(57)【要約】  本発明は、所有者の構成及び遺伝子成分のシステムと病気の診断、システム化、予想に影響を及ぼすメタボリックに貢献する要素、特定のビタミン、ミネラル、ハーブ補助、類似治療をする成分に関連した有効性そして/また有毒性、そして特別な健康結果の効果を最大化するための栄養の補助的な系統化の成分をカスタマイズする目的の為のその他成分を与えた。この発明に特化すると、物質使用障害（SUD）に関連付けられている特定の既知の多型遺伝子の利用が高いリスクとＳＵＤの傾向に導くある遺伝子変異をターゲットに分析される。遺伝子型のパターンはその後、特にすべての痛み条件にわたって中毒の痛みの薬物治療を処方した医師の異常な乱用を減少にさせる為に特定の栄養上のカスタマイズされた解決法を与える。優先すべき遺伝子プロファイルは測定され、形式上の治療法として機能するように後続の栄養補助食品の改善を指示する。]特に（シェーク、液体飲料、錠剤、錠剤、トローチ剤、軟膏など）を混ぜて服用する事で痛みの薬物療養をゆっくりと減らしていく事を含む治療、、筋肉内、静脈内、直腸内、そして十分な量の対欲望、そして対ストレス栄養補助食品の十分な量を運ぶ事を必要とするあらゆる形体。さらに、今回の発明は新規な鎮痛軟膏結合シナプタミン及び、そうした鎮痛剤、及びガバペンチン、ケタミン、バクロフェン、ケトプロフェン、アミトリプチリン、リドカイン、サイクロベンザピン、ジクロフェナク、メンソール、樟脳とカプサイシンを含む、ただこれら成分だけに限定されないその他麻酔化合物の例が含まれています。遺伝子プロファイルは、痛みの感度過敏性を決定するために使用されます。
2011528321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝学的(DNA)および神経性metabolomic要因の構成に影響される病気を治療するための調合物: :
a) 少なくとも1つの精神安定作用の薬草成分がある。
b) 少なくとも一種のビタミンを含有する。
c) 少なくとも一種の鉱物質を含有する。
d) アヘン剤の阻害−D -アミノ酸、ペプチッドおよび構造的アナログまたはそれの派生物から成るグループから選ばれた少なくとも1つの物質の量を抑制する。
e) 神経伝達物質の合成&#8211;ドーパミンの前駆物質L-Tyr、L-PheおよびLドーパ、セロトニンの前駆物質L-Trpおよび5-hydroxytyrptophane、そしてガンマアミノ酪酸酸(GABA)の前駆物質L−グルタミン、l−グルタミン酸塩およびL−グルタミン酸から成るグループから選ばれた少なくとも1つの神経伝達物質の前駆物質の量を増加させる。
f) 少なくとも1つのクロム塩の量を高めるトリプトファンの濃縮。 
g) すべての形態のロディオラから成っているグループから選ばれた酵素カテコールアミンo-メチルトランスフェラーゼ(COMT)のカテコールアミンの触媒阻および/またはヒューパジンから成るグループから選ばれるアセチルコリンエステラーゼの酵素への妨害によるアセチルコリン異化の抑制剤、
および/または
h) 少なくとも1つの同種療法の成分の有効量。  
【請求項２】
１の調合物として、RDS行動の減少、痛みや急&middot;慢性炎症の軽減、過敏症を痛みへの転換、組織の回復、酸化窒素の活動の促進、微小循環および血管形成の活性化を引き起こす。
【請求項３】
１の調合物として、
少なくとも1つの薬草成分の有効な量が少なくとも以下の一種を含有する。トケイソウの花か果実、黒いクロフサスグリ油、
黒いスグリの種油、クロスグリ 、ルリチシャ油、ルリヂサ種子油、ボリジ、ウシ軟骨、ブロメライン 、パイナップル  、キャッツクロー、キャッツクロー、CMO（ Cetyl Myristoleate、 Cetyl-M）、 Cis-9cetylmyristoleate、コンドロイチン硫酸、コラーゲン加水分解物
、コラーゲン 、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、加水分解[変性]コラーゲン、デビルズクロー、デビルズクロールーツ、 Grapple Plant、ウッドスパイダー、ハルパゴフィツム プロクムベンス、デヒドロエピアンドロステロン、ジメチルスルホキシド、マツヨイグサ油
、マツヨイグサ、サクラソウ、メマツヨイグサ 、 その他のマツヨイグサ種、ナツシロギク、ナツシロギク、魚油 、亜麻の種、亜麻の種の油、亜麻の油、亜麻仁油（Linseed Oil）、 亜麻、ショウガ、ショウガ（Zingiber
officinale）、イチョウ、イチョウ（ Gingko biloba）、チョウセンニンジン、アメリカ人参、アメリカ人参（panax quinquefolius）、チョウセンニンジン（ Asian
ginseng）、オタネニンジン、シベリアニンジン、シベリアニンジン（eleutherococcus
senticosus）、 GLA (ガンマリノレン酸 )、グルコサミン
、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩 、N-アセチルグルコサミン、ゴツ・コラ、ブラミィ、 Brahma-Buti、インディアン・ペニーワート、センテラアジアチカ、ブドウの種、ブドウの種の油、ブドウの種の抽出物、ヨーロッパブドウ(ヴィニフェラ種)、緑茶、中国茶、茶の木、グッグル、ググリピッド、グッガル、カミフォラムクル、
インディアン・フランキンセンス、フランキンセンス、ボスウェリア、ボズウェリン、サライ ガグール、ボスウェリア・セラータ、カバカバ、カバ、バペッパー、トンガ、  カバ根、カバカバ（ Piper methysticum）、メラトニン、 MsM (メチルスルホニルメタン)、グリーンリップドマッセル、モエギイガイ、キハダ、 Sam-E (S- アデノシル-L-メチオニン)、サメ軟骨、軟骨、セント・ジョーンズ・ワート、セイヨウオトギリソウ、イラクサ、セイヨウイラクサ、タイワンクロヅル（雷公藤、Tripterygium wilfordii）、ウコン、ウコン（ Curcuma
longa）、キゾメグサ、 タイプ II未変性チキンコラーゲン、チキンコラーゲン、チキンタイプ IIコラーゲン、タイプ IIコラーゲン、バレリアン、セイヨウカノコソウ、
ホワイト ウィロー、ウィローバーク、ホワイトウイロー（Salix Alba）、ホワイト ウィローバーク、ワイルドヤム、ワイルドヤム（ Discorea villosa）、レイシ、マンゴスチンエキス、ケルセチン或いはそれに関連する化合物 。
【請求項４】
要求3の調合物として、毎日の治療管理において少なくともおよそ1mcgから100、000 mgに及ぶ1つの薬草成分がある。
【請求項５】
要求1 の調合物として、少なくとも1種のビタミン成分の有効量が次の少なくとも1つを含まれている。 葉酸、ビタミンD、ビタミンC、 そしてビタミンB6、或いはそれに関連する化合物 。
【請求項６】
要求1 の調合物として、少なくとも1種のミネラル成分の有効量が次の少なくとも1つを含まれている。マンガン、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 珊瑚カルシウム、「Sierasil&reg;」、Algae Cal&reg;それに関連する何れのアクティブ塩。
【請求項７】
要求1 の調合物として、少なくとも1種の同毒療法成分の有効量が次の少なくとも1つを含まれている。Aceonite 12X、 ベラドンナ12X、ブリオニア12X、
Chamonlia 6x、ファーラム・フォスフォリカム12X 、ゲルセミウム12Xそれにメギ6X。
【請求項８】
要求1 の調合物として、少なくとも1種の他の成分が次の少なくとも1つを含まれている。アヘン剤の阻害物質、 神経伝達物質合成の前駆物質、トリプトファン強化物質、カテコラミン−O−メチル&middot;トランスフェラーゼ(COMT)抑制剤、 および/またはacetylcholinaseまたはコリンエステラーゼの抑制剤。Acetylcholinase或いはコリンエステラーゼ阻害物質。
【請求項９】
要求1 の調合物として、アヘン剤の阻害物質が次の少なくとも1つを含まれている。 D−フェニルアラニン、 D−ロイシン、
D−アミノの酸、それにヒドロけい皮酸 。
【請求項１０】
要求1 の調合物として、神経伝達物質合成の前駆物質が次の少なくとも1つを含まれている。ドーパミン前駆物質L-Tyr、L-PheおよびL−ドーパ、
セロトニン前駆物質L-Trpおよび5-ヒドロキシトリプトファン、
ガンマ&middot;アミノ&middot;酪酸酸(GABA)の前駆物質L−グルタミン、L−グルタミン酸およびL−グルタミン酸塩、 アセチルコリン(ACH)およびアセチルカルニチンの前駆物質L−コリンおよびL−アセチルコリン、L−カルニチン、それにaceytlcarnitine。
【請求項１１】
要求1 の調合物として、トリプトファンの強化物質が次の少なくとも1つのクロム塩を含まれている。ピコリン酸、ポリニコチネート、塩化物および何れのアクティブ塩。
【請求項１２】
要求1 の調合物として、少なくとも他の１つ成分が次の少なくとも1つを含まれている。Rhodiola (roseaのエキス)および/またはヒューペルジン ( A)。
【請求項１３】
キットには実験材料の DNAサンプルの対立形質分析のための分析評価、そして、余分な欲求 行為、物質の使用無秩序(SUD) 、公然の処方鎮痛剤(すなわち麻薬 ) 、線維筋痛症 の痛み、急&middot;慢性の苦痛、または関連する併発症のようなRDS行動の治療のための調合物を含んでいる。
【請求項１４】
要求１３に書いたキットのように、分析評価には次のステップからなっている。
DNAの収集 
収集されたDNAの処理、測定及び分析。 
収集されたDNAの突然変異の識別
カスタムルゴリズム経由の索引のスコアの獲得
識別索引のスコアに基づいて一つの調合物をまとめる。
識別された突然変異または病気の処置のために特注調合物を人間に与える
【請求項１５】
要求１４のキットとして、 DNAは少なくとも以下の方法の１つによって収集される。バッカル綿棒の使用、全血のサンプルの入手および他のコレクション方法。
【請求項１６】
要求１４のキットとして、  DNA の測量が少なくとも以下の方法の１つを含んでいる。エライサ 、
TaqMan、、PCR及びインベーダー。
【請求項１７】
要求１３のキットとして、  収集されたDNAはリウマチ性関節炎の治療のための魚油の 補添への反応差異の識別に使われる炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子(TNF) 中に含まれる遺伝子多型のためにの分析される。
【請求項１８】
要求１３のキットとして、  収集されたDNAは酸化防止活性の増強と炎症過程の軽減の効力あるビタミンE への反応差異の識別に使われるTNF遺伝子中の遺伝子多型のために分析される。
【請求項１９】
要求１３のキットとして、収集されたDNAはクロムの塩への反応差異の識別、痛み不耐症と治療方法の遵守のためのドーパミン 
D2受容体遺伝子の遺伝子多型のために分析される。
【請求項２０】
要求１３のキットとして、収集されたDNAはドーパミン D2、 D1、D3、D4と D5受容体遺伝子の少なくとも１つの遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報は痛み止めのシナプタミン合成物の適量を調節するのに利用される。
【請求項２１】
要求１３のキットとして、収集されたDNAは人類 TDO2 遺伝子の遺伝子多型のために分析され、獲得した情報はL-トリプトファン 、5-ヒドロキシトリプトファンとクロム塩の 適量を調節するのに利用される。
【請求項２２】
要求１３のキットとして、  収集されたDNA はインターロイキン1α、インターロイキン1β、TNF-α、細胞間接着分子、インターロイキン８
とインターロイキン-10 遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はエキナセアの 適量を調節するのに利用される。
【請求項２３】
要求１３のキットとして、  収集されたDNAは遺伝子多型  MTHFR C677T (heterozygous/homozygous mutant versus homozygous
normal) 遺伝子のためにの分析され、獲得した情報は葉酸の 適量を調節するのに利用される。
【請求項２４】
要求１３のキットとして、収集されたDNAは  hippocalcin like 1 (Hpcall) 遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はカルシウムの
適量を調節するのに利用される。
【請求項２５】
要求１３のキットとして、収集されたDNA はプロエンケファリン、プロダイノルフィン、ニューロテンシン (1、2、3) Bdnf（脳由来神経栄養因子）、 TD02、 Sgk、
Fkbp5&4、Edg2(endothelial微分の遺伝子2)、Id2、 Gab1 Fgfr2 遺伝子
の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はトケイソウの花の 適量を調節するのに利用される。
【請求項２６】
要求１３のキットとして、  収集されたDNAはCOMT、
プロエンケファリン、プロダイノルフィン、ニューロテンシン (1、2、3) Bdnf（脳由来神経栄養因子）、 TD02、 Sgk、 Fkbp5&4、
Edg2(endothelial微分の遺伝子2)、 Id2、 Gab1 Fgfr2遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はRhodiola
rosea（イワベンケイ）の 適量を調節するのに利用される。
【請求項２７】
要求１３のキットとして、収集されたDNAはCOMT、 プロエンケファリン、プロダイノルフィン、ニューロテンシン(1、2、3) Bdnf（脳由来神経栄養因子）、 TD02、 Sgk、
Fkbp5&4、 Edg2(endothelial微分の遺伝子2)、 Id2遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はローデンドロンの
適量を調節するのに利用される。４１． 要求１３のキットとして、収集されたDNA はCOMT、 DRD1-5、 ANKK1、 DAT1、 DBH（ドパミン‐β‐水酸化酵素）、 TD02、 HTT（ハイパースレッディング・テクノロジー）、 HTR1A、 HTR1D、 HTR2A、 HTR2C、 ADRA2A、
ADRA2、 NET、 MAOA、 GABRA3、 GABRB3、
CNR1、 CNRA4、 NMDAR1、 POMCの遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はdl-フェニルアラニンの
適量を調節するのに利用される。
【請求項２８】
要求１３のキットとして、  収集されたDNAはCOMT
NET MAOA DRD1-5 ANKK1 DAT1 DBH POMC プロエンケファリン、プロダイノルフィン、ニューロテンシン (1、2、3) Bdnf（脳由来神経栄養因子）、 TD02、 Sgk、
Fkbp5&4、 Edg2(endothelial微分の遺伝子2)、Id2、 Gab1 Fgfr2 遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はＬ‐チロシンの
適量を調節するのに利用される。
【請求項２９】
要求１３のキットとして、収集されたDNA はCOMT NET MAOA POMC プロエンケファリン、プロダイノルフィン、ニューロテンシン (1、2、3) GABRA3
GABRB3 NMDAR1 遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はの 適量を調節するのに利用される。 L−グルタミン。
【請求項３０】
要求１３のキットとして、収集されたDNA はCOMT NET MAOA POMC プロエンケファリン、プロダイノルフィン、ニューロテンシン (1、2、3) TD02、 HTT（ハイパースレッディング・テクノロジー）、 HTR1A、 HTR1D、 HTR2A、 HTR2C
遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、 獲得した情報は5-Hyroxytryptophane の
適量を調節するのに利用される。
【請求項３１】
要求１３のキットとして、  収集されたDNAはCOMT、 NET、 MAOA、 POMC、
プロエンケファリン、プロダイノルフィン、ニューロテンシン (1、2、3)、 TD02、 HTT（ハイパースレッディング・テクノロジー）、 HTR1A、 HTR1D、 HTR2A、 HTR2C、 DRD1-5、
ANKK1 HTR2A、 HTR2C、 DRD1-5、 ANKK1、 DAT1、 DBH（ドパミン‐β‐水酸化酵素）遺伝子の
遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はクロム(すべての塩)の
適量を調節するのに利用される。
【請求項３２】
要求１３のキットとして、  収集されたDNA はHTT（ハイパースレッディング・テクノロジー）、 HTR1A、 HTR1D、 HTR2A、 HTR2C (5-HT-2A, 5-HT 2B, 5-HT-4 & 5-HT-7)、 COMT   DRD1-5、 ANKK1、 DAT1、 DBH（ドパミン‐β‐水酸化酵素）、 TD02、 ADRA2A、
ADRA2   NET、 MAOA、
GABRA3、 GABRB3、 CNR1、 CNRA4、 NMDAR1、 POMC、プロエンケファリン、プロダイノルフィン
、ニューロテンシン  (1、2、3)、 Bdnf（脳由来神経栄養因子）、
TD02、 Sgk、 Fkbp5&4、 Edg2(endothelial微分の遺伝子2)、 Id2、 Gab1、 Fgfr2 遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報は(-)-ヒドロキシクエン酸(HCA)の 適量を調節するのに利用される。
【請求項３３】
要求１３のキットとして、収集されたDNA はHpcall COMT NET MAOA遺伝子の遺伝子多型のためにの分析され、獲得した情報はピリドキサールリン酸の
適量を調節するのに利用される。
【請求項３４】
要求１３のキットとして、  収集されたDNAはHpcall遺伝子の遺伝子多型
とすべての
ATPアーゼ
遺伝子のためにの分析され、獲得した情報はマグネシウムの 適量を調節するのに利用される。
【請求項３５】
要求１３のキットとして、収集されたDNA はレプチン受容体の遺伝子多型 、 ドーパミン D1-5、 Hpcall、 HTT（ハイパースレッディング・テクノロジー）、 HTR1A、 HTR1D、 HTR2A、 HTR2C (5-HT-2A、 5-HT 2B、 5-HT-4と& 5-HT-7)、 ANKK1、 DAT1、 DBH（ドパミン‐β‐水酸化酵素）、 TD02 のためにの分析され、 獲得した情報はカリウムの 適量を調節するのに利用される。
【請求項３６】
要求２４の方法として、塗られた調合物がさらに次の少なくとも1つを含んでいる。 (-) -ヒドロキシクエン酸(HCA)、トケイソウの花(パスシフロラ インカルナタ) Lエキス、 カリウム、 チアミン、 ビタミンB5、そして、毎日の治療上の量として、およそ1mcgから30,000 mg に及ぶカルシウム。
【請求項３７】
要求１３のキットとして、収集されたDNA は遺伝子多型(SNPのRs価値)のためにの分析される
DRD2 (Rs1800497, Rs6278, Rs6276, Rs1079594, Rs
6275, Rs1801028, Rs1076560, Rs2283265, Rs1079727, Rs1076562, Rs1125394,
Rs4648318, Rs4274224, Rs7131056, Rs4648317, Rs1799732, Rs1799978; 5HT2A(Rs6314,
Rs3742278, Rs6561333, Rs1923886,, Rs643627, Rs2770292, Rs1928040, Rs2770304,
Rs594242, Rs6313;ANKK1 (RS2734849, RS1800497, Rs11604671, Rs4938016);
OPRK1(Rs35160174, Rs35373196, Rs34709943 RS6473797) OPRMI (Rs510769, Rs553202,
Rs514980, Rs561720, Rs534673, Rs524731, Rs3823010, Rs3778148, Rs7773995,
RS495491, Rs12333298, Rs1461773, Rs1381376, Rs3778151, Rs506247, Rs563649,
Rs9479757, Rs2075572, Rs10485057, Rs540825, Rs562859, Rs548646, Rs648007,
Rs9322447, Rs681243, Rs609148, Rs3798687, Rs648893);COMT (Rs737864, Rs933271,
Rs5993882, Rs740603, Rs4646312, Rs165722, Rs6269, Rs17699); SLC6A3 (Rs12516948,
Rs1042098, Rs40184, Rs11564773, Rs11133767, Rs6876225, Rs3776512, Rs2270912,
Rs6347, Rs27048, Rs37022, Rs2042449, Rs464069, Rs463379, Rs403636, Rs2617605,
Rs13189021, Rs6350, Rs2975223, Rs2963238, Rs 11564752   Rs2975226);
HTR3B(Rs3758987, Rs2276307, Rs3782025, Rs1672717); NOS3 (Rs891512, Rs1808593,
Rs2070744, Rs3918226, Rs7830); PPARG (Rs1801282, Rs2938392, Rs1175542,
Rs17036314, Rs1805192, Rs4684847, Rs2938392, Rs709157, Rs709158, Rs1175542);
ChREBP (Rs3812316); FTO (Rs8050136, Rs1421084, Rs9939609, Rs1861868,
Rs9937053,, Rs9939973, Rs9940128, Rs1558902, Rs10852521, Rs1477196, Rs1121980,,
Rs7193144, Rs16945088, Rs8043757, Rs3751812, Rs9923233, Rs9926289, Rs12597786,
Rs7185735, Rs9931164, Rs9941349, Rs7199182, Rs9931494, Rs17817964, Rs7190492,
Rs9930506, Rs9932754, Rs9922609, Rs7204609, Rs8044769, Rs12149832, Rs6499646,
Rs1421090, Rs2302673); TNFalpha (Rs1799964, Rs1800629, Rs361525, Rs1800610,
Rs3093662);MANEA (Rs1133503); LeptinOb (Rs4728096, Rs12536535, Rs2167270,
Rs2278815, Rs10244329, Rs11763517, Rs11760956, Rs10954173); PEMT (Rs4244593,
Rs936108); MAO-A (Rs3788862, Rs1465108, Rs909525, Rs2283724, Rs12843268,
Rs1800659, Rs6323, Rs1799835, Rs3027400, Rs979606, Rs979605 Rs1137070); CRH
(Rs7209436, Rs4792887, Rs110402, Rs242924, Rs242941, Rs242940, Rs242939,
Rs242938, Rs173365, Rs1876831, Rs1876828, Rs937, Rs878886 Rs242948) ;ADIPOQ
(Rs17300539, Rs2241766); STS (Rs12861247); VDR (Rs17467825, Rs731236,
Rs1544410, Rs2229828, Rs2228570, Rs2238136);DBI (Rs3091405, Rs3769664,
Rs3769662, Rs956309, Rs8192506); GABRA6 (Rs3811995, Rs3219151, Rs6883829,
Rs3811991); GABRB3 (Rs2912582, Rs2081648, Rs1426217, Rs754185, Rs890317,
Rs981778, Rs2059574); MTHFR(Rs4846048,, Rs1801131, Rs1801133, Rs2066470);
MLXIPL[ carbohydrate binding element] (Rs3812316, Rs17145738); VEGF (Rs2010963,
Rs833068, Rs3025000, Rs3025010, Rs3025039, Rs3025053); DRD4 (Rs936460,
Rs41298422, Rs3758653, Rs936461, Rs12720373, Rs747302, Rs1800955, Rs916455,
Rs916457, Rs7 124601); CLOCK (Rs1801260, Rs934945, Rs13033501);Melatonin(all
polymorphisms); Orexin (all polymorphisms), PENK ( RS16920581, RS1437277,
RS1975285, RS260998, RS2609997) and CB1 (RS1049353).
【請求項３８】
要求１３のキットには、鎮痛軟膏が応用され、各製剤
はには溶解剤を含んでいる下塗り軟膏から成っている。
【請求項３９】
要求５２のキットとして、溶解剤は大豆レシチン凝集物
、超微粒子、環式モノテルペン、シクロヘキサノンの派生物、硝酸イソソルビド およびリポイック酸から選ばれると言われていた。
【請求項４０】
要求１３のキットとして、鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。D-フェニルアラニン、 LID、GBP、 KET、 KEPF (10/5/10/10/10%)、 D-Phenylanine、 GBP、
KET、 BAC (10/10/10/4%)、 D-フェニルアラニン   GBP、 KET、 LID (10/6/10/10%)、 D-Phenylanine、 GBP、 KET、 AM、 BAC(10/6/6/4/4%); D-フェニルアラニン、 KEPF(10/10 %)、 D-フェニルアラニン、 KEPF (10/20%)、 D-フェニルアラニン、 KEPF、
LID ( 10/10/5%)、 D-フェニルアラニン、
KEPF、 CLB(10/20/2%)、 D-フェニルアラニン、 KEPF、 LID、
CLB(10/20/5/2%)、 D-フェニルアラニン、
IBUF、 KEPF、 CLB (10/10/10/1%)、 D-フェニルアラニン、 LiD (10/10%)、 D-フェニルアラニン、 DICLO(10/10%)、 D-フェニルアラニン、 カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、 D-フェニルアラニン、 カタボライト活性化タンパク質、MT、CAMP( 10/05%)、 D-フェニルアラニン   KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 10/10/6/0.075%)。 
【請求項４１】
要求１３のキットとして、鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。L-フェニルアラニン、 LID、 GBP、 KET、 KEPF (10/5/10/10/10%)、 L-Phenylanine、 GBP、
KET、 BAC (10/10/10/4%)、 L-フェニルアラニン  GBP、 KET、 LID
(10/6/10/10%)、 L-Phenylanine、
GBP、 KET、 AM、 BAC(10/6/6/4/4%)、 L-フェニルアラニン、 KEPF(10/10 %)、 L-フェニルアラニン、 KEPF (10/20%)、 L-フェニルアラニン、 KEPF、 LID ( 10/10/5%)、 L-フェニルアラニン、KEPF、
CLB(10/20/2%)、 L-フェニルアラニン、 KEPF、 LID、 CLB(10/20/5/2%)、 L-フェニルアラニン、IBUF、
KEPF、 CLB (10/10/10/1%)、 L-フェニルアラニン、 LiD (10/10%)、 L-フェニルアラニン、 DICLO(10/10%)、 L-フェニルアラニン、 カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、 L-フェニルアラニン、 カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP( 10/05%)、 L-フェニルアラニン、 KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 10/10/6/0.075%)。 
【請求項４２】
要求１３のキットとして、鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。L−グルタミン、 LID、 GBP、 KET、 KEPF (10/5/10/10/10%)、 L−グルタミン、 GBP、 KET、 BAC (10/10/10/4%)、 L−グルタミン、 GBP、 KET、 LID
(10/6/10/10%)、 L−グルタミン、 GBP、 KET、 AM、
BAC(10/6/6/4/4%)、 L−グルタミン、
KEPF(10/10 %)、 L−グルタミン、 KEPF
(10/20%)、 L−グルタミン、 KEPF、 LID ( 10/10/5%)、 L−グルタミン、 KEPF、CLB(10/20/2%)、
L−グルタミン、 KEPF、LID,CLB(10/20/5/2%)、 L−グルタミン   IBUF、KEPF、CLB (10/10/10/1%)、 L−グルタミン、 LiD (10/10%)、 L−グルタミン、 DICLO(10/10%)、 L−グルタミン、 カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、 L−グルタミン、 カタボライト活性化タンパク質、MT、CAMP( 10/05%)、 L−グルタミン   KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 10/10/6/0.075%)。
【請求項４３】
要求１３のキットとして、鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。5-HTP、 LID、 GBP、 KET、 KEPF (10/5/10/10/10%)、 5-HTP、 GBP、 KET、 BAC (10/10/10/4%)、 5-HTP   GBP、 KET、 LID (10/6/10/10%)、 5-HTP、 GBP、 KET、 AM、 BAC(10/6/6/4/4%)、 5-HTP、 KEPF(10/10 %)、 5-HTP、 KEPF (10/20%)、 5-HTP、 KEPF、 LID (
10/10/5%)、 5-HTP、 KEPF、 CLB(10/20/2%)、 5-HTP、 KEPF、LID,CLB(10/20/5/2%)、 5-HTP、 IBUF、 KEPF、 CLB (10/10/10/1%)、 5-HTP、 LiD (10/10%)、5-HTP、
DICLO(10/10%)、 5-HTP、 カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、 5-HTP、 カタボライト活性化タンパク質、MT、CAMP( 10/05%)、 5-HTP、 KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 10/10/6/0.075%) 。
【請求項４４】
要求１３のキットとして、鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 LID、 GBP、 KET、 KEPF
(10/5/10/10/10%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 GBP、 KET、 BAC
(10/10/10/4%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）   GBP、 KET、 LID (10/6/10/10%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 GBP、 KET、 AM、 BAC(10/6/6/4/4%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 KEPF(10/10 %)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 KEPF (10/20%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 KEPF、 LID ( 10/10/5%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 KEPF、 CLB(10/20/2%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 KEPF、 LID、
CLB(10/20/5/2%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）   IBUF、 KEPF、 CLB (10/10/10/1%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 LiD (10/10%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 DICLO(10/10%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、
カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 カタボライト活性化タンパク質、MT、CAMP( 10/05%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 10/10/6/0.075%)。
【請求項４５】
要求１３のキットとして、  鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。クロム塩、 LID、 GBP、 KET、 KEPF
(0.01/5/10/10/10%)、 クロム塩、 GBP、
KET、 BAC (0.01/10/10/4%)、クロム塩、  
GBP、 KET、 LID (0.01/6/10/10%)、クロム塩、GBP、 KET、 AM、 BAC(0.01/6/6/4/4%)、クロム塩、 KEPF(0.01/10 %)、クロム塩、 KEPF (0.01/20%)、クロム塩、 KEPF、 LID (0.01/10/5%)、クロム塩、KEPF、 CLB(0.01/20/2%)、クロム塩、 KEPF、 LID、 CLB(0.01/20/5/2%)、クロム塩、 IBUF、 KEPF、 CLB
(0.01/10/10/1%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 LiD (0.01/10%)、クロム塩、DICLO(0.01/10%)、クロム塩、カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(0.01/ 0.0375%)、 クロム塩、カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(0.01/05%)、クロム塩、 KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 0.01/10/6/0.075%)。
【請求項４６】
要求１３のキットとして、鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。ピリドキサールリン酸、 LID、 GBP、 KET、 KEPF (0.05/5/10/10/10%)、 ピリドキサールリン酸、 GBP、 KET、 BAC (0.05/10/10/4%)、 ピリドキサールリン酸、 GBP、 KET、 LID
(0.01/6/10/10%)、 ピリドキサールリン酸、 GBP, KET、 AM、 BAC(0.05/6/6/4/4%)、ピリドキサールリン酸、 KEPF(0.05/10 %)、ピリドキサールリン酸、 KEPF (0.05/20%)、ピリドキサールリン酸、 KEPF、 LID ( 0.05/10/5%)、 ピリドキサールリン酸、 KEPF、CLB(0.05/20/2%)、 ピリドキサールリン酸、 KEPF、LID,CLB(0.01/20/5/2%)、ピリドキサールリン酸   IBUF、KEPF、CLB (0.01/10/10/1%)、 Rhodiola rosea（イワベンケイ）、 LiD (0.01/10%)、ピリドキサールリン酸、 DICLO(0.05/10%)、ピリドキサールリン酸、
カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(0.05/
0.0375%)、ピリドキサールリン酸、 カタボライト活性化タンパク質、MT、CAMP( 0.05/05%)、ピリドキサールリン酸、 KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 0.05/10/6/0.075%)。
【請求項４７】
要求１３のキットとして、  鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。Ｌ‐チロシン、 LID、 GBP、 KET、 KEPF
(10/5/10/10/10%)、Ｌ‐チロシン、 GBP、
KET、 BAC (10/10/10/4%)、Ｌ‐チロシン、 
GBP、 KET、 LID (10/6/10/10%)、Ｌ‐チロシン、 GBP、 KET、 AM、 BAC(10/6/6/4/4%)、Ｌ‐チロシン、 KEPF(10/10 %)、Ｌ‐チロシン、 KEPF (10/20%)、Ｌ‐チロシン、 KEPF、 LID ( 10/10/5%)、Ｌ‐チロシン、KEPF、 CLB(10/20/2%)、Ｌ‐チロシン、 KEPF、 LID、CLB(10/20/5/2%)、Ｌ‐チロシン、IBUF、 KEPF、 CLB
(10/10/10/1%)、Ｌ‐チロシン、LID (10/10%)、Ｌ‐チロシン   DICLO(10/10%)、Ｌ‐チロシン、 カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、Ｌ‐チロシン、カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP( 10/05%)、Ｌ‐チロシン、 KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 10/10/6/0.075%)。 
【請求項４８】
要求１３のキットとして、鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。シナプタミン、 LID、 GBP、 KET、 KEPF (10/5/10/10/10%)、タミン、 GBP、 KET、 BAC (10/10/10/4%)、シナプタミン、 GBP、 KET、 LID
(10/6/10/10%)、シナプタミン、 GBP、 KET、 AM、 BAC(10/6/6/4/4%)、シナプタミン、 KEPF(10/10 %)、シナプタミン、 KEPF (10/20%)、シナプタミン、 KEPF、 LID ( 10/10/5%)、シナプタミン、 KEPF、 CLB(10/20/2%)、シナプタミン、 KEPF、 LID、
CLB(10/20/5/2%)、シナプタミン、 IBUF、
KEPF、 CLB (10/10/10/1%)、 シナプタミン、 LID (10/10%)、シナプタミン  
DICLO(10/10%)、シナプタミン、 カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、シナプタミン、 カタボライト活性化タンパク質、MT
CAMP( 10/05%)、シナプタミン、 KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 10/10/6/0.075%)。
【請求項４９】
要求１３のキットとして、  鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。 キョートルフィン、 シナプタミン、
LID、 GBP、 KET、 KEPF (10/5/10/10/10%)、 キョートルフィン、 シナプタミン、
GBP、 KET、 BAC (10/10/10/4%)、
キョートルフィン, シナプタミン、GBP、 KET、 LID (10/6/10/10%)、 シナプタミン、 GBP、 KET、 AM、 BAC(10/6/6/4/4%)、 キョートルフィン、 シナプタミン、
KEPF(10/10 %)、 キョートルフィンシナプタミン、 KEPF (10/20%)、 キョートルフィン、
シナプタミン、 KEPF、 LID ( 10/10/5%)、 キョートルフィンシナプタミン、 KEPF、 CLB(10/20/2%)、 キョートルフィン、 シナプタミン、 KEPF、 LID、
CLB(10/20/5/2%)、 キョートルフィン、 シナプタミン、 IBUF、 KEPF、 CLB (10/10/10/1%)、 キョートルフィン、 シナプタミン、 LID (10/10%)、 キョートルフィン  シナプタミン   DICLO(10/10%)、キョートルフィン, シナプタミン、
カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、
キョートルフィンシナプタミン、 カタボライト活性化タンパク質、MT、CAMP(
10/05%)、 キョートルフィン、 シナプタミン   KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質( 10/10/6/0.075%)。
【請求項５０】
要求１３のキットとして、鎮痛軟膏には以下のものを含んでいる。キョートルフィン、 LID、 GBP、 KET、 KEPF (10/5/10/10/10%)、 キョートルフィン、GBP、 KET、 BAC (10/10/10/4%)、 キョートルフィン、GBP、 KET、 LID
(10/6/10/10%)、キョートルフィン、GBP、 KET、 AM、 BAC(10/6/6/4/4%)、キョートルフィン   KEPF(10/10 %)、 キョートルフィンtorphin 
KEPF (10/20%)、 キョートルフィン, KEPF、
LID ( 10/10/5%)、 キョートルフィン  KEPF、CLB(10/20/2%)、キョートルフィン、 KEPF、 LID、 CLB(10/20/5/2%)、 キョートルフィン  IBUF、KEPF、CLB
(10/10/10/1%)、 キョートルフィン、 LID (10/10%)、 キョートルフィン   DICLO(10/10%)、 キョートルフィン、 カタボライト活性化タンパク質、 MT、 CAMP(10/ 0.0375%)、 キョートルフィン  カタボライト活性化タンパク質、MT、CAMP( 10/05%)、 キョートルフィン、 KEPF、 KET、カタボライト活性化タンパク質(10/10/6/0.075%)。 
【請求項５１】
要求１３のキットは「ドーパミン抵抗
」軽減の可能性を高め、そして、「プレジャー」、「ストレス」、「エネルギー」及び「メタボリック」、「神経内分泌」及び「免疫」のような、少なくとも5つのパスウェイに焦点を当てて、「ドーパミン感度 」を高める。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ニュートリゲノミクス  当該仮の特許申請において、われわれはこの時代に、遺伝子と栄養学が進行中の研究（図1-13をご参照ください）の目標と提案している。現在、栄養補助食品の世界はただニュートリゲノミクスの研究に限られている。ただし、特に薬学の世界において遺伝子ベースのレスポンスの概念は増加していて、また何十億の研究米ドルは薬理ゲノム学として有名であるこの分野に注いでいる。この申請に、われわれの目標は薬及びより重要な栄養物などのような任意の生物学上活発の物質への反応において一人のゲノムはどのように重要だと示すことである。われわれのの知識は増加し続けるので、すべての方面で、特にニュートリゲノミクスは食事パターン及び対象のあるサプリメントへの反応において個人的の差異の基礎を分かることをわれわれに手伝う。
【０００２】
ヒトゲノムのドラフト配列の最近の完成及び関する新しい情勢は遺伝学における興味を増加し、しかし健康専門家及び社会全般に当惑が相変わらず存在する。遺伝学に関する誤りのある考えは持続し、過去に医学実践へ影響がない考えも含み、またこの影響は今まで普及である。我々は一つの変転時代にはいり、この時代において遺伝学知識はすべての人間のための効果的な健康ケアのに対して重要となる。我々は人間ゲノムはどのぐらいの遺伝子を含有するかと的確に分からなく、また今のデータはヒトゲノムはおおよそ30,000〜35,000の遺伝子を含有することを示し、この数字は以前予想する数字よりかなり少ないである。
【０００３】
仮に遺伝学は誤解されたら、ゲノム学はより不可解でありーその差異は正確に何ですか？遺伝学はそれぞれの遺伝子及びその効能の研究である。「ゲノム学」という専門語は十七年前に作られたばかりであり、ただそれぞれの遺伝子についての研究ではなくて、またゲノムにおけるすべての遺伝子の機能及び相互作用の研究である。遺伝学と比べ、ゲノム学はもっと広く、大胆な範囲がある。ゲノム学の科学は全部のゲノムに対する直接の実験の方法に依頼し、一般的な情況に適用し、例えば、乳癌、大腸癌、ヒト免疫不全、心血管、パーキンソン病及びアルツハイマー病、双極性障害、ＮＧＤＳ、ＲＤＳ、さらにＡＤＨＤのような神経疾患及び関する行動。これらの一般的な疾患はすべて多数の遺伝子の相互作用及び環境要因により起こる。
【０００４】
これらの遺伝子の半分のみは可能の機能を示す認識できるDNA配列パターンを保有する。病気を引き起こす知られた突然変異は約1000遺伝子と確認された。しかし、もし遺伝子が大体に変更されたら、ほとんどすべての遺伝子は病気を引き起こされる可能性がある。一方、一つの遺伝子は一つの蛋白質をつくることは定説であり、選択的スプライシングの構造を通じて、100,000以上の蛋白質はこれらの30,000 〜 35,00遺伝子に由来されることができる。むしろDNA発現は石に固定されるより、新たな証拠はＤＮＡ発現がダイナミックなプロセスであると示す。選択的スプライシングのほかに、多数のメチル化及びヒストン修飾のような「後成的な」現象も一つの遺伝子の効能を変えることができる。その上に、分子指令の複雑な配列は特定の遺伝子が特定の組織で特定の時間に「点かされる」（表される）「消される」ことを可能にする。遺伝子は人間のゲノム中に不規則に配布されている。一定の染色体、特に17,、19及び22は関する遺伝子で、ほかの遺伝子例えば、4、8、13、18及びYと並ぶ。
【０００５】
面白いことに、遺伝子密度は各染色体で異なって、アデニン及びチミンではなく、シトシン及びグアニンが豊富な地域で一番高い。その上、すべての遺伝子は核の染色体に存在することではなく、数十のエネルギーの新陳代謝と関係がある遺伝子がミトコンドリアの染色体に存在する。卵子には糸粒体が豊かであり、精子はそうではないので、ミトコンドリアＤＮＡは普通に母から遺伝される。その故、ミトコンドリア遺伝子、及びそれらにあるＤＮＡ配列変異体による病気は母方のパターンで移されて、これは核遺伝子の遺伝パターンとはっきりに異なる。
【０００６】
医学的および社会的関連性でヒトゲノムの一つの特徴はだいたい二人の血縁でないヒトは99.9パーセント以上のＤＮＡ配列を共有することである。しかし、ヒトゲノムを構成する30億以上の塩基対を考慮に入れて、これは二人の血縁でないヒトのＤＮＡ配列は数百万の塩基で異なることも意味する。ヒトの遺伝子型は親の遺伝子型の融合を表すため、我々はおおよそ30億の塩基で異型接合のものである。理論及び商業分野におけ、多くの効能は今進行中であり、これらの変異体を分類して、普通に「一塩基多型」と呼ばれ、またこれらの特定の遺伝子型変異を健康と関する特定の遺伝子型の変異と関連させる。幾らかのＳＮＰ表現型相関性は健康にSNPの影響の直接結果として現れる。しかし、より普通に、実際の原因は遺伝子要因に近いことで、それによってSNPは健康とお互いに関係づける生物多様性のマーカーのみである。ムードにおいては、多数の遺伝子（多因子遺伝）が巻き込まれ、その故、潜在的に数百の一塩基多型がある。大まかに言えば、SNP及び事実の遺伝子要因が連鎖不平衡にあると考えられる。
【０００７】
薬理遺伝学の集合及びヒト遺伝学での速い進歩は薬理ゲノム学及び/あるいはニュートリゲノミクスをもたらし、ここで使用された専門語は一つの薬物及び/或いは一つの天然物質或いは栄養物で引き起こされたDAN配列変異の影響を表す。ヒトゲノムプロジェクトの完成及びその進行中のデータ注釈に従い、ほぼすべてのコード付けの酵素の配列は知られる際に、時間は速く近づく。また、この酵素により、時期1及び時期11の薬物新陳代謝を触媒し、薬物（栄養物）をコード付ける遺伝子―輸送体、薬物（栄養物）受容体、及びほかの薬物（栄養物）ターゲットも含む
【０００８】
毒性及び治療効能二つの見地からみれば、薬物療法及び一定の栄養補助食品に対して個人の反応は異なることよく知られる。そのような薬物（栄養物）の効き目に対する変異性の可能な原因は発病、治療された病気の厳しさ、個人の年齢、栄養状態、腎臓と肝臓の機能及び併発疾患を含む。重要な薬物/栄養物の効き目におけるこれらの臨床的変異の潜在的な重要性に関わらず、現在、薬物/栄養物に対する新陳代謝及び処分においては遺伝が異なることと、薬物/栄養物治療（例えばドーパミンD2受容体のような受容体）のターゲットにおける遺伝的変異（遺伝子多型）が薬物や栄養補助食品の効能及び毒性より大きな影響をもたらすことは認識された。
【０００９】
このような薬物効果における遺伝差異についての臨床観察は二十世紀五十年代に始めて文書で記録され、薬物をスキサメトニウム（アセチルコリンの分解の抑性物質）と酵素をコードづけ、血漿コリンエステラーゼ（アセチルコリンを分解する酵素）でこの薬物を分解する遺伝子における一つの遺伝欠失をとして知られた後、長期筋肉の弛緩で例証された。研究員は一定の患者が血球のグルコース-6-ン酸脱水素酵素の活発程度を低くする遺伝子変異を持っているため、 彼らが抗マラリア性療法で治療された後出血しすぎ死亡することを発現する際に二番目の遺伝子ベース薬物反応は観察された。このような観察は「薬理ゲノム学」に先立った「薬理遺伝学」分野、現在のトピックを生じた。しかし、今我々は薬物及び/あるいは栄養物についての反応における個人的な差異の原因は単一の遺伝子変異ではなく、ただし多数の薬物/栄養物の新陳代謝、処分及び効能の経路と関係がある幾つかの遺伝子におけるコード化蛋白質（酵素、受容体、輸送体）の相互作用である。我々は斬新の時代に乗り出し、この時代においてすべての物質の効能がほかの非遺伝子型要因よりかなり大きく程度に個人の遺伝子型で左右される。構造/機能の一般的な生理機能及び一定の観察できる機能障害を理解することは希望がある営業物ベースのターゲットをもたらすかもしれないが、ただし正確的なＤＮＡベースのプレスクリーニング（遺伝子型判定）についての知識がないと、その後の補充はなんでもない。製薬産業と似て、栄養補助食品産業も機会均等のプレーヤーとなり、ここで説明されたこれらのゲノムベース原則を組み入れることにより進行中の研究及び発展に着手することができる。  
【００１０】
3百万の非共有DNA塩基のうち、それぞれが遺伝子変異（多型性）を有し、受容体、酵素、細胞周期コントロール、化学伝達物質合成、異化作用（分解）、その他多くの細胞事象等、ある特定の重要な薬剤および栄養の応答に関連する蛋白質を増加させたり、減少させたりする。前述したように、栄養学領域においてゲノムに基づく応答に関連する分子学的研究が不足している一方で（下記参照）、多くの分子学的試験において、薬剤の標的領域をコードする多くの遺伝子が、多くの場合に特定の薬剤に対する感受性を変化させる、または特定の標的療法を可能にする、またはその両方をもたらす遺伝子多型性（変異）を有することが明らかとなっている。
【００１１】
以下にその例を示す:
喘息-β−アドレナリン作動性（アドレナリン様）受容体の多型性により、喘息におけるこれら受容体を刺激する物質（β作動薬）に対する感受性が異なる。
腎機能および血圧&#8212;アンジオテンシン変換酵素（ACE)遺伝子の多型性により、ACE阻害剤に対する感受性が異なる。 
心血管系&#8212;アンジオテンシンII  T1受容体遺伝子の多型性により、フェニルアラニンに対する感受性およびフェニルアラニン投与後の血管の反応性が異なる。
糖尿病&#8212;スルホニル尿素受容体遺伝子の多型性により、血糖降下薬であるスルホニル尿素に対する応答性が異なる。
冠動脈アテローム性硬化&#8212;コレステリルエステル転送蛋白をコントロールする遺伝子の多型性により、冠動脈疾患患者におけるプラバスタチンの有効性が異なる。
不整脈&#8212;カルシウムチャネルの変異により、副作用として薬剤誘発性の不整脈が予測される。       
薬剤代謝&#8212;カフェインおよびコデイン等の薬剤代謝に関わるP-450酵素の多型性により、これらの物質および他の物質のクリアランスが異なる。その一つがCYP2D6である。
乳がん&#8212;トラツズマブは、（乳がんで過剰発現される）HER2/neu癌遺伝子の蛋白産生物中の特定の遺伝子変異を標的とすることが知られており、乳がんの転移予防に関して従来の治療より優れていることが報告されてる。
利尿療法&#8212;セカンドメッセンジャーG蛋白β3サブユニットに関与する遺伝子としてC825Tが知られており、この遺伝子の多型性により（高血圧治療に用いられる）抗利尿薬、ヒドロクロロチアジドに対する応答性が予測される。
脂質反応&#8212;リポ蛋白分子のアポリポ蛋白構成成分の遺伝子変異（APOE遺伝子座）により、血漿中の低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C)濃度が予測される。興味深いことに、APOEのある型（E4)のキャリアは、同じ遺伝子のE３およびE２型のキャリアよりも食事内容の修正に応答しやすい。
ニコチンパッチ&#8212;ドーパミンD2受容体遺伝子の対立遺伝子CTおよびTTの変異により、ニコチンパッチに対する応答の違いが確認される。8年後の評価にて、パッチを使用し、且つドーパミンD2受容体遺伝子に対立遺伝子CTまたはTTが認められた女性の12%が禁煙を継続していた。対立遺伝子CCキャリアの女性で禁煙を継続していたのは僅か5%だった。遺伝子に基づいた差異は、男性では認められなかった。
CYP2D6の遺伝子多型はコデインおよび他の弱ピオイドのO-脱メチル化を制御し、痛覚抑制作用が発揮されない代謝能の低い一部の個体において、より強力な代謝物質に変える。
【００１２】
私たちは、「自然時代」（紀元前400&#8212;紀元後1750年）から始まり、「化学的分析時代」（1750&#8212;1900年）、「生物学的時代」（1900&#8212;現在）、「細胞学的時代」（1955年以降）を経験し、「ゲノミクス」が新しい話題となる21世紀の現代を生きている。この新しい科学が生み出したツールを利用することで、私たちは、遺伝子の転写、翻訳、発現時のヒトのゲノムや、ゲノムでコードされた蛋白質が合成、発現されるプロセスに基づいた食物の生物活性と栄養素間の分子レベルでの相互関係を特定、理解することができる。特定の遺伝子多型により、栄養素に対する応答が予測されるというエビデンスが増えている。
【００１３】
薬理遺伝学は、薬剤応答および治療の個人間変動における遺伝子の役割に関する研究である。この領域については、PUBMED上でオピオイド系薬剤の薬理遺伝学研究に関する報告が232件ある。オピオイド系鎮痛薬は疼痛管理に広く臨床で使用されており、オピオイド療法を行われている患者の個人差がしばしば報告される。オピオイドの動態（薬物動態）および薬理学（薬力学）に関連する酵素、受容体、トランスポーターに関する遺伝子多型の情報が文書化されている。チトクロムP450、ウリジン・ジホスホグルクロノシル・トランスフェラーゼ、オピオイド受容体、トランスポーターのABCファミリー等の酵素の薬理遺伝学的報告がその一部である。
【００１４】
広義において、栄養環境と細胞／遺伝子プロセス間のインターフェースは「栄養遺伝学」と呼ばれている。この意味において、栄養遺伝学が、一般的な食品化学物質（例：栄養素）が各遺伝子の発現または構造またはその両方を変化させることで健康にどのような影響を与えるかについての分子学的遺伝学的理解の援助を模索する一方で、生物学的な活性成分に対するDNAをベースとした標的応答を含む、臨床医学における薬理遺伝学の出現にみられたのと同じ原理によって、より限定的な見方がなされている。
【００１５】
栄養遺伝学の領域には以下の広い意味が含まれる：
一般的な食物質はヒトのゲノムに作用する
特に栄養不良の結果として（特に特定の遺伝子型に対して）、食品は、特定の遺伝子発現を可能にし、遺伝子疾患または行動障害の数を増加させる一つの危険因子となり得る。
食物による影響を受けた遺伝子は慢性疾患の発症、発生、進行または重症度、またはこれら全てにおいて重要な役割を担うと考えられる。
食物は健康と疾患の状態のバランスに影響を与え、この相互作用は個々人の遺伝子構造に依存する。
栄養必要量、栄養状態、遺伝子型の知識に基づいた食事介入（例：「個別栄養管理」）は、慢性疾患または行動障害の予防、緩和、治癒に使用できる。
5種類の見解のうち4種類に関する科学的情報が過剰な場合には、「個別栄養管理」については不足している。 
【００１６】
個別栄養管理に基づいた食事介入に関しては、遺伝子疾患に関連した多くの研究で示された例より、以下の通りこのアプローチが保証されている：
&middot;         高血圧&#8212;循環しているアンジオテンシノゲン(ANG)の量が血圧の上昇に関連している。ANG遺伝子のヌクレオチド位置6のAAを指定するSNP（多型）は、血中のANG蛋白レベルに関連する。Dietary Approaches To Stop Hypertension(DASH)食を摂取する遺伝子型AAのキャリアでは血圧の低下がみられるが、遺伝子型GGのキャリアでは有効性が低かった。
&middot;         心血管Apo-A1遺伝子は、脂質代謝および冠動脈心疾患において一定の役割を担う。対立遺伝子A(変異）は血清HDLレベルの低下に関連した。変異は消費した脂質のタイプに関連し、結果として、異なる遺伝子型を持つ男性、女性の両方においてHDLレベルに作用した。 
&middot;         がん&#8212;メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)は１炭素代謝における重要な遺伝子であり、全てのメチル化反応にも間接的に重要な遺伝子である。この遺伝子のC677T多型は酵素活性を抑制し、結腸直腸がんおよび急性リンパ性白血病の発生に逆相関する。葉酸、B12、B6、メチオニン摂取量の不足は、MTHFRの遺伝子型TTキャリアにおける癌の増加と関連した。 
&middot;         関節リウマチ&#8212;催炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子（TNF)の多型性により、関節リウマチを治療する為の魚オイル補充療法に対する応答が異なる。  
&middot;         酸化ストレスおよび炎症&#8212;TNF遺伝子の多型性により、抗酸化活性を亢進し、炎症プロセスを抑制するビタミンEに対する応答が異なる。
&middot;         糖質代謝&#8212;糖代謝および脂質の蓄積に関与する重要な調節因子である糖質応答領域結合タンパク質(ChREBP)と呼ばれる遺伝子の多型性に基づき、サイクリックAMPおよび高脂肪食はChREBPを阻害し、糖の利用を抑制する。
&middot;         肥満&#8212;体重過多の女性で、且つレプチン受容体の遺伝子多型Cキャリアは、ノンキャリアよりも低カロリー食による体重減少が大きかった。
&middot;         中枢神経系&#8212;イチョウ抽出物は43種類の皮質遺伝子、13種類の海馬遺伝子、両脳領域に広く認めら得る他の4種の遺伝子の異なる発現を誘発する。
【００１７】
症例研究:クロムおよびドーパミン遺伝子一般的に身体組成および体重減少に対するクロム塩（ピコリン酸、ニコチン酸）の有効性については未だ議論が続いており、近年の研究ではヒトの身体組成には好ましい変化をもたらすという意見が支持されている。発明者たちは、栄養遺伝学の原理を検証する為、ピコリン酸クロムの研究に着手した。この試験では、肥満の被験者のドーパミンD2受容体遺伝子(DRD2)の遺伝子型を特定した。体重および体脂肪率も評価した。被験者をプラセボ投与群とピコリン酸クロム（CrP)群に割り付け、また、A1/A1アレルまたはA1/A2アレルの群とA2/A2アレルのみの群に振り分けた。脂肪重量の変化、体重の変化、体重の変化率、kgでの体重の変化は有意だったが、DRD2のA1アレルキャリアではいずれのパラメータでも有意な差異がみられなかった。これらの結果はドーパミン系、特にD2受容体の密度により、体重減少および体脂肪の変化に関するCrPの治療効果が明らかに変化することを示唆している。更に、発明者らは、身体組成に関してCrP投与で現在認められている混合的効果は、クロム塩を投与する前にDRD2遺伝子型分析を行って患者を分類することで解決されることを初めて提唱している。
【００１８】
現在、毒素、食事、遺伝子の役割、生物学的応答の関係に興味が集まっている。遺伝学と同様に、特定の毒素のレベルにより、心疾患および医学的状態に対する応答が異なることを示すデータが次々と発表されている。神経興奮毒素とそれが食物に広く使用されていること（特に天然甘味料）に関して興味深いデータがある。Blaylockは鉛、アルミニウム、カドミウム、水銀、マンガン等の毒素の作用と生物学的応答、遺伝子の役割を再考している。人種、食物、ある毒素間の相互反応に関する１つの例として、アメリカ系黒人は乳糖不耐により鉛に対して遺伝的に弱い傾向があり、その結果として食事に含まれるカルシウム量が低くなるということが挙げられる。鉛はカルシウムのように２価陽イオンである為、血中または体内に貯蔵されているカルシウム量が非常に低い個体が鉛に暴露されると、鉛を吸収しやすい。遺伝と貧困がこの脆弱性を促進させる場合においては、これは重要な事態となる。最終的に、黒人が劣っているという一般的な文化的固定概念は、鉛の神経毒性と一致しなければならない。
【００１９】
肥満研究に関して、栄養代謝における遺伝子操作は、遺伝子の過剰発現、不活性化、遺伝子の操作に関する現行の標準的方法に関連するということは注目すべきことである。これら分子学的生物学的手技により、後の世代での遺伝情報管理が可能となり（遺伝子導入技術）、子孫には伝えることができない、標的となる有機体への遺伝物質の独占的受け渡しの考案（遺伝子治療）が可能となる。更に、RNA干渉(RNAi)アプローチの新しい技術により、異なる生物学的機能および機序の評価に適用可能な特定のmRNAを変性させて遺伝子発現を一時的に切断することにより、新しい試験モデルを作製することが可能になる。
【００２０】
DNAをベースにした個別栄養管理&#8212;もし、個人のSNPを特定するコストが数百ドルから数ペニーに下げることができれば、栄養遺伝学を実現する為の正しい道を歩めることは明らかである。現在の遺伝子検査にかかる費用は、出生前に76の疾患を評価する検査が250ドル、アルツハイマーの検査に1595ドル必要である。個人のDNAの遺伝子分析を行う会社は多数存在するが、DNAと個別に必要とする栄養を結びつける会社はほとんどなく、製剤設計に遺伝学的検査または代謝検査、またはその両方を利用する会社はない。他の会社では、様々なサプリメント剤を大量に勧めるが、LifeGenだけはサプリメントの内容を変えることができる。 
【００２１】
一方、栄養遺伝学の新しい領域に関連するツールが利用可能となり、新しいツールが現在進行中である。ある会社ではすでに「個別栄養管理」を取り入れており、健康に関する優先順位を表示するコンピュータプログラムを開発し、個々人が必要とする栄養を特定する約5000のエビデンスに基づいたルールを用いて薬剤と栄養素の相互作用を選択、排除する。一つの例として、被験者自身が口腔内の頬の細胞を拭い、中央DNA研究所にサンプルを提出し、脳に関連する神経伝達物質の遺伝子（セロトニン、エンドルフィン、GABA、ドーパミン、アセチルコリン等）の多型性を調べることができる。その被験者がセロトニン受容体の遺伝子異型（欠損）キャリアである場合は、クロムまたは5-ヒドロキシトリプトファン、またはその両方のようなトリプトファン促進物質を提供することで、受容体の発現増加が誘導されると考えられる。このことは、最終的に体重減少につながる「甘党」に関連した症状の一部を補正する為の補助として重要と考えられる。これは、既に多くの企業で商業的に利用されているBaxterカスタム化パケットシステムを用いて、個人ベースで遺伝子に基づいたプログラムに組み入れることが可能である。私たちは、栄養遺伝学が以前よりも身近なものとなり、波となって動き出すことを信じている。私たちは、LifeGenが、DNAの遺伝子多型や複数変異分析を用いてカスタム化栄養製剤を利用可能とする為に、この遺伝子情報を分析する独自のプロセスを有することをここに公表する。
【００２２】
LifeGenには追加的なDNA検査、アルゴリズム、生産ラインとしての栄養補助食品、一般的な全てのヘルスケアの関心に関連する適応を追及する意図があり、そこには以下のものを含むが、これに限定されるものではない：
&middot;        
12,264,000人のアメリカ人で認められているアルコール中毒 
&middot;        
12,500,000人のアメリカ人で認められている薬物依存症
&middot;        
46,000,000人のアメリカ人で認められている喫煙依存症
&middot;        
60,000,000人のアメリカ人で認められている肥満
&middot;        
11,200,000人で認められている注意欠陥多動性障害
&middot;        
4,000,000人のアメリカ人で認められている月経前不快気分障害
&middot;        
疼痛不耐
【００２３】
科学者たちが私たちのゲノムの機能としての薬物/栄養反応の可能性、学術的、商業的側面を含む結果の理解に献身した為、私たちの未来は明るいと思われる。しかし、特に規制の問題に関しては将来的に注意が必要であり、遺伝子と栄養の相互反応、特にゲノムに基づいた応答に関連する相互反応は、栄養補助サプリメント、機能性食品、個人ベースでの栄養飲料の選択時にさえ個人を支援する確固とした科学的アプローチの次の要となる。栄養遺伝学は、「栄養学的遺伝子療法」と言われるものの鍵であり、その原点から栄養学における大きな波として、遺伝子マッピングが飛躍すると思われる。この仮出願で提供した情報は、この科学的チャンスの確信の証となる。
REWARD DEFICIENCY SYNDROME
報酬欠乏症候群
【００２４】
報酬欠乏症候群(RDS) -炎症、疼痛、その他の状態に関連するものとしてのRDSの潜在的役割を理解する為に、私たちは新しい製剤のサポートの後押しとして重要な情報を提供し、この出願にて提案した。ドーパミンはRDSに関連する機序の主な成分であり、脳機能およびドーパミンD3受容体遺伝子の特定の多型はプロスタグランジン誘導の転写活性の機能に一定の役割を担う為、RDSと関連していると考えられている。報酬欠乏症候群（RDS)は、DRD2ドーパミン受容体遺伝子の欠損、その他ドーパミン作動性遺伝子(D1,D3,D4,D5)による異常な渇望行動に直接リンクする脳報酬系の機能障害に起因する。ドーパミンは脳内で感情を良好に保つ非常に強力な神経伝達物質である。この良感情は、セロトニン、オピオイド系物質、その他強力な脳化学物質等の神経伝達物質とドーパミンの相互関係によって生み出される。セロトニンレベルの低下は抑うつに関連する。（脳内麻薬である）オピオイドレベルが高いことは、良感情と関連している。Kenneth Blumは、脳の報酬中枢のドーパミン作動活性を最終的に制御するこれら強力な神経伝達物質の複雑な相互作用を「脳報酬系」と称した。
【００２５】
DRD2ドーパミン受容体遺伝子に異常を有する個体においては、脳内の報酬中枢で正常な量のドーパミンが使われる為の十分なドーパミン受容体領域が不足する為に、脳内のこの領域のドーパミン機能が低下する。重篤なコカイン乱用者になる傾向があるドーパミン受容体遺伝子に変異を有する個体においては、肥満、過食、極端に低いカロリー摂取による極度の拒食症につながる不健康な食欲や、長時間に及ぶストレスレベルおよびその依存脳により高度の広汎性の渇望行動が惹起される。基本的に、彼らはアルコール、コカイン、ニコチン、糖またはそれらの全て（側坐核[NAcc]にてドーパミンの優先放出の原因になることが知られている物質）を探し求め、ドーパミンD2受容体のTaq1 A1アレルとして知られる遺伝子前駆体に起因するD2受容体の低さを補正する為の自己治癒プロセスとして、ドーパミン経路を活性化する。
【００２６】
全体的な効果は脳報酬中枢のドーパミン活性には不十分である。この不足により、その個体は脳内のドーパミン機能を亢進させる活動に駆り立てられる。多量のアルコールまたは糖質を消費することで（糖質過多）、脳内のドーパミン産生および利用が刺激される。その結果としてコカインの多量摂取、ニコチンの乱用に至る。また、遺伝子の異常は、脳内のドーパミンの利用を刺激する攻撃的行動に関連することも明らかになっている。
【００２７】
報酬欠乏症候群には脳の報酬または快楽メカニズムに感覚遮断がみられるタイプが存在する。報酬欠乏症候群は比較的軽度または重度を呈し、一般的な日常活動からの報酬を得ることが生化学的に困難になる。私たちは、脳内の報酬経路の変化を惹起する少なくとも１つの遺伝子異常を発見したと考えている。それは、ドーパミンD2受容体の遺伝子変異型で、A1アレルと呼ばれる。この遺伝子変異はまた、衝動的行動、強迫的行動、依存的行動の領域にも関連している。報酬欠損症候群の概念はこれらの障害を結びつけ、単純な遺伝子の異常がどのように複雑な異常行動を生起させるのかを説明すると考えらる。
【００２８】
物質使用障害におけるRDSの存在エビデンス。1990年、Blumらは、ドーパミンD2受容体遺伝子座(DRD2)の多型Taq1を用いてアルコール依存症の難治型と同集団のDrd2遺伝子のマイナーアレル(A1)に強い関係があることを初めて報告した。その他の近年の研究では、DRD2遺伝子のA1アレルと物質乱用の受攻性およびその他の強迫的行動の関係が支持されている。この関係は生物遺伝学的疾患モデルの礎の役割を担い、最終的にはより良い診断と標的治療を可能にする。Journal of Psychoactive Drugsにて、この研究の完全なレビューを見ることができる。
【００２９】
この仮特許出願は衝動的行動、依存的行動、強迫的行動を明確に理解する新しい概念の重要性に焦点を当てるものである。いわゆる正常な行動（社会的に受け入れ可能な行動）または異常行動（社会的に受け入れ不可能な行動）のいずれであろうとも、全行動の本当の原因は出生時の個々の遺伝子構造に由来するということが我々の意見である。複数の遺伝子の組み合わせおよび多型に起因するこの素因は、家族、友人、教育状況、経済的地位、環境汚染、食物を含む向精神薬の利用等様々な環境的要素に基づいて様々に表出する。私たちは、これらの行動の素因の核は、正常なドーパミン放出を促す脳内の（中脳辺縁系に位置する）「報酬領域」での神経伝達物質の相互関係により、良好な感情を促す遺伝子セットであると考えている。また、少なくとも一つのメジャー遺伝子、即ちドーパミンD2受容体遺伝子がドーパミンD2受容体の合成に関与しているという意見にも同意する。更に、遺伝子型により（A1アレルとA2アレル）、ドーパミンD2受容体遺伝子が接合部後のこれら受容体の数を決定する。      
【００３０】
ドーパミンD2受容体の数が少ないことは、Eliot Gardnerが一連の研究で発表したように、ドーパミン作動機能が低下していることを示す。ドーパミン受容体が不足している場合、その個体は（糖質を含む）何らかの物質または自己治癒の形としてドーパミン作動系を刺激する行動を模索する傾向がある。これに関しては、アルコール、コカイン、ヘロイン、ニコチン、糖質などの物質が、ギャンブル、セックス等の多くの行動と同じように、側坐核（報酬領域）にて優先的にドーパミンを放出させることが明らかになっている。この前提を理解することで、共通の遺伝学および神経科学に基づいた一見多様な多くの依存症の共通点を説明するモデルとして、報酬欠乏症候群の概念を依存的行動の領域に導入できる。これに関しては、ごく最近、Qing-Shan Yanが、エタノールの腹腔内投与後5〜10分で最高濃度に達した時点で、側坐核の細胞外のドーパミンおよびセロトニンレベルが有意に増加したことを報告し、エタノールの増強特性におけるこれら２種類の神経伝達物質の役割を支持している。更に、Honkanenらはアルコール摂取(AA)ラットが非摂取（ANA)ラットと比べて、基準時のドーパミン放出レベルが低く、ドーパミンがAAラットにおける高いアルコール嗜好に一定の役割を担っていることを示した。Nora Volkowらのグループによる重要な研究では、ラットのアルコール摂取におけるドーパミンD2受容体遺伝子の役割を更に支持している。彼らは、ラットの側坐核にドーパミンD2受容体遺伝子のｃDNA構築体を移植することで、その後4日間の処置により、ドーパミンD2受容体は投与前の150%に増加し、アルコール摂取量が50%にまで減少したことを明らかにした。8日後にはD2受容体密度は投与前のレベルに戻り、アルコール摂取行動が再開した。24日後に同じ構築体を投与したところ、同様にD2受容体密度が増加し、アルコール摂取量は半減した。この研究グループはマウスでもこの作用を確認している。
【００３１】
報酬遺伝子と依存脳&#8212;1990年、Kenneth BlumとUCLAのErnest
P. Nobleおよび我々の仲間が共同で、特定の遺伝子異常がアルコール依存に関連していることを示す論文を発表した。残念なことに、私たちが発見した「アルコール依存遺伝子」は誤って報告されることが多い。こういう誤った解釈はよくあることで、読者は「肥満遺伝子」または「犯罪遺伝子」の報告を思い出すことだろう。これらの報告は、一つの遺伝子と特定の行動の間の関係が１対１であると示している。言うまでもなく、アルコール依存症、肥満、犯罪行動に対して一つの特定の遺伝子が存在するのではない。しかし、これらヒトの行動の複合的問題は特定の遺伝子群とは関連していないと反対意見を強く主張するのは浅薄である。むしろ、身近にある問題は、特定の遺伝子群と行動がどのように関連しているかを理解することである。
【００３２】
過去9年間において、科学者たちは特定の遺伝子と様々な行動障害の関連を追及してきた。分子遺伝学においては、コントロール集団と比べて、特定の疾患または状態にある遺伝的に関連のない個体において遺伝子変異（アレル）が統計的に有意に発生することとの関連が言及されている。Blumらの一連の研究において、アルコール依存症と関連があることがわかっている遺伝的異常が、他の依存的行動、強迫的行動、衝動的行動を有する個体にも認められることが報告されている。そのリストは長く、注目すべきものであり、過食、肥満、トゥレット症候群、注意欠陥多動性障害（ADD含む）、病的ギャンブルから構成される。私たちはこれらの障害が、報酬的な特定の行動のプロセスで快楽を与える脳内の（細胞およびシグナル伝達分子から成る）「習得」回路である共通の生物学的物質によってリンクしていると考えている。人々が安全、温かさ、満腹感に対していかに前向きに応答するかを考えてみよう。これらの必要性が脅かされる、または満たされない場合に、私たちは不快感や不安感を経験する。脳内の報酬プロセスにおける細胞内シグナル伝達を変える先天的な化学的不均衡は、個人の良好な感情を奪い、不安や怒り、負の感情を和らげられる物質を渇望する。この化学的不均衡には、「報酬欠乏症候群」と呼ばれる一つ以上の行動障害として現れる。
【００３３】
この症候群には脳の喜びのメカニズムの感覚遮断が含まれる。それは比較的軽度または重度を呈し、一般的な日常活動からの報酬を得ることが生化学的に困難になる。発明者らは、脳内の報酬経路の変化を惹起する少なくとも１つの遺伝子異常を発見したと考えている。それはドーパミンD2受容体の遺伝子異型の一つで、A1アレルと呼ばれ(low D2 receptors)、古来の天然特性を持つと考えられている。この異型は肥満と同様に、アルコール依存症との関連が明らかになったものと同じ異型である（以下参照）。
【００３４】
私たちは、A1アレルが、過食の前駆症状を含む衝動的行動、強迫的行動、依存的行動の領域にも関連することを示すエビデンスを調査する。報酬欠損症候群の概念はこれらの（衝動的/依存的/強迫的）行動を結びつけ、単純な遺伝子の異常が複雑な異常行動をどのように生起させるのかを説明すると考えらる。不思議なことに、D2受容体の正常な補体を有するアメリカ人の約3分の２にみられる、いわゆる「正常な」異型であるA2と比べて、A1キャリアでは過食、体脂肪率が高い、生得的に糖質を欲求する傾向がみられる。
【００３５】
報酬のバイオロジー&#8212;脳内の快楽および報酬系は1954年に偶然発見された。アメリカの心理学者James Oldsはラットの脳の修正プロセスを研究している時に、一般的に感情を司ると考えられている脳の深部構造領域である辺縁系の一部に誤って電極を埋め込んだ。脳に電極が埋め込まれたことで実験動物自身がレバーを押してこの領域に刺激を与えることができるようになった時、Oldsはラットがほぼノンストップでレバーを押し続けることを発見し、その数は１時間で5,000回に及んだ。実験動物は、睡眠以外の全てを自身の刺激に費やした。また、レバーを押す為に強い疼痛や困難にも耐えた。Oldsは、これらの実験動物に強力な報酬を与える辺縁系のある領域を発見した。ヒトを対象としたOldsの研究では、脳のある領域（辺縁系にある視床下部内側）への電気刺激がオーガズムに似た性的刺激感を与えることが明らかにされた。脳内の他のある領域を刺激すると、被験者はネガティブな思考を排除する一種の浮遊感を経験した。これらの発見により、快楽は複雑な報酬-強化系にリンクする明確な神経学的機能であることが示された。
【００３６】
脳の報酬系について、一つの反応により他の反応が誘発されるカスケードとして考えることが有用である。個々のニューロンレベルにおいて、報酬カスケードは多くの神経伝達物質による触媒作用を受ける。各神経伝達物質は特定の種類の受容体に結合し、特定の機能を表出する。ニューロン上の受容体への神経伝達物質の結合は、錠前に鍵を差し込んだ時のように、カスケードの一部においてある一つの反応を誘発する。これらの細胞内カスケードの崩壊が、報酬欠乏症候群のもう一つのタイプとなる。
【００３７】
報酬のカスケード理論 - 過去40年間、薬物依存の根底にある神経化学系および神経解剖系の研究に多くの関心が向けられてきた。アルコール、オピエート、コカイン、糖への依存に関する神経薬理学をベースとした研究では、共通の生化学的機序が関係していることが指摘されている。それは、辺縁−側坐核−淡蒼回路が薬物報酬効果の発現に関する重要な物質であるかのようである。しかし、乱用された各物質は異なるステップでこの回路に作用するように見えるが、最終的な結果は同じであり、NAccおよび海馬等の強化領域での報酬の主な化学的メッセンジャーとしてドーパミンが放出されることになる。正常な人では、神経伝達物質（脳のメッセンジャー）は刺激または阻害パターンを持って作用し、カスケードのように、複合的な刺激から複合的な反応パターンへと下向きに広がる作用が好感情を保つ：最終的な報酬（報酬のカスケード理論）。神経伝達系は非常に複雑であり、完全には理解されていないが、ヒトの脳内の中脳辺縁系の主な中心的報酬領域を図3aおよび3bに要約した。
【００３８】
報酬領域では以下の相互作用が生じる：
1.海馬（I)のセロトニン(1)がオピオイド受容体を間接的に活性化させたり、腹側被蓋野A10(II)内のエンケファリンを放出させる。エンケファリンは、黒質A9領域（III）で分泌されるGABA（3)の発火を阻害する；
2.GABA  B受容体(4)を介して作動するGABAの通常な役割は、側坐核（IV）で作動する為に、腹側被蓋野（II）で放出されるドーパミン(5)の量を阻害およびコントロールすることである。ドーパミンが側坐核内で放出されると、重要な報酬領域であるドーパミンD2受容体(6)が活性化する[D2を含め少なくとも5種類のドーパミン受容体が存在する]。また、この放出はGABA(8)を介して作動するエンケファリン(7)により制御される。エンケファリンの供給は、エンケファリンを破壊する神経ペプチダーゼ(9)の量によりコントロールされる。
3.ドーパミンは扁桃内(V)にも放出される。ドーパミン(10)は扁桃から、海馬(IV)およびCAに至り、他の報酬領域で細胞群（VII）がドーパミンD2受容体(11)を刺激する。
もう一つの経路には、正確には特定されていないがCAx(IX)といわれる細胞群周辺を中心とする報酬領域にて、海馬に線維が投射される青斑A6(VIII）内のノルエピネフリンが関与する。海馬内でGABA  A受容体(13)が刺激を受けると、CAｘ領域でノルエピネフリン(14)が放出される（図3b参照）。
【００３９】
海馬内の糖受容体(GR)は複雑に絡み合い、最終的に側坐核でのドーパミン放出を誘導するオピオイドペプチドとセロトニン作動系を「リンク」させる。BlumとKozlowskiが定義した「報酬のカスケード理論」では、これらの相互作用は大きな系統の下位系統の活動として考えられ、同時または連続的に発生し、不安、怒り、自尊心の低さ、その他「悪感情」、または悪感情を忘れさせる砂糖のような物質に対するカスケードを融合する。明らかに、体重過多の個人の多くは、他の向精神物質（アルコール、コカイン、ニコチン等）も乱用する。アルコールは、セロトニン、オピオイドペプチド、ドーパミンの相互作用等のイベントカスケードを介して中脳辺縁系のノルエピネフリン線維を活性化する。より直接的な形として、神経アミンの縮合物TIQのその後の生成により、アルコールはオピオイド受容体と相互作用する、またはドーパミン作動系に直接作用する。
【００４０】
糖質の過剰摂取のカスケード理論においては、遺伝子異常、長期間のストレス負荷、長期間の糖分乱用が、動物およびヒトの両方における異常渇望行動の自立パターンを誘導する。T.K. Liらが行った物質嗜好ラット(P)[糖質、アルコール、オピエート等を要求]および非嗜好(NP)ラットを用いた一連の研究では、動物モデルによりカスケード理論が支持されている。彼らはP群のラットが以下の神経化学的プロファイルを有することを発見した：
&middot;        
海馬のセロトニンニューロンが少ない；
&middot;        
（放出量が少ない為）海馬のエンケファリンレベルが高い；
&middot;        
側坐核内のGABAニューロンが多い；
&middot;        
側坐核のドーパミン供給が減少した；
中脳辺縁領域のドーパミンD2受容体密度が低下した；
【００４１】
このことは、4つの部分のカスケードの配列が、重要な報酬領域におけるドーパミンの総放出量を低下させることを示している。このことは、McBrideらがシナプスでのセロトニン供給を増加させる物質を投与する、またはドーパミンD2受容体を直接刺激することで、渇望行動が抑制されうることを発見したことで、再確認された。具体的には、D2受容体作動薬はアルコール嗜好ラットにおけるアルコール摂取量を抑制したのに対して、D2ドーパミン受容体遮断薬は近交系動物のアルコール摂取量を増加させた。
【００４２】
エンケファリン阻害物質と渇望行動 - 前述したように、オピエートまたはオピオイド、またはその両方は動物およびヒトにおいて食物摂取量を増大させることが知られているが、一部の論文にて、特に、ある人が栄養源（糖／糖質）の大量選択を考慮した場合に、食物摂取の反抑制が起こることを示している。更に、Broekkampらは脳の腹側被蓋野A10領域へのエンケファリン注入が、中脳辺縁系のドーパミン経路を刺激することで惹起される効果を思い出させるような、短時間の遅延を伴う行動刺激を誘発したと報告した。摂食は、後視床下部、側坐核、扁桃等さまざまな脳構造におけるドーパミンレベルを増大させることが明らかになっていることから、これは摂食行動に関して重要なことである。
【００４３】
十分な濃度のドーパミンが食物摂取を阻害することはよく知られている。GilmanおよびLichtingfeldは糖質の過剰摂取（過食等）に対する適切な治療として、ブロモクリプチン（または自然に放出されたドーパミン）等のD2不足を補う選択的D2作動薬を提唱している。これについては、Chesseletらがプッシュ・プルカニューレテクニックを用いて、エンケファリンを局所投与した後に「脳報酬中枢」内のドーパミン放出を誘導することを実現し、これによりデルタ受容体刺激による制御が示唆された。実際に、（オピオイドペプチド変性酵素阻剤）Kelotorpanは脳のペプチダーゼによる潜在的なコレシストキニン-8(CCK-8)の変性を保護すると考えられる。この重要な満腹神経ペプチドは側坐核内にドーパミンと共に局在し、CCK-8、ドーパミン、（エンケファリン等の）内因性オピオイドペプチドの間には緊密な相互作用がある。オピオイドペプチドは主要栄養素の摂取に関与するだけでなく、脳の自己刺激行動と同様に物質欲求にも関係している。実際に、「脳報酬カスケード」だけでなく、「報酬欠乏症候群」として定義される多くの依存的行動、強迫的行動、衝動的行動を惹起する異常な報酬カスケードにより誘発された後遺症をも支持する多数の動物実験がある。
【００４４】
これに関して、Blumらはエンケファリナーゼ阻害剤を継続的に投与することで、遺伝的にアルコール嗜好性のC57BI/6Jマウスのアルコール探索行動を逆転させた。Georgeらによる他の研究では、エンケファリンの変性促進に起因すると考えられるシナプスを介したエンケファリンペプチドの相対的欠乏が、C57BI/6Jマウスのアルコール摂取量の増加に関与すると結論付けられている。更に、他の研究では、ラットによる脳内の自己刺激は、側坐核内へ強力なエンケファリナーゼ阻害剤ケラトロファンを微量注入することで抑制されることが示された。
【００４５】
脳内の低ドーパミン作動機能と自己治癒プロセス -渇望行動の根底にある神経伝達機能に障害が認められて以来、これらの障害が薬物、ニコチン、アルコール、食物の使用によるドーパミンの放出増加により軽減されることから、各試験で述べられているように、エンケファリナーゼの阻害が神経伝達物質の不均衡を同様に補償すると考えられる（オピオイド、渇望行動が軽減）。糖質の摂取過剰が、低ドーパミン作動性機能（「報酬カスケード」の障害）による全身性の渇望行動（「報酬欠乏症候群」）であることを理解する試みにおいて、科学者たちは、（合法または違法の）生化学的試みによる各個人の自己治癒が、（アルコール、ヘロイン、コカイン、糖などによる）薬剤−受容体間の活性化を介して低ドーパミン作動性の脳活動を抑制すると考えている。これが報酬の欠如の代用となり、一時的な良感情が獲得されると推測される。
このいわゆる自己治癒プロセスの説明を補助する為、乱用される多くの薬物の強化特性には共通の神経化学的経路、特に中脳辺縁系のドーパミン系が関与していると考えるのが妥当である。これに関して、糖、オピエート、ニコチン、コカイン、テトラヒドラカンナビノール(THC)、エタノールは、辺縁系のドーパミンニューロン、側坐核の第一末端領域の少なくとも一つで、直接的または間接的にドーパミンの放出を促進または再取り込みを阻害することが報告されている。
【００４６】
遺伝学的に交配させた動物モデルの多くの研究において、非嗜好群の実験動物と比べて、嗜好群ではD2受容体領域が小さいことによる物質探索行動にD2ドーパミン受容体が関与することが支持されている。これらの観察からの一つの推測は、エタノールの摂取は、他の物質（糖など）の自己摂取と同じく、ドーパミン受容体を操作することで変化するのではないかということである。興味深いことに、Gardenerは複数の物質を要求するLewisラットの側坐核の緩徐なドーパミン放出を含む全身性の物質行動に「報酬欠乏症候群」を確認している。
【００４７】
報酬欠乏症候群：ヒトでの研究 - 神経伝達物質（前駆アミノ酸ローディング技術、エンケファリナーゼ阻害）を用いた報酬欠乏症候群に関してのヒトでの臨床試験の結果より示されたのは：
&middot;         アルコールおよびコカイン渇望の低下
&middot;         ストレス率の低下
&middot;         医学的アドバイスに抵抗した（AMA)の治療中止例の減少
&middot;         回復の促進 
&middot;         再発率の低下
&middot;         炭水化物の過剰摂取の低下
&middot;         体重の減少
&middot;         体重の再増加の予防
&middot;         糖分の渇望低下
&middot;         インスリン感受性の増進
&middot;         コレステロールの低下
&middot;         記憶および集中力の増進
麻薬拮抗薬へのコンプライアンス上昇。
RDSの様々な領域に作用することが報告されている前駆アミノ酸およびエンケファリナーゼ阻害を用いた研究が多くあった。
【００４８】
【表１−１】
2011528321.tif 000003
【表１−２】
2011528321.tif 000004
【表１−３】
2011528321.tif 000005
【００４９】
ほとんどは、最近では、医学のイェール大学、コネチカット保健センター大学でオーティスと仲間の研究は、コカイン、モルヒネ、同様に様々なメソ−リンビックドーパミンシステムの中にある様々なバイオケミカル適合の結果を生むアルコール、そしてそれは上に関連して"神経経路の構造と機能特性の顕著な変化の元となる"かもしれない。脳の報酬カスケード図は（ドローイング3B）は、それ以降、"報酬遺伝子"を探す為の青写真となった。我々は、報酬不全症候群は衝動的、中毒強迫疾患として分類されることができる広い意味での混乱をもたらすのではないかと予想している。衝動的な症状は、注意欠陥障害、トゥレット障害が含まれています。中毒性疾患は、アルコール、薬物、ニコチン、そして最も重要な食品を含む行動を求めている。強迫的な疾患は病的賭博や過度の性行為が含まれている。人格障害の観点では、行動の障害、反抗挑戦性障害、反社会性人格障害、統合失調症/回避的行動、暴力的な攻撃行動（図1を参照してください）が含まれている。 
【００５０】
報酬遺伝子 - 歴史的背景 - 1980年代後半、ブルームはアーミッシュの間で双方向極性感情障害のチロシン水酸化酵素遺伝子座で11番染色体上にある相違に関するジェーンイングランド（1987）のレポートに触発された。分子遺伝子の観察はブルームに熱意を与えたアルコール依存症の継承に関する現在のリサーチと関連があり、アルコール依存症とノンアルコール依存症の間の潜在的な遺伝的差異を調査し関連付けた。彼らは、違いの一つは、脳内のシグナル分子の化学物質の活動であったとされていた事に疑いを持った。二年のコースでは、彼らは8遺伝子マーカーを様々な神経伝達物質とメタボリックエンジン（セロトニン、内因性オピオイド、GABA、トランスフェリン、アセチルコリン、アルコール、アルデヒド脱水素酵素を含む）を比較した。各例において彼らは遺伝子マーカー、そしてアルコール依存症の間に直接関係を見つけられなかった。最後に、我々は前述のように、ブルームとノーブルと、他人がドーパミンD2受容体-ドーパミンD2受容体遺伝子の間に横たわる遺伝子を制御する為の研究を始めた。彼らは、ドーパミンD2受容体遺伝子および重度のアルコール依存症の間に非常に有意な関連性を発見した。元の研究では、アルコール依存症者の70％以上が慢性の肝臓疾患とアルコール依存症の肝硬変を持っていた。すぐにこの最初の研究は米国医師会（JAMA）で発行されたジャーナルに掲載され、他の多くの研究も否定的だった。否定的な研究は、十分にアルコール中毒、薬物乱用の排除そしてその他過剰な炭水化物と重要度の低いアルコールを含むその他関連した「報酬行為」をコントロールする事に失敗した。この点では、キャサリンネイスワンガー博士と、ピッツバーグ大学（アルコール依存症とアルコール乱用の国立協会によって設立された）のシャーリーヒルは、D2 A1の対立やアルコール依存症の強い関連性を発見した。ヒルは文献で報告された失敗は制御できない事に起因すると発表した。彼らの提案は、大幅に"スーパー"の適切な使用を強化しており、これは、複雑な行動の病気の研究をする時特に重要です。同じ研究者らは、ドーパミンD2受容体遺伝子および重度のアルコール依存症、早期発症、物理的な依存症状、反社会性人格障害との関連したの証拠を発見した。
科学的サポートアルコールは一般的なメカニズムを沈静する
【００５１】
1970年代、いくつかのアルコールへの渇望の動きを伴う脳内の化学物質は、ヘロインやモルヒネなどのアヘン剤のそれに類似していると仮定した。実際には、両方のアルコールと麻薬麻薬拮抗薬のナロキソンとの中枢神経系の応答をブロックすることが示された。この間、複数の研究は、身体科学の上に構築された。（低エンドルフィンのレベルで）マウスを受け入れる遺伝子繁殖アルコール、特にアルコールへの渇望を減らすために、共通に左右する要因を探る試みでは、物質D -フェニルアラニン（ペプチドの分解を阻害することで知られる物質）はエンドルフィンの脳のレベルを高めながら、抗うつ薬として、大幅にこれらのよく飲むマウスのアルコールの受け入れを減少させた。脳内のエンドルフィン注射はストレスが行動を求めて、アルコールの併用減少と脳内エンドルフィンの減少をもたらしたことが明らかになった。また、報酬センターへのエンドルフィンの脳内注射が大幅にアルコールを好むラットやマウスのアルコール摂取量を減少させることがわかった。
【００５２】
その後、1年（人間の20年に相当）のアルコールを飲んだゴールデンハムスター（アルコール好き）の脳（大脳辺縁系）の分析、非飲酒ゴールデンハムスター（ノンアルコール）と比較して脳のエンドルフィンの大幅な削減の結果に至った。これはモルヒネが脳のエンドルフィンの削減tに影響することが判明した。
【００５３】
これら2つのレポートが出版された直後から非飲酒の人間と比較して20年以上のアルコールを飲んだ人間の脳の報酬エンドルフィンの3分の1に減少していたことが明らかになった。中間レベルが適度なアルコール摂取量やアルコールを嫌うマウスの結果、エンドルフィンの高い脳のレベルをもたらした。アルコールや薬物探索行動の個人の3つのタイプに分類されたこれらの実験に基づく。タイプ1 =遺伝的にエンドルフィンの低水準と傾向、タイプ2 =エンドルフィンの低レベルの応力誘起、タイプ3 =アルコール/麻薬はエンドルフィンの低水準を誘導する。その結果多くの研究がナルトレキソンのような麻薬拮抗薬は大幅に人間のアルコールやモルヒネ消費量を削減することができた。
脳の報酬カスケード
【００５４】
別のサブシステムの相互作用の元で"脳の報酬"の多くの大規模なグローバルシステムに一緒にされます。これらの活動は、滝のように合併、同時に特定の順序で行われます。最終的な結果は、平和、喜び、また、これらのシステムは正常に動作する時よく働く。欠損や不均衡がある場合、システムはよく不安、怒りの感情、自尊心の欠如、またはその他の"気持ち悪い"等の感覚を引き起こして、異常動作します。これは、物質の欲求につながり過度の炭水化物、アルコールやコカイン、または強迫的ギャンブル、過度のセックス、仕事中毒、またはリスクの高い活動に従事するなどの他の中毒性行動による気分の悪さを改善する。
【００５５】
我々は両方のグルタミン酸とエンドカミノ経路は、n個の側坐核でドーパミンのを優先的に開放を引き起こすGABAニューロンに当たる抑制プロセスに関与していることを認識している。原因もNMDA受容とCBI受容体との相互作用がある。
セロトニン作動性システム
【００５６】
60年代後半の多くの研究では、セロトニンとアルコール摂取量との関係を示し始めた。これは、セロトニンやストレスの低脳レベルの間に有意な関係を示す初期の研究と関連したものだった。そしてそれはストレスが異常な飲酒行動を誘発することが示された。その後、それはストレスと低脳のセロトニンのレベルが高いのアルコール摂取量にリンクされていることが示された。別の研究では、それはあなたが多量のアルコール摂取を引き起こす暗いクローゼットの中に（アルコール好きでないネズミ）を入れるとよくアルコールを摂取するようになる。更には、もし、昼間にはアルコール好きでないネズミは暗いクローゼットの中にいたかのように飲む。更にもしあなたが松果体を制御する神経を切断する場合、この効果は取り除かれる。これはよくメラトニンは、セロトニンの合成に関与していることが知られている。夜のセロトニンがこのように低い場合で飲酒行動が上がります。メラトニンの注射が増加する脳のセロトニンの注射は日中でも飲む量は減少した。次に、これと他の薬理学的証拠に基づいて、大手製薬会社はゾロフトのようなセロトニン取り込み阻害剤と異常な飲酒行動を減らすために、この経路を対象とした。しかし、その話には続きがあった。
エンドルフィナジックシステム
【００５７】
70年代と80年代との間に脳内化学物質の誘導が示唆された一連の論文は、アヘンとTIQのことがリンクされている鎮静剤と共にアルコールと呼ばれる。TIQはアルコール齧歯類やサルの脳で発見され、麻薬のような鎮痛活性を有していた。それらの薬理学的効果はナロキソンによってブロックされたTIQは、アルコール摂取量の大幅な削減を誘発する。エンドルフィンと同様、それらムーアヘン受容体は、エンドルフィンのプロファイルと同様のもおを持っている。したがって、多くの研究も日だけでなく、このリンクを表示し続けますが、アルコールや他の渇望行動のエンドルフィンの重要な役割をサポートしています。
【００５８】
最近の研究では、アルコール依存症にエンドルフィン接続を強調している。単発のアルコール注射〜高アルコールまで好むネズミは血液のエンドルフィン濃度の上昇につながります。 FDAの承認をアルコール依存症を治療する新しい薬はアカムプロセートと呼ばれています。この薬は、エンドルフィンの血中濃度を高めることができます。ただし、重要と思われるものはアカムプロセートがアルコールを誘発する、脳のエンドルフィンの損失を引き起こすのを防止します。エンドルフィンがバランスのとれた脳や食品、渇きとセックスの正常な生理的欲求の欲望を提供するために脳のコンポーネントとして重要でまた必要とされる。これは抗アルコールの影響の為のメカニズムの一つであり、内因性オピオイド系を調節することそれが締結される可能性があります。
ギャバジックシステム
【００５９】
GABAは脳の中で最もユビキタス阻害化合物である。この物質は、よく脳の受容体システムのベンゾジアゼピン（心を落ち着かせる化学トランキライザー）を知っているので抗不安としては、脳の報酬系の天然脳内化学物質に作用します。多くの研究では、アルコールのアクションとGABAのユニークな関係を示しています。
【００６０】
GABAに関連する重要な発見の1つが別の重要な化学脳報酬メッセンジャードーパミン（DA）を調節に関与しているということである。実際には、あなたが脳の報酬サイトでDAの神経分泌を抑制する傾向があるGABAを有効にする場合、あなたがGABAを阻害するよう場合は、脳の報酬サイトでのDA放出を増加される。実際には、これはアカンプロセートの作用に関与する第二のメカニズムである。それはちょうどそれをするように設計された。また、あなたも同様にカンナビノイド受容体を刺激することによって（例えばマリファナ）これを達成する可能性がある。それもその慢性アルコールはGABAの作用を低減知っているので、高アルコール消費量の下でわずかなDA開放とこのように強力な欲求の応答がない理由を説明するのに役立つ。 DAは確かに脳の"喜びの分子"と抗ストレス物質である。それは、食品、喉の渇きとセックスの正常な生理的欲求のための低渇望のときに作用する。このGABAは- DAの接続のブロックが正常な生理的ドライブまたは報酬（DAの応答をさえぎる）を防ぐことが長期的に（短期は、中毒の分野で多くの提案を修正）陶酔感誘発即時薬を減らすことが、気分障害を引き起こす（うつ病、より多くの欲求の動作）。 FDAは薬アコムピィアに拒否され、カンナビノイド受容体拮抗薬に拒否されてきた。ドーパミン作動系
【００６１】
中毒分野で働いている70年代の科学者は、DAの潜在的な接続を（うつ病、統合失調症と渇望の動作など）精神状態の様々な形態を示すようになった。当時も今も多くの研究では、DAおよびアルコールの薬理学的効果を接続している。この相互作用を説明するために最初の研究の一つは、げっ歯類のアルコール誘発性の離脱症状は、L -ドーパの注射（DAの生産に必要な）、さらにはDAによってブロックされることを示した。物質を誘導この喜びは、アルコールによって解放される側坐核（脳の報酬サイト）で発見され、そのリリースはGABAはによって制御されます。これは、よく知られている（すなわち、薬、砂糖、性別、など）すべての形態の渇望の動作を減らすことができる脳内のDA受容体部位を刺激する物質。ここで重要なのはDAの活性化を伴う治療のターゲットが実際に行動を求めている物質に最善の方法かもしれないということである。
【００６２】
したがって、このような背景と我々が提案している何かが脳の報酬カスケードと呼ばれる。視床下部のセロトニン系のこのカスケードの刺激ではエンケファリンの放出を引き起こすセロトニンのデルタ/ムー受容体の刺激につながる。エンケファリン作用性のシステムの活性化はGABAニューロンのμ受容体のエンケファリン刺激による黒質でGABA伝達の阻害を誘導する。この抑制効果は、GABAの活動の微調整が可能になる。これは、側坐核（脳の報酬サイト）の投影面積でドーパミンの通常のリリースを提供している。このようにDAのリリースでは、よく、"報酬"と"幸せ"感を誘発する。報酬欠乏 - 大胆すぎるされることなく、両方の医薬品および栄養補助食品の介入によってDAの活性化を回避IPアドレスを保持するすべての企業は、世界で最も壊滅的なジレンマ'のいずれかの重要な鍵を握る可能性がある。
報酬欠乏症候群の概念
【００６３】
1980 年代初頭まではアルコール中毒症には遺伝子の前躯物質があり非常に高い遺伝率であるいわれていました。遺伝子関連の発見に関連する遺伝学的な分野は今その端緒に付いたばかりです。実際に、1970 年代後半から 1980 年代初頭にはハンティングトンような単独の遺伝子疾患でさえ科学者はそれが遺伝子に関連するものだとは理解していませんでした。Restriction Fragment Length Polymorphisms (RFLIP) と呼ばれる新手法を用いたハーバードの科学者たちこの難治性疾患の遺伝子を発見しました。その後、1987 年にこの手法を用いた科学者がアーミッシュの一人のうつ病が遺伝子に関連することを最初に発見しました。これがアミノ酸チロシンの DA に関する話で語られた遺伝子です。これが他の科学者たちを刺激し、この手法を使用したアルコール中毒症と呼ばれる別の複雑な疾患の遺伝子を研究する端緒になりました。その結果がドパミン D2 受容体遺伝子 (DRD2) と重度のアルコール中毒症との関連付けでした (詳細は以下参照)。 
【００６４】
さまざまな論争を経て、世界中で遺伝子のアルコール中毒症に関連する多くの発見がありました。JAMA で「専門家がアルコールの遺伝子」を発見したとの誤報にもかかわらず、科学者は誰一人アルコール遺伝子を発見したとは発表しませんでした。科学者たちは「報酬遺伝子」を発見したと明確に発表しました。これがまたアルコール中毒症や年少者のアルコール依存症のみならずコカイン依存症、ヘロイン中毒、喫煙、大麻中毒、ADHD、ツレット症候群、自閉症、チック、弱年性交、自己防衛 (嘘つき)、病理学的なゲーム依存、肥満、BMI、過食症、体脂肪率、エネルギー消費、病理学的攻撃性、ストレス適応不能症、分裂病質、グルコース代謝、記憶、買い物依存症およびその他の依存症を含む A1 対立遺伝子と呼ばれる DRD2 遺伝子変株との関連に関する多くの発表につながりました。ベイズの定理 (16 世紀の修道士の名前) を使用した計算では出産時に DRD2 A1 対立遺伝子を持つこれらの陽性キャリアはこれらの一つ以上の行動をする確率が 74% であるといわれています。これらの行動は「報酬欠乏症候群 (RDS)」に分類されます。
【００６５】
この概念は 1996 年に英王立医療協会の科学雑誌に最初に発表されました。それ以来、この新しい概念に関するますます多くのレポートや発表がなされています。この概念に関する多くの他の遺伝子や変株 (多型現象と呼ばれる)が科学文献で発表されています。これらの遺伝子には脳-報酬相互作用 (遺伝子関連の合成、放出メカニズム、第 2 メッセンジャー応答、シナプス活性遺伝子 [伝達・遺伝子］、異化作用および代謝などに関わる遺伝子) に含まれる同様のシステムを含むものと思われます。このシステムにはセロトニン、オピオイド、カンアビノイド、ガバージック、ドパミン作用などが含まれます。
【００６６】
脳報酬回路、特にドパミン作用系やドパミン D2 受容体が報酬メカニズムに関わっていることがわかってきました (Blum、1991)。中脳辺縁領域の神経伝達物質の作用効果にはドパミン (DA) が側坐核でニューロンから放出されたときの「報酬」が含まれ、ドパミン D2 受容体と相互作用します (Blum ら。1996b、Blum および Braverman、2000、Di
Chiara、1999、Di Chiara、2002、   Di Chiara ら。1999、Koob、2000、2003、Koob および Le
Moal、2001、Noble ら。1991、Volkow ら。2001、Wightman および Robinson、2002、Wise 2002)。「報酬の連続的相互作用」(Blum および Kozlowski、1990)
によりセロトニンを放出し、視床下部でエンケファリンを刺激し、黒質で GABA を阻害し、側坐核または「報酬サイト」で放出した DA 量を調節します (Gessa ら。1985、Yadid、1994、Parsons ら。1996、Halibus
ら。1997、Dick ら。2004)。側坐核の通常の状態では DA が通常の衝動の維持に作用していることがよく知られています。
【００６７】
実際に、DA は「快楽分子」として知られるようになりました (Hall および Bloom、1977、Blum、1991、Comings 
ら。1991、Koob、1992、Nakajima、1989、Blum ら。1996c、Miller ら。1999) および「抗ストレス分子」(Comings ら。1996、Kreek および Koob、1998、Pani ら。2000)。DA がシナプスに放出されると、DA は多くの DA 受容体 (D1-D5) を刺激し、それによって多幸感を増幅しストレスを抑制します (Robinson および Berridge、1989、Blum および
Braverman、2000)。  
【００６８】
文献上の一致した考えでは、脳報酬回路あるいは連続的相互作用で機能不全があった場合、それはある種の遺伝子変株 (多遺伝子)、特に Gardner
(1997) 提唱の DA 系のドパミン欠乏特性によるもので、その人間の脳にはドパミンの活性が必要になります。この特性が複数の薬物への依存衝動につながります (Blum ら。1996a、b、Comings ら。1994、Comings
および Blum、2000、Volkow ら。2001). これはアルコールやコカイン、ヘロイン、大麻、ニコチンおよびグルコースなどの精神刺激薬がすべて活性化および願望行為を緩和する脳 DA ニューロンの放出を促すのでそれは事実であるということになります (Di
Chiara、および Impereto、1988)。  
【００６９】
この考えは Blum ら (1990) による最初のレポートおよびその後の研究 (Blum ら、1991、1993) によるドパミン
D2 TaqA1 対立遺伝子と重度のアルコール中毒症および A1 対立遺伝子キャリアの D2 受容体減少の発見などとの関連においてさらに支持されています (Noble ら。1991、Hietata、1994)。国立研究所のアルコール依存やアルコール中毒症に関する最近の母集団調査 (Xu ら。2004) は、物質使用障害 (SUD) ｛アルコールおよびヘロイン｝の D2 ドパミン受容体遺伝子 (25.8kb 領域のハプロタイプ遮断) の役割を支持しています。ポジトロン断層法 (PET) の使用によりアルコールや薬物依存者の D2 受容体レベルが非依存者に対して実質的に低いことが判明しています (Volkow ら。1996). さらに、Volkow のグループは高レベルの D2 受容体を有するものは精神刺激薬の効果を好まず、一方で D2 受容体の低い人は精神刺激薬を好む傾向にあると確認しています (Volkow ら。2001). 動物実験では、D2 遺伝子の側坐核への直接的なベクトル ディバリによる D2 受容体の過剰表徴がアルコール消費の大幅な低減につながります (Myers および Robinson、1999、Thanos
ら。 2001). 
【００７０】
1995 年に Kenneth Blum 博士により最初に記述され、1996
年に出版された報酬欠乏症候群 (RDS) では遺伝子多形現象を依存、強迫および衝動の異常行動につながるドパミン機能不全の共通認識に関連付けています (Blum ら。1996b)。多くの自然の報酬がドパミン神経伝達を促進します。
【００７１】
例えば、楽しく食べたりセックスをするとドパミンのレベルが上がります。これらの図は動物の脳で測定した食べ物やセックスの刺激でドパミンのレベルが上がることを示しています。この基本メカニズムは入念に構成し生存に重要な通常の活動に報いるために進化に沿って校正してあります。しかし、この報酬回路で遺伝子的に予め欠乏症に導く DRD2 遺伝子 Taq 1 対立遺伝子を含むある種の遺伝子があります。この欠乏症が物質または活動への願望をもたらします。薬物乱用によりドパミンの神経伝達が促進されます。薬物はこれらの脳領域を活性化 (一般的には自然の報酬よりさらに効果的に) するために乱用には危険性が付きまといます。
【００７２】
ドパミン細胞活動における薬物による継続的な障害は脳に対して長期的かつ有害な影響を及ぼします。これらの影響は脳画像技術で検出できます。例えば、ポジトロン断層法 (PET) はパワフルな技術で脳における機能的な変化を確認できます。PET を使用した以下の画像は異なる物質に依存した脳の変化、特にドパミンを含む構造変化を表したものです。ドパミン D2 受容体は脳でドパミンを結合する 5 つの受容体の一つです。以下の画像は、左側の脳は正常で、右側の脳はコカイン、メタンフェタミン、アルコールまたはヘロイン乱用者の脳を示したものです。線条体を (報酬および運動回路を含む) 通常の脳の鮮紅と黄色を表したもので、多くの D2 受容体を示しています。反対に、乱用者の脳 (右の列) の信号は弱く、D2 受容体のレベルが低いことを示しています。この低下は 2 番目 (対合後) のニューロン (右側の列の図) の慢性的な過剰刺激、薬物乱用の依存強迫をもたらす薬物変性によるものと思われます。
遺伝子による治療目標  
【００７３】
遺伝子治療が今後ますます多くの疾患に使用されるものと思われます。その研究自体はまだ端緒についたばかりだがいくつかの研究結果がもたらされています。齧歯類の研究で RDS 行動に対する最初の遺伝子治療の結果が出ています。DRD2 遺伝子の cDNA (相補 DNA) を持つウイルス ベクターの側坐核の注射ではアルコール願望行動の随伴的な低下が D2 受容体の増加をもたらしています。治療結果においてはコンプライアンス (法令遵守) が重要な問題です。ほとんどの治療および薬剤領域においてさえ法令遵守は半分の患者に実施されているに過ぎません。1995 年には、ある遺伝子型が不十分な法令遵守への糸口であることがわかりました。その
1 例としては、DA D2 受容体活性薬 (アゴニスト) を使用したアルコール依存症の治療において DRD2 A2 変株 (対立遺伝子) [通常の遺伝子変株] の保有者は DRD2 A1 変株 [RDS 変株]
の保有者に対して高い消耗を示すことがわっています。最近になって Genotrim と呼ばれる実験用 DNA カスタム栄養補助物資を使用した研究でその効果が確認されました。DRD2 A2 変株の保有者は DRD2 A1 変株 (治療 110 日) に対し高い消耗率 (治療 50.1 日) を示しました。これは DRD2 A1 変株はさまざまな薬剤および栄養補助物質モダリティに対して有用性を持つとされる残存遺伝子型であるあるということを示唆しています。
【００７４】
確かに多く (100 以上の) の遺伝子が関わっています。それらには以下が含まれます。DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRD5、DAT1、HTT、HTR1A、TD02、DBH、ADRA2A、ADRA2C、NET、MAOA、COMT、GABRA3、GABRB3、CNR1、CNRA4、NMDAR1、PENK、AR、CRF、HTR1D_ HTR2A、HTR2C、interferon-_CD8A または PS1、ANKK1、TD02、SREBP-1c、PPAR-ガンマ-2、MGPAT、NYP、AgRP、POMC、CART、OBR、Mc3R、Mc4R、UCP-1、GLUT4、C-FOS、C-JUN、C-MYC、インターロイキン 1-アルファ、インターロイキン-1 ベータ、インターロイキン-8、腫瘍壊死因子-アルファ、細胞内結合分子およびインターロイキン-10、CYP2D6、P-糖蛋白、ABCB1、ミューオピオイド受容体、デルタオピオイド受容体、カッパオピオイド受容体、シグマオピオイド受容体、ガンマオピオイド受容体並びにその他の遺伝子 (以下参照)。
臨床試験の説明
【００７５】
RDS のさまざまな局面に影響をもたらすとされる前駆物質アミノ酸やエンケファリン阻害を使用した多くの研究があります
[以下の表参照]。表 2 は栄養補助物質サプリメント (文献参照) の解毒作用に関する臨床試験の概要です。Blum K、Trachtenberg MC、ベンゾジアゼピン要求の Ramsey IP 低減、J の低減。入院患者 72 時間後の振せんの改善、うつ病神経栄養分修復機能としてのアルコールの低減。試験的研究。Int J Addiction。1988; 23: 991-98. Blum K、Trachtenberg MC。アルコール中毒症による神経疾患：SAAVE による修復。精神活性薬物ジャーナル。1988; 20: 297. Blum らの測定による心理・社会的ストレス低減におけるアルコール SAAVE 62 21 DBPC 低減。SCL によるエンケファリン阻害および IP、BESS 評価の低下、身体評価の改善、および薬剤依存、アルコール中毒および多薬物依存者 5 人の入院患者の治療改善後の AMA 残余尤度における前駆物質アミノ酸負荷 Poly- six-fold の減少:神経栄養素介入補助薬 SAAVEのプラセボ二重盲検。アルコール 1989; 5:481. Blum らによるコカイン
トロパミン 54 30 TO 薬物飢餓患者の大幅な減少。対照に対する両薬物
IP SAAVE の低減：4.2 パーセント AMA 率飢餓および
トロパミン投与患者のアドバイスに対する禁断症状対 SAAV 30 日間のコカイン乱用者患者の比率 28 パーセントおよび対照、神経栄養素トロパミンによる入院患者の治療計画の 37 パーセント。Curr Ther Res。1988; 43: 1204. アルコール SAAV および 60 379 TO Brown らによるアルコール DUI 50 パーセント以上の 1 年後プログラム再帰保護脱落者の SAAVE 未使用神経エネルギーおよびトパミン CP オフェンダー神経栄養素コカイン、外来患者 DUI オフェンダーの SAAVE 使用者の 15 パーセント以下、脱落。コカイン常習者に対する 90 パーセント以上の J。精神医学薬物。1990; 22: 173. 非 Tropamaine グループの脱落者の中で、対照グループの患者の 25 パーセント以下。以上- PCAL 103 27 90 TO PCAL 103 グループで 90 の平均 27 ポンドの体重減 Blum ら。対照グループの炭水化物の体重減平均 10 ポンド 対する OP 依存者の神経栄養素の効果肥満設定における PCAL 103 の 18.2 パーセントのみ。Curr Ther Res。1990; 48 の 82 パーセントに対する再発患者グループ：2a17。対照グループの患者。以上- PCAL 103 247 730 PCOT 2 年後、渇望および大食の低減 Blum
K、Cull JG、Chen JHT、PCAL 103 の患者グループの 1/3 の OP 摂食、Garcia-Swan S、Holder JM、Wood R、対照患者に比較した場合。PCAL 103 グループら。PhenCal の臨床関連の対照患者の 41.7 パーセントの体重回復における体重維持に比較した場合の 14.7 ポンドの体重の回復、オープン試験、対象 2 年間の臨床試験。Curr Ther Res。1997; 58: 745-63. 以上- クロム 40 112 RDBPC 21 パーセント増加 (p < 0.001) 代謝率の増減なし Kaats FE ら。短期間のピコリン CP (RMR) の摂食、除脂肪体重の変化なし (LBM)、RMR:肥満症 (CP) および L の LBM 治療効果- 25 パーセント向上 (p < 0.001)。計画した栄養改善およびカルニチンでおよそ 1.5 ポンド /週の体脂肪の低下、および漿液中度カロリー制限の減少。LBM 損失なしの RMR 増加におけるコレステロール Curr Ther Res。1992; 51: 261. 以上- クロム 32 180 DBPC 6 ヵ月後 CrP グループの低脂肪 Bahadori B、Habersack S、Schneider ピコリン OP 摂食ボディーマスの増加および非肥満体体重減の回避。H、Wascher TC。Topiak
H。グループ間の治療差 p < 0.001 で著明。体重減の患者における低脂肪ボディーマスのクロム
ピコリンによる改善。Federation Am Soc Exp Bio 1995。以上- クロム 154 72 RDBPC 200 および CrP 400 mcg による大幅な Kaats FE、Blum K、Fisher JA、ピコリン OP 摂食の Aldeman JA でボディーマス構成の変化。ボディーマス構成のプラセボ
ピコリン サプリメントに比較した場合のクロム効果：無作為化、二重盲検、プラセボ臨床試験。Curr Ther Res。1996; 57: 747-56 以上- クロム 122 90 RDBPC カロリー消費相違の管理後 Kaats FE、Pullin D、Keith プラセボ群に比較した場合のピコリン OP 摂食およびカロリー摂取、SC、Wood
R。無作為 400 mcg CrP 群の二重盲検プラセボ群
(p < 0.001) に対して大幅な体重減および体脂肪 (p < 0.004) は体脂肪 (p < 0.001) のクロム低減効果に関する研究で、人体構成でピコリン サプリメントの大幅な改善。構成：以前の試験の重複試験。Curr Ther Res。1998; 59: 379-88. 以上- クロム 122 90 RDBPC 肥満体重の測定値、体の変化 Blum K、Kaats G、Eisenbery
A、ピコリン OP 摂食体重、体重の変化率、および体重
Sherman M、Davis K、Comings DE、A2/A2 群で体重変化が大きい、Cull JG。Chen THJ、Wood R および
A1/A2、A1/A1 保有者の軽微な影響。Bucci L、Wise JA、Braverman ER、および Pullin D。人体構成における Taq1 ドパミン D2 受容体 A1 対立遺伝子 (インプレス) 遺伝子治療および分子生物学機能におけるクロム ピコリン誘発変化。クロム 43 63
ROTPC CrP サプリメントによる大幅な体重増、Grant KE、Chandler RM、Castle AL。CrP Ivy.JL との組み合わせによるトレーニング中のピコリン OP 摂食。クロム、運動およびサプリメントによる大幅な体重減とトレーニング：肥満女性に対する効果。口径グルコース負荷に対する低クロム
インスリンの反応。J Am Sports Med 1997; 29(8):ピコリンによる高レベル CrP サプリメントは 992-8。体重減および若年肥満女性の比較は禁忌。さらに、運動と CrP サプリメントの組み合わせは運動のトレーニングのみよりある種の CAD または NIDDM のリスク要因に対して有効。健康 Tropagen 15 30 DBPC
Tropagen 非薬物依存者の好結果、Defrance JJ、Hymel C、Trachtenberg Volun- MC ら測定による OP コンピュータ メモリおよびパフォーマンス作業。P300 波誘発可能性による喚起の強化。健康波における kantrol による P300 プロセス変化が ADHD ヒトへの重点的な関心をもたらす。試験的研究。臨床患者脳波。 1997;
28: 68-75. 
ソリューション
【００７６】
アルコール、アヘン、興奮薬、炭水化物およびニコチン、特に脳報酬系の
D2 受容体を 1/3 減少させる DRD2A1 対立遺伝子の保有者にアルコール依存への遺伝的傾向がある場合、脳報酬回路の栄養補助物質による操作が奏効すると我々は考えています。強い願望による行動は低 D2 受容体に関わっている場合があります。低 D2 受容体は DRD2A1 対立遺伝子と結合します。自然のドパミンを含む D2 アゴニストの緩慢な D2 作用は緩慢ではあるが、その遺伝子構成に対しても堅実な D2 受容体の増殖を行います。Synaptamine 複合体が NAC で優先的 DA 再発を行い、最終的に D2 受容体を増やして願望行動を抑えると我々は確信しています。
{0>Field Of
invention<}0{>発明の分野<0}
{0>[00078]Brain
Nutrition and Behavior - A detailed account of this subject is treated in the
books Alcohol and The Addictive Brain (Blum, 1991 The Free Press), and To Binge
or Not to Binge?(<}0{>
【００７７】
脳に対する栄養補給と脳の挙動の関係− 本主題は、書籍、Alcohol
and The Addictive Brain (Blum, 1991 The Free Press)およびBinge
or Not to Binge?( Blum, Cull & Miller, 1998 Psychiatric Genetic Press)に明細に説明されている。<0} {0>Blum, Cull
& Miller, 1998 Psychiatric Genetic Press).<}0{>Blum, Cull & Miller, 1998 Psychiatric
Genetic Press).<0} {0>In short, if
genetic anomalies result in neurotransmitter imbalance, then how could we help
to restore balance?<}0{>遺伝子の異常によって、神経伝達物質がアンバランスになった場合、どのようにして、我々は機能レベルで、バランスを取り戻すのを簡単に手伝うことがでるか？
<0}
{0>At the functional level, it seems clear that
neurotransmitter imbalance may be a problem of brain nutrition :<}0{>神経伝達物質のアンバランスは、脳に対する機能レベルでにおける栄養補給の問題、即ちアミノ酸の不足もしくは過剰である恐れがあることは明らかであるように思える：<0} {0>more
specifically, a deficiency or excess of amino acids.<}0{>more specifically, a deficiency or
excess of amino acids.<0} {0>In the healthy
body, amino acids are in balance; if there is an excess or shortage,
distortions of brain function can result.<}0{>健康な体内ではアミノ酸はバランスを保って存在しているが、過剰または不足が起こると、脳機能に歪み生じることができる。<0}
{0>[00079] As we
know the brain cannot synthesize all of the amino acids involved in the
formation of neurotransmitters; some are derived from food metabolism, and come
to the brain via the blood supply.<}0{>
【００７８】
我々が知っている通り、脳は神経伝達物質の形成に関与するすべてのアミノ酸を合成することができない：幾つかのアミノ酸は食物の新陳代謝によって得られ、血液の供給を通して脳にもたらされる。<0}  {0>There are two
categories of amino acids:essential and nonessential．<}0{>アミノ酸には必須アミノ酸と非必須アミノ酸からなる２つのカテゴリーがある：<0} {0>essential and
nonessential.<}0{>essential and nonessential.<0} {0>There are five
essential amino acids necessary for the manufacture of neurotransmitters,
thought to play a role in obesity: methionine, leucine, phenylalanine,
tyrosine, and tryptophan (see above for more detail).  <}0{>肥満に対して役割を演ずると思われる神経伝達物質の製造に必要な５つの必須アミノ酸はメチオニン、ロイシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンである。 (詳しくは、各物質の項参照)<0}  {0>Among the
nonessential amino acids manufactured in the body, Glutamine probably plays a
significant role, because it is involved in the manufacture of GABA.<}0{>体内で生産された非必須のアミノ酸については、グルタミンがGABAの製造に関与するので、
恐らく重要な役割を演ずると思われる。<0}  {0>Two forms of
amino acids are found in nature.<}0{>自然界には２つのタイプのアミノ酸が発見されている。<0}  {0>The amino
acids in the brain that make up the neurotransmitters, and the enzymes that
regulate them, are all derived from the L-form.<}0{>脳の中で神経伝達物質を作り上げるアミノ酸およびこれらを規制する酵素はL形のものから派生する。<0}  {0>The D-form (as
in D-phenylalanine) is found in a few microorganisms and in multi-cellular
organisms like frog skin.<}0{>(Ｄ-フェニールアラミンのような)D形のものは、少数の微生物やカエルの皮膚のような多細胞生体中に検出されている。<0}
{0>[00080] Single
Versus Multiple Amino acid Neuronutrients <}0{>
【００７９】
単数のアミノ酸神経栄養素と複数のアミノ酸神経栄養素の比較 <0}
&middot;        
{0>First, although a single amino acid may be involved
in the formation of a given neurotransmitter, it does not act alone.<}0{>第1に、単数のアミノ酸は所定の神経伝達物質の形成に関与することができるが、単独行動を行わない。<0} {0>It needs the
help of co-factors such as vitamins and minerals before the formation can take
place.<}0{>それは、形成が可能となる前に、ビタミンやミネラルのような共同ファクターの助けを必要とする。<0} {0>For example,
vitamin B6 ( in the alcoholic, pyridoxal &#8211;5-phosphae form is required) is
needed for the manufacture of dopamine.<}0{>例えば、ドーパミンの製造には、(アルコール中にpyridoxal-5-phosphaeなる構造が求められる)ビタミンB6が必要である。<0} 
&middot;        
{0>Second, obesity is the result of a complex disorder
that involves processes taking place in the neuron, at the synapse, and at
receptors.<}0{>第二に、肥満は神経細胞中のシナプスおよび受容体に起きるプロセスを含む複雑な障害の結果として起こる。<0} 
&middot;        
{0>Third, we cannot determine (until we use DNA tests)
the specific defect that is producing a particular part of the problem.<}0{>第三に、我々は(DNAテストを行うまで)問題の特定部分を作り出している特定欠陥を特定することができない。<0} {0>Therefore, in
the effort to offset neurotransmitter deficits, it is not feasible to depend on
single amino acids.<}0{>従って、神経伝達物質の欠損を埋め合わせる努力の中で、シングルアミノ酸に頼ることは実行可能ではない。<0} {0>This is why we
include both serotonergic and dopaminergic precursors.<}0{>我々がセロトニン作動性先駆体とドーパミン作動性先駆体の両方を含める理由がこれである。<0}  
&middot;        
{0>Fourth, an odd characteristic of the blood/brain
barrier actually makes treatment easier.<}0{>第四に、血液/脳障壁の奇妙な特徴が実際に処理を容易にする。<0} {0>Most
overweight individuals have compounded stress and may have comorbid addictions
like alcohol, smoking, and other drugs; it is known that all of these weaken
the barrier facilitating the passage of restorative substances such as amino
acids into the brain.<}0{>太り過ぎの人々は大抵、複合ストレス並びにアルコール中毒、ニコチン中毒およびその他の薬物によるような内科的合併中毒を持っていることが多い；これらすべてがアミノ酸のような回復物質の脳への移動を容易にしている障壁を弱めることが知られている。<0} {0>This is
particular important when you consider large neutral amino carrier system 
and competition of tryptophan, phenylalanine and tyrosine.<}0{>大型の中性アミノ キャリアーシステムおよびトリプトファン、フェニララニンとチロシンの競合を考慮する場合、これが特に重要である。<0} {0>It is equally
important when you consider, as mentioned earlier, that the rate limiting
enzyme Tyrosine Hydroxylase  works best under stressful conditions and the
precursor tyrosine will indeed be converted to dopamine and will be
subsequently released into the synapse of the N. accumbens. <}0{>酵素 チロシン ハイドロキシラーゼを制限する速度は、ストレスの高い状態で最も高くなり、前駆体チロシンはドーパミンに変換され、その後、N. accumbenのシナプスの中に放出されることを考慮することは、前に述べたと同じく重要である。<0}
&middot;        
{0>Fifth, it is well known that the degradation of
catecholamines by COMT plays a role, albeit only partial, in clearing these
neurotransmitters from synaptic cleft.<}0{>第五に、 COMTによるカテクラミンの劣化は、シナプスの裂け目からこれらの神経伝達物質を掃除する作用に或る役目を果たすが、部分的に作用することは良く知られている。<0} {0>Dopamine,
norepinephrine and serotonin reuptake into nerve terminals via membrane
transporter is thought to play a more significant role.<}0{>膜トランスポーターを経由し起こるドーパミン、ノルエピフリンおよびセロトニンの神経ターミナルへの再摂取は、いっそう重要な役割を演ずると思われる。<0} {0>However, it is
our position that any enhancement of the neurotransmitters in the synapse is positive.<}0{>しかしながら、我々の見解では、シナプス中で神経伝達物質の増加が積極的に起こる。<0} {0>In this
regard, the effects of synephrine on norepinephrine receptors plus the central
nervous system effects of Rhodiola rosea could contribute to a sibutramine/
d-fenfluramine&#8211;like effect.<}0{>この点に関して、ノルエピネフリン受容体に及ぼすシネフリンの効果プラスRhodiola
roseaの中枢神経系統に及ぼす効果はシブトラミン/ｄ - フェンフルラミンのような効果に貢献することができるかもしれない。<0} {0>The amount of
Rhodiola rosea recommended in the  formula is 240 mg per day (based on an
extract  standardized to 3% rosavin ), which is somewhat higher than the
recommended dose for use of Rhodiola rosea as an antidepressant (200mg/day).<}0{>公式中に推奨されているRhodiola roseaの量は(3% rosavin に標準化された抜粋値に基づき)１日あたり240ミリグラムである。この値は、抗鬱薬としてRhodiola roseaの使用に推薦された投与量(200mg/day)より幾分より高い。<0} {0>Moreover, the
NGI formula also contains synephrine, derived from citrus aurantium (6%
synephrine) at a daily dose of 50mg.<}0{>更に、NGIの式には、1日の投与量50mgにおける(6%シネフリン)シトラスオーランチウムから得られたシネフリンも含まれる。<0} {0>This amounts
to only 6 mg per day.<}0{>これは１日あたりたった6ミリグラムである。<0} {0>While this is
less than what is normally recommended as s sympathomimetic agent, when
combined with caffeine thermogenesis could be achieved without the stimulatory
effects seen with much higher doses (104mg/day).<}0{>これは通常交感神経興奮剤として推奨されているものより少ないが、カフェインと組み合わされると、ずっと高い投与量(104mg/日)で見られる刺激効果を伴わずに、産熱を達成することができるだろう。<0} 
{0>[00081]
Studies Showing Anti-craving Efficacy of Precursor Amino-acids and
Enkephalinase Inhibitor Activity - It is our contention that with the formula
as designed for anti-craving, additive or even synergistic outcomes might be
observed since the ingredients are included that could act through several
different mechanisms to enhance the activity of the neurotransmitters.<}0{>
【００８０】
前駆体アミノ酸の切望発生防止効果とエンケフィリナーゼ抑制活動を示す研究−我々の主張では、神経伝達物質の活動を強めるため、異なった幾つかのメカニズムを通して作用することができる成分が含まれているので、追加された結果や相乗的結果が観察される。<0} {0>The patented
complex has been named Synaptamine&#8482;.<}0{>特許を取得した複合体はSynaptamine&#8482;と命名されている。<0}  
&middot;        
{0>In a number of experiments we have shown brain
changes of the enkephalins using d-phenylalanine (500mg/kg/day for 18 days and
or its metabolite hydrocinnamic acid ( intracerebral ventricular injection of
25 micrograms) in mice; Using the same doses these known enkephalinase
inhibitors significantly reduced alcohol preference in both acceptance and 14
day preference test.<}0{>多くの実験の中で、我々は、ネズミに対して、d-フェニララニンを500mg/kg/日、18日間投与および/またはそのメタボリック
ハイドロシンナミック酸を25マイクログラム脳室内に注射して、エンカファリンの脳の変化に及ぼす効果を明らかにした;  同じ投与量で、周知のこれらのエンカファリナーゼ抑制剤は受け入れと１４日間の優先度テスト両方の中でアルコール優先を際だって減らした。<0} 
&middot;        
{0>We have shown in healthy volunteers
electrophysiological changes (enhanced memory and focus) with the combination
of DL-phenylalanine (1500mg/day), L-tyrosine (900mg/day), L-glutamine
(300mg/day), chromium picolinate (360 micrograms /day)  and other
co-factors;<}0{>我々は、DL-フェニララニン(1500mg/日)、L-チラシン(900mg/日)、L-グルタミン(300mg/日)、クロームピコリネート(360 microgram/日)およびその他の共同ファクターの組み合わせを使って、健康なボランテアに起こる電気生理学的変化(拡張された記憶と焦点)を明らかにした。<0}
&middot;        
{0>Positive effects in alcoholics in an in-patient
hospital including lower building up to drink scores, required no PRN
benzodiazepines, (0% vs. 94%), ceased tremoring at 72 hours, had no severe
depression on the MMPI, in contrast to 245 of control group (Blum et al.1988). <}0{>ドリンク拒否、要求されたPRN benzodiazepines禁止(0%対94%)、72時間の震い停止までのlower buildingを含む入院患者のアルコール中毒に対する積極的効果は、管理グループに属する245人の患者と対照的に、MMPIに高度な憂鬱症を付与しなかった。(Blum et al.1988)<0} {0>The
ingredients included Dl-phenylalanine( 2760mg/kg/day), L-tryptophan
(150mg/day), L-glutamine (150mg/day), and pyridoxal -5-phosphate ( 30mg/day); <}0{>含めた成分：Dl-phenylalanine(2760mg/kg/日)、L-tryptophan(150mg/日)、L-glutamine (150mg/日)およびpyridoxal-5-phosphate (30mg/日) ; <0}
&middot;        
{0>In a double&#8211;blind placebo controlled study of
polysubstance abusers in an in -patient hospital, the combination of
Dl-phenylalanine (2760mg/day), L-tryptophan (150mg/day), L-glutamine
(150mg/day), and pyridoxal-5 &#8211;phosphate (30mg/day),
significantly reduced stress, improved physical  and emotional scores, a
six &#8211;fold reduction in AMA rates, enhanced treatment recovery;<}0{>入院患者病院におけるポリサブスタンス乱用者の二重盲プラシーボ制御式研究で、Dl-phenylalanine (2760mg/日)、L-tryptophan (150mg/日)、L-glutamine (150mg/日)およびpyridoxal-5 -phosphate (30mg/日)の組み合わせは、ストレスを顕著に減少させ、物理的スコアと感情的スコアを改善し、AMAレートに６倍の削減と強化された処理回復をもたらした。<0}
&middot;        
{0>Utilizing DL-phenylalanine (1500mg/day),
L-tyrosine(900mg/day), L-glutamine (300mg/day), L &#8211;tryptophan
(400mg/day) and pyridoxal &#8211;phosphate (20mg/day) 
in inpatient treatment of cocaine abusers over a 30 day period compared to
controls significantly reduced drug hunger and withdrawal against advice rate
(AMA), reduced need for benzodiazepines, and  facilitated retention in the
treatment program;<}0{>コカイン乱用者に対する管理に匹敵する30日を超える入院治療中にDL-phenylalanine (1500mg/日)、L-tyrosine(900mg/日)、L-glutamine
(300mg/日)、L -tryptophan (400mg/日)およびpyridoxal -phosphate (20mg/日)の利用は、薬物渇望および禁断症状を顕著に削減し、benzodiazepinesに対するニーズを減らし、更に治療プログラムにリテンションを可能にした。<0}
&middot;        
{0>In an outpatient clinic DUI offenders (alcoholics
and/or cocaine addicts) were treated with a combination of dl-phenylalanine,
L-tyrosine, L-glutamine, Chromium, pyidoxyl-5-phosphate  over a ten month
period .<}0{>外来患者診療所で、DUI犯罪者(アルコール中毒者および/またはコカイン中毒者)がdl-phenylalanine、L-tyrosine、L-glutamine、Chromiumおよびpyidoxyl-5-phosphateを組み合わせて10ヶ月を超える期間使用して治療された。
<0}
{0>Compared to a vitamin control (only B-complex and
vitamin c), the experimental group significantly reduced relapse rates and
enhanced recovery in these DUI outpatient offenders.<}0{>実験グループは、ビタミンコントロール(Bコンプレックスとビタミンｃだけの場合と)と比較して、再発レートを顕著に減らし、これらのDUI外来患者犯罪者の回復頻度を増加させた。<0} {0>The retention
rates obtained for alcoholics was 87% for the experimental group compared to
only 47% of the control patients and for cocaine abusers  the numbers are
80% vs. only 13%.<}0{>アルコール中毒のために取得した保留レートは、コントロール患者の僅か４７％と比較して、実験的グループに対して８７％で、コカイン乱用者に対する数字は８０％対僅か１３％である。<0}  {0>For
alcoholics:<}0{>アルコール中毒に対して：<0} {0>DL-phenylalanine
(2760mg/day), L-Glutamine (150mg/day), chromium  picolinate (360
micrograms/day), pyridoxal &#8211;5-phosphate; For cocaine abusers:<}0{>DL-フェブララニン(2760mg/日)、L-フルタミン(150mg/日)、クローム ピコリネート(360 micrograms/日)、pyridoxal
-5-リン酸塩 :コカイン乱用者に対して：<0} {0>DL-phenylalanine
( 1500mg/day), L-Tyrosine ( 900mg/day), L-glutamine (300mg/day), pyridoxal &#8211;5-phosphate
(20mg/day).<}74{>DL-フェニルララニン(1,500mg/日)、L-テロシン(900mg/日)、L-グルタミン(300 mg/日)、pyridoxal
-5-リン酸塩 (200mg/日)。<0} 
&middot;        
{0>Utilizing amino-acid and enkephalinasei nhibitory
therapy, J.A. Cold found significant improvement in both cocaine craving and
withdrawal symptoms in out patient cocaine addicts.<}0{>アミノ酸およびenkephalinasei nhibitory療法の利用。J.A. Cold は外来コカイン中毒患者の中にコカイン渇望と禁断症状の両方に顕著な改善を見つけた。<0} {0>The
ingredients included DL-phenylalanine (1500mg/day), L-Tyrosine ( 900mg/day),
L-glutamine (300mg/day), pyridoxal &#8211;5-phosphare (20mg/day).<}91{>成分にはDL-フェニルララニン(1,500mg/日)、L-テロシン(900mg/日)、L-グルタミン(300 mg/日)、pyridoxal
-5-リン酸塩 (200mg/日)が含まれていた。<0} 
&middot;        
{0>With only chromium picolinate it was found in two
double &#8211; blind placebo controlled studies that doses of either 00 mcg or 400
mcg resulted in a body composition improvement, loss of body fat, gain in
nonfat mass;<}0{>クロム ピコリネートだけを使い、２つのダブル-ブレンド偽薬を制御した研究の中で、00 mcgか400mcgの投与量によって、体成分の改良、体脂肪の減少、非脂肪体重の増加が認められた;<0}
&middot;        
{0>In addition see above for similar results dependent
on the DRD2 A1 variant (unpublished Blum & Kaats);<}0{>以上に加え、DRD2 A1 バリアント(未出版のBlum & Kaats)に依存している類似の結果につては、上記参照；<0}
&middot;        
{0>With DL-phenylalanine (2700mg/day), L-tryptophan
(150mg/day), L-glutamine (150mg/day) and pyridoxal &#8211;5
phosphate (30mg/day) it was also found that 27 outpatients with high
carbohydrate bingeing behavior where females were assigned 800 calories total
intake per day and males were assigned 1,000 to 1,200 calories per day and all
withdrew from sugar use attending a supervised diet- controlled treatment
program, the supplement group  over a 90 day period lost an average of
26.96 pounds compared to the control group ( no supplement) lost only 10
pounds.<}0{>DL-phenylalanine (2700mg/日)、L-tryptophan
(150mg/日)、L-glutamine (150mg/日)および pyridoxal -5 phosphate (30mg/日)を投与することによって、高炭水化物過食行動を行い、女性には1日当たりの800カロリーの総摂取量を割り当て、男性には、1日当たり1,000カロリーから1,200カロリーまでの範囲に収まる総摂取量を割り当て、全員に監督された食事に参加して砂糖の使用を控える管理治療プログラムを割り当てた27人の外来患者からなる補足グループのメンバーの場合、90日を超える期間に、僅か10ポンドしか体重が減らなかった管理された(非補足)グループの場合と比べて、平均26.96ポンドの体重が失なわれることも判明した。<0} {0>In fact, only
18.2 % of the experimental group relapsed (lost less than 15 pounds over the 90
day period) compared to 8.% in the control group;<}0{>実際、(90日を超える期間に15ポンド未満の体重を失った)実験グループの僅か18.2％の体重が元に戻ったのに比べ、管理グループの場合、８％のメンバーの体重しか元に戻らなかった。<0}
&middot;        
{0>In another study where the supplement contained
dl-phenylalanine (2760mg/day), L-tryptophan (150mg/day), L-glutamine
(150mg/day), pyridoxal &#8211;5 phosphate (30mg/day), chromium Picolinate
(200 micrograms/day), and carnitine (60mg/day) over a 2-year period in 247
obese  patients  the following results were obtained in a dual blind
non-randomized open trial utilizing Centrum vitamin as a control:<}0{>26人の太り過ぎの患者にdl-phenylalanine (2760mg/日)、L-tryptophan (150mg/日)、L-glutamine (150mg/日)、pyridoxal -5 phosphate (30mg/日)、クローム ピコリネート(200 micrograms/日)およびcarnitine (60mg/日)を含むサプリメントを2年の期間にわたってに投与したもう一つの研究では、以下の結果がコントロールとしてCentrumビタミンを利用するドュアルブレンド無作為化オープントライアルの中に取得された: <0} {0>compared with
the Non-PhenCal/Centrum group the experimental PhenCal/Centrum group showed a
two-fold decrease in percent overweight for both males and females; a 70 %
decrease in food cravings for females and a 63% decrease for males; and a 66%
decrease in binge eating for females and a 41 % decrease for males.<}0{>Non-PhenCal/Centrumグループと比較して、実験的PhenCal/Centrumグループには男性と女性の両方に対する太り過ぎ％に2倍の減少見られた：女性に対する食物切望が70％減少し、男性に対しては63％減少した：女性に対する食べ過ぎが63％減少し、男性に対する食べ過ぎが41％減少した。<0}  {0>Most
importantly, the experimental group regained only 14.7%  of the lost
weight, and multiple regression modeling revealed that with PhenCal treatment,
morbid obesity and binge eating score were significant predictors of weight
gain after 2 years.<}0{>最も重要なことに、実験的なグループは減少した体重の僅か１４.７％を取り戻し、複数の復帰モデルは、PhenCal治療を受けた病的肥満と過食スコアは２年後に取得が予想される体重の重要な予告指数であったことを明らかにした。<0} {0>In contrast,
family history of chemical dependence was most closely associated, although not
statistically significant, with improved results with PhenCal.<}0{>対照的に、化学薬品依存症の家系は、統計的に顕著ではないが、PhenCalにより改善された結果と最も密に関連付けられた。<0} 
&middot;        
{0>Blum decided to test the hypothesis that possibly by
combining a narcotic antagonist and amino acid therapy consisting of an
enkephalinase inhibitor (D-Phenylalanine) and neurotransmitter precursors
(L-amino &#8211;acids) to promote neuronal dopamine release might enhance compliance
in methadone patients rapidly detoxified with the narcotic antagonist
TrexanR.(Duponr,5 Delaware). <}0{>Blumは、ニューロドーパミンの放出を促進するenkephalinase抑制剤(D-Phenylalanine)および神経伝達物質前駆体(L-アミノ -酸)からなる麻酔拮抗剤とアミノ酸治療を組み合わせることによって、麻酔拮抗剤TrexanRを使って薬物嗜癖から急速に回復させた患者の遵守が促進されるとする仮説をテストすることを決めた。(Duponr,5 Delaware)<0} {0>In this
regard, Thanos et. al. and associates found increases in the dopamine D2
receptors (DRD2 ) via adenoviral vector delivery of the DRD2 gene into the
nucleus accumbens, significantly reduced both ethanol preference (43%) and
alcohol intake (64%) of ethanol preferring rats, which recovered as the DRD2,
returned to baseline levels.<}0{>この点に関して、Thanos等と彼らのパートナー達は、核accumben中へのアデノウィールスによるDRD2遺伝子の配達によってドーパミンD2受容体(DRD2)中のDRD2遺伝子の量に増加が起こり、エタノール嗜好ネズミのエタノール嗜好(43%)とアルコール摂取(64%)の両方が顕著に削減され、これによって、DRD2としてベースラインレベルに戻った事実を発見した。<0} {0>This DRD2
overexpression similarly produced significant reductions in ethanol
non-preferring rats, in both alcohol preference (16%) and alcohol intake (75%).<}0{>DRD2のこの過大発現は、エタノール非嗜好ネズミに対しても、アルコール嗜好(16%)とアルコール摂取(75%)の両方に顕著な縮小を引き起こした。<0} {0>This work
further suggests that high levels of DRD2 may be protective against alcohol
abuse.<}0{>この成果は高レベルのDRD2がアルコール中毒から保護するかもしれないことも示唆している。<0} {0>The DRD2 A1
allele has also been shown to associate with heroin addicts in a number of
studies.<}0{>DRD2 A1 allele は数多くの研究でヘロイン中毒とも関連していることも示された。<0} {0>In addition,
other dopaminergic receptor gene polymorphisms have also associated with opioid
dependence.<}0{>更に、他のドーパミン作用性受容体遺伝子多形体もオピオイド依存症と結びつけた。<0}  {0>For example,
Kotler  et al. showed that the 7 repeat allele of the DRD4 receptor is
significantly overpresented in the opioid dependent cohort and confers a
relative risk of 2.46.<}0{>例えば、 Kotler達はDRD4受容体の７つの繰り返しアレルがオピオイド依存症の仲間の間で際だって過剰表示されており、2.46の相対リスクが割り当てられることを示した。<0} {0>This has been
confirmed by Li et. al. for both the 5 and 7 repeat alleles in Han Chinese case
control sample of heroin addicts.<}0{>これは、５つの繰り返しアレルと７つの繰り返しアレルの両方に対して、ヘロイン中毒者の漢民族系中国人ケースコントロールサンプルの中で李達によって確認された。<0} {0>Similarly
Duaux et. al. in French Heroin addicts, found a significant association with
homozygotes alleles of the DRD3-Bal 1. A study from NIAAA, provided evidence
that strongly suggests that DRD2 is a susceptibility gene for substance abusers
across multiple populations.<}0{>同じく、Duaux等は、フランス人ヘロイン中毒者の中に、DRD3-Bal 1のホモ接合体アレルとの顕著な関連性を発見した。NIAAAが提出した研究結果は、DRD2は複数の住民を交差して存在する物質乱用者に対して感受性遺伝子であることを示唆する証拠を提供した。<0}  {0>Moreover,
there are a number of studies utilizing amino &#8211;acid and enkephalinase
inhibition therapy showing reduction of alcohol, opiate, cocaine and sugar
craving behavior in human trials.<}0{>アミノ酸やenkephalinase抑制療法を利用し、人のトライアル中のアルコール、麻酔剤、コカインおよび砂糖過剰摂取行動の削減を示す更に多くの研究がある。<0} {0>Over the last
decade, a new rapid method to detoxify either methadone or heroin addicts
utilizing TrexanR sparked interest in many treatment centers throughout the
United States, Canada, as well as many countries on a worldwide basis.<}0{>最後の10年間に、TrexanR
を利用してメタドン中毒者やヘロイン中毒者を中毒から速やかに解放する新しい方法が合衆国、カナダ並びに世界中の国々の多くの治療センターに対して興味を引き起こした。<0} {0>In using the
combination of TrexanR and amino-acids, results were dramatic in terms of
significantly enhancing compliance to continue taking Trexan&reg;.<}0{>TrexanRとアミノ酸の組み合わせの使用では、結果はTrexanRをとり続けるための順守の顕著な強化に関して劇的であった。<0} {0>The average
number of days of compliance calculated on 1,000 patients, without amino-acid
therapy, using this rapid detoxification method is only 37 days.<}0{>中毒から急速に解放するこの方法を使用し、アミノ酸治療を実施していない1,000人の患者を対象として計算した順守の平均日数は僅か37日である。<0} {0>In contrast,
the 12 subjects tested, receiving both the Trexan&reg; and amino-acid therapy was
relapse-free or reported taking the combination for an average of 262 days (P
< 0.0001).<}0{>それと対照的に、TrexanRとアミノ酸療法を受けた１２人の被検体には再発が起こらなかったか、平均262日(P < 0.0001)の間、組み合わせが維持されたと報告されている。<0} {0>Thus coupling
amino-acid therapy and enkephalinase inhibition while blocking the delta
receptors with a pure narcotic antagonist may be quite promising as a novel
method to induce rapid detox in chronic methadone patients.<}0{>デルタ受容体をブロックしながら、このようにして、アミノ酸療法とenkephalinaseの抑制を純粋な麻酔薬拮抗剤と結びつけることは、慢性メタドン中毒患者に急速解毒法を導入する新規な方法として、非常に有望かもしれない。
<0}
{0>This may also have important ramifications in the
treatment of both opiate and alcohol dependent individuals, especially as a
relapse prevention tool.<}0{>これは、麻薬依存症とアルコール依存症の両方の病を持つ個人の治療に再発防止用具として重要な派生効果をもたらすかもしれない。<0} {0>.It may also
be interesting too further test this hypothesis with the sublingual combination
of the partial opiate mu receptor agonist buprenorphrine.<}0{>部分的痲酔性mu受容体拮抗剤ブプレノーフリンの舌下組み合わせを使って、この仮説を更にテストすることも興味あることかもしれない。<0} {0>The
ingredients tested included DL-phenylalanine (2760mg/day), L-Glutamine
(150mg/day), chromium  picolinate (360 micrograms/day), pyridoxal &#8211;5-phosphate
(30mg/day).<}82{>テストした成分にはDL-フェニルララニン(2760mg/日)、L-グルタミン(150mg/日)、クローム ピコリネート(360 micrograms/日)、pyridoxal
-5-リン酸塩 (30mg/日)を含んでいた。<0} 
&middot;        
{0>Most recently a study was performed by Julia Ross
best selling author of The Diet Cure ( Viking Press USA, 1999; Penguin UK, Au,
and USA, 2000),  in an outpatient clinic in Mill Valley, California
involving amino-acid therapy and enkephalinase  inhibition based on Blum’s work.<}0{>ベストセラーとなったDiet Cure (Viking Press
USA, 1999; Penguin UK, Au, and USA, 2000)の著者であるJulia
Rossは、California州のMill Valleyにある外来患者診療所で、Blumの成果に基づくアミノ酸療法とenkephalinaseの抑制を含む研究を最近実施した。<0} {0>At Recovery
Systems, Ross has successfully utilized this approach to treat a number of RDS
behaviors, especially eating disorders.<}0{>Rossは回復システムにおいて、多くのRDS行動、特に摂食障害を治療するためうまくこのアプローチを利用した。<0} {0>In a
preliminary evaluation, utilizing the following ingredients tailored made for
each client, dl-phenylalanine, 5-hydroxytryptophan, l-tryptophan, l-tyrosine,
l-glutamine, chromium, vitamin B6, follow&#8211;up interviews of six randomly
selected former eating disordered female clients (three were also chemically
dependent), were contracted nine months to three years post &#8211; treatment to evaluate efficacy of combining targeted nutritional
elements (amino-acids, vitamins, digestive enzymes, a diet low in  refined
carbohydrates but adequate in calories and other nutrients) with conventional
counseling, education, and peer support.<}0{>各患者用に特別に配合したdl-phenylalanine、5-hydroxytryptophan、l-tryptophan、l-tyrosine、l-glutamine、chromium、vitamin B6の予備評価における利用、以前に摂食障害を持っていた患者から選んだ（化学薬品依存症でもあった３人を含む）６人の女性患者とのフォローアップインタビュー:  伝統的なカウンセリング、教育および対面支援を使った目標栄養素(アミノ酸、ビタミン、消化酵素、炭水化物の含有量は低いがカロリー値が適切な食事およびその他の栄養素)の組み合わせの有効性を評価する治療が、９ヶ月から３年間を有効期間として契約された。<0} {0>Follow-up
confirmed significant initial benefits in mood and freedom from compulsive
behavior and ideation in 100% tested.<}0{>フォローアップにより、テストした100％に含めた強制行動と概念化から、ムードと自由の重要な初期利益が確認された。<0} {0>While one
subject relapsed within six months, the remaining five subjects all sustained,
and in some cases exceeded expectations.<}0{>１人の被験者が６カ月以内に逆戻りしたが、残りの被験者5人は状態を維持し、場合によっては期待を越えた。<0} {0>Following this
preliminary evaluation, the authors, also evaluated an additional 100 patients
and the data collected revealed 98% significant improvement in both mood and
reduced craving for not only carbohydrates but other abusable substances as
well.<}0{>この事前評価の後、著者は更に１００人の患者を評価し、収集したデータに基づき、炭水化物のみならず、乱用可能なその他の物質にも対するムードと軽減された過食の両方に98%もの重要な改善を明らにした。<0} {0>According to
Ross this work further suggests the positive potential of adding targeted
nutritional protocols to conventional treatment elements to improve outcome in
an RDS intransigent population.<}0{>Rossによれば、この成果はRDS intransigent population中の結果を改善する従来に治療要素に目標の栄養プロトコルを追加するポジテブな可能性を更に示唆するものである。<0} 
&middot;        
{0>A study in Las Vegas at an outpatient clinic has
been completed.<}0{>外来患者診療所におけるラスベガス内の研究が完了した。<0} {0>The following
results have been evaluated and presented herein.<}0{>以下の結果が評価され、ここに提示された。<0} {0>Relapse rates:<}0{>再発レート：<0} {0>CCD:-Out of 15
patients only 2 patients dropped out, while the other 13 patients remained in
the program for 12 months.<}0{>CCD ： − １５人の患者から僅か２人の患者が脱落し、１３人のその他の患者は１２カ月間プログラム中に残った。<0} {0>Therefore, the
percent relapse for this group is13.33; CC &#8211; Out of 43 patients 11
patients dropped out, while the other 32 patients remained in the program for
12 months.<}0{>従って、このグループに対する逆戻り％は13.33である：CCD - 43人の患者の中から11人の患者が脱落し、32人のその他の患者が12ヶ月間プログラム中に残った。<0} {0>Therefore, the
percent relapse for this group is 23.2.; FCS- Out of 10 patients only 2 dropped
out, while the other 8 patients remained in the program for 12 months.<}77{>従って、このグループに対する逆戻り％は23.2である：FCS - 10人の患者の中から僅か２人の患者が脱落し、8人のその他の患者が12ヶ月間プログラム中に残った。<0} {0>Therefore, the
percent relapse for this group is 20.0.; SR- Out of 8 patients none dropped
out, thus 8 patients remained in the program for 12 months.<}76{>従って、このグループに対する逆戻り％は20.0である：RS &#8211; ８人の患者の中から誰も脱落せず、8人の患者全員が12ヶ月間プログラム中に残った。<0} {0>Therefore, the
percent relapse for this group is 0.0.<}0{>従って、このグループに対する逆戻り％は0.0である。<0} {0>If we
calculate the percent relapse of the entire program which included a total of
76 patients with a total of 15 patients that dropped out it is a remarkable
19.9 % relapse.<}0{>合計76人の患者を含む全プログラムの逆戻り％を脱落した15人の患者の合計を使って計算すると、結果は、注目に値する19.9％となる。<0} {0>The majority
of drop outs (11 out of 15 or 73.3 %) were methamphetamine abusers.-the
ingredients include DL-phenylalanine ( 2700mg/day), 5 &#8211;hydroxytryptophan
(20mg/day), L-Tyrosine (750mg/day), L-glutamine (350mg/day), Rhodiola rosea (3%
rosavin) (66mg/day), Chromium dinicotinate glycerate 1000 micrograms/day), DMAE
(40mg/day), Huperzine A (150 micrograms/day).<}0{>大多数のドロップアウト(15あるいは73.3％のうち11％)はメタンフェタミン乱用者であった。- 成分には、DL-phenylalanine(2700mg/日)、5-hydroxytryptophan(20mg/日)、Ｌ-Tyrosine (750mg/日)、Ｌ-glutamine(350mg/日)、 Rhodiola rosea(3％
rosavin)（66mg/日）、クロム
dinicotinate glycerate (1000micrograms/日)、DMAE(40mg/日)、Huperzine
A(150microgram/日)が含まれる。<0} {0>Combination of
vitamins (C,E, Niacin, Riboflavin, Thiamin, B6 [20% Pyridoxal &#8211;5
phosphate and 80% Pyridoxine],folic acid, B12, Biotin, Pantothenic acid,
Calcium, Magnesium, zinc, Manganese and a herbal calming blend, focus blend or
mood enhancing blend.<}0{>ビタミン(C,E, Niacin, Riboflavin,
Thiamin, B6 [20% Pyridoxal -5 phosphate および80%
Pyridoxine],folic acid, B12, Biotin, Pantothenic acid, カルシウム, マグネシウム, 亜鉛, マンガンおよびハーブ
カーミングブレンド、フォーカスブレンド、またはムード高揚ブレンドの組み合わせ。<0} {0>The
ingredients and dosage was dependent on type of abusers including diagnosis of
ADHD.<}0{>成分と服用量はADHDの診断を含めて乱用者のタイプに依存していた。<0} 
&middot;        
以下のようなハーブ構成passion
flower やpassion fruit、クロフサスグリオイル、クロフサスグリ種オイル、、Ribes nigrum、ルリヂサ油、バレッジ種オイル、 薬用バレッジ、牛軟骨、Brpmelain、アナナスパインアップル、Cat's Claw、アンカリアトメントサ、セチルMyristoleate;セチル- M、シス - 9cetylmyristoleate、CMO、コンドロイチン硫酸、コラーゲン加水分解物、コラーゲン、ゼラチン、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、加水分解[変性]コラーゲン、Devil's
Claw、Devil's Clawの根、グラップルプラント、ジョロウグモ、 Harpagophytum procumbens、DHEA、Dmso- Dimethyl Sulfoxide、月見草オイル、月見草、プリムローズ、マツヨbiennis、他のマツヨ種、フェバーフー、Tanacetumパルテノライド、魚油、亜麻仁、亜麻仁油、亜麻仁油、亜麻仁油、Linumi usitatissimum、しょうが、薬用しょうが、銀杏、イチョウ葉、高麗人参、アメリカ人参、アメリカ人参、オタネニンジン、朝鮮人参、シベリア人参、エゾウコギsenticosus、GLAは（ガンマリノレン酸）、グルコサミン、グルコサミン硫酸、グルコサミン塩酸塩N -アセチルグルコサミン、 Gotuコラ、Gotuコーラ、ブラーフミー、ブラマ-ブーティインドペニーワー、ツボクサ、Grapeseed、Grapeseed Oil、Grapeseed抽出物、;ビニフェラ種、緑茶、中国茶、ツバキシエンシス,、Guggul、Gugulipid、Guggal、Commiphora mukul、インド乳香、Frankincense、Frankincense、Boswellin、Salai Guggal、Boswellia serrata、Kava Kava、 Kava、Kava Pepper、Tonga、Kavaの根、Piper methysticum、Melatonin、MSM（メチルサルフォニルメタン）、New Zealand Green-Lipped Mussel、Perna 小管、キハダSam-E（S -adenosyl- L - methione）、サメ軟骨、軟骨、セントジョーンズワート、 Hypercium perforatum、イラクサ、セイヨウイラクサ、Thunder
God Vine、Tripterygium wilfordii、ウコン、クルクマロンガ、クルクマイエバエ、タイプIIの未変性チキンコラーゲン、鶏コラーゲン、鶏II型コラーゲン、II型コラーゲン、ケンコソウ、ケンコソウofficianalis、ホワイトウィローバーク、ヤナギアルバ、White Willow Bark、Wild Yam、 Discorea villosa、霊芝、マンゴスチンエキス、 Quercetin、またはそれらの組み合わせ。
{0>[00082]
Fortunately, if a broad menu of amino acids is available in sufficient
quantity, the brain appears to have the ability to choose from the menu the one
or ones needed to manufacture more of the neurotransmitter that is deficient.<}0{>
【００８１】
幸いに、もしアミノ酸の広範囲なメニューが十分な量で利用可能であるなら、脳はメニューから不足している神経伝達物質をもっと多く製造するに要するものをメニューから選ぶ能力を持っているように思われる。<0} {0>Based on the
patents and technology afforded to us, the following nutrients are
scientifically formulated and have been clinically tested for over 20 years and
have relevance to the problem defined as “Reward Deficiency Syndrome”, more specifically-overeating and carbohydrate bingeing.<}0{>特許および我々に与えられた技術に基づいて、次の栄養素は科学的に定式化され、20年を超える期間臨床試験され、「報酬不足症候群」と定義された問題との関連性、より詳しくは、過食と炭水化物渇望と関連性を持つ。<0} {0>However, the
work to date supports a generalized anti-craving claim.<}0{>しかしながら、今日までの成果は一般化された渇望防止クレームを支援する。<0} 
&middot;        
{0>D-Phenylalanine, to inhibit enkephalinase, the enzyme
that metabolizes or breakdown enkephalins, thereby increasing the availability
of enkephalins and, presumably, making more dopamine available at the reward
sites especially under stressful conditions.<}0{>enkephalinaseを抑制するD-Phenylalanine、enkephalinsをメタボライズするかブリークダウンして、それによってenkephalinsの可用性を高め、特にストレスが高い状態で報酬サイトにおいて、もっと多くのドーパミンを多分利用可能にするの酵素。<0} 
&middot;        
{0>L-Phenylalanine, to stimulate the production of
dopamine, and/ or increase norepinephrine levels in the reward area of the
brain.<}0{>ドーパミンの生産を刺激し、および/または脳の報酬エリア内のnorepinephrineレベルを高めるL-Phenylalanine。<0} {0>The major
problem with this amino acid is that it could compete with other amino acids,
such as blood borne l- tryptophan and l-tyrosine at the large neutral amino &#8211;acid
brain carrier system (see Milner et al. 1986). <}0{>このアミノ酸における主要な問題は、血液によって支えられたl-
tryptophanおよび大型のニュートラルアミノ-酸脳キャリアーシステム(Milner et al. 1986参照)におけるl- tryptophanのようなその他のアミノ酸と競合する可能性が高いということである。<0} {0>However, other
data demonstrates for the first time that the synthesis and release responses
to some dopaminergic agents may be elicited from synaptosomal dopamine, which
is formed by the hydroxylation of phenylalanine.<}0{>しかし、他のデータが初めて、幾つかのドーパミン作用性薬剤に対する合成応答と放出応答が、synaptosomal dopamineから引き出されるかもしれないことを証明し、これが、フェニララニンの水酸化によって形成される。<0} {0>Amphetamine
and Cogentin increased the release of dopamine formed from 14C &#8211;phenylalanine
in rat caudate nucleus synaptosomal preparation and concomitantly stimulated
the synthesis.<}0{>アンフェタミンとコゲンチンがネズミの尾形核シナプトソーム プレパレーションの中に14C - phenylalanine から形成されたドーパミンの放出を増やし、同時に合成を促進した。<0} {0>Amfoelic acid
also caused a net release of that dopamine.<}0{>Amfoelic 酸もそのドーパミンの純放出を引き起こした。<0} {0>In conclusion,
the results suggest that synaptosomal particles represent a unit capable of
synthesizing dopamine from l-phenylalanine and that synthesis from this
precursor may be under the regulatory control of the particles.<}0{>結論として、結果は、シナプトソーム粒子はl-phenylalanineからドーパミンを合成することができるユニットを表し、この前駆体から行われる合成が粒子の規制的制御下に置かれるかもしれないことを示唆する。
<0}
&middot;        
{0>L-glutamine, to increase brain GABA levels at
receptors associated with anxiety.<}0{>心配と関係する受容体に於ける脳GABAのレベルを高めるL-グルタミン<0} {0>Its major use
is to maintain balance in case of over inhibition by D- phenylalanine.<}0{>それは主に、D-フィニララニンによる抑制が過大である場合にバランスを維持するのに使用する。<0}   
&middot;        
{0>L-5-hydroxytryptophan (or its natural form) &#8211; The
effect of systemic administration of 5-hydroxy-l-tryptophan on the release of
serotonin in the lateral hypothalamus of the rat in vivo as examined utilizing
brain microdialysis.<}0{>L-5-hydroxytryptophan (またはその自然フォーム) - 脳のミクロ透析を利用して調べられる、ネズミの生体横視床下部に放出されるセラトニン及ぼす5-hydroxy-l-tryptophanの系統的管理の効果。<0} {0>Administration
of 5-HTP caused an immediate increase of the 5-HT in dialysates, which was long
lasting and dose dependent.<}0{>服用量に依存して永続的に実施された5-HTPの管理が血液用透析液中に5-HTの即刻増加を引き起こした。<0} {0>When calcium
was omitted from the perfusion medium, thereby limiting exocytosis, levels of
basal 5-HT were significantly decreased and the 5-HTP&#8211;
induced response of 5-HT was markedly attenuated.<}0{>カルシウムが潅流メディアから除かれ、これによって、エキソサイトーシスが制限され、5-HTの基底レベルが顕著に減少された時、 5-HTP-によって引き起こされた5-HTの応答が顕著に弱められた。<0}
&middot;        
{0>Pyridoxal-5-phosphate, the active ingredient of
vitamin B6 to serve as a co-factor in the production of neurotransmitters and
to enhance the gastrointestinal absorption of amino acids.<}0{>Pyridoxal-5-phosphate、神経伝達物質の製造中に共同因子として作用し、胃腸によるアミノ酸の吸収を強めるビタミンB6のアクティブな成分。<0}
&middot;        
{0>Chromium Salts (Nicotinate and Picolinate), have a
number of metabolic effects including :<}0{>クロム塩(ニコチネートとピコリネート)は以下を含む多くの新陳代謝の効果を持つ：<0} {0>increase of
insulin sensitivity; reduction of cholesterol; reduction of percent body
fat;  reduction of weight loss; maintaining muscle mass promoting lean;
enhancing body composition; promotes brain serotonin  production ( see
above).<}0{>インシュリンに対する感受性の増加；コレステロールの減少；体脂肪％の低減：体重減少の低減：リーンを促進する筋肉量の維持；体構成の強化：脳セロトニン生産の促進(上記参照)。<0} 
&middot;        
{0>Calcium, promotes neurotransmitter release based on
many studies<}0{>多くの研究成果によると、カルシウムは神経伝達物質の放出を促進する。<0}
&middot;        
{0>Rhodiola rosea &#8211;  Several clinical trials
with double &#8211;blind placebo controls in Russia provide
evidence that R. rosea possess positive mood enhancing and anti-stress
properties with no detectable levels of toxicity.<}0{>Rhodiola rosea -ブラインド偽薬制御装置を使ってロシアで行われた幾つかの臨床実験は、
R. rosea プロセスの持つあのポジテブムード強化作用および検知可能なレベル以下の毒性を持つストレス防止特性の証拠を提供する。<0}  {0>Generally, R.
rosea extract has been shown to have a positive  influence on the higher
nervous system, increasing attention span, memory, strength and mobility of the
human body, and weight management.<}0{>Ｒ. roseaの抜粋体は一般に、より高度な神経システム上にポジテブな影響を及ぼし、注意の持続時間、記憶、人体の強さおよび可動性を高めるか延長し、体重の管理を強化する力を持っていることが示されている。<0} {0>It is believed
that R. rosea can act as a COMT inhibitor where brain levels of serotonin and
dopamine has been observed.<}0{>R. roseaは、セロトニンの脳レベル上のドーパミンが観察された場所でCOMT抑制剤として作用することができると信じられている。<0} {0>Studies by
Saratikov and Marina suggest that R. rosea can increase the level of
neurotransmitters by 30 percent and decrease COMT activity by 60 percent.<}0{>SaratikovとMarinaによる研究の成果はＲ. rosea は神経伝達物質のレベルを３０パーセント高め、COMT活動を６０パーセント減少させることができることを示唆している。<0} {0>In the weight
management area there are double &#8211;blind studies with regard to
weight loss and fat mobilization.<}0{>体重管理のエリアには、減量と脂肪の流動化に関するダブル - ブラインド的研究がある。<0}
{0>[0000] Analogy
- Pharmacologic Mechanisms of the Drug Meridia :<}0{>アナロジー − ドラグ メリデアの薬理学的メカニズム：<0} {0>Comparison
Proposed Anti-Craving Formula.<}0{>提案された渇望発生防止公式の比較.<0}
{0>[00083]
Meridia is an approved FDA drug for “weight loss” and weight management.<}0{>
【００８２】
MeridiaはFDAが承認した「減量」と体重管理のための薬剤である。<0} {0>The major
effect of this drug is an anti-craving action derived from its effect to
inhibit the reuptake of serotonin (5HT), dopamine (DA) and norepinephrine (NE).<}0{>この薬剤の主な効果は、セロトニン(5HT)、ドーパミン(DA)およびノレピネフリン(NE)の再摂取を抑制するため、その効果から得られる切望発生防止作用である。<0} {0>This
inhibition of neurotransmitter reuptake results in  an increase in the
length of time 5HT, DA, and NE are available to act in the synaptic junction,
and ultimately in an amplification of the neurotransmitter effects to reduce
sugar /glucose cravings.<}0{>神経伝達物質に対する再摂取の抑制は、時間の長さに増加をもたらし、5HT、DAおよびNEをシナプス合流点で行動させ、究極的には、神経伝達物質効果の増幅によって、砂糖/ブドウ糖に対する切望の発生を減らす。<0} 
{0>[00084] In its
simplest form, the ingredients in the patented composition proposed for
anti-craving effects mirrors the Meridia mechanism and should produce similar
anti-craving effects.<}0{>
【００８３】
特許を取った組成の成分で、切望の発生防止効果に対して提案されたものは、その最も単純なフォームの中に、Meridiaメカニズムを反映させ、同等な切望発生防止効果を作り出すべきである。<0} {0>In this
section we will point out the potential of the ingredients in the proposed
formula, based on a large body of neurochemical evidence concerning precursor
amino-acids; the role of chromium as a tryptophan enhancing substance; d-amino
acid inhibition of enkephalinase; Rhodiola as a suspected inhibitor of catechol-O-methyl
transferase (COMT) as well as Synephrine, a substance that can mimic some of
the effects of catecholamines.<}0{>このセクションの中で、前駆体アミノ酸に関する神経化学的証拠の大型ボデー:クロームのトリプトファン強化物質としての役割：enkephalinaseのdアミノ酸抑制効果;catechol-O-methyl transferase
(COMT)であると疑われた抑制剤としてのRhodiola並びにcatecholaminesの効果の幾つかを模倣することできる物質であるSynephrineに基づき、我々は提案された公式中の成分のポテンシャルを指摘する。<0} {0>Thus it is
anticipated that since the same three neurotransmitters affected by Meridia
(Sibutramine), could potentially be affected by certain ingredients, it should
produce similar effects.<}0{>こようにして、Meridia(Sibutramine)によって影響を受けた３つの同じ神経伝達物質は特定成分によって潜在的に影響されることが出来たので、それが同等な効果を作り出すべきであると予想される。<0} {0>It could be
hypothesized that by increasing precursor (i.e. phenylalanine, tyrosine, and
chromium and or 5-hydroxytryptophane or any other neurotransmitter enhancer
even via transport) intake and inhibiting enzymatic degradation by COMT greater
levels of 5HT, DA would be available at the synapse.<}0{>増加している前駆体(即ち、phenylalanine、tyrosineおよびクロームおよび/または5-hydroxytryptophaneもしくは輸送によるその他の神経伝達物質エンハンサー)の摂取および5HTのより大きなレベルに於けるCOMTによる酵素機能の劣化抑制によって、DAはシナプシスにおいて利用可能になると仮定することが出来よう。<0} {0>The
availability of the synapse is also increased since the D-phenylalanine causes
preferential release of dopamine via opioid peptide breakdown inhibition.<}0{>D-phenylalanineは、オピオイドペプチドのブリークダウンの抑制によって、ドーパミンの優先的放出が引き起こされるので、シナプシスの可溶性も増加する。<0} {0>Thus the sum
total effect is very much like Meridia and the following information will
assure the scientific potential of this novel natural formula.<}0{>このようにして、幾つかのトータル効果はMeridiaと殆ど同じようであるので、次の情報がこの新規な自然方式の科学的な可能性を保証する。<0}
{0>[00085] Most
recently, Balcioglu and Wurtman, measured the effects of sibutramine (Meridia),
given intravenously, on brain dopamine and serotonin flux into striatal and
hypothalamic dialysates of freely moving rats.<}0{>
【００８４】
BalciogluとWurtmanは最近、自由に動いているネズミの線条体血液透析液と視床下部血液透析液の中に脳ドーパミンとセロトニンフラックスを静脈注射により付与して、シブトラミン(Meridia)の効果を計測した。<0} {0>While low
doses of the drug had no effect, higher doses increased both serotonin and
dopamine concentrations in the striatal and hypothalamic brain regions.<}0{>投与した薬剤の量が少ない効果が得られなかったが、投与量を増やすと、腺条体脳領域と視床下部脳領域の中でセレトニンとドーパミンの濃度が増加した。<0} {0>These findings
further support the neurochemical effects of sibutramine, and suggest that the
drug’s anti-obesity action may result from changes it produces in brain
dopamine as well as serotonin metabolism.<}0{>これらの発見は、神経化学的効果を更にサポートし、薬剤の肥満防止作用は脳ドーパミン並びにセロトニンの新陳代謝の中に生み出される変化からもたらされることを示唆している。<0} {0>The importance
here is that it provides further support for the SYNAPTAMINE formula and both
serotonergic and dopaminergic anti-obesity actions.<}0{>ここの重要性は、それがSYNAPTAMINE方式並びにセロトニン作用性肥満防止作用とドーパミン作用性肥満防止作用の両方に対して更なるサポートを提供することである。<0}   
{0>SUMMARY of
GNAP<}0{>GNAPの総括<0}
{0>[00086]In
essence, formulations of this type will cause the synthesis of the brain reward
neurotransmitters like serotonin and catecholamines and through its effect on
the natural opioids will by virtue of inhibiting GABA cause a significant
release of dopamine at the nucleus accumbens.<}0{>
【００８５】
このタイプの公式化は本質的にセロトニンおよびcatecholamineのような脳報酬神経伝達物質の合成を引き起こし、自然のオピオイド上に及ぼすその効果を通してGABAを禁止することによって、核accumbensにドーパミンの顕著な放出を引き起こす。<0} {0>This constant
release of possibly therapeutic amounts of dopamine (anti-stress substance)
occupies dopamine D2 receptors, especially in carriers of the A1 allele (low D2
receptors and high glucose craving), and over time (possibly 6-8 weeks) effects
RNA transcription leading to a proliferation of D2 receptors, thereby, reducing
craving for aberrant substances, improving joint health and reducing the signs
and symptoms of arthritis, reducing fat and optimizing, and providing anxiety
relief.<}0{>治療に要すると思われる量のドーパミンの絶え間ない放出は特にA1アレル(低D2受容体と高度なグルコースに対する渇望)のキャリアーの中にあるドーパミンD2受容体を占拠し、長い時間(多分６−８週間)D2受容体を拡散に導くRNA転写をもたらし、これによって、異常な物質に対する渇望を減らし、共有する健康を改善し、関節炎の症状を軽減し、脂肪を減らすか最適化し、心配の解放を提供する。<0}  
{0>Example<}0{>例<0}
{0>Injured
Workers and High Narcotic Use<}0{>傷ついた労働者と強力麻酔剤の使用<0}
{0>The
Problem:<}0{>問題:<0} {0>Preferred Embodiment <}0{>実施形態<0}
{0>[00087]Based
on consensus of the literature and past clinical treatment programs individuals
that are genetically predisposed to Substance Use Disorder (SUD) may be more
prone to work related accidents.<}0{>
【００８６】
文献の内容と過去の臨床治療結果の一致に基づき、遺伝的に薬物乱用障害(SUD)にかかりやすい人々は仕事の関連した事故をいっそう起こしやすいいかもしれない。<0} {0>This high risk
population will posses one or more gene variants (polymorphisms) related to the
brain reward cascade and/or brain circuitry such as:<}0{>脳報酬カスケードおよび/または脳電気回路に関連する以下を含む１つまたはそれ以上の遺伝子変形(同質異像現象)を所有する:<0} 
{0>Table 1:<}0{>表 1:<0} {0>Genetic
Testing - Brain Reward Cascade Allele Genes<}0{>遺伝子試験 − 脳報酬カスケードアレル 遺伝子<0}
{0>Dopaminergic<}0{>ドーパミン作用性<0}       
{0>DRD2 receptor genes<}0{>DRD2受容体遺伝子<0}          {0>Pleasure<}0{>喜び<0}
{0>Serotonergic<}0{>セロトニン作用性<0}       
{0>5-HTT2 receptor genes<}0{>5-HTT2受容体遺伝子<0}     
{0>Depression<}0{>憂鬱<0}
{0>Endorphinergic<}0{>Endorphinergic<0}         
{0>Pre-Enkephalin
genes                
Pain<}0{>Pre-Enkephalin 遺伝子             
痛み<0}
{0>Gabaergic<}0{>Gaba作用性<0}       
{0>GABAA
receptor genes<}0{>GABAA 受容体遺伝子<0}   
{0>Anxiety<}0{>心配<0}
{0>NT
Metabolizing genes<}0{>NT メタボライズ遺伝子<0}  
{0>MAO and COMT
genes<}0{>MAO遺伝子と COMT遺伝子<0}
{0>Enzymatic
Breakdown <}0{>酵素的ブリークダウン <0}
{0>Opiate
receptor(s)            
Delta, Mu, Kappa, Sigma         
Pain  <}0{>麻酔剤受容体)           
デルタ, Mu, カッパ, シグマ         
痛み  <0}
{0>Moreover,
narcotic addiction must be avoided with these individuals in order to improve
their eventual outcome.<}0{>更に、彼らの最終結果を改善するため、これらの個人達を使って麻薬中毒を回避されなければならない。<0} {0>These workers
typically are the revolving door patients one sees in case management.<}0{>これらの労働者はケースマネージメントでよく見られる典型的な回転ドア患者である。<0} {0>The cycle of
(injury &#8776; doctor visit &#8776; narcotic Rx &#8776; injury &#8776; etc.) must be stopped and
substituted with a healthier and more successful methodology of therapy.<}0{>(疾病&#8776;
ドクタービジット&#8776; 痲酔性Rx&#8776; 疾病 &#8776; 等) のサイクルを停止させて、より健康的で、成功の確率がより高い治療の方法と置き換えなければならない。<0}
{0>[00088]The
ACOEM (American College of Occupational and Environmental Medicine, pg 115),
guidelines are very concerned about the problems relating to addiction to
narcotic medications.<}0{>
【００８７】
ACOEM（American College of Occupational and Environmental
Medicine, pg 115）は、中毒に対する麻酔剤薬物療法に関する問題を非常に詳しく述べたガイドラインである。<0} {0>ACOEM states, “Pain
medications are typically not useful in the sub-acute and chronic phases and
have been shown to be the most important factor impeding recovery of
function…Prolonged use of narcotic medications may
cause both physiologic and psychological addiction and may reduce the body’s supply of endorphins, causing depression and delayed recovery.”<}0{>ACOEM は「痛みに対する薬物療法は、やや急性の局面および慢性の局面に対して大抵有用でなく、機能回復を阻止する最も重要なファクターであるとことが明示されている。薬物療法の長期適用は、生理学的中毒および心理学的中毒の両方をもたらし、体内に起こるエンドルフィンの供給を減らして、憂鬱症と回復の遅れを引き起こす恐れがある」と述べている。<0}   
2.    {0>Background:<}0{>背景：<0}      
{0>[00089]Treatment
of chronic, nonmalignant pain syndromes has been largely suboptimal and the
most debilitating conditions; such as lower back problems, arthritis, and
neuropathic pain continue to pose a significant burden to individuals and
society.<}0{>
【００８８】
(今までの)非悪性慢性痛み症候群の治療は、lower back 問題、関節炎や神経性痛みが続き、個人や社会に顕著な負担を付与する状態を含み、主として次善の最も衰弱させるように行われてきた。<0} {0>The answer to
these pain syndromes is a double edge sword.<}0{>これらの痛み症候群に対する答えはダブルエッジの剣である。<0} {0>First, is to
eliminate or significantly reduce the actual physical pain condition without
addicting pharmaceuticals and the other side of the sword is to identify,
treat and follow-up on those individuals who seem to constantly re-injure
themselves.<}0{>第一に行うことは、中毒性薬剤を使用することなく、身体の実際的痛みを排除するか顕著に減らすることで、剣の他の側面で、絶えることなく自ら再障害を与えているように思われるそれらの個人について、識別、治療並びにフォローアップすべきである。<0} {0>We sometimes
discount and label these individuals as accident prone or clumsy.<}0{>我々はこれらの個人を事故遭遇型あるいは不器用な人として割引き、ラベルを貼り付ける。<0} {0>The truth of
the matter is that the majority of these individuals have a genetic
predisposition for addiction called the Reward Deficiency Syndrome (RDS).<}0{>事の真相はこれらの個人の大多数は報酬不足症候群(RDS)と呼ばれる中毒に対する遺伝的傾向を持っていることである。<0} {0>They have a
lower utilization of the pleasure chemicals in the brain called
neurotransmitters (NT) than those with normal counts.<}0{>彼らは、正常なカウントを持つこれらではない、神経伝達物質(NT)と呼ばれている脳の中に利用する機会の低い喜びの化学物質を持っている。<0} {0>This puts them
in a disadvantage and so being makes them prone for accidents, drug seeking
behaviors and placing an overburden on the health care delivery system as a
whole.<}0{>このことは、これらを不利にし、これらを事故指向にして、薬物追求行動を起こさせ、ヘルスケア配達システムに全体として過剰な負担を掛ける。<0} 
{0>[00090]The
causation of drug addiction is probably one of the most complex and difficult
issues to address in the insurance industry.<}0{>
【００８９】
麻薬中毒の因果関係は多分、保険産業が処理すべき最も複雑で、難しい問題の１つである。<0} {0>The primary
problem is how the patient is to be treated for his/her narcotic dependency.<}0{>主要な問題は、患者の持つ麻薬依存症を治療すべき方法である。<0} {0>These
individuals are being prescribed behavioral or psychiatric modification instead
of being treated for the underlying medical condition.<}0{>これらの個人達には、基礎的健康状態に対する治療の代わりに、行動学的修正あるいは精神医学的修正が処方されている。<0} {0>These patients
need to be categorized into the most successful treatment groups.<}0{>これらの患者達は、治療がうまく行えるグループとそうでないグループに分類する必要がある。<0} {0>Unfortunately,
a tremendous amount of time and money is expended in a guessing game as to
where these patients would be best suited for treatment.<}0{>不幸にも、これらの患者達に最も適した治療場所を探す推測ゲームに膨大な量の時間と金が費やされている。<0} {0>Unfortunately,
the drug seeking patients are the ones who are driving this care.<}0{>不幸にも、薬を探している患者達はこのケアを駆動させている人々である。<0} {0>They are very
smart and creative in finding ways to obtain their medication in order to
satisfy their neurological dependency for narcotic usage.<}0{>彼らは、自分たちの薬物治療を取得する方法を見つけることに関して、非常にスマートで且つ独創的である。<0} {0>These areas
are, but are not limited to; frequent Emergency Room usage, doctor shopping,
sharing narcotic drugs, buying street narcotics and partnering with scrupulous
medical providers who will dispense any type of narcotic for a price.<}0{>これらのエリアには、以下が限定することなく含まれる：緊急治療室の頻繁な使用、ドクターショッピング、麻酔薬の共有、麻薬の路上購入および有料で総てのタイプの麻薬を調剤する良心的な医薬品供給者との提携。<0} {0>The answer is
to genetically diagnose and treat these individuals in clinics with highest
integrity.<}0{>その答えは、完全性が最も高いクリニックを使って、遺伝的にこれらの個人を診断し且つ治療することである。<0}   
{0>[00091]At
issue is the Reward Deficiency Syndrome (RDS).<}0{>
【００９０】
報酬不足症候群(RDS)が問題となっている。<0} {0>A drug addict
is fairly easy to detoxify and get off their prescribed narcotic.<}0{>麻薬中毒者の場合、薬物嗜好から解放して、処方された麻酔剤を取り去ることは非常に用である。<0} {0>However, to
stop drug relapse and the intense physiological & psychological cravings
are another matter.<}0{>しかし、薬剤使用の再開を停止させること並びに熱烈な生理学的切望よび心理学的切望の発生はもう一つの問題である。<0} {0>Most all
drug-seeking behaviors originate in the dopaminergic centers of the mesolimbic
brain.<}0{>薬を探す殆どの行動はmesolimbic脳のドーパミン作用センターの中で始められる。<0} {0>(See diagram
1) These centers are responsible for the feelings of pleasure and a sense of
well-being.<}0{>(図１参照) これらのセンターは、喜びの感情と福祉のセンスを代表している。<0} {0>Any decrease
in the dopaminergic system will lead to a loss of pleasure and eventually lead
to drug seeking or risk behaviors.<}0{>ドーパミン作用性システム中に起こる減少は、喜びの喪失と場合によっては、薬物を探しまたはリスク行動を導く。<0} {0>We have now
documented that there is a genetic relationship of the Reward Deficiency
Syndrome to the dopaminergic system.<}0{>我々はドーパミン作用性システムと報酬不足症候群の間に遺伝的関係があることを、証拠書類を使って立証した。<0} {0>The Reward
Deficiency Syndrome is based primarily on a common genetic deficiency in the
dopamine D2 receptors and other genes, (see Table 1) above.<}0{>報酬不足症候群は主に、ドーパミンD2受容体およびその他の遺伝子(上記表１参照)に起こる共通遺伝子欠陥に基づくものである。<0} {0>A genetically
dependant decrease in the number of neurotransmitter receptors will decrease or
attenuate the propagation of the neurological pleasure signal to the affected
target organs, thus a lower sense of well-being.<}0{>多くの神経伝達物質受容体中に起こる遺伝子依存病は、神経的喜びの信号の影響を受ける目標臓器への伝搬を減少させるか弱め、これによって、健康感の高さが低められる。<0} {0>DNA gene
testing can identify these individuals who carry the affected Reward Deficiency
Genes.<}0{>DNAを使った遺伝子テストは、影響を被った報酬不足遺伝子を運ぶ個人達を識別することができる。<0} 
{0>[00092]Over
25% of the US population has some form of this genetic deficiency; it is
estimated in the Workers Compensation industry that number rises to around 40%.<}0{>
【００９１】
米国住民の２５％以上がこの遺伝子欠陥の幾つかのフォーム持っている；労働者補償産業内では、その数が40%に上昇すると推定される。<0}  {0>Important to
note, is that just because you have a genetic predisposition for an addictive
behavior does not mean you will be an addict.<}0{>注目すべき重要事項は、中毒症状に対する遺伝子的疾病素質を持って入ることは、中毒者であることを意味しないことである。<0} {0>Environmental
triggers may expose these individuals to addiction.<}0{>環境が引き金となって、これらの個人が中毒に曝されるかもしれない。<0} {0>Some of these
environmental triggers or influences are more important to some groups over
others.<}0{>環境によるこれらの引き金あるいは影響の幾つかは、２，３のグループにとって、他のグループ以上に重要である。<0} {0>The equation
below is a prime example of the Nature vs. Nurture dilemma.<}0{>下の方程式は自然と育成ジレンマの関係を示す主要な例である。<0}
タイプI:          遺伝性−先天的中毒
DCB = G DNT + E
DCB  = 薬物渇望症
G DNT = 遺伝的に減少させられた神経伝達物質の量
E        =  環境による影響
1型の個人は ドーパミンシステムに
遺伝子不足の問題があります 。環境問題はこの現象を引き起こす可能性もありますが、遺伝的遺伝子型の影響は、環境の影響よりはるかに強いです。このグループにいる個人は極簡単に再発して、そして通常は偶発傾向なのであります。これは、労働者事故補償システムにこのグループはW・C傷害の約35-40パーセントを占めている理由を説明できるかもしれません。GNAPプログラム、即ち医療補助ドーパミン治療法の一種はこのグループに対する最も有効な治療法です。心理社会的カウンセリングはマイナーな影響を持っています。このグループが正しく処理されている場合、このグループは回復の最大のチャンスを持っています。
タイプII： ストレス耽溺
DCB= G NNT + E SDNT
DCB =薬物渇望挙動
Gnnt =遺伝正常神経伝達物質
E SDNT =環境（ストレス）的減少した神経伝達物質
II型の個人は 遺伝的な欠損を持っていないですが、
環境的なストレス又は痛みを引き起こす条件を原因として耽溺サイクルに引かされます。この様な個人の良い例は、子の頃に虐待された女性です。アヘンとアルコールが陶酔状態を生成し、これによってストレスを軽減します。このグループに対する最も有効な治療法は、麻薬や心理療法の使用を減衰させるために変更されたのGNAPプログラムの併用療法です。心理社会的行動療法は、全ての負の環境ストレスの影響を減らすまた除くのため、これらのタイプIIの個人に対する主な治療体制です。
タイプIII： 薬物毒性
ACB= G NNT + E ADNT
DCB =薬物渇望挙動
Gnnt =遺伝正常神経伝達物質
E ADNT =環境的（虐待）へらす減少した神経伝達物質
III型の個人は 遺伝的欠損を持っていないですが、
亢奮状態にはいるのために長期的薬物濫用歴史を原因としで耽溺サイクルに引かされます。これらの個人は、通常、社会的活動として薬物やアルコールを取り始めたのですが、彼らの大人の生活にもこれを続けています。これらの人々を治療することは非常に困難です。彼らは、医療補助ドーパミン療法と長期心理カウンセリング両方を同時に実行必要があります。このグループが正しく扱われている場合でも、彼らは回復の最も低い成功率を持っています。幸いなことに、対労働者補償システムと比べれば、刑事司法システムにいるこれらの人々はもっと高い割合が占めています。
【００９２】
Gnap プログラムの目的は、タイプ１患者を識別し正しくに遺伝子治療を行うことである。遺伝的識別は、タイプ１を正しく孤立することとタイプ１患者の治療を成功するための鍵である。このタイプの患者は他グループの患者と比べて治療費が最大である。我々は現在DNA テストを追加した医師支援ツールを開発している。これは、医師による治療プロトコルの策定のための臨床的判断に利用できる。
このプログラムは「ワンサイズ万能」的なアプローチではない。 遺伝的フットプリントへの特定の治療体制はカスタマイズされている。これが「遺伝子治療」である。当プログラムの費用対効果の高い理由の一つは、治療は各患者の主な治療医師または専門家によって行われ、その他のデトックス、リハビリ、精神疾患の治療は含まれていないからだ。
【００９３】
このプログラムは患者のコンプライアンス・レベルが非常に高く、6年以上の司法システムの中で重症な麻薬中毒者の治療に非常に効果があることを実証している。それはDNA鑑定により、このプログラムは労働者補償システムを可能にするからだ。このプログラムの真の推定コスト削減は必要な治療や患者の指定に応じるが、最低２万ドルから１５万以上である。
GNAPプログラムを活用することで、麻薬中毒からの回復、改善された健康と迅速な復帰につながり、本人および雇用者にとって大幅なコスト削減になる。
【００９４】
Gnapプログラムは、既にPubMed誌において多数の証拠に基づく医学研究が公開され、このプログラムによるコスト削減はさらに調査する価値があると考えられる。現在のプログラム実施の時点では、我々は高麻薬使用と低機能のタイプ１患者に焦点を当てている。麻薬の使用期間は数ヶ月または数年でも関係ない。
GNAPはワーク・コンペンセーションによって解職された患者、また誰もが避けたがっている悪夢のような患者にも適している。驚くことにこれらの患者はこのタイプに正しく分類され治療を受けることによって最良な市民および労働者になることができる。中毒から開放されることによって時間を有意義に使い、機能的で勤勉になることができるからだ。
過程
【００９５】
これらの患者の治療の成功のため三段階のアプローチを提案する。
【００９６】
第一段階はDNA分析を介して麻薬乱用のしやすいの個人を識別する。これは非常に重要なステップである。DNA分析を実行するためには、十分な細胞がある頬の内側を拭き取りサンプルを採取する。採血の必要はない。この情報を使用して実証医学的証拠によって最も適切な治療グループに患者を分類することができる。現在の鑑別診断では、まず医師は患者の属しているグループを推測、そして試行錯誤によって最善かつ最的な治療コースを見つけるという手段を使用している。しかし、この一つの段階において、効果の低い試行錯誤方法の代わりに治療の初期段階で遺伝子治療を利用することで数十万ドルの費用を削減することができる。残念なことに、通常、患者は早期治療の介入で遺伝子治療を受けることができず、後期治療のためペインクリニックで初めて遺伝子検査を受けている。
【００９７】
この症状は行動修正やその他の非医学的セラピーによって過去４０年治療されてきたが、個々の患者は特定に識別がされていなかったため成功率は低かった。DNA検査はGnapプログラムの主も重要な要素である。これらの患者を識別することによって、医師はこの患者が麻薬をやめ、仕事の上で機能的な従業員になることを支援できる。雇用者にとって、コスト削減は大幅である。2005年にACOEMは、業界間での潜在的なコスト削減を検討した上、職場内の遺伝子検査を承認した。GnapプログラムはACOEMによって確立されたすべてのDNAのプロトコルに準拠している。
【００９８】
第二段階は、神経伝達物質（NT）と呼ばれる脳内の快楽物質の増大とバランスを取ることによる、副作用のないRDS治療である。
【００９９】
DNA遺伝子の結果と中毒の重度により患者は高レベルまたは低レベルのSynaptamineTM  治療を受ける。  可能な限り高いレベルの成功を得るために、SynaptamineTM  は、配合経口懸濁剤やIM注射剤として投与される。
【０１００】
活性治療期間は3ヶ月である。このプログラムは、基本的に麻薬を求めたり再発の行動を停止し、各患者に大きな喜びと幸福観を与えるドーパミン受容体サイトを再構築するためのものである。したがって、各患者の麻薬治療薬への依存を低減させ、大幅にコストを削減すると同時に、自らの機能のステータスを増加させることができる。
ドーパミン増加のもう一つの利点は患者の痛みのスレッショルドを上昇させることによって、既存の痛みを以前以上に対処することができす。（図面2＆3を参照）非麻薬治療介入が実施されているので、患者は真に物理的な痛みも重なって経験し、それを対処する必要がある。
第三段階では患者は疼痛管理のための非中毒性の治療を受ける。現在市場には、無数の痛み用デバイスと弱作用の鎮痛剤が出回っている。これらは、モダリティ、そして投薬の適切性を検討した上で、試験的に利用される。Gnapプログラムの全コンポーネントを利用することによって  精神科の治療やデトックス/リハビリ施設を使用せずにアヘン剤中毒者は、3ヶ月で麻薬中毒を治すことができる。
Synaptamine処方
【表２−１】
2011528321.tif 000006
【表２−２】
2011528321.tif 000007
グルタミン酸は、エンケファリン分解の過剰抑制と中脳黒質のGABA作動性ニューロンの後続の阻害を防ぐために、低レベルで使用されている。
製剤の面では、多様なSynaptamineの与え方提案する。以下の投与方法を含むが、これらに限定されていない：
1.   
経口-  錠剤、カプセル、舌下、トローチ剤、薄い溶解紙
2.    液体-経口サスペンション、飲料
3.   
注射-筋肉内、静脈内、くも膜下腔
4.   
イントラ-直腸
5.   
軟膏
6.   
パッチ
7.   
ペレット
8.   
飲料と粉末アプリケーション
遺伝子とアヘン中毒：ゲノム薬理学トリエステ
【０１０１】
ヒトはオピオイドに異なる反応をすることが明らかになってきた。硫酸モルヒネなどのような特定のオピオイドは、患者によっては神経痛後の鎮痛効果があるが、他の神経痛後の患者においては違うの鎮痛剤の効果があるかもしれない。また、患者によっては特定のオピオイドが他のオピオイドとくらべて優良な鎮痛剤効果があるかもしれない。これらの違いは鎮痛剤においてだけではない。これらの違いは他のオピオイド効果/毒性にも見られる。相違点の多くは、薬物動態および薬力学的な違いで分類することができるが、特定の違いにおいては、まだ完全に理解されていないものもある。
また、医師は、まだ簡単に患者の様々なオピオイドに対する反応を予測することはできない。様々な遺伝学、生化学、研究を通してヒトのオピオイド受容体の相互作用の違いが明らかになる。我々は入手が容易でかつ、コスト効率の高いテストによって医師が各患者のために最適なオピオイド鎮痛薬の選択ができることを志望する。現在時点では、オピオイド鎮痛薬の選択は医療提供者の判断と試行錯誤介によって行われている。将来的にはノックアウトマウス、薬理遺伝学、遺伝子多型のデータベースから得られる知識によって、最適なオピオイド鎮痛薬治療を個別化することが可能となり、これを利用して医師は治療のさい特定のオピオイドの用量と患者の反応を予測ができる。これらの情報は患者ケアの改良につながると考えられる。将来的には、この情報を利用して医師は適切なオピオイド療法だけでなく、最適なオピオイドローテーション方針の調整することができる。現在のところ、オピオイド治療に適切な遺伝子の完全な候補は明らかにされていない。
痛みの感受性においては、特定の候補遺伝子が研究されている。カテコール- O-メチルトランスフェラーゼ、メラノコルチン- 1受容体、グアノシン三リン酸、シクロヒドロラーゼおよびmu-オピオイド受容体のような候補遺伝子が集中的に調べられていて、痛みに対する感受性だけでなく、急性および慢性疼痛状態での鎮痛要件とも関連があるかとが明らかになった。対照的に、薬物療法への反応として、遺伝的変異による薬物代謝酵素への影響は一般的によく説明されている。シトクロムP450酵素の遺伝子多型は、コデイン、トラマドール、三環系抗うつ薬と非ステロイド性抗炎症薬の鎮痛効果に影響を及ぼす。その他の候補遺伝子と共に、これらは  個人の遺伝的プロファイルおよび薬剤反応間においての関連の識別は（薬理遺伝学）現在進行中の研究の主要な目標である。また、感度、モルヒネ耐性は、マウスの2系統、BALB/ cByとC57BL/6By、相互F1ハイブリッドと七つの組換え近交系で決定されている。
感度は、生理食塩水と10または20mg/kg の塩酸モルヒネ投与後の自発運動量に基づいて設立され、耐性は、生理食塩水と5, 10, または 20 mg/kg の塩酸モルヒネの単回または反復投与後の「ホットプレート」メソッドに応じて設立され、結果は、モルヒネに対する感度と耐性は双方遺伝子型に依存しており、その遺伝は優位性または部分的な優位性によって特徴付けられることを示している。
【０１０２】
オピオイド依存のための最も一般的な治療法は、メタドンなど別のオピオイドによる代替治療法である。メタドンの用量は、患者によって非常に異なり、プログラム保持率が低い理由の一つとして、投与量が至適投与量より低いと禁断症状さらにヘロインへの渇望が発生することがあげられる。メタドンは、中枢神経系の露出を調節するABCB1遺伝子によってコードされるP -糖タンパク質輸送用基板である。ABCB1遺伝的変異は、毎日メタドン投与条件に影響を与えワイルド型ハプロタイプを2コピーをもつ被験者は、1コピーを持つ被験者、またコピーの無い被験者と比較して高用量を必要とする。（98.3 +/- 10.4, 58.6 +/- 20.9, and 55.4 +/- 26.1 mg/d, respectively; それぞれ、P値=0.029）また、AGCTTハプロタイプのキャリアは非キャリアよりも大幅に低用量を必要とする。（38.0
+/- 16.8 and 61.3 +/- 24.6 mg/d；P値=0.04。ABCB1遺伝的変異は、オピオイド依存性には関連していないが、大規模な前向き研究の実行により、変異ハプロタイプの識別をしてメタドン投与量個別化のためのツールとして医師に提供することができる
【０１０３】
Beta -adrenergic receptorををエンコードする遺伝子の多型、angiotensin AAと明記されたSNP (polymorphism) 、converting enzyme (ACE) をエンコードする遺伝子の多型、angiotensin 11 Tl receptorをエンコードする遺伝子の多型、cholesteryl
ester transfer proteinをエンコードする遺伝子の多型、cytochrome P-450
enzymeをエンコードする遺伝子の多型、状況に応じてCYP2D6、HER2/neu oncogene遺伝子のタンパク質産物をエンコードする遺伝子の多型、C825T
geneの多型、 APOE gene locus）、dopamine
D2 receptor geneのCTまたはTT遺伝子の多型、のSNP（ポリモーフィズム）、ANG geneの塩基位置-6で、コードする遺伝子の多型Apo-Al; tumor necrosis factor
(TNF)の遺伝子多型の遺伝子;糖応答性エレメント結合タンパク質の多型（ChREBP）遺伝子、オプションをコードする遺伝子Methylene
Tetrahydrofolate Reductase (MTHFR)C677T多型の多型レプチン受容体の多型遺伝子、dopamine D2 receptors遺伝子の多型（DRD2）;dopamine D1, D3, D4, and D5のいずれかの多型、Ser311cysとTaqlAから成る群から選択dopamine D2 receptor 多型、多型のc - fos遺伝子、c - Junは遺伝子の多型と、c - mycの遺伝子の多型、Sterol Regulatory Element
Protein-1 ( SREBP-Ic ) をエンコードする遺伝子の多型、mitochondrial
glycerol -3- phosphate acetyltransferase遺伝子（MGPAT）、peroxisome proliferator-activated receptor ( PPAR -gamma &#8211; 2) 遺伝子、 PPARgamma遺伝子のProl2Ala多型、Tryptophan 2、 3-Dioxygenase (TDO2) をエンコードする遺伝子多型、TCP-Iをエンコードする遺伝子多型、Mc4Rをエンコードする遺伝子多型、CARTをエンコードする遺伝子多型、interleukin -1 betaをエンコードする遺伝子多型、遺伝子腫瘍のtumor
necrosis factor&#8211;alphaをコードする遺伝子の細胞接着分子の遺伝子多型、 interleukin-8をエンコードする遺伝子多型およびinterleukin-10をエンコードする遺伝子多型、interferon-alphaをエンコードする遺伝子多型、Ras-Proteinと(HLA-DRBl 0404 およびOlOlor PTPN22 R620Wをエンコードする遺伝子多型）、Dopamine Receptor D3 Ser9Gly (-205-G/A, -7685-G/C)多型、Glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase (GFPTlまたはGFPT 2）、必要に応じてexon 14の多型、必要に応じて1471V、または3'UTR、またはglucosamine
6-P acyltransferaseをエンコードする遺伝子多型、Aggrecan proteoglycan
allele 27の多型、11-beta hydroxysteroid dehydrogenase typelの多型、 FK506binding protein 5;serum/glucosteroid kinaseをエンコードする遺伝子多型、 tryptophan 2,3 dioxygenaseをエンコードする遺伝子の多型、Myelinをエンコードする遺伝子の多型、Myelin associated glycoproteinをエンコードする遺伝子の多型、必要に応じてmyelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)、tetranucleotide
TAAA repeat (M0G4)C10991T SNP, に応じた多型、Edg2をエンコードする遺伝子の多型、遺伝子Fgfr2をエンコードする遺伝子の多型、Decorinをエンコードする遺伝子の多型、遺伝子の多型Brevican、Neurotensin (NT) receptors-1をエンコードする遺伝子の多型、（NT）の受容体- 2をエンコードする遺伝子の多型、ニューロテンシン、ニューロテンシン（NT）の受容体- 3をエンコードする遺伝子の多型、Proenkephalinをエンコードする遺伝子の多型、prodynorphinをエンコードする遺伝子の多型、必要に応じて946C>G、BDNFをエンコードする遺伝子の多型Bdnf (Neurotrophic Factor, optionally BDNF Val66Met and -281 C>A,
T allele of the C270Tをコードする遺伝子Sgk (Serum- and
glucose-regulated kinase (SGK 1)、必要に応じてSNP lntron 6,、Exon 8 (CC, CT, TT）、Gablをエンコードする遺伝子の多型、Id2をエンコードする遺伝子の多型、COMTをエンコードする遺伝子の多型、ANKKlをエンコードする遺伝子の多型、DATlをエンコードする遺伝子の多型;DBHをエンコードする遺伝子の多型、HTTをエンコードする遺伝子の多型、HTRlAをエンコードする遺伝子の多型、HTRlDをエンコードする遺伝子の多型、HTR2Cをエンコードする遺伝子の多型、必要に応じての5-HT-2A, 5-HT 2B,
5-HT-4, and 5-HT-7）、ADRA2をエンコードする遺伝子の多型、ADRA2をエンコードする遺伝子の多型、NETをエンコードする遺伝子の多型、MAOAをエンコードする遺伝子の多型、GABRA3をエンコードする遺伝子の多型、GABRB3をエンコードする遺伝子の多型、CNRlをエンコードする遺伝子の多型、CNRA4をエンコードする遺伝子の多型、NMDARlをエンコードする遺伝子の多型、POMCをエンコードする遺伝子の多型、MGPATをエンコードする遺伝子の多型、NYPをエンコードする遺伝子の多型、AgRPをエンコードする遺伝子の多型、OBRをエンコードする遺伝子の多型、Mc3Rをエンコードする遺伝子の多型、UCPの- 1;GLUT4をエンコードする遺伝子の多型、PDGSをエンコードする遺伝子の多型、ALdBをエンコードする遺伝子の多型、LNC2をエンコードする遺伝子の多型、E23KのKir6.2をエンコードする遺伝子の多型、ステロイドスルファターゼ（STS）をエンコードする遺伝子の多型、PTPNlの多型G82G; IVS6 + G82A多型、Sulfonylurea receptor 1をエンコードする遺伝子の多型。beta(3)-AR
Trp64Argをエンコードする遺伝子の多型、PC1をエンコードする遺伝子の多型、グレリン遺伝子多型;FKBP5をエンコードする遺伝子の多型、遺伝子VITAMIN D RECEPTORの遺伝子多型、必要に応じてBSMIとFOKI、lymphoid
tyrosine phosphatase (LYP)をエンコードする遺伝子の多型をコードする遺伝子protein
tyrosine phosphatase-22 (PTPN22)遺伝子の任意多型をコードする遺伝子、あらゆるsodium
ATPAseをエンコードする遺伝子の多型。
【０１０４】
対立遺伝子分析をコードする遺伝子のDRD2の多型（SNPのRS値）から成る群から選択多少なくとも一つの変異を識別する (Rsl800497, Rs6278, Rs6276, RslO79594, Rs 6275, Rsl801028,
Rsl076560, Rs2283265, RslO79727, RslO76562, Rsll25394, Rs4648318, Rs4274224,
Rs7131056, Rs4648317, Rsl799732, Rsl799978; 5HT2A(Rs6314, Rs3742278, Rs6561333,
Rsl923886,, Rs643627, Rs2770292, Rsl928040, Rs2770304, Rs594242, Rs6313;ANKKl
(RS2734849, RS1800497, Rsll604671, Rs4938016); OPRKl(Rs35160174, Rs35373196,
Rs34709943 RS6473797) OPRMI (Rs510769, Rs553202, Rs514980, Rs561720, Rs534673,
Rs524731, Rs3823010, Rs3778148, Rs7773995, RS495491, Rsl2333298, Rsl461773,
Rsl381376, Rs3778151, Rs506247, Rs563649, Rs9479757, Rs2075572, Rsl0485057,
Rs540825, Rs562859, Rs548646, Rs648007, Rs9322447, Rs681243, Rs609148,
Rs3798687, Rs648893);COMT (Rs737864, Rs933271, Rs5993882, Rs740603,
MTRs4646312, Rsl65722, Rs6269, Rsl7699); SLC6A3 (Rsl2516948, Rsl042098,
Rs40184, Rsll564773, Rslll33767, Rs6876225, Rs3776512, Rs2270912, Rs6347,
Rs27048, Rs37022, Rs2042449, Rs464069, Rs463379, Rs403636, Rs2617605,
Rsl3189021, Rs6350, Rs2975223, Rs2963238, Rs 11564752 Rs2975226);
HTR3B(Rs3758987, Rs2276307, Rs3782025, Rsl672717); NOS3 (Rs891512, Rsl808593,
Rs2070744, Rs3918226, Rs7830); PPARG (Rsl801282, Rs2938392, Rsll75542,
Rsl7036314, Rsl805192, Rs4684847, Rs2938392, Rs709157, Rs709158, Rsll75542);
ChREBP (Rs3812316); FTO (Rs8050136, Rsl421084, Rs9939609, Rsl861868,
Rs9937053,, Rs9939973, Rs9940128, Rsl558902, RslO852521, Rsl477196, Rsll21980,,
Rs7193144, Rsl6945088, Rs8043757, Rs3751812, Rs9923233, Rs9926289, Rsl2597786,
Rs7185735, Rs9931164, Rs9941349, Rs7199182, Rs9931494, Rsl7817964, Rs7190492,
Rs9930506, Rs9932754, Rs9922609, Rs7204609, Rs8044769, Rsl2149832, Rs6499646,
Rsl421090, Rs2302673); TNFalpha (Rsl799964, Rsl800629, Rs361525, Rsl800610,
Rs3093662);MANEA (Rsll33503); LeptinOb (Rs4728096, Rsl2536535, Rs2167270, Rs2278815,
Rsl0244329, Rsll763517, Rsll760956, RslO954173); PEMT (Rs4244593, Rs936108);
MAO-A (Rs3788862, Rsl465108, Rs909525, Rs2283724, Rsl2843268, Rsl800659,
Rs6323, Rsl799835, Rs3027400, Rs979606, Rs979605 Rsll37070); CRH (Rs7209436,
Rs4792887, Rsll0402, Rs242924, Rs242941, Rs242940, Rs242939, Rs242938,
Rsl73365, Rsl876831, Rsl876828, Rs937, Rs878886 Rs242948) ;ADIPOQ (Rsl7300539,
Rs2241766); STS (Rsl2861247); VDR (Rsl7467825, Rs731236, Rsl544410, Rs2229828,
Rs2228570, Rs2238136);DBI (Rs3091405, Rs3769664, Rs3769662, Rs956309,
Rs8192506); GABRA6 (Rs3811995, Rs3219151, Rs6883829, Rs3811991); GABRB3
(Rs2912582, Rs2081648, Rsl426217, Rs754185, Rs890317, Rs981778, Rs2059574);
MTHFR(Rs4846048,, Rsl801131, Rsl801133, Rs2066470); MLXIPL[ carbohydrate
binding element] (Rs3812316, Rsl7145738); VEGF (Rs2010963, Rs833068, Rs3025000,
Rs3025010, Rs3025039, Rs3025053); DRD4 (Rs936460, Rs41298422, Rs3758653,
Rs936461, Rsl2720373, Rs747302, Rsl800955, Rs916455, Rs916457, Rs7 124601);
CLOCK (Rsl801260, Rs934945, Rsl3033501); Melatonin (any polymorphism); Orexin
(all polymorphisms), PENK ( RS16920581, RS1437277, RS1975285, RS260998,
RS2609997), and CBl (RS1049353).
内因性オピオイド、ヘロイン、モルヒネ、合成オピオイド受容体ターゲットをエンコードするμオピオイド受容体遺伝子多型の研究は アヘンとコカイン中毒の遺伝的影響についての知識を実質的に貢献した。内因性オピオイドとモノアミンシステム、特にをコードする遺伝子ドーパミンβ-水酸化酵素、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリントランスポーターの他の遺伝子も示唆されている。
【０１０５】
また、遺伝子的な原因で  非アクティブ化したチトクロームP450（CYP）2D6によってがコデインが無効となり（モルヒネ形成の欠如）、（O -デスメチルトラマドールアクティブの形成の欠如により）トラマドールの効果とメタドンのクリアランスがわずかに減少する。MDR変異は多くの場合薬理遺伝学の結果を示し、オピオイドはP-糖蛋白質基質間にあるので、オピオイド薬理学は、MDR1変異によって影響を受ける可能性がある。μオピオイド受容体遺伝子の一塩基多型A118Gは、モルヒネやモルヒネ- 6-グルクロニドの効力減少に関連付けられており、および鎮痛効果の減少と変異G118対立遺伝子のキャリアに高いアルフェンタニル投与を要求する。遺伝子によって薬物相互作用が変更され、したがってオピオイド治療への臨床法の変更が必要になることもある。たとえば、CYP2D6阻害によって、パロキセチンは、定常状態の血漿中濃度の（R）-メタドンをデブリソキン/スパルテインの不良代謝の場合を除いて広範に増加させる。これまでのところ、オピオイドの薬理遺伝学の臨床結果はコデインに制限されている。コデインはデブリソキン/スパルテインの不良代謝に投与すべきではない。遺伝的に関連した薬物相互作用は、標準のオピオイド投与量の毒性をレンダリングする可能性がある。したがって、考慮が必要である。
オピオイド受容体、痛みの知覚と処理に影響を与える変異は、オピオイドのアクションの研究として関心をひく分野である。近代的な慣習ではオピオイドの管理はオンデマンドで、この研究の有用はなぜ一部の患者は、より高いオピオイドの用量を必要とする理由を説明することぐらいだろう。しかしながら、副作用プロファイルは、これらの変異によって変更される可能性がある。それでも、限られたレベルでは、薬理遺伝学は、個別オピオイド治療を促進するために期待することができる。muOR304Gバリアントは分娩鎮痛の際、髄腔内フェンタニルのED（50）を大幅に低減することが示されており、Gバリアントの婦人にはオピオイドは効果的な反応があり鎮痛薬の必要量も低い。これらの髄腔内フェンタニル薬理遺伝学の知見は、他の治療においてオピオイドを使用している患者に影響を与える可能性がある。以下は、遺伝子のサンプリングである。これらの遺伝子は中毒性プロセスに関連されており、アヘン中毒に関連した有益な情報である。  
μオピオイド受容体、δオピオイド受容体;代謝受容体mGluR6とmGluR8、核内受容体NR4A2とDat1、胸高直径、proenkephalin（PENK）とprodynorphin（PDYN）、クリプトクロム1（フォトリアーゼ状）、DRDの遺伝子（D1は- D5）は、CAMKII; GnRHは、CYP2D6の、BDNFは、NT - 3の遺伝子;5q33のGABA受容体サブユニット遺伝子; GABAの（A）はgamma2; OPRM1、Gタンパク質αサブユニット; OPRK1;、α2-アドレナリン受容体; TTC12; ANKK1; NCAM1; ZCRB1;
CYP2B6。CYP2C19、CYP2C9、インターロイキン-2;のRGS-
R7は、Gbeta5;のMAO -;287 Aカテコール- O -メチルトランスフェラーゼの/ G多型;セロトニントランスポーター;カルシウム+/
cAMPの応答性エレメント結合タンパク質; CNR1; ABCB1、P -糖タンパク質、UGT2B7、及びCREB。
例１
【表３−１】
2011528321.tif 000008
【表３−２】
2011528321.tif 000009
【表３−３】
2011528321.tif 000010
【表３−４】
2011528321.tif 000011
【０１０６】
疼痛合成物に対する薬理ゲノミクス解決のための｛やくり｝12の遺伝子
必要な医学的説明および支持文献
人間カッパ・オピオイド受容体遺伝子(OPRK1)
多形性
人間における、KOR遺伝子上の36G>T単一｛たんいつ｝ヌクレオチド多型｛たけい｝(SNP)。
経路
カッパ・オピオイド受容体(KOR)システムは、大脳辺縁系中心部のドーパミンを抑制して、ストレス反応、アヘン離脱症状および覚醒剤に対する反応に役割を果たすように見える。KOR遺伝子多形性は実験動物中の任意の飲酒行動への素因に寄与するために報告された。さらに、それはアヘン反応に関係している。
必要な対策
KOR遺伝子上の36g>T単一｛たんいつ｝ヌクレオチド多型(SNP)の発見は、より多くのアヘンが疼痛を軽減し、かつストレスを減らすのに必要であることを示している。
参考文献
Gerra G, Leonardi C,
Cortese E, D'Amore A, Lucchini A, Strepparola G, Serio G, Farina G, Magnelli F,
Zaimovic A, Mancini A, Turci M, Manfredini M, Donnini C.
人間のカッパ・オピオイド受容体遺伝子(OPRK1)多形性はアヘン中毒に関係している。
Am J医療ジェネットB 神経精神病学ジェネット。2007 年9月5日；144(6):771-5
Muオピオイド受容  
多形性
muオピオイド受容体遺伝子(OPRM1)のA118G SN
経路
Muオピオイド受容体はヘロイン依存症には不可欠で、また、muオピオイド受容体遺伝子(OPRM1)のA118G SNPはヘロイン乱用とリンクしている。ヨーロッパの白人(n=118)の1つの母集団では、118Gの対立遺伝子のキャリヤーのおよそ90%はヘロインを使用していた。
必要な対策
Mu受容体多形性のキャリヤーはアヘン依存症のための高い危険を持つとして区分される。これは、医師が経口の麻薬を減少させてアヘン依存症を回避するために軟膏合成物を増加させるべきであることを余儀なくさせる。
参考文献
Drakenberg K,
Nikoshkov A, Horv&aacute;th MC, Fagergren P, Gharibyan A, Saarelainen K, Rahman S,
Nylander I, Bakalkin G, Rajs J, Keller E, Hurd YL.
ヘロイン乱用者における線条体オピオイドの神経ペプチド遺伝子発現に関連したMuオピオイド受容体A118G多形性
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006年5月16日;103(20):7883-8.
エンケファリン遺伝子(PENK)
多形性
> or = 81 bp 対立遺伝子
経路
オピオイドの依存症の被験者の中で、40%の他のタイプの物質乱用(chi2=11.31、p<0.004)被験者および49%の制御(chi2=6.0、p<0.015)に比較して66%は> or = 81 bp対立遺伝子を持っていた。これらの結果はオピオイド依存症におけるPENK遺伝子の役割と一致している。
別の研究では、ヘロイン乱用は、PENK多形性の3'UTRジヌクレオチド(CA)の繰り返しに著しく関係していた;79-bp対立遺伝子のための同型接合体の79%の被験者はヘロイン乱用者であった。そのような個人は、81-bp同型接合体よりPENK mRNAをより高く発現する傾向があったが、しかし、側坐核(NAc)シェル内のPENKレベルはカテコールアミンO-メチルトランスフェラーゼ(COMT)遺伝子型に最も強く関連づけられた。つまるところ、データは、オピオイド報酬系の機能不全がアヘン乱用脆弱性に著しくリンクされ、ヘロインの使用が、大脳辺縁系中心部のPENKおよびチロシンヒドロキシラーゼ機能に対する遺伝性のドーパミンの正常状態の明らかな影響力を変えることを示唆している。
必要な対策
PENK多形性のキャリヤーはアヘン依存症のための高い危険を持つとして区分される。これは、医師が経口の麻薬を減少させてアヘン依存症を回避するために軟膏合成物を増加させるべきであることを余儀なくさせる。この遺伝子の多形性は、さらに弱い疼痛耐性に関係し、したがって、疼痛合成軟膏を用いた潜在的なより長期的な治療の必要性がある。DL-フェニルアラニンを増加させることによって、疼痛不耐性を相殺する基線エンケファリンを増加させることができることをも提唱されている。
参考文献
Comings DE, Blake H, Dietz
G, Gade-Andavolu R, Legro RS, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP.エンケファリン支持遺伝子(PENK)およびオピオイドの依存症。Neuroreport. 1999年の4月6日；10(5):1133-5.
Nikoshkov A, Drakenberg K,
Wang X, Horvath MC, Keller E, Hurd YL. ヘロイン乱用に関してのオピオイドの神経ペプチド遺伝子型: ドーパミンの正常状態は反転大脳辺縁系中心部のエンケファリン支持発現に寄与する。Proc Natl Acad Sci U S A.2008年
;105(2):786-91.
D(2)ドーパミン受容体遺伝子(DRD2)
多形性
25.8キロベース(kb)のハプロタイプ・ブロックは、5'末端のSNP3(TaqIB)から10kbに位置するSNP10サイト(TaqIA)まで、さらに抹消の遺伝子の3'末端までに及ぶ8 SNPによって定義された。
経路
このブロック内では、特定のハプロタイプ・クラスタA(TaqIB1対立遺伝子を持つ)は、中国の患者(P=1.425×10;(-22))でヘロイン依存症の高い危険性に関係していた；オッズ比、52.80; 95%の信頼区間、8-SNP分析のための7.290-382.5。推定上の再結合「ホットスポット」は、ドイツ人(8-SNP分析のためのP=1.94×10(-11))でヘロイン依存症のより低い危険性に関係していた2つの新しいドーター（娘）ハプロタイプを作成し、SNP6(イントロン6 ins/del G)の近くで見つかった。
他の研究では、TAq1A1を持つこと対ヘロイン乱用のための治療結果におけるA2対立遺伝子の関係を示している。結果は、DRD2変種がヘロイン使用および後のメタドン治療結果の予言者であることを示し、オピオイドの依存症の治療の薬理遺伝学のアプローチを示唆した。
その他、アヘン製剤の鼻の吸入とDRD2プロモーター-141DeltaC多形性の間の関連性が見つかった。著しくより強いキューに誘発されたヘロイン欲求は、非キャリヤー(P<0.001)よりD2ドーパミン受容体遺伝子(DRD2)TaqI RFLP A1対立遺伝子を持つ個人で見つかった。強健な家族に基づいたハプロタイプ相対危険度(HRR)戦略を使用する遺伝子型決定の38のイスラエルのヘロイン常用者および両親。HRR対照群と比較されたヘロイン常用者に、過剰のval COMT対立遺伝子(尤度比=4.48、P=0.03)および過剰のval/val COMT遺伝子型(尤度比=4.97、P=0.08、2 df)の傾向がある。別の研究では、Drd2 A1対立遺伝子のキャリヤーがナルトレキソンのための部位を拘束することが著しく少ないことを示した。
必要な対策
D2レセプタ多形性のキャリヤーはアヘン依存症のための高い危険を持つとして区分される。弱いメタドン治療結果と同様に。これは、医師が経口の麻薬を減少させてアヘン依存症を回避するために軟膏合成物を増加させるべきであることを余儀なくさせる。さらに、Subloxinが治療で利用されれば、Drd2 A1対立遺伝子のキャリヤー中の投薬量を増加させる必要がある。Synaptamineを増加させることによって、麻薬中毒責任を相殺することができることが提案されている。
参考文献
Xu K, Lichtermann D,
Lipsky RH, Franke P, Liu X, Hu Y, Cao L, Schwab SG, Wildenauer DB, Bau CH,
Ferro E, Astor W, Finch T, Terry J, Taubman J, Maier W, Goldman D.
2つの別個の母集団におけるヘロイン依存症への脆弱性を持つD2ドーパミン受容体遺伝子の特定ハプロタイプ協会。
Arch Gen精神医学。2004年6月;61(6):597-606。
Lawford BR, Young RM,
Noble EP, Sargent J, Rowell J, Shadforth S, Zhang X, Ritchie T. The D(2) D(2)ドーパミン受容体A(1)対立遺伝子およびオピオイド依存症:  ヘロイン使用およびメタドン治療に対する反応との関連。
Am J 医療ジェネット。2000年10月9日;96(5):592-8。
Li Y, Shao C, Zhang D,
Zhao M, Lin L, Yan P, Xie Y, Jiang K, Jin L.
中国人におけるキューに誘発されたヘロイン欲求に関する、ドーパミンD2、D5受容体および輸送体(SLC6A3)多形性の影響。Am J医療ジェネットB 神経精神病学ジェネット。2006年；141(3):269-73
Ritchie T, Noble EP.  [3H]ヒト脳ナロキソン結合: アルコール駐独およびTaqI A D2 ドーパミン受容体多形性。脳研究 1996年: 718: 193-197.
カテコール-O-メチル転移酵素(COMT)遺伝子
多形性
Val(108/158)カテコール-O-メチル転移酵素(COMT)遺伝子の医療多形性。
経路
強健な家族に基づいたハプロタイプ相対危険度(HRR)戦略を使用する遺伝子型決定の38のイスラエルのヘロイン常用者および両親。 HRR対照群と比較されたヘロイン常用者に、過剰のval COMT対立遺伝子(尤度比=4.48、P=0.03)および過剰のval/val COMT遺伝子型(尤度比=4.97、P=0.08、2 df)の傾向がある。
必要な対策
COMT多形性のキャリヤーはアヘン依存症のための高い危険を持つとして区別される。これは、医師が経口の麻薬を減少させてアヘン依存症を回避するために軟膏合成物を増加させるべきであることを余儀なくさせる。Synaptamineを増加させることによって、麻薬中毒責任を相殺することができることが提案されている。
参考文献
Horowitz
R, Kotler M, Shufman E, Aharoni S, Kremer I, Cohen H, Ebstein RP.
家族に基づいたハプロタイプ相対危険度研究のヘロイン常用者における過剰の高い酵素活性COMT val対立遺伝子の確認。
Am J 医療ジェネット。2000年10月9日;96(5):599-603。
Cao L,
Li T, Xu K, Liu X.
ヘロイン依存症およびカテコール-O-メチル転移酵素遺伝子の-287のA/G多形性の関連研究] 
Zhonghua Yi Xue Yi Chuan
Xue Za Zhi.
2000年12月19日;(6):499-501
セロトニン輸送体(hSERT)
多形性
遺伝子型12/10が保護剤であると分かった一方、hSERT(特に10/10)の同型接合性は初期のアヘン中毒に関係していた。
経路
男性のアヘン薬物常用者中のセロトニン輸送体のVNTR多形性およびドーパミン輸送体遺伝子。
必要な対策
hSERT多形性のキャリヤーはアヘン依存症のための高い危険を持つとして区別される。これは、医師が経口の麻薬を減少させてアヘン依存症を回避するために軟膏合成物を増加させるべきであることを余儀なくさせる。クロムおよびL-トリプトファンあるいは5-ヒドロキシトリプトファンを増加させることにより、セロトニンを増加させることができることが提案されている。これはアヘン依存症を減少させることができる。
参考文献
Galeeva AR, Gareeva AE, Iur'ev EB, Khusnutdinova
EK. 男性のアヘン薬物常用者中のセロトニン輸送体およびドーパミン輸送体遺伝子のVNTR多形性。 Mol Biol (Mosk). 2002年 36(4):593-8
ドーパミン輸送体(DAT1)
多形性
DAT1の場合には、遺伝子型9/9が初期のアヘン中毒に関係していた。 DAT1遺伝子型10/10を持つhSERT遺伝子型10/10の組み合わせは、16歳未満のアヘン乱用の危険因子であることが示された。
経路
男性のアヘン中毒者中のセロトニン輸送体およびドーパミン輸送体遺伝子のVNTR多形性は、危険な振る舞いおよび潜在的なアヘン依存症に関連した共通の遺伝子である。
必要な対策
DAT1多形性のキャリヤーはアヘン依存症のための高い危険を持つとして区別される。これは、医師が経口の麻薬を減少させてアヘン依存症を回避するために軟膏合成物を増加させるべきであることを余儀なくさせる。Synaptamineを増加させることによって、ドーパミン・システムでの欠陥を安定させ、それによって麻薬を含む薬物探索行動を減少させることが提案されている。
参考文献
Galeeva AR, Gareeva AE, Iur'ev EB, Khusnutdinova
EK. 男性のアヘン薬物常用者中のセロトニン輸送体およびドーパミン輸送体遺伝子のVNTR多形性。 Mol Biol (Mosk). 2002年 36(4):593-8
カンナビノイドCB1(脳)レセプタ遺伝子(CNR1)
多形性
カンナビノイドCB1(脳)レセプタ遺伝子(CNR1)の微小サテライト多形性(AAT)nは、9つの対立遺伝子から成る。 > or =/> or = 5 遺伝子型を持つ者に使用される i.v.医薬品数は他の遺伝子型(P=0.005)より著しく大きかった。
経路
IVアヘン剤乱用に影響する脳の報酬系でのカンナビノイド・レセプタおよびドーパミン作用性のレセプタ
必要な対策
CB1多形性のキャリヤーはアヘン剤依存症のための危険性が高いと認識される。これは、IVヘロイン利用に依存するそれらの個人の中のアヘン剤依存症を回避するために医師が径口麻酔薬を減少させて特に軟膏化合物を増加させることを必要とする。
参考文献
Comings DE, Muhleman D, Gide R, Johnson P, Verde R,
Saucier G, およびMacMurray
Jによるカンナビノイド・レセプタ遺伝子 (CNR1):  i.v.医薬品仕様に関連する。モル精神科2000 5(2):128-30  
P450肝臓酵素遺伝子
多形性
共通のCYP2C8およびCYP2C9多形性、およびその他の多形性(P450 遺伝子変異体)
経路
薬物代謝および薬理｛やくり｝ゲノミクスはケタミンおよびガバペンチンを含む経口または経皮的な形式で使用されたアヘン剤を含む麻薬に結び付けられ反応する。さらに、これらの多形性もNSAID物質代謝に結び付けられ、GI出血に対するハイリスク遺伝子多形性として確立された。
必要な対策
これらの多形性(CYP2C8とCYP2C9)のキャリヤーは麻薬を新陳代謝させることに問題がある。P450多形性によって、医師は、前述の麻薬を減少させるか増加させる必要がある。同様に重要なことであるが、これらの多形性のキャリヤーは、出血中のNSAID 胃腸出血の危険を示唆する。また、したがって化合物の中で使用されるNSAIDの量はそれに応じて調節されなければならない。D-フェニルアラニンを増加させることによって、多量のNSAIDの必要をなくす自然な抗炎症反応を持つことができることが提唱されている。
参考文献
10の研究によってこの遺伝子およびアヘン剤反応に多形性が関連づけられている。また、NSAID 胃腸出血の危険およびP450遺伝子多形性に関連する20以上の研究がある。
TNF−アルファ
多形性
TNF-アルファ (-308(G-->A)), IL-10(-1082(G-->A))
経路
炎症性の二次伝達物質の発生のための高い危険性。TNFアルファ多形性を持つことは、疼痛と炎症の治療する上でNSAIDを適切に利用するための医学的証拠を提供する。これは、ケトプロフェン、バクロフェン、シクロベンザピン、ジクロフェナク、カプサイシン、イブプロフェンのようなNSAIDを含む。D-フェニルアラニンを増加させることによって、多量のNSAIDの必要をなくす自然な抗炎症反応を持つことができることが提唱されている。
必要な対策
TNFアルファ多形性のキャリヤーは、主治医が処方したように、疼痛軟膏に合成されたNSAIDを増加する必要がある。
参考文献
この遺伝子の多形性および炎症反応に関連する2700の研究があり、そのうち3つはアヘン剤反応に特有の研究である。
酸化窒素遺伝子(eNos)
多形性
-786T/C, -922A/G, 4B/4A, および 894G/T  eNOSの多形性
経路
酸化窒素(NO)は、内皮の一酸化窒素合成酵素遺伝子(eNOS)変異体の有意を指して、内皮細胞機能不全と酸化ストレスに重大な役割を果たす。酸化窒素欠乏は組織治癒を防ぐ酸化ストレスを導く。
更に、データは、吻側延髄腹側部のNMDA受容体および酸化窒素生産が中脳水道周囲灰白質｛ちゅうのうすいどう しゅうい かいはくしつ｝
からのオピオイドの疼痛を抑制する信号の伝送を調整することを示唆する。イワベンケイを増加させることによって、酸化ストレスを減らすことができることが提唱されている。H−波装置を連結することによって、同様に酸化窒素生産を増加することができることも提唱されている。
必要な対策
eNos遺伝子多形性のキャリヤーは、酸化ストレスにより治癒が遅くなる恐れがある。医師は、治癒の遅れおよびオピオイドの疼痛抑制反応を増強する必要のため、鎮痛剤の量を増加させて、かつ処方の数を増加させる必要がある。
参考文献
この遺伝子の多形性と酸化ストレスを関連付ける75の研究がある。さらに、21の論文が、疼痛抑制に関係のあるeNos多形性とモルヒネ作用の関係を示している。
血管内皮細胞増殖因子遺伝子 (VEGF)
多形性
SNP genotypes, -160C, -152A (rs13207351), -116A
(rs1570360
経路
これらの多形性の適切な組織の治癒のために必要な血管新生因子は治癒プロセスを遅くする。VEGF SNPと糖尿病性網膜症の重症度の間に明瞭な関連性があることが実証された。
更に、結果は、CAM分析中の内因性モルヒネ様ペプチド(endomorphin-1および-2、そしてデルトルフィンI)に刺激された血管新生およびこれらの結果がオピオイド受容体で調整されることを示唆した。
必要な対策
VGEF遺伝子多形性のキャリヤーは、治癒プロセスで血管新生の不足により治癒が遅い恐れがある。医師は、治癒の遅れおよびオピオイドの疼痛抑制反応を促進する必要性のため、鎮痛剤の量および処方の数を増加させる必要がある。この遺伝子中の多形性は、過去30日間治療を延長するための医療の必要性を提供する。H―波装置を連結することによって、同様に血管新生を増加させることができることが提唱されている。
参考文献
この遺伝子の多形性と血管新生を関連づけ3423の研究がある。
Dai X, Cui SG, Wang T, Liu Q, Song HJ, Wang R. 内因性オピオイドペプチド、エンドモルフィン-1および-2、およびデルトルフィンI、は血管新生を刺激する。 Eur J Pharmacol. 2008年1月28日; 579(1-3):269-75.
事例2
【０１０７】
シナプタミンと遺伝子マップ（GeneMap）にRX疼痛化合物を結び付けること
疼痛軟膏剤の一般的なトピックに関する626 のPUBMED論文がある一方、提案された経皮的化合物の次の要素に関する研究は乏しい:
ガバベンチンー検索の結果、PUBMED研究に関する出版物はない。
ケタミン(C-111) - 複合性局所疼痛症候群タイプ1の患者の中で肯定的な結果を示す、たった1つの研究が出版されている。
ケトプロフェン−ケトプロフェン(KP)は、臨床研修の中で軟組織および骨格筋システムの急性および慢性的疼痛のコントロールに広く使用される効果のある非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)である。治療の分野でのKPの重要性は、適用部位を通じてその経皮吸収を改善するために局所的の投薬形態の開発に拍車をかけた。さらに、それらは遷延性月経に比較的一貫した薬物濃度を供給し、NSAID経口投与の典型的な副作用である胃刺激症状を回避することができた。局所製剤効率は賦形剤特性に依存するため、KPの1%および5%の濃度の、いくつかの異なる軟膏剤が有望であった。疼痛軟膏剤にこの薬を使用したPUBMED研究についてはただの8出版だけである。どれも、二重盲検ではない。
バクロフェン−バクロフェンは、臨床研修の中で軟組織および骨格筋システムの急性および慢性的疼痛のコントロールに広く使用される効果のある非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)である。経口の効果と関係する5242の研究がある一方、バクロフェンの軟膏剤中の効能に関連するPUBMED研究はない。
シクロベンサピン
&#8211; シクロベンサピン のような鎮痙薬は筋骨格の疾患を治療するために主として使用される。この薬の経口の効果と関係する156 2の研究がある一方、軟膏剤でのその使用と関係する、研究出版はない。
イブプロフェン-7265のPUBMED経口研究によるよく特徴づけられたNASAIDである。現在まで軟膏剤中のその効能に関連する研究は23しかない。
ジクロフェナクー6010のPUBMED経口研究によるよく特徴づけられたNASAIDである。 現在まで軟膏剤中のその効能に関連する研究は21しかない。
カプサイシンー8831のPUBMED経口研究によるよく特徴づけられたNASAIDである。現在まで軟膏剤中のその効能に関連する研究は42しかない。
リドカイン−2243のPUBMED経口研究による局所麻酔剤クリームである。現在まで軟膏剤中のその効能に関連する研究は344しかない。
メントール−軟膏剤中のメタノールに関連する研究は42ある。
カンフルー
軟膏剤中のメタノールに関連する研究は34ある。
新しく発見された抗炎症の化合物CX-659Sは、塩化ピクリル(PC)の反復散布によって引き起こされた、慢性の接触過敏症反応(CHR)に抑制作用を及ぼす。それはアトピー性皮膚炎(AD)を持った患者の病変の皮膚内に生じる多くの、すべてでないにしても、事象を模倣することが知られている。 CX-659Sは、IFNγ−ガンマではなくインターロイキン(IL)-4およびIL-10に対するmRNAの発現および慢性のCHRモデル中の抑制血清IgEの生産を抑える。外用副腎皮質ホルモン剤はADのようなステロイド反応性の皮膚病に広く利用されているが、それらの連用は著しい副作用に関係している可能性がある。さらに、IgEとTh2の細胞サイトカインの生産促進と共に、延長された外用副腎皮質ホルモン剤の使用の停止の後にしばしばリバウンド現象が生じる。この観察の目的は、CX-659Sがハツカネズミの慢性CHRモデルのプレドニゾロンの長期間投与後、リバウンド現象を抑制するかどうか評価することである。プレドニゾロンの長期間投与の停止後の連続する治療薬としてのCX-659Sの効能は、慢性のCHRのBALB/cハツカネズミのPC治療を施した耳でテストされた。効果は、耳の厚さ、血清IgEおよびサイトカインmRNA発現の測定によって計られた。リバウンド現象はハツカネズミ中の慢性CHRのプレドニゾロンの治療停止の後に確認された、つまり、耳が厚く拡大する証拠、IL-4およびIL-10および血清IgEの増加に対するmRNAの発現の増加によって。連続的に適用したCX-659Sは良好な概観の結果と共にリバウンド現象を抑制した。CX-659Sは、免疫抑制のないコルチコステロイド療法の離脱症状に続くリバウンド現象の抑制活性を持つ最初の有望な化合物である(イノウエら、2003年)。
ニメスリドゲル
研究は賦形剤偽薬を用い二重盲検で無作為化された方法で3つの並列のグループ中ニメスリド(10mgの純粋な薬)の新しい局所的ゲル製剤の鎮痛性の効能を、偽薬、ジクロフェナクおよびピロキシカム・ゲル剤(10mgの純粋な薬)のそれと比較するために行なわれた。ニメスリドの鎮痛性の活性は、後にその薬物動態学のプロフィールに相互に関連していた。 医薬品は、右前腕の皮膚上の固定された印のある部位に適用された。
疼痛刺激は、15、30、60、120分および240分の後処理とその前に、オランダ方法の改定版を使用して処理された。患者が経験した疼痛は、ビジュアル・アナログ・スケール(VAS)および10ポイントカテゴリー尺度で別々にランク付けされた。治療によって誘発された痛覚抑制は、偽薬関連の格付け(PRR)および完全な鎮痛(TOTPAR)分析によって評価された。ニメスリドの血漿中濃度は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して評価された。ニメスリドはジクロフェナク、ピロキシカムおよび偽薬よりよい効能を示した。それは、初期の研究にしたがって作用のより速い発現を実証した。ピーク鎮痛作用は120分の後処理で観察され、ゲル製剤での薬の薬物動態学のプロフィールと相互関連した。本研究では、ジクロフェナクは、両方の医薬品が60分の後処理でピーク鎮痛作用を示したが、ピロキシカムより優れていることが分かった。修正済のオランダ法は、鎮痛性の医薬品の選別のための敏感で信頼できる方法としてそれが役立つ可能性を示し、10ポイント区分尺度とVASの間で良好な相関があることが分かった。薬物動態学プロフィールとの相関のあるニメスリドの良好な鎮痛性の活性(ゲル製剤としての)は、局所的の投与経路が現在用いられている経口・直腸の経路に対して安全で有効な代替になることができることを示す（Senguptaら1998年）。
【０１０８】
新しい薬物送達システム
大豆レシチン集合体
ある研究では、圧縮ガスを使用する手法で準備した大豆レシチン集合体は新しい皮膚の準備を公式化するために使用された。ケトプロフェン(KP)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、はモデル薬として含まれている。この手法は、1つのプロセスでの薬と一緒に経皮吸収促進剤、抗刺激剤およびモイスチャライザーのような補助的薬剤を組込む可能性を提示する。n-オクタノール-リン酸塩バッファーのための明白な分配係数はレシチン集合体各々のために決定された。一般に、大豆レシチンは、n-オクタノール中へのKPの区分を改善する。生じる生成物は、広く用いられている親水性・疎水性の賦形剤に含まれていた。24時間後に、人工膜によってリリースされた累積的な薬物量は、制御製剤(制御ヒドロゲル:)からよりも親水性ゲル(2.6-4.3mg)および疎水性のクリーム剤(0.23-0.392mg)からより高かった： 1.3 mg; 制御疎水性クリーム:0.141mg。しかしながら、疎水性の賦形剤からリリースされた累積的な量は親水性のマトリックスからよりも一般に低かった。親水性製剤からリリースされたような累積的な量も、もっぱら薬をロードしたレシチン集合体および適切な油状成分(4.07mg)に基づいた、過飽和製剤を使用して達成することができる。人工膜を使用した拡散観察の結果は、切除されたラットの皮膚を使用して、浸透観察によって確認された。皮膚浸透における改良は、レシチン基質の可溶性効果およびレシチン自体の浸透促進効果の両方に関係がある。新しい大豆レシチン集合体は、皮膚科学と美容学における新医薬品を送り出すシステムのための有望な候補である。医薬品を混ぜたレシチン集合体は経皮吸収促進剤としても作用する多機能キャリヤーである。
微粉化
6頭の馬の中のS(+)およびR(-)ケトプロフェン(KTP)の生物学的利用可能性は、ブドウ酸(rac)合剤の経口投与の後に調査した。2.2mg/kgの線量率で硬ゼラチンプセルに同じ出所からの微粉化されたrac-KTPおよびパウダーを各々含む油性ペースト、の経口の2つの製剤が研究された。油性ペーストについては、2つの給餌計画｛きゅうじ けいかく｝が使用された; 馬は、食物へのアクセス自由、あるいは、食物へのアクセスが投薬前4時間および投薬後5時間に制限された。硬ゼラチンカプセル中の薬は食物へのアクセスを制限された馬に投与された。rac-KTPの静脈内投与の後、S(+)鏡像体濃度は、R(-)鏡像体のものを超過した。S(+)およびR(-)KTPについては、薬物動態学のパラメーターは、それぞれt1/2ベータ0.99+/-0.14h、0.70+/-0.13hであった; ClB 0.56 +/- 0.09, 0.92 +/- 0.20 L/h/kg; Vd(ss) 0.53 +/- 0.11,
0.61 +/- 0.10 L/kg。食物へアクセスが自由な馬に油性ペーストとしてrac-KTPの経口投与に続いて、どんなサンプリング時間でも3匹の動物の中に血漿に検知できる濃度はなかった、一方第4の動物は2つのサンプリング時間だけに低濃度を示した。残る2頭の馬では、非常に低いが検知できる濃度が5時間存在した。食物へのアクセスを制限された馬では、rac-KTPペースト投与は、血漿中により高い濃度を作り出した。しかしながら、生物学的利用可能性は非常に低く、それぞれR(-)およびS(+)KTPに対して2.67+/-0.43および5.75+/-1.48%-であった。硬ゼラチンカプセル中の純粋な製剤原料として投与された場合、KTPの吸収はかなり迅速だったが不完全であった。生物学的利用可能性は、R(-)およびS(+)KTPに対してそれぞれ50.55+/-10.95および54.17+/-9.9%であった。この研究では、食物へのアクセスを制限された馬への硬ゼラチンカプセル中の微粉にされたパウダーとして投与された場合、rac-KTPには適度の生物学的利用可能性があったことを実証する。同じ出所からのパウダーが油性ペーストとして投与された場合は、それは給餌計画に係わらず実際上生物学的利用可能性はなかった
環状モノテルペン
効力を促進する経皮吸収、および環状モノテルペンの皮膚刺激は、ラットおよびラビットでそれぞれ調査した。ケトプロフェン(KPF)は様々な環状モノテルペンを含むゲル軟膏剤中のラットの皮膚に適用された。KPFの血漿中濃度は、著しくトランスp-メンタンおよびd-リモネンのような環状モノテルペンの炭化水素の追加と共に増加したが、有意な促進効果は、l-メントール、l-メントンおよび1,8シネオールのような他のテルペンの場合には観察されなかった。エンハンサーの親油性は皮膚によってKPFの浸透を促進する重要な要因に見える。d-リモネンの促進活性はアゾンよりはるかに高いことが分かった。皮膚への環状モノテルペンおよびアゾンの炭化水素の刺激はラビットでDraize score方法を使用して評価された。少しの水腫、浮腫および紅斑はアゾンの場合には観察されたが、炭化水素を2%含むエタノールが背側の皮膚に適用された場合、変化は肌表面上で観察されなかった。明白な有意差は、特にアゾンと環状モノテルペンの炭化水素の間の紅斑形成で観察された。
シクロヘキサノン誘導体
ゲル軟膏剤からのケトプロフェンおよびインドメタシンの経皮吸収に対するシクロヘキサノン誘導体の促進効果は、ラットで調査した。薬物吸収は、2-ブチルシクロヘキサンオンの追加によって著しく促進された。2,6ジメチルおよび4-ブチルシクロヘキサンオンの促進活性も観察されたが、その結果は2-ブチル基派生物より著しく低かった。これらの医薬品の経皮吸収中のシクロヘキサノンリングの2つの位置での側鎖長さの効果は同様に一連の2-n-アルキルシクロヘキサノンを使用して決定された。明白な効果が、2-n-オクチルシクロヘキサンオンの場合には観察され、8つの炭素の鎖長がこのシリーズ中の吸収促進の重要な要因であることを示唆した。吸収促進の範囲は、0から10%までの範囲の2-n-オクチルシクロヘキサンオン濃度のほぼ一次関数であることが分かった。
一般に、NSAIDの局所的効果に関する実験室での研究の可能な基準として役立つ手順は、ラットまたはモルモットで調査した。NSAIDの効果は、薬粒度、薬の溶解度、軟膏基剤および濃度のような製剤の物理的特性によって非常に影響を受けた。さらに、動物固着、薬剤の適用頻度および方法(摩擦する回数あるいは密封包帯療法)および局所的の製剤に重要な役割を果たす適用量のような多くの技術的な要因によって影響されることも分かった。NSAID軟膏(1%のインドメタシン、ケトプロフェンあるいはジクロフェナクナトリウム)の局所適用によって、著しくラットのカラゲーニンによって足水腫、浮腫が抑制された。抑制活性は、ステロイドの軟膏(0.12%のベータメタゾン17−吉草酸塩あるいは0.05%のフルオシノニド)のそれと同じだったが、これらのNSAIDの経口投与によるものより低かった。さらに、NSAID軟膏によって、明らかにモルモットの紫外線の紅斑、およびアジュバント関節炎のラットの後足の腫脹が抑制された。これらの炎症反応のNSAID軟膏剤による抑制活性はそのようなNSAIDの経口投与によって得られたものとほとんど同じで、ステロイドの軟膏剤のものより有力であった。更に、NSAID軟膏剤によって、RandallとSelitto法によって決定されるような炎症を起こした足の痛覚閾値が増加した。NSAID軟膏の鎮痛性の活性はステロイド軟膏より有力であったが、経口で投与されたNSAIDのそれより有力ではなかった。他方では、ステロイドの軟膏が使用された時注目された副腎と胸腺の重量の減少のような全身性の結果も、NSAIDの経口投与によって発見された、胃腸の病変も、NSAID軟膏が局所的に塗られたラットでは認識されなかった。 NSAID軟膏の抗炎症作用は炎症の部位で薬剤濃度と相互関連があった。これらの調査結果は、NSAID軟膏が炎症性疾患の治療で臨床用途に使用できることを示唆している。
二硝酸イソソルビド軟膏
複合性局所疼痛症候群タイプ1(CRPS1)血管の変化は、その病気の慢性化中に栄養のサイン上に最初の炎症性の事象から生じて、血流外乱および著しい温度変化に帰着する。
薬物療法学の治療は一般に不十分である。
酸化窒素ドナー二硝酸イソソルビド(ISDN)の局所応用が血管拡張を引き起こし、その影響を受けた四肢中の組織血液分布を改善するかどうか判断するために、Groenewegら(2008年)試験的研究が行なわれた。試験的研究では、片手にCRPS1を持った5人の女性の患者が、10週間ISDN軟膏で毎日4回治療された。主目的として複雑で対側の四肢中の血液分布の変化をモニターするためにビデオサーモグラフィが使用された。ISDNで治療された患者は、2〜4週期間以内に対側の四肢のそれに似ている値に達して、冷えたCRPS1の手の平均皮膚温度が4℃から6℃増加を示し、血液分布の正規化を示唆した。これは皮膚色における改善によって確認された。3人の患者では、視覚アナログ尺度疼痛は減少したが、他の2人の患者では、視覚アナログ尺度疼痛は時間がたっても不変であった。試験的研究では、ISDNの局所適用はコールドタイプCRPS1を持った患者のための症状を改善するのに有益に見えるが、さらに研究を必要とする。
リオポダーム（Liopoderm）.
この物質は吸収を増加させるが、PUBMEDに公表された報告書はない。発明者が知る限り、これは、特定のカスタマイズされた疼痛軟膏化合物(以下に述べられた)と多形性の遺伝子を結び付ける、最初の明確でない提唱された発明である。これらの遺伝子は栄養素との関係の点から診察される。
シナプト―ス&#8482;（Synaptamine&#8482;）
米国特許724によって保護されたシナプト―ス・コンプレックスと合成された疼痛軟膏を組み合わせると、多くの重要な有益性が得られる。
次のものから構成される最小の成分複合体:
イワベンケイ
DL-フェニルアラニン
クロム塩/l-トリプトファン
またしかしながら、進行性の処方はトケイソウおよびビタミンB12およびカルシウム、マグネシウムとカリウムのもとを含んでいる。
【０１０９】
文献サンプルのサポート
発明者たちは、特許権を有する合成物SynapatamineTM  で使用される個々の成分の有効性を立証するために刊行された特定の研究を提供している。改良された調合法で提案されるとおり、トケイソウとアルガスカルカレアスとを混合すると、改良成分の合成が今まで発表されていないため注目に値する。その合成は明らかにされていない。
Rhodiola Rosea(ロデオラ・ロセア)
【０１１０】
Jafari M, Felgner JS, Bussel II,
Hutchili T, Khodayari B, Rose MR, Vince-Cruz C、Mueller LD
Rejuvenation Res. 2007 Dec;10(4)：587- 602
【０１１１】
ロデオラ：老化防止を約束する漢方薬  若返り研究  Rejuvenation
Res. 2007 Dec;10(4)：587- 602
Jafari M, Felgner JS, Bussel II, Hutchili T,
Khodayari B, Rose MR, Vince-Cruz C、Mueller LD
ミバエのキイロショウジョウバエを使用し、ロデオラの効果をその生涯において調べた。ロデオラは、ストレスに対する生命体の抵抗力を高めることが可能な漢方で用いられる植物の根である。ロデオラは、酸化的ストレスを軽減することによって、寿命を延ばし、健康寿命を改善すると提示されている。ロデオラは、1日おきに30mg/mLを提供され、キイロショウジョウバエの寿命を著しく延ばした。ロデオラを補足されたハエと対照のハエで死亡分布を比較すると、ロデオラを与えられたハエは老化の減速を示した。観察された寿命の延びは、繁殖において統計的有意でない減少と関係しているが、可能な食餌制限効果を補正しても、補足されたハエと対照のハエ間の違いは無くならず、食事療法によるロデオラの効果における違いも無く、ロデオラが単なる食餌制限の模倣物でないことを強く示唆している。この研究は、ロデオラの効果の裏側にある原因機構を公開していないが、他の漢方とは違い、この健康補助製品を継続して調べる価値があると提案し、Lu Duo Wei(LDW), Bu Zhong Yi Qi Tang(BZYQT), San Zhi Pian (SZP, 3インペリアルマッシュルーム), Hong Jing Tian(ロデオラ)が本研究で評価された。
Eur J Pharmacol. 2007 Jun 14; 564(1-3)：18-25
【０１１２】
SH-SY5Yヒト神経芽細胞腫において過酸化水素誘発のアポトーシスのサリドロシドの保護作用
【０１１３】
Zhang L, Yu H, Sun Y, Lin X, Chen B, Tan
C, Cao G, Wang Z.   SH-SY5Yヒト神経芽細胞腫において過酸化水素誘発のアポトーシスのサリドロシドの保護作用  Eur J Pharmacol. 2007 Jun 14; 564(1-3)：18-25
【０１１４】
酸化的ストレスは、アルツハイマー病及びその他の神経変性疾患で重要な役割を果たす。サリドロシド、ロデオラ・ロセア Lから単離したフェニルプロパノイド配糖体は、強力な抗酸化性質を示す。ここでは、SH-SY5Y細胞において過酸化水素(H2O2)に起因するアポトーシスにおけるサリドロシドの神経保護効果を調べた。用量依存的方法において、サリドロシドでの前処理により、H2O2誘発の細胞生存能力の損失及びアポトーシス細胞死を著しく低下した。酸化的ストレスからサリドロシド保護された神経細胞機構は、複数の抗酸化酵素、チオレドキシン、ヘムオキシゲナーゼ-1、及びペルオキシレドキシン-Iの誘導、アポトーシス誘発遺伝子Baxの下方調節及び抗アポトーシスBcl-2及びBcl-X(L)の上方調節を含む。さらに、サリドロシドは、用量依存的方法において、H2O2に起因するミトコンドリア膜の損失の可能性及び細胞内のカルシウムレベルの上昇で回復した。これらの結果は、サリドロシドが、酸化的ストレスに関与する神経変性疾患の治療及び予防の治療剤となり得る酸化的ストレス誘発のアポトーシスに対して保護効果があることを示唆している。Biofactors.2006;2693):209-19
Biofactors. 2006;26(3):209-19
糖尿病マウスの肝臓におけるCinnamomi Cassiae(シナモミ・カシアエ)及びRhodiela Rosea(ロデオラ・ロセア)抽出物の抗酸化作用
【０１１５】
Kim SH, Hyun SH, Choung SY. 糖尿病マウスの肝臓におけるCinnamomi Cassiae(シナモミ・カシアエ)及びRhodiela Rosea(ロデオラ・ロセア)抽出物の抗酸化作用  Biofactors. 2006;26(3):209-19
【０１１６】
シナモミ・カシアエ及びロデオラ・ロセアの両抽出物は、抗糖尿病の民間薬として使用される。最近では、酸化的ストレスの増加が、病因学及び薬学において重要な役割を果たしていることが示されている。この研究は、血液グルコース、脂質過酸化、減少するグルタチオン及びその関連酵素（グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ）のレベルにおけるシナモミ・カシアエ及びロデオラ・ロセア抽出物の効果、ならびにdb/dbマウスの肝臓における抗酸化酵素（カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の活性を調べる意図がある。糖尿病のC57BL/Ks db/dbマウスが実験モデルとして使用された。マウスは、対照（n=10）、シナモミ・カシアエ（200mg/kg/日） 及びロデオラ・ロセア（200mg/kg/日、n=10）で、12週間の治療の治療グループに分けられた。これらの2型糖尿病マウスは、血液グルコース、減少するグルタチオン、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、脂質過酸化、カタラーゼ及びスーパーオキシドジスムターゼにおいて使用された。シナモミ・カシアエ及びロデオラ・ロセアの抽出物は、肝臓において、血液グルコース、低下したグルタチオンの増加レベル及びグルタチオンレダクターゼの活性、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ及びスーパーオキシドジスムターゼで著しく減少した。抽出物での治療は脂質過酸化も低下させた。シナモミ・カシアエ及びロデオラ・ロセア抽出物は、過血糖症の治癒や糖尿病の合併症の予防に効果がある可能性がある。
Mol Cell Biochem. 2005 July;275(1-2):1-6
U-937ヒトマクロファージにおけるtertブチルヒドロペルオキシド誘発の酸化障害に対するRhodeora
Imbricata(ロデオラ・インブリカタ)の細胞保護及び抗酸化活性
Kanupriya, Prasad D, Sai Ram M, Kumar R, Sawhney
RC, Sharma SK, Ilavazhagan G, Kumar D, Banerjee PK. U-937ヒトマクロファージにおけるtertブチルヒドロペルオキシド誘発の酸化障害に対するロデオラ・インブリカタの細胞保護及び抗酸化活性 Mol Cell Biochem. 2005 July;275(1-2):1-6
【０１１７】
現在の研究では、U-937ヒトマクロファージのtert-ブチルヒドロペルオキシド（tert-BHP）起因の細胞毒性におけるロデオラ・インブリカタ根茎の水性抽出物及びアルコール抽出物の細胞保護及び抗酸化活動に関する報告がある。対照細胞におけるTert-BHPの存在下で、細胞毒性及びアプトーシスにおいて著しく増加した。Tert-BHP誘発の細胞毒性は、活性酸素種(ROS)生成を強化に起因し、同様に減少するグルタチオン（GSH)レベルの低下、更にミトコンドリアの著しい減少の可能性ならびにアプトーシスの増加及びDNA断片化があった。250mg/mlの濃度におけるロデオラ根茎の水性及びアルコールの両抽出物は、Tert-BHP誘発のフリーラジカル生成、アプトーシスの阻害ならびに対照細胞での抗酸化レベルの回復を発見した。ロデオラのアルコール抽出物は、水性抽出よりも更に高い細胞保護活動を示した。これらの観察において、ロデオラアルコール及び水性抽出物が、細胞保護及び抗酸化活動を示したことを示唆した。
Eur J Histochem. 2005 Jul Sep; 49(3):243-54
赤血球における抗酸化剤としてのRhodiola Rosea(ロデオラ・ロセア)：超微構造及び溶血性反応
【０１１８】
Battistelli M, De Sanctis R, De Bellis
R, Cucchiarini L, Dacha M, Gobbi P. 赤血球における抗酸化剤としてのロデオラ・ロセア：超微構造及び溶血性反応Eur J Histochem. 2005 Jul Sep; 49(3):243-54
【０１１９】
ロデオラ・ロセアL（ベンケイソウ科）は、ヨーロッパやアジアの高地で育つ植物で、様々なストレス状態において、生命体の抵抗力を高める大きな可能性に対し幅広く使用されている。いくつかの国際的文献は、こうした効果をサポートしているが、今日、ロデオラ・ロセアは、欧米諸国においても数々の栄養サプリメントの一般的な成分となっている。今回の研究目的は、次亜塩素酸(HOCl)-酸化的ストレスに晒されたin vitroヒト赤血球において、ロデオラ・ロセアの根の水性抽出物の効果を調べることである。円板血球刑から有棘赤血球に変化して最終的に細胞溶解する、これらの膜タンパク質及び脂質改善において、in vitroのHOClに晒されたヒト赤血球でいくつかのダメージが生じた。従って、現行の作業では、走査電子顕微鏡法を用いたロデオラ抽出物の抗酸化能、及び様々な実験環境（coインキュベーション及びそれに続くインキュベーション）で増加用量の水性抽出物の存在下において、HOClに晒されたヒト赤血球の溶血性反応の評価を行った。得られた結果は、酸化剤の存在下において抽出物の著しい保護作用と一致したが、誘発されるあらゆる酸化的ストレス不在下で、植物抽出物に対する細胞の説明に関連したデータ分析から注意書きがある。実際に、高用量のロデオラ・ロセア抽出物の赤血球への添加は、常に細胞形状のひどい変化を決定付けた。
Mol Cell Biochem. 2005 May;273(1-2):209-23
Rhodiola imbricate Edgew(ロデオラ・インブリカタ・エドグ)−高地植物の放射線防護活性
【０１２０】
Arora R, Chawla R, Sagar R, Prasad J,
Singh S, Kumar R, Sharma A, Singh S, Sharma RK. Rhodiola imbricate Edgew（ロデオラ・インブリカタ・エドグ）−高地植物の放射線防護活性Mol
Cell Biochem. 2005 May;273(1-2):209-23
【０１２１】
今回の研究では、高地ヒマラヤで育つ植物Rhodiola imbricata（ロデオラ・インブリカタ）（コード名REC-7004)の水-アルコール根茎抽出物に関して報告している。スーパーオキシドイオン消去、金属キレート化、坑酸化剤、抗脂質過酸化及び抗溶血性の活性とともに、放射線保護効果が、in vitro及びin vivoの両条件下で評価された。化学分析では、高含量のポリフェノール（0.971=/0.01mg%ケルセチン）の存在を示した。吸収スペクトル分析では、220-290nmの範囲で吸収する構成物質を示し、一方で高速液体クロマトク゛ラフィー(HPLC)分析は、4.780、5.767、6.397及び7.577分の保持時間を伴う4つの主要ピークの存在を確認した。REC-7004は、24時間以内で、59.5%のリノール酸分解誘導の阻害を示し、最適な保護用量80mg/mlであるが、低下したグルタチオンと比較すると濃度はそれぞれ8mg/ml及び80mg/mlで、脂質酸化(p>0.05)が有意に低下するのを見出した。REC-7004(10-50mg/ml)は、対照と比較して、有意な金属キレート化の活性(p>0.05)を示し、鉄-2,2-ジ-ピリジル錯体形成の阻害(30%)を50mg/mlで観察し、これは標準とされるケルセチン(34.9%)と良い相互関係にあった。REC-7004の低下能力は、用量依存様式において増加した。REC-7004の吸収単位値は、その高い還元能力を確認するブチル化ヒドロキシトルエンの標準的抗酸化剤(0.230+/0.091)に比較すると、有意に低下した(0.0183+/0.0033)。REC-7004のスーパーオキシドイオン消去能力は、用量依存で増加(1-100mg/ml)を示し、低濃度(1-10mg/ml)におけるケルセチンのものより有意に高い(p<0.05)、一方で、100mg/mlにおいて、ケルセチン及びREC-7004の両方はスーパーオキサイドアニオン90%で消去した。U87細胞株のMTTアッセイは、医薬品+放射線グループの場合において、用量25mg/mlから125mg/mlの細胞生存率の増加を示した。マウスの放射線防護効率のin vivo評価は、REC-7004の腹腔内投与(最大有効用量：400mg/kg b.w.)が認められた。致死する(10Gy)30分前の全身ガンマ線照射は、83.3%の生存率を表した。脂質過酸化反応を阻害するREC-7004の可能性は、鉄/アスコルビン酸、放射線(250Gy)及びそれらの混合[鉄/アスコルビン酸及び放射線(250Gy)もまた調査され、用量依存様式(0.05-2mg/ml)で減少を確認した。鉄/アスコルビン酸、放射線(250Gy)の場合の2mg/mlにて、及び酸放射線(250Gy)を伴う鉄/アスコルビンの両方で、MDA-TBA錯体形成の阻害の最大パーセントは、それぞれ53.78、63.07及び51.76%で、ケルセチンのものと匹敵することがわかった。REC-7004(1mg/ml)は、放射線誘発におけるヒト赤血球の膜変性を防ぐ有意な抗溶血性能力も示した。結論として、ロデオラは、多種多様な機構を通して相乗的に、in vivo及びin vitroの放射線防護をもたらした。
Biofactors 2004;20(3)：147-59
ヒト赤血球の次亜塩素酸誘発の酸化損傷に対するロデオラ・ロセア抽出物のin vitro保護作用
【０１２２】
De Sanctis R, De Bellis R, Scesa C,
Mancini U, Dacja M. ヒト赤血球の次亜塩素酸起因の酸化損傷に対するロデオラ・ロセア抽出物のin vitro保護作用  Biofactors 2004; 20(3)：147-59
【０１２３】
ロデオラ・ロセアL（ベンケイソウ科）は、ヨーロッパやアジアの高地で生息する植物である。その根は、物理的ストレスに対して生命体の抵抗力を高めるため、これらの地域の伝統的な医療体制で使用されており、今日では、健康補助製品の重要な成分になっている。この研究において、我々は、ロデオラ・ロセアの水性抽出物の抗酸性化能力を調べ、活性化食細胞によって生成される強力な酸化剤の次亜塩素酸(HOCl)誘発のいくつかの損傷を妨害する能力を評価している。アスコルビン酸は、生理的なHOClの消化能力のため、基準物質として使用された。この研究では、ロデオラ・ロセアが、用量依存法において、グルタチオン(GSH) 減少、グルセルアルデヒド-3-リン酸テヒドロゲナーゼ(GAPDH)不活性化及び酸性化剤誘発の溶血反応からヒト赤血球を有意に保護できることを示している。更に、ロデオラ・ロセアの水性抽出物が、赤血球内から作用し、恐らく細胞成分内に関与していることを示すと実証している。アスコルビン酸に関してロデオラ・ロセア抽出物がもたらすGSTの保護は、酸化剤の2分または5分後に添加される場合でも起こり、更に迅速または強力な効果を示唆している。
Wilderness Environ Med.2003 spring;14(1):9-16
低酸素血症及び酸化的ストレスにおけるロデオラ又は過酸化水素水補助の効果の欠如
【０１２４】
Wing SL, Askew EW, Luetkemeier MJ,
Ryujin DT, Kamimori GH, Grissom CK. 低酸素血症及び酸化的ストレスにおけるロデオラ又は過酸化水素水補助の効果の欠如  Wilderness 
Wilderness Environ Med, 2003 Spring:14(1): 9-16
【０１２５】
この研究では、模擬高度4600mにて、低酸素症及び酸化的ストレスにおける可能な２つの「酸素促進」栄養サプリメントの効果を調べた。15人のボランティア(20-33歳)が、周囲の大気圧633mm Hgにおいて、13.6%の酸素で息をすることにより、3回にわたって60分の低酸素暴露にかけられた(高度4600mにて酸素分圧をシミュレーション)。各被検者は、ランダムに、プラセボ、ロデオラ・ロセア、及び水中で溶解する急性投与の安定酸素の7日間の補給品を受けた。暴露の30分及び60分にて、動脈化毛細血管酸素のサンプル(PcO2)を基準値で測った。パルス酸素濃度計のオキシヘモグロビン飽和度(SaO2)を基準値で、10分ごとの低酸素暴露において計測した。測定される酸化的ストレスマーカーは、基準値、血清過酸化脂質(LPO)及び尿のマロンジアルデヒド(MDA)の60分間の暴露を含んだ。各処置グループに対し、基準値から60分の低酸素暴露で約38%のPcO2が低下した。同様に、SaO2もまた、グループにおいて約97％から81%が低下した。血清過酸化脂質は、プラセボグループで増加し、安定酸素処置(p=.02)に対して基準値から有意に低下し、ロデオラ処置(p=.10)では、LPO低下の傾向があった。MDAグループにおいては、有意な変化はなかった。調査された2つの栄養サプリメントは、60分間の座って行う低酸素暴露後、血液酸素化において有意な影響はなかった。酸化的ストレスを誘発する低酸素症は、対照グループでのみ観察された。栄養サプリメントは、酸化的ストレスが増加しないことを示し、対照と比較すると、低酸素暴露後にフリーラジカル形成を減少し得る。
Biol Pharm Bull 2002Aug 25(8):1101-4
βアミロイド毒性、Au化的ストレス及びアプトーシスに対し、Rhodiola sacra(ロデオラ・サクラ）、Rhodiola Sachalinensis(ロデオラ・サカリネンシス）及び桃核承気湯といった東洋生薬成分における神経保護的効果
【０１２６】
Mook-Jung I, Kim H, Fan W, Tezuka T,
Kadota S, Nishijo H, Jung MW. βアミロイド毒性、酸化的ストレス及びアプトーシスに対し、Rhodiola sacra(ロデオラ・サクラ)、Rhodiola Sachalinensis(ロデオラ・サカリネンシス)及び桃核承気湯といった東洋生薬成分にの神経保護的効果Biol Pharm Bull 2002 Aug;25(8):1101-4
【０１２７】
2つのロデオラ植物であるRhodiola sacra(ロデオラ・サクラ)及びRhodiola Sachalinensis(ロデオラ・サカリネンシス)、ならびに東洋生薬の桃核承気湯において、それらの成分作用を検査した。検査された58つの複葉で、βアミロイド誘発のB103神経細胞死に対し、6つの複葉が相当な保護作用を有した。これらの6つの複葉は、スタウロスポリン誘導の細胞死に対して保護作用を示し、その6つの複葉のうち2つは、H2O2誘発の細胞死からニューロンを保護した。これらの結果は、いくつかの検査された複葉は、抗アポトーシス活性及び抗酸化活性に基づいて、βアミロイド毒性からニューロンを保護することを示唆している。
Phytomedicine 2000 Act; 7(5):389-99
植物−アダプトゲンは、淡水巻貝のヨーロッパモノアラガイからの環境ストレスに誘発された幼虫の死に対して保護する
【０１２８】
Boon-Niermeijer EK, van den Berg A,
Wikman G, Wiegant FA植物−アダプトゲンは、淡水巻貝のヨーロッパモノアラガイからの環境ストレスに誘発された幼虫の死に対して保護する
【０１２９】
この文書で提示される研究の主な目的は2つある：1) 植物−アダプトゲン(エゾウコギ及びロデオラ・ロセア)が、ストレス誘発のモノアラガイのヨーロッパモノアラガイの幼虫の死に対する保護作用をもたらすことができるか評価すること、及び2) 植物−アダプトゲンによる可能な保護作用が、熱ショックタンパク質の誘導により説明可能かどうか。モノアラガイにおけるヨーロッパモノアラガイの生まれて3日の幼虫に植物の抽出物を20時間塗布し、植物−アダプトゲンによる抵抗性の強化を研究した。その後、それらは、高用量で中毒量の様々な環境ストレスの要因に暴露した。以下のストレス状態が選択された：物理的ストレス状態(熱ショック：43℃で4分間)、酸化的ストレス(メナジオン誘発のスーパーオキシドラジカル(600&micro;mで2時間))及び重金属誘発のストレス(銅(150&micro;mで1時間))又はカルシウム(20&micro;mで1時間))。アカントパナクス及びロデオラは、致命的な熱ショックに対して強力な保護作用を発揮する。これらのアダプトゲンは、メナジオンにより誘発されたスーパーオキシドラジカルの悪影響に対しても有意に保護する。重金属への暴露に対する保護作用に関し、植物−アダプトゲンによる銅又はカドミウムの中毒に対して、小規模ではあるが有意な保護を観察した。まとめると、使用された様々なストレス状態に対する抵抗性の強化において、有効性の違いが見られるようである(熱ショック>メナジオン>銅>カドミウム)。この文書で提示される結果に基づいて、植物−アダプトゲンは、モノアラガイの成長個体で検査された様々なストレス状態に対する抵抗性を強化可能だと結論付けることができる。強化された抵抗性機構に関し、抵抗性がどれくらい強化されるかは、適用されるストレス要因の種類次第だと考えられるが、我々の結果では、植物−アダプトゲンの定義が、様々なストレス状態に対する非特異的な抵抗性の万能エンハンサーであることを確認している。強化された抵抗性機構に関し、この保護作用が、耐性や適応性への関与で知られる熱ショックタンパク質(hsps)の誘発により引き起こされたのかという疑問を問うた。植物−アダプトゲンは、何れのhspsの合成も誘導せず、通常の熱ショック誘発におけるこれらタンパク質の合成を調節しなかった。我々は、hspsが、植物−アダプトゲンによる抵抗性の強化状態で、重要な役割を果たすことはないだろうと結論付けた。
【０１３０】
D-フェニルアラニン
Med hypothese 2000 Oct; 55(4):283-8
DL-フェニルアラニンはオピエート鎮痛を著しく強化する−内因性鎮痛系における栄養/医薬の上方調節
Russell AL,
McCarty MF. DL-フェニルアラニンはオピエート鎮痛を著しく強化する−内因性鎮痛系における栄養/医薬の上方調節Med hypothese 2000 Oct; 55(4):283-8
【０１３１】
筆者の臨床経験において、DL-フェニルアラニン(DLPA)を用いた併用療法は、鎮痛を高め、また大抵の場合、慢性の非悪性疼痛に対して鎮静剤を受ける患者の欝病を緩和するとも考えられる。この現象の分析は、少なくとも部分的に、慢性の疼痛又は尾部で延髄核から脊椎の後角へと尾部で提示する神経経路の内因性鎮痛系(ESA)の上方調節によって介在することが可能で、慢性痛又はオピエートや針療法などの治療手段によって刺激される際は、EASが、二次疼痛の受容可能なニューロンの活性を抑制するため、従って痛みを和らげる。セロトニン及びエンケファリンはESAの重要な神経伝達物質であるため、セロトニン活性(5-ヒドロキシトリプトファン及びセロトニン再取り込み阻害薬など)及びエンケファリン活性(D-フェニルアラニン、エンケファリナーゼ阻害薬など)を促進する方法がEAS媒介の鎮痛を強化すべきか、以前の医学研究と一致するかを予想することは理にかなっている。良好な耐容性を示す栄養物及び医薬品を伴うEASの総合的サポートは、慢性の麻薬療法の鎮痛剤効果を拡大する一方で、麻薬の副作用を最小限にする減量を可能にする。同様に、このアプローチは、EASを活性化する鍼療法及び他の鎮痛手段の効果を補足し得る。
Patol Fiziol Eksp Ter.2000 Jan &#8211; Mar; (1):6-9
[神経化学及びモルヒネ耐性の免疫機構の包括的な研究：ナロキソンの効果]
【０１３２】
Litvinova SV, Shulgovskii VV, Gruden MA,
Panchenko LF, Terebilina NN, Aristova VV, Kaliuzhnyi AL. [神経化学及びモルヒネ耐性の免疫機構の包括的な研究：ナロキソンの効果]  Patol Fiziol Eksp Ter.2000 Jan &#8211; Mar;
(1):6-9
【０１３３】
モルヒネ耐性機構及び少量のナロキソンの抑制作用において、エンドペプチダーゼ(特にエンケファリナーゼA)の役割について筆者の仮説を調べるにあたり、脳構造においてモルヒネ、D-フェニルアラニン及びナロキソンの注入後、侵害受容作用、モルヒネ抗体力価及びエンケファリナーゼA活性を研究した。内因性抗侵害受容システム構造におけるエンケファリナーゼAの活性が、同時に、耐性状態のモルヒネ抗体力価が上昇したことを示す。少量のナロキソンの注入は、エンケファリナーゼ活性を脳構造で阻害し、モルヒネ抗体力価を対照のモルヒネ感受性ラットのものへと低下させ、従って、モルヒネ耐性を抑えた。長期にわたるナロキソン注入は、モルヒネ抗体力価を無傷動物のレベルに低下させ、抗イディオタイプのモルヒネ抗体力価を上昇させた。こうして、これらの結果は、神経修飾物質としてのエンケファリナーゼの役割を裏付けるものである。エンケファリナーゼと、少量のナロキソンによって阻止可能なモルヒネ耐性の発現における免疫機構との間には強力な関係がある。少量のナロキソンを患者に使用し、モルヒネ耐性を抑えることができることを結論付けている。
Eksp Kllin Famakol.1994 Nov Dec; 57(6):20-2
新しいエンケファリン類似体の鎮痛作用
Solov'eva EV, Kulikov SV, Khar’kovskii AO, Bogdanov EG.  新しいエンケファリン類似体の鎮痛作用 Eksp Kllin Famakol.1994 Nov Dec; 57(6):20-2
【０１３４】
修飾されたS末端を伴うイプシロン-ACA及びシステインを含むエンケファリン類似体ペプチドIKB-901は、ラット(1&micro;、髄腔内及び5mg/kg静脈内)及びネコ(0.35mg/kg及び0.7mg/kg静脈内)において鎮痛活性を示している。ナロキソン(0.1mg/kg)は、ペプチドの鎮痛作用を防ぐ。ペプチド及びエンケファリナーゼ阻害物質D-フェニルアラニンの同時投与(それぞれ0.35mg/kg及び101mg/kg)は、鎮痛を強化し、侵害受容刺激における降圧作用を示す。
【０１３５】
Biull Eksp Biol Med. 1993
Jul;116(7):54-6 リンク
ラットのモルヒネ鎮痛作用に対する抵抗性及び耐性のエンケファリナーゼ機構。モルヒネ感受性、モルヒネ耐性及びモルヒネ抵抗性のラットにおけるD-フェニルアラニン活性の効果の違い。
Litvinova SV, kozlov Alu, kaliuzhnyi LV. ラットにおけるモルヒネの鎮痛作用に対する抵抗性及び耐性のエンケファリナーゼ機構。モルヒネ感受性、モルヒネ耐性及びモルヒネ抵抗性のラットにおけるD-フェニルアラニン活性の効果の違い。 Biull Eksp Biol Med.
1993 Jul;116(7):54-6 
【０１３６】
モルヒネ感受性(s.c. 1.5mg/kg)のウィスター系ラット(60%) i.p. において、300-600 mg/kgのD-フェニルアラニン(d-pha)の接種は、侵害受容(テイルフリック試験)に変化はなかったが、モルヒネ抵抗性のラット(40％)は、用量依存の鎮痛作用をもたらした。モルヒネ感受性のラット(40％)において、モルヒネの慢性投与が耐性をもたらし、d-pha注入は沈静作用を引き起こした。d-pha鎮痛後のモルヒネ注入により、モルヒネ抵抗性及び耐性のラットにおいて鎮痛作用を過剰に引き起こした。モルヒネ抵抗性ラットは、先天性のモルヒネ耐性ラットで、モルヒネ鎮痛作用を阻止する後天性の高レベルのエンケファリナーゼ活性があることを示唆している。
Pharmazie 1991 Dec; 46(12):875-7
モルヒネ又はメタドンと併用するD-のフェニルアラニンの鎮痛作用
【０１３７】
Dove B, Morgenstern E, Gores E. モルヒネ又はメタドンと併用するD-のフェニルアラニンの鎮痛作用Pharmazie 1991 Dec; 46(12):875-7
【０１３８】
D-フェニルアラニン(d-pha)の鎮痛作用はよく知られている。C-Phe及びD-Pheと組合せた麻薬性鎮痛薬を伴うマウスにおいて、別々の投与をホットプレート試験で示した。D-Pheとの組合せにおいて、モルヒネの用量は、その固有の使用量に対し半分とし、ラットの鎮痛作用は低下しなかったが、治療の6週間後、依存、行動障害及び成長遅延といった好ましくない副作用は著しく減った。
Biull Eksp Biol Med.1991 Dec;12(12):571-3
鍼療法感受性及び抵抗性ウサギの鍼療法効果におけるエンケファリナーゼ阻害薬の作用
Aliuzhnyi LV,
Kozlov Alu. 鍼療法感受性及び抵抗性のウサギでの鍼療法効果におけるエンケファリナーゼ阻害薬の作用Biull Eksp Biol Med.1991 Dec;112(12):571-3
【０１３９】
無麻酔の鍼療法感受性のウサギで、D-フェニルアラニン注入は歯髄電気刺激に応じてEPを変えなかったが、長期にわたる耳介鍼療法刺激の鎮痛作用15Hzは、N1P1成分EPの振幅の減少により表した。鍼療法感受性のウサギにおいて、D-フェニルアラニン注入は、耳介鍼療法刺激により強化され持続する鎮痛作用を誘発した。鍼鎮痛後の痛覚の回復は、鍼療法抵抗性ウサギで永久的に活性化されるエンケファリナーゼ機構活性により決定されることを示唆している。
【０１４０】
Acupunct Electrother Res. 1991;
16(1-2):13-26
【０１４１】
鍼療法の鎮痛発生システムの活性化により介されるモルヒネ鎮痛作用
【０１４２】
Sato T, Takeshige C, Shimizu
S.
ラットの腹腔内0.5mg/kgモルヒネ(MA)により生じる鎮痛は、脛骨筋(足三里の経穴)の低周波刺激による鍼鎮痛(AA)と同等である。AA及びMAの両方と同等の鎮痛は、0.05 &micro;gのモルヒネの髄腔内投与により生じた。この鎮痛は、AA及びMAの両効果の個々の変化と平行していることを示し、250 mg / kgの腹腔内のD-フェニルアラニン後には存在しなくなる。鍼療法の刺激が終わった後でも存続する鎮痛は影響しておらず、最大に生じたMA及びAAは両方とも部分的に拮抗し、最初のAA及びMAの進行は、0.2&micro;gのナロキソンの髄腔内投与により完全に拮抗した。0.05&micro;gのモルヒネの髄腔内投与により生じた鎮痛は、脊髄の前外側路(ALT)の両側性病変、及び鍼療法の刺激による鎮痛は、対側病変により無効になった。更に多い用量(0.1-0.2&micro;g)の髄腔内のモルヒネは無効にならなかったが、ALT病変、背側中脳水道周囲灰白質(DPAG)の片側病変又は下垂体切除の後も存続した。両面のDPAGにおける鍼療法の刺激により可能性を引き出した。DPAG刺激によって生じる鎮痛は、ALT病変にも髄腔内のナロキソンにも影響されないが、背外側索の病変により無くなった。これらの結果は、鎮痛をもたらすにあたり、脊髄における2種類のモルヒネ作用を表している：AA経路を上行する活性、及び脊椎で痛みのメッセージの直接阻害。また、それらは、AA生成経路が、ALTにおいて対側に上行し、それからDPAGで両側に上行することも示す。
Pharmacol Biochem Behav. 1990 Dec; 37(4):593-6
マウスのD-アミノ酸による水泳鎮痛の相乗作用は遺伝型依存である
【０１４３】
Panocka I, Sadowski B. マウスのD-アミノ酸による水泳鎮痛の相乗作用は遺伝型依存であるPharmacol Biochem Behav. 1990 Dec; 37(4):593-6
【０１４４】
20℃で3分間の水泳により生じる鎮痛の規模及び存続時間において、125mg/kgのD-フェニルアラニンに加え、125mg/kgのD-ロイシン(IP)との処理の組合せの効果は、高レベル及び低レベルのストレスの誘発鎮痛に対し、選択的に20世代にわたって繁殖したマウスの系列で調査した。水泳の30分前に投与したD-アミノ酸は、水泳後のテイルフリック潜時を増加させ、選択されずに繁殖した併用の対照よりも、高鎮痛ライン(HA)において抗侵害を引き延ばしたが、低鎮痛ライン(LA)では効果的でなかった。D-アミノ酸による水泳鎮痛の強化は、対照よりもHAラインで鎮痛をさらに拮抗した1mg/kgの塩酸ナロキソンのみを投与することにより阻まれたが、LAラインではそうでなかった。その結果は、選択的に繁殖したマウスの系列において、オピオイド性遺伝の遺伝的分化に関して解釈される。
Comp Biochem Physiol C.1990; 97(2):341-3
Ninomiya Y, Kawamura H, Nomura T, Uebayashi H,
sabashi K, Funakoshi M.   4匹の近交系マウスにおけるD-アミノ酸の鎮痛効果  Comp Biochem Physiol C.1990; 97(2):341-3  
【０１４５】
1.マウスの顕著な血統の相違は、D-アミノ酸の鎮痛効果で見つかった。2.C57BL/6CrSlc及びC3H/HeSlcマウスにおいて、ホットプレート法を使用することにより決定する痛覚閾値は、D-フェニルアラミン、D-ロイシン及びD-メチオニンといった適用される全3つのD-アミノ酸の全身療法後に140%‐175%の対照まで増加し、一方で、DBA/2CrSlc又はBALB/cCSlcのマウスで、D-アミノ酸、D-フェニルアラミン又はD-ロイシンの3つのうち1つのみが痛覚閾値の有意な増加をもたらした。3.観察した後者2種の特定のアミノ酸における鎮痛効果の認識能力不足により、マウスの3つのD-アミノ酸の各々に対し、違った鎮痛誘発の機構が存在し得、及び後者2種のうちそれら2種が欠いていることを示唆している。
Acupunct Elactrother Res.1990; 15(2):121-35
D-フェニルアラミンによる鍼療法の鎮痛及び鍼療法の麻酔の強化された効果に関する研究(第2報告書)−投与スケジュールならびに腰痛及び抜歯の臨床効果
Kitada T, Odahara Y, Shinohara S, Ikeuchi T, Sakai T,
Morikawa K, Minamikawa M, Toyotta S, Kawachi A, Hyodo M et al. D-フェニルアラミンによる鍼療法の鎮痛及び鍼療法の麻酔の強化された効果に関する研究(第2報告書)‐投与スケジュールならびに腰痛及び抜歯の臨床効果  Acupunct Elactrother Res.1990;15(2):121-35
【０１４６】
D-フェニルアラニン(DPA)は、カルボキシペプチダーゼの活性、エンケファリンを分解する酵素、薬物様の内因性モルヒネを阻止することで知られている。従って、この分解酵素の阻害薬として投与されるDPAは、鍼療法によって誘発される鎮痛を持続するとみなされる。1)慢性の腰痛で苦しむ患者30人が、4gのDPAの経口投与30分後に鍼療法で治療された。結果は以下のとおりである：7事例で優秀、11事例で良い、6事例で普通、6事例で悪い。優秀及び良いの評価は、その後プラセボグループと比較した。結果は、DPA鍼療法グループにおいて26％増加し、これは統計的に有意な変化を見せていない(0.1以下のP)。2)56人の患者で、鍼療法の麻酔下で抜歯を行った：18人が30分間早く4gのDPA(P.O.)を受けた。結果は、8事例で優秀、6事例で良い、3事例が普通、1事例で悪いだった。優秀及び良いの評価は、38のプラセボグループ事例と比較された。DPAの鍼療法麻酔グループの効果は、有意に35％(0.01以下のp)増加した。3)DPA投与の最適時間を決定するため、2つの投与スケジュールが比較された。
【０１４７】
DPA0.5gを3回に分けて前日に与えた(26事例)。
【０１４８】
1回分4gの用量が治療の30分前に1度だけ投与された(30事例)。「優秀」、「良い」及び「普通」事例からの結果は、前日のDPA投与の際、有効性において16％の増加を見せ、統計的に有意な相違ではないが(0.1以下のp)、明らかな増加傾向が観察された。上記結果は、臨床の現場において、DPAが鍼療法鎮痛及び鍼療法麻酔における結果の向上を見せている。
Acupunct Electrother Res.1988;13(2-3):87-97
D-フェニルアラミンによる鍼療法の鎮痛及び鍼療法の麻酔の強化された効果に関する研究(第1報告書)− ナロキソンによる痛覚閾値及び阻害の効果
【０１４９】
kitade T, Odahara Y, Shinohara S,
Ikeuchi T, Sakai T, Morikawa K, Minamikawa M, Toyota S, Kawachi A, Hyodo M, et
al. D-フェニルアラミンによる鍼療法の鎮痛及び鍼療法の麻酔の強化された効果に関する研究(第1報告書)−ナロキソンによる痛覚閾値及び阻害の効果  Acupunct Electrother Res.1988; 3(2-3):87-97
【０１５０】
鍼療法の鎮痛機構は、部分的に内因性オピオイドによって説明できると主張されている。そうだとするならば、エンドルフィンの投与のより、鍼療法の鎮痛効果を向上させることができる。エンドルフィン分解酵素の阻害薬であるD-フェニルアラミンを投与する場合、エンドルフィンレベルの向上のため、鍼法の鎮痛効果が持続するだろう。痛覚閾値(PT)の変化から、DPAの前投与がヒトの鍼療法の鎮痛効果を向上させることができるかどうか調査した。更に、ナロキソンの阻害効果を調べた。1)PTが鍼療法の麻酔後に上昇した全5人の被験者(対象者)において、PTの上昇は、DPAにより有意に持続した。2)PTがほとんど変わらず維持した10人の被験者(非対象者)において、PTは5事例においてDPAにより上昇した。3)PTの上昇は、DPAが鍼療法の麻酔開始30分前に投与された際に最も高かった。4)PTの上昇がDPA及び鍼療法の麻酔後に持続した全4人の非対象者において、それらの上昇したPTは、ナロキソン(10mg)の静脈注射後に下降した。5)これらの結果は、DPAが「エンドルフィン機構」により鍼療法の鎮痛効果を向上させることを示している。
Farmakol Toksikol.1987 Mar Apr; 50(2):20-3.
【０１５１】
Iarosh AK, Goruk PS, Luk’ianov EA. モルヒネ及びD-フェニルアラニンに暴露した脳構造機能の比較特性  Farmakol
Toksikol.1987 Mar Apr; 50(2):20-3.
【０１５２】
ラットでの実験において、それぞれ5mg/kgのモルヒネ及び100mg/kgのD-フェニルアラニンは、部屋の電気フロアによる足の刺激において、疼痛反応閾値の上昇と同様の程度で生じることを示した。ウサギの実験では、モルヒネ作用の主な作用が、興奮性及び中脳網様体の血液充填及び中脳水道周囲灰白質の低下ならびに前頭皮質の興奮性において有意な変化なしに海馬背面の興奮性の上昇を示した。また、D-フェニルアラニンは、脳網様体の興奮性の低下も生じたが、モルヒネとは対照的に、海馬背面の興奮性の変化はなく、中脳水道周囲灰白質の興奮性は上昇した。
Acupunct Electrother Res.1987;12(3-4):185-91
エンケファリン分解の候補阻害剤のD-フェニルアラニンによるヒトの止血帯誘発の疼痛の減衰
【０１５３】
Nurmikko T, Pertovaara A, Pontinen PJ. エンケファリン分解の候補阻害剤 のD-フェニルアラニンによるヒトの止血帯誘発の疼痛の減衰  Acupunct Electrother Res.1987 12(3-4):185-91
【０１５４】
有効なD-フェニルアラニン(DPA)、エンケファリン分解の候補阻害剤の駆血帯疼痛試験により生じる2つの別々の疼痛要素を健康人のボランティア(N=8)で評価した。DPAは、虚血期を延ばす虚血性疼痛及び圧痛要素の強さが増すのを軽減した。この結果は、DPAが鎮痛性質を持つと示唆する以前のいくつかの報告書をサポートしている。
Neuroscience. 1986 Oct; 19(2):403-9
痛覚抑制の中脳辺縁系ループに関する研究II。側座核におけるセロトニンエンケファリンの相互作用。
【０１５５】
Xuan YT, Shi YS, Zhou ZF, Han JS. 痛覚抑制の中脳辺縁系ループに関する研究II。側座核におけるセロトニン- エンケファリンの相互作用。Neuroscience. 1986 Oct;
19(2):403-9
以前の報告書において、中脳水道周囲灰白質へのモルヒネの微量注入によって誘発された抗侵害受容作用は、少なくとも部分的に、側坐核で5‐ヒドロキシトリプタミンを開放される上行性のセロトニン作動性経路の活性に起因している。モルヒネの中脳水道周囲灰白質内注入により誘発された痛覚抑制が低減されることができ、側坐核中に投与された麻薬拮抗性ナロキソン及びエンケファリン抗体により軽減することも可能で、ならびにD-フェニルアラニン、エンケファリン分解の候補阻害剤によって強化した。更には、側坐核中に投与された5‐ヒドロキシトリプタミンによって誘発される抗侵害作用は、同じ箇所に注入されたナロキソンによって阻止されることが可能である一方で、[D Ala2,Leu5] エンケファリンの側坐核内の注入によって誘発された痛覚抑制は、シナンセリン、5‐ヒドロキシトリプタミン遮断薬によって影響されなかった。中脳水道周囲灰白質へのモルヒネ投与は、上行性のセロトニン作動性経路を活性化し、側坐核で5‐ヒドロキシトリプタミンを開放することができ、順々に、同じ核内のエンケファリン作用性機構を活性化して、結果として抗有害作用を生じる。
Adv Exp Med Biol. 1986; 198 Pt B:153-60
ヒトにおける薬学的「エンケファリナーゼ」阻害剤
【０１５６】
Marcello F, Grazia SM, Sergio M, Fedrigo
S. ヒトにおける薬学的「エンケファリナーゼ」阻害剤Adv Exp Med Biol. 1986;198 Pt B:153-60
【０１５７】
エンケファリスを分解できるペプチダーゼ、「エンケファリナーゼ」は、近年、血漿及び脳脊髄液(CSF)の両方でヒトで特徴付けられている。この研究は、「エンケファリナーゼ」阻害剤である、「エンケファリナーゼ」活性(EKA)を軽減させる血漿及びCSF中のD-フェニルアラニン、カプトプリル及びチオルファンにおける患者の可能性を評価するよう考案された。全医薬品は血漿EKAを低下させた。カプトプリル及びチオルファンは、CFS EKAも軽減する。調べられた3つの医薬品において、チオルファンが、血漿及びCSFの両方において一番有力な「エンケファリナーゼ」阻害剤であることを証明した。こうした結果は、ヒトに対する推定上「エンケファリナーゼ」阻害剤の可能性及び特異性を判断する手順として、EKAの有用性の評価を示している。
Prog Clin Biol Res.1985;192:363-70
エンケファリナーゼ阻害剤の鎮痛性質：動物及びヒトの研究
【０１５８】
Ehrenpreis S.  エンケファリナーゼ阻害剤の鎮痛性質：動物及びヒト研究Prog
Clin Biol Res.1985;192:363-70
【０１５９】
D-フェニルアラニン、バシトラシン及びプロマイシンは、マウスにおいて持続するナロキソン可逆性の鎮痛を生じる。鎮痛の可能性は、マウスの脳酵素によるメトエンケファリン分解の阻害剤として、これら化合物の可能性と同等である。D-フェニルアラニンは、マウス及びヒトで鍼療法鎮痛を高め、ヒトの様々な慢性疼痛状況を改善するため使用されてきた。
Acupunct
Electrother Res.1985;10(3):203-8
エンケファリナーゼ阻害剤の薬理学：動物及びヒトの研究
【０１６０】
Ehrenpreis S. エンケファリナーゼ阻害剤の薬理学：動物及びヒトの研究Acupunct Electrother Res.1985;10(3):203-8
【０１６１】
我々は、メトエンケファリン分解を阻害する多くの化合物が、マウスに
おいて、ナロキソン可逆性の鎮痛をもたらすことが可能であると示している。これらの化合物は、動物及びヒトで、鍼療法、足部ショック及び経皮的神経刺激により生じる鎮痛も高める。鎮痛剤又は増強物質としての有効性の可能性は、マウス脳のエンケファリナーゼとしての可能性と匹敵する。これらのエンケファリナーゼ阻害剤の１つであるD-フェニルアラニン(DPA)は、ヒトの難治性疼痛の対処に対しうまく使用され、針療法によって、たくさんの疼痛状態の治療を促進してきた。DPAの薬理学の他の側面は、心臓血管系における効果、行動、ならびに動物やヒトで慢性的に使用される際の耐性及び依存性の進歩の欠如を論じていく。
Acupunct Electrother Res.1985;10(3):195-202
鎮痛阻害機構との関連による経穴及び非経穴の区別
【０１６２】
Takeshige C.鎮痛阻害機構との関連による経穴及び非経穴の区別Acupunct
Electrother Res.1985;10(3):195-202
【０１６３】
経穴及び非経穴は、中枢神経系において、それらの異なる経路へのつながりにより区別される。我々は、経穴へつながる経路が、非経穴につながる経路とは異なることを見出した。更に、非経穴につながる経路は、鎮痛抑制系(AIS)が活性化する際、外側中脳水道周囲灰白質内で阻害される。我々は、選択的な個々の脳領域の損傷、選択的な脳領域の刺激、更に経穴及び非経穴の刺激から生じる誘発電位を記録することにより、これらの経路を探索した。視床及び視床下部後部の外側正中中心核は、AISの一部であることを発見した。経穴(脛骨筋)及び非経穴(腹筋)の両方はAISとつながっている。経穴の刺激により生じる鎮痛はナロキソン可逆性であるが、一方で、AISの病変後の非経穴の刺激により生じる鎮痛は、デキサメタゾン可逆性である。低周波の電気ショックにより生じるストレス誘発の鎮痛は、ナロキソン可逆性及びデキサメタゾン可逆性である。全3種類の鎮痛は、下垂体切除により無効になった。腹腔内のモルヒネ0.5mg/kgにより生じる鎮痛の特徴や程度は、経穴刺激で生じる鎮痛と同様である。D-フェニルアラニンは、経穴及び非経穴の刺激により生じる鎮痛において、AISの病変様に作用し、ナロキソン可逆性鎮痛を強化する。下行性の疼痛抑制系は、共通の経路として役割を果たし、これら3種の鎮痛を生じる。この経路は、弓状核(ドーパミン作用性)、視床下部の腹内側核、縫線核(セロトニン作動性)、巨大細胞性網様核(ノルアドレナリン作動性)及び巨細胞性傍核で見つかる。
Int J neurosci. 1983 Sep; 20(3-4):295-30
D-フェニルアラニンによる欠乏誘発の植物摂取における調節
【０１６４】
Bodnar RJ, Butles PD. D-フェニルアラニンによる絶食誘発の食物摂取における調節Int J
neurosci. 1983 Sep; 20(3-4):295-30
【０１６５】
D-フェニルアラニンは、疼痛知覚においてアヘン様効果を有することを示している。今回の研究では、絶食ラットの食物摂取において、同様のアヘン様効果を有するか調べた。最初の実験では、注入前の24時間絶食しているラットの食物摂取が、D-フェニルアラニン250mg/kgを投与後2時間で有意に減少した。しかし、125mg/kg用量のD-フェニルアラニンを受け、注入後24時間以上にわたっての摂取は有意に増加した。2回目の実験では、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg及び10.0mg/kg用量のナロキソン投与が、従属的に、賦形剤注入と組合せると、絶食ラットで2時間摂取を減らした。しかしながら、250mg/kg用量のD-フェニルアラニン注入と組合せると、2度の低用量でのナロキソンにおける抑制作用は有意に減少した。これらの結果は、D-フェニルアラニンが、消化において、直接的又は間接的なアヘン様効果を有するかどうかに関し論じている。
Pharmacol Biochem Behav. 1982 Dec ;17(6):1175-9
【０１６６】
ナロキサゾン及び疼痛抑制系: 側枝抑制モデルの証拠
【０１６７】
kirchgessner AL, Bodnar R
J, Pasternak GW. ナロキサゾン及び疼痛抑制系: 側枝抑制モデルの証拠Pharmacol Biochem Behav. 1982 Dec;17(6):1175-9
【０１６８】
モルヒネ及び冷水水泳(CWS)後に反応する鎮痛は、互いに関連性はない。実際には、下垂体切除又はD-フェニルアラニン注入といったラットにおける特定の操作は、モルヒネ鎮痛剤を増加する一方で、CWS鎮痛剤を減少する。今回の研究では、相反的考え、すなわち、モルヒネ鎮痛剤を減少する操作が、CWS鎮痛剤を増加するか調べた。選択的に長期の作用期間において、高親和性結合部位を抑制するアヘン拮抗薬のナロキサゾンを脳室内投与し、ひずみ速度急変法により測定されるモルヒネ鎮痛剤及びCWS鎮痛剤の効果を評価した。顕微注入に続き、ナロキサゾンの脳室内注入が、0.5時間及び24時間において、モルヒネ鎮痛剤を減少した一方で、同様の50mg用量は、注入後0.5時間において、CWS鎮痛剤を増加し、アヘン及び非アヘンの疼痛抑制系における側枝抑制機構を示唆している。
Can
Vet J. 1982 Dec; 23(2):39-40
ウマの有効な疼痛治療に対する全身性D-フェニルアラニン及びD-ロイシン
【０１６９】
McKibbin LS, Cheng RS. ウマの有効な疼痛治療に対する全身性D-フェニルアラニン及びD-ロイシンCan Vet J. 1982 Feb; 23(2):39-40
【０１７０】
今回の研究では、ウマにおいて効果的な鎮痛剤を生成するD-アミノ酸溶液の皮下注射を示した。全身性のD-フェニルアラニン及びD-ロイシンが、急性及び慢性の疼痛治療において、安全で効果的及び中毒性のない薬品の1つになり得ると仮定した。これらのD-アミノ酸は、おそらく、脳のエンドルフィンを維持することにより鎮痛を引き起こす。それらは、可逆的にエンケファリナーゼと結合し得、エンケファリンの酵素的分解を防ぐ。
【０１７１】
薬物及びアルコールの乱用  1982; 3(4):231-9
【０１７２】
薬剤としてのD-フェニルアラニン及び他のエンケファリナーゼ阻害剤：重要な治療的適応に対する影響
【０１７３】
Ehrenpreis S.
Accupunct
Electrother Res. 1982, 7(2-3):157-72
薬剤としてのD-フェニルアラニン及び他のエンケファリナーゼ阻害剤：重要な治療的適応に対する影響
【０１７４】
Ehrenpreis S. 薬剤としてのD-フェニルアラニン及び他のエンケファリナーゼ阻害剤：重要な治療的適応に対する影響Accupunct Electrother Res. 1982, 7(2-3):157-72
【０１７５】
エンケファリンの分解を抑制するにあたり、多数の化合物を示してきた。予想どおり、これらの化合物は、ナロキソン可逆性鎮痛剤を生成し、エンケカリン及び鍼治療によって生成される鎮痛剤を強化する。これらのうちの１つのD-フェニルアラニンは抗炎症性でもある。D-フェニルアラニンは、慢性で難治性の疼痛を持つ多数のヒト患者に有効であると証明されている。エンケファリナーゼ阻害剤が、欝病、精神分裂性、けいれん性疾患及び関節炎といった多数のヒト「エンドルフィン欠乏症」において有効であり得る。こうした化合物は、アヘン禁断症候群などの低下したエンドルフィンレベルに関連する他の疾患を軽減する可能性がある。
Anesth Analg
(paris) 1981; 38(11-12):665-8
D-フェニルアラニンによる複雑な腫瘍痛の治療試験
【０１７６】
Donzelle G, Bernard L, Deumier R, Lacome M, Barre
M, Lanier M, Mourtada MB. D-フェニルアラニンによる複雑な腫瘍痛の治療試験Anesth Analg (paris) 1981;38(11-12):665-8
【０１７７】
調査目的：頻繁に、末期癌患者の対応において使用される慢性の疼痛治療は、急性又は偶発的な痛みが生じるのを防ぐことはない。20ヶ月にわたり、こうした痛みを防ぐため、D-フェニルアラニン(DPA)のエンケファリナーゼ阻害剤を調査してきた。方法：インフォームド・コンセント後、白人患者9人、男性3人に女性6人、49歳から78歳がこの検査で選択された。全員が、治療すべき疼痛要素を持っているにも関わらず、慢性疼痛を有して合併症関連の重い偶発的疼痛を抱えている(疥癬、骨粗しょう症、痛みを伴う咳又は疝痛、こむら返り、皮膚又は粘膜の壊死など)：フェノール神経根切断：2事例、アルコールによる下垂体ブロック:4事例、ブランプトン混合物：3事例。患者たちは、10日間の一時停止、回復期間などの後、DPA250mgを1日3回、15日間にわたり投与された。結果：9人の患者のうち7人の痛みが軽減し、死亡するまでの間、追加の投与や他の鎮痛剤の投与を求めることはなかった。彼らのうちの4人の患者が、同時期、非常に良い精神安定を経験した(平均生存時間=99,33日)。Brampton混合物を使用する患者でさえ、副作用は報告されなかった。結論：DPAは、悪性疾患において、急性又は偶発的な痛みを予防する有用な薬物のようである。我々のデータは、エンケファリナーゼ阻害剤が、難治性の癌性疼痛治療に応じられる結果について指摘している。
Pharmacol Biochem Behav 1980 Dec;13(6):829-33
D-フェニルアラニン、抗エンケファリナーゼによるストレス誘発の鎮痛剤の拮抗作用
【０１７８】
Bodner RJ, Lattner M, Wallace MM.  D-フェニルアラニン、抗エンケファリナーゼによるストレス誘発の鎮痛剤の拮抗作用Pharmacol Biochem Behav 1980 Dec; 13(6):829-33
メチオニン及びロイシンエンケファリンは、穏やかな及び過度の鎮痛効果をもたらし、おそらくそれは酵素的分解のためである。高用量のD-フェニルアラニン(250 mg /kg)の投与は、分解プロセスを妨害し、ナロキソン可逆性において、電気鍼療法で決定する鎮痛を引き起こす。本研究は、非アヘン性鎮痛治療、冷水水泳(CWS)において、D-フェニルアラニンの用量依存効果をモルヒネと比較して評価した。フリンチジャンプベースラインの決定に従い、3つのグループのラットが、それぞれ、25mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kgのD-フェニルアラニンを3つの条件下において腹腔内に受けた：D-フェニルアラニンのみ、CWS(2℃で3.5分)、及びモルヒネ(5mg/kg、SC)。平行して、食塩水でもテストした。一方で、モルヒネ鎮痛剤には、D-フェニルアラニンよる影響はなかった。これらのデータは、異なる疼痛抑制系がCWS及びモルヒネ鎮痛剤を介在し、１つの機構のみで他に対しても側枝抑制に影響を与えることができると示唆することで更なるサポートを提供する。
【０１７９】
Pain 1980 Apr; 8(2):231-6
D-アミノ酸及び電気鍼療法の併用治療は、1つのみの治療より強い鎮痛剤を生成し、ナロキソンが有効性を逆転する。
【０１８０】
Cheng RS, Pomeranz B. D-アミノ酸及び電気鍼療法の併用治療は、1つのみの治療より強い鎮痛剤を生成し、ナロキソンが有効性を逆転する。Pain 1980 Apr;8(2):231-6
【０１８１】
D-アミノ酸(DAA)、D-フェニルアラニン及びD-ロイシンは、ナロキソン可逆性の鎮痛剤を生成し、電気鍼治療(EA)もまた、ナロキソンで阻止される鎮痛剤を生成する。2つの治療を組合せることで、何れか１つのみの治療より更に高い相加効果を生み出す。この組合せ効果はまた、ナロキソンにより阻止される。更に、62％のみのマウスがEA鎮痛を示し、53％がD-アミノ酸(DAA)鎮痛を示し、80%がEAとDAAの両治療において著しい鎮痛を見せる。恐らく、EA及びDAAの組合せは、臨床疼痛の治療に対して強力な方法を提供する。
【０１８２】
クロム塩
【０１８３】
クロム塩は、既知のセロトニン合成エンハンサーである。この事実は、強化されたセロトニン作動活性が、末梢及び中心の両方で、疼痛機構に影響を与える。この点において、PUBMED検索は、結合したセロトニン及び疼痛機構の857の研究をもたらした。
Proc Natl Sci USA 2007 Sep 4, 104(36):145 19-24 Epub2007 Aug 27
中枢セロトニン系ニューロンは、アヘン鎮痛剤に対し特異的に必要とされるが、モルヒネ耐性又はモルヒネの報酬効果に対してではない。
【０１８４】
Zhao ZQ, Gao YJ, Sun YG, Zhao CS,
Gereau RW 4th, Chen ZF. 中枢セロトニン系ニューロンは、アヘン鎮痛剤に対し特異的に必要とされるが、モルヒネ耐性又はモルヒネの報酬効果に対してではない。Proc Natl Sci USA 2007 Sep 4、104(36):145 19-24 Epub 2007 Aug 27
オピオイドは、耐性又は依存性といった副作用に関わらず、最も有効な鎮痛剤としてとどまっている。これらのアヘン剤媒介過程にある機構は、多大な議論のテーマとなっている。ここでは、神経中枢がないLmx1b条件付きノックアウトマウスのオピオイド誘発の特性を説明しており、我々は、オピオイド受容体作用薬が、中央セロトニン作動系と異なって依存していることを報告する。脊髄上位で投与されたκオピオイド受容体作動薬により誘発された鎮痛剤は、Lmx1bf/f/pマウスで無効になり、それらの野生型同腹子と比較した。更に、それらの野生型同腹子Lmx1bf/f/pマウスと比較し、脊髄部位及び脊柱上部にいて、有意に低下したμ及びδオピオイド受容体作動薬の鎮痛剤効果を示した。オピオイド鎮痛剤の減衰とは反対に、Lmx1bf/f/pマウスは、モルヒネ鎮痛剤に対する耐性を強化し、条件付け場所し好性によって測定されるとおり、通常のモルヒネの報酬作用を示した。我々の結果は、中央セロトニン作動系が、上脊髄性疼痛調整回路介入のオピオイド鎮痛剤の主な要素であるという見解をサポートする遺伝学的証拠を提供している。更に、我々のデータは、モルヒネ耐性及びモルヒネの報酬結果の機構が、中央セロトニン作動系から独立していることを示唆している。
【０１８５】
クロミウム及び創傷治療間の関係は直接的なものではあるが、必ずしも、創傷治療に対する亜鉛ほど明らかなわけではない。しかしながら、創傷治療に対するCrへの「秘密」関係は、単に1つの事実を理解することによって明かすことができる。Crは、インスリン感受性をを改善し、インスリンは、創傷治療と深い関係がある。インスリン抵抗性は、直接的に、障害を促進する傷(及び病変組織)と関係している。多数の衰弱させる進行性インスリン抵抗性(Met Synd X)障害と関連する身体的及び精神的な疾患(糖尿病、慢性炎症、感染の増大など)が存在する。以下は、インスリン耐性と関連するいくつの機構を参照するただ１つの引用である。従って、Cr/創傷治療関係は反論の余地がない。
Metab Syndr Relat Disord .2007 Sep; 5(3):220-30
インスリンのシグナル伝達、GSK3、熱ショックタンパク質及び2型糖尿病の博物学：仮説
【０１８６】
Hopper PL インスリンのシグナル伝達、GSK3、熱ショックタンパク質及び2型糖尿病の博物学：仮説Metab Syndr Relat Disord .2007 Sep;5(3):220-30
【０１８７】
代謝症候群及び2型糖尿病は、進行性、無痛、多臓器疾患である。これらの疾患において、熱ショックタンパク質(HSP)の異常を理解することには、病因の理解が最重要である。インスリン抵抗性の状態及び糖尿病において、熱ショック要因1(HSF-1)は、インスリン感受性組織で低く、Hsp60、70及び90の低レベルをもたらす。低Hspsレベルは、P13K、PKB及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)の低リン酸化反応を生じる低下したインスリン作用の結果である。重要なことに、GSK3の低リン酸化反応(さらに増加したGSK3作用)は、HSF-1より低い。低HsPsは、臓器を損傷に対して弱くさせ、ストレス反応を損ない、全身性炎症を促進して、島アミロイドポリペプチドを上昇し、ならびにインスリン抵抗性を高める。このサイクルに送り込むのは、過剰な飽和脂肪及びカロリー消費、高血圧、無気力、老化、及び遺伝子的疾病素質で、これらの全ては、高GSK3活性化及び低Hspと関連する。提示された「悪循環」に対するサポートは、GSK3阻害及びHsp刺激がインスリンの活性化を高め、細胞内の変性タンパク質の蓄積を減少させ、創傷治癒を改善し、臓器損傷を向上させて、血管虚血からの回復を好転する観察に基づいている。インスリン抵抗性の原因のGSK及びHsps、代謝症候群の主要な共通の特性及び2型糖尿病を評価することは、我々の病気への理解を広げ、新しい治療の選択肢を提案する。
【０１８８】
L-フェニルアラニン
【０１８９】
L-フェニルアラニンは、脳の腹側被蓋領域のドーパミン前駆体である。
Nature. 2005 Dec 8; 438(7069):854-7
ドーパミン不足のマウスにおけるモルヒネの報酬作用
【０１９０】
Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD,  ドーパミン不足のマウスにおけるモルヒネの報酬作用Nature.
2005 Dec 8, 438(7069):854-7
【０１９１】
ドーパミンは、乱用薬物に対して多数の行動反応の仲介物質として幅広く関係がある。
ドーパミンが、様々なアヘン誘発反応の仲介物質であるという仮説を調べるにあたり、我々は、ドーパミンを合成できないマウスに対しモルヒネを投与した。ドーパミンが不足したマウスは、モルヒネに対して通常の運動反応を開始することができないが、運動において、少量のドーパミン依存の増加を維持する。ドーパミン不足のマウスは、テイルフリック試験において(疼痛感受性検査)、モルヒネに対する用量反応曲線で右方向にシフトし、モルヒネの鎮痛効果及び/又は基本的な痛覚過敏状態にある、あるいはその両方であることが示唆された。しかし、ドーパミン欠損マウスでも、モルヒネに対する場所嗜好条件づけは、試験中
にカフェインまたはL-ジヒドロキシフェニルアラニン（脳全体にドーパミンを取り戻すドーパミンの前駆物質）を与えても頑強に残った。これらの結果を総合
すると、ドーパミンがモルヒネ誘発運動に重要な成分であり、モルヒネ鎮痛にも寄与している可能性があるが、場所嗜好条件付けで計測されるモルヒネ誘発報酬 効果には必要でないことが明らかである
Nat Rev Neurosci.2008 Apr; 9(4):314-20
痛みと喜びの一般の神経生物学
【０１９２】
Leknes S, Tracy I, 疼痛及び喜びの一般の神経生物学  Nat Rev
Neurosci.2008 Apr; 9(4):314-20
【０１９３】
痛み及び喜びは、強力な行動のモーチベータで、歴史的に見ても、正反対のものとして考えられてきた。痛み及び報酬の研究分野からの新たな証拠は、痛みと喜びの感覚の解剖的基において類似点を指摘している。近年の分子像及び動物試験は、痛みと喜びの両方におけるオピオイド機構及びドーパミン機構の重要な役割を示した。相互に、痛みと報酬のプロセスがお互いに有している阻害作用、及びこうした調節を支える神経機構を理解することは、不必要な苦しみを軽減し、満足できる生活状態を向上させる上で重要である。
Arch Gen Psychiatry 2008 Feb; 65(2):220-31
プラシーボ及びノセボ作用は、反対のオピオイド及びドーパミン作動性反応により定義する
【０１９４】
Scott D, Stohler CS, Egnatuk CM, Wang H,
Koeppe RA, Zubieta JK. プラシーボ及びノセボ作用は、反対のオピオイド及びドーパミン作動性反応により定義するArch Gen Psychiatry 2008 Feb; 65(2):220-31
不活性物質又は偽手術において、プラシーボ及びノセボ作用、治療及び有害効果のそれぞれは、治療的介入の評価では容易にならないことをを示している。それらは、認知過程の例でもあり、特に予想で、生理機能に影響を及ぼすことが可能である。プラシーボ及びノセボ作用の進歩に対し、2つの異なる神経伝達物質の内因性オピオイド及びドーパミン(DA)作動系の関与を調べる。被験者内計画を用い、被験者たちは、期待の鎮痛性質を有するプラシーボの有無において、20分の標準化された疼痛チャレンジを行った。研究は、大学病院の設定で実施された。20歳から30歳の健康な男女を広告で募集した。プラシーボの有無で痛みの因子によるDA及びオピオイドの神経伝達の活性化(ポジトロン・エミッション・トモグラフィを用いる炭素11[11C]標識化ラクロプリド及び[11C] カーフェンタニルの結合能における変化)、疼痛評価、有効性状態、ならびに鎮痛の予想及び知覚。結果：オピオイド環境のプラシーボ誘発の活性化は、前帯状、眼窩前頭、島皮質、側坐核、へんとう体及び中脳中心灰白質で見つけた。ドーパミン活性化は、側坐核を含む腹部基底核で観察された。局所のDA及びオピオイド活性化は、プラシーボを予期され、主観的に感知される効果及び継続的な疼痛評価の低下と関連した。高いプラシーボ反応は、側坐核における高いDA及びオピオイド活性化と関連した。ノセボ反応は、DA及びオピオイド遊離の非活性化と関連した。側坐核のDA遊離は、プラシーボ鎮痛作用の相違の25％を占めた。プラシーボ及びノセボ作用は、分散型ネットワークの領域におけるDA及び内因性オピオイド神経伝達と関連している。回路の一部のこうした現象に関与する脳領域は、一般的に、報酬反応及び動機付け行動に関与した。
Neurosci Bull.2007 May; 23(3):185-8
正常なラット及びモルヒネ症ラットにおける疼痛関連の電気的活動のドーパミン作用の差動効果
【０１９５】
Zhang Y, Xu MY, Su J,  正常なラット及びモルヒネ症ラットにおける疼痛関連の電気的活動のドーパミン作用の差動効果 Neurosci Bull.2007 May; 23(3):185-8
正常なラット及びモルヒネ症ラットの中枢神経系において、不安情報伝達のドーパミン(DA)及びDA受容体拮抗薬の影響を調査する。正常なラット及びモルヒネ症ラットの尾状核(Cd)にて、疼痛励起ニューロン(PEN)の電気的活動におけるDAの影響は、坐骨神経が有害に刺激された後に記録された。DAは、正常なラットのCdにおいてPENの誘発放電の平均待ち時間を短縮し、DAが正常ラットのPNE及び疼痛感受性の活性化を高めることが可能なことを示した。この効果は、ドロペリドールで阻害できる。DAは、モルヒネ症ラットのCdにおけるPENの誘発放電の平均待ち時間を増長し、DAがモルヒネ症ラットのPNE及び疼痛感受性の活性化を阻害できることを示した。疼痛の刺激に対する反応は、DAの脳室内注入後、正常なラットとモルヒネ症ラット間で完全に反対だった。
【０１９６】
トケイソウ
Addict Biol 2003 Dec, 8(4):379-86
チャボトケイソウから単離された新規の三置換ベンゾフラボン部分(BZF)の麻薬/薬物の逆転作用−簡潔な観点
【０１９７】
Dhawan K チャボトケイソウから単離された新規の三置換ベンゾフラボン部分(BZF)の麻薬/薬物の逆転作用−簡潔な観点  Addict Biol 2003 Dec、8(4):379-86
【０１９８】
本研究は、不安神経症、不眠症、てんかん、モルヒネ中毒の対応の伝統薬として世界中の多くの場所で使用されている植物のチャボトケイソウに関し、筆者の最初の研究の短い総説である。三置換ベンゾフラボン部分(BZF)は、この植物の生物活性メタノール抽出物から単離され、これは、この植物の生物活性に関与する筆者の以前の研究で提案されている。筆者が行った以前の薬理学的研究の期間中、BZF部分は、モルヒネ、ニコチン、エタノール、ジアゼパム及びδ9テトラヒドロカンナビノールといった中毒になりやすい向精神薬の耐性及び非依存性の反転の有望結果を有意に示した。これに加え、BZF部分は、2歳の雄ラットで、催淫薬、性的衝動及び生殖能力強化の性質を示した。雄ラットで30日間、ニコチン、エタノール及びδ9テトラヒドロカンナビノールを同時に投与すると、BZFは、雄ラットにおいて、麻薬誘発の性欲低下を防いだ。チャボトケイソウから単離されたBZF部分が、α‐ナフトフラボンの三置換誘導体(7,8-ベンゾフラボン)、よく知られたアロマターゼ酵素阻害剤であるため、BZFの作用モードは、BZF部分が、テストステロンの代謝退化及び体内の血液‐テストステロンレベルを上方制御する神経ステロイド機構であることを仮定した。いくつかのフラボノイド(クリシン、アピゲニンなど)及び他の植物成分もまた、アロマターゼ酵素阻害性質を有しており、こうした植物部分のIC50値は、生化学的有効性を決定する主な要因であるが、化学構造を変えることによって、内科治療における望ましいIC50値の新しい見識を実現することは可能で、世界中の薬物乱用の脅威を目を離さない。
【０１９９】
アルゲカル
【０２００】
未発表データ
【０２０１】
Joel E. Michalek et al (2009)
【０２０２】
このBone Health Report to the
Nation, the US Surgeon General (SG)では、アメリカの骨の健康は危機で、健康リテラシー、身体活動及び栄養を策定する骨の健康発達プログラムの実施要請を発表したと結論付けた。2つのバージョンの骨の健康栄養補助サプリメントと一緒に、SG推奨の3つの構成要素を組み込んだ骨の健康計画の安全性及び有効性を評価し、コンプライアンスの効果を調べた。二重エネルギーX線吸収(DAX)を使用して、骨の健康の改善に興味を示す2つの試験者グループをテストし、AlgaeCal Bone Health Plan(骨健康計画)及びオリジナル版の骨の健康栄養補助食品、6ヶ月の非盲検プロトコルの必要条件を再検討した。最初のグループでは(グループ1)、274人の可能な被験者、18−85歳で自分の骨の健康の改善に興味を示し、158人が参加することに同意し、125人がベースライン及び6ヶ月後にDXA、血液化学及び生活の質テストを完成させ、プロトコル(PP) の研究を完了した。グループ1の最後の被験者がテストを終えてから2週間後、同じ手順において、第2グループの80人の可能な被験者(グループ2)で、そのうち58人がボランティア被験者で、51人が同じ骨健康計画に従ってPPを完了したが、改良された骨健康栄養補助サプリメントが与えられた。2つのサプリメントには、複数の天然マグネシウム及び微量無機質を一緒に異なる量の海藻カルシウム、ならびに補足マグネシウム、ホウ素、ビタミンD-3、K-2及びCを含有した。2つのグループ間又は骨ミネラル濃度(BMD)に関連する変動要因(年齢、性別、身長、体重、脂肪率、脂肪量、除脂肪)において、平均的なベースラインの骨ミネラル濃度(BMD)に有意な差はなかった。両グループにおいて、ボランティア及び非ボランティア被験者で、PPを完了した被験者又はBMDに関連した変動要因に関して欠落した被験者間において有意な違いはなかった。予想される年間平均変化率(MAPC)と比較すると、両グループは、上記の予想MAPCにおいて有意な増加を経験した[グループ1:1.2%、p=0.001、グループ2:2.8%、p=0.001]。グループ1のベースラインからのMAPCは(0.48%)、有意(p=0.14)でなかったが、MAPCは、グループ2(p<0.001)で有意で、グループ2のMAPCは、グループ1のMAPCよりも有意に高かった(p=0.005)。従順な被験者と従順でない被験者間のMAPC差異は、両グループとも有意で(それぞれp=0.001及びp=0.003)、従順な被験者は従順でない被験者よりもMAPCが高かった。臨床的に有意な変化は、血液化学又は自己報告の生活の質において、何れかのバージョンの骨健康サプリメントを使用しながら、推奨されるとおり6ヶ月間の骨健康計画に従うどちらのグループの被験者にも見られず、BMDにおいて、年間平均変化率での向上は関連性がなかった。コンプライアンスの向上は、異なる量及び種類の栄養素で骨健康サプリメントを改良にあるよう、大きな増加を促した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０２０３】
最近、Liと彼の仲間は、彼らの2008年の研究および蛋白相互作用データで識別した共通の経路に基づいて手動で構築した中毒遺伝子ネットワークを開発した。神経伝達物質および2次マッサージ器が紫色で強調された一方、中毒関連の遺伝子はホワイトボックスで表示された。共通の経路は緑のボックスで強調される。「細胞骨格の調節」、「細胞周期の調節」、「細隙結合の調節」、「性腺刺激ホルモンの遺伝子発現および分泌」のような関連する機能的なモジュールは、洋紅色のボックスで強調された。いくつかの正のフィードバック・ループがこのネットワークの中で識別された。速い正のフィードバック・ループは赤色の線で強調され、また、遅いものは青色縁で強調された。
【０２０４】
薬物嗜癖は強い遺伝・環境上の影響に関する重大な世界的問題である。異なる技術によって中毒に潜在する様々な遺伝子および経路が明らかになった;しかしながら、個々の技術はそれぞれ偏り不完全な場合がある。
Liら(2008年)は、単一の遺伝子の戦略、マイクロアレイ、プロテオミクスあるいは遺伝学研究によって1976年と2006年の間中毒にリンクする遺伝子と染色体領域の評価済み出版物から2,343点の証拠を統合した。Liら(2008年)は、1,500の人間の中毒関連の遺伝子および高度に発展したKARG(http://karg.cbi.pku.edu.cn)を識別した。それは、広範囲な注釈および親しみのあるWebインターフェースと共に中毒関連の遺伝子用の最初の分子データベースである。Liら(2008年)は、その後、上流の信号事象および下流の結果の両方をカバーして、統計的に著しく豊かになった、18の分子経路を識別する証拠2つ以上の独立したアイテムに支持された396の遺伝子のメタ分析を行なった。4つの異なるタイプすべての耽溺薬のために著しく豊かにした5つの分子経路が、2つの新しいGnRHシグナル経路および細隙結合を含む、共有される価値がありそして習慣性行為の基礎となることができる共通の経路として確認された。彼らは中毒のための仮説の共通分子ネットワークへ共通の経路を接続した。彼らは、中毒の不可逆の特徴のうちのいくつかについて説明するために手掛かりを提供する可能性のあるCAMKIIによって速くまたは遅い正のフィードバック・ループが相互連結されることを観察した。興味深いことには、共通の糸がドーパミン作用性の遺伝子に関連することである。
【０２０５】
多形性に関するこれらおよび他の遺伝子の続くカップリングによって、ニュートリゲノミクスマッピングに基づいた補足栄養素が可能になる。その組み合わせは、栄養素を潜在的な反渇望作用とリンクする領域を対象とした、新しいDNAを引き出すためのプラットフォームになる地図を提供する。さらに、発明者は、さらに既知の可溶化剤を含む軟膏基剤の中への概説された疼痛化合物とシナプタミン複合体および/またはキョトルフィンのカップリングは独創的で自明でないことを提唱している。更に、この暫定的な適用の具体化で示唆されるようなこの新しい遺伝子型決定を持つ化合物のカップリングは、同様に独創的で自明ではない。これら両方は確かに新規で独創的で、未完成の領域である。
【図面の簡単な説明】
【０２０６】
【図１】脳報酬カスケード
【図２】応接報酬欠乏症候群とDRD2ドーパミン受容体
【図３Ａ】中脳辺縁系
【図３Ｂ】特典カスケードの神経伝達物質の関係
【図４】脳報酬カスケード
【図５】脳の報酬化学を描く重要な治療目標である。
【図６】自然の“報酬”
【図７】DRD2受容体  中毒のレベル
【図８】現れている有意差（P未満0.045、P値未満0.049）DRD2A1の（n = 9）の間に、オランダで降下してGenotrim R治療日に関してDRD2A1の+（nは= 14）は、自己の肥満者を特定ダイエットパイロット研究。 A1に=（A1/A1/A1/A2）とA1 -= A2/A2。
【図９】メソ大脳辺縁系
【図１０】ニュートランスミッターの妥当性
【図１１】ニュートランスミッターの欠点
【図１２】GnAPプログラムの概要
【図１３】薬物中毒のための仮説共通の分子ネットワーク
【発明を実施するための形態】
【０２０７】
疼痛軟膏の調合サンプル
【０２０８】
各調合は、可溶化剤と含むベースの軟膏クリームから成る(大豆レシチン会合体、微粒、環状モノテルペン、硝酸イソソルビド及び脂肪類など)。含有物の割合は、遺伝子型結果次第である。ベース軟膏(BO)は、可溶化剤を伴うベースクリームである。各クリームの用量は、10gから160gである。各処方ごとの指示は、1日に2から3回、必要箇所に薄く塗る。表では、各含有物が、単独の化合物(単にBO)、又はマトリックスで示されるとおり、列記された含有物の何れかを伴う。
【表４】
2011528321.tif 000012
リドカイン(LID) 、メタノール(MT)、樟脳(CAMP)
、ガバペンチン(GBP)、ケタミン(KET)、ケトプロフェン(KEPF)、カプサイチン(CAP)、ジクロフェナク(DICLO)、イブプロフェン(IBUF)、バクロフェン(BAC)、アミトリプチリン(AM)、シクロベンザピン(CLB)[全組合せ]   クロム塩を含むがピコリネート、ポリニコチネートに制限されるものでない。  
【０２０９】
追加化合のサンプル
【０２１０】
実施例1
【０２１１】
D-feniruaraninn、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、D-フェニルアニン、GBP、KET、BAC  (10/10/10/4%)、D-フェニルアラニン、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、D-フェニルアニン、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4%)、D-フェニルアラニン、KEPF(10/10%)、D-フェニルアラニン、KEPF(10/20%)、D-フェニルアラニン、KEPF、LID、(10/10/5%)、D-フェニルアラニン、KEPF、CLB(10/20/2%)、D-フェニルアラニン、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、D-フェニルアラニン、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、D-フェニルアラニン、LiD(10/10%)、D-フェニルアラニンDICLO(10/10%)、D-フェニルアラニン、CAP、MT、CAMP(10/0.375%)、D-フェニルアラニン、CAP、MT、CAMP(10/05%)、D-フェニルアラニン、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075%)
【０２１２】
実施例2
【０２１３】
L-フェニルアラニン、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、L-フェニルラニン、GBP、KET、BAC(10/10/10/4%)、L-フェニルアラニン、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、L-フェニルアラニン、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4%)、L- フェニルアラニン、KEPF(10/10/%)、L-フェニルアラニン、KEPF(10/20%)、L-フェニルアラニンKEPF、LID(10/10/5%)、L-フェニルアラニン、KEPF、CLB(10/20/2/%)、L-フェニルアラニン、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、L-フェニルアラニン、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、L-フェニルアラニン、LiD(10/10%)、L-フェニルラニン、DICLO(10/10%)、L-フェニルアラニン、CAP、MT、CAMP(10/0.0375%)、L-フェニルアラニン、CAP、MT、CAMP(10/05%)、L-フェニルアラニン、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075%)
【０２１４】
実施例3
【０２１５】
L-グルタミン、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、L-グルタミン、GBP、KET、BAC(10/10/10/4%)、L-グルタミン、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、L-グルタミン、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4%)、L-グルタミン、KEPF(10/10%)、L-グルタミン、KEPF(10/20%)、L-グルタミン、KEPF、LID(10/10/5%)、L-グルタミン、KEPF、CLB(10/20/2%)、L-グルタミン、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、L-グルタミン、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、L-グルタミン、LiD(10/10/%)、G-グルタミン、DICLO(10/10%)、L-グルタミン、CAP、MT、CAMP(10/0.0375%)、L-グルタミン、CAP、MT、CAMP(10/05%)、L-グルタミン、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075%)
【０２１６】
実施例4
【０２１７】
5-HTP、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、5-HTP、GBP、KET、BAC(10/10/10/4%)、5-HTP、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、5-HTP、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4%)、5-HTP,KEEPF(10/10%)、5-HTP、KEPF(10/20%)、5-HTP、KEPF、LID(10/10/5%)、5-HTP、KEPF、CLB(10/20/2%)、5-HTP、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、5-HTP、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、5-HTP、LiD(10/10%)、5-HTP、DICLO(10/10%)、5-HTP、CAP、MT、CAMP(10/0.0375%)、5-HTP、CAP、MT、CAMP(10/05%)、5-KEPF、KET、CAP(10/10/6/6/0.075%)
【０２１８】
実施例5
【０２１９】
ロデオラ・ロセア、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、ロデオラ・ロセア、GBP、KET、BAC(10/10/10/4%)、ロデオラ・ロセア、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、ロデオラ・ロセア、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4%)、ロデオラ・ロセア、KEEPF(10/10%)、ロデオラ・ロセア、KEPF(10/20%)、ロデオラ・ロセア、KEPF、LID(10/10/5%)、5-HTP、KEPF、CLB(10/20/2%)、5-HTP、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、ロデオラ・ロセア、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、ロデオラ・ロセア、LiD(10/10%)、5-HTP、DICLO(10/10%)、ロデオラ・ロセア、CAP、MT、CAMP(10/0.0375%)、ロデオラ・ロセア、CAP、MT、CAMP(10/05%)、ロデオラ・ロセア、KET、CAP(10/10/6/6/0.075%)
【０２２０】
実施例6
【０２２１】
クロム塩、LID、GBP、KEP、KEPF(0.01/5/10/10/10%)、クロム塩、GBP、LET、BAC
(0.01/10/10/4%)、クロム塩、GBP、KET、LID(0.01/6/10/10%)、クロム塩、GBP、KET、AM、BAC(0.01/6/6/4/4%)、クロム塩、KEPF(0.01/10%)、クロム塩、KEPF(0.01/20%)、クロム塩、KEPF、LID(0.01/10/5%)、クロム塩、KEPF、CLB(0.01/20/2%)、クロム塩KEPF、LID、CLB(0.01/20/5/2%)、クロム塩、IBUF、KEPF、CLB(0.01/10/10/1%)、ロデオラ・ロセア、LiD(0.01/10%)、クロム塩、DICLO(0.01/10%)、クロム塩、CAP、MT、CAMP(0.01/0.0375%)、クロム塩、CAP、MT、CAMP(0.01/05%)、クロム塩、KEPF、KET、CAP(0.01/10/6/0.075%)
【０２２２】
実施例７
【０２２３】
リン酸ピリドキサル、LID、GBP、KET、KEPF(0.05/5/10/10/10%)、リン酸ピリドキサル、GBP、KET、BAC(0.05/10/10/4%)、リン酸ピリドキサル、GBP、KET、LID(0.01/6/10/10%)、リン酸ピリドキサル、GBP、KET、AM、BAC(0.05/6/6/4/4%)、リン酸ピリドキサル、KEPF(0.05/10%)、リン酸ピリドキサル、KEPF(0.05/20%)、リン酸ピリドキサル、KEPF、LID(0.05/10/5%)、リン酸ピリドキサル、KEPF、CLB0.05/20/2%)、リン酸ピリドキサル、KEPF、LID、CLB(0.01/20/5/2%)、リン酸ピリドキサル、IBUF、KEPF、CLB(0.01/10/10/1%)、ロデオラ・ロセア、LiD(0.01/10%)、リン酸ピリドキサル、DICLO(0.05/10%)、リン酸ピリドキサル、CAP、MT、CAMP(0.05/0.0375%)、リン酸ピリドキサル、CAP、MT、CAMP(0.05/05%)、リン酸ピリドキサル、KEPF、KET、CAP(0.05/10/6/0.075%)
【０２２４】
実施例8
【０２２５】
L-チロシン、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、L-チロシン、GBP、KET、BAC(10/10/10/4%)、L-チロシン、GBP、KET、LID、L-チロシン、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、L-チロシン、TBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4%)、L-チロシン、KEPF(10/10%)、L-チロシン、KEPF(10/20%)、L-チロシン、KEPF、LID(10/10/5%)、L-チロシン、KEPF、CLB(10/20/2%)、L-チロシン、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、L-チロシン、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、L-チロシン、LID(10/10%)、L-チロシン、DICLO(10/10%)、L-チロシン、CAP、MT、CAMP(10/0.0375%)、L-チロシン、CAP、MT、CAMP(10/05%)、L-チロシン、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075%)
【０２２６】
実施例9
【０２２７】
シナプタミン、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、シナプタミン、GBP、KET、BAC(10/10/4%)、シナプタミン、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、シナプタミン、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4%)、シナプタミン、KEPF(10/10%)、シナプタミン、KEPF(10/20%)、シナプタミン、KEPF、LID(10/10/5%)、シナプタミン、KEPF、CLB(10/20/2%)、シナプタミン、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、シナプタミン、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、シナプタミン、LID(10/10%)、シナプタミン、DICLO(10/10%)、シナプタミン、CAP、MT、CAMP(10/0.0375%)、シナプタミン、CAP、MT、CAMP(10/05%)、シナプタミン、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075%)
【０２２８】
実施例10 
【０２２９】
キョトルフィン、シナプタミン、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、キョトルフィン、シナプタミン、GBP、KET、BAC(
10/10/10/4%)、キョトルフィン、シナプタミン、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、キョトルフィン、シナプタミン、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4%)、キョトルフィン、シナプタミン、KEPF(10/10%)、キョトルフィン、シナプタミン、KEPF(10/20%)、キョトルフィン、シナプタミン、KEPF、LID(10/10/5%)、キョトルフィン、シナプタミン、KEPF、CLB(10/20/2%)、キョトルフィン、シナプタミン、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、キョトルフィン、シナプタミン、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、キョトルフィン、シナプタミン、LID(10/10%)、キョトルフィン、シナプタミン、DICLO(10/10%)、キョトルフィン、シナプタミン、CAP、MT、CAMP(10/0.375%)、キョトルフィン、シナプタミン、CAP、MT、CAMP(10/05%)、キョトルフィン、シナプタミン、KEPF、KET、CAP(10/10/0/0.075%)
【０２３０】
実施例10 
【０２３１】
キョトルフィン、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10%)、キョトルフィン、GBP、KET、BAC(
10/10/10/4%)、キョトルフィン、GBP、KET、LID(10/6/10/10%)、キョトルフィン、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4%)、キョトルフィン、KEPF(10/10%)、キョトルフィン、KEPF(10/20%)、キョトルフィン、KEPF、LID(10/10/5%)、キョトルフィン、KEPF、CLB(10/20/2%)、キョトルフィン、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2%)、キョトルフィン、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1%)、キョトルフィン、LID(10/10%)、キョトルフィン、DICLO(10/10%)、キョトルフィン、CAP、MT、CAMP(10/0.375%)、キョトルフィン、CAP、MT、CAMP(10/05%)、キョトルフィン、KEPF、KET、CAP(10/10/0/0.075%)
【０２３２】
疼痛軟膏に対する参照の遺伝子地図
【表５−１】
2011528321.tif 000013
【表５−２】
2011528321.tif 000014
【表５−３】
2011528321.tif 000015
【表５−４】
2011528321.tif 000016
【０２３３】
上記遺伝子への追加において、組織及び炎症の治癒のため、発明者たちは、以下の遺伝子をパネルに追加することを提案している:eNOS、TNFα、VGF
【０２３４】
ドーパミン及び疼痛：好ましい実施形態
【０２３５】
背景
【０２３６】
毒性及び治療効果に関し、個人が薬や栄養補給品 に対して異なる反応を示すことはよく知られている。薬(栄養素)効果におけるこうした変動性の潜在的原因は、病因及び治療される病気の重度を含む：薬品(栄養)相互作用、個人の年齢、栄養状態、腎臓や肝臓の機能、併発疾患。薬/栄養効果を決定するこれらの臨床的変動要素の潜在的重要性にも関わらず、薬/栄養の治療(ドーパミンD2受容体様受容体など)を目的とし、新陳代謝及び薬/栄養の体内動態、遺伝的変異(多型)における遺伝的相違が、医薬品又は栄養補助食品の何れかにおける効果や毒性に更に大きな影響を及ぼすことができることは現在認識されている。
【０２３７】
こうした医薬効果の遺伝的相違の臨床的観察は、1950年代に初めて文書で記録され、スキサメトニウムとして知られる薬(アセチルコリン衰弱の阻害剤)及び血漿コリンエステラーゼにより示される同薬の衰弱に関与する酵素をコードする遺伝子の遺伝的欠損(アセチルコリンを破壊する酵素)後の筋弛緩の持続性により実証された。研究者たちは、特定の患者たちが抗マラリア療法で治療された後、患者たちが、血球のグルコース6-リン酸のデヒドロゲナーゼ活性を低下する遺伝子変異を持っていたため出血多量で死亡に至ったこと発見し、二度目の遺伝子に基づく薬反応を観察した。こうした観察は、今日の話題の薬理ゲノム学に先立つ「薬理遺伝学」の分野を生み出した。しかしながら、我々は近年、薬や栄養に対する個人の反応の相違が、1つ遺伝子変異のためだけでなく、どちらかと言えば、薬/栄養の複数の経路、体内動態及び結果に関与するタンパク質(酵素、受容体、輸送体)をコードする複数の遺伝子の相互作用によって決定されることを知っている。我々は、物質の効果が、他の非遺伝要素よりも個人の引き継ぐ遺伝子型によって影響される新しい時代に乗り出している。構成/機能、通常の生理学及び特定の観察可能な機能不全を理解することが、実際に、目的に基づく前途有望な栄養をもたらし得るが、正確なDNAに基づく事前のスクリーニング(遺伝子型)によって得られる知識なしでは、後に続く補充が博打的なものになってしまう。製薬業界と同様に、栄養補助業界も同じく重要なプレイヤーとなることができ、継続中の研究、及びこうしたゲノムに基づく政策を開始できる。
【０２３８】
300万の共有されていないDNA塩基において、個人は、受容体、酵素、細胞周期の制御、化学的伝達物質の合成又は異化作用(衰弱)、又は他の細胞的事象といったタンパク質関連の特定の重要な薬/栄養反応の増進又は低下の何れかをもたらし得る遺伝子変異体(多型)を持つことが可能である。先に取り上げたとおり、栄養分野において、ゲノムに基づく反応に関与する分子的研究が不足している(以下参照)一方で、大量の分子的研究により、薬剤標的をコードする多数の遺伝子が、大抵の場合に特定の機構に対する感受性を変え、及び/又は特定の標的療法を提供する遺伝的多型(変異体)を示すことを公開している。
薬理遺伝学は、薬や治療反応に対する個人間変動における遺伝学の役割を持つ研究である。この点については、オピオイド薬に対する薬理遺伝学研究に関し、232のPUBMEDレポートがある。オピオイド鎮痛薬は、疼痛処理に対し、臨床的に幅広く使用されており、オピオイド療法を用いる患者間の変動は、頻繁に報告されている。オピオイドの体内動態(薬物動態)及び薬理学(薬力学)関連の酵素、受容体及び輸送体の遺伝的多型に関する情報は文書化された。シトクロムP450s及びウリジンジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体及びABCファミリーの輸送体を含む酵素の薬理遺伝学は数例である。
ドーパミンと疼痛: 脳の報酬カスケード
疼痛システム
【０２３９】
疼痛(例えば脊髄視床路)のための原理までの経路は、主として第2次ニューロンが組織中の侵害受容器を供給する原発性の求心性ニューロンからシナプスの入力を受け取る脊髄および髄質の後角から始まる。起始第2次ニューロンは、後角の深層(IV-VI)内の外層I内にもある(ウィリスWillis、1985年)。疼痛関連の経路の起始第2次ニューロンは、主として広いダイナミック・レンジ(WDR)ニューロンあるいは特定侵害(NS)のニューロンで、また、これらの2つのタイプのニューロンは、疼痛に関連した外受容性・内受容性の情報を処理する。我々の皮膚の侵害受容のシステムは、明白に我々の体に影響を与える潜在的に危険な刺激を示すことにおける外受容性の役割として役立ちます。その結果、我々は状況のコンテキストに依存して、適切に応答することができる。我々の内受容の侵害受容システムは、本質的に不可避な組織混乱(例えばリウマチ様)を示し、ホメオスタシスの領域の中でさらに明らかな応答を要求する。
疼痛管理の薬理学的観点
【０２４０】
モルヒネとヘロインのようなオピオイド、およびアンフェタミンとコカインのような精神刺激薬は、慢性的疼痛に対する有効な薬理学的ツールである。興味深いことには、アンフェタミンと関連薬は癌性疼痛を和らげて、それらがオピオイドの痛覚脱失および反対のオピオイド関連の鎮静および認知障害を強めるため、臨床の状況の補助の鎮痛剤として時々投与される。これらの臨床所見を支持して、研究によって、ラットでは、精神刺激薬が持続痛の動物モデル中のモルヒネの鎮痛効果を強めることを示した(ダルDhal およびメルザックMelzack、1998年)。脳幹の吻側｛ふんそく｝の部位が、オピオイドと精神刺激薬の医薬品の鎮痛作用に重大な役割を果たしているという証拠が増加している。
【０２４１】
脊柱の部位、および脊髄に突き出る脳幹経路を下る活動を調整する脳幹中の部位で作用することにより、オピオイドが疼痛を抑制ことができることは良く知られている。オピオイド受容体の刺激の脳幹の中脳水道周囲灰白質
中の一次作用部位が、直射によって、大縫線核中のセロトニンを含むセルを活性化する。同様に、末梢から棘上の部位に有害の疼痛刺激に関する情報を送信するセルを抑制する一方、後のセルは、脊髄の後角に、側背の索によって、突き出るニューロンを活性化します。脳幹は−しかしながら、下る疼痛抑制システムは、短時間の、急速に上昇する、一時的および損傷の抑制におけるよりもよく局所的な(つまり一過性)疼痛の抑制に、より重要な役割を果たす−執拗で(つまり強壮剤)不可避な疼痛を生じた。しかしながら、いくつかの証拠は、一過性疼痛を抑制するのに必要なものの外、神経系の活性化を必要とするのに加えて持続性疼痛の抑制は神経系の活性化が必要であることを示唆している (Altier and Stewart 1999年)。
強壮剤疼痛の抑制中の大脳辺縁系中心部のドーパミン
【０２４２】
持続性疼痛を抑制する役目をする内因性疼痛系の同一性に関する情報が、今日までほとんどない。持続性疼痛の抑制は、一過性疼痛を抑えると知られていたものに加えてシステムに関連し、これらのシステムは、脳幹の吻側の前脳部位に関連するように見える。この問題の手掛かりは、オピオイドと精神刺激薬の両方が持続性疼痛を軽減し、食物と性別のような自然な報酬によって活性化されることが知られていた大脳辺縁系中心部のドーパミンニューロン中の伝送を増加させることである。これらのニューロンは、腹側被蓋領域(VTA)にあり、側坐核(NAcc)、扁桃および前頭前皮質のように様々な前脳部位へ突き出たドーパミン細胞体から発生する。オピオイドは、これらのニューロンからそれらの間接的活性化(報酬カスケード図を参照)によってドーパミンの放出を引き起こす。しかし、一方アンフェタミンおよびコカインのような精神刺激薬は再取込みを減少させておよび/または放出を引き起こすことによりドーパミンを細胞外で増加する。さらに、オピオイドと精神刺激薬は臨床設定で報酬および鎮痛の両方の効果があり、報酬および鎮痛が共通の神経の基質を共有するかもしれないことを示唆している(フランクリンFranklin、1998年)。モーガン（Morgan）およびフランクリン（Morgan）(1990)は、上昇する前脳突起を生じさせるニューロンの細胞体を含む全面の中脳のドーパミンを除去する6-ヒドロキシドーパミン病変が、テイルフリック試験ではなく、ホルマリン中の全身性のモルヒネおよびアンフェタミンの鎮痛作用を妨害することを発見した。彼らの発見は、相の疼痛ではなく大脳辺縁系中心部のドーパミンニューロンが持続性の抑制に役割を果たすという最初の証拠を提供した。
最近の研究で、テーラーら6(2003年)、次のことを分かった、一方、選択的D1アゴニストSKF 38393は、0.5nmol/側投与では効力がなく、選択的D2アゴニストキンピロール投与依存性(0.05-5.0nmol/側、両側性)は、ホルマリンに引き起こされた侵害受容の持続性な相を抑制した。これは選択的S2ドーパミン作用性の拮抗薬ラクロプライドの前投与によって抑制された。これらの結果は、NAcc中のD2レセプタを活性化するドーパミン・アゴニストが炎症性疼痛を抑制することを示す。
ドーパミンD2レセプタおよび慢性的疼痛
【０２４３】
脳の中のシナプスの神経伝達の可逆的変化は慢性的疼痛に役割を果たすと考えられる。動物研究は、線条体・皮質ドーパミン作用系が疼痛伝送あるいは変調に参加していることを示唆している。ドーパミンD2レセプタは持続痛のための動物モデルにおけるドーパミンの抑制する仲立ちの役割をすると報告されている(マグナスンMagnussonおよびフィッシャーFisher 2000年)。Hagelbergら(2002年)は、被殻中の高D2レセプタ有効性が低い冷覚疼痛閾値および刺激に条件付けることにより引き起こされる高い疼痛変調キャパシティーに関係していることが健康なボランティアの中で示した。更に、[18Fの]FDOPA摂取の減少およびD2レセプタ有効性の増加が、慢性の口顔の疼痛状態、口腔灼熱感症候群の被殻の中で実証された(ハ−ゲルブルグHagelberg ら(2003))。
【０２４４】
さらに、PETによって評価されるような線条体のドーパミン作用系の変質が慢性の口顔疼痛状態に関係する場合があることを左の被殻中のD2レセプタ有効性の増加およびD1/D2比率の減少が示唆することが判明した。本質的には、我々は、脳中の低いまたは注意欠陥障害機能によって個人が低い疼痛耐性を持つ傾向があると仮定している。現在の研究はこの概念を支持し、したがって、報酬脱落症候群(RDS)行動に観察されるようなD2 Taq A1対立遺伝子のキャリヤーは、脳中のドーパミン放出を促進することを意図した栄養素または生物活性物質に対するよい候補になる可能性がある。
ストレスと疼痛
【０２４５】
現代の生活の過度のストレスの影響によって疲労に関連する慢性の抑うつ状態になる。約80%のすべての病気はストレスと抑うつに源を発することができるということは不幸なことであるが事実である。2/3の来院に関する米国家庭医学会による。
【０２４６】
ここで重要なことは、立場は実際慢性的疼痛を持った個人にとって問題は確かにストレスの多い状態、またしたがってニューロン発射が増えている立場を我々がとっていることを理解することである。この主張を支援する例が文献に多数ある。更に、個人がDRD2A1変種を持っていれば、ドーパミンD2レセプタが低いと多数の研究が示しているように家族および11-13歳の個人はストレスに対処できない (ブルム&ブレイヴァマンBlum & Braverman  2001年、ノーブルNobleらおよびカミングスComings らを参照。)。この点では、ストレスは、特に側坐核14「報酬部位」の黒質、VTAの外側部、脳幹神経節の｛のうかん しんけいせつ｝D2レセプタmRNAメッセージをさらに縮小することができることが知られている (Dziedzicka− Wasylewska、1997年)。この研究は、前脳ドーパミン系が慢性の軽症ストレスの行動の影響の仲介に関係するという概念を支持する。さらに、低下した多数のD2レセプタ部位および縮小されたmRNAメッセージを持つ肥満患者(慢性から中程度のストレスを持つ)において、カテコールアミン作動性ニューロンの発射する頻度が促進され、また処方に提案されるようなl-チロシン追加に非常に受容力があるという見解を支持する。さらに、l-チロシン追加にも応答するドーパミンのニューロン除去がTOHのための独立した最終生成物を抑制する状態を引き起こすことも知られている。除放製剤では、黒質GABAニューロン上のd-フェニルアラニンによって促進されたオピオイド作動性活動の影響のために一定のドーパミンが放出される。
ストレスとドーパミン: 広範囲の慢性疼痛の病態生理学のための含意
【０２４７】
ストレスエンドルフィンと視床下部下垂体副腎系(HPA)軸の関係は良く知られている(KreekおよびKoob、1998年)。中毒の世界の中では確かにストレスは、習得と再発の両方に重大な役割を果たします。脳報酬経路の薬物依存および異常調節に、ある遺伝・環境要素が著しい役割を果たすことが知られている。実際、ドーパミンD2レセプタ多形性はストレス対処メカニズムおよび外傷性ストレス障害に関係している(Comings
1996)。興味深いことに、一方のストレスは痛みを伴う疾患を引き起こす場合があり、あるいは、それは疼痛を悪化させる場合がある。ストレスへの暴露は、大脳辺縁系中心部のドーパミンニューロンのドーパミン伝送を活性化し、またこの効果はVTAのオピオイドメカニズムに関連するように見える(DeutchおよびRoth、1990年)。さらに具体的には、オピオイド受容体拮抗薬、ナルトレキソンのイントラ-VTA輸液は、NAccと前頭前皮質の中のドーパミン代謝のストレスが引き起こす活性化を抑制し、またストレスへの暴露はVTAにメトエンケファリンの放出を起こさせる(KalivasおよびAbhold、1987年)。ストレスへの暴露が持続性疼痛を抑制することができ、イントラ-VTAモルヒネが、ホルマリン試験で痛覚脱失を引き起こすことを示すものと共にこれらの研究結果は、VTA中の内在的に放出されたオピオイドがストレス誘導性の持続性疼痛を抑制に内在するメカニズムの可能性を示唆している。これは、オピオイド受容体拮抗薬、ナルトレキソン、のイントラ-VTA輸液がホルマリン試験でのストレス誘発鎮痛を阻止するという研究結果に支持されている(AltierおよびスチュアートStewart、1999年)。さらに、タキキニン神経ペプチド、P(SP)およびVTAの放出が、持続性疼痛のストレスに誘発された抑制に同様の役割を果たす可能性が提唱されている。この関連で、SPによる中脳ドーパミンニューロンの活性化がホルマリン試験で持続性疼痛を確かに抑制することが分かっている(AltierおよびスチュアートStewart、1999年)。現在データは、ストレスへの暴露が痛覚脱失を誘発し、それは同様に大脳辺縁系中心部のドーパミンニューロンを活性化するVTAのSPの放出を引き起こすことを示している。最後に、オピオイド、アンフェタミンおよびSPはすべて、NAcc中のドーパミン放出を増加させる能力を共有する。 さらに、全身的に、あるいはVTAへ投与したオピオイドはNAcc中のドーパミン代謝および細胞外のドーパミンレベルを増加する。
【０２４８】
そのバックグラウンドのおかげで、ドーパミンD2活性化によって持続性疼痛を低減することができることがますます明らかになる。このアプリケーションでは、1つの創造性のある具体化として我々は大脳辺縁系中心部の経路のドーパミンの優先的放出を引き起こす、自然的な方法を採用することになる。この点では、ストレスの低減に関する支持は、1回の二重盲検の偽薬比較試験に示されるドーパミン作用性の活性化特性を備えた複合体の変種に認められる(ブルムBlumら1989年)。我々は、NAcc中のドーパミン放出を引き起こし、GABAを抑制する内因性オピオイドを増加させる方法がない限り、単純な神経伝達物質前駆体は持続性疼痛を軽減するのにそれほど有効ではないことをここに提唱する。
線維筋痛
【０２４９】
ストレスとドーパミンがどのように相互作用するかの1つの例は、1つのストレスの多い事象のコンテキスト上の症状の発症および再燃による「ストレス関連の障害」呼ばれる線維筋痛(FM)に関係する(ウッドWood
2004年)。
【０２５０】
FMの基本的な特徴は疼痛で、その経験は求心・輸出性のプロセスを含む。急性性ストレスへの暴露がストレス誘発鎮痛を生産すると知られており、その誘発はNAcc中のニューロンを含んでいるドーパミンに依存する一方、ラットの観察は、ストレスへの長期暴露はこの反応を除去し、代わりにストレスの誘発による痛覚過敏に帰着することを実証した(Wuら、1999年)。慢性ストレスはNAcc内のドーパミン作用性の活動の低減に帰着することが示されており、したがって、ストレス関連の痛覚過敏の発生に寄与することが提唱されている。
【０２５１】
興味深いことには、FM患者では、臨床研究は、脳脊髄液中の減少したドーパミン代謝物質を含み、これらに限定されずに、ドーパミン作用性の機能の混乱を示唆した(ラッセルRussell ら1992年; Legangneux ら2001年)。ストレス要因がNAcc内のドーパミンの放出を結果的にもたらす場合、急性の精神的ストレスFMの基礎症状を含む変種(KallivasおよびダフィーDuffy、1995年)。したがって、疼痛からのストレスが痛覚過敏状態に帰着するドーパミンの放出をさらに悪化させる悪循環が生じる。熱・化学的刺激剤への痛覚過敏は、ラットではストレス暴露後9日間まで持続する(キンテロQuinteroら、2000年)。さらに、他の神経伝達物質も同様に関係する。5-HT再取込み前駆体トリプトファンと同様に選択的5-HT再取込みインヒビター・クロミプラミンおよびフルオキセチンも、痛覚過敏の発生を阻み、繰返応力が疼痛感度の永続的な増加を生じることを示唆している。実際、慢性ストレスに続くNAccの内に生じる、セロトニン・ドーパミン作用性の機能の混乱がある場合、ドーパミンへの衝撃は5-HTより長く続く。 この点では、3つの可能性の提唱がある:(1)ストレス誘発鎮痛中に5-HTとドーパミンの間に調節相互作用がある;(2) この相互作用の混乱は、ストレス誘発の痛覚過敏の開始に寄与する;そして,  (3)5-HTより長く続くドーパミン作用性の機能不全は、セロトニン作動性の機能が標準化された後、ストレスに誘発された痛覚過敏の持続的発現の原因の可能性がある。この現象は、無痛覚に関する限りでは、なぜ慢性の広範囲の疼痛を持った患者ののみセロトニン作動性の機能を高めることを目指した戦略があまり成功していないか説明することができる。したがって、FMはストレス関連の障害であるため、大脳辺縁系中心部の経路内のドーパミン作用性の機能を高めることを目指した戦略には優れた効果があると予測出来る。複数の薬理｛やくり｝ゲノミクスターゲットにおける療法を組み合わせることを誰も試みておらず、そのような試みの結果が未知である一方、暫定的に我々は、報酬信号および神経回路の自然な操作が非常に営利上機能することになる可能性を提唱している。トケイソウ(以下を参照)あるいはこの物質を含む提唱されたシナプタミンのようなストレスを減らす物質と共にこのサイクルを壊すこと。
{0>REFERENCES<}0{>参考文献<0}
{0>LifeGen-Publication
support<}0{>LifeGenに関する公開支援文書<0}
・   {0>Blum K,
Meshkin B, Downs BW.<}0{>Blum K, Meshkin B, Downs BW.<0} {0>DNA based
customized nutraceutical "gene therapy" utilizing a genoscore:<}0{>DNA based customized nutraceutical
"gene therapy" utilizing a genoscore:<0} {0>a hypothesized
paradigm shift of a novel approach to the diagnosis, stratification, prognosis
and treatment of inflammatory processes in the human.<}0{>a hypothesized paradigm shift of a novel
approach to the diagnosis, stratification, prognosis and treatment of
inflammatory processes in the human.<0} {0>Med
Hypotheses.<}0{>Med Hypotheses.<0} 2006;66(5):1008-18. {0>Epub 2006 Jan
5. <}0{>Epub 2006 Jan 5. <0}
{0>This paper
laid out the scientific data supporting a hypothesis that nutrients could be
DNA-customized to affect inflammation.<}0{>本論文は、栄養素がDNAをカストマイズして炎症に影響を及ぼすとする仮説をサポートする科学的データを説明している。<0}
・    {0>Chen TJ, Blum
K, Waite RL, Meshkin B, Schoolfield J, Downs BW, Braverman EE, Arcuri V,
Varshavskiy M, Blum SH, Mengucci J, Reuben C, Palomo T.  Gene narcotic
attenuation program attenuates substance use disorder, a clinical subtype of
reward deficiency syndrome.<}0{>Chen TJ, Blum K, Waite RL, Meshkin B,
Schoolfield J, Downs BW, Braverman EE, Arcuri V, Varshavskiy M, Blum SH,
Mengucci J, Reuben C, Palomo T.  Gene narcotic attenuation program
attenuates substance use disorder, a clinical subtype of reward deficiency
syndrome.<0} {0>Adv Ther.<}0{>Adv Ther.<0} {0>2007
Mar-Apr;24(2):402-14. <}0{>2007 Mar-Apr;24(2):402-14. <0}
{0>This above
paper shows data from an early pilot of our addiction product and how it
reduces relapse and addiction.<}0{>上記の論文は、我々の早期麻薬製品から得られたデータおよびそれが中毒の発生と再発にどのように影響を及ぼすかを開示している。<0}
・    {0>Blum K, Chen
TJ, Meshkin B, Waite RL, William Downs B, Blum SH, Mengucci JF, Arcuri V,
Braverman ER, Palomo T.  Manipulation of catechol-O-methyl-transferase
(COMT) activity to influence the attenuation of substance seeking behavior, a
subtype of Reward Deficiency Syndrome (RDS), is dependent upon gene
polymorphisms:<}0{>Blum K, Chen TJ, Meshkin B, Waite RL, William Downs
B, Blum SH, Mengucci JF, Arcuri V, Braverman ER, Palomo T.  Manipulation
of catechol-O-methyl-transferase (COMT) activity to influence the attenuation
of substance seeking behavior, a subtype of Reward Deficiency Syndrome (RDS),
is dependent upon gene polymorphisms:<0} {0>A hypothesis.<}0{>A hypothesis.<0} {0>Med
Hypotheses.<}0{>Med Hypotheses.<0} {0>2007 Apr 27;
[Epub ahead of print] <}0{>2007 Apr 27; [Epub ahead of print] <0}
{0>This paper
lays out the third party scientific evidence and our hypothesis around the
measurement of the COMT gene in our addiction product.<}0{>本論文は、我々の麻薬製品中のCOMT geneの計測に関する第三者による科学的証拠と我々の仮説を説明している。<0}
・    {0>Blum K, Chen
TJH, Downs BW, Meshkin B, Blum SH, Martinez Pons M, Mengucci JF, Waite RL,
Arcuri V, Varshofsiky M,  Braverman ER.<}0{>Blum K, Chen TJH, Downs BW, Meshkin B,
Blum SH, Martinez Pons M, Mengucci JF, Waite RL, Arcuri V, Varshofsiky M, 
Braverman ER.<0} {0>Synaptamine
(SG8839)?<}0{>Synaptamine (SG8839)?<0} {0>An Amino-Acid
Enkephalinase Inhibition  Nutraceutical  Improves Recovery Of
Alcoholics, A Subtype Of Reward Deficiency Syndrome (RDS).<}0{>An Amino-Acid Enkephalinase Inhibition 
Nutraceutical  Improves Recovery Of Alcoholics, A Subtype Of Reward
Deficiency Syndrome (RDS).<0} {0>Trends in
Applied Sciences Research.<}0{>Trends in Applied Sciences Research.<0} 2(2): 132-138, 2007.
{0>This above
paper is a publication of data on our addiction product in intravenous (IV)
form showing improvement in the recovery of alcoholics.<}0{>上記論文は、アルコール依存症の回復に改善を示す我々の麻薬製品に関するデータを公開している。<0}
・    {0>Chen TJH, Blum
K, Mathews D, Fisher L, Schnautz N,  Braverman E, Schoolfield J, Downs
BW,  Blum SH, Mengucci J, Meshkin B,  Arcuri V, Bajaj A, Comings DE.<}0{>Chen TJH, Blum K, Mathews D, Fisher L,
Schnautz N,  Braverman E, Schoolfield J, Downs BW,  Blum SH, Mengucci
J, Meshkin B,  Arcuri V, Bajaj A, Comings DE.<0} {0>Preliminary
Association Of Both The Dopamine D2 Receptor (DRD2) [Taq1 A1 Allele] And The
Dopamine Transporter (DAT1) [480 bp Allele] Genes With Pathological Aggressive
Behavior, A Clinical Subtype Of Reward Deficiency Syndrome (RDS) in
Adolescents.<}0{>Preliminary Association Of Both The Dopamine D2
Receptor (DRD2) [Taq1 A1 Allele] And The Dopamine Transporter (DAT1) [480 bp
Allele] Genes With Pathological Aggressive Behavior, A Clinical Subtype Of
Reward Deficiency Syndrome (RDS) in Adolescents.<0} {0>Gene Ther Mol
Biol.<}0{>Gene Ther Mol Biol.<0} {0>Volume 11,
93-112,2007.<}0{>Volume 11, 93-112,2007.<0}
{0>This paper
illustrates another manifestation of RDS related to aggression among
adolescents.<}0{>本論文は思春期に見られる攻撃性と関連する呼吸窮迫症候群（RDS）のもう一つ発現を例示している。<0} 
{0>Sampling Of
Publication Support<}0{>開示支援抄出文献<0}
{0>Adler, C.M., Elman, I., Weisenfield, N., Kestler, L., Pickar, D., and
Breier, A. 2000. Effects of acute metabolic stress on striatal dopamine
release in healthy volunteers. Neuropsychopharmacolgy. 22(5):<}0{>Adler, C.M., Elman, I., Weisenfield, N., Kestler,
L., Pickar, D., and Breier, A. 2000. Effects of acute metabolic stress on striatal dopamine release in
healthy volunteers. Neuropsychopharmacolgy. 22(5):<0} 545-50.
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delta-type.<}0{>Alvakisinen, MN., Saano, V., Juvonene, H.,
Huhtikangas, A., and Gunther, J., 1984. Binding of beta-carbolines and
tetrahydroisoquinolines by opiate receptors of the delta-type.<0} {0>Acta
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some dopaminergic agents.<}0{>effects of some dopaminergic agents.<0} {0>Research
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transport system for enkephalins and Tyr-mif-1 in mice addicted or genetically
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14:503-507.<0}
{0>Jonas, JM.,
and Gold, MS., 1987. The use of opiate antagonists in treating bulimia:<}0{>Jonas, JM., and Gold, MS., 1987. The use
of opiate antagonists in treating bulimia:<0} {0>a study of
low-dose versus high-dose Naltrexone.<}0{>a study of low-dose versus high-dose
Naltrexone.<0} {0>Psychiatry
Research 24:<}0{>Psychiatry Research 24:<0} 195-199. 
{0>Pre-Clinical
and Clinical Support For Gnap and Genetic Risk for Reward Deficiency Syndrome
(RDS).<}0{>Pre-Clinical and Clinical Support For Gnap and Genetic Risk for Reward
Deficiency Syndrome (RDS).<0}
{0>Pre-Clinical
Support  <}0{>Pre-Clinical Support    前臨床サポート<0}
{0>Blum, K. and
Wallace, J.E.<}0{>Blum, K. and Wallace, J.E.<0}  {0>Effects of
catecholamine synthesis inhibition on ethanol?induced withdrawal symptoms in
mice.  Br. J. Pharmacol. 51(1):109?11, May, 1974.<}0{>Effects of catecholamine synthesis
inhibition on ethanol?induced withdrawal symptoms in mice.  Br. J.
Pharmacol. 51(1):109?11, May, 1974.<0}
{0>Blum, K.
Wallace, J.E. Calhoun, W. Tabor, R.G. and Eubanks, J.D.<}0{>Blum, K. Wallace, J.E. Calhoun, W.
Tabor, R.G. and Eubanks, J.D.<0}  {0>Ethanol
narcosis in mice:<}0{>Ethanol narcosis in mice:<0}  {0>Serotonergic
involvement.<}0{>Serotonergic involvement.<0}  {0>Experientia 30(9):1053?4,
September 15, 1974.<}0{>Experientia 30(9):1053?4, September 15,
1974.<0}
{0>Blum, K.
Wallace, J.E. Schwertner, H.A. and Eubanks, J.D.<}0{>Blum, K. Wallace, J.E. Schwertner, H.A.
and Eubanks, J.D.<0}  {0>Enhancement of
ethanol?induced withdrawal convulsions by blockade of 5?hydroxytryptamine
receptors.  J. Pharm. Pharmacol. 28(11):832?5, November, 1976.<}0{>Enhancement of ethanol?induced
withdrawal convulsions by blockade of 5?hydroxytryptamine receptors.  J.
Pharm. Pharmacol. 28(11):832?5, November, 1976.<0}
{0>Blum, K.
Eubanks, J.D. Wallace, J.E. and Hamilton, H.  Enhancement of alcohol
withdrawal convulsions by haloperidol.  Clin. Toxicol. 9(3):427?34, 1976.<}0{>Blum, K. Eubanks, J.D. Wallace, J.E. and
Hamilton,
H.  Enhancement of alcohol withdrawal convulsions by haloperidol. 
Clin. Toxicol. 9(3):427?34, 1976.<0}
{0>Blum, K.
Eubanks, J.D. Wallace, J.E. and Schwertner, H.A.<}0{>Blum, K. Eubanks, J.D. Wallace, J.E. and
Schwertner, H.A.<0}  {0>Suppression of
ethanol withdrawal by dopamine.<}0{>Suppression of ethanol withdrawal by
dopamine.<0}  {0>Experientia
32(4):493?5, April 15, 1976.  <}0{>Experientia 32(4):493?5, April 15,
1976.  <0}
{0>Blum, K.
Hamilton, M.G. Meyer, E.K. Hirst, M. and Marshall, A.  Isoquinoline
alkaloids as possible regulators of alcohol addiction (Letter).<}0{>Blum, K. Hamilton, M.G. Meyer, E.K.
Hirst, M. and Marshall,
A.  Isoquinoline alkaloids as possible regulators of alcohol addiction
(Letter).<0}  {0>Lancet
1(8015):799?800, April 9, 1977.<}0{>Lancet 1(8015):799?800, April 9, 1977.<0}
{0>Blum, K.
Futterman, S. Wallace, J.E. and Schwertner, H.A.<}0{>Blum, K. Futterman, S. Wallace, J.E. and
Schwertner, H.A.<0}  {0>Naloxone?induced
inhibition of ethanol dependence in mice.<}0{>Naloxone?induced inhibition of ethanol
dependence in mice.<0}  {0>Nature
265(5589):49?51, January 6, 1977.  <}0{>Nature 265(5589):49?51, January 6,
1977.  <0}
{0>Blum, K.
Hamilton, M.G. Hirst, M. and Wallace, J.E.<}0{>Blum, K. Hamilton, M.G. Hirst, M. and
Wallace, J.E.<0}  {0>Putative role
of isoquinoline alkaloids in alcoholism:<}0{>Putative role of isoquinoline alkaloids
in alcoholism:<0}  {0>A link to
opiates.<}0{>A link to opiates.<0}  {0>Alcoholism:<}0{>Alcoholism:<0} {0>Clin. Exp.
Res.<}0{>Clin. Exp. Res.<0}  {0>2(2):113?20,
April, 1978.<}0{>2(2):113?20, April, 1978.<0}
{0>Verebey, K.
and Blum, K.  Alcohol euphoria:<}0{>Verebey, K. and Blum, K.  Alcohol
euphoria:<0}  {0>Possible
mediation via endorphinergic mechanisms.  J. Psychedelic Drugs
11(4):305?11, October?December, 1979.<}0{>Possible mediation via endorphinergic
mechanisms.  J. Psychedelic Drugs 11(4):305?11, October?December, 1979.<0}
{0>Blum, K.
Briggs, A.H. DeLallo, L. Elston, S.F. and Hirst, M.  Naloxone antagonizes
the action of low ethanol concentrations on mouse vas deferens.  Subst.
Alcohol Actions Misuse 1(4):327?34, 1980.<}0{>Blum, K. Briggs, A.H. DeLallo, L.
Elston, S.F. and Hirst, M.  Naloxone antagonizes the action of low ethanol
concentrations on mouse vas deferens.  Subst. Alcohol Actions Misuse
1(4):327?34, 1980.<0}
{0>Blum, K.
Briggs, A.H. Elston, S.F. and DeLallo, L.  Ethanol preference as a
function of genotypic levels of whole brain enkephalin in mice.  Toxicol.
Eur. Res. 3(5):261?2, September, 1981.<}0{>Blum, K. Briggs, A.H. Elston, S.F. and
DeLallo, L.  Ethanol preference as a function of genotypic levels of whole
brain enkephalin in mice.  Toxicol. Eur. Res. 3(5):261?2, September, 1981.<0}
{0>Blum, K.
Briggs, A.H. DeLallo, L. Elston, S.F. and Ochoa, R.  Whole Brain
methionine?enkephalin of ethanol?avoiding and ethanol?preferring C57BL mice.<}0{>Blum, K. Briggs, A.H. DeLallo, L.
Elston, S.F. and Ochoa, R.  Whole Brain methionine?enkephalin of
ethanol?avoiding and ethanol?preferring C57BL mice.<0}  {0>Experientia
38(12):1469?70, December 15, 1982.<}0{>Experientia 38(12):1469?70, December 15,
1982.<0}
{0>Blum, K.
Briggs, A.H., Elston, S.F. DeLallo, L. Sheridan, P.J. and Sar, M.  Reduced
leucine?enkephalin──like immunoreactive substance in hamster basal
ganglia after long?term ethanol exposure.<}0{>Blum, K. Briggs, A.H., Elston, S.F.
DeLallo, L. Sheridan, P.J. and Sar, M.  Reduced leucine?enkephalin──like immunoreactive substance in
hamster basal ganglia after long?term ethanol exposure.<0}  {0>Science
216(4553):1425?7, June 25, 1982.<}0{>Science 216(4553):1425?7, June 25, 1982.<0}
{0>Blum, K.
Elston, S.F. DeLallo, L. Briggs, A.H. and Wallace, J.E.<}0{>Blum, K. Elston, S.F. DeLallo, L.
Briggs, A.H. and Wallace, J.E.<0}  {0>Ethanol
acceptance as a function of genotype amounts of brain (Met) enkephalin. 
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80(21):6510?2, November, 1983.  <}0{>Ethanol acceptance as a function of
genotype amounts of brain (Met) enkephalin.  Proc. Natl. Acad. Sci. USA
80(21):6510?2, November, 1983.  <0}
{0>Blum, K.
Briggs, A.H. Wallace, J.E. Hall, C.W. Trachtenberg, M.C. Regional brain (MET) ?
enkephalin in alcohol?preferring and non?alcohol?preferring inbred strains of
mice.<}0{>Blum, K. Briggs, A.H. Wallace, J.E. Hall, C.W. Trachtenberg, M.C.
Regional brain (MET) ? enkephalin in alcohol?preferring and
non?alcohol?preferring inbred strains of mice.<0}  {0>Experientia
43:408?410, 1987.<}0{>Experientia 43:408?410, 1987.<0}
{0>Blum, K.
Wallace, J.E. Trachtenberg, M.C.<}0{>Blum, K. Wallace, J.E. Trachtenberg,
M.C.<0} 
{0>Enkephalinase inhibition:<}0{>Enkephalinase inhibition:<0}  {0>Regulation of
ethanol intake in genetically predisposed mice.<}0{>Regulation of ethanol intake in
genetically predisposed mice.<0}  {0>Alcohol 4(6):<}0{>Alcohol 4(6):<0} 449?456, 1987.
{0>Blum, K. Wallace,
J.E. Schwertner, H.A. and Eubanks, J.D.<}0{>Blum, K. Wallace, J.E. Schwertner, H.A.
and Eubanks, J.D.<0}  {0>Morphine
suppression of ethanol withdrawal in mice.<}0{>Morphine suppression of ethanol
withdrawal in mice.<0}  {0>Experientia
32(1):79?82, January 15, 1976.<}0{>Experientia 32(1):79?82, January 15,
1976.<0}
{0>Blum, K.
Briggs, A.H. Elston, S.F.A. DeLallo, L. and Hirst, M.  Validation of
central and peripheral models to evaluate alcohol sensitivity and
opiate?membrane interactions as function of genotype?dependent responses in
three different strains of mice.<}0{>Blum, K. Briggs, A.H. Elston, S.F.A.
DeLallo, L. and Hirst, M.  Validation of central and peripheral models to
evaluate alcohol sensitivity and opiate?membrane interactions as function of
genotype?dependent responses in three different strains of mice.<0}  {0>Academic
Press, NY, pp.<}0{>Academic Press, NY, pp.<0} 84?91, 1980.
{0>Blum, K. and
Topel, H.  Opioid peptides and alcoholism:<}0{>Blum, K. and Topel, H.  Opioid
peptides and alcoholism:<0}  {0>Genetic
deficiency and chemical management.  Func. Neurol. 1:71?83, 1986.<}0{>Genetic deficiency and chemical
management.  Func. Neurol. 1:71?83, 1986.<0}
{0>Blum, K.
Wallace, J.E. Briggs, A.H. DeLallo, L. and Trachtenberg, M.C. Enkephalinase inhibition
by thiorphan and subsequent response to ethanol, normorphine and enkephalins on
mouse vas deferens.<}0{>Blum, K. Wallace, J.E. Briggs, A.H.
DeLallo, L. and Trachtenberg, M.C. Enkephalinase inhibition by thiorphan and
subsequent response to ethanol, normorphine and enkephalins on mouse vas
deferens.<0}   {0>Functional
Neurology, 1:156?64, 1986.<}0{>Functional Neurology, 1:156?64, 1986.<0}
{0>Blum, K.,
DeLallo, L., Briggs, A.H. and Hall, C.W.<}0{>Blum, K., DeLallo, L., Briggs, A.H. and
Hall, C.W.<0}  {0>Salsolinol and
D?Ala2?MeT5?Enkephalinamide on guinea pig ileum:<}0{>Salsolinol and
D?Ala2?MeT5?Enkephalinamide on guinea pig ileum:<0}  {0>Possible
opioid agonist/antagonist interaction.<}0{>Possible opioid agonist/antagonist
interaction.<0}  {0>Biogenic
Amines 4(5):193?198, 1987.<}0{>Biogenic Amines 4(5):193?198, 1987.<0}
{0>Blum, K. 
Narcotic antagonism of seizures induced by a dopamine?derived
tetrahydroisoquinoline alkaloid.<}0{>Blum, K.  Narcotic antagonism of
seizures induced by a dopamine?derived tetrahydroisoquinoline alkaloid.<0}  {0>Experientia
44:751?753, 1988.<}0{>Experientia 44:751?753, 1988.<0}
{0>Blum, K.
Briggs, A.H. Delallo, L. Hall, C.W., and Parvez, S.H.<}0{>Blum, K. Briggs, A.H. Delallo, L. Hall,
C.W., and Parvez, S.H.<0}  {0>Potentiation
of the inhibitory action of methionine ? enkephalamide by low ethanol
concentrations on mouse vas biferens.<}0{>Potentiation of the inhibitory action of
methionine ? enkephalamide by low ethanol concentrations on mouse vas biferens.<0}  {0>Biogenic
Amines 7(3):249?255, 1990<}0{>Biogenic Amines 7(3):249?255, 1990<0}
{0>Yadid G, Pacak
K, Kopin IJ, Goldstein DS.<}0{>Yadid G, Pacak K, Kopin IJ, Goldstein
DS.<0}
{0>Endogenous serotonin stimulates striatal dopamine
release in conscious rats.1994; J Pharmacol Exp Ther, 270:1158-1165<}0{>Endogenous serotonin stimulates striatal
dopamine release in conscious rats.1994; J Pharmacol Exp Ther, 270:1158-1165<0}
{0>Clinical
Support<}57{>臨床的支援<0}
{0>Trachtenberg,
M.C. Blum, K.  Alcohol and opioid peptides:<}0{>Trachtenberg、M.C. Blum、K. アルコールおよびオピオイドペプチド類:<0}  {0>Neuropharmacological
rationale for physical craving of alcohol.  Am. J. Drug Abuse
13(3):365&#8209;372, 1987.<}0{>アルコールの身体的渇望に対する神経薬理学的解釈。Am. J.
Drug Abuse 13(3):365&#8209;372、1987。<0}
{0>Blum, K.
Trachtenberg, M.C. Elliott, C.E. Dingler, M.L. Sexton, R.L. Samuels, A.I. and
Cataldie, L.  Enkephalinase inhibition and precursor amino acid loading
improves inpatient treatment of alcohol and poly drug abusers:<}0{>Blum、K. Trachtenberg、M.C. Elliott、C.E. Dingler、M.L. Sexton、R.L. Samuels、A.I.およびCataldie、L.  エンケファリナーゼ阻害および前駆体アミノ酸投与により、アルコールおよび多種向精神薬乱用者の入院治療が改善される。<0}  {0>Double&#8209;blind
placebo&#8209;controlled study of the nutritional adjunct SAAVE  Alcohol
5:481&#8209;493, 1988.<}0{>栄養補助剤SAAVE の二重盲検プラセボ対照試験  Alcohol 5 :481&#8209;493、1988。
<0}
{0>Blum, K. and
Trachtenberg, M.C.<}0{>Blum, K.および Trachtenberg、M.C.<0}  {0>Alcoholism:<}0{>アルコール中毒症：<0}  {0>Scientific
basis of a neuropsycho&shy;genetic disease. Intl. J. Addict. 23:781&#8209;796,
1988.<}0{>神経心因性疾患の科学的基礎。Intl. J. Addict. 23:781&#8209;796、1988。<0}
{0>Blum, K.
Trachtenberg, M.C. and Ramsey, J.C.<}0{>Blum、K. Trachtenberg、M.C.およびRamsey、J.C.<0}  {0>Improvement of
inpatient treatment of the alcoholic as a function of neurotransmitter
restoration:<}0{>神経伝達物質の回復に関わるアルコール依存患者の入院治療の改善：<0}  {0>A pilot
study.  Intl. J. Addict. 23:991&#8209;998, 1988.<}0{>予備的研究。 Intl. J. Addict. 23:991&#8209;998、1988。<0}
{0>Trachtenberg,
M.C. and Blum, K.  Improvement of cocaine&#8209;induced neuromodulator deficits
by the neuronutrient Tropamine’ J.  Psychoactive Drugs
20:315&#8209;331, 1988.<}0{>Trachtenberg、M.C.およびBlum,
K.  神経栄養剤Tropamine’ Jによるコカイン誘発性神経修飾物質欠乏の改善 Psychoactive Drugs 20:315&#8209;331、1988。<0}
{0>Blum, K. and
Trachtenberg, M.C.<}100{>Blum、K.および Trachtenberg、M.C.<0}  {0>Neurogenetic
deficits caused by alcoholism:<}0{>アルコール中毒症によって生じる神経形成の欠損：<0}  {0>Restoration by
SAAVETM, a neuronutrient intervention adjunct.  J.
Psychoactive Drugs 20:297&#8209;313, 1988.<}0{>神経栄養介入補助剤SAAVETMによる回復
J. Psychoactive Drugs 20:297&#8209;313、1988。<0}
{0>Blum, K. Briggs, A.H. Trachtenberg, M.C.<}0{>Blum、K. Briggs、A.H. Trachtenberg、M.C.<0}  {0>Ethanol ingestive
behavior as a function of central neurotransmis&shy;sion.<}0{>中枢神経伝達に関連したエタノールの摂取行動<0} {0>(Review).<}0{>(検討)。<0}  {0>Experientia  45:444&#8209;452,
1989.<}0{>Experientia  45:444&#8209;452、1989。<0}
{0>Blum, K. 
Multi&#8209;authored review on molecular basis of alcoholism.<}0{>Blum、K.  アルコール依存症の分子的基礎に関する複数執筆者による考察。<0}  {0>Molecular
mechanism of intracellular ethanol action.<}0{>細胞内におけるエタノールの挙動の分子的メカニズム。<0}  {0>Experientia 45:406, (7
reviews), 1989.<}0{>Experientia 45:406、 （7つの考察）、1989。<0}
{0>Chen TJH,
Blum, K, Payte JT, Schoolfield J, Hopper D, Stanford M, Braverman ER.<}0{>Chen TJH、Blum、K、Payte JT、Schoolfield J、Hopper D、Stanford M、Braverman
ER.<0}  {0>Narcotic
antagonists in drug dependence :pilot study showing enhancement of compliance
with STN 10, amino-acid precursors and enkephalinase inhibition therapy.<}0{>薬物依存における抗麻薬剤：STN 10、アミノ酸前駆体
およびエンケファリナーゼ阻害療法でのコンプライアンス向上を示唆する予備的研究。<0} {0>Medical
Hypotheses 2004 63:<}0{>医学的仮説2004 63:<0} 538-548.
{0>Blum, K.
Allison, D. Trachtenberg, M.C. Williams, R.W. and Loeblich, L.A.<}0{>Blum、K. Allison、D. Trachtenberg、M.C. Williams、R.W. および Loeblich, L.A.<0}  {0>Reduction of
both drug hunger and withdrawal against advice rate of cocaine abusers in a 30&#8209;day
inpatient treatment program by the neuronutrient Tropamine'  Curr.
Ther. Res. 43:1204&#8209;1214, 1988.<}0{>神経栄養剤Tropamine' による30日間の入院治療プログラムにおける、コカンイン中毒者のAdvice Rateに対するドラッグの渇望および禁断症状の両方の軽減<0}
{0>Blum, K. 
A commentary on neurotransmitter restoration as a common mode of treatment for
alcohol, cocaine and opiate abuse.  Integr. Psych. 6:199&#8209;204,
1989.<}0{>Blum、K. 
アルコール、コカインおよびアヘン乱用に対する治療の共通モードとしての神経伝達物質回復に関する論評。 
Integr. Psych. 6:199&#8209;204、1989。<0}
{0>Brown, R.J. Blum, K. and Trachtenberg, M.C.<}0{>Brown、R.J. Blum、K. および Trachtenberg、M.C.<0}  {0>Neurodynamics of relapse  prevention:<}0{>再発防止の神経力学：<0} {0>A neuronutrient
approach to outpatient DUI offenders.  J. Psychoactive Drugs.<}0{>外来患者のDUI（飲酒および麻薬の影響下の運転）に対する神経栄養剤によるアプローチ  J. Psychoactive Drugs。  <0}  22(2):173&#8209;187, 1990.
{0>Cold, JA.(
1996) NeuRecover-SA in the treatment of cocaine withdrawal and craving:<}0{>Cold、JA.( 1996)   コカインの禁断症状および渇望の治療におけるNeuRecover-SA:<0} {0>a pilot study.
Clin. Drug Invest.<}0{>予備的研究。Clin. Drug Invest。<0} 12, 1-7.
{0>Chen TJH, Blum
K Waite RL, Meshkin B, Schoolfield J, Downs BW, Braverman ER, Arcuri V,
Varshavskiy, Blum SH, Mengucci J, Reuben C, Palomo T. ( 2007) Reward Deficiency
Syndrome (RDS) and Substance Use Disorder (S.U.D):<}0{>Chen TJH、Blum K Waite RL、Meshkin B、Schoolfield J、Downs BW、Braverman ER、Arcuri V、 Varshavskiy、Blum SH、Mengucci J、Reuben C、Palomo
T. ( 2007)   報酬欠乏症候群（RDS）および物質使用障害（S.U.D）:<0} {0>The Gene
Narcotic Attenuation Program Including Haveos (Synaptamine )&#8482;
Attenuates Addictive related Behaviors.<}0{>Haveos (Synaptamine )&#8482; などのGene Narcotic Attenuation Programにより中毒に関連した行動が軽減される。<0} {0>Advances in
Therapy (in Press)<}0{>Advances in Therapy（治療の進歩） (近刊)<0}
{0>Blum K, Chen
TJH, Meshkin B, Waite RL, Downs WB, Blum SH, Mengucci JF, Arcuri V, Braverman
ER, Paloma T. (2007) Manipulation of Catechol &#8211;O Methyl Transferase
(COMT)Activity to influence the attenuation of substance seeking behavior, a
subtype of Reward Deficiency Syndrome (RDS), is dependent upon gene
polymorphisms.<}0{>Blum K、Chen TJH、Meshkin B、Waite RL、Downs WB、Blum
SH、Mengucci JF、Arcuri V、Braverman ER、Paloma T. (2007)   報酬欠乏症候群（RDS）のサブタイプである物質渇望行動の軽減に影響を与えるカテコール &#8211;O メチルトランスフェラーゼ（COMT）の挙動は、遺伝子多型によって異なる。<0} {0>A Hypothesis.
Med. Hyp.(in press).<}0{>仮説。Med. Hyp.（近刊）。<0}
{0>Blum K, Chen
TJH, Downs BW, Meshkin B, Blum SH, Pons MM, Mengucci JF, Waite RL, Arcuri V,
Varshofsiky M, Braverman ER.(2006b) Synaptamine (SG8839) &#8482; an
amino-acid enkephalinase inhibitor nutraceutical Improves recovery of
alcoholics, a subtype of Reward deficiency syndrome(RDS).<}100{>Blum K、Chen TJH、Downs BW、Meshkin B、Blum SH、Pons
MM、Mengucci JF、Waite RL、Arcuri V、Varshofsiky M、Braverman ER.(2006b) Synaptamine (SG8839) &#8482;アミノ酸エンケファリナーゼ阻害剤栄養補助食品は、報酬欠乏症候群（RDS）のサブタイプであるアルコール依存症の回復を改善する。<0} {0>Trends in
Applied Sciences Research (in press) <}0{>Trends in Applied Sciences Research（近刊） <0}
{0>Defrance JJ,
Hymel C, Trachtenberg MC. et al.<}0{>Defrance JJ、Hymel C、Trachtenberg
MC 他<0} {0>Enhancement of
attention processing by Kantrol in healthy humans.<}0{>健常人におけるKantrolによる注意処理の機能強化<0} {0>A pilot
study.1997;  Clin Electroencephalogr, 28:<}0{>予備的研究.1997;  Clin
Electroencephalogr、28:<0} 68-75.
{0>Reward
Deficiency Syndrome (RDS) Support<}0{>報酬欠乏症候群（RDS）の支援<0}
{0>Blum, K. and
Kozlowski, G.P.<}0{>Blum, K. およびKozlowski、G.P.<0}  {0>Ethanol and
neuromodulator interactions:<}0{>エタノールと神経修飾物質の相互作用:<0}  {0>A cascade
model of reward.  Prog. Alcohol Res.<}0{>報酬のカスケードモデル。Prog. Alcohol Res。<0}  {0>Ollat et al.<}0{>Ollat 他。<0} {0>(Eds), VSP,
Utrecht, pp 131&#8209;149, 1990.<}0{>(Eds)、VSP、ユトレヒト、 pp 131&#8209;149、1990。<0}
{0>Blum, K.
Sheridan. P.J. Wood, R.C. Braverman, E.R. Chen, T.J.H. and Comings, D.E.<}0{>Blum、K. Sheridan.
P.J. Wood、R.C. Braverman、E.R.
Chen、T.J.H. および Comings、D.E.<0}  {0>Dopamine D2
receptor gene variants:<}0{>ドパミンD2 レセプタ遺伝子変異体:<0} {0>association
and linkage studies in impulsive-addictive-compulsive behavior.<}0{>衝動的−中毒的−強迫的行動における関連および連係研究。<0}  {0>Pharmacogenetics 
5:121-141, 1995.<}0{>Pharmacogenetics  5:121-141、1995。<0}
{0>Blum, K. Wood,
R.C. Braverman, E.P. Chen, T.J.H. and Sheridan, P.J.<}0{>Blum、K. Wood、R.C. Braverman、E.P. Chen、T.J.H. および
Sheridan、P.J.<0}  {0>D2 dopamine
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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