(57)【要約】ガンマセクレターゼのモジュレータとして作用する四置換ベンゼン、および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療の1つまたは複数の症状の治療におけるそれらの使用が、記載される。2011507909.tif 000512
2011507909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩；
2011507909.tif 000510
式中：
Aは、CO2Hであり；
R1およびR2は、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキル（heterocycloalkylalky）、および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく、
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、またはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、または
R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよく、
または
R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく；
R6は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、
(b) (C3-C7)シクロアルキル、
(c) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(d) ヘテロシクロアルキルアルキルおよび
(e) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；
各R7は、独立して、C1-C6アルキル、アルコキシエチル、(C3-C7)シクロアルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよび(CH2)nQより選択され、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオ、アルキルスルホニルより独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく；または、2つのR7が同一のNへ結合されておりかつ両方ともアルキルである場合、それらは、一緒になって、O、S、N(H)またはN-アルキルを含有してもよい5員または6員環を形成し得；
Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-CH(R7)O-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にあり；
Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)、CH(R7)O--OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR4への二価連結基Yの結合ポイントは、右側にあり；
R3は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに
(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく；
R4は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断さていてもよいC1-C7アルキル基、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに
(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく；
R5は、以下より選択され：NO2、NH2、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6もしくはS(O)2N(R7)2、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、および(C2-C4)アルキニル、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R3およびR4の一方または両方がZである。
【請求項２】
以下式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、および式IXより選択される式を有する、請求項1記載の化合物：
2011507909.tif 000511
。
【請求項３】
式IIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
式IVを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
式Vを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
式VIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
式VIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項８】
式VIIIを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項９】
式IXを有する、請求項2記載の化合物。
【請求項１０】
R1およびR2が、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキル（heterocycloalkylalky）および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、
請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2が、独立して、H、OR6、SR6、(C2-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシルまたはオキソで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R20およびR21が、同一の炭素へ結合されている、請求項1〜9および13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、1つまたは複数のハロまたはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1〜9および12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R3が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R4が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R3が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R4が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R3がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜19および21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R4がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜20および22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Zが単環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Zが二環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Zがアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Zが置換されていてもよいフェニルである、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
Zがヘテロアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Xが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、IV、VおよびVIII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Yが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、III、VI、VIIおよびIX中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Yが-O-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Yが-S-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Yが結合である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Xが-O-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Xが-S-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Xが結合である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、およびC1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R5が、F、Cl、C1-C4アルコキシ、(C1-C4)アルキルより選択され、ここで、各アルキルは、ハロで独立して複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C2-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C3-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で同一の炭素上において置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R1およびR2の一方が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
R1およびR2の一方が、(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
R1がHである、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
R1およびR2が、Hでない場合、非置換であり、但し、R1およびR2がそれらが結合されている炭素と一緒にC3-C7環を形成する場合を除き、該環は、それら自体は非置換であるR20およびR21で置換され得る、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、SR6、NHR7、N(R7)2CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Zが、ハロゲン、C1-C6アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、S-(C1-C4)アルキルまたはS-(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはS-(C1-C3)アルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、Etまたはi-Prより独立して選択される3個までの置換基で置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、EtまたはiPrで一回置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Zが4-置換フェニルである、請求項1〜26、28〜29および31〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
実施例100〜3217より選択される化合物。
【請求項６０】
請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６１】
有効量の請求項60記載の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、神経変性障害を治療する方法。
【請求項６２】
障害がアルツハイマー病である、請求項61記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病（AD）は、認知症の最も一般的な形態である。それは、（排他的にではないが）加齢と関連する神経変性障害である。前記障害は、極度の精神衰退および最終的には死へ至る、記憶、認知、推論および判断の進行性喪失を臨床的に特徴とする。前記障害は、細胞外プラークの沈着および神経原線維変化の存在を病理学的に特徴とする。これらのプラークは、前記疾患の病因において重要な役割を果たすと考えられている。
【０００２】
これらのプラークは、695アミノ酸タンパク質である、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の生成物である、β-アミロイドペプチド（Aβ）の原線維凝集体を主に含む。APPは、最初に、β-セクレターゼによって処理され、分泌ペプチドおよび膜結合C99フラグメントが形成される。C99フラグメントは、続いて、γ-セクレターゼのタンパク質分解活性によって処理される。C99フラグメント上におけるタンパク質分解の複数の部位のために、種々のより小さなペプチド（Aβ 37-42アミノ酸）が生成される。N末端切断も見られ得、例えば、Aβ(4-42、11-42)、本明細書において使用される場合は便宜上Aβ40およびAβ42は、これらのN末端切断ペプチドを組み入れる。分泌されると、Aβペプチドは、最初に可溶性凝集体を形成し、これらは、最終的に、不溶性の沈着物およびプラークを形成する。Aβ42は、最も神経毒性であると考えられ、より短いペプチドは、凝集しプラークを形成する傾向が低い。脳内のAβプラークはまた、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（dementia pugilistisca）、封入体筋炎およびダウン症候群と関連している。
【０００３】
γ-セクレターゼは、4つのタンパク質：Aph1、ニカストリン（Nicastrin）、プレセニリン（Presenillin）およびPen-2の会合体である（De Strooper 2003, Neuron 38, 9を検討のこと）。Aβ42は、これらの成分の1つであるプレセニリンにおいて特定の突然変異を有する患者において、選択的に増加される。これらの突然変異は、早発型家族性ADと相関性がある。Aβ42の低下を生じさせるγ-セクレターゼの阻害は、薬学会では望ましい活性であり、多数の阻害剤が見出された；例えば、Thompsonら（Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2357-63）、Shawら（Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 17, 511-16）およびAsberomら（Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2007, 15, 2219-2223）。しかし、γ-セクレターゼの基質、例えばNotch、を処理するγ-セクレターゼ複合体に起因す阻害は、副作用がないわけではなく、これらのいくつかは、C99以外のる。より望ましいアプローチは、Notchなどの基質に対するγ-セクレターゼの活性に顕著に影響を与えることなく、より短いペプチドのほうを選ぶように、Aβ42を低下させる様式で、γ-セクレターゼ複合体のタンパク質分解活性を調節することである。
【０００４】
γ-セクレターゼの調節を示した化合物としては、特定の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えば、フルルビプロフェンが挙げられる（Stock et al Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2219-2223）。γ-セクレターゼの調節によってAβ42を減少させると記載された薬剤を開示している他の刊行物としては、以下が挙げられる：WO 04/074232、WO 05/054193、Perreto et al Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 5705-20、WO05/108362、WO 06/008558、WO 06/021441、WO 06/041874、WO 06/045554、WO04110350、WO 06/043964、WO 05/115990、EP1847524、WO 07/116228、WO 07/110667、WO 07/124394、EP184752、EP 01849762、WO 07/125364。
【発明の概要】
【０００５】
概要
式（I）および（II）の四置換ベンゼン化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に記載される：
2011507909.tif 000003
式中：
Aは、CO2Hまたはテトラゾールであり；
R1およびR2は、独立して、以下より選択され：(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキ（heterocycloalkylalky）、および(p) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく、
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、またはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、
または
R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
または
R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
R6は、以下より選択され：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、
(b) (C3-C7)シクロアルキル、
(c) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(d) ヘテロシクロアルキルアルキおよび
(e) (CH2)nQ、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく；
R7は、独立して、アルキル、アルコキシエチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは(CH2)nQより選択され、ここで、n＝0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオ、アルキルスルホニルより独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく；または、2つのR7が同一のNへ結合されておりかつ両方ともアルキルである場合、それらは、一緒になって、O、S、N(H)またはN-アルキルを含有してもよい5員または6員環を形成し得；
Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にあり；
Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR4への二価連結基Yの結合ポイントは、右側にあり；
R3は、以下であり：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、または
(d) 基Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。R3が5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系である場合、結合部位は、単環式または二環式環系の炭素原子または窒素原子のいずれかにおいてであり得、但し、3個のみの結合が窒素に対して作られ；
R4は、以下であり：
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断さていてもよいC1-C7アルキル基、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、または
(d) 基Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。R4が5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系である場合、結合部位は、単環式または二環式環系の炭素原子または窒素原子のいずれかにおいてであり得、但し、3個のみの結合が窒素に対して作られ；
R5は、以下より選択され：NO2、NH2、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6、S(O)2N(R7)2、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-O(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、および(C2-C4)アルキニル、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R3およびR4の一方または両方がZである。
【０００６】
一態様において、R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。別の態様において、R1は水素であり、R2はF、R6、OH、OR6、SR6、NHR7、N(R7)2  NHC(O)R6、NHCO2R6であり、ここで、R6およびR7は、前に定義される通りである。さらなる態様において、R1は水素であり、R2はR6、OR6またはSR6である。さらなる態様において、R1は水素であり、R2はアルキル、アルコキシまたはチオアルキルである。別の態様において、R1は水素であり、R2はR6である。さらなる態様において、R1は水素であり、R2はC1-C4アルキルである。
【０００７】
一態様において、Xは、結合である。別の態様において、Xは、-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある。別の態様において、Xは、-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、CH2O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)NH-または-C(O)N(R7)-である。さらなる態様において、Xは、-O-、-S(O)2-、-S(O)2N(H)-または-S(O)2N(R7)-である。別の態様において、Xは、-O-または-S(O)2-である。
【０００８】
一態様において、Yは、結合である。別の態様において、Yは、-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある。別の態様において、Yは、-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-CH2O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)NH-または-C(O)N(R7)-である。さらなる態様において、Yは、-O-、-S(O)2-、-S(O)2N(H)-または-S(O)2N(R7)-である。別の態様において、Yは、-O-または-S(O)2-である。
【０００９】
一態様において、R3は、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって中断されていてもよいC1-C7アルキル基である。別の態様において、R3は、C1-C7アルキル基である。さらなる態様において、R3はC1-C4アルキル基であり、例としては、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、R3はシクロアルキルアルキル基であり、例としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、R3はヘテロシクロアルキルアルキルである。別の態様において、R3は、上記に定義される通りの基Zであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。後者の態様において、Zは、完全に飽和、部分的に飽和または芳香族でさらにあり得る単環式または二環式環系を含む。完全に飽和されている単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、シクロヘキシル、シクロペンタニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和されている単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ジヒドロフラニルおよびテトラヒドロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピペリジニル。芳香族である単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル（pyrrazolyl）、チオフェン-イル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジゾリル（thiadizolyl）、トリアゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。完全に飽和されている二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、デカリニル、デカヒドロキノリニルおよびデカヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和されている二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族である二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、ナフチル（napthyl）、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアジアゾリルおよびイミダゾピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる一態様において、単環式または二環式環系は、2個までの窒素原子および1個までの硫黄または酸素原子を含む。
【００１０】
一態様において、R4は、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって中断されていてもよいC1-C7アルキル基である。別の態様において、R4はC1-C7アルキル基である。さらなる態様において、R4はC1-C4アルキル基であり、例としては、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、R4はシクロアルキルアルキル基であり、例としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、R4はヘテロシクロアルキルアルキルである。別の態様において、R4は、上記に定義される通りの基Zであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。後者の態様において、Zは、完全に飽和、部分的に飽和または芳香族でさらにあり得る単環式または二環式環系を含む。完全に飽和されている単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、シクロヘキシル、シクロペンタニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和されている単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ジヒドロフラニルおよびテトラヒドロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピペリジニル。芳香族である単環式環系の例としては、5〜6員の環系、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル（pyrrazolyl）、チオフェン-イル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジゾリル（thiadizolyl）、トリアゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。完全に飽和されている二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、デカリニル、デカヒドロキノリニルおよびデカヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和されている二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族である二環式環系の例としては、9〜10員の二環式環系、例えば、ナフチル（napthyl）、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアジアゾリルおよびイミダゾピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる一態様において、単環式または二環式環系は、2個までの窒素原子および1個までの硫黄または酸素原子を含む。
【００１１】
他の態様は、R1、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りである、式III、IV、V、およびVIの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
2011507909.tif 000004
【００１２】
他の態様は、R1、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りである、式VII、VIII、IX、およびXの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
2011507909.tif 000005
【００１３】
他の態様は、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R1が水素である、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R3、R4、R5およびZが上記に定義される通りであり、R1が水素であり、R2がC1-C4アルキルである、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。
【００１４】
他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-、-OCH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2N(R7)-および-N(R7)S(O)2-より選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-、-S(O)2-および-S(O)2N(R7)より選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。別の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-およびS(O)2N(R7)より選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。さらなる態様は、R1、R2、R3、R4、R5、およびZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合および-O-より選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。
【００１５】
他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、シクロアルキルアルキルならびにヘテロシクロアルキルアルキルより独立して選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、独立して、C1-C4アルキルおよびシクロプロピルメチルより選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、Zが上記に定義される通りであり、X、Yが、独立して、結合、-S-、-SO2-および-O-より選択され、R3およびR4が、独立して、C1-C4アルキルおよびシクロプロピルメチルより選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、独立して、Zが上記に定義される通りである基Zより選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。
【００１６】
他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、XおよびYが上記に定義される通りであり、Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有するフェニル環である、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、XおよびYが上記に定義される通りであり、Zが、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。
【００１７】
他の態様は、R1、R2、R3、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5がNO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6またはS(O)2N(R7)2である、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5がアリールまたはヘテロアリールである、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5が塩素またはフッ素である、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。
【００１８】
他の態様は、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R1が水素である、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R3、R4、R5およびZが上記に定義される通りであり、R1が水素であり、R2がC1-C4アルキルである、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。
【００１９】
他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-、-OCH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)2N(R7)-および-N(R7)S(O)2-より選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-、-S(O)2-および-S(O)2N(R7)より選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合、-O-およびS(O)2N(R7)より選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、ならびにZが上記に定義される通りであり、XおよびYが、独立して、結合および-O-より選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。
【００２０】
他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより独立して選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、独立して、C1-C4アルキルおよびシクロプロピルメチルより選択される、式III、IV、V、およびVIの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、Zが上記に定義される通りであり、X、Yが、独立して、結合、-S-、-SO2-および-O-より選択され、R3およびR4が、独立して、C1-C4アルキルおよびシクロプロピルメチルより選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R5、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R3およびR4が、独立して、Zが上記に定義される通りである基Zより選択される、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。
【００２１】
他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、XおよびYが上記に定義される通りであり、Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有するフェニル環である、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R3、R4およびR5、XおよびYが上記に定義される通りであり、Zが、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系が、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有する環を有していてもよい、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。
【００２２】
他の態様は、R1、R2、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5がNO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6またはS(O)2N(R7)2である、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5がアリールまたはヘテロアリールである、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。他の態様は、R1、R2、R4、X、YおよびZが上記に定義される通りであり、R5が塩素またはフッ素である、式VII、VIII、IX、およびXの化合物を含む。
【００２３】
式I〜IXの化合物は、γ-セクレターゼの活性を変化させると予想され、アルツハイマー病および他の神経変性障害の治療に有用であると予想される。
【００２４】
別の態様において、AはCO2Hである。
【００２５】
別の態様において、式(I)の化合物が選択される。
【００２６】
別の態様において、式(II)の化合物が選択される。
【００２７】
別の態様において、式(III)の化合物が選択される。
【００２８】
別の態様において、式(IV)の化合物が選択される。
【００２９】
別の態様において、式(V)の化合物が選択される。
【００３０】
別の態様において、式(VI)の化合物が選択される。
【００３１】
別の態様において、式(VII)の化合物が選択される。
【００３２】
別の態様において、式(VIII)の化合物が選択される。
【００３３】
別の態様において、式(IX)の化合物が選択される。
【００３４】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、もしくは-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルより選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は、同時にはHではなく、
または、
R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
または、
R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【００３５】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。
【００３６】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C1-C6)アルキルより選択され、ここで、アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。
【００３７】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C3-C6)アルキルより選択され、ここで、アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。
【００３８】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、n-プロピル、iso-プロピル、iso-ブチル、n-ブチル、iso-ペンチル、およびn-ペンチルより選択され、ここで、アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。
【００３９】
別の態様において、R1はHである。
【００４０】
別の態様において、R1はHであり、R2はn-プロピルである。
【００４１】
別の態様において、R1はHであり、R2はiso-ブチルである。
【００４２】
別の態様において、R1はHであり、R2はn-ブチルである。
【００４３】
別の態様において、R1はHであり、R2はiso-ペンチルである。
【００４４】
別の態様において、R1はHであり、R2はn-ペンチルである。
【００４５】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、ここで、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。
【００４６】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C0-C1)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、ここで、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。
【００４７】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、(C0-C1)アルキル-(C3-C5)シクロアルキルより選択され、ここで、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、但し、R1およびR2は同時にはHではない。
【００４８】
別の態様において、R1はHであり、R2は、シクロペンチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルより選択される。
【００４９】
別の態様において、R1はHであり、R2はシクロペンチルである。
【００５０】
別の態様において、R1はHであり、R2はシクロプロピルメチルである。
【００５１】
別の態様において、R1はHであり、R2はシクロブチルメチルである。
【００５２】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
または
R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【００５３】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【００５４】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【００５５】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【００５６】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、シクロブチル環を形成する。
【００５７】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、シクロペンチル環を形成する。
【００５８】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。
【００５９】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【００６０】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で同一の炭素原子上において置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【００６１】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[3.3]ヘプタンまたはスピロ[3.4]オクタン環系を形成する。
【００６２】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、スピロ[2.3]ヘキサン環系を形成する。
【００６３】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、スピロ[3.3]ヘプタン環系を形成する。
【００６４】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、スピロ[3.4]オクタン環系を形成する。
【００６５】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、5,5-二置換スピロ[2.3]ヘキサン環系を形成する。
【００６６】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、2,2-二置換スピロ[3.3]ヘプタン環系を形成する。
【００６７】
別の態様において、R1およびR2は、一緒になって、2,2-二置換スピロ[3.4]オクタン環系を形成する。
【００６８】
別の態様において、R1およびR2は、独立して、H、F、OH、OR6、SR6、NHR7、N(R7)2  NHC(O)R6またはNHCO2R6より選択され、但し、R1およびR2は同時にはHではない。
【００６９】
別の態様において、R1およびR2は、Hでない場合、非置換であり、但し、R1およびR2がそれらが結合されている炭素と一緒にC3-C7環を形成する場合を除き、該環は、それら自体は非置換であるR20およびR21で置換され得る。
【００７０】
別の態様において、R1およびR2は、Hでない場合、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで一回または複数回独立して置換されていてもよい。
【００７１】
別の態様において、R1およびR2は、Hでない場合、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで一回または複数回独立して置換されている。
【００７２】
別の態様において、R6は、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００７３】
別の態様において、R6は、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキルである。
【００７４】
別の態様において、R6は、(C3-C7)シクロアルキルである。
【００７５】
別の態様において、R6は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである。
【００７６】
別の態様において、R6は、ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００７７】
別の態様において、R6は、(CH2)nQである。
【００７８】
別の態様において、R6は、-CH2-Qである。
【００７９】
別の態様において、Qは、アリールである。
【００８０】
別の態様において、Qは、ヘテロアリールである。
【００８１】
別の態様において、Qは、単環式ヘテロアリールである。
【００８２】
別の態様において、Qは、二環式ヘテロアリールである。
【００８３】
別の態様において、Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-もしくは-CH2SCH2-より選択される二価連結基である。
【００８４】
別の態様において、Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、もしくは-CH2CH2Oより選択される二価連結基である。
【００８５】
別の態様において、Xは、結合、または-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-もしくは-CH2CH2-より選択される二価連結基である。
【００８６】
別の態様において、Xは、結合、または-S-、-SCH2-、CH2S-もしくは-CH2SCH2-より選択される二価連結基である。
【００８７】
別の態様において、Xは、結合、または-O-もしくは-S-より選択される二価連結基である。
【００８８】
別の態様において、Xは、結合である。
【００８９】
別の態様において、Xは、二価連結基-O-である。
【００９０】
別の態様において、Xは、二価連結基-S-である。
【００９１】
別の態様において、Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-もしくは-CH2SCH2-より選択される二価連結基である。
【００９２】
別の態様において、Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、もしくは-CH2CH2Oより選択される二価連結基である。
【００９３】
別の態様において、Yは、結合、または-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-もしくは-CH2CH2-より選択される二価連結基である。
【００９４】
別の態様において、Yは、結合、または-S-、-SCH2-、CH2S-もしくは-CH2SCH2-より選択される二価連結基である。
【００９５】
別の態様において、Yは、結合、または-O-もしくは-S-より選択される二価連結基である。
【００９６】
別の態様において、Yは、結合である。
【００９７】
別の態様において、Yは、二価連結基-O-である。
【００９８】
別の態様において、Yは、二価連結基-S-である。
【００９９】
別の態様において、R3は、C1-C4アルキル基である。
【０１００】
別の態様において、R3は、C1-C3アルキル基である。
【０１０１】
別の態様において、R3は、C2-C3アルキル基である。
【０１０２】
別の態様において、R3は、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、トリフルオロエチル、またはトリフルオロプロピルより選択される。
【０１０３】
別の態様において、R3は、エチルである。
【０１０４】
別の態様において、R3は、n-プロピルである。
【０１０５】
別の態様において、R3は、iso-プロピルである。
【０１０６】
別の態様において、R3は、トリフルオロエチルである。
【０１０７】
別の態様において、R3は、トリフルオロプロピルである。
【０１０８】
別の態様において、R3は、(C4-C10)シクロアルキルアルキル基である。
【０１０９】
別の態様において、R3は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。
【０１１０】
別の態様において、R3は、(C3-C7)シクロアルキル基である。
【０１１１】
別の態様において、R3は、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。
【０１１２】
別の態様において、R3は、(C1)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。
【０１１３】
別の態様において、R3は、(C1)アルキル-(C3-C4)シクロアルキル基である。
【０１１４】
別の態様において、R3は、シクロプロピルメチル基である。
【０１１５】
別の態様において、R3は、シクロブチルメチル基である。
【０１１６】
別の態様において、R3は、ヘテロシクロアルキルアルキル基である。
【０１１７】
別の態様において、R3は、基Zによって示される。
【０１１８】
別の態様において、R3は、シクロプロピルメチルではない。
【０１１９】
別の態様において、Zは、単環式である。
【０１２０】
別の態様において、Zは、二環式である。
【０１２１】
別の態様において、Zは、ヘテロアリールである。
【０１２２】
別の態様において、Zは、非置換ヘテロアリールである。
【０１２３】
別の態様において、Zは、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイル（oxadiazoyl）、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルまたはベンゾ[d]チアゾリルである。
【０１２４】
別の態様において、Zは、ベンゾ[b]チオフェニルまたはベンゾ[d]チアゾリルである。
【０１２５】
別の態様において、Zは、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルまたはベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである。
【０１２６】
別の態様において、Zは、ベンゾ[b]チオフェニルである。
【０１２７】
別の態様において、Zは、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである。
【０１２８】
別の態様において、Zは、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである。
【０１２９】
別の態様において、Zは、ベンゾ[d]チアゾリルである。
【０１３０】
別の態様において、Zは、アリールである。
【０１３１】
別の態様において、Zは、置換フェニルである。
【０１３２】
別の態様において、Zは、4-置換フェニルである。
【０１３３】
別の態様において、Zは、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１３４】
別の態様において、Zは、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、SR6、NHR7、N(R7)2CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１３５】
別の態様において、Zは、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
別の態様において、Zは、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１３７】
別の態様において、Zは、ハロゲン、C1-C6アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１３８】
別の態様において、Zは、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、S-(C1-C4)アルキルまたはS-(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１３９】
別の態様において、Zは、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはS-(C1-C3)アルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１４０】
別の態様において、Zは、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、Et、iPrで置換されている。
【０１４１】
別の態様において、Zは、Fで置換されている。
【０１４２】
別の態様において、Zは、Clで置換されている。
【０１４３】
別の態様において、Zは、C1-C3アルキルで置換されている。
【０１４４】
別の態様において、Zは、(C3-C6)シクロアルキルで置換される。
【０１４５】
別の態様において、Zは、CF3で置換される。
【０１４６】
別の態様において、Zは、C1-C4アルコキシで置換される。
【０１４７】
別の態様において、Zは、S-(C1-C3)アルキルで置換される。
【０１４８】
別の態様において、R4は、C1-C7アルキル基である。
【０１４９】
別の態様において、R4は、C1-C4アルキル基である。
【０１５０】
別の態様において、R4は、C1-C3アルキル基である。
【０１５１】
別の態様において、R4は、C2-C3アルキル基である。
【０１５２】
別の態様において、R4は、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、トリフルオロエチル、またはトリフルオロプロピルより選択される。
【０１５３】
別の態様において、R4は、エチルである。
【０１５４】
別の態様において、R4は、n-プロピルである。
【０１５５】
別の態様において、R4は、iso-プロピルである。
【０１５６】
別の態様において、R4は、トリフルオロエチルである。
【０１５７】
別の態様において、R4は、トリフルオロプロピルである。
【０１５８】
別の態様において、R4は、(C4-C10)シクロアルキルアルキル基である。
【０１５９】
別の態様において、R4は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。
【０１６０】
別の態様において、R4は、(C3-C7)シクロアルキル基である。
【０１６１】
別の態様において、R4は、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。
【０１６２】
別の態様において、R4は、(C1)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル基である。
【０１６３】
別の態様において、R4は、(C1)アルキル-(C3-C4)シクロアルキル基である。
【０１６４】
別の態様において、R4は、シクロプロピルメチル基である。
【０１６５】
別の態様において、R4は、シクロブチルメチルである。
【０１６６】
別の態様において、R4は、ヘテロシクロアルキルアルキル基である。
【０１６７】
別の態様において、R4は、基Zによって示される。
【０１６８】
別の態様において、R4は、シクロプロピルメチルではない。
【０１６９】
別の態様において、R5は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルコキシ、SR6、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル（cycloalkly）または(C2-C4)アルキニルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキル（cycloalkly）は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【０１７０】
別の態様において、R5は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルコキシ、SR6、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル（cycloalkly）または(C2-C4)アルキニルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキル（cycloalkly）は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【０１７１】
別の態様において、R5は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【０１７２】
別の態様において、R5は、F、Cl、Br、CN、C1-C3アルコキシ、-S-(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
【０１７３】
別の態様において、R5は、F、Cl、BrまたはCNである。
【０１７４】
別の態様において、R5は、FまたはClである。
【０１７５】
別の態様において、R5は、Fである。
【０１７６】
別の態様において、R5は、Clである。
【０１７７】
別の態様において、R5は、Brである。
【０１７８】
別の態様において、R5は、CNである。
【０１７９】
別の態様において、R5は、C1-C3アルコキシ  -S-(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アルキルである。
【０１８０】
別の態様において、R5は、C1-C3アルコキシである。
【０１８１】
別の態様において、R5は、トリフルオロエトキシまたはトリフルオロプロポキシである。
【０１８２】
別の態様において、R5は、(C1-C3)アルキルである。
【０１８３】
別の態様において、R5は、CF3である。
【０１８４】
別の態様において、R5は、-S-(C1-C3)アルキルである。
【０１８５】
別の態様において、R5は、-S-Me、-S-Etまたは-S-CH2CF3である。
【０１８６】
別の態様において、R5は、SR6である。
【０１８７】
別の態様において、R5は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C4)アルキニル、または-(C3-C7)シクロアルキルである。
【０１８８】
別の態様において、R5は、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである。
【０１８９】
別の態様において、R5は、(C2-C4)アルキニルである。
【０１９０】
別の態様において、R5は、トリフルオロエチニル（trifluroethynyl）である。
【０１９１】
別の態様において、R5は、(C3-C7)シクロアルキルである。
【０１９２】
別の態様において、R5は、シクロプロピルである。
【０１９３】
別の態様において、R5は、NO2またはNH2である。
【０１９４】
別の態様において、R5は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１９５】
別の態様において、化合物は、実施例100〜3217より選択される化合物である。
【０１９６】
別の態様において、本開示に記載されるラセミ化合物が選択される。
【０１９７】
別の態様において、前述の態様の単一のエナンチオマーが選択される。
【０１９８】
別の態様において、前述の態様の立体配置（R）の単一のエナンチオマーが選択される。
【０１９９】
別の態様において、前述の態様の立体配置（S）の単一のエナンチオマーが選択される。
【０２００】
別の態様において、式（I〜IX）の化合物の溶媒和物が選択される。
【０２０１】
別の態様において、式（I〜IX）の化合物の多形が選択される。
【０２０２】
別の態様において、前述の態様の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【０２０３】
別の態様において、有効量の前述の態様の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、神経変性障害を治療する方法。
【０２０４】
別の態様において、有効量の前述の態様の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法。
【０２０５】
その場合、式（I〜IX）の化合物は、不斉中心を含有し得、異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。全てのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態が、本明細書に包含される。
【０２０６】
本開示における化合物、例えば、式I〜IXの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。句「薬学的に許容される」は、無機および有機塩基ならびに無機および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基および酸から作製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛を含む。有機塩基から誘導される塩は、アンモニア、第1級（例えば、トロメタミン）、第2級および第3級アミン、ならびにアミノ酸（例えば、リジン）を含む。無機酸から誘導される塩は、硫酸、塩化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸を含む。有機酸から誘導される塩は、C1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸およびクエン酸、ならびにアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、ならびにアリールスルホン酸、例えば、p-トルエン（para-tolouene）スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。塩の詳細なリストについては、P.H.Stahl and C.G. Wermuth (eds.) “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use” Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8) を参照のこと。
【０２０７】
化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、溶媒和物の形態であり得る。これは、式（I〜IX）の化合物が、それが溶媒分子を結晶格子中に組み入れる様式で結晶化する場合に生じる。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水（水和物）、MeOH、EtOH、iPrOH、およびアセトンである。式I〜IXは、描かれる化合物の全ての溶媒和物を包含する。
【０２０８】
本開示における化合物は、多形として公知の異なる結晶形で存在し得る。
【０２０９】
当業者は、ある化学基は、多数の互変異性形態で存在し得ることを認識する。本開示の範囲は、このような互変異性形態の全てを含むように意図される。例えば、テトラゾールは、2つの互変異性形態、1-Hテトラゾールおよび2-Hテトラゾールで存在し得る。これを下記の図に描く。この例は、互変異性形態の範囲における限定であるようには意図されない。
2011507909.tif 000006
【０２１０】
当業者は、ある求電子性ケトンは、水和形態で存在し得ることを認識する。本開示の範囲は、このような水和形態の全てを含む。例えば、トリフルオロメチルケトンは、カルボニル基への水の付加によって、水和形態で存在し得る。これを下記の図に描く。この例は、水和形態の範囲における限定であるようには意図されない。
2011507909.tif 000007
【０２１１】
下記の実施例および作製において使用される略語は、以下を含む：
Aβ      アミロイドベータ
ABL      Aβ低下
Ac      アシル（Me-C(O)-）
AD      アルツハイマー病
APP      アミロイド前駆体タンパク質
Bn      ベンジル
b/p      脳／血漿
BSA      ウシ血清アルブミン
c      シクロ
calcd.      計算値
cBu      シクロブチル（cylcobutyl）
c-Bu      シクロブチル（cylcobutyl）
cmax      最大濃度
cPr      シクロプロピル
c-Pr      シクロプロピル
CHAPS      3-[3-コラミドプロピル)-ジメチル-アンモニオ]-1-プロパンスルホネート
CTF      カルボキシ末端フラグメント
CSF      脳脊髄液
DAPT      N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニル-2-フェニル]グリシン-1,1-ジメチルエチルエステル
DCC      N.N’,ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA      ジエチルアミン
DIEA      ジイソプロピルエチルアミン
DMAP      4-ジメチルアミノピリジン
DMF      ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
Dppf      1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC      1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA      エチレンジアミン四酢酸
ELISA      酵素結合イムノソルベント検定法
Et3N      トリエチルアミン
Eq.      当量
g      グラム
HOBt      1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC      高圧液体クロマトグラフィー
h      時間
hr      時間
i.vまたはIV.      静脈内
KHMDS      カリウムヘキサメチルジシラジド（potassium hexamethydisilazide）
LC-MS      液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA      リチウムジイソプロピルアミド
m      多重線
MeOH      メチルアルコールまたはメタノール
m      メタ
mcpba      m-クロロ過安息香酸
min      分
mmol      ミリモル
mmole      ミリモル
ul      マイクロリットル
μl      マイクロリットル
Ms      メシラート
MS      質量分析
MW      分子量（全ての値が±0.05である）
n      ノルマル
NBS      N-ブロモスクシンイミド
NCS      N-クロロスクシンイミド
NIS      N-ヨードスクシンイミド
NMR      核磁気共鳴
NMM      N-メチルモルホリン
NSAIDS      非ステロイド性抗炎症薬
o      オルト
o/n      一晩
p      パラ
PBS      リン酸緩衝生理食塩水
PEPPSI      1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
PhNTf2      1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
POPd      二水素ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニト-kp)パラダート(2-)
p.s.i.      ポンド／平方インチ
PPAA      1-プロパンホスホン酸環状無水物
PyBOP（登録商標）      ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PK      薬物動態
RT（またはrt）      室温（約20〜25℃）
s      一重線
sat.      飽和
sec      第2級
t      三重線
tert      第3級
TBAF      フッ化テトラブチルアンモニウム
TFA      トリフルオロ酢酸
THF      テトラヒドロフラン
TMB      3,3' 5,5'テトラメチルベンジジン
TMS      トリメチルシリル
Tf      トリフラート
Ts      トシラート
v/v      体積／体積
wt/v      重量／体積
【図面の簡単な説明】
【０２１２】
【図１】Solutol HS 15：エタノール：水（15：10：75）製剤において30 mg/kgで1用量与える場合の、C57BL/6マウスへの実施例1301（2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸）の投与後のAβに対する望ましい効果を実証している（3時間でAβを測定）。
【発明を実施するための形態】
【０２１３】
詳細な説明
式IおよびII内の化合物、ならびに該化合物を製造する方法、およびアルツハイマー病の1つまたは複数の症状を治療するために該化合物を使用する方法を下記に記載する。本開示の化合物は、ガンマセクレターゼモジュレータ（GSM）、即ち、γ-セクレターゼによって生成されるAβペプチドの相対レベルをシフトするように作用する化合物である。ある場合、前記化合物は、生成されるAβペプチドの総レベルを顕著に変化させることなく、γ-セクレターゼによって生成されるAβペプチドの相対レベルを変える。
【０２１４】
一般的な反応スキーム
式IおよびIIの四置換ベンゼン化合物は、確立された有機合成手順を使用して、有機合成の当業者によって、公知のフルオロニトロベンゼンおよびクロロニトロベンゼン出発材料、例えば、2,4-ジフルオロニトロベンゼン、4-フルオロ-2-シアノ-ニトロベンゼン、3-ニトロ-4-クロロベンゼン、2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン、2,4,5-トリクロロニトロベンゼンから、または代わりに4-ヒドロキシフェニルおよび4-アミノフェニル酢酸出発材料から、多段階の有機合成経路によって作製され得る。
【０２１５】
式IおよびIIの化合物に共通の1位の酢酸部分が、遊離酸自体としてまたはそのエステル誘導体として、4-ヒドロキシフェニル酢酸または4-ヒドロキシフェニル酢酸エステル出発材料の場合、既に存在している。4-フルオロニトロベンゼン出発材料または中間体の場合、酢酸部分は、非置換マロン酸エステル（例えば、マロン酸ジエチル）またはR1基を既に有するマロン酸エステル誘導体（例えば、2-イソブチルマロン酸ジエチル）での4-フルオロ基の標準的な芳香族求核置換によって、導入され得る。X-R3およびY-R4基またはX-R3およびY-R4へさらに合成される中間体基の導入は、それぞれ、式IおよびIIへの途中での好適な出発材料または中間体中の好適な3または4位の官能基の置換または操作によって行われ得る。XまたはYが結合である場合、3または4位のハロゲンまたはトリフラート基は、炭素−炭素結合形成反応、典型的に、Suzukiカップリング反応によって、アリールまたはヘテロアリール基で置き換えられる。XまたはYがO、SまたはNである場合、3または4位のハロゲン（例えば、2,4-ジフルオロニトロベンゼン出発材料の対応の2-フルオロ基）置換反応は、好適な溶媒（例えば、DMF）中においてHO-R3またはHS-R3またはH2N-R3および塩基（例えば、NaH、K2CO3）を使用して行われる。XまたはYが-S(O)-または-S(O2)-である化合物は、XまたはYがSである化合物の酸化によって作製される。XまたはYが-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R5)-である化合物は、Sandmeyer反応による3または4位のニトロ基（例えば、ニトロベンゼン出発材料のニトロ基）のスルホニルクロリドへの変換、続いての対応のアミンの付加によって、作製され得る。XまたはYがN(H)S(O)2-または-N(R5)S(O)2-である化合物は、3または4位のニトロ基の対応のアニリンへの還元、続いての対応のスルホニルクロリドとの反応によって、作製され得る。XまたはYがNHC(O)-または-N(R5)C(O)-である化合物は、3または4位のニトロ基の対応のアニリンへの還元、続いての対応のカルボン酸クロリドとの反応によって、作製され得る。XまたはYが-C(O)-である化合物は、直接、3または4位のシアノ基への有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬または有機リチウム）の付加によって、または、3または4位のカルボキサルデヒド基への有機金属試薬の付加、続いての酸化によって、2段階シーケンスで、作製され得る。XまたはYが-C(O)NH-またはC(O)N(R5)-)-である化合物は、3または4位のカルボン酸への対応のアミンの付加によって作製され得、次に、これは、3または4位のシアノ基の加水分解によって作製され得る。2-フルオロ-1-ニトロベンゼン中間体の芳香族求核置換、または対応のアルキルブロミドまたはトリフラートでの3または4-ヒドロキシベンゼン中間体のアルキル化のいずれかが、R4基がOCH2CF3、C2-C4アルコキシ、またはシクロプロピルオキシメチルである式IおよびIIの化合物を作製するために使用され得る。R4基が炭素−炭素結合によって結合されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である化合物は、Suzukiカップリング反応によって作製され得る。このプロセスにおいて、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはホウ酸エステルが、3または4位のハロゲンまたはトリフラート基を有する中間体化合物と反応させられる。この方法は、アリールまたはヘテロアリール基でのハロゲンまたはトリフラート基の置き換えを生じさせ���アリールまたはヘテロアリール基は、その時、ボロン酸またはエステル基を以前有していた炭素原子において中間体へ結合される。R4基が炭素−窒素結合によって結合されたヘテロアリール基である化合物は、Ulman反応または銅触媒反応条件下で、酸性N-H基を有するヘテロ芳香族ヘテロ環と3または4-ヨード中間体とを反応させることによって、作製され得る。
【０２１６】
A＝テトラゾールである式IおよびIIの化合物は、それらの対応のニトリルA＝CNから作製され得、これらは、その作製が上述されている対応の第1級アミドA＝CONH2の脱水によって入手可能である。従って、任意でDMF、THFまたはDMSOなどの溶媒と共に、20〜100℃の温度で、アジ化ナトリウムまたはトリブチルスタニルアジド（Bu3SnN3）などのアジドでの前記ニトリルの処理を行う。
【０２１７】
R1がR8  アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9  水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、YがOであり、Xが結合であり、R3がZであり、R4およびR5が前述される通りであり、従って、一般式XXIVを有する、式IIIの本開示の化合物は、一般的に、スキーム1に描かれるように作製され得る。
【０２１８】
2011507909.tif 000008
【０２１９】
従って、スキーム1に描かれるように、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルR8基は、第1工程において、エチル4-ベンジルオキシフェニルアセテートを水素化ナトリウムなどの1当量の好適な脱プロトン化塩基で好適な有機溶媒中において処理し、続いて、イソブチルブロミドなどの対応の反応性アルキルブロミドR8Brを添加することによって導入され、R9が水素であるXXが得られる。第2のアルキルまたはアラルキルが存在する場合、このアルキル化工程は、アルキル化剤としてR9Brを使用して繰り返される。スピロ環式環がR8およびR9によって形成される場合（例えば、シクロプロピル）、好適なジブロミド（例えば、シクロプロピルの場合、ジブロモエタン）が使用される。次いで、ベンジル基が、標準的な接触水素化条件下で除去され、得られたフェノールが酢酸中において臭素で処理され、ブロモフェノール中間体XXIが得られる。次いで、XXIのニトロ化によってニトロフェノール中間体XXIIが得られ、これは、次いで、アルキルまたはアリールハライドR4-Xとの標準的な塩基媒介脂肪族または芳香族求核置換反応へ供され、中間体XXIIIが得られ、ここで、R4は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。次いで、これに、標準的な反応によるZ基の導入が続く。このような反応は、Zが炭素−炭素結合によって連結されている場合は、ホスフィン配位子（例えば、Pd(PPh3)4またはテトラキストリフェニルホスフィン）を典型的に有する好適なパラジウム（0）触媒を使用しての、置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体Z-B(OH)2の十分に確立されたSuzukiカップリングによって、Zが窒素−炭素結合によって連結されているヘテロアリール環の場合は、活性N-H基を有するヘテロアリール環の銅（例えば、CuI）媒介Ulman型カップリングによって、例示される。
【０２２０】
2011507909.tif 000009
【０２２１】
Z基の導入後、ニトロ基は、任意の数の標準的な反応条件（例えば、SnCl2還元）によって対応のアニリンへ変換される。これに、得られたアニリンのジアゾニウム塩への変換が続き、これは次いで、R5がF、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシまたはSR6である場合は、好適な銅塩、即ち、CuCl、CuBr、CuCNまたは求核剤、即ち、水、アルコールまたはチオールを使用することによって、直接、R5へ、または、続いての工程において、例えば、R5がS(O)2R6である場合は、チオールカップリングの生成物の（例えば、MCPBAでの）酸化；例えば、R5がヘテロアリールである場合は、臭化物生成物のSuzukiカップリング；例えば、R5がS(O)2N(R7)2である場合は、CuCl/SO2条件によって得られる中間体スルホニルクロリドのアミンHN(R7)2での処理；例えば、R5がCF3である場合は、ヨウ化物生成物のBurtonトリフルオロメチル化反応（Burton, D. J.; Wiemers, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5014および1986, 108, 832；Miller, J.A., Coleman, M. C.; Matthews, R. S. J. Org. Chem. 1993, 58, 2637）において、「インサイチュで」変換される。標準的なエステル加水分解によって、式XXIVの化合物が得られる。
【０２２２】
R1がOH、OR6、SR6、NHR7、N(R7)2  NHC(O)R6またはNHCO2R6であり；R2がHであり；YがOであり、Xが結合であり、R3がZであり、R4およびR5が前述される通りであり、従って、一般式XXVIIを有する、式IIIの本開示の化合物は、一般的に、スキーム2に描かれるように作製され得る。従って、スキーム2に描かれるように、例えばN-ブロモスクシンイミド（NBS）での、スキーム1に従って作製された一般式XXVの中間体の臭素化によって、中間体XXVIが得られる。続いての工程において、Br原子は、好適なアルコキシド、チオラートまたはマスクされたアミン求核剤（例えば、アジドまたはN3）によって置き換えられる。後者の反応の生成物は、直接、エステル加水分解へ供されるか、または、任意の工程（例えば、マスクされたアミンをアミノ基へ変換し、続いて、還元的アミノ化を行い、モノまたはジアルキルアミン誘導体を得、任意で、このようなアミン誘導体をアシル化またはカルバモイル化すること）においてさらに処理され、次いで、最終エステル加水分解へ供され、R10がOH、OR6、SR6、NHR7、N(R7)2  NHC(O)R6またはNHCO2R6である式XXVIIの化合物が得られる。
【０２２３】
2011507909.tif 000010
【０２２４】
R1がR8  アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9  水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、XおよびYが結合であり、R3およびR4が、上記に定義される通りである独立して選択されるZ基を示すそれぞれZ1およびZ2であり、R5が前述される通りであり、従って、一般式XXXを有する、式IIIおよびIVの本開示の化合物は、スキーム1に記載されるように作製され得る一般式XXIIの化合物から出発して、スキーム3に描かれるように、一般的に作製され得る。
【０２２５】
R1がR8  アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9  水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；XがQ＝O、S、またはSO2であり；R5がFまたはClであり；R3およびZが前述される通りであり、従って、一般式XXXIVを有する、式Vの化合物は、一般的に、スキーム4に描かれるように作製され得る。従って、2,4,5-トリフルオロニトロベンゼンまたは2,4,5-トリクロロニトロベンゼンの4-ハロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下での2-置換ジエチルマロネートR8YCH(CO2Et)2との反応によって選択的に置き換えられ、続いての加水分解およびエステル化によって、中間体XXXIが得られる。続いて、2-ハロ基が、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下でのR3-J-H化合物（ここで、JはO、Sである）での処理によって芳香族求核置換反応を受け、続いての還元およびSandmeyer反応によって、ヨウ化物XXXIIが得られる。
【０２２６】
2011507909.tif 000011
【０２２７】
次いで、Suzukiカップリングによって、一般式XXXIIIの中間体が得られる。R9基の導入は、上述のアルキル化条件を使用して行われ得る。JがSO2である化合物は、JがSである中間体XXXIIIの標準的な酸化によって作製され得る。次いで、一般式XXXIVを有する最終生成物が、標準的なエステル加水分解によって作製される。
【０２２８】
R1がR8  アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9  水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；XがOであり；R5がClであり；R3およびZが前述される通りであり、従って、一般式XXXVIIIを有する、式IVの化合物は、一般的に、スキーム5に描かれるように作製され得る。従って、2,4-ジフルオロニトロベンゼンの4-フルオロ基が、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下での2-置換ジエチルマロネートR8CH2(CO2Et)2との反応によって選択的に置き換えられ、続いての加水分解およびエステル化によって、中間体XXXVが得られる。続いて、2-ハロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下でのR3-O-H化合物での処理によって芳香族求核置換反応を受け、続いての還元および塩素化反応（例えば、N-クロロスクシンイミドによる）によって、一般式XXXVIのクロロアニリン中間体が得られる。Sandmeyerヨウ素化反応、続いてのSuzukiカップリングによって、次いで、一般式XXXVIIの中間体が得られる。R9基の導入は、上述のアルキル化条件を使用して行われ得る。次いで、一般式XXXVIIIを有する最終生成物が、標準的なエステル加水分解によって作製される。
【０２２９】
2011507909.tif 000012
【０２３０】
R1がR8  アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9  水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；XがJ＝O、Sであり；R5がNO2、NH2、CN、SR6、SO2R6、SO2N(R7)2  F、Cl、Brであり；R3およびZが前述される通りであり、従って、一般式XLIIを有する、式IVの化合物は、一般的に、スキーム6に描かれるように作製され得る。従って、2,4-ジフルオロニトロベンゼンの2-フルオロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下での式R3-J-Hのアルコールまたはチオールとの反応によって、選択的に置き換えられる。得られる生成物の4-フルオロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下でのジエチルマロネートで置換され、続いての加水分解およびエステル化によって、式XXXIXの中間体が得られる。XXXIXのニトロ基の還元、続いての得られるアニリンのニトロ化によって、式XLのニトロアニリン中間体が得られる。Sandmeyerヨウ素化反応、続いてのSuzukiカップリング、および最終的にアルキル化反応によって、R8が導入され、次いで、一般式XLIの中間体が得られる。XLIのニトロ基は、任意の数の標準的な還元条件（例えば、SnCl2）によってアニリンへ任意で還元され得、これは、次に、直接的にまたは多段階手順で多様な他のR5基へ任意で変換され得る。従って、R5がF、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシまたはSR6である場合、アニリンのジアゾ化に続いて、好適な銅塩、即ち、CuCl、CuBr、CuCN、または求核剤、即ち、水、アルコールまたはチオールを使用してのR5への直接的「インサイチュ」変換が行われる。R5がS(O)2R6である中間体は、R5がSR6であるチオールカップリングの上記生成物の続いての工程の酸化（例えば、MCPBAを用いる）によって作製され得る。R5が、例えば、ヘテロアリール、C2-C4アルキニルまたはシクロプロピルである中間体は、R5がBrまたはIである上記生成物の続いてのSuzukiカップリングによって作製され得る。R5がCF3である中間体は、R5がIである上記生成物のBurton反応によって作製され得る。R5がS(O)2N(R7)2である中間体は、上記の直接のスルホニルクロリド生成物（CuCl／SO2条件によって得られる）とアミンHN(R7)2との引き続いての反応によって作製され得る。次いで、一般式XLIIを有する最終生成物が、R9を導入するための任意のアルキル化反応、続いての標準的なエステル加水分解によって作製される。
【０２３１】
2011507909.tif 000013
【０２３２】
R1が、R8、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2が、R9、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；XがJ＝O、Sであり；R5が、NO2、NH2、CN、SR6、SO2R6、SO2N(R7)2  F、Cl、Brであり；R3およびZが前述される通りであり、従って、一般式XLVを有する、式VIIの化合物は、一般的に、スキーム7に描かれるように作製され得る。XXXIXのニトロ基の還元、続いての得られたアニリンの臭素化（例えば、NBSを用いる）、および、lによって作製され（prepared by l）、R9を導入するためのアルキル化反応によって、式XLIIIのブロモアニリン中間体が得られる。Suzukiカップリング反応によって、Br基の代わりにZが用いられ、一般式XLIVの中間体が得られる。式XLIVの中間体中のアニリン基は、次いで、任意で、直接的にまたは多段階手順で多様な他のR5基へ変換され得る。従って、R5がF、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシまたはSR6である場合、アニリンのジアゾ化に続いて、好適な銅塩、即ち、CuCl、CuBr、CuCN、または求核剤、即ち、水、アルコールまたはチオールを使用してのR5への直接的「インサイチュ」変換が行われる。R5がS(O)2R6である中間体は、R5がSR6であるチオールカップリングの上記生成物の続いての工程の酸化（例えば、MCPBAを用いる）によって作製され得る。R5が、例えば、ヘテロアリール、C2-C4アルキニルまたはシクロプロピルである中間体は、R5がBrまたはIである上記生成物の続いてのSuzukiカップリングによって作製され得る。R5がCF3である中間体は、R5がIである上記生成物のBurton反応によって作製され得る。R5がS(O)2N(R7)2である中間体は、上記の直接のスルホニルクロリド生成物（CuCl／SO2条件によって得られる）とアミンHN(R7)2との引き続いての反応によって作製され得る。次いで、一般式XLIIを有する最終生成物が、R9を導入するための任意のアルキル化反応、続いての標準的なエステル加水分解によって作製される。
【０２３３】
2011507909.tif 000014
【０２３４】
R1がR8  アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキル基であり、R2がR9  水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；X-R3およびR5が同一であり（スキーム8中のJ-R3）、C1-C4アルコキシまたはSR6基であり；Zが前述される通りであり、従って、一般式Lを有する、式IVの化合物は、一般的に、スキーム8に描かれるように作製され得る。従って、2,4,6-トリフルオロニトロベンゼンの2および6-フルオロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下での式R3-J-Hのアルコールまたはチオールとの反応によって、選択的に置き換えられる。得られる生成物の4-フルオロ基は、塩基性条件（例えば、NaH／DMF）下でのジエチルマロネートで置換され、続いての加水分解およびエステル化によって、式XLVIIIの中間体が得られる。ニトロ基の還元、続いての得られるアニリンのSandmeyerヨウ素化反応によって、式XLVIIIの中間体が得られる。次いで、Suzukiカップリング、およびR8を導入するための続いてのアルキル化反応によって、一般式XLIXの中間体が得られる。次いで、一般式Lを有する最終生成物が、R9を導入するための任意のアルキル化反応、続いての標準的なエステル加水分解によって作製される。
【０２３５】
エナンチオ選択的方法
2011507909.tif 000015
式I〜IXの化合物は、エナンチオ選択的に作製され得、これは、キラルHPLC（CHIRALPAK-AD H（250x4.6 mm, 5μm）．移動相：ヘキサン（0.1％TFA）：IPA（93：7）、流速0.8 mL／分、希釈ヘキサン：IPA（90：10）；カラム温度40℃）による分割によって、不斉合成によって、達成され得る。式（XXXV）のフェニル酢酸は、触媒量のDMFを用いてのSOCl2または塩化オキサリルでの処理によって、対応の酸クロリドへ変換される。反応は、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2、CHCl3、THF、またはトルエン中において、0〜80℃の温度で、行われる。酸クロリドは、(R)-または(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オンで（R異性体が描かれている−XXXXVI）へ処理され、オキサゾリジノン（XXXVII）が得られる。次いで、オキサゾリジノン（）は、-78〜0℃の温度で、THF、Me-THFまたはEt2Oなどの不活性溶媒中において、NaHMDs、LiHMDS、KHMDS、BuLiまたはKOtBuなどの塩基へ供される。次いで、続いてのエノラートが、好適な求電子剤で処理され、アルキル化オキサゾリジノン（XXXVIII）が得られる。キラル助剤（auxillary）が、LiOH／H2O2などの条件下で除去され、続いて亜硫酸水素ナトリウムなどの試薬での還元的後処理によって、式（I〜IX）の所望の生成物が得られる。
【０２３６】
あるいは、式（1〜IX）のラセミ化合物は、対応の酸クロリドなどの中間体を経てEvansキラルオキサゾリジノンへカップリングされ得る。カップリングの完了後、反応によって、ジアステレオ異性体の混合物が生成され、これは、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化などの方法によって分離され得、単一のジアステレオ異性体、または他方よりも一方のジアステレオ異性体に偏った富化混合物が得られる（スキーム10を参照のこと）。前記助剤は、前述されるように除去され得る。
【０２３７】
2011507909.tif 000016
【０２３８】
エナンチオマーの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない；
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸化合物
(R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(R)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-4-メチル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
(S)-4-メチル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-4-メチル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
(S)-4-メチル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
(R)-3-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
(S)-3-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
(R)-3-シクロプロピル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
(S)-3-シクロプロピル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-3-シクロプロピル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)プロパン酸化合物
(S)-3-シクロプロピル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)プロパン酸化合物
(R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(R)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-4-メチル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)ペンタン酸
(S)-4-メチル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)ペンタン酸
【０２３９】
さらなる局面において、本開示の化合物は、下記の表中に列挙される別個の実施例で具体化される。
【０２４０】
式III
2011507909.tif 000017
【０２４１】
（表１）
2011507909.tif 000018
【０２４２】
（表１続き）
2011507909.tif 000019
【０２４３】
（表１続き）
2011507909.tif 000020
【０２４４】
（表１続き）
2011507909.tif 000021
【０２４５】
（表１続き）
2011507909.tif 000022
【０２４６】
（表１続き）
2011507909.tif 000023
【０２４７】
（表１続き）
2011507909.tif 000024
【０２４８】
（表１続き）
2011507909.tif 000025
【０２４９】
（表１続き）
2011507909.tif 000026
【０２５０】
（表１続き）
2011507909.tif 000027
【０２５１】
（表１続き）
2011507909.tif 000028
【０２５２】
2011507909.tif 000029
式V
【０２５３】
（表２）
2011507909.tif 000030
【０２５４】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000031
【０２５５】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000032
【０２５６】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000033
【０２５７】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000034
【０２５８】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000035
【０２５９】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000036
【０２６０】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000037
【０２６１】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000038
【０２６２】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000039
【０２６３】
（表２続き）式V
2011507909.tif 000040
【０２６４】
2011507909.tif 000041
式III
【０２６５】
（表３）式IIIの化合物
2011507909.tif 000042
【０２６６】
2011507909.tif 000043
【０２６７】
2011507909.tif 000044
【０２６８】
2011507909.tif 000045
【０２６９】
2011507909.tif 000046
【０２７０】
2011507909.tif 000047
【０２７１】
2011507909.tif 000048
【０２７２】
2011507909.tif 000049
【０２７３】
2011507909.tif 000050
式III
【０２７４】
（表４）式IIIの化合物
2011507909.tif 000051
【０２７５】
2011507909.tif 000052
【０２７６】
2011507909.tif 000053
【０２７７】
2011507909.tif 000054
【０２７８】
2011507909.tif 000055
【０２７９】
2011507909.tif 000056
【０２８０】
2011507909.tif 000057
【０２８１】
2011507909.tif 000058
【０２８２】
2011507909.tif 000059
式IV
【０２８３】
（表５）式IVの化合物
2011507909.tif 000060
【０２８４】
2011507909.tif 000061
【０２８５】
2011507909.tif 000062
【０２８６】
2011507909.tif 000063
【０２８７】
2011507909.tif 000064
【０２８８】
2011507909.tif 000065
【０２８９】
2011507909.tif 000066
【０２９０】
2011507909.tif 000067
【０２９１】
2011507909.tif 000068
式IV
【０２９２】
（表６）式IVの化合物
2011507909.tif 000069
【０２９３】
2011507909.tif 000070
【０２９４】
2011507909.tif 000071
【０２９５】
2011507909.tif 000072
【０２９６】
2011507909.tif 000073
【０２９７】
2011507909.tif 000074
【０２９８】
2011507909.tif 000075
【０２９９】
2011507909.tif 000076
【０３００】
2011507909.tif 000077
式VII
【０３０１】
（表７）式VIIの化合物
2011507909.tif 000078
【０３０２】
2011507909.tif 000079
【０３０３】
2011507909.tif 000080
【０３０４】
2011507909.tif 000081
【０３０５】
2011507909.tif 000082
【０３０６】
2011507909.tif 000083
【０３０７】
2011507909.tif 000084
【０３０８】
2011507909.tif 000085
【０３０９】
2011507909.tif 000086
式VII
【０３１０】
（表８）式VIIの化合物
2011507909.tif 000087
【０３１１】
2011507909.tif 000088
【０３１２】
2011507909.tif 000089
【０３１３】
2011507909.tif 000090
【０３１４】
2011507909.tif 000091
【０３１５】
2011507909.tif 000092
【０３１６】
2011507909.tif 000093
【０３１７】
2011507909.tif 000094
【０３１８】
2011507909.tif 000095
式III
【０３１９】
（表９）式IIIの化合物
2011507909.tif 000096
【０３２０】
2011507909.tif 000097
式III
【０３２１】
（表１０）式IIIの化合物
2011507909.tif 000098
【０３２２】
2011507909.tif 000099
【０３２３】
2011507909.tif 000100
【０３２４】
2011507909.tif 000101
式IV
【０３２５】
（表１１）式IVの化合物
2011507909.tif 000102
【０３２６】
2011507909.tif 000103
【０３２７】
2011507909.tif 000104
【０３２８】
2011507909.tif 000105
【０３２９】
2011507909.tif 000106
式VII
【０３３０】
（表１２）式VIIの化合物
2011507909.tif 000107
【０３３１】
2011507909.tif 000108
【０３３２】
2011507909.tif 000109
【０３３３】
2011507909.tif 000110
【実施例】
【０３３４】
実験手順
実施例534
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000111
工程1
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタノエート
2011507909.tif 000112
2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルE-9 (15g、63.55mmol)の氷酢酸100ml中攪拌溶液に0℃で臭素(20.26g、64.14mol)をゆっくりと加え、同温で2.5時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(300mlx3)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。次に有機層を留去して生成物2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルを得た。収率: (16g、80%)。
2011507909.tif 000113
【０３３５】
工程2
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000114
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(16g)を酢酸(100ml)に取り込み、それに70%硝酸(10ml)を15℃未満で滴下した。反応混合物を2時間攪拌した。反応の完了後、それを氷水300mlに注ぎ、酢酸エチル(300mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素塩溶液、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸12gを得た。酸を無水エタノール50mlおよび濃硫酸2ml中に取り込み、1時間還流させた。エタノール層を留去し、それを水で洗浄し、乾燥させて2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル中間体13gを得た。
2011507909.tif 000115
【０３３６】
工程3
2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000116
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル溶液(4.1g、11.26mmol)をDMSO 50ml中に取り込み、それにCs2CO3 (3.02g、12.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、シクロプロピルメチルブロミド(1.67g、12.39mmol)を滴下した。添加の完了後、反応混合物を70℃で4時間攪拌した。反応の完了後、それを水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル3gを得た。
2011507909.tif 000117
【０３３７】
工程4
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000118
2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2g、4.83mmol)のDMF/水(25:5 ml) 30ml溶液にPd(PPh3)4 (558mg、0.483mmol)、Cs2CO3 (5.5g、16.9mmol)および4-CF3-PhB(OH)2 (1.01g、5.31mmol)を加え、反応混合物を90℃で12時間攪拌した。反応の完了後、それを水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル1.3gを得た。
2011507909.tif 000119
【０３３８】
工程5
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000120
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(100mg、0.208mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、それにLiOH (30mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx2)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸70mgを得た。
2011507909.tif 000121
【０３３９】
実施例554
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000122
工程1
2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000123
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(300mg、0.626mmo)をトルエン:水(1:1)30ml中に取り込み、それにFe粉末(203mg、3.62mmol)、ギ酸アンモニウム(228mg、3.62mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流させた後、celiteを通じて濾過した。トルエンを減圧留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル220mgを得た。
2011507909.tif 000124
【０３４０】
工程3
2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000125
2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.267mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、それにLiOH (30mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx2)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸  2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸80mgを得た。
2011507909.tif 000126
【０３４１】
実施例484
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000127
工程1
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000128
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.33mmol)を6N HCl 10ml中に取り込み、亜硝酸ナトリウム溶液(30mg、0.40mmol、水中5ml)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌した後、塩化銅(II)の水(25ml)中飽和溶液に注いだ。次に、反応混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル120mgを得た。
2011507909.tif 000129
【０３４２】
工程2
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000130
上記2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.207mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、LiOH (42mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。一緒にした抽出物を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸生成物105mgを得た。
2011507909.tif 000131
【０３４３】
実施例264
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000132
工程1
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000133
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(200mg、0.53mmol)を1,2-ジクロロベンゼン5ml中に取り込み、BF3-エーテラート溶液(1.5M、5ml)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、亜硝酸t-ブチル(1.5M、3ml)を滴下した。次に、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル120mgを得た。
2011507909.tif 000134
【０３４４】
工程2
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000135
上記2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.267mmol)をMeOH;THF:水(20ml、10:10:2)中に取り込み、LiOH (42mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。完了後、反応液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸生成物85mgを得た。
2011507909.tif 000136
【０３４５】
実施例724
2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000137
工程1
2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチル
2011507909.tif 000138
DMF (50mL)中2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(40.0g、0.185mol)を水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、8.0g、0.33mol)の200mL DMF (200mL)中攪拌懸濁液に、窒素下0℃で20分かけて滴下した。混合物を室温で0.5時間攪拌し、0℃に冷却し、DMF (150mL)中1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロ-ベンゼン(30.0g、169.5mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌し、氷水(200mL)に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc、勾配)で精製して2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル57.0g(90%)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000139
【０３４６】
工程2
2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000140
上記2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(57.0g、152.8mmol)をAcOH/H2O/EtOH (400mL/120mL/50mL)に溶解させ、反応混合物を96時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を減圧蒸発させ、水(200mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出し、一緒にした抽出物を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た黄色油状物を静置結晶化させて2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸27gを得た。残留油状物のクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)により生成物をさらに3g得た(合計収率72%)。
2011507909.tif 000141
【０３４７】
工程3
2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000142
2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸(29.0g、0.11mol)をEtOH (200mL)に溶解させ、H2SO4 (96%) 10mLを加えた。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を蒸発させて得た油状物をEtOAcに溶解させた。水(150mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3 (50mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した後、MgSO4下で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステルを黄色油状物32.0g (97%)として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2011507909.tif 000143
【０３４８】
工程4
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000144
シクロプロピルメタノール(10.0g、138.8mmol)をn-BuLi(ヘキサン中2.5M、7.4g、46mL、115.6mmol)で、窒素下-15℃で処理し、反応混合物を25℃で1時間攪拌した。混合物にシクロプロピルメタノール(30mL)中2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(29g、96mmol)を25℃で滴下し、反応混合物をさらに16時間攪拌した。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル29.5g(81%)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000145
【０３４９】
工程5
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000146
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(10.0g、26.4mmol)をEtOH (200mL)に溶解させ、10% Pd-C (1g)上において50psi、25℃で24時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル6.7g(72%)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000147
【０３５０】
工程6
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000148
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(2.9g、8.3mmol)をEtOH/H2O/H2SO4 (96%) 50mL/100mL/2.5mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.63g、9.1mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を20分間攪拌した。KI (4.0g、24.1mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を50〜60℃で2.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(30mL)、続いてブライン(30mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル2.2g(57%)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000149
【０３５１】
工程7
2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000150
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.2g、0.43mmol)の無水DME (10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.1g、0.53mmol)、CsF (0.16g、1.05mmol)およびPd(PPh3)4 (0.015g、0.013mmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を18時間還流させ、水/EtOAc 15/15mL混合物を加え、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させた。次に、溶媒を蒸発させて得た黄色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル0.18を明黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000151
【０３５２】
工程8
2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000152
2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.14g、0.29mmol)をEtOH/H2O (9ml/1ml)の混合物に溶解させ、KOH 0.3gを加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発により得た油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して白色固体0.12gを得た。固体の2回目のクロマトグラフィーにより純粋な2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸生成物0.03g(25%)を結晶性白色固体として得た。融点 = 110〜111℃,
2011507909.tif 000153
【０３５３】
実施例485
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000154
工程1
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000155
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、0.11mol)のCCl4 200ml中攪拌溶液に、CCl4 10mlに溶解した臭素(18.8g、0.11mol)を、0℃で30分かけてゆっくりと加えた。反応塊を0℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了後、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水および10%亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチルを収率78%(22.4g)で得た。
2011507909.tif 000156
【０３５４】
工程2
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000157
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、0.076molo)のDCM 200ml中攪拌溶液にMeOH (3.4ml、0.84mol)を加え、混合物を還流させた。塩化スルフリル(6.8ml 0.846mol)を10分かけてゆっくりと加えた。反応混合物をさらに5時間還流させた。反応の完了時点で、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチルを収率60%(13.6g)で得た。
2011507909.tif 000158
【０３５５】
工程3
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000159
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(4g、0.011mol)およびK2CO3 (2.8g、0.02mol)のDMSO 100ml中攪拌溶液にシクロプロピルメチルブロミド(1.46ml、0.017mol)を室温でゆっくりと加えた。添加の完了時点で、反応混合物を60℃で4時間加熱した。反応の完了時点で、混合物を水上に注ぎ、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチルを収率72%(93.4g)で得た。
2011507909.tif 000160
【０３５６】
工程4
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル
2011507909.tif 000161
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(4g、0.011mol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.6g、0.012mol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.3g、0.001mol)、炭酸セシウム(13.1g、0.04mol)のDMF/水混合物(100ml/5ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了時点で析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチルを収率57%(2.7g)で得た。
2011507909.tif 000162
【０３５７】
工程5
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000163
NaH (37mg、50%懸濁液、0.79mmol)のDMF 25ml懸濁液に2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(300mg、0.719mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(108mg、0.782mmol)のDMF 20ml中混合物を窒素雰囲気下0℃で15分かけてゆっくりと加えた。添加の完了時点で、混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物を砕氷上に注ぎ、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチルを収率62%(0.210g)で得た。
2011507909.tif 000164
【０３５８】
工程6
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000165
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(100mg、0.214mmol)および水酸化リチウム一水和物(27mg、0.642mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了時点で揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸を収率56%(52.6mg)で得た。
2011507909.tif 000166
【０３５９】
実施例414
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000167
工程1
2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000168
化合物2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(6g)の乾燥メタノール(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下5時間攪拌した。反応混合物をCelite(商標)を通じて濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮乾固させた。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(4g、72%)を得た。
2011507909.tif 000169
【０３６０】
工程2
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000170
2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル1 (4g、0.012mol)をACN/H2O/HCl 60mL/30mL/8mL混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.919g、1.1当量)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。CuCl (5.99g、0.060mol)の水(10mL)溶液を反応混合物に0℃で滴下した。次に反応混合物を50℃に2.5時間攪拌し、その時点で混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルを黄色油状物2.2g(47.3%)として得た。
2011507909.tif 000171
【０３６１】
工程3
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000172
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2g、0.57mmol)およびK2CO3 (1.58g、0.011mol)の乾燥DMF (20mL)中攪拌溶液にトリフルオロエチルヨージド(7.2g、3.39ml、0.034mol)を室温でゆっくりと加えた。添加の完了時点で、反応混合物を100℃に4時間ゆっくりと加熱した。完了時点で、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.4g、収率60%)を得た。
2011507909.tif 000173
【０３６２】
工程4
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000174
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1g、1当量)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.6g、1.4当量)、Pd(PPh3)4 (1.3g、0.1当量)およびフッ化セシウム(13.1g、2当量)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。完了時点で析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチルを収率74%(1.08g)で得た。
2011507909.tif 000175
【０３６３】
工程5
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000176
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(800mg、mmol)および水酸化リチウム一水和物(27mg、0.642mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了時点で揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸を収率88%(670mg)で得た。
【０３６４】
あるいは、以下の手順を経由して実施例414を合成することもできる。
【０３６５】
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000177
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.75g、1.70mmol)を無水DMF (20mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.049g、2.04mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その時点で臭化イソブチル(0.2mL、1.87mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌した後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(2x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得た無色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、収率59%)を粘稠液体として得た。
【０３６６】
工程2
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000178
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.6g、1.21mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.509g、12.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10mL/10mL/10mL)中混合物を室温で4時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(0.4g、収率72%)を白色固体として得た。
【０３６７】
実施例1055
2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸
工程1
2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル
2011507909.tif 000179
氷浴中で冷却したイソブチルマロン酸ジエチル(50.0g、231mmol)の無水DMF (200mL)溶液にNaH (60%、11.1g、277mmol)を小分けして加えた。添加後、反応混合物を0℃で10分間、次に室温で30分間攪拌した。無水DMF (50mL)中5-クロロ-2-ニトロベンゾトリフルオリド(47.3g、210mmol)を滴下し、混合物を室温で2日間攪拌した。DMFを高真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(400mL)で希釈した。水(400mL)を滴下し、塩化アンモニウム(25g)を加え、層を分離した。有機層をブライン(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得た赤褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(12:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル(74.4g、87%)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000180
【０３６８】
工程2
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
2011507909.tif 000181
2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル(74.4g、184mmol)の酢酸(500mL)溶液に水(157mL)および濃H2SO4 (55mL)を注意深く加えた。反応混合物を3日間還流させた後、減圧濃縮した。残渣を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(6x100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して褐色油状物を得た。ヘプタン/EtOAc (5:1、次に2:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸(42.5g、76%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000182
【０３６９】
工程3
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000183
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸(42.3g、139mmol)の無水エタノール(300mL)溶液に濃硫酸(95〜98%、9.0mL)を加え、溶液を終夜加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を炭酸ナトリウム溶液(5%、300mL)で処理し、混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/EtOAc (10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル(38.4g、83%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000184
【０３７０】
工程4
2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000185
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル(38.3g、115mmol)、塩化スズ(II)(87.2g、460 mmol)および水(16.6g、920mmol)のエタノール(500mL)懸濁液を4時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)およびNaOH水溶液(1N、2.5L)で処理した。水層を酢酸エチル(3x600mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(31.1g、89%)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000186
【０３７１】
工程5
2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000187
硫酸(95〜98%、20.0mL)に2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(6.06g、20.0mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、水(30.0mL)を滴下した。NaNO2 (1.66g、24.0mmol)の水(12mL)溶液を滴下し、混合物をさらに20分間攪拌した。尿素のいくつかの結晶を加えて任意の過剰のNaNO2を分解した。硝酸銅(466g、2.00mol)の水(880mL)溶液を加えた後、Cu2O (2.86g、20.0mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、ジエチルエーテル(1L)を加えた。有機抽出物をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(2.20g、31%)を黄色油状物として得た。HRMS (DIP-CI-MS): C15H19NO5F3の計算値(M+H)+: 350.1215, 実測値350.1240;
2011507909.tif 000188
【０３７２】
工程6
2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000189
2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(2.66g、7.62mmol)、シクロプロパンメタノール(0.60g、8.38mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.40g、9.14mmol)の無水THF (32mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40重量%溶液、3.98g、9.14mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をTHF/ヘキサン(1:5、3x15mL)でトリチュレーション(trituration)した。一緒にした抽出物を減圧濃縮して得た黄色固体を、ヘプタン/酢酸エチル(60:1、次に10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(1.89g、61%)を無色油状物として得た。
2011507909.tif 000190
【０３７３】
工程7
2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000191
2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(1.85g、4.59mmol)およびPd/C (1.85g)のエタノールおよび1N HCl (4.60mL)中混合物をParr装置中36psi H2下で水素化した。4時間後、反応混合物をCelite 521(登録商標)を通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して黄色油状物を得た。残渣を炭酸ナトリウム水溶液(水100mL中3g)で処理し、得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得た褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(10:1→2:1)の勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.88g、51%)を薄桃色油状物として得た。
2011507909.tif 000192
【０３７４】
工程8
2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000193
p-トルエンスルホン酸一水和物(0.308g、1.62mmol)のアセトニトリル(2.3mL)溶液に2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.20g、0.54mmol)を加えた。アミン塩の得られた懸濁液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム(0.0745g、1.08mmol)の水(0.32mL)溶液を滴下した後、KI (1.79g、10.8mmol)の水(2.0mL)溶液を加えた。反応混合物を氷浴中で1時間、次に室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。水(20mL)を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M)を加えてpHを8に調整した。酢酸エチル(20mL)を加えて抽出した。有機層をNa2S2O4水溶液(10%、20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(30:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.15g、57%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000194
【０３７５】
工程9
2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000195
2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.14g、0.29mmol)、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(0.089g、0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.023g、0.031mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.31mL、0.62mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中混合物を脱気し、100℃で10日間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(30mL)および酢酸エチル(30mL)で処理した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(100:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して得た無色油状物(0.11g)を、MeOH/H2O (5:1→20:3)で溶出するシリカゲル100 C18逆相上でのフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.05g、34%)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000196
【０３７６】
工程10
2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000197
2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.04g、0.08mmol)およびKOH水溶液(1.4M、0.4mL)のエタノール(5mL)中混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣を水(30mL)で希釈し、1N HClでpH 1に酸性化した後、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、終夜凍結乾燥させて所望のカルボン酸である2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸(0.04g、100%)を白色固体として得た。融点148〜149℃; HRMS (ESI-TOF): C24H23O3F6Na2の計算値(M-H + 2 Na)+: 519.1341, 実測値519.1366;
2011507909.tif 000198
HPLC純度: 95.2%, 保持時間=11.78分。
【０３７７】
実施例754
2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000199
工程1
2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチル
2011507909.tif 000200
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.2g、0.43mmol)のDME(無水、10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.1g、0.53mmol)、CsF (0.16g、1.05mmol)およびPd(PPh3)4 (0.015g、0.013mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (60:1〜9:1)を使用するシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチルを帯黄色油状物(0.18g、90%)として得た。
2011507909.tif 000201
【０３７８】
工程2
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000202
2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチル(0.14g、0.29mmol)をEtOH/H2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.3g)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて無色油状物を得た。シリカゲルヘプタン-EtOAc (50:1〜9:1)上での勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸を白色固体(0.12g、定量)として得た。純粋部分(0.03g、25%); 白色微結晶、融点=110〜111℃,
2011507909.tif 000203
【０３７９】
実施例2959
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000204
工程1
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-2-イソブチル-マロン酸ジエチルエステル
2011507909.tif 000205
2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(75.0g、0.35mol)のDMF (200mL)溶液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、13.0g、0.57mol)を0℃で20分かけて加えた。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、25℃に加温した。反応混合物を再度0℃に冷却し、2,4-ジフルオロニトロ-ベンゼン(50.0g、0.31mol)のDMF (150mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を氷水(200mL)に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物を得た。粗生成物(92.0g、82%)を精製せずに次の工程に使用した。
2011507909.tif 000206
【０３８０】
工程2
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000207
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-2-イソブチル-マロン酸ジエチルエステル(92.0g、0.26mol)をAcOH/H2O/H2SO4 (96%)(500mL/200mL/70mL)に溶解させ、反応混合物を24時間還流させた。冷却および蒸発後、水(300mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物(61g、定量)を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2011507909.tif 000208
【０３８１】
工程3
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2011507909.tif 000209
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸(29.0g、0.12mmol)をEtOH (100mL)に溶解させ、H2SO4 (96%、5mL)を加えた。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を蒸発させた。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物(31.0g、97%)を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2011507909.tif 000210
【０３８２】
工程4
2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000211
シクロプロピルメタノール(80.0g、1.11mol)をn-BuLi(ヘキサン中2.5M、9.1g、57mL、0.14mol)で、-15〜0℃の範囲の温度で処理した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。次に、2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステルのシクロプロピルメタノール(30mL)溶液を25℃で加え、反応混合物を16時間攪拌した。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物を、ヘプタン-EtOAc(9:1〜4:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(34.0g、93%)として得た。
2011507909.tif 000212
【０３８３】
工程5
2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000213
2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(34.0g、94.2mmol)をAcOH (300mL)および水(20mL)に溶解させた。次に、Zn粉末(60.0g、923mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流させ、冷却後、析出物を濾過した。溶媒を蒸発させ、水(150mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相の乾燥を硫酸マグネシウムによって行った。溶媒を蒸発させて褐色油状物として得た粗生成物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(23g、75%)として得た。
2011507909.tif 000214
【０３８４】
工程6
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000215
2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(16.3g、49.1mmol)をクロロホルム(200mL)に溶解させ、N-クロロスクシンイミド(5.3g、0.75当量、39.6mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流させ、冷却後、10%炭酸カリウム溶液(100mL)で処理した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて褐色油状物として得た粗生成物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(5g、36%)として得た。
2011507909.tif 000216
【０３８５】
工程7
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000217
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(5.0g、13.7mmol)をEtOH/H2O/H2SO4 (96%) (65mL/100mL/2.5mL)の混合物に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。NaNO2 (0.95g、13.7mmol)の水(5mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を30分間攪拌した。KI (7.0g、42.2mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を50℃〜60℃に2.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、10%チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)、続いてブライン(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(4.0g、62%)として得た。
2011507909.tif 000218
【０３８６】
工程8
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000219
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.27g、0.57mmol)のDME(無水、10mL)溶液に5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール(0.15g、0.61mmol)、CsF (0.2g、1.32mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.021g、0.029mmol、反応の完了には0.06mmolが必要！)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水/EtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離した。有機相をMgSO4で乾燥させた後、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)を使用するシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.11g、41%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000220
【０３８７】
工程9
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000221
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.11g、0.23mmol)をEtOH/H2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸を黄色油状物(0.068g、70%)として得た。
2011507909.tif 000222
【０３８８】
実施例2995
2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000223
工程1
2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000224
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.18g、0.38mmol)のDME(無水、10mL)溶液に5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール(0.15g、0.57mmol)、CsF (0.14g、0.92mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.02g、0.027mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.08g、50%)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000225
【０３８９】
工程2
2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000226
2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.08g、0.19mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸を黄色油状物(0.038g、55%)として得た。
2011507909.tif 000227
【０３９０】
実施例1904
2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000228
工程1
2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000229
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.09g、0.19mmol)のDME(無水、10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.04g、0.2mmol)、CsF (0.07g、0.46mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.06g、0.08mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させた後、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.063g、70%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000230
【０３９１】
工程2
2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000231
2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.06g、0.12mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸を帯黄色固体(0.046g、85%)として得た。融点 = 115〜116℃。
2011507909.tif 000232
【０３９２】
実施例3200
2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000233
工程1
2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000234
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.32g、0.67mmol)のDME(無水、20mL)溶液に4-クロロフェニルボロン酸(0.13g、0.83mmol)、CsF (0.24g、1.58mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.05g、0.07mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.26g、87%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000235
【０３９３】
工程2
2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000236
2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.18g、0.36mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.2g、3.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸を帯黄色固体(0.15g、93%)として得た。融点 = 52〜53℃。
2011507909.tif 000237
【０３９４】
実施例3201
4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸
2011507909.tif 000238
工程1
4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2011507909.tif 000239
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.53g、1.11mmol)のDME(無水、20mL)溶液に4-クロロフェニルボロン酸(0.25g、1.30mmol)、CsF (0.41g、2.70mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.24g、0.33mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.37g、70%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000240
【０３９５】
工程2
4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸
2011507909.tif 000241
4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.37g、0.75mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.2g、3.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸を白色固体(0.30g、90%)として得た。融点 = 118〜119℃。
2011507909.tif 000242
【０３９６】
実施例1976
2-[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000243
工程1
5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン
2011507909.tif 000244
2,2,2-トリフルオロエタノール(28.2g、282.0mmol)のトルエン(120mL)溶液にn-BuLi(ヘキサン中1.6M、8.0g、80mL、125.0mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃に加温した。1,3,5-トリフルオロニトロベンゼン(10.0g、56.5mmol)のトルエン(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を30時間還流させた後、水(100mL)に注いだ。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼンを褐色油状物(18.0g、95%)として得た。生成物を精製せずに次の工程に使用した。
2011507909.tif 000245
【０３９７】
工程2
2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステル
2011507909.tif 000246
マロン酸ジエチル(18.0g、114.9mmol)のDMF (50mL)溶液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、3.0g、125.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン(18.0g、53.4mmol)のDMF (30mL)溶液を滴下した。反応混合物を100℃で24時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(300mL)に注ぎ、EtOAc (3x50ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステルを褐色油状物(20.8g、80%)として得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
2011507909.tif 000247
【０３９８】
工程3
[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
2011507909.tif 000248
粗2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステル(20.8g、43.6mmol)をAcOH/12N HCl (150mL/150mL)の混合物に溶解させ、反応混合物を16時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水(100mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(3x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色固体をヘプタン/Et2O (100mL/100mL)の混合物で洗浄して[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを固体(10.0g、57%)として得た。
2011507909.tif 000249
【０３９９】
工程4
[4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
2011507909.tif 000250
[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(10.0g、24.7mmol)をEtOH (200mL)に溶解させ、Pd-C触媒(10%、1g)の存在下、50psi、25℃で16時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、[4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを黄色油状物(8.3g、90%)として得た。
2011507909.tif 000251
【０４００】
工程5
[4-ヨード-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
2011507909.tif 000252
[4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(7.1g、18.9mmol)をMeCN (50mL)に溶解させ、p-TsOHxH2O (11.0g、57.9mmol)を加えた。反応混合物を-15℃に冷却し、水(1mL)中NaNO2 (1.6g、23.2mmol)を加えた。反応混合物を-15℃で0.5時間攪拌した後、KI (15.0g、93.8mmol)の水(10mL)溶液を加えた。反応混合物を-15℃でさらに0.5時間攪拌し、1N NaHCO3溶液で反応停止させてpH 9〜10にした。10% NaHSO3溶液(20mL)の添加後、反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて得た粗褐色油状物(9.0g)を、ヘプタン-EtOAc (9:1〜3:1)で溶出するシリカゲル上での勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、[4-ヨード-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを白色固体(3.8g、41%)として得た。
2011507909.tif 000253
【０４０１】
工程6
[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-酢酸エチルエステル
2011507909.tif 000254
[4-ヨード-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.8g、1.65mmol)のDME(無水、15mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.4g、2.10mmol)、CsF (0.6g、3.95mmol)およびPd(PPh3)4 (0.3g、0.26mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-酢酸エチルエステル(0.54g、70%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000255
【０４０２】
工程7
2-[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-4-メチル-ペンタン酸
2011507909.tif 000256
[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-酢酸エチルエステル(0.52g、1.03mmol)を無水物DMF (5mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(油中60%、0.05g、2.08mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間攪拌し、臭化イソブチル(0.15g、1.09mmol)を加えた。反応混合物を同温で1時間、25℃で15分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(2x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発により得た粗黄色油状物(0.56g)を、ヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体(0.24g)を得た。得られた固体をEtOH (10mL)に溶解させ、H2O (1mL)および水酸化カリウム(0.2g)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを3〜5に調整し、混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて2-[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-4-メチル-ペンタン酸を白色固体(0.2g、40%)として得た。
2011507909.tif 000257
【０４０３】
実施例2420
2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸
2011507909.tif 000258
工程1
4-フルオロ-1-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン
2011507909.tif 000259
2,4-ジフルオロニトロベンゼン(300.0g、1.89mol)および2,2,2-トリフルオロエタノール(245.0g、2.45mol)のトルエン(600mL)溶液に水酸化ナトリウム(90.5g、2.26mol)を30分かけて少しずつ加えて温度を30〜40℃に維持した。温度を30℃に低下させた後、反応混合物を油浴によって45〜50℃にさらに16時間加熱した。冷却後、水(500mL)および2.5N H2SO4 (200〜300mL、pHを5に調整するため)を加え、有機層を分離させた。水層をEtOAc (2x300mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて得た黄色油状物を30分後に凝固して帯黄色固体(450.0g、定量)を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
2011507909.tif 000260
【０４０４】
工程2
[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸
2011507909.tif 000261
4-フルオロ-1-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン(412g、純度~90%、1.56mmol)およびマロン酸ジエチル(503.0g、3.14mmol)のDMSO(700mL)溶液に水酸化カリウム(?85%、176g、?2.67mmol)を少しずつ加えて温度を~40℃に維持した。反応混合物は暗赤色になった。反応混合物を40℃で終夜攪拌した。モニタリングをTLC(EtOAc:ヘプタン、1:3)により行った。
【０４０５】
酢酸(1L)を暖かい反応混合物に加えた後、濃硫酸(325mL)の水(1L)中混合物を1回で加えた。最初に形成された析出物を、添加の終わりに溶解させた。この反応は有効な攪拌を必要とした。反応混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (1000mL)および水(1000mL)を加えた。有機層(下層！)を分離した。水溶液をEtOAc (500mL)で抽出し、有機相を一緒にし、水(3x2000mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4および木炭で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、固体残渣をヘプタン/EtOAc (20:1、500mL)と共に攪拌することで洗浄した。固体を濾過し、減圧乾燥させた。2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)フェニル)酢酸の収量は256g(65%)であった。
2011507909.tif 000262
【０４０６】
工程3
[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
2011507909.tif 000263
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)フェニル)酢酸(180g、0.64mol)のMeOH (500mL)溶液に濃硫酸(50mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、EtOAc (500mL)を加えた。溶液を水(2x200mL)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、固体残渣をヘプタン(200mL)と共に攪拌し、固体を濾過した。収量182.2g(96%)。
2011507909.tif 000264
【０４０７】
工程4
3-シクロブチル-2-[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル
2011507909.tif 000265
[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(33g、94.5mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(17g、114.1mmol)をDMSO (50mL)中で混合し、KOH (6.4g、114.1mmol)を15分かけて少しずつ加えた。反応混合物を16時間撹拌し、水(100mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (9:1〜4:1)を使用するシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、生成物15g(40%)を黄色油状物として得た。(温度を16時間にわたり40℃に保持して合成を繰り返して、生成物を定量的収率で得た)。
2011507909.tif 000266
【０４０８】
工程5
2-[4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル
2011507909.tif 000267
3-シクロブチル-2-[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル(15g、36.0mmol)のEtOH (150mL)溶液を、Pd-C触媒(10%、1.5g)の存在下、50psiおよび25℃で16時間水素化した。翌日、触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて粗生成物(12.3g、88%)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
2011507909.tif 000268
【０４０９】
工程6
2-[4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル
2011507909.tif 000269
2-[4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル(12.3g、31.8mmol)のクロロホルム(150mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(7g、39.3mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、水および塩化メチレン(100mL/100mL)の混合物を加えた。反応混合物を塩化メチレン(2x50mL)で抽出し、有機相を分離させた。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (4:1)で溶出する短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(13.9g、94%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000270
【０４１０】
工程7
2-[6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル
2011507909.tif 000271
2-[4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル(13.8g、29.6mmol)のDME(無水、100mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(6.8g、35.8mmol)、CsF (11g、72.3mmol)およびPd(PPh3)4 (3.4g、2.94mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。翌日、水およびEtOAc(100mL/100mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (4:1)の使用によるショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(14.7g、94%)を帯黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000272
【０４１１】
工程8
2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル
2011507909.tif 000273
MeCNおよびH2O (120mL/120mL)の混合物中の2-[6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル(14.7g、27.7mmol)の溶液に濃HCl (25mL)を加えた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、NaNO2 (2.9g、42.0mmol)の水(3mL)溶液を滴下した。反応混合物を0〜5℃で40分間攪拌し、CuCl (I) (27g、272.7mmol)を一度に加えた。反応混合物を50℃でさらに3時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて生成物(14.5g、95%)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000274
【０４１２】
工程9
2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸
2011507909.tif 000275
EtOH (100mL)およびH2O (15mL)の混合物中の2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル(8.0g、14.5mmol)の溶液に水酸化カリウム(10g、178.5mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを3〜5に調整し、混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸を白色固体(7.0g、90%)として得た。
2011507909.tif 000276
【０４１３】
実施例415
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000277
工程1
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000278
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、0.076molo)のDCM 200ml中攪拌溶液にMeOH (3.4ml、0.84mol)を加えた。混合物を還流させ、DCM (50mL)に溶解した塩化スルフリル(6.8ml 0.846mol)を10分かけてゆっくりと加えた。反応混合物をさらに5時間還流させ、その時点で反応混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて化合物2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチルを収率60%(13.6g)で得た。
【０４１４】
工程2
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000279
化合物2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(11g、51mmol)のCCl4 200ml中攪拌溶液にCCl4 (100ml)溶液としての臭素(8.22g、51mmol)を0℃で30分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃でさらに30分間攪拌し、その時点で反応混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、続いて10%亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(12.2g)を白色固体として収率80%で得た。
2011507909.tif 000280
【０４１５】
工程3
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-酢酸エチル
2011507909.tif 000281
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(2g、6.8mmol)、炭酸カリウム(2.35g、17.0mmol)の乾燥DMF (20mL)中攪拌溶液にトリフルオロエチルヨージド(8.58g、4.0mL、40.8mmol)を室温でゆっくりと加え、反応混合物を100℃にゆっくりと加熱し、加熱を4時間続け、その時点で反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-酢酸エチル(0.750g、収率30%)を得た。
2011507909.tif 000282
【０４１６】
工程4
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル
2011507909.tif 000283
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-アセテート(0.750g、2.0mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.567g、3.0mmol)、Pd (PPh3)4 (0.231g、0.2mmol)、フッ化セシウム(0.604g、4.0mmol)のDME (10ml)中混合物を100℃で終夜撹拌し、その時点で析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.525g、73.6%)を帯黄白色固体として得た。
【０４１７】
工程5
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000284
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(1.0g、2.27mmol)を無水DMF (80mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.109g、2.72mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その時点でシクロプロピルメチルブロミド(0.24mL、2.5mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて得た無色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.68g)を得た。
【０４１８】
工程6
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000285
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.68g、0.4mmol)および水酸化リチウム一水和物(100mg、4.6mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(15ml/15ml/15/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸を収率88%(0.4g)で得た。
2011507909.tif 000286
【０４１９】
実施例1269
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000287
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(1.5g、3.4mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.163g、6.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(0.757g、3.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸エチル(400mg)を得た。
【０４２０】
工程2
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000288
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸エチル(400mg、0.83mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.2g、8.3mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了時点で揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸を収率88%(0.21g)で得た。
2011507909.tif 000289
【０４２１】
実施例419
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000290
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.8g、1.81mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.109g、4.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.432g、1.99mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸エチル(400mg)を粘稠液体として得た。
【０４２２】
工程2
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸
2011507909.tif 000291
化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸エチル(100mg、0.21mmol)および水酸化リチウム一水和物(96mg、2.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸(0.05g)を得た。
2011507909.tif 000292
【０４２３】
実施例3202
4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
工程1
4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル
2011507909.tif 000293
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.4g、3.4mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.163g、6.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1-ヨード-2-(2-ヨードエトキシ)エタン(1.2g、3.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル(400mg)を得た。
【０４２４】
工程2
4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
2011507909.tif 000294
4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル(400mg、0.78mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.188g、7.8mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(100mg)を得た。
2011507909.tif 000295
【０４２５】
実施例3203
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000296
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.5g、1.13mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.113g、2.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、3,3-ジメチル-1,5-ジブロモペンタン(0.322g、1.25mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(230mg)を得た。
【０４２６】
工程2
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
2011507909.tif 000297
化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(200mg、0.37mmol)および水酸化リチウム一水和物(88mg、3.7mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を収率67%(150mg)で得た。
2011507909.tif 000298
【０４２７】
実施例1270
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000299
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.5g、1.13mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.113g、2.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1,5-ジブロモペンタン(0.19g、1.24mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル(0.37g)を粘稠液体として得た。
【０４２８】
工程2
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸
2011507909.tif 000300
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル(0.37g、0.72mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.174g、7.28mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(0.25g)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000301
【０４２９】
実施例1271
5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸
工程1
5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸エチル
2011507909.tif 000302
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.6g、1.36mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.136g、3.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1,1-ビス(ブロモメチル)シクロプロパン(0.482g、1.4mmol、調製についてはJ. Org. Chem 1993, 58, 4122-26を参照)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸エチル(150mg)を低融点固体として得た。
【０４３０】
工程2
5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸
2011507909.tif 000303
5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸エチル(0.5g、0.9mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.415g、9.88mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸(0.29g)を得た。
2011507909.tif 000304
【０４３１】
実施例1268
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000305
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.6g、0.49mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.039g、1.69mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、シクロブチルメチルブロミド(0.223g、1.49mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸エチル(0.25g)を無色液体として得た。
【０４３２】
工程2
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
2011507909.tif 000306
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸エチル(0.25g、0.49mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.206g、4.9mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸(0.106g)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000307
【０４３３】
実施例1272
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸エチル
2011507909.tif 000308
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.8g、1.8mmol)を無水DMF (40mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.052g、2.18mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、シクロペンチルブロミド(0.298g、1.99mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸エチル(0.4mg)を粘稠液体として得た。
【０４３４】
工程2
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
2011507909.tif 000309
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸エチル(400mg、0.78mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.330g、7.87mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸(0.08g)を得た。
2011507909.tif 000310
【０４３５】
実施例3204
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
2011507909.tif 000311
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.6g、1.36mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.039g、1.36mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、シクロペンチルブロミド(0.283g、1.49mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.29g)を無色液体として得た。
【０４３６】
工程2
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
2011507909.tif 000312
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(400mg、0.719mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.306g、7.29mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(0.1g)を得た。
2011507909.tif 000313
【０４３７】
実施例1905
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000314
工程1
2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
2011507909.tif 000315
NaH(ミネラルオイル中60%、8.37g)のTHF 200mL中攪拌懸濁液にシクロプロピルメタノール(15g、207mmol)を、窒素雰囲気下0℃で15分かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で1時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(30g、187mmol)のTHF 200mL溶液を滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、氷水上に注いだ。混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン22.0gを橙色油状物(86%)として得た。
【０４３８】
工程2
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル
2011507909.tif 000316
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、2.09g)のDMF (88mL)中攪拌懸濁液にマロン酸ジエチル(9.8g、1.1当量)を、窒素下0℃で15分かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。2-シクロプロピルメトキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(10g、1当量)のDMF (88mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。揮発物を減圧蒸発させて得た粗生成物10.0gをシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル(7.0g)を得た。
2011507909.tif 000317
【０４３９】
工程3
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸
2011507909.tif 000318
化合物2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル(10g)をエタノール100mLに溶解させ、0℃に冷却し、NaOH溶液(4当量)を反応混合物に約15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を60℃に5時間穏やかに加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニタリングした。出発原料の変換が完了した後、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をH2Oに溶解させ、6N HClでpH-2に酸性化した。濾過し、固体材料を水で洗浄し、減圧乾燥させて2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸(6.5g)を黄色固体として得た。
2011507909.tif 000319
【０４４０】
工程4
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000320
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸(40g、143mmol)を20% EtOH-HCl溶液(200ml)に溶解させ、3時間還流させて出発原料をエステルに変換した。揮発物を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(x2)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗材料を再結晶により精製して2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(38g)を淡黄色固体として得た。
【０４４１】
工程5
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000321
化合物2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(10g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(7.5g)を粘稠液体として得た。
2011507909.tif 000322
【０４４２】
工程6
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000323
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNCS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧除去した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(920mg)を黄色固体として得た。
【０４４３】
工程7
2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000324
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-酢酸エチル(2.5g、10.0mmol)をEtOH/H2O/H2SO4 (96%) 200mL/400mL/10mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (3.2g、1.16当量)の水(40mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (30g、30.1mmol)の水(80mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を50℃に2.5時間加熱し、その時点で揮発物を減圧除去した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して生成物2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチルを黄色油状物(8.7g)として得た。
【０４４４】
工程8
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル
2011507909.tif 000325
化合物2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル(5.1g、14mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.36g、17mmol)、CsF (0.28g、1.84mmol)およびPd(PPh3)4 (0.410g、0.4mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン75mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(4.6g)を黄色油状物として得た。
2011507909.tif 000326
【０４４５】
工程9
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000327
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(1.1g、2.4mmol)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.9g)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、シクロプロピルメチルブロミド(1.25mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧除去して無色油状物0.85gを得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、v/v) 10mLに溶解させ、LiOH (1.0g)を加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(0.42g)を白色固体L-21-1 (56%)として得た。
2011507909.tif 000328
【０４４６】
実施例1908
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000329
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(0.5g)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.13g、mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(1.5mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物240mgを得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、v/v) 10mLに溶解させ、LiOH 0.42gを加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)を経由して精製して1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-シクロブタンカルボン酸(0.210g)を白色固体(収率52%)として得た。
2011507909.tif 000330
【０４４７】
実施例1909
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-シクロペンタンカルボン酸
2011507909.tif 000331
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(0.5g)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.13g、mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.24g)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物380mgを得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、vvl) 10mLに溶解させ、LiOH 1.0gを加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-シクロペンタンカルボン酸(0.210g)を白色固体(60%)として得た。
2011507909.tif 000332
【０４４８】
実施例2491
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000333
工程1
3-シクロプロピル-2-(3(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル
2011507909.tif 000334
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(5g、17.9mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.475g、19.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、シクロプロピルメチルブロミド(2.67g、19.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して3-シクロプロピル-2-(3(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル(4g)を無色油状物として得た。
【０４４９】
工程2
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000335
3-シクロプロピル-2-(3(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル(4.0g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。反応混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(3.5g)を粘稠液体として得た。
【０４５０】
工程3
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000336
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(3.0g、9.8mmol)の乾燥CHCl3 (50mL)中攪拌溶液にNBS (1.4g、7.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.5g)を黄色固体として得た。
【０４５１】
工程4
2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000337
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(2.8g、7.2mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.05g、18.8mmol)、CsF (2.19g、14.5mmol)およびPd(PPh3)4 (0.837g、0.72mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン30mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(2.5g)を黄色油状物として得た。
【０４５２】
工程5
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000338
2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1g、2.2mmol)をMeCN/H2O/HCl 30mL/30mL/2mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.200g、2.9mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.1g、11.1mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を90℃に2.0時間加熱し、混合物を減圧濃縮した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗黒色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.1g)を黄色油状物として得た。
【０４５３】
工程6
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000339
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート(80mg)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 10mLに溶解させ、LiOH 57mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して化合物2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(45mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000340
【０４５４】
実施例2494
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000341
工程1
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000342
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(5g、17.9mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、1.43g、35.9mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(1.91mL、17.9mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.8g)を無色油状物として得た。
【０４５５】
工程2
1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000343
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.8g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (1.2g)を加え、反応混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。反応混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.4g)を粘稠液体として得た。
【０４５６】
工程3
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000344
1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.4g、8.3mmol)の乾燥CHCl3 (50mL)中攪拌溶液にNBS (1.4g、7.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(1.5g)を黄色固体として得た。
【０４５７】
工程4
1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000345
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.32g、0.86mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.246g、1.3mmol)、CsF (0.262g、1.7mmol)およびPd(PPh3)4 (0.1g、0.08mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン10mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 25mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.290g)を黄色油状物として得た。
【０４５８】
工程5
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000346
1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.280g、0.64mmol)をMeCN/H2O/HCl 10mL/10mL/4mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.066g、0.96mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (0.32g、3.2mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を70℃に1時間加熱し、溶媒を減圧蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.110g)を黄色油状物として得た。
【０４５９】
工程6
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000347
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.1g)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL)に溶解させ、LiOH 70mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(75mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000348
【０４６０】
実施例2495
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸
2011507909.tif 000349
工程1
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000350
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(0.5g)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.13g、mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.24g、mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(380mg)を無色油状物として得た。
【０４６１】
工程2
1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000351
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(10g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(7.5g)を粘稠液体として得た。
【０４６２】
工程3
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000352
1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNBS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(920mg)を黄色固体として得た。
【０４６３】
工程4
1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000353
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(5.1g、14mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.36g、17mmol)、CsF (0.28g、1.84mmol)およびPd(PPh3)4 (0.410g、0.4mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン75mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(4.6g)を黄色油状物として得た。
【０４６４】
工程5
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000354
1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1g、2.2mmol)をMeCN/H2O/HCl 30mL/30mL/2mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.200g、2.9mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.1g、11.1mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を90℃に2.0時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗黒色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチルを黄色油状物(1.1g)として得た。
【０４６５】
工程6
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸
2011507909.tif 000355
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(80mg)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 10mLに溶解させ、LiOH 57mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸(45mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000356
【０４６６】
実施例2419
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000357
工程1
3-シクロプロピル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸エチル
2011507909.tif 000358
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(2g、6.5mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.171g、7.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、シクロプロピルメチルブロミド(0.967g、7.16mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して3-シクロプロピル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸エチル(1.05g)を無色油状物として得た。
【０４６７】
工程2
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000359
3-シクロプロピル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸エチル(1.0g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (500mg)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾去し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.9g)を粘稠液体として得た。
【０４６８】
工程3
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000360
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.9g、2.7mmol)の乾燥CHCl3 (50mL)中攪拌溶液にNBS (0.412g、2.3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.02g)を黄色固体として得た。
【０４６９】
工程4
2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000361
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.1、3.3mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.26g、6.7mmol)、CsF (1.26g、8.3mmol)およびPd(PPh3)4 (0.38g、0.33mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン50mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 50mLおよび水50mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.85g、収率82%)を白色固体として得た。
【０４７０】
工程5
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000362
2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.85g、1.78mmol)をMeCN/H2O/HCl 15mL/15mL/2mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.185g、2.68mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.8g、17.8mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を90℃に2時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.528g)を黄色油状物として得た。
【０４７１】
工程6
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000363
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.01mmol)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 20mLに溶解させ、LiOH (57mg)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロプロピルプロパン酸(250mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000364
【０４７２】
実施例2422
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000365
工程1
1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000366
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(3g、9.7mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.514g、10.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(1.03mL、9.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(900mg)を無色油状物として得た。
【０４７３】
工程2
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000367
1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(900mg)の乾燥MeOH(50mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (400mg)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、一緒にした濾液を減圧濃縮して1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(800mg)を粘稠液体として得た。
【０４７４】
工程3
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000368
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.4g、8.3mmol)の乾燥CHCl3 (50mL)中攪拌溶液にNBS (1.4g、7.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(1.5g)を黄色固体として得た。
【０４７５】
工程4
1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000369
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.32g、0.86mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.246g、1.3mmol)、CsF (0.262g、1.7mmol)およびPd(PPh3)4 (0.1g、0.08mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン10mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 25mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.290g)を黄色油状物として得た。
【０４７６】
工程5
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000370
1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.280g、0.64mmol)をMeCN/H2O/HCl 10mL/10mL/4mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.066g、0.96mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (0.32g、3.2mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を70℃に1時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチルを黄色油状物(0.110g)として得た。
【０４７７】
工程6
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000371
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.1g)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL)に溶解させ、LiOH 70mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して生成物の1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(75mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000372
【０４７８】
実施例2423
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸
2011507909.tif 000373
工程1
1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000374
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(0.5g、mmol)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.13g、mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.24g、mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(380mg)を無色油状物として得た。
【０４７９】
工程2
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000375
1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(10g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加え、H2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(7.5g)を粘稠液体として得た。
【０４８０】
工程3
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000376
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNBS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(920mg)を黄色固体として得た。
【０４８１】
工程4
1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000377
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(5.1g、14mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.36g、17mmol)、CsF (0.28g、1.84mmol)およびPd(PPh3)4 (0.410g、0.4mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン75mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(4.6g)を黄色油状物として得た。
【０４８２】
工程5
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000378
1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1g、2.2mmol)をMeCN/H2O/HCl 30mL/30mL/2mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.200g、2.9mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.1g、11.1mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を90℃に2.0時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1.1g)を黄色油状物として得た。
【０４８３】
工程6
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸
2011507909.tif 000379
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(80mg)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 10mLに溶解させ、LiOH 57mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸(45mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000380
【０４８４】
実施例2418
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000381
工程1
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ペンタン酸エチル
2011507909.tif 000382
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(4g、16.2mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.846g、21.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、臭化イソブチル(2.12mL、19.5mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して4-メチル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ペンタン酸エチル(1.5g)を無色油状物として得た。
【０４８５】
工程2
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000383
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ペンタン酸エチル(1.5g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (500mg)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.2g)を粘稠液体として得た。
【０４８６】
工程3
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000384
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.750g、2.2mmol)の乾燥CHCl3 (100mL)中攪拌溶液にNBS (0.320g、1.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(700mg)を黄色固体として得た。
【０４８７】
工程4
2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000385
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.70g、1.6mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.642g、3.39mmol)、CsF (0.641g、4.2mmol)およびPd(PPh3)4 (0.196g、0.16mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン40mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 35mLおよび水35mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(650mg)を無色液体として得た。
【０４８８】
工程5
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000386
2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(640mg、1.3mmol)をMeCN/H2O/HCl 15mL/15mL/1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.138g、2.0mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.32g、13.4mmol)の水(5mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を80℃に2時間加熱し、混合物を減圧濃縮した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(380mg)を黄色固体として得た。
【０４８９】
工程6
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000387
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(320mg、0.647mmol)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL)混合物に溶解させ、LiOH (163mg、3.88mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。ヘキサン/エーテル混合物中での再結晶により精製を実現して2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(220mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000388
【０４９０】
実施例1277
2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000389
工程1
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000390
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(25g、138mmol)のDCM 375ml中攪拌溶液に塩化スルフリル(9.48mL 118mmol)を0℃で30分かけてゆっくりと加えた。ジエチルエーテル(19.6mL)を反応混合物に0℃でゆっくりと加え、攪拌を0℃で30分間続けた。反応混合物を15℃に1時間ゆっくりと加温した。反応の完了後、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3溶液、続いて水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて化合物2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(15g)を粘稠油状物として得た。
【０４９１】
工程2
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000391
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(15g、69mmol)のCCl4 (270mL)中攪拌溶液に臭素(11.1g、69mmol)を-10℃で30分かけてゆっくりと加えた(CCl4 140mLに溶解)。反応混合物を-10℃でさらに1時間攪拌した。反応の完了時点で、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を飽和Na2S2O3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサンを使用する再結晶で粗化合物を精製して化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(7g、出発原料7gを回収)を白色固体として得た。
【０４９２】
工程3
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000392
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(6.5g、22mmol)のDMF (100mL)中攪拌溶液にK2CO3 (7.67g、55.6mmol)を加えた。トリフルオロエチルヨージド(13.16mL、133mmol)を反応混合物に室温で滴下した。次に、混合物を60℃で4時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(6.5g)を白色固体として得た。
【０４９３】
工程4
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000393
NaH (0.327g、パラフィン油中60%、8.1mmol)のDMF (100mL)懸濁液に、DMF (20mL)に溶解した2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(3.0g、6.8mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(0.718mL、7.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下0℃で15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、その時点で混合物を砕氷上に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(2.35g)を粘稠シロップとして得た。
【０４９４】
工程5
2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000394
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(0.237g、1.74mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(375mg)を粘稠油状物として得た。
【０４９５】
工程7
2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000395
2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(370mg、0.84mmol)および水酸化リチウム一水和物(282mg、6.7mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(200mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000396
【０４９６】
実施例1289
2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000397
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-エチルフェニルボロン酸(225mg、1.74mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(400mg)を粘稠油状物として得た。
【０４９７】
工程2
2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000398
2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(400mg、0.88mmol)および水酸化リチウム一水和物(222mg、5.2mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(200mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000399
【０４９８】
実施例1313
2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000400
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-チオメチルフェニルボロン酸(293mg、1.7mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(360mg)を粘稠油状物として得た。
【０４９９】
工程2
2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000401
2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(350mg、0.74mmol)および水酸化リチウム一水和物(186mg、4.44mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(310mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000402
【０５００】
実施例1325
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000403
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(310mg、1.65mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(260mg)を粘稠油状物として得た。
【０５０１】
工程2
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000404
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(260mg、0.50mmol)および水酸化リチウム一水和物(186mg、4.44mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(180mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000405
【０５０２】
実施例1301
2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000406
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-イソプロピルフェニルボロン酸(225mg、1.74mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(400mg)を粘稠油状物として得た。
【０５０３】
工程2
2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000407
2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(400mg、0.85mmol)および水酸化リチウム一水和物(215mg、5.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(180mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000408
【０５０４】
実施例1280
1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000409
工程1
1-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000410
NaH (0.65g、パラフィン油中60%)のDMF (100mL)懸濁液に、DMF (20mL)に溶解した2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(3.0g、6.8mmol)および1,3-ジブロモプロパン(1.61g、8.0mmol)の混合物を、窒素雰囲気下0℃で15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、その時点で反応混合物を砕氷上に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.12g)を粘稠シロップとして得た。
【０５０５】
工程2
1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000411
化合物1-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(500mg、1.2mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(0.237g、1.68 mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(325mg)を粘稠油状物として得た。
【０５０６】
工程3
1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000412
1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(300mg、0.70mmol)および水酸化リチウム一水和物(280mg、11.6mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(185mg、66%)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000413
【０５０７】
工程4
1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000414
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(500mg、1.2mmol)、4-エチルフェニルボロン酸(225mg、1.74mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(360mg)を粘稠油状物として得た。
【０５０８】
工程5
1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000415
1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(350mg、0.84mmol)および水酸化リチウム一水和物(222mg、9.2mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(260mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000416
【０５０９】
実施例1316
1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000417
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(500mg、1.2mmol)、4-チオメチルフェニルボロン酸(293mg、1.7mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(342mg)を粘稠油状物として得た。
【０５１０】
工程2
1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000418
1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(325mg、0.70mmol)および水酸化リチウム一水和物(186mg、4.44mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(265mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000419
【０５１１】
実施例1304
1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000420
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(500mg、1.2mmol)、4-イソプロピルフェニルボロン酸(245mg、1.68mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(425mg)を粘稠油状物として得た。
【０５１２】
工程2
1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000421
1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(400mg、0.88mmol)および水酸化リチウム一水和物(215mg、5.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(289mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000422
【０５１３】
実施例1833
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000423
工程1
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000424
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNCS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.920g)を黄色固体として得た。
【０５１４】
工程2
2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000425
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.9g、2.6mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 25mL/25mL/1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.277g、4.02mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (4.5g、26.8mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を70℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.1g、90.9%)を黄色油状物として得た。
【０５１５】
工程3
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2011507909.tif 000426
2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.1g、2.4mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.928g、4.9mmol)、CsF (0.926g、6.1mmol)およびPd(PPh3)4 (0.283g、0.245mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン50mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 40mLおよび水40mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.650g)を黄色油状物として得た。
【０５１６】
工程4
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2011507909.tif 000427
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.65g、1.31mmol)をMeOH/THF/H2O (10:10:5、vvl) 25mLに溶解させ、LiOH (0.252g、10.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)で精製して2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(0.585g)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000428
【０５１７】
実施例1836
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000429
工程1
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000430
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.0g、6.3mmol)の乾燥CHCl3 (30mL)中攪拌溶液にNCS (0.842g、6.3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x100mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.4g)を粘稠シロップとして得た。
【０５１８】
工程2
1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000431
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.45g、1.27mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 15mL/10mL/3.1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.132g、1.91mmol)の水(1mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (2.11g、12.7mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.350g)を黄色油状物として得た。
【０５１９】
工程3
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000432
1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.35、7.35mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.277g、1.47mmol)、CsF (0.277g、1.83mmol)およびPd(PPh3)4 (0.084g、0.36mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン20mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 20mLおよび水20mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.182g)を無色油状物として得た。
【０５２０】
工程4
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000433
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.2g、0.41mmol)をMeOH/THF/H2O (10:10:5、vvl) 25mLに溶解させ、LiOH (0.10g、4.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)で精製して化合物1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸(0.06g)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000434
【０５２１】
実施例1837
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000435
工程1
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000436
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1.2g、3.6mmol)の乾燥CHCl3 (60mL)中攪拌溶液にNCS (0.411g、3.08mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x100mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.860g)を粘稠シロップとして得た。
【０５２２】
工程2
1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000437
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.86g、2.3mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 10mL/8mL/2.1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.243g、3.5mmol)の水(1mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (3.9g、23.5mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.580g)を淡黄色油状物として得た。
【０５２３】
工程3
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2011507909.tif 000438
1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.58、1.2mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.56g、2.4mmol)、CsF (0.46g、3.0mmol)およびPd(PPh3)4 (0.14g、0.12mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン20mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 25mLおよび水25mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.480g)を無色油状物として得た。
【０５２４】
工程4
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸
2011507909.tif 000439
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.32g、0.64mmol)をMeOH/THF/H2O (10:10:5、vvl) 25mLに溶解させ、LiOH (0.163g、3.88mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)で精製して1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸(0.220g、73%)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000440
【０５２５】
実施例1832
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000441
工程1
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000442
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.25g、0.75mmol)の乾燥CHCl3 (20mL)中攪拌溶液にNCS (0.08g、0.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x100mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.15g)を粘稠シロップとして得た。
【０５２６】
工程2
2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000443
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.7g、1.9mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 20mL/20mL/1.3mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.197g、2.8mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (3.16g、19.0mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.35g)を淡黄色油状物として得た。
【０５２７】
工程3
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000444
2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5、1.04mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.96g、2.09mmol)、CsF (0.395g、2.6mmol)およびPd(PPh3)4 (0.121g、0.104mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン50mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 25mLおよび水25mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.265g)を無色油状物として得た。
【０５２８】
工程4
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000445
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.35g、0.733mmol)をMeOH/THF/H2O (10:10:5、vvl) 25mLに溶解させ、LiOH (0.176g、7.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)で精製して化合物2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸(0.085g)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000446
【０５２９】
実施例1908
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000447
2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
2011507909.tif 000448
NaH(ミネラルオイル中60%、8.37g)のTHF 200mL中攪拌懸濁液にシクロプロピルメタノール(15g、207mmol)を、窒素下0℃で15分かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(30g、187mmol)のTHF 200mL溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、氷水に注いだ。反応混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物22.0gを橙色油状物(86%)として得た。
【０５３０】
工程2
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル
2011507909.tif 000449
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、2.09g)のDMF 88mL中攪拌懸濁液にマロン酸ジエチル(9.8g、1.1当量)を、窒素下0℃で15分かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。2-シクロプロピルメトキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(10g、1当量)のDMF (88mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た粗生成物10.0gをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して所望の生成物7.0g(42%)を得た。
2011507909.tif 000450
【０５３１】
工程3
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000451
i) 2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル(10g)をエタノール100mLに溶解させ、0℃に冷却し、NaOH溶液(4当量)を反応混合物に約15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を60℃に5時間穏やかに加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニタリングした。出発原料の変換が完了した後、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をH2Oに溶解させ、6N HClでpH-2に酸性化した。固体材料を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸6.5g(90%)を黄色固体として得た。
2011507909.tif 000452
【０５３２】
ii) 2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸(6.5g)をエタノール性HCl溶液(50mL、25%)中に取り込み、4時間還流させ、TLCでモニタリングした。反応混合物を減圧濃縮乾固させ、酢酸エチルに溶解させた。混合物をNaHCO3溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た粗黄色固体を再結晶で精製して所望の生成物(4.2g)を得た。
2011507909.tif 000453
【０５３３】
工程4
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000454
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(10g)の乾燥MeOH (100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加えた。混合物をH2雰囲気下室温で6時間水素化した。反応混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して所望の生成物7.5gを油状物として得た。
2011507909.tif 000455
【０５３４】
工程5
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000456
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNCS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(920mg)を黄色固体として得た。
【０５３５】
工程6
2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000457
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-酢酸エチル(2.5g、10.0mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 50mL/50mL/25mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (3.2g、1.16当量)の水(40mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (30g、30.1mmol)の水(80mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を50℃に2.5時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(300mL)、続いてブライン(300mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル(1.2g)を得た。
【０５３６】
工程7
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル
2011507909.tif 000458
化合物2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル(5.1g、12.9mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.66g、19mmol)、CsF (3.9g、25.8mmol)およびPd(PPh3)4 (1.5g、1.3mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン100mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(3.2g)を黄色油状物として得た。
【０５３７】
工程8
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸
2011507909.tif 000459
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(0.5g、1.2mmol)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.058g、2.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(1.5mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物(320mg)を得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、vvl) 10mLに溶解させ、LiOH 0.163gを加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸(0.210g)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000460
【０５３８】
実施例1909
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸
2011507909.tif 000461
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(0.5g)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.058g、2.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.24g)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物(320mg、0.64mmol)を得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、vvl) 10mLに溶解させ、LiOH (0.163g、3.88mmol)を加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸(220mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000462
【０５３９】
実施例2418
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000463
工程1
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000464
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(2.2g、7.8mmol)を無水DMF 20mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.189g、7.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、臭化イソブチル(1.08g、7.8mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2.06g)を無色油状物として得た。
【０５４０】
工程2
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000465
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2.0g、5.9mmol)の乾燥MeOH (50mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (1.1g)を加えた。混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。反応混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾去し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.69g)を粘稠液体として得た。
【０５４１】
工程3
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000466
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.65g、5.4mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNBS (0.96g、5.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.5g)を黄色固体として得た。
【０５４２】
工程4
2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000467
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.5g、3.9mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.1g、5.8mmol)、CsF (1.47g、7.8mmol)およびPd(PPh3)4 (0.45g、0.39mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン75mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.2g)を黄色油状物として得た。
【０５４３】
工程5
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000468
2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.2g、0.44mmol)をAcCN/H2O/HCl 10mL/10mL/1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.039g、0.53mmol)の水(1mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (0.22g、2.2mmol)の水(5mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を40℃に2.0時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(30mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.12g)を粘稠油状物として得た。
【０５４４】
工程6
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000469
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.255mmol)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 10mLに溶解させ、LiOH (30mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 9:1)で精製して2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(89mg)を白色固体として得た。
2011507909.tif 000470
【０５４５】
実施例3205
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸
2011507909.tif 000471
工程1
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2011507909.tif 000472
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(12g、40.816mmol)のDMSO (80mL)中攪拌溶液にK2CO3 (14.08g、102.020mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(5mL、4.880mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を温度80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(10g)を黄色固体として得た。
【０５４６】
工程2
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メトキシブタン酸エチル
2011507909.tif 000473
NaH (0.3g、12.5mmol)のDMF (10mL)中攪拌溶液に2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(2.0g、5.70mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物に2-ブロモエチルメチルエーテル(0.87g、6.25mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化し(pH=5)、EtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x25mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メトキシブタン酸エチル(560mg)を帯黄白色固体として得た。
【０５４７】
工程3
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸エチル
2011507909.tif 000474
DMF (50mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メトキシブタン酸エチル(2.3g、5.660mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (6.4g、19.815mmol)、Pd(TPP)4 (1.3g、1.120mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.29g、6.780mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、触媒を濾去し、celiteベッドをEtOAcで洗浄し、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸エチル(1.2g)を帯黄白色固体として得た。
【０５４８】
工程4
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸
2011507909.tif 000475
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸エチル(0.3g、0.638mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (53mg、12.030mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸(100mg)を帯黄白色固体として得た。
2011507909.tif 000476
【０５４９】
実施例3206
2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000477
工程1
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000478
NaH (0.76g、15.82mmol)のDMF (50mL)中攪拌溶液に化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(5.0g、14.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物に臭化イソブチル(2.93g、21.57mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、水(40mL)で希釈し、1N HClで酸性化し(pH=5)、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(5.0g)を液体として得た。
【０５５０】
工程2
2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000479
DMF (10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、1.239mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (1.4g、4.325mmol)、Pd(TPP)4 (286mg、2.475mmol)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(355mg、1.363mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、固体をCelite (商標)のベッドを通じて濾去し、EtOAc (3x100mL)で洗浄した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(100mg)を帯黄白色固体として得た。
【０５５１】
工程3
2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000480
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.1g、0.218mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (45mg、1.090mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸(39mg)を帯黄白色固体として得た。
2011507909.tif 000481
【０５５２】
実施例514
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000482
DMF (20mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、1.240mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (1.4g、4.342mmol)、Pd(TPP)4 (286mg、2.480mmol)および5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール(355mg、1.364mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、固体をCelite (商標)のベッドを通じて濾去し、EtOAc (3x100mL)で洗浄した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(250mg)を帯黄白色固体として得た。
【０５５３】
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000483
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.25g、0.565mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (118.7mg、2.828mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸(152mg)を帯黄白色固体として得た。
2011507909.tif 000484
【０５５４】
実施例524
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000485
DMF (10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、1.239mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (1.4g、4.325mmol)、Pd(TPP)4 (286mg、2.475mmol)および5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール(355mg、1.363mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、固体をCelite (商標)のベッドを通じて濾去し、EtOAc (3x100mL)で洗浄した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(222mg)を帯黄白色固体として得た。
【０５５５】
工程2
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000486
THF (5mL)、メタノール(5mL)および水(2mL)の混合物中の2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.22g、0.479mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (60.3mg、1.438mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸(105mg、50.0%)を帯黄白色固体として得た。
2011507909.tif 000487
【０５５６】
実施例3207
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000488
工程1
2-(3-ブロモ-5-(クロロスルホニル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000489
DCM (15ml)中の攪拌化合物2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.0g、3.174mmol)にクロロスルホン酸(2mL、28.571mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物をNaHCO3溶液で反応停止させ、DCM (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ブロモ-5-(クロロスルホニル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g)を液体として得た。
【０５５７】
工程2
2-(3-ブロモ-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000490
2-(3-ブロモ-5-(クロロスルホニル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.73g、1.765mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液にN,N-ジメチルアミン溶液(5.2mL、10.592mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.6g)を淡黄色液体として得た。
【０５５８】
工程3
2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000491
2-(3-ブロモ-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.75g、1.77mmol)のDMSO (25mL)中攪拌溶液にK2CO3 (367mg、2.106mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(0.2mL、2.13mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を温度80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(350mg)を液体として得た。
【０５５９】
工程4
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000492
DMF(10mL)および水(5 mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-4-メチルペンタノエート(0.5g、1.049mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (1.19g、3.670mmol)、Pd(TPP)4 (243mg、0.209mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェニルボロネート(220mg、1.150mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、触媒を濾去し、celiteベッドをEtOAcで洗浄し、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(100mg)を帯黄白色固体として得た。
2011507909.tif 000493
【０５６０】
工程5
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヨード-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000494
HCl:H2O (0.81mL、6.681mmol)の混合物中の2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.0g、2.227mmol)の攪拌溶液にNaNO2 (0.180g、2.672mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、KI (3.69g、22.271mmol)を不活性雰囲気下0℃で加えた。反応混合物を温度100℃で2時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヨード-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.93g)を固体として得た。
【０５６１】
実施例3210
2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000495
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヨード-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.25g、0.447mmol)のNMP (10mL)中攪拌溶液にCuCN (50mg、0.536mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を温度200℃で2時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x15mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.125g)を固体として得た。
【０５６２】
工程2
2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000496
THF (5mL)、メタノール(5mL)および水(2mL)の混合物中の2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.125g、0.272mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (34mg、0.816mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(50mg)を帯黄白色固体として得た。
2011507909.tif 000497
【０５６３】
実施例3208
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000498
工程1
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2011507909.tif 000499
HCl:H2O (0.86mL、10.4mmol)およびTHF(10mL)の混合物中の2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.0g、2.604mmol)の攪拌溶液にNaNO2 (0.215g、3.92mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、NaSMe (368mg、0.260mmol)を不活性雰囲気下0℃で加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した。出発原料の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.93g)を固体として得た。
【０５６４】
工程2
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2011507909.tif 000500
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(80mg、0.166mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (20mg、0.832mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(38mg)を帯黄白色固体として得た。
2011507909.tif 000501
【０５６５】
実施例3209
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-メチルブタン酸
工程1
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸エチル
2011507909.tif 000502
NaH (40mg、0.830mmol)のDMF (5mL)中攪拌溶液に化合物2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(300mg、0.728mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に臭化イソプロピル(0.08mL、0.880mmol)を0℃で加え、攪拌を0℃で30分間続けた。出発原料の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、1N Hclで酸性化し(pH=5)、EtOAc (3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x15mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸エチル(120mg)を液体として得た。
【０５６６】
工程2
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-メチルブタン酸
2011507909.tif 000503
THF (5mL)、メタノール(5mL)および水(2mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸エチル(0.12g、0.260mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (75mg、1.320mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-メチルブタン酸エチル(100mg)を帯黄白色固体として得た。
2011507909.tif 000504
【０５６７】
実施例482
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチル
2011507909.tif 000505
NaH (64mg、0.13mmol)のDMF (15mL)中攪拌溶液に2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(500mg、0.12mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.304mL、0.15mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化し(pH=5)、EtOAc (3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x15mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチル(300mg)を固体として得た。
【０５６８】
工程2
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸
2011507909.tif 000506
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチル(0.1g、0.404mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (85mg、2.024mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧蒸発させた。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(38mg)を粘性シロップとして得た。
2011507909.tif 000507
【０５６９】
当業者に公知の適切な試薬を代わりに用いる、既に記載の類似した手順を使用して、以下の実施例を行うこともできる。
実施例3211
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
実施例3212
2-(5-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
実施例3213
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
実施例3214
2-(5-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
実施例3215
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-メチルペンタン酸
実施例3216
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-フェニルプロパン酸
実施例3217
2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
【０５７０】
当業者に公知の適切な試薬を代わりに用いる、既に記載の類似した手順を使用して、以下の実施例を行うこともできる。
実施例464、474、480、481、483、485、488、489、494、504、1292、1334、2490、2708、3211、3212、3213、3214、3215、3216および3217
【０５７１】
薬理学実験
インビトロでのAβの測定
Aβペプチドは、より大きい内在性膜アミロイド前駆体タンパク質(APP)からタンパク質分解的に誘導される。Aβの産生は、β-APP内のそのN末端およびC末端におけるタンパク質分解性切断から、それぞれβ-セクレターゼ活性およびγ-セクレターゼ活性により誘導される。β-APP、またはAβペプチドを産生するその等価物を過剰発現する形質移入細胞を使用して、Aβの産生に対する合成化合物の効果をモニタリングすることができる。
【０５７２】
γ-セクレターゼ切断活性の各種産物であるAβペプチドの濃度に対する化合物の効果を分析するために、当業者に公知の各種方法が利用可能である。そのような方法の例としては、Wang et al, 1996, J. Biol. Chem. 271:31894-31902に記載の質量分析的同定、または、例えばELISAを使用する具体的な抗体の検出が挙げられるがそれに限定されない。
【０５７３】
ELISAによるAβ全、Aβ40およびAβ42の産生を測定するためのそのようなアッセイの例としては、Vassar et al., 1999, Science 286:735-741に記載のものが挙げられるがそれに限定されない。そのような分析に必要な抗体および試薬を含む好適なキットは、限定されないが例えばGenetics Company、Wako、CovanceおよびInnogeneticsから入手可能である。キットは、Citron et al., (1997) Nature Medicine 3:67-72に記載のアッセイおよびSeubert et al., (1992) Nature 359:325-327に記載の当初のアッセイに類似した、製造者の推奨に従って、原則的に使用される。
【０５７４】
Pro-293a CDM培地(BioWhittaker)中で増殖させ、アミロイド前駆体タンパク質(APP)導入遺伝子を過剰発現するヒト胎児腎細胞系HEK-293を使用して、スクリーニングを行った。試験化合物の添加に続いて、細胞を約70〜80%の培養密度まで増殖させた。増殖培地を吸引または除去し、細胞を洗浄し、無血清培地中に適切に希釈した化合物100μlで置き換えた。次に、プレートを37℃で16〜18時間インキュベートする。
【０５７５】
キットに添付の説明書に記載のようにディファレンシャルELISAにより各種Aβペプチドレベルを分析/定量化するために、培養上清試料を除去する。任意の顕性の毒性または非特異的阻害特性を示さない検査した化合物を、そのAβ阻害効果についてさらに調査して、医薬品化学上の試みの基礎を形成し、かつ異なる実験条件および実験構成での該化合物の効果を試験する。
【０５７６】
表14は本開示の化合物の代表的インビトロデータ(HEK 293) EC50データを示し、ここで
Aは、化合物がAβ42の低下について1μM未満のEC50を有することを示し、
Bは、化合物がAβ42の低下について1μM超、但し5μM未満のEC50を有することを示し、
Cは、化合物がAβ42の低下について5μM超のEC50を有することを示す。
【０５７７】
（表１４）
2011507909.tif 000508
【０５７８】
表15は、本開示の代表的化合物の個々のEC50値を示す。
【０５７９】
（表１５）
2011507909.tif 000509
【０５８０】
ラット初代皮質培養物に基づくAβ1→42/1→x ELISAの実験手順
ラット初代新皮質培養物を、同期妊娠SD(スプラーグドーリー)ラット(Charles River Laboratories)から回収した10〜12匹のE17胎仔からの新皮質の切開を通じて確立する。切開後、トリプシン(0.25%; Invitrogen Corp.、カタログ番号15090-046)100uLおよび DNase I(DM中0.1%ストック溶液、Roche Diagnostics Corp.、カタログ番号0104159)100uLを補充した切開培地(DM; 1xHBSS (Invitrogen Corp.、カタログ番号14185-052)/10mM HEPES (Invitrogen Corp.、カタログ番号15630-080)/1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogen Corp.、カタログ番号11360-070))で、一緒にした新皮質組織標本の体積を5mLにし、37℃で10分間のインキュベーションを経由した消化を経る。消化した組織を、プレーティング培地(PM; NeuroBasal (Invitrogen Corp.、カタログ番号21103-049)/10%ウマ血清(Sigma-Aldrich Co.、カタログ番号H1138)/0.5mM L-グルタミン(Invitrogen Corp., カタログ番号25030-081))中で1回洗浄した後、トリチュレーション用に新たな10mL体積のPM中に再懸濁させる。トリチュレーションは、5mL血清学的ピペットによる18サイクル、続いて炎研磨ガラスパスツールピペットによる18サイクルからなる。体積をPMで50mLに上昇させ、次に内容物を70um細胞ストレーナー(BD Biosciences、カタログ番号352350)上で通過させ、湿潤氷浴に直接移す。細胞密度を血球計により定量化し、希釈して、プレコーティングした96ウェルPDLコーティングプレート(Corning, Inc.、カタログ番号3665)中で50000細胞/ウェル/100uLのプレーティングをする。細胞を37℃/5% CO2で4〜5時間インキュベートした後、全体積を供給培地(FM; NeuroBasal/2% B-27無血清サプリメント(Invitrogen Corp.、カタログ番号17504-044)/0.5mM L-グルタミン/1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Invitrogen Corp.、カタログ番号15140-122))に交換する。培養物は、インビトロ3日後(DIV3)および再度DIV7という2回の50%の新たなFMの交換を経る。
【０５８１】
0.05M炭酸-重炭酸緩衝液(Sigma-Aldrich Co.、C-3041)中で1:300希釈したヒトC末端認識部位Aβ1→42およびラットN末端認識部位Aβ1→x捕捉抗体を使用して平底F96 MicroWell(商標)(MaxiSorp(商標)表面)プレート(Nalge Nunc International、カタログ番号439454)をコーティングし(100uL/ウェル)、4℃で終夜インキュベートしてELISAアッセイにおいて最終的に使用する。スクリーニングする化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma-Aldrich Co.、カタログ番号15493-8)に可溶化し、8点用量反応フォーマットでDMSO中でさらに希釈する。96ウェルプレートに、用量反応化合物希釈液(所望最終濃度1000x)を2uL/ウェルで、二つ組(最大3化合物/プレート)で娘プレートとしてスタンプする。さらに、DMSO、およびγ-セクレターゼ阻害剤(GSI)であるN-[N-(3,5-ジフルオロフェナセチル)-L-アラニル]-S-フェニルグリシンt-ブチルエステル(DAPT)を、それぞれ溶媒および正の対照として組み入れる。液体取扱い自動化の助けにより、化合物娘プレートを加温FMで1:500希釈し、2つのDIV8培養プレートを60uL/ウェルに平準化し、60uL/ウェルの2x希釈娘プレートで直ちに覆う。プレートを37℃/5% CO2インキュベーターに24時間戻す。
【０５８２】
各コーティング捕捉抗体ELISAプレートは、0.05% Tween(登録商標)-20 SigmaUltraを有するリン酸緩衝食塩水(PBS-T; Fluka、カタログ番号79383/Sigma-Aldrich Co.、カタログ番号P7949)4x250uL/ウェルでの洗浄を経る。次に、ELISAプレートを、1%ウシ血清アルブミン希釈液/ブロッキング溶液(BSA; Kirkegaard & Perry Laboratories (KPL), Inc.、カタログ番号50-61-01)を補充したPBS-T 120uL/ウェルで覆い、オービタルシェーカー上において室温で最低2時間インキュベートする。
【０５８３】
ラットAβ1→42およびラットAβ1→40ペプチド(American Peptide Co.、カタログ番号62-0-84/62-0-86A) DMSOストック溶液をFM中で1:2段階希釈して0〜500pg/mLの最終濃度範囲を与え、これを各々のELISAプレート上にプレーティングして対応する標準曲線を決定し、その曲線から特定の薬物濃度の存在下での特定のAβペプチドまたは全Aβペプチドの濃度を計算することができる。二つ組培養プレートからの培養上清を収集し、一緒にして1つの丸底96ウェルトランスファープレートに入れ、これを湿った氷上でインキュベートする。培養プレートをFM 120ul/ウェルで1回すすぎ、FM 100uL/ウェルを直ちに補充し、インキュベーターに10分間戻す。加温CellTiter 96(登録商標)Aqueous One溶液(MTS/PES; Promega Corp.、カタログ番号G3581) 20uL/ウェルを加え、プレートをインキュベーターに30〜90分間戻すことで、細胞生存率を評価する。492nmでのプレート吸光度を分光光度計上で読み取り、その吸光度から、化合物で処理した細胞の吸光度対溶媒(DMSO)で処理した対照細胞の吸光度の比を計算する。対応するEC50値の計算を、GraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアを使用する非線形曲線フィッティングに従って行う。
【０５８４】
各ELISAプレートについて、ラットAβ1→42またはラットAβ1→40ペプチドのいずれかの標準溶液120uL/ウェルを含む対応するトランスファープレートを二つ組で作り出し、110〜115uL/ウェルの収集培養上清プレートは、半分がAβ1→42 ELISA用に指定され、もう半分がAβ1→x ELISA用に指定されている。ELISAプレートは、第2のセットの4x250uL/ウェルのPBS-Tでの洗浄を経た直後に、その指定のトランスファープレートで覆われる。ELISAプレートをオービタルシェーカー上において4℃で16〜18時間インキュベートする。
【０５８５】
検出抗体溶液を、0.67% BSAを補充したPBS-T中でβ-アミロイド17-24 (4G8)ビオチン化モノクローナル抗体(Covance, Inc.、カタログ番号SIG-39240-200)を1:1500希釈することで調製する。ELISAプレートは、4x250uL/ウェルのPBS-Tでの洗浄を経て、4G8希釈検出抗体溶液100uL/ウェルで覆われる。Aβ1→42 ELISAプレートをオービタルシェーカー上において室温で90分間、Aβ1→x ELISAプレートを60分間インキュベートする。
【０５８６】
ビオチン化モノクローナル4G8抗体をコンジュゲートするために、4x250uL/ウェルのPBS-Tでの洗浄後、ELISAプレートは、オービタルシェーカー上における室温での、ストレプトアビジン-HRPコンジュゲート(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.、カタログ番号016-030-0840)の1:15000希釈液を用いる100ul/ウェルでの1時間のインキュベーションを経る。
【０５８７】
最終セットの4x250uL/ウェルのPBS-Tでの洗浄後、ELISAプレートを、SureBlue 3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB) Microwellペルオキシダーゼ基質溶液(Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc.、カタログ番号52-00-02) 100ul/ウェルで覆い、光から保護し、室温で20〜45分間インキュベートする。所望のレベルの顕色に達した時点で、TMBストップ溶液(Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc.、カタログ番号50-85-05) 100ul/ウェルを加え、プレートを徹底的に振盪して分光光度計上での読み取りの準備をする。SureBlue TMB Microwell基質は、ペルオキシダーゼ標識コンジュゲートの存在下で藍色を顕色し、酸性化により停止する際に黄色になり、これにより450nmでのプレート吸光度の読み取りが可能になる。標準曲線の計算から、DAPTパフォーマンスに基準化した化合物用量反応曲線をGraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアによって%DMSOとしてプロットし、対応するEC50値を計算する。
【０５８８】
インビボでのAβ42の測定
本発明の化合物を使用して、ヒトなどの哺乳動物、あるいはマウス、ラットまたはモルモットなどの検証された動物モデルにおけるADを処置することができる。哺乳動物は、ADと診断されないこともあれば、またはADの遺伝的素因を有さないこともあるが、ヒトにおいて見られるものと同様の様式でAβを過剰産生し最終的には沈着させるようなトランスジェニックであり得る。さらに、非トランスジェニック動物を使用して、適切なアッセイにより化合物の生化学的有効性を決定することもできる。
【０５８９】
任意の標準的方法を使用する任意の標準的形態で化合物を投与することができる。例えば、限定されないが、化合物は、経口でまたは注射により摂取される液剤、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。例えば血漿、脳脊髄液(CSF)または脳中のAβ全、より具体的にはAβ42のレベルを著しく減少させるために十分な任意の用量で化合物を投与することができる。
【０５９０】
化合物の急性投与がインビボでのAβ42レベルを減少させる可能性があるか否かを決定するために、「スウェーデン」変異型を含むAPP695を発現する2〜3月齢Tg2576トランスジェニックマウス、または任意の他の適切に検証されたトランスジェニックモデルが使用されると考えられる。このトランスジェニックマウスは、脳内でのβ-アミロイド(Aβ)の自発性で進行性の蓄積を示し、最終的に海馬台、海馬および皮質の内部でアミロイド斑を生じさせる。この年齢の動物は脳内での高レベルのAβを有するが、検出可能なAβの沈着は有さない。化合物で処置したマウスを検査し、未処置マウスまたは媒体で処置したマウスと比較して、可溶性のAβ42および全Aβの脳内レベルが例えばELISAを使用する標準的技術により定量化されると考えられる。処置は、急性または亜慢性であり得、処置期間は、数時間から数日間以上までの範囲で異なり得、かついったん効果発生の時間経過を確立することができれば、生化学的エンドポイントの結果に基づいて調整することができる。
【０５９１】
インビボのサンプルからのAβまたはAβ42のレベルを測定するための典型的プロトコールを示すが、それはAβのレベルの検出に使用される可能性がある多くのバリエーションのうちの1つに過ぎない。例えば、化合物のアリコートを、DMSOに溶解させ(最終製剤体積の1/10に等しい体積）、ボルテックスし、PBS中の10%(w/v)ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン(HBC、Aldrich、Ref No 33,260-7)溶液でさらに希釈する(1:10)ことができ、その後それを20秒間超音波処理する。
【０５９２】
化合物を屠殺およびそれに続く分析の3〜4時間前に与えられる単一経口投与として投与することができ、あるいは、化合物を数日間にわたって与え、最終投与の3〜4時間後に動物を屠殺してもよい。
【０５９３】
Tg2576マウスをケタミン/キシラジンの混合物(腹腔内に80/16mg/kg)で麻酔することができる。深いレベルの麻酔に達した際に、マウスの頭部を定位フレームに固定する。頸部の裏側の皮膚を引きはがし、頸部の裏側の筋肉を除去して大槽を露出させる。CSFに血液が混入しないよう気をつけながら、引き出した10μlマイクロピペットを使用して大槽からCSFを収集する。プロテアーゼ阻害剤(PI)(コンプリート、ミニプロテアーゼインヒビターカクテル錠-Roche)を含有する1% 3-[3-コラミドプロピル)-ジメチル-アンモニオ]-1-プロパンスルホネート(CHAPS)[リン酸緩衝食塩水中の体積当たりの重量(PBS中w/v)]中でCSFを直ちに1:10希釈し、液体窒素中で急速凍結させ、生化学分析の用意ができるまで-80℃で貯蔵する。
【０５９４】
血液を、1mlシリンジに取り付けた25ゲージ針を使用する心室穿刺を経由して収集し、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)を含む0.6ml microtainer管に分配する。血液を直ちに1500 x G、4℃で5分間遠心分離する。得られた血漿を0.5ml微量遠心管にアリコートし、アリコートを液体窒素中で急速凍結させ、-80℃で貯蔵する。
【０５９５】
頭蓋を除去した後に脳を除去し、PBSですすぐ。小脳/脳幹を除去し、凍結させ、薬物曝露分析用に保持し、残りの脳の切片を四分割する。皮質および海馬を含んでいた右後四半部を秤量し、液体窒素中で凍結させ、ELISA分析まで-80℃で貯蔵する。残りの脳組織を液体窒素中で凍結させ、-80℃で貯蔵する。
【０５９６】
全AβまたはAβ40の分析用に、プロテアーゼ阻害剤を含有する冷1% CHAPS中で脳組織を体積24ml/gで均質化し、得られたホモジネートを100,000 x g、4℃で1時間遠心分離する。上清を除去し、新たな管に移し、プロテアーゼ阻害剤を有するCHAPS中で240ml/gにさらに希釈する。
【０５９７】
Aβ42の分析用に、PIを含有する冷1% CHAPS中で脳組織を体積50ml/gで均質化する。ホモジネートを100,000 x g、4℃で1時間回転させた。上清を除去し、新たな管に移し、プロテアーゼ阻害剤を有する1% CHAPS中で最終体積66.7ml/gにさらに希釈する。
【０５９８】
脳ホモジネートの可溶性画分中のヒトAβ42の量を定量化するために、市販の酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)キットが使用可能である(スイス、チューリッヒのThe Genetics CompanyのELISA高感受性hアミロイドAβ42は多くの例のうちの単なる1つである)。製造者のプロトコールに従ってELISAを行う。簡潔にいえば、タンパク質結合能力のない96ウェルポリプロピレンプレート(Greiner bio-one、ドイツ、フリッケンハウゼン)中で標準物質(合成Aβ1-42の希釈液)および試料を調製する。最終濃度1000、500、250、125、62.5、31.3および15.6pg/mlを有する標準希釈液、および試料を、ELISAキットを備えた試料希釈液中で調製して最終体積60μlとする。試料、標準物質およびブランク(50μl)を、選択的抗Aβ抗体コンジュゲート(ビオチン化検出抗体)を加えた抗Aβコーティングポリスチロールプレート(捕捉抗体は抗原のC末端を選択的に認識する)に加え、4℃で終夜インキュベートすることで、抗体-アミロイド-抗体複合体の形成を可能にする。翌日、ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼコンジュゲートを加え、30分後にTMB/過酸化物混合物を加えることで、基質を着色産物に変換する。硫酸(1M)の添加によりこの反応を停止させ、450nmフィルターを有するELISAリーダーを用いる測光法により色の強度を測定する。吸光度を合成Aβ1-42で作製した標準曲線と比較することで、試料のAβ含有量の定量化を得る。
【０５９９】
CSF (PIおよび血漿試料(0.1% CHAPS [PBS中のw/v]中で1:15希釈)を含有する1% CHAPS中で1:10希釈(最終添加希釈率を1:100とする))によって同様の分析を、微小な修正を加えた上で行うことができる。
【０６００】
本開示のある種の化合物はAβ42を基礎レベルに対して15%超減少させることができ、いくつかの場合では、ある種の化合物はAβ42を25%超減少させることができ、さらなる場合では、ある種の化合物はAβ42を40%超減少させることができる。
【０６０１】
インビボ試験(ラット)
Harlanからの雄のスプラーグドーリーラット(230〜350g)を試験に使用した。絶食ラットに経口栄養を経由して媒体(Solutol HS 15 15%、EtOH 10%、水75%)または化合物を10ml/kgの体積で投薬した。PK試験では、投薬後の固定された時点でラットを過剰のCO2で安楽死させた。終末血液を心室穿刺を通じて収集し、EDTA管中で混合し、直ちに回転させ(11,000rpm、4℃で3分間)、血漿収集用にスナップ凍結させた。一片の前頭皮質を収集し、化合物レベル決定用にスナップ凍結(snap frozen)させた。Aβ低下試験では、投薬後の所定の時点で(それが3時間以上の場合はCmax)、ラットをPK試験と同様に安楽死させ、血漿を先に記載のように収集した。小脳を除去して化合物レベル決定用に保存し、残りの脳を4つの象限に分割し、スナップ凍結させ、保存してAβペプチドレベルを検査した。Solutol HS 15はMutchler Inc.から購入した。
【０６０２】
実務者は、同様の方法をマウス(Tg2576などのトランスジェニック系統を含む)、モルモット、イヌおよびサルなどの他の種にも適用可能であることも知っているであろう。
【０６０３】
インビボAβ低下試験の分析
本発明の化合物を使用して、ヒトなどの哺乳動物、あるいはマウス、ラットまたはモルモットなどの検証された動物モデルにおけるADを処置することができる。哺乳動物は、ADと診断されないこともあれば、またはADの遺伝的素因を有さないこともあるが、ヒトにおいて見られるものと同様の様式でそれがAβを過剰産生し最終的には沈着させるようなトランスジェニックであり得る。あるいは、非トランスジェニック動物を使用して、適切なアッセイにより化合物の生化学的有効性、すなわちAβバイオマーカーに対する効果を決定することもできる。
【０６０４】
任意の標準的方法を使用する任意の標準的形態で化合物を投与することができる。例えば、限定されないが、化合物は、経口でまたは注射により摂取される液剤、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。例えば血漿、脳脊髄液(CSF)または脳中のAβ全、より具体的にはAβ42のレベルを著しく減少させるために十分な任意の用量で化合物を投与することができる。
【０６０５】
化合物の急性投与がインビボでのAβ42レベルを減少させる可能性があるか否かを決定するために、2〜3月齢の非トランスジェニックスプラーグドーリーラットを使用した。化合物で処置したラットを検査し、未処置ラットまたは媒体で処置したラットと比較して、可溶性のAβ42およびAβ全の脳内レベルが例えばELISAを使用する標準的技術により定量化されると考えられる。処置は、急性または亜慢性であり得、処置期間は、数時間から数日間以上までの範囲で異なり得、かついったん効果発生の時間経過を確立することができれば、生化学的エンドポイントの結果に基づいて調整することができる。
【０６０６】
インビボのサンプルからのAβまたはAβ42のレベルを測定するための典型的プロトコールを示すが、それはAβのレベルの検出に使用される可能性がある多くのバリエーションのうちの1つに過ぎない。
【０６０７】
化合物を屠殺およびそれに続く分析の3〜4時間前に与えられる単一経口投与として投与することができ、あるいは、化合物を数日間にわたって与え、最終投与の3〜4時間後に動物を屠殺してもよい。
【０６０８】
全AβまたはAβ42の分析用に、10体積のプロテアーゼ阻害剤含有氷冷0.4% DEA/50mM NaCl中で脳組織を均質化し、例えば、脳0.1gについて均質化緩衝液1mlを加える。電力3〜4Wで30秒間の超音波処理、または4分の3速度で10〜15秒間のポリトロンホモジナイザーのいずれかによって均質化を実現する。ホモジネート(1.2ml)を予め冷却した遠心分離管(Beckman 343778ポリカーボネート管)に移し、Beckman TLA120.2ローター内に設置する。ホモジネートを100,000rpm (355,040 x g)、4℃で1時間遠心分離する。得られた上清を新たな試料管に移し、氷上に設置する(ペレットは廃棄する)。
【０６０９】
試料をさらに濃縮し、(Lanz and Schachter (2006) J. Neurosci Methods. 157(1):71-81; Lanz and Schachter (2008). J. Neurosci Methods. 169(1):16-22)記載の方法に従ってWaters 60mg HLB Oasisカラムを通過させることで精製する。簡潔にいえば、真空マニフォールド(Waters# WAT200607)を使用して、カラムを付着させ、メタノール1mlによって流量1ml/分でコンディショニングする。次にカラムを水1mlで平衡化する。試料を個々のカラムに添加する(800μl)(Aβはカラム樹脂に付着する)。カラムを5%メタノール1ml、続いて30%メタノール1mlで順次洗浄する。最終洗浄後、カラムを90%メタノール/2%水酸化アンモニウムの溶液800μlを1ml/分で通過させることにより、溶出液を13x100mm管中に収集する。試料を1.5ml非シリコン化試料管に移し、speed-vac濃縮器中において中程度の熱で少なくとも2時間または乾燥するまで乾燥させる。
【０６１０】
乾燥試料を、-80℃で貯蔵するか、または、プロテアーゼ阻害剤を補充したUltra-Culture無血清培地(Lonza) 80μl中でペレットを10秒間のボルテックスにより再懸濁させることで直ちに使用する。Aβ42(x-42)に特異的なアフィニティー精製ウサギポリクローナル抗体でコーティングしたプレコーティングイムノアッセイプレートに、各試料60マイクロリットルを移す。新たに補充したultraculture 60マイクロリットルを残りの試料に加え、全げっ歯類Aβ(1-x)に特異的なアフィニティー精製ウサギポリクローナル抗体でコーティングしたプレコーティングおよびBSAブロッキングイムノアッセイプレートに60マイクロリットルを移す。げっ歯類Aβ/げっ歯類Aβ42のさらなる標準試料もプレートに最終濃度1000、500、250、125、62.5、31.3および15.6pg/mlで加える。試料を4℃で終夜インキュベートすることで抗体-アミロイド-抗体複合体の形成を可能にする。翌日、0.05% Tween 20を含有するリン酸緩衝食塩水150マイクロリットルでプレートを3〜4回洗浄する。最終洗浄液の除去後、0.67% BSAを含有するPBS-T中で1:1000希釈した、ビオチンコンジュゲートモノクローナル抗体4G8 (Covance) 100μlを加え、プレートを室温で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS-Tで3〜4回再度洗浄し、0.67% BSAを含有するPBS-T中で0.5mg/mlストックから1:10,000希釈したストレプトアビジン-ペルオキシダーゼコンジュゲート100μlを加え、プレートを少なくとも30分間インキュベートする。PBS-T中での最後のセットの洗浄の後、TMB/過酸化物混合物を加えることで、基質を着色産物に変換する。硫酸(1M)の添加によりこの反応を停止させ、450nmフィルターを有するマイクロプレートリーダーを用いる測光法により色の強度を測定する。吸光度を合成Aβで作製した標準曲線と比較することで、試料のAβ含有量の定量化を得る。これは、同様の結果を与える可能性があるイムノアッセイ用のいくつかの可能な測定可能エンドポイントの一例である。
【０６１１】
図1は、Solutol HS 15:エタノール:水(15:10:75)製剤中において30mg/kgで1用量を与える場合の、C57BL/6マウスに対する実施例1301(2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸)の投与後の、Aβに対する望ましい効果を示す(3時間の時点でAβを測定)。
【０６１２】
薬物動態分析
試料の調製
内部標準(選択されたアリールプロピオン酸)500ng/mLを含有する3x体積のアセトニトリルで処理することにより、血漿試料および標準物質を分析用に調製した。典型的には、内部標準を有するアセトニトリル150μLを血漿50μLに加えた。96ウェルPhenomenex Strata Impactタンパク質沈殿フィルタープレートの各ウェルにアセトニトリルを最初に加えた後、血漿試料または標準物質を加えた。フィルタープレートを室温で少なくとも15分間静置した後、吸引を適用することで試料を濾過して清浄な96ウェルプレートに入れた。
【０６１３】
試料濃度が1000ng/mLを超えることが観察または予測された場合、予期される濃度、および分析方法の定量化の上限に応じて、血漿試料をブランク血漿で10〜150倍希釈した。
【０６１４】
前頭皮質または小脳の試料を均質化した後、同様にして処理した。各脳試料に、4X体積のPBS (pH7.4)緩衝液を、15X体積のアセトニトリル(内部標準含有)と共に、2mLねじ口プラスチック管中で加えた。次に、管を1mmジルコニア/シリカビーズ(Biospec)で空間の3分の1満たし、Mini Bead Beater中に3分間配置した。試料を点検し、もし目に見える任意の脳の断片が残っていた場合、それをBead Beaterに戻してさらに2〜3分間振盪した。得られた懸濁液は、3X体積のアセトニトリル(内部標準を有する)で処理した5倍希釈液であると考えられた。較正標準を、5倍希釈ブランク脳ホモジネート中で調製し、適切なスパイク溶液(下記参照)の添加直後に3X体積のアセトニトリルで沈殿させた。すべての脳標準物質および試料を少なくとも15分間静置した後、それらをPhenomenex Strata Impactタンパク質沈殿フィルタープレートを通じて濾過して清浄な96ウェルプレートに入れた。
【０６１５】
血漿および脳の較正標準用のスパイク溶液を50:50アセトニトリル/水中0.02、0.1、0.2、1、2、10、20、100および200μg/mLの濃度で調製した。ブランクマトリックス(血漿または脳ホモジネート)190μLを取り込み、スパイク溶液10μLを加えて最終濃度1、5、10、50、100、500、1000、5000および10,000ng/mLを得ることにより、較正標準を調製した。
【０６１６】
LC-MS/MS分析
2個のLC-10ADポンプと、Applied Biosystems MDS/Sciex API 3200 QTRAP質量分析計に接続したSIL-HTcオートサンプラーとからなるShimadzu LCシステムを使用して、LC-MS/MSによって沈殿血漿試料および脳試料を分析した。
【０６１７】
クロマトグラフィー分離用に、Phenomenex Luna C-18 3μM (2x20mm)カラムを、アセトニトリルに基づく勾配移動相と共に使用した。2つの移動相成分は以下の通りであった:
移動相A: 0.05%(v/v)ギ酸および0.05%(v/v) 5N水酸化アンモニウムを有する水。
移動相B: 0.05%(v/v)ギ酸および0.05%(v/v) 5N水酸化アンモニウムを有する95:5アセトニトリル/水。
【０６１８】
各分析用の勾配は具体的な化合物について最適化したが、一般的には、ランを移動相Bの0%〜40%で開始し、1〜2分かけて移動相Bの100%まで上昇させ、次に2〜3分間そこに保持した後、初期条件に4分間戻して再平衡化した。
【０６１９】
API 3200 QTRAP質量分析計を、負エレクトロスプレーイオン化を伴うMRMモードで使用した。MRM遷移および質量分析計設定を各化合物について最適化した。
【０６２０】
1/x*x加重を伴う二次回帰または線形回帰により標準曲線を作り出した。較正標準を1〜10,000ng/mLで調製したが、最大濃度(および時として最小濃度)の標準物質は、多くの場合定量化には許容されず、妥当な逆算精度を有する標準物質のみが検量線に含まれた。理想的には、名目上の濃度の+/-15%の標準物質のみがフィッティング標準曲線に含まれるであろうが、時としてより大きい偏差が注意深い考慮の後に許容された。定量化範囲未満の試料濃度を「BQL」として報告した。通常、曲線を超える濃度はより大きい試料希釈率でやり直した。
【０６２１】
グルクロン酸抱合プロトコール
ミクロソームグルクロン酸抱合反応を、BD BiosciencesからのUGT Reaction Mix溶液(AおよびB)を使用しかつベンダーのプロトコールに従って実施した。10μMの試験物質または対照化合物を0.5mg/mLのヒトまたはラット肝ミクロソームと共にインキュベートした。試料を0分および60分の時点で取得し、アセトニトリルを加えて反応を終了させた。試料をLC/MSで分析して、親化合物の消失およびグルクロニドの出現についてモニタリングした。グルクロン酸溶液を水で代替して各化合物について対照反応を実行することで、分解または予期しないミクロソーム反応を理由とする親化合物の任意の消失についてモニタリングした。
【０６２２】
Celsis/In Vitro Technologiesから得た凍結保存ヒト肝細胞(単一のドナー)を使用して肝細胞実験を実行した。細胞を解凍し、トリパンブルー排除法を使用してベンダーのプロトコールに従って計数して生細胞の数を得る。1mL当たり100万個の細胞を含むKHB緩衝液(Celsis/In Vitro Technologies)中において5umの濃度で試験物質および対照化合物をインキュベートした。試料を0、60および120分の時点で取得した。アセトニトリルの添加により反応を終了させた。試料をLC/MSで分析して、親化合物の消失およびグルクロニドの出現についてモニタリングした。
【０６２３】
薬理学
本開示の化合物はγ-セクレターゼモジュレーター(GSM)、すなわち、γ-セクレターゼが産生するAβペプチドの相対レベルをシフトさせるように作用する化合物である。いくつかの場合では、化合物は、γ-セクレターゼが産生するAβペプチドの相対レベルを、産生されるAβペプチドの合計レベルを著しく変化させることなく変動させる。本開示のある種の化合物は、APPタンパク質プロセシングに関してγ-セクレターゼ活性を調節し、そうすることにより、細胞中でのインビトロと動物中でのインビボとの両方でAβ42の産生を低下させる。いくつかの場合では、この効果は、インビトロで細胞の生存率を著しく損なうことのない濃度、およびインビボで十分に耐容される用量で生じる。本開示のある種の化合物が1マイクロモル未満のEC50値で天然のニューロンおよび細胞構築物アッセイ系においてAβ42分泌を低下させる(クラスA化合物、表14)一方で、他の化合物は1〜5マイクロモルのEC50値を有し(クラスB化合物、表14)、他の化合物は5マイクロモルを超えるEC50値を有する(クラスC化合物)。本開示のある種の化合物は、γ-セクレターゼ関係のノッチプロセシング活性に著しく干渉することはないようである。γ-セクレターゼ関係のノッチプロセシング活性に著しく干渉する化合物は有毒な副作用に関連している。本開示のある種の化合物は動物において都合よい薬物動態(PK)特性を有する。したがって、ある種の本化合物は、経口的に生物が利用可能であり、脳に浸透し、ヒトにおける薬学的適用を支える半減期およびクリアランスを含む都合よいPKパラメータを有する。そのため、本開示のある種の化合物は、顕性の副作用を伴わない単回および複数回の経口投与後に非トランスジェニック動物およびトランスジェニック動物の脳においてAβ42産生を著しく低下させる。本開示のある種の化合物では、30ミリグラム /キログラム未満の単回経口用量が、ラット(例えばスプラーグドーリー)および野生型マウス(例えばC57BL/6)の脳におけるAβ42産生の低下に有効である。30ミリグラム /キログラム未満の用量でAβ42を低下させる本開示のある種の化合物は、30ミリグラム /キログラム/日超の用量での14日間の亜慢性投与後に十分に耐容されかつ顕性のまたは臨床的な化学的毒性を示さないようである。本開示のある種の化合物は都合よい吸収-分布-代謝および排泄(ADME)特性を有する。さらに、本開示のある種の化合物は、特に脳内の組織中に著しく生体蓄積されることはないようである。A = CO2Hである式I〜IXの化合物は、アシルグルクロニド(A = CO2Glu)代謝物形成に関して都合よいプロファイルを有する。アシルグルクロニド代謝物が毒性を引き起こす潜在的可能性は、カルボン酸基を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)について特に記載されている(Ebner et al Drug Metabolism and Disposition 1999,27(10),1143-49)。いくつかのそのようなNSAIDはヒトにおける特異体質性毒性を理由として市場から撤去されており、また、NSAIDの特異体質性毒性がアシルグルクロニド代謝物の相対的負荷および相対的反応性に関係していると推測されている。したがって、アシルグルクロニド形成をより起こしにくいカルボン酸化合物は、より毒性が低いと予想される。確立されたインビトロアッセイ系を使用して測定したように、本開示のある種の望ましい化合物は、市場に残存しかつ安全であると見なされるNSAID化合物(例えばフルルビプロフェン)よりもアシルグルクロニド化を起こしにくい。
【０６２４】
用法および用量
本開示は、治療有効量の式I〜IXの化合物、その誘導体または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、神経障害を有する対象を処置するための薬学的組成物を含む。
【０６２５】
薬学的組成物は、固体剤形もしくは液体剤形、経口剤形、非経口剤形、鼻腔内剤形、坐薬、舐剤、トローチ剤、バッカル剤、制御放出剤形、パルス放出剤形、即時放出剤形、静脈内溶液剤、懸濁液剤、またはその組み合わせを含むがそれに限定されない種々の剤形で投与することができる。剤形は、制御放出剤形である経口剤形であり得る。経口剤形は錠剤またはカプレット剤であり得る。例えば、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与、気道投与(エアロゾル)、直腸投与、経膣投与、および局所投与(頬側投与および舌下投与を含む)を含む経口または非経口経路によって化合物を投与することができる。一態様では、化合物、または該化合物を含む薬学的組成物を、シャントを経由する持続注射により脳などの所望の部位に送達する。
【０６２６】
別の態様では、化合物を静脈内(i.v.)投与などの非経口で投与することができる。投与用製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解した式I〜IXの化合物の溶液を一般に含む。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムがある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用することができる。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射液剤の調製において使用することができる。これらの溶液は滅菌であり、望ましくない物質を一般に含まない。これらの製剤は慣行的で周知の滅菌技術により滅菌することができる。製剤は、pH調整剤および緩衝剤、等張化剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、生理的条件に近づくために必要である薬学的に許容される補助的物質を含有し得る。これらの製剤中の式I〜IXの化合物の濃度は大きく変動し得るものであり、液量、粘度、体重などに主に基づいて、選択される特定の投与様式、および患者の要求に従って選択される。静脈内投与では、製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤などの滅菌注射用製剤であり得る。この懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、1,3-ブタンジオールの溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。
【０６２７】
一態様では、式I〜IXの化合物を、対象の中枢神経系、例えば対象の脳脊髄液に対する導入により投与することができる。投与用製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解した式I〜IXの化合物の溶液を一般に含む。ある種の局面では、式I〜IXの化合物をくも膜下腔内に、例えば脳室、腰部または大槽に導入する。別の局面では、式I〜IXの化合物を眼内に導入し、それにより網膜神経節細胞に接触させる。
【０６２８】
薬学的に許容される製剤を容易に水性媒体中に懸濁させ、慣行的な皮下針を通じてまたは注入ポンプを使用して導入することができる。導入前に、製剤を好ましくはγ線滅菌または電子ビーム滅菌によって滅菌することができる。
【０６２９】
一態様では、式I〜IXの化合物を含む薬学的組成物を対象にくも膜下腔内投与する。本明細書で使用する「くも膜下腔内投与」という用語は、式I〜IXの化合物を含む薬学的組成物を、対象の脳脊髄液に直接、穿頭孔または大槽穿刺もしくは腰椎穿刺などを通じた側脳室内注射を含む技術(Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192およびOmaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179に記載、その内容は参照により本明細書に組み入れられる)により送達することを含むよう意図されている。「腰部」という用語は、第3腰椎(lumbar (lower back) vertebrae)と第4腰椎との間の領域を含むよう意図されている。「大槽」という用語は、後頭部において頭蓋が終了しかつ脊髄が開始する領域を含むよう意図されている。「脳室」という用語は、脊髄の中心管と連続する脳内の腔を含むよう意図されている。上述の部位のいずれかに対する式I〜IXの化合物の投与は、式I〜IXの化合物を含む薬学的組成物の直接注射、または注入ポンプの使用により実現することができる。注射では、薬学的組成物を液体溶液、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的に適合性のある緩衝液中で製剤化することができる。さらに、薬学的組成物を固体形態で製剤化し、使用直前に再度溶解または懸濁させることができる。凍結乾燥形態も含まれる。注射は、例えば薬学的組成物のボーラス注射または持続注入(例えば注入ポンプを使用)の形態であり得る。
【０６３０】
一態様では、式I〜IXの化合物を含む薬学的組成物を、対象の脳内に対する側脳室注射により投与する。注射は、例えば対象の頭蓋に作製した穿頭孔を通じて行うことができる。別の態様では、カプセル化した治療薬を、外科的に挿入したシャントを通じて対象の脳室に投与する。例えば、より大きい側脳室に注射を行うことができるが、第3および第4のより小さい脳室に対する注射を行うこともできる。
【０６３１】
さらに別の態様では、薬学的組成物を対象の大槽または腰部に対する注射により投与する。
【０６３２】
経口投与では、患者による摂取に好適な、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、舐剤もしくはカプセル剤の単位剤形で; 散剤もしくは顆粒剤として; または水溶液剤、懸濁液剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤などとして、化合物を一般に与える。経口用途の錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香味料、着色料および防腐剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含み得る。好適な不活性希釈剤として炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトースが挙げられる一方、コーンスターチおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤としてデンプンおよびゼラチンを挙げることができる一方、潤滑剤は、存在する場合は一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望であれば、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料でコーティングすることができる。
【０６３３】
経口用途の薬学的製剤は、式I〜IXの化合物と固体賦形剤との組み合わせを通じて、所望であれば好適なさらなる化合物を加えた後、得られた混合物を任意で粉砕し、顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることにより、得ることができる。既に言及したものに加えて、好適な固体賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖; トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物からのデンプン; メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース; およびアラビアゴムおよびトラガントゴムなどのゴム; ならびにゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質を含むがそれに限定されない炭水化物またはタンパク質充填剤がある。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤または可溶化剤を加えることができる。
【０６３４】
経口用途のカプセル剤としては、有効成分が固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、および有効成分が水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。
【０６３５】
糖衣錠剤コアには好適なコーティングが設けられる。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、carbopolゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい濃縮糖液を使用することができる。識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠剤コーティングに加えることができる。
【０６３６】
経粘膜投与(例えば頬側、直腸、経鼻、眼球など)では、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中で使用する。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。
【０６３７】
直腸投与用製剤は、カカオバターまたはサリチル酸塩を例えば含む好適な基剤を有する坐薬として提示することができる。経膣投与に好適な製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示することができる。筋肉内用途、腹腔内用途、皮下用途および静脈内用途では、適切なpHおよび等張性まで緩衝された滅菌水溶液または水性懸濁液中で化合物を一般に与える。好適な水性媒体としてはリンゲル液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガントゴムなどの懸濁化剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含み得る。水性懸濁液用の好適な防腐剤としてはp-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルが挙げられる。
【０６３８】
薬物の直腸投与用の坐薬は、薬物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料としてはカカオバターおよびポリエチレングリコールがある。
【０６３９】
アプリケータースティック、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤またはエアロゾル剤として製剤化される化合物を局所経路で経皮送達することができる。
【０６４０】
化合物を液体製剤またはリポソーム製剤として提示することもできる。水性懸濁液剤は、式I〜IXの化合物を、水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有し得る。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然ホスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール(oxycetanol))、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液剤はp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1つまたは複数の防腐剤、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料、およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの1つまたは複数の甘味料も含み得る。モル浸透圧濃度について製剤を調整することができる。
【０６４１】
式I〜IXの化合物をラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどのミネラルオイル; あるいはこれらの混合物に懸濁させることで、油性懸濁液剤を調剤することができる。油性懸濁液剤は、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。グリセリン、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料を加えることで美味な経口製剤を与えることができる。アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により、これらの製剤を保存することができる。注射用油媒体の例としてはMinto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照。薬学的製剤は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は先に記載の植物油もしくはミネラルオイル、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アラビアゴムおよびトラガントゴムなどの天然ゴム、ダイズレシチンなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物が挙げられる。乳剤は、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤と同様に、甘味料および香味料も含有し得る。そのような製剤は粘滑剤、防腐剤または着色料も含有し得る。
【０６４２】
既に記載の製剤に加えて、徐放性製剤としても化合物を製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植もしくは経皮送達(例えば皮下もしくは筋肉内)、筋肉内注射、または経皮パッチにより投与することができる。したがって、例えば化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に(例えば許容される油中の乳剤として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。
【０６４３】
薬学的組成物は好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるがそれに限定されない。
【０６４４】
吸入による投与では、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用する加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの供与という形態で化合物を好都合に送達する。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するためのバルブを設けることで投与単位を決定できる。化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または注入器中で使用される例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【０６４５】
一般に、好適な用量は、1日、レシピエントの体重1キログラム当たり0.01〜100mgの範囲、好ましくは1日体重1キログラム当たり0.2〜10mgの範囲である。所望の用量を1日1回供与することが好ましいが、1日の間に適切な間隔で投与される2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはそれ以上の副用量として投薬することもできる。
【０６４６】
化合物を、唯一の活性薬剤として、または神経障害の処置において有益である他の公知の治療薬との組み合わせで投与することができる。いずれにせよ、投与を行う医師は、治療される障害の1つまたは複数の症状(例えば標準の臨床スケールまたは評価により測定される運動機能または認知機能)の観察に基づいて薬物投与の量およびタイミングを調整することで、予防的または治療的な処置方法を提供することができる。
【０６４７】
製剤化および投与のための技術に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されている。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa. ("Remington's")の最新版を参照。薬学的組成物を許容される担体中で製剤化した後、それを適切な容器中に配置し、指示された状態の処置用にラベリングすることができる。式I〜IXの化合物の投与では、そのようなラベリングは、例えば量、頻度および投与方法に関する説明書を含む可能性がある。
【図１】
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【国際調査報告】
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