１）において見出される技術のような、当該分野において周知の技術によって分離されることができる。キラル化合物がその異性体に分解されるが、絶対配置または旋光度が決定されていない場合、その異性体は、異性体１、異性体２、などのように任意に指定される。本発明の化合物を含有する全ての混合物が、本発明の範囲内に企図されるが、好ましい実施形態は、単一の鏡像異性体である。
【００４７】
本発明の化合物の合成における最初の出発物質として利用される化合物は、周知であり、市販されていない範囲については、当業者によって一般的に利用される標準的手順または一般的な参考文献中に見出される標準的手順によって、提供される具体的な参考文献を使用して容易に合成される。
【００４８】
公知の手順および方法の例は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ，１９８９；Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，第１〜１０巻，１９７４−２００２，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００，などのような一般的な参考文献およびそれらの文献中に引用される参考文献に記載されるものを含む。
【００４９】
第３級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、およびイミプラミンは、塩酸塩として商業的に入手可能である。化合物（＋）−トリミプラミンは、マレイン酸塩として商業的に入手可能である。商業的に入手可能な塩形態からの代替的な薬学的に許容され得る塩の調製は、当業者によって一般的に利用される標準的手順による。
【００５０】
本明細書中で使用される場合「ｅｑｕｉｖ」は当量を示し、「ｍｇ」はミリグラムを示し；「ｇ」はグラムを示し；「ｋｇ」はキログラムを示し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを示し；「ｍＬ」はミリリットルを示し；「μｍ」はマイクロメートルを示し；「ｃｍ」はセンチメートルを示し；「Ｌ」はリットルを示し；「℃」は摂氏温度を示し；「Ｍ」はモルを示し；「Å」はアングストロームを示し；「ｈ」は時間を示し；「ｖ／ｖ」は混合物または溶液中の物質の濃度を記載するための用語「容量で」を示し；「ＤＭＡ」ジメチルアセトアミドを示し；「ＤＣＥ」はジクロロエタンを示し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を示し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを示し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを示し；「ＭＳ」は質量スペクトルを示し；「ＡＰＣＩ」は大気圧化学イオン化を示し；「ＡＰＩ」は大気圧イオン化を示し；「ＥＩＣ」は抽出イオンクロマトグラフィーを示し；「ｔＲ」は保持時間を示し；用語「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、ある鏡像異性体Ｅ１が２つの鏡像異性体Ｅ１＋Ｅ２の混合物において超過している割合を示し、つまり｛（Ｅ１−Ｅ２）／（Ｅ１＋Ｅ２）｝×１００＝％ｅｅであり；「ＤＴＴ」はジチオスレイトールまたはＣｌｅｌａｎｄ試薬を示し；「ＨＥＰＥＳ」はＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）を示し；「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸を示し；「ＧＴＰ」はグアノシン５’−三リン酸を示し；「ＧＤＰ」はグアノシン５’−二リン酸を示し；「ＭＴＥＰ」は３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを示し；「ｓｃ」は皮下を示し；「ｉｐ」は腹腔内を示し；「ｐｏ」は経口的（ｏｒａｌ）を示し；「ｉ．ｖ．」は静脈内を示す。
【実施例】
【００５１】
中間体１の調製
３−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化３】
2011524850.tif 000005
ＤＭＡ（７５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５０ｇ、１．００当量、４０９．４ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５６．９６ｇ、１．００当量）の混合物を、２３℃で完全に溶解するまで撹拌する。炭酸カリウム（１．５当量、８４．８８ｇ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱する。室温まで冷却する。反応混合物を水−氷（１．５Ｌ）上に注ぐ。濾紙を通して固体を濾過し、固体を水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体１を得る（８２．４０ｇ、８３％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋−１）２４０．０
【００５２】
中間体２の調製
３−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンズアミド
【化４】
2011524850.tif 000006
ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１７．７２ｇ、１．００当量；７３．４６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（０．５当量、５．０８ｇ）を加える。混合物を１０℃まで冷却し、過酸化水素（水中３５％、７．４ｍＬ、１．０５当量）を滴下して加え、内部温度を４０℃未満に保つ。添加の後、反応混合物を３時間撹拌する。混合物を水−氷（３００ｍＬ）上に注ぐ。濾紙を通して固体を濾過し、固体を水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体２を得る（１７．３０ｇ、９１％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋＋１）２６０．１
【００５３】
実施例１
４−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンズアミド
【化５】
2011524850.tif 000007
パート１−ラセミ４−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンズアミド
ＤＣＥ：ＡｃＯＨ、２５：２（１００ｍｇ、６．７ｍＬ中１当量、０．０６Ｍ）中の３−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンズアミドの溶液を、密閉管において２−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピロリジン（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）に加える。混合物を、室温で１６時間軌道撹拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量；１２７ｍｇ）を２つに分けて加える。混合物を室温で１０時間撹拌する。溶媒を、Ｎ２ガスの気流化で、４０℃で一晩除去する。粗反応混合物をＤＣＭ中に溶解させ、Ｓｔｒａｔｔａ−ＮＨ２（登録商標）（５５ミクロン、７０Å）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ．，４１１  Ｍａｄｒｉｄ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，９０５０１−１４３０，Ｕ．Ｓ．Ａ）上に吸着させる。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９７：３：０．３〜８８：１２：１．２）の勾配を使用するＳｉＯ２カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物をラセミ混合物として得る（１００ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＩＣ）：（Ｍ＋１）４１９
【００５４】
パート２
４−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンズアミド  異性体１および２
【化６】
2011524850.tif 000008
実施例１のパート１からの鏡像異性体のラセミ混合物（４０ｍｇ）を、Ｈｅｘ−０．２％ＤＭＥＡ／ＥｔＯＨ  ９０／１０；流速１ｍｌ／分；ｔＲ＝６．７分で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、１０μｍ）を使用するキラルクロマトグラフィーによって精製して、異性体１化合物を得る（９．６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳによる精製（％）：９９％、ｅｅ（％）９８％；ＭＳ（ＥＩＣ）：（Ｍ＋１）４１９（本明細書中で実施例１Ａと呼ばれる）。第２の溶出する鏡像異性体（９．７ｍｇ）、ｔＲ＝１２．９分は、異性体２化合物と指定される（本明細書中で実施例１Ｂと呼ばれる）。ＬＣ／ＭＳによる精製（％）：９９％、ｅｅ（％）９８％；ＭＳ（ＥＩＣ）：（Ｍ＋１）４１９．
【００５５】
異性体１（実施例１Ａ）および異性体２（実施例１Ｂ）の絶対配置を、周知のＭｏｓｈｅｒ法を使用して、それぞれ、（Ｓ）および（Ｒ）として決定する。一般的に、この方法は、キラル試薬α−メトキシ−α（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（ＭＴＰＡ）の２つの鏡像異性体でのキラル基板の誘導体化、その後の、生じたジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの比較分析を含む。２−フェニルピロリジンの絶対配置を、Ｈ２シグナルの多重度によって決定することもまた可能である。もし、ＭｏｓｈｅｒのアミドにおけるＭＴＰＡ部分の配置が（Ｒ）であり、かつＨ２シグナルが二重項のうちの二重項である（結合のうちの片方が、他方のおよそ２倍である）なら、実験下のアミンの絶対配置は（Ｓ）である。もし、このシグナルが見かけ上三重項である（両方の結合が同様である）なら、絶対配置は（Ｒ）である。逆に、もし、ＭＴＰＡ補助基の配置が（Ｓ）ならば、Ｈ２は（Ｓ）−２−フェニルピロリジンにおける三重項として、および（Ｒ）−２−フェニルピロリジンの二重項の二重項として出現する。さらに、詳細は、Ｐ．Ｖｉｄａｌら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，９（２１），４１２３−４１２６（２００７）において入手可能である。
【００５６】
上記に記載されるように、鏡像異性体のラセミ混合物は、キラルクロマトグラフィーによって実施例１Ａおよび１Ｂへと調製および分離される。実施例１Ａを調製する好ましい方法は、鏡像異性的に純粋な２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジンを使用し、実施例１のパート１において上記される手順に実質的に従うエナンチオ選択的合成である。
【００５７】
上記で記されるように、実施例１Ａの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、κオピオイド受容体における選択的アンタゴニスト、またはアゴニストの効果を選択的にブロックするアンタゴニストである。実施例１Ａの化合物の特徴は、κ受容体選択性（結合親和性）、κ受容体活性（アンタゴニスト効力）、小動物モデルにおいてエタノール摂取を低減することにおける有効性、小動物モデルにおける生物学的利用能、および小動物モデルにおける望ましくない副作用に関する忍容性を含むそれらの特徴によって提供される構造的性質および生物学的性質のうちの１つ以上である。さらに、実施例１Ａの化合物は、小動物モデルアッセイにおいて、抗不安活性、抗うつ活性、および抗精神病活性を明示する。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、κオピオイド受容体選択性は、１ｎＭ未満の、より具体的には０．６ｎＭ未満かまたはそれに等しい、κ受容体におけるインビトロでの結合親和性を意味する。
【００５９】
対照的に、μオピオイド受容体およびδオピオイド受容体におけるインビトロでの結合親和性は、５ｎＭより大きく、一般的には８ｎＭより大きい。
【００６０】
また、本明細書中で使用される場合、選択的κオピオイド受容体アンタゴニスト効力は、６ｎＭ未満での、より具体的には３ｎＭ未満での既知のアゴニストのインビトロでの競合的結合置換を意味する。
【００６１】
対照的に、既知のμ受容体アゴニストおよびδ受容体アゴニストのインビトロでの競合的結合置換は、１５ｎＭより大きく、一般的には２０ｎＭより大きい。
【００６２】
本発明の化合物は、選択的κオピオイド受容体アンタゴニストとして記載される。この記載は、その範囲内に「中性アンタゴニスト」および「逆アゴニスト」の両方を含むことが意図される。「中性アンタゴニスト」は、内活性を有さない可逆的受容体リガンドである。それは、受容体自身の基礎活性（構成的受容体活性）に影響せず、競合的な様式で、受容体へのアゴニスト（内因性または非内因性）の結合を妨げる。「逆アゴニスト」は、負の内活性を備えるリガンドである。それは、受容体の配置の平衡状態を、その不活性状態にシフトすることによって受容体自身の活性（構成的受容体活性）を阻害し、そして受容体へのアゴニストの結合を阻害する。高度に構成的な受容体活性環境において、逆アゴニストは、それ自身を中性アンタゴニストから分化させるだろう。
【００６３】
実施例１Ａの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、エタノール使用障害の処置および存在し得る独立して併発する不安および／または抑うつ、あるいは統合失調症を処置することにおける広い投与量範囲に対して効果的である。例えば、１日あたりの投与量は、通常、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にあるだろう。成人の処置において、単一または分割された投薬において、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲が典型的である。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、個々の患者の処置される状態または併発状態、年齢、体重、および反応性、その患者の症状の重篤度、および選択された投与経路を含む、関連状況に照らして医師によって決定され、したがって、上記の投与量範囲はその範囲を制限することが意図されないことが理解されるだろう。投与された化合物の量は、選択的中心のκ受容体の占有を提供し、μオピオイド受容体またはδオピオイド受容体、または他の受容体を目に見えてブロックしない投与量範囲内であるべきであることもまた理解されるべきである。化合物は、経口経路、経皮経路、皮下経路、舌下経路、鼻内経路、筋肉内経路、または静脈内経路のような種々の経路によって投与され得る。
【００６４】
よく知られているように、２成分薬剤における各成分の投与量は、選択された特定の化合物の効力、投与の様式、患者の年齢および体重、処置される状態の重篤度などのようないくつかの要因に依存する。これは当業者の範囲内であると考えられ、第３級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤成分についての最適な投薬を決定するために、既存の文献を概観することができる。
【００６５】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の平均的な１日の成人投与量は、以下の通りである。
【表１】
2011524850.tif 000009
【００６６】
２種の活性成分を含有するそれらの組成物は、同じ物理的形態で、または上記に記載される投与量に従って併用して投与され得る。各活性成分についての投与量は、別個に測定され得、そして単一の合わせられた投薬として与えられるか、または別個に与えられることができる。それらは、両方が患者において、同時に２４時間の期間にわたって活性である限り、同時または異なる時間に与えられ得る。同時投与または併用投与は、患者が１つの薬物を他方の薬物の摂取の約５分以内に摂取することを意味する。患者に急速な症状軽減を提供することが目的なので、処置が開始される大半の場合において、２種の薬物が近い時間で、典型的には同時に患者に投与され得、その後、各薬物の投与のタイミングは、両方の薬剤が患者において同時に２４時間の期間にわたって活性であるように調整され得る。
【００６７】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるエタノール依存症に対する基準は、同じ１２カ月間の期間内のどの時点でも起こる、以下の群から選択される少なくとも３つに見られるような臨床的に著しい障害または困難に至るエタノール使用のパターンである：（１）（ａ）酔いまたは所望の効果を得るための実質的に増大された量のエタノールの必要性；または（ｂ）同じ量のエタノールの継続した使用による実質的に減少した効果、のいずれかによって定義される耐性；（２）（ａ）エタノールに対する特徴的な離脱症候群；または（ｂ）禁断症状を軽減または避けるために同一または近似する物質が摂取されること、のいずれかによって実証される禁断症状；（３）エタノールが、しばしば、意図されていたよりも大量にまたは長期間にわたって摂取される；（４）エタノール使用を低減または制御するための永続的な欲求または不成功な努力が存在する；（５）エタノールを得るために、エタノールを使用するため、またはその効果から回復するまでに必要な活動にかなり多くの時間が費やされる；（６）重要な社会的活動、職業的活動、またはレクリエーション活動が、エタノール使用のためにあきらめられるか、または減らされている；ならびに（７）エタノールによって引き起こされるか悪化されているであろう、永続性または再発性の物理的または心理的問題を有することを知っているにもかかわらずエタノール使用が続けられる。
【００６８】
エタノール依存症は、生理的な依存症を伴う；すなわち、耐性または禁断症状の証拠が存在する、あるいは、耐性または禁断症状の証拠が存在しない、生理的依存症を伴わないこともあり得る。しかしながら、いわゆる「心理的依存症」は、物理的症状が容易に検出されず、しばしば、不快気分または快感消失症のような心理的病訴により明らかになる持続的な禁断症状の結果であり得ることが理解されるべきである。
【００６９】
エタノール乱用の本質的な特徴は、エタノールの反復する使用に関連する再発性および顕著な悪影響によって明らかになるエタノール使用の不適応パターンである。乱用の基準があてはまるためには、エタノール関連問題は、同じ１２カ月間に繰返し現れるか、または持続していなければならない。主要な役割義務を果たせない繰り返される失敗、物理的に有害である状況での繰り返えされる使用、多数の法的問題、および再発する社会的問題および対人問題が存在し得る。エタノール依存症についての基準と違って、エタノール乱用についての基準は、耐性、禁断症状、または強迫的な使用を含まず、その代わりに、繰り返される使用の有害な結果のみを有する。エタノール乱用の診断は、個体のエタノール使用のパターンが依存症についての基準にあてはまった場合に、エタノール依存症の診断によって取って代わられる。
【００７０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって処置されるエタノール使用障害に関するさらなる情報および詳細は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに見出される。
【００７１】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって処置される、独立して併発する不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される。これらの障害は、患者において、単独またはエタノール使用障害と同時に処置され得る。処置可能な併発状態として企図される特定の不安障害は、ＤＳＭ  ＩＶ  ＴＲに規定され、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０６−３８７９に記載される。
【００７２】
上記に記載され、かつ本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって処置される不安障害に関するさらなる情報および詳細は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに見出される。
【００７３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって処置される、独立して併発する抑うつ病は、大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される。これらの障害は、患者において、単独またはエタノール使用障害と同時に処置され得る。処置可能な併発状態として企図される特定の抑うつ病は、ＤＳＭ  ＩＶ  ＴＲに規定され、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０２−３５６１に記載される。
【００７４】
上記に記載され、かつ本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって処置される抑うつ障害に関するさらなる情報および詳細は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに見出される。
【００７５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって処置される、独立して併発する統合失調症は、妄想性、解体性、緊張性、未分化、および残存性のサブタイプを含む。この障害は、患者において、単独またはエタノール使用障害と同時に処置され得る。本発明によって処置可能な併発状態として企図される統合失調症は、ＤＳＭ  ＩＶ  ＴＲに規定される通りである。
【００７６】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって処置される統合失調症に関するさらなる情報および詳細は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに見出される。
【００７７】
既に述べたように、上記に記載されるような不安障害、上記に記載されるような抑うつ病、およびエタノール使用障害は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって同時に処置され得；あるいは、上記に記載されるような統合失調症およびエタノール使用障害は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩によって同時に処置され得る。
【００７８】
実施例１Ａの化合物は、好ましくは、教育的プログラムおよび／または行動修正プログラムと関連しておよび／または教育的プログラムおよび／または行動修正プログラムの後で投与されて、使用の頻度および／または量の減少またはエタノールの禁断を高める。プログラムは、教育的かつ行動修正目標に焦点を合わせることによってより効果的になり、完了しないプログラムの発生率を減らす。
【００７９】
上で述べたように、実施例１Ａの化合物は、κオピオイド受容体選択的アンタゴニストである。その選択性を、インビトロアッセイおよびインビボアッセイの両方で実証する。全ての生体外およびインビボ実験を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅによって承認されたガイドラインに従って、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙのＡｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅのポリシーに従って実施する。
【００８０】
インビトロでのκ親和性
ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ
ＧＴＰ−γ−Ｓ３５アッセイ形式ベースのシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を、実質的に、Ｅｍｍｅｒｓｏｎら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７８，１１２１（１９９６）；Ｈｏｒｎｇら、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，４３４．６（２０００）、およびＤｅＬａｐｐら、ＪＰＥＴ  ２８９，９４６（１９９９）アッセイ形式に従って実行する。メンブレンを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中に再懸濁する。５０μＬのＧＴＰ−γ−［３５Ｓ］、化合物、メンブレン懸濁液（２０μｇ／ウェル）、およびコムギ胚芽凝集素で被覆されたＳＰＡビーズ（ＷＧＡ  ＰＶＴ  ＳＰＡ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，８００  Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ  ０８８５４）（１ｍｇ／ウェル）を、透明な下部９６ウェルアッセイプレートに加える。アッセイプレートへの添加の前に、メンブレン溶液に、ＧＤＰ（ウェルあたり５０μＭの最終濃度を達成するための２００μＭ）を加える。プレートを密封し、室温で４時間インキュベートし、次いで、冷蔵庫中に一晩置いて、ビーズを定着させる。４℃でのシグナル安定性を、＞６０時間であると決定する。プレートを室温まで温め、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５４９  Ａｌｂａｎｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ  ０２１１８  ＵＳＡ）において計数する。アンタゴニストアッセイについて、特定のアゴニストを以下の濃度で加える：μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）ＤＡＭＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ５−オール］−エンケファリン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｅ７３８４）１μＭ；δ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）ＤＰＤＰＥ（（Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５）−エンケファリン、Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｈ−２９０５）３０ｎＭ；およびκ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）Ｕ６９５９３（（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ベンゼンアセトアミド、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｕ１０３）３００ｎＭ。Ｋｂ値を、既に報告されたように（ＤｅＬａｐｐら、１９９９）、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式の改良したもの（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９（１９７３）を参照のこと）を使用して決定する。ｎ＞１評価について、要約された平均値は、平均対数Ｋｂ＝平均（Ｋｂ１＋Ｋｂ２＋Ｋｂ３）；ＳＥ＝ＳＴＤＥＶ（Ｋｂ１＋Ｋｂ２＋Ｋｂ３）／ＳＱＲＴ  ｎ（ｎ＝２または３）；幾何平均Ｋｂ（ｎＭ）＝１０＾平均対数Ｋｂ；ＳＥＭ＝ＳＥ×幾何平均Ｋｂ（ｎＭ）×ＬＮ（１０）として計算される、述べられた実験の数（ｎ＝２または３）の幾何平均である。
【００８１】
【表２】
2011524850.tif 000010
【００８２】
Ｋｉ値を、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（上記参照）方程式Ｋｉ＝ＥＣ５０／（１＋［リガンド］／Ｋｄｘ）を用いて決定し、下記の表２に報告する。ｎ＞１評価について、要約された平均値は、平均対数Ｋｉ＝平均（Ｋｉ１＋Ｋｉ２＋Ｋｉ３）；ＳＥ＝ＳＴＤＥＶ（Ｋｉ１＋Ｋｉ２＋Ｋｉ３）／ＳＱＲＴ  ｎ（ｎ＝２または３）；幾何平均Ｋｉ（ｎＭ）＝１０＾平均対数Ｋｉ；ＳＥＭ＝ＳＥ×幾何平均Ｋｉ（ｎＭ）×ＬＮ（１０）として計算される、述べられた実験の数（ｎ＝２または３）の幾何平均である。これらのデータは、実施例１の化合物（ラセミ化合物）、および特に実施例１Ａの化合物（異性体１）が、μ受容体およびδ受容体に比べてκ受容体に対して選択的な、強力なオピオイド受容体アンタゴニストであることを示す。
【００８３】
【表３】
2011524850.tif 000011
【００８４】
これらのデータは、実施例１の化合物（ラセミ化合物）、および特に実施例１Ａの化合物（異性体１）が、μ受容体およびδ受容体に比べてκオピオイド受容体に選択的に結合することを示す。
【００８５】
ラットの脳におけるオピオイド受容体占有
インビトロの効力をインビボの有効性に橋渡しをし、そして本発明の化合物のオピオイド受容体での占有を評価するために、オピオイドＲＯをモニタリングするためのインビボラットモデルを利用する。このアッセイにおいて、微量のナルトレキソン（１０μｇ／ｋｇ）（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロモルフィナン−６−オン）、ナルトリベン（１０μｇ／ｋｇ）（１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４ｂ−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−５，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルフィナン）、およびＧＲ１０３５４５  （［（−）−（Ｒ）−メチル  ４−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−３−１［（１−ピロリジニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸）（１．５μｇ／ｋｇ）を、単一の注射で静脈内に同時に投与し、それぞれ、μ受容体、δ受容体、およびκ受容体のＲＯトレーサとして使用する。３つのトレーサの投与は、占有されるオピオイド受容体サブタイプの相対的選択性および有効ないずれかの特定のサブタイプにおける受容体占有の度合いを理解することを可能にする。ＲＯにおいて、種々の脳領域におけるトレーサの分布を、高感度で脳内のトレーサ量を検出するための非放射性法を提供するＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ４０００，ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）によって測定する。受容体占有を、次いで、本発明の化合物で処置した動物  対  賦形剤のみで処置した動物におけるトレーサの特異的蓄積の差として計算する。この方法において、線条体（高いμ、δ、およびκオピオイド受容体密度の領域）を、特異的トレーサ蓄積のために採取し、一方、小脳（オピオイド受容体を欠く脳領域）は、非特異的トレーサ蓄積を示す。受容体占有を、本発明の化合物の単一の経口投与の後に、または投薬反応評価のための投与の５．５時間後に決定する。データは、各ラットがおよそ２３０ｇの重さである、投薬群あたり３〜６匹のラットで受容体占有の平均±ＳＥＭを表す。
【００８６】
雄性Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、３％乳酸／水の経口処方物を使用して、本発明の実施例１Ａの化合物で処置する。試験動物は、経口投与の５．５時間後に線条体において投与量依存的なレベルのκ受容体占有を示した。本発明の実施例１Ａの化合物の、κ受容体占有についての計算されたＥＤ５０は、０．４５ｍｇ／ｋｇであった。インビトロでの結合データと一致して、本発明の実施例１Ａの化合物は、インビボでのκオピオイド受容体に対する高い選択性を示し、３０ｍｇ／ｋｇまでの投与量では（線条体において測定された）μまたはδ受容体のいずれの有意な占有も生じず、それは、これらの受容体のＥＤ５０が３０ｍｇ／ｋｇより大きいことを意味する。κ受容体占有の増大するレベルは、３０ｍｇ／ｋｇの投与量までの本発明の実施例１Ａの化合物の血漿または脳における曝露のおおよその比例増加に由来する。これらのデータは、経口投与の後に、実施例１Ａの化合物が高い効力でラットの脳においてκオピオイド受容体に選択的に結合することを裏付ける。
【００８７】
投与後のラット線条体における実施例１Ａの化合物の曝露レベルを、オピオイド受容体占有のレベルを定量化するために使用した同じサンプルにおいて決定した。実施例１Ａのレベルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ４０００，ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）によって検出し、ラット脳ホモジネートにおいて調製した実施例１Ａの標準曲線から定量化する。
【００８８】
【表４】
2011524850.tif 000012
【００８９】
投与後のラットにおける本発明の実施例１Ａの血漿曝露を、受容体占有のための組織採取と同時に採取した体幹から単離した血漿から決定する。実施例１Ａの化合物のレベルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ４０００，ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）によって検出し、賦形剤処置したラット血漿において調製した実施例１Ａの標準曲線から定量化する。
【００９０】
【表５】
2011524850.tif 000013
【００９１】
Ｐ−ラットプロトコル
１２時間エタノールを飲酒するＰラット
試験動物は、選択的に繁殖されたアルコール選択性（Ｐ）ラットである。これらのラットは、１日あたり５ｇ／ｋｇより多いエタノールを自発的に摂取し、アルコール中毒症の動物モデルについての認識される基準の全てを満たす。彼らは、５０〜２００ｍｇ％の血中アルコール含有量を達成し；彼らはエタノールを得るためにオペラント反応をし；彼らは味、匂い、またはカロリー特性のためではなく、薬理学的効果のためにエタノールを摂取し；そして、彼らは、代謝的および生理的耐性、ついには慢性的エタノールアクセスに対する依存症を発症する。
【００９２】
動物
雌性Ｐラットを、Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）の繁殖用施設から入手する。ラットを、環境的に制御された施設において個々に飼育し、１２時間  明／暗サイクル（１５００時に照明を消す）で維持する。
【００９３】
化合物
全ての薬物を、使用の直前に混合し、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。化合物を、８５％乳酸の滴下添加によって滅菌水中に可溶化させる。他のように記載されない限り、化合物を平衡させた被験体内設計（実験ごとに、ｎ＝８〜１１）を使用して、暗サイクルの開始前に経口投与する。
【００９４】
実験手順
コロニーへの４日間の順化後、ラットに、標準的な水のボトルに加えて、ＥｔＯＨ（１０％ｖ／ｖ；Ａｎｃａｒｅ，Ｂｅｌｌｍｏｒｅ，ＮＹ）のボトルへのホームケージアクセスを受けさせる。水および１０％  ＥｔＯＨ、ならびに標準的な実験用飼料へのアクセスは、自由に利用可能である。いったん、ラットが１日の摂取の安定したレベルに達すると、ＥｔＯＨ溶液を１５％  ｖ／ｖに増大させる。ＥｔＯＨおよび水の摂取を、薬物試験の前におよそ６〜９カ月間モニタリングする。飼料および液体の摂取を、ＰＣで制御されたＤｒｉｎｋｉｎｇ  ＆  Ｆｅｅｄｉｎｇ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＳＥ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で力変換を介して測定する。飼料、水、および１５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨの摂取を、薬物または賦形剤の投与後１２時間にわたって継続的にモニタリングする。一部の実験について、２４時間の継続的モニタリングを実行する。
【００９５】
１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの経口投与で、実施例１Ａの化合物は、摂取されるエタノールの量を減少させた（賦形剤に対してｐ＜０．０５）。
【００９６】
エタノールに対して反応するＰラットの累進比率
この試験は、エタノールの禁断後の、Ｐラットにおけるエタノールへのアクセスのための作業に対する動機づけを評価する。この動物モデルは、エタノール欲求をシミュレートする。
【００９７】
雌性Ｐラット（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を、環境的に制御された施設において対で飼育し、１２時間  明／暗サイクル（０６００時に照明がつく）で維持する。
【００９８】
化合物を、８５％乳酸の滴下添加によって滅菌水中に可溶化させ、使用の直前に混合し、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。他のように記載されない限り、化合物を、実験セッションの６０分前に経口投与する。投薬を、平衡させた被験体内設計（実験ごとに、ｎ＝８〜１１）を使用して割り当てる。
【００９９】
エタノール（ＥｔＯＨ）の新しく誘導される回避を低減するために、ホームケージ上の水ボトルを、オペラント訓練の２日前に１５％  ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ；Ａｎｃａｒｅ，Ｂｅｌｌｍｏｒｅ，ＮＹ）を含有するボトルと置き換えた。実験の残りの期間の間を通して、ラットは、ホームケージにおいて水および標準的実験用飼料に自由にアクセスすることができる。
【０１００】
毎日６０分間のセッションを、音を減衰させるチャンバ（ＭＥＤ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ，ＵＳＡ）内で飼育された標準のラットオペラントチャンバにおいて行う。オペラントチャンバの床の格子の０．５ｃｍ直径のステンレス鋼のバーを、およそ１．５ｃｍ離して配置する。各オペラントチャンバに２つの格納式オペラントレバーを、格子床のおよそ１５ｃｍ上かつ１３ｃｍ離して位置決めする。埋め込み型の餌入れを、レバーの間の空間に位置決めし、それを通して、ディッパーカップ（ｄｉｐｐｅｒ  ｃｕｐ）（０．１ｍＬ容量）を、反応条件付きエタノール（１５％  ＥｔＯＨ，ｖ／ｖ）を送達するために上げる。強化反応に際して、４秒間のディッパーカップアクセスの間、刺激光を当てる。刺激の操作および行動反応を、オフライン分析のためのパーソナルコンピュータによって制御および記録する。各セッションの終わりに、全ての刺激を消し、レバーを格納する。
【０１０１】
ラットを、ＥｔＯＨ強化物のためにレバーを押すように訓練する。初めに、いずれのレバーに対する反応も正しい反応とみなし、強化物を与えた。強化物へのアクセスを、反応がなされたレバー上を刺激光で照らすことによって合図する。いったん、ラットがＥｔＯＨ報酬を得るためにレバーを押すことを学習すると、強化の定率（ＦＲ）−１スケジュールを使用して、反応の偶然性を変化させ、その結果、片方のレバー（有効レバー）に対する反応が強化され、一方、他方の（非有効）レバーに対する反応は強化されない。３〜４週間の期間にわたって、反応の偶発性をＦＲ−３まで増大し、その結果、各強化物について３回レバーを押すことが必要とされる。いったん、安定したレベルの反応に到達すると、反応の偶発性を強化の累進比率スケジュールに変更する。この手順のために、反応要求を、実験セッションを通してゆっくりと増大させ、その結果、ラットはＥｔＯＨ報酬を受け取るために徐々に今までよりも努力する。具体的には、反応要求を以下のように増大する：全てのラットは、強化のＦＲ−１スケジュールで開始する；３回の強化の後、スケジュールをＦＲ−２に増大する；そのレベルでの３回の強化の後、スケジュールをＦＲ−４に増大する；ＦＲ−４での３回の強化の後、スケジュールをＦＲ−６に増大する；など。各セッションを、合計６０分間続くように予定を決める。摂取されるＥｔＯＨの量（ｍＬおよびｇ／ｋｇ）を記録し、同様に、有効レバーおよび非有効レバーに対する反応の数、およびセッションの間に到達する最も高いＦＲ値と定義されるブレイクポイントを記録する。
【０１０２】
実施例１Ａの化合物を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇで試験する６０分前に経口投与する。有効レバー反応の数は、１０ｍｇ／ｋｇの投与後に減少される（賦形剤に対してｐ＜０．０５）。摂取されたエタノールの量およびブレイクポイントもまた、１０ｍｇ／ｋｇ投与量で低減される（賦形剤に対してｐ＜０．０５）。彼らのエタノールに対する長いオペラント経歴にもかかわらず、データは、エタノールへのアクセスのために作業する動機づけの減少を証明する。
【０１０３】
ストレス誘導性過温症（ラット）
過温症は、ストレスに反応して多くの種において確実に実証されてきた一般的な現象であり、よく特徴づけられた闘争・逃避反応の構成要素である。この試験は、試験化合物を、その抗不安効果の指標として評価する。ストレス誘導性過温症を分析するための従来のかつ最小侵襲の方法は、体温、およびストレス誘導性の体温の上昇を、直腸用体温計を介して測定することによる。この手順は、基線体温測定値（基線温度、Ｔ１）を測定する前に動物に投薬することを必要とする。実験者による扱いおよび直腸用プローブの挿入は、１０〜１５分以内にピークに達する体温の穏やかな上昇を生じる。２度目の体温測定（Ｔ２）を、１度目の測定の１０分後に記録する。体温の変化（Ｔ２−Ｔ１）を、ストレス誘導性体温上昇反応と定義する。
【０１０４】
体重２７５ｇ〜３５０ｇの雄性Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｆ−３４４ラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を試験する。全ての動物を、飼料および自動化された水を自由に得られるようにして個々に飼育し、１２時間  明／暗サイクルで維持する（０６：００に照明がつく）。各実験の前日に、試験のために指定されたラットのホームケージから飼料を除去し、その結果、動物を、実験前のおよそ１２〜１８時間の間飢餓状態にする。ラットを、ｎ＝１０のコロニールームから投薬のための処置ルームに移す。８５％乳酸の滴下添加により滅菌水中に溶解させた、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇの範囲の試験化合物の、１ｍＬ／ｋｇの投与容量で経口投与する。水中に溶解させた代謝生成物産生グルタミン酸サブタイプ５（ｍＧｌｕ５）アンタゴニストである３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）チニル］ピリジン（ＭＴＥＰ）（１０ｍｇ／ｋｇ）の溶液を、陽性コントロールとして使用する。投薬の直後に、ラットを彼らのホームケージに戻し、実験者は照明を消して部屋を去る。投薬ルーム（ルームＡ）は６０分の前処置期間の残りは暗くする。
【０１０５】
前処置期間の後、ラットを個別に明るく照らされた隣接ルーム（ルームＢ）に連れて行き、そこで、鉱油で潤滑にされた直腸用プローブの挿入によって基線体温を決定する。体温を、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ（登録商標）ＲＥＴ−２（登録商標）ラット直腸用プローブを備えるＰｈｙｓｉｔｅｍｐ（登録商標）ＢＡＴ−１２（登録商標）Ｍｉｃｒｏｐｒｏｂｅ  Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｅｒ（Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，１５４  Ｈｕｒｏｎ  Ａｖｅ．Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ  ０７０１３）を使用して評価する。プローブを、直腸の中におよそ２ｃｍ挿入する。中心部体温を測定する（これは、基線体温Ｔ１（摂氏）である）。次いで、ラットをホームケージに戻し、ルームＢのままにする。１０分後、二度目の体温測定を記録する（Ｔ２）。１度目と２度目の体温測定の差（Ｔ２−Ｔ１）を、ストレス誘導性過温症の指標として使用する。
【０１０６】
クロルジアゼポキシド（ＣＤＰ）の閾値以下の投与と共に投与された実施例１Ａの化合物の組み合わせを評価する、第２の研究を実行する。
【０１０７】
薬物の組み合わせ研究のために、実施例１Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇ、経口、６０分間の前処置）を、クロルジアゼポキシド（１ｍｇ／ｋｇ、経口、水賦形剤）と共に投薬し、そして１ｍｇ／ｋｇのクロルジアゼポキシド単独を陽性コントロールとして使用する。
【０１０８】
研究１．    実施例１Ａの化合物を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇでの基線中心部体温の測定の６０分前に経口投与する。化合物は、用量依存性であるが、有意ではない、ストレス誘導性過温症の減少（Ｔ２−Ｔ１）を生じる。重要なことには、基線中心部体温は影響されない。陽性コントロール化合物は、基線体温に影響することなく、ストレス誘導性過温症を有意に低減する（ｐ＜０．０５）。
【０１０９】
研究２．    実施例１Ａの化合物を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇで、１ｍｇ／ｋｇのクロルジアゼポキシドと共に、基線中心部体温の測定の６０分前に経口投与する。別の群に、１０ｍｇ／ｋｇの実施例１Ａ単独または１ｍｇ／ｋｇのクロルジアゼポキシド単独のいずれかを受けさせる（経口、基線体温の６０分前）。実施例１Ａの化合物は、クロルジアゼポキシドの閾値以下の投与の有効性を増大して、ストレス誘導性過温症の有意な低減をもたらす（ｐ＜０．０５）。重要なことには、基線中心部体温は影響されない。
【０１１０】
研究１．    実施例１Ａの化合物単独：賦形剤＝０．９８±０．１０；１ｍｇ／ｋｇ  実施例１Ａ＝０．８４±０．０７、３ｍｇ／ｋｇ  実施例１Ａ＝０．８０±０．１０；１０ｍｇ／ｋｇ  実施例１Ａ＝０．７５±０．１１；ＭＴＥＰコントロール＝０．４２±０．０９。
【０１１１】
研究２．    実施例１Ａの化合物およびクロルジアゼポキシド：賦形剤＝０．８６±０．０６；１ｍｇ／ｋｇ  ＣＤＰ単独＝０．７５±０．０６、１０ｍｇ／ｋｇ  実施例１Ａ単独＝０．７４±０．０４；１ｍｇ／ｋｇ  実施例１ＡおよびＣＤＰ＝０．６８±０．０６；３ｍｇ／ｋｇ  実施例１ＡおよびＣＤＰ＝０．７０±０．０７；１０ｍｇ／ｋｇ  実施例１ＡおよびＣＤＰ＝０．５７±０．０７。
【０１１２】
研究１および２からのデータは、実施例１Ａの化合物が、単独で適度の抗不安効果を有することを証明する。しかしながら、ベンゾジアゼピンと組み合わせると、より強い抗不安効果が、より少ない投与量の実施例１Ａの化合物で見られる。これらのデータは、実施例１Ａの化合物単独での使用、または不安障害のためのベンゾジアゼピン抗不安薬との補助療法としての使用を示唆する。
【０１１３】
マウス強制水泳試験
この試験は、抗うつ効果の指標としての、マウスの運動性に対する試験化合物の効果を評価する。賦形剤に比べて不動性が少なくなればなるほど、抗うつ様効果がより明らかになる。
【０１１４】
雄性のＮＩＨ−Ｓｗｉｓｓマウス（２５〜３０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を、使用前の少なくとも１週間の間、この順化期間の間水およびげっ歯類用飼料を自由に得られるようにして、動物施設において飼育する。動物を、動物施設からそれらのホームケージ内の試験領域に移動させ、試験前の少なくとも１時間の間、新しい環境に適応させる。
【０１１５】
マウスを、６ｃｍの水（２２〜２５℃）を満たした透明のプラスチック製円筒（直径：１０ｃｍ；高さ：２５ｃｍ）に６分間入れる。６分間の試験期間のうちの最後の４分間の間の不動性の継続時間を採点する。マウスを、浮かぶために動かないとき、またはその頭部を水の上に保つために必要な動きしかしない場合に不動であると記録する。
【０１１６】
試験化合物を、５ｍｌの滅菌水および３０ｍｌの希釈された（１０倍）乳酸の賦形剤において、１群あたりｎ＝８で、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、および１０．０ｍｇ／ｋｇで試験する１時間前に経口投与する。イミプラミンを、１５ｍｇ／ｋｇ：ｐ、試験の３０分前、ｎ＝４の陽性コントロールとして評価する。１０．０ｍｇ／ｋｇで、実施例１Ａの化合物は、抗うつ様活性を実証する（賦形剤に対してｐ＜０．０５、ダネット検定）。
【０１１７】
第２の研究を実行して、実施例１Ａの化合物の１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの投与量単独、ならびに５ｍｇ／ｋｇのイミプラミンと組み合わせて評価する。イミプラミン単独を、５ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの投与量で評価し、賦形剤コントロールを研究に含む。組み合わせ研究のために、実施例１Ａの化合物を、イミプラミンの静脈内投与の３０分前に経口投与し、試験を、イミプラミン投与の３０分後に開始する。１群あたりｎ＝８を、全ての群について評価する。実施例１Ａの化合物単独の評価のために、試験を投与の６０分後に開始し、そしてイミプラミンのみで処置された動物の試験を投与の３０分後に開始する。実施例１Ａの化合物の３ｍｇ／ｋｇの投与量、および５ｍｇ／ｋｇのイミプラミンは、１５ｍｇ／ｋｇの投与量のイミプラミン単独と実質的に同様に有効であり、賦形剤コントロール、イミプラミン５ｍｇ／ｋｇ単独、および３ｍｇ／ｋｇの実施例１Ａ単独の各々に対して統計学的に有意であった。１ｍｇ／ｋｇ投与量の実施例１Ａの化合物および５ｍｇ／ｋｇイミプラミンはまた、賦形剤コントロール、イミプラミン５ｍｇ／ｋｇ単独、および１ｍｇ／ｋｇの実施例１Ａ単独の各々に対して統計学的に有意な抗うつ効果を証明した。最初の研究におけるのと同様に、イミプラミン１５ｍｇ／ｋｇは、賦形剤コントロールに対して統計学的に有意な抗うつ効果を実証した（ｐ＜０．０５、全ての統計学的評価についてのダネット検定）。
【０１１８】
【表６】
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【０１１９】
第２の研究からのデータは、実施例１Ａおよびイミプラミンの組み合わせ投与量が、各々の化合物が単独で投与された場合に統計学的に有意な活性を証明しない投与量で投与される場合の、抗うつ様活性の相乗効果を証明する。
【０１２０】
プレパルス阻害
音響驚愕反射のプレパルス阻害（ＰＰＩ）を使用して、多くの神経学的および精神病理学的条件において観察される感覚情報処理欠損を評価する。統合失調症の患者は、低減された感覚−運動ゲーティングを示し、それは、驚愕反射の低減されたプレパルス阻害（ＰＰＩ）に反映される。この低減された阻害を、医薬抗精神病薬によって改善（逆転）させることができる。精神病様状態を誘導するか、またはＰＰＩを妨害（抑制）する特定の医薬化合物（例えば、ドーパミンアゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト）および抗精神病医薬品は、これらの欠損を逆転することができる。ＰＰＩは、ゲーティングまたは無関係または気をそらす刺激を取り除くための機構を表し、高強度の驚愕を誘導する刺激の前に表わされる低強度の刺激によって生成される驚愕反応の低減と操作的に定義される。
【０１２１】
方法
実験１：ＰＰＩの（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デカ−８−イル］−ベンゼンアセトアミド（Ｕ６９５９３、選択的κオピオイド受容体アゴニスト）誘導性妨害の逆転：
【０１２２】
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、雄４０匹、（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、体重およそ２５０ｇ、かつホームケージにおいて飼料および水を自由に摂らせて維持したラットを、８匹ずつの５群に分けて、賦形剤、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇの実施例１Ａの化合物を試験の１時間前に（経口で）投薬する。各ラットを、（皮下注射による）３ｍｇ／ｋｇのＵ−６９５９３または賦形剤のいずれかで、試験の１５分前に投薬する。
【０１２３】
プレパルス阻害手順：５分間の順化期間の後、４０回の試行セッションの最初の試行を開始する。最初の５回の試行は、１１５ｄＢの驚愕爆発で構成され、残りの３５回の試行は、プレパルス試行および驚愕試行の疑似ランダム組み合わせであった。プレパルス試行は、６５ｄＢの音のプレパルスが先行する、１１５ｄＢの音爆発から構成された。驚愕試行は、１１５ｄＢの音爆発から構成された。加えて、６０ｄＢのバクグラウンドノイズに対する基線反応を評価する、５回のコントロール試行が存在する。
【０１２４】
試行間の間隔（ＩＴＩ）は、１５秒から４５秒まで変化し、６０ｄＢのバックグラウンドノイズから構成された。各試行についての驚愕の大きさを、加速度計（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｋｉｎｄｅｒ，モデルＳＭ１００ＲＰ）を介して測定し、そこで、ニュートン単位の平均力を、各試行について１１５ｄＢの驚愕刺激で、４０ミリ秒の提示に際して１２０ミリ秒の期間にわたって記録する。
【０１２５】
驚愕反応性に対する阻害を、各ラットの、平均プレパルス驚愕反応性から平均基線驚愕反応性への変化の割合として測定する。［（平均基線驚愕−平均プレパルス驚愕）／平均基線驚愕］×１００。
【０１２６】
実施例１Ａを、８５％乳酸を解けるまで滴下した滅菌水の賦形剤中の溶液として調製し、１ｍｌ／ｋｇ投与容量で、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、および１．０ｍｇ／ｋｇで経口投与する。
【０１２７】
Ｕ−６９５９３を、滅菌水の賦形剤中の溶液として調製し、１ｍｌ／ｋｇ投与容量で、３．０ｍｇ／ｋｇで皮下投与する。
【０１２８】
データを、事後有意を評価するためにダネット多重比較検定により、Ｏｎｅ−Ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（処置）を使用して分析する。統計学的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ．４．０３において実行した。
【０１２９】
実験２：ＰＰＩのモルフィン誘導性妨害の逆転：
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、雄５６匹、（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、体重およそ２５０ｇ、かつホームケージにおいて飼料および水を自由に摂らせて維持したラットを、１４匹ずつの４群に分けて、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの実施例１Ａまたは賦形剤のいずれかを、試験の１時間前に（経口で）投薬し、次いで、（皮下注射による）２０ｍｇ／ｋｇのモルフィンまたは賦形剤のいずれかで、試験の１５分前に投薬する。
【０１３０】
プレパルス阻害手順および実施例１Ａの調製は、上記に記載される通りである。
【０１３１】
モルフィンを、滅菌水の賦形剤中の溶液として調製し、１ｍｌ／ｋｇ投与容量で、２０．０ｍｇ／ｋｇで皮下投与する。
【０１３２】
データを、事後有意を評価するためにダネット多重比較検定により、Ｏｎｅ−Ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（処置）を使用して分析する。統計学的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ．４．０３において実行した。
【０１３３】
【表７】
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【０１３４】
【表８】
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【０１３５】
表６および７のデータは、実施例１Ａの化合物が、ラットにおいてκアゴニスト（Ｕ−６９５９３；表６）およびμアゴニスト（モルフィン；表７）によって誘導される感覚運動ゲーティング欠損を逆転させることができることを証明する。これらのデータは、患者において統合失調症を処置することにおける実施例１Ａの化合物の使用を裏付ける。
【国際調査報告】
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