(57)【要約】  本出願は、一般式2011500642.tif 000010〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは明細書に記載の通りの意味を有する〕三置換ピペリジン類の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩、その製造方法および医薬、特にレニン阻害剤としてのその化合物の使用に関する。
2011500642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2011500642.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、下記
アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−アシル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、
Ｃ１−８−アルカノイル、
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルカノイル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルヘテロシクリル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミジニル、
Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、
アリール−Ｃ０−８−アルコキシ、
アリール−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
シアノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−１２−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−１２−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−１２−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−１２−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、
オキシドおよびオキソ
から成る群から独立して選択される１−４個の基で置換されており；
ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含むならば、このヘテロシクリル基は、さらに飽和炭素原子を、両端がこの飽和炭素原子に固定され、故にスピロ環を形成するＣ２−８−アルキレン鎖で置換されていてよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置換されていてよく；
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、ここで、該ピリジルの窒素原子は当該ピリジル環の分子の残りへの結合に関してオルト位またはメタ位に位置し、ここで、該フェニルまたはピリジルは下記
Ｃ１−８−アルカノイルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ２−８−アルケニル、
Ｃ２−８−アルケニルオキシ、
Ｃ２−８−アルケニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ２−８−アルキニル
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいアリール−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望により置換されていてよいアリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望により置換されていてよいアリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望により置換されていてよいアリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−スルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルおよび
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル
から成る群から独立して選択される、１−３個の基により置換されており、その１個は当該フェニルまたはピリジル環の分子の残りへの結合に関してパラ位に位置し；
そして、前記置換基に加えて、また最大４個のハロゲンでも置換されていてよく；
Ｒ３は
ハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ２−８−アルキニルオキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ２−８−アルキニルオキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいおよび所望によりヒドロキシ置換されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル、
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化アミノカルボニル−Ｃ２−８−アルキニルオキシ、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望によりハロゲン置換されていてよいＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ３−８−シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりハロゲン置換されていてよいヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ２−８−アルキニルオキシ、
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルコキシ、
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル、
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシまたは
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシであり；
Ｘは−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４−または−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４−Ａｌｋ−であり、ここで、Ａｌｋは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−８−アルキレンであり、そして
Ｒ４は水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アシル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルである。〕
の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式(ＩＡ)
【化２】
2011500642.tif 000009
〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸの意味は、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物について記載の通りである。〕
の化合物に対応する、請求項１に記載の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が
２Ｈ−クロメニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニルまたは
１,３−ジヒドロインドリルであり、
これらは次のものからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されている
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン、
オキソ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシおよび
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり、ここで、該ピリジルの窒素原子は当該ピリジル環の分子の残りへの結合に関してオルト位またはメタ位に位置し、ここで、フェニルまたはピリジルは、当該フェニルまたはピリジル環の分子の残りへの結合に関してパラ位に位置する、下記
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいアリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシおよび
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ
から成る群から選択される１個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物について定義の通り置換される、２Ｈ−クロメニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニルであり；
Ｒ２がフェニルであり、次
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいアリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシおよび
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ
から成る群から選択される１個の置換基により、当該フェニル環の分子の残りへの結合に関してパラ置換されており；
Ｒ３が
ハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンまたはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシまたは
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシであり；
そして
Ｘが−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−であり、ここで、ＡｌｋがＣ１−８−アルキレン
である、請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄(restenoses)または卒中の予防、進行遅延または処置のための、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄(restenoses)または卒中の予防、進行遅延または処置のための方法であって、治療的有効量の、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する、方法。
【請求項９】
請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および慣用の賦形剤を含む、医薬品。
【請求項１０】
ａ)請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ)活性成分として心血管効果を有する少なくとも１個の非薬品形態から成る、個々の構成要素から成る製品、またはキットの形の、医薬組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規三置換ピペリジン類、その製造方法および医薬として、特にレニン阻害剤としてのその化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医薬として使用するためのピペリジン誘導体は、例えばＷＯ９７／０９３１１に開示されている。しかしながら、特にレニン阻害に関して、非常に強力な活性成分が必要とされ続けている。これに関して、急先鋒は、化合物の良好な経口バイオアベイラビリティをもたらす薬物動態学的特性、および／またはその全体的安全性プロファイルの改善である。良好なバイオアベイラビリティのための特性は、例えば、吸収改善、代謝安定性または溶解度、または親油性最適化である。良好な安全性プロファイルのための特性、例えば、チトクロムＰ４５０酵素のような薬剤代謝酵素に対する選択性増加である。さらに、特にレニン阻害剤に関して、化学工程／手順を減らし、そのことによって製品原価を下げる、製造工程の単純化するための取り組みがさらに考慮されている。
【発明の概要】
【０００３】
発明の詳細な記載
本発明は、それ故に、最初に、一般式
【化１】
2011500642.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、下記
アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−アシル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、
Ｃ１−８−アルカノイル、
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルカノイル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルヘテロシクリル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミジニル、
Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、
アリール−Ｃ０−８−アルコキシ、
アリール−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
シアノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−１２−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−１２−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−１２−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−１２−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、
オキシドおよびオキソ
から成る群から独立して選択される１−４個の基で置換されており；
ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含むならば、このヘテロシクリル基は、さらに飽和炭素原子を、両端がこの飽和炭素原子に固定され、故にスピロ環を形成するＣ２−８−アルキレン鎖で置換されていてよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置換されていてよく；
【０００４】
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、ここで、該ピリジルの窒素原子は当該ピリジル環の分子の残りへの結合に関してオルト位またはメタ位に位置し、ここで、該フェニルまたはピリジルは下記
Ｃ１−８−アルカノイルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ２−８−アルケニル、
Ｃ２−８−アルケニルオキシ、
Ｃ２−８−アルケニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ２−８−アルキニル
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいアリール−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望により置換されていてよいアリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望により置換されていてよいアリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望により置換されていてよいアリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−スルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルおよび
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル
から成る群から独立して選択される、１−３個の基により置換されており、好ましくはその１個は当該フェニルまたはピリジル環の分子の残りへの結合に関してパラ位に位置し；
そして、前記置換基に加えて、また最大４個のハロゲンでも置換されていてよく；
【０００５】
Ｒ３は
ハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ２−８−アルキニルオキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ２−８−アルキニルオキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいおよび所望によりヒドロキシ置換されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル、
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化アミノカルボニル−Ｃ２−８−アルキニルオキシ、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望によりハロゲン置換されていてよいＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ３−８−シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルコキシ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりハロゲン置換されていてよいヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ２−８−アルキニルオキシ、
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルコキシ、
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル、
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシまたは
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ；
【０００６】
Ｘは−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４−または−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４−Ａｌｋ−であり、ここで、Ａｌｋは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−８−アルキレンであり；そして
Ｒ４は水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アシル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−８−アルキルである。〕
の三置換ピペリジン類およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物の中の上記(および下記)置換基−Ｘ−における結合は、ピペリジン環から始まり、置換基−Ｘ−は、上記の通り記載されているとき、左から右に配置される。例えば、式(Ｉ)の化合物の一部“−Ｘ−Ｒ１“(ここで、Ｘは“−ＮＲ４−Ａｌｋ−”である)は：“−ＮＲ４−Ａｌｋ−Ｒ１”を意味する。
【０００８】
上記(および下記)Ｃ０−８−アルキル基における“Ｃ０−アルキル”の意味は、結合または、末端位に位置するならば、水素原子である。
【０００９】
上記(および下記)Ｃ０−８−アルコキシ基における“Ｃ０−アルコキシ”の意味は、“−Ｏ−”、または、末端位に位置するならば、−ＯＨ基である。
【００１０】
Ｃ１−８−アルキルおよびアルコキシ基は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−８−アルキルおよびアルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。Ｃ１−８−アルキレンジオキシ基は、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシである。Ｃ１−８−アルカノイルは、Ｃ１−８−アルキルカルボニルを意味する。Ｃ１−８−アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。
【００１１】
Ｒ１の置換基の一部として、
シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を有する飽和、環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルおよびアダマンチルを意味し、置換されていなくても、１個以上置換されていても例えば、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８−アルキレンジオキシ、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ、アリール、所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいカルバモイル、所望によりエステル化されていてよいカルボキシ、シアノ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシまたはハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルで１個または２個置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ２の置換基の一部として、Ｒ３置換基の一部としてまたはＲ４として、
シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味し、置換されていなくても、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、所望によりハロゲン置換されていてよいＣ１−８−アルキルまたはハロゲンで１個または２個置換されていてもよい。
【００１３】
２個所の結合点を有するシクロアルキル基は、２個の異なる炭素原子を介して、または例えば同じ炭素原子を介して結合してよく、例えば１,１−シクロプロピルまたは１,２−シクロプロピルである。
【００１４】
Ｃ１−８−アルキレン基は直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、２−メチルブチレン、２−メチルプロピル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンであり；Ｃ２−８−アルケニレン基は、例えば、ビニレンおよびプロペニレンであり；Ｃ２−８−アルキニレン基は、例えば、エチニレンであり；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−８−アルカノイル基、またはベンゾイルのようなアロイル基である。
【００１５】
Ｒ１として、
アリールは、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルのような、１個または複数個置換されていてよい単または多環芳香族基である。アリールはまた、例えばテトラヒドロナフチルまたは置換テトラヒドロナフチルのような、単環式アリール基が、３−７員のそれに縮合した炭素環式環を有する二環系も意味する。
【００１６】
Ｒ１またはＲ２の置換基の一部として、または置換基Ｒ４の一部として、
アリールは、例えば、フェニルまたは置換フェニルのような、単環芳香族基を意味し、置換されていなくても、１個以上置換されていても例えば、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、所望によりエステル化されていてよいカルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルまたはフェニルで１個または２個置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ１に関して、
用語ヘテロシクリルは、１〜４個の窒素および／または１個または２個の硫黄または酸素原子を有する、３−１６員、単、二または多環式の、飽和、不飽和および一部不飽和のヘテロ環式基を意味する。好ましいのは、３−８員、特に好ましくは５または６員、単環式基であり、それは、所望によりそれに縮合した、炭素環式でもヘテロ環式でもよい３−８員を有してよい。さらに好ましいヘテロ環式基のグループは、所望によりスピロ環または架橋環を有してよい、二または多環状ヘテロ環である。好ましいヘテロ環式基は、各環に１個の窒素、酸素または硫黄原子、１−２個の窒素原子と１−２個の酸素原子または１−２個の窒素原子と１−２個の硫黄原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１−７個の炭素原子が各環に存在する。ヘテロシクリル基は、１個以上、特に１個、２個または３個置換されてよい。
【００１８】
不飽和ヘテロシクリル基の例は
ベンゾ[１,３]ジオキソリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾ[ｂ]チエニル、
キナゾリニル、
キノリル、
キノキサリニル、
２Ｈ−クロメニル、
ジヒドロベンゾフラニル、
１,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
１,４−ジヒドロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニル、
２,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
１,１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
フリル、
イミダゾリル、
イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジニル、
インダゾリル、
インドリル、
イソベンゾフラニル、
イソキノリル、
[１,５]ナフチリジル(naphthyridyl)、
オキサゾリル、
フタラジニル、
ピラニル、
ピラジニル、
ピラゾリル、
ピリジル、
ピリミジニル、
１Ｈ−ピロリジニル、
ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、
ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、
ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジル、
ピロリル、
１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピニル、
テトラヒドロキノリニル、
テトラヒドロキノキサリニル、
テトラヒドロイソキノリニル、
チアゾリル、
チエニル、
トリアジニル、
トリアゾリル
である。
【００１９】
飽和ヘテロシクリル基の例は、
アゼパニル、
アゼチジニル、
アジリジニル、
３,４−ジヒドロキシピロリジニル、
２,６−ジメチルモルホリニル、
３,５−ジメチルモルホリニル、
ジオキサニル、
[１,４]ジオキセパニル、
ジオキソラニル、
４,４−ジ−オキソチオモルホリニル、
ジチアニル、
ジチオラニル、
２−ヒドロキシメチルピロリジニル、
４−ヒドロキシピペリジニル、
３−ヒドロキシピロリジニル、
４−メチルピペラジニル、
１−メチルピペリジニル、
１−メチルピロリジニル、
モルホリニル、
オキサチアニル、
オキセパニル、
ピペラジニル、
ピペリジニル、
ピロリジニル、
テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロチオフェニル、
テトラヒドロチオピラニル、
チエパニル、
チオモルホリニル
である。
【００２０】
二または多環状飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル基の例は
２,５−ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、
２−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、
２−オキサビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、
３−オキサビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、
７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、
２−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、
３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、
１−オキサ−スピロ[２.５]オクタニル、
６−オキサスピロ[２.５]オクタニル、
３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナニル、
１ａ,７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ｃ]クロメニル、
１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメニル
である。
【００２１】
Ｒ１の置換基の一部としてまたは置換基Ｒ３の一部として、
用語ヘテロシクリルは、１〜４個の窒素および／または１個または２個の硫黄または酸素原子を有する３−７員の単環式、飽和および不飽和ヘテロ環式基を意味し、これは、１個以上、例えば、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、所望によりエステル化されていてよいカルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシまたはハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルで１個または２個置換されていてよい。
【００２２】
かかるヘテロシクリル基の例は、
イミダゾリル、
モルホリニル、
オキセタニル、
オキシラニル、
ピラゾリル、
ピリジル、
ピロリジニル、
テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、
テトラゾリル、
チアゾリル、
トリアゾリル
である。
【００２３】
Ｒ２の置換基の一部として、用語ヘテロシクリルは、１〜５個の窒素および／または１個または２個の硫黄または酸素原子を有する３−７員の単環式、飽和、部分的不飽和および最大に不飽和のヘテロ環式基を意味し、それは、１個以上、例えば、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシまたはハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルで１個、２個または３個置換されていてよい。
【００２４】
かかるヘテロ環の例は、
イミダゾリル、
オキセタニル、
ピラゾリル、
ピロリジニル、
テトラゾリル、
チアゾリル、
トリアゾリルである。
【００２５】
窒素原子を含むヘテロシクリル基は、本分子の残りに、Ｎ原子を介して、またはＣ原子を介して結合し得る。
【００２６】
ヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルコキシは、例えばヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシであり得る。
【００２７】
用語ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキルは、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードのような１−８個のハロゲン原子で置換されていてよい、Ｃ１−８−アルキル基を意味する。同様の解釈が、ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシのような基に適用される。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、それ故に光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物またはメソ化合物として存在し得る。本発明は全てのこれらの形態を含む。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物は、慣用の方法により、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分割できる。
【００２９】
塩は主に式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるまたは非毒性塩である。用語“薬学的に許容される塩”は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機または有機酸との塩を含む。
【００３０】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であり、または、複数の塩形成基の存在下では、ある場合はまた混合塩または分子内塩でもある。
【００３１】
かかる塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホニル基を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、例えば、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族の金属由来の非毒性金属塩のような適当な塩基とのその塩、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウム、またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、およびまた、所望によりヒドロキシ置換されていてよいモノ−、ジ−またはトリアルキルアミン類、特にモノ−、ジ−またはトリ(低級アルキル)アミン類のような有機アミン類と形成される塩を含む、亜鉛塩およびアンモニウム塩、または４級アンモニウム塩基、例えばエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンのようなメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス(２−ヒドロキシ(低級アルキル))アミン類、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミンのようなＮ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−Ｎ−(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、またはテトラブチルアンモニウムヒドロキシドのような４級水酸化アンモニウム類との塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式(Ｉ)の化合物は、例えば適当な無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、１個または両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えばオルトリン酸またはメタリン酸、または１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸、また有機カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸またはＮ置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびまたアミノ酸、例えば上記アルファ−アミノ酸、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ｄｉスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセラート、グルコース６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメート類の形成を伴う)またはアスコルビン酸のような他の酸性有機化合物と、酸付加塩を形成し得る。酸性基と塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物は、分子内塩も形成し得る。
【００３２】
得られた塩をそれ自体既知の方法で他の塩に変換でき、酸付加塩は、例えば、他の酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩のような適当な金属塩で、形成される無機塩が不溶性であり、故に、反応平衡から析出する適当な溶媒中で処理することにより、および塩基塩は遊離酸の放出と塩再形成により、変換できる。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物は、その塩を含み、水和物の形または結晶化に使用した溶媒を含む形でも得られ得る。
単離および精製目的で、薬学的に適当でない塩も使用が見出され得る。
【００３４】
下記化合物群は限定と見なすべきでなく、むしろ、これらの化合物群の一部を、実際的な方法で互いにまたは上記の定義と置き換えるか、除いてよく、例えば一般的な定義をより具体的な定義に置き換えてよい。定義は、例えば、原子の一般的原子価のような一般的な化学の原則に従うのが妥当である。
【００３５】
好ましい本発明の化合物は、一般式(ＩＡ)
【化２】
2011500642.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは式(Ｉ)の化合物について上記のものと同じ意味を有する。〕
の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物、および特に好ましくは式(ＩＡ)の化合物、その塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の群は、
Ｒ１がフェニルまたはヘテロシクリルであり、各々式(Ｉ)の化合物について定義の通り置換されている
化合物である。
【００３７】
特に好ましいヘテロ環式Ｒ１基は
ベンゾ[１,３]ジオキソリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾイミダゾリル、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
ベンゾオキサゾリル、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
キノリニル、
２Ｈ−クロメニル、
ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
１ａ,７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ｃ]クロメニル、
１,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、
インダゾリル、
インドリル、
３Ｈ−イソベンゾフラニル、
[１,５]ナフチリジル(naphthyridyl)、
オキサゾリル、
フタラジニル、
ピラゾリル、
１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
ピリジル、
ピリミジニル
１Ｈ−ピロリジニル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジル、
ピロリル、
テトラヒドロベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピニル、
２Ｈ−ｔｈｉｅｎｏ[２,３−ｄ]ピリミジニル、
テトラヒドロ−キノキサリニル、
１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメニルおよび
トリアジニル
である。
【００３８】
特に好ましいＲ１基は
ベンゾ[１,３]ジオキソリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾイミダゾリル、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
ベンゾオキサゾリル、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
２Ｈ−クロメニル、
ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル、
１ａ,７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ｃ]クロメニル、
１,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロインドリル、
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、
インダゾリル、
インドリル、
３Ｈ−イソベンゾフラニル、
１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジニル、
フェニル、
ピリジル、
ピリミジニル
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジル、
１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメニルおよび
トリアジニルであり；
これらは次のものからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されている
Ｃ１−８−アルカノイル、
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ)−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン、
オキシド、
オキソ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルコキシおよび
ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル。
【００３９】
Ｒ１は、非常に好ましくは
２Ｈ−クロメニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニルまたは
１,３−ジヒドロインドリルであり、
これらは次のものからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されている
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
(Ｎ−Ｃ１−８−アルキル)−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン、
オキソ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシおよび
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル。
【００４０】
さらに好ましいのは、
Ｒ３が
ハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいおよび所望によりヒドロキシ置換されていてよいアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８−アルキルまたは
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ
である、式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
Ｒ３は、非常に好ましくは
ハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシまたは
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ
である。
【００４２】
さらに好ましいのは、
Ｒ２が式(Ｉ)の化合物について上記の通り置換されているフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ３、およびＸは式(Ｉ)の化合物について上記のものと同じ意味を有する、
式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
さらに好ましいのは、
Ｒ２が式(Ｉ)の化合物について上記の通り置換されているピリジルであり、そしてＲ１、Ｒ３、およびＸは式(Ｉ)の化合物について上記のものと同じ意味を有する、
式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
さらに好ましいのは、Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり、ここで、該ピリジルの窒素原子は当該ピリジル環の分子の残りへの結合に関してオルト位またはメタ位に位置し、ここで、該フェニルまたはピリジルは下記
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ
所望により置換されていてよいアリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルおよび
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ
から成る群から独立して選択される、１−３個の基により置換されており、好ましくはその１個は当該フェニルまたはピリジル環の分子の残りへの結合に関してパラ位に位置する式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
Ｒ２は、特に好ましくは
フェニルまたはピリジルであり、ここで、該ピリジルの窒素原子は当該ピリジル環の分子の残りへの結合に関してオルト位またはメタ位に位置し、下記
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいアリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシおよび
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ
から成る群から独立して選択される、１−２個の基により置換されており、好ましくはその１個は当該フェニルまたはピリジル環の分子の残りへの結合に関してパラ位に位置し；
Ｒ２は非常に好ましくは
フェニルであり、それは、好ましくは、下記
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいアリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシおよび
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ
から成る群から独立して選択される１個の基により、フェニル環の分子の残りへの結合に関してパラ置換されている。
【００４６】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物、および特に好ましくは式(ＩＡ)、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩の群は、
Ｘが−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−であり、ここで、ＡｌｋがＣ１−８−アルキレンである、
化合物である。
Ｘは特に好ましくは−Ｏ−Ａｌｋ−であり、非常に好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００４７】
さらに好ましいのは、
Ｒ２が
フェニルまたはピリジル、ここで、該ピリジルの窒素原子は当該ピリジル環の分子の残りへの結合に関してオルト位またはメタ位に位置し、ここで、フェニルまたはピリジルは、好ましくは、当該フェニルまたはピリジル環の分子の残りへの結合に関してパラ位に位置する、下記
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいアリール−ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシおよび
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ
から成る群から選択される、１個の基で置換されており；
そして
Ｒ３が
ハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンまたはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシまたは
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシである
式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
非常に好ましいのは、
Ｒ１が式(Ｉ)の化合物について定義の通り置換されている２Ｈ−クロメニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニルであり；
Ｒ２が
フェニルであり、それは、好ましくは下記
Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望により置換されていてよいアリール−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシおよび
所望により置換されていてよいヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−８−アルコキシ
から成る群から独立して選択される１個の基により、フェニル環の分子の残りへの結合に関してパラ置換されており；
Ｒ３が
ハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、
所望によりハロゲンまたはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、
所望によりハロゲンおよび／またはヒドロキシ置換されていてよいＣ１−８−アルキル、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいＣ１−８−アルキルカルボニルアミノ、
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、
Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ０−８−アルキルカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ０−８−アルキル
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシまたは
所望によりＮ−Ｃ１−８−アルキル化および／またはハロゲン置換されていてよいＣ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシであり；
そして
Ｘが−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−であり、ここで、ＡｌｋがＣ１−８−アルキレンである、
式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物は、文献に開示の製造方法に準じる方法で製造できる。類似の製造方法は、例えばＷＯ９７／０９３１１およびＷＯ００／０６３１７３に記載されている。詳細な製造方法は実施例に見ることができる。
【００５０】
本発明の化合物は、合成の観点から、容易に入手可能であり、合理的な工程数で製造できる。特にＷＯ２００６／１０３２７５から既知の構造的に関連する化合物と比較して、本発明の化合物が１個少ない立体中心を含むため、合成負荷は相当軽減される。
【００５１】
式(Ｉ)の化合物はまた光学的に純粋な形でも製造できる。アンチポードへの分離は、それ自体既知の方法で、好ましくは合成の早い段階で、例えば、(＋)−または(−)−マンデル酸のような光学活性酸と塩を形成させ、ジアステレオマー塩を分別結晶により分離するか、または好ましくは後の段階で、例えば、(＋)−または(−)−カンファノイルクロライドのようなキラル補助成分で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーおよび／または結晶化および続くキラル助剤への結合の開裂により行うことができる。純粋ジアステレオマー塩および誘導体は、慣用の分光法により含まれるピペリジンの絶対配置を決定するために分析でき、一結晶のＸ線分光学が特に適当な方法を代表する。
【００５２】
式(Ｉ)の化合物における個々のキラル中心を選択的に倒置されることが可能である。例えば、アミノまたはヒドロキシルのような求核性置換基を担持する不斉炭素原子の配置を、適当であれば結合した求核性置換基の適当な離核性(nucleofugic)脱離基への変換および元の置換基を導入する試薬との反応後、二次求核性置換により倒置してよく、またはヒドロキシル基を有する炭素原子の配置は、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２３６７３４における方法に準じた、酸化および還元により倒置できる。また遊離なのは、ヒドロキシル基の反応性官能基修飾と、配置の倒置を伴うヒドロキシルによるその置換である。
【００５３】
式(Ｉ)の化合物および(ＩＡ)はまた、１個以上の原子が、その安定な非放射性同位体で置換されている；例えば水素原子が重水素で置換されている、化合物も含む。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物はまた、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素のように１個所以上を介してニトロ化されている、化合物も含む。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、化合物をニトロソ化するための既知方法はＷＯ２００４／０９８５３８Ａ２に記載されている。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物はまた、硝酸エステル含有リンカーが存在する酸素および／または窒素に結合するように、１個所以上が変換されている化合物も含む。かかる本発明の化合物の“ニトロ誘導体”は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、化合物をそのニトロ誘導体に変換するための既知方法は、ＷＯ２００７／０４５５５１Ａ２に記載されている。
【００５６】
ここに記載する化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボでの使用により、化学的または生理学的過程により元の化合物を遊離するその誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的ｐＨに到達したときに、または酵素変換により元の化合物に変換され得る。可能なプロドラッグ誘導体の例は、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、低級ω−(アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステル類または低級α−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)−アルキルエステル類のようなモノ−またはジ置換低級アルキルエステル類のような、自由に利用できるカルボン酸のエステル類、チオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−およびＯ−アシル誘導体(ここで、アシル基は上記で意義の通りである)である。好ましい誘導体は、生理学的媒体中の加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される、薬学的に許容されるエステル誘導体であり；伝統的に、ピバロイルオキシメチルエステル類および類似のエステル類がそのように使用される。
【００５７】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の密接な関係のために、特定の本発明の化合物はまた、可能であり、適切であるならば、そのプロドラッグ誘導体および塩も含む。
【００５８】
式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、天然酵素レニンに対する阻害効果を有する。後者は腎臓から血中に入り、そこでアンギオテンシノーゲンでの開裂を受けて、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、これが肺、腎臓および他の臓器でオクタペプチドアンギオテンシンIIに開裂される。アンギオテンシンIIは、動脈収縮により直接的に、および細胞外液量の増加を伴う副腎からナトリウムを保持するホルモンアルドステロンの遊離により間接的に血圧を上昇させる。この増加は、アンギオテンシンII自体または、開裂産物としてそれから形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの作用に起因する。レニン酵素活性阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の減少および、その結果として少ないアンギオテンシンIIの形成量をもたらす。この活性ペプチドホルモンの減少した濃度が、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因である。
【００５９】
レニン阻害剤の効果は、とりわけ、アンギオテンシンＩの形成の減少を種々のシステム(ヒト血漿、精製ヒトレニンと合成または天然レニン基質)において測定する、インビトロ試験の手段により検出する。Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39 44の下記試験をとりわけ使用する。この試験は、ヒト血漿におけるアンギオテンシンＩの形成を測定する。形成されるアンギオテンシンＩの量を続く放射免疫アッセイにより決定する。アンギオテンシンＩ形成に対する阻害剤の効果を、このシステムで、種々の濃度のこれらの物質を添加することにより試験する。ＩＣ５０は、アンギオテンシンＩ形成を５０％低下させる特定の阻害剤の濃度として定義する。本発明の化合物は、インビトロ系で、約１０−６〜約１０−１０mol／ｌの最少濃度で阻害効果を示す。
【００６０】
本発明の説明として、次のＩＣ５０値を示す：
【表１】
2011500642.tif 000005
＊  低い阻害活性は高いＩＣ５０値に対応する
【００６１】
レニン阻害剤は、塩枯渇動物において血圧の低下をもたらす。ヒトレニンは、他の種のレニンと異なる。ヒトレニン阻害剤を霊長類(マーモセット、Callithrix jacchus)を、ヒトレニンと霊長類レニンが酵素活性領域で実質的に相同であるため使用して試験する。次のインビボ試験をとりわけ用いる：試験化合物を、意識があり、拘束されておらず、通常のケージに入れられた体重約３５０ｇの両方の性別の正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈中のカテーテルで測定し、無線(radiometrically)で記録する。レニンの内因性遊離を、減塩餌１週間と、フロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５mg／kg)の１回筋肉内注射を組み合わせることにより刺激する。フロセミド注射１６時間後、試験物質を大腿大動脈に直接皮下注射針の手段により投与するか、または懸濁液または溶液として胃への胃管栄養法により投与し、その血圧および心拍数に対する効果を評価する。本発明の化合物は、記載のインビボ試験で、約０.００３〜約０.３mg／kgのｉ.ｖ.投与量で、および約０.３〜約３０mg／kgの経口投与量で、血圧低下効果を有する。
【００６２】
ここに記載の化合物の血圧低下効果を、インビボで、次のプロトコールを使用して試験できる：
試験を、ヒトアンギオテンシノーゲンおよびヒトレニンを過発現し、故に高血圧を発症する、５〜６週齢、雄ダブルトランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で行う(Bohlender J. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2000;11:2056-2061)。このダブルトランスジェニックラット主は、一方は内因性プロモーターを伴うヒトアンギオテンシノーゲンで、他方は内因性プロモーターを伴うヒトレニンの、２種のトランスジェニック種の交雑により作製した。いずれのシングルトランスジェニック種も高血圧ではない。雄および雌両方のダブルトランスジェニックラットは、重篤な高血圧(平均収縮期圧、約２００mmHg)を発症し、処置しなければ中央値で５５日後に死亡する。ヒトレニンがラットで試験できるとのこの事実は、このモデルの特徴的性質である。年齢がマッチしたSprague-Dawleyラットを非高血圧対照動物として使う。動物を処置群に分け、種々の処置期間試験物質または媒体(対照)を投与する。経口投与のための適用量は、０.５〜１００mg／kg体重である。試験の間中、動物は標準餌および水道水を自由に摂取する。収縮期および拡張期血圧、および心拍数を、動物の自由な拘束されていない動きを可能にする、腹部大動脈にインプラントしたトランスデューサーの手段により遠隔操作(teremetrically)により測定する。
【００６３】
ここに記載の化合物の腎臓損傷(タンパク質尿)に対する効果を、インビボで次のプロトコールを使用して試験できる：
試験を、上記の通り、４週齢の、雄ダブルトランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で行う。動物を処置群に分け、７週間毎日試験物質または媒体(対照)を投与する。経口投与のための適用用量は０.５〜１００mg／kg体重である。試験の間中、動物は標準餌および水道水を自由に摂取する。動物を、定期的に代謝ケージに入れて、アルブミンの２４時間尿排出量、利尿、ナトリウム尿排泄亢進、および尿浸透圧を測定する。試験終了時に、動物を殺し、腎臓および心臓も摘出して、重量を測定し、免疫組織学的試験(線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など)してよい。
【００６４】
ここに記載の化合物の薬物動態学的特性を、インビボで次のプロトコールを使用して試験できる：
試験を、試験の間中自由に動ける予めカテーテル挿入した(頚動脈)雄ラット(３００ｇ±２０％)で行う。化合物を、別の動物に静脈内および経口(胃管栄養法)投与する。経口投与についての適用用量は０.５〜５０mg／kg体重の範囲であってよく；静脈内投与についての適用用量は０.５〜２０mg／kg体重の範囲であってよい。血液サンプルを、化合物投与前およびその後２４時間、自動化サンプリング装置(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden)を使用して、カテーテルを介して回収する。化合物の血漿レベルを、有効なＬＣ−ＭＳ分析方法を使用して測定する。薬物動態学的分析を、各投与経路について時点を超えた全血漿を平均化した後、血漿濃度−時間曲線上で行う。計算すべき典型的薬物動態学的パラメータは：最大濃度(Ｃｍａｘ)、最大濃度に至る時間(ｔｍａｘ)、０時間から最後に定量可能な濃度までの時点の曲線下面積(ＡＵＣ０−ｔ)、０から無限大までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｉｎｆ)、消失速度定数(Ｋ)、消失半減期(ｔ1/2)、絶対的経口バイオアベイラビリティまたは吸収率(Ｆ)、クリアランス(ＣＬ)、および消失相における分布容積(Ｖｄ)を含む。
【００６５】
式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば医薬品の形で使用できる。医薬品を経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング(lacquered)錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で、経鼻的に、例えば経鼻スプレーの形で、直腸的に、例えば坐薬の形で、または経皮的に、例えば軟膏またはパッチの形で投与できる。しかしながら、例えば注射溶液の形で、非経腸的に、例えば筋肉内にまたは静脈内に投与することも可能である。
【００６６】
錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルは、式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、薬学的不活性無機または有機賦形剤で処理することにより製造できる。例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルに使用できるタイプの賦形剤は、ラクトース、メイズデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。
軟ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール類などである。
溶液およびシロップの製造に適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール類、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
注射用溶液に適当な賦形剤は、例えば、水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
坐薬に適当な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオール類などである。
【００６７】
本医薬品は、さらに、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤(aromatizers)、浸透圧調整用塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。それらはまた治療的に価値ある他の物質も含んでよい。
【００６８】
本発明は、さらに、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄(restenoses)および卒中の処置または予防における、式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６９】
本発明は、さらに、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄(restenoses)または卒中の予防、進行遅延または処置用ヒト医薬の製造のための、一般式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７０】
式(Ｉ)の化合物、および好ましくは式(ＩＡ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、心血管活性を有する１種以上の薬剤、例えばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン(tolazine)、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなどのようなα−およびβ−ブロッカー；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなどのような血管拡張剤；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなどのようなカルシウムアンタゴニスト；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのようなＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウムアクティベーター；ケタンセリンのような抗セロトニン剤；トロンボキサンシンターゼ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤(ＮＥＰ阻害剤)；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；およびヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなどのような利尿剤；メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断剤；およびヒトおよび動物における糖尿病または急性または慢性腎不全のような腎臓障害と関連する、高血圧、心不全または血管障害の処置に適当な他の薬剤と組み合わせて投与できるかかる組み合わせは、別々に、または、複数の成分を含む製品として使用できる。
【００７１】
式(Ｉ)または(ＩＡ)の化合物と組み合わせて使用できるさらなる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁の(ｉ)〜(ix)の群の化合物(およびそこに記載の好ましいものおよび実施例)およびＷＯ０３／０２７０９１の２０〜２１頁に記載の物質である。
【００７２】
投与量は広範囲で変わり、もちろん、各症例の各状況に適合させなければならない。一般に、経口投与について大凡の１日量は、成人(７０kg)あたり約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgであり、好ましくは、等量であり得る１−３回投与に分けるが、記載の上限は、指示すべきであることが証明されるならば超えてもよく、小児は年齢および体重に対して適当な減らされた量を投与される。
【実施例】
【００７３】
次の実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏であり、圧力はmbarである。他に記載がない限り、反応はＲＴで行う。略語“Ｒｆ＝ｘｘ(Ａ)”は、例えばＲｆ  ｘｘが溶媒系Ａで見られたことを意味する。複数溶媒量の比率は、常に体積比で示す。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムの助けを借りて作成した。
【００７４】
薄層クロマトグラフィーエレメント系：
Ａ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝２００：２０：１
Ｂ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝２００：２０：０.５
Ｃ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝２００：１０：１
Ｄ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝９０：１０：１
Ｅ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝６０：１０：１
Ｆ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝２００：３０：１
Ｇ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１
Ｈ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝２００：１５：１
Ｉ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝１００：１０：１
【００７５】
Hypersil BDS C-18 (５um)でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
Ｉ  ５分で９０％Ｈ２Ｏ＊／１０％ＣＨ３ＣＮ＊〜０％Ｈ２Ｏ＊／１００％ＣＨ３ＣＮ＊＋２.５分(１.５ml／分)
II  ３０分で９５％Ｈ２Ｏ＊／５％ＣＨ３ＣＮ＊〜０％Ｈ２Ｏ＊／１００％ＣＨ３ＣＮ＊＋５分(０.８ml／分)
＊  ０.１％トリフルオロ酢酸含有
【００７６】
次の略語を使用する：
【表２】
2011500642.tif 000006
【表３】
2011500642.tif 000007
【００７７】
一般法Ｊ(Ｎ−Ｔｏｓ−脱保護Ｉ)
１０mlのＭｅＯＨ中の０.０９mmol“トシルアミド”の撹拌している溶液に、０.４４mmol  リン酸二水素ナトリウムおよび０.９０mmolのナトリウムアマルガム(１０％Ｎａ)をＲＴで添加する。反応混合物を２−１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を得る。
【００７８】
実施例１
６−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−メトキシ−エトキシ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
２mlのＣＨ２Ｃｌ２中の０.３３mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−メトキシ−エトキシ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０℃で、６.５８mmolのＴＦＡを添加し、反応混合物をＲＴで４５分間撹拌する(変換をＨＰＬＣまたはＴＬＣでチェック)。反応混合物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(２×１００ml)で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.４９(勾配Ｉ)。
【００７９】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−メトキシ−エトキシ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.４５mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を、１７mlのＤＭＦ中の０.９７mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０.９７mmol  テトラブチルアンモニウムアイオダイドおよび１.４５mmolの２−ブロモエチルメチルエーテルの溶液に添加する。反応混合物を０℃で１時間およびＲＴで１８時間撹拌する。次いで混合部鬱を１Ｍ  水性ＮａＨＣＯ３(１００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥ(２×１５０ml)で抽出する。合わせた有機層を連続的にＨ２Ｏ(２×８０ml)および塩水(１×８０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.０５(勾配Ｉ)。
【００８０】
ｂ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２２mlのＴＨＦ中の１.２７mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシプロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、４.０mmolのボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、ＲＴで３日間撹拌する(変換をＨＰＬＣまたはＴＬＣでチェック)。１５mlのＭｅＯＨ添加後、反応混合物を減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.３１、Ｒｔ＝４.８０(勾配Ｉ)。
【００８１】
ｃ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシプロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７.４mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を、２５mlのＤＭＦ中の６.７mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７.４mmol  テトラブチルアンモニウムアイオダイドおよび７.１mmolの６−ブロモメチル−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンの溶液に、反応混合物を０℃で１時間、ＲＴで１８時間撹拌しながら添加する。混合物を１Ｍ  水性ＮａＨＣＯ３(１００ml)に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(２×１５０ml)で抽出する。合わせた有機層を連続的にＨ２Ｏ(２×８０ml)および塩水(１×８０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)＝０.３２；Ｒｔ＝４.４８(勾配Ｉ)。
【００８２】
ｄ)  (３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８０mlのｔ−ＢｕＯＨおよび８０mlのＨ２Ｏ中の(３８.３ｇ)のＡＤ−ｍｉｘ−α[ALDRICH, 39,275-8, lot 01614BE/277]の撹拌している溶液に、２２.４mmolのメタンスルホンアミドを添加する。反応混合物を０℃に冷却し、続いて３５mlのｔ−ＢｕＯＨおよび３５mlのＨ２Ｏ中の２２.４mmolの４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＲＴで３日間撹拌する。反応混合物に、３３ｇのＮａ２ＳＯ３を添加し、続いて１時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２(２５０ml)を添加し、層を分離し、水性層を再びＣＨ２Ｃｌ２(４×１５０ml)で抽出する。合わせた有機層を２Ｎ  水性ＫＯＨ(２００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０６(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝３.５２(勾配Ｉ)。
【００８３】
ｅ)  ４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三首フラスコに２２.２mmolの４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[１３８６４７−４９−１]、３０.２mmolの４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニルボロン酸、６６.７mmolのＬｉＣｌ、１０５mlの２Ｎ  水性Ｎａ２ＣＯ３、２２０mlのＤＭＥおよび１.１mmolのＰｄ(ＰＰｈ３)４を入れる。反応を３時間加熱還流し、続いてＲＴに冷却し、減圧下濃縮する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５００ml)、２Ｎ  水性Ｎａ２ＣＯ３(４００ml)および濃ＮＨ４ＯＨ(２５ml)に分配する。層を分離し、水性層を再びＣＨ２Ｃｌ２(３×５００ml)で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.５０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝４.８１(勾配Ｉ)。
【００８４】
ｆ)  ４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニルボロン酸
３８.８mmolのｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)の溶液を、５０mlのＴＨＦ中の３２.３mmolの１−ブロモ−４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ベンゼン[166959-29-1]の撹拌している溶液に−７８℃で滴下する。反応混合物を３０分間、−７８℃で撹拌し、６４.６mmolのトリイソプロピルボレートを急速に添加する。混合物を３０分間、−７８℃およびＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を２Ｎ  水性ＨＣｌ(４０ml)およびＥｔＯＡｃ(３００ml)に分配する。有機層を塩水(２×５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｔ＝２.５２。
【００８５】
実施例１に記載の方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造する：
６  ６−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−シクロプロピルメトキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
工程ａにおいて、２−ブロモエチルメチルエーテルの代わりにブロモメチルシクロプロパンを使用。黄色がかった固体；Ｒｆ＝０.２５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：１５：１)；Ｒｔ＝４.０５(勾配Ｉ)。
【００８６】
７  ６−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−４−(３−メトキシ−プロポキシ)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
工程ａにおいて、２−ブロモエチルメチルエーテルの代わりに１−ブロモ−３−メトキシプロパンを使用。黄色がかった固体；Ｒｆ＝０.４３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：１５：１)；Ｒｔ＝３７７(勾配Ｉ)。
【００８７】
実施例２
(Ｒ)−１−メトキシ−３−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−プロパン−２−オール
実施例１に従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.３３(勾配Ｉ)。
【００８８】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.１１７mlのＭｅＯＨ中ＭｅＯＮａの溶液(３０％、０.９０４mmol)を、７mlのＭｅＯＨ中の０.８２２mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−((Ｒ)−１−オキシラニルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加する。反応混合物をＲＴで１５時間、続いて５５℃で５時間３０分間撹拌する。混合物を減圧下蒸発させる。残渣をＴＢＭＥ(１００ml)および水(５０ml)に分配する。有機相を分離し、塩水(３０ml)で洗浄する。合わせた水性層をＴＢＭＥで抽出する(５０ml)。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１０(ＥｔＯＡｃ)；Ｒｔ＝４.７６(勾配Ｉ)。
【００８９】
ｂ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−((Ｒ)−１−オキシラニルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.５６３mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を、１０mlのＴＨＦ中の１.１６５mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｂ)の溶液に添加する。混合物を５５℃で加熱し、５mlのＴＨＦ中の２.３３mmolの(２Ｒ)−(−)−グリシジルトシレート[113826-06-5]の溶液を滴下する。反応混合物を５５℃で９０分間撹拌し、次いで２.５６３mmolのＮａＨ(油中６０％分散)および２.３３mmolの(２Ｒ)−(−)−グリシジルトシレートを添加する。９０分間５５℃で撹拌後、混合物をＲＴに冷却し、ＴＢＭＥ(１００ml)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(６０ml)で洗浄する。水性相を分離し、ＴＢＭＥで抽出する(６０ml)。合わせた有機層をＨ２Ｏ(１×５０ml)および塩水(１×３０ml)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３：１)＝０.２８；Ｒｔ＝５.２１(勾配Ｉ)。
【００９０】
実施例２に記載の方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造できる：
３  (Ｓ)−１−メトキシ−３−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−プロパン−２−オール
工程ｂにおいて、(２Ｒ)−(−)−グリシジルトシレートの代わりに(２Ｓ)−(＋)−グリシジルトシレート[70987-78-9]を使用。黄色油状物；Ｒｆ＝０.２２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.３１(勾配Ｉ)。
【００９１】
実施例４
６−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
実施例１に従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色がかった固体として得る。Ｒｆ＝０.４１(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：１５：１)；Ｒｔ＝３.７９(勾配Ｉ)。
【００９２】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.９９８mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を、２mlのＤＭＦ中の０.８３２mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｂ)の溶液に添加する。混合物を４０℃で２５分間で撹拌し、次いで１mlのＤＭＦ中の１.２４８mmolのトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル[101691-65-0]の溶液を添加する。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いで０.２mmolのトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルおよび０.４５mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を添加する。反応混合物を４０℃で６０時間で撹拌し、次いでＲＴに冷却する。混合物をＴＢＭＥ(１００ml)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(２０ml)および塩水(２０ml)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、無色固体として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.２１；Ｒｔ＝５.５７(勾配Ｉ)。
【００９３】
実施例４に記載の方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造できる：
５  ６−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−シクロペンチルメトキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−３−イルオキシメチル}−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
工程ａにおいて、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルの代わりにトルエン−４−スルホン酸シクロペンチルメチルエステル[２１８５６−５３−１]を使用して。黄色がかった固体；Ｒｆ＝０.１２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：１０：１)；Ｒｔ＝４.６４(勾配Ｉ)
【００９４】
実施例８
(Ｒ)−１−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−プロパン−２−オール
実施例１に従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロポキシ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.３８(勾配Ｉ)
【００９５】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロポキシ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.８０２mmolのＮａＢＨ４を、１２.５mlのＥｔＯＨおよび１mlのＴＨＦ中の０.９３４mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−((Ｒ)−１−オキシラニルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２ｂ)の溶液に添加する。反応混合物を１６時間、４５℃で撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＴＢＭＥ(１００ml)および水性飽和ＮＨ４Ｃｌ(７０ml)に分配する。水性相を分離し、ＴＢＭＥ(５０ml)で抽出する。合わせた有機層を水(５０ml)および塩水(３０ｍｌ)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)＝０.１１；Ｒｔ＝４.８３(勾配Ｉ)。
【００９６】
実施例８に記載の方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造できる：
９  (Ｓ)−１−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−プロパン−２−オール
工程ｂ(実施例２)に準じる工程において、(２Ｒ)−(−)−グリシジルトシレートの代わりに(２Ｓ)−(＋)−グリシジルトシレート[70987-78-9]を使用して。黄色油状物；Ｒｆ＝０.１７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.２９(勾配Ｉ)。
【００９７】
１７  (Ｒ)−１−メトキシ−３−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−プロパン−２−オール
工程ｂ(実施例２)に準じる工程において、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０ｂ)を使用して、および(２Ｒ)−(−)−グリシジルトシレートの代わりにＳ−(＋)−グリシジルメチルエーテル[64491-68-5]を使用して。
【００９８】
１８  (Ｓ)−１−メトキシ−３−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−プロパン−２−オール
工程ｂ(実施例２)に準じる工程において、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０ｂ)を使用して、および(２Ｒ)−(−)−グリシジルトシレートの代わりにＲ−(−)−グリシジルメチルエーテル[64491-70-9]を使用して。
【００９９】
１９  (Ｒ)−１−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−プロパン−２−オール
工程ｂ(実施例２)に準じる工程において、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０ｂ)を使用して。
【０１００】
２０  (Ｓ)−１−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−プロパン−２−オール
工程ｂ(実施例２)に準じる工程において、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０ｂ)で出発して、(２Ｒ)−(−)−グリシジルトシレートの代わりに(２Ｓ)−(＋)−グリシジルトシレート[70987-78-9]を使用して。
【０１０１】
実施例１０
６−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−４−(３−メトキシ−プロポキシ)−ピペリジン−３−イルオキシメチル]−４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
実施例１に従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝４.３５(勾配Ｉ)。
【０１０２】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモ−３−メトキシプロパン[３６８６５−４１−５]を使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.２１；Ｒｔ＝６.０３(勾配Ｉ)。
【０１０３】
ｂ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｂに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.２８；Ｒｔ＝５.５６(勾配Ｉ)。
【０１０４】
ｃ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｃに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.１２；Ｒｔ＝５.１９(勾配Ｉ)。
【０１０５】
ｄ)  (３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｄに従い、４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)＝０.１０；Ｒｔ＝４.２５(勾配Ｉ)。
【０１０６】
ｅ)  ４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｅに従い、４−((Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オキシメチル)−フェニルボロン酸および４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[１３８６４７−４９−１]を使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４)＝０.２５；Ｒｔ＝５.６９(勾配Ｉ)。
【０１０７】
ｆ)  ４−((Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オキシメチル)−フェニルボロン酸
実施例１ｆに従い、１−ブロモ−４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｔ＝３.３６(勾配Ｉ)。
【０１０８】
ｇ)  １−ブロモ−４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−ベンゼン
１００mlのＤＭＦ中の５０１.９mmolの(Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール[911855-78-2]の溶液を、３０分間にわたり、２５０mlのＤＭＦ中の６０２.２mmolのＮａＨ(油中６０％分散)の氷冷懸濁液に添加する。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで１００mlのＴＨＦ中の４０１.５mmolの１−ブロモ−４−クロロメチル−ベンゼンの溶液を３０分間にわたり添加する。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、ＴＢＭＥ(０.７５ｌ)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(７５０ml)で洗浄する。水性相をＴＢＭＥ(３×１ｌ)で抽出する。合わせた有機層を水(３５０ml)および塩水(３５０ml)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色がかった油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：６)＝０.４３；Ｒｔ＝５.２８(勾配Ｉ)。
【０１０９】
実施例１１
２−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
実施例１に従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％１００：１０：１)；Ｒｔ＝３.７５(勾配Ｉ)。
【０１１０】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ中の１１mlのジメチルアミン(３３％、８１mmol)中の０.４０８mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルメトキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、６０時間、５０℃で気密性Supelcoバイアル(２２ml)中で撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発乾固する。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ２０：１)＝０.３８、Ｒｔ＝５.１８(勾配Ｉ)。
【０１１１】
ｂ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルメトキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３.０２mmolの水素化カリウム(油状物無し、油状物中３０％分散から新たに調製し、ペンタンで洗浄し、真空で乾燥)を、１３mlのＴＨＦ中の１.５１mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０ｂ)の溶液に添加する。懸濁液を２５分間、ＲＴで撹拌し、次いで２mlのＴＨＦ中の４.５３mmolのブロモ酢酸エチルを添加する。反応混合物を９０分間、ＲＴで撹拌し、次いで３.０２mmolの水素化カリウムおよび４.５３mmolのブロモ酢酸エチルをさらに添加する。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、ＴＢＭＥ(２００ml)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(４０ml)で洗浄する。水性相をＴＢＭＥ(１５０ml)で抽出する。合わせた有機層を水(３０ml)および塩水(２０ml)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。粗表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｔ＝５.９６(勾配Ｉ)。
【０１１２】
実施例１１に記載の方法に従い、次の化合物を類似の方法で製造できる：
１５  ２−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−Ｎ−メチル−アセトアミド
工程ａにおいて、ジメチルアミンの代わりにメチルアミン(ＥｔＯＨ中３３％)を使用(７０℃で撹拌)。黄色油状物；Ｒｆ＝０.０８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.６２(勾配Ｉ)。
【０１１３】
１６  ２−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−Ｎ−メチル−アセトアミド
工程ｂにおいて、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、工程ａにおいて、ジメチルアミンの代わりにメチルアミン(ＥｔＯＨ中３３％)の溶液を使用。
【０１１４】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１(工程ｂ−ｅ)に従い、[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−ジメチル−ボロン酸から出発して、表題化合物を黄色がかった固体として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.２１；Ｒｔ＝５.４８(勾配Ｉ)。
【０１１５】
ｂ)  [４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−ジメチル−ボロン酸
実施例１０ｇに従い、１−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄緑色がかった油状物として得る。Ｒｔ＝３.１６(勾配Ｉ)。
【０１１６】
ｃ)  １−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼン
１０１.６５mmolのＮａＨ(油中５５％分散)を、１１５mlのＤＭＦ中の６１.６０mmolの(Ｒ)−１−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−プロパン−２−オールの溶液に添加する。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いで１１０.８９mmolのヨウ化エチルを５分間にわたり添加する。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(２００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥ(２×２５０ml)で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏ(２×１００ml)および塩水(１×１００ml)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)＝０.６３；Ｒｔ＝４.８５(勾配Ｉ)。
【０１１７】
ｄ)  (Ｒ)−１−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−プロパン−２−オール
１６５mlのエタノールおよび１６.５mlのＴＨＦ中に６６.２３mmolの(Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジルオキシメチル)−オキシランおよび３９７.３６mmolのＮａＢＨ４を含む溶液を５５℃で３時間撹拌し、ＲＴに冷却し、次いで７００mlの冷１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌに注ぐ。混合物をＴＢＭＥ(２×７００ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水(７００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させる。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、無色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.５０；Ｒｔ＝３.７７(勾配Ｉ)。
【０１１８】
実施例１２
{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−アセトニトリル
実施例１に従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−シアノメトキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝４.１１(勾配Ｉ)。
【０１１９】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−シアノメトキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.６７９mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を、３mlのＣＨ３ＣＮ中の０.４５３mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０ｂ)の溶液に添加する。乳状混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いで混合物を０℃で冷却する。０.９０６mmolのブロモアセトニトリルを添加し、反応混合物をＲＴで撹拌する。２時間後、ＮａＨ、続いてブロモアセトニトリル(上記と同じ量)を添加する。この工程をもう１回繰り返す。反応混合物をＴＢＭＥ(１００ml)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(３０ml)で洗浄する。水性相をＴＢＭＥ(１００ml)で抽出する。合わせた有機層を水(２０ml)および塩水(１５ml)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、無色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.２３；Ｒｔ＝５.８２(勾配Ｉ)。
【０１２０】
実施例１３
１−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−２−メチル−プロパン−２−オール
実施例１に従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.９２(勾配Ｉ)。
【０１２１】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.９８１mmolのメチルマグネシウムブロマイド(Ｅｔ２Ｏ中３Ｎ、０.３２８ml)を、２０mlのＴＨＦ中の０.２１８mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルメトキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１１ｂ)の氷冷溶液に添加する。反応混合物を１０分間、０℃で、次いで１時間、ＲＴで撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(２０ml)で洗浄する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１５ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、無色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.０８；Ｒｔ＝５.６０(勾配Ｉ)。
【０１２２】
実施例１４
Ｎ−(２−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−イルオキシ}−エチル)−アセトアミド
一般法Ｊに従い、Ｎ−{２−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−エチル}−アセトアミドを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％１００：１０：１)；Ｒｔ＝３.１６(勾配Ｉ)。
【０１２３】
出発物質を次の通り製造する：
ａ)  Ｎ−{２−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−エチル}−アセトアミド
０.０７４mmolのアセチルクロライドを、２mlのＣＨ２Ｃｌ２中の０.０６７mmolの２−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−エチルアミンおよび０.０８mmolのトリエチルアミンの溶液に添加する。反応混合物をＲＴで４０分間撹拌し、次いで６mlの水性飽和ＮａＨＣＯ３および３mlの水を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２×４０ml)で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。粗表題化合物を残渣から黄色油状物として得る。Ｒｔ＝４.４８(勾配Ｉ)。
【０１２４】
ｂ)  ２−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−エチルアミン
５mlのジエチルエーテルおよび２mlのＴＨＦ中の０.８１９mmolの[(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−アセトニトリルの溶液を、６mlのＥｔ２Ｏ中の０.９０１mmolのＬｉＡｌＨ４(０.９０２mlの市販溶液、ＴＨＦ中１Ｎ)の溶液に添加する。反応混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、次いで連続的に１mlの４Ｎ  水性ＮａＯＨおよび２０mlの水性飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く添加する。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、赤色がかった油状物として得る。Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２５％＝１００：１０：１)＝０.２４；Ｒｔ＝４.２０(勾配Ｉ)。
【０１２５】
ｃ)  [(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−アセトニトリル
１.９１８mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を、６mlのＴＨＦおよび１mlのＣＨ３ＣＮ中の０.９５９mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オールの溶液に添加する。懸濁液を４０分間、ＲＴで撹拌し、次いで２.８７７mmolのブロモアセトニトリルをゆっくり添加する。混合物を２時間、ＲＴで撹拌し、次いで１.９１８mmolのＮａＨ(油中６０％分散)および、４０分間後、２.９７７mmolのブロモアセトニトリルを添加して、反応を完了させる。ＲＴで１５時間撹拌後、１０mlの水性飽和ＮａＨＣＯ３、次いで３０mlの水を注意深く添加する。混合物をＴＢＭＥで抽出する(３×８０ml)。合わせた有機層を塩水(３０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、赤色がかった油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)＝０.１５；Ｒｔ＝５.２０(勾配Ｉ)。
【０１２６】
ｄ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オール
１０mlのＥｔＯＡｃ中の４.７９４mmolのｐ−トルエンスルホニルクロライドの溶液を、１５mlのＥｔＯＡｃおよび２５mlの飽和水性ＮａＨＣＯ３中の４.３５８mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシエトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オールの氷冷溶液に添加する。０℃で１時間３０分間撹拌後、１００mlのＥｔＯＡｃおよび５０mlの水を添加する。有機相を分離する。水性相をＥｔＯＡｃ(５０ml)で抽出する。合わせた有機層を水(５０ml)、次いで塩水(３０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。表題化合物を、残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２  ６０Ｆ)により、黄色油状物として得る。Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)＝０.２８；Ｒｔ＝４.９７(勾配Ｉ)。
【０１２７】
ｅ)  (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
５０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の５.８２６mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｂ)の氷冷溶液に、５８.２６mmolのＴＦＡを添加し、反応混合物を０℃〜ＲＴで１５時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)で洗浄する。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)で抽出する。合わせた有機層を水(５０ml)、次いで塩水(３０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させる。粗表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｔ＝４.３８(勾配Ｉ)。
【国際調査報告】
2011500642.tif 000011
2011500642.tif 000012