(57)【要約】本発明は、GPR119活性に関連した疾患または障害を処置または予防するための化合物、該化合物を含む医薬組成物および該化合物を使用する方法を提供する。
2011513233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011513233.tif 000058
〔式中、
Aは、NおよびC(O)から選択される少なくとも１個のヘテロ原子または部分を含有する6員の飽和、部分不飽和または芳香族環系であり；
Bは、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C3-12シクロアルキルおよびC1-8ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１ないし３個のR3ラジカルで置換されており；
nは、0、1、2および3から選択され；
pは、0、1および2から選択され；
qは、0および1から選択され；
mは、1および2から選択され；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-および-X6X2-から選択され；ここで、R4は、水素およびC1-4アルキルから選択され；X1は、結合、C1-4アルキレンおよびC3-8ヘテロシクロアルキル-C0-1アルキルから選択され；X2は、結合およびC1-4アルキレンから選択され；X3は、C1-4アルキレンであり；そしてX6は、5員のヘテロアリールであり；
R1は、C1-10アルキル、ハロ-置換-C1-10アルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a、および-C(O)NR5aR5bから選択され；ここで、R5aおよびR5bは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C6-10アリール-C0-4アルキルおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5aまたはR5bの該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、-NR5cR5d、-C(O)OR5cおよびC6-10アリール-C0-4アルキルから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R5cおよびR5dは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；
R2aおよびR2bは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、アミノ、ニトロ、-C(O)OR5e、-C(O)R5eおよび-NR5eR5fから独立して選択され；ここで、R5eおよびR5fは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキル、C6-10アリールおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5eまたはR5fの該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；
R3は、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、ハロ、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7および-C(S)X5NR6aC(O)OR6bから選択され；ここで、X5は、結合およびC1-6アルキレンから選択されるか；または隣接する２つのR3基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により-C(O)OR6cおよび-R6dから選択される基によって置換されていてもよいC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；R6a、R6bおよびR6cは、水素、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキルから独立して選択され；R6dは、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールであり；R7は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ハロ-置換C1-8アルキル、ハロ-置換-C3-8シクロアルキル、ハロ-置換-C6-10アリールおよびハロ-置換-C6-10ヘテロアリールから選択され；ここで、R3の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8aおよびR8bは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；X5aおよびX5bは、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R9は、C3-12シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC6-10アリールから選択され；ここで、R9の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよい。〕
で示される化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
次の式Ia、Ib、Ic、IdおよびIeから選択される請求項１に記載の化合物：
【化２】
2011513233.tif 000059
〔式中、
nは、0、1、2および3から選択され；
qは、0および1から選択され；
mは、1および2から選択され；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-および-X6X2-から選択され；ここで、R4は、水素およびC1-4アルキルから選択され；X1は、結合、C1-4アルキレンおよびC3-8ヘテロシクロアルキル-C0-1アルキルから選択され；X2は、結合およびC1-4アルキレンから選択され；X3は、C1-4アルキレンであり；そしてX6は、5員のヘテロアリールであり；
R1は、C1-10アルキル、ハロ-置換-C1-10アルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a、および-C(O)NR5aR5bから選択され；ここで、R5aおよびR5bは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C6-10アリール-C0-4アルキルおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5aまたはR5bの該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、-NR5cR5d、-C(O)OR5cおよびC6-10アリール-C0-4アルキルから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R5cおよびR5dは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；
R2aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、アミノ、ニトロ、-C(O)OR5e、-C(O)R5eおよび-NR5eR5fから選択され；ここで、R5eおよびR5fは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキル、C6-10アリールおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5eまたはR5fの該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；
R3は、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、ハロ、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7および-C(S)X5NR6aC(O)OR6bから選択され；ここで、X5は、結合およびC1-6アルキレンから選択されるか；または隣接する２つのR3基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により-C(O)OR6cおよび-R6dから選択される基によって置換されていてもよいC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；R6a、R6bおよびR6cは、水素、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキルから独立して選択され；R6dは、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールであり；R7は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ハロ-置換C1-8アルキル、ハロ-置換-C3-8シクロアルキル、ハロ-置換-C6-10アリールおよびハロ-置換-C6-10ヘテロアリールから選択され；ここで、R3の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8aおよびR8bは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；X5aおよびX5bは、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R9は、C3-12シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC6-10アリールから選択され；ここで、R9の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；そして
Y1およびY2は、CHおよびNから独立して選択され；ここで、式IaまたはIbの点線は、独立して二重結合または単結合の存在を示す。〕。
【請求項３】
式中、Lは、結合、-(CH2)1-4-、-O(CH2)0-4-、-CH2NH(CH2)0-2-、-NH(CH2)1-3-、-N(CH3)(CH2)1-3-、-CH2O(CH2)1-2-、-O(CH2)2O-および-X6(CH2)0-1から選択され；ここで、X6は、イミダゾールであるか；または式II：
【化３】
2011513233.tif 000060
で示される部分である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R1は、メチル-スルホニル、ブチル-スルホニル、フェニル-スルホニル、イソプロピル-スルホニル、エチル-スルホニル、エテニル-スルホニル、イソプロポキシ-カルボニル、ベンゾキシ-カルボニル、エトキシ-カルボニル、メトキシ-カルボニル、t-ブトキシ-カルボニルおよびトリフルオロメチル-スルホニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、R3は、ハロ、t-ブトキシ-カルボニル、t-ブトキシ-カルボニル-アミノ-メチル、イソプロポキシ-カルボニル、3-イソプロピル-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、アゼチジン-1-イル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾキシカルボニルおよびシクロプロポキシ-カルボニルから選択され；ここで、該アゼチジン-1-イル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロプロポキシまたはピリミジニルは、所望によりメチル、イソプロピル、エチルおよび所望によりエチルによって置換されていてもよいピリミジニルから独立して選択される１ないし２個のラジカルによって置換されていてもよく；または隣接する２つのR3基は、それらの両方が結合する炭素原子と一体となって、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルを形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次の化合物から選択される請求項１に記載の化合物：
イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-5-オキソ-2,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4,4a,7,8,8a-オクタヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(6-(メチルスルホニル)-1-オキソオクタヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-((6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；tert-ブチル 4-(((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；tert-ブチル 4-(2-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(3-ブロモフェニル)-N-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチル)エタナミン；tert-ブチル 4-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)ベンジルカルバメート；1-メチルシクロプロピル 4-(2-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；3-イソプロピル-5-(4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン；N-(3-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-N-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(メチル(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキ��レート；2-(2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン；2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン；5-エチル-2-(4-{[(2S)-1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン−2-イル］メトキシ}ピペリジン-1-イル)ピリミジン；ベンジル 4-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル 3-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート；5-[3-({6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン；1-メチルシクロプロピル 4-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート；5-エチル-2-{3-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]アゼチジン-1-イル}ピリミジン；5-(4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル)-3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；3-(4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル)-5-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；1-メチルシクロプロピル(3R,4S)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル(3R,4R)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル(2R,4R)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル 4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-5-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；5-エチル-2-(4-{1-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-イル)ピリミジン；3-(2-{3-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］プロポキシ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-スルホニル)プロパン-1-オール；tert-ブチル 4-(2-{[(3S)-1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン−3-イル］オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル 2-{3-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］プロポキシ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート；および5-エチル-2-{4-[3-({6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロピル]フェニル}ピリミジン。
【請求項７】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
GPR119活性を調節する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩或いはその医薬組成物を、それを必要とする系または対象に投与し、それによりGPR119活性を調節することを含む、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物をGPR119に直接的に接触させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
接触をインビトロまたはインビボで行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１１】
GPR119活性の調節が疾患または状態の病状および／または総合的症状を予防し、阻止しまたは改善することができる疾患または状態を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩或いはその医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記疾患または状態が、肥満症、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、特発性１型糖尿病、成人における潜在的自己免疫性糖尿病、早発性２型糖尿病、若年性非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連型糖尿病および妊娠糖尿病から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患または状態が、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後再狭窄、末梢性血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧症、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎不全、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満症、勃起不全、皮膚および結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害から選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2008年2月22日に出願された米国仮特許出願番号61/030805の優先権の利益を請求する。この出願の全開示は、全体として、かつ、全ての目的のために、引用により本明細書に包含する。
【０００２】
本発明は、GPR119活性に関連した疾患または障害を処置または予防するための化合物、該化合物を含む医薬組成物および該化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
GPR119は、膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に主に発現するG-タンパク質結合受容体(GPCR)である。ヒトGPR119受容体の発現プロファイルは、肥満および糖尿病の処置のための標的としての、その潜在的有用性を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の新規化合物は、GPR119活性を調節するので、GPR119関連疾患または障害、例えば、限定されないが、糖尿病、肥満およびそれらに関連した代謝異常の処置において有用であると期待されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一局面において、本発明は、式I：
【化１】
2011513233.tif 000003
〔式中、
Aは、NおよびC(O)から選択される少なくとも１個のヘテロ原子または部分を含有する6員の飽和、部分不飽和または芳香族環系であり；
【化２】
2011513233.tif 000004
は、単結合または二重結合を示し、そして環Aは、例えば、次の構造：
【化３】
2011513233.tif 000005
［式中、Y2は、CHおよびNから選択され；
Bは、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C3-12シクロアルキルおよびC3-8ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１ないし３個のR3ラジカルで置換されており；
nは、0、1、2および3から選択され；
pは、0、1および2から選択され；
qは、0および1から選択され；
mは、1および2から選択され；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-および-X6X2-から選択され；ここで、R4は、水素およびC1-4アルキルから選択され；X1は、結合、C1-4アルキレンおよびC3-8ヘテロシクロアルキル-C0-1アルキルから選択され；X2は、結合およびC1-4アルキレンから選択され；X3は、C1-4アルキレンであり；そしてX6は、5員のヘテロアリールである。］
の一つであり得；
R1は、C1-10アルキル、ハロ-置換-C1-10アルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a、および-C(O)NR5aR5bから選択され；ここで、R5aおよびR5bは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C6-10アリール-C0-4アルキルおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5aまたはR5bの該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、-NR5cR5d、-C(O)OR5cおよびC6-10アリール-C0-4アルキルから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R5cおよびR5dは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；
R2aおよびR2bは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、アミノ、ニトロ、-C(O)OR5e、-C(O)R5eおよび-NR5eR5fから独立して選択され；ここで、R5eおよびR5fは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C3-8シクロアルキル、C6-10アリールおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5eまたはR5fの該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；
R3は、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、ハロ、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7および-C(S)X5NR6aC(O)OR6bから選択され；ここで、X5は、結合およびC1-6アルキレンから選択されるか；または隣接する２つのR3基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により-C(O)OR6cおよび-R6dから選択される基によって置換されていてもよいC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；R6a、R6bおよびR6cは、水素、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキルから独立して選択され；R6dは、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールであり；R7は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ハロ-置換C1-8アルキル、ハロ-置換-C3-8シクロアルキル、ハロ-置換-C6-10アリールおよびハロ-置換-C6-10ヘテロアリールから選択され；ここで、R3の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8aおよびR8bは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；X5aおよびX5bは、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R9は、C3-12シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC6-10アリールから選択され；ここで、R9の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよい。〕
で示される化合物を提供する。
【０００６】
第二の局面において、本発明は、１種以上の適切な賦形剤との混合物の状態で、式Ｉで示される化合物またはそのN-オキシド誘導体、その異性体の個々の異性体および混合物；またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
【０００７】
第三の局面において、本発明は、治療上有効量の式Ｉで示される化合物またはそのN-オキシド誘導体、その異性体の個々の異性体および混合物、またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、GPR119活性の調節が疾患の病状(pathology)および／または総合的症状(symptomology)を予防し、阻害し、または改善することができる動物における疾患の処置方法を提供する。
【０００８】
第四の局面において、本発明は、GPR119活性が疾患の病状および／または総合的症状をもたらす動物における疾患の処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０００９】
第五の局面において、本発明は、式Ｉで示される化合物およびそのN-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、その異性体の個々の異性体および混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
〔定義〕
基としての、および他の基、例えばハロ-置換-アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖状、分枝状、環式またはスピロであり得る。C1-6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。ハロ-置換アルキルとしては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【００１１】
“アリール”は、６ないし10個の環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式芳香族環を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の二価ラジカルを意味する。
【００１２】
“ヘテロアリール”は、アリールについては定義した通りであるが、但し、１個以上の環構成員がヘテロ原子である。例えば、C1-10ヘテロアリールとしては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ-イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、1H-ピリジン-2-オンイル、6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルなどが挙げられる。また、5員のヘテロアリールが、例えばX6を定義するために使用される。5員のヘテロアリールとしては、イミダゾール(実施例G17およびG18参照)が挙げられる。
【００１３】
“隣接する２つのR3基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、C3-8ヘテロシクロアルキルを形成する”は、例えば、実施例I1に記載されるような1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成を意味する。
【００１４】
“C6-10アリールC0-4アルキル”は、アルキレン基を介して結合した上記アリールを意味する。例えば、C6-10アリールC0-4アルキルとしては、フェネチル、ベンジルなどが挙げられる。また、ヘテロアリールとしては、N-オキシド誘導体、例えば、次の構造：
【化４】
2011513233.tif 000006
を有するピリジン N-オキシド誘導体が挙げられる。
【００１５】
“シクロアルキル”は、示された数の環原子を含有する飽和または部分不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味する。例えば、C3-10シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１６】
“ヘテロシクロアルキル”は、示される１個以上の環炭素が-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-または-S(O)2-〔ここで、Rは水素、C1-4アルキルまたは窒素保護基である。〕から選択される部分により置換された、上記定義のシクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を説明するために使用されるC3-8ヘテロシクロアルキルとしては、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イルなどが挙げられる。
【００１７】
X1について規定される“C3-8ヘテロシクロアルキル-C0-1アルキル”は、例えば、(表4の実施例G2〜G13に記載されるような)次の部分：
【化５】
2011513233.tif 000007
であり得る。
【００１８】
GPR119は、文献中でRUP3およびGPR116としても参照されるGタンパク質結合受容体119(GenBank(登録商標)アクセション番号AAP72125)を意味する。本明細書で使用される用語GPR119としては、GeneBankアクセション番号AY288416中に見出されるヒト配列、その天然に発生する環対立遺伝子多型、哺乳動物の相同分子種、および組み換え変異体が挙げられる。
【００１９】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードでもよい。
【００２０】
“処置する(treat)”、“処置する(treating)”および“処置(treatment)”は、疾患および／またはそれに附随する症状を軽減または寛解する方法を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、GPR119活性の調節が疾患の病状および／または総合的症状を予防し、阻害し、または改善することができる疾患を処置するための化合物、組成物および治療上有効量の式Ｉで示される化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
一態様において、式Ｉで示される化合物は、式Ia、Ib、Ic、IdおよびIe：
【化６】
2011513233.tif 000008
〔式中、
nは、0、1、2および3から選択され；
qは、0および1から選択され；
mは、1および2から選択され；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-および-X6X2-から選択され；ここで、R4は、水素およびC1-4アルキルから選択され；X1は、結合、C1-4アルキレンおよびC3-8ヘテロシクロアルキル-C0-1アルキルから選択され；X2は、結合およびC1-4アルキレンから選択され；X3は、C1-4アルキレンであり；そしてX6は、5員のヘテロアリールであり；
R1は、C1-10アルキル、ハロ-置換-C1-10アルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a、および-C(O)NR5aR5bから選択され；ここで、R5aおよびR5bは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C6-10アリール-C0-4アルキルおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5aまたはR5bの該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、-NR5cR5d、-C(O)OR5cおよびC6-10アリール-C0-4アルキルから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R5cおよびR5dは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；
R2aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、アミノ、ニトロ、-C(O)OR5e、-C(O)R5eおよび-NR5eR5fから選択され；ここで、R5eおよびR5fは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C3-8シクロアルキル、C6-10アリールおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5eまたはR5fの該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；
R3は、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、ハロ、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7および-C(S)X5NR6aC(O)OR6bから選択され；ここで、X5は、結合およびC1-6アルキレンから選択されるか；または隣接する２つのR3基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により-C(O)OR6cおよび-R6dから選択される基によって置換されていてもよいC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；R6a、R6bおよびR6cは、水素、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキルから独立して選択され；R6dは、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールであり；R7は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ハロ-置換C1-8アルキル、ハロ-置換-C3-8シクロアルキル、ハロ-置換-C6-10アリールおよびハロ-置換-C6-10ヘテロアリールから選択され；ここで、R3の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8aおよびR8bは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；X5aおよびX5bは、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R9は、C3-12シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC6-10アリールから選択され；ここで、R9の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；そして
Y1およびY2は、CHおよびNから独立して選択され；ここで、式IaまたはIbの点線は、独立して二重結合または単結合の存在を示す。〕
で示される化合物である。
【００２３】
別の態様において、Lは、結合、-(CH2)1-4-、-O(CH2)0-4-、-CH2NH(CH2)0-2-、-NH(CH2)1-3-、-N(CH3)(CH2)1-3-、-CH2O(CH2)1-2-、-O(CH2)2O-および-X6(CH2)0-1から選択され；ここで、X6は、イミダゾールであるか；または式II：
【化７】
2011513233.tif 000009
で示される部分である。
【００２４】
別の態様において、R1は、メチル-スルホニル、ブチル-スルホニル、フェニル-スルホニル、イソプロピル-スルホニル、エチル-スルホニル、エテニル-スルホニル、イソプロポキシ-カルボニル、ベンゾキシ-カルボニル、エトキシ-カルボニル、メトキシ-カルボニル、t-ブトキシ-カルボニルおよびトリフルオロメチル-スルホニルから選択される。
【００２５】
別の態様において、R3は、ハロ、t-ブトキシ-カルボニル、t-ブトキシ-カルボニル-アミノ-メチル、イソプロポキシ-カルボニル、3-イソプロピル-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、アゼチジン-1-イル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾキシカルボニルおよびシクロプロポキシ-カルボニルから選択され；ここで、該アゼチジン-1-イル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロプロポキシまたはピリミジニルは、所望によりメチル、イソプロピル、エチルおよび所望によりエチルによって置換されていてもよいピリミジニルから独立して選択される１ないし２個のラジカルによって置換されていてもよく；或いは隣接する２つのR3基は、それらの両方が結合する炭素原子と一体となって、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルを形成する。
【００２６】
別の態様において、次のものから選択される化合物である：イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-5-オキソ-2,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4,4a,7,8,8a-オクタヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(6-(メチルスルホニル)-1-オキソオクタヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-((6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；tert-ブチル 4-(((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；tert-ブチル 4-(2-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(3-ブロモフェニル)-N-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチル)エタナミン；tert-ブチル 4-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)ベンジルカルバメート；1-メチルシクロプロピル 4-(2-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；3-イソプロピル-5-(4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン；N-(3-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-N-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(メチル(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン；2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン；5-エチル-2-(4-{[(2S)-1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン−2-イル］メトキシ}ピペリジン-1-イル)ピリミジン；ベンジル 4-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル 3-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート；5-[3-({6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン；1-メチルシクロプロピル 4-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート；5-エチル-2-{3-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]アゼチジン-1-イル}ピリミジン；5-(4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル)-3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；3-(4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル)-5-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；1-メチルシクロプロピル(3R,4S)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル(3R,4R)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル(2R,4R)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル 4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-5-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；5-エチル-2-(4-{1-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-イル)ピリミジン；3-(2-{3-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］プロポキシ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-スルホニル)プロパン-1-オール；tert-ブチル 4-(2-{[(3S)-1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン−3-イル］オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル 2-{3-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］プロポキシ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート；および5-エチル-2-{4-[3-({6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロピル]フェニル}ピリミジン。
さらなる本発明の化合物は、以下に示す実施例および表中に詳細に記載する。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のあらゆる適切な同位体変形を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体変形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然で見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されているものと定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に包含され得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Clおよび123Iを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の特定の同位体変形、例えば、3Hもしくは14Cのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤および/または基質組織分布研究において有用である。特定の例において、3Hおよび14C同位体が、それらの製造容易性および検出能のために使用され得る。他の例において、同位体、例えば、2Hでの置換は、より高い代謝的安定性から生じる特定の治療利点、例えば、増加したインビボ半減期または減少した用量必要性を提供し得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体変形は、一般に、適切な試薬の適切な同位体変形を用いて、慣用的な方法により製造され得る。
【００２８】
〔薬理学および有用性〕
本発明の化合物は、GPR119活性を調節し、それ自体、GPR119活性が疾患の病状および／または総体的症状をもたらす疾患または障害の処置において有用である。本発明は、さらにGPR119活性が疾患の病状および／または総体的症状をもたらす疾患または障害を処置するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２９】
II型糖尿病の結果として起こる病理は、標的組織でのインスリンシグナル伝達障害および膵臓のインスリン産生細胞が高血糖シグナルに応答して適度なインスリンを分泌できないことである。後者を処置するための現在の治療は、内因性インスリン貯蔵の放出を引き起こすためのβ細胞ATP−感受性カリウムチャネルの阻害剤、または外因性インスリンの投与を含む。これらのいずれも血中グルコース濃度の正確な正常化を達成できず、両方とも低血糖を誘発する危険性を有する。これらの理由のため、グルコース依存性作用に機能する医薬、すなわちグルコースシグナル伝達の増強剤の開発の強い関心がもたれている。この様式で機能する生理学的シグナル伝達系はよく特徴付けられており、GLP-l、GIPおよびPACAPの消化管ペプチドを含む。これらのホルモンはそれらの同族G-タンパク質共役受容体を介して作用し、膵臓β細胞においてcAMPの産生を刺激する。増加したcAMPは、空腹時または食前状態のインスリン放出の刺激をもたらさないようである。しかしながら、ATP-感受性カリウムチャネル、電圧−感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を含む、一連のcAMPシグナル伝達の生化学的標的は、食後のグルコース刺激に対するインスリン分泌反応が著しく高くなる方法で修飾される。従って、新規の同様に機能するアゴニストであるGPR119を含むβ細胞GPCRは、また、内因性インスリンの放出を刺激し、その結果、II型糖尿病において正常血糖を促進する。例えば、GLP-l刺激の結果として増加したcAMPはβ細胞増殖を促進し、β細胞死を阻止し、従って膵島集団を改善することも確立されている。β細胞集団におけるこの良好な結果は、インスリン産生が不十分であるII型糖尿病およびβ細胞が不適切な自己免疫応答により破壊されるＩ型糖尿病の両方において有益であることが期待される。
【００３０】
また、GPR119を含むいくつかのβ細胞GPCRは、視床下部に存在し、そこで空腹、満腹、摂食量の減少、体重の調節および減少ならびにエネルギー消費を調節する。従って、視床下部の回路内のこれらの機能を考慮すると、これらの受容体のアゴニストまたは逆アゴニストは空腹感を弱め、満腹感を促進し、従って体重を調節する。
【００３１】
代謝疾患が他の生理系に悪影響を与えることもよく確立されている。従って、しばしば、多数の疾患状態(例えば、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または“シンドロームＸ”における心血管疾患)または明らかに糖尿病に二次的に発症する二次疾患(例えば、腎臓疾患、末梢神経障害)が同時発症する。従って、糖尿病状態の有効な処置がまた、このような相互関連疾患状態に有益であることが期待される。
【００３２】
一態様において、本発明は個体の代謝疾患および／または代謝関連障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物をこのような処置を必要とする個体に投与することを含む方法である。代謝疾患および代謝関連障害は、脂質異常症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早期発症型２型糖尿病(EOD)、若年発症型非定型糖尿病(YOAD)、若年発生成人型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈心疾患、虚血性卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管障害、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常の状態(IGT)、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の障害、耐糖能異常の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および異常血管伸展性から選択されるが、これらに限定はされない。
【００３３】
本発明の実施形態において、GPR119活性モジュレーターの治療上の利点は、GIPおよびPPYのレベルが増加することに由来する。例えば、神経保護作用、学習および記憶、発作および末梢性神経障害。
【００３４】
GLP-1およびGLP-1受容体アゴニストは、神経変性疾患および他の神経障害の処置に有効であるということが示されてきた。GLP-1およびエキセンディン-4は、神経突起伸長を刺激し、PC12細胞における増殖因子の除去後、細胞生存を高めることが示されてきた。神経変性のげっ歯類モデルにおいて、GLP-1およびエキセンディン-4は、前脳基底核のコリン作動性マーカー活性を回復させる。GLP-1およびエキセンディン-4の中枢内注入はまた、マウスにおけるアミロイド-βペプチドのレベルを低下させ、培養PC12細胞中のアミロイド前駆体タンパク質量を減少させる。GLP-1受容体アゴニストは、ラットにおいて学習を向上させることが示され、そしてGLP-1受容体ノックアウトマウスは、学習行動欠損を示す。このノックアウトマウスはまた、GLP-1受容体アゴニストの投与によって防止することができるカイニン酸誘発発作に高い感受性を示す。GLP-1およびエキセンディン-4はまた、ピリドキシン誘発性抹消神経変性、末梢感覚神経障害の実験モデルを処置するのに有効であることが示されてきている。
【００３５】
グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド(GIP)はまた、海馬前駆細胞の増殖に効果を及ぼすこと、ならびに感覚運動協調および記憶認識を高めるのに効果があることが示されてきている。
【００３６】
本発明の実施形態には、GRP119活性モジュレーターの治療上の利点が存在する。例えば、GLP-2および短腸症候群(SBS)。いくつかの動物研究および臨床試験によれば、GLP-2は、腸の順応性に重要な役割を演じる栄養ホルモンであるということが示された。細胞増殖、アポトーシス、および栄養吸収の調整におけるそうした役割については、十分に実証されてきている。短腸症候群は、疾患または小腸の部分外科除去(例えば、クローン病)の結果としての、栄養、水およびビタミンの吸収不良によって特徴付けられている。腸順応性を改善する治療は、この疾患の処置において有益であると考えられている。実際に、SBS患者のフェーズII試験において、テデュグルチド(teduglutide)、GLP-2アナログが、液体および栄養の吸収を適度に増加させることが示されてきている。
【００３７】
本発明の実施形態では、GIPおよびPPYのレベルを増加させることに由来するGPR119活性モジュレーターの治療上の利点が存在する。例えば、GLP-1、GIPおよび骨粗鬆症。GLP-1は、カルシトニンおよびカルシトニン関連遺伝子ペプチド(CGRP)分泌およびマウスC-細胞株(CA-77)での発現を増加させることが示されてきた。カルシトニンは、破骨細胞によって骨吸収を阻止し、骨格の骨の無機質化を促進する。骨粗鬆症は、骨無機質密度の減少によって特徴付けられている疾患であり、従って、GLP-1により誘発されるカルシトニンの増加は、治療上有益である可能性がある。
【００３８】
GIPは、Ｉ型コラーゲンmRNAを含む骨芽細胞の新しい骨形成のマーカーのアップレギュレーションおよび骨無機質密度を増加させることに関連していることが報告されてきた。GLP-1、GIPはまた、骨吸収を阻止することも示されてきた。
【００３９】
本発明の実施形態では、GIPおよびPPYのレベルを増加させることに由来するGPR119活性モジュレーターの治療上の利点がある。例えば、PPYおよび胃内容排出。膵島の膵臓ポリペプチド(PP)細胞に位置しているGPR119は、PPYの分泌に関与している。PPYは、胃内容排出および胃腸運動を調節することを含む、様々な生理学的プロセスに著しい影響を及ぼすことが報告されてきた。こうした影響によって、消化プロセスおよび栄養摂取が減速され、それによって食後血糖の上昇が妨げられる。PPYは、視床下部の摂食調節ペプチドの発現を変化させることによって食物摂取を抑制することができる。PP-過剰発現マウスは、食物摂取そして胃内容物排出速度の低下を伴うやせた表現型を示した。
【００４０】
上述したことに従って、本発明は、さらに、それを必要とする対象における上記疾患または障害のいずれかの総体的症状を予防または改善する方法を提供するものであって、その方法は、治療上有効量(下記の“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容される塩を上記の対象に投与することを含む方法である。上記の使用のいずれの場合も、必要な投与量は、投与方法、処置される特定の条件および所望する効果によって左右される。
【００４１】
〔投与および医薬組成物〕
通常、本発明の化合物は、本技術分野で公知の任意の通常の、かつ、許容されている方法によって治療上有効量で、単独でか、または１種以上の治療剤と組み合わせてかのいずれかで投与される。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および関連する健康状態、使用される化合物の効果およびその他の要素に応じて広範囲に変化し得る。通常、満足する結果は、１日の投与量が、約0.03〜2.5 mg/kg(体重あたり)で全身的に得られることが示されている。大きな哺乳類、例えば、ヒトでの指示される１日の投与量は、約0.5 mg〜100 mgの範囲であり、例えば、最高１日４回までの分割投与か、または徐放形態で投与するのが好都合である。経口投与の場合の適切な単位投与形態では、約1〜50 mgの活性成分を含む。
【００４２】
本発明の化合物は、医薬組成物として、特に、経腸的、例えば、経口的に(例えば、錠剤またはカプセルの形で)、または非経口的に(例えば、注入可能な溶液または懸濁液の形で)、局所的に(例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で)、または鼻用または座剤の形で、任意の一般に行われているルートによって投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、顆粒化またはコーティング方法により、慣用方法で製造することができる。例えば、経口用組成物は、活性成分をa) 希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；b) 滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合はまた、c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および、またはポリビニルピロリドン；所望ならば、d) 崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはe) 吸収剤、着色剤、フレーバーおよび甘味剤を一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注入用組成物は、水溶性等張溶液、または懸濁液であってもよく、そして座剤は、脂肪乳化液または懸濁液から製造することができる。この組成物は、滅菌することができ、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤のような補助剤、溶解促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝液を含むことができる。加えて、それらは、他の治療上価値のある物質を含むこともできる。適切な経皮適用製剤は、有効な量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は、ホストの皮膚を通過するのを支援するために吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、バンデージの形であり、これは支持体、所望により担体を加えた化合物、所望により、化合物をホストの皮膚に制御・所定速度で長期間送達させるための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含んでいるリザーバ(reservoir)を含んでいる。マトリックス型経皮製剤もまた使用できる。局所適用(例えば皮膚および眼)のための適切な製剤は、当技術分野でよく知られている水溶液、軟膏、クリームまたはゲルが好ましい。こうしたものは、可溶化剤、安定化剤、等張化促進剤、緩衝液および保存剤を含むことができる。
【００４３】
本発明の化合物は、治療上有効量で、１種以上の薬剤と組み合わせて投与することができる(医薬の組合せ)。
【００４４】
例えば、相乗効果は、別の抗肥満薬、食欲抑制剤、食欲抑制および関連医薬と共に起こりうる。ダイエットおよび／または運動もまた相乗効果を有することができる。抗肥満薬には、アポリポタンパク質-B分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(apo-B/MTP)阻害剤、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-A(CCK-A)アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン)交感神経様アゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体拮抗薬(例えば、WO 2006/047516中に述べられている化合物)、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプトン(OBタンパク質)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタット)、食欲抑制剤(例えば、ボンベシン拮抗薬)、神経ペプチドＹ拮抗薬、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたは拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えば、アクソキン(登録商標))、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン食欲低下剤(例えば、フェンテルミン、マジンドールなど)および食欲抑制剤(例えば、ブプロピオン)が含まれるが、それらに限定されない。
【００４５】
本発明の化合物が、他の治療剤と併用して投与される場合は、共投与される化合物の投与量は、もちろん、使用される共薬剤の種類、使用される特定の薬剤、処置される状態などに応じて異なるであろう。
【００４６】
組合せ製剤または医薬組成物は、上記に定義されている本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の次から選択される活性成分、またはそれぞれの場合に、その薬学的に許容される塩；そして所望により、薬学的に許容される担体を含むことができる：
【００４７】
a) インスリン、インスリン誘導体および模倣薬のような抗糖尿病薬；スルホニルウレア(例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール)のようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド類(例えば、ナテグリニド、およびレパグリニド)のようなインスリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンド；プロテインチロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害剤(例えば、PTP-112)のようなインスリン増感剤；SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445のようなGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；GW-0791およびAGN-194204のようなRXRリガンド；T-1095のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；BAY R3401のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド類；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)、エキセンディン-4およびGLP-1模倣薬のようなGLP-1アナログ；DPP728、LAF237(ビルダグリプチン-WO 00/34241の実施例１)、MK-0431、サキサグリプチン、GSK23AのようなDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤；AGE分解剤(breaker)；ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)、または特許出願WO 03/043985中、実施例４の化合物19として述べられている(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸、非グリタゾンタイプPPARガンマアゴニスト(例えば、GI-262570)；WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618およびWO 2004047755中で開示されている阻害剤のようなジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤；
【００４８】
b) 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル補酵素A(HMG-CoA)リダクターゼ阻害剤(例えば、ロバスタチンおよび関連化合物(例えば、米国特許番号4,231,938中に開示されている化合物)、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび関連化合物(例えば、米国特許番号4,448,784および4,450,171中に開示されている化合物)、プラバスタチンおよび関連化合物(例えば、米国特許番号4,346,227中に開示されている化合物)、セリバスタチン、メバスタチンおよび関連化合物(例えば、米国特許番号3,983,140中に開示されている化合物)、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび関連スタチン化合物(米国特許番号5,753,675中に開示されている)、リバスタチン、メバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ(例えば、米国特許番号4,613,610中に開示されている)、メバロノラクトン誘導体のインデンアナログ(例えば、PCT出願WO86/03488中に開示されている)、6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル]ピラン-2-オンおよびその誘導体(例えば、米国特許番号4,647,576に開示されている)、サールのSC-45355(3-置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセタート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ(例えば、PCT出願WO86/07054に開示されている)、3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体(例えば、フランス特許番号2,596,393中に開示されている)、2,3-ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体(例えば、欧州特許出願番号0221025に開示されている)、メバロノラクトンのナフチルアナログ(例えば、米国特許番号4,686,237中に開示されている)、米国特許番号4,499,289中に開示されているようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願番号0,142,146A2中に開示されているようなメビノリン(ロバスタチン)のケトアナログ、およびキノリンおよびピリジン誘導体(米国特許番号5,506,219および5,691,322中に開示されている)のような脂質低下剤。加えて、本明細書中で使用するのに好適なHMG補酵素リダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物が、GB2205837中に開示されている；スクワレンシンターゼ阻害剤；FXR(ファルネソイドＸ受容体)およびLXR(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブレート類；ニコチン酸およびアスピリン；
【００４９】
c) CB1活性モジュレーターのような抗肥満剤または食欲調節剤、メラノコルチン受容体(MC4R)アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体(MCHR)拮抗剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体(GHSR)拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、CCKアゴニスト、GLP-1アゴニスト、および他のプレプログルカゴン由来ペプチド；NPY1およびNPY5拮抗薬、NPY2またはNPY4モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体-3(H3)モジュレーター、aP2阻害剤、PPARガンマモジュレーター、PPARデルタモジュレーター、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、11-β-HSD-1阻害剤、アジノペクチン受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリンアゴニスト(例えば、AJ9677(武田／大日本)、L750355(メルク)、またはCP331648(ファイザー)または米国特許番号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983および5,488,064中で開示されているような他の知られているベータ３アゴニスト、甲状腺受容体ベータモジュレーター［例えば、WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)中で開示されている甲状腺受容体リガンド］、WO2005011655中で開示されているSCD-1阻害剤、リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタットまたはATL-962(Alizyme))、セロトニン受容体アゴニスト(例えば、BVT-933(Biovitrum))、モノアミン再取り込み阻害剤または放出剤(例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロロフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール)、トピラマート(ジョンソンアンドジョンソン)のような食欲抑制剤、CNTF(毛様体神経栄養因子)／アキソキン(登録商標)(Regeneron)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、プソイドエフェドリン；
【００５０】
d) 例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドであるループ利尿薬のような降圧剤；チアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリドのような利尿薬；アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル)；ジゴキシンのようなNa-K-ATPase膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤(例えば、チオルファン、テルテオ−チオルファン、SQ29072)；ECE阻害剤(例えば、SLV306)；ACE/NEP阻害剤(例えば、オマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリル)；アンジオテンシンII拮抗薬(例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン)；レニン阻害剤(例えば、アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、RO66-1132、RO-66-1168；ベータ−アドレナリン受容体遮断剤(例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール)；変力作用剤(例えば、ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン)；カルシウムチャネル遮断剤(例えば、アムロジピン、ペプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル)；アルドステロン受容体拮抗薬；アルドステロンシンターゼ阻害剤；およびWO00/01389中で開示されているようなデュアルET/AII拮抗薬。
【００５１】
e) HDL増加化合物；
f) ゼチーア(登録商標)およびKT6-971のようなコレステロール吸収モジュレーター；
g) Apo-A1アナログおよび模倣薬；
h) キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
i) アナストラゾール、ファドラゾール、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
j) アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板板凝集阻害剤；
k) エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００５２】
l) アロマターゼ阻害剤(例えば、フェマラ)のような化学療法剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍代謝拮抗剤、白金化合物、PDGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは、欧州特許出願EP-A-0564409中の実施例21として述べられているイマチニブ({N-{5-[４-(4-メチル-ピペラジノ-メチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン−アミン})または、特許出願WO04/005281中の実施例92として述べられている4-メチル-N-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル−フェニル]-3-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物類；そして
【００５３】
m) 5-HT3受容体と相互作用する薬剤および／または5-HT4受容体と相互作用する薬剤(例えば、米国特許番号5510353中の実施例13として述べられているテガセロッド、マレイン酸テガセロッド(tegaserod hydrogen maleate)、シサプリド、シランセトロン)；
n) たばこ乱用を処置する薬剤(例えば、ニコチン受容体部分的作用薬、ブプロピオン塩酸塩(商品名ザイバン(登録商標)のもとでも知られている)およびニコチン置換療法剤)；
【００５４】
o) 勃起不全を処置するための薬剤(例えば、アポモルフィンのようなドーパミンアゴニスト)、ADD/ADHD薬(例えば、リタリン(登録商標)、ストラテラ(登録商標)、コンセルタ(登録商標)およびアデラール(登録商標))；
【００５５】
p) アルコール依存症の処置のための薬剤、例えば、オピオイド拮抗薬(例えば、ナルトレキソン(商品名レビア(登録商標)のもとでも知られている)およびナルメフェン)、ジスルフィラム(商品名アンタビューズ(登録商標)のもとでも知られている)、およびアカンプロサート(商品名キャンプラル(登録商標)のもとでも知られている))。加えて、ベンゾジアゼピン、ベータ−遮断剤、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびガバペンチン(ニューロンチン(登録商標))のようなアルコール禁断症候群を減少させ薬剤もまた、共投与することができる；
【００５６】
q) 抗炎症剤(例えば、COX-2阻害剤)；抗うつ剤(例えば、フルオキセチン塩酸塩(プロザック(登録商標)))；認知改善剤(例えば、ドネペジル塩酸塩(アリセプト(登録商標))および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)；神経保護作用剤(例えば、メマンチン)；抗精神病薬(例えば、ジプラシドン(ゲオドン(登録商標))、リスペリドン(リスペリダール(登録商標))、およびオランザピン(ジプレキサ(登録商標)))を含む有益な他の薬剤。
【００５７】
本発明は、a) 第一の薬剤：遊離形態であっても、または薬学的に許容される塩形態であってもよい、本明細書中で開示されている本発明の化合物、およびb) 少なくとも１種の共薬剤を含む、医薬の組合せ、例えば、キットが供給される。このキットは、それを投与するための指示書を含むことができる。
【００５８】
本明細書中で使用している“共投与”または“組合せ投与”などという用語は、選択された治療薬剤を単独の患者に投与することを包含することを意味し、そして、薬剤が、必ずしも同一の投与ルートによって、または同時に投与されるわけではない処置計画を含むことを意図している。
【００５９】
本明細書中で使用されている“医薬の組合せ”という用語は、１種以上の活性成分を混合すること、または組み合わせることから得られる生成物を意味し、固定されている場合と、固定されていない場合の両方の活性成分の組合せを含む。“固定されている組合せ”という用語は、活性成分、例えば、式Ｉで示される化合物および共薬剤の両方を、単一の実体または投薬形態で、同時に患者に投与することを意味する。“固定されていない組合せ”という用語は、活性成分、例えば、式Ｉで示される化合物および共薬剤の両方を、別個の実体として、特定の時間的制限はなく、同時に、並行して、または順にかのいずれかで患者に投与することを意味し、かかる投与では、患者の体内に治療上有効なレベルの２種の化合物が供給される。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００６０】
〔本発明の化合物の製造方法〕
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載される反応において、反応しやすい官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基(こうしたものは、最終生成物には求められる)を保護し、これらの好ましくない反応への参加を避ける必要があり得る。通常の保護基は、標準的なプラクティスに従って使用することができる(例えば、T.W. Greene および P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Chemistry”中、John Wiley and Sons, 1991参照)。
【００６１】
次のスキームは、本発明の化合物を製造する幾つかの方法を説明している。本技術分野の当業者であれば、こうした方法は代表的なものであり、そして、決して、本発明の化合物を製造するためのあらゆる方法を含むわけではないことを理解するであろう。このスキームにおけるラジカルは、式Ｉ中に記載されている。
【００６２】
〔反応スキームI〕
【化８】
2011513233.tif 000010
【００６３】
式Ｉで示される化合物は、適切な溶媒(例えば、塩化メチレンなど)および適切な塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど)の存在下、式２で示される化合物を式３で示される化合物(Y = 脱離基、例えばCl、OMsなど)と反応させることにより製造することができる。該反応は、約0℃ないし約50℃の温度で進行し、そして完了まで24時間かかり得る。
【００６４】
〔反応スキームII〕
【化９】
2011513233.tif 000011
【００６５】
式Ｉで示される化合物は、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなど)および適切な塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Cs2CO3など)の存在下、式４で示される化合物(XH = 求核反応剤、例えばOH、NHRなど)を式５で示される化合物(Y = 脱離基、例えばCl、OMsなど)と反応させることにより製造することができる。該反応は、約0℃ないし約120℃の温度で進行し、そして完了まで24時間かかり得る。
【００６６】
〔反応スキームIII〕
【化１０】
2011513233.tif 000012
【００６７】
式Ｉで示される化合物は、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど)および適切な塩基(例えば、NaHなど)の存在下、式６で示される化合物(Y = 脱離基、例えばCl、OMsなど)を式７で示される化合物(XH = 求核反応剤、例えばOH、NHRなど)と反応させることにより製造することができる。該反応は、約0℃ないし約50℃の温度で進行し、そして完了まで24時間かかり得る。
【００６８】
〔反応スキームIV〕
【化１１】
2011513233.tif 000013
【００６９】
式Ｉで示される化合物は、適切な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、THF、DMFなど)および適切な塩基(例えば、NaH、KHMDS、(iPr)2NEtなど)の存在下、式８で示される化合物(Y = 脱離基、例えばCl、OMe、Msなど)を式７で示される化合物(XH = 求核反応剤、例えばOH、NHRなど)と反応させることにより製造することができる。該反応は、約25℃ないし約200℃の温度で進行し、そして完了まで24時間かかり得る。
【００７０】
〔反応スキームＶ〕
【化１２】
2011513233.tif 000014
【００７１】
式Ｉで示される化合物は、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)、適切な還元剤(ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなど)および適切な酸(例えば、酢酸など)の存在下、式９で示されるアルデヒドを式10で示されるアミンと反応させることにより製造することができる。該反応は、約0℃ないし約50℃の温度で進行し、そして完了まで24時間かかり得る。
【００７２】
〔反応スキームVI〕
【化１３】
2011513233.tif 000015
【００７３】
式14で示される化合物は、適切な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、エタノールなど)、および所望により適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、酢酸カリウムなど)または酸(例えば、酢酸、塩酸など)の存在下、式11または式12で示される化合物を式13で示される化合物と反応させることにより製造することができる。該反応は、約50℃ないし約150℃の温度で進行し、そして完了まで48時間かかり得る。
本発明の化合物の合成の詳細な説明は、下記の実施例中に記載する。
【００７４】
〔本発明の化合物を製造するさらなる方法〕
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。或いは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造することができる。或いは、塩形態の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。
【００７５】
遊離の酸または遊離の塩基形態の本発明の化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)と処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸(例えば、塩酸など)と処理することによって、対応する遊離の酸に変換することができる。
【００７６】
非酸化物形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のN-オキシドから、適切な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中の還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)で０ないし80℃で処理することによって製造することができる。
【００７７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本技術分野の当業者に知られている方法によって製造することができる(例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適切なカルバミル化剤(例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリダート(1,1-acyloxycarbanochloridate)、パラ-フェニルカルボナートなど)と反応させることによって製造することができる。
【００７８】
本発明の化合物の保護された誘導体は、本技術分野の当業者に知られている手段によって製造することができる。保護基の作成およびその除去に適用される技法の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999中に見出すことができる。
【００７９】
本発明の化合物は、本発明の方法の間、溶媒和物(例えば、水和物)として製造または形成されるのが好都合である。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン(dioxin)、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶によって製造されるのが好都合である。
【００８０】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアテレオマー異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収して、それらの個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、分離できる複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、異なった物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、こうした相違点を利用することによって簡単に分離することができる。このジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の相違に基づいて分離／分割技法によって分離することができる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を招かないであろう任意の実際的手段によって、分割剤と共に回収する。こうしたラセミ体混合物からの立体異性体化合物を分割するのに適用できるより詳細な技法の説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981 中に見出すことができる。
【００８１】
要約すれば、式Ｉで示される化合物は、
(a) 反応スキームＩ、II、III、IV、ＶおよびVIの方法；そして
(b) 所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(c) 所望により、塩形態の本発明の化合物を非塩形態に変換する；
(d) 所望により、非酸化物形態の本発明の化合物を、薬学的に許容されるN-オキシドに変換する；
(e) 所望により、N-オキシド形態の本発明の化合物を、非酸化物形態に変換する；
(f) 所望により、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割する；
(g) 所望により、誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；そして
(h) 所望により、プロドラッグ誘導体の本発明の化合物を非誘導体化形態に変換する、
ことを包含する方法によって製造することができる。
【００８２】
出発物質の製造について特に述べられていない限り、その化合物は、公知であるか、または本技術分野で知られているか、または以下の実施例中に述べられている方法に準じて製造することができる。
【００８３】
本技術分野の当業者であれば、上記の変形が本発明の化合物を製造する場合の方法の代表例に過ぎないということ、そして別のよく知られている方法が同様に使用されることができることを理解するであろう。
【実施例】
【００８４】
本発明を、本発明の化合物およびそれらの中間体の製造を示す以下の実施例によってさらに例示するが、それらに限定されない。
【００８５】
中間体4：6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン
【化１４】
2011513233.tif 000016
【００８６】
工程A：ジクロロメタン(4 L)中の3-メチルピリジン-N-オキシド(240 g、2.2 mol)の溶液に、ヨウ化エチル(530 mL、6.6 mol)を添加する。該混合物を、還流下で一夜撹拌する。次いで、該懸濁液を冷却する。得られた沈澱を濾過により集め、そしてジエチルエーテル(500 mL)で洗浄して白色固体を得る。該固体を水(2.4 L)中に溶解させ、そして50℃に加温する。水(600 mL)中のシアン化ナトリウム(200 g、4 mol)の溶液を、内部温度を60℃未満に維持しながら１時間にわたってゆっくりと添加する。該反応混合物を、55℃でさらに１時間撹拌する。該反応混合物を、ジエチルエーテル(3 x 1.5 L)で抽出する。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮して4-シアノ-3-メチルピリジン1を褐色オイルとして得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.66(s, 1H), 8.58(dd, J = 6.8、1.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.54(s, 3H).
【００８７】
工程B：N,N-ジメチルホルムアミド(800 mL)中の4-シアノ-3-メチルピリジン1(123 g、1.0 mol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(800 mL)を添加する。該混合物を、還流下で18時間加熱する。冷却し、そして真空濃縮した後、残渣をジクロロメタン(400 mL)中に溶解させ、そしてn-ペンタンを用いて沈澱させる。濾過し、n-ペンタンで洗浄し、次いで高真空下で乾燥して、3-[(E)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-4-シアノピリジン2を淡緑色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.69(s, 1H), 8.13(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 6.8、1.0 Hz, 1H), 7.16(d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.21(d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.96(s, 6H).
【００８８】
工程C：エタノール(700 mL)中の3-[(E)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-4-シアノピリジン2(70 g、0.4 mol)の溶液に、48%臭化水素酸(700 mL)を１時間にわたって添加する。該混合物を、還流に18時間加熱する。冷却した混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、次いで高真空下で乾燥して、[2,6]-ナフチリジン-1-(2H)-オン臭化水素酸塩3を黄色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 11.7(bs, 1H), 9.05(s, 1H), 8.60(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.66(d, J = 9.2 Hz, 1H).
【００８９】
工程D：[2,6]-ナフチリジン-1-(2H)-オン臭化水素酸塩3(20 g、88 mmol)を、窒素下、アセトニトリル(500 mL)中に懸濁させる。臭化ベンジル(24.4 ml、121 mmol)を添加し、そして該混合物を還流に2時間加熱し、次いで真空濃縮する。粗生成物をエタノール(500 mL)中に溶解させ、そして0℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(25.9 g、685 mmol)を、30分間にわたって少量ずつ添加する。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温でさらに16時間撹拌する。該反応混合物を再度０℃に冷却し、そして6M 塩酸(200 mL)を30分間にわたって滴下し、次いで室温で90分間撹拌する。得られた沈澱を濾過し、そして該水性濾液を2M 水酸化ナトリウム(1 L)で塩基性化する。酢酸エチル(250 mL)で抽出し、シクロヘキサンを用いて沈澱させ、続いて濾過し、高真空下で乾燥させ、6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン4を黄褐色固体として得る：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.1(bs, 1H), 7.21-7.25(m, 5H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 3.29(s, 2H), 2.59(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37(t, J = 8.0 Hz, 2H)；MS計算値C16H17N2O [M+H+] 241.1、実測値241.5.
【００９０】
中間体6(イソプロピル 4-(3-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(5H)-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート)および
中間体7(イソプロピル 4-(3-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート)
【化１５】
2011513233.tif 000017
【００９１】
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン 4(34.8 mg、0.15 mmol)およびイソプロピル 4-(3-(メチルスルホニルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート5(53.8 mg、0.18 mmol、後記中間体34と同様に製造)を、アセトニトリル(2.5 mL)中に溶解させる。炭酸セシウム粉末(0.10 g、0.3 mmol)を添加し、そして得られた懸濁液を、65℃で一夜撹拌する。冷却し、濾過し、そして位置異性体を逆相HPLC (H2O/MeCN勾配)によって分離して、イソプロピル 4-(3-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(5H)-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート6[MS計算値C27H38N3O3 [M+H+] 452.2、実測値452.3]およびイソプロピル 4-(3-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート7[MS計算値C27H38N3O3 [M+H+] 452.2、実測値452.3]を得る。
【００９２】
実施例A1：イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-5-オキソ-2,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６】
2011513233.tif 000018
【００９３】
イソプロピル 4-(3-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(5H)-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート6(40 mg、0.075 mmol)を、酢酸エチルおよび無水エタノールの１：１混合物(3 mL)中に溶解させる。該溶液を、H-Cube(登録商標)を用いて、触媒として10% パラジウムブラック炭を用いて、１気圧の水素圧力に70℃で付する。該溶液を真空濃縮する。該残渣を、ジクロロメタン(2.5 mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(50 μL、0.36 mmol)およびメタンスルホニルクロライド(10 μL、0.13 mmol)で処理し、そして室温で30分間撹拌する。濃縮し、そして逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製することにより、イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-5-オキソ-2,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートA1を白色固体として得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.19(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.05(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90(septet, J = 6.2 Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 4.11(d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.94(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.53(d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.66(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.43(m, 1H), 1.30(m, 2H), 1.23(d, J = 6.2Hz、6H), 1.08(ddd, J = 4.5、11.9、12.9 Hz, 2H)；MS計算値C21H34N3O5S [M+H+] 440.2、実測値440.1.
【００９４】
実施例A2：[イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート]および
実施例A3：[イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4,4a,7,8,8a-オクタヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート]
【化１７】
2011513233.tif 000019
【００９５】
イソプロピル 4-(3-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート7(40 mg、0.075 mmol)を、酢酸エチルおよび無水エタノールの１：１混合物(3 mL)中に溶解させる。該溶液を、H-Cube(登録商標)を用いて、触媒として10% パラジウムブラック炭を用いて、１気圧の水素圧力に70℃で付する。該溶液を真空濃縮する。該残渣を、ジクロロメタン(2.5 mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(50 μL、0.36 mmol)およびメタンスルホニルクロライド(10 μL、0.13 mmol)で処理し、そして室温で30分間撹拌する。濃縮し、そして逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製することにより、イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートA2およびイソプロピル 4-(3-(1,2,3,4,4a,7,8,8a-オクタヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートA3を白色固体として得る。A2：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.05(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91(septet, J = 6.2 Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.37(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.84(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73(t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.84(m, 2H), 1.70(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.50(m, 1H), 1.41(m, 2H), 1.24(d, J = 6.2Hz、6H), 1.12(m, 2H), 0.86(m, 2H)；MS計算値C21H34N3O5S [M+H+] 440.2、実測値440.2；A3：MS計算値C21H38N3O5S [M+H+] 444.2、実測値444.2.
【００９６】
適切な出発物質を用い、上記の実施例A1ないしA3中に記載の手順を繰り返すことによって、表１中に同定されている通りの以下の式Ｉで示される化合物を得る。
【表１】
2011513233.tif 000020
【００９７】
中間体10：6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-カルボアルデヒド
【化１８】
2011513233.tif 000021
【００９８】
工程A：DMF(17 mL)中の1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オン(20 g、113 mmol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(16.6 mL、124 mmol)を添加する。該混合物を、窒素下、90℃で18時間撹拌する。該沈澱を集め、そして冷Et2Oで洗浄して3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オン8を淡黄色固体として得る。該濾液を蒸発させ、そして最小量の酢酸エチルを添加する。15分間撹拌後、該固体を集め、そして冷Et2Oで洗浄して追加の生成物8を得る。合わせた生成物8を、さらに精製せずに次工程で使用する：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.58(br s、1H), 4.48(s, 2H), 3.58(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14(s, 6H), 2.89(s, 3H), 2.58(t, J = 6.4 Hz, 2H)；MS計算値C9H17N2O3S [M+H+] 233.0、実測値233.0.
【００９９】
工程B：EtOH(130 mL)を含む250 mLの丸底フラスコに、Na金属(738 mg、32.1 mmol)を添加し、そして該混合物を完全に溶解するまで撹拌する。次いで、この溶液に、中間体8(6.21 g、26.7 mmol)および2,2-ジエトキシアセタミジン(4.40、30 mmol)を添加する。該混合物を、95℃で6時間加熱する。次いで、酢酸エチルおよび飽和水性NaHCO3を添加し、該有機層を分離し、そして該水層を酢酸エチル(3x)で抽出する。合わせた有機層を乾燥(Na2CO3)させ、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル)により精製して2-(ジエトキシメチル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン9を白色固体として得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.56(s, 1H), 5.56(s, 1H), 4.52(s, 2H), 3.85-3.77(m, 2H), 3.75-3.67(m, 4H), 3.20(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94(s, 3H), 1.29(t, J = 7.2 Hz, 2H)；MS計算値C13H22N3O4S [M+H+] 316.1、実測値316.1.
【０１００】
工程C：２：１のアセトン／水(39 mL)中の9(3.09 g、9.8 mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(560 mg、2.94 mmol)を添加する。該混合物を、50℃で18時間加熱する。追加のp-トルエンスルホン酸(187 mg、0.98 mmol)を添加し、そして撹拌を50℃で6時間続ける。次いで、該混合物を濃縮し、飽和水性NaHCO3で希釈し、そして酢酸エチル(5x)で抽出する。該有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮する。粗物質を逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製して、6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-カルボアルデヒド10をp-トルエンスルホン酸塩として得る：1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ = 8.74(s, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.59(s, 1H), 4.58(s, 2H), 3.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 2.38(s, 3H)；MS計算値C9H12N3O3S [M+H+] 242.0、実測値241.9.
【０１０１】
実施例B1：tert-ブチル 4-(((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１９】
2011513233.tif 000022
【０１０２】
THF(0.5 mL)中の10(40 mg、0.09 mmol)の溶液に、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(53 mg、0.25 mmol)を添加し、続いてNaBH(OAc)3(88 mg、0.41 mmol)および酢酸(11 μL、0.19 mmol)を添加する。該混合物を、室温で一夜撹拌し、濾過し、そして逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製して、tert-ブチル 4-(((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートB1を得る：1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ = 8.82(br. s、1H), 8.58(s, 1H), 4.49(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.08(br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.64(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.04(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.07-2.00(m, 1H), 1.82-1.79(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.23-1.13(m, 2H)；MS計算値C20H34N5O4S [M+H+] 440.2、実測値440.2.
【０１０３】
適切な出発物質を用い、上記の実施例B1中に記載の手順を繰り返すことによって、表２中に同定されている通りの以下の式Ｉで示される化合物を得る。
【表２】
2011513233.tif 000023
【０１０４】
中間体12：2-(ブロモメチル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【化２０】
2011513233.tif 000024
【０１０５】
工程A：中間体9の製造方法と同じ方法で、ヒドロキシアセタミジン塩酸塩(134 mg、1.21 mmol)および中間体8(250 mg、1.08 mmol)を、(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メタノール11に変換する。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.42(s, 1H), 4.73(s, 2H), 4.42(s, 2H), 3.61(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02(s, 1H), 2.86(s, 3H)；MS計算値C9H14N3O3S [M+H+] 244.0、実測値244.0.
【０１０６】
工程B：ジクロロメタン(5 mL)中の11(200 mg、0.82 mmol)、ポリスチレン支持トリフェニルホスフィン(2.23 mmol/g、774 mg)および四臭化炭素(545 mg、1.64 mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌する。次いで、該固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。該濾液を濃縮して、2-(ブロモメチル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン12を得る。粗生成物を、さらに精製せずに次工程で使用する。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.44(s, 1H), 4.51(s, 2H), 4.43(s, 2H), 3.61(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86(s, 3H)；MS計算値C9H13BrN3O2S [M+H+] 306.0、実測値306.0.
【０１０７】
中間体13：1-メチルシクロプロピル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２１】
2011513233.tif 000025
【０１０８】
4-ピペリジンエタノール(163 mg、1.26 mmol)および1-メチルシクロプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート21(300 mg、1.26 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(6 mL)中に溶解させる。トリエチルアミン(0.21 mL、1.52 mmol)を添加し、そして該反応混合物を、室温で一夜撹拌する。次いで、ジクロロメタンで希釈し、1M NaOH(4x)で洗浄する。次いで、該有機相を、1M HCl(1x)およびブライン(1x)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して1-メチルシクロプロピル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート13(287 mg、定量的)を得る。粗生成物を、さらに精製せずに次工程で使用する。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 4.16-3.80(m, 2H), 3.66-3.62(m, 2H), 3.63(t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.63-1.59(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.21(m, 1H), 1.08-1.00(m, 2H), 0.80-0.77(m, 2H), 0.56-0.53(m, 2H)；MS計算値C12H22NO3 [M+H+] 228.1、実測値228.1.
【０１０９】
実施例C1：1-メチルシクロプロピル 4-(2-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２２】
2011513233.tif 000026
【０１１０】
THF(0.4 mL)中の13(44.5 mg、0.2 mmol)の溶液を０℃に冷却し、次いでNaH(5.1 mg、0.13 mmol)を添加する。該混合物をこの温度で30分間撹拌する。THF(0.1 mL)中の12(30 mg、0.01 mmol)の溶液を添加し、そして該混合物を、50℃で一夜撹拌する。該反応を飽和水性NH4Clでクエンチし、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして逆相HPLCにより精製して1-メチルシクロプロピル 4-(2-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートC3を得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ =8.45(s, 1H), 4.89(s, 2H), 4.35(s, 2H), 4.00-3.77(m, 2H), 3.51(t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.92(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 2.63-2.53(m, 2H), 1.59-1.53(m, 2H), 1.52-1.46(m, 1H), 1.47-1.41(m, 2H), 1.39(s, 3H), 0.98-0.88(m, 2H), 0.71-0.68(m, 2H), 0.51-0.48(m, 2H)；MS計算値C21H33N4O5S [M+H+] 453.2、実測値453.2.
【０１１１】
中間体16：3-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル メタンスルホネート
【化２３】
2011513233.tif 000027
【０１１２】
工程A：95% エタノール中のイソブチロニトリル(13.82 g、0.20 mol)およびヒドロキシルアミン(水中50%、49 mL、0.80 mol)の溶液を、還流に一夜加熱し、次いで真空濃縮する。残留する水を、トルエンとの共沸により除去してN'-ヒドロキシイソブチリルイミドアミド14を淡黄色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.00(br s、1H), 4.52(s, 2H), 2.45(quint. J = 5.4 Hz, 1H), 1.16(d, J = 5.4 Hz, 6H).
【０１１３】
工程B：水(1.5 mL)およびCH2Cl2(2 mL)中の重炭酸ナトリウム(2.80 g、33.3 mmol)および4-ピペリジンプロパノール塩酸塩(2.00 g、11.1 mmol)の撹拌した懸濁液に、CH2Cl2(3 mL)中の臭化シアン(1.42 g、13.4 mmol)の溶液を０℃で１時間にわたって添加する。氷浴を取り除き、そして該反応混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、過剰の炭酸ナトリウム(0.33 g)を添加し、該反応混合物をCH2Cl2(20 mL)で希釈し、そして1.7 gのMgSO4を用いて乾燥する。該混合物を、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、そして濃縮して、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニトリル15を琥珀色の濃厚なオイルとして得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 3.64(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42(m, 2H), 2.99(t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.73(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.49(br s、1H), 1.36-1.25(m, 5H)；MS計算値C9H17N2O [M+H+]：169.1、実測値：169.0.
【０１１４】
工程C：EtOAc(40 mL)中の4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニトリル15(1.87 g、11.1 mmol)およびN'-ヒドロキシイソブチリルイミドアミド14(1.70 g、16.7 mmol)の撹拌溶液に、ZnCl2(16.7mL、エーテル中1N)をゆっくりと添加する。添加の間に形成された沈澱および該反応混合物を室温で15分間撹拌する。該溶媒をデカントし、そして該残渣を、黄色懸濁液が得られるまでエーテル(40 mL)で粉砕する。該沈澱を濾過により集め、エーテル(30 mL)で洗浄し、そして乾燥させて黄色固体(5.25 g)を得る：MS計算値C13H27N4O2 [M+H]+：271.2、実測値：271.2.
【０１１５】
工程D：ジオキサン(10 mL)中の上記固体(422 mg、約0.90 mmol)の懸濁液に、HCl(ジオキサン中4N、0.45 mL)を添加する。該混合物を、100℃で20分間撹拌する。該反応混合物を1N NaOH(4 mL)で中和し、そして濃縮する。オフホワイト色残渣を高真空下で乾燥する：MS計算値C13H24N3O2[M+H]+：254.2、実測値：254.1.
【０１１６】
工程E：工程Dにおいて得られる粗生成物(約0.90 mmol)を、CH2Cl2(20 mL)中に溶解させる。DIEA(0.21 mL、2.7 mmol)を添加し、続いてMeSO2Cl(0.595 mL、3.6 mmol)を０℃で添加する。該反応を室温で一夜撹拌する。不溶性物質を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、そして該濾液を濃縮する。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc／ヘキサン勾配)により精製して3-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル メタンスルホネート16を淡黄褐色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 4.23(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13(m, 2H), 3.02(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.88(septet, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78(m, 4H), 1.50(m, 1H), 1.39(m, 2H), 1.28(d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.26(m, 2H)；MS計算値C14H26N3O4S [M+H]+：332.2、実測値：332.1.
【０１１７】
中間体18：6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-オール
【化２４】
2011513233.tif 000028
【０１１８】
工程A：エタノール(100 mL)中の3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(メチルスルホニル)-ピペリジン-4-オン8(4.80 g、20.6 mmol)、O-メチルイソウレア塩酸塩(3.43 g、31 mmol)およびTEA(5.7 mL、41.2 mmol)の混合物を、密閉チューブ中、80℃で一夜撹拌する。該溶媒を真空で除去する。飽和NaHCO3(25 mL)を添加し、そして該混合物をEtOAc(3x50 mL)で抽出する。該有機層を、ブライン(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して淡黄色固体を得る。該固体をEtOAc(約10 mL)中に懸濁させ、そして室温で一夜撹拌する。オフホワイト色固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて2-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン17を得る：1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ = 8.31(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.56(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.93(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.87(s, 3H)；MS計算値C9H14N3O3S [M+H]+：244.1、実測値：243.9.
【０１１９】
工程B：2-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン 17(3.67g、15.1 mmol)を、MeOH(5 mL)中に溶解させ、そして濃HCl(15 mL)中で、80℃で３時間撹拌する。濃縮後、残渣をMeOHと共に蒸発させ、次いで真空乾燥して6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-オール18を黄色固体(3.68 g)として得る：1H NMR(400 MHz, d6-dmso) δ = 8.15(s, 1H), 4.15(s, 2H), 3.43(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96(s, 3H), 2.75(t, J = 6.0 Hz, 2H)；MS計算値C8H12N3O3S [M+H]+：230.1、実測値：230.0.
【０１２０】
実施例D1：3-イソプロピル-5-(4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化２５】
2011513233.tif 000029
【０１２１】
DMF(3 mL)中の6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-オール18(68 mg、0.25 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(204 mg、1.5 mmol)を添加する。室温で５分間撹拌後、3-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル メタンスルホネート16(200 mg、0.6 mmol)を、該反応物に添加する。該反応混合物を、密閉バイアル中、80℃で５時間撹拌する。該混合物を真空濃縮し、そして該残渣を逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製して、3-イソプロピル-5-(4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾールD1を白色粉末として得る：1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ = 8.29(s, 1H), 4.35(s, 2H), 4.29(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02(m, 2H), 3.56(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.04(dt, J = 2.1、9.6 Hz, 2H), 2.92(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.87(s, 3H), 2.81(quint., J = 5.1 Hz, 1H), 1.79(m, 4H), 1.54(m, 1H), 1.40(m, 2H), 1.21(d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.20(m, 2H)；MS計算値C21H33N6O4S [M+H]+：465.2、実測値：465.2.
【０１２２】
中間体19：テトラキス(シクロヘキシルオキシ)チタン19
【化２６】
2011513233.tif 000030
【０１２３】
シクロプロピルメチルアルコール20のアシルドナーへの公表された経路は不適当である。なぜなら、それらは、チタンイソプロポキシド触媒からのイソプロパノールによる生成物の汚染をもたらすためである。該チタンシクロヘキシルオキシ触媒19をその代わりに製造する：25 mL フラスコに、Ti(OMe)4(3.25 g、18.9 mmol)およびシクロヘキサノール(7.57 g、75.6 mL)およびトルエン(15 mL)を充填する。該系を、MeOHが発生しなくなるまでDean-Starkトラップを用いて140℃に加熱し、次いでトルエンを除去する。このサイクルを２回繰り返し、そして該残渣を、さらに精製せずに使用する。
【０１２４】
中間体21：１-メチルシクロプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート
【化２７】
2011513233.tif 000031
【０１２５】
工程A：2 L フラスコに、エーテル500 mL、上記触媒19および酢酸メチル(14 g、0.189 mol)を充填する。この溶液に、ジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの3 M 溶液(139 mL、0.416 mol)を、1.5時間にわたって添加する。該フラスコを水浴中につり下げることによって、該温度を一定に保つ。添加完了後、該反応混合物を、さらに15分間撹拌し、次いで、水中のH2SO4の氷冷10% 溶液(1.6 L)中でクエンチする。該有機相を分離し、そして該水相を、エーテル250 mLでさらに２回以上抽出する。合わせた有機を飽和炭酸水素ナトリウム水50 mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸留する。該エーテルを、真空を用いずに65℃で除去し、そして該残渣を短路蒸留装置を通じて蒸留する。所望の1-メチルシクロプロパノール20は、約100℃で沸騰する。生成物画分(5.0 g)を集め、NMRで検査したところ、おおよその純度は50%であり、該物質の残りは、トルエン、エーテルおよびメチルエチルケトンである。この物質を、さらに精製せずに次工程で使用する。
【０１２６】
工程B：ジクロロメタン(50 mL)中の4-ニトロフェニルクロロホーメート(6.99 g、34 mmol)の氷冷溶液を、2,4,6-コリジン(25 mL)中の上記工程からの20およびDMAP(424 mg、3.47mmol)の溶液で処理し、そして氷／水浴中で30分間撹拌する。該氷浴を取り除き、そして該反応混合物を一夜撹拌する。次いで、該反応混合物を1 M HCl(150 mL)で処理する。該有機層を分離し、そして1 M HCl(100 mL)で１回および飽和水性NaCl(20 mL)で１回抽出する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン(700 mL)中の5% 酢酸エチル、続いてヘキサン(700 mL)中の10% 酢酸エチルを用いて溶出することにより、シリカ約200 gのカラムで精製して、1-メチルシクロプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート21(5.0 g)をオイルとして得る。これは、長期間放置後に固化する：1H NMR(CDCl3) δ = 8.28(m, 2H), 7.38(m, 2H), 1.66(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.76(m, 2H)；MS計算値C11H12NO5 [M+H]+：238.1、実測値：237.8.
【０１２７】
実施例D2：1-メチルシクロプロピル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２８】
2011513233.tif 000032
【０１２８】
工程A： DCM(150 mL)中のtert-ブチル 4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40.6 g、167 mmol)およびピリジン(27 mL、184 mmol)の撹拌溶液に、MsCl(14.3 mL、184 mmol)を０℃で30分間にわたってゆっくりと添加する。次いで、該反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌する。該反応混合物を水(50 mL)とEtOAc(100 mL)との間に分配する。該水層を分離し、そしてEtOAc(2x100 mL)でさらに抽出する。該有機層を合わせ、そしてブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして蒸発させて、琥珀色オイルを得る。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc／ヘキサン勾配)により精製してtert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート22を淡黄色オイルとして得る：1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ 4.18(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.67(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.43(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.30(m, 2H), 1.01(ddd, J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz, 2H)；MS計算値C9H20NO3S [M-Boc+H]+：222.1、実測値：221.9.
【０１２９】
工程B：無水ジオキサン(3 mL)中の6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-オール18(100 mg、0.44 mmol)、tert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート22(140 mg、0.44 mmol)および炭酸セシウム(180 mg、0.55 mmol)の混合物を、密閉バイアル中、80℃で一夜撹拌する。該反応混合物を水(10 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3x25 mL)で抽出する。該有機層を、ブライン(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させて淡黄色残渣を得る(180 mg)。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン 50-100%)で精製して、淡黄色固体としてtert-ブチル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート23を得る：MS計算値C21H34N4O5S [M+H]+：455.2、実測値：455.2.
【０１３０】
工程C：DCM(10 mL)中のtert-ブチル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート23(103 mg、0.227 mmol)の溶液に、０℃でTFA(2 mL)を添加する。室温で５時間撹拌後、該溶媒を蒸発させる。粗6-(メチルスルホニル)-2-(3-(ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン24を、MeOHを用いて繰り返し濃縮し、次いで、高真空下で一夜乾燥させる。MS計算値C16H27N4O3S [M+H]+：355.2、実測値：355.1.
【０１３１】
工程D：上記の中間体24(約0.227 mmol)を、DCM(10 mL)中に溶解させる。TEA(0.1 mL、0.72 mmol)を０℃で添加し、続いてDCM(1 mL)中の溶液としてカーボネート21(60 mg、0.25 mmol)を添加する。室温で４時間撹拌後、該反応物をEtOAc(25 mL)で希釈し、1N NaOH(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して淡黄色残渣を得る。粗生成物を逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製して、白色粉末として1-メチルシクロプロピル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートD2を得る：1H NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ = 8.40(s, 1H), 4.43(s, 2H), 4.30(t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05(m, 2H), 3.64(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.70(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.49(s, 3H), 1.41(m, 2H), 1.04(ddd, J = 4.4、12.8、16.8 Hz, 2H), 0.78(m, 2H), 0.58(m, 2H)；MS計算値C21H33N4O5S [M+H]+：453.2、実測値：453.2.
【０１３２】
実施例D3：2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【化２９】
2011513233.tif 000033
【０１３３】
ジオキサン：NMP(1：0.1 mL)中の中間体24、Cs2CO3(110 mg、0.34 mol)および2-クロロ-5-エチルピリミジン(40 mg、0.28 mmol)の混合物を、マイクロ波照射(160℃、20分間)に付す。粗生成物を逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製して、オフホワイト色固体として2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンD3を得る：1H NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ = 8.41(s, 1H), 8.19(s, 2H), 4.75(dt, J = 13.2、2.0 Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.32(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.45(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.77(m, 4H), 1.24(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.16(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11(m, 2H)；MS計算値C22H33N6O3S [M+H]+：461.2、実測値：461.2.
【０１３４】
実施例D4：N-(3-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン
【化３０】
2011513233.tif 000034
【０１３５】
工程A：95% EtOH(80 mL)中の3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オン8(3.28 g、14.1 mmol)、グアニジン塩酸塩(5.40 g、56.4 mmol)および酢酸カリウム(11.1 g、112.8 mmol)の懸濁液を、80℃で２日間撹拌する。該溶媒を真空で除去する。残渣を水中に取り、そしてEtOAc(3x50 mL)で抽出する。該有機層を、ブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させて褐色残渣を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/CH2Cl2 0-10%)により精製して、6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン25を淡黄色固体として得る：1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ = 8.08(s, 1H), 5.35(br s、2H), 4.26(s, 2H), 3.54(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.88(s, 3H), 2.80(t, J = 4.5 Hz, 2H)；MS計算値C8H13N4O2S [M+H]+：229.1、実測値：229.0.
【０１３６】
工程B：DMPU(1 mL)中の6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン25(40 mg、0.175 mmol)、メシレート16(64 mg、0.192 mmol)およびDIEA(60 uL、0.35 mmol)の混合物を、130℃で１日間撹拌し、次いで、150℃で６時間撹拌する。粗生成物を逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製して、N-(3-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミンD4を白色粉末として得る：1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ = 9.0(br s、1H), 8.2(br s、1H), 4.29(s, 2H), 4.71(m, 2H), 3.56(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.45(J = 5.4 Hz, 2H), 3.04(dt, J = 2.1、9.9 Hz, 2H), 2.94(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.88(s, 3H), 2.83(m, 1H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.68-1.61(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.34(m, 2H), 1.23-1.16(m, 2H), 1.21(d, J = 5.1 Hz, 6H)；MS計算値C21H34N7O3S [M+H]+：464.2、実測値：464.2.
【０１３７】
実施例D5：N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン
【化３１】
2011513233.tif 000035
【０１３８】
工程A：生のtert-ブチル 4-(3-アミノプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.82 g、3.38 mmol)中の2-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン17(0.30 g、1.17 mmol)を、油浴中150℃で24時間撹拌する。該反応物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc／ヘキサン 30-80%)により精製して、tert-ブチル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ) プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート26を淡黄色固体として得る：MS計算値C21H36N5O4S [M+H]+：454.3、実測値：454.2
【０１３９】
工程B：DCM(10 mL)中の26(270 mg、0.59 mmol)の溶液に、TFA(1mL)を０℃で添加する。室温で１時間撹拌後、溶媒を蒸発させる。残渣をMeOHから繰り返し濃縮して、過剰のTFAを除去する。粗6-(メチルスルホニル)-N-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン27をさらに精製せずに使用する：MS計算値C16H28N5O2S [M+H]+：354.2、実測値：354.2.
【０１４０】
工程C：無水ジオキサン(1 mL)中の6-(メチルスルホニル)-N-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン27(42 mg、0.12 mmol)、2-クロロ-5-エチルピリミジン(30 mg、0.21 mmol)および炭酸セシウム(137 mg、0.42 mmol)の懸濁液を、密閉バイアル中、100℃で14時間撹拌する。該反応を逆相HPLC (H2O/MeCN勾配)で精製して、N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミンD5を白色粉末として得る(30 mg、TFA塩)：1H NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ = 8.18(s, 2H), 8.11(s, 1H), 6.19(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.74(dt, J = 13.8、2.4 Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 3.57(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92(s, 3H), 2.83-2.76(m, 4H), 2.45(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.34(m, 2H), 1.16(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11(m, 2H)；MS計算値C22H34N7O2S [M+H]+：460.2、実測値：460.3.
【０１４１】
実施例D6：N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-N-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン
【化３２】
2011513233.tif 000036
【０１４２】
水素化ナトリウム(20 mg、0.5 mmol、鉱油中60%)を、DMF(1.5 mL)中のN-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミンD5(15 mg、0.033 mmol)の溶液に添加する。室温で20分間撹拌後、ヨードメタン(41 μL、0.66 mmol)を添加する。該反応を室温で１時間撹拌する。逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)による精製によって、N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-N-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミンD6を白色粉末として得る：MS計算値C23H36N7O2S [M+H]+：474.3、実測値：474.3.
【０１４３】
適切な出発物質を用い、上記の実施例D1ないしD6中に記載の手順を繰り返すことによって、表３中に同定されている通りの以下の式Ｉで示される化合物を得る。
【表３】
2011513233.tif 000037
【０１４４】
中間体31：2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エチル メタンスルホネート
【化３３】
2011513233.tif 000038
【０１４５】
工程A：4-ヒドロキシピペリジン(1 g、9.9 mmol)、2-クロロ-5-エチルピリミド(940 mg、6.6 mmol)、および炭酸セシウム(4.3 g、13.2 mmol)をジオキサン(15 mL)中に溶解させ、そして該混合物をマイクロ波照射(160℃、20分間)する。該混合物を冷却し、濾過し、H2Oで希釈し、そしてEtOAc(40 mL)で抽出する。該有機層を、ブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、ヒドロキシル中間体28を無色オイルとして得る。これは、高真空下で固化する：MS計算値C11H18N3O [M+H]+：208.1、実測値：208.1.
【０１４６】
工程B：DMF(10 mL)中の中間体28(500 mg、2.4 mmol)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、144 mg、3.6 mmol)を０℃で添加する。該混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(729 uL、4.8 mmol)を添加し、そして該混合物を80℃で１時間加熱する。該混合物を、H2O(20 mL)で希釈し、そしてEtOAc(20 mL)で抽出する。該有機層を、飽和水性NH4Cl(20 mL)およびH2O(3 x 20 mL)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、5-エチル-2-(4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン29を得る：MS計算値C18H30N3O3 [M+H]+：336.2、実測値：336.2.
【０１４７】
工程C：5-エチル-2-(4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン29(360 mg、1.1 mmol)を、MeOH(5 mL)中に溶解させ、そしてパラ-トルエンスルホン酸水和物(209 mg、1.1 mmol)を添加し、そして室温で１時間撹拌する。該混合物をH2O(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc(20 mL)で抽出する。該有機層を、飽和水性NaHCO3で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール30を得る。これを工程Dにおいて精製せずに使用する：MS計算値C13H22N3O2 [M+H]+：252.2、実測値：252.1.
【０１４８】
工程D：2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール30(276 mg、1.1 mmol)およびNEt3(307 uL、2.2 mmol)を、DCM(5 mL)中に溶解させ、そして０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(127 uL、1.7 mmol)を添加し、そして該反応混合物を10分間撹拌する。該混合物を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物31を無色オイルとして得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.17(s, 2H), 4.39-4.37(m, 2H), 4.31-4.25(m, 2H), 3.79-3.76(m, 2H), 3.61(septet、1H, J = 3.6 Hz), 3.38-3.31(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.46(t, 2H, J = 7.6、15.2 Hz), 1.96-1.91(m, 2H), 1.62-1.54(m, 2H), 1.18(t, 3H, J = 7.6 Hz)；MS計算値[M+H]+ C14H23N3O4S：330.1、実測値：330.1.
【０１４９】
実施例E1：2-(2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【化３４】
2011513233.tif 000039
【０１５０】
6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-オール18(50 mg、0.22 mmol)および2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エチル メタンスルホネート33(72 mg、0.22 mmol)を、アセトニトリル(5 mL)中に溶解させる。Cs2CO3(142 mg、0.44 mmol)を添加し、そして該混合物を80℃で12時間加熱する。該混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、そして逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)で精製して、2-(2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンE1を白色粉末として得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.38(s, 2H), 8.22(s, 1H), 4.46(m, 2H), 4.35(s, 2H), 3.89(m, 2H), 3.82(m, 4H), 3.70(m, 1H), 3.57(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.50(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79(m, 4H), 1.18(t, J = 7.6 Hz, 3H)；MS計算値C21H31N6O4S [M+H]+：463.2、実測値：463.2.
【０１５１】
中間体34：3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル メタンスルホネート
【化３５】
2011513233.tif 000040
【０１５２】
工程A：500 mL 水素化用フラスコに、エタノール(200 mL)中の3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オール(25 g、182.5 mmol)の溶液を添加する。濃HCl(25 mL)を添加し、続いてPtO2(200 mg)を添加する。該混合物を、Parr shaker中でH2(60 psi)に20時間付す。次いで、該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣を、高真空下で一夜乾燥させて3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール塩酸塩32(31.6 g)を得る。MS計算値[M+H]+ C8H18NO：144.1、実測値：144.1.
【０１５３】
工程B：丸底フラスコに、DMF(25 mL)中の3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール塩酸塩32(1.8 g、10 mmol)、2-クロロ-5-エチルピリミジン(1.44 g、10.1 mmol)、Cs2CO3(7 g、10.1 mmol)を充填する。該混合物を、120℃に20時間加熱する。次いで、室温に冷却し、そしてEtOAc(100 mL)を添加する。該混合物を分離し、そして該有機層を、水(3 x 30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させる。該溶媒を真空で除去し、そして該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc ：ヘキサン = ２：１)により精製して、3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール33(1.78 g)を固体として得る。MS計算値[M+H]+ C14H24N3O：250.1、実測値：250.1.
【０１５４】
工程C：CH2Cl2(20 mL)中の3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール33(1.25 g、5 mmol)の溶液に、Et3N(1 mL、7.2 mmol)を添加する。該混合物を０℃に冷却し、次いでMsCl(0.41 mL、5.28 mmol)をゆっくりと添加する。添加完了後、該反応混合物を３時間撹拌し、次いで水でクエンチする。CH2Cl2(20 mL)を添加し、そして該混合物を、水(20 mL)およびブライン(2x20 mL)で洗浄する。該有機層を濃縮し、そして短シリカゲルプラグ(10 g、EtOAc：ヘキサン = １：２で洗浄)を通して濾過し、所望の中間体3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル メタンスルホネート34(1.45 g)を得る：MS計算値[M+H]+ C15H26N3O3S：328.1、実測値：328.1.
【０１５５】
実施例F1：2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン
【化３６】
2011513233.tif 000041
【０１５６】
工程A：水(5 mL)中のジメチル 3-オキソペンタンジオエート(4.8 g、28.8 mmol)の溶液に、pHが８ないし９に調節されるまで飽和水性炭酸ナトリウムを添加する。次いで、該混合物を０℃に氷浴で冷却する。水(2 mL)中のプロピオニルアミド(1.5 g、21.7 mmol)の溶液を添加した後、得られた混合物を０℃で20時間撹拌する。次いで、CHCl3(3 x 50 mL)で抽出する。該抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。MeOHから粗生成物を濃縮および再結晶化して、メチル 2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート35を得る。MS計算値[M+H]+ C10H12NO5、226.1；実測値：226.1.
【０１５７】
工程B：丸底フラスコに、メチル 2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート35(0.6 g、2.69 mmol)、3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル メタンスルホネート34(0.86 g、2.64 mmol)、Cs2CO3(1.2 g、3.69 mmol)およびCHCl3(20 mL)を添加する。該混合物を、室温で１日間撹拌し、次いで、60℃にさらに１日加熱する。次いで、濾過し、そして該固体をCHCl3(30 mL)で洗浄する。該有機層を合わせ、そして該溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc／ヘキサン １：１)により精製して、メチル 6-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ニコチレート36を得る。MS計算値[M+H]+ C24H33N4O5、457.2；実測値：[M+H]+：457.2.
【０１５８】
工程C：乾燥THF(15 mL)中のメチル 6-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ニコチレート36(0.12 g、0.26 mmol)の溶液に、DIBAL-H(2 mL、THF中1 M)の溶液を-78℃で添加する。得られた混合物を、該温度を-78℃と-50℃の間の温度に保持しながら５時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチする。該混合物を室温に加温し、そしてEtOAc(20 mL)を添加する。該有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去し、そして粗2-(6-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エタノール37を、次工程で精製せずに直接使用する。
【０１５９】
工程D： DCM(10 mL)中の粗2-(6-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エタノール37(0.1 g、0.25 mmol)の溶液を、０℃に冷却する。Et3N(200 uL、1.4 mmol)を添加する。該混合物を０℃で撹拌しながら、MsCl(60 uL、0.86 mmol)をゆっくりと添加する。該混合物を０℃で３時間撹拌し、室温に加温し、そして、さらに２時間撹拌する。次いで、０℃に再度冷却し、そして水でクエンチする。該有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc／ヘキサン１：１により精製して、(6-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-2-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピリジン-3-イル)メチル メタンスルホネート38を得る。MS計算値[M+H]+ C24H37N4O4S2：557.2；実測値：557.2.
【０１６０】
工程E：イソプロパノール(10 mL)中の1 M NH3中の(6-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-2-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピリジン-3-イル)メチル メタンスルホネート38(0.09 g、0.17 mmol)の溶液を、マイクロ波照射(160℃、30分間)に付す。次いで、該混合物を室温に冷却し、該溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH 20：1)による粗生成物の精製によって、2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン39を得る。MS計算値[M+H]+ C22H31N5O：382.3；実測値：382.3.
【０１６１】
工程F：乾燥フラスコに、2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン39(10 mg、0.028 mmol)およびDCM(3 mL)を添加する。該溶液を０℃に氷浴で冷却する。Et3N(0.1 mL、0.07 mmol)を添加し、そして該溶液を０℃で10分間撹拌する。MsCl(0.01 mL、0.09 mmol)を添加する。該混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水(0.5 mL)でクエンチする。該有機層を分離し、そしてブライン(2 mL)で洗浄する。Na2SO4で乾燥させ、そして該溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc／ヘキサン １：１)による粗生成物の精製によって、2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンF1を得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.16(2 H, s)；7.28(1H, d, J = 8.4 Hz)；7.45(1H, d, J = 8.4 Hz)；4.78(1H, brs)；4.66(1H, brs)；4.47(2H, s)；3.98(2H, t, J = 6.0 Hz)；3.45(2H, t, J = 6.0 Hz)；2.89(2H, t, J = 6.2 Hz)；2.86(2H, dt, J = 2.2 Hz, J = 13.0 Hz)；2.81(3H, s)；2.44(2H, q, J = 7.6 Hz)；1.80(3H, m)；1.55(2 H、m)；1.42(2H, m)；1.37(2H, m)；1.36(3H, t, J = 7.6 Hz) ppm. MS計算値[M+H]+ C23H34N5O3S：460.2；実測値：[MH+]：460.2.
【０１６２】
中間体43：2-(4-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン塩酸塩
【化３７】
2011513233.tif 000042
【０１６３】
工程A：ピペリジン-4-イルメタノール(11.85 g、103 mmol)および2-クロロ-5-エチルピリミジン(10.98 g、77 mmol)を、乾燥アセトニトリル(50 mL)中に溶解させる。炭酸セシウム粉末(41.44 g、127 mmol)を添加し、そして該混合物を75℃で18時間激しく撹拌する。室温に冷却し、濾過し、該固体をアセトニトリルで洗浄し、そして該濾液を濃縮してオイルを得る。残渣を酢酸エチル(120 mL)中に溶解させ、水(100 mL)、飽和水性NH4Cl溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール40を濃厚な無色に近いオイルとして得る。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 8.21(s, 2H), 4.79(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.54(d, J = 5.16 Hz, 2H), 2.94(t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.48(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86(d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.81(m, 1H), 1.43(br. s、1H), 1.26(m, 2H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H)；MS(m/z)計算値C12H20N3O+(M+H+)：222.16、実測値222.1.
【０１６４】
工程B：(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール40(6.0 g、27.1 mmol)およびトリエチルアミン(10 mL、72 mmol)を、ジクロロメタン(150 mL)中に溶解させる。塩化メタンスルホニル(3 mL、38.6 mmol)を、撹拌しながらゆっくりと添加する。該混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10 → 70% EtOAc勾配)により精製して、(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル メタンスルホネート41をオイルとして得る。これは、白色のガラス状の固体に固化する。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 8.18(s, 2H), 4.77(d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.10(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04(s, 3H), 2.84(td, J = 13.2、2.5 Hz, 2H), 2.46(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07(m, 1H), 1.86(d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.27(m, 2H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H)；MS(m/z)計算値C13H22N3O3S+(M+H+)：300.14、実測値300.1.
【０１６５】
工程C：(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル メタンスルホネート 41(0.72 g、2.4 mmol)、tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(0.46 g、2.66 mmol)およびヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(0.35 g 0.95 mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(6 mL)中に溶解させる。水素化ナトリウム(鉱油中60%；0.25 g、6.2 mmol)を注意深く添加し、そして該混合物を予め加熱した浴中、80℃で15分間撹拌する。室温に冷却し、飽和水性NH4Cl溶液(2 mL)を添加し、そしてジクロロメタン(2x50 mL)で抽出し、続いて、抽出物を水(2x50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0 → 75% EtOAc勾配)により精製して、tert-ブチル 3-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート42をオイルとして得る。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 8.17(s, 2H), 4.73(d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.18(m, 1H), 4.06(dd, J = 9.3、6.4 Hz, 2H), 3.80(dd, J = 10.0、4.9 Hz, 2H), 3.21(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87(td, J = 13.2、2.5 Hz, 2H), 2.46(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85(m, 1H), 1.82(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.44(s, 9H), 1.23(m, 2H), 1.18(t, J = 7.6 Hz, 3H)；MS(m/z)計算値C20H33N4O3+(M+H+)：377.25、実測値377.2.
【０１６６】
工程D：tert-ブチル 3-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ) アゼチジン-1-カルボキシレート42(0.46 g、1.2 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)中に溶解させ、そして塩化水素(ジエチルエーテル中2M 溶液；2.0 mL、4 mmol)で処理する。該混合物を室温で20時間撹拌する。濃縮して、2-(4-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン塩酸塩43をオイルとして得る。MS(m/z)計算値C15H25N4O+(M+H+)：277.20、実測値277.2.
【０１６７】
中間体45：2-(3-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【化３８】
2011513233.tif 000043
【０１６８】
工程A：(Z)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オン8(1.09 g、4.7 mmol)およびビス-(メチルカルバムイミドチオエート)スルフェート(0.84 g、6 mmol)を、水1 mL中に懸濁させる。水酸化ナトリウム水溶液(1.0 M、5 mL、5 mmol)を添加し(最初pH = 5)、そして該混合物を75℃で30分間加熱する。該混合物を、冷却し、水(50 mL)で希釈し、そして濾過する。得られた6-(メチルスルホニル)-2-(メチルチオ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン44を水で洗浄し、そして空気乾燥する。ES-LCMS計算値C9H14N3O2S2(M+H+) 260.2、実測値260.1. 1H NMR(dmso-d6、400 MHz)：δ 8.50(s, 1H), 4.38(s, 2H), 3.53(t, J =6.0 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 2.93(t, J =6.0 Hz, 2H), 2.50(s, 3H).
【０１６９】
工程B：Oxone(登録商標)(7.64 g、12.4 mmol)を水(15 mL)中に懸濁させ、6-(メチルスルホニル)-2-(メチルチオ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン44(1.01 g、3.9 mmol)およびアセトニトリル(20 mL)を添加し、そして該混合物を60℃で4.5時間激しく撹拌する。該混合物を冷却し、アセトニトリルを真空で除去し、水を添加し(120 mL)、そして得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥して2,6-ビス(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン45を白色固体として得る。ES-LCMS計算値C9H14N3O4S2(M+H+) 292.2、実測値292.1. 1H NMR(dmso-d6、400 MHz)：δ 8.92(s, 1H), 4.59(s, 2H), 3.61(t, J =6.0 Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 3.13(t, J =6.0 Hz, 2H), 3.03(s, 3H).
【０１７０】
実施例G1：2-(3-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【化３９】
2011513233.tif 000044
【０１７１】
2,6-ビス(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン45(0.45 g、1.5 mmol)を、NMP(3 mL)中に溶解させ、そして溶液が得られるまで80℃に加熱する。NMP(2 mL)およびエチルジイソプロピルアミン(0.4 mL、2.4 mmol)中の2-(4-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン塩酸塩43(1.5 mmol)を添加し、そして該混合物を80℃で20時間撹拌する。室温に冷却し、ジクロロメタン(2x50 mL)で抽出し、続いて水(2x50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中25 → 100% EtOAc勾配、続いてEtOAc中0 → 45% ACN)により精製して、2-(3-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ) アゼチジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンG1を白色固体として得る。1H NMR(dmso-d6、400 MHz)：δ 8.22(s, 3H), 4.61(d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.37(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.19(dd, J = 9.3、6.4 Hz, 2H), 3.78(dd, J = 10.0、4.9 Hz, 2H), 3.46(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.26(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96(s, 3H), 2.82(m, 4H), 2.41(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83(m, 1H), 1.72(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.11 1.08(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08(m, 2H)；MS(m/z)計算値C23H34N7O3S+(M+H+)：488.24、実測値488.2.
【０１７２】
適切な出発物質を用い、上記の実施例G1中に記載の手順を繰り返すことによって、表４中に同定されている通りの以下の式Ｉで示される化合物を得る。
【表４】
2011513233.tif 000045
【表５】
2011513233.tif 000046
【表６】
2011513233.tif 000047
【表７】
2011513233.tif 000048
【０１７３】
中間体46：tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
【化４０】
2011513233.tif 000049
【０１７４】
DCM(30 mL)中のtert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(1.0 g、5.8 mmol)およびトリエチルアミン(1.6 mL、11.6 mmol)の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(0.7 mL、1.5 mmol)を０℃で5分間にわたってゆっくりと添加する。次いで、該反応物を室温で２時間撹拌する。該反応混合物を、水(50 mL)とDCM(25 mL)の間に分配する。該水層を分離し、そしてDCM(2x20 mL)でさらに抽出する。該抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、そして蒸発させて琥珀色オイルとして46を得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.20(tt, J = 6.7、4.2 Hz, 1H), 4.28(ddd, J = 10.4、6.7、1.2 Hz, 2H), 4.10(ddd, J = 10.4, 4.2, 1.2 Hz, 2H), 3.07(s, 3H), 1.44(s, 9H)；MS計算値C9H17NNaO5S [M+Na]+：274.1、実測値：274.1.
【０１７５】
中間体53：(±)-2-(4-(1-(アゼチジン-3-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン塩酸塩
【化４１】
2011513233.tif 000050
【０１７６】
工程A：ジエチルエーテル(25 mL)中の4-アセチルピリジン(1.0 mL、9.0 mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.5 g、13.2 mmol)およびメタノール(2 mL)を添加する。次いで、該反応物を室温で18時間撹拌する。該反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン中に溶解させ、そして飽和水性NH4Clで洗浄する。MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、(±)-1-(ピリジン-4-イル)エタノール47を無色オイルとして得る。これは放置するとゆっくりと固化する。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31(d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.91(q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.64(br、1H), 1.50(d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０１７７】
工程B：tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート46(1.87 g、7.4 mmol)、(±)-1-(ピリジン-4-イル)エタノール47(1.1 g、8.9 mmol)およびヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(1.2 g、3.2 mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(10 mL)中に溶解させる。水素化ナトリウム(鉱油中60%；0.87 g、21.8 mmol)を注意深く添加し、そして該混合物を、予め加熱した浴中、80℃で15分間撹拌する。室温に冷却し、飽和水性NH4Cl溶液(2 mL)を添加し、そしてジクロロメタン(2x50 mL)で抽出し、続いて水(2x50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0 → 100% EtOAc勾配)により精製して、(±)-tert-ブチル 3-(1-(ピリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート48をオイルとして得る。MS(m/z)計算値C15H22N2NaO3+(M+Na+)：301.2、実測値301.2.
【０１７８】
工程C：アセトニトリル(5 mL)中の(±)-tert-ブチル 3-(1-(ピリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート48(0.72 g、2.6 mmol)を、臭化ベンジル(0.32 mL、2.7 mmol)で処理し(WO2003/076427、p. 52に記載)、そして該混合物を80℃で３時間撹拌する。濃縮して、(±)1-ベンジル-4-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ)エチル)ピリジニウム ブロマイド49を褐色オイルとして得る。MS(m/z)計算値C22H29N2O3+(M+)：369.2、実測値369.2.
【０１７９】
工程D：無水エタノール(10 mL)中の(±)1-ベンジル-4-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ)エチル)ピリジニウム ブロマイド49(上記工程Cからのもの)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.25 g、6.6 mmol)を注意深く添加する(WO2003/076427、p. 52に記載)。次いで、該反応物を室温で18時間撹拌する。該反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(1 mL)で処理し、そして酢酸エチル(2x100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して(±)-tert-ブチル 3-(1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート50を無色オイルとして得る。MS(m/z)計算値C22H34N2NaO3+(M+Na+)：397.3、実測値397.2.
【０１８０】
工程E：酢酸エチル(30 mL)および無水エタノール(5 mL)中の(±)-tert-ブチル 3-(1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート50(1.0 g、2.6 mmol)の溶液に、パラジウムブラック(炭素上10%；0.15 g、0.14 mmol)を添加する。該混合物を脱気し、そして水素１気圧下、室温で48時間激しく撹拌する。濾過し、そして濃縮して、(±)-tert -ブチル 3-(1-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート51を無色に近いオイルとして得る。MS(m/z)計算値C15H28N2NaO3+(M+Na+)：307.2、実測値307.2.
【０１８１】
工程F：アセトニトリル(3 mL)中の(±)-tert-ブチル 3-(1-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート51(40 mg、0.16 mmol)、Cs2CO3(150 mg、0.46 mol)および2-クロロ-5-エチルピリミジン(40 mg、0.28 mmol)の溶液を、70℃で18時間撹拌する。濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0 → 100% EtOAc勾配)により精製して、(±)-tert-ブチル 3-(1-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート52を無色オイルとして得る：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.35(s, 2H), 5.28(m, 1H), 5.19(m, 1H), 4.28(m, 4H), 4.13(m, 4H), 4.02(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.07(br、2H), 2.59(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44(m, 12H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H)；MS計算値C21H34N4NaO3 [M+Na]+：413.3、実測値：413.2.
【０１８２】
工程G：ジクロロメタン(5 mL)中の(±)-tert-ブチル 3-(1-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート52(40 mg、0.1 mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(2M；1 mL、2 mmol)中の塩化水素の溶液で処理し、そして室温で18時間撹拌する。濃縮して、(±)-2-(4-(1-(アゼチジン-3-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン塩酸塩53を無色に近いオイルとして得る。MS計算値C16H27N4O [M+H]+：291.2、実測値：291.2.
【０１８３】
実施例H1：(±)-2-(3-(1-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【化４２】
2011513233.tif 000051
【０１８４】
2,6-ビス(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン45(0.03 g、1.0 mmol)、(±)-2-(4-(1-(アゼチジン-3-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン塩酸塩53(0.03 g、1.0 mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(0.25 mL、1.5 mmol)を、DMSO(3 mL)中に溶解させ、そして65℃に６時間加熱する。室温に冷却し、そして逆相HPLC(TFAをイオン対反応剤として使用する水中5 → 100% ACN勾配)により精製して、(±)-2-(3-(1-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンF1を白色固体として得る。MS(m/z)計算値C24H36N7O3S+(M+H+)：502.3、実測値502.2.
【０１８５】
中間体57：5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【化４３】
2011513233.tif 000052
【０１８６】
工程A：氷酢酸(25 mL)中のイソキノリン-5-オール(3.2 g、22 mmol)を、二酸化白金(0.15 g、0.7 mmol)で処理する。該反応を脱気し、そして40 psiの正の水素圧力下、室温で18時間振盪させる(J. Org. Chem. 1962, 4571に記載)。濾過し、そして乾燥するまで濃縮し、そしてクロロホルム(1 mL)でゆっくりと処理して白色固体を得る。濃縮し、ジエチルエーテル(150 mL)中に懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥して、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール アセテート54を白色固体として得る。1H NMR(400 MHz, dmso-d6) δ 9.2(br、2H), 6.89(dd, J = 7.9、7.5 Hz, 1H), 6.59(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 3.5(br、1H), 2.94(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89(s, 3H)；MS(m/z)計算値C9H12NO+(M+Na+)：150.2、実測値150.1.
【０１８７】
工程B：1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール アセテート54(0.45 g、2.2 mmol)、2-クロロ-5-エチルピリミジン(0.3 g、2.1 mmol)、および炭酸セシウム粉末(1.85 g、5.7 mmol)を、ジメチルアセトアミド(10 mL)中で、70℃で18時間撹拌する。室温に冷却し、酢酸エチル(2x50 mL)を添加し、続いて水(2x50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮してオイルを得る。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0 → 80% EtOAc勾配)により精製して、2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール55をオイルとして得る。1H NMR(400 MHz, dmso-d6) δ 9.38(s, 1H), 8.26(s, 2H), 6.98(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.77(s, 2H), 3.95(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.13(t, J = 7.6 Hz, 3H)；MS(m/z)計算値C15H18N3O+(M+H+)：256.2、実測値256.2.
【０１８８】
工程C：tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート46(0.11 g、0.4 mmol)、-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール55(0.12 g、0.48 mmol)および炭酸セシウム粉末(0.45 g、1.4 mmol)を、乾燥アセトニトリル(5 mL)中に溶解させる。該混合物を65℃で18時間撹拌する。室温に冷却し、濾過し、そして濃縮して、tert-ブチル 3-(2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート56をオイルとして得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.23(s, 2H), 7.11(dd, J = 7.7、8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 4.67(m, 1H), 4.30(m, 2H), 4.06(t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00(dd, J = 4.2、10.0 Hz, 2H), 2.88(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H)；MS(m/z)計算値C23H30N4NaO3+(M+Na+)：433.3、実測値433.2.
【０１８９】
工程D：ジクロロメタン(4 mL)中のtert-ブチル 3-(2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート56(0.16 g、0.4 mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(2M；2 mL、4 mmol)中の塩化水素の溶液で処理し、そして室温で18時間撹拌する。濃縮して、5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩57を無色に近い濃厚オイルとして得る。MS計算値C18H23N4O [M+H]+：311.2、実測値：311.2.
【０１９０】
実施例I1：2-(3-(2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
【化４４】
2011513233.tif 000053
【０１９１】
2,6-ビス(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン 45(0.06 g、0.2 mmol)、5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩53(0.07 g、0.2 mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(0.1 mL、0.6 mmol)をDMSO(2 mL)中に溶解させ、そして65℃で４時間加熱する。室温に冷却し、そして逆相HPLC(TFAをイオン対反応剤として使用する水中5 → 100% ACN勾配)により精製して、2-(3-(2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d] ピリミジンI1を白色固体として得る。MS(m/z)計算値C26H32N7O3S+(M+H+)：522.3、実測値522.2.
【０１９２】
中間体64：(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 4-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩
【化４５】
2011513233.tif 000054
【０１９３】
工程A：ジクロロメタンとメタノールの混合物(25 mL、95：5混合物)中の1-tert-ブチル 4-エチル 3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5.5 g、20.3 mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(2 M 溶液15.5 ml)中のTMS-ジアゾメタンの溶液で処理する。該反応物を、還流冷却器を用いて50℃で１週間撹拌する。TMS-ジアゾメタン溶液のさらなる5-mL部分を、２日および５日後に添加する。該反応物を室温に冷却し、そして酢酸を添加してクエンチする。次いで、該溶媒を除去し、そして該残渣を、ヘキサン中の0-50% 酢酸エチルの直線勾配を使用して、シリカゲルにより精製して、1-tert-ブチル 4-エチル 3-メトキシ-5,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシレート58を得る；1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 4.20(dd, J = 7.2、14.3、1H), 4.08(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.43(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.29(dd, J = 7.2、7.2、1H)；ESIMS m/z for(M+H)+ C19H33N5O5S計算値：442.2、実測値：442.3.
【０１９４】
工程B：メタノール(15 mL)中の58(1 g、3.5 mmol)溶液を、10% Pd/C(150 mg)で処理し、そして50 psiで一夜水素化する。該触媒を濾過により除去し、そして該残渣を、シリカゲルによって、ヘキサン中の0-100% 酢酸エチルを使用して精製して、(±)-(3R,4R)-1-tert-ブチル 4-エチル 3-メトキシピペリジン-1,4-ジカルボキシレート59を得る；ESIMS m/z for(M-tBu+H)+ C10H18NO5 calcd.：232.1、実測値：232.1.
【０１９５】
工程C：59(600 mg、2.1 mmol)のサンプルを、テトラヒドロフラン(5 mL、10 mmol)中の2 M LiBH4で処理し、そして還流に一夜加熱する。該反応物を室温に冷却し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理する。次いで、該反応物を酢酸エチルで希釈し、そして該有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0-100% 酢酸エチルの直線勾配を使用して精製して、(±)-(3R,4S)-tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート60を得る；ESIMS m/z for(M-tBu+H)+ C8H16NO4 calcd.：190.1、実測値：190.1.
【０１９６】
工程D：ジクロロメタン(3 mL)中の(±)-(3R,4S)-tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート60(0.18 g、0.7 mmol)の溶液を、ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液(2M；1 mL、2 mmol)で処理し、そして室温で18時間撹拌する。濃縮して、(±)-((3R,4S)-3-メトキシピペリジン-4-イル)メタノール塩酸塩61を無色に近い濃厚なオイルとして得る。MS計算値C7H16NO [M+H]+：146.1、実測値：146.0.
【０１９７】
工程E：(±)-((3R,4S)-3-メトキシピペリジン-4-イル)メタノール塩酸塩61(0.13 g、0.7 mmol)および1-メチルシクロプロピル 4-ニトロフェニルカーボネート21(0.2 mg、0.8 mmol)を、ジクロロメタン(3 mL)中に溶解させる。トリエチルアミン(0.35 mL、2.5 mmol)を添加し、そして該反応混合物を、室温で一夜撹拌する。次いで、ジクロロメタンで希釈し、そして1M NaOH(4x)で洗浄する。次いで、該有機相を1M HCl(1x)で洗浄し、そしてブライン(1x)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して、(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート62を得る。MS計算値C12H22NO4 [M+H+] 244.1、実測値244.1.
【０１９８】
工程C：(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート62(0.17 g、0.7 mmol)、tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.2 g、0.8 mmol)およびヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(0.15 g、0.4 mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(2 mL)中に溶解させる。水素化ナトリウム(鉱油中60%；0.2 g、5.4 mmol)を注意深く添加し、そして該混合物を、予め加熱した浴中、80℃で15分間撹拌する。室温に冷却し、飽和水性NH4Cl溶液(2 mL)を添加し、そしてジクロロメタン(2x50 mL)で抽出し、続いて水(2x50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0 → 100% EtOAc勾配)により精製して、(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート63をオイルとして得る。MS(m/z)計算値C20H34N2NaO6+(M+Na+)：421.3、実測値421.2.
【０１９９】
工程D：ジクロロメタン(2 mL)中の(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート63(0.22 g、0.6 mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(2M；1 mL、2 mmol)中の塩化水素の溶液で処理し、そして室温で18時間撹拌する。濃縮して、(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 4-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩64を無色に近い濃厚オイルとして得る。MS計算値C15H27N2O4 [M+H]+：299.2、実測値：299.2.
【０２００】
実施例J1：(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 3-メトキシ-4-((1-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化４６】
2011513233.tif 000055
【０２０１】
2,6-ビス(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン45(0.06 g、0.2 mmol)、(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 4-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩64(0.07 g、0.2 mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(0.1 mL、0.6 mmol)を、DMSO(2 mL)中に溶解させ、そして75℃に4時間加熱する。室温に冷却し、そして逆相HPLC(TFAをイオン対反応剤として使用する水中5 → 100% ACN勾配)により精製して、(±)-(3R,4S)-1-メチルシクロプロピル 3-メトキシ-4-((1-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートJ1を白色固体として得る。MS(m/z)計算値C23H36N5O6S+(M+H+)：510.3、実測値510.2.
【０２０２】
適切な出発物質を用い、上記の実施例J1中に記載の手順を繰り返すことによって、表５中に同定されている通りの以下の式Ｉで示される化合物を得る。
【表８】
2011513233.tif 000056
【０２０３】
〔生物学的アッセイ〕
安定な細胞株の作製
Flp-In-CHO細胞(Invitrogen, Cat. ＃ R758-07)を、10％ウシ胎児血清、1％抗生物質混合物および2 mM L-グルタミンを補充したハムF12培地で維持する。この細胞に、製造業者の指示書に従って、pcDNA5/FRTベクターおよびpOG44ベクター(１：９)にヒトGPR119を含んだDNA混合物を、Fugene6(Roche)を用いてトランスフェクトする。48時間後、この培地を、400 μg/mlハイグロマイシンＢを補充した培地に変更し、安定的にトランスフェクトされた細胞の選択を開始する。
【０２０４】
安定な細胞株での環状AMPアッセイ
本発明の化合物の活性を試験するために、Flp-In-CHO-hGPR119細胞を集め、DMEM＋3％ 脂質除去化ウシ胎児血清中で再懸濁する。しかるべき(Forth)μｌの細胞を、15,000細胞／ウェルの濃度で、384ウェルプレートにプレーティングする。IBMX(3-イソブチル-1-メチル-キサンチン)を、1 mMの最終濃度まで細胞に加え、引き続いて500 nlの試験化合物を添加する。この細胞を、37℃で30分間インキュベートする。同量(20 μl)のHTRF試薬、抗-cAMP-クリプタートおよびcAMP-XL665を、細胞に加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、製造業者の指示書に従って、HTRFリーダーで読み取る。
【０２０５】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態での式Ｉで示される化合物は、細胞内cAMPレベルの濃度依存性増加を示す。本発明の化合物は、１×10-5から１×10-10Ｍの、好ましくは500 nM未満、より好ましくは100 nM未満のEC50を示す。例えば、本発明の化合物は下表に従うEC50を示す：
【表９】
2011513233.tif 000057
【０２０６】
本明細書中で述べられている実施例および実施形態は、説明の目的のためのみのものであり、それに照らして様々な修正または変化は、本技術分野の当業者にとって示唆されるであろうし、そしてこの出願の精神および範囲内および付属しているクレームの範囲内に含まれるべきであるということが理解される。本明細書に引用されている公報、特許、および特許出願はすべて、あらゆる目的のために引用により本明細書に包含する。
【手続補正書】
【提出日】平成22年10月22日(2010.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011513233.tif 000061
〔式中、
Aは、NおよびC(O)から選択される少なくとも１個のヘテロ原子または部分を含有する6員の飽和、部分不飽和または芳香族環系であり；
Bは、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C3-12シクロアルキルおよびC1-8ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１ないし３個のR3ラジカルで置換されており；
nは、0、1、2および3から選択され；
pは、0、1および2から選択され；
qは、0および1から選択され；
mは、1および2から選択され；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-および-X6X2-から選択され；ここで、R4は、水素およびC1-4アルキルから選択され；X1は、結合、C1-4アルキレンおよびC3-8ヘテロシクロアルキル-C0-1アルキルから選択され；X2は、結合およびC1-4アルキレンから選択され；X3は、C1-4アルキレンであり；そしてX6は、5員のヘテロアリールであり；
R1は、C1-10アルキル、ハロ-置換-C1-10アルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a、および-C(O)NR5aR5bから選択され；ここで、R5aおよびR5bは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C6-10アリール-C0-4アルキルおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5aまたはR5bの該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、-NR5cR5d、-C(O)OR5cおよびC6-10アリール-C0-4アルキルから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R5cおよびR5dは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；
R2aおよびR2bは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、アミノ、ニトロ、-C(O)OR5e、-C(O)R5eおよび-NR5eR5fから独立して選択され；ここで、R5eおよびR5fは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキル、C6-10アリールおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5eまたはR5fの該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；
R3は、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、ハロ、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7および-C(S)X5NR6aC(O)OR6bから選択され；ここで、X5は、結合およびC1-6アルキレンから選択されるか；または隣接する２つのR3基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により-C(O)OR6cおよび-R6dから選択される基によって置換されていてもよいC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；R6a、R6bおよびR6cは、水素、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキルから独立して選択され；R6dは、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールであり；R7は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ハロ-置換C1-8アルキル、ハロ-置換-C3-8シクロアルキル、ハロ-置換-C6-10アリールおよびハロ-置換-C6-10ヘテロアリールから選択され；ここで、R3の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8aおよびR8bは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；X5aおよびX5bは、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R9は、C3-12シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC6-10アリールから選択され；ここで、R9の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよい。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
次の式Ia、Ib、Ic、IdおよびIeから選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
2011513233.tif 000062
〔式中、
nは、0、1、2および3から選択され；
qは、0および1から選択され；
mは、1および2から選択され；
Lは、結合、C1-6アルキレン、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-および-X6X2-から選択され；ここで、R4は、水素およびC1-4アルキルから選択され；X1は、結合、C1-4アルキレンおよびC3-8ヘテロシクロアルキル-C0-1アルキルから選択され；X2は、結合およびC1-4アルキレンから選択され；X3は、C1-4アルキレンであり；そしてX6は、5員のヘテロアリールであり；
R1は、C1-10アルキル、ハロ-置換-C1-10アルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a、および-C(O)NR5aR5bから選択され；ここで、R5aおよびR5bは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C6-10アリール-C0-4アルキルおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5aまたはR5bの該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、-NR5cR5d、-C(O)OR5cおよびC6-10アリール-C0-4アルキルから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R5cおよびR5dは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；
R2aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、アミノ、ニトロ、-C(O)OR5e、-C(O)R5eおよび-NR5eR5fから選択され；ここで、R5eおよびR5fは、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキル、C6-10アリールおよびC1-10ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、R5eまたはR5fの該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；
R3は、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、ハロ、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7および-C(S)X5NR6aC(O)OR6bから選択され；ここで、X5は、結合およびC1-6アルキレンから選択されるか；または隣接する２つのR3基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により-C(O)OR6cおよび-R6dから選択される基によって置換されていてもよいC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；R6a、R6bおよびR6cは、水素、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、ハロ-置換-C1-6シクロアルキルから独立して選択され；R6dは、所望によりC1-4アルキルによって置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールであり；R7は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ハロ-置換C1-8アルキル、ハロ-置換-C3-8シクロアルキル、ハロ-置換-C6-10アリールおよびハロ-置換-C6-10ヘテロアリールから選択され；ここで、R3の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8aおよびR8bは、水素およびC1-6アルキルから独立して選択され；X5aおよびX5bは、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R9は、C3-12シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC6-10アリールから選択され；ここで、R9の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；そして
Y1およびY2は、CHおよびNから独立して選択され；ここで、式IaまたはIbの点線は、独立して二重結合または単結合の存在を示す。〕。
【請求項３】
式中、Lは、結合、-(CH2)1-4-、-O(CH2)0-4-、-CH2NH(CH2)0-2-、-NH(CH2)1-3-、-N(CH3)(CH2)1-3-、-CH2O(CH2)1-2-、-O(CH2)2O-および-X6(CH2)0-1から選択され；ここで、X6は、イミダゾールであるか；または式II：
【化３】
2011513233.tif 000063
で示される部分である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式中、R1は、メチル-スルホニル、ブチル-スルホニル、フェニル-スルホニル、イソプロピル-スルホニル、エチル-スルホニル、エテニル-スルホニル、イソプロポキシ-カルボニル、ベンゾキシ-カルボニル、エトキシ-カルボニル、メトキシ-カルボニル、t-ブトキシ-カルボニルおよびトリフルオロメチル-スルホニルから選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式中、R3は、ハロ、t-ブトキシ-カルボニル、t-ブトキシ-カルボニル-アミノ-メチル、イソプロポキシ-カルボニル、3-イソプロピル-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、アゼチジン-1-イル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾキシカルボニルおよびシクロプロポキシ-カルボニルから選択され；ここで、該アゼチジン-1-イル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロプロポキシまたはピリミジニルは、所望によりメチル、イソプロピル、エチルおよび所望によりエチルによって置換されていてもよいピリミジニルから独立して選択される１ないし２個のラジカルによって置換されていてもよく；または隣接する２つのR3基は、それらの両方が結合する炭素原子と一体となって、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルを形成する、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
次の化合物から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-5-オキソ-2,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(3-(1,2,3,4,4a,7,8,8a-オクタヒドロ-2-メタンスルホニル-2,6-ナフチリジン-5-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(6-(メチルスルホニル)-1-オキソオクタヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-((6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；イソプロピル 4-(4-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1-イルオキシ)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；tert-ブチル 4-(((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；tert-ブチル 4-(2-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(3-ブロモフェニル)-N-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチル)エタナミン；tert-ブチル 4-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メチルアミノ)ベンジルカルバメート；1-メチルシクロプロピル 4-(2-((6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；3-イソプロピル-5-(4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルオキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン；N-(3-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；N-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-N-メチル-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミン；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル 4-(3-(メチル(6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキ��レート；2-(2-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン；2-(3-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-6-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン；5-エチル-2-(4-{[(2S)-1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン−2-イル］メトキシ}ピペリジン-1-イル)ピリミジン；ベンジル 4-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル 3-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート；5-[3-({6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロピル]-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン；1-メチルシクロプロピル 4-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート；5-エチル-2-{3-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]アゼチジン-1-イル}ピリミジン；5-(4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル)-3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；3-(4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル)-5-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール；1-メチルシクロプロピル(3R,4S)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート；1-メチルシクロプロピル(3R,4R)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル(2R,4R)-4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル 4-{[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート；2-(5-エチルピリミジン-2-イル)-5-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；5-エチル-2-(4-{1-[(1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アゼチジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-イル)ピリミジン；3-(2-{3-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］プロポキシ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-スルホニル)プロパン-1-オール；tert-ブチル 4-(2-{[(3S)-1-{6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン−3-イル］オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；ベンジル 2-{3-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］プロポキシ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート；および5-エチル-2-{4-[3-({6-メタンスルホニル-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロピル]フェニル}ピリミジン。
【請求項７】
治療上有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩或いは請求項７に記載の医薬組成物を含む、GPR119活性調節剤。
【請求項９】
請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩或いは請求項７に記載の医薬組成物をGPR119に直接的に接触させるための、請求項８に記載の剤。
【請求項１０】
接触をインビトロまたはインビボで行うための、請求項９に記載の剤。
【請求項１１】
請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩或いは請求項７に記載の医薬組成物を含む、GPR119活性の調節が疾患または状態の病状および／または総合的症状を予防し、阻止しまたは改善することができる疾患または状態を処置するための医薬。
【請求項１２】
前記疾患または状態が、肥満症、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、特発性１型糖尿病、成人における潜在的自己免疫性糖尿病、早発性２型糖尿病、若年性非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連型糖尿病および妊娠糖尿病から選択される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記疾患または状態が、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後再狭窄、末梢性血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧症、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎不全、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満症、勃起不全、皮膚および結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害から選択される、請求項１１に記載の医薬。
【国際調査報告】
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