(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）によって表されるアルファー１Ａ受容体部分アゴニスト、および、その薬学的に許容しうる塩、または溶媒和物に関する。本発明は、さらに、式Ｉを含む医薬組成物、治療薬としてのその使用方法、およびその調製方法に関する。
2011511025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９】
2011511025.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
薬学的に許容しうる塩が塩酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を含み、そしてさらに薬学的に許容しうる担体を含む、組成物。
【請求項４】
組成物が、アルファー１Ａ受容体部分アゴニストでの処置により軽減される疾患状態にある対象に投与するために適している、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
アルファー１Ａアドレノセプターによって調節される障害を予防、軽減、または処置するための方法であって、該方法が、請求項１記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項６】
アルファー１Ａアドレノセプターによって調節される障害を予防、軽減、または処置するための方法であって、該方法が、アルファー１Ａアドレノセプターの第二の修飾薬と組み合わせて、請求項１記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項７】
障害が切迫性尿失禁、腹圧性失禁、溢流性尿失禁、および機能性尿失禁から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
請求項１記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、尿失禁によって特徴づけられる疾患状態を治療または予防する方法。
【請求項９】
切迫性尿失禁、腹圧性失禁、溢流性尿失禁、および機能性尿失禁から選択される障害を予防、軽減、または、処置するため薬剤の調製における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
上記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ−１Ａアドレナリン部分アゴニストであるイミダゾリニルメチルアリールスルホンアミド、関連する医薬組成物、および、治療薬としての使用方法に関する。
【０００２】
アルファ−１アドレナリン受容体（互換的に、アルファ−１アドレノセプターと称する）は、カテコールアミン、エピネフリンおよびノルエピネフリン（ＮＥ）の結合を介して交感神経系の様々な作用を仲介するＧタンパク質共役膜貫通受容体である。現在、遺伝子がクローニングされたアルファ−１アドレナリン受容体の複数のサブタイプの存在が知られている：アルファ−１Ａ（以前はアルファ−１Ｃとして知られていた）、アルファ−１Ｂおよびアルファ−１Ｄである。アルファ−１Ｌと命名された、プラゾシンに対して低親和性のアルファ−１アドレノセプターの存在が、ヒト前立腺において特定された。しかしながら、アルファ−１Ｌアドレナリン受容体サブタイプの遺伝子は未だクローニングされていない。
【０００３】
アルファ−１アドレノセプターは、平滑筋緊張の交感神経維持において役割を果たしていて、アルファ−１アドレナリンアゴニストは、尿貯蔵および排尿に必要な下部尿路における筋緊張を高めることが知られており、このため、アドレナリン受容体は尿機能障害に対する薬物開発のための重要な標的である（Testa, Eur.J.Pharmacol., 1993, 249, 307-315）。アルファ−１アドレナリン受容体の下位分類を結論づけた薬理学的研究は、サブタイプ選択性化合物の開発が、副作用の発生率の低下した改善された処置を提供できることを示唆しており、Tanaguchiら., Eur.J.Pharmacol, 1996, 318, 117-122は、アルファ−１Ｂおよびアルファ−１Ｄサブタイプよりもアルファ−１Ａ受容体に選択性をもち、低程度にアルファ−１Ｌ受容体に選択性をもつ化合物は、血管組織よりも尿道組織に対して選択性を持つことを報告した。
【０００４】
尿失禁とは、患者にとって衛生上の心配または社会的心配となる程度の不随意性の排尿と定義される状態のことである。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は、内括約筋が完全に閉じないときにおこる。一次症状は、充満した膀胱に圧をかける、咳、くしゃみ、笑うこと、走ること、持ち上げること、あるいは、ただ立っているような活動による、少量の漏れである。活動をやめれば漏れも止まる。ＳＵＩは、２５歳〜５０歳の女性に最も一般的であり、多くの定期的に運動をしている女性には、ある程度のＳＵＩがある。
【０００５】
現在利用できるＳＵＩの処置法には、理学療法と手術が含まれる。医薬品を使った処置は、非選択性アドレナリンアゴニストの使用に限られている。腹圧性失禁を処置するために、限られた数の医薬品のみが、効果がまちまちであるが、使用されてきた。
【０００６】
フェニルプロパノールアミン、擬エフリン（pseudoephrine）、およびミドドリンは、軽度から中程度の腹圧性失禁のための第一治療法と考えられる（Wein, 上記参照; Lundberg (編集者), JAMA 1989, 261(18):2685-2690）。これらの物質は、アルファ−１アドレノセプターの直接的な活性化、および、間接的に、神経終末への取り込み後、交感神経からの内在性ノルエピネフリンの置換によって機能すると信じられている（Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89）。近位尿道および膀胱頸部の平滑筋細胞上に位置するアルファ−１アドレノセプターの活性化（Sourander, Gerontology 1990, 36:19-26; Wein, 上記参照）は、収縮および尿道閉鎖圧の上昇を惹起する。
【０００７】
フェニルプロパノールアミン、擬エフリン、およびミドドリンの有用性、アルファ−１アドレノセプターサブタイプ間の選択性の欠如およびこれらの物質の間接的な作用（すなわち、中枢神経系および末梢におけるアルファ−１、アルファ−２およびベータ−アドレノセプターの活性化）のため、制限されている。結果として、これらの物質の望ましい治療上の効果すべてに、血圧の上昇のような望ましくない副作用が付随しうる。血圧の上昇は用量依存的であるので、これらの物質が治療に効果的な循環濃度に達することが制限される（Andersson and Sjogren, 上記参照）。さらに、ある患者には、これらの物質は、中枢神経系の刺激作用の結果として、不眠、不安およびめまいを引き起こす（Andersson and Sjogren, 上記参照, Wein, 上記参照）。
【０００８】
あるアルファ−１Ａ／１Ｌアゴニストは、尿失禁、鼻詰まり、射精障害および持続勃起症のような性機能障害、うつ病、不安症、認知症、老衰、アルツハイマー病、注意力欠損および認知欠損のようなＣＮＳ障害、肥満、過食症および拒食症のような摂食障害を含むさまざまな疾患状態を処置するのに有用であることが知られている。アルファ−１Ａ／Ｌアゴニストとして、さまざまな２−イミダゾリニルメチルアリール誘導体およびイミダゾリニルメチルヘテロアリール誘導体を開示している、例えば、米国特許第５，９５２，３６２、６，７５６，３９５、６，８５２，７２６、および、６，９７９，６９６を参照のこと。アルファ−１Ａ／１Ｌアドレノセプターサブタイプの完全アゴニスト（潜在的に尿失禁の処置に効果的である）は、望ましくない循環器系および中枢神経系の副作用のために制限される。減少した内因性効果（すなわち、「部分アゴニスト」）をもつ選択的アルファ−１Ａ／１Ｌ受容体モデュレーターは、失禁処置に必要な尿道平滑筋収縮効果を維持したまま、このような副作用を軽減できる。
【０００９】
現在使用可能な医薬品に付随する副作用および／または限定された効果のため、有用な化合物への未だ満たされていない医学的必要性がある。望ましいアルファ−１Ａアドレナリン部分アゴニスト特性のある化合物が望ましい。
【００１０】
ある局面において、本出願は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2011511025.tif 000003
【００１２】
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００１３】
式Ｉの化合物、Ｎ−［２，３−ジブロモ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（本出願で使用される命名法はＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく）は、アルファ−１Ａアドレノセプターの部分アゴニストとして、血圧（ＭＡＰ）よりも尿道内圧（ＩＵＰ）の増圧に対し、予想外の増強された選択性を示すことが見いだされた。フェニル環の５位におけるフルオロ置換基と２および３位におけるジブロモ置換基の組み合わせは、部分アゴニストとして、好ましい内在的な活性または有効性（理想的には０．３５〜０．６の間、０．３８、および親和性またはｐＥＣ５０値、６．７）を持つ点で、イミダゾリニルメチルアリールスルホンアミドの一般的な種類よりも予想外の利点がある。高血圧に関連した副作用のため、完全アゴニスト活性は望ましくないので、拡張期血圧に関連する副作用の極小化に加えて、アルファ−１Ａアドレノセプターの効果的な調節に付随する尿道活性の利点の改善のために、高い親和性と部分アゴニストの挙動の組み合わせが重要である。さらに、類似化合物と比較して式Ｉの化合物は、失禁の効果的な処置に必要であるＩＵＰ応答の改善された経時的耐久性を示す。
【００１４】
１つの態様において、本出願は、式Ｉの化合物（式中、薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である）を提供する。
【００１５】
１つの態様において、本出願は、式Ｉの化合物およびさらに薬学的に許容しうる担体を含む組成物を提供する。
【００１６】
１つの態様において、本出願は、アルファ−１Ａ受容体部分アゴニストでの処置により軽減される疾患状態にある対象に投与することが適切である、上記組成物を提供する。
【００１７】
１つの態様において、本出願は、アルファ−１Ａアドレノセプターにより調節される障害を予防、軽減、または処置する方法（該方法は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む）を提供する。
【００１８】
１つの態様において、本出願は、障害が切迫性尿失禁、腹圧性失禁、溢流性尿失禁および機能性尿失禁から選択される上記方法を提供する。
【００１９】
１つの態様において、本出願は、アルファ−１Ａアドレノセプターにより調節される障害（障害が腹圧性失禁である）を予防、軽減、または処置する方法を提供する。
【００２０】
１つの態様において、本出願は、アルファ−１Ａアドレノセプターにより調節される障害（障害が切迫性尿失禁である）を予防、軽減、または処置する方法を提供する。
【００２１】
１つの態様において、本出願は、アルファ−１Ａアドレノセプターにより調節される障害（障害が溢流性尿失禁である）を予防、軽減、または処置する方法を提供する。
【００２２】
１つの態様において、本出願は、アルファ−１Ａアドレノセプターにより調節される障害（障害が機能性尿失禁である）を予防、軽減、または処置する方法を提供する。
【００２３】
１つの態様において、本出願は、アルファ−１Ａアドレノセプターによって調節される障害を予防、軽減、または処置する方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉの化合物を、第二のアルファ−１Ａアドレノセプターモデュレーターと組み合わせて、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００２４】
１つの態様において、本出願は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、尿失禁によって特徴づけられる疾患状態を処置または予防する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１ａ】意識下ブタモデルにおける、ＩＵＰ、ＭＡＰおよびＨＲへのビヒクルの効果
【図１ｂ】意識下ブタモデルにおける式Ｉ
【図１ｃ】意識下ブタモデルにおける類似化合物
【００２６】
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願中に使用される以下の用語は、以下に定義される。明細書および添付の特許請求の範囲中に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および、「ｔｈｅ」は、文脈に明らかに指示されない限りは、複数形の指示対象も含むことに留意しなければならない。
【００２７】
本明細書中に特定されたすべての特許および出版物は、それら全体で、参照として本明細書に組み込まれる。
【００２８】
本明細書中に使用されるときには、「ＩＵＰ」は、尿道内圧を意味し、尿道応答の最初のピークから２分間平均として計測される。
【００２９】
本明細書中に使用されるときには、「ＭＡＰ」は、平均動脈血圧を意味し、ＩＵＰが計測されている２分間区分の間の平均血圧として計測される。
【００３０】
本明細書中に使用されるときには、「ＩＵＰ応答の経時的耐久性」とは、ＩＵＰ応答の傾斜（mmHg/min）を意味し、上位３用量について、２分間のＩＵＰ応答の直後の５分間（最初のピーク後２〜７分）が計測される。
【００３１】
「アリール」とは、１以上の縮合環からなる一価環状芳香族炭化水素基を意味し、その中の少なくとも１個の環が芳香族の性質であり、他に指示されていない限りは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、ニトロ、および／または、アルキルスルホニルで置換できる。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどを含むがそれらに限定されない。
【００３２】
「アリールスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書中に定義されているようなアリール基である）を意味する。
【００３３】
「２−イミダゾリニルメチル」、「イミダゾリン−２−イルメチル」、「イミダゾリニルメチル」および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル」は、互換的に使うことができ、構造
【００３４】
【化２】
2011511025.tif 000004
【００３５】
により、指定される部分を意味する。
【００３６】
２−イミダゾリンおよび２−イミダゾリニルメチル中の二重結合は、他の共鳴構造をとりうることを理解すべきである。用語２−イミダゾリン、２−イミダゾリニルメチルはそのような共鳴構造すべてを含む。
【００３７】
「異性」は、分子式は同一であるが、性質が異なる、または、それらの原子の結合順序が異なる、または、空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」または時には「光学異性体」と呼ぶ。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【００３８】
「キラル化合物」は、１以上のキラル中心をもつ化合物を意味する。それは、２個の逆キラリティーの鏡像異性構造をもち、個々の鏡像異性体として、または、鏡像異性体の混合物として存在しうる。逆のキラリティーである個々の鏡像異性構造を等量含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。１個よりも多いキラル中心をもつ化合物には、２ｎ−１（ｎはキラル中心の数である）の鏡像対がある。１個よりも多いキラル中心をもつ化合物は、個々のジアステレオマー、または、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在しうる。キラル中心が存在するとき、立体異性体はキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴づけられる。絶対配置とはキラル中心に結合した置換基の空間における配置のことをいう。対象としているキラル中心に結合した置換基は、カーン−インゴルド−プレログ順位則（Cahnら. Angew. Chem. Inter., 1966,  5版, 385; 正誤表511; Cahnら. Angew. Chem., 1966,  78, 413; CahnとIngold, J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahnら, Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem.Educ., 1964, 41, 116）に従って順位づけされる。
【００３９】
「互変異性体」は、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易で急速な平衡状態で存在する化合物のことをいう。化合物が互変異性体構造を持つとき、すべての互変異性体構造は発明の範囲内であることが意図され、化合物の名称によっていずれの互変異性体構造も除外されないこともまた理解すべきである。
【００４０】
「薬学的に許容しうる」とは、一般的に、安全で非毒性で、生物学的に、あるいはそれ以外にも望ましくないことのない医薬組成物の調製に有用なことを意味し、動物およびヒトの薬学的使用に対して許容しうることを含む。
【００４１】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、本明細書中に定義されるような薬学的に許容しうる塩を意味し、それは親化合物の望ましい薬理学的活性を持つ。そのような塩は：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成された酸付加塩；または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と共に形成された酸付加塩；または、
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、または、アルミニウムイオンで置換されるとき形成される塩；または、有機塩基または無機塩基に配位するとき形成される塩である。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む。
【００４２】
薬学的に許容しうる塩に言及するすべてには、同じ酸付加塩の本明細書中に定義されているような溶媒付加構造（溶媒和化合物）または結晶構造（多形）が含まれることを理解すべきである。
【００４３】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
【００４４】
「溶媒和化合物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加構造を意味する。一部の化合物には、結晶性の固体状態中に、固定されたモル比の溶媒分子を捕捉し、その結果、溶媒和化合物を形成する傾向がある。溶媒が水ならば、形成される溶媒和化合物は水和物であり、溶媒がアルコールならば、形成される溶媒和化合物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、１個の物質の組み合わせによって形成され、水和物中、水はその分子状態をＨ２Ｏとして保持し、そのような組み合わせによって、１個以上の水和物の形成が可能になる。
【００４５】
「対象」は、哺乳類または非哺乳類を意味する。哺乳類は、哺乳綱のすべての構成員を意味し、ヒト；チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタのような家畜；ウサギ、イヌおよびネコのようなペット動物；ラット、マウス、モルモットのようなげっ歯類を含む実験動物；などを含むがそれらに限定されない。非哺乳類の例は、トリなどを含むがそれらに限定されない。「対象」という用語は、特定の年齢や性別を意味することはない。
【００４６】
「治療に有効な量」は、疾患状態を処置するために対象に投与するとき、疾患状態にそのような処置をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療に有効な量」は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与経路および投与剤形、担当医師または担当獣医師の判断、および他の要因によって変化しうる。
【００４７】
本明細書において使用される「薬理学的効果」は、意図される治療の目的を達成する、対象に起きる効果を含む。例えば、薬理学的効果は、処置される対象における、尿失禁の予防、緩和または軽減をもたらすものである。
【００４８】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状または兆候を意味する。
【００４９】
疾患状態を「処置する」または疾患状態の「処置」は：
（１）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされるか、または、疾患状態にかかりやすくなっているが、未だ疾患状態を経験または発症していない対象において、疾患状態の臨床症状を進行しないようにすること；
（２）疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の進行を停止させること；または、
（３）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永久的な退縮をおこすこと
を含む。
【００５０】
「α１−アドレナリン受容体」、「α１Ａ−アドレナリン受容体」（以前は「α１Ｃ−アドレナリン受容体」として知られていた）、「α１Ｌ−アドレナリン受容体」または「α１Ａ／１Ｌ−アドレナリン受容体」［代替的にそれぞれ「α１−アドレノセプター」、「α１Ａ−アドレノセプター」（以前は「α１Ｃ−アドレノセプター」として知られていた）、「α１Ｌ−アドレノセプター」または「α１Ａ／１Ｌ−アドレノセプター」と使用できる］は、例えば、カテコールアミン、エピネフリンおよびノルエピネフリンの結合を通して、中枢および／または末梢交感神経系において、生理学的条件下、さまざまな活動を仲介する７回膜貫通型Ｇタンパク質受容体と一致する分子のことをいう。
【００５１】
「アゴニスト」または「完全アゴニスト」は、別の分子または受容体部位の活性を増強する化合物、薬物、酵素活性化剤、またはホルモンのような分子を意味する。
【００５２】
「部分アゴニスト」は、受容体を活性化するが、完全アゴニストと比較して部分的な生理学的応答を発生するのみであることを意味する。
【００５３】
「尿失禁」は、客観的に実証可能な不随意性の排尿に特徴づけられる状態のことである。このことは、社会的および衛生上の問題である。簡単に言うと、失禁は、膀胱および／または尿道が適切に働かないことに起因するか、または、それらの機能の調整に障害がある場合におこる。失禁の患者数は女性で２倍多く、閉経後の女性で最も高い発生率である一方で、男性も発症する。
【００５４】
尿失禁は、４つの基本型に分類できる：切迫性、腹圧性、溢流性、および機能性である。そして、本明細書において使用されるときには、用語「尿失禁」は、４型すべてを含む。
【００５５】
切迫性尿失禁（排尿筋不安定）は、排尿の強い衝動を伴った不随意性排尿である。この型の失禁は、排尿筋の過活動または過敏症の結果である。排尿筋が過活動である患者は、不適切な排尿筋収縮を経験し、膀胱が充満する間、膀胱内圧が上昇する。過敏性排尿筋（排尿筋過反射）に起因する排尿筋不安定は、ほとんどの場合、神経学的障害と関連している。
【００５６】
真の腹圧性失禁（排尿開口部不全）は、腹圧の上昇が、尿道閉鎖機構による抵抗を超える膀胱内圧の上昇を引き起こすときにおこる、不随意性の排尿である。腹圧性失禁の発症は、笑う、咳をする、くしゃみをする、運動する、または、重傷の腹圧性失禁患者においては、立つ、歩くといった通常の活動に起因しうる。生理学的に、腹圧性失禁は、しばしば、膀胱頸部の下垂および膀胱出口の漏斗状化（funneling）によって特徴づけられる。妊娠および経膣分娩が尿道膀胱角の損失および外括約筋の損傷を引き起こしうるため、この型の失禁は、経産婦に最も一般的である。閉経に伴うホルモンの変化もこの状態を悪化させうる。
【００５７】
溢流性尿失禁は、脆弱な排尿筋、または、膀胱が充満するとき、排尿筋が適切なシグナル（感覚）を伝達し損なうことに起因する不随意性の排尿である。溢流性尿失禁の発症は、頻繁または連続的な尿滴下および不完全または不成功な排尿に特徴づけられる。
【００５８】
機能性尿失禁は、上に記載された失禁の型とは対照的に、膀胱あるいは尿道の潜在的な生理学的機能障害によっては定義されない。この型の失禁は、可動性の低下、薬物治療（例えば、利尿薬、ムスカリン様作用薬、または、アルファ−１アドレノセプターアンタゴニスト）または、うつ病や認識機能障害のような精神病の問題に起因する不随意性の排尿を含む。
【００５９】
「失禁を治療または予防する方法」とは、括約筋制御の病理変化、認知機能の損失、膀胱の過度の膨満、反射亢進、および／または、不随意性尿道弛緩、膀胱に関連した筋肉の脆弱さ、または、神経学的異常を含むがそれらに限定されない１以上の原因によるであろう、不随意性の便もしくは尿の排泄および尿滴下または便もしくは尿の漏れを含む失禁症状の予防あるいは失禁症状からの解放をいう。
【００６０】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名の生成のためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標） ｖ．４．０、Beilstein Instituteコンピューターシステムに基づく。本明細書において示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ２．４を用いて作成された。本明細書の構造における炭素、酸素、硫黄または窒素原子に現れるすべての空原子価（open valency）は、水素原子の存在を示す。化学構造中にキラル炭素が存在しうるときはいつでも、該構造が、キラル炭素に関連したすべての立体異性体を含むことを意図する。本明細書において示された化学構造に、異なる互変異性体構造が存在しうるときはいつでも、該構造が、そのような異なる互変異性体構造を含むことを意図する。
【００６１】
実施例
以下の調製および実施例は、当業者がより明確に理解し、本発明を実施できるようにするために示される。これらは、発明の範囲を限定するものではなく、単に、それらの例示および代表的なものとして考えられるべきである。
【００６２】
本発明の化合物は、以下に示され記載された、例示の合成反応スキームに表現される方法によって作成できる。
【００６３】
式Ｉを調製するために使用される出発物質および試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給業者から入手可能であるか、または、標準的な参考文献に記載されている手順に従って当業者に既知の方法で調製される。必要であれば、Greeneら, Protecting Groups in Organic Synthesis, ３版, Wiley Interscience, 1999に記載されているような、標準的な保護基技術が使用された。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の例示であり、これらの合成反応スキームに対して様々な改良ができ、本出願に含まれる開示を参照しながら、その様々な改良が当業者に示されるであろう。
【００６４】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、望むならば、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがそれらに限定されない）を用いて単離および精製できる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけられる。
【００６５】
それとは反対に指定がない限り、本明細書中に記載される反応は、好ましくは、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲で、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃で、最も好ましくそして好都合には、約室温（ＲＴ）（または周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
【００６６】
合成スキーム
【００６７】
【化３】
2011511025.tif 000005
【００６８】
Ａ．２，３−ジブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１）の調製
【００６９】
【化４】
2011511025.tif 000006
【００７０】
１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ）を硫酸（１００ml）に溶解した。この溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０．２ｇ）を添加した。反応混合物が温まり始めたとき、氷中で冷却し、アルミホイルで包んだ。一晩撹拌を継続した。反応混合物を氷および酢酸エチルの混合物に注ぎ、層を分離した。水層を一度酢酸エチルで抽出し、合せた有機抽出物を亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下除去した。得られたオレンジ色の半個体（３３．６１ｇ）を、大量の有色不純物を除去するために、ジクロロメタン中、厚いシリカゲルプラグを通して濾過した。生じた淡黄色の油状物（３２．６ｇ）は、ＴＬＥ（１：９酢酸エチル−ヘキサン）上、単一のスポットとして移動したが、ＮＭＲ分析では、それが表題の化合物と他の化合物の混ざった混合物であることが明らかになった。この時点では、さらなる精製は実施しなかった。
【００７１】
Ｂ．（２，３−ジブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（２）の調製
【００７２】
【化５】
2011511025.tif 000007
【００７３】
２，３−ジブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを含む混合物３２ｇを、アセトニトリル（５００mL）に溶解し、シアノ酢酸ｔ−ブチル（１９ｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（小さな真珠状１５．６ｇ）を添加し、混合物を一晩勢いよく撹拌した。溶媒を真空中除去し、残留物を酢酸エチルと希塩酸に分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を真空下除去し、油状物５１ｇを得た。粗物質を部分的にシリカゲルカラムで精製して、より極性の物質を除去した。主要なより極性の少ない成分を、撹拌しながら、真空下、１５０℃で約１時間加熱し、その後気泡は消滅した。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、主要な成分として標記化合物を含む油状物２４ｇを得た。この時点では、更なる精製は試みなかった。
【００７４】
Ｃ．（４−アミノ−２，３−ジブロモ−６−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（３）の調製
【００７５】
【化６】
2011511025.tif 000008
【００７６】
（２，３，−ジブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリルを含む混合物２４グラムをエタノール（５００mL）に溶解し、塩化すず（ＩＩ）二水和物（８５ｇ）を添加した。混合物を撹拌し、７５℃で５時間加熱した。更に塩化スズ１０ｇを添加し、混合物を還流でさらに３０分間加熱した。溶液を冷却し、エタノールの大半を真空下除去した。反応混合物を酢酸エチルで６００mLの体積に希釈し、１００mLの水を添加した。撹拌しながら、重炭酸ナトリウム（７５ｇ）をゆっくりと添加した。酢酸エチル層を分離し、水層を二度、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、溶媒を真空下除去し、粗生成物２２．８ｇを得た。標記化合物（３．８ｇ）を、粗混合物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル；その後、ヘキサン−塩化メチレン混合物）によって得た。
【００７７】
Ｄ．（４−（ビス−メチルスルホニル）アミノ−２，３−ジブロモ−６−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（４）の調製
【００７８】
【化７】
2011511025.tif 000009
【００７９】
（４−アミノ−２，３−ジブロモ−６−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（３．６１ｇ）をジクロロメタン（１２５mL）に溶解し、トリエチルアミン（５．０mL）を添加した。溶液を氷中で冷却し、ジクロロメタン（２５mL）中のメタンスルホニルクロリド（２．３０mL）溶液を窒素下撹拌しながら滴下した。氷浴を取り去り、反応混合物が室温に到達するようにし、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン混合物による溶出により、標記化合物２．７ｇを得た。
【００８０】
Ｅ．Ｎ−［２，３−ジブロモ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド塩酸塩（式Ｉの塩酸塩）の調製
【００８１】
【化８】
2011511025.tif 000010
【００８２】
（４−（ビス−メチルスルホニル）アミノ−２，３−ジブロモ−６−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（１．９１ｇ）を無水エチレンジアミン（２０mL）に溶解した。初期発熱の後、二硫化炭素１滴を添加した。透明な溶液をアルゴンでフラッシュし、テフロンで裏打ちされたキャップで封をした。反応容器を１３０℃に予熱された油浴に設置し、その温度で２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルで精製した（最初に酢酸エチルで溶出、その後、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウムの混合物で溶出。）。分取用のＴＬＣによるさらなる精製により、純粋な遊離塩基を得、エーテル中のＨＣＬでの処理によりその塩酸塩（０．２７６ｇ）に変換した（融点182.3 - 183.5; MS [M+H]+ 428/430/432）。
【００８３】
本発明の化合物は、選択的アルファ−１Ａアドレナリン選択活性をもち、それ自体、さまざまな疾患状態、例えば、尿失禁；鼻詰まり；射精障害および持続勃起症のような性機能障害；ＣＮＳ障害（例えば、うつ病、不安症、認知症、老衰、アルツハイマー病、注意欠損および認知欠損）、ならびに、肥満、過食症および拒食症のような摂食障害を処置するのに有用であることが期待される。
【００８４】
尿失禁（ＵＩ）は、患者にとって衛生上の心配または社会的心配となる程度の不随意性の排尿と定義される状態のことである。膀胱内圧が尿道括約筋の保持圧力（尿道内圧）を超えるとき、不随意性の排尿はおこる。症状、兆候、および状態に基づいて、尿失禁の４つの主要な型が定義されてきた：腹圧性失禁、切迫性失禁、溢流性失禁、および機能性失禁である。
【００８５】
腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は、咳、くしゃみ、笑う、または、他の肉体的活動の間の不随意性排尿である。現在のＳＵＩの処置方法は、理学療法および手術を含む。医薬品での処置は、フェニルプロパノールアミンおよびミドドリンのような非選択性アドレナリンアゴニストの使用に限られている。ＳＵＩ処置のためのアドレナリンアゴニストの使用に対する理論的根拠は、尿道平滑筋への大量のノルアドレナリンの流入を示す生理学的データに基づく。
【００８６】
切迫性尿失禁（排尿筋不安定）は、排尿の強い衝動を伴った不随意性排尿である。この型の失禁は、排尿筋の過活動または過敏症の結果である。排尿筋が過活動である患者は、膀胱が充満する間、不適切な排尿筋収縮を経験し、膀胱内圧が上昇する。過敏性排尿筋（排尿筋過反射）に起因する排尿筋不安定は、ほとんどの場合、神経学的障害と関連している。
【００８７】
溢流性尿失禁は脆弱な排尿筋、または、膀胱が満杯になるとき、排尿筋が適切なシグナル（感覚）を伝達し損なうことに起因する不随意性の排尿である。溢流性尿失禁の発症は、頻繁または連続的な尿滴下および不完全または不成功な排尿に特徴づけられる。
【００８８】
機能性尿失禁は、上に記載された失禁の型とは対照的に、膀胱あるいは尿道の潜在的な生理学的機能障害によっては定義されない。この型の失禁は、可動性の低下、薬物治療（例えば、利尿薬、ムスカリン様作用薬、または、アルファ−１アドレノセプターアンタゴニスト）または、うつ病や認識機能障害のような精神病といった要因に起因する不随意性の排尿を含む。
【００８９】
本発明の化合物は、特に、アレルギー、風邪および他の鼻の障害に関連する鼻づまり、ならびに、粘膜のうっ血の続発症（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）を、より少ない副作用、あるいは、望ましくない副作用がない状態で治療することにも有用である。
【００９０】
これらおよび他の治療への利用法は、例えば、Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9版, McGraw-Hill, New York, 1996, 26章:601-616; および Coleman, Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229に記載されている。
【００９１】
アルファ−１Ａアドレノセプター部分アゴニストを試験するための一般的な戦略
一般的に、ＩＵＰは尿道内圧であり、尿道の応答における最初のピークから２分間平均として計測する（図１）。ＭＡＰは平均動脈血圧であり、ＩＵＰが計測される場合、２分間区分の間の平均血圧として計測する。耐久性は、ＩＵＰ応答の傾斜（mmHg/min）であり、上位３用量について、２分間ＩＵＰ応答の直後５分間（最初のピーク後２〜７分）を計測する。
【００９２】
意識下ブタモデル
スリング訓練：メスのミニブタ（Yucatan Micro-swine）を４時間まで、スリング中にとどまるように訓練した。ブタを、ＩＡＣＵＣスリング訓練ガイドラインによって、次第により長い時間スリングにさらした。スリングへの暴露にブタが許容しうる耐性を示す場合のみ、外科的手段用に選んだ。
【００９３】
手術器具：メスのミニブタに、圧力およびＥＣＧのモニタリングが可能なテレメトリー装置（Data Sciences International St Paul MN）を設置した。さらに、Bardport low profile titanium VAPを血液サンプリングのために皮下に設置した。すべての装置を、Roche Palo Altoで、外科獣医師が埋め込んだ。手短かにいえば、テレメトリープローブ本体を頸部領域の皮下に設置した。血圧測定のために動脈内圧カテーテルを表面の頸部動脈を経由して鎖骨下動脈内へ進めた。ＥＣＧリードを筋肉内に設置した。：左側のＴ８〜Ｔ１０領域の肋間筋に１つ、および、右側のＴ１〜Ｔ３領域の肋間筋にもう１つ設置した。頸静脈に進めたカテーテルによりＶＡＰを頸部の皮下に設置した。ブタを手術から完全に回復させた（典型的には１０日間）。
【００９４】
予備実験：研究の日、動物コロニー中のブタをイソフルラン／Ｏ２で麻酔した。カテーテルを耳静脈中に設置し、イソフルラン／Ｏ２を中断したとき、プロポフォール約２mg/kgの急速静脈内注射によりブタを鎮静させた。ブタをその後研究室へ移動し、静脈内へプロポフォールを点滴した（〜１２mg/kg/hr, iv）。外陰部およびその周辺部分を無菌的に準備し、無菌の８Ｆｒ、４センサー固体圧力トランスデューサー（Unisensor, Roterdam, Switzerland）を外尿道口を経由して膀胱に挿入した。カテーテルの設置は、尿道のプロフィロメトリーによって確認した（三番目に遠位にあるトランスデューサーを尿道の高い圧力の領域に設置した。）。カテーテルを外陰部周辺の皮膚の所定の位置に、縫合により固定し、カテーテルに固定したテープに取り付けた。ＶＡＰ部位の無菌的準備の後、管の集合体を伴うヒューバー針を、連続した血液サンプリングの為にＶＡＰに設置した。プロポフォール点滴を中断し、ブタを覚醒させた。
【００９５】
実験：ブタが完全に覚醒し安定した後（通常覚醒後約１時間）、基準血圧、ＩＵＰ、および心拍パラメーターを測定した。式Ｉまたは溶媒（０．９％生理食塩水）を１ml/minで約２時間、点滴ポンプを用いて耳静脈に点滴した。血液サンプルを、点滴開始後５、１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、１２０分に採取した（図２ａ）。実験の間、ブタに食料および水を与えた。
【００９６】
データ生成と分析システム：心血管の測定値をTL11M3-D70-PCP (Data Sciences International, St. Paul, MN)テレメトリー装置および関連ハードウエアにより生成した。該装置は起動すると、データ交換マトリクスにシグナルを転送する受信機に、該シグナルを送信する。データ交換マトリクスは、その後、心血管データを処理および生成するData-Quest ART Gold version 4.0にシグナルの流れを送信する。TA6000 Polygraph (Data Sciences International, St. Paul, MN)に接続した固体カテーテルによってＩＵＰを測定した。TA6000からのアナログシグナルをGould Acquisition InterfaceまたはPower Lab data acquisition systemに送信し、Ponema software version 3.2 (Data Sciences International, St. Paul, MN)、またはPower Lab Chart version 5.0.2 (ADInstruments, Colorado Springs, CO)によって、このデータを処理した。
【００９７】
測定：ＩＵＰ、ＭＡＰおよびＨＲの基準値は、点滴直前の２分間サンプリング期間を含んだ。ＩＵＰ、ＭＡＰおよびＨＲの投与後のタイムポイントは、点滴の初期化後約５、１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５および１２０分における２分間サンプリング期間を含んだ。典型的には、投与後タイムポイントは、血液サンプルまでの２分間（例えば、投与後５８〜６０分）サンプリングした。ブタの動きが異常なデータポイント（典型的にはＨＲの著しい上昇）を引き起こしたならば、２分間サンプリング期間を、動いた期間の前あるいは後の２、３分に動かした。以下のこと：１）持続したＨＲの上昇を招く、特定のタイムポイント間の持続的な動き、および／または、２）ＩＵＰに有意な変化をもたらすブタの排便、が観察されたならば、サンプリング期間に対してデータを無効とみなし、報告しなかった。基準値からの変化は、投与後値−投与前値で計算された。
【００９８】
アルファ−１Ａ アドレノセプターの部分アゴニストとして、式Ｉの化合物が、血圧（ＭＡＰ）よりも、尿道内圧（ＩＵＰ）の増強に予想外の増強された選択性を示すことが見い出された。フェニル環の５−位のフルオロ置換基と２−および３−位のジブロモ置換基の組み合わせは、部分アゴニストとして、好ましい内在的な活性または有効性、すなわち理想的には０．３５〜０．６の間、０．３８、および、親和性またはｐＥＣ５０値、６．７を持つ点で、一般的なイミダゾリニルメチルアリールスルホンアミドの分類よりも予想外の利点がある。高血圧に関連した副作用のため、完全なアゴニスト活性は望ましくないので、拡張期血圧に関連する副作用の極小化に加えてアルファ−１Ａアドレノセプターの効果的な調節に付随する尿道活性の利点の改善のために、高い親和性と部分アゴニストの挙動の組み合わせが重要である。さらに、類似化合物と比較して、式Ｉの化合物は、失禁の効果的な処置に必要であるＩＵＰの応答の改善された経時的耐久性を示す。
【００９９】
意識下ブタモデルで試験された式Ｉの化合物は、類似化合物（式Ｉの化合物と、フェニル環上に３−ブロモ、５−フルオロ置換基がない点、および、２−ブロモに対し２−クロロの置換である点で異なる（図１ｃ））と比較して、予想外にＩＵＰ応答の経時的耐久性の増大を示した（図１ｂ）。さらに、式Ｉの化合物は、血圧（ＭＡＰ）よりも尿道内圧（ＩＵＰ）の増大に選択性がある。式Ｉの化合物は、同様に、低い最大動脈血圧効果もある。これらの特徴が組み合わさることによって、式Ｉの化合物が、失禁処置のためのアルファ−１Ａ部分アゴニストとして、構造的に似た類似体よりも、血圧（ＭＡＰ）よりも尿道内圧（ＩＵＰ）が増大することにおいて選択的、かつ、経時的に有効な、著しくすぐれた薬剤の候補となる。
【０１００】
本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、および、場合により他の治療成分および／または予防成分とともに、本発明の化合物、または、個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または、その薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を含む。
【０１０１】
一般に、本発明の化合物は、治療に効果的な量を、同様の有用性をもつ薬剤において認められた投与法のいずれかによって投与できる。適切な投与量範囲は、典型的には、１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは、１〜３０mgで、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、化合物の有効性、投与経路および投与剤形、投与される適応症、ならびに、担当医師の好みおよび経験のような多数の要因に依存する。このような疾患を処置する当業者であれば、過度の実験なしに個人的知識と本出願の開示を頼りに、所与の疾患のための、本発明の化合物の治療上有効量を解明できる。
【０１０２】
一般に、本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経肺、膣内、もしくは、非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下、皮下および静脈内を含む）投与に適切な処方を含む製剤処方として、または、吸入もしくは吹入による投与に適切な剤形で投与できる。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度によって調節できる簡便な日常の投与計画を用いる経口である。
【０１０３】
本発明の化合物は、１以上の標準的なアジュバント、担体、または、希釈剤と共に、医薬組成物の形状および単位投与の形状にできる。医薬組成物および単位投与剤形は、付加的な活性化合物または成分とともに、または、なしに、通常の比率の通常の成分から構成され、単位投与剤形は、所望の使用される一日投与量の範囲に相当する活性成分を適切な有効量含有しうる。医薬組成物は、錠剤または充填されたカプセル剤のような固体、半固体、散剤、徐放製剤、または、溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤のような液体、または、経口使用のための充填されたカプセル剤；または、直腸もしくは膣内投与用の坐剤の形状；または、非経口使用のための無菌注射剤の形状で使用できる。１錠剤あたり約１ミリグラムの活性成分、または、より広範には、約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含む処方が、従って、単位投与剤形の適切な見本である。
【０１０４】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与剤形に処方できる。医薬組成物および投与剤形には、活性成分として本発明の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩が含まれる。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体である。固体形状の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質のようにも機能できる１または複数の物質である。散剤中、担体は、一般的に、微粉砕された活性成分との混合物となる微粉砕された固体である。錠剤中、活性成分は、一般的に、適切な割合で必要な結合能をもつ担体と混合され、所望の形と大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含むがそれらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と担体としてのカプセル化物質との処方であって、活性成分（担体を伴うか、または、伴なわずに）が担体によって取り囲まれ、それと合体している、カプセル剤を提供する処方を含むことを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、および、トローチ剤は、固形剤として経口投与に適しているであろう。
【０１０５】
経口投与に適した他の形状は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁液を含む液体製剤、または、使用の直前に液体製剤に変換することを意図した固体製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば水溶性プロピレングリコール溶液で調製されるか、または、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアを含んでいてもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を添加することによって調製できる。水性懸濁液は、微粉砕された活性成分を、天然または合成ゴムのような粘着性物質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁化剤とともに水に分散することによって調製できる。固体製剤は、溶液、懸濁液および乳剤を含み、活性成分に加えて着色剤、風味剤、安定剤、緩衝液、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えば急速静注または持続点滴）のために処方され、添加保存料とともにアンプル中、事前充填シリンジ中、低容量点滴中、または複数回投与量容器中に単位投与剤形に調製できる。組成物は、懸濁液、溶液、または、油性もしくは水性溶媒、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような乳剤の形状をとれる。油性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒、または、ビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブオイル）および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含み、保存料、湿潤剤、乳化剤、または、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含み得る。あるいは、活性成分は、適切な溶媒、例えば、無菌の、発熱物質を含まない水で、使用前に構成するため、無菌固体からの無菌単離または溶液からの凍結乾燥で得られた散剤形状で存在しうる。
【０１０７】
本発明の化合物は、皮膚への局所投与のため、軟膏、クリーム、ローションまたは経皮貼付剤のように処方できる。軟膏とクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴う、水性または油性ベースで処方することができる。ローションは、水性または油性ベースで処方でき、一般に、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または、着色剤もまた含みうる。口腔での局所投与に適切な処方は、香味づけたベース（通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）中に活性な薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアのような不活性ベース中に活性な成分を含むトローチ；および、適切な液体担体中に活性な成分を含むマウスウォッシュを含む。
【０１０８】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方できる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に融解させ、活性成分を例えば撹拌により均一に分散させる。融解した均一な混合物を、それから、都合のよい大きさの型に流し込み、冷却し、凝固させる。
【０１０９】
本発明の化合物は、膣内投与のために処方できる。活性成分に加え、本技術分野で適切であることが公知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレーである。
【０１１０】
本発明の化合物は、経鼻投与のために処方できる。溶液または懸濁液を標準的な手段（例えば、スポイト、ピペット、または、スプレー）によって、直接鼻腔に適用する。処方は、単回用量または多回量形状で提供できる。スポイトまたはピペットの後者の場合、適切で予定された用量の溶液または懸濁液を患者が投与することによって達成される。スプレーの場合、例えば、定量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【０１１１】
本発明の化合物は、経鼻投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与のために処方できる。化合物は、一般的に、例えば、５ミクロン以下の桁の小さな粒径を持ちうる。そのような粒径は、例えば微粒子化のような本技術分野で公知の手段によって得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくは、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素あるいは他の適切なガスのような適切な噴霧剤とともに加圧されたパック中に提供できる。エアロゾルは、レシチンのような界面活性剤も都合良く含むことができる。薬物の用量は、計量バルブによって制御できる。あるいは、活性成分は乾燥散剤の形状、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）といったデンプン誘導体のような適切な散剤ベース中、化合物の散剤混合物として提供できる。散剤の担体は、鼻腔においてジェルを形成できる。散剤組成物は、例えばゼラチンまたはブリスターパックのカプセル剤またはカートリッジ（そこから吸入によって、散剤が投与される）に単位用量剤形で存在しうる。
【０１１２】
所望ならば、処方は、活性成分の持続した、または、制御された放出投与に適応した腸溶性コーティングで調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮的または皮下的薬物送達システム中で処方できる。化合物の徐放性が必要で、患者の処置計画への順守がきわめて重要なとき、これらの送達システムは好都合である。経皮的送達システムにおける化合物は、しばしば、皮膚に粘着性の固体支持体に付着される。目的とする化合物は、浸透増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロ−ヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性運搬システムを、手術または注射によって、皮下に真皮層に至るまで挿入する。真皮への移植片は、脂溶性の膜、例えばシリコンゴムまたは生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を包含する。
【０１１３】
薬学的製剤は、好ましくは、単位投与剤形である。そのような形状では、製剤を適切な量の活性成分を含む単位投与に分割する。単位投与剤形は、包装された製剤にでき、パッケージには、パケット錠剤（packeted tablet）、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれる。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものでもよく、または、これらのいずれかを適切な数、パッケージした形にもできる。
【０１１４】
他の適切な薬学的担体およびその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin, Mack Publishing Company編集, l9版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的処方は、実施例に記載されている。
【０１１５】
下記調製および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために記載する。それらは、発明の範囲を限定するものと考えられるべきではなく、単にその実例および代表例である。
【０１１６】
使用された数字（例えば、量、温度など）について正確性を確実にするために努力したが、いくらかの実験的誤差およびずれ、ならびに、例えばキャリブレーションおよび数の丸めなどの違いに起因することは、もちろん認めるられるべきである。
【０１１７】
本発明をその特定の態様を参照して記載したが、真の精神および発明の範囲を逸脱することなく様々に変化させることができ、同等なもので置換できることは、当業者であれば理解すべきである。さらに、特定の状況、物質、物質の構成、製造工程、又は工程を本発明の客観的精神および範囲に適応するために、多くの変形ができる。このような変形のすべては、本明細書に添付された請求の範囲内であることが意図される。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【国際調査報告】
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