(57)【要約】  本発明は、貧血および同様の状態を治療するためのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として有用なテトラヒドロチエノピリジン化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
【化１】
2011513222.tif 000041
（式中、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで任意に置換されている。）およびＣ３−６シクロアルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで任意に置換されている。）から選択され、
ｎは１または２であり、
ＸまたはＹのうちの一方は、−Ｓ（Ｏ）ｎであり、ならびに他方は、ＣＲ４Ｒ５であり、
Ｒ１は、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−Ｃ５−１０シクロアルケニル、
−Ｃ２−１０アルキニル、
−Ｃ０−１０アルキルアリール、
−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、
−Ｃ０−１０アルキルＣ０−１０シクロアルキル、および
ペルフルオロＣ１−６アルキル
から選択され、
Ｒ１の中で、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ、１つ以上のＲ９置換基で任意に置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フェニル、ヘテロシクリルおよび−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキルは、非置換であり、または１つ以上のフッ素原子で置換されており、ならびにフェニルは非置換であり、またはフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキルおよび−ＯＣ１−１０アルキルから選択される、もしくはより多くの置換基で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、シアノ、オキソ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−ＳＯｎ（Ｃ１−１０アルキル）および−ＳＯｎアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つ以上の置換基Ｒ９で任意に置換されており、ならびに
任意に、一組の置換基、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結することによって、１つ以上の置換基Ｒ９で任意に置換されている、５から８個の原子の環を形成し、前記環は、部分的にまたは完全に不飽和であり、独立して、−ＮＲ６−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＣ０−６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１つ以上の置換基Ｒ１０で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）０−１Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｓ（Ｃ０−６アルキル）およびＮＨ２から選択され、
Ｒａは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキルおよび−（Ｃ１−６アルキル）フェニルから選択され、ならびに
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つ以上の置換基Ｒ１０で任意に置換されている。）。
【請求項２】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｎであり、ならびにＹがＣＲ４Ｒ５である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｎであり、ならびにＸがＣＲ４Ｒ５である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ０−１０アルキルアリールおよび−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ０−１０アルキルアリールが、−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ならびに前記アリール部分が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルおよび２，３−ジヒドロインデニルから選択される、請求項４の化合物。
【請求項６】
−Ｃ１−３アルキルアリールが、−Ｃ１−３アルキルフェニル、−Ｃ１−３アルキルビフェニルおよび−Ｃ１−３アルキルビフェニル２，３−ジヒドロインデニルから選択される、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルである、請求項４の化合物。
【請求項８】
−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルにおいて、前記ヘテロシクリル部分が、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソオキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニルおよびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される、請求項７の化合物。
【請求項９】
−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルにおいて、前記ヘテロシクリル部分が、ピリジニル、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニルから選択される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルが−Ｃ１−３アルキルヘテロシクリルである、請求項８の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルベンジル）−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−｛［５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（１−［（４’−アセチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（１−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−［（４’−エトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（２−チエニル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−（｛２’−［（ジエチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−｛［６−（３−クロロフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１−｛［６−（２−クロロフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジニウム−３−イル｝メチル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジニウム−３−イル｝メチル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛１−［（３’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（｛６−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジニウム−３−イル｝メチル）−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−｛［６−（２−メチルフェニル）ピリジニウム−３−イル｝メチル｝−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（｛６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジニウム−３−イル｝メチル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１−｛［６−（２−エチルフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１−｛［６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（４−キノリニウム−５−イルベンジル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシンクロリド；
Ｎ−［（１−｛［５−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−｛［５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（｛５−［２−（メチルチオ）フェニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−６−オキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルベンジル）−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の、エリスロポエチンの体内産生を高めるために有効な量を、哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるエリスロポエチンの体内産生を高める方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における貧血を予防または治療する方法。
【請求項１５】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼにより媒介された状態を治療する薬物の製造における、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
細胞および組織への酸素の不十分な送達は、血液の酸素運搬能力の欠乏として定義される貧血ならびに血液供給の制限が血管の狭窄または閉塞により引き起こされる虚血と関連している。貧血は、赤血球の損失（出血）、過剰な赤血球破壊（溶血）または赤血球形成（骨髄に存在する先駆物質からの赤血球の産生）の欠乏により引き起こされる可能性がある。貧血の症状として、脱力、めまい、疲労、蒼白、認知機能障害および生活の質の全般的な低下を挙げることができる。慢性および／または重度の貧血は、心筋虚血、脳虚血または末梢性虚血の悪化および心不全をもたらす可能性がある。虚血は、組織または器官への絶対的または相対的な酸素不足として定義され、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓塞栓症、低血圧などの障害によって起こる可能性がある。心臓、脳および腎臓は、血液供給の低下により引き起こされる虚血性ストレスに特に敏感である。
【０００２】
貧血に対する主要な薬理学的治療は、組換え型ヒトエリスロポイエチン（ＥＰＯ）の何らかの変異体の投与である。腎疾患に伴う貧血、化学療法誘発性貧血、ＨＩＶ治療による貧血または失血が原因で起こる貧血に対して、組換え型ＥＰＯを投与することによって、ホルモンの供給を強化し、赤血球不足を補正し、血液の酸素運搬能力を高める。ＥＰＯの補充は、最適な赤血球形成（例えば、鉄処理機能の障害を持つ患者において）を刺激する上で常に十分であるわけではなく、関連リスクを伴う。
【０００３】
低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、低酸素に対する細胞反応の主要制御因子として識別されている。ＨＩＦは、高度に調節されたα−サブユニット（ＨＩＦ−α）および恒常的に発現するβ−サブユニット（ＨＩＦ−βは、ＡＲＮＴすなわちアリール炭化水素受容体核内輸送担体としても知られている。）からなるヘテロ二量体遺伝子転写因子である。ＨＩＦ標的遺伝子は、様々な局面の赤血球形成（例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびＥＰＯ受容体）、解糖および血管形成（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））に関係していることが報告されている。鉄の吸収、移送および利用ならびにヘム合成に関与するタンパク質の遺伝子もまたＨＩＦの標的である。
【０００４】
正常な酸素結合の下で、ＨＩＦ−αは、酸素分子との反応における基質であり、これは、鉄（ＩＩ）依存性、２−ケトグルタル酸塩依存性およびアスコルビン酸塩依存性のＰＨＤ−１（ＥＧＬＮ２、または産卵異常表現型９相同体２）、ＰＨＤ２（ＥＧＬＮ１）およびＰＨＤ３（ＥＧＬＮ３）と呼ばれるジオキシゲナーゼ酵素のファミリーにより触媒される。ＨＩＦ−αのプロリン残基は、ヒドロキシル化（例えば、ＨＩＦ−ＩαのＰｒｏ−４０２およびＰｒｏ−５６４）され、生成された生成物は、タンパク質ユビキチン化に関与するＥ３ユビキチンリガーゼ多タンパク質錯体の成分である、抑制タンパク質ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎｄａｕの標的である。低酸素結合の下で、ＨＩＦ−αヒドロキシル化反応は、効果がより低く、ＨＩＦ−αは、ＨＩＦ−βと二量体化するために利用可能である。ＨＩＦ二量体は、細胞核に転位し、ここで、ＨＩＦ標的遺伝子の低酸素症反応性エンハンサー因子と結合する。
【０００５】
ＨＩＦの細胞レベルは、低酸素症の状態、および低酸素症摸倣薬への曝露後に増加することが知られている。後者には、特定の金属イオン（例えば、コバルト、ニッケル、マンガン）、鉄キレート剤（例えば、デスフェリオキサミン）および２−ケトグルタル酸類似体（例えば、Ｎ−オキサリルグリシン）が含まれるが、これらに限らない。本発明の化合物は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ−１、ＰＨＤ−２、ＰＨＤ−３）を阻害し、ＨＩＦ濃度を調節する役目も果たすことができる。したがってこのような化合物は、ＨＩＦ調節が望まれるような障害または状態、例えば貧血および虚血などの治療および／または予防に有用である。組換え型エリスロポエチンによる治療の代替として、本発明の化合物は、貧血の管理に対してより簡単で、より範囲の広い方法を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害する式Ｉの化合物
【０００７】
【化１】
2011513222.tif 000002
、エリスロポエチンの体内産生を高めるため、およびエリスロポエチンの体内産生の低下に伴う状態、例えば貧血などの状態を治療するためのこれらの化合物の使用、ならびにこのような化合物および薬学的担体を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（発明の詳細な記述）
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する
【０００９】
【化２】
2011513222.tif 000003
（式中、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで任意に置換されている。）およびＣ３−６シクロアルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで任意に置換されている。）から選択され、
ｎは、１または２であり、
ＸまたはＹのうちの一方は、−Ｓ（Ｏ）ｎであり、他方は、ＣＲ４Ｒ５であり、
Ｒ１は、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−Ｃ５−１０シクロアルケニル、
−Ｃ２−１０アルキニル、
−Ｃ０−１０アルキルアリール、
−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、
−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ０−１０シクロアルキル、および
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
から選択され、
Ｒ１の中で、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ、１つ以上のＲ９置換基で任意に置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フェニル、ヘテロシクリルおよび−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキルは、非置換であり、または１つ以上のフッ素原子で置換されており、フェニルは非置換であり、またはフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキルおよび−ＯＣ１−１０アルキルから選択される、もしくはより多くの置換基で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、シアノ、オキソ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキル、−ＳＯｎ（Ｃ０−１０アルキル）および−ＳＯｎアリール、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つ以上の置換基Ｒ９で任意に置換されており、ならびに
任意に、一組の置換基、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結することによって、１つ以上の置換基Ｒ９で任意に置換されている、５から８個の原子の環を形成し、前記環は、部分的にまたは完全に不飽和であり、独立して、−ＮＲ６−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＣ０−６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１つ以上の置換基Ｒ１０で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）０−１Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝０）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｓ（Ｃ０−６アルキル）およびＮＨ２から選択され、
Ｒａは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキルおよび−（Ｃ１−６アルキル）フェニルから選択され、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つ以上の置換基Ｒ１０で任意に置換されている。）。
【００１０】
例示的であるが、非制限的な本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物の例は、
Ｎ−（｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルベンジル）−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−｛［５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（１−［（４’−アセチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（１−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−［（４’−エトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４−（２−チエニル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−（｛２’−［（ジエチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−｛［６−（３−クロロフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１−｛［６−（２−クロロフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジニウム−３−イル｝メチル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジニウム−３−イル｝メチル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（｛１−［（３’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（｛６−［２−（メチルチオ）フェニル］ピリジニウム−３−イル｝メチル）−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−｛［６−（２−メチルフェニル）ピリジニウム−３−イル｝メチル｝−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（｛６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジニウム−３−イル｝メチル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１−｛［６−（２−エチルフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［（１−｛［６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（４−キノリニウム−５−イルベンジル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシンクロリド；
Ｎ−［（１−｛［５−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−｛［５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（｛５−［２−（メチルチオ）フェニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−６−オキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルベンジル）−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン；
である。
【００１１】
本明細書で使用する場合、明記されていない限り、「アルキル」とは、分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、これには、特定数の炭素原子を有するすべての異性体が含まれる。アルキル基に対して一般的に使用される略語が、明細書を通して用いられ、例えばメチルは、「Ｍｅ」またはＣＨ３で表され、エチルは、「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３で表すことができ、プロピルは、「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表すことができ、ブチルは、「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表すことができる。「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、例えば、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、これには、特定数の炭素原子を有するすべての異性体が含まれる。Ｃ１−６アルキルは、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。「アルキレン」という用語は、分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指し、これには、特定数の炭素を有し、末端に２個の末端鎖が結合しているすべての異性体が含まれる。例示すると、「非置換のＡ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合し、示された数の炭素原子の直鎖または分枝のアルキル基を表す。
【００１２】
「非置換」もしくは「置換されている」とのみ特に明記されている場合を除いて、または置換基が列挙されている場合を除いて、アルキル基（単独の基として、またはアルコキシ、アルキルチオおよびアラルキルなどの基の一部としてのいずれかで）は、非置換であり、または各炭素原子上の１から３つの置換基、すなわちハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルなどで置換されている。
【００１３】
「Ｃ０」という用語は、「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使用される場合、直接共有結合を意味し、または置換基の終端にこの用語が現れた場合、Ｃ０−６アルキルは、水素またはＣ１−６アルキルを意味する。同様に、基の中のある特定数の原子の存在を定義する整数がゼロと等しい場合、これは、この近くの原子が結合により直接結びついていることを意味する。例えば、構造
【００１４】
【化３】
2011513222.tif 000004
（式中、ｓは、ゼロ、１または２に等しい整数である。）において、
ｓがゼロの場合、構造は、
【００１５】
【化４】
2011513222.tif 000005
である。
【００１６】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３から８個の炭素原子を有するアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、類似の意味を有する。
【００１７】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（代わりにフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）とも呼ばれる。）を指す。
【００１８】
「アリール」という用語は、芳香族の単環式および多環式の炭素環系を指し、ここで、多環系内の個々の炭素環は、一重結合を介して互いに縮合または結合している。適切なアリール基として、フェニル、ナフチルおよびビフェニルエニルが挙げられる。
【００１９】
「炭素環」という用語（およびその変形、例えば「炭素環の」または「カルボシクリル」など）は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式の、飽和もしくは不飽和の環、または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式の、飽和もしくは不飽和の環系を指す。（ｉｉ）における各環は、もう一方の環から独立している、またはもう一方の環に縮合している、のいずれかであり、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、任意の炭素原子の箇所で分子の残りに結合していてもよく、この結果安定した化合物が生じる。縮合した二環式炭素環は、炭素環のサブセットであり、すなわち「縮合した二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子がこの環系の中の各環により共有されている、Ｃ７からＣ１０二環式環系を一般的に指す。一方の環が飽和しており、もう一方の環が飽和している、縮合した二環式炭素環は、飽和した二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、もう一方の環が飽和している、縮合した二環式炭素環は、不飽和の二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、もう一方の環が不飽和である、縮合した二環式炭素環は、不飽和の環系である。飽和した炭素環はまた、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも呼ばれている。他に記載のない限り、炭素環は、非置換である、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合した二環式不飽和炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、もう一方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を生じるような任意の炭素原子を介しての結合を有する二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例は、以下を含む。
【００２０】
【化５】
2011513222.tif 000006
「複素環」（およびその変形、例えば「複素環の」または「ヘテロシクリル」など）という用語は、（ｉ）安定した４−から８員の、飽和もしくは不飽和の単環式環、または（ｉｉ）安定した７から１２員の二環式環系を大まかに指し、（ｉｉ）の各環は、もう一方の環（複数可）から独立している、またはもう一方の環に縮合しており、各環は、飽和または不飽和であり、この単環式環系または二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１から６個のヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）、ならびにあるバランスの炭素原子（単環式環は通常、少なくとも１個のカーボン原子を含有し、この環系は通常、少なくとも２個の炭素原子を含有する。）を含有し、任意の１つ以上の窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されており、任意の１つ以上の窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されている。特に指定しない限り、複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の箇所で結合していてもよい、ただし、結合した結果安定した構造体が生成されるものとする。特に指定しない限り、複素環式環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子または炭素原子に関わらず、この環の任意の原子へ結合することができることが理解されているが、ただし、この結果安定な化学構造が生じるものとする。
【００２１】
複素環部分の非制限的な例として、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソオキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソオキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾールおよびベンゾ−１，３−ジオキソリルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２２】
飽和した複素環は、複素環のサブセットを形成する、すなわち、「飽和した複素環の」という用語は、上に定義されたように、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が飽和している複素環を一般的に指す。「飽和した複素環の環」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子からなる、４から８員の飽和した単環式環または安定した７から１２員の二環式環系を指す。代表的な例として、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００２３】
ヘテロ芳香族は、複素環の別のサブセットを形成する、すなわち、「ヘテロ芳香族」（あるいは」ヘテロアリール」）という用語は、上に定義されたように、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が芳香環系である複素環を一般的に指す。「芳香族複素環」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子からなる、５もしくは６員の単環式芳香環または７から１２員の二環式環を指す。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換されたヘテロアリール環（例えば、ピリジン）の場合、このような置換は、Ｎ−オキシドを形成する結果となるものでもよい。芳香族複素環の代表的な例として、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。
【００２４】
二環式複素環の代表的な例として、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソオキノリニル、イソオキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００２５】
【化６】
2011513222.tif 000007
である。）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち、
【００２６】
【化７】
2011513222.tif 000008
である。）およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００２７】
【化８】
2011513222.tif 000009
である。）が挙げられる。本明細書中のある分脈において、
【００２８】
【化９】
2011513222.tif 000010
は、２個の隣接する炭素原子に結合しているメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと代わりに呼ばれている。
【００２９】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキル部分（アルキルは、上に定義された通りである。）を含み、アリール部分（アリールは上に定義された通りである。）を含む。アリールアルキルの例として、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルが挙げられるが、これらに限らない。アルキルアリールの例として、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが挙げられるが、これらに限らない。
【００３０】
「非置換」もしくは「置換されている」とのみ特に明記されている場合を除いて、または置換基が列挙されている場合を除いて、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む。）および複素環（ヘテロアリールを含む。）基は、非置換であり、または置換されている。本明細書で使用する場合、「置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換されたアリール（フェニルを含む。）」および「置換された複素環」という用語は、化合物の残りの部分への結合点に加え、１から３つの置換基を含有する環状基を含むことを意図する。好ましくは、置換基は、これらに限らないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６ａｌｋｙｌ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００３１】
明確にそうでないと述べられていない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和の単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００３２】
明確にそうでないと述べられていない限り、本明細書中に引用されたすべての範囲は、包括的である。例えば「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環とは、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有することのできる複素環を意味する。
【００３３】
本発明の化合物を表現および記述する任意の構成物または任意の式において、任意の変数が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現における定義と無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定した化合物が生じる結果となる場合のみ許容される。
【００３４】
「置換された」という用語（例えば、「１つ以上の置換基で任意に置換されているアリール」など）は、このような単一および複数の置換（同じ部位での複数の置換を含む。）が化学的に許容される程度までの、指定された置換基による単置換および多置換を含む。
【００３５】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００３６】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０シクロアルキルおよびペルフルオロＣ１−６アルキルから選択される。
【００３７】
本実施形態のサブセットにおいて、Ｒ１は、−Ｃ０−１０アルキルアリールおよび−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリルから選択される。
【００３８】
本発明の一実施形態において、Ｒ１におけるアリール部分は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルまたはビフェニルから選択される。
【００３９】
本実施形態のサブセットにおいて、Ｒ１におけるアリール部分は、フェニル、ビフェニルおよび−２，３−ジヒドロインデニルから選択される。
【００４０】
Ｒ１におけるヘテロシクリル部分は、これらに限定されないが、以下が挙げられる：アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソオキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソオキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２、３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニルおよびベンゾ−１，３−ジオキソリル。
【００４１】
本実施形態の変法において、Ｒ１におけるヘテロシクリル部分として、以下が挙げられる：アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソオキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシベンジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニル。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ１におけるヘテロシクリル部分は、以下から選択される：ピリジニル、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニル。
【００４３】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１−３アルキルアリールおよび−Ｃ１−３アルキルヘテロシクリルから選択される。
【００４４】
本発明の一実施形態において、Ｒ８は、水素およびＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで任意に置換されている。）から選択される。
【００４５】
本実施形態の変法において、Ｒ８は水素である。
【００４６】
本発明の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−１０アルキルから選択され、Ｃ１−１０アルキルは、非置換であり、または１つ以上のフッ素原子で置換されており、フェニルは、非置換であり、またはフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキルおよび−ＯＣ１−１０アルキルから選択される、もしくはより多くの置換基で置換されている。
【００４７】
本実施形態のサブセットにおいて、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。
【００４８】
一実施形態においてＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、１つ以上の置換基Ｒ９で任意に置換されている。
【００４９】
上述の実施形態のサブセットにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である。
【００５０】
メチル基で終端している置換基を有する化合物の構造上の表現は、末端メチル基を、「ＣＨ３」の文字、例えば「−ＣＨ３」を用いて、またはメチル基の存在を表す直線、例えば
【００５１】
【化１０】
2011513222.tif 000011
を用いて示すことができ、例えば、
【００５２】
【化１１】
2011513222.tif 000012
は、等しい意味を有する。
【００５３】
繰返しの条件を含有する変数の定義、例えば、（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは、整数２であり、Ｒｉは、定義された変数であり、Ｒｊは、定義された変数である。）に対し、Ｒｉの意味は、それが出現する各事例ごとに異なってもよく、Ｒｊの意味は、それが出現する各事例ごとに異なってもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００５４】
【化１２】
2011513222.tif 000013
であってよい。
【００５５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載された化合物は、不斉中心を含有し得るので、したがって鏡像異性体として存在してもよい。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらはジアステレオマーとしてさらに存在することができる。本発明は、実質的に純粋な、分解された鏡像異性体、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマー混合物として、このようなすべての可能な立体異性体を含む。上記式Ｉは、特定の位置における確定的な立体配置なしに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。特に記述されていない限り、１つの異性体への言及は、いずれの可能な異性体にも当てはまる。異性体の組成物が特定されていない場合はいつでも、すべての可能な異性体が含まれる。鏡像異性体のジアステレオ異性体ペアは、適切な溶媒から、例えば分別再結晶により分離することができ、こうして得た鏡像異性体のペアは、従来の手段、例えば光学活性な酸もしくは塩基を分割剤として用いて、またはキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体へと分離することができる。さらに、一般式Ｉの化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーは、既知の配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて、立体特異性合成により得ることができる。
【００５６】
本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合を含有する場合、特に指定のない限り、そのような二重結合は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００５７】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を有して存在することができ、これらを互変異性体と呼んでいる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性によりヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成することができる。ケト型およびエノール型は両方とも、個別で、さらにこれらの混合物としても、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
塩
薬学的に許容される塩は、金属塩（無機塩）および有機酸塩の両方を含み、これらの一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１４１８頁（１９８５年）に載っている。適切な塩の形態は、物理的および化学的安定度、流速能力、吸湿性ならびに溶解度に基づいて選択されることは当業者には周知である。理解される通り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製した塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基または有機塩基から有利に調製することができる。このような無機塩基由来の塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などの塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が好ましい。有機塩基から調製される塩として、自然発生および合成の両供給元に由来する第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。塩をそれから形成できる、薬学的に許容される、有機の無毒性塩基として、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチル−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸または有機酸から有利に調製することができる。このような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエン−スルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００６０】
溶媒和物
本発明は、その範囲において、式Ｉの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物）または薬学的に許容されるその塩および溶質の生物活性を妨げない溶媒により形成される様々な化学量論的錯体を指す。溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限らない。溶媒が水の場合、溶媒和物は、水和物として知られているが、水和物には、これらに限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれる。
【００６１】
プロドラッグ
本発明には、その範囲において、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般的に、このようなプロドラッグは、必要な化合物にインビボで容易に変換することができる本発明の化合物の機能的誘導体となる。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、式Ｉの化合物を用いて、または式Ｉの化合物ではないとしても、患者への投与後に式Ｉの化合物へとインビボで変換される化合物を用いて、記載した様々な状態を治療することを包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来からの手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【００６２】
有用性
本発明の化合物は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、このため、ＨＩＦ調節が望まれるような疾患および条件、例えば貧血および虚血の治療および予防に有用である。本発明の化合物は、低酸素誘導因子の安定化を誘発するため、エリスロポエチンの産生および分泌を急速および可逆的に刺激するために、選択的および管理された方法で使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または状態を治療または予防する方法を提供し、この治療または予防は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害により達成または促進されるが、これは、式Ｉの化合物の、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害に有効な量を投与するステップを含む。本発明の本態様は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼにより調節される疾患または状態を治療または予防する薬物の製造において、式Ｉの化合物を使用することをさらに含む。
【００６３】
一実施形態は、式Ｉの化合物の、エリスロポエチンの体内産生を高めるために有効な量を哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物におけるエリスロポエチンの体内産生を高める方法である。
【００６４】
別の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物において貧血を治療する方法である。「貧血」とは、これらに限定されないが、慢性腎疾患による貧血、化学療法誘発性貧血（例えば、ＨＩＶおよびＣ型肝炎ウイルスなどの感染症のための抗ウイルス剤療法から結果として生じた貧血など）、慢性疾患の貧血、がんの状態に伴う貧血、がんの放射線治療により結果として生じる貧血、関節リウマチなどの慢性的な免疫障害の貧血、炎症性腸疾患およびループスなどの慢性的な免疫障害の貧血、さらに月経または老化に起因する貧血、または、鉄は十分にあるが、鉄を適切に利用することができない人々など、鉄処理機能が欠損しているその他の個人における貧血が含まれる。
【００６５】
別の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における虚血性の疾患を治療する方法である。
【００６６】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または回復に使用される他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような他の薬剤は、このために一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または経時的に投与されてもよい。式Ｉの化合物が、１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分も含有するものを含む。
【００６７】
投与経路／用量
本発明の化合物は、本発明に従い、温血動物の体内の有効成分化合物の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって、苦痛、疾患および病気の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口的、局所的（経皮を含む。）、眼球、口腔内、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、嚢内および非経口的に行うことができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含めた投与の様式を指す。本開示の目的において、温血動物とは、恒常性維持機構を所有する動物界の構成員であり、哺乳動物および鳥類を含む。
【００６８】
化合物は、製薬と組み合わせての使用のために利用可能な任意の従来の手段により、個別の治療薬として、または治療薬との組合せのいずれかで投与することができる。これらは、単独で投与することもできるが、選択した投与経路および標準的な製薬の慣習に基づき選択される薬学的担体と共に一般的に投与される。
【００６９】
投与する用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、疾患の程度、同時に行う治療の種類（該当する場合）、治療の回数および所望する効果の本質などに依存することになる。通常、有効成分化合物の日用量は、一日あたり約０．１−２０００ミリグラムとなる。普通は、１回以上の適用で、一日あたり１０から５００ミリグラムが、所望の結果を得るのに有効である。このような用量は、上述した苦痛、疾患および疾病、例えば貧血などを治療および予防する有効量である。
【００７０】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の中の「組成物」という用語は、有効成分（複数可）およびその担体を形成する不活性成分（複数可）（薬学的に許容される添加剤）を含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、２つ以上の任意の成分の組合せ、錯体生成もしくは凝集、または１つ以上の成分の解離、または１つ以上の成分の他の種類との反応または相互作用の結果として生じた任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の有効成分（複数可）、および薬学的に許容される添加剤を混和することにより生成される任意の組成物を包含する。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての、式Ｉにより表される化合物（または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物）、薬学的に許容される担体、必要に応じて他の治療用成分またはアジュバントを含む。この組成物は、経口、直腸、局所的および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む。）の投与に適した組成物を含むが、所与の場合の最適な経路は、有効成分が投与される特定の宿主、ならびに状態の性質および重症度に依存することになる。医薬組成物は、単位剤形で有利に提供されてよく、製薬の分野で周知のいずれかの方法で調製してもよい。
【００７２】
有効成分は、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤および散剤など、または液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳濁剤、分散剤および懸濁剤などで経口投与できる。有効成分はまた、無菌の液体剤形、例えば分散化剤、懸濁化剤または溶液剤の形で非経口的に投与することもできる。局所的投与用に、軟膏剤、クリーム剤、ドロップ剤、経皮パッチ剤または散剤として、眼球投与用に、眼用の溶液剤または懸濁剤調製物、すなわち、点眼剤として、吸入または鼻腔内投与用に、エアゾールスプレー剤または散剤組成物として、または直腸または経膣投与用に、クリーム剤、軟膏剤、スプレー剤または坐剤として、他の剤形もまた、有効成分を投与するために使用することができる。
【００７３】
ゼラチンカプセル剤は、有効成分および粉末化した担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様の賦形剤を使用することによって、圧縮された錠剤を作製することができる。錠剤とカプセル剤は両方とも、ある時間に渡り薬物を連続して放出するために提供される徐放性製品として製造することができる。圧縮した錠剤は、糖コーティングまたは膜コーティングを施すことによって、あらゆる不快な味を隠し、大気から錠剤を保護することができ、または消化管において選択的に分解されるよう腸溶コーティングを施すことができる。
【００７４】
経口投与のための液体剤形は、患者がより受け入れやすいように着色剤および香味剤を含有することができる。
【００７５】
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）ならびに関連した糖液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどが、非経口の溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、有効成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要に応じて、緩衝物質を含有することが好ましい。重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または組合せのいずれの場合でも、適切な安定化剤である。同様に使用されるのは、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡである。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。
【００７６】
適切な薬学的な担体は、本分野における標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００７７】
吸入による投与には、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーから提供されるエアゾールスプレー剤という形態で有利に送達されてよい。化合物はまた、調合し得る散剤として送達されてもよく、この散剤組成物は、吸入用散剤の吸入装置の助けを借りて吸入することができる。吸入に好ましい送達システムは、計量用量吸入（ＭＤＩ）エアゾール剤であり、これは、フルオロカーボンまたは炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁剤または溶液剤として調合することができる。
【００７８】
眼球投与には、化合物が眼の角膜および内部領域への浸透を可能とするだけの十分な時間この化合物が眼球表面に接触したまま維持されるよう、適切な眼科用ビヒクル中の、式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液を用いて点眼剤を調合し得る。
【００７９】
本発明の化合物の投与に対して有用な薬学的剤形として、硬質および軟質のゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口の注射剤および経口の懸濁剤が挙げられるが、これらに限らない。
【００８０】
多数の単位カプセル剤は、粉末化した有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムをそれぞれ、標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
【００８１】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化のよい油中の有効成分の混合物は、プラス交換ポンプの手段によりゼラチンへと調製および注入することによって、有効成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセル剤は、洗浄し、乾燥させる。
【００８２】
多数の錠剤は、投与単位が、有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性のセルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラムとなるように、従来の手順により調製する。適切なコーティングを適用することによって、嗜好性または遅延吸収を高めることもできる。
【００８３】
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の有効成分を、１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより調製される。溶液剤は、注射用に水でその容量にして滅菌する。
【００８４】
水性懸濁剤は、細かく分割した有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液１．０グラム、Ｕ．Ｓ．Ｐ．およびバニリン０．０２５ミリリットルがそれぞれ５ミリリットル中に含有されるように、経口投与用に調製される。
【００８５】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬と組み合わせて投与する場合、同一の剤形を一般的に使用することができる。薬剤を物理的な組合せで投与する場合、剤形および投与経路は、組み合わせた薬剤の相容性に応じて選択されるべきである。したがって、同時投与という用語は、２つの薬剤を同時または順次投与すること、あるいは２つの有効成分の一定用量での組合せとして投与することを含むと理解されている。
【００８６】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として、または患者におけるエリスロポエチンのレベルを改善するのに有用であると知られている他の有効成分を含めた、第２の有効成分との組合せとして投与することができる。
【００８７】
本発明の化合物の調製の記載において使用される略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｑ  水性の
ブライン  飽和した水性の塩化ナトリウム溶液
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ  １，１”−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ２Ｏまたはエーテル  ジエチルエーテル
Ｇ  グラム
ｈまたはｈｒ  時間
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  ２−プロパノール
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
Ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
Ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｍｉｎ  分間
ｍｓまたはＭＳ  質量スペクトル
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｒｔ  保持時間
Ｒｔまたはｒ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
μＬ  マイクロリットル
【００８８】
合成
本発明の化合物は、文献において知られているまたは実験手順において例証されている他の標準的操作に加え、以下のスキームに示されている反応を利用することによって調製してもよい。したがって、以下の例示のためのスキームは、列挙された化合物または例示目的で使用された任意の特定の置換基により制限されない。スキームに示された置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用されているものと必ずしも関連しているわけではなく、多くの場合、明確さの目的で、以前に定義された式Ｉの定義のもとで許容される複数の置換基の代わりに、単独の置換基が化合物に付加しているのが示されている。
【００８９】
以下のスキームおよび記載は、本発明において記載された新規な化合物の合成に使用し得る方法を例示している。化合物の２つの一般的サブセットが、本発明において記載されている。第１のサブセットは、式１ａ−ｂに示された構造式Ｉａで表されたＮ−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシンから構成される。第２のサブセットは、同様に式１ａ−ｂに示されている、式１ｂのＮ−［（７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］グリシンから構成される。有機合成の文献において知られている合成による変換に基づくいくつかの戦略を、一般式ＩａおよびＩｂの表題化合物の調製に使用することができる。以下の反応スキームに示されている好ましい合成工程は、一般式１および９の置換されたアルキルオキソテトラヒドロチオフェン−カルボキシレートから開始する。任意には、アルキルオキソテトラヒドロチオフェンカルボキシレート（１および９）は市販されており、あるいは、反応スキーム３および４において例示された方法の１つをそれぞれ用いてこれらを合成することもできる。
【００９０】
【化１３】
2011513222.tif 000014
本発明の化合物の第１のサブセットを表す一般式Ｉａの化合物を合成する好ましい方法を、以下に提示された反応スキーム１において提示する。
【００９１】
【化１４】
2011513222.tif 000015
2011513222.tif 000016
この方法において、一般式１のアルキル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレートを、一般式２の第１級アミンと反応させることによって、ビニローグアミドを得る。続いてこれをメチルマロニルクロリドでアシル化することにより、置換された２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボキシレート誘導体３が生じる。この順序の第１ステップは、エタノールなどの溶媒中、高温、例えば約５０℃とエタノールの還流温度の間の温度で通常行われ、反応は普通約１−２４時間で完了する。任意には、ビニローグアミドの形成は、数モルパーセントの酢酸を反応混合物に添加することによって触媒されてもよい。
【００９２】
あるいは、一般式２の第１級アミンが、塩酸塩などの塩の形態で得られる場合、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の当量を反応混合物に通常加える。単離後、次いでビニローグアミドをアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒で処理し、メチルマロニルクロリドでアシル化する。アシル化は、室温と約６５℃の間の温度で行い、反応は一般的に１−４時間で完了する。次いで置換された２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボキシレート誘導体３をワークアップ用の標準的条件を用いて単離し、クロマトグラフィー法または再結晶のいずれかによりこれを精製することができる。
【００９３】
一般式Ｉａの新規な化合物の合成の第２ステップは、反応スキーム１に示されているように、一般式４のアルキル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを生じるための一般式３の化合物の分子内のＤｉｅｃｋｍａｎｎ反応である。この環化反応は、塩基として１−２当量のアルカリ金属アルコキシドを用いて、溶媒として対応するアルコールを用いて通常行われる。使用するアルコールおよびアルコキシドは、一般式４の化合物におけるエステル上のアルキル置換基に対応するよう選択することによって、エステルの混合物の形成を防ぐ。環化反応は通常、室温または室温のわずかに上で行い、反応は一般的に、例えば０．２５から４時間内で、完了まで急速に進行する。
【００９４】
一般式Ｉａの化合物の合成における次のステップは、反応スキーム１に示されているように、一般式４の化合物のエステル基の、一般式６のアルキルＮ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシネートへの変換である。変換は、対応するカルボン酸の第３位にあるエステルをまず加水分解し、次いで標準的なアミド結合カップリング方法を用いて、これを一般式５の置換されたグリシン誘導体でカップリングすることによって行うことができる。４から６へ変換するためのより好ましい方法は、適切な溶媒中でグリシン誘導体５と共にエステル４を加熱することを含み、これによって単一ステップでアミド６を生成する。後者の変換は通常、ｎ−プロパノールなどの溶媒中、８０と１００℃の間の温度で１−５時間行う。
【００９５】
一般式Ｉａの化合物の合成における最終ステップは、一般式６の中間体のグリシンエステルの、対応するカルボン酸への変換である。好ましい方法は、一般式５のグリシン誘導体（式中、Ｒ基はｔｅｒｔ−ブチル基である。）を選択するステップを含む。これにより、一般式６のグリシネートを、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸での処理により加水分解することが可能となることによって、一般式７の化合物が生じる。この反応は通常、室温または室温よりもわずかに上で行い、この反応は普通約０．２５−２時間で完了する。
【００９６】
一般式６のエステル中に存在する置換基Ｒがメチル、エチルなどである場合、塩基性条件下での標準的加水分解反応により、エステル６を一般式７のグリシン誘導体へと変換する。一般式７の化合物は、一般式Ｉａの表題化合物（式中、ｎはゼロに等しい。）に相当する。一般式Ｉａの化合物（８）（式中、ｎは１または２と等しい。）を調製することを所望する場合、一般式７の化合物は、マグネシウムビス（モノパーオキシフタレート）（ＭＭＰＰ）、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのオキシダントとの酸化の対象となる。このような酸化反応は通常、室温または室温よりも下で、ジクロロメタンまたはジクロロメタンとアルコールの混合物などの溶媒を用いて行われる。
【００９７】
本発明の化合物の第２のサブセットを表す一般式Ｉｂの化合物を合成する方法を、反応スキーム２において提示する。
【００９８】
【化１５】
2011513222.tif 000017
本方法において、一般式９のアルキル３−オキソテトラヒドロチオフェン−２−カルボキシレートを、一般式２の第１級アミンと反応させることによって、ビニローグアミドを得る。続いてこれをメチルマロニルクロリドでアシル化することによって、置換されたアルキル４，５−ジヒドロチオフェン−２−カルボキシレート誘導体１０が生じる。
【００９９】
この順序の第１ステップは、エタノールなどの溶媒中、高温、例えば５０℃とエタノールの還流温度の間の温度で通常行われ、反応は普通約１−２４時間で完了する。任意には、ビニローグアミドの生成は、数モルパーセントの酢酸を反応混合物に添加することによって触媒されてもよい。あるいは、一般式２の第１級アミンが、塩酸塩などの塩の形態で得られる場合、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の当量を反応混合物に通常加える。
【０１００】
単離後、次いでビニローグアミドをアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒で処理し、メチルマロニルクロリドでアシル化する。アシル化は、室温と約６５℃の間の温度で行い、反応は一般的に１−４時間で完了する。次いで置換されたアルキル４，５−ジヒドロチオフェン−２−カルボキシレート誘導体１０をワークアップ用の標準的条件を用いて単離し、クロマトグラフィー法または再結晶のいずれかによりこれを精製することができる。
【０１０１】
一般式Ｉｂの化合物の合成の第２ステップは、反応スキーム２に示されているように、一般式１１のアルキル７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを生じるための一般式１０の化合物の分子内のＤｉｅｃｋｍａｎｎ反応である。この環化反応は、塩基として１−２当量のアルカリ金属アルコキシドを用いて、溶媒として対応するアルコールを用いて、通常行われる。使用するアルコールおよびアルコキシドは、一般式１０の化合物におけるエステル上のアルキル置換基に対応するよう選択することによって、エステルの混合物の形成を防ぐ。環化反応は通常、室温または室温のわずかに上で行い、反応は一般的に、例えば０．２５から４時間内で、完了まで急速に進行する。
【０１０２】
一般式Ｉｂの新規な化合物の合成の次のステップは、反応スキーム２に示されているように、一般式１１の化合物のエステル基の、一般式１２のアルキルＮ−［（７−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ）］ピリジン−６−イル）カルボニル］グリシネートへの変換である。変換は、対応するカルボン酸の第３位にあるエステルをまず加水分解し、次いで標準的なアミド結合カップリング方法を用いて、これを一般式５の置換されたグリシン誘導体でカップリングすることによって行うことができる。１１から１２へ変換するためのより好ましい方法は、適切な溶媒中でグリシン誘導体５と共にエステル１１を加熱することを含み、これによって単一ステップでアミド１２を生成する。後者の変換は通常、ｎ−プロパノールなどの溶媒中、８０と１００℃との間の温度で１−５時間行う。
【０１０３】
一般式Ｉｂの化合物の合成における最終ステップは、一般式１２の中間体のグリシンエステルの、対応するカルボン酸１３への変換である。この合成を達成する１つの方法は、一般式５のグリシン誘導体（式中、Ｒ基はｔｅｒｔ−ブチル基である。）を選択するステップを含む。これにより、一般式１２のグリシネートを、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸などの酸での処理により加水分解することが可能となることによって、一般式１３の化合物が生じる。この反応は通常、室温または室温よりもわずかに上で行い、この反応は普通約０．２５−２時間で完了する。一般式１２のエステル中に存在する置換基Ｒがメチル、エチルなどである場合、塩基性条件下での標準的加水分解反応により、エステル１２を一般式１３のグリシン誘導体へと変換する。
【０１０４】
一般式１３の化合物は、一般式Ｉｂの表題化合物（式中、ｎはゼロに等しい。）に相当する。一般式Ｉｂの化合物（１４）（式中、ｎは１または２と等しい。）を調製することが所望される場合、一般式１３の化合物は、マグネシウムビス（モノパーオキシフタレート）（ＭＭＰＰ）、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのオキシダントとの酸化の対象となる。このような酸化反応は通常、室温またはそれよりも下で、ジクロロメタンまたはジクロロメタンとアルコールの混合物などの溶媒を用いて行われる。
【０１０５】
以前に述べたように、反応スキーム１において出発物質として用いた一般式１の置換されたアルキル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレートは、市販されていてもよい。置換基Ｒ４からＲ７を有する一般式１のアルキル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレートを使用することを所望する場合、これらは市販されていないので、このような化合物は、有機合成の技術分野で知られている方法を用いて調製することができる。例えば、一般式１５のα、β−不飽和エステルと、一般式１６の置換されたアルキルチオグリコール酸とのマイケル付加反応により、反応スキーム３に示されているように、一般式１７のジエステルが生じる（Ｗｏｏｄｗａｒｄ、Ｒ．Ｂ．、Ｅａｓｔｍａｎ、Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４６年、６８、２２２９−３５頁）。次いで一般式１７のジエステルを、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応を用いて（Ｓａｔｏｓｈｉ、Ｔ．、Ｕｓｈｉｒｏｇｏｃｈｉ、Ｈ．、Ｓａｎｏ、Ｓ．、Ｎａｇａｏ、Ｙ．、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９５年、４、２９５−６頁）、一般式１のアルキル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレートへと環化する。
【０１０６】
【化１６】
2011513222.tif 000018
同様に、一般式９のアルキル３−オキソテトラヒドロチオフェン−２−カルボキシレートは、市販されていてよく、または有機合成の文献において公開されたいくつかの方法、例えば反応スキーム４において例示された方法などに従い合成してもよい。
【０１０７】
【化１７】
2011513222.tif 000019
この合成方法において、修正したＤｉｅｃｋｍａｎｎ反応を使用することによっても、一般式２０のチオエーテルを環化させて一般式９の化合物が生じる（Ｄｅｓｈｍｕｋｈ、Ｍ．Ｎ．、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ、Ｋ．Ｋ．、Ｋｕｍａｒ、Ｕ．Ｓ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、１９９６年、２６、１６５７−６１頁。Ｙａｍａｄａ、Ｙ．、Ｉｓｈｉｉ、Ｔ．、Ｋｉｍｕｒａ、Ｍ．、Ｈｏｓａｋａ、Ｋ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８１年、２２、１３５３−４頁）。一般式２０のチオエーテルは、さらに一般式１９のアルキルチオグリコール酸と、一般式１８のα，β−不飽和エステルとのマイケル付加により調製することができ（Ｓｔｒｕｈａｒｉｋ、Ｍ．、Ｈｒｎｃｉａｒ、Ｐ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｐｅｒｓ、１９８６年、４０、６３９−４８頁。Ｗｏｏｄｗａｒｄ、Ｒ．Ｂ．、Ｅａｓｔｍａｎ、Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４６年、６８、２２２９−３５頁）、または有機化学の文献において知られた他の方法により調製することができる。
【０１０８】
最後に、本発明の範囲内である一般式Ｉａ、ｂの追加の化合物が、有機合成の技術分野で知られている反応を用いて、反応スキーム１および２において一般式として示された１つ以上の中間体化合物から合成により調製することができることが認識されている。例えば、１つの方法は、Ｒ１からＲ７の置換基のうちの１つに組み込まれたアリールまたはヘテロシクリル環のクロスカップリング反応を包含する。
【０１０９】
反応スキーム５は、一般式２１ａ、ｂまたは２４ａ、ｂの中間体のＲ１置換基に存在するアリール基が、一般式２２の適切なアリールまたはヘテロシクリル有機金属試薬とのクロスカップリング反応において反応している例を示している。好ましいクロスカップリング反応として、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉおよび有機合成の技術分野で知られている同様のクロスカップリング反応が挙げられる。これらの実施例において、Ｘ基およびＹ基は、上記に定義された通りであり、Ｚは、ハロゲン化物原子またはトリフレートなどの適切な離脱基を指し、カップリングパートナー２２中のＭ基は、スタンナン、ボロン酸、ボロン酸エステルなどを指し、これらの反応の生成物は、ビアリールエレメントをＲ１置換基内に組み込んでいる一般式２３ａ、ｂおよび２５ａ、ｂの誘導体である。反応スキーム５に例示された合成方法の変法が、本発明の範囲内であることは、認識されている。例えば、新規に形成されたビアリールエレメント内のアリール基のうちの１つまたは両方は、上記に定義されたヘテロシクリル環であってよい。
【０１１０】
【化１８】
2011513222.tif 000020
【０１１１】
一般的な方法
湿気または空気に敏感な反応は、窒素下で、無水溶媒および試薬を用いて実施した。反応の進行は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋプレコート済みＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍで実施した分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかにより決定した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化を正イオン検出モードで用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）ＺＱ（商標）上で実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍ  ３．０×５０ｍｍカラム、勾配１０：９０−１００ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０５％ＴＦＡ上での、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣで、３．７５分間に渡り行い、次いでこれを１００ＣＨ３ＣＮ＋ｖ０．０５％ＴＦＡで１．７５分間、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ波長２５４ｎｍで維持した。溶液の濃縮を、ロータリーエバポレーター上で、減圧下で行った。フラッシュクロマトグラフィーを、プレパックカートリッジ内のシリカゲル上での（３２−６３ｍＭ、６０Å細孔径）Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて実施した。
【０１１２】
参照例１
【０１１３】
【化１９】
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メチル４−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（ＲＥ−１）
ＥｔＯＨ（６９ｍＬ）中のメチル４−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（５．１７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）に酢酸（１．８５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８Ｏ℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いでこの溶液をブラインおよび水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）（１：１）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。この溶液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（ＲＥ−１）が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：２８５．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．８４ｍｉｎ。
【０１１４】
参照例２
【０１１５】
【化２０】
2011513222.tif 000022
メチル１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（ＲＥ−２）
ステップＡ：メチル４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボキシレート
ＭｅＣＮ、（２０ｍＬ）中の参照例１の生成物（５．３０ｇ１８．６ｍｍｏｌ）に、メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（３．５９ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０分間５４℃で撹拌した。メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、次いでこの反応物をさらに３．５時間６５℃に加熱した。この反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物が生じた。
【０１１６】
ステップＢ：メチル１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（ＲＥ−２）
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のステップＡの生成物（６．６４５ｇ、１７．３ｍｏｌ）に、室温でナトリウムメトキシド（５．９２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ、２５重量％）を加えた。２０分後、この反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（２Ｍ）で洗浄し、次いで水で洗浄し、精製していない表題化合物（ＲＥ−２）を得た。これをそのまま参照例３において使用した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３５３．０（Ｍ＋１）；Ｒ１＝２．６８ｍｉｎ。
【０１１７】
参照例３
【０１１８】
【化２１】
2011513222.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシネート（ＲＥ−３）
１−プロパノール（５５ｍＬ）中の参照例２の生成物（５．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブチルグリシネート（３．９３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０２℃で７５分間撹拌し、次いで冷凍庫（−１８）内に２日間置くことによって、結晶化させた。この混合物を濃縮し、生成物をｉ−ＰｒＯＨ中で懸濁させ、濾過により単離させた。生成物を乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。濁った溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、次いで約８０ｍＬまで部分的に濃縮した。約１００ｍＬのｉ−ＰｒＯＨを添加することによって、生成物を結晶化させた。室温で１時間後、生成物を濾過で単離し、真空中で乾燥させることによって、表題化合物（ＲＥ−３）が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５２．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．４４ｍｉｎ。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
【０１２０】
【化２２】
2011513222.tif 000024
Ｎ−（｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン（１−１）
参照例３の生成物（０．１００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を室温で加えた。１時間後、この反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈することによって、生成物を結晶化させた。この混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨで希釈した。結晶を濾過で単離し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ヘキサンで１回洗浄することによって、表題化合物が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３９６．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ。
【０１２１】
（実施例２）
【０１２２】
【化２３】
2011513222.tif 000025
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（２−１）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシネート（参照例３および先行する参照例と同様のやり方で調製した。１．００７ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。１時間後、この反応物を４０℃に、さらに４時間加熱した。この反応物を濃縮し、次いでＥｔ２ＯおよびＭｅＯＨで希釈することによって、試料を結晶化した。この液体をデカントし、固体をヘキサンで２回洗浄することによって、表題化合物が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４３８．９．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．３８ｍｉｎ。
【０１２３】
（実施例３）
【０１２４】
【化２４】
2011513222.tif 000026
Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝グリシン（３−１）
実施例３の生成物（６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．４５ｍｇ、０．００８１４ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。この反応物を５分間室温で、Ｎ２でパージし、次いで１０９℃に約４時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン／水性ＨＣｌ（２Ｍ）１：１で洗浄し、濃縮した。残留物を、１５から１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（それぞれ０．０５％ＴＦＡを含有）で溶出するＣ１８カラム上での半分取逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（３−１）が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３８６．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９６ｍｉｎ。
【０１２５】
出発物質としての適切なアミンと共に、参照例ならびに実施例１および２に記載の手順と同様の手順を用いて、表１に示されているように、実施例４から２４の化合物を調製した。
【０１２６】
【表１】
2011513222.tif 000027
2011513222.tif 000028
2011513222.tif 000029
【０１２７】
（実施例２５）
【０１２８】
【化２５】
2011513222.tif 000030
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン（２５−１）
実施例２（２−１）の生成物（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ３００Ｗａｔｔマイクロ波反応器の１０ｍＬ反応管内でＤＭＡ（２ｍＬ）中に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、４−トリルボロン酸（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この管を窒素でパージし、キャップをして、マイクロ波反応器へ挿入した。これを、５０ワットの最大出力で、１５分間１１５℃で加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、水中の０−１００％ＭｅＣＮで溶出したＣ１８カラム上での半分取逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（２５−１）が生じた。４５０．９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．５２ｍｉｎ。
【０１２９】
（実施例２６）
【０１３０】
【化２６】
2011513222.tif 000031
Ｎ−［（１−｛［５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン（２６−１）
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−｛［５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシネート
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−｛［５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルボニル］グリシネート（参照例３および先行する参照例と同様の手順で調製した。０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ３００Ｗａｔｔマイクロ波反応器の１０ｍＬ反応管内でＤＭＡ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この管を窒素でパージし、キャップをして、マイクロ波反応器へ挿入した。これを、１１０℃で、２０ワットの最大出力で１２分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０−３５％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。所望の画分を濃縮し、化合物が生じた。５１３．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．７２ｍｉｎ。
【０１３１】
ステップＢ：Ｎ−［（１−｛［５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］グリシン（２６−１）
ステップＡの生成物（１１０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を周辺温度で３と１／２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を、水中の０−１００％ＭｅＣＮで溶出した半分取Ｃ−１８逆相クロマトグラフィーカラム上で精製した。所望の画分を濃縮し、表題化合物（２６−１）が生じた。４５７．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．０９ｍｉｎ。
【０１３２】
実施例２５または実施例２６に記載の一般的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順および適切な出発物質を用いて、表２に示されているように、化合物実施例２７から実施例５７を得た。
【０１３３】
【表２】
2011513222.tif 000032
2011513222.tif 000033
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【０１３４】
（実施例５８）
【０１３５】
【化２７】
2011513222.tif 000037
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−６，６−ジオキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン（５８−１）
実施例２５の生成物（２５−１）、（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（４１．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３５℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を濾過し、水中の０−１００％ＭｅＣＮで溶出したＣ１８カラム上での半分取逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分の濃縮によって、生成物（５８−１）が生じた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８３．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．１２ｍｉｎ
【０１３６】
（実施例５９）
【０１３７】
【化２８】
2011513222.tif 000038
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−１−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−６−オキシド−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）グリシン（５９−１）
表題化合物、（５９−１）を、実施例５８（５８−１）からの副生成物として、単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６７．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９０ｍｉｎ
【０１３８】
実施例５８に記載の手順と同様の手順および適切な硫化物を用いて、表３に示されているように、化合物実施例６０から６６を調製した。
【０１３９】
【表３】
2011513222.tif 000039
【０１４０】
生物学的アッセイ
例証した本発明の化合物、実施例１から６６は、ＰＨＤ２とＨＩＦの間の相互作用を阻害すること、および１ナノモルから１０マイクロモルまでの範囲のＩＣ５０値を示すことが認められている。好ましい活性を検出するのに有用であり得るアッセイの非限定的な例は、以下の出版物において開示されている：Ｏｅｈｍｅ、Ｆら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３３０：７４−８０頁（２００４年）、Ｈｉｒｓｉｌａ、Ｍら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、２７８（３３）：３０７７２−３０７８０頁（２００５年）、Ｈｙｕｎｊｕ、Ｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、３３０（２００５年）２７５−２８０頁およびＨｅｗｉｔｓｏｎ、Ｋ．Ｓら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、（Ｏｘｙｇｅｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｏｘｉａ）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（２００７年）、２５−４２頁（ＩＳＳＮ：００７６−６８７９）。
【０１４１】
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に記載のアッセイを用いて評価することができる。
【０１４２】
９６−ウェルプレートの各ウェルに、ＤＭＳＯ中のテスト化合物１μＬ、およびバキュロウイルスに感染したＳｆ９細胞において発現し、このＳｆ９細胞から精製した、０．１５μｇ／ｍｌＦＬＡＧ標識した完全な長さのＰＨＤ２を含む、アッセイ緩衝液２０μｌ（５０ｍＭトリスｐＨ７．４／０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０／０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン／１０μＭ硫酸第一鉄／１ｍＭアスコルビン酸ナトリウム／２０μｇ／ｍｌカタラーゼ）を加えた。３０分間の室温でのプレインキュベーション後、酵素による反応を基質４μＬ（０．２μのＭ２−オキソグルタレートおよび０．５μＭのＨＩＦ−１αペプチドビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬの最終濃縮物）の添加により開始した。室温で２時間後、この反応を終了させ、２５μＬクエンチ／検出ミックスを、１ｍＭオルト−フェナントロリン、０．１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｎＭａｎｔｉ−（Ｈｉｓ）６ＬＡＮＣＥ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１００ｎＭ  ＡＦ６４７−標識したストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２μｇ／ｍｌ（ＨｉＳ）６−ＶＨＬ複合体（Ｓ．Ｔａｎ（２００１）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．２１、２２４−２３４）の最終濃縮物に添加することによって、標識を発現させた。６６５および６２０ｎｍでの時間分解蛍光標識の割合を求め、平行して行われた阻害されていない対照試料の測定と比較して阻害パーセントを計算した。
【０１４３】
ＨＩＦ−ＰＨＤｌおよびＨＩＦ−ＰＨＤ３の触媒活性の阻害を、同様に求めることができる。
表４は、実施例１から６６に対してＩＣ５０（ｎＭ）で表されたＰＨＤ２結合活性を挙げている。
【０１４４】
【表４】
2011513222.tif 000040
【国際調査報告】
2011513222.tif 000042