(57)【要約】  本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであり、この酵素の阻害が有益である疾患、例えば貧血の治療に有用である、式（Ｉ）：2011507894.tif 000131で示されるある種の４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド誘導体を提供する。
2011507894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011507894.tif 000130
［式中：
Ｒ１は、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環または非置換または置換４〜８員のヘテロシクロアルキル環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａは、結合、またはＣＲ７Ｒ８もしくはＮＲ６であり；
Ｒ２は、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ１０アルキル−Ｒ９であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；
Ｒ９は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子は、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリールまたは９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環であり；
Ａが、結合、ＣＨ２であり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ヘテロサイクリル、ヒドロカルビル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル−Ｒ９であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；
Ｒ９が、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子が、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は上記と同意義である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール環であり；
Ａが、結合、ＣＨ２であり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成する、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換または置換９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環であり；
Ａが、結合、ＣＨ２であり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成する、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［３，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［３，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝−３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−（｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−｛［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝−３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−｛［（｛３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
４−｛［（｛３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−［４−（フェニルカルボニル）フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−｛［３−（フェニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−（｛３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）グリシン；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−５−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［２，６−ビス（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピラジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（５−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（４−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
６−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸；
２−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸；
２−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−４−ピリジンカルボン酸；
６−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−２−ピリジンカルボン酸；
３−［５−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
５−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸；
５−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−２−ピリジンカルボン酸；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（３−イソキサゾリルメチル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
２−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
３−［６−クロロ−５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
３−［６−クロロ−５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−シアノ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−シアノ−２−ピラジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；
６−［７−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸；
またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
哺乳動物の貧血の治療方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することにより治療することができる貧血を患っている哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物または塩もしくは溶媒和物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そして貧血が一例である、この酵素の阻害から利益を得る疾患を治療するのに使用するある特定の４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
貧血は、血液中の酸素レベルの低下をもたらす赤血球の減少または異常がある場合に起こる。貧血は、癌患者、特に化学療法を受けている患者において多くの場合起こる。貧血は、高齢者、腎疾患を有する患者、さらに慢性疾患と関連した様々な状態においてよく見られる。
【０００３】
貧血の原因は、赤血球新生（赤血球の成熟）の阻害をもたらすエリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成の減少であることが多い。Ｅｐｏ生成は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害により増加させることができる。
【０００４】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成を増加するための１つの戦略は、ＨＩＦの転写活性を安定させ、そうすることによって増加させることである。ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、プロリルヒドロキシラーゼによるプロリン残基の水酸化の結果として通常酸素条件下でプロテオソームにより急速に分解される（ＥＧＬＮ１、２、３）。プロリンの水酸化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分であるフォンヒッペルリンドウ（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎｄａｕ）（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用を可能にする。これによりＨＩＦ−αのユビキチン化が起こり、引き続いて分解が起こる。低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αサブユニットは安定し、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害によってＨＩＦ−αレベルの増加がもたらされ、そしてＥｐｏ生成の増加がもたらされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害するための手段を提供し、Ｅｐｏ生成を増加させ、それによって貧血を治療する。虚血、卒中、および細胞保護作用もまた、これらの化合物を投与することによって治療することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の目的において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
2011507894.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環または非置換または置換４〜８員のヘテロシクロアルキル環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａは、結合、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ６であり；
Ｒ２は、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ１０アルキル−Ｒ９であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；
Ｒ９は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、あるいは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【０００７】
本発明の第２の態様において、例えば貧血（ａｍｅｎｉａ）の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。この治療的なアプローチの一例は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによってエリスロポエチン（Ｅｐｏ）の生成を増加させることによりもたらされる、貧血を治療するための方法によるものであり、その方法は、式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする患者に、Ｅｐｏの生成を増加させるのに十分な量で、単独でまたは医薬上許容される賦形剤と混ぜて投与することを含む。
【０００８】
本発明の第３の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物と、医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種以上を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
第４の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって介在される障害の処置に用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
誤解を避けるために、特に断りのない限り、用語「置換された」とは、１つ以上の定義された基によって置換されたということを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合には、それらの選択基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１１】
用語「独立に」とは、考えられる多数の置換基から２つ以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１２】
「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受けていない対応する被験体と比べて、疾患、障害、または副作用の改善された処置、治癒、予防、または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内において正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００１３】
本明細書において用語「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、従って、例えば、本明細書において、用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」とは、それぞれ、少なくとも１個〜最大１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本発明において有用なかかる分枝鎖または直鎖アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに最後の５つの直鎖アルカンの分岐類似体が含まれる。
【００１４】
用語「アルケニル」（または「アルケニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００１５】
用語「アルキニル」（または「アルキニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子を含む非芳香族飽和環状炭化水素環を指す。従って、例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１７】
用語「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」とは、指定数の炭素原子と最大３つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環式環（ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を指す。「シクロアルケニル」としては、一例としてシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合には、その用語は、飽和した指定数の環原子を含有するかあるいは１以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｓおよび／またはＮから選択される１つ以上のヘテロ原子置換体を含有する非芳香族複素環式環を意味する。かかる環は、１以上の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環と所望により縮合されていてもよい。「複素環式」部分の例としては、限定されるものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００１９】
「アリール」とは、６個〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する、所望により置換されている単環式および多炭素環式（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）未縮合または縮合基を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環がヒュッケル則に従い、指定数の環原子を有し、該環がＮ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、所望により置換されている芳香族単環式環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルおよびインダゾリルが挙げられる。
【００２１】
アリールまたはヘテロアリール上の置換基は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されうる。
【００２２】
用語「所望により」とは、続いて記載される事象が起こっても起こらなくてもよいということを意味し、起こる場合も起こらない場合も含む。
【００２３】
用語「溶媒和物」とは、溶質と溶媒により形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものとする。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。好適な医薬上許容される溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２４】
本明細書において、用語「医薬上許容される塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保有し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩を指す。これらの医薬上許容される塩は、対象化合物の最終的な単離および精製中に、または精製された化合物をその遊離酸もしくは遊離塩基形態で、それぞれ好適な塩基もしくは酸と独立して反応させることによりｉｎｓｉｔｕで製造され得る。
【００２５】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、酸性官能基、すなわち、塩を形成するのに十分なほど酸性であるものを含有してよい。代表的な塩としては、医薬上許容される金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩など）；医薬上許容される金属カチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛など）の炭素塩および重炭素塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む医薬上許容される有機第１級、第２級、および第３級アミン（メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなど）が挙げられる。
【００２６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有してよく、そのため、好適な酸を用いた処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩（ｐ−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）が挙げられる。
【００２７】
特に興味ある化合物は：
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環または非置換または置換４〜８員のヘテロシクロアルキル環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａが、結合、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロサイクリル、ヒドロカルビル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル−Ｒ９であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；
Ｒ９が、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記と同意義である、
化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００２８】
さらに興味ある化合物は：
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａが、結合、またはＣＨ２であり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル−ヘテロサイクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル−Ｒ９であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；
Ｒ９が、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記と同意義である、
化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００２９】
さらに興味ある化合物は：
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａが、結合、またはＣＨ２であり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成する、
化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００３０】
本明細書の特定の化合物を以下の実施例に例示する。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法はまた、本発明の範囲内に含まれる（調製に関する節に説明する方法を参照）。式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態として調製することができ、結晶である場合、溶媒和物、例えば水和物であってもよい。この発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、ならびに、種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を範囲内に含む。
【００３２】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個以上のキラル原子を含有していてよく、あるいは２つの鏡像異性体として存在することができる。以下に主張される化合物には、鏡像異性体の混合物だけでなく精製鏡像異性体または鏡像異性体富化混合物も含まれる。また、式（Ｉ）によって表され、または以下に主張される化合物の個々の異性体、ならびにその任意の完全または部分的平衡混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が反転した異性体との混合物として主張される化合物の個々の異性体も包含する。また、主張される化合物の任意の互変異性体および互変異性体の混合物も、本明細書において上記に開示されるかまたは本明細書において以下に主張されるように、式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれることも理解される。
【００３３】
異なる異性体が存在する場合、従来の方法によりそれらを互いに分離または分割してよく、あるいは従来の合成方法によるかまたは立体特異的もしくは不斉合成により任意の特定の異性体を得てよい。
【００３４】
治療法に用いるために、式（Ｉ）で示される化合物、ならびに塩、溶媒和物などを純調製物として、すなわち、追加担体なしで投与することも可能であるが、担体または希釈剤とともに製造された有効成分を与えることがより通常の実施である。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などと、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などは上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と混合可能であり、かつその受容者に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物、または塩、溶媒和物などを、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。
【００３５】
最終的な脱保護段階の前に作製し得る式（Ｉ）で示される化合物のある特定の保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していなくてもよく、ある特定の場合において、経口的にまたは非経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を生成するものであってよいことは当業者には理解されるであろう。よって、かかる誘導体は「プロドラッグ」としても記載し得る。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとしても作用し得る。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（出典明示により本明細書の一部とする）において記載されているように、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に公知のある特定の部分を、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合には、かかる官能基上に配置してよいことは当業者にはさらに理解されるであろう。本発明の化合物に好ましいプロドラッグには、エステル、炭素エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタール：が含まれる。
【００３６】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。かかる単位は、治療する状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書において上記に列挙される１日用量もしくは低水準用量、またはその適当な部分用量の有効成分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬学分野で周知の方法のいすれかにより製造し得る。
【００３７】
医薬組成物は、任意の適当な経路による、例えば経口（口内もしくは舌下を含む）経路、直腸経路、鼻腔経路、局所（口内、舌下もしくは経皮を含む）経路、膣経路または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬学分野で公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）で示される化合物を担体または賦形剤と結び付けることにより製造し得る。
【００３８】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンのような個別単位として与えてよい。
【００３９】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成形ゼラチンシースに充填することより作製される。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤（コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなど）を粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されたときの薬剤のアベイラビリティーを改善するために、崩壊剤または可溶化剤（寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなど）も添加することができる。
【００４０】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることによって製剤される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤と、さらに所望により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アリギネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより製造される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって錠剤成形ダイにより顆粒化することができる。次に、滑沢化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化工程またはスラッギング工程を受けることなく錠剤に直接圧縮することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【００４１】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、一定量が所定量の式（Ｉ）で示される化合物を含有するように投与量単位形態で製造することができる。シロップ剤は、適当に香味付けした水溶液に化合物を溶解させることにより製造することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を使用することにより製造される。懸濁剤は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤することができる。可溶化剤および乳化剤（エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、防腐剤、香味添加剤（ペパーミント油など）、あるいは天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを添加することもできる。
【００４２】
必要に応じて、経口投与のため投与量単位の医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。放出を遅延または持続させるために、例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは包理することにより、製剤を製造することもできる。
【００４３】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として与えてよい。
【００４４】
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えてよい。
【００４５】
非経口投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単回投与用または複数回投与用容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに入れて与えてよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射水の添加だけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥した）状態で保存してよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造され得る。
【００４６】
医薬組成物には、上記で特記した成分の他に、該当する製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣用される他の薬剤を含めてよく、例えば経口投与に好適な製剤には香味剤を含めてよいことは理解されるべきである。
【００４７】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象とする受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的には、薬物治療の担当医の自由裁量により行われるであろう。しかしながら、貧血を治療するための式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般的には、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲内、より一般的には１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲内であろう。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであろう。この量は、１日１回用量でまたはより一般的には合計１日用量が同じになるように１日何回か（例えば２回、３回、４回、５回または６回）の低水準用量で与えてよい。塩もしくは溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定してよい。上記に言及した他の状態の治療についても同様の量が適切であろうと予想される。
【００４８】
化学的背景：
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製してよい。先に定義した変数はいずれも、特に断りのない限り、引き続き先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成方法は以下のとおりであり、製造される本発明の特定の化合物を実施例に示す。
【００４９】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されているように、有機合成の分野で公知の方法により製造してよい。以下に記載のスキーム全体において、必要に応じて化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基が使用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、化合物の合成の便宜な段階で、当業者には容易に理解できる方法を用いて除去される。方法の選択ならびにそれらを実施する際の反応条件および順番は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の製造に矛盾しないものとする。当業者ならば、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物に立体中心が存在するどうかは分かるであろう。従って、本発明には、考えられる両方の立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含まれる。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によりまたは最終生成物もしくは任意の便宜な中間体を分割することによりそれを得てよい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって行ってよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。
【００５０】
本明細書に記載される化合物は、市販の出発材料から作製してよくまたは公知の有機プロセス、無機プロセスおよび／もしくは酵素プロセスを用いて合成してよい。
【００５１】
以下の略語を以下の頁において用いる：
【表１】
2011507894.tif 000004
【００５２】
製造方法の説明
スキーム
本発明は、化合物の合成に関するスキーム１、２および３の方法を含む：
【化２】
2011507894.tif 000005
【００５３】
ジメチル  ２−アミノ−１，４−ベンゼンジカルボキシレートまたは適当な置換ジメチル  ２−アミノ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート１を、チオホスゲンと、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３中、室温で反応させて、イソチオシアネート２を得る。種々のアミンまたはアニリン、例えば適当な置換アミノピリジン、アミノピリミジンおよびアミノチアゾールを、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、加熱してまたは室温でイソチオシアネート２に加えて、アミンまたはアニリンの反応に応じて、環化４−オキソ−２−チオキソキナゾリンカルボキシレートまたは未環化チオウレアまたはそれらの混合物を得る。適当な塩基、例えばＮａＯＨを加え、４−オキソ−２−チオキソキナゾリンカルボキシレートを加水分解して、対応する酸３を得る。存在する場合、未環化チオウレアは、容易に環化することができ、同じ塩基の存在下で同条件で加水分解して、酸３を得る。ある特定に場合において、アミンまたはアニリンの求核性に応じて、ＮａＨをチオウレアの環化を促進するために用い、ＤＩＥＡを環化を促進するために用いる。酸３と種々のアミンまたはアニリン、例えば適当な置換ベンジルアミンを、カップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＰＳ−ＤＣＣおよび塩基、例えばＤＩＥＡおよびＤＭＡＰの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＣＭ／ＤＭＦ中、室温でアミド化して、所望の式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【００５４】
【化３】
2011507894.tif 000006
【００５５】
３−アミノ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸または適当な置換３−アミノ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸５を、アミン４、例えば適当な置換ベンジルアミンと、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、および塩基、例えばＤＩＥＡの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中室温で反応させて、アミド６を得る。アミド６をチオホスゲンと、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３中室温で反応させて、イソチオシアネート７を得る。イソチオシアネート７を、種々のアミンまたはアニリン、例えば置換アミノピリジン、アミノピリジンおよびアミノチアゾールと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ中、加熱してまたは室温で反応させて、所望の式（Ｉ）で示される化合物を得る。ある場合において、用いるアミンが十分に反応性でない場合、適当な塩基が環化を促進し、または迅速にするために必要である。本願で用いられる塩基は、限定するものではないが、ＮａＨ、ＮａＯＨ、およびＤＩＥＡが挙げられる。
【００５６】
【化４】
2011507894.tif 000007
【００５７】
種々のアミンまたはアニリン４、例えば適当な置換ベンジルアミンを、還元剤としてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを用いる、ＮＭＰ中ＨＯＡｃの存在下で還元アミノ化反応により、ＤＭＨＢ樹脂に充填する。ＤＭＨＢ樹脂−結合アミンまたはアニリン８を、３−アミノ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸または適当な置換３−アミノ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸５と、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、および塩基、例えばＤＩＥＡの存在下、適当な溶媒、例えば室温中ＤＭＦで反応させて、樹脂−結合アミド９を得る、アミド９を、チオホスゲンと、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３と室温で反応させて、樹脂−結合イソチオシアネート１０を得る。イソチオシアネート１０を、種々のアミンまたはアニリン、例えば適当な置換アミノピリジン、アミノピリミジンおよびアミノチアゾールと、適当溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ中、加熱によりまたは室温で反応させて、樹脂−結合生成物１１を得、ＤＣＥ中ＴＦＡを用いて樹脂から開裂させて、所望の式（ＩＩ）で示される化合物を得る。ある場合において、用いるアミンが十分に反応性でない場合、適当な塩基が環化を促進し、または迅速にするために必要である。本願で用いられる塩基は、限定するものではないが、ＮａＨ、ＮａＯＨ、およびＤＩＥＡが挙げられる。
【実施例】
【００５８】
実施例
以下の実施例は、単に本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５９】
実施例１
【化５】
2011507894.tif 000008
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００６０】
１ａ）ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
市販のジメチル  ２−アミノ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（４１．８４ｇ、０．２０ｍｏｌ、１当量）の飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）およびクロロホルム（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、チオホスゲン（２０．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加え、混合物を室温にて２．５時間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレートを固体として得（１ａ、５０．３ｇ、１００％）、これを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ＋１＝２５２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．０１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）
【００６１】
１ｂ）メチル  ３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．２３６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）および市販の３，５−ジクロロ−２−アミノピリジン（０．８８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、週末の間静置した。得られた固体を回収し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、３２０ｍｇのメチル  ３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート（１ｂ）を９０％純度（収率１７％）で得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３８２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．６１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
【００６２】
１ｃ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
メチル  ３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート（１ｂ、２２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（９３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４当量）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波で、１４０℃に５分間加熱した。メタノールを除去し、残った混合物を水で希釈し、ついで、１Ｎ塩酸でｐＨ６−７に調節した。生成物をＤＣＭ／メタノール（１０／１）で抽出できなかったので、水相を除去し、ついで、減圧下で乾燥して、塩化ナトリウムを含有する３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６８
【００６３】
３−クロロベンジルアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、粗３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（上記の粗生成物の半分の量、０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を、室温にて１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を、中性条件下、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラム）（１０分で１５−７５％勾配）で精製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．５１５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）
【００６４】
実施例２
【化６】
2011507894.tif 000009
Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００６５】
２ａ）メチル  ３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．１４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）および３，５−ジメトキシ−２−アミノピリジン（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却した混合物水で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭ／ヘキサン混合物でトリチュレートして、１．３６ｇ（８０％）の標題生成物（２ａ）を黄褐色固体として得た。生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３７４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
【００６６】
２ｂ）３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
メチル  ３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート（２ａ、１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、４当量）のメタノール（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波で、１４０℃に５分間加熱した。メタノールを除去し、残った混合物を水で希釈し、ついで、１Ｎ塩酸でｐＨ６−７に調節した。得られた微粉末を濾過により回収し、水で洗浄して、６０６ｍｇの所望の生成物（２ｂ）を、減圧オーブン下３０℃で一晩乾燥した後得た。生成物の一部を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出して、さらに３２０ｍｇの所望の生成物を得た。合した生成物をさらに精製することなく用いた。収率：９２６ｍｇ、８９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
【００６７】
２ｃ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２ｂ、３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（１２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、３．７当量）、およびＴＢＴＵ（３１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．１７当量）を順に加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し（混合物はゆっくりと曇った）、ついで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。生成物の溶解度が小さくフラッシュクロマトグラフィーで精製できなかった。回収した物質を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０分で２０−７０％勾配）で精製した。収率：１９４ｍｇ、５４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．２９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
【００６８】
実施例３
【化７】
2011507894.tif 000010
Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００６９】
３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２ｂ、３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（１３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０８当量）、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、３．７当量）、およびＴＢＴＵ（３１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．１７当量）を順に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し（混合物はゆっくりと曇った）、ついで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。生成物の溶解度が小さくフラッシュクロマトグラフィーで精製できなかった。回収した物質を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０分中２０〜７０％勾配）で精製した。収率：１０１ｍｇ、２９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．２９（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
【００７０】
実施例４
【化８】
2011507894.tif 000011
Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００７１】
４ａ）３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジン（６３６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。さらにＤＭＦ（３ｍＬまで）を加えて、２時間以内に透明溶液を得た。反応物をさらに２時間撹拌し、ついで、５０℃で週末の間加熱した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。生成物（４ａ）をさらに精製することなく用いた。収率：６２６ｍｇ、４１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．４４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（３，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）
【００７２】
４ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（４２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２０−７５％勾配）で精製した。収率：６０ｍｇ、４１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．４４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）
【００７３】
実施例５
【化９】
2011507894.tif 000012
Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００７４】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（４２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２０−７５％勾配）で精製した。収率：５９ｍｇ、４０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．４３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５-７．３４（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）
【００７５】
実施例６
【化１０】
2011507894.tif 000013
Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００７６】
６ａ）３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−５，６−ジメトキシピリミジン（６３６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。２０分後、さらにＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、透明な溶液を得、反応物を室温でさらに２時間撹拌し、ついで、５０℃で１０時間撹拌した（３時間の加熱の後、固体を静置すると沈殿が生じた）。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。生成物をさらに精製することなく用いた。収率：１．１ｇ、７５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【００７７】
６ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：１０９ｍｇ、４５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４-７．２８（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【００７８】
実施例７
【化１１】
2011507894.tif 000014
Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００７９】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：１４１ｍｇ、５８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【００８０】
実施例８
【化１２】
2011507894.tif 000015
Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００８１】
８ａ）３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（４５１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、粗酸を中性条件下ＨＰＬＣ（１０−５０％勾配）で精製した。収率：７２２ｍｇ、５６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．２６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）
【００８２】
８ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（８ａ、８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を、マイクロ波を照射して、１５０℃で３分間加熱し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０−５５％勾配）で精製した。収率：６ｍｇ、３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）
【００８３】
実施例９
【化１３】
2011507894.tif 000016
Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００８４】
３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（８ａ、８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を、マイクロ波を照射して、１５０℃で３分間加熱し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０−５５％勾配）で精製した。収率：２４ｍｇ、２２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３９（ｔ，Ｊ＝６．０６１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）
【００８５】
実施例１０
【化１４】
2011507894.tif 000017
Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００８６】
１０ａ）３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、５，６−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（６３２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を、６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収した。収率：１．４５ｇ、９８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３５６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９７（ｍ，２Ｈ）１３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【００８７】
１０ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１０ａ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下ＨＰＬＣ（２０−７０％勾配）で精製した。収率：１０１ｍｇ、４２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｓ，１Ｈ）
【００８８】
実施例１１
【化１５】
2011507894.tif 000018
Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００８９】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１０ａ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下ＨＰＬＣ（２０−７０％勾配）で精製した。収率：１６３ｍｇ、６７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｓ，１Ｈ）
【００９０】
実施例１２
【化１６】
2011507894.tif 000019
Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００９１】
１２ａ）４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノメチルピリジン（４３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物室温で１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収した。収率：１．００５ｇ、８０；％ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ δｐｐｍ５．７６（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１３．２４（ｓ，１Ｈ）１３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【００９２】
１２ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１２ａ、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：４３ｍｇ、２０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．４３（ｍ，５Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）９．３９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｓ，１Ｈ）
【００９３】
実施例１３
【化１７】
2011507894.tif 000020
Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００９４】
４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１２ａ、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：５０ｍｇ、２３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）９．３８（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２２（ｓ，１Ｈ）
【００９５】
実施例１４
【化１８】
2011507894.tif 000021
Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００９６】
１４ａ）４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−ピリミジン（３８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、５０℃で一晩加熱した。１０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。さらに１０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で週末の間撹拌した。さらに１０％水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加え、混合物を室温にてさらに３時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥した。固体に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。残った固体を濾過により回収して、所望の純粋な生成物を得た。収率：３２７ｍｇ、２７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３０１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）１３．４６（ｓ，１Ｈ）１３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【００９７】
１４ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１４ａ、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：２５ｍｇ、１２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）９．４４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．４６（ｓ，１Ｈ）
【００９８】
実施例１５
【化１９】
2011507894.tif 000022
Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【００９９】
４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１４ａ、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：１１６ｍｇ、５５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．４６（ｓ，１Ｈ）
【０１００】
実施例１６
【化２０】
2011507894.tif 000023
Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１０１】
１６ａ）３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、５−メトキシ−２−ピリミジンアミン（４８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した（進行中に固体が沈殿した）。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え（混合物は透明になった）、室温で４時間撹拌し、ついで、５０℃２時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳでモニターした）。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥して、５３３ｍｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、ついで、水に懸濁した。残った固体を回収し、乾燥して、さらに６２２ｍｇの生成物を得た。両方の固体を合し、そのＬＣ／ＭＳは＞９５％純度を示し、一方で、そのＮＭＲは、約５０％純度を示した（所望の生成物および出発アミノピリミジンの約１：１比の混合物）。この物質をさらに精製することなく用いた。収率：１．１５５ｇ、８７％（不純物が約４５％と考えられる）；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３３１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０１（ｓ，３Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，２Ｈ）１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１１Ｈ）１３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１０２】
１６ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１６ａ、１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：８８ｍｇ、３８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０１（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，２Ｈ）９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４１（ｓ，１Ｈ）
【０１０３】
実施例１７
【化２１】
2011507894.tif 000024
Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１０４】
３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１６ａ、１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：１１６ｍｇ、５１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０１（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３３−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｓ，２Ｈ）９．４２（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４１（ｓ，１Ｈ）
【０１０５】
実施例１８
【化２２】
2011507894.tif 000025
Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１０６】
１８ａ）４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−ヒドラジノピリジン（４３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および混合物室温で１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥した。収率：７８１ｍｇ、６２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．７７（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３-７．９９（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１０７】
１８ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１８ａ、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下ＨＰＬＣ（１５−５５％勾配）で精製して、生成物をそのＴＦＡ塩として得た。収率：７０ｍｇ、２５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，２Ｈ）８．０４-８．１１（ｍ，２Ｈ）９．４２（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１０８】
実施例１９
【化２３】
2011507894.tif 000026
Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１０９】
４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１８ａ、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下ＨＰＬＣ（１５−５５％勾配）で精製して、生成物をそのＴＦＡ塩として得た。収率：８２ｍｇ、３０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３４-７．４５（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，２Ｈ）８．０４-８．１１（ｍ，２Ｈ）９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１１０】
実施例２０
【化２４】
2011507894.tif 000027
Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１１１】
２０ａ）４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、１−（１，３−チアゾール−２−イル）メチルアミン（５４７ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および混合物室温で１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥した。収率：１．２２ｇ、９６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．９５（ｓ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１１２】
２０ｂ）Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２０ａ、１２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（５３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、生成物を沈殿させた。固体を濾過により回収し、ついで、メタノール中に懸濁して、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．２５ｍＬ、２当量）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、得られた固体を回収し、エタノールで洗浄した。メタノール中に再懸濁し、１時間静置した。残った固体を回収し、メタノールで１回以上洗浄して、６８ｍｇの純粋な生成物をそのＨＣｌ塩として得た。収率：６１ｍｇ、３８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４４３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．３９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．３２（ｓ，１Ｈ）
【０１１３】
実施例２１
【化２５】
2011507894.tif 000028
Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１１４】
２１ａ）４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、４−ピリミジンアミン（３８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および混合物室温で１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥した。収率：２７８ｍｇ、２３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３０１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）１３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１１５】
２１ｂ）Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２１ａ、１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：３５ｍｇ、１８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．７６-７．８３（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）
【０１１６】
実施例２２
【化２６】
2011507894.tif 000029
Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１１７】
２２ａ）３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−４−ピリジノール（４４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および混合物を一晩室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物室温で１時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で５時間撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中４０℃で一晩乾燥した。収率：６１７ｍｇ、４９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｍ，１Ｈ）１１．０５（ｂｒ．ｓ．，０．７Ｈ）１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．５８（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ）
【０１１８】
２２ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２２ａ、１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０−５５％勾配）で精製した。収率：５５ｍｇ、３６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ）７．２９-７．４３（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｓ，１Ｈ）
【０１１９】
実施例２３
【化２７】
2011507894.tif 000030
Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１２０】
３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２２ａ、１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０−５５％勾配）で精製した。収率：６７ｍｇ、４４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１２１】
実施例２４
【化２８】
2011507894.tif 000031
Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１２２】
２４ａ）４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−ピリジン（３７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、水で希釈した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、乾燥した。収率：８３０ｍｇ、７０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）１３．３０（ｓ，１Ｈ）１３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１２３】
２４ｂ）Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−（２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２４ａ、７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２５−５５％勾配）で精製した。収率：５４ｍｇ、５０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２９（ｓ，１Ｈ）
【０１２４】
実施例２５
【化２９】
2011507894.tif 000032
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１２５】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（３０−６０％勾配）で加えた。収率：５８ｍｇ、５０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５２８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２０（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，３Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．５３（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）
【０１２６】
実施例２６
【化３０】
2011507894.tif 000033
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１２７】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（アミノスルホニル）ベンジルアミン（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２８−５８％勾配）で精製した。収率：４９ｍｇ、４２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５２９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，６Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｓ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７７-７．８５（ｍ，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．４９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４３（ｓ，１Ｈ）
【０１２８】
実施例２７
【化３１】
2011507894.tif 000034
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルアミノスルホニル）ベンジル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１２９】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（メチルアミノスルホニル）ベンジルアミン（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（３０−６０％勾配）で精製した。収率：４８ｍｇ、４０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５４３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｑ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．５０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）
【０１３０】
実施例２８
【化３２】
2011507894.tif 000035
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（モルホリニルスルホニル）ベンジル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１３１】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（モルホリニルスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（３５−６５％勾配）で精製した。収率：８２ｍｇ、６２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５９９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８１-２．８８（ｍ，４Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．５９-３．６６（ｍ，４Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．６０-７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．５２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４５（ｓ，１Ｈ）
【０１３２】
実施例２９
【化３３】
2011507894.tif 000036
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１３３】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（アセチルアミノ）ベンジルアミン（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２８−５８％勾配）で精製した。収率：４３ｍｇ、３８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５０７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０３（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）９．９４（ｓ，１Ｈ）１３．４３（ｓ，１Ｈ）
【０１３４】
実施例３０
【化３４】
2011507894.tif 000037
３−｛［（｛３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
【０１３５】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．２１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を３０分間室温で撹拌した。この溶液に、メチル  ３−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、一晩室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物酢酸エチルに溶解し、ブラインで３回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、ｐＨ３−４に６Ｎ塩酸で酸性化した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：３９ｍｇ、１４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，６Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｔ，Ｊ＝５．８１，１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１３６】
実施例３１
【化３５】
2011507894.tif 000038
４−｛［（｛３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
【０１３７】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．２１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を３０分間室温で撹拌した。この溶液に、メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで３回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、ｐＨ３−４に６Ｍ塩酸で酸性化した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：１２ｍｇ、４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，６Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｔ，Ｊ＝５．８１，１Ｈ）１２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
実施例３２
【化３６】
2011507894.tif 000039
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１３９】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１−（２−チエニル）メチルアミン（３２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：２０ｍｇ、１６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ：３．９５（ｓ，６Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．４１，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４０】
実施例３３
【化３７】
2011507894.tif 000040
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１４１】
ＰＳ−ＤＣＣ（３６０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、３当量）の１：１ＤＣＭおよびＤＭＦ溶媒混合物（５ｍＬ）中の撹拌混合物の溶液に、３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、１−（４−ピリジニル）メチルアミン（２０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＰＳ−ＤＣＣビーズを濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した（１０分で５％−３５％勾配）。収率：１５．６ｍｇ、１９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ：３．９６（ｓ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０１４２】
実施例３４
【化３８】
2011507894.tif 000041
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１４３】
ＰＳ−ＤＣＣ（５００ｍｇ、０．．９２６ｍｍｏｌ、５当量）の１：１ＤＣＭおよびＤＭＦ溶媒混合物（７ｍＬ）中の撹拌混合物の溶液に、３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ついで、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．５当量）および３−（４−モルホリニル）−１−プロパンアミン（２７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を順に加えた。混合物を３時間撹拌した後、ＰＳ−ＤＣＣビーズを濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した（１０分中５％−３５％勾配）。収率：１２．４ｍｇ、１３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ：２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．３８，３．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，１．８９Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４４】
実施例３５
【化３９】
2011507894.tif 000042
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１４５】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１，１−ジメチルエチル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗物質を減圧下で一晩乾燥した。ついで、粗生成物を溶解し、１：１ＤＣＭおよびＴＦＡ混合物（５ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗生成物を酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：１１ｍｇ、９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．８２，３．１９Ｈｚ，２Ｈ）２．８８−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，６Ｈ）４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４６】
実施例３６
【化４０】
2011507894.tif 000043
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１４７】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を３０分間室温で撹拌し、ついで、メタノール中アンモニア（７Ｎ、０．０４ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：３９ｍｇ、３９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８８（ｓ，６Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）
【０１４８】
実施例３７
【化４１】
2011507894.tif 000044
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−｛［３−（ジメチルアミノ）−フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１４９】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を３０分間室温で撹拌し、ついで、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗物質を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：７２ｍｇ、５３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９５（ｓ，６Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．７５−６．９５（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．３６（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．４３（ｓ，１Ｈ）
【０１５０】
実施例３８
【化４２】
2011507894.tif 000045
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１５１】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、Ｎ−メチルメチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。ついで、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：３４ｍｇ、３２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３８８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９０（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，４Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）６．４５（ｓ，０Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１３．３６（ｓ，１Ｈ）
【０１５２】
実施例３９
【化４３】
2011507894.tif 000046
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１５３】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン中メチルアミン（２Ｍ、０．１３９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：４０ｍｇ、３９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．８８（ｓ，６Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝４．２９，１Ｈ）１３．４３（ｓ，１Ｈ）
【０１５４】
実施例４０
【化４４】
2011507894.tif 000047
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１５５】
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）．溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、１−メチル−４−ピペリジンアミン（３２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：７２ｍｇ、５７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８−１．８５（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ）３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）３．９５−４．１２（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．４１（ｓ，０Ｈ）
【０１５６】
実施例４１
【化４５】
2011507894.tif 000048
Ｎ−［３−ベンゾイルフェニル］−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１５７】
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、３−アミノベンゾフェノン（５５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：計算していない；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）
【０１５８】
実施例４２
【化４６】
2011507894.tif 000049
Ｎ−［４−ベンゾイルフェニル］−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１５９】
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、４−アミノベンゾフェノン（５５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：計算していない；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）１３．４５（ｓ，１Ｈ）
【０１６０】
実施例４３
【化４７】
2011507894.tif 000050
Ｎ−［４−ベンゾイルベンジル］−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１６１】
４３ａ）１−（４−ベンゾイルベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７９），１６１）に従って調製した。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンゾイル）臭化ベンジル（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ１当量）、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヨウ化ナトリウム（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）の４０ｍＬのエタノール中混合物を加えた。溶液を一晩撹拌し、固体を濾過し、冷エタノールで２回洗浄して、１．２２ｇの白色固体（１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３３７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｄｄ，６Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）
【０１６２】
４３ｂ）４−ベンゾイルベンジルアミン
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７９），１６１）に従って調製した。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−ベンゾイルベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（４３ａ、１ｇ、２．９ｍｍｏｌ１当量）、および１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）の３０ｍＬのエタノール中溶液を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、ついで、蒸発し、水で希釈し、ｐＨ１２に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率＝０．３２ｇ（４２％）；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２１２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ：８．８８（ｄ，２Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）
【０１６３】
４３ｃ）Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、４−ベンゾイルベンジルアミン（４３ｂ、３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率：１６ｍｇ、１７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５５４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０１６４】
実施例４４
【化４８】
2011507894.tif 000051
Ｎ−（３−ベンゾイルベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１６５】
４４ａ）１−（３−ベンゾイルベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７９），１６１）に従って調製した。１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンゾイル臭化ベンジル（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ１当量）、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヨウ化ナトリウム（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）の４０ｍＬのエタノール中溶液を加えた。溶液を一晩撹拌し、固体を濾過し、冷エタノールで２回抽出して、１．２２ｇの白色固体（１００％）を得た；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３３７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｄｄ，６Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）
【０１６６】
４４ｂ）３−（アミノメチル）ベンゾフェノン
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７９），１６１）に従って調製した。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（３−ベンゾイルベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（４４ａ、１ｇ、２．９ｍｍｏｌ１当量）、および１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）の３０ｍＬのエタノール中溶液を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、ついで、蒸発し、水で希釈し、ｐＨ１２に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率＝０．５１ｇ（６１％）；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２１２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．４０（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）
【０１６７】
４４ｃ）Ｎ−（３−ベンゾイルベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、３−ベンゾイルベンジルアミン（４４ｂ、４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、４当量）、およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＳＯ中の残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率：２８ｍｇ、２４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５５４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｑ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
【０１６８】
実施例４５
【化４９】
2011507894.tif 000052
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１６９】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、（２−ピリジニルメチル）アミン（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＳＯ中の残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率：１０．５ｍｇ、１１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５０（ｔ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１７０】
実施例４６
【化５０】
2011507894.tif 000053
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１７１】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、（３−ピリジニルメチル）アミン（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＳＯ中の残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率：４８ｍｇ、５１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５１（ｔ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１７２】
実施例４７
【化５１】
2011507894.tif 000054
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１７３】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−ピリジニルメチル）アミン（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＳＯ中の残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率：４３ｍｇ、４６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６２（ｔ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１７４】
実施例４８
【化５２】
2011507894.tif 000055
Ｎ−（｛３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）−グリシン
【０１７５】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔ−ブチルグリシネート（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１時間、室温）で処理し、蒸発させ、ＤＭＳＯ中の残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４５％勾配）で精製した。収率：２８ｍｇ、４１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４１８；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２０（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，８Ｈ）
【０１７６】
実施例４９
【化５３】
2011507894.tif 000056
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１７７】
４９ａ）ジメチル  ２−アミノ−５−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
【化５４】
2011507894.tif 000057
【０１７８】
工程１：２−ブロモ−ｐ−キシレン（１８．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（１５．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）の水（２２５ｍｌ）中混合物を、２時間撹拌しながら還流した。ＫＭｎＯ４の色が消失した後、ＴＬＣが出発物質の存在を示した。さらにＫＭｎＯ４（１５．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流を続けた。ＴＬＣは出発物質の存在を示し、さらなる量のＫＭｎＯ４（１５．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流を続けた。ＴＬＣは出発物質の存在を示した；しかし、反応物を処理した。混合物を常温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、６．１５ｇ（３３％）の出発物質を回収した。水性濾液をロータリーエバポレーションにより半分容量に濃縮した。濃縮した水性混合物を０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、１１．３９ｇ（４７％）の２−ブロモテレフタル酸を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０１７９】
工程２：２−ブロモテレフタル酸（１３．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらゆっくりと、濃Ｈ２ＳＯ４（７８ｍｌ）に、０〜５℃で５分にわたって加えた。得られた混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４および濃ＨＮＯ３（１５ｍｌ）の１：１混合物を２０分にわたって、０〜５℃で滴下した。混合物を１００℃に２時間加熱した。冷却し、室温で１８時間撹拌した後、混合物を１００ｇの氷水に注いだ。得られた無色固体を濾過し、乾燥した。固体をエタノールから再結晶して、１０．５ｇ（６４％）の２−ブロモ−５−ニトロテレフタル酸を得た；１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：８．１４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．３４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０１８０】
工程３：２−ブロモ−５−ニトロテレフタル酸（１０．５ｇ；３６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）中懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を常温で滴下した。混合物を１８時間還流した。ＴＬＣは出発物質の消失を示し、少量のモノエステルと一緒に非極性生成物が形成した。メタノールをロータリーエバポレーションで蒸留し、得られた固体を水（２５ｍｌ）と撹拌し、濾過し、水で洗浄した。湿った固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて、８ｇ（６９％）のジメチル  ２−ブロモ−５−ニトロテレフタラートを無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），８．１６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．４１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０１８１】
工程４：ジメチル  ２−ブロモ−５−ニトロテレフタラート（１０．７ｇ；３３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（３２．７ｇ；１００．５ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．８ｇ；３．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（４．２ｇ；３３．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下常温で連続して加えた。混合物を１００〜１１０℃に８時間窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物のＴＬＣは出発物質の存在を示し、混合物を室温に冷却し、さらにトリメチルボロキシン（４．２ｇ；３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、再び１００〜１１０℃に８時間窒素雰囲気下で加熱した。混合物を常温に冷却し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた褐色半固体を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、６ｇ（７０％）のジメチル  ２−メチル−５−ニトロテレフタラートを無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．８２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０１８２】
工程５：ジメチル  ２−メチル−５−ニトロテレフタラート（５．７ｇ；２２．４ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）中混合物を、４０ｐｓｉの水素雰囲気下で１時間、Ｐａｒｒ水素化器にて、水素化した。混合物を窒素雰囲気下で濾過し、濾液を濃縮して、４．７ｇ（８９％）のジメチル  ２−アミノ−５−メチルテレフタラートを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．５９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），７．２４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０１８３】
４９ｂ）ジメチル  ２−イソチオシアナト−５−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
ジメチル  ２−アミノ−５−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）中の二相性混合物に、チオホスゲン（６１８ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩激しく撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（４９ｂ、１．２１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を得、これを精製することなく用いた。
【０１８４】
４９ｃ）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
ジメチル  ２−イソチオシアナト−５−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（４９ｂ、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４，６−ジメトキシ−２−ピリミジンアミン（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中溶液を８０℃で一晩撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ６に酸性化し、反応混合物を濃縮した。水を残渣に加え、混合物を遠心分離し、上清を除去し、合計３サイクル行った。残渣を減圧下で乾燥し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ついで、ＤＩＥＡ（７３ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、ついで、３−クロロベンジルアミン（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１７．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．３６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９８．１
【０１８５】
実施例５０
【化５５】
2011507894.tif 000058
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１８６】
ジメチル  ２−イソチオシアナト−５−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（４９ｂ、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４，６−ジメトキシ−２−ピリミジンアミン（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ６に酸性化し、反応混合物を濃縮した。水を残渣に加え、混合物を遠心分離し、上清を除去し、合計３サイクル行った。残渣を減圧下で乾燥し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＤＩＥＡ（７３ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、ついで、４−クロロベンジルアミン（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２６．３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．３１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９８．１
【０１８７】
実施例５１
【化５６】
2011507894.tif 000059
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１８８】
ジメチル  ２−イソチオシアナト−５−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（４９ｂ、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４，６−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中混合物を一晩室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ６に酸性化し、反応混合物を濃縮した。水を残渣に加え、混合物を遠心分離し、上清を除去し、合計３サイクル行った。残渣を減圧下で乾燥し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ついで、ＤＩＥＡ（７３ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、ついで、３−クロロベンジルアミン（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（５９．７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｔ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９７．３
【０１８９】
実施例５２
【化５７】
2011507894.tif 000060
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１９０】
ジメチル  ２−イソチオシアナト−５−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（４９ｂ、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジンアミン（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中混合物を一晩室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ６に酸性化し、反応混合物を濃縮した。水を残渣に加え、混合物を遠心分離し、上清を除去し、合計３サイクル行った。残渣を減圧下で乾燥し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＤＩＥＡ（７３ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、ついで、４−クロロベンジルアミン（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（８５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｔ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９７．１
【０１９１】
実施例５３
【化５８】
2011507894.tif 000061
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−（メトキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０１９２】
５３ａ）ジメチル  ２−アミノ−５−（メチルオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
【化５９】
2011507894.tif 000062
【０１９３】
工程１：２，５−ジメチルフェノール（５０ｇ、４１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６８ｇ；４９０ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍｌ）中混合物に、硫酸ジメチル（３１．０２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を常温で加えた。混合物を９時間還流し、この後、ＴＬＣは出発物質の存在を示した。さらに硫酸ジメチル（３１．０２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに９時間還流した。反応混合物を濾過し、アセトンをロータリーエバポレーションにより除去した。得られた油を２０％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で１０分間撹拌した。有機層を水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、水層を中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４５．５ｇの２−メトキシ−１，４−ジメチルベンゼン（８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：２．２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．６５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０１９４】
工程２：氷冷濃硝酸（５００ｍｌ）に、２０分間、２−メトキシ−１，４−ジメチルベンゼン（４５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。この冷却反応混合物に、硝酸ナトリウム（６７．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと１時間にわたって加え、この間温度を２℃以下に保持した。反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌した。反応物に氷冷水（２０００ｍｌ）を注ぎ、沈殿した固体を濾過し、冷水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。粗固体をエタノールおよび水（７：１）から結晶化して、２８ｇの２−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジメチルベンゼン（４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．６４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０１９５】
工程３：２−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジメチルベンゼン（２８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（７９ｇ；５００ｍｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）中混合物を撹拌しながら５時間還流した。ＫＭｎＯ４の色が消失した後、ＴＬＣが出発物質の存在を示した。さらにＫＭｎＯ４（７９ｇ；５００ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流を続けた。ＴＬＣは出発物質の存在を示し、さらなる量のＫＭｎＯ４（５０．５ｇ；３２０ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流を続けた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーションにより濃縮して約３００ｍｌとした。濃縮した水性混合物を０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥した後、１８．５ｇの２−メトキシ−５−ニトロテレフタル酸を無色固体として得た（５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−δ６δｐｐｍ：３．９８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．４１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
【０１９６】
工程４：２−メトキシ−５−ニトロテレフタル酸（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）中溶液に、ジアゾメタン（１０００ｍｌ）［５０％ＫＯＨ（１００ｍｌ）水溶液およびＮ−ニトロソメチルウレア（６０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）から調製した］のエーテル溶液を、温度を０〜５℃に維持しながら３０分にわたって加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ついで、室温にした。過剰のジアゾメタンを酢酸によりクエンチした。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１５．５ｇのジメチル  ２−メトキシ−５−ニトロテレフタラート（９４％）を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），４．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），７．１１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．５３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０１９７】
工程５：ジメチル  ２−メトキシ−５−ニトロテレフタラート（１５．５ｇ；５７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）のメタノール（１６０ｍｌ）中混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下で、１時間、Ｐａｒｒ水素化器で水素化した。混合物を窒素雰囲気下で濾過し、濾液を濃縮して、１３．５ｇ（９９％）のジメチル  ２−アミノ−５−メトキシテレフタラートを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），５．４２（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），７．０７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０１９８】
５３ｂ）ジメチル  ２−イソチオシアナト−５−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
ジメチル  ２−アミノ−５−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（５３ａ、２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中の二相性混合物に、チオホスゲン（１９４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（３０２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を得、これを精製することなく用いた。
【０１９９】
５３ｃ）３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−５−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（５３ｂ、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に、４，６−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、濃縮して、残渣を得た。残渣を水で洗浄し、遠心分離し、上清を廃棄した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９０．０
【０２００】
５３ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（５３ｃ、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２９．２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１３．２
【０２０１】
実施例５４
【化６０】
2011507894.tif 000063
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２０２】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（５３ｃ、２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２２．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），１３．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１３．２
【０２０３】
実施例５５
【化６１】
2011507894.tif 000064
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２０４】
５５ａ）３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−５−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（５３ｂ、８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、４，５−ジメトキシ−２−ピリミジンアミン（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、濃縮して、残渣を得た。残渣を水で洗浄し、遠心分離し、上清を廃棄した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（３６ｍｇ）。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９０．９
【０２０５】
５５ｂＮ−（３−クロロベンジル））−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（５５ａ、１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。６０分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．２９（ｓ，１Ｈ）ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１４．２
【０２０６】
実施例５６
【化６２】
2011507894.tif 000065
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２０７】
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（５５ａ、１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。６０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），１３．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１４．３
【０２０８】
実施例５７
【化６３】
2011507894.tif 000066
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２０９】
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（５５ａ、２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−ピリジニルメチル）アミン（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（２７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＳＯ中の残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（５−２０％勾配）で精製した。収率：１９ｍｇ、５８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ）
【０２１０】
実施例５８
【化６４】
2011507894.tif 000067
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２１１】
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（５５ａ、２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロアニリン（８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＳＯ中の残渣を酸性条件下、ＨＰＬＣ（３０−６０％勾配）で精製した。収率：９ｍｇ、３１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５００；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
【０２１２】
実施例５９
【化６５】
2011507894.tif 000068
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２１３】
ａ）ジメチル  ２−アミノ−５−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
【化６６】
2011507894.tif 000069
【０２１４】
工程１：２−アミノテレフタル酸（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１４．３ｍｌ）および水（２８．６ｍｌ）中懸濁液に、硝酸ナトリウム（３．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の水（１８ｍｌ）中溶液を、０〜５℃で、１５〜２０分にわたって加えた。０〜５℃でさらに３０分間撹拌し、反応混合物を冷塩化銅（１２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の濃塩酸（６０ｍｌ）中溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体を氷冷水（２５ｍｌ）で洗浄した。粗固体を減圧下で乾燥し、ついで、水およびエタノール（９：１）から結晶化して、８ｇの２−クロロテレフタル酸を灰白色固体として得た（７３％）。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．０７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２１５】
工程２：２−クロロテレフタル酸（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３３ｍｌ）中に氷冷しながら加えた。冷却反応混合物に、濃硝酸（３．６ｍｌ）および濃硫酸（３．６ｍｌ）の１：１混合物を、０〜５℃で、１５分にわたって加えた。さらに反応混合物を１００℃で２時間加熱し、その後、ＴＬＣは出発物質の消失を示した。ついで、混合物を室温に冷却して、冷水（２５０ｍｌ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、冷水（２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、６ｇの生成物（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：７．９３（１Ｈ，ｓＡｒ−Ｈ）８．３４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２１６】
工程３：２−クロロ−５−ニトロテレフタル酸（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）および塩化スズ二水和物（２７．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３７５ｍｌ）中混合物を、一晩常温で撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消失を示した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を蒸発させ、得られた残渣を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で、ｐＨが約７になるまで処理した。半固体反応物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と撹拌し、濾過した。二相性濾液の有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、９ｇの粗生成物を得た。これをメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、チャコールで処理し、濾過し、蒸発させて、８．１ｇの２−アミノ−５−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：６．７５（１Ｈ，ｓＡｒＨ）７．７６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
【０２１７】
工程４：２−アミノ−５−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２５ｍＬ）中の氷浴で冷却した撹拌溶液に、塩化チオニル（３．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した後、反応をＬＣＭＳで確認した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題生成物を得、これを精製することなく用いた。収率：０．３０７ｇ、１２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２４４
【０２１８】
５９ｂ）ジメチル  ２−クロロ−５−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
ジメチル  ２−アミノ−５−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（５９ａ、３０７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）の炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）およびクロロホルム（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、チオホスゲン（１７４ｍｇ、１．５１ｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題生成物を得、これを精製することなく用いた。収率：０．４３ｇ、１００％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２８６
【０２１９】
５９ｃ）６−クロロ−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−クロロ−５−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（５９ｂ、０．３５９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）および５，６−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（０．１９４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌し、ついで、一晩撹拌を続けた。１０％水酸化ナトリウム溶液を加えた後、混合物をＬＣＭＳでモニターし、２時間撹拌し、ついで、濃縮して、乾燥し、ＤＭＳＯに溶解した。これを、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，１０−９０％勾配システム、８分）で酸性条件下で精製して、２２３ｍｇの標題生成物を１００％純度で得た。収率：２２３ｍｇ、４５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３９３．７
【０２２０】
５９ｄ）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−クロロベンジルアミン（２３．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｇ．）、ＨＡＴＵ（６２．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（２１．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、粗６−クロロ−３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（５９ｃ、５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を冷水（３５ｍＬ）に滴下し、固体を回収し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、ＨＰＬＣ（８分で、１５−７５％勾配）で精製した。収率１２ｍｇ．：１６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５１７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，４Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．２６（ｓ，１Ｈ）
【０２２１】
実施例６０
【化６７】
2011507894.tif 000070
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２２２】
４−クロロベンジルアミン（２３．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（６２．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（２１．５、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、粗６−クロロ−３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（５９ｃ、５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、冷水（３５ｍＬ）に加え、沈殿した固体を濾過した。ＤＭＳＯ中の固体を濾過し、中和条件下、ＨＰＬＣ（８分で１５−７５％勾配）で精製した。収率：２０ｍｇ、２３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５１７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ，６Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｍ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．２４（ｓ，１Ｈ）
【０２２３】
実施例６１
【化６８】
2011507894.tif 000071
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２２４】
６１ａ）６−クロロ−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−クロロ−５−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（５９ｂ、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中溶液に、４，５−ジメトキシ−２−ピリミジンアミン（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、濃縮して、残渣を得た。残渣を水で洗浄し、遠心分離し、上清を廃棄した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９４．７
【０２２５】
６１ｂ）６−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
６−クロロ−４３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６１ａ、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌し、４−クロロベンジルアミン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１６．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１８．１
【０２２６】
実施例６２
【化６９】
2011507894.tif 000072
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２２７】
６−クロロ−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６１ａ、２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１３．８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１８．１
【０２２８】
実施例６３
【化７０】
2011507894.tif 000073
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２２９】
６３ａ）ジメチル  ２−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
【化７１】
2011507894.tif 000074
【０２３０】
工程１：４−メチル安息香酸（５０ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５００ｍｌ）および濃硝酸（２００ｍｌ）中に溶解し、１８〜２０℃で、３時間にわたってゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。この後、暗い粘性反応混合物は、黄色の固体沈殿を少量生じ、黄色の溶液に変化した。ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応混合物を砕いた氷水（１ｋｇ）に加え、３０分間撹拌した。得られた淡黄色固体を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、７０ｇの４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），８．５８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２３１】
工程２：４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（７０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍｌ）の溶液を６０℃に加温し、３０％の硫酸水素ナトリウム水溶液（１３３ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を乾燥して蒸発させて、得られた残渣を水（５００ｍｌ）で処理した。混合物を、希ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。沈殿した生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて、５０ｇの３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を黄色固体として得た（８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．８５（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），７．４１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１３．３１（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯＯＨ）
【０２３２】
工程３：３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（２５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中混合物に、硝酸ナトリウム（９．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）水溶液（２５ｍｌ）を、０〜５℃で、１５〜２０分にわたって加えた。０〜５℃でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を塩化銅（２７．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（６０ｍｌ）中溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温にし、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、氷冷水（２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、２１．５ｇの３−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を灰白色固体として得た（７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：２．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２３３】
工程４：３−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（３１．６ｇ；２００ｍｍｏｌ）の水（４７５ｍｌ）中混合物を、４時間撹拌しながら還流した。ＫＭｎＯ４の色が消失した後、ＴＬＣが出発物質の存在を示した。さらにＫＭｎＯ４（１５．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）を加え、還流を４時間続けた。ＴＬＣは出発物質の消失を示し、反応混合物を室温に冷却し、セライトにより濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、約１５０ｍｌとした。濃縮した水性混合物を０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、１２ｇの２−クロロ−６−ニトロテレフタル酸を無色固体として得た（４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：８．３５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）８．４９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
【０２３４】
工程５：２−クロロ−６−ニトロテレフタル酸（１２ｇ、４８ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）中懸濁液に、濃硫酸（７．５ｍｌ）を常温で加え、混合物を１８時間還流した。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、水で洗浄した（２×２０ｍｌ）。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１０ｇの２−クロロ−６−ニトロ−テレフタル酸４−メチルエステルを無色固体として得た（８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：４．０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２３５】
工程６：２−クロロ−６−ニトロ−テレフタル酸４−メチルエステル（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）中溶液に、ジアゾメタン（１００ｍｌ）［５０％ＫＯＨ水溶液（５６ｍｌ）およびＮ−ニトロソメチルウレア（１４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）から調製した］のエーテル溶液を、０〜５℃で、３０分にわたって加えた。反応混合物を、０〜５℃で１時間にわたって撹拌し、ついで、常温に冷却した。過剰のジアゾメタンを酢酸を加えてクエンチした。反応混合物を乾燥し、濃縮して、１０ｇのジメチル  ２−クロロ−６−ニトロテレフタラート（９６％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：４．０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），４．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２３６】
工程７：ジメチル  ２−クロロ−６−ニトロテレフタラート（９．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍｌ）中溶液に、鉄（２０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を常温で加え、混合物を加熱還流した。還流条件下で、酢酸（３３ｍｌ）を１時間にわたってゆっくりと加え、２時間還流を続けた。さらに酢酸（３３ｍｌ）を１時間にわたって加え、２時間還流を続けた。ＴＬＣは出発物質の存在を示したので、さらに酢酸（３３ｍｌ）を１時間にわたって加え、２時間還流を続けた。出発物質が完全に消失した後、混合物を室温に冷却し、セライトにより濾過した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー精製に付して、５ｇのジメチル  ２−アミノ−６−クロロテレフタラートを黄色固体として得た（５９％）。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：３．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），６．０３（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），７．１８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２３７】
６３ｂ）ジメチル  ２−クロロ−６−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
ジメチル  ２−アミノ−６−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（６３ａ、１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）中の二相性溶液に、チオホスゲン（５６６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩激しく撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．１７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を得、これを精製することなく用いた。
【０２３８】
６３ｃ）５−クロロ−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−クロロ−６−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（６３ｂ、２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジンアミン（１３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物（２６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を得、これを精製することなく用いた。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９３．７
【０２３９】
６３ｄ）５−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
５−クロロ−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６３ｃ、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２７．８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，１．３９Ｈｚ，２Ｈ），９．４５（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１７．１
【０２４０】
実施例６４
【化７２】
2011507894.tif 000075
５−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２４１】
５−クロロ−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６３ｃ、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（５．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），９．４５（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１７．１
【０２４２】
実施例６５
【化７３】
2011507894.tif 000076
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２４３】
６５ａ）５−クロロ−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−クロロ−６−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（６３ｂ、２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、４，５−ジメトキシ−２−ピリミジンアミン（１３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物（３０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を得、これを精製することなく用いた。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９４．８
【０２４４】
６５ｂ）５−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
５−クロロ−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６５ａ、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３８．７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１８．０
【０２４５】
実施例６６
【化７４】
2011507894.tif 000077
５−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２４６】
５−クロロ−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６５ａ、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４０．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１８．１
【０２４７】
実施例６７
【化７５】
2011507894.tif 000078
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２４８】
６７ａ）ジメチル  ２−アミノ−６−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
【化７６】
2011507894.tif 000079
【０２４９】
工程１：４−メチル安息香酸（５０ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５００ｍｌ）中に溶解し、濃硝酸（２００ｍｌ）を１８〜２０℃で３時間にわたって加えた。添加後、ついで、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。この期間にわたって、暗粘性反応混合物は、黄色の沈殿物を少量含む黄色溶液に変化した。ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応混合物を砕いた氷水（１ｋｇ）に加え、３０分間撹拌した。得られた淡黄色固体濾過し、水で洗浄し（１００ｍｌ）、減圧下で乾燥して、７０ｇの４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），８．５８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２５０】
工程２：４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（７０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍｌ）中溶液を６０℃に加温し、３０％硫酸水素ナトリウム（１３３ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、得られた残渣を水（５００ｍｌ）で処理した。混合物を、希ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。沈殿した生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて、５０ｇの３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を黄色固体として得た（８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．８５（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），７．４１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１３．３１（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯＯＨ）
【０２５１】
工程３：３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３５０ｍｌ）および水（３５０ｍｌ）中混合物に、０〜５℃で、硝酸ナトリウム（１８．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍｌ）を、１５〜２０分で加えた。０〜５℃でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を冷臭化銅（７３．２１ｇ、５１６ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２２０ｍｌ）溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を０〜５℃で３０間撹拌し、ついで、室温にてさらに３０分間撹拌した。最終的に、３０〜３５℃で３０分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した（５０ｍｌ）および減圧下で乾燥して、５８ｇの３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を桃色固体として得た（８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：２．６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２５２】
工程４：ＫＭｎＯ４（１７６．８５ｇ、１．１２ｍｏｌ）の水（２６５０ｍｌ）中溶液に、常温で３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（９７ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、混合物を加熱還流した。３時間後、さらにＫＭｎＯ４（５８．９５ｇ、３７３ｍｍｏｌ；１１７．９ｇ、７４６ｍｍｏｌ；５８．９５ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、さらに５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトにより濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーションにより濃縮して約４００ｍｌとした。濃縮した水性混合物を０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して（５０ｍｌ）、乾燥した後、８５ｇの２−ブロモ−６−ニトロテレフタル酸を灰白色固体として得た（７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：８．１２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）８．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２５３】
工程５：２−ブロモ−６−ニトロテレフタル酸（８０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０００ｍｌ）中懸濁液に、常温で濃硫酸（２５ｍｌ）を加え、混合物を１０時間還流した。反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）に溶解し、水で洗浄した（２×５０ｍｌ）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、７０ｇの２−ブロモ−６−ニトロ−テレフタル酸４−メチルエステルを無色固体として得た（８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：３．９７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２５４】
工程６：２−ブロモ−６−ニトロ−テレフタル酸４−メチルエステル（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に、０〜５℃で、ジアゾメタン（３４０ｍｌ）［５０％ＫＯＨ水溶液（１５６ｍｌ）およびＮ−ニトロソメチルウレア（３４ｇ、３３０ｍｍｏｌ）から調製した］のエーテル溶液を、３０分にわたって加えた。反応混合物を、０〜５℃で１時間撹拌し、ついで、室温にした。過剰のジアゾメタンを酢酸を加えてクエンチした。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１９ｇのジメチル  ２−ブロモ−６−ニトロテレフタラート（７３％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．０３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），８．３６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２５５】
工程７：ジメチル  ２−ブロモ−５−ニトロテレフタラート（１２ｇ；３８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液に、常温で、炭酸セシウム（３６ｇ；１１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．３２ｇ；３．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（５．２８ｍｌ；３８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下（窒素）で順番に加えた。混合物を１００〜１１０℃に８時間加熱した。さらに、トリメチルボロキシン（５．２８ｍｌ；３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００〜１１０℃でさらに８時間加熱した。反応物を常温に冷却し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた褐色固体（１１ｇ）を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２．５％酢酸エチル）により精製して、５．８ｇ（６０％）のジメチル  ２−メチル−６−ニトロテレフタラートを無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．９９（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），８．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２５６】
工程８：ジメチル  ２−メチル−６−ニトロテレフタラート（５．７ｇ；２２．４ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）のメタノール（２２８ｍｌ）中混合物を、４０ｐｓｉの水素圧下で２時間、Ｐａｒｒ水素化器で水素化した。混合物を窒素雰囲気下で濾過し、濾液を濃縮して、４．２ｇ（８４％）のジメチル  ２−アミノ−６−メチルテレフタラートを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．１５（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２５７】
６７ｂ）ジメチル  ２−イソチオシアナト−６−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
ジメチル  ２−アミノ−６−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（６７ａ、１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）中の二相性混合物に、チオホスゲン（６１８ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩激しく撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得（１．１８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、これを精製することなく用いた。
【０２５８】
６７ｃ）３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−６−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（６７ｂ、２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、４，５−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（１４５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を得（２９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、これを精製することなく用いた。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７３．７
【０２５９】
６７ｄ）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６７ｃ、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（７９．２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．６９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９７．１
【０２６０】
実施例６８
【化７７】
2011507894.tif 000080
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２６１】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６７ｃ、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４２．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．６８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９７．１
【０２６２】
実施例６９
【化７８】
2011507894.tif 000081
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２６３】
６９ａ）３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−６−メチル−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（６７ｂ、２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、４，５−ジメトキシ−２−ピリミジンアミン（１１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を得（２３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、これを精製することなく用いた。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７４．８
【０２６４】
６９ｂＮ−（３−クロロベンジル）−）３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６９ａ、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３６．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．７０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９８．１
【０２６５】
実施例７０
【化７９】
2011507894.tif 000082
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２６６】
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６９ａ、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４５．９ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９８．１
【０２６７】
実施例７１
【化８０】
2011507894.tif 000083
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２６８】
７１ａ）ジメチル  ２−アミノ−５−フルオロ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
【化８１】
2011507894.tif 000084
【０２６９】
工程１：２−ブロモ−ｐ−キシレン（１８．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（１５．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）の水（２２５ｍｌ）中混合物を、撹拌しながら２時間還流した。ＫＭｎＯ４の色が消失した後、ＴＬＣが出発物質の存在を示した。さらにＫＭｎＯ４（１５．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流を続けた。ＴＬＣは出発物質の存在を示し、さらなる量のＫＭｎＯ４（１５．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流を続けた。ＴＬＣは出発物質の存在を示したが、反応物を処理した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて、６．１５ｇ（３３％）の出発物質を回収した。水性濾液をロータリーエバポレーションにより半分容量に濃縮した。濃縮した水性混合物を０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１１．３９ｇ（４７％）の２−ブロモテレフタル酸を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２７０】
工程２：２−ブロモテレフタル酸（１３．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（７８ｍｌ）に、０〜５℃で５分にわたって加えた。得られた混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４および濃ＨＮＯ３の１：１混合物（１５ｍｌ）を、２０分にわたって、０〜５℃で加えた。ついで、混合物を１００℃に２時間加熱した。冷却し、冷却し、１８時間常温で撹拌した後、混合物を１００ｇの氷水に注いだ。得られた無色固体を濾過し、乾燥した。固体をエタノールから再結晶して、１０．５ｇ（６４％）の２−ブロモ−５−ニトロテレフタル酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）８．１６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）８．４１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
【０２７１】
工程３：２−ブロモ−５−ニトロテレフタル酸（１０．５ｇ；３６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）中懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を室温で滴下した。混合物を１８時間還流した。ＴＬＣは出発物質の消失を示し、非極性生成物を、少量のモノエステルと一緒に得た。メタノールをロータリーエバポレーションにより蒸留し、得られた固体を水（２５ｍｌ）と撹拌し、濾過し、水で洗浄した。湿った固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の養和溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて、８ｇ（６９％）のジメチル  ２−ブロモ−５−ニトロテレフタラートを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ δｐｐｍ：３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）８．１６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）８．４１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
【０２７２】
工程４：ジメチル  ２−ブロモ−５−ニトロテレフタラート（８．５ｇ；２６．７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ４００（１．９２ｇ）およびＫＦ（５．３５ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中混合物を、９０℃で８時間加熱した。反応物の１Ｈ−ＮＭＲは、出発物質の消失と、フェノール性不純物の形成を示した。反応混合物を水（５００ｍｌ）でクエンチし、反応物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を水で洗浄し（２５ｍｌ）、乾燥し、蒸発させて、油性残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１Ｈ−ＮＭＲにより見られるフェノール性不純物を含む４．５ｇの生成物を得た。カラム精製物質を１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄して、３．２ｇのジメチル  ２−フルオロ−５−ニトロテレフタラートを黄色固体として得た（４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：３．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２７３】
工程５：  鉄（０．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含有する、ジメチル  ２−フルオロ−５−ニトロテレフタラート（０．５ｇ；２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中混合物を、加熱還流した。還流条件に付した後、酢酸（０．３ｍｌ）を１時間にわたってゆっくりと加え、２時間還流を続けた。ＴＬＣは出発物質の存在を示し、さらに酢酸（０．３ｍｌ）を１時間にわたって加え、２時間還流を続けた。さらに酢酸処理を繰り返し、この後、ＴＬＣはは出発物質の消失を示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトにより濾過した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー精製に付して、０．２５ｇのジメチル  ２−アミノ−５−フルオロテレフタラートを黄色固体として得た（５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３−ｄ４ δｐｐｍ：３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），５．６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２７４】
７１ｂ）ジメチル  ２−フルオロ−５−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
ジメチル  ２−アミノ−５−フルオロ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（７１ａ、４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の二相性混合物に、チオホスゲン（２６３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩激しく撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得（４６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、これを精製することなく用いた。
【０２７５】
７１ｃ）３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−フルオロ−５−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（７１ｂ、２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、４，５−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（１１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（０．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、濃縮して残渣を得、これを水で洗浄し、遠心分離し、上清を廃棄した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（１９０ｍｇ）。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７７．９
【０２７６】
７１ｄＮ−（３−クロロベンジル）−）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７１ｃ、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。６０分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４２．８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），１３．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０１．０
【０２７７】
実施例７２
【化８２】
2011507894.tif 000085
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２７８】
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７１ｃ、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。６０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３２．４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），１３．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０１．２
【０２７９】
実施例７３
【化８３】
2011507894.tif 000086
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２８０】
７３ａ）３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−フルオロ−５−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（７１ｂ、２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、４，５−ジメトキシ−２−ピリミジンアミン（１１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で一晩撹拌し、ついで、１０％水酸化ナトリウム（０．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に酸性化し、濃縮して残渣を得、これを水で洗浄し、遠心分離し、上清を廃棄した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ）。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７８．９
【０２８１】
７３ｂ）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７３ａ、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。６０分間撹拌した後、３−クロロベンジルアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（５３．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０１．９
【０２８２】
実施例７４
【化８４】
2011507894.tif 000087
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２８３】
３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７３ａ、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。６０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１７．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０１．９
【０２８４】
実施例７５
【化８５】
2011507894.tif 000088
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−５−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０２８５】
７５ａ）ジメチル  ２−アミノ−６−（メチルオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
【化８６】
2011507894.tif 000089
【０２８６】
工程１：４−メチル安息香酸（５０ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５００ｍｌ）中に溶解し、濃硝酸（２００ｍｌ）を、１８〜２０℃で３時間にわたってゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。この間、暗色粘性反応混合物は、黄色固体沈殿物を少量含む、黄色の溶液に変化した。ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応混合物を砕いた氷水（１ｋｇ）に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた淡黄色固体を濾過し、水で洗浄し（１００ｍｌ）、減圧下で乾燥して、７０ｇの４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸を得た（８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），８．５８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２８７】
工程２：４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（７０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍｌ）中溶液を、６０℃に加温し、硫酸水素ナトリウムの３０％溶液（１３３ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ）を、３０分にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、得られた残渣を水（５００ｍｌ）で処理した。混合物を希ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。沈殿した生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて、５０ｇの３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を黄色固体として得た（８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．８５（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），７．４１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１３．３１（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯＯＨ）
【０２８８】
工程３：濃硫酸（３６７．５ｍｌ）および水（１１７．６ｍｌ）の混合物を９０〜１００℃に加熱し、３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（２９．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を３０分間少量ずつ加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、硝酸ナトリウム（２０．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）の水溶液（１１７．６ｍｌ）を、６０分にわたって加えた。添加後、反応混合物を０〜５℃でさらに３０分間撹拌した。ついで、反応混合物をゆっくりと１５〜２０℃にし、ついで、９０〜１００℃に、予め加熱した油浴で、２〜３時間加熱した。室温に冷却し、水（６３０ｍｌ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、１５ｇの３−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を淡黄色固体として得た（５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．６５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．７７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）
【０２８９】
工程４：０〜５℃で、３−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（２８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２８０ｍｌ）中溶液に、塩化チオニル（１５．５ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下した。添加後、反応混合物を室温にし、ついで、４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３０ｇのメチル  ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロベンゾエートを無色固体として得た（定量的）。粗生成物をさらに特徴付けることなく次の工程に用いた。
【０２９０】
工程５：メチル  ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート（３０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３８．９ｇ；２８２ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍｌ）中混合物に、不活性雰囲気下（窒素）で、ヨウ化メチル（２２．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を常温で加えた。混合物を一晩同じ温度で撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトンをロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、希ＨＣｌで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３０ｇのメチル  ３−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゾエートを灰白色固体として得た（９４％）。１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．９６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２９１】
工程６：メチル  ３−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート（３０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）中溶液に、室温にて１ＭのＮａＯＨ溶液（１５８ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた混合物を５〜１０℃に冷却し、希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で一部を乾燥した。部分乾燥した無色３−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸は、３０ｇであり、これを次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：２．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）７．６９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）７．９３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
【０２９２】
工程７：ＫＭｎＯ４（４４．５６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）の水（６７５ｍｌ）中溶液に、室温にて、３−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（３０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。２時間後、さらに４時間後、さらなる量のＫＭｎＯ４（４４．５６ｇ）（２８２ｍｍｏｌ）および（２２．２８ｇ）（１４１ｍｍｏｌ）を加えて還流した。出発物質の完全に消費した後、反応混合物を室温に冷却し、セライトにより濾過した。濾液をロータリーエバポレーションにより約２００ｍｌに濃縮した。濃縮した水性混合物を０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥した後、１５ｇの２−メトキシ−６−ニトロテレフタル酸を無色固体として得た（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：３．９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．８１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．０６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２９３】
工程８：２−メトキシ−６−ニトロテレフタル酸（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２８０ｍｌ）中溶液に、０〜５℃で、塩化チオニル（２．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。混合物を、ゆっくりと常温にし、ついで、４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、５ｇの２−メトキシ−６−ニトロ−テレフタル酸４−メチルエステルを無色固体として得た（９３％）。１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：３．９３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．９２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）８．１７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）
【０２９４】
工程９：２−メトキシ−６−ニトロ−テレフタル酸４−メチルエステル（７ｇ、２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に、０〜５℃で、ジアゾメタン（１００ｍｌ）［５０％ＫＯＨ水溶液（４５ｍｌ）およびＮ−ニトロソメチルウレア（１１．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）から調製した］のエーテル溶液を、３０分にわたって加えた。反応混合物を、０〜５℃で１時間撹拌し、ついで、室温にした。過剰のジアゾメタンを酢酸を添加してクエンチした。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、７ｇのジメチル  ２−メトキシ−６−ニトロテレフタラート（９６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：３．９８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．３６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２９５】
工程１０：ジメチル  ２−メトキシ−６−ニトロテレフタラート（９．４５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍｌ）中溶液に、室温にて、鉄（２０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。還流条件下で、酢酸（３３ｍｌ）をゆっくりと１時間加え、２時間還流を続けた。２回以上酢酸（３３ｍｌ、各々）を加え、２時間後、変換が完了した。反応物を室温に冷却し、セライトにより濾過した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、４．３ｇのジメチル  ２−アミノ−６−メトキシテレフタラートを黄色固体として得た（５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３δｐｐｍ：３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．０５（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
【０２９６】
７５ｂ）ジメチル  ２−イソチオシアナト−６−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
チオホスゲン（０．１６９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ジメチル  ２−アミノ−６−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（７５ａ、４７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）中の撹拌混合物にゆっくりと加え、室温で２時間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題生成物（５５７ｍｇ、収率９９％，９５％純度）を得、これを精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２８２
【０２９７】
７５ｃ）３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−５−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−６−メトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（７５ｂ、０．５５７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）および５，６−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（０．３０５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間加熱し、ついで、撹拌を一晩続けた。１０％水酸化ナトリウム溶液を加えた後、混合物をＬＣＭＳでモニターし、２時間撹拌し、ついで、濃縮して、乾燥した。ＤＭＳＯ中の残渣を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過により回収して、標題化合物（収率、５８７ｍｇ、７６％、ＬＣＭＳにより１００％純度）を得、これを次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３９０
【０２９８】
７５ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−５−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、粗３−（５，６−ジメトキシ）２−ピリジニル）−５−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７５ｃ、７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（２８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、氷水（３０ｍＬ）に滴下した。固体を濾過し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、透明溶液を、中性条件下でＨＰＬＣ（８分で１５−７５％勾配）で精製した（収率：３６ｍｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５１３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７７（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ，７Ｈ）９．３６（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．０１（ｓ，１Ｈ）
【０２９９】
実施例７６
【化８７】
2011507894.tif 000090
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−５−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３００】
ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、粗３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−５−メトキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７５ｃ、７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアミン（２８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、冷水（３０ｍＬ）に加えた。固体を濾過し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、透明な溶液を、中和条件下でＨＰＬＣ（８分で１５−７５％勾配）で精製した。（収率、５５ｍｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５１３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６δｐｐｍ：３．７７（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ，７Ｈ）９．３６（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．０１（ｓ，１Ｈ）
【０３０１】
実施例７７
【化８８】
2011507894.tif 000091
Ｎ−（３−クロロベンジル−３−［５，６−ジメトキシ）−２−ピリジニル］−６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３０２】
７７ａ）ジメチル  ２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
【化８９】
2011507894.tif 000092
【０３０３】
工程１：５ｍＬマイクロ波チューブ中のジメチル  ２−クロロ−５−ニトロ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（５４７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、ジメチルアミン（９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器にて、８５℃で１５分間加熱し、ＬＣＭＳで確認した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題生成物（５６４ｍｇ、１００％）を得、これを精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２８３
【０３０４】
工程２：２５ｍＬ丸底フラスコに、ジメチルエステル（１３ａ、５６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、亜鉛片（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）を加えて黄色懸濁液を得た。反応物を３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳ（ｍ＋１＝２５２．８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトにより濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、乾燥し、ついで、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで特徴付けた。収率：５０５ｍｇ、１００％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２５３
【０３０５】
７７ｂ）ジメチル  ２−ジメチルアミノ−５−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
チオホスゲン（０．１６９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ジメチル  ２−アミノ−５−ジメチルアミノ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（７７ａ、５０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題生成物（０．５０５ｇ、８６％）を得、これを精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２９５
【０３０６】
７７ｃ）３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−６−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−ジメチルアミノ−５−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（７７ｂ、０．５０５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）および５，６−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（０．２６５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、５０℃で一晩加熱した。１０％水酸化ナトリウム溶液を加えた後、混合物をＬＣＭＳでモニターし、２時間撹拌し、ついで、濃縮して、乾燥した。ＤＭＳＯ中の残渣をゆっくりと氷水に加え、沈殿を濾過により回収した。標題生成物（４０８ｍｇ、５９％）を１００％純度で得、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４０３
【０３０７】
７７ｄ）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（５，６−ジメチルオキシ−２−ピリジニル）−６−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−クロロベンジルアミン（５３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＴＥＡ（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−６−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７７ｃ、１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、冷水（３０ｍＬ）に加えた。固体を濾過し、ＤＭＳＯに溶解し、濾液をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（８分で１５−７５％勾配）で精製して、標題化合物を得た（収率：３９ｍｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５２７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７１（ｓ，６Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４９（ｍ，４Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）１３．０９（ｓ，１Ｈ）
【０３０８】
実施例７８
【化９０】
2011507894.tif 000093
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−６−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３０９】
ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、粗３−（５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル）−６−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７７ｃ、１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（３５．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、氷水（３５ｍＬ）に加えた。固体を濾過し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、透明溶液を、中性条件下ＨＰＬＣにより精製した（８分で１５−７５％勾配）（収率：２６．５ｍｇ、２０．３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５２７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７０（ｓ，６Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．３７−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）１３．０８（ｓ，１Ｈ）
実施例７９
【化９１】
2011507894.tif 000094
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３１０】
７９ａ）３−［２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ、）中溶液に、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジンアミン（６２ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた半透明褐色混合物を６５℃に一晩、撹拌しながら加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ，０．６ｍＬ、１０Ｎ）を添加すると、溶液は半透明緑色となり、５分後、曇った黄色に変化した。混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ２未満に調節した。溶液は無色となり、ついで、淡黄色固体が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、水で洗浄し（１４ｍｌ）、減圧下で乾燥して、標題化合物を９９％純度で得た。収率：計算していない；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１
【０３１１】
７９ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（７９ａ，１４３ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（４８．４μｌ，０．４３８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（７６μｌ，０．４３８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間未満撹拌し、ついで、氷水（６ｍｌ）に加え、溶液は曇った。混合物をさらに水（４ｍｌ）で希釈し、振盪し、生成物が沈殿するまで静置した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、酸性条件下でのＨＰＬＣ（８分で３５−６５％勾配）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：２３ｍｇ、１２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．３６（ｓ，１Ｈ）
【０３１２】
実施例８０
【化９２】
2011507894.tif 000095
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３１３】
８０ａ）３−［４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
４，６−ジメトキシ−５−ピリミジンアミン（１８５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ、）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ，２．８ｍｇ、１当量）を乾燥粉末として加えた。閉じた系で１０分間撹拌した後、ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されて、所望の生成物およびチオウレア−中間体が生成したことを示した。ｐＨを水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１０Ｎ）で高くした。室温で１０分間撹拌した後、ｐＨを濃塩酸（１．１ｍｌ）でゆっくりと低くした。反応物を水に注ぎ、振盪し、生成物が沈殿するまで静置した。固体を減圧濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を灰白色粉末として得た。収率：計算していない；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１
【０３１４】
８０ｂ）（４−クロロベンジル）−３−［４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（８０ａ、１２３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６５μｌ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（４８．４μｌ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで、氷水（６ｍｌ）に注ぎ、固体が沈殿するまで静置した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、酸性条件下でのＨＰＬＣ（８分で４０−５５％勾配）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：６ｍｇ、３．６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，６Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，０．６３Ｈｚ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），１３．５０（ｓ，１Ｈ）
【０３１５】
実施例８１
【化９３】
2011507894.tif 000096
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［６−メトキシ−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３１６】
８１ａ）３−［６−メトキシ−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
６−メトキシ−４−ピリミジンアミン（１８５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中溶液を加え、溶液を６５℃に２．５日間撹拌しながら加熱した。ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、１０Ｍ）で高くし、２分間撹拌し、ｐＨを濃塩酸（２．２ｍｌ）で低くした。反応物を、１０分にわたって３０ｍＬの水に注ぎ、生成物が沈殿するまで静置した。固体を減圧濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を灰白色粉末として得た。収率：計算していないＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３３１
【０３１７】
８１ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［６−メトキシ−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［６−メトキシ−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（８１ａ、２３６ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１５２μｌ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、４−クロロベンジルアミン（１０７μｌ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（６ｍｌ）に注ぎ、固体が沈殿するまで撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、酸性条件下でのＨＰＬＣ（８分で３０−６５％勾配）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：２０ｍｇ、３６．１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０２（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．３９（ｓ，１Ｈ）
【０３１８】
実施例８２
【化９４】
2011507894.tif 000097
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（２−ピラジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３１９】
８２ａ）メチル  ２−アミノ−４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）ベンゾエート
３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２０ｇ、０．１０ｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０５ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（４３ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（１９．６ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を、すべてが溶解するまで、室温で１０分間撹拌した。この撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（１３．７ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中溶液に、シリンジで加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳは反応は完了したことを示し、反応は完了し、生成物は氷水（２Ｌ、各々、砕いた氷、ＤＩ水）に注いだ。生成物を減圧濾過により回収し、減圧オーブンにて、３０℃で４８時間乾燥して、標題生成物を黄色クリーム色粉末として得、さらに精製することなく用いた。収率：３０ｇ、９４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｔ，１Ｈ）
【０３２０】
８２ｂ）メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート
メチル  ２−アミノ−４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）ベンゾエート（８２ａ、５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）の飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）およびクロロホルム（８ｍｌ）中撹拌溶液に、チオホスゲンを滴下した（０．１４５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）。室温で一晩撹拌した後、生成物をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥して濃縮した。得られた淡黄色固体をさらに精製することなく用いた。９９％純度。収率：５１３ｍｇ、９１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１
【０３２１】
８２ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（２−ピラジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、水素化ナトリウムを乾燥粉末（３．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１当量）として得た。得られた混合物を５分間室温で撹拌し、２−ピラジンアミン（１３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、塩酸（１ｍＬ、１Ｍ）で沈殿させた。固体をメタノール（ＭｅＯＨ、５ｍｌ）から再結晶し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（８分で３５−６０％勾配）で再結晶して、標題化合物を淡黄色固体として得た。収率：１２ｍｇ、２０．６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３２２】
実施例８３
【化９５】
2011507894.tif 000098
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（５−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３２３】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、水素化ナトリウムを乾燥粉末として加えた（６．６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１当量）。得られた混合物を室温で５分間撹拌した後、５−ピリミジンアミン（２６．３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ溶液（１ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、塩酸（１ｍＬ、１Ｍ）で沈殿させた。固体を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（８分で３５−６０％勾配）で精製して、標題化合物を白色固体として得た。収率：３４ｍｇ、３０．６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．４８（ｓ，１Ｈ）
【０３２４】
実施例８４
【化９６】
2011507894.tif 000099
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３２５】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−ピリジンアミン（０．０３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、５５℃で２時間撹拌した。冷却した反応物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、加熱して煮沸し、冷却して、生成物を沈殿させ、これを濾過し、冷メタノールせ洗浄した。収率：２０．１ｍｇ、１００％純度；収率：２９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｍ，４Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）１３．３１（ｓ，１Ｈ）
【０３２６】
実施例８５
【化９７】
2011507894.tif 000100
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（４−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３２７】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１当量）および４−ピリジンアミン（０．０３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、５５℃で２時間加熱し、ついで、６５℃で一晩加熱した。冷却反応物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、加熱して、煮沸し、冷却して、生成物を沈殿させ、これを濾過し、冷メタノールで洗浄した。収率：３０．１ｍｇ、４３％；１００％純度；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４７（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｍ，４Ｈ）７．５６（ｓ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｍ，２Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）１３．３７（ｓ，１Ｈ）
【０３２８】
実施例８６
【化９８】
2011507894.tif 000101
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［６−メトキシ−３−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３２９】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および６−メトキシ−３−ピリジンアミン（２４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を、５５℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を、中性条件下でＨＰＬＣ（８分で１５−７５％勾配）により精製した。収率：２０．６ｍｇ、２３％、１００％純度；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９０（ｓ，３Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，２Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）１３．２７（ｓ，１Ｈ）
【０３３０】
実施例８７
【化９９】
2011507894.tif 000102
６−［７−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸
【０３３１】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、０．２３７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル６−アミノ−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩、撹拌しながら加熱した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）を加え、エステル加水分解をＬＣＭＳでモニターした。２時間撹拌した後、反応物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、酸性条件下でＨＰＬＣ（８分で１５−７５％勾配）で精製して、５５．１ｍｇの標題化合物を得た。収率：５５．１ｍｇ、１８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４６７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４８（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｓ，４Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）１３．３８（ｓ，１Ｈ）
【０３３２】
実施例８８
【化１００】
2011507894.tif 000103
２−［７−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸
【０３３３】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）および２−アミノ−３−ピリジンカルボン酸（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１２０℃で、マイクロ波容器にて、撹拌しながら加熱した。この反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、酸性条件下で、ＨＰＬＣ（８分で１５−７５％勾配）で精製して、標題生成物を得た。収率：２０．２ｍｇ、１４％、９７％純度；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４６６．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｍ，４Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｍ，１Ｈ）１３．３５（ｓ，１Ｈ）１３．３５（ｓ，１Ｈ）
【０３３４】
実施例８９
【化１０１】
2011507894.tif 000104
２−［７−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−４−ピリジンカルボン酸
【０３３５】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル  ２−アミノ−４−ピリジンカルボキシレート（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で一晩、撹拌しながら加熱した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）を加え、エステル加水分解をＬＣＭＳでモニターした。２時間撹拌した後、反応物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、酸性条件下、ＨＰＬＣ（８分で１５−７５％勾配）で精製して、標題生成物を得た。収率：２０．１ｍｇ、９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４６６．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｍ，４Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）９．４１（ｔ，１Ｈ）１３．３３（ｓ，１Ｈ）
【０３３６】
実施例９０
【化１０２】
2011507894.tif 000105
６−［７−（｛（４−クロロベンジル）アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−２−ピリジンカルボン酸
【０３３７】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル６−アミノ−２−ピリジンカルボキシレート（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で一晩、撹拌しながら加熱した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）を加え、エステル加水分解をＬＣＭＳでモニターした。２時間６０℃で撹拌した後、反応物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、酸性条件下、ＨＰＬＣ（８分で３０−６０％勾配）で精製して、標題生成物を得た。収率：２０．１ｍｇ、９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４６６．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４８（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｍ，４Ｈ）７．８０（ｓ，２Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，２Ｈ）９．４４（ｔ，１Ｈ）１３．３３（ｓ，１Ｈ）
【０３３８】
実施例９１
【化１０３】
2011507894.tif 000106
３−［５−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３３９】
メチル  ４−（４−クロロベンジル）アミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）および６−アミノ−３−ピリジンカルボキサミド（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で、マイクロ波容器にて、撹拌しながら加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）で希釈し、濾過し、酸性条件下、ＨＰＬＣ（８分で１０−９０％勾配系）で精製して、標題生成物を得た。収率：２３．１ｍｇ、１２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４６６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８１（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｔ，１Ｈ）１１．３３（ｓ，１Ｈ）１３．９２（ｓ，１Ｈ）
【０３４０】
実施例９２
【化１０４】
2011507894.tif 000107
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３４１】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）および３−ピリダジンアミン（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、一晩６０℃で、撹拌しながら加熱した。この混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製して、標題生成物を得た。収率：２０．６ｍｇ、１２．１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５０（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｓ，４Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，３Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．３９−９．４５（ｍ，１Ｈ）１３．４７（ｓ，１Ｈ）
【０３４２】
実施例９３
【化１０５】
2011507894.tif 000108
３−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３４３】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−（５−アミノ−２−ピリジニル）アセトアミド（６０．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、６０℃で、３時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、酸性条件下、ＨＰＬＣ（８分で１０−９０％勾配系）で精製して、標題生成物を得た。収率：２６ｍｇ、１１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｓ，４Ｈ）７．７２−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）９．３７−９．４１（ｍ，１Ｈ）１０．６７（ｓ，１Ｈ）１３．３０（ｓ，１Ｈ）
【０３４４】
実施例９４
【化１０６】
2011507894.tif 000109
５−［７−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸
【０３４５】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ，１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）および５−アミノ−３−ピリジンカルボン酸（５５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、一晩１００℃で撹拌しながら加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、酸性条件下で、ＨＰＬＣ（８分で、１０−９０％勾配系）で精製して、標題生成物を得た。収率：１２．８ｍｇ、７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４６６．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｓ，４Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）１３．３９（ｓ，１Ｈ）
【０３４６】
実施例９５
【化１０７】
2011507894.tif 000110
５−［７−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−２−ピリジンカルボン酸
【０３４７】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）および５−アミノ−２−ピリジンカルボン酸（５５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、一晩１００℃で撹拌しながら加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、酸性条件下、ＨＰＬＣ（８分で、１０−９０％勾配系）で精製して、標題生成物を得た。収率：２２．５ｍｇ、９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４６６．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ δｐｐｍ４．４８（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｓ，４Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）９．４０−９．４３（ｍ，１Ｈ）１３．３９（ｓ，１Ｈ）
【０３４８】
実施例９６
【化１０８】
2011507894.tif 000111
Ｎ−（４−クロロベンジル−４−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３４９】
１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２８１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解した。水素化ナトリウム（９５重量％、７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、室温にて撹拌し、ガスが発生した。メチル  ４−［（４−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、３６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応物に加え、溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、１ＮのＨＣｌに注いだ。酢酸エチルを加え、混合物を振盪し、濾過した。濾過した固体を酢酸エチル、１ＮのＨＣｌ、水およびヘキサンで洗浄し、ついで、空気乾燥して、標題化合物を得た。収率：３１２ｍｇ、７５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４１４．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．６２（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）
【０３５０】
実施例９７
【化１０９】
2011507894.tif 000112
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３５１】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、２８０ｍｇ）および１ｍｍｏｌ（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミンのＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を、７０℃で１時間加熱し、ついで、１Ｎ塩酸および酢酸エチルの混合物に加えた。沈殿した固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドを得た。収率：９５ｍｇ、２９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２８；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．３８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）
【０３５２】
実施例９８
【化１１０】
2011507894.tif 000113
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（３−イソキサゾリルメチル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３５３】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、２８０ｍｇ）および１ｍｍｏｌ３−（イソキサゾリルメチル）アミンの混合物を、７０℃で１．５時間、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）中で加熱し、ついで、１Ｎ塩酸および酢酸エチルの混合物に加えた。沈殿した固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（３−イソキサゾリルメチル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドを得た。収率：１００ｍｇ、３０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．２８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）８：１異性体
【０３５４】
実施例９９
【化１１１】
2011507894.tif 000114
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３５５】
メチル  ４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、１７５ｍｇ）および［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミン（１７５ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合物を、７０℃で１時間加熱し、ついで、１Ｎ塩酸に加え、沈殿物を濾過した。固体を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドを得た。収率：２２０ｍｇ、９９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．３０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３５６】
実施例１００
【化１１２】
2011507894.tif 000115
２−［７−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【化１１３】
2011507894.tif 000116
【０３５７】
ジメチル  ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ）およびエチル  ２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（各々、２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で撹拌し、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ、９５％）をゆっくりと加え、ガスが派生した。反応物を１時間撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。固体をトリエチルアミン（０．３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）に加え、８０℃で２時間加熱した。反応物を１Ｎ塩酸で酸性化し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。固体を水（１０ｍｌ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム（２．８ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）を加え、反応物を一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、３５％の所望のモノ酸を示した。反応物を塩酸で酸性化し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。固体をＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＨＡＴＵ（８５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）と一緒に溶解し、ついで、４−クロロベンジルアミン（３００ｍｇ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、固体（４５０ｍｇ）を得、３５％の所望のアミド（ＬＣＭＳ）を得た。固体をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）に加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌し、ついで、１Ｎ塩酸で酸性化し、濾過し、空気乾燥した。ＤＭＳＯ中固体を、ＨＰＬＣにより精製して、２−［７−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を得た。収率：２８ｍｇ、３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ δｐｐｍ：１３．４６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
【０３５８】
実施例１０１
【化１１４】
2011507894.tif 000117
３−［６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３５９】
６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジンアミン（９７ｍｇ、１．１当量）およびメチル  ４−［（４−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（８２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）中撹拌溶液を、不活性雰囲気（窒素）下、６５℃に加熱した。ＬＣＭＳは、１２時間後に限定試薬の消費を示した。反応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、アセトニトリル／０．８％ＮａＯＨ水、１５−７５％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：７８ｍｇ、２９％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４７８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３６０】
実施例１０２
【化１１５】
2011507894.tif 000118
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３６１】
１０２ａ）メチル  ２−アミノ−４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）ベンゾエート
３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、０．５．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．９８ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を、すべてが溶解するまで、室温で５分間撹拌した。得られた溶液を、３−クロロベンジルアミン（０．６９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、シリンジで加え、室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶液を氷水にシリンジで滴下し、減圧濾過により沈殿物を回収し、氷水で洗浄し、減圧下で乾燥して標題生成物を得、これを、さらに精製することなく用いた（ＬＣＭＳで、９４％純度）。収率：１．５２ｇ、９３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８１（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６２】
１０２ｂ）メチル  ４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート
メチル  ２−アミノ−４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）ベンゾエート（１０２ａ、３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）の撹拌溶液に、チオホスゲン（０．０９２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。３０分間室温で撹拌した後、生成物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥した。得られた淡黄色固体をさらに精製することなく用いた。収率：３６２ｍｇ、９８％、９７％純度；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９１（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．１０（ｍ，２Ｈ）９．３５（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６３】
１０２ｃ）Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）および４−ピリミジンアミン（２６．４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、一晩８０℃で撹拌しながら加熱した。ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、酸性条件下、ＨＰＬＣ（８分で、１０−９０％勾配系）により精製して、標題生成物を得た。収率：１５．４ｍｇ、１３％；ＬＣＭＳＭ＋Ｈ＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）
【０３６４】
実施例１０３
【化１１６】
2011507894.tif 000119
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３６５】
５−クロロ−１，３−チアゾール−２−アミン（１４２ｍｇ、１．５当量）のＤＭＳＯ（３．５ｍｌ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、１５．９ｍｇ、１．２当量）を加え、溶液にすばやく封をして、空気への曝露を最小限にした。室温で１０分間撹拌した後、メチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（０．３６９Ｍ）中溶液として、シリンジで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が進行していないことを示したので、混合物を６０℃に撹拌しながら加熱した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターし、限定試薬（１０２ｂ、４８時間）の消費を確認し、反応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、２５−７０％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：２４ｍｇ、９．２％，ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．４４（ｓ，１Ｈ）
【０３６６】
実施例１０４
【化１１７】
2011507894.tif 000120
３−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３６７】
１−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン（１３０ｍｇ、１．５当量）のＤＭＳＯ（３．５ｍｌ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、１５．９ｍｇ、１．２当量）を加え、容器に素早く封をし、空気への曝露を最小限にし、室温で１０分間撹拌した。メチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（０．３６９Ｍ）中の溶液として、シリンジで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が進行していないことを示したので、混合物を６０℃で撹拌しながら４８時間加熱し、ＬＣＭＳは、反応の進行に変化がないことを示した。温度を撹拌しながら８０℃に加熱し、さらに２４時間後、限定試薬（１０２ｂ）の消費をＬＣＭＳで確認した。反応溶液を、Ｔｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、３５−６０％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：６７ｍｇ、２５％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ２．６０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．４６（ｓ，１Ｈ）
【０３６８】
実施例１０５
【化１１８】
2011507894.tif 000121
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３６９】
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（９６ｍｇ、１．５当量）のＤＭＳＯ（３．５ｍｌ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、１５．９ｍｇ、１．２当量）を加え、容器に素早く封をして、空気への曝露を最小限にし、室温で１０分間撹拌した。メチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（０．３６９Ｍ）中の溶液としてシリンジで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が進行していないことを示したので、反応混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。ＬＣＭＳで、４８時間後、限定試薬（１ｂ）の消費を確認した。反応溶液を、Ｔｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、３５−６０％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：７２ｍｇ、２９％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４４３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８１（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．５０（ｓ，１Ｈ）
【０３７０】
実施例１０６
【化１１９】
2011507894.tif 000122
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３７１】
６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、１．５当量）のＤＭＳＯ（３．５ｍｌ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、１５．９ｍｇ、１．２当量）を加えた。容器にすばやく封をし、空気への曝露を最小限にし、室温で１０分間撹拌した。メチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ（０．３６９Ｍ）中の溶液として、シリンジで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が進行していないことを示したので、反応混合物を撹拌しながら６０℃に加熱し、４８時間後、ＬＣＭＳで、限定試薬（１０２ｂ）の消費を確認した。反応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、３０−７０％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：５５ｍｇ、１９．３％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５０９，１Ｈ ＮＭＲ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１３．４７（ｓ，１Ｈ）
【０３７２】
実施例１０７
【化１２０】
2011507894.tif 000123
３−［６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジニル］−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３７３】
６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジンアミン（１５０ｍｇ、１．３当量）およびメチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中撹拌溶液を、８０℃に加熱した。１２時間後、ＬＣＭＳで、限定試薬（１０２ｂ）の消費を確認した。反応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、３０−７０％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：６８ｍｇ、２５％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８７、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９９（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．３３（ｓ，１Ｈ）
【０３７４】
実施例１０８
【化１２１】
2011507894.tif 000124
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３７５】
５−フルオロ−２−ピリジンアミン（８１ｍｇ、１．３当量）およびメチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中撹拌溶液を８０℃に加熱した。１２時間後、ＬＣＭＳで、限定試薬（１０２ｂ）の消費を確認した。反応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、３０−７０％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：５５ｍｇ、２２％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４４１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．３３（ｓ，１Ｈ）
【０３７６】
実施例１０９
【化１２２】
2011507894.tif 000125
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（５−シアノ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３７７】
６−アミノ−３−ピリジンカルボニトリル（８６ｍｇ、１．３当量）およびメチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中撹拌溶液を、８０℃に加熱した。１２時間後、ＬＣＭＳで、限定試薬（１０２ｂ）の消費を確認した。反応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、３０−７０％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：２７ｍｇ、１１％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４４８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．４３（ｓ，１Ｈ）
【０３７８】
実施例１１０
【化１２３】
2011507894.tif 000126
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３７９】
４−メチル−２−ピリミジンアミン（８６ｍｇ、１．３当量）およびメチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中撹拌溶液を、８０℃に加熱した。１２時間後、ＬＣＭＳで、限定試薬（１０２ｂ）の消費を確認した。反応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、２０−６０％勾配、８分、５０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：２７ｍｇ、１１％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３８、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５５（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），１３．４２（ｓ，１Ｈ）
【０３８０】
実施例１１１
【化１２４】
2011507894.tif 000127
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（５−シアノ−２−ピラジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３８１】
不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−アミノ−２−ピラジンカルボニトリル（８７ｍｇ、１．３当量）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、１３．３ｍｇ、１当量）を加え、室温で１０分間撹拌した。メチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液を、シリンジで加え、混合物を室温で撹拌した。１２時間後、ＬＣＭＳで、限定試薬（１０２ｂ）の消費を確認した。応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、塩基性溶出液を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、５０ｘ１００ｍｍ１０ミクロンカラム、アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ／水溶出、７−４７％勾配、２３分、１４７ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。収率：２７ｍｇ、１１％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４４９，１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３８２】
実施例１１２
【化１２５】
2011507894.tif 000128
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
【０３８３】
２−アミノ−４−メトキシ−３−ピリジンカルボニトリル（９１ｍｇ、１．１当量）およびメチル  ４−［（３−クロロベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソチオシアネートベンゾエート（１０２ｂ、２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中撹拌溶液を、６５℃に加熱した。１２時間後、ＬＣＭＳで、限定試薬（１０２ｂ）の消費を確認した。反応溶液をＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターで濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕＣ１８１１０Ａ、５０ｘ１００ｍｍ  １０ミクロンカラム、アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ／水溶出液、７−４７％勾配、２３分、１４７ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収率：２５ｍｇ、９．３％、ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４７８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１２（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５６，７．９６Ｈｚ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），１３．６５（ｓ，１Ｈ）
【０３８４】
実施例１１３
【化１２６】
2011507894.tif 000129
６−［７−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸
【０３８５】
１１３ａ）ＤＭＨＢ樹脂−結合３−クロロベンジルアミン
ＤＭＨＢ樹脂（１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ／ｇローディング、１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ１（２０ｍＬ）中混合物に、３−クロロベンジルアミン（１０．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１９ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩振盪し（圧力が高まるのを回避するために、反応開示から少しの間、圧を解放した）、ついで、ＮＭＰ（１００ｍＬ×３）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）、メタノール（１００ｍＬ×３）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。得られた樹脂を減圧下で一晩乾燥して、ＤＭＨＢ樹脂結合３−クロロベンジルアミン（１２．７ｇ）を得た。
【０３８６】
１１３ｂ）ＤＭＨＢ樹脂結合メチル  ２−アミノ−４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）ベンゾエート
３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．６５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（５．１７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ついで、ＤＩＥＡ（２．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、上記ＤＭＨＢ樹脂結合３−クロロベンジルアミン（１１３ａ、３．０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ／ｇ（理論的ローディング）、３．７８ｍｍｏｌ）を含有する１２５ｍＬ振盪器に加えた。混合物を室温で一晩振盪させ、ついで、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、メタノール（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）およびメタノール（２０ｍＬ×２）で連続して洗浄した。得られた樹脂を減圧下で一晩乾燥して、ＤＭＨＢ樹脂結合メチル  ２−アミノ−４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）ベンゾエート（３．８５ｇ）を得た。分析量の樹脂を、ＤＣＥ中４０％のＴＦＡで１０分間開裂させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、０．５ｍＬのメタノール中に溶解してＬＣＭＳ分析に付した。ＬＣＭＳは１００％純度を示した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
１１３ｃ）ＤＭＨＢ樹脂結合メチル  ４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート
ＤＭＨＢ樹脂結合メチル  ２−アミノ−４−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート（１１３ｂ、３ｇ、（理論ローディング、１．０３ｍｍｏｌ／ｇ）、３．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）中の混合物を、室温で１０分間振盪した。チオホスゲン（１．２ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ついで、混合物を室温で一晩振盪させた。樹脂をクロロホルム（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、メタノール（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、メタノール（２０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を減圧下で一晩乾燥して、ＤＭＨＢ樹脂結合メチル  ４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（３．０ｇ）を得た。分析量の樹脂を、ＤＣＥ中４０％のＴＦＡで、１０分間開裂させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、０．５ｍＬのメタノール中に溶解してＬＣＭＳ分析に付した。ＬＣＭＳは９３％純度を示した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
１１３ｄ）６−［７−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸
容器中のＤＭＨＢ樹脂結合メチル  ４−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−２−イソチオシアネートベンゾエート（１１３ｃ、３００ｍｇ、（理論ローディング、０．９９ｍｍｏｌ／ｇ）、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）中混合物に、６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸（１２３ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩振盪させた。２Ｍ水酸化ナトリウム（０．０５ｍｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩振盪させた。樹脂をＤＭＳＯ、水、メタノール、ＤＣＭ、およびメタノールで各々２回洗浄し、減圧下で乾燥して、ＤＭＨＢ樹脂結合６−［７−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸を得た。
【０３８９】
上記の樹脂結合６−［７−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中４０％ＴＦＡを加え、室温で３０分間振盪させた。樹脂を濾過し、ＤＣＥで洗浄し、濾液を濃縮して、乾燥した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。収率：１２．７ｍｇ、９．２％；ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＋＝４６７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．４２（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）１３．３７（ｓ，１Ｈ）１３．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３９０】
生物学的背景：
次の参考文献に、標的酵素であるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ、ならびに小分子によりその阻害を測定するための方法および材料についての情報が詳説されている。
M. Hirsila, P. Koivunen, V. Gunzler, K. I. Kivirikko, and J. Myllyharju “Characterization of the Human Prolyl 4-Hydroxylases That Modify the Hypoxia-inducible Factor” J. Biol. Chem., 2003, 278, 30772-30780.
C. Willam, L. G. Nicholls, P. J. Ratcliffe, C. W. Pugh, P. H. Maxwell “The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor α” Advan. Enzyme Regul., 2004, 44, 75-92
α  M. S. Wiesener, J. S. Jurgensen, C. Rosenberger, C. K. Scholze, J. H. Horstrup, C. Warnecke, S. Mandriota, I. Bechmann, U. A. Frei, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, S. Bachmann, P. H. Maxwell, and K.-U. Eckardt “Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2 in distinct cell populations of different organs” FASEB J., 2003, 17, 271-273.
S. J. Klaus, C. J. Molineaux, T. B. Neff, V. Guenzler-Pukall, I. Lansetmo Parobok, T. W. Seeley, R. C. Stephenson “Use of hypoxia-inducible factor α (HIF α) stabilizers for enhancing erythropoiesis” PCT Int. Appl. (2004), WO 2004108121 A1
C. Warnecke, Z. Zaborowska, J. Kurreck, V. A. Erdmann, U. Frei, M. Wiesener, and K.-U. Eckardt “Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and HIF-2α (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2α target gene in Hep3B and Kelly cells” FASEB J., 2004, 18, 1462-1464.
【０３９１】
ＥＧＬＮ３の発現については以下を参照されたい：
R. K. Bruick and S. L. McKnight “A Conserved Family of Prolyl-4-Hydroxylases That Modify HIF” Science, 2001, 294, 1337-1340.
【０３９２】
ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤの発現については以下を参照されたい：
a) P. Jaakkola, D. R. Mole, Y.-M. Tian, M. I. Wilson, J. Gielbert, S. J. Gaskell, A. von Kriegsheim, H. F. Hebestreit, M. Mukherji, C. J. Schofield, P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P, J. Ratcliffe “Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau Ubiquitylation Complex by O2-Regulated Prolyl Hydroxylation” Science, 2001, 292, 468-472.
b) M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J. M. Asara, W. S. Lane, W. G. Kaelin Jr. “HIFα Targeted for VHL-Mediated Destruction by Proline Hydroxylation: Implications for O2 Sensing” Science, 2001, 292, 464-468.
【０３９３】
ＶＨＬ，ｅｌｏｎｇｉｎ  ｂおよびｅｌｏｎｇｉｎ  ｃの発現については以下を参照されたい：
A. Pause, S. Lee, R. A. Worrell, D. Y. T. Chen, W. H. Burgess, W. M. Linehan, R. D. Klausner “The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 2156-2161.
【０３９４】
生物学的アッセイ
ＥＧＬＮ３アッセイ
材料：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））を大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）において発現させ、アミラーゼ親和性カラムから精製した。大腸菌からビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］ならびにＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））を発現させた。
【０３９５】
方法：
Ｃｙ５標識ＨＩＦ２α  ＣＯＤＤ、およびビオチン標識ＶＢＣ複合体を用いて、ＥＧＬＮ３阻害を判定した。ＥＧＬＮ３によるＣｙ５ＣＯＤＤ基質の水酸化によってビオチン−ＶＢＣによりそれが認識されることになる。ユウロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートを加えることによって生成物においてＥｕとＣｙ５とが接近することになり、エネルギー移動による判定が可能になる。Ｃｙ５のＥｕ発光に対する比率（ＬＡＮＣＥ比）が最終的な読み出しであるが、これはこの正規化パラメーターがＣｙ５発光単独よりもかなり変動が小さいためである。
【０３９６】
次に、ＤＭＳＯ（またはＤＭＳＯ対照）中の阻害剤５０ｎＬをＣｏｒｎｉｎｇ社製３８４ウェル低容量ＮＢＳプレートにスタンプし、続いて２．５μＬの酵素［５０ｍＬバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５０ｍＭ  ＫＣｌ）＋１ｍＬのバッファー中１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬ  ＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬバッファー＋１ｍＬのバッファー中１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］の添加を行った。３分のインキュベーションの後、２．５μＬの基質［５０ｍＬバッファー＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬ  Ｅｕ（ａｔ  ７１０μｇ／ｍＬ  原液で）＋９１．６μＬ  Ｃｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭ  ２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭ  ＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。そのプレートを画像化のためＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製Ｖｉｅｗｌｕｘに入れた。用量応答試験では、正規化データを方程式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄは傾きである）を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０に当てはめた。
【０３９７】
例示される化合物のＥＧＬＮ３アッセイにおけるＩＣ５０はおよそ１〜１００ナノモルの範囲であった。この範囲は、この最初の出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＩＣ５０データにおいて変動を示すかもしれない。従って、この範囲は例示と考えるべきであり、絶対的な一連の数字と考えるべきではない。
【０３９８】
Ｈｅｐ３Ｂ細胞系統によって生産されたＥｐｏタンパク質を、ＥＬＩＳＡ法を用いて測定する。
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手したＨＥＰ３Ｂ細胞を９６ウェルプレート中のダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳに２ｘ１０＾４細胞／ウェルで播種する。細胞を３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的な細胞培養インキュベーション条件）でインキュベートする。一晩付着させた後、培地を除去し、試験化合物またはＤＭＳＯ陰性対照を含有する無血清ＤＭＥＭと交換する。４８時間のインキュベーションの後、細胞培養培地を回収し、ＥＬＩＳＡによりアッセイして、Ｅｐｏタンパク質を定量する。
【０３９９】
典型化合物のＨｅｐ３Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイにおけるＥＣ５０は、本明細書において上記に概説した、試薬を用い、その条件下でおよそ１〜２０マイクロモルの範囲であった。この範囲は、この最初の出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＥＣ５０データにおいて変動を示すかもしれない。従って、この範囲は例示と考えるべきであり、絶対的な一連の数字と考えるべきではない。
【０４００】
これらの化合物は、上記に定義したように治療法に有用であると思われ、許容される治療計画に従って用いられるときには許容できない作用または悪影響を及ぼさないと思われる。
【０４０１】
前述の実施例およびアッセイを説明してきたが本発明を例示するためであり、本発明を限定するためではない。本発明者らに留保されるものは、特許請求の範囲を参照することにより決定されるべきである。
【国際調査報告】
2011507894.tif 000132