(57)【要約】【課題】CXCR4受容体に活性を有する化合物を提供する。【解決手段】構造式(I)で表される化合物が開示され、これに関連した治療法、組成物、及び薬剤も開示される:【化１】2011523420.tif 000248                                              （Ｉ）【選択図】なし
2011523420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式で表される化合物:
【化１】
2011523420.tif 000241
(式中、破線は、結合の有無を表し;
oは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
Xは、独立して、C、CH又はNであり;
Yは、N、NH、CH2、CH、C、O、又はSであり;
Aは、0、1、2、3、又は4つの置換基を有するアリール又はヘテロアリールであり、ここで、ZとN原子は隣接の炭素原子に結合し、Aの置換基は、各々独立して、式C0-10H0-27N0-3O0-3S0-2P0-1F0-3Cl0-1Br0-1I0-1を有する;
Zは、CH2、CHOH、又はC=Oであり;
Rgは、式C2-10H2-21N0-1を有する3〜7員環であり、ここで、N原子が存在する場合には、直接Zに結合する;
Rは、独立して、H、OH、SH、C1-3アルキル、O-(C1-3アルキル)、S-(C1-3アルキル)、又はハロであり、ここで、2つのR部分が一緒になって環を形成してもよい;
R1は、独立して、H、O、C1-8ヒドロカルビル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキルチオール、C1-8アルキルアルコキシ、C1-8アルキルチオアルキル、又はC1-8アミノアルキルであり;
Y(R2)nは、式C1-20H0-45N0-5O0-5S0-5F0-5Cl0-5Br0-5I0-5を有する置換基であり、ここで、Y(R2)nは1つ以上の環を含んでもよく、R2は各々独立し、nは1、2、又は3である)。
【請求項２】
下記構造式で更に表される、請求項1に記載の化合物:
【化２】
2011523420.tif 000242
(式中、Rcは、各々独立して、F、Br、Cl、Br、-OH、-CN、R5又はYa-R5であり、ここで、Yaは、独立して、-O-、-S-、-N(R5)-、-CO2-、-C(O)-、-OC(O)-、又は-C(O)N(R5)-であり、2つのRc部分が一緒になって環を形成してもよい;
R5は、各々独立して、H、C1-8アルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキルチオール、C1-8アルキルアルコキシ、C1-8アルキルチオアルキル、又はC1-8アミノアルキルであり;
o、q、r、及びsは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
Raは、結合、H、又はC1-8アルキルであり;
Rb及びRdは、独立してH、又はC1-8アルキルであり;
Gは、結合又はYaである)。
【請求項３】
Gが-N(R5)-である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Raが-(CH2)t-であり、ここで、tが1〜8である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
tが2〜4である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
RがH又は-OCH3である、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
RがH又は-OCH3である、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
Gが-C(O)N(R5)-である、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
RaとRdが一緒になって炭素原子3〜8個を有する環を形成する、請求項2に記載の化合物。
【請求項１０】
下記より選ばれる請求項2に記載の化合物:
【化３】
2011523420.tif 000243
【化４】
2011523420.tif 000244
【請求項１１】
下記式で更に表される、請求項1に記載の化合物:
【化５】
2011523420.tif 000245
【請求項１２】
下記式で更に表される、請求項1に記載の化合物:
【化６】
2011523420.tif 000246
【請求項１３】
下記式で更に表される、請求項1に記載の化合物:
【化７】
2011523420.tif 000247
【請求項１４】
Rgが4員環又は6員環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
Aが0、1、又は2つの置換基を有するフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
Aが0、1、又は2つの置換基を有するピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
Aが0、1、又は2つの置換基を有するチエニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
Aが0、1、又は2つの置換基を有するフリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
以下より選ばれる疾患又は状態を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記方法:
滲出型及び非滲出型の加齢黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症(増殖性)、未熟児網膜症(ROP)、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞状黄斑浮腫、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト病の卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖硝子体網膜症(PVR)、及び光受容器又はRPEの他の変性疾患。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトである、請求項19に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2008年5月22日に出願の米国仮出願第61/055248号に基づくものであり、その権利を主張する。また、その明細書の記載は、本願明細書に全体として含まれるものとする。
発明の説明
下記構造式で表される化合物が、本明細書に開示される:
【０００２】
【化１】
2011523420.tif 000003
【０００３】
(式中、破線は、結合の有無を表し;
oは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
Xは、独立して、C、CH又はNであり;
Yは、独立して、N、NH、CH2、CH、C、O、又はSであり;
Aは、0、1、2、3、又は4つの置換基を有するアリール又はヘテロアリールであり、ここで、ZとN原子は、隣接の炭素原子に結合し、Aの各置換基は、独立して、式C0-10H0-27N0-3O0-3S0-2P0-1F0-3Cl0-1Br0-1I0-1を有する;
Zは、CH2、CHOH、又はC=Oであり;
Rgは、式C2-10H2-21N0-1を有する3〜7員環であり、ここで、N原子が存在する場合には、直接Zに結合する;
Rは、独立して、H、OH、SH、C1-3アルキル、O-(C1-3アルキル)、S-(C1-3アルキル)、又はハロであり、ここで、2つのR部分が一緒になって環を形成することができる;
R1は、独立して、H、O、C1-8ヒドロカルビル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキルチオール、C1-8アルキルアルコキシ、C1-8アルキルチオアルキル、又はC1-8アミノアルキルであり;
Y(R2)nは、式C1-20H0-45N0-5O0-5S0-5F0-5Cl0-5Br0-5I0-5を有する置換基であり、ここで、Y(R2)nは、1つ以上の環を含むことができ、R2は、各々独立し、nは、1、2又は3である)。
【０００４】
これらの化合物は、滲出型又は非滲出型の加齢黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症(増殖性)、未熟児網膜症(ROP)、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞状黄斑浮腫、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト病の卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖硝子体網膜症(PVR)、及び光受容器又はRPEの他の変性疾患のような疾病又は状態の治療に有効である。化合物は、剤形又は薬剤に組み込まれ、それを必要としている哺乳動物、例えば人に投与される。異なるタイプの適切な剤形及び薬剤は、当該技術において周知であり、本明細書に開示される化合物の送達に容易に適合し得る。
この開示のための“治療する”、“治療を行う”、又は“治療”は、疾患又は他の望ましくない状態の診断、治癒、改善、治療、又は予防を意味する。
特にことわらない限り、化合物について述べることは、示された構造又は化学名の化合物、医薬的に許容され得る塩、プロドラッグ、互変異性体、別の固体形態、非共有結合複合体、及びこれらの組み合わせを含むように広く解釈されなければならない。
医薬的に許容され得る塩は、動物又はヒトに投与するのに適する親化合物の塩である。医薬的に許容され得る塩は、また、酸、他の塩、又は酸又は塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として生体内で形成することができる塩を意味する。塩は、1つ以上の対応する対イオンに会合した化合物、例えば、共役酸又は共役塩基の1つ以上のイオンの形を含む。塩は、1つ以上の脱プロトン化酸性基(例えばカルボン酸)、1つ以上のプロトン化塩基性基(例えばアミン)、又はこれらの双方(例えば双性イオン)から形成することができ、又はこれらを組み込むことができる。
【０００５】
プロドラッグは、投与後治療的に活性な化合物に変換される化合物である。例えば、変換は、エステル基又はいくつかの他の生物学的に不安定な基の加水分解によって行うことができる。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の一章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”には、対象について更に詳細が示されている。
互変異性体は、相互に高速平衡化にある異性体である。例えば、互変異性体は、プロトン、水素原子、又は水素化物イオンの移動が関連し得る。
立体化学が明確に及び明白に示されない限り、構造は可能なあらゆる立体異性体をいずれも純粋で或いは可能な混合物で含むことを意図する。
別の固体形態は、本明細書に記載される手順を実施することから得ることができるものと異なる固体形態である。例えば、別の固体形態は、多形、異なる種類のアモルファス固体形態、ガラス等であり得る。
非共有結合複合体は、化合物と追加の化学種との間に共有結合相互作用を含まない化合物と追加の化学種との間に形成することができる複合体である。これらは、化合物と追加の化学種との間に特定の比があってもなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動錯体等が含まれてもよい。
破線が存在するあらゆる構造において、破線は、結合の有無を表す。それ故、以下構造式の1つで表されるもののような化合物が可能である。
【０００６】
【化２】
2011523420.tif 000004
【０００７】
oが0、1、2、3、4、5、又は6であるので、R基は環系内の炭素にあり得る。従って、RがCである場合には、Xに結合され得る。例えば、以下の構造式の1つで表される化合物が企図され、式中、R基は各々独立している。
【０００８】
【化３】
2011523420.tif 000005
【０００９】
一実施態様において、oは、0〜4である。
他の実施態様において、oは、0〜2である。
他の実施態様において、oは、0である。
他の実施態様において、oは、1である。
他の実施態様において、oは、2である。
他の実施態様においては、oは、3である。
他の実施態様においては、oは、4である。
他の実施態様においては、oは、5である。
他の実施態様においては、oは、6である。
Xは、独立して、C、CH又はNである。従って、以下の構造式で表される化合物が企図される。構造の一部において、“(R)o-1”は、構造にはCへの置換基として“R”部分がすでに含まれるので、環系にo-1置換基が残っていることを示すために含まれている。
【００１０】
【化４】
2011523420.tif 000006
【００１１】
Yは、N、NH、CH2、CH、C、O、又はSである。それ故、以下の構造式で表される化合物が企図される。
【００１２】
【化５】
2011523420.tif 000007
【００１３】
Aは、0、1、2、3、又は4つの置換基を有するアリール又はヘテロアリールであり、ここで、ZとN原子は隣接の炭素原子に結合し、Aの置換基は、各々独立して、式C0-10H0-27N0-3O0-3S0-2P0-1F0-3Cl0-1Br0-1I0-1を有する。
アリールは、芳香族環又は芳香族環構造、例えば、フェニル、ビフェニル、又はナフチルである。
ヘテロアリールは、環内の1つ以上にN、O、及びSより独立して選ばれる原子1〜4個を含有する芳香族環又は環構造である。例としては、チエニル、フリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル等が含まれる。
一実施態様において、Aは、0、1、又は2つの置換基を有するフェニルである。
他の一実施態様において、Aは、0、1、又は2つの置換基を有するピリジニルである。
他の一実施態様において、Aは、0、1、又は2つの置換基を有するチエニルである。
他の一実施態様において、Aは、0、1、又は2つの置換基を有するフリルである。
ZとNは、例えば以下の実施例において、隣接の炭素原子に結合される。
【００１４】
【化６】
2011523420.tif 000008
【００１５】
置換基は、1つ以上の環炭素に結合した部分であり、2つ以上の置換基は、これ自体アリール又はヘテロアリール環又は環系を組み込んでいる1つ又は複数の追加の環を形成することができる。
更にまた、置換基は、各炭素原子が正確に4つの共有結合を形成する部分であり、ここで、二重結合は、2つの結合として数え、三重結合は、3つの結合として数える。置換基における各水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素は、正確に1つの結合を形成する。フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素は、炭素原子に直接結合する。置換基における残りの原子は、以下に示される官能基の1つの部分である。官能基は、以下に示される部分の1つである。
【００１６】
【化７】
2011523420.tif 000009
【００１７】
波線は、他の原子への結合を示す。Y1は、各々独立して、S又はOである。官能基は直接水素又は炭素原子に結合するが、以下の基は存在しない。
【００１８】
【化８】
2011523420.tif 000010
【００１９】
官能基が非対称である場合には、どのような向きで配置されてもよい。例えば、エステル官能基は、以下の構造のいずれかを示すことを意図する。
【００２０】
【化９】
2011523420.tif 000011
【００２１】
官能基についての破線は、官能基についての窒素原子が他の炭素原子、水素原子と追加の結合を形成することができ、或いは示された結合の1つと二重結合を形成することができるので、アンモニウム又は四級アンモニウムタイプの官能基が形成されることを示している。従って、破線の官能基は、実際には個々の官能基の一群を表している。例えば、官能基:
【００２２】
【化１０】
2011523420.tif 000012
【００２３】
は、以下の可能な構造を表している:
【００２４】
【化１１】
2011523420.tif 000013
【００２５】
同様に、官能基:
【００２６】
【化１２】
2011523420.tif 000014
【００２７】
は、以下の可能な構造を表している:
【００２８】
【化１３】
2011523420.tif 000015
【００２９】
式C0-10H0-27N0-3O0-3S0-2P0-1F0-3Cl0-1Br0-1I0-1は、置換基が炭素原子0-10個、水素原子0-27個、窒素原子0-3個、酸素原子0-3個、硫黄原子0-2個、リン原子0-1個、フッ素原子0-3個、塩素原子0-1個、臭素原子0-1個、及びヨウ素原子0-1個を有することを意味する。
置換基は、水素の代わりに環又は環系に結合する。従って、置換されていないアリール又はヘテロアリール環又は環系についての水素原子の数によって、置換基の数が存在してもよいことが決まる。AがZとNに結合した後の環又は環系についての水素原子の数が4未満である場合には、Aはその数までの置換基をもつことができる。AがZとNに結合した後の環又は環系についての水素原子の数が4以上である場合には、Aは4つ以上の置換基をもつことができる。
一実施態様において、Aは、0〜2つの置換基を有する。
一実施態様において、置換基は、各々独立して、以下の基より選ばれる: アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル(-OH)、アルコキシル(-OR3)、アルキルカルボニル(-C(O)R3)、ホルミル(-C(O)H)、オキシカルボニル(-OC(O)R3)、カルボキシル(-CO2H)、アルキルカルボキシレート(-C(O)OR3)、アルキルアミド(-C(O)NR32)、アミノカルボニル(-R3NC(O)R3)、アミノ(-NR32)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、ホスフェート(-P(O)(OR3)3)、チオ(-SR3)、スルホキシル(-S(O)R3)、スルホニル(-S(O)2R3)、-OR3OH、-OR3OR3、-OR3SH、-OR3SR3、-OR3NH2、-OR3NHR3、又は-OR3NR32、ここで、R3は、独立して、アルキル又は水素である。
アルキルは、二重結合又は三重結合をもたない炭素と水素からなる部分である。
一実施態様において、R3は、C1-6アルキルであり、炭素原子1、2、3、4、5、又は6個を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル等を意味する。
ZはCH2、CHOH、又はC=Oである。
一実施態様において、Zは、CH2である。
他の実施態様において、Zは、CHOHである。
他の実施態様において、Zは、C=Oである。
Rgは、式C2-10H2-21N0-1を有する3〜7員環であり、N原子が存在する場合には、Zに直接結合される。3〜7員環は、必要により置換基を有していてもよい閉殻環であり、環における又は環についての置換基における炭素原子がすべて正確に4つの共有結合を有し、環又は置換基についての水素原子がすべて正確に1つの共有結合を有し、且つ窒素原子が3つの共有結合を有することを意味する。
従って、Rgが3員環である場合には、分子の-NH-Rg-Z-部分は、以下の構造の1つを有し、ここで、Rgが式C2-10H2-21N0-1を有するという制約に従って、R4は、各々独立して、H又はアルキルである。
【００３０】
【化１４】
2011523420.tif 000016
【００３１】
Rgが4員環である場合には、分子の-NH-Rg-Z-部分の典型例を以下に示す。ここで、Rgが式C2-10H2-21N0-1を有する制約に従って、R4は、各々独立して、H又はアルキルである。
【００３２】
【化１５】
2011523420.tif 000017
【００３３】
Rgが5員環である場合には、分子の-NH-Rg-Z-部分の典型例を以下に示す。ここで、Rgが式C2-10H2-21N0-1を有する制約に従って、R4は、各々独立して、H又はアルキルである。
【００３４】
【化１６】
2011523420.tif 000018
【００３５】
Rgが6員環である場合には、分子の-NH-Rg-Z-部分の典型例を以下に示す。ここで、Rgが式C2-10H2-21N0-1を有する制約に従って、R4は、各々独立して、H又はアルキルである。
【００３６】
【化１７】
2011523420.tif 000019
【００３７】
Rgが7員環である場合には、分子の-NH-Rg-Z-部分の典型例を以下に示す。ここで、Rgが式C2-10H2-21N0-1を有する制約に従って、R4は、各々独立して、H又はアルキルである。
【００３８】
【化１８】
2011523420.tif 000020
【００３９】
一実施態様において、Rgは、4員環、5員環、6員環、又は7員環である。
他の実施態様において、Rgは、4員環又は6員環である。Rは、独立して、H、OH、SH、C1-3アルキル、O-(C1-3アルキル)、S-(C1-3アルキル)、又はハロであり、ここで、2つのR部分は、一緒になって環を形成することができる。
C1-3アルキルは、炭素原子1、2、又は3個を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル等である。
O-(C1-3アルキル)は、C1-3アルキルに直接結合したO、例えば、O-CH3、O-CH2CH3、O-CH2CH2CH3、O-CH(CH3)2、O-シクロプロピル等である。
S-(C1-3アルキル)は、C1-3アルキルに直接したS、例えば、S-CH3、S-CH2CH3、S-CH2CH2CH3、S-CH(CH3)2、S-シクロプロピル等である。
R1は、独立して、H、O、C1-8ヒドロカルビル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキルチオール、C1-8アルキルアルコキシ、C1-8アルキルチオアルキル、又はC1-8アミノアルキルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる部分であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル等が挙げられる。C1-8ヒドロカルビルは、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、又は8個を有するヒドロカルビルである。
アルキルは、二重結合又は三重結合をもたないヒドロカルビルでである。C1-8アルキルは、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、又は8個を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル異性体、ブチル異性体、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体、オクチル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
ヒドロキシアルキルは、-アルキル-OHである。C1-8ヒドロキシアルキルは、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、又は8個を有するヒドロキシアルキルである。例としては、ヒドロキシメチル(-CH2OH)、ヒドロキシエチル(-CHOHCH3又は-CH2CH2OH)、及び以下の異性体: ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチル、ヒドロキシオクチル等が挙げられる。
【００４０】
アルキルチオールは、-アルキル-SHである。C1-8アルキルチオールは、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、又は8個を有するアルキルチオールである。例としては、メチルチオール(-CH2SH)、エチルチオール(-CHSHCH3又は-CH2CH2SH)、及び以下の異性体が挙げられる: プロピルチオール、ブチルチオール、ヘキシルチオール、ヘプチルチオール、オクチルチオール等。
アルキルアルコキシは、アルキル-O-アルキルであり、アルキルは各々独立している。C1-8アルキルアルコキシは、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、又は8個を有するアルキルアルコキシである。例としては、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-(CH2)3OCH3、-(CH2)4OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-(CH2)3OCH2CH3、-(CH2)4OCH2CH3等が挙げられる。
アルキルチオアルキルは、アルキル-S-アルキルであり、アルキルは各々独立している。C1-8アルキルチオアルキルは、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、又は8個を有するアルキルチオアルキルである。例としては、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-(CH2)3SCH3、-(CH2)4SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-(CH2)3SCH2CH3、-(CH2)4SCH2CH3等が挙げられる。
アミノアルキルは、アルキル-NH2、アルキル-NH-アルキル、又はアルキル-N(アルキル)2であり、アルキルは各々独立している。C1-8アミノアルキルは、炭素原子1、2、3、4、5、6、7、又は8個を有するアミノアルキルである。例としては、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-(CH2)3NHCH3、-(CH2)4NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-(CH2)3NHCH2CH3、-(CH2)4NHCH2CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)CH2CH3、-(CH2)4N(CH3)2等が挙げられる。
Y(R2)nは、式C1-20H0-45N0-5O0-5S0-5F0-5Cl0-5Br0-5I0-5を有する置換基であり、Y(R2)nには1つ以上の環が含まれてもよく、R2は各々独立し、nは、1、2、又は3である。
式C1-20H0-45N0-5O0-5S0-5F0-5Cl0-5Br0-5I0-5は、炭素原子1-20個、水素原子0-45個、窒素原子0-5個、硫黄原子0-5個、フッ素原子0-5個、塩素原子0-5個、臭素原子0-5個、及びヨウ素原子0-5個があることを意味する。
“置換基”は、上で定義されている。
Y(R2)nには、1つ以上の環が含まれてもよい。これは、Y、一部又は全部のR2部分、及び隣接の炭素についての置換基の組み合わせによって達成することができ、1つ以上の環が形成される。R2部分の1つ以上がHであってもよい。例えば、以下の構造式のいずれかの化合物が可能である。
【００４１】
【化１９】
2011523420.tif 000021
【００４２】
【化２０】
2011523420.tif 000022
【００４３】
他の実施態様は、下記式で表される化合物である
【００４４】
【化２１】
2011523420.tif 000023
【００４５】
(式中、Rcは、各々独立して、F、Br、Cl、Br、-OH、-CN、R5又はYa-R5であり、ここで、Yaは、独立して、-O-、-S-、-N(R5)-、-CO2-、-C(O)-、-OC(O)-、又は-C(O)N(R5)-であり、2つのRc部分が一緒になって環を形成してもよく;
R5は、各々独立して、H、C1-8アルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキルチオール、C1-8アルキルアルコキシ、C1-8アルキルチオアルキル、又はC1-16アミノアルキルであり;
o、q、r、及びsは、独立して0、1、2、3、又は4であり;
Raは、結合、H、又はC1-8アルキルであり;
Rb及びRdは、独立して、H、又はC1-8アルキルであり;
Gは、結合又はYaである)。
一実施態様において、R5は、各々独立して、H、C1-8アルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキルチオール、C1-8アルキルアルコキシ、C1-8アルキルチオアルキル、又はC1-8アミノアルキルであり;
Rcは、Ya-R5であり、ここで、Yaは、独立して、-O-、-S-、-N(R5)-、-CO2-、-C(O)-、-OC(O)-、又は-C(O)N(R5)である。従って、F、Br、Cl、Br、-OH、-CN、及びR5に加えて、Rcは、以下に示される部分の1つであってもよい。
【００４６】
【化２２】
2011523420.tif 000024
【００４７】
2つのRc部分が一緒になって環を形成してもよいので、以下に示されるような環構造が可能である。
【００４８】
【化２３】
2011523420.tif 000025
【００４９】
Rbは、H又はC1-8アルキルである。
一実施態様において、Rcは、炭素原子1〜16個を有する-O(CH2)2-4N(アルキル)2であり、2、3又は4つの(CH2)基、即ち、-O(CH2)2N(アルキル)2、-O(CH2)3N(アルキル)2、又は-O(CH2)4N(アルキル)2があり得ることを意味する。
他の実施態様において、Rcは、炭素原子1〜8個を有する-O(CH2)2-4N(アルキル)2であり、2、3又は4つの(CH2)基、即ち、-O(CH2)2N(アルキル)2、-O(CH2)3N(アルキル)2、又は-O(CH2)4N(アルキル)2であり得ることを意味する。
Gは、結合又はYa[-O-、-S-、-N(R5)-、-CO2-、-C(O)-、-OC(O)-、又は-C(O)N(R5)]である。
一実施態様において、Gは、-N(R5)-である。
他の実施態様において、Raは、-(CH2)t-であり、ここで、tは1〜8である。
他の実施態様において、tは、2〜4である。
他の実施態様において、Rは、各々H又は-OCH3である。
他の実施態様において、Rは、各々H又は-OCH3である。
他の実施態様において、Gは、-C(O)N(R5)-である。
他の実施態様において、RaとRdは一緒になって炭素原子3〜8個を有する環を形成する。
他の実施態様は、下記構造式で表される化合物である:
【００５０】
【化２４】
2011523420.tif 000026
【００５１】
(式中、破線は、結合の有無を表し;
oは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
Xは、独立して、C、CH又はNであり;
Yは、独立して、N、NH、CH2、CH、C、O、又はSであり;
Aは、0、1、2、3、又は4つの置換基を有するアリール又はヘテロアリールであり、ここで、ZとN原子は隣接の炭素原子に結合し、Aの置換基は、各々独立して、式C0-10H0-27N0-3O0-3S0-2P0-1F0-3Cl0-1Br0-1I0-1を有する;
Zは、CH2、CHOH、又はC=Oであり;
Rgは、式C2-10H2-21N0-1を有する3〜7員環であり、ここで、N原子が存在する場合には、Zに直接結合する;
Rは、独立して、H、OH、SH、C1-3アルキル、O-(C1-3アルキル)、S-(C1-3アルキル)、又はハロであり、ここで、2つのR部分が一緒になって環を形成してもよい;
R1は、独立してH、C1-8アルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキルチオール、C1-8アルキルアルコキシ、C1-8アルキルチオアルキル、又はC1-8アミノアルキルであり;
Y(R2)nは、式C1-20H0-45N0-5O0-5S0-5F0-5Cl0-5Br0-5I0-5を有する置換基であり、ここで、Y(R2)nは、1つ以上の環を含んでもよく、R2は各々独立し、nは1、2、又は3である)。
他の実施態様は、以下より選ばれる化合物である:
【００５２】
【化２５】
2011523420.tif 000027
【００５３】
【化２６】
2011523420.tif 000028
【００５４】
合成例
本明細書に開示される化合物を調製するために使うことができる多くの方法があるが、以下の方法は、使うことができる有効な方法のいくつかの実施例である。
これらの実施例は、実施例において示されるものより様々な化合物を調製するために当業者によって修正されてもよい。
一般手順A
【００５５】
【化２７】
2011523420.tif 000029
【００５６】
【化２８】
2011523420.tif 000030
【００５７】
tert-ブチル1-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリン-4-イルカルバメート(化合物27). 一般手順A.
MeOH(15mL)及びAcOH(252mg、4.2ミリモル)中のtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(840mg、4.2ミリモル)(Aldrich)及び2-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(452mg、3.5ミリモル)(Aldrich)の溶液にNaCNBH3(310mg、5ミリモル)を添加した。溶液を室温で48時間撹拌した。反応から溶媒の約90%を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(75mL)で希釈した。溶液を、10% KOH水溶液、水及び食塩水(各々20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。溶離剤として7N NH3/MeOH(5%)及びCH2Cl2(95%)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで処理して、生成物(化合物27)を白色固形物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ 1.40 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.88 (br d, J= 9.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.81 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 1H). 7.02 (dt, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dd,  J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H).
MS (C19H31N3O2; MWt. 333): 実測値M+1 = 334.
一般手順B
【００５８】
【化２９】
2011523420.tif 000031
【００５９】
1-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-アミン、トリフルオロ酢酸塩(化合物28). 一般手順B.
化合物27(250mg、0.75ミリモル)及びCF3CO2H(2mL)の溶液を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒のすべてを減圧下で除去した。CF3CO2H塩(化合物28)としての粗生成物をこのまま次の工程に用いた。
一般手順C
【００６０】
【化３０】
2011523420.tif 000032
【００６１】
2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物29). 一般手順C.
化合物28(260mg、0.75ミリモル)、2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(518mg、2ミリモル)(Aldrich)、K2CO3(750mg、5.6ミリモル)及びTHF(10mL)の混合物を、反応がTLC及び/又はHNMR分析によって完結したとみなされるまで周囲温度で撹拌した。溶媒の約50%を減圧下で除去し、残りの溶媒をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水、及び食塩水(それぞれ10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。溶離剤として7N NH3/MeOH(5%)及びCH2Cl2(95%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより生成物(化合物29)を分離した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.61 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.09 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.91 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.92 (s, 3 H), 3.94 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.21 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H). 
MS (C24H30ClN5O2; MWt. 455): 実測値M+1 = 456.
一般手順D
【００６２】
【化３１】
2011523420.tif 000033
【００６３】
N2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物30). 一般手順D.
還流冷却器を備えた丸底フラスコ内の化合物29(90mg、0.16ミリモル)、3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルアミン(146mg、0.81ミリモル)及びn-BuOH(3mL)の混合物を、反応がTLC分析で完結とみなされるまで加熱還流した。溶離剤として5%(7N NH3-MeOH)及び95%CH2Cl2溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより生成物(化合物30)を精製した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.02 (t, J = 9.0 Hz, 6H), 1.58 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.46-2.58 (m, 6H), 2.70 (s, 6H), 2.90 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
MS (C31H47N7O2; MWt. 549): 実測値M+1 = 550.
【００６４】
【化３２】
2011523420.tif 000034
【００６５】
3-(4-(1-(2-ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イルアミノ)-N,N-ジエチルプロパンアミド(化合物31)
一般手順Dに従って、化合物29(90mg、0.16ミリモル)及び3-(N,N-ジエチルアミノ)-2-オキソプロピルアミン(146mg、0.81ミリモル)を化合物31に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.12 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 1.58 (br q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.09 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.79 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H). 
MS (C31H45N7O3; MWt. 563): 実測値M+1 = 564.
【００６６】
【化３３】
2011523420.tif 000035
【００６７】
N2-(2-(ジエチルアミノ)エチル-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物32)
一般手順Dに従って、化合物29(60mg、0.11ミリモル)及び2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルアミン(82mg、0.73ミリモル)を化合物32に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.03 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 1.59 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.09 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 2.68 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H). 
MS (C30H45N7O2; MWt. 535): 実測値M+1 = 536.
【００６８】
【化３４】
2011523420.tif 000036
【００６９】
N4-(1-(2-ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N2-(3-ピロリジン-1-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物33)
一般手順Dに従って、化合物29(60mg、0.11ミリモル)及び1-(3-アミノプロピル)ピロリジン(146mg、0.81ミリモル)を化合物33に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.61 (br q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76-1.94(m, 10H), 2.12 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.05 (br s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H). 
MS (C31H45N7O2; MWt. 547): 実測値M+1 = 548.
【００７０】
【化３５】
2011523420.tif 000037
【００７１】
2-クロロ-N-(-1-(2-ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物34)
一般手順Cに従って、化合物28(225mg、0.68ミリモル)及び2,4-ジクロロキナゾリン(600mg、2.6ミリモル)を化合物34に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.65 (br q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.91 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.98 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60-7.75 (m,3H).
MS (C22H26ClN5; MWt. 395): 実測値M+1 = 396.
【００７２】
【化３６】
2011523420.tif 000038
【００７３】
N2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物35)
一般手順Dに従って、化合物34(45mg、0.11ミリモル)及び3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルアミン(146mg、0.81ミリモル)を化合物35に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.04 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 1.59 (br q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (d, J  = 9.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.50-2.65 (m, 6H), 2.72 (s, 6H), 2.90 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.21 (d, H = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H).  
MS (C29H43N7; MWt. 489): 実測値M+1 = 490.
【００７４】
【化３７】
2011523420.tif 000039
【００７５】
N2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物36)
一般手順Dに従って、化合物34(45mg、0.11ミリモル)及び2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルアミン(146mg、0.81ミリモル)を化合物36に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.04 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 1.59 (br q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (d, J  = 9.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.50-2.65 (m, 6H), 2.72 (s, 6H), 2.90 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.21 (d, H = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H).  
MS (C28H41N7; MWt. 475): 実測値M+1 = 476.
【００７６】
【化３８】
2011523420.tif 000040
【００７７】
tert-ブチル1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル-カルバメート(化合物38)
一般手順Aに従って、2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンズアルデヒド(Ref. Skowronska-Ptasinska et al J. Org. Chem. 1985, 50, 2690)(529mg、2.96ミリモル)及びtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(710mg、3.55ミリモル)を化合物38に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 1.69 (br q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02 (d, J  = 9.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 3.08 (br s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.40 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H). 
MS (C20H33N3O; MWt. 331): 実測値M+1 = 332.
【００７８】
【化３９】
2011523420.tif 000041
【００７９】
1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物39)
一般手順B、化合物38(750mg、2ミリモル)を化合物39に変換した。CF3CO2H塩としての粗化合物39をこのまま次の段階で用いた。
【００８０】
【化４０】
2011523420.tif 000042
【００８１】
2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物40)
一般手順Cに従って、化合物39(250mg、0.7ミリモル)及び2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(518mg、2ミリモル)を化合物40に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.55 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.05 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.96 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3 H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 1H), 5.70 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.21 (t, J = 9.0 Hz, 1H). 
MS (C25H32ClN5O3; MWt. 485): 実測値M+1 = 486.
【００８２】
【化４１】
2011523420.tif 000043
【００８３】
N2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物41)
一般手順Dに従って、化合物40(45mg、0.095ミリモル)及び2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルアミン(146mg、0.81ミリモル)を化合物41に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.04 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 1.50 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.05 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.07 (br s 1H), 5.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 
MS (C31H47N7O3; MWt. 565): 実測値M+1 = 566.
【００８４】
【化４２】
2011523420.tif 000044
【００８５】
N2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物42)
一般手順Dに従って、化合物40(45mg、0.095ミリモル)及び3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルアミン(146mg、0.81ミリモル)を化合物42に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ 1.05 (t, J = 9.0 Hz, 6H), 1.67 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.76-1.80 (m, 2H), 2.00 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 9.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 6H), 3.06 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H).
MS (C32H49N7O3; MWt. 579): 実測値M+1 = 580.
【００８６】
【化４３】
2011523420.tif 000045
【００８７】
2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物47)
一般手順Cに従って、化合物39(200mg、0.53ミリモル)及び2,4-ジクロロキナゾリン(500mg、2.5ミリモル)を化合物47に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.57 (dq, J = 3.0, 12.0 Hz, 2H), 2.07 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.96 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3 H), 4.20-4.35 (m, 1H), 5.81 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 7.60-7.80 (m, 3H). 
【００８８】
【化４４】
2011523420.tif 000046
【００８９】
N2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物48)
一般手順Dに従って、化合物47(120mg、0.28ミリモル)及び3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルアミン(146mg、0.81ミリモル)を化合物48に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.52 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.80 (s, 6H), 2.93 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H,) 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.55 (m, 3H).
MS (C30H45N7O2; MWt. 519): 実測値M+1 = 520.
【００９０】
【化４５】
2011523420.tif 000047
【００９１】
2-(アゼパン-1-イル)-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物52)
一般手順Dに従って、化合物40(40mg、0.082ミリモル)及びヘキサメチレンイミン(49mg、0.5ミリモル)を化合物52に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ 1.45-1.60 (m, 6H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.20 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.95 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 7H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
MS (C31H44N6O3; MWt. 548): 実測値M+1 = 549.
【００９２】
【化４６】
2011523420.tif 000048
【００９３】
tert-ブチル1-(2-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イルカルバメート(化合物62)
一般手順Aに従って、2-ニトロベンズアルデヒド(453mg、3.0ミリモル)及びtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(1.5g、7.5ミリモル)を化合物62に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.38 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.85 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.69 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H), 7.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
MS (C12H17N3O2; MWt. 235): 実測値M+1 = 236.
【００９４】
【化４７】
2011523420.tif 000049
【００９５】
1-(2-ニトロベンジル)ピペリジン-4-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(化合物63)
一般手順Bに従って、化合物62(640mg、1.9ミリモル)を化合物63に変換した。粗化合物63をこのまま次の工程に用いた。
【００９６】
【化４８】
2011523420.tif 000050
【００９７】
2-クロロ-6,7-ジメトキシ-N-(1-(2-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物64)
一般手順Cに従って、化合物63(335mg、0.95ミリモル)、2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(516mg、2.0ミリモル)を化合物64に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.50 (dq, J = 3.9, 12.0 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 2H), 2.23 (dt, J = 3.0, 11.4 Hz, 2H), 2.74 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 1H), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H),  7.46-7.55 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS (C22H24ClN5O4; MWt. 457): 実測値M+1 = 458.
【００９８】
【化４９】
2011523420.tif 000051
【００９９】
N2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-6,7-ジメトキシ-N4-(1-(2-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物65)
一般手順Dに従って、化合物64(200mg、0.44ミリモル)及び3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルアミン(210mg、1.7ミリモル)を化合物65に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.52 (dq, J = 3.6, 12.0 Hz, 2H), 1.75 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 2.06 (br d, 12.0 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 2.1, 11.4 Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 6H), 2.78 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H),7.50-7.60 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H).  
MS (C29H41N7O4; MWt. 551): 実測値M+1 = 552.
【０１００】
【化５０】
2011523420.tif 000052
【０１０１】
N2-(4-(ジエチルアミノ)ブチル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物66)及びN2-(5-(ジエチルアミノ)ペンチル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物67)
一般手順Dに従って、化合物47(60mg、0.15ミリモル)及び4-(N,N-ジエチルアミノ)ブチルアミンと5-(N,N-ジエチルアミノ)ペンチルアミン(1:1の混合物)(146mg、0.81ミリモル)を化合物66及び67に変換した。
化合物66: 1HNMR (CDCl3): δ 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.40-1.70 (m, 4H), 2.05 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.41 (m, 8H), 2.80 (s, 6H), 2.95 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 3H). 
MS (C31H47N7O; M.Wt. 533): 実測値M+1 = 534.
化合物67: 1HNMR (CDCl3): δ 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.42-1.70 (m, 6H), 2.07 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.41-2.62 (m, 8H), 2.80 (s, 6H), 2.93 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m, 3H). 
MS (C32H49N7O; M.Wt. 547): 実測値M+1 = 548.
【０１０２】
【化５１】
2011523420.tif 000053
【０１０３】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物68)
一般手順Dに従って、化合物47(55mg、0.13ミリモル)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルアミン(81mg、0.8ミリモル)を化合物68に変換した。
化合物68 1HNMR (CDCl3): δ 1.43-1.58 (m, 2H), 1.79 (ペンテート, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.24 (s,  6H), 2.34-2.42 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 2.95 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.18 (br s, 1H), 5.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.55 (m, 3H). 
MS (C28H41N7O; M.Wt. 491): 実測値M+1 = 492.
【０１０４】
【化５２】
2011523420.tif 000054
【０１０５】
2-(3-(ジメチルアミノ)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(化合物70)
DMSO(30mL)中の3-N,N-ジメチルアミノフェノール(69)(3.43g、25ミリモル)及び2-クロロN,N-ジメチルアセトアミド(3.66g、30ミリモル)の混合物にK2CO3(6.7g、50ミリモル)を添加し、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。次にこの反応物をジクロロメタン(125mL)で希釈し、水(2×100mL)、及び食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物、化合物70を紫色の濃厚な油状物として得、これを精製せずに次の工程に用いた。
1HNMR (CDCl3): δ 2.93 (s, 6H), 2.97 (s,  3H), 3.09 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 2.0, 7.1 Hz, 1H), 6.35-6.42 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H). 
【０１０６】
【化５３】
2011523420.tif 000055
【０１０７】
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-N,N-ジメチルアニリン(化合物71)
0oCのAlCl3(3.29g、24.8ミリモル)に無水THF(30mL)を添加した。THF中の(2M溶液、24.8mL、49.6ミリモル)の水素化リチウムアルミニウムの溶液を徐々に添加した。この混合物液を5分間撹拌し、-78oCに冷却した。THF中の化合物70(5.2g、23.5ミリモル)の溶液を徐々に添加した。この反応液を室温に加温し、4時間撹拌した。酢酸エチル(5mL)及びMeOH(10mL)を徐々に徐々に添加して、この反応液を急冷した。水(25mL)中の6gのK2CO3の溶液を徐々に徐々に添加した。この混合液をCH2Cl2(2×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物71を紫色の濃厚な油状物として得、精製せずに次の工程に用いた。
1HNMR (CDCl3): δ 2.33 (s, 6H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 (s,  6H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.25-6.40 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H). 
【０１０８】
【化５４】
2011523420.tif 000056
【０１０９】
2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド(化合物72)
THF(10mL)中の化合物71(2.8g、13.5ミリモル)の冷(0oC)溶液に、TMEDA(1.88g、16.2ミリモル)、次にn-BuLi(2.5M溶液/ヘキサン、6.5mL、16.2ミリモル)を添加した。この混合液を室温で30分間撹拌し、次にDMF(1.48g、20.25ミリモル)を添加し、この溶液を室温で3時間撹拌した。次にこの反応液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ処理後、生成物(化合物72)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ 2.34 (s, 6H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (s,  6H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H). 
【０１１０】
【化５５】
2011523420.tif 000057
【０１１１】
tert-ブチル1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イルカルバメート(化合物73)
一般手順Aに従って、化合物72(430mg、1.82ミリモル)及びtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(477mg、2.38ミリモル)を化合物73に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.20-1.40 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.83 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 3. 40 (brs, 1H), 3.62 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
【０１１２】
【化５６】
2011523420.tif 000058
【０１１３】
1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物74)
一般手順Bに従って、化合物73(200mg、0.48ミリモル)を化合物74に変換した。粗生成物、化合物74を精製せずに次の工程に用いた。
【０１１４】
【化５７】
2011523420.tif 000059
【０１１５】
2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物75)
一般手順Cに従って、化合物74(100mg)、及び2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(200mg、0.77ミリモル)を化合物75に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.50-1.65 (m, 2H), 2.05 (brs, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (brd, J = 12.3 Hz, 2H), 2.62 (brs, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20-4.35 (m, 1H), 5.55 (brs, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H). 
MS (C28H39ClN6O3; M.Wt. 542): 実測値M+1 = 543.
【０１１６】
【化５８】
2011523420.tif 000060
【０１１７】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物76)
一般手順Dに従って、化合物75(15mg、0.03ミリモル)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルアミン(81mg、0.8ミリモル)を化合物76に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.45-1.55 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.42 (s, 6H), 2.30-2.45 (m, 4H), 2.75 (s, 6H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.95 (brd, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.07 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H). 
MS (C33H5286O3; M.Wt. 608): 実測値M-1 = 607.
【０１１８】
【化５９】
2011523420.tif 000061
【０１１９】
N〜2〜-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物77)
一般手順Dに従って、化合物47(57.2mg、0.14ミリモル)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.050mL、0.42ミリモル)を化合物77に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.68 (dd, J = 11.87, 3.37 Hz, 2 H), 1.99 (dd, J = 12.01, 2.34 Hz, 2 H), 2.31 (s, 8 H), 2.59 (t, J = 6.89 Hz, 2 H), 2.68 (s, 7 H), 3.07 (d, J = 12.01 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 6.89 Hz, 2 H), 3.75-3.87 (m, 6 H), 4.11-4.24 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 15.24, 1.17 Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 7.45-7.45 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.50, 1.17 Hz, 1 H).
【０１２０】
【化６０】
2011523420.tif 000062
【０１２１】
N〜2〜-(3-アミノプロピル)-N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物80)
一般手順Bに従って、化合物225(0.12g、0.21ミリモル)を化合物80に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.74 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 2.34-2.51 (m, 2 H), 2.73 (s, 6 H), 2.91 (br. s., 2 H), 3.02 (m, 2 H), 3.55 (br. s., 2 H), 3.78 (m, 5 H), 4.17 (br. s., 1 H), 6.64 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.50 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.64 Hz, 1 H).
MS (C26H37N7O; MWt. 463): 実測値M + 1 = 464.
【０１２２】
【化６１】
2011523420.tif 000063
【０１２３】
ジエチル3-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)プロピルホスホネート(化合物81)
一般手順Dに従って、n-BuOH(3mL)中の化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びジエチル3-アミノプロピルホスホネート(69mg、0.36ミリモル)を還流冷却器により117℃に24時間加熱した。生成物(化合物81)を、溶離剤として5%(7N NH3-MeOH)及び95% CH2Cl2溶液を用いた分取用シリカゲルTLCプレート1000μで精製した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.29 (s, 9 H), 1.73 (dd, J=11.7, 4.1 Hz, 2 H), 1.83 - 1.98 (m, 4 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 2.44 (t, J=12.0 Hz, 2 H), 3.12 (d, J=10.5 Hz, 2 H), 3.49 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 4 H), 4.12 - 4.24 (m, 1 H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=15.2, 1.17 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
MS (C30H40N6O4P; MWt. 584): 実測値M+1 = 585 
【０１２４】
【化６２】
2011523420.tif 000064
【０１２５】
N2-ベンジル-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物82)
一般手順Dを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びフェニルメタンアミン(36mg、0.36ミリモル)を化合物82に変換し、これを溶離剤として3% MeOH及び97% CH2Cl2溶液を用いた塩基性アルミナフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.50 - 1.66 (m, 2 H), 1.84 (d, J=14.0 Hz, 2 H), 2.16 - 2.30 (m, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.98 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 - 4.06 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.05 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.37 (m, 6 H), 7.49 (ddd, J=8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C30H36N6O6; MWt. 496): 実測値M+1 = 497 
【０１２６】
【化６３】
2011523420.tif 000065
【０１２７】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(4-フルオロフェネチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物83)
一般手順Dに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(50mg、0.36ミリモル)を化合物83に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.73 (dd, 3 H), 2.04 (d, J=12.6 Hz, 2 H), 2.42 (t, J=11.0 Hz, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.90 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 3.12 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.62 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.21 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 2 H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 4 H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
MS (C31H37FN6O; MWt. 528): 実測値M+1 = 529 
【０１２８】
【化６４】
2011523420.tif 000066
【０１２９】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(ピリジン-2-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物84)
一般手順Dに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びピリジン-2-イルメタンアミン(36mg、0.36ミリモル)を化合物84に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.42 - 1.61 (m, 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 2 H), 2.14 (t, J=12.8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.93 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.07 (ddd, J=8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 3 H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.51 (ddd, J=845, 6.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.72 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 
MS (C29H35N7O; MWt. 497): 実測値M+1 = 498 
一般手順E
【０１３０】
【化６５】
2011523420.tif 000067
【０１３１】
1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド(化合物85). 一般手順E.
1,4-ジオキサン(5mL)中の化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びピペリジン-3-カルボキサミド(45mg、0.36ミリモル)を封管中で117℃に24時間加熱した。生成物(AGN-219171)を、溶離剤として3% MeOH及び97% CH2Cl2溶液を用いた塩基性アルミナフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.50 - 1.90 (m, 6 H), 2.02 - 2.10 (m, 2 H), 2.26 - 2.53 (m, 4 H), 2.69 (s, 6 H), 2.97 - 3.22 (m, 4 H), 3.80 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.58 - 4.71 (m, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1 H)
MS (C29H39N7O2; MWt. 517): 実測値M+1 = 518 
【０１３２】
【化６６】
2011523420.tif 000068
【０１３３】
1-(4-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン(化合物86)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(45mg、0.36ミリモル)を化合物86に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.62 - 1.78 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.29 - 2.42 (m, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.02 - 3.12 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.88 - 3.95 (m, 2 H), 4.06 - 4.20 (m, 1 H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C29H39N7O2; MWt. 517): 実測値M+1 = 518 
【０１３４】
【化６７】
2011523420.tif 000069
【０１３５】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(3-メトキシプロピル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物87)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び3-メトキシプロパン-1-アミン(33mg、0.36ミリモル)を化合物87に変換し、これを溶離剤として5%(7N NH3-MeOH)及び95% CH2Cl2溶液を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.67 - 1.83 (m, 2 H), 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 2.37 - 2.53 (m, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.06 - 3.19 (m, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.51 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.90 (s, 1 H), 4.12 - 4.28 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.09 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C27H38N6O2; MWt. 478): 実測値M+1 = 479
【０１３６】
【化６８】
2011523420.tif 000070
【０１３７】
2-(アゼチジン-1-イル)-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物88)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びアゼチジン(25mg、0.36ミリモル)を化合物88に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.66 - 1.82 (m, 2 H), 2.05 (dd, J=11.0, 4.5 Hz, 2 H), 2.27 - 2.41 (m, 3 H), 2.41 - 2.54 (m, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.04 - 3.18 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.90 (br. s., 2 H), 4.11 - 4.20 (m, 4 H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=15.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.52 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H)
MS (C29H36N6O; MWt. 446): 実測値M+1 =447 
【０１３８】
【化６９】
2011523420.tif 000071
【０１３９】
1-(3-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)プロピル)ピロリジン-2-1(化合物89)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリドン(50mg、0.36ミリモル)を化合物89に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.62 - 1.91 (m, 4 H), 1.94 - 2.10 (m, 4 H), 2.27 - 2.42 (m, 4 H), 2.68 (s, 6 H), 3.02 - 3.24 (m, 2 H), 3.28 - 3.30 (m, 2 H), 3.32 - 3.49 (m, 4 H), 3.80 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.07 - 4.25 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.35 (m, 1 H), 7.49 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
MS (C30H41N7O2; MWt. 531): 実測値M+1 =532 
【０１４０】
【化７０】
2011523420.tif 000072
【０１４１】
N-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド(化合物90)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びN-Acetyl-エチレンジアミン(36 mg、0.36ミリモル)を化合物90に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.60 - 1.78 (m, 2 H), 1.93 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.39 (t, J=11.6 Hz, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 3.07 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.40 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.10 - 4.25 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=15.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C27H36N6O3; MWt. 492): 実測値M+1 =493 
【０１４２】
【化７１】
2011523420.tif 000073
【０１４３】
N2-ブチル-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物91)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びN-ブチルアミン(22mg、0.36ミリモル)を化合物91に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 0.92 - 1.02 (m, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.56 - 1.65 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.31 (t, J=12.2 Hz, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.07 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.40 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=15.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1 H)
MS (C27H38N6O; MWt. 462): 実測値M+1 =463 
【０１４４】
【化７２】
2011523420.tif 000074
【０１４５】
2-(アジリジン-1-イル)-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物92)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びエチレンイミン(15mg、0.36ミリモル)を化合物92に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.96 - 2.13 (m, 2 H), 2.32 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 2.71 - 2.74 (m, 2 H), 2.75 (s, 6 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 4.44 - 4.55 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.315 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.58 (t, J=7.705 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H)
MS (C25H32N6O; MWt. 432): 実測値M+1 =433 
【０１４６】
【化７３】
2011523420.tif 000075
【０１４７】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物93)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び2,2,2-トリフルオロエチルアミン(35mg、0.36ミリモル)を化合物93に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 2.04 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.37 (t, J=12.5 Hz, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.09 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.19 (q, J=9.5 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H)
MS (C25H31F3N6O; MWt. 488): 実測値M+1 =489
【０１４８】
【化７４】
2011523420.tif 000076
【０１４９】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物94)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び4-アミノ-1-メチルピペリジン(35mg、0.36ミリモル)を化合物94に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.55 - 1.77 (m, 4 H), 1.95 - 2.10 (m, 4 H), 2.13 - 2.26 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.34 - 2.38 (m, 1 H), 2.65 (s, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 2.88 (dd, J=12.3, 2.6 Hz, 2 H), 3.09 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.04 - 4.17 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C29H41N7O; MWt. 503): 実測値M+1 =504
【０１５０】
【化７５】
2011523420.tif 000077
【０１５１】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(2-(2,6-ジメチルモルホリノ)エチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物95)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び2(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エタンアミン(50mg、0.36ミリモル)を化合物95に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.14 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.78 (d, J=10.6 Hz, 2 H), 2.01 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 2.36 (t, J=12.8 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 2.87 (d, J=10.6 Hz, 2 H), 3.08 (d, J=12.6 Hz, 2 H), 3.58 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.11 - 4.27 (m, 1 H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C31H45N7O2; MWt. 547): 実測値M+1 =548
【０１５２】
【化７６】
2011523420.tif 000078
【０１５３】
N2-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物96)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びN,N,2,2-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン(42mg、0.36ミリモル)を化合物96に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.00 (s, 6 H), 1.65 - 1.78 (m, 2 H), 2.03 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 2 H), 2.32 - 2.43 (m, 4 H), 2.68 (s, 6 H), 3.10 (d, J=14.9 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.1 Hz, 1 H)
MS (C30H45N7O2; MWt. 519): 実測値M+1 =520
【０１５４】
【化７７】
2011523420.tif 000079
【０１５５】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物97)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジン(40mg、0.36ミリモル)を化合物97に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.50 - 1.66 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 3 H), 1.97 - 2.16 (m, 4 H), 2.18 - 2.33 (m, 5 H), 2.34 (s, 3 H), 2.68 (s, 6 H), 3.02 - 3.16 (m, 3 H), 3.36 - 3.58 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.12 - 4.26 (m, 1 H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=15.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
MS (C30H43N7O; MWt. 517): 実測値M+1 =518
【０１５６】
【化７８】
2011523420.tif 000080
【０１５７】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物98)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(33mg、0.36ミリモル)を化合物98に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.70 (dd, J=10.3, 2.9 Hz, 3 H), 1.83 - 2.09 (m, 4 H), 2.37 (t, J=13.0 Hz, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.09 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.42 - 3.63 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.85 - 3.96 (m, 1 H), 4.05 - 4.23 (m, 2 H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 7.50 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C28H38N6O2; MWt. 490): 実測値M+1 =491
【０１５８】
【化７９】
2011523420.tif 000081
【０１５９】
3-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)プロパン-1-オル(化合物99)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び3-アミノ-1-プロパノール(25mg、0.36ミリモル)を化合物99に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.82 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 1.98 - 2.10 (m, 2 H), 2.39 - 2.54 (m, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.05 - 3.19 (m, 2 H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.51 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
MS (C26H36N6O2; MWt. 495): 実測値M+1 =496
【０１６０】
【化８０】
2011523420.tif 000082
【０１６１】
3-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)プロパンニトリル(化合物100)
一般手順Eを使って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び3-アミノプロパンニトリル (32mg、0.36ミリモル)を化合物100に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.62 - 1.79 (m, 2 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 2.79 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.09 (d, J=12.6 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.83 (s, 7 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=15.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
MS (C26H33N7O; MWt. 459): 実測値M+1 =460
【０１６２】
【化８１】
2011523420.tif 000083
【０１６３】
tert-ブチル4-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)ブチル(メチル)カルバメート(化合物101)
一般手順Eを使って、化合物47(70mg、0.17ミリモル)及びtert-ブチル4-アミノブチル(メチル)カルバメート(85mg、0.51ミリモル)を化合物101に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.45 (s, 9 H), 1.58 - 1.68 (m, 6 H), 1.77 - 1.95 (m, 4 H), 2.18 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 2.71 (s, 5 H), 2.85 (s, 6 H), 3.19 - 3.26 (m, 2 H), 3.45 - 3.55 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.22 (br. s., 0 H), 4.37 (br. s., 0 H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 2 H), 7.62 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
MS (C33H49N7O3; MWt. 591): 実測値M+1 =592
一般手順F:
【０１６４】
【化８２】
2011523420.tif 000084
【０１６５】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(4-(メチルアミノ)ブチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物102). 一般手順F
ジクロロメタン(3mL)中の化合物101(39mg、0.07ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(0.2ml、0.35ミリモル)の溶液を室温で2時間撹拌した。生成物(化合物102)を、溶離剤として3% MeOH及び97% CH2Cl2溶液を用いた塩基性アルミナフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.62 - 1.78 (m, 6 H), 2.01 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 2.29 - 2.42 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.69 (s, 9 H), 3.08 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.42 - 3.49 (m, 2 H), 3.83 (s, 5 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=15.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
【０１６６】
【化８３】
2011523420.tif 000085
【０１６７】
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル(メチル)カルバメート(化合物103)
一般手順Eに従って、化合物47(80mg、0.19ミリモル)及び3-(N'-Boc-メチルアミノメチル)アゼチジン(94mg、0.48ミリモル)を化合物103に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.47 (s, 9 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.29 (t, J=11.4 Hz, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.05 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.55 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.87 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2 H), 4.06 - 4.23 (m, 3 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=15.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C33H47N7O3; MWt. 589): 実測値M+1 =590
【０１６８】
【化８４】
2011523420.tif 000086
【０１６９】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物104)
一般手順Fに従って、化合物103(28mg、0.05ミリモル)及びTFA(0.2mL)を化合物104に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.58 - 1.76 (m, 3 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.30 (td, J=12.3, 2.1 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (s, 6 H), 2.84 (s, 3 H), 3.05 (d, J=12.6 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.80 - 3.85 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.06 - 4.19 (m, 1 H), 4.23 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=15.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.50 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C28H39N7O; MWt. 489): 実測値M+1 =490
【０１７０】
【化８５】
2011523420.tif 000087
【０１７１】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(2-(エチルアミノ)エチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物105)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びN-エチルエチレンジアミン(30mg、0.36ミリモル)を化合物105に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.14 (t, 3 H), 1.57 - 1.77 (m, 2 H), 1.98 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 2.31 (t, J=12.0 Hz, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.69 - 2.76 (m, 2 H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.56 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.09 - 4.24 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
MS (C27H39N7O; MWt. 477): 実測値M+1 =478
【０１７２】
【化８６】
2011523420.tif 000088
【０１７３】
tert-ブチル3-((4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物106)
一般手順Eに従って、化合物47(100mg、0.24ミリモル)及び3-アミノメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(120mg、0.60ミリモル)を化合物106に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.43 (s, 9 H), 1.66 - 1.83 (m, 2 H), 1.98 - 2.17 (m, 3 H), 2.21 - 2.36 (m, 2 H), 2.49 - 2.65 (m, 1 H), 2.73 (s, 6 H), 3.06 - 3.23 (m, 3 H), 3.41 - 3.59 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 4.44 (br. s., 2 H), 4.47 - 4.56 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.67 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
MS (C33H47N7O3; MWt. 589): 実測値M+1 =590
【０１７４】
【化８７】
2011523420.tif 000089
【０１７５】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-((1-エチルピロリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物107)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びC-(1-エチルピロリジン-3-イル-メチルアミン(42mg、0.36ミリモル)を化合物107に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.51 - 1.78 (m, 4 H), 1.94 - 2.07 (m, 3 H), 2.23 - 2.38 (m, 3 H), 2.45 - 2.60 (m, 3 H), 2.68 (s, 6 H), 2.69 - 2.76 (m, 2 H), 2.86 (dd, J=9.4, 8.2 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=10.0 Hz, 2 H), 3.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.78 - 3.81 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.05 - 4.23 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 1 H), 7.17 - 7.55 (m, 3 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H)
MS (C30H43N7O; MWt. 517): 実測値M+1 =518
【０１７６】
【化８８】
2011523420.tif 000090
【０１７７】
tert-ブチル3-((4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(化合物108)
一般手順Eに従って、化合物47(80mg、0.19ミリモル)及びtert-ブチル3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(88mg、0.48ミリモル)を化合物108に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.42 (s, 9 H), 2.00 - 2.18 (m, 2 H), 2.23 - 2.35 (m, 2 H), 2.70 (s, 1 H), 2.74 (s, 6 H), 2.86 - 2.99 (m, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 3.50 (dd, J=10.9, 4.4 Hz, 2 H), 3.69 - 3.78 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 4.04 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 4.52 - 4.61 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 2 H), 7.69 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
MS (C32H45N7O3; MWt. 575): 実測値M+1 =576
【０１７８】
【化８９】
2011523420.tif 000091
【０１７９】
N2-(アゼチジン-3-イルメチル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物109)
一般手順Fに従って、化合物108(90mg、0.16ミリモル)及びTFA(0.2mL)を化合物109に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.98 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 2.28 (t, J=12.3 Hz, 2 H), 2.65 (s, 1 H), 2.68 (s, 6 H), 2.98 - 3.16 (m, 3 H), 3.47 - 3.73 (m, 5 H), 3.78 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.06 - 4.19 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.36 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C27H37N7O; MWt. 475): 実測値M+1 =476
【０１８０】
【化９０】
2011523420.tif 000092
【０１８１】
(R)-tert-ブチル3-((4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物110)
一般手順Eに従って、化合物47(80mg、0.19ミリモル)及び(R)-3-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピロリジン(94mg、0.48ミリモル)を化合物110に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.45 (s, 9 H), 1.69 - 1.84 (m, 2 H), 1.94 - 2.16 (m, 3 H), 2.20 - 2.33 (m, 2 H), 2.50 - 2.65 (m, 1 H), 2.73 (s, 6 H), 3.05 - 3.21 (m, 3 H), 3.39 - 3.58 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.66 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
MS (C33H47N7O3; MWt. 589): 実測値M+1 =590.
【０１８２】
【化９１】
2011523420.tif 000093
【０１８３】
(S)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(ピロリジン-3-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物111)
一般手順Fに従って、化合物110(90mg、0.16ミリモル)及びTFA(0.2mL)を化合物111に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.50 - 1.76 (m, 2 H), 1.89 - 2.05 (m, 2 H), 2.29 (t, J=11.6 Hz, 2 H), 2.45 - 2.59 (m, 1 H), 2.70 - 2.77 (m, 1 H), 2.85 - 2.97 (m, 2 H), 2.96 - 3.11 (m, 5 H), 3.40 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.06 - 4.20 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C28H39N7O; MWt. 489): 実測値M+1 =490
【０１８４】
【化９２】
2011523420.tif 000094
【０１８５】
(S)-tert-ブチル3-((4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物112)
一般手順Eに従って、化合物47(80mg、0.19ミリモル)及び(S)-3-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピロリジン(94mg、0.48ミリモル)を化合物112に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.43 (s, 9 H), 1.73 (dd, J=6.0, 5.42 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J=19.1, 4.4 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=14.1 Hz, 2 H), 2.51 - 2.66 (m, 1 H), 2.71 (s, 1 H), 2.72 (s, 6 H), 2.88 - 3.06 (m, 2 H), 3.09 - 3.21 (m, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 5 H), 3.90 (s, 3 H), 4.30 (br. s., 2 H), 4.33 - 4.46 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=15.5, 1.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1 H)
MS (C33H47N7O3; MWt. 589): 実測値M+1 =590
【０１８６】
【化９３】
2011523420.tif 000095
【０１８７】
(R)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(ピロリジン-3-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物113)
一般手順Fに従って、化合物112(80mg、0.16ミリモル)及びTFA(0.2mL)を化合物113に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.50 - 1.74 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 2 H), 1.87 - 2.07 (m, 2 H), 2.28 (t, J=11.4 Hz, 2 H), 2.41 - 2.55 (m, 1 H), 2.63 (br. s., 1 H), 2.67 (s, 6 H), 2.74 - 3.11 (m, 7 H), 3.33 - 3.47 (m, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.06 - 4.19 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1 H)
MS (C28H39N7O; MWt. 489): 実測値M+1 =490
【０１８８】
【化９４】
2011523420.tif 000096
【０１８９】
(S)-tert-ブチル2-(2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物114)
一般手順Eに従って、化合物47(80mg、0.19ミリモル)及び(R)-2-(2-アミノエチル)-1-N-Boc-ピロリジン(100mg、0.48ミリモル)を化合物114に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.45 (s, 9 H), 1.64 - 2.11 (m, 12 H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.13 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.88 - 3.93 (m, 2 H), 4.13 - 4.30 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
MS (C34H49N7O3; MWt. 603): 実測値M+1 =604
【０１９０】
【化９５】
2011523420.tif 000097
【０１９１】
(S)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物115)
一般手順Fに従って、化合物114(57mg、0.10ミリモル)及びTFA(0.2mL)を化合物115に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.26 - 1.45 (m, 2 H), 1.59 - 1.86 (m, 6 H), 1.91 - 2.04 (m, 3 H), 2.28 (t, J=12.0 Hz, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.73 - 2.86 (m, 1 H), 2.92 - 3.11 (m, 3 H), 3.38 - 3.61 (m, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.11 - 4.22 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1 H)
MS (C29H41N7O; MWt. 503): 実測値M+1 =504
【０１９２】
【化９６】
2011523420.tif 000098
【０１９３】
(R)-tert-ブチル2-(2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物116)
一般手順Eに従って、化合物47(80mg、0.19ミリモル)及び(S)-2-(2-アミノ-エチル)-1-N-Boc-ピロリジン(100mg、0.48ミリモル)を化合物116に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.45 (s, 9 H), 1.58 - 2.09 (m, 12 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 3.10 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.14 - 4.24 (m, 1 H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=15.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.50 (ddd, J=8.5, 7.03, 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.0 Hz, 1 H)
MS (C34H49N7O3; MWt. 603): 実測値M+1 =604
【０１９４】
【化９７】
2011523420.tif 000099
【０１９５】
(R)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物117)
一般手順Fに従って、化合物116(65mg、0.10ミリモル)及びTFA(0.2mL)を化合物117に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.59 - 1.90 (m, 6 H), 1.91 - 2.04 (m, 3 H), 2.29 (t, J=11.3 Hz, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.77 - 2.90 (m, 1 H), 2.96 - 3.17 (m, 3 H), 3.38 - 3.62 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.16 (dt, J=14.0, 6.92 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.19 - 7.34 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1 H)
MS (C29H41N7O; MWt. 503): 実測値M+1 =504
【０１９６】
【化９８】
2011523420.tif 000100
【０１９７】
N-(2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)エチル)アセトアミド(化合物118)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及びN-アセチルエチレンジアミン(32mg、0.36ミリモル)を化合物118に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.93 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 2.00 - 2.17 (m, 2 H), 2.23 - 2.35 (m, 2 H), 3.25 (s, 1 H), 3.40 - 3.53 (m, 3 H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.50 (s, 2 H), 4.58 - 4.71 (m, 1 H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (q, J=7.8 Hz, 2 H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C27H37N7O2; MWt. 491): 実測値M+1 =492
【０１９８】
【化９９】
2011523420.tif 000101
【０１９９】
N2-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物120)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(38mg、0.36ミリモル)を化合物120に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.60 - 1.77 (m, 2 H), 1.99 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 2.26 - 2.39 (m, 2 H), 2.67 (s, 6 H), 2.91 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.67 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.05 - 4.24 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.06 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.19 - 7.34 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C28H36N8O; MWt. 500): 実測値M+1 =501
【０２００】
【化１００】
2011523420.tif 000102
【０２０１】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物121)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンアミン(36mg、0.36ミリモル)を化合物121に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.59 - 1.77 (m, 2 H), 1.98 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.11 (quin, J=6.8 Hz, 2 H), 2.23 - 2.37 (m, 2 H), 2.67 (s, 6 H), 3.05 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.12 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C29H38N8O; MWt. 514): 実測値M+1 =515
【０２０２】
【化１０１】
2011523420.tif 000103
【０２０３】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物121)
一般手順Eに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び(1-メチルピロリジン-3-イル)メタンアミン(36mg、0.36ミリモル)を化合物121に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.52 - 1.76 (m, 3 H), 1.99 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.49 - 2.65 (m, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.78 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.39 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.80 - 3.83 (m, 3 H), 4.05 - 4.21 (m, 1 H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.33Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1 H)
MS (C29H41N7O; MWt. 503): 実測値M+1 =504
【０２０４】
【化１０２】
2011523420.tif 000104
【０２０５】
(S)-tert-ブチル3-((4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物122)
一般手順Dに従って、化合物75(96mg、0.17ミリモル)及び(S)-tert-ブチル3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg、0.51ミリモル)を化合物122に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.44 (s, 9 H), 1.69 - 1.83 (m, 1 H), 2.01 - 2.20 (m, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 1 H), 2.50 (s, 6 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 2.72 (s, 6 H), 2.80 - 2.98 (m, 4 H), 3.03 - 3.28 (m, 4 H), 3.42 - 3.60 (m, 6 H), 3.94 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.20 - 4.31 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.87 - 7.01 (m, 2 H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=8.2 Hz, 0 H), 7.64 (s, 1 H)
MS (C38H58N8O5; MWt. 606): 実測値M+1 =607
【０２０６】
【化１０３】
2011523420.tif 000105
【０２０７】
(R)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N2-(ピロリジン-3-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物123)
一般手順Fを使って、化合物122(59mg、0.08ミリモル)及びTFA(0.2mL)を化合物123に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.50 - 1.75 (m, 4 H), 1.88 - 2.04 (m, 3 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 2.44 - 2.60 (m, 1 H), 2.68 (s, 6 H), 2.70 - 3.14 (m, 8 H), 3.37 (dd, J=9.8, 7.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 6.71 - 6.82 (m, 2 H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H)
MS (C33H50N8O3; MWt. 503): 実測値M+1 =504
【０２０８】
【化１０４】
2011523420.tif 000106
【０２０９】
tert-ブチル2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)エチルカルバメート(化合物124)
一般手順Eを使って、化合物47(80mg、0.19ミリモル)及びテル-ブチル-N-(2-アミノエチル)カルバメート(75mg、0.48ミリモル)を化合物124に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.42 (s, 9 H), 2.03 - 2.20 (m, 2 H), 2.26 - 2.39 (m, 2 H), 2.74 (s, 6 H), 3.33 - 3.38 (m, 4 H), 3.46 - 3.62 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 4.50 (s, 2 H), 4.67 (br. s., 1 H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.46 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (C30H43N7O3; MWt. 549): 実測値M+1 =550
【０２１０】
【化１０５】
2011523420.tif 000107
【０２１１】
N2-(2-アミノエチル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物125)
一般手順Fを使って、化合物124(103mg、0.19ミリモル)及びTFA(0.3mL)を化合物125に変換した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.59 - 1.77 (m, 2 H), 1.98 (d, J=13.8 Hz, 2 H), 2.29 (t, J=11.4 Hz, 2 H), 2.67 (s, 6 H), 2.85 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.04 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 3.49 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.07 - 4.24 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
MS (C25H35N7O; MWt. 449): 実測値M+1 =450
【０２１２】
【化１０６】
2011523420.tif 000108
【０２１３】
1-(2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)エチル)-3-イソプロピルウレア(化合物126)
ジクロロメタン(2mL)中の化合物125(15mg、0.03ミリモル)及びイソプロピルイソシアネート(2.8mg、0.03ミリモル)の溶液を室温で1時間撹拌した。生成物(化合物126)を、溶離剤として10% MeOH及び90% CH2Cl2溶液を用いた中性アルミナ分取用TLCプレートで精製した。
1H NMR (CD3OD): δ 1.07 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.59 - 1.77 (m, 2 H), 2.01 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 2.36 (t, J=12.0 Hz, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 3.07 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 3.51 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.05 - 4.24 (m, 1 H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1 H)
MS (C29H42N8O2; MWt. 534): 実測値M+1 =535
【０２１４】
【化１０７】
2011523420.tif 000109
【０２１５】
tert-ブチル4-(2-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物127)
0oCにおけるTHF(50ml)中の2,4-ジクロロキナゾリン(2g、10.05ミリモル)の溶液に、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(2.2g、11.05ミリモル)、次にTEA(2.8ml、20.1ミリモル)及び触媒DMAP(3mg)を添加した。次に、この反応混合液を室温まで温め、20時間撹拌した。生成物をEtOAc(×2)で抽出した。有機層をあわせ、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離剤として20% EtOAc及び80%ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ処理後に分離した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.71 - 7.86 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 1H), 4.37 - 4.53 (m, J = 3.96, 4.25, 11.43, 11.43 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.48 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 13.04 Hz, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.50 - 1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０２１６】
【化１０８】
2011523420.tif 000110
【０２１７】
tert-ブチル4-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物128)
封管においてジオキサン(15ml)中のtert-ブチル4-(2-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.34g. 9.21ミリモル)及び3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルアミン(2.9ml、23.03ミリモル)を120oCに一晩加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を溶離剤として10% NH3 約7N MeOH/CH2Cl2及び90% CH2Cl2溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を純粋な白色固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 - 7.97 (m, 1H), 7.52 (ddd, J = 1.47, 7.03, 8.50 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.01 - 7.16 (m, 1H), 4.27 - 4.48 (m, 1H), 4.15 (d, J = 13.48 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.89 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 14.51 Hz, 2H), 2.41 - 2.59 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.06 (d, J = 9.67 Hz, 2H), 1.76 - 1.95 (m, 2H), 1.49 - 1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS (C23H36N6O2; MWt. 428): 実測値M+1 = 429.
【０２１８】
【化１０９】
2011523420.tif 000111
【０２１９】
N2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N4-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物129)
0oCにおけるCH2Cl2(20ml)中のtert-ブチル4-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.3g、7.71ミリモル)にCF3COOH(4ml、53.9ミリモル)を添加し、この反応液を室温で一晩撹拌した。次にこの反応混合液を7N NH3-MeOHで中和した。得られた白色の固形物をろ別した。ろ液を濃縮し、溶離剤として10% NH3 約7N MeOH/CH2Cl2及び90% CH2Cl2溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を純粋な固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.18 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 4.37 - 4.67 (m, 1H), 3.43 - 3.69 (m, 4H), 3.00 - 3.25 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 2.22 - 2.44 (m, 2H), 1.80 - 2.15 (m, 4H).
MS (C18H28N6; MWt. 328): 実測値M+1 = 329.
【０２２０】
【化１１０】
2011523420.tif 000112
【０２２１】
N4-(1-(2-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物130)
MeOH(1ml)中のN2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N4-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(62mg、0.189ミリモル)、2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアルデヒド(32mg、0.189ミリモル)、NaCNBH3(12mg、0.190ミリモル)及びZnCl2(13mg、0.09ミリモル)を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を溶離剤として5% NH3 約7N MeOH/CH2Cl2及び90% CH2Cl2溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 7.18 - 7.43 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 2.05 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 1.90 Hz, 2H), 3.96 - 4.26 (m, 1H), 3.37 - 3.50 (m, 4H), 2.85 (d, J = 11.72 Hz, 2H), 2.34 - 2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.92 - 2.11 (m, 4H), 1.54 - 1.90 (m, 4H).
MS (C29H37N7; MWt. 483): 実測値M+1 = 484.
【０２２２】
【化１１１】
2011523420.tif 000113
【０２２３】
N4-(1-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物131)
MeOH(1ml)中の57mg(0.160ミリモル)のN2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物129と同様にして調製した)及び2-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアルデヒド(28mg、0.160ミリモル)の溶液に、NaCNBH3 (10mg、0.160ミリモル)及びZnCl2(11mg、0.08ミリモル)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離剤として5% NH3 約7N MeOH/CH2Cl2及び90% CH2Cl2溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.85 (m, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 7.35 - 7.45 (m, 3H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (td, J = 1.32, 7.55 Hz, 1H), 5.58 (bs, 1H), 4.03 - 4.23 (m, J = 3.66, 7.40, 7.40 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.69 - 2.84 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.03 Hz, 6H), 1.98 - 2.23 (m, 4H), 1.72 - 1.87 (m, 2H), 1.41 - 1.65 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.18 Hz, 6H).
MS (C30H40N8; MWt. 512): 実測値M+1 = 513.
【０２２４】
【化１１２】
2011523420.tif 000114
【０２２５】
N4-(1-(2-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物132)
MeOH(1ml)中の56mg(0.155ミリモル)のN2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物129と同様にして調製した)、2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアルデヒド(27mg、0.157ミリモル)、NaCNBH3(10mg、0.160ミリモル)及びZnCl2(11mg、0.08ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌して、目標化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.59 (m, 7H), 7.04 (ddd, J = 1.32, 6.81, 8.28 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 2.05 Hz, 2H), 6.31 (t, J = 2.20 Hz, 2H), 5.54 (br. s., 1H), 5.29 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.01 - 4.28 (m, 1H), 3.45 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 2H), 2.43 - 2.63 (m, 6H), 2.02 - 2.23 (m, 4H), 1.69 - 1.85 (m, 2H), 1.47 - 1.65 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.03 Hz, 6H).
MS (C31H41N7; MWt. 511): 実測値M+1 = 512.
【０２２６】
【化１１３】
2011523420.tif 000115
【０２２７】
1-メチル-1H-インドール-7-カルボアルデヒド(化合物132)
DMF(3ml)中の1H-インドール-7-カルバルデヒド(500mg、3.444ミリモル)及びジメチルスルフェート(478mg、3.789ミリモル)の溶液を、0oCにおいてDMF(2ml)中のNaH(99mg、95%/鉱油、4.133ミリモル)の懸濁液にカニューレで挿入した。この反応液を撹拌し、室温まで1時間温めた。この反応液を水で急冷し、生成物をEtOAC(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、この溶液を濃縮して、紅梅色の固形物を得、これを精製せずに次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.17, 7.91 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.17, 7.33 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.62 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 3.22 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.22 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H).
【０２２８】
【化１１４】
2011523420.tif 000116
【０２２９】
N2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(1-((1-メチル-1H-インドール-7-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物133)
MeOH(1ml)中のN2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(56mg、0.157ミリモル)、1-メチル-1H-インドール-7-カルバルデヒド(27mg、0.157ミリモル)、NaCNBH3(10mg、0.160ミリモル)及びZnCl2(11mg、0.08ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌して、目標化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.58 (m, 4H), 6.93 - 7.09 (m, 4H), 6.47 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.05 - 4.31 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.72 Hz, 2H), 2.47 - 2.70 (m, 6H), 2.01 - 2.31 (m, 4H), 1.72 - 1.89 (m, J = 6.74, 6.94, 6.94, 6.94 Hz, 2H), 1.41 - 1.63 (m, 2H), 1.01 - 1.16 (m, 6H).
MS (C30H41N7; MWt. 499): 実測値M+1 = 500.
【０２３０】
【化１１５】
2011523420.tif 000117
【０２３１】
(4-(2-(3-(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)(2-ニトロフェニル)メタノン(化合物134)
CH2Cl2中のN2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(55mg、0.154ミリモル)及び2-ニトロベンゾイルクロライド(57mg、0.309ミリモル)及びTEA(43ul、0.309ミリモル)の溶液を室温で1時間撹拌した。粗反応液をシリカゲルカラムに直接装填し、溶離剤として10% NH3 約7N MeOH/CH2Cl2及び90% CH2Cl2溶液を用いて生成物を分離して、黄色の油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, 1H), 7.78 - 7.99 (m, 2H), 7.64 - 7.77 (m, 1H), 7.44 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 1H), 4.40 - 4.63 (m, J = 11.43, 11.43 Hz, 1H), 3.39 - 3.57 (m, 2H), 3.03 - 3.19 (m, 2H), 2.50 - 2.71 (m, 7H), 1.61 - 2.33 (m, 7H), 1.05 (t, J = 7.18 Hz, 6H).
MS (C27H35N7O3; MWt. 505): 実測値M+1 = 506.
【０２３２】
【化１１６】
2011523420.tif 000118
【０２３３】
3-イソプロポキシ-N,N-ジメチルアニリン(化合物135)
アセトン(40.0mL)中の3-(ジメチルアミノ)フェノール(2.0g、14.60ミリモル)の溶液にK2CO3(20.2g、146.0ミリモル)及び2-ヨードプロパン(2.20mL、21.90ミリモル)を添加し、この反応液を18時間還流し、次に室温に冷却し、セライトでろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチル(20%)及びヘキサン(80%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物135を黄色の油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.34 (d, J = 6.15 Hz, 6H), 2.93 (s, 6 H), 4.56 (m, 1 H), 6.28-6.39 (m, 3 H), 7.13 (t, J = 8.50 Hz, 1 H).
一般手順G
【０２３４】
【化１１７】
2011523420.tif 000119
【０２３５】
2-(ジメチルアミノ)-6-イソプロポキシベンズアルデヒド(化合物135). 一般手順G.
アルゴン下に室温でEt2O(10.0mL)中の化合物A(1.59g、8.85ミリモル)の溶液に2.5M n-BuLi溶液(4.0mL、9.74ミリモル)を添加した。この反応液を20時間還流し、次に室温に冷却した。Et2O(5.0mL)中のDMF(1.40mL、17.70ミリモル)の溶液を添加し、この反応液を3時間撹拌し、次に、水で急冷した。生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてMeOH(5%)及びCH2Cl2(95%)中の7N NH3によるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、蛍光緑色の油状物として生成物を得た。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.36 (d, J = 6.15 Hz, 6 H), 2.87 (s, 6 H), 4.52-4.69 (m, 1 H), 6.39 (3, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 722-7.30 (m, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
一般手順H
【０２３６】
【化１１８】
2011523420.tif 000120
【０２３７】
tert-ブチル1-(2-(ジメチルアミノ)-6-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イルカルバメート(化合物136). 一般手順H.
MeOH(5.0mL)中の化合物135(0.117g、0.57ミリモル)及び4-(N-Bocアミノ)ピペリジン(0.14g、0.68ミリモル)の溶液に、MeOH(5.0mL)中のNaBH3CN(0.036g、0.57ミリモル)及びZnCl2(0.039g、0.29ミリモル)の溶液を添加し、この反応液を18時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物を溶離剤として7N NH3/MeOH(5%)及びCH2Cl2(95%)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物136を黄色の油状物として得た。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.32 (d, J = 6.15, 6 H), 1.42 (m, 11 H), 1.72-1.86 (m, 2 H), 2.29 (t, J = 11.28 Hz, 2 H), 2.67 (s, 6 H), 3.00 (d, J = 12.60 Hz, 2 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 4.50-4.66 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C22H37N3O3; MWt. 391): 実測値M + 1 = 392.
【０２３８】
【化１１９】
2011523420.tif 000121
【０２３９】
1-(2-(ジメチルアミノ)-6-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-アミン(化合物137)
一般手順Bに従って、化合物136(110mg、0.28ミリモル)及びCF3CO2H(0.50mL)を化合物137に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.32 (d, J = 6.15 Hz, 6 H), 1.48 (td, J = 11.79, 3.37 Hz, 2 H), 1.84 (d, J  = 12.60 Hz, 2 H), 2.27-2.43 (m, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.72 -2.82 (m, 1 H), 3.01-3.14 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 4.53-4.68 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.06 Hz, 1 H).
MS (C17H29N3O; MWt. 291): 実測値M + 1 = 292.
【０２４０】
【化１２０】
2011523420.tif 000122
【０２４１】
2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物138)
一般手順Cに従って、化合物137(41mg、0.14ミリモル)及び2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.55mg、0.21ミリモル)を化合物138に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.35 (d, J = 5.86 Hz, 6H), 1.68 (dd, J = 12.16, 3.66 Hz, 2 H), 1.98 (dd, J = 12.01, 2.05 Hz, 2 H), 2.26-2.41 (m, 2 H), 2.71 (s, 6 H), 3.12 (d, J = 12.01 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.92 (d, J = 1.17 Hz, 6 H), 4.16 (m, 1 H), 4.53-4.67 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.20 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H).  
MS (C27H36ClN5O3; MWt. 513): 実測値M + 1 = 514.
【０２４２】
【化１２１】
2011523420.tif 000123
【０２４３】
N〜2〜-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-イソプロポキシベンジル]ピペリジン-4-イル}-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物139)
一般手順Dに従って、化合物138(29mg、0.056ミリモル)及び3-(ジエチルアミノ)プロピルアミン(26mL、0.17ミリモル)を化合物139に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.30 (d, J = 5.86 Hz, 6 H), 1.40 (d, J = 5.86 Hz, 6 H), 1.91-1.97 (m, 2 H), 2.00-2.17 (m, 4 H), 2.27-2.41 (m, 2 H), 2.76 (s, 6 H), 2.82 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 3.04-3.13 (m, 1 H), 3.20 (d, J = 7.03 Hz, 6 H), 3.49-3.67 (m, 4 H), 3.83-3.90 (m, 1 H), 8.94 (d, J = 4.69 Hz, 6 H), 4.51 (s, 2 H), 6.90-7.03 (m, 3 H), 7.43 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H).
MS (C34H53N7O3; MWt. 607): 実測値M + 1 = 608.
【０２４４】
【化１２２】
2011523420.tif 000124
【０２４５】
6-ブロモ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2,4(3H)-ジオン(化合物140)
メチル-2-アミノ-5-ブロモベンゾエート及び尿素の混合物を200oCで1時間撹拌し、次に室温に冷却し、H2Oで洗浄した。生成物、化合物140を吸引で褐色の固形物として集めた。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 7.11 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
【０２４６】
【化１２３】
2011523420.tif 000125
【０２４７】
6-ブロモ-2,4-ジクロロキナゾリン(化合物141)
化合物140(2.55g、10.58ミリモル)、POCl3(16.0mL)、及びN,N-ジメチルアニリン(0.60mL)の混合物を、16時間還流し、次に室温に冷却した。溶媒を除去して、5.6gの黄色の固形物を得、これをNaOH 1N水溶液で沸騰させ、冷却し、20oCで30分間保持し、次に濃HClで酸性にした。固形物Gを集め、水で洗浄し、精製せずに次の工程に用いた。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 8.19 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.05 Hz, 1 H).
【０２４８】
【化１２４】
2011523420.tif 000126
【０２４９】
2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンズアルデヒド(化合物142)
一般手順Gに従って、3-ジメチルアミノアニソール(1.0g、6.62ミリモル)を化合物142に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 2.90 (s, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 6.42 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.35 Hz, 1 H), 10.32 (s, 1 H).
【０２５０】
【化１２５】
2011523420.tif 000127
【０２５１】
tert-ブチル1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルカルバメート(化合物143)
一般手順Hに従って、化合物142(0.53g、2.96ミリモル)及び4-(N-Bocアミノ)ピペリジン(0.71g、3.55ミリモル)を化合物143に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm  1.44 (s, 9 H), 1.64-1.86 (m, 2 H), 2.04 (dd, J = 14.21, 3.08 Hz, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 1.47 Hz, 2 H), 3.51-3.66 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.35 Hz, 1 H).
【０２５２】
【化１２６】
2011523420.tif 000128
【０２５３】
1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物144)
一般手順Bに従って、化合物143(0.32g、0.96ミリモル)を化合物144に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.88-2.08 (m, 2 H), 2.26 (d, J = 11.43 Hz, 2 H), 2.94 (s, 6 H), 2.97-3.11 (m, 2 H), 3.40-3.54 (m, 3 H), 4.14 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.77 Hz, 1 H).
【０２５４】
【化１２７】
2011523420.tif 000129
【０２５５】
6-ブロモ-2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物145)
一般手順Cに従って、化合物141(2.60g、4.71ミリモル)及び化合物144(0.74g、2.84ミリモル)を化合物145に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.77-1.99 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.70 (m, 8 H), 3.35 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.12 (br. s., 2 H), 4.22-4.41 (m, 1 H), 6.79-6.87 (m, 1 H), 6.91-7.00 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H). 
MS (C23H27BrClN5O; MWt. 504): 実測値M = 504; M + 2 = 506.
【０２５６】
【化１２８】
2011523420.tif 000130
【０２５７】
6-ブロモ-N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}-N〜2〜-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物146)
一般手順Dに従って、化合物145(30mg、0.060ミリモル)及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(25mL、0.18ミリモル)を化合物146に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 0.94 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), 1.32-1.49 (m, 2 H), 1.51-1.71 (m, 4 H), 1,80 (m, 2 H), 2.04 (d, J = 10.55 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.40 (d, J = 7.62 Hz, 4 H), 2.79 (s, 6 H), 2.98 (d, J = 12.60 Hz, 2 H), 3.45-3.58 (m, 2 H), 3.65 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.13 (br.s., 1 H), 6.66 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.18-7.36 (m, 2 H).
MS (C28H40BrN7O; MWt. 570): 実測値M = 570; M + 2 = 572.
【０２５８】
【化１２９】
2011523420.tif 000131
【０２５９】
tert-ブチル-2-ホルミルフェニルカルバメート(化合物147)
CH2Cl2中のBoc-2-アミノベンジルアルコール(0.95g、4.26ミリモル)、TPAP(0.10g)、及びNMO(1.0g、8.52ミリモル)の混合物を室温で18時間撹拌し、次にセライトでろ過した。溶媒を除去し、残留物を溶離剤としてEtOAc(35%)及びヘキサン(65%)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物147を黄色の油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.46 (s, 9 H), 7.04 (dd, J = 14.92, 0.98 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 15.77, 1.35 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 7.58, 1.71 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H).
【０２６０】
【化１３０】
2011523420.tif 000132
【０２６１】
tert-ブチル2-((4-(2-(3-(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニルカルバメート(化合物148)
一般手順Hに従って、化合物147(0.54g、2.45ミリモル)及び化合物N(0.96g、2.70ミリモル)を化合物148に変換した。
1HNMR (CD3OD): d ppm 1.33 (t, J = 7.33 Hz, 6 H), 1.54 (s, 9 H), 1.85 (dd, J = 11.43 Hz, 2.34 Hz, 2 H), 2.13 (dd, J = 7.18, 3.96 Hz, 3 H), 2.38 (br. s., 2 H), 3.03 (br. s., 2 H), 3.27-3.38 (m, 4 H), 3.68 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 4.39 (dd, J = 15.38, 7.18 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 15.53 , 1.47 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 15,68, 1.32 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C32H47N7O2; MWt. 561): 実測値M + 1 = 562.
【０２６２】
【化１３１】
2011523420.tif 000133
【０２６３】
N〜4〜-[1-(2-アミノベンジル)ピペリジン-4-イル]-N〜2〜-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物149)
一般手順Fに従って、化合物148(1.188g、2.12ミリモル)を化合物149に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.33 (t, J = 7.33 Hz, 6 H), 1.93 (s, 2 H), 2.13 (t, J = 8.35 Hz, 2 H), 2.21-2.38 (m, 2 H), 3.25-3.33 (m, 4 H), 3.53 (d, J = 12.60 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 6.01 Hz, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.60 (br. s., 1H), 6.69 (t, J = 7.47 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 6.74 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.76 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.91 Hz, 1 H).
MS (C27H39N7; MWt. 461): 実測値M + 1 = 462.
【０２６４】
【化１３２】
2011523420.tif 000134
【０２６５】
2-ブロモ-N,N,6-トリメチルアニリン(化合物150)
周囲温度におけるアセトニトリル(30.0mL)中の2-ブロモ-6-メチルアニリン(0.5g、2.69ミリモル)の溶液に、37%ホルムアルデヒド(4.0mL、53.6ミリモル)水性溶液、次にNaBH3CN(1.40g、22.1ミリモル)を添加した。この反応液のpHを氷酢酸でpH 5-6に調整し、この反応液を4時間撹拌し、次に溶媒を除去した。残留物をEtOAcに溶解し、NaOH 2Nで塩基性にし、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残留物を溶離剤としてEtOAc(15%)及びヘキサン(85%)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物150を透明な油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 2.23 (s, 3 H), 2.76 (s, 6 H), 6.78 (t, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.91 Hz, 1 H).
【０２６６】
【化１３３】
2011523420.tif 000135
【０２６７】
2-(ジメチルアミノ)-3-メチルベンズアルデヒド(化合物151)
アルゴン雰囲気下-78oCにおけるEt2O(5.0mL)中の化合物150(0.17g、0.81ミリモル)の溶液にペンタン(1.0mL、1.79ミリモル)中の1.7M t-BuLiの溶液を滴下し、この反応液を1時間撹拌した。DMF(0.25mL、3.24ミリモル)を添加し、冷却浴を取り除いた。1時間15分の後、この反応を0oCに冷却し、飽和NH4Clを添加した。この混合液をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残留物を溶離剤としてEtOAc(15%)及びヘキサン(85%)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物151を黄色の油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 2.27 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H), 6.94 (d, J = 1.47 Hz, 1 H), 7.06-7.11 (m, 1 H), 7.57 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, 1 H), 10.29 (s, 1 H).
【０２６８】
【化１３４】
2011523420.tif 000136
【０２６９】
N〜2〜-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-3-メチルベンジル]ピペリジン-4-イル}キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物152)
一般手順Hに従って、化合物151(46.7mg、0.14ミリモル)及びN2-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-N4-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(53mg、0.14ミリモル)を化合物152に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.07 (t, J = 7.18 Hz, 6 H), 1.61-1.91 (m, 4 H), 2.03 (d, J = 2.05 Hz, 2 H), 2.13-2.24 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.62 (q, J = 7.33 Hz, 4 H), 2.76-2.85 (m, 6 H), 2.98 (d, J = 12.01 Hz, 1 H), 3.45 (t, J = 6.74 Hz, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 4.21 (dd, J = 15.53, 7.33 Hz, 1 H), 6.97-7.12 (m, 3 H), 7.28 (dd, J = 11.87, 7.47 Hz, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.20 , 1.17 Hz, 1 H).
MS (C30H45N7; MWt. 503): 実測値M + 1 = 504.
【０２７０】
【化１３５】
2011523420.tif 000137
【０２７１】
N〜2〜-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物153)
一般手順Dに従って、化合物47(57.2mg、0.14ミリモル)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.050mL、0.42ミリモル)を化合物153に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.68 (dd, J = 11.87, 3.37 Hz, 2 H), 1.99 (dd, J = 12.01, 2.34 Hz, 2 H), 2.31 (s, 8 H), 2.59 (t, J = 6.89 Hz, 2 H), 2.68 (s, 7 H), 3.07 (d, J = 12.01 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 6.89 Hz, 2 H), 3.75-3.87 (m, 6 H), 4.11-4.24 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 15.24, 1.17 Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 7.45-7.45 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.50, 1.17 Hz, 1 H).
MS (C27H39N7O; MWt. 477): 実測値M + 1 = 478.
【０２７２】
【化１３６】
2011523420.tif 000138
【０２７３】
N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]ピペリジン-4-イル}-N〜2〜-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物154)
一般手順Dに従って、化合物47(67.0mg、0.16ミリモル)及び2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチルアミン(62mg、0.48ミリモル)を化合物154に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.71 (dd, J = 12.16, 3.37 Hz, 2 H), 1.94-2.09 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.37 (t, J = 12.16 Hz, 1 H), 2.44-2.71 (m, 14H), 3.10 (d, J = 12.31 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 3.78-3.90 (m 5 H), 4.12-4.28 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 15.24, 1.17 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 8.20 Hz, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 7.33 Hz, 1 H).
MS (C30H44N8O; MWt. 532): 実測値M + 1 = 533.
【０２７４】
【化１３７】
2011523420.tif 000139
【０２７５】
N1-(2-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)-N1,N2,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(化合物155)
一般手順Fに従って、tert-ブチル1-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルカルバミド酸エステル(0.43g、1.02ミリモル)を化合物155に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 2.01 m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.91 (s, 6 H), 3.26 (m, 2 H), 3.34-3.42 (m, 2 H), 3.42-3.60 (m, 2 H), 8.94 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 6.99 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 8.20 Hz, 1 H). 
MS (C18H32N4O; MWt. 320): 実測値M + 1 = 321.
【０２７６】
【化１３８】
2011523420.tif 000140
【０２７７】
N1-(2-((4-(2-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)-N1,N2,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(化合物156)
一般手順Cに従って、化合物155(0.16g、0.51ミリモル)及び2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.16g、0.61ミリモル)を化合物156に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.62-1.86 (m, 2 H), 2.01 (d, J = 10.55 Hz, 2 H), 2.28 (s, 5 H), 2.34-2.48 (m, 4 H), 2.68 (d, J = 6.15 Hz, 6 H), 8.00-8.16 (m, 4 H), 3.35 (s, 1 H), 3.75-3.87 (m, 5 H), 4.10-4.22 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H).
MS (C28H39ClN6O3; MWt. 542): 実測値M + 1 = 543; M + Na = 565.
【０２７８】
【化１３９】
2011523420.tif 000141
【０２７９】
N〜4〜-[1-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-N〜2〜-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物157)
一般手順Dに従って、化合物156(0.13g、0.24ミリモル)及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.15mL、1.20ミリモル)を化合物157に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 0.81-0.96 (m, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.58-1.90 (m, 4 H), 2.01 (d, J = 10.84 Hz, 2 H), 2.18-2.29 (m, 13 H), 2.33 (d, J = 12.31 Hz, 1 H), 2.39-2.58 (m, 4 H), 2.71 (s, 3 H), 2.99-3.12 (m, 2 H), 3.38-3.50 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.83 (d, J = 2.05 Hz, 5 H), 3.86-3.91 (m, 6 H), 3.91-3.98 (m, 3 H), 4.11-4.24 (m, 1 H), 6.74-6.83 (m, 2 H), 6.89 (d, J =8.20 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H).
MS (C33H52N8O3; MWt. 608): 実測値M + 1 = 609; M + Na = 631; 2M + 1 = 1217.
【０２８０】
【化１４０】
2011523420.tif 000142
【０２８１】
(R)-tert-ブチル1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イルカルバメート(化合物158)
一般手順Hに従って、化合物142(0.14g、0.78ミリモル)及び(S)-(-)-3-(Bocアミノ)ピロリジン(0.18g、0.94ミリモル)を化合物158に琥珀色の油状物として変換した。
1HNMR (CD3OD): d ppm 1.42 (s, 9 H), 1.72 (dd, J = 12.16, 4.83 Hz, 1 H), 2.27 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 2.67 (s, 6 H), 2.82 (d, J = 8.50 Hz, 2 H), 3.07 (d, J = 7.33 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96-4.17 (m, 3 H), 6.79 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C19H31N3O3; MWt. 349): 実測値M + 1 = 350.
【０２８２】
【化１４１】
2011523420.tif 000143
【０２８３】
(R)-1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピロリジン-3-アミン(化合物159)
一般手順Fに従って、化合物158(0.43g、1.02ミリモル)を化合物159に変換した。
1HNMR (CD3OD): d ppm 2.14-2.31 (m, 1 H), 2.53-2.71 (m, 1 H), 2.88 (s, 6 H), 3.41-3.75 (m, 3 H), 3.84 (dd, J = 12.89, 8.50 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.98 (s, 1 H), 4.08-4.24 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 8.35 Hz, 1 H).
MS (C14H23N3O; MWt. 249): 実測値M + 1 = 250.
【０２８４】
【化１４２】
2011523420.tif 000144
【０２８５】
(S)-2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物160)
一般手順Cに従って、化合物159(0.14g、0.56ミリモル)及び2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.17g、0.67ミリモル)を化合物160に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.66-1.85 (m, 1 H), 2.25-2.43 (m, 1 H), 2.49-2.72 (m, 8 H), 2.74-3.02 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 3.86 (m, 8 H), 4.64-4.79 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H).
MS (C24H30ClN5O3; MWt. 471): 実測値M + 1 = 472; M + Na = 494.
【０２８６】
【化１４３】
2011523420.tif 000145
【０２８７】
N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]ピロリジン-3-イル}-N〜2〜-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物161)
一般手順Eに従って、化合物160(0.25g 0.53ミリモル)及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.20mL、1.60ミリモル)を化合物161に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.57-1.85 (m, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.27-2.52 (m, 5 H), 2.65-2.83 (m, 8 H), 2.95 (m, 1 H), 3.41-3.55 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.69-4.84 (m, 1 H), 5.04 (t, J = 5.57 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.69-6.76 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C29H43N7O3; MWt. 537): 実測値M + 1 = 538; M + Na = 560; 2M + 1 = 1075; 2M + Na = 1097.
【０２８８】
【化１４４】
2011523420.tif 000146
【０２８９】
(S)-tert-ブチル1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イルカルバメート(化合物162)
一般手順Hに従って、化合物142(0.14g、0.78ミリモル)及び(R)-(+)-3-(Bocアミノ)ピロリジン(0.18g、0.94ミリモル)を化合物162に褐色の油状物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.64-1.82 (m, 1 H), 2.19-2.37 (m, 1 H), 2.67 (s, 7 H), 2.76-2.92 (m, 2 H), 3.09 (d, J = 7.62 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98-4.10 (m, 1 H), 4.12 (br. s., 2 H), 6.80 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C19H31N3O3; MWt. 349): 実測値M + 1 = 350.
【０２９０】
【化１４５】
2011523420.tif 000147
【０２９１】
(S)-1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピロリジン-3-アミン(化合物163)
一般手順Fに従って、化合物162(0.20g、0.56ミリモル)を化合物163に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 2.11-2.32 (m, 1 H), 2.54-2.74 (m, 1 H), 2.90 (s, 6 H), 3.43-3.75 (m, 3 H), 3.79-3.90 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.10-4.24 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 7.03 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8.35 Hz, 1 H).
MS (C14H23N3O; MWt. 249): 実測値M + 1 = 250.
【０２９２】
【化１４６】
2011523420.tif 000148
【０２９３】
(R)-2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物164)
一般手順Cに従って、化合物163(0.14g、0.56ミリモル)及び2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.17g、0.67ミリモル)を化合物164に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.52-1.70 (m, 1 H), 1.71-1.88 (m, 1 H), 2.12-2.27 (m, 1 H), 2.28-2.42 (m, 1 H), 2.48-2.71 (m, 10 H), 2.74-3.05 (m, 3 H), 3.79 (d, J = 2.64 Hz, 6 H), 3.88 (d, 5 H), 4.25-4.39 (m, 1 H), 4.66-4.79 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H).
MS (C24H30ClN5O3; MWt. 471): 実測値M + 1 = 472; M + K = 510.
【０２９４】
【化１４７】
2011523420.tif 000149
【０２９５】
N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル］ピロリジン-3-イル}-N〜2〜-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物165)
一般手順Eに従って、化合物164(0.25g 0.54ミリモル)及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.20mL、1.62ミリモル)を化合物165に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.58-1.85 (m, 4 H), 2.11-2.24 (m, 8 H), 2.26-2.41 (m, 6 H), 2.51 (d, J = 5.57 Hz, 1 H), 2.63-2.75 (m, 8 H), 2.89-3.07 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.46 (d, J = 7.98 Hz, 2 H), 3.58-3.74 (m, 3 H), 3.72-3.81 (m, 4 H), 3.81-3.95 (m, 8 H), 4.81 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 6.26 (d, J = 7.62 hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 6.70-6.86 (m, 3 H), 7.19 (t, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C29H43N7O3; MWt. 537): 実測値M + 1 = 538; M + Na = 560; 2M + 1 = 1075; 2M + Na = 1097.
【０２９６】
【化１４８】
2011523420.tif 000150
【０２９７】
N〜2〜-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(AGN-219816)
一般手順Eに従って、化合物75(35mg 0.065ミリモル)及び3-(ジエチルアミノ)プロピルアミン(30μL、019ミリモル)を化合物166に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.04 (t, J = 7.18 Hz, 6 H), 1.41-1.71 (m, 3 H), 1.71-1.86 (m, 2 H), 2.04 (d, J = 9.67 Hz, 2 H), 2.25-2.41 (m, 8 H), 2.44-2.65 (m, 6 H), 2.75 (d, J = 11.43 Hz, 2 H), 2.95 (d, J = 12.01 Hz,  2 H), 3.33-3.44 (m, 1 H), 3.45-3.56 (m, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 5.71 Hz, 2 H), 4.10-4.24 (m, 1 H), 5.02 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 5.32 (br. s., 1 H), 6.65 (d, J = 8.20 Hz , 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.20 (t, J = 8.06 Hz, 1 H), 
MS (C35H56N8O3; MWt. 636): 実測値M + 1 = 637; M + Na = 659; 2M + 1 = 1273.
【０２９８】
【化１４９】
2011523420.tif 000151
【０２９９】
tert-ブチル1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イルカルバメート(化合物167)
一般手順Hに従って、化合物142(0.21g、1.19ミリモル)及び3-N-Bocアミノアゼチジン(0.25g、1.42ミリモル)を化合物167に黄色の油状物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.41 (s, 9 H), 2.66 (s, 6 H), 2.69-2.83 (m, 2 H), 3.42 (s, 5 H), 3.75-3.89 (m, 5 H), 3.91-4.05 (m, 2 H), 4.16-4.39 (m, 1 H), 5.43 (br. s., 1 H), 6.64 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.20 Hz, 1 H).
【０３００】
【化１５０】
2011523420.tif 000152
【０３０１】
1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)アゼチジン-3-アミン(化合物168)
一般手順Fに従って、化合物167(0.31g、0.92ミリモル)を化合物168に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 3.26 (s, 6 H), 3.93 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.28-4.43 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 5.71 Hz, 2 H), 4.64 (d, J = 8.20 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 7.19 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 8.35 Hz, 1 H).
MS (C13H22N3O; MWt. 235): 実測値M + 1 = 236.
一般式I
【０３０２】
【化１５１】
2011523420.tif 000153
【０３０３】
2-クロロ-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物169). 一般手順I.
0oCにおけるTHF(10.0mL)中の化合物168(0.22g、0.92ミリモル)の溶液に、2,4-ジクロロキナゾリン(0.22g、1.10ミリモル)、次にEt3N(0.65mL、4.60ミリモル)及びDMAP(触媒量)を添加し、この反応液を周囲温度に徐々に温め、18時間撹拌し、次にMeOH中の7N NH3で急冷した。溶媒を除去し、残留物をMeOH(2%)、ヘキサン(8%)及びCH2Cl2(90%)中の7N NH3による分取用薄層クロマトグラフィで精製して、化合物EEを黄色の固形物として得た。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 2.67 (s, 6 H), 3.35 (s, 2 H), 3.37-3.43 (m, 2 H), 3.73-3.87 (m, 5 H), 3.90 (s, 2 H), 4.62-4.78 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.52 (ddd, J = 8.35, 7.03, 1.32 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J = 8.50, 7.03, 1.47 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.62 Hz, 1 H).
MS (C21H24ClN5O; MWt. 397): 実測値M + 1 = 398; M + Na = 420.
【０３０４】
【化１５２】
2011523420.tif 000154
【０３０５】
N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]アゼチジン-3-イル}-N〜2〜-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物170)
一般手順Dに従って、化合物169(13.3mg、0.034ミリモル)及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(13μL、0.11ミリモル)を化合物170に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.75-1.91 (m, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 2.37-2.49 (m, 1 H), 2.60 (s, 6 H), 2.79 (dd, J = 7.33, 4.98 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.00 (t, J = 10.55 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 10.99, 7.18 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.12-7.29 (m, 2 H), 7.46 (dd, J = 15.53, 1.47 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, 1 H).
MS ( C26H37N7O; MWt. 463): 実測値M + 1 = 464; M + Na = 486; 2M + Na = 949.
【０３０６】
【化１５３】
2011523420.tif 000155
【０３０７】
tert-ブチル4-(2-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(化合物171)
一般手順Iに従って、1-N-Boc-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4H-アミン(0.20g、0.94ミリモル)及び2,4-ジクロロキナゾリン(0.22g、1.12ミリモル)を化合物171に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.57-2.49 (m, 6 H), 2.93-3.37 (m, 2 H), 3.44 (s, 1 H), 3.54-3.75 (m, 1 H), 4.46 (br. s., 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 7.29-7.41 (m, 1 H), 7.59-7.70 (m, 2 H), 7.81-7.96 (m, 1 H).
MS (C19H25ClN4O2; MWt. 376): 実測値M + Na = 399; 2M + Na = 775.
【０３０８】
【化１５４】
2011523420.tif 000156
【０３０９】
tert-ブチル4-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)キナゾリン-4-イルアミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(化合物172)
一般手順Dに従って、化合物171(0.16g、0.42ミリモル)及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.16mL、1.26ミリモル)を化合物172に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 0.78-0.96 (m, 6 H), 1.24-1.41 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.47-1.56 (m, 4 H), 1.61-1.88 (m, 5 H), 2.19 (s, 6 H), 2.30-2.41 (m, 2 H), 2.81 (br. s., 3 H), 3.44-3.54 (m, 2 H), 3.54-3.64 (m, 5 H), 4.32 (br. s., 1 H), 5.65 (br. s., 1 H), 6.90-7.06 (m, 1 H), 7.34-7.54 (m, 3 H).
MS (C24H38N6O2; MWt. 442): 実測値M + 1 = 443.
【０３１０】
【化１５５】
2011523420.tif 000157
【０３１１】
N4-(アゼパン-4-イル)-N2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物173)
一般手順Fに従って、化合物172(0.20g、0.45ミリモル)を化合物173に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.87-2.54 (m, 8 H), 2.92 (s, 6 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.44-3.56 (m, 1 H), 3.63-3.78 (m, 2 H), 4.66 (br. s., 2 H), 7.27-7.53 (m, 2 H), 7.77 (t, J = 7.62 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C19H30N6; MWt. 342): 実測値M + 1 = 343.
【０３１２】
【化１５６】
2011523420.tif 000158
【０３１３】
N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]アゼパン-4-イル}-N〜2〜-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物174)
一般手順Hに従って、化合物142(76mg、0.42ミリモル)及び化合物173(0.15g、0.42ミリモル)を化合物174に黄色の油状物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.71-1.95 (m, 4 H), 1.98-2.22 (m, 3 H), 2.28 (s, 6 H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 2.62-2.74 (m, 6 H), 2.94-3.12 (m, 2 H), 3.16-3.29 (m, 1 H), 3.46 (t, J = 6.74 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.06-4.22 (m, 2 H), 4.42-4.59 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.25-7.39 (m, 2 H), 7.52 (t, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
MS (C27H43N7O; MWt. 505): 実測値M + 1 = 506; 2M + 1 = 1011.
【０３１４】
【化１５７】
2011523420.tif 000159
【０３１５】
tert-ブチル2-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジルアミノ)エチルカルバメート(化合物175)
一般手順Hに従って、化合物142(0.21g、1.16ミリモル)及びN-Boc-エチレンジアミン(0.25g、1.40ミリモル)を化合物175に黄色の油状物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.40 (s, 9 H), 2.66 (s, 8 H), 3.20 (d, J = 5.57 Hz, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 5.34 (br. s., 1 H), 6.60 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.06 Hz, 1 H).
MS (C17H29N3O3; MWt. 323): 実測値M + 1 324; M + Na = 346.
【０３１６】
【化１５８】
2011523420.tif 000160
【０３１７】
N1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)エタン-1,2-ジアミン(化合物176)
一般手順Fに従って、化合物II(0.36g、1.11ミリモル)を化合物JJに変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 3.13 (s, 6 H), 3.39-3.49 (m, 2 H), 3.50-3.60 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.53 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 8.35 Hz, 1 H).
【０３１８】
【化１５９】
2011523420.tif 000161
【０３１９】
N1-(2-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-N2-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)エタン-1,2-ジアミン(化合物177)
一般手順Cに従って、化合物176(0.25g、1.11ミリモル)及び2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.34g、1.33ミリモル)を化合物177に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 2.58 (s, 6 H), 2.86 (t, J = 6.01 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.72 (t, J = 6.01 Hz, 2 H), 3.90-3.98 (m, 8 H), 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.12 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H).
MS (C22H28ClN5O3; MWt. 445): 実測値M + 1 = 446; M + Na = 468; 2M + 1 = 891; 2M + Na = 912.
【０３２０】
【化１６０】
2011523420.tif 000162
【０３２１】
N〜4〜-(2-{[2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル]アミノ}エチル)-N〜2〜-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物178)
一般手順Dに従って、化合物177(26.3mg、0.059ミリモル)及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(25μL、0.30ミリモル)を化合物178に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.54-1.89 (m, 4 H), 2.24 (s, 14 H), 2.32-2.48 (m, 6 H), 2.55 (s, 6 H), 2.68 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 2.87 (t, J = 5.71 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 6.74 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.72 (t, J = 5.86 Hz, 2 H), 3.89 (d, J = 10.26 Hz, 8 H), 6.62 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.72-6.86 (m, 2 H), 7.15 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H).
MS (C27H41N7O3; MWt. 511): 実測値M + 1 = 512; M + Na = 534.
【０３２２】
【化１６１】
2011523420.tif 000163
【０３２３】
tert-ブチル2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イルアミノ)エチルカルバメート(化合物179)
一般手順Dに従って、化合物75(0.10g、0.19ミリモル)及びt-ブチル-N-(2-アミノエチル)カルバメート(90μL、0.55ミリモル)を化合物179に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.31-1.50 (m, 11 H), 1.58-1.79 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 2.38 (s, 9 H), 2.69 (s, 6 H), 2.82 (t, J = 5.71 Hz, 2 H), 3.06-3.20 (m, 2 H), 3.24-3.36 (m, 2 H), 3.44-3.55 (m, 2 H), 3.88 (d, J = 4.40 Hz, 8 H, 4.08-4.22 (m, 4 H), 6.73-6.83 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H).
MS (C35H54N8O5; MWt. 666): 実測値M + 1 = 667; M + Na = 689.
【０３２４】
【化１６２】
2011523420.tif 000164
【０３２５】
N〜2〜-(2-アミノエチル)-N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物180)
一般手順Fに従って、化合物179(43mg、0.065ミリモル)を化合物180に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.60-1.74 (m, 2 H), 1.97 (d, J = 2.34 Hz, 2 H), 2.24-2.42 (m, 10 H), 2.69 (s, 6 H), 2.78-2.90 (m, 2 H), 3.08 (d, J = 12.31 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 6.15 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 (d, J = 4.98 Hz, 8 H), 4.05-4.19 (m, 4 H), 6.87 (d, J = 8.70 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H).
MS (C30H46N8O3; MWt. 566): 実測値M + 1 = 567; M + Na = 589.
【０３２６】
【化１６３】
2011523420.tif 000165
【０３２７】
tert-ブチル3-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イルアミノ)プロピルカルバメート(化合物181)
一般手順Dに従って、化合物75(0.12g、0.22ミリモル)及びN-Boc-1,3-プロパンジアミン(0.14mL、0.78ミリモル)を化合物181に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm  1.45 (s, 9 H), 1.55 (dd, J = 11.72, 2.93 Hz, 2 H), 1.67-1.81 (m, 2 H), 1.99 (d, J = 6.45 Hz, 3 H), 2.35 (s, 8 H), 2.67-2.80 (m, 12 H), 2.94 (d, J = 11.72 Hz, 2 H), 3.12-3.26 (m, 3 H), 3.54 q, J = 6.25 Hz, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 4.05 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 4.11-4.24 (m, 1 H), 4.82 (br. s., 1 H), 5.14 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.84-6.92 (m, 1 H), 7.20 (t, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C36H56N8O5; MWt. 680): 実測値M + 1 = 681; M + Na = 703.
【０３２８】
【化１６４】
2011523420.tif 000166
【０３２９】
N〜2〜-(3-アミノプロピル)-N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物182)
一般手順Fに従って、化合物181(0.138g、0.20ミリモル)を化合物182に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.53-1.86 (m, 4 H), 1.99 (d, J = 11.72 Hz, 2 H), 2.31 (dd, J = 9.52, 2.49 Hz, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 2.69 (s, 6 H), 2.73 (t, J = 6.89 Hz, 1 H), 2.82 (t, J = 5.71 Hz, 2 H), 3.07 (d, J = 12.01 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 4.11 (t, J = 5.71 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H).
MS (C31H48N8O3; MWt. 580): 実測値M + 1 = 581.
【０３３０】
【化１６５】
2011523420.tif 000167
【０３３１】
tert-ブチル4-(2-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物183)
一般手順Cに従って、2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(6.95g、26.8ミリモル)及び4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(5.0g、25.0ミリモル)を黄色の固形物である化合物183に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.47 (s, 11 H), 2.13 (d, J = 2.64 Hz, 2 H), 2.88-3.06 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 4.11-4.24 (m, 2 H), 4.35-4.53 (m, 1 H), 5.50 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.13 (s, 2 H).
MS (C20H27ClN4O4; MWt. 422): 実測値M + Na = 445; 2M + Na = 867.
【０３３２】
【化１６６】
2011523420.tif 000168
【０３３３】
tert-ブチル4-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物184)
一般手順Dに従って、化合物183(2.3g、5.45ミリモル)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(2.0mL、19.08ミリモル)を化合物184に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.78-2.13 (m, 4 H), 2.52 (s, 6 H), 2.74-3.02 (m, 4 H), 3.70-3.83 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.15 (d, J = 11/72 Hz, 2 H), 4.35-4.53 (m, 1 H), 6.86 (br. s., 1 H), 7.89 (s, 2 H), 8.41 (br. s., 1 H).
MS (C24H38N6O4; MWt. 474): 実測値M + 1 = 475.
【０３３４】
【化１６７】
2011523420.tif 000169
【０３３５】
N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6,7-ジメトキシ-N4-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物185)
一般手順Fに従って、化合物184(0.10g、0.21ミリモル)を化合物185に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.61 (dd, J = 11.87 Hz, 2 H), 2.08 (d, J = 11.72 Hz, 2 H), 2.32 (s, 6 H), 2.59 (t, J = 6.74 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 12.45 Hz, 2 H), 3.14 (d, J = 12.60 Hz, 2 H), 3.31 (dd, J = 3.08, 1.61 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 3.90 (s, 6 H), 4.32 (t, J = 3.81 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
MS (C19H30N6O2; 374): 実測値M + 1 = 375.
一般手順J
【０３３６】
【化１６８】
2011523420.tif 000170
【０３３７】
2-(3-(ジメチルアミノ)フェノキシ)-N,N-ジエチルアセトアミド(化合物186). 一般手順J
DMSO(10.0mL)中のm-ジメチルアミノフェノール(1.0g、7.3ミリモル)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、K2CO3(1.6g、11.68ミリモル)、次にN-(2-クロロアセチル)-ジエチルアミン(1.2mL、8.76ミリモル)を徐々に添加した。この反応液を周囲温度で18時間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、水(3×)、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して、化合物186を暗色の油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 0.85-1.10 (m, 6 H), 2.71 (s, 6 H), 3.04-3.30 (m, 4 H), 4.45 (s, 2 H), 6.10 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 2.64 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.50 Hz, 1 H).
一般手順K
【０３３８】
【化１６９】
2011523420.tif 000171
【０３３９】
【化１７０】
2011523420.tif 000172
【０３４０】
3-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)-N,N-ジメチルアニリン(化合物187). 一般手順K.
AlCl3(1.10g、8.27ミリモル)を0oCでTHFに添加し、この混合液をアルゴン雰囲気下に-78oCに冷却した。THF(8.0mL、16.54ミリモル)中のLAHの2.0M溶液を徐々に、次にTHF(20.0mL)中の化合物186(1.88g、7.52ミリモル)の溶液を徐々に滴下し、次にこの反応液を周囲温度で1時間撹拌し、次に-78oCに冷却した。EtOAc(1.0mL)、次にMeOH(2.0mL)を滴下した。この混合液を周囲温度で3時間撹拌し、次に反応液を振盪するのにK2CO3(1.0g/10.0mL)の水溶液を徐々に添加した。CH2Cl2は添加し、次に混合液をセライトでろ過した。母液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、次に溶媒を除去して、化合物187を暗色油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.07 (t, J = 7.03 Hz, 6 H), 2.52-2.68 (m, 4 H), 2.87 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 2.92 (s, 6 H), 4.05 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 6.23-6.40 (m, 3 H), 7.13 (t, J = 8.50 Hz, 1 H).
【０３４１】
【化１７１】
2011523420.tif 000173
【０３４２】
2-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)-6-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(化合物188)
一般手順Gに従って、化合物187(1.23g、5.21ミリモル)を化合物188に黄色の油状物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.05 (t, J = 7.03 Hz, 6 H), 2.62 (q, J = 7.03 Hz, 4 H), 2.81-2.97 (m, 8 H), 4.00-4.19 (m, 2 H), 6.39 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.35 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
MS (C15H24N2O2; MWt. 264): 実測値M + 1 = 265.
【０３４３】
【化１７２】
2011523420.tif 000174
【０３４４】
N〜4〜-(1-{2-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-6-(ジメチルアミノ)ベンジル}ピペリジン-4-イル)-N〜2〜-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物189)
一般手順Hに従って、化合物185(34.6mg、0.093ミリモル)及び化合物188(58.2mg、0.22ミリモル)を最終生成物AGN-221250に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.11 (t, J = 7.18 Hz, 6 H), 2.31 (s, 8 H), 2.55-2.63 (m, 2 H), 2.64-2.76 (m, 10 H), 2.93 (q, J = 5.37 Hz, 2 H), 3.11 (d, J = 12.31 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 6.89 Hz, 2 H), 4.04-4.26 (m, 3 H), 6.73-6.81 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H).
MS (C34H54N8O3; MWt. 622): 実測値M + 1 = 623.
【０３４５】
【化１７３】
2011523420.tif 000175
【０３４６】
2-(3-(ジメチルアミノ)フェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン(化合物190)
一般手順Jに従って、m-ジメチルアミノフェノール(1.0g、7.19ミリモル)及び2-クロロ-1-ピロリジン-1-イルエタノン(1.06g、7.19ミリモル)を化合物190に暗色油状物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.87 (t, J = 6.45 Hz, 2 H), 2.85 (s, 6 H), 3.44 (m, 6 H), 4.53 (s, 2 H), 6.22 (dd, J = 6.74, 1.76 Hz, 1 H), 6.26-6.36 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 8.35 Hz, 1 H).
MS (C14H20N2O2; MWt. 248): 実測値M + Na = 271; 2M + Na = 519.
【０３４７】
【化１７４】
2011523420.tif 000176
【０３４８】
N,N-ジメチル-3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)アニリン(化合物191)
一般手順Kに従って、化合物190(1.68g、6.76ミリモル)を化合物91に暗色油状物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.72-1.87 (m, 4 H), 2.58-2.68 (m, 4 H), 2.85-2.97 (m, 8 H), 4.11 (t, J = 6.15 Hz, 2 H), 6.25-6.40 (m, 3 H), 7.12 (t, J = 8.50 Hz, 1 H).
MS (C14H22N2O; MWt. 234): 実測値M + 1 = 235, M + Na = 257, 2M + Na = 491.
【０３４９】
【化１７５】
2011523420.tif 000177
【０３５０】
2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(化合物192)
一般手順Kに従って、化合物191(1.20g、5.12ミリモル)を化合物192に暗色油状物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.77-1.88 (m, 4 H), 2.56-2.72 (m, 4 H), 2.82-3.00 (m, 8 H), 4.18 (t, J = 6.01 Hz, 2 H), 6.41 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.50 Hz, 1 H, 7.28-7.37 (m, 1 H), 10.38 (s, 1 H).
MS (C15H22N2O2; MWt. 262): 実測値M + 1 = 263, M + Na = 285; 2M + Na = 547.
【０３５１】
【化１７６】
2011523420.tif 000178
【０３５２】
N〜2〜-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N〜4〜-{1-[2-(ジメチルアミノ)-6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物193)
一般手順Hに従って、化合物185(0.12g、0.32ミリモル)及び化合物192(87.4mg、0.33ミリモル)を最終生成物化合物193に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.66 (dd, J = 12.01, 3.22 Hz, 2 H), 1.76-1.89 (m, 4 H), 1.93-2.06 (m, 2 H), 2.30 (s, 7 H), 2.51-2.64 (m, 2 H), 2.68 (s, 8 H), 3.08 (d, J = 12.31 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 6.89 Hz, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 4.14 (m, 4 H), 3.87 (d, 6 H), 4.14 (m, 4 H), 6.71-6.81 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H).
MS (C34H52N8O3; MWt. 620): 実測値M + 1 = 621, M + Na = 643.
【０３５３】
【化１７７】
2011523420.tif 000179
【０３５４】
3-({4-[(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}アミノ)プロパン-1,2-ジオール(化合物194)
一般手順Dに従って、化合物75(50.0mg、0.10ミリモル)及び(R)-(+)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール(32.0mg、0.35ミリモル)を化合物194に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.97-2.19 (m, 2 H), 2.27 (d, J = 3.22 Hz, 2 H), 2.50 (s, 6 H), 2.64-2.75 (m, 7 H), 2.94 (br. s., 2 H), 3.14-3.27 (m, 2 H), 3.40-3.63 (m, 4 H), 3.63-3.77 (m, 1 H), 3.78-3.88 (m, 1 H), 3.92 (d, J = 1.76 Hz, 6 H), 4.28 (t, J = 5.13 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H).
MS (C31H47N7O5; MWt. 597): 実測値M + 1 = 598.
【０３５５】
【化１７８】
2011523420.tif 000180
【０３５６】
3-({4-[(1-｛2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}アミノ)プロパン-1,2-ジオール(化合物195)
一般手順Dに従って、化合物75(0.26g、0.48ミリモル)及び(S)-(-)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール(0.13g、1.44ミリモル)を化合物195に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.52-1.72 (m, 2 H), 1.99 (dd, J = 1.17 Hz, 2 H), 2.22-2.40 (m, 8 H), 2.72 (s, 6 H), 2.76 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 2.97 (d, J = 12.01 Hz, 2 H), 3.48-3.67 (m, 4 H), 3.69 (s, 2 H), 3.77-3.86 (m, 1 H), 3.92 (s, 6 H), 4.06 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.11-4.27 (m, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 5.42 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.75-6.87 (m, 3 H), 7.21 (t, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS (C31H47N7O5; MWt. 597): 実測値M + 1 = 598, M + Na = 620.
【０３５７】
【化１７９】
2011523420.tif 000181
【０３５８】
1-アミノ-3-({4-[(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アミノ］-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}アミノ)プロパン-2-オル(化合物196)
一般手順Dに従って、化合物75(50.0mg、0.10ミリモル)及び1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(30.0mg、0.34ミリモル)を化合物196に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.57-1.79 (m, 3 H), 2.00 (br. s., 2 H), 2.38 (s, 8 H), 2.64-2.72 (m, 7 H), 2.83 (t, J = 5.57 hz, 2 H), 3.06 (dd, J = 8.96, 2.49 Hz, 2 H), 3.42 (dd, J = 14.07, 6.15 Hz, 1 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.76 (dd, J = 8.79, 2.05 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.88 (d, J = 4.10 Hz, 6 H), 4.13 (t, J = 5.71 Hz, 3 H), 6.72-6.82 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H).
MS (C31H48N8O4; MWt. 596): 実測値M + 1 = 597, M + Na = 619.
【０３５９】
【化１８０】
2011523420.tif 000182
【０３６０】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物197)
一般手順Dに従って、75(67.0mg、0.12ミリモル)及びチアゾール-5-イル-メチルアミン塩酸塩(65.0mg、0.43ミリモル)を化合物197に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.46-1.65 (m, 2 H), 2.02 (d, J = 9.38 Hz, 2 H), 2.44 (br. s., 2 H), 2.68-2.79 (m, 8 H), 2.95 (d, J = 12.01 Hz, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.95 (d, J = 5.27 Hz, 8 H), 4.06 (t, J = 5.71 Hz, 2 H), 4.12-4.25 (m, 1 H), 4.88 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.05-5.24 (m, 2 H), 6.65 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.20 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H).
MS (C32H44N8O3S; MWt. 620): 実測値M + 1 = 621, M + Na = 643.
【０３６１】
【化１８１】
2011523420.tif 000183
【０３６２】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物198)
一般手順Dに従って、化合物75(49.0mg、0.090ミリモル)及び(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチルアミン(35.0mg、0.32ミリモル)を化合物198に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 2.05 (d, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 2.47-2.60 (m, 2 H), 2.70 (s, 4 H), 2.78 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 3.08-3.24 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.81-3.97 (m, 5 H), 4.00 (s, 2 H), 4.09 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.63 (d, J = 4.98 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.83-6.91 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.21-7.31 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H).
MS (C33H47N9O3; MWt. 617): 実測値M + 1 = 618.
【０３６３】
【化１８２】
2011523420.tif 000184
【０３６４】
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパンアミド(化合物199)
周囲温度における密閉した丸底フラスコ中のTHF(50.0mL)のK2CO3(24.0g、171ミリモル)の混合物にジメチルアミンを添加し、この混合物を-78oCに冷却した。3-クロロプロピオニルクロライド(3.3mL、34.2ミリモル)を徐々に添加し、次にこの反応液を周囲温度で18時間撹拌した。この反応液をろ過し、溶媒を除去して、化合物199を薄い橙色の油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 2.83 (t, J = 7.02 Hz, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 3.84 (t, J = 7.03 Hz, 2 H).
MS (C5H10ClNO; MWt. 135): 実測値M + 1 = 136.
【０３６５】
【化１８３】
2011523420.tif 000185
【０３６６】
3-(3-(ジメチルアミノ)フェノキシ)-N,N-ジメチルプロパンアミド(化合物200)
一般手順Jに従って、m-ジメチルアミノフェノール(1.45g、10.6ミリモル)及び化合物199(1.45g、10.6ミリモル)を化合物200に暗色の油状物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 2.90-2.99 (m, 2 H), 3.02 (s, 6 H), 3.09 (s, 6 H), 5.67 (d, 2 H), 6.27 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 2.06 Hz, 1 H), 6.51-6.68 (m, 2 H).
MS (C13H20N2O2; MWt. 236): 実測値: M + 1 = 237, M + Na = 259.
【０３６７】
【化１８４】
2011523420.tif 000186
【０３６８】
3-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-N,N-ジメチルアニリン(化合物201)
一般手順Kに従って、化合物200(0.37g、1.57ミリモル)を化合物201に暗褐色の油状物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.98 (dd, J = 8.06, 6.59 Hz, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 2.46-2.59 (m, 2 H), 2.92 (s, 6 H), 4.00 (t, J = 6.30 Hz, 2 H), 6.27 (d, J = 1.76 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J = 9.08, 1.76 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 8.50 Hz, 1 H).
MS (C13H22N2O; MWt. 222): 実測値M + 1 = 223.
【０３６９】
【化１８５】
2011523420.tif 000187
【０３７０】
2-(ジメチルアミノ)-6-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンズアルデヒド(化合物202)
一般手順Gに従って、化合物201(1.20g、5.12ミリモル)を化合物202に暗色の油状物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.98 (m, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 2.46 (m, 2 H), 2.92 (s, 6 H), 4.02 (t, J = 6.30 Hz, 2 H), 6.40 (d, 1H), 6.58 (d, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 10.40 (s, 1 H).
MS (C14H22N2O2; MWt. 250): 実測値M + 1 = 251, M + Na = 273.
【０３７１】
【化１８６】
2011523420.tif 000188
【０３７２】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-N〜2〜-［2-(ジメチルアミノ)エチル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物203)
一般手順Hに従って、化合物185(34.6mg、0.093ミリモル)及び化合物202(58.2mg、0.22ミリモル)を化合物203に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.39-1.59 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 4 H), 1.91-2.13 (m, 2 H), 2.28 (s, 8 H), 2.52 (dd, J = 14.94, 7.91 Hz, 2 H), 2.79 (s, 6 H), 2.92-3.05 (m, 2 H), 3.51-3.61 (m, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.98-4.08 (m, 2 H), 4.10-4.25 (m, 1 H), 4.95 (d, J = 7.91, 1 H), 5.17 (t, J = 5.13 Hz, 1 H), 6.61-6.74 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.19 (t, J = 8.21 Hz, 1 H).
MS (C33H52N8O3; MWt. 608): 実測値M + 1 = 609.
【０３７３】
【化１８７】
2011523420.tif 000189
【０３７４】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物204)
一般手順Dに従って、化合物75(0.16g、0.29ミリモル)及びオキサゾール-2-イル-メチルアミン塩酸塩(77.0mg、0.58ミリモル)を化合物204に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.49-1.72 (m, 2 H), 1.99 (d, J = 9.67 Hz, 2 H), 2.36 (s, 8 H), 2.66-2.82 (m, 8 H), 2.82-3.05 (m, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 3.94 (d, J = 2.05 Hz, 6 H), 4.07 (t, J = 5.57 hz, 2 H), 4.13-4.28 (m, 1 H), 4.81 (d, J = 4.98 Hz, 2H), 5.24-5.48 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 2.93 Hz, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H).
MS (C32H44N8O4; MWt. 604): 実測値M + 1 = 605.
【０３７５】
【化１８８】
2011523420.tif 000190
【０３７６】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物205)
一般手順Dに従って、化合物75(0.25g、0.47ミリモル)及びC-チアゾール-2-イル-メチルアミン二塩酸塩(0.11g、0.58ミリモル)を化合物205に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.41-1.70 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 2.35 (s, 8 H), 2.65-2.80 (m, 9 H), 2.94 (d, J = 12.01 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.93 (s, 6 H), 4.06 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 4.16 (dd, J = 10.99, 4.25 Hz, 1 H), 4.99 (br. s., 2 H), 6.66 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.85-6.91 (m, 2 H), 7.14-7.25 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H).
MS (C32H44N8O3S; MWt. 620): 実測値M + 1 = 621.
【０３７７】
【化１８９】
2011523420.tif 000191
【０３７８】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-N〜2〜-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物206)
一般手順Dに従って、化合物75(55.0mg、0.10ミリモル)及び(1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミン二塩酸塩(61.0mg、0.36ミリモル)を化合物206に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.61-1.85 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 9.96 Hz, 2 H), 2.24-2.47 (m, 8 H), 2.71 (s, 6 H), 2.76 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 3.03 (d, J = 11.43 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H), 4.06 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.21 (br. s., 1 H), 4.57 (br. s., 2 H), 6.67 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 12.60 Hz, 2 H), 7.01 (br. s., 1 H), 7.18-7.28 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
MS (C32H45N9O3; MWt. 603): 実測値M + 1 = 604.
【０３７９】
【化１９０】
2011523420.tif 000192
【０３８０】
3-({4-[(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}アミノ)プロパン-1-オル(化合物207)
一般手順Dに従って、化合物75(0.25g、0.10ミリモル)及び3-アミノ-1-プロパノール(0.12mL、1.61ミリモル)を化合物207に黄色の油状物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.73-1.93 (m, 2 H), 2.13 (d, J = 11.72 Hz, 2 H), 2.40 (s, 6 H), 2.70 (s, 6 H), 2.83 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 3.20-3.28 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.74 Hz, 2 H), 3.66 (t, J = 6.01 hz, 2 H), 3.89 (d, J = 3.52 Hz, 6 H), 4.10 (s, 2 H), 4.18 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.24-4.35 (m, 1 H), 6.76-6.89 (m, 2 H), 6.94 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H).
MS (C31H47N7O4; MWt. 581): 実測値M + 1 = 582.
【０３８１】
【化１９１】
2011523420.tif 000193
【０３８２】
2-({4-[(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}アミノ)エタノール(化合物208)
一般手順Dに従って、化合物75(70.0mg、0.13ミリモル)及びエタノールアミン(30.0μL、0.45ミリモル)を化合物208に黄色の油状物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.69-1.90 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 1.47 Hz, 2 H), 2.36 (s, 6 H), 2.53-2.66 (m, 2 H), 2.70 (s, 6 H), 2.84 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 3.15-3.26 (m, 4 H), 3.35-3.46 (m, 1 H), 3.54 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 3.73 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 3.89 (d, J = 3.81 Hz, 6 H), 4.02 (s, 2 H), 4.16 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.21-4.31 (m, 1 H), 6.77-6.88 (m, 2 H), 6.92 (d, J - 7.91 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
MS (C30H45N7O4; MWt. 567): 実測値M + 1 = 568, M + Na = 590.
【０３８３】
【化１９２】
2011523420.tif 000194
【０３８４】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-[2-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル]キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物209)
一般手順Dに従って、化合物75(73.0mg、0.14ミリモル)及び2-チアゾール-2-イルエチルアミン塩酸塩(44.0mg、0.27ミリモル)を化合物209に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CDCl3): δ ppm 1.65-1.89 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 5.27 Hz, 2 H), 2.29-2.49 (m, 8 H), 2.64-2.84 (m, 8 H), 3.04 (d, J = 11.72 Hz, 2 H), 3.37 (t, J = 6.89 Hz, 2 H), 3.85 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.07 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 4.22 (br. s., 1 H), 6.67 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.15-7.31 (m, 3 H), 7.69 (d, J = 3.22 Hz, 1 H).
MS (C33H46N8O3S; MWt. 634): 実測値M + 1 = 635.
【０３８５】
【化１９３】
2011523420.tif 000195
【０３８６】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-N〜2〜-[2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物210)
一般手順Dに従って、化合物75(0.10g、0.19ミリモル)及び2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチルアミン二塩酸塩(0.12g、0.66ミリモル)を化合物210に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 2.06-2.32 (m, 4 H), 2.61 (s, 6 H), 2.72 (s, 6 H), 3.01-3.17 (m, 4 H), 3.34-3.45 (m, 2 H), 3.45-3.57 (m, 2 H), 3.85 (t, J = 6.74 Hz, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 4.26-4.38 (m, 2 H), 4.47=4.60 (m, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 6.92-7.01 (m, 3 H), 7.06 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
MS (C33H47N9O3; MWt. 617): 実測値M + 1 = 618, M + Na = 640.
【０３８７】
【化１９４】
2011523420.tif 000196
【０３８８】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-(1H-1,2,4-トリアゾル-5-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物211)
一般手順Dに従って、化合物75(0.27g、0.50ミリモル)及び2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-メチルアミン塩酸塩(67.0mg、0.50ミリモル)を化合物211に薄黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.52-1.73 (m, 2 H), 1.77-1.95 (m, 2 H), 2.30-2.49 (m, 8 H), 2.69 (s, 6 H), 2.82 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 3.07 (d, J = 12.31 Hz, 2 H), 3.81-3.94 (m, 8 H), 3.93-4.04 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 6.75-6.83 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H).
MS (C31H44N10O3; MWt. 604): 実測値M + 1 = 605.
【０３８９】
【化１９５】
2011523420.tif 000197
【０３９０】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-(1,3-オキサゾール-5-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物212)
一般手順Dに従って、化合物75(0.34g、0.62ミリモル)及びオキサゾール-5-イル-メチルアミン塩酸塩(0.13g、0.93ミリモル)を化合物212に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.63-1.91 (m, 2 H), 1.97-2.08 (m, 2 H), 2.39 (s, 8 H), 2.44-2.64 (m, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 2.83 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.13-3.25 (m, 2 H), 3.81-3.93 (m, 8 H), 4.00 (br. s., 3 H), 4.11-4.23 (m, 4 H), 4.70 (s, 2 H), 6.75-6.87 (m, 2 H), 6.87-6.99 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H).
MS (C32H44N8O4; MWt. 604): 実測値M + 1 = 605.
【０３９１】
【化１９６】
2011523420.tif 000198
【０３９２】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-N〜2〜-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物213)
一般手順Dに従って、化合物75(0.37g、0.68ミリモル)及びC-(1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミン二塩酸塩(0.14g、0.82ミリモル)を化合物213に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.68-2.02 (m, 4 H), 2.42 (s, 6 H), 2.70 (s, 6 H), 2.79-2.92 (m, 4 H), 3.23 (d, J  12.01 Hz, 2 H), 3.83-3.94 (m, 8 H), 4.11-4.27 (m, 5 H), 4.65 (s, 2 H), 6.81-6.94 (m, 4 H), 6.97 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
MS (C32H45N9O3; MWt. 603): 実測値M + 1 = 604.
【０３９３】
【化１９７】
2011523420.tif 000199
【０３９４】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-N〜2〜-[2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物214)
一般手順Dに従って、化合物75(0.24g、0.45ミリモル)及びヒスタミン(0.15g、1.34ミリモル)を化合物214に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.68-1.88 (m, 2 H), 2.00-2.14 (m, 2 H), 2.38 (s, 6 H), 2.59 (t, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 2.82 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.19 (d, J = 12.60 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.88 (d, 6 H), 4.00 (s, 2 H), 4.11-4.20 (m, 2 H), 4.21-4.30 (m, 1 H), 6.76-6.96 (m, 4 H), 7.29 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H).
MS (C33H47N9; MWt. 617): 実測値M + 1 = 618, M + Na = 640.
【０３９５】
【化１９８】
2011523420.tif 000200
【０３９６】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-[(1-メチル-1H-イミダゾ−ル-4-イル)メチル]キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物215)
一般手順Dに従って、化合物75(0.23g、0.43ミリモル)及び(1-メチル-1H-イミダゾ−ル-4-イル)メチルアミン(0.14g、1.28ミリモル)を化合物215に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.58-1.78 (m, 2 H), 1.88-2.04 (m, 2 H), 2.26-2.48 (m, 8 H), 2.68 (s, 6 H), 2.80 (t, J = 5.57 Hz, 2 H), 3.09 (d, J = 12.60 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.88 (d, J = 3.81 Hz, 6 H), 4.08-4.20 (m, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 6.71-6.96 (m, 4 H), 7.25 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
MS (C33H47N9O3; MWt. 617): 実測値M + 1 = 618, M + Na = 640.
【０３９７】
【化１９９】
2011523420.tif 000201
【０３９８】
N〜4〜-(1-{2-(ジメチルアミノ)-6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-N〜2〜-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物216)
一般手順Dに従って、化合物75(0.23g、0.43ミリモル)及びC-(1H-ピラゾール-3-イル)メチルアミン(0.11g、1.11ミリモル)を化合物216に黄色の固形物として変換した。
1HNMR (CD3OD): δ ppm 1.68-1.85 (m, 2 H), 2.01 (d, J = 10.55 Hz, 2 H), 2.38 (s, 6 H), 2.54-2.73 (m, 8 H), 2.82 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 12.31 Hz, 2 H), 3.88 (d, J = 2.34 Hz, 6 H), 4.04 (s, 2 H), 4.11-4.27 (m, 3 H), 4.65 (s, 2 H), 6.24 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 6.78-6.88 (m, 2 H), 2.92 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 2.05 Hz, 1 H).
MS (C32H45N9O3; MWt. 603): 実測値M + 1 = 604; M + Na = 626.
【０３９９】
【化２００】
2011523420.tif 000202
【０４００】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物217)
一般手順Dに従って、化合物47(50mg、0.12ミリモル)及び1-メチル-1,4-ジアゼパン(50mg、0.44ミリモル)を化合物217に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.52 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.93 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 5.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H,) 6.99 (dt, J = 1.5, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H).
MS (C29H41N7O; MWt. 503): 実測値M+1 = 504.
【０４０１】
【化２０１】
2011523420.tif 000203
【０４０２】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物218)
一般手順Dに従って、化合物47(17mg、0.04ミリモル)及び1-メチルピペラジン(50mg、0.5ミリモル)を化合物AGN 218795に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.52 (br q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.05 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (br t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.80 (s, 6H), 2.94 (br, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 4.05-4.10 (m, 1H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.56 (m, 3H).
MS (C28H39N7O; MWt. 489): 実測値M+1 = 490.
【０４０３】
【化２０２】
2011523420.tif 000204
【０４０４】
2-ブロモ-N-イソプロピル-n-メチルアニリン(化合物219)
ジクロロエタン(45mL)中の2-ブロモ-N-メチルアニリン(2.07g、11.22ミリモル)の溶液に、アセトン(1.31g、22.5ミリモル)、AcOH(4.04g、67.32ミリモル)及びNa(OAc)3BH (7.14g、33.66ミリモル)を室温で順次添加した。この混合液を72時間撹拌した。この反応液を氷浴で冷却し、2M NaOH(100mL)を徐々に添加し、次に5分間撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物は、化合物219と出発物質の2:1比の混合物を含有した。この混合物をこのまま次の工程に用いた。
MS (C10H14BrN; MWt. 227): 実測値M+1 = 228.
【０４０５】
【化２０３】
2011523420.tif 000205
【０４０６】
2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ベンズアルデヒド(化合物220)
THF(10mL)中の2-ブロモ-N-イソプロピル-N-メチルアニリン(化合物220)(及び2-ブロモ-N-メチルアニリン〜50%)(1.2g、2.66ミリモル)の冷(-78oC)溶液に、ヘキサン(2.5M溶液、3.6mL、2.92ミリモル)中のn-BuLiを添加した。この反応液を-78oCで5分間撹拌し、DMF(700mg、9.6ミリモル)を添加した。冷却浴を取り除き、この反応液を室温で30分間撹拌した。次にEtOAc(75mL)を添加してこの反応液を急冷し、この溶液を水、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、ヘキサン中の0-10% EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。標記化合物を淡黄色の油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.48 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10. 21 (s, 1H).
MS (C10H14BrN; MWt. 227): 実測値M+1 = 228.
【０４０７】
【化２０４】
2011523420.tif 000206
【０４０８】
tert-ブチル1-(2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イルカルバメート(化合物221)
CH2Cl2(6mL)中のtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(262mg、1.31ミリモル)(Aldrich)及び2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ベンズアルデヒド(150mg、0.85ミリモル)の溶液に、Na(OAc)3BH(288mg、1.36ミリモル)、次にAcOH(0.1mL)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。2M NaOH-H2O(5mL)を添加してこの反応液を急冷し、5分間撹拌した。次にこの混合液をCH2Cl2(2×25mL)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。粗物質を5%NH3-MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物221を得た。
1HNMR (CDCl3): δ 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.89 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.80 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 4.42 (br s, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
MS (C21H35N3O2; MWt. 361): 実測値M+1 = 362.
【０４０９】
【化２０５】
2011523420.tif 000207
【０４１０】
化合物A-3(50mg、0.14ミリモル)及びCF3CO2H(2mL)を室温で2時間撹拌した。次に、すべてのCF3CO2Hを回転蒸発器で除去し、粗生成物(化合物A-4)をこのまま次の工程に用いた。
【０４１１】
【化２０６】
2011523420.tif 000208
【０４１２】
N-(1-(2-(イソプロピル(メチル)アミノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物A-5)
一般手順Cに従って、化合物222(400mg)及び2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(360mg、1.44ミリモル)を化合物223に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.61 (br q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.20 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.27 (br t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.60 (S, 3H), 2.90 (br d, J = 12.3, 2H), 3.30 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 1H), 5.38-5.45 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.03 (dt, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H).
MS (C26H34ClN5O2; M.Wt. 483): 実測値M+1 = 484.
【０４１３】
【化２０７】
2011523420.tif 000209
【０４１４】
N2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N4-(1-(2-(イソプロピル(メチル)アミノ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物224)
一般手順Dに従って、化合物223(90mg、0.19ミリモル)及び3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルアミン(220mg、2.16ミリモル)を化合物に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.55 (br q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.78 (pent, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.95 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.10-4.23 (m, 1H), 5.05 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.02 (dt, J = 1.4, 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.4, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 1.4, 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.4, 7.4 Hz, 1H).
MS (C31H47N7O2; M.Wt. 549): 実測値M+1 = 550.
【０４１５】
【化２０８】
2011523420.tif 000210
【０４１６】
tert-ブチル-3-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)キナゾリン-2-イルアミノ)プロピルカルバメート(化合物225)
一般手順Dに従って、化合物47(104mg、0.25ミリモル)及びtert-ブチル3-アミノプロピルカルバメート(300mg、1.8ミリモル)を化合物225に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.03 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.94 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 (, br d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.59 (br q, J = 3.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.09-4.20 (m, 1H), 4.95-5.02 (br s, 1H), 5.35-5.42 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H).  
MS (C31H45N7O3; MWt. 563): 実測値M+1 = 564
【０４１７】
【化２０９】
2011523420.tif 000211
【０４１８】
tert-ブチル-3-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イルアミノ)プロピルカルバメート(化合物226)
一般手順Dに従って、化合物40(120mg、0.25ミリモル)及びtert-ブチル3-アミノプロピルカルバメート(300mg、1.8ミリモル)を化合物226に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 3H), 2.05 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.03 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (br q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (br q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.09-4.20 (m, 1H), 4.98 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H). 
MS (C33H49N7O5; MWt. 623): 実測値M+1 = 624
【０４１９】
【化２１０】
2011523420.tif 000212
【０４２０】
tert-ブチル-3-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イルアミノ)6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イルアミノ)プロピルカルバメート(化合物227)
化合物226(6mg、0.0096ミリモル)をCF3CO2H(0.5mL)と混合し、室温で2時間撹拌した。次にすべての溶媒を回転蒸発器で除去し、粗混合物をCH2Cl2(2mL)で希釈した。この混合液にK2CO3(100mg)を添加し、この反応液を30分間撹拌した。次に水(0.1mL)を添加し、この混合液を更に10分間撹拌した。生成物をCH2Cl2(20mL)で抽出し、溶媒を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、化合物227を濃厚な油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ 1.45-1.70 (m, 4H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.05 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.95 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (br q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H),  4.05-4.20 (m, 1H), 4.95-5.02 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H).  
MS (C28H41N7O3; MWt. 523): 実測値M-1 = 522.
【０４２１】
【化２１１】
2011523420.tif 000213
【０４２２】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)キナゾリン-2,4-ジアミン(化合物228)
一般手順Aに従って、化合物72(118mg、0.5ミリモル)及び化合物129(150mg、0.46ミリモル)を化合物228に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ 2.10-2.28 (m, 5H), 2.47 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.99 (s, 8H), 3.07 (s, 6H), 3.55-3.64 (br s, 4H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.77-3.85 (br s, 4H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H).   
MS (C31H48N8O; MWt. 548): 実測値M+1 = 549
【０４２３】
【化２１２】
2011523420.tif 000214
【０４２４】
N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物229)
一般手順Dに従って、化合物75(100mg、0.18ミリモル)及び2(N,N-ジメチルアミノ)-エチルアミン(176mg、2ミリモル)を化合物229に変換した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.55 (br q, J = 7.5 Hz,, 2H), 2.05 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 235-2.40 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.98 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.10-4.23 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (C32H50N8O3; M.Wt. 594): 実測値M+1 = 594.
【０４２５】
【化２１３】
2011523420.tif 000215
【０４２６】
N2-(アゼチジン-3-イルメチル)-N4-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン(化合物230)
一般手順Dに従って、化合物75(100mg、0.18ミリモル)及びtert-ブチル3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(62mg、0.31ミリモル)をカルバメート生成物に変換した。粗カルバメート生成物をCF3CO2Hで処理し、5% NH3-MeOH及び95% CH2Cl2で溶離する中性アルミナ分取用TLCを用いて精製して、標記化合物を分離した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.58 (br q, J = 7.5 Hz,, 2H), 2.05 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.43 (m, 5H), 2.38 (s, 6H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.98 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.72-3.80 (m 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.07 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.08-4.23 (m, 1H), 5.20 (br, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
MS (C32H48N8O3; M.Wt. 592): 実測値M+1 = 593.
【０４２７】
【化２１４】
2011523420.tif 000216
【０４２８】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(化合物231)
テフロン（登録商標）スクリューキャップをかぶせた圧力管に、2-(ジメチルアミノ)エタンチオール塩酸塩(35mg、0.24ミリモル)、t-BuOK(55mg、0.5ミリモル)及び無水t-BuOH(3mL)を窒素雰囲気下に入れた。圧力管にキャップをかぶせ、70oCに20分間加熱した。次にキャップを正の窒素流下で除去し、化合物75(50mg、0.095ミリモル)を添加し、圧力管に正の窒素流下でキャップをかぶせた。この反応液を140oCに16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(5% NH3-MeOH及び95% CH2Cl2で溶離した)で精製した。標記化合物を淡黄色の油状物として分離した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.65 (br q, J = 7.5 Hz,, 2H), 2.05 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 2.45-2.55 (br m, 2H), 2.70-2.85 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.95 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.20-4.30 (br m, 1H), 5.35-5.42 (br d, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (C32H49N7O3S; M.Wt. 611): 実測値M+1 = 612.
【０４２９】
生物学的方法
CXCR4化合物に対する細胞内Ca+2応答の測定
この実験にヒトCXCR4受容体を安定に発現するHEK-Gqi5細胞を用いた。CXCR4受容体発現細胞系の増殖培地は、10%ウシ胎児血清(FBS)、1%抗生物質-抗真菌剤、50μg/mlハイグロマイシンB、及び400μg/mlゲンタマイシンで補足したDMEM高グルコース培地とした。10,000個細胞/ウェルを、使用の1日前に384ウェルポリ-D-リジン被覆プレートに塗布した。実験の日に、細胞を、20mM hepes(HBSS/hepesバッファ)で補足したハンクス液で2回洗浄した。次に細胞をHBSS/Hepesバッファで希釈した2uM Fluo-4で色素充填し、37oCで40分間インキューベートした。FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader、Molecular Devices)にプレートを入れる前に4回細胞プレートを洗浄することによって細胞外色素を除去した。リガンドをHBSS/Hepesバッファで希釈し、384ウェルマイクロプレートにおいて調製した。正の対照、ストロマ細胞由来因子-1(SDF-1α)を、4mg/ml脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを有するHBSS/Hepesバッファで希釈した。2つの薬剤添加をFLIPRで行った。第1の薬剤添加は、2.44nM〜40,000nMの濃度の試験薬剤とした。この添加の後、蛍光測定した。この薬剤添加に応答するカルシウム遊離は、化合物のアゴニスト活性を表す。第2の薬剤添加は、1.9nM(EC65)の最終濃度のSDF-1αとした。この第2の薬剤添加の後に蛍光測定し、これを用いてSDF-1α応答を拮抗する試験化合物の能力を決定した。結果を、EC50及び効力値、並びにIC50及び拮抗値パーセントとして表した。対照として、SDF-1α(CXCR4アゴニスト)及びAMD3100(CXCR4アンタゴニスト)用量反応曲線を各実験において求めた。
【０４３０】
【化２１５】
2011523420.tif 000217
【０４３１】
2011523420.tif 000218
【０４３２】
2011523420.tif 000219
【０４３３】
2011523420.tif 000220
【０４３４】
2011523420.tif 000221
【０４３５】
2011523420.tif 000222
【０４３６】
2011523420.tif 000223
【０４３７】
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【０４３８】
2011523420.tif 000225
【０４３９】
2011523420.tif 000226
【０４４０】
2011523420.tif 000227
【０４４１】
2011523420.tif 000228
【０４４２】
2011523420.tif 000229
【０４４３】
2011523420.tif 000230
【０４４４】
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【０４４５】
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【０４４６】
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【０４４７】
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【０４４８】
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【０４４９】
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【０４５０】
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【０４５１】
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【０４５２】
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【０４５３】
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【０４５４】
上記の説明は、本発明を実施するために使うことができる個々の方法及び組成物を詳述するとともに企図される最良の方法を示すものである。しかしながら、望ましい薬理学的特性を有する化合物を類似の方法で更に調製することができること、また、開示された化合物が異なる出発化合物から異なる化学反応によって得ることができることは、当業者に明らかである。同様に、異なる医薬組成物が調製され、実質的に同じ結果で用いられてもよい。従って、詳述された上記が本文に記載されるとしても、この全体の範囲を制限するものとして解釈されてはならない; むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の合法的な構成によってのみ決定される。
【国際調査報告】
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