(57)【要約】  本発明は、水溶性会合性ポリマーによりカプセル化された白金化合物を含む製剤に関する。この製剤は、水性の形態または顆粒の形態である。本発明はまた、前記製剤を含む医薬組成物に関し、および多剤化学療法による治療のための経口投与用薬物の製造におけるこの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の有機白金化合物および少なくとも１種の会合性水溶性ポリマー含む水性製剤であって、前記ポリマーは、
（メタ）アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、（メタ）アクリル酸エステルである、少なくとも１種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも１種の式（Ｉ）のモノマー、
【化１】
2011500660.tif 000007
（ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、整数であり、ｍ、ｎ、ｐは１５０未満であり、ならびにこれらの少なくとも１つは０、好ましくは２０より大きく、
Ｒは、重合可能なビニル官能基を有し、
Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なっており、水素原子または１から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ’は、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および１４個以上３２個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。）
の重合反応で得られるものであることを特徴とする、水性製剤。
【請求項２】
ｐＨが、６、好ましくは、６．５、さらに好ましくは、７を超えることを特徴とする、請求項１に記載の水性製剤。
【請求項３】
ｐＨが、６、好ましくは、３未満であることを特徴とする、請求項１に記載の水性製剤。
【請求項４】
会合性水溶性ポリマーの乾燥重量に対して、前記有機白金化合物を、乾燥重量で、０．１％から３０％、好ましくは、５％から３０％、さらに好ましくは、１０％から３０％で含むことを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の水性製剤。
【請求項５】
全重量に対して、固形分を、重量で、０．１から１５％、好ましくは、１％から１０％含むことを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の水性製剤。
【請求項６】
有機白金化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくは、オキサリプラチンであることを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の水性製剤。
【請求項７】
フルオロウラシル、Ｓ１、ビンブラスチンとブレオマイシンの組合せ、エトポシドとブレオマイシンの組合せ、またはパクリタキセルの中から選択される少なくとも１種の他の抗癌剤を場合によって含むことを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の水性製剤。
【請求項８】
少なくとも１種の有機白金化合物および少なくとも１種の会合性水溶性ポリマーを含む顆粒であって、前記ポリマーは、
（メタ）アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、（メタ）アクリル酸エステルである、少なくとも１種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも１種の式（Ｉ）のモノマー、
【化２】
2011500660.tif 000008
（ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、整数であり、ｍ、ｎ、ｐは１５０未満であり、ならびにこれらの少なくとも１つは０、好ましくは２０より大きく、
Ｒは、重合可能なビニル官能基を有し、
Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なっており、水素原子または１から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ’は、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および１４個以上３２個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。）
の重合反応で得られるものであることを特徴とする、顆粒。
【請求項９】
示差秤で測定して、１１０℃の炉中、１時間の蒸発の後に、重量で、５％、好ましくは、１％、より好ましくは、０．１％未満の水を含むことを特徴とする、請求項８に記載の顆粒。
【請求項１０】
会合性水溶性ポリマーの乾燥重量に対して、前記有機白金化合物を、乾燥重量で、０．１％から３０％、好ましくは、５％から３０％、さらに好ましくは、１０％から３０％で含むことを特徴とする、請求項８または９に記載の顆粒。
【請求項１１】
有機白金化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくは、オキサリプラチンであることを特徴とする、請求項８から１０の一項に記載の顆粒。
【請求項１２】
フルオロウラシル、Ｓ１、ビンブラスチンとブレオマイシンの組合せ、エトポシドとブレオマイシンの組合せ、またはパクリタキセルの中から選択される少なくとも１種の他の抗癌剤を場合によって含むことを特徴とする、請求項８から１１の一項に記載の顆粒。
【請求項１３】
セルロース系ポリマー、（メタ）アクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマー、およびこれらの混合物の中から選択される塗布剤を含むことを特徴とする、請求項８から１２の一項に記載の顆粒。
【請求項１４】
好ましくは、タルクである潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項８から１３の一項に記載の顆粒。
【請求項１５】
好ましくは、クエン酸トリエチルである可塑剤を含むことを特徴とする、請求項８から１４の一項に記載の顆粒。
【請求項１６】
好ましくは、ポリソルベート８０である界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項８から１５の一項に記載の顆粒。
【請求項１７】
請求項１から７の一項に記載の水性製剤または請求項８から１６の一項に記載の顆粒を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１８】
多剤化学療法において用いることを意図した、経口で投与される医薬を製造するための、請求項１から７の一項に記載の水性製剤または請求項８から１６の一項に記載の顆粒の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与される有機白金化合物（白金の有機誘導体）の新規なタイプの製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機白金化合物の中では、シスプラチンおよびオキサリプラチンは、肉腫、癌（小細胞肺癌、卵巣癌等）およびリンパ腫などの種々の癌の治療に用いられる白金ベースの分子である。これらは、カルボプラチンでＤＮＡをアルキル化する化合物のクラスに属する。
【０００３】
しかし、これらの化合物は、特に、静脈内投与されると、多くの望ましくない作用、胃腸の腎毒性（悪心、嘔吐）、神経毒性、および中等度の骨髄抑制を引き起こす。これらの活性成分の類似体を試験する観点から研究が行われてきたが、基本分子ほど有効なものは見出されていない。他の治療法と組み合わせてシスプラチンおよびオキシプラチンの量を減らす観点からの研究も行われたが、これは治療の有効性を減少させている。
【０００４】
研究の他の分野は、有機白金化合物を経口投与するための方法に関する。この場合は、挑戦は、活性成分の毒性を制限し、胃腸障壁を通過を可能にすること、これらの経路においてこれらの放出を制御すること、最終的には、患者が自分で投与できるような経口治療の選択肢を患者に提供することを可能とする方法を創出することにある。
【０００５】
この線に沿っては、フランス国特許出願ＦＲ２，７５９，２９３に、シスプラチンを含む微小顆粒を作製するかなり複雑な方法が記載されている。この方法は、シスプラチンを含む有機溶液を中性基剤上に噴霧してシスプラチンを微小顆粒上に付着させるステップ、次いで、活性成分を長時間にわたって放出させるようなポリマーを用いて被覆する第２のステップを含む。被覆物質は、セルロース系ポリマーまたはメタクリル系ポリマーの中から、好ましくは、ブランド名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）で市販されているメタクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマーの中から選択される。この被膜は、活性成分を保護するワニスから構成され、これは水性媒体中で徐々に溶解し、したがって有機白金化合物の放出が連続的なものとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】フランス国特許出願第２，７５９，２９３号明細書
【発明の概要】
【０００７】
一方で、その毒性から患者を保護し、胃腸障壁を越えて通過することを可能にし、活性成分の緩やかな放出を制御しながら、有機白金化合物を経口で投与可能にする代替解決策で現在の技術を豊かにしようとして研究を継続することにより、本出願者は、少なくとも１種の有機白金化合物および少なくとも１種の会合性水溶性ポリマーを含む新しい製剤を創出し、この製剤は、前記会合性水溶性ポリマーが、
（メタ）アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、（メタ）アクリル酸エステルである、少なくとも１種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも１種の式（Ｉ）のモノマー、
【０００８】
【化１】
2011500660.tif 000002
（ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、整数であり、ｍ、ｎ、ｐは１５０未満であり、これらの少なくとも１つは０、好ましくは２０より大きく、
Ｒは、重合可能なビニル官能基を有し、
Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なっており、水素原子または１から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ’は、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および１４個以上３２個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。）
の重合反応で得られるものであることを特徴とする。
【０００９】
上述した会合性水溶性ポリマーはまた、ＨＡＳＥポリマー（疎水性アルカリ膨張性乳化物（Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｌｌｙ  Ａｌｋａｌｉ  Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）の略号である。）として公知のものであるが、（メタ）アクリル酸、好ましくは（メタ）アクリル酸エステルである非水溶性のモノマー、および会合性疎水性モノマーを基礎とするアクリル系ポリマーを指す。これらは、特定ｐＨの条件下で会合性相互作用を展開し得る疎水性のモノマーを含んでいるというデータにおいて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）などのＡＳＥ（アルカリ可溶性乳化物（Ａｌｋａｌｉ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ））ポリマーとははっきりと異なっている。
【００１０】
このモノマーは、水性環境で高ｐＨで、ナノメーターサイズ（０．１から１００ｎｍの間の直径）の小粒子を形成し得る会合性相互作用を展開する特性を有しているが、これらの相互作用は、有機白金化合物に関して溶媒和ケージとして働く。このようにして隔離された活性成分は、ポリマーにより作製される小粒子を通して徐々に放出される。それゆえ、患者は保護され、治療の効率は改善される。
【００１１】
本出願者の有利点の１つは、有機白金化合物を隔離するのにどのようにこの会合機構を使うかを明らかにしたことである。他の有利点は、有機白金化合物を効果的に隔離し得る特定の疎水性モノマーをいかにして選択し、使用するかということを明らかにしたことであるが、選択は、特に、上述したように、Ｒ’鎖の長さと性質に依存しており、本出願の実施例で例示される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第１の変形形態では、本発明の製剤は、有機白金化合物および会合性水溶性ポリマーを含む水性製剤であり、その形態は、種々の成分を混合し、式（Ｉ）を有するモノマーにより生ずる会合効果を引き起こすように、ｐＨを６を超える値に制御することにより得られる。実際的には、ｐＨは、無機塩基または有機塩基により調節し、成分（有機白金化合物、水、ポリマー、同時に無機または有機塩基）は、撹拌下で反応容器に導入する。この変形形態は、患者が摂取し得る液体形態の製品、すなわちシロップの形態に対応する。
【００１３】
第２の変形形態では、前述のようにして得た製剤のｐＨを、例えば、中強度から強度の酸を用いて、６未満の値に、好ましくは、３に変化させる。沈殿機構により、小粒子の構造が有機白金化合物の上に「崩壊」する。乾燥またはろ過などの、後続の水を除くステップにより、有機白金化合物と会合性ポリマーを含む乾燥製剤が入手できる。この変形形態は、患者が飲み込むことができる乾燥形態の製品、すなわち顆粒形態に対応する。
【００１４】
このように、本発明の他の有利点は、こうした２種の変形形態に存在し、これらのどちらも、医学者により求められているまさに２つの形態である最終製品の特定の形態を導く。さらに、これらの両方において、会合性水溶性ポリマーおよび有機白金化合物の存在により、これらの２つの形態の間で、本発明の単一性が確保されている。
【００１５】
それゆえ、本発明の第１の目的は、少なくとも１種の有機白金化合物および少なくとも１種の会合性水溶性ポリマー含み、前記ポリマーが、
（メタ）アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、（メタ）アクリル酸エステルである、少なくとも１種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも１種の式（Ｉ）のモノマー、
【００１６】
【化２】
2011500660.tif 000003
（ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、整数であり、ｍ、ｎ、ｐは１５０未満であり、これらの少なくとも１つは０、好ましくは２０より大きく、
Ｒは、重合可能なビニル官能基を有し、
Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なっており、水素原子または１から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ’は、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および１４個以上３２個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。）
の重合反応で得られるものであることを特徴とする、水性製剤を含む。
【００１７】
本発明の会合性水溶性ポリマーを形成するのに、これらの３種のモノマーが必須であることが理解される。当業者ならば、例えば、架橋性モノマーとしても知られている、少なくとも２つのエチレン性不飽和官能基を有するモノマーなどの他のモノマーを加え得る。
【００１８】
第１の変形形態では、これらの水性製剤はさらに、ｐＨが６、好ましくは、６．５、さらに好ましくは、７を超えることを特徴とする。
【００１９】
第２の変形形態では、これらの水性製剤はさらに、ｐＨが６、好ましくは、３未満であることを特徴とする。この変形形態は、有機白金化合物の保護を可能とするように働く会合効果を引き起こすように、ｐＨは、最初６を超える値にまで高められ、次いでｐＨを下げることにより得られるものであることは、明らかである。
【００２０】
これらの水性製剤はさらに、会合性水溶性ポリマーの乾燥重量に対して、前記有機白金化合物を、乾燥重量で、０．１から３０％、好ましくは、５％から３０％、さらに好ましくは、１０％から３０％で含むことを特徴とする。
【００２１】
これらの水性製剤はさらに、全重量に対して固形分を、重量で、０．１％から１５％、好ましくは、１％から１０％で含むことを特徴とする。
【００２２】
これらの水性製剤はさらに、有機白金化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくは、オキサリプラチンであることを特徴とする。
【００２３】
これらの水性製剤はさらに、フルオロウラシル、Ｓ１、ビンブラスチンとブレオマイシンの組合せ、エトポシドとブレオマイシンの組合せ、またはパクリタキセルの中から選択される少なくとも１種の他の抗癌剤を場合によって含むことを特徴とする。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１種の有機白金化合物、少なくとも１種の会合性水溶性ポリマーを含み、前記ポリマーが、
（メタ）アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される（メタ）アクリル酸エステルである、少なくとも１種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも１種の式（Ｉ）のモノマー、
【００２５】
【化３】
2011500660.tif 000004
（ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、整数であり、ｍ、ｎ、ｐは１５０未満であり、これらの少なくとも１つは０、好ましくは２０より大きく、
Ｒは、重合可能なビニル官能基を有し、
Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なっており、水素原子または１から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ’は、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、１４個以上３２個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および１４個以上３２個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。）
の重合反応で得られるものであることを特徴とする、顆粒を含む。
【００２６】
これらの顆粒はさらに、示差秤で測定して、１１０℃の炉中、１時間の蒸発の後に、重量で、５％、好ましくは、１％、より好ましくは、０．１％未満の水を含むことを特徴とする。
【００２７】
これらの顆粒はさらに、前記会合性水溶性ポリマーの乾燥重量に対して、前記有機白金化合物を、乾燥重量で、０．１から３０％、好ましくは、５％から３０％、さらに好ましくは、１０％から３０％で含むことを特徴とする。
【００２８】
これらの顆粒はさらに、有機白金化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくは、オキサリプラチンであることを特徴とする。
【００２９】
これらの顆粒はさらに、フルオロウラシル、Ｓ１、ビンブラスチンとブレオマイシンの組合せ、エトポシドとブレオマイシンの組合せ、またはパクリタキセルの中から選択される少なくとも１種の他の抗癌剤を場合によって含むことを特徴とする。
【００３０】
これらの顆粒はさらに、セルロース系ポリマー、（メタ）アクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマー、およびこれらの混合物の中から選択される塗布剤を含むことを特徴とする。
【００３１】
これらの顆粒はさらに、好ましくは、タルクである潤滑剤を含むことを特徴とする。
【００３２】
これらの顆粒はさらに、好ましくは、クエン酸トリエチルである可塑剤を含むことを特徴とする。
【００３３】
これらの顆粒はさらに、好ましくは、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０の名前でも公知であり、ＵＮＩＱＥＭＡ（商標）社から市販されている。）である界面活性剤を含むことを特徴とする。
【００３４】
本発明のさらなる目的は、本発明による水性製剤、または本発明による顆粒を含むことを特徴とする、医薬製剤である。
【００３５】
本発明の最後の目的は、多剤化学療法において用いることを意図した経口で投与される医薬を製造するための、本発明による水性製剤および本発明による顆粒の使用である。
【実施例１】
【００３６】
本発明に従って使用されるモノマーの合成
プロトコルａ：メタクリル酸モノマーの合成：
１リットルの反応容器に、以下のものを秤取する。
−２５モルの溶融エチレンオキシドを縮合したベヘンアルコール４００ｇ、
−０．０９９４ｇのアロオシメン、
−４３．７５ｇのメタクリル酸無水物。
【００３７】
混合物を８２℃±２℃に加熱し、この温度でさらに３時間加熱を続ける。次いで、得られたマクロモノマーを、室温で液体である溶液となるように、３９６ｇのメタクリル酸で希釈する。
【００３８】
プロトコルｂ：ウレタンモノマーの合成：
最初に、エルレンマイヤーフラスコ中に以下のものを秤取してプレ縮合物を創成する。
−１３．７２６ｇのトルエンジイソシアネート、
−３６．１ｇのエチルアクリレート、
−０．０７７ｇのアロオシメン、
−０．１９８ｇのジブチルすずジラウラート。
【００３９】
次いで、滴下漏斗中に、１０．２５７ｇのグリコールエチレンメタクリレートおよび１０ｇのエチルアクリレートを秤取する。この漏斗から内容物を、３５℃未満の温度で、２０分かけてフラスコ中へ滴下し、３０分間反応させる。
【００４０】
第２のステップとして、２５モルのエチレンオキシドを縮合させたトリスチリルフェノール１３２ｇを１０００ｍｌの反応容器中へ秤取し、６５℃に保って溶融させて、縮合反応を起こす。次いで、プレ縮合物をこのアルコール上へ、６５℃で２０分間で注ぎ、６５℃で２時間加熱する。最後に、室温で液体を得るために、混合物を、１５．５ｇのエチルアクリレートおよび８４．６ｇの二重交換水で希釈する。
【００４１】
プロトコルｃ：ヘミマレエートモノマーの合成：
１リットルの反応容器中へ、以下のものを秤取する：
−２５モルの溶融エチレンオキシドを縮合した３２の炭素原子を有する分岐アルコール４００ｇ、
−０．０９９４ｇのアロオシメン、
−２５．３ｇのマレイン酸無水物。
【００４２】
混合物を８２℃±２℃に加熱し、この温度でさらに３時間加熱を続ける。次いで、得られたマクロモノマーを、室温で液体である溶液となるように、４２５ｇのメタクリル酸で希釈する。
【実施例２】
【００４３】
会合性水溶性ポリマーの合成
プロトコルＡ：
１リットルの反応容器中へ、２８０ｇの二重交換水および３．８９ｇのドデシル硫酸ナトリウムを秤取する。合成反応容器を底部で８２℃±２℃に加熱する。
【００４４】
この間に、ビーカー中へ以下のものを秤取してプレ乳化物を調製する：
−１１２．４ｇの二重交換水、
−２．１ｇのドデシル硫酸ナトリウム、
−８０．６ｇのメタクリル酸、
−１４６．１ｇのエチルアクリレート、
−５５．６ｇのプロトコルａ）で記載したマクロモノマー溶液。
【００４５】
次いで、第１の触媒として、１０ｇの二重交換水中に希釈した０．８５ｇの過硫酸アンモニウム、第２の触媒として、１０ｇの二重交換水中に希釈した０．０８５ｇのピロ亜硫酸ナトリウム。合成反応容器の底部が正しい温度にあるときに、２つの触媒を加え、並行してプレ乳化物を加えながら、重合反応を７６℃±２℃で２時間実行する。ポンプを２０ｇの二重交換水で洗浄し、７６℃±２℃で１時間加熱する。最後に、混合物を室温に冷却してこの際得られるポリマーをろ過する。
【００４６】
プロトコルＢ：
１リットルの反応容器中へ、２８０ｇの二重交換水および３．８９ｇのドデシル硫酸ナトリウムを秤取する。合成反応容器を底部で８２℃±２℃に加熱する。
【００４７】
この間に、ビーカー中へ以下のものを秤取してプレ乳化物を調製する：
−３３４ｇの二重交換水、
−３．８９ｇのドデシル硫酸ナトリウム、
−０．９２ｇのドデシルメルカプタン、
−８０．６ｇのメタクリル酸、
−１６０．５５ｇのエチルアクリレート、
−６０．４ｇのプロトコルｂ）で記載したメチルアクリルウレタン溶液。
【００４８】
次いで、第１の触媒として、１０ｇの二重交換水中に希釈した０．３３ｇの過硫酸アンモニウム、第２の触媒として、１０ｇの二重交換水中に希釈した０．２８ｇのピロ亜硫酸ナトリウム。合成反応容器の底部が正しい温度にあるときに、２つの触媒を加え、並行してプレ乳化物を加えながら、重合反応を８４℃±２℃で２時間実行する。ポンプを２０ｇの二重交換水で洗浄し、８４℃±２℃で１時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却してろ過する。
【００４９】
プロトコルＣ：
このプロトコルは、ドデシルメルカプタンを秤取の第１段階から除くこと以外は、プロトコルＢと同じである。
【００５０】
プロトコルＤ：
このプロトコルは、０．９ｇのドデシルメルカプタンがビーカー中への秤取の第１段階で加えられること以外は、プロトコルＡと同じである。
【実施例３】
【００５１】
ｐＨ６．５超で、オキサリプラチンの存在下で会合性水溶性ポリマーの水性製剤の作製
以下に続く試験においては、オキサリプラチンは、ＭＩＤＡＳ  ＰＨＡＲＭＡ（商標）社から市販されている、同じ名前の製品である。
【００５２】
第１比較試験：
この試験は、会合性水溶性ポリマーなしで、水中へオキサリプラチンを加えるステップを含む比較試験である。
【００５３】
０．０９ｇのオキサリプラチンを８．６ｇの水に加え、５％水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを７に等しい値に調節する。水中のオキサリプラチンの濃度は、ここでは１０．５ｇ／Ｌに等しいが、オキサリプラチンの溶解度は、水１リットル当たり７．９ｇ未満である。
【００５４】
結果は、水中に懸濁した粉末である。試験した濃度では、オキサリプラチンは分散しており、部分的に水に溶解しているのみである。
【００５５】
第２比較試験：
この試験は、会合性水溶性ポリマーと共に、水中へオキサリプラチンを加えるステップを含む比較試験である。
【００５６】
０．０９ｇのオキサリプラチンを８．６ｇの水に加え、５％水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを８に等しい値に調節する。水中のオキサリプラチンの濃度は、ここでは１０．５ｇ／Ｌに等しいが、オキサリプラチンの溶解度は、水１リットル当たり７．９ｇ未満である。
【００５７】
次に、固形分が３０％で１．９ｇの水溶性のポリマー、前記ポリマーは、３６．９重量％のメタクリル酸と６３．１重量％のエチルアクリレートで構成されている。
【００５８】
結果は、水中に懸濁した粉末である。ポリマーは、オキサリプラチンをうまくカプセル化していなかった。
【００５９】
試験番号１から１２：
これらの試験は、オキサリプラチンと以下のものを有する会合性水溶性ポリマーを含む水性製剤を例示する：
−（メタ）アクリル酸モノマー
−非水溶性モノマー
−および会合性疎水性モノマー。
【００６０】
３０％の固形分を有する会合性水溶性ポリマーの乳化物の１．９ｇを正確に秤取する。８．６ｇの二重交換水の溶液を加え、最後に、オキサリプラチンの０．８６％の最小濃度であるが、少なくとも１００ｍｇのオキサリプラチンを製剤に加える。この添加の間媒体を撹拌し、５％の水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを８に設定する。
【００６１】
表１は、
−添加される会合性ポリマーの乾燥重量に対して、オキサリプラチンの乾燥重量％
−作製された製剤中の固形分の重量％（この計算では、ｐＨを８に設定するために媒体に加える水酸化ナトリウムの量も考慮に入れる）
−得られた製剤の外見
を示す。
【００６２】
【表１】
2011500660.tif 000005
【００６３】
試験番号１から１２のそれぞれにおいては、ポリマーの合成に対してプロトコルＡ、ＢまたはＣを参照し、目標とするモノマーの比に依存して、当業者は、これらのプロトコルのそれぞれにおいて、秤取するべき種々の成分の重量を計算する。同様に、式（Ｉ）を有するモノマーの合成のために、プロトコルａ、ｂまたはｃを参照し、使用されるアルコールの性質と質量は特定される。
【００６４】
試験１では、
−３６．５重量％のメタアクリル酸、
−５４．１重量％のエチルアクリレート、
−９．４重量％の、１００ｇのラウリルアルコールを２５モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒ’は、１２個の炭素原子を含むアルキル基である、（プロトコルｂに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＢに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００６５】
試験２では、
−３６．０重量％のメタアクリル酸、
−５４．５重量％のエチルアクリレート、
−９．５重量％の、３４６．６ｇのドデシルアルコールを２５モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒ’は、１０個の炭素原子を含むアルキル基である、（プロトコルａに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＡに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００６６】
試験３では、
−３６．７重量％のメタアクリル酸、
−５３．１重量％のエチルアクリレート、
−１０．２重量％の、メタクリレートであるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒ’は、２２個の炭素原子を含むアルキル基である、（プロトコルａに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＡに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００６７】
試験４では、
−３８．９重量％のメタアクリル酸、
−５３．１重量％のエチルアクリレート、
−８．０重量％の、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒは、３０個の炭素原子を含むトリスチリルフェニル基である、（プロトコルｂに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＣに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００６８】
試験５では、
−４０．３重量％のメタアクリル酸、
−５４．７重量％のエチルアクリレート、
−８．０重量％の、１５個の炭素原子を含むノニルフェノール１９０．１ｇを５０モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝５０であり、Ｒは、１５個の炭素原子を含むノニルフェニル基である、（プロトコルｂに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＢに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００６９】
試験６では、
−３７．３重量％のメタアクリル酸、
−５４．８重量％のエチルアクリレート、
−７．９重量％の、３２個の炭素原子を含む分岐アルコール４３９．８ｇを５０モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒは、３２個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、（プロトコルａに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＡに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００７０】
試験７では、
−３７．４重量％のメタアクリル酸、
−５５．０重量％のエチルアクリレート、
−７．６重量％の、３２個の炭素原子を含む分岐アルコール６２７ｇを４０モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝４０であり、Ｒは、３２個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、（プロトコルａに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＡに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００７１】
試験８では、
−３４．６重量％のメタアクリル酸、
−５７．７重量％のエチルアクリレート、
−７．７重量％の、メタクリレートであるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒ’は、３２個の炭素原子を含むアルキル基である、（プロトコルａに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＡに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００７２】
試験９では、
−３７．４重量％のメタアクリル酸、
−５４．８重量％のエチルアクリレート、
−８．３重量％の、１６個の炭素原子を含む分岐アルコール３７６．１ｇを２５モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒは、１６個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、（プロトコルａに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＡに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００７３】
試験１０では、
−４０．３重量％のメタアクリル酸、
−５４．７重量％のエチルアクリレート、
−５．０重量％の、１５個の炭素原子を含むノニルフェノール１９０．１ｇを５０モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝５０であり、Ｒは、１５個の炭素原子を含むノニルフェノール基である、（プロトコルｂに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＣに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００７４】
試験１１では、
−３６．０５重量％のメタアクリル酸、
−５３．６５重量％のエチルアクリレート、
−１０．３重量％の、２０個の炭素原子を含む分岐アルコール３８９．８ｇを２５モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒは、２０個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、（プロトコルａに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＡに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００７５】
試験１２では、
−３３．７重量％のメタアクリル酸、
−５９．０重量％のエチルアクリレート、
−７．３重量％の、１６個の炭素原子を含む分岐アルコール３７６．１ｇを２５モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるＲを有し、ｍ＝ｐ＝０、ｑ＝１、ｎ＝２５であり、Ｒは、１６個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、（プロトコルａに準拠する）式（Ｉ）を有するモノマー
の間の反応により（プロトコルＡに準拠して）得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
【００７６】
試験３から１２のみが、本発明を例示するものであり、解決策、つまり、オキサリプラチンがうまくカプセル化されていること、の創成に導くモノマー（Ｉ）の特別な選択に対応している。
【実施例４】
【００７７】
会合性水溶性ポリマーとオキサリプラチンに基づく顆粒の作製
この実施例では、実施例３の溶液を得るために用いられた水性製剤のいくつかが再使用された。（同じ試験番号を用いた。）
前記の製剤のｐＨを４％リン酸溶液を加えて５．８に下げた。
【００７８】
結果は、水中の固体粒子の懸濁液であった。この粒子サイズをＭＡＬＶＥＲＮ（商標）社から市販されているＺｅｔａｓｉｚｅｒ（商標）ｎａｎｏ  Ｓ９０を用いて、動的光散乱法により判定した（表２）。
【００７９】
【表２】
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【００８０】
これらの懸濁液を、２１日間周囲温度で保存したが、安定である。なんらの沈降も再集塊も観察されなかった。
【００８１】
最後に、これらの懸濁液を１１０℃で１時間、炉中で乾燥した。ポリマー粒子でカプセル化されたオキサリプラチンを内包する顆粒が形成された。
【国際調査報告】
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