(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＹは本明細書中と同義である］、又はその互変異性体、光学異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩；このような化合物を含有する医薬組成物、並びにこれらの化合物を使用して、患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する方法、及び患者の糖質コルチコイド受容体機能が介在するか、又は炎症性、アレルギー性、若しくは増殖性プロセスを特徴とする病状又は症状を処置する方法。
2011524867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３５】
2011524867.tif 000062
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から選択される１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｙは、ＣＨ又はＮであるが、ここで、
Ｘ及びＹは、両方がＣＨであることはない］で示される化合物、又はその互変異性体、光学異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から選択される１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨであり；そして
Ｙは、Ｎである］の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、アリール基（場合により、Ｃ１、Ｃ２、又はＣ３アルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、及びＣ１、Ｃ２、又はＣ３アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から独立に選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１、Ｃ２、又はＣ３アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）（それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨであり；そして
Ｙは、Ｎである］の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、フェニル基（場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びＣ１又はＣ２アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１、Ｃ２、又はＣ３アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）であり；
Ｘは、ＣＨであり；そして
Ｙは、Ｎである］の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、フェニル基（場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びＣ１又はＣ２アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１又はＣ２アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）であり；
Ｘは、ＣＨであり；そして
Ｙは、Ｎである］の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。
【請求項６】
以下：
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−メチルベンズアミド；
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
５−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−メチル−２−｛４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノール；
５−クロロ−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−クロロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
４−ブロモ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノール；
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
５−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；及び
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。
【請求項７】
以下：
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−メチルベンズアミド；
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
５−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−メチル−２−｛４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノール；
５−クロロ−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−クロロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
４−ブロモ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノール；及び
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール
から選択される、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。
【請求項８】
以下：
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−メチルベンズアミド；
５−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−クロロ−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；及び
５−クロロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド、
から選択される、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。
【請求項９】
以下：
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；及び
（Ｒ）−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド
から選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
以下：
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド  リン酸共結晶；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  イソニコチンアミド共結晶；
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶；及び
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  酢酸共結晶
から選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化３６】
2011524867.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から選択される１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｙは、ＣＨ又はＮであるが、ここで、
Ｘ及びＹは、両方がＣＨであることはない］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは光学異性体と、適切な酸との反応から生じる生成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、適切な酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸など、有機酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はウンデカン酸である化合物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩、及び薬学的に許容しうる賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する医薬組成物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の使用。
【請求項１５】
処置を必要とする患者の、糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状を処置する医薬組成物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の使用。
【請求項１６】
処置を必要とする患者の、II型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、動脈硬化症、神経系疾患、副腎及び下垂体腫瘍、並びに緑内障から選択される病状又は症状を処置する医薬組成物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする患者の、炎症性、アレルギー性、又は増殖性プロセスを特徴とする疾患を治療する医薬組成物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の使用。
【請求項１８】
請求項１７に記載の使用であって、疾患が、（ｉ）肺疾患；（ii）リウマチ性疾患／自己免疫疾患／関節疾患；（iii）アレルギー性疾患；（iv）血管炎疾患；（ｖ）皮膚疾患；（vi）腎疾患；（vii）肝疾患；（viii）消化管疾患；（ix）直腸肛門疾患；（ｘ）眼疾患；（xi）耳鼻咽喉科（ＥＮＴ）領域の疾患；（xii）神経系疾患；（xiii）血液疾患；（xiv）腫瘍性疾患；（xv）内分泌疾患；（xvi）臓器及び組織移植、及び移植片対宿主病；（xvii）重症のショック症状；（xviii）補充療法；並びに（xix）炎症起源の疼痛から選択される使用。
【請求項１９】
処置を必要とする患者の、糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状を処置する医薬組成物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩、及び薬学的に許容しうる糖質コルチコイドの使用。
【請求項２０】
（６−エタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造方法であって、
（ａ）５−ニトロ−２−クロロピリジンをナトリウムエタンチオラートと反応させることにより、２−エチルスルファニル−５−ニトロピリジンを得ること；
（ｂ）２−エチルスルファニル−５−ニトロピリジンを水素化することにより、６−エチルスルファニルピリジン−３−イルアミンを得ること；
（ｃ）６−エチルスルファニルピリジン−３−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること；
（ｄ）ｎ−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること；
（ｅ）適切な溶媒中のヨウ素を工程（ｄ）の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること；そして
（ｆ）適切な溶媒中で（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル、ＮａＩＯ４、及び塩化ルテニウム（III）を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、（６−エタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法。
【請求項２１】
（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル。
【請求項２２】
（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル。
【請求項２３】
（６−メタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造方法であって、
（ａ）５−ニトロ−２−クロロピリジンをナトリウムメタンチオラートと反応させることにより、２−メチルスルファニル−５−ニトロピリジンを得ること；
（ｂ）２−メチルスルファニル−５−ニトロピリジンを水素化することにより、６−メチルスルファニルピリジン−３−イルアミンを得ること；
（ｃ）６−メチルスルファニルピリジン−３−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること；
（ｄ）ｎ−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること；
（ｅ）適切な溶媒中のヨウ素を工程（ｄ）の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、（６−メチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること；そして
（ｆ）適切な溶媒中で（６−メチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル、ＮａＩＯ４、及び塩化ルテニウム（III）を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、（６−メタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法。
【請求項２４】
（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル。
【請求項２５】
（６−メチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、糖質コルチコイド模倣物質質又はリガンド、このような化合物の製造方法、医薬組成物におけるこれらの使用、並びに糖質コルチコイド受容体機能の調節におけるこれらの使用、処置を必要とする患者における糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状の処置におけるこれらの使用、及び他の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
コルチコステロイドの一種である糖質コルチコイドは、免疫系及び多臓器系に対して重要な作用を有する内因性ホルモンである。これらは、炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、及びＴＮＦなど）の阻害、アラキドン酸代謝物（プロスタグランジン類及びロイコトリエン類を包含する）の阻害、Ｔリンパ球の枯渇、及び内皮細胞上の接着分子の発現の低下により、種々の免疫機能及び炎症機能を抑制する（P.J. Barnes, Clin. Sci, 1998, 94, pp. 557-572；P.J. Barnes et al, Trends Pharmacol. Sci, 1993, 14, pp. 436-441）。これらの作用以外に、糖質コルチコイドは、肝臓におけるグルコース産生及びタンパク質の異化を刺激し、電解質と水とのバランスにおいて一定の役割を果たし、カルシウム吸収を低下させ、そして骨芽細胞機能を阻害する。
【０００３】
内因性糖質コルチコイドの抗炎症活性及び免疫抑制活性は、合成糖質コルチコイド誘導体（デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンを包含する）の開発を促進している（L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54）。これらは、炎症性疾患、免疫疾患、及びアレルギー性障害［慢性関節リウマチ、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎のようなリウマチ性疾患；乾癬及び天疱瘡を包含する皮膚疾患；アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触皮膚炎を包含するアレルギー性障害；喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を包含する肺症状；並びにクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活動性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を包含する他の免疫及び炎症性疾患を包含する］の処置に広く使用されている（J. Toogood, Glucocorticoids, NJ. Goulding and RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174）。これらはまた、臓器移植の拒絶反応を防ぐことを助ける。
【０００４】
残念なことに、目的とする糖質コルチコイドの治療効果以外に、これらの使用は、多くの有害な副作用を引き起こし、その幾つかは重篤で致命的となることがある。これらには、体液・電解質バランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋力低下、糖尿病の進行又は悪化、及び骨粗鬆症がある。したがって、強力な抗炎症作用を維持しながら低い副作用プロフィールを示す化合物は、特に慢性疾患を治療するときには、とりわけ好ましいであろう。
【０００５】
糖質コルチコイドの作用は、糖質コルチコイド受容体により細胞レベルで仲介される（R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80）。糖質コルチコイド受容体は、リガンドと結合すると、遺伝子発現に影響を与える転写因子として機能しうる、構造上関連した細胞内受容体の一群のメンバーである（R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895）。ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーには、鉱質コルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体がある。糖質コルチコイドについて上記した作用以外に、この受容体ファミリーに作用するホルモン類は、身体の恒常性、鉱質代謝、ストレス応答、及び性徴の発現に大きな影響を与える。現在の技術水準を更によく説明するために、Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001は、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【０００６】
有効な抗炎症作用及び好ましくない副作用を説明する分子機構が提唱されている（例えば、S. Heck et al, EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardt et al, Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538）。多くの代謝性及び心血管系副作用は、転写活性化と呼ばれるプロセスの結果であると考えられている。転写活性化では、グルコース産生の上昇の場合は、核へのリガンド結合糖質コルチコイドの移行の後に、副作用関連遺伝子（例えば、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ））のプロモーター領域中の糖質コルチコイド応答配列（ＧＲＥ）への結合が起きる。その結果は、これらの遺伝子の転写速度の上昇であり、これが最終的に観察される副作用を引き起こすと考えられている。抗炎症作用は、転写抑制と呼ばれるプロセスによると考えられている。一般に、転写抑制は、ＮＦ−ｋＢ及びＡＰ−１介在経路の阻害により起こるＤＮＡ結合とは独立のプロセスであり、多くの炎症及び免疫メディエーターのダウンレギュレーションを引き起こす。更に、多くの観察される副作用は、現在入手可能な糖質コルチコイドと他のステロイド受容体、特に鉱質コルチコイド及びプロゲステロン受容体との交差反応性によると考えられている。
【０００７】
即ち、選択性が高く、そして結合すると転写活性化経路と転写抑制経路とを分離することができる（そのため低い副作用プロフィールを示す治療薬が得られる）糖質コルチコイド受容体のリガンドを、発見できるかもしれない。転写活性化及び転写抑制に対する作用を測定するためのアッセイシステムが報告されている（例えば、C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9）。糖質コルチコイド受容体に対する選択性は、この受容体に対する結合親和性を、上記したものを包含する他のステロイドファミリー受容体の結合親和性と比較することにより、求めることができる。
【０００８】
糖質コルチコイドはまた、糖新生（gluconeogenesis）と呼ばれるプロセスにより、肝臓中のグルコースの産生を刺激するが、このプロセスは、転写活性化事象により仲介されると考えられている。グルコース産生の上昇は、II型糖尿病を悪化させることがあり、よって糖質コルチコイド介在グルコース産生を選択的に阻害する化合物は、この適応症で治療有用性を持つかもしれない（J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481）。
【０００９】
糖質コルチコイド受容体の新規リガンドは、科学文献や特許文献に記述されている。例えば、ＰＣＴ国際特許公開WO 99/33786号は、炎症性疾患の処置における使用可能性を有するトリフェニルプロパンアミド化合物を開示している。ＰＣＴ国際特許公開WO 00/66522号は、代謝疾患や炎症性疾患を処置するのに有用な可能性のある糖質コルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして非ステロイド化合物を記載している。ＰＣＴ国際特許公開WO 99/41256号は、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を処置するのに有用な可能性のある糖質コルチコイド受容体の四環系モジュレーターを記載している。米国特許第5,688,810号は、糖質コルチコイドや他のステロイド受容体のモジュレーターとして種々の非ステロイド化合物を記載している。ＰＣＴ国際特許公開WO 99/63976号は、糖尿病の処置に有用な可能性のある非ステロイド性の肝臓選択性糖質コルチコイドアンタゴニストを記載している。ＰＣＴ国際特許公開WO 00/32584号は、抗炎症作用と代謝作用とが分離した、抗炎症活性を有する非ステロイド化合物を開示している。ＰＣＴ国際特許公開WO 98/54159号は、ゲスターゲン活性とアンドロゲン活性の混合活性を有する、非ステロイド性環置換アシルアニリド類を記載している。米国特許第4,880,839号は、プロゲステロン活性を有するアシルアニリド類を記載し、そしてEP 253503は、抗アンドロゲン性を有するアシルアニリド類を開示している。ＰＣＴ国際特許公開WO 97/27852号は、ファルネシルタンパク質転移酵素のインヒビターであるアミド類を記載している。
【００１０】
結合アッセイで糖質コルチコイド受容体と相互作用することが分かっている化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストになりうる。化合物のアゴニスト性は、上述の転写活性化又は転写抑制アッセイにおいて評価できよう。炎症性疾患及び免疫疾患において市販の糖質コルチコイド薬剤により証明される効力並びにその有害な副作用を前提として、ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーに対して選択性があり、転写活性化及び転写抑制活性が分離できる新規な糖質コルチコイド受容体アゴニストに対するニーズは依然として存在する。あるいは、この化合物は、アンタゴニスト活性を有することが分かるかもしれない。上記したように、糖質コルチコイドは、肝臓でのグルコース産生を刺激する。糖質コルチコイドの過剰により誘導されるグルコース産生の上昇は、既存の糖尿病を悪化させるか、又は潜在的な糖尿病を発症させることがある。即ち、アンタゴニストであることが分かった糖質コルチコイド受容体のリガンドは、特に糖尿病を治療又は予防するのに有用となりうる。
【００１１】
米国特許第6,903,215号及び米国特許出願公開第2005/0176706号は、それぞれ全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【００１２】
既に米国特許第6,903,215号及び米国特許出願公報第2005/0176706号は、糖質コルチコイド選択性及び効力を示す糖質コルチコイド模倣物質を開示している。しかし、当業者には明らかなように、化合物が薬剤となるには、これが上記された好ましい生物学的性質を維持し、かつ既に開示されている糖質コルチコイド模倣物質よりも改善された薬らしい性質［チトクロームＰ４５０阻害（薬剤−薬剤相互作用の可能性の指標）の低下；ｈＥＲＧ阻害（心臓のＱＴ延長の指標）の低下；及び／又は薬物動態特性及び物理化学的性質の改善を包含する］を有する必要がある。
【００１３】
本発明の化合物は、その好ましい生物学的プロフィールを維持し、かつその薬らしい性質において予想外の改善を示すことにより、この問題を解決する。
【００１４】
発明の要約
本発明は式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2011524867.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から選択される１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｙは、ＣＨ又はＮであるが、ここで、
Ｘ及びＹは、両方がＣＨであることはない］で示される化合物、又はその互変異性体、光学異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール基（それぞれ場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ５ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から選択される１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）（それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨであり；そして
Ｙは、Ｎである］の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
【００１７】
本発明の更に別の態様は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、アリール基（場合により、Ｃ１、Ｃ２、又はＣ３アルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、及びＣ１、Ｃ２、又はＣ３アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から独立に選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１、Ｃ２、又はＣ３アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）（それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨであり；そして
Ｙは、Ｎである］の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
【００１８】
本発明の更に別の態様は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、フェニル基（場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びＣ１又はＣ２アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１、Ｃ２、又はＣ３アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）であり；
Ｘは、ＣＨであり；そして
Ｙは、Ｎである］の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
【００１９】
本発明のもう１つ別の態様は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、フェニル基（場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びＣ１又はＣ２アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１又はＣ２アルキルチオ（ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている）であり；
Ｘは、ＣＨであり；そして
Ｙは、Ｎである］の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
【００２０】
本発明の１つの態様は、上記の及び本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体若しくは光学異性体と、適切な酸との反応から生じる生成物を包含する。適切な酸は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸（酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はウンデカン酸など）である。
【００２１】
以下は、本発明の代表的な好ましい式（Ｉ）の化合物である：
【００２２】
【表１】
2011524867.tif 000004
2011524867.tif 000005
2011524867.tif 000006
2011524867.tif 000007
2011524867.tif 000008
2011524867.tif 000009
2011524867.tif 000010
2011524867.tif 000011
2011524867.tif 000012
2011524867.tif 000013
2011524867.tif 000014
【００２３】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は以下：
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−メチルベンズアミド；
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
５−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−メチル−２−｛４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノール；
５−クロロ−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−クロロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
４−ブロモ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノール；及び
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
【００２４】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は以下：
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−メチルベンズアミド；
５−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−クロロ−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；及び
５−クロロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド、
又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
【００２５】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、有効量、好ましくは薬学的有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に処方される。
【００２６】
本発明はまた、患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明は更に、処置を必要とする患者の糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状を処置する方法であって、有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
更に、本発明はまた、処置を必要とする患者のII型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、動脈硬化症、神経系疾患、副腎及び下垂体腫瘍、並びに緑内障から選択される病状又は症状を処置する方法であって、有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明は、処置を必要とする患者の炎症性、アレルギー性、又は増殖性プロセスを特徴とする疾患を処置する方法であって、有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、炎症性、アレルギー性、又は増殖性プロセスを特徴とする疾患は、（ｉ）肺疾患；（ii）リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患；（iii）アレルギー性疾患；（iv）血管炎疾患；（ｖ）皮膚疾患；（vi）腎疾患；（vii）肝疾患；（viii）消化管疾患；（ix）直腸肛門疾患；（ｘ）眼疾患；（xi）耳鼻咽喉科（ＥＮＴ）領域の疾患；（xii）神経系疾患；（xiii）血液疾患；（xiv）腫瘍性疾患；（xv）内分泌疾患；（xvi）臓器及び組織移植、及び移植片対宿主病；（xvii）重症のショック症状；（xviii）補充療法；並びに（xix）炎症起源の疼痛から選択される。本発明の別の好ましい実施態様において、炎症性、アレルギー性、又は増殖性プロセスを特徴とする疾患は、Ｉ型糖尿病、変形性関節症、ギラン・バレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム動脈硬化症、再潅流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発性の多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、並びに血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に伴う症状から選択される。
【００３０】
本発明は更に、処置を必要とする患者の上記の病状又は症状を処置する方法であって、（ａ）有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩と、（ｂ）薬学的に許容しうる糖質コルチコイドとを、順に又は同時に患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明は更に、試料中の糖質コルチコイド受容体機能を測定する方法であって、（ａ）選択量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩と試料を接触させること；そして（ｂ）試料中の糖質コルチコイド受容体に結合した、本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の量を検出することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩は、放射性標識、蛍光タグ、化学発光タグ、発色団、及びスピン標識から選択される検出可能なマーカーで標識される。
【００３２】
本発明はまた、試料又は患者中の糖質コルチコイド受容体分布を画像化する方法であって、（ａ）検出可能なマーカーを有する本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を、試料に接触させるか、又は患者に投与すること；（ｂ）画像を得るための画像化手段を使用して、試料又は患者中の糖質コルチコイド受容体に結合した、検出可能なマーカーを有する本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の空間分布及び量を検出すること；そして（ｃ）試料中の糖質コルチコイド受容体に結合した、検出可能なマーカーを有する本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の空間分布及び量の画像を表示することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、画像化手段は、ラジオシンチグラフィー（radioscintigraphy）、核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴスキャン）、又は陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）から選択される。
【００３３】
本発明はまた、試料中の糖質コルチコイド受容体機能の体外診断測定用のキットであって、（ａ）診断的有効量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩；及び（ｂ）診断キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【００３４】
本発明の別の態様は、中間体（６−エタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを製造する方法であって、
（ａ）５−ニトロ−２−クロロピリジンをナトリウムエタンチオラートと反応させることにより、２−エチルスルファニル−５−ニトロピリジンを得ること；
（ｂ）２−エチルスルファニル−５−ニトロピリジンを水素化することにより、６−エチルスルファニルピリジン−３−イルアミンを得ること；
（ｃ）６−エチルスルファニルピリジン−３−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること；
（ｄ）ｎ−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること；
（ｅ）適切な溶媒中のヨウ素を工程（ｄ）の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること；そして
（ｆ）適切な溶媒中で（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル、ＮａＩＯ４、及び塩化ルテニウム（III）を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、（６−エタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法を提供する。
【００３５】
本発明の別の態様は、中間体（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
【００３６】
本発明の別の態様は、中間体（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
【００３７】
本発明の別の態様は、中間体（６−メタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを製造する方法であって、
（ａ）５−ニトロ−２−クロロピリジンをナトリウムメタンチオラートと反応させることにより、２−メチルスルファニル−５−ニトロピリジンを得ること；
（ｂ）２−メチルスルファニル−５−ニトロピリジンを水素化することにより、６−メチルスルファニルピリジン−３−イルアミンを得ること；
（ｃ）６−メチルスルファニルピリジン−３−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること；
（ｄ）ｎ−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること；
（ｅ）適切な溶媒中のヨウ素を工程（ｄ）の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、（６−メチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること；そして
（ｆ）適切な溶媒中で（６−メチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル、ＮａＩＯ４、及び塩化ルテニウム（III）を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、（６−メタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の態様は、中間体（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
【００３９】
本発明の別の態様は、中間体（６−メチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド  リン酸共結晶のＸＲＰＤ；
【図２】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド  リン酸共結晶のＤＳＣ；
【図３】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド  リン酸共結晶のＴＧＡ；
【図４】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド  リン酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲ；
【図５】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド  リン酸共結晶の１３Ｃ ＮＭＲ；
【図６】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド  リン酸共結晶のＯＲＴＥＰプロット；
【図７】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶のＸＲＰＤ；
【図８】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶のＤＳＣ；
【図９】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶のＴＧＡ；
【図１０】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲ；
【図１１】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶の１３Ｃ ＮＭＲ；
【図１２】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  イソニコチンアミド共結晶のＸＲＰＤ；
【図１３】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  イソニコチンアミド共結晶のＤＳＣ；
【図１４】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  イソニコチンアミド共結晶のＴＧＡ；
【図１５】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  イソニコチンアミド共結晶の１Ｈ ＮＭＲ；
【図１６】（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミドの１Ｈ ＮＭＲ；
【図１７】イソニコチンアミドの１Ｈ ＮＭＲ；
【図１８】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶のＸＲＰＤ；
【図１９】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶のＤＳＣ；
【図２０】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶のＴＧＡ；
【図２１】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲ；
【図２２】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶の１３Ｃ ＮＭＲ；
【図２３】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  リン酸共結晶のＯＲＴＥＰプロット；
【図２４】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  酢酸共結晶のＸＲＰＤ；
【図２５】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  酢酸共結晶のＤＳＣ；
【図２６】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  酢酸共結晶のＴＧＡ；
【図２７】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  酢酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲ；
【図２８】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  酢酸共結晶の１３Ｃ ＮＭＲ；及び
【図２９】５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド  酢酸共結晶のＯＲＴＥＰプロット。
【００４１】
発明の詳細な説明
使用される用語の定義及び慣習
本明細書において具体的には定義されない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者が与えるであろう意味を与えるべきである。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は記載の意味を有し、そして以下の慣習にしたがう。
【００４２】
Ａ．  化学命名法、用語、及び慣習
後述の基、ラジカル、又は残基において、炭素原子の数は、しばしばその基の前で特定され、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。任意の炭素原子含有基に適用される「低級」という用語は、その基に応じて適宜１〜８個の炭素原子を含有する基を意味する（即ち、環状基は、環を構成するために少なくとも３個の原子を持たなければならない）。一般に、２つ以上の下位の基を含む基について、名前の最後の基はラジカル結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は式：Ａｌｋ−Ａｒ−の１価のラジカルを意味するが、一方「アリールアルキル」は式：Ａｒ−Ａｌｋ−の１価のラジカルを意味する（ここで、Ａｌｋはアルキル基であり、そしてＡｒはアリール基である）。更に、２価のラジカルが適切な場合の１価のラジカルを指定する用語の使用は、それぞれ２価のラジカルを指定するものと解釈され、逆の場合も同じである。特に断りない限り、全ての式及び基において、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価が推定及び実現されている。
【００４３】
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の１価ラジカルを意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（tert−ブチル）のような基を典型例とする。これは「Ａｌｋ」と略記してもよい。
【００４４】
「アルキレン」又は「アルキレン基」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の２価ラジカルを意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどのような基を典型例とし、そして本明細書において代替的かつ同等に−（アルキル）−と表示してもよい。
【００４５】
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」という用語は、式：ＡｌｋＯ−［ここで、Ａｌｋはアルキル基である］の１価ラジカルを意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシなどのような基を典型例とする。
【００４６】
「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」及び「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、式：Ｒ２ＮＣ（Ｏ）−［ここで、各Ｒは、独立に水素又は低級アルキルである］の１価ラジカルを意味する。
【００４７】
「アミノ」又は「アミノ基」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００４８】
「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」という用語は、式：（Ａｌｋ）ＮＨ−［ここで、Ａｌｋはアルキルである］の１価ラジカルを意味する。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノなどを包含する。
【００４９】
「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ基」という用語は、式：（Ａｌｋ）（Ａｌｋ）Ｎ−［ここで、各Ａｌｋは独立にアルキルである］の１価ラジカルである。ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノなどを包含する。
【００５０】
「置換アミノ」又は「置換アミノ基」という用語は、式：−ＮＲ２［ここで、各Ｒは、独立に水素又は特定の置換基から選択される置換基である（しかし、両方のＲが水素であることはない）］の１価ラジカルを意味する。置換基の例は、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなどを包含する。
【００５１】
「ハロゲン」又は「ハロゲン基」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
【００５２】
「ハロ」という用語は、その基の１個以上の水素原子がハロゲン基で置換されていることを意味する。
【００５３】
「ハロアルキル」又は「ハロアルキル基」という用語は、その１個以上の水素原子が、ハロゲン原子でそれぞれ独立に置換されている、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の１価ラジカルを意味する。この用語は、クロロメチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロピル、２−ヨードブチル、１−クロロ−２−ブロモ−３−フルオロペンチルなどの基を典型例とする。
【００５４】
「スルファニル」、「スルファニル基」、「チオエーテル」、又は「チオエーテル基」という用語は、式：−Ｓ−の２価ラジカルを意味する。
【００５５】
「アルキルチオ」又は「アルキルチオ基」という用語は、式：ＡｌｋＳ−［ここで、Ａｌｋはアルキルである」の１価ラジカルを意味する。基の例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどを包含する。
【００５６】
「スルホニル」又は「スルホニル基」という用語は、式：−ＳＯ２−の２価ラジカルを意味する。
【００５７】
「アルキルスルホニル」又は「アルキルスルホニル基」という用語は、式：Ｒ−ＳＯ２−［ここで、Ｒはアルキルである」の１価ラジカルを意味する。
【００５８】
「スルホニルアミノ」又は「スルホニルアミノ基」という用語は、式：−ＳＯ２ＮＲ−［ここで、Ｒは、水素又は置換基である」の２価ラジカルを意味する。
【００５９】
「アミノスルホニル」又は「アミノスルホニル基」という用語は、式：ＮＲ２ＳＯ２−［ここで、Ｒは、それぞれ独立に水素又は置換基である」の１価ラジカルを意味する。
【００６０】
「オキソ」という用語は、式：（＝Ｏ）の二重結合した２価酸素ラジカルを意味し、例えば、「オキソ」により置換されたアルキル基の一例は、式：Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ［ここで、各Ａｌｋはアルキルである］の基であろう。
【００６１】
「炭素環」又は「炭素環基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい炭素原子と水素原子のみからなる、安定な脂肪族の３〜１５員の単環式又は多環式の１価又は２価ラジカルであり、好ましくは５〜７員単環式又は７〜１０員二環式の環を意味する。特に断りない限り、炭素環は、安定な構造が得られるどの炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で置換してもよい。この用語は、シクロアルキル（スピロシクロアルキルを包含する）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレンなどを含む。
【００６２】
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい炭素原子と水素原子のみからなる、安定な飽和脂肪族の３〜１５員の単環式又は多環式の１価ラジカルであり、好ましくは５〜７員単環式又は７〜１０員二環式の環を意味する。特に断りない限り、シクロアルキル環は、安定な構造が得られるどの炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で置換してもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、１−デカリニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどを包含する。
【００６３】
「シクロアルキレン」又は「シクロアルキレン基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい炭素原子と水素原子のみからなる、安定な飽和脂肪族の３〜１５員の単環式又は多環式の２価ラジカルであり、好ましくは５〜７員単環式又は７〜１０員二環式の環を意味する。特に断りない限り、シクロアルキル環は、安定な構造が得られるどの炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で置換してもよい。シクロアルキレン基の例は、シクロペンチレンなどを包含する。
【００６４】
「アリール」又は「アリール基」という用語は、単環（例えば、フェニル又はフェニレン）又は縮合多環（例えば、ナフチル又はアントラニル）を有する、６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環式の１価又は２価ラジカルを意味する。特に断りない限り、アリール環は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で置換してもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニルなどを包含する。これは「Ａｒ」と略記してもよい。
【００６５】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄（ここで、任意の硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、そして任意の窒素ヘテロ原子は、場合により酸化又は四級化されていてもよい）から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を環中に有する、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定な芳香族の５〜１４員の単環式又は多環式の１価又は２価ラジカルであり、好ましくは５〜７員単環又は７〜１０員二環式のラジカルを意味する。特に断りない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造が得られるどの適切なヘテロ原子又は炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切なヘテロ原子又は炭素原子で置換してもよい。例示的な好ましいヘテロアリール類は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニルとしても知られている）、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルなどを包含する。
【００６６】
「複素環」、「複素環基」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクリル基」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄（ここで、任意の硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、そして任意の窒素ヘテロ原子は、場合により酸化又は四級化されていてもよい）から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環中に有する、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定な非芳香族の５〜１４員の単環式又は多環式の１価又は２価の環であり、好ましくは５〜７員単環式又は７〜１０員二環式の環を意味する。特に断りない限り、ヘテロシクリル環は、安定な構造が得られるどの適切なヘテロ原子又は炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切なヘテロ原子又は炭素原子で置換してもよい。例示的な好ましい複素環は、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどを包含する。
【００６７】
「式（Ｉ）の化合物」という用語及び同等の表現は、式（Ｉ）の化合物を、個々に、ある組合せ中で、又は状況が許せばその全てを包含するように意図されている。
【００６８】
「本発明の化合物」という用語及び同等の表現は、その互変異性体、プロドラッグ、共結晶、又は塩、特に薬学的に許容しうる塩、並びに状況が許せばその溶媒和物及び水和物を包含する、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を包含するように意図されている。一般にそして好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を示す式は、その安定な化合物のみを包含し、不安定な化合物は、化合物の式にたとえ字義的に包含されると考えられても、除外されると理解される。同様に、中間体への言及は、これらが特許請求されているか否かにかかわらず、状況が許せばこれらの塩及び溶媒和物を包含するように意図されている。明瞭化のために、状況が許せば時に具体例が本文中に記載されるが、これらの例は純粋に例示のためであり、これらは、状況が許せば他の例を除外するものではない。本明細書に開示され特許請求される本発明の化合物はまた、原子の通常の（天然に存在する）同位体分布を有する化合物と、更には対応する同位体が濃縮された化合物との両方を包含することが企図される。即ち、特に断りない限り、本明細書に描かれている構造はまた、所定の原子のある種の同位体に富んでいる点のみが異なる化合物を包含するように意図されている。例えば、水素（１Ｈ）が重水素（２Ｈ）若しくはトリチウム（３Ｈ）により置換されているか、又は炭素が１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−に富んだ炭素で置換されている以外では提示された構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。確立した方法にしたがって本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを包含する。本明細書に記載の幾つかの同位体標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。更に、重水素のような同位体での置換は、大きな代謝安定性から得られる幾つかの治療的利点（例えば、インビボ半減期の延長、低い毒性、又は必要な投与量の低減）を与えうる（Nature, 458, 269 (2009)を参照のこと）。
【００６９】
「オプションの」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が起こっても起こらなくともよいことを意味し、そしてその記述は、その事象又は状況が起こる場合も起こらない場合も包含することを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」は、このアリールラジカルが置換されていても置換されていなくともよいことを意味し、そしてこの記述は、置換アリールラジカルと置換のないアリールラジカルの両方を包含することを意味する。
【００７０】
「安定な化合物」又は「安定な構造」という用語は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療薬又は診断薬への処方を乗り切るために充分に強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング原子価（dangling valency）」を有するか又はカルボアニオンである化合物は、本発明が企図する化合物ではない。
【００７１】
「置換された」という用語は、基又は残基のある原子上の任意の１個以上の水素が、具体的に指定されているか否かにかかわらず、置換基の記載された群からの選択物で置換されていることを意味するが、ただし、この原子の通常の原子価を超えることなく、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基への結合が、環中の２個の原子を連結する結合と交差するように示されている場合は、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合してよい。置換基が化合物の残りの部分に結合する場合に、介する原子を示すことなくこのような置換基が記載されるとき、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合してよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルであるとき、特に断りない限り、このようなピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、このようなピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基中の任意の原子を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合してよい。一般に、任意の構成成分又は化合物中に任意の置換基又は基が２回以上出現するとき、各出現でのその定義は、すべての他の出現でのその定義とは独立である。即ち、例えば、ある基が０〜２個のＲで置換されていることが示されている場合、このような基は、場合により最大２個のＲ基で置換されており、そして各出現でのＲは、可能性あるＲの定義されたリストから独立に選択される。更に、ある基がＣ１−Ｃ５Ｒ基（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ）で置換されていることが示されている場合、このような基は、場合によりＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、又はＣ５Ｒ基（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、又はＣ５アルキルチオ）で置換されている。しかしこのような置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００７２】
具体的な実施形態において、「約」又は「およそ」という用語は、所定の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、更に好ましくは５％以内を意味する。
【００７３】
本明細書に記載の各反応の収率は、理論収率の百分率として表される。
【００７４】
Ｂ．  共結晶、塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和物の用語及び慣習
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理作用を示す前に、少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬剤物質の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば、血中での加水分解により、迅速に体内で変換されて親化合物を与えるものであり、一般に、親化合物のエステル及びアミド類似体を包含する。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の受け入れ易さとコンプライアンスの改善、生物学的利用能の改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤性の改善（例えば、水溶解度の上昇）、及び／又は副作用の低下（例えば、毒性）を目的として製剤化される。一般に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いか又は全く無く、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、当該分野で公知の方法［A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特に Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特に pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特に Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（これらのそれぞれは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる）に記載された方法など］を使用して、親化合物から容易に調製することができる。
【００７５】
「薬学的に許容しうるプロドラッグ」という用語は、本明細書において使用されるとき、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒトや下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な効果対リスク比に見合っており、そしてその使用目的に有効な、本発明の化合物のプロドラッグを、更には可能であればその双性イオン型を意味する。
【００７６】
「塩」という用語は、親化合物のイオン型、又は親化合物の酸塩若しくは塩基塩を製造するための、親化合物と適切な酸若しくは塩基との反応の生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、塩基性又は酸性残基を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に塩は、遊離塩基又は酸である親化合物を、化学量論量の又は過剰の所望の塩形成性無機又は有機の酸又は塩基と、適切な溶媒又は溶媒の種々の組合せ中で反応させることにより調製する。
【００７７】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒトや下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な効果対リスク比に見合っており、一般には水溶性若しくは油溶性又は水分散性若しくは油分散性であり、そしてその使用目的に有効な、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩及び薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。本発明の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であり、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。適切な塩のリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に見られ、これは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【００７８】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、遊離塩基の生物学的効果や性質を保持し、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない塩であって、無機酸［塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸など］と、及び有機酸［酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸など］と形成されるこのような塩を意味する。
【００７９】
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」という用語は、遊離酸の生物学的効果や性質を保持し、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない塩であって、無機塩基［アンモニア、又はアンモニウム若しくは金属カチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなど）の水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩など］と形成されるこのような塩を意味する。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる有機の非毒性塩基から得られる塩は、第１級、第２級、及び第３級アミン類、第４級アミン化合物、置換アミン類（天然に存在する置換アミン類を包含する）、環状アミン類、並びに塩基性イオン交換樹脂であって、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン（hydrabamine）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩を包含する。特に好ましい有機の非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００８０】
「溶媒和物」という用語は、ある化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合物、又は溶質（例えば、式（Ｉ）の化合物）と溶媒（例えば、水、エタノール、又は酢酸）とにより形成される種々の化学量論の複合体を意味する。ある例では、この溶媒和物は、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれると、単離することができる。一般に、選択される溶媒は、溶質の生物活性を妨害しない。溶媒和物は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラートなどがある。
【００８１】
「共結晶」という用語は、１種以上の本発明の化合物と、室温で固体又は液体である酸性、塩基性、又は中性の分子を包含してもよい、１種以上のユニークな共結晶形成剤とからなる結晶性物質を意味する。したがって共結晶は、分子化合物、分子複合体、溶媒和物、包接化合物、チャネル化合物、クラスレート、及び他のタイプの多成分結晶を包含する。
【００８２】
「薬学的共結晶」という用語は、１種以上のユニークな薬学的に許容しうる共結晶形成剤を含む共結晶を意味する。
【００８３】
後述されるように本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、それらの塩、共結晶、及びプロドラッグを包含し、そして明示的に記載又は示されていなくても、これらの構造、特にこれらの薬学的に許容しうる型の中に、酸化硫黄原子又は四級化窒素原子を包含してもよい。このような型、特に薬学的に許容しうる型は、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
【００８４】
Ｃ．  異性体の用語及び慣習
「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それ故に同じ分子量を有するが、原子の空間の配列又は配置に関して異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体及び幾何異性体を包含する。
【００８５】
「立体異性体」又は「光学異性体」という用語は、少なくとも１個のキラル原子、又は垂直な非対称面を生じさせる束縛回転（例えば、ある種のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）を有しており、そして平面偏光を回転させることができる、安定な異性体を意味する。立体異性を引き起こしうる本発明の化合物には、不斉中心及び他の化学構造が存在するため、本発明は、立体異性体及びこれらの混合物を意図する。本発明の化合物及びその塩は、不斉炭素原子を包含し、よって単一の立体異性体、ラセミ体、並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在しうる。典型的にはこのような化合物は、ラセミ混合物として調製されよう。しかし必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体濃縮混合物として、調製又は単離することができる。後に詳述されるように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学活性出発物質からの合成により、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離若しくは分割（例えば、ジアステレオマー混合物に変換後の分離又は再結晶化、クロマトグラフィー法、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離）により調製される。具体的な立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は後述の方法により製造して当該分野で公知の手法により分割するかのいずれかである。
【００８６】
「エナンチオマー」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一対の立体異性体を意味する。
【００８７】
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
【００８８】
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、等量の個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
【００８９】
「非ラセミ混合物」という用語は、異なる量の個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
【００９０】
「幾何異性体」という用語は、二重結合（例えば、cis−２−ブテン及びtrans−２−ブテン）周りの回転、又は環状構造（例えば、cis−１，３−ジクロロシクロブタン及びtrans−１，３−ジクロロシクロブタン）中の回転の自由度が制限されることにより生じる安定な異性体を意味する。本発明の化合物中には炭素−炭素二重（オレフィン）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環状構造などが存在しうるため、本発明は、これらの二重結合周り及びこれらの環状構造中の置換基の配置から生じる、種々の安定な幾何異性体及びこれらの混合物のそれぞれを意図する。置換基及び異性体は、cis/transの慣習を用いて、又はＥ又はＺ系（ここで、「Ｅ」という用語は、高次の置換基が二重結合の反対側にあることを意味し、そして「Ｚ」という用語は、高次の置換基が二重結合の同じ側にあることを意味する）を用いて指定される。Ｅ及びＺ異性の詳細な考察は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992（これは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる）に与えられている。以下の例の幾つかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体、及びＥ／Ｚ異性体の混合物を示す。Ｅ異性体とＺ異性体の測定は、Ｘ線結晶解析、１Ｈ  ＮＭＲ、及び１３Ｃ  ＮＭＲのような分析方法により行うことができる。
【００９１】
本発明の化合物の幾つかは、２種以上の互変異性体形態で存在することができる。上記したように、本発明の化合物は、全てのそのような互変異性体を包含する。
【００９２】
ある化合物の生物活性及び薬理活性は、その化合物の立体化学に敏感であることは周知である。即ち、例えば、エナンチオマーはしばしば、驚くほど異なる生物活性（代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性、及び現れる活性のタイプ、活性の程度、毒性などを含む薬理学的性質の差を包含する）を示す。即ち、当業者であれば、一方のエナンチオマーがもう一方のエナンチオマーに対して濃縮されているとき、又はもう一方のエナンチオマーから分離されているとき、活性がより高いか、又は有効な作用を示すことがあることを理解するであろう。更に、本開示と先行技術の知識から、当業者であれば、どのように本発明の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮、又は選択的に調製するかを承知しているであろう。
【００９３】
よって、ラセミ型の薬剤を使用してもよいが、これはしばしば、エナンチオマーとして純粋な等量の薬剤の投与よりも効果が小さい；実際、ある場合には、一方のエナンチオマーは薬理学的に不活性であって、単なる希釈剤としてしか作用しないことがある。例えば、イブプロフェンは、以前はラセミ体として投与されていたが、Ｓ異性体のイブプロフェンのみが抗炎症剤として有効であることが証明されている（しかし、イブプロフェンの場合、Ｒ異性体は不活性であるが、インビボでＳ異性体に変換されるため、この薬剤のラセミ型の作用の速度は、純粋なＳ異性体より小さい）。更にエナンチオマーの薬理活性が、はっきり異なる生物活性を有することがある。例えば、Ｓ−ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ−ペニシラミンは毒性である。実際、精製された個々の異性体は、ラセミ混合物と比較して経皮透過速度が速いことが報告されているとおり、幾つかの精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも有利である。米国特許第5,114,946号及び4,818,541号を参照のこと。
【００９４】
即ち、一方のエナンチオマーがもう一方のエナンチオマーより、薬理学的に活性が高いか、毒性が低いか、又は好ましい体内動態を示すならば、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療的により有益であろう。こうして、処置を受けている患者は、曝露される薬剤の総量を減少させ、そして恐らく毒性であるか又はもう一方のエナンチオマーのインヒビターであるエナンチオマーの量を減少させることができよう。
【００９５】
純粋なエナンチオマー、又は所望の鏡像体過剰率（ｅｅ）若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割、又は（ｂ）当業者に公知のエナンチオ選択的合成、あるいはこれらの組合せの多くの方法の１種以上により行われる。これらの分割法は一般に、キラル認識に依存しており、そして例えば、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト複合体形成、キラル助剤を使用する分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割、又はエナンチオ選択的自然分晶を包含する。このような方法は、一般に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000に開示されている。更に、エナンチオマー過剰率又は純度の定量のための同様に周知の方法、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、又はＮＭＲがあり、絶対配置及びコンフォメーションの割り当てには、例えば、ＣＤ  ＯＲＤ、Ｘ線結晶解析、又はＮＭＲがある。
【００９６】
一般に、化合物名又は構造中で具体的な立体化学又は異性体型が具体的に記載されない限り、化学構造又は化合物の全ての互変異性体型、並びに異性体型及び混合物（個々の幾何異性体であっても、立体異性体であっても、ラセミ又は非ラセミ混合物であっても）が企図される。
【００９７】
Ｄ．  薬剤投与及び診断及び処置の用語及び慣習
「患者」という用語は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両方を含む。
【００９８】
「有効量」という用語は、投与されるか又は使用される化合物の状況において、所望の効果又は結果を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。状況により、有効量という用語は、薬学的有効量又は診断的有効量を包含するか又はこれと同義である。
【００９９】
「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、必要とする患者に投与されるとき、その化合物が有用性を有する病状、症状、又は障害の処置を行うのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床家が求める、組織、システム、又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、処置期間、処置される病状又は障害のタイプ及びその重篤度、本発明の化合物と併用又は同時使用される薬剤、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食生活のような因子に応じて変化するであろう。このような治療有効量は、通常の技量を持つ当業者であれば、彼ら自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
【０１００】
「診断的有効量」という用語は、診断法、装置、又はアッセイで使用されるとき、その診断法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断的効果又は所望の生物活性を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床家が求める、患者の、又はインビトロ若しくはインビボの組織若しくはシステムにおける生物学的又は医学的応答を包含してもよい、診断法、装置、又はアッセイにおける生物学的又は医学的応答を誘発するのに充分であろう。診断的有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物活性、使用される診断法、装置、又はアッセイ、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、投与期間、本発明の化合物と併用又は同時使用される薬剤及び他の化合物、そして患者が診断投与の対象である場合、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食生活のような因子に応じて変化するであろう。このような診断的有効量は、通常の技量を持つ当業者であれば、彼ら自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
【０１０１】
「調節する（modulate）」という用語は、例えば、糖質コルチコイド受容体に結合し、そしてその機能的反応を刺激又は阻害することにより、糖質コルチコイド受容体の機能を変化させる化合物の能力を意味する。
【０１０２】
本発明の化合物を説明する文脈における「モジュレーター」という用語は、糖質コルチコイド受容体機能を調節する化合物を意味する。したがってモジュレーターは、特に限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストを包含する。
【０１０３】
本発明の化合物を説明する文脈における「アゴニスト」という用語は、糖質コルチコイド受容体に結合すると、糖質コルチコイド受容体機能を増強又は上昇させる化合物を意味する。したがってアゴニストは、部分アゴニスト及び完全アゴニストを包含する。
【０１０４】
本発明の化合物を説明する文脈における「完全アゴニスト」という用語は、空きの（占有されていない）糖質コルチコイド受容体が存在するときでさえ、糖質コルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘発する化合物を意味する。
【０１０５】
本発明の化合物を説明する文脈における「部分アゴニスト」という用語は、存在する糖質コルチコイド受容体を飽和させるのに充分な濃度であっても、糖質コルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘発することができない化合物を意味する。
【０１０６】
本発明の化合物を説明する文脈における「アンタゴニスト」という用語は、糖質コルチコイド受容体機能を、直接又は間接に阻害又は抑制する化合物を意味する。したがってアンタゴニストは、部分アンタゴニスト及び完全アンタゴニストを包含する。
【０１０７】
本発明の化合物を説明する文脈における「完全アンタゴニスト」という用語は、空きの（占有されていない）糖質コルチコイド受容体が存在するときでさえ、糖質コルチコイド受容体から最大の抑制反応を誘発する化合物を意味する。
【０１０８】
本発明の化合物を説明する文脈における「部分アンタゴニスト」という用語は、存在する糖質コルチコイド受容体を飽和させるのに充分な濃度であっても、糖質コルチコイド受容体から最大の抑制反応を誘発することができない化合物を意味する。
【０１０９】
「処置すること」又は「処置」は、患者の病状の処置を意味し、そして以下を包含する：
（ｉ）特に、患者が遺伝的又は他の理由でその病状に対する素因があるが、未だその病状と診断されていないとき、患者のその病状を未然に防ぐこと；
（ii）患者の病状を抑制又は改善すること、即ち、その進行を止めるか又は遅らせること；あるいは
（iii）患者の病状を緩和すること、即ち、病状の後退又は治癒を引き起こすこと。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的合成法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に断りない限り、以下の式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ、及びＹは、本明細書に上記される本発明の式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｘ、及びＹの意味を有するものとする。本発明の化合物の調製で使用される中間体は、市販されているか、又は当業者には公知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。
【０１１１】
最適反応条件及び反応時間は、使用される具体的な反応物に応じて変化させられる。特に断りない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順は、実験例の項に示される。典型的には反応の進行は、必要ならば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができ、そして中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに略述される方法により調製することができる。
【０１１３】
【化２】
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【０１１４】
スキームＩに例示されるように、式（II）（ここで、Ｒ’は、Ｍｅ又はＥｔである）のエステル中間体は、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中の、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤によって還元することにより、式（III）の１，２−ジオールが生成する。１，２−ジオールの酸化的開裂は、当該分野で周知であり、例えば、メタノールのような適切な溶媒中で過ヨウ素酸又は四酢酸鉛で達成することにより、ケトン（IV）が得られる。アルミニウムのような適切な金属及び塩化第二水銀のような適切な塩の存在下で、ケトン（IV）を、適切な溶媒中の臭化プロパルギルのような適切なアルキンと反応させると、式（Ｖ）のアルキンが得られる。適切な塩基の存在下で、式（Ｖ）のアルキンを、適切な溶媒中の適切に置換されたハロゲン化ヘテロアリール（Ａ）（ここで、Ｐは、アミン上の保護基であり、そしてＨａｌは、Ｂｒ又はＩである）と反応させると、式（VI）の化合物が得られる。適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で式（VI）の化合物を環化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキームIIに略述される方法により調製することができる。
【０１１６】
【化３】
2011524867.tif 000016
【０１１７】
このアプローチでは、トリフルオロ酢酸無水物及び塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを、塩基性条件下で結合させることにより、トリフルオロアセトアミド（VII）を得る。Weinrebアミド（VII）を臭化ジメチルビニルマグネシウムと反応させることにより、トリフルオロメチレノン中間体（VIII）を得る。トリフルオロメチレノン中間体（VIII）は、銅塩で処理することによりグリニャール試薬又は有機リチウム試薬から誘導される有機銅試薬で処理することによって、１，４−付加生成物（IV）を得る。このトリフルオロケトン中間体（IV）は、スキームＩに示した工程により、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキームIIIに略述される方法により調製することができる。
【０１１９】
【化４】
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【０１２０】
スキームIIIに例示されるように、式（IV）の中間体は、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、ＬＤＡのような適切な塩基の存在下でキラルなスルホキシドアニオン源（IX）と反応させると、式（Ｘ）の化合物が得られる。式（Ｘ）のスルホキシドを適切な還元剤で還元すると、式（XI）の化合物が得られる。炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、式（XI）の化合物を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムのような試薬と反応させると、式（XII）のエポキシドが得られる。類似の反応を行うことにより、異性体エポキシドを製造することができる。エポキシド（XII）を、適切な溶媒中のリチウムトリメチルシリルアセチリドのような適切な求核物質と反応させると、式（Ｖ）のアルキンが得られ、これは次に、スキームＩに略述した方法により式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１２１】
適切に置換されたハロゲン化ヘテロアリール（Ａ）中間体は、スキームIVに示される方法により調製することができる。
【０１２２】
【化５】
2011524867.tif 000018
【０１２３】
スキームIVに略述されるように、出発ニトロ化合物（XIII）は、標準反応条件及び触媒下で還元することにより、式（XIV）の対応するアミンが得られる。適切な溶媒中で適切な試薬を使用して式（XIV）の中間体をハロゲン化すると、式（XV）のハロゲン化化合物が得られる。式（XV）の化合物のアミノ基を、標準条件下で適切な保護基で保護すると、所望の式（Ａ）の置換中間体が得られる。
【０１２４】
例えば、本発明の範囲内の共結晶化合物を製造するのに有用な種晶の製造は、結晶性有機化合物を製造するための当業者には公知の任意の方法により行うことができる。蒸発法は、結晶成長条件を最適化するために、化合物を溶解する溶媒又は溶媒混合物を選択すること、溶媒をゆっくりと蒸発させること、及び場合によりガラス容器の露出表面を擦過して核形成部位の数を増やすことを含む。液体及び蒸気拡散法は一般に、一方の系では化合物が可溶性であるが、もう一方の系では不溶性である２溶媒系を見つけることが必要である（この２溶媒系は、液体拡散には非混和性又はほとんど非混和性であり、蒸気拡散には混和性である）。液体拡散法では、溶液間の界面で結晶が成長する。蒸気拡散法は、容器中で溶媒系に化合物を溶解し、この容器を、別の溶媒系を含有するより大きな容器内で密封し、そして大きい方の容器の溶媒からの蒸気を内部の容器内の溶液中に拡散させることを要し、こうして化合物を結晶化させる。ゲル拡散法は、反応物をゲルバリアを通して拡散させることにより、反応物が一緒になる速度を大幅に低下させることを含む。熱勾配法は、密封した飽和溶液をゆっくり冷却し、飽和溶液を還流し、そして昇華させることを包含する。
【０１２５】
本発明がより完全に理解されるように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、本発明の実施態様を例示することが目的であり、当業者には理解されるように、具体的な試薬又は条件は個々の化合物の必要性に応じて改変できるのであるから、決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。使用される出発物質は、市販されているか、又は市販の物質から当業者により容易に調製されるかのいずれかである。
【０１２６】
実験例
実施例１：  （６−メタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
【０１２７】
【化６】
2011524867.tif 000019
【０１２８】
メチルチオールのナトリウム塩（水中の１５％溶液として、７０ｇ、１５０mmol）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２０ｇ、１２６mmol）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３００ml）を、撹拌棒を備えた５００mlのエルレンマイヤー（Erlenmeyer）フラスコ中で合わせた。得られた混合物を通常の室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル７５０ml及び１N ＮａＯＨ ２００mlに注ぐことにより希釈した。層を分離し、有機層を１N ＮａＯＨ ２００mlで洗浄した。チェイサー（chaser)としてメタノール５０mlずつで２回使用して、有機層を濃縮した。黄色のペーストをメタノール１００mlに再溶解し、生成物を１N 塩化アンモニウム溶液５００mlで沈殿させた。黄色の２−メチルスルファニル−５−ニトロピリジン（２０．９ｇ、９７％）を濾過により回収し、水２００mlずつで２回洗浄し、気流中で乾燥させ、更なる処理をせずに使用した。
【０１２９】
２−メチルスルファニル−５−ニトロピリジン（２０．９ｇ、１２３mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（３９．９ｇ、１８３mmol）、及びＰｄ（１０％担持炭、７．５ｇ、７．０mmol）を、メタノール２５０mlが入った水素化用瓶中で混合し、５０psiで２４時間振とうした。混合物を、CELITE（登録商標）濾過助剤で濾過しメタノールを使用して洗浄した。別の二炭酸ジ−tert−ブチル１０ｇを濾液に加え、それを１６時間撹拌した。チェーサーとして塩化メチレン５０mlずつを３回使用して、溶液を濃縮した。黄色のペーストを塩化メチレン７０mlに溶解し、撹拌しながらヘキサン３５０mlを加えた。数分間以内に、微細な微晶質物質が沈殿した。４０分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、固体をヘキサン３０mlずつで２回洗浄した。固体を気流中で乾燥させた（１８．６ｇ）。濾液を濃縮し黄色のペーストとし、塩化メチレン約２０mlに再溶解し、ヘキサン２５０mlを加えて、生成物の第２の産出物が形成した。この固体を濾過により回収し、ヘキサン３０mlずつで２回洗浄し、所望の生成物３．４グラムを得た。二つの産生物を合わせ、減圧下で８０℃にて１時間乾燥させて、（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、７５％）を得た。
【０１３０】
（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２．０ｇ、９１．５mmol）を、撹拌棒を備えた１Ｌフラスコ中で無水ジエチルエーテル３５０mlに懸濁した。システムをセプタムで密閉し、アルゴン流で１０分間フラッシュし、アルゴン下で密閉した。ＴＭＥＤＡ（３４．５ml、２２９mmol）をシリンジにより加え、得られた混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９１．５ml、２２９mmol）を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。混合物を０℃で３時間撹拌し、−７８℃に再び冷却した。２個目の丸底フラスコにヨウ素（３４．８ｇ、１３７．０mmol）を入れ、セプタムで密閉し、無水ＴＨＦ ６０mlを加えた。ヨウ素を２分間超音波処理することにより溶解した。この溶液を上記で調製した混合物に、両頭針（double-ended needle）及びアルゴンの陽圧により移した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その時点でドライアイス／アセトン浴を取り外し、混合物を室温で次なる２時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液３５０mlで希釈した。チオ硫酸ナトリウム２０ｇを別の水２００mlと共に加えた。層を１０分間撹拌することにより十分に混合し、次に分離した。水層をジエチルエーテル５００mlで洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。橙色の残留物をシリカで精製して、６−メチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（８．０ｇ、２４％）を高粘度の油状物として得た。
【０１３１】
ＭｅＣＮ １５０ml及び水５０ml中の（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（８．０ｇ、２１．８mmol）の溶液に、ＮａＩＯ４（１１．８、５５．０mmol）を、続いて塩化ルテニウム（III）（ＲｕＣｌ３；０．２７５ｇ、１．３mmol）を加え、反応混合物を通常の室温で７５分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル３５０ml及び水２００mlで希釈し、十分に混合し、層を分離した。水層をジエチルエーテル２００mlずつで２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、黒色を帯びたペーストを得た。黒色を帯びたペーストをジエチルエーテル１００mlに再溶解し、CELITE（登録商標）濾過助剤のケーキを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン５０mlに再溶解した。アリコート２０mlずつでの塩化メチレンの総量２５０mlを使用するＳｉＯ２（４０ｇ）カートリッジにこの溶液をゆっくりと流した。ほぼ無色の濾液を減圧下で約２０mlに濃縮し、生成物をヘキサン（１２０ml）で沈殿させた。白色の固体を濾過により回収し、乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン１０mlに再溶解し、生成物の第２の産出物をヘキサン７５mlで沈殿させることにより単離した。二つの産生物を合わせて、（６−メタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（６．１ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例２：  （６−エタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
【０１３３】
【化７】
2011524867.tif 000020
【０１３４】
ＴＨＦ ２５０ml及び水１００ml中のナトリウムエタンチオラート（１５．９ｇ；０．１８９mol）の撹拌した混合物に、５−ニトロ−２−クロロピリジン（２５．０ｇ；０．１５８mol）を０℃〜５℃で加えた。２時間後、混合物を氷水１２００mlに注ぎ、１５分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−エチルスルファニル−５−ニトロピリジンを得て、それを更なる精製をせずに使用した（２８．１ｇ；９６％）。
【０１３５】
エタノール１０００ml中の２−エチルスルファニル−５−ニトロピリジン（５７．４ｇ）と１０％パラジウム担持炭（１０．０ｇ；湿潤）の混合物を、５０psiで２０時間水素化し、CELITE（登録商標）濾過助剤で濾過した。６−エチルスルファニルピリジン−３−イルアミンの溶液を更なる精製をせずに使用した。
【０１３６】
エタノール１０００ml（上記反応から）中の６−エチルスルファニルピリジン−３−イルアミン（４８．１ｇ；０．３１２mol）の溶液及び二炭酸ジ−tert−ブチル（８５．９ｇ；０．３９３mol）を、通常の室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、固体（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（７９．４ｇ；１００％）を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ジエチルエーテル３００ml中の（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７．６ｇ；０．１０８mol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２７ml；０．１８０mol）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M 溶液１００ml；０．２５mol）を−７８℃で滴下した。混合物を機械的に１５分間撹拌し、０℃〜５℃に温め、３時間撹拌し、−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル３００ml中のヨウ素（６０．６ｇ；０．２３９mol）を滴下した。混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌し、塩化アンモニウム水溶液及びジエチルエーテルでクエンチした。有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。減圧下で揮発物を除去することにより残留物を得て、これを、溶離剤として酢酸エチル及びヘキサンを使用するCombiFlashクロマトグラフィーにより精製した。生成物を多く含む画分を減圧下で濃縮して、（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７．７ｇ；６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
アセトニトリル４５０ml及び水２１０ml中の（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７．６ｇ；７２．５mmol）、ＮａＩＯ４（３４．１ｇ；１５９mmol）、及び塩化ルテニウム（III）（０．７５３ｇ；３．６２mmol）の混合物を、室温で１８時間撹拌し、ジエチルエーテル及び塩化ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色炭で処理し、CELITE（登録商標）濾過助剤で濾過した。揮発物を減圧下で除去することにより、（６−エタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを固体（２５．４ｇ；８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
下記化合物を同様にして調製した：  ６−プロパンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル及び６−（プロパン−２−スルホニル）−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル；６−メタンスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルもこの手順を使用して調製することができる。
【０１４０】
実施例３：  （６−エタンスルフィニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
【０１４１】
【化８】
2011524867.tif 000021
【０１４２】
（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（８．７ｇ；２２．９mmol）とＮａＩＯ４（１２．２ｇ；５７．２mmol）の混合物を、アセトニトリル１７５ml及び水５３ml中で室温にて１５分間撹拌した。塩化ルテニウム（III）（０．３２２ｇ；１．６mmol）を室温で加え、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（６−エチルスルファニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．５ｇ、５２％）、（６−エチルスルフィニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．７ｇ、１８％）、及び（６−エチルスルホニル−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８ｇ、２０％）を得た。
【０１４３】
実施例４：  （４−ブロモ−２−メタンスルホニルピリミジン−５−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
【０１４４】
【化９】
2011524867.tif 000022
【０１４５】
ＴＨＦ ５０ml中の２−クロロ−５−ニトロピリミジン５ｇ（３１．３mmol）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。ナトリウムチオメトキシド２．２６ｇ（３２．３mmol）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応を、所望の生成物の形成を示すＬＣＭＳによりモニターした。混合物をジエチルエーテル２５０mlで希釈し、固体が沈殿した。固体を濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、２−メチルスルファニル−５−ニトロピリミジン５．３ｇ（９９％）を得た。
【０１４６】
無水エタノール２００ml及び氷酢酸１２０ml中の２−メチルスルファニル−５−ニトロピリミジン５ｇ（２９．２mmol）の溶液に、鉄粉１６．３１ｇ（２９２mmol）を加え、混合物を８０℃にて２時間維持した油浴中で加熱した。反応物を酢酸エチル２５０mlで希釈し、CELITE（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濾液を水１００mlずつで２回洗浄し、ｐＨ８になるまで、有機層のｐＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルアミン２．１ｇ（５１％）を得た。
【０１４７】
ジクロロメタン５０ml及びメタノール１０ml中の２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルアミン２．０ｇ（１４．２mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム６．０８ｇ（１５．６mmol）を１０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を０℃で１５分間、次に室温で３分間撹拌した。ｐＨ８になるまで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、除去した。水層を酢酸エチル２００mlずつで２回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルアミン１５０mg（５％）を得た。
【０１４８】
ＴＨＦ １．５ml中の４−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルアミン１５０mg（０．６８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１N ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液１．５ml（１．５mmol）を０℃で滴下した。黒色の溶液を１５分間撹拌した後、ＴＨＦ ０．５ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル１４９mg（０．６８mmol）の溶液を加えた。反応物を０℃で９０分間撹拌した。０．２N ＨＣｌ水溶液１３ml及び酢酸エチル１３mlを加え、層を分離した。水層を酢酸エチル２５０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２１８mg（１００％）を得た。
【０１４９】
アセトニトリル４ml及び水１．７ml中の（４−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２１８mg（０．６８mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム３６４mg（１．７mmol）、及び塩化ルテニウム（III）７mg（０．０３mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテル５０mlで希釈し、CELITE（登録商標）濾過助剤で濾過した。水２０mlを濾液に加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−ブロモ−２−メタンスルホニルピリミジン−５−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１２５mg（５２％）を得た。
【０１５０】
実施例５：  Ｎ−（２−ブロモ−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製例
【０１５１】
【化１０】
2011524867.tif 000023
【０１５２】
ＭｅＣＮ ３３ml及び水９ml中の２−メチルスルファニル−５−ニトロピリジン６２０mg（３．６４mmol）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム２．３４ｇ（１０．９mmol）を、続いて塩化ルテニウム（III）１５mg（０．０７mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を水５０mlで希釈し、酢酸エチル１５０mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。灰色の固体を、ＤＣＭを用いるシリカカラムを通して濾過により精製して、２−メタンスルホニル−５−ニトロピリジン６９３mg（９４％）を得た。
【０１５３】
ＭｅＯＨ １５ml及び酢酸エチル３ml中の炭素担持２０％パールマン（Pearlman’s）触媒２４１mg（０．３４mmol）及び２−メタンスルホニル−５−ニトロピリジン６９３mg（３．４３mmol）の懸濁液を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。粗混合物を、酢酸エチルを用いるシリカカラムを通して濾過により更に精製して、６−メタンスルホニルピリジン−３−イルアミン５１０mg（８６％）を得た。
【０１５４】
ＡｃＯＨ １．２５ml中の６−メタンスルホニルピリジン−３−イルアミン５１０mg（２．９６mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ ０．５ml中の臭素０．１５ml（２．９６mmol）の溶液を室温で滴下した。得られたスラリーを１時間撹拌した。６M ＮａＯＨを用いて反応物を注意深くｐＨ＝１０に塩基性化した。次に溶液をジクロロメタン１５０mlずつで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物は、ＮＭＲにより、３：１（生成物：ジブロモ生成物）の混合物であることを示した。これらの２種類の生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により分離して、２−ブロモ−６−メタンスルホニルピリジン−３−イルアミン２９４mg（４０％）を得た。
【０１５５】
ジクロロメタン１００ml中の２−ブロモ−６−メタンスルホニルピリジン−３−イルアミン５．０ｇ（１９．９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物３．３７ml（２３．９mmol）を室温で加えた。反応物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ピンク色の固体を得た。水を加え、化合物を吸引濾過により回収して、Ｎ−（２−ブロモ−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド６．７ｇ（９７％）を得た。
【０１５６】
実施例６：  １，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オンの調製例
【０１５７】
【化１１】
2011524867.tif 000024
【０１５８】
３Ｌの２口丸底フラスコに撹拌棒を備え、一方の口をゴム製セプタムで密閉し、２つ目の口に５００mlの目盛付滴下漏斗を取り付けた。下方の口から上方の滴下漏斗の開口部分までニードルインレットを介して、システムをアルゴンで３０分間フラッシュした。ゆるやかなアルゴン流下、システムを密閉した。２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５M、１２２０ml、６１０mmol、１．１当量）を、アリコート５００mlずつで２回、続いてアリコート２２０mlの１回で、カニューレを介して添加漏斗に加え、続いて添加漏斗に無水ＴＨＦ洗浄液５０mlを加えた。次にシステムを氷浴中に０℃で１時間浸漬した。ＴＨＦ １００ml中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（８６．４ ｇ、５５０mmol、１．０当量）を、撹拌しながら９０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応物を更に３０分間撹拌した。添加漏斗に冷濃ＨＣｌ ５００mlを入れた。内部温度を１５℃未満に維持しながら、ＨＣｌを３０分間かけて滴下した。添加が完了した時、全ての混合物を、撹拌している６N ＨＣｌ（１０００ml）に注いだ。得られた溶液をジエチルエーテル７５０mlで希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル５００mlずつで２回洗浄した。有機層を合わせ、１N ＨＣｌ ７５０mlで洗浄した。水層のｐＨが＜１になるようにモニターした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、浴温度を２０℃に維持しながらロータリーエバポレーターで減圧下にて濃縮した。留出物を捕集フラスコから除去し、それ以上凝縮しなくなるまで溶媒の除去を続けた。生成物は、蒸留フラスコ中の橙色の液体（約４７ｇ）で、これを硫酸ナトリウム（７．５ｇ）に注いだ。留出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、先と同じようにロータリーエバポレーターで減圧下にて濃縮して、別の明黄色の液体１５ｇを得て、これを第１バッチに加えた。留出乾燥及び減圧下での濃縮を再び繰り返して、別の液体２．６ｇを得た。合わせた１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−オン（総量６５ｇ、２０% wt.ＴＨＦ含有、６３％）を、硫酸ナトリウムを用いて室温で保存した。
【０１５９】
無水ジエチルエーテル７００ml中の１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−オン（４９．５ｇ、０．３２５mol）及びヨウ化銅（Ｉ）（６１．９ｇ、０．３２５mol）のスラリーに、２−メチル−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５M、７０６ml、０．３５３mol）の溶液を、０℃で１．５時間かけて滴下した。混合物を室温に温め、合計１８時間撹拌した。反応物を冷飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）の溶液５００mlの添加によりクエンチし、層を分離した。水層をジエチルエーテル３００mlずつで２回抽出した。合わせた有機画分を飽和塩化アンモニウム溶液３００mlで、水３００mlずつで３回、及びブライン２００mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンを用いて溶離した）により精製して、１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン（６８．１ｇ、８０％）を得た。
【０１６０】
下記化合物を同様にして調製した：
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（２−メチルスルファニルフェニル）ペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（３−フルオロ−２−メチルスルファニルフェニル）ペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（４−フルオロ−２−メチルスルファニルフェニル）ペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（５−フルオロ−２−メチルスルファニルフェニル）ペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（４−クロロ−２−メチルスルファニルフェニル）ペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（５−クロロ−２−メチルスルファニルフェニル）ペンタン−２−オン；
４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（２−メチルフェニル）ペンタン−２−オン；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（２−１，３−ジオキシナン−２−イルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（２−１，３−ジオキシナン−２−イル−３−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（２−１，３−ジオキシナン−２−イル−４−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（２−１，３−ジオキシナン−２−イル−５−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（２−１，３−ジオキシナン−２−イル−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；
４−（２−１，３−ジオキシナン−２−イル−５−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−５−メチルペンタン−２−オン；
４−（４−クロロ−２−１，３−ジオキシナン−２−イルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン；及び
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン。
【０１６１】
実施例７：  ４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オンの調製例
【０１６２】
【化１２】
2011524867.tif 000025
【０１６３】
ＴＨＦ ２．０Ｌ中のトリフルオロピルビン酸エチル（１２５ｇ、０．７３４mol）の溶液を、内部温度を−６０oＣ未満に維持しながら、メチルアリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５M、１．９０Ｌ、０．９５４mol）で４時間かけて処理した。反応混合物を一晩室温に到達するにまかせ、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、飽和塩化アンモニウム溶液１Ｌでクエンチし、ジエチルエーテル１Ｌずつで３回抽出した。合わせた有機相をブライン１００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。６０mmHgでの真空蒸留により、２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルペンタ−４−エン酸エチルエステル１００．１ｇを澄明な油状物（沸点９７℃〜１０３℃、６０％）として得た。
【０１６４】
ジクロロエタン５００ml中の２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルペンタ−４−エン酸エチルエステル（１００ｇ、４４２mmol）及び２，３−ジヒドロベンゾフラン（５７．７ｇ、４８０mmol）の溶液を、内部温度を１０oＣ未満に維持しながら、ＡｌＣｌ３（８７．８ｇ、６６０mmol）で処理した。反応物を一晩室温に温まるにまかせ、冷１N ＨＣｌ １Ｌでクエンチした。次に混合物を酢酸エチル１Ｌずつで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１Ｌ、ブライン１Ｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ヘキサン中の１０％ジエチルエーテル）で精製した。得られた固体を高温のヘキサンから再結晶化して、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル３９．５ｇ（２６％）を白色の固体として得た。
【０１６５】
ＴＨＦ ２３０ml中のＬｉＡｌＨ４（４．５２ｇ、１１９mmol）の懸濁液を、ＴＨＦ ４０ml中の４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル（２７．５ｇ、７９．４mmol）の溶液で０℃にて３０分間かけて処理した。一晩撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、水３mlでクエンチし、４M ＮａＯＨ溶液３mlで処理した。１０分後、混合物を水の更なる１８mlで処理し、得られた混合物を室温に４時間温めた。混合物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテル１００mlずつで５回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−メチル−２−トリフルオロメチルペンタン−１，２−ジオール２４．０ｇ（９９％）を油状物として得た。
【０１６６】
メタノール３６０ml中の４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−メチル−２−トリフルオロメチルペンタン−１，２−ジオール（２４．０ｇ、７８．９mmol）及びＮａＩＯ４（８４．３ｇ、３９４mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をCELITE（登録商標）濾過助剤パッドを通して濾過し、フィルターケーキをメタノール１００mlずつで３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサンに取り、再び濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン２１．４ｇ（１００％）を無色の油状物として得て、これを精製せずに使用した。
【０１６７】
酢酸２００ml中の４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン（２０．８ｇ、７６．２mmol）の溶液を、酢酸中の塩素ガスの溶液（約１．１９M）で処理した。反応を１Ｈ−ＮＭＲによりモニターした。混合物を水５００mlでクエンチし、固体の重炭酸ナトリウム（約５００ｇ）を、１時間の間に注意深く加えた。混合物を酢酸エチル５００mlに注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチル５００mlずつで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１００mlずつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン２３．４ｇ（１００％）を得て、これを精製せずに使用した。
【０１６８】
実施例８：６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オールの調製例
【０１６９】
【化１３】
2011524867.tif 000026
【０１７０】
アルミ箔（３２４mg、１２mmol）及び塩化第二水銀（５．０ｇ、０．０２mmol）を、ＴＨＦ（６ml）に加え、１時間激しく撹拌した。ＴＨＦ ６ml中の臭化プロパルギル（１．３４ml、トルエン中８０％、１２mmol）を、ゆっくりと加え、混合物を加熱した。添加が完了した後、混合物を４０℃で２時間、室温で３時間撹拌した。生成された懸濁液の半分を、ジエチルエーテル２０ml中の１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン（５００mg、１．９１mmol）の溶液に−７８℃でシリンジを介して加えた。反応混合物を一晩室温にゆっくりと温めた。水（２０ml）及び酢酸エチル（２０ml）をゆっくりと加えた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル１０mlずつで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール（５８０mg、１００％）を無色の油状物として得た。
【０１７１】
下記化合物を同様にして調製した：
Ｎ−［１−ジメチルアミノメチリデン］−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（２−メチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
６−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；及び
６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール。
【０１７２】
実施例９：  （Ｓ）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オールの調製例
【０１７３】
【化１４】
2011524867.tif 000027
【０１７４】
無水ＴＨＦ ２００ml中の（Ｒ）−（＋）−メチル ｐ−トリルスルホキシド（２３．６ｇ、１５３mmol）の懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（ＬＤＡ）（シクロヘキサン中の１．５M 溶液、１０２ml、１５３mmol）を−７８℃で２０分間かけて加えた。得られた清澄な黄色の溶液を更に１５分間撹拌した。次に１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン（３６．４ｇ、１３９mmol）を、カニューレを介して、ＴＨＦ １２５mlを活用して３０分間かけて加えた。−７８℃で１．５時間後、反応混合物を水６００mlでクエンチし、酢酸エチル５００mlずつで２回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離した）により精製して、順次、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（（Ｒ）−トルエン−４−スルフィニルメチル）ペンタン−２−オール（３１．９ｇ、５５％、９９％ｄｅ）及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（（Ｒ）−トルエン−４−スルフィニルメチル）ペンタン−２−オールを得た。
【０１７５】
無水アセトン４５０ml中の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（（Ｒ）−トルエン−４−スルフィニルメチル）ペンタン−２−オール（３１．９ｇ、７６．６mmol）及びヨウ化ナトリウム（３４．４ｇ、２３０mmol）の懸濁液に、無水アセトン２００ml中のトリフルオロ酢酸無水物（５４．１ml、３８３mmol）の溶液を、−４０℃で、添加漏斗を介して３０分間かけて滴下した。緑色を帯びた褐色の混合物が瞬時に形成された。１５分後、反応混合物を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えてクエンチし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物は無色になり、減圧下で濃縮して大部分のアセトン溶媒を除去した。得られた物質を水４００mlで希釈し、ジエチルエーテル４００mlずつで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−ｐ−トリルスルファニルメチルペンタン−２−オールを黄色の油状物（３１．０ｇ、１００％）として得た。
【０１７６】
無水ジクロロメタン２００ml中の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−ｐ−トリルスルファニルメチルペンタン−２−オール（３１．０ｇ、７７．０mmol）の溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１７．２ｇ、１１６mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で４．５時間撹拌した。次に水２００ml中の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３２．１ｇ、２３２mmol）の溶液を加えた。１９時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４００mlに注ぎ、ジクロロメタン４００mlずつで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物は、収量を減らすことなく次の工程で使用することができる、又はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０％〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離した）により精製して、（Ｒ）−２−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピル］−２−トリフルオロメチルオキシランを澄明な油状物（２３．２ｇ、２０％メチルトリルチオエーテル含有、８７％）として得ることができ、これを更に精製しないで使用した。
【０１７７】
無水ＤＭＳＯ ２００ml中の（Ｒ）−２−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピル］−２−トリフルオロメチルオキシラン（１８．５ｇ、６７．０mmol）の溶液に、リチウムトリメチルシリルアセチリド（ＴＨＦ中０．５M、２０１ml、１０１mmol）を加えた。得られた褐色の溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水５００mlに注ぎ、１０％酢酸エチル／ヘキサン５００mlずつで３回抽出した。合わせた有機相を水５００mlずつで２回及びブライン５００mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＴＨＦ ２００mlに再溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１．０M、６７．０ml、６７．０mmol）を、５分間かけて加えた。反応混合物を１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液１５０mlに注ぎ、ジエチルエーテル３００mlずつで３回抽出した。合わせた有機相をブライン３００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０％〜３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離した）により精製して、（Ｓ）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オールを黄色の油状物（１３．２ｇ、６５％）として得た。
【０１７８】
下記化合物を同様にして調製した：
（Ｓ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
（Ｓ）−６−（２−メチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
（Ｓ）−６−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；
（Ｓ）−６−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール；及び
（Ｓ）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール。
【０１７９】
実施例１０：  １，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オンの調製例
【０１８０】
【化１５】
2011524867.tif 000028
【０１８１】
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−４−（２−メチルスルファニルフェニル）ペンタン−２−オン（２１．０ｇ、６０．８mmol）を、アセトニトリル２４０mlに溶解した。水８０mlを加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（４４．９ｇ、２１０mmol）及び塩化ルテニウム（III）（０．６２２ｇ、３．０mmol）を加えた。得られた反応物を１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）５００mlで希釈し、層を混合し、分離した。水層をジエチルエーテル５００mlで洗浄し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、濃厚な橙色の油状物を得た。粗物質を、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン（１６．９ｇ、９０％）を無色の油状物として得た。
【０１８２】
下記化合物を同様にして調製した：
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン；及び
１，１，１−トリフルオロ−４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン。
【０１８３】
実施例１１：  １−ブロモ−４−クロロ−２−メチルスルファニルベンゼンの調製例
【０１８４】
【化１６】
2011524867.tif 000029
【０１８５】
２Ｌの丸底フラスコに臭化銅（II）１８８ｇ（０．８４mol）、無水アセトニトリル９００ml、及び２−ニトロ−４−クロロアニリン１２１ｇ（０．７０mol）を入れた。１５分間撹拌した後、亜硝酸tert−ブチル１００ml（０．８４mol）を５回に分けて注意深く加えた。反応フラスコを６０℃に維持した水浴中に更に１時間浸漬した。反応混合物を冷却し、チェイサーとしてジクロロメタン２００mlずつで２回を使用して、アセトニトリルを減圧下で除去した。ヘキサン中の３０％ジクロロメタン（５００ml）を残留物に加え、室温で２０分間撹拌した。得られたスラリーを、CELITE（登録商標）濾過助剤を用いる真空フリット（a vacuum frit）を通して濾過し、更なる溶媒１００mlで洗浄して、暗黄色の濾液を得た。濾液を減圧下で濃縮して、１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼンを鮮黄色の固体（１５５ｇ、９４％）として得た。
【０１８６】
１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼン（１４０ｇ、０．５９mol）を、温水浴中で穏やかな加熱（５０℃）をしながら、ＭｅＯＨ ２．５Ｌに溶解した。水５００ml中のギ酸アンモニウム（３０３ｇ、４．８１mol）の溶液を加えた。亜鉛粉末（１５５ｇ、２．３６mol）を少しずつ加えると、結果として熱の発生及び溶媒の還流が起こった。過剰な未反応亜鉛の蓄積を避けるために、それに続く添加を注意深く行った。反応物を室温に冷まし、CELITE（登録商標）濾過助剤の大きなプラグを通して濾過した。次に赤色油状物と水の二相性混合物が顕著になるまで、濾液を濃縮した。生成物をジエチルエーテル２００mlずつで５回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、赤色を帯びた褐色の油状物とした。油状物をジクロロメタン／ヘキサンの１５０mlに再溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して橙色の油状物とした。ヘキサン（２００ml）の添加及びドライアイス浴中での冷却により、結果として２−ブロモ−５−クロロアニリンが淡黄色の固体（９２．１ｇ、７５％）として沈殿し、これを真空濾過により回収した。
【０１８７】
２−ブロモ−５−クロロアニリン（８５．２ｇ、０．４１mol）を、アセトニトリル１Ｌに溶解し、続いてジメチルジスルフィド（３０．０ml、０．３３mol）を添加した。６０℃に温めた水浴中に、還流冷却器を装備したフラスコを浸漬し、亜硝酸tert−ブチル（５４．０、０．４５mol）を１５分間かけて少しずつ加えた。添加が完了した時、反応物を２時間還流した。室温に冷ました後、アセトニトリルを蒸発させ、続いてジクロロメタンに再溶解し、それに続く濃縮により残留アセトニトリルを除去した。残留物を最少量のジクロロメタンに再溶解し、沈殿が開始するまでヘキサンで希釈した。混合物をシリカのプラグを通して濾過し、ヘキサンで洗浄した。次に濾液を減圧下で濃縮し、冷却すると結晶化した。１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルスルファニルベンゼン（５２．０ｇ、５３％）を、吸引濾過により単離した。
【０１８８】
実施例１２：  （Ｓ）−６−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オールの調製例
【０１８９】
【化１７】
2011524867.tif 000030
【０１９０】
ＴＨＦ ５００ml中の（１Ｓ，２Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニルアミノ）インダン−２−イルエステル（６１．１ｇ、０．１８mol）の溶液に、温度を−６５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１M 溶液（４０７．１ml、０．４１mol、１．０M ）を５ml／分の速度で−７０℃で加えた。混合物を−３５℃に温め、４０分間撹拌した。混合物を再び−７８℃に冷却し、ＴＨＦ ５００ml中の４−（４−クロロ−２−メチルスルファニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン（５０．０ｇ、０．１６mol）の溶液を、温度を−６６℃未満に維持しながら、８ml／分の速度で滴下した。混合物を−３５℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液２００mlの添加によりクエンチし、続いてジエチルエーテル２５０mlずつで３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。下記の方法に従って純粋な生成物を溶離するために、粗物質をシリカに付着させ、吸引フリット中のシリカ（３Ｌ）に装填した。最初に５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの４Ｌを使用してケトン出発物質を除去した。溶媒系を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに変更し、所望の５−（４−クロロ−２−メチルスルファニルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチルヘキサン酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニルアミノ）インダン−２−イルエステル（１０３．０ｇ、０．１６mol、ジアステレオマー混合物の収率９８％）が、６Ｌ中に溶離した。
【０１９１】
アセトニトリル（８００ml）中の５−（４−クロロ−２−メチルスルファニルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチルヘキサン酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニルアミノ）インダン−２−イルエステル（１０３ｇ、０．１６mol）の溶液に、水（４００ml）を加え、結果として混合物が濁った。このスラリーに、過ヨウ素酸ナトリウム（８３．８ｇ、０．３９mol）を、続いてを塩化ルテニウム（III）２０mg（０．０９６mmol）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、反応混合物をCELITE（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、CELITE（登録商標）濾過助剤：シリカの５０：５０の層を含有するフリットを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。撹拌棒を濃厚な粘性油状物に加え、ジエチルエーテル（およそ１Ｌ）を、急速撹拌をしながら加えると、結果として白色の固体の沈殿物（およそ７５ｇ）を得た。ＮＭＲ及びＨＰＬＣ分析によると、所望のジアステレオマー（Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メチルスルホニルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチルヘキサン酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニルアミノ）インダン−２−イルエステル（およそ９３％ｄｅ）の存在が明らかになった。この物質に、最少量のジクロロメタンを加え、続いてジエチルエーテルを加え、結果として白色の固体の沈殿物を得た。この２番目の収集物は、結果として＞９８．５％ｄｅを有するジアステレオマーを非常に多く含む物質（６８．０ｇ、６３％）であった。
【０１９２】
ＬｉＡｌＨ４（１０．２ｇ、０．２９mol）を２ｇずつで、ＴＨＦ中の溶液として、（Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メチルスルファニルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチルヘキサン酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニルアミノ）インダン−２−イルエステル（６０．０ｇ、０．０９mol）に、０℃で３０分間かけて窒素流下でゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、泡立ちが止むまで、水をゆっくりと加えることによりクエンチした。更なる水１００mlを加え、続いて１N ＨＣｌの添加により酸性化した。次に水相を１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンの２５０mlずつで２回洗浄した。次に有機相をブラインで洗浄し、続いて１N ＮａＯＨ ２００mlずつで１０回洗浄した。次に有機層をブライン及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗固体を得た。固体をジエチルエーテル（完全に溶解していない）に取り、同量のヘキサンを加えると、結果として（Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−５−メチル−３−トリフルオロメチルへキサン−１，３−ジオール（２７．６ｇ、８１％）の沈殿物を白色の固体として得た。
【０１９３】
（Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−５−メチル−３−トリフルオロメチルヘキサン−１，３−ジオール（２７．６ｇ、０．０７mol）を、緩やかに加熱（５０℃）しながら、塩化メチレン（４００ml）に溶解した。デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（３３．１ｇ、０．０８mol）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテル３００mlで希釈し、CELITE（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００mlずつで６回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をCELITE（登録商標）濾過助剤を通して濾過し、溶媒を蒸発させて、粘性油状物を得た。油状物を３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンに溶解し、シリカのプラグに通した。溶離剤の蒸発により、（Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチルヘキサナールを粘性油状物（２３．８ｇ、８７％）として得た。
【０１９４】
乾燥ＭｅＯＨ １５０ml中の（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルエステル（１２．５ｇ、０．０６５mol）及び（Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチルヘキサナール（２０．５ｇ、０．０５４mol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１００mol）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。反応物を水２００mlで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、２０〜２５％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカのプラグを通して溶離して、（Ｓ）−６−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール（１８．５ｇ、８９％）を得た。
【０１９５】
実施例１３：  ２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミドの調製例
【０１９６】
【化１８】
2011524867.tif 000031
【０１９７】
フラスコにアルミニウム（５０mgの小片に切り分けたアルミ箔４．１ｇ、１５２mmol）及び塩化第二水銀（０．２７ｇ、１mmol）を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、アルゴンでフラッシュし、無水ＴＨＦ（３００ml）を加えた。臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１６．９ml、１５２mmol）を、シリンジを介してゆっくりと加え、得られた混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次に５５℃〜６０℃に温め、更に２時間撹拌した。もう一つのフラスコに、４−（２−［１，３］ジオキサン−２−イルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オンと２−フェニル［１，３］ジオキサンの１：２の分離できない混合物（１５．５ｇ）を入れた。無水ＴＨＦ（１５０ml）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。プロパルギルアルミニウム溶液を、カニューレを介してケトン溶液に移した。得られた溶液を７５分間かけて２３℃に温まるにまかせ、次に一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ml）に注意深く注ぐことによりクエンチした。混合物をジエチルエーテル（５００ml）で希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（２５０ml）で洗浄し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（５，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−３−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イルオキシ）プロパン−１−オールを橙色の油状物として（１５．０ｇ）得て、これを精製せずに使用した。
【０１９８】
ＴＨＦ（１５０ml）中の３−（５，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−３−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イルオキシ）プロパン−１−オール（１５．０ｇ）の溶液を、１M ＨＣｌ水溶液（７５ml）で処理し、４０℃で１６時間加熱した。次に揮発物を減圧下で除去し、水層を酢酸エチル（３００ml）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００mlずつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３００ｇ、ヘキサン→４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、５，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−３−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−オール（５．７５ｇ、４６％）を、ＮＭＲによりラクトール：アルデヒドの１：１の混合物として得た。混合物を更に精製しないで、次の変換で使用した。
【０１９９】
tert−ＢｕＯＨ（７５ml）中の５，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−３−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−オール（２．５０ｇ、８．３８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテンの２．０M 溶液（５８ml、１１７mmol）を加えた。この溶液に、水（３７．５ml）中の亜塩素酸ナトリウム（４．７４ｇ、４２．０mmol）及びリン酸水素ナトリウム（１１．５７ｇ、８４．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６時間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。次に１M ＨＣｌ水溶液を用いて水性混合物をｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル３００mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２０ｇ、ヘキサン→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）安息香酸（２．３０ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ＤＭＦ １ml中の２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）安息香酸（３４５mg、１．１０mmol）及びイミダゾール（３７４mg、５．４９mmol）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０．４２ml、３．２９mmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次にジエチルエーテル７５mlで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液５０mlずつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチル−３−トリメチルシラニルオキシヘキサ−５−イニル）安息香酸（４２４mg、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ジクロロメタン５ml中の２−（１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチル−３−トリメチルシラニルオキシヘキサ−５−イニル）安息香酸（２４６mg、０．６４mmol）の溶液に、ピリジン（７７μL、０．９６mmol）を、続いて塩化チオニル（５６μL、０．７６mmol）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。粗酸塩化物を、ＭｅＯＨ ５．０ml中の７M アンモニアで処理した。混合物を１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ ７５mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５mlずつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ヘキサン→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−（１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチル−３−トリメチルシラニルオキシヘキサ−５−イニル）ベンズアミドを淡黄色の固体（１０８mg、４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
２−（１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチル−３−トリメチルシラニルオキシヘキサ−５−イニル）ベンズアミド（１０８mg、０．２８mmol）を、ＴＨＦ ３ml中のＴＢＡＦの１M 溶液で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次に酢酸エチル５０mlで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液２５mlで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５mlずつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ヘキサン→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミドを白色の固体（８２mg、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
下記化合物を同様にして調製した：
３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド；
２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）−４−メチルベンズアミド；
２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）−５−メチルベンズアミド；及び
４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド。
【０２０４】
実施例１４：  ５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミドの調製例
【０２０５】
【化１９】
2011524867.tif 000032
【０２０６】
ＣＣｌ４ ２５０ml中の（Ｒ）−２−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピル］−２−トリフルオロメチルオキシラン１７．７ｇ（０．０６４mol）の溶液に、ＮＢＳ １４．８ｇ（０．０８３mol）を、続いて過酸化ベンゾイル１．５ｇ（０．００６mol）を加え、８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ヘキサン１８００mlで希釈し、CELITE（登録商標）濾過助剤のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−２−［２−（２−ブロモメチル−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−２−トリフルオロメチルオキシラン２４ｇ（６９％）を得た。
【０２０７】
ＤＭＦ １．３Ｌ中の（Ｒ）−２−［２−（２−ブロモメチル−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−２−トリフルオロメチルオキシラン４８ｇ（０．０８７mol）に、酢酸ナトリウム３６ｇ（０．４３９mol）を加えた。混合物を４５℃で３時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１．３Ｌに注ぎ、ジエチルエーテル１８００mlで抽出した。水相を濾過して固体残留物を除去した。固体をジエチルエーテル１．３Ｌで洗浄した。有機相を合わせ、ブライン２Ｌで洗浄し、分離した。水相をジエチルエーテル１８００mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸２−［１，１−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルオキシラニル）エチル］−５−フルオロベンジルエステル７４．２ｇ（８３％）を得た。
【０２０８】
ＤＭＳＯ ４５０ml中の酢酸２−［１，１−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルオキシラニル）エチル］−５−フルオロベンジルエステル１９．１ｇ（０．０５７mol）に、リチウムトリメチルシリルアセチリド４８１ml（０．２４０mol）（ＴＨＦ中０．５M ）を１５℃加えた。混合物物を室温に温め、３時間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、３N ＮａＯＨ ３００mlを加え、混合物を１時間撹拌した。３N ＨＣｌ ４００mlの添加により、混合物を中和した。有機相を除去し、水層をジエチルエーテルで４回抽出した。有機相を水３００ml及びブライン３００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、１０〜１２％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−６−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール１５ｇ（８３％）を得た。
【０２０９】
ＤＣＭ １５０ml中の（Ｓ）−６−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール１５ｇ（０．０４０mol）の溶液に、ＤＭＳＯ ２１．３ml及びトリエチルアミン２１．２mlを０℃で加えた。反応物を０℃に冷却し、次にＰｙｒ−ＳＯ３ １９．１ｇ（０．１２mol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応物を水５００mlでクエンチし、１N ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化し、有機層を分離した。次に水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアルデヒドを濃厚な黄色の油状物として得た。
【０２１０】
tert−ＢｕＯＨ ２４０ml中の５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアルデヒド１５ｇ（０．０３１mol）の溶液に、ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテンの溶液（２M）６２ml（０．１２４mol）を加えた。この溶液に、水中の亜塩素酸ナトリウム１７．５ｇ（０．１５０mol）及びリン酸水素ナトリウム４２．８ｇ（０．１３８mol）の溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に１M ＨＣｌを用いて水性混合物をｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル１２００mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）安息香酸１０．６ｇ（１０３％）を得た。
【０２１１】
ＤＭＦ ７０ml中の５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）安息香酸１０．６ｇ（０．０３２mol）及びイミダゾール１７．８ｇ（０．０２６mol）の溶液に、ＴＥＳＣｌ ７５．６ml（０．４５mol）を加えた。反応混合物を１００℃で３日間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、反応混合物を氷浴で１０℃に冷却し、１N ＨＣｌ １Ｌを加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１N ＨＣｌ ２００mlを加え、１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（（Ｓ）−１，１−ジメチル−３−トリエチルシラニルオキシ−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）−５−フルオロ安息香酸を得た。
【０２１２】
ＤＣＭ ４００ml中の２−（（Ｓ）−１，１−ジメチル−３−トリエチルシラニルオキシ−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）−５−フルオロ安息香酸１４．２ｇ（０．０３０mol）の溶液に、ピリジン４．６ml（０．０５７mol）を、続い塩化チオニル３．３ml（０．０４５mol）を加えた。反応物を２５分間撹拌し、そして次の工程に進んだ。粗酸塩化物をアンモニア（ＭｅＯＨ中７M、１８５ml、１．３０mol）が入っているフラスコにカニューレを通して入れた。混合物を４０分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次に混合物を酢酸エチル２０mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００mlずつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２−（（Ｓ）−１，１−ジメチル−３−トリエチルシラニルオキシ−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）−５−フルオロベンズアミド７．１ｇ（５０％）を得た。
【０２１３】
ＭｅＯＨ ８０ml中の２−（（Ｓ）−１，１−ジメチル−３−トリエチルシラニルオキシ−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）−５−フルオロベンズアミド７．１ｇ（１５．７mmol）の溶液に、ＨＣｌ ４００ml（ジオキサン中４N、１．６mol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮して、水５００mlを加えた。次に反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド５．２ｇ（１００％）を得た。
【０２１４】
下記化合物を同様にして調製した：２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド。
【０２１５】
実施例１５：  ２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド
【０２１６】
【化２０】
2011524867.tif 000033
【０２１７】
無水ＣＣｌ４ ５００ml中の（Ｒ）−２−［２−（２−メチルフェニル）−２−メチルプロピル］−２−トリフルオロメチルオキシラン（３７ｇ、０．１４３mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６ｇ、０．１４６mmol）を室温で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、反応フラスコをＵＶ光（５００Ｗ）で１時間照射した。反応混合物を、通常の室温に冷ました後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、続いて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−２−［２−（２−ブロモメチルフェニル）−２−メチルプロピル］−２−トリフルオロメチルオキシランを明黄色の油状物（４６．６ｇ、８１％；約８５％純粋）として得て、これを精製せずに次の反応で使用した。
【０２１８】
ＤＭＳＯ ３００ml中の（Ｒ）−２−［２−（２−ブロモメチルフェニル）−２−メチルプロピル］−２−トリフルオロメチルオキシラン（４６．６ｇ、０．１３８mol）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（２４ｇ、０．２８５mol）を加え、反応混合物を７０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を通常の室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム水溶液１２００mlで希釈し、ジエチルエーテル２５０mlずつで４回抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（４００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、メジャーピークに対応する画分をプールし、溶媒を減圧下で除去して、２−［１，１−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルオキシラニル）エチル］ベンズアルデヒドを明黄色の油状物（２０ｇ、６２％）として得た。
【０２１９】
２−［１，１−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルオキシラニル）エチル］ベンズアルデヒド（２０ｇ、７３．５mmol）の撹拌し、氷冷したアセトニトリル（２５０ml）溶液に、亜塩素酸ナトリウム（水１００ml中７．４ｇ、７３．５mmol）の溶液を、続いて直ちにスルファミン酸（水１００ml中７．１３ｇ、７３．５mmol）の溶液を加えた。３０分間の後、氷冷した反応混合物をブライン５００mlで処理し、酢酸エチル３００mlずつで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−［１，１−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルオキシラニル）エチル］安息香酸を無色の濃厚な油状物（１８ｇ、８５％）として得た。
【０２２０】
２−［１，１−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルオキシラニル）エチル］安息香酸（８．５ｇ、約８０％、２３．６mmol）の撹拌し、かつ氷冷したＤＭＦ（６０ml）溶液に、トリエチルアミン（６．６ml、４７．２mmol）を加え、２〜３分間の後、ＴＢＴＵ（８．３ｇ、２６mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、水酸化アンモニウム溶液（７ml、９８mmol）を加え、４０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００mlで希釈し、ジクロロメタン２００mlずつで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−［１，１−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルオキシラニル）エチル］ベンズアミドを無色の濃厚な油状物として得て、これを放置して凝固させた（６．０ｇ、９０％）。
【０２２１】
エチレングリコールジメチルエーテル５００ml中の（トリメチルシリル）アセチレン（７２．６ml、５１４mmol）の撹拌し、氷冷した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M 溶液１８５ml、４６２mmol）を加えた。無色から黄色を帯びた溶液に変化した反応混合物を、５０分間撹拌して、リチウム（トリメチルシリル）アセチリド４６２mmolの溶液を得た。エチレングリコールジメチルエーテル（２５０ml）中の２−［１，１−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルオキシラニル）エチル］ベンズアミド（２６．５ｇ、９２．３mmol）の撹拌した溶液を、−３０℃に冷却した。ジブチルマグネシウム（ヘプタン中１M 溶液５０．８ml、５０．８mmol）を加え、混合物を４５分間撹拌した。リチウム（トリメチルシリル）アセチリドの上記溶液を加え、撹拌を−２０℃で続けた。５分間の後、冷却浴を取り外し、反応混合物を３時間１５分撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液６００mlでクエンチし、酢酸エチル２５０mlずつで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン２５０mlずつで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチル−６−トリメチルシラニルヘキサ−５−イニル）ベンズアミドを褐色を帯びた油状物（２７ｇ）として得た。
【０２２２】
２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチル−６−トリメチルシラニルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド（１７．８ｇ、４６．２mmol）の撹拌し、氷冷したＴＨＦ（１００ml）溶液に、ｎ−フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M 溶液、５１ml、５１mmol）を、添加漏斗を介して滴下した。３０分間の後、反応物を１M ＨＣｌ ２００mlでクエンチし、更にブラインで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロメタンに再溶解し、溶媒を蒸発させた。次に残留物をジエチルエーテル３０mlに溶解し、ヘキサンでトリチュレートした。沈殿した固体を濾過した。先の処理と同様に、濾液を回収し、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／ヘキサンで処理して、更なる固体の沈殿物を得た。固体を合わせ、減圧下で乾燥させて、２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−トリフルオロメチルヘキサ−５−イニル）ベンズアミド（１０ｇ、２工程を経て３３％）を得た。この物質を更に精製しないで使用した。
【０２２３】
実施例１６：  Ｎ−［１−ジメチルアミノメチリデン］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミドの調製例
【０２２４】
【化２１】
2011524867.tif 000034
【０２２５】
丸底フラスコに、ＭｅＯＨ ７０ml及びＴＨＦ ７０ml中の４−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン（３．０ｇ、９．７mmol）を０℃で加え、続いてＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．１mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル１０００mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００mlで、ブライン２００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、４−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール１．７６ｇ（５８％）を得た。
【０２２６】
丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ ３０ml中の４−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール（１．７６ｇ、５．６６mmol）を０℃にて窒素下で加え、続いてＴＨＦ中の２M リチウムジイソプロピルアミンの溶液（５．７ml、１１．４mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて塩化tert−ブチルジメチルシリル（４．２６ｇ、２８．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル５００mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００mlで洗浄した。有機相を分離し、水１００mlで、ブライン１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、ヘキサンを用いて溶離して、［３−（２−ブロモフェニル）−３−メチル−１−トリフルオロメチルブトキシ］−tert−ブチルジメチルシラン８７５mg（３６％）を得た。
【０２２７】
丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ ２０ml中の［３−（２−ブロモフェニル）−３−メチル−１−トリフルオロメチルブトキシ］−tert−ブチルジメチルシラン（８５３mg、２．００mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、続いてヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．４ml、２．２４mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて二酸化硫黄気体を反応溶液中に１０分間泡立ていれた。反応混合物を−４０℃から−２０℃に温め、４５分間撹拌した。反応混合物に、塩化スルフリル（０．２４ml、３mmol）を加えた。この添加の後、反応混合物は、濁った状態から清澄な状態になり、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を乾燥ＴＨＦ １５mlに溶解し、続いてメタノール中の７M アンモニア１５mlを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を、酢酸エチル５００mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ml、水１００ml、及びブライン１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド７５０mg（８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
丸底フラスコに、乾燥ジクロロメタン２５ml中の２−［３−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド（７５０mg、１．７６mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４２０mg、３．５３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮して、２−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチルブチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノメチリデン］ベンゼンスルホンアミド８２０mg（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ １５ml中の２−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチルブチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノメチリデン］ベンゼンスルホンアミド（８２０mg、１．７６mmol）を加え、続いてＴＨＦ中の１M ＴＢＡＦの溶液（１．７６ml、１．７６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００mlでクエンチし、酢酸エチル２５０mlで抽出した。有機層を分離し、水１００ml及びブライン１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して、Ｎ−［１−ジメチルアミノメチリデン］−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）ベンゼンスルホンアミド３８１mg（５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
丸底フラスコに、乾燥ジクロロメタン２５ml中のＮ−［１−ジメチルアミノメチリデン］−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（３６７mg、１．００mmol）を加え、続いてデス・マーチン・ペルヨージナン（６００mg、１．４２mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlでクエンチし、酢酸エチル２５０mlで抽出した。有機層を分離し、ブライン５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを残留物に加え、ジクロロメタンに溶解しなかった固体を濾過した。次に母液を減圧下で濃縮して、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して、Ｎ−［１−ジメチルアミノメチリデン］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド３４５mg（９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例１７：  ６−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オールの調製例
【０２３２】
【化２２】
2011524867.tif 000035
【０２３３】
ジクロロメタン１５ml中の６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール１５０mg（０．４７mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸２８０mg（約１．２mmol）を加えた。室温で２．５時間撹拌後、反応混合物を１N ＮａＯＨ水溶液３０mlに注ぎ、ジクロロメタン３０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗６−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オールを更に精製しないで使用した。
【０２３４】
実施例１８：  （Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製例
【０２３５】
【化２３】
2011524867.tif 000036
【０２３６】
ＤＭＦ １５０ml中の（Ｓ）−６−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イン−４−オール（１５．６ｇ、４０．８mmol）、トリエチルアミン（２３．０ml、１６５mmol）、及び（４−ヨード−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８．０ｇ、４５．２mmol）の溶液に、ＣｕＩ（１．６ｇ、８．４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．０ｇ、４．３mmol）を、１つの混合した固体バッチとして加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、結果として色が深赤色に変化した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、CELITE（登録商標）濾過助剤を通して濾過し、蒸発させた。粗物質を、０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。溶媒の蒸発により、オフホワイトの泡状物を純粋な｛４−［（Ｓ）−６−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イニル］−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８．１ｇ、６８％）として得た。
【０２３７】
メタノール２００ml中の｛４−［（Ｓ）−６−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イニル］−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８．３ｇ、２８．０mmol）の溶液に、ＤＢＵ（１２．５ml、８４．０mmol）を加えた。反応物を７０℃に１．５時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、結果として白色の固体が沈殿し、これを真空濾過により回収した。固体を水で洗浄し、３０分間減圧下で乾燥させた後、冷ジエチルエーテル５０mlに懸濁し、次に再び真空濾過をし、冷ジエチルエーテル５０mlで洗浄した。無色の固体を、吸引下、フィルターペーパ上で乾燥させて、（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール（１５．４ｇ、９９％）を得た。
【０２３８】
下記化合物を同様にして調製した：
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−メチルベンズアミド；
４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール；
５−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
４−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−メチル−２−｛４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ブチル｝ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］ペンタン−２−オール；
５−クロロ−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
５−クロロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
２−［３−（５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；及び
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド。
【０２３９】
実施例１９：  ２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミドの調製例
【０２４０】
【化２４】
2011524867.tif 000037
【０２４１】
バイアルに、メタノール３ml中の｛４−［６−（２−｛［１−ジメチルアミノメチリデン］スルファモイル｝フェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イニル］−６−エタンスルホニルピリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（４８mg、０．０７mmol）を加え、続いてＤＢＵ（１０６mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で９０分間撹拌した。反応物に、水０．５mlを加え、反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離して、２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド１８mg（４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
下記化合物を同様にして調製した：  ２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンゼンスルホンアミド。
【０２４３】
実施例２０：  （Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製例
【０２４４】
【化２５】
2011524867.tif 000038
【０２４５】
Ｎ−｛２−［（Ｓ）−６−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチルヘプタ−１−イニル］−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３５１mg、０．５７mmol）を、ＤＭＳＯ ３．４mlに溶解し、テトラメチルグアニジン（０．４３ml、３．４２mmol）を加えた。混合物を７０℃で７時間撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０％→８％の勾配）により精製した。生成物を結晶化（ＤＣＭ）により更に精製して、（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オールを白色の固体（１８１mg、６１％）として得た。
【０２４６】
下記化合物を同様にして調製した：
４−（５−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
５−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール；
２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド；及び
４−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド。
【０２４７】
実施例２１：  ４−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノールの調製例
【０２４８】
【化２６】
2011524867.tif 000039
【０２４９】
１，１，１−トリフルオロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチルペンタン−２−オール（１７９mg、０．３７mmol）を、ジクロロメタン１０mlに溶解した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１M 溶液３．７ml（３．７mmol）を加えた。得られた溶液を通常の室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１ml）を０℃で滴下した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液で洗浄した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル１０mlずつで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、４−フルオロ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノールを白色の固体として得た。
【０２５０】
下記化合物を同様にして調製した：  ４−ブロモ−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］フェノール。
【０２５１】
実施例２２：  （Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の種晶の合成
合成において使用する（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を、最初にメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から生成した。メタノール４００μL中の中の（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド１０mg（０．０１９４mmol）とＴＨＦ １５８．５μL中のリン酸０．０１９４mmolの混合物を、ＳＹＭＹＸハイスループットマスタープレート中のバイアルに加えた。メタノール及びＴＨＦをマスタープレートから除去した後、ＭＩＢＫ ８００μLを加えた。ＭＩＢＫ混合物を６５℃で２時間撹拌し、２時間で室温に冷まし、撹拌を室温で一晩続けた。（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド・リン酸結晶を、ＭＩＢＫ混合物から生成し、実施例２３及び２４中の下記合成手順において種晶として使用した。
【０２５２】
実施例２３：  ２−ブタノン／ヘプタンを使用する、（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の合成
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミドの遊離塩基の酢酸溶媒和物形態およそ１５ｇ（８２．４wt.％の遊離塩基、ＫＦ＝０．４２％）を、２−ブタノン９０mlに６０℃で溶解した。得られた溶液を精製濾過し、２−ブタノン３０mlのフィルターリンスと合わせて清澄な溶液を５０℃で得た。この溶液に５０℃で、８５wt.％リン酸水溶液およそ３．０５ｇ（Ｈ３ＰＯ４、１．０５当量）を加えた。溶液が清澄さを保ちながら、ヘプタン約２０ml〜３０mlをこの溶液にゆっくりと加えた。次に（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の種晶およそ１５mg（例えば、実施例２２の方法により調製した）を、この溶液に加えると、結晶化が開始し、結晶スラリーが１０〜２０分間以内に成長した。このスラリーに５０℃で、さらにヘプタン３０ml〜４０mlを、１時間かけてゆっくりと加えた。次にスラリーを２時間かけて２０℃に徐々に冷まし、２０℃で少なくとも２時間熟成させた。バッチを濾過し、ウエットケーキを２−ブタノン／ヘプタンの１：２（v/v）の混合物で洗浄した。固体を７０℃〜８０℃で１５時間〜４８時間乾燥させた。乾燥生成物（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−５−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶を、収率９２％〜９６％及びＨＰＬＣによる純度＞９９．５面積％の白色の固体として得た。図１〜６は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
【０２５３】
実施例２４：  （Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶の合成
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を、最初にＭＩＢＫから生成した。メタノール４００μL中の（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド１０mg（０．０２０１mmol）とＴＨＦ １６４．２μL中のリン酸０．０２０１mmolの混合物を、ＳＹＭＹＸハイスループットマスタープレート中のバイアルに加えた。メタノール及びＴＨＦをマスタープレートから除去した後、ＭＩＢＫ８００μLを加えた。ＭＩＢＫ混合物を６５℃で２時間撹拌し、２時間かけて室温に冷ました。混合物を室温で一晩撹拌した。これにより、（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を得た。
【０２５４】
実施例２５：  （Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶の合成
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド１ｇ（２．０１mmol）を、ＭＩＢＫ ２０mlに７０℃で溶解し、続いてリン酸２．０１mmol（水中８５wt.％Ｈ３ＰＯ４）を７０℃で添加した。次に反応混合物に、（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶（例えば、実施例２５の方法により調製した）を播種し、７０℃で２時間撹拌し、次に６時間かけて室温に冷ました。混合物を室温で一晩撹拌した。（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶を濾過により回収した。図７〜１１は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
【０２５５】
実施例２６：  （Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶の合成
（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶を、最初にエタノールから生成した。エタノール４ml中の（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド１９０．１mg（０．３８２mmol）とイソニコチンアミド４３．５mg（０．３５６mmol）の混合物を、７０℃で２時間維持して、清澄な溶液を得た。混合物を２０℃に２０時間かけて放冷し、それにより（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶を得た。
【０２５６】
実施例２７：  （Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の合成
エタノール２０ml中の（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド１．０１ｇ（２．０３mmol）とイソニコチンアミド２４９．１mg（２．０４mmol）の混合物を、７０℃に加熱して清澄な溶液を得た。反応混合物を６５℃に冷却し、反応混合物に（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶（例えば、実施例２７の方法により調製した）を播種した。反応混合物を６０℃で３０分間放置し、次にそれを２０℃に１０時間かけて冷却した。（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶が形成され、濾過により回収した。図１２〜１７は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
【０２５７】
実施例２８：  ５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶の合成
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミドの遊離塩基およそ２００mgを、２−ブタノン３mlに７０℃で溶解した。この溶液に７０℃で、８５wt.％リン酸水溶液およそ４７mg（Ｈ３ＰＯ４、１〜１．０５当量）を加えた。次に反応溶液を２０℃に１４時間かけて冷却した。冷却中、結晶化が開始し、成長した。種晶を単離し、滴定により、５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミドとリン酸のおよそ１：１モル比であることを確認した。
【０２５８】
実施例２９：  ５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶の合成
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミドの遊離塩基およそ２．２７ｇを、２−ブタノン２８．０ｇに６５℃で溶解した。この溶液に６５℃で、８５wt.％リン酸水溶液およそ５２５mg（Ｈ３ＰＯ４、１〜１．０５当量）を加えた。５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶（例えば、実施例２９の方法により調製した）を、反応物に入れた後、ヘプタンおよそ１０ｇを４時間かけて加えた。次に反応スラリーを１５℃に１２時間かけて冷却した。スラリーを２０℃で少なくとも２時間熟成させ、濾過した。固体を４５℃〜５５℃で２４〜４８時間乾燥させた。種晶と同じＸＲＰＤパターンを有する、乾燥固体を収率８５％で白色の粉末として得た。図１８〜２３は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
【０２５９】
実施例３０：  ５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・酢酸共結晶の種晶の合成
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・酢酸共結晶の種晶を、酢酸溶液から生成した。５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミドの遊離塩基およそ２００mgを、酢酸３mlに高温で溶解した。次に溶液を撹拌しながら室温に冷ました。結晶質固体を溶液から生成し、酢酸：５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミドの１：１のモル比を、ＮＭＲにより確認した。
【０２６０】
実施例３１：酢酸／酢酸ブチルを使用する、５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・酢酸共結晶の合成
５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミドの遊離塩基およそ２００mgを、酢酸３mlに７０℃で溶解した。この溶液に７０℃で、酢酸ブチルおよそ３．０mlを加え、続いて５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド・酢酸共結晶の種晶（例えば、実施例３１の方法により調製した）を播種した。次に反応スラリーを２０℃に８時間かけて冷却した。スラリーを２０℃で少なくとも２時間熟成させ、濾過した。固体を４５℃〜５５℃で２４〜４８時間乾燥させた。乾燥固体を収率およそ９０％で白色の粉末として得た。図２４〜２９は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
【０２６１】
実施例３２：  （Ｒ）−２−（４−（（５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド・アニソール溶媒和物の合成
【０２６２】
【化２７】
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【０２６３】
メルドラム酸（１００．０ｇ）を、乾燥、窒素フラッシュした反応器に入れた。次にアセトン（６３２．１ml）を反応器に入れ、溶液を得るまで、混合物を２０℃〜２５℃で約５分間撹拌した。次に酢酸（０．７９１ml）を反応器に入れ、続いてモルホリン１．２１５mlを入れ、溶液を２０℃〜２５℃で約４８時間撹拌した。アリコート（約０．２ml）を、変換の分析のために取り除いたが、これは、ＧＣ又は１Ｈ−ＮＭＲのいずれかによりモニターすることができる。２，２−ジメチル−５−（プロパン−２−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン：メルドラム酸の面積％の比が、≧８０：２０である場合、次の工程に進む；  前記面積％の比が、≧８０：２０ではない場合、チェックを繰り返す前に、バッチを更に３時間熟成させるべきである。アセトンを、約４０℃で１５０〜２００mmHgにて蒸留した。反応物の容量のおよそ２／３が留去した後、メチルシクロヘキサン５６３mlを入れ、アセトンの留出が停止するまで蒸留を続けた。留出物の合計６４５ml（５０８ｇ）を、この作業で回収した。ＭＴＢＥ（５００ml）を、バッチに４０℃で入れ、バッチを２０℃〜２５℃に冷却した。濁った溶液（固体ではない）を必ず得るように溶液を観察した。固体が現れた場合、溶解するように更なるＭＴＢＥを入れてもよい。バッチを、５wt.％ＮａＯＨ溶液（ＮａＯＨ ５ｇ及び水９５mlから調製した）５０ｇずつで２回迅速に洗浄した。ＭＴＢＥを４０℃〜４５℃で及び１５０−２００mmHgで留去した。留出物の合計４００ml（３００ｇ）を、この作業で回収した。留出が進行するにつれ、白色のスラリーが形成された。内部温度を０℃〜５℃に１時間かけて徐々に上げ、次にこの温度を少なくとも１時間保持した。スラリーを濾過し、ケーキを、冷（約０℃〜５℃）メチルシクロヘキサン１００mlずつで２回洗浄し、固体を２０℃〜３５℃及び２５〜５０mmHgで少なくとも４時間乾燥させた。２，２−ジメチル−５−（プロパン−２−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを白色の固体（９３．７ｇ、収率７０．４％、アッセイによる純度９６．０wt.％）として得た。
【０２６４】
【化２８】
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【０２６５】
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（４２．２ml）及びＴＨＦ １５０mlを、反応器に入れた。バッチを−３０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、１６２．９ml、ＴＨＦ中２．０M）を、温度を−３０℃〜−２０℃の間に維持するような速度で加えた。反応混合物を約−２５℃〜−２０℃で３０分間熟成させ、ＧＣ又はＨＰＬＣ分析は、＞４０：１面積％（３−フルオロブロモベンゼン：２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン）を示した。ＴＨＦ（７５．０ml）中の２，２−ジメチル−５−（プロパン−２−イリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５０．０ｇ）の溶液を、温度を−２０℃〜−１０℃の間に維持するような速度で加えた。バッチを−１５℃〜−１０℃で２時間より少ない時間熟成させた。反応混合物を、水１２０ml中の濃ＨＣｌ ３５．０mlの溶液でクエンチし、添加中、温度を−１０℃から２０℃に上げた。ＤＭＦ（１５０ml）を加え、二相混合物を得た。ＴＨＦ、残留３−ブロモフルオロベンゼン及び他の揮発物を、減圧下（１００〜１５０mmHg）で７５℃にて留去した。バッチを１００℃で１６〜２０時間加熱し、次に２０℃〜２５℃に冷却した。水１７５ml中の濃ＨＣｌ ２５mlの溶液を加えた。次にバッチに、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸（約３００mg）を播種し、０℃〜５℃に冷却し、この温度で２時間維持した。固体を濾過し、ケーキを水１００mlで洗浄し、カールフィッシャー（Karl Fischer）法（ＫＦ）による水分含量が＜０．２０％になるまで、固体を減圧下（約１００mmHg）で５５±５℃にて乾燥させて、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸を黄褐色の固体（６０．５ｇ、収率８１．０％、ＨＰＬＣ（２２０nm）による純度：９９．４面積％、ＫＦ＝０．１０％）として得た。
【０２６６】
【化２９】
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【０２６７】
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸（１００．０ｇ）及びトルエン４００mlを反応器に加えた。次にトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ、１５１．６ml）を２５℃で加え、反応混合物を０℃〜５℃に冷却した。次にピリジン（１３２．３ml）を、温度が３５℃を超えない速度で加えた。次に反応混合物を６０℃〜６５℃に加熱し、この温度で１２〜１６時間維持した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、温度が５０℃を超えない速度で、水４００mlでクエンチした。反応混合物を５５℃で１〜２時間加熱し、次に２０℃〜２５℃に冷却した。次に反応混合物をヘプタン４００mlで希釈し、５分間撹拌し、層を１０分間静置し、次に分離した。次に反応混合物を水４００mlで処理し、５分間撹拌し、層を１０分間静置し、次に分離した。有機相を、減圧下（約１５０mmHg）、６０℃〜７０℃で撹拌可能な最小容量まで蒸留し、ヘプタン６００mlを加えた。暗色の生成物溶液を、シリカゲルパッド（ＳｉＯ２ １００ｇ）を通して濾過し、パッドをヘプタン６００mlですすいだ。明黄色の濾液を、減圧下（約１５０mmHg）、６０℃〜７０℃で撹拌可能な最小容量まで蒸留した。ヘプタン／トルエン中の１，１，１−トリフルオロ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−ペンタノンの濃縮した溶液を得た（１２５．０ｇ、アッセイにより：７６．６wt.％、収率８０．５％）。
【０２６８】
【化３０】
2011524867.tif 000043
【０２６９】
水素化ナトリウム（８．８０ｇ、鉱油中６０wt.％分散）を、窒素雰囲気下で反応器に加え、続いてＴＨＦ １５０．０ml（ＫＦによる測定で水分含有量３００〜５００ppm）を反応器に加えた。スラリーを０℃〜５℃の内部温度に冷却し、ＴＨＦ ７０．０ml中の１，１，１−トリフルオロ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−ペンタノン（１０９．０ｇ、５５．０wt.％）の溶液を、内部温度が１０℃を超えない速度で加えた。反応混合物を２０℃〜２５℃に３０分間かけて加熱し、２０℃〜２５℃で１８時間放置した。次に反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、次にイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１６２．１２ml、ＴＨＦ中１．３０M ）を、内部温度が２０℃を超えない速度で加えた。１，４−ジオキサン（４０．０ml）を加え、内部温度が２０℃〜２５℃に上がり、反応混合物を２０℃〜２５℃で２〜３時間放置した。次に反応混合物を−１５℃〜−１０℃の内部温度に冷却した。次に、内部温度が２０℃を超えない速度で、二酸化炭素を反応混合物に泡立て入れ、重量による測定で少なくとも１．５当量が加えられるまで二酸化炭素を泡立て入れた。次に反応混合物を５℃〜１５℃で３０分間放置し、次に０℃±５℃に冷却した。水１８７．５ml中の濃ＨＣｌ ６２．５mlの溶液を、水素ガスの発生を制御する速度で、かつ内部温度が３０℃を超えないような速度でゆっくりと加えた。ＴＨＦ及びイソプロピルブロミドを、３５℃以下のバッチ温度及び５０〜１００mmHgで蒸留した。水１５０mlを反応混合物に加え、温度を０℃〜５℃に下げ、その温度で２時間維持した。固体を濾過し、ケーキを水２００mlで洗浄し、固体を減圧下（２５〜１００mmHg）、２０℃〜２５℃で８〜１２時間乾燥させた。これにより、１，１，１−トリフルオロ−４−（２−カルボキシ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−ペンタノン５４．７ｇを、アッセイによる純度：８６．１wt.％（収率８８％）、ＨＰＬＣ（２２０nm）よる純度：９７．２面積％、ＫＦによる測定の水分含有量：０．３７％で得た。
【０２７０】
【化３１】
2011524867.tif 000044
【０２７１】
反応器に、１，１，１−トリフルオロ−４−（２−カルボキシ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−ペンタノン（５４．７ｇ、８６．１wt.％）及びトルエン２５０mlを入れ、スラリーを約１５０rpmで撹拌した。塩化チオニル（１２．９３ml）を反応混合物に加え、続いてジメチルアセトアミド（０．１０ml）を加えた。得られたスラリーを、約５５℃±５℃の内部温度に少なくとも３時間加熱し；５５℃に達したとき、スラリーが徐々に溶液になった。別の反応器に、Ｓ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（２６．１８ml）、２，６−ルチジン３７．１ml、及びＴＨＦ １００．０mlを合わせ、０℃〜５℃に冷却した。トルエン／酸塩化物の溶液を、アミン／２，６−ルチジン／ＴＨＦ溶液に、内部温度が１５℃を超えない速度で加えた。得られた反応混合物を２０℃〜２５℃で３０分間放置し、次に０℃〜５℃に冷却した。水２００．０ml中の濃ＨＣｌ ５０．０mlの溶液を、内部温度が３０℃を超えない速度で反応混合物に加え、次に反応混合物を１０分間撹拌した。層を１０分間静置し、下方の水相を排出した。次に水２００．０mlを加え、反応混合物を１０分間撹拌し、層を１０分間静置し、下方の水相を排出した。有機相を撹拌可能な最小容量（このバッチについては約１００ml）まで、ジャケット温度５０℃〜６５℃及び約１００〜１５０mmHgで、蒸留した。次にヘプタン３００．０mlを、反応混合物を６５℃〜７５℃で維持する速度で加えた。水５０．０mlを加え、温度を７０℃〜７５℃で１５〜３０分間維持し、次に内部温度を７０℃〜７５℃から約５℃に２時間かけて徐々に下げた。反応混合物を約５℃で２時間放置し、次に固体を濾過し、ヘプタン１００．０mlで洗浄し、減圧下（２５〜５０mmHg）、窒素流を用いて５５℃±５℃で１２時間乾燥させた。これにより、５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミドを、収率：９０％（６１．７ｇ）、ＨＰＬＣ（２２０nm）による純度：９９．１面積％、及びＫＦによる測定の水分含有量：０．１０％で得た。
【０２７２】
【化３２】
2011524867.tif 000045
【０２７３】
ケトンとして、５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド（１５３ｇ、９７．８wt.％、３５３mmol）を、窒素下、ＴＨＦ ３００ml（２６７ｇ、ＡＣＳ基準、含水量＜５００ppm）と共にフラスコに入れた。反応混合物を、Ｔｉｎｔ＝２０℃〜３０℃で６０〜９０分間撹拌して、固体を溶解した。次にトリメチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−イニル）シラン（９３．５wt.％、１０８ｇ、４２３mmol）を反応混合物に加え、溶液を１０〜６０分間撹拌した。次にＮ−イソプロピル−Ｌ−プロリン（９８．７wt.％、６９．０８ｇ、４３４mmol）を乾燥させた２Ｌの反応器に入れ、システムを窒素でフラッシュした。次にＴＨＦ １０００ml（８８９ｇ、ＡＣＳ基準、含水量＜５００ppm）を反応器に加え、溶液を撹拌し、バッチ温度をＴｉｎｔ＝２０℃±２℃に調整した。ジエチル亜鉛（トルエン中２．３０M 溶液、１８４ml、１７３ｇ、４２３mmol）を、反応器の表面下に、エタンガスの発生を制御しかつＴｉｎｔ＝２０℃〜３５℃に維持する速度で加えた。バッチ温度をＴｉｎｔ＝４０℃に調整し、Ｔｉｎｔ＝４０℃〜４５℃で３〜４時間撹拌して、均質な溶液を得た。次にバッチをＴｉｎｔ＝２０±２℃に冷却した。次に先に調製した５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド及びトリメチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−イニル）シラン溶液を、バッチ温度をＴｉｎｔ＝２０℃±２℃で維持しながら添加に１０〜２０時間を要するような一定の速度で加えた。反応混合物を、Ｔｉｎｔ＝２０℃±２℃で少なくとも２時間撹拌した。３．０M ＨＣｌ水溶液（４２５ml、４４４ｇ）を反応器に、エタンガス発生を制御し、かつＴｉｎｔ＝２０℃〜３０℃に維持するような速度でゆっくりと加えた。二相性溶液をＴｉｎｔ＝２０℃〜３０℃で６０〜９０分間撹拌し、次に撹拌を停止し、層を静置した。下方の水層（７３１．１ｇ、ｐＨ＝１．５）を分離した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５wt.％、２０５．６ml、１９４．３ｇ、９００mmol）を反応器に、Ｔｉｎｔ＝２０℃〜３０℃に維持する速度で加え、Ｔｉｎｔを３０℃〜３４℃に調整し、スラリーをこの温度で６０〜９０分間撹拌した。反応物をＴｉｎｔ＝２０℃±２℃に冷却し、次に３M ＨＣｌ水溶液２５５mlを反応器に、Ｔｉｎｔ＝２０℃〜３０℃に維持する速度で加えた。次に水５５０mlを反応器に加え、反応混合物をＴｉｎｔ＝２０℃〜２５℃で１０分間撹拌した。３M ＨＣｌ又は２M ＮａＯＨを加えることにより、水層のｐＨを５．０〜７．０に調整した。二相性溶液を、減圧下、Ｔｉｎｔ＝６５℃以下及びＴｊａｃｋｅｔ＝８５℃以下で濃縮して、留出物１４０７ｇ（１５６５ml）を除去することにより、およそ８８０mlとした。次に反応器中の圧力を１気圧に上げ、酢酸イソプロピル１２００ml（ＩｐＡｃ、１０４６ｇ）を反応器に、Ｔｉｎｔ＝６０℃±１０℃で加えた。次に反応混合物をＴｉｎｔ＝２��℃±５℃に冷却し、二相性溶液を、この温度で３０分間撹拌した。次に３M ＨＣｌ水溶液６０mlを反応器に加え、二相性溶液をＴｉｎｔ＝２５℃±５℃で４５〜９０分間撹拌した。次に撹拌を停止し、層を分離させた。下方の水層（８００．３ｇ、ｐＨ＝１．０）を分離した。水３００mlを反応器に加え、二相性溶液を２０分間撹拌した。次に撹拌を停止し、層を分離させた。下方の水層（３１４．１ｇ、ｐＨ＝２．０）を分離した。湿潤溶液を減圧下で濃縮（Ｔｉｎｔ＝６０℃〜７５℃及びＴｊａｃｋｅｔ＝８５℃以下）して、留出物８１５ｇ±２４ｇ（９３５±２８ml）を除去することにより、４３０ml±２８mlとした。圧力を１気圧に、反応混合物の温度をＴｉｎｔ＝８３℃〜８９℃に調整し、溶液をこの温度で３０分間撹拌した。次に反応混合物の温度を７５℃に調整した。次に５−フルオロ−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ヘプタ−６−イン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド（＞９５：５ ｄｒ、３７５mg）を、ヘプタン中２５vol.％ＩｐＡｃの懸濁液（５ml）として反応器に加えた。反応混合物をＴｉｎｔ＝６０℃±５℃に冷却し、この温度で１５分間撹拌した。次に反応混合物を少なくとも１時間かけてＴｉｎｔ＝２０℃〜２５℃に冷却した。ヘプタン（１２３．５ｇ、１８０．６ml）を反応器に少なくとも１時間かけて加え、反応混合物を３０分間撹拌した。サンプル１０mlを反応器から除去し、ＧＣにより分析して、下記の方程式を使用する、ＩｐＡｃとヘプタンとのＧＣ−ＦＩＤ比を得て、この時点で反応混合物中に存在するＩｐＡｃの実際の量を決定した：
【０２７４】
【数１】
2011524867.tif 000046
式中：
Ｍ（ＩｐＡｃ）＝ＩｐＡｃの質量
Ｍ（ヘプタン）＝ヘプタンの質量
ｋ＝ＩｐＡｃ〜ヘプタン間の相対ＧＣ−ＦＩＤレスポンス
Ａ（ＩｐＡｃ）＝ＩｐＡｃのＧＣ−ＦＩＤピーク面積
Ａ（ヘプタン）＝ヘプタンのＧＣ−ＦＩＤピーク面積
【０２７５】
したがって、
【０２７６】
【数２】
2011524867.tif 000047
下記方程式に基づいて、ＩｐＡｃ ２２６．７ｇを得るために添加するＩｐＡｃの量を計算する：
ＩｐＡｃ添加量＝Ｙ＝２２６．７２−Ｍ（ＩｐＡｃ）
（ａ）Ｙ＞０の場合：    ＩｐＡｃの計算した量を反応物に添加する（Ｙ）。
（ｂ）Ｙ＜０の場合：  下記方程式に基づいて、添加するヘプタンの量を計算し、そしてこのヘプタンの量を反応器に少なくとも１時間かけて添加する：
ヘプタン添加量＝Ｚ＝−２．８９８×Ｙ
【０２７７】
ヘプタン（７８０ml、５３４ｇ）を反応器に少なくとも１時間かけてＴｉｎｔ＝２０℃〜２４℃で加え、次に反応混合物をＴｉｎｔ＝２０〜２４℃で少なくとも１０時間撹拌した。固体を濾過により回収し、反応器を濾液ですすぎ、固体をすすぎ液から濾過により回収した。次に固体を、ヘプタン中１５vol.％ｉ−ＰｒＯＡｃ（１２５mlずつで２回）で洗浄し、ＴＧＡ又はＬＯＤにより、＜１wt.％を消失するまで、真空オーブン中、５５℃以下で乾燥させた。生成物をオフホワイトの粉末（１１９．６１ｇ、９７．７wt.％、９９．３：０．７ ｄｒ）として単離した。
【０２７８】
【化３３】
2011524867.tif 000048
【０２７９】
５−フルオロ−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ヘプタ−６−イン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド（５１．２０ｇ、９７．６wt.％、１０７．３５mmol）、tert−ブチル６−（エチルスルホニル）−４−ヨードピリジン−３−イルカルバマート（４５．００ｇ、９９．５wt.％、１０８．６１mmol）、及びＤＡＢＣＯ（２４．６ｇ、２１４．７mmol）を、反応器に窒素雰囲気下で加えた。次に脱気したメタノー１００mlを加え、撹拌を開始して白色のスラリーを得た。次に脱気したＭｅＯＨ １０ml中のスラリーとして酢酸パラジウム（１２０．０mg、０．５２４mmol）を加え、反応は僅かに発熱性であった。次にジャケット温度を５０℃±３℃に徐々に上げ、その温度を少なくとも１２時間維持した。次にＤＢＵ（２４．７６ｇ、１６１．０３mmol）を、内部温度が５３℃を超えないような速度で加え、反応混合物を５０℃±３℃で少なくとも２時間熟成させた。内部温度を４５℃〜５５℃に維持する速度で、ＭＴＢＥ ５００mlを、続いて水２５０mlを加えた。次に２−（（Ｒ）−４−（（５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド種晶（５０mg）を、ＭＴＢＥ ２ml中のスラリーとして加えた。次にジャケット温度を５０℃から２０℃〜２５℃に１時間かけて徐々に下げ、反応混合物を２０℃〜２５℃で、少なくとも５時間しかし２０時間以下で熟成させた。固体を濾過し、ＭＴＢＥ １００mlで洗浄し、ＬＯＤ≦４０％を達成するまで、フィルター上か、又は真空オーブン中（２０℃〜３０℃及び５０〜２００mmHgで）のいずれかで乾燥させた。白色の固体９７．４ｇを、純度６５．０wt.％（収率９０．８％）で得た。Ｐｄレベルを下げるため、再結晶化を下記のように実施した：２−（（Ｒ）−４−（（５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド（９７．４ｇ、６５．０wt.％）を、反応器に入れ、メタノール６００mlを、続いて１−メチルイミダゾール７５．０mlを加えた。反応混合物を加熱還流（Ｔｉｎｔ＝６５℃〜６７℃；Ｔｊａｃｋｅｔ８０℃）し、この温度を、少なくとも１０分間又は溶液を得るまで維持した。内部温度を少なくとも６２℃に維持するような速度で、水７５．０mlを加えた。次にＭｅＯＨ ０．５ml中のスラリーとして２−（（Ｒ）−４−（（５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド種晶（１５mg）を加えた。撹拌速度は、スラリーの良好な撹拌を達成するように調整し、次に内部温度を少なくとも６２℃に維持するような速度で水１１５．０mlを加えた。反応混合物を６５℃〜７０℃���少なくとも１５分間熟成させ、次に温度を２０℃〜２５℃に１時間かけて徐々に下げた。次に反応混合物を２０℃〜２５℃で少なくとも２時間、しかし１８時間以下で熟成させた。固体を濾過し、水／ＭｅＯＨ（６０：４０ v/v）の１００mlずつで２回洗浄し、ＬＯＤ≦４．０％を達成するまで、窒素スイープ（sweep）を用いて、６５℃〜７５℃及び５０〜２００mmHgで乾燥させた。ＨＰＬＣアッセイ純度：９５．３wt.％及びＬＯＤ：０．５６％（ＨＰＬＣ面積％＝９９．３％；Ｐｄ＝１４ppm；反応及び再結晶化の収率：７８．８％）の白色の固体５７．５ｇを得た。
【０２８０】
【化３４】
2011524867.tif 000049
【０２８１】
２−（（Ｒ）−４−（（５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド（５０．０ｇ、９３．５wt.％）及びアニソール２００mlを、反応器に入れ、約１５０rpmで撹拌を開始してオフホワイトのスラリーを得た。８５％Ｈ３ＰＯ４水溶液１００mlを加え、反応混合物を１００℃±５℃に加熱した。１．０時間後、反応混合物のアリコート約０．１mlをＭｅＯＨ １０mlに加えることによりサンプルを調製した後、反応物をＨＰＬＣで点検した。２−（（Ｒ）−４−（（５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミドの面積％が＜０．５％の場合、処理し；そうではない場合、１００℃±５℃で更に３０分間熟成させて、ＨＰＬＣによる点検を繰り返す。反応混合物を６５℃〜７０℃に冷却し、反応混合物を６５℃〜７０℃に維持しながら水２００．０mlを加えた。粗スラリーを得て、反応混合物を６５℃〜７０℃で維持しながらＭＥＫ １５０mlを加えた。反応混合物が滑らかなスラリーになり、これを６５℃〜７０℃で３０分間維持し、次に２０℃〜２５℃に少なくとも３時間かけて徐々に下げた。次に反応混合物を２０℃〜２５℃で３〜４時間維持した。固体を濾過し、水１５０mlで、次にＭＥＫ／ヘプタンの混合物１５０ml（１：２ v/v）で洗浄し、真空オーブンに移し、ＫＦ＜０．５％になるまで、窒素スイープを用いて６５℃〜７０℃で乾燥させた。（Ｒ）−２−（４−（（５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド  アニソール溶媒和物を、白−黄色の固体（４４．１ｇ、収率９２．１％、ＨＰＬＣ：９８．０面積％（２２０nm））として得た。
【０２８２】
他の類似化合物又は関連化合物（例えば、５−フルオロ−２−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド、（Ｒ）−２−［３−（５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド、及び（Ｒ）−２−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，１−ジメチルブチル］ベンズアミド）を、これらの手順又はこれらの改変手順を使用して調製することができる。
【０２８３】
生物学的性質の評価
本発明の化合物を、蛍光偏光競合結合アッセイによりステロイド受容体への結合について評価した。このアッセイで使用される組換え糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）複合体の調製のための詳細な説明は、米国特許出願公開US 2003/0017503号（２００２年５月２０日出願）に記載されており、そしてこれは全体が引用例として本明細書に取り込まれる。テトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）標識デキサメタゾンプローブの調製は、標準的な文献の方法を使用して達成した（M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273）。
【０２８４】
Ａ．糖質コルチコイド受容体競合結合アッセイ
工程１．蛍光プローブの性状解析
蛍光プローブの極大励起波長及び発光波長を先ず測定すべきである。このようなプローブの一例は、ローダミン（ＴＡＭＲＡ）標識デキサメタゾンである。
【０２８５】
次にステロイド受容体に対するプローブの親和性を、力価測定実験で測定した。アッセイ緩衝液中のプローブの蛍光偏光値を、SLM-8100蛍光計で上述の励起及び発光の極大値を使用して測定した。発現ベクター溶解物のアリコートを加え、各添加後に、偏光値の更なる変化が観測されなくなるまで、蛍光偏光を測定した。非線形最小二乗回帰分析を使用して、プローブに結合する溶解物について得られた偏光値から、プローブの解離定数を算出した。
【０２８６】
工程２．プローブ結合のインヒビターのスクリーニング
このアッセイは、蛍光偏光（ＦＰ）を使用して、昆虫発現系から調製されるヒト糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）複合体への結合について、テトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。アッセイ緩衝液は、１０mM ＴＥＳ、５０mM ＫＣｌ、２０mM Ｎａ２ＭｏＯ４・２Ｈ２Ｏ、１．５mM ＥＤＴＡ、０．０４％w/v ＣＨＡＰＳ、１０％ v/vグリセロール、１mMジチオスレイトール、ｐＨ７．４とした。試験化合物は、ＤＭＳＯ原液に１mMになるように溶解し、次に１０％v/v ＤＭＳＯを補足したアッセイ緩衝液に１０×アッセイ濃度まで更に希釈した。試験化合物は、９６ウェルのポリプロピレンプレートで、１０％ ＤＭＳＯ含有緩衝液に１０×アッセイ濃度で連続希釈した。以下のアッセイ成分を各ウェルに逐次添加することにより、９６ウェルの黒色Dynexマイクロタイタープレートに結合反応混合物を調製した：１５μlの１０×試験化合物溶液、アッセイ緩衝液で１：１７０希釈した８５μlのＧＲ含有バキュロウイルス溶解物、及び５０μlの１５nM ＴＡＭＲＡ標識デキサメタゾン。陽性対照は試験化合物を含有しない反応混合物とした：陰性対照（ブランク）は、０．７μM〜２μMデキサメタゾンを含有する反応混合物とした。結合反応物は、室温で１時間インキュベートし、次にローダミン５６１ダイクロイックミラーを取り付けて、５５０nmの励起及び５８０nmの発光に設定したLJL Analystで、蛍光偏光を読みとった。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式へのＦＰシグナルデータの反復非線形曲線の当てはめにより決定した。
【０２８７】
糖質コルチコイド受容体に結合することが分かった化合物は、ＧＲに対する化合物の選択性を評価するために、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）への結合について評価することができる。ＰＲ及びＭＲのプロトコールは、上記ＧＲ法と同一であるが、以下の例外がある：ＰＲ昆虫細胞溶解物は１：７．１希釈し、そしてＭＲ溶解物は１：９．４希釈する。ＰＲプローブは、ＴＡＭＲＡ標識ミフェプリストンであり、アッセイでは５nMの最終濃度で使用し、そして陰性対照（ブランク）は、０．７μM〜２μMのミフェプリストンを含有する反応物とした。ＥＲプロトコールは、上記プロトコールと同様であるが、PanVeraキットの受容体、フルオレセイン標識プローブを使用する。アッセイ成分は、ＥＲが１５nM、そしてＥＳ２プローブが１nMの最終アッセイ濃度を与えるように、上記と同じ容量で製造する。更に、成分の添加順序は、上記アッセイから変更する：先ずプローブをプレートに添加し、次に受容体及び試験化合物を添加する。プレートを、フルオレセイン５０５ダイクロイックミラーを取り付けて、４８５nmの励起及び５３０nmの発光に設定したLJL Analystで読みとった。
【０２８８】
糖質コルチコイド受容体に結合することが分かった化合物は、本発明の背景で引用したアッセイ法（C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9）、又は後述のアッセイ法により、転写活性化と転写抑制との分離について評価することができる。
【０２８９】
Ｂ．糖質コルチコイド受容体細胞アッセイ
１．繊維芽細胞におけるＩＬ−６産生の阻害（転写抑制の細胞アッセイ）
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症促進性サイトカインＩＬ−１による刺激に応答してＩＬ−６を産生する。この炎症応答（ＩＬ−６の産生により測定される）を、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に対する合成リガンドであるデキサメタゾンにより効果的に阻害することができる。ＧＲへの結合を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞中のＩＬ−６産生を阻害するその能力について評価する。
【０２９０】
ヒト包皮線維芽細胞（ATCCカタログ番号CRL-2429）は、使用の前日に、１０％の木炭濾過したＦＢＳ（Clontechカタログ番号SH30068）及びゲンタマイシン（Gibco BRL Life Technologiesカタログ番号15710-064）を補足したイスコブ改変ダルベッコー培地（Gibco BRL Life Technologiesカタログ番号12440-053）中で、１ウェルあたり５，０００細胞で９６ウェルプレートに蒔く。翌日、ウェル中の培地を新鮮な培地と交換する。細胞をＩＬ−１（ｒｈＩＬ−１α、R&D Systemsカタログ番号200-LA）で処理して１ng/mLの最終濃度にし、そして試験化合物で処理して、１ウェルあたり２００μLの総量中１０−５Ｍ〜１０−８Ｍの最終濃度にする。試料は二重測定とする。バックグラウンド対照ウェルは、試験化合物もＩＬ−１も添加しない。陽性対照ウェルは、ＩＬ−１のみ添加し、ＩＬ−６産生の最大（又は１００％）量を表す。プレートを３７℃で一晩（１５〜１８時間）インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を採取する。上清中のＩＬ−６レベルを、ＩＬ−６のＥＬＩＳＡキット（MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria、カタログ番号BMS213TEN）により、製造業者の説明書にしたがって測定する。試験化合物によるＩＬ−６の阻害の程度は、陽性対照に対する百分率で表す。試験化合物のＩＣ５０値は、非線形曲線の当てはめにより導く。
【０２９１】
糖質コルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価は、任意のアッセイにより測定することができる。
【０２９２】
一般に、上記アッセイの好ましい力価範囲は、０．１nM〜１０μMであり、更に好ましい力価範囲は、０．１nM〜１μMであり、そして最も好ましい力価範囲は、０．１nM〜１００nMである。
【０２９３】
２．ＨｅＬａ細胞中のＭＭＴＶ−Ｌｕｃ誘導の調節
ＨｅＬａ細胞中のＭＭＴＶ（マウス乳癌ウイルス）プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験。
ＨｅＬａ細胞は、ルシフェラーゼ遺伝子（Norden, 1988）の前にクローン化したＭＭＴＶ−ＬＴＲの断片を含有するｐＨＨＬｕｃプラスミド（転写開始部位に対して−２００〜＋１００）、及び選択的抗生物質ゲネチシン（登録商標）に対する耐性を構成的に発現するｐｃＤＮＡ３．１プラスミド（Invitrogen）で安定に同時トランスフェクトした。ＭＭＴＶプロモーターが最も誘導されたクローンを選択し、それ以後の実験に使用した。
【０２９４】
細胞は、フェノールレッドを含まず、３％ ＣＣＳ（木炭処理した仔ウシ血清）を補足したＤＭＥＭ培地中で一晩培養し、次に９６ウェルプレートに移した（１５，０００細胞／１００μL／ウェル）。翌日、ＭＭＴＶプロモーターの活性化を、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はデキサメタゾンの添加（最終濃度０．２％）により刺激した。対照細胞は、ＤＭＳＯのみで処理した。１８時間後、細胞を細胞溶解試薬（Promega、カタログ番号E1531）で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（Promega、カタログ番号E1501）を加え、そしてグロー発光を照度計（BMG, Offenburg）を使用して測定した。
【０２９５】
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に添加する直前に、デキサメタゾン（３×１０−９Ｍ〜３×１０−８Ｍ）を添加することにより、ＭＭＴＶプロモーターを予備刺激した。ステロイド性非選択性ＧＲ／ＰＲアンタゴニストのミフェプリストンを対照として使用した。
【０２９６】
３．骨芽細胞株ＭＧ−６３からのオステオカルシン産生の阻害
ヒト骨肉腫ＭＧ−６３細胞（ATCC、カタログ番号CRL-1427）は、使用の前日に、１％ペニシリン及びストレプトマイシン（Gibco-Invitrogen、カタログ番号15140-122）、１０μg/mLビタミンＣ（Sigma、カタログ番号A-4544）、及び１％の木炭濾過したウシ胎仔血清（Fetal Bovine Serum）（HyClone、カタログ番号SH30068.02）を補足した、９９％  Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２（Gibco-Invitrogen、カタログ番号11039-021）培地２００μL中で、２０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに蒔く。翌日、ウェルを新鮮な培地と交換する。細胞をビタミンＤ（Sigma、カタログ番号D1530）で処理して１０nMの最終濃度にし、そして１ウェルあたり２００μlの総量中、１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの濃度の試験化合物で処理する。試料は二重測定とする。バックグラウンド対照ウェルは、ビタミンＤも化合物も添加しない。陽性対照ウェルは、化合物無しでビタミンＤのみ添加し、オステオカルシン産生の最大（又は１００％）量を表す。プレートを３７℃インキュベーターで４８時間インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を採取する。上清中のオステオカルシンの量を、GlypeオステオカルシンＥＬＩＳＡキット（Zymed、カタログ番号99-0054）により、製造業者のプロトコールにしたがって測定する。試験化合物によるオステオカルシンの阻害は、陽性対照に対する百分率で表す。試験化合物のＩＣ５０値は、非線形曲線の当てはめにより導く。
【０２９７】
Ｃ．チトクロームＰ４５０阻害アッセイ
本アッセイは、特に基質７−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）クマリンに対する、肝臓の異物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を阻害する試験化合物のＩＣ５０を測定することを目的とする。このアッセイでは、自動システム（Tecan又はZymark）を用いて試薬、緩衝液、及び試料を分注する。各試験化合物の８〜１０種の濃度（１／２log（half-log）の間隔で）を２００mM Ｋ３ＰＯ４、１．３mM ＮＡＤＰ＋、３．３mMグルコース−６−リン酸、３．３mM ＭｇＣｌ２、及び０．４単位/mLグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ中で測定する。前もってアセトニトリル又はＤＭＳＯに溶解した試料は、アッセイ緩衝液に別々に希釈する。希釈試験化合物の反復１００mLアリコートは、９６ウェルのアッセイプレート（Packard Optiplate）に分注し、そしてプレートを３７℃で少なくとも１０分間プレインキュベートする。１００mL容量のヒト組換えＣＹＰ３Ａ４（３．０pmol）及び基質７−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）クマリン（５０mM）を次に各試験ウェルに添加する。この反応物を３７℃で３０分間インキュベートする。反応は、７５mL ８０％アセトニトリル／２０％ ０．５Mトリス塩基の添加により終了させる。プレートは、４０９nmの励起波長及び５３０nmの発光波長で蛍光プレートリーダー（Tecan Spectrafluor又はLJL Biosystems Analyst）で読みとる。ＩＣ５０値は、ＳＡＳ分析を利用して算出する。
【０２９８】
Ｄ．ハイスループット溶解度
１．試料調製：３mgの薬剤物質に、１５０μLのＤＭＳＯを加える。試料を１０〜２０分間超音波処理し、次にボルテックス混合する。各試料１５０μLをピペットで９６ウェルプレートに入れる。各実験の各ｐＨで、１５０μLのＤＭＳＯを対照ブランクとしてストックプレートウェルに入れる。試料濃度は、２５（３００μLのＤＭＳＯ中）〜５０mM（１５０μLのＤＭＳＯ中）の間である。
【０２９９】
２．ｐＨ４．５及び７．４の緩衝液の調製：（ａ）ｐＨ４．５緩衝液：２５mLのシステム溶液（ｐＩＯＮ）を、ＤＩ水（ｐＨ２．８５〜２．９０）で１０００mLにし、ｐＨを０．５N ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整する。（ｂ）ｐＨ７．４緩衝液：２５mLのシステム溶液（ｐＩＯＮ）を、ＤＩ水（ｐＨ２．８５〜２．９０）で１０００mLにし、ｐＨを０．５N ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整する。
【０３００】
３．インキュベーション用試料の調製：（ａ）ｐＨ７．４での溶解度：３μLの各ストック試料（ＤＭＳＯ対照を含む）を、６００μLのｐＨ７．４緩衝液を含有する深いウェルのプレートに加え、混合して、１６〜１９時間インキュベートする。インキュベーション中、プレートを充分に密封する。最終ＤＭＳＯ含量は０．５％である。（ｂ）ｐＨ４．５での溶解度：３μLの各ストック試料（ＤＭＳＯ対照を含む）を、６００μLのｐＨ４．５緩衝液を含有する深いウェルのプレートに加え、混合して、１６〜１９時間インキュベートする。インキュベーション中、プレートを充分に密封する。最終ＤＭＳＯ含量は０．５％である。（ｃ）試料ＵＶプレートの調製：インキュベーション期間の最後に、深いウェルのプレートからの１００μLの試料を、フィルタープレートを使用して真空濾過する。深いウェルのプレートからの別の２００μLの試料を、同じフィルタープレートであるが清浄なコレクタープレートを使用して真空濾過する。コレクタープレートからの７５μLの濾液を、ＵＶ試料プレートに移す。このＵＶプレートに７５μLのプロパノールを加える。この溶液を混合して、ＵＶ分光光度計を使用してスペクトルを読みとる。（ｄ）データ解析：ブランク、標準、及び試料について２５０nm〜４９８nmから集めたスペクトルを、ｐＩＯＮソフトウェアを使用して解析する。試料が沈殿すると、溶解度はＸＸμg/mLとして報告される。沈殿が無く、試料が可溶性である場合、溶解度は＞ＹＹμg/mLとして報告される（ＹＹは、５μL又は１０μLのストック試料中の化合物の初期濃度である）。
【０３０１】
Ｅ．ヒトミクロソーム安定性
ヒト肝臓ミクロソーム酵素による試験化合物のインビトロ代謝を測定するために、ヒト肝臓ミクロソーム代謝安定性についての単一時点ハイスループットスクリーニング法を使用する。収集データを解析することにより、試験化合物について半減期（ｔ１／２、分）を算出する。アッセイは、５０mMリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）及び２．５mM ＮＡＤＰＨ中で実行する。試験試料は、最終アッセイ濃度１μM〜１０μMになるように、アセトニトリルに溶解する。ヒト肝臓ミクロソームは、最終アッセイ濃度が１mgタンパク質／mLになるようにアッセイ緩衝液で希釈する。２５μL容量の化合物溶液及び５０μLのミクロソーム懸濁液を８２５μLのアッセイ緩衝液に加える。この調製物を３７℃の水浴で５分間インキュベートする。反応は、１００μL ＮＡＤＰＨの添加により開始させる。反応の開始から０、１５、及び３０分後の時点で、インキュベーション混合物から８０μL容量を取り出して、１６０μLのアセトニトリルに加える。試料を２０秒間振盪し、次に３０００rpmで３分間遠心分離する。２００μL容量の上清を、０．２５mmのガラス繊維フィルタープレートに移して、３０００rpmで５分間遠心分離する。１０μLの注入容量は、１．５mL／分の流速で水又はアセトニトリル中のギ酸と共に、典型的にはZorbax SB C8 ＨＰＬＣカラムに添加する。各時点の下の面積から親化合物の減量パーセントを算出することにより、半減期を求める。
【０３０２】
Ｆ．ｈＥＲＧアッセイ
化合物を以下のアッセイのいずれかで試験した：
１．ｈＥＲＧ結合アッセイ
ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞中のカリウムチャネルＨＥＲＧ活性。リガンド：１．５nM［３Ｈ］アステミゾール；ビヒクル１％ ＤＭＳＯ。インキュベーション時間／温度：２５℃で６０分。インキュベーション緩衝液：１０mMヘペス、ｐＨ７．４、０．１％ ＢＳＡ、５mM ＫＣｌ、０．８mM ＭｇＣｌ２、１３０mM ＮａＣｌ、１mM ＮａＥＧＴＡ、１０mMグルコース。非特異リガンド：１０μM アステミゾール；ＫＤ ６．８nM；Ｂｍａｘ；６．３pmol/mgタンパク質；特異結合：９０％；定量法：放射性リガンド結合；有意基準：最大刺激又は阻害の５０％以上。
【０３０３】
２．ｈＥＲＧパッチクランプアッセイ
本実験の目的は、ＨＥＲＧがコードする（ヒトether-a-go-go関連遺伝子）カリウムチャネルを安定に発現するヒト胎児由来腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞中の、ＨＥＲＧ介在カリウム電流（ＩＫｒ）に及ぼす試験化合物の作用を調べることである。電流は、全細胞パッチクランプ法を使用して、室温（２０℃〜２２℃）でＨＥＫ２９３細胞から記録する。ＨＥＲＧカリウムチャネル（ＩＫｒ）に及ぼす作用を調べるために、ＨＥＫ２９３細胞は、保持電位０mVでクランプ固定して、１０秒間隔で繰り返す、固定振幅（過分極：−８０mVで２５ms；脱分極；＋４０mVで８０ms）のパルスパターンを使用して、測定する。実験は、３〜４種の濃度と、各濃度について３種の異なる細胞を用いて行う。電流の定常状態レベルを少なくとも６０秒間測定した後、試験物質を５分間適用する。ＩＣ５０ピーク電流の評価には、これを＋４０mVへのステップの１．５ms後に測定し、試験物質と対照物質の存在下の振幅を５分間かけて測定する。全ての化合物をＤＭＳＯに溶解することにより１０mMストック溶液を得て、希釈液を新たに調製後、実験を開始する。データ収集及び解析は、Windows用のpClamp8.2を用いて実行する（Clampex and Clampfit, Axon Instruments Inc.、米国）。結果は、残留電流（Ｉ／ＩＯ）の割合として表す。濃度−応答データを以下の形の式に当てはめる：Ｉ／ＩＯ＝１／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０））。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、非線形最小二乗適合を行う。Ｓ字状の用量反応曲線モデルによりＩＣ５０を算出する。
【０３０４】
表２に示されるように、非置換アザインドール化合物（表２、化合物７）（米国特許第6,903,215号に開示された化合物の代表例）は、強力なＣＹＰインヒビターであった。フェニル基のＣ（２）へのアミド又はメチルスルホン残基の導入（表２、化合物２及び５と化合物７とを比較のこと）は、ＣＹＰプロフィールを改善しなかった。更にモルホリニル基のような基によるアザインドール環のＣ（５）での置換（これは、既に米国特許出願公開2005/0176706号に開示されたパターンの１つである）は、全体的ＣＹＰプロフィールを大きく変化させることはなかった（表２、化合物３と化合物２とを、そして化合物６と化合物５とを比較のこと）。実際、これらの例は、このような置換が有利でないことを示唆する。
【０３０５】
しかし本発明は、驚くべきことにかつ予想外に、アルキルスルホニル基によるアザインドール環の５位での置換が、ＣＹＰ３Ａ４阻害のＩＣ５０値により示されるように、ＣＹＰ阻害が有意に低下した化合物を与えることを証明している（表２、化合物１と化合物２、３、及び７とを、及び化合物４と化合物５、６、及び７とを比較のこと）。したがって、関連する先行技術の化合物と比較して本発明の化合物により示されるＣＹＰ阻害活性の低下は、驚くべきことでありかつ予想外でもある。
【０３０６】
【表２】
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【０３０７】
本発明の代表的化合物を試験して、上記アッセイの１つ以上で糖質コルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性が明らかになった（表１）。更に本発明の化合物は、表３の例に表されるように、一般に、薬剤−薬剤相互作用の可能性を示すチトクロームＰ４５０阻害（ＣＹＰ３Ａ４阻害のＩＣ５０値により表される）、心臓のＱＴ延長を示すｈＥＲＧ阻害、及び有利な薬物動態特性（インビトロの代謝安定性により表される）のような、望ましい全般的な薬らしい性質、並びに物理化学的性質（水溶解度により表される）を実証した。
【０３０８】
【表３】
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【０３０９】
本発明はまた、本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する方法を提供する。患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する目的が病状又は症状を処置することであるなら、投与は、好ましくは治療有効量又は薬学的有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物を含む。患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する目的が診断目的又は他の目的（例えば、治療に対する患者の適合性、又は本発明の化合物の種々の治療量以下の用量に対する感受性を測定すること）のためであるなら、投与は、好ましくは有効量の本発明の化合物、即ち、所望の調節の効果又は程度を得るのに必要な量を含む。
【０３１０】
治療的使用法
上で指摘したように、本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体機能を調節するのに有用である。そうすることで、これらの化合物は、糖質コルチコイド受容体機能が介在するか、又は糖質コルチコイド受容体機能の調節により得るところのある病状及び症状の処置において、治療的に役立つ。
【０３１１】
本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体機能を調節するため、これらは、非常に有用な抗炎症及び抗アレルギー活性、免疫抑制活性、並びに抗増殖活性を有し、そしてこれらは、病状及び症状の処置用の薬剤として、特に後述の医薬組成物の形で使用することができる。
【０３１２】
本発明のアゴニスト化合物は、炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性プロセスを伴う以下の病状又は適応症の処置の用の薬剤として患者に使用することができる：
（ｉ）肺疾患：任意起源の慢性で閉塞性の肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；気管支拡張症；種々の起源の気管支炎；全ての型の拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎；全ての型の肺水腫、特に中毒性肺水腫；全ての型の任意起源の間質性肺疾患、例えば、放射線肺炎；並びにサルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病；
（ii）リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患：全ての型のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；他の起源の炎症性軟組織疾患；変性性関節疾患における関節症状（関節症）；外傷性関節炎；任意起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、及びフェルティ症候群；
（iii）アレルギー性疾患：全ての型のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、蕁麻疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎；
（iv）血管炎疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、巨細胞性関節炎、及び結節性紅斑；
（ｖ）皮膚疾患：アトピー性皮膚炎、特に小児；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；種々の病毒によって引き起こされる紅斑症、例えば、光線、化学物質、火傷など；水疱性皮膚疾患；苔癬様複合体病；掻痒症（例えば、アレルギー起源の）；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症で発生するような、脱毛；及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
（vi）腎疾患：ネフローゼ症候群；及び全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎；
（vii）肝疾患：急性肝細胞崩壊；種々の起源の急性肝炎、例えば、ウイルス性、中毒性、薬物性；並びに慢性活動性及び／又は慢性間欠性肝炎；
（viii）消化器疾患：炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎（逆流性食道炎）；及び、他の起源の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー；
（ix）肛門疾患：肛門湿疹；肛門裂；痔；及び特発性直腸炎；
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；脈絡膜炎；及び交感性眼炎、
（xi）耳、鼻、喉（耳鼻咽喉科）領域の疾患：アレルギー性鼻炎又は枯草熱；例えば、接触性湿疹、感染症などに起因する、外耳炎；及び中耳炎；
（xii）神経系疾患：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；脳卒中；及び種々の型の発作、例えば、点頭痙攣；
（xiii）血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症；
（xiv）腫瘍性疾患：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範な転移、特に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌；
（xv）内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ドケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；及びグレーブス病；
（xvi）臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病；
（xvii）重篤なショック状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
（xviii）以下における補充療法：先天性原発性副腎不全、例えば、副腎性器症候群；後天性原発性副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後、腫瘍、転移など；先天性続発性副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症；及び後天性続発性副腎不全、例えば、感染後、腫瘍、転移など；
（xix）炎症性起源の痛み、例えば、腰痛；並びに
（xx）以下を包含する他の種々の病状又は症状：I型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、変形性関節症、ギランバレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、並びに血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に伴う症候群。
【０３１３】
更に、本発明の化合物は、合成糖質コルチコイドで処置されてきたか、処置されるか、又は今後処置される、上記以外の任意の他の病状又は症状の処置のために使用することができる（例えば、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998を参照のこと、これは全体が引用例として本明細書に取り込まれる）。上記の適応症（ｉ）〜（xx）のほとんど又は全ては、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinienに詳細に記載されている。更に本発明の化合物はまた、上に列記したか、又は本明細書に言及若しくは考察したもの（本発明の背景中のものを含む）以外の障害を処置するのに使用することができる。
【０３１４】
診断的使用法
本発明の化合物はまた、競合結合アッセイにおける標準物質として、診断適用において、更に販売及び他の目的に使用することができる。そのような用途で、本発明の化合物は、化合物自体の形で使用することができるか、あるいは当業者には公知であり、かつHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992（これらのそれぞれは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる）に略述されているように、放射性同位元素プローブ、発光プローブ、又は蛍光プローブを得るために、放射性同位元素標識、発光標識、蛍光標識などを結合させて使用することができる。
【０３１５】
一般的投与法及び医薬組成物
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬品分野で周知の手順を利用して調製することができ、そして少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、又は本発明の化合物の安定性を向上させ、ある実施態様ではこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解若しくは分散の上昇、阻害活性の上昇を与え、補助療法などを与える補助剤と組合せて投与することができる。本発明の化合物は、それ自体で、又は本発明の他の活性物質と共に、場合によりまた他の薬理活性物質と共に使用することができる。一般に、本発明の化合物は、治療有効量又は薬学的有効量で投与されるが、診断目的又は他の目的にはそれより少量で投与してもよい。
【０３１６】
特に本発明の化合物は、糖質コルチコイド又はコルチコステロイドとの組合せが有用である。上で指摘したように、種々の免疫及び炎症性障害の標準治療法は、免疫及び炎症反応を抑制する能力を有する、コルチコステロイドの投与を包含する（A.P. Truhan et al, Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol, 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29）。治療的に有効ではあるが、コルチコステロイドの使用は、多くの副作用を伴い、軽いものから、特に長期及び／又は高用量のステロイド使用では生命を脅かすものまである。したがって、もっと低い有効用量のコルチコステロイドの使用（「ステロイド減量効果」と呼ぶ）を可能にする方法及び組成物は、不要な副作用を避けるために極めて好ましい。本発明の化合物は、糖質コルチコイド又はコルチコステロイドの低用量の使用及び少ない投与回数を可能にしながら、所望の治療効果を達成することにより、このようなステロイド減量効果を与える。
【０３１７】
特に本発明の化合物は、炎症性又は免疫性適応症の兆候及び症状、並びに原因を処置するために、更には典型的な薬物性副作用を処置、予防、又は回避するために一般に使用される他の薬剤と組合せるのが有用である。このような薬剤は、本発明の化合物と共に、固定用量組合せ製品として使用するか、又は別々の製剤として投与することができる。このような薬剤の例には、慢性関節リウマチの治療に使用される低分子［メトトレキサート、ARAVA（登録商標）（レフルノミド）、PLAQUENIL（登録商標）（ヒドロキシクロロキン）、及びAZULFIDINE（登録商標）（スルファサラジン）など］；金化合物（例えば、MYOCHRYSINE（登録商標）（金チオリンゴ酸ナトリウム））；抗生物質（例えば、ミノサイクリン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、及びミコフェノール酸モフェチル）；及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［イブプロフェン、MOBIC（登録商標）（メロキシカム）、CELEBREX（登録商標）（セレコキシブ）など］がある。このような薬剤の例にはまた、慢性関節リウマチの処置に使用される生物剤、例えば、抗ＴＮＦ剤、例えば、ENBREL（登録商標）（エタネルセプト）、REMICADE（登録商標）（インフリキシマブ）、HUMIRA（登録商標）（アダリムマブ）；他のサイトカイン又はサイトカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１アンタゴニスト；細胞相互作用、細胞輸送、細胞接着、又は細胞シグナル伝達を調節する物質、例えば、アバタセプト（ORENCIA（登録商標））；及び細胞枯渇を引き起こす物質、例えば、RITUXAN（登録商標）（リツキシマブ）がある。
【０３１８】
純粋な形又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与法として認められている任意の方法を使用して実施することができる。即ち、投与は、例えば、経口的、口腔（例えば、舌下）内、鼻内、非経口的、局所的、経皮的、膣内、又は直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体剤型にして、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤などにして、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位投与剤型で行うことができる。医薬組成物は一般に、従来の製剤担体又は賦形剤、及び活性物質（の１つ）としての本発明の化合物を包含し、そして更に他の医薬物質、薬剤、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組合せを包含することができる。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、又は添加剤、更には種々の投与様式のための医薬組成物の製造法は、当業者には周知されている。現在の技術水準は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990（これらのそれぞれは、現在の技術水準を更によく説明するために、全体が引用例として本明細書に取り込まれる）に明示されている。
【０３１９】
当業者ならば予測するであろうように、具体的な医薬製剤にして使用される本発明の化合物の形は、その製剤が有効であるために必要な適切な物理的特性（例えば、水溶解度）を有するもの（例えば、塩）が選択されよう。
【０３２０】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物を着香基剤（通常、ショ糖、及びアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含むトローチ剤、及び本化合物を不活性基剤（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなど）中に含む香錠を包含する。
【０３２１】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性調製物を含む。これらの調製物は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内注射により投与してもよい。注射用医薬製剤は、一般に注射用無菌食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、油性懸濁液、又は当該分野で公知であり、一般に無菌化して血液と等張にした他の注射用担体に基づく。よって注射用医薬製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒［１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液、固定油（例えば、合成のモノ−又はジグリセリドなど）、脂肪酸（オレイン酸など）などを包含する］中の無菌注射液又は懸濁液として提供することができる。
【０３２２】
このような注射用医薬製剤は、既知の技術により、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して処方される。注射用組成物は、一般に０．１〜５％w/wの本発明の化合物を含有するだろう。
【０３２３】
本化合物の経口投与用の固体剤型には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤がある。このような経口投与には、本発明の化合物を含有する薬学的に許容しうる組成物は、通常使用される賦形剤、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸、没食子酸プロピルなどの取り込みにより生成する。このような固体医薬製剤は、当該分野で周知であるように、特に限定されないが、小腸の変化するｐＨに基づく剤型からのｐＨ感受性放出、錠剤若しくはカプセル剤の緩慢な侵食、製剤の物性に基づく胃内での保持、腸管の粘膜裏層への剤型の生体接着、又は剤型からの活性薬剤の酵素的放出を包含する幾つもの機構により、消化管への薬剤の長期又は持続送達を提供するための製剤を包含する。
【０３２４】
化合物の経口投与用の液体剤型には、乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤があり、場合により、例えば、水、食塩水、ブドウ糖液、グリセロール、エタノールなどような担体中に製剤補助剤を含有する。これらの組成物はまた、追加の補助剤（湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、及び芳香剤など）を含有することができる。
【０３２５】
化合物の局所用剤型には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、眼用軟膏剤、点眼又は点耳剤、含浸包帯剤及びエアゾール剤があり、そして保存料、薬剤浸透を助ける溶剤並びに軟膏剤及びクリーム剤中の皮膚軟化剤のような適切な従来の添加剤を含有してもよい。局所適用は、通常の医学的配慮に応じて、１日に１回以上行うことができる。更に、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻内用ビヒクルの局所使用により、鼻内剤型にして投与することができる。この製剤はまた、適合性のある従来の担体、例えば、クリーム剤又は軟膏剤の基剤、及びローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールを含有することができる。このような担体は、製剤の約１％〜約９８％で存在してもよく、もっと普通には製剤の最大約８０％を構成してもよい。
【０３２６】
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間レシピエントの表皮と密接に接触させておくように適合させた個別のパッチとして提供することができる。経皮送達システムの形で投与するために、用法・用量は、投与計画をとおして断続的というよりも当然ながら連続的であろう。このようなパッチは、適切には本発明の化合物を、場合により緩衝化した水溶液中に含有するか、接着剤中に溶解及び／又は分散して含有するか、あるいはポリマー中に分散して含有する。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０３２７】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、噴射ガスを必要としないポンプ噴霧器具から、又は適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切な気体）を使用する加圧パック若しくはネブライザーから、エアゾール噴霧剤の形で便利には送達される。いずれの場合も、エアゾール噴霧剤の投与単位は、一定量を送達するための弁を備えることにより決定することができるため、得られる定量吸入器（ＭＤＩ）を使用することにより、本発明の化合物を再現性良く制御されたやり方で投与する。このような吸入器、ネブライザー、又は噴霧器は、先行技術において、例えば、ＰＣＴ国際特許公開WO 97/12687（特にその図６、これは市販のRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの根拠である）；WO 94/07607；WO 97/12683；及びWO 97/20590（これらは本明細書に引用され、そのそれぞれは全体が引用例として本明細書に取り込まれる）において知られている。
【０３２８】
直腸内投与は、単位用量の坐剤を使用して行うことができるが、ここで本化合物は、低融点の水溶性又は不溶性固体、例えば、脂肪、ココア脂、グリセロゼラチン（glycerinated gelatin）、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混合する。活性化合物は、通常微量成分であり、しばしば約０．０５〜１０重量％であり、残りは基剤成分である。
【０３２９】
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は、許容しうる担体又は賦形剤を用いて処方される。使用される担体又は賦形剤は、当然ながら、組成物の他の成分と併用できるという意味で許容しうるものでなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体若しくは液体、又はその両方であってもよく、そして好ましくは、本発明の化合物と共に単位用量組成物、例えば、錠剤（これは、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有することができる）として処方される。このような担体又は賦形剤には、不活性充填剤若しくは希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤がある。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコース又はβ−乳糖など）、コーンシロップ、天然及び合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴム、又はアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。
【０３３０】
一般に治療的に有効な１日用量は、１日当たり約０．００１mg〜約１５mg/kg体重の本発明の化合物；好ましくは、１日当たり約０．１mg〜約１０mg/kg体重；そして最も好ましくは、１日当たり約０．１mg〜約１．５mg/kg体重である。例えば、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日当たり約０．０７mg〜約１０５０mgの本発明の化合物、好ましくは１日当たり約７．０mg〜約７００mg、そして最も好ましくは１日当たり約７．０mg〜約１０５mgであろう。最適な用量レベル及びパターンを決定するには、ある程度の所定の用量最適化が必要であろう。
【０３３１】
薬学的に許容しうる担体及び賦形剤は、全ての上記添加剤などを包含する。
【０３３２】
医薬製剤の実施例
【０３３３】
【表４】
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【０３３４】
微粉化した活性物質、乳糖及び少量のトウモロコシデンプンを一緒に混合する。この混合物を篩にかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥する。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけて、一緒に混合する。この混合物を圧縮することにより適切な形状と大きさの錠剤を作る。
【０３３５】
【表５】
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【０３３６】
微粉化した活性物質、少量のトウモロコシデンプン、乳糖、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物を篩にかけて、残りのトウモロコシデンプン及び水で処理することにより顆粒を形成し、これを乾燥して篩にかける。カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、そしてこの混合物を圧縮することにより適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
【０３３７】
【表６】
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【０３３８】
活性物質、トウモロコシデンプン、乳糖、及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。この湿った塊を、１mmメッシュサイズの篩から押出し、約４５℃で乾燥させ、次にこの顆粒を同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムをここに混合後、直径６mmの凸型の錠剤核を打錠機で圧縮する。こうして製造した錠剤核を、既知のやり方で、基本的に糖類及びタルクからなる被覆でコーティングする。完成したコーティング錠をロウで艶出しする。
【０３３９】
【表７】
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【０３４０】
活性物質及びトウモロコシデンプンを混合し、水で湿らせる。この湿った塊を篩にかけて乾燥させる。この乾燥顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成した混合物を、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３４１】
【表８】
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【０３４２】
活性物質を、それ自体のｐＨで、又は場合によりｐＨ５．５〜６．５で水に溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次にこれを滅菌して、溶融により密封する。このアンプルは、５mg、２５mg、及び５０mgの活性物質を含有する。
【０３４３】
【表９】
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固い脂肪を溶かす。４０℃で、粉砕した活性物質をそこに均一に分散させる。この混合物を３８℃まで冷却して、わずかに冷やした坐剤の鋳型に注ぎ入れる。
【０３４４】
【表１０】
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【０３４５】
懸濁液を、計量弁を有する従来のエアゾール容器中に移す。好ましくは、１回の噴霧当たり５０μLの懸濁液が送達される。活性物質はまた、必要に応じてもっと高用量で計量することができる（例えば、０．０２重量％）。
【０３４６】
【表１１】
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【０３４７】
実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫでは、吸入用粉剤は、個々の成分を一緒に混合することにより、常法で製造する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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