(57)【要約】  本発明は、新規クラスの式Ｉ：2011513231.tif 000087の化合物、当該化合物を含む医薬組成物、異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性に関連する疾患または障害、特にｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβキナーゼの異常な活性に関与する疾患または障害を処置または予防するための、当該化合物の使用方法を提供する。
2011513231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011513231.tif 000083
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｎ(ＯＨ)、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ａは、＝Ｎ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)０−２−から選択される２または３個のヘテロ原子または基を含む不飽和５員環であり；ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ４のＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２およびＮＲ３０から選択されるヘテロ原子で置き換えられているメチレンを有していてもよく；ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ａは、所望によりＣ１−２アルキルで置換されていてもよい。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ia：
【化２】
2011513231.tif 000084
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｎ(ＯＨ)、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルが、所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ベンゾキシおよび＝Ｎ(ＯＨ)から独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１が、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２が、メチルおよびエチルから選択される、
請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている、請求項３に記載された化合物。
【請求項５】
次に掲げるものから選択される、請求項４に記載された化合物：
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−(５−{[５−(６−クロロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,５−ジメチルフラン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロヘキシル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,２−ジメチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチルピロリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−クロロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(２Ｓ)−ブタン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(ブタン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ペンタン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチルシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
４−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
２−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[２−(ピリジン−３−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,５−ジメチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(６−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(６−クロロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
４−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルオキセタン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキセタン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピラジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピラジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−オキソシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシシクロペンチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(エトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−オキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｓ)−１−メトキシエチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｓ)−オキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキソラン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−メトキシ−４−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,４−ジクロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−６−オキシド−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６−イウム；
３−(５−{[５−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[６−(１,１−ジフルオロエチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(１,１−ジフルオロエチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(アミノメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−フルオロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−アセチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−アセチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−フェノキシエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−２−メチルオキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−オキサン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｓ)−オキサン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−メトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
７−エチル−１−メチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
７−エチル−１−メチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【請求項６】
式Ib：
【化３】
2011513231.tif 000085
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ３は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている、請求項６に記載された化合物。
【請求項８】
次に掲げるものから選択される、請求項７に記載された化合物：
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−メトキシフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−フルオロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロヘキシル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロペンチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロヘキシル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,２−ジメチルプロピル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−クロロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロブチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【請求項９】
式Ic：
【化４】
2011513231.tif 000086
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ４は、ＣＲ４およびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている、請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】
次に掲げるものから選択される、請求項１０に記載された化合物：
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２−オキサゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１３の何れか１項に記載された化合物、および、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤が、非経腸投与に適当なものである、請求項１２に記載された医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される賦形剤が、経口投与に適当なものである、請求項１３に記載された医薬組成物。
【請求項１５】
キナーゼ活性を調節する方法であって、調節を必要とする系または対象に、治療有効量の請求項１に記載された化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を投与し、それによって当該キナーゼ活性が調節されることを含む、方法。
【請求項１６】
キナーゼが、ｃ−ｋｉｔ、Ａｂｌ、Ｌｙｎ、ＭＡＰＫ１４、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＡＲＧ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、ＥｐｈＢ、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＫＤＲ、ＬＣＫ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ、ＳＡＰＫ２、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢまたはこれらの組み合わせから選択される、請求項１５に記載された方法。
【請求項１７】
キナーゼが、ｃ−ｋｉｔキナーゼ受容体である、請求項１６に記載された方法。
【請求項１８】
請求項１に記載された化合物を、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαおよび／またはＰＤＧＦＲβキナーゼ受容体と直接接触させる、請求項１７に記載された方法。
【請求項１９】
接触が、in vitro または in vivoで行われる、請求項１８に記載された方法。
【請求項２０】
請求項１に記載された化合物が、ＰＤＧＦＲα／βよりもｃ−ｋｉｔについて選択的である、請求項１９に記載された方法。
【請求項２１】
キナーゼ活性の調節が疾患または状態の病状および／または症状を予防し、阻止し、または寛解させ得る疾患または状態を処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１に記載された化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物、および、所望により治療有効量の第２薬物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
キナーゼが、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαおよびＰＡＤＧＲβキナーゼ受容体から選択される、請求項２１に記載された方法。
【請求項２３】
第２薬物が、気管支拡張剤、抗炎症剤、ロイコトリエン アンタゴニスト、または、ＩｇＥブロッカーである、請求項２１に記載された方法。
【請求項２４】
請求項１に記載された化合物が、第２薬物の前に、それと同時に、またはそれの後に投与される、請求項２１に記載された方法。
【請求項２５】
疾患または状態が、腫瘍性障害、アレルギー性障害、炎症性障害、自己免疫障害、マラリア原虫関連疾患、肥満細胞関連疾患、移植片対宿主病、メタボリックシンドローム、ＣＮＳ関連障害、神経変性障害、疼痛状態、物質乱用障害、プリオン病、癌、心疾患、線維性疾患、肺動脈高血圧、および原発性肺高血圧から選択される、請求項２１に記載された方法。
【請求項２６】
腫瘍性障害が、肥満細胞症、胃腸間質性腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、精巣癌、膠芽腫、黒色腫および星状細胞腫から選択される、請求項２１に記載された方法。
【請求項２７】
アレルギー性障害が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、皮膚疾患、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形紅斑、皮膚壊死性細動脈炎、虫刺皮膚炎および吸血性寄生虫感染から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項２８】
炎症性障害が、ＩＢＳ、ＩＢＤ、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症および痛風性関節炎から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項２９】
自己免疫障害が、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性関節炎、局所または全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸疾患および増殖性糸球体腎炎から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項３０】
移植片対宿主病が臓器移植片拒絶反応である、請求項２５に記載された方法。
【請求項３１】
臓器移植が、腎臓移植、膵臓移植、肝臓移植、心臓移植、肺移植および骨髄移植から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項３２】
メタボリックシンドロームが、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病および肥満から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項３３】
ＣＮＳ関連障害が、鬱病、気分変調性障害、気分循環性障害、食欲不振、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神遅延、集中力喪失、悲観的心配、激越、自己卑下および性的衝動の減退、不安障害、精神障害および統合失調症から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項３４】
神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動神経疾患および筋萎縮性側索硬化症から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項３５】
疼痛状態が、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛および心因性疼痛症候群から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項３６】
物質使用障害が、薬物耽溺、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、退薬症候および過量服用から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項３７】
癌が、黒色腫、胃腸間質性腫瘍、結腸直腸癌、小細胞肺癌および他の固形腫瘍から選択される、請求項２５に記載された方法。
【請求項３８】
線維性疾患が、Ｃ型肝炎、肝線維症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肺線維症、腎線維症および骨髄線維症から選択される、請求項２５に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互引用
本出願は、米国仮特許出願第61/030,912号(2008年2月22日出願)の優先権の利益を主張している。この出願の全ての開示は、言及することによって、全ての目的について、その全体が、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、新規クラスの化合物、当該化合物を含む医薬組成物、異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性に関連する疾患または障害、特にｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβキナーゼの異常な活性に関与する疾患または障害を処置または予防するための当該化合物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
タンパク質キナーゼは、広く多様な細胞プロセスの制御および細胞機能の制御の維持に中心的な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを表す。これらのキナーゼの部分的な非限定的なリストは、次に掲げるものを含む：受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(ＰＤＧＦ−Ｒ)、神経成長因子受容体であるｔｒｋＢ、および、線維芽細胞増殖因子受容体であるＦＧＦＲ３、Ｂ−ＲＡＦ；非受容体チロシンキナーゼ、例えばＡｂｌ、および融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃ；ならびにセリン／トレオニンキナーゼ、例えばｃ−ＲＡＦ、ｓｇｋ、ＭＡＰキナーゼ(例えばＭＫＫ４、ＭＫＫ６など)、およびＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２β。良性および悪性増殖性障害、ならびに、免疫および神経系の不適切な活性化を原因とする疾患を含む多くの疾病状態において、異常なキナーゼ活性が観察されている。
【０００４】
本発明の新規化合物は、１種以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害し、従って、キナーゼ関連疾患の処置に有用であると予測される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011513231.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｎ(ＯＨ)、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ａは、＝Ｎ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)０−２−から選択される２または３個のヘテロ原子または基を含む不飽和５員環であり；ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ４のＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２およびＮＲ３０から選択されるヘテロ原子で置き換えられているメチレンを有していてもよく；ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ａは、所望によりＣ１−２アルキルで置換されていてもよい。]
の化合物、および当該化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【０００６】
第２の局面において、本発明は、１種以上の適当な賦形剤と混合した、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物、または、それらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
第３の局面において、本発明は、動物において、キナーゼ活性、特にｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαおよび／またはＰＤＧＦＲβ活性の阻害が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または寛解し得る疾患を処置する方法であって、該動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物、または、それらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
第４の局面において、本発明は、動物において、キナーゼ活性、特にｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαおよび／またはＰＤＧＦＲβの活性が、疾患の病状および／または症状の一因となる疾患を処置する医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の詳細な説明
定義
基としてならびに他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造的要素としての“アルキル”は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。Ｃ１−４アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１１】
“アリール”は、６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環の集合を意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールは、本出願で用いられるとき、フェニルまたはナフチルを含み、これらに限定されず、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基から誘導される二価の基を意味する。
【００１２】
“ヘテロアリール”は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。)から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１５員の不飽和環系である。例えば、Ｃ１−１０ヘテロアリール(“Ｃ１−１０”は、環系において、１個と１０個の間の炭素原子が存在することを意味する。)は、本出願で用いられるとき、ピラゾリル、ピリジニル、インドリル、チアゾリル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピロリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル、オキサゾリル、ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−５−イル、キノリニル、１Ｈ−インドリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジニルおよび２,３−ジヒドロフロ[２,３−ｂ]ピリジニル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−７−イルなどを含み、これらに限定されない。
【００１３】
“シクロアルキル”は、示された数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環の集合を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１４】
“ヘテロシクロアルキル”は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。)から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む３から８員の、飽和または部分的に不飽和の環系を意味する。例えば、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルは、本発明の化合物を記載するために本出願で用いられるとき、モルホリノ、ピロリジニル、アゼパニル、ピペリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニルオン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルなどを含み、これらに限定されない。
【００１５】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１６】
“キナーゼパネル”は、Ａｂｌ(ヒト)、Ａｂｌ(T315I)、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、ＪＮＫ１α１、ＡＬＫ４、ＫＤＲ、オーロラ−Ａ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、ＭＡＰＫ１、Ｂｍｘ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＢＲＫ、ＭＥＫ１、ＣａＭＫＩＩ(ラット)、Ｍｅｔ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＣＨＫ２、ＰＡＫ２、ＣＫ１、ＰＤＧＦＲα、ＣＫ２、ＰＤＫ１、ｃ−ｋｉｔ、Ｐｉｍ−２、ｃ−ＲＡＦ、ＰＫＡ(h)、ＣＳＫ、ＰＫＢα、ｃＳｒｃ、ＰＫＣα、ＤＹＲＫ２、Ｐｌｋ３、ＥＧＦＲ、ＲＯＣＫ−Ｉ、Ｆｅｓ、Ｒｏｎ、ＦＧＦＲ３、Ｒｏｓ、Ｆｌｔ３、ＳＡＰＫ２α、Ｆｍｓ、ＳＧＫ、Ｆｙｎ、ＳＩＫ、ＧＳＫ３β、Ｓｙｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｔｉｅ−２、ＩＫＫβ、ＴｒｋＢ、ＩＲ、ＷＮＫ３、ＩＲＡＫ４、ＺＡＰ−７０、ＩＴＫ、ＡＭＰＫ(ラット)、ＬＩＭＫ１、Ｒｓｋ２、Ａｘｌ、ＬＫＢ１、ＳＡＰＫ２β、ＢｒＳＫ２、Ｌｙｎ(h)、ＳＡＰＫ３、ＢＴＫ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＳＡＰＫ４、ＣａＭＫＩＶ、ＭＡＲＫ１、Ｓｎｋ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＭＩＮＫ、ＳＲＰＫ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＭＫＫ４(m)、ＴＡＫ１、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＭＫＫ６(h)、ＴＢＫ１、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＭＬＣＫ、ＴｒｋＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＭＲＣＫβ、ＴＳＳＫ１、ＣＨＫ１、ＭＳＫ１、Ｙｅｓ、ＣＫ１ｄ、ＭＳＴ２、ＺＩＰＫ、ｃ−Ｋｉｔ(D816V)、ＭｕＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＮＥＫ２、ＤＤＲ２、ＮＥＫ６、ＤＭＰＫ、ＰＡＫ４、ＤＲＡＫ１、ＰＡＲ−１Ｂα、ＥｐｈＡ１、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＡ２、Ｐｉｍ−１、ＥｐｈＡ５、ＰＫＢβ、ＥｐｈＢ２、ＰＫＣβＩ、ＥｐｈＢ４、ＰＫＣδ、ＦＧＦＲ１、ＰＫＣη、ＦＧＦＲ２、ＰＫＣθ、ＦＧＦＲ４、ＰＫＤ２、Ｆｇｒ、ＰＫＧ１β、Ｆｌｔ１、ＰＲＫ２、Ｈｃｋ、ＰＹＫ２、ＨＩＰＫ２、Ｒｅｔ、ＩＫＫα、ＲＩＰＫ２、ＩＲＲ、ＲＯＣＫ−II(ヒト)、ＪＮＫ２α２、Ｒｓｅ、ＪＮＫ３、Ｒｓｋ１(h)、ＰＩ３  Ｋγ、ＰＩ３  ＫδおよびＰＩ３−Ｋβを含むキナーゼのリストである。本発明の化合物は、キナーゼパネル(野生型および／またはその変異型)についてスクリーニングし、当該パネルのメンバーの少なくとも１種の活性を阻害する。
【００１７】
“変異型ＢＣＲ−Ａｂｌ”は、野生型の配列から１個または多数のアミノ酸が変化しているものである。ＢＣＲ−ＡＢＬの変異は、タンパク質と阻害剤(例えばGleevecなど)の間の重要な接触点を乱すことによって、しばしば、不活性状態から活性状態、すなわちＢＣＲ−ＡＢＬとGleevecが結合できないコンホメーションへの遷移を誘発することによって作用する。臨床サンプルの分析から、耐性表現型に関連することが見出された変異体のレパートリーは、ゆっくりと、しかし時間と共に否応なく増大しつつある。変異は、４個の主要な領域に集中しているようである。変異の１つのグループ(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)は、ＡＴＰのためのホスフェート結合ループ(Ｐループとしても知られる)を形成するアミノ酸を含む。第２のグループ(V289A、F311L、T315I、F317L)は、Gleevec結合部位で見出され、水素結合またはファンデルワールス相互作用を介して、阻害剤と直接的に相互作用する。変異の第３のグループ(M351T、E355G)は、触媒ドメイン近接部に集中している。変異の第４のグループ(H396R/P)は、そのコンホメーションがキナーゼ活性化／不活性化を制御する分子スイッチである、活性化ループ中に位置する。ＣＭＬおよびＡＬＬ患者において検出されるGleevec耐性に関連するＢＣＲ−ＡＢＬ点変異は、次に掲げるものを含む：M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K、および、F486S (１文字表記によって示されているアミノ酸の位置は、GenBank sequenceの受入番号AAB60394のものであり、ＡＢＬタイプ１ａに対応する；Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4)。本発明で特記しない限り、Ｂｃｒ−Ａｂｌは、該酵素の野生型および変異型を言う。
【００１８】
“処置する”、“処置すること”および“処置”は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和するまたは軽減する方法を言う。
【００１９】
好ましい態様の記載
ｃ−ｋｉｔ遺伝子は、受容体チロシンキナーゼをコードし、ｃ−ｋｉｔ受容体についてのリガンドは、肥満細胞因子(ＳＣＦ)と呼ばれ、これは、肥満細胞についての主要な増殖因子である。ｃ−ｋｉｔ受容体タンパク質チロシンキナーゼの活性は、正常な細胞中で制御され、ｃ−ｋｉｔ遺伝子産物の正常な機能的活性は、正常な造血、メラニン形成、遺伝子形成(genetogenesis)、および、肥満細胞の増殖および分化の維持に必須である。ＳＣＦ結合なしでｃ−ｋｉｔキナーゼ活性の構成的な活性化を引き起こす変異は、喘息からヒトの悪性の癌の範囲の種々の疾患に関係している。
【００２０】
一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、式Ia：
【化２】
2011513231.tif 000004
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｎ(ＯＨ)、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である。
【００２１】
他の態様において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ベンゾキシおよび＝Ｎ(ＯＨ)から独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択される。
【００２２】
他の態様において、Ｒ１は、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、当該ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている。
【００２３】
他の態様は、次に掲げるものから選択される化合物である：
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−(５−{[５−(６−クロロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,５−ジメチルフラン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００２４】
３−{５−[(５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００２５】
３−{５−[(５−シクロヘキシル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,２−ジメチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチルピロリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−クロロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００２６】
３−[５−({５−[(２Ｓ)−ブタン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(ブタン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ペンタン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチルシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
４−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
【００２７】
２−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[２−(ピリジン−３−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,５−ジメチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００２８】
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(６−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(６−クロロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００２９】
３−(５−{[５−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００３０】
４−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルオキセタン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキセタン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピラジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピラジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−オキソシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００３１】
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシシクロペンチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(エトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−オキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｓ)−１−メトキシエチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｓ)−オキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキソラン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−メトキシ−４−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,４−ジクロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００３２】
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−６−オキシド−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６−イウム；
３−(５−{[５−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[６−(１,１−ジフルオロエチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(１,１−ジフルオロエチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(アミノメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−フルオロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−アセチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−アセチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００３３】
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−フェノキシエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−２−メチルオキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−オキサン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｓ)−オキサン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−メトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
７−エチル−１−メチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
７−エチル−１−メチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【００３４】
他の態様において、式Ib：
【化３】
2011513231.tif 000005
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ３は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である。
【００３５】
他の態様において、Ｒ１は、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、当該ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている。
【００３６】
他の態様は、次に掲げるものから選択される化合物である：
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−メトキシフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−フルオロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロヘキシル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロペンチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロヘキシル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
【００３７】
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,２−ジメチルプロピル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−クロロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロブチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【００３８】
他の態様において、式Ic：
【化４】
2011513231.tif 000006
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ４は、ＣＲ４およびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である。
【００３９】
他の態様において、Ｒ１は、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、当該ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている。
【００４０】
他の態様において、次に掲げるものから選択される化合物である：
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２−オキサゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【００４１】
他の態様において、下記の実施例および表に詳述された化合物である。
【００４２】
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の全ての適当な同位体化合物(variation)を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものと定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含み、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の特定の同位体化合物は、例えば、放射活性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものであって、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。特定の例において、製造および検出が容易であるために、３Ｈおよび１４Ｃ同位体が用いられ得る。他の例において、同位体(例えば２Ｈ)による置換は、代謝安定性の増大をもたらすという特定の治療上の利点、例えばin vivoでの半減期の増加または必要な投与量の減少を与え得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、一般的に、適当な反応剤の適切な同位体化合物を用いて、慣用の手順によって製造され得る。
【００４３】
一つの態様において、本発明は、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲα／βキナーゼ受容体によって調節される疾患または状態を処置する方法であって、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明の化合物および組成物を用いて調節されるｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲ介在疾患または状態の例は、腫瘍性障害、アレルギー性障害、炎症性障害、自己免疫障害、移植片対宿主病、マラリア原虫関連疾患、肥満細胞関連疾患、メタボリックシンドローム、ＣＮＳ関連障害、神経変性障害、疼痛状態、物質乱用障害、プリオン病、癌、心疾患、線維性疾患、肺動脈高血圧(ＰＡＨ)、または、原発性肺高血圧(ＰＰＨ)を含み、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る肥満細胞関連疾患の例は、挫瘡およびアクネ菌、進行性骨化性線維異形成症(ＦＯＰ)、化学兵器または生物兵器(例えば炭疽菌および硫黄マスタード)への曝露によって誘発される炎症および組織破壊、嚢胞性線維症；腎臓疾患、炎症性筋肉障害、ＨＩＶ、II型糖尿病、脳虚血、肥満細胞症、薬物依存および退薬症候、ＣＮＳ障害、脱毛の予防および最少化、細菌感染、間質性膀胱炎、炎症性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、腫瘍血管新生、自己免疫疾患、炎症性疾患、多発性硬化症(ＭＳ)、アレルギー性障害(喘息を含む)および骨量減少を含み、これらに限定されない。
【００４６】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る腫瘍性障害の例は、肥満細胞症、胃腸間質性腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、精巣癌、膠芽腫または星状細胞腫および黒色腫を含み、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得るアレルギー性障害の例は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚疾患、結節性紅斑、多形紅斑(erythema multifonne)、皮膚壊死性細動脈炎、虫刺皮膚炎、または吸血性寄生虫感染を含み、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る炎症性障害の例は、関節リウマチ、ＩＢＳ、ＩＢＤ、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症または痛風性関節炎を含み、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る自己免疫障害の例は、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性関節炎、局所または全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸疾患または増殖性糸球体腎炎を含み、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る移植片対宿主病の例は、臓器移植片拒絶反応、例えば腎臓移植、膵臓移植、肝臓移植、心臓移植、肺移植、または骨髄移植の拒絶反応を含み、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得るメタボリックシンドロームの例は、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病または肥満を含み、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得るＣＮＳ関連障害の例は、鬱病、気分変調性障害、気分循環性障害、食欲不振、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神遅延(mental slowing)、集中力喪失、悲観的心配(pessimistic worry)、激越(agitation)、自己卑下および性的衝動の減退、不安障害、精神障害または統合失調症を含み、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る鬱状態の例は、双極性鬱病、重度またはメランコリー型鬱病、非定型鬱病、難治性鬱病、または季節性鬱病を含み、これらに限定されない。本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る不安障害の例は、過呼吸および不整脈に関連する不安症、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および全般性不安障害を含み、これらに限定されない。本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る精神障害の例は、精神病を含むパニック発作；妄想障害、転換性障害、恐怖症、躁病、譫妄；解離性健忘、解離性遁走および解離性自殺行為を含む解離性エピソード、自己無視、暴力または攻撃的行動、トラウマ、境界性人格障害および急性精神障害、例えば妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症および未分化統合失調症を含む統合失調症を含み、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る神経変性障害の例は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動神経疾患(ＭＮＤ)、または筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)を含み、これらに限定されない。
【００５５】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る疼痛状態の例は、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛症候群を含み、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る物質使用障害の例は、薬物耽溺、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、退薬症候または過量服用を含み、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る癌の例は、黒色腫、胃腸間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)、小細胞肺癌、または他の固形腫瘍を含み、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る線維性疾患の例は、Ｃ型肝炎(ＨＣＶ)、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、肝硬変、肺線維症または骨髄線維症を含み、これらに限定されない。
【００５９】
他の態様において、本発明は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ受容体によって調節される疾患または状態を処置する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
薬理および有用性
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼが疾患の病状および／または症候の一因となる疾患または障害の処置に有用である。本明細書に記載された化合物および組成物によって阻害される、および本明細書に記載された方法が有用であるキナーゼの例は、ｃ−ｋｉｔ、Ａｂｌ、Ｌｙｎ、ＭＡＰＫ１４(ｐ３８δ)、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＡＲＧ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、ＥｐｈＢ、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＫＤＲ、ＬＣＫ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ、ＳＡＰＫ２、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼを含み、これらに限定されない。
【００６１】
肥満細胞(ＭＣ)は、非常に多様なメディエーターを産生する造血幹細胞の特定のサブセットから誘導される組織要素であり、そのメディエーターの大部分が強い炎症促進活性を有する。ＭＣは、身体のほぼ全ての部位に分布しているため、活性化された要素によるメディエーターの過剰分泌は、多臓器不全を引き起こし得る。従って、肥満細胞は、多くの疾患に関与する中心的な役割を有する。本発明は、肥満細胞関連疾患を処置する方法であって、肥満細胞を減少させ得る化合物または肥満細胞の脱顆粒を阻害する化合物を、当該処置が必要なヒトに投与することを含む方法に関する。該化合物は、ｃ−ｋｉｔ阻害剤から、より具体的には非毒性の選択的な強力なｃ−ｋｉｔ阻害剤から選択され得る。好ましくは、当該阻害剤はＩＬ−３存在下で培養されたＩＬ−３依存性細胞死を促進できない。
【００６２】
肥満細胞関連疾患は、次に示すものを含み、これらに限定されない：挫瘡およびアクネ菌(挫瘡は、アクネ菌によって誘発されるものを含む、全ての形態の慢性皮膚炎症を含む)；進行性骨化性線維異形成症(ＦＯＰ)として知られる、非常にまれな無能化遺伝性結合組織障害；化学兵器または生物兵器(例えば炭疽菌、硫黄マスタードなど)への曝露によって誘発される炎症および組織破壊の有害な効果；嚢胞性線維症(肺、消化器系および生殖器系遺伝性疾患)；腎臓疾患、例えば急性腎炎症候群、糸球体腎炎、腎アミロイドーシス、間質性腎線維症(種々の腎症における末期腎疾患を導く最終的な一般的経路)；筋炎および筋ジストロフィーを含む炎症性筋肉障害；ＨＩＶ(例えばＨＩＶ感染した肥満細胞の減少は、ＨＩＶ感染および関連疾患を処置するための新しい経路となり得る)；II型糖尿病、肥満および関連障害の処置(肥満細胞は、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、内皮細胞機能不全、インシュリン抵抗性、および血管リモデリングを含む、アテローム性動脈硬化症の進行に寄与する幾つかのプロセスを制御する)；脳虚血；肥満細胞症(主に皮膚および骨髄、さらに脾臓、肝臓、リンパ節および消化器中の異なる組織における肥満細胞の異常な集積によって特徴付けられる非常に異質な障害のグループ)；薬物依存および退薬症状(特に薬物耽溺、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、退薬症候および過量服用)；ＣＮＳ障害(特に鬱病、統合失調症、不安症、偏頭痛、記憶喪失、疼痛および神経変性疾患)；毛髪成長の促進(脱毛の予防および最少化を含む)；細菌感染(ＦｉｍＨ発現細菌によって引き起こされる感染)；間質性膀胱炎(特に膀胱の内側の細胞の間の間隙で組織損傷をもたらす膀胱の壁の慢性炎症)；炎症性腸疾患(一般的に４種の腸疾患、すなわちクローン病、潰瘍性大腸炎、不定形大腸炎および感染性大腸炎に適用される)；腫瘍血管新生；自己免疫疾患(特に多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性関節炎、強皮症、エリテマトーデス、皮膚筋炎、天疱瘡、多発性筋炎、血管炎および移植片対宿主病)；炎症性疾患、例えば関節リウマチ(ＲＡ)；多発性硬化症(ＭＳ)；アレルギー性障害(特にアレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎および虫刺皮膚炎、気管支性喘息)；および骨量減少。
【００６３】
アベルソン・チロシンキナーゼ(すなわちＡｂｌ、ｃ−Ａｂｌ)は、細胞周期の制御、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答、およびインテグリン・シグナル伝達を介した細胞環境についての情報伝達に関与する。全体的にみて、Ａｂｌタンパク質は、種々の細胞外および細胞内供給源からのシグナルを統合する、および細胞周期およびアポトーシスに関する決定に影響を与える細胞モジュールとしての複雑な役割を果たすようである。アベルソン・チロシンキナーゼは、サブタイプ誘導体、例えば脱制御されたチロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合物(腫瘍性タンパク質)ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌを含む。ＢＣＲ−Ａｂｌは、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の９５％、および急性リンパ性白血病の１０％の病因として重要である。STI-571 (Gleevec)は、発癌性ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置に用いられる。しかし、ＣＭＬの急性転化の患者には、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異により、STI-571抵抗性であるものがいる。現在、２２を越える変異が報告されており、その最も一般的なものは、G250E、E255V、T315I、F317LおよびM351Tである。
【００６４】
幾つかの本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、特にｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。幾つかの本発明の化合物はまた、野生型ＢＣＲ−ＡｂｌキナーゼおよびＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ変異体を阻害し、そのために、ＢＣＲ−Ａｂｌ-ポジティブの癌および腫瘍疾患、例えば白血病(例えば慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病(特にアポトーシス・メカニズムの作用が見られる場合))の処置に適切である。幾つかの本発明の化合物はまた、白血病幹細胞のサブグループに対して有効であり、また、該細胞の除去(例えば骨髄除去)後にこれらの細胞をin vitroで精製し、癌細胞を除去した後、細胞を再移植する(例えば精製骨髄細胞の再移植)のに有用である可能性がある。
【００６５】
Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。Ｒａｓは、ヒトの癌の約１５％において発癌形態に変異している。Ｒａｆファミリーは、セリン／トレオニン・タンパク質キナーゼに属し、それは３個のメンバー、すなわちＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ(またはＲａｆ−１)を含む。医薬標的であるＲａｆへの焦点は、Ｒａｓの下流エフェクターとしてのＲａｆの関係に絞られている。しかし、Ｂ−Ｒａｆは、活性化Ｒａｓ対立遺伝子を必要とせずに、ある種の腫瘍の形成に顕著な役割を有し得る(Nature 417, 949 - 954 (01 Jul 2002)。特に、Ｂ−Ｒａｆ変異は、大部分の悪性黒色腫で検出されている。
【００６６】
現存する黒色腫の医学的処置は、特に後期黒色腫でそれらの効果が限定されている。本発明の化合物はまた、ｂ−Ｒａｆキナーゼが関与する細胞過程を阻害し、ヒトの癌、例えば黒色腫の処置における新規の治療の機会を提供する。
【００６７】
本発明の化合物はまた、ｃ−Ｒａｆキナーゼが関与する細胞過程を阻害する。ｃ−Ｒａｆは、ｒａｓ発癌遺伝子によって活性化され、これは多くのヒトの癌において変異している。従って、ｃ−Ｒａｆのキナーゼ活性の阻害は、ｒａｓ介在腫瘍増殖を妨げる方法を提供し得る [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]。
【００６８】
ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)は、一般的に存在する増殖因子であり、これは、正常な増殖、ならびに例えば発癌および血管の平滑筋細胞の疾患(例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症)で見られる病理学的細胞増殖の両方で重要な役割を果たす。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体(ＰＤＧＦＲ)活性を阻害でき、従って、腫瘍疾患、例えば神経膠腫、肉腫、前立腺癌、ならびに結腸、乳房および卵巣の腫瘍；過好酸球増加症；線維症；肺高血圧；および心血管疾患の処置に適切である。
【００６９】
本発明の化合物は、例えば小細胞肺癌における腫瘍阻害物質としてのみではなく、非悪性増殖性障害、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症を処置する薬物としても用いられ得る。本発明の化合物はまた、幹細胞の保護のために、例えば化学療法薬(例えば５−フルオロウラシル)の血液毒性効果と戦う薬物としても、また喘息においても用いられ得る。本発明の化合物は、特に、ＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、移植、例えば同種移植の結果として生じる障害、特に組織拒絶反応、例えば特に閉塞性細気管支炎(ＯＢ)、すなわち同種肺移植の慢性拒絶反応の処置に有用な効果を示す。ＯＢを有しない患者と比較して、ＯＢを有する患者は、しばしば、気管支肺胞洗浄液中のＰＤＧＦ濃度の上昇を示す。
【００７１】
本発明の化合物はまた、血管平滑筋細胞遊走および増殖と関連する疾患(ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがしばしば役割を果たしているもの)、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症に有効である。in vitro および in vivo での血管平滑筋細胞の増殖または遊走におけるこれらの効果およびその結果は、本発明の化合物の投与によって、および in vivo での物理的外傷後の血管内膜肥厚化に対するその効果を調べることによって証明され得る。
【００７２】
ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリー(ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ)は、神経組織および非神経組織の生存、増殖および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は、小腸および結腸の神経内分泌型細胞中で、膵臓のアルファ細胞中で、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ中で、および表皮の顆粒層中で発現される(Shibayama and Koizumi, 1996)。ｔｒｋＢタンパク質の発現は、ウィルムス腫瘍および神経芽細胞腫の好ましくない進行と関連している。ｔｋｒＢは、さらに、癌性前立腺細胞で発現されるが正常細胞では発現されない。ｔｒｋ受容体の下流のシグナル伝達経路は、Ｓｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子を介したＭＡＰＫ活性化カスケードおよびＰＬＣ−γ伝達経路に関与している(Sugimoto et al., 2001)。
【００７３】
キナーゼｃ−ｓｒｃは、多くの受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、ｃ−ｓｒｃの構成的な活性化をもたらす。これは悪性細胞に特徴的であって、正常細胞ではみられない。他方、ｃ−ｓｒｃ発現欠損マウスは、大理石骨病の表現型を示し、このことは、破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な関与、および関連障害への関わりの可能性を示す。
【００７４】
ＴｅｃファミリーキナーゼであるＢｍｘは、非受容体タンパク質チロシンキナーゼであり、乳房上皮癌細胞の増殖を制御する。
【００７５】
線維芽細胞増殖因子受容体３は、骨成長に対する負の調節効果および軟骨細胞増殖の阻止を行うことが示された。致死性骨異形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体３の異なる変異によって引き起こされ、１つの変異ＴＤＩＩ−ＦＧＦＲ３は、構成的チロシンキナーゼ活性を有し、これは転写因子Ｓｔａｔ１を活性化して、細胞周期阻害因子の発現、増殖停止および異常骨成長をもたらす(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292)。ＦＧＦＲ３はまた、しばしば、多発性骨髄腫型癌において発現される。ＦＧＦＲ３活性の阻害剤は、関節リウマチ(ＲＡ)、コラーゲンII型関節炎、多発性硬化症(ＭＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、乾癬、若年発症糖尿病、シェーグレン病、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、セリアック病および重症筋無力症を含む(これらに制限されない)、Ｔ細胞介在炎症性または自己免疫性疾患の処置に有用である。
【００７６】
血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ(ＳＧＫ)の活性は、混乱したイオンチャネル活性、特に摂動したナトリウムおよび／またはカリウムチャネル活性と相関しており、本発明の化合物は、高血圧を処置するのに有用であり得る。
【００７７】
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 および P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834 は、乳癌および黒色腫の異種移植片モデルにおいて、腫瘍増殖および血管新生の阻止、および、アデノウイルス感染時またはＴｉｅ−２(Ｔｅｋ)の細胞外ドメイン注射時の肺転移の減少を示している。Ｔｉｅ−２阻害剤は、血管新生が不適切に起こる状況(すなわち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、慢性血管新生(黄斑変性症、関節リウマチ、小児血管腫および癌による))において用いられ得る。
【００７８】
Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達に役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子欠損マウスは、胸腺細胞を発育させる能力が低い。Ｔ細胞シグナル伝達の正のアクチベーターとしてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤が自己免疫性疾患(例えば関節リウマチ)を処置するのに有用であることを示唆している。
【００７９】
他のＭＡＰＫ類と同様に、ＪＮＫは、癌、トロンビン誘発血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓疾患に対する細胞応答を仲介するのに役割を有することが示唆されている。ＪＮＫ経路の活性化に関する治療標的は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌および神経変性疾患を含む。肝臓疾患または肝臓虚血エピソードと関連するＪＮＫ活性化の重要性の結果として、本発明の化合物はまた、種々の肝臓障害を処置するのに有用であり得る。ＪＮＫが種々の形態の心臓ストレスに対する肥大応答を仲介することを示していることから、心血管疾患、例えば心筋梗塞または鬱血性心不全におけるＪＮＫの役割もまた報告されている。ＪＮＫカスケードはまた、ＩＬ−２プロモーターの活性化を含むＴ細胞活性化に役割を果たすことが実証されている。従って、ＪＮＫの阻害剤は、病理学的免疫応答を変化させる点で治療的価値があり得る。種々の癌でのＪＮＫ活性化の役割もまた確立されており、癌におけるＪＮＫ阻害剤の使用の可能性を示唆している。例えば構造的に活性化されたＪＮＫは、腫瘍形成を仲介するＨＴＬＶ−１と関連している[Oncogene 13:135-42 (1996)]。ＪＮＫは、カポジ肉腫(ＫＳ)に役割を果たす。ＫＳ増殖に関係する他のサイトカイン、例えば血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)、ＩＬ−６、およびＴＮＦαの他の増殖効果もまた、ＪＮＫが仲介し得る。さらに、ｐ２１０  ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞中のｃ−ｊｕｎ遺伝子の制御は、ＪＮＫの活性と対応しており、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置におけるＪＮＫ阻害剤の役割を示唆している[Blood 92:2450-60 (1998)]。
【００８０】
ある異常増殖状態は、ｒａｆ発現と関連すると考えられており、従って、ｒａｆ発現の阻害に応答性であると考えられている。異常に高いレベルのｒａｆタンパク質発現はまた、形質転換および異常細胞増殖に関係している。これらの異常増殖状態もまた、ｒａｆ発現の阻害に応答性であると考えられている。例えば、全肺癌細胞株の６０％で異常に高レベルのｃ−ｒａｆ  ｍＲＮＡとタンパク質が発現していると報告されているため、ｃ−ｒａｆタンパク質発現は、異常細胞増殖に役割を果たすと考えられている。異常増殖状態のさらなる例は、過剰増殖障害、例えば癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管新生、乾癬、アテローム動脈硬化症、血管中の平滑筋細胞増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄である。ｒａｆがその一部である細胞シグナル伝達経路はまた、Ｔ細胞増殖(Ｔ細胞活性化および増殖)によって特徴付けられる炎症性障害、例えば組織移植拒絶反応、内毒素ショック、および糸球体腎炎などに関係している。
【００８１】
ストレス活性化タンパク質キナーゼ(ＳＡＰＫ)は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎによって制御される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路の最後から２番目の段階を代表するタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝子毒性傷害により損傷したＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写に関与している。従って、細胞中のＳＡＰＫ活性を阻害する薬物はＤＮＡの修復を妨げ、かつ、ＤＮＡ損傷を誘発するかまたはＤＮＡ合成を阻害して細胞のアポトーシスを誘発する薬物または細胞増殖を阻止する薬物に対して細胞を感受性とする。
【００８２】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)は、転写因子、翻訳因子および種々の細胞外シグナルに応答する他の標的分子を活性化する保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ・キナーゼ(ＭＫＫ)による、配列Thr-X-Tyrを有する二重リン酸化モチーフでのリン酸化によって活性化される。より高等な真核生物では、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的役割は、細胞の事象、例えば増殖、発癌、発育および分化と相関している。従って、これらの経路を介して(特にＭＫＫ４およびＭＫＫ６を介して)、シグナル伝達を制御する能力は、ＭＡＰＫシグナル伝達と関連するヒトの疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫性疾患および癌のための処置および予防的治療の発展をもたらし得る。
【００８３】
ヒトのリボソームＳ６タンパク質キナーゼのファミリーは、少なくとも８個のメンバー(ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６ Ｋｂ)からなる。リボソームタンパク質Ｓ６タンパク質キナーゼは、重要な多面発現機能を果たし、とりわけタンパク質生合成の際のｍＲＮＡ翻訳の制御において重要な役割を有する (Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1-2):65-77)。Ｓ６リボソームタンパク質のｐ７０Ｓ６によるリン酸化はまた、細胞運動性(Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447-51)および細胞増殖(Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27)の制御に関与しており、従って、腫瘍転移、免疫応答、組織修復ならびに他の疾病状態に重要であり得る。
【００８４】
ＳＡＰＫ(“ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ”または“ＪＮＫ”とも呼ばれる)は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎによって制御される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路の最後から二番目の段階を代表するタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝子毒性傷害によって損傷したＤＮＡの修復に関与しているタンパク質をコードする遺伝子の転写に関与している。細胞中のＳＡＰＫ活性を阻害する薬物は、ＤＮＡ修復を妨げ、ＤＮＡ損傷を誘発することによって作用する癌治療モダリティーに対して細胞を感受性とする。
【００８５】
ＢＴＫは、自己免疫性および／または炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、関節リウマチ、多発性脈管炎(multiple vasculitides)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、および喘息に役割を果たす。Ｂ細胞活性化におけるＢＴＫの役割のために、ＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞介在病理学的活性、例えば自己抗体産生の阻害剤として有用であり、そしてＢ細胞リンパ腫および白血病の処置に有用である。
【００８６】
ＣＨＫ２は、セリン／トレオニン・タンパク質キナーゼのチェックポイント・キナーゼ・ファミリーのメンバーであり、ＤＮＡ損傷、例えば環境変異誘発物質および内在性活性酸素種によって引き起こされる損傷の監視に用いられるメカニズムに関与している。結果として、それは、腫瘍抑制物質および癌治療の標的に関与する。
【００８７】
ＣＳＫは、癌細胞、特に結腸癌の転移の可能性に影響を与える。
【００８８】
Ｆｅｓは、種々のサイトカインシグナル伝達経路ならびに骨髄細胞の分化に関与している非受容体タンパク質チロシンキナーゼである。Ｆｅｓはまた、顆粒球分化機構の重要な要素である。
【００８９】
Ｆｌｔ３受容体チロシンキナーゼ活性は、白血病および骨髄異形成症候群に関与している。ＡＭＬの約２５％において、白血病細胞は、細胞表面に構成的に活性な形態の自己リン酸化(ｐ)ＦＬＴ３チロシンキナーゼを発現する。ｐ−ＦＬＴ３の活性は、白血球細胞に増殖および生存率の改善をもたらす。白血病細胞がｐ−ＦＬＴ３キナーゼ活性を発現している急性白血病を有する患者は、全体的臨床成績が悪い。ｐ−ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害は、白血病細胞のアポトーシス(プログラムされた細胞死)を誘発する。
【００９０】
ＩＫＫαおよびＩＫＫβ(１および２)の阻害剤は、関節リウマチ、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、変形性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症、卒中、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳傷害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、くも膜下出血、または脳および中枢神経系における炎症性メディエーターの過剰産生と関連する他の疾患または障害を含む疾患のための治療薬である。
【００９１】
Ｍｅｔは、主要なヒトの癌のほとんどのタイプと関連しており、その発現は、しばしば悪い予後および転移と相関している。Ｍｅｔの阻害剤は、癌、例えば肺癌、ＮＳＣＬＣ(非小細胞肺癌)、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍(例えば子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚の癌腫、膣の癌腫または外陰部の癌腫)、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌(例えば甲状腺、副甲状腺または副腎の癌)、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌(例えば腎臓細胞癌腫、腎盂の癌)、小児悪性腫瘍、中枢神経系の腫瘍(例えば原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫)、血液の癌、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など、バレット食道(前癌性症候群)、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫および良性前立腺肥大症、糖尿病関連疾患、例えば糖尿病性網膜症、網膜虚血、および網膜血管新生、肝硬変、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、免疫学的疾患、例えば自己免疫性疾患および腎臓疾患を含む疾患のための治療薬である。好ましくは、該疾患は、癌、例えば急性骨髄性白血病および結腸直腸癌である。
【００９２】
Ｎｉｍａ関連キナーゼ２(Ｎｅｋ２)は、中心体に局在化する、有糸分裂開始時に最大活性を有する細胞周期制御タンパク質キナーゼである。機能の研究により、Ｎｅｋ２が、中心体分離および紡錘体形成の制御に関連付けられた。Ｎｅｋ２タンパク質は、子宮頚癌、卵巣癌、前立腺癌、特に乳癌を含む様々なヒトの腫瘍に由来する細胞株において、２〜５倍上昇している。
【００９３】
ｐ７０Ｓ６Ｋ介在疾患または状態は、増殖性障害、例えば癌および結節性硬化症を含み、これらに限定されない。
【００９４】
前記によって、本発明は、さらに、処置の必要な対象において、上記の疾患または障害の何れかを予防するまたは処置する方法であって、該対象に、治療有効量(以下の“投与および医薬組成物”を参照のこと)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記の使用の何れにおいても、必要な投与量は、投与方法、処置されるべき特定の状態および望ましい効果に依存して変化する。
【００９５】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、当業界で既知の何れかの有用かつ許容される方法を介して、単独でまたは１種以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の力価、および他の因子に依存して、広く変化し得る。一般的に、全身に、約０.０３から２.５mg/kg体重の１日用量で、満足のいく結果が得られることが示されている。より大きな哺乳動物(例えばヒト)において適応される１日用量は、約０.５mgから約１０００mgの範囲であり、便宜的には、例えば１日４回までの分割投与で、または徐放形で投与される。経口投与のための適切な単位投与形は、約１から５０mgの活性成分を含む。
【００９６】
本発明の化合物は、何れかの慣用の経路で、特に経腸で、例えば、錠剤またはカプセル剤などの形態で、経口で；または、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で、非経腸で；例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、局所で；または鼻腔内で；吸入剤または坐剤の形態で、医薬組成物として投与され得る。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、顆粒化、またはコーティング法によって製造され得る。例えば、経口の組成物は、ａ)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤のためには、さらにｃ)結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント・ゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色料、風味剤および甘味料と共に、活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり得る。そして坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。該組成物は、滅菌されてもよく、そして／またはアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療的に有益な物質を含んでもよい。経皮適用に適切な製剤は、担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に本化合物を含むリザーバー、所望により制御されたおよび予め決められた速度で長時間に亘って本化合物を宿主の皮膚に送達する速度制御障壁、ならびに皮膚へデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。マトリックス経皮用製剤もまた用いられ得る。例えば皮膚および眼への局所適用に適切な製剤は、好ましくは当業界で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、溶解剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。適当な薬学的賦形剤は、先行文献で見出され得る(Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition - edited by Raymond Rowe, Paul Sheskey and Sian Owenを参照のこと。)。
【００９７】
本発明の化合物は、１種以上の治療薬(医薬組成物)と組み合わせて、治療有効量で投与され得る。例えば、他の喘息治療薬、例えばステロイドおよびロイコトリエン・アンタゴニストと相乗効果が起こり得る。
【００９８】
例えば、他の免疫調節物質または抗炎症物質と、例えばシクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはその免疫抑制アナログ(例えばシクロスポリンＡ(ＣｓＡ)、シクロスポリンＧ(ＣｓＧ)、FK-506、ラパマイシン)、または同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール(brequinar)、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン(15-deoxyspergualin)、免疫抑制抗体、特に白血球受容体のためのモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えばCTLA41gと組み合わせて用いた場合に、相乗効果が起こり得る。本発明の化合物は、抗線維症剤、例えばピルフェニドンおよびタクロリムス；ＰＡＨの処置に用いられる薬物、例えばエンドセリン・アンタゴニスト(例えばボセンタン)およびＰＤＥ５阻害剤(例えばシルデナフィル)；喘息処置用医薬、例えば気管支拡張剤、例えばβ２アゴニスト、キサンチン類(例えばメチルキサンチン)および抗コリン作用薬；および抗炎症剤と組み合わせて用いられ得る。本発明の化合物が他の治療と併用投与される場合、併用投与される化合物の投与量は、用いられる併用薬のタイプ、用いられる特定の薬物、処置される状態などに依存して、当然に変化する。
【００９９】
本発明はまた、薬学的組み合わせのための、例えば、ａ)本明細書で開示された遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第１薬物、およびｂ)少なくとも１種の併用薬を含むキットを提供する。該キットは、それの投与のための指示書を含み得る。
【０１００】
用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、本明細書で用いるとき、一人の患者への選択された複数の治療薬の投与を含むことを意味し、該薬物が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されるのではない処置レジメを含むことを意図している。
【０１０１】
用語“薬学的組み合わせ”は、本明細書で用いるとき、１種以上の活性成分の混合または組み合わせにより得られる製剤を意味し、複数活性成分の固定化されたおよび固定化されていない組み合わせの両方を含む。用語“固定化された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、両方とも１人の患者に同時に１個のものまたは投与形で投与されることを意味する。用語“固定化されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、同時に(simultaneously)、一緒に(concurrently)、または特に時間の制限なく連続的に、別個のものとして両方とも１人の患者に投与される。ここで、このような投与は、患者の体内で治療有効量の２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与に適用される。
【０１０２】
本発明の化合物の合成方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載された反応において、最終生成物中で反応性官能基、例えば ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が望ましいとき、望ましくない反応への関与を避けるために、これらを保護する必要があり得る。慣用の保護基は、標準的な実施に従って用いられ得る。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと。
【０１０３】
式Iaの化合物は、下記の反応スキームＩの通りに進めることによって製造され得る：
反応スキームＩ
【化５】
2011513231.tif 000007
ここで、Ｒ１およびＹは、本発明の概要で記載された通りである。
【０１０４】
式Iaの化合物は、式２の化合物を、適当な溶媒(例えばエタノールなど)の存在下、適当な中間体(例えばＮＨ２ＯＨなど)と反応させることによって製造され得る。該反応は、約５０℃から約１８０℃の温度範囲で行われ、完了のために最大２４時間かかる。
【０１０５】
反応スキームII
【化６】
2011513231.tif 000008
ここで、Ｒ１およびＹは、本発明の概要で記載された通りである。
【０１０６】
式Ibの化合物は、式３の化合物を、適当な溶媒(例えばＴＨＦなど)の存在下、適当な反応剤(例えばＰＯＣｌ３など)と反応させることによって製造され得る。該反応は、約５０℃から約１８０℃の温度範囲で行われ、完了のために最大２４時間かかる。
【０１０７】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、下記の実施例に見出され得る。
【０１０８】
本発明の化合物の追加的合成方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の本化合物を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の本化合物を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造され得る。あるいは、塩形の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造され得る。
【０１０９】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩から製造され得る。例えば、酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基(例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって、対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸(例えば塩酸など)で処理することによって、対応する遊離酸に変換され得る。
【０１１０】
酸化されていない形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中で、０から８０℃で処理することによって製造され得る。
【０１１１】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造され得る(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適当なカルバミル化剤(例えば１,１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニル カーボネートなど)と反応させることによって製造され得る。
【０１１２】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の方法によって製造され得る。保護基の付加および除去に適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999で見出され得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、好都合には、本発明の製造の間で、溶媒和物(例えば水和物)として製造され得るか、または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、好都合には、水性／有機溶媒混合物(ここで、有機溶媒には、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いる。)から、再結晶することによって製造され得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、１対のジアステレオアイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として製造され得る。エナンチオマーの分離は、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、分離可能な複合体が好ましい(例えば結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、固有の物理学的性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することによって、容易に分離可能である。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の違いに基づく分離／分割法によって、分離され得る。次いで、ラセミ化を起こさない何らかの実用的な手段によって、分割剤と共に光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適用可能な方法のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981で見出され得る。
【０１１５】
要約すると、式Ｉの化合物は、次に掲げるものを含む工程によって合成され得る：
(ａ) 反応スキームＩおよびIIの工程；ならびに
(ｂ) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｃ) 所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換すること；
(ｄ) 所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｅ) 所望により本発明の化合物のＮ−オキシドをその酸化されていない形態に変換すること；
(ｆ) 所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分離すること；
(ｇ) 所望により誘導体化されていない本発明の化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｈ) 所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換すること。
【０１１６】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は、既知であるか、または当業者に既知の方法と類似した方法または下記の実施例に開示された方法によって製造され得る。
【０１１７】
上記の変換は、本発明の化合物の製造方法の単なる代表例であり、周知の他の方法も同様に用いられ得ることが、当業者に明らかであろう。
【０１１８】
実施例
本発明は、さらに、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する下記の実施例によって例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１１９】
中間体の合成
３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−７−クロロ−１−メチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(８)の合成
【化７】
2011513231.tif 000009
【０１２０】
２Ｌのフラスコに、１,３−アセトンジカルボン酸ジエチル(１)(１６０ｇ, ０.７９mol)、オルト蟻酸トリエチル(１２９ｇ, ０.８７mol)および無水酢酸(１６１ｇ, １.５８mol)を入れた。得られた混合物を１２０℃で１.５時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、揮発成分を、真空蒸留(１５０〜２００mmHg)によって、９０〜１００℃で除去した。明黄色の油状物をコンデンサー中に集めた。次いで、フラスコに残った残渣を氷浴中で冷却し、３０％  アンモニア(６５ml)と混合した。該反応物を１時間氷浴中に置き、次いで、２Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ＜５まで酸性にした。該混合物を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した(酢酸エチル：石油エーテル＝１：１)。生成物(２)を無色の油状物として単離した。
【０１２１】
４,６−ジヒドロキシニコチン酸エチルエステル(２)(５ｇ, ０.３mol)を、ＰＯＣｌ３(５００ml)と、２Ｌのフラスコ中で混合し、１１０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、大部分のＰＯＣｌ３を真空で除去した。粗製の暗色の生成物を、少量の氷水混合物に注ぎ、飽和水性炭酸ナトリウムで中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(酢酸エチル：石油エーテル＝１：３)、生成物である４,６−ジクロロニコチン酸エチルエステル(３)を白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１２２】
４,６−ジクロロニコチン酸エチルエステル(３)(４３ｇ, １９５mmol)を、アセトニトリル(６００ml)に溶解し、０℃まで冷却し、メチルアミン(１２５ml, ４０％水溶液, ９７７mmol)をゆっくりと加えた。該反応物を０℃で３０分間撹拌し、さらに３時間室温まで温めた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した(酢酸エチル：石油エーテル＝１：１)。生成物(４)を白色の固体として単離した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１２３】
６−クロロ−４−メチルアミノニコチン酸エチルエステル(４)(３３ｇ, １５６mmol)を、無水ＴＨＦ(５００ml)に溶解し、−７８℃まで冷却した。該溶液に、ＴＨＦ(５００ml)中のＬＡＨ(１２.５ｇ, ３２９mmol)の溶液をゆっくりと加えた。添加完了後、該反応物を−７８℃で１時間維持した。該混合物を室温まで温め、少量のＭｅＯＨ／酢酸エチル(１／１)をゆっくりと加えて過剰のＬＡＨを壊した。粗生成物をセライトのプラグで濾過し、酢酸エチルを用いて２回洗浄した。溶媒を真空で除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(酢酸エチル：石油エーテル＝１：１)。生成物(５)を白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
【０１２４】
化合物(５)(２０ｇ, １１６mmol)を、ＤＣＭ(２５０ml)に溶解し、ＭｎＯ２(１００ｇ, １.１６mol)を加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、次いで、セライトのプラグで濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。溶媒を真空で除去した後、(６)が得られ、さらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
【０１２５】
６−クロロ−４−メチルアミノ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(６)(１９.８ｇ, １１６mmol)を、ＤＭＦ(１Ｌ)中の２−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)酢酸メチルエステル(７)(２７ｇ, １５１mmol)および炭酸カリウム(４８.１ｇ, ３４８mmol)と混合した。該混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した(酢酸エチル：石油エーテル＝１：１)。表題化合物(８)を淡色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
【０１２６】
２−(５−アミノ−２−メチルフェニル)酢酸メチル(７)の合成
【化８】
2011513231.tif 000010
【０１２７】
２−メチル−５−ニトロ安息香酸(９)(１２５ｇ, ６９０mmol)を、無水ＴＨＦ(１.２５Ｌ)に溶解した。ボラン(５１７ml, ＴＨＦ中２Ｍの溶液, １.０４mol)を加えた後、該反応物を室温で１８時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液(２.５Ｌ中１１２.５ｇ)を用いて反応をクエンチした。ＴＨＦを真空で除去した後、該水性溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を真空で除去した後、生成物(１０)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
【０１２８】
(２−メチル−５−ニトロフェニル)メタノール(１０)(９６ｇ, ５７４mmol)を、無水ＤＣＭ(２.５Ｌ)に溶解し、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(７２ｇ, ６３２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(８９ｇ, ６８９mmol)で３０分間処理した。該反応物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。水(６００ml)を添加することによって、それをクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空で除去した後、生成物(１１)を黄色の油状物として単離し、さらに精製することなく次の段階に用いた。
【０１２９】
アセトニトリル(４Ｌ)中の粗製の物質(１１)(１４１ｇ, ０.５７５mol)の溶液に、シアン化ナトリウム(８４.４ｇ, １.７mol)を加え、得られた混合物を８時間還流した。該反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した(酢酸エチル：石油エーテル＝１：１)。生成物(１２)を黄色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
【０１３０】
２−(２−メチル−５−ニトロフェニル)エタンニトリル(１２)(８７ｇ, ４９４mmol)を、メタノール：水＝１：１(１.２Ｌ)に溶解した。水中(１Ｌ)の水酸化カリウム(２７７ｇ, ４.９４mol)を加え、該反応物を１４時間還流した。室温まで冷却し、メタノールを真空で除去した後、水層を、ＤＣＭで、そしてエーテルで洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空で除去した後、生成物(１３)を、橙色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.07 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
【０１３１】
２−(２−メチル−５−ニトロフェニル)酢酸(１３)(３０ｇ, １５４mmol)を、メタノール(７００ml)に溶解し、ＨＣｌ(７９ml, １,４−ジオキサン中４Ｍ溶液, ３１６mmol)を加えた。該反応物を１４時間還流した。室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した後、粗生成物を水(５００ml)に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＞１２まで塩基性にした。該溶液を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空で除去した後、生成物(１４)を暗黄色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.06 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
【０１３２】
２−(２−メチル−５−ニトロフェニル)酢酸メチルエステル(１４)(３２ｇ, １５３mmol)をエタノール(７５０ml)に溶解した。この溶液に、１０％  パラジウム／炭素(３.２ｇ)を加えた。該混合物を脱気した後、水素を充填したバルーンを取り付けた。該反応物を室温で１６時間撹拌した。セライトのプラグで濾過することによって触媒を除去し、溶媒を真空で除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した(酢酸エチル：石油エーテル＝５：１)。生成物(７)を黄色の油状物として単離した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.9 (d, J = 7.8 Hz), 6.59 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.69 (s, 3H).
【０１３３】
３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５)の合成
【化９】
2011513231.tif 000011
【０１３４】
ジオキサン(３ml)中の３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−７−クロロ−１−メチル−１,６−ナフチリジン−２−オン(８)(０.５３mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(０.０８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１６μmol)およびトリメチルアルミニウム(０.８ml, トルエン中２.０Ｍ溶液)を加えた。該混合物を１０分間脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波によって、１５０℃で１０分間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(３０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を３Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にして、ＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発によって容積を減らして乾固した。粗製の黄色の油状物を、３〜５％  ＭｅＯＨを含むＤＣＭを溶出液とするシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色のガラス状固体(１５)を得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
MS m/z (M+1)+: 280.1。
【０１３５】
３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−７−エチル−１−メチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５ａ)の合成
【化１０】
2011513231.tif 000012
【０１３６】
(８)(１.０mmol)から出発して、３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−７−エチル−１−メチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５ａ)を、(１５)と同じ方法で製造し、精製して、黄色の固体を得た。
MS m/z (M+1)+: 294.1。
【０１３７】
(Ｅ)−１−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−ヒドロキシグアニジン(１７)の合成
【化１１】
2011513231.tif 000013
【０１３８】
無水メタノール(３ml)中の臭化シアン(０.０８ｇ, ０.７mmol, １.０当量)の溶液に、酢酸カリウム(０.２１ｇ, ２.１mmol, ３.０当量)を加え、０℃に冷却した。続いて、無水メタノール(２ml)中のアニリン(１５)(０.２ｇ, ０.７mmol, １.０当量)の溶液を加えた。添加後、該反応物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによってアニリン(１５)の消費の完了をモニターし、その時点で該反応物をＤＣＭ(３０ml)で希釈し、水で、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。粗製のシアナミド(１６)をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０１３９】
無水エタノール(１０ml)中の粗製シアナミド(１６)(０.２２ｇ, ０.７mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(０.０７ml, １.５当量, ５０％水溶液)を加えた。該反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗製の残渣をＤＣＭ(１０〜１５ml)に溶解し、０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷ＤＣＭで洗浄し、乾燥し、(１７)を黄色の沈殿物として得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
MS m/z 338.3 (M+1)。
【０１４０】
(Ｅ)−１−(３−(７−エチル−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−ヒドロキシグアニジン(１７ａ)の合成
【化１２】
2011513231.tif 000014
【０１４１】
中間体(１７ａ)を、(１５ａ)から出発して、０.３mmolスケールで、化合物(１７)と同じ方法で製造した。
【０１４２】
Ｎ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド(１８)の合成
【化１３】
2011513231.tif 000015
【０１４３】
ＡＣＮ(０.５ml)中の３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５)(２２mg, ０.０８mmol)の溶液に、ＣＤＩ(１６mg, ０.０９mmol)を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、粗製のＮ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド(１８)をさらに精製することなく用いた。
MS m/z 374.3 (M+1)。
【０１４４】
３−(５−イソチオシアネート−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１９)の合成
【化１４】
2011513231.tif 000016
【０１４５】
ＤＣＭ(５ml)中の３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５)(２８０mg, １mmol)の溶液に、１,１'−チオカルボニルジピリジン−２(１Ｈ)−オン(２３３mg, １mmol)を室温で加えた。１時間後、溶媒を真空で除去した。３−(５−イソチオシアネート−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１９)の粗製の白色固体を、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
MS m/z 322.2 (M+1)。
【０１４６】
本発明の化合物の合成
方法１
実施例Ａ５
３−(５−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化１５】
2011513231.tif 000017
【０１４７】
無水プロピオン酸(４６μｌ, ０.３５mmol)を、乾燥ジオキサン(３ml)中のヒドロキシグアニジン(１７)(０.１ｇ, ０.３０mmol)に加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却し、濾過した後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ５)を得た。該白色固体を無水ＤＣＭに懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理し、対応する塩酸塩を定量的な収率で得た。
1H NMR (400MHz, d4-CH3OH) δ 9.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0 and 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.85 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (t, J = 8.0Hz, 3H).
MS m/z (M+1)+: 376.1。
【０１４８】
方法２
実施例Ａ７
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化１６】
2011513231.tif 000018
【０１４９】
ＤＣＭ(５ml)中の３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５)(２８０mg, １mmol)の溶液に、ベンゾイル イソチオシアネート(１８０mg, １.１mmol)を室温で加えた。１０分後に溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＨで洗浄し、望ましい生成物であるＮ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(２０)を白色の固体として得た。
MS m/z 443.1 (M+1)。
【０１５０】
ＤＣＭ(０.５ml)中のＮ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(２０)(２２mg, ０.０５mmol)の溶液に、ＮａＯＨの固体粉末(２０mg, ０.５mmol)およびＭｅＩ(７mg, ０.０５mmol)を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭを除去した後、(Ｚ)−メチル Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)カルバムイミドチオエート(２１)を得た。粗製の物質(２１)をさらに精製することなく用いた。
MS m/z 457.2 (M+1)。
【０１５１】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(３５mg, ０.５mmol)およびＥｔＯＨ(１ml)を、粗製の物質(２１)(０.０５mmol)に加えた。該混合物を８０℃で２時間加熱した。濾過後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ７)を得た。
1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.1 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.5 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
MS m/z 424.1 (M+1)。
【０１５２】
実施例Ａ６
３−(５−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化１７】
2011513231.tif 000019
【０１５３】
アセトン(２.０ml)中の、塩化イソブチリル(１６０mg, １.５mmol)およびイソチオシアン酸アンモニウム(１１４.２mg, １.５mmol)の混合物を、４０℃で３時間加熱した。上記反応混合物に、３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５)(４１９mg, １.５mmol)を室温で加え、３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、Ｎ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニルカルバモチオイル)イソブチルアミド(２２)を得た。これを精製することなく用いた。
MS m/z 409.2 (M+1)。
【０１５４】
ＥｔＯＨ(２.０ml)中の、上で得られた粗製のＮ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニルカルバモチオイル)イソブチルアミド(２２)に、ＮａＯＨ(１８０mg, ４.５mmol)およびＭｅＩ(２１３mg, １.５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３１３mg, ４.５mmol)を加え、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、３−(５−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ６)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
MS m/z 390.1 (M+1)。
【０１５５】
方法３
実施例Ａ７
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化１８】
2011513231.tif 000020
【０１５６】
乾燥ＤＭＦ(１０ml)中の、安息香酸(０.６７ｇ, ５.５mmol)、ＨＡＴＵ(２.０９ｇ, １１mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.０５ml, ６mmol)の溶液に、室温で、無水Ｎａ２ＳＯ４(７ｇ, ５０mmol)の存在下で、(１７)(１.６９ｇ, ５mmol)をゆっくりと加えた。ＬＣ／ＭＳによって、(１７)の消費の完了を決定した。さらに無水ＤＭＦ(４０ml)を加えて、該混合物を１００℃で１時間加熱した。固体を濾過して除き、大部分のＤＭＦを真空下で除去した。残渣を、水(１５０ml)、水性Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ, １０ml)、ＥｔＯＡｃ(２００ml)およびＭｅＯＨ(２０ml)の混合物の層間に分配した。有機相をさらに水(２×５０ml)で洗浄した。乾燥してＥｔＯＡｃを除去した後、固体残渣をＡＣＮ(４０ml)に懸濁して１６時間撹拌した。濾過し、多量のＡＣＮで洗浄し、(Ａ７)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.1 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.5 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
MS m/z 424.1 (M+1)。
【０１５７】
実施例Ａ３２
３−(５−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化１９】
2011513231.tif 000021
【０１５８】
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(１６.１mg, ０.１５mmol)、ＨＡＴＵ(５９mg, ０.１５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２７ml, ０.１５mmol)を、乾燥ＤＭＦ(３ml)中で１時間撹拌した後、(１７)(５０mg, ０.１４mmol)を室温で加えた。１時間撹拌を続けた後、それを１００℃で５時間加熱した。冷却して濾過した後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ３２)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8, 4 Hz 1H), 7.52 (d, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35 (m, 6H).
MS m/z 406.2 (M+1)。
【０１５９】
実施例Ａ３４
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(１−メチルシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２０】
2011513231.tif 000022
【０１６０】
ＤＭＦ(１ml)中の１−メチルシクロプロパンカルボン酸(６mg, ０.０６mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(３１μｌ, ０.１８mmol)およびＨＡＴＵ(２３mg, ０.０６mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７)(２０mg, ０.０６mmol)をＤＭＦ溶液として(０.５ml)加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費の完了が決定されるまで反応物を室温で撹拌し、次いで１００℃で１時間加熱した。続いて、該反応物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(１−メチルシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ３４)を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H),7.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
MS m/z 402.4 (M+1)。
【０１６１】
実施例Ａ３５
３−(５−(５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２１】
2011513231.tif 000023
【０１６２】
ＤＭＦ(５ml)中の３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン酸(８８mg, ０.７mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.２６ml, １.５mmol)およびＨＡＴＵ(０.２１ｇ, ０.７mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７)(０.２５ｇ, ０.７mmol)をＤＭＦ溶液(２ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費が決定されるまで反応物を室温で撹拌し、次いで、１００℃で２時間加熱した。続いて該反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ml)および５％  水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)の層間に分配した。水層を新しいＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、容積を減らして乾固した。粗製の物質を、ＤＣＭ／４％  ＭｅＯＨを溶出液とするシリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、３−(５−(５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ３５)を透明なガラス状固体として得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H),7.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
MS m/z 420.4 (M+1)。
【０１６３】
実施例Ａ５１
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２２】
2011513231.tif 000024
【０１６４】
６−メチルニコチン酸(０.６７ｇ, ４.８９mmol)、ＨＡＴＵ(１.８６ｇ, ４.８９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.８５ml, ４.８９mmol)を、乾燥ＤＭＦ(２０ml)中で１時間撹拌した後、(１７)(１.５ｇ, ４.４４mmol)を室温で加えた。１時間撹拌を続けた後、それを１００℃で５時間加熱した。冷却して濾過した後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ５１)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.73 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
MS m/z 439.2 (M+1)。
【０１６５】
実施例Ａ５２
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２３】
2011513231.tif 000025
【０１６６】
乾燥ＤＭＦ(５０ml)中の、ピコリン酸(１.３５ｇ, １１mmol)、ＨＡＴＵ(４.１８ｇ, １１mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.０９ml, １２mmol)の溶液に、室温で、無水Ｎａ２ＳＯ４(７ｇ, ５０mmol)の存在下で、(１７)(３.３７ｇ, １０mmol)をゆっくりと加えた。ＬＣ／ＭＳによって、(１７)の消費の完了を決定した。さらなる無水ＤＭＦ(５０ml)を加え、該混合物を１００℃で１６時間加熱した。固体を濾過して除き、大部分のＤＭＦを真空下で除去した。残渣を水(２００ml)、水性Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ, ２０ml)、ＥｔＯＡｃ(３００ml)およびＭｅＯＨ(３０ml)の混合物の層間に分配した。有機相をさらに水(２×５０ml)で洗浄した。乾燥し、ＥｔＯＡｃを除去した後、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(３０ml／３ml)の混合物で処理し、ＤＣＭで洗浄し、(Ａ５２)を固体沈殿物として得た(１.４ｇ)。母液をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ中８％  ＭｅＯＨ)、大部分の不純物を除いた。生成物を含むほとんどのフラクションを合わせて、固体の生成物を得た。これをさらにＡＣＮ(６０ml)中で磨砕し、ＡＣＮで数回洗浄し、０.９ｇの生成物(Ａ５２)を得た。幾らかの生成物を含むがそれより多くの不純物を含むフラクションを合わせて、粗製の残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、さらに０.３ｇの(Ａ５２)を回収した。１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ５２)の３つのバッチ全てが同一のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを有した。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.1 (s, 1H), 8.83 (m, 2H), 8.18 (dt, J = 8.8, 1 Hz, 1H), 8.1 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
MS m/z 425.1 (M+1)。
【０１６７】
実施例Ａ５４
３−(５−(５−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２４】
2011513231.tif 000026
【０１６８】
乾燥ＤＭＦ(０.５ml)中の、２,２−ジフルオロプロパン酸(１１mg, ０.１mmol)、ＨＡＴＵ(４２mg, ０.１１mmol)およびＤＩＰＥＡ(１５mg, ０.１２mmol)の溶液に、室温で、無水Ｎａ２ＳＯ４(７１mg, ０.５mmol)の存在下で、(１７)(３３.７mg, ０.１０mmol)をゆっくりと加えた。ＬＣ／ＭＳによって、(１７)の消費の完了を決定した。該混合物を１００℃で２時間加熱した。固体を濾過して取り、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３−(５−(５−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ５４)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.16 (t, J= 19.6 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H).
MS m/z 412.2 (M+1)。
【０１６９】
実施例Ａ５６
３−(５−(５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２５】
2011513231.tif 000027
【０１７０】
ＤＭＦ(１ml)中の、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸(６mg, ０.０６mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(３１μｌ, ０.１８mmol)およびＨＡＴＵ(２３mg, ０.０６mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７)(２０mg, ０.０６mmol)を、ＤＭＦ溶液(０.５ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費の完了が決定されるまで、該反応物を室温で撹拌し、次いで１００℃で１時間加熱した。続いて該反応物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ５６)を得た。
MS m/z 420.4 (M+1)。
【０１７１】
実施例Ａ５７
３−(５−(５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２６】
2011513231.tif 000028
【０１７２】
ＤＭＦ(１ml)中の１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(６mg, ０.０６mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(３１μｌ, ０.１８mmol)およびＨＡＴＵ(２３mg, ０.０６mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７)(２０mg, ０.０６mmol)をＤＭＦ溶液(０.５ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費の完了が決定されるまで、該反応物を室温で撹拌し、次いで１００℃で１時間加熱した。続いて該反応物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ５７)を得た。
MS m/z 404.4 (M+1)。
【０１７３】
実施例Ａ５８
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２７】
2011513231.tif 000029
【０１７４】
ＤＭＦ(１ml)中の１−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(９mg, ０.０６mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(３１μｌ, ０.１８mmol)およびＨＡＴＵ(２３mg, ０.０６mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７)(２０mg, ０.０６mmol)をＤＭＦ溶液(０.５ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費の完了が決定するまで、該反応物を室温で撹拌し、１００℃で１時間加熱した。続いて、該反応物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ５８)を得た。
MS m/z 456.6 (M+1)。
【０１７５】
実施例Ａ６４
３−(５−(５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２８】
2011513231.tif 000030
【０１７６】
ＤＭＦ(６ml)中の、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸(７０mg, ０.６mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１２５ml, ０.７mmol)およびＨＡＴＵ(０.２３ｇ, ０.６mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７)(０.２ｇ, ０.６mmol)をＤＭＦ溶液(２ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費の完了が決定されるまで、該反応物を室温で撹拌し、次いで１００℃で１時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、分取ＬＣＭＳによって精製し、粗製の物質を得た。これをさらに精製し、ＤＣＭ／２％  ＭｅＯＨを溶出液とするシリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、３−(５−(５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ６４)を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD4OD) δ 8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6 Hz, 3H).
MS m/z 420.4 (M+1)。
【０１７７】
実施例Ａ６７
３−(５−(５−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化２９】
2011513231.tif 000031
【０１７８】
２−メチル−３−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン酸(３４mg, ０.１２mmol)、ＨＡＴＵ(５０mg, ０.１２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２３ml, ０.１２mmol)を、乾燥ＤＭＦ(３ml)中で１時間撹拌した後、(１７)(４０mg, ０.１１８mmol)を室温で加えた。１時間撹拌を続けた後、それを１００℃で５時間加熱した。冷却後、ＴＢＡＦ(１ml, ＴＨＦ中１Ｍ)を加え、室温で５時間撹拌した。濾過後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ６７)を固体として加えた。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
MS m/z 406.2 (M+1)。
【０１７９】
実施例Ａ６８
３−(５−(５−イソブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３０】
2011513231.tif 000032
【０１８０】
３−メチル酪酸(１３mg, ０.１２mmol)、ＨＡＴＵ(５０mg, ０.１２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２３ml, ０.１２mmol)を、乾燥ＤＭＦ(３ml)中で１時間撹拌した後、(１７)(４０mg, ０.１１８mmol)を室温で加えた。１時間撹拌を続けた後、それを１００℃で５時間加熱した。冷却し、濾過した後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−イソブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ６８)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.92 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.72 (s, 3 H), 2.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 0.92 (d, J = 8 Hz, 6H).
MS m/z 403.4, 404.5 (M+1)。
【０１８１】
実施例Ａ６９
３−(５−(５−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３１】
2011513231.tif 000033
【０１８２】
乾燥ＤＭＦ(２ml)中の、１−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(５６mg, ０.３９mmol)、ＨＡＴＵ(１８０mg, ０.４７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８２ml, ０.４７mmol)の溶液に、室温で、無水Ｎａ２ＳＯ４(２８４mg, ２.０mmol)の存在下、(１７)(１３０mg, ０.３９mmol)をゆっくりと加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費の完了を決定した。該混合物を１００℃で２時間加熱した。固体を濾過して取り、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ml)に溶解した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣を得る。これを、ＤＣＭ中３〜５％  ＭｅＯＨを溶出液とするシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１−(３−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニルアミノ)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル(２３)を得た。
MS m/z 446.2 (M+1)。
【０１８３】
ＭｅＯＨ(１０ml)中の、１−(３−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニルアミノ)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸エステル(２３)(１００mg, ０.２２mmol)の溶液に、３つのバッチのＮａＢＨ４(６６.５mg, １.７６mmol)を３０分かけて加えた。ＬＣ／ＭＳによって反応の完了を決定した後、塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ(５０ml)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製し、３−(５−(５−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ６９)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.21 (m, 2H).
MS m/z 418.2 (M+1)。
【０１８４】
実施例Ａ７３
３−(５−(５−(３−ヒドロキシシクロペンチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３２】
2011513231.tif 000034
【０１８５】
３−オキソシクロペンタンカルボン酸(１６.６mg, ０.１２mmol)、ＨＡＴＵ(５０mg, ０.１２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２３ml, ０.１２mmol)を、乾燥ＤＭＦ(３ml)中で１時間撹拌した後、(１７)(４０mg, ０.１１８mmol)を室温で加えた。１時間撹拌を続けた後、それを１００℃で５時間加熱した。冷却後、ＮａＢＨ４(２０mg)を加え、室温で５時間撹拌した。濾過後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−(３−ヒドロキシシクロペンチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ７３)を固体として得た。
MS m/z 431.5, 432.6 (M+1)。
【０１８６】
実施例Ａ７６
(Ｓ)−３−(５−(５−(１−メトキシエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３３】
2011513231.tif 000035
【０１８７】
ＤＭＦ(４ml)中の(Ｓ)−２−メトキシプロパン酸(４０mg, ０.４mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(６５μｌ, ０.４mmol)およびＨＡＴＵ(０.１４ｇ, ０.４mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７)(０.１３ｇ, ０.４mmol)をＤＭＦ溶液(１ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費の完了が決定されるまで該反応物を室温で撹拌し、次いで１００℃で３時間加熱した。続いて、該反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ml)と５％水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)の層間に分配した。水層を新しいＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、容積を減らして乾固した。粗製の物質を、ＤＣＭ／２％  ＭｅＯＨを溶出液とするシリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、(Ｓ)−３−(５−(５−(１−メトキシエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ７６)を透き通った白色ガラス状固体として得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6 Hz, 3H).
MS m/z 406.4 (M+1)。
【０１８８】
実施例Ａ７７
(Ｓ)−１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３４】
2011513231.tif 000036
【０１８９】
(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸(７５.７mg, ０.６５mmol)、ＨＡＴＵ(２４７mg, ０.６５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１１ml, ０.６５mmol)を、乾燥ＤＭＦ(６ml)中で撹拌し、１時間撹拌した後、(１７)(２００mg, ０.５９mmol)を室温で加えた。１時間撹拌を続けた後、それを１００℃で５時間加熱した。冷却し、濾過した後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、(Ｓ)−１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ７７)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12, 8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3 H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H).
MS m/z 417.5, 418.5 (M+1)。
【０１９０】
実施例Ａ９２
(Ｒ)−３−(５−(５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３５】
2011513231.tif 000037
【０１９１】
ＤＭＦ(２ml)中の(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−メチル酪酸(８３mg, ０.３５mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(５２μｌ, ０.３mmol)およびＨＡＴＵ(０.１１ｇ, ０.３mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７)(０.１０ｇ, ０.３mmol)をＤＭＦ溶液(１ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７)の消費の完了が決定されるまで、該反応物を室温で撹拌し、次いで、１００℃で１時間加熱した。続いて、該反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ml)および５％水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)で分配した。水層を新しいＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、容積を減らして乾固した。粗製の物質をＴＨＦに溶解し、ＴＢＡＦ(２.７ml, ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液)を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。続いて、該反応物をＥｔＯＡｃ(２０ml)で希釈し、水で、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、容積を減らして乾固した。粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、(Ｒ)−３−(５−(５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ９２)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.48 (bt, J = 6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) 0.94 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6 Hz, 3H).
MS m/z 420.4 (M+1)。
【０１９２】
実施例Ａ１０４
７−エチル−３−(５−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１−メチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３６】
2011513231.tif 000038
【０１９３】
ＤＭＦ(１ml)中のイソ酪酸(８μｌ, ０.０９mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１６μｌ, ０.０９mmol)およびＨＡＴＵ(３３mg, ０.０９mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７ａ)(３０mg, ０.０９mmol)をＤＭＦ溶液(０.５ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７ａ)の消費の完了が決定されるまで、該反応物を室温で撹拌し、次いで、１００℃で１時間加熱した。続いて、該反応物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、７−エチル−３−(５−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１−メチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ１０４)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.31, (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z 404.1 (M+1)。
【０１９４】
実施例Ａ１０５
７−エチル−１−メチル−３−(２−メチル−５−(５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３７】
2011513231.tif 000039
【０１９５】
ＤＭＦ(１ml)中のピコリン酸(１０mg, ０.０９mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１６μｌ, ０.０９mmol)およびＨＡＴＵ(３３mg, ０.０９mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、(１７ａ)(３０mg, ０.０９mmol)をＤＭＦ溶液(０.５ml)として加えた。ＬＣ／ＭＳによって(１７ａ)の消費の完了が決定されるまで、該反応物を室温で撹拌し、次いで、１００℃で１時間加熱した。続いて、該反応物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、７−エチル−１−メチル−３−(２−メチル−５−(５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ１０５)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (d. J = 8 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H),7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS m/z 439.3 (M+1)。
【０１９６】
方法４
実施例Ａ９
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３８】
2011513231.tif 000040
【０１９７】
ＴＨＦ(１ml)中の(１７)(０.１mmol)の溶液に、塩化 チアゾール−２−カルボニル(０.１mmol)を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、エタノール(１ml)を加え、３時間還流した。濾過後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−(チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ９)を得た。
MS m/z 431.1 (M+1)。
【０１９８】
方法５
実施例Ａ３
３−(５−(５−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化３９】
2011513231.tif 000041
【０１９９】
ＤＣＭ中の、１−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン(１.１８ｇ, １０.３mmol)、シクロプロパンカルボン酸(１.０１ml, １０mmol)、ＥＤＣ(２.０１ｇ, １０.５mmol)およびＥｔ３Ｎ(２.８mmol, ２０mmol)を、室温で５時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮した後、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル シクロプロパンカルボキシレート(２４)を単離し、さらに精製することなく用いた。
【０２００】
乾燥ジオキサン(１０ml)中の、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル シクロプロパンカルボキシレート(２４)(０.６２ｇ, ３.３８mmol)およびヒドロキシグアニジン(１７)(１.０ｇ, ２.９６mmol)を、１００℃で４時間撹拌した。冷却し、濾過した後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、Ａ３を固体として得た。
MS m/z 388.4 (M+1)。
【０２０１】
方法６
実施例Ｂ４
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４０】
2011513231.tif 000042
【０２０２】
粗製の(１８)(０.０８mmol)をＴＨＦ(０.５ml)に溶解し、ベンゾイルヒドラジド(１４mg, ０.１mmol)を室温で加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、粗製の２−ベンゾイル−Ｎ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキサミド(２５)を得た。ＴＨＦ除去後、これを精製することなく用いた。
MS m/z 442.2 (M+1).
【０２０３】
粗製の(２５)(０.０８mmol)をＰＯＣｌ３(０.１ml)中で２時間還流した。蒸発後、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物(Ｂ４)をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
MS m/z 424.3 (M+1)。
【０２０４】
実施例Ｂ５
３−(５−(５−イソブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４１】
2011513231.tif 000043
【０２０５】
粗製の(１８)(０.０８mmol)をＴＨＦ(０.５ml)に溶解し、３−メチルブタンヒドラジド(１２mg, ０.１mmol)を室温で加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、粗製のＮ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(３−メチルブタノイル)ヒドラジンカルボキサミド(２６)を得た。ＴＨＦ除去後、これを精製することなく用いた。
MS m/z 422.2 (M+1)。
【０２０６】
上記の粗製のＮ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(３−メチルブタノイル)ヒドラジンカルボキサミド(２６)(０.０８mmol)を、ＰＯＣｌ３(０.１ml)中、２時間還流した。蒸発後、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物(Ｂ５)をＴＦＡ塩として得た。
MS m/z 404.2 (M+1)。
【０２０７】
方法７
実施例Ｃ１
３−(５−(５−シクロペンチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４２】
2011513231.tif 000044
【０２０８】
アセトン(１.０ml)中の、塩化 シクロペンタンカルボニル(１３mg, ０.１mmol)およびイソチオシアン酸アンモニウム(７.６mg, ０.１mmol)の混合物を、４０℃で３時間加熱した。上記の反応混合物に、３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５)(２７.５mg, ０.１mmol)を室温で加え、３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、Ｎ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニルカルバモチオイル)シクロペンタンカルボキサミド(２７)を得た。これを精製することなく用いた。
MS m/z 435.2 (M+1)。
【０２０９】
ＥｔＯＨ(１.０ml)中の、上記で得られた粗製のＮ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニルカルバモチオイル)シクロペンタンカルボキサミド(２７)に、ヒドラジン(４mg, ０.１２mmol)を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、(Ｃ１)を得た。
MS m/z 415.2 (M+1)。
【０２１０】
実施例Ｃ６
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４３】
2011513231.tif 000045
【０２１１】
ＥｔＯＨ(１ml)中の(２０)(４４mg, ０.１mmol)の溶液に、ヒドラジン(１６μｌ, ０.５mmol)を加えた。該混合物を２時間還流した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、(Ｃ６)を得た。
1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
MS m/z 423.2 (M+1)。
【０２１２】
方法８
実施例Ｄ１
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニルイソオキサゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４４】
2011513231.tif 000046
【０２１３】
ＤＭＦ(１ml)中のアセトフェノン(２４.０mg, ０.２mmol)およびＮａＨ(１６.０mg, ０.４mmol, 鉱物油中６０％)の溶液に、３−(５−イソチオシアネート−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１９)(６４.５mg, ０.２mmol)を室温で加えた。１時間後、反応を水でクエンチした。該反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の３−(５−イソチオシアネート−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(２８)を得た。これを精製することなく用いた。
MS m/z 442.2 (M+1)。
【０２１４】
ＥｔＯＨ(０.５ml)中の、３−(５−イソチオシアネート−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(２８)(２２mg, ０.０５mmol)の溶液に、固体ＮａＯＨ(２０mg, ０.５mmol)およびＭｅＩ(７mg, ０.０５mmol)を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、３−(５−((Ｚ)−１−(メチルチオ)−３−オキソ−３−フェニルプロパ−１−エニルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(２９)を得た。ヒドロキシルアミン塩酸塩(３５mg, ０.５mmol)を上記反応混合物に加え、該反応物を８０℃で１時間加熱した。濾過後、該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−フェニルイソオキサゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｄ１)を得た。
MS m/z 423.1 (M+1)。
【０２１５】
方法９
実施例Ｄ９
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(チアゾール−２−イル)イソオキサゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４５】
2011513231.tif 000047
【０２１６】
ＤＭＦ(１ml)中の、１−(チアゾール−２−イル)エタノン(２４.０mg, ０.２mmol)およびＮａＨ(１６.０mg, ０.４mmol, 鉱物油中６０％)の溶液に、３−(５−イソチオシアネート−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１９)(６４.５mg, ０.２mmol)を室温で加えた。該反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ(２９mg, ０.２０mmol)を加えた。１０分後に反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の(Ｚ)−１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(１−(メチルチオ)−３−オキソ−３−(チアゾール−２−イル)プロパ−１−エニルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(３２)を得た。これを精製することなく用いた。
MS m/z 463.1 (M+1)。
【０２１７】
１,４−ジオキサン(５ml)中の、(Ｚ)−１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(１−(メチルチオ)−３−オキソ−３−(チアゾール−２−イル)プロパ−１−エニルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(３２)(４６２mg, １.０mmol)、Ｏ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ヒドロキシルアミン(２９３mg, ２.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(４１５mg, ３.０mmol)の混合物を、密封バイアル中、１５０℃で３０時間加熱した。該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(チアゾール−２−イル)イソオキサゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｄ９)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
MS m/z 430.2 (M+1)。
【０２１８】
方法１０
実施例Ｄ４
３−(５−(５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４６】
2011513231.tif 000048
【０２１９】
ＤＭＦ(１ml)中の、ＮａＨ(２４０mg, ６.０mmol, 鉱物油中６０％)および１−シクロプロピルエタノン(１６８.２mg, ２.０mmol)の混合物に、カルボノトリチオ酸ジメチル(３０４.３mg, ２.２mmol)を室温で加えた。３時間後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の１−シクロプロピル−３,３−ビス(メチルチオ)プロパ−２−エン−１−オン(３０)を得た。これを、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを溶出液とするシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.14 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.77 (m, 2H).
MS m/z 189.0 (M+1)。
【０２２０】
１,４−ジオキサン(２ml)中の、３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５)(１６５mg, ０.５８９mmol)および１−シクロプロピル−３,３−ビス(メチルチオ)プロパ−２−エン−１−オン(３０)(１１１mg, ０.５８９mmol)の混合物を、密封バイアル中、１５０℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、粗製の(Ｚ)−３−(５−(３−シクロプロピル−１−(メチルチオ)−３−オキソプロパ−１−エニルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(３１)を得た。これをさらに精製することなく用いた。
MS m/z 420.1 (M+1)。
【０２２１】
上記の粗製の(Ｚ)−３−(５−(３−シクロプロピル−１−(メチルチオ)−３−オキソプロパ−１−エニルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(３１)の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１７４mg, ２.４mmol)およびＤＭＦ(２ml)を加えた。得られた混合物を１００℃で３０分間加熱した。該混合物を、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｄ４)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
MS m/z 387.2 (M+1)。
【０２２２】
方法１１
実施例Ｅ２
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(３−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４７】
2011513231.tif 000049
【０２２３】
ＤＣＭ(２ml)中の(１５)(４０mg, ０.１４mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(７５μｌ)およびトリホスゲン(１４mg, ０.０５mmol)を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ピコリンイミドアミド(２３mg, ０１４mmol)を加え、室温で４時間撹拌した。該反応物を水で連続して分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、容積を減らして乾固した。粗製の中間体(３３)を精製することなく次の反応に用いた。
【０２２４】
ＭｅＯＨ／水(１：１, ２ml)中の、(３３)(６０mg, ０.１４mmol)の溶液に、ＨＣｌ(０.１４ml, １Ｍ溶液)およびＮａＯＣｌ(９５μｌ, １０〜１３％水溶液)を加えた。均一になるまで反応物を室温で撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３(１５mg, ０.１４mmol)を加え、該反応物を６５℃で１２時間加熱した。続いて、該反応物をＤＭＦ(〜１ml)で希釈し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(３−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｅ２)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.13 (s, 1H).
MS m/z 425.3 (M+1)。
【０２２５】
実施例Ｅ３
３−(５−(３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４８】
2011513231.tif 000050
【０２２６】
ＤＣＭ(２ml)中の(１５)(４０mg, ０.１４mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(７５μｌ)およびトリホスゲン(１４mg, ０.０５mmol)を加え、室温で３０分間撹拌した。次いでイソブチルイミドアミド(１８mg, ０１４mmol)を加え、室温で４時間撹拌した。反応物を連続して水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、容積を減らして乾固した。粗製の中間体(３４)を精製することなく次の反応に用いる。
【０２２７】
ＭｅＯＨ：水＝１：１(２ml)中の、中間体(３４)(５５mg, ０.１４mmol)の溶液に、ＨＣｌ(０.１４ml, １Ｍ溶液)およびＮａＯＣｌ(９５μｌ, １０〜１３％水溶液)を加えた。均一になるまで反応物を室温で撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３(１５mg, ０.１４mmol)を加え、該反応物を６５℃で１２時間加熱した。続いて、該反応物をＤＭＦ(〜１ml)で希釈し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、３−(５−(３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イルアミノ)−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｅ３)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.23, (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z 390.4 (M+1)。
【０２２８】
方法１２
実施例Ｆ１
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(３−(チアゾール−２−イル)イソオキサゾール−５−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成
【化４９】
2011513231.tif 000051
【０２２９】
ＥｔＯＨ(２ml)中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩(４２mg, ０.６mmol)およびＫＯＨ(３４mg, ０.６mmol)の混合物に、粗製の(Ｚ)−１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(１−(メチルチオ)−３−オキソ−３−(チアゾール−２−イル)プロパ−１−エニルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(３２)を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱した。次いで、ＮａＯＥｔ(４０.８mg, ０.６mmol)を加え、該反応混合物を１時間還流した。該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(３−(チアゾール−２−イル)イソオキサゾール−５−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｆ１)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.95-8.10 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
MS m/z 430.1 (M+1)。
【０２３０】
方法１３
実施例Ｇ１
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(３−(チアゾール−２−イル)イソオキサゾール−５−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｇ１)の合成
【化５０】
2011513231.tif 000052
【０２３１】
３−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１５)(３０mg, ０.１０７mmol)、３−クロロ−５−フェニル−１,２,４−チアジアゾール(４１mg, ０.２１mmol)およびＴｓＯＨ(１０mg)を、ジオキサン(２ml)中、１００℃で加熱した。１０時間後、該溶液を冷却し、濾過した。該混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｇ１)を得た。
MS m/z 440.5 (M+1)。
【０２３２】
方法１４
実施例Ｈ１
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｈ１)の合成
【化５１】
2011513231.tif 000053
【０２３３】
ＥｔＯＨ(１.０ml)中の(１９)(５０mg, ０.１６mmol)の溶液に、ベンゾヒドラジド(２６mg, ０.１９mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の２−ベンゾイル−Ｎ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)ヒドラジンカルボチオアミドを得た。これを精製することなく用いた。
MS m/z 458.2 (M+1)。
【０２３４】
トルエン(１ml)中の、粗製の２−ベンゾイル−Ｎ−(３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル)ヒドラジンカルボチオアミド(３５)およびメタンスルホン酸(２滴)の混合物を、密封バイアル中で、１３０℃で一夜加熱した。該反応物を蒸発乾固し、粗製の残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｈ１)を得た。
MS m/z 440.1 (M+1)。
【０２３５】
適切な出発物質を用いて、上記の実施例(中間体および最終化合物)に記載された手順を繰り返すことによって、表１に示された下記の式Ｉの化合物が得られる。
【０２３６】
表１
【表１】
2011513231.tif 000054
【０２３７】
【表２】
2011513231.tif 000055
【０２３８】
【表３】
2011513231.tif 000056
【０２３９】
【表４】
2011513231.tif 000057
【０２４０】
【表５】
2011513231.tif 000058
【０２４１】
【表６】
2011513231.tif 000059
【０２４２】
【表７】
2011513231.tif 000060
【０２４３】
【表８】
2011513231.tif 000061
【０２４４】
【表９】
2011513231.tif 000062
【０２４５】
【表１０】
2011513231.tif 000063
【０２４６】
【表１１】
2011513231.tif 000064
【０２４７】
【表１２】
2011513231.tif 000065
【０２４８】
【表１３】
2011513231.tif 000066
【０２４９】
【表１４】
2011513231.tif 000067
【０２５０】
【表１５】
2011513231.tif 000068
【０２５１】
【表１６】
2011513231.tif 000069
【０２５２】
【表１７】
2011513231.tif 000070
【０２５３】
【表１８】
2011513231.tif 000071
【０２５４】
【表１９】
2011513231.tif 000072
【０２５５】
【表２０】
2011513231.tif 000073
【０２５６】
【表２１】
2011513231.tif 000074
【０２５７】
【表２２】
2011513231.tif 000075
【０２５８】
【表２３】
2011513231.tif 000076
【０２５９】
【表２４】
2011513231.tif 000077
【０２６０】
【表２５】
2011513231.tif 000078
【０２６１】
【表２６】
2011513231.tif 000079
【０２６２】
【表２７】
2011513231.tif 000080
【０２６３】
アッセイ
本発明の化合物を、野生型Ｂａ／Ｆ３細胞およびＴｅｌ ｃ−ｋｉｔキナーゼおよびＴｅｌ ＰＤＧＦＲ融合チロシンキナーゼで形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞の増殖を選択的に阻止する能力を測定するためにアッセイする。さらに、本発明の化合物は、Ｍｏ７ｅ細胞のＳＣＦ依存性増殖を選択的に阻止し得る。さらに本化合物を、Ａｂｌ、ＡＲＧ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、ＥｐｈＢ、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ＬＣＫ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ、ＳＡＰＫ２、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ−２およびＴｒｋＢキナーゼを阻害する能力を測定するためにアッセイする。
【０２６４】
増殖アッセイ：ＢａＦ３ライブラリー−Bright glo読み出しプロトコル
野生型Ｂａ／Ｆ３細胞およびＴｅｌ融合チロシンキナーゼで形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞の増殖を阻止する能力について、化合物を試験する。形質転換していないＢａ／Ｆ３細胞を、リコンビナントのＩＬ３を含む培地中で維持する。３８４ウェルＴＣプレートに、ウェル当たり５０μｌの培地中５,０００細胞で細胞を播種し、試験化合物を０.０６ｎＭから１０μＭで加える。次いで細胞を、３７℃、５％  ＣＯ２で４８時間インキュベートする。細胞をインキュベートした後、２５μｌのBRIGHT GLO(商標)(Promega)を、製造者の指示書に従って、それぞれのウェルに加え、該プレートを、Analyst GT−発光モード−５００００積算時間、ＲＬＵを用いて測定する。ＩＣ５０値を用量応答曲線から決定する。
【０２６５】
Ｍｏ７ｅアッセイ
ＳＣＦ依存性増殖の阻止について、９６ウェルフォーマットでｃ−ｋｉｔを細胞内で発現するＭｏ７ｅ細胞を用いて、本明細書に記載された化合物を試験する。ヒト組み換えＳＣＦで刺激したＭｏ７ｅ細胞の抗増殖活性について、２倍連続希釈した試験化合物(Ｃmax＝１０μＭ)を評価する。３７℃で４８時間インキュベートした後、細胞生存率をＭＴＴ比色アッセイ(Promega)を用いることによって測定する。本発明の化合物のＩＣ５０値は、下記の表１に記載されている。
【０２６６】
ｃ−ｋｉｔ ＨＴＲＦ プロトコル
キナーゼ緩衝液(２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 7.5)、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１％  ＢＳＡ、０.１％  Brij35、１ｍＭ  ＤＴＴ、５％  グリセロール、０.０５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４)中の、２×濃度のｃ−ｋｉｔ酵素ミックス、すなわち２５ngのｃ−ｋｉｔ(５ng/μｌ)および２μＭのビオチン−ＥＥＥＰＱＹＥＥＩＰＩＹＬＥＬＬＰ−ＮＨ２ペプチドのアリコート(５μｌ)を、384 proxiplate (Packard)のそれぞれのウェルに加える。バックグラウンド量を確かめるために、該proxiplateの最終列のそれぞれのウェルは、５μｌのｃ−ｋｉｔを含まないｃ−ｋｉｔ酵素ミックスを有する。本発明の化合物をそれぞれのウェルに加え、該プレートを室温で３０分間インキュベートする。キナーゼ緩衝液(５μｌ)中の２×ＡＴＰ(４０μＭ)をそれぞれのウェルに加え、該プレートを室温で３時間インキュベートする。検出ミックス(５０％  ＫＦ、４０％  キナーゼ緩衝液、１０％  ＥＤＴＡ、１：１００希釈Mab PT66-K (カタログ番号61T66KLB)および１：１００希釈ストレプトアビジン−ＸＬ(カタログ番号611SAXLB)(１０μｌ)をそれぞれのウェルに加え、該プレートを、さらに１から２時間室温でインキュベートする。次いでＨＴＲＦシグナルを検出器で測定する。
【０２６７】
ヒトＴＧ／ＨＡ−ＶＳＭＣ増殖アッセイ
ヒトＴＧ／ＨＡ−ＶＳＭＣ細胞(ATCC)を、１％  ＦＢＳおよび３０ng/mlの組み換えヒトＰＤＧＦ−ＢＢを６０,０００細胞/mlで添加したＤＭＥＭに再度懸濁した。細胞を３８４ウェルプレートに５０μｌ／ウェルで分け、３７℃で４時間、加湿インキュベーター中、５％  二酸化炭素の存在下でインキュベートした。０.５μｌのＤＭＳＯで希釈した試験化合物を、それぞれのウェルに加えた。該プレートをインキュベーターに戻し、さらに６８時間インキュベートした。２５μｌのCellTiter-Glo (Promega)をそれぞれのウェルに加え、該プレートを実験台上で１５分間インキュベートした。ＣＬＩＰＲ ＣＣＤカメラ(Molecular Devices)を用いて発光を測定した。
【０２６８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、有益な薬理学的性質を示す。本発明の化合物は、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲについて、１×１０-５Ｍと１×１０−１０Ｍの間の、好ましくは５００ｎＭ未満の、より好ましくは２５０ｎＭ未満および１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。幾つかの本発明の化合物は、ＰＤＧＦＲよりもｃ−ｋｉｔについて高い選択性を示し、例えば下記の表に示された通りである。
【表２８】
2011513231.tif 000081
【０２６９】
【表２９】
2011513231.tif 000082
【０２７０】
ラットＡ１０増殖アッセイ
ラットＡ１０細胞(ATCC)を、１％  ＦＢＳおよび１０ng/mlの組み換えラットＰＤＧＦ−ＢＢ(２０,０００細胞/ml)を添加したＤＭＥＭに再度懸濁した。３８４ウェルプレートに５０μｌ／ウェルで細胞を等分に分けて、５％二酸化炭素存在下、加湿インキュベーター中で、３７℃で４時間インキュベートした。ＤＭＳＯに希釈した０.５μｌの試験化合物をそれぞれのウェルに加えた。プレートをインキュベーターに戻して、さらに６８時間インキュベートした。２５μｌのCellTiter-Glo (Promega)をそれぞれのウェルに加え、プレートを、実験台上で１５分間インキュベートした。次いで、ＣＬＩＰＲ ＣＣＤカメラ(Molecular Devices)を用いて発光を測定した。
【０２７１】
ＰＤＧＦＲα／βランスアッセイ・プロトコル
２×濃度のＰＤＧＦＲβペプチドおよびＡＴＰミックス(アッセイ緩衝液(２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ, ５４ｍＭ  ＭｇＣｌ２, ０.０１％  ＢＳＡ, ０.０５％  Tween-20, １ｍＭ  ＤＴＴ, １０％  グリセロール, ５０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４)中４μＭ  ビオチン−βＡ−βＡ−βＡ−ＡＥＥＥＥＹＶＦＩＥＡＫＫＫペプチド, ２０μＭ  ＡＴＰ)のアリコート(２.５μｌ)を、384 proxiplate (Packard)のそれぞれのウェルに加える。該プレートを遠心分離し、本発明の化合物(５０nl)を、ピンツール・ディスペンサーによってそれぞれのウェルに加える。それぞれのウェルに、２.５μｌの２×濃度の酵素ミックス(アッセイ緩衝液中４.５ng/μｌのＰＤＧＦＲα(カタログ番号 PV4117)または１.５ng/μｌのＰＤＧＦＲβ(カタログ番号 PV3591))、または、ＰＤＧＦＲα／β酵素を含まないアッセイ緩衝液のみを加える。該プレートを室温で１.５時間インキュベートする。検出ミックス(５μｌ；５０％  １Ｍ  ＫＦ, ４０％  キナーゼ緩衝液, １０％  ＥＤＴＡ, １：１００希釈 Mab PT66-K (カタログ番号 61T66KLB)および１：１００希釈ストレプトアビジン−ＸＬ(カタログ番号 611SAXLB)をそれぞれのウェルに加え、該proxiplateを室温で１時間インキュベートした後、検出器でＨＴＲＦシグナルを測定した。
【０２７２】
Ｂａ／Ｆ３ ＦＬ ＦＬＴ３増殖アッセイ
使用するマウス細胞株は、全長ＦＬＴ３コンストラクトを過剰発現するＢａ／Ｆ３マウスｐｒｏ−Ｂ細胞株である。これらの細胞を、ペニシリン  ５０μｇ/ml、ストレプトマイシン  ５０μｇ/mlおよびＬ−グルタミン  ２００ｍＭを加えたＲＰＭＩ １６４０／１０％ウシ胎児血清(ＲＰＭＩ／ＦＢＳ)中で維持し、マウスの組み換えＩＬ３を加える。Ｂａ／Ｆ３全長ＦＬＴ３細胞をＩＬ３飢餓に１６時間置いて、次いで３８４ウェルＴＣプレートに、ウェル当たり２５μｌの培地中５,０００細胞で播種し、試験化合物を０.０６ｎＭから１０μＭで加える。化合物添加後、ＦＬＴ３リガンドまたは細胞毒性コントロールのためのＩＬ３を、ウェル当たり２５μｌの培地中で、適切な濃度で加える。次いで、該細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２で４８時間インキュベートする。細胞をインキュベートした後、２５μｌのBRIGHT GLO(登録商標)(Promega)を、製造者の指示書に従ってそれぞれのウェルに加え、Analyst GT−発光モード−５００００積算時間、ＲＬＵを用いて該プレートを測定する。
【０２７３】
細胞のＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻止(高スループット法)
用いたマウス細胞株は、ＢＣＲ−Ａｂｌ ｃＤＮＡ(32D-p210)で形質転換された３２Ｄ造血性前駆細胞株である。これらの細胞は、ペニシリン  ５０μｇ/ml、ストレプトマイシン  ５０μｇ/mlおよびＬ−グルタミン  ２００ｍＭを加えたRPMI/１０％ウシ胎児血清(ＲＰＭＩ／ＦＣＳ)中で維持する。形質転換していない３２Ｄ細胞を、ＩＬ３供給源として１５％のＷＥＨＩ馴化培地を添加して同様に維持する。
【０２７４】
５０μｌの３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁液を、Greiner 384 ウェル・マイクロプレート(黒色)に、ウェル当たり５０００細胞の密度で播種する。５０nlの試験化合物(ＤＭＳＯストック溶液中１ｍＭ)をそれぞれのウェルに加える(STI571をポジティブ・コントロールとして含む)。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で７２時間インキュベートする。１０μｌの６０％ Alamar Blue溶液(Tek diagnostics)をそれぞれのウェルに加え、細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度(励起 ５３０nm, 放出 ５８０nm)を、Acquest(商標)システム(Molecular Devices)を用いて定量する。
【０２７５】
細胞のＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻止
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、ウェル当たり１５,０００細胞の密度で播種する。５０μｌの試験化合物の２倍連続希釈液(Ｃｍａｘは４０μＭである)をそれぞれのウェルに加える(STI571をポジティブ・コントロールとして含む)。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、１５μＬのＭＴＴ(Promega)をそれぞれのウェルに加え、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０nmの光学密度を分光学的に定量し、ＩＣ５０値を、用量応答曲線から決定する。
【０２７６】
細胞周期分布に対する効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、６ウェルＴＣプレートに、５mlの培地中、ウェル当たり２.５×１０６細胞の密度で播種し、試験化合物を１または１０μＭで加える(STI571をコントロールとして含む)。次いで細胞を３７℃、５％ＣＯ２で、２４または４８時間インキュベートする。２mlの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％  ＥｔＯＨで１時間固定化し、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮＡアーゼ Ａで、３０分間処理する。ヨウ化プロピジウム(Ｃｆ＝１０μｇ/ml)を加え、蛍光強度をフローサイトメトリーによって、FACScalibur(商標)システム(BD Biosciences)で定量する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞に対してアポトーシス効果を示すが、親３２Ｄ細胞においてはアポトーシスを誘発しない。
【０２７７】
細胞のＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化に対する効果
ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を、捕捉ＥＬＩＳＡで、ｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、５０μｌの培地中、ウェル当たり２×１０５細胞で播種する。５０μｌの試験化合物の２倍連続希釈液(Ｃｍａｘは１０μＭである)を、それぞれのウェルに加える(STI571をポジティブ・コントロールとして含む)。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートする。次いで細胞を、氷上で、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む１５０μｌの溶解緩衝液(５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.4)、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１％  NP-40)で１時間処理する。５０μｌの細胞溶解物を、予め抗ａｂｌ特異的抗体でコートして遮断した９６ウェルoptiplatesに加える。該プレートを４℃で４時間インキュベートする。TBS-Tween 20緩衝液で洗浄後、５０μｌのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を加え、該プレートをさらに４℃で一夜インキュベートする。TBS-Tween 20緩衝液で洗浄後、９０μｌの発光基質を加え、発光をAcquest(商標)システム(Molecular Devices)を用いて定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞の増殖を阻止する本発明の試験化合物は、投与量に依存して、細胞のＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を阻害する。
【０２７８】
ＢＣＲ−Ａｂｌの変異型を発現する細胞の増殖に対する効果
ＢＣＲ−Ａｂｌの野生型、またはSTI571耐性を有するかまたはSTI571への感受性が減退した変異型(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)の何れかを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対する抗増殖効果について、本発明の化合物を試験する。変異体ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通りに、１０、３.３、１.１および０.３７μＭで試験する(ＩＬ３がない培地中)。非形質転換細胞に対する毒性がない化合物のＩＣ５０値を、上記の通りに得られる用量応答曲線から決定する。
【０２７９】
ＦＧＦＲ３ (酵素アッセイ)
精製ＦＧＦＲ３(Upstate)でのキナーゼ活性アッセイは、キナーゼ緩衝液(３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.5)、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４.５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１５μＭ  Ｎａ３ＶＯ４および５０μｇ/ml  ＢＳＡ)中０.２５μｇ/mLの酵素および基質(５μｇ/mL  ビオチン−ポリ−ＥＹ(Glu, Tyr)(CIS-US, Inc.)および３μＭ  ＡＴＰ)を含む最終容積１０μＬにおいて行う。２種の溶液を調製する：キナーゼ緩衝液中のＦＧＦＲ３酵素を含む５μｌの第１溶液は、始めに384フォーマット ProxiPlate(登録商標) (Perkin-Elmer)に入れ、続いて５０nlのＤＭＳＯに溶解させた化合物を添加する。次いで、キナーゼ緩衝液中の基質(ポリ−ＥＹ)およびＡＴＰを含む５μｌの第２溶液を、それぞれのウェルに加える。反応物を室温で１時間インキュベートして、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.5)、０.５Ｍ  ＫＦ、５０ｍＭ  ＥＴＤＡ、０.２mg/ml  ＢＳＡ、１５μｇ／ml  ストレプトアビジン−XL665 (CIS-US, Inc.)および１５０ng/ml  クリプテート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む、１０μＬのＨＴＲＦ検出混合物を添加することによって反応を停止させる。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用を可能にするために室温で１時間インキュベートした後、時間分解蛍光シグナルをAnalyst GT (Molecular Devices Corp.)で測定する。１２種の濃度(５０μＭから０.２８ｎＭの１：３希釈)でのそれぞれの化合物の％阻害の線形回帰分析によってＩＣ５０値を計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０ｎＭから２μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０２８０】
ＦＧＦＲ３ (細胞アッセイ)
ＦＧＦＲ３細胞キナーゼ活性に依存する形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞増殖を阻止し得る能力について、本発明の化合物を試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を、培養培地として１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ １６４０を含む懸濁液中で８００,０００細胞/mlまで培養する。細胞を３８４ウェル・フォーマット・プレートに、５０μｌの培養培地中５０００細胞／ウェルで入れる。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解し、希釈する。１２種の１：３連続希釈液をＤＭＳＯで調製し、典型的には１０ｍＭから０.０５μＭの範囲の濃度勾配を作成する。細胞を５０nLの希釈された化合物と共に加え、細胞培養インキュベーター中で４８時間インキュベートする。細胞を増殖させることによって作り出される還元環境をモニターするために用いられ得るAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を、１０％の最終濃度で細胞に加える。３７℃細胞培養インキュベーター中でさらに４時間インキュベートした後、還元されたAlamarBlue(登録商標)による蛍光シグナル(励起５３０nm、放出５８０nm)を、Analyst GT (Molecular Devices Corp.)で定量する。１２種の濃度でのそれぞれの化合物の％阻害の線形回帰分析によってＩＣ５０値を計算する。
【０２８１】
ｂ−Ｒａｆ酵素アッセイ
ｂ−Ｒａｆの活性を阻害する能力について、本発明の化合物を試験する。該アッセイは、黒壁および透明底を有する３８４ウェル MaxiSorp プレート(NUNC)中で行う。基質であるＩκＢαをＤＰＢＳ(１：７５０)で希釈し、１５μｌをそれぞれのウェルに加える。プレートを４℃で一夜インキュベートし、EMBLAプレート洗浄機を用いてＴＢＳＴ(２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 8.0)、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０.０５％  Tween-20)で３回洗浄する。プレートを Superblock (１５μｌ／ウェル)によって室温で３時間ブロックし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、軽打して乾かす(pat-dried)。２０μＭ  ＡＴＰ(１０μｌ)を含むアッセイ緩衝液をそれぞれのウェルに加え、続いて１００nlまたは５００nlの化合物を加える。ｂ−Ｒａｆをアッセイ緩衝液で希釈し(１μｌを２５μｌに)、１０μｌの希釈ｂ−Ｒａｆをそれぞれのウェルに加える(０.４μｇ／ウェル)。プレートを室温で２.５時間インキュベートする。ＴＢＳＴでプレートを６回洗浄することによって、キナーゼ反応を停止させる。ホスホ−ＩκＢα(Ser32/36)抗体をSuperblock(１：１０,０００)で希釈し、１５μｌをそれぞれのウェルに加える。プレートを４℃で一夜インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。ＡＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧを Superblockで希釈し(１:１,５００)、１５μｌをそれぞれのウェルに加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。１５μｌの蛍光Attophos AP基質(Promega)をそれぞれのウェルに加え、プレートを室温で１５分間インキュベートする。AcquestまたはAnalyst GTで、蛍光強度プログラム(励起４５５nm、励起５８０nm)を用いてプレートを測定する。
【０２８２】
ｂ−Ｒａｆ細胞アッセイ
Ａ３７５細胞中でＭＥＫのリン酸化を阻害する能力について、本発明の化合物を試験する。Ａ３７５細胞株(ATCC)は、ヒトの黒色腫患者に由来し、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子上にV599E変異を有する。リン酸化ＭＥＫの濃度は、Ｂ−Ｒａｆの変異により上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントのＡ３７５細胞を、血清を含まない培地中で、化合物と共に、３７℃で２時間インキュベートする。次いで、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、１％ Triton X100を含む溶解緩衝液で溶解させる。遠心分離後、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけ、次いでニトロセルロース膜に移す。次いで膜を抗ホスホ−ＭＥＫ抗体(ser217/221)(Cell Signaling)でウェスタン・ブロットにかける。リン酸化ＭＥＫの量を、ニトロセルロース膜上のホスホ−ＭＥＫバンドの密度によってモニターする。
【０２８３】
Upstate KinaseProfiler(商標)−放射性酵素フィルター結合アッセイ
キナーゼ・パネルの個々のメンバーを阻害する能力について、本発明の化合物を評価する。この一般的なプロトコルに従って、最終濃度１０μＭで本化合物を２回試験する。キナーゼ緩衝液(２.５μｌ, １０×, 必要な場合はＭｎＣｌ２を含む)、活性なキナーゼ(０.００１〜０.０１単位；２.５μｌ)、キナーゼ緩衝液中特異的またはポリ(Glu4-Tyr)ペプチド(５〜５００μＭまたは.０１mg/ml)、およびキナーゼ緩衝液(５０μＭ；５μｌ)を氷上でエッペンドルフ中で混合する。Ｍｇ／ＡＴＰミックス(１０μｌ、６７.５(または３３.７５)ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４５０(または２２５)μＭ  ＡＴＰおよび１μCi/μｌ  [γ−３２Ｐ]−ＡＴＰ(３０００Ci/mmol))を加え、反応物を約３０℃で約１０分間インキュベートする。反応混合物を、２cm×２cm  Ｐ８１(ホスホセルロース, 正電荷ペプチド基質)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4-Tyr)ペプチド基質)試験紙切片(square)上にスポット(２０μｌ)する。アッセイ切片を、０.７５％  リン酸で各５分間４回洗浄し、そしてアセトンで５分間１回洗浄する。アッセイ切片をシンチレーション・バイアルに移し、５mlのシンチレーション・カクテルを加え、ペプチド基質に対する３２Ｐ組み込み(cpm)を、Beckmanシンチレーション計数器で定量する。％阻害をそれぞれの反応について計算する。
【０２８４】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本明細書に記載されたin vitro試験によって示される有益な薬理学的性質を示す。
【０２８５】
本明細書に記載された例および態様は、例示の目的のためのみであり、それに照らした種々の修飾または変更は当業者に示唆されており、またこの明細書および請求の範囲の精神および範囲に含まれるべきである。本明細書で引用された全ての文献、特許および特許明細書は、全ての目的について、言及することによって本明細書に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成22年10月15日(2010.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011513231.tif 000088
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｎ(ＯＨ)、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ａは、＝Ｎ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)０−２−から選択される２または３個のヘテロ原子または基を含む不飽和５員環であり；ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ４のＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２およびＮＲ３０から選択されるヘテロ原子で置き換えられているメチレンを有していてもよく；ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；ここで、Ａは、所望によりＣ１−２アルキルで置換されていてもよい。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ia：
【化２】
2011513231.tif 000089
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｎ(ＯＨ)、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルが、所望によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ベンゾキシおよび＝Ｎ(ＯＨ)から独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１が、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２が、メチルおよびエチルから選択される、
請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている、請求項３に記載された化合物。
【請求項５】
次に掲げるものから選択される、請求項４に記載された化合物：
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−(５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルアミノ)フェニル)−１,６−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−(５−{[５−(６−クロロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,５−ジメチルフラン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロヘキシル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,２−ジメチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチルピロリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−クロロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(２Ｓ)−ブタン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(ブタン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ペンタン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−メチルシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
４−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
２−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[２−(ピリジン−３−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,５−ジメチル−１,３−オキサゾール−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(６−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(６−クロロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシシクロプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
４−(３−{[３−(１,７−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルオキセタン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキセタン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルプロピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピラジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピラジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−オキソシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシシクロペンチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(エトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−オキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｓ)−１−メトキシエチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｓ)−オキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキソラン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(３−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−メトキシ−４−メチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,４−ジクロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(オキサン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−６−オキシド−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６−イウム；
３−(５−{[５−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[６−(１,１−ジフルオロエチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(１,１−ジフルオロエチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[４−(アミノメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−フルオロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−[５−({５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)−２−メチルフェニル]−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２−アセチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−アセチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(１−フェノキシエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−２−メチルオキソラン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｒ)−オキサン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−[２−メチル−５−({５−[(２Ｓ)−オキサン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}アミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(５−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(５−メトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
７−エチル−１−メチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
７−エチル−１−メチル−３−(２−メチル−５−{[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【請求項６】
式Ib：
【化３】
2011513231.tif 000090
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ３は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている、請求項６に記載された化合物。
【請求項８】
次に掲げるものから選択される、請求項７に記載された化合物：
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−メトキシフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(２−メチルプロピル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−フルオロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロヘキシル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロペンチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(４−クロロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロヘキシル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[５−(４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(２,２−ジメチルプロピル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−(５−{[５−(３−クロロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
３−{５−[(５−シクロブチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【請求項９】
式Ic：
【化４】
2011513231.tif 000091
[式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシおよびベンゾキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｘ１ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ａ、−Ｘ１ＯＲ３ａ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｘ１は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｙ４は、ＣＲ４およびＮＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。]
の化合物である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−３−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１,１−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、エトキシ−メチル、１−メトキシエチル、１−フェノキシエチル、１−(ヒドロキシイミノ)エチル、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、ピリジニル、ピペラジニル、フラニル、フェニル、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、３−オキソシクロブチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−インドール−２−イル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ピリジニル、シアノ、メチル、メトキシ、アミノ−メチル、メチル−カルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から３個の基で置換されている、請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】
次に掲げるものから選択される、請求項１０に記載された化合物：
１,７−ジメチル−３−{２−メチル−５−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)アミノ]フェニル}−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；および
１,７−ジメチル−３−(２−メチル−５−{[３−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２−オキサゾール−５−イル]アミノ}フェニル)−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物、および、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤が、非経腸投与に適当なものである、請求項１２に記載された医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される賦形剤が、経口投与に適当なものである、請求項１２に記載された医薬組成物。
【請求項１５】
キナーゼ活性を調節するための医薬であって、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１６】
キナーゼが、ｃ−ｋｉｔ、Ａｂｌ、Ｌｙｎ、ＭＡＰＫ１４、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＡＲＧ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、ＥｐｈＢ、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＫＤＲ、ＬＣＫ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ、ＳＡＰＫ２、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢまたはこれらの組み合わせから選択される、請求項１５に記載された医薬。
【請求項１７】
キナーゼが、ｃ−ｋｉｔである、請求項１６に記載された医薬。
【請求項１８】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物を、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαおよび／またはＰＤＧＦＲβと直接接触させるために使用される、請求項１６に記載された医薬。
【請求項１９】
接触が、in vitro または in vivoで行われる、請求項１８に記載された医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物が、ＰＤＧＦＲα／βよりもｃ−ｋｉｔについて選択的である、請求項１９に記載された医薬。
【請求項２１】
キナーゼ活性の調節が疾患または状態の病状および／または症状を予防し、阻止し、または寛解させ得る疾患または状態を処置するための医薬であって、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および、所望により第２薬物を含む医薬。
【請求項２２】
キナーゼが、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβから選択される、請求項２１に記載された医薬。
【請求項２３】
第２薬物が、気管支拡張剤、抗炎症剤、ロイコトリエン アンタゴニスト、または、ＩｇＥブロッカーである、請求項２１に記載された医薬。
【請求項２４】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物を、第２薬物の前に、それと同時に、またはそれの後に投与するために使用される、請求項２１に記載された医薬。
【請求項２５】
疾患または状態が、腫瘍性障害、アレルギー性障害、炎症性障害、自己免疫障害、マラリア原虫関連疾患、肥満細胞関連疾患、移植片対宿主病、メタボリックシンドローム、ＣＮＳ関連障害、神経変性障害、疼痛状態、物質乱用障害、プリオン病、癌、心疾患、線維性疾患、肺動脈高血圧、および原発性肺高血圧から選択される、請求項２１に記載された医薬。
【請求項２６】
腫瘍性障害が、肥満細胞症、胃腸間質性腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、精巣癌、膠芽腫、黒色腫および星状細胞腫から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項２７】
アレルギー性障害が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、皮膚疾患、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形紅斑、皮膚壊死性細動脈炎、虫刺皮膚炎および吸血性寄生虫感染から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項２８】
炎症性障害が、ＩＢＳ、ＩＢＤ、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症および痛風性関節炎から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項２９】
自己免疫障害が、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性関節炎、局所または全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸疾患および増殖性糸球体腎炎から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項３０】
移植片対宿主病が臓器移植片拒絶反応である、請求項２５に記載された医薬。
【請求項３１】
臓器移植が、腎臓移植、膵臓移植、肝臓移植、心臓移植、肺移植および骨髄移植から選択される、請求項３０に記載された医薬。
【請求項３２】
メタボリックシンドロームが、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病および肥満から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項３３】
ＣＮＳ関連障害が、鬱病、気分変調性障害、気分循環性障害、食欲不振、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神遅延、集中力喪失、悲観的心配、激越、自己卑下および性的衝動の減退、不安障害、精神障害および統合失調症から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項３４】
神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動神経疾患および筋萎縮性側索硬化症から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項３５】
疼痛状態が、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛および心因性疼痛症候群から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項３６】
物質乱用障害が、薬物耽溺、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、退薬症候および過量服用から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項３７】
癌が、黒色腫、胃腸間質性腫瘍、結腸直腸癌、小細胞肺癌および他の固形腫瘍から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【請求項３８】
線維性疾患が、Ｃ型肝炎、肝線維症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肺線維症、腎線維症および骨髄線維症から選択される、請求項２５に記載された医薬。
【国際調査報告】
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