(57)【要約】本発明は、バルプロ酸ならびにそのアナログおよび誘導体（「バルプロエート」）とアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）との組み合わせを用いることによって、認知機能を改善するための方法および組成物に関連する。特に、本発明は、制限しないが、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、もしくは加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）を有するか、またはそのリスクのある被験体を含む、処置を必要性とするか、または加齢性認知機能障害のリスクのある被験体における加齢性認知機能障害の処置において、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩの組み合わせを用いることに関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とするか、または加齢性認知機能障害のリスクのある被験体において加齢性認知機能障害を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、治療的に有効な量の、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）およびバルプロエートまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記バルプロエートおよび／もしくは前記ＡＣｈＥＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩が、個々に投与される場合に治療量以下である用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記加齢性認知機能障害が、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩が、前記被験体が、０．１〜２０μｇ／ｍｌ血漿の血中全バルプロエートレベルを維持するような日用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記被験体がヒト患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＡＣｈＥＩが、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミンもしくはメトリホナートまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＣｈＥＩが、ドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩が、０．１ｍｇ〜１０ｍｇの日用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記バルプロエートおよび前記ＡＣｈＥＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩が、同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記バルプロエートおよび前記ＡＣｈＥＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩が、単一の処方で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
前記バルプロエートおよび前記ＡＣｈＥＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩が、連続的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＡＣｈＥＩが、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満または０．１ｍｇ未満の日用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記バルプロエートが、１５００ｍｇ未満、１０００ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満または５ｍｇ未満の日用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
ＡＣｈＥＩの治療指数を増大させる方法であって、該方法は、該ＡＣｈＥＩと組み合わせて、バルプロエートを被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
前記バルプロエートと組み合わせての、前記ＡＣｈＥＩの治療指数における増大は、該ＡＣｈＥＩ単独の治療指数の少なくとも約１．５×または２．０×または２．５×または３．０×または３．５×または４．０×または４．５×または５．０×または５．５×または６．０×または６．５×または７．０×または７．５×または８．０×または８．５×または９．０×または９．５×または１０×または約１０×超である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＡＣｈＥＩおよびバルプロエートまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
固体形態である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
液体形態である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
単位投薬形態である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物中の前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩が、被験体が０．１〜２０μｇ／ｍｌ血漿の血中全バルプロエートレベルを維持するような量である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＡＣｈＥＩが、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミンもしくはメトリホナートまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＡＣｈＥＩが、ドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩が、０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩が、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．５ｍｇ未満の量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２５】
前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩が、１５００ｍｇ未満、１０００ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満または５ｍｇ未満の量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、バルプロ酸ならびにそのアナログおよび誘導体（「バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）」）とアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）との組み合わせを用いることによって、認知機能を改善するための方法および組成物に関連する。特に、本発明は、制限しないが、軽度認知機能障害（Ｍｉｌｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＭＣＩ））、加齢関連性記憶障害（Ａｇｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＡＡＭＩ））、もしくは加齢性認知機能低下（Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｅｃｌｉｎｅ（ＡＲＣＤ））を有するか、またはそのリスクのある被験体を含む、処置を必要とするか、または加齢性認知機能障害のリスクのある被験体における、加齢性認知機能障害の処置における、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩの組み合わせの使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
認知および／または変性脳疾患は、臨床的に、記憶、認知、推理、判断および感情の安定性の進行性の喪失によって特徴付けられ、それらは徐々に重大な精神機能低下を導き、最終的に死亡に至る。これらの疾患の中で、アルツハイマー病は、最も一般的であると考えられ、そして米国において４番目に最も一般的な死亡の医学的原因であると考えられる。１９９７年に、アルツハイマー病は、米国において２００万人超の人々を冒したと推定され、その数は次の５０年以内に４倍になると予測される（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒら、１９９８）。
【０００３】
認知能力は、加齢の通常の結果として低下し得る。高齢者の相当数の集団が、通常の加齢において典型的であるものを超えた、認知能力の低下を経験する。そのような加齢性の認知機能の喪失は、臨床的に、記憶、認知、推理、および判断の進行性の喪失によって特徴付けられる。軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）、または同様の臨床的グルーピングが、そのような加齢性の認知機能の喪失に関連するものに含まれる。
【０００４】
いくつかの推定によると、ＭＣＩは米国において６５歳超の５００万−５７０万人の患者を冒している（Ｙｅｓａｖａｇｅら、２００２；Ｈａｎｎｉｎｅｎら、２００２；Ｐｌａｓｓｍａｎら、２００８）。さらに、加齢関連性記憶障害または同様の診断カテゴリー（例えば加齢性認知機能低下）に入る患者の数も驚異的である。例えば、Ｂａｒｋｅｒら（１９９５）の推定によると、米国単独で、１６００万人超の加齢関連性記憶障害の人々が存在する。
【０００５】
従って、加齢性認知機能障害のための、ならびにＭＣＩ、ＡＡＭＩ、ＡＲＣＤおよび同様の加齢による認知障害と診断されたか、またはそれらを発症するリスクのある患者において認知機能を改善するための、有効な処置の必要性が存在する。
【０００６】
最初にＦＤＡに認可されたアルツハイマー病の薬物である塩酸タクリン（「ＣＯＧＮＥＸＴＭ」）は、ＡＣｈＥＩである（Ｃｕｔｌｅｒら、１９９３）。臨床的に使用されるＡＣｈＥＩの他の例としては、ガランタミン（「ＲＥＭＩＮＹＬＴＭ」）またはリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（「ＥＸＥＬＯＮＴＭ」）が挙げられる。しかし、これらの薬物は、アルツハイマー病患者における認知機能改善において限られた成功しか示さず、そして使用を制限する副作用プロファイルを示す。別のＡＣｈＥＩ、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）（「ＡＲＩＣＥＰＴＴＭ」としても公知である）は、タクリンよりも有効であるようである。ドネペジルによって、アルツハイマー病患者は、わずかな認知機能改善を示すが（Ｂａｒｎｅｒら、１９９８；Ｒｏｇｅｒｓら、１９９８）、ドネペジルの有用性も、その中程度の効能および副作用のために制限される。ドネペジルの長期の治療的効能も、次第に疑われてきている（Ｍａｇｇｉｎｉら、２００６；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、認知機能不全を含む疾患および特に加齢性認知機能障害のより有効な処置に関する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明の最初の局面によって、加齢性認知機能障害に罹患したか、またはそのリスクのある被験体を、処置するか、またはその認知機能を改善する方法が提供され、その方法は、当該被験体にＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩を、バルプロ酸またはそのアナログもしくは誘導体（共に「バルプロエート」）またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与する工程を含む。
【０００９】
本発明のある実施態様において、加齢性認知機能障害が、ＡＡＭＩ、ＡＲＣＤ、およびＭＣＩからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、その加齢性認知機能障害はＭＣＩである。
【００１０】
本発明のある実施態様において、本発明の方法において使用されるＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナートまたはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、そのＡＣｈＥＩは、ドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１１】
本発明のある実施態様において、そのＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩を、約０．１から１０ｍｇの日用量で、１２または２４時間ごとに投与する。いくつかの実施態様において、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩の治療量以下（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）の量を投与する。いくつかの実施態様において、投与されるＡＣｈＥＩまたはその塩の治療量以下の量は、約１０ｍｇより少ない、約５ｍｇより少ない、約２ｍｇより少ない、約１ｍｇより少ない、約０．５ｍｇより少ない、または約０．１ｍｇより少ない日用量である。
【００１２】
本発明のある実施態様において、本発明の方法において使用されるバルプロエートは、バルプロ酸（２−プロピルペンタン酸）またはそのアナログもしくは誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施態様において、そのバルプロエートは、２−メチルペント−２−エン酸、または２−メチル−２−ｎ−プロピルペンタン酸、またはペント−４−エン酸、または２−エチルヘキサン酸、またはバルプロミド、２−プロピルペンタンアミド、２−ｎ−アルキルブト−３−イン酸およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される（Ｋｏｓｔｒｏｕｃｈｏｖａら、２００７参照）。本発明のある実施態様において、そのバルプロエートは、バルプロ酸ナトリウムである。本発明のある実施態様において、そのバルプロエートは、水素ビス（２−プロピルペンタノアート）である。
【００１３】
本発明のある実施態様において、そのバルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩を、その被験体が０．１から２０μｇ／ｍｌ血漿の血中全バルプロエートレベルを維持するような日用量で投与する。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩の治療量以下の量を投与する。いくつかの実施態様において、投与されるバルプロエートの治療量以下の量は、１５００ｍｇより少ない、１０００ｍｇより少ない、５００ｍｇより少ない、２５０ｍｇより少ない、１２５ｍｇより少ない、７５ｍｇより少ない、２５ｍｇより少ない、１０ｍｇより少ない、または５ｍｇより少ない日用量である。
【００１４】
本発明のある実施態様において、そのＡＣｈＥＩおよびバルプロエート、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、同時に、連続的に、または単一の処方として投与する。
【００１５】
本発明の２番目の局面によって、加齢性認知機能障害に罹患したか、またはそのリスクのある被験体を、処置するか、またはその認知機能を改善するための薬学的組成物が提供され、その組成物は、ＡＣｈＥＩおよびバルプロエートまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、その組成物は固体形態である。いくつかの実施態様において、その組成物は液体形態である。いくつかの実施態様において、その組成物は水溶液である。いくつかの実施態様において、その組成物は単位投薬形態である。
【００１６】
本発明のある実施態様において、その組成物中のバルプロエートはバルプロ酸（２−プロピルペンタン酸）またはそのアナログもしくは誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施態様において、そのバルプロエートは、２−メチルペント−２−エン酸、または２−メチル−２−ｎ−プロピルペンタン酸、またはペント−４−エン酸、または２−エチルヘキサン酸、またはバルプロミド、２−プロピルペンタンアミド、２−ｎ−アルキルブト−３−イン酸およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される（Ｋｏｓｔｒｏｕｃｈｏｖａら、２００７を参照のこと）。本発明のある実施態様において、そのバルプロエートは、バルプロ酸ナトリウムである。本発明のある実施態様において、そのバルプロエートは、水素ビス（２−プロピルペンタノアート）である。いくつかの実施態様において、そのバルプロエートまたはその塩の量は、その被験体が０．１から２０μｇ／ｍｌ血漿の血中全バルプロエートレベルを維持するような投与量である。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその塩の量は、１５００ｍｇより少ない、１０００ｍｇより少ない、５００ｍｇより少ない、２５０ｍｇより少ない、１２５ｍｇより少ない、７５ｍｇより少ない、２５ｍｇより少ない、１０ｍｇより少ない、または５ｍｇより少ない用量である。いくつかの実施態様において、その組成物中のＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、メトリホナートおよびそれらの塩からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、そのＡＣｈＥＩはドネペジルまたはその塩である。いくつかの実施態様において、その組成物中のＡＣｈＥＩまたはその塩の量は、約０．１から１０ｍｇである。いくつかの実施態様において、その組成物中のＡＣｈＥＩまたはその塩の量は、約１０ｍｇより少ない、約５ｍｇより少ない、約２ｍｇより少ない、１ｍｇより少ない、０．５ｍｇより少ない、または０．１ｍｇより少ない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】慢性のバルプロエート処置は、記憶障害老齢ラットの海馬において、ムスカリン性受容体−ＧＴＰ−Ｅｕ結合を増加させる。ＹＮＧ＝若年；ＡＩ−ＶＥＨ＝老齢障害ビヒクル処置；ＡＩ−ＶＰＡ＝老齢障害バルプロエート処置。
【図２】バルプロ酸ナトリウム（「ＶＰＡ」）または生理食塩水（「ＶＥＨ」）で処置した記憶障害老齢ラットは、トレーニング期の終わりには類似したレベルの成績であるが、より高い用量のＶＰＡ（ＶＰＡ１００＝１００ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したものは、生理食塩水または低い用量のバルプロ酸ナトリウム（ＶＰＡ５０＝５０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したその対照物と比較して、６時間遅延後、より忘れないことを示した（すなわち、より短い経路の長さ；保持を参照のこと；＊＝ｐ＜０．５）。
【図３】図３は、モーリス水迷路（ＭＷＭ）テストにおいて、加齢性障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に対する、ドネペジルおよびバルプロ酸ナトリウム（「ＶＰＡ」）の組み合わせの投与の効果を示す。ある範囲の処置条件を採用した：ビヒクルコントロール、ドネペジル（０．５、１、または２ｍｇ／ｋｇ）、および１００ｍｇ／ｋｇ／日のＶＰＡと組み合わせたドネペジル（０．５、１、または２ｍｇ／ｋｇ）。ＡＩラットを、１日あたりトレーニング試行の前に１回ドネペジル（またはビヒクル）で処置して、２日間連続でトレーニングした。２４時間後、ＡＩラットを、記憶保持試行において試験した。記憶保持試行において標的四分円または標的輪でＡＩラットが泳いで費やした時間を、空間記憶保持の測定値として使用する。標的四分円は、トレーニング試行中に避難プラットフォームを置く、迷路（それは円形のプールである）の四分円を指す。標的輪は、トレーニング試行中の、避難プラットフォームの正確な位置を指す。各バーに関して、中の線は中央値を示し、上の線は上の四分位を示し、そして下の線は下の四分位を示す（＊＝ｐ＜０．０１９；＃＝ｐ＜０．０３０、ウィルコクソンマッチドペア試験、１テール）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で他に定義しなければ、この出願において使用される科学的および技術的用語は、当業者によって通常理解される意味を有する。一般的に、本明細書中で記載される、細胞および組織培養、分子生物学、細胞およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法、およびその技術は、当該分野で周知でありかつ通常使用されるものである。
【００１９】
本発明の方法および技術を、一般的に、他に示さなければ、当該分野で周知の従来の方法によって、ならびに、この明細書を通じて引用および議論される、様々な一般的およびより特異的な参考文献において記載されるように行う。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ、「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４版」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第７版」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、Ｎ．Ｙ．（１９９９）；Ｇｉｌｂｅｒｔら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第６版」、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、ＭＡ（２０００）を参照のこと。
【００２０】
本明細書中で使用される化学的用語を、「Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」、Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示されるような、当該分野における従来の使用によって使用する。
【００２１】
上記の全て、およびこの出願中で言及された、あらゆる他の刊行物、特許、および公開された特許出願が、本明細書中で具体的に参照によって援用される。対立する場合には、その特定の定義を含む本明細書が支配する。
【００２２】
この明細書を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなバリエーションは、述べた整数（または成分）または整数（または成分）のグループを含むことを意味するが、あらゆる他の整数（または成分）または整数（または成分）のグループの排除を意味しないことが理解される。
【００２３】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しなければ、複数形を含む。
【００２４】
「含む」という用語は、「含むがそれに限らない」を意味するために使用する。「含む」および「含むがそれに限らない」は、交換可能に使用される。
【００２５】
「薬剤」という用語は、本明細書中で、化学的化合物（有機または無機化合物、化学的化合物の混合物のような）、生物学的高分子（核酸、抗体（その部分ならびにヒト化、キメラ、およびヒト抗体、およびモノクローナル抗体を含む）、タンパク質またはその一部、例えばペプチド、脂質、炭水化物のような）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳動物）細胞もしくは組織のような生物学的材料から作製した抽出物を示すために使用する。薬剤は、例えば構造に関して公知である薬剤、および構造に関して未知である薬剤を含む。
【００２６】
「患者」、「被験体」、または「個人」は、交換可能に使用され、そしてヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタ等を含む）、コンパニオン動物（例えばイヌ、ネコ等）およびげっ歯類（例えばマウスおよびラット）のような、哺乳動物を含む。
【００２７】
認知機能の「促進」は、年齢がマッチした正常な、障害がない被験体の機能、または若年成人被験体の機能とより密接に類似するように、加齢性障害認知機能に影響を与えることを指す。認知機能を、任意の検出可能な程度まで促進し得るが、ヒトにおいて、好ましくは、障害被験体が、通常の生活の毎日の活動を、年齢がマッチした正常な、障害がない被験体、または若年成人被験体と同じレベルの技量で行うことを可能にするために十分促進する。
【００２８】
認知機能の「保存」は、認知機能が低下しないように、または最初の状態もしくは診断の際に被験体において観察されたものより下に低下しないように、またはそのような低下を遅延させるように、正常または障害認知機能に影響を与えることを指す。
【００２９】
認知機能の「改善」は、被験体において、認知機能を促進すること、および／または認知機能を保存することを含む。
【００３０】
病状または被験体の「処置」は、臨床的な結果を含む、有益または望ましい結果を得るような工程をとることを指す。有益または望ましい臨床的な結果は、加齢性認知機能障害を有するか、またはそのリスクのある被験体における、加齢性認知機能障害に関連する１つまたはそれ以上の症状の軽減または改善、その障害の遅延または緩徐化、その障害の改善、緩和、または安定化、認知機能の改善あるいは認知機能低下の速度の低下を含むが、これらに限らない。
【００３１】
物質、化合物、または薬剤の被験体への「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」を、当業者に公知の様々な方法の１つを用いて行い得る。例えば、化合物または薬剤を、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば皮膚の管を通じた吸収による）に投与し得る。化合物または薬剤をまた、再装填可能かもしくは生物分解性のポリマー性デバイスまたは他のデバイス（例えばパッチおよびポンプ）、あるいは、放出が延長されたか、放出が遅いか、または放出が制御された化合物または薬剤を提供する処方によって、適切に導入し得る。投与をまた、例えば、１回、複数回、および／または、１回またはそれ以上の延長期間にわたって、行い得る。いくつかの局面において、その投与は、自己投与を含む直接投与、および薬物を処方する行為を含む間接的な投与の両方を含む。例えば、本明細書中で使用される場合、患者に薬物を自己投与するよう、もしくは他の人によって投与してもらうよう指示する医師、および／または薬物の処方箋を患者に提供する医師は、患者に薬物を投与している。
【００３２】
物質、化合物、または薬剤を被験体へ投与する適当な方法はまた、例えば、被験体の年齢、その被験体が投与時に活動的かまたは非活動的であるか、その被験体が投与時に認知機能障害であるかどうか、障害の程度、ならびにその化合物または薬剤の化学的および生物学的性質（例えば溶解度、消化率、生物学的利用能、安定性および毒性）に依存する。好ましくは、化合物または薬剤を、例えば摂取によって被験体に経口投与する。いくつかの実施態様において、経口投与された化合物または薬剤は、放出が延長されたかまたは放出が遅い処方物中にあるか、あるいは、そのような遅い放出または延長された放出のためのデバイスを用いて投与する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「組み合わせた」バルプロエートおよびＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩の投与は、同時投与および／または連続的投与のような異なる時における投与を含む。
【００３４】
本明細書中で使用される「同時投与」という用語は、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩ、またはその薬学的に受容可能な塩を、約１５分以下、および好ましくは約１０分以下の時間間隔で投与する。薬物を同時に投与する場合、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩ、またはそれらの塩を、同じ投薬に（例えばバルプロエートおよびＡＣｈＥＩまたはそれらの塩を両方含む単位投薬形態）、または別々の投薬に（例えばバルプロエートまたはその塩を１つの投与形態に含み、そしてＡＣｈＥＩまたはその塩を別の投与形態に含む）含み得る。
【００３５】
本明細書中で使用される「連続的投与」という用語は、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、約１５分超、そして好ましくは約１時間超、または１２時間までの時間間隔で投与することを意味する。バルプロエートまたはその塩、あるいはＡＣｈＥＩまたはその塩のいずれかを最初に投与し得る。連続的投与のための、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩまたはそれらの塩は、別々の投薬形態に含まれ得、任意で同じ容器または包装に含まれ得る。
【００３６】
薬物または薬剤の「治療的に有効な量」は、被験体に投与した場合に、被験体、例えば加齢性認知機能障害を有する患者、またはそのリスクのある患者において、意図した治療的効果、例えば認知機能の処置または改善を有する、薬物または薬剤の量である。完全な治療的効果は、必ずしも１用量の投与によって起こるのではなく、一連の用量の投与後にのみ起こり得る。従って、本発明の薬剤または化合物の治療的に有効な量を、１回またはそれ以上の投与において投与し得る。被験体のために必要な正確な有効量は、例えば被験体の大きさ、健康および年齢、認知機能障害の性質および程度、ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせ、ならびに投与の方式に依存する。当業者は、慣用的な実験によって、所定の状況に関して有効な量を容易に決定し得る。
【００３７】
「治療量以下の量」は、治療量より少ない、すなわち認知機能不全を含む疾患を処置するために、当該薬剤または化合物が単独で（すなわち、個々に、かつ他の治療薬剤または化合物と組み合わせずに）投与される場合に通常使用される量より少ない、本発明の薬剤または化合物の投与される量を指す。
【００３８】
「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の薬剤または化合物の、治療的に活性な、無毒性の塩基性および酸性塩形態である、本発明による薬剤または化合物を指すために本明細書中で使用される。
【００３９】
「認知機能」または「認知状態」はそれぞれ、注意、情報の取得、情報の処理、作業記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶想起、識別学習、意志決定、抑制性応答制御、注意セットシフティング（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｓｅｔ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ）、遅延強化学習、逆転学習、自発行動の時間的統合、ならびに周囲およびセルフケアへの関心の表現を含むがこれらに限らない、学習および／または記憶に関わる、任意の高次知的脳処理または脳状態を指す。
【００４０】
ヒトにおいて、認知機能を、例えばそして制限することなく、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ））、変化の臨床上全体的印象スケール（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  ｓｃａｌｅ（ＣＧＩＣ−ｐｌｕｓ  ｓｃａｌｅ））、アルツハイマー病共同研究日常生活動作スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ））、変化の臨床上全体的印象スケール（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  ｓｃａｌｅ（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ  ｓｃａｌｅ））；ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ））；神経精神医学項目表（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ））；臨床的痴呆評価スケール（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＣＤＲ））；ケンブリッジ神経心理学テスト自動バッテリー（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＡＮＴＡＢ））またはサンド臨床評価−老年者（Ｓａｎｄｏｚ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ（ＳＣＡＧ））によって測定し得る。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ  Ｐｈｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８、（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１、（１９９４）；Ｒｅｙ、Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ、（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら、Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９（１９９９）を参照のこと。それに加えて、認知機能を、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）のようなイメージング技術、または脳の活動の測定を可能にする任意の他のイメージング技術を用いて測定し得る。
【００４１】
動物モデルシステムにおいて、モーリス水迷路（ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架放射状迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｒａｄｉａｌ  ａｒｍ  ｍａｚｅ）、Ｔ迷路または動物が空間情報を使用する任意の他の迷路の使用を含む、当該分野で公知の様々な従来の方法において、認知機能を測定し得る。新規物体認識および匂い認識課題のような、当該分野で公知の他のテストも、認知機能を評価するために使用し得る。
【００４２】
認知機能をまた、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）のようなイメージング技術、または脳の機能の測定を可能にする任意の他のイメージング技術を用いて測定し得る。動物において、認知機能をまた、電気生理学的技術によって測定し得る。
【００４３】
「加齢性認知機能障害」または「機能」は、年齢のマッチした正常被験体（すなわち、認知テストにおいて所定の年齢に関する平均スコアを有する被験体）において予測されるもの、または若年成人被験体において予測されるものほど堅調でない、老齢被験体における認知機能を指す。いくつかの場合、認知機能は、年齢のマッチした正常被験体において予測される認知機能と比較して、約５％、約１０％、約３０％またはそれ以上抑制される。いくつかの場合、認知機能は、年齢のマッチした正常被験体において予測される程度であるが、若年成人被験体において予測される認知機能と比較して、約５％、約１０％、約３０％、約５０％またはそれ以上抑制される。加齢性認知機能障害は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、および加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）と関連し得る。
【００４４】
「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」は、他の認知異常を伴わない孤立性記憶障害および比較的正常な機能的能力によって特徴付けられる病状を指す。ＭＣＩの臨床的特徴付けのための基準の１セットは、以下の特徴を指定する：（１）記憶の病訴（患者、情報提供者、または医師によって報告されるような）、（２）正常な日常生活動作（ＡＤＬ）、（３）正常な全体的認知機能、（４）年齢での異常な記憶（所定の年齢の平均を１．５標準偏差を超えて下回る点数によって規定される）、および（５）痴呆の指標がないこと（ＤＳＭ−ＩＶガイドラインによって規定される；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｓｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３−３０８（１９９９）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ、「Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｒｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（２００３）も参照のこと）。
【００４５】
ＭＣＩの診断は、通常客観的な認知機能障害の評価を伴い、それを、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学テスト自動バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）、ならびにレイ聴覚言語学習検査（Ｒｅｙ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ（ＡＶＬＴ））、改訂ウェックスラー記憶スケールの論理的記憶サブテスト（Ｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｕｂｔｅｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｃａｌｅ（ＷＭＳ−Ｒ））、およびニューヨーク大学段落想起試験（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮＹＵ）  Ｐａｒａｇｒａｐｈ  Ｒｅｃａｌｌ  Ｔｅｓｔ）のような個々のテストを含む、よく確立された神経心理学的テストの使用によって獲得し得る。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１（１９９４）；Ｋｌｕｇｅｒら、Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９（１９９９）を参照のこと。
【００４６】
「加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）」は、加齢による、記憶の減退を指す。彼または彼女が少なくとも５０歳で、そして以下の基準の全てを満たすなら、その患者はＡＡＭＩを有すると判断し得る：ａ）その患者は記憶の能力における減退に気付いた、ｂ）その患者は、若年成人と比較して、記憶の標準テストにおいて悪い成績である、ｃ）正常な加齢以外の、全ての他の記憶減退の明らかな原因が除外された（言い換えると、その記憶障害は、最近の心臓発作または頭部外傷、うつ、薬物適用に対する有害反応、アルツハイマー病等のような、他の原因に起因し得ない）。
【００４７】
「加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）」は、ヒトにおける加齢の正常な結果である、記憶および認知能力の減退を指す（例えばＣｒａｉｋおよびＳａｌｔｈｏｕｓｅ、１９９２）。これはまた、実質的に全ての哺乳動物種において当てはまる。加齢関連性記憶障害は、より若い年齢と比較して客観的な記憶の減退を有するが、年齢同等者と比較して正常な認知機能を有する、高齢の人を指す（Ｃｒｏｏｋら、１９８６）。年齢と一致した記憶低下は、正常な発達的変化であり（Ｃｒｏｏｋ、１９９３；Ｌａｒｒａｂｅｅ、１９９６）、病態生理学的ではなく（Ｓｍｉｔｈら、１９９１）、そしてめったに明白な痴呆へと進行しない（ＹｏｕｎｇｊｏｈｎおよびＣｒｏｏｋ、１９９３）ことを強調する、あまり軽蔑的ではない言い方（ｌａｂｅｌ）である。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４）は、ＡＲＣＤの診断的分類を体系化した。
【００４８】
（本発明の方法の説明）
本発明の方法は、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩の投与と合わせた、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩、例えばバルプロ酸ナトリウム、グルタミン酸再取り込みおよびＧＡＢＡ濃度を増加させることによって興奮性−抑制性機能を修飾する、辺縁系発作のための抗てんかん薬（Ｈａｓｓｅｌら、２００１；Ｌｏｓｃｈｅｒ、１９９９；ＯｗｅｎｓおよびＮｅｍｅｒｏｆｆ、２００３）の投与を含む。てんかんに加えて、バルプロ酸ナトリウムは、双極性障害、片頭痛、ＰＴＳＤ、および他の神経心理学的疾患の処置のために処方されてきた。
【００４９】
（バルプロエート）
本明細書中で使用される場合、「バルプロエート」という用語は、バルプロ酸、そのアナログおよび誘導体、例えば以下の式
【００５０】
【化１】
2011520881.tif 000002
の化合物を含み：
ここで、各存在は独立に：
Ｒが非置換であり得るか、あるいは１つまたはそれ以上の−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、またはアリールによって置換され得るという条件で、
Ｘは−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、または−Ｓ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒは直鎖または分岐Ｃ１−３０アルキルであり；そして
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはアラルキルである。本発明のある実施態様において、Ｘは−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金属、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；そしてＲはＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＨ３］２である。
【００５１】
本発明のバルプロエートを作製する方法を、例えば米国特許第４，５５８，０７０号；同４，５９５，６９５号；同４，６５４，３７０号；同４，８９５，８７３号；同４，９１３，９０６号；同５，０１７，６１３号；同５，０１９，３９８号；同５，０４９，５８６号；同５，１６２，５７３号；同５，４４０，０２３号；同５，８５６，５６９号；同６，１３１，１０６号および同６，６１０，３２６号において見出し得る。
【００５２】
バルプロエートの薬学的に受容可能な塩も、本発明の方法および組成物において使用し得る。いくつかの実施態様において、本発明のバルプロエートは、異なるバルプロエートの組み合わせである。バルプロエートまたはその塩の例は、２−プロピルペンタン酸、ジバルプロックス（バルプロ酸およびバルプロエートの混合物）、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロックスナトリウム、水素ビス（２−プロピルペンタノアート）、バルプロ酸カルシウム、コンバルソフィン（ｃｏｎｖｕｌｓｏｆｉｎ）、ＤＥＰＡＫＥＮＥＴＭ、ＤＥＰＥＫＩＮＥＴＭ、ＤＥＰＡＫＯＴＥＴＭ、酢酸ジプロピル、ナトリウム塩（２：１）、バルプロ酸セミナトリウム、Ｅｒｇｅｎｙｌ、バルプロ酸マグネシウム、Ｖｕｐｒａｌ、バルプロミド（ｖａｌｐｒｏａｍｉｄｅ）、バルプロエートのアナログおよびバルプロエートの代謝物を含むがこれらに限らない。いくつかの実施態様において、バルプロ酸アナログは、２−メチルペント−２−エン酸、または２−メチル−２−ｎ−プロピルペンタン酸、またはペント−４−エン酸、または２−エチルヘキサン酸、またはバルプロミド、２−プロピルペンタンアミド、または２−ｎ−アルキルブト−３−イン酸である（Ｋｏｓｔｒｏｕｃｈｏｖａら、２００７を参照のこと）。
【００５３】
（ＡＣｈＥＩ）
本明細書中で使用される場合、「アセチルコリンエステラーゼインヒビター」または「ＡＣｈＥＩ」は、その通常の意味を有し、そしてアセチルコリンエステラーゼ活性をブロック、抑制、または減少させる薬剤を指す。ＡＣｈＥＩの薬学的に受容可能な塩も、本発明の方法および組成物において使用し得る。
【００５４】
本発明のいくつかの実施態様において、ＡＣｈＥＩは、ドネペジルまたはその塩、プロドラッグ、もしくはアナログである（ＡＲＩＣＥＰＴＴＭなど）。米国特許第４，８９５，８４１号；同５，９８５，８６４号；同６，１４０，３２１号；同６，２４５，９１１号；同６，３７２，７６０号を参照のこと。ＡＲＩＣＥＰＴＴＭ（塩酸ドネペジル）は、酵素アセチルコリンエステラーゼの可逆的インヒビターであり、化学的に（＋）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩として公知である。
【００５５】
本発明の方法および組成物において有用な、他の例示的なＡＣｈＥＩとしては、タクリン（ＣＯＧＮＥＸＴＭ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮＴＭ）、フィゾスチグミン（ＳＹＮＡＰＴＯＴＭ）、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬＴＭ）、メトリホナート（ＰＲＯＭＥＭＴＭ）、キロスチグミン、トルセリン、チアトルセリン、シムセリン、チアシムセリン、ネオスチグミン、エセロリン、ジフトジロン（ｚｉｆｔｏｓｉｌｏｎｅ）、メスチノン、フペルジンＡ、およびイコペジルが挙げられる。米国特許第４，８９５，８４１号；同５，７５０，５４２号；同５，５７４，０４６号；同５，９８５，８６４号；同６，１４０，３２１号；同６，２４５，９１１号；および同６，３７２，７６０号を参照のこと。
【００５６】
（バルプロエートおよびＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩の投与によって、加齢性認知機能障害を処置する方法）
いくつかの実施態様において、本発明は、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって、その必要のある被験体において、加齢性認知機能を改善するためか、および／または加齢性認知機能不全、加齢性認知機能障害もしくはそのリスクに関わる疾患を処置するための、方法および組成物を提供する。ある実施態様において、そのＡＣｈＥＩはドネペジルである。ある実施態様において、そのバルプロエートはバルプロ酸ナトリウムである。ある実施態様において、その年齢依存性の認知機能障害は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）、または加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）である。その被験体は、ヒト、または非ヒト霊長類もしくはげっ歯類（例えばラット）のような他の哺乳動物であり得る。１つの実施態様において、その被験体はヒト患者である。
【００５７】
臨床的に使用される場合、ドネペジルは、「コリン作動性」副作用プロファイルを示し、そして患者に投与する投与量は、そのような副作用によって制限される。ドネペジルまたは他のＡＣｈＥＩおよびそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、バルプロエートおよびその薬学的に受容可能な塩を使用することは、加齢性認知機能不全および他の情動性疾患を含む疾患の処置に必要なドネペジルまたは他のＡＣｈＥＩの量を抑制し、従って効能を減ずることなく、ドネペジルまたは他のＡＣｈＥＩによって引き起こされる副作用を抑制する。さらに、バルプロエートおよびドネペジルまたは他のＡＣｈＥＩおよびその薬学的に受容可能な塩の組み合わせの効能は、最適な用量においていずれかの薬物単独の効能を上回り、従って加齢性認知機能不全を含む疾患の好ましい処置である。
【００５８】
本発明の組成物および方法において使用される化合物および薬剤は、好ましくは、末梢に投与された場合に容易に血液−脳関門を透過するべきであることが認識される。しかし、血液−脳関門を透過できない化合物も、依然として中枢神経系へ直接、例えば脳室内経路によって有効に投与し得る。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩を「組み合わせて」投与することは、同時投与および／または連続的投与のような、異なる時間における投与を含む。バルプロエートおよびＡＣｈＥＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩の同時投与を、任意でバルプロエートおよび／またはＡＣｈＥＩおよびそれらの塩の追加用量と組み合わせ得る。薬剤の同時投与は、共通の処方物（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として、またはあるいは別の組成物としての投与を含む。
【００６０】
本発明によって、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩ、およびその塩を、任意の適当な一つの経路または複数の経路によって被験体へ投与し得る。最も多くの場合、その薬物を経口投与する；しかし、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、脊髄内、直腸内、胸腔内、腹腔内、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）、または経皮、局所、または吸入による投与も企図される。その薬剤を、例えば、当該分野で認識された手順によって調製された、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、オブラート等の形態で経口投与し得る。ある実施態様において、その投与は、遅い、制御された、または延長された放出である。「延長された放出」という用語は、薬科学の分野で広く認知されており、そして本明細書中で、延長された時間、例えば１時間またはそれ以上にわたる（その間中ずっと、またはその間）、投薬形態から環境への活性化合物または薬剤の制御された放出を指すために使用される。延長された放出の投与形態は、延長された時間にわたって、薬物を実質的に一定の速度で放出するか、または実質的に一定の量の薬物が、延長された時間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される「延長された放出」という用語は、薬科学において使用される用語である、「制御された放出」、「遷延性放出」、「持続放出」または「遅延放出」という用語を含む。いくつかの実施態様において、延長された放出の投薬を、パッチまたはポンプの形態で投与する。
【００６１】
投与のために固体担体を使用する場合、その調製物は、錠剤であり得、粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中にあり得、あるいはそれはトローチまたはロゼンジの形態であり得る。液体担体を使用するなら、その調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセルまたは水性もしくは非水性液体懸濁物もしくは溶液のような、滅菌注射可能液体の形態であり得る。
【００６２】
本発明の方法による薬剤および組成物の投薬スケジュールは、選択された特定の化合物または組成物、投与経路、処置する病状の性質、患者の年齢および病状、処置の経過またはステージによって変化し、そして最終的には診療する医師の裁量である。投与されるバルプロエートおよびＡＣｈＥＩおよびそれらの薬学的に受容可能な塩の量は、臨床的結果を含む有益な結果のような、望ましい生物学的効果を生じるために有効な量（例えばＧＡＢＡ作動性活性を増加させる量、興奮性神経伝達を抑制する量、およびアセチルコリンエステラーゼ活性をブロック、抑制、もしくは減少させる量、および／または組み合わせて認知機能の改善を引き起こす量）であることが理解される。有効な量を、１用量を超えて、処置の過程にわたって投与し得ることが理解される。
【００６３】
本発明のある実施態様において、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩を、被験体が０．１から２０μｇ／ｍｌ血漿の血中全バルプロエートレベルを維持するような日用量で投与する。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩を、１５００ｍｇより少ない、１０００ｍｇより少ない、５００ｍｇより少ない、２５０ｍｇより少ない、１２５ｍｇより少ない、７５ｍｇより少ない、２５ｍｇより少ない、１０ｍｇより少ない、または５ｍｇより少ない日用量で投与する。数日または数週またはより長い期間にわたる反復投与に関して、病状に依存して、十分なレベルの認知機能が達成されるまで、その処置を維持する。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩の治療量以下の量を投与する。
【００６４】
ＡＣｈＥＩおよびその塩を、従来の投薬レベルまでの投薬レベルで投与し得る。適当な投薬レベルは、選択された特定のＡＣｈＥＩまたはその塩に依存するが、典型的には適当なレベルは約５から１０ｍｇ、またはそれより少ない。ＡＣｈＥＩまたはその塩を、１日あたり２回まで、１日あたり１回までのレジメンで投与し得、または、より少ない頻度で投与し得る。ＡＲＩＣＥＰＴＴＭに関して、単独で投与する場合、典型的な１日あたりの投与量は、約５から２０ｍｇである。
【００６５】
本発明のある実施態様において、バルプロエートまたはその塩と組み合わせて投与されるＡＲＩＣＥＰＴＴＭの量は、約０．１から１０ｍｇである。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその塩と組み合わせて投与されるＡＲＩＣＥＰＴＴＭの量は、治療量以下の量である。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその塩と組み合わせて投与されるＡＲＩＣＥＰＴＴＭの量は、１日あたり１０ｍｇより少ない、１日あたり５ｍｇより少ない、１日あたり１ｍｇより少ない、１日あたり０．５ｍｇより少ない、または１日あたり０．１ｍｇより少ない。
【００６６】
ＡＣｈＥＩまたはその塩は、バルプロエート依存性のＡＣｈＥＩの治療指数の増加のためにバルプロエートまたはその塩と組み合わせて提供される場合、従来のレベルとは異なる投薬レベルで投与され得る。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその塩との組み合わせによるＡＣｈＥＩの治療指数の増加は、ＡＣｈＥＩ単独の治療指数よりも少なくとも約１．５×または２．０×または２．５×または３．０×または３．５×または４．０×または４．５×または５．０×または５．５×または６．０×または６．５×または７．０×または７．５×または８．０×または８．５×または９．０×または９．５×または１０×高いか、あるいは約１０×よりも高い。いくつかの実施態様において、ＡＣｈＥＩまたはその塩とバルプロエートまたはその塩との組み合わせは、その治療効果のために必要なＡＣｈＥＩの投与量を減少させる。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその塩と組み合わせて投与するＡＣｈＥＩの量は、約０．１から１０ｍｇである。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその塩と組み合わせて投与するＡＣｈＥＩの量は、治療量以下の量である。いくつかの実施態様において、バルプロエートまたはその塩と組み合わせて投与するＡＣｈＥＩの量は、１日あたり１０ｍｇより少ない、１日あたり５ｍｇより少ない、１日あたり１ｍｇより少ない、１日あたり０．５ｍｇより少ない、または１日あたり０．１ｍｇより少ない。
【００６７】
本発明の組成物の投与の頻度を、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程にわたって調整し得る。バルプロエートおよびＡＣｈＥＩおよびそれらの塩を、異なる投薬頻度または間隔で投与し得ることが明らかである。例えば、バルプロエートまたはその塩を毎日（１日あたり複数用量を含む）、またはより少ない頻度で投与し得る。ＡＣｈＥＩまたはその塩を、毎日（１日あたり複数用量を含む）、またはより少ない頻度で投与し得る。いくつかの実施態様において、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩまたはその塩の、持続性徐放性処方が望ましくあり得る。持続放出を達成するための様々な処方およびデバイスが、当該分野で公知である。
【００６８】
上で記載したように、いくつかのＡＣｈＥＩ（ドネペジルのような）およびそれらの塩は、コリン作動性の副作用を生じ得る。バルプロエートおよびＡＣｈＥＩおよびそれらの塩の組み合わせを使用することは、加齢性認知機能不全が関与する疾患、および他の情動性疾患の処置に必要なＡＣｈＥＩの量を抑制し得、従ってＡＣｈＥＩによって生じる副作用を抑制し得る。特に、バルプロエートと抑制した量のＡＣｈＥＩまたはその塩との組み合わせは、効能に負の影響を与えずに、コリン作動性の副作用を抑制し得る。よって、いくつかの実施態様において、治療量以下の量のＡＣｈＥＩを投与する。
【００６９】
いくつかの実施態様において、ＡＣｈＥＩまたはその塩の用量（例えば認知機能改善の程度に影響を与えるために、または加齢性認知機能障害を処置するために必要な用量）を、単独で（すなわち個々に、かつ他の治療薬または化合物と組み合わせずに）投与する場合に通常使用されるＡＣｈＥＩまたはその塩の用量から、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、またはそれ以上抑制することを可能にするために、十分なバルプロエートまたはその塩を投与する。その抑制は、所定の投与において投与される量、および／または所定の期間にわたって投与される量（抑制された頻度）に関して反映され得る。
【００７０】
（本発明の組成物）
１つの局面において、本発明は、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩおよびそれらの塩を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩまたはそれらの塩は、単回投与単位において存在し得る（例えば１つのカプセル、錠剤、粉末、または液体等の中に組み合わせて）。いくつかの実施態様において、その組成物中のＡＣｈＥＩはドネペジルである。いくつかの実施態様において、その組成物は、バルプロエートとしてバルプロ酸ナトリウムを含み、そしてＡＣｈＥＩとしてドネペジルを含む。本明細書中で記載された組成物は、１つより多いバルプロエートおよび／または１つより多いＡＣｈＥＩまたはそれらの塩を含み得る。
【００７１】
本明細書中で記載される組成物はさらに、薬学的に受容可能な賦形剤を含み得、そしてバルプロエートおよび／またはＡＣｈＥＩまたはそれらの塩の有効性を増強および／または補完するよう作用する他の薬剤を含み得る。その組成物はまた、認知機能疾患を処置するために有用であることが公知の、さらなる薬剤を含み得る。
【００７２】
本発明の組成物は、カプセル、錠剤、糖剤（ｄｒａｇｒｅｅｓ）、丸剤、ロゼンジ、粉末、および顆粒のような、固体投薬形態であり得る。適当な場合には、固体投薬形態を腸溶性コーティングのようなコーティングを用いて調製し得、または固体投薬形態を、当該分野で周知の方法によって、持続放出、または遷延性放出のような、１つまたはそれ以上の活性成分の制御された放出を提供するよう処方し得る。ある実施態様において、その組成物は、遅延、制御、または延長された放出の形態である。「延長された放出」という用語は、薬科学の分野で広く認知されており、そして本明細書中で、活性化合物または薬剤の、延長された時間、例えば１時間以上にわたる（その間中ずっと、またはその間）、投薬形態から環境への制御された放出を指して使用される。延長された放出投薬形態は、延長された時間にわたって実質的に一定の速度で薬物を放出するか、または実質的に一定の量の薬物が、延長された時間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される「延長された放出」という用語は、「制御された放出」、「遷延性放出」、「持続放出」または「遅延放出」という用語を含む（これらの用語は薬科学において使用されるため）。いくつかの実施態様において、延長放出投薬を、パッチまたはポンプの形態で投与する。その組成物はまた、溶液、エマルジョン、懸濁物、シロップ、およびエリキシルを含む、液体投薬形態であり得る。
【００７３】
その組成物を、本明細書中で記載されたような、および当該分野で公知であるような任意の適当な経路による投与のために、特異的に処方し得る。非経口投与のための組成物としては、滅菌水性および非水性注射可能溶液、分散物、懸濁物、またはエマルジョン、ならびに使用前に滅菌注射可能溶液または分散物に再構築される滅菌粉末が挙げられる。口内および経口送達（舌下および頬側投与、例えばＤａｎｃｋｗｅｒｔｓら、ならびに経口投与を含む）のための組成物としては、生体付着性ポリマー、錠剤、パッチ、液体および半固体（例えばＳｍａｒｔらを参照のこと）が挙げられるがこられに限らない。呼吸性送達（肺および鼻腔内送達）のための組成物としては、様々な加圧定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、水性霧吸入器、液滴、溶液、懸濁物、スプレー、粉末、ゲル、軟膏、ならびにリポソームおよびミクロスフェアのような特殊化システムが挙げられるがこれらに限らない（例えばＯｗｅｎｓら、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」およびＭａｒｔｉｎｉらを参照のこと）。経皮送達のための組成物としては、コロイド、パッチおよびマイクロエマルジョンが挙げられるがこれらに限らない。上記およびその他のための、他の適当な投与形態としては、蓄積注射可能処方物（ｄｅｐｏｔ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム（ｃｒｅｍｅｓ）、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント等が挙げられる。
【００７４】
治療的処方物を、薬学分野において周知の方法によって調製し得、例えばＧｏｏｄｍａｎら、２００１；Ａｎｓｅｌら、２００４；Ｓｔｏｋｌｏｓａら、２００１；およびＢｕｓｔａｍａｎｔｅら、１９９３を参照のこと。
【００７５】
本発明のある実施態様において、バルプロエートおよびＡＣｈＥＩおよびそれらの塩を含む組成物は、被験体が０．１から２０μｇ／ｍｌ血漿の血中全バルプロエートレベルを維持するような量のバルプロエートまたはその塩を含む。いくつかの実施態様において、組成物中のバルプロエートまたはその塩の量は、１５００ｍｇより少ない、１０００ｍｇより少ない、５００ｍｇより少ない、２５０ｍｇより少ない、１２５ｍｇより少ない、７５ｍｇより少ない、２５ｍｇより少ない、１０ｍｇより少ない、または５ｍｇより少ない。いくつかの実施態様において、組成物中のＡＣｈＥＩまたはその塩の量は、約０．１から１０ｍｇまでである。いくつかの実施態様において、組成物中のＡＣｈＥＩまたはその塩の量は、１０ｍｇより少ない、５ｍｇより少ない、２ｍｇより少ない、１ｍｇより少ない、０．５ｍｇより少ない、または０．１ｍｇより少ない。
【００７６】
本明細書中で記載された組成物および方法を、取り組むべき適用のために適当なように適合させ得るかまたは修飾し得ること、ならびに本明細書中で記載された組成物および方法を、他の適当な適用において採用し得ること、ならびにそのような他の追加および修飾は、本明細書の範囲から逸脱しないことが、当業者によって理解される。
【００７７】
本発明は、以下の実験の詳細からより良く理解される。しかし、その後に続く実施態様においてより完全に記載されるように、当業者は、議論される特定の方法および結果は、本発明の単なる例証であることを容易に認識する。
【実施例】
【００７８】
（実施例）
（序文および加齢性認知機能障害のモデル）
認知機能障害によって特徴付けられる様々な病状（例えば加齢関連性記憶障害［ＡＡＭＩ］、軽度認知機能障害［ＭＣＩ］、および加齢性認知機能低下［ＡＲＣＤ］）は、加齢に関連すると考えられる。動物モデルが、そのような加齢性認知機能障害の処置を開発および評価するために重要な資源となる。動物モデルにおいて加齢性認知機能障害を特徴付ける特徴は、典型的にはヒトにおける加齢性認知機能障害まで広がる。そのような動物モデルにおける効能は、従って、ヒトにおける効能を予測する。
【００７９】
利用可能なモデルのうち、認知機能障害のロングエバンス（Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ）ラットモデルは、病気に関連する認知機能障害と加齢に関連するものとの間の差異を区別するために、特にふさわしい。実際、広範囲な行動の特徴付けが、老齢ロングエバンスラットの非近交系統における認知障害の天然に存在している形態を同定した（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−８２６、（１９９３））。モーリス水迷路（ＭＷＭ）による行動評価において、ラットは、迷路周囲の空間的手がかりの配置によって誘導される、避難プラットフォームの位置を学習および記憶する。若年ラット（６月齢）と老齢ラット（２６−２７月齢）との間の成績の認知的基礎を、避難プラットフォームの位置の探索における動物の空間的バイアスの測定を用いて、プローブ試行において試験する。研究集団の老齢ラットは、見えるプラットフォームへ泳ぐのに困難を有さないが、プラットフォームがカムフラージュされ、空間情報の使用を必要とする場合、年齢依存性の障害を検出する。近交系ロングエバンス系統の個々の老齢ラットの成績は、大きく変動する。例えば、それらのラットの一部は、若年成体と同等の成績である。しかし、約４０−５０％は、若年の成績の範囲の外側に落ちる。老齢ラットの間のこの変動性は、信頼度の高い個々の差異を反映する。従って、老齢集団の中で、何匹かの動物は認知機能が損なわれており、これらを加齢性障害（ＡＩ）と呼び、そして他の動物は損なわれておらず、これらを加齢性非障害（ＡＵ）と呼ぶ。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１４１９５−１４１９９（１９９７）；ＧａｌｌａｇｈｅｒおよびＢｕｒｗｅｌｌ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １０：６９１−７０８（１９８９）；ＲａｐｐおよびＧａｌｌａｇｈｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：９９２６−９９３０（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７４：７４１−７５６（１９９６）；ならびにＮｉｃｏｌｌｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：９６０４−９６１０（１９９９）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６（１９９３）を参照のこと。
【００８０】
本発明者らは、上で記載したこのラットモデルを用いて、個々のＡＩおよびＡＵラットを同定した。次いで本発明者らは、それらに対して組織学的実験を行い、ならびに、様々な薬理学的処置を施しながらさらなるＭＶＭ課題における成績を試験した。
【００８１】
（実施例１：ムスカリン性結合におけるバルプロエート処置の効果）
膜調製物：ラットを断頭し、そして海馬を氷上で解剖し、次いで−８０℃で凍結させた。全ての組織を−８０℃で保管し、そしてＧＴＰ−Ｅｕ結合のために処理した。ＧＰＴ−Ｅｕ結合アッセイのために、０．２ｍＭのＥＧＴＡおよびプロテアーゼインヒビターを含む、５容積の氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４中で、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーによる穏やかな均質化によって、膜を凍結組織から調製した。４℃で１０分間、４０，０００×ｇで遠心分離した後、ペレットを３０ｍｌの氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液に再懸濁した。上で記載した工程を２回繰り返し、次いで最終的なペレットを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）に再懸濁した（Ｚｈａｎｇら、２００７）。
【００８２】
ムスカリン性受容体刺激ＧＴＰ−Ｅｕ結合アッセイ。ＧＴＰ−Ｅｕ結合を、時間分解蛍光を用いて評価した（Ｗａｌｌａｃ  １４２０、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）。膜および全ての試薬を、アッセイ緩衝液で希釈した。アッセイの際に、実験者はグループの識別について伏せられていたが、齢および行動成績に基づく平衡化様式で、サンプルを９６穴フィルタープレートへ加えた。サンプルを３７℃で４０分間インキュベートし、次いでキットのＧＴＰ洗浄緩衝液で４回洗浄した。ＧＴＰ−Ｅｕの膜への組み込みを、時間分解蛍光を用いて、サンプルを３４０ｎｍで励起し、そして６１５ｎｍにおける発光を読み取ることによって測定した（Ｚｈａｎｇら、２００７、Ｎｉｃｏｌｌｅら、１９９９）。
【００８３】
結果：結合アッセイのデータを、若年ラットにおけるムスカリン性受容体刺激ＧＴＰ−Ｅｕ結合のパーセンテージとして示す。データは、低用量の慢性のバルプロエート投与により、記憶障害老齢ラットの海馬において、シナプス後ムスカリン性結合が効果的に回復することが見出されたことを示す（図１）。
【００８４】
（実施例２：６時間遅延記憶課題における、バルプロ酸ナトリウム（「ＶＰＡ」）処置の行動評価）
空間認識の標準化評価（Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、１９９３）において、損なわれた記憶成績を示す老齢ラット、すなわちＡＩラットを、薬剤介入研究のために選択した。ＡＩラットを、バルプロ酸ナトリウム（「ＶＰＡ」）で慢性的に、かつ、移植した浸透圧ミニポンプによって１００ｍｇ／ｋｇ／日の速度で皮下に投与して処置し、そして次いで新しい水迷路環境でトレーニングおよび試験した。ここで使用した水迷路は、異なる建造物の中にあり、そして新規のセットの白いパターンを有する黒いカーテンで囲まれていた。使用したトレーニングプロトコールは、高度に海馬依存性であることが公知である修飾水迷路課題に基づいた（ｄｅ  Ｈｏｚら、２００５；ＳｔｅｅｌｅおよびＭｏｒｒｉｓ、１９９９）。避難プラットフォームの位置がトレーニング中一定のままである伝統的な水迷路プロトコール（上で記載した、バックグラウンド評価において使用したもののような）と異なり、課題のこの空間記憶バージョンにおける避難プラットフォームの位置は、日によって異なっていた。
【００８５】
そのテストは、トレーニング期、それに続く記憶保持テストから成っていた。それぞれの日に、トレーニング期中、ラットに水浸した避難プラットフォームの位置を探すための６回の試行を与えた。各試行において、ラットを、プールの周囲にある４つの等間隔の開始位置の１つから、迷路へ放した。開始位置は、試行ごとに異なっていた。どの試行においても、ラットが６０秒以内に避難プラットフォームの位置を探せなければ、実験者が案内して、ラットをプラットフォームへ置き、そこで２０秒間留まった。次いでラットをプラットフォームから除去し、そして次の試行の前に４０秒間、維持ケージに置いた。迷路を泳ぐ間にラットがとった経路の長さを各試行において測定した。トレーニングセッションの６回の試行の終わりに、続く記憶保持テストに備えて、ラットを、６時間の待機期間中、コロニールームのホームケージに戻した。
【００８６】
６時間の待機期間後、ラットを、トレーニング試行と同じ位置にある水浸したプラットフォームによる空間記憶テストのための水迷路へ戻した。プラットフォームの位置を探すために、各ラットに６０秒を与えた。この様式で、５日間連続でラットをトレーニングおよびテストした。分析のために、最後の３日間の成績を平均した。結果を図２に示す。バルプロ酸ナトリウムまたは生理食塩水で処置した、記憶障害老齢ラットは、トレーニング期の終わりにおいて、類似するレベルの成績であったが（試行１−６）、高用量のＶＰＡ（ＶＰＡ１００＝１００ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したものは、生理食塩水（ＶＥＨ）または低用量の薬物（ＶＰＡ５０＝５０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで処置したその対応物と比較して、６時間の遅延後、より忘れていないこと（すなわち、記憶の保護または保持）を示した。１００ｍｇ／ｋｇ／日のＶＰＡの慢性皮下投与は、１０μｇ／ｍｌ血漿の血中全ＶＰＡレベル（１０μｇ／ｍｌの全ＶＰＡ）を生じる。
【００８７】
（実施例３：２４時間遅延記憶課題における、ＶＰＡ、ドネペジルおよび併用処置の行動評価）
加齢性障害（ＡＩ）ロングエバンスラット（上記で特徴付けられたような）を、種々の薬物／コントロール処置条件下：ビヒクルコントロール、ドネペジルのみ、ＶＰＡのみ、ならびにＶＰＡおよびドネペジルの併用で、ＭＷＭにおける新しい空間情報の記憶に関してテストした。ドネペジルを、トレーニング試行の３０分から１時間前に、ある範囲の用量（０．５、１．０または２．０ｍｇ／ｋｇ）で投与した。ＶＰＡを、移植した浸透圧ミニポンプによって、１００ｍｇ／ｋｇ／日の速度で、慢性的に皮下投与した。
【００８８】
ＡＩラットに、２日間連続で、各トレーニング試行の間の６０秒の試行間間隔（ｉｎｔｅｒ−ｔｒｉａｌ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）で、トレーニング日あたり６回のトレーニング試行を与えた。各トレーニング試行において、ラットをプールの周囲にある４つの等間隔の開始位置の１つから迷路へ放した。どの試行においても、ラットが９０秒以内に避難プラットフォームの位置を探せなければ、実験者がラットをプラットフォームへ誘導し、そこで３０秒間留まった。各トレーニング日において、全てのトレーニング試行の３０分から１時間前に、ＡＩラットを４つの薬物条件の１つで前処置した：腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による、１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩水溶液）；２）０．５ｍｇ／ｋｇのドネペジル；および３）１．０ｍｇ／ｋｇのドネペジル；および４）２．０ｍｇ／ｋｇのドネペジル。
【００８９】
それぞれのラットにおいて、それぞれの処置条件をテストするために、同じＡＩラットを実験のセット全体のために使用した。従って、あらゆる潜在的なバイアスを平衡化するために、避難プラットフォームの位置および水迷路の周囲の空間的手がかりの両方が、４つの処置条件で異なっていた。言い換えると、１セットの位置および空間的手がかりを使用し、２匹のラットを生理食塩水コントロール溶液で、２匹を０．５ｍｇ／ｋｇのドネペジルで、２匹を１．０ｍｇ／ｋｇのドネペジルで、そして２匹を２．０ｍｇ／ｋｇのドネペジルで処置した。これらのグループをさらなる３セットの位置および空間的手がかりで回し、２匹のグループそれぞれが各回で異なる処置を受け、最後には、各処置条件を８匹のラットでテストした。
【００９０】
１２回のトレーニング試行（２日間にわたる）の完了後、続く記憶保持テストに備えて、ラットを２４時間の待機期間中、コロニールームのホームケージへ戻した。待機期間後、ラットに１回のテスト試行（「保持試行」）を行った。それはトレーニング試行と同じＭＷＭ課題であったが、避難プラットフォームは除去した。
【００９１】
保持試行のために、ＭＷＭ円形プールを４つの四分円に分けた。トレーニング試行で避難プラットフォームがあった特定の四分円を、「標的四分円」と呼ぶ。トレーニング試行でプラットフォームがあった特定の領域を、「標的輪」と呼ぶ。保持試行において、ＡＩラットが標的四分円で泳いで費やした時間を測定し、そしてさらに全水泳時間のパーセンテージとしてプロットした。ＡＩラットが標的輪で費やした時間も測定した。
【００９２】
バルプロエート処置およびＶＰＡ／ドネペジル併用処置の効果を研究するために、上記の実験を、ＶＰＡを１００ｍｇ／ｋｇ／日の速度で慢性的に皮下投与する浸透圧ミニポンプを移植したＡＩラットで繰り返した。
【００９３】
結果を図３に示す保持試行において、ＡＩラットが標的四分円で費やした時間は、約２５％であり、それはプラットフォームの位置の記憶を有さないものと同等の成績であった。この成績は、試験したいかなる用量（０．５、１．０、および２．０ｍｇ／ｋｇ）のドネペジルで処置したグループにおいても有意に改善しなかった。さらに、ＶＰＡのみで処置したＡＩラットの成績において、改善は見られなかった。しかし、２．０ｍｇ／ｋｇのドネペジルと１００ｍｇ／ｋｇ／日のＶＰＡとを組み合わせた投与は、標的輪または標的四分円で費やした時間の増加によって示されるように、ビヒクル処置コントロールと比較して、改善した成績を生じた（図３を参照のこと）。
【００９４】
１００ｍｇ／ｋｇ／日のＶＰＡのみの処置は、トレーニング後６時間の待機期間後の記憶保持テストにおいて、ＡＩラットの成績を改善したが（実施例２を参照のこと）、２４時間の待機期間を有するより困難な記憶保持テストにおいては改善が見られなかった。ドネペジル処置も、テストしたいかなる投与量においても、２．０ｍｇ／ｋｇのテストした最大用量においてさえも、２４時間保持テストにおいて、ＡＩラットの成績に影響を与えなかった。しかし、これらの治療量以下の用量のＶＰＡ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）およびドネペジル（２．０ｍｇ／ｋｇ）を組み合わせると、ＡＩラットの記憶保持において、予期しない、そして相乗的な改善があった。
【００９５】
（実施例４：８または１２方向放射状迷路記憶テストにおける、ＶＰＡ、ドネペジルおよび併用処置の行動評価）
ラットの空間記憶に対する、ＶＰＡとドネペジルとの組み合わせ投与の効果を、１２方向放射状迷路における１または８時間保持テストにおいて測定し得る。薬物処置について伏せられている実験者が、行動試験を行う。ｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ戦略を使用するようトレーニングした１２匹のロングエバンスラットに、情報試行を与える。情報試行中に、１２方向迷路の１２本のアームのうち５本をブロックし、そのためラットはそれらのブロックされたアームから餌を摂取できないが、７本のオープンなアームのそれぞれから餌を得ることができる。このセッションのあと、ラットをホームケージに移し、そして動物維持室へ戻す。８時間後（記憶テスト）、ラットを、全てのアームをオープンした迷路へ再び入れ、そして以前にブロックされていたアームにのみ餌を置く。ラットが記憶テストにおいて以前にブロックされていたアームのみを訪れる場合、情報セッションにおける７本のアームの記憶を示す。ラットが情報試行でオープンであったアームに入る場合、逆行性の記憶エラーとなる。８方向迷路の場合、情報試行中、８本のアームのうち３本をブロックする。
【００９６】
単一用量として薬物処置を調査するために、被験体内（ｗｉｔｈｉｎ−ｓｕｂｊｅｃｔ）デザインを採用する。１２匹のラットを実験で使用する。そのラットを、ある範囲の濃度で、ＶＰＡ、ドネペジル、またはＶＰＡおよびドネペジルの組み合わせで処置する。ＶＰＡを、浸透圧ミニポンプによって慢性的に投与する（１００ｍｇ／ｋｇ／日まで）。ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇまで）を、各情報セッションの６０分前に投与する。ビヒクルとして生理食塩水（ＮａＣｌ）を使用する。ラットが日をまたいで異なる順序の処置条件を受けるように、処置を平衡化する。１時間および８時間遅延記憶課題の両方において、ラットをＶＰＡと組み合わせて処置する場合、記憶課題における改善が観察されるドネペジルの用量を抑制する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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