(57)【要約】本発明は、例えばＳ１Ｐ１受容体アゴニストなどとして、有用な薬品作用学的特性を示す、式（Ｉａ）の特定の（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イルカルボン酸誘導体および薬学的に許容されるその塩に関する。加えて本発明が提供するのは、本発明の化合物を含有する医薬組成物、ならびに本発明の化合物および組成物をＳ１Ｐ１に関係する障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、ざ瘡、微生物感染症または疾患およびウイルス感染症または疾患の治療に使用する方法である。2011506600.tif 000070
2011506600.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物：
【化４３】
2011506600.tif 000061
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル（ａｌｋｙｌｕｒｅｙｌ）、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから独立して選択される１、２または３つの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フルオロおよびクロロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が両方ともＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈまたはメチルである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、プロピルアミノ、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ジフルオロメトキシおよびヘキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択される、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＨである、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から８までおよび請求項２０から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から８までおよび請求項２０から２３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から８までおよび請求項２０から２４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から８までおよび請求項２０から２５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、ＣＲ６であり、
Ｚが、ＣＲ７であり、
Ｘが、ＣＲ８である、
請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉｇ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４４】
2011506600.tif 000062
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている）。
【請求項２９】
式（Ｉｇ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４５】
2011506600.tif 000063
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている）。
【請求項３０】
式（ＩＩａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４６】
2011506600.tif 000064
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、ハロゲンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている）。
【請求項３１】
式（ＩＩａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４７】
2011506600.tif 000065
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、およびジフルオロメトキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される）。
【請求項３２】
式（ＩＩａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４８】
2011506600.tif 000066
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている）。
【請求項３３】
式（ＩＩａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４９】
2011506600.tif 000067
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ，エトキシ、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ，エトキシ、メチル、エチル、プロピル、メチルスルホニル、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピリジン−４−イル、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される）。
【請求項３４】
式（ＩＩｃ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５０】
2011506600.tif 000068
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される）。
【請求項３５】
式（ＩＩｃ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５１】
2011506600.tif 000069
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている）。
【請求項３６】
以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物
２−（７−（５−（６−ｓｅｃ−ブトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−エチニル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シクロブチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−イソプロポキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−カルバモイル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−ブチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−ｓｅｃ−ブトキシ−５−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（２−シアノエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
２−（７−（５−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３，５−ビス（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（ピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；および
２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸。
【請求項３７】
以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物
２−（７−（５−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（６−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；
２−（７−（５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸；および
２−（７−（５−（５−ヘキシルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸。
【請求項３８】
前記化合物の環炭素に対する立体配置がＲである、請求項１から３７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物の環炭素に対する立体配置がＳである、請求項１から３７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
個体におけるＳ１Ｐ１受容体に関係する障害を治療するための方法であって、該治療を必要とする個体に請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物または請求項４０に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
個体におけるＳ１Ｐ１受容体に関係する障害を治療するための方法であって、該治療を必要とする個体に請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物または請求項４０に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、該Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、リンパ球により媒介される疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、炎症性疾患または障害、がん、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択される方法。
【請求項４３】
個体におけるＳ１Ｐ１受容体に関係する障害を治療するための方法であって、該治療を必要とする個体に請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物または請求項４０に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、該Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、微生物感染症もしくは疾患またはウイルス感染症もしくは疾患である方法。
【請求項４４】
Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための薬物の製造における、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための薬物の製造における、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、リンパ球により媒介される疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、炎症性疾患または障害、がん、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択される使用。
【請求項４６】
Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための薬物の製造における、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、微生物感染症もしくは疾患またはウイルス感染症もしくは疾患である使用。
【請求項４７】
療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用するための、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害を治療する方法において使用するための、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための方法において使用するための、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物であって、該Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、リンパ球により媒介される疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、炎症性疾患または障害、がん、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択される化合物。
【請求項５０】
Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための方法において使用するための、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物であって、該Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、微生物感染症もしくは疾患またはウイルス感染症もしくは疾患である化合物。
【請求項５１】
請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとして有用な薬理学的な特性を示す、式（Ｉａ）の特定の（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イルカルボン酸誘導体および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明の化合物を含有する医薬組成物、ならびにＳ１Ｐ１関連障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、微生物感染症または疾患およびウイルス感染症または疾患などの治療において、本発明の化合物および組成物を使用する方法もまた本発明により提供される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、例えば、白血球の輸送を調節すること、リンパ球を二次リンパ組織において捕捉すること、および／または血管完全性（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を強化することにより、少なくとも免疫抑制、抗炎症性および／または止血活性を有するＳ１Ｐ１レセプターアゴニストである化合物に関する。
【０００３】
本出願は一部、少なくとも自己免疫性疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性的な炎症状態）、移植拒絶反応、がん、ならびに／もしくは血管完全性に根本的な欠陥を有する状態、または、病的血管形成などであり得るような、血管形成に伴う状態（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において生じるようなものなど）に対して、全身の感染症に対する免疫応答の機能障害などの副作用をほとんど伴わずに、治療効果を有する、例えば、経口的に使用可能であり得るような免疫抑制剤に対する、未だ満たされていない必要性に対処することに着目している。
【０００４】
スフィンゴシン一リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１−５は、７膜貫通ドメインを有する、Ｇタンパク質結合した受容体のファミリーを構成する、Ｓ１Ｐ１からＳ１Ｐ５と呼ばれるこのような受容体（内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６および−８とそれぞれ以前に名付けられた。Ｃｈｕｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻：２６５〜２６９頁、２００２年）は、スフィンゴシン一リン酸による結合を介して活性化され、このスフィンゴシン一リン酸は、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒によるリン酸化により生成される。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体は、Ｇｉを活性化するが、Ｇｑを活性化せず、その一方でＳ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３受容体は、ＧｉとＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ１受容体ではなく、このＳ１Ｐ３受容体が、アゴニストに反応し、細胞内カルシウムが増加する。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１受容体上でアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストは、リンパ球減少症（末梢性リンパ球の低下（ＰＬＬ）とも呼ばれている。Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１４巻：３３５１〜３３５５頁、２００４年）を、急速および可逆的に誘発することが示されている。これは、二次リンパ組織（リンパ節およびペイヤーパッチ）においてＴおよびＢ細胞を捕捉することによって臨床的に有用な免疫抑制を伴い、しかもこのように炎症および臓器移植の部位から離れた箇所で行われる（Ｒｏｓｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、１９５巻：１６０〜１７７頁、２００３年、Ｓｃｈｗａｂら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８巻：１２９５〜１３０１頁、２００７年）。例えばリンパ節における、このようなリンパ球壊死巣分離は、Ｔ細胞上のＳ１Ｐ１受容体の、同時発生的な、アゴニスト主導による機能的拮抗作用（これにより、リンパ節からのＴ細胞放出を動員するＳ１Ｐの能力が減少する）およびリンパ節内皮上のＳ１Ｐ１受容体の持続性アゴニズム（これにより、リンパ球の血管外移動に対抗する障壁機能が増加する）（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４２７巻：３５５〜３６０頁、２００４年、Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻：２８３〜２８９頁、２００７年）の結果であると考えられている。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、これのみでリンパ球の壊死巣分離を十分に達成し（Ｓａｎｎａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、２７９巻：１３８３９〜１３８４８頁、２００４年）、全身感染症に対する免疫応答機能を損なうことなしに、これが起きることが報告されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７２巻：７６４〜７６９頁、２００１年、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．、３３巻：５３０〜５３１頁、２００１年）。
【０００６】
内皮のＳ１Ｐ１受容体アゴニズムが、血管完全性を促進することにおいてより広い役割を果たしていることは、Ｓ１Ｐ１受容体をマウス皮膚および肺における毛細血管完全性に関与させた研究によって裏付けられている（Ｓａｎｎａら、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．、２巻：４３４〜４４１頁、２００６年）。血管完全性は、例えば、敗血症、大外傷および手術により引き起こされる可能性のある炎症性プロセスにより損なわれ、これが急性肺障害または呼吸窮迫症候群へとつながる可能性がある（Ｊｏｈａｎ  Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ、Ｖａｓｃｕｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９巻：２４７〜２５６頁、２００３年）。
【０００７】
Ｓ１Ｐ１受容体上でアゴニスト活性を有する具体的なＳ１Ｐ受容体アゴニストは、現在治験を受けている免疫抑制剤、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）である（Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻：５０５〜５１８頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は、インビボでリン酸化するプロドラッグとして作用し、このリン酸化した誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体のアゴニストである（ただし、Ｓ１Ｐ２受容体のアゴニストではない）（Ｃｈｉｂａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１０８巻：３０８〜３１９頁、２００５年）。ＦＴＹ７２０は、リンパ球減少症（末梢性リンパ球の低下（ＰＬＬ）とも呼ばれている。Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１４巻：３３５１〜３３５５頁、２００４年）を急速および可逆的に誘発することが示されている。これは、二次リンパ組織（リンパ節およびペイヤーパッチ）においてＴおよびＢ細胞を捕捉することによって、臨床的に有用な免疫抑制を伴い、しかもこのように炎症および臓器移植の部位から離れた箇所で行われる（Ｒｏｓｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１９５巻：１６０〜１７７頁、２００３年、Ｓｃｈｗａｂら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８巻：１２９５〜１３０１頁、２００７年）。
【０００８】
治験において、ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐ３受容体のアゴニズムが原因となり、有害事象（すなわち、一過性の無症候性徐脈）を誘発した（Ｂｕｄｄｅら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１３巻：１０７３〜１０８３頁、２００２年、Ｓａｎｎａ  ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７９巻：１３８３９〜１３８４８頁、２００４年、Ｏｇａｗａら、ＢＢＲＣ、３６１巻：６２１〜６２８頁、２００７年）。
【０００９】
ＦＴＹ７２０は、少なくとも以下において治療効果を有することが報告されている：自己免疫性心筋炎のラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉら、Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５巻：４１０〜４１６頁、２０００年、Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、３７巻：１７１３〜１７１８頁、２００１年）、大腸炎を含めた炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａら、Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．、１０巻：１８２〜１９２頁、２００４年、Ｄｅｇｕｃｈｉら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、１６巻：６９９〜７０３頁、２００６年、Ｆｕｊｉｉら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２９１巻：Ｇ２６７〜Ｇ２７４頁、２００６年、Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８巻：２４５８〜２４６８頁、２００７年）、進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２９２巻：Ｆ１７６１〜Ｆ１７７０頁、２００７年）、喘息のマウスモデルであり、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を用いた研究に基づき、主にＳ１Ｐ１受容体を介しての作用することが示唆された（Ｉｄｚｋｏら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１６巻：２９３５〜２９４４頁、２００６年）、気道炎症および気管支機敏性の誘発のマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７１巻、６２０６〜６２１４頁、２００３年）、アトピー性皮膚炎のマウスモデル（Ｋｏｈｎｏら、Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．、２７巻：１３９２〜１３９６頁、２００４年）、虚血再灌流障害のマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．  Ｐｒｏｃ、３９巻：４９９〜５０２頁、２００７年）、全身性エリテマトーデスのマウスモデル（ＳＬＥ）（Ｏｋａｚａｋｉら．、Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２９巻：７０７〜７１６頁、２００２年、Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、８巻：３２９〜３３６頁、２００７年）、関節リウマチのラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２巻：３２３〜３３１頁、２０００年、Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｒｅｓ．、４９巻：４０４〜４１０頁、２０００年）、自己免疫性ぶどう膜炎のラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅら、Ｅｘｐ．  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．、７０巻：７〜１５頁、２０００年）、Ｉ型糖尿病のマウスモデル（Ｆｕら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７３巻：１４２５〜１４３０頁、２００２年、Ｍａｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７４巻：１６８４〜１６８６頁、２００２年、Ｙａｎｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１０７巻：３０〜３５頁、２００３年、Ｍａｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７９巻：１０５１〜１０５５頁、２００５年）、アテローム性動脈硬化症のマウスモデル（Ｎｏｆｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１５巻：５０１〜５０８頁、２００７年、Ｋｅｕｌら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．、２７巻：６０７〜６１３頁、２００７年）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に続く脳炎症性反応のラットモデル（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１１巻：３０７〜３１４頁、２００７年）、ならびに移植片冠状動脈硬化症および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のマウスモデル（Ｈｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：１３２２〜１３２９頁、１９９９年、Ｔａｙｌｏｒら、Ｂｌｏｏｄ、１１０巻：３４８０〜３４８８頁、２００７年）。インビトロの結果は、ＦＴＹ７２０は、アルツハイマー疾患を含めた、βアミロイド関連の炎症性疾患に対する治療効果を有し得ることを示唆している（Ｋａｎｅｉｄｅｒら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１８巻：３０９〜３１１頁、２００４年）。Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストであるＫＲＰ−２０３は、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療効果を有することが報告されている（Ｏｇａｗａら、ＢＢＲＣ、３６１巻：６２１〜６２８頁、２００７年）。Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を用いて、内皮Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムが、Ｉ型糖尿病の脈管内皮において、炎症促進性モノサイト／内皮の相互作用を予防すること（Ｗｈｅｔｚｅｌら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、９９巻：７３１〜７３９頁、２００６年）、およびＴＮＦα媒介によるモノサイト／内皮の相互作用に対して脈管構造を保護することが示された（Ｂｏｌｉｃｋら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２５巻：９７６〜９８１頁、２００５年）。
【００１０】
さらに、ＦＴＹ７２０は、ヒトの多発性硬化症のモデルである、ラットおよびマウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において治療効果を有することが報告された（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７７巻：２１４５３〜２１４５７頁、２００２年、Ｆｕｊｉｎｏら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、３０５巻：７０〜７７頁、２００３年、Ｗｅｂｂら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、１５３巻：１０８〜１２１頁、２００４年、Ｒａｕｓｃｈ  ら、Ｊ．  Ｍａｇｎ．  Ｒｅｓｏｎ．  Ｉｍａｇｉｎｇ、２０巻：１６〜２４頁、２００４年、Ｋａｔａｏｋａら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２巻：４３９〜４４８頁、２００５年、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１５巻：８４〜１０５頁、２００７年、Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻：２８３〜２８９頁、２００７年、Ｂａｌａｔｏｎｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、７４巻：３０７〜３１６頁、２００７年）。さらに、治験において、ＦＴＹ７２０が多発性硬化症に対して治療効果を有することが判明した。再発寛解型多発性硬化症に対する第ＩＩ相治験において、多発性硬化症を有する患者において、ＦＴＹ７２０が、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で検出されたいくつかの病変および臨床上の疾患活動性を減少させることが判明した（Ｋａｐｐｏｓら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３５５巻：１１２４〜１１４０頁、２００６、Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻：５０５〜５１８頁、２００７、Ｚｈａｎｇら、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻：８４５〜８５０頁、２００７年、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１５巻：８４〜１０５頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は、現在、再発寛解型多発性硬化症の第ＩＩＩ相試験にある（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１５巻：８４〜１０５頁、２００７年、Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻：２８３〜２８９頁、２００７年、Ｄｅｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１７巻：７７〜９３頁、２００８年）。
【００１１】
最近、ＦＴＹ７２０は、抗ウイルス活性を有することが報告された。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおいて具体的データが提示され、この中でマウスは、アームストロングまたはＬＣＭＶのクローン１３系のいずれかに感染させた（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、４５４巻、８９４頁、２００８年）。
【００１２】
ＦＴＹ７２０は、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染させた樹状細胞の縦隔リンパ節への移動を減少させ、これによって、この細菌コロニー形成を減少させることが報告されている。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎病、潰瘍腺性感染症、呼吸器感染症および腸チフス疾患に関与している（Ｅ．Ｂａｒ−Ｈａｉｍら、ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ、４（１１）：ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１、２００８年）。
【００１３】
実験用の自己免疫性ぶどう膜網膜炎において、短期間での高用量のＦＴＹ７２０により、眼球浸潤が急速に減少することが最近報告された。眼球炎症の初期段階に投与した場合、ＦＴＹ７２０は、レチナール損傷を迅速に予防した。標的器官の浸潤を予防するばかりでなく、現存する浸潤も減少させることが報告された（Ｒａｖｅｎｅｙら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１２６巻（１０号）、１３９０頁、２００８年）。
【００１４】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存を高めることに関連する。オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存は、再ミエリン化プロセスに不可欠な要素である。多発性硬化症病巣の再ミエリン化は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられている（Ｍｉｒｏｎら、Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．、６３巻：６１〜７１頁、２００８年、Ｃｏｅｌｈｏら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３２３巻：６２６〜６３５頁、２００７年、Ｄｅｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１７巻：７７〜９３頁、２００８年）。Ｓ１Ｐ１受容体は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）誘導によるオリゴデンドロサイト前駆細胞有糸分裂誘発においてある役割を果たしていることも示されている（Ｊｕｎｇら、Ｇｌｉａ、５５巻：１６５６〜１６６７頁、２００７年）。
【００１５】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、中枢神経系（ＣＮＳ）の傷害された領域への神経幹細胞移動を仲介することも報告されているが、この中には、脊椎損傷のラットモデルのものも含まれる（Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ、２５巻：１１５〜１２４頁、２００７年）。
【００１６】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関連し（Ｓａｕｅｒら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７９巻：３８４７１〜３８４７９頁、２００４年）、これは、Ｓ１Ｐがケラチノサイト増殖を阻害するという報告と一致する（Ｋｉｍら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ、１６巻：８９〜９５頁、２００４年）。毛包の入口でのケラチノサイトの過剰増殖（これは次には遮断され得る）およびこれらに伴う炎症は、ざ瘡の有意な病原因子である（Ｋｏｒｅｃｋら、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０６巻：９６〜１０５頁、２００３年、Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｃｕｔｉｓ、７６巻：４〜７頁、２００５年）。
【００１７】
ＦＴＹ７２０は、阻害性の病的血管形成に、例えば、腫瘍発生において生じ得るものなどにおいて治療効果を有することが報告されている。ＦＴＹ７２０による血管形成の阻害は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムが関与していると考えられている（Ｏｏら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２８２巻、９０８２〜９０８９頁、２００７年、Ｓｃｈｍｉｄら、Ｊ．  ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ．、１０１巻：２５９〜２７０頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は、メラノーマのマウスモデルにおいて、第一次および転移性腫瘍の増殖を阻害する治療効果を有することが報告されている（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻：２２１〜２３１頁、２００６年）。ＦＴＹ７２０は、転移性肝細胞癌のマウスモデルにおいて治療効果を有することが報告されている（Ｌｅｅら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１１巻：８４５８８４６６頁、２００５年）。
【００１８】
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与は、血管形成、炎症および病理的状態、例えば敗血症、低酸素症および固形腫瘍増殖に伴う重要なプロセスである、ＶＥＧＦ誘導による血管透過を強力に遮断することが報告されている（Ｔ  Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７８巻（４７号）、４７２８１〜４７２９０頁、２００３年）。
【００１９】
シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６（カルシニュリン阻害剤）は、移植された器官の拒絶反応を予防するために使用される薬剤である。これらの薬剤は、移植片拒絶を遅延させるまたは抑制するのに有効であるが、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６などの古典的免疫抑制剤は、腎毒性、神経毒性、β細胞毒性および消化器の不快感を含めたいくつかの望ましくない副作用を引き起こすことが公知である。臓器移植において、例えば移植組織へのアロ抗原反応性Ｔ細胞の移動を阻害し、これによって移植片生着期間を引き延ばすうえで、単剤治療として、または古典的な免疫抑制剤と組み合わせることにより効果がある、上記副作用のない免疫抑制剤の必要性が未だ対処されずに存在している。
【００２０】
ＦＴＹ７２０は、単剤治療として、さらにシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤ（ｍＴＯＲ阻害剤）を含めた古典的な免疫抑制剤との相乗的な組合せの両方において、移植片拒絶に治療効果を有することが示されている。古典的な免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤとは異なり、ＦＴＹ７２０は、一般的な免疫抑制を誘発することなく、移植片生着期間を引き延ばす効果があり、薬効におけるこの差は、この組合せに対して観察された相乗作用に関連すると考えられている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．、３３巻：５３０〜５３１頁、２００１年、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７２巻：７６４〜７６９頁、２００１年）。
【００２１】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、マウスおよびラットの皮膚同種異系移植モデルにおいて、同種異系移植片生着期間を引き延ばす治療効果を有することが報告されている（Ｌｉｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．、３６巻：１０１５〜１０１７頁、２００４年、Ｙａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１６巻：３６７９〜３６８３頁、２００６年）。ＦＴＹ７２０は、ラットの心臓同種異系移植モデルにおいて同種異系移植片生着期間を引き延ばす治療効果を有することが報告されている（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、４巻：２５２〜２５５頁、１９９６年）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用することによって、ラット皮膚同種異系移植片生着期間を引き延ばすこと（Ｙａｎａｇａｗａら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６０巻：５４９３〜５４９９頁、１９９８年）、シクロスポリンＡと、およびＦＫ５０６と相乗的に作用することによって、ラットの心臓の同種異系移植片生着期間を引き延ばすこと、シクロスポリンＡと相乗的に作用することによって、イヌの腎臓同種異系移植片生着期間およびサルの腎臓同種異系移植片生着期間を引き延ばすことが報告されている（Ｃｈｉｂａら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、３巻：１１〜１９頁、２００６年）。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストである、ＫＲＰ−２０３は、ラットの皮膚同種異系移植モデルの同種異系移植片生着期間を引き延ばす治療効果を、ラットの心臓同種異系移植モデルにおいて、単剤治療として、およびシクロスポリンＡとの相乗的組合せの両方において有することが報告されている（Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１１巻：２２２〜２２９頁、２００５年）。ＫＲＰ−２０３はまた、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、その活性代謝物がミコフェノール酸であるプロドラッグであり、プリン生合成の阻害剤である）との組合せで、ラット腎の同種異系移植モデルおよびラット心臓の同種異系移植モデルの両方において、同種異系移植片生着期間を引き延ばすための治療効果を有することが報告されている（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２５巻：３０２〜２０９頁、２００６年、Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら、Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２５巻：８２５〜８３３頁、２００６年）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストである、ＡＵＹ９５４は、ＲＡＤ００１（Ｃｅｒｔｉｃａｎ／エベロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤）の治療量以下での投与と組み合わせて、ラットの心臓の同種異系移植片生着期間を引き延ばすことができることが報告されている（Ｐａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１３巻：１２２７〜１２３４頁、２００６年）。ラットの小腸同種異系移植モデルにおいて、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用することによって、小腸同種異系移植片生着期間を引き延ばすことが報告されている（Ｓａｋａｇａｗａら、Ｔｒａｎｓｐｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３巻：１６１〜１６８頁、２００４年）。ＦＴＹ７２０は、マウス膵島グラフトモデルにおいて治療効果を有することが報告され（Ｆｕら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７３巻：１４２５〜１４３０頁、２００２年、Ｌｉｕら、Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、２７巻：３００〜３０４頁、２００７年）、ヒトの島細胞を用いての研究において、ヒトの膵島機能に悪影響を与えないことが証明されている（Ｔｒｕｏｎｇ  ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７巻：２０３１〜２０３８頁、２００７年）。
【００２２】
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経因性疼痛のＳＮＩモデル（ｓｐａｒｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ）において、侵害受容性挙動を減少させることが報告されている（Ｏ．  Ｃｏｓｔｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１２巻（３号）、９９５〜１００４頁、２００８年）。
【００２３】
ＦＴＹ７２０は、マウスの接触過敏症（ＣＨＳ）の開始を妨げることが報告されている。感作段階の間に、ＦＴＹ７２０で治療したマウスから免疫性を与えられたリンパ節細胞の養子移入では、レシピエントにおけるＣＨＳ反応を実質的に誘発することができなかった（Ｄ．  Ｎａｋａｓｈｉｍａ  ら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１２８巻（１２号）、２８３３〜２８４１頁、２００８年）。
【００２４】
予防のためのＦＴＹ７２０の経口投与（１ｍｇ／ｋｇ、１週間に３回）は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発症を完全に予防することが報告されている（非特許文献１）。
【００２５】
一実施形態において本発明は、Ｓ１Ｐ３受容体に対する選択性を有するＳ１Ｐ１受容体のアゴニストである化合物を包含している。Ｓ１Ｐ１受容体ではなく、Ｓ１Ｐ３受容体は、徐脈と直接関係づけられている（非特許文献２）。少なくともＳ１Ｐ３受容体に対する選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニストは、治療濃度域が強化され、より高い投薬量に対してより強い耐性をもたらし、したがって療法としての効力を改善させることから、現存の療法よりも利点がある。本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストであり、徐脈に対する活性を示さない、または実質的に示さない化合物を包含する。
【００２６】
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、免疫系またはＳ１Ｐ１受容体アゴニズムの抑制が作用している状態、例えば、リンパ球により媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫性疾患および障害、炎症性疾患および障害、ならびに血管完全性の根本的欠陥を有する状態、または例えば血管形成病態であり得るような、血管形成に伴う状態を治療または予防するのに有用である。
【００２７】
本発明の一実施形態において、優れた総合的物理特性および生物活性を有し、実質的には少なくとも、Ｓ１Ｐ１受容体での活性を有する従来の化合物の有効性であるような有効性を有する、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストである化合物を包含する。
【００２８】
本出願の全範囲に渡る任意の参考文献の引用は、そのような参考文献が、本出願に対し従来技術であるという承認であると解釈されるものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｔ．  Ｋｏｈｏｎｏら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２８巻（４号）、７３６〜７３９頁、２００５年
【非特許文献２】Ｓａｎｎａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７９巻：１３８３９〜１３８４８頁、２００４年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、式（Ｉａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を包含する
【００３１】
【化１】
2011506600.tif 000003
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル（ａｌｋｙｌｕｒｅｙｌ）、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから独立して選択される１、２または３つの置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フルオロおよびクロロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００３２】
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を包含する
【００３３】
【化２】
2011506600.tif 000004
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フルオロおよびクロロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００３４】
本発明の化合物は、例えば、白血球輸送を調節すること、二次リンパ組織におけるリンパ球を捕捉すること、および／または血管完全性を強化することによって、少なくとも免疫抑制性、抗炎症性および／または止血性の活性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニストである化合物を包含する。
【００３５】
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、免疫系またはＳ１Ｐ１受容体アゴニズムに対する抑制が作用している状態、例えば、リンパ球により媒介される疾患および障害、移植拒絶反応、自己免疫性疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症性状態）、がん、および血管完全性の根本的な欠陥を有する状態、または、例えば病的血管形成などであり得るような血管形成に伴う状態（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得る病態）などの状態を治療または予防するために有用である。免疫系またはＳ１Ｐ１受容体アゴニズムに対する抑制が作用している、そのような状態として、リンパ球により媒介された疾患および障害、血管完全性の根本的な欠陥を有する状態、自己免疫性疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症性状態）、細胞、組織または実質臓器移植片の（急性または慢性の）拒絶反応、乾癬性関節炎および関節リウマチを含めた関節炎、１型糖尿病を含めた糖尿病、多発性硬化症を含めた脱髄性疾患、腎虚血および心虚血の再灌流傷害を含めた虚血再灌流障害、乾癬、アトピー性皮膚炎およびざ瘡を含めた炎症性皮膚疾患、ざ瘡を含めた過剰増殖性皮膚疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、喘息、ぶどう膜炎、心筋炎、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー疾患および外傷性脳損傷に続く脳炎症性反応を含めた脳炎、脊椎損傷または脳梗塞を含めた中枢神経系疾患、原発腫瘍および転移性腫瘍の増殖、関節リウマチ、糖尿病性網膜症およびアテローム性動脈硬化症において生じ得る病的血管形成、がん、慢性肺疾患、急性肺障害、急性呼吸器疾患症候群、敗血症などが挙げられる。
【００３６】
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関連する。
【００３７】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体に関係する障害を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００３８】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体に関係する障害を治療する方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、炎症性疾患または障害、がん、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択される方法に関連する。
【００３９】
本発明の一態様は、個体における障害を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記障害が、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択される方法に関連する。
【００４０】
本発明の一態様は、個体におけるリンパ球で媒介された疾患または障害を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４１】
本発明の一態様は、個体における自己免疫性疾患または障害を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４２】
本発明の一態様は、個体における炎症性疾患または障害を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４３】
本発明の一態様は、個体における個体におけるがんを治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４４】
本発明の一態様は、個体における乾癬を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４５】
本発明の一態様は、個体における関節リウマチを治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４６】
本発明の一態様は、個体におけるクローン病を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４７】
本発明の一態様は、個体における移植拒絶反応を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４８】
本発明の一態様は、個体における多発性硬化症を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４９】
本発明の一態様は、個体における全身性エリテマトーデスを治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００５０】
本発明の一態様は、個体における潰瘍性大腸炎を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００５１】
本発明の一態様は、個体におけるＩ型糖尿病を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００５２】
本発明の一態様は、個体におけるざ瘡を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関連する。
【００５３】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体に関係する障害を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、微生物感染症もしくは疾患またはウイルス感染症もしくは疾患である方法に関連する。
【００５４】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体に関係する障害を治療するための方法であって、前記治療を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、眼球炎症性疾患である方法に関連する。
【００５５】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００５６】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、リンパ球により媒介される疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、炎症性疾患または障害、がん、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択される使用に関連する。
【００５７】
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択される、Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００５８】
本発明の一態様は、リンパ球により媒介される疾患または障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００５９】
本発明の一態様は、自己免疫性疾患または障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６０】
本発明の一態様は、炎症性疾患または障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６１】
本発明の一態様は、がんの治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６２】
本発明の一態様は、乾癬の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６３】
本発明の一態様は、関節リウマチの治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６４】
本発明の一態様は、クローン病の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６５】
本発明の一態様は、移植拒絶反応の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
本発明の一態様は、多発性硬化症の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６６】
本発明の一態様は、全身性エリテマトーデスの治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６７】
本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６８】
本発明の一態様は、Ｉ型糖尿病の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００６９】
本発明の一態様は、ざ瘡の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用に関連する。
【００７０】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、微生物感染症もしくは疾患またはウイルス感染症もしくは疾患である使用に関連する。
【００７１】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関係する障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が眼球炎症性疾患である使用に関連する。
【００７２】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療の方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００７３】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００７４】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための方法において使用するための本発明の化合物であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、リンパ球により媒介される疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、炎症性疾患または障害、がん、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択される化合物に関連する。
【００７５】
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病およびざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００７６】
本発明の一態様は、リンパ球で媒介される疾患または障害の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００７７】
本発明の一態様は、自己免疫性疾患または障害の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００７８】
本発明の一態様は、炎症性疾患または障害の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００７９】
本発明の一態様は、がんの治療のための方法において使用するための、本発明の化合物に関連する。
【００８０】
本発明の一態様は、乾癬の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００８１】
本発明の一態様は、関節リウマチの治療のための方法において使用するための、本発明の化合物に関連する。
【００８２】
本発明の一態様は、クローン病の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
本発明の一態様は、移植拒絶反応の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００８３】
本発明の一態様は、多発性硬化症の治療のための方法において使用するための、本発明の化合物に関連する。
【００８４】
本発明の一態様は、全身性エリテマトーデスの治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００８５】
本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎の治療のための方法において使用するための、本発明の化合物に関連する。
【００８６】
本発明の一態様は、Ｉ型糖尿病の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００８７】
本発明の一態様は、ざ瘡の治療のための方法において使用するための本発明の化合物に関連する。
【００８８】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための方法において使用するための本発明の化合物であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が、微生物感染症もしくは疾患またはウイルス感染症もしくは疾患である化合物に関連する。
【００８９】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害の治療のための方法において使用するための本発明の化合物であって、前記Ｓ１Ｐ１受容体に関係する障害が眼球炎症性疾患である化合物に関連する。
【００９０】
本発明の一態様は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法に関連する。
【００９１】
本明細書中に開示されている本発明のこれらの態様および他の態様は、特許の開示が進むにつれて、より詳細に説明されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、Ｓ１Ｐ３受容体におけるアゴニスト活性に対する細胞内／機能性Ｃａ２＋アッセイを示している。カルシウムイオノフォアＡ２３１８７は、明白なアゴニスト活性を示す一方、本発明の代表的な化合物である化合物５２は、実質的にわずかな程度からゼロの活性を示している。
【図２】図２は、化合物５２の、マウスの末梢性リンパ球を低下させる能力を、生理食塩水およびビヒクルと比較して示している。
【図３】図３は、化合物７の第２の鏡像異性体（ＨＰＬＣにより化合物７の分割後に単離、実施例１．２２に報告された条件に従い保持時間２４分）の３つの異なる投与量での、マウスの同種移植片拒絶反応を低下させる能力を測定した実験の結果を、ビヒクルと比較して示している。
【図４】図４は、化合物７の第２の鏡像異性体（ＨＰＬＣにより化合物７の分割後に単離、実施例１．２２に報告された条件に従い保持時間２４分）の３つの異なる投与量での、ラットの平均足首直径を減少させる能力を測定した実験の結果を、ビヒクルと比較して示している。
【図５】図５は、化合物７の第２の鏡像異性体（ＨＰＬＣにより化合物７の分割後に単離、実施例１．２２に報告された条件に従い保持時間２４分）の３つの異なる投与量での、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において効力を発揮するための能力を測定した実験の結果を、ビヒクルと比較して示している。
【図６】図６は、化合物７の第２の鏡像異性体（ＨＰＬＣにより化合物７の分割後に単離、実施例１．２２に報告された条件に従い保持時間２４分）の、ＮＯＤマウスにおける糖尿病の発生率を低下させる能力を測定した実験の結果を、ビヒクルと比較して示している。
【図７】図７は、式（Ｉａ）の化合物（式中、「ｎ」は１であり、Ｒ５はＨである）の調製に有用な、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール中間体の調製のための一般合成スキームを示している。
【図８】図８は、式（Ｉａ）の化合物（式中、「ｎ」は０であり、Ｒ５はＨである）の調製に有用な、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール中間体の調製のための一般合成スキームを示している。
【図９】図９は、式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般合成スキームを示している。この合成スキームは、カルボン酸または酸塩化物とＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール中間体とのカップリング、その後のオキサジアゾール環の生成により、エステル中間体が得られることを示している。生成したエステルは、Ｎ−アルキレート化することにより、Ｒ５アルキル基を導入するか、または直接加水分解することにより、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、それぞれアルキルまたはＨである）を得ることができる。
【図１０】図１０は、カルボン酸または酸塩化物と、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール中間体とのカップリング、その後のオキサジアゾール環の生成により、エステル中間体が得られることを示している。図１０はまた、エステルを加水分解することによって、式（Ｉａ）の化合物を得るための一般的方法を示している。
【図１１】図１１は、エステル中間体に存在するアリール環およびヘテロアリール環を修飾するための３つの一般的経路を示している。第１の経路は、フルオロまたはクロロピリジンにアルコールを添加することによってエーテルを得ることを示している。第２の経路は、ＰＰｈ３およびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤを用いたエーテルの生成を示している。第３の経路は、Ｐｄ（Ｏ）で触媒したアルキルカップリングを示している。各経路により、エステルが得られ、このエステルを続いて加水分解することによって、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【図１２】図１２は、エステル中間体に存在するアリール環およびヘテロアリール環を修飾するための２つの一般的経路を示している。第１の経路は、Ｐｄ（Ｏ）で触媒したヘテロアリールカップリングにより、エーテルが得られることを示している。第２の経路は、Ｐｄ（Ｏ）で触媒したカップリングにより、アルキンが得られること、および場合によって還元することにより対応するアルキル基が得られることを示している。各経路によりエステルが得られ、このエステルを続いて加水分解することによって、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
定義
明瞭さおよび一貫性を保つため、本特許文書を通して、以下の定義が使用されることになる。
【００９４】
「アゴニスト」という用語は、Ｓ１Ｐ１受容体などのＧタンパク質共役受容体と相互作用し、これを活性化することにより、例えば、この受容体に特有の生理的または薬品作用的反応を開始することができる部分を意味することを意図する。例えば、アゴニストは、受容体へ結合して、細胞内の反応を活性化し、または膜へのＧＴＰ結合を強化する。特定の実施形態において、本発明のアゴニストは、Ｓ１Ｐ１受容体インターナリゼーションの持続を促進させることが可能なＳ１Ｐ１受容体アゴニストである（例えば、Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４２７巻、３５５頁、２００４年を参照）。
【００９５】
「拮抗剤」という用語は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位で受容体に競合的に結合するが、この受容体の活性化状態により開始される細胞内反応を活性化せず、これによってこのアゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内反応を阻害することができる部分を意味することを意図する。拮抗剤は、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下では、ベースラインの細胞内反応を低下させない。
【００９６】
「水和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその塩を意味し、これは、非共有結合の分子間力により結合している化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに含む。
【００９７】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその塩を意味し、これは、非共有結合の分子間力により結合している化学量論的量または非化学量論的量の溶媒をさらに含む。溶媒は、揮発性、無毒性および／または微量でのヒトへの投与に許容可能であるものが好ましい。
【００９８】
「治療を必要とする」という用語および「それを必要とする」という用語は、治療を指す場合、個人または動物は、治療を必要とする、または治療により恩恵を受けることになるという、介護者（例えば、ヒトの場合には、内科医、ナース、ナースプラクティショナーなど、非ヒト哺乳動物を含めた動物の場合には獣医）による判断を意味するものと互換的に用いられる。この判断は、介護者の専門的知識の領域内の様々な要素に基づき下されるが、この専門的知識には、本発明の化合物で治療可能な疾患、状態または障害の結果として、個人または動物が不健康な状態である、または将来不健康な状態になるという知識が含まれる。したがって、本発明の化合物は、保護的または予防的な手法で使用することができ、または本発明の化合物は、疾患、状態または障害を緩和、阻害または回復させるために使用することもできる。
【００９９】
「個体」という用語は、哺乳動物を含めたいかなる動物も意味することを意図し、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類であり、ヒトが最も好ましい。
【０１００】
「逆作用薬」という用語は、受容体の内生的形態または受容体の構造的に活性化した形態に結合し、受容体の活性化状態により開始されるベースライン細胞内反応を、活性の標準的な基本レベル以下で阻害し、これがアゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察されるもの、または膜へのＧＴＰ結合を低下させる部分を意味することを意図する。好ましくは、ベースラインの細胞内反応は、逆作用薬の非存在下でのベースライン反応と比較した場合、逆作用薬の存在下では、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％阻害する。
【０１０１】
「調節するまたは調節している」という用語は、ある特定の活性、機能または分子における量、品質、反応または効果の増加または減少を意味することを意図する。
【０１０２】
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味することを意図し、これらだけに限らないが、本発明の化合物、その塩、溶媒和物および水和物を含み、これらにより、組成物は、哺乳動物（例えば、制限なしでヒト）における特定の、効果的な成果に対する調査に応じて修正できる。当業者であれば、熟練者の必要性に基づき、活性成分が所望の効果的結果を有するかどうか判断するための適切な技法を理解および認識することになる。
【０１０３】
「治療有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または薬学的反応を引き出す活性化合物または医薬品の量を意味することを意図し、この生物学的または薬学的反応は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医または介護者または個人によって追求されており、以下のうちの１つまたは複数を含む：
（１）疾患を予防する、例えば、疾患、条件または障害に罹りやすくなっている可能性はあるが、依然として疾患の病態または総体症状を経験または示していない個体において疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を阻害する、例えば、疾患、状態または障害の病態または総体症状を経験または示している個体において疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病態および／または総体症状のさらなる進展を阻むこと）、
（３）疾患を改善する、例えば、疾患、状態または障害の病態および／または総体症状を経験または示している個体において疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病態および／または総体症状を逆転させること）。
【０１０４】
化学基、部分またはラジカル
「Ｃ１〜Ｃ６アシル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合したＣ１〜Ｃ６アルキルを意味することを意図し、アルキルの定義は、本明細書に記載された定義と同じ定義を有し、いくつかの例として、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０５】
「Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ」という用語は、酸素原子に結合したアシル基を意味することを意図し、アシルは、本明細書に記載された定義と同じ定義を有し、ある実施形態では、アシルオキシはＣ１〜Ｃ５アシルオキシであり、ある実施形態では、アシルオキシはＣ１〜Ｃ６アシルオキシである。いくつかの例として、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に定義されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、ある実施形態では、炭素は１から５個であり、ある実施形態では、炭素は１から４個であり、ある実施形態では、炭素は１から３個であり、ある実施形態では、炭素は１または２個である。例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１０７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、アミド基の炭素に結合した単一のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を意味することを意図し、アルコキシは、本明細書中に見出される定義と同じ定義を有する。アルコキシカルボニルアミノ基は、以下で表すことができる：
【０１０８】
【化３】
2011506600.tif 000005
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素を含有する直鎖または分枝の炭素基を意味することを意図し、ある実施形態では、炭素は１から５個であり、ある実施形態では、炭素は１から４個であり、ある実施形態では、炭素は１から３個であり、ある実施形態では、炭素は１または２個である。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０９】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」という用語は、アミド基の炭素または窒素のいずれかに結合した単一のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、アルキルは、本明細書中に見出される定義と同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド基は、以下で表すことができる。
【０１１０】
【化４】
2011506600.tif 000006
例として、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１１１】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル」という用語は、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、アルキル基は、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１１２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド」という用語は、以下に示す基を意味することを意図する
【０１１３】
【化５】
2011506600.tif 000007
（式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する）。
【０１１４】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、アルキル基は、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１１５】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子（すなわち、−Ｓ−）に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、アルキル基は、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１１６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル」という用語は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味することを意図し、窒素のいずれか１つまたは両方は、同一または異なるＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、このアルキルは、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。アルキルウレイルの例として、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、これらに限らない。
【０１１７】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２の基を意味することを意図する。
【０１１８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合した１つのアルキル基を意味することを意図し、アルキル基は、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。いくつかの例として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限らない。ある実施形態は、「Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ」である。
【０１１９】
「アリール」という用語は、６から１０個の環炭素を含有する芳香環基を意味することを意図する。例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１２０】
「カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」という用語は、カルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを意味することを意図し、アルキル基は、本明細書中で定義された通りである。例として、カルボメトキシ［−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１２１】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および２から６個の炭素を含有する基を意味することを意図する。いくつかの例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１２２】
「カルボキサミド」という用語は、基−ＣＯＮＨ２を意味することを意図する。
【０１２３】
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、基−ＣＯ２Ｈを意味することを意図し、カルボン酸基とも呼ばれている。
【０１２４】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味することを意図する。
【０１２５】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素を含有する飽和した環の基を意味することを意図する。ある実施形態では、３から６個の炭素を含有し、ある実施形態では、３から５個の炭素を含有し、ある実施形態では、５から７個の炭素を含有し、ある実施形態では、３から４個の炭素を含有する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【０１２６】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子に直接結合した３から７個の炭素を含有する飽和した環の基を意味することを意図する。いくつかの例として、シクロプロピル−Ｏ−、シクロブチル−Ｏ−、シクロペンチル−Ｏ−、シクロヘキシル−Ｏ−などが挙げられる。
【０１２７】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子に直接結合した３から７個の炭素を含有する飽和した環の基を意味することを意図する。いくつかの例として、シクロプロピル−Ｓ−、シクロブチル−Ｓ−、シクロペンチル−Ｓ−、シクロヘキシル−Ｓ−などが挙げられる。
【０１２８】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフィニル」という用語は、スルホキシド基に直接結合した３から７個の炭素を含有する飽和した環の基を意味することを意図する。いくつかの例として、シクロプロピル−Ｓ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｓ（Ｏ）−、シクロペンチル−Ｓ（Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
【０１２９】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルホニル」という用語は、スルホキシド基に直接結合した３から７個の炭素を含有する飽和した環の基を意味することを意図する。いくつかの例として、シクロプロピル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
【０１３０】
「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ」という用語は、同一または異なるＣ１−Ｃ４アルキル基のうちの２つで置換されたアミノを意味することを意図し、アルキル基は、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。いくつかの例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限らない。一部の実施形態は、「Ｃ２〜Ｃ４ジアルキルアミノ」である。
【０１３１】
「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」という用語は、アミド基に結合した、同一または異なる２つのアルキル基を意味することを意図し、アルキルは、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミドは、以下の基で表すことができる
【０１３２】
【化６】
2011506600.tif 000008
（式中、Ｃ１−Ｃ３本明細書に記載された定義と同じ定義を有する）。ジアルキルカルボキサミドの例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１３３】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、本明細書中で定義されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを意味することを意図し、このハロアルキルは、酸素原子に直接結合している。例として、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１３４】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、本明細書中で定義されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、アルキルは、完全に置換されるまで１つのハロゲンで置換されており、完全に置換されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１で表すことができ（式中、Ｌは、ハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３、４、５または６であり、２個以上のハロゲンが存在する場合、これらは、同じでも異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、好ましくはＦであり、ある実施形態では、炭素は１から５個であり、ある実施形態では、炭素は１から４個であり、ある実施形態では、炭素は１から３個であり、ある実施形態では、炭素は１または２個である）。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１３５】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル」という用語は、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄原子に結合したＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を意味することを意図し、ハロアルキル基は、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。例として、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１３６】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄原子に結合したＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を意味することを意図し、ハロアルキルは、本明細書に記載された定義と同じ定義を有する。例として、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１３７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味することを意図する。
【０１３８】
「ヘテロアリール」という用語は、単一の環、２つの縮合環または３つの縮合環であってよい、５から１４個の芳香環原子を含有する芳香環系を意味することを意図し、少なくとも１つの芳香環原子は、例えば、これらだけには限らないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されることができる。一部の実施形態は、５から６個の環原子を含有する、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルなどである。一部の実施形態は、８から１４個の環原子を含有する、例えばキノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフランなどである。
【０１３９】
「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、３から８個の環原子を含有する非芳香族炭素環を意味することを意図し、１、２または３個の環炭素は、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられており、Ｎは、本明細書に記載された通りに場合によって置換されている。一部の実施形態において、窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されており、環炭素原子は、オキソまたはチオオキソで場合によって置換されており、したがって、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成している。複素環基は、任意の使用可能な環原子、例えば、環炭素、環窒素などに結合／結びつくことができる。一部の実施形態において、複素環の基は、３、４、５、６または７員の環である。複素環式基の例として、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−Ｃ４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１４０】
「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを意味することを意図する。
【０１４１】
「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ２を意味することを意図する。
【０１４２】
「フェニル」という用語は、基−Ｃ６Ｈ５を意味することを意図する。
【０１４３】
「スルホンアミド」という用語は、基−ＳＯ２ＮＨ２を意味することを意図する。
【０１４４】
本発明の化合物：
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の特定の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連する
【０１４５】
【化７】
2011506600.tif 000009
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ＺおよびＸは、本明細書に記載された、前述および後述の定義と同じ定義を有する）。
【０１４６】
本発明は、化合物、化合物の溶媒和物および／または水和物、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または水和物を包含し、この化合物は、本明細書に記載された通りであることを理解されたい。
【０１４７】
明瞭さを保つために、別個の実施形態の文脈において記載されている、本発明のある特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを認識されたい。逆に、簡潔さを保つために、単一の実施形態の文脈において記載されている、本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の適切な下位の組合せで提供されてもよい。本明細書に記載された一般化学式、例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｏ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｔ）、（Ｉｖ）、（Ｉｘ）、（Ｉｚ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｑ）および（ＩＩＩａ）などの中に含有されている変数（例えば、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ＺおよびＸ）によって表される化学基に関連する、実施形態のすべての組合せは、そのような組合せが、結果として安定した化合物（すなわち、生物活性に関して、単離、特徴付け、試験を行うことができるような化合物）となるような化合物までを包含するような範囲で、各組合せおよびすべての組合せが、ちょうど個々に明確に列挙されているかのように、本発明に具体的に包含されている。加えて、そのような変数を記載している実施形態に列挙された化学基のすべての下位の組合せ、ならびに本明細書に記載された使用および医療適用のすべての下位の組合せもまた、化学基の各下位の組合せおよびすべての下位の組合せならびに使用および医療適用の下位の組合せが、ちょうど本明細書中に個々におよび明確に列挙されているかのように、本発明により具体的に包含される。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「置換されている」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素の置換基または基で置き換えられていることを示し、この非水素置換基または基は、一価または二価であることができる。この置換基または基が二価である場合、この基は、別の置換基または基でさらに置換されていることを理解されたい。本明細書中の化学基が「置換されている」場合、この基は、置換の価がいっぱいになるまで置換されていてもよく、例えば、メチル基は、１、２、または３つの置換基で置換することができ、メチレン基は、１または２つの置換基で置換することができ、フェニル基は、１、２、３、４、または５つの置換基で置換することができ、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６、または７つの置換基で置換することができる。同様に、「１つまたは複数の置換基で置換されている」とは、１つの置換基から、この基が物理的に許容できる置換基の総数までの基による置換を指す。さらに、２つ以上の基で置換されている場合、これらは同一であることもでき、これらは異なることもできる。
【０１４９】
本発明の化合物は、互変異性の形態、例えばケト−エノール互変異性体などを含むこともできる。互変異性の形態は、平衡状態であることもでき、適切な置換によって、１つの形態に立体的に固定することもできる。様々な互変異性の形態が本発明の化合物の範囲内であることを理解されたい。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物において生じる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体として、ジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。
【０１５１】
式（Ｉａ）およびこれに関連する式の化合物は１つまたは複数のキラル中心を有していてもよく、したがって鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在することができることを理解および認識されたい。本発明は、これだけに限らないがラセミ体を含めた、すべてのそのような鏡像異性体、ジアステレオマーおよびこれらの混合物に及ぶならびにこれらを包含することを理解されたい。式（Ｉａ）および本開示を通して使用されている式の化合物は、特に明記または明示されない限りすべての個々の鏡像異性体およびこれらの混合物を表すことを意図することを理解されたい。
【０１５２】
変数「ｎ」
一部の実施形態において、ｎは０である。
【０１５３】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｃ）により表される
【０１５４】
【化８】
2011506600.tif 000010
（式中、式（Ｉｃ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０１５５】
一部の実施形態において、ｎは１である。
【０１５６】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｅ）により表される。
【０１５７】
【化９】
2011506600.tif 000011
（式中、式（Ｉｅ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０１５８】
Ｒ１の基
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１５９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０１６０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０１６１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシから選択される１つの置換基で場合によって置換されている
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されている。
【０１６２】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、ピリジン−４−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、プロピルアミノ、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ジフルオロメトキシ、エチニル、シクロブチル、シクロプロピル、プロポキシ、２−シアノエチル、１，２，４−トリアゾール−４−イルおよびピリミジン−５−イルからなる群から選択される。
【０１６３】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０１６４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択される。
【０１６５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、ブチル、ジエチルアミノ、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択される。
【０１６６】
Ｒ２の基
一部の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１６７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の基
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１６８】
Ｒ３およびＲ４は、１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール環系のフェニル環上の３つの任意の使用可能な位置のいずれかに結びつくことができ、具体的にこのような位置とは、以下の式において図示されているＣ（５）、Ｃ（６）およびＣ（８）であることを理解されたい。
【０１６９】
【化１０】
2011506600.tif 000012
一部の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１７０】
一部の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０１７１】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は両方ともＨである。
【０１７２】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｇ）により表される
【０１７３】
【化１１】
2011506600.tif 000013
（式中、式（Ｉｇ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０１７４】
一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。
【０１７５】
一部の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１７６】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｉ）により表される
【０１７７】
【化１２】
2011506600.tif 000014
（式中、式（Ｉｉ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０１７８】
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである。
【０１７９】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｋ）により表される
【０１８０】
【化１３】
2011506600.tif 000015
（式中、式（Ｉｋ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０１８１】
Ｒ６の基
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１８２】
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０１８３】
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０１８４】
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、エチニル、シクロブチル、シクロプロピル、プロポキシ、２−シアノエチルおよび１，２，４−トリアゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０１８５】
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、および２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０１８６】
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択される。
【０１８７】
一部の実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０１８８】
Ｒ７の基
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１８９】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０１９０】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０１９１】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０１９２】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ヘキシルおよびジフルオロメトキシからなる群から選択される。
【０１９３】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０１９４】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０１９５】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０１９６】
一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、メチルスルホニル、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択される。
【０１９７】
Ｒ８の基
一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１９８】
一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０１９９】
一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０２００】
一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０２０１】
一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル−２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０２０２】
一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、および２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０２０３】
一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０２０４】
一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピリジン−４−イル、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０２０５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の基に対する特定の組合せ
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０２０６】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０２０７】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０２０８】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、プロピルアミノ、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ジフルオロメトキシおよびヘキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０２０９】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０２１０】
一部の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０２１１】
一部の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０２１２】
一部の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、ピリジン−４−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、プロピルアミノ、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ジフルオロメトキシ、エチニル、シクロブチル、シクロプロピル、プロポキシ、２−シアノエチル、１，２，４−トリアゾール−４−イルおよびピリミジン−５−イルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、エチニル、シクロブチル、シクロプロピル、プロポキシ、２−シアノエチルおよび１，２，４−トリアゾール−４−イルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ヘキシルおよびジフルオロメトキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル−２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０２１３】
一部の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０２１４】
一部の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、ブチル、ジエチルアミノ、カルボキサミド、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、メチルスルホニル、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピリジン−４−イル、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０２１５】
変数Ｗ、ＺおよびＸ
一部の実施形態において、ＷはＣＲ６であり、ＺはＣＲ７であり、ＸはＣＲ８である。
【０２１６】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｍ）により表される
【０２１７】
【化１４】
2011506600.tif 000016
（式中、式（Ｉｍ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２１８】
一部の実施形態において、ＷはＣＲ６であり、ＺはＣＲ７であり、ＸはＮである。
【０２１９】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｏ）により表される
【０２２０】
【化１５】
2011506600.tif 000017
（式中、式（Ｉｏ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２２１】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｑ））により表される
【０２２２】
【化１６】
2011506600.tif 000018
（式中、式（Ｉｑ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２２３】
一部の実施形態において、ＷはＮであり、ＺはＮであり、ＸはＣＲ８である。
【０２２４】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｒ）により表される
【０２２５】
【化１７】
2011506600.tif 000019
（式中、式（Ｉｒ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｔ）により表される
【０２２６】
【化１８】
2011506600.tif 000020
（式中、式（Ｉｔ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２２７】
一部の実施形態において、ＷはＣＲ６であり、ＺはＮであり、ＸはＮである。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｖ）により表される
【０２２８】
【化１９】
2011506600.tif 000021
（式中、式（Ｉｖ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２２９】
一部の実施形態において、ＷはＮであり、ＺはＣＲ７であり、ＸはＮである。
【０２３０】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｘ）により表される
【０２３１】
【化２０】
2011506600.tif 000022
（式中、式（Ｉｘ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２３２】
一部の実施形態において、ＷはＣＲ６であり、ＺはＮであり、ＸはＣＲ８である。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、以下に図示された式（Ｉｚ）により表される
【０２３３】
【化２１】
2011506600.tif 000023
（式中、式（Ｉｚ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２３４】
特定の組合せ
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２３５】
【化２２】
2011506600.tif 000024
ｎは、０または１であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３６】
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２３７】
【化２３】
2011506600.tif 000025
ｎは、０または１であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、Ｗ、ＺおよびＸは、すべてがＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３８】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２３９】
【化２４】
2011506600.tif 000026
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、ハロゲンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４０】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２４１】
【化２５】
2011506600.tif 000027
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４２】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２４３】
【化２６】
2011506600.tif 000028
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、フルオロ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシおよびジフルオロメトキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０２４４】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２４５】
【化２７】
2011506600.tif 000029
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ，エトキシ、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ，エトキシ、メチル、エチル、プロピル、メチルスルホニル、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ベンジルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピリジン−４−イル、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イルおよび２−フルオロピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０２４６】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２４７】
【化２８】
2011506600.tif 000030
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２−シアノエチル、６−メトキシピリジン−３−イル、シクロプロピルエチニル、６−フルオロピリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，６−ジフルオロピリジン−４−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
【０２４８】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２４９】
【化２９】
2011506600.tif 000031
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５０】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２５１】
【化３０】
2011506600.tif 000032
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、１つのフェニル基で場合によって置換されている。
【０２５２】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２５３】
【化３１】
2011506600.tif 000033
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される１つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【０２５４】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２５５】
【化３２】
2011506600.tif 000034
Ｒ１は、Ｈ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、ヒドロキシル、シクロプロピルメトキシおよびジフルオロメトキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、エトキシ、メチル、メチルスルホニル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシルおよびベンジルオキシからなる群から選択される。
【０２５６】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２５７】
【化３３】
2011506600.tif 000035
Ｒ１は、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、シクロペンチルオキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。
【０２５８】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｇ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２５９】
【化３４】
2011506600.tif 000036
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、少なくとも１つのＷ、ＺおよびＸは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲンおよびフェニルルから選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０２６０】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｇ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連する
【０２６１】
【化３５】
2011506600.tif 000037
（式中、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、ただし、少なくとも１つのＷ、ＺおよびＸは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈである）。
【０２６２】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連し、
【０２６３】
【化３６】
2011506600.tif 000038
Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、カルボキサミド、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、クロロ、ブロモ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよびヘキシルからなる群から選択される。
【０２６４】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連する
【０２６５】
【化３７】
2011506600.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、カルボキサミド、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、クロロおよびブロモからなる群から選択される）。
【０２６６】
Ｃ（３）環炭素の立体配置
本発明の化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールという名称の３つの環縮合系を含有する。環のうちの１つの上に存在するのは、カルボン酸（ｎ＝０）または酢酸基（ｎ＝１）のいずれかである。カルボン酸または酢酸基が結びついている環炭素を、従来の方法でＣ（３）環炭素と標識する。１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール環系に含有されているＣ（３）環炭素に対する立体配置は、ＲまたはＳのいずれかであり得ることを理解されたい。
【０２６７】
Ａ．Ｃ（３）環炭素「Ｒ」の立体配置
一部の実施形態において、環炭素［例えば、Ｃ（３）］に対する立体配置は、Ｒである。
【０２６８】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｋ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連する
【０２６９】
【化３８】
2011506600.tif 000040
（式中、式（ＩＩｋ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２７０】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｍ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連する
【０２７１】
【化３９】
2011506600.tif 000041
（式中、式（ＩＩｍ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２７２】
Ｂ．Ｃ（３）環炭素「Ｓ」の立体配置
一部の実施形態において、環炭素［例えば、Ｃ（３）］に対する立体配置は、Ｓである。
【０２７３】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｏ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連する
【０２７４】
【化４０】
2011506600.tif 000042
（式中、式（ＩＩｏ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２７５】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｑ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関連する
【０２７６】
【化４１】
2011506600.tif 000043
（式中、式（ＩＩｑ）の各変数は、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有する）。
【０２７７】
エステルおよびプロドラッグ
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な合成中間体としての式（ＩＩＩａ）の化合物および／または式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグに関連する
【０２７８】
【化４２】
2011506600.tif 000044
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｗ、ＸおよびＺは、本明細書に記載された、前述および後述の意味と同じ意味を有し、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。
【０２７９】
本発明の一態様は、式（ＩＩＩａ）の化合物に関連する。
【０２８０】
一部の実施形態において、Ｒａは、エチルである。
【０２８１】
一部の実施形態において、Ｒａは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２８２】
一部の実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【０２８３】
一部の実施形態において、Ｒａは、イソプロピルである。
【０２８４】
簡潔さを保つため、式（Ｉａ）と（ＩＩＩａ）の化合物の間で共に使用される共通の変数、すなわち、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、およびＺに関係する、本明細書に記載された、前述および後述のすべての実施形態は、これらの変数が、ちょうど式（ＩＩＩａ）を特定して参照しながら、それぞれ個々に開示されているかのように、式（ＩＩＩａ）の化合物に適用されることを認識されたい。
【０２８５】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な合成中間体としての、式（ＩＩＩａ）の化合物に関連する。
【０２８６】
本発明の一態様は、本明細書中に記載および表示されている化合物のエステルとしての、例えば表Ａの化合物など（式中、Ｒａはエチルである）の式（ＩＩＩａ）の化合物に関連する。
【０２８７】
本発明の一態様は、本明細書中に記載および表示されている化合物のエステルとしての、例えば表Ａの化合物など（式中、Ｒａは、ｔｅｒｔ−ブチルである）の式（ＩＩＩａ）の化合物に関連する。
【０２８８】
本発明の一態様は、本明細書中に記載および表示されている化合物のエステルとしての、例えば表Ａの化合物など（式中、Ｒａは、メチルである）の式（ＩＩＩａ）の化合物に関連する。
【０２８９】
本発明の一態様は、本明細書中に記載および表示されている化合物のエステルとしての、例えば表Ａの化合物など（式中、Ｒａは、イソプロピルである）の式（ＩＩＩａ）の化合物に関連する。
【０２９０】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩＩａ）の化合物に関連する。
【０２９１】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物のプロドラッグとして有用な式（ＩＩＩａ）の化合物に関連する。
【０２９２】
本発明の一部の実施形態は、表Ａに示された以下の基から選択される、１つまたは複数の化合物のすべての組合せを含む。
【表Ａ−１】
2011506600.tif 000045
【０２９３】
【表Ａ−２】
2011506600.tif 000046
【０２９４】
【表Ａ−３】
2011506600.tif 000047
【０２９５】
【表Ａ−４】
2011506600.tif 000048
【０２９６】
【表Ａ−５】
2011506600.tif 000049
【０２９７】
【表Ａ−６】
2011506600.tif 000050
【０２９８】
【表Ａ−７】
2011506600.tif 000051
【０２９９】
【表Ａ−８】
2011506600.tif 000052
【０３００】
【表Ａ−９】
2011506600.tif 000053
【０３０１】
【表Ａ−１０】
2011506600.tif 000054
【０３０２】
【表Ａ−１１】
2011506600.tif 000055
【０３０３】
【表Ａ−１２】
2011506600.tif 000056
【０３０４】
【表Ａ−１３】
2011506600.tif 000057
【０３０５】
【表Ａ−１４】
2011506600.tif 000058
【０３０６】
【表Ａ−１５】
2011506600.tif 000059
【０３０７】
さらに、本発明の個々の化合物および化学的種類、例えば、そのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含めた、表Ａに見出される化合物は、すべての薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および特に水和物を包含する。
【０３０８】
本明細書中に開示された各化合物の、および一般式の各ジアステレオマー、各鏡像異性体およびこれらの混合物は、これらがちょうど、各キラル炭素に対して特定の立体化学的命名が示され、それぞれ個々に開示されているかのように、本発明に包含されることを理解されたい。個々の異性体の分離（例えば、キラルなＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶などによる）または個々の異性体の選択的合成（例えば、鏡像異性に対して選択的な合成などによる）は、当分野の専門家に周知の様々な方法を適用することによって達成される。
【０３０９】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者により使用されている発表された関連文献の手順に従い調製してもよい。このような反応に対する具体的試薬および手順は、本明細書中の以下の実施例の中に表される。保護および脱保護は、一般的に当分野で知られている手順で行ってもよい。（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１９９９年［Ｗｉｌｅｙ］を参照）。
【０３１０】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載された１つまたは複数の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関連する。一部の実施形態は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関連する。
【０３１１】
本発明の一部の実施形態は、本明細書中に開示された化合物の実施形態のうちのいずれかによる少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを混和することを含む、医薬組成物を製造する方法を含む。
【０３１２】
調合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、典型的には、活性化合物（複数可）と、液体または細かく分割された固体担体またはこれら両方ともを、必要な比率で均一に混合し、次いで、必要に応じて、生成した混合物を所望の形状に成形することによる、任意の適切な方法によって調製してもよい。
【０３１３】
従来の添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、例えば結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤内で使用してもよい。経口投与用液体製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）は、溶液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であってよい。あるいは、経口製剤は、水または別の適切な液体ビヒクルで使用前に再構築することができる、乾燥散剤の形態であってよい。さらなる添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）、例えば懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤および香味剤および着色剤を液体製剤に加えてもよい。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填および密閉する前に、溶液を滅菌濾過することによって調製してもよい。これらは、当分野で周知の、剤形を調製するための多くの適切な方法のうちのほんの数例にすぎない。
【０３１４】
本発明の化合物は、当分野で周知の技術を用いて、医薬組成物に調合することができる。本明細書中に記載されたもの以外の、適切な薬学的に許容される担体は、当分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、（Ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照されたい。
【０３１５】
予防または治療における使用のために、本発明の化合物を、代替的な使用により、原材料または純粋な化学物質として投与することもできるが、この化合物または活性成分を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬調合物または組成物として提供するのが好ましい。
【０３１６】
したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物または誘導体を、１つまたは複数の薬学的に許容されるその担体および／または予防成分と一緒に含む医薬調合物をさらに提供する。担体（複数可）は、調合物の他の成分と適合性があるという意味で「許容可能（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならず、そのレシピエントに過度に害を及ぼすものであってはならない。
【０３１７】
医薬調合物として、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所的投与（口腔投与および舌下投与を含む）、膣投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適したもの、または吸引、吸入による投与に適した形態、または経皮パッチ剤による投与に適した形態が挙げられる。経皮パッチ剤は、薬物の分解が最小限となるような効果的な方法で吸収されるように薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を小出しする。通常、経皮パッチ剤は、不浸透性の裏当て層、単一の感圧接着剤および剥離ライナーで除去可能な保護層を含む。当業者の一人であれば、熟練者の必要性に応じて、所望の効果的な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解および認識していることになる。
【０３１８】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、または賦形剤と共に、したがって医薬調合物およびその単位剤形の形態の中へ配置してもよく、このような形態では、すべて経口的な使用として、固体、例えば錠剤または充填カプセル剤、または液体、例えば溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤またはこれを充填したカプセル剤として使用することができ、直腸投与では坐剤の形態で使用することもでき、または非経口（皮下を含む）使用では、無菌注射液剤の形態として使用することもできる。このような医薬組成物およびこの単位剤形は、さらなる活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の成分を従来の比率で含んでもよく、このような単位剤形は、利用されるべき、意図する１日の投与量と一致する、任意の適切な有効量の活性成分を含有してもよい。
【０３１９】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。この医薬組成物は、ある特定量の活性成分を含有する投与単位の形態に製造されるのが好ましい。このような投与単位の例は、従来の添加剤、例えばラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはバレイショデンプンなど、結合剤、例えば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショデンプンまたはナトリウムカルボキシメチル−セルロースなど、および滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどを含有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分は、組成物として注射によって投与してもよく、例えば、生理食塩水、ブドウ糖または水を適切な薬学的に許容される担体として使用してもよい。
【０３２０】
本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物または生理学的に機能性のある誘導体を、医薬組成物内で活性成分として、具体的にＳ１Ｐ１受容体モジュレーターとして使用することができる。「活性成分」という用語は、「医薬組成物」と関連して定義され、薬学的利益を得られないと一般的には認識されている「不活性成分」とは反対に、主な薬理効果が得られる医薬組成物の成分を意味することを意図する。
【０３２１】
本発明の化合物を用いる場合の投与量は、広い範囲で変動してもよく、慣例であり、医師にとっては公知であるように、個々の症例の個々の状況に適合するものとする。投与量は、例えば、治療される疾病の性質および重症度、患者の状態、使用する化合物、または急性疾患もしくは慢性疾患を治療するのかもしくは予防するのか、または本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物を投与するのかどうか、などに依存する。本発明の代表的な投与量として、これらだけには限らないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられる。１日に複数回投与してもよく、特に、比較的大量の投与量が必要と思われる場合、投与回数は、例えば２、３または４回である。個体によっては、さらに患者の主治医または介護者が適切であると考える場合には、本明細書に記載された投与量よりも多い量または少ない量に変えていくことが必要な場合もある。
【０３２２】
治療で使用するために必要な活性成分またはその活性塩、溶媒和物または水和物または誘導体の量は、選択される特定の塩ばかりでなく、投与経路、治療される状態の性質および患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医または臨床医の判断による。一般的に、当業者であれば、通常は、動物モデルであるモデル系で得られたインビボのデータから別のモデル（例えばヒト）を推定する方法を理解している。ある状況において、このような推定は、単に動物モデルの体重を、別のモデル、例えば哺乳動物、好ましくはヒトの体重と比較することに基づいて行ってもよいが、多くの場合、このような推定は、単に重量に基づくものではなく、むしろ様々な因子が絡んでいる。代表的因子として、患者の種、年齢、体量、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的配慮、例えば、使用する特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的および中毒性プロファイル、ドラッグデリバリーシステムを利用するのかどうか、急性もしくは慢性疾患状態を治療するのかどうか、または予防が行われるのかどうか、または、さらなる活性化合物を、本発明の化合物に加えて投与するのか、さらに合剤の一部として投与するのかどうか、などが挙げられる。ある疾患状態を本発明の化合物および／または組成物で治療する投与計画は、上に引用された様々な因子に従い選択される。したがって、使用する実際の投与計画は、広く異なってもよく、したがって好ましい投与計画から逸脱していてもよく、当業者であれば、このような典型的な範囲からはずれた投与量および投与計画を試験することができ、適切ならば、本発明の方法において使用してもよいことを認識している。
【０３２３】
所望の投与量は、便宜上、単一用量で提供されるが、適切な間隔、例えば、分割した投与量を１日に２、３、４回またはそれ以上に分割して投与することもできる。この分割した投与量は、それ自体、さらに分割してもよく、例えば、いくつかの大まかに間隔をあけた投与に分割してもよい。１日の投与量は、特に比較的に大量に投与することが適していると考えられる場合、数回、例えば２、３または４回に分割して投与することもできる。適切であれば、個体の挙動に応じて、所定の１日の投与量よりも多い量または少ない量で投与することが必要なこともある。
【０３２４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体は、固体、液体またはこれら両方の混合物のいずれかとすることができる。固体形態の製剤として、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であってもよい。
【０３２５】
散剤の場合、担体は、細かく分割された固体であり、細かく分割された活性成分との混合物の状態である。
【０３２６】
錠剤の場合、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と、適切な比率で混合し、所望の形状および大きさに圧縮成形する。
【０３２７】
散剤および錠剤は、異なる割合の量の活性化合物を含有し得る。散剤または錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得るが、当業者であれば、この範囲外の量が必要な場合も知っている。散剤および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」という用語は、担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の調合物を含むことを意図し、このカプセル化材料により、中で活性成分（担体有りでも無しでも）が担体で包囲され、担体がこのように結合しているようなカプセル剤が得られる。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０３２８】
坐剤を調製する場合、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混和物を最初に溶融し、撹拌して活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、この溶融した均一混合物を便利な大きさの型に流し込み、冷却させ、よって凝固させる。
【０３２９】
経膣投与に適した調合物は、活性成分に加え、当分野で適していることが公知であるような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー剤として提供することもできる。
【０３３０】
液体形態の製剤として、溶液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。例えば、非経口注射用の液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の形で溶液剤として調合することができる。注射用製剤、例えば、無菌注射用の水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って調合してもよい。無菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤の無菌注射液剤または懸濁化剤、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌固定油も溶剤または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無菌性固定油を使用することもできる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における使用が見出されている。
【０３３１】
したがって、本発明の化合物は、非経口投与（例えば、大量瞬時投与または連続注入のような注入）用に調合してもよく、アンプル、予め充填したシリンジ、少量注入容器での単位剤形の形態で、または防腐剤を加えた多数回用の容器に入れた形態で提供することもできる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル内の懸濁剤、溶液剤または乳剤の形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体を無菌単離することによって得られるか、または溶液から凍結乾燥によって得られる散剤の形態であってもよく、この散剤を、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水で、使用前に構築する。
【０３３２】
経口的な使用に適した水性調合物は、活性成分を水に溶解または懸濁し、所望する場合、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって、調製することができる。
【０３３３】
経口的な使用に適した水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を、粘性物質、例えば天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他の周知の懸濁化剤を含む水に分散させることによって生成することができる。
【０３３４】
使用直前に、経口投与用の液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤が挙げられる。このような液体形態として、溶液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。このような製剤は、活性成分に加え、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工甘味剤および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３３５】
表皮に局所的投与する場合、本発明による化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤、または経皮パッチ剤として調合してもよい。
【０３３６】
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性基剤または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて調合してもよい。ローション剤は、水性基剤または油性基剤を用いて調合してもよく、一般的には、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有することになる。
【０３３７】
口に局所的に投与するのに適した調合物として、味を付けた基剤、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ剤、不活性な基剤、例えばゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシア中に活性成分を含むトローチ剤、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤が挙げられる。
【０３３８】
溶液剤または懸濁剤は、従来の様式、例えば点鼻、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用する。調合物は、単回または多数回投与の形態で提供してもよい。点鼻またはピペットで投与する後者の場合、適切な、所定量の溶液剤または懸濁剤を投与する患者によってこれを達成することもできる。スプレーの場合、スプレー剤ポンプの噴霧量を計量する手段を用いることによってこれを達成することもできる。
【０３３９】
呼吸器への投与は、適切な噴霧剤と共に、活性成分が加圧充填されたエアゾール調合物を用いて達成することができる。本発明の化合物またはこれを含む医薬組成物がエアゾール剤、例えば経鼻エアゾール剤として投与される場合、または吸入により投与される場合、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、定量吸入器または乾燥散剤吸入器を用いてこれを行うことができる。本発明の化合物をエアゾール剤として投与するための医薬形態は、当業者に周知の方法で調製することができる。これらの調製のために、例えば、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体の水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水溶液中の溶液剤または分散液を、一般的な添加剤、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用度を高めるための吸収向上剤、可溶化剤、分散剤など、さらに適切な場合、一般的な噴霧剤、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどを用いて、利用してもよい。エアゾール剤は、便宜のため、界面活性剤例えばレシチンも含有し得る。薬剤投与量は、定量バルブを用いることによって制御することもできる。
【０３４０】
鼻腔内用調合物を含めた呼吸器に投与することを意図した調合物の場合、化合物は、一般的に、例えば約１０ミクロン以下の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当業者に公知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。所望する場合、活性成分の持続放出に適応させた調合物を使用してもよい。
【０３４１】
あるいは、活性成分は、乾燥散剤の形態、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）などの適切な散剤基剤内での化合物の散剤混合物の形態で提供してもよい。散剤担体は、鼻腔内でゲルを形成するのが便利である。散剤組成物は、例えば、カプセル剤またはカートリッジ剤、例えば、ゼラチンなど、または吸入器を用いて散剤を投与できるブリスターパックの単位剤形で提示してもよい。
【０３４２】
医薬品は、単位剤形が好ましい。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細区画されている。単位剤形は、包装された製剤、別々の量の製剤を含有するパッケージ、例えば小包に入れた錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプルに入った散剤であってよい。また、そのこの単位剤形は、それ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤であってよく、または上述のいずれかの形態の適切な数が包装されている形態であってよい。
【０３４３】
好ましい組成物は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤である。
【０３４４】
本発明による化合物は、無機酸および有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩などの、薬学的に許容される塩として、場合によって存在することもできる。代表的な酸として、これらに限らないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、例えば、本明細書に参照によりその全体が組み込まれている、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９頁（１９７７年）に列挙されている薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０３４５】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得てもよい。代替法では、遊離塩基を適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離するか、または塩と溶媒を分離することによって、酸付加塩を得てもよい。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、標準的な低分子量の溶媒を有する溶媒和物を形成してもよい。
【０３４６】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当分野で公知の特定の化学基で修飾され、個体に投与された場合、生体内変換を受けることによって、親化合物を提供する化合物を指す。したがって、プロドラッグは、一過性の方式で使用される、１つまたは複数の特定化された無毒性の保護基を含有し、化合物の性質から変質する、またはこれを排除する本発明の化合物と見なすことができる。ある一般的態様では、「プロドラッグ」手法を利用して、経口吸収を促進する。徹底的な考察は、このどちらも全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【０３４７】
本発明の一部の実施形態は、本明細書中に開示された化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載された少なくとも１つの公知の医薬品および薬学的に許容される担体と共に混和することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を製造する方法を含む。
【０３４８】
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストを医薬組成物における活性成分として利用する場合、これらは、ヒトのみでなく、他の非ヒト哺乳動物にも用いることを意図していることを注意されたい。実際に、動物の医療保障領域においての最近の進歩により、例えばＳ１Ｐ１受容体アゴニストなどの活性薬剤を、親密な関わりのある動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、トリ、サカナなど）におけるＳ１Ｐ１受容体関連の疾患または障害の治療に用いる場合、考慮がなされなければならないことが命じられている。当業者が、このような設定においてこのような化合物が有用であることを理解していることは、容易に認められる。
【０３４９】
水和物および溶媒和物
「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物」という句が、本明細書中のある特定の式を参照する際に使用された場合、特定の式の化合物の溶媒和物および／または水和物、特定の式の化合物の薬学的に許容されるその塩ならび特定の式の化合物の薬学的に許容されるその塩の溶媒和物および／または水和物を包含することを意図することを理解されたい。
【０３５０】
本発明の化合物は、多種多様な経口のおよび非経口の剤形にて投与することができる。以下の剤形は、活性成分として、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物または水和物のいずれかを含み得ることは、当業者には明らかであろう。さらに、本発明の化合物およびその塩の様々な水和物および溶媒和物は、医薬組成物の製造における中間体としての使用を見出すことになる。本明細書中に記載されている方法以外のもので、適切な水和物および溶媒和物を生成および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり、例えば、本明細書に参照によりその全体が組み込まれている、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ、Ｈｙｄｒａｔｅｓ、Ｓｏｌｖａｔｅｓ、ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」，  ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ  Ｇ．  Ｂｒｉｔｔａｎ編、９５巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９９年の２０２〜２０９頁を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、本明細書に記載されるような、当分野で公知の、例えば、熱重量の分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分析、ＴＧＡ赤外分光法、散剤のエックス線回折（ＸＲＰＤ）、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定、高分解能エックス線回折などの方法により、単離および特徴付けが可能である、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の化合物および／またはこれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物に関連する。所定の方法に基づき、水和物および溶媒和物を同定するための迅速で効率のよいサービスを提供する商業目的の事業所がいくつか存在する。このようなサービスを提供している会社の例として、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ  （Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ  （Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が挙げられる。
【０３５１】
他の有用性
本発明の別の目的は、ヒトを含めた組織試料中のＳ１Ｐ１受容体の位置を特定し、定量化するための、および放射能標識した化合物の結合を阻害することによってＳ１Ｐ１受容体リガンドを同定するための、放射性イメージングばかりでなく、インビトロのおよびインビボの両アッセイにおいて有用であるような放射能標識した本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、このような放射能標識化合物を含む、新規なＳ１Ｐ１受容体アッセイを開発することである。
【０３５２】
本発明は、同位体標識した本発明の化合物を包含する。同位体標識した、または放射能標識した化合物とは、１個または複数の原子が、最も一般に自然に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって代替または置換されているという事実を除いては、本明細書中に開示された化合物と等しい化合物である。本発明の化合物に組み込むことが可能な、適切な放射性核種としては、これらに限らないが、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄとも記載する）、３Ｈ（トリチウム、Ｔとも記載する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。即時に放射能標識した化合物に組み込まれる放射性核種は、放射能標識した化合物の特定の用途によって決まることになる。例えば、インビトロでのＳ１Ｐ１受容体標識および競合アッセイに対しては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込んだ化合物が、一般的に最も有用である。放射性イメージング用途の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
【０３５３】
「放射能標識した」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ、式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｏ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｔ）、（Ｉｖ）、（Ｉｘ）、（Ｉｚ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｏ）および（ＩＩＩａ）の化合物であることが理解されている。一部の実施形態において、この放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０３５４】
特定の同位体標識した本発明の化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態において、放射性核種である３Ｈ同位体および／または１４Ｃ同位体は、このような実験に有用である。さらに、これより重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）と置換することは、代謝安定性が増加すること（例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少）による特定の治療利点が得られ、よって、一部の環境に好ましいことがある。本発明の同位体標識した化合物は、後述の図面および実施例で開示される手順と類似した下記の手順によって、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識した試薬を使用することによって、一般的に調製することができる。有用な他の合成方法については、後で考察されている。さらに、本発明の化合物において示されているすべての原子は、そのような原子の最も一般的に存在する同位体であるか、またはよりまれに起こる、放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであってよいことを理解されたい。
【０３５５】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法を、本発明の化合物に適用することができ、この方法は、当分野では周知である。例えば、活性濃度のトリチウムを標的分子に組み込むためのこのような合成方法は、以下の通りである。
Ａ．トリチウムガスを触媒的に還元：この手順では通常、比活性の高い生成物が得られ、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要とされる。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］による還元：この手順は比較的費用が安く、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体が必要とされる。
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］による還元：この手順により、ほぼ理論的な比活性で生成物が得られる。この手順には、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体が必要とされる。
Ｄ．トリチウムガス暴露による標識：この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに暴露することを含む。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化：この手順は通常、適切な前駆体を比活性の高いヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するのに使用される。この方法を使用すれば、一般的に、より高い比活性、例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌが可能となる。
【０３５６】
活性濃度の１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法として、以下が挙げられる。
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ様反応：この手順により、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンは、例えばジアゾニウムテトラフルオロホウ酸の塩などのジアゾニウム塩に変換され、続いてＮａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉを標識した化合物に変換される。代表的な手順は、Ｚｈｕ、Ｇ−Ｄ．および共同研究者ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁で報告されている。
Ｂ．フェノールのオルト位の１２５Ｉでヨウ素化：この手順により、Ｃｏｌｌｉｅｒ、Ｔ．Ｌ．および共同研究者ら、Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９９年、４２巻、Ｓ２６４〜Ｓ２６６頁に報告されているように、フェノールのオルト位に１２５Ｉを組み入れることが可能となる。
Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールを１２５Ｉと交換：この方法は、一般的に二段階プロセスである。この第１ステップは、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールを、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いて、対応するトリ−アルキルスズ中間体に変換するか、またはアリールリチウムもしくはヘテロアリールリチウムを介して、トリ−アルキルスズハロゲン化物もしくはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で変換する。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ、Ｍ．−Ｄ．および共同研究者ら、Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、２００１年、４４巻、Ｓ２８０〜Ｓ２８２頁で報告された。
【０３５７】
放射標識された式（Ｉａ）のＳ１Ｐ１受容体化合物を、スクリーニングアッセイに使用し、化合物を同定／評価することができる。一般的な表現をすれば、新規に合成または確認された化合物（すなわち、試験化合物）は、「放射能標識した式（Ｉａ）の化合物」のＳ１Ｐ１受容体への結合を低下させるその能力について評価することができる。このように、試験化合物が、「放射能標識した式（Ｉａ）の化合物」と競合して、Ｓ１Ｐ１受容体と結合する能力は、結合親和性と直接相関している。
【０３５８】
本発明の標識した化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に結合する。一実施形態においてこの標識した化合物のＩＣ５０は、約５００μＭ未満であり、別の実施形態では、標識した化合物のＩＣ５０は、約１００μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識した化合物のＩＣ５０は、約１０μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識した化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満であり、さらなるまた別の実施形態において、標識した阻害剤のＩＣ５０は、約０．１μＭ未満である。
【０３５９】
開示した受容体および方法の他の使用は、特にこの開示の概説から、当業者には明らかになる。
【０３６０】
本発明の方法のステップは、任意の特定の回数、または任意の特定の順序で実施する必要がないことを認識されたい。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、以下の実施例を調べることで、当業者に明らかになろう。以下の実施例は、例示のためのものであり、制限することを意図しない。
【実施例】
【０３６１】
（実施例１）
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の合成の図解が、図７から１２までに示されているが、この中の記号は、本開示を通して使用されている定義と同じ定義を有する。
【０３６２】
本発明の化合物およびこれらの合成は、以下の実施例においてさらに図示されている。以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の詳細に限定することなく、本発明をさらに定義するために提供されている。本明細書に記載されている、前述および後述の化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン９．０．７に従い命名されている。一部の例において一般名が使用されているが、このような一般名であれば、当業者には認識されることを理解されたい。
【０３６３】
化学的性質：プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００上で記録した。化学シフトを、参考として使用される残留溶媒信号を用いて、百万分率（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（ｐｐｍ））で表す。ＮＭＲ略語を以下の通りに使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｄｄ＝三重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝三重の二重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝広域一重線、ｂｔ＝広域三重線。マイクロ波照射を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（バイオタージ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で実施し、分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で実施し、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラム上で、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いて行った。蒸発は、Ｂｕｃｈｉ製回転式エバポレータで減圧下で行った。
【０３６４】
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．、ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、ＳｈｉｍａｄｚｕＩｎｃ、ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ、オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、質量分析計：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ供給源を備えたＡＰＩ１５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ、ソフトウェア：アナリスト１．２。
【０３６５】
（実施例１．１）
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
ステップＡ：４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリルの調製
室温の４−アミノベンゾニトリル（５０．０ｇ、４２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５０ｍＬ）中溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（９９．０ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を４５℃に温め、３６時間撹拌した。この反応混合物を活発に撹拌しながら氷−水（３．５Ｌ）に注ぎ入れた。生成物が沈殿した。氷が溶けた後、この沈殿物を濾過で収集した。濾滓を水（３×１５０ｍＬ）ですすぎ、漏斗の上で乾燥させた。暗褐色の固体を亜硫酸ナトリウム飽和溶液（１．５Ｌ）中に懸濁させ、この混合物を１時間還流させた。熱いうちにこの懸濁液を濾過した。濾滓を温水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧で４０℃で一晩乾燥させることによって、表題化合物を淡褐色の粉末として得た（９４．９２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２４５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３７，  １．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３６６】
ステップＢ：エチル１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレートの調製
エチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（９３．２７ｇ、５９７ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモアセテート（１４４．６４ｇ、８６６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．２Ｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｇ、１１９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５６℃で２４時間加熱した。この固体を濾別し、濾滓をアセトン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を濃縮し、生成した粗原料液体をシリカゲルプラグに通すことによって、表題化合物をわずかに黄色がかった液体として得た５４．７ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２４３．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９５−  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ２．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ２．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３６７】
ステップＣ：２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸の調製
エチル１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（５０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中溶液を、１００℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の間に分配した。水層を分離させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮することによって表題化合物を白色固体（２２ｇ）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５９−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９８，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３６８】
ステップＤ：エチル２−（２−オキソシクロペンチル）アセテートの調製
２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸（２３．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１６．２８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した溶液を一晩還流させた。この反応混合物を濃縮し、氷−水（２００ｍＬ）を加えた。水性混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、減圧下で乾燥させることによって、表題化合物をわずかに黄色がかった液体として得た（２７．２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  １７１．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５０−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ８．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３６９】
ステップＥ：エチル２−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
ＤＭＦ（１９５ｍＬ）（Ｎ２およびわずかな真空を用いて脱酸素した）を含有する５００ｍＬの３口丸底フラスコに、４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリル（１２．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．４７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、テトラエトキシシラン（１３．２３ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）およびエチル２−（２−オキソシクロペンチル）アセテート（１２．７６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で順次加えた。この反応混合物を暗所で一晩１３５℃で加熱した。この混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。その生成した混合物を１２０℃に冷却し、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎの水性ＨＣｌを用いてｐＨ約５に酸性化した。この溶媒を減圧下で、６０℃で蒸発させた。生成した液体残留物に、水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮させることによって、暗褐色の液体を生成した（２２．１ｇ）。この液体の粗原料をシリカゲルプラグに通し、ヘキサン中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出した。画分を濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン中で沈殿によりさらに精製することによって、表題化合物を薄オレンジ色の固体として生成した（４．６５ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２６９．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０５−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４４，  ８．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４５，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４５，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８１，  １Ｈ），  １１．３０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３７０】
ステップＦ：エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
２００ｍＬ丸底フラスコ内のエチル２−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（４．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１１７ｍＬ）中懸濁液に、ヒドロキシルアミン（１０．５ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を加えた。生成した混合物を密閉したフラスコ内で、７０℃で４時間撹拌した。この混合物を氷槽内で冷却し、次いで氷水２５０ｍＬへと注ぎ入れた。生成した溶液を、水浴の温度（＜２２℃）で、約１２０ｍＬになるまで慎重に濃縮させた。水性懸濁液をＤＣＭ／ＩＰＡ（３／１、３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、濃縮することによって、表題化合物を薄オレンジ色の固体として得た（５．０２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３０２．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５６，  ８．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３７１】
（実施例１．２）
２−（７−（５−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６２）
ステップＡ：６−フルオロ−５−メチルニコチノイルクロリドの調製
６−フルオロ−５−メチルニコチン酸（０．７７６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の冷却した（０℃）混合物に、塩化オキサリル（０．４８１ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦを一滴加えた。この反応混合物を室温まで温めながら２時間撹拌した。減圧下で濃縮することによって、さらなる精製なしで、表題化合物を透明な油として得た（０．８２１ｇ）。
【０３７２】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．３６０ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２０ｍＬ）中溶液に、６−フルオロ−５−メチルニコチノイルクロリド（０．２０７ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．５８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を３０分間撹拌し、１８時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り出し、水、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．３１３ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２１．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９３，  １１．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３７３】
ステップＣ：エチル２−（７−（５−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
ＮａＨ（６．６０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５０ｍＬ）に加えた。生成した溶液を、エチル２−（７−（５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０６３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に加え、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃに取り出し、水（×３）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（６１．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
ステップＤ：２−（７−（５−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６２）
エチル２−（７−（５−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（６２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０９μＬ）／水（１５４μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１３９μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、７０℃に加熱し、一晩撹拌した。追加のＮａＯＨ（１３９μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物を分取ＬＣＭＳで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（１６．７ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１９．５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３７５】
（実施例１．３）
２−（７−（５−（６−イソプロポキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４８）
エチル２−（７−（５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（６３．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５００μＬ）中溶液に、ＩＰＡ（１１６μＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫＯｔＢｕ（３３．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した。水（１００μＬ）を加え、２４時間撹拌させておいた。この混合物を分取ＬＣＭＳで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（２．２ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３３．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１１−２．２０  （ｍ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．４０−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７６】
（実施例１．４）
２−（７−（５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５８）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０６３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（０．０６１ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫＯｔＢｕ（０．０３４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、水（×３）およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を白色固体として生成した（５５．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ステップＢ：２−（７−（５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５８）
実施例１．２、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−  （５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４０５．５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３７８】
（実施例１．５）
２−（７−（５−（６−ｓｅｃ−ブトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１）
ＮａＨ（１８．００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブタノール（１３９μＬ、１．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）中溶液に加えた。生成した溶液を、エチル２−（７−（５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（６３．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００μＬ）中溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を薄灰色固体として得た（４．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４７．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．２４−５．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７９】
（実施例１．６）
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２７）
ステップＡ：５−ホルミル−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
０℃の、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．８２ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．６６０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、５％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を黄色の油として得た（０．８６０ｇ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ステップＢ：３−シアノ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）安息香酸の調製
５−ホルミル−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．４４０ｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）中に溶解した。クロム（ＶＩ）オキシド（０．２７０ｇ、２．２２１ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２５０μＬ）中に溶解し、０℃で水（２ｍＬ）で希釈することによって調製したＪｏｎｅｓ試薬を、０℃の混合物に加えた。この混合物を氷槽から取り除き、室温で一晩撹拌させておいた。減圧下で溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．４０１ｇ）。ＬＣＭ  Ｓｍ／ｚ＝３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップＣ：３−シアノ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）塩化ベンゾイルの調製
３−シアノ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）安息香酸をＤＣＭ中に溶解し、ＤＭＦ（１滴）を加え、続いて塩化オキサリル（３．０当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、黄色の溶液を濃縮し、生成した残留物を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０３８２】
ステップＤ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２７）
２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（０．０４５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、３−シアノ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）塩化ベンゾイル（０．１６４ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。この混合物を氷から取り除き、室温で２０分間撹拌させておいた。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をＤＭＡ（４ｍＬ）に取り出し、１００℃で１時間加熱した。ＤＭＡを蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な物質を含む画分を合わせ、生成物をＥｔＯＡｃおよびブラインで抽出た。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を紫色の固体として得た（５７ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５５１．５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３８３】
（実施例１．７）
２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０）
ステップＡ：メチル３−ブロモ−４−メトキシベンゾエートの調製
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（２．５０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（２．８７ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃へ１６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去後、残留物をＥｔＯＡｃに取り出し、１Ｍ  ＨＣｌへ注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出後、合わせた有機層を飽和したＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、さらなる精製なしで、表題化合物を得た（２．７０ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ステップＢ：３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸の調製
３−ブロモ−４−メトキシベンゾエート（２．７０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ中溶液に、ＬｉＯＨ（水性）（１．０Ｍ、１１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間４０℃で撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌへと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を飽和したＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、さらなる精製なしで、表題化合物を白色固体として得た（２．５２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３１．３。
【０３８５】
ステップＣ：３−シアノ−４−メトキシ安息香酸の調製
厚い壁の封管内で、マイクロ波照射下、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（２．５２ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１．２７０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）および無水のＮＭＰ（２０ｍＬ）を、２００℃へ３時間加熱した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌへ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を飽和したＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を褐色固体として得た（１．３４ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ステップＤ：エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０９９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）および３−シアノ−４−メトキシ安息香酸（０．０５８ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＥＡ（０．４６０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−プロピルホスホン酸環状鎖無水物（０．０９７ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２７−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３８７】
ステップＥ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０）
実施例１．２、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２４，  ８．７２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３８８】
（実施例１．８）
２−（７−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３９）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．７、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびニコチン酸から、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ステップＢ：２−（７−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３９）
実施例１．２、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３６１．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９０】
（実施例１．９）
２−（７−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４１）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．７、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびイソニコチン酸から、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ステップＢ：２−（７−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４１）
実施例１．２、ステップＤ（代わりの精製として、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、生成した沈殿物を収集した）に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３６１．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８−８．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９２】
（実施例１．１０）
２−（７−（５−（ピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５６）
実施例１．９に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびピリミジン−５−カルボン酸から、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３６２．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９２，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  １１．１１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９３】
（実施例１．１１）
２−（７−（５−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６１）
実施例１．８に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびピコリン酸から、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３６１．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０−８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９４】
（実施例１．１２）
２−（７−（５−（ピリダジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７１）
実施例１．９に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびピラジン−４−カルボン酸から、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３６２．５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０７−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３−２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４３，  １．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８５−９．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １１．１４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９５】
（実施例１．１３）
２−（７−（５−（ピリダジン−−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２）
実施例１．８に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびピラダジン（ｐｙｒａｄａｚｉｎｅ）−３−カルボン酸から、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３６２．５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１８，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９６】
（実施例１．１４）
２−（７−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７０）
実施例１．８に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび５−ブロモニコチン酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３９．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９７】
（実施例１．１５）
２−（７−（５−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２９）
実施例１．８に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびピラジン−２−カルボン酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３６２．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９８】
（実施例１．１６）
２−（７−（５−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４７）
実施例１．８に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸から、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５９．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９９】
（実施例１．１７）
２−（７−（５−（５−ブチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５４）
実施例１．８に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび５−ブチルピコリン酸から、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１７．６  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４００】
（実施例１．１８）
２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２、ステップＢに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび６−（トリフルオロメチル）ニコチニルクロリドから、表題化合物を淡緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ステップＢ：２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１）
実施例１．２、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２９．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０７−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４０２】
（実施例１．１９）
２−（７−（５−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２６）
実施例１．８に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび６−シアノニコチン酸から、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４０４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２９，  ８．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４０３】
（実施例１．２０）
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１９）
ステップＡ：シクロペンチル３−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）ベンゾエートの調製
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（１．９８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をＥｔＯＡｃに取り出し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た（１．６２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
ステップＢ：３−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸の調製
粗原料シクロペンチル３−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）ベンゾエート（１．６２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（２７．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２×２５ｍＬ）。次いで水層を、１．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）へと抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮することによって、表題化合物を得た（１．３１ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８５．４。
【０４０５】
ステップＣ：３−シアノ−４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸の調製
厚い壁の封管内で、マイクロ波照射下、３−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸（１．３１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．５３７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および無水ＮＭＰ（１０．０ｍＬ）を、２００℃に３時間加熱した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（６６３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
ステップＤ：エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、１．６５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、純正の３−シアノ−４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸（２５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に加え、生成した溶液を５分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、無水ＤＭＦ（１滴）を加えた。この溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を７０℃に温め、１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
ステップＥ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１９）
粗原料エチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートをＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、カリウムトリメチルシラノラート（３８３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌し、次いで１０％水性ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。水性混合物を３回ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、表題化合物を得た（１９．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６４−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−２．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１２−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−３．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４０８】
ラセミの２−（７−（５−（３−シアノ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を分解することによって、以下の条件に従い、順相分取キラルＨＰＬＣにより２つの鏡像異性体を得た。
カラム：順相分取ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ粒度。
溶離液：０．０５％トリフルオロ酢酸と共に、９０％ヘキサン／１０％イソプロパノール
勾配：均一溶媒
流速：１０ｍＬ／分
検出器：２５４ｎｍ
保持時間：第１の鏡像異性体：２５分、第２の鏡像異性体：３０分
（実施例１．２１）
エチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２０、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸およびエチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４９７．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６−２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４０９】
（実施例１．２２）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７）
エチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．１４７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を２％水のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中溶液に溶解し、トリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．２５７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（６１ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  −８．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １１．１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４１０】
ラセミの２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を分解することによって、順相分取キラルＨＰＬＣにより、以下の通り２つの鏡像異性体を得た。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ、２０×２５０ｍｍ  ＩＤ、１０μｍ粒度
溶離液：０．０５％トリフルオロ酢酸と共に、７５％ヘキサン／２５％イソプロパノール
勾配：均一溶媒
流速：１３ｍＬ／分
検出器：２５４ｎｍ
保持時間：第１の鏡像異性体：１３分、第２の鏡像異性体：２４分
（実施例１．２３）
２−（７−（５−（３−カルバモイル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５１）
実施例１．２２に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８７．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２−１２．５  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４１１】
（実施例１．２４）
２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５２）
ステップＡ：２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
エチル２−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（１．４３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、水を加え（１０ｍＬ）、続いてＮａＯＨの５つのペレットを加えた。この溶液を５０℃に温め、８時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン（０．３２７ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に温め、１６時間撹拌した。追加の当量のヒドロキシルアミン（０．３２７ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで強い陽イオン交換カラム（Ｓｔｒａｔａ  ＳＣＸ）に通し、ＭｅＯＨですすぎ、次いでＭｅＯＨ中の３．５Ｍアンモニアですすいだ。このアンモニア／メタノール画分を濃縮乾燥することによって、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ステップＢ：２−（７−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５２）
２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（０．２０５ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２２８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（０．２０７ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および３Åモルシーブ（２０）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、４５℃に温め、２日間撹拌した。固体を濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。次いで残留物を最小量ＤＭＦ中に溶解し、沈殿物が形成されるまでＭｅＯＨで希釈した。沈殿物を濾過で取り除き、残った溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ２、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）することによって、表題化合物を得た（４０ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４９６．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１２−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４１３】
（実施例１．２５）
２−（７−（５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２３）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
ＤＣＭおよび１滴のＤＭＦ中の５，６−ジクロロニコチン酸と、１．１当量の塩化オキサリルとを、室温で２時間反応させることによって、５，６−ジクロロ塩化ニコチノイルを調製した。このオレンジ色の溶液を濃縮し、生成した固体をさらなる精製なしで使用した。エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．２０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、５，６−ジクロロ塩化ニコチノイル（０．１４０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．３２４ｍＬ、２．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液を７０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物をベージュの固体として得た（１５９ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ステップＢ：メチル２−（７−（５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．０４４ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．２１９ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ステップＣ：２−（７−（５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２３）
メチル２−（７−（５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の２％水性アセトニトリル（１．０ｍＬ）中溶液に、臭化リチウム（４７．５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いで０．５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。生成した沈殿物を濾過で収集し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させ、分取ＴＬＣ（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１１ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４１６】
（実施例１．２６）
２−（７−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６６）
ステップＡ：イソプロピル２−（７−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−オール（０．０８４ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．２１９ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。混合物を２３℃で４５分間撹拌した。０．５Ｍ  ＨＣｌ（水性）（２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた後、これをＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、オレンジ残留物（５２ｍｇ）として、エチル２−（７−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートとイソプロピル２−（７−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの混合物を生成した。これを、さらなる精製なしで次に持ち越した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
ステップＢ：２−（７−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物６６）
実施例１．２５、ステップＣに記載された方法と同様の方法を用いて、イソプロピル２−（７−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５３．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５  （七重線，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４１８】
（実施例１．２７）
２−（７−（５−（６−ｓｅｃ−ブトキシ−５−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５９）
エチル２−（７−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ブタン−２−オール（８１ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の氷冷溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．２１９ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。クエン酸飽和水（５ｍＬ）を加え、この混合物を１分間超音波処理した。生成した沈殿物を濾過で収集し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させることによって、黄褐色固体を生成した（エチルおよびｓｅｃ−ブチルエステルの混合物として）。これに、ＬｉＢｒ（８８ｍｇ）、トリエチルアミン（４２μＬ）および２％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を７５℃で２２時間撹拌した。クエン酸飽和水（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、混合物を１分間超音波処理した。生成した沈殿物を濾過で収集し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させた。これを分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、エピマー混合物）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６７．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５  （七重線，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２４  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４１９】
（実施例１．２８）
２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１５）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２５、ステップＡに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび３−シアノ−４−フルオロ塩化ベンゾイルから、表題化合物をベージュの固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１５）
プロパン−２−オール（０．０３６ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１８．５８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の６０％油分散液を加えた結果、活発にガスが発生した。１０分間の室温での撹拌後、エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した、厚い壁のガラス管の中で、マイクロ波照射下、１１０℃で６０分間、生成した混合物を加熱した。クエン酸飽和水（５ｍＬ）を加えた。この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、続いてＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７  （七重線，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）．
キラルなＨＰＬＣでの分割
カラム：順相分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２０×２５０ｍｍ  ＩＤ、１０μｍ粒度
溶離液：０．０５％トリフルオロ酢酸と共に、２５％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：均一溶媒
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１の鏡像異性体：３５分、第２の鏡像異性体：５５分
（実施例１．２９）
２−（７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５０）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２５、ステップＡに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび３−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイルから、表題化合物をベージュ固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５０）
エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．３２９ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ水溶液を加えた。この生成した溶液を２３℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残った残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を濾過し、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。生成した沈殿物を収集し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４２２】
（実施例１．３０）
２−（７−（５−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２２）
実施例１．２９に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび３−（ベンジルオキシ）塩化ベンゾイルから、表題化合物をベージュの固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６６．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４２３】
（実施例１．３１）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４６）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）および３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（２７．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３９．８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した懸濁液を２３℃で１時間撹拌し、７５℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物をベージュの固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４６）
実施例１．２５、ステップＣに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４０３．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４２５】
（実施例１．３２）
２−（７−（５−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１８）
ステップＡ：３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．５０ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３３ｇ、４．３８７ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０６２ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびトリリン酸カリウム（０．８１９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を加え、この混合物を濾過し、濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．１３ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２７４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １３．８８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４２６】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．３１、ステップＡに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
ステップＣ：２−（７−（５−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１８）
実施例１．２９、ステップＢに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５１１．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４２８】
（実施例１．３３）
２−（７−（５−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７２）
ステップＡ：３−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．５０ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０６２ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびトリリン酸カリウム（０．８１９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した褐色混合物を、密閉したバイアルの中で、１３５℃で１５時間撹拌した（ガスの発生に注意）。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を加え、この混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（０．２３ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
ステップＢ：３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
３−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＮ’−ホルミルホルモヒドラジド（ｆｏｒｍｙｌｆｏｒｍｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ）（４３．８ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、この溶液を濃縮した。この生成した固体を開放雰囲気内で、２００℃で１時間加熱した。これを分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
ステップＣ：エチル２−（７−（５−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．３１、ステップＡに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
ステップＤ：２−（７−（５−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７２）
実施例１．２９、ステップＢに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
（実施例１．３４）
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６３）
実施例１．２９に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイルから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５２２．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４３３】
（実施例１．３５）
２−（７−（５−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５３）
ステップＡ：３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を介して１０分間窒素をバブリングした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１８２ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルアルミニウム（５．２６ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）の２．０Ｍヘキサン溶液を加えた。生成したオレンジ色の溶液を、マイクロ波照射下で、密閉した厚い壁のガラス管中で、撹拌しながら、１００℃で２時間加熱した。このオレンジ色の溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）に慎重に加えた。この混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を再び２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で抽出した。塩基性水溶液を濾過し、６Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。生成した沈殿物を濾過で収集し、減圧下で乾燥することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．６３ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２２１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １３．４０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４３４】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２５、ステップＡに記載された方法と同様の方法を用いて、３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイルおよび（Ｚ）−エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５−２．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４３５】
ステップＣ：２−（７−（５−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５３）
実施例１．２９、ステップＢに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５８．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４３６】
（実施例１．３６）
２−（７−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５７）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２５、ステップＡに記載された方法と同様の方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ塩化ベンゾイルおよび（Ｚ）−エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．１１−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４３７】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５７）。
【０４３８】
実施例１．２５、ステップＣに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４１．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４−２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４３９】
（実施例１．３７）
２−（７−（５−（３−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４０）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０．５０ｍｇ、９．０９μモル）を加えた。この溶液を介して１０分間窒素をバブリングした。プロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．５４５ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液を加え、マイクロ波照射下で、撹拌しながら、密閉した厚い壁のガラス管の中で、５０℃で１時間生成した溶液を加熱した。この混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって表題化合物を黄色の固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４０）
実施例１．２９、ステップＢに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．９３  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．５５−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４１】
（実施例１．３８）
２−（７−（５−（３−エチニル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（７５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、エチニルトリメチルシラン（０．０９６ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を介して１０分間窒素をバブリングした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１５．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下で、撹拌しながら、密閉した厚い壁のガラス管の中で、７５℃で２時間、この生成した褐色溶液を加熱した。この混合物を分取ＴＬＣ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（３３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−エチニル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６）
エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．１７４ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ水溶液を加えた。この反応物を２３℃で２時間撹拌し、濃縮した。この混合物を水（８ｍＬ）で希釈した。少量の不溶性物質を濾過で取り除いた。この水溶液をｐＨ２へと酸性化し、生成した沈殿物を濾過で収集し、減圧下で乾燥させることによって、表題化合物（１９ｍｇ）をオレンジ固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６８．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１３−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４３】
（実施例１．３９）
２−（７−（５−（３−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３１）
２−（７−（５−（３−エチニル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液に、湿った１０重量％のＰｄ／Ｃ（４．３３ｍｇ、４．０７μモル）を加えた。この混合物を水素１気圧下で、２３℃で３時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣでで精製することによって表題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４７２．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５４−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４４】
（実施例１．４０）
２−（７−（５−（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３０）
実施例１．３７に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミドから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８３−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４５】
（実施例１．４１）
２−（７−（５−（３−シクロブチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９）
実施例１．３７に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびシクロブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４９８．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．８６−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （五重線，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４６】
（実施例１．４２）
２−（７−（５−（３−（２−シアノエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６０）
実施例１．３７に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび（２−シアノエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４９７．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１３−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４７】
（実施例１．４３）
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１４）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２６．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、塩化オキサリル（０．１００ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ  ＤＣＭ溶液を加え、触媒量のＤＭＦおよびこの混合物を室温で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下で取り除くことによって、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイルを得た。エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（２８．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を減圧下で取り除いた。この反応混合物を、ＤＭＡ（２ｍＬ）で再構成し、１００℃で２時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で取り除いた。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）へと抽出した。有機層を合わせ、飽和したＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を固体として得た（２７．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２７．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（４４．４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルを含有する２％水溶液（１ｍＬ）中に溶解し、この反応物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り出した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１％酢酸を含有する５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を固体として得た（５．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
（実施例１．４４）
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１７）
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−ブロモ−５−クロロ安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
（実施例１．４５）
２−（７−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４５）
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
（実施例１．４６）
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６９）
実施例１．４に記載された方法と同様の方法を用いて、３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
（実施例１．４７）
２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３３）
ステップＡ：３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．５００ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０６０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３９４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、５０ｍＬ丸底フラスコ内でジオキサン（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中に溶解した。この反応物を１００℃で２時間加熱した。この生成物を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）へと抽出し、セライト（登録商標）を介して減圧濾過で濾過し、次いで飽和したＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．３００ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
ステップＢ：イソプロピル３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートの調製
３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．２２３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６５５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．１８９ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を、密閉した２０ｍＬシンチレーションバイアル内で、室温で１６時間撹拌した。室温で１６時間後、この反応物を５０℃に２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮しすることによって、表題化合物を固体として生成した（０．３０９ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
イソプロピル３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（０．３０９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（水性）（６．０３６ｍＬ、６．０３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）へと抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．１９０ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５４】
ステップＤ：２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３３）
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
（実施例１．４８）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５）
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−シアノ−５−メトキシ安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
（実施例１．４９）
２−（７−（５−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３７）
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−クロロ−５−シアノ安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
（実施例１．５０）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５５）
ステップＡ：３−シアノ−５−ヒドロキシ安息香酸の調製
２０ｍＬの厚い壁の封管内で、マイクロ波照射下、３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（２．１７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．８９６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）および無水ＮＭＰ（２０．００ｍＬ）を２００℃に２時間加熱した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を飽和したＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を固体として得た（１．１３２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
ステップＢ：メチル３−シアノ−５−ヒドロキシベンゾエートの調製
３−シアノ−５−ヒドロキシ安息香酸（１．１２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、硫酸（０．１５０μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃に２４時間加熱し、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物に、飽和したＮａＨＣＯ３を加えた。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）へと抽出し、飽和したＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．０９ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ステップＣ：メチル３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾエート）の調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル３−シアノ−５−ヒドロキシベンゾエート（０．２００ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．３１６ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４０５ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を、密閉した２０ｍＬシンチレーションバイアル内で、８０℃に１６時間加熱した。１６時間後、反応は完了していなかった。追加の２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．３１６ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、反応はまだ完了していなかった。さらに１６時間８０℃で反応を継続させた。次いで溶媒を減圧下で取り除いた。次いで残留物を水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）へと抽出した。有機層を合わせ、飽和したＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗原料を、カラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカ）を介して精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．２０２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ステップＤ：３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸の調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾエート（０．２０２ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．９８０ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４７９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を２％Ｈ２Ｏと共に、密閉した２０ｍＬシンチレーションバイアル内で、４０℃に１時間加熱した。次いでこの反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌへと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）へと抽出し、飽和したＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．１０９ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
ステップＥ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物５５）
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
（実施例１．５１）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２１）
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−シアノ−５−エトキシ安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
（実施例１．５２）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３２）
ステップＡ：メチル３−シアノ−５−（２−フルオロエトキシ）ベンゾエートの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３−シアノ−５−ヒドロキシベンゾエート（０．２００ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタノール（０．１０８ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４４４ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）を、密閉した２０ｍＬシンチレーションバイアル内で、室温で１時間撹拌した。１時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．３２９ｍＬ、１．６９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。すべてのＤＩＡＤを加えた後で、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、溶媒を減圧下で取り除いた。トリフェニルホスフィンを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０ｍＬで沈殿させた。この混合物を濾過し、固体を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。このＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカ）を介して精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．２０５ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
ステップＢ：３−シアノ−５−（２−フルオロエトキシ）安息香酸の調製
実施例１．５０、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、メチル３−シアノ−５−（２−フルオロエトキシ）ベンゾエートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
ステップＣ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物３２）の調製
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−シアノ−５−（２−フルオロエトキシ）安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
（実施例１．５３）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６５）
ステップＡ：メチル３−シアノ−５−（シクロペンチルオキシ）ベンゾエートの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル３−シアノ−５−ヒドロキシベンゾエート（０．２００ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４０５ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（０．１３３ｍＬ、１．２４２ｍｍｏｌ）を、密閉した２０ｍＬシンチレーションバイアル内で、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製されたカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカ）を介して精製することによって、表題化合物を無色の油として得た（０．２５４ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ステップＢ：３−シアノ−５−（シクロペンチルオキシ）安息香酸の調製
実施例１．５０、ステップＤに記載された方法と同様の方法を用いて、メチル３−シアノ−５−（シクロペンチルオキシ）ベンゾエートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
ステップＣ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物６５）の調製
実施例１．４３に記載された方法と同様の方法を用いて、３−シアノ−５−（シクロペンチルオキシ）安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
（実施例１．５４）
２−（７−（５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６４）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で３０分撹拌し、次いで１００℃で１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに取り出した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＬＣＭＳ（５０％〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、表題化合物を固体として得た（６．２ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップＢ：２−（７−（５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物６４）の調製
エチル２−（７−（５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（６．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中混合物に、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（０．０６ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後、この混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中へ取り出し、１Ｍ水性ＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を固体として生成した（４．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３８８．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０２，  ７．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０５，  ７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５５，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４７１】
（実施例１．５５）
２−（７−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４）
実施例１．５４に記載された方法と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ塩化ベンゾイルから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９６．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４２，  ７．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５０，  ７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４７２】
（実施例１．５６）
２−（７−（５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３８）
実施例１．５４に記載された方法と同様の方法を用いて、３，５−ジメトキシ塩化ベンゾイルから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２０．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２２，  ７．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２６，  ７．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４９，  １．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４７３】
（実施例１．５７）
２−（７−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３５）
実施例１．５４に記載された方法と同様の方法を用いて、３，５−ジクロロベンゾイルクロライドから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１３，  ７．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４９  Ｈｚ，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４７４】
（実施例１．５８）
２−（７−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１２）
実施例１．５４に記載された方法と同様の方法を用いて、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイルから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４６．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１４，  ７．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７２，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４７５】
（実施例１．５９）
２−（７−（５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６８）
実施例１．５４に記載された方法と同様の方法を用いて、３，５−ジエトキシベンゾイルクロリドから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４８．５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６７，  ６Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８７，  ７．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４７６】
（実施例１．６０）
エチル２−（７−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（０．０５２ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１００℃に４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をシリカゲル上で、５％および１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．１１２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
（実施例１．６１）
２−（７−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１６）
エチル２−（７−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０４５８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の２％Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（１．５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．０８４ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃に温め、一晩撹拌した。追加の臭化リチウム（０．０８４ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を再び一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．００８６ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（実施例１．６２）
２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３４）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
カラムクロマトグラフィーの代わりにＤＣＭでの粉砕によりこれを精製したことを除いては、実施例１．６０に記載された方法と同様の方法を用いて、２−クロロ−６−メチルイソ塩化ニコチノイルから、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
ステップＢ：２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３４）
実施例１．５４に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
（実施例１．６３）
エチル２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．６０に記載された方法と同様の方法を用いて、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイルから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９４，  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９，  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  １．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９，  ２．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４８１】
（実施例１．６４）
２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４２）
実施例１．６１に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５８．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ７．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３４，  ６．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４８２】
（実施例１．６５）
エチル２−（７−（５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
４−メトキシ−３−メチル安息香酸（０．０２６ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．１５８ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、触媒量のＤＭＦ（０．９７６μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌することによって、４−メトキシ−３−メチル塩化ベンゾイルを形成した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に取り出した。この酸塩化物の溶液に、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）エタンパーオキソエート（ｅｔｈａｎｅｐｅｒｏｘｏａｔｅ）（０．０５０ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に溶解し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を固体として得た（０．０２９５ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
（実施例１．６６）
２−（７−（５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１３）
実施例１．６１に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
（実施例１．６７）
エチル２−（７−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．６５に記載された方法と同様の方法を用いて、３−クロロ−４−メトキシ安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
（実施例１．６８）
２−（７−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４３）
実施例１．６１に記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
（実施例１．６９）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３）
実施例１．５３に記載された方法と同様の方法を用いて、メチル３−シアノ−５−ヒドロキシベンゾエートおよび２−ブロモプロパンから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
（実施例１．７０）
２−（７−（５−（３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２０）
ステップＡ：３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．４９９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（０．１５８ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアル内で、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に懸濁した。この反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で６時間加熱した。この反応混合物を冷水に加え、水性の６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ水性のクエン酸（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２３０ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２７６．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９５−１．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５−３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４８８】
ステップＢ：３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイルの調製
ＤＣＭ中の３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸および１滴のＤＭＦと、３．０当量の塩化オキサリルとを室温で１時間反応させることによって、３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイルを調製した。この黄色の溶液を濃縮し、生成した残留物を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０４８９】
ステップＣ：エチル２−（７−（５−（３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸塩（０．０５０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（０．０９７ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をＤＭＡ（４ｍＬ）中へ取り出し、１００℃で３０分間加熱した。ＤＭＡを蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
ステップＤ：２−（７−（５−（３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２０）
上記ステップからのエチル２−（７−（５−（３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートをＴＨＦ（８００μＬ）およびメタノール（８００μＬ）中に溶解し、これに２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１３９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。水（１０ｍＬ）を加え、この混合物を、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を黄褐色の固体として得た（０．００８ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５１３．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９７−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９Ｈｚ，  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４９１】
（実施例１．７１）
２−（７−（５−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２５）
ステップＡ：３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．９５７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３４ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（０．２２１ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアル内で、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１７５℃で６時間加熱した。反応混合物を冷水に加え、水性の６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ水性のクエン酸（３×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を褐色油として得た（０．３５０ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ステップＢ：３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイルの調製
ＤＣＭ中の３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸および１滴のＤＭＦと、３．０当量の塩化オキサリルとを、室温で１時間反応させることによって、３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイルを調製した。この黄色の溶液を濃縮し、この生成した残留物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
【０４９３】
ステップＣ：エチル２−（７−（５−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０５０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（０．１０３ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この生成した懸濁液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をＤＭＡ（４ｍＬ）中に取り出し、１００℃で１時間加熱した。ＤＭＡを蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
ステップＤ：  ２−（７−（５−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２５）
ステップＣからのエチル２−（７−（５−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートをＴＨＦ（８００μＬ）およびメタノール（８００μＬ）中に溶解し、これに、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１３５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、この混合物を、水性の６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を黄褐色固体として得た（０．００４ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５２９．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．０４−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２−３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９Ｈｚ，  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４９５】
（実施例１．７２）
２−（７−（５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２０６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中に溶解した。ＰｙＢＯＰ（０．５７２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３８４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で３分間撹拌した。次いでエチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．３０１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を２５℃で加えることによって、暗い琥珀色溶液を得た。これを２５℃で２時間撹拌した。この反応物を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、９０℃で１時間加熱し、その後、容量が２ｍＬになるまで、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いでこの混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、粗生成物を得た。これをシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．２１７ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４７２．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４９６】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（５−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０４７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（０．５００ｍＬ）中に溶解した。トリフェニルホスフィン（０．０３４ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および無水メタノール（５．２６μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２５℃でＤＩＡＤ（０．０２５ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を滴加することによって、琥珀色の溶液が得た。これを２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発することによって油を得た。油をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．０３９ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４９７】
ステップＣ：２−（７−（５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８）
エチル２−（７−（５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中に溶解した。水性ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を、１．０Ｍ水性ＨＣｌ（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を水で２回洗浄し、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発することによって、油を得た。この油を最小量のＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のヘキサン（８ｍＬ）と共に共蒸発させることによって、表題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５８．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３−３．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４５−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４９８】
（実施例１．７３）
２−（７−（５−（３−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２４）
実施例１．７２に記載された方法と同様の方法を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
（実施例１．７４）
２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物６７）
実施例１．７２に記載された方法と同様の方法を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１７−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５００】
（実施例１．７５）
２−（７−（５−（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物２８）
実施例１．７２に記載された方法と同様の方法を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４９８．５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  ０．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３２  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５０１】
（実施例１．７６）
２−（７−（５−（３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４９）
実施例１．７２に記載された方法と同様の方法を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３４．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトニトリル−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１−３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．６８  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３３  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５０２】
（実施例１．７７）
２−（７−（５−（３−シアノ−４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物３６）
エタノール（０．０２７ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１８．５８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の６０％油溶液を加えた。室温で１０分間撹拌後、エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で６０分間加熱した。これを水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（０．１１６ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉したバイアル内で、７０℃で２時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、分取ＬＣＭＳを介して精製することによって、白色個体として表題化合物を得た（７．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２９．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５０３】
（実施例１．７８）
２−（７−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物４４）
実施例１．７７に記載された方法と同様の方法を用いて、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４０１．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５０４】
（実施例１．７９）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７）
ステップＡ：メチル２−（２−オキソシクロペンチル）アセテートの調製
２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸（４８．０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０００ｍＬ）中溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（６５．３ｇ、４７３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４２７ｇ、３．００９モル）を加えた。この反応混合物を４時間還流させた。この固体を濾過し、濾滓をアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を残留物に加えた。層を分離させ、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、乾燥させるとによって、表題化合物を無色の液体として得た（５３．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５６−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．６６，  １０．７３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０５】
ステップＢ：メチル２−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
ＤＭＦ（４００ｍＬ、Ｎ２減圧下で脱酸素した）を充填した１０００ｍＬの３口丸底のフラスコに、４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリル（２６．３８５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、ピリジン４−メチルベンゼンスルホネート（１．０３４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、テトラエトキシシラン（３０．８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−オキソシクロペンチル）アセテート（２５．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をＮ２下で順次加えた。この反応混合物を、暗所で、１３５℃で一晩加熱した。この混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７２９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。生成した混合物を１２０℃に冷却し、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ水性のＨＣｌを用いてｐＨ約５に酸性化した。溶媒を減圧下、６０℃で蒸発させた。この液体残留物に、５００ｍＬの水および１０００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮することによって、暗褐色の液体を得た（４６．２ｇ）。この液体をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した。収集した画分を濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン中での沈殿によりさらに精製することによって、表題化合物を淡黄色固体として生成した（１０．３ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５５．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１１，  １１．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５−２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５０６】
ステップＣ：メチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
メチル２−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５．８１ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５６ｍＬ）中懸濁液に、２００ｍＬ丸底フラスコ内において７０℃で、ヒドロキシルアミン（１４．０ｍＬ、２２８．５ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を加えた。この生成した混合物を、密閉したフラスコ内で、７０℃で１４０分間撹拌した。この混合物を氷槽内で冷却し、次いで氷水２５０ｍＬを注ぎ入れた。生成した混合物を、水浴温度（＜２２℃）で、約１２０ｍＬまで濃縮した。水性懸濁液をＤＣＭ／ＩＰＡ（３／１、３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮することによって、表題化合物を薄オレンジ色の固体として得た（６．７１ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２８８．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５６，  １．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７３（ｓ，  １Ｈ）。
【０５０７】
ステップＤ：メチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
メチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（６．８３ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、２００ｍＬ丸底フラスコ内で、ジオキサン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１．６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中の３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（５．９３ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによって、ｐＨを約３に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮することによって、褐色の残留物を得た。この褐色残留物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）を介して精製した。収集した画分を濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン中での沈殿によりさらに精製することによって、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８３．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０２，  １１．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５０８】
ステップＥ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７）
メチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３．０５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２％Ｈ２Ｏ中溶液に、１００ｍＬ丸底フラスコ内で、臭化リチウム（５．４９ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６３ｍＬ、１８．９７モル）を加えた。この反応混合物を７５℃で９０分間加熱した。室温まで冷却後、０．５Ｎ  ＨＣｌ（約４０ｍＬ）を混合物に加えることによって、ｐＨを約３に調整し、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を加えた。水層を分離させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮することによって、淡黄色固体を得た（３．１ｇ）。この淡黄色の固体を、ＤＣＭ／ヘキサン内での沈殿により精製することによって、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．６９ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１２−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１７，  １１．２３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５０，  １．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５０９】
（実施例１．８０）
７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸の調製（化合物７３）
ステップＡ：エチル７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボキシレートの調製
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびエチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（０．３５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁させ、この不均一な混合物を７５℃に温め、１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ中に溶解し、強い陽イオン交換カラム（Ｓｔｒａｔａ  ＳＣＸ）に通し、ＭｅＯＨで洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に溶解し、ＳｉＯ２のパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）でさらに精製することによって、表題化合物を得た（２１８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５１０】
ステップＢ：エチル７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボキシレートの調製
エチル７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボキシレート（２１８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に溶解し、ＣｕＣＮ（９５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一な混合物を２００℃（マイクロ波）に２時間加熱した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）で精製することによって、表題化合物を得た（５４ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５１１】
ステップＣ：エチル７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボキシレートの調製
エチル７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、水（０．１３０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）中の５０％ヒドロキシルアミンを加えた。この反応物を７０℃に温め、８時間撹拌した。この溶液を減圧下で乾燥濃縮し、この粗生成物をさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１２】
ステップＤ：エチル７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボキシレートの調製
３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（０．０５３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．８９ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．０３０ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）およびエチル７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで７０℃に温めた。１時間の撹拌後、追加の３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（０．０５３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いでＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＳｉＯ２、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、表題化合物を得た（５４ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８３．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９６−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４７−８．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５１３】
ステップＥ：７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸の調製（化合物７３）
エチル７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボキシレート（４９．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）中２％水中に溶解し、ＬｉＢｒ（９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃に温め、８時間撹拌した。この反応混合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５５．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．６４−２．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１−８．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５１４】
（実施例１．８１）
２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０１）
ステップＡ：メチル２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）中に溶解した。水素化ナトリウム（６０％油分散液、５．６７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で２０分間撹拌し、次いでヨードメタン（８．７８μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１６時間の撹拌後、追加の水素化ナトリウム（６０％油分散液、５．６７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これを２５℃で２０分間撹拌し、次いで追加のヨードメタン（８．７８μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間の撹拌後、この反応物を、水性１Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、表題化合物を粗残留物として得た（０．０３３ｇ）。これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
【０５１５】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０１）
メチル２−（７−（５−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．７８ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）中に溶解した。水性の１．００Ｎ水酸化リチウム（０．２５７ｍｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水性の１Ｎ  ＨＣｌ（０．３８６ｍｌ、０．３８６ｍｍｏｌ）を用いて酸性化し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、油を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物をベージュ固体として得た（８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５００．１  （Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８，  ５．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５−２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９０−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７８−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５１６】
（実施例１．８２）
２−（７−（５−（３，５−ビス（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９０）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３，５−ビス（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２５、ステップＡに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび３，５−ビス（メチルスルホニル）塩化ベンゾイルから、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
ステップＢ：２−（７−（５−（３，５−ビス（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９０）
実施例１．２９、ステップＢに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３，５−ビス（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび２．０Ｍの水性の水酸化ナトリウムから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
（実施例１．８３）
２−（７−（５−（３−（シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８６）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．３８、ステップＡと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびエチニルシクロプロパンから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８６）
実施例１．２９、ステップＢに記載された方法と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（シクロプロピルエチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５０８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ：  ０．８２−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５２０】
（実施例１．８４）
２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８９）
ステップＡ：４−イソプロポキシ−３−（メチルスルホニル）安息香酸の調製
３−ブロモ−４−イソプロポキシ安息香酸（０．５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンスルフィネート（０．２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０１９ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９．６５ｍＬ）中溶液に、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（０．０３９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．９８  （七重線，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １３．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５２１】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２５、ステップＡと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび４−イソプロポキシ−３−（メチルスルホニル）安息香酸から、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
ステップＣ：２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８９）
実施例１．２９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４９６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１０−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  （五重線，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．１０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５２３】
（実施例１．８５）
２−（７−（５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８３）
実施例１．１００、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよびメタノールから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
（実施例１．８６）
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０３）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．２５、ステップＡと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイルから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０３）
実施例１．２５、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５２６】
（実施例１．８７）
２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０８）
ステップＡ：４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）安息香酸の調製
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンスルフィネート（０．２８７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４７ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（０．１０９ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１３０℃で１２時間撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）安息香酸（３８．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．１６６ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍジクロロメタン溶液を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。この生成した酸塩化物をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解した。エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ））を加え、続いてトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで９０℃で２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を黄褐色の固体として得た（４２ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
ステップＣ：２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０８）
実施例１．２９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５２９】
（実施例１．８８）
２−（７−（５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７８）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（０．０５０ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０５４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中で３０分間撹拌した。これに、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液を加えた。一晩撹拌後、この反応物を１００℃に５時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．０４３９ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
ステップＢ：２−（７−（５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７８）
エチル２−（７−（５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（９．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）中溶液に、水性１Ｍ  ＬｉＯＨを加えた。一晩撹拌後、物質を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り出した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を白色固体として得た（８．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ２．１６−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２９，  ６．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５３１】
（実施例１．８９）
２−（７−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９４）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（０．０２９ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．１２１ｍＬ、１．６５９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．００ｍＬ）を還流で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去後、生成した酸塩化物をＴＨＦ中に溶解した。これに、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０５０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間の撹拌後、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に溶解し、この反応物を１００℃に６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．０３８４ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９４）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２９，  ７．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５３３】
（実施例１．９０）
２−（７−（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８１）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
３−フルオロ−４−イソプロポキシ安息香酸（０．２６３ｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８．２２μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、塩化オキサリル（０．２３２ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をＴＨＦ中に溶解した。これを、エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．４００ｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８５ｍＬ、１．３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、残留物をＤＭＦ中に取り出した。これを１００℃で４時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り出した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、続いてブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を黄色の固体として生成した（０．２２９ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１３−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９２，  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６２，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５３４】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８１）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１４−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｍ，  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４９，  １．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３７，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５３５】
（実施例１．９１）
２−（７−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９７）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
（Ｚ）−エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、４−イソプロポキシ塩化ベンゾイル（０．０６６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌し、次いで溶媒を取り除き、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り出した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌおよびブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０４３５ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９２，  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２，  ３．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−８．１４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５３６】
ステップＢ：２−（７−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９７）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−８．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ）
（実施例１．９２）
２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７６）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９１、ステップＡと同様の方法を用いて、４−イソプロポキシ−３−メトキシ塩化ベンゾイルから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
ステップＢ：２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７６）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４８．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０７−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３２  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５３８】
（実施例１．９３）
２−（７−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８５）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９１、ステップＡと同様の方法を用いて、３，４−ジメトキシ塩化ベンゾイルから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９３，  １１．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５−２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１８−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５３９】
ステップＢ：２−（７−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８５）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２０．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５４０】
（実施例１．９４）
２−（７−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９２）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９１、ステップＡと同様の方法を用いて、３−フルオロ−４−メトキシ塩化ベンゾイルから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４３６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９３，  １１．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５４１】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９２）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４０８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５４２】
（実施例１．９５）
２−（７−（５−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０２）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９、ステップＡと同様の方法を用いて、４−エトキシ−３−フルオロ安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９３，  １１．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−４．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−８．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５４３】
ステップＢ：２−（７−（５−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０２）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５４４】
（実施例１．９６）
２−（７−（５−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０７）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９１、ステップＡと同様の方法を用いて、２−クロロ−６−メトキシイソニコチノイル（ｍｅｔｈｏｘｙｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ）から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８６，  １１．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１６−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５４５】
ステップＢ：２−（７−（５−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０７）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５５，  ３．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２３  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５４６】
（実施例１．９７）
２−（７−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１９）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９、ステップＡと同様の方法を用いて、２−ブロモ−６−メチルイソニコチン酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝４８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８６，  １１．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５４７】
ステップＢ：２−（７−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１９）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
（実施例１．９８）
２−（７−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１２０）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９、ステップＡと同様の方法を用いて、４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ安息香酸から、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８６，  １１．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４２−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５４９】
ステップＢ：２−（７−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１２０）
実施例１．８８、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ２．１５−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ７．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６４−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５５０】
（実施例１．９９）
２−（７−（５−（６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８０）
ステップＡ：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（２．３５５ｍＬ、２３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２１０ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で、ＩＰＡ（１．５ｍＬ）中に混合した。この反応物をマイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。この反応混合物に水を加え、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を黄色の油として得た（１．０９５ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１０−１．１４  （ｔ，  ６Ｈ），  ３．４２−３．４７  （ｑ，  ４Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５５１】
ステップＢ：６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルの調製
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．９６０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（０．４９１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３９ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、９５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を氷に注ぎ入れ、エチルアセテートで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、油性の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を黄色の油として得た（０．７６５ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２４４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）；  δ  ｐｐｍ  １．２１−１．２４  （ｔ，  ６Ｈ），  ３．５４−３．５９（ｑ，  ４Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５５２】
ステップＣ：６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸の調製
６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．７６０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）中６Ｎ  ＨＣｌを加え、この混合物を２時間還流させた。この反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いて、これをｐＨ９に塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を排除した。水層を再びｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を黄色の油として得た（５００ｍｇ）。ＬＣＭ  ｍ／ｚ＝２６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
ステップＤ：６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドの調製
ジクロロメタン中の６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸に、ＤＭＦ１滴および３．０当量の塩化オキサリルを室温で加えた。この混合物を１時間撹拌した。黄色の溶液を濃縮した。生成した残留物をさらなる精製なしで表題化合物として使用した。
【０５５４】
ステップＥ：エチル２−（７−（５−（６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０６０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリド（０．１０１ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。この残留物をＤＭＡ（２ｍＬ）中に溶解し、１００℃で３０分間加熱した。ＤＭＡを減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０３２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５２８．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１４−１．２７  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．０２−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７−３．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１１−４．２０  （ｑ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９Ｈｚ，  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５５５】
ステップＦ：２−（７−（５−（６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８０）
エチル２−（７−（５−（６−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０３２ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００μＬ）およびメタノール（８００μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１５２μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に、水（１０ｍｌ）を加え、６Ｎ  ＨＣＬを用いてｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（０．０２１ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５００．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１５−１．２２  （ｔ，  ６Ｈ），  ２．１０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５５６】
（実施例１．１００）
２−（７−（５−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９３）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９９、ステップＥと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび６−クロロ塩化ニコチノイルから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
ステップＢ：２−（７−（５−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９３）
エチル２−（７−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０５０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８５０ｍＬ）中溶液に、プロパン−２−オール（０．０９１ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．２３６ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（１００μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。水性の２Ｍ  ＮａＯＨ（３当量）を加えた後で、この混合物を室温でさらに１時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（０．０１８ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．３４−１．４１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．１４−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  ２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５５８】
（実施例１．１０１）
２−（７−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７５）
エチル２−（７−（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０５０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８５０ｍＬ）中溶液に、メタノール（０．０３８ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１７７ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。２Ｍの水性ＮａＯＨ（３当量）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．０１６ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０６−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５５９】
（実施例１．１０２）
２−（７−（５−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８４）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９９、ステップＥと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび５−ブロモ塩化ニコチノイルから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
ステップＢ：２−（７−（５−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８４）
実施例１．１００、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．２６−１．３４  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．０５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  ２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５６１】
（実施例１．１０３）
２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８２）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９９、ステップＥと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび５−クロロピラジン−２−塩化カルボニルから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
ステップＢ：２−（７−（５−（５−イソプロポキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８２）
実施例１．１００、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２０．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３−１．４４  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．０９−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５６３】
（実施例１．１０４）
２−（７−（５−（６−イソプロポキシピリダジン−−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８８）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（６−クロロピリダジン−−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９９、ステップＥと同様の方法を用いて、２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび６−クロロピリダジン−３−塩化カルボニルから、表題化合物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
ステップＢ：２−（７−（５−（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８８）
実施例１．１００、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を茶色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２０．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５−１．４６  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４−５．６４  （ｈ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５６５】
（実施例１．１０５）
２−（７−（５−（６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０５）
ステップＡ：６−クロロ−Ｎ−プロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
実施例１．９９、ステップＡと同様の方法を用いて、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびプロパン−１−アミンから、表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５６−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８３−４．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５６６】
ステップＢ：６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルの調製
実施例１．９９、ステップＢと同様の方法を用いて、６−クロロ−Ｎ−プロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンおよびジシアノ亜鉛から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２３０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）；  δ  ｐｐｍ  １．０３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｑ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５６７】
ステップＣ：６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸の調製
実施例１．９９、ステップＣと同様の方法を用いて、６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルおよびプロピルアミンから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４７．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５６８】
ステップＤ：エチル２−（７−（５−（６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．６０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（０．０５４ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．０８３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を８０℃で１時間加熱した。この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
ステップＥ：２−（７−（５−（６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０５）
実施例１．９９、ステップＦと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（６−（プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５７０】
（実施例１．１０６）
２−（７−（５−（６−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０６）
ステップＡ：４−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリンの調製
実施例１．９９、ステップＡと同様の方法を用いて、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびモルホリンから、表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２６７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．５９−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８０−３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５７１】
ステップＢ：６−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルの調製
実施例１．９９、ステップＢと同様の方法を用いて、４−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリンおよびジシアノ亜鉛から、表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２５８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．６２−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３−３．８７（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５７２】
ステップＣ：６−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸の調製
実施例１．９９、ステップＣと同様の方法を用いて、６−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
ステップＤ：６−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドの調製
実施例１．９９、ステップＤと同様の方法を用いて、６−（モルホリノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から、表題化合物を得た。
【０５７４】
ステップＥ：エチル２−（７−（５−（６−（モルホリノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．９９、ステップＥと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートおよび６−（モルホリノ）−４−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドから、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５７５】
ステップＦ：２−（７−（５−（６−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０６）
実施例１．９９、ステップＦと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（６−（モルホリノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５１４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５７６】
（実施例１．１０７）
２−（７−（５−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０９）
実施例１．１００、ステップＣと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ３９２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１１，  ８．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５７７】
（実施例１．１０８）
２−（７−（５−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９６）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（１．０４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．７９ｍＬ）および３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（１．１５２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＥＡ（１．９２４ｍＬ、１３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間加熱還流し、次いで水で希釈した。生成した沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄することによって、褐色固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（１．２５４ｇ）。
【０５７８】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．３０５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．８４７ｍＬ）および水（０．９２４ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．６１０ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。追加のＮａＯＨ（０．６１０ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１８時間継続し。この混合物をＨＣｌ（１．２１９ｍＬ、１．２１９ｍｍｏｌ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２８２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
ステップＣ：２−（７−（５−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（７４．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５９μＬ）およびエタノール（７４．１μＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１８．４４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４７ｍｇ、３．００μモル）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波照射下で、１００℃に５時間加熱した。Ｂｕ４ＮＢｒ（５ｍｇ）を加え、加熱を６時間継続した。この混合物を分取ＬＣＭＳで精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（１４．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５８０】
（実施例１．１０９）
２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７９）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０５５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のベンゼン（０．２５９ｍＬ）およびエタノール（０．０７４ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１００ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０１５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．４７ｍｇ、３．００μモル）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃に１時間加熱した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
エチル２−（７−（５−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３４μＬ）および水（１６７μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２１１μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、分取ＬＣＭＳで精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た（３５．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０７−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３−８．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０，  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５８２】
（実施例１．１１０）
２−（７−（５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９９）
ステップＡ：２−（７−（５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０８、ステップＣと同様の方法を用いて、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２１  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５８３】
（実施例１．１１１）
２−（７−（５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１００）
ステップＡ：２−（７−（５−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０８、ステップＣと同様の方法を用いて、３−フルオロピリジン−４−イルボロン酸および２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５８４】
（実施例１．１１２）
２−（７−（５−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物８７）
ステップＡ：２−（７−（５−（３−（４−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０８、ステップＣと同様の方法を用いて、４−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２９，  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  ２．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．４３−８．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５８５】
（実施例１．１１３）
２−（７−（５−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７４）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５５１．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２９，  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６−８．１１  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２．１５，  １．３９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５８７】
（実施例１．１１４）
２−（７−（５−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９１）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ６０９．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．０９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２８，  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２−８．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５８９】
（実施例１．１１５）
２−（７−（５−（３−（ピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９８）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（ピリミジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、ピリミジン−３−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（ピリミジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（ピリミジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５２２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２９，  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５９１】
（実施例１．１１６）
２−（７−（５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１０４）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５５２．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５９３】
（実施例１．１１７）
２−（７−（５−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１０）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、３−フルオロピリジン−４−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ２．１７−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ７．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９，  ５．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５９５】
（実施例１．１１８）
２−（７−（５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１１）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０７−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １１．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２３  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５９７】
（実施例１．１１９）
２−（７−（５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１２）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、２，６−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５５７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ２．１６−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１７，  ７．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１１，  ７．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８−８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．４５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５９９】
（実施例１．１２０）
２−（７−（５−（３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１３）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５５３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１１，  ８．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  １．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３−８．１５  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２．２７，  １．０１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８−８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６０１】
（実施例１．１２１）
２−（７−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１４）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５２４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６０３】
（実施例１．１２２）
２−（７−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１５）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３７，  １．３３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０６０５】
（実施例１．１２３）
２−（７−（５−（３−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１６）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、３−メチルピリジン−４−イルボロン酸およびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０４，  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０６０７】
（実施例１．１２４）
２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１７）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を薄紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １１．０６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６０９】
（実施例１．１２５）
２−（７−（５−（３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１１８）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）−５−（１−イソブチ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよびエチル２−（７−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
ステップＢ：２−（７−（５−（３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５６６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０８−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６１１】
（実施例１．１２６）
２−（７−（５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１２１）
ステップＡ：エチル２−（７−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．６０３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および５−ブロモニコチン酸（０．６０６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．０５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．７９ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−プロピルホスホン酸環状無水物（１．２９６ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を白色固体として得た（０．６０５ｇ）。
【０６１２】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１０９、ステップＡと同様の方法を用いて、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよびエチル２−（７−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
ステップＣ：２−（７−（５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４１．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６１４】
（実施例１．１２７）
２−（７−（５−（５−ヘキシルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物１２２）
ステップＡ：５−ヘキシルニコチン酸の調製
５−（ｈｅｘ−１−イニル）ニコチン酸（０．５０８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、一晩撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物を黄褐色固体として得た（０．４９３ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８２−０．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２２−１．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５４−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６１５】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（５−ヘキシルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
実施例１．１２６、ステップＡと同様の方法を用いて、５−ヘキシルニコチン酸およびエチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
ステップＣ：２−（７−（５−（５−ヘキシルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
実施例１．１０９、ステップＢと同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（５−ヘキシルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４５．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６０−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５１−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６１７】
（実施例１．１２８）
２−（７−（５−（４−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物９５）
エチル２−（７−（５−（４−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（０．０３７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中に懸濁させ、１．００Ｎの水性水酸化リチウム（０．１４９ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で加熱した。６０分後、この反応混合物を、１．０Ｎ  ＨＣｌ（０．２９８ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を用いて２５℃で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、表題化合物を薄緑色の固体として得た（２８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７３−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０６１８】
（実施例１．１２９）
２−（７−（５−（３−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７７）
実施例１．１２８と同様の方法を用いて、エチル２−（７−（５−（３−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４５５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  ０．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６，  １．６４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  １．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０６１９】
（実施例１．１３０）
２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製（化合物７）
ステップＡ：エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
スターラー、熱電対および滴下ロートを備えた２Ｌフラスコ内に、エタノール（８５０ｍＬ）中に懸濁したエチル２−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（８５．８ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を入れた。１２分間の時間に渡りヒドロキシルアミン（水中５０％、２０９ｇ、３．１６４モル）を加えた。この反応物を６１℃（内部）までゆっくりと加熱し、７５分間撹拌し、室温まで冷却し、一晩放置した。この溶媒（約７００ｍＬ）を回転式エバポレータで取り除き、残留物を粉砕した氷（５００ｇ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４（６０ｇ）上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（８４ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２．３。
【０６２０】
ステップＢ：エチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの調製
室温で、冷却器、熱電対および機械撹拌装置を備えた２Ｌフラスコ内に、シアノ−トリフルオロメトキシ安息香酸（６２．８ｇ、２９２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７００ｍＬ）を入れた。温度を２３℃未満に保ちながら、ＣＤＩ（４２．８ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を１８分間に渡り滴加した。完了した時点で、この反応物を５０℃（内部）に温め、４０分間撹拌し、３５℃に冷却した。エチル２−（７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（８０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で１時間加熱し、７２．６℃（内部）で３時間加熱した。この反応物を冷却し、室温で一晩放置した。この固体を濾過させ、ＡＣＮ（３×６０ｍＬ）で洗浄した。これを、アセトニトリル（６７０ｍＬ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）の混合物からの再結晶によりさらに精製することによって、表題化合物を得た（３７．８ｇ）。濾液を合わせ、真空中で濃縮し、水（３５０ｍＬ）中に再懸濁させ、酢酸エチル（４６０ｍＬ）で抽出した。この酢酸エチル抽出物を、飽和したバイカーボネート、水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（１：１、７００ｍＬ）で抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、さらなる表題化合物を得た。合わせた総量は、表題化合物７４．４ｇに達する。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．６。
【０６２１】
ステップＣ：２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
室温で、スターラー、熱電対および冷却器を備えた２Ｌフラスコ内に、エチル２−（７−（５−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（６７．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６８６ｍＬ）、水（１１ｇ）臭化リチウム（１２２ｇ、１．４０７モル）およびトリエチルアミン（４２．７ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を６５℃（内部）で４時間加熱した。臭化リチウム（２５ｇ、２８７ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３００ｍＬ）および追加量の水（５ｍＬ）を加えた。ほとんどすべての出発物質が消費されるまで、加熱を継続した。この反応物を冷却し、形成した固体を濾過し、アセトニトリル（４００ｍＬ）で洗浄した。この固体をゆっくりと水中（７５０ｍＬ）で溶解し、この溶液を濾過した。深いオレンジ色の濾液を氷浴内で冷却し、濃縮ＨＣｌを用いてｐＨ３に慎重に酸性化した。この沈殿物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（５０ｇ）上で乾燥させ、濾過した。溶媒を濾液から取り除き、残留物を真空下で一晩中乾燥させることによって、表題化合物を得た（６１．５ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．３。
【０６２２】
（実施例２）
ｃＡＭＰ直接測定のための均質な時間分解型蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
ｃＡＭＰ直接測定（Ｇａｂｒｉｅｌら、ＡＳＳＡＹ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１巻：２９１〜３０３頁、２００３年）のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイおよびＳ１Ｐ１受容体を安定的に形質移入した組換え型ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト（例えば、ヒトのＳ１Ｐ１受容体）に対して、化合物のスクリーニングを行った。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ；カタログ番号ＣＣＬ−６１）から取得した。Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、ｃＡＭＰ濃度を減少させた化合物として、ｃＡＭＰの直接測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいて検出された。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストに対するＥＣ５０値を求めるためにも使用した。
【０６２３】
アッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットを、Ｃｉｓｂｉｏ−ＵＳ、Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。キットを用いて行われたＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞により産生される内因性ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識したトレーサーｃＡＭＰとの間の競合免疫測定法である。トレーサー結合は、クリプテートで標識したモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体により可視化される。特定の信号（すなわち、蛍光エネルギー移動、ＦＲＥＴ）は、標準または試料における非標識のｃＡＭＰの濃度に逆比例する。
【０６２４】
標準曲線：アッセイに含まれる標準物質（０．１７〜７１２ｎＭのｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、これを使用して、キット製造元の指示書に従いｃＡＭＰ標準曲線を作成した。試料の蛍光比（試験化合物または化合物の緩衝液）を計算し、これを使用して、ｃＡＭＰ標準曲線を参照することによって、それぞれのｃＡＭＰ濃度を推定した。
【０６２５】
アッセイの設定：基本的にはキット製造元の指示書に従い、２段階プロトコルを用いて、各ウェルの総容積が２０μＬの３８４−ウェルプレート様式（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ、カタログ番号６００８２８０）内でＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを行った。塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム（「ＰＢＳ＋」、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、カタログ番号１４０４０）に、ＩＢＭＸ（２５０μＭ）およびロリプラム（２０μＭ）（ホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、それぞれ、カタログ番号Ｉ５８７９およびカタログ番号Ｒ６５２０）を補充し、これを含有するリン酸塩５μＬ緩衝生理食塩水内の１５００の組換え型ＣＨＯ−Ｋ１細胞を各実験ウェルに移し、続いて、化合物緩衝液５μＬ（ＰＢＳ＋１０μＬ  ＮＫＨ４７７（水溶性のフォルスコリン誘導体、ＳｉｇｎａＧｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、カタログ番号ＰＫＩ−ＮＫＨ４７７−０１０）を補充）または化合物緩衝液５μＬ中の試験化合物を移した。次いでこのプレートを室温で１時間インキュベートした。次いでキット製造元の指示書に従い、各ウェルに、ライシス緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２抱合体５μＬおよびライシス緩衝液中のクリプテート抱合体５μＬを加えた。次いでこのプレートを室温で１時間さらにインキュベートし、この後で、アッセイプレートを読み取った。
【０６２６】
アッセイの読み取り：ＨＴＲＦ（登録商標）の読み取りを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ）マイクロプレートリーダーを用いて行った。
【０６２７】
特定の化合物および対応するこれらの活性値を表Ｂに示す。
【表Ｂ】
2011506600.tif 000060
【０６２８】
他の特定の本発明の化合物は、このアッセイにおいて、約２０μＭから約１ｎＭの範囲の活性値を有した。
【０６２９】
（実施例３）
Ｓ１Ｐ３受容体のアゴニスト活性に対する細胞内／機能性Ｃａ２＋アッセイ
Ｓ１Ｐ３（主に）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ５受容体を内因的に発現するが、Ｓ１Ｐ１またはＳ１Ｐ４受容体を内因的に発現しない、ヒトのニューロブラストーマ細胞株を用いた、ｍＲＮＡ分析に基づくアッセイにおいて（Ｖｉｌｌｕｌｌａｓら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ、７３巻：２１５〜２２６頁、２００３年）、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ３受容体に対してアゴニスト活性を有さない、または実質的に有さないことを示すことができる。これらの中で、Ｓ１Ｐ３およびＳ１Ｐ２受容体は、細胞内カルシウムの増加と共に、Ｓ１Ｐなどのアゴニストに反応する。試験化合物に反応して細胞内カルシウムが増加しない、または実質的に増加しないということは、試験化合物が、Ｓ１Ｐ３受容体上でアゴニスト活性を示さない、または実質的に示さないことを暗示している。このようなアッセイは、例えば、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）が、商業的に実施することができる。
【０６３０】
アッセイ：ヒトのニューロブラストーマ細胞を洗浄し、生理緩衝液中に再懸濁した。次いで細胞に、細胞内カルシウムを測定する色素を付けた。Ｓ１Ｐを参考用アゴニストとして使用した。化合物５２を、試験化合物としてアッセイに含めた。Ｓ１Ｐまたは化合物５２の添加後、少なくとも６０秒間の間、２秒ごとに、４８５ｎｍ励起／５２５ｎｍ発光で蛍光を測定した。次いでカルシウムイオノフォアＡ２３１８７を内部の陽性対照として加えた。結果を図１に示す。図１を考察すれば、化合物５２が、Ｓ１Ｐ３受容体上でアゴニスト活性を示さない、または実質的に示さないことは明らかである。
【０６３１】
（実施例４）
末梢性リンパ球低下（ＰＬＬ）アッセイにおける化合物の効果
本発明の化合物が、末梢性リンパ球の低下（ＰＬＬ）を誘発することを示すことができる。
【０６３２】
Ａ．マウスＰＬＬアッセイ
動物：オスのＢＡＬＢ／ｃマウス（実験開始時において週齢６〜７週）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を、１ケージにつき４匹ずつ入れ、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ、８６０４頁）および水を自由摂取させた。マウスは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らした。
【０６３３】
ＰＬＬアッセイ：マウスに、ｉ．ｖ．により、以下のうちの１つを投与した：生理食塩水、ビヒクル（１００％ＰＥＧ４００）またはビヒクル中の１ｍｇ／ｋｇ化合物５２、総容積：５ｍｌ／ｋｇ。末梢血試料を投与後５時間の時点で採血した。マウスにイソフルランで麻酔をかけ、眼窩後方（３００μＬ）から１．５ｍｌ  ＥＤＴＡチューブへと血液を採った。全部の細胞数（ＣＢＣ）（リンパ球数を含む）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）を用いて得た。結果を図２に示す。この中では、５時間のグループの末梢血リンパ球（ＰＢＬ）カウントが示されている。ビヒクルと比較して、試験化合物の末梢血リンパ球カウントが減少しているのは、試験化合物が末梢性リンパ球の低下を誘発するための活性を示していることを暗示している。図２を考察すれば、化合物５２がマウスにおいて末梢性リンパ球の低下（リンパ球減少症）を誘発するための活性を示していることは明らかである（＊Ｐ＜０．０５）。
【０６３４】
Ｂ．ラットＰＬＬアッセイ
動物：オスのスプラーグドーリーラット（実験開始時において週齢７週）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、１ケージにつき２匹ずつ入れ、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ、８６０４頁）および水を自由摂取させた。ラットは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らした。
【０６３５】
ＰＬＬアッセイ：ラットに、ビヒクルまたはビヒクル中の試験化合物（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）、総容積５ｍｌ／ｋｇ、を経口的に投与した。末梢血試料を、投与後、１、３、５、８、１６および２４時間の時点で収集した。各時点において、ラットをイソフルランで麻酔にかけ、眼窩後方（２００μＬ）から１．５ｍｌＥＤＴＡチューブへと血液を採った。全部の細胞数（ＣＢＣ）（リンパ球数を含む）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）を用いて得た。ビヒクルと比較して、試験化合物の末梢血リンパ球カウントが減少しているのは、試験化合物が末梢性リンパ球の低下を誘発するための活性を示していることを暗示している。
【０６３６】
（実施例５）
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する化合物の効果
多発性硬化症の動物モデルである、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において治療効果があることを示すことによって、本発明の化合物は、多発性硬化症に治療効果があることを示すことができる。ある具体的な、確立したモデルにおいて、ミエリンオリゴデンドロサイトグリコプロテイン（ＭＯＧ）ペプチドを注入、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を注入、またはプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ペプチドを注入することによって、げっ歯動物にＥＡＥを誘発した。
【０６３７】
Ａ．マウスにおけるＭＯＧ誘発によるＥＡＥ
動物：メスのＣ５７ＢＬ／６マウス（実験開始時において週齢８〜１０週）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、１ケージにつき４匹ずつ入れ、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ、８６０４）および水を自由摂取させた。マウスは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らした。
【０６３８】
ＥＡＥの誘発：加熱により死滅させたマイコバクテリウム結核菌４ｍｇ／ｍｌを含有する、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄのアジュバントと１：１で乳化した、合計１００μｇのＭＯＧ３５〜５５ペプチドを、後ろ側腹部に５０μＬずつ皮下から与え、マウスに免疫性を与えた。マウスにはまた、免疫化の当日に、および４８時間後に、腹腔内から２００ｎｇの百日咳毒素を与えた。
【０６３９】
臨床上の採点：疾患の症状の重症度を、以下の通り採点した（重症度が増加する順序で）：０＝正常、１＝尾部をだらりとしているまたは肢が弱い、２＝尾部をだらりとしているおよび肢が弱い／２本以上の肢が弱い、３＝肢の弱りが激しいまたは単一の肢の運動麻痺、４＝２本以上の肢の運動麻痺、５＝死亡。
【０６４０】
薬物療法：マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を、１日１回、第３日目から第２１日目まで、経口的に投与した。投薬容量は５ｍｌ／ｋｇである。試験化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ投与した。マウスは毎日計量した。マウスの疾患症状を、第７日目から始めて毎日監視した。第２１日目の最後の投与の後、毎日２週間の間、病状悪化を監視した。ビヒクルと比較しての、試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、ＥＡＥにおいて試験化合物が治療効果を示していることを暗示した。結果を図５に示す。図５を考察すれば、化合物７の第２の鏡像異性体（ＨＰＬＣにより化合物７の分割後に単離、実施例１．２２に報告された条件に従い保持時間２４分）が、マウスＥＡＥアッセイにおいて活性を示したことは明らかである。
【０６４１】
Ｂ．マウスにおけるＰＬＰ誘発によるＥＡＥ
動物：メスのＳＪＬ／Ｊマウス（実験開始時において週齢８〜１０週）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、１ケージにつき４匹ずつ入れ、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ、８６０４）および水を自由摂取させた。マウスは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らした。
【０６４２】
ＥＡＥの誘発：加熱により死滅させたマイコバクテリウム結核菌４ｍｇ／ｍｌを含有する、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄのアジュバントと１：１で乳化したＰＬＰ１３９〜１５１ペプチドを、１００μｇずつ皮下から与え、マウスに免疫性を与える。マウスにはまた、免疫化の当日に腹腔内から２００ｎｇの百日咳毒素を与える。
【０６４３】
臨床上の採点：疾患の症状の重症度を以下の通り採点した（重症度が増加する順序で）：０＝正常、１＝尾部をだらりとしているまたは肢が弱い、２＝尾部をだらりとしているおよび肢が弱い／２本以上肢が弱い、３＝肢の弱りが激しいまたは単一の肢の運動麻痺、２本以上肢の運動麻痺、５＝死亡。
【０６４４】
薬物療法：マウスに、１日１回、第３日目から第２１日目まで、経口的に投与する。投薬容量は５ｍｌ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇを投与する。マウスは毎日計量する。マウスの疾患症状を、第７日目から始めて毎日監視する。第２１日目の最後の投与の後、毎日２週間の間、病状悪化を監視する。
【０６４５】
Ｃ．ラットにおけるＭＢＰ誘発によるＥＡＥ
動物：オスのＬｅｗｉｓラット（実験開始時には３２５〜３７５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を１ケージにつき２匹ずつ入れ、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ．、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ、８６０４）および水を自由摂取させた。ラットは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らす。実験中は、午前１１時の臨床上の採点の前に、ラットを毎日計量する。
【０６４６】
ＥＡＥの誘発：ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ、モルモット）を１ｍｇ／ｍｌの濃度で無菌の生理食塩水に溶解し、次いでＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄのアジュバント（１ｍｇ／ｍｌ）と１：１で乳化する。この乳剤５０μＬを、各ラットの両後足から足底内（ｉｐｌ）注射により、ラット１匹の全注射量が１００μＬとなり、ラット１匹のＭＢＰの全投与量５０μｇとなるよう投与する。
【０６４７】
臨床上の採点：疾患の症状の重症度を、体重の計量後および薬剤投薬の前に以下の通り毎日採点した（重症度が増加する順序で）：０＝正常、１＝尾部または肢が弱い、２＝尾部および肢が弱い、３＝肢の弱りが激しいまたは単一の肢の運動麻痺、４＝尾部の緊張の損失および２本以上の肢の運動麻痺、５＝死亡。
【０６４８】
薬物療法：ラットに、ビヒクルまたは試験化合物を、ＭＢＰ注入の第０日目からその後毎日、ＭＢＰ注入の１時間前、臨床上採点の後で、実験期間中ずっと、経口的に投与する。投薬容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ投与する。ビヒクルと比較しての、試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、ＥＡＥにおいて試験化合物が治療効果を示していることを暗示している。
【０６４９】
（実施例６）
Ｉ型糖尿病に対する化合物の効果
マウスにおけるシクロホスファミド誘発によるＩ型糖尿病などのＩ型糖尿病の動物モデルを用いて、本発明の化合物はＩ型糖尿病に治療効果があることを示すことができる。
【０６５０】
動物：９〜１０週齡のメスのＮＯＤ（正常血糖の非肥満糖尿病）／Ｌｔｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）のベースライン血糖値測定を行うことによって、実験の開始時前からマウスが正常血糖（血糖値が８０〜１２０ｍｇ／ｄＬ）であることを確かめた。ワンタッチウルトラキットおよび試験ストリップ（ＬｉｆｅＳｃａｎ、Ｍｉｌｐｉｔａｓ、ＣＡ）を用いて、尾部からの採血の血糖値を測定した。
【０６５１】
Ｉ型糖尿病のシクロホスファミド誘発：第０日目および第１４日目に、ＮＯＤマウスに、０．９％生理食塩水中に溶解したシクロホスファミド一水和物４ｍｇ（２００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射した。マウスが糖尿病であれば（血糖：＞２５０ｍｇ／ｄＬ）、このようなマウスには、第１４日目にシクロホスファミドのブースター投与を行わなかった。
【０６５２】
薬物療法：マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を、１日１回、第０日目から第２５日目まで、経口的に投与した。化合物をソニケーターを用いて０．５％メチルセルロースビヒクル中に懸濁することによって、確実に均一な懸濁剤となるようにした。マウスは毎週２回計量し、体量に応じて投与を行った。投薬量は５ｍＬ／ｋｇであった。試験化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで投与した。血糖値は、毎週２回測定した。第２５日目で投薬が完了した後、マウスを継続して監視し、３週間の間、１週間に１回、血糖値の測定を行った。ビヒクルと比較しての、試験化合物による正常血糖の促進は、Ｉ型糖尿病において試験化合物が治療効果を示していることを暗示していた。結果を図６に示す。図６を考察すれば、化合物７の第２の鏡像異性体（ＨＰＬＣにより化合物７の分割後に単離、実施例１．２２に報告された条件に従い保持時間２４分）が、ＮＯＤマウスＩ型糖尿病アッセイにおいて活性を示したことは明らかである。
【０６５３】
（実施例７）
同種異系移植の生存時間
例えば、動物モデルにおける皮膚同種異系移植の生存時間を延ばす治療効果があることを示すことにより、本発明の化合物は、同種異系移植生存時間を延ばす治療効果があることを示すことができる。
【０６５４】
動物：メスのＢＡＬＢｃ／Ｊマウス（実験開始時において週齢６〜７週）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、１ケージにつき４匹ずつ入れ、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ、８６０４）および水を自由摂取させた。メスのＣ５７ＢＬ／６マウス（実験開始時において週齢８〜１０週）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を同様に室内に入れ、維持した。マウスは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らした。
【０６５５】
皮膚同種異系移植：皮膚同種異系移植モデルにおいてＢａｌｂｃ／ＪおよびＣ５７ＢＬ／６マウスをそれぞれドナーおよびレシピエントとして使用した。ドナーＢａｌｂｃ／Ｊマウスに麻酔をかけ、直径０．５ｃｍの十分な厚さの大きさの腹腔の皮膚を外科的に取り除いた。Ｂａｌｂｃ／Ｊマウスから収集した皮膚移植片を麻酔下のドナーＣ５７ＢＬ／６マウスの背側に縫合した。縫合した同種異系移植をワセリンガーゼおよびＢｏｌｓｔｅｒ包帯で７日覆った。同種異系移植したマウスをそれぞれ８匹ずつのグループ８つに分割した。
【０６５６】
臨床上の採点：皮膚同種異系移植を、拒絶反応が起こるまで毎日点検し、デジタル画像で記録したが、この拒絶反応とは、第１日目として、移植片の８０％が壊死の状態であると定義される。拒否された移植片の組織学的な分析をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した区間上で行った。任意選択の関連した研究において、移植後第５日目に、末梢リンパ節および脾から単離したリンパ球を、カウントし、フローサイトメトリーによる活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）に対する特徴付けを行った。第５日目にはまた、移植されたレシピエントから移植片を取り除き、小さい断片に切断し、コラゲナーゼで消化処理させ、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）上で沈渣させることによって、移植片浸潤性リンパ球を単離し、これをカウントし、フローサイトメトリーによる活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）に対して特徴付けを行った。第５日目の移植片の組織病理学的分析は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色した部位上で行った。
【０６５７】
薬物療法：マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を、１日１回、移植日から実験の最終日、例えば第１４日、第２１日または第２８日まで、経口的に投与した。投薬量は、５ｍＬ／ｋｇであった。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ投与した。ビヒクルと比較しての、試験化合物による皮膚同種異系移植の拒否時間の遅延は、皮膚同種異系移植生存時間を延ばすことにおいて、試験化合物が治療効果を示していることを暗示した。化合物７の第２の鏡像異性体（ＨＰＬＣにより化合物７の分割後に単離、実施例１．２２に報告された条件に従い保持時間２４分）を３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ投与した。結果を図３に示す。図３を考察すれば、化合物７の第２の鏡像異性体が、マウス皮膚同種異系移植アッセイにおいて活性を示していることは明らかである。
【０６５８】
（実施例８）
大腸炎への化合物の効果
大腸炎の動物モデルを用いて、本発明の化合物が大腸炎に治療効果があることを示すことができる。適切な動物モデルが当分野で公知である（Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ、６７巻：２６７−２７８頁、２０００年）。大腸炎の第１の模範的動物モデルは、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発による大腸炎であり、これは、クローン病のものと似た臨床上および組織病理学的発見を提示している（Ｎｅｕｒａｔｈら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、１８２巻：１２８１〜１２９０頁、１９９５年、Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ、６７巻：２６７〜２７８頁、２０００年）。大腸炎の第２の模範的動物モデルは、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発による大腸炎であり、これは、潰瘍性大腸炎のものと似た臨床上および組織病理学的発見を提示している（Ｏｋａｙａｓｕら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、９８巻：６９４〜７０２頁、１９９０年、Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ、６７巻：２６７〜２７８頁、２０００年）。化合物の、少なくともＤＳＳ誘発による大腸炎およびＴＮＢＳ誘発による大腸炎における効力は、例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）により商業的に試験できる。
【０６５９】
Ａ．大腸炎のマウスモデル
動物：オスのＢＡＬＢ／ｃマウス（実験開始時において週齢６週）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を１ケージにつき４匹ずつ入れ、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由摂取させた。マウスは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らした。
【０６６０】
ＴＮＢＳ誘発の大腸炎：マウスのベースライン体重を計量し、消灯の直前の午後６：１５から開始し、その日は断食させる（第０日目）。次の朝（第１日目）、およそ午前７：３０に体重を再び測る。大腸炎を誘発する前にマウスにイソフルランで麻酔をかける。垂直の位置で尾部を捕まえることにより、マウスの肛門に挿管ニードル（２２ｇ、１．５インチ）を完全に挿入し、これを用いて、５０％エタノール（容量１５０μＬ）中の約１５０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳを結腸内に注射することによって、マウスに大腸炎を誘発する。さらに３０秒間マウスを垂直に保持することによって、吸収を完全にし、漏出を最小限にし、この後でマウスをケージに返す。次いで、約１４時間の断食の後、続いてマウスに餌を与える。その後毎朝、マウスを計量する。対照実験において、同じプロトコルを用いて、マウスには５０％エタノールのみを与える。
【０６６１】
薬物療法：薬物療法は、第２日目から開始する。マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を、１日１回、第２日目から実験の終了まで、例えば、第７日目、第１４日目または第２１日目まで経口的に投与する。投薬量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ投与する。
【０６６２】
臨床上の採点：実験の終了時、大腸を摘出し、測定する。マウスをＣＯ２で安楽死させ、大腸を肛門から盲腸まで取り出す。切り取った大腸の全長、肛門から炎症領域の末端までの長さ、および炎症性の（影響された）領域の長さを測定する。測定後、大腸を生理食塩水でフラッシングすることにより排泄物を取り除き、次いで切開して、より徹底的にきれいにする。次いで大腸を計量し、中性の緩衝したホルマリン（ＮＢＦ、１０％ホルマリン、ｐＨ６．７〜７．０）内で保存する。この大腸組織をパラフィンで包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色した区画に対して処理を行う。疾患症状の重症度を、染色した区画から組織学的に以下の通り採点する：０＝炎症の徴候なし、１＝低レベルの白血球浸潤、浸潤が見られる強力分野は＜１０％であり、かつ構造変化なし、２＝中等度の白血球浸潤、浸潤が見られる強力分野は、１０％〜２５％であり、かつ腺窩の伸張あり、かつ粘膜層まで及んでいない腸壁の肥厚あり、かつ潰瘍化なし、３＝高レベルの白血球浸潤が見られる強力分野が２５％〜５０％あり、かつ腺窩の伸張あり、かつ粘膜層を超えて浸潤あり、かつ腸壁の肥厚あり、かつ外面的潰瘍化あり、４＝顕著な程度の経壁の白血球浸潤が見られる強力分野が＞５０％あり、かつ伸張したおよび変形した腺窩あり、かつ腸壁の肥厚あり、かつ広範な潰瘍化あり。ビヒクルと比較しての、試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、大腸炎において試験化合物が治療効果を示していることを暗示している。
【０６６３】
Ｂ．大腸炎のラットモデル
動物：オスのウィスターラット（実験開始時において１７５〜２００ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を１ケージにつき４匹ずつ入れ、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由摂取させた。ラットは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らした。
【０６６４】
ＴＮＢＳ誘発の大腸炎：ラットのベースライン体重を計量し、消灯の直前の午後６：１５から開始し、その日は断食させる（第０日目）。次の朝（第１日目）、およそ午前７：３０に体重を再び測る。大腸炎を誘発する前にラットにイソフルランで麻酔をかける。垂直の位置で尾部を捕まえることにより、ラットの肛門８ｃｍまで、組み立てた挿管ニードル（７．５Ｆｒ臍カテーテルおよびハブ１４ｇ）を挿入し、これを用いて、５０％エタノール（容量５００μＬ）中の約６０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳを結腸内に注射することによって、ラットに大腸炎を誘発する。さらに３０秒間ラットを垂直に保持することによって、吸収を完全にし、漏出を最小限にし、この後でラットをケージに返す。次いで、約１４時間の断食の後、続いてラットに餌を与える。その後毎朝、マウスを計量する。対照実験において、同じプロトコルを用いて、マウスには５０％エタノールのみを与える。
【０６６５】
薬物療法：薬物療法は、第２日目から開始する。ラットに、ビヒクルまたは試験化合物を、１日１回、第２日目から実験の終了まで、例えば、第７日目、第１４日目または第２１日目まで経口的に投与する。投薬量は５ｍｌ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ投与する。
【０６６６】
臨床上の採点：実験の終了時、大腸を摘出し、測定する。ラットをＣＯ２で安楽死させ、大腸を肛門から盲腸まで取り出す。切り取った大腸の全長、肛門から炎症領域の末端までの長さ、および炎症性の（影響された）領域の長さを測定する。測定後、大腸を生理食塩水でフラッシングすることにより排泄物を取り除き、次いで切開して、より徹底的にきれいにする。次いで大腸を計量し、中性の緩衝したホルマリン（ＮＢＦ、１０％ホルマリン、ｐＨ６．７〜７．０）内で保存する。この大腸組織をパラフィンで包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色した区画に対して処理を行う。疾患症状の重症度を、染色した区画から組織学的に以下の通り採点する：０＝炎症の徴候なし、１＝低レベルの白血球浸潤、浸潤が見られる強力分野は＜１０％であり、かつ構造変化なし、２＝中等度の白血球浸潤、浸潤が見られる強力分野は、１０％〜２５％であり、かつ腺窩の伸張あり、かつ粘膜層まで及んでいない腸壁の肥厚あり、かつ潰瘍化なし、３＝高レベルの白血球浸潤が見られる強力分野が２５％〜５０％あり、かつ腺窩の伸張あり、かつ粘膜層を超えて浸潤あり、かつ腸壁の肥厚あり、かつ外面的潰瘍化あり、４＝顕著な程度の経壁の白血球浸潤が見られる強力分野が＞５０％あり、かつ伸張したおよび変形した腺窩あり、かつ腸壁の肥厚あり、かつ広範な潰瘍化あり。ビヒクルと比較しての、試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、大腸炎において試験化合物が治療効果を示していることを暗示している。
【０６６７】
（実施例９）
ラットにおける心臓遠隔測定での化合物の効果
動物：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）により、オスのスプラーグドーリーラット（手術時２５０〜３００ｇ）に対し、心臓用転送デバイス（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ  Ｃ５０−ＰＸＴ）が腹膜のスペースへ移植され、圧力感覚性カテーテルが下行大動脈へ挿入される。ラットは、少なくとも１週間かけて回復させる。ラットを、個々のケージに入れ、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）で制御された施設内で維持し、１２時間：１２時間の光／暗サイクル（午前７：００に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４頁）および水を自由摂取させる。ラットは、試験前１週間の間、この動物施設で慣らす。
【０６６８】
循環器パラメータの測定：移植した転送デバイスは、自由に動き回る、意識のある動物の血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧、脈）、心拍数、体温および運動活性を連続して測定したものを転送する。これらのデータは、高周波を介してコンピュータへ送られ、コンピュータは、ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＲＴソフトウェアを用いて、データを１分間の平均値へとまとめる。遠隔測定の記録は、２１時間の間行われ、正午に開始し、次の日の午前９：００まで続ける。最大８匹のラットを一度に試験し、この同じ８匹を、被験者内計画におけるすべての投与群に使用する。
【０６６９】
薬物療法：ラットには、午後１：００に、ビヒクルまたは試験化合物を経口的に注射する。全部の研究（ビヒクル＋３種の投与）を完了させるには、４つの別個の試験セッションが必要とされ、これらを月曜日〜火曜日、木曜日〜金曜日に行った。各試験セッションの間、これら８匹のラットを４つの投与群に分け、これによって各群は、いずれの所与のセッションにおいてもＮ＝２で構成される。交差計画における次の試験セッションでラットを再試験し、したがって、４つのセッションの終了時には、すべての動物が、偽ランダムな順序によりすべての処置を受けることになり、各群がＮ＝８で構成される。
【０６７０】
模範的徐脈アッセイ：これらのラットを使用して、本発明の化合物が、徐脈に対する活性を有していない、または実質的に活性を有していないことを示すことができることは、明らかに予期される。制限としてではなく、例示として、これらのラットに、ビヒクルまたは試験化合物を投与し、次いで心拍を１２０分間に渡り測定する。ビヒクルと比較して、試験化合物に対する反応により心拍数が減少しない、または実質的に減少しないことは、徐脈に対して試験化合物が活性を示さない、または実質的に活性を示さないことを暗示している。
【０６７１】
（実施例１０）
関節炎に対する化合物の効果
メスのＬｅｗｉｓラットをこの実験に使用した。順化させた動物にイソフルランで麻酔をかけ、１回目のコラーゲン注入を行った（第０日目）。第６日目に、これらのラットに再び麻酔をかけ、２回目のコラーゲン注入を行った。コラーゲンは、０．０１Ｎ酢酸中の４ｍｇ／ｍＬ溶液剤を生成することで調製した。同じ量のコラーゲンおよび不完全なＦｒｅｕｎｄアジュバントを手動による混合で乳化させ、水に入れた場合このビーズの物質が形を留めるようになるまでこれを続けた。各動物には、毎回この混合物３００μＬを与え、背中の３つの皮下部位上にこれを広げた。
【０６７２】
治療（ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．、投薬量５ｍＬ／ｋｇ）は、第０日目から開始し、第日１６日目にまで継続し、ビヒクルまたは化合物を２４時間の間隔で与えた。ラットは、第０日目、第３日目、第６日目に、および第９日目から第１７日目まで通して計量し、第９日目から第１７日目を通して、足首のカリパス測定を行った。化合物７の第２の鏡像異性体（ＨＰＬＣにより化合物７の分割後に単離、実施例１．２２に報告された条件に従い保持時間は２４分）を３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ投与した。結果を図４に示す。図４を考察すれば、化合物７の第２の鏡像異性体は、ラットの足首の平均直径を減少させる活性を示していることは明らかである。
【０６７３】
当業者であれば、本明細書中に記載の例示的な実施例に対する様々な修正、添加、置換および変法は、本発明の趣旨から逸脱することなしに作成することができ、したがって、本発明の範囲内と考えられることを認識するであろう。これらだけには限らないが、発行された出版物および暫定的および正規の特許出願を含めた、上で参照されたすべての文書は、その全体が本明細書に参照により組み込まれている。
【図１】
2011506600.tif 000071
【図２】
2011506600.tif 000072
【図３】
2011506600.tif 000073
【図４】
2011506600.tif 000074
【図５】
2011506600.tif 000075
【図６】
2011506600.tif 000076
【図７】
2011506600.tif 000077
【図８】
2011506600.tif 000078
【図９】
2011506600.tif 000079
【図１０】
2011506600.tif 000080
【図１１】
2011506600.tif 000081
【図１２】
2011506600.tif 000082
【国際調査報告】
2011506600.tif 000083
2011506600.tif 000084
2011506600.tif 000085