(57)【要約】  本発明は、［式（Ｉ）の］新規シクロアルコキシ置換４−フェニル−３,５−ジシアノピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害および代謝障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。2011511814.tif 000119
2011511814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011511814.tif 000113
〔式中、
Ａは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｎ−Ｒ７、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表す
（ここで、アルキル、アシルおよびアルキルスルホニル基は、ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシルにより置換されていてもよい）｝、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し
（ここで、上述のアルキルおよびアルコキシ基は、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ４は、式−ＯＲ８または−ＮＲ９Ｒ１０の基を表し
［式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝を表すか、または、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
そして、
Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい（ここで、上述の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい）｝を表すか、
または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環｛これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝を形成する］、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル｛これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい｝を表すか、
または、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらの環の各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ１１の基
｛式中、Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
Ｒ１１は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの環の各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい〕
の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、または、Ｎ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し、
Ｚが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシルまたはアミノを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が、式−ＮＲ９Ｒ１０の基を表し
［式中、Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル｛これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝を表すか、
または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環｛これは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝を形成する］、
Ｒ５が、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ６が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの環の各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ１１の基
｛式中、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ１１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、または、Ｎ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｚが、Ｓを表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはヒドロキシルを表し、
Ｒ３が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ４が、式−ＮＲ９Ｒ１０の基を表し
｛式中、Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより一置換または二置換されていてもよい）を表すか、
または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環（これらの各々はヒドロキシルにより置換されていてもよい）を形成する｝
Ｒ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６が、フェニル、ピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリルを表し、これらの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルおよびメチルアミノカルボニルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ１１の基
｛式中、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ１１は、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、または、Ｎ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４がＮＨ２を表す請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化２】
2011511814.tif 000114
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2011511814.tif 000115
（式中、Ｒ５およびＲ６は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ｘは、適する脱離基、好ましくは、ハロゲン、特に、塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させるか、
あるいは、ＺがＯを表す場合、
［Ｂ］式（ＩＶ−Ａ）
【化４】
2011511814.tif 000116
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化５】
2011511814.tif 000117
（式中、Ｒ５およびＲ６は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、得られる式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2011511814.tif 000118
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、必要に応じて、それらのエナンチオマーおよび／またはジアスレテオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を改変する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防のための、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞、心房細動、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規シクロアルコキシ置換４−フェニル−３,５−ジシアノピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害および代謝障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特異的受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００３】
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
【０００４】
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
【０００５】
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００６】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜に結合したアデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
【０００８】
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、細胞におけるｃＡＭＰ濃度の増加を導き、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストはその低下を導く。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
【０００９】
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
【００１０】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
【００１１】
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
【００１２】
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１およびＡ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する選択的または複合的作用は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。次いで、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の患者において、脂質の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。
【００１３】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により判定できる［刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１４】
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により監視できる［刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１５】
文献から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、このタイプの構造を有する殆どのアデノシンリガンドには、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益がある。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。
【００１６】
ＷＯ０１／２５２１０、ＷＯ０２／０７０４８４、ＷＯ０２／０７０４８５およびＷＯ０２／０７９１９５は、障害の処置用のアデノシン受容体リガンドとして、様々に置換された２−チオ−および２−オキシ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を記載している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特別に置換された２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類をアデノシンＡ１受容体の選択的リガンドとして記載し、ＷＯ２００６／０２７１４２は、置換フェニルアミノチアゾール誘導体を、高血圧および他の心血管障害の処置用のデュアルアデノシンＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして特許請求している。しかしながら、これらの化合物のいくつかは、それらの物理化学的特性、例えば、それらの溶解性および／または製剤化適性（formulatability）に関して、または、それらのインビボ特性、例えば、それらの薬物動態的挙動、それらの用量活性関係およびまたはそれらの代謝に関して、欠点を有することが見出された。
【００１７】
さらに、ＷＯ０１／６２２３３は、様々なピリジンおよびピリミジン誘導体およびアデノシン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用を開示している。置換３,５−ジシアノピリジン類は、泌尿器科障害の処置用のカルシウム依存性カリウムチャネル開口薬として、ＥＰ１３０２４６３−Ａ１で特許請求されている。アンドロゲン受容体モジュレーターとしての２−アミノ−４−アリール−５−シアノピリジン類の使用は、ＵＳ２００５／０１８２１０５−Ａ１に記載されている。さらに、ＷＯ９８／０６６９７は、部分的４−フェノキシピペリジン構造を有する化合物を、認知障害の処置用のムスカリン性アンタゴニストとして開示している。
【００１８】
アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的アゴニストとして作用し、それ自体、特に心血管障害、例えば高血圧メタボリックシンドロームの、糖尿病および脂質異常症の処置および／または予防に、また、移植および外科的介入における器官の保護に適し、さらに、先行技術から知られている特性／化合物と比較して、改善された狭心症、心筋梗塞、心不全および心房細動のプロフィールを有する新規化合物を提供することが、本発明の目的であった。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2011511814.tif 000003
〔式中、
Ａは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｎ−Ｒ７、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表す
（ここで、アルキル、アシルおよびアルキルスルホニル基は、ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシルにより置換されていてもよい）｝、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し
（ここで、上述のアルキルおよびアルコキシ基は、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ４は、式−ＯＲ８または−ＮＲ９Ｒ１０の基を表し
［式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝を表すか、または、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
そして、
Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい（ここで、上述の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい）｝を表すか、
または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環｛これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝を形成する］、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル｛これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい｝を表すか、
または、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらの環の各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ１１の基
｛式中、Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
Ｒ１１は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの環の各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい〕
の化合物、または、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、または、Ｎ−オキシドもしくは塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、下記の式で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００２１】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００２２】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２５】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２６】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２７】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２８】
本発明に関して、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルキルは、４個ないし６個の環内炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００２９】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００３０】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３１】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアシルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイル。
【００３２】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノおよびピバロイルアミノ。
【００３３】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００３４】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ。
【００３５】
本発明に関して、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００３６】
本発明に関して、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３７】
本発明に関して、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、各場合でアルキル基に１個ないし４個の炭素原子を有するモノ−またはジアルキルアミノカルボニルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３８】
本発明に関して、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニルは、スルホニル基を介して結合しており、１個ないし６個の炭素原子を各々有する１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル。
【００３９】
本発明に関して、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環を表す。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００４０】
本発明に関して、４員ないし７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含む全部で４個ないし７個の環内原子を有し、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合している、飽和複素環を表す。好ましいのは、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する４員ないし６員の複素環である。例えば、以下のラジカルに言及し得る：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００４１】
本発明に関して、５員ないし１０員のヘテロアリールは、全部で５個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合している、単環式または場合により二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。例えば、以下のラジカルに言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する単環式の５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルが好ましい。
【００４２】
本発明に関して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
本発明に関して、オキソ基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子を表す。
【００４３】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００４４】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯまたはＮＨを表し、
Ｚが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシルまたはアミノを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が、式−ＮＲ９Ｒ１０の基を表し
［式中、Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル｛これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝を表すか、
または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環｛これは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝を形成する］、
Ｒ５が、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ６が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの環の各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ１１の基
｛式中、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ１１は、フェニルまたはピリジルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、または、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、または、Ｎ−オキシドもしくは塩の溶媒和物である。
【００４５】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ａが、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｚが、Ｓを表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはヒドロキシルを表し、
Ｒ３が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ４が、式−ＮＲ９Ｒ１０の基を表し
｛式中、Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより一置換または二置換されていてもよい）を表すか、
または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環（これらの各々はヒドロキシルにより置換されていてもよい）を形成する｝
Ｒ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６が、フェニル、ピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリルを表し、これらの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルおよびメチルアミノカルボニルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ１１の基
｛式中、Ｌは、結合またはＮＨを表し、
Ｒ１１は、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、または、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、または、Ｎ−オキシドもしくは塩の溶媒和物である。
【００４６】
ラジカルのそれぞれの組合せおよび好ましい組合せにおいて与えられる個々のラジカルの定義は、各々で与えられた問題のラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００４７】
本発明はさらに、Ｒ４がＮＨ２を表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、以下を特徴とする；
［Ａ］式（ＩＩ）
【化２】
2011511814.tif 000004
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2011511814.tif 000005
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有し、
Ｘは、適する脱離基、好ましくは、ハロゲン、特に、塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させるか、
あるいは、ＺがＯを表す場合、
［Ｂ］式（ＩＶ−Ａ）
【化４】
2011511814.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化５】
2011511814.tif 000007
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、得られる式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2011511814.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアスレテオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００４８】
上記の方法は、下記の反応スキームにより例示的に説明できる：
スキーム１
【化７】
2011511814.tif 000009
【００４９】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの環式および非環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルおよびピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンを使用することである。
【００５０】
この反応に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし３ｍｏｌの量で用いることができる。
【００５１】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）は、一般的に、−７８℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に０℃ないし＋８０℃（Ｚ＝Ｓについて）で、または、＋２０℃ないし＋１００℃（Ｚ＝Ｏについて）で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【００５２】
反応（ＩＶ−Ａ）＋（Ｖ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの環式および非環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびピリジンなどの両性溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンの使用である。
【００５３】
この反応に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用である。
ここで、塩基は、一般的に、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として１ないし１.２５ｍｏｌ、好ましくは等モル量で用いる。
【００５４】
反応（ＩＶ−Ａ）＋（Ｖ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００５５】
Ｒ４が基−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、２個のラジカルＲ９およびＲ１０の少なくとも１個は水素ではない）を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物から、先ず、適する溶媒中、亜硝酸イソアミルを用いて、塩化銅（ＩＩ）の存在下、または、亜硝酸ナトリウムを用いて、塩酸の存在下、式（ＶＩ）
【化８】
2011511814.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者を、式（ＶＩＩ）
【化９】
2011511814.tif 000011
（式中、Ｒ９Ａは、上記のＲ９の意味を有し、
Ｒ１０Ａは、上記のＲ１０の意味を有し、
しかし、２個のラジカルＲ９ＡおよびＲ１０Ａの少なくとも１個は水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１０】
2011511814.tif 000012
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９Ａ、Ｒ１０ＡおよびＺは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、必要に応じて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、それらを適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することにより、製造できる。
【００５６】
上記の方法は、下記の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム２
【化１１】
2011511814.tif 000013
【００５７】
反応（Ｉ−Ａ）→（ＶＩ）は、一般的に、式（Ｉ−Ａ）の化合物１ｍｏｌｅ当たり、２ないし１０ｍｏｌの亜硝酸イソアミルおよび２ないし１０ｍｏｌの塩化銅（ＩＩ）のモル比で実施する；あるいは、この反応は、また、塩酸中の２ないし１０モル当量の亜硝酸ナトリウムを使用して実施できる。
【００５８】
亜硝酸イソアミル／塩化銅（ＩＩ）の変法に適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの環式および非環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
亜硝酸ナトリウムを使用する場合、用いる溶媒は、好ましくは、必要に応じて上述の有機溶媒の１つと組み合わせた、過剰の塩酸である。
【００５９】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋０℃ないし＋８０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００６０】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）は、一般的に、式（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌｅ当たり、式（ＶＩＩ）の化合物１ないし８ｍｏｌのモル比で実施する。
【００６１】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの環式および非環式エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。
【００６２】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１５０℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００６３】
同様に、式（ＩＶ−Ａ）の化合物を、対応する式（ＩＶ−Ｂ）
【化１２】
2011511814.tif 000014
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａは、各々上記の意味を有する）
の置換化合物に変換することも可能である。
【００６４】
ＺがＳである式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られる方法と同様に、式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2011511814.tif 000015
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
のアルデヒドを、塩基の存在下、２当量の２−シアノチオアセトアミドと、または、先ずマロノニトリルと、次いで２−シアノチオアセトアミドと反応させることにより、製造できる［スキーム３参照；例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006) 参照]。
【００６５】
スキーム３
【化１４】
2011511814.tif 000016
【００６６】
あるいは、ＺがＳを表す式（ＩＩ）の化合物は、また、式（ＩＶ−Ａ）の化合物から、アルカリ金属硫化物との反応により製造できる。この製造方法を、下記の式のスキームにより例示説明する：
スキーム４
【化１５】
2011511814.tif 000017
【００６７】
使用するアルカリ金属硫化物は、好ましくは、式（ＩＶ−Ａ）の化合物１モル当たり、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし８ｍｏｌ、特に１ないし５ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。
【００６８】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの環式および非環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの両性溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００６９】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋４０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００７０】
同様に、式（ＩＶ−Ｂ）の化合物で出発して、対応する式（ＩＸ）
【化１６】
2011511814.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａは、各々上記の意味を有する）
のＮ−置換化合物を得ることが可能である。
【００７１】
ＺがＯを表す式（ＩＩ）の化合物およびそれらのＮ−置換誘導体は、式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）の化合物から、アルカリ金属水酸化物と加熱することにより得ることができる。この製造方法は、下記の反応スキームにより例示説明される：
スキーム５
【化１７】
2011511814.tif 000019
【００７２】
使用するアルカリ金属水酸化物は、好ましくは、過剰の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。適する溶媒は、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類およびそれらの水との混合物である。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００７３】
一方、式（ＩＶ−Ａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、文献に記載の方法と同様に製造できる［例えば、Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006) 参照］。
【００７４】
Ｒ４が基−ＯＲ８を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物から、反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）と同様に得ることができる［スキーム６参照；例えば、D. Mabire et al., J. Med. Chem. 48, 2134-2153 (2005) 参照］：
【００７５】
スキーム６
【化１８】
2011511814.tif 000020
【００７６】
ＺがＳを表すような式（Ｉ−Ｃ）の化合物も、上記の反応順序と同様に、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、マロノニトリルおよび適当なアルコキシドとの反応、続くＮ／Ｓ変換および式（ＩＩＩ）の化合物によるアルキル化により、製造することができる（スキーム７；例えば、ＵＳ２００５／０１８２１０５−Ａ１参照）：
スキーム７
【化１９】
2011511814.tif 000021
［Ｍ＋＝Ｎａ＋またはＫ＋］。
【００７７】
さらなる代替的方法では、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物のアルキル化により得ることもできる（スキーム８参照）：
スキーム８
【化２０】
2011511814.tif 000022
［Ｙ＝脱離基］。
【００７８】
一方、式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩ）または（Ｉ−Ａ）の化合物から、文献から知られている方法により、得ることができる［例えば、G. Lavecchia et al., Tetrahedron Lett. 45, 6633-6636 (2004)参照]。
【００７９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献に記載の方法と同様に、例えば、（Ａ）エポキシドの開環、または、（Ｂ）光延条件下でのフェノールエーテル形成により、各場合で式（ＸＩ）の４−ヒドロキシベンズアルデヒド類から、製造できる［スキーム９参照；例えば、R. Seemayer et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 110, 171 (1991); S. R. Adams et al., J. Am. Chem. Soc. 110, 3212 (1988); S. Matsunaga et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 2252 (2000); D. L. Hughes, Org. Prep. Proceed. Int. 28, 127 (1996）参照］：
【００８０】
スキーム９
【化２１】
2011511814.tif 000023
【００８１】
この方法で得られ、フェノールエーテル頭部基にｔｒａｎｓ−β−ヒドロキシル置換基を有する式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物は、文献から知られている方法により、対応するｃｉｓ−配置の化合物（ＶＩＩＩ−Ｃ）に変換できる［スキーム１０参照；例えば、M. Takahashi et al., Tetrahedron Asymmetry 6, 1617 (1995) 参照］：
【００８２】
スキーム１０
【化２２】
2011511814.tif 000024
【００８３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。従って、アミド類、チオアミド類またはチオウレア誘導体の１,３−ジハロアセトンとの反応により、例えば、各々式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｃ）の置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体を得ることが可能である［スキーム１１参照；例えば、I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962); I. Simiti, E. Chindris, Arch. Pharm. (Weinheim) 304, 425-429 (1971) 参照］：
【００８４】
スキーム１１
【化２３】
2011511814.tif 000025
【００８５】
化合物（ＩＩＩ−Ｃ）の場合、これらは、文献と同様に製造および単離できるか、または、それらは、インサイツ（in situ）で生成でき、式（ＩＩ）の化合物とさらに直接反応させる。溶媒としてのジメチルホルムアミドまたはエタノール中で１,３−ジクロロアセトンを用いるインサイツ生成が好ましい。
【００８６】
式（ＩＩＩ）による２,５−二置換オキサゾール誘導体は、例えば下記の反応スキーム１２に例示的に記載する通り、文献から知られている方法と同様に製造できる：
スキーム１２
【化２４】
2011511814.tif 000026
［例えば、Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057 参照］。
【００８７】
５位で置換されている式（ＩＩＩ）のオキサゾール誘導体は、例えば、対応するオキサゾール−４−カルボン酸エステル（これらは、α−イソシアナトアセテートから、アシル化により得ることができる）の還元および後続のハロゲン化により、得ることができる（スキーム１３参照）：
スキーム１３
【化２５】
2011511814.tif 000027
［例えば、M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575 参照］。
【００８８】
式（ＩＩＩ）による２−アリールオキサゾール誘導体は、スキーム１４に例示的に示す通り、パラジウムに触媒されるアリールボロン酸の２−ヨードオキサゾール−４−カルボン酸エステルとのカップリングにより製造することもできる：
スキーム１４
【化２６】
2011511814.tif 000028
［例えば、E.A. Krasnokutskaya et al., Synthesis 2007, 1, 81-84; J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 参照］。
【００８９】
式（Ｖ）の化合物は、同様に、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献に記載されている方法と同様に、例えば式（ＩＩＩ）の化合物と同様に、製造できる。
式（ＶＩＩ）および（ＸＩ）の化合物は、最終的に、購入できるか、文献に記載されているか、常套の方法により製造できる。
【００９０】
本発明によるさらなる化合物は、また、必要に応じて、上記の方法で得られる式（Ｉ）の化合物から出発して、個々のラジカルおよび置換基の官能基、特に、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７で列挙したものを変換することにより製造できる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法により実施され、例えば、求核または求電子置換、酸化、還元、水素化、ハロゲン化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、アミノ化、ヒドロキシル化、カルボキサミドおよびカルボン酸エステルの形成、エステル開裂およびエーテル化などの反応を含む。
【００９１】
個々のラジカルおよび置換基に存在し得る官能基（例えば、特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基）は、上記の製造工程において、好都合または必要であれば、一時的な保護形態で存在してもよい。そのような保護基の導入および除去は、これに関して、当業者に知られている常套の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 参照］。複数の保護基が存在する場合、除去は、場合により、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で実施し得る。
【００９２】
好ましいアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはｐ−トリルスルホニル（トシル）である。カルボキシル基の保護に適するのは、特に、対応するメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。ヒドロキシル官能基には、使用する保護基は、好ましくはベンジルまたはシリル基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリルである。１,２−または１,３−ジオール基が存在するならば、好ましいのは、一般的な保護基として、アセトンまたはシクロヘキサノン（１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）などの対称なケトンから誘導されるケタールを使用することである。
【００９３】
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、障害、特に心血管障害の予防および／または処置に特に適する。
【００９４】
先行技術から知られている物質と比較して、本発明による化合物は、改善された特性のプロフィール、例えば、特に、生理的媒体および／または製剤に関連する水性有機溶媒系における高い溶解性を有する。
【００９５】
本発明による化合物の薬理活性は、アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の強力な選択的リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストとして、選択的Ａ２ｂアゴニストとして、または選択的デュアルＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。
【００９６】
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第一にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
【００９７】
それらの各々の構造次第で、本発明による化合物は、完全または部分アデノシン受容体アゴニストとして作用できる。ここで、部分アデノシン受容体アゴニストは、完全アゴニストのものよりも弱いアデノシン受容体での機能的応答を引き起こす受容体リガンドとして定義される。従って、部分アゴニストは、受容体の活性化に関して、完全アゴニストよりも低い活性を有する。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種またはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、様々な障害、例えば、特に、高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置に、心臓の病変後の心臓の保護に、そして、代謝障害に適する。
【００９９】
本発明に関して、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧症に加えて、例えば、特に、以下の障害を含むものと理解されるべきである：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心不全、頻拍症、不整脈、心房および心室細動、並びに、末梢循環の障害。
【０１００】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも特に適する。
【０１０１】
さらに、本発明による化合物は、血栓塞栓性障害および虚血症、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血性発作の予防および／または処置に、並びに、例えば心臓の移植および外科的介入における器官の保護に、特に適する。
【０１０２】
本発明による化合物を使用し得るさらなる適応症は、例えば、特に、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、喘息および炎症性皮膚疾患などの炎症性障害、卒中後の症状、アルツハイマー病などの中枢神経系の神経炎症性障害、および、さらに、神経変性障害、並びに、疼痛、新生物性疾患および癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
【０１０３】
さらなる適応症は、例えば、特に、呼吸器の障害、例えば、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧の予防および／または処置である。
【０１０４】
最後に、本発明による化合物は、特に、代謝障害、例えば、糖尿病、特に、真性糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、腎症および神経障害、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【０１０５】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、また、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、また、本発明による化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【０１０６】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【０１０７】
組み合わせに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を改変する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、および、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【０１０８】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、少なくとも１種の脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧性活性化合物および／または抗血栓剤を含む組合せを提供する。
【０１０９】
好ましくは、本発明による化合物を、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を調節する活性化合物、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【０１１０】
・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
【０１１１】
・降圧性活性化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、利尿剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激剤、ｃＧＭＰ濃度を高める物質、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または、
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの。
【０１１２】
脂質代謝を調節する活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２８】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖活性化合物には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３５】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、または、一酸化窒素を放出する物質、例えば、ニトログリセロールまたはニトロプルシドナトリウムと共に、投与される。
【０１４３】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１５１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１５２】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１５３】
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１５４】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１５５】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１５６】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１５７】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが好都合であり得る。
【０１５８】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１５９】
Ａ. 実施例
使用する略号および頭字語：
【表１】
2011511814.tif 000029
【０１６０】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置：Hewlett Packard Series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm; 流速: 1.5 ml/分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器のシグナル：２１４および２５４ｎｍ。
【０１６１】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６２】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６３】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６４】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP-18e, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６５】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６６】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６７】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；流速：０.８ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６８】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６９】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７０】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７１】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７２】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：M-40 DCI (NH3)；ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７３】
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７４】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Abimed/Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelenght Monitor；カラム：Gromsil C18, 10 nm, 250 mm x 30 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％濃度トリフルオロ酢酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ；グラジエント：０.０分２％Ｂ→１０分２％Ｂ→５０分９０％Ｂ；流速：２０ｍｌ／分；体積：Ａ６２８ｍｌおよびＢ３７２ｍｌ。
【０１７５】
方法１６（ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ： DAD 検出を備えたAgilent 1100；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：０.０５％Ｈ３ＰＯ４、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分５％Ｂ→２.５分９５％Ｂ→３.０分９５％Ｂ；流速：５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７６】
方法１７（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Grom-Sil C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０−５分１０％Ｂ、５−３８分グラジエントで９５％Ｂまで；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７７】
方法１８（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５。
【０１７８】
方法１９（ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７９】
方法２０（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８０】
方法２１（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek 室温X-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 一定のヘリウム流: 0.88 ml/分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１８１】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］ベンズアルデヒド
【化２７】
2011511814.tif 000030
シクロペンタンオキシド４０ｍｌ（３８.８４ｇ、４５２.５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３.５ｇ（３０.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１００ｍｌ中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド３６.８５ｇ（３０１.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次いで、さらに１０ｍｌ（９.７１ｇ、１１３.１ｍｍｏｌ）のシクロペンタンオキシドを添加し、１３０℃での撹拌をさらに５時間継続した。次いで、ＤＭＦの殆どを減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで３回再抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。油性の粗生成物（６６.４ｇ、理論値の９４％；ＬＣ−ＭＳによると純度８８％）を、さらに精製せずに反応させた。分析用のサンプルを分取ＨＰＬＣにより精製した。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.87 (s, 1H); 7.86 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 5.08 (d, 1H); 4.62-4.56 (m, 1H); 4.11-4.04 (m, 1H); 2.23-2.12 (m, 1H); 1.93-1.83 (m, 1H); 1.83-1.50 (m, 4H).
【０１８２】
実施例２Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−［２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化２８】
2011511814.tif 000031
表題化合物を、実施例１Ａの方法と同様に、４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロヘキセンオキシドから製造した。
収率：理論値の１００％（ＬＣ−ＭＳによると、純度９４％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.8 分; MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 4.98 (d, 1H); 4.22 (br., 1H); 3.55 (br., 1H); 2.05-1.98 (m, 1H); 1.91-1.83 (m, 1H); 1.67-1.48 (m, 2H); 1.40-1.20 (m, 4H).
【０１８３】
実施例３Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化２９】
2011511814.tif 000032
４−ヒドロキシベンズアルデヒド６.００ｇ（４９.１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ１６ｍｌに加え、３,４−エポキシテトラヒドロフラン６.３４ｇ（７３.７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５５１ｍｇ（４.９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下に１２０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水２００ｍｌに撹拌し、得られた懸濁液を酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。移動相ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を使用して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーした。
収率：４.１０ｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (s, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 5.57 (d, 1H); 4.81 (d, 1H); 4.24 (br. t, 1H); 4.09 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.61 (dd, 1H).
【０１８４】
実施例４Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−｛［４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化３０】
2011511814.tif 000033
実施例３Ａの化合物４.１０ｇ（１９.７ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン８０ｍｌに加え、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３.２６ｇ（２１.７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３.０２ｍｌ（２１.７ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン９６.２ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシクロヘキサン１００ｍｌに懸濁した。沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーした。
収率：２.３１ｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 2): Rt = 2.87 分; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (s, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 4.87 (d, 1H); 4.41 (br. t, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.01 (dd, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.54 (dd, 1H); 0.88 (s, 9H); 0.09 (s, 3H); 0.07 (s, 3H).
【０１８５】
実施例５Ａ
ｒａｃ−ｃｉｓ−２−（４−ホルミルフェノキシ）シクロペンチル４−ニトロベンゾエート
【化３１】
2011511814.tif 000034
約１０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート６.３ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中の実施例１Ａの化合物６.８４ｇ（２７.２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７.８５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。半量添加した後、先ず４−ニトロ安息香酸１ｇ（６ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後に、さらに４ｇ（２４ｍｍｏｌ）の４−ニトロ安息香酸を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、さらに６.４ｇ（２４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび５.２ｍｌ（２４.７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、混合物を室温でさらに一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、黄色残渣を得た。最初にトルエン／酢酸エチル（１０：１）を、次いでイソヘキサン／酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、この残渣をシリカゲルで２回クロマトグラフィーし、表題化合物１.３３ｇ（理論値の１４％）を固体として得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.71 分; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8 (s, 1H); 8.28 (d, 2H); 8.02 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 5.50 (m, 1H); 5.11 (m, 1H); 2.25-2.11 (m, 2H); 1.97-1.83 (m, 3H); 1.76-1.62 (m, 1H).
【０１８６】
実施例６Ａ
ｒａｃ−ｃｉｓ−４−｛［−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化３２】
2011511814.tif 000035
メタノール中の３０％濃度ナトリウムメトキシド溶液１.５ｍｌを、メタノール３３ｍｌ中の実施例５Ａの化合物１.３３ｇ（３.７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜静置した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、水相を酢酸エチルでもう２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、暗色の油状物（５５５ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物２０６ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.86 (s, 1H); 7.84 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 4.71 (d, 1H); 4.71-4.62 (m, 1H); 4.19-4.10 (m, 1H); 2.08-1.94 (m, 1H); 1.88-1.60 (m, 4H); 1.60-1.46 (m, 4H).
【０１８７】
実施例７Ａ
ｒａｃ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化３３】
2011511814.tif 000036
４−ヒドロキシベンズアルデヒド３.００ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン２.１６ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９.６７ｇ（３６.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、トルエン中の４０％濃度ジエチルアゾジカルボキシレート溶液１６.０ｇ（３６.８ｍｍｏｌ）を少しずつ１５分間かけて添加した。溶液を還流下で４時間加熱した。冷却後に酢酸エチルを添加し、混合物を０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。移動相シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用して、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした。
収率：１.８０ｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 8): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 193 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.87 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 5.17 (t, 1H); 3.92 (dd, 1H); 3.88-3.74 (m, 3H); 2.29 (m, 1H); 1.99 (m, 1H). 
【０１８８】
実施例８Ａ
ｒａｃ−３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化３４】
2011511814.tif 000037
実施例７Ａの方法と同様に、バニリン１０.０ｇ（６５.７ｍｍｏｌ）から、表題化合物５.５７ｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 223 (M+H)+.
【０１８９】
実施例９Ａ
ｒａｃ−３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化３５】
2011511814.tif 000038
実施例７Ａの方法と同様に、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５.１５ｇ（３６.７ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.６１ｇ（理論値の２１％）を得た。
GC-MS (方法 21): Rt = 5.95 分; MS (CIpos): m/z = 211 (M+H)+.
【０１９０】
実施例１０Ａ
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミルフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
2011511814.tif 000039
４−ヒドロキシベンズアルデヒド２.００ｇ（１６.４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート３.０７ｇ（１６.４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン６.４４ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６７ｍｌに溶解し、トルエン中の４０％濃度ジエチルアゾジカルボキシレート溶液１０.７ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）を少しずつ１５分間かけて添加した。溶液を還流下で２時間加熱し、次いで濃縮し、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした。
収率：１.８９ｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.88 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.16 (br., 1H); 3.60 (m, 1H); 3.47-3.29 (m, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.08 (m, 1H).
【０１９１】
実施例１１Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）ベンズアルデヒド
【化３７】
2011511814.tif 000040
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１.００ｇ（８.１９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２.７ｍｌに加え、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン［D.M. Hodgson, T.J. Miles, J. Witherington, Tetrahedron 59 (49), 9729-9742 (2003)］２.７４ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９１.９ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下に１３０℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を水５０ｍｌに撹拌し、５０℃で１時間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、さらに精製せずに反応させた。
収率：３.０１ｇ（ＬＣ−ＭＳによると、純度８７％、理論値の８８％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+.
【０１９２】
実施例１２Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシベンジリデンマロノニトリル
【化３８】
2011511814.tif 000041
実施例１Ａの化合物５.０ｇ（２１.８ｍｍｏｌ）を、エタノール４５ｍｌに溶解し、マロノニトリル１.４４ｇ（２１.８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン４８.０μｌ（０.４３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で留去した。ガラス棒でスクラッチ（scratching）した後、残渣が凝固し、それをさらに精製せずに処理した。
収率：６.３５ｇ（ＬＣ−ＭＳによると、純度８１％、理論値の９３％）
LC-MS (方法 10): Rt = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 5.12 (d, 1H); 4.63-4.59 (m, 1H); 4.08 (br., 1H); 2.22-2.12 (m, 1H); 1.93-1.82 (m, 1H); 1.82-1.50 (m, 1H).
【０１９３】
実施例１３Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシベンジリデンマロノニトリル
【化３９】
2011511814.tif 000042
表題化合物を、実施例１２Ａの方法と同様に、実施例２Ａの化合物から製造した。
収率：理論値の９２％（粗生成物、ＬＣ−ＭＳによると純度９２％）
LC-MS (方法 10): Rt = 2.43 分; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+.
【０１９４】
実施例１４Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−（４−｛［４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）マロノニトリル
【化４０】
2011511814.tif 000043
実施例４Ａの化合物２.２５ｇ（６.９８ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍｌに溶解し、マロノニトリル４８４ｍｇ（７.３３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン１５.０μｌ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をさらに精製せずにさらに直接処理した。
収率：２.４９ｇ（理論値の９６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 4.89 (d, 1H); 4.41 (br. t, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.01 (dd, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.53 (dd, 1H); 0.88 (s, 9H); 0.08 (s, 3H); 0.07 (s, 3H).
【０１９５】
実施例１５Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝ベンジリデン）マロノニトリル
【化４１】
2011511814.tif 000044
実施例３Ａの化合物４.００ｇ（１９.２１ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍｌに溶解し、マロノニトリル１.３３ｇ（２０.１７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン４２μｌ（０.３８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。次いで、反応溶液を後処理せずに直接使用した。
【０１９６】
実施例１６Ａ
ｒａｃ−ｃｉｓ−（４−｛［−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ベンジリデン）マロノニトリル
【化４２】
2011511814.tif 000045
実施例６Ａの化合物１９５ｍｇ（０.３６４ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌに溶解し、マロノニトリル１２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン４μｌ（０.０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。次いで、もう２回、さらに１２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）のマロノニトリルおよび４μｌ（０.０３６ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを添加し、各場合で混合物を還流下でさらに４時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。
収率：５５ｍｇ（ＬＣ−ＭＳによると純度７４％、理論値の５９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+.
【０１９７】
実施例１７Ａ
ｒａｃ−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジリデン］マロノニトリル
【化４３】
2011511814.tif 000046
実施例７Ａの化合物１.６０ｇ（８.３２ｍｍｏｌ）を、エタノール２４ｍｌに溶解し、マロノニトリル０.５８ｍｇ（８.７４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン９２μｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２時間加熱した。次いで、反応溶液を後処理せずに直接使用した。
【０１９８】
実施例１８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（２,２−ジシアノビニル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2011511814.tif 000047
実施例１０Ａの化合物１.８０ｇ（６.１８ｍｍｏｌ）を、エタノール１８ｍｌに溶解し、マロノニトリル０.４３ｇ（６.４９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン６８μｌ（０.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。次いで、反応溶液を後処理せずに直接使用した。
【０１９９】
実施例１９Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４５】
2011511814.tif 000048
Ｎ−メチルモルホリン２.５ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を、エタノール３２ｍｌ中の実施例１２Ａの化合物２.９ｇ（１１ｍｍｏｌ）および２−シアノチオアセトアミド０.６５ｇ（５.５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。次いで、さらに０.５３ｇ（４.５ｍｍｏｌ）の２−シアノチオアセトアミドを添加し、混合物を還流下でさらに１時間加熱し、次いで、２Ｎ塩酸１１.４ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、茶色の油状物を得た（７ｇ）。この残渣６.５ｇを、移動相ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール（０.５％から１０％へ）を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィーした。これにより、生成物含有画分の濃縮後、１.３３ｇ（理論値の３４％）を得た。ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレートし、純粋な表題化合物５８０ｍｇ（理論値の１４％）を固体として得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.60 分; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 13.10-12.85 (br., 1H); 8.20-7.60 (br., 2H); 7.46 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.05 (br., 1H); 4.57-4.51 (m, 1H); 4.12-4.06 (m, 1H); 2.21-2.11 (m, 1H); 1.93-1.82 (m, 1H); 1.81-1.60 (m, 3H); 1.60-1.51 (m, 1H).
【０２００】
実施例２０Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４６】
2011511814.tif 000049
表題化合物を、実施例１９Ａの方法と同様に、実施例１３Ａの化合物から得た。精製は、希水酸化ナトリウム水溶液中の２Ｎ塩酸で処理した後に得られた残渣の溶解、酢酸エチルでの抽出、希塩酸による水相の酸性化、および、酢酸エチルによるさらなる抽出によった。第２の酢酸エチル相を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。この粗生成物を、さらに精製せずに次の段階に使用した。
収率：理論値の６９％（ＬＣ−ＭＳによると純度７９％）
LC-MS (方法 9): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.05-12.85 (br. s, 1H); 8.20-7.60 (br. s, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 4.95 (br. d, 1H); 4.15 (br. m, 1H); 3.60-3.45 (br., 1H); 2.05 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.63 (m, 2H); 1.44-1.20 (m, 4H).
【０２０１】
実施例２１Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４７】
2011511814.tif 000050
２−シアノチオアセトアミド５４.１ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン５９.０μｌ（０.５４ｍｍｏｌ）を、エタノール３.０ｍｌ中の実施例１４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、１Ｎ塩酸６ｍｌを反応混合物に添加した。得られた沈殿をデカンタし、残渣を水で洗浄し、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収率：２０ｍｇ（ＬＣ−ＭＳによると、純度８５％、理論値の１３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.9 (br. s, 1H); 8.10-7.60 (br. s, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 4.81 (d, 1H); 4.41 (br. t, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.01 (dd, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.55 (dd, 1H); 0.88 (s, 9H); 0.09 (s, 3H); 0.07 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
【０２０２】
実施例２２Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４８】
2011511814.tif 000051
実施例１５Ａの化合物４.９２ｇ（１９.２ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに溶解し、２−シアノチオアセトアミド２.１１ｇ（２１.１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン２.３２ｍｌ（２１.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣をさらに精製せずに直接処理した。
収率：８.３０ｇ（ＬＣ−ＭＳによると純度５０％、理論値の６４％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.
【０２０３】
実施例２３Ａ
ｒａｃ−ｃｉｓ−２−アミノ−４−（４−｛［−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４９】
2011511814.tif 000052
エタノール０.５ｍｌ中の実施例１６Ａの化合物５５ｍｇ（純度７４％、０.１６ｍｍｏｌ）、２−シアノチオアセトアミド９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン３７μｌ（０.３４ｍｍｏｌ）を、還流下で１.５時間加熱した。次いで、さらに４ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の２−シアノチオアセトアミドおよび２０μｌの４−メチルモルホリンを添加し、混合物を還流下でさらに１.５時間加熱した。次いで、反応溶液を後処理せずに直接使用した。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.71 分; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
【０２０４】
実施例２４Ａ
ｒａｃ−２−アミノ−６−メルカプト−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５０】
2011511814.tif 000053
２−シアノチオアセトアミド０.９２ｇ（９.１５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン０.９２ｍｌ（８.３２ｍｍｏｌ）を、実施例１７Ａで得られた反応溶液に添加し、混合物を還流下で１８時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させた。
収率：０.６８ｇ（理論値の２２％）
LC-MS (方法 20): Rt = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.9 (br. s, 1H); 8.15-7.60 (br. s, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 3.96-3.75 (m, 4H); 2.28 (m, 1H); 2.00 (m, 1H).
【０２０５】
実施例２５Ａ
ｒａｃ−２−アミノ−４−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５１】
2011511814.tif 000054
実施例８Ａの化合物５.５０ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）を、エタノール１２０ｍｌに溶解し、２−シアノチオアセトアミド４.９６ｇ（４９.５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン５.４４ｍｌ（４９.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、形成された沈殿を濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌおよび１Ｎ塩酸１００ｍｌに懸濁し、混合物を１０分間超音波処理した。固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：１.７１ｇ（理論値の１９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
【０２０６】
実施例２６Ａ
ｒａｃ−２−アミノ−４−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５２】
2011511814.tif 000055
実施例９Ａの化合物１.６０ｇ（７.６１ｍｍｏｌ）を、エタノール３７ｍｌに溶解し、２−シアノチオアセトアミド１.５２ｇ（１５.２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン１.６７ｍｌ（１５.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：０.６８ｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
【０２０７】
実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−メルカプトピリジン−４−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2011511814.tif 000056
２−シアノチオアセトアミド０.６８ｇ（６.７８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン０.６９ｍｌ（６.１７ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａで得られた反応溶液に添加し、混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣をさらに精製せずに直接処理した。
収率：３.１２ｇ（ＬＣ−ＭＳによると純度５１％、理論値の５９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
【０２０８】
実施例２８Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−［４−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５４】
2011511814.tif 000057
実施例１１Ａの化合物３.００ｇ（８.３０ｍｍｏｌ）を、エタノール８６ｍｌに溶解し、２−シアノチオアセトアミド１.６６ｇ（１６.６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン１.８２ｍｌ（１６.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ塩酸１５０ｍｌに撹拌し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、沈殿を濾過し、酢酸エチルに取る。水性の母液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。移動相ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした。これにより、３つの生成物含有画分を得、これらをさらに精製せずに反応させた：
画分１：２.００ｇ（ＬＣ−ＭＳによると純度２４％、理論値の１１％）；
画分２：０.２７ｇ（ＬＣ−ＭＳによると純度２９％、理論値の１.８％）；
画分３：１.１２ｇ（ＬＣ−ＭＳによると純度７１％、理論値の１９％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.78 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
【０２０９】
実施例２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2011511814.tif 000058
実施例２７Ａの化合物５００ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール１５６ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５.８ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム１０７ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。
収率：１７５ｍｇ（理論値の４７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 2H), 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 5.10 (br., 1H); 4.63 (s, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.48-3.31 (m, 3H); 2.18 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 1.40 (s, 9H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]+.
【０２１０】
実施例３０Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５６】
2011511814.tif 000059
実施例２４の化合物５２１ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を、３７％濃度の塩酸１０ｍｌに溶解した。０℃で、亜硫酸ナトリウム１９２ｍｇ（２.７８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を先ず０℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Reprosil C18, 10 μm；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３０分９５％Ｂ→３４分９５％Ｂ→３４.０１分１０％Ｂ→３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分）により直接精製した。
収率：４０６ｍｇ（理論値の７５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 4.79-4.75 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.94 (dd, 1H); 3.87-3.70 (m, 2H); 3.60 (dd, 1H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 3.01 分; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+.
【０２１１】
実施例３１Ａ
ｒａｃ−３−［（｛６−クロロ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）メチル］ベンズアミド
【化５７】
2011511814.tif 000060
アルゴン下、実施例４３の化合物０.７８ｇ（１.６５ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）０.４４ｇ（３.３０ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル４０ｍｌに加え、亜硝酸イソペンチル０.４４ｍｌ（３.３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、１Ｎ塩酸３.３ｍｌおよび水３０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収率：０.１９ｇ（理論値の２２％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.
【０２１２】
下表の化合物は、各引用文献の方法により製造した：
【表２】
2011511814.tif 000061
【０２１３】
実施例３６Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化５８】
2011511814.tif 000062
実施例３２Ａの化合物１０ｇ（４５.３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１６０ｍｌに懸濁し、０℃に冷却した。塩化チオニル１６.１８ｇ（１３５.９６ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温に温め、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
収率：１０ｇ（定量的）
LC-MS (方法 14): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85-8.78 (m, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 4.90 (s, 2H); 2.83 (d, 3H).
【０２１４】
実施例３７Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジメチル−１,３−オキサゾール３−オキシド
【化５９】
2011511814.tif 000063
ジアセチルモノオキシム１.００ｇ（９.８９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.５３ｇ（１０.８８ｍｍｏｌ）を、先ず、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、反応混合物を氷浴で冷却しながら、塩化水素ガスを３０分間導入した。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを反応混合物に添加した。沈殿が形成された。この沈殿を吸引濾過し、各場合で２ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄した。沈殿を水約５ｍｌに再懸濁し、アンモニアを使用して懸濁液を塩基性にした。次いで、混合物を各場合で１０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をさらに精製せずに次の反応に使用した。
収率：１.８５ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 5): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
【０２１５】
実施例３８Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール
【化６０】
2011511814.tif 000064
実施例３７Ａの化合物１.００ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）を、先ず、クロロホルム１５ｍｌに加え、塩化ホスホリル１.５ｍｌ（１６.１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。撹拌しながら、反応混合物を還流で３０分間加熱した。次いで、混合物を０℃に冷却し、アンモニアの添加によりわずかに塩基性にした。次いで、混合物を各場合で酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を各場合で水５ｍｌで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をさらに精製せずに次の段階に使用した。
収率：１.３３ｇ（理論値の９６％、純度７８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 4.77 (s, 2H); 2.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
【０２１６】
実施例３９Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６１】
2011511814.tif 000065
実施例２１Ａの化合物１９０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール９１.５ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３.４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９４.１ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。
収率：１９６ｍｇ（理論値の８５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30-7.90 (br. s, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 4.81 (d, 1H); 4.64 (s, 2H); 4.41 (br. t, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.01 (dd, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.54 (dd, 1H); 0.88 (s, 9H); 0.08 (s, 3H); 0.06 (s, 3H).
HPLC (方法 19): Rt = 6.33 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０２１７】
実施例４０Ａ
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−［４−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６２】
2011511814.tif 000066
２.００ｇ（１.１４ｍｍｏｌ）の実施例２８Ａの生成物画分１を、臭化ベンジル０.２１ｇ（１.２６ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１１.４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０.３５ｇ（２.５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。これにより、標的化合物２７０ｍｇ（ＬＣ−ＭＳによると純度９０％、理論値の３６％）を得、その５０ｍｇをさらなる分取ＨＰＬＣにより再精製した。これにより、純粋な表題化合物３２ｍｇ（理論値の４.５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 2H); 7.61 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.39-7.26 (m, 5H); 6.78 (d, 2H); 5.60 (d, 1H); 4.63 (d, 1H); 4.50 (s, 2H); 4.15 (br. t, 1H); 3.59 (dd, 1H); 3.40-3.30 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 2.40 (s, 3H).
LC-MS (方法 20): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+.
【０２１８】
実施例４１Ａ
２−アミノ−６−（フェニルスルファニル）−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６３】
2011511814.tif 000067
実施例７Ａの化合物７.０ｇ（３６.４ｍｍｏｌ）、マロノニトリル４.８１ｇ（７２.８ｍｍｏｌ）およびチオフェノール４.０ｇ（３６.４ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール６５ｍｌに加え、トリエチルアミン０.１ｍｌを添加し、混合物を還流下で終夜撹拌した。形成された沈殿を濾過し、少量の冷エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収率：６.２８ｇ（理論値の４１％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
【０２１９】
実施例４２Ａおよび実施例４３Ａ
ｅｎｔ−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］メタノール
【化６４】
2011511814.tif 000068
実施例７Ａの化合物２０ｇ（１０４.０４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３５０ｍｌに溶解し、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液８３ｍｌ（８３.２３９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル２６０ｍｌ、水１０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌおよびさらに水２１ｍｌを連続的に添加した。沈殿を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。表題化合物を、残渣のキラル相での分取ＨＰＬＣにより、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０２２０】
実施例４２Ａ（エナンチオマー１）：
収率：９.９ｇ（化学的純度６５％、理論値の３２％、＞９９％ｅｅ）
Ｒｔ＝７.６０分
［カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
LC-MS (方法 3): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 177 [M-H2O+H]+.
【０２２１】
実施例４３Ａ（エナンチオマー２）：
収率：８.８ｇ（化学的純度６５％、理論値の２８％、＞９８％ｅｅ）
Ｒｔ＝８.７７分
［カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
LC-MS (方法 3): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 177 [M-H2O+H]+.
【０２２２】
実施例４４Ａ
ｅｎｔ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化６５】
2011511814.tif 000069
実施例４２Ａの化合物（エナンチオマー１）９.９ｇ（純度６５％、３３.１３ｍｍｏｌ）を、メタノール８５ｍｌに溶解し、二酸化マンガン２３.０４２ｇ（２６５.０４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で終夜撹拌した。次いで、シリカゲルを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相：ジクロロメタン／ＴＨＦ、先ず４０：１、次いで２０：１）。
収率：５.７４ｇ（純度８７％、理論値の７８％）
LC-MS (方法 14): Rt = 0.84 分; MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+.
【０２２３】
実施例４５Ａ
ｅｎｔ−２−アミノ−６−メルカプト−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６６】
2011511814.tif 000070
実施例４４Ａの化合物６.２７５ｇ（３２.６４５ｍｍｏｌ）、２−シアノチオアセトアミド６.５３８ｇ（６５.２９１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン６.６０４ｇ（６５.２９１ｍｍｏｌ）を、エタノール８０ｍｌに溶解した。反応混合物を還流下で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。沈殿した固体を吸引濾過し、少量の氷冷エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。
収率：２.７２ｇ（理論値の２５％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
【０２２４】
実施例：
実施例１
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−６−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６７】
2011511814.tif 000071
ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１９Ａの化合物２００ｍｇ（０.５６８ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロメチルピリジン塩酸塩１０７ｍｇ（０.６２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１５７ｍｇ（１.１３５ｍｍｏｌ）と共に、５０℃で終夜撹拌した。５Ｎ酢酸０.７ｍｌの添加後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
収率：１７４ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (d, 1H); 8.48-8.41 (m, 1H); 8.41-7.70 (br. s, 2H); 7.97-7.90 (m, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.38-7.30 (m, 1H); 7.08 (d, 2H); 5.03 (d, 1H); 4.56-4.44 (m, 3H); 4.12-4.04 (m, 1H); 2.22-2.09 (m, 1H); 1.93-1.82 (m, 1H); 1.83-1.59 (m, 3H); 1.59-1.50 (m, 1H).
【０２２５】
下表の化合物は、実施例１の方法と同様に、記載した出発物質および適切なアルキル化成分から製造した。アルキル化成分は、購入できるか、以前に記載されたか、または、当業者に知られている常套の方法により製造できる。
【表３】
2011511814.tif 000072
【０２２６】
【表４】
2011511814.tif 000073
【０２２７】
【表５】
2011511814.tif 000074
【０２２８】
【表６】
2011511814.tif 000075
【０２２９】
【表７】
2011511814.tif 000076
【０２３０】
実施例２０および実施例２１
ｅｎｔ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６８】
2011511814.tif 000077
キラル相の分取ＨＰＬＣにより、実施例１１の化合物をエナンチオマーに分離した［装置タイプ：ＤＡＤ検出を備えた Agilent 1100；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／メタノール／イソプロパノール（３：１：１）；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２５０ｎｍ］：
【０２３１】
実施例２０（エナンチオマー１）：
Ｒｔ＝５.３０５分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／メタノール／イソプロパノール（４：１：１）；流速：１.５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］
実施例２１（エナンチオマー２）：
Ｒｔ＝６.４４１分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／メタノール／イソプロパノール（４：１：１）；流速：１.５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］
【０２３２】
実施例２２および実施例２３
ｅｎｔ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−［（２−シアノベンジル）スルファニル］−４−（４−｛［２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６９】
2011511814.tif 000078
キラル相の分取ＨＰＬＣにより、実施例１２の化合物をエナンチオマーに分離した［装置タイプ：DAD 検出を備えた Agilent 1100；カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール（６５：３５）；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０２３３】
実施例２２（エナンチオマー１）：
Ｒｔ＝１３.４１６分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール（３：２）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］
実施例２３（エナンチオマー２）：
Ｒｔ＝１５.２３３分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール（３：２）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］
【０２３４】
実施例２４
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７０】
2011511814.tif 000079
実施例３９Ａの化合物１７０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２.５ｍｌに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド溶液０.５ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水２０ｍｌに撹拌し、酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
収率：１３１ｍｇ（理論値の９３％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.45-7.90 (br. s, 1H); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 4.64 (s, 2H); 4.24 (br. t, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.60 (dd, 1H).
HPLC (方法 19): Rt = 4.90 分; MS (DCI/NH3): m/z = 562 [M+H]+.
【０２３５】
実施例２５および実施例２６
ｅｎｔ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７１】
2011511814.tif 000080
キラル相の分取ＨＰＬＣにより、実施例２４の化合物をエナンチオマーに分離した［装置タイプ：DAD 検出を備えたAgilent 1100；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（７：３）；流速：１５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］：
【０２３６】
実施例２５（エナンチオマー１）：
Ｒｔ＝１２.４１分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（７：３）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］
実施例２６（エナンチオマー２）：
Ｒｔ＝１４.４９分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（７：３）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］
【０２３７】
実施例２７
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７２】
2011511814.tif 000081
実施例３０Ａの化合物４１５ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１５６ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８５ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した（カラム：Reprosil C18, 10 μm；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３０分９５％Ｂ→３４分９５％Ｂ→３４.０１分１０％Ｂ→３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分）
収率：１８３ｍｇ（理論値の４１％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+.
【０２３８】
実施例２８および実施例２９
ｅｎｔ−ｔｒａｎｓ−２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７３】
2011511814.tif 000082
キラル相の分取ＨＰＬＣにより、実施例２７の化合物をエナンチオマーに分離した［カラム：Chiralpak IC, 250 mm x 20 mm；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／アセトニトリル（７：３）；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０２３９】
実施例２８（エナンチオマー１）：
Ｒｔ＝６.０１分
［カラム：Chiralpak IC, 250 mm x 4.6 mm；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／アセトニトリル（７：３）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.88 (d, 1H); 5.54 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 4.71-4.54 (m, 5H); 4.24 (br. s, 1H); 4.16 (br. d, 2H); 4.08 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.60 (dd, 1H). 
実施例２９（エナンチオマー２）：
Ｒｔ＝７.４６分.
［カラム：Chiralpak IC, 250 mm x 4.6 mm；移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／アセトニトリル（７：３）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
【０２４０】
実施例３０
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７４】
2011511814.tif 000083
実施例２２Ａの粗生成物３００ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）および３−ピコリルクロリド塩酸塩７６.４ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４.２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１２８ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により直接精製した。さらなる精製のために、移動相ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を使用して、生成物をもう一度シリカゲルでクロマトグラフィーした。
収率：４５ｍｇ（理論値の２３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.40-7.90 (br. s, 2H); 7.95 (d, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.34 (dd, 1H); 7.14 (dd, 2H); 5.54 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 4.49 (s, 2H); 4.23 (br. t, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.92 (dd, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.60 (dd, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+.
【０２４１】
実施例３１
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７５】
2011511814.tif 000084
実施例３０の方法と同様に、適当な出発物質から表題化合物を製造した。
収率：理論値の５３％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (d, 1H); 8.40-7.90 (br. s, 2H); 7.76 (dt, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.15 (dd, 2H); 5.54 (d, 1H); 4.75 (d, 1H); 4.61 (s, 2H); 4.24 (br. t, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.60 (dd, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+.
【０２４２】
実施例３２および実施例３３
ｅｎｔ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７６】
2011511814.tif 000085
キラル相の分取ＨＰＬＣにより、実施例３１の化合物をエナンチオマーに分離した［装置タイプ：ＤＡＤ検出を備えた Agilent 1100；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール（３：２）；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］：
【０２４３】
実施例３２（エナンチオマー１）：
Ｒｔ＝１４.１２分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール（３：２）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］.
実施例３３（エナンチオマー２）：
Ｒｔ＝２１.４０分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール（３：２）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］
【０２４４】
実施例３４
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７７】
2011511814.tif 000086
表題化合物を、実施例３０の方法と同様に、出発物質２２Ａおよび３５Ａから製造した。
収率：理論値の４２％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.2 (s, 1H); 8.30-7.90 (br. s, 2H); 7.62 (dd, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.14 (m, 4H); 6.97 (s, 1H); 5.54 (d, 1H); 4.75 (d, 1H); 4.45 (s, 2H); 4.24 (br. t, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.60 (dd, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.
【０２４５】
実施例３５および実施例３６
ｅｎｔ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７８】
2011511814.tif 000087
キラル相の分取ＨＰＬＣにより、実施例３４の化合物をエナンチオマーに分離した［装置タイプ：ＤＡＤ検出を備えたAgilent 1100；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（３：２）；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］：
【０２４６】
実施例３５（エナンチオマー１）：
Ｒｔ＝２１.４２分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール（３：２）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］.
実施例３６（エナンチオマー２）：
Ｒｔ＝２８.３１分
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール（３：２）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２９０ｎｍ］
【０２４７】
実施例３７
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−［（２−フルオロエチル）チオ］−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７９】
2011511814.tif 000088
表題化合物を、実施例３０の方法と同様に、適当な出発物質から製造した。
収率：理論値の１０％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25-7.85 (br. s, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 5.54 (d, 1H); 4.76 (d, 1H); 4.72 (t, 2H); 4.60 (t, 2H); 4.25 (br. t, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.64-3.53 (m, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 3.02 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
【０２４８】
実施例３８
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−［（２,２−ジフルオロエチル）チオ］−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８０】
2011511814.tif 000089
実施例３０の方法と同様に、適当な出発物質から表題化合物を製造した。
収率：理論値の１１％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-7.90 (br. s, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 6.32 (tt, 1H); 5.55 (d, 1H); 4.76 (d, 1H); 4.25 (br. t, 1H); 4.09 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.87-3.74 (m, 3H); 3.60 (dd, 1H).
LC-MS (方法 4): Rt = 3.13 分; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
【０２４９】
実施例３９
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８１】
2011511814.tif 000090
実施例３０の方法と同様に、出発物質２２Ａおよび３４Ａから表題化合物を製造した。
収率：理論値の１４％
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, 1H); 8.30-7.90 (br. s, 1H); 7.97 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 4.42 (s, 2H); 4.24 (br. t, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.60 (dd, 1H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+.
【０２５０】
実施例４０
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８２】
2011511814.tif 000091
表題化合物を、実施例３０の方法と同様に、出発物質２２Ａおよび３８Ａから製造した。
収率：理論値の１９％
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22-7.95 (br. s, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, 1H); 4.75 (d, 1H); 4.51 (s, 2H); 4.24 (br. t, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.60 (dd, 1H); 2.47 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.
【０２５１】
実施例４１
ｒａｃ−ｃｉｓ−２−アミノ−４−（４−｛［２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−６−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８３】
2011511814.tif 000092
ＤＭＦ１ｍｌ、３−クロロメチルピリジン塩酸塩４３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を、実施例２３Ａで得られた反応溶液に添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。次いで、５Ｎ酢酸０.２ｍｌを添加し、溶液を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。生成物含有画分を分取ＨＰＬＣによりもう一度精製した。得られた固体（２１.６ｍｇ）を熱いエタノールに溶解し、水を添加し、混合物を部分的に濃縮した。得られた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
収率：６.８ｍｇ（理論値の９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (s, 1H); 8.49-8.40 (m, 1H); 8.40-7.70 (br. s, 2H); 7.98-7.92 (m, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.40-7.32 (m, 1H); 7.10 (d, 2H); 4.75-4.60 (br., 1H); 4.62-4.55 (m, 1H); 4.50 (s, 2H); 4.18-4.08 (m, 1H); 2.04-1.90 (m, 1H); 1.87-1.60 (m, 4H); 1.60-1.44 (m, 1H).
【０２５２】
実施例４２
ｒａｃ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８４】
2011511814.tif 000093
実施例２４Ａの化合物１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール７９.４ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.０ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム５４.６ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により直接精製した。
収率：１１３ｍｇ（理論値の７０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.93 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.13 (br. t, 1H); 4.65 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.18 (m, 1H); 2.00 (m, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+.
【０２５３】
下表の化合物は、実施例４２の方法と同様に、実施例２４Ａおよび適当なアルキル化成分から製造した：
【表８】
2011511814.tif 000094
【０２５４】
【表９】
2011511814.tif 000095
【０２５５】
実施例４９
ｒａｃ−４−｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−５−メチル−１,３−オキサゾール−２−イル｝安息香酸
【化８５】
2011511814.tif 000096
実施例４５の化合物０.１３ｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１５ｍｌに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.４６ｍｌ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２日間撹拌した。次いで、１Ｎ塩酸を使用してｐＨをｐＨ３に調節し、混合物を水３０ｍｌで希釈した。形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：８６ｍｇ（理論値の６８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.21 (s, 1H); 8.30-7.95 (br. m, 6H); 7.51 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.15 (br. t, 1H); 4.55 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.28 (m, 1H); 2.00 (m, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.
【０２５６】
実施例５０
ｒａｃ−４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）メチル］−１,３−チアゾール−２−カルボキサミド
【化８６】
2011511814.tif 000097
実施例４７の化合物０.２０ｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍｌに溶解し、アセトニトリル４ｍｌ、７Ｍメタノール性アンモニア溶液０.５６ｍｌ（３.９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、さらに５.０ｍｌのアンモニア溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応から溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S 5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収率：１０５ｍｇ（理論値の５６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 1H); 8.13 (br. s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.85 (br. s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.11 (br. t, 1H); 4.60 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.27 (m, 1H); 2.00 (m, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
【０２５７】
実施例５１
ｒａｃ−４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）メチル］−Ｎ−メチル−１,３−チアゾール−２−カルボキサミド
【化８７】
2011511814.tif 000098
実施例４７の化合物０.２０ｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌに溶解し、３３％濃度エタノール性メチルアミン溶液０.２５ｍｌ（１.９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥させた。
収率：３６ｍｇ（理論値の１９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (q, 1H); 8.35-7.95 (br. s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.11 (br. t, 1H); 4.60 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.78 (d, 3H); 2.28 (m, 1H); 2.00 (m, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
【０２５８】
実施例５２
ｒａｃ−３−［（｛３,５−ジシアノ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）メチル］ベンズアミド
【化８８】
2011511814.tif 000099
実施例３１Ａの化合物０.１５ｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ピロリジノール２９.０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ３ｍｌ中で１時間撹拌した。次いで、反応を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により直接精製した。
収率：１８.０ｍｇ（理論値の１１％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.09 分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
【０２５９】
実施例５３
ｒａｃ−３−｛［（３,５−ジシアノ−６−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル）スルファニル］メチル｝ベンズアミド
【化８９】
2011511814.tif 000100
実施例３１Ａの化合物０.０９ｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール１８.３ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ１.８ｍｌおよびＤＭＳＯ０.１８ｍｌの中で１時間撹拌した。次いで、反応を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により直接精製した。
収率：５４ｍｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 14): Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.
【０２６０】
実施例５４
ｒａｃ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化９０】
2011511814.tif 000101
実施例２５Ａの化合物１００ｍｇ（純度４６％、０.１２ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール３０.５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.６５ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム２１.０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。
収率：３８ｍｇ（理論値の５３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-7.95 (br. s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.91 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.10 (m, 2H); 5.08 (br. m, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.93-3.73 (m, 4H); 3.77 (s, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.00 (m, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.83 分; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+.
【０２６１】
実施例５４の方法と同様に、下表の化合物を得た：
【表１０】
2011511814.tif 000102
【０２６２】
実施例５７
ｒａｃ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化９１】
2011511814.tif 000103
実施例２６Ａの化合物１００ｍｇ（純度９３％、０.２６ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール３１.５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.７０ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム２１.７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。
収率：５０ｍｇ（理論値の３４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-7.95 (br. s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.33 (m, 2H); 5.19 (br. m, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.93 (dd, 1H); 3.96 (m, 2H); 3.77 (m, 1H); 2.29 (m, 1H); 2.02 (m, 1H).
LC-MS (方法 14): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
【０２６３】
下表の化合物を、実施例５７の方法と同様に製造した：
【表１１】
2011511814.tif 000104
【０２６４】
実施例５９
ｒａｃ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化９２】
2011511814.tif 000105
実施例２９Ａの化合物０.１５ｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４.８ｍｌに懸濁し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液１.５ｍｌを添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、混合物を半濃縮した（semiconcentrated）重炭酸ナトリウム水溶液４０ｍｌに撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：８６ｍｇ（理論値の６５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.92 (br. t, 1H); 4.63 (s, 2H); 3.08 (dd, 1H); 2.95-2.85 (m, 2H); 2.80-2.74 (m, 1H); 2.10-2.00 (m, 1H); 1.81-1.73 (m, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.
【０２６５】
実施例６０
ｒａｃ−３−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］安息香酸
【化９３】
2011511814.tif 000106
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４８７ｍｇ（４.３４ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン３.８ｍｌに懸濁し、３−（ヒドロキシメチル）安息香酸５１２ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）、次いで、実施例４１Ａの化合物３００ｍｇ（０.７２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、水５ｍｌを添加し、反応溶液を、冷却しながら、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。蒸発により濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡを添加して）により精製した。
収率：１１３ｍｇ（理論値の３４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.08 (br. s, 1H); 8.40-7.65 (m, 5H); 7.55 (t, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.52 (s, 2H); 5.13-5.10 (m, 1H); 3.98-3.72 (m, 4H); 2.32-2.20 (m, 1H); 2.06-1.95 (m, 1H).
LC-MS (方法 14): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
【０２６６】
実施例６１
ｒａｃ−３−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］ベンズアミド
【化９４】
2011511814.tif 000107
実施例６０の化合物１２０ｍｇ（０.２３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６８ｍｇ（０.３５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物４８ｍｇ（０.３５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム６３ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２１４ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで水を添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡを添加して）により直接精製した。
収率：１００ｍｇ（理論値の９３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-7.72 (m, 5H); 7.68 (d, 1H); 7.53-7.35 (m, 4H); 7.09 (d, 2H); 5.50 (s, 2H); 5.13-5.10 (m, 1H); 3.98-3.72 (m, 4H); 2.34-2.22 (m, 1H); 2.06-1.96 (m, 1H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
【０２６７】
実施例６２
メチル３−［１−（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）エチル］ベンゾエート
【化９５】
2011511814.tif 000108
実施例４５Ａの化合物５００ｍｇ（１.４７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに溶解し、メチル３−（１−ブロモエチル）ベンゾエート（製造には、例えば、ＵＳ４,４９９,２９９参照）３９５ｍｇ（１.６２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３７２ｍｇ（４.４３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、澄んだ溶液が形成される量で、水を添加した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡを添加して）により直接精製した。
収率：５７７ｍｇ（理論値の７８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30-7.95 (m, 3H); 7.90 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.46 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.28 (q, 1H); 5.11 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.84-3.74 (m, 3H); 2.27 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.75 (d, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+.
【０２６８】
実施例６３および実施例６４
メチルｅｎｔ−３−［１−（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）エチル］ベンゾエート
【化９６】
2011511814.tif 000109
キラル相の分取ＨＰＬＣにより、実施例６２の化合物（５３０ｍｇ）をエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（１：１）；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０２６９】
実施例６３（エナンチオマー１）：
収率：２５８ｍｇ（化学的純度＞９９％、＞９９％ｅｅ）
Ｒｔ＝６.１６分
［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（４：６）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１５ｎｍ］.
実施例６４（エナンチオマー２）：
収率：２４８ｍｇ（化学的純度＞９９％、＞９９％ｅｅ）
Ｒｔ＝８.６２分
［カラム：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール（４：６）；流速：１.０ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１５ｎｍ］
【０２７０】
実施例６５
ｅｎｔ−３−［１−（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）エチル］安息香酸
【化９７】
2011511814.tif 000110
実施例６４の化合物２４５ｍｇ（０.４８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液０.９８ｍｌを添加し、混合物を４０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、溶液を分取ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡを添加して）により直接精製した。
収率：２３４ｍｇ（理論値の９８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.08 (br. s, 1H); 8.40-7.78 (m, 5H); 7.49-7.42 (m, 3H); 7.09 (d, 2H); 5.30 (q, 1H); 5.12-5.09 (m, 1H); 3.95-3.71 (m, 4H); 2.31-2.20 (m, 1H); 2.05-1.95 (m, 1H); 1.76 (d, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
【０２７１】
実施例６６
ｅｎｔ−３−［１−（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）エチル］ベンズアミド
【化９８】
2011511814.tif 000111
実施例６５の化合物７５ｍｇ（０.１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４４ｍｇ（０.２３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３１ｍｇ（０.２３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム４１ｍｇ（０.７７１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３９ｍｇ（１.０７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水を添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡを添加して）により直接精製した。
収率：４７ｍｇ（理論値の６３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-7.82 (m, 4H); 7.79 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.49-7.38 (m, 4H); 7.08 (d, 2H); 5.21 (q, 1H); 5.12-5.09 (m, 1H); 3.94-3.71 (m, 4H); 2.32-2.20 (m, 1H); 2.04-1.95 (m, 1H); 1.75 (d, 3H). 
LC-MS (方法 20): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
【０２７２】
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０２７３】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１の細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9]。
【０２７４】
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１
【表１２】
2011511814.tif 000112
【０２７５】
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のＥＣ５０値として示す。
【０２７６】
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍数の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
【０２７７】
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍数の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
【０２７８】
Ｂ−５. 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
被験物質を液剤として動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に静脈内投与し、経口投与は液剤または懸濁剤として胃管栄養法により行う。物質の投与後、所定の時間に血液を動物から取り、ヘパリン処理し、次いでそこから遠心分離により血漿を得る。血漿中の物質をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度／時間経過を使用して、ＡＵＣ（濃度／時間曲線の下の面積）、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態学的パラメーターを、有効な薬物動態学のコンピュータープログラムを利用して算出する。
【０２７９】
Ｂ−６. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：ＮａＣｌ ｐ.ａ.（例えば、Merck より、Art. No. 1.06404.1000）９０.００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ.（例えば、Merck より、Art. No. 1.04873.1000）１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（例えば、Bernd Kraft GmbH より、Art. No. 01030.4000）８３.３５ｇを、１ｌのメスフラスコ中に量り入れ、蒸留水で１ｌとし、混合物を１時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸（例えば、Merckより、Art. No. 1.09057.1000）を使用して、ｐＨを６.５に調節する。
・ＰＥＧ／水溶液（７０：３０ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merck より、Art. No. 8.17003.1000）７０ｍｌおよび蒸留水３０ｍｌを、１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merckより、Art. No. 8.17003.1000）２０ｍｌおよびＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）８０ｍｌを、１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ジメチルスルホキシド（例えば、Bakerより、Art. No. 7157.2500)
・蒸留水。
【０２８０】
出発溶液（原液）の調製：
少なくとも４ｍｇの試験物質を、適合するスクリューキャップおよび隔壁を有する広口の１０ｍｍスクリューＶ型バイアル（Glastechnik Graefenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V15μ）に正確に量り入れ、ピペット操作用ロボットでＤＭＳＯを添加して５０ｍｇ／ｍｌの濃度とし、混合物を１０分間振盪する。
【０２８１】
較正溶液の調製：
較正溶液用の出発溶液（原液）の調製：ピペット操作用ロボットを利用して、原液１０μｌを、マイクロタイタープレートに移し、ＤＭＳＯを添加して６００μｇ／ｍｌの濃度とする。サンプルを、それが完全に溶解するまで、振盪する。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを１００μｌの較正溶液１に添加し、混合物をホモジナイズする。
【０２８２】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／水（７０：３０）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／水（７０：３０）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）１０００μｌを添加する。
【０２８３】
実施：
温度調節可能なシェーカー (例えば、Eppendorf から、Thermoblock Art. No. 5362.000.019を備えたThermomixer comfort Art. No. 5355 000.011) を使用して、かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman から、Optima L-90K Ultracentrifuge、Type 42.2 Ti Rotor を用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り、ＤＭＳＯで１：５および１：１００に希釈する。各希釈物から、ＨＰＬＣ分析のために、サンプルを適する容器に取る。
【０２８４】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。溶解度をｍｇ／ｌで表す。分析順序：１）較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００。
【０２８５】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０２８６】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０２８７】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF より、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２８８】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２８９】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
【０２９０】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【国際調査報告】
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