(57)【要約】  本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物に関する。  好ましくは、フルバスタチンまたはその薬学的に有効な塩とウルソデオキシコール酸を含むＣ型肝炎治療に効果的な薬学組成物及びその製造方法に関する。【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤として、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩よりなる群から選択された１つ以上を含む請求項１に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤として、フルバスタチンまたはその塩を含む請求項２に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項４】
フルバスタチンの塩がナトリウム塩であることを特徴とする請求項３に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項５】
胆汁酸として、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸及びそれらの塩よりなる群から選択された１つ以上を含む請求項１に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項６】
胆汁酸として、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含む請求項５に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤の用量は、０．０５ｍｇ乃至２００ｍｇの範囲であり、胆汁酸の用量は、１０ｍｇ乃至１，５００ｍｇの範囲である請求項１に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤の用量は、０．１ｍｇ乃至１００ｍｇの範囲であり、胆汁酸の用量は、２５ｍｇ乃至１，０００ｍｇの範囲である請求項７に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項９】
インターフェロンを追加に含む請求項１に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１０】
インターフェロンの用量は、１０００ユニット乃至１０億ユニットの範囲である請求項９に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１１】
インターフェロンの用量は、１万ユニット乃至１億ユニットの範囲である請求項１０に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１２】
２相マトリックス、多層錠または有核錠形態である請求項１に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１３】
遅延放出型と速放出型の２相の顆粒を含むカプセル形態である請求項１に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１４】
多層錠の形態で製造した請求項１２に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１５】
活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含むＣ型肝炎治療用併用製剤。
【請求項１６】
活性成分として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む薬学組成物を投与することを特徴とするＣ型肝炎予防または治療方法。
【請求項１７】
薬学組成物がインターフェロンを追加に含むことを特徴とする請求項１６に記載のＣ型肝炎予防または治療方法。
【請求項１８】
活性成分として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む薬学組成物とインターフェロンを一緒に投与することを特徴とするＣ型肝炎予防または治療方法。
【請求項１９】
活性成分として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む薬学組成物のＣ型肝炎予防または治療用途。
【請求項２０】
活性成分として、インターフェロンを追加に含む薬学組成物の請求項１６に記載のＣ型肝炎予防または治療用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎は、２００４年を基準に全世界的に３％の人口が感染されていることが発表されたことがある。特に統計が正確な７ヶ国（米国、日本、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、英国）人口の２００６年度Ｃ型肝炎発生率は、１．４％であり、７億人口のうち１千万名を越えている。この疾病を誘発するＣ型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科（Flaviviridae）のヘパシウイルス（Hepacivirus）属に属する外皮を有する 一本鎖ＲＮＡウイルスであって、主に血液などの体液を通じて感染される。
【０００３】
このウイルスに感染された患者の１５〜４５％は、急性肝炎を病んでから回復するが、残りの５５〜８５％の患者は、慢性肝炎に進行され、これらのうち５〜２０％は、２０〜２５年後に肝硬変症に進行される。これらのうち年間１〜５％程度の患者に肝癌が発生する。
【０００４】
従来のＣ型肝炎の治療法には、代表的にインターフェロンを単独で投与して治療する方法と、インターフェロン及び抗ウイルス薬を併用投与して治療する方法がある。インターフェロンは、基本的に人体に存在するサイトカインであり、抗ウイルス作用、抗増殖作用、免疫調節作用をする物質である。インターフェロンのうちインターフェロンアルファが主にＣ型肝炎及びＢ型肝炎の治療に使用され、製品としては、１日１回用製剤と１週１回用製剤が使用される（Roche Pegasys, Schering Peg-Intron, IntronAなど）。
【０００５】
インターフェロン療法は、ウイルスを完全に除去する根本治療療法であるとしても、単独療法の場合は、臨床グループによって異なるが、治療率が平均３０％を越えない。しかし、インターフェロン及び抗ウイルス薬を併用する場合には、併用療法がインターフェロン単一療法より治療率が高いことは、すべての臨床実験を通じて立証されて来た。
【０００６】
併用療法に使用される抗ウイルス薬（小分子薬；Small Molecule Drug）のうち代表的なものがリバビリン（Ribavirin）である。リバビリンは、Ｃ型肝炎ウイルスの増殖を抑制し、Ｔ細胞を刺激して、初期免疫を増加させる効果を示す。しかし、肝炎ウイルスを除去せず、投薬を中断すれば、血中ＡＬＴ（Alanine Aminotransferase）数値がさらに上昇する。臨床治療基準によって薬物の投薬を完了させた後にも、体内には肝炎ウイルスが一部存在するので、さらに再発の危険を有する。
【０００７】
したがって、長期服用しなければならないが、長期服用による副作用が非常に大きい薬物の１つである。リバビリンは、赤血球内に大量分布して貧血を誘発する非常に深刻な副作用を有する薬物である。
【０００８】
しかも、インターフェロンとリバビリンの複合処方の治療率は、未だ約５５％程度である。Ｃ型肝炎は、患者が非常に多く、治療しなければ肝硬変及び肝癌に悪化するので、治療率を顕著に高める薬品を開発しなければならないし、ひいては、新たに開発される薬は、長期服用が可能な安全な薬でなければならない。
【０００９】
高脂血症治療剤として広く使用されているフルバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤であって、化学名は、［Ｒ、Ｓ−（Ｅ）］−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエートであり、そのナトリウム塩が主に使用される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤は、脂肪酸がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の助けでメバロネートに転換されることを抑制し、コレステロールの合成を防止する。これにより、血液内コレステロール数値が減少し、高コレステロール血症を治療する。したがって、動脈の血流障害による循環器疾患の予防及び治療剤として使用される。現在、全体医薬品のうち最多頻度処方薬であることは周知の事実である。
【００１０】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤は、コレステロール合成の初期段階を抑制し、最終生成物であるコレステロール及びこれから来由する物質の生成を減少させる。また、中間段階では、Ｃ型肝炎ウイルスが増殖するのに必要な物質であるゲラニルホスフェートの合成を抑制する。したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤は、Ｃ型肝炎ウイルスの増殖を抑制することができる。このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤として、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩が広く使用され、それらのうち、フルバスタチンが最も強い効力を示す（非特許文献１）（Different anti-HCV profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon. Ikeda M, Abe K, Yamada M, Dansako H, Naka K, Kato N. Hepatology. 2006 Jul;44(1):117-25）。
【００１１】
このフルバスタチンは、既存のＣ型肝炎抗ウイルス薬であるリバビリンより効力が優れている。しかも、重大な副作用がないため、長期使用が可能である。このような事実は、日本研究陣と２００７年５月米国ワシントンで開催された世界最大の消化器学会（ＤＤＷ）を通じて発表されたことがある（. .、ＤＤＷ: Could Statins Be a New Option for Hepatitis C Patients, DDW, 2007, May）。
【００１２】
しかし、フルバスタチンを投与した約１．１％の肝炎患者が用量に比例して持続的なトランスアミナーゼ数値の上昇を示し、正常の上限範囲の３倍以上までも上昇する問題点を示した。このような患者のうち９０％以上が、投与後、１２週以内にトランスアミナーゼの血中濃度が増加した。これは、ウイルスによって肝内の胆汁酸の合成が障害を起こし、脂質残渣を含めて微細胆道に排出させる代謝過程が長期間障害を起こすためであり、これを迅速に修復しなければ、肝炎の回復がそれほど遅延される。
【００１３】
胆汁酸は、肝機能異常、慢性肝炎、肝硬変及び胆汁分泌不全などの治療に使用されて来た。このような胆汁酸としては、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸などが知られている。最近、日本国厚生省がウルソデオキシコール酸のウイルス肝炎に対する適応症を許可した事実も、胆汁酸が上記適応症に使用できることを裏付ける。
【００１４】
ウルソデオキシコール酸は、熊の胆汁に主に存在する胆汁酸の一種であって、ヒトの胆汁にも５％ほど存在する。長い間肝疾患の名薬として伝来されて来た熊の胆の薬効に対して１９３０年代に世界最初にスウェーデン研究チームが熊の胆の主要薬効成分がウルソデオキシコール酸であることを分子構造的に立証した。１９６１年には、日本国学者がウルソデオキシコール酸を初めて人工合成し、伝来されて来た薬物の効能を人工合成物質として立証し始めた。１９８９年代にフランス、ドイツ及び英国でウルソデオキシコール酸を 原発性胆汁性肝硬変症（primary biliary cirrhosis）に正式適応症として許可し、１９９０年代には米国ＦＤＡがこれを許可した。２００７年度には、日本国厚生労働省がウルソデオキシコール酸のウイルス性肝炎適応症を日本国三菱ウェルファーマに許可した。現在韓国では、胆石症、慢性肝炎、胆汁分泌不全などに許可されている。
【００１５】
ウルソデオキシコール酸は、今まで文献を通じてＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、肝硬変、肝癌悪化予防、高脂血症、臓器移植時の免疫抑制作用など多様な領域においてその効果があることが発表された。ウルソデオキシコール酸は、慢性肝炎患者のＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴなどのような生化学的指数を改善させ（非特許文献２）（C. Sama et al. ; Clin. Drug. Invest 13(4), 192-198(1997)）、急性Ｂ型ウイルス肝炎が慢性化されることを抑制する（非特許文献３）（J. Galskyetal; J. CLIN. Gastroenterol. 28(3). 249-253(1999)）。また、ウルソデオキシコール酸は、肝移植後に再発された慢性Ｃ型ウイルス感染による慢性非活動性肝炎を改善させる効果的な治療剤であり（非特許文献４）（Y. Kita et al/; Transpl. pro. 28, 1701-1703(1996)）、慢性Ｃ型肝炎患者にインターフェロンとウルソデオキシコール酸を併用投与する場合、インターフェロンの治療中断によってＧＰＴ数値がさらに上昇することを抑制し、インターフェロンの薬効を延長し（非特許文献５）（M. Angelico et al; Amer. J. Gastroenterol. 90, 263-269(1995)）、インターフェロンの治療後に、有意的に肝数値を低めて再発率を減少させることができる有用な治療剤である（非特許文献６）（C. Clerici et al; Minerva Med. 88, 219-225(1997)）。
【００１６】
ウルソデオキシコール酸は、既存に韓国にＣ型肝炎治療剤として特許が出願されたことがあり、国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９４／００１１７８号（特許文献１）にＣ型肝炎ウイルス増殖抑制剤の用途が開示されている。しかし、ウルソデオキシコール酸は、直接的にＣ型肝炎ウイルスを抑制しないという文献が多数発表されている（非特許文献７）（Ursodeoxycholic acid ‘mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders’. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. J Hepatol. 2001 Jul; 35(1):134-46）。
【００１７】
既存特許のうち米国特許第２００５／０１８７２０４号（特許文献２）には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸の複合剤の使用について開示している。しかし、特許の内容上、高脂血症によって生じる疾病の治療を目的にしているだけで、本発明の特徴であるＣ型肝炎治療について言及していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９４／００１１７８号
【特許文献２】米国特許第２００５／０１８７２０４号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Different anti-HCV profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon. Ikeda M, Abe K, Yamada M, Dansako H, Naka K, Kato N. Hepatology. 2006 Jul;44(1):117-25
【非特許文献２】C. Sama et al. ; Clin. Drug. Invest 13(4), 192-198(1997)
【非特許文献３】J. Galskyetal; J. CLIN. Gastroenterol. 28(3). 249-253(1999)
【非特許文献４】Y. Kita et al/; Transpl. pro. 28, 1701-1703(1996)
【非特許文献５】M. Angelico et al; Amer. J. Gastroenterol. 90, 263-269(1995)
【非特許文献６】C. Clerici et al; Minerva Med. 88, 219-225(1997)
【非特許文献７】Ursodeoxycholic acid ‘mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders’. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. J Hepatol. 2001 Jul; 35(1):134-46
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、Ｃ型肝炎治療剤またはＣ型肝炎治療効果を補助するために、既存のＣ型肝炎治療剤と併用投与される製剤として有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤のウイルス性肝炎悪化を改善させるための複合製剤を開発することにある。
【００２１】
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を併用することによって、Ｃ型肝炎に対する抗ウイルス作用を向上させることができると共に、既存のリバビリンが有する貧血のような副作用なしに長期服用することができる機能性複合剤を開発し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む安定したＣ型肝炎治療剤及びその製造方法を提供する。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤のうちフルバスタチンを、胆汁酸のうちウルソデオキシコール酸を含むＣ型肝炎治療剤及びその製造方法を提供する。
【００２３】
具体的に、本発明の様態は、
（１）活性成分（有効成分）として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（２）上記（１）において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤として、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩よりなる群から選択された１つ以上を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（３）上記（２）において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤として、フルバスタチンまたはその塩を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（４）上記（３）において、フルバスタチンの塩は、ナトリウム塩であることを特徴とするＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（５）上記（１）において、胆汁酸として、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸及びそれらの塩よりなる群から選択された１つ以上を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（６）上記（５）において、胆汁酸として、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（７）上記（１）において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤の用量は、０．０５ｍｇ乃至２００ｍｇの範囲であり、胆汁酸の用量は、１０ｍｇ乃至１，５００ｍｇの範囲である薬学組成物（医薬組成物）；
（８）上記（７）において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤の用量は、０．１ｍｇ乃至１００ｍｇの範囲であり、胆汁酸の用量は、２５ｍｇ乃至１，０００ｍｇの範囲である薬学組成物（医薬組成物）；
（９）上記（１）において、インターフェロンを追加に含むＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（１０）上記（９）において、インターフェロンの用量は、１０００ユニット乃至１０億ユニットの範囲である薬学組成物（医薬組成物）；
（１１）上記（１０）において、インターフェロンの用量は、１万ユニット乃至１億ユニットの範囲である薬学組成物（医薬組成物）；
（１２）上記（１）において、２相マトリックス、多層錠または有核錠形態であるＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（１３）上記（１）において、遅延放出型と速放出型の２相の顆粒を含むカプセル型であるＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（１４）上記（１）において、多層錠の形態で製造したＣ型肝炎治療用薬学組成物（医薬組成物）；
（１５）活性成分（有効成分）として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含むＣ型肝炎治療用併用製剤（複合製剤）；
（１６）活性成分（有効成分）として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む薬学組成物（医薬組成物）を投与することを特徴とするＣ型肝炎予防または治療方法；
（１７）上記（１６）において、薬学組成物（医薬組成物）がインターフェロンを追加に含むことを特徴とするＣ型肝炎予防または治療方法；
（１８）活性成分（有効成分）として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む薬学組成物（医薬組成物）とインターフェロンを一緒に投与することを特徴とするＣ型肝炎予防または治療方法；
（１９）活性成分（有効成分）として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む薬学組成物のＣ型肝炎予防または治療用途（予防又は治療のための使用）；及び
（２０）上記（１９）において、活性成分（有効成分）として、インターフェロンを追加に含む薬学組成物（医薬組成物）のＣ型肝炎予防または治療用途（予防又は治療のための使用）に関する。
【発明の効果】
【００２４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む本発明の薬学組成物（医薬組成物）は、既存にインターフェロンと併用療法に使用されて来たリバビリンの代わりに使用することができる。また、本発明の薬学組成物（医薬組成物）は、既存にＣ型肝炎治療のために使用したインターフェロンとリバビリンの併合療法に追加して使用することができる。
【００２５】
本発明の薬学組成物（医薬組成物）は、リバビリンが有している貧血に関連した副作用がないため、長期服用が可能であり、付加的にＣ型肝炎を含めた慢性肝疾患患者の病態を改善させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実験例１の９６ウェルプレートの実験構成図である。
【図２】実験例１によって評価したインターフェロンα−２ｂ、フルバスタチン、インターフェロン＋フルバスタチン、インターフェロン＋フルバスタチン＋ウルソデオキシコール酸のＣ型肝炎ウイルスに対する抑制効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、活性成分として、Ｃ型肝炎抑制効果を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と上記Ｃ型肝炎抑制効果に対する著しい相乗作用及び肝機能改善効果を有する胆汁酸複合剤の薬学組成物及びその製造方法に関する。さらに詳しくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤としてフルバスタチンと、胆汁酸としてＣ型肝炎抑制効果に対する著しい相乗作用及び肝機能改善の効果を有するウルソデオキシコール酸複合剤の薬学組成物及びその製造方法に関する。
【００２８】
本発明のフルバスタチンとウルソデオキシコール酸の複合剤（複合製剤）は、効果的なＣ型肝炎ウイルスに対する抑制効果を示すので、既存の経口投与用Ｃ型肝炎治療剤として貧血などの副作用を有するリバビリンの代わりに使用することができる。また、既存にインターフェロンとリバビリンの併合療法によって十分な効果を有しなかった患者に対する新しい治療剤となることができる。次の実験例１によってフルバスタチン、ウルソデオキシコール酸及びインターフェロンのＣ型肝炎ウイルス抑制効果を評価した。
【００２９】
実験例１によって本発明の薬学組成物は、Ｃ型肝炎抑制効果を有していることが分かる。また、本発明の薬学組成物は、各薬物を単独投与する時より、複合投与する時に相乗効果を有することを確認した。
【００３０】
本発明の臨床的な評価をさらに容易な形態でＣ型肝炎患者に適用させるために、フルバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む複合製剤で製造することができ、さらに効率的な適用のために、インターフェロン、フルバスタチン、ウルソデオキシコール酸を含む複合製剤で製造することができる。また、インターフェロンとフルバスタチンまたはインターフェロンとウルソデオキシコール酸をそれぞれ含有する複合製剤を開発し、Ｃ型肝炎の治療に使用することができる。
【００３１】
フルバスタチンの場合、胆汁経路を通じて消失し、肝で有意的な初回通過代謝を受けやすいため、肝機能が低下したＣ型肝炎患者に薬物の蓄積が起きる可能性がある。したがって、さらに安全に患者に投与するためには、フルバスタチンの体内での放出速度を調節する必要がある。フルバスタチンの薬物放出速度を調節すれば、初回通過代謝を受ける時間当たり薬物の量を低減し、全体的な薬物の利用率や最高血中濃度が下がることができるが、患者の肝代謝への負担を低減することができるので、さらに安全な投与が可能である。また、フルバスタチンの場合、用量の増加によって体内の最高血中濃度が幾何級数的に増加するので、効果的なＣ型肝炎治療のためにフルバスタチンの用量を増加させる場合にも、薬物の放出が調節された形態の製剤がさらに安全である。
【００３２】
一方、ウルソデオキシコール酸は、体内で受動拡散によって吸収されるが、その吸収率が低く、吸収された薬物の約５０％程度が胆汁の形態で排泄される。しかし、吸収されない薬物の場合、腸肝循環を通じてコンジュゲーション（抱合）、デコンジュゲーション（脱抱合）、再吸収の過程が進行され、肝疾患者の場合には、胆汁を通じる排泄量が減少し、正常な肝代謝を受ける場合より、全身に移行される量が多くなる。これは、ウルソデオキシコール酸の場合、製剤内で追加的に薬物の放出を調節することより、体内に投与された後に速く放出されて継続的な腸肝循環をするようにすることが薬効的な側面において有利である。
【００３３】
したがって、本発明の新規な組成物は、２つの薬物が異なる放出速度を得ることができるように物理的に分離または区画された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤またはその薬学的に許容可能なその塩及び薬剤学的（製薬的）に許容される通常の賦形剤よりなる遅延放出型組成物と、胆汁酸及び薬剤学的（製薬的）に許容される通常の賦形剤よりなる即時放出型組成物よりなる。このような物理的な区画は、多様な剤形で具現可能である。例えば、単一錠剤内の顆粒状によって区画される２相マトリックス、多層錠、有核錠、遅延放出型と速放出型の２相の顆粒で充填されたカプセル剤のような剤形で具現可能であり、本発明の範囲は上記例に限定されるものではない。
【００３４】
本発明によれば、２相マトリックス錠の場合、例えば、次の要素を含むことを特徴とする。
（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤を腸溶性重合体、水不溶性重合体、疎水性化合物、親水性重合体などよりなる群から選択された放出制御物質及び薬剤学的に許容される通常の賦形剤と混合、製粒またはコーティング方法によって得られた粒子または顆粒よりなる遅延放出層。
【００３５】
（ｂ）胆汁酸を薬剤学的に許容される通常の賦形剤と混合、練合、乾燥及び製粒のような経口固形剤を生産するための通常の過程を通じて得られた粒子または顆粒及び薬剤学的に許容される通常の賦形剤を使用してなる速放出層。
【００３６】
上記剤形は、（ａ）に示されている遅延放出層が（ｂ）に示されている速放出層によって取り囲まれた形態の２相制御放出製剤である。
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤は、薬学的に許容可能な形態を使用することができ、最も好ましくは、フルバスタチン及びフルバスタチンナトリウム塩を使用することが好ましい。しかし、本発明の範囲がフルバスタチンに限定されるものではない。
【００３７】
上記胆汁酸は、薬学的に許容可能な形態を使用することができ、最も好ましくは、ウルソデオキシコール酸を使用することが好ましい。しかし、本発明の範囲がウルソデオキシコール酸に限定されるものではない。
【００３８】
また、上記剤形の遅延放出層または速放出層には、インターフェロンを追加するか、インターフェロンにフルバスタチンまたはウルソデオキシコール酸を代替して製造することができる。上記インターフェロンは、薬学的に許容可能な形態を使用することができ、最も好ましくは、インターフェロンα−２ｂを使用することが好ましい。
【００３９】
１錠当たりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤の用量は、０．０５ｍｇ乃至２００ｍｇの範囲であり、胆汁酸の用量は、１０ミリグラム乃至１，５００ｍｇの範囲であり、好ましくは、１錠当たりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤の用量が０．１ミリグラム乃至１００ミリグラムの範囲であり、胆汁酸の用量が２５ミリグラム乃至１，０００ミリグラムの範囲であることが好ましい。
【００４０】
１錠当たりインターフェロンの用量は、効力に換算して１０００ユニット乃至１０億ユニットの範囲であり、好ましくは、１錠当たり１万ユニット乃至１億ユニットの範囲である。
【００４１】
腸溶性重合体として、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、セルロースアセテートフタレート及びセルロースプロピオネートフタレートよりなる群から選択された１種以上のものが使用されることができ、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが使用される。
【００４２】
水不溶性重合体は、薬学的に許容可能なものであって、ポリビニルアセテート、ポリメタクリレート共重合体としてポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアミノエチルメタクリレート）共重合体、エチルセルロース及びセルロースアセテートなどから選択して使用することができる。
【００４３】
疎水性化合物は、脂肪酸及び脂肪酸エステル類として、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルビヘネート、セチルパルミテート、グリセリルモノオレート、ステアリン酸などを選択使用することができ、脂肪酸アルコール類として、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを選択して使用することができ、ワックス類として、カルナウバワックス、蜜蝋、マイクロクリスタリンワックスなどから選択して使用することができ、無機物質として、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガムなどを選択して使用することができる。
【００４４】
親水性重合体は、糖類としてデキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース、アミロペクチンなどを選択使用することができ、セルロース誘導体として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどを選択して使用することができ、ガム類として、グアーガム 、ローカストビーンガム、トラガカント、カラギナン、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガムなどを選択して使用することができ、タンパク質類として、ゼラチン、カゼイン、及びゼインなどを選択して使用することができ、ポリビニル誘導体として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアセタルジエチルアミノアセテートなどを選択使用することができ、ポリメタクリレート共重合体として、ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）共重合体、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）共重合体などを選択して使用することができ、ポリエチレン誘導体として、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイドなどを選択して使用することができ、カルボキシビニルポリマーとしてカルボマーを使用することができる。
【００４５】
以下、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含む薬学組成物の製造方法を各段階別に具体的に説明する。
【００４６】
第１段階は、活性成分（有効成分）としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤またはその薬学的に許容される塩を腸溶性重合体、水不溶性重合体、疎水性化合物、親水性重合体などよりなる群から選択された制御放出物質及び薬剤学的に許容される通常の賦形剤と混合、練合、乾燥、製粒またはコーティング方法によって得られた粒子または顆粒よりなる遅延放出組成物を得る段階である。
【００４７】
第２段階は、活性成分（有効成分）として胆汁酸を薬剤学的に許容される賦形剤とともに混合、練合、乾燥及び製粒のような経口固形剤を生産するための通常の過程を通じて得られた粒子または顆粒よりなる速放出型組成物を得る段階である。胆汁酸混合物の流動性が直接打錠が可能な場合、混合して組成物を得ることができ、流動性が良くない場合、圧着、製粒及び整粒を通じて顆粒化して組成物を得ることができる。
【００４８】
第３段階は、第１、第２段階で各々得られた粒子または顆粒物を薬剤学的な賦形剤と後混合して打錠するか、またはカプセルに充填して経口投与用錠剤を得る段階である。
【００４９】
本過程によって本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸の制御放出を構成する２相のマトリックス錠剤が形成される。しかし、本発明で示すことができる制御放出の剤形が単一錠剤に打錠し、胆汁酸速放出層にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤遅延放出層が位置する２相マトリックス錠剤に限定されるものではない。
【００５０】
第１、第２段階で得られた顆粒物を薬剤学的な賦形剤と混合した後、多重打錠機を使用して各層が平行な二重錠または３重錠に打錠し、各層による速放出型と遅延放出が可能な経口投与用錠剤を得ることができる。
【００５１】
また、第１段階で得られた顆粒物を薬剤学的な賦形剤と混合及び打錠し、これを核錠（内核錠）にし、第２段階で得られた顆粒物を薬剤学的な賦形剤と混合した後、外層にして打錠し、外層に速放出型層と遅延放出が可能な有核錠を有する経口投与用錠剤を得ることができる。
【００５２】
また、第１、第２段階で得られた顆粒物を必要に応じて薬剤学的な賦形剤と混合してカプセルに充填し、２相の制御放出が可能なカプセル剤の経口投与製剤を得ることができる。
【００５３】
上記した活性成分と遅延放出剤以外に、上記錠剤層には、本発明の効果を損なわない範囲内で、薬学的に許容可能な希釈剤として、澱粉、微細結晶性セルロース、乳糖、葡萄糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、ポリエチレングリコール及びジカルシウムホスフェートなどを使用することができる。結合剤として、澱粉、微細結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム、合成ガム、コポビドン及びゼラチンなどを使用することができる。崩壊剤として、ナトリウム澱粉グリコレート、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉または予備ゼラチン化澱粉などの澱粉または変性澱粉と、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム（vee gum）などのクレイと、微細結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類と、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類と、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウムなどの架橋セルロース類と、クロスポビドン（crospovidone）などの架橋重合体と、重炭酸ナトリウムとクエン酸などの発泡性添加物などを混合使用することができる。潤滑剤として、タルク、アルカリ土類金属ステアリン酸類、ラウリルサルフェート、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルモノステアレート及びポリエチレングリコール４０００などを使用することができ、その他、着色剤、香料の中から選択された多様な添加剤として、薬学的に許容可能な添加剤を選択して使用することができる。
【００５４】
このような添加剤として、本発明の実施例では、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、ナトリウムラウリルサルフェート、ステアリン酸マグネシウムなどを使用しているが、本発明の範囲が上記添加剤を使用するものに限定されるものではなく、上記添加剤は、当業者の選択によって通常の範囲の用量を含むことができる。
【００５５】
また、必要に応じて上記錠剤層の外面にフィルム状のコーティング層を形成させることができる。
【００５６】
本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤及び胆汁酸の薬学組成物は、コーティング層がない裸錠の形態でも使用可能であるが、上記有効成分を含有する錠剤層の表面にコーティング層を形成して使用する場合、活性成分の安定性をさらに確保することができるという利点がある。
【００５７】
上記コーティング層を形成する方法は、上記成分を使用して錠剤層の表面にフィルム状のコーティング層を形成することができる方法のうち当業者の選択によって適切に選択することができ、好ましくは、パンコーティング法を使用することが好ましい。
【００５８】
上記コーティング層は、被膜剤、被膜補助剤またはこれらの混合物を使用することができるが、具体的に、上記コーティング層は、被膜剤として、セルロース誘導体、糖誘導体、ポリビニル誘導体、ワックス類、脂肪類及びゼラチンなどを使用することができ、被膜補助剤として、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、グリセライド類、酸化チタン及びジエチルフタレートなどの中から選択された１種または２種以上の混合物を使用することができる。
【００５９】
この際、コーティング錠に剤形化する場合、上記コーティング層は、錠剤の全体重量に対して０．５〜１５重量％の範囲で含まれることが好ましい。
【００６０】
（実施例）
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明が下記実施例によって限定されるものではない。
【００６１】
実施例１：フルバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
（１）フルバスタチン徐放型顆粒の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩、微結晶セルロース、ポビドンを２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合した。精製水を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて、３分間練合した後、流動層乾燥機を利用して９０℃でＬＯＤを測定し、２％未満になるまで乾燥させた後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを３５号篩に篩過して追加し、混合した。最終的にステアリン酸マグネシウムを３５号篩に篩過して追加し、混合した。
【００６２】
（２）ウルソデオキシコール酸顆粒の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液にした。別に、ウルソデオキシコール酸、微結晶セルロース、とうもろこし澱粉を２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合した。結合液を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて３分間練合した後、２０号篩が設置されたオシレーターを使用して篩過した。流動層乾燥機を利用して９０℃でＬＯＤを測定する時、２％以下になるまで乾燥した後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウム澱粉グリコレートを３５号篩に篩過した後、混合した。最終的にステアリン酸マグネシウムを３５号篩に篩過して追加し、混合した。
【００６３】
（３）打錠及びコーティング
多層錠打錠機（ＭＲＣ−３７Ｔ：SEJONG、韓国）を使用して打錠した。ウルソデオキシコール酸を含む組成物を１次粉末供給機に入れ、フルバスタチン徐放層組成物を２次粉末供給機に入れて層間の混入を最小化することができる条件で打錠した。ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、SEJONG機械、韓国）でフィルムコーティング層を形成し、多層錠形態の徐放錠を製造した。
【００６４】
実施例２：フルバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
（１）フルバスタチン徐放型顆粒の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩、微結晶セルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを２０号篩に 篩過した後、二重円錐型混合機に入れて６０分間混合した後、１５〜２０Ｍｐａの圧力条件でローラコンパクトしてスラッグ化した。これを１４号篩が設置された整粒機を利用して整粒した後、最終的にステアリン酸マグネシウムを３５号篩に篩過して追加し、混合した。
【００６５】
（２）ウルソデオキシコール酸顆粒の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液にした。別に、ウルソデオキシコール酸、微結晶セルロース、とうもろこし澱粉を２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合した。結合液を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて３分間練合した後２０号篩が設置されたオシレーターを使用して篩過した。流動層乾燥機で９０℃でＬＯＤを測定する時、２％以下になるまで乾燥した後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウム澱粉グリコレートを３５号篩に篩過した後、混合した。最終的にステアリン酸マグネシウムを３５号篩に篩過して追加し、混合した。
【００６６】
（３）打錠及びコーティング
多層錠打錠機（ＭＲＣ−３７Ｔ：SEJONG、韓国）を使用して打錠した。ウルソデオキシコール酸を含む組成物を１次粉末供給機に入れ、フルバスタチン徐放層組成物を２次粉末供給機に入れて層間の混入を最小化することができる条件に打錠した。ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ：SEJONG機械、韓国）としてフィルムコーティング層を形成し、多層錠形態の徐放錠を製造した。
【００６７】
実施例３：フルバスタチンとウルソデオキシコール酸を含むカプセル型の薬学組成物製造
（１）フルバスタチン徐放型顆粒の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩、微結晶セルロース、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、キサンタンガムを２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合した。精製水を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて３分間練合した後、流動層乾燥機を利用して９０℃でＬＯＤを測定し、２％未満になるまで乾燥させた後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。
【００６８】
（２）ウルソデオキシコール酸顆粒の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液にした。別に、ウルソデオキシコール酸、微結晶セルロース、とうもろこし澱粉、ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウム澱粉グリコレートを２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合した。結合液を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて３分間練合した後、２０号篩が設置されたオシレーターを使用して篩過した。流動層乾燥機を利用して９０℃でＬＯＤを測定する時、２％以下になるまで乾燥した後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。
【００６９】
（３）後混合及びカプセル充填
それぞれの顆粒を二重円錐型混合機に入れて混合した。次の表１に記載の成分及び含量のように、軽質無水ケイ酸を３５号篩に篩過して入れて混合した後、ステアリン酸マグネシウムを３５号篩に篩過して入れて混合した。最終混合した混合物を粉末供給機に投入し、カプセル充填機を利用して０号カプセルに充填した。
【００７０】
実施例４：フルバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む２相マトリックス製剤の製造
（１）フルバスタチン徐放型顆粒の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩、微結晶セルロース、ポビドン、エチルセルロースを２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合した。精製水を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて３分間練合した後、流動層乾燥機を利用して９０℃でＬＯＤを測定し、２％未満になるまで乾燥させた後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。
【００７１】
（２）ウルソデオキシコール酸顆粒の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液にした。別に、ウルソデオキシコール酸、微結晶セルロース、とうもろこし澱粉を２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合する。結合液を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて３分間練合した後、２０号篩が設置されたオシレータを使用して篩過した。流動層乾燥機を利用して９０℃でＬＯＤを測定する時、２％以下になるまで乾燥した後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウム澱粉グリコレートを３５号篩に篩過した後、混合した。
【００７２】
（３）打錠及びコーティング
それぞれの顆粒を二重円錐型混合機に入れて混合した。次の表１に記載の成分及び含量のように、軽質無水ケイ酸を３５号篩に篩過して入れて混合した後、ステアリン酸マグネシウムを３５号篩に篩過して入れて混合した。ロータリー打錠機（ＭＲＣ−３３：SEJONG、韓国）を使用して打錠し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ：SEJONG機械、韓国）でフィルムコーティング層を形成し、マトリックス形態の徐放錠を製造した。
【００７３】
実施例５：フルバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む有核錠形態の薬学組成物製造
（１）フルバスタチン徐放型核錠の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩、微結晶セルロース、ポビドンを２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合した。精製水を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて３分間練合した後、流動層乾燥機を利用して９０℃でＬＯＤを測定し、２％未満になるまで乾燥させた後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを３５号篩に篩過して追加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムを３５号篩に篩過して追加して混合した。ロータリー打錠機（ＭＲＣ−３３：SEJONG、韓国）を使用して打錠し、これを核錠とした。
【００７４】
（２）ウルソデオキシコール酸ツングの製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液にした。別に、ウルソデオキシコール酸、微結晶セルロース、とうもろこし澱粉を２０号篩に篩過した後、高速混合機に入れて３分間混合した。結合液を主成分混合物が入っている高速混合機に加えて３分間練合した後、２０号篩が設置されたオシレータを使用して篩過した。流動層乾燥機を利用して９０℃でＬＯＤを測定する時、２％以下になるまで乾燥した後、２０号篩が設置された整粒機を利用して整粒した。ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウム澱粉グリコレートを３５号篩に篩過した後、混合した。ステアリン酸マグネシウムを３５号篩に篩過して追加して混合した。
【００７５】
（３）打錠及びコーティング
有核錠打錠機（ＲＵＤ−１：Kilian）を使用してフルバスタチン徐放型核錠を内核とし、ウルソデオキシコール酸を含む組成物を外層とする錠剤を打錠した。ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ：SEJONG機械、韓国）を用いてフィルムコーティング層を形成し、有核錠形態の徐放錠を製造した。
【００７６】
実施例６：フルバスタチンとケノデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、ウルソデオキシコール酸の代わりに、ケノデオキシコール酸を含むことを除いて、実施例１と同様である。
【００７７】
実施例７：フルバスタチンとデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、ウルソデオキシコール酸の代わりに、デオキシコール酸を含むことを除いて、実施例１と同様である。
【００７８】
実施例８：アトルバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩の代わりに、アトルバスタチンカルシウム塩を含むことを除いて、実施例１と同様である。
【００７９】
実施例９：ロバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩の代わりに、ロバスタチンを含むことを除いて、実施例１と同様である。
【００８０】
実施例１０：ピタバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩の代わりに、ピタバスタチンカルシウム塩を含むことを除いて、実施例１と同様である。
【００８１】
実施例１１：ロスバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩の代わりに、ロスバスタチンを含むことを除いて、実施例１と同様である。
【００８２】
実施例１２：シンバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む多層錠形態の薬学組成物製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、フルバスタチンナトリウム塩の代わりに、シンバスタチンを含むことを除いて、実施例１と同様である。
【００８３】
比較例１：フルバスタチン錠剤の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、実施例１のフルバスタチン徐放型顆粒の製造方法によってフルバスタチン顆粒を製造した後、ロータリー打錠機（ＭＲＣ−３３：SEJONG、韓国）を使用して打錠し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ：SEJONG機械、韓国）でフィルムコーティング層を形成し、マトリックス形態の徐放錠を製造した。
【００８４】
比較例２：ウルソデオキシコール酸錠剤の製造
次の表１に記載の成分及び含量のように、実施例１のウルソデオキシコール酸顆粒の製造方法によってウルソデオキシコール酸顆粒を製造した後、ロータリー打錠機（ＭＲＣ−３３：SEJONG、韓国）を使用して打錠し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ：SEJONG機械、韓国）を用いてフィルムコーティング層を形成し、マトリックス形態の徐放錠を製造した。
【００８５】
【表１】
2011500558.tif 000003
【００８６】
上記実施例３にしたがって、ウルソデオキシコール酸の代わりに、インターフェロンを含有するカプセル剤を製造することができる。あるいは、ウルソデオキシコール酸を含有する顆粒を、インターフェロンを追加の成分として使用して、製造することができる。
【００８７】
実験例１：薬物別にＣ型肝炎ウイルスに対する抑制効果比較
（１）試験液の製造
インターフェロンα−２ｂ、フルバスタチン、ウルソデオキシコール酸、インターフェロン＋フルバスタチン、インターフェロン＋フルバスタチン＋ウルソデオキシコール酸を表２のように最終濃度を有するように希釈した。
【００８８】
【表２】
2011500558.tif 000004
【００８９】
（２）細胞分株
イ．試験液を該当ウェルに５０μＬずつ入れ、ブランク(Blank)、ノーマル(Normal)及びビヒクル(vehicle)ウェルは、実験培地を５０μＬずつ入れた後、ＣＯ２培養器に３０分間放置した。
ロ．倍加時間（Doubling time）が２２時間に維持されるＡ５４９細胞を実験培地で浮遊し、４ｘ１０５／ｍＬ濃度で２０ｍＬ製作した。
ハ．上記イのプレートにブランクウェルを除いた残りのウェルに試験液を５０μＬずつ入れ、ブランクウェルは、実験培地を５０μＬずつ入れた後、ＣＯ２培養器に２４時間放置した。
【００９０】
（３）Ｃ型肝炎ウイルス感染
イ．ＥＭＣウイルス原液を５ｘ１０−３に希釈した（用時製造）
ロ．ブランク及びノーマルを除いたすべての試験群の該当ウェルに上記希釈液を５０μＬずつ処理し、ブランク及びノーマルウェルは、実験培地を５０μＬずつ入れた後、ＣＯ２培養器に２４時間放置した。
【００９１】
（４）ＭＴＴアッセイ
イ．ＭＴＴラベル用試薬を１５μＬずつ添加した。
ロ．ＣＯ２培養器で４時間培養した。
ハ．可溶化溶液を各ウェルごとに１５０μＬずつ添加した。
二．ウイルス用３７℃ＣＯ２培養器で一晩（１２時間〜１８時間）放置した。
ホ． 紫色ホルマザンの溶解化を確認し、マイクロプレート読取り機を利用して５５０ｎｍと６００ｎｍ間の波長で吸光度を測定した。
【００９２】
実験例１によって測定されたＣ型肝炎ウイルスに対する抑制効果は、表３の通りである。
【００９３】
【表３】
2011500558.tif 000005
【００９４】
実験例１に使用した試験液の濃度は、既存に使用される量と比較して１０分の１、または１００分の１水準であったが、すべての試験群において抗ウイルス効果を観察することができた。インターフェロンα−２ｂとフルバスタチンを使用した試験群の場合、インターフェロンのみを使用した試験群より約１．４高いＣ型肝炎ウイルス抑制効果を示すことを確認することができる。ウルソデオキシコール酸のみを使用した実験群の場合、主に２０００年代以後に報告されたように、Ｃ型肝炎ウイルスを直接的に抑制しなかった。しかし、インターフェロンとともに本発明のフルバスタチンとウルソデオキシコール酸を一緒に併用した場合には、インターフェロンのみを使用した実験群に比べて約１．７倍高いＣ型肝炎抑制効果を示すことを確認することができ、インターフェロンとフルバスタチンを併用した試験群と比較しても、予期しない追加的な抑制効果を示すことを確認することができた。また、ウルソデオキシコール酸が複合された場合、細胞毒性測定試験の結果、毒性が少なくて、上記結果を考慮してみれば、フルバスタチンとウルソデオキシコール酸を含む本発明の薬学組成物は、優れたＣ型肝炎ウイルス治療剤になることを確認した。
【図１】
2011500558.tif 000006
【図２】
2011500558.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月13日(2010.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤と胆汁酸を含むＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤として、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩よりなる群から選択された１つ以上を含む請求項１に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤として、フルバスタチンまたはその塩を含む請求項２に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項４】
フルバスタチンの塩がナトリウム塩であることを特徴とする請求項３に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項５】
胆汁酸として、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸及びそれらの塩よりなる群から選択された１つ以上を含む請求項１〜４の何れかに記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項６】
胆汁酸として、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含む請求項５に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤の用量は、０．０５ｍｇ乃至２００ｍｇの範囲であり、胆汁酸の用量は、１０ｍｇ乃至１，５００ｍｇの範囲である請求項１〜６の何れかに記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤の用量は、０．１ｍｇ乃至１００ｍｇの範囲であり、胆汁酸の用量は、２５ｍｇ乃至１，０００ｍｇの範囲である請求項７に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項９】
インターフェロンを追加に含む請求項１〜８の何れかに記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１０】
インターフェロンの用量は、１０００ユニット乃至１０億ユニットの範囲である請求項９に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１１】
インターフェロンの用量は、１万ユニット乃至１億ユニットの範囲である請求項１０に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１２】
２相マトリックス、多層錠または有核錠形態である請求項１〜１１の何れかに記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１３】
遅延放出型と速放出型の２相の顆粒を含むカプセル形態である請求項１〜１１の何れかに記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【請求項１４】
多層錠の形態で製造した請求項１２に記載のＣ型肝炎治療用薬学組成物。
【国際調査報告】
2011500558.tif 000008
2011500558.tif 000009
2011500558.tif 000010
2011500558.tif 000011