(57)【要約】  本発明は、置換基については本明細書で規定するとおりである式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、そうした化合物を含有する組成物、ならびにアレルギー状態および呼吸器の状態を治療するためのそうした化合物の使用に関する。    【化１】2011524894.tif 000158
2011524894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011524894.tif 000156
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、またはＨｅｔ４であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、またはＨｅｔ４は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒａは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソおよび−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｂは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソおよび−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒｘは、各場合において、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルではなく、
Ｈｅｔ２は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ２は、架橋ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環ではなく、
Ｈｅｔ３は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ５は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ６は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ７は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ８は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｃは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ２は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ９は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ１０は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ１１は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ１２は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｅは、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＮＲｘ、−ＮＲｘＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、オキソまたは−ＣＮであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
２−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（５−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−アセチル−２−チアゾリル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
５−［［（２−メチル−６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−チオフェンカルボン酸、メチルエステル、
Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−チエニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［（メチルスルホニル）（メチル）アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）メチル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［５−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（１−エチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−アンチピリニル−２−メチル−６−フェニル−ニコチンアミド、
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−６−フェニル−Ｎ−２−チアゾリル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、または
Ｎ−［５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド；
６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−［［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［１−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−６−（４−クロロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［１−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−６−（４−シアノフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（４−シアノ−１−エチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−チアゾリルメチル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［［（４−シアノ−１−エチル−４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］−３−フェニル）ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］−２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（シアノメチル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
α−［［［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸、
Ｎ−［４−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
５−［［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］−４−［［［６−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸、
５−［［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］−５−オキサ−４−［［（６−フェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
５−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−ペンタン酸、
５−［［２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
５−オキソ−５−［（フェニルメチル）アミノ］−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−オキソ−５−［（フェニルメチル）アミノ］−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−ペンタン酸、
５−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、または
６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］メチル］−３−ピリジンカルボキサミドではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ６はＣＨ３またはＯＨではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ６がＣＨ３であり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルまたはエチルであるとき、Ｒａは、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよいフェノキシ基ではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルであるとき、Ｒａは、置換されていてもよいキノリニル基ではなく、
またＲ１およびＲ５の一方がＣｌであり、Ｒ１およびＲ５の他方がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７が、−ＣＯＮＲｘＲｂで置換されているメチルであり、Ｒｂがプロピルであるとき、Ｒｂは、−ＣＯＨｅｔ３または−ＣＯＨｅｔ４で置換されておらず、
またＲ６がＨであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルであるとき、Ｒａは、置換されているフェニル基ではなく、
またＲ６がＨであり、Ｒ６ａがＨであるとき、Ｒ７は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−ではない］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２がＦであり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２が−ＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ３がＦであり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ５がＨ、Ｒ２およびＲ４が両方ともＦであり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ５がＨ、Ｒ２がＦ、Ｒ４が−ＯＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ４がＨ、Ｒ２がＦ、Ｒ５が−ＯＨである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ６がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ６ａがＨまたはＣｌである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ７が、フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨＨｅｔ７、−ＮＨＨｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−ＮＨ（フェニル）、フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、−ＣＯＨｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ１１、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、およびＨｅｔ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ７が、１個のＯ原子またはＮ原子を含む５員または６員の飽和複素環であり、前記複素環は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、オキソ、−ＮＲｘＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ７は、１個の酸素原子、１個の窒素原子、または１個の酸素および１個の窒素原子を含んでいる８〜１１員の飽和または部分的不飽和の複素環であり、前記複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはモルホリニルカルボニル基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ７が、１〜３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいＨｅｔ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
その治療の必要のある対象において、アレルギー状態または呼吸器の状態を治療する方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2011524894.tif 000157
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む方法［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、またはＨｅｔ４であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、またはＨｅｔ４は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒａは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソおよび−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｂは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソおよび−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒｘは、各場合において、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルではなく、
Ｈｅｔ２は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ２は、架橋ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環ではなく、
Ｈｅｔ３は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ５は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ６は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ７は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ８は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｃは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ２は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ９は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ１０は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ１１は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ１２は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｅは、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＮＲｘ、−ＮＲｘＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、オキソまたは−ＣＮである］。
【請求項１４】
疾患または状態が喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アレルギー状態または呼吸器の状態を治療する医薬を製造するための、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、第二の薬理活性化合物の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアミド誘導体、そうした誘導体を含む医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。より詳細には、本発明は、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害剤であり、アレルギー状態および疾患ならびに呼吸器の状態および疾患の治療に有用である、Ｎ−シクロアルキル−３−フェニルニコチンアミド誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸の代謝産物である。ＰＧＤ２は、睡眠を促進し、血小板凝集を抑制し、平滑筋収縮を弛緩させ、気管支収縮を誘発し、Ｔｈ２細胞、好酸球、および好塩基球を含めた炎症細胞を誘引する。リポカリン型ＰＧＤ合成酵素（Ｌ−ＰＧＤＳ）および造血器型ＰＧＤＳ（Ｈ−ＰＧＤＳ）のどちらもが、ＰＧＨ２をＰＧＤ２に変換する。
【０００３】
【化１】
2011524894.tif 000003
【０００４】
グルタチオン非依存性ＰＧＤＳまたは脳型ＰＧＤＳとしても知られているＬ−ＰＧＤＳは、脳において髄膜細胞、脈絡叢の上皮細胞、および乏突起膠細胞によって発現される２６ｋＤａの分泌タンパク質である。脳脊髄液へと分泌されたＬ−ＰＧＤＳは、中枢神経系におけるＰＧＤ２の供給源であると考えられる。さらに、精巣上体の上皮細胞および精巣のライジッヒ細胞も、Ｌ−ＰＧＤＳを発現し、精液中に見出されるＰＧＤ２の供給源になると考えられる。Ｌ−ＰＧＤＳは、レチノールおよびレチノイン酸結合タンパク質などの親油性リガンド担体タンパク質からなるリポカリンスーパーファミリーに属する。
【０００５】
対照的に、Ｈ−ＰＧＤＳは、肥満細胞、抗原提示細胞、およびＴｈ２細胞を含めた免疫および炎症細胞においてＰＧＤ２の合成を担う２６ｋＤａの細胞質タンパク質である。Ｈ−ＰＧＤＳは、σ型のグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）の、脊椎動物における唯一のメンバーである。Ｈ−ＰＧＤＳおよびＬ−ＰＧＤＳは、どちらもＰＧＨ２をＰＧＤ２に変換するが、これら酵素の触媒作用の機序および比活性はまったく異なっている。
【０００６】
Ｈ−ＰＧＤＳによるＰＧＤ２の産生は、気道のアレルギーおよび炎症の過程において枢要な役割を果たすと考えられ、喘息患者における血管拡張、気管支収縮、肺の好酸球およびリンパ球浸潤、ならびにサイトカイン放出を誘発する。ＰＧＤ２レベルは、アレルゲン負荷後の気管支肺胞洗浄液では劇的に増大し、喘息患者がＰＧＤ２を吸入すると気管支収縮を示す所見からは、肺における高レベルのＰＧＤ２による病理学的な因果関係が強調される。ＰＧＤ２による処置は、ヒトおよびイヌにおいて著しい鼻充血および体液分泌を引き起こし、またＰＧＤ２は、ヒトにおいて鼻閉を引き起こす効力がヒスタミンの１０倍、ブラジキニンの１００倍であり、アレルギー性鼻炎におけるＰＧＤ２の役割が実証されている。
【０００７】
幾通りかの証拠から、ＰＧＤＳが、アレルギーおよび呼吸器系の疾患または状態に関して優れたターゲットであることが示唆される。Ｈ−ＰＧＤＳを過剰発現させるトランスジェニックマウスは、Ｔｈ２サイトカインおよびケモカインのレベルの上昇を伴うアレルギー反応性の増大、ならびに肺における好酸球およびリンパ球の集積の増進を示す。さらに、ＰＧＤ２は、２種のＧＰＣＲ受容体、ＤＰ１およびＣＲＴＨ２に結合する。抗原によって誘発される気道応答および炎症応答は、ＤＰ１−受容体欠損マウスでは著しく減少し、新しい証拠は、ＰＧＤ２のＣＲＴＨ２への結合が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｈ２細胞、好酸球、および好塩基球の細胞遊走および活性化を媒介し、ｉｎ  ｖｉｖｏでおそらくはアレルギー疾患を促進することを示している。最後に、発表されているいくつかの報告では、Ｈ−ＰＧＤＳ遺伝子の多型がアトピー型喘息と関連付けられている。たとえば、Ａｒｉｔａｋｅら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＱＬ−７９，ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６、２８１（２２）、１５２７７〜１５２８６頁は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害を、いくつかのアレルギー疾患および非アレルギー疾患を治療する有効な手段であると考える、理にかなった根拠を示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
薬物候補として適する、Ｈ−ＰＤＧＳの新規な阻害剤を提供することが求められている。そうした化合物は、適正な代謝安定性および薬物動態特性を有する、Ｈ−ＰＧＤＳの強力な選択的阻害剤でなければならない。今回、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤であり、予想される有効な用量ではＬ−ＰＧＤＳまたはキナーゼをほとんど阻害しない化合物が発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、実施形態Ｅ１として、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化２】
2011524894.tif 000004
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、またはＨｅｔ４であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、またはＨｅｔ４は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒａは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｂは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒｘは、各場合において、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルではなく、
Ｈｅｔ２は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ２は、架橋ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環ではなく、
Ｈｅｔ３は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ５は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ６は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ７は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ８は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｃは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ２は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ９は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ１０は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ１１は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ１２は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｅは、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＮＲｘ、−ＮＲｘＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、オキソ、または−ＣＮであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
２−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（５−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−アセチル−２−チアゾリル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
５−［［（２−メチル−６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−チオフェンカルボン酸、メチルエステル、
Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−チエニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［（メチルスルホニル）（メチル）アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）メチル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［５−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（１−エチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−アンチピリニル−２−メチル−６−フェニル−ニコチンアミド、
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−６−フェニル−Ｎ−２−チアゾリル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、または
Ｎ−［５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド；
６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−［［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［１−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−６−（４−クロロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［１−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−６−（４−シアノフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（４−シアノ−１−エチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−チアゾリルメチル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［［（４−シアノ−１−エチル−４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］−３−フェニル）ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］−２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（シアノメチル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
α−［［［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸、
Ｎ−［４−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
５−［［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］−４−［［［６−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸、
５−［［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］−５−オキサ−４−［［（６−フェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
５−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−ペンタン酸、
５−［［２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
５−オキソ−５−［（フェニルメチル）アミノ］−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−オキソ−５−［（フェニルメチル）アミノ］−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−ペンタン酸、
５−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、または
６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］メチル］−３−ピリジンカルボキサミドではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ６は、ＣＨ３またはＯＨではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ６がＣＨ３であり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルまたはエチルであるとき、Ｒａは、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよいフェノキシ基ではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルであるとき、Ｒａは、置換されていてもよいキノリニル基ではなく、
またＲ１およびＲ５の一方がＣｌであり、Ｒ１およびＲ５の他方がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７が、−ＣＯＮＲｘＲｂで置換されているメチルであり、Ｒｂがプロピルであるとき、Ｒｂは、−ＣＯＨｅｔ３または−ＣＯＨｅｔ４で置換されておらず、
またＲ６がＨであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルであるとき、Ｒａは、置換されているフェニル基ではなく、
またＲ６がＨであり、Ｒ６ａがＨであるとき、Ｒ７は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−ではない。
【００１１】
好ましい実施形態Ｅ２では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１２】
好ましい実施形態Ｅ３では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨまたはＯＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１３】
好ましい実施形態Ｅ４では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｒ２はＦであり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｒ２は−ＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｒ２は−ＯＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｒ３はＦであり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ５はＨ、Ｒ２およびＲ４は両方ともＦであり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ５はＨ、Ｒ２はＦ、Ｒ４は−ＯＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｒ２はＦ、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１４】
好ましい実施形態Ｅ５では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１５】
好ましい実施形態Ｅ６では、Ｒ６はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１６】
好ましい実施形態Ｅ７では、Ｒ６ａはＨまたはＣｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１７】
好ましい実施形態Ｅ８では、Ｒ６ａはＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１８】
好ましい実施形態Ｅ９では、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００１９】
好ましい実施形態Ｅ９ａでは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２０】
好ましい実施形態Ｅ９ｂでは、Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２１】
好ましい実施形態Ｅ９ｃでは、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２２】
好ましい実施形態Ｅ９ｄでは、Ｒ７は、フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、前記フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）フェニル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、−ＣＯＨｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ１１、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、およびＨｅｔ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
好ましい実施形態Ｅ９ｅでは、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２４】
好ましい実施形態Ｅ９ｆでは、Ｒ７は、フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、−ＮＨＨｅｔ７、−ＮＨＨｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ５、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、および−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいエチルであり、前記フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、オキソ、フェニル、ハロフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ヒドロキシフェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）フェニル、Ｈｅｔ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ１１から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
好ましい実施形態Ｅ９ｇでは、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいプロピルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２６】
好ましい実施形態Ｅ９ｈでは、Ｒ７は、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、−ＮＨＨｅｔ７、−ＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｏ（フェニル）、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいプロピルであり、前記フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
好ましい実施形態Ｅ９ｉでは、Ｒ７は、フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨＨｅｔ７、−ＮＨＨｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−ＮＨ（フェニル）、フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、−ＣＯＨｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ１１、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、およびＨｅｔ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
好ましい実施形態Ｅ１０では、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００２９】
好ましい実施形態Ｅ１０ａでは、Ｒ７は、Ｒａおよび−ＯＲｂから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３０】
好ましい実施形態Ｅ１０ｂでは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３１】
好ましい実施形態Ｅ１１では、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいＨｅｔ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３２】
好ましい実施形態Ｅ１１ａでは、Ｒ７は、１個のＯ原子またはＮ原子を含む５員または６員飽和複素環であり、前記複素環は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３３】
好ましい実施形態Ｅ１１ｂでは、Ｒ７は、１個のＯ原子またはＮ原子を含む５員または６員飽和複素環であり、前記複素環は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、オキソ、−ＮＲｘＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３４】
好ましい実施形態Ｅ１１ｃでは、Ｒ７は、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼピニル、またはテトラヒドロフラニルであり、それぞれ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、オキソ、−ＮＲｘＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３５】
好ましい実施形態Ｅ１１ｄでは、Ｒ７は、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼピニル、またはテトラヒドロフラニルであり、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、オキソ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒｙｌ１から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、およびＡｒｙｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、およびハロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３６】
好ましい実施形態Ｅ１２では、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいＨｅｔ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３７】
好ましい実施形態Ｅ１２ａでは、Ｒ７は、Ｒａ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３８】
好ましい実施形態Ｅ１２ｂでは、Ｒ７は、１個の酸素原子、１個の窒素原子、または１個の酸素および１個の窒素原子を含んでいる８〜１１員の飽和または部分的不飽和の複素環であり、前記複素環は、Ｒａ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００３９】
好ましい実施形態Ｅ１２ｃでは、Ｒ７は、１個の酸素原子、１個の窒素原子、または１個の酸素および１個の窒素原子を含んでいる８〜１１員の飽和または部分的不飽和の複素環であり、前記複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはモルホリニルカルボニル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００４０】
好ましい実施形態Ｅ１２ｄでは、Ｒ７は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］、または１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルであり、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはモリホリニルカルボニル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００４１】
好ましい実施形態Ｅ１２ｅでは、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよい８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル（好ましくは８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００４２】
好ましい実施形態Ｅ１２ｆでは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル（好ましくは８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）であり、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはモルホリニルカルボニル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００４３】
好ましい実施形態Ｅ１３では、Ｒ７は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいＨｅｔ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００４４】
好ましい実施形態Ｅ１３ａでは、Ｒ７は、１〜３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいＨｅｔ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００４５】
好ましい実施形態Ｅ１３ｂでは、Ｒ７は、１〜３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいピリジルまたはピリド−２−オンイルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００４６】
好ましい実施形態Ｅ１３ｃでは、Ｒ７は、１個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピリジルまたはピリド−２−オンイルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｒｃで置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａは、上記実施形態Ｅ１で規定したとおりである。
【００４７】
好ましい実施形態Ｅ１４では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【００４８】
【化３】
2011524894.tif 000005
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物であり、Ｒ７は、実施形態Ｅ１、Ｅ９、Ｅ９ａ、Ｅ９ｂ、Ｅ９ｃ、Ｅ９ｄ、Ｅ９ｅ、Ｅ９ｆ、Ｅ９ｇ、Ｅ９ｈ、Ｅ９ｉ、Ｅ１０、Ｅ１０ａ、Ｅ１０ｂ、Ｅ１１、Ｅ１１ａ、Ｅ１１ｂ、Ｅ１１ｃ、Ｅ１１ｄ、Ｅ１２、Ｅ１２ａ、Ｅ１２ｂ、Ｅ１２ｃ、Ｅ１２ｄ、Ｅ１２ｅ、Ｅ１２ｆ、Ｅ１３、Ｅ１３ａ、Ｅ１３ｂまたはＥ１３ｃのいずれか１つにおいて上で規定したとおりである。
【００４９】
さらなる本発明の好ましい実施形態は、Ｒ１〜Ｒ５について実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４またはＥ５のいずれか１つに示した定義を、Ｒ６について実施形態Ｅ１またはＥ６に示した定義、Ｒ６ａについて実施形態Ｅ１、Ｅ７またはＥ８のいずれか１つに示した定義、およびＲ７について実施形態Ｅ１、Ｅ９、Ｅ９ａ、Ｅ９ｂ、Ｅ９ｃ、Ｅ９ｄ、Ｅ９ｅ、Ｅ９ｆ、Ｅ９ｇ、Ｅ９ｈ、Ｅ９ｉ、Ｅ１０、Ｅ１０ａ、Ｅ１０ｂ、Ｅ１１、Ｅ１１ａ、Ｅ１１ｂ、Ｅ１１ｃ、Ｅ１１ｄ、Ｅ１２、Ｅ１２ａ、Ｅ１２ｂ、Ｅ１２ｃ、Ｅ１２ｄ、Ｅ１２ｅ、Ｅ１２ｆ、Ｅ１３、Ｅ１３ａ、Ｅ１３ｂまたはＥ１３ｃのいずれか１つに示した定義と組み合わせることにより考案される。
【００５０】
本発明は、その治療の必要のある対象において、Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態を治療する方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法；Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用；医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物；Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
【００５１】
上で規定した実施形態Ｅ１において、いくつかの化合物および化合物群は、それ自体がすでに公知であるので、放棄されていることを留意されたい。しかし、そうした化合物は、上述の方法および使用に関しては公知でなく、したがって、そうした化合物の使用に関して本発明を特許請求するとき、放棄を除外することができる。たとえば、本発明は、その治療の必要のある対象において、Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態を治療する方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【００５２】
【化４】
2011524894.tif 000006
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む方法を、実施形態Ｅ１ａとして提供する。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、またはＨｅｔ４であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、またはＨｅｔ４は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒａは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｂは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒｘは、各場合において、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、およびアゼチジニルではなく、
Ｈｅｔ２は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ２は、架橋ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニル環ではなく、
Ｈｅｔ３は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ５は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ６は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ７は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ８は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族の複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｃは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基、および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基、および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ２は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ９は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ１０は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ１１は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ１２は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｅは、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＮＲｘ、−ＮＲｘＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、オキソ、または−ＣＮである。
【００５３】
Ｈ−ＰＧＤＳによって生成されるプロスタグランジンＤ２によって少なくとも一部が媒介される疾患または状態は、アレルギーまたは呼吸器の状態、たとえば、アレルギー性鼻炎、鼻充血、鼻汁、通年性鼻炎、鼻炎症、すべての種類の喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞（ｓｍａｌｌ  ａｉｒｗａｙｓ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の増悪、肺高血圧に関連する気道疾患、急性肺傷害、気管支拡張、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患であることが好ましい。
【００５４】
喘息の種類としては、アトピー型喘息、非アトピー型喘息、アレルギー性喘息、アトピー型ＩｇＥ媒介型気管支喘息（ａｔｏｐｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｌｇＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｓｔｈｍａ）、気管支喘息、本態性喘息（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｓｔｈｍａ）、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または不詳の本態性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、乳児喘鳴症候群、および気管支炎が挙げられる。
【００５５】
喘息治療のための式（Ｉ）の化合物の使用として挙げられるのは、喘息の症状および状態、たとえば、喘鳴、咳、息切れ、胸部ひっ迫感、浅いまたは速い呼吸、鼻の開き（鼻孔サイズが呼吸と共に広がる）、陥没（首領域ならびに肋骨の間または下部が呼吸と共に内向きに動く）、チアノーゼ（皮膚が、口の周囲から始まって、灰色または青みを帯びた色になる）、鼻水または鼻詰まり、頭痛の姑息的な治療である。
【００５６】
本発明は、上で規定したような使用、方法、または組成物のいずれかにおいて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬理活性のある別の化合物、特に以下で表１に挙げる化合物のうちの１種と組み合わせて使用するものも提供する。本発明に従って使用可能な具体的な組合せとしては、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、（ｉ）糖質コルチコステロイドもしくはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性作動薬）、（ｉｉ）β２作動薬、一例としては長時間作用型β２作動薬、（ｉｉｉ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬もしくは抗コリン薬、（ｉｖ）ヒスタミン受容体拮抗薬（Ｈ１拮抗薬でもＨ３拮抗薬でもよい）、（ｖ）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、（ｖｉ）トロンボキサン阻害剤、または（ｖｉｉ）ＬＴＤ４阻害剤とを含む組合せが挙げられる。一般に、組合せの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を共に用いて、製剤として一緒に投与されることになる。
【００５７】
表Ｉ
（ａ）５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含めたロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を含めたヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するためのα１およびα２アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経様作動薬、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
（ｆ）テオフィリンなどのＰＤＥ阻害剤、たとえば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｈ）ＣＯＸ阻害剤阻害剤、非選択的および選択的の両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤなど）、
（ｉ）糖質コルチコステロイドまたはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性作動薬）、
（ｊ）内因性炎症性実体に対して活性のあるモノクローナル抗体、
（ｋ）長時間作用型β２作動薬を含めたβ２作動薬、
（ｌ）インテグリン拮抗薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含めた接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１およびＢ２受容体拮抗薬、
（ｏ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを含めた免疫抑制薬、
（ｐ）ＭＭＰ９やＭＭＰ１２などのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、キマーゼ、およびカテプシンＧなどのプロテアーゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）Ｄ２作動薬などのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｖ）ＩＫＫ阻害剤などのＮＦκＢ経路のモジュレーター、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼ、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、ｐ３８キナーゼ、ＳＰＨＫ−１キナーゼ、Ｒｈｏキナーゼ、ＥＧＦ−Ｒ、ＭＫ−２などの、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬、および粘液流動化薬（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）として分類することのできる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）抗ウイルス薬、
（ａａ）ワクチン、
（ｂｂ）ケモカイン、
（ｃｃ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｄｄ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｅｅ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｆｆ）ナイアシン、
（ｇｇ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤、および
（ｈｈ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを含めた接着因子。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトの治療に有用であるほか、伴侶動物、外来動物、および家畜の獣医学的治療にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本出願で使用する際、次の略語は、以下で述べる意味を有する。
ＡＰＣＩ（質量分析に関して）は、大気圧化学イオン化であり、
ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
ＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＣＤＩは、１，１−カルボニルジイミダゾールであり、
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンであり、
ＣＯ２Ｅｔは、エチルカルボキシレートであり、
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＣＤＣｌ３は、重クロロホルムであり、
ＤＥＡは、ジエチルアミンであり、
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＤＭＳＯ−ｄ６は、完全重水素化ジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＣ／ＥＤＡＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＥＳ（質量分析に関して）は、エレクトロスプレーであり、
Ｅｔは、エチルであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＧＣＭＳは、ガスクロマトグラフィー質量分析であり、
ｈは、時間であり、
ＨＡＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＢＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
１Ｈ  ＮＭＲまたは１Ｈ  ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴であり、
ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析であり、
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり、
ｉＰｒは、イソプロピルであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、
ＬＲＭＳは、低分解能質量分析であり、
Ｍｅは、メチルであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ＭｅＯＤ−ｄ４は、完全重水素化メタノールであり、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり、
ｍｉｎは、分であり、
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり、
ＮＨ４ＯＨは、アンモニア水溶液であり、
ＭＳは、質量分析であり、
ＮＭＭは、４−メチルモルホリンであり、
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンであり、
ＲＴは、保持時間であり、
ＴＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【００６０】
本明細書で別段定義しない限り、本発明に関連して使用する科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するべきである。
【００６１】
語句「治療有効」とは、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合では組み合わされた活性成分の量を形容するものである。その量または組み合わされた量は、該当する状態の治療目標を実現するものになる。
【００６２】
用語「治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、また別段限定しない限り、化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、予防的、姑息的、支持的、回復推進的、または治癒的な治療を実現することを意味する。治療という用語は、該当する状態または疾患に関して、対象における客観的または主観的ないかなる改善をも包含する。
【００６３】
用語「予防的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、対象に化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、対象、特に該当する状態になる素因がかなりある集団の対象または構成員において該当する状態が発生するのを抑制または阻止することを意味する。
【００６４】
用語「姑息的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、対象に化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、該当する状態の進行または根底にある病因を必ずしも修正することなく、状態の徴候および／または症状を治すことを意味する。
【００６５】
用語「支持的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを、療法の投与計画の一環として対象に投与するが、その療法は、その化合物、医薬組成物、または組合せの投与に限らないことを意味する。別段明確に記載しない限り、支持的治療は、特に化合物または医薬組成物が、支持療法の別の構成成分と組み合わされるとき、予防的、姑息的、回復推進的、または治癒的治療を包含する場合もある。
【００６６】
用語「回復推進的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、対象に化合物、医薬組成物、または組合せを投与して、状態の根源的な進行または病因を修正することを意味する。非限定的な例として、肺の障害の１秒間強制呼気容量（ＦＥＶ１）の増加、経時的な肺機能低下の速度の減速、進行性の神経破壊の抑制、疾患または障害に関連し、かつ相関のあるバイオマーカーの減少、再発の減少、生活の質の向上、急性増悪事象の間の入院期間の短縮などが挙げられる。
【００６７】
用語「治癒的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、もしくは組合せを、疾患もしくは障害を完全に寛解させる目的で対象に投与すること、またはそうした治療後に疾患もしくは障害が検知されないことを意味する。
【００６８】
用語「アルキル」とは、単独または複合語で、線状でも分枝状でもよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、およびヘキシルが挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００６９】
用語「アルキレン」とは、線状でも分枝状でもよい、式ＣｎＨ２ｎの二価の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００７０】
アルキルおよび他の様々な含炭化水素部分の含炭素原子数は、その部分の下方または上方の炭素原子数を意味する接頭辞によって示されるが、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」個から整数「ｊ」個（ｉとｊを含める）の炭素原子からなる部分を示す。したがって、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとは、１個〜６個（１と６を含める）の炭素原子のアルキルを指す。
【００７１】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書では、ＯＨラジカルを意味する。
【００７２】
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ５およびＨｅｔ９は、飽和または部分的に飽和した（すなわち、非芳香族の）ヘテロ環であり、環窒素原子を介して結合していても、環炭素原子を介して結合していてもよい。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子上に位置しても、環炭素原子上に位置してもよい。詳細な例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００７３】
Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ６およびＨｅｔ１０は、飽和または部分的に飽和したヘテロ環であり、環窒素原子を介して結合していても、環炭素原子を介して結合していてもよい。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子上に位置しても、環炭素原子上に位置してもよい。Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ６およびＨｅｔ１０は、２個以上の環を含んでいる多環式ヘテロ環基である。そうした環は、以下で２個の６員環を用いて例示するとおり（ヘテロ原子は示さない）、架橋、縮合、またはスピロ縮合環系を生成するように結合していてよい。
【００７４】
【化５】
2011524894.tif 000007
Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ６およびＨｅｔ１０は、完全に飽和していても、部分的不飽和でもよく、すなわち、１以上の不飽和度を有する場合もあるが、完全に芳香族になることはない。縮合環系の場合では、環の一方が芳香族である場合もあるが、その両方がそうなることはない。Ｈｅｔ２の例は、トロパニル（アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）である。
【００７５】
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ１１は、芳香族ヘテロ環であり、適切な原子価を有する環炭素原子または環窒素原子を介して結合していてよい。同様に、置換されているとき、置換基は、適切な原子価を有する環炭素原子上または環窒素原子上に位置してよい。詳細な例として、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【００７６】
Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ８およびＨｅｔ１２は、芳香族ヘテロ環であり、適切な原子価を有する環炭素原子または環窒素原子を介して結合していてよい。同様に、置換されているとき、置換基は、適切な原子価を有する環炭素原子上または環窒素原子上に位置してよい。Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は、芳香族であり、したがって、必然的に縮合二環になる。詳細な例として、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
【００７７】
用語「シクロアルキル」とは、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。別段指定しない限り、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。
【００７８】
用語ビシクロアルキルとは、２個の環が、縮合、スピロ縮合、または架橋方式で結合している（上記を参照のこと）、式ＣｎＨ２ｎ−３の二環式飽和炭化水素基を意味する。以下の基は、Ｃ５〜Ｃ１２ビシクロアルキルの実例である（描かれているとおり、これらの基は、結合手になるはずの余分の水素原子を有することを留意されたい）。
【００７９】
【化６】
2011524894.tif 000008
【００８０】
Ｒ７の定義において、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環は、フェニル環または５員もしくは６員芳香族ヘテロ環に縮合していてよい。そうした縮合の場合では、Ｒ７基は、シクロアルキル環または縮合環の中でアミド窒素に結合していてよいが、シクロアルキル環の中で結合していることが好ましい。同様に、Ｒ７基が置換されている場合では、その置換は、シクロアルキル環上、縮合環上、または両方に存在してよい。５員もしくは６員芳香族ヘテロ環は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であることが好ましい。好ましい５員もしくは６員芳香族ヘテロ環の詳細な例は、上でＨｅｔ３／Ｈｅｔ７に関して示している。Ｒ７のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル環が縮合している場合、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、またはピラゾリル環に縮合していることが特に好ましい。
【００８１】
用語「オキソ」とは、二重結合した酸素を意味する。
【００８２】
用語「アルコキシ」とは、メトキシラジカルなどの、酸素原子に結合しているアルキルラジカルを含むラジカルを意味する。そのようなラジカルの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００８３】
本明細書では、用語「共投与」、「共投与する」、および「組み合わせて」は、式（Ｉ）の化合物と１種または複数の他の治療薬の組合せに関して、以下のものを意味することが意図され、以下のものを指し、包含する。
●式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せの、治療の必要のある患者への同時投与（このとき、そのような構成要素は、単一剤形に一緒に製剤され、単一剤形から、前記構成要素が実質的に同時期に前記患者に放出される）、
●式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せの、治療の必要のある患者への実質的同時投与（このとき、そのような構成要素は、別個の剤形に互いに離れて製剤され、別個の剤形が、前記患者によって実質的に同時期に使用され、その後前記構成要素は、実質的に同時期に前記患者に放出される）、および
●式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せの、治療の必要のある患者への逐次投与（このとき、そのような構成要素は、別個の剤形に互いに離れて製剤され、別個の剤形が、前記患者によって、各投与間にかなりの時間間隔を置いて連続的に使用され、その後前記構成要素は、実質的に異なる時期に前記患者に放出される）、および
●式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せの、治療の必要のある患者への逐次投与（このとき、そのような構成要素は、単一剤形に一緒に製剤され、単一剤形から、制御された形で前記構成要素が放出される）。
【００８４】
用語「賦形剤」は、式（Ｉ）の化合物以外の任意の成分を述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まる。用語「賦形剤」は、希釈剤、担体、または佐剤を包含する。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００８６】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、およびキシノホ酸塩が挙げられる。
【００８７】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００８８】
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
【００９０】
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出する場合もあり、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和していない形態で存在しても、溶媒和した形態で存在してもよい。用語「溶媒和物」とは、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００９２】
有機水和物について現在受け入れられている分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネルの中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００９３】
溶媒または水が堅く結合しているとき、錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００９４】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体が含まれる。この種類の錯体としては、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分からなる結晶性錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体になる場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶させて、または構成要素を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多構成要素錯体の一般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００９５】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲の一連の固体状態で存在してよい。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、通常は二次の状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶」とは、材料が、分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化を特徴とする（「融点」）。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間状態で（中間相または液晶として）存在してもよい。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第二の成分を加えた結果として生じる中間状態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を生成する潜在的可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００９７】
以下では、式（Ｉ）の化合物（本発明の化合物とも呼ぶ）への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
【００９８】
本発明の範囲内には、以下で規定するような、式（Ｉ）の化合物のすべての多形体および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含める）、ならびにその同位体標識された形態も含まれる。
【００９９】
指摘したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【０１００】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【０１０１】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルと交換されている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルと交換されている化合物、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の、場合により一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルと交換されている化合物。
【０１０２】
前述の例に従う交換基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）の別の例、および他のプロドラッグタイプの例は、前掲の参照文献で見ることができる。
【０１０３】
また、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【０１０４】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能な場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在し得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が複数種の異性を示す場合もあるということである。
【０１０５】
本発明の範囲内には、複数種の異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、たとえばｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【０１０６】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶法によって分離することができる。
【０１０７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえば、アルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性の部分を含んでいる場合では、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基または酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。キラルな式（Ｉ）の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のアルコール溶媒、たとえばイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを使用してもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当業界で知られている（たとえば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ  Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、英国ラフバラ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁、およびそこに引用されている参照文献を参照されたい）。本明細書におけるいくつかの該当する例では、カラムを、ダイセル化学工業株式会社（東京）の子会社であるＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ、米国ペンシルヴェニア州Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒから入手した。
【０１０８】
任意のラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第一のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種類の均質な形態の結晶が生成する。第二のタイプは、ラセミ混合物または集成体であり、それぞれが単一の鏡像異性体を含む、２種類の形態の結晶が等モル量で生成する。ラセミ混合物中に存在する結晶形は、両方とも同一の物理的性質を有するが、これらの結晶形は、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【０１０９】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なっている原子と交換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【０１１０】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物の一部の例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）。
【０１１１】
ヒト患者への投与では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、０．１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある。本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合計１日量は通常、１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲にある。合計１日量は、１用量または分割用量で投与することができ、医師の指示のもとで、ここで示す通常の範囲から外れてもよい。こうした投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０１１２】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、充填済カプセル、ブリスター、もしくはポケットによって、または重量測定により供給がなされる投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明による単位は通常、１〜５０００μｇの薬物を含有する計量された用量または「一吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、１μｇ〜２０ｍｇの範囲になり、これを１回で投与してもよいし、またはより普通には、その日を通して数回に分けて投与してもよい。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体を投与しても、または医薬組成物の形で投与してもよく、医薬組成物は、通例の薬学的に無害な賦形剤および／または添加剤に加えて、活性成分として、有効な用量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する。
【０１１４】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適する製剤としては、固体製剤、たとえば、錠剤；微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル剤；ロゼンジ（液体充填型を含める）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が挙げられる。特に錠剤またはカプセル剤の形での経口投与が、式（Ｉ）の化合物にとって好ましい。
【０１１６】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、軟または硬カプセル中の充填剤として用いることもでき、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を還元（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）して調製することもできる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【０１１８】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤も含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、１重量％〜２５重量％を占めることになる。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、剤形の５重量％〜２０重量％を占めることになる。結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を与えるのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も場合により含んでよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、０．２５重量％〜１０重量％を占める。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％〜３重量％を占める。考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１１９】
例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１２０】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後に打錠することもできる。最終製剤は、１重または複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、さらにはカプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０）で論述されている。
【０１２１】
ヒトまたは獣医学での使用向けの摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、通常は式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の構成成分には、複数の機能を果たし得るものもある。フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含める）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙に塗布された薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥させて調製する。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機にて、または凍結乾燥もしくは真空乾燥によって行うことができる。
【０１２２】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型の放出としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、通常は（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、もしくはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１２６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または化合物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の物質、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤を含む、式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１２７】
乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１２８】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１２９】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３０】
鼻腔内投与を目的とするこうした本発明の製剤に、メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を加えてもよい。鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接に投与することもできる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることができる。たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。そうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、βおよびγシクロデキストリンであり、その例は、国際公開ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８で見ることができる。
【０１３３】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する１種または複数の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、なじみ深いブリスターパックである。こうしたキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下で述べる詳細かつ包括的な実験手順に、当業者に共通の一般知識を組み合わせることにより製造できる（たとえば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照されたい）。
【０１３５】
アミドである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従い、式（ＩＩＩ）のアミンと式（ＩＩ）の酸を結合させることにより調製すると好都合である。
【０１３６】
【化７】
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【０１３７】
当業者ならば、アミドを調製する方法が数多く知られていることはわかるであろう。たとえば、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｃ．Ａ．Ｇ．ＮおよびＦａｌｑｕｅ，Ｖ．、「Ａｍｉｄｅ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、６１（４６）、１０８２７〜１０８５２頁、ならびにそこに引用されている参照文献を参照されたい。したがって、本明細書で示す例は、例示的なものにすぎず、非限定的なものではない。
【０１３８】
以下の一般法ｉ、ｉｉおよびｉｉｉを使用した。
（ｉ）カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０．３ｍｍｏｌのＰＳ−カルボジイミド樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を１０分間振盪し、次いでアミン（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、引き続いて０．６０ｍｍｏｌｅのＰＳ−トリスアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３．８ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製した。
（ｉｉ）カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０．４５ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでアミン（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、引き続いて水と適切な有機溶媒とに分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、または結晶化のいずれかによって精製した。
（ｉｉｉ）カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでアミン（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、引き続いて水と適切な有機溶媒とに分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、または結晶化のいずれかによって精製した。
【０１３９】
化合物を、より前の実施例について述べたようにして調製したと記載する場合、当業者ならば、反応時間、試薬の当量の数字、および反応温度は、それぞれの特定の反応に合わせて変更してよいこと、ならびに異なる後処理条件または精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることは得心されよう。
【０１４０】
当業者ならば、式（ＩＩ）のアリールピリジンを調製する方法が数多く知られていることはわかるであろう。そのような方法は、上で参照文献として引用した教本およびそれらの中に引用されている参照文献を含めて、技術者に共通の一般知識を構成する特許教本および実験手引書で開示されている。通常、アリール（またはヘテロアリール）のハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはトリフルオロメタンスルホン酸エステルを、スタナンなどの有機金属種、有機マグネシウム誘導体、またはボロン酸エステルもしくはボロン酸と共に、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、および水を含めた溶媒中にて、触媒、通常はパラジウム誘導体の存在下、０℃〜１２０℃の間で１〜２４時間撹拌する。たとえば、アリール（またはヘテロアリール）臭化物を、水／トルエンの混合物中にて、炭酸ナトリウムや水酸化ナトリウムなどの塩基、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒、およびアリール（またはヘテロアリール）ボロン酸またはボロン酸エステルと共に、１００℃に加熱することができる。第二の例として、アリール（またはヘテロアリール）ボロン酸エステル、アリール（またはヘテロアリール）ハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはアリール（またはヘテロアリール）トリフルオロメタンスルホン酸エステル、およびＫＦやＣｓＦなどのフッ化物供給源を、１，４−ジオキサンなどの非水性反応媒質中で使用してもよい。こうしたカップリング反応の間、式（ＩＩ）の化合物の酸官能基を保護する必要がある場合もある。適切な保護基およびその使用は、当業者によく知られている（たとえば、Ｔｈｅｏｒｏｒａ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）を参照されたい）。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）のアミンは、多くの場合市販されており、そうでなければ当業者によく知られている標準の方法によって調製することができる。たとえば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（１９９９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）を参照されたい。
【実施例】
【０１４２】
表にまとめた以下の化合物は、上述の方法を使用して調製した。精製および特徴付けに関するデータは表中に示し、関連するＨＰＬＣ方法およびＬＣＭＳ方法は、表より後に、選択した化合物の調製および特徴付けに関するより詳細な細目と共に詳述する。実施例１〜５７３は、式（Ｉｂ）に即して規定され、式（Ｉｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、これらの１つまたは複数に対して異なる意味を指定しない限り、それぞれＨである。
【０１４３】
【化８】
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【０１４４】
【表１−１】
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【０１４５】
【表１−２】
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【０１４６】
【表１−３】
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【０１４７】
【表１−４】
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【０１４８】
【表１−５】
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【０１４９】
【表１−６】
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【０１５０】
【表１−７】
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【０１５１】
【表１−８】
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【０１５２】
【表１−９】
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【０１５３】
【表１−１０】
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【０１５４】
【表１−１１】
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【０１５５】
【表１−１２】
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【０１５６】
【表１−１３】
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【０１５７】
【表１−１４】
2011524894.tif 000024
【０１５８】
【表１−１５】
2011524894.tif 000025
【０１５９】
【表１−１６】
2011524894.tif 000026
【０１６０】
【表１−１７】
2011524894.tif 000027
【０１６１】
【表１−１８】
2011524894.tif 000028
【０１６２】
【表１−１９】
2011524894.tif 000029
【０１６３】
【表１−２０】
2011524894.tif 000030
【０１６４】
【表１−２１】
2011524894.tif 000031
【０１６５】
【表１−２２】
2011524894.tif 000032
【０１６６】
【表１−２３】
2011524894.tif 000033
【０１６７】
【表１−２４】
2011524894.tif 000034
【０１６８】
【表１−２５】
2011524894.tif 000035
【０１６９】
【表１−２６】
2011524894.tif 000036
【０１７０】
【表１−２７】
2011524894.tif 000037
【０１７１】
【表１−２８】
2011524894.tif 000038
【０１７２】
【表１−２９】
2011524894.tif 000039
【０１７３】
【表１−３０】
2011524894.tif 000040
【０１７４】
【表１−３１】
2011524894.tif 000041
【０１７５】
【表１−３２】
2011524894.tif 000042
【０１７６】
【表１−３３】
2011524894.tif 000043
【０１７７】
【表１−３４】
2011524894.tif 000044
【０１７８】
【表１−３５】
2011524894.tif 000045
【０１７９】
【表１−３６】
2011524894.tif 000046
【０１８０】
【表１−３７】
2011524894.tif 000047
【０１８１】
【表１−３８】
2011524894.tif 000048
【０１８２】
【表１−３９】
2011524894.tif 000049
【０１８３】
【表１−４０】
2011524894.tif 000050
【０１８４】
【表１−４１】
2011524894.tif 000051
【０１８５】
【表１−４２】
2011524894.tif 000052
【０１８６】
【表１−４３】
2011524894.tif 000053
【０１８７】
【表１−４４】
2011524894.tif 000054
【０１８８】
【表１−４５】
2011524894.tif 000055
【０１８９】
【表１−４６】
2011524894.tif 000056
【０１９０】
【表１−４７】
2011524894.tif 000057
【０１９１】
【表１−４８】
2011524894.tif 000058
【０１９２】
【表１−４９】
2011524894.tif 000059
【０１９３】
【表１−５０】
2011524894.tif 000060
【０１９４】
【表１−５１】
2011524894.tif 000061
【０１９５】
【表１−５２】
2011524894.tif 000062
【０１９６】
【表１−５３】
2011524894.tif 000063
【０１９７】
【表１−５４】
2011524894.tif 000064
【０１９８】
【表１−５５】
2011524894.tif 000065
【０１９９】
【表１−５６】
2011524894.tif 000066
【０２００】
【表１−５７】
2011524894.tif 000067
【０２０１】
【表１−５８】
2011524894.tif 000068
【０２０２】
【表１−５９】
2011524894.tif 000069
【０２０３】
【表１−６０】
2011524894.tif 000070
【０２０４】
【表１−６１】
2011524894.tif 000071
【０２０５】
【表１−６２】
2011524894.tif 000072
【０２０６】
実施例５７４〜５８３は、式（Ｉｃ）に即して規定される。
【０２０７】
【化９】
2011524894.tif 000073
【０２０８】
【表２−１】
2011524894.tif 000074
【０２０９】
【表２−２】
2011524894.tif 000075
【０２１０】
実施例５８４〜５９１は、式（Ｉｄ）に即して規定される。
【０２１１】
【化１０】
2011524894.tif 000076
【０２１２】
【表３】
2011524894.tif 000077
【０２１３】
実施例５８７〜５９１は、式（Ｉｅ）に即して規定される。
【０２１４】
【化１１】
2011524894.tif 000078
【０２１５】
【表４】
2011524894.tif 000079
【０２１６】
上の表に参照先を示した精製方法の細目を、表にまとめた実施例から選択した実施例の調製および特徴付けに関するさらなる細目と共に以下のセクションに示す。
【０２１７】
【表５】
2011524894.tif 000080
【０２１８】
【表６】
2011524894.tif 000081
【０２１９】
【表７】
2011524894.tif 000082
【０２２０】
【表８】
2011524894.tif 000083
【０２２１】
ＨＰＬＣ方法Ｅ（分取）
精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム  ２０×５０ｍｍ×５μｍを使用し、水／アセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配、通常は８分間かけて８５％の水〜５％の水で溶離して実施した。流量は３０ｍｌ／分とし、トリガーには質量分析を用いた。
【０２２２】
ＬＣＭＳ方法Ｆ（分析）
分析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ×５μｍを使用して行った。勾配溶離は、水／アセトニトリル／０．１％ギ酸、８分間かけて９５〜５％の水の勾配、作業終了時の１分間の保持、流量１ｍＬ／分、ＵＶ（２１５ｎＭ）による純度評価を用いて実施した。
【０２２３】
（実施例１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］ニコチンアミド
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５０ｍｍｏｌ）をＤＭに溶解させた。２−（６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルアミン（５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。方法Ｃ（分析）およびＤ（分取）を使用した。
【０２２４】
実施例２〜１５０は、同様に調製した。
【０２２５】
（実施例１５１）
Ｎ−（２−メチルベンジル）−６−フェニルニコチンアミド
ポリマー結合型カルボジイミド（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、６−フェニルニコチン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および２−メチルベジルアミン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、方法Ｅを使用する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。方法Ｆを使用して生成物を分析した。これにより表題化合物が得られた。
【０２２６】
実施例１５２〜５２８は、同様に調製した。
【０２２７】
（実施例５２９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］ニコチンアミド
【０２２８】
【化１２】
2011524894.tif 000084
この実施例は、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ピリミジン−２−イル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミン（８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使用し、ＣＤＩをカップリング剤として使用して、上記一般法のセクションに記載のとおりに調製した。生成物は、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２９】
（実施例５３４）
Ｎ−［（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２３０】
【化１３】
2011524894.tif 000085
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−アミノメチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中で終夜一緒に撹拌した。ジクロロメタン（４ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、１００ｍｇの生成物を得た。
【０２３１】
（実施例５３５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ニコチンアミド
【０２３２】
【化１４】
2011524894.tif 000086
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メタンアミン（９６．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中で終夜一緒に撹拌した。ジクロロメタン（４ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、１００ｍｇの生成物を得た。
【０２３３】
（実施例５４２）
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）ニコチンアミド
【０２３４】
【化１５】
2011524894.tif 000087
６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（４９．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メタンアミン（４３．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８．５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中に混合し、終夜振盪した。反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ方法（Ｅ）によって精製した。
【０２３５】
（実施例５６２）
トランス−Ｎ−１−（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２３６】
【化１６】
2011524894.tif 000088
バイアルに、トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチル−ニコチノニトリル（２７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール、水、およびトリエチルアミン（各０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜９０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、蒸発にかけた。残渣をＨＰＬＣ方法（Ｅ）によって精製して、所望の生成物のトランス−Ｎ−１−（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４０ｍｇ、８１％）を得た。
【０２３７】
（実施例５６３）
トランス−Ｎ−１−（３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２３８】
【化１７】
2011524894.tif 000089
この実施例は、トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリル（２９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５６２と同様にして調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｅ）によって精製した。
【０２３９】
（実施例５６４）
トランス−１−（２−エチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２４０】
【化１８】
2011524894.tif 000090
この実施例は、トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−エチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２９．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５６２と同様にして調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｅ）によって精製した。
【０２４１】
（実施例５６７）
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ニコチンアミド
【０２４２】
【化１９】
2011524894.tif 000091
この実施例は、６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（３８．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、ＰＳ−カルボジイミドを使用して、上記一般方法に記載のとおりに調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｅ）によって精製した。
【０２４３】
（実施例５６８）
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ニコチンアミド
【０２４４】
【化２０】
2011524894.tif 000092
この実施例は、６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−アミノメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発材料として用い、ＨＡＴＵを使用して実施例５４２のように調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｅ）によって精製した。
【０２４５】
（実施例５６９）
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）ニコチンアミド
【０２４６】
【化２１】
2011524894.tif 000093
この実施例は、６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−プロポキシ−プロピルアミン（２７．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用し、ＰＳ−カルボジイミドを用いて一般法に記載のとおりに調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｅ）によって精製した。
【０２４７】
（実施例５７０）
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル）メチル］ニコチンアミド
【０２４８】
【化２２】
2011524894.tif 000094
この実施例は、６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３−イル）−メチルアミン（６８．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発材料として用い、ＨＡＴＵを使用して実施例５４２のように調製した。生成物は、ＨＰＬＣ方法（Ｅ）によって精製した。
【０２４９】
（実施例５７１）
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝ニコチンアミド
【０２５０】
【化２３】
2011524894.tif 000095
この実施例は、６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−アミノメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（７１．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を出発材料として用い、ＰＳ−カルボジイミドを使用して、一般法のセクションに記載のとおりに調製した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：５：０．５）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４［（メチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝ニコチンアミドを得た。
【０２５１】
（実施例５７２および５７３）
Ｎ−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドおよびＮ−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２５２】
【化２４】
2011524894.tif 000096
表題化合物のラセミ体を、実施例５４２と似たようにして調製し、次いでＡＤ−Ｈカラム、３０×２５０ｍｍ、流量７０ｍＬ／分、イソプロパノールに２ｍｇ／ｍＬで溶解させたサンプル、５０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２の定組成溶離液を使用して精製した。２つのピークをＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤ−Ｈカラム、溶離液５０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２で分析した。
ピーク１、保持時間２．２分は、２８０ｎＭで負のＣＤスペクトルを示した。
ピーク２、保持時間２．５分は、２８０ｎＭで正のＣＤスペクトルを示した。
【０２５３】
（実施例５７８）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ニコチンアミド塩酸塩
【０２５４】
【化２５】
2011524894.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）エチル（メチル）カルバメート（０．２４ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加えた（２ｍＬ）。反応混合物を１８時間撹拌した。得られる固体を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。生成物が収率９３％（０．１８５ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）で得られた。
【０２５５】
（実施例５７９）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２５６】
【化２６】
2011524894.tif 000098
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（０．１５ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１４６ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０９４ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた後、アミノメチルシクロプロパン（０．０４９ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、水（３ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を真空中で蒸発にかけ、生成物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５／１５の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／９０の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥後に表題化合物を得た（０．０５１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率２７％）。
【０２５７】
実施例５７４〜５７７および５８０〜５８２は、同様に調製した。
【０２５８】
（実施例５８３）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）エチル）ニコチンアミド
【０２５９】
【化２７】
2011524894.tif 000099
ベンジル２−（６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）エチル（２−イソプロポキシエチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持活性炭（１４．８７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液を、水素中にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、４５ｍｇの淡黄色の粘着性固体を得た。この材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１〜２％の７Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液を含有するＥｔＯＡｃ）によって精製して、２９．９ｍｇの淡黄色の固体（０．０８２ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
【０２６０】
（実施例５８４）
Ｎ−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２６１】
【化２８】
2011524894.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エンド）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの無水メタノール溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換樹脂で精製して、Ｎ−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１４０ｍｇ）を得た。
【０２６２】
（実施例５８５）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−エンド）−８−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ニコチンアミド
【０２６３】
【化２９】
2011524894.tif 000101
Ｎ−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）溶液に、１−ヨードプロパン（１４６ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、オフホワイトの固体を得た。
【０２６４】
（実施例５８６）
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エンド）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０２６５】
【化３０】
2011524894.tif 000102
この実施例は、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４８０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）から、一般法で概略を述べたとおりに調製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エンド）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを白色の固体（２７０ｍｇ）として得た。
【０２６６】
（実施例５８７）
Ｎ−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２６７】
【化３１】
2011524894.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エキソ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの無水メタノール溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換樹脂で精製して、Ｎ−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（３３０ｍｇ）を得た。
【０２６８】
（実施例５８８）
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エキソ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０２６９】
【化３２】
2011524894.tif 000104
この実施例は、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４８０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）から、一般法のセクションで概略を述べたとおりに調製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エキソ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを白色の固体（７６０ｍｇ）として得た。
【０２７０】
（実施例５８９）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−エキソ）−８−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ニコチンアミド
【０２７１】
【化３３】
2011524894.tif 000105
この実施例は、Ｎ−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１２０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５８５と同様にして調製して、６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−エキソ）−８−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ニコチンアミドを得た。
【０２７２】
（実施例５９０）
Ｎ−［（３−エキソ）−８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０２７３】
【化３４】
2011524894.tif 000106
Ｎ−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０２４ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：５：０．５）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［（３−エキソ）−８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドを白色の固体（１００ｍｇ）として得た。
【０２７４】
（実施例５９１）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−エキソ）−８−（イソプロピルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ニコチンアミド
【０２７５】
【化３５】
2011524894.tif 000107
この実施例は、Ｎ−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１１３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と塩化イソプロピルスルホニル（０．０８６ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）から調製し、生成物は、ＨＰＬＣによって精製した。
【０２７６】
さらなる実施例５９２および２９３は、以下のように調製することができる。
【０２７７】
（実施例５９２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）エチル（メチル）カルバメート
【０２７８】
【化３６】
2011524894.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）エチル（メチル）カルバメートは、７０％の収率で、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミドと似たように調製した。LRMS: 実測値 374 [M+H], 計算値 374.31 [M+H].
【０２７９】
（実施例５９３）
ベンジル２−（６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド）エチル（２−イソプロポキシエチル）カルバメート
【０２８０】
【化３７】
2011524894.tif 000109
ベンジル２−アミノエチル（２−イソプロポキシエチル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）および６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（３０２ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣＩ（２６７ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５１ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。真空中でＤＭＦの大部分を除去した。粗生成物に水（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、この混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４１０ｍｇの淡黄色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）によって精製して、７５ｍｇの無色の油状物を得た。LRMS: 実測値 480 [M+H], 計算値 480.56 [M+H].
【０２８１】
（実施例５９４）
（３−エキソ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
【０２８２】
【化３８】
2011524894.tif 000110
トリホスゲン（５７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）撹拌氷冷溶液に、Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例５８２、１２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２．０Ｍのメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．９６ｍＬ、１．９２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、シリカ（６０〜２００μｍ、約１ｇ）を加え、真空中で溶媒を除去した。吸収された材料を、ジクロロメタン／メタノール溶離液で１００：０〜９８：２体積の勾配をかけて溶離しながらフラッシュシリカで精製すると、表題化合物が油状物として得られ、これが凝固した。この粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）をゆっくりと加えてトリチュレートした。生成した懸濁液を５分間撹拌し、次いで固体を濾別し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の粉末７９ｍｇを得た。
LRMS (m/z): 実測値 383
[M+1]; 計算値 383.2 [M+1].
1HNMR
(DMSO-d6):  1.63-1.80 (m, 6H), 1.81-2.05 (m, 2H), 2.55-2.70 (m,
3H), 4.20 (bs, 2H), 4.35-4.51 (m, 1H), 6.40-6.51 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H),
7.50-7.60 (m, 1H), 7.79-8.12 (m, 1H), 8.10-8.20 (m, 1H), 8.25-8.35 (m, 1H),
8.45-8.55 (m, 1H), 9.05-9.10 (m, 1H).
【０２８３】
（実施例５９５）
（３−エキソ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
【０２８４】
【化３９】
2011524894.tif 000111
表題化合物は、メチルアミンの代わりに２Ｍジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．９６ｍＬ、１．９２１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例５９４と同様にして調製した。表題化合物は、ジクロロメタン：メタノール溶離液で１００：０〜９６：４体積の勾配をかけて溶離するフラッシュシリカでのクロマトグラフィーによって単離した。表題化合物は、油状物として単離され、それが凝固した。この粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）をゆっくりと加えてトリチュレートした。生成した懸濁液を５分間撹拌し、次いで固体を濾別し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の粉末８４ｍｇを得た。
LRMS (m/z): 実測値 397
[M+1]; 計算値 397.46 [M+1]. 
1HNMR
(DMSO-d6): 1.65-1.89 (m, 8H), 2.82 (s, 6H), 4.00-4.09 (bs, 2H),
4.34-4.44 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.90-8.05 (m, 1H),
8.10-8.19 (m, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.50-8.60 (m, 1H), 9.05-9.10 (m, 1H).
【０２８５】
（実施例５９６）
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−エキソ）−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−３−イル｝ニコチンアミド
【０２８６】
【化４０】
2011524894.tif 000112
表題化合物は、メチルアミンの代わりに４−ヒドロキシピペリジン（１９４ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を使用したことを除き、実施例５９４と同様にして調製した。表題化合物は、ジクロロメタン：メタノール溶離液で１００：０〜９０：１０体積の勾配をかけて溶離するフラッシュシリカでのクロマトグラフィーによって単離した。表題化合物は、油状物として単離され、それが凝固した。この粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）をゆっくりと加えてトリチュレートした。生成した懸濁液を５分間撹拌し、次いで固体を濾別し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の粉末１０２ｍｇを得た。
LRMS (m/z): 実測値 453
[M+1]; 計算値 453.52 [M+1].
1HNMR
(DMSO-d6): 1.20-1.35 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 10), 2.89-3.01 (m, 2H),
3.50-3.69 (m, 3H), 3.95-4.02 (bs, 2H), 4.25-4.42 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H),
7.29-7.36 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.91-8.01 (m, 1H), 8.10-8.20 (m, 1H),
8.20-8.30 (m, 1H), 8.46-8.56 (m, 1H), 9.05-9.10 (m, 1H).
【０２８７】
（実施例５９７）
（３−エキソ）−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
【０２８８】
【化４１】
2011524894.tif 000113
表題化合物は、メチルアミンの代わりに２−アミノエタノール（１１７ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を使用したことを除き、実施例５９４と同様にして調製した。表題化合物は、ジクロロメタン：メタノール溶離液で１００：０〜９０：１０体積の勾配をかけて溶離するフラッシュシリカでのクロマトグラフィーによって単離した。表題化合物は、油状物として単離され、それが凝固した。この粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）をゆっくりと加えてトリチュレートした。得られる懸濁液を５分間撹拌し、次いで固体を濾別し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の粉末８７ｍｇを得た。
LRMS (m/z): 実測値 413
[M+1]; 計算値 413.46 [M+1]. 
1HNMR
(DMSO-d6): 1.60-1.75 (m, 6H), 1.85-1.95 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H),
3.35-3.46 (m, 2H), 4.18-4.25 (bs, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H),
6.40-6.50 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 1H),
8.10-8.17 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.45-8.52 (m, 1H), 9.05-9.10 (m, 1H).
【０２８９】
以下のセクションでは、前述の実施例の調製で使用した中間体の合成について述べる。
【０２９０】
調製例１
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸
【０２９１】
【化４２】
2011524894.tif 000114
６−クロロニコチン酸（３７．０ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトルエン溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（３９．５ｇ、０．２８２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｇ）の水（７００ｍＬ）溶液、［Ｂｕ４Ｎ］Ｂｒ（３．５ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．４ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させながら２０時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。形成した沈殿を濾過によって分離し、乾燥させて、６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（４９．９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 (td, J=8.46, 2.42 Hz, 1 H)
7.50-7.56 (m, 1 H) 7.93 (dd, J=10.47, 2.15 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.79 Hz, 1 H)
8.11 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.32, 2.15 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=1.88 Hz, 1
H), 13.48 (bs, 1H).
【０２９２】
調製例２
５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸
【０２９３】
【化４３】
2011524894.tif 000115
丸底フラスコに、５，６−ジクロロニコチン酸（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３６４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３（６ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間９０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。混合物を酢酸エチル／水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発にかけて固体を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物である５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（６２３ｍｇ、９５％）を得た。LRMS実測値 252 [M+H], 計算値 252.02 [M+H]
【０２９４】
調製例３
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸
【０２９５】
【化４４】
2011524894.tif 000116
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモニコチネートの調製  ２−ブロモ−５−ピリジンカルボン酸（１０．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を含有する丸底フラスコに、臭化オキサリル（７．４ｍＬ）および５滴のＤＭＦを加えた。若干の気体を放出させた後、反応混合物を還流温度で約６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ヘプタン（１００ｍＬ）を加えた後、混合物を濃縮した。次いで混合物をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＫ（５．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温め、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｓでのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン  ＥｔＯＡｃ  ０〜８０％、３Ｌ）によって精製して、表題化合物４．２ｇ（３６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78-8.86 (1 H, m), 8.14 (1 H, dd,
J=8.4, 2.4 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.4 Hz), 1.56 (9 H, s).
【０２９６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチネートの調製  丸底フラスコに、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．８４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（８９．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモニコチネート（２．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で３回排気した。固体をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、２Ｍ炭酸セシウム（１１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を、ＨＰＬＣによって出発臭化物材料が見出されなくなるまで約９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで分液漏斗に注いだ後、ＥｔＯＡｃおよび水（１×２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た。未精製の混合物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、２〜１０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液、２．５Ｌ）によって精製して、表題化合物２．１ｇ（９３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10-9.14 (1 H, m), 8.29-8.35 (1 H,
m), 8.20-8.25 (1 H, m), 7.90 (2 H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 7.42 (1 H, s), 1.59 (9
H, s).
【０２９７】
ステップＣ：６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ニコチン酸の調製  ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジフルオロフェニル）ニコチネートを含有するＤＣＭ（８０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、トルエンを加え（１００ｍＬ）、溶媒を除去して、粗生成物を白色の粉末として得た。固体をＭｅＯＨから再結晶させて、表題化合物１．２６９ｇ（７４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.37 (1 H,
dd, J=8.2, 2.0 Hz), 8.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.86-7.95 (2 H, m), 7.36-7.47 (1
H, m).
【０２９８】
調製例４
６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸
【０２９９】
【化４５】
2011524894.tif 000117
ステップＡ：メチル６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチネート  １，４−ジオキサン（１２ｍＬ）と水（３ｍＬ）の脱気した混合物に、（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．７８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸メチル（０．８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を８０℃で２時間撹拌した。この時間経過後、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに３時間加熱を続けた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）充填物で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して固体を得、これをジクロロメタン／ヘプタンから再結晶させて、表題化合物を黄色の固体（０．７１ｇ）（５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.14 (1 H, s), 8.46 - 8.40 (1 H, m), 7.91 - 7.86 (1 H, m), 7.53
- 7.46 (1 H, m), 7.11 - 7.03 (1 H, m), 7.02 - 6. 96 (1
H, m), 3.99 (3 H, s). LRMS: AP m/z 248 [M+H]+.
【０３００】
ステップＢ：６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸  メチル６−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ニコチネート（１．４７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。次いで水酸化リチウム（０．７１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物を室温に温めた。追加の水酸化リチウム（０．４３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、得られる黄色の固体を水（１５０ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて溶液をｐＨ１に酸性化し、得られる沈殿を濾過し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄して、表題化合物を黄色の粉末（１．１５ｇ）（７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (1 H, s), 8.42 - 8.28 (2 H, m) 7.94 - 7.84 (1 H, m), 7.26
- 7.15 (1H, m), 7.02 - 6.92 (1 H, m). LRMS: ES m/z 234
[M+H]+.
【０３０１】
調製例５
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【０３０２】
【化４６】
2011524894.tif 000118
６−（３−フルオロフェニル）ニコチン酸（３９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（７５３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発にかけて、油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、６５％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると、所望の生成物のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、５８％）が得られた。LC/MS (M+H) = 実測値401.9, 計算値402.18.
【０３０３】
調製例６
トランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミド
【０３０４】
【化４７】
2011524894.tif 000119
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で約４時間撹拌し、次いでエーテルで希釈して、白色の固体を得、これを濾過し、収集して、所望の生成物のトランス−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ニコチンアミドを塩酸塩（３９０ｍｇ、９２％）として得た。LC/MS (M+H) = 実測値301.9, 計算値302.13.
【０３０５】
調製例８
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）エチルカルバメート
【０３０６】
【化４８】
2011524894.tif 000120
２−イソプロポキシエタンアミン（８２９ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１３３ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（９００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を、不活性雰囲気中にて室温で滴下した。反応混合物を４５℃で７２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて２０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。酸性の水層を合わせて飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。得られる有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４００ｍｇの無色の油状物（１．６２４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
1H
NMR  (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.152-1.167
(m, 6H) 1.447 (s, 9H) 3.343-3.602 (m, 7H) 4.132-4.145 (m, 2H) 4.795-4.885 (br
m, 1H) 5.100-5.150 (br m, 1H)
【０３０７】
調製例９
ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル（２−イソプロポキシエチル）カルバメート
【０３０８】
【化４９】
2011524894.tif 000121
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）エチルカルバメート（４００ｍｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７２ｍｌ、１．９４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（３０５ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１＋１％ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液）によって、新たな化合物に完全に変換されたことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４６０ｍｇの無色の油状物（１．２０９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
1H
NMR  (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.122-1.200
(m, 6H) 1.428 (s, 9H) 3.316-3.613 (m, 9H) 5.134-5.143 (m, 2H) 5.350-5.400 (m,
1H) 7.322-7.366 (m, 5H).
【０３０９】
調製例１０
ベンジル２−アミノエチル（２−イソプロポキシエチル）カルバメート
【０３１０】
【化５０】
2011524894.tif 000122
ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル（２−イソプロポキシエチル）カルバメート（４６０ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）溶液を温度で２時間撹拌し、引き続いて真空中で濃縮して、４６０ｍｇの油状物（１．６４１ｍｍｏｌ、収率１３６％、残留トリフルオロ酢酸を依然として含有する）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。
LRMS: 実測値 281
[M+H], 計算値 281.37 [M+H].
【０３１１】
調製例１２
１−（４−クロロベンジル）−３−アミノピロリジン−２−オン
ステップ１．塩化２，４−ジブロモ−ブチリルの調製
【０３１２】
【化５１】
2011524894.tif 000123
化合物γ−ブチロラクトン（２００ｇ、２．３２ｍｏｌ）とＰＢｒ３（４ｍＬ）の混合物を１００℃で加熱し、Ｂｒ２（１００ｍＬ）を、反応混合物の表面より下にゆっくりと加え、その間反応温度は１１０〜１１５℃に保った。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を５０℃で加え、次いでＳＯＣｌ２（２００ｍＬ）を９０℃で滴下した。撹拌をさらに３時間続けた。混合物を蒸留し、４２〜４４℃（５ｍｍＨｇ）で沸騰する画分を収集して、３２３ｇ（５２．６％）の塩化２，４−ジブロモ−ブチリルを黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 2.49-2.73 (m,
2H), 3.60 (m, 2H), 4.83 (m, 1H).
【０３１３】
ステップ２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，４−ジブロモブタンアミドの調製
【０３１４】
【化５２】
2011524894.tif 000124
４−クロロベンジルアミン（２５０ｇ、１．７７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３２ｇ、２．２９ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３Ｌ）撹拌溶液に、塩化２，４−ジブロモ−ブチリル（５５２ｇ、２．１３ｍｏｌ）を０℃で滴下した。２時間後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）によって、材料が完全に消費されたことが示された。混合物を水（１Ｌ×２）で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、５０８ｇ（７８％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２，４−ジブロモブタンアミドを褐色のシロップとして得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR
(400 MHz CDCl3) δ ppm 2.40-2.80 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 4.38-4.61 (m, 3H), 7.20-7.40 (m, 4H).
【０３１５】
ステップ３．１−（４−クロロベンジル）−３−ブロモピロリジン−２−オンの調製
【０３１６】
【化５３】
2011524894.tif 000125
ＮａＨ（８４ｇ、２．１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４Ｌ）撹拌懸濁液に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，４−ジブロモブタンアミド（５０５ｇ、１．３８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。加えた後、反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）によって、材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、未精製の１−（４−クロロベンジル）−３−ブロモピロリジン−２−オン（２６０ｇ、６６％）を黒色の液体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３１７】
ステップ４．１−（４−クロロベンジル）−３−アミノピロリジン−２−オンの調製
【０３１８】
【化５４】
2011524894.tif 000126
１−（４−クロロベンジル）−３−ブロモピロリジン−２−オン（２６０ｇ、０．９４ｍｏｌ）のアセトニトリル（２Ｌ）溶液に、アンモニア（１２５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１５）によって、材料が完全に消費されたことが示され、混合物を真空中で蒸発にかけた。粗生成物（１８０ｇ、９２％）をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、未精製の１−（４−クロロベンジル）−３−アミノピロリジン−２−オン（１０８ｇ、５５％）を褐色の液体として得た。この未精製化合物のアミノ基をｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体として保護し、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。この純粋な材料を、４Ｍ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ溶液を用いて脱保護して、対応する塩を得、次いでこれを塩基性化して、１−（４−クロロベンジル）−３−アミノピロリジン−２−オン（５０ｇ、２５．６％）を褐色の油状物として得た。
LRMS: 実測値 225
[M+H], 計算値 225.69 [M+H].
【０３１９】
調製例１３
３−アミノ−１−（４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
ステップ１．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニル−酪酸の調製
【０３２０】
【化５５】
2011524894.tif 000127
メチオニン（１６１ｇ、１．０８１ｍｏｌ）のジオキサン（２．５Ｌ）および水（２．５Ｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（７８ｇ、１．９５ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０６ｇ、１．４ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１×１Ｌ）で希釈した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。粗生成物を、１０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液を溶離液とするシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を無色の液体（２１５ｇ、８０％）として得た。
【０３２１】
ステップ２：［１−（４−メチル−ベンジルカルバモイル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３２２】
【化５６】
2011524894.tif 000128
窒素雰囲気中にある０℃に冷却（氷浴）した２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニル−酪酸（２１２ｇ、０．８５１ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４Ｌ）撹拌溶液に、無水ＨＯＢＴ（１５０ｇ、１．１１ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１３ｇ、１．１１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎジ−イソプロピルエチルアミン（２２０ｇ、１．７０２ｍｏｌ）、および４−メチルベンジルアミン（１０８ｇ、０．８９４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１×２５０ｍｌ）で反応を失活させた。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：エーテル（２：８）で結晶化して、生成物を白色の固体（１８０ｇ、６０％）として得た。
【０３２３】
ステップ３：［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３２４】
【化５７】
2011524894.tif 000129
［１−（４−メチル−ベンジルカルバモイル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｇ、０．４９７ｍｏｌ）をヨードメタン（６９０ｇ、４．９４ｍｏｌ）に溶解させ、溶液を窒素雰囲気中で４８時間撹拌した。減圧下での蒸留によってヨードメタンを除去して、スルホニウム塩を黄色の固体（２１３ｇ、０．４３３ｍｏｌ、８８％）として得た。これを窒素中にて無水ＴＨＦ（４Ｌ）中、０℃（氷浴）で撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４３１ｍＬ、０．４３１ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で失活させ、減圧下で大部分のＴＨＦを除去した。残留する溶媒をＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：エーテル（２：８）から結晶させて、生成物を白色の固体（９２ｇ、６０％）として得た。
【０３２５】
ステップ４：３−アミノ−１−（４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩の調製
【０３２６】
【化５８】
2011524894.tif 000130
［１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｇ、０．２９６ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液上に、０℃（氷浴）で１時間、無水ＨＣｌガスを通した。溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物を塩酸塩（５７ｇ、８０％）として得た。MS: 実測値 205.4 [M+H], 計算値 205.3 [M+H].
【０３２７】
調製例１４
［１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン三塩酸塩
ステップ１．３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−メチルピペリジン−４−オンの調製
【０３２８】
【化５９】
2011524894.tif 000131
１−メチルピペリジン−４−オン（４８ｇ、０．４２５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６１ｇ、０．５１３ｍｏｌ）を含有するｏ−キシロール（３５０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２７ｇ）を、沸点６４〜６５℃の揮発性物質画分（主にメタノール）を継続的に除去しながら、揮発性物質画分の沸点が上昇し始めるまで（約２．５時間）（１４０〜１５０℃）で加熱した。次いで、混合物である反応液を室温に冷却し、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を赤色の油状物（５０．４ｇ）として得た。
【０３２９】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル］カルバメートの調製
【０３３０】
【化６０】
2011524894.tif 000132
［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル］アミン（３７７．３ｇ、１．８５ｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０３．２ｇ、１．８５ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２５７．３ｍｌ、１．８５ｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液を、室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を蒸発にかけ、残渣をヘキサン（５００ｍＬ）と共に撹拌した。生成した沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（５２８．４ｇ）を得た。
【０３３１】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−３−イルメチル）カルバメートの調製
【０３３２】
【化６１】
2011524894.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル］カルバメート（２５１ｇ）を、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｇ）の存在下、メタノール（１Ｌ）中にて１０時間水素化した（８０ｐｓｉ）。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を蒸発にかけ、残渣をヘキサンと共に撹拌した。生成した沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１５６．５ｇ）を得た。
【０３３３】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［アミノ（イミノ）メチル］ピペリジン−３−イル｝メチル）カルバメートの調製
【０３３４】
【化６２】
2011524894.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−３−イルメチル）カルバメート（３２４．０ｇ、１．５ｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２２１．８ｇ、１．５ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２６３．２ｍＬ、１．５ｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液を、室温で４８時間撹拌した。次いで、混合物を乾燥するまで蒸発にかけ、残渣をエーテルと共に撹拌し、生成した沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４３５．９ｇ）を得た。
【０３３５】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］メチル｝カルバメートの調製
【０３３６】
【化６３】
2011524894.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［アミノ（イミノ）メチル］ピペリジン−３−イル｝メチル）カルバメート（５０ｇ、０．１７ｍｏｌ）、３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−メチルピペリジン−４−オン（２９ｇ、０．１７ｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（１３．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の無水エタノール（５００ｍＬ）懸濁液を、８時間還流させた。反応混合物を蒸発にかけ、残渣を水と共に撹拌した。生成した沈殿を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４６．５ｇ）を得た。
【０３３７】
ステップ６．［１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン三塩酸塩の調製
【０３３８】
【化６４】
2011524894.tif 000136
メタノールの溶液（５０ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［アミノ（イミノ）メチル］ピペリジン−３−イル｝メチル）カルバメート（４６．５ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発にかけ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２３．１ｇ）を得た。
1H NMR
(DMSO-d6, 400MHz) δ ppm  1.20 - 1.44
(m, 2H), 1.68 - 1.82 (m, 3H), 2.65 - 2.89 (m, 6H), 2.96 - 3.20 (m, 1H), 3.21 -
3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.46 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 1H),
4.22 - 4.35 (m, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 8.15 (b, 2H),
8.23 (s, 1H). LCMS [M+H]+ = 371.
【０３３９】
調製例１５
２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルアミン
ステップ１．Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン−メチルエステルの調製
【０３４０】
【化６５】
2011524894.tif 000137
β−アラニンメチルエステル塩酸塩（７１０ｇ、５．０７ｍｏｌ）のメタノール（２０００ｍＬ）溶液に、蒸留したばかりのトリエチルアミン（７５０ｍＬ、５４５ｇ、５．４ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら加えた。トリエチルアミンを加える間、反応混合物を氷浴で冷却した。次いで、混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを少量ずつ加え（５０ｇずつ、合計１１１０ｇ、５．１ｍｏｌ）、反応液を１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して体積を半分にし、クロロホルム（５００ｍＬ）で洗浄しながら、溶液から塩酸トリエチルアンモニウムを濾過した。濾液をクロロホルム（２０００ｍＬ）で希釈し、混合物を水（２５００ｍＬ）、次いで１０％ｗ／ｗクエン酸水溶液（２５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で蒸発にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン−メチルエステルを透明な無色の油状物（１０３０ｇ）として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０３４１】
ステップ２．Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニンヒドラジドの調製
【０３４２】
【化６６】
2011524894.tif 000138
Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン−メチルエステル（１０３０ｇ）を含有するイソプロパノール（１５００ｍＬ）に、ヒドラジン水和物（１０００ｍＬ、１０３２ｇ、２０ｍｏｌ）を加え、混合物を還流冷却器で１６時間還流させた。反応混合物を蒸発乾燥させ、クロロホルム（２０００ｍＬ）に溶解し直した。次いで溶液を水（２０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。生成物をジエチルエーテル（２０００ｍＬ）から結晶化し、濾過し、真空乾燥して、Ｎ−Ｂｏｃβ−アラニンヒドラジド（７７１ｇ）を得た。
【０３４３】
ステップ３．｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３４４】
【化６７】
2011524894.tif 000139
２−メトキシ安息香酸（３４．６５ｇ、０．２２８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７９．２ｇ、０．６８４ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７３．７３ｇ、０．７３ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（９００ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気中で１０〜１５分間撹拌し、０℃に冷却した。無水四塩化炭素（１３９．１ｍＬ）を加え、混合物をこの温度でもう１５分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニンヒドラジド（４６．２８ｇ、０．２２８ｍｏｌ）を一度に加え、温度を＜５℃に保ちながら混合物を１５分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温で３時間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、アセトニトリル（１０００ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し直した。混合物を軽く加熱しながら１５分間撹拌した。残渣を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の粘稠な油状物として得た。
【０３４５】
ステップ４．２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチルアミンの調製
【０３４６】
【化６８】
2011524894.tif 000140
｛２−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を無水塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１４０ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。真空中で溶媒および大部分のトリフルオロ酢酸を除去し、水を加え、得られる混合物をベンゼンで抽出した。水層を炭酸カリウムで飽和させてアルカリ性のｐＨにし、クロロホルム（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン、１０：１：１を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０．０ｇ（６０％）の表題化合物を遊離塩基として得た。
LCMS (ES): 実測値 220.2
(M+1), 計算値 220.25 [M+1].
1H NMR
(400 MHz d6-DMSO) δ ppm 2.92-2.93 (m, 4H),
3.87 (s, 3H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H),
7.78-7.81 (m, 1H).
【０３４７】
調製例１６
２−（２−アミノエチル）−１−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
ステップ１．メチル３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ｝−４−（エチルアミノ）ベンゾエート
【０３４８】
【化６９】
2011524894.tif 000141
３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（４８７．６ｇ、２．５８ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４８７ｇ、３．６１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ）混合物に、ＥＤＣ（５６０ｇ、３．６１ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。３−アミノ−４−エチルアミノ安息香酸メチルエステル（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３（５）、２００５、１５８７〜１５９７の方法に従って調製したもの、５００ｇ、２．５８ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０Ｌ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるメチル３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ｝−４−（エチルアミノ）ベンゾエート（１２００ｇ、１００％）を灰色の固体として得た。
【０３４９】
ステップ２．メチル２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
【０３５０】
【化７０】
2011524894.tif 000142
メチル３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ｝−４−（エチルアミノ）ベンゾエート（１０００ｇ、２．７４ｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１５Ｌ）の混合物に、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸（４７１ｇ、２．７４ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を４時間加熱還流した。真空中で溶媒の大部分を除去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０Ｌ）中に注いだ。得られる混合物を濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄して、メチル２−｛２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（７００ｇ、７３．６％）を灰色の固体として得た。
【０３５１】
ステップ３．２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【０３５２】
【化７１】
2011524894.tif 000143
メチル２−｛２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（５００ｇ、１．４４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７Ｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（５１．９ｇ、２．１６ｍｏｌ）の水（３Ｌ）溶液を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を真空中で蒸発にかけ、残渣を濃縮塩酸で中和した。次いで混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４５０ｇ、８７．５％）を灰色の固体として得た。
【０３５３】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−エチル−５−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝エチル）カルバメート
【０３５４】
【化７２】
2011524894.tif 000144
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３００ｇ、０．９０ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７０ｇ、１．２６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）混合物に、ＥＤＣ（１７７．７ｇ、１．２６ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。２−メトキシ−エチルアミン（１８９ｇ、２．５２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）によって、反応が完了したことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−エチル−５−［｛（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２８０ｇ、８０．０％）を白色の固体として得た。
【０３５５】
ステップ５．２−（２−アミノエチル）−１−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０３５６】
【化７３】
2011524894.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−エチル−５−［｛（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１２０ｇ、０．３０８ｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．５Ｌ）の混合物に、塩化水素ガスで飽和させたメタノール（１Ｌ）を滴下した。滴下した後、得られる混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を真空中で蒸発にかけ、残渣をＨ２Ｏ（１Ｌ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ×３）で抽出した。水層をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）でｐＨ１１に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮して、２−（２−アミノエチル）−１−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド（６０ｇ、６７．２％）を灰色の油状物として得た。MS: 実測値 [M+1] 291.2, 計算値 [M+1] 291.17.
【０３５７】
調製例１７
１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［アミノ（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート塩酸塩の調製
【０３５８】
【化７４】
2011524894.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−イルカルバメート（１０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を含有するジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に、ピラゾールカルボキサミジン（７．６６ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。次いでジイソプロピルアミン（９．４ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、油性残渣に無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、微細な白色沈殿が生成するまで撹拌した。沈殿を濾過によって分離して、表題化合物を収率１００％で得た。
【０３５９】
ステップ２．３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−メチルピペリジン−４−オンの調製
【０３６０】
【化７５】
2011524894.tif 000147
１−メチルピペリジン−４−オン（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５２．７ｇ、０．４４２ｍｏｌ）を加えた。溶液を終夜加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、ヘプタン（１００ｍｌ）を加え、再び溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。ＮＭＲによって、生成物が純度７０〜８０％であることが示され、この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３６１】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製
【０３６２】
【化７６】
2011524894.tif 000148
３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−メチルピペリジン−４−オン（４５．４ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−１−［アミノ（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート塩酸塩（６６．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶解させ、それにナトリウムメトキシド（１３．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６時間還流させ、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を水（５００ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過によって分離し、水（２５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物５９．０ｇ（収率７０．８％）を得た。
【０３６３】
ステップ４．１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩の調製
【０３６４】
【化７７】
2011524894.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（５９．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。これに、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。残渣をエタノール（２００ｍＬ）と共に煮沸し、次いで０℃に冷却し、得られる沈殿を濾別した。これにより表題化合物（５４．９ｇ、収率９０％）が固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.12 (m, 1H) 2.30 (m, 1H) 2.86-2.94 (s+m, 4H) 3.14-3.24 (m, 1H)
3.37-3.46 (m, 1H) 3.56-3.77 (br m, 6H) 3.78 (br m, 1H) 4.13 (dd, J=14.6, 8.3
Hz, 1H) 4.35 (d, J=14.0 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.52 (br s, 3H) 11.71 (br s,
1H).  LRMS [M+H] 234.
【０３６５】
生物学的データ
ｈ−ＰＧＤＳＴＢＡ蛍光強度酵素アッセイ
プロスタグランジンＤ合成酵素（ＰＧＤＳ）は、基質のプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）をプロスタグランジンＤ２に変換する。ＰＧＨ２の減少を、残存するＰＧＨ２のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）と１２−ＨＨＴへのＦｅ（ＩＩ）還元を通して測定した。この酵素アッセイは、実質的にＬｏｍｂａｒｄｔによる米国特許出願公開ＵＳ−２００４／１５２１４８に記載されているように、非蛍光化合物ＭＤＡと２−チオバルビツール酸（ＴＢＡ）から蛍光錯体が形成される量に基づく。
【０３６６】
酵素アッセイ物（３１μｌ）は、１００ｍＭのトリス塩基ｐＨ８．０、１００μＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＩｇＧウサギ血清、５．０μＭのＰＧＨ２（Ｃａｙｍａｎ、エタノール溶液、＃１７０２０）、２．５ｍＭのＬ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、還元型＃Ｇ４２５１）、１：１７５，０００のヒト組換え型Ｈ−ＰＧＤＳ（１ｍｇ／ｍｌから）、０．５％のＤＭＳＯ、および阻害剤（様々な濃度）を含有するものであった。３μｌの希釈した阻害剤（ＤＭＳＯに溶解したもの）を３８４ウェルアッセイプレートに加えた後、ｈ−ＰＧＤＳ、トリス、ＭｇＣｌ２、ＩｇＧ、およびＬ−グルタチオンを含有する酵素溶液を２５μｌ加えた。阻害剤および酵素溶液を室温で１０分間プレインキュベートした後、基質を１０ｍＭ  ＨＣｌに溶かした溶液を３μｌ加えて反応を開始した。４２秒後、ＦｅＣｌ２およびクエン酸を含有する停止緩衝液（３μｌ）を加えて、反応を終了させた。４５．５μｌのＴＢＡを加えた後、プレートを７０℃のオーブンで１時間加熱した。プレートを一晩かけて室温に冷却し、翌日、励起５３０ｎｍおよび発光５６５ｎｍでのプレートリーダーによる読取りにかけた。
【０３６７】
阻害剤のＩＣ５０は、３倍段階希釈で２通りに１１の阻害剤濃度を使用して、４パラメータフィットを用いて算出した。各プレートの対照には、阻害剤なし（効果０％）、およびそのＩＣ５０を超過する１０倍の阻害剤（効果１００％）が含まれた。試験した最高阻害剤濃度は、通常は１μＭとした。
【０３６８】
実施例５２９、５６５、５６６、５７４〜５８８および５９１は、以下の若干変更したアッセイで試験した。酵素アッセイ物（生物学的過程の間は３０μｌ）は、１００ｍＭのＴｒｉｚｍａ  ｐＨ８．０、１００μＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＩｇＧウサギ血清、５．０μＭのＰＧＨ２（Ｃａｙｍａｎ、エタノール溶液、＃１７０２０）、２．５ｍＭのＬ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、還元型＃Ｇ４２５１）、１：４０，０００のヒト組換え型Ｈ−ＰＧＤＳ（１ｍｇ／ｍｌから）、０．５％のＤＭＳＯ、および阻害剤（様々な濃度）を含有するものであった。３μｌの希釈した阻害剤（ＤＭＳＯに溶解したもの）を３８４ウェルアッセイプレートに加えた後、ｈ−ＰＧＤＳ、Ｔｒｉｚｍａ、ＭｇＣｌ２、ＩｇＧ、およびＬ−グルタチオンを含有する酵素溶液を２４μｌ加えた。阻害剤および酵素溶液を室温で１０分間プレインキュベートした後、基質を１０ｍＭ  ＨＣｌに溶かした溶液を３μｌ加えて反応を開始した。４０秒後、ＦｅＣｌ２およびクエン酸を含有する３μｌの停止緩衝液を加えて、反応を終了させた。４５μｌのＴＢＡを加えた後、プレートを７０℃のオーブンで１時間加熱した。プレートを一晩かけて室温に冷却し、翌日、励起５３０ｎｍおよび発光５６０ｎｍでのプレートリーダーによる読取りにかけた。阻害剤のＩＣ５０は、１／２対数段階希釈で２通りに１１の阻害剤濃度を使用して、４パラメータフィットを用いて算出した。各プレートの対照には、阻害剤なし（効果０％）、およびＩＣ５０を超過する５００倍の阻害剤（効果１００％）が含まれた。試験した最高阻害剤濃度は、通常は１０μＭとした。
【０３６９】
以下の表に、そうして得られたＩＣ５０値を示す。
【０３７０】
【表９−１】
2011524894.tif 000150
【０３７１】
【表９−２】
2011524894.tif 000151
【０３７２】
【表９−３】
2011524894.tif 000152
【０３７３】
【表９−４】
2011524894.tif 000153
【０３７４】
【表９−５】
2011524894.tif 000154
【０３７５】
【表９−６】
2011524894.tif 000155
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月22日(2009.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011524894.tif 000159
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ７は、（１）フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨＨｅｔ７、−ＮＨＨｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−ＮＨ（フェニル）、フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、−ＣＯＨｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ１１、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、およびＨｅｔ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
（２）フェニルであり、前記フェニルは、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
（３）Ｈｅｔ１であり、前記Ｈｅｔ１は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
（４）８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］、または１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルであり、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはモルホリニルカルボニル基で置換されていてもよく、
（５）Ｈｅｔ３であり、前記Ｈｅｔ３は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、または
（６）ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルから選択されるＨｅｔ４であり、前記Ｈｅｔ４は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ  −ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒａは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソおよび−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｂは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソおよび−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒｘは、各場合において、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルではなく、
Ｈｅｔ２は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ２は、架橋ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環ではなく、
Ｈｅｔ３は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ５は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ６は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ７は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ８は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｃは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ２は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ９は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ１０は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ１１は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ１２は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｅは、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＮＲｘ、−ＮＲｘＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、オキソまたは−ＣＮであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
２−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ，６−ジフェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（５−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−アセチル−２−チアゾリル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
５−［［（２−メチル−６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−チオフェンカルボン酸、メチルエステル、
Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−チエニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［（メチルスルホニル）（メチル）アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−（アセチルアミノ）−２−フルオロフェニル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）メチル］−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［５−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［５−（１−エチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−アンチピリニル−２−メチル−６−フェニル−ニコチンアミド、
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−６−フェニル−Ｎ−２−チアゾリル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−チアゾリル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、または
Ｎ−［５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド；
６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−［［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［１−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−６−（４−クロロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［４−［１−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−６−（４−シアノフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフタレニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（４−シアノ−１−エチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−チアゾリルメチル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［［（４−シアノ−１−エチル−４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］−３−フェニル）ブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］−２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（シアノメチル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
α−［［［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸、
Ｎ−［４−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
５−［［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］−４−［［［６−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸、
５−［［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミノ］−５−オキサ−４−［［（６−フェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
５−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−ペンタン酸、
５−［［２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
５−オキソ−５−［（フェニルメチル）アミノ］−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−オキソ−５−［（フェニルメチル）アミノ］−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−ペンタン酸、
５−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−４−［［（６−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−（４Ｓ）−ペンタン酸、
Ｎ−（２−フラニルメチル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド、または
６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェニル］メチル］−３−ピリジンカルボキサミドではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ６はＣＨ３またはＯＨではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ６がＣＨ３であり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルまたはエチルであるとき、Ｒａは、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよいフェノキシ基ではなく、
またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルであるとき、Ｒａは、置換されていてもよいキノリニル基ではなく、
またＲ１およびＲ５の一方がＣｌであり、Ｒ１およびＲ５の他方がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７が、−ＣＯＮＲｘＲｂで置換されているメチルであり、Ｒｂがプロピルであるとき、Ｒｂは、−ＣＯＨｅｔ３または−ＣＯＨｅｔ４で置換されておらず、
またＲ６がＨであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ７が、Ｒａで置換されているメチルであるとき、Ｒａは、置換されているフェニル基ではなく、
またＲ６がＨであり、Ｒ６ａがＨであるとき、Ｒ７は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−ではない］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２がＦであり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２が−ＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ３がＦであり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ５がＨ、Ｒ２およびＲ４が両方ともＦであり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ５がＨ、Ｒ２がＦ、Ｒ４が−ＯＣＨ３であり、またはＲ１、Ｒ３およびＲ４がＨ、Ｒ２がＦ、Ｒ５が−ＯＨである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ６がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ６ａがＨまたはＣｌである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ７が、フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨＨｅｔ７、−ＮＨＨｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−ＮＨ（フェニル）、フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、−ＣＯＨｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ１１、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、およびＨｅｔ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ７が、１個のＯ原子またはＮ原子を含む５員または６員の飽和複素環であり、前記複素環は、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、オキソ、−ＮＲｘＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ７が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］、または１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルであり、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはモルホリニルカルボニル基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ７が、１〜３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、さらに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよいＨｅｔ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
その治療の必要のある対象において、アレルギー状態または呼吸器の状態を治療する方法であって、その対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2011524894.tif 000160
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む方法［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ７は、（１）フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨＨｅｔ７、−ＮＨＨｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−ＮＨ（フェニル）、フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）フェニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロフェニル、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、−ＣＯＨｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ９、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｈｅｔ１１、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、およびＨｅｔ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
（２）フェニルであり、前記フェニルは、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ  、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
（３）Ｈｅｔ１であり、前記Ｈｅｔ１は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
（４）１個の酸素原子、１個の窒素原子、または１個の酸素および１個の窒素原子を含んでいる８〜１１員の飽和または部分的不飽和の複素環であり、前記複素環は、Ｒａ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
（５）Ｈｅｔ３であり、前記Ｈｅｔ３は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、または
（６）ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルから選択されるＨｅｔ４であり、前記Ｈｅｔ４は、（ａ）Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｂ、−ＮＲｘＣＯＯＲｂ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＮＲｘＲｂ、−ＯＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｂ、オキソ、および−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、さらに（ｂ）１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒａは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソおよび−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｂは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ１、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、およびＨｅｔ８はそれぞれ、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｄ、−ＮＲｘＣＯＯＲｄ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＮＲｘＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｄ、オキソおよび−ＣＮから選択される１〜３個の置換基、ならびに１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒｘは、各場合において、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルではなく、
Ｈｅｔ２は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、但し、Ｈｅｔ２は、架橋ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環ではなく、
Ｈｅｔ３は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ５は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ６は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ７は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ８は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｃは、各場合において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒｄは、各場合において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ビシクロアルキル、Ａｒｙｌ２、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、およびＨｅｔ１２はそれぞれ、Ｒｅから選択される１〜３個の置換基および１個または複数のハロ原子で置換されていてもよく、
Ａｒｙｌ２は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ９は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる３〜８員の飽和または部分的不飽和の単環式複素環であり、
Ｈｅｔ１０は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる６〜１２員の飽和または部分的不飽和の多環式複素環であり、
Ｈｅｔ１１は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる５員芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ１２は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族複素環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子を含んでいる９員二環式芳香族複素環であり、
Ｒｅは、−ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＮＲｘ、−ＮＲｘＣＯＯＲｘ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＮＲｘＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、オキソまたは−ＣＮである］。
【請求項１４】
疾患または状態が喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アレルギー状態または呼吸器の状態を治療する医薬を製造するための、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、第二の薬理活性化合物の組合せ。
【国際調査報告】
2011524894.tif 000161
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2011524894.tif 000163
2011524894.tif 000164
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