(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、医薬組成物ならびに、それらの、例えばＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の阻害薬として、およびムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のアンタゴニストとしての治療における使用、そして慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎もしくは乾癬等の抗炎症性疾患とアレルギー性疾患を含む呼吸器系疾患の治療および／または予防における使用に関する。2011511084.tif 000482
2011511084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
【化１】
2011511084.tif 000476
（式中、
Ｘ１は、酸素、またはＮ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、水素、またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ５ａは、水素、またＣ１−２アルキルであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏから成る群より選択され；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、およびＯＣ（Ｏ）から成る群より選択され；
ｖは、１〜５の整数であり；
ｎは、１、２、または３の整数であり；
ｎ３は、１〜４の整数であり；
Ｙ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから独立に選択され、あるいは、２個のＹ４部分が、それらが結合している炭素と共に５〜６員飽和環、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和のＣ５〜Ｃ６環を形成し；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−２フルオロアルキルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよび（シクロプロピル）メチル−から成る群より選択され；
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基、ならびに部分式（ｄｄ）、および（ｅｅ）の二環基から成る群より選択され；
【化２】
2011511084.tif 000477
ｎ１は、１または２の整数であり；
ｎ２は、１または２の整数であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０ａであり；
Ｒ１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立にＣＨ２または酸素であり、ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つ以下が酸素であり；
そして、ここでＲ３がＣ４−７シクロアルキルの場合、Ｒ３は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メトキシ；Ｃ１フルオロアルコキシ；ＮＨ２；Ｃ１−２アルキル；Ｃ１フルオロアルキル；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４（ここでＲ２４はＨまたはメチルである）；−Ｃ（Ｏ）メチル；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；または（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６、ここでＲ２６は、Ｃ１−２アルキル）から独立に選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく；
そして、ここでいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨ２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素に結合しておらず；そして、Ｃ４−７シクロアルキルの環炭素上の、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基も、Ｒ３シクロブチル環の３位；または、Ｒ３シクロペンチル環の３位もしくは４位；または、Ｒ３シクロヘキシル環の３位、４位もしくは５位；または、Ｒ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位にあり；
そして、Ｃ４−７シクロアルキルが環炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｃ（Ｏ）メチル置換基で置換されている場合、置換はＲ３シクロブチル環の３位において；または、Ｒ３シクロペンチル環の３位もしくは４位において；または、Ｒ３シクロヘキシル環の４位において；または、Ｒ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位においてであり（ここで、この結合において、前記Ｒ３シクロアルキル環の１位は式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）；
そして、ここで、Ｒ３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ３は、環炭素上で場合により１または２つのオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基であり；
そして、ここでＲ３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニルの場合、前記シクロアルケニルは環炭素上でフルオロまたはメチルである１つの置換基で場合により置換されていてもよく、そして、前記式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しておらず；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：
【化３】
2011511084.tif 000478
Ｒ６は、１もしくは２つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または１もしくは２つの窒素を含む対応する二環式環、モルホリノ、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル；または、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、であり；
Ｒ９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルから成る群より選択され；
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から成る群より独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１７は、それぞれ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｃは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１０は、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１３ａは、水素、Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨおよび＝Ｏから成る群より独立に選択され；
Ｘは、（Ｃ（Ｒ１３））ｐまたは（ＣＲｅＲｅ）ｓ１−Ｘ２−（ＣＲｆＲｆ）ｓ２であり；
Ｘ２は、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＣ（Ｏ）であり；
ｍは、０、または１もしくは２の整数であり；
ｐは、１または２の整数であり；
ｑは、０、または１もしくは２の整数であり；
ｓは、０、または１もしくは２の整数であり；
ｓ１は、０、または１〜２の整数であり；
ｓ２は、０、または１〜２の整数であり、ただし、Ｒ６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ２がＮＲ１３ａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０または１である場合、ｓ２が１または２であるか、Ｘが（ＣＨ（Ｒ１３））ｐであり；
ｔは、１〜４の整数であり；
ｔ１は、０、または１〜４の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２または（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４であり；
Ｒｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から成る群より独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環および場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分から成る群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；ならびに
アスタリクスは、Ｚ部分のフェニル環への結合位置を示す）。
【請求項２】
Ｒ６がＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ８が（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４が、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、場合により置換されていてもよいピペリジニル、場合により置換されていてもよいオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、場合により置換されていてもよい３’−［（１−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イル、場合により置換されていてもよいピリジニルまたは場合により置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、前記部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）または（ｎｎ）の複素環基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、１もしくは２つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または１もしくは２つの窒素を含む対応する二環式環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が部分式：
【化４】
2011511084.tif 000479
の複素環基であり、Ｒａが水素であり、ｓ＝１または２であり、Ｒｂが水素またはメチルであり、Ｒ９が水素またはメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が部分式：
【化５】
2011511084.tif 000480
の複素環基であり；Ｒａが水素であり、Ｒｂが水素であり、Ｒｃが水素であり、Ｒ９が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が部分式：
【化６】
2011511084.tif 000481
の複素環基であり；Ｒａが水素であり、ｓ＝１であり、Ｒｂが水素であり、Ｒ９ａが水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−３アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がエチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がエチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基、または部分式（ｄｄ）もしくは（ｅｅ）の二環基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がモルホリノである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立に場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２がフェニルであり、Ａｒ１がフェニルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシもしくはシアノで置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＺおよびＺ１が共にＣ（Ｏ）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＳ（Ｏ）２であり、Ｚ１がＣ（Ｏ）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＣ（Ｏ）であり、Ｚ１がＳ（Ｏ）２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＳ（Ｏ）２であり、Ｚ１がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＣＨ２であり、Ｚ１がＣ（Ｏ）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＺがＣ（Ｏ）であり、Ｚ１がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１がＮ（Ｒ４ａ）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（４−モルホリニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）−エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
３−｛［｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ  ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−｛［｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝オキシ）メチル］−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛２−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，４−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［５−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛５−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−５−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［５−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛５−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（４−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−４−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［４−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛４−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−４−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［５−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［５−フルオロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛５−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［６−シアノ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−シアノ−３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［６−シアノ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−シアノ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−シアノ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［４−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛４−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（４−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［２−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−２−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−２−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛２−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛２−メチル−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（２−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（２−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２，３，５，６−テトラメチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（１−エチル−３−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛［（３Ｒ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−５−（フェニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛４−［（３−メチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２−ピリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（３−ピリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−ピリミジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（ジエチルアミノ）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−メチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［３−（アミノカルボニル）−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−ピペリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２，３−ナフタレンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，４，５，６−テトラフルオロ−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，４−ナフタレンジカルボキサミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（｛エチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，４−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（４−シアノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝  メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−［（｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
５−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）スルホニル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−（メチルオキシ）ベンズアミド；
３−｛４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−［（メチル｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−（｛メチル［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミド；
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］−Ｎ−［（４’−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−｛［（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［２−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−４−ピリジニル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛２−［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］−４−ピリジニル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−クロロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−クロロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［６−クロロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−（｛３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−｛［３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［３’−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［３’−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−６−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（６−メチル−３’−｛［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−｛［３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛３’−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−｛［６−メチル−３’−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛５−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［５−クロロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−（｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−｛［３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛５−クロロ−３’−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［５−クロロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−（｛５−クロロ−３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（４−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
またはその薬理学的に許容される塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および薬理学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２６】
治療を必要とする患者において喘息または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２７】
前記化合物を少なくとも１つの更なる治療薬と共に患者に投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの更なる治療薬が、コルチコステロイドまたは持続性ベータアゴニストである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
治療において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
呼吸器疾患の治療において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
呼吸器疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物またはその塩、それらの調製方法、これら調製方法において使用可能な中間体、および該化合物またはその塩を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、これら化合物またはそれら塩の、例えばＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の阻害薬として、およびムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のアンタゴニストとしての治療における使用、ならびに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎または乾癬等の抗炎症性疾患とアレルギー性疾患を含む呼吸器系疾患の治療および／または予防において有用な、該化合物またはそれら塩にも関する。
【０００２】
背景技術
末梢神経系および中枢神経系においてコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な部類のアセチルコリン受容体、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体およびムスカリン性アセチルコリン受容体、との相互作用を介して、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７つの膜貫通領域を有するＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１〜Ｍ５と称される５つのサブタイプがあり、それぞれが別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプは、それぞれ特有の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官中に広く分布しており、これらの受容体は抑制作用および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道にみられる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮反応を媒介する。総説については、Caulfield(1993 Pharmac.Ther. 58:319-79)を参照されたい。
【０００３】
肺においては、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支中の平滑筋、粘膜下腺、ならびに副交感神経節に局在している。ムスカリン性受容体の密度は副交感神経節において最も高く、粘膜下腺から気管平滑筋、更に気管支平滑筋へかけて減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞においてはほぼ存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の総説については、Fryer and Jacoby(1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt3)S154-60)を参照されたい。
【０００４】
肺においては、ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲ、が重要なものとして同定されている。Ｍ３ｍＡＣｈＲは気道平滑筋に存在し、筋収縮を媒介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲを刺激すると、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼＣが活性化され、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸が放出され、収縮性タンパク質のリン酸化が生じる。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺上にも見られる。このＭ３ｍＡＣｈＲの集団を刺激することにより、粘液分泌が生じる。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋におけるコリン作動性受容体の集団の約５０〜８０％を構成している。正確な機能については未だ分かっていないが、Ｍ２ｍＡＣｈＲは、ｃＡＭＰ生成の阻害を介して気道平滑筋のカテコールアミン作動性弛緩を阻害する。ニューロン性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、節後性交感神経に存在する。正常な生理学的条件下においては、ニューロン性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経からのアセチルコリン放出の厳密な制御を提供する。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲは、いくつかの種の肺中の交感神経上においても明らかにされている。これらの受容体はノルアドレナリンの放出を阻害し、これにより肺への交感神経入力を減少させる。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節に見られ、そこでは神経伝達を高める働きをする。これらの受容体は末梢肺実質にも局在しているが、かかる実質における機能は未知である。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の機能障害は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を供給する副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体の機能損失につながり、迷走神経の刺激に続くアセチルコリン放出の増加の原因となる（Fryer et al. 1999 Life Sci 64(6-7)449-55）。このｍＡＣｈＲの機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増加によって媒介される気道の反応性亢進および応答性亢進を引き起こす。
【０００８】
近年の文献は、肺における非ニューロン性コリン作動系に注目しており、喘息やＣＯＰＤ等の呼吸器疾患での免疫調節性および起炎性機能の媒介におけるムスカリン性受容体の役割が、新たに支持されている。コリン作動性シグナル伝達のための多くの構成要素は、肺の炎症性および常在細胞中に含まれることが報告されており、これら構成要素には、リンパ球、肺胞マクロファージ、肥満細胞および上皮細胞上でのムスカリン性受容体の発現が含まれる。現在、アセチルコリンが宿主防衛および気道炎症において複合的な役割を有することを示唆する多数の証拠が存在するため、アセチルコリンが単なる副交感神経系の神経伝達物質であるとの見方には、異議が唱えられている。完全な総説については、Gwilt et al., 2007 (Gwilt CR. et al., The non-neuronal cholinergic system in the airways: An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation? Pharmacol.Ther. 2007; 115: 208-222)およびKummer & Lips 2006 (Kummer W and Lips KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to COPD pathology. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2006; 3:47-52)を参照されたい。この新たな科学の結果が意味するのは、抗コリンアンタゴニストが、抗炎症活性および疾患修飾活性、更に気管支拡張薬剤としての確立された有用性をもって、呼吸器疾患に対する一層広範囲の治療可能性を有している可能性があるということである。
【０００９】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および肺気腫を含む種々の進行性健康障害を包含する曖昧な語であるが、ＣＯＰＤは世界における死亡や罹患の主因である。喫煙は、ＣＯＰＤの発生の主要な危険因子である。米国だけでも約５千万人がタバコを吸っており、毎日推定で３０００人が新たにこの習慣を始めている。その結果、２０２０年までに、ＣＯＰＤは、世界的な健康負荷として上位５位以内にランクされると予測されている。現在のところ、吸入による抗コリン作動性治療が、ＣＯＰＤに対する一次治療としての「標準（ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）」であると考えられている（Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276）。
【００１０】
気道過反応性疾患の治療のための抗コリン作動性治療の使用を支持する多数の証拠があるにもかかわらず、肺の徴候についての診察に使用可能な抗コリン作動性化合物は比して殆ど無い。臭化イプラトロピウム（アトロベント（登録商標）およびコンビベント（登録商標）、アルブテロールとの組み合わせで）は、気道過反応性疾患の治療用に販売されている数少ない吸入による抗コリン作動薬の一つである。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるものの、短時間作用型であり、それ故、ＣＯＰＤ患者に快方を提供するためには、１日に４回も投与しなければならない。近年多くの国々で、長時間作用型抗コリン作動性臭化チオトロピウム（スピリーバ（登録商標））が認可されてきている。
【００１１】
ｍＡＣｈＲは体中に広く分布しているため、抗コリン作動薬を呼吸気道へ局在的におよび／または局所的に適用する能力は、使用される薬物の用量を少なくすることができるであろうため、特に有益である。更に、長時間に亘って作用する、特に受容体または肺のいずれかに保持される局所的に活性な薬物を設計する能力が、全身的な抗コリン作動薬の使用で見られる場合がある望ましくない副作用の回避を可能にするであろう。
【００１２】
国際公開公報２００４／０９１４８２には、抗ムスカリン性受容体活性を有する二量体の二環式アミン誘導体が記載されている：
【００１３】
【化１】
2011511084.tif 000003
（式中、とりわけ、
Ｘは、式（ｄ）または式（ｅ）の基を表し：
【００１４】
【化２】
2011511084.tif 000004
Ｙは、結合、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ２Ｒ３およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；そして、
Ｌは、結合、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す）。
【００１５】
国際公開公報２００５／０９５４０７にも、上に同様の、抗ムスカリン性受容体活性を有する二量体の二環式アミン誘導体が開示されており、ここではとりわけ、Ｘが式（ｄ）、式（ｅ）または式（ｆ）の基である：
【００１６】
【化３】
2011511084.tif 000005
（式中、
Ｙは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、−ＮＲ２Ｃ１−４アルキル−およびＣ１−４アルキル−から成る群より選択され；該アルキル基は、それぞれＯ、ＮＲ２またはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；そして、
Ｚは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、Ｃ１−４アルキリデンまたはＣ１−４アルキルである）。
【００１７】
構造が二量体ではない他のｍＡＣｈＲアンタゴニストは、国際公開公報２００４／０１２６８４；国際公開公報２００５／００９４３９；国際公開公報２００５／０９３６２；国際公開公報２００５／０９４４０；国際公開公報２００５／０３７２８０；国際公開公報２００５／０３７２２４；国際公開公報２００５／０４６５８６；国際公開公報２００５／０５５９４０；国際公開公報２００５／０５５９４１；国際公開公報２００５／０６７５３７；国際公開公報２００５／０８７２３６；国際公開公報２００５／０８６８７３；国際公開公報２００５／０９４８３５；国際公開公報２００５／０９４８３４；国際公開公報２００５／０９４２５１；国際公開公報２００５／０９９７０６；国際公開公報２００５／１０４７４５；国際公開公報２００５／１１２６４４；国際公開公報２００５／１１８５９４；国際公開公報２００６／００５０５７；国際公開公報２００６／０１７７６７；国際公開公報２００６／０１７７６８；国際公開公報２００６／０５０２３９；国際公開公報２００６／０５５５０３；国際公開公報２００６／０５５５５３；国際公開公報２００６／０６２９３１；国際公開公報２００６／０６２８８３；国際公開公報２００６／０６５７８８；国際公開公報２００６／０６５７５５；国際公開公報２００７／０１８５１４；国際公開公報２００７／０１８５０８；国際公開公報２００７／０１６６３９；国際公開公報２００７／０１６６５０；および国際公開公報２００７／０２２３５１に見出される。
【００１８】
ＮＶＡ２３７（グリコピロレート）グリコピロレートまたは臭化グリコピロニウムは、抗コリン特性および抗ムスカリン特性を有する第四級アンモニウム誘導体であり、ＣＯＰＤの１日１回の治療用にＮｏｖａｒｔｉｓ社が開発したものである。
【００１９】
【化４】
2011511084.tif 000006
【００２０】
臭化アクリジニウムとしても公知のＬＡＳ−３４２７３は、Ａｌｍｉｒａｌｌ社が独自に開発した第四級アンモニウム抗コリン作動性ムスカリン性Ｍ３アンタゴニストであり、ＣＯＰＤの治療について第三相開発段階にあると考えられる。
【００２１】
【化５】
2011511084.tif 000007
【００２２】
ＰＤＥ４部分に関しては、米国特許第３，９７９，３９９号、米国特許第３，８４０，５４６号および米国特許第３，９６６，７４６号（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ社）には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの４−アミノ誘導体が開示されており、ここでは、かかる４−アミノ基であるＮＲ３Ｒ４は非環式アミノ基であり得、該式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、低級アルキル（例えば、ブチル）、フェニル等であってよく；あるいは、ＮＲ３Ｒ４は、ピロリジノ、ピペリジノおよびピペラジノ等の３〜６員複素環基であり得る。かかる化合物は、精神安定剤、鎮痛剤および血圧降下剤として有用な中枢神経抑制薬として開示されている。
【００２３】
米国特許第３，９２５，３８８号、米国特許第３，８５６，７９９号、米国特許第３，８３３，５９４号および米国特許第３，７５５，３４０号（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ社）には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸およびエステルの４−アミノ誘導体が開示されている。かかる化合物は、抗炎症および鎮痛特性を有する、精神安定剤またはトランキライザーとして有用な中枢神経抑制薬として言及されている。かかる化合物は、アデノシン−３’，５’−環状一リン酸の細胞内濃度を増加させ、喘息の症状を緩和するものとして言及されている。
【００２４】
H. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253には、４−ヒドロキシ、４−クロロ、４−アルコキシ、４−ヒドラジノおよび４−アミノ置換基を有する、一連の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体が開示されている。同文献にはエチル４−（ｎ−ブチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシレートが開示されており、この化合物はカルタゾラートである。
【００２５】
化合物トラカゾラート（エチル４−（ｎ−ブチルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシレート）は、抗不安薬として公知である（例えば、J.B. Patel et al., Eur. J. Pharmacol., 1982, 78, 323を参照されたい）。他の１−置換４−（ＮＨ２またはＮＨ−アルキル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エステルおよびアミドは、潜在的な抗不安薬として、T.M. Bare et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2561-2573に開示されている。
【００２６】
カナダ特許第１００３４１９号、スイス特許第５５３７９９号およびT.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186には、１位において置換されていない４，５−二置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。
【００２７】
２００２年１月２３日に公開された特開２００２−２０３８６号公報（小野薬品工業株式会社）には、とりわけ以下の式のピラゾロピリジン化合物が開示されている：
【００２８】
【化６】
2011511084.tif 000008
【００２９】
特開２００２−２０３８６号公報のかかる化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を有し、炎症性疾患および他の多数の疾患の予防ならびに／または治療において有用であるものとして記載されている。
【００３０】
特開２００２−２０３８６号公報に記載されるものと類似または同一の、５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２置換基を有する１，３−ジメチル−４−（アリールアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、小野薬品工業株式会社の著者により、経口で有効なＰＤＥ４阻害薬として開示されている：H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, vol. 14(1), pp. 29-32。ＰＤＥ４阻害薬として経口で有効なこれら化合物および類似化合物に関する完全なる論文は、H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 4089-4100、およびH. Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull., 2004, 52(9), 1098-1104である。
【００３１】
欧州特許公開第００７６０３５号（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ社）には、不安状態や緊張状態を軽減するためのトランキライザーまたは精神安定剤として有用な中枢神経抑制薬として、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体が開示されている。
【００３２】
J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306およびD. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56には、エチル４−シクロペンチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを含む一連の４−（アミノ）置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体、ならびにそれらのＡ１−アデノシン受容体およびＡ２Ａ−アデノシン受容体における親和性と拮抗活性が開示されており、後者の論文には、ＧＡＢＡＡ−受容体チャネルの種々の結合部位における親和性が開示されている。S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531およびF. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, 45(22), pp. 4875-4887には、Ａ１−アデノシン受容体リガンドとして、一連の４−アミノ−１−（２−クロロ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルが開示されている。
【００３３】
国際公開公報０２／０６０９００Ａ２には、アレルギー性、炎症性もしくは自己免疫障害または疾患の治療用のＭＣＰ−１アンタゴニストとして、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換基を有する一連の二環式複素環式化合物が開示されているようで、かかる化合物としては、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６基を５−置換基として有し、かつ１位、３位、４位および／または６位で場合により置換されていてもよいイソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジンと称される）が挙げられる。該−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換基の代わりに−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２置換基を有する二環式複素環式化合物が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６置換化合物の合成における中間体として、国際公開公報０２／０６０９００に開示されていると主張されている。類似のＭＣＰ−１アンタゴニストについては、国際公開公報０２／０８１４６３Ａ１も参照されたい。
【００３４】
国際公開公報００／１５２２２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）にはとりわけ、５位にとりわけＣ（Ｏ）−Ｘ１基を有し、環系の４位にＥ１基を有する、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。中でも、Ｘ１は例えば、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）または−Ｎ（Ｒ５）（−Ａ２−Ｒ２）であり得、Ｅ１は例えば、−ＮＨ−Ａ１−シクロアルキル、−ＮＨ−Ａ１−置換シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ａ１−ヘテロシクロであり得；ここで、Ａ１は炭素数１〜１０個のアルキレンまたは置換アルキレン架橋であり、Ａ２は例えば、直接結合または炭素数１〜１０個のアルキレンもしくは置換アルキレン架橋であり得る。かかる化合物は、勃起不全等の種々のｃＧＭＰ関連状態の治療において、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ、特にＶ型ＰＤＥの阻害薬として有用であると開示されている。
【００３５】
H. de Mello, A. Echevarria, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(22), 5427-5432には、潜在的な抗リーシュマニア薬物として、３−メチルまたは３フェニル４−アニリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸エステルが開示されている。
【００３６】
国際公開公報２００４／０５６８２３Ａ１（２００３年１２月１９日付で出願され、２００４年７月８日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７；Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社）は、参照によりその全体をあたかも完全に説明されたものとして本明細書に組み込むものとする。該公報においては、４−ＮＲ３Ｒ３ａ基（Ｒ3aは、好ましくはＨである）およびピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの５位においてＨｅｔ基を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物またはその塩が開示、特許請求されており、ここでは、Ｈｅｔは通常、５員の場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【００３７】
国際公開公報２００４／０５６８２３Ａ１にはまた、これら化合物の、とりわけＣＯＰＤ、喘息もしくはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のためのＰＤＥ４阻害薬としての使用も開示されている。
【００３８】
国際公開公報２００４／０２４７２８Ａ２（２００３年９月１２日付で出願され、２００４年３月２５日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１８１４；Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）には、以下の一般式を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。
【００３９】
【化７】
2011511084.tif 000009
【００４０】
国際公開公報２００４／０２４７２８Ａ２には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物がＰＤＥ４の阻害薬として開示されている。国際公開公報２００４／０２４７２８および国際公開公報２００４／０５６８２３は、Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (January edition), 15(1), 111-114において記載されている。
【００４１】
国際公開公報２００５／０５８８９２Ａ１（２００４年１２月１７日付で出願され、２００５年６月３０日付で公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４４９０；Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社）には、ＣＯＰＤ、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎もしくはアトピー性皮膚炎等の炎症性またはアレルギー性疾患の治療用のＰＤＥ４阻害薬として、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を使用することが開示されている。
【００４２】
更に、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれらのＰＤＥ４阻害薬としての使用は、国際公開公報２００５／０９０３５３Ａ１（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９７６）、国際公開公報２００５／０９０３４８Ａ１（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８３）、国際公開公報２００５／０９０３５４Ａ１（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８７）および国際公開公報２００５／０９０３５２Ａ１（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３８）（以上全てＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社による特許出願）にも開示されている。ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３８、ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８７およびＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９８３は全て、２００５年３月１５日付で出願されている。
【００４３】
国際公開公報０３／０８７０６４は、Ｍ３ムスカリン性受容体の拮抗作用およびＰＤＥ４の阻害作用の両方を有する化合物に関し、かかる化合物は以下の式を有する：
【００４４】
【化８】
2011511084.tif 000010
（式中、とりわけ、
Ｙは、−ＮＨ−Ｒ２または
【００４５】
【化９】
2011511084.tif 000011
である）。
それに続く２つの論文は、鉛化合物のインビトロ・プロファイルおよび鼻腔内投薬後のインビボ活性について記載している：Provins, L., et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 1834-1839 (2006)およびProvins, L. et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 17:3007-3080 (2007)。かかる鉛化合物は有望ではあるが、データは、その鉛化合物が、各分子標的に最適化された化合物によって示されるインビボ・プロファイルを可能にするであろうインビトロ・プロファイルを示さないことを実証している。
【００４６】
したがって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アトピー性皮膚炎や乾癬等の炎症性もしくはアレルギー性疾患などの呼吸器疾患の治療および／または予防のために、ＰＤＥ４阻害活性とムスカリン性拮抗活性を組み合わせた強度と利点の両方を有する化合物への需要が、いまだに存在する。本発明は、両活性を有する二重ファルマコフォア（ｄｕａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を提供する、新規な概念に関するものである。
【発明の概要】
【００４７】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および薬理学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は：
【００４９】
【化１０】
2011511084.tif 000012
（式中、
Ｘ１は、酸素、またはＮ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、水素、またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ５ａは、水素、またＣ１−２アルキルであり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏから成る群より選択され；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、およびＯＣ（Ｏ）から成る群より選択され；
ｑは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖは、１〜５の整数であり；
ｎは、１、２または３の整数であり；
ｎ３は、１〜４の整数であり；
Ｙ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから独立に選択され、あるいは、Ｙ４部分の２つとそれらが結合する炭素は共に、５〜６員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和のＣ５−Ｃ６環を形成し；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−２フルオロアルキルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよび（シクロプロピル）メチル−から成る群より選択され；
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニル、場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基ならびに部分式（ｄｄ）、および（ｅｅ）の二環基から成る群より選択され；
【００５０】
【化１１】
2011511084.tif 000013
ｎ１は、１または２の整数；
ｎ２は、１または２の整数； 
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０ａであり；
Ｒ１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立にＣＨ２または酸素であり、ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つ以下が酸素であり；
そして、ここでＲ３がＣ４−７シクロアルキルの場合、Ｒ３は環炭素上でオキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メトキシ；Ｃ１フルオロアルコキシ；ＮＨ２；Ｃ１−２アルキル；
Ｃ１フルオロアルキル；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４（ここでＲ２４はＨまたはメチルである）；−Ｃ（Ｏ）メチル；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；または（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６、ここでＲ２６は、Ｃ１−２アルキル）、から独立に選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく；
そして、ここでいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨ２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合するＲ３環炭素に結合しておらず；Ｃ４−７シクロアルキルの環炭素上の、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基も、Ｒ３シクロブチル環の３位；または、Ｒ３シクロペンチル環の３−もしくは４位；または、Ｒ３シクロヘキシル環の３−、４−もしくは５位；または、Ｒ３シクロヘプチル環の３−、４−、５−もしくは６位にあり；
そして、Ｃ４−７シクロアルキルが環炭素上で−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｃ（Ｏ）メチル置換基で置換されている場合、置換はＲ３シクロブチル環の３位において；または、Ｒ３シクロペンチル環の３−もしくは４位において；または、Ｒ３シクロヘキシル環の４位において；または、Ｒ３シクロヘプチル環の３−、４−、５−もしくは６位においてであり（ここで、この結合において、該Ｒ３シクロアルキル環の該１位は式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）；
そして、ここで、Ｒ３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ３は、環炭素上で場合により１または２つのオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）複素環基であり；
そして、ここでＲ３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニルの場合、該シクロアルケニルは環炭素上で場合によりフルオロまたはメチルである１つの置換基で置換されていてもよく、そして、該式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しておらず；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：
【００５１】
【化１２】
2011511084.tif 000014
Ｒ６は、場合により置換されていてもよい１もしくは２つの窒素を含むＣ５−Ｃ７員環、または１もしくは２つの窒素を含む対応する二環式環；または、モルホリノ、（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）；または、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、であり；
Ｒ９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルから成る群より選択され；
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から成る群より独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１７は、それぞれ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｃは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１０は、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１３ａは、水素、Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨおよび＝Ｏから独立に選択され；
Ｘは、（Ｃ（Ｒ１３））ｐまたは（ＣＲｅＲｅ）ｓ１−Ｘ２−（ＣＲｆＲｆ）ｓ２であり；
Ｘ２は、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＣ（Ｏ）であり；
ｍは、０、または１もしくは２の整数であり；
ｐは、１または２の整数であり；
ｓは、０、または１もしくは２の整数であり；
ｓ１は、０、または１もしくは２の整数であり；
ｓ２は、０、または１もしくは２の整数であり、ただし、Ｒ６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ２がＮＲ１３ａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０または１である場合、ｓ２が１または２であるか、Ｘが（ＣＨ（Ｒ１３））ｐであり；
ｔは、１〜４の整数であり；
ｔ１は、０、または１〜４の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２または（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４であり；
Ｒｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から成る群より独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環および場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分から成る群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；そして、
アスタリスク（星印）は、Ｚ部分のフェニル環への結合点を表す）、
またはその薬理学的に許容される塩である。
【００５２】
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体（Ｍ３ｍＡＣｈＲ）に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患および該化合物もＰＤＥ４アイソタイプに結合するＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）媒介疾患の両方を治療する方法を提供する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の１つの使用は、哺乳動物における炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防における使用である。
【発明の具体的説明】
【００５４】
本発明の化合物は、各分子標的についてバランスのとれた様式で最適化された各ファルマコフォアの属性を有する単一の化合物を提供する。生じるインビボ・プロファイルは、規定の用量範囲における、両標的での効能および作用期間、ＰＤＥ４の阻害ならびにｍＡＣｈＲの拮抗性を考慮に入れている。今となっては、複雑な疾患原因論の少なくとも２つの局面、例えば、ＣＯＰＤや喘息等の疾患に見られる気管支収縮や炎症を治療するように開発可能な化合物を生産することができる。
【００５５】
本発明は、薬理学的な両基にわたって力価を保持する１つの分子中において、二重ファルマコフォアを有するという概念に関する。本発明の別の態様は、二重性の薬理学的活性を保持することに加え、かかる化合物が商業活動用に開発可能であることである。
【００５６】
本発明の一つの実施態様において、かかる化合物は、好適には１日１〜４回、好ましくは一日の治療で１回または２回、それを必要とする哺乳動物に投与してよい。好適には、かかる化合物は、いずれかのファルマコフォアがＰＤＥ４またはＭ３媒介疾患の治療と既に関連付けられている疾患の治療および／または予防における使用のために、局所的にまたは（鼻や口を介した）吸入により投与される。これは一般的に、ＣＯＰＤ、喘息、成人呼吸促進症候群、鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性結膜炎、乾癬、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療等の炎症性および／またはアレルギー性の疾患であろう。
【００５７】
本発明の化合物の範囲内にある１つ以上の特定の化合物は、吸入投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。
【００５８】
本発明の化合物の範囲内にある１つ以上の特定の化合物は、鼻腔内投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。
【００５９】
本発明の化合物の範囲内にある１つ以上の特定の化合物は、局所投与経路を介するＰＤＥ４／ｍＡＣｈＲ二重阻害薬として好適に使用できる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−２フルオロアルキルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから好適に選択される。本発明の一つの実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル等のＣ１−３アルキルから好適に選択される。他の実施態様において、Ｒ１はエチルである。
【００６１】
好適には、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル等のＣ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または（シクロプロピル）メチル−である。本発明の一つの実施態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルイソプロピルまたはｎ−ブチルである。本発明の他の実施態様において、Ｒ２はエチルである。
【００６２】
好適には、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニル、または場合により置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）もしくは（ｃｃ）の複素環基、または部分式（ｄｄ）、または（ｅｅ）の二環基である：
【００６３】
【化１３】
2011511084.tif 000015
【００６４】
好適には、ｎ１およびｎ２は独立に、１または２の整数から選択される。
【００６５】
好適には、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０ａである。本発明の一つの実施態様において、ＹはＯである。
【００６６】
好適には、Ｒ１０ａは、水素原子（Ｈ）、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−メチルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルである。
【００６７】
好適には、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立に、ＣＨ２または酸素から選択されるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つ以下が酸素である。
【００６８】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルの場合、Ｃ４−７シクロアルキル環は、環炭素上でオキソ（＝Ｏ）；ＯＨ；メトキシ；Ｃ１フルオロアルコキシ；ＮＨ２；Ｃ１−２アルキル；Ｃ１フルオロアルキル；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４（ここでＲ２４はＨまたはメチルである）；−Ｃ（Ｏ）メチル；フルオロ；ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）；または（Ｃ１−２アルコキシ）イミノ（＝Ｎ−ＯＲ２６、ここでＲ２６は、Ｃ１−２アルキル）から独立に選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、ここで、いずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシまたはＮＨ２置換基も、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素に結合していない。
【００６９】
Ｒ３が場合により置換されていてもよい、部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である場合、Ｒ３は、環炭素上で場合により１または２つのオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよい部分式（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）の複素環基である。
【００７０】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいモノ−不飽和−Ｃ５−７シクロアルケニルの場合、該シクロアルケニルは、環炭素上でフルオロまたはメチルである１つの置換基に置換されていてもよく、式（Ｉ）の−ＮＨ−基に結合しているＲ３環炭素は、シクロアルケニル二重結合に参加しない。
【００７１】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ３が部分式（ａａ）の複素環基でありＹがＮＲ１０の場合、Ｒ１０はＣ（Ｏ）−メチルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１フルオロアルキルではなく；Ｒ３が部分式（ｂｂ）の複素環基でありＹがＮＲ１０の場合、Ｒ１０はメチルではなく；そして、Ｒ３が部分式（ｃｃ）の複素環基の場合、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１０であり、ここでＲ１０はＨまたはメチルである。
【００７２】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルの場合、環炭素上のいずれの−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５置換基も：Ｒ３シクロブチル環の３位；または、Ｒ３シクロペンチル環の３位もしくは４位；または、Ｒ３シクロヘキシル環の４位；または、Ｒ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位（ここで、この結合において、前記Ｒ３シクロアルキル環の前記１位は式（Ｉ）中の−ＮＨ−への結合点、すなわち、式（Ｉ）中の−ＮＨ−へ結合している環原子である）にある。
【００７３】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルの場合、環炭素上のいずれのＯＨ、メトキシ、フルオロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基も：Ｒ３シクロブチル環の３位；または、Ｒ３シクロペンチル環の３位もしくは４位；または、Ｒ３シクロヘキシル環の３位、４位もしくは５位；または、Ｒ３シクロヘプチル環の３位、４位、５位もしくは６位にある。
【００７４】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）および（ｃｃ）である。本発明の他の実施態様において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）および（ｃｃ）であり、ｎ１およびｎ２は独立に、１または２である。他の実施態様において、ＹはＯであり、ｎ１およびｎ２は１である。
【００７５】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）である。他の実施態様において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）であり、ＹはＯである。更に他の実施態様において、Ｒ３は部分式（ｂｂ）であり、ＹはＯであり、ｎ１は１である。
【００７６】
好適には、Ｘ１は、酸素またはＮ（Ｒ４ａ）である。本発明の一つの実施態様において、ＸはＮ（Ｒ４ａ）である。
【００７７】
好適には、Ｒ４ａは、水素、メチルまたはエチルである。本発明の一つの実施態様において、Ｒ４ａは、水素またはメチルである。本発明の他の実施態様において、Ｒ４ａは水素である。
【００７８】
好適には、Ｒ５ａは、水素、メチルまたはエチルである。本発明の一つの実施態様において、Ｒ５ａは水素である。
【００７９】
好適には、ｖは、１〜５の整数である。一つの実施態様において、ｖは１である。他の実施態様において、ｖは１であり、Ｒ５ａは水素である。
【００８０】
好適には、Ｙ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから独立に選択され、あるいは、Ｙ４部分の２つとそれらが結合する炭素は共に、５〜６員の飽和、部分飽和または完全飽和Ｃ５−Ｃ６環を形成する。本発明の一つの実施態様において、フェニル環は１回以上独立に、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシで置換される。他の実施態様において、Ｙ４部分の２つとそれらが結合する炭素は共に、５〜６員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和のＣ５−Ｃ６環を形成する。他の実施態様において、Ｙ４部分の２つとそれらが結合する炭素は共にＣ６不飽和環を形成し、ナフチル環を形成する。また、Ｙ４部分が新たに形成されたＣ５−Ｃ６環上で置換されてもよいことに注目すべきである。
【００８１】
好適には、ｎ３は１〜４の整数である。
【００８２】
好適には、ＺはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣ（Ｏ）Ｏから選択される。
【００８３】
好適には、Ｚ１はＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）から選択される。
【００８４】
本発明の一つの実施態様において、ＺおよびＺ１は共にＣ（Ｏ）である。本発明の他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。本発明の他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。本発明の他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）であり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。本発明の一つの実施態様において、ＺおよびＺ１は共にＳ（Ｏ）ｑである。本発明の他の実施態様において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施態様において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施態様において、ＺはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＳ（Ｏ）ｑである。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＨＮＣ（Ｏ）である。他の実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｚ１はＯＣ（Ｏ）である。好適には、ＺかＺ１のいずれかがＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。
【００８５】
好適には、ｑはそれぞれ、０、または１もしくは２の整数から独立に選択される。本発明の一つの実施態様において、ＺがＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。本発明の他の実施態様において、Ｚ１がＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。本発明の他の実施態様において、ＺおよびＺ１が共にＳ（Ｏ）ｑの場合、ｑは２である。
【００８６】
好適には、Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールから成る群より選択される。一つの実施態様において、Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、場合により置換されていてもよいアリールから選択される。他の実施態様において、Ａｒ１およびＡｒ２は共に独立して、場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。
【００８７】
Ａｒ１およびＡｒ２は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；メトキシまたはエトキシ等のＣ１−４アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル等のＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、ここでｍ’は０、１または２である；アミノ；一置換または二置換Ｃ１−２アルキルアミノ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルまたは２−メチル−１−プロペニル等のＣ２−４アルキルアルケニル；あるいは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＦ３等のハロ置換されたＣ１−４アルキルにより、それぞれ独立に、１回以上、好適には１〜４回置換されている。本発明の一つの実施態様において、任意の置換基は独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはシアノから選択される。他の実施態様において、任意の置換基は独立に、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはシアノから選択される。
【００８８】
Ａｒ１およびＡｒ２のための好適なヘテロアリール環の例としては、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の一つの実施態様において、かかるヘテロアリール環はピリジンである。
【００８９】
本発明の一つの実施態様において、Ａｒ１およびＡｒ２は共に独立に、場合により置換されていてもよいアリール、好ましくは場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。本発明の一つの実施態様において、Ａｒ１およびＡｒ２は共に独立に、場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。
【００９０】
本発明の一つの実施態様において、Ａｒ２環はフェニルである。
【００９１】
本発明の一つの実施態様において、Ａｒ１環はヘテロアリール環である。他の実施態様において、Ａｒ１環はピリジン環である。
【００９２】
本発明の他の実施態様において、Ａｒ１環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはシアノにより、独立に１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。他の実施態様において、Ａｒ１環は、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはシアノにより、独立に１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００９３】
本発明の他の実施態様において、Ａｒ２環はフェニルであり、Ａｒ１環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはシアノにより、独立に１回以上場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００９４】
本明細書の目的上、Ａｒ１がフェニルの場合のＡｒ１部分上の環位置の番号付けは、以下に示す通りである。
【００９５】
【化１４】
2011511084.tif 000016
【００９６】
一つの実施態様において、Ａｒ１環は、５位または６位において一置換されている。他の実施態様において、Ａｒ１環が二置換されている場合、Ａｒ１環は５位および６位の両位置で置換されている。
【００９７】
一つの実施態様において、Ａｒ１環は、場合により置換されていてもよいフェニル環である。他の実施態様において、かかるフェニル環は、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシによって、１回以上、好適には１〜２回置換される。他の実施態様において、Ａｒ１環は、フェニルまたは、フッ素もしくはメトキシ等により６位で場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００９８】
好適には、Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：
【００９９】
【化１５】
2011511084.tif 000017
Ｒ６は、１もしくは２つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または１もしくは２つの窒素を含む対応する二環式環である。
【０１００】
好適には、Ｒ６が１もしくは２つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または１もしくは２つの窒素を含む対応する二環式環の場合、かかる環は、部分式（ｆｆ）から部分式（ｎｎ）の種々の環窒素位置を含む。例えば、式（ｆｆ）においては、窒素は１〜４位にあり、他の選択肢としては、同様に置換されたＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ１、Ｒ９等の置換基を有する１〜３位または１〜２位の窒素が含まれる。これらの環系の例のいくつかを以下に示す：
【０１０１】
【化１６】
2011511084.tif 000018
【０１０２】
好適には、ｓは０、または１もしくは２の整数である。本発明の一つの実施態様において、ｓは１または２である。本発明の他の実施態様において、ｓは１である。
【０１０３】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ６は部分式（ｆｆ）の複素環基であり、ｓは１または２である。他の実施態様において、Ｒ６は部分式（ｆｆ）の複素環基であり、ｓは１または２であり、Ｒｂは独立に水素またはメチルから選択される。
【０１０４】
他の実施態様において、Ｒ６は部分式（ｊｊ）の複素環基である。
【０１０５】
好適には、Ｒ７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される。本発明の一つの実施態様において、Ｒ７は、水素またはメチルである。
【０１０６】
好適には、Ｒ８は、（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２または（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４である。
【０１０７】
好適には、Ｒｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から成る群より独立に選択される。
【０１０８】
好適には、ｔは１〜４の整数である。一つの実施態様において、ｔは１または２である。
【０１０９】
好適には、ｔ１は、０、または１〜４の整数である。一つの実施態様において、ｔ１は０または１である。他の実施態様において、ｔ１は０である。
【０１１０】
好適には、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
【０１１１】
好適には、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい複素環または場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分から選択される。Ｒ１４が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）および（ｎｎ）の複素環基の場合、ｔ１は０以外である。
【０１１２】
好適には、Ｒ１４がヘテロアリールの場合、Ｒ１４は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式５〜７員不飽和炭化水素環；または、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなるＣ８−Ｃ１２縮合芳香環である。
【０１１３】
ヘテロアリール環の例としては、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ウラシル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニルおよびフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一つの実施態様において、Ｒ１４が場合により置換されていてもよいヘテロアリールの場合、ヘテロアリールは、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいピリジニルまたは場合により置換されていてもよいピリミジニルから選択される。
【０１１４】
好適には、Ｒ１４が複素環の場合、複素環は、窒素、酸素、硫黄、またはＳ（Ｏ）ｍ等の酸化した硫黄部分から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式Ｃ３−Ｃ７非芳香族炭化水素環であり、ｍは０、または１もしくは２の整数であるか、あるいは、かかる複素環は、環の１つが芳香族もしくは複素環式芳香族でよい、縮合された飽和または部分不飽和Ｃ８−Ｃ１２環系である。各縮合環は、４〜７個の環原子を有してよい。好適なヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化型のものを含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化型のものを含む）等の、先に定義したヘテロアリール部分の飽和型または部分飽和型が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一つの実施態様において、Ｒ１４が場合により置換されていてもよい複素環の場合、環は、場合により置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、場合により置換されていてもよいオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンまたは場合により置換されていてもよい３’−［１−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イルである。
【０１１５】
一つの実施態様において、Ｒ１４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルの場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから好適に選択される。他の実施態様において、Ｒ１４がＣ１−４アルキルの場合、Ｃ１−４アルキルは、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【０１１６】
好適には、Ｒｄは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環部分から成る群より独立に選択される。Ｒｄが水素を除く場合により置換されていてもよい部分の場合、かかる部分は、フッ素もしくは塩素等のハロゲンまたはＣ１−２アルキルにより、独立に、１回以上、好適には１〜４回置換される。本発明の一つの実施態様において、Ｒｄは独立に、水素またはメチルである。
【０１１７】
好適には、Ｒ９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルである。Ｒ９が場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルの場合、かかるアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルにより、独立に、１回以上、好適には１〜２回置換される。本発明の一つの実施態様において、Ｒ９は水素またはメチルである。
【０１１８】
好適には、Ｒ９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルである。本発明の一つの実施態様において、Ｒ９ａは、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【０１１９】
好適には、Ｒａは、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから、独立に選択される。一つの実施態様において、Ｒａは独立に、水素またはメチルである。
【０１２０】
好適には、Ｒａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから、独立に選択される。一つの実施態様において、Ｒａは独立に、水素またはメチルである。
【０１２１】
好適には、Ｒｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから、独立に選択される。本発明の一つの実施態様において、Ｒｂは独立に、水素またはメチルから選択される。
【０１２２】
好適には、Ｒｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから、独立に選択される。本発明の一つの実施態様において、Ｒｂ１は独立に、水素またはメチルから選択される。
【０１２３】
好適には、Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から、独立に選択される。Ｒｄが場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルの場合、かかるアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルにより、独立に、１回以上、好適には１〜２回置換される。本発明の一つの実施態様において、Ｒｄは水素またはメチルである。
【０１２４】
好適には、Ｒｃは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【０１２５】
好適には、Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【０１２６】
好適には、Ｒ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される。本発明の一つの実施態様において、Ｒ１５およびＲ１６は水素またはメチルである。
【０１２７】
好適には、Ｒ１７は、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される。
【０１２８】
好適には、Ｘは、（Ｃ（Ｒ１３））ｐまたは（ＣＲｅＲｅ）ｓ１−Ｘ２−（ＣＲｆＲｆ）ｓ２である。
【０１２９】
好適には、Ｘ２は、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＣ（Ｏ）である。
【０１３０】
好適には、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨまたは＝Ｏから選択される。本発明の一つの実施態様において、Ｒ１３は水素である。
【０１３１】
好適には、Ｒ１３ａは、水素、Ｃ１−２アルキルから選択される。本発明の一つの実施態様において、Ｒ１３は水素である。
【０１３２】
好適には、ｓ１は、０、または１〜２の整数である。本発明の一つの実施態様において、ｓ１は０である。
【０１３３】
好適には、ｓ２は、０、または１〜２の整数である。しかしながら、Ｒ６が部分式（ｆｆ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）および（ｌｌ）の複素環基であり、Ｘ２がＮＲ１３ａ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０または１）である場合、ｓ２は１または２であるか、あるいはＸは（ＣＨ（Ｒ１３））ｐ基である。
【０１３４】
好適には、ｐは、１または２の整数である。
【０１３５】
好適には、ｎは、１、２、または３の整数である。
【０１３６】
好適には、ｎ３は、１〜３の整数である。
【０１３７】
好適には、ｍは、０、または１もしくは２の整数である。
【０１３８】
好適には、Ｙ４は、それぞれ、水素、ハロゲン、もしくはＣ１−４アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルから、独立に選択される。本発明の一つの実施態様において、Ｙ４は水素であり、ｎ３は１である。
【０１３９】
好適には、Ｒ４およびＲ５は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群よりそれぞれ独立に選択される。
【０１４０】
一つの実施態様において、Ｒ５は水素であり、ｎは１である。 一つの実施態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルである。他の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は共に水素であり、ｎは１である。
【０１４１】
本発明の一つの実施態様は、上記式（Ｉ）の化合物のサブセットである、式（Ｉａ）の化合物である。星印は、分子の右側のフェニル環の１〜３または１〜４位における、Ｚ部分の結合点を表す。
【０１４２】
【化１７】
2011511084.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｚは、（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−４アルコキシから成る群より独立に選択され；
ｖは、１〜５の整数であり；
Ｒ４ａは、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８であり、または部分式（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）、（ｌｌ）、（ｍｍ）もしくは（ｎｎ）の複素環基であり：
【０１４３】
【化１８】
2011511084.tif 000020
Ｒ６は、１もしくは２つの窒素を含む場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７員環、または１もしくは２つの窒素を含む対応する二環式環であり；
Ｒ９は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ９ａは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルから成る群より選択され；
Ｒｄは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アミノ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−２アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−２アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−２アルキル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から成る群より独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１７は、それぞれ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、複素環、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒａは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒａ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｂは、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｂ１は、それぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒｃは、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１０は、それぞれ、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
ｑは、０または１もしくは２の整数であり；
ｔは、１〜４の整数であり；
ｔ１は、０、または１〜４の整数であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよい複素環、場合により置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒ７は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ−ＮＲ１１Ｒ１２または（ＣＲｄ１Ｒｄ１）ｔ１−Ｒ１４であり；
Ｒｄ１は、それぞれ、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から成る群より独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよい複素環および場合により置換されていてもよいヘテロアリール部分から成る群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；そして、
星印はＺ部分のフェニル環への結合点を表す）、
またはその薬理学的に許容される塩。
【０１４４】
ＺまたはＺ１の一つがＳ（Ｏ）ｑでありｑ＝２である式（Ｉａ）の化合物は、実施例３２９〜３３５の化合物により例示される。
【０１４５】
本明細書の目的においては、式（Ｉａ）の全ての置換基は、式（Ｉ）について上で定義した通りである。
【０１４６】
本発明は、本明細書において上記の具体的および好ましい基の全ての組み合わせを包含するものと理解されるべきである。更に、本発明は、例えばＳ（Ｏ）ｍ等の具体的な基またはパラメータが２回以上出現してもよい化合物を包含するものと理解されるべきでもある。そのような化合物において、それぞれの基またはパラメータは、記載された値から独立に選択されるものと理解されるであろう。ある式において何らかの変動因子が２回以上出現する場合、それぞれ、かかる変動因子の定義は、他の全ての出現における定義とは独立のものである。
【０１４７】
本発明の具体的な化合物としては、実施例において記載される化合物およびそれらの薬理学的に許容される誘導体が挙げられる。
【０１４８】
本明細書中「薬理学的に許容される」との語は、医薬品および獣医用医薬への利用に適した化合物を意味する。医薬での利用に適した本発明の化合物の塩および溶媒和物は、本明細書において対イオンまたは関連溶媒が薬理学的に許容されるものである。しかしながら、薬理学的に許容できない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの薬理学的に許容される塩および溶媒和物の調製における中間産物として利用される。
【０１４９】
本明細書中「薬理学的に許容される誘導体」との語は、レシピエントに投与した際に（直接または間接的に）本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残渣を提供することができる、例えばエステルのような、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグのいずれをも意味する。そのような誘導体は、当業者であれば必要以上の実験を行うことなく認識することができる。それにもかかわらず、そのような誘導体を教示する程度に参照により本明細書に組み込まれる、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示への参照がなされる。一つの実施態様において、薬理学的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。他の実施態様において、薬理学的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物、およびエステルである。本発明の更に他の実施態様において、薬理学的に許容される誘導体は、塩およびエステルであり、特に、塩である。
【０１５０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態でよく、および／または薬学的に許容される塩として投与されてよい。好適な塩に関する総説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【０１５１】
典型的には、薬理学的に許容される塩は、適切に所望の酸または塩基を使用することで容易に調製することができる。かかる塩は、溶液から沈澱させて濾過により収集でき、または溶媒を蒸発させることで回収できる。
【０１５２】
本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式（Ｉ）の化合物中に存在する窒素原子との反応から生じる酸付加塩を含んでなることができる。「薬理学的に許容される塩」との語の範囲内に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を意味する。好適な付加塩は無毒な塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸化合物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコアルサニル酸塩、ヘキシルリゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボナート）パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が挙げられる。
【０１５３】
薬理学的に許容される塩基塩としては、トリメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩、ナトリウムやカリウムのアルカリ金属塩等のアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムのアルカリ土類金属塩等のアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンやＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の一級、二級および三級アミンの塩を含む、有機塩基との塩が挙げられる。
【０１５４】
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応し、または沈澱もしくは結晶化される溶媒との複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として公知である。本明細書中「溶媒和物」との語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げない。適した溶媒の例として水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒として好ましくは、薬理学的に許容される溶媒である。適した薬理学的に許容される溶媒の例として水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。もっとも好ましい該使用される溶媒は水である。水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【０１５５】
本明細書中「プロドラッグ」との語は、体内で、例えば血液中での加水分解により、医療効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。薬理学的に許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
プロドラッグは、患者に投与された際にインビボで式（Ｉ）の化合物を放出する、いずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することにより、かかる修飾がルーチンな操作またはインビボのいずれかによって開裂されて親化合物を産生するように調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、患者に投与された際に開裂してかかるヒドロキシまたはアミン基を形成するいずれかの基に結合されている、本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表例としては、（以下に限定されるものではないが）式（Ｉ）の化合物のアルコールならびにアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。更に、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いてよい。エステルは、それ自体が活性であってよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってよい。好適な薬理学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基としては、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
【０１５７】
本明細書中「場合により置換されていてもよい」とは、特に定義がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリールなどのケトン（−Ｃ（Ｏ））またはアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｒ６’）、ここでＲ６’は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル（そしてここで、水素を除き該Ｒ６’部分は、独立に、それ自体１または２回ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４のアルキル；モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノなどのアミノ；Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３により、場合により置き換えられていてもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ６’；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は、それぞれ独立に水素またはアミノもしくはモノもしくは−ジ置換Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−４アルキル、またはここで、該Ｒ４’Ｒ１４’は、場合によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成するために、それらが結合する窒素と共に環化していてもよい；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどのＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基またはシクロプロピルメチル；ＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３などのハロ置換Ｃ１−１０アルキル；フェニルのような場合により置換されていてもよいアリール、またはベンジルもしくはフェネチルのような場合により置換されていてもよいアリールアルキル、ここでこれらアリール含有部分は、ハロゲンで１〜２回置換されていても良い；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノなどのアミノ；Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３、などの基を意味するとする。
【０１５８】
本明細書中で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」との語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素などのハロゲン類を意味する。
【０１５９】
本明細書中「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル１−１０」との語は、特定数の炭素原子を有する直鎖および分枝の炭化水素鎖の両方を意味するために用いられる。たとえば、鎖長が他に制限されなければ、Ｃ１−１０アルキルは少なくとも１つの、そして１０以下の炭素原子の分枝アルキル鎖の直鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチルおよびヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
本明細書中「アルケニル」との語は、特定数の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２−６アルケニルは少なくとも２つの、そして６以下の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝のアルケニルを意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−エニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
本明細書中「アルコキシ」との語は、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１つの、そして６以下の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを意味する。本明細書で用いられる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロップ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロップ−１−オキシ、２−メチルプロップ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
本明細書中「シクロアルキル」との語は、特定数の炭素原子を有する非芳香族炭化水素環などの環状の遊離基を指す。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３つ、そして７以下の環炭素原子を有する非芳香族環を意味する。本明細書で用いられる「シクロアルキル」の代表例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
本明細書中「シクロアルケニル」との語は、好ましくは５〜７個の炭素であり、特定数の炭素原子を有する非芳香族炭化水素などの環状の遊離基を意味するために用いられる。非芳香族炭化水素は、少なくとも１つの結合を有するシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
本明細書中「アルケニル」との語は、全ての発生においてその鎖長に制限がない場合、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の遊離基を意味するために用いられ、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
本明細書中「アリール」との語はフェニル、ナフチルおよびインデンを意味するために用いられる。
【０１６６】
本明細書中「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」および「ヘテロアリール」との語は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式の５〜７員の不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の例として、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびウラシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」および「ヘテロアリール部分」は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる縮合芳香族環を指すためにも用いるとする。該縮合環のそれぞれは、５または６個の環原子を含んでいてもよい。縮合芳香族環の例として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニルおよびフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
本明細書中「複素環」、「複素環部分」および「ヘテロシクリル」との語は、窒素、酸素、硫黄または例えばＳ（Ｏ）ｍのような酸化した硫黄部分（ｍは０または１もしくは２の値を有する整数である。）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式３〜７員飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味するために用いられる。「複素環」、「複素環部分」および「ヘテロシクリル」との語は、飽和または部分的に不飽和の縮合環をも指し、ここで、該環の１つは芳香族または複素環式芳香族でよい。それぞれの縮合環は、４〜７個の環原子を有していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化型のものを含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソル−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化型のものを含む）のような上記定義したヘテロアリール部分の飽和または部分的に飽和したものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
本明細書中「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」、「複素環式アルキル」または「シクロアルキルアルキル」との語は、特に指示がない場合、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキル部分（上記定義）に結合したＣ１−４アルキル（上記定義）を意味する。
【０１６９】
本明細書中「スルフィニル」との語は、対応する硫化物のＳ（Ｏ）酸化物を意味するために用いられ、「チオ」との語は硫化物を指し、そして「スルホニル」との語は完全に酸化したＳ（Ｏ）２部分を指す。
【０１７０】
本明細書中「アロイル」との語は、Ｃ（Ｏ)Ａｒを意味するために用いられ、ここで、Ａｒは、上記定義のベンジルおよびフェネチルを含む基のようなフェニル、ナフチルまたはアリールアルキル誘導体としてであるが、これらに限定されるものではない。
【０１７１】
本明細書中「アルカノイル」との語は、アルキルが上記定義の通りであるＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、を意味するために用いられる。
【０１７２】
本明細書中「場合により」との語は、その後に記載される現象が起きても起きなくてもよく、そして、起きる事象および起きない事象を共に包含する。
【０１７３】
本明細書中「置換される」との語は、指定された置換基（１つまたは複数）に置き換えること、特に記載のない場合、もたらされる複数回の置換を指す。
【０１７４】
立体異性体に関しては、本明細書中の式の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。全てのそのような異性体の形態は、それらの混合物を含め、本発明に包含される。
【０１７５】
シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性が生じてもよい。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じて、その個々の互変異性型を、その混合物と共に包含する。
【０１７６】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の手法により、例えば、分別結晶法、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成することができる。また、剤の立体異性混合物は、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または好適なキラル支持体を使用し対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．等の分割により、または対応するラセミ体と好適な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性塩の分別結晶により、調製することもできる。
【０１７７】
更に、本明細書中の式の化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在してよく、それらは本発明に含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物の例示される化合物としては、ラセミ体または光学的に活性な形態の本明細書実施例の化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作成することができる。他に断わりのない限り、先に定義した変動因子は、先に定義した意味を有し続けるものとする。一般的な合成方法例を以下に説明し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
【０１８０】
治療方法
式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を治療で使用するには、通常はそれを標準的な製薬実務に準じて医薬組成物へと処方するであろう。したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および薬理学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物にも関する。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物、その薬理学的に許容される塩およびそれらを組み入れる医薬組成物は、薬物投与に従来使用される経路のいずれか、例えば、経口、局所、非経口または吸入により、便利に投与されてよい。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と標準的な薬理学的担体を従来の手順に従って組み合わせることにより調製される、従来の剤形で投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、公知の別の治療上活性な化合物との組み合わせで、従来の用量で投与されてもよい。これらの手順には、成分を適切に所望の製剤へと混合、造粒および圧縮または溶解させることが含まれてよい。薬理学的に許容される特性または希釈剤の形態および特性が、それを組み合わせる活性成分の量、投与経路およびその他周知の変動因子により決定されることが理解されるであろう。かかる担体は、処方物のその他成分と適合し、且つそのレシピエントに有害でないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。
【０１８２】
使用する薬理学的担体は、例えば、固体または液体のいずれかであってよい。固体担体の例としては、乳糖、石膏、ショ糖、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、かかる担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の当該分野で周知の時間遅延材料を、単独で、またはワックスと併せて含んでよい。
【０１８３】
幅広い種類の薬理学的形態を使用することができる。したがって、固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れることができ、またはトローチもしくはロゼンジの形態とすることができる。固体担体の量は様々だろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルまたは非水系液体懸濁液等の無菌注射液の形態であろう。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち非全身的に投与されてよい。これには、式（Ｉ）の化合物の表皮または口腔への外用、ならびにかかる化合物の耳、目および鼻への滴注が含まれ、これによりかかる化合物は血流中に有意に入らない。対照的に、全身的投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物は、非経口で、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、腟内または腹腔内での投与により、投与することができる。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般的には好ましい。そのような投与用の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入、すなわち鼻腔内および経口吸入投与により、投与されてもよい。そのような投与用の、エアロゾル処方または計量吸入器等の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。
【０１８６】
本発明の一つの実施態様において、本発明の剤は、経口吸入または鼻腔内投与によって送達される。そのような投与用の、エアロゾル処方または計量吸入器等の適切な剤形は、従来の手法によって調製することができる。
【０１８７】
吸入による投与については、化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパン等のヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素またはその他の好適な気体を用いて、加圧パックまたはネブライザ−からエアロゾルスプレー提供の形態で送達されてよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、バルブを備えることにより決定し、計量された量を送達することができる。吸入器または注入器用の、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物と乳糖またはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
【０１８８】
吸入により肺へ局所送達するための乾燥粉末組成物は、吸入器または注入器での使用のために、例えばゼラチン等のカプセルおよびカートリッジ、または、例えば積層アルミ箔のブリスターに入れることができる。粉末配合処方物は、一般的に、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物および、モノ−、ジ−またはポリ−サッカリド（例えば、乳糖またはデンプン）等の好適な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）を含有している。
【０１８９】
一般的に、カプセルまたはカートリッジはそれぞれ、場合により他の治療上活性な成分との組み合わせで、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができる。あるいは、本発明の化合物は賦形剤なしで存在してもよい。
【０１９０】
好適には、パッキング／薬剤ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）および計量吸入器（ＭＤＩ）から成る群より選択されるタイプのものである。
【０１９１】
リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）とは、粉末形態の複数回分（計量されていない用量）の薬剤を含んでなり、リザーバから送達位置へ薬剤を計量するための手段を含むのに好適なリザーバ形態パックを有する吸入器を意味する。かかる計量手段は、例えば、計量カップを含んでなり、この計量カップは、カップにリザーバから薬剤を充填することができる第一の位置から、計量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能とされる第二の位置へと、移動可能である。
【０１９２】
複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）とは、複数回分の一定用量（またはその一部）の薬剤を含有する（または、そうでなければ担持する）複数回投与用パック内に薬剤を含んでなる、乾燥粉末形態の薬剤を投薬するのに好適な吸入器を意味する。好ましい態様においては、担体はブリスターパックの形態を有するが、例えば、カプセルベースのパック形態またはプリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵（ｖａｃｕｕｍ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）を含むいずれかの好適な工程により薬剤が塗布されている担体を含んでなることも可能である。
【０１９３】
複数回用量送達の場合、処方物は、事前計量（例えば、ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）のように（英国特許第２２４２１３４号、米国特許第６，６３２，６６６号、同５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号および５，５９０，６４５号を参照されたい）またはディスクヘイラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）のように（英国特許第２１７８９６５号、同２１２９６９１号、同２１６９２６５号、米国特許第４，７７８，０５４号、同４，８１１，７３１号、および同５，０３５，２３７号を参照されたい）；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。）、または使用の際に計量（例えば、タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）のように（欧州特許第６９７１５号を参照されたい）または、米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置のように；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。）することができる。単位用量装置の例としては、ロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（英国特許第２０６４３３６号および米国特許第４，３５３，６５６号を参照されたい；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。）
【０１９４】
ディスカス吸入装置は、それぞれがその中に式（Ｉ）の化合物を、好ましくは乳糖との組み合わせで含有する吸入可能な処方を有する複数の容器を画定するように、その長さに沿って間隔のあいた複数の凹部ベースシートと、その凹部を密閉であるが剥離可能に密封する蓋シートから形成される細長いストリップとを含んでなる。好ましくは、かかるストリップは、ロール状に巻き取られるのに十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密封されていない先端部分を有し、かかる先端部分の少なくとも１つが、巻き取り手段に付着するように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートの間の密閉は、それらシートの全幅に亘る。蓋シートは、好ましくは、ベースシートの第一の先端から縦方向に、ベースシートから剥離することができる。
【０１９５】
ある態様においては、複数回投与用パックは、乾燥粉末形態の薬剤を収容するための複数のブリスターを含んでなるブリスターパックである。かかるブリスターは、典型的には、そこからの薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。
【０１９６】
ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、円板形態のブリスターパック上に概して環状に配置された複数のブリスターを含んでなる。他の態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープを含んでなる細長い形態である。
【０１９７】
ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材間に画定される。この一般的なタイプの薬剤パックは、米国特許第５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号および同５，５９０，６４５号に記載されている。この態様においては、装置は通常、部材を剥離して各薬剤用量にアクセスするための剥離手段を含んでなる解放ステーションを備えている。好適には、かかる装置は、剥離可能な部材がその長さ方向にそって間隔をあけた複数の薬剤容器を画定する細長いシートである場合の使用に適合されており、この装置は、各容器を順番に割り出すための割り出し手段（ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｍｅａｎｓ）を備えている。より好ましくは、かかる装置は、シートの一枚がその中に複数のポケットを有するベースシートであり、もう一枚のシートが蓋シートである場合の使用に適合しており、各ポケットとかかる蓋シートの隣接部分は容器のそれぞれを画定し、この装置は、開放ステーションにおいて蓋シートとベースシートを剥離するための駆動手段を含んでなる。
【０１９８】
計量吸入器（ＭＤＩ）とは、噴射剤を基剤とするエアロゾル薬剤処方物を含有するのに好適なエアロゾル容器中に薬剤を含んでなる、エアロゾル形態の薬剤を投薬するのに好適な薬剤ディスペンサを意味する。かかるエアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の薬剤処方物を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブが備えられている。かかるエアロゾル容器は、一般的に、容器を固定した状態に保持しつつバルブを押すか、またはバルブを固定した状態に保持しつつ容器を押すかのいずれかにより解放可能なバルブによって各作動時に所定用量の薬剤を送達するように設計されている。
【０１９９】
薬剤容器がエアロゾル容器の場合、バルブは、典型的には、導入口、排出口および解放／閉鎖機構を有するバルブ本体を含んでなり、該導入口を介して薬剤エアロゾル処方物を該バルブ本体内に入れることができ、該排出口を介して該エアロゾルがバルブ本体を出ることができ、該機構によって該排出口を介する流れが制御可能となっている。
【０２００】
バルブはスライドバルブであってよく、ここで解放／閉鎖機構は、封止リングと、封止リングによって受けることができる、投薬通路を有するバルブ軸部とを含んでなり、該バルブ軸部はバルブ閉位置からバルブ開位置まで該リング内にてスライド式に移動可能であり、バルブ本体の内部は投薬通路を介してバルブ本体の外部と連通している。
【０２０１】
典型的には、バルブは計量バルブである。典型的な計量される容量は、１０〜１００μｌであり、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。好適には、バルブ本体により薬剤処方量を計量するための計量チャンバーおよび解放／閉鎖機構が画定され、この機構によって導入口を介する計量チャンバーへの流れが制御可能となる。好ましくは、バルブ本体は第二の導入口を介して計量チャンバーと連通しているサンプリングチャンバーを有し、該導入口は解放／閉鎖機構によって制御可能であり、これにより、計量チャンバー内への薬剤処方物の流れを調節できる。
【０２０２】
バルブはまた、チャンバーと、チャンバーへと延在していて投薬位置と非投薬位置の間でチャンバーに対して移動可動なバルブ軸部とを有する「自由流動エアロゾルバルブ（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗ  ａｅｒｏｓｏｌ  ｖａｌｖｅ）」を含んでなることができる。バルブ軸部とチャンバーの間によって計量される容量が定義され、且つ非投薬位置と投薬位置間での移動の間にバルブ軸部が連続して：（ｉ）チャンバー内へエアロゾル処方物を自由流動させ、（ｉｉ）バルブ軸部の外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方物の閉鎖計量容量を規定し、そして（ｉｉｉ）この閉鎖計量容量を減少させることなく、チャンバー内を該閉鎖計量容量と共に、出口経路と連通するまで移動するように、バルブ軸部はある構成を、そしてチャンバーは内部構成を有し、これにより、計量された用量の加圧エアロゾル処方物の投薬が可能となる。この種のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載されている。更に、本発明の化合物の鼻腔内送達も有効である。
【０２０３】
有効な薬理学的経鼻用組成物を処方するには、薬剤を鼻腔の全ての部分（標的組織）に容易に送達され、そこで薬理学的機能を発揮する必要がある。更に、その薬剤が比較的長時間、標的組織と接触したままであるべきである。薬剤が標的組織と接触している時間が長ければ長いほど、鼻道内で鼻から粒子を取り除くように機能する力に抵抗することができなければならない。「粘液線毛クリアランス」と称されるそのような力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入ってから１０〜３０分以内に鼻から粒子を取り除くのに極めて効果的であると認識される。
【０２０４】
経鼻用組成物の他の望ましい特性は、使用者を不快にさせる成分を含有してはならないこと、十分な安定性と保存期間特性を有すること、そして、環境に有害と考えられる構成成分、例えばオゾン枯渇剤を含まないことである。
【０２０５】
鼻に投与する場合の本発明の処方物のための好適な投与計画においては、患者は、鼻腔を清潔にした後で深く吸入するであろう。その吸入の際、かかる処方物を、片方の鼻孔を手で押さえながら、もう片方の鼻孔に適用するであろう。次いで、この手順をもう片方の鼻孔について反復するであろう。
【０２０６】
一つの実施態様において、本発明の処方物を鼻道へと適用するための手段は、与圧式ポンプの使用である。最も好ましくは、かかる与圧式ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ  ＳＡ社製ＶＰ７型であろう。十分な力が加わるまでは処方物を放出しないこと、そうでなければ、より小さな用量が適用され得ることを確実にするであろうため、このようなポンプは有益である。与圧式ポンプの他の利点は、スプレーを効果的に噴霧化するための閾値圧力が達成されるまで処方物を放出しないため、スプレーの噴霧化が保障されていることである。典型的には、該ＶＰ７型は、１０〜５０ｍｌの処方物を保持することが可能なボトルと共に使用することができる。典型的には、各スプレーはそのような処方物を５０〜１００μｌ送達するだろう。したがって、ＶＰ７型は、少なくとも１００回分の計量容量を提供することができる。
【０２０７】
吸入による肺への局所的送達用のスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または、計量吸入器等の加圧パックから好適な液化噴射剤を用いて送達されるエアロゾルとして処方することができる。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般的に、式（Ｉ）の化合物を、場合により他の治療上活性な成分および好適な噴射剤、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、具体的にはヒドロフルオロアルカン（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン）、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物、との組み合わせで含有することができる。二酸化炭素または他の好適な気体を噴射剤として使用してもよい。かかるエアロゾル組成物は賦形剤を含まないものであってよく、または場合により、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、およびエタノール等の共溶媒等の当該分野で周知の更なる処方用賦形剤を含むことができる。加圧された処方物は、一般的に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉じられ、口金を備えたアクチュエータに装備されたキャニスタ（例えば、アルミニウム製キャニスタ）の中に保持されるであろう。
【０２０８】
望ましくは、吸入による投与用の薬剤は、制御された粒子サイズを有する。気管支系内への吸入に最適な粒子サイズは、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超えるサイズを有する粒子は、一般的に、吸入された場合、大き過ぎて末梢気道に到達できない。かかる粒子サイズを得るために、製造の際、活性成分の粒子サイズを微粉化等の従来手段によって小さくすることができる。所望の画分は、空気分級または篩分により分離することができる。好適には、かかる粒子は結晶形態であろう。乳糖等の賦形剤を使用する場合、一般的に、賦形剤の粒子サイズは、本発明の範囲内にある吸入される薬剤よりもかなり大きくなるだろう。賦形剤が乳糖の場合、それは典型的には粉砕した乳糖として存在し、乳糖粒子の８５％以下が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上が１５μｍ未満のＭＭＤを有するであろう。
【０２０９】
経鼻用スプレー剤は、増粘剤、緩衝塩またはｐＨ調節のための酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗酸化剤等の剤を加えて、水性または非水性のビヒクルを用いて処方することができる。
【０２１０】
噴霧による吸入用の液剤は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤等の剤を加えて、水性ビヒクルを用いて処方することができる。これらの液剤は、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌することができ、または非滅菌製品として提供してもよい。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物の本明細書で開示される使用方法の全てについて、日々の局所投与計画は、１日に１〜４回の投与で、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇとなるであろう。日々の吸入投与計画は、１日あたり１回以上の投与で、好ましくは１日あたり約０．０５μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇとなるであろう。日々の経鼻投与計画は、１日あたり１回以上の投与で、好ましくは１日あたり約０．０５μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．２μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇとなるであろう。また、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の最適な量および各投与の間隔が、治療している状態の性質や程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療している特定の患者によって決定されるであろうこと、そして、そのような最適条件が従来の手法によって決定され得ることも認識するであろう。また、当業者であれば、最適な治療方針、すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の規定日数間一日あたりに投与される用量数が、従来の治療経過判定試験を用いることにより、当業者が確認できることも理解するであろう。
【０２１２】
新規な式（Ｉ）の化合物はまた、ムスカリン性受容体の拮抗作用またはＰＤＥ４酵素を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療との関連で使用してもよい。具体的には、かかる治療は、本明細書の治療方法の項において記載したもの等の疾患状態の、動物における療法的または予防的な治療を含む。
【０２１３】
本明細書で使用の治療は、予防を含んでもよい。また、患者の症状の低減、患者の症状の改善、患者の重症度の低減、患者の罹患率の低減、または治療結果を向上させる患者の状態におけるその他のいかなる変化をも含む。
【０２１４】
具体的に上述した成分に加え、本発明の処方物は、問題の処方の種類に関連する当該分野において一般的なその他の剤を含んでもよいことが理解されるべきであり、たとえば、経口投与に好適なものは香味料を含んでよく、あるいは吸入用のものは乳糖等の担体を含んでよい。
【０２１５】
単一の分子内における、ムスカリン性受容体の二重ファルマコフォアのアンタゴニストおよびＰＤＥ４酵素の阻害剤の期待される治療活性は、肺内での気管支拡張剤として（ムスカリン性受容体アンタゴニスト活性およびＰＤＥ４阻害の両者により提供される）、および抗炎症剤として（ＰＤＥ４酵素の阻害を介した３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞基質濃度の上昇、ならびに免疫細胞および常在細胞上のムスカリン性受容体に媒介されるその他の炎症誘発機構の妨害による）のものである。更に、同一細胞内での両標的のモジュレーションによる下流情報伝達系の同時相互作用を介する抗炎症剤として、協同的に更にプラスとなる可能性もある。
【０２１６】
ムスカリン性受容体はＧ−タンパク質（Ｇｑ／１１を介するＭ１、Ｍ３およびＭ５、ならびにＧｉ／０を介するＭ２およびＭ４）と共役結合し、多くの細胞内標的およびシグナルカスケードの活性化を引き起こすことができる。例えば、Ｇｉ／０を介するＭ２およびＭ４受容体は細胞のアデニリルシクラーゼ濃度を低下させＭＡＰキナーゼ活性化を増加させることができる一方、Ｇｑ／１１を介するＭ１、Ｍ３およびＭ５受容体は、ホスホリパーゼＣβ（ＰＬＣβ）を増加させＭＡＰキナーゼ活性化を増加させることができる（Nathanson NM. A multiplicity of muscarinic mechanisms: enough signaling pathways to take your breathe away. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97:6245-6247.  Lanzafame AA. Cellular signaling mechanisms for muscarinic acetylcholine receptor s. Recept. Chann. 2003; 9:241-260）。
【０２１７】
したがって、ｃＡＭＰの５’−ＡＭＰへの分解を担う酵素であるＰＤＥ４の阻害を介し、また免疫細胞上のＭ２受容体の妨害によってＧｉ／０を介してアセチルコリン情報伝達を阻害し、これによりアデニリルシクラーゼ活性の減少を阻害することで、ＡＴＰからｃＡＭＰへの転換を担う酵素であるアデニリルシクラーゼの活性が増加し、ｃＡＭＰの細胞内濃度を上昇させられる可能性がある。
【０２１８】
したがって、同一の細胞において同時にＭ２受容体を妨害しＰＤＥ４を阻害すると、細胞内のｃＡＭＰの全体的な濃度を増加させる２つの独立した機構により、細胞内ｃＡＭＰの上昇が引き起こされるであろう。環状ＡＭＰの濃度上昇は、Ｔ−細胞、マクロファージおよび好中球を含む一連の免疫細胞および上皮細胞や気道平滑筋細胞等の常在肺細胞において、抗炎症活性を有することが示されている。ｃＡＭＰの上昇は気道平滑筋の弛緩を引き起こすこともでき、Ｍ３受容体の阻害とは独立した、気管支拡張を惹起するための更なる機構を提供する可能性がある。呼吸器疾患におけるＰＤＥ４阻害の潜在的な治療活性に関する完全な総説については、以下を参照されたい：Kroegel C & Foerster M. Phosphodiesterases-4 inhibitors as a novel approach for the treatment of respiratory disease: cilomilast. Expert Opin. Investig. Drugs 2007; 16:109-124.  Dastidar SG. et al., Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in inflammatory diseases. Curr. Opin. Investig. Drugs 2007; 8:364-372.  Krymskaya VP & Panettieri RA. Phosphodiesterases regulate airway smooth muscle function in health and disease Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 79:61-74.  Spina D. The potential of PDE4 inhibitors in respiratory disease. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004; 3:231-236。
【０２１９】
両方のムスカリン受容体において、そしてＰＤＥ４阻害剤として同一の細胞で機能する単一の薬剤物質の肺内における素因は、これらの独立した標的を介して、協同的抗炎症活性または気管支拡張活性のための最大の好機を提供する。この方法は、肺の細胞で共素因（ｃｏ−ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）として各標的に向けられる２種類のファルマコフォアを共投与するのと比較して、これら２つの独立した機構の相互作用を最大限にするより優れた可能性を提供し、これは第二の方法では保障されないものである。ここで概説した新規な単一の二重ファルマコフォアを用いる方法は、それ故、各標的に向けられた２種類の別個のファルマコフォアの投与と比較して、肺の細胞への共素因のための有意に優れた可能性を提供する。これに加え、そのようなファルマコフォアはまた、呼吸器疾患の治療のための既存または他の新規な吸入療法との組み合わせに対し、より従順に対応することもできるであろう。
【０２２０】
したがって、本発明の化合物および医薬処方物は、例えば抗炎症剤、他の選択的抗コリン作動剤（具体的には、Ｍ１、Ｍ２、もしくはＭ１／Ｍ２受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）または抗ヒスタミン剤から選択される１種類以上の他の治療剤との組み合わせで使用することができ、あるいはそれを含んでよい。したがって本発明は、更なる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくはその生理学的に機能的な誘導体を、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイドもしくはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作動剤、β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤）または抗ヒスタミン剤から選択される１種類以上の他の治療上活性な剤と共に含んでなる組み合わせを提供する。本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、コルチコステロイドおよび／または抗コリン作動薬および／またはＰＤＥ４阻害剤と共に含んでなる組み合わせである。好ましい組み合わせは、１種または２種の他の治療剤を含んでなるものである。
【０２２１】
かかる他の治療成分は、必要に応じて、塩（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩）またはプロドラッグの形態で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用し、治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化できることは、当業者には明らかであろう。かかる治療成分を必要に応じて光学的に純粋な形態で使用できることも、明らかであろう。
【０２２２】
本発明の好適な一つの組み合わせは、本発明の化合物と共に、β２−アドレナリン受容体アンタゴニストを含んでなる。
【０２２３】
β２−アドレナリン受容体アンタゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体またはＲ−エナンチオマー等の単一のエナンチオマーでよい）、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長時間作用型β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、特に２４時間に亘って治療効果を有するもの、例えばサルメテロールまたはフォルモテロールが好ましい。
【０２２４】
好適な長時間作用型β２−アドレナリン受容体アンタゴニストとしては、国際公開公報０２／６６４２２Ａ、国際公開公報０２／２７０４９０、国際公開公報０２／０７６９３３、国際公開公報０３／０２４４３９、国際公開公報０３／０７２５３９、国際公開公報０３／０９１２０４、国際公開公報０４／０１６５７８、国際公開公報０４／０２２５４７、国際公開公報０４／０３７８０７、国際公開公報０４／０３７７７３、国際公開公報０４／０３７７６８、国際公開公報０４／０３９７６２、国際公開公報０４／０３９７６６、国際公開公報０１／４２１９３および国際公開公報０３／０４２１６０に開示されるものが挙げられ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２５】
好ましい長時間作用型β２−アドレナリン受容体アンタゴニストは：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；およびＮ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンである。
【０２２６】
好適な抗炎症剤としては、コルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせで使用できる好適なコルチコステロイドは、経口および吸入コルチコステロイド、ならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオン酸、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル類（１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル等）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル類（フロアートエステル（ｆｕｒｏａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）等）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオン酸、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられ、より好ましくは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０２２７】
トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を有し併用治療で有用であり得るグルココルチコイド作用性を有する非ステロイド性化合物としては、以下の特許で包含されるものが挙げられる：国際公開公報０３／０８２８２７、国際公開公報０１／１０１４３、国際公開公報９８／５４１５９、国際公開公報０４／００５２２９、国際公開公報０４／００９０１６、国際公開公報０４／００９０１７、国際公開公報０４／０１８４２９、国際公開公報０３／１０４１９５、国際公開公報０３／０８２７８７、国際公開公報０３／０８２２８０、国際公開公報０３／０５９８９９、国際公開公報０３／１０１９３２、国際公開公報０２／０２５６５、国際公開公報０１／１６１２８、国際公開公報００／６６５９０、国際公開公報０３／０８６２９４、国際公開公報０４／０２６２４８、国際公開公報０３／０６１６５１、国際公開公報０３／０８２７７。
【０２２８】
好適なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト）もしくはサイトカイン合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｐ３８阻害剤、およびＩＫＫ２阻害剤が挙げられる。他の好適なβ２アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、サルブタモール（例えば、硫酸塩もしくは遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリン、およびそれらの塩が挙げられる。ｉＮＯＳ(誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤)は、経口投与用であることが好ましい。好適なｉＮＯＳ阻害剤としては、国際公開公報９３／１３０５５、国際公開公報９８／３０５３７、国際公開公報０２／５００２１、国際公開公報９５／３４５３４および国際公開公報９９／６２８７５に開示されているものが挙げられる。好適なＣＣＲ３阻害剤としては、国際公開公報０２／２６７２２に開示されているものが挙げられる。
【０２２９】
好適な抗ヒスタミン剤（Ｈ１−受容体アンタゴニストとも称される）は、Ｈ１−受容体を阻害することが公知の多数のアンタゴニストのいずれか１種以上を含み、ヒトへの使用で安全である。その全てが、ヒスタミンとＨ１−受容体の相互作用の可逆的な拮抗阻害剤である。これら阻害剤の大多数は、大抵が第１世代アンタゴニストであり、一般的には、以下の３種類の抗ヒスタミン剤が挙げられる：エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミン。更に、他の第１世代抗ヒスタミン剤としては、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）系およびフェノチアジン系であると特徴付けられるものが挙げられる。非鎮静性である第２世代アンタゴニストは、コアエチレン基（アルキルアミン）を保持するか、または第三級アミン基を模倣するという点において、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）またはピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）と類似した構造−活性関係を有する。アンタゴニストの例としては、以下のものが挙げられる：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリナート；
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびマレイン酸塩等のその塩ならびにアクリバスチン；
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ；
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは他の薬理学的に許容される塩。
【０２３０】
上記の組み合わせは、医薬処方物の形態で、使用のために好都合に提供することができる。したがって、上で定義される組み合わせを生理学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる医薬処方物は、本発明の更なる態様を呈する。
【０２３１】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別個または組み合わせの医薬処方物において、順次または同時のいずれで投与できる。当業者であれば、公知の治療剤の適切な用量を容易に理解するであろう。
【０２３２】
本発明を以下の生物学的実施例を参照して説明するが、これらは例示のために過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２３３】
生物学的実施例
式（Ｉ）の化合物は二重ファルマコフォアを有するため、両活性を極大化することが本試験工程の構成要素となる。ムスカリン性Ｍ３受容体の拮抗性とＰＤＥ４酵素の阻害のバランスをとるのが望ましい。Ｍ３拮抗性は、本明細書中で記載の通り、哺乳動物の細胞株中で発現されるヒトの受容体において測定されるが、ＰＤＥ４は通常、単離したヒト酵素上で測定されるため、細胞内ＰＤＥ４阻害を反映する二次的な細胞アッセイで観察する。そのような細胞アッセイの一例は、以下に示すＰＢＭＣアッセイである。したがって、細胞中でのＰＤＥ４阻害（ＰＢＭＣアッセイを使用して測定される）を最適化することが望ましい。Ｍ１受容体の作用性は通常、対照的に表わされるため、Ｍ３ファルマコフォアの力価をＭ１作用性無しで、もしくは部分的なＭ１作用性と共に維持または向上させることが、分子の望ましい特徴であろう。もう一つの特徴は、ＰＤＥ４酵素アッセイとＰＢＭＣアッセイで反映される阻害の間での減少を低減することである。両ファルマコフォアは単一の分子内にあるため、膜貫通型Ｍ３受容体に対する有意な活性を保持しつつ、ＰＢＭＣアッセイにおいて反映されるＰＤＥ４の細胞内阻害を高めることが望ましい。加えて、作用のインビボ効能および期間は、活性のインビトロ測定に必ずしも反映されないため、両標的でバランスのとれた効能を得るには、かかる分子の他の生理化学的特性が重要となる場合もある。したがって、本発明の一つの実施態様は、適切にバランスのとれた薬理学を有し、且つ溶解度、溶解速度、透過性、結晶化度、微粉化能（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｂｉｌｉｔｙ）および賦形剤適合性等の望ましい生理化学的特性を有する化合物である。かかる化合物を吸入により投与する場合、噴霧化処方または液剤型処方のためには、一般的に、低い水溶解度は好適でない。
【０２３４】
本発明の一つの実施態様は、Ｍ３受容体における十分な拮抗性（ｐＩＣ５０≧８．０およびｐＡ２≧８．０）、そしてＰＤＥ４酵素の阻害（ｐＩＣ５０≧８．０）および細胞活性（ＰＢＭＣアッセイで反映される通り；ｐＩＣ５０≧７．０）を示す。
【０２３５】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は一般的に、種々のムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）の作用性または部分的作用性に対して選択的であり、ＰＤＥ４＞１００倍ｖｓ他のＰＤＥである。
【０２３６】
ｍＡＣｈＲ（ムスカリン性）受容体における化合物の阻害効果と本発明のためのＰＤＥ４酵素は、以下に説明するインビトロおよびインビボでの機能アッセイにより測定される。
【０２３７】
ｍＡＣｈＲ（ムスカリン性）受容体アッセイ
インビトロアッセイ
ムスカリン性受容体放射性リガンド結合アッセイ
クローン化ヒト受容体における相互作用を測定するための放射性リガンド結合実験
ヒトＭ１−Ｍ３受容体をクローニングし、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株中で安定的に発現させる。Ｍ２ＡＣｈ受容体は、キメラＧタンパク質（Ｇｑｉ５）とＣＨＯ細胞中で共発現させる。［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（０．５ｎＭ）結合に対する競合は、粗ＣＨＯ細胞膜（ｃｒｕｄｅ  ＣＨＯ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を用いてシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により行う。対照として、アトロピンを全てのアッセイで使用する。
【０２３８】
ＳＰＡアッセイでは、膜を小麦胚芽凝集素ビーズ（ＧＥ）と共に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）（ｐＨ７．４）中で３０分間、４℃にてプレインキュベートする。次いで、９６ウェルオプティプレート（９６−ｗｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）中、ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）または化合物（０．０１〜１０００ｎＭ）の存在下で２時間、０．２ｍＬの終量で室温にて、０．５ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）と共にインキュベートする。インキュベーションの最後に、プレートを遠心分離機（べックマンＣＳ−６Ｒ）に２０００ＲＰＭで５分間かけ、トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ；Ａ９９１２型；Ｐａｃｋａｒｄ社、メリデン、コネチカット州）にてカウントする。
【０２３９】
各化合物について、３つの独立した実験において重複サンプルを使用し、濃度応答曲線を作成する。特異的結合は、全結合から非特異的結合（０．３μＭアトロピンの存在下で定義される）を差し引くことにより決定する。ＩＣ５０値は、濃度応答曲線から評価し、競合性アンタゴニストについてのＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ計算式によって各阻害剤の阻害定数（Ｋｉ）を決定するのに使用する：かかる計算に使用するＫｄは、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のそれぞれについて、０．１７ｎＭ、０．２８ｎＭおよび０．１６ｎＭである。
【０２４０】
【数１】
2011511084.tif 000021
【０２４１】
膜調製
１０００×ｇで１０分間、４℃にて遠心分離機にかけて、細胞を採取する。細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、液体窒素で急速冷凍する。膜調製物が作成されるまで、−８０℃にてペレットを保管する。冷凍されたペレットを解凍し、低温の低張膜緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、２．５ｍｇ／Ｌロイペプチン、０．１ｍｇ／ｍＬアプロチニン）に再懸濁させ、氷上で５分間インキュベートする。この細胞懸濁液を４０ｍＬのダウンス型ホモジナイザー（Ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）中で均質化し、２０００ｒｐｍにて４℃で６分間遠心分離機にかけ、核と細胞片を除去する。この２０００ｒｐｍペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁させ、２０００ｒｐｍで６分間、再度遠心分離させる。この工程をもう２回繰り返す。合わせた上澄みを回収し、細胞膜を１０００００×ｇにて４℃で１時間かけてペレット化する。膜ペレットを膜緩衝液中に再懸濁させ、アリコートを−８０℃で保管する。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製のタンパク質アッセイ試薬を用いて定量する。
【０２４２】
カルシウム動員実験（ＦＬＩＰＲ）
クローン化ヒト受容体のアゴニスト（ＡＣｈ）処理後に機能性細胞内カルシウムフラックスの妨害を引き起こすための、アンタゴニストの有効性を判定する実験。
このシステムは、４つの個別の種類のＦＬＩＰＲ方法論：（ａ）力価：ＩＣ５０の測定、（ｂ）力価：ｐＡ２の測定、（ｃ）アンタゴニスト−受容体相互作用の可逆性、または（ｄ）機能性アゴニスト活性が無いことの確認を用いて、アンタゴニスト−受容体相互作用の特性決定に使用されるものである。
【０２４３】
細胞源：
ヒトＭ１−Ｍ３受容体をクローニングし、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で安定的に発現させる。Ｍ２受容体は、キメラＧタンパク質（Ｇｑｉ５）と共発現させる。
【０２４４】
細胞株：
Ｍ１安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃１０４４；Ｍ２＋Ｇｑｉ５安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃９５６６３；Ｍ３安定型：Ｂｉｏｃａｔ＃１０４９
【０２４５】
培養方法：
ＣＨＯ−Ｍ１、ＣＨＯ−Ｇｑｉ５−Ｍ２およびＣＨＯ−Ｍ３細胞を、５％ＣＯ２／９５％空気を有する３７℃の湿式インキュベータ中で、コンフルエントまで培養する。ＣＨＯ−Ｍ１およびＣＨＯ−Ｍ３は、ヌクレオシドとＬ−グルタミンと１０％ウシ胎児血清とを含むアルファＭＥＭ中で培養する。Ｍ２受容体を発現している細胞は、２００ｍｇ／ＬのＧ４１８（ジェネティシン）および１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培養液中で培養する。
【０２４６】
アッセイの読み出し（ｒｅａｄｏｕｔ）：
細胞基質のカルシウム濃度の変化として観察されるカルシウム動員は、細胞基質に充填したＦｌｕｏ−４の５１６ｎｍにおける発光蛍光強度の変化として測定する。このＦｌｕｏ−４はカルシウムに結合する際に高い蛍光強度上昇（＞１００倍）を呈する緑色蛍光カルシウム指示薬であるため、その強度の変化は、細胞基質のカルシウム濃度と直接関係する。全ての９６ウェルからの蛍光発光を、同時に、冷却ＣＣＤカメラを用いて測定する。データ点（ｄａｔａ  ｐｏｉｎｔ）は毎秒収集する。次いで、アゴニストまたは化合物を９６ウェルの各ウェルに同時に加えた後の各ウェルからの発光量の最大変化を、Ｅｘｃｅｌのスプレッドシートにエクスポートする。次いで、このデータをグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ；バージョン４．０３）に移し、各処理条件（ＡＣｈまたは化合物）に対する反応についてグラフを作成（ｐｌｏｔｔｉｎｇ）する。
【０２４７】
実験プロトコル：
細胞播種：
マイクロタイタープレートを用いたカルシウム動員ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、サニーベール、カリフォルニア州；[Schroeder KS, Neagle, BD. FLIPR: a new instrument for accurate, high throughput optical screening. J. Biomol. Screen. 1996;1:75.]）アッセイを、ＣＨＯ細胞内で安定的に発現させたＭ１、Ｍ２（Ｇｑｉ５を有する）およびＭ３ＡＣｈ受容体に対する化合物の機能特性決定に使用する。アッセイの前日に、細胞を、黒壁で底が透明な９６ウェル（パッカード・ビュー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗ））にウェルあたり４００００個の濃度にて播種し、５％ＣＯ２／９５％空気を有する３７℃の湿式インキュベータ中で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２４８】
ａ）アンタゴニストについてのＩＣ５０測定
受容体アンタゴニストの特性決定（ＩＣ５０測定）と、ＡＣｈ誘発性ムスカリン性受容体活性化（ＡＣｈ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｕｓｕｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を阻害する力価について試験する化合物：Ｍ１、Ｍ２およびＭ３受容体に対する化合物のアンタゴニスト力価を評価するために、細胞培養液を吸引し、１００μＬの色素充填培養液（ｄｙｅ  ｌｏａｄｅｄ  ｍｅｄｉａ）［アール塩（Ｅａｒｌ’ｓ  ｓａｌｔ）とＬ−グルタミン、０．１％ＢＳＡ（Ｓｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社）、４μＭのＦｌｕｏ−４−アセトキシメチルエステル蛍光指示薬色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ社、ユージーン、オレゴン州）および２．５ｍＭプロベネシドを含む、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）］と交換する。次いで、細胞を３７℃で１時間インキュベートする。その後、色素充填培養液を吸引して取り除き、Ｆｌｕｏ−４ＡＭを含まずに０．１％ゼラチン（ＢＳＡは除去）および２．５ｍＭプロベネシドを含む同一の培養液と交換する。細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、次いでＫＲＨアッセイ緩衝液［０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むクレブスリンガー液（Ｋｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ  Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、１．０３ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）］で３回洗浄する。０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むＫＲＨアッセイ緩衝液を１００μＬ、色素を充填したウェルに加えて細胞を洗浄し、次いで、５０μＬの３×化合物（本アッセイで１×１０−８Ｍ〜３．３×１０−５Ｍ最終）を加えてプレートを１０分間かけて３７℃まで加温する。その後、それらをＦＬＩＰＲに入れ、色素を充填し化合物で前処理した細胞を、６ワットアルゴンレーザからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露する。基礎発光蛍光量（ｂａｓａｌ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を測定した後、０．１％ＢＳＡ（ゼラチン無し）を含むＫＲＨアッセイ緩衝液中に調製したＡＣｈのＥＣ８０濃度（Ｍ１に対しては３．３ｎＭ、Ｍ２に対しては１０ｎＭ、Ｍ３に対しては１．０ｎＭ）に対する細胞応答を、９０秒間ＦＬＩＰＲ中で観察し、次いで、１００μＭのＡＴＰ（アッセイ濃度は２０μＭ）を５０μＬ加えて細胞生存率（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）をチェックする（H. M. Sarau et al, 1999. Mol. Pharmacol. 56, 657-663）。次いで、ＡＣｈを９６ウェルの各ウェルに同時に加えた後の各ウェル、各ビヒクルまたは前処理した各化合物からの発光量の最大変化を測定する。ＩＣ５０は、ＡＣｈ誘発応答の５０％を阻害する化合物の前処理濃度と定義される。本アッセイにおいて活性であると考えられる化合物は、約３３ｕＭ〜約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有するものである。ＩＣ５０は、ＡＣｈ誘発応答の５０％を阻害する化合物の前処理濃度と定義される。
【０２４９】
ＩＣ５０が３３ｕＭ〜１０ｎＭ未満の場合、その化合物は本アッセイにおいて活性であると考えられる。本アッセイで試験され、且つ最も活性であることが見出されている式（Ｉ）の化合物の例は、実施例１９１〜２００、２０２〜２２６、２２８、２３０〜２３４、２３６〜２４０、２４２〜２６９、２７１、２７３〜２８０、２８２〜２８８、２９０〜２９３、２９５〜２９７、３００〜３０１、３０３〜３０５、３０７、３１１、３１４〜３１５、３１７〜３３６、３３８〜３４０、３４２〜３５４、３５６〜３６１および３６３〜４３３で見ることができる。
【０２５０】
ｂ）アンタゴニストについてのｐＡ２測定
ＡＣｈ誘発性ムスカリン性受容体活性化を阻害する力価について試験する化合物の単一濃度動態特性決定（Ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）：ｐＡ２：１．０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物は、単一化合物の濃度動態アッセイ（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｓｓａｙ）において更なる特性決定ができる。Ｍ１、Ｍ２およびＭ３受容体に対してより高い力価を有する化合物のアンタゴニスト力価を確認するために、充填した色素（培養液は吸引し、１００μＬの色素充填培養液と交換し、３７℃で１時間インキュベートする）および洗浄した細胞（１００μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄した）を、０．１％ゼラチンとビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）を含有する２．５ｍＭプロベネシドとを有する１５０μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で対照応答の目的で処理し、あるいは適切な濃度の（１２ウェルの各カラムについての単一濃度、ＩＣ５０値から測定される濃度）アンタゴニストで処理し、３７℃で２０分間インキュベートする。緩衝液を吸引して取り除き、０．１％ゼラチンとビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）を含有する２．５ｍＭプロベネシドとを含む１５０μＬの新たなＫＲＨアッセイ緩衝液、または適切な濃度の化合物を加え、３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、蛍光測定する。基礎発光蛍光量を測定後、ＡＣｈの濃度範囲（Ｍ１／Ｍ３については０．０３３〜１０００００ｎＭ、Ｍ２については０．３３〜１００００００ｎＭ）をビヒクルまたは化合物で処理した（１２ウェルのカラム）細胞に加え、化合物存在下でのＡＣｈに対する応答における受容体力価の変化を測定する。受容体での化合物の力価は、以下の式を用いて決定する：
【０２５１】
【数２】
2011511084.tif 000022
（式中、ＤＲは、アンタゴニスト存在下と非存在下でのアゴニストの等活性濃度（ｅｑｕｉａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＥＣ５０）の比として定義される用量比（ｄｏｓｅ  ｒａｔｉｏ）であり、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度である。）
【０２５２】
ｃ）アンタゴニスト可逆性の測定
ＦＬＩＰＲ法による、アンタゴニストを洗い流し（ｗａｓｈ−ｏｕｔ）た後のアンタゴニスト−受容体占有率（可逆性）の評価：増殖培地を吸引して取り除いた後、細胞を、０．１％ゼラチンを含有する１００μｌのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄する。各カラム（１２ウェル）を、適切な濃度（１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭ）（洗い流しカラム（ｗａｓｈｏｕｔ  ｃｏｌｕｍｎ））にてビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）またはアンタゴニストを含む１５０μＬの０．１％ゼラチン含有ＥＭＥＭで処理し、あるいは処理せず（洗い流し無しカラム（ｎｏ  ｗａｓｈｏｕｔ  ｃｏｌｕｍｎ））、３７℃で６０分間インキュベートする。ＥＭＥＭを吸引し、ビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）またはアンタゴニストを含む０．１％ゼラチン含有ＫＲＨアッセイ緩衝液を洗い流しカラムに加え、３７℃で２０分間インキュベートする。ビヒクルまたは化合物を含む緩衝液を吸引し、細胞を再処理し、さらに１０分間３７℃でインキュベートする。次いで、ビヒクルまたは化合物を含む緩衝液を吸引し、０．１％ＢＳＡを含有するＫＲＨアッセイ緩衝液で細胞を３回洗浄する。次いで、０．１％ＢＳＡを含有するＫＲＨ緩衝液（１００μＬ）を加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートし、３回洗浄する。細胞を更に３０分間インキュベートし３回洗浄した後、更に３０分間インキュベートする。この９０分間の洗い流しの後、全ての細胞を、０．１％ゼラチンを含有するＫＲＨで３回洗浄する。洗い流しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬの色素充填培養液を用いて、または洗い流し無しカラム用に０．１％ゼラチンおよびビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）もしくは適切な濃度の化合物（１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭ）を含む同一の色素充填培養液を用いて、細胞に色素を充填し、３７℃で６０分間インキュベートする。色素充填培養液を吸引し、洗い流しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液、または洗い流し無しカラム用に０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドとビヒクルもしくは適切な濃度の化合物を含むＫＲＨアッセイ緩衝液で、細胞を再処理する。細胞を３７℃で２０分間インキュベートする。前処理緩衝液を吸引し、次いで０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含む１５０μＬの新たなＫＲＨアッセイ緩衝液を洗い流しカラムに加え、ビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）または適切な濃度のアンタゴニストを含む同一の緩衝液を洗い流し無しカラムに加える。プレートを３７℃で１０分間インキュベートし、ＦＬＩＰＲに入れ、蛍光を観察する。基礎測定（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を記録し、蛍光を観察しながらアセチルコリン濃度応答曲線を各カラムに加える。ＡＣｈ濃度応答曲線の比較を、洗い流し後に、ビヒクルで処理した細胞とアンタゴニストで処理［１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭ］した細胞との間で行い、洗い流し後のＥＣ５０値に変化が残存するか否か判定する。倍シフト値（Ｆｏｌｄ−ｓｈｉｆｔ；ｆｓ）は、以下の式を用いて決定した：
【０２５３】
【数３】
2011511084.tif 000023
（式中、Ｘは、アンタゴニスト処理および洗い流し後に５０％最大カルシウム動員応答を惹起するのに必要なアセチルコリンの濃度であり、Ｖは、ビヒクル処理および洗い流し後に５０％最大カルシウム動員応答を惹起するのに必要なアセチルコリンの濃度である。）
【０２５４】
ｄ）アゴニスト活性が無いことの確認
受容体アゴニストの特性決定（ＥＣ５０測定）：受容体においてアゴニストの潜在能力が無いことを確認するために試験する化合物：化合物のアゴニスト潜在能力ならびにＭ１、Ｍ２およびＭ３受容体に対するＡＣｈの力価を評価するために、培養液を吸引し、１００μＬの色素充填培養液と交換する。次いで、細胞を３７℃で１時間インキュベートする。その後色素充填培養液を吸引して取り除き、Ｆｌｕｏ−４ＡＭを含まずに０．１％ゼラチン（ＢＳＡは除去）および２．５ｍＭプロベネシドを含む同一の培養液と交換する。細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、次いで１００μＬのＫＲＨアッセイ緩衝液で３回洗浄する。０．１％ゼラチンと２．５ｍＭプロベネシドを含むＫＲＨアッセイ緩衝液を１００μＬ、色素を充填したウェルに加えて細胞を洗浄し、プレートを１０分間かけて３７℃まで加温し、その後、それらをＦＬＩＰＲに入れ、色素を充填した細胞を、６ｗａｔｔアルゴンレーザからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露する。基礎発光蛍光量を測定した後、ＡＣｈまたは化合物（アッセイ緩衝液中の３倍液５０μＬ）の濃度範囲に対する細胞応答を、９０秒間ＦＬＩＰＲ中で観察し、次いで、１００μＭのＡＴＰ（アッセイ濃度は２０μＭ）を５０μＬ加えて細胞生存率をチェックする。ＥＣ５０は、最大応答の５０％を得るのに必要なＡＣｈまたは化合物の濃度である。
【０２５５】
灌流プロトコル
全ての手順は、公認の施設にて、Universal Precautions for Handling Human Blood, Body Fluids, and Tissue (BAR# 88-06-22-060)ならびにGuide for the Care and Use of Laboratory Animals (DHSS #NIH 85-23)および承認プロトコル＃８６−０７７（動物飼育・使用委員会（Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）などの機関の指針に準じて行った。臓器提供者からのヒト肺は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ（ＮＤＲＩ；フィラデルフィア、ペンシルバニア州；ｗｗｗ．ｎｄｒｉｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｏｒｇ）から得た。かかる肺から気管支の部位を除去し、付着した結合組織、実質組織および脂肪組織をきれいに取り除いた。気管支片を約３〜４ｍｍの幅で調製し、修飾したクレブス−ヘンゼンライト溶液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に入れた。かかる溶液は、ＮａＣｌ（１１３．０ｍＭ）、ＫＣｌ（４．８ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．５ｍＭ）、ＫＨ２ＰＯ４（１．２ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１．２ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（２５．０ｍＭ）およびデキストロース（１１．０ｍＭ）の組成を有し、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２で平衡化して３７℃で維持し、メクロフェナム酸（１μＭ）を添加して内因性のシクロオキシゲナーゼ活性を妨害したものである。別法として、雄のハートレイモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、ポーテジ、ミシガン州；重量範囲４５０〜６５０ｇ）から気管を除去した。かかる気管の上皮組織を取り除き、約軟骨輪２つ分の幅の片を切り取った。絹縫合を用いて各組織を灌流チャンバー（コールマン、１９８９年；Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．社、ホリストン、マサチューセッツ州；ｗｗｗ．ｈａｒｖａｒｄａｐｐａｒａｔｕｓ．ｃｏｍ）中に懸垂させ、ＢＩＯＰＡＣ製ＴＳＤ１２５Ｃトランスデューサに接続した。次いで、実験期間中、組織をクレブス−ヘンゼンライト溶液で２ｍＬ／分にて連続的に灌流した。アゴニストのストック溶液とアンタゴニストのストック溶液を、灌流チューブに挿入した２２内経針（２２−ｇａｕｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ）を介して注入した（０．０２ｍＬ／分）。機械的応答を、コンピューターと接続した市販のデータ収集システム（ＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ；ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ゴレタ、カリフォルニア州；ｗｗｗ．ｂｉｏｐａｃ．ｃｏｍ）を用いて等尺的に記録した。
【０２５６】
カルバコール応答のＰＤＥ４Ｍ化合物誘発性阻害の期間は、２つの方法で検証した。記載する第一のプロトコルは、化合物誘発阻害の開始（ｏｎｓｅｔ）と停止（ｏｆｆｓｅｔ）を評価するのに使用した。第二のプロトコルは、一晩の洗い流し後に残存する阻害活性との比較で、注入した化合物の存在下におけるカルバコール応答の阻害を評価するのに使用した。
【０２５７】
プロトコルＡ：１．５ｇの最適静止張力の条件下で組織を懸垂させた。６０分の平衡化期間の後、組織を実験期間中、カルバコール（１μＭ）で収縮させた。持続的な収縮に達したら、イソプロテレノール（１０μＭ）を投与して組織を最大限弛緩させ、この変化を標準とした。イソプロテレノール曝露を停止し、カルバコール誘発緊張を回復させた。持続的レベルの阻害が得られるまで、化合物とビヒクルを組織当たり単一の濃度で注入した。化合物は６時間かけて注入し、その後化合物とビヒクルの注入を停止した。次いで、組織におけるカルバコール誘発緊張を、１０時間かけて回復させた。この回復期間の後、灌流液からカルバコールを除去し、組織を基礎緊張（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｔｏｎｅ）まで回復させた。次いで、１０ｎＭ〜１００μＭの全対数増加分についてカルバコール濃度応答曲線を作成し、その後、基準として１ｍＭヒスタミン誘発性の収縮をさせた。
【０２５８】
アンタゴニストの各濃度について以下のパラメータを測定し、ｎ個の各組織（ｎは数量）についての平均±ＳＥＭとして表した。カルバコール誘発収縮の阻害は、イソプロテレノール基準応答の割合として表した。緊張の最大阻害までの開始半減期（ｏｎｓｅｔ  ｈａｌｆｔｉｍｅ  ｔｏ  ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｎｔｓｉｏｎ；ＯＮｔ１／２）を測定した。化合物を灌流液から除去した後の緊張回復の停止半減期（ｏｆｆｓｅｔ  ｈａｌｆｔｉｍｅ  ｏｆ  ｔｅｎｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ；ＯＦＦｔ１／２）は、各開始半減期を測定するのに使用した程度まで緊張が回復するのに必要な時間を測定することにより求めた。緊張回復は、最大阻害の回復率（％ｒｅｃｏｖｅｒｙ）の割合として、時間に対するグラフを作成した。
【０２５９】
１ｍＭでのヒスタミン注入後の基準収縮の割合として、データを用いて１ｍＭ回復後の濃度応答曲線を作成した。対照に対するＥＣ５０値と倍シフト値を、試験した各化合物について算出した。
【０２６０】
プロトコルＢ：１．５ｇの最適静止張力の条件下で組織を懸垂させた。インキュベーションして安定した基礎緊張まで到達させた後、ヒスタミン（１０μＭ）を注入して組織の収縮応答を評価した。緊張が安定に達したら、ヒスタミンの注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。次いで、化合物とビヒクルを６時間かけて組織上に注入した。注入した化合物またはビヒクルの存在下、累積半対数増加（１０ｎＭ〜１００μＭ）にてカルバコールを組織上に注入することでカルバコール濃度応答曲線を作成し、その後、基準として１μＭヒスタミン誘発性の収縮をさせた。この曲線が完成したら、灌流液への化合物の注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。次いで、一晩かけて、組織を灌流緩衝液で洗浄した。翌朝、再度ヒスタミン（１０μＭ）を注入し、組織を収縮させて組織応答を評価した。緊張が安定に達したら、ヒスタミンの注入を停止し、組織の緊張を基礎緊張まで回復させた。今度は一晩の洗い流し後に残存するもの以外、注入した化合物が存在しない状態で、もう一つのカルバコール応答曲線を作成した。
【０２６１】
各組織のアゴニスト誘発応答は、該曲線の末端において得られる基準のヒスタミン（１０ｕＭ）誘発収縮の割合として表した。幾何平均ＥＣ５０値は、データの非線形回帰分析から算出した（Motulsky, 2003）。対照に対するＥＣ５０値と倍シフト値を、試験した各化合物について算出した。注入した試験化合物の存在下でカルバコール濃度応答曲線を作成した組織について、アンタゴニスト力価を算出し、適切な場合はｐＫＢおよびｐＡ２として表した（Arunlakshana & Schild, 1958）:
【０２６２】
【数４】
2011511084.tif 000024
（式中、Ｘは、アンタゴニスト存在下で最大収縮の５０％を惹起するのに必要なアゴニスト濃度とアンタゴニスト非存在下でのそれを比較した比であり、ｐＡ２は、アンタゴニスト乖離定数のマイナス対数（−ｌｏｇ）である）。
【０２６３】
インビボアッセイ：
覚醒モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮の阻害
ａ．方法
湿式懸濁液の気管内投与の手順
５％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ８０のストック溶液を、少なくとも投与の１日前に作成する。かかる溶液は、１グラムのＴｗｅｅｎ８０を、全量が２０ｍｌの滅菌生理食塩水に溶解させて作成する。投与日に、終濃度が０．５％Ｔｗｅｅｎとなるように、５％Ｔｗｅｅｎストック溶液を滅菌生理食塩水で１：１０に希釈した。この溶液を０．２２ミクロンの注射器フィルタを通して濾過し、最終湿式ビヒクルを得た。動物の体重を測定し、用量算出のために平均体重を求めた：
【０２６４】
【数５】
2011511084.tif 000025
【０２６５】
薬剤を秤量し、適切な量のビヒクル、すなわち、薬物が１．５ｍｇの場合は１ｍｌのビヒクルと共に、ガラス製のホモジナイザーに入れる。次いで、得られた混合物を、均一に見えるようになるまで手で均質化する。１．０ｍｇ／ｋｇ未満の用量については、均質化の直後に懸濁液を適切に希釈する。
【０２６６】
２２内径の２．５インチラット用管針（２２ｇａ  ２．５ｉｎｃｈ  ｒａｔ  ｇａｖａｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ）を装着した１ｍｌ注射器に、２００μｌの投与溶液を充填する。動物をイソフルランで麻酔させた後で背臥位に置き、口から気管へと投与用針を導入する。気管へ薬剤溶液を注入したら、動物を回復ケージに戻す。麻酔状態からの回復は５分以内に認められる。
【０２６７】
全身プレチスモグラフによる、覚醒モルモットにおけるＰｅｎｈの測定：
気管内への薬剤またはビヒクルの投与の４および２４時間後（用量応答実験）ならびに４、２４、４８および７２時間後（作用期間実験）、雄のダンキン・ハートレーモルモット（６５０〜７５０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ社
、セントコンスタンス、カナダ）を全身プレチスモグラフボックス（内部容量：約７リットル）に入れる。このボックスに２Ｌ／分のバイアス気流を適用し、ＢｕｘｃｏＸＡデータ取得・呼気分析システム（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社、ウィルミントン、ノースカロライナ州）を用いてボックス中での流れの変化を測定して記録する。気流データを記録する前に、３分間かけて動物をプレチスモグラフボックスに順応させる。記録は５分間行い、基礎気動パラメータ（ｂａｓａｌ  ａｉｒｗａｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を測定する。超音波ネブライザー（Ｄｅｌｖｉｂｉｓｓ  Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ  ５０００Ｄ）から生じるアセチルコリン（ＡＣｈ）のエアロゾル（３．５ｍｇ／ｍＬ；３６秒間の０．６ｍＬ／分での細流とその後の２分間の乾燥時間により押し出される）に、動物を曝露する。該ネブライザ−は、エアロゾルを混合チャンバーへと生成した後、直接プレチスモグラフボックスの気流へと送る。測定はＡＣｈ曝露後、１０分間行う。収集値を保持し、Ｐｅｎｈ（増強された休止）を算出する。Ｐｅｎｈは、気道閉塞の指標として既に示されており、胸腔内圧の増加と相関関係がある（Hamelmann E. et al., Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography. Am. J. Crit Care Med. 156:766-75）。Ｐｅｎｈを算出するためのアルゴリズムは以下の通りである：
【０２６８】
【数６】
2011511084.tif 000026
（式中、休止時間は、一回呼吸量の７０％を吐き出すのに必要な時間量である）。
【０２６９】
次の記載する曝露時間点まで、動物をケージに戻しておく。各動物の基礎気道パラメータは、ＡＣｈエアロゾル曝露の効果を測定する際に、その動物自身の対照として使用する。
【０２７０】
ＰＤＥ４アッセイ
インビトロアッセイ
ホスホジエステラーゼＩＶＢ酵素活性の阻害
ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ、具体的にはその２Ｂスプライスバリアント（ＨＳＰＤＥ４Ｂ２Ｂ）は、国際公開公報９４／２００７９およびM.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterization of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476において開示されている。例えば、国際公開公報９４／２００７９の実施例１においては、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂは、ＰＤＥ−欠損酵母（サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））ＧＬ６２株において発現されるものとして記載されている。ＰＤＥ４Ｂの発現は、１５０μＭＣｕＳＯ４を添加することで誘導される。
【０２７１】
発光結合アッセイ（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ａｓｓａｙ）に基づくスクリーニングのために、酵母菌溶解産物の上清画分をシバクロンブルーアフィニティークロマトグラフィー、透析および脱塩にかけ、ＰＤＥ４Ｂを濃縮し、アッセイを干渉することができる成分（例えばＡＴＰ）を除去する。
【０２７２】
ヒト組換えＰＤＥ４Ｄ（ＨＳＰＤＥ４Ｄ３Ａ）は、P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256に開示されている。ヒトＰＤＥ４Ｄの酵母における発現およびそれに続くアッセイ用の組換えタンパク質の調製は、ＰＤＥ４について記載された通りであった。
【０２７３】
ＰＤＥ活性の阻害：ルシフェラーゼ結合ＰＤＥアッセイ
ＰＤＥ４ＢとＰＤＥ４Ｄの阻害は、Ｇａｍｂｒｅｘ社が開発した発光結合アッセイ系を使用して測定する。このアッセイ系は、ｃＡＭＰのＰＤＥ４触媒加水分解に由来するＡＭＰ形成を、ＡＴＰの形成に連関させるものである。ＡＴＰはその後ルシフェラーゼの基質として使用され、信号出力として光を生じる。ＰＤＥが阻害されているか不活性の場合、ＡＭＰは産生されずルシフェラーゼは不活性であるため、光信号は生じない。このアッセイはクエンチングしたアッセイ形式で使用され、ここでは、ＰＤＥ４酵素（２．５μＬ；４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０１％ＢＳＡ中に約１２０ｐＭの酵素；ｐＨ７．５）とｃＡＭＰ基質（２．５μＬ；４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０１％ＢＳＡ中に２μＭのｃＡＭＰ；ｐＨ７．５）を、１２．５〜５０ｎＬの化合物で所望の濃度にて予め区別した３８４ウェルアッセイプレートに順次添加する。反応を室温で１時間インキュベートした後、酵素停止液（１．５μＬ；製造元が記載する通りに調製、カタログ＃：ＬＴ２７−２５３）を添加してクエンチングし、次いで検出剤（２．５μＬ；製造元が記載する通りに調製、カタログ＃：ＬＴ２７−２５０）を添加して光信号を生じさせる。次いで、Ｖｉｅｗｌｕｘイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）にて６１３／５５ｎｍまたは６１８／４０ｎｍの発光フィルタおよび５秒露出を使用し、発光を測定する。化合物を純ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度で調製する。阻害曲線のために、化合物を３倍段階希釈法により希釈し、１１濃度にて試験した（例えば、５０μＭ〜０．８ｎＭまたは２５μＭ〜０．４２ｎＭまたは２．５μＭ〜４２ｐＭ）。曲線はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬフィッティングを使用して分析し、結果をｐＩＣ５０値として表示する。
【０２７４】
ｐＩＣ５０が約５以上の化合物は、本アッセイにおいて活性であると考えられ、分解能の上限は約ｐＩＣ５０＝１０．２である。
【０２７５】
曲線はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬフィッティングを使用して分析し、結果をｐＩＣ５０値として表示する。ＰＤＥ４Ｂに対するｐＩＣ５０が約６〜１０．４またはそれを超える場合、その化合物は本アッセイにおいて活性であると考えた。ＰＤＥ４Ｂアッセイで試験し最も活性であるとことが分かった式（Ｉ）の化合物は、実施例１９１〜２５７、２５９〜３１１、３１３〜３５１および３５３〜４３３に見出すことができる。
【０２７６】
他のインビトロアッセイ：
ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）アッセイにおけるＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）産生の阻害
９６ウェルを有する平底のポリスチレン製組織培養プレート（製造者コード１６７００８；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社；所在地は、Ｋａｍｓｔｒｕｐｖｅｊ９０，Ｋａｍｓｔｒｕｐ，Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，ＤＫ−４０００，Ｄｅｎｍａｒｋ）を、まずＤＭＳＯに溶解した約１０ｍＭの試験化合物をカラム１に加え、それをウェル中、ＤＭＳＯで約７．９４倍希釈をし、１．２６ｍＭ溶液を得る。より力価の高い化合物を得るため、ＤＭＳＯ中でもっと希釈した溶液を使用することができる。かかる化合物について、バイオメック（Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標））２００ラボラトリーオートメーションワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，  Ｉｎｃ．社：所在地は、４３００Ｎ．Ｈａｒｂｏｒ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ３１００，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ９２８３４−３１００  ＵＳＡ）を使用し、カラム２〜９へとＤＭＳＯで８回の３倍希釈を連続して行う。カラム１０をＤＭＳＯの負の対照（高シグナル、０％応答）として使用し、ＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）を１．２６ｍＭ含有するカラム１１を、正の対照（低シグナル、１００％応答）として使用する。バイオメック（登録商標）ＦＸラボラトリーオートメーションワークステーションを使用して約１μＬ（約１μｌ）の化合物を化合物プレートへ移す。
【０２７７】
ＰＢＭＣ細胞（末梢血単核細胞）は、正常なボランティアからのヘパリン処理したヒト血液（１％ｖ／ｖＨｅｐａｒｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ１０００ＩＵ／ｍｌＥｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｆｒｅｅを使用；Ｌｅｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．社；所在地は、Ｃａｓｈｅｌ  Ｒｏａｄ，Ｄｕｂｌｉｎ１２．Ｉｒｅｌａｎｄ；カタログ＃：ＰＬ００４３／０１４９）から、本質的にはＡｃｃｕｓｐｉｎ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社：所在地は、Ｔｈｅ  Ｏｌｄ  Ｂｒｉｃｋｙａｒｄ  Ｎｅｗ  Ｒｄ，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ  Ｄｏｒｓｅｔ  ＳＰ８  ４ＸＴ）を使用して調製する。約２０ｍｌの血液を、Ａｃｃｕｓｐｉｎ（商標）管中で１５ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）の上に重ねる。次いで、この管を約８００ｇにて約２０分間遠心分離する。細胞を細胞層から回収し、遠心分離によって洗浄し（約１３００ｇ、約１０分）、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ＃：２５０３０）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ＃：１５１４０）を含有するＲＰＭＩ１６４０培養液（低エンドトキシンＲＰＭＩ１６４０培養液；カタログ＃：３１８７０；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社：所在地は、３  Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｉｎｃｈｉｎｎａｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｐａｉｓｌｅｙ  ＰＡ４  ９ＲＦ，ＵＫ）中に再懸濁する。トリパンブルーで染色して生細胞数をカウントし、１×１０６生細胞／ｍｌとなるように希釈する。約５０μｌ（約５０μｌ）の希釈した細胞と約７５μｌ（約７５μｌ）のＬＰＳ（約１ｎｇ／ｍｌ最終；Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃：Ｌ−６３８６）を化合物プレートに加え、それを３７℃にて５％ＣＯ２下、約２０時間インキュベートする。
【０２７８】
上清を除去し、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）技術（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社：所在地は、９２３８  Ｇａｉｔｈｅｒ  Ｒｏａｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ２０８７７，ＵＳＡ）を使用する電気化学発光アッセイにより、ＴＮＦ−αの濃度を測定する。典型的な詳細については、下記の「ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＭＳＤアッセイ」を参照されたい。
【０２７９】
結果は、ＰＢＭＣ中のＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）産生の阻害についてのｐＩＣ５０値として表示することができるが、これらの結果には変動や誤差があり得ることが理解されるべきである。
【０２８０】
ＴＮＦ−α（ＴＮＦ−アルファ）ＭＳＤアッセイ:
ＭＳＤヒト血清サイトカインアッセイ希釈剤（２５μｌ；Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社：所在地は、９２３８  Ｇａｉｔｈｅｒ  Ｒｏａｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ２０８７７）を、抗ｈＴＮＦアルファ補足抗体（ＭＡ６０００）で予めコーティングした９６ウェル高結合ＭＳＤプレートに添加し、次いで約２４時間４℃にてインキュベートして非特異的結合を阻止する。次いで、約２０μｌ（μｌ）の上清を、ＢｉｏｍｅｋＦＸを用いてＰＢＭＣプレートのカラム１〜１１からＭＳＤプレートのカラム１〜１１へと移す。約２０μｌ（μｌ）のＴＮＦ−α標準（カタログ＃２１０−ＴＡ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社：所在地は、６１４ＭｃＫｉｎｌｅｙ  Ｐｌａｃｅ  ＮＥ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ５５４１３，ＵＳＡ）をＭＳＤプレートのカラム１２に添加し、標準検量線（約０〜３００００ｐｇ／ｍｌ最終）を作成する。約２０μｌ（μｌ）の希釈スルホ−ＴＡＧ抗体（約１μｇ／ｍｌ作業濃度）を各ウェルに添加し、プレート／ウェルを室温で約２時間振盪する。最後に、約９０μｌ（μｌ）のＭＳＤ読み取り緩衝剤Ｐ（蒸留水で２．５倍に希釈）を添加し、プレートをＭＳＤセクター６０００で読み取る。
【０２８１】
データ解析：
データ解析は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ／ＸＣ５０モジュール（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．社：所在地は、２Ｏｃｃａｍ  Ｃｏｕｒｔ，  Ｓｕｒｒｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＧＵ２  ７ＱＢ，ＵＫ）またはＢｉｏａｓｓａｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ社：所在地は、１Ｓｉｇｎｅｔ  Ｃｏｕｒｔ  ＳｗａｎｎＮ’ｓ  Ｒｏａｄ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＣＢ５  ８ＬＡ，ＵＫ）を用いて行う。データは正規化し、以下の式を用いて％阻害として表示する：
【０２８２】
【数７】
2011511084.tif 000027
（式中、Ｕは未知値であり、Ｃ１は高信号（０％）対照ウェル（カラム１０）の平均であり、Ｃ２は低シグナル（１００％）対照ウェル（カラム１１）の平均である）。
【０２８３】
曲線のフィッティングは、以下の式を用いて行う：
【０２８４】
【数８】
2011511084.tif 000028
（式中、Ａは最少応答であり、Ｂは最大応答であり、Ｃはｌｏｇ１０（ＩＣ５０）であり、ＤはＨｉｌｌ勾配である）。
【０２８５】
ＸＣ５０モジュールは、許容される非限定フィッティングを得られない場合、自動的にＡ、ＢまたはＡおよびＢを限定する。ＱＣ基準を適用し、Ａ＜-４０もしくはＡ＞３０、Ｂ＜８０もしくはＢ＞１４０または、上位信頼と下位信頼の比がＣ＞１０に限定する場合、フィッティングを拒否する。各化合物についての結果は、ｐＩＣ５０値として記録した（上記式において−Ｃ）。
【０２８６】
化合物が５を超え１０までのｐＩＣ５０、またはそれを超えるｐＩＣ５０を示す場合、それらの化合物は本アッセイにおいて活性であると考えられ、１０μＭ以下の濃度でスクリーニングした。実施例１９０〜２２４、２２６〜２６０、２６２〜２７２、２７４〜２８２、２８４〜３１０、３１３〜３２３、３２５〜３２６および３２８〜４３３において記載する典型式（Ｉ）の化合物を上記アッセイで試験したところ、最も活性であることが分かった。
【０２８７】
インビボ生物学的アッセイ
本明細書中で記載のインビトロ酵素的ＰＤＥ４Ｂ阻害アッセイまたは、一般的に同様もしくは一般的に類似のアッセイは、生物活性の一次的試験であると見なされるべきである。しかしながら、活性、効力または副作用の本質的な尺度ではないが、更なる特性決定のために使用してもよい追加的なインビボ生物学的試験を以下に説明する。
【０２８８】
ラットにおけるＬＰＳ誘発性肺好中球増加症：気管内投与したＰＤＥ４阻害剤の効果
肺好中球の流入は、慢性気管支炎および／または肺気腫を伴い得る慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺疾患ファミリーの重要な要素であると考えられている（G. F. Filley, Chest., 2000; 117(5); 251s-260s）。この好中球増加症モデルの目的は、エアロゾル化したリポ多糖（ＬＰＳ）を吸入することにより誘発させた好中球増加症に対する経口投与したＰＤＥ４阻害剤のインビボにおける潜在的な抗炎症効果を研究し、ＣＯＰＤの好中球炎症要素をモデル化することである。科学的な背景については、下記の文献の項を参照されたい。
【０２８９】
最初のスクリーニングの目的で、体重が約２８０〜４００グラムの雄のルイスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、ローリー、ノースカロライナ州、米国）を、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；セントルイス、ミズーリ州、米国）に懸濁させた試験化合物をリン酸緩衝食塩水中またはビヒクルのみにおいて、３００μｇ／ｋｇまたは３０μｇ／ｋｇのいずれかの単一用量（２００μｌ）で気管内へ投与することにより前処理する。補助的に、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；セントルイス、ミズーリ州、米国）中の３００μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇおよび１０μｇ／ｋｇの用量を、リン酸緩衝食塩水（ラット１匹あたり２００μｌ、ＬＰＳ曝露の３０分前）において気管内へ投与し、用量応答曲線を作成することができる。所定の前処理時間の後、１００μｇ／ｍＬＬＰＳ溶液を含有するネブライザ−から出されるエアロゾル化したＬＰＳ（トリクロロ酢酸抽出により調製した血清型大腸菌０２６：Ｂ６；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社；セントルイス、ミズーリ州、米国）に、ラットを暴露する。ラットのＬＰＳエアロゾルへの曝露は、約４Ｌ／分の割合で２０分間行う。ＬＰＳ曝露は、内部寸法が約長さ４５ｃｍ×幅２４ｃｍ×高さ２０ｃｍの密閉チャンバー内で行う。ネブライザ−と曝露チャンバーは、公認の換気フード中に収容する。ＬＰＳ曝露後約４時間目に、過量のペントバルビタールを約９０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与することにより、ラットを安楽死させる。１４ゲージの鈍針を介し、曝露した気管に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。５ｍｌ洗浄を５回行い、全部で２５ｍｌのＢＡＬ流体を回収する。肺への好中菌流入を算出するために、ＢＡＬ流体について総細胞数をカウントし白血球分類を行う。単一用量実験について、好中球数の阻害割合、好中球割合またはそれら両方を算出して、その特定の用量について報告することができる。二次的な用量応答実験について、各用量（対ビヒクル）での好中球数または好中球割合いずれかの好中球阻害の割合を使用して、通常はＰｒｉｓｍＧｒａｐｈ−Ｐａｄを用いて作成するＳ字形用量応答曲線（可変スロープ）を算出することができる。この用量応答曲線を用いて、ＬＰＳ誘発性好中球増多症の試験化合物による阻害についてのＥＤ５０値（体重ｋｇあたりｍｇで）を算出することもできる。
【０２９０】
種々の参照文献としては以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s；
Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8:83-89；
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloTM), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14:157-164； 
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279:L895-L902。
【０２９１】
試験化合物をＬＰＳエアロゾル曝露の３０分前に３００μｇ／ｋｇまたは３０μｇ／ｋｇのいずれかで投与した際に、好中球数、好中球割合のいずれか、またはそれらの両方の有意な阻害（ｐ＜０．０５；マイクロソフトＥｘｃｅｌにおいて、２標本の等分散仮定ｔ検定（ｔｗｏ  ｔａｉｌｅｄ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｗｏ  ｓａｍｐｌｅ  ｅｑｕａｌ  ｖａｒｉａｎｃｅ  ｓｔｕｄｅｎｔｓ  Ｔ  ｔｅｓｔ）を実施）を示す場合、その実施例は「有意な」阻害を引き起こすものとして記載する。
【０２９２】
本明細書の目的においては、以下とする：
ｐＩＣ５０        ＩＣ５０（ｎＭ）          ＩＣ５０（μＭ）
４．００        １０００００．０        １００            
５．００        １０００００．０        １０              
６．００        １０００．０            １                
７．００        １００．０              ０．１            
８．００        １０．０                ０．０１          
９．００        １．０                  ０．００１        
１０．００                              ０．０００１      
【０２９３】
製造方法
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作成することができる。他に断わりのない限り、先に定義した変動因子は、先に定義した意味を有し続けるものとする。一般的な合成方法例を以下に説明し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。本明細書の目的においては、以下のスキームにおける化合物は、式用語を用いて総称的に示し、ＬＩＮＫはアルキルリンカを表す。適切な場合においては、例えばＬは脱離基である、Ｐは保護基を表す等、スキーム内で更なる置換基を定義する。
【０２９４】
下記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りであり、Ｒ４は水素を表す）は、式（ＸＩ）のアジド化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りである）を、パラジウム触媒（例えば、炭素上のパラジウム）等の好適な触媒の存在下、エタノール等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度にて水素化することにより調製することができる：
【０２９５】
【化１９】
2011511084.tif 000029
【０２９６】
式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りであり、Ｘ６は、ハロゲン原子、メシレート（メタンスルホン酸）、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸）またはトリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸）等の脱離基（好適には塩素原子等のハロゲン原子）である）から調整できる。
【０２９７】
例えば、式（ＸＩＩ）の化合物（例えば、式中Ｘ６はＣｌ）を、ジメチルスルホキシド（例えば乾燥ＤＭＳＯ）等の好適な溶媒中で、例えば、室温等の好適な温度にて、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等のアジド塩と反応させて式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。
【０２９８】
【化２０】
2011511084.tif 000030
【０２９９】
式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３およびＸ６は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りである）を、塩化チオニル（Ｘ６がＣｌの場合）、塩化オキサリル（Ｘ６がＣｌの場合）、塩化メタンスルホニル（Ｘ６がメシレートの場合）またはｐａｒａ−塩化トルエンスルホニル（Ｘ６がトシレートの場合）等の好適な試薬、好ましくは塩化チオニルと反応させることにより調製することができる。Ｘ６がＣｌの場合、好適な条件としては、トルエン等の好適な非水性（例えば無水）非プロトン性有機溶媒中で、例えば約６０〜９０℃（例えば８５℃）に加熱して、塩化チオニルと反応させることが挙げられる。代替的な条件としては、ジクロロメタン等の好適な非水性（例えば無水）非プロトン性有機溶媒中で、例えば室温等の好適な温度にて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩化チオニルおよびメタンスルホン酸と反応させることが挙げられる。
【０３００】
【化２１】
2011511084.tif 000031
【０３０１】
代わりに、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りである）から直接調製することができる。例えば、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、四臭化炭素等のハロゲン化剤およびトリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、好適な条件下（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下）において、例えば０℃〜室温等の好適な温度にて、アジ化ナトリウム等のアジド塩と反応させることにより調製することができる（例えば、Toyota et. al. Journal of Organic Chemistry  (2000), 65(21), 7110-7113を参照されたい）。
【０３０２】
【化２２】
2011511084.tif 000032
【０３０３】
（ＸＩＩＩ）から（ＸＩ）への直接的なこの経路は、Ｒ３が、部分式（ｂｂ）または（ａａ）内のＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基もしくはＮ−アミノカルボニル-ピロリジニル基等の尿素含有基である場合に好適となり得るが、これは、これらＲ３尿素含有基が、（ＸＩＩＩ）から（ＸＩＩ）（式中、Ｘ６はＣｌ）、更に（ＸＩ）へと転換させるのに使用可能な塩化チオニルに対して耐性でない可能性があることが注目されるからである。
【０３０４】
特に注目の別の代替的な実施態様において、式（ＩＸ）のアミン化合物またはその塩（例えばＨＣｌ塩）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義する通りである（特にＲ４が水素原子の場合））は、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ６は本明細書で定義する通りである）から、最初に式（ＸＩ）のアジド化合物へと転換せずに直接調製できる。例えば、化合物（ＸＩＩ）においては、Ｘ６は具体的には塩素原子であり得る。Ｘ６が塩素原子の場合、例えば式（ＸＩＩ）の化合物のベンゼンスルホナート塩を使用することができ、具体的にはＲ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３が、例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルの場合である。
【０３０５】
【化２３】
2011511084.tif 000033
【０３０６】
化合物（ＸＩＩ）またはその塩からアミン化合物（ＩＸ）またはその塩への反応は、場合により、好適な条件下、例えば、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩とアミン化剤の反応により行うことができる。Ｒ４が水素原子を表し、且つ場合により例えばＸ６が塩素原子の場合、好適なアミン化剤、例えばヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンカリウム等のアルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（具体的にはヘキサメチルジシラザンリチウムを、例えば緩速混合／付加で）を、テトラヒドロフラン等の好適な非水性の非アルコール性（非プロトン性）有機溶媒（例えば無水性溶媒）中で、例えば約２５〜約５０℃等の好適な温度、例えば約３０〜４５℃または約３０〜４０℃にて、使用することができる。かかる好適なアミン化剤（例えば、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド）との反応に次いで、塩酸水溶液（例えば２〜１０Ｍ、例えば約５Ｍ）等の酸性水溶液で、例えば０℃〜室温等の好適な温度、例えば５〜１５℃または約１０℃にて処理するのが好適である。場合により、（ＩＸ）またはその塩の有機溶液を、濃縮ＮａＯＨ溶液（例えば３２％ｗ／ｗ）等の塩基水溶液で抽出し、「遊離塩基」としてアミン化合物（ＩＸ）を形成するために用いることができる。場合により、かかる「遊離塩基」アミン化合物（ＩＸ）を、約１当量（例えば約１．０３当量）のＨＣｌ（例えば、約３６％ｗ／ｗのＨＣｌ水溶液等の塩酸水溶液）などの好適な酸を用いて転換することにより、アミン（ＩＸ）の一酸付加塩、例えば一塩酸塩を形成することができる。
【０３０７】
化合物（ＸＩＩ）またはその塩からアミン化合物（ＩＸ）またはその塩からへの工程の簡略化した一つの実施態様においては、式（ＸＩＩ）の化合物中のＸ６が塩素原子であり、式（ＩＸ）の化合物中のＲ４が水素原子の場合、式（ＸＩＩＩ）の前駆体アルコール化合物またはその塩は、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を介して、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中Ｘ６は塩素原子である）を実質的に精製および／または単離することなく、式（ＩＸ）のアミンまたはその塩へと転換される。この実施態様においては、具体的にはＲ１とＲ２がエチルであり、Ｒ３が例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである場合、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩（式中Ｘ６は塩素原子である）は、例えば、ベンゼンスルホン酸塩の形態であり得る。
【０３０８】
【化２４】
2011511084.tif 000034
【０３０９】
下記の式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りであり、Ｘ７はＣ１−６またはＣ１−４アルキル（例えば直鎖アルキル）基等のアルキル基、例えば具体的にはエチルである）を、好適な溶媒中で、例えば好適な温度にて、好適な還元剤と反応させることにより調製することができる。好適な還元剤の一つは水素化ホウ素リチウムであり、この場合、好適な溶媒はテトラヒドロフラン（例えば乾燥型）とメタノール（例えば乾燥型）の混合物であって、場合により、トルエン（例えば乾燥型）もしくはＴＨＦもしくはメタノールを含むことでき、および／または好適な反応温度は、室温〜還流温度、例えば約５０〜約７５℃、例えば約６０〜約７０℃、例えば６３〜６９℃もしくは６４〜６８℃であり得る。もう一つの還元剤はジ−ｉｓｏ−水素化ブチルアルミニウム（例えばトルエン中の溶液）であり、この場合、好適な溶媒はジクロロメタンおよび／もしくはトルエンであり、ならびに／または好適な反応温度は約０℃であり得る。
【０３１０】
【化２５】
2011511084.tif 000035
【０３１１】
式（ＸＩＶ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、例えば概してYu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027に記載の方法に従い、式（ＸＶ）の化合物と式Ｒ３ＮＨ２のアミンを反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下および／またはエタノール、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリル等の有機溶媒中にて行うのが好ましい。かかる反応は、例えば約６０〜１８０℃に、例えば１１５℃で加熱を要する場合がある：
【０３１２】
【化２６】
2011511084.tif 000036
【０３１３】
Ｒ３がＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基またはＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基の場合、式（ＸＩＶ）の化合物は、下記の式（ＸＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りであり、ｎ４は０または１である）またはその塩（例えば塩酸塩）を、式（ＸＩＶａ）の化合物中の（４−ピペリジニル）アミノ基または（３−ピロリジニル）アミノ基をそれぞれ式（ＸＩＶ）中の［（１−アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ基または［（１−アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノに転換することが可能な尿素形成剤と反応させることにより調製することができる。
【０３１４】
【化２７】
2011511084.tif 000037
【０３１５】
かかる尿素形成剤は、ベンジルイソシアネート（後に脱ベンジル化、例えば還元的脱べンチル化される）であってよく、あるいは、かかる尿素形成剤は、好ましくはトリ（Ｃ１−２アルキル）シリルイソシアネート等のトリ（Ｃ１−４アルキル）シリルイソシアネートであり、好ましくはトリメチルシリルイソシアネートである。化合物（ＸＩＶａ）またはその塩から化合物（ＸＩＶ）への転換は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルム等の好適な溶媒中で、室温または溶媒の還流温度等の好適な温度にて行うことができる。
【０３１６】
化合物（ＸＩＶａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ７およびｎ４は本明細書で定義する通りである）またはその塩は、下記の化合物（ＸＩＶｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ７およびｎ４は本明細書で定義する通りであり、Ｐｒｏｔは（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル等の好適な窒素保護基である）から、窒素保護基を除去することにより調製することができる。例えば、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル基の除去は、例えば１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で塩化水素（例えば４Ｍ）を用いて、好適な酸性条件下にて行うことができる：
【０３１７】
【化２８】
2011511084.tif 000038
【０３１８】
化合物（ＸＩＶｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎ４は本明細書で定義する通りであり、Ｘ７はエチルであり、Ｐｒｏｔは（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニルである）は、式（ＸＶ）の化合物（Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義する通りであり、Ｘ７はエチルである）を、１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（例えば、ＡｓｔａＴｅｃｈ社、フィラデルフィア、米国より市販されている）または１，１−ジメチルエチル３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシレート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、場合によりアセトニトリル等の有機溶媒中で、６０〜１８０℃（例えば８０〜９０℃）等の好適な温度にて場合により行う。
【０３１９】
【化２９】
2011511084.tif 000039
【０３２０】
式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は本明細書で定義する通りである）を、ジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオエート、例えば式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）のジエチル（１−クロロアルキリデン）−プロパンジオエートと反応させ、次いでオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる。式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）のジアルキル（１−クロロアルキリデン）プロパンジオエートの反応のための好適な条件には、トルエン等の好適な溶媒中で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、溶媒の還流温度等の好適な温度にて加熱することが含まれる。かかる中間体とオキシ塩化リンの反応のための好適な条件には、オキシ塩化リンの還流温度での加熱が含まれる。
【０３２１】
【化３０】
2011511084.tif 000040
【０３２２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）を、トリブチルアミン等の好適な塩基の存在下、８０〜１３０℃等の好適な温度、例えば約１００〜１２０℃にてオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる。
【０３２３】
【化３１】
2011511084.tif 000041
【０３２４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＩＸ）のジアルキルマロネート（式中、Ｘ７は本明細書で定義する通りである）を、アセトニトリル等の好適な溶媒中、５〜１０℃等の好適な温度にて塩化マグネシウムおよびトリエチルアミン等の好適な塩基と反応させ、次いで式（ＸＸ）の酸塩化物、例えば塩化プロピオニルを１０℃〜室温の好適な温度にて付加することにより、調製することができる。
【０３２５】
【化３２】
2011511084.tif 000042
【０３２６】
式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、公知の化合物であるか、または従来の手段により調製することができる。例えば、式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物（式中、Ｘ７およびＲ２はそれぞれ、エチルを表す）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である。
【０３２７】
式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、代替的に、式（ＸＶＩ）の化合物（式中Ｒ１は本明細書で定義する通りである）を式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）と加熱しながら反応させ、次いで再度加熱しながらオキシ塩化リンと反応させることにより調製することができる（Yu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027を参照されたい）。式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、ジエチル［（エチルオキシ）メチリデン］プロパンジオエート（式中、Ｒ２はＨであり、Ｘ７はＥｔである；Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能）またはジエチル［１−（エチルオキシ）エチリデン］プロパンジオエート（Ｒ２はＭｅであり、Ｘ７はＥｔである；欧州特許出願（１９９１年）、欧州特許公開第４１３９１８Ａ２号を参照されたい）であり得る。
【０３２８】
【化３３】
2011511084.tif 000043
【０３２９】
式（ＸＶＩ）の所望するアミノピラゾールが市販されていない場合には、Dorgan et. al. in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938-42; 1980に記載される方法を用い、３−ヒドラジンプロパンニトリル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社から入手可能）をエタノール等の好適な溶媒中で加熱しながら式Ｒ４０ＣＨＯの好適なアルデヒドと反応させ、次いで、ｔ−ブタノール等の好適な溶媒中で、ナトリウムを用いて還元することにより調製を達成することができる。Ｒ４０は、Ｒ１よりも１つ少ない炭素原子を含有するように選択する必要があり、例えば、Ｒ４０＝メチルである場合にはＲ１＝エチルとなるであろう。
【０３３０】
【化３４】
2011511084.tif 000044
【０３３１】
工程Ａの代替的な一つの実施態様においては、式（ＸＶ）の化合物中の４−クロロ置換基を臭素等の別のハロゲン原子または式Ｒ３ＮＨ２のアミンで転置可能な別の好適な脱離基で置換することができる。かかる脱離基は、例えば、−ＯＣ１−４アルキル等のアルコキシ基−ＯＲ３５（具体的には−ＯＥｔ）または基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３７（式中、Ｒ３７はメチル、ＣＦ３、フェニルまたは４−メチル−フェニルである）であり得る。かかる反応は、溶媒を用いて、または溶媒無しで行うことができ、加熱を要する場合がある。
【０３３２】
式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義する通りであり、Ｒ３は、部分式（ｂｂ）または（ａａ）のＮ−アミノカルボニル−ピペリジニル基もしくはＮ−アミノカルボニル−ピロリジニル基を表す）は、代替的に、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義する通りであり、ｎ３は０または１であり、Ｐｒｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の好適な保護基を表す）から調製することができる。好適な条件としては、塩化水素等の好適な酸性条件下、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で、室温等の好適な温度にて処理すること挙げられる。
【０３３３】
【化３５】
2011511084.tif 000045
【０３３４】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ４およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）は、式ＸＸＸＩＸの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ３およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）から調製することができる。好適な条件としては、式ＸＸＸＩＸの化合物を、トリフェニルホスフィン等の好適なホスフィンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、０℃〜室温等の好適な温度にてアジ化ナトリウム等のアジドおよび四臭化炭素等のハロゲン化剤と反応させることが挙げられる。
【０３３５】
【化３６】
2011511084.tif 000046
【０３３６】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ４およびＰｒｏｃは本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ４、ＰｒｏｃおよびＸ７は本明細書で定義する通りである）から、テトラヒドロフランとメタノールの混合液等の好適な溶媒中で溶媒の還流温度等の好適な温度にて、水素化ホウ素リチウム等の好適な還元剤を用いて還元することにより調製することができる。
【０３３７】
【化３７】
2011511084.tif 000047
【０３３８】
式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ４、ＰｒｏｃおよびＸ７は本明細書で定義する通りである）は、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ７は本明細書で定義する通りである）から、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＬＩ）のアミン（式中、Ｐｒｏｃおよびｎ４は本明細書で定義する通りである）と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、および／またはエタノール、ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリル等の有機溶媒中で行うのが好ましい。かかる反応は、例えば約６０〜１８０℃（例えば１２０℃）への加熱を要する場合がある。
【０３３９】
【化３８】
2011511084.tif 000048
【０３４０】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２はフルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を表す）は、以下のスキームＡおよびそれに続く本明細書中の他のスキームで記載されるような工程に従って調製することができる。
【０３４１】
スキームＡ
【０３４２】
【化３９】
2011511084.tif 000049
【０３４３】
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ４はメチルまたはエチルを表す）は、以下のスキーム（式中、Ｒ４がメチルの場合ＲｎはＨを表し、Ｒ４がエチルの場合Ｒｎはメチルを表す）に従って調製することができる：
【０３４４】
【化４０】
2011511084.tif 000050
【０３４５】
以下のスキームは、本明細書中で定義する式（Ｉ）の化合物の調製に関する。
【０３４６】
スキーム１：類似体の一般合成
【０３４７】
【化４１】
2011511084.tif 000051
【０３４８】
上記のスキーム１は、式１−４の化合物の一般合成についての説明である。化合物１−１を、適切に保護されたｂｉｓ−カルボン酸（Ｚ＝ＣＯ２Ｈ；Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）、ｂｉｓ−スルホン酸（Ｚ＝ＳＯ２Ｈ；Ｚ１＝ＳＯ２Ｈ）、カルボン酸（Ｚ＝ＣＯ２Ｈ；Ｚ１＝ＳＯ２Ｈ）またはスルホン酸（Ｚ＝ＳＯ２Ｈ；Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）に共役結合させ、１−２を得る。Ｚ＝ＳＯ２Ｈの場合は、かかる好適な保護されたリンカ−を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。Ｚ＝ＳＯ２Ｈの場合は、かかるスルホン酸は、まず塩化チオニルまたはＰＣＯｌ３等の試薬を用いて対応する塩化スルホニルへと転換する。次いで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレン等の溶媒中にて、生じる塩化スルホニル（Ｚ＝ＳＯ２Ｃｌ）を１−１に加えて１−２を得る。その後、保護基の性質に依存する方法を用いて中間体１−２を脱保護する。例えば、１−２がメチルまたはエチルエステル（Ｚ１＝ＣＯ２ＭｅまたはＺ１＝ＣＯ２Ｅｔ）で保護されている場合、エタノール、メタノールまたはジオキサン等の有機溶媒中で、水性塩基性の水溶液（例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ）で１−２を処理する。生じるカルボン酸（Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）と、必要な場合、好適に保護したＡｒ１−Ａｒ２アミン１−３とを、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。例えば、Ｒ６が第一級または第二級アミンを含有する場合には、好適な保護基が必要となる。次いで、生じる中間体１−４を、使用した保護基の性質により定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護して１−５を得ることができる。
【０３４９】
スキーム２：類似体の一般合成
【０３５０】
【化４２】
2011511084.tif 000052
【０３５１】
上記のスキーム２は、ＺおよびＺ１がＣＯ２Ｈである化合物の合成についての説明である。この手順は、特にフォーマットを列挙しやすいものである。化合物２−１と、ｂｉｓ−カルボン酸２−２（Ｚ＝ＣＯ２Ｈ；Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）と、必要な場合、好適に保護したＡｒ１−Ａｒ２アミン２−３との混合物を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理する。例えば、Ｒ６が第一級または第二級アミンを含有する場合には、好適な保護基が必要となる。次いで、生じる中間体２−４を、使用した保護基の性質により定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、２−５を得ることができる。
【０３５２】
スキーム３：類似体の一般合成
【０３５３】
【化４３】
2011511084.tif 000053
【０３５４】
上記のスキーム３は、化合物３−５（式中、Ｒ６のＰは保護された機能性を示す）における、式の化合物の代替的合成についての説明である。中間体３−１を、保護基の性質に依存する方法を用いて脱保護する。例えば、３−１がメチルまたはエチルエステル（Ｚ１＝ＣＯ２ＭｅまたはＺ１＝ＣＯ２Ｅｔ）として保護されている場合、３−１を、メタノール、エタノールまたはジオキサン等の有機溶媒中、水溶液、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、で処理する。生じるカルボン酸（Ｚ１＝ＣＯ２Ｈ）および臭素またはヨウ素（ＸＬ＝Ｂｒ、Ｉ）で置換されたＡｒ１を有するＡｒ１アミン３−２を、ＨＯＢｔの付加有りまたは無しで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン存在下、塩化メチレンまたはＤＭＦ等の溶媒中にてＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のカップリング剤で処理し、中間体３−３を得る。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３等のパラジウム触媒の存在下、３−３と好適に保護したボロン酸またはボロン酸エステル３−４（Ｒ＝ボロン酸、ボロン酸エステル）とを鈴木カップリングさせることにより、中間体３−５を得る。代わりに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３等のパラジウム触媒の存在下、３−３と好適に保護したトリアルキル錫３−４（Ｒ＝トリアルキル錫）とをスティルカップリングさせて中間体３−５を得てもよい。次いで、生じる中間体３−５を、使用した保護基の性質に定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、３−６を得ることができる。
【０３５５】
スキーム４：類似体の一般合成
【０３５６】
【化４４】
2011511084.tif 000054
【０３５７】
上記のスキーム４は、化合物４−５（式中、Ｒ６のＰは保護された機能性を示す）中に示される一般式の化合物の代替的合成についての説明である。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３等のパラジウム触媒の存在下、中間体４−１とボロン酸またはボロン酸のエステルアルデヒド４−２（Ｒ＝ボロン酸、ボロン酸エステル）とを鈴木カップリングさせることにより、中間体４−３を得る。代わりに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３等のパラジウム触媒の存在下、４−２とトリアルキル錫のアルデヒド（Ｒ＝トリアルキル錫）とをスティルカップリングさせて中間体４−３を得てもよい。生じる中間体４−３を、メタノールまたはＮａＨＯ（ＯＡｃ）３中のＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を用いて、ジクロロエタンまたはＤＭＦ中、好適に保護したＲ６−Ｈで還元的にアミン化することにより、中間体４−４を得る。次いで、中間体４−４を、使用した保護基の性質に定義される方法において脱保護する。Ｂｏｃのような酸性で不安定なアミン保護基の場合は、ＴＦＡ等の強酸をジクロロメタン等の溶媒中で使用することにより脱保護し、４−５を得ることができる。
【０３５８】
実験に関する項
本発明を以下の実施例を参照して説明するが、これらは例示のために過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０３５９】
一般的な手順
全ての温度は摂氏で記載し、全ての溶媒は使用可能な最大純度であり、全ての反応は、必要な場合、無水条件下にてアルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気下で行うものとする。
【０３６０】
薄層クロマトグラフィーにはＡｎａｌｔｅｃｈ社製のシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ社製のシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは両方とも、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。この用途において精製のために用いたコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）系は、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．社から購入した。コンビフラッシュ精製は、プレパックシリカゲルカラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および種々の溶媒または溶媒の組み合わせを使用して行った。分取ＨＰＣＬは、可変波長ＵＶ検出をするギルソン分取系（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）または質量検出と可変波長ＵＶ検出の両方をするＡｇｉｌｅｎｔ社製の質量指向性自動分取系（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）ｓｙｓｔｅｍ）を使用して行った。精製においては、種々の逆相カラム（例えば、Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８）を使用し、調製で使用した条件に従ってカラムサポートを選択した。化合物の溶出は、アセトニトリルと水の勾配を用いて行う。中性条件では改質剤を添加せずにアセトニトリルと水の勾配を使用し、酸性条件では酸改質剤、通常は０．１％ＴＦＡ（アセトニトリルと水の双方に添加）を使用し、塩基性条件では塩基改質剤、通常は０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）を使用した。分析ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出をし、且つ０．０５％または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むアセトニトリルと水の勾配有する逆相クロマトグラフィーを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ社製の系を使用して行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ社製のＳｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０または水のいずれかを用いて測定した。逆相カラム、例えばＴｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄを使用し、酸改質剤を低い割合（０．０２％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸等）で含むアセトニトリルと水の勾配で溶出させて、化合物を分析する。
【０３６１】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｎｋｅｒ社製のＡＣ４００またはＤＰＸ４００分光計を使用し、４００ＭＨｚにて記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、そしてＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（δ）で報告、またはＮＭＲ溶媒中に残存するプロトンシグナル（例えば、ＣＤＣｌ３中のＣＨＣｌ３）にキャリブレートする。ＮＭＲのデータについての略語は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ９１００装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社）を使用して測定した。
【０３６２】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社；フォックスボロ、マサチューセッツ州、から購入、現在はバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社が所有）、エムリーオプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ社；マシューズ、ノースカロライナ州、から購入）マイクロ波加熱器にて行った。
【０３６３】
高分子系官能基（酸キレート化剤、塩基キレート化剤、金属キレート化剤等）を含有するカートリッジまたはカラムは、化合物の精密検査（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｗｏｒｋｕｐ）の一部として使用することができる。「アミン」カラムまたはカートリッジは、酸性の反応混合物もしくは生成物を中和または塩基性化するために使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ社より入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ  ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．社より入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジが含まれる。
【０３６４】
下記の表に、略語を記載する。その他の全ての略語は、ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（米国化学学会、ワシントンＤＣ、１９８６年）に記載される通りである。
【０３６５】
【表１】
2011511084.tif 000055
【実施例】
【０３６６】
中間体化合物
実施例Ａ：Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３６７】
【化４５】
2011511084.tif 000056
３−［（｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（９３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に部分溶解させ、ＨＢＴＵ（７５８ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた後、［（３−ブロモフェニル）メチル］アミン塩酸塩（４６４ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩攪拌させた。溶媒をロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）上で取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、水（５０ｍＬ）で３回（エマルションを破壊するには、１Ｎ  ＮａＯＨを数滴加えるとよい）、次いでブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて粗残渣を得た。この残渣を塩化メチレンに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、８０ｇシリカカラムを用いるコンビフラッシュで精製し、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成画分を合わせて濃縮し、白色固体としてＮ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９６２ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ、７３．８％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３．６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）；ｍｐ１１６〜１１８℃。
【０３６８】
実施例Ｂ：Ｎ−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３６９】
【化４６】
2011511084.tif 000057
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．８２５ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．１９５ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５４０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０７５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を３つに分け、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の入った３つの２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、混合物を通常出力でエムリーオプティマイザー中、１００℃にて１５分間マイクロ波加熱した。合わせた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分割した。相を分離させ、有機相を水（２×２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗残渣を得た。この残渣をＤＣＭに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、８０ｇシリカカラムを用いるコンビフラッシュで精製し、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成画分を合わせて濃縮し、白色固体として（Ｎ−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５８４．１ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、６７．２％収率））を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）；ｍｐ１０９〜１１２℃。
【０３７０】
実施例Ｃ：Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３７１】
【化４７】
2011511084.tif 000058
３−［（｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（９３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に部分溶解させ、ＨＢＴＵ（７５８ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた後、［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（４８１ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８３６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩攪拌させた。溶媒をロータバップ上で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、水（５０ｍＬ）で３回（エマルションを破壊するには、１Ｎ  ＮａＯＨを数滴加えるとよい）、次いでブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて粗残渣を得た。これを塩化メチレンに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、８０ｇシリカカラムを用いるコンビフラッシュで精製し、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成画分を合わせて濃縮し、白色固体としてＮ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（８７５ｍｇ、１．３２９ｍｍｏｌ、６６．５％収率）。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。
【０３７２】
実施例Ｄ：Ｎ−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３７３】
【化４８】
2011511084.tif 000059
Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．８４９ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．１９５ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５４０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０７５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を３つに分け、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の入った３つの２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、混合物を通常出力でエムリーオプティマイザー中、１００℃にて１５分間マイクロ波加熱した。合わせた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分割した。相を分離させ、有機相を水（２×２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、原料を得た。これをＤＣＭに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、８０ｇシリカカラムを用いるコンビフラッシュで精製し、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成画分を合わせて濃縮し、ベージュ色の固体として（Ｎ−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５９６．６ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、６７．０％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）；ｍｐ１０７〜１１０℃。
【０３７４】
実施例Ｅ：Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３７５】
【化４９】
2011511084.tif 000060
３−［（｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（９３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に部分溶解させ、ＨＢＴＵ（７５８ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた後、［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］アミン（４４１ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩攪拌させた。溶媒をロータバップ上で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、水（５０ｍＬ）で３回（エマルションを破壊するには、１Ｎ  ＮａＯＨを数滴加えるとよい）、次いでブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。相当量の固体がＥｔＯＡｃまたは水相のいずれかに溶解しない。これを濾過して取り除いた。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させてＮ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（３４９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１６．２０％収率）を得た。取り除いた該固体を水と酢酸エチルで洗浄して真空下で乾燥させ、白色固体としてＮ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９９３．７ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ、７４．４％収率）をもう１バッチ得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間）；ｍｐ２１２〜２１４℃。
【０３７６】
実施例Ｆ：Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３７７】
【化５０】
2011511084.tif 000061
Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（８６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１９５ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を３つに分け、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の入った３つの２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、混合物を通常出力でエムリーオプティマイザー中、１００℃にて１５分間マイクロ波加熱した。合わせた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分割した。相を分離させ、有機相を水（２×２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗残渣を得た。この残渣をＤＣＭに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、８０ｇシリカカラムを用いるコンビフラッシュで精製し、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成画分を合わせて濃縮し、白色固体として（Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５３１．４ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、５８．４％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）；ｍｐ１５３〜１５６℃。
【０３７８】
実施例Ｇ：Ｎ−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３７９】
【化５１】
2011511084.tif 000062
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９００ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２０３ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を３つに分け、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の入った３つの２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、混合物を通常出力でエムリーオプティマイザー中、１００℃にて１５分間電子レンジで加熱した。合わせた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分割した。相を分離させ、有機相を水（２×２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗残渣得た。これをＤＣＭに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、８０ｇシリカカラムを用いるコンビフラッシュで精製し、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成画分を合わせて濃縮し、白色固体としてＮ−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（６３２ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、６４．３％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）；ｍｐ１１７〜１１９℃。
【０３８０】
実施例Ｈ：Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３８１】
【化５２】
2011511084.tif 000063
３−［（｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（０．９３１ｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に部分溶解させ、ＨＢＴＵ（０．７５８ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた後、［（３−ブロモフェニル）メチル］アミン（０．４００ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩攪拌させた。溶媒をロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）上で取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、水（５０ｍＬ）で３回（エマルションを破壊するには、１Ｎ  ＮａＯＨを数滴加えるとよい）、次いでブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて粗残渣を得た。この残渣を塩化メチレンに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、８０ｇシリカカラムを用いるコンビフラッシュで精製し、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成画分を合わせて濃縮し、白色固体としてＮ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチルｌ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１．０７３ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）；ｍｐ１１７〜１１９℃。
【０３８２】
実施例Ｉ：Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０３８３】
【化５３】
2011511084.tif 000064
Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（８４０ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１９４ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７４．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を３つに分け、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の入った３つの２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、混合物を通常出力でエムリーオプティマイザー中、１００℃にて１５分間マイクロ波で加熱した。合わせた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分割した。相を分離させ、有機を水（２×２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗残留物を得た。この残留物をＤＣＭに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、８０ｇシリカカラムを用いるコンビフラッシュで精製し、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成物画分を合わせて濃縮し、白色固体として（Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５３７ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、６０．８％収率））を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）；ｍｐ１１７〜１２０℃。
【０３８４】
実施例１  ジエチルプロパノイルプロパンジオエート
【０３８５】
【化５４】
2011511084.tif 000065
塩化マグネシウム（２．９６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）に、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、次いで混合物を氷中で冷却し、マロン酸ジエチル（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を冷却したらトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１５分間攪拌した。塩化プロピオニル（２．７１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃にて１．５時間、次いで周囲温度にて５時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、塩酸水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、生成物をエーテルで抽出した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６．３１ｇの黄色の油を得た。これをエーテルに溶解させ、塩酸水溶液（２Ｍ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、５．９３ｇの表題化合物を得た。
【０３８６】
実施例２  ジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオエート
【０３８７】
【化５５】
2011511084.tif 000066
ジエチルプロパノイルプロパンジオエート（５．９３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（３８ｍＬ）とトリブチルアミン（６．５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃になるまで６時間加熱し、次いで周囲温度にて１６時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を塩酸水溶液（１Ｍ、８０ｍＬ）に慎重に加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、塩酸水溶液（１Ｍ）、水、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固し、６．８１ｇの茶色の油を得た。生成物を、１：１０の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ（２５０ｍＬ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３．２１ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５、２３７（Ｍ＋Ｈ）＋、３．３０分（保持時間）。
【０３８８】
実施例３  エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０３８９】
【化５６】
2011511084.tif 000067
１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（アルドリッチ社製、１．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、ジエチル（１−クロロプロピリデン）プロパンジオエート（３．２１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液、次いでトリエチルアミン（３．７８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、その後６時間加熱還流した。冷却した混合物を濃縮乾固し、生じた茶色の残留物をオキシ塩化リン（２５ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃になるまで１７．５時間加熱した。冷却した混合物を濃縮乾固し、残留物を水に入れ（注意、発熱）し、酢酸エチルで抽出した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で処理してｐＨ９とし、さらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固し、３．６ｇの暗褐色の油を得た。生成物を、１：１０から１：８の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ（１５０ｍＬ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、３．４６分（保持時間）。
【０３９０】
実施例４  エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０３９１】
【化５７】
2011511084.tif 000068
エチル４−クロロ−１，６−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（３８０ｇ）の１−メチルピロリジン（３，１６６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６９．８ｍＬ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（１６３ｇ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。冷却した混合物を水（１２Ｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（６×１２５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、５２０ｇの暗褐色の油を得た。生成物を、溶離液として１：４〜１：２の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３３６ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、３．０２分（保持時間）。
【０３９２】
実施例５  ［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール
【０３９３】
【化５８】
2011511084.tif 000069
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．４３ｇ、１７４ｍｍｏｌ）に、乾燥メタノール（２８．３ｍＬ）を加え、次いで水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２６２ｍＬ、５２３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を加熱還流した。１時間後、さらにメタノール（１４．１ｍＬ）を加えた。さらに３０分後、メタノール（１４．１ｍＬ）を新たに加えた。さらに３０分後、混合物を氷浴中で冷却し、メタノール（１００ｍＬ）で処理し、その後（慎重に）水（１０００ｍＬ）で処理した。混合物を１時間攪拌し、次いでジクロロメタン（合計１，５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固し、４９．８４ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７９分（保持時間）。
【０３９４】
実施例６  ５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミノ
【０３９５】
【化５９】
2011511084.tif 000070
［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（２４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（９０ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で８０℃まで加熱した。２時間後、混合物を冷却し、濃縮し、残留物をトルエンと共沸させた。次いで残留物をアジ化ナトリウム（７．９８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液に溶解させた。混合物を１６時間攪拌した。上記の手順を同じ規模で繰り返し、２つの反応物を後処理用に合わせた。合わせたＤＭＳＯ混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水相を酢酸エチルで完全に抽出し、合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、５８．９ｇの茶色の固体を得た。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１〜２：１）の段階的勾配を用いるシリカ（１．５ｋｇ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３９．９４ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２１分（保持時間）。
【０３９６】
実施例７  ５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【０３９７】
【化６０】
2011511084.tif 000071
パラジウム炭（１０％、５０％ｗ／ｗ  水、８ｇ）を、エタノール（２００ｍＬ）で処理し、次いで５−（アジドメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（３９．９４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１２００ｍＬ）溶液で処理した。混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで、濾過により触媒を除去し、真空下で濾液から溶媒を除去すると、４１．２４ｇの黒色の油が現れた。生成物を、ジクロロメタン中メタノール（５〜２０％）の段階的勾配を用いるシリカ（１ｋｇ）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３２．６６ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）。
【０３９８】
実施例８  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０３９９】
【化６１】
2011511084.tif 000072
国際公開公報２００７０３６７３３Ａ１に先に記載されている、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を、３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（１４９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５７３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下にて周囲温度で４時間攪拌した。次いで混合物を濃縮乾固し、残留物を水（１５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮乾固し、３８３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９０分（保持時間）。
【０４００】
実施例９  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０４０１】
【化６２】
2011511084.tif 000073
メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（４６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム（２３７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。残留物を最小量の水に溶解させ、塩酸水溶液（２Ｍ）を添加することによってｐＨを４に調節した。得られた溶液を濃縮乾固し、４４６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７７分（保持時間）。
【０４０２】
実施例１０  ［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メタノール
【０４０３】
【化６３】
2011511084.tif 000074
［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（３．１８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４×２０ｍＬ容量のマイクロウェーブバイアルに分け、それぞれを水（３ｍＬ）で処理した。混合物をそれぞれ１５０℃で２０分間加熱した。全反応混合物の６分の１を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮乾固し、生成物を、０〜５０％の酢酸エチル／シクロヘキサン、次いで８：１：１のジクロロメタン／アンモニア溶液／メタノールを溶離液として用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮乾固し、４０２ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６５分（保持時間）。反応混合物の残りの６分の５も同様の方法で後処理を行い、１：１の酢酸エチル／シクロヘキサン、次いで８：１：１のジクロロメタン／アンモニア溶液／メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって１．９７ｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６５分（保持時間）。
【０４０４】
実施例１１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０４０５】
【化６４】
2011511084.tif 000075
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（４４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メタノール（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＰｙＢＯＰ（５１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物をさらに１２時間攪拌した。次いで混合物を濃縮乾固し、残留物を水（４００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮し、得られた黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンからの勾配溶出）で精製し、６５０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。
【０４０６】
実施例１２  ２−ブロモ−４−メチルベンズアミド
【０４０７】
【化６５】
2011511084.tif 000076
２−ブロモ−４−メチル安息香酸（１５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１０．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、過剰な塩化チオニルを真空下で除去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物をアンモニア溶液（２５％、６０ｍＬ）に加えた。白色の沈殿物をセライトで濾過し、真空下で乾燥させ、２−ブロモ−４−メチルベンズアミドを得た（１４．８ｇ、９９％）。
【０４０８】
実施例１３  ２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル
【０４０９】
【化６６】
2011511084.tif 000077
２−ブロモ−４−メチルベンズアミド（１４．８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３懸濁液に五酸化リン（２４．５ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間還流し続ける。反応物を室温まで放冷し、攪拌条件下で氷水に入れた。有機層を分離し、水相をＣＨＣｌ３で抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると表題化合物、２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（１３．３ｇ、９８％）、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０４１０】
実施例１４  ２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
【０４１１】
【化６７】
2011511084.tif 000078
２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（１３．３ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１４．４ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（０．２０ｇ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中混合物を還流で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し濾過した。次いで固体をＣＣｌ４で洗浄し（２０ｍＬ×２）、合わせた濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で真空下で乾燥させ、濃縮し、表題化合物、２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを得た（１８．７ｇ、１００％）。
【０４１２】
実施例１５  ２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル
【０４１３】
【化６８】
2011511084.tif 000079
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１８．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にフタリドカリウム（１８．２ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を還流下で４時間攪拌した。反応物を室温まで放冷した。減圧下でＤＭＦを除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸留した後、残留物をトルエンおよびＥｔＯＨから再結晶し、生成物、２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリルを得た（１３．５ｇ、６１％）。
【０４１４】
実施例１６  ４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル
【０４１５】
【化６９】
2011511084.tif 000080
２−ブロモ−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（８．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（８５％、２．７６ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。室温にて２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え（ｐＨ＝３）、混合物を濾過し水ですすいだ（５０ｍＬ×４）。濾液を濃縮して約１５０ｍＬにし、再度濾過した。ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝９にした後、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌを加え、溶媒を濃縮し、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶することにより、４．３ｇの生成物、４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル（収率：７５．８％）、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．２１（Ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４２．３、１１５．５、１１８．０、１２５．６、１２８．４、１３３．４、１３５．５、１３９．９；ＨＰＬＣ：保持時間：４．７０９分；純度：９９．７％。
【０４１６】
実施例１７  ３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル
【０４１７】
【化７０】
2011511084.tif 000081
マグネチックスターバーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（７．７０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５ｍＬ）、ピリジン（４．９ｍＬ）、およびシアン化銅（Ｉ）（２．７２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。還流冷却器をフラスコに取り付けた。緑色の混濁混合物を３時間還流で攪拌した。低Ｒｆ不純物を確認すると、反応物を室温まで放冷した。３０ｍＬのエーテルで反応をクエンチすると、暗色の溶液中に沈殿物が形成された。セライトを通して沈殿物を重力濾過した。濾液をエーテル（１００ｍＬ／５０ｇ臭化物）で３回すすいだ。単離された溶液を分液漏斗に添加した。有機層を水と濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）の２：１混合物で洗浄し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をエーテルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを得た（２．１０ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０４１８】
実施例１８  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメート
【０４１９】
【化７１】
2011511084.tif 000082
ＮｉＣｌ２（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（１．９９ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を慎重に加えた（黒色沈殿物の形成を伴う激しい反応）。反応が静まると、混合物を室温で３０分間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメートを得た（２．２０ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（Ｓ、９Ｈ）、４．２８−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒ、１Ｈ）、６．９３−７．２９（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２０．３、４３．６、４４．１、７９．７、８０．０、１１３．０、１１４．０、１１７．７、１２２．５、１２６．０、１２３．０、１４１．７、１５５．９、１６１．５、１６４．０。
【０４２０】
実施例１９  ３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸
【０４２１】
【化７２】
2011511084.tif 000083
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３１．１ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、−１０℃にて、ブチルリチウム（０．２２ｍｏｌ）のヘキサン（１４６．７ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−１０℃で１．５時間攪拌し、この溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフルオロアレーン（１−ブロモ−２−フルオロベンゼン）を−７５℃で連続的に添加した。混合物を−７５℃で２時間攪拌し、過剰量の新鮮なＣＯ２ガスを反応混合物中にバブリングした。次いで反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄し（２×５０ｍＬ）、酸性化し（ｐＨ１）、固体を濾別し、真空下で乾燥させ、２４．３ｇの表題化合物を白色固体として得た（収率：５５％）。
【０４２２】
実施例２０  ３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド
【０４２３】
【化７３】
2011511084.tif 000084
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２４．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１２．２ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が無色になるまで、６時間還流下で混合物を攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、次いでＮＨ３Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）に滴下した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２３．８ｇの表題化合物を白色固体として得た（収率９８％）。
【０４２４】
実施例２１  ［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミン
【０４２５】
【化７４】
2011511084.tif 000085
３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（３．０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．５７ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した（ＴＬＣでモニターした）。ＨＣｌ（２０ｍＬ、３Ｎ）を加えて反応をクエンチし得られた混合物を２時間攪拌した後で、ＴＨＦを真空下で除去した。水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝９．０に調整した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．３０ｇの表題化合物を無色の油として得た（収率：４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．３０（Ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ３７．４、１０８．９、１２１．２、１２６．２、１３０．７、１３５．１、１５６．２、１５８．６。
【０４２６】
実施例２２  １−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン
【０４２７】
【化７５】
2011511084.tif 000086
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（２５．０ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１４．５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（ＢＰＯ）（０．２ｇ）を加え、混合物を７時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、セライトではあるが沈殿物を濾過し、次いで固体をペンタン（５０ｍＬ）で２回すすいだ。合わせた濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、化合物１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（３５．６ｇ、９９％）が得られた。
【０４２８】
実施例２３  ２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０４２９】
【化７６】
2011511084.tif 000087
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（３４．０ｇ、１２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、フタリドカリウム（２８．９ｇ、１５４．６ｍｍｏｌを加え、混合物を還流下で２時間攪拌した。反応物を室温まで放冷した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（５０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると白色固体が得られた。この固体をトルエンおよびＥｔＯＨから再結晶し、生成物、２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、を得た（２８．５ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０４３０】
実施例２４  ［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］アミン
【０４３１】
【化７７】
2011511084.tif 000088
２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（８５％、２．３ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えてｐＨ＝３とし、混合物を濾過し、水ですすいだ（５０ｍＬ×４）。濾液を濃縮して約１５０ｍＬにし、再度濾過した。２Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）（ｐＨ＝９）を加えた後、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×４）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、２．９ｇの残渣となるまで濃縮した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて濃縮し、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶すると、生成物［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］アミン（３．１ｇ、７３％）が無色の微小針状結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１４１．９、１３４．６、１３２．７、１２８．７、１２８．５、１２２．２、４２．６、２０．４。
【０４３２】
実施例２５  ５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル
【０４３３】
【化７８】
2011511084.tif 000089
水（２４ｍＬ）およびＨＢｒ（７４％、１４．４ｍＬ）に溶解させた５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を２０分間攪拌し続け、次いで混合物を０〜５℃まで冷却し、ＮａＮＯ２（１．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の水（１３．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０〜５℃で１０分間攪拌し、次いで４０℃まで温めた。水（３６ｍＬ）とＨＢｒ（７．２ｍＬ）中の、ＣｕＢｒ（６．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラスコクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）で精製し、２．３ｇの５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た（収率：７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０４３４】
実施例２６  １，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート
【０４３５】
【化７９】
2011511084.tif 000090
ＮｉＣｌ２（２．８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９．６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（４．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．４ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて０．５時間以内に慎重に加え、次いで添加終了後さらに４０分間攪拌した。反応が静まった後、混合物を室温で０．５時間攪拌させた。次いで溶媒を除去し、残留物をＡｃＯＥｔおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液に溶解させ、次いで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラスコクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）で精製し、２．７ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート、を白色固体として得た（収率：４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１５５．９、１３９．１、１３２．２、１３０．６、１２７．７、１２６．３、１１９．９、４２．４、２０．６、１８．７；ＨＰＬＣ：保持時間：４．６７１分；純度：９７．２％。
【０４３６】
実施例２７  １，３−ジブロモ−２−メチル−５−ニトロベンゼン
【０４３７】
【化８０】
2011511084.tif 000091
１−メチル−４−ニトロベンゼン（３０．０ｇ、２１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１２０ｍＬ）に、機械的に攪拌しながら鉄粉（３．６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、温度を４０℃まで上げながら、臭素（１２４．８ｇ、４０ｍＬ、７８０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を４８時間加熱還流した。冷却後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をＭｅＯＨ、２６．５ｇで再結晶し、黄色結晶の表題化合物を得た。シリカカラムクロマトグラフィーにより、さらに１２．３ｇの表題化合物が得られた。全収率：６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６７（ｓ、３Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）。
【０４３８】
実施例２８  （３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミン
【０４３９】
【化８１】
2011511084.tif 000092
１，３−ジブロモ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１１．３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）に溶解させ、次いでＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４３．２ｇ、１９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、ＮａＯＨ溶液（２５ｇ／２００ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬ×２）、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、次いで濃ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えると塩酸塩が形成され、これを濾過によって回収した。固体を精製することなく次の反応で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）。
【０４４０】
実施例２９  １，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン
【０４４１】
【化８２】
2011511084.tif 000093
水（８０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ）に溶解させた（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミンの溶液を２０分間攪拌し、次いで混合物を０〜５℃に冷却し、ＮａＮＯ２の溶液（３．４ｇ／３０ｍＬ  Ｈ２Ｏ）を加えた。反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、次いでこの懸濁液を次亜リン酸溶液（５０％、２７．９ｇ）に加え、これを０℃まで冷却した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、（石油エーテルで溶出）、無色の液体として３．５７ｇの生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５７（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４４２】
実施例３０  ３−ブロモ−２−メチル安息香酸
【０４４３】
【化８３】
2011511084.tif 000094
１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（６．５７ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ペンタン中１．５Ｍ、１７ｍＬ）を−８０℃で滴下した。滴下後、反応混合物を−７６〜−７８℃で２時間攪拌した。混合物を−８０℃以下まで冷却した後、ドライアイスを加え、次いで室温まで自然に昇温させた。溶媒を除去し、５％ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（１０ｍＬ×２）。次いで水相を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝１とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜１：１で溶出）、３．５８ｇの生成物を得た。収率：６３．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７３（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４４】
実施例３１  ３−ブロモ−２−メチルベンズアミド
【０４４５】
【化８４】
2011511084.tif 000095
３−ブロモ−２−メチル安息香酸（３．７ｇ）を乾燥トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、塩化チオニル（３．８ｍＬ）を加え、次いで混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、濃アンモニア溶液（２０ｍＬ）に添加し、１時間攪拌した。形成された固体を濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ１．２ｇの生成物を得た。濾液を容量が半分になるまで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、これを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた白色固体を、２０ｍＬの石油エーテル：２ｍＬの酢酸エチルとともに一晩攪拌し、濾過し、さらに１．５ｇの生成物を得た。精製することなく次の工程で用いた生成物。収率：８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．７５（ｂｒ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４６】
実施例３２  ［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］アミン
【０４４７】
【化８５】
2011511084.tif 000096
３−ブロモ−２−メチルベンズアミド（１．４ｇ）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）で溶解させ、次いでＭｅ２Ｓ・ＢＨ３（９４％、１．３４ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を５０℃になるまで一晩加熱した。３−ブロモ−２−メチルベンズアミドが見えなくなったら、気泡が形成されなくなるまでメタノールを滴下した。１０分後、１０％ＨＣｌを滴下し、１時間攪拌し、次いで溶媒を除去した。白色の残留物をｉＰｒＯＨで再結晶し、１．１ｇの生成物を得た。収率：３５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８．８、１９．０、４６．１、１２５．２、１２７．４、１２７．５、１２９．０、１２９．１、１３２．１、１３２．５、１３４．７、１３５．９、１３６．１、１３６．５；ＨＰＬＣ：保持時間：４．６９６分；純度：９６．０％。
【０４４８】
実施例３３  ２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸
【０４４９】
【化８６】
2011511084.tif 000097
２−アミノ−３−（メチルオキシ）安息香酸（１５．０ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１６．８ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。反応物を０℃で一晩攪拌し続け、次いで攪拌条件下で氷水に入れた。沈殿物が形成され、セライトでこれを濾過し、真空下で乾燥させ、２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸を得た（２２．０ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０４５０】
実施例３４  ３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸
【０４５１】
【化８７】
2011511084.tif 000098
２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルオキシ）安息香酸（１６．４０ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）溶液に、０℃にて、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いでＮａＮＯ２（１４．００ｇ、２０２．９１ｍｍｏｌ）をこの溶液に慎重に加えた。反応混合物が２時間攪拌した後、Ｈ３ＰＯ２（２２．００ｇ、３３３．３５ｍｍｏｌ）を溶液に慎重に加えた。反応物を室温で一晩攪拌し続け（ＴＬＣでモニターした）、濾過し、水ですすいだ（５０ｍＬ×２）。形成した沈殿物を乾燥させ、３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸を得た（９．６０ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｑ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０４５２】
実施例３５  ３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミド
【０４５３】
【化８８】
2011511084.tif 000099
３−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸（９．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（９．８９ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）加え、５０℃で４時間攪拌した。反応物を室温まで放冷し、次いで過剰な塩化チオニルを真空下で除去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物をアンモニアの溶液（２５％、５０ｍＬ）に加えた。沈殿物が形成され、セライトを用いてこれを濾別し、乾燥させ、３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミドを得た（８．７０ｇ、９０％）。
【０４５４】
実施例３６  ｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン
【０４５５】
【化８９】
2011511084.tif 000100
３−ブロモ−５−（メチルオキシ）ベンズアミド（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２．６４ｇ、３４．８ｍｏｌ）を加えた。添加終了後、混合物を一晩還流し続けた（ＴＬＣでモニターした）。室温まで冷却後、ＥｔＯＨを反応混合物に慎重に加えた。気泡が現れなくなったら、１Ｎ  ＨＣｌで混合物を酸性化してｐＨ＝２とした。次いで混合物を５０℃で４時間攪拌し、濾過し、フィルターを水ですすいだ（２０ｍＬ×２）。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。２Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）を添加後、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、固体と油の混合物を得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、濃縮し、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶すると、表題生成物（３．１０ｇ、７１％）、｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン、が無色の微小針状結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．１２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１６０．２、１３５．８、１２４．２、１２３．０、１１７．８、１１４．０、５５．８、４２．５；ＨＰＬＣ：保持時間：５．４５２分；純度：９７．４％（ＨＰＬＣ）。
【０４５６】
実施例３７  ５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
【０４５７】
【化９０】
2011511084.tif 000101
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のＢｒ２（１３．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を、２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１０．９ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２９時間還流した。反応物を室温まで放冷し、飽和亜硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１２．４ｇ、７１％）が得られた。
【０４５８】
実施例３８  １，１−ジメチルエチル｛［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【０４５９】
【化９１】
2011511084.tif 000102
ＮｉＣｌ２（２．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（２．９ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。反応が静まると、混合物を室温で３時間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液に溶解させ、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）で精製し、１．６ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル｛［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−カルバメートを得た（収率：２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１５６．５、１５５．８、１３１．７、１３１．１、１２９．３、１１１．８、７９．５、５５．５、３９．９、２６．４。ＨＰＬＣ：保持時間：６．５９２分；純度：９７．９％。
【０４６０】
実施例３９  ２−ブロモ−６−メチルフェノール
【０４６１】
【化９２】
2011511084.tif 000103
ｏ−クレゾール（２０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＨ（２．６３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３２．９ｇ、０．１９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を７時間かけて滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃硫酸および水（４００ｍＬ）で酸性化してｐＨ＝１とした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。３４．６ｇの粗生成物が得られた（収率：９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６２】
実施例４０  １−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゼン
【０４６３】
【化９３】
2011511084.tif 000104
２−ブロモ−６−メチルフェノール（３４．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ、６０％）を数回に分けて加えた。混合物を１時間攪拌した後、Ｍｅ２ＳＯ４（２８．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下し、次いで混合物を一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（５％、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、３５．３ｇの粗生成物が得られた。（収率：９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６４】
実施例４１  １−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（メチルオキシ）ベンゼン
【０４６５】
【化９４】
2011511084.tif 000105
１−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゼン（３０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ＮＢＳ（２８．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．８３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＣＣｌ４中に懸濁させ、混合物を８０℃になるまで一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶液を濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した（３０ｍＬ×２）。ＮａＨＯ３（水溶液  ２５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液  １００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で濾液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、４１．４ｇの粗生成物が得られた。（収率：９７．９％）。
【０４６６】
実施例４２  ２−｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０４６７】
【化９５】
2011511084.tif 000106
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（メチルオキシ）ベンゼン（４１．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に、カリウムフタルアミド（ＰｈｔＫ）（２８．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃になるまで一晩加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解させ、濾過した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で濾液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で再結晶した。２６．７ｇの生成物が白色固体として得られた。収率：５２．１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．８７（ｍ、４Ｈ）。
【０４６８】
実施例４３  ｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン
【０４６９】
【化９６】
2011511084.tif 000107
２−｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６．７ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（７．８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃になるまで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（３００ｍＬ×２）。濾液を濃縮して約５０ｍＬにし、再び濾過した。溶媒を除去した後、残留物を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、次いで１Ｎ  ＨＣｌを加え、白色固体を得た。次いで白色固体をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏで再結晶し、９．０ｇの生成物を得た。収率：４６．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３７．７、６０．２、１１５．６、１２５．３、１２６．６、１２８．８、１３３．８、１５３．７；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４．１（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ：保持時間：７．６１８分；純度：９８．８％。
【０４７０】
実施例４４  １−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン
【０４７１】
【化９７】
2011511084.tif 000108
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（２５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２４．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．３０ｇ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中混合物を６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、４０．０ｇの粗生成物１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼンを得た。
【０４７２】
実施例４５  （３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール
【０４７３】
【化９８】
2011511084.tif 000109
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（４０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および炭酸カルシウム（３７．９ｇ、３７９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ（２Ｎ、５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、２５．０ｇの粗生成物、（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノールを得た。
【０４７４】
実施例４６  ３−ブロモ−５−メチル安息香酸
【０４７５】
【化９９】
2011511084.tif 000110
ＫＭｎＯ４（３９．３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）溶液を、（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、次いで混合物を６０分間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物をＨＣｌ（２Ｎ、１００ｍＬ）で酸性化した。茶色の沈殿物を、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（１００ｍＬ）を加えることにより溶解させ、次いでアセトンを真空下で濃縮した。アンモニア（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトで濾過し、濃ＨＣｌで酸性化した。生成物をジエチルエーテルで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、１６．０ｇの酸、３−ブロモ−５−メチル安息香酸を白色結晶として得た（収率：６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０４７６】
実施例４７  ３−ブロモ−５−メチルベンズアミド
【０４７７】
【化１００】
2011511084.tif 000111
３−ブロモ−５−メチル安息香酸（１６．０ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４２．２ｇ、２６０．４ｍｍｏｌ）を慎重に加え、次いで混合物を３時間還流し続けた。室温まで冷却した後、ＮＨ３（ｇ）を１時間混合物に通した。混合物を濾過し、有機層をＨＣｌ（１０％、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で真空下で乾燥させ、濃縮し、１５．０ｇの３−ブロモ−５−メチルベンズアミドを白色結晶として得た（収率：９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７３−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４９（ｍ  １Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０４７８】
実施例４８  ３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル
【０４７９】
【化１０１】
2011511084.tif 000112
３−ブロモ−５−メチルベンズアミド（１５．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３懸濁液に五酸化リン（２９．８ｇ、２１０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間還流し続けた（ＴＬＣでモニターした）。反応物を室温まで放冷し、攪拌条件下で氷水に入れた。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させた。生成物、３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（７．２０ｇ、５２％）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０４８０】
実施例４９  ３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
【０４８１】
【化１０２】
2011511084.tif 000113
３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（９．８０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．９０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（０．４０ｇ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中混合物を、還流しながら１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で真空下で乾燥させ、濃縮し、１２．５ｇの未精製の３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを得た。
【０４８２】
実施例５０  ３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル
【０４８３】
【化１０３】
2011511084.tif 000114
３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２．５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、フタル酸カリウム（７．１６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を還流下で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で真空下で乾燥させ、濃縮し、１５．２ｇの粗生成物を得た。この生成物、３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（３．５０ｇ、２３％）をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）。
【０４８４】
実施例５１  ３−（アミノメチル）−５−ブロモベンゾニトリル
【０４８５】
【化１０４】
2011511084.tif 000115
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（３．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液にＮ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（８５％、１．３１ｇ）を加えた。混合物を３時間還流した。室温にて２Ｎ  ＨＣＩ（２０ｍＬ）を加え（ｐＨ＝３）、混合物を濾過し、水ですすいだ（２０ｍＬ×２）。濾液を濃縮して約５０ｍＬにし、再度濾過した。ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝９）の添加後、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、無色の固体と無色の油の混合物を得た。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中２Ｎ  ＨＣｌを加えて濃縮し、白色固体として粗製物質を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶すると、生成物３−（アミノメチル）−５−ブロモベンゾニトリルが無色の微小針状結晶として得られた（１．４０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１３７．１、１３５．９、１３５．８、１３１．７、１２３．０、１１７．７、１１３．８、４２．０；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０９．０（Ｍ＋−ＨＣｌ）；ＨＰＬＣ：保持時間：９．３１３分；純度：９８．４％。
【０４８６】
実施例５２  （３−ブロモフェニル）メタノール
【０４８７】
【化１０５】
2011511084.tif 000116
３−ブロモベンズアルデヒド（１１４．８ｇ、６２０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５０ｍＬ）溶液に、２５℃にて、ＮａＢＨ４（７．１ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。次いで混合物を室温で１時間攪拌した。水（２００ｍＬ）で反応をクエンチした。ＥｔＯＨを除去した後、残留物をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）に溶解させ、濾過した。フィルターを水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、１１５．８ｇの表題化合物が得られた（収率：９９．８％）。
【０４８８】
実施例５３  ｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
【０４８９】
【化１０６】
2011511084.tif 000117
ＴＢＳＣｌ（１８．７ｇ、１２４．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４．０８ｇ、１３９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９４．３ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶解させ、次いでこの溶液を０〜５℃まで冷却した。（３−ブロモフェニル）メタノール（１８．５ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。滴下後、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。５％ＨＣｌを反応混合物に加えてｐＨ＝４〜５にし、次いで有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２８．５ｇの｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシランが得られた（収率：９５．１％）。
【０４９０】
実施例５４  ［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸
【０４９１】
【化１０７】
2011511084.tif 000118
−７８℃まで冷却した｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝（ジメチル）シラン−２，２−ジメチルプロパン（１：１）（１００．０ｇ、３３１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３２．７ｍＬ、３３１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでＢ（ＯＢｕ）３（１０７．５ｍＬ、３９８．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。０℃まで冷却した後、５％Ｈ３ＰＯ４を加えてｐＨ＝４〜５とし、混合物を０．５時間攪拌し、次いで濾過した。ＴＨＦを除去した後、残留物をＥｔ２Ｏで抽出し（２００ｍＬ×２）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物を水に加えると、白色固体が沈殿し、これを真空下で乾燥させた。６５．７ｇの［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸が得られた（収率：７４．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｓ  ９Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０４９２】
実施例５５  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメート
【０４９３】
【化１０８】
2011511084.tif 000119
４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリル（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（２０ｍＬ×２）、次いで濾液を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２．６ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４％）。
【０４９４】
実施例５６  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（メチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート−エタン（１：１）
【０４９５】
【化１０９】
2011511084.tif 000120
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］カルバメート（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸−（１，１−ジメチルエチル）（トリメチル）シラン（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。２．６ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（メチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート−エタン、が得られた（収率：６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ  ９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、４．４１−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−５．３、１８．４、２５．９、２８．３、４４．２、６４．７、８０．０、１０９．９、１１８．６、１２６．１、１２６．２、１２６．４、１２７．３、１２８．６、１３４．０、１３７．９、１４２．０、１４４．５、１４５．８、１５５．８；ＨＰＬＣ：保持時間：９．５００分；純度：９５．２％（ＨＰＬＣ）。
【０４９６】
実施例５７  ３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル
【０４９７】
【化１１０】
2011511084.tif 000121
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｇ）、ＰＰｈ３（０．６０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（７．９９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル（５．１０ｇ、６０％）をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．３２（ｍ、５Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０４９８】
実施例５８  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシメチル）−５−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０４９９】
【化１１１】
2011511084.tif 000122
ＮｉＣｌ２（１．８３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニルカルボニトリル（４．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（７０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（３．５７ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた（黒色沈殿物の形成を伴う激しい反応）。反応が静まると、混合物を室温で３０分間攪拌させた。エタノールを減圧下で除去し、沈殿物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３に溶解させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。合わせた有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメートを得た（１．９０ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．１６（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３８−４．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１５６．０、１４３．９、１４２．３、１３９．８、１２９．０、１２５．８、１２４．９、１２１．８、１１３．１、７９．９、６５．０、４４．４、２８．５、２６．１、１８．６、−５．１；ＨＰＬＣ：保持時間：４．７０９分；純度：９７．９％（ＨＰＬＣ）。
【０５００】
実施例５９  ３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミド
【０５０１】
【化１１２】
2011511084.tif 000123
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２３．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５５７．５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（４．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（５．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（３００：１）で溶出した。４．１ｇの生成物、３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミド、が得られた（収率：６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２５−８．１２（ｍ、７Ｈ）。
【０５０２】
実施例６０  ［３’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メタノール
【０５０３】
【化１１３】
2011511084.tif 000124
０°℃に冷却した、３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニルカルボキサミド（３．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（１４．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応物を５０℃で一晩攪拌した。ＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｎ）を加えることによって反応をクエンチし、得られた混合物を２時間攪拌した後で、ＴＨＦを真空下で除去した。水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、次いでＮａ２ＣＯ３を加えることによってｐＨを約９．０に調整した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥＡ（１０：１）で溶出した。０．８３ｇの生成物、［３’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メタノール、が得られた（収率：３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ３．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．５１（ｍ、７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ６２．８、１２４．３、１２５．８、１２６．９、１２７．２、１２８．０、１２８．１、１２８．３、１２８．４、１２８．６、１３１．６、１３１．８、１３５．６、１４２．９、１５５．６、１５８．１；ＨＰＬＣ：保持時間：４．０５３分；純度：９８．６％（ＨＰＬＣ）。
【０５０４】
実施例６１  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメート
【０５０５】
【化１１４】
2011511084.tif 000125
［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミン（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（５０ｍＬ×２）、次いで濾液を水（７０ｍＬ×２）、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、５．６ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４％）。
【０５０６】
実施例６２  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０５０７】
【化１１５】
2011511084.tif 000126
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８８．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４１５．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を８０℃になるまで１５分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（４．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（２０：１）で溶出した。１．９８ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート、が得られた（収率：３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、４．４２−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．４８（ｍ、７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−５．３、１８．４、２５．９、２８．３、３８．９、６４．８、１２４．２、１２５．４、１２６．７、１２７．６、１２８．３、１２８．７、１２９．７、１２９．２、１２９．７、１３５．４、１４１．６、１５５．８；ＨＰＬＣ：保持時間：４．６３０分；純度：９９．４％（ＨＰＬＣ）。
【０５０８】
実施例６３  ２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０５０９】
【化１１６】
2011511084.tif 000127
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＰＰｈ３（４７６．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、窒素下で無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を６０℃になるまで１０分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（４．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで水（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で２回（７０ｍＬ、５０ｍＬ）抽出した。有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（２０：１〜１０：１）で溶出し、４．２ｇの生成物、２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、を無色の液体として得た。収率：５９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８６（ｍ、２Ｈ）。
【０５１０】
実施例６４  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０５１１】
【化１１７】
2011511084.tif 000128
２−｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−３−  ビフェニリル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．１５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（８４ｍＬ）に溶解させ、次いでヒドラジン水和物（８５％、１．１ｇ、２．０当量）を加えた。混合物を加熱還流し、５．５時間後、反応が完了した。この混合物を濾過して２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを除去し、濾過物を濃縮した。次いで残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。溶媒を除去した後、２．５ｇの無色の油が得られた。この油をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、無水Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を滴下した。３０分間攪拌したところで反応が完了した。濾過して、次いで溶媒を除去した。塩基性アルミナによるクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で残留物を精製し、最後に、１．７ｇの上に示した生成物が得られた。収率は２工程全部で４３．２％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．５２（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−５．２、１８．４、２１．４、２５．９、２８．４、６４．９、７９．４、１２３．４、１２４．８、１２５．０、１２５．７、１２７．０、１２７．２、１２８．６、１３８．７、１３９．２、１４０．９、１４１．６、１４１．９、１５５．９；ＨＰＬＣ：保持時間：５．２９６分；純度：９９．１％（ＨＰＬＣ）。
【０５１２】
実施例６５  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０５１３】
【化１１８】
2011511084.tif 000129
１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（２１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（３．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、３．６ｇの粗生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメートが得られた。収率：９０％。
【０５１４】
実施例６６  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０５１５】
【化１１９】
2011511084.tif 000130
１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）−シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート（３．６０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎＢｕ４ＮＦ（２．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製した。（収率：５３％）１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＭＳ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．５８（ｍ、７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１８．６、２８．４、４２．９、６５．３、７９．５、１２５．６、１２５．７、１２６．２、１２６．８、１２９．０、１３０．９、１３５．５、１３８．９、１４１．２、１４１．４、１５５．８；ＨＰＬＣ：保持時間：１４．９６５分；純度：９５．４％；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋）。
【０５１６】
実施例６７  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート
【０５１７】
【化１２０】
2011511084.tif 000131
［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］アミン（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで炭酸ナトリウム（４．８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１で溶出）、１．３ｇの生成物、１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート、が得られた。収率：３５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５１８】
実施例６８  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０５１９】
【化１２１】
2011511084.tif 000132
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２０．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９４．０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート（１．１５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を６０℃になるまで３０分間加熱した後、［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（２．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、）に溶解させ、次いでこの溶液を水（７ｍＬ）、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィーの後、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１で溶出し、無色の液体として１．１ｇの生成物が得られた。（収率：６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１４−７．３９（ｍ、７Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ−５．２、１６．１、１８．４、２５．９、２８．４、４３．４、６４．９、７９．４、１２４．６、１２５．６、１２７．０、１２７．９、１２９．３、１３３．７、１３６．９、１４１．２、１４１．９、１４３．０、１５５．７；ＨＰＬＣ：保持時間：４．９８７分；純度：９８．９％（ＨＰＬＣ）。
【０５２０】
実施例６９  １，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【０５２１】
【化１２２】
2011511084.tif 000133
｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２６４．７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を加え、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３時間で一晩攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（１．４ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製した。収率：７４％。
【０５２２】
実施例７０  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０５２３】
【化１２３】
2011511084.tif 000134
１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（１．４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（８４．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製した。収率：７４％。
【０５２４】
実施例７１  １，１−Ｄメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０５２５】
【化１２４】
2011511084.tif 000135
１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎＢｕ４ＮＦ（０．９４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート（０．９ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製した（収率：８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．５８（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２８．４、４４．７、５５．４、６５．２、７９．６、１１１．９、１１８．７、１２５．８、１２６．１、１２６．４、１２９．０、１４０．９、１４１．２、１４１．５、１４２．８、１５６．０、１６０．３．ＨＰＬＣ：保持時間：１１．５５８分；純度：９８．７％；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋）。
【０５２６】
実施例７２  １，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【０５２７】
【化１２５】
2011511084.tif 000136
｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（５０ｍＬ×２）、次いで濾液を水（７０ｍＬ×２）、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、５．５ｇの１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメートが得られた（収率：８７．８％）。
【０５２８】
実施例７３  １，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート
【０５２９】
【化１２６】
2011511084.tif 000137
１，１−ジメチルエチル｛［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（５．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１０．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’−（メチルオキシ）−１，１’−ビナフタレン−２−イル］ホスファン（３１７．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（５．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［３’−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート（５．０ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製した。（収率：７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．５１（ｍ、７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−５．２、１８．４、２５．９、２８．４、４０．３、６０．４、６５．０、１２４．２、１２５．０、１２６．６、１２７．５、１２８．３、１２８．４、１３０．６、１３２．３、１３４．８、１３８．２、１４１．５、１５５．８；ＨＰＬＣ：保持時間：４．３４８分；純度：９９．９％；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋）、３４４（Ｍ＋−ＴＢＳ）。
【０５３０】
実施例７５  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメート
【０５３１】
【化１２７】
2011511084.tif 000138
３−（アミノメチル）−５−ブロモベンゾニトリル（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（１０ｍＬ×２）、次いで濾液を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、１．９ｇの１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメートが得られた（収率：９４．５％）。
【０５３２】
実施例７６  １，１−ジメチルエチル｛［５−シアノ−３’−（｛［ジメチル（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート−エタン（１：１）
【０５３３】
【化１２８】
2011511084.tif 000139
１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］カルバメート（１．９０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ）、ＰＰｈ３（２２８ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ボロン酸（２．１１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）洗浄した。そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物１，１−ジメチルエチル｛［５−シアノ−３’−（｛［ジメチル（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝カルバメート−エタン（２．０ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：７２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−５．２、１８．４、２５．９、２８．３、４３．４、６４．７、８０．１、１１３．１、１１８．７、１２４．７、１２５．６、１２６．１、１２９．０、１２９．２．、１２９．６、１３０．４、１３３．４、１３４．８、１３８．６、１４１．２、１４２．５、１４２．９、１５５．９；ＨＰＬＣ：保持時間：４．６７０分；純度：９４．４％；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋、３２）、３３９（Ｍ＋−ＴＢＳ、１００）。
【０５３４】
実施例７７  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０５３５】
【化１２９】
2011511084.tif 000140
アルゴン下にて室温で攪拌している５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．３５６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｙＢＯＰ（１．１４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に取り込み、水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いでこれを２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した４０グラムシリカカラムでコンビフラッシュし、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４９分（保持時間）。
【０５３６】
実施例７８  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０５３７】
【化１３０】
2011511084.tif 000141
メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（０．４６６ｇ、１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．２３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）を合わせ、アルゴン下にて室温で一晩攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物を酢酸エチルおよび水に取り込んだ。混合物をＨＣｌでｐＨ２．５に調整し、大量の酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７分（保持時間）。
【０５３８】
実施例７９  ［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メタノール
【０５３９】
【化１３１】
2011511084.tif 000142
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．７９５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で合わせた。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に取り込んだ。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：２０％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨで溶出したシリカゲルカラムのコンビフラッシュで精製し、粘性の油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０５４０】
実施例８０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５４１】
【化１３２】
2011511084.tif 000143
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−アミノ）カルボニル］安息香酸（０．０４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて室温で攪拌した。ＨＢＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、次いで［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メタノール（０．０２３１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３日間攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物を、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出したコンビフラッシュ（１２ｇシリカゲルカラム）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７５分（保持時間）。
【０５４２】
実施例８１  Ｎ−｛［３'−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５４３】
【化１３３】
2011511084.tif 000144
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を合わせ、４０℃になるまで２時間攪拌しながら温め、次いで室温で一晩攪拌させた。溶媒をポンプで吸い出し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１４分（保持時間）。
【０５４４】
実施例８２  メチル３−［（｛［６−フルオロ−３'−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］−メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０５４５】
【化１３４】
2011511084.tif 000145
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（０．３７９ｇ、１ｍｍｏｌ）、次いで［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メタノール（０．２３１ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２７８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下にて一晩攪拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに取り込んだ。有機相をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した１２ｇカラムでコンビフラッシュし、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８分（保持時間）；分析ＨＰＬＣは純度９７．２％を示す、（保持時間７．２０５分）。
【０５４６】
実施例８３  ３−［（｛［６−フルオロ−３'−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−アミノ）カルボニル］安息香酸
【０５４７】
【化１３５】
2011511084.tif 000146
メチル３−［（｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）−カルボニル］ベンゾエート（．３０９ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．０２８２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を合わせ、アルゴン下にて室温で一晩攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９分（保持時間）；ｍｐ  １６９〜１７１℃；分析ＨＰＬＣは純度９３．２％を示す、（保持時間７．０５９分）。
【０５４８】
実施例８４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５４９】
【化１３６】
2011511084.tif 000147
３−［（｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．０６ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０４８ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０６ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で合わせ、アルゴン下にて一晩攪拌した。水性後処理、続く０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した１２ｇカラムのコンビフラッシュ精製によって、表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８０分（保持時間）。
【０５５０】
実施例８５  １，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５'−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２'−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０５５１】
【化１３７】
2011511084.tif 000148
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０６８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０９９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせ、１５０℃で１時間マイクロ波照射した。ＣＨ２Ｃｌ２から９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ勾配で溶出した１２ｇカラムでのコンビフラッシュ精製によって、黄褐色の固体として表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）；ｍｐ  １１９〜１２３℃；分析ＨＰＬＣは純度９７．２％を示す、（保持時間１１．９９６分）。
【０５５２】
実施例８６  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０５５３】
【化１３８】
2011511084.tif 000149
メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（０．７０６ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．０５４５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を合わせ、アルゴン下にて室温で一晩攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物を水（２０ｍＬ）に取り込んだ。これ以上沈殿物は形成されないと思われるまで、混合物をＨＣｌで酸性化した。この時点でのｐＨは約６であった。固体を濾別し、少量の水で２回洗浄した。この物質を、重量減少が最小限になるまで真空下で２日間乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４８分（保持時間）；ｍｐ  ２０７〜２０９℃；分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１０．１７７分）。
【０５５４】
実施例８７  ３−ブロモ−４−メチルベンズアミド
【０５５５】
【化１３９】
2011511084.tif 000150
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（５．９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（２０μＬ）を加えた。ガス発生が始まり、混合物を２日間攪拌したが、その間に完全な溶液が生じた。溶媒をポンプで吸い出し、トルエンを加えてそして取り除いて、過剰な塩化オキサリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、真空下で乾燥させ、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４１分（保持時間）；ｍｐ  １７８〜１７９℃。
【０５５６】
実施例８８  ［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］アミン
【０５５７】
【化１４０】
2011511084.tif 000151
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンズアミド（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、０℃にて、ボランジメチルスルフィド錯体（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を５０℃になるまで１６時間加熱した。ボランジメチルスルフィド錯体（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をさらに加え、６０℃でさらに５日間加熱を続けた。反応物を室温まで冷却し、エタノールを慎重に加えた。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで２Ｎ  ＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）。
【０５５８】
実施例８９  Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５５９】
【化１４１】
2011511084.tif 000152
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．４５１ｇ、１ｍｍｏｌ）、［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］アミン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ、ＨＢＴＵ（０．３７９ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．２７８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で合わせた。混合物を一晩室温で攪拌した。水性後処理によって粗生成物が得られ、これを０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した４０ｇカラムでコンビフラッシュし、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８５分（保持時間）；ｍｐ  １７５〜１７６℃；分析ＨＰＬＣは純度９７．５％を示す、（保持時間１３．５６８分）。
【０５６０】
実施例９０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５６１】
【化１４２】
2011511084.tif 000153
Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．３５２ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．１０８ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３２４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で合わせた。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した４０ｇカラムのコンビフラッシュで精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９３分（保持時間）；ｍｐ  １１４〜１１７℃；分析ＨＰＬＣは純度９６．３％を示す、（保持時間１３．６７５分）。
【０５６２】
実施例９１  ｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン
【０５６３】
【化１４３】
2011511084.tif 000154
ＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の３−ブロモ−４−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、および１．５Ｍボランを合わせ、アルゴン下で還流しながら攪拌した。さらにＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の１．５Ｍボランを加え、還流を続けた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）、およびＴＨＦ（３０ｍＬ、４５ｍｍｏｌｓ）中の１．５Ｍボランを再び加え、混合物を合計で１０日間還流し反応を完了させた。ｐＨが２になるまで、エタノール、次いで１Ｎ  ＨＣｌを慎重に添加することによって反応の後処理を行なった。次いでこの混合物を、５０℃になるまで４時間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、２．５Ｎ  ＮａＯＨを添加することによってｐＨ１０に調整した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．７  （Ｍ−ＮＨ２）、  ０．９９分（保持時間）。
【０５６４】
実施例９２  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５６５】
【化１４４】
2011511084.tif 000155
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．５６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（０．２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＨＢＴＵ（０．４７４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．３４８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で合わせた。混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮すると、粗生成物が得られ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した４０ｇカラムのコンビフラッシュでこれを精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７６分（保持時間）；ｍｐ  １３０〜１３２℃；分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１２．７７６分）。
【０５６６】
実施例９３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５６７】
【化１４５】
2011511084.tif 000156
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．６４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．１９３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で合わせた。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した４０ｇカラムのコンビフラッシュで精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８５分（保持時間）；ｍｐ  １１８〜１２１℃；分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１３．２０４分）。
【０５６８】
実施例９４  ３−ブロモ−４−クロロベンズアミド
【０５６９】
【化１４６】
2011511084.tif 000157
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（２．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。ガス発生が始まり、発生が止むまで混合物を攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、トルエンを加えてそして取り除いて、過剰な塩化オキサリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５４分（保持時間）；ｍｐ    １４６〜１４７℃；分析ＨＰＬＣは１００％純度を示す、（保持時間１１．８３５分）。
【０５７０】
実施例９５  ［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］アミン
【０５７１】
【化１４７】
2011511084.tif 000158
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロベンズアミド（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、室温にて、ボランジメチルスルフィド錯体（１．３６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃になるまで８日間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、エタノールで反応を慎重にクエンチした。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで、２Ｎ  ＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１×）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、透明な油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４１分（保持時間）。
【０５７２】
実施例９６  Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５７３】
【化１４８】
2011511084.tif 000159
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．５６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］アミン（０．２７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＨＢＴＵ（０．４７４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．３４８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で合わせた。混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した４０ｇカラムのコンビフラッシュでこれをさらに精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９１分（保持時間）；ｍｐ  １１５〜１１７℃；分析ＨＰＬＣは純度９８．４％を示す、（保持時間１３．６８９分）。
【０５７４】
実施例９７  Ｎ−［（６−クロロ−３'−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５７５】
【化１４９】
2011511084.tif 000160
Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０６５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．０１３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５８ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合わせた。１００℃で１５分間混合物にマイクロ波照射した。出発物質が若干残っていたため、再度１００℃で１５分間混合物にマイクロ波照射した。今度もまた出発物質が若干残っていた。（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をさらに加え、得られた混合物にもう一度１００℃で１５分間マイクロ波照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した１２ｇカラムのコンビフラッシュで精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８４分（保持時間）；ｍｐ  １３１〜１３４℃；分析ＨＰＬＣは純度９７．２％を示す、（保持時間１３．８２３分）。
【０５７６】
実施例９８  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾエート
【０５７７】
【化１５０】
2011511084.tif 000161
３−メチル−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（２．９１ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて室温で攪拌しながら、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）中に一部溶解させた。ＨＢＴＵ（５．６９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた後、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（５．１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、さらにＴＥＡ（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下にて一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン中３５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した１２０ｇシリカカラムのコンビフラッシュでこれを精製した。精製した生成物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに取り込み、５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、次いで水（３×１００ｍＬ）、および５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）；ｍｐ  ８９〜９３℃；分析ＨＰＬＣは純度９５．４％を示す、（保持時間１２．２５１分）。
【０５７８】
実施例９９  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸
【０５７９】
【化１５１】
2011511084.tif 000162
メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾエート（３．４９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９０ｍＬ）に溶解させ、水（３０．０ｍｌ）を加えた。水酸化リチウム（０．４５８ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下にて室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水性残留物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約６に調整した。白色固体が形成され、これを濾過し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。この固体を真空オーブン内にて５０℃で６時間乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７３分（保持時間）；ｍｐ  ２３６〜２３９℃；分析ＨＰＬＣは純度９７．３％を示す、（保持時間１０．８４１分）。
【０５８０】
実施例１００  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５８１】
【化１５２】
2011511084.tif 000163
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（０．９３１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中に一部溶解させ、次いでＨＢＴＵ（０．７５８ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、続いて｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（０．４３２ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下にて一晩室温で攪拌させた。溶媒をロータバップで除去し、粗生成物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、水（５０ｍＬ）で３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を塩化メチレンに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した８０ｇシリカカラムのコンビフラッシュで精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）；ｍｐ  １２３〜１２６℃；分析ＨＰＬＣは純度９７．６％を示す、（保持時間１３．４１１分）。
【０５８２】
実施例１０１  ３−ブロモ−５−クロロベンズアミド
【０５８３】
【化１５３】
2011511084.tif 000164
３−ブロモ−５−クロロ安息香酸（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴン下にて室温で攪拌した。塩化オキサリル（２．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１０μＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒をポンプで吸い出した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に加えた。これを３０分間攪拌した。相を分離し、有機層をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、白色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５７分（保持時間）；分析ＨＰＬＣは９６．５％純度を示す、（保持時間１２．１３１分）。
【０５８４】
実施例１０２  ［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］アミン
【０５８５】
【化１５４】
2011511084.tif 000165
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロベンズアミド（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、室温にて、ボランジメチルスルフィド錯体（１．３６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃になるまで７日間加熱した。溶媒をポンプで吸い出し、エタノールで反応を慎重にクエンチした。泡立ちが止んだら、ｐＨがおよそ２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相を酢酸エチルで３回洗浄した。次いで、２Ｎ  ＮａＯＨで水相をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、透明な油として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）。
【０５８６】
実施例１０３  Ｎ−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０５８７】
【化１５５】
2011511084.tif 000166
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（６７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＢＴＵ（５６９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−５−クロロベンジルアミン（３３１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．４１８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下にて室温で一晩攪拌し、透明無色の溶液を得た。溶媒をロトバップで除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で２回、次いでブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した４０ｇシリカカラムのコンビフラッシュで精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０８分（保持時間）；ｍｐ  １０９〜１１２℃；分析ＨＰＬＣは純度９７．６％を示す、（保持時間１３．９２１分）。
【０５８８】
実施例１０４  Ｎ−［（５−クロロ−３'−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ １，３ ベンゼンジカルボキサミド
【０５８９】
【化１５６】
2011511084.tif 000167
Ｎ−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（３００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（６８．８ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、スターバーと一緒に２〜５ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブバイアルに入れた。次いで１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をして、SmithCreator電子レンジ内にて１００℃で１５分間通常電力でマイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（１０ｍＬ）で３回、ブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔに吸収させ、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した４０ｇシリカカラムのコンビフラッシュで精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２１分（保持時間）；ｍｐ  １２３〜１２７℃；分析ＨＰＬＣは純度９６．２％を示す、（保持時間１４．１７１分）。
【０５９０】
実施例１０５  １，６−ジエチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【０５９１】
【化１５７】
2011511084.tif 000168
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温で３０分間攪拌しながら、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、それからＬＡＨ（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、混合物を１００℃で３０分間電子レンジで加熱した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４（飽和水溶液）で反応をクエンチし、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物０．２５２ｇを得た（７９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
実施例１０６  ｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸
【０５９３】
【化１５８】
2011511084.tif 000169
（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（３．９１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１７時間攪拌した。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、これをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物７．７２ｇを得た（定量的）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４９分（保持時間）。
【０５９４】
実施例１０７  １，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【０５９５】
【化１５９】
2011511084.tif 000170
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．６０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５／５ｍＬ）溶液をそれぞれ含む２つのバイアルに、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５０℃で１５分間電子レンジで加熱した。バイアルの有機層を両方とも分離し、合わせ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物１．９８ｇを得た（９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
実施例１０８  １，１−ジメチルエチル４−（｛５'−［（｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２'−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０５９７】
【化１６０】
2011511084.tif 000171
１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／ＤＣＭ（４／４ｍＬ）溶液に、３−（クロロメチル）安息香酸（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１１２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５０分間攪拌した後でＨ２Ｏ（３ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．２１６ｇを得た（４９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
実施例１０９  １，１−ジメチルエチル４−｛［５'−（｛［（３−｛［｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２'−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【０５９９】
【化１６１】
2011511084.tif 000172
１，６−ジエチル−５−［（メチルイルアミノ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０４３２ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル４−（｛５’−［（｛［３−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２’−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．０１８８ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、その後ＮａＩ（０．０２０４ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２５時間攪拌を続けた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．０５５ｇを得た（４９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
実施例１１０  １，１−ジメチルエチル４−［（２'−フルオロ−５'−｛［（｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６０１】
【化１６２】
2011511084.tif 000173
１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．２００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．０９０１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０７０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．２６ｇを得た（９３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
実施例１１１  ３−｛［（｛３'−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
【０６０３】
【化１６３】
2011511084.tif 000174
１，１−ジメチルエチル４−［（２’−フルオロ−５’−｛［（｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（０．２６ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１ＭＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０９７１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間電子レンジで加熱した。次いでＨＣｌを加えてｐＨをおよそ５に調整した。次いで溶媒を除去した。残留物をＤＣＭで抽出し、表題化合物０．２５６ｇを得た（１００％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
実施例１１２  １，１−ジメチルエチル４−｛［５'−（｛［（３−｛［｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２'−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６０５】
【化１６４】
2011511084.tif 000175
１，６−ジエチル−５−［（メチルイルアミノ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０７４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）溶液に、３−｛［（｛３’−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（０．１２７ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１３３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０６５５ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１９時間攪拌し、それからＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．０５６５ｇを得た（２９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例１１３  １，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート
【化１６５】
2011511084.tif 000176
【０６０７】
【化１６６】
2011511084.tif 000177
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２ｍＬ、１．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いでＢｏｃ２Ｏ（０．５２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。次いで有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．６６ｇを得た（定量的）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０９（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例１１４  ［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミン
【０６０９】
【化１６７】
2011511084.tif 000178
１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（０．７５５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。混合物を、８０℃で３０分間電子レンジで加熱した（２回）。次いで、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｎ）で反応をゆっくりとクエンチし、その後室温で２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化しておよそｐＨ９とし、ＥｔＯＡｃ（５０＋２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物０．５２ｇを得た（９６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
実施例１１５  １，１−ジメチルエチル４−（｛２’−フルオロ−５’−［（メチルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【化１６８】
2011511084.tif 000179
【０６１１】
【化１６９】
2011511084.tif 000180
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミン（０．５２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５／５ｍＬ）溶液に、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．１５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５０℃で１５分間電子レンジで加熱した。有機層を分離し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（約７０ｍＬ）に再溶解させ、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．６５ｇを得た（６６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
実施例１１６  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０６１３】
【化１７０】
2011511084.tif 000181
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．１９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２８１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層を分離し、シリカゲルカートリッジに直接装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．２９ｇを得た（５５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
実施例１１７  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０６１５】
【化１７１】
2011511084.tif 000182
メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（０．２９ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１ＭＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１３１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間電子レンジで加熱した。次いでＨＣｌ（１Ｎ）を加えてｐＨをおよそ４〜５に調整した。溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏおよび少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物０．２０ｇを得た（７０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
実施例１１８  １，１−ジメチルエチル４−［（５'−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−２'−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６１７】
【化１７２】
2011511084.tif 000183
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．１９７ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（メチルイルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１８ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２４８ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１２２ｍＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０＋２×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、０．０８９ｇ（２４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例１１９  ３−（クロロメチル）−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【０６１９】
【化１７３】
2011511084.tif 000184
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、３−（クロロメチル）安息香酸（０．１８８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２８８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１３５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１４１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．２８５ｇを得た（６３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
実施例１２０  ３−｛［［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【０６２１】
【化１７４】
2011511084.tif 000185
３−（クロロメチル）−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（０．２８４ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミン（０．４３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６６時間攪拌した。次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その溶液をＨ２Ｏ（７．５＋２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた有機溶液を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．３７１ｇを得た（９３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
実施例１２１  １，１−ジメチルエチル４−［（５'−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２'−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６２３】
【化１７５】
2011511084.tif 000186
３−｛［［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（０．３７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４．５／１．５ＭＬ）溶液に、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（０．２７９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１５分間電子レンジで加熱した。有機層を分離して濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃縮物をコンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．３９６ｇを得た（８２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
実施例１２２  ５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【０６２５】
【化１７６】
2011511084.tif 000187
塩化チオニル（１．４６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液に、［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（０．６０９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで真空下にてロータバップで濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に２回取り込み、ロータバップで濃縮し、表題化合物０．３８６ｇを得た（６０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９  （Ｍ＋Ｈ）＋［ＬＣ−ＭＳ溶媒であるメタノールからのメトキシであって、最初の生成物のクロロ基が置換しているメトキシを含む化合物の分子イオン］
【０６２６】
実施例１２３  ３−（ヒドロキシメチル）安息香酸
【０６２７】
【化１７７】
2011511084.tif 000188
３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素トリエチルリチウム（３．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。混合物を３時間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物０．１３６ｇを得た（８９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
実施例１２４  １，１−ジメチルエチル４−（｛２'−フルオロ−５'−［（｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６２９】
【化１７８】
2011511084.tif 000189
１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、３−（ヒドロキシメチル）安息香酸（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１０４ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０３５１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２１時間攪拌した。Ｈ２Ｏで反応をクエンチした。有機層を分離し、シリカゲルカートリッジに装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．１２２ｇを得た（９１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
実施例１２５  メチル３−｛［［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート
【０６３１】
【化１７９】
2011511084.tif 000190
［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミン（０．３５５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．２９４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．９２９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４５８ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６５時間攪拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。有機層をシリカゲルカートリッジに装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．４１９ｇを得た（６８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
実施例１２６  １，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（２'−フルオロ−５'−｛［メチル（｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６３３】
【化１８０】
2011511084.tif 000191
メチル３−｛［［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート（０．２０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４．５／１．５ｍＬ）溶液に、｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−フェニル｝ボロン酸（０．２６４ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１５分間電子レンジで加熱した。次いで混合物を濾過し濾液を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．２１５ｇを得た（６９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
実施例１２７  ３−｛［（｛３'−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
【０６３５】
【化１８１】
2011511084.tif 000192
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（２’−フルオロ−５’−｛［メチル（｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．２１５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．０／０．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０７７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。次いでこれをＨＯＡｃで酸性化した。この混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製し、ギルソン社製ＨＰＬＣを用いて表題化合物０．０６３９ｇを得た（３０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
実施例１２８  メチル３−｛［［（６−フルオロ−３'−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート
【０６３７】
【化１８２】
2011511084.tif 000193
メチル３−｛［［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−（メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート（０．２０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４．５／１．５ｍＬ）溶液に、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．１１８ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１５分間電子レンジにて加熱した。次いでこれを濾過し、濃縮し、濃縮物をコンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．１８４ｇを得た（８６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
実施例１２９  メチル３−｛［（｛６−フルオロ−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート
【０６３９】
【化１８３】
2011511084.tif 000194
メチル３−｛［［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート（０．１８ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．４ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（０．０５４２ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１４１ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（約１ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物０．２０２ｇを得た（９３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
実施例１３０  ３−｛［（｛６−フルオロ−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
【０６４１】
【化１８４】
2011511084.tif 000195
メチル３−｛［（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート（０．２０ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．２／０．６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０８６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間電子レンジにて加熱し、その後ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、濃縮物をギルソン社製ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物０．２２１ｇを得た（定量的）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
実施例１３１  メチル４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０６４３】
【化１８５】
2011511084.tif 000196
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．０２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．５４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．８４３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２３時間攪拌した。これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃縮物をコンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物１．４０ｇを得た（定量的）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
実施例１３２  ４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０６４５】
【化１８６】
2011511084.tif 000197
３−｛［（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（１．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９．０／４．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６３４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間電子レンジで加熱し、次いで濾過し、濃縮し、ＨＣｌで酸性化した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物０．９８４ｇを得た（７３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
実施例１３３  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０６４７】
【化１８７】
2011511084.tif 000198
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、３−［（メチルオキシ）−カルボニル］安息香酸（０．５８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、この溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出した。生成物画分を合わせて濃縮し、メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−カルボニル］ベンゾエートを油として得た（１．４０ｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
実施例１３４  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０６４９】
【化１８８】
2011511084.tif 000199
メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（８．５２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３．８４ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨをおよそ１にした。ブライン（３０ｍＬ）を溶液に加えた。白色固体が溶液から析出した。固体を濾別し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、固体を得た。全ての固体をＤＣＭに溶解させ、１つのバッチに合わせた。溶媒を濃縮し、粗残留物を得た。次いで粗残留物をエーテルで粉砕し、３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸を白色固体として得た（７．７２ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
実施例１３５  Ｎ−｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６５１】
【化１８９】
2011511084.tif 000200
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（７６２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（５２９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７６９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで、合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（１．０５ｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
実施例１３６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−ホルミル−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６５３】
【化１９０】
2011511084.tif 000201
Ｎ−｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（７８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（２３４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３８３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および水（３ｍＬ）のジオキサン（９ｍＬ）中混合物を５分間脱気した。次いでこの混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波下で加熱した。これを水でクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を０．４５μＭフィルターを通して濾過し、次いで濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（６８７ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
実施例１３７  Ｎ−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６５５】
【化１９１】
2011511084.tif 000202
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（１０００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］アミン（６０５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９３２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで、合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出し、Ｎ−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを油として得た（６５２ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
実施例１３８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−ホルミル−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６５７】
【化１９２】
2011511084.tif 000203
Ｎ−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（６５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を５分間脱気した。次いで１５０℃で３０分間電子レンジにて加熱した。水で反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をセライトパッドを通して濾過し、Ｐｄ分を取り除き、次いで濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれを、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（６５４ｍｇ、７１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
実施例１３９  Ｎ−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６５９】
【化１９３】
2011511084.tif 000204
１，１−ジメチルエチル［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバメート（９２３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中透明溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。３０分後、固体が溶液から析出した。混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次いでこれを真空下で濃縮し、溶媒を取り除いた。得られた残留物をＤＣＭに再溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、次いで３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−カルボニル］安息香酸（１０００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９３３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで、合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出し、Ｎ−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（１．４ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
実施例１４０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−ホルミル−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６６１】
【化１９４】
2011511084.tif 000205
Ｎ−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１０００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（３０８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を５分間脱気した。次いで１５０℃で３０分間マイクロ波下で加熱した。水で反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をセライトパッドを通して濾過し、Ｐｄ分を取り除き、次いで濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（６７８ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
実施例１４１  Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６６３】
【化１９５】
2011511084.tif 000206
１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（２８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）２０７３１０−２９のＤＣＭ（１ｍＬ）中透明溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。３０分後、固体が溶液から析出したが、混合物をさらに１時間室温で攪拌した。次いでこれを真空下で濃縮し、溶媒を取り除いた。次いで残留物をＤＣＭに再溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、次いで３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３１１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機層を水、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出し、Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（３０７ｍｇ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
実施例１４２  １，１−ジメチルエチル［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］カルバメート
【０６６５】
【化１９６】
2011511084.tif 000207
１，１−ジメチルエチル［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１９４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を５分間脱気し、次いで、約１５０℃で約３０分間マイクロ波下で加熱した。水で反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。シリンジフィルターを通して有機層を濾過してＰｄ分を取り除き、次いで濃縮して粗残留物を得た。コンビフラッシュクロマトグラフィーでこれを精製し、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、１，１−ジメチルエチル［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］カルバメートを油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
実施例１４３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（５−フルオロ−３'−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６６７】
【化１９７】
2011511084.tif 000208
１，１−ジメチルエチル［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］カルバメート（４８６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中透明溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。３０分後、固体が溶液から析出したが、室温でさらに１時間攪拌を続けた。次いで混合物を真空下で濃縮し、溶媒を取り除いた。得られた残留物をＤＣＭに再溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）、次いで３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８３０ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機層を水、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶出し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを得た（３００ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６８】
実施例１４４  １，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【０６６９】
【化１９８】
2011511084.tif 000209
エチル１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（９０１ｍｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）の混合物を、８０℃で２０分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで洗浄し出発物質を取り除いた。次いで２Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性化し、ブラインで飽和させ、次いでＤＣＭとＩＰＡ（３：１比）の混合物で２回抽出した。合わせた有機層を真空下で乾燥させ粗生成物を得た。エーテルで粉砕し、純粋生成物１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を黄色の固体として得た（２．７８ｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
実施例１４５  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０６７１】
【化１９９】
2011511084.tif 000210
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（２．０ｇ、０．００５９ｍｏｌ）を、３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（１．１６ｇ、０．００６４８ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６８ｇ、０．００７０６ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１９ｇ、１．６４ｍＬ、０．０１１８ｍｏｌ）と混合して室温で一晩攪拌すると、黄色の溶液が得られた。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で順に洗浄し、次いで乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮すると、粘稠性のシロップ／泡沫となった（３．６８ｇ）。これを‘コンビフラッシュ’４０ｇシリカゲルカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）［２０〜１００％ＥｔＯＡｃ］で精製し、表題化合物を得た（３．０２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例１４６  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０６７３】
【化２００】
2011511084.tif 000211
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（３．０２ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．３６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）とともに一晩室温で攪拌した。この溶液を３Ｎ  ＨＣｌで処理してｐＨを約２．０に調整し、氷浴中で冷却した。固体を回収し、乾燥させた（２．４ｇ）。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。これをエーテルで粉砕し、白色固体として表題化合物を得た（１４３ｍｇ  ＬＣ−ＭＳによる主生成物よりもほんのわずかに粗悪）。総生成物２．５６ｇ（８８．７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
実施例１４７  Ｎ−［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６７５】
【化２０１】
2011511084.tif 000212
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（９１８ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−２−ブロモベンゾニトリルＨＣｌ（５４５ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ）次いでＴＥＡ（０．４０４ｇ、０．５６ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、層を分離した。水相をＤＣＭで再抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで溶媒を濃縮し、残留物を得た（１．４ｇ）。これを４０ｇシリカゲルカラム［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％］を用いる‘コンビフラッシュ’で精製した。これによって、滑らかな淡黄色の泡沫として表題化合物が得られた（１．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
実施例１４８  Ｎ−［（６−シアノ−３'−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６７７】
【化２０２】
2011511084.tif 000213
ジオキサン（９ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．７７５ｇ、０．００１２０ｍｏｌ）および（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２３４．７ｍｇ、０．００１５６５ｍｏｌ）の混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（３８２．８ｍｇ、０．００３６１ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液で処理した。混合物をＮ２で１０分間パージし、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０００６０ｍｏｌ）を加えた。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を濃縮すると残留物が得られ、これをChomatotrom（商標）Plate（２０００μ）シリカゲル［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜６％］で精製し、表題化合物を得た［６０９ｍｇ（７６％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
実施例１４９  Ｎ−｛［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６７９】
【化２０３】
2011511084.tif 000214
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（９１８ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、１−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン、ＴＦＡ塩（７２６ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．４０４ｇ、０．５６ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）で処理した。１当量のＴＥＡを追加で加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで再抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮し、残留物を得た（１．４ｇ）。これを４０ｇシリカゲルカラム［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％］を用いる‘コンビフラッシュ’で精製した。これによって、滑らかな淡黄色の泡沫として表題化合物が得られた［１．３３９ｇ（定量的）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
実施例１５０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−ホルミル−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６８１】
【化２０４】
2011511084.tif 000215
ジオキサン（９ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．７７９ｇ、０．００１２０ｍｏｌ）と（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２３４．７ｍｇ、０．００１５６５ｍｏｌ）との混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（３８２．８ｍｇ、０．００３６１ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液で処理した。混合物をＮ２で１０分間パージし、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０００６０ｍｏｌ）を加えた。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物が得られ、これをChomatotrom（商標）Plate（２０００μ）シリカゲル［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜６％］で精製し、表題化合物を得た（４３８ｍｇ）。しかしながら、反応中にＢｒが失われてしまい脱臭素化合物がクロマトグラフィー条件下では分離せず、生成物は純度７０％で、得られた所望の生成物は実質３０６ｍｇ（３８％）であった。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
実施例１５１  Ｎ−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６８３】
【化２０５】
2011511084.tif 000216
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（９１８ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）および［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］アミン塩酸塩（５２１ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．４０４ｇ、０．５６ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩室温で攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチした。水相をＤＣＭで再抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮し、残留物を得た（１．４ｇ）。４０ｇシリカゲルカラム［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜１０％］を用いる‘コンビフラッシュ’でこれを精製した。これによって、滑らかな淡黄色の泡沫として表題化合物が得られた［１．３５ｇ（定量的）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
実施例１５２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−ホルミル−２−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６８５】
【化２０６】
2011511084.tif 000217
ジオキサン（９ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．７６２ｇ、０．００１２０ｍｏｌ）と（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２３４．７ｍｇ、０．００１５６５ｍｏｌ）との混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（３８２．８ｍｇ、０．００３６１ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液で処理した。混合物をＮ２で１０分間パージし、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０（６９ｍｇ、０．０００６０ｍｏｌ）を加えた。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示された。Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物が得られ、これをChomatotrom（商標）Plate（２０００μ）シリカゲル［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、０〜６％］で精製し、表題化合物を得た［７４５ｍｇ、（９４％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
実施例１５３  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０６８７】
【化２０７】
2011511084.tif 000218
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（３００ｍｇ）、３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（１８０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４１７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６９０μＬ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、２５ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。コンビフラッシュ（ＭｅＯＨ、ＤＣＭ）で分離すると所望の生成物が得られた（６７０ｍｇ）。
【０６８８】
実施例１５４  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０６８９】
【化２０８】
2011511084.tif 000219
メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（１３０ｍｇ）、ＬｉＯＨ（６７ｍｇ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＣｌでこれを酸性化してｐＨをおよそ３にした。ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると所望の生成物が得られた（１３７ｍｇ）。
【０６９０】
実施例１５５  １，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（３'−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６９１】
【化２０９】
2011511084.tif 000220
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（６９ｍｇ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（６０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１２．５μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物ならびにＴＨＦ（１ｍＬ）を室温で一晩攪拌し、濃縮した。コンビフラッシュで分離すると所望の生成物が得られた（３３ｍｇ）。
【０６９２】
実施例１５６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（６−フルオロ−３'−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０６９３】
【化２１０】
2011511084.tif 000221
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ２（５．２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いでセライトを通してこの溶液を濾過した。溶媒を除去し、２．０ｇの表題化合物を回収した。最後に、ＬＣ−ＭＳを用いて構造を確認した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８６分（保持時間）。
【０６９４】
実施例１５７  １，１−ジメチルエチル４−［（３'−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６９５】
【化２１１】
2011511084.tif 000222
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０６１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾラト−Ｏ）トリ−１−ピロリジニルホスホラスヘキサフルオロリン酸（０．１００ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の反応工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
実施例１５８  １，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【０６９７】
【化２１２】
2011511084.tif 000223
［（３−ブロモフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．５５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１．０４１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（０．１４４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１５分間電子レンジにて加熱した。有機層を分離し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで乾燥させ、次いでコンビフラッシュクロマトグラフで精製し、０．７９８ｇ（８４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
実施例１５９  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０６９９】
【化２１３】
2011511084.tif 000224
メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（７０５ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．２５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１８１ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で３０分間電子レンジにて加熱した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌで酸性化してｐｈをおよそ５にし、濾過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０％）で洗浄し、０．５８１３ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
実施例１６０  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０７０１】
【化２１４】
2011511084.tif 000225
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．０２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（５４１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュで精製し、０．７０５２ｇ（５０％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
実施例１６１  １，１−ジメチルエチル４−［（３'−｛［（｛４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【０７０３】
【化２１５】
2011511084.tif 000226
４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０６１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１００ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０４５ｍＬ）、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
実施例１６２  Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７０５】
【化２１６】
2011511084.tif 000227
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（５００ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に、［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（２６６ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５０４ｍｇ、１．３２９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．３８６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌した後でCombiフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０．６７６７ｇ（９６％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
実施例１６３  １，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０７０７】
【化２１７】
2011511084.tif 000228
１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１９１ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．７８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４４ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１０６ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１時間電子レンジに入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡＣをＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、０．１６２ｇ（７４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
実施例１６４  １，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０７０９】
【化２１８】
2011511084.tif 000229
１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（２０１ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、流速１ｍＬ／分および１気圧Ｈ２にて１０％ＰＤ／Ｃを用いるH-Cube上に適用した。混合物を濃縮し、０．１９０９ｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
実施例１６５  １，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０７１１】
【化２１９】
2011511084.tif 000230
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（３−ブロモフェニル）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５２．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を室温で５分間攪拌してから、１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１２＋２×８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．２０１４ｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
実施例１６６  ［（３−ブロモフェニル）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【０７１３】
【化２２０】
2011511084.tif 000231
トルエン（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスファン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１時間電子レンジにて加熱した。混合物を濾過し、表題化合物を得た（４．５５ｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（カチオン部分）＋。
【０７１４】
実施例１６７  １−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【０７１５】
【化２２１】
2011511084.tif 000232
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のブロモベンジルアミン（０．８９０ｇ、４ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（４．２０ｍＬ、１Ｎ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、それからＢＯＣ２Ｏ（０．９７５ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＬＡＨ（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を上記粗生成物に加え、１００℃で１時間電子レンジにて加熱した。Ｅｔ２Ｏ（約５０ｍＬ）で反応物をクエンチして希釈し、Ｎａ２ＳＯ４（飽和）でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た（０．４７２ｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
実施例１６８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（６−フルオロ−３'−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７１７】
【化２２２】
2011511084.tif 000233
ＴＨＦ中（２０ｍＬ）のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．６６５ｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ２（０．８６９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。さらにＭｎＯ２（１０当量）を加え、室温で４時間、そしてさらに２２時間攪拌し、さらにＭｎＯ２（１０当量）を加えた。この混合物を室温で２１時間、さらに９４時間攪拌し、次いで濾過し、濃縮し、表題化合物を得た（０．６４７２ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
実施例１６９  メチル３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］ベンゾエート
【０７１９】
【化２２３】
2011511084.tif 000234
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（０．９０１ｇ、５ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．６９７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＣＯＣｌ（０．４８０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。次いで４−ピペリジノール（０．５０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ、１０％）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、１０％）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（０．６９６ｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
実施例１７０  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
【０７２１】
【化２２４】
2011511084.tif 000235
メタノール（２２．６ｍＬ）および水（１１．３０ｍＬ）中のメチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（３．５１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２０（１．５８２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１９時間これを攪拌した。真空下でＭｅＯＨを除去した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た（２．２０８２ｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
実施例１７１  メチル３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート
【０７２３】
【化２２５】
2011511084.tif 000236
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．２６１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）に、０℃にてＴＥＡ（２．４３９ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＣＯＣｌ（０．７３９ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、その後で５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（２．３７９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、次いでＨＯＡｃ（２×２０ｍＬ、１０％）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、１０％）、および水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ、１：１）で洗浄し、表題化合物を得た（３．５１３８ｇ、９４．２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
実施例１７２  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７２５】
【化２２６】
2011511084.tif 000237
メタノール（１３８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５１７ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）をH-Cube水素化装置に適用した。この得られた混合物を、２０℃１気圧にて、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）２カートリッジで処理した。次いでＨＣｌ（１．３８ｍＬ、１Ｎ）を加えた。ある一部分を、２０℃１気圧にて、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）２カートリッジで１回処理した。また別の一部分を、２０℃５０気圧にて、１ｍＬ／分のＰｄ（ＯＨ）２カートリッジで１回処理した。２つの部分を合わせ、２０℃１気圧で１ｍＬ／分の条件下、Ｐｄ（ＯＨ）２カートリッジで１回処理した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を得た（０．５００８ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
実施例１７３  １，１−ジメチルエチル４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０７２７】
【化２２７】
2011511084.tif 000238
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（２．１１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＮＣ（Ｃ６Ｈ４）Ｂ（ＯＨ）２（１．０５６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４０．２７７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４８３ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を二等分し、それぞれを１３０℃で１５分間電子レンジにて加熱した。反応混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、表題化合物を得た（１．９３ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
実施例１７４  ［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］酢酸
【０７２９】
【化２２８】
2011511084.tif 000239
エタノール（１０ｍＬ）中の［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］アセトニトリル（０．６６７ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ４０％水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で１時間電子レンジにて加熱し、次いで１００℃で１０時間電子レンジにて再度加熱した。１２０℃で１時間のマイクロ波加熱でこれを繰り返し、さらにもう１度、１２０℃でさらに５時間電子レンジにて加熱した。次に、ＥｔＯＨを真空下で除去し、残留物質を酸性化してｐＨをおよそ５にし、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３／１、２×３０ｍＬ）で抽出した。この混合物を濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣで（ＴＦＡ使用）精製し、表題化合物を得た（０．３１７１ｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
実施例１７５  Ｎ−［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７３１】
【化２２９】
2011511084.tif 000240
３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（２１０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で約５時間攪拌した。これを濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と混合し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて濃縮し、粗混合物として所望の生成物を得た（３３０ｍｇ）。 
【０７３２】
実施例１７６  ３−｛［（｛３'−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【０７３３】
【化２３０】
2011511084.tif 000241
３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．０３３１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０２１１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後でこれを濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た０．０３７４ｇ（４３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
実施例１７７  ３−｛［［（３−ブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
【０７３５】
【化２３１】
2011511084.tif 000242
ＤＣＭ７．８ｍＬ）中の３−｛［［（３−ブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）に、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１３３ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１６３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１６３ｍＬ、１．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し（２×３ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュフラッシュクロマトグラフでさらに精製し、表題化合物を得た（０．２４５３ｍｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
実施例１７８  ３−｛［［（３−ブロモフェニル）メチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【０７３７】
【化２３２】
2011511084.tif 000243
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．１００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１３９ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）および３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．１１０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）で反応をクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２０（２×３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いでこれを濾過し、濃縮し、表題化合物を得た（０．１５０５ｇ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
実施例１７９  １，１−ジメチルエチル４−［（３'−シアノ−３−ビフェニリル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０７３９】
【化２３３】
2011511084.tif 000244
１，１−ジメチルエチル４−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（２．０７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、（３−シアノフェニル）ボロン酸（１．０３６ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（０．２７２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．４３６ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を１３０℃で１５分間電子レンジにて加熱した。反応混合物の有機層を分離し、濃縮し、Combiフラッシュクロマトグラフで精製し、１．８８ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
実施例１８０  １，１−ジメチルエチル４−｛［３'−（アミノメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩
【０７４１】
【化２３４】
2011511084.tif 000245
１，１−ジメチルエチル４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチリデン］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．８７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４９９ｍＬ）溶液にＨＣｌ（４．９９ｍＬ、１Ｎ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＬＣ−ＭＳによるモニタリングによって反応が完了するまで、H-Cube水素化装置に適用した。反応混合物を濃縮し、１．４０ｇ（６７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
実施例１８１  １−｛３'−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メタンアミン
【０７４３】
【化２３５】
2011511084.tif 000246
１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（１．２３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）にＬｉＡｌＨ４（５．９０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣ−ＭＳによるモニタリングによってそれが完了するまで反応物を室温で攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、０．５９ｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
実施例１８２  ３−｛［（｛３'−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【０７４５】
【化２３６】
2011511084.tif 000247
１−｛３’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メタンアミン（０．０５８９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０６０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、次いで３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．０４４１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、それから反応物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌエバポレーターで濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）で精製し、濃縮し、０．０８６１ｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
実施例１８３  ３−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０７４７】
【化２３７】
2011511084.tif 000248
ジエチル［（３−ブロモフェニル）メチル］ホスホネート（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＢｕ−ｔ（１．２３４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した後でＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチした。反応混合物の有機層を分離し、水層をＤＣＭで（５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をコンビフラッシュＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム（４０ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し２．４８ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４８】
実施例１８４  ３'−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）メチル］−３−ビフェニルカルボニトリル
【０７４９】
【化２３８】
2011511084.tif 000249
３−［（３−ブロモフェニル）メチリデン］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．１７ｇ、４ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、（３−シアノフェニル）ボロン酸（０．７０５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（０．１８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．６５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１３０℃で２０分間電子レンジにて加熱した。反応混合物の有機層を分離し、濃縮し、Combiフラッシュクロマトグラフで精製し、１．２２ｇ（９７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
実施例１８５  １−｛３'−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メタンアミン二塩酸塩
【０７５１】
【化２３９】
2011511084.tif 000250
３’−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）メチル］−３−ビフェニルカルボニトリル（１．２１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３．８５ｍＬ、１Ｎ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を、ＬＣ−ＭＳによるモニタリングによって反応が完了するまで、２０℃にて流速１ｍＬ／分かつＨ２（１気圧）で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２カートリッジを用いるH-Cube水素化装置に適用した。反応混合物を濃縮し、１．３１ｇ（８７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
実施例１８６  １，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３−（４−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０７５３】
【化２４０】
2011511084.tif 000251
２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（０．４１６ｇ、３ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（１．４９９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン（１５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（１．２４４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１３９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で３０分間電子レンジにて加熱した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を濾過し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌで濃縮し、ヘキサン／ＤＣＭ（３：１、４ｍＬ）に再溶解させ、Ｒｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム（１２ｇ）に装填し、Combiフラッシュクロマトグラフィーで精製した。画分を回収し、減圧下にて溶媒を除去し、１．１０ｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
実施例１８７  １，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−（｛３−［４−（アミノメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０７５５】
【化２４１】
2011511084.tif 000252
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３−（４−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）にメタノール（３０６ｍＬ）を加え、０．０１モルの黄色の溶液を得た。次いでこの溶液をH-Cube水素化装置に適用した：処理１回目、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）；処理２回目、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）；処理３回目、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応完了）。混合物を濃縮し、ヘキサン／ＤＣＭ（３：１、５ｍＬ）に再溶解させ，Ｒｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム（４０ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、９３７ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５６】
実施例１８８  １，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０７５７】
【化２４２】
2011511084.tif 000253
２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（４１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に、｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（９５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（１，２４４ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で３０分間電子レンジにて加熱した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌで濃縮し、ヘキサン／ＤＣＭ４ｍＬ（３：１、４ｍＬ）に再溶解させ，Ｒｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム（４０ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、６４０ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
実施例１８９  １，１−ジメチルエチル４−（｛３−［４−（アミノメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【０７５９】
【化２４３】
2011511084.tif 000254
１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（４−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（６４０ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）にメタノール（１，６９５μｌ）を加え、０．０１モルの溶液を得た。次いでこの溶液をH-Cube水素化装置に適用した：処理１回目、２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）；処理２回目、２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）；処理３回目、２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）；処理４回目、２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）；処理５回目、２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）；処理６回目、２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応未完了）；処理７回目、２０％Ｐｄ（ＯＨ）カートリッジ、Ｈ２（１気圧）、１ｍＬ／分、２０℃（反応完了）。混合物を濃縮し、ヘキサン／ＤＣＭ（３：１、５ｍＬ）に再溶解させ、Ｒｅｄｉｓｅｐゲルカラム（４０ｇ）に装填し、コンビフラッシュクロマトグラフで精製し、４１３ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６０】
実施例−式（Ｉ）の化合物
実施例１９０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（４−モルフォリニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７６１】
【化２４４】
2011511084.tif 000255
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、次いで濃縮乾固した。１７０ｍｇのジクロロメタン（５ｍＬ）中残留物質に、モルホリン（０．０２２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ．０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。次いで混合物を濃縮乾固し、生成物を質量指向性自動分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分を２ｇＳＣＸ固相抽出カートリッジに通し、アンモニアのメタノール溶液（１０％）で生成物を溶出し、生成物含有画分を濃縮乾固し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２ｇＳＣＸ固相抽出カートリッジに加え、ピリジンのメタノール溶液（１０％）で生成物を溶出した。生成物含有画分を濃縮乾固し、さらに質量指向性自動分取ＨＰＬＣで精製し、７ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
実施例１９１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７６２】
【化２４５】
2011511084.tif 000256
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、次いで濃縮乾固した。１７０ｍｇのジクロロメタン（５ｍＬ）中残留物質に、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（０．０４５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ．０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、周囲温度で１６時間、５０℃で２時間、６５℃で３時間、次いで７５℃で４時間攪拌した。冷却した混合物を１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中塩酸溶液で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。次いで混合物を濃縮乾固し、生成物を質量指向性自動分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分を２ｇＳＣＸ固相抽出カートリッジに通し、アンモニアのメタノール溶液（１０％）で生成物を溶出し、生成物含有画分を濃縮乾固し、２９ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８２分（保持時間）。
【０７６３】
実施例１９２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−メチル−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７６４】
【化２４６】
2011511084.tif 000257
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびピペラジン（０．０４３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせ、３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０時間攪拌した。その後、ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて水性後処理を行なった。精製した化合物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３１分（保持時間）；ｍｐ  １３５〜１３８℃。分析ＨＰＬＣは純度９８．４％を示す、（保持時間１０．０１９分）。
【０７６５】
実施例１９３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７６６】
【化２４７】
2011511084.tif 000258
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせ、３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。その後、水酸化アンモニウム系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて水性後処理を行なうと、白色固体として表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）；ｍｐ  １２１〜１２４℃。
【０７６７】
実施例１９４  Ｎ−｛［３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７６８】
【化２４８】
2011511084.tif 000259
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０１１９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、保護生成物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡで処理した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）；ｍｐ  １２９〜１３１℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間９．７９０分）。
【０７６９】
実施例１９５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７７０】
【化２４９】
2011511084.tif 000260
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせ、混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、保護生成物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡで処理した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで４回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄褐色の固体としてタイル化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）；ｍｐ  １４３〜１４７℃。分析ＨＰＬＣは純度９８．４％を示す、（保持時間９．７５５分）。
【０７７１】
実施例１９６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−６−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７７２】
【化２５０】
2011511084.tif 000261
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせ、混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、保護生成物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡで３時間処理した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、薄黄色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）；ｍｐ  １１８〜１２０℃。分析ＨＰＬＣは純度９９．４％を示す、（保持時間９．９６５分）。
【０７７３】
実施例１９７  Ｎ−（｛３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７７４】
【化２５１】
2011511084.tif 000262
プロセス（Ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド、（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０１１９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせ、混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、保護生成物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡで３時間処理した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２９分（保持時間）；ｍｐ  １４９〜１５２℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間９．９９７分）。
プロセス（Ｂ）  実施例１８４の化合物の別の調製プロセスとして、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３６．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、１ドラムのバイアル内の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１ｍＬ）に溶解させ、酢酸（５．４５μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いでＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（１８６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、次いでガラス繊維濾紙を通して濾過し、０．３ｍＬの１，２−ジクロロエタンで２回洗浄した。トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１．４ｍＬのＤＭＳＯに取り込み、２０ｍＬ／分にて、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で行なう直線勾配で溶出するギルソン社製ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に取り込むことによって、これを遊離塩基に変換した。相を分離した。有機相を、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）、次いでブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（４３．３ｍｇ、６７．５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋；ｍｐ  １３８〜１４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８−１．３５（ｍ、３Ｈ）１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．５８（ｄ、Ｊ＝１０．５４Ｈｚ、１Ｈ）１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２９、１．２５Ｈｚ、１Ｈ）２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２９、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、１．１３Ｈｚ、１Ｈ）３．４３（ｓ、１Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ、３Ｈ）３．７６（ｑ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、２Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ、２Ｈ）４．１２−４．２０（ｍ、１Ｈ）４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）４．７０（ｓ、２Ｈ）７．１６−７．１９（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ、３Ｈ）７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄｄ、Ｊ��８．２８、２．２６Ｈｚ、３Ｈ）８．２９（ｔ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７７５】
実施例１９８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７７６】
【化２５２】
2011511084.tif 000263
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド．（０．０４１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トランス−２，５−ジメチルピペラジン（０．０３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせ、アルゴン下にて４０℃で４８時間攪拌した。反応が完了していなかったため、７５℃で２０分間混合物にマイクロ波照射し、次いで９０℃で４０分間マイクロ波照射した。トランス−２，５−ジメチルピペラジン（０．０３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、１００℃で２時間混合物にマイクロ波照射した。トランス−２，５−ジメチルピペラジン（０．０３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、１００℃で１時間混合物にマイクロ波照射した。出発物質は、ほとんど、または全く残っていなかった。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を水で３回洗浄し、過剰なトランス−２，５−ジメチルピペラジンを除去した。ＥｔＯＡｃ相を少量になるまで濃縮し、２ｇＳＣＸカラムに適用した。これをＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ、最後にＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で洗浄した。不純生成物を含有する画分をギルソン社製ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。これを水酸化第４級アンモニウムカラムに通し、蒸発後、黄褐色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）；ｍｐ  １８７〜１９０℃（ｄｅｃ）。分析ＨＰＬＣは純度９８．６％を示す、（保持時間９．９７７分）。
【０７７７】
実施例１９９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（１−ピペリジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７７８】
【化２５３】
2011511084.tif 000264
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０４５５ｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６６μＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で合わせ、８０℃で１時間マイクロ波照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り込み、水で２回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣで精製した後、２つの水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通し、表題化合物である遊離塩基を黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６０分（保持時間）；ｍｐ  １２８〜１３１℃。分析ＨＰＬＣは純度９９．１％を示す、（保持時間１１．１４９分）。
【０７７９】
実施例２００  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛６−フルオロ−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７８０】
【化２５４】
2011511084.tif 000265
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．０１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせ、８０℃で１時間、次いで９０℃で１時間マイクロ波照射した。混合物をギルソン社製ＨＰＬＣで精製した後、水性後処理を行ない、次いで生成物を水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通し、表題化合物である遊離塩基を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４１分（保持時間）；ｍｐ  １６９〜１７３℃。分析ＨＰＬＣは純度９６．４％を示す、（保持時間１０．０１８分）。
【０７８１】
実施例２０１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛６−フルオロ−３'−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７８２】
【化２５５】
2011511084.tif 000266
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および２−ピペラジノン（０．０１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせ、８０℃で１時間、次いで９０℃で１時間、次いで１００℃で２．５時間、１２０℃で１時間、次いで１３０℃で１時間マイクロ波照射した。混合物をギルソン社製ＨＰＬＣで精製した後、生成物を水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通し、表題化合物である遊離塩基を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０分（保持時間）；ｍｐ  １４７〜１５０℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１０．３２９分）。
【０７８３】
実施例２０２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛３'−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７８４】
【化２５６】
2011511084.tif 000267
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン（０．０２８５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせ、１５０℃で１時間マイクロ波照射した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣで混合物を精製した後、生成物を水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通し、表題化合物である遊離塩基を黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５５分（保持時間）；ｍｐ  １５５〜１５８℃。分析ＨＰＬＣは純度９５．７％を示す、（保持時間１０．０９８分）。
【０７８５】
実施例２０３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（６−フルオロ−３'−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７８６】
【化２５７】
2011511084.tif 000268
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１−（１−メチルエチル）ピペラジン（０．０３２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせ、１５０℃で１時間マイクロ波照射した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣで混合物を精製した後、生成物を水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通し、表題化合物である遊離塩基を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）；ｍｐ  １６５〜１６９℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１０．２３３分）。
【０７８７】
実施例２０４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７８８】
【化２５８】
2011511084.tif 000269
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびホモピペラジン（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせ、１５０℃で１時間マイクロ波照射した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣで混合物を精製した後、生成物を水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通し、表題化合物である遊離塩基を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）；ｍｐ  １４５〜１４８℃。分析ＨＰＬＣは純度９９．６％を示す、（保持時間９．７７４分）。
【０７８９】
実施例２０５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７９０】
【化２５９】
2011511084.tif 000270
プロセス（Ａ）：
２０５（ａ）  ３−｛［（｛３’−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（１１５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＢＴＵ（８３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（６２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下にて室温で一晩攪拌させた。溶媒を濃縮し、次いで４０ｇRedi-Sepカートリッジで精製し、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨで溶出した。回収したきれいな画分を合わせ、溶媒を濃縮し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１５ｇ、６６．５％）を白色固体として得た。
２０５（ｂ）  ピペラジンカルボキシレート中間体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物を氷浴中で冷却し、１５％ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。これを酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると粗残留物が得られ、次いでこれを４０ｇRedi-Sepカートリッジで精製し、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中１０％）で溶出した。きれいな画分を合わせ、溶媒を濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（７８０ｍｇ）を白色泡沫状固体として得た。
プロセス（Ｂ） １９Ｆ  ＮＭＲを基に、ベンゼンジカルボキサミドには残留ＴＦＡが含まれていることが確認された。そこで、該化合物、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを単離して精製するためのさらなる工程を行なった。物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、０．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、表題化合物を得た。１９Ｆ  ＮＭＲによって、ＴＦＡは全てサンプルから除去されたことが示された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）；ｍｐ  １００〜１１３℃。分析ＨＰＬＣは純度９９．６％を示す、（保持時間９．９３６分）。
【０７９１】
実施例２０６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−｛［［２−（ジメチルアミノ）−エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７９２】
【化２６０】
2011511084.tif 000271
Ｎ−｛［３’−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせ、１５０℃で１時間マイクロ波照射した。ＴＦＡ系を用いるギルソン社製ＨＰＬＣで精製した後、生成物を水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通し、表題化合物である遊離塩基を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４３分（保持時間）；ｍｐ  １２６〜１２９℃。分析ＨＰＬＣは純度９９．１％を示す、（保持時間９．７８８分）。
【０７９３】
実施例２０７  Ｎ−（｛３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７９４】
【化２６１】
2011511084.tif 000272
１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（５’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０４８８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解させ、０℃にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、次いで室温まで昇温させた。この混合物を合計で２時間攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、この物質を２つの水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通したが、１９Ｆ  ＮＭＲはやはり残留ＴＦＡを示していた。生成物をＥｔＯＡｃに取り込み、０．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄褐色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）；ｍｐ  １２９〜１３３℃。分析ＨＰＬＣは純度９６．８％を示す、（保持時間９．８２０分）。
【０７９５】
実施例２０８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛６−（メチルオキシ）−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７９６】
【化２６２】
2011511084.tif 000273
プロセス（Ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせ、１５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。その後、水酸化アンモニウム系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて水性後処理を行なうと、白色固体として表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）；ｍｐ  １１７〜１１９℃。分析ＨＰＬＣは純度９８．２％を示す、（保持時間９．９２１分）。
プロセス（Ｂ）  表題化合物Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の別の調製プロセスとして、１−メチルピペラジン（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｍｐ−トリアセトキシボロヒドリド（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および酢酸（３．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１ドラムのバイアル内のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍｌ）中で合わせ、室温で一晩攪拌した。反応は完了しなかった。１−メチルピペラジン（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物にさらに加え、さらに２時間攪拌した。ガラス繊維濾紙を通して混合物を濾過し、０．３ｍＬのＤＭＳＯで２回洗浄した。合わせた濾液をＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に取り込むことによって、これを遊離塩基に変換した。相を分離し、有機相を２．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）、次いでブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た、ｍｐ  １２０〜１２３℃。
【０７９７】
実施例２０９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−（メチルオキシ）−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０７９８】
【化２６３】
2011511084.tif 000274
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．０４３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせ、１５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。その後ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて水性後処理を行ない、次いで水酸化第４級アンモニウムカートリッジに通すことで遊離塩基に変換させた。１９Ｆ  ＮＭＲでは依然としてＴＦＡが存在していた。化合物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５２分（保持時間）；ｍｐ  １３８〜１４０℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間８．３６８分）。
【０７９９】
実施例２１０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８００】
【化２６４】
2011511084.tif 000275
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．００６８５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）；ｍｐ  １２７〜１２９℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間９．９２９分）。
【０８０１】
実施例２１１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８０２】
【化２６５】
2011511084.tif 000276
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．００６８５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７分（保持時間）；ｍｐ  １０９〜１１２℃。分析ＨＰＬＣは純度９９．８％を示す、（保持時間１０．２０５分）。
【０８０３】
実施例２１２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（６−メチル−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８０４】
【化２６６】
2011511084.tif 000277
Ｎ−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０３１６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２９ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合わせた。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した１２ｇカラムのコンビフラッシュで残留物を精製し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。これを１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に取り込み、室温で３時間攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０分（保持時間）；ｍｐ  １１５〜１１８℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１０．２１１分）。
【０８０５】
実施例２１３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（６−（メチルオキシ）−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８０６】
【化２６７】
2011511084.tif 000278
Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０３１６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２９ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合わせた。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、室温で３時間攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）；ｍｐ  １１０〜１１２℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間９．９５分）。
【０８０７】
実施例２１４  Ｎ−［（６−クロロ−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８０８】
【化２６８】
2011511084.tif 000279
Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３２７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０２０８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２９ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合わせた。１００℃で１５分間混合物にマイクロ波照射した。次いで１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．００４２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をさらに加え、１００℃で１５分間混合物にマイクロ波照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に取り込み、室温で３時間攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）；ｍｐ  １１７〜１２０℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１０．２５４分）。
【０８０９】
実施例２１５  Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８１０】
【化２６９】
2011511084.tif 000280
表題化合物の別の調製プロセスとして、Ｎ−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（４４．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．１８ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）を、０．５〜２ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブバイアルの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中に加えた。バイアルに蓋をして、エムリーオプティマイザー内にて、通常電力のマイクロ波下、１００℃で１５分間混合物を加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。相を分離し；有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗中間体を得た。次いでこれをジクロロメタン（ＤＣＭ）（３．６０ｍＬ）に取り込み、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下にて一晩攪拌した。溶媒をポンプで吸い出し、残留物をＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）に取り込み、２０ｍＬ／分にて、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で行なう直線勾配で溶出するギルソン社製ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に取り込むことによって、これを遊離塩基に変換した。相を分離し、有機相を、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）、次いでブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−［（６−クロロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（６２．３ｍｇ、７６％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３Ｍ＋；ｍｐ  １１６〜１１８℃。
【０８１１】
実施例２１６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛６−メチル−３'−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８１２】
【化２７０】
2011511084.tif 000281
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−６−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼン−ジカルボキサミド（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．００７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込んだ。これを１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）；ｍｐ  １０７〜１０９℃。分析ＨＰＬＣは純度９５．３％を示す、（保持時間１０．０３５分）。
【０８１３】
実施例２１７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８１４】
【化２７１】
2011511084.tif 000282
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３３７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．００７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で合わせた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）；ｍｐ  １１６〜１１９℃。分析ＨＰＬＣは純度９２．８％を示す、（保持時間９．８０８分）。
【０８１５】
実施例２１８  Ｎ−（｛６−クロロ−３'−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８１６】
【化２７２】
2011511084.tif 000283
Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．００６９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９分（保持時間）；ｍｐ  １０５〜１０７℃。分析ＨＰＬＣは純度９５．３％を示す、（保持時間１０．０４４分）。
【０８１７】
実施例２１９  Ｎ−（｛６−クロロ−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８１８】
【化２７３】
2011511084.tif 000284
プロセス（Ａ）  Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．００６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６０分（保持時間）；ｍｐ  １１２〜１１４℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１０．３６７分）。
プロセス（Ｂ）  Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの別の調製プロセスとして、Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（８５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２５．０４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ｍｐ−トリアセトキシボロヒドリド（２６８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、および酢酸（７．８７μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、１ドラムのバイアル内のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．２５ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩攪拌した。ガラス繊維濾紙を通して混合物を濾過し、０．３ｍＬのＤＭＳＯで２回洗浄した。合わせた濾液をＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に取り込むことによってこれを遊離塩基に変換した。相を分離し、有機相を２．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）、次いでブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−（｛６−クロロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（６６．１ｍｇ、６９．３％）を白色固体として得た、ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３Ｍ＋；ｍｐ  １１２〜１１４℃。
【０８１９】
実施例２２０  Ｎ−［（６−クロロ−３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８２０】
【化２７４】
2011511084.tif 000285
Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．００６９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）；ｍｐ  １２１〜１２４℃。分析ＨＰＬＣは純度９７．７％を示す、（保持時間１０．３３８分）。
【０８２１】
実施例２２１  Ｎ−｛［６−クロロ−３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８２２】
【化２７５】
2011511084.tif 000286
Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中で合わせ、混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、保護生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡでこれを３時間処理した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７分（保持時間）；ｍｐ  １１６〜１１９℃。分析ＨＰＬＣは純度９５．３％を示す、（保持時間１０．０５６分）。
【０８２３】
実施例２２２  Ｎ−｛［６−クロロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８２４】
【化２７６】
2011511084.tif 000287
Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（０．０１１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中で合わせ、混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。若干の出発物質が依然として残っていたので、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．００５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を再度室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、保護生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡでこれを３時間処理した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４７分（保持時間）；ｍｐ  １２７〜１３０℃。分析ＨＰＬＣは純度９８．８％を示す、（保持時間１０．１２９分）。
【０８２５】
実施例２２３  Ｎ−（｛６−クロロ−３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８２６】
【化２７７】
2011511084.tif 000288
Ｎ−［（６−クロロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０１１９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．００３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中で合わせ、混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、保護生成物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡで３時間処理した。ＴＦＡ系によるギルソン社製ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。化合物を精製し、ＥｔＯＡｃに取り込み、２．５Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）；ｍｐ  １４５〜１４９℃。分析ＨＰＬＣは純度９９．０％を示す、（保持時間１０．０９２分）。
【０８２７】
実施例２２４  Ｎ−［（５−クロロ−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８２８】
【化２７８】
2011511084.tif 000289
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（２４．９８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（３９．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．４７ｍｇ、３．００μｍｏｌ）を、０．５〜２ｍＬのバイオタージ社製マイクロウェーブバイアルの１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に加えた。バイアルに蓋をして、SmithCreator電子レンジ内にて、通常電力にて１００℃で１５分間、混合物にマイクロ波照射した。ＬＣ−ＭＳによって反応完了が示された。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、保護生成物を得た。これをＤＣＭ（１．８ｍＬ）に取り込み、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）で処理した。混合物をアルゴン下にて５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応完了が示された。溶媒をポンプで吸い出し、残留物をＤＭＳＯに取り込み、ＴＦＡ系によるGilsonで精製した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に取り込むことによってこれを遊離塩基に変換した。相を分離し、有機相を２．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）、次いでブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６７分（保持時間）；ｍｐ  １１９〜１２１℃。分析ＨＰＬＣは純度１００％を示す、（保持時間１０．５３４分）。
【０８２９】
実施例２２５  ３−｛［｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛［６−フルオロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド
【０８３０】
【化２７９】
2011511084.tif 000290
１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（｛［（３−｛［｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０５５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌してからＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性化した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）を用いて精製し、最終生成物をアミンカートリッジで塩基性化し、０．０１５ｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）１．４８（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ、Ｊ＝１０．７９Ｈｚ、２Ｈ）２．０１−２．１１（ｍ、Ｊ＝１２．５５、１．７６Ｈｚ、２Ｈ）２．５６（ｓ、３Ｈ）２．８３−２．９７（ｍ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）３．４６−３．５８（ｍ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、８Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．９２−４．００（ｍ、Ｊ＝１２．０５Ｈｚ、２Ｈ）４．０１−４．２６（ｍ、Ｊ＝２９．１１Ｈｚ、４Ｈ）４．２６−４．３５（ｍ、１Ｈ）４．４１−４．５０（ｍ、４Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ、４Ｈ）７．６１−７．７０（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０８３１】
実施例２２６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８３２】
【化２８０】
2011511084.tif 000291
１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（｛［（３−｛［｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０５６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加え、次いでこれを室温で３０分間攪拌してからＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性化した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製し、最終生成物をアミンカートリッジで塩基性化し、０．０４７ｇ（９５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．５０（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ、Ｊ＝１２．８０、１．７６Ｈｚ、２Ｈ）２．９３（ｓ、３Ｈ）３．１５（ｑ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、２Ｈ）３．５６（ｓ、８Ｈ）３．６２−３．７１（ｍ、２Ｈ）３．９８−４．０６（ｍ、Ｊ＝８．６６、２．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．３３−４．４２（ｍ、１Ｈ）４．４５−４．５４（ｍ、４Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５４、８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ、Ｊ＝５．５２、３．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．６３（ｍ、４Ｈ）７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｓ、１Ｈ）７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）。 
【０８３３】
実施例２２７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−３−｛［｛［６−フルオロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【０８３４】
【化２８１】
2011511084.tif 000292
１，１−ジメチルエチル４−［（５’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］−メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３８６ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１００分間攪拌した後でＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）を用いて精製した。生成物をアミンカートリッジで塩基性化し、０．０６８ｇ（２０％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．４９（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ、２Ｈ）２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．７４（ｓ、３Ｈ）３．１８（ｑ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、２Ｈ）３．４３−３．５８（ｍ、８Ｈ）３．６３−３．７２（ｍ、２Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ、２Ｈ）４．３０−４．６２（ｍ、９Ｈ）４．７２（ｓ、２Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４２、８．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ、４Ｈ）７．６７−７．７８（ｍ、４Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０８３５】
実施例２２８  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］−Ｎ−｛［６−フルオロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド
【０８３６】
【化２８２】
2011511084.tif 000293
５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０７０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、５−（アミノメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０３８５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ、０．５Ｍ水溶液、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、それからＮａＩ（０．０１９ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６６時間攪拌した時に、追加のＢｎＮ（ｎ−Ｂｕ）３．Ｂｒ（０．０２９１ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。次いでこれを６０℃で３０分間、次いで１時間電子レンジにて加熱した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製した。生成物を含むＨＰＬＣ画分を合わせ、４５℃にてＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮し（蒸発中に脱Ｂｏｃ化が完了）、アミンカートリッジで塩基性化し、０．０１３３ｇ（１５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．４９（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．８４−１．９７（ｍ、Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．０２−２．１１（ｍ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．８２（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．３８−３．４７（ｍ、４Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、４Ｈ）３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５４、３．０１Ｈｚ、２Ｈ）４．３０−４．４０（ｍ、３Ｈ）４．４２−４．５２（ｍ、６Ｈ）４．６２（ｓ、２Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ、Ｊ＝４．６４、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．６７（ｍ、５Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ、２Ｈ）７．９１−７．９８（ｍ、１Ｈ）８．０７（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０８３７】
実施例２２９  ３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝オキシ）メチル］−Ｎ−｛［６−フルオロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド
【０８３８】
【化２８３】
2011511084.tif 000294
５−（クロロメチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（７３．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルボニル｝−アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１２２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで５−（クロロ−メチル）−１，６−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（７３．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をさらに加えた。混合物をさらに２４時間攪拌した。反応をＨ２Ｏ（１滴）でクエンチし、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製した。生成物を含む画分にＴＦＡ（約１２ｍＬの各チューブに１滴ずつ）を加え、溶媒をＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮した。ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で化合物を再度精製し、ＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮した。残留物をアミンカートリッジで塩基性化し、０．００９５ｇ（６％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．５０（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．６２−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．９７−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．９６（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．３８−３．４７（ｍ、４Ｈ）３．４７−３．５４（ｍ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、４Ｈ）３．５６−３．６４（ｍ、２Ｈ）３．８５−３．９３（ｍ、２Ｈ）４．２５−４．３３（ｍ、１Ｈ）４．３６（ｓ、２Ｈ）４．４７（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）４．７０（ｓ、２Ｈ）４．８３（ｓ、２Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４６−７．５９（ｍ、５Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｓ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０８３９】
実施例２３０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛２−フルオロ−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８４０】
【化２８４】
2011511084.tif 000295
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（０．０２０２ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後でＨ２Ｏ（３〜５滴）でクエンチした。混合物を濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製した。生成物画分をアミンカートリッジで塩基性化し、０．０５０９ｇ（７５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．５０（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．０５−２．１５（ｍ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）２．９１（ｓ、３Ｈ）３．０４−３．２４（ｍ、Ｊ＝７．３６、７．３６、７．３６Ｈｚ、６Ｈ）３．３５−３．５０（ｍ、４Ｈ）３．６２−３．７３（ｍ、２Ｈ）４．００−４．０９（ｍ、４Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．６７−４．７６（ｍ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、４Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４８（ｍ、３Ｈ）７．５１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６７（ｍ、３Ｈ）８．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．６３Ｈｚ、２Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｔ、Ｊ＝１．６３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０８４１】
実施例２３１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（６−フルオロ−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８４２】
【化２８５】
2011511084.tif 000296
１，６−ジエチル−５−［（メチルイルアミノ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０４１６ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、３−｛［（｛４’−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（０．０６３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０６２２ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０３０６ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で６４時間攪拌した後でＨ２Ｏでクエンチした。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製した。ＴＦＡ（約１２ｍＬの各チューブに１滴ずつ）を各生成物含有チューブに加え、溶媒をＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで除去した。化合物をギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で再度精製し、ＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をアミンカートリッジに通し、０．０２２８ｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３３−１．４５（ｍ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、６Ｈ）１．５１（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．７５−１．９２（ｍ、２Ｈ）２．０４−２．１９（ｍ、Ｊ＝９．２９Ｈｚ、２Ｈ）２．８１−３．０５（ｍ、５Ｈ）３．０６−３．１９（ｍ、４Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．４６（ｔ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）３．５８−３．７７（ｍ、６Ｈ）４．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、３．０１Ｈｚ、２Ｈ）４．３１−４．４６（ｍ、３Ｈ）４．５０（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）４．５７−４．６８（ｍ、１Ｈ）４．７６−４．８４（ｍ、１Ｈ）４．８５−４．９３（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．８２（ｍ、１１Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０８４３】
実施例２３２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛６−フルオロ−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８４４】
【化２８６】
2011511084.tif 000297
１，６−ジエチル−５−［（メチルイルアミノ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０３８１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、３−｛［（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−（メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（０．０４７６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０５６９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０２８１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６４時間攪拌し、次いで反応をＨ２Ｏでクエンチした。混合物を濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製し、アミンカートリッジで塩基性化し、０．０４４５ｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３９（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）１．５１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．７５−１．９２（ｍ、２Ｈ）２．０４−２．１７（ｍ、２Ｈ）２．８１−３．０５（ｍ、８Ｈ）３．０６−３．２３（ｍ、７Ｈ）３．３６−３．６２（ｍ、４Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ、２Ｈ）３．９３−４．１３（ｍ、４Ｈ）４．３１−４．４４（ｍ、１Ｈ）４．４９（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）４．６１（ｓ、１Ｈ）４．８０（ｓ、１Ｈ）４．９２−４．９９（ｍ、Ｊ＝１４．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．１５−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．６９（ｍ、９Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）。
【０８４５】
実施例２３３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（６−フルオロ−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド
【０８４６】
【化２８７】
2011511084.tif 000298
４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．０４５２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０４１４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０５６９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０２８１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製した。生成物を含む画分にＴＦＡ（約１２ｍＬの各チューブに１滴ずつ）を加え、溶媒をＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮した。化合物をギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で再度精製し、ＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで溶媒を蒸発させた。次いで生成物をアミンカートリッジで塩基性化し、０．０２３４ｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３３（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）１．４１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．５０（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．８０−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、２Ｈ）２．５７−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．７５−２．８８（ｍ、Ｊ＝１５．０６Ｈｚ、１Ｈ）３．１１−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．３３−３．３９（ｍ、３Ｈ）３．４６−３．５６（ｍ、Ｊ＝１３．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ、２Ｈ）４．００−４．１０（ｍ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ、４Ｈ）４．３１−４．４２（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）４．５８−４．６４（ｍ、２Ｈ）４．７０−４．７７（ｍ、２Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５４、８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．６２−７．６６（ｍ、１Ｈ）７．９３−８．０１（ｍ、４Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０８４７】
実施例２３４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［６−フルオロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，４−ベンゼンジカルボキサミド
【０８４８】
【化２８８】
2011511084.tif 000299
４−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸（０．０４５２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルエチル４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０５６９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０２８１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製した。生成物を含む画分にＴＦＡ（約１２ｍＬの各チューブに１滴ずつ）を加え、溶媒をＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮した。化合物をギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で再度精製し、ＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで溶媒を蒸発させた。生成物をアミンカートリッジで塩基性化し、０．０２８４ｇ（３９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．４９（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．１４（ｍ、２Ｈ）３．１１−３．２８（ｍ、６Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、４Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ、２Ｈ）４．０１−４．１０（ｍ、２Ｈ）４．１４−４．２０（ｍ、２Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ、Ｊ＝４．２７、４．２７Ｈｚ、１Ｈ）４．４７（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）４．７０−４．７６（ｍ、２Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５４、８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４６−７．５６（ｍ、３Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）７．９３−８．０１（ｍ、４Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０８４９】
実施例２３５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛６−フルオロ−３'−［（２−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８５０】
【化２８９】
2011511084.tif 000300
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（０．０９９７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（０．０３８１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰＳ−ＰＰｈ３（０．０８１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２８時間攪拌し、濾過し、濃縮すると、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヨードメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドが得られ、これを反応の次の工程に直接持ち込んだ。
１，１−ジメチルエチル３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０２７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．００３３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間攪拌し、それから上記Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（ヨードメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドのＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を１５時間攪拌し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で精製した。当該ＨＰＬＣ画分を回収し、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）で処理し、溶媒をＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮し、ギルソン社製ＨＰＬＣ（ＴＦＡ使用）で再度精製し、溶媒をＧｅｎｅＶａｖ  ＥＺ−２エバポレーターで濃縮し、残留物をアミンカートリッジで塩基性化し、０．０１４３ｇ（１３％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．４９（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、２Ｈ）２．０９（ｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）３．１６（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．４８−３．５５（ｍ、２Ｈ）３．５５−３．６１（ｍ、２Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｓ、２Ｈ）３．９９−４．０８（ｍ、２Ｈ）４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）４．７２（ｄ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ、４Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．４４（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ、３Ｈ）７．６０（ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）８．００−８．０８（ｍ、２Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｔ、Ｊ＝１．６３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０８５１】
実施例２３６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８５２】
【化２９０】
2011511084.tif 000301
２３６（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボキシレート（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって微量の出発物質が残っていることが示されたため、０．５当量のｔｅｒｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボキシレートおよび１当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を混合物に加えた。これをさらに４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳでは出発物質はもう示されなかった。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）で溶出した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−５’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２３６（ｂ）  ２５％ＴＦＡ中１，１−ジメチルエチル４−｛［３’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−５’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間攪拌した。これを分取ｈｐｌｃ（ＮＨ２ＯＨ条件）で精製し、水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。Ｔｈｅ生成物含有画分をＧｅｎｅＶａｃで乾燥させ、固体を得た。ギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）を用い、水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出して、これを精製した。生成物含有画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（４５ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５３】
実施例２３７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（５−（メチルオキシ）−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８５４】
【化２９１】
2011511084.tif 000302
２３７（ａ）  Ｎ−｛［３−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍＬ）のジオキサン（２．２５ｍＬ）中混合物を５分間脱気した。次いで電子レンジにて１５０℃で３０分間加熱した。水で反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を０．４５μＭフィルターを通して濾過し、次いで濃縮し、粗残留物を得た。次いでこれをコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−５’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを固体として得た（１３０ｍｇ、６５％）：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２３７（ｂ）  ２５％ＴＦＡ中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−｛［３’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−カルボニル）アミノ］−メチル｝−５’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間攪拌した。これを分取ｈｐｌｃ（ＮＨ２ＯＨ条件）で精製し、水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。画分をGene Vacで乾燥させ、固体を得た。ギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）を用い、水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出して、これをさらに精製した。化合物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でその遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（５８ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５５】
実施例２３８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［５−（メチルオキシ）−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８５６】
【化２９２】
2011511084.tif 000303
２３８（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（５３．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２３８（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［５−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（５８ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５７】
実施例２３９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛５−（メチルオキシ）−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８５８】
【化２９３】
2011511084.tif 000304
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（２８．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。粗残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛５−（メチルオキシ）−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（６８ｍｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５９】
実施例２４０  Ｎ−｛［３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８６０】
【化２９４】
2011511084.tif 000305
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４２．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５７（Ｍ＋Ｈ）＋。粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（４７ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
実施例２４１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８６２】
【化２９５】
2011511084.tif 000306
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピペラジン（主にシス、２４．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。粗残留物をギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（７５ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６３】
実施例２４２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（５−メチル−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８６４】
【化２９６】
2011511084.tif 000307
２４２（ａ）  Ｎ−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および水（０．７５ｍＬ）のジオキサン（２．２５ｍＬ）中混合物を５分間脱気した。次いで１５０℃で３０分間マイクロ波下で加熱した。これを水でクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を０．４５μＭフィルターを通して濾過し、次いで濃縮し、粗残留物を得た。次いで、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーでこれを精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、粗残留物を得た（７６ｍｇ、４３％）：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２４２（ｂ）  粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（７６ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
実施例２４３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−５−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８６６】
【化２９７】
2011511084.tif 000308
２４３（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボキシレート（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２４３（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−５−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（４８ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６７】
実施例２４４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８６８】
【化２９８】
2011511084.tif 000309
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピペラジン（主にシス）（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（５０ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６９】
実施例２４５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［５−メチル−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８７０】
【化２９９】
2011511084.tif 000310
２４５（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（４２．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２４５（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。これをギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製し、流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［５−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（５７ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７１】
実施例２４６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛５−メチル−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８７２】
【化３００】
2011511084.tif 000311
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（２２．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛５−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（４２ｍｇ、３７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
実施例２４７  Ｎ−（｛３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８７４】
【化３０１】
2011511084.tif 000312
２４７（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−５−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４５．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２４７（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（４９ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７５】
実施例２４８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（４−メチル−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８７６】
【化３０２】
2011511084.tif 000313
２４８（ａ）  Ｎ−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および水（０．７５ｍＬ）のジオキサン（２．２５ｍＬ）中混合物を５分間脱気した。次いでマイクロ波下にて１５０℃で３０分間加熱した。これを水でクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。０．４５μシリンジフィルターを通して有機層を濾過し、Ｐｄ分を取り除き、次いで濃縮し、粗残留物を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２４８（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（４−メチル−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（２４ｍｇ、１４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７７】
実施例２４９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−４−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８７８】
【化３０３】
2011511084.tif 000314
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボキシレート（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−４−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（２７ｍｇ、２４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７９】
実施例２５０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８８０】
【化３０４】
2011511084.tif 000315
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピペラジン（主にシス）（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（２３ｍｇ、２０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８１】
実施例２５１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［４−メチル−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８８２】
【化３０５】
2011511084.tif 000316
２５１（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（４２．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５１（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［４−メチル−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（２５ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８３】
実施例２５２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛４−メチル−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８８４】
【化３０６】
2011511084.tif 000317
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（２２．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛４−メチル−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（３３ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８５】
実施例２５３  Ｎ−（｛３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−４−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８８６】
【化３０７】
2011511084.tif 000318
２５３（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−４−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４５．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５３（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。しかしながら、プロトンＮＭＲによると微量の不純物がこのバッチに存在していた。これをエーテルで粉砕し、Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−４−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（１８ｍｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８７】
実施例２５４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドおよびＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８８８】
【化３０８】
2011511084.tif 000319
２５４（ａ）  Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍＬ）のジオキサン（２．２５ｍＬ）中混合物を５分間脱気した。次いでマイクロ波下にて１５０℃で３０分間加熱した。これを水でクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を０．４５μＭフィルターを通して濾過し、次いで濃縮し、粗残留物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５４（ｂ）  粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（５３ｍｇ、２３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。副生物、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５６ｍｇ、３２％）、も固体として単離された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８９】
実施例２５５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［５−フルオロ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８９０】
【化３０９】
2011511084.tif 000320
２５５（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（６３．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５５（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［５−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド白色固体をとして得た（３３ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９１】
実施例２５６  Ｎ−（｛３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８９２】
【化３１０】
2011511084.tif 000321
２５６（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６７．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５６（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−５−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（２８ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９３】
実施例２５７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［５−フルオロ−３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８９４】
【化３１１】
2011511084.tif 000322
２５７（ａ）  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボキシレート（０．０４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５７（ｂ）  粗残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中２５％ＴＦＡに溶解させ、室温で２時間攪拌した。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）でこれを精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［５−フルオロ−３’−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを白色固体として得た（２７ｍｇ、２４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９５】
実施例２５８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８９６】
【化３１２】
2011511084.tif 000323
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピペラジン（主にシス）（２３．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で粗残留物を精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（２５ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９７】
実施例２５９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛５−フルオロ−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０８９８】
【化３１３】
2011511084.tif 000324
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（５−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（２０．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、粗残留物を得た。流速２０ｍＬ／分にて水中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶出するギルソン社製ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で粗残留物を精製した。生成物を含む画分を合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛５−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを固体として得た（２６ｍｇ、２３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９９】
実施例２６０  Ｎ−｛［６−シアノ−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９００】
【化３１４】
2011511084.tif 000325
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−［（６−シアノ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１２９ｍｇ、０．０００１９３ｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（５３．８ｍｇ、０．０００２８ｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１．７ｍｇ、０．０００３８５ｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１３．９ｍｇ、１３μＬ）で処理した。溶液を室温で一晩攪拌した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、滑らかな泡沫を得た（１７３．４ｍｇ）。この滑らかな泡沫を、２５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、室温で３時間放置した。ＬＣ−ＭＳによって反応完了が示された。この溶液を揮散させて乾燥させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白亜質の白色固体として表題化合物を得た［７８．２ｍｇ（５５％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０１】
実施例２６１  Ｎ−［（６−シアノ−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９０２】
【化３１５】
2011511084.tif 000326
２６１（ａ）  ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９６．６ｍｇ、０．０００１５ｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（８１．２ｍｇ、０．０００１９５ｍｏｌ）をＮａ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．０００４５ｍｏｌ）および０．７５ｍＬのＨ２Ｏで処理した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）ｏ（１７．３ｍｇ、０．００００１５ｍｏｌ）で処理した。１５０℃で３０分間反応物にマイクロ波照射した。ＬＣ−ＭＳでは反応は完了していた。Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、２０６．６ｍｇの粗ｔ−ＢＯＣ生成物を得た。
２６１（ｂ）  ２５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に粗生成物を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶液を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、ピンクがかった白色固体として表題化合物を得た［６６．１ｍｇ（５８％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０３】
実施例２６２  Ｎ−（｛６−シアノ−３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９０４】
【化３１６】
2011511084.tif 000327
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−［（６−シアノ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１０８ｍｇ、０．０００１６１ｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０００２３ｍｏｌ）を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８．３ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１１．６ｍｇ、１１μＬ）と混合した。この溶液を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによると反応は完了していた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、滑らかな泡沫を得た（２２７．５ｍｇ）。２５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）にこの滑らかな泡沫を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白亜質の白色固体として表題化合物を得た［７１．５ｍｇ（５９％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０５】
実施例２６３  Ｎ−｛［６−シアノ−３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９０６】
【化３１７】
2011511084.tif 000328
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−［（６−シアノ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１０８ｍｇ、０．０００１６１ｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０００２３ｍｏｌ）を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８．３ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１１．６ｍｇ、１１μＬ）と混合した。この溶液を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによると反応は完了していた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、滑らかな泡沫を得た（２３８．７ｍｇ）。２５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）にこの滑らかな泡沫を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白亜質の固体として表題化合物を得た［７３ｍｇ（６０％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０７】
実施例２６４  Ｎ−［（６−シアノ−３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９０８】
【化３１８】
2011511084.tif 000329
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−［（６−シアノ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１０８ｍｇ、０．０００１６１ｍｏｌ）、および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２６．７ｍｇ、０．０００２３ｍｏｌ）ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８．３ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１１．６ｍｇ、１１μＬ）と混合した。この溶液を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによると反応は完了していた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、滑らかな泡沫を得た（１２２．９ｍｇ）。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白色固体として表題化合物を得た［６２．３ｍｇ（５１％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０９】
実施例２６５  Ｎ−（｛６−シアノ−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９１０】
【化３１９】
2011511084.tif 000330
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−［（６−シアノ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１０８ｍｇ、０．０００１６１ｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（２３．４ｍｇ、０．０００２３ｍｏｌ）を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８．３ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１１．６ｍｇ、１１μＬ）と混合した。この溶液を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによると反応は完了していた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、滑らかな泡沫を得た（９８．９ｍｇ）。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白色固体として表題化合物を得た［４３．９ｍｇ（３６％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１１】
実施例２６６  Ｎ−（｛６−シアノ−３'−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９１２】
【化３２０】
2011511084.tif 000331
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−［（６−シアノ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１８２ｍｇ、０．０００２７２ｍｏｌ）、および１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（４３．４ｍｇ、０．０００３８ｍｏｌ）を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１５ｍｇ、０．０００５４ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１９．５ｍｇ、１９μＬ）と混合した。この溶液を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによると反応は完了していた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、滑らかな泡沫を得た（１５０ｍｇ）。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、表題化合物を固体として得た。さらにこの物質を精製する必要があり、シリカゲル［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ３水、（９０：７：３）］を使用するChomatotron（商標）でこれを行ない、４２ｍｇの表題化合物を滑らかな固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１３】
実施例２６７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［４−（メチルオキシ）−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９１４】
【化３２１】
2011511084.tif 000332
ＤＣＭ中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５４ｍｇ、０．００００８ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（２３．３ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）ならびにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４ｍｇ．、０．０００１６ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６μＬ）を、振とう器で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。２５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に残留物を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白色固体として表題化合物を得た［３７．６ｍｇ（６３％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１５】
実施例２６８  Ｎ−｛［３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９１６】
【化３２２】
2011511084.tif 000333
ＤＣＭ中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５４ｍｇ、０．００００８ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）ならびにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４ｍｇ．、０．０００１６ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６ｕＬ）を、振とう器で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。２５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に残留物を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、桃色の固体として表題化合物を得た［４０．９ｍｇ（６８％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１７】
実施例２６９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９１８】
【化３２３】
2011511084.tif 000334
ＤＣＭ中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５４ｍｇ、０．００００８ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）ならびにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４ｍｇ．、０．０００１６ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６ｕＬ）を、振とう器で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。２５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に残留物を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白亜質の白色固体として表題化合物を得た［３６．６ｍｇ（６０％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１９】
実施例２７０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９２０】
【化３２４】
2011511084.tif 000335
ＤＣＭ中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５４ｍｇ、０．００００８ｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（１３．７ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）ならびにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４ｍｇ．、０．０００１６ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６ｕＬ）を、振とう器で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白亜質の白色固体として表題化合物を得た［４１．８ｍｇ（６７．６％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２１】
実施例２７１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛４−（メチルオキシ）−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９２２】
【化３２５】
2011511084.tif 000336
ＤＣＭ中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５４ｍｇ、０．００００８ｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１２ｍｇ、１３．３ｕＬ，０．０００１２ｍｏｌ）ならびにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４ｍｇ．、０．０００１６ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６μＬ）を、振とう器で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白亜質の白色固体として表題化合物を得た［３６．２ｍｇ（６０％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２３】
実施例２７２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９２４】
【化３２６】
2011511084.tif 000337
ＤＣＭ中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−ホルミル−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５４ｍｇ、０．００００８ｍｏｌ）、１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（１３．７ｍｇ、１５．２μＬ，０．０００１２ｍｏｌ）ならびにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４ｍｇ．、０．０００１６ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６μＬ）を、振とう器で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、白亜質の白色固体として表題化合物を得た。ＲＰ−ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ−濃ＮＨ３水勾配を用いるアジレント社製ＨＰＬＣでさらに精製を行なった［４．５ｍｇ（７．２５％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２５】
実施例２７３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（４−（メチルオキシ）−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９２６】
【化３２７】
2011511084.tif 000338
ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−｛［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９７ｍｇ、０．０００１５ｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（８１．２ｍｇ、０．０００１９５ｍｏｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．０００４５ｍｏｌ）および０．７５ｍＬのＨ２Ｏで処理した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）ｏ（１７．３ｍｇ、０．００００１５ｍｏｌ）で処理した。１５０℃で３０分間反応物にマイクロ波照射した。Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、２０６．６ｍｇの粗ｔ−ＢＯＣ生成物を得た。２５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に粗生成物を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１６．４ｍｇ、１４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２７】
実施例２７４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［２−メチル−３'−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９２８】
【化３２８】
2011511084.tif 000339
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−２−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０００１５２ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（４４．６ｍｇ、０．０００２４ｍｏｌ）ならびにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１２μＬ）を、室温で一晩振動振とう器上に置いた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いで１，２−ジクロロエタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。２５％ＴＦＡを含有する１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に粗生成物を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量の１，２−ジクロロエタン中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、ベージュ色の固体として表題化合物を得た［２１ｍｇ（１９％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２９】
実施例２７５  Ｎ−（｛３'−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−２−メチル−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ'−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９３０】
【化３２９】
2011511084.tif 000340
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−２−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０００１５２ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（４４．６ｍｇ、０．０００２４ｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ．、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１２μＬ）の混合物を室温で一晩振動振とう器上に置いた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いで１，２−ジクロロエタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。２５％ＴＦＡを含有する１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に粗生成物を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量の１，２−ジクロロエタン中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、ベージュ色の固体として表題化合物を得た［２１．４ｍｇ（１９％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３１】
実施例２７６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−｛［３'−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−２−メチル−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９３２】
【化３３０】
2011511084.tif 000341
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−２−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０００１５２ｍｏｌ）と、１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（４８μＬ，０．０００２４ｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ．、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１２μＬ）との混合物を、室温で一晩振動振とう器上に置いた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いで１，２−ジクロロエタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。２５％ＴＦＡを含有する１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に粗生成物を取り込み、室温で３時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量の１，２−ジクロロエタン中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、薄茶色の固体として表題化合物を得た［４０．６ｍｇ（３６％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３３】
実施例２７７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９３４】
【化３３１】
2011511084.tif 000342
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−２−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０００１５２ｍｏｌ）と、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２７．４ｍｇ、０．０００２４ｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ．、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１２μＬ）との混合物を、室温で一晩振動振とう器上に置いた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いで１，２−ジクロロエタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量の１，２−ジクロロエタン中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、薄茶色の固体として表題化合物を得た［４５．３ｍｇ（３９％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３５】
実施例２７８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛２−メチル−３'−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９３６】
【化３３２】
2011511084.tif 000343
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−２−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０００１５２ｍｏｌ）と、１−メチルピペラジン（２６．６ｍｇ．、０．０００２４ｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１２μＬ）との混合物を、室温で一晩振動振とう器上に置いた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いで１，２−ジクロロエタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量の１，２−ジクロロエタン中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、薄茶色の固体として表題化合物を得た［５５．１ｍｇ（４９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３７】
実施例２７９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛２−メチル−３'−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９３８】
【化３３３】
2011511084.tif 000344
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−ホルミル−２−メチル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０００１５２ｍｏｌ）と１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（３０．４μＬ．、０．０００２４ｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ．、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１２μＬ）との混合物を、室温で一晩振動振とう器上に置いた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いで１，２−ジクロロエタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量の１，２−ジクロロエタン中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、薄茶色の固体として表題化合物を得た［４８．３ｍｇ（４２％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３９】
実施例２８０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（２−メチル−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９４０】
【化３３４】
2011511084.tif 000345
ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９３ｍｇ、０．０００１５ｍｏｌ）と１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（８１．２ｍｇ、０．０００１９５ｍｏｌ）との混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．０００４５ｍｏｌ）および０．７５ｍＬのＨ２Ｏで処理した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、次いで（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（１７．３ｍｇ、０．００００１５ｍｏｌ）で処理した。１５０℃で３０分間混合物にマイクロ波照射した。Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈して抽出し（２×）合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗ｔ−Ｂｏｃ生成物を得た。３３％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に粗生成物を取り込み、室温で１．５時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示された。溶媒を揮散させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量のＤＣＭ中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、象牙色の滑らかな固体として表題化合物を得た［６５．９ｍｇ（５８％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４１】
実施例２６７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（６−フルオロ−３'−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９４２】
【化３３５】
2011511084.tif 000346
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０００１５２ｍｏｌ）と、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４８ｍｇ、０．０００２４ｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１２μＬ）との混合物を、室温で一晩振動振とう器上に置いた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、次いで１，２−ジクロロエタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。２５％ＴＦＡを含有する１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に粗生成物を取り込み、室温で１．５時間放置した。反応が完了していることがＬＣ−ＭＳによって示され、溶液を揮散させて乾燥させた。精製は、アセトニトリル−水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いるギルソン社製ＨＰＬＣ装置で行なった；Ｃ１８−ＲＰカラム。きれいな所望の生成物を含む画分を合わせ；ＥｔＯＡｃで希釈し；飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し；水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残滓となるまで濃縮した。少量の１，２−ジクロロエタン中にこれを取り込み、バイアルに移してポンプダウンし、象牙色の固体として表題化合物を得た［６２．１ｍｇ（５３％）］。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４３】
実施例２８２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９４４】
【化３３６】
2011511084.tif 000347
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（３’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（３３ｍｇ）、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。次いで−７８℃にてＴＥＡ（０．４ｍＬ）を加え、次いでこの溶液を濃縮した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈した後にギルソン社製ＨＰＬＣ（塩基性条件）で分離すると、所望の生成物が得られた（１３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４５】
実施例２８３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（２−フルオロ−３'−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９４６】
【化３３７】
2011511084.tif 000348
２８３（ａ）  Ｎ−［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（６６ｍｇ未精製約０．１ｍｍｏｌ）、｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）−オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３：１、４ｍＬ）中混合物に、約５分間Ｎ２を通気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。封管し、１２０℃で３０分間マイクロ波反応器で照射した。これをＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。ギルソン社製ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製すると、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（３’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートの粗混合物が得られた。
２８３（ｂ）  部分精製した１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−４−［（３’−｛［（｛３−［（｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）と混合した。混合物を室温で１時間攪拌した。精製はＴＦＡ条件を用いるギルソン社製ＨＰＬＣで行なった。所望の画分を回収し、濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解させた。アミンカートリッジを通して濾過して溶媒を濃縮すると上に示した生成物が得られた（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４７】
実施例２８４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ'−（｛３'−［（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９４８】
【化３３８】
2011511084.tif 000349
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５０．０ｍｇ．０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中で希釈し、２，６−ジメチルピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（０．０３２ｍｍｏｌ、４．２ｍｇ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．７６ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）が入った、マグネチックスターバー付きの１ドラムのバイアル中に１２時間分注した。精製はギルソン社製ＨＰＬＣによって完了し、所望の生成物を回収した。生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、カラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４：１、５ｍＬ）中の２ｇのSPE-Amineではあるが洗浄し、２９．９ｍｇの表題化合物を得た（５１．６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０９４９】
実施例２８５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９５０】
【化３３９】
2011511084.tif 000350
２，６ジメチルピペラジンの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．７６  ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物３０．７ｍｇ（５２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３分（保持時間）。
【０９５１】
実施例２８６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２，３，５，６−テトラメチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９５２】
【化３４０】
2011511084.tif 000351
２，６−ジメチルピペラジンに２，３，５，６−テトラメチルピペラジン（０．７６  ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物１３．５ｍｇ（２２．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４分（保持時間）。
【０９５３】
実施例２８７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９５４】
【化３４１】
2011511084.tif 000352
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．７６  ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２８．９ｍｇ（４８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）。
【０９５５】
実施例２８８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９５６】
【化３４２】
2011511084.tif 000353
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン  （０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物３０．５ｍｇ（４９．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。
【０９５７】
実施例２８９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９５８】
【化３４３】
2011511084.tif 000354
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−フェニルピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２８．６ｍｇ（４６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５９分（保持時間）。
【０９５９】
実施例２９０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９６０】
【化３４４】
2011511084.tif 000355
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−（４−ピリジル）ピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２７．１ｍｇ（４４．０  ％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０９６１】
実施例２９１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛メチル［２−（メチルイルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９６２】
【化３４５】
2011511084.tif 000356
２，６−ジメチルピペラジンの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２．３４ｍｇ（４．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。
【０９６３】
実施例２９２  Ｎ−［（３’−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９６４】
【化３４６】
2011511084.tif 000357
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに（アミノメチル）シクロプロパン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２３．７ｍｇ（４３．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）。
【０９６５】
実施例２９３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９６６】
【化３４７】
2011511084.tif 000358
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−メチル−４−（メチルイルアミノ）ピペリジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２８．２ｍｇ（４７．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２分（保持時間）。
【０９６７】
実施例２９４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９６８】
【化３４８】
2011511084.tif 000359
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２７．８ｍｇ（４５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０９６９】
実施例２９５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９７０】
【化３４９】
2011511084.tif 000360
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに４−モルホリノピペリジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物３３．２ｍｇ（５３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。
【０９７１】
実施例２９６  Ｎ−（｛３’−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９７２】
【化３５０】
2011511084.tif 000361
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−アザ−ビシクロ（２．２．２）オクト−３−イルアミン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、表題化合物２５．９ｍｇ（４４．１  ％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
【０９７３】
実施例２９７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（３’−｛［（１−エチル−３−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９７４】
【化３５１】
2011511084.tif 000362
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−エチル−ピペリジン−３−イルアミン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物３１．５ｍｇ（５３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２分（保持時間）。
【０９７５】
実施例２９８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛［（３Ｒ）−２−オキサヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９７６】
【化３５２】
2011511084.tif 000363
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに（ｓ）−α−アミノ−ω−カプロラクタム（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２８．１ｍｇ（４７．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６分（保持時間）。
【０９７７】
実施例２９９  Ｎ−［（３’−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９７８】
【化３５３】
2011511084.tif 000364
２，６−ジメチルピペラジンの代わりにＬ−プロリンアミド（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２７．４ｍｇ（４７．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３分（保持時間）。
【０９７９】
実施例３００  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９８０】
【化３５４】
2011511084.tif 000365
２，６−ジメチルピペラジンの代わりにＮ−（２−ピペリジニルメチル）−ジメチルアミン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２７．７ｍｇ（４７．９％）を得た。。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分（保持時間）。
【０９８１】
実施例３０１  Ｎ−［（３’−｛［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９８２】
【化３５５】
2011511084.tif 000366
２，６−ジメチルピペラジンの代わりにニペコタミド（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２６．６ｍｇ（４５．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３４分（保持時間）。
【０９８３】
実施例３０２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９８４】
【化３５６】
2011511084.tif 000367
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン二塩酸塩（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物７．９ｍｇ（１２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）。
【０９８５】
実施例３０３  Ｎ−（｛３’−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９８６】
【化３５７】
2011511084.tif 000368
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−アセチルピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２６．４ｍｇ（４４．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）。
【０９８７】
実施例３０４  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−５−（フェニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９８８】
【化３５８】
2011511084.tif 000369
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミド（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２１．９ｍｇ（３４．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）。
【０９８９】
実施例３０５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［６−フルオロ−３’−（｛４−［（３−メチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９９０】
【化３５９】
2011511084.tif 000370
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−（３−メチル−ベンジル）−ピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２８．７ｍｇ（４５．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５７分（保持時間）。
【０９９１】
実施例３０６  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９９２】
【化３６０】
2011511084.tif 000371
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２９．３ｍｇ（４６．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６２分（保持時間）。
【０９９３】
実施例３０７  Ｎ−（｛３’−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９９４】
【化３６１】
2011511084.tif 000372
２，６−ジメチルピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）の代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物９．１９ｍｇ（１６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５１分（保持時間）。
【０９９５】
実施例３０８  Ｎ−（｛３’−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９９６】
【化３６２】
2011511084.tif 000373
２，６−ジメチルピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）の代わりにシクロヘキシルアミンを用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２３．６ｍｇ（４１．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）。
【０９９７】
実施例３０９  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２−ピリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【０９９８】
【化３６３】
2011511084.tif 000374
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに２−アミノピリジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２３．８ｍｇ（４２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４７分（保持時間）。
【０９９９】
実施例３１０  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（３−ピリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１０００】
【化３６４】
2011511084.tif 000375
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに３−アミノピリジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２０．７ｍｇ（３６．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）。
【１００１】
実施例３１１  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−ピリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１００２】
【化３６５】
2011511084.tif 000376
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに４−アミノピリジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物１．６９ｍｇ（３．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）。
【１００３】
実施例３１２  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−ピリミジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１００４】
【化３６６】
2011511084.tif 000377
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに４−アミノピリミジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物０．３４ｍｇ（０．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４７分（保持時間）。
【１００５】
実施例３１３  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（２−ピリミジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１００６】
【化３６７】
2011511084.tif 000378
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに２−アミノピリミジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物５．４８ｍｇ（９．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６６分（保持時間）。
【１００７】
実施例３１４  Ｎ−（｛３’−［（ジエチルアミノ）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１００８】
【化３６８】
2011511084.tif 000379
２，６−ジメチルピペラジンの代わりにジエチルアミン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２０．８ｍｇ（３８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６分（保持時間）。
【１００９】
実施例３１５  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−｛［３’−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−メチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１０１０】
【化３６９】
2011511084.tif 000380
２，６−ジメチルピペラジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２２．５ｍｇ（４０．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。
【１０１１】
実施例３１６  Ｎ−［（３’−｛［３−（アミノカルボニル）−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１０１２】
【化３７０】
2011511084.tif 000381
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリジンカルボキサミド（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物１３．６ｍｇ（２１．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）。
【１０１３】
実施例３１７  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１０１４】
【化３７１】
2011511084.tif 000382
２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−メチルピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８４の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物１５．９ｍｇ（２８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３４分（保持時間）。
【１０１５】
実施例３１８  Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−（｛６−フルオロ−３’−［（４−ピペリジニルアミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１０１６】
【化３７２】
2011511084.tif 000383
Ｎ−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ’−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に希釈し、適したマグネチックスタラーバーと共に４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．７６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（０．０３２ｍｍｏｌ、４．２ｍｇ）及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．７６ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）を含んだ１ドラムバイアルに分注し、そして１２時間反応させた。ギルソンにより精製を行い、所望の生成物を回収した。該所望の生成物を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ：０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（濃縮）２滴と共に１ドラムバイアルに入れた。これを６０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、２ｇＳＰＥ−アミンカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４：１、５ｍＬ）で洗浄し、２８．６ｍｇの表題化合物（５０．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
【１０１７】
実施例３１９  Ｎ−（｛３’−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１０１８】
【化３７３】
2011511084.tif 000384
４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンの代わりに４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１８の一般的手法に従って表題化合物を調製し、最終生成物２３．１ｍｇ（４０．６  ％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【１０１９】
実施例３２０  Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ’−｛［１，６−ジエチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
【１０２０】
【化３７４】