(57)【要約】本発明は、新規カルバセフェムβ−ラクタム抗生物質、及び細菌感染症、特に、従来のβ−ラクタムに耐性のある細菌種により引き起こされる感染症を処置するためのかかる化合物の使用に関する。その立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル及びプロドラッグを含めて、以下の化学構造（Ｉ）及び（ＩＩ）を有するカルバセフェムβ−ラクタム抗生物質を開示する。2011500845.tif 000175式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義されたとおりである。化合物は、細菌感染症、特にメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種により引き起こされる細菌感染症の処置に有用である。
2011500845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）を有する化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ
【化１０９】
2011500845.tif 000150
であって、式中、
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択され、
式中、
Ｒ１ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ａｒ２は、以下から選択される５個の環原子を有するヘテロアリールであり、
【化１１０】
2011500845.tif 000151
又はＡｒ２は、以下から選択される６個の環原子を有するヘテロアリールであり、
【化１１１】
2011500845.tif 000152
Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ及び−ＯＲ５ａから選択され、
式中、
Ｒ５ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ５ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ５ａとＲ５ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＯＲ６ａから選択され、
式中、
Ｒ６ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ６ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ６ａとＲ６ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ７は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ及び−ＯＲ７ａから選択され、
式中、
Ｒ７ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ７ａとＲ７ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ７は−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２ではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換アルキルであり、場合によっては置換されているハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換アルキルであり、場合によっては置換されているアルコキシアルキル又は場合によっては置換されているヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が置換アルキルであり、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がアルケニルであり、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が置換アルケニルであり、場合によっては置換されているハロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＣｌ２又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がシクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が置換アルキルであり、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２ａ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２ａ）３、−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２ａ及び−（ＣＨ２）ｎＣＮから選択され、
ｎが１又は２であり、
各Ｒ２ａが独立に、場合によっては置換されているアルキルである、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がシクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がアリールであり、フェニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が置換アリールであり、置換フェニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がヘテロアリールであり、少なくとも１個のＮ原子を含む６員環である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ−Ａ）を有する構造（Ｉ）の薬学的に許容される塩であり、
【化１１２】
2011500845.tif 000153
式中、Ｍがアルカリ金属原子である、
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ−Ｂ）を有する構造（Ｉ）のプロドラッグであり、
【化１１３】
2011500845.tif 000154
式中、Ｒ２とＹとが一緒になったものが以下から選択される、
【化１１４】
2011500845.tif 000155
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ−Ｂ）を有する構造（Ｉ）のプロドラッグであり、
【化１１５】
2011500845.tif 000156
式中、Ｒ２とＹとが一緒になったものが以下から選択され、
【化１１６】
2011500845.tif 000157
式中、Ｙ１が−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＣＨ２ＣＨ３−、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−又は−ＮＣＨ２ＣＦ３−である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１１７】
2011500845.tif 000158
から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１１８】
2011500845.tif 000159
から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１１９】
2011500845.tif 000160
から選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
細菌感染症の処置を必要とするほ乳動物において細菌感染症を処置する方法であって、有効量の請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２７に記載の組成物をほ乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記細菌感染症がβ−ラクタム抗生物質耐性菌により引き起こされる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記β−ラクタム抗生物質耐性菌がメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌属である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下の構造（ＩＩ）を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ
【化１２０】
2011500845.tif 000161
であって、式中、
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択され、
式中、
Ｒ１ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ３ａ、−ＳＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ及び−ＯＲ３ａから選択され、式中、
Ｒ３ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ３ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及びアミノ酸から選択され、
又はＲ３ａとＲ３ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ａｒ２は、場合によっては置換されている単環式アリール又は場合によっては置換されている単環式ヘテロアリールであって、Ａｒ２は、場合によっては置換されているアリールでも場合によっては置換されているヘテロアリールでも置換されていない、
化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１がアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が置換アルキルであり、場合によっては置換されているハロアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が置換アルキルであり、場合によっては置換されているアルコキシアルキル又は場合によっては置換されているヒドロキシアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が置換アルキルであり、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＮである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１がアルケニルであり、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が置換アルケニルであり、場合によっては置換されているハロアルケニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＣｌ２又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ２である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１がシクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が水素である、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２がアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから選択される、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が置換アルキルであり、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２ａ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２ａ）３、−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２ａ及び−（ＣＨ２）ｎＣＮから選択され、
ｎが１又は２であり、
各Ｒ２ａが独立に、場合によっては置換されているアルキルである、
請求項３１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２がシクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２がアリールであり、フェニルである、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が置換アリールであり、置換フェニルである、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２がヘテロアリールであり、少なくとも１個のＮ原子を含む６員環である、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ−Ａ）を有する構造（ＩＩ）の薬学的に許容される塩であり、
【化１２１】
2011500845.tif 000162
式中、Ｍがアルカリ金属原子である、
請求項３１から５０の請求項いずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ−Ｂ）を有する構造（ＩＩ）のプロドラッグであり、
【化１２２】
2011500845.tif 000163
式中、Ｒ２とＹとが一緒になったものが以下から選択される、
【化１２３】
2011500845.tif 000164
請求項３１から５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ−Ｂ）を有する構造（ＩＩ）のプロドラッグであり、
【化１２４】
2011500845.tif 000165
式中、Ｒ２とＹとが一緒になったものが以下から選択され、
【化１２５】
2011500845.tif 000166
式中、Ｙ１が−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＣＨ２ＣＨ３−、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−又は−ＮＣＨ２ＣＦ３−である、
請求項３１から５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が水素である、請求項３１から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が−ＮＲ３ａＲ３ｂである、請求項３１から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が−ＮＨ２である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３が−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａが、場合によっては置換されているアルキルである、請求項３１から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３ａが−ＣＨ３又は−ＣＦ３である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３が置換アルキルであり、場合によっては置換されているハロアルキルである、請求項３１から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３が−ＣＦ３である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ａｒ２が以下から選択され、
【化１２６】
2011500845.tif 000167
式中、Ｒ５が、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ及び−ＯＲ５ａから選択され、
式中、
Ｒ５ａが、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ５ｂが、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ５ａとＲ５ｂが、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成する、
請求項３１から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１２７】
2011500845.tif 000168
から選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ａｒ２が以下から選択され、
【化１２８】
2011500845.tif 000169
式中、Ｒ５が、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ及び−ＯＲ５ａから選択され、
式中、
Ｒ５ａが、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ５ｂが、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ５ａとＲ５ｂが、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成する、
請求項３１から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１２９】
2011500845.tif 000170
から選択される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
請求項３１から６４のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項６６】
細菌感染症の処置を必要とするほ乳動物において細菌感染症を処置する方法であって、有効量の請求項３１から６４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６５に記載の組成物をほ乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記細菌感染症がβ−ラクタム抗生物質耐性菌により引き起こされる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記β−ラクタム抗生物質耐性菌がメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌属である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
以下の構造
【化１３０】
2011500845.tif 000171
を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項７０】
以下の構造
【化１３１】
2011500845.tif 000172
を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項７１】
以下の構造
【化１３２】
2011500845.tif 000173
を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項７２】
以下の構造
【化１３３】
2011500845.tif 000174
を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項７３】
請求項６９から７２のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項７４】
細菌感染症の処置を必要とするほ乳動物において細菌感染症を処置する方法であって、有効量の請求項６９から７２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７３に記載の組成物をほ乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
前記細菌感染症がβ−ラクタム抗生物質耐性菌により引き起こされる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記β−ラクタム抗生物質耐性菌がメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌属である、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国特許法第１１９項第（ｅ）項のもとで、２００７年１０月２５日に出願された米国仮出願番号６０／９８２，６９５号、および２００７年１０月２５日に出願された米国仮出願番号６０／９８２，６９７号の利益を主張する。上記出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（背景）
（分野）
本発明は、新規カルバセフェムβ−ラクタム抗生物質、及び細菌感染症、特に、従来のβ−ラクタムに耐性のある細菌種により引き起こされる感染症を処置するためのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
過去３０年間に種々の抗生物質が臨床用途に利用可能になった。著しく成長した一抗生物質クラスはβ−ラクタムであり、１９６５年以降７０を超えるβ−ラクタムが臨床に使用されるようになった。残念ながら、これらの抗生物質の普及は、特にＳａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属などの臨床的に重要な細菌において、耐性株数の警戒すべき増加をもたらした。
【０００４】
セファロスポリンに対する菌耐性は、主に３つの機序、すなわち（ａ）β−ラクタマーゼによる抗生物質の破壊、（ｂ）細菌外膜組成の変化による貫通力の低下、及び（ｃ）β−ラクタム結合と干渉するペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）の変化によって生じる。β−ラクタムとＰＢＰの結合は、ペプチドグリカン生合成を阻害するのに不可欠であるので、後者の経路は特に重要である（ペプチドグリカンは、必須の細菌細胞壁成分である。）。メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（「ＭＲＳＡ」）、種々のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ菌属などのある種のグラム陽性菌は、β−ラクタム抗生物質に対して高い耐性がある。ＭＲＳＡの耐性は、β−ラクタム抗生物質にほとんど結合しないＰＢＰ２ａと称するＰＢＰの存在による。ＭＲＳＡに起因する感染症を処置するための選択肢は限られており、これらの菌株に対して活性を有する新しい抗生物質が必要である。
【０００５】
近年、新規β−ラクタム抗生物質系列であるカルバセフェム（１）が、時折、ＭＲＳＡ及び他の耐性種に対して有望であると大いに推奨されている。化合物（１）においては、Ｒ１及びＲ２は、一般に、芳香族及び複素環式芳香族実体として記述され、Ｒ３は、一般に、場合によっては置換されているアルキル基と報告されてきた。
【０００６】
【化１】
2011500845.tif 000003
しかし、これまでに開発されたカルバセフェム化合物のひとつの問題は、この系列を研究している研究者が、ＭＲＳＡ効力と血清タンパク質結合の許容できるバランスを達成することができないことにある。すなわち、ＭＲＳＡ活性は親油性と相関することが比較的初期に実証され、カルバセフェムの親油性が高いほどその効力が大きい。残念ながら、化合物の親油性が高いほど高タンパク質結合の傾向は大きい。タンパク質結合は、血中を循環する遊離薬物濃度を低下させる。循環遊離薬物濃度が低いほど、典型的には、ベータ−ラクタムは有効でなくなる。経口生物学的利用能の欠如は、ＭＲＳＡ活性ベータ−ラクタムに直面する別の問題である。歴史的に、セファロスポリンは、胃の酸性環境において、化学的に不安定であるために、経口投薬によって吸収され難く、加水分解された。カルバセフェムは、経口抗生物質によって最も都合良く処置される市中感染ＭＲＳＡの処置に有利である。カルバセフェムは、その分子構造のために、胃環境に対して本質的により安定であるので、このクラスのベータ−ラクタムは、経口薬剤として開発される可能性がはるかに高い。
【０００７】
上記のことにもかかわらず、カルバセフェムは、依然として、ＭＲＳＡ及び他の耐性菌種を扱う興味深い手法である。しかし、必要とされるのは、ＭＲＳＡ効力、タンパク質結合及び経口利用能の必要不可欠なバランスがとれた新規クラスのカルバセフェムである。本発明は、この必要性に取り組み、更なる関連した効果を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
手短に述べると、本発明は、その立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル及びプロドラッグを含めた新規カルバセフェムβ−ラクタム抗生物質、並びに細菌感染症、特に、ＭＲＳＡなどの従来のβ−ラクタムに耐性のある細菌種に起因する感染症を処置するためのかかる化合物の使用を対象とする。
【０００９】
一実施形態においては、以下の構造（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
【化２】
2011500845.tif 000004
式中、
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択され、
式中、
Ｒ１ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ａｒ２は、以下から選択される５個の環原子を有するヘテロアリールであり、
【００１１】
【化３】
2011500845.tif 000005
又はＡｒ２は、以下から選択される６個の環原子を有するヘテロアリールであり、
【００１２】
【化４】
2011500845.tif 000006
Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ及び−ＯＲ５ａから選択され、
式中、
Ｒ５ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ５ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ５ａとＲ５ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＯＲ６ａから選択され、
式中、
Ｒ６ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ６ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ６ａとＲ６ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ７は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ及び−ＯＲ７ａから選択され、
式中、
Ｒ７ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ７ａとＲ７ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ７は−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２ではない。
【００１３】
別の一実施形態においては、以下の構造（ＩＩ）を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
【化５】
2011500845.tif 000007
式中、
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択され、
式中、
Ｒ１ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ３ａ、−ＳＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ及び−ＯＲ３ａから選択され、式中、
Ｒ３ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ３ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及びアミノ酸から選択され、
又はＲ３ａとＲ３ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ａｒ２は、場合によっては置換されている単環式アリール又は場合によっては置換されている単環式ヘテロアリールであって、Ａｒ２は、場合によっては置換されているアリールでも場合によっては置換されているヘテロアリールでも置換されていない。
【００１５】
別の実施形態においては、構造（Ｉ）又は構造（ＩＩ）を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１６】
別の実施形態においては、構造（Ｉ）又は構造（ＩＩ）を有する化合物を療法に使用する方法を提供する。特に、本発明は、薬学的に有効な量の構造（Ｉ）又は構造（ＩＩ）を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを、それを必要とするほ乳動物に投与することを含む、細菌感染症を処置する方法を提供する。ある実施形態においては、細菌感染症は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌属などのβ−ラクタム抗生物質耐性菌に起因し得る。
【００１７】
別の実施形態においては、以下の構造の１つを有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
【化６】
2011500845.tif 000008
【００１９】
【化７】
2011500845.tif 000009
別の実施形態においては、上記４つの構造の１つを有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００２０】
別の実施形態においては、上記４つの構造の１つを有する化合物を療法に使用する方法を提供する。特に、本発明は、薬学的に有効な量の上記４つの構造の１つを有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを、それを必要とするほ乳動物に投与することを含む、細菌感染症を処置する方法を提供する。ある実施形態においては、細菌感染症は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ菌属などのβ−ラクタム抗生物質耐性菌に起因し得る。
【００２１】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＭＲＳＡ株（ＡＴＣＣ３３５９１）の好中球減少性マウス大腿感染症モデルにおいて投与された実施例４８の化合物１の効力を示したグラフである。
【図２】ＭＲＳＡ株（ＡＴＣＣ３３５９１）の好中球減少性マウス大腿感染症モデルにおける実施例６０の比較化合物２の効力を示したグラフである。
【図３】ボーラスＩＶによって１０ｍｇ／ｋｇでラット（ｎ＝３）に投与された実施例４８の化合物１の血清中濃度対時間曲線を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の記述では、本発明の種々の実施形態を十分に理解するために、ある具体的詳細を説明する。しかし、当業者は、本発明が、これらの詳細なしに実施できることを理解するであろう。
【００２４】
文脈上他の意味が要求されない限り、本明細書及びそれに続く特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと」などのその変形は、制限のない包括的な意味、すなわち「を含めて、ただしそれだけに限定されない」と解釈すべきである。
【００２５】
本明細書を通して「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」という表記は、実施形態に関連して記述される特定の特徴、構造又は特性が本発明の少なくとも一実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して種々の箇所における「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）においては」又は「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）においては」という句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を指すものではない。さらに、特定の特徴、構造又は特性は、１つ以上の実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせることができる。
【００２６】
それに反することを明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記意味を有する。
【００２７】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００２８】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。
【００２９】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
【００３０】
「イミノ」とは、＝ＮＨ置換基を指す。
【００３１】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【００３２】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基を指す。
【００３３】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基を指す。
【００３４】
「アルキル」とは、炭素と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１から８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残りの部分に単結合によって結合した、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを指す。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００３５】
「アルケニル」とは、炭素と水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合によって結合した、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを指す。本明細書において別段の記載がない限り、アルケニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００３６】
「アルキニル」とは、炭素と水素原子のみを含み、少なくとも１個の三重結合を含み、場合によっては少なくとも１個の二重結合を含み、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合によって結合した、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを指す。本明細書において別段の記載がない限り、アルキニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００３７】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」とは、分子の残りの部分をラジカル基に連結させ、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１から１２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。アルキレン鎖と分子の残りの部分及びラジカル基との各結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介することができる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキレン鎖は、場合によっては置換されていてもよい。
【００３８】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」とは、分子の残りの部分をラジカル基に連結させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２から１２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合する。アルケニレン鎖と分子の残りの部分及びラジカル基との各結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介することができる。本明細書において別段の記載がない限り、アルケニレン鎖は、場合によっては置換されていてもよい。
【００３９】
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」とは、分子の残りの部分をラジカル基に連結させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含み、２から１２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合する。アルキニレン鎖と分子の残りの部分及びラジカル基との各結合点は、鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介することができる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキニレン鎖は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４０】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａの基を指す。式中、Ｒａは、１から１２個の炭素原子を含む上で定義したアルキル基である。本明細書において別段の記載がない限り、アルコキシ基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４１】
「アルコキシアルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａの基を指す。式中、Ｒｂは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒａは上で定義したアルキル基である。酸素原子は、アルキレン鎖及びアルキル基中の任意の炭素に結合し得る。本明細書において別段の記載がない限り、アルコキシアルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４２】
「アリール」とは、水素、６から１８個の炭素原子、及び少なくとも１個の芳香環を含む、炭化水素環構造基を指す。本発明では、アリール基は、縮合又は架橋環構造を含んでもよい、単環式、二環式、三環式又は四環式環構造とすることができる。アリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレンから誘導されるアリール基が挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書において別段の記載がない限り、「アリール」という用語又は（「アラルキル」などにおける）接頭辞「ａｒ−」は、場合によっては置換されている、アリール基を含むものとする。
【００４３】
「アラルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｒｃの基（式中、Ｒｂは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｃは上で定義した１個以上のアリール基である。）、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。本明細書において別段の記載がない限り、アラルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４４】
「アラルケニル」とは、式−Ｒｄ−Ｒｃの基を指す。式中、Ｒｄは上で定義したアルケニレン鎖であり、Ｒｃは上で定義した１個以上のアリール基である。本明細書において別段の記載がない限り、アラルケニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４５】
「アラルキニル」とは、式−ＲｅＲｃの基を指す。式中、Ｒｅは上で定義したアルキニレン鎖であり、Ｒｃは上で定義した１個以上のアリール基である。本明細書において別段の記載がない限り、アラルキニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４６】
「アリールオキシ」とは、式−ＯＲｂの基を指す。式中、Ｒｂは上で定義したアリール基である。本明細書において別段の記載がない限り、アリールオキシ基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４７】
「アラルキルオキシ」とは、式−ＯＲｂの基を指す。式中、Ｒｂは上で定義したアラルキル基である。本明細書において別段の記載がない限り、アラルキルオキシ基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４８】
「シクロアルキル」又は「炭素環」とは、炭素と水素原子のみからなり、縮合又は架橋環構造を含んでもよく、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であり、分子の残りの部分に単結合によって結合した、安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。単環式基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプトリ（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙ）及びシクロオクチルが挙げられる。多環式基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、シクロアルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００４９】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲｂＲｇの基を指す。式中、Ｒｂは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｇは上で定義したシクロアルキル基である。本明細書において別段の記載がない限り、シクロアルキルアルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００５０】
「シクロアルキルアルケニル」とは、式−ＲｄＲｇの基を指す。式中、Ｒｄは上で定義したアルケニレン鎖であり、Ｒｇは上で定義したシクロアルキル基である。本明細書において別段の記載がない限り、シクロアルキルアルケニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００５１】
「シクロアルキルアルキニル」とは、式−ＲｅＲｇの基を指す。式中、Ｒｅは上で定義したアルキニレン基であり、Ｒｇは上で定義したシクロアルキル基である。本明細書において別段の記載がない限り、シクロアルキルアルキニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００５２】
「縮合」とは、本発明の化合物における既存の環構造と縮合した、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環であるとき、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置換されていてもよい。
【００５３】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」とは、上で定義した１個以上のハロ基で置換された上で定義したアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを指す。本明細書において別段の記載がない限り、ハロアルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００５５】
「ハロアルケニル」とは、上で定義した１個以上のハロ基で置換された上で定義したアルケニル基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、ハロアルケニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００５６】
「ハロアルキニル」とは、上で定義した１個以上のハロ基で置換された上で定義したアルキニル基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、ハロアルキニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００５７】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」とは、２から１２個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子からなる、安定な３から１８員の非芳香環基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は縮合又は架橋環構造を含んでもよい単環式、二環式、三環式又は四環式環構造でもよく、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素又は硫黄原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は場合によっては四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は部分的又は完全に飽和でもよい。かかるヘテロシクリル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書において別段の記載がない限り、本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００５８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含み、ヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点がヘテロシクリル基中の窒素原子を介した、上で定義したヘテロシクリル基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲｂＲｈの基を指す。式中、Ｒｂは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｈは上で定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキル基に結合していてもよい。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、式−ＲｄＲｈの基を指す。式中、Ｒｄは上で定義したアルケニレン鎖であり、Ｒｈは上で定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルケニレン鎖に結合していてもよい。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルケニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、式−ＲｅＲｈの基を指す。式中、Ｒｅは上で定義したアルキニレン鎖であり、Ｒｈは上で定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキニル基に結合していてもよい。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００６２】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１から１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子、並びに少なくとも１個の芳香環を含む、５から１４員の環構造基を指す。本発明では、ヘテロアリール基は縮合又は架橋環構造を含んでもよい単環式、二環式、三環式又は四環式環構造でもよく、ヘテロアリール基中の窒素、炭素又は硫黄原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は場合によっては四級化されていてもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリール基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００６３】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含み、ヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点がヘテロアリール基中の窒素原子を介した、上で定義したヘテロアリール基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００６４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲｂＲｉの基を指す。式中、Ｒｂは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｉは上で定義したヘテロアリール基である。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００６５】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、式−ＲｄＲｉの基を指す。式中、Ｒｄは上で定義したアルケニレン鎖であり、Ｒｉは上で定義したヘテロアリール基である。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルケニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキニル」とは、式−ＲｅＲｉの基を指す。式中、Ｒｅは上で定義したアルキニレン鎖であり、Ｒｉは上で定義したヘテロアリール基である。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルキニル基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００６７】
「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上のヒドロキシ基で置換された、上で定義したアルキル基を指す。
【００６８】
本明細書で使用する「置換」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、エステル基などの基中の酸素原子、チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、スルホキシド基などの基中の硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、エナミンなどの基中の窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基などの基中のケイ素原子、及び種々の他の基中の他のヘテロ原子など、ただしそれだけに限定されない非水素原子との結合で置換された、上記基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニル）のいずれかを意味する。「置換」は、１個以上の結合が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、エステル基中の酸素、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子とのより高次の結合（例えば、二重又は三重結合）で置換された、上記基のいずれかも意味する。「置換」は、さらに、１個以上の結合が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニル基との結合で置換された、上記基のいずれかも意味する。さらに、上記置換基は、上記置換基の１個以上で場合によっては置換されていてもよい。
【００６９】
「プロドラッグ」とは、生理的条件下で又は加溶媒分解によって本発明の生物活性化合物に転化することができる化合物を指すものとする。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときに不活性であり得るが、本発明の活性化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで転化される。プロドラッグは、典型的には、例えば血中の加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換されて本発明の親化合物を生成する。プロドラッグ化合物は、ほ乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与えることが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【００７０】
「プロドラッグ」という用語は、かかるプロドラッグをほ乳動物対象に投与したときに本発明の活性化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合担体も含むものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作又はｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて本発明の親化合物になるように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグをほ乳動物対象に投与したときに開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を形成する任意の基にヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が結合した、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体、アミン官能基のアミド誘導体などが挙げられるが、それだけに限定されない。より具体的には、プロドラッグの例としては、（下記構造（Ｉ−Ｂ）及び（ＩＩ−Ｂ）のプロドラッグに加えて）、Ｒ１が（例えば、メチルなどの）アルキルであり、Ｒ１が（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２などの）エステル基に結合した、構造（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００７１】
本明細書に開示する本発明は、異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換された１個以上の原子を有することによって同位体標識された、本明細書に開示する構造のすべての薬学的に許容される化合物も包含するものとする。開示する化合物に組み入れることができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン（ＩＩＩ）（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上の作用部位若しくは様式、又はナトリウムチャネル上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって、化合物の有効性を決定又は測定するのを助けるのに有用であり得る。本明細書に開示する構造のある種の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布の研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易性及び容易な検出手段の点から見て、この目的に特に有用である。
【００７２】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性の増大に起因するある治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加、又は必要投与量の減少が得られる場合があり、したがって、ある状況においては好ましい場合がある。
【００７３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。本明細書に開示する構造の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた下記プロセスに類似したプロセスによって、調製することができる。
【００７４】
本明細書に開示する本発明は、開示する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も包含するものとする。かかる産物は、主に酵素プロセスのために、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な期間、本発明の化合物をほ乳動物と接触させることを含むプロセスによって産生される化合物を含む。かかる産物は、典型的には、本発明の放射性標識化合物をラット、マウス、モルモット、サル、ヒトなどの動物に検出可能な用量で投与し、代謝を十分な時間生じさせ、その転化産物を尿、血液又は他の生物試料から単離することによって同定される。
【００７５】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離し、効果的な治療薬に処方するのに耐えるのに十分強固な化合物を示すものとする。
【００７６】
「ほ乳動物」としては、ヒト、並びに実験動物、家庭の愛玩動物などの家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）と野生生物などの非家畜化動物との両方などが挙げられる。
【００７７】
「任意選択の」又は「場合によっては」とは、その後に記述される状況の事象が起こり得ることも起こり得ないこともあることを意味し、該事象又は状況が起こる場合と起こらない場合をその記述が包含することを意味する。例えば、「場合によっては置換されているアリール」とは、アリール基が置換されていてもいなくてもよく、その記述が置換アリール基と非置換アリール基の両方を包含することを意味する。
【００７８】
「薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」としては、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによってヒト又は家畜における使用に許容されると認可された、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動化剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤が挙げられる。
【００７９】
「薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩と塩基付加塩の両方が挙げられる。
【００８０】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び諸性質を保持し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、ただしそれだけに限定されない無機酸、及び酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など、ただしそれだけに限定されない有機酸と一緒に形成される、塩を指す。
【００８１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果及び諸性質を保持した、塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、それだけに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、それだけに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００８２】
結晶化は、本発明の化合物の溶媒和化合物を生成することが多い。本明細書では「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物の１個以上の分子と溶媒の１個以上の分子とを含む凝集体を指す。溶媒は水とすることができ、その場合、溶媒和化合物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒とすることができる。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物、及び対応する溶媒和体として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和化合物であり得るが、別の場合には、本発明の化合物は、単に外来の水を保持することができ、又は水と幾らかの外来の溶媒の混合物とすることができる。
【００８３】
「薬学的組成物」とは、本発明の化合物と、ほ乳動物、例えばヒトに生物活性化合物を送達するために当分野で一般に認められた媒体との処方物を指す。かかる媒体としては、したがって、すべての薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤が挙げられる。
【００８４】
「有効量」又は「治療有効量」とは、ほ乳動物、好ましくはヒトに投与したときに、ほ乳動物、好ましくはヒトにおける細菌感染症の、以下に定義された、処置を実施するのに十分である、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、症状及びその重症度、投与様式、並びに処置されるほ乳動物の年齢に応じて変動するが、当業者が自身の知識及び本開示を考慮して常法に従って決定することができる。
【００８５】
本明細書では「処置すること」又は「処置」は、対象となる疾患又は症状を有するほ乳動物、好ましくはヒトにおける対象となる疾患又は症状の処置を包含し、
（ｉ）ほ乳動物において、特に、かかるほ乳動物が症状を起こしやすいが、発症したとまだ診断されていないときに、疾患若しくは症状が発生するのを防止すること、
（ｉｉ）疾患若しくは症状を抑制すること、すなわち、その発生を抑止すること、
（ｉｉｉ）疾患若しくは症状を緩和すること、すなわち、疾患若しくは症状を軽減すること、又は
（ｉｖ）疾患若しくは症状に起因する徴候を緩和すること、すなわち、根底にある疾患若しくは症状に対処せずにとう痛を緩和することを含む。本明細書では「疾患」と「症状」という用語は、区別なく使用することができ、又は特定の疾病若しくは症状は公知の病原体を持たないことがあり（そのため、原因がまだ解決されておらず）、したがって疾患としてまだ認識されず、望ましくない症状若しくは症候群としてのみ認識され、幾分特殊な徴候群が臨床医によって確認されている点で、異なり得る。
【００８６】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１個以上の不斉中心を含むことができ、したがってアミノ酸の場合、絶対立体配置の点から（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのかかる可能な異性体並びにそのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むものとする。光学活性（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製することができ、又は従来技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶を用いて分割することができる。個々の鏡像異性体の調製／単離の従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、ラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何的不斉中心を含むときには、別段の記載がない限り、化合物はＥとＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性型も含まれることが意図される。
【００８７】
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合した同じ原子で構成されるが、互換性のない異なる３次元構造を有する、化合物を指す。本発明は種々の立体異性体及びその混合物を企図し、「鏡像異性体」を含む。「鏡像異性体」とは、その分子が相互の重ね合わせられない鏡像である２種類の立体異性体を指す。
【００８８】
「互変異性体」とは、分子の一原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００８９】
最小阻止濃度を表す「ＭＩＣ」とは、ある細菌株の成長及び／又は増殖を未処理対照と比較して少なくとも８０％阻害する本発明の化合物のμｇ／ｍＬ単位の濃度を指す。
【００９０】
「ＭＲＳＡ」とは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓを指す。
【００９１】
「細菌感染症」とは、患者において、患者の健康及び幸福に対して有害作用を有するのに、及び／又は特定の細菌に関連する認識可能な徴候を生じるのに、十分な病原菌集団の樹立を指す。
【００９２】
「β−ラクタム耐性菌」とは、β−ラクタム抗生物質が８μｇ／ｍＬを超える最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する細菌を指す。
【００９３】
上述したように、本発明の一実施形態においては、抗菌活性を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが提供され、該化合物は以下の構造（Ｉ）を有する。
【００９４】
【化８】
2011500845.tif 000010
式中、
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択され、
式中、
Ｒ１ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ａｒ２は、以下から選択される５個の環原子を有するヘテロアリールであり、
【００９５】
【化９】
2011500845.tif 000011
又はＡｒ２は、以下から選択される６個の環原子を有するヘテロアリールであり、
【００９６】
【化１０】
2011500845.tif 000012
Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ及び−ＯＲ５ａから選択され、
式中、
Ｒ５ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ５ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ５ａとＲ５ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＯＲ６ａから選択され、
式中、
Ｒ６ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ６ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ６ａとＲ６ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ７は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ及び−ＯＲ７ａから選択され、
式中、
Ｒ７ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ７ａとＲ７ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ７は−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２ではない。
【００９７】
更なる実施形態においては、Ｒ１は水素である。
【００９８】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１はアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから選択される。
【００９９】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１は置換アルキルであり、場合によっては置換されているハロアルキルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
【０１００】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１は置換アルキルであり、場合によっては置換されているアルコキシアルキル又は場合によっては置換されているヒドロキシアルキルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。
【０１０１】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１は置換アルキルであり、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＮである。
【０１０２】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１はアルケニルであり、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１０３】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１は置換アルケニルであり、場合によっては置換されているハロアルケニルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＣｌ２又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ２である。
【０１０４】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１はシクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルから選択される。
【０１０５】
更なる実施形態においては、Ｒ２は水素である。
【０１０６】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２はアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから選択される。
【０１０７】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２は置換アルキルであり、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２ａ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２ａ）３、−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２ａ及び−（ＣＨ２）ｎＣＮから選択され、ｎは１又は２であり、各Ｒ２ａは独立に、場合によっては置換されているアルキルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１０８】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２はシクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【０１０９】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２はアリールであり、フェニルである。
【０１１０】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２は置換アリールであり、置換フェニルである。
【０１１１】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２はヘテロアリールであり、少なくとも１個のＮ原子を含む６員環である。
【０１１２】
別の更なる実施形態においては、化合物は、以下の構造（Ｉ−Ａ）を有する構造（Ｉ）の薬学的に許容される塩であり、
【０１１３】
【化１１】
2011500845.tif 000013
式中、Ｍはアルカリ金属原子である。
【０１１４】
別の更なる実施形態においては、化合物は、以下の構造（Ｉ−Ｂ）を有する構造（Ｉ）のプロドラッグであり、
【０１１５】
【化１２】
2011500845.tif 000014
式中、Ｒ２とＹは合わせて以下から選択される。
【０１１６】
【化１３】
2011500845.tif 000015
別の更なる実施形態においては、化合物は、以下の構造（Ｉ−Ｂ）を有する構造（Ｉ）のプロドラッグであり、
【０１１７】
【化１４】
2011500845.tif 000016
Ｒ２とＹは合わせて以下から選択され、
【０１１８】
【化１５】
2011500845.tif 000017
Ｙ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＣＨ２ＣＨ３−、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−又は−ＮＣＨ２ＣＦ３−である。
【０１１９】
別の更なる実施形態においては、Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１２０】
【化１６】
2011500845.tif 000018
から選択される。
【０１２１】
別の更なる実施形態においては、Ｒ６は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１２２】
【化１７】
2011500845.tif 000019
から選択される。
【０１２３】
別の更なる実施形態においては、Ｒ７は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１２４】
【化１８】
2011500845.tif 000020
から選択される。
【０１２５】
やはり上述したように、本発明の別の一実施形態においては、抗菌活性を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが提供され、該化合物は以下の構造（ＩＩ）を有する。
【０１２６】
【化１９】
2011500845.tif 000021
式中、
Ｒ１は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａから選択され、
式中、
Ｒ１ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアルコキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及び場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ３ａ、−ＳＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ及び−ＯＲ３ａから選択され、式中、
Ｒ３ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ３ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリール、及びアミノ酸から選択され、
又はＲ３ａとＲ３ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成し、
Ａｒ２は、場合によっては置換されている単環式アリール又は場合によっては置換されている単環式ヘテロアリールであって、Ａｒ２は、場合によっては置換されているアリールでも場合によっては置換されているヘテロアリールでも置換されていない。
【０１２７】
更なる実施形態においては、Ｒ１は水素である。
【０１２８】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１はアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから選択される。
【０１２９】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１は置換アルキルであり、場合によっては置換されているハロアルキルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
【０１３０】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１は置換アルキルであり、場合によっては置換されているアルコキシアルキル又は場合によっては置換されているヒドロキシアルキルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。
【０１３１】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１は置換アルキルであり、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＮである。
【０１３２】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１はアルケニルであり、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１３３】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１は置換アルケニルであり、場合によっては置換されているハロアルケニルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＣｌ２又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ２である。
【０１３４】
別の更なる実施形態においては、Ｒ１はシクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルから選択される。
【０１３５】
更なる実施形態においては、Ｒ２は水素である。
【０１３６】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２はアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルから選択される。
【０１３７】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２は置換アルキルであり、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２ａ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２ａ）３、−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ２ａ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２ａ及び−（ＣＨ２）ｎＣＮから選択され、ｎは１又は２であり、各Ｒ２ａは独立に、場合によっては置換されているアルキルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１３８】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２はシクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【０１３９】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２はアリールであり、フェニルである。
【０１４０】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２は置換アリールであり、置換フェニルである。
【０１４１】
別の更なる実施形態においては、Ｒ２はヘテロアリールであり、少なくとも１個のＮ原子を含む６員環である。
【０１４２】
別の更なる実施形態においては、化合物は、以下の構造（ＩＩ−Ａ）を有する構造（ＩＩ）の薬学的に許容される塩であり、
【０１４３】
【化２０】
2011500845.tif 000022
式中、Ｍはアルカリ金属原子である。
【０１４４】
別の更なる実施形態においては、化合物は、以下の構造（ＩＩ−Ｂ）を有する構造（ＩＩ）のプロドラッグであり、
【０１４５】
【化２１】
2011500845.tif 000023
式中、Ｒ２とＹは合わせて以下から選択される。
【０１４６】
【化２２】
2011500845.tif 000024
別の更なる実施形態においては、化合物は、以下の構造（ＩＩ−Ｂ）を有する構造（ＩＩ）のプロドラッグであり、
【０１４７】
【化２３】
2011500845.tif 000025
式中、Ｒ２とＹは合わせて以下から選択され、
【０１４８】
【化２４】
2011500845.tif 000026
式中、Ｙ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＣＨ２ＣＨ３−、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−又は−ＮＣＨ２ＣＦ３−である。
【０１４９】
別の更なる実施形態においては、Ｒ３は水素である。
【０１５０】
別の更なる実施形態においては、Ｒ３は−ＮＲ３ａＲ３ｂである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０１５１】
別の更なる実施形態においては、Ｒ３は−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、場合によっては置換されているアルキルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ３ａは−ＣＨ３又は−ＣＦ３である。
【０１５２】
別の更なる実施形態においては、Ｒ３は置換アルキルであり、場合によっては置換されているハロアルキルである。例えば、ある実施形態においては、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０１５３】
別の更なる実施形態においては、Ａｒ２は、以下から選択され、
【０１５４】
【化２５】
2011500845.tif 000027
式中、Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ及び−ＯＲ５ａから選択され、
式中、
Ｒ５ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ５ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ５ａとＲ５ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成する。
【０１５５】
例えば、ある実施形態においては、Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１５６】
【化２６】
2011500845.tif 000028
から選択される。
【０１５７】
別の更なる実施形態においては、Ａｒ２は、以下から選択され、
【０１５８】
【化２７】
2011500845.tif 000029
式中、Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ及び−ＯＲ５ａから選択され、
式中、
Ｒ５ａは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ５ｂは、水素、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、及び場合によっては置換されているヘテロアリールから選択され、
又はＲ５ａとＲ５ｂは、これらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によっては置換されているヘテロシクリル若しくは場合によっては置換されているヘテロアリールを形成する。
【０１５９】
例えば、ある実施形態においては、Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１６０】
【化２８】
2011500845.tif 000030
から選択される。
【０１６１】
上記の本明細書に開示する構造の化合物の任意の実施形態、及び本明細書に開示する構造の化合物中のＡｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基に対する上記の本明細書に記載する任意の特定の置換基は、他の実施形態と、及び／又は本明細書に開示する構造の化合物の置換基と、独立に組み合わせて、上で具体的に示さなかった本発明の実施形態を形成することができると理解される。さらに、特定の実施形態及び／又は特許請求の範囲における任意の特定の置換基に対して置換基のリストを列挙する場合、特定の実施形態及び／又は特許請求の範囲から個々の置換基を削除することができ、残りの置換基リストが本発明の範囲内であるとみなされることが理解される。
【０１６２】
例えば、構造（Ｉ）の化合物の一実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、化合物は以下の構造を有する。
【０１６３】
【化２９】
2011500845.tif 000031
構造（Ｉ）の化合物の別の一実施形態においては、Ｒ１は（例えば、メチルなどのアルキル）であり、Ｒ２は水素であり、化合物は以下の構造を有する。
【０１６４】
【化３０】
2011500845.tif 000032
同様に、構造（ＩＩ）の化合物の一実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、化合物は以下の構造を有する。
【０１６５】
【化３１】
2011500845.tif 000033
さらに、同様に、構造（ＩＩ）の化合物の別の一実施形態においては、Ｒ１は（例えば、メチルなどのアルキル）であり、Ｒ２は水素であり、化合物は以下の構造を有する。
【０１６６】
【化３２】
2011500845.tif 000034
更なる一例として、構造（ＩＩ）の化合物の上記実施形態の更なる実施形態においては、Ｒ３は−ＮＨ２であり、化合物は以下の２つの構造の一方を有する。
【０１６７】
【化３３】
2011500845.tif 000035
更なる一例として、構造（Ｉ）の化合物の別の一実施形態においては、Ａｒ２は、以下から選択される６個の環原子を有するヘテロアリールである。
【０１６８】
【化３４】
2011500845.tif 000036
同様に、更なる一例として、構造（ＩＩ）の化合物の別の一実施形態においては、Ａｒ２は、以下から選択される６個の環原子を有するヘテロアリールである。
【０１６９】
【化３５】
2011500845.tif 000037
本明細書の記述においては、示した式の置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容され得ることが更に理解される。
【０１７０】
投与の目的のために、本発明の化合物を未処理の化学物質として投与することができ、又は薬学的組成物として処方することができる。本発明の薬学的組成物は、本明細書に開示する構造の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む。本明細書に開示する構造の化合物は、対象となる特定の疾患又は症状を処置するのに有効な量で、すなわち、細菌感染症を処置するのに十分な量で、好ましくは患者に対して許容される毒性で、組成物中に存在する。本明細書に開示する構造の化合物の抗菌活性は、当業者が、例えば、以下に示すように測定することができる。適切な濃度及び投与量は、当業者が容易に決定することができる。
【０１７１】
本発明の化合物は、広範なグラム陽性及びグラム陰性菌、並びに腸内細菌及び嫌気性菌に対して抗菌活性を有する。代表的な感受性生物体としては、一般に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、他の生物体など、その成長を本発明の化合物によって阻害することができる、グラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性生物体が挙げられる。特に、本発明の化合物は、ＭＲＳＡなどの従来のβ−ラクタムに耐性のある細菌種に対して抗菌活性を有する。
【０１７２】
純粋な形態又は適切な薬学的組成物としての本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、類似の効用を果たす薬剤の容認された投与方法のいずれかによって実施することができる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と適切な薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾル剤などの固体、半固体、液体又はガスの形態の調製物に処方することができる。かかる薬学的組成物を投与する典型的な経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬、直腸、膣及び鼻腔内が挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書では非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。本発明の薬学的組成物は、組成物を患者に投与すると、その中に含まれる活性成分が生物に利用されるように処方される。対象又は患者に投与される組成物は、１個以上の単位用量の形態をとり、例えば、錠剤は、単一の単位用量とすることができ、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の単位用量を収容することができる。かかる剤形を調製する実際の方法は公知であり、又は当業者に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従って、対象となる疾患又は症状の処置のための治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１７３】
本発明の薬学的組成物は、固体又は液体の形態とすることができる。一態様においては、担体（単数又は複数）は粒子であり、その結果、組成物は、例えば、錠剤又は散剤である。担体（単数又は複数）は液体とすることができ、組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射液又は、例えば吸入投与に有用である、エアロゾル剤とすることができる。
【０１７４】
経口投与用に意図されるときには、薬学的組成物は、好ましくは、固体又は液体の形態であり、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの形態は、本明細書で固体又は液体とみなされる形態に含まれる。
【０１７５】
経口投与用固体組成物として、薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、ウェーハ剤などに処方することができる。かかる固体組成物は、典型的には、１種類以上の不活性希釈剤又は食用担体を含む。さらに、以下の１種類以上が存在し得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、デキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｘなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；スクロース、サッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香味剤などの香味剤；及び着色剤。
【０１７６】
薬学的組成物がカプセル、例えばゼラチンカプセルの形態であるときには、薬学的組成物は、上記タイプの材料に加えて、ポリエチレングリコール、油などの液体担体を含むことができる。
【０１７７】
薬学的組成物は、液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態とすることができる。液体は、２つの例として、経口投与用又は注射送達用とすることができる。経口投与用に意図されるときには、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、染料／着色剤及び香味向上剤の１種類以上を含む。注射投与が意図される組成物においては、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤及び等張化剤の１種類以上を含むことができる。
【０１７８】
本発明の液体薬学的組成物は、溶液であろうと、懸濁液であろうと、又は他の同様の形態であろうと、以下の補助剤の１種類以上を含むことができる：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウムなどの無菌希釈剤、溶媒又は懸濁媒体として働き得る合成モノ又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の溶媒などの不揮発性油；ベンジルアルコール、メチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム、デキストロースなどの張性調節剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与バイアルに封入することができる。生理食塩水は好ましい補助剤である。注射用薬学的組成物は好ましくは無菌である。
【０１７９】
非経口又は経口投与用に意図される本発明の液体薬学的組成物は、適切な投与量が得られるように、ある量の本発明の化合物を含むべきである。
【０１８０】
本発明の薬学的組成物は、局所投与用に意図することができ、その場合、担体は、適切には、溶液、乳濁液、軟膏又はゲル基剤を含むことができる。例えば、基剤は、以下の１種類以上を含むことができる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、（水、アルコールなどの）希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤。増粘剤は、局所投与用薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与用に意図される場合、組成物は、皮膚貼付剤又はイオン泳動装置を含むことができる。
【０１８１】
本発明の薬学的組成物は、例えば直腸中で融解して薬物を放出する坐剤の形態で、直腸投与用に意図することができる。直腸投与用組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基剤を含み得る。かかる基剤としては、ラノリン、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１８２】
本発明の薬学的組成物は、固体又は液体単位用量の物理的形態を改変する種々の材料を含むことができる。例えば、組成物は、活性成分の周囲に被覆シェルを形成する材料を含むことができる。被覆シェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック及び他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分をゼラチンカプセルに入れることができる。
【０１８３】
固体又は液体形態の本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合して化合物の送達を助ける薬剤を含むことができる。この能力で作用することができる適切な薬剤としては、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが挙げられる。
【０１８４】
本発明の薬学的組成物は、エアロゾルとして投与することができる単位用量からなり得る。エアロゾルという用語は、コロイド性のものから加圧パッケージからなる系まで種々の系を表すのに使用される。送達は、液化若しくは圧縮ガスによることができ、又は活性成分を分配する適切なポンプシステムによることができる。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分（単数又は複数）を送達するために単相、二相又は三相系で送達することができる。エアロゾルの送達は、一緒にキットを形成することができる、必要な容器、活性化物質、弁、サブ容器（ｓｕｂｃｏｎｔａｉｎｅｒ）などを含む。当業者は、過度の実験なしに、好ましいエアロゾルを決定することができる。
【０１８５】
本発明の薬学的組成物は、医薬分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、注射投与が意図される薬学的組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物と無菌蒸留水を混合することによって調製することができる。界面活性剤を添加して、均一な溶液又は懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、水系送達系において化合物の溶解又は均一な懸濁を容易にするように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【０１８６】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与され、治療有効量は、使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用期間、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食餌、投与の方法及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の障害又は症状の重症度、並びに治療を受ける対象を含めて、種々の要因に応じて変わる。
【０１８７】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、１種類以上の他の治療薬の投与と同時に、投与前に、又は投与後に、投与することもできる。かかる併用療法は、本発明の化合物と１種類以上の追加の活性薬剤とを含む単一薬剤の投与、及び本発明の化合物とそれ自体別個の薬剤としての各活性薬剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物及び他の活性薬剤は、錠剤、カプセル剤などの単一経口投与組成物として一緒に患者に投与することができ、又は各薬剤を別個の経口投与製剤として投与することができる。別個の投与製剤を使用する場合、本発明の化合物と１種類以上の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に、又は時間をずらして、すなわち逐次的に、投与することができる。併用療法は、すべてのこれらの投薬計画を包含すると理解される。
【０１８８】
以下の実施例で、本発明の化合物、すなわち、構造（Ｉ）又は構造（ＩＩ）の化合物などの本明細書に開示する構造を有する化合物を製造する種々の方法を説明する。
【０１８９】
【化３６】
2011500845.tif 000038
【０１９０】
【化３７】
2011500845.tif 000039
式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上述されている。当業者は、類似の方法又は当業者に公知の方法によってこれらの化合物を製造することができると理解される。例えば、米国特許第５，０７７，２８７号；Ａｐｐｅｌｂａｕｍ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，８：５１０−５１７；Ｂａｓｓｅｔｔｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００３，４（８）：９４４−９５２；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｄ．Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９４，３（８）：８３１−８４８；Ｅｌｓｔｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００７，５６（１）：１−１６；Ｆｕｒｕｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４：３６−４５；Ｇｌｉｎｋａ，Ｔ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，３（２）：２０６−２１７；Ｇｌｉｎｋａ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，５３（１０）：１０４５−１０５２；Ｇｌｉｎｋａ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１１：５９１−６００；Ｇｕｚｚｏ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９（１７）：４８６２−４８６７；Ｈｅｃｋｅｒ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，５３（１１）：１２７２−１２８１；Ｈｅｃｋｅｒ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００３，４７（６）：２０４３−２０４６；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１（４４）：６３１７−６３２０；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，５６：５６６７−５６７７；Ｌｏｔｚ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８（３）：６１８−６２５；Ｌｏｗｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００３，１１１（９）：１２６５−１２７３；Ｍｉｓｎｅｒ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，４４：５９９１−５９９３；Ｍｏｃｈｉｄａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８９，４２（２）：２８３−２９２；及びＲｉｃｅ，Ｌ．Ｂ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，１１９（６Ａ）：Ｓ１１−Ｓ１９を参照されたい。当業者は、以下に具体的に示さない本明細書に開示する構造の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを改変することによって、以下に示すのと類似の様式で製造できることも理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給源から得ることができ、又は当業者に公知である出典に従って合成することが���き（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）参照）、又は本明細書に記載のように調製することができる。
【０１９１】
本明細書に記載のプロセスにおいては、中間体化合物の官能基を適切な保護基で保護する必要があり得ることを当業者は認識するであろう。かかる官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの適切な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノの適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトの適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール又はアリールアルキルである。）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸の適切な保護基としては、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり本明細書に記載された標準技術に従って付加又は除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者は認識しているであろうが、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂とすることもできる。
【０１９２】
さらに、遊離塩基又は酸の形態で存在する本発明のすべての化合物は、当業者に公知の方法によって適切な無機又は有機の塩基又は酸で処理して、その薬学的に許容される塩に転化することができる。本発明の化合物の塩は、標準技術によってその遊離塩基又は酸の形態に転化することができる。
【０１９３】
以下の実施例は、説明のためのものであって、限定的なものではない。
【実施例】
【０１９４】
（実施例１）
キラルカルバセフェム核の生成
【０１９５】
【化３８】
2011500845.tif 000040
（６Ｒ，７Ｓ）−７−被保護アミノ−３−クロロ（又はトリフラート）−８−オキソ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸エステル
スキームＡ
【０１９６】
【化３９】
2011500845.tif 000041
Ｅｖａｎｓスキームにおける最終化合物を選択的保護基操作によって幾つかの重要なカルバセフェム中間体に転化することができる。３位のトリフラートを求核試薬（ｎｕｃｌｅｏｐｌｉｌｅ）で置換して、硫黄で連結された基を得ることができる。例えば、Ｔｅｒｎａｎｓｋｙ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６：１９７１−１９７６及びＨａｔａｎａｋａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８３，２４（４４）：４８３７−４８３８を参照されたい。トリフラートは、Ｓｔｉｌｌｅ反応によってアルケンに転化して、３位において二重結合で連結された基を生成することもできる。Ｂｏｃは、７位における酸とのカップリングのために除去することができる。例えば、Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５：３７８３−３７８７及びＥｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５：３７８７−３７９０を参照されたい。
【０１９７】
スキームＢ
【０１９８】
【化４０】
2011500845.tif 000042
Ｂｏｄｕｒｏｗ法は、３位のＳで連結された類似体の場合の下記スキームに必要な中間体を与える。Ｂｚで保護されたエステルは、水素化又は鹸化によって遊離酸に転化することができる。例えば、Ｂｏｄｕｒｏｗ，Ｃ．Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８９：２３２１−２３２４を参照されたい。
【０１９９】
（実施例２）
７位のトリフラートからのＳｔｉｌｌｅカップリング及びブロモメチルケトンへの変換
【０２００】
【化４１】
2011500845.tif 000043
例えば、Ｈｏｒｎｂａｃｋ，Ｗ．Ｊ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  １５３，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９０を参照されたい。
【０２０１】
（実施例３）
７位のトリフラートからのカルボニル化
【０２０２】
【化４２】
2011500845.tif 000044
Ｇ．Ｋ．Ｃｏｏｋ，Ｗ．Ｊ．Ｈｏｒｎｂａｃｋ，Ｃ．Ｌ，Ｊｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｈ，ＭｃＤｏｎａｌｄ  ＩＩＩ及びＪ，Ｅ．Ｍｕｎｒｏｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４：５８２８−５８３０。
【０２０３】
（実施例４）
カルボン酸、ビニル、アルデヒド、及びメチレンで連結された複素環への７位のトリフラートの転化
スキームＡ
【０２０４】
【化４３】
2011500845.tif 000045
スキームＢ
【０２０５】
【化４４】
2011500845.tif 000046
例えば、Ｂｌａｓｚｃｚａｋ，Ｌ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３（６）：１６５６−６２を参照されたい。
【０２０６】
（実施例５）
７位におけるカップリング
【０２０７】
【化４５】
2011500845.tif 000047
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］アセトアミド］−３−クロロ−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートトリエチルアミン塩
ビス−（２−ベンゾチアゾリル）−ジスルフィド（０．０１３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（０．０１３ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）酢酸（０．０１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、０℃に冷却した。別のフラスコにおいて、（７Ｒ）−７−アミノ−３−クロロ−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（０．００８ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（４．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で０．５時間撹拌し、次いで７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾリル−４）−２−トリチルオキシイミノ］カルボン酸の活性化エステルを含むフラスコに移した。生成した透明溶液を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を水各１００ｍＬで２回洗浄し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、約５０ｍＬに濃縮した。油性残留物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で処理し、固体をろ過し、乾燥させて、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ分析によれば、粗生成物は、所望の化合物１約０．００４ｍｏｌをトリエチルアミン塩として含んだ。
【０２０８】
【化４６】
2011500845.tif 000048
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］アセトアミド］−３−クロロ−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル
粗製（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−トリフェニルメトキシイミノ］−アセトアミド］−３−クロロ−ａ−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリエチルアミン塩（０．００４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、５０％ＮａＰＯ４  Ｈ２Ｏで２回、次いで水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、ジフェニルジアゾメタンのジクロロメタン溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ溶液４０ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）で処理し、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、酢酸エチル溶液をシリカゲル（２００ｇ）上でクロマトグラフィーによって分離した。非極性副生物を酢酸エチル：ヘキサン（１：６）で、生成物をエチル：アセタート：ヘキサン（１：１）で溶出させた。蒸発後、標記エステルを得た。ＨＰＬＣによれば、標記エステルは、所望の生成物２約０．００４ｍｏｌを含んだ。
【０２０９】
【化４７】
2011500845.tif 000049
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］アセトアミド］−３−［５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ］−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル
５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（０．００４５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０ｇ、０．００７６ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後（７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］アセトアミド］−３−クロロ−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４：２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル（０．００３９ｍｏｌ）を添加した。撹拌を１８時間続けた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた濃厚なオイルをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、形成された固体をろ過し、乾燥させて、粗生成物３約０．００２８ｍｏｌを得た。
【０２１０】
【化４８】
2011500845.tif 000050
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ］アセトアミド］−３−［５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ］−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）、トリエチルシラン（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、前段階からの（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］アセトアミド］−３−［５−アミノ−１，３，４チアジアゾル−２−イルチオ］−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル（約０．００２８ｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、室温に加温し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、形成された固体をろ過し、乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｄｉａｉｏｎ  ＨＰ−２０樹脂を用いて、ｐＨが中性になるまで最初に水で溶出させて精製し、その後、生成物をアセトニトリル：水８０：２０で溶出させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物４約０．００１３ｍｏｌを得た。
【０２１１】
【化４９】
2011500845.tif 000051
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］アセトアミド］−３−メルカプト−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］−アセトアミド］−３−クロロ−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル（０．００３６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、硫化アンモニウム水溶液（２０％、５．７ｍＬ）を滴下した。混合物を−２０℃で４時間撹拌し、次いでｐＨ３のリン酸緩衝剤（１００ｍＬ）に注いだ。生成した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、粗製標記化合物５（約０．００３６ｍｏｌ）を得た。
【０２１２】
【化５０】
2011500845.tif 000052
（７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］アセトアミド］−３−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル）ピリダ−４−イルチオ］８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］−アセトアミド］−３−メルカプト−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２エン−２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル（０．００３６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル）−４−クロロピリジン（１．３ｇ、０．００４３ｍｏｌ）を室温で添加した。終夜撹拌後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、形成された固体をろ過し、乾燥させて、粗製標記化合物６（約０．００２７ｍｏｌ）を得た。
【０２１３】
【化５１】
2011500845.tif 000053
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ］アセトアミド］−３−［３（アミノエチルチオメチル）ピリダ−４−イルチオ］−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）、トリエチルシラン（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−メチルチアゾル−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ］アセトアミド］−３−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル）−ピリダ−４−イルチオ］−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ２−エン−２−カルボキシラートジフェニルメチルエステル（約０．００２７ｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、室温に加温し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、形成された固体をろ過し、乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｄｉａｉｏｎ  ＨＰ−２０樹脂を用いて、ｐＨが中性になるまで水で、その後アセトニトリル：水８０：２０で溶出させて精製して、生成物７（約０．０００２ｍｏｌ）を得た。
【０２１４】
（実施例６）
７位におけるセフトビプロール型メチレンリンカー
【０２１５】
【化５２】
2011500845.tif 000054
セフトビプロールの製造に使用される手順をカルバセフェム化合物に適用することができる。例えば、カナダ国特許出願公開第２４０８９４１号、欧州特許第１  ２８９  ９９８号及び第１  ４３５  ３５７号、日本国特許出願公開第２００３５３５０５９号、米国特許出願公開第２００２／０１９３８１号、米国特許第６，５０４，０２５及び国際公開第０１／９０１１１号を参照されたい。
【０２１６】
（実施例７）
７位におけるアルキレンで連結された基の調製
スキームＡ
【０２１７】
【化５３】
2011500845.tif 000055
例えば、米国特許第４，８５５，４１８号及びＦａｒｉｎａ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９（４７）：６０４３−６を参照されたい。
【０２１８】
スキームＢ
【０２１９】
【化５４】
2011500845.tif 000056
例えば、中国特許第１７６３０４６号；Ｘｉａｏ，Ｔ．Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００４，３５（７）：３８８−３９０；Ｋｉｍ，Ｇ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００４，５７（７）：４６８−４７２；国際公開第２００５／１００３３０号；国際公開第２００５／１００３６７号；及びＨａｎａｋｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００５，５８（１）：６９−７３を参照されたい。
【０２２０】
（実施例８）
方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ
【０２２１】
【化５５】
2011500845.tif 000057
方法Ａ：（６Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート（実施例９参照）（５０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（ＴＥＳ）（１１６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を室温に加温し、４時間撹拌し、減圧濃縮し、石油エーテルで洗浄して、白色固体（粗製固体５８０ｍｇ）を得た。得られた生成物を更に精製せずに使用した。
【０２２２】
方法Ｂ：（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で０．５時間撹拌し、（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）エタンチオアート１（実施例１０参照）（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温に加温し、４８時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（ＥＡ）に溶解させ、希ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝４）で洗浄し、塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、次いで溶媒を減圧除去して、淡黄色固体２．６ｇを得た。得られた生成物を更に精製せずに使用した。
【０２２３】
方法Ｃ：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（粗製固体２．６ｇ）をＴＨＦに溶解させ、（ジアゾメチレン）ジベンゼン（４．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧濃縮し、石油エーテル（Ｐ．Ｅ）を添加して、沈殿を得た。得られた生成物を更に精製せずに使用した。
【０２２４】
方法Ｄ：１，３，４−チアジアゾール−２−チオール２（４７ｍｇ  ０．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を氷冷し、ＮａＨ（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、懸濁液をシリンジによって（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート（２２６ｍｇ  ０．３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に−３０℃で添加した。温度を０℃に２時間かけて到達させた。混合物を冷ＨＣｌ（ａｑ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｐ．Ｅ、２：１）によって精製して、白色固体（１１４ｍｇ、５３％）を得た。
【０２２５】
方法Ｅ：トリエチルシラン（ＴＥＳ）（０．５ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート（１１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、ジエチルエーテルで洗浄して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（粗製固体８２ｍｇ）を得、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、白色固体２６ｍｇを得た（収率３１％）。
【０２２６】
方法Ｆ
【０２２７】
【化５６】
2011500845.tif 000058
方法Ｂと同様に、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で０．５時間撹拌し、（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）エタンチオアート（実施例１０参照）（２．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温に加温し、４８時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（ＥＡ）に溶解させ、希ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝４）で洗浄し、塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、次いで溶媒を減圧除去して、３．６ｇを淡黄色固体として得た。得られた生成物を更に精製せずに使用した。
【０２２８】
０℃の（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（５５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（１０ｍＬ、０．７４ｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した。生成した懸濁液を６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得た。Ｐ．Ｅ／ＥＡ＝４：１を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物を淡黄色固体として収率１８％で得た。
【０２２９】
方法Ｇ
【０２３０】
【化５７】
2011500845.tif 000059
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン）ビス（スルファンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバマート１５６ｍｇのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４  １４．４ｍｇを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、混合物を精製せずに次の段階に使用した。（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（方法Ｆ参照）を溶液に添加し、３．５時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ、２：１）にとり、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２７０ｍｇを白色固体として得た（収率３０％）。
【０２３１】
（実施例９）
（６Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの調製
【０２３２】
【化５８−１】
2011500845.tif 000060
段階１：（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール（４．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ  ２．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（２０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１６時間加熱した。生成した混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。有機相は乾燥ＭｇＳＯ４であり、ろ過され、濃縮された。残留物をトルエンから再結晶させて、所望の化合物（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た。収率８８％、ＥＳＩ−ＭＳ：２４０．１［Ｍ＋］
段階２：ＮａＨ（０．６６ｇ、６０％鉱油分散、２０．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で三つ口フラスコに入れ、無水ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）をＮａＨに添加した後、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンのＴＨＦ溶液を懸濁液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチルを３０分間滴下し、混合物を３０分間撹拌した。反応物を水１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を水で洗浄し、乾燥ＭｇＳＯ４、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−３−イル）アセタートを得た。
【０２３３】
エチル２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−３−イル）アセタートのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＫＯＨ（２．９９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３５ｍＬ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝３：３：８）溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液１００ｍＬを混合物に添加した。所望の生成物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液５０ｍＬで洗浄し、乾燥ＭｇＳＯ４、ろ過し、濃縮した。残留物をトルエンから再結晶させて、２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−３−イル）酢酸を得た（収率８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２９８．１［Ｍ＋］。
【０２３４】
段階３：グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１２５ｇ、０．７５ｍｏｌ）を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液をＮａＣｌ飽和水溶液で逆洗し、硫酸ナトリウムによって脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、グリシン−ブチルエステル（６０ｇ）を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノアセタート（３１．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、１当量の桂皮アルデヒド（２６．４ｇ、０．２ｍｏｌ）及び出発アミノ酸エステル又はアミド１グラム当たり乾燥剤約２グラムの量の硫酸マグネシウム７０ｇなどの乾燥剤で逐次的に処理した。薄層クロマトグラフィーによって測定して反応物のすべてが消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌した。反応は、典型的には、３時間後に終了した。次いで、反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、所望のイミンを得た。それをそのまま後続段階に使用した。
【０２３５】
段階４：２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−３−イル）酢酸（５．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。次いで、ＤＭＦ（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、続いて（ＣＯＣｌ）２（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮した。生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。トリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を酸塩化物（６．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。２０分後、イミン（４．９１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬ溶液を同じ温度で滴下した。冷却浴を除去し、生成した混合物を窒素雰囲気下で０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水１００ｍＬ、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製材料を得た。それをほんの少ししかないＣＨ３ＯＨで洗浄して、白色固体ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｅ）−スチリル）アゼチジン−１−イル）アセタートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５２５．１［Ｍ＋］。
【０２３６】
【化５８−２】
2011500845.tif 000061
段階５：パールマン触媒（２ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、対応するｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｅ）−スチリル）アゼチジン−１−イル）アセタート（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に連続的に添加した。生成した混合物を室温で水素雰囲気（１２０ｐｓｉ）下で４８時間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発濃縮させた後、生成した粗製物をメタノールによって結晶化させて、２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェネチルアゼチジン−１−イル）アセタート（２．６３ｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．２［Ｍ＋］
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェネチルアゼチジン−１−イル）アセタート（２．１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の混合物に過ヨウ素酸（１７．２４ｇ、７５．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。二相混合物を両方の相が透明になるまで撹拌し、三塩化ルテニウム水和物（２３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料がＴＬＣによって検出されなくなるまで（４時間）撹拌を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を激しく撹拌しながら１０分間添加した。有機相を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、ろ過し、濃縮した。生成した粗製物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥＡ＝２：１）によって精製して、３−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパン酸（１．２ｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．２［Ｍ＋］
段階７：窒素下で維持された３−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパン酸（６．８ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３００ｍＬ冷（０℃）溶液に、ジメチルアミノピリジン１０３．７ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、チオフェノール（２．３２ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（４．３４ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間及び室温で６時間撹拌した。混合物を塩化メチレン４００ｍＬに注ぎ、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０％飽和）、１Ｍ塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させて、標記化合物を部分結晶性オイルとして得た。生成した粗製物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥＡ＝４：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−（３−オキソ−３−（フェニルチオ）プロピル）アゼチジン−１−イル）アセタート（７．５ｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４６５．２［Ｍ＋］
段階８：アルゴン下で−７８℃で維持されたｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−４−（３−オキソ−３−（フェニルチオ）プロピル）アゼチジン−１−イル）アセタート１８．１２ｇ（３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３００ｍＬ溶液に、（やはりアルゴン下で−７８℃で維持された）リチウムヘキサメチルジシラザン（１Ｍ／Ｌ）１５６ｍＬ（１５６ｍｍｏｌ）を添加した。約６時間後、混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０％飽和）１０００ｍｌに注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３に調節した。酸性化混合物を塩化メチレンの各部８００ｍｌで３回抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発濃縮させた。残留物を最初にヘキサン−酢酸エチル（約３：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカ上でクロマトグラフィーによって分離し、続いて同じ溶媒の（２：１、ｖ／ｖ）混合物で生成物を溶出させた。所望の画分を蒸発乾固させて、（６Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート（１０．２ｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３７７．１［Ｍ＋］
段階９：無水トリフルオロメタンスルホン酸（３３８．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を（６Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に−４０℃で素早く添加した。１５分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を混合し、塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、（６Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート４３８ｍｇ（９１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４８６．２［Ｍ＋］。
【０２３７】
【化５８−３】
2011500845.tif 000062
（実施例１０）
（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）エタンチオアートの調製
【０２３８】
【化５９】
2011500845.tif 000063
段階１：化合物ＳＯＣｌ２（２００ｍＬ、２．７４ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に０℃で１．５時間徐々に添加した。次いで、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）酢酸１（６１ｇ、０．３０ｍｏｌ）を一括添加し、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。濃縮すると、白色固体が生成した。それを酢酸エチル（５００ｍＬ×３）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機相を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、水）、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、（Ｚ）−メチル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセタート２  ５６ｇを白色固体として収率８５％で得た。この生成物を更に精製せずに使用した。
【０２３９】
段階２：メタノール（４００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の（Ｚ）−メチル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセタート２（６０ｇ、０．２８ｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（１４０ｇ、１．９８ｍｏｌ）の溶液を１００℃で２４時間撹拌した。濃縮すると、黄色シロップが生成した。それを酢酸エチル（１Ｌ）と水（４００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。有機相をＮａＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗製固体をＤＣＭ／ＰＥ（２０：１、１Ｌ）から５回結晶化させ、生成物を収集し、（Ｚ）−メチル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート３  ２０ｇを白色固体として収率４５％で得た。生成物を更に精製せずに使用した。
【０２４０】
段階３：０℃の（Ｚ）−メチル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート３（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液にＴＥＡ５．５ｇを添加し、１０分間撹拌した。次いで、塩化トリチル１４ｇを０℃で添加し、反応溶液をこの温度で２時間撹拌した。濃縮すると、白色固体が生成した。それを酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を１％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で３回洗浄した。有機相をＮａＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。得られた固体を石油エーテル（１Ｌ）から結晶化させた。生成物を収集し、（Ｚ）−メチル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセタート４  １５ｇを白色固体として収率６８％で得た。生成物を更に精製せずに使用した。
【０２４１】
段階４：２．５Ｍ  ＮａＯＨ  ８０ｍＬとエタノール４０ｍＬ中の（Ｚ）−メチル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセタート４（１５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱して静かに還流させた。反応溶液を冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加した。次いで、５％ＨＣｌ水溶液によって反応溶液をｐＨ＝３に調節した。反応溶液全体をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸５（１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を白色固体として収率７０％で得た。生成物を更に精製せずに使用した。
【０２４２】
段階５：（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸５（５．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液にＴＥＡ（１．２６５ｇ、１２．５ｍｍｏＬ）を０℃で添加した。反応溶液を１０分間撹拌した。ジスルフィド（４．９ｇ、１４．７ｍｍｏＬ）を反応溶液に３０分間添加した。次いで、亜リン酸トリエチ（ｔｒｉｅｔｈｙ）（３．５４５ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を３０分間添加した。反応物を室温で２７時間撹拌し、ろ過した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で３回洗浄して、（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）エタンチオアートＢ６（３．２ｇ、４６％）を得た。
【０２４３】
（実施例１１）
（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）エタンチオアートの調製
【０２４４】
【化６０】
2011500845.tif 000064
（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）エタンチオアート２を実施例１０によって（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）酢酸１から収率４０％で調製した。生成物を更に精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：３５２．４［Ｍ＋Ｈ］
（実施例１２）
（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）エタンチオアートの調製
【０２４５】
【化６１】
2011500845.tif 000065
段階１：（Ｚ）−エチル−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート１（２１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ１００ｍＬ溶液にＥｔ３Ｎ（３０．６ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴｒＣｌ（６４ｇ、０．２２ｍｏｌ）を２０分間添加し、ＬＣ−ＭＳによって反応の終了が示されるまで、反応溶液を５０℃で４８時間撹拌した。反応溶液を水（６００ｍＬ）中に徐々に注いだ。（Ｚ）−エチル−２−（２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセタート２を白色固体として収率８５％で得た。得られた生成物を更に精製せずに使用した。
【０２４６】
段階２：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とジオキサン（８０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル−２−（２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセタート２（１４．５ｇ  ２０．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ水溶液（１．７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまで反応溶液を２４時間還流させた。次いで、水２００ｍＬを撹拌下で添加した。混合物を０℃から５℃の温度に撹拌下で冷却し、沈殿した固体をろ過し、ジオキサンによって洗浄し、減圧乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸３  １０．０ｇを収率７２％で白色固体として得た。得られた生成物を更に精製せずに使用した。
【０２４７】
段階３：（Ｚ）−２−（２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸３（６７ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ  ４００ｍＬ溶液にＮＣＳ（２５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を５分間添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応溶液に水６００ｍＬを添加し、反応溶液全体を酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、粗製（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸を白色固体として得た。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃの石油エステル溶液）によって精製して、（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸４を白色固体として得た（７６ｇ、８０％）。
【０２４８】
段階４：（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）エタンチオアート５を（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸４から実施例１０に従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＤＣＭの石油エステル溶液）によって収率２０％で白色固体として精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：８６５３．２［Ｍ＋Ｈ］。化合物は方法Ａ〜Ｇのそれと類似の方法で使用することができる。
【０２４９】
（実施例１３）
（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）エタンチオアートの調製
【０２５０】
【化６２】
2011500845.tif 000066
段階１：（Ｚ）−エチル−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセタート２を（Ｚ）−エチル−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセタート１から実施例１２に記載のように調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃの石油エステル溶液）によって収率８０％で精製した。
【０２５１】
段階２：（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）エタンチオアート３を（Ｚ）−エチル−３−（（Ｚ）−アミノ（メチルチオ）メチレンアミノ）−２−（メトキシイミノ）プロパノアートから実施例１０に従って調製した。得られた生成物（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）エタンチオアート３をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２０％ＤＣＭの石油エステル溶液）によって収率１６％で白色固体として精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：３４５．９［Ｍ＋Ｈ］。化合物は方法Ａ〜Ｇのそれと類似の方法で使用することができる。
【０２５２】
（実施例１４）
１，２−ジ（ピリジン−３−イル）ジスルファンの調製
【０２５３】
【化６３−１】
2011500845.tif 000067
段階１：ＮａＨ（４．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を３−ヒドロキシルピリジン１（９．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で添加した。次いで、反応混合物を１０分間撹拌し、ジメチルカルバモチオ酸クロリド（１２．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を一括添加した。反応溶液を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水からＥＡで抽出した。混合有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｏ−ピリジン−３−イル−ジメチルカルバモチオアート２を淡黄色オイル（１６．５ｇ、９１％）として得た。
【０２５４】
【化６３−２】
2011500845.tif 000068
段階２：Ｏ−ピリジン−３−イル−ジメチルカルバモチオアート２（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（１００ｍＬ）溶液を２時間加熱還流させた。ＴＬＣによって、Ｏ−ピリジン−３−イル−ジメチルカルバモチオアートが存在せず、濃縮されないことが示された。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−ピリジン−３−イルジメチルカルバモチオアート３を黄色オイル（２．８ｇ、７７％）として得た。
【０２５５】
【化６３−３】
2011500845.tif 000069
段階３：Ｎａ（１．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に０．５時間添加した。すべての金属が溶解するまで混合物を室温で撹拌した。次いで、Ｓ−ピリジン−３−イルジメチルカルバモチオアート３（２．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、水で希釈し、ｐＨ＝６に調節し、水からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ピリジン−３−チオール４  ０．９ｇを黄色オイルとして得た。
【０２５６】
【化６３−４】
2011500845.tif 000070
段階４：ピリジン−３−チオール４をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１，２−ジ（ピリジン−３−イル）ジスルファン５が精製工程において形成された。オイル０．６５ｇを収率３８．４％で得た。
【０２５７】
【化６３−５】
2011500845.tif 000071
（実施例１５）
４，５−ジメチルチアゾール−２−チオールの調製
【０２５８】
【化６４】
2011500845.tif 000072
段階１：臭素（６．８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を４，５−ジメチルチアゾール１（４．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明オイル３．９ｇを収率４７％で得た。
【０２５９】
段階２：２−ブロモ−４，５−ジメチルチアゾール２（３．９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液をチオ尿素（７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に８０℃で滴下した。添加後、混合物を更に２時間加熱還流させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ２：１）によって精製して、４，５−ジメチルチアゾール−２−チオール３  １．３ｇを白色固体として収率４４％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１４６．２［Ｍ＋Ｈ］
（実施例１６）
ナトリウム１，２，３−チアゾール−５−チオラートの調製
【０２６０】
【化６５】
2011500845.tif 000073
５−クロロ−１，２，３−チアジアゾール１（０．２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ．９Ｈ２Ｏ（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流させ、濃縮した。ナトリウム１，２，３−チアゾール−５−チオラート２  ５００ｍｇを白色固体として収率１００％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１４０．１［Ｍ＋］
（実施例１７）
１，２−ジ（チアゾル−４−イル）ジスルファンの調製
【０２６１】
【化６６】
2011500845.tif 000074
段階１：Ｎａ（０．６９ｇ、３０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルチオール（３．３８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で分割添加し、０．５時間撹拌した。次いで、４−ブロモチアゾール１（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜加熱還流させた。ＬＣ−ＭＳによって所望の生成物が形成されたことが示され、反応物を濃縮した。残留物をＥＡに溶解させ、シリカゲルに通してろ過し、ろ液を再度濃縮した。残留物を次の段階にそのまま使用した。
【０２６２】
段階２：前段階からの残留物を濃塩酸塩に溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）チアゾール２が存在しないことが示されるまで、生成した混合物を１２０℃に２４時間加熱した。反応溶媒を濃縮し、アンモニアを残留物に添加し、再度濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ１：１）によって精製して、１，２−ジ（チアゾル−４−イル）ジスルファン３  ２４ｍｇを白色固体として収率６．９％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］
（実施例１８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−メルカプトピリジン−３−イル）メチルチオ）エチルカルバマートの調製
【０２６３】
【化６７−１】
2011500845.tif 000075
段階１：ＬＤＡ（０．１１ｍｍｏｌ）を４−クロロピリジン１（１５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−６０℃で滴下し、この温度で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（９．３ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。生成物を水からＥＡで抽出した。混合有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ１０：１）によって精製して白色固体４．６ｇを収率６５％で得た。
【０２６４】
【化６７−２】
2011500845.tif 000076
段階２：４−クロロニコチンアルデヒド２（４．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンチオール（４．４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７０ｍＬ）の混合物を、ＴＬＣによって４−クロロニコチンアルデヒドが存在しないことが示されるまで１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ１２：１）によって精製して透明オイル６．３ｇを収率９９％で得た。
【０２６５】
【化６７−３】
2011500845.tif 000077
段階３：ＮａＢＨ４  ０．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ニコチンアルデヒド３（０．９７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液に分割添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ２：１〜０：１）によって精製して、黄色オイル０．９ｇを収率９１．４％で得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ１９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
段階４：ＳＯＣｌ２  ０．４５ｍＬ（６．１５ｍｍｏｌ）を（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−３−イル）メタノール４（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ５：１）によって精製して褐色オイル０．８０ｇを収率９０．５％で得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ２１６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６７】
段階５：４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−３−（クロロメチル）ピリジン５（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエタンチオール３．４６ｍＬ（２０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ２：１）によって精製して、オイル１．３９ｇを収率９６％で得た。
【０２６８】
【化６７−４】
2011500845.tif 000078
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−３−イル）メチルチオ）エチルカルバマート６を濃ＨＣｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによってｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−３−イル）メチルチオ）エチルカルバマートが存在しないことが示されるまで２４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階にそのまま使用した。
【０２６９】
段階７：Ｂｏｃ２Ｏ（０．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）と３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−チオール７（０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に添加した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色オイル０．４８ｇを収率９３％で得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ）−ピリジン−３−イル）メチルチオ）エチルカルバマート８（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＮａ（１０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、ＴＬＣによってｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ）ピリジン−３−イル）メチルチオ）エチルカルバマートが存在しないことが示されるまで終夜加熱還流させた。反応混合物を水で希釈し、濃ＨＣｌを用いて水層をｐＨ＝６に調節し、水からＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９  ０．４８ｇを黄色オイルとして収率７３％で得た。
【０２７１】
【化６７−５】
2011500845.tif 000079
（実施例１９）
１，２−ビス（５−メチルチオフェン−２−イル）ジスルファンの調製
【０２７２】
【化６８−１】
2011500845.tif 000080
段階１：チオフェン１（４．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）をＣｌＳＯ２ＯＨ（１０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で０．５時間添加した。反応溶液をこの温度で更に３時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド２  ６．０ｇを軽いオイルとして収率５９．５％で得た。
【０２７３】
段階２：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド２（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＬｉＡｌＨ４（０．９３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−６０℃で２０分間添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４  １０Ｈ２Ｏでクエンチし、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ５：１）によって精製して、１，２−ビス（５−メチルチオフェン−２−イル）ジスルファン３  ０．６ｇを黄色オイルとして収率７６％で得た。
【０２７４】
【化６８−２】
2011500845.tif 000081
（実施例２０）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバマートの調製
【０２７５】
【化６９−１】
2011500845.tif 000082
段階１：ｍ−クロロ過安息香酸（１０ｇ、８５％、４９ｍｍｏｌ）を３−ブロモピリジン１（４．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に分割添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が存在しないことが示された。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。生成した混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、ＥＡを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−ブロモピリジン−１−オキシド２を淡黄色オイル（５．０ｇ、９６％）として得た。
【０２７６】
段階２：３−ブロモピリジン−１−オキシド２（３．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（５．９４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．０５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）の混合物を、ＴＬＣによって３−ブロモピリジン−１−オキシド２が存在しないことが示されるまで４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ：ＥＡ＝１０：１）によって精製した。５−ブロモピコリノニトリル０．３ｇ／３−ブロモピコリノニトリル３  ３．０ｇを白色固体として収率８２．０％で得た。
【０２７７】
段階３：ＮａＨ（０．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに懸濁させ、ｔ−ブチルチオール２．５３ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、生成した混合物を、Ｈ２の発生が終わるまで５０℃に１時間加熱した。白色懸濁液に２−シアノ−３−ブロモピリジン（２．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下で１．５時間加熱還流させた。ＬＣ−ＭＳによって３−ブロモピコリノニトリルが存在しないことが示され、反応物をシリカゲルに通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピコリノニトリル４  ２．８８ｇを軽いオイルとして収率９９％で得た。
【０２７８】
段階４：ＮａＯＨ５．２ｇ（１３０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ５ｍＬ及びエタノール５ｍＬに溶解させた。この溶液に３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピコリノニトリル４  ２．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間加熱還流させ、同時にＮ２を溶液中にバブリングさせて、発生するＮＨ３を除去した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。水層をｐＨ＝２に調節し、水からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫化ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。固体５  ２．３８ｇを収率８７％で得た。
【０２７９】
段階５：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピコリン酸５（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．２３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピコリナート６  ０．４５ｇを収率８０％で軽いオイルとして得た。
【０２８０】
段階６：ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣａＣｌ２（０．５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピコリナート６（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に分割添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、黄色オイル７  ０．４０ｇを収率８２％で得た。
【０２８１】
段階７：ＳＯＣｌ２（０．４５ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メタノール７（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製した。オイル８  ０．８０ｇを収率９０．５％で得た。
【０２８２】
段階８：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（クロロメチル）ピリジン８（４．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（２．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）の混合物を６０℃に２時間加熱した。次いで、所望の生成物を水からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、淡黄色オイル９  ３．４ｇを収率８１％で得た。
【０２８３】
段階９：ＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中のＮｉＣｌ２（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）アセトニトリル９（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に分割添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。生成物を水からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。オイル１０  ０．０５ｇを収率５１％で得た。
【０２８４】
段階１０：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）エタンアミン１０を濃ＨＣｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまで２４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階にそのまま使用した。
【０２８５】
段階１１：前段階からの粗製２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−チオール１１をアンモニアに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−チオールが存在しないことが示されるまで、空気を反応溶液中にバブリングさせた。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階にそのまま使用した。
【０２８６】
段階１２：Ｂｏｃ２Ｏ０．５６ｇ（３．４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）と２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル））ジエタンアミン１２（０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。ＥＡを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体１３  ０．４８ｇを収率９３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
【化６９−２】
2011500845.tif 000083
（実施例２１）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバマートの調製
【０２８８】
【化７０−１】
2011500845.tif 000084
段階１：ｎ−ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７．２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−６０℃で滴下した。混合物をこの温度で４時間撹拌し、次いで３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（クロロメチル）ピリジン１（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間撹拌し、この温度で水でクエンチした。次いで、反応混合物を水からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、オイル０．８ｇを収率２６％で得た。
【０２８９】
段階２：ＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中のＮｉＣｌ２（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル２（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に分割添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌し、水からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。オイル０．０５ｇを収率５０．５％で得た。
【０２９０】
段階３：３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）プロピルアミン３を濃ＨＣｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまで２４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０２９１】
段階４：前段階からの粗生成物をアンモニアに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって２−（３−アミノプロピル）ピリジン−３−チオール４が存在しないことが示されるまで空気をバブリングさせ、濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０２９２】
段階５：Ｂｏｃ２Ｏ（０．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）と４−（３−（（２−（３−アミノプロピル）ピリジン−３−イル）ジスルファニル）ピリジン−２−イル）ブタン−１−アミン５（０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＥＡを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、白色固体６  ０．４８ｇを収率９３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９３】
【化７０−２】
2011500845.tif 000085
（実施例２２）
３，３’−ジスルファンジイルジピリジン−２−アミンの調製
【０２９４】
【化７１−１】
2011500845.tif 000086
段階１：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピコリン酸１（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１２ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．９ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）及びトルン（ｔｏｌｕｎｅ）（３００ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。ＴＬＣによって出発材料が存在しないことが示され、反応混合物を次の段階にそのまま使用した。
【０２９５】
段階２：前段階からのトルン溶液にＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、水からＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、固体３．８ｇを収率４４％で得た。
【０２９６】
段階３：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−アミン３（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−アミン３が存在しないことが示されるまで２４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階にそのまま使用した。
【０２９７】
段階４：前段階からの粗生成物４をアンモニアに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまで空気をバブリングさせた。溶液をろ過し、３，３’−ジスルファンジイルジピリジン−２−アミン５  １７０ｍｇを淡黄色固体として収率６８％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９８】
【化７１−２】
2011500845.tif 000087
（実施例２３）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバマートの調製
【０２９９】
【化７２−１】
2011500845.tif 000088
段階１：（実施例２０段階７から得られた）３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（クロロメチル）ピリジン１（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエタンチオール（３．４６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メチルチオ）エチルカルバマート２  １．３９ｇをわずかなオイルとして収率９５．５％で得た。
【０３００】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メチルチオ）エチルカルバマート２を濃ＨＣｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまで２４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、淡黄色固体２−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−３−チオール３を得た。それを次の段階にそのまま使用した。
【０３０１】
段階３：粗製２−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−３−チオール３をアンモニアに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまで空気をバブリングさせた。反応混合物を濃縮し、淡黄色固体２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ジエタンアミン４を得た。それを次の段階にそのまま使用した。
【０３０２】
段階４：Ｂｏｃ２Ｏ（０．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）と２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ジエタンアミン４（０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＥＡを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、黄色固体ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバマート５  ０．４８ｇを収率９３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：６００．０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０３】
【化７２−２】
2011500845.tif 000089
（実施例２４）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ジピロリジン−１−カルボキシラートの調製
【０３０４】
【化７３−１】
2011500845.tif 000090
段階１：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（クロロメチル）ピリジン１（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエタンチオール（３．４６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、オイル１．３９ｇを収率９６％で得た。
【０３０５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシラート２を濃ＨＣｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまで２４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０３０６】
段階３：前段階からの粗生成物をアンモニアに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−チオール３が存在しないことが示されるまでその中に空気をバブリングさせた。反応混合物を濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０３０７】
段階４：Ｂｏｃ２Ｏ（０．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）と１，２−ビス（２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イル）ジスルファン４（０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＥＡを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ジピロリジン−１−カルボキシラート５  ０．４８ｇを白色固体として収率９３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：６５２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０８】
【化７３−２】
2011500845.tif 000091
（実施例２５）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（メチルカルバマート）の調製
【０３０９】
【化７４−１】
2011500845.tif 000092
段階１：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（クロロメチル）ピリジン１（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃアミノエタンチオール（３．４６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液からＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、Ｐ．Ｅ：ＥＡ＝２：１を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、オイル１．３９ｇを収率９６％で得た。
【０３１０】
段階２：ＮａＨ（０．６５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メチルチオ）エチルカルバマート２（２．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加し、０．５時間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（０．５６ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水からＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、Ｐ．Ｅ：ＥＡ＝２：１を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メチルチオ）エチル（メチル）カルバマート３  ２．２７ｇをわずかなオイルとして収率７６％で得た。
【０３１１】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メチルチオ）エチル（メチル）カルバマート３を濃ＨＣｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによってｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メチルチオ）エチル（メチル）カルバマート３が存在しないことが示されるまで２４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階にそのまま使用した。
【０３１２】
段階４：前段階からの粗生成物をアンモニアに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって２−（（２−（メチルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−チオール４が存在しないことが示されるまで反応溶液に空気をバブリングさせた。反応混合物を濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０３１３】
段階５：Ｂｏｃ２Ｏ（０．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）と２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ビス（Ｎ−メチルエタンアミン）５（０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＥＡを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（メチルカルバマート）６  ０．４８ｇを黄色固体として収率９３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：６２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１４】
【化７４−２】
2011500845.tif 000093
（実施例２６）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン）ジカルバマートの調製
【０３１５】
【化７５−１】
2011500845.tif 000094
段階１：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（クロロメチル）ピリジン１（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とアンモニア（４１０ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０３１６】
段階２：（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イル）メタンアミン２を濃ＨＣｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまで２４時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０３１７】
段階３：段階２からの粗生成物２−（アミノメチル）ピリジン−３−チオール３をアンモニアに溶解させ、ＬＣ−ＭＳによって出発材料が存在しないことが示されるまでその中に空気をバブリングさせ、濃縮し、次の段階にそのまま使用した。
【０３１８】
段階４：Ｂｏｃ２Ｏ（０．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）と３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ジメタンアミン４（０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＥＡを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン）ジカルバマート５  ０．４８ｇを淡黄色固体として収率９３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４７９．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１９】
【化７５−２】
2011500845.tif 000095
（実施例２７）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３２０】
【化７６】
2011500845.tif 000096
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って淡黄色固体として調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって収率９１％で精製した。
【０３２１】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って淡黄色固体として収率６３．５％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２２】
（実施例２８）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３２３】
【化７７】
2011500845.tif 000097
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。得られた生成物（淡黄色粉末）をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって収率３０％で精製した。
【０３２４】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って淡黄色固体として収率４０．５％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２５】
（実施例２９）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（メチルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３２６】
【化７８】
2011500845.tif 000098
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（メチルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製し、白色固体を収率６４％で得た。
【０３２７】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（メチルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（メチルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って淡黄色固体として収率５７％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２８】
（実施例３０）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３２９】
【化７９】
2011500845.tif 000099
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝５：２）によって精製し、白色固体を収率４２％で得た。
【０３３０】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って淡黄色固体として収率３１％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１１．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３１】
（実施例３１）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３３２】
【化８０】
2011500845.tif 000100
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、淡黄色固体を収率４３％で得た。
【０３３３】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って淡黄色固体として収率５１％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３４】
（実施例３２）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の合成
【０３３５】
【化８１】
2011500845.tif 000101
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製し、淡黄色固体を収率４７％で得た。
【０３３６】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って淡黄色固体として収率２０％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３７】
（実施例３３）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の合成
【０３３８】
【化８２】
2011500845.tif 000102
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、所望の化合物を白色固体として収率９３％で得た。
【０３３９】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って淡黄色固体として収率２０％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３０．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４０】
（実施例３４）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の合成
【０３４１】
【化８３】
2011500845.tif 000103
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、所望の化合物を淡黄色固体として収率４６％で得た。
【０３４２】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って淡黄色固体として収率３１％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
（実施例３５）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（チアゾル−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の合成
【０３４４】
【化８４】
2011500845.tif 000104
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（チアゾル−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝５：２）によって精製し、所望の化合物を白色固体として収率６５％で得た。
【０３４５】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（チアゾル−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（チアゾル−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って白色固体として収率３６％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５００．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４６】
（実施例３６）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの調製
【０３４７】
【化８５】
2011500845.tif 000105
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸から方法Ｆに従って収率２８％で調製した。淡黄色固体を得た。
【０３４８】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄを用いて収率７１％で調製した。黄色固体を得た。
【０３４９】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅを用いて収率２１％で調製した。黄色固体を所望の生成物として得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５０】
（実施例３７）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３５１】
【化８６】
2011500845.tif 000106
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メチルイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートからピリジン−４−チオールを用いて方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって収率３５％で精製した。
【０３５２】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メチルイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（淡黄色固体として）収率２８％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５３】
（実施例３８）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３５４】
【化８７】
2011500845.tif 000107
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから４，５−ジメチルチアゾール−２−チオールを用いて方法Ｄに従って調製した。得られた生成物（白色粉末）をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって収率３９％で精製した。
【０３５５】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１（白色粉末）を収率２５％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５６】
（実施例３９）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３５７】
【化８８】
2011500845.tif 000108
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メルカプトピリジン−２−イル）エチルカルバマートをジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバマートから方法Ｇに従って調製した。この生成物を更に精製せずに使用した。
【０３５８】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メルカプトピリジン−２−イル）エチルカルバマートを用いて方法Ｇに従って調製した。得られた生成物（白色粉末）をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって収率３９％で精製した。
【０３５９】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピリジン−３−イルチオ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（２−アミノエチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１（白色粉末）を収率２５％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６０】
（実施例４０）
（６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３６１】
【化８９】
2011500845.tif 000109
段階１：２−アミノピリジン−３−チオールを３，３’−ジスルファンジイルジピリジン−２−アミンから方法Ｇに従って収率９８％で調製した。この生成物を更に精製せずに使用した。
【０３６２】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから２−アミノピリジン−３−チオールを用いて方法Ｇに従って調製した。得られた生成物（白色粉末）をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって収率３９％で精製した。
【０３６３】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｇに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１（白色粉末）を収率２９％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６４】
（実施例４１）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（メチルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３６５】
【化９０】
2011500845.tif 000110
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルチオ）エチル（メチル）カルバマートをジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（メチルカルバマート）から方法Ｇに従って収率９９％で調製した。この生成物を更に精製せずに使用した。
【０３６６】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルチオ）エチル（メチル）カルバマートを用いて方法Ｇに従って調製した。得られた生成物（白色粉末）をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって収率３３％で精製した。
【０３６７】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（メチルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（メチルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１（白色粉末）を収率２２％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１２．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６８】
（実施例４２）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３６９】
【化９１】
2011500845.tif 000111
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシラートをジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ジピロリジン−１−カルボキシラートから方法Ｇに従って調製した。この生成物を更に精製せずに使用した。
【０３７０】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル−３−（（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシラートを用いて方法Ｇに従って調製した。得られた生成物（白色粉末）をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって収率３６％で精製した。
【０３７１】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（２−（（ピロリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１（白色粉末）を収率２７％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２４．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７２】
（実施例４３）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３７３】
【化９２】
2011500845.tif 000112
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルカルバマートをジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン）ジカルバマートから方法Ｇに従って調製した。この生成物を更に精製せずに使用した。
【０３７４】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルカルバマートを用いて方法Ｇに従って調製した。得られた生成物（白色粉末）をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって収率３５％で精製した。
【０３７５】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１（白色粉末）を収率２５％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７６】
（実施例４４）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３７７】
【化９３】
2011500845.tif 000113
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ＴＦＡ塩から（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）エタンチオアートを用いて方法Ｂに従って収率９０％で調製した。この生成物を更に精製せずに使用した。白色固体を得た。
【０３７８】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸から（ジアゾメチレン）ジベンゼンを用いて方法Ｃに従って収率９６％で調製した。白色固体を得た。
【０３７９】
段階３（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートからピリジン−４−チオールを用いて方法Ｄに従って調製した。得られた生成物（白色粉末）をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって収率３５％で精製した。
【０３８０】
段階４：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って５時間で調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（白色固体として）収率３１％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８１】
（実施例４５）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３８２】
【化９４】
2011500845.tif 000114
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールを用いて方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって収率３６％で精製した。
【０３８３】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（白色固体として）収率３３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８４】
（実施例４６）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３８５】
【化９５】
2011500845.tif 000115
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから１，３，４−チアジアゾール−２−チオールを用いて方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって収率４０％で精製した。
【０３８６】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−３−（１，３、４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（白色固体として）収率３０％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８７】
（実施例４７）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３８８】
【化９６−１】
2011500845.tif 000116
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルチオ）エチルカルバマートをジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバマートから方法Ｇに従って調製した。この生成物を更に精製せずに使用した。
【０３８９】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルチオ）エチルカルバマートを用いて方法Ｇに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって収率４２％で精製した。
【０３９０】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（白色固体として）収率３７％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９１】
【化９６−２】
2011500845.tif 000117
（実施例４８）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３９２】
【化９７−１】
2011500845.tif 000118
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−メルカプトピリジン−３−イル）メチルチオ）エチルカルバマートを用いて方法Ｄに従って調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＤＣＭ：ＥＡ＝２：１）によって収率４２％で精製した。
【０３９３】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（白色固体として）収率４３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９４】
【化９７−２】
2011500845.tif 000119
（実施例４９）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０３９５】
【化９８】
2011500845.tif 000120
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を（Ｚ）−Ｓ−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）エタンチオアート及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸から方法Ｂに従って収率１００％で調製した。得られた白色固体生成物を更に精製せずに使用した。
【０３９６】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリ−フルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸から方法Ｃに従って収率１００％で調製した。得られた白色固体生成物を更に精製せずに使用した。
【０３９７】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート及び５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールから方法Ｄに従って収率６１％で調製した。得られた白色固体生成物をゲルカラムクロマトグラフィー（変量（ｆｌｕｅｎｔ）としてＰ．Ｅ／ＥＡ２：１）によって精製した。
【０３９８】
段階４：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って収率３３％で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９９】
（実施例５０）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０４００】
【化９９】
2011500845.tif 000121
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート及び１，３，４−チアジアゾール−２−チオールから方法Ｄに従って収率５３％で調製した。得られた白色固体生成物をゲルカラムクロマトグラフィー（変量としてＰ．Ｅ／ＥＡ４：１）によって精製した。
【０４０１】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル３−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って収率３１％で調製した。得られた白色固体生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０２】
（実施例５１）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０４０３】
【化１００】
2011500845.tif 000122
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルチオ）エチルカルバマートをジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（ピリジン−３，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバマートから方法Ｇに従って収率１００％で調製した。淡黄色溶液を更に精製せずに使用した。
【０４０４】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートをｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３−メルカプトピリジン−２−イル）メチルチオ）エチルカルバマート及び（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｇに従って収率３０％で調製した。得られた白色固体生成物をゲルカラムクロマトグラフィー（変量としてＰ．Ｅ／ＥＡ３：１）によって精製した。
【０４０５】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−３−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って収率５０％で調製した。得られた白色固体生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０６】
（実施例５２）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０４０７】
【化１０１】
2011500845.tif 000123
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−メルカプトピリジン−３−イル）メチルチオ）エチルカルバマートから方法Ｄに従って収率７２％で調製した。得られた白色固体生成物をゲルカラムクロマトグラフィー（変量としてＰ．Ｅ／ＥＡ２：１）によって精製した。
【０４０８】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って収率４９％で調製した。得られた白色固体生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６４．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０９】
（実施例５３）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
【０４１０】
【化１０２】
2011500845.tif 000124
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート及びピリジン−４−チオールから方法Ｄに従って６０％で調製した。得られた白色固体生成物をゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４１１】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ベンズヒドリル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅに従って収率３３％で調製した。得られた白色固体生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１２】
（実施例５４）
方法Ｈ
【０４１３】
【化１０３】
2011500845.tif 000125
０℃の（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（３．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＢｕ４ＮＩ（１４８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．２２ｇ、０．０１２１ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。次いで、生成した溶液にＩ−ピバラート（４．０ｇ、０．０１６５ｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。生成した溶液を０℃で５０分間撹拌した。反応混合物に冷Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。次いで、生成した混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で２回抽出した。ＥＡ相を水（３００ｍＬ）で２回洗浄し、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、室温で蒸発濃縮させた。残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌した石油エーテル（１００ｍＬ）に徐々に添加し、ろ過し、粗生成物を淡褐色固体として収率１００％で得た。それを更に精製せずに使用した。
【０４１４】
（実施例５５）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの調製
【０４１５】
【化１０４】
2011500845.tif 000126
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸から方法Ｈに従って収率１００％で調製した。淡褐色粗製固体を得た。
【０４１６】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル−７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄを用いて調製した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）によって精製して、淡黄色固体を収率２０％で得た。
【０４１７】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチル）ピリジン−４−イルチオ）−８−オキソ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＨＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で２４時間撹拌し、反応経過（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）をＬＣ−ＭＳによって検出した。生成した混合物を室温で蒸発濃縮させた。残留物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）によって２回洗浄した。淡褐色固体を所望の生成物１として収率６０％で得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１８】
（実施例５６）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの調製
【０４１９】
【化１０５】
2011500845.tif 000127
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸から方法Ｆに従って調製した。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）によって収率３５％で精製した。淡黄色固体を得た。
【０４２０】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄを用いて調製した。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）によって収率３１％で精製した。白色固体を得た。
【０４２１】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１を（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−メチル７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅを用いて調製した。生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって収率２０％で精製した。黄色固体を所望の生成物として得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
（実施例５７）
（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの調製
【０４２３】
【化１０６】
2011500845.tif 000128
段階１：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸から方法Ｈに従って収率６６．６％で調製した。淡黄色固体を得た。
【０４２４】
段階２：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｄを用いて調製した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ＰＥ：ＡＥ＝１：１）によって収率２４％で精製した。黄色固体を得た。
【０４２５】
段階３：（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル−７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１を（（６Ｒ，７Ｓ，Ｚ）−ピバロイルオキシメチル−７−（２−（５−クロロ−２−（トリチルアミノ）チアゾル−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド）−８−オキソ−３−（ピリジン−４−イルチオ）−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシラートから方法Ｅを用いて収率２２％で調製した。黄色固体を所望の生成物として得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２６】
（実施例５８）
上記実施例に記載の合成経路に従って以下の化合物を調製した。
【０４２７】
【表１−１】
2011500845.tif 000129
【０４２８】
【表１−２】
2011500845.tif 000130
【０４２９】
【表１−３】
2011500845.tif 000131
【０４３０】
【表１−４】
2011500845.tif 000132
【０４３１】
【表１−５】
2011500845.tif 000133
【０４３２】
【表１−６】
2011500845.tif 000134
【０４３３】
【表１−７】
2011500845.tif 000135
【０４３４】
【表１−８】
2011500845.tif 000136
【０４３５】
【表１−９】
2011500845.tif 000137
【０４３６】
【表１−１０】
2011500845.tif 000138
【０４３７】
【表１−１１】
2011500845.tif 000139
【０４３８】
【表１−１２】
2011500845.tif 000140
【０４３９】
【表１−１３】
2011500845.tif 000141
【０４４０】
【表１−１４】
2011500845.tif 000142
【０４４１】
【表１−１５】
2011500845.tif 000143
【０４４２】
【表１−１６】
2011500845.tif 000144
（実施例５９）
ＭＩＣアッセイプロトコル
β−ラクタム抗生物質の有効性は、遊離（非結合）薬物濃度がＭＩＣを超える時間に相関することが十分立証されている。９７％を超える血清タンパク質結合値は、十分な遊離薬物濃度に対しては高すぎてどんな実際的投与計画を用いても患者において確立することができないと考えられる。さらに、７０％のヒト血清結合を示す化合物は、９７％血清結合を有する化合物の１０倍の遊離薬物量を有する（３０％対３％）。
【０４４３】
任意の所与の化合物系列においては多様な生物活性が認められることが理解されるであろう。その最も好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、メチシリン、アンピシリンなどの従来のβ−ラクタム抗生物質に耐性のある細菌感染症に対してバンコマイシン又はセフォタキシムよりも優れた活性を示すであろう。それだけに限定されないが、以下の手順を使用して本発明の化合物を評価することができる。
【０４４４】
細菌単離物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＩＣは、以下の様式で得ることができる。すなわち、陽イオン調節されたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡＭＨＢ）中の一連の２倍希釈物に試験化合物を混合する。均一な接種材料を与えるように希釈された異なる菌種を、試験化合物を含むＣＡＭＨＢに添加する。試験化合物のないウェルを成長対照として各菌種に対して含める。ＭＩＣは、裸眼で観察して、成長を完全に阻害する化合物濃度として定義される。これらの実験に使用される手順は、一般に、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）によって標準化されており、本明細書に完全に記述されたがごとく参照により援用される”Ｍ７−Ａ７．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｅｖｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．”（２００６）と題されたＣＬＳＩの刊行物に記載されている。以下は、かかる手順の例示であるが、必要に応じて手順を改変できることを理解されたい。
【０４４５】
試験化合物が水溶液に可溶である場合、試験濃度範囲の２×においてＣＡＭＨＢで試験化合物の２倍希釈物を調製する。あるいは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用して、試験濃度範囲の１０×において２倍希釈物を調製する。セフォタキシム、バンコマイシン、イミペネムなどの基準薬物を正の対照として使用する。懸濁液の濁度が、約１０８ＣＦＵ／ｍＬに等しい０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に一致するまで、寒天板上で調製された純粋培養物から少数の単離コロニーを回収し、ＰＢＳに懸濁させる。化合物がＣＡＭＨＢで希釈される場合は１０６ＣＦＵ／ｍＬに、また、化合物がＤＭＳＯで希釈される場合は５×１０５ＣＦＵ／ｍＬに、この溶液をＣＡＭＨＢで更に希釈する。化合物希釈物を含むＣＡＭＨＢ平板をより高密度の接種材料と等体積で混合し、又はＤＭＳＯ希釈物１０μＬをより低密度の接種材料に添加する。Ｓ．ａｕｒｅｕｓが試験生物体であり、化合物が本発明のオキサシリン、ベータ−ラクタム又はカルバセフェム化合物であるときには、２％ＮａＣｌを増殖培地に添加する。次いで、平板を３５℃で１６〜２０時間インキュベートする。次いで、平板を観察して、どの試験化合物濃度がＭＩＣであるか判定する。
【０４４６】
ある代表的化合物のデータを下記表２に示す。
【０４４７】
【表２−１】
2011500845.tif 000145
【０４４８】
【表２−２】
2011500845.tif 000146
【０４４９】
【表２−３】
2011500845.tif 000147
比較化合物１は：
【０４５０】
【化１０７】
2011500845.tif 000148
である。
【０４５１】
比較化合物２は：
【０４５２】
【化１０８】
2011500845.tif 000149
である。
【０４５３】
（実施例６０）
メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ３３５９１）感染大腿モデル
体重２２±２ｇの６匹の雄性特定病原体除去ＣＤ−１マウスのグループを使用する。感染４日前（第−４日）に１回目１５０ｍｇ／ｋｇ及び感染１日前（第−１日）に２回目１００ｍｇ／ｋｇの２回のシクロホスファミド腹腔内注射によって動物を免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄｉｏｎ）にする。第０日に、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）（ＡＴＣＣ３３５９１）１×１０５ＣＦＵ／マウスを動物の右大腿に筋肉内接種する（０．１ｍｌ／大腿）。次いで、ビヒクル及び／又は試験物質を２時間後に（ＩＶ、ＳＣ又はＰＯ）投与する。接種後２６時間目に、右大腿の筋肉を生存試験動物の各々から採取する。次いで、取り出した筋組織を、セラミック乳鉢を用いてｐＨ７．４のＰＢＳ３〜４ｍｌ中でホモジナイズする。ホモジネート０．１ｍｌを連続１０倍希釈に使用し、１．５％Ｂａｃｔｏ寒天中のＭｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス上に蒔いて、ＣＦＵを測定する。動物の９９パーセント以上（≧９９）における右大腿のＣＦＵ／ｇ筋肉の低下は、有意な活性を示す。例えば、Ａｎｄｅｓ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４６：１６６５−１６７０（２００２）及びＧｒｉｆｆｉｔｈ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５０：１６２８−１６３２（２００６）を参照されたい。
【０４５４】
代表的化合物、すなわち実施例４８の化合物１のデータを図１に示す。試験化合物を６０、１２０又は２４０ｍｇ／ｋｇ／日でｓ．ｃ．投与した。ただし、バンコマイシンは２２０ｍｇ／ｋｇ／日の単一用量レベルとした。このモデルでは、実施例４８の化合物１は高い効力を示し、６０ｍｇ／ｋｇ／日の最低用量（２０ｍｇ／ｋｇ／８ｈのＴＩＤ投与）で１  ｌｏｇを死滅させ、２２０ｍｇ／ｋｇ／日のヒト等価用量（１１０ｍｇ／ｋｇ／１２ｈのＢＩＤ投与）で１２時間ごとに投与されたバンコマイシンよりも有効であった。さらに、実施例４８の化合物１の効力は、実施例６０の比較化合物２に対して以前に報告された図２に示す結果よりも優れている（Ｃｒａｉｇ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ，”Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＰ−１０２，ａ  Ｎｅｗ  Ｃａｒｂａｃｅｐｈｅｍ，Ａｇａｉｎｓｔ  Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ａｎｄ  −Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ  ａｎｄ  ＭＲＳＡ）  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｇｈｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ  Ｍｉｃｅ”，Ｆ１１６６，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（２００５）参照）。実施例６０の比較化合物２は、ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ３３５９１、ＭＩＣ１μｇ／ｍＬ）に対して１６０ｍｇ／ｋｇ／日（ｇ／ｋｇ／６ｈ  ４回／日投与）のはるかに高い用量で効力（ＣＦＵカウントの３−ｌｏｇの死滅）を示した。
【０４５５】
メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ３３５９１）ＬＤ９０−１００敗血症モデル
体重２４±２ｇの９匹の雄性ＣＤ−１（Ｃｒｌ．）由来雄性マウスのグループを使用する。５％ムチンを含む脳−心臓浸出物ブロス０．５ｍｌに懸濁されたメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）（ＡＴＣＣ３３５９１）のＬＤ９０−１００用量（０．８〜１．５×１０７ＣＦＵ／マウス）を腹腔内投与して各動物に接種する。試験物質及びビヒクルを１、９及び１７時間後に静脈内、皮下又は経口投与し、死亡率を翌７日間毎日記録する。ビヒクル対照に対して、動物の細菌接種後の５０パーセント以上（≧５０）における死亡の防止は、有意な抗菌活性を示す。Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＵＳＡ）を用いて非線形回帰によってＭＥＤ（ＥＤ５０）を求めた。例えば、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３９：１５８０−１５８８（１９９５）及びＭｉｓｉｅｋ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３：４０−４８（１９７３）を参照されたい。
【０４５６】
薬物動態試験
カニューレ処置された雄性スプレーグドーリーラット（約２５０ｇ）に試験化合物をＩＶ、ＰＯ又はＳＣ経路によって投与する。すべての動物を用量投与前に計量する。２（Ｉ．Ｖ．動物のみ）、５、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０、１４４０分の時点で、ＥＤＴＡを含むＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ中に移植されたカニューレによって血液（約０．２５ｍＬ）を採取する。採取後、血液試料を約１０００×ｇで２〜８℃で約１０分間遠心分離する。各血しょう試料を収集し、クラスターチューブに一定分量をとり、約−２０℃で分析まで貯蔵する。
【０４５７】
代表的化合物、すなわち実施例４８の化合物１のデータを図１に示す。図３に示すように、実施例４８の化合物１は、１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与されたラットにおいて１．８時間の半減期を示した。上記メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ３３５９１）感染大腿モデルにおいて使用された株に対応する１μｇ／ｍｌのＭＩＣを用いると、化合物の未補正血しょう中濃度は、１０ｍｇ／ｋｇで２時間ではＭＩＣを超えた。大きい分布容積（Ｖｓｓ＝１．０８Ｌ／ｋｇ）は、実施例４８の化合物１が良好な組織分布を有し、感染部位において高濃度で利用可能であることを示す。
【０４５８】
さらに、実施例４８の化合物１の長い血しょう循環時間（Ｔ１／２＝１．８時間）及び組織分布特性（Ｖｓｓ＝１．０８Ｌ／ｋｇ）は、実施例６０の比較化合物２に対して以前に報告された結果（Ｔ１／２＝１．４７時間、Ｖｓｓ＝０．９１Ｌ／ｋｇ）よりも優れる（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ＢＰ−１０２  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂａｃｅｐｈｅｍｓ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｂａｃｔｅｒｉａ”，Ｆ１４５８，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（２００５）参照）。
【０４５９】
本明細書で参照した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物のすべてを、本明細書の記述と矛盾しない程度に、参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０４６０】
上記のことから、本発明の特定の実施形態を説明のために本明細書に記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに種々の改変を成し得ることが理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。
【図１】
2011500845.tif 000176
【図２】
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【図３】
2011500845.tif 000178
【国際調査報告】
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2011500845.tif 000180