(57)【要約】本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫを阻害し、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である式（Ｉ）（式中、可変物Ｑ及びＲは、本明細書に定義されたとおりである）の新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
2011513262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７４】
2011513262.tif 000113
〔式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４であり；
Ｒ１は、場合により１つ以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１つ以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）若しくは−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、場合により１つ以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１つ以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
Ｒ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、場合により１つ以上のＲ４ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、場合により１つ以上のＱ２ａで置換されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅであるか；或いは
２つのＱ２ａは、一緒になって、場合により１つ以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されている、二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
Ｑ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＱ２ｅ′であり；
Ｑ２ｅ′は、それぞれ独立して、場合により１つ以上のＱ２ｆで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、場合により１つ以上のＱ２ｉで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；そして
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシである〕
で示される化合物、或いは
薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＲがＲ１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が低級アルキル、好ましくはtert−ブチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＲがＲ２であり、Ｒ２がＮＨ（Ｒ２ａ）であり、好ましくはＲ２ａが、請求項１に定義されたＲ２ｂである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ２が、場合により１つ以上のＱ２ａで置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ２が、場合により１つ以上のＱ２ａで置換されているヘテロアリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ２がピリジンである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ２ａがＱ２ｃであり、そしてＱ２ｃが、場合により１つ以上のＱ２ｄで置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ２がシクロアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項１０】
下記：
１−［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−シクロヘキサ−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−｛２−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
２，２−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２’−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−［２，５’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル］−７’−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピペリジン−２−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロリジン−２−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸；イソプロピルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
１−（２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
１−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロペンタ−１−エニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
６−｛２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−シクロペンタ−１−エニル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
５−｛２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−シクロペンタ−１−エニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミド；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
１−（２−フラン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−アゼパン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−｛２−［２−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−シクロペンタ−１−エニル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；
｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［２−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
｛２−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
｛２−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−｛２−［２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シクロペンチル−メチル−アミド；
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
｛２−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミド；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
１−｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
３−ジメチルアミノ−１−｛５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アゼチジン−３−カルボニトリル；
１−｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
｛２−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−（２−シクロペンタ−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２’−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−［２，５’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル］−７’−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
１−［２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−インドール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−インダゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−（２−イミダゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−チオフェン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−オキサゾール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２，２−ジメチル−１−（２−ピラゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−ピロール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−チアゾール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−（２−｛１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２，２−ジメチル−１−（２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アミド；
｛２−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド；
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；及び
２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
からなる群より選択される化合物。
【請求項１１】
炎症性又は自己免疫性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
炎症性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
Ｔ細胞増殖障害を抑制する方法であって、その必要性のある患者に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することを含み、好ましくは増殖性障害が癌である方法。
【請求項１４】
炎症性障害又は自己免疫性障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
炎症性障害又は自己免疫性障害の処置における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫインヒビターであり、ＪＡＫ３を選択的に阻害し、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である、新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
タンパク質キナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、リン酸基をタンパク質に付加する、特にチロシン残基のアルコール部分上でチロシンキナーゼリン酸化タンパク質に付加することよって多くの異なるシグナル伝達を調節する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞増殖、移動及び分化を制御するメンバーが含まれる。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を含む多様なヒトの疾患に関与している。タンパク質キナーゼは細胞のシグナル伝達における主要なレギュレーターのうちの一つであるので、キナーゼ活性の小型分子インヒビターにより細胞機能を調節する手段を提供し、したがって、良好な薬剤設計標的となる。キナーゼ仲介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的なインヒビターも、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞標的の同定にとって有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、それぞれ、別個のサイトカインレセプターの細胞質内の部分と優先的に関連する（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合に続いて活性化され、それ自体固有のキナーゼ活性を欠いているサイトカインレセプターのリン酸化によってシグナル伝達を開始する。このリン酸化は、ＳＴＡＴタンパク質（転写のシグナルトランスデューサー及びアクチベーター）として知られている他の分子のためのレセプター上にドッキング部位を作り出し、リン酸化されたＪＡＫは、多様なＳＴＡＴタンパク質に結合する。ＳＴＡＴタンパク質又はＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化により活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子及び転写因子の両方として機能し、最終的に、サイトカイン反応性遺伝子のプロモーターに存在する特定のＤＮＡ配列に結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。
【０００４】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植（同種移植片）拒絶反応、リウマチ様関節炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のような自己免疫性疾患、また、固形の、並びに白血病及びリンパ腫のような血液学的な悪性腫瘍のような、多くの異常免疫反応の仲介に関与している。
【０００５】
したがって、ＪＡＫ及びＳＴＡＴは、多数の潜在的にからみ合うシグナル伝達経路の構成要素であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、ことのことは、他のシグナル伝達経路を干渉することなくＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の一つの要素を特異的に標的にすることの困難さを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３を含むＪＡＫキナーゼは、最も一般的な小児癌である急性リンパ芽球性白血病の小児の初代白血病細胞に豊富に発現されており、研究は、特定の細胞におけるＳＴＡＴ活性化とシグナル調節アポトーシスとの相関関係を示した（Demoulin et al., (1996), MoI. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; andNakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。これらは、リンパ球の分化、機能及び生存にとって重要であることも知られている。ＪＡＫ３は、特に、リンパ球、マクロファージ及びマスト細胞の機能において必須の役割を果たす。このＪＡＫキナーゼの重要性を考慮すると、ＪＡＫ３に選択的であるものを含む、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ又はマスト細胞の機能が関与する疾患又は状態の処置に有用でありうる（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路を標的にすること又はＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３を調節することが治療上有用であると考慮される状態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応（例えば、膵島移植拒絶反応）、骨髄移植適用（例えば、移植片対宿主疾患）、自己免疫性疾患（例えば、糖尿病）及び炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害によって利益を受ける状態は、下記により詳細に考察される。
【０００７】
しかし、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴｙｋ２の比較的偏在的な発現と対照的に、ＪＡＫ３は、より限定的であり、調節された発現を有する。幾つかのＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）は、多様なサイトカインレセプターにより使用されるが、ＪＡＫ３は、レセプターにγｃを含有するサイトカインのみにより使用される。したがって、ＪＡＫ３は、そのレセプターが一般的なガンマ鎖を使用することが現在まで示されているサイトカイン：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１のサイトカインシグナル伝達において役割を果たす。ＪＡＫ１は、とりわけ、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−２１のレセプターと相互作用するが、ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−アルファのレセプターと相互作用する。特定のサイトカインとそれらのレセプターとの結合によって（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）、レセプターオリゴマー化が生じ、関連するＪＡＫキナーゼの細胞質側末端の近接をもたらし、ＪＫＡキナーゼのチロシン残基のトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化は、ＪＡＫキナーゼの活性化をもたらす。
【０００８】
動物研究は、ＪＡＫ３がＢ及びＴリンパ球成熟に重要な役割を果たすのみならず、ＪＡＫ３がＴ細胞機能の維持に構成的に必要とされることを示唆している。この新規機構を介した免疫活性の調節は、移植拒絶反応及び自己免疫性疾患のようなＴ細胞増殖障害の処置に有用であることを証明することができる。
【０００９】
特に、ＪＡＫ３は、多様な生物学的過程に関与している。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９により誘導されたネズミマスト細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３−及びガンマ鎖−シグナリング伝達に依存していることが示されている（Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３は、また、ＩｇＥレセプター仲介マスト細胞脱顆粒反応において重要な役割を果たし（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含むＩ型過敏症反応を予防することが示されている（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３阻害は、同種移植片拒絶において免疫抑制をもたらすことが示されている（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268- 3270）。ＪＡＫ３キナーゼは、また、リウマチ様関節炎（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582）；Ｔ細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉症（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769）；及び異常細胞増殖（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115）の初期及び後期段階に関わる機構に関与している。
【００１０】
ＪＡＫ３インヒビターは、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、並びに免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制剤として有用な療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血性発現も報告されているが、この機能的有意性は、未だ明確ではない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤのための骨髄移植は治癒的であるので（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）、ＪＡＫ３が他の組織又は臓器において必須の非過剰機能を有する見込みはないと思われる。したがって、免疫抑制薬の他の標的と対照的に、ＪＡＫ３の限定的な分布は魅力的である。分子標的に作用する、発現が免疫系に制限されている作用物質は、最適な効力：毒性比率をもたらすことができる。したがってＪＡＫ３を標的にすることは、理論的には、これらの細胞個体群以外に効果をもたらすことなく、必要なところに（すなわち、免疫反応に積極的に参加している細胞に）免疫抑制を提供する。欠陥免疫反応が多様なＳＴＡＴ−／−株において記載されているが（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）、ＳＴＡＴの偏在分布、及びこれらの分子が小型分子インヒビターに標的にされうる酵素活性を欠いているという事実は、免疫抑制の主要標的として非選択的であることに寄与している。
【００１２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須の非レセプターチロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化ＢＣＲへの結合によって活性化し、したがって、ＢＣＲ活性化の後に初期シグナル伝達事象を開始する。ＳＹＫを欠損しているマウスは、Ｂ細胞発達に初期ブロックを示す（Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378:298, 1995）。したがって、細胞におけるＳＹＫ酵素活性の阻害は、自己抗体産生の効果を介した自己免疫性疾患の処置として提案される。
【００１３】
ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるＳＹＫの役割に加えて、ＦｃεＲＩ仲介マスト細胞脱顆粒化及び好酸球活性化において主要な役割も果たす。したがって、ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー性障害に関与する（Wong et al. Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004において概説されている）。ＳＹＫは、ＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲＩのリン酸化ガンマ鎖に結合し、下流シグナル伝達にとって必須である（Taylor et al. MoI. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損マスト細胞は、欠陥脱顆粒化、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す（Costello et al. Oncogene 13:2595, 1996）。これは、マスト細胞におけるＳＹＫ活性を阻害する薬理学的作用物質においても示されている（Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306: 1174, 2003）。ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、喘息の動物モデルにおいて好酸球及び好中球の抗原誘発浸潤を阻害する（Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好酸球は、ＦｃεＲ刺激に反応して活性化障害も示す（Lach-Trifilieffe et al. Blood 96:2506, 2000）。したがって、ＳＹＫの小型分子インヒビターは、喘息を含むアレルギー誘発炎症性疾患の処置に有用である。
【００１４】
ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の調節に関わる処置により利益を受けると考慮される多数の状態を考慮すると、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節する新たな化合物、並びにこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者に顕著な治療利益をもたらすはずであることは、直ちに明白である。本明細書において提供されるものは、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を標的にすること、あるいはＪＡＫ又はＳＹＫキナーゼ、特にＪＡＫ３を抑制することが有効である状態の処置に使用される新規ピロロピラジン誘導体であり、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に治療上有効である。
【００１５】
本明細書において提供される新規ピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害し、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＫＹ経路を調節し、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで好ましい化合物はＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＳＹＫを阻害することができ、ここで好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。更に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ２を阻害することができ、ここで好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ１を阻害することができ、ここで好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１６】
本出願は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2011513262.tif 000003
【００１８】
〔式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４であり；
Ｒ１は、場合により１つ以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり； 
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり； 
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１つ以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）若しくは−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、場合により１つ以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１つ以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
Ｒ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、場合により１つ以上のＲ４ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、場合により１つ以上のＱ２ａで置換されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅであるか；或いは
２つのＱ２ａは、一緒になって、場合により１つ以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されている、二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
Ｑ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＱ２ｅ′であり；
Ｑ２ｅ′は、それぞれ独立して、場合により１つ以上のＱ２ｆで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、場合により１つ以上のＱ２ｉで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシである〕
で示される化合物、或いは
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
上記実施態様の一つの変形において、ＲはＲ１である。
【００２０】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ１は低級アルキルである。
【００２１】
上記実施態様の一つの変形において、低級アルキルはtert−ブチルである。
【００２２】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ１は−ＣＨＣ（ＣＨ３）３である。
【００２３】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ１はイソ−ブチルである。
【００２４】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ１はイソ−プロピルである。
【００２５】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ１はシクロアルキルである。
【００２６】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
【００２７】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ１はベンジルである。
【００２８】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ１はフェニルである。
【００２９】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、ＲはＲ２であり、そしてＲ２はＮＨ（Ｒ２ａ）である。
【００３０】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ２ａはＲ２ｂである。
【００３１】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ２ｂは低級アルキルである。
【００３２】
上記実施態様の一つの変形において、低級アルキルはイソ−プロピルである。
【００３３】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ２ｂはヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ２ｂはシクロアルキルである。
【００３５】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｒ２ｂはヘテロシクロアルキルアルキレンである。
【００３６】
上記実施態様の一つの変形において、ヘテロシクロアルキルはピロリジンである。
【００３７】
上記実施態様の一つの変形において、アルキレンはメチレンである。
【００３８】
上記実施態様のいずれかの一つの変形において、Ｑ２はヘテロシクロアルキルである。
【００３９】
上記実施態様の一つの変形において、Ｑ２は、場合により１つ以上のＱ２ａで置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００４０】
上記実施態様の一つの変形において、ヘテロシクロアルキルはピロリジンである。
【００４１】
上記実施態様の別の変形において、ヘテロシクロアルキルはピペリジンである。
【００４２】
上記実施態様の別の変形において、Ｑ２はピロリジンである。
【００４３】
上記実施態様の別の変形において、Ｑ２はピペリジンである。
【００４４】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｑ２は、場合により１つ以上のＱ２ａで置換されているヘテロアリールである。
【００４５】
上記実施態様の一つの変形において、ヘテロアリールはピリジンである。
【００４６】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｑ２はヘテロアリールであり、Ｑ２ａはＱ２ｃであり、そしてＱ２ｃは、場合により１つ以上のＱ２ｄで置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００４７】
上記実施態様の一つの変形において、ヘテロシクロアルキルはピペラジンである。
【００４８】
上記実施態様の別の変形において、Ｑ２ｃはピペラジンである。
【００４９】
上記実施態様の別の変形において、ヘテロシクロアルキルはピロリジンである。
【００５０】
上記実施態様の別の変形において、Ｑ２ｃはピロリジンである。
【００５１】
上記実施態様のなお別の変形において、ヘテロシクロアルキルはピペリジンである。
【００５２】
上記実施態様の別の変形において、Ｑ２ｃはピペリジンである。
【００５３】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｑ２はシクロアルキルである。
【００５４】
式Ｉの化合物の一つの実施態様において、Ｑ２はヘテロアリールである。
【００５５】
式Ｉの特定の実施態様において、主題化合物は、より詳細には式ＩＩ：
【００５６】
【化２】
2011513262.tif 000004
【００５７】
〔式中、Ｒ１は、場合により１つ以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１つ以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）若しくは−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｑ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物である。
【００５８】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１は、低級アルキル、好ましくはtert−ブチルである。
【００５９】
式Ｉの特定の実施態様において、主題化合物は、より詳細には式ＩＩＩ：
【００６０】
【化３】
2011513262.tif 000005
【００６１】
〔式中、Ｒ２ｂは、独立して、場合により１つ以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり； 
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１つ以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル又はフェニルであり；そして
Ｑ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物である。
【００６２】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２ｂは、場合により１つ以上の本明細書において定義されているＲ２ｃで置換されている低級アルキルである。
【００６３】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２ｂは、場合により１つ以上の本明細書において定義されているＲ２ｄで置換されている低級アルキルである。好ましくは、Ｒ２ｄはヒドロキシである。
【００６４】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの特定の実施態様において、Ｑ２は、場合により１つ以上の本明細書において定義されているＱ２ａで置換されているヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである。
【００６５】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの特定の実施態様において、Ｑ２は、場合により１つ以上の本明細書において定義されているＱ２ａで置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル、好ましくはシクロアルキルである。
【００６６】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの特定の実施態様において、Ｑ２は、場合により１つ以上の本明細書において定義されているＱ２ａで置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロカルボンリニル、イミダゾリニル、インドリル、ピリジニル、ピロロピラジニル、トリアゾール、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル又はピロロピラジニルである。
【００６７】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの特定の実施態様において、Ｑ２は、場合により１つ以上の本明細書において定義されているＱ２ａで置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロカルボンリニル又はイミダゾリニルである。
【００６８】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれかの特定の実施態様において、Ｑ２は、場合により１つ以上の本明細書において定義されているＱ２ａで置換されている、インドリル、ピリジニル、ピロロピラジニル、トリアゾール、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル又はピロロピラジニルである。
【００６９】
本出願は、下記：
１−［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−シクロヘキサ−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
１−｛２−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
２，２−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２’−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−［２，５’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル］−７’−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピペリジン−２−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロリジン−２−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸；イソプロピルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
１−（２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
１−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロペンタ−１−エニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
６−｛２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−シクロペンタ−１−エニル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
５−｛２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−シクロペンタ−１−エニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミド；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
１−（２−フラン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−アゼパン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−｛２−［２−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−シクロペンタ−１−エニル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；
｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［２−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
｛２−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
｛２−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−｛２−［２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シクロペンチル−メチル−アミド；
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
｛２−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミド；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
１−｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
３−ジメチルアミノ−１−｛５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アゼチジン−３−カルボニトリル；
１−｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；
｛２−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−（２−シクロペンタ−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２’−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−［２，５’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル］−７’−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
１−［２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−インドール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−インダゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２−｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−（２−イミダゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−チオフェン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−オキサゾール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２，２−ジメチル−１−（２−ピラゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−ピロール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−チアゾール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
１−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
１−（２−｛１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２，２−ジメチル−１−（２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
１−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸；
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アミド；
｛２−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸tert−ブチルアミド；
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；及び
２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
からなる群の式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
一つの態様において、本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
上記方法の一つの変形において、上記方法は、化学療法若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置する作用物質、糖尿病を処置する作用物質又は免疫不全障害を処置する作用物質から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む。
【００７２】
一つの態様において、本出願は、炎症性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に、ＲがＲ１である式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
一つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖障害を抑制する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
一つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖障害を抑制する方法であって、その必要性のある患者に、ＲがＲ２である式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
上記方法の一つの変形において、増殖障害は癌である。
【００７６】
一つの態様において、本出願は、Ｂ細胞増殖障害を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
一つの態様において、本出願は、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
一つの態様において、本出願は、血管新生化又は非血管新生化移植片の急性同種移植片又は異種移植片拒絶反応及び慢性同種移植片又は異種移植片拒絶反応を含む全ての形態の臓器拒絶反応を予防又は治療する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
一つの態様において、本出願は、血管新生化又は非血管新生化移植片の急性同種移植片又は異種移植片拒絶反応及び慢性同種移植片又は異種移植片拒絶反応を含む全ての形態の臓器拒絶反応を予防又は治療する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
一つの態様において、本出願は、ＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供し、ここで化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０μM以下のＩＣ５０を示す。
【００８１】
上記方法の一つの変形において、化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００nM以下のＩＣ５０を示す。
【００８２】
上記方法の一つの変形において、化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０nM以下のＩＣ５０を示す。
【００８３】
一つの態様において、本出願は、ＳＹＫ活性を阻害する方法であって、式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供し、ここで化合物は、ＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０μM以下のＩＣ５０を示す。
【００８４】
上記方法の一つの変形において、化合物は、ＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００nM以下のＩＣ５０を示す。
【００８５】
上記方法の一つの変形において、化合物は、ＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０nM以下のＩＣ５０を示す。
【００８６】
一つの態様において、本出願は、炎症性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物の治療有効量と組み合わせて抗炎症性化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
一つの態様において、本出願は、炎症性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物と組み合わせて抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
一つの態様において、本出願は、免疫障害を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物の治療有効量と組み合わせて免疫抑制化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
一つの態様において、本出願は、免疫障害を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｉの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９１】
一つの変形において、上記医薬組成物は、化学療法若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置する作用物質、糖尿病を処置する作用物質及び免疫不全障害を処置する作用物質から選択される追加の治療剤を更に含む。
【００９２】
一つの態様において、本出願は、炎症性障害の処置のための薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【００９３】
一つの態様において、本出願は、炎症性障害の処置のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９４】
一つの態様において、本出願は、自己免疫性障害の処置のための薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【００９５】
一つの態様において、本出願は、自己免疫性障害の処置のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９６】
一つの態様において、本出願は、炎症性障害又は自己免疫性障害の処置における使用のための、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を提供する。
【００９７】
本出願は、式ＩＶ：
【００９８】
【化４】
2011513262.tif 000006
【００９９】
〔式中、
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４であり；
Ｒ１は、場合により１つ以上のＲ１ａで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ又は−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、場合により１つ以上のＲ１ｄで置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）若しくは−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、場合により１つ以上のＲ２ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄ又はＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、場合により１つ以上のＲ２ｆで置換されている、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はＮ（Ｒ３ｂ）２であり；
Ｒ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ又はＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、場合により１つ以上のＲ４ｃで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３又はＱ４であり；
Ｑ１は、場合により１つ以上のＱ１ａで置換されているフェニルであり；
Ｑ１ａは、Ｑ１ｂ又はＱ１ｃであり；
Ｑ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ１ｅ）又は−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）であり；
Ｑ１ｃは、Ｑ１ｄ又はＱ１ｅであるか；或いは
２つのＱ１ａは、一緒になって、場合により１つ以上のＱ１ｂ又はＱ１ｃで置換されている、二環式の環系を形成し；
Ｑ１ｄは、−Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）又は−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２であり；
Ｑ１ｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＱ１ｅ′であり；
Ｑ１ｅ′は、それぞれ独立して、場合により１つ以上のＱ１ｆで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ１ｆは、Ｑ１ｇ又はＱ１ｈであり；
Ｑ１ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）であり；
Ｑ１ｈは、場合により１つ以上のＲ１ｉで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり； 
Ｑ１ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、場合により１つ以上のＱ２ａで置換されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり； 
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅであるか；或いは
２つのＱ２ａは、一緒になって、場合により１つ以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されている、二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
Ｑ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＱ２ｅ′であり；
Ｑ２ｅ′は、それぞれ独立して、場合により１つ以上のＱ２ｆで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、場合により１つ以上のＱ２ｉで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
Ｑ３ａは、それぞれ独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、場合により１つ以上のＱ３ｄで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｑ３ｄは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；そして 
Ｑ４ｂは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は低級ハロアルキルであるが；
但し、ＲがＲ４であり、Ｒ４が−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａがＨであり、そしてＱ４がＱ４ａである場合、Ｑ４ａは、Ｈではない〕
で示される化合物、或いは
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、語句「１つ」の実体は、その実体の１つ以上を意味し、例えば１つの化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのような場合、用語「１つ」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において、交換可能に使用することができる。
【０１０１】
語句「本明細書上記に定義されたように」は、発明の詳細な説明に提示された各群の最も広い定義又は最も広い請求範囲を意味する。下記に提示される他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、発明の詳細な説明に提示された最も広い定義を保持する。
【０１０２】
本出願において使用されるとき、請求項の移行句又は本文であっても、用語「含む」及び「含んでいる」は、制約のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、この用語は、語句「少なくとも〜有する」又は「少なくとも〜含む」の同義語として解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、方法が少なくとも引用された工程を含むが、追加的な工程も含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、化合物又は組成物が少なくとも引用された特徴又は構成要素を含むが、追加的な特徴又は構成要素も含みうることを意味する。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、特に明示されていない限り、単語「又は」は「包括的」な意味の「及び／又は」で使用され、「排他的」な意味の「いずれか」で使用されない。
【０１０４】
用語「独立して」は、同じ化合物の範囲内で同じ又は異なる定義を有する可変物の存在又は不在に関わりなく、可変物が任意の場合において適用されることを示すために、本明細書において使用される。したがって、Ｒ″が２回表れ、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ″は炭素であることができるか、両方のＲ″は窒素であることができるか、又は一方のＲ″は炭素であり、他方は窒素であることができる。
【０１０５】
任意の可変物（例えば、Ｒ、Ｒ′又はＱ）が、本発明において用いられる又は請求される化合物を記述又は記載する任意の式又は部分に１回を超えて発生する場合、それぞれ発生したときの定義は、他のすべての発生の定義から独立している。また、置換基及び／又は可変物の組み合わせは、そのような化合物が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１０６】
結合の末端の符号「＊」又は結合を貫いて引かれた「−−−−−−」は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、それが一部である残りの分子への結合点を意味する。したがって、例えば：
【０１０７】
【化５】
2011513262.tif 000007
【０１０８】
である。
【０１０９】
環系中に導かれる結合（明確な頂点への連結とは対照的に）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合できることを示す。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、用語「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が水素又は置換基を組み込むことができることを意味する。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、語句「一緒になって二環式の環系を形成する」は、それぞれの環が炭素原子４〜７個又は４〜７個の炭素原子とヘテロ原子のいずれから構成されることができ、飽和又は不飽和であることができる二環式の環系を、一緒になって形成することを意味する。 
【０１１２】
用語「約」は、およそ、あたり、だいたい又はぐらいを意味するために、本明細書において使用される。用語「約」が数値範囲と関連して使用される場合、記載された数値の上下の境界を拡張することにより範囲を変更する。一般に、用語「約」は、記述された値の上下の数値を２０％変動することによって変更するために、本明細書において使用される。
【０１１３】
本明細書に記載されている定義を、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」などのように付け加えて、化学的に関連する組み合わせを形成することができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される１〜２つの置換基により置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、１〜２つのフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２つのアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、下記に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（アル）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。用語（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【０１１４】
式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、２つ以上の相互交換種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体は、２個の原子間に共有結合している水素原子の移動によってもたらされる。互変異性体は、一般に平衡で存在し、個々の互変異性体を単離しようと試みると、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴により左右される。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優位を占めるが、フェノールでは、エノール形が優位を占める。一般的なプロトトロピー互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後者の２つは、ヘテロアリール環及び複素環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【０１１５】
本明細書に使用される技術及び科学用語は、特に定義のない限り、本発明が関連する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の多様な方法論及び材料への参照が、本明細書において行われる。薬理学の一般原則を記載する標準的参考資料には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。当業者に既知である任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明の実施に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法が記載される。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬などは、特に示されない限り、商業供給者から入手可能である。
【０１１６】
本明細書で使用されるとき、用語「アシル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは、水素又は本明細書で定義されている低級アルキルである。本明細書で使用されるとき、用語「アルキルカルボニル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは本明細書で定義されているアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「アリールカルボニル」は式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここでＲはアリール基であり、本明細書で使用されるとき、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」を意味し、ここでＲはフェニルである。
【０１１７】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる低級アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される１〜２つの置換基により置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を示し、ここで、Ｒ′はフェニル基であり、Ｒ″は本明細書に定義されているアルキレン基であり、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが理解される。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」、「アリール  アルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ′がアリール基であることを除いて、同様に解釈される。用語「ヘテロアリール  アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒ′が場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて、同様に解釈される。
【０１１９】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、上記で定義された、非分岐鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、ここで、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている。用語「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示し、ここで１、２、３個又はそれ以上の水素原子はハロゲンで置換されている。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１２０】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、特に示されない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は炭素原子２〜１０個の分岐鎖飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−若しくは−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２）−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義されており、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）である。本明細書で使用されるとき、「低級アルコキシ」は、前に定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、Ｃ１−１０である。
【０１２２】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基を示し、ここで異なる炭素原子における１〜３個の水素原子は、ヒドロキシル基に代えられている。
【０１２３】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味し、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。本明細書で使用されるとき、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環の炭素３〜７個から構成されるシクロアルキルを意味する。
【０１２４】
用語「シクロアルケニル」は、特に指定のない限り、５〜７個の炭素原子を含有し、環内に炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の炭素環を意味する。例えば、Ｃ５−６シクロアルケニルは、５〜６個の員原子を有するシクロアルケニル基を意味する。特定の実施態様において、シクロアルケニル基は、環内に１つの炭素−炭素二重結合を有する。他の実施態様において、シクロアルケニル基は、環内に２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。しかし、シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は、場合により１つ以上の置換基で置換されていることができる。シクロアルケニルの例には、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【０１２６】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、環１つあたり、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含む４〜８個の原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、少なくとも１つの芳香族環を有する、環原子５〜１８個の単環式、二環式又は三環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあることが理解される。当業者には周知であるように、ヘテロアリール環は、全て炭素原子であるその対応物よりも少ない芳香族特性を有する。したがって本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性しか有する必要がない。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、場合によりヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２つの置換基で置換されていることができる、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアジアゾール及びオキサジアキソリンが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分の例には、キノリニル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、特に示されていない限り、環１つあたり１個以上の環炭素原子及び１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を含む原子３〜８個の１つ以上の環、好ましくは１〜２つの環又は３つの環から構成される一価飽和環式基を示し、ここで、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかであることができ、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２又は３つの置換基で独立して置換されうる。複素環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロカルボリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
語句「臓器拒絶反応」には、血管新生化及び／又は非血管新生化（例えば、骨髄、膵島細胞）移植片の設置における急性同種移植片又は異種移植片拒絶反応及び慢性同種移植片又は異種移植片拒絶反応が含まれる。
【０１２９】
一般的に使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メチル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１′−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec-）、第三級（tert-）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と一緒に使用されるとき、慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１３０】
本発明により包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例が、以下の表に提示されている。以下のこれらの例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるために示されている。これは、本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０１３１】
一般的に、本出願書で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM v.4.0に基づいている。表示された構造とその構造に与えられた名称に差異がある場合は、表示された構造により重みが与えられるべきである。加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきである。
【０１３２】
表Ｉは、式Ｉの例示的な化合物を示す。
【０１３３】
【表１】
2011513262.tif 000008
2011513262.tif 000009
2011513262.tif 000010
2011513262.tif 000011
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【０１３４】
投薬及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態及び担体で配合することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内滴注）、局所的、非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透向上剤を含むこともある）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方法は、一般に、罹患の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０１３５】
本発明の化合物の１個又は複数個、並びにそれらの薬学的に使用できる塩を、１つ以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで構成されることができ、単位投薬形態は、用いられることが意図される１日投薬範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口使用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用の注射用滅菌液剤の形態で用いることができる。典型的な調合剤は、１個又は複数個の活性化合物を約５％〜約９５％（w/w）含有する。用語「調合剤」又は「投薬形態」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者は、活性成分が標的臓器又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて異なる調合剤に存在できることを理解するであろう。
【０１３６】
本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な薬務に関連して選択された１つ以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１３７】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されることが含まれる。
【０１３８】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、最初に、非塩形態では不在であった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることもでき、さらには、体の中における治療活性に関して活性成分の薬力学に肯定的な影響を与えることができる。 化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には次が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに代えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。
【０１３９】
固体形態の調合剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用しうる１つ以上の物質であることができる。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮成形される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１４０】
液体製剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することによって、調製することができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により得られる又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であることができる。
【０１４２】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために配合することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて配合することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合することができ、一般に１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けした基剤中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物を坐剤としての投与のために配合することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物のような低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却及び凝固させる。
【０１４４】
本発明の化合物を膣内投与用に配合することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適していることは、当該技術において知られている。 
【０１４５】
本発明の化合物を鼻腔内投与用に配合することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤を単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することによって、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１４６】
本発明の化合物を特に気道へのエアゾール投与用に配合することができ、鼻腔内投与が含まれる。化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することもできる。薬剤の用量を計量弁により制御することができる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンの例えばカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在することができ、これから粉末剤を吸入器により投与することができる。
【０１４７】
望ましい場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製することができる。例えば本発明の化合物を、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の治療レジメンに対する服薬順守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０１４８】
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を伴った適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した配合科学者は、本明細書の組成物を不安定にするか又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更することができる。
【０１４９】
水又は他のビヒクル中で本発明の化合物をより可溶性にするそれらの変更は、例えば、僅かな変更（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これは当業者にとって十分に範囲内である。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを変更することは、当業者にとって十分に範囲内である。
【０１５０】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、個人の疾患の症状を低減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の場合において個別の要件に適合される。投与量は、治療される疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の薬剤、投与経路及び形態、並びに関わる医師の選択及び経験のような多数の要因に応じて広範囲に変わることができる。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日投与量が、単剤療法及び／又は併用療法で適切であるべきである。好ましい１日投与量は、１日当たり、約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与又は分割投与、典型的には１日当たり１〜５回投与で投与することができる。一般に、治療は化合物の最適用量未満であるより少ない投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書に記載されている疾患を治療する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識、経験及び本出願の開示に依存することなしに、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
【０１５１】
医薬調合剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、調合剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調合剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のように、調合剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１５２】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。以下のこれらの実施例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるために示されている。これは、本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０１５３】
実施例
実施例１．
【０１５４】
【化６】
2011513262.tif 000044
【０１５５】
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
０〜５℃で、ジクロロメタン４０mL中の５−ブロモ−４，７−ジアザインドール（１．９７ｇ、９．９５mmol）のスラリーに、ジエチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１．０Ｍ、３０mL、３０mmol）を加えた。反応混合物を、０〜６℃で３０分間、次に、塩化ピバロイル（１２mL、９７mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、１５時間撹拌して、次に０〜５℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０mL）を注意深く加えて、次に、混合物を、飽和ＮａＣl水溶液３００mL及び酢酸エチル３００mLに分配した。混合物をセライトのプラグを通して濾過して、層を分離した。水層を酢酸エチル３００mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、オフホワイトの固体として１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン２．５０ｇ（８９％）を得た。
【０１５６】
実施例２．
【０１５７】
【化７】
2011513262.tif 000045
【０１５８】
１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．４３０ｇ、１．５３mmol）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸（０．３６２ｇ、２．３０mmol）、炭酸カリウム（０．７８２ｇ、５．６６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０９８ｇ、０．１２mmol）、ジオキサン１０mL及び水２．５mLの混合物を、１６０℃で、マイクロ波中、３０分間撹拌した。得られた赤色の混合物を、酢酸エチル８０mL及び水１５０mLに分配した。水層を、酢酸エチル８０mLずつで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、赤色の固体として１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．１５５ｇ（３２％）を得た。
【０１５９】
１−｛２−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、上記一般手順によって調製して、２−クロロピリジン−４−ボロン酸を、３−メトキシ−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン：融点１９４〜１９５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）と置き換えることにより得た。
【０１６０】
１−｛２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、上記一般手順によって調製して、２−クロロピリジン−４−ボロン酸を、２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン：融点＞３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）と置き換えることにより得た。
【０１６１】
１−（２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、上記一般手順によって調製して、２−クロロピリジン−４−ボロン酸をカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートと置き換え、炭酸カリウムをリン酸カリウムと置き換え、ジオキサンをトルエンと置き換え、次に、パラジウム（II）塩をテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）：融点２６６〜２６８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）と置き換えることにより得た。
【０１６２】
実施例３．
【０１６３】
【化８】
2011513262.tif 000046
【０１６４】
２，２−ジメチル−１−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０３０ｇ、０．０９５mmol）、ピロリジン０．１００mL及びＮ−メチルピロリジノン１．５mLの混合物を、１５０℃で、圧力管中、３時間撹拌した。得られた黒色の溶液を、酢酸エチル３０mL及び水４０mLに分配した。有機層を、水３０mLを３分割で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、黄色の固体として２，２−ジメチル−１−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン０．０２０ｇ（６１％）を得た。
【０１６５】
以下の化合物を、上記一般手順によって調製した：
２，２−ジメチル−１−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
１−｛２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−［２−（２−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（２−アゼパン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−｛２−［２−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
メチル−シクロヘキシル）−［２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
１−［２−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
メチル−シクロヘキシル）−｛２−［２−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン
１−｛２−［２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
【０１６６】
実施例４．
【０１６７】
【化９】
2011513262.tif 000047
【０１６８】
２，２−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン及び１−［７’−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２’−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−［２，５’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル］−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。ＤＭＳＯ（２mL）を、ヨウ化銅（１０mg；０．０５mmol）、ｄ，ｌ−プロリン（１２mg；０．１０mmol）、炭酸カリウム（１０８mg；０．７７mmol）、及び１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１００mg；０．３５mmol）の混合物に加えた。ピロリジン（０．６mL；７．１mmol）を加えて、得られた混合物を１１０℃（油浴）で、２４時間撹拌した。ＴＬＣ解析（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、２つのより極性のある生成物を示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０mLに注いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って、上部のＲｆ生成物として１−［７’−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２’−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−［２，５’］ビ［ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル］−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（３６％；ｍｓ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ７．８３（ｓ）、８．６４（ｓ）、８．９１（ｓ）、９．５４（ｓ）ｐｐｍ）及び下部のＲｆ生成物として２，２−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン（１７％；ＭＳ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ７．７１（ｓ）、８．１（ｓ）ｐｐｍ）を得た。
【０１６９】
実施例５．
【０１７０】
【化１０】
2011513262.tif 000048
【０１７１】
トリメチルシリルアセチレン（１１．１mL、８０mmol）を、０〜５℃で、テトラヒドロフラン５０mL中の２−アミノ−３，６−ジブロモピラジン（５．０６ｇ、２０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４０ｇ、０．２０mmol）、トリエチルアミン（１１．４mL、８０mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１１４ｇ、０．６０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温に温めて、６４時間撹拌した。さらにトリメチルシリルアセチレン（５．６mL、４０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４０ｇ、０．２０mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１１４ｇ、０．６０mmol）を加え、混合物を５０℃で２２時間撹拌して、次に室温に冷却した。混合物を、酢酸エチル２００mL及びヘキサン２００mLで希釈し、次に、水２００mLずつ３回及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００mLで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、褐色の油状物として３，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−イルアミン４．３６ｇ（７６％）を得た。
【０１７２】
実施例６．
【０１７３】
【化１１】
2011513262.tif 000049
【０１７４】
カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４５．６mL、４５．６mmol）を、テトラヒドロフラン６０mL中の３，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−イルアミン（４．３６ｇ、１５．２mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を加熱還流し、１５時間撹拌し、室温に冷却して、次に、水１００mLで処理した。得られた混合物を、酢酸エチル２５０mLで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチル２００mL及び水１００mLですすいだ。濾液層を分離し、有機層を、水２００mLずつ２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液２００mLで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、純粋でない褐色の固体として２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン０．９１１ｇ（４２％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０１７５】
実施例７．
【０１７６】
【化１２】
2011513262.tif 000050
【０１７７】
１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ジエチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１．０Ｍ、１９．１mL、１９．１mmol）を、０〜５℃で、ジクロロメタン２５mL中の純粋でない２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．９１１ｇ、６．３６mmol）の懸濁液に加えた。混合物を、０〜５℃で３０分間撹拌して、次に、塩化ピバロイル（７．８mL、６３．６mmol）をゆっくり加えた。混合物を加熱還流し、６時間撹拌して、次に、０〜５℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）を注意深く加えて、得られた混合物を酢酸エチル１００mLで希釈し、セライトのプラグを通して濾過して、酢酸エチル及び水ですすいだ。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル２５０mLで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、褐色の固体として１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．１８０ｇ（１２％）を得た。
【０１７８】
実施例８．
【０１７９】
【化１３】
2011513262.tif 000051
【０１８０】
１−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
tert−ブタノール３mL及び水３mL中の１−（２−エチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１００ｇ、０．４４mmol）、ベンジルアジド（０．０５５mL、０．４４mmol）、ＣｕＳＯ４（０．００７ｇ、０．０４mmol）、及びｌ−アスコルビン酸（０．０７８ｇ、０．４４mmol）の溶液を、１．５時間撹拌し、次に、水３０mLで希釈して、酢酸エチル１００mLで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、オフホワイトの固体として１−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０３６ｇ（２３％）を得た。ＭＳ：３６１ Ｍ＋１、融点２３５．０〜２３７．０℃。
【０１８１】
以下の化合物を、上記一般手順によって調製した：
１−［２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−［２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
【０１８２】
実施例９．ＴＢＡＦ脱保護
【０１８３】
【化１４】
2011513262.tif 000052
【０１８４】
１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：
ＴＨＦ ７mL中の１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（２７０mg、０．５９９mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ ５．９９mL（５．９９mmol）を加えた。混合物を２時間８５℃に加熱した。反応物を、アセトン５mL及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５mLでクエンチして、次に、酢酸エチル及び水で希釈して、分配した。有機相をブラインで洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ジクロロメタンから再結晶を行って、白色の固体として１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン１５３．３mg（８０％収率）を得た。
【０１８５】
上記調製した：
【０１８６】
【化１５】
2011513262.tif 000053
【０１８７】
白色の固体として単離した生成物、０．１５３３ｇ、８０％収率。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 4H), 4.93 (s, 4H), 1.54ppm (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 101MHz): 200.6, 150.1, 137.6, 136.1, 135.6, 132.1, 127.7, 124.8, 123.2, 113.7, 53.1,43.2, 26.0 ppm. 融点 = 292-293°C. IR (KBr): 1652, 1559, 1500, 1485, 1465, 1399, 1235, 951 cm-1. MS (E/I): 321 (M+H)。
【０１８８】
１−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
以下の上記実施例：
【０１８９】
【化１６】
2011513262.tif 000054
【０１９０】
鮮黄色の固体として単離した生成物、０．１０２６ｇ、７５％収率。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.3-6.9 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.56ppm (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 76MHz): 148.6, 144.5, 136.4, 135.3, 131.4, 127.2, 126.6, 124.9, 120.9, 115.6, 112.4, 50.1, 43.7, 27.8, 26.0 ppm. 融点 = 216-217°C. IR (KBr): 3428, 1641, 1553, 1492, 1455, 1401, 1384, 472, 401 cm-1. MS (E/I): 321(M+H)。
【０１９１】
【化１７】
2011513262.tif 000055
【０１９２】
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
黄色の泡状物として単離した生成物、０．０６０６ｇ、２９％収率。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 10.87 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.6-7.2 (m, 3H), 4.40 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.22 (t, 2H, J=6.4Hz)1.49 ppm (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 76MHz): 201.6, 165.1, 146.9, 139.1, 138.6, 136.6, 135.4, 132.8, 132.6, 129.3, 129.0, 127.3, 127.2, 115.7, 46.2, 43.7, 28.5, 26.1 ppm. 融点 = 113-115°C. IR (KBr): 3427, 2920, 1646, 1384, 1249, 1079, 468, 443, 405 cm-1. MS (E/I): 349 (M+H)。
【０１９３】
【化１８】
2011513262.tif 000056
【０１９４】
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
黄色の固体として単離した生成物、０．１６２６ｇ、８７％収率。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.91 (t, 2H)1.35 ppm(s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 76MHz): 201.3, 171.6, 143.2, 140.7, 140.3, 137.9, 137.8, 135.0, 128.0, 127.2, 125.6, 123.6, 116.9, 115.6, 43.8, 32.2, 26.2, 25.6 ppm. 融点 = 257-259°C. IR (KBr): 3430, 2963, 1695, 1684, 1670, 1653, 1636, 1604, 1495, 1457, 1384, 1364, 1336, 1311 cm-1. MS (E/I): 349 (M+H)。
【０１９５】
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【０１９６】
【化１９】
2011513262.tif 000057
【０１９７】
オフホワイトの固体として単離した生成物、０．０８１ｇ、４９％収率。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 12.95 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9-7.5 (m, 4H), 5.2 (s, 2H), 1.47 ppm(s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 76MHz): 199.9, 166.6, 144.0, 141.5, 138.7, 138.0, 132.7, 131.9, 131.6, 129.2, 128.2, 123.8, 123.4, 113.7, 49.5, 42.9, 25.8 ppm. 融点 = 287-289°C. IR (KBr): 3427, 1706, 1653, 1494, 1470, 1400, 1374, 1345, 1301, 1245 cm-1. MS (E/I): 335 (M+H)。
【０１９８】
実施例１０．ピロロピラジンＣ−５アミンの調製
【０１９９】
【化２０】
2011513262.tif 000058
【０２００】
１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
１−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン  ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
【０２０１】
実施例１１．
【０２０２】
【化２１】
2011513262.tif 000059
【０２０３】
４−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−１，５−ジメチル−ピペラジン−２−オン：
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.4 (d, 3H), 0.98 (t, 2H), 0.01 ppm (s, 9H)。
【０２０４】
３−メチル−４−｛３−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン：
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.52 (q, 1H),3.76 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 11H), 1.54 (d, 3H), 0.97 (t, 2H), 0.01 ppm (s, 9H)。
【０２０５】
［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
１−［２−（３−シクロペンチルアミノ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
１−［２−［３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
２，２−ジメチル−１−［２−［３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
２，２−ジメチル−１−［２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
１−［２−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
１−［２−［３−（（シス）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
１−［２−［３−（（トランス）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例１２．ピロロピラジンＣ−５アミドの調製
【０２１４】
【化２２】
2011513262.tif 000060
【０２１５】
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン．
トルエンを、アルゴン下で、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．２５０ｇ、０．６０６mmol）、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９７ｇ、０．７２７mmol）、ヨウ化銅（１１．６mg、０．０６１mmol）、及び炭酸カリウム（０．１６８ｇ、１．２１２mmol）の混合物に加えた。ジメチルエチレンジアミン（０．０１３mL；０．０１１ｇ、０．１２１mmol）を続けて加えて、反応物を１６時間、１１０℃で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈して、シリカプラグを通して濾過した後、減圧下で濃縮した。。シリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけて０→２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン０．２２０６ｇ（７８％収率）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例１３．
【０２１９】
【化２３】
2011513262.tif 000061
【０２２０】
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピペリジン−２−オン。これらの実施例に記載されている一般手順は工程２に続くが、ＳＥＭグループの脱保護は、６時間、ＥｔＯＨの還流温度で実施した。1H NMR (CDCl3):  δ 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS [M+H]+: 301。
【０２２１】
実施例１４．
【０２２２】
【化２４】
2011513262.tif 000062
【０２２３】
１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロリジン−２−オン。これらの実施例に記載されている一般手順は工程２以外に続き、ＳＥＭグループの脱保護は、一晩、ＥｔＯＨの還流温度で実施した。1H NMR (CDCl3):  δ 11.32 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.26 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); MS [M+H]+: 287。
【０２２４】
実施例１５．
【０２２５】
【化２５】
2011513262.tif 000063
【０２２６】
１−［２−（３−エチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波管に、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１５２mg、０．５４mmol）、３−エチルフェニルボロン酸（８９mg、０．５９mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）（３５mg、０．０４２mmol）、及びＫ２ＣＯ３（１８６mg、１．３４mmol）を仕込んだ。ジオキサン（４mL）及び水（１mL）を加えて、管を１５０℃で４５分間マイクロ波にかけた。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過した。濾液を回収して、ＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、暗褐色の固体を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として１−［２−（３−エチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン８２mg（５０％）を提供した。融点１９９〜２００．１℃、Ｍ＋Ｈ＝３０８。
【０２２７】
実施例１６．
（１−メチル−シクロヘキシル）−（２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノン。
（１−メチル−シクロヘキシル）−（２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノンを、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及びチオフェン−２−ボロン酸から出発して、これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって調製した。融点２２４〜２２５℃、Ｍ＋Ｈ＝３２６。
【０２２８】
実施例１７．
【０２２９】
【化２６】
2011513262.tif 000064
【０２３０】
６−｛２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−シクロペンタ−１−エニル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、以下の一連の反応により得た。
【０２３１】
工程１：２−ブロモシクロペンタ−１−エニル１−ボロン酸（３．５ｇ、１８mmol、ＷＯ ２００５／０３７７９３によって得た）を、アルゴンの雰囲気下で、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（３．３０ｇ、８．０mmol）、トルエン（３５mL）、エタノール（１５mL）、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０mmol）及びテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（４６２mg、０．４０mmol）の混合物に加えた。懸濁液を１６時間加熱還流した。それを冷却して、水（４０mL）及び酢酸エチル（４×５０mL）に分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で保存した。ロウ状の固体は、続けてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５〜２０％ ＥｔＯＡｃ）を行って得られ（１．６５ｇ）、所望のアルケニルブロミドと一致する分光学的特性を有する。
【０２３２】
工程２：工程１のアルケニルブロミド（１７６mg、０．３７mmol）を、１，４−ジオキサン（７mL）に溶解し、次に、アルゴン雰囲気下で、酢酸カリウム（１１０mg、１．１mmol）及びパラジウム（II）（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５mg、０．０２mmol）で処理した。ビス（ピナコール）ジボロン（１００mg、０．３９mmol、CombiBlocks）を加えて、混合物を３日間、９０℃に加熱した。
【０２３３】
工程３：その時点で、暗色の懸濁液を、エチル６−クロロピリジン２−カルボン酸（７６mg、０．４１mmol、CombiBlocks）、炭酸カリウム（１０２mg、０．７４mmol）及び水（０．２mL）で処理した。混合物を４０時間、７５℃に加熱した。冷却した上で、混合物を、希酢酸水溶液及び酢酸エチルに分配した。所望のピリジン（４５mg）を、続けてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）を行って得た。
【０２３４】
工程４：ピリジン（４１mg、０．０７３mmol、工程３から得た）をテトラヒドロフラン（１．５mL）に溶解し、密閉管中、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１５mL、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理して、１．５時間、８５℃に加熱した。標記化合物を、続けてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜８０％酢酸エチル−ヘキサン）を行って、泡状物（５mg）として得た：融点  泡状物；ＭＳ ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
１−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロペンタ−１−エニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、工程２においてビス（ピナコール）ジボロンを３−メトキシフェニルボロン酸と置き換えて、工程３を除外することにより得た：融点  泡状物；ＭＳ ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
２，２−ジメチル−１−［２−（２−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、工程２においてビス（ピナコール）ジボロンをフェニルボロン酸と置き換えて、工程３を除外することにより得た：融点２０７〜２０９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
５−｛２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−シクロペンタ−１−エニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、工程３において６−クロロピリジン２−カルボン酸エチルを５−ブロモインドール２−カルボン酸エチルと置き換えることにより得た：融点２７８〜２８０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例１８．
【０２３９】
【化２７】
2011513262.tif 000065
【０２４０】
工程１：２−チオフェンボロン酸５−カルボン酸メチルエステル（３９０mg、２．１mmol、CiVenti Chemから得た）を、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．８ｇ、１．９mmol）、１，４−ジオキサン（１２mL）、メタノール（２mL）、水（２mL）、炭酸セシウム（１．２３ｇ、３．８mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２（７８mg、０．１mmol）の混合物に加えて、１８時間加熱還流した。白色の粉末は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜４０％酢酸エチル）により単離して、所望のエステルと一致する分光学的特性を有する。
【０２４１】
工程２：エステル（９３mg、０．２mmol）を、テトラヒドロフラン（１．５mL）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１mL、１mmol、１Ｍ ＴＨＦ溶液）に溶解して、混合物を、密閉容器中で２時間、８０℃に加熱した。次に、混合物を水酸化リチウム水溶液（３５mg、１．５mmol、１Ｍ）で処理して、２０時間撹拌した。混合物を、５％酢酸水溶液及び酢酸エチル（３×３０mL）に分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で保存した。所望の酸（およそ１５０mg、０．２mmol）を、テトラブチルアンモニウム塩を有する混合物として得て、次の工程で使用した。
【０２４２】
工程３：酸（０．２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）に溶解して、周囲温度で、アルゴンで減圧パージした。カルボニルジイミダゾール（３５mg、０．２２mmol）を加えて、気泡溶液を７分間激しく撹拌した。４−アミノテトラヒドロピラン（７０mg、０．６９mmol）をＤＭＦ溶液（１．５mL）として加えて、得られた溶液を６０℃に加熱した。３．５時間後、揮発物を、７０℃に上昇させたポット温度で減圧蒸留により除去した。ポット残留物を冷却して、水及び酢酸エチルに分配した（４×２５mL）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で保存した。５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドを、続けてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中０〜５％エタノール）を行って固体（２５mg）として得た：融点＞３００℃；分子量４１２に対してＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋１）。
【０２４３】
【化２８】
2011513262.tif 000066
【０２４４】
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド（１３mg、白色の粉末）を、工程３において４−アミノテトラヒドロピランをシクロペンチルアミンと置き換えることにより上記のとおり調製した：融点＞３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例１９．
【０２４６】
【化２９】
2011513262.tif 000067
【０２４７】
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドを、工程１において２−チオフェンボロン酸５−カルボン酸メチルエステルを５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルと置き換えることにより調製して、同様に、ＷＯ ２００７／１４５９２１によってエチル２−ブロモチオフェン４−カルボキシラート（１．１５ｇ、４．９mmol）から生成され、無水１，４−ジオキサンに溶解し（２５mL）、酢酸カリウム（１．４４ｇ、１４．７mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（Strem、２００mg、０．２５mmol）で処理して、次に窒素で減圧パージした。３フラッシュ後、ビス（ピナコール）ジボロン（Combi-Blocks、１．３１ｇ、５．１mmol）を加えて、赤褐色−海老茶色の懸濁液を、５時間、９０℃に加熱した。標記化合物を粉末として得た：融点２６５〜２６７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例２０．
【０２４９】
【化３０】
2011513262.tif 000068
【０２５０】
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸を、工程１において２−チオフェンボロン酸５−カルボン酸メチルエステルを５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルと置き換えて得て、同様に、ＷＯ ２００７／１４５９２１によって、エチル２−ブロモチオフェン４−カルボキシラート（１．１５ｇ、４．９mmol）から生成され、無水１，４−ジオキサン（２５mL）に溶解し、酢酸カリウム（１．４４ｇ、１４．７mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（Strem、２００mg、０．２５mmol）で処理して、次に窒素で減圧パージした。３フラッシュ後、ビス（ピナコール）ジボロン（Combi-Blocks、１．３１ｇ、５．１mmol）を加えて、赤褐色−海老茶色の懸濁液を、５時間、９０℃に加熱した。工程３を行わなかった。標記化合物を粉末として得た：融点＞３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
実施例２１．
【０２５２】
【化３１】
2011513262.tif 000069
【０２５３】
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミドを、工程１において２−チオフェンボロン酸５−カルボン酸メチルエステルを５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルと置き換えることにより調製して、同様に、ＷＯ ２００７／１４５９２１によって、エチル２−ブロモチオフェン４−カルボキシラート（１．１５ｇ、４．９mmol）から生成され、無水１，４−ジオキサン（２５mL）に溶解し、酢酸カリウム（１．４４ｇ、１４．７mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（Strem、２００mg、０．２５mmol）で処理して、次に窒素で減圧パージした。３フラッシュ後、ビス（ピナコール）ジボロン（Combi-Blocks、１．３１ｇ、５．１mmol）を加えて、赤褐色−海老茶色の懸濁液を、５時間、９０℃に加熱した。標記化合物を、工程３において４−アミノテトラヒドロピランをＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと置き換えることにより固体として得た：融点２２９〜２３１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例２２．
【０２５５】
【化３２】
2011513262.tif 000070
【０２５６】
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミドを：
【０２５７】
工程１：４−ブロモチオフェン２−カルボン酸（１０ｇ、４８mmol、Frontier Chemical）を、周囲温度で、メタノール（２０mL）及びジクロロメタン（１００mL）に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（２４mL、Aldrichから２Ｍヘキサン溶液）を７分かけて加えた。溶液を１．５時間撹拌して、１０％酢酸水溶液でクエンチした。混合物をクロロホルムで抽出して、無水硫酸ナトリウム上で保存した。所望のエステル（１０．２ｇ）を、続けて揮発物の除去を行って褐色の油状物として得た。エステル（２．４ｇ、１１mmol）を無水１，４−ジオキサン（１００mL）に溶解し、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（Strem、４０９mg、０．５０mmol）で処理して、次に窒素で減圧パージした。３フラッシュ後、ビス（ピナコール）ジボロン（Combi-Blocks、２．７２ｇ、１０．７mmol）を加えて、赤褐色−海老茶色の混合物を、２．８時間、９０℃に加熱した。
【０２５８】
工程２：中間体Ａを精製することなく使用して、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン（３．２３ｇ、１０．０mmol）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、１５mmol、水８mLに溶解した）で処理した。混合物を４４時間加熱還流した。それを冷却して、５％酢酸水溶液及び酢酸エチル（４×１００mL）に分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で保存した。所望のエステルを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、白色の粉末として得た（１．２７ｇ）。白色の粉末は、所望のエステルと一致する分光学的特性を有する。それ（１．２７ｇ、３．３mmol）をテトラヒドロフラン（２５mL）及びメタノール（１mL）に溶解した。周囲温度で、溶液を水酸化リチウム（２００mg、８．３mmol、水１０mLに溶解した）で処理して、１８時間撹拌した。褐色の固体が硫酸水素カリウムの添加で形成され、それを回収して、乾燥させた。
【０２５９】
工程３：酸（１５０mg、０．４１mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解して、周囲温度、アルゴンで減圧パージした。カルボニルジイミダゾール（７０mg、０．４３mmol）を加えて、気泡溶液を１０分間激しく撹拌した。メチルアミノ−アセトニトリル塩酸塩（６５mg、０．６２mmol）及びジイソ−プロピルエチルアミン（０．２mL、１．２３mmol）を加えて、得られた溶液を４０℃に加熱した。１３時間後、次に混合物を５時間７０℃に加熱して、次に揮発物を減圧蒸留により除去した。ポット残留物を冷却して、水及び酢酸エチル（４×２５mL）に分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で保存した。所望のアミド（１９mg）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を粉末として得た：融点１９１〜１９３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）
により調製した。
【０２６０】
【化３３】
2011513262.tif 000071
【０２６１】
（メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノンを、工程３で７０℃に加熱することを除外すると同時に、メチルアミノ−アセトニトリル塩酸塩をモルホリンと置き換えることにより得た：融点２６０〜２６２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
【化３４】
2011513262.tif 000072
【０２６３】
４−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドを、工程３で７０℃に加熱することを除外すると同時に、メチルアミノ−アセトニトリル塩酸塩を３−ペンチルアミンと置き換えることにより得た：融点２７３〜２７５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
【化３５】
2011513262.tif 000073
【０２６５】
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、工程３で７０℃に加熱することを除外すると同時に、メチルアミノ−アセトニトリル塩酸塩を４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン塩酸塩と置き換えることにより得た：融点２５７〜２５９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
実施例２３．
【０２６７】
【化３６】
2011513262.tif 000074
【０２６８】
工程１−１，４−ジオキサン３．２５mL及び２ＭＫ２ＣＯ３水溶液０．３５mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．３５４mmol）、ベンゾチオフェン−２−ボロン酸（０．０９５ｇ、０．５３２mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４１ｇ、３５μmol）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物を、シリカ上に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１：１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０１５ｇを得た（１３％収率）。
【０２６９】
２，２−ジメチル−１−［２−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、５−フェニル−２−チエニルボロン酸を使用して同様の手順にしたがって調製した（２９％収率）。
【０２７０】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、Ｎ−メチルインドール−２−ボロン酸を使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（３１％収率）。
【０２７１】
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、出発物質として３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して同様の手順を使用して調製した（２４％収率）。この反応において、１当量のボロン酸エステル及び２当量のＫ２ＣＯ３を使用した。
【０２７２】
２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、出発物質として市販されている１−ＢＯＣ−インドール−２−ボロン酸を使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）後、５２％収率で得た。それを１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの合成で使用した。
【０２７３】
実施例２４．
【０２７４】
【化３７】
2011513262.tif 000075
【０２７５】
工程１：ＭｅＯＨ ３mL及びＤＣＭ １mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．３５４mmol）、市販されている４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］モルホリン（０．２０６ｇ、０．７０９mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４７ｇ、１．０６３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４１ｇ、３５マイクロモル）の混合物を、アルゴンを混合物に通してバブリングすることにより脱気した。次に、それを、１１０℃で、２５分間、マイクロ波照射下で撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２上に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより２回精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ、続けて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜４％ ＭｅＯＨ）、２，２−ジメチル−１−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン０．０７３ｇを得た（５６％収率）。
【０２７６】
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、出発物質として（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（２９％収率）。
【０２７７】
実施例２５．
【０２７８】
【化３８】
2011513262.tif 000076
【０２７９】
工程１−ＤＭＥ ２００mL、Ｈ２Ｏ １００mL及び５０mL中の市販されているＮ−ＢＯＣ−ピロール−２−ボロン酸（５ｇ、２３．６９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３７ｇ、１．１８６mmol）及びＮａ２ＣＯ３（７．５ｇ、７０．７６mmol）のスラリーを、１時間、アルゴンで脱気した。次に、ヨードベンゼン（６mL、５３．６２mmol）を加えて、得られた混合物を、９０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物をＤＣＭ及びＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ ２５％ ＤＣＭ）により精製して、１を４．８ｇ得た（８３％収率）。
【０２８０】
工程２−エチレングリコール２０mL中の１（４．７ｇ、１９．３２mmol）の二相混合物を、１８０℃で、３０分間撹拌した後、室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏですすいで、減圧下で乾燥させて、２を２．６ｇ得た（９４％収率）。
【０２８１】
工程３−油における６０％ ＮａＨ分散体（０．８ｇ、２０mmol）を、０℃で、ＤＭＦ １００mL中の２の溶液（２．６ｇ、１８．１６mmol）に分割して加えた。水素の発生が止まった時、トリイソプロピルシリルクロリド（４mL、１８．６９mmol）を滴下して、得られた混合物を、室温になるまで放置した後、４０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチして、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏに分配した。水層をＥｔ２Ｏで３回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。暗紫色の残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ ７％ ＤＣＭ）により精製して、３を４ｇ得た（７４％収率）。
【０２８２】
工程４−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１５mL、１．００２mmol）を、室温、アルゴン下で、ヘキサン０．８mL中の（１，５シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（０．０３３ｇ、５０μmol）及び４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ジピリジル（０．０１３ｇ、５０マイクロモル）の混合物に加えた。得られた赤色の溶液を、室温で、１０分間撹拌した後、ヘキサン０．７mL中の３（０．３ｇ、１．００２mmol）を添加した。水素の生成を観察した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した後、ＳｉＯ２を通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ ０〜５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４を０．０８５ｇ得た（２０％収率）。
【０２８３】
工程５−脱気した１，４−ジオキサン１．５mL及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３ ０．２７mL（５．３２mmol）中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０５ｇ、０．１７７mmol）、４（０．０８７ｇ、０．２０４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ、１８μmol）の混合物を、９５℃で、一晩撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物を、９５℃で週末にかけて撹拌することを除いて未使用のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びＫ２ＣＯ３を用いる同じ反応条件を受けた。反応混合物を室温に冷却して、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中に取った。懸濁液を超音波処理し、不溶性物質を濾過し、ＭｅＯＨですすいで、減圧下で乾燥させて、５：２，２−ジメチル−１−［２−（５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン０．００９ｇを得た（１５％収率）。
【０２８４】
実施例２６．
【０２８５】
【化３９】
2011513262.tif 000077
【０２８６】
工程１−０℃で、トルエン１００mL中の市販されている５−フルオロインドール（５ｇ、３７mmol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．９ｇ、５．６mmol）の激しく撹拌した溶液に、５０％ ＮａＯＨ水溶液（１００mL）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．６ｇ、５５．６mmol）を加えた。得られた混合物を、０℃〜室温で、週末にかけて撹拌した後、トルエン及びＨ２Ｏに分配した。
【０２８７】
有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１を１０ｇ得た（９４％収率）。
【０２８８】
６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、出発物質として６−フルオロインドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（９８％収率）。
【０２８９】
工程２−臭化銅（II）（９．３ｇ、４１．６４mmol）を、室温で、アセトニトリル１００mL中の１の溶液（４ｇ、１３．８３mmol）に加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した後、７Ｍメタノールアンモニア１００mLの添加によりクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２を４．８ｇ得た（９４％収率）。
【０２９０】
３−ブロモ−６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、出発物質として６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（９８％収率）。
【０２９１】
３−ブロモ−５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、から５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した（５３％収率）。
【０２９２】
３−ブロモ−５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。
【０２９３】
３−ブロモ−６−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、６−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した（６８％収率）。
【０２９４】
３−ブロモ−６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した（８６％収率）。
【０２９５】
工程３−ペンタン中の１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム（６．５mL、１１．０５mmol）を、−７８℃で、ＴＨＦ ４０mL中の２の溶液（２ｇ、５．４３１mmol）に加えた。得られた混合物を、−７８℃で、１５分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチルジオキサボロラン（２．２mL、１０．７８mmol）を添加した。次に、反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、室温に温め、ＤＣＭ及びＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３を１．５ｇ得た（６７％収率）。
【０２９６】
６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、出発物質として３−ブロモ−６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を精製することなく次の反応で使用した。
【０２９７】
５−シアノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−ブロモ−５−シアノ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＥｔＯＡｃから沈殿により単離した（４２％収率）。
【０２９８】
５−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、３−ブロモ−５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。それを次の反応で粗製のままで精製することなく使用した。
【０２９９】
５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、３−ブロモ−５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。それを次の反応で粗製のままで精製することなく使用した。
【０３００】
６−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、３−ブロモ−６−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。それを次の反応で粗製のままで精製することなく使用した。
【０３０１】
６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、３−ブロモ−６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。それを次の反応で粗製のままで精製することなく使用した。
【０３０２】
工程４−１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏの４／１混合物３．５mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．３５４mmol）、３（０．１６ｇ、０．４３５mol）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０８５mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体（０．０３ｇ、３６．７４μmol）の混合物を、１０分間、アルゴンを混合物に通してバブリングすることにより脱気した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で、１５分間撹拌した後、室温に冷却した。１，４−ジオキサン層を、シリカのショートパッドを通して濾過し、シリカをＥｔＯＡｃですすいで、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取って、不溶物を濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすいで、４を０．１２５ｇ得た（８４％収率）。
【０３０３】
１−［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、出発物質として１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸を使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。この反応において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒として使用して、反応混合物を１５０℃で、３０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製後、６８％収率で得た。
【０３０４】
１−｛２−［５−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、出発物質として６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（２工程にわたって１９％）。
【０３０５】
５−シアノ−３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−シアノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して同様の手順にしたがって調製した。
【０３０６】
１−｛２−［５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、５−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により２工程にわたって７５％収率で単離した。
【０３０７】
２，２−ジメチル−１−｛２−［５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により２工程にわたって２９％収率で単離した。
【０３０８】
１−｛２−［６−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、６−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により２工程にわたって４５％収率で単離した。
【０３０９】
２，２−ジメチル−１−｛２−［６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを使用して同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により２工程にわたって３２％収率で単離した。
【０３１０】
１−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、市販されている３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用して同様の手順を使用して調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜５％ ＭｅＯＨ）により１０％収率で単離した。
【０３１１】
工程５−１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、及びＭｅＯＨの４／１／１混合物１５mL中の４（０．１２ｇ、０．２４５mmol）及びＮａＯＨ（０．０７８ｇ、１．９５７mmol）の懸濁液を、７０℃で、３時間撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ中に取って、不溶物を濾過し、残留物をＨ２Ｏですすいで、減圧下で乾燥させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９．５／０．５）により精製して、５：１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０３５を得た（４３％収率）。
【０３１２】
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、出発物質として１−［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。この反応において、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９．５／０．５）により精製後、４７％収率で得た。
【０３１３】
１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、出発物質として１−｛２−［５−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（２４％収率）。
【０３１４】
１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−｛２−［５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを使用して同様の手順にしたがって調製した（５９％収率）。
【０３１５】
２，２−ジメチル−１−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、２，２−ジメチル−１−｛２−［５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを使用して同様の手順にしたがって調製した（６８％収率）。
【０３１６】
１−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、１−｛２−［６−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを使用して同様の手順にしたがって調製した（４２％収率）。
【０３１７】
２，２−ジメチル−１−［２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、２，２−ジメチル−１−｛２−［６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを使用して同様の手順にしたがって調製した（５６％収率）。
【０３１８】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、出発物質として［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを使用することにより同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９．５／１］１０／０〜０／１０）後、７０％で得た。
【０３１９】
１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、出発物質として２，２−ジメチル−１−｛５−メチル−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製後、４９％収率で得た。
【０３２０】
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、出発物質として２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（／ＭｅＯＨ ０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製後、１８％で得た。
【０３２１】
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（６４％収率）。
【０３２２】
２，２−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを使用して同様の手順にしたがって調製した（１７％収率）。
【０３２３】
実施例２７．
【０３２４】
【化４０】
2011513262.tif 000078
【０３２５】
工程１−ＤＭＦ ５mL中の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．５ｇ、２．５３８mmol）を、０℃で、ＤＭＦ５mL中の油における６０％ ＮａＨ分散体の懸濁液に加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間撹拌した後、０℃に冷却して、次に、ｐ−ＴｓＣｌ（０．５０８ｇ、２．６６４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１を０．５３５ｇ得た（６０％収率）。
【０３２６】
３−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、市販されている３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発して同様の手順にしたがって調製した（５９％収率）。
【０３２７】
あるいは、３−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを、Synlett 2007, 2, 211-214に記載されている手順を使用して１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンから調製された３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンからＷＯ２００４ ０７８７５６（１００頁）に記載されている手順にしたがって調製した。
【０３２８】
工程２−方法ａ：１，４−ジオキサン４mL中の１（０．２５ｇ、０．７１２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２０８ｇ、０．８１９mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体（０．０５８ｇ、７１μmol）、及びＫＯＡｃ（０．２１ｇ、２．１３５mmol）の混合物を、７０℃で、一晩撹拌した後、室温に冷却して、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させて、２を得た。残留物を次の工程で粗製のままで使用した。
【０３２９】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、３−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して同様の手順にしたがって調製した。
【０３３０】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを、３−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを使用して同様の手順にしたがって調製した。
【０３３１】
方法ｂ：ペンタン中１．７Ｍ tert−ブチルリチウム（０．７５mL、１．２７８mmol）を、−７８℃で３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、０．８５３mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、−７８℃で、２０分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２６mL、１．２７８mmol）を添加した。反応混合物を、−７８℃で、３時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を次の反応で粗製のままで使用した。
【０３３２】
メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、出発物質として３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。
【０３３３】
メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールを、出発物質として３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。
【０３３４】
工程３−方法ａ：１，４−ジオキサン４mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．２５ｇ、０．３６７mmol）、２（理論上０．７１２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体（０．０３０ｇ、３７μmol）及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液０．７３mL（１．４７mmol）の混合物を、１０分間、アルゴンを混合物に通してバブリングすることにより脱気した。反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃで水層の逆抽出後、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン ０〜５０％ アセトン）により精製して、３：２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン０．０３２ｇを得た（１８％収率）。
【０３３５】
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから同様の手順を使用して調製した（２４％収率）。この反応において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体の代わりに使用した。
【０３３６】
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンから同様の手順を使用して調製した（６７％収率）。この反応において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体の代わりに使用した。
【０３３７】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して同様の手順にしたがって調製した。この反応において、混合物を１５０℃で１時間、マイクロ波照射で加熱した。
【０３３８】
実施例２８．
【０３３９】
【化４１】
2011513262.tif 000079
【０３４０】
工程１−トルエン５００mL中のベンズアルデヒド（２．６mL、２５．４４２mmol）、２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（２．９７ｇ、２７．９８６mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４８４ｇ、２．５４４mmol）の混合物を、ディーン・スタークを用いる還流で、２時間撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、シス及びトランス異性体の混合物として１を２．０９ｇ得た（４２％収率）。
【０３４１】
工程２−ＭｓＣｌ（１mL、１２．９１２mmol）を、０℃で、ピリジン１００mL中の１（２．０９ｇ、１０．７６mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、一晩室温になるまで放置した。さらにＭｓＣｌ（０．３mL）を加えて、反応混合物を、室温で、さらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させて、２を２．７４ｇ得た（９４％収率）。生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０３４２】
工程３−油における６０％ ＮａＨ分散体（０．０９１ｇ、２．２８４mmol）を、０℃で、ＤＭＦ １２mL中の市販されている３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３ｇ、１．５２３mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、０℃で２０分間撹拌した後、２（０．８２９ｇ、３．０４５mmol）を添加した後、室温に温めて、次に、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、氷−冷飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔ２Ｏに分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３を０．４１ｇ得た（７２％収率）。
【０３４３】
工程４−ペンタン中の１．７Ｍ tert−ブチルリチウム（０．９７mL、１．６４８mmol）を、−７８℃で、３（０．４１ｇ、１．０９８mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、−７８℃で、２０分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３４mL、１．６４８mmol）を添加した。反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を次の工程で粗製物を使用した。
【０３４４】
工程５−１，４−ジオキサン４mL及びＨ２Ｏ １mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１５ｇ、０．５３２mmol）、４（理論上１．０９８mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．０４３ｇ、５３μmol）、及びＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５９５mmol）の混合物を、アルゴンを混合物に通してバブリングすることにより脱気した。次に、反応混合物を、１３０℃で、マイクロ波照射下、２０分間撹拌した後、室温に冷却して、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５を０．０５８ｇ得た（２２％収率）。
【０３４５】
工程６−８０％ ＡｃＯＨ １mL中の５（０．０５５ｇ、０．１１mmol）の懸濁液を、７０℃で、２．５時間撹拌した後、室温に冷却して、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製して、６：１−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０３６ｇを得た（２２％収率）。
【０３４６】
実施例２９．
【０３４７】
【化４２】
2011513262.tif 000080
【０３４８】
工程１−塩化メタンスルホニル（４mL、５１．６８mmol）を、０℃で、ピリジン２０mL中の２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オール（２ｇ、１１．１０mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を、０℃〜室温で、一晩撹拌した後、氷Ｈ２Ｏ ２００mLに注いだ。形成された沈殿物を濾過し、氷Ｈ２Ｏで完全にすすいだ後、乾燥させて、１を２．６ｇ得た（９１％収率）。
【０３４９】
工程２−アセトニトリル４mL中の１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．２ｇ、０．４４６mmol）、１（０．２３ｇ、０．８９２mmol）、及び炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．８９２mmol）の混合物を、８０℃で、一晩撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７／３）はほとんど変換を示さず、よって、油における６０％ ＮａＨ分散体（０．０６７ｇ、１．６７２mmol）を加えて、水素の発生が止まった後、反応混合物を、１３０℃で、マイクロ波照射下、２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、次に、二度目（トルエン／アセトン ０〜１０％アセトン）により精製して、２を０．０２８ｇ得た（１０％収率）。
【０３５０】
２，２−ジメチル−１−［２−［１−（２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、出発物質としてメタンスルホン酸２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステルを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（６８％収率）。
【０３５１】
この反応において、油における６０％ ＮａＨ分散体を使用して、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製後に得た。
【０３５２】
２，２−ジメチル−１−［２−［１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、出発物質として２−クロロメチルスルフィドを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（２２％収率）。この反応において、油中の６０％ ＮａＨ分散液を使用して、１．５当量のＫＩを加えて、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製後に得た。
【０３５３】
工程３−トリフルオロ酢酸０．３mLを、室温で、ＤＣＭ ０．７mL中の２（０．０２８ｇ、４５．８４μmol）の溶液に加えた。得られた暗橙色／赤色の混合物を、室温で、一晩撹拌した後、蒸発させて、トルエンで２回同時蒸着させた。粗残留物をＥｔＯＨ ０．５mL中に取って、酢酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．４８８mmol）を加えた。得られた暗黄色の混合物を、室温で、２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を、フラッシュにより精製した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％ ＭｅＯＨ］１０／０〜０／１０）により、次に、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％ ＭｅＯＨ）により精製して、３：１−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．００４ｇを得た（２２％収率）。
【０３５４】
１−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、出発物質として２，２−ジメチル−１−［２−［１−（２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（５２％収率）。この反応において、生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製した。
【０３５５】
実施例３０．
【０３５６】
【化４３】
2011513262.tif 000081
【０３５７】
工程１−脱気した１，４−ジオキサン１０mL及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液１．８mL（３．６３７mmol）中の１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．５ｇ、１．２１２mmol）、市販されている１−（フェニルスルホニル）−３−インドールボロン酸（０．４５２ｇ、１．４５５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１２１mmol）の混合物を、９５℃で、一晩撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１を０．６７ｇ得た（９４％収率）。
【０３５８】
工程２−１，４−ジオキサン９mL、ＭｅＯＨ ３mL、及び３Ｍ ＮａＯＨ水溶液３mL中の１（０．６６５ｇ、１．１２９mmol）の混合物を、７０℃で、１時間撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、定量的に２を０．５０４得た。生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０３５９】
工程３−油における６０％ ＮａＨ分散体（０．０２１ｇ、０．５１８mmol）を、０℃で、ＤＭＦ ３mL中の２（０．１５５ｇ、０．３４５mmol）及びＫＩ（０．０８６、０．５１８mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を、室温で、１５分間撹拌した後、市販されている２−クロロエチルメチルスルフィド（０．０５mL、０．５１８mmol）を添加した。反応混合物を、室温になるまで放置し、次に、５０℃で、一晩撹拌した後、室温に冷却して、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏに分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３を０．０３９ｇ得た（２２％収率）。
【０３６０】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、ヨードメタンを使用して同様の手順にしたがって調製した。この反応において、ＫＩを使用せず、反応混合物を室温で５時間撹拌した後、処理した。生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０３６１】
１−［２−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、求電子剤として市販されている２−ブロモエトキシ−ｔ−ブチルシランを使用して同様の手順にしたがって調製した。この反応において、ＫＩを使用せず、反応混合物を室温で一晩撹拌した後、処理した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５％ ＥｔＯＡｃ）により精製後に得た。
【０３６２】
工程４−オキソン（０．０６９ｇ、０．１１２mmol）を、室温で、ＭｅＯＨ ０．６mL及びＨ２Ｏ ０．２mL中の３（０．０３９ｇ、７５μmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で、４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を、３Ｍ ＮａＯＨ及びＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、定量的に４を得た。
【０３６３】
工程５−ＴＦＡ（０．５mL）を、室温で、ＤＣＭ ０．７mL中の４（０．０５ｇ、９０μmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で、４時間撹拌した後、蒸発させて、トルエンで２回同時蒸着させた。残留物をＥｔＯＨ １mL中に取って、ＮａＯＡｃ（０．０７４ｇ、０．９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ中に取って、懸濁液を超音波処理して、次に濾過した。不溶物をＨ２Ｏですすいで、減圧下で乾燥させて、５：１−｛２−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１−Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０２９ｇを得た（７６％収率）。
【０３６４】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、出発物質として２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ １０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した後、６０％収率で得た。
【０３６５】
１−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、出発物質として１−［２−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＭｅＯＨ中で粉砕により６７％で得た。
【０３６６】
実施例３１．
【０３６７】
【化４４】
2011513262.tif 000082
【０３６８】
工程１−市販されている２−クロロエチルｐ−トルエンスルホナート（０．２４mL、１．３３７mmol）を、ＤＭＦ １０mL中の１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．５ｇ、１．１１４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４３６ｇ、１．３３７mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を、５０℃で、一晩撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ ２mLを添加した。撹拌を、７０℃で４時間続けた後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌの氷冷飽和水溶液及びＥｔ２Ｏに分配した。水層をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１を０．３７８ｇ得た（６６％収率）。
【０３６９】
２，２−ジメチル−１−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−（１−ビニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、同様の手順にしたがって調製した。生成物を、脱離生成物１として２７％収率で単離した。
【０３７０】
工程２−ＤＭＳＯ ３．５mL中の１（０．２ｇ、０．３９１mmol）、ＫＩ（０．０７８ｇ、０．４７mmol）、及びＮａＮ３（０．０３１ｇ、０．４７mmol）の混合物を、８０℃で、一晩撹拌した後、室温に冷却して、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２を０．１３４ｇ得た（６６％収率）。
【０３７１】
２，２−ジメチル−１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、出発物質としてモルホリン（２．６当量）を使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。この反応において、１．３当量のＣｓ２ＣＯ３及びＫＩを使用した。ＣＨ３ＣＮを溶媒として使用し、反応物を室温で、２日間、５０℃で一晩、そして最後に８０℃で２４時間撹拌した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜３％ ＭｅＯＨ）により精製後、６３％収率で得た。
【０３７２】
２，２−ジメチル−１−［２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを、出発物質として１−メチルピペラジン（２．６当量）を使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。この反応において、１．３当量のＣｓ２ＣＯ３及びＫＩを使用した。ＣＨ３ＣＮを溶媒として使用し、反応物を室温で、２日間、５０℃で一晩、そして最後に８０℃で２４時間撹拌した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製後、７１％収率で得た。
【０３７３】
工程３−ＥｔＯＨ １mL及びＥｔＯＡｃ １mL中の２（０．１３ｇ、０．２５１mmol）及び炭素上の１０ｗｔ％ Ｐｄ（０．０２ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１atm）で、一晩、室温で、撹拌した後、濾過した。濾液を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより２回精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜５％ ＭｅＯＨ、続けて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜７％ ＭｅＯＨ）、３を０．０８９ｇ得た（７２％収率）。
【０３７４】
工程４−ＴＦＡ（０．７mL）を、室温で、ＤＣＭ １．３mL中の３の溶液（０．０８５ｇ、０．１７３mmol）に加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した後、蒸発させて、トルエンで２回同時蒸着させた。残留物を、ＥｔＯＨ ２mL中に取って、ＮａＯＡｃ（０．１４２ｇ、１．７２９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で、３時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ６０／１０／１］１００％〜６０％ ＤＣＭ、続けて、１００％〜５０％ ＤＣＭ）、次に、自作の分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ６０／１０／１］８０％ＤＣＭ）により２回精製して、４：１−｛２−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０１３ｇを得た（２１％収率）。
【０３７５】
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、出発物質として２，２−ジメチル−１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜４％ ＭｅＯＨ、続けて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ、２０分間、そして、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜３％、２０分間）により２つの精製後、３９％収率で単離した。
【０３７６】
２，２−ジメチル−１−（２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オンを、出発物質として２，２−ジメチル−１−［２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ６０／１０／１］１００〜７５％ ＤＣＭ）により７５％収率で単離した。
【０３７７】
実施例３２．
【０３７８】
【化４５】
2011513262.tif 000083
【０３７９】
工程１−Ｈ２Ｏ １mL中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏの溶液（０．０９３ｇ、２．２０９mmol）を、ＴＨＦ ３mL及びＭｅＯＨ ２mL中の｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（０．２３ｇ、０．４４２mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で、５時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を、１Ｍ ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させて、定量的に１を得た。生成物を、精製することなく次の工程で使用した。
【０３８０】
工程２−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０９５ｇ、０．２５mmol）を、ＤＭＦ ３mL中の１（０．１１５ｇ、０．２２７mmol）、１−メチルピペラジン（０．０２７ｇ、０．２７２mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．４mL、０．２２７mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物を、３Ｍ ＮａＯＨ及びＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜８％ ＭｅＯＨ）により精製して、２：２，２−ジメチル−１−［２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン０．０７５ｇを得た（５６％収率）。
【０３８１】
実施例３３．
【０３８２】
【化４６】
2011513262.tif 000084
【０３８３】
工程１−ブロモアセチルブロミド（１．３mL、１４．９７９mmol）を、０℃で、ジメチルカルボナート５０mL中のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．８９mL、１４．９７９mmol）及びピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３ｇ、１４．９７９mmol）の溶液に滴下した。得られた混合物を、室温で、１時間撹拌した後、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ中に取った残留物を、１０％クエン酸、５％ ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させて、定量的に１を得た。残留物を、精製することなく次の工程で使用した。
【０３８４】
４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、出発物質としてピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することを除いて同様の手順にしたがって定量的に調製した。
【０３８５】
工程２−ＤＭＦ １mL中の１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．２２３mmol）を、０℃で、ＤＭＦ ２mL中の油における６０％ ＮａＨ分散体（０．０１２ｇ、０．３１２mmol）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。ＤＭＦ ２mL中の１の溶液（０．０８６ｇ、０．２６７mmol）を加えて、反応混合物を、一晩室温になるまで放置した後、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２を０．１ｇ得た（６５％収率）。
【０３８６】
４−（２−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−インドール−１−イル｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、出発物質として４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（５７％収率）。
【０３８７】
｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステルを、求電子剤としてブロモ酢酸メチルを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。この反応において、反応混合物を、室温で、２時間撹拌した後、処理した。生成物を定量的に得て、精製することなく次の工程で使用した。
【０３８８】
工程３−ＴＦＡ ０．７mLを、室温で、ＤＣＭ １．５mL中の２（０．１ｇ、０．１４５mmol）の溶液に加えた。得られた暗橙色の／赤色の混合物を、室温で、２時間撹拌した後、蒸発させて、トルエンで２回同時蒸着させた。粗残留物をＥｔＯＨ １．５mL中に取って、ＮａＯＡｃ（０．１１９ｇ、１．４５１mmol）を加えた。得られた暗黄色の混合物を、室温で、一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに取って、不溶物を濾過し、すすいで、減圧下で乾燥させて、３：１−（２−｛１−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０６３ｇを得た（９５％収率）。
【０３８９】
２，２−ジメチル−１−｛２−［１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オンを、出発物質として４−（２−｛３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−インドール−１−イル｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（７１％収率）。
【０３９０】
２，２−ジメチル−１−（２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オンを、出発物質として２，２−ジメチル−１−［２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜１０％ ＭｅＯＨ）により６７％収率で単離した。
【０３９１】
実施例３４．
【０３９２】
【化４７】
2011513262.tif 000085
【０３９３】
工程１−ＤＭＦ ３mL中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．５ｇ、１．７７２mmol）の溶液を、０℃で、ＤＭＦ ５mL中の油における６０％ ＮａＨ分散体（０．０７８ｇ、１．９４９mmol）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、０℃で、３０分間撹拌した後、ＤＭＦ ２mL中のｐ−ＴｓＣｌ（０．３７５ｇ、１．９４９mmol）を添加した。得られた混合物を、室温になるまで放置し、室温で、１時間撹拌した後、０．４当量のｐ−ＴｓＣｌを添加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１を０．５１ｇ得た（６６％収率）。
【０３９４】
工程２−脱気した１，４−ジオキサン５mL及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３ ０．５３mL（１．０６mmol）中の１（０．２３ｇ、０．５２７mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９９ｇ、０．５８mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６１ｇ、５３μmol）の混合物を、９０℃で、３６時間撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２を０．１２ｇ得た（４０％収率）。
【０３９５】
工程３−１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ ０．５mLを、室温で、ＤＣＭ １．６mL及びトリエチルシラン０．４mL中の２（０．１２ｇ、０．２１mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を、還流で一晩撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物をＤＣＭ １．６mL中に取って、８当量のＴＦＡを加えた。反応混合物を、還流で一晩撹拌した後、室温に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させて、定量的に３を得た。生成物を、精製することなく次の工程で使用した。
【０３９６】
工程４−油における６０％ ＮａＨ分散体（０．０１１ｇ、０．２７３mmol）を、０℃で、ＤＭＦ １．５mL中の３（０．０９９ｇ、０．２１mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、０℃で、３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０２mL、０．２７３mmol）を添加した。反応混合物を、０℃で、１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４：２，２−ジメチル−１−｛５−メチル−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン０．０４５ｇを得た（４４％収率）。トシラートの転移は偶発的であった。
【０３９７】
実施例３５．
【０３９８】
【化４８】
2011513262.tif 000086
【０３９９】
工程１−Ｈ２Ｏ ７mL中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．４２３ｇ、８１．５７５mmol）の溶液を、室温で、ＴＨＦ ２１mL及びＭｅＯＨ １４mL中の１−メチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの溶液（２．９ｇ、２０．３９４mmol）に加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物を、２Ｍ ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させて、定量的に１を得た。生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０４００】
メチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、Tetrahedron 1985, 41(7), 1267-1275における手順にしたがって調製した。
【０４０１】
工程２−塩化オキサル（０．９３mL、１０．６５mmol）を、ＤＣＥ ５mL＋１滴のＤＭＦ中の１（１．０５ｇ、８．１９２mmol）の溶液に滴下した。得られた混合物を、室温で、３時間撹拌した後、蒸発させて、ＤＣＥで３回同時蒸着させて、定量的に２を得た。生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０４０２】
工程３−ヘキサン中の１Ｍジエチル塩化アルミニウム（１．６７mL、１．６７mmol）を、０℃で、ＤＣＥ ４mL中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．１１ｇ、０．５５５mmol）の懸濁液に滴下した。得られた混合物を、０℃で、３０分間撹拌した後、ＤＣＥ ２mL中の２（０．６５２ｇ、４．４４４mol）を添加した。得られた混合物を室温になるまで放置し、次に、４０℃で、一晩撹拌した後、室温に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。二相混合物を、ＤＣＥを除去するまで蒸発させて、残りの水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３を０．０４ｇ得た（２３％収率）。
【０４０３】
工程４−１，４−ジオキサン２mL及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３ ０．２６mL（０．５１９mmol）中の３（０．０４ｇ、０．１３mmol）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０８４ｇ、０．３２４mmol）、及び［１，１’］−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体の混合物を、アルゴンを混合物に通してバブリングすることにより脱気した後、１時間、１５０℃で、マイクロ波照射下で撹拌して、室温に冷却した。２．５当量のボロン酸エステル、２当量のＫ２ＣＯ３、及び０．０５当量の触媒を加え、得られた混合物を、１５０℃で、マイクロ波照射下、さらに１時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を蒸発させた。残留物を、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を、セライトを通して濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．５％ ＭｅＯＨ）により精製して、４：（１−メチル−シクロペンチル）−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン０．００５ｇを得た（１１％収率）。
【０４０４】
工程５−油における６０％ ＮａＨ分散体（０．０７ｇ、１．７３mmol）を、０℃で、ＤＭＦ ８mL中の３：（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン（０．４１ｇ、１．３３mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、０℃で、３０分間撹拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．２８mL、１．５９６mmol）を添加した。反応混合物を、一晩室温になるまで放置した後、氷−冷Ｈ２Ｏの添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５：［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノン０．５１２ｇを得た（８８％収率）。
【０４０５】
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを、出発物質として（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（９０％収率）。
【０４０６】
２−ブロモ−７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、出発物質として２−ブロモ−７−（２−tert−ブチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを使用することを除いて同様の手順にしたがって定量的に調製した。
【０４０７】
実施例３６．
【０４０８】
【化４９】
2011513262.tif 000087
【０４０９】
工程１−１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏの４／１混合物３mL中の（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン（０．１ｇ、０．３１mmol）、１−フェニルスルホニルインドール−３−ボロン酸（０．１１ｇ、０．３６５mol）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９４１mmol）、及び［１，１’］−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（II）ＤＣＭ錯体（０．０２５ｇ、３１．０１μmol）の混合物を、１０分間、アルゴンを混合物に通してバブリングすることにより脱気した。次に、得られた混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で、１５分間撹拌した後、室温に冷却した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％ ＭｅＯＨ）により精製して、１：［２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン０．０４ｇを得た（２６％収率）。
【０４１０】
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを、出発物質として１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。この場合には、反応物を、１５０℃で、マイクロ波照射下、１時間撹拌した後、０．５当量のボロン酸エステル、０．０５当量の未使用の触媒及び２当量のＫ２ＣＯ３を添加した。得られた混合物を、１５０℃で、マイクロ波照射下、さらに１時間撹拌した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製後、１７％収率で得た。
【０４１１】
実施例３７．
【０４１２】
【化５０】
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【０４１３】
工程１−ＥｔＯＨ ５mL中の２，２−ジメチル−１−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−（１−ビニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（０．１４５ｇ、０．３０５mmol）及び１０ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で、１時間撹拌した後、濾過した。濾液を蒸発させて、１を０．１３７ｇ得た（９４％収率）。
【０４１４】
工程２−ＴＦＡ（１mL）を、室温で、ＤＣＭ ２mL中の１（０．１３５ｇ、０．２８３mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した後、蒸発させて、トルエンで２回同時蒸着させた。残留物を、ＥｔＯＨ ３mL中に取って、ＮａＯＡｃ（０．２３２ｇ、２．８３２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で、４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ中に取った。超音波処理後、不溶物を濾過し、Ｈ２Ｏですすいで、ＳｉＯ２上に吸着させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、残留物を最少量のＤＣＭ中に取った。不溶物を濾過し、乾燥させて、２：１−［２−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０２５ｇを得た（２５％収率）。
【０４１５】
実施例３８．
【０４１６】
【化５１】
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【０４１７】
工程１−エチレングリコール１０mL中の５−シアノ−３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０７ｇ、０．１５８mmol）の懸濁液を、１９０℃で、１時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、最少量のアセトン中に取った。不溶物を濾過し、最少量のＭｅＯＨですすいで、乾燥させて、１：３−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル０．０３５ｇを得た（６５％収率）。
【０４１８】
実施例３９．
【０４１９】
【化５２】
2011513262.tif 000090
【０４２０】
工程１−２Ｍ Ｋ２ＣＯ３ ０．３９mL（０．７８９mmol）を、室温で、ＭｅＯＨ ２mL中の２−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１１ｇ、０．２６３mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、還流で一晩撹拌した後、室温に冷却して、蒸発させた。残留物を、最少量のＥｔ２Ｏ中に取った。超音波処理後、不溶を濾過し、Ｈ２Ｏですすいで、減圧下で乾燥させて、１：１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０４９ｇを得た（５９％収率）。
【０４２１】
実施例４０．
【０４２２】
【化５３】
2011513262.tif 000091
【０４２３】
工程１−油における６０％ ＮａＨ分散体（０．３２６ｇ、８．１５３mmol）を、０℃で、ＤＭＦ ５０mL中の市販されている５−メトキシインドール（１ｇ、６．７９４mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、０℃で、３０分間撹拌した後、ｐ−ＴｓＣｌ（１．９４３ｇ、１０．１９２mmol）を添加した。反応混合物を、一晩、室温に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏですすいで、乾燥させて、５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール１．９３ｇを得た（９４％収率）。
【０４２４】
５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、出発物質として市販されている５−メチル−１Ｈ−インドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。この反応において、生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜２０％収率）により精製後、９０％収率で得た。
【０４２５】
６−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、出発物質として市販されている６−メトキシ−１Ｈ−インドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した（８５％収率）。
【０４２６】
６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを、出発物質として市販されている６−メチル−１Ｈ−インドールを使用することを除いて同様の手順にしたがって調製した。この反応において、生成物を、クエンチした反応混合物のＥｔ２Ｏでの抽出後、定量的に得た。
【０４２７】
実施例４１．
【０４２８】
【化５４】
2011513262.tif 000092
【０４２９】
工程１−ＤＭＦ ４mL中の市販されている３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５３ｇ、２．６９mmol）の溶液を、０℃で、ＤＭＦ ４mL中の油における６０％ ＮａＨ分散体（０．１４ｇ、３．４９７mmol）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、ヨードメタン（０．６７mL、１０．７５９mmol）を添加した。反応混合物を、一晩室温になるまで放置した後、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン０．３８６ｇを得た（６８％収率）。
【０４３０】
実施例４２．
【０４３１】
【化５５】
2011513262.tif 000093
【０４３２】
２，２−ジメチル−１−（２−チアゾール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン
マイクロ波バイアルに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０７５gm（０．１８２mM）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、０．００１gm（０．００２mM）、トリフェニルアルシン０．００３gm（０．０１mM）及びＴＨＦ １mLを加えた。バイアルを密閉し、排出して、アルゴンで３回補充した。数分間撹拌後、紫色が弱まって、５−トリブチルスタンナニル−チアゾール０．１０gm（０．２６７mM）をシリンジにより加えた。バイアルを、１９時間、７０℃油浴に入れ、次に、２０時間、８０℃で入れた。バイアルを室温に冷却し、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、付加物０．０６８gm（０．１６３mM、８９％収率）を得た。ＳＥＭ保護基を、JTB prep 1における手順で除去し、生成物をアセトニトリルから再結晶化して、２，２−ジメチル−１−（２−チアゾール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン０．０１１８gm、（０．０４１mM） Ｍ＋１ ２８７、融点２８１〜２８２℃を得た。
【０４３３】
４−アミノ−Ｎ−｛５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド Ｍ＋１ ４６４、融点 ２６４〜２６６℃。
【０４３４】
【化５６】
2011513262.tif 000094
【０４３５】
Ｂの調製：
ＤＭＳＯ ３ml中のＡ（０．２０ｇ、０．４８mmol）、イミダゾール（０．０４９ｇ、０．７２mmol）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１mmol）、ヨウ化第一銅（０．０１４ｇ、０．０７mmol）及びＤＬ−プロリン（０．０１６ｇ、０．１４mmol）の混合物を、５分間アルゴンで吹き込み、次に、１００℃で、１８時間加熱した。冷却した混合物を、水及び酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムに充填し、０．５％メタノール−ジクロロメタンで溶出して、油状物として所望の生成物Ｂ（０．１３ｇ、６８％収率）を得た。
【０４３６】
１−（２−イミダゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの調製：
ＴＨＦ（３ml）中のＢ（０．１２５ｇ、０．３１mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１．７５ml）及び得られたｒｘｎ中のＴＢＡＦ１モル溶液を加えた。混合物を、７０℃で、還流下、８時間加熱した。冷却した混合物を、水及び酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムに充填し、３％メタノール−ジクロロメタンで溶出して、明黄色の粉末として所望の生成物、１−（２−イミダゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０２３ｇ、２８％収率）融点２１５〜２１７℃を得た。
【０４３７】
実施例４３．
【０４３８】
【化５７】
2011513262.tif 000095
【０４３９】
Ｃの調製：
ＤＭＳＯ ２．５ml中のＡ（０．２０ｇ、０．４８mmol）、２−メチルイミダゾール（０．０５９ｇ、０．７２mmol）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１mmol）、ヨウ化第一銅（０．０１４ｇ、０．０７mmol）及びＤＬ−プロリン（０．０１６ｇ、０．１４mmol）の混合物を、５分間アルゴンで吹き込み、次に、１００℃で、１８時間加熱した。冷却した混合物を、水及び酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムに充填し、２．５％メタノール−ジクロロメタンで溶出して、油状物として所望の生成物Ｃ（０．０９８ｇ、４８％収率）を得た。
【０４４０】
実施例４４．
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンの調製：
ＴＨＦ（３ml）中のＣ（０．０９８ｇ、０．２３mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１．５mL）及び得られたｒｘｎ中のＴＢＡＦ１モル溶液を加えた。混合物を、７０℃で、還流下、６時間加熱した。冷却した混合物を、水及び酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムに充填し、３％メタノール−ジクロロメタンで溶出して、明褐色の粉末として所望の生成物、２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（０．０１１８ｇ、１８％収率）融点２４７〜２４９℃を得た。
【０４４１】
実施例４５．
【０４４２】
【化５８】
2011513262.tif 000096
【０４４３】
１−［２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの調製：
密閉管にＤＭＳＯ ２．５ml中のＤ（０．１５ｇ、０．５３mmol）、２−エチルイミダゾール（０．２１ｇ、２．１２mmol）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２mmol）、ヨウ化第一銅（０．０１５ｇ、０．０８mmol）及びＤＬ−プロリン（０．０１８ｇ、０．１６mmol）の混合物を、アルゴンで２分間パージし、次に、１１０℃で１０時間マイクロ波照射を受けた。冷却した混合物を、水及びＤＣＭに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムに充填し、ＤＣＭ：１％ ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（９．５：０．５）で溶出して、明褐色の粉末として所望の生成物、１−［２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０５５ｇ、３５％）融点２７６〜２７８℃を得た。
【０４４４】
実施例４６．
【０４４５】
【化５９】
2011513262.tif 000097
【０４４６】
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンの調製：
密閉管にＤＭＳＯ ２．５ml中のＤ（０．１５ｇ、０．５３mmol）、２−メチル−２−エチルイミダゾリン（０．１７ｇ、２．１mmol）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２mmol）、ヨウ化第一銅（０．０１５ｇ、０．０８mmol）及びＤＬ−プロリン（０．０１８ｇ、０．１６mmol）の混合物を、アルゴンで２分間パージし、次に、１００℃で１０時間マイクロ波照射を受けた。冷却した混合物を、水及びＤＣＭに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムに充填し、ＤＣＭ：１％ ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して、明褐色の粉末として所望の生成物、２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（０．０３５ｇ、２３％）融点２３５〜２３６℃を得た。
【０４４７】
実施例４７．
【０４４８】
【化６０】
2011513262.tif 000098
【０４４９】
１−［２−（２−シクロペンタ−１−エニルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１，４−ジオキサン３mL及び水０．７５mL中の１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０６０ｇ、０．１９mmol）、シクロペンテン−１−イルボロン酸（０．０３２ｇ、０．２９mmol）、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７３mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１２ｇ、０．０１５mmol）の混合物を、１６０℃で、マイクロ波中、３０分間撹拌した。得られた黒色の懸濁液を、酢酸エチル３０mL及び水３０mLに分配し、水層を酢酸エチル３０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（０→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、淡黄色の固体として１−［２−（２−シクロペンタ−１−エニルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０１６ｇ（２５％）を得た。
【０４５０】
実施例４８．
【０４５１】
【化６１】
2011513262.tif 000099
【０４５２】
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミド
１，４−ジオキサン １２mL及び水３mL中のチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル５−ボロン酸（０．３５０ｇ、１．８８mmol）、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．７０５ｇ、１．７１mmol）、炭酸カリウム（０．８９８ｇ、６．５０mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４０ｇ、０．１７１mmol）の混合物を、１６０℃で、マイクロ波中、３０分間撹拌した。得られた暗赤色の懸濁液を、酢酸エチル５０mL及び水１００mLに分配し、水層を、酢酸エチル５０mLずつで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（０→８０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、赤色の固体として５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル０．６２０ｇ（７７％）を得た。
【０４５３】
実施例４９．
【０４５４】
【化６２】
2011513262.tif 000100
【０４５５】
ジクロロメタン８mL及びトリフルオロ酢酸３mL中の５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３５０ｇ、０．７３９mmol）の溶液を、２．５時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、エタノール１０mLに溶解して、水酸化リチウムで処理した（０．１７７ｇ、７．３９mmol）。混合物を一晩撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル１００mL及び１０％酢酸溶液５０mLに分配した。水層を酢酸エチル３０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、僅かに純粋でない褐色の固体として５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸０．２３２ｇ（９５％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０４５６】
実施例５０．
【０４５７】
【化６３】
2011513262.tif 000101
【０４５８】
エタノール３mL及びジクロロメタン３mL中の５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．０６０ｇ、０．１８mmol）、メチルアミノアセトニトリル（０．２００mL、１．６４mmol）及びＥＤＣＩ（０．３１５ｇ、１．６４mmol）の溶液を、１時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル３０mL及び１０％クエン酸溶液３０mLに分配して、水層を酢酸エチル３０mL抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、淡黄色の固体として５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミド０．０４０ｇ（５８％）を得た。
【０４５９】
以下の化合物を、５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミドと同様の方法において調製した：
５−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
１−｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−｛２−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−｛２−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
２，２−ジメチル−１−｛２−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
（メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン；塩酸塩
｛２−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；塩酸塩
【０４６０】
実施例５１．
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
【０４６１】
【化６４】
2011513262.tif 000102
【０４６２】
１，４−ジオキサン１２mL及び水３mL中の５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェン−カルボン酸（１．０ｇ、５．４mmol）、［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン（２．２ｇ、４．９mmol）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１５mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．４００ｇ、０．４８９mmol）の混合物を、１２０℃で、マイクロ波中、４０分間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、酢酸エチル６０mL及び水１００mLに分配し、水層を、酢酸エチル６０mLずつで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、褐色の固体として５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸１．２４ｇ（４６％）を得た。
【０４６３】
実施例５２．
【０４６４】
【化６５】
2011513262.tif 000103
【０４６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２mL中の５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．１６mmol）、ＢＯＰ（０．０７１ｇ、０．１６mmol）及び４−ヒドロキシピペリジン（０．１６２ｇ、１．６mmol）の溶液を一晩撹拌した。得られた黒色の混合物を、酢酸エチル３０mLに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０mLずつで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、褐色の油状物として［２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン０．０３２ｇ（３４％）を得た。
【０４６６】
実施例５３．
【０４６７】
【化６６】
2011513262.tif 000104
【０４６８】
ジクロロメタン１mL及びトリフルオロ酢酸１mL中の［２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン（０．０３２ｇ、０．０５６mmol）の溶液を、２時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、エタノール２mLに溶解して、酢酸ナトリウム三水和物で処理した（０．０７６ｇ、０．５６mmol）。混合物を一晩撹拌し、次に濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、オフホワイトの固体として｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン０．０１９ｇ（７６％）を得た。
【０４６９】
以下の化合物を、｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンと同様の方法において調製した：
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド
｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
｛２−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
｛２−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
（メチル−シクロヘキシル）−｛２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−メタノン
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸シクロペンチル−メチル−アミド
｛２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
５−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド
｛２−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン
【０４７０】
実施例５４．
【０４７１】
【化６７】
2011513262.tif 000105
【０４７２】
１−｛２−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
塩化オキサル（０．１３mL、１．５mmol）を、ジクロロメタン５mL中の１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．１１１ｇ、１．００mmol）及び１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に加えた。混合物を１５時間撹拌し、次に濃縮し、次にジクロロメタン５mLで再溶解して、０〜５℃に冷却した。アゼチジン（０．２１mL、２．５mmol）を加え、混合物を１時間、０〜５℃で撹拌して、次にシリカゲル上に吸着させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、オフホワイトの固体としてアゼチジン−１−イル−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン０．０５９ｇ（３９％）を得た。
【０４７３】
実施例５５．
【０４７４】
【化６８】
2011513262.tif 000106
【０４７５】
ジメチルスルホキシド０．８mL中の１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．５７８ｇ、０．４３２mmol）、ピロール ｙ（０．０５９ｇ、０．３９mmol）、炭酸セシウム（０．２５６ｇ、０．７８６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００８ｇ、０．０４mmol）及びプロリン（０．００９ｇ、０．０８mmol）の混合物を、９０℃で、６４時間撹拌し、次に冷却した。混合物を、酢酸エチル５０mL及び水２５mLに分配し、水層を酢酸エチル５０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（０→３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、黄色の油状物として１−［２−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０６６ｇ（３２％）を得た。
【０４７６】
実施例５６．
【０４７７】
【化６９】
2011513262.tif 000107
【０４７８】
ジクロロメタン２mL及びトリフルオロ酢酸１mL中の１−［２−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０６６ｇ、０．１３７mmol）の溶液を、５時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、エタノール１mLに溶解して、酢酸ナトリウム三水和物で処理した（０．１８６ｇ、１．３７mmol）。混合物を１７時間撹拌し、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１→８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、黄色の固体として１−｛２−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０１５ｇ（３１％）を得た。
【０４７９】
化合物を、１−｛２−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンと同様の方法において調製した：
【０４８０】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン
【０４８１】
実施例５７．
【０４８２】
【化７０】
2011513262.tif 000108
【０４８３】
１−（２−インドール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン．
【０４８４】
ＤＭＳＯ（３mL）を、ヨウ化銅（１０mg；０．０５mmol）、ｄ，ｌ−プロリン（１２mg；０．１０mmol）、炭酸カリウム（１１１mg；０．７９mmol）、及び１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１５０mg；０．３６mmol）の混合物に加えた。インドール（３２７mg；２．９１mmol）を加えて、得られた混合物を、１００℃（油浴）で、２４時間撹拌した。
ＴＬＣ解析（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、新しいより極性のある生成物を示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０mLに注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０mL）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）を行って、明褐色の油状物として１−［２−インドール−１−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（６１％；ｍｓ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］）を得た。これらの実施例に記載されている一般手順にしたがって、ＳＥＭ基を除去して、１−（２−インドール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを得た（５３％；ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (DMSO):  δ 8.83 (s), 8.64 (s), 8.48 (d, br), 8.11 (d, br), 7.69 (d), 7.31 (t), 7.21 (t), 6.83 (d) ppm; MP: 205-207 oC).。
【０４８５】
化合物を、本明細書において記載されたＣｕＩ／プロリンカップリング及びＳＥＭ除去経路を使用して調製した：
Ｎ−｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド：1H NMR (DMSO):  δ 8.12 (d), 7.71 (s), 4.4 (m), 3.7 (m), 2.2 (m), 3.32 (s), 1.42 (s) ppm;
２，２−ジメチル−１−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７；融点＝１９７〜１９８℃；
１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０；融点＝２１３〜２１４℃；
２，２−ジメチル−１−（２−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９；融点＝２３８〜２３９℃；
１−［２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７；1H NMR (DMSO):  δ 8.83 (s), 8.64 (s), 8.54 (dd), 8.2 (d), 7.47 (dd), 7.18 (dt), 6.82 (d), 1.45 (s) ppm;
１−［２−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９；1H NMR (DMSO):  δ 8.81 (s), 8.60 (s), 8.46 (d), 8.09 (d), 7.19 (d), 6.94 (dd), 6.74 (d), 3.81 (s), 1.46 (s) ppm;
１−（２−インダゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０；1H NMR (DMSO):  δ 9.09 (s), 8.97 (d, br), 8.68 (s), 8.53 (s, br), 7.96 (d), 7.68 (t, br), 7.38 (t, br), 1.50 (s) ppm;
１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５；融点＝２２０〜２２２℃；
２，２−ジメチル−１−［２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４；融点＝１９０〜１９５℃；
２，２−ジメチル−１−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４；融点＝２６４〜２６５℃；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９；融点＝２３７〜２３８℃；
２−｛１−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアミド：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６；1H NMR (DMSO):  δ 8.77 (s), 8.62 (s), 8.46 (d), 7.97 (s, br), 7.68 (d), 7.33 (t, br), 7.23 (t, br), 3.61 (s), 1.46 (s) ppm;
１−［２−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３；融点＝１６２〜１６４℃；
【０４８６】
さらに、これらの実施例に記載された一般手順にしたがって調製した：
２，２−ジメチル−１−（２−ピラゾール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン（１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを使用して調製して、ＳＥＭ保護基をこれらの実施例において記載された一般手順にしたがって除去した）Ｍ＋１ ２６９ 融点２５６〜２５８℃。
【０４８７】
２，２−ジメチル−１−（２−ピロール−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン（１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを使用して調製して、ＳＥＭ保護基をこれらの実施例において記載された一般手順にしたがって除去した）Ｍ＋１ ２６９。
【０４８８】
実施例５８．
【０４８９】
【化７１】
2011513262.tif 000109
【０４９０】
１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波バイアルに、１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０３２gm（０．０７５mM）、続けてＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム０．７５mLを加えた。バイアルを密閉し、８０℃油浴に２時間入れて、次に室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル１０mLで希釈し、水（３×５０mL）ですすぎ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリエバポレーターで濃縮した。分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー板（５／９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製を行って、１−［２−（３−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０１４gm（６４％収率）、Ｍ＋１ ２９５、融点２３９−２４１℃を得た。
【０４９１】
実施例５９．
【０４９２】
【化７２】
2011513262.tif 000110
【０４９３】
５マイクロ波バイアルを、各々Ａ １．１９グラム、ヘキサメチレントリアミン．８８グラム（１．０５当量）及びトリフルオロ酢酸１０mLで満たした。密閉して、マイクロ波装置中、８０℃で、１５分間加熱した。バイアルを合わせて、ロートベープした。炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、撹拌して、濾過した。乾燥させ、次に、シリカカラム上に粗物質７．７４グラムをクロマトグラフィーに付して（水酸化アンモニウムで５％〜１０％ メタノール／ジクロロメタン）、不純物質Ｂ ４．６９グラムを得て、それを、以下の工程で使用した。
【０４９４】
ＤＭＦ ４０mL中のＢを、氷浴において、アルゴン下で撹拌した。６０％ ＮａＨ １．１６グラムを分割して加えて、次に２時間冷やして撹拌した。次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド４．４mLを滴下した。２時間撹拌し、次に氷水に注いで、酢酸エチル中に抽出した。有機物を、水、次にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、ポンプで注入して、粗生成物６．８４グラムを得た。５０グラムSupelco Versaflashカラム上でクロマトグラフィーに付して（０％〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、Ｃ、ブロモ、ｓｅｍ−保護アルデヒドを３．２４グラム（３０％）得た。
【０４９５】
【化７３】
2011513262.tif 000111
【０４９６】
Ｂの調製：
トルエン４mL及び水０．５mL中のＡ（０．３３ｇ、０．９３mmol）、シクロプロピルボロン酸（０．１２ｇ、１．３９mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２６ｇ、０．０９mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．０１ｇ、０．０４６mmol）及びリン酸三カリウム（０．６３ｇ、２．９７mmol）の混合物を、５分間アルゴンで吹き込み、次に１００℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を、SolkaFloc（セルロース濾過助剤）のパッドを通し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムに充填し、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物で溶出して、黄色の粉末として所望の生成物Ｂ（０．２４ｇ、８１％収率）融点９８〜１００℃を得た。
【０４９７】
Ｃの調製：
０℃で、１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（２mL）中のＢ（０．２４ｇ、０．７５mmol）の溶液に、スルファミン酸（０．４４ｇ、４．５４mmol）を加え、続けて、水６mL中の亜塩素酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．９８mmol）及びリン酸二水素カリウム（１．２２ｇ、９．０mmol）の溶液の滴下添加をした。添加後、氷浴を除去して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留油状物をヘキサンで粉砕して、明黄色の粉末として所望の生成物Ｃ（０．２２ｇ、８７％収率）融点９２〜９４℃を得た。
【０４９８】
Ｄの調製：
室温で、ジクロロメタン１０mL中のＣの溶液（０．２２ｇ、０．６５mmol）に、アミンのＨＣｌ塩（０．１１ｇ、０．７９mmol）、ＥＤＣＩ（０．１５ｇ、０．７９mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０９６ｇ、０．７９mmol）を加えた。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルカラムに充填し、１．５％メタノール−ジクロロメタンで溶出して、油状物として所望の生成物Ｄ（０．１８ｇ、６６％）を得た。
【０４９９】
室温で、窒素下、ジクロロメタン３．０mL中のＤ（０．１８ｇ、０．４３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸１．０mLを加えて、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留油状物を、室温で撹拌するときメタノール（１０．０mL）に溶解して、水（２mL）、続けてトリエチルアミン（２．０mL）を加えて、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンで共蒸着して、水を除去して、残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで処理して、形成されたオフホワイトの固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの粉末として２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（０．０９１ｇ、７３％）融点２７２〜２７４℃を得た。
【０５００】
ＪＡＫアッセイ情報
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定
使用した酵素及びペプチド基質を下記に記載する：
ＪＡＫ１：Invitrogen（カタログ番号ＰＶ４７７４）の組み換えヒトキナーゼドメイン
ＪＡＫ３：Millipore（カタログ番号１４−６２９）又は調製した組み換えヒトキナーゼドメイン
ＪＡＫ２：Millipore（カタログ番号１４−６４０）の組み換えヒトキナーゼドメイン
基質：ペプチド基質の配列を有するＪＡＫ１の活性化ループから誘導されたＮ末端ビオチン化１４アミノ酸長ペプチド：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ
【０５０１】
使用したアッセイ条件を下記に記載する：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０mMのヘペス〔ｐＨ７．２〕、１０mMのＭｇＣｌ２、１mMのＤＴＴ、１mg/mlのＢＳＡ。アッセイをこの緩衝液で実施する。 
アッセイフォーマット：３つのＪＡＫキナーゼ全てのキナーゼ活性は、放射性終点アッセイを使用し、微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて測定する。アッセイを９６ウエルポリプロピレンプレートで実施する。
【０５０２】
実験方法：
全ての濃度は反応混合物において最終であり、全てのインキュベーションを室温で実施する。アッセイ工程を下記に記載する：
化合物を、１mMの濃度で出発して、典型的には１０×で１００％のＤＭＳＯに連続的に希釈する。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は１０％である。化合物を、酵素（０．５nMのＪＡＫ３（市販）、０．２nMのＪＡＫ３（調製）、１nMのＪＡＫ２、５nMのＪＡＫ１）と共に１０分間プリインキュベートする。
反応を２つの基質のカクテル（ＡＴＰとペプチドをＪＡＫキナーゼ緩衝液において予備混合する）の添加により開始する。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイにおいて、ＡＴＰ及びペプチドを、それぞれ１．５uM及び５０uMの濃度で使用する。ＪＡＫ１アッセイを、ＡＴＰ濃度１０uM及びペプチド濃度５０uMで実施する。ＪＡＫ２及びＪＡＫ３のアッセイ持続時間は２０分間である。ＪＡＫ１アッセイは４０分間実施される。３つ酵素の全てにおいて、反応を、０．５MのＥＤＴＡの添加により１００mMの最終濃度にして停止させる。 
２５ulの停止された反応を、９６ウエル１．２umMultiScreen-BVフィルタープレートにおける５０mMのＥＤＴＡを含有するＭｇＣｌ２−及びＣａＣｌ２−無含有１×リン酸緩衝液食塩水中の１５０ulのストレプトアビジン被覆セファロースビーズの７．５％(v/v）スラリーに移す。３０分間のインキュベーションの後、ビーズを真空下で以下の緩衝液により洗浄する：
２００ulの２M  ＮａＣｌで３〜４回の洗浄。
２００ulの２M  ＮａＣｌ＋１％（v/v）リン酸で３〜４回の洗浄。
水で１回の洗浄。 
洗浄したプレートを６０℃のオーブンで１〜２時間乾燥する。
７０ulのMicroscint 20シンチレーション液をフィルタープレートのそれぞれのウエルに加え、少なくとも３０分間のインキュベーションの後、放射能カウントをPerkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定する。
【０５０３】
代表的なＩＣ５０の結果は下記の表ＩＩである：
【表２】
2011513262.tif 000112
【０５０４】
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の決定
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウエルプレートフォーマットに適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、１０回の半対数希釈及び４０μlの反応溶液を表す８個の試料によるＩＣ５０決定のために９６ウエルフォーマットで実施する。このアッセイは、天然に生じるリン酸アクセプターコンセンサス配列から誘導されるＮ末端ビオチン化ペプチド基質（ビオチン−１１ａａＤＹ＊Ｅ）への、放射標識３３ＰγＡＴＰの組み込みを測定する。リン酸化産物を、ＥＤＴＡによる反応の停止及びストレプトアビジン被覆ビーズの添加により検出した。代表的な結果は上記に表ＩＩである。
アッセイプレート：９６ウエルMultiScreen０．６５umフィルタープレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＤＶＮＯＢ１０） 
ストレプトアビジン被覆ビーズ：ストレプトアビジンセファロース（商標）、懸濁液５．０mL、５０mMのＥＤＴＡ／ＰＢＳで希釈（１：１００）（Amersham、カタログ番号１７−５１１３−０１）
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０mM、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中０．００３〜１００uMの化合物
酵素：ＳＹＫ  ＲＰＡ精製、脾臓チロシンキナーゼの切断型作成物ａａ３６０−６３５、原液１mg/mL、ＭＷ：３１．２KDa、最終濃度：０．０００５μM 
ペプチド１：ビオチン化ペプチドは、天然に生じるリン酸アクセプターコンセンサス配列から誘導される（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）、QCBから特注、原液２０mM、最終濃度：５．０μM 
ＡＴＰ：アデノシン−５′−三リン酸２０mM（ROCHE、カタログ番号９３２０２７２０）、最終濃度：２０μM 
緩衝液：ヘペス：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（Sigma、カタログ番号Ｈ−３３７５）、最終濃度：５０mMヘペス、ｐＨ７．５ 
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン画分Ｖ、脂肪酸無含有（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号９１００２２１）、最終濃度０．１％に希釈
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ原液５００mM（GIBCO、カタログ番号１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１mM
ＤＴＴ：１，４−ジチオトレイトール（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１９７７７７）、最終濃度：１mM
ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ：MERCK、カタログ番号  １０５８３３．１０００、最終濃度：１０mM
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０mMのヘペス、０．１mMのＥＧＴＡ、０．１mMのバナジン酸ナトリウム、０．１mMのβ−グリセロホスフェート、１０mMのＭｇＣｌ２、１mMのＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５
ビーズ洗浄緩衝液：１０g/LのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）と２M  ＮａＣｌ＋１％リン酸
【０５０５】
実験方法：
４０μLの容量のうち、２６μLのＡＤＢ希釈精製組み換えヒトＳＹＫ３５０−６３５〔０．５mM〕を４μLの１０×濃度の試験化合物〔通常、１００μM〜０．００３μM〕と〔１０％〕ＤＭＳＯにおいて混合し、混合物をＲＴで１０分間インキュベートした。
【０５０６】
キナーゼ反応を、ＤＹＥペプチド基質〔０又は５μM〕、ＡＴＰ〔２０μM〕及び３３ＰγＡＴＰ〔２μCi/rxn〕を含有する４×基質カクテルの１０μLの添加により開始した。３０℃で１５分間のインキュベーションの後、反応は、２５μLの反応試料を、２００μLのＰＢＳ中５mM  ＥＤＴＡ及び２０％ストレプトアビジン被覆ビーズを含有する９６ウエル０．６５μm Millipore MADVNOB膜／プレートに移すことによって停止させた。
【０５０７】
非結合放射性ヌクレオチドを、３×２５０μLの２M  ＮａＣｌ；２×２５０μLの２M  ＮａＣｌ＋１％リン酸；１×２５０μLのＨ２Ｏにより、真空下で洗浄した。最終洗浄の後、膜／プレートをアダプタープレートに移し、６０℃で１５分間加熱乾燥し、５０μLのシンチレーションカクテルをそれぞれのウエルに加え、４時間後、放射能の量をトップカウンターでカウントした。
【０５０８】
阻害率を、非阻害酵素の比率に基づいて計算した：
阻害％＝１００／（１＋（ＩＣ５０／インヒビター濃度）ｎ）
ＩＣ５０は、XLfitソフトウエア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK）による非線形曲線当てはめ使用して計算した。
【０５０９】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、例示及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施できることが当業者には明白である。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関連して決定されるべきではなく、むしろ以下の添付の請求項に関連して、そのような特許請求の権利が付与された均等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０５１０】
本出願で引用される全ての特許、特許出願書及び出版物は、それぞれ個々の特許、特許出願書又は出版物が個々に意味する場合と同じ程度に、全ての目的において、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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