(57)【要約】  本発明は、γ−セクレターゼ調節剤であることから、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼの調節によって治療可能な疾患の治療に有用である化合物を提供する。そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の製造方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化１】
2011506445.tif 000111
［式中、
ｎは０または１であり；
ａｌｋは、シクロアルキルもしくは１から３個のフッ素原子で置換されていても良い１から６個の炭素原子の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロであり；
Ａｒ１は、式（ｉｖ）の環：
【化２】
2011506445.tif 000112
であり；
Ｒ５はアルキルであり；ならびに
Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環、または縮合複素環であり、上記の各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはシクロアルコキシから選択され、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらは一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していることができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い複素環から選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良く；
ただし（ｉ）ＲｂまたはＲｃは、置換または非置換ヒダントイン環ではなく；（ｉｉ）Ｒ５はピリジニル環の窒素原子に結合しておらず、（ｉｉｉ）Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが０である場合、Ａｒ２は３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、１−フェニルシクロプロパ−１−イル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、２，３，−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルではなく；（ｉｖ）Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが１であり、ａｌｋが−ＣＨＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ３である場合、Ａｒ２は６−クロロピリジン−２−イルおよび３−メチルフェニルではない。］。
【請求項２】
ｎが１であり、ならびにＡｒ１が２−アルキルピリジン−４−イルである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｎ−である請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ−である請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が水素である請求項３または４の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が２−メチルピリジン−４−イルである請求項２、３、４または５のうちのいずれか１項の化合物。
【請求項７】
ａｌｋが−ＣＨ２−である請求項２、３、４、５または６のいずれかの化合物。
【請求項８】
ａｌｋが（Ｒ）または（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求項２、３、４、５または６のいずれかの化合物。
【請求項９】
ａｌｋが（Ｒ）または（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２シクロプロピル）−である請求項２、３、４、５または６のいずれかの化合物。
【請求項１０】
ａｌｋが（Ｒ）または（Ｓ）−ＣＨ（イソブチル）−である請求項２、３、４、５または６のいずれかの化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良いアリールである請求項２、３、４、５、６、１、８、９または１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環、または縮合複素環であり、上記の各環がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａがアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはシクロアルコキシから選択され、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環が、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い複素環から選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良い請求項２、３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれかの化合物。
【請求項１３】
Ａｒ２が、３，５−ジＣＦ３フェニル；１−（４−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；３，４−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−クロロフェニル；３−クロロ−６−メトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；ナフタ−１−イル；３，４−メチレンジオキシフェニル；４−クロロフェニル；２，３−ジヒドロインデン−２−イル；ビフェン−４−イル；５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２−イル；フェニル；５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル；６−クロロピリジン−２−イル；５−クロロチオフェン−２−イル；３，５−ジフルオロフェニル；５−ブロモピリジン−３−イル；４−メトキシフェニル；３−フェノキシフェニル；ナフタ−２−イル；３−メトキシフェニル；３−メトキシシクロヘキシル；２−クロロ−５−ブロモフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；５−メチルチオフェン−２−イル；２−クロロフェニル；３，４−エチレンジオキシフェニル；
【化３】
2011506445.tif 000113
；３，５−ジメチルフェニル；２，３−ジクロロフェニル；３−ジメチルアミノフェニル；３−シアノフェニル；３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル；２，６−ジクロロピリジン−４−イル；テトラヒドロフラン−２−イル；１−フェニル−２−オキソピロリジン−４−イル；シクロプロピル；１−アセチルピペリジン−４−イル；イミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イル；３−メチルフェニル；
【化４】
2011506445.tif 000114
；６−メトキシナフタ−２−イル；３，５−ジクロロフェニル；２−メトキシ−５−クロロフェニル；３−ベンゾイルフェニル；４−イソブチルフェニル；３−フルオロ−４−フェニルフェニル；ベンゾチオフェン−３−イル；５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル；１Ｈ−インドール−３−イル；６−メトキシナフタ−２−イル；ピリジン−２−イル；２−ビフェニル；４−ジメチルアミノフェニル；４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−３−イル；シクロヘキシル；１−オキソ−２−フェニルイソインドリン−７−イル；２−シクロペンチル−１−オキソイソインドリン−７−イル；３−フルオロフェニル；２−クロロ−６−フルオロフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジトリフルオロメチルフェニル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；２−ベンジルオキシフェニル；２−エトキシフェニル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル；４−メトキシ−３−メチルフェニル；３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル；３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−７−イル；１−オキソイソインドリン−２−イル；３−ブロモフェニル；２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル；キノリン−６−イル；３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；５−ブロモ−３−メチルベンゾイミダゾール−１−イル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；４−ピペリジン−１−イルフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル）−フェニル；３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニル；３−モルホリン−４−イルフェニル；３−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル；３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル；２−モルホリン−４−イルピリジン−６−イル；３−メチルチオフェニル；３−メチルスルホニルフェニル；３−（４−ジメチルアミノフェニル）フェニル；２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリジン−６−イル；４−フェニルイミダゾール−１−イル；３−（３−シアノフェニル）フェニル；３−（３−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル；３−（４−ジメチルアミノカルボニル−フェニル）フェニル；３−（４−メチルカルボニル−フェニル）フェニル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−４−イル；３−フェニルアミノフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルフェニル；Ｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル；５−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；４−（シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；テトラヒドロピラン−４−イル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−インドール−５−イルフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチル−アミノフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）フェニル；２−シクロプロピルピリジン−４−イル；４−（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニル；２−（２−メトキシエチルアミノ）−ピリジン−６−イル；３−（２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）フェニル；２，２−ジメチルシクロプロパ−１−イル；２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イル；
【化５】
2011506445.tif 000115
；２−ピリジン−２−イルベンゾオキサゾール−５−イル；４−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−フェニル；６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１−メチルインドール−２−イル；４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル；６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル；ビフェン−３−イル；４−ブロモフェニル；６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−ヨードフェニル；４−イソプロピルアミノフェニル；３−ベンジルオキシフェニル；３−（４−シアノフェニル）フェニル；３−（２−シアノフェニル）フェニル；３−（４−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシフェニル）フェニル；３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル；３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル；３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−フェニル；１−メチルインドール−３−イル；４−モルホリン−４−イルフェニル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル；１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−ジエチルアミノフェニル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル；３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；１−フェニルシクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｃｌフェニル）シクロプロパ−１−イル；２，４−ジメトキシフェニル；２，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジメチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；４−ビフェニル；３−メトキシ−４−メチルフェニル；１−（２−Ｆフェニル）−シクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（３−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（フェニル）−シクロブタ−１−イル；１−（フェニル）シクロヘキサ−１−イル；４−クロロピリジン−２−イル；１−（３−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；１−（２−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−４−イル；６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；３−メチルピリジン−２−イル；１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−メトキシフェニル；１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジルピロリジン−２−イル���１−シクロヘキシルアゼチジン−２−イル；１−ベンジルピリジン−４−イル；１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−フェニルシクロプロピル（ｊｅｆｆは立体化学を必要とする。）；２−フルオロフェニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル；４Ｈ−クロメン−４−オン−３−イル；４−メチルフェニル；チエン−２−イル；チエン−３−イル；２，３−ジメトキシフェニル；１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパ−１−イル；２−ブロモフェニル；２−ヨードフェニル；２−フルオロ−６−トリフルオロ−メチルフェニル；２，４，６−トリメチルフェニル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル；２−メチルフェニル；２，４−ジトリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−メトキシフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２−ブロモ−５−クロロフェニル；４−ヨードフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−クロロ−５−フルオロフェニル；４−ｎ−ブトキシフェニル；４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；４−イソプロピルフェニル；５−ブロモ−２−メトキシフェニル；３−クロロ−２−フルオロフェニル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−トリフルオロメトキシフェニル；５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル；インドール−１−イル；４−アミノフェニル；４−フェノキシフェニル；３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル；３−（ピペリジン−４−イル）フェニル；３−（モルホリン−４−イル）フェニル；３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル；６−フルオロピリジン−２−イル；３−（２−ジメチルアミノフェニル）−フェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル；３−フェニルイミダゾール−１−イル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；３−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル；４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；３−ピペリジン−１−イルフェニル；２−クロロピリジン−４−イル；４−フルオロ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル；４−イソプロピルメチル−アミノフェニル；インドール−５−イル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；４−ブロモイミダゾール−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロインドール−５−イル；４−トリフルオロメチルフェニル；３−ピリミジン−５−イルフェニル；３−（メチルチオピリミジン−５−イル）フェニル；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル；３−（１−メチルインドール−５−イル）フェニ���；４−（シクロペンチルアミノ）フェニル；４−シクロブチルアミノフェニル；３Ｒ，５Ｓ−（５−フェニル）ピペリジン−３−イル；４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル；３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル；４−（３，４，５−ジメトキシベンジル−アミノ）フェニル；３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−フェニル；４−シアノフェニル；３−シクロプロピルフェニル；４−（エチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル；４−（シクロプロピルアミノ）フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルアミノ）フェニル；６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル；６−ブロモピリジン−２−イル；４−（Ｎ−３，４、５−ジメトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル；５−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル；４−ｓｅｃ−ブチルアミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；４−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−フェニル；２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル；２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル；２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；シクロブチル；２−メチルシクロプロピル；シクロペンチル；３−ピリミジン−２−イルフェニル；３−ピリジン−２−イルフェニル；テトラヒドロフラン−３−イル；２，４−ジメチルチアゾール−５−イル；３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル；３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−フェニル；３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル；４−Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ−フェニル；６−クロロピリジン−３−イル；４−アミノ−３−メトキシフェニル；４−イソプロピルアミノ−３−メトキシフェニル；３−ブロモ−５−メチルフェニル；４−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル；５−メチル−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル；ベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−３−イルベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−５−イル；３，５−ジ（４−トリフルオロメチル−フェニル）フェニル；５−イソプロピルアミノピリジン−２−イル；４−メチル−３−インドール−５−イルフェニル；３−ブロモ−５−クロロフェニル；５−クロロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）フェニル；５−クロロ−３−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）フェニル；５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（２−シアノフェニル）−フェニル；４−イソブチルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノフェニル；３−シアノ−５−メチルフェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ）フェニル；３−（２−メチル���ミノピリジン−３−イル）−フェニル；３−［２−（２−メトキシエチル−アミノ）ピリジン−３−イル］−フェニル；２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル；６−メチルスルホニルインドール−２−イル；５−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；ベンゾチオフェン−２−イル；５−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；５−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−メチルフェニル；イソキノリン−５−イル；１−メチルインドール−５−イル；キノリン−５−イル；ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；４−モルホリン−４−イルメチルフェニル；１−メチル−３−エチルピラゾール−５−イル；３−エトキシフェニル；３−モルホリン−４−イルメチルフェニル；キノリン−４−イル；３−ジフルオロメトキシフェニル；３，５−ジメチルチアゾール−４−イル；３−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペラジン−４−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；５−メチル−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル；３−（６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）フェニル；３−（４−カルボキシフェニル）フェニル；３−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル；３−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）フェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−クロロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（フラン−３−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；４，６−ジトリフルオロメチルピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インドール−６−イル；３−アセチルアミノフェニル；６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル；４−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノフェニル；４−ベンジルアミノフェニル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；３−（３−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラ
ジン−１−イル）フェニル；３−（ピペラジン−１−イル）フェニル；１−メチルインダゾール−３−イル；４−ピロール−１−イルフェニル；４−ブロモチオフェン−２−イル；４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルフェニル；４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；５−ブロモフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ−メチル）フェニル；３−（２−ジメチルアミノ−メチル）フェニル；３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；または５−メチルピリジン−３−イルである請求項２、３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれかの化合物。
【請求項１４】
Ａｒ２がアリールまたはヘテロアリールであり、上記の各環がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良い請求項２、３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ａｒ２が炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環またはＲａ、ＲｂもしくはＲｃで置換されていても良い縮合複素環である請求項２、３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれかの化合物。
【請求項１６】
表１から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれかの化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、または式（Ｉ）の化合物と該化合物の製薬上許容される塩との混合物ならびに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する段階を有する、患者におけるγ−セクレターゼの調節によるアルツハイマー病の治療方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病を治療するための医薬品の製造における請求項１から１６のいずれかの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−セクレターゼ調節剤であることから、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼの調節によって治療可能な疾患の治療において有用な化合物を提供する。そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の製造方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、論理思考、判断および見当識の喪失を生じる、認知症の最も一般的な原因である。ＡＤは、脳におけるシナプスおよびニューロンの損失に加えて、細胞外アミロイド斑、細胞内神経原線維変化の存在を特徴とする。アミロイド斑の主要な構成要素は、４ｋＤａのペプチドであるβ−アミロイド（Ａβ）である。
【０００３】
Ａβの蓄積は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病因における初期の非常に重要な段階であると考えられる。Ａβは、一連の毒性事象および炎症事象を誘発し、それは最終的に神経細胞死および認知障害に至る。Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解から生じるものである。ＡＰＰタンパク質は、大きい細胞外ドメインおよび短い細胞質尾部からなる膜貫通タンパク質である。Ａβ配列は、ＡＰＰの細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインの一部を包含する。
【０００４】
ＡＰＰは、非アミロイド形成経路およびアミロイド形成経路という二つの経路のいずれかによって処理され得る。ＡＰＰのほとんどが非アミロイド形成経路によって処理され、それによってプロテアーゼα−セクレターゼがＡβドメイン内でＡＰＰを開裂させて、大きい可溶性のＮ末端断片（ｓＡＰＰα）および非アミロイド形成Ｃ末端断片（Ｃ８３）を放出する。この断片はさらに、γ−セクレターゼによって処理されて、２２から２４残基のペプチド（ｐ３）を産生する。
【０００５】
アミロイド形成経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）によって開裂されて、相対的に短いＮ末端ドメイン（ｓＡＰＰβ）およびアミロイド形成Ｃ末端（Ｃ９９）を生じる。このＣ９９断片は次に、γ−セクレターゼによって開裂される。γ−セクレターゼは、プレセニリン−１（ＰＳ−１）、ニカストリン、ＰＥＮ−２およびＡＰＨ−１というタンパク質の複合体によって形成されるプロテアーゼである。γ−セクレターゼによるＡＰＰ中間体のタンパク質分解によって、長さが異なるＡβペプチドを生じる（Ａβ３７、Ａβ３８、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２）。これらのペプチドのうち、Ａβ４２は、最も不溶性で最も凝集性の化学種であり、ＡＤ脳における毒性のオリゴマーおよびアミロイド斑の主要な構成成分である。早発性家族性ＡＤを生じさせる全ての既知の突然変異が、総Ａβ形成を増加させるか、Ａβ４２／Ａβ４０を高める。従って、Ａβ４２の形成を遮断し得る薬剤は、ＡＤの治療に有用であるはずである。
【０００６】
一つの提案されている治療では、γ−セクレターゼ活性を調節してＡβ４２の産生を選択的に低下させながら、相対的に短鎖のイソ型（Ａβ３７、３８および３９など）の産生を増加させる。これらのイソ型は、自己会合する傾向が低いと考えられており、比較的容易に脳から除去されるか、相対的に毒性が低い。数種類の化合物が、γ−セクレターゼ調節剤（本明細書において、ＧＳＭと称する）として提案されている（Ｉｍｂｉｍｂｏ  Ｂ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００７  Ｄｅｃ；３２３（３）：８２２−３０；ＷＯ２００７０５４７３９；ＷＯ２００６０４３０６４；およびＷＯ２００７１２４３５１を参照する。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７０５４７３９号
【特許文献２】国際公開第２００６０４３０６４号
【特許文献３】国際公開第２００７１２４３５１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｉｍｂｉｍｂｏ  Ｂ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００７  Ｄｅｃ；３２３（３）：８２２−３０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
（要旨）
本発明は、γ−セクレターゼの調節によってＡβ４２ペプチドの産生を選択的に減らすことで、アルツハイマー病の治療において有用である新たな種類の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明において、１つの態様では、下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１１】
【化１】
2011506445.tif 000002
式中、
ｎは０または１であり；
ａｌｋは、シクロアルキルまたは１から３個のフルオロ原子で置換されていても良い１から６個の炭素原子の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロであり；
Ａｒ１は、下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択される環であり；
【００１２】
【化２】
2011506445.tif 000003
Ｒ３およびＲ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環または縮合複素環であり、上記の各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはシクロアルコキシから選択され、あるいはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環から選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良く、
ただし、（ｉ）ＲｂまたはＲｃは、置換または非置換ヒダントイン環ではなく；（ｉｉ）Ｒ５はピリジニル環の窒素原子には結合しておらず、（ｉｉｉ）Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが０である場合、Ａｒ２は３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、１−フェニルシクロプロパ−１−イル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、２，３，−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルではなく；（ｉｖ）Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが１であり、ａｌｋが−ＣＨＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ３である場合、Ａｒ２は６−クロロピリジン−２−イルおよび３−メチルフェニルではない。
【００１３】
本発明において、第２の態様では、下記式（Ｉ′）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１４】
【化３】
2011506445.tif 000004
式中、
ｎは０または１であり；
ａｌｋは、１から３個のフルオロ原子で置換されていても良い１から６個の炭素原子の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり；
Ａｒ１は、下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択される環であり；
【００１５】
【化４】
2011506445.tif 000005
Ｒ３およびＲ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環または縮合複素環であり、上記の各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはシクロアルコキシから選択され、あるいはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良く、
ただし、（ｉ）ＲｂまたはＲｃは、置換または非置換ヒダントインではなく；（ｉｉ）Ｒ５はピリジニル環の窒素原子には結合しておらず、（ｉｉｉ）Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが０である場合、Ａｒ２は３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、１−フェニルシクロプロパ−１−イル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、２，３，−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルではなく；（ｉｖ）Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが１であり、ａｌｋが−ＣＨＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ３である場合、Ａｒ２は６−クロロピリジン−２−イルおよび３−メチルフェニルではない。
【００１６】
式（Ｉ′）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の下位群である。
【００１７】
第３の態様では、式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、または式（Ｉ）の化合物とそれの製薬上許容される塩の混合物；および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
第４の態様では、本発明は、患者に対して、式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、または式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩の混合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与する段階を有する、患者でのγ−セクレターゼの調節によってアルツハイマー病を治療する方法に関するものである。
【００１９】
第５の態様では、本発明は、医薬品として使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
第６の態様では、本発明は、γ−セクレターゼの調節に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
第６の態様では、本発明は、γ−セクレターゼの調節によってアルツハイマー病を治療するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（詳細な記述）
定義
別段の断りがない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、本願に関して定義されるものであり、下記の意味を有する。
【００２３】
「アルキル」とは、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和１価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）などである。
【００２４】
「脂環式」は、非芳香環例えばシクロアルキルまたは複素環を意味する。
【００２５】
「アルキレン」は、別段の断りがない限り１から６個の炭素原子の直鎖飽和２価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和２価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００２６】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオなどである。
【００２７】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００２８】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２−プロピルアミノなどである。
【００３０】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−またはｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００３１】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
【００３２】
「アルコキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または少なくとも１個の上記で定義のアルコキシ基、好ましくは１個もしくは２個のアルコキシ基で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味し、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどである。
【００３３】
「アルコキシアルキルオキシ」または「アルコキシアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のアルコキシアルキルである。）を意味し、例えばメトキシエトキシ、２−エトキシエトキシなどである。
【００３４】
「アミノアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または少なくとも１個、好ましくは１個もしくは２個の−ＮＲＲ′（Ｒは水素、アルキルもしくは−ＣＯＲａであり、Ｒａはそれぞれ本明細書で定義のアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはハロアルキルから選択される。）で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味し、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどである。
【００３５】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアミノアルキルである。）を意味し、例えば２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシなどである。
【００３６】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ′基（Ｒは独立に、それぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えば−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどである。
【００３７】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ′基（Ｒは独立に、それぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えば−ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、２−ジメチルアミノスルホニルなどである。
【００３８】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルである。）を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどである。Ｒがアルキルである場合、その基は本明細書において、アルキルカルボニルとも称される。
【００３９】
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルである。）を意味し、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノなどである。
【００４０】
「アリール」は、６から１０個の環原子の１価単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニルまたはナフチルである。
【００４１】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは上記で定義のアリールである。）を意味する。
【００４２】
「アリールオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のアリールである。）を意味し、例えばフェノキシ、ナフチルオキシである。
【００４３】
「アラルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアラルキルである。）を意味し、例えばベンジルオキシなどである。
【００４４】
「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子の環状飽和１価炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。
【００４５】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記で定義のシクロアルキルである。）を意味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルなどである。
【００４６】
「シクロアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のシクロアルキルである。）を意味し、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシなどである。
【００４７】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４８】
「ジ置換アミノ」は、−ＮＲＲ′基（ＲおよびＲ′は独立に、それぞれ本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えばジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどである。ＲおよびＲ′がアルキ（ａｌｋｙ）である場合、それは本願において、ジアルキルアミノとも称される。
【００４９】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００５０】
「縮合シクロアルキル」は、１個もしくは２個の本明細書で定義のアリールまたはヘテロアリール環に縮合している上記で定義のシクロアルキル環を意味し、例えばテトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがある。
【００５１】
「縮合複素環」は、本明細書で定義の１個もしくは２個の単環式アリールもしくはヘテロアリール環または１個の二環式アリールもしくはヘテロアリール環に縮合している上記で定義の複素環を意味するが、ただし、前記縮合複素環は炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合しており、例えばカルバゾリルなどがある。
【００５２】
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されているものを含めて１以上のハロゲン原子、好ましくは１から５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されている上記で定義のアルキル基を意味し、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などがある。アルキルがフッ素のみで置換されている場合、それは本願において、フッ素アルキルと称される。
【００５３】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のハロアルキルである。）を意味し、例えば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などがある。Ｒがハロアルキルであり、そのアルキルがフッ素のみで置換されている場合、それは本願において、フルオロアルコキシと称される。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味するが、ただし２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方とも同一炭素上にあることはない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のヒドロキシアルキルである。）を意味する。
【００５６】
「複素環」は、１個もしくは２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり、ｎが０から２からの整数であり、残りの環原子がＣである５から８個の環原子の飽和もしくは不飽和１価単環式基を意味する。複素環は、本明細書で定義の（１個の）アリールまたはヘテロアリール環に縮合していても良いが、ただしそのアリールおよびヘテロアリール環は単環式である。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合した複素環は、本願において、「二環式複素」環とも称され、縮合複素環の下位集合である。さらに、複素環中の１個もしくは２個の環炭素原子が、−ＣＯ−基によって置き換わっていても良い。より具体的には、複素環という用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどがあるが、これらに限定されるものではない。前記複素環が不飽和である場合、それは１個もしくは２個の環二重結合を含むことができるが、ただしその環は芳香族ではない。複素環基が少なくとも１個の窒素原子を含む場合、それは本明細書においてヘテロシクロアミノとも称され、複素環基の下位集合である。前記複素環基が飽和環であり、上記で言及のアリール環やヘテロアリール環に縮合していない場合、それは本明細書において飽和単環式複素環とも称される。
【００５７】
「複素環アルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記で定義の複素環である。）を意味し、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどである。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、５から１０個の環原子の１価単環式または二環式芳香族基を意味し、１以上、好ましくは１個、２個もしくは３個の環原子はＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。代表例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは上記で定義のヘテロアリールである。）を意味する。
【００６０】
「ヘテロアリールオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のヘテロアリールである。）を意味し、例えばピリジニルオキシ、チオフェニルオキシなどである。
【００６１】
「モノ置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えばメチルアミノ、２−フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどである。
【００６２】
本明細書で使用される「γ−セクレターゼ活性の調節」は、化合物が、本発明の化合物の存在下にγ−セクレターゼによって産生されるＡβ４２の産生を低下させることを意味する。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、そのプロドラッグを哺乳動物対象者に投与した時に、式（Ｉ）の有効成分を放出することができる共有結合したキャリアを表すものである。有効成分の放出はイン・ビボで起こる。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって製造することができる。その技術は概して、所定の化合物中の適切な官能基を修飾するものである。しかしながら、その修飾された官能基は、イン・ビボまたは通常の操作によって最初の官能基を再生するものである。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基または同様の基が修飾された化合物などがある。プロドラッグの例には、エステル（例えば酢酸、ギ酸および安息香酸の誘導体）、式（Ｉ）の化合中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカーバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲に包含される。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体も含むものである。例えば、式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含有するいずれかの基などの基を含む場合、これらの基は好適な保護基によって保護することができる。好適な保護基の完全なリストが、グリーンらの著作（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）（これの開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）にある。式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体は、当業界において公知の方法によって製造することができる。
【００６５】
化合物の「製薬上許容される塩」は、製薬上許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置き換わっているか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩などがある。製薬上許容される塩が無毒性であることは明らかである。好適な製薬上許容される塩についての別のデータが、レミントンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５；これは、参照によって本明細書に組み込まれる。）にある。
【００６６】
本発明の化合物は、不斉中心を有する可能性がある。不斉置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離することができる。材料の分割などにより、光学活性型を製造する方法は当業界では公知である。具体的な立体化学や異性体型が具体的に示されていない限り、全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型は本発明の範囲に包含される。
【００６７】
式（Ｉ）のある種の化合物は、互変異体および／または幾何異性体として存在することができる。個々の形態およびそれらの混合物としての全ての可能な互変異体ならびにシスおよびトランス異性体は、本発明の範囲に包含される。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、例はわずかしか示していないが、前記アルキル基の全ての可能な異性体型を含むものである。さらに、アリール、ヘテロアリール、複素環などの環状基が置換されている場合、例はわずかしか示していないが、それらは全ての位置異性体を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての多形体および水和物が本発明の範囲に含まれる。
【００６８】
「オキソ」または「カルボニル」は、＝（Ｏ）基を意味する。
【００６９】
「適宜の」または「適宜に」とは、それに続いて記載される事象または状況が生じても良いが、生じる必要があるわけではなく、その記述が、その事象もしくは状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていても良い複素環基」は、そのアルキルが存在しても良いが、存在している必要があるわけではなく、その記述が、複素環基がアルキル基で置換されている状況と複素環基がアルキルで置換されていない状況を含むことを意味する。
【００７０】
「適宜の置換されたフェニル」は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノまたはジアルキルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良いフェニル環を意味する。
【００７１】
「適宜の置換されたヘテロアリール」は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノまたはジアルキルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、５から１０個の環原子の１価の単環式もしくは二環式芳香族基であって、好ましくは１個、２個もしくは３個の環原子がＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であるものを意味する。
【００７２】
「適宜の置換された複素環」は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノまたはジアルキルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い上記で定義の複素環を意味する。
【００７３】
「製薬上許容される担体または賦形剤」とは、安全で、無毒性であり、しかも生物学的にも他の形態でも望ましくないものではない医薬組成物を製造する上で有用な担体または賦形剤を意味し、動物への使用ならびにヒト医薬での使用に許容される担体もしくは賦形剤を包含するものである。本明細書および特許請求の範囲で使用される「製薬上許容される担体／賦形剤」とは、１種類および複数種のそのような賦形剤を含むものである。
【００７４】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキルである。）を意味し、例えばメチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどがある。
【００７５】
「スピロシクロアルキル」は、６から１２個の炭素環原子の二環式化合物環であって、前記環が１個の炭素原子を介して結合しているものを意味する。代表例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
【化５】
2011506445.tif 000006
【００７７】
本願の特許請求の範囲および明細書での基Ａｒ１およびＡｒ２の定義中の表現「．．．．、前記の環は、・・・から独立に選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良い」および式（Ｉ）の化合物に関する特許請求の範囲および明細書中の他の基について使用される同様の表現は、別段の断りがない限り、その環がモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていることができることを意味する。
【００７８】
疾患の「治療をすること」または「治療」には、
その疾患を予防すること、すなわちその疾患に曝されるかその疾患の素因を有し得るが、その疾患の症状をまだ経験しておらず示してもいない哺乳動物で、その疾患の臨床症状を生じさせないようにすること；
その疾患を阻害すること、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の発生を停止または軽減すること；または
その疾患を軽減すること、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の退行を生じさせることが含まれる。
【００７９】
「治療上有効量」は、疾患の治療を目的として哺乳動物に投与した場合に、その疾患のそのような治療を行う上で十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、その化合物、疾患およびそれの重度ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わるものである。
【００８０】
【表１】
2011506445.tif 000007
2011506445.tif 000008
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【００８１】
実施形態
ＩＡ．１つの実施形態において、式（Ｉ′）の化合物は、下記構造によって表される。
【００８２】
【化６】
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【００８３】
ＩＢ．別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記構造によって表される。
【００８４】
【化７】
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【００８５】
（ａ）実施形態ＩＡおよびＩＢ内において独立に、ある化合物群はＸが−Ｎ−であるものである。
【００８６】
（ｂ）実施形態ＩＡおよびＩＢ内において独立に、別の化合物群は、Ｘが−ＣＨ−であるものである。
【００８７】
（ｃ）実施形態ＩＡおよびＩＢ内において独立に、さらに別の化合物群は、Ｒ１およびＲ２が水素であるものである。
【００８８】
群（ｃ）内において、ある化合物群はＸが−ＣＨ−であるものである。
【００８９】
群（ｃ）内において、別の化合物群は、Ｘが−Ｎ−であるものである。
【００９０】
群（ｃ）およびそれに含まれる群内において、ある化合物群では、Ａｒ１は式（ｉｖ）の環であり、Ｒ５はアルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチル、より好ましくは２−アルキルピリジン−４−イルであり、さらにより好ましくはＡｒ１は２−メチルピリジン−４−イルである。
【００９１】
（ｄ）実施形態ＩＡおよびＩＢ内において独立に、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が式（ｉ）の環であり、Ｒ３がアルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであるものである。
【００９２】
（ｅ）実施形態ＩＡおよびＩＢ内において独立に、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が式（ｉｉ）の環であるものである。
【００９３】
（ｆ）実施形態ＩＡおよびＩＢ内において独立に、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が式（ｉｉｉ）の環であり、Ｒ４がアルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであるものである。
【００９４】
（ｇ）実施形態ＩＡおよびＩＢ内において独立に、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が式（ｉｖ）の環であり、Ｒ５がアルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチル、より好ましくは２−アルキルピリジン−４−イルであり、さらにより好ましくはＡｒ１が２−メチルピリジン−４−イルであるものである。
【００９５】
群（ｄ）から（ｇ）内において独立に、ある化合物群では、Ｘが−ＣＨ−である。
【００９６】
群（ｄ）から（ｇ）内において独立に、ある化合物群では、Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素である。
【００９７】
群（ｇ）内において、別の化合物群では、Ｘが−Ｎ−である。
【００９８】
群（ｇ）内において、さらに別の化合物群では、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキル、アルコキシまたはハロ、好ましくはメチル、クロロ、フルオロまたはメトキシであり、より好ましくはメチル、クロロ、フルオロまたはメトキシが
Ａｒ１基で置換された炭素に隣接する炭素にある。この群内において、ある化合物群では、Ｘが−ＣＨ−である。
【００９９】
（ｉ）独立に群（ａ）から（ｇ）およびそれに含まれる群内において、ある化合物群は、Ａｒ２が本発明の（要旨）に記載のように置換されていても良いアリールであるものである。
【０１００】
この群内において、ある化合物群は、Ａｒ２が、Ｒａ（ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである）またはＲｂ（ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択される）で置換されていても良いフェニルまたはナフチルであるものである。
【０１０１】
この群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が３，５−ジＣＦ３フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、ナフタ−１−イル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、ビフェン−４−イル、フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、ナフタ−２−イル、３−メトキシフェニル、２−クロロ−５−ブロモフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−シアノル（ｃｙａｎｏｌ）フェニル、３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、６−メトキシナフタ−２−イル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、ナフタ−１−イル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−イソブチルフェニルまたは３−フルオロ−４−フェニルフェニルであるものである。
【０１０２】
（ｉｉ）独立に群（ａ）から（ｇ）およびそれに含まれる群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が本発明の（要旨）に記載のように置換されていても良いヘテロアリールであるものである。この群内において、ある化合物群は、Ａｒ２がＲａ（ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである）またはＲｂ（ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択される）で置換されていても良いヘテロアリールであるものである。この群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が５−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル、６−クロロピリジン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、３，５−ジメチルイミダゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルであるものである。
【０１０３】
（ｉｉｉ）独立に群（ａ）から（ｇ）およびそれに含まれる群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が本発明の（要旨）に記載のように置換されていても良いシクロアルキルまたは複素環であるものである。この群内において、ある化合物群は、Ａｒ２がＲａ（ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである）またはＲｂ（ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択される）で置換されていても良いシクロアルキルまたは複素環であるものである。この群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が１−（４−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル、３−メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、１−フェニル−２−オキソピロリジン−４−イル、シクロプロピル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソピロリジン−４−イルまたは１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イルであるものである。
【０１０４】
（ｉｖ）独立に群（ａ）から（ｇ）およびそれに含まれる群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が本発明の（要旨）に記載のように置換されていても良い縮合シクロアルキルまたは縮合複素環、好ましくは縮合複素環であるものである。この群内において、ある化合物群は、Ａｒ２がＲａ（ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである）またはＲｂ（ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択される）で置換されていても良い縮合シクロアルキルまたは縮合複素環、好ましくは縮合複素環であるものである。
【０１０５】
（ｖ）群ＩＢ（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環または縮合複素環であり、上記の各環がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａがアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはシクロアルコキシから選択されるか、ＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していることができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環から選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良いものである。好ましくは、Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、上記の各環はＲａまたはＲｂで置換されており、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシであり、Ｒｂはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはシクロアルコキシであり、ＲａおよびＲｂにおける前記芳香環または脂環式環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシから選択されるＲｄまたはＲｅで置換されていても良い。
【０１０６】
この群内の別の実施形態において、Ａｒ２はＲａおよびＲｂで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシであり、Ｒｂはアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒｂにおける前記芳香環または脂環式環はＲｄまたはＲｅで置換されており、Ｒｄはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシルであり、Ｒｅは置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環である。
【０１０７】
（ｖｉ）独立に群ＩＡ（ｇ）およびＩＢ（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環または縮合複素環、好ましくはアリールまたはヘテロアリールである、上記の各環がＲａ（Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシである。）で置換されていても良く、Ｒｂ（Ｒｂは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキルまたはアリールオキシである。）で置換されていても良く、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していることができ；ＲａおよびＲｂにおける前記芳香環または脂環式環が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルまたはアミノカルボニルから選択されるＲｄ、ＲｃまたはＲｆで置換されていても良いものである。
【０１０８】
（ｖｉｉ）ＩＢ（ｇ）およびそれに含まれる群内において、別の化合物群では、Ａｒ２はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環または縮合複素環、好ましくはアリールまたはヘテロアリールであり、上記の各環はＲｂ（Ｒｂはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシである。）で置換されていても良く、Ｒｃ（Ｒｃはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキルまたはアリールオキシである。）で置換されていても良く、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらは一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができ；ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環はＲｄまたはＲｅ（ＲｄおよびＲｅは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシルから選択される。）で置換されていても良く、Ｒｆ（Ｒｆは、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環である。）で置換されていても良い。
【０１０９】
（ｖｉｉｉ）群ＩＢ（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が３，５−ジＣＦ３フェニル；１−（４−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；３，４−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−クロロフェニル；３−クロロ−６−メトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；ナフタ−１−イル；３，４−メチレンジオキシフェニル；４−クロロフェニル；２，３−ジヒドロインデン−２−イル；ビフェン−４−イル；５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２−イル；フェニル；５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル；６−クロロピリジン−２−イル；５−クロロチオフェン−２−イル；３，５−ジフルオロフェニル；５−ブロモピリジン−３−イル；４−メトキシフェニル；３−フェノキシフェニル；ナフタ−２−イル；３−メトキシフェニル；３−メトキシシクロヘキシル；２−クロロ−５−ブロモフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；５−メチルチオフェン−２−イル；２−クロロフェニル；３，４−エチレンジオキシフェニル；
【０１１０】
【化８】
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；３，５−ジメチルフェニル；２，３−ジクロロフェニル；３−ジメチルアミノフェニル；３−シアノフェニル；３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル；２，６−ジクロロピリジン−４−イル；テトラヒドロフラン−２−イル；１−フェニル−２−オキソピロリジン−４−イル；シクロプロピル；１−アセチルピペリジン−４−イル；イミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イル；３−メチルフェニル；
【０１１１】
【化９】
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；６−メトキシナフタ−２−イル；３，５−ジクロロフェニル；２−メトキシ−５−クロロフェニル；３−ベンゾイルフェニル；４−イソブチルフェニル；３−フルオロ−４−フェニルフェニル；ベンゾチオフェン−３−イル；５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル；１Ｈ−インドール−３−イル；６−メトキシナフタ−２−イル；ピリジン−２−イル；２−ビフェニル；４−ジメチルアミノフェニル；４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−３−イル；シクロヘキシル；１−オキソ−２−フェニルイソインドリン−７−イル；２−シクロペンチル−１−オキソイソインドリン−７−イル；３−フルオロフェニル；２−クロロ−６−フルオロフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジトリフルオロメチルフェニル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；２−ベンジルオキシフェニル；２−エトキシフェニル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル；４−メトキシ−３−メチルフェニル；３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル；３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−７−イル；１−オキソイソインドリン−２−イル；３−ブロモフェニル；２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル；キノリン−６−イル；３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；５−ブロモ−３−メチルベンゾイミダゾール−１−イル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；４−ピペリジン−１−イルフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル）−フェニル；３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニル；３−モルホリン−４−イルフェニル；３−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル；３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル；２−モルホリン−４−イルピリジン−６−イル；３−メチルチオフェニル；３−メチルスルホニルフェニル；３−（４−ジメチルアミノフェニル）フェニル；２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリジン−６−イル；４−フェニルイミダゾール−１−イル；３−（３−シアノフェニル）フェニル；３−（３−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル；３−（４−ジメチルアミノカルボニル−フェニル）フェニル；３−（４−メチルカルボニル−フェニル）フェニル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−４−イル；３−フェニルアミノフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルフェニル；５−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル；５−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；４−（シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；テトラヒドロピラン−４−イル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−インドール−５−イルフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチル−アミノフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）フェニル；２−シクロプロピルピリジン−４−イル；４−（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニル；２−（２−メトキシエチルアミノ）−ピリジン−６−イル；３−（２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）フェニル；２，２−ジメチルシクロプロパ−１−イル；２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イル；
【０１１２】
【化１０】
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；２−ピリジン−２−イルベンゾオキサゾール−５−イル；４−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−フェニル；６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１−メチルインドール−２−イル；４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル；６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル；ビフェン−３−イル；４−ブロモフェニル；６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−ヨードフェニル；４−イソプロピルアミノフェニル；３−ベンジルオキシフェニル；３−（４−シアノフェニル）フェニル；３−（２−シアノフェニル）フェニル；３−（４−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシフェニル）フェニル；３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル；３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル；３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−フェニル；１−メチルインドール−３−イル；４−モルホリン−４−イルフェニル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル；１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−ジエチルアミノフェニル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル；３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；１−フェニルシクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｃｌフェニル）シクロプロパ−１−イル；２，４−ジメトキシフェニル；２，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジメチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３−トリフルオロメトキシフェニル；４−ビフェニル；３−メトキシ−４−メチルフェニル；１−（２−Ｆフェニル）−シクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（３−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（フェニル）−シクロブタ−１−イル；１−（フェニル）シクロヘキサ−１−イル；４−クロロピリジン−２−イル；１−（３−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；１−（２−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−４−イル；６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；３−メチルピリジン−２−イル；１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−メトキシフェニル；１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジルピロリジン−２−イ���；１−シクロヘキシルアゼチジン−２−イル；１−ベンジルピリジン−４−イル；１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−フェニルシクロプロピル（ｊｅｆｆは立体化学を必要とする。）；２−フルオロフェニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル；４Ｈ−クロメン−４−オン−３−イル；４−メチルフェニル；チエン−２−イル；チエン−３−イル；２，３−ジメトキシフェニル；１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパ−１−イル；２−ブロモフェニル；２−ヨードフェニル；２−フルオロ−６−トリフルオロ−メチルフェニル；２，４，６−トリメチルフェニル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル；２−メチルフェニル；２，４−ジトリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−メトキシフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２−ブロモ−５−クロロフェニル；４−ヨードフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−クロロ−５−フルオロフェニル；４−ｎ−ブトキシフェニル；４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；４−イソプロピルフェニル；５−ブロモ−２−メトキシフェニル；３−クロロ−２−フルオロフェニル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−トリフルオロメトキシフェニル；５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル；インドール−１−イル；４−アミノフェニル；４−フェノキシフェニル；３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル；３−（ピペリジン−４−イル）フェニル；３−（モルホリン−４−イル）フェニル；３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル；６−フルオロピリジン−２−イル；３−（２−ジメチルアミノフェニル）−フェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル；３−フェニルイミダゾール−１−イル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；３−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル；４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；３−ピペリジン−１−イルフェニル；２−クロロピリジン−４−イル；４−フルオロ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル；４−イソプロピルメチル−アミノフェニル；インドール−５−イル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；４−ブロモイミダゾール−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロインドール−５−イル；４−トリフルオロメチルフェニル；３−ピリミジン−５−イルフェニル；３−（メチルチオピリミジン−５−イル）フェニル；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル；３−（１−メチルインドール−５−イル）フェ���ル；４−（シクロペンチルアミノ）フェニル；４−シクロブチルアミノフェニル；３Ｒ，５Ｓ−（５−フェニル）ピペリジン−３−イル；４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル；３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル；４−（３，４，５−ジメトキシベンジル−アミノ）フェニル；３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−フェニル；４−シアノフェニル；３−シクロプロピルフェニル；４−（エチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル；４−（シクロプロピルアミノ）フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−アミノ）フェニル；６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル；６−ブロモピリジン−２−イル；Ａ−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル；５−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル；４−ｓｅｃ−ブチルアミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；４−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル；２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル；２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル；２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；シクロブチル；２−メチルシクロプロピル；シクロペンチル；３−ピリミジン−２−イルフェニル；３−ピリジン−２−イルフェニル；テトラヒドロフラン−３−イル；２，４−ジメチルチアゾール−５−イル；３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル；３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−フェニル；３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル；４−Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ−フェニル；６−クロロピリジン−３−イル；４−アミノ−３−メトキシフェニル；４−イソプロピルアミノ−３−メトキシフェニル；３−ブロモ−５−メチルフェニル；４−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル；５−メチル−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル；ベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−３−イルベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−５−イル；３，５−ジ（４−トリフルオロメチル−フェニル）フェニル；５−イソプロピルアミノピリジン−２−イル；４−メチル−３−インドール−５−イルフェニル；３−ブロモ−５−クロロフェニル；５−クロロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）フェニル；５−クロロ−３−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）フェニル；５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（２−シアノフェニル）−フェニル；４−イソブチルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノフェニル；３−シアノ−５−メチルフェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ）フェニル；３−（２−メチ���アミノピリジン−３−イル）−フェニル；３−［２−（２−メトキシエチル−アミノ）ピリジン−３−イル］−フェニル；２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル；６−メチルスルホニルインドール−２−イル；５−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；ベンゾチオフェン−２−イル；５−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；５−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−メチルフェニル；イソキノリン−５−イル；１−メチルインドール−５−イル；キノリン−５−イル；ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；４−モルホリン−４−イルメチルフェニル；１−メチル−３−エチルピラゾール−５−イル；３−エトキシフェニル；３−モルホリン−４−イルメチルフェニル；キノリン−４−イル；３−ジフルオロメトキシフェニル；３，５−ジメチルチアゾール−４−イル；３−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペラジン−４−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；５−メチル−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル；３−（６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）フェニル；３−（４−カルボキシフェニル）フェニル；３−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル；３−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）フェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−クロロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（フラン−３−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；４，６−ジトリフルオロメチルピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インドール−６−イル；３−アセチルアミノフェニル；６−イソプロピル−アミノピリジン−３−イル；４−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノフェニル；４−ベンジルアミノ−フェニル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；３−（３−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
ピペラジン−１−イル）フェニル；３−（ピペラジン−１−イル）フェニル；１−メチルインダゾール−３−イル；４−ピロール−１−イルフェニル；４−ブロモチオフェン−２−イル；４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルフェニル；４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；５−ブロモフェニル；３−（２−メトキシエチル−アミノ−メチル）フェニル；３−（２−ジメチルアミノ−メチル）フェニル；３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；または５−メチルピリジン−３−イルであるものである。
【０１１３】
（ｉｘ）群ＩＢ（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が３，５−ジＣＦ３フェニル；３，４−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−クロロフェニル；３−クロロ−６−メトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；ナフタ−１−イル；３，４−メチレンジオキシフェニル；４−クロロフェニル；ビフェン−４−イル；フェニル；３，５−ジフルオロフェニル；４−メトキシフェニル；３−フェノキシフェニル；ナフタ−２−イル；３−メトキシフェニル；２−クロロ−５−ブロモフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；２−クロロフェニル；３，４−エチレンジオキシフェニル；３，５−ジメチルフェニル；２，３−ジクロロフェニル；３−ジメチルアミノフェニル；３−シアノフェニル；３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル；３−メチルフェニル；６−メトキシナフタ−２−イル；３，５−ジクロロフェニル；２−メトキシ−５−クロロフェニル；３−ベンゾイルフェニル；４−イソブチルフェニル；３−フルオロ−４−フェニルフェニル；６−メトキシナフタ−２−イル；２−ビフェニル；４−ジメチルアミノフェニル；３−フルオロフェニル；２−クロロ−６−フルオロフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジトリフルオロメチルフェニル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；２−ベンジルオキシフェニル；２−エトキシフェニル；４−メトキシ−３−メチルフェニル；３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル；３−ブロモフェニル；３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；４−ピペリジン−１−イルフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル）−フェニル；３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニル；３−モルホリン−４−イルフェニル；３−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル；３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル；３−メチルチオフェニル；３−メチルスルホニルフェニル；３−（４−ジメチルアミノフェニル）フェニル；３−（３−シアノフェニル）フェニル；３−（３−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル；３−（４−ジメチルアミノカルボニル−フェニル）フェニル；３−（４−メチルカルボニル−フェニル）フェニル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；３−フェニルアミノフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルフェニル；５−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；４−（シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−インドール−５−イルフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチル−アミノフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）フェニル；４−（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニル；３−（２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）フェニル；４−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−フェニル；ビフェン−３−イル；４−ブロモフェニル；３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−ヨードフェニル；４−イソプロピルアミノフェニル；３−ベンジルオキシフェニル；３−（４−シアノフェニル）フェニル；３−（２−シアノフェニル）フェニル；３−（４−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシフェニル）フェニル；３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル；３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル；３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−フェニル；４−モルホリン−４−イルフェニル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−ジエチルアミノフェニル；２−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；２，４−ジメトキシフェニル；２，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジメチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；４−ビフェニル；３−メトキシ−４−メチルフェニル；２−メトキシフェニル；２−フルオロフェニル；４−メチルフェニル；２，３−ジメトキシフェニル；２−ブロモフェニル；２−ヨードフェニル；２−フルオロ−６−トリフルオロ−メチルフェニル；２，４，６−トリメチルフェニル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル；２−メチルフェニル；２，４−ジトリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−メトキシフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２−ブロモ−５−クロロフェニル；４−ヨードフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−クロロ−５−フルオロフェニル；４−ｎ−ブトキシフェニル；４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；４−イソプロピルフェニル；５−ブロモ−２−メトキシフェニル；３−クロロ−２−フルオロフェニル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−トリフルオロメトキシフェニル；５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル；４−アミノフェニル；４−フェノキシフェニル；３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル；３−（ピペリジン−４−イル）フェニル；３−（モルホリン−４−イル）フェニル；３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル；３−（２−ジメチルアミノフェニル）−フェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；３−ピペリジン−１−イルフェニル；４−フルオロ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル；４−イソプロピルメチル−アミノフェニル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；３−ピリミジン−５−イルフェニル；３−（メチルチオピリミジン−５−イル）フェニル；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル；３−（１−メチルインドール−５−イル）フェニル；４−（シクロペンチルアミノ）フェニル；４−シクロブチルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル；３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル；４−（３，４，５−ジメトキシベンジル−アミノ）フェニル；３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−フェニル；４−シアノフェニル；３−シクロプロピルフェニル；４−（エチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル；４−（シクロプロピルアミノ）フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルアミノ）フェニル；３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル；６−ブロモピリジン−２−イル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル；５−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル；４−ｓｅｃ−ブチルアミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；４−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−フェニル；３−ピリミジン−２−イルフェニル；３−ピリジン−２−イルフェニル；３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル；３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−フェニル；３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル；４−Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ−フェニル；４−アミノ−３−メトキシフェニル；４−イソプロピルアミノ−３−メトキシフェニル；３−ブロモ−５−メチルフェニル；４−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；５−メチル−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル；３，５−ジ（４−トリフルオロメチル−フェニル）フェニル；４−メチル−３−インドール−５−イルフェニル；３−ブロモ−５−クロロフェニル；５−クロロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）フェニル；５−クロロ−３−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）フェニル；５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（２−シアノフェニル）−フェニル；４−イソブチルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノフェニル；３−シアノ−５−メチルフェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ）フェニル；３−（２−メチルアミノピリジン−３−イル）−フェニル；３−［２−（２−メトキシエチル−アミノ）ピリジン−３−イル］−フェニル；５−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；５−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；５−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−メチルフェニル；４−モルホリン−４−イルメチルフェニル；３−エトキシフェニル；３−モルホリン−４−イルメチルフェニル；３−ジフルオロメトキシフェニル；３−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペラジン−４−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；５−メチル−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル；３−（６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）フェニル；３−（４−カルボキシフェニル）フェニル；３−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル；３−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）フェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−クロロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（フラン−３−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；３−アセチルアミノフェニル；４−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノフェニル；４−ベンジルアミノフェニル；３−（３−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル；３−（ピペラジン−１−イル）フェニル；４−ピロール−１−イルフェニル；４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルフェニル；５−ブロモフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ−メチル）フェニル；３−（２−ジメチルアミノ−メチル）フェニル；３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル；または３−ヒドロキシメチルフェニルであるものである。
【０１１４】
（ｘ）群ＩＢ（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル；６−クロロピリジン−２−イル；５−クロロチオフェン−２−イル；５−ブロモピリジン−３−イル；５−メチルチオフェン−２−イル；
【０１１５】
【化１１】
2011506445.tif 000060
；２，６−ジクロロピリジン−４−イル；イミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；
【０１１６】
【化１２】
2011506445.tif 000061
；ベンゾチオフェン−３−イル；５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル；１Ｈ−インドール−３−イル；ピリジン−２−イル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル；３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−７−イル；２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル；キノリン−６−イル；５−ブロモ−３−メチルベンゾイミダゾール−１−イル；２−モルホリン−４−イルピリジン−６−イル；２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリジン−６−イル；４−フェニルイミダゾール−１−イル；２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−４−イル；２−シクロプロピルピリジン−４−イル；２−（２−メトキシエチルアミノ）−ピリジン−６−イル；２−ピリジン−２−イルベンゾオキサゾール−５−イル；６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１−メチルインドール−２−イル；６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；１−メチルインドール−３−イル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル；６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル；５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；４−クロロピリジン−２−イル；６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；３−メチルピリジン−２−イル；１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１−ベンジルピリジン−４−イル；６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；チエン−２−イル；チエン−３−イル；インドール−１−イル；６−フルオロピリジン−２−イル；３−フェニルイミダゾール−１−イル；３−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル；４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル；２−クロロピリジン−４−イル；インドール−５−イル；４−ブロモイミダゾール−１−イル；６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；６−ブロモピリジン−２−イル；２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル；２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル；２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；２，４−ジメチルチアゾール−５−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル；ベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−３−イルベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−５−イル；５−イソプロピルアミノピリジン−２−イル；２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル；６−メチルスルホニルインドール−２−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；イソキノリン−５−イル；１−メチルインドール−５−イル；キノリン−５−イル；ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；１−メチル−３−エチルピラゾール−５−イル；キノリン−４−イル；３，５−ジメチルチアゾール−４−イル；４，６−ジトリフルオロメチルピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インドール−６−イル；６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；１−メチルインダゾール−３−イル；４−ブロモチオフェン−２−イル；４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；または５−メチルピリジン−３−イルであるものである。
【０１１７】
（ｘｉ）群ＩＢ（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が１−（４−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；２，３−ジヒドロインデン−２−イル；３−メトキシシクロヘキシル；テトラヒドロフラン−２−イル；１−フェニル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−アセチルピペリジン−４−イル；１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イル；４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−３−イル；シクロヘキシル；１−オキソ−２−フェニルイソインドリン−７−イル；２−シクロペンチル−１−オキソイソインドリン−７−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル；１−オキソイソインドリン−２−イル；Ｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；２−シクロプロピルピリジン−４−イル；２，２−ジメチルシクロプロパ−１−イル；２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イル；４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル；１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；１−フェニルシクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｃｌフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（２−Ｆフェニル）−シクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（３−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（フェニル）−シクロブタ−１−イル；１−（フェニル）シクロヘキサ−１−イル；１−（３−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；１−（２−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−４−イル；１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジルピロリジン−２−イル；１−シクロヘキシルアゼチジン−２−イル；１−ベンジルピリジン−４−イル；１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；２−フェニルシクロプロピル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル；４Ｈ−クロメン−４−オン−３−イル；１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパ−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロインドール−５−イル；３Ｒ，５Ｓ−（５−フェニル）ピペリジン−３−イル；シクロブチル；２−メチルシクロプロピル；シクロペンチル；またはテトラヒドロフラン−３−イルであるものである。
【０１１８】
ＩＩ．別の実施形態において、式（Ｉ′）の化合物は、下記構造によって表される。
【０１１９】
【化１３】
2011506445.tif 000062
【０１２０】
ＩＩＩ．さらに別の実施形態において、式（Ｉ′）の化合物は、下記構造によって表される。
【０１２１】
【化１４】
2011506445.tif 000063
【０１２２】
ＩＶ．さらに別の実施形態において、式（Ｉ′）の化合物は、下記構造によって表される。
【０１２３】
【化１５】
2011506445.tif 000064
【０１２４】
Ｖ．さらに別の実施形態において、式（Ｉ′）の化合物は、下記構造によって表される。
【０１２５】
【化１６】
2011506445.tif 000065
式中、Ｒはｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである。
【０１２６】
ＶＩ．さらに別の実施形態では、ｎが１である式（Ｉ）の化合物であり、好ましくはその化合物は、下記構造によって表される。
【０１２７】
【化１７】
2011506445.tif 000066
式中、Ｒは水素、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチルまたは−ＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２、好ましくは水素、メチルまたはイソブチルである。
【０１２８】
（ａ）独立に実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）ならびにそれらに含まれる群内において、ある化合物群はＸが−Ｎ−であるものである。
【０１２９】
（ｂ）独立に実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）ならびにそれらに含まれる群内において、別の化合物群は、Ｘが−ＣＨ−であるものである。
【０１３０】
（ｃ）独立に実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）ならびにそれらに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ｒ１およびＲ２が水素であるものである。
【０１３１】
群（ｃ）内において、ある化合物群はＸが−ＣＨ−であるものである。
【０１３２】
群（ｃ）内において、別の化合物群は、Ｘが−Ｎ−であるものである。
【０１３３】
群（ｃ）およびそれに含まれる群内において、ある化合物群では、Ａｒ１は式（ｉｖ）の環であり、Ｒ５はアルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチル、より好ましくは２−アルキルピリジン−４−イルであり、さらにより好ましくはＡｒ１は２−メチルピリジン−４−イルである。
【０１３４】
（ｄ）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）内において独立に、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が式（ｉ）の環であり、Ｒ３がアルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであるものである。
【０１３５】
（ｅ）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）内において独立に、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が式（ｉｉ）の環であるものである。
【０１３６】
（ｆ）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）内において独立に、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が式（ｉｉｉ）の環であり、Ｒ４がアルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであるものである。
【０１３７】
（ｇ）独立に実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）およびそれらに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が式（ｉｖ）の環であり、Ｒ５がアルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチル、より好ましくは２−アルキルピリジン−４−イルであり、さらにより好ましくはＡｒ１が２−メチルピリジン−４−イルであるものである。
【０１３８】
独立に群（ｄ）から（ｇ）およびそれらに含まれる群内において、ある化合物群では、Ｘが−ＣＨ−である。
【０１３９】
独立に群（ｄ）から（ｇ）およびそれらに含まれる群内において、別の化合物群では、Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素である。
【０１４０】
独立に群（ｄ）から（ｇ）およびそれらに含まれる群内において、別の化合物群では、Ｘが−Ｎ−である。
【０１４１】
独立に群（ｄ）から（ｇ）およびそれらに含まれる群内において、別の化合物群では、ａｌｋが−ＣＨ２−である。
【０１４２】
独立に群（ｄ）から（ｇ）およびそれらに含まれる群内において、別の化合物群では、ａｌｋが−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０１４３】
独立に群（ｄ）から（ｇ）およびそれらに含まれる群内において、別の化合物群では、ａｌｋが−ＣＨ（イソブチル）−である。
【０１４４】
（ｉ）独立に群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）、（ａ）から（ｇ）およびそれに含まれる群内において、ある化合物群は、Ａｒ２が本発明の（要旨）に記載のように置換されていても良いアリールであるものである。
【０１４５】
この群内において、ある化合物群は、Ａｒ２が、Ｒａ（ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである）またはＲｂ（ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択される）で置換されていても良いフェニルまたはナフチルであるものである。この群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が３，５−ジＣＦ３フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、ナフタ−１−イル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、ビフェン−４−イル、フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、ナフタ−２−イル、３−メトキシフェニル、２−クロロ−５−ブロモフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−シアノル（ｃｙａｎｏｌ）フェニル、３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、６−メトキシナフタ−２−イル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、ナフタ−１−イル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−イソブチルフェニルまたは３−フルオロ−４−フェニルフェニルであるものである。
【０１４６】
（ｉｉ）独立に群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）、（ａ）から（ｇ）およびそれに含まれる群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が本発明の（要旨）に記載のように置換されていても良いヘテロアリールであるものである。この群内において、ある化合物群は、Ａｒ２がＲａ（ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである）またはＲｂ（ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択される）で置換されていても良いヘテロアリールであるものである。この群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が５−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル、６−クロロピリジン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、３，５−ジメチルイミダゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルであるものである。
【０１４７】
（ｉｉｉ）独立に群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）、（ａ）から（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が本発明の（要旨）に記載のように置換されていても良いシクロアルキルまたは複素環であるものである。この群内において、ある化合物群は、Ａｒ２がＲａ（ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである）またはＲｂ（ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択される）で置換されていても良いシクロアルキルまたは複素環であるものである。この群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が１−（４−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル、３−メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、１−フェニル−２−オキソピロリジン−４−イル、シクロプロピル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソピロリジン−４−イルまたは１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イルであるものである。
【０１４８】
（ｉｖ）独立に群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）、（ａ）から（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が本発明の（要旨）に記載のように置換されていても良い縮合シクロアルキルまたは縮合複素環、好ましくは縮合複素環、より好ましくはカルバゾリルであるものである。この群内において、ある化合物群は、Ａｒ２がＲａ（ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである）またはＲｂ（ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、シアノ、アシルまたはアラルキルから選択される）で置換されていても良い縮合シクロアルキルまたは縮合複素環、好ましくは縮合複素環であるものである。この群内において、別の化合物群は、Ａｒ２が下記のものであるものである。
【０１４９】
【化１８】
2011506445.tif 000067
【０１５０】
（ｖ）独立に群（ＶＩ）、（ａ）（ＶＩ）、（ｂ）（ＶＩ）、（ｃ）（ＶＩ）、（ｄ）（ＶＩ）、（Ｅ）（ＶＩ）、（ｆ）（ＶＩ）、および（ｇ）（ＶＩ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環または縮合複素環であり、上記の各環がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａがアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはシクロアルコキシから選択されるか、ＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していることができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環から選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良いものである。好ましくは、Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、上記の各環はＲａまたはＲｂで置換されており、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシであり、Ｒｂはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはシクロアルコキシであり、ＲａおよびＲｂにおける前記芳香環または脂環式環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシから選択されるＲｄまたはＲｅで置換されていても良い。
【０１５１】
この群内の別の実施形態において、Ａｒ２はＲａおよびＲｂで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシであり、Ｒｂはアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒｂにおける前記芳香環または脂環式環はＲｄまたはＲｅで置換されており、Ｒｄはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシルであり、Ｒｅは置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環である。
【０１５２】
（ｖｉ）独立に群（ＶＩ）、（ａ）（ＶＩ）、（ｂ）（ＶＩ）、（ｃ）（ＶＩ）、（ｄ）（ＶＩ）、（Ｅ）（ＶＩ）、（ｆ）（ＶＩ）、および（ｇ）（ＶＩ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環または縮合複素環、好ましくはアリールまたはヘテロアリールである、上記の各環がＲａ（Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシである。）で置換されていても良く、Ｒｂ（Ｒｂは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキルまたはアリールオキシである。）で置換されていても良く、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していることができ；ＲａおよびＲｂにおける前記芳香環または脂環式環が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルまたはアミノカルボニルから選択されるＲｄ、ＲｃまたはＲｆで置換されていても良いものである。
【０１５３】
（ｖｉｉ）群（ＶＩ）（ｇ）およびそれに含まれる群内において、別の群では、Ａｒ２はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環または縮合複素環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール、より好ましくはアリールであり、上記の各環はＲｂ（Ｒｂはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシである。）で置換されていても良く、Ｒｃ（Ｒｃはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキルまたはアリールオキシである。）で置換されていても良く、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらは一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができ；ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環はＲｄまたはＲｅ（ＲｄおよびＲｅは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシルから選択される。）で置換されていても良く、Ｒｆ（Ｒｆは、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環である。）で置換されていても良い。
【０１５４】
（ｖｉｉｉ）群（ＶＩ）（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が３，５−ジＣＦ３フェニル；１−（４−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；３，４−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−クロロフェニル；３−クロロ−６−メトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；ナフタ−１−イル；３，４−メチレンジオキシフェニル；４−クロロフェニル；２，３−ジヒドロインデン−２−イル；ビフェン−４−イル；５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２−イル；フェニル；５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル；６−クロロピリジン−２−イル；５−クロロチオフェン−２−イル；３，５−ジフルオロフェニル；５−ブロモピリジン−３−イル；４−メトキシフェニル；３−フェノキシフェニル；ナフタ−２−イル；３−メトキシフェニル；３−メトキシシクロヘキシル；２−クロロ−５−ブロモフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；５−メチルチオフェン−２−イル；２−クロロフェニル；３，４−エチレンジオキシフェニル；
【０１５５】
【化１９】
2011506445.tif 000068
；３，５−ジメチルフェニル；２，３−ジクロロフェニル；３−ジメチルアミノフェニル；３−シアノフェニル；３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル；２，６−ジクロロピリジン−４−イル；テトラヒドロフラン−２−イル；１−フェニル−２−オキソピロリジン−４−イル；シクロプロピル；１−アセチルピペリジン−４−イル；イミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イル；３−メチルフェニル；
【０１５６】
【化２０】
2011506445.tif 000069
；６−メトキシナフタ−２−イル；３，５−ジクロロフェニル；２−メトキシ−５−クロロフェニル；３−ベンゾイルフェニル；４−イソブチルフェニル；３−フルオロ−４−フェニルフェニル；ベンゾチオフェン−３−イル；５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル；１Ｈ−インドール−３−イル；６−メトキシナフタ−２−イル；ピリジン−２−イル；２−ビフェニル；４−ジメチルアミノフェニル；４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−３−イル；シクロヘキシル；１−オキソ−２−フェニルイソインドリン−７−イル；２−シクロペンチル−１−オキソイソインドリン−７−イル；３−フルオロフェニル；２−クロロ−６−フルオロフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジトリフルオロメチルフェニル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；２−ベンジルオキシフェニル；２−エトキシフェニル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル；４−メトキシ−３−メチルフェニル；３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル；３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−７−イル；１−オキソイソインドリン−２−イル；３−ブロモフェニル；２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル；キノリン−６−イル；３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；５−ブロモ−３−メチルベンゾイミダゾール−１−イル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；４−ピペリジン−１−イルフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル）−フェニル；３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニル；３−モルホリン−４−イルフェニル；３−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル；３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル；２−モルホリン−４−イルピリジン−６−イル；３−メチルチオフェニル；３−メチルスルホニルフェニル；３−（４−ジメチルアミノフェニル）フェニル；２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリジン−６−イル；４−フェニルイミダゾール−１−イル；３−（３−シアノフェニル）フェニル；３−（３−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル；３−（４−ジメチルアミノカルボニル−フェニル）フェニル；３−（４−メチルカルボニル−フェニル）フェニル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−４−イル；３−フェニルアミノフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルフェニル；５−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル；５−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；４−（シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；テトラヒドロピラン−４−イル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−インドール−５−イルフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチル−アミノフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）フェニル；２−シクロプロピルピリジン−４−イル；４−（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニル；２−（２−メトキシエチルアミノ）−ピリジン−６−イル；３−（２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）フェニル；２，２−ジメチルシクロプロパ−１−イル；２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イル；
【０１５７】
【化２１】
2011506445.tif 000070
；２−ピリジン−２−イルベンゾオキサゾール−５−イル；４−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−フェニル；６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１−メチルインドール−２−イル；４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル；６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル；ビフェン−３−イル；４−ブロモフェニル；６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−ヨードフェニル；４−イソプロピルアミノフェニル；３−ベンジルオキシフェニル；３−（４−シアノフェニル）フェニル；３−（２−シアノフェニル）フェニル；３−（４−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシフェニル）フェニル；３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル；３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル；３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−フェニル；１−メチルインドール−３−イル；４−モルホリン−４−イルフェニル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル；１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−ジエチルアミノフェニル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル；３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；１−フェニルシクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｃｌフェニル）シクロプロパ−１−イル；２，４−ジメトキシフェニル；２，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジメチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３−トリフルオロメチル＋フェニル；４−ビフェニル；３−メトキシ−４−メチルフェニル；１−（２−Ｆフェニル）−シクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（３−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（フェニル）−シクロブタ−１−イル；１−（フェニル）シクロヘキサ−１−イル；４−クロロピリジン−２−イル；１−（３−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；１−（２−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−４−イル；６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；３−メチルピリジン−２−イル；１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−メトキシフェニル；１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジルピロリジン−２−イ���；１−シクロヘキシルアゼチジン−２−イル；１−ベンジルピリジン−４−イル；１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−フェニルシクロプロピル（ｊｅｆｆは立体化学を必要とする。）；２−フルオロフェニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル；４Ｈ−クロメン−４−オン−３−イル；４−メチルフェニル；チエン−２−イル；チエン−３−イル；２，３−ジメトキシフェニル；１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパ−１−イル；２−ブロモフェニル；２−ヨードフェニル；２−フルオロ−６−トリフルオロ−メチルフェニル；２，４，６−トリメチルフェニル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル；２−メチルフェニル；２，４−ジトリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−メトキシフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２−ブロモ−５−クロロフェニル；４−ヨードフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−クロロ−５−フルオロフェニル；４−ｎ−ブトキシフェニル；４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；４−イソプロピルフェニル；５−ブロモ−２−メトキシフェニル；３−クロロ−２−フルオロフェニル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−トリフルオロメトキシフェニル；５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル；インドール−１−イル；４−アミノフェニル；４−フェノキシフェニル；３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル；３−（ピペリジン−４−イル）フェニル；３−（モルホリン−４−イル）フェニル；３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル；６−フルオロピリジン−２−イル；３−（２−ジメチルアミノフェニル）−フェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル；３−フェニルイミダゾール−１−イル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；３−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル；４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；３−ピペリジン−１−イルフェニル；２−クロロピリジン−４−イル；４−フルオロ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル；４−イソプロピルメチル−アミノフェニル；インドール−５−イル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；４−ブロモイミダゾール−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロインドール−５−イル；４−トリフルオロメチルフェニル；３−ピリミジン−５−イルフェニル；３−（メチルチオピリミジン−５−イル）フェニル；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル；３−（１−メチルインドール−５−イル）フェ���ル；４−（シクロペンチルアミノ）フェニル；４−シクロブチルアミノフェニル；３Ｒ，５Ｓ−（５−フェニル）ピペリジン−３−イル；４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル；３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル；４−（３，４，５−ジメトキシベンジル−アミノ）フェニル；３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−フェニル；４−シアノフェニル；３−シクロプロピルフェニル；４−（エチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル；４−（シクロプロピルアミノ）フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−アミノ）フェニル；６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル；６−ブロモピリジン−２−イル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル；５−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル；４−ｓｅｃ−ブチルアミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；４−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル；２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル；２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル；２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；シクロブチル；２−メチルシクロプロピル；シクロペンチル；３−ピリミジン−２−イルフェニル；３−ピリジン−２−イルフェニル；テトラヒドロフラン−３−イル；２，４−ジメチルチアゾール−５−イル；３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル；３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−フェニル；３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル；４−Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ−フェニル；６−クロロピリジン−３−イル；４−アミノ−３−メトキシフェニル；４−イソプロピルアミノ−３−メトキシフェニル；３−ブロモ−５−メチルフェニル；４−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル；５−メチル−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル；ベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−３−イルベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−５−イル；３，５−ジ（４−トリフルオロメチル−フェニル）フェニル；５−イソプロピルアミノピリジン−２−イル；４−メチル−３−インドール−５−イルフェニル；３−ブロモ−５−クロロフェニル；５−クロロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）フェニル；５−クロロ−３−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）フェニル；５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（２−シアノフェニル）−フェニル；４−イソブチルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノフェニル；３−シアノ−５−メチルフェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ）フェニル；３−（２−メチ���アミノピリジン−３−イル）−フェニル；３−［２−（２−メトキシエチル−アミノ）ピリジン−３−イル］−フェニル；２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル；６−メチルスルホニルインドール−２−イル；５−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；ベンゾチオフェン−２−イル；５−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；５−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−メチルフェニル；イソキノリン−５−イル；１−メチルインドール−５−イル；キノリン−５−イル；ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；４−モルホリン−４−イルメチルフェニル；１−メチル−３−エチルピラゾール−５−イル；３−エトキシフェニル；３−モルホリン−４−イルメチルフェニル；キノリン−４−イル；３−ジフルオロメトキシフェニル；３，５−ジメチルチアゾール−４−イル；３−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペラジン−４−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；５−メチル−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル；３−（６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）フェニル；３−（４−カルボキシフェニル）フェニル；３−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル；３−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）フェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−クロロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（フラン−３−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；４，６−ジトリフルオロメチルピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インドール−６−イル；３−アセチルアミノフェニル；６−イソプロピル−アミノピリジン−３−イル；４−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノフェニル；４−ベンジルアミノ−フェニル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；３−（３−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
ピペラジン−１−イル）フェニル；３−（ピペラジン−１−イル）フェニル；１−メチルインダゾール−３−イル；４−ピロール−１−イルフェニル；４−ブロモチオフェン−２−イル；４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルフェニル；４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；５−ブロモフェニル；３−（２−メトキシエチル−アミノ−メチル）フェニル；３−（２−ジメチルアミノ−メチル）フェニル；３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；または５−メチルピリジン−３−イルであるものである。
【０１５８】
（ｉｘ）群（ＶＩ）（ｇ）およびそれに含まれる群内において、別の化合物群では、Ａｒ２は３，５−ジＣＦ３フェニル；３，４−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−クロロフェニル；３−クロロ−６−メトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；ナフタ−１−イル；３，４−メチレンジオキシフェニル；４−クロロフェニル；ビフェン−４−イル；フェニル；３，５−ジフルオロフェニル；４−メトキシフェニル；３−フェノキシフェニル；ナフタ−２−イル；３−メトキシフェニル；２−クロロ−５−ブロモフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；２−クロロフェニル；３，４−エチレンジオキシフェニル；３，５−ジメチルフェニル；２，３−ジクロロフェニル；３−ジメチルアミノフェニル；３−シアノフェニル；３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル；３−メチルフェニル；６−メトキシナフタ−２−イル；３，５−ジクロロフェニル；２−メトキシ−５−クロロフェニル；３−ベンゾイルフェニル；４−イソブチルフェニル；３−フルオロ−４−フェニルフェニル；６−メトキシナフタ−２−イル；２−ビフェニル；４−ジメチルアミノフェニル；３−フルオロフェニル；２−クロロ−６−フルオロフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジトリフルオロメチルフェニル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；２−ベンジルオキシフェニル；２−エトキシフェニル；４−メトキシ−３−メチルフェニル；３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル；３−ブロモフェニル；３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；４−ピペリジン−１−イルフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル）−フェニル；３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニル；３−モルホリン−４−イルフェニル；３−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル；３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル；３−メチルチオフェニル；３−メチルスルホニルフェニル；３−（４−ジメチルアミノフェニル）フェニル；３−（３−シアノフェニル）フェニル；３−（３−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル；３−（４−ジメチルアミノカルボニル−フェニル）フェニル；３−（４−メチルカルボニル−フェニル）フェニル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；３−フェニルアミノフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルフェニル；５−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；４−（シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−インドール−５−イルフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチル−アミノフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）フェニル；４−（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニル；３−（２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）フェニル；４−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−フェニル；ビフェン−３−イル；４−ブロモフェニル；３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−ヨードフェニル；４−イソプロピルアミノフェニル；３−ベンジルオキシフェニル；３−（４−シアノフェニル）フェニル；３−（２−シアノフェニル）フェニル；３−（４−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシフェニル）フェニル；３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル；３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル；３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−フェニル；４−モルホリン−４−イルフェニル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−ジエチルアミノフェニル；２−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；２，４−ジメトキシフェニル；２，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジメチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；４−ビフェニル；３−メトキシ−４−メチルフェニル；２−メトキシフェニル；２−フルオロフェニル；４−メチルフェニル；２，３−ジメトキシフェニル；２−ブロモフェニル；２−ヨードフェニル；２−フルオロ−６−トリフルオロ−メチルフェニル；２，４，６−トリメチルフェニル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル；２−メチルフェニル；２，４−ジトリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−メトキシフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２−ブロモ−５−クロロフェニル；４−ヨードフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−クロロ−５−フルオロフェニル；４−ｎ−ブトキシフェニル；４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；４−イソプロピルフェニル；５−ブロモ−２−メトキシフェニル；３−クロロ−２−フルオロフェニル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−トリフルオロメトキシフェニル；５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル；４−アミノフェニル；４−フェノキシフェニル；３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル；３−（ピペリジン−４−イル）フェニル；３−（モルホリン−４−イル）フェニル；３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル；３−（２−ジメチルアミノフェニル）−フェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；３−ピペリジン−１−イルフェニル；４−フルオロ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル；４−イソプロピルメチル−アミノフェニル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；３−ピリミジン−５−イルフェニル；３−（メチルチオピリミジン−５−イル）フェニル；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル；３−（１−メチルインドール−５−イル）フェニル；４−（シクロペンチルアミノ）フェニル；４−シクロブチルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル；３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル；４−（３，４，５−ジメトキシベンジル−アミノ）フェニル；３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−フェニル；４−シアノフェニル；３−シクロプロピルフェニル；４−（エチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル；４−（シクロプロピルアミノ）フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルアミノ）フェニル；３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル；６−ブロモピリジン−２−イル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル；５−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル；４−ｓｅｃ−ブチルアミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；４−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−フェニル；３−ピリミジン−２−イルフェニル；３−ピリジン−２−イルフェニル；３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル；３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−フェニル；３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル；４−Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ−フェニル；４−アミノ−３−メトキシフェニル；４−イソプロピルアミノ−３−メトキシフェニル；３−ブロモ−５−メチルフェニル；４−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；５−メチル−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル；３，５−ジ（４−トリフルオロメチル−フェニル）フェニル；４−メチル−３−インドール−５−イルフェニル；３−ブロモ−５−クロロフェニル；５−クロロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）フェニル；５−クロロ−３−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）フェニル；５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（２−シアノフェニル）−フェニル；４−イソブチルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノフェニル；３−シアノ−５−メチルフェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ）フェニル；３−（２−メチルアミノピリジン−３−イル）−フェニル；３−［２−（２−メトキシエチル−アミノ）ピリジン−３−イル］−フェニル；５−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；５−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；５−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−メチルフェニル；４−モルホリン−４−イルメチルフェニル；３−エトキシフェニル；３−モルホリン−４−イルメチルフェニル；３−ジフルオロメトキシフェニル；３−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペラジン−４−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；５−メチル−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル；３−（６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）フェニル；３−（４−カルボキシフェニル）フェニル；３−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル；３−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）フェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−クロロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（フラン−３−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；３−アセチルアミノフェニル；４−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノフェニル；４−ベンジルアミノフェニル；３−（３−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル；３−（ピペラジン−１−イル）フェニル；４−ピロール−１−イルフェニル；４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルフェニル；５−ブロモフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ−メチル）フェニル；３−（２−ジメチルアミノ−メチル）フェニル；３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル；または３−ヒドロキシメチルフェニルである。
【０１５９】
（ｘ）群（ＶＩ）（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル；６−クロロピリジン−２−イル；５−クロロチオフェン−２−イル；５−ブロモピリジン−３−イル；５−メチルチオフェン−２−イル；
【０１６０】
【化２２】
2011506445.tif 000071
；２，６−ジクロロピリジン−４−イル；イミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；
【０１６１】
【化２３】
2011506445.tif 000072
；ベンゾチオフェン−３−イル；５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル；１Ｈ−インドール−３−イル；ピリジン−２−イル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル；３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−７−イル；２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル；キノリン−６−イル；５−ブロモ−３−メチルベンゾイミダゾール−１−イル；２−モルホリン−４−イルピリジン−６−イル；２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリジン−６−イル；４−フェニルイミダゾール−１−イル；２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−４−イル；２−シクロプロピルピリジン−４−イル；２−（２−メトキシエチルアミノ）−ピリジン−６−イル；２−ピリジン−２−イルベンゾオキサゾール−５−イル；６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１−メチルインドール−２−イル；６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；１−メチルインドール−３−イル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル；６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル；５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；４−クロロピリジン−２−イル；６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；３−メチルピリジン−２−イル；１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１−ベンジルピリジン−４−イル；６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；チエン−２−イル；チエン−３−イル；インドール−１−イル；６−フルオロピリジン−２−イル；３−フェニルイミダゾール−１−イル；３−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル；４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル；２−クロロピリジン−４−イル；インドール−５−イル；４−ブロモイミダゾール−１−イル；６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；６−ブロモピリジン−２−イル；２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル；２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル；２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；２，４−ジメチルチアゾール−５−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル；ベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−３−イルベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−５−イル；５−イソプロピルアミノピリジン−２−イル；２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル；６−メチルスルホニルインドール−２−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；イソキノリン−５−イル；１−メチルインドール−５−イル；キノリン−５−イル；ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；１−メチル−３−エチルピラゾール−５−イル；キノリン−４−イル；３，５−ジメチルチアゾール−４−イル；４，６−ジトリフルオロメチルピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インドール−６−イル；６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；１−メチルインダゾール−３−イル；４−ブロモチオフェン−２−イル；４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；または５−メチルピリジン−３−イルであるものである。
【０１６２】
（ｘｉ）群（ＶＩ）（ｇ）およびそれに含まれる群内において、さらに別の化合物群は、Ａｒ２が１−（４−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；２，３−ジヒドロインデン−２−イル；３−メトキシシクロヘキシル；テトラヒドロフラン−２−イル；１−フェニル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−アセチルピペリジン−４−イル；１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イル；４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−３−イル；シクロヘキシル；１−オキソ−２−フェニルイソインドリン−７−イル；２−シクロペンチル−１−オキソイソインドリン−７−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル；１−オキソイソインドリン−２−イル；Ｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；２−シクロプロピルピリジン−４−イル；２，２−ジメチルシクロプロパ−１−イル；２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イル；４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル；１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；１−フェニルシクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｃｌフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（２−Ｆフェニル）−シクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（３−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（フェニル）−シクロブタ−１−イル；１−（フェニル）シクロヘキサ−１−イル；１−（３−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；１−（２−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−４−イル；１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジルピロリジン−２−イル；１−シクロヘキシルアゼチジン−２−イル；１−ベンジルピリジン−４−イル；１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；２−フェニルシクロプロピル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル；４Ｈ−クロメン−４−オン−３−イル；１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパ−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロインドール−５−イル；３Ｒ，５Ｓ−（５−フェニル）ピペリジン−３−イル；シクロブチル；２−メチルシクロプロピル；シクロペンチル；またはテトラヒドロフラン−３−イルであるものである。
【０１６３】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、下記に示す反応スキームに描いた方法によって製造することができる。
【０１６４】
これら化合物の製造に用いられる原料および試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、バケム社（Ｂａｃｈｅｍ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ）またはシグマ社（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給者から入手可能であるか、フィーザーらの著作（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１））；ロッドの著作（Ｒｏｄｄ′ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１））、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ′ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ））およびラロックの著作（Ｌａｒｏｃｋ′ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９））などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって製造される。これらの図式は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を説明するものに過ぎず、これらの図式に対する各種の変更を行うことが可能であり、本開示に関係する当業者に対して提起される。反応の原料および中間体および最終生成物は、所望に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の従来の技術を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。
【０１６５】
異なる内容が具体的に記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下に約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃、最も好ましくはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃の温度範囲で行われる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ａに記載の方法に従って製造することができる。
【０１６７】
【化２４】
2011506445.tif 000073
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物は、式１のアミノ化合物を式２の酸または酸誘導体（すなわち、Ｚはヒドロキシルまたはハロ、イミダゾリルなどの好適な脱離基であり、他の基は本発明の本発明の（要旨）で定義の通りである。）とをカップリングさせることで合成することができる。その反応は、有機合成の当業者に公知のカップリング試薬の存在下に行う。Ｚがヒドロキシルである場合、そのカップリング反応は、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびクロロジピロリジノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣＩＵ）（例えば、Ｈａｎ，Ｓ−Ｙ．；Ｋｉｍ，Ｙ−Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５４，６０（１１），２４４７−６７参照）などのカップリング剤を用いて実施することができる。Ｚがハロである場合、その反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの非求核性アミンの存在下に行う。酸塩化物（Ｚがクロロである。）は、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルのいずれかを用いて相当する酸からイン・サイツで製造される。
【０１６９】
式１の化合物は市販されているか、それらを当業界で公知の方法によって合成することができる。代表的な手順を下記に示しているが、有機合成の当業者には公知の条件を用いる適切なアリールボロン酸またはエステルＶおよびＶＩのアリールハライドＩＶおよびＶＩＩとのスズキカップリングからのものである。下記を参照する。
【０１７０】
【化２５】
2011506445.tif 000074
【０１７１】
Ａｒ１が本発明の本発明の（要旨）で定義の通りである式３のヘテロアリールブロマイドを、スズキカップリング反応条件下で式４のボロン酸化合物とカップリングさせて、式１の化合物を得ることができる。原料３および４は、市販されているか、文献手順に従って製造される。
【０１７２】
式２の化合物も市販されているか、当業界で公知の方法によって合成することができる。例えば、ｎが１であり、ａｌｋが置換されたメチレンである式２の化合物は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基を用いるアリール酢酸のアルキル化によって製造することができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８５，３ｒｄｅｄを参照する。）。
【０１７３】
用途
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ調節剤であることから、アルツハイマー病の治療において有用である。
【０１７４】
試験
本発明の化合物のγ−セクレターゼ調節剤活性は、下記の生物学的実施例１および２に記載のイン・ビトロおよびイン・ビボでのアッセイを用いて調べることができる。
【０１７５】
投与および医薬組成物
概して、本発明の化合物は、同様の用途で用いられる薬剤の許容される投与形態により、治療上有効量で投与される。式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲であることができ、それは単回投与または連続投与することができる。好ましくは、用量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内で、用量は、約０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。
【０１７６】
経口投与の場合、組成物は好ましくは、約１．０から約１０００ｍｇの有効成分、特には約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、治療対象の疾患の重度、対象者の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態ならびに他の要素などの多くの要素によって決まる。
【０１７７】
概して、本発明の化合物は、経口、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤）または非経口（例えば、筋肉、静脈または皮下）投与という経路のいずれかによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調節可能である好都合な１日用法・用量を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉剤、徐放製剤、液剤、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適切な組成物の形態を取ることができる。
【０１７８】
製剤の選択は、薬剤投与の形態（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での製剤が好ましい。）および薬剤物質の生物学的利用能などの各種要素によって決まる。最近、表面積を増やすことで、すなわち粒径を小さくすることで生物学的利用能を高めることができるという原理に基づいて、低い生物学的利用能を示す薬剤について特に、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４１０７２８８号には、１０から１０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されており、その製剤では、活性材料が高分子の架橋マトリクスに担持されている。米国特許第５１４５６８４号には、薬剤物質が表面改質剤の存在下にナノ粒子まで粉砕され（平均粒径４００ｎｍ）、次に液体媒体中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造について記載されている。
【０１７９】
組成物は、通常、少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物から構成される。許容される賦形剤は、無毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療上の利点に悪影響を及ぼさないものである。そのような賦形剤は、当業者に入手可能な固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合は気体の賦形剤であることができる。
【０１８０】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体および半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のものなどの各種油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ごま油などから選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体には、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコール類などがある。
【０１８１】
圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアロゾルの形態で分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１８２】
他の好適な医薬賦形剤およびそれの製剤は、マーチンの編著（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第１８版、１９９０））に記載されている。
【０１８３】
製剤中の化合物のレベルは、当業者が使用する全範囲内で変動し得るものである。代表的には、その製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、製剤全体に基づいて約０．０１から９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含み、残りは１以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、その化合物は、約１から８０重量％のレベルで存在する。
【実施例】
【０１８４】
実施例
式（Ｉ）の化合物および中間体（参考例）についての下記の製造は、当業者が本発明についての理解をさらに深め、本発明を実践できるようにするために提供されるものである。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、本発明を説明し、本発明を代表するものに過ぎない。
【０１８５】
下記の略称を用いる。
【０１８６】
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ−酢酸
ＡＩＢＮ−２，２′−アゾビスイソブチロニトリル
ＣＨ３ＣＮ、ＡＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
Ａｑ．−水系
ＮＨ３−アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−水酸化アンモニウム
ＢＨ３−ボラン
ＢＨ３・ＳＭｅ２−ボラン−硫化メチル錯体
Ｂｒ２−臭素
ＣＣｌ４−四塩化炭素
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２−ジクロロメタン
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＤＭＡＰ−４−（ジメチルアミノ）ピリジン
Ｍｅ２ＮＨ−ジメチルアミン
ＤＡＳＴ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＰＰＡ−ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド（メチルスルホキシドとも称される）
ＤＰＰＦ−１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥＤＣ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド−ＨＣｌ塩
ＥｔＯＨ−エタノール
ＨＣＯ２Ｈ−ギ酸
ｇ−グラム
ＧＣ−ガスクロマトグラフィー
ｈ−時間
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ−塩酸
Ｈ２−水素
ＨＯＡｔ−１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ３ＰＯ４−リン酸
Ｈ２ＳＯ４−硫酸
ＩＰＡ、ｉＰｒＯＨ−イソプロパノール
ＤＩＰＥＡ、ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＳＣＯ（カラムクロマトグラフィー）−テレダイン（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ）ＩＳＣＯ液体クロマトグラフィーシステムを用いるカラムクロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ−カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＡＨ−水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ−水酸化リチウム
ＬＨＭＤＳ−リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、Ｌｉ（ＮＳｉＭｅ３）２
ＭＴＢＥ−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭｅＯＨ−メタノール
ｍＬ−ミリリットル
ｍｉｎ−分
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモコハク酸イミド
Ｎ２−窒素
ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ−１−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＯＨ）２−水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
ＫＣＮ−シアン化カリウム
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ−室温
ＳｉＯ２−シリカ
ＮａＯＡｃ−酢酸ナトリウム
ＮａＮ３−アジ化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ４−水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＰＹＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＳＯＣｌ２−塩化チオニル
ＴＢＡＦ−フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ−トシルクロライド
ＴｓＯＨ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＰＰｈ３−トリフェニルホスフィン
Ｈ２Ｏ−水
ＲＴ、ｒｔ−室温。
【０１８７】
実施例
式（Ｉ）の化合物および中間体（参考例）についての下記の製造は、当業者が本発明についての理解をさらに深め、本発明を実践できるようにするために提供されるものである。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、本発明を説明し、本発明を代表するものに過ぎない。
【０１８８】
（参考例Ａ）
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１１．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルピリジン（９．２０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．８３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１５時間還流させた。溶液を冷却し、固体を濾過によって回収し、残留物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を留去し、残留物を濾過から得られた固体と合わせた。粗取得物について、２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを得た。
【０１８９】
（参考例２）
３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンの合成
段階１
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（３．７０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。無水酢酸（１．８１ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ヘキサンで希釈した。層を濃縮して最少量とし、得られたスラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アセトアミドを明桃色固体として得た。
【０１９０】
段階２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ；アシムケム（Ａｓｙｍｃｈｅｍ））を１，２−ジメトキシエタン（２２ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）およびエタノール（６．３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）に溶かした。この混合物に、水（９．７ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）に溶かした炭酸ナトリウム水溶液（９２０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再度脱気し、次にそれを９５℃に予め加熱しておいた油浴に入れた。２時間後、反応混合物を冷却し、水に溶かした２回目の４−ピリジンボロン酸および炭酸ナトリウムを加え、反応混合物を脱気した。２回目のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、反応混合物を再度脱気し、９５℃に予め加熱しておいた油浴に入れて終夜経過させた。反応混合物を冷却し、揮発分を減圧下に除去した。混合物を水およびＤＣＭで希釈した。相分離後、水相をさらに５回抽出して、水相から生成物を完全に除去した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、１０％から３０％アセトン／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジン−４−イルフェニル）アセトアミドを得た。
【０１９１】
段階３
Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジン−４−イルフェニル）アセトアミド（５７０ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ）をエタノール（１１ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（９．４ｍＬ）に溶かし、反応混合物を７０℃の油浴で窒素下に終夜加熱した。揮発分を除去し、得られた混合物を水およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭでさらに２回抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗暗色残留物を得て、それを０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミンを単離し、それは再結晶によってさらに精製することができる。
【０１９２】
（参考例３）
４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メトキシアニリンの合成
段階１
１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（４．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ；アルファ・エーサー（Ａｌｆａ  Ａｓｅａｒ））、（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（３．１０ｇ、０．０１９７ｍｏｌ；コンビ−ブロックス（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ））およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．９ｇ、０．００１６ｍｏｌ）をフラスコに加え、フラスコを窒素でパージした。１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を加え、溶液を脱気した。炭酸セシウム（１９ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を水（７０．６ｍＬ、３．９２ｍｏｌ）に溶かし、この溶液を前記反応混合物に加え、反応混合物を再度脱気した。得られた暗赤色スラリーを加熱還流し（９５℃の油浴）、固体を全て溶かした。反応混合物を１８時間加熱還流し、次に終夜冷却し、週末にかけて室温に維持した。揮発分を減圧下に除去し、得られたスラリーをＤＣＭおよび追加の水で希釈し、分液漏斗に入れた。相を分離し、水相をＤＣＭでさらに２回抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色−赤色固体を得た。これにＭＴＢＥを加え、混合物を磨砕し、次に減量してスラリーを得た。そのスラリーを氷浴で冷却し、濾過し、１：１ＭＴＢＥ／ヘキサンと次にヘキサンで洗って、２−クロロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジンを得た。上記結晶化からの濾液を濃縮して暗赤色固体（３．５ｇ）を得て、それを６ｇシリカゲル（ＤＣＭ）に乗せ、１５％から５５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の生成物を得た。
【０１９３】
段階２
２−クロロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン（４．１１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ、１ｍｏｌ）に溶かし、ギ酸アンモニウム（２０ｇ、３００ｍｍｏｌ）および鉄（９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し（８２℃の油浴）、冷却して室温とした。反応混合物についてＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によるアッセイを行ったところ、原料は消費されていた。
【０１９４】
揮発分を除去し、混合物をＤＣＭで希釈し、セライト−５４５で濾過し、ＤＣＭで洗った。水を加え、相を分離した。次にＤＣＭ抽出を行って生成物を単離したが、得られた混合物はわずかに乳濁していた。その粗生成物（３．１８ｇ）をシリカゲル（６．２ｇ）に乗せ、１５％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メトキシアニリンを得た。
【０１９５】
（参考例４）
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）フェニルアミンの合成
段階１
３，メトキシ−４−ブロモニトロベンゼン（５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに４−メチルイミダゾール（３２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４９ｇ、０．００２６ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。。これに、２，４−ジメチルヘプタ−３，５−ジオン（触媒量）を加え、９０℃で終夜撹拌した（バックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）グループＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８，８７４２−８７４３からの手順の変法）。反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水の間で分配した。水系部分を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲル（１００から２００メッシュ）および溶離液としての０％から２％メタノール、ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール２．１ｇを得た。
【０１９６】
段階２
１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．５ｇ、０．０１５０ｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を加えた。次に、水素風船を用いて水素雰囲気とした。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をセライトに通過させ、濾液を留去した。得られた固体をジクロロメタンおよびペンタンから再結晶して、標題化合物を得た。
【０１９７】
（参考例５）
２−（３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
ジイソプロピルアミン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に−５０℃で、ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン中溶液；６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を注射器から滴下した。溶液を３０分間撹拌しながら昇温させて０℃とし、３−フルオロフェニル酢酸（０．７５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で３０分撹拌後、ヨードメタン（０．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、２−（３−フルオロフェニル）プロパン酸を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１９８】
（参考例６）
４−メチル−２−ｍ−トリルペンタン酸の合成
ｍ−トリル酢酸（５００ｍｇ、３．３２９ｍｍｏｌ）（トルエンで共沸脱水）の脱水トルエン（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（１ＮのＴＨＦ中溶液８．３ｍＬ）を加えた。室温で２０分撹拌後、１−ヨード−２−メチルプロパン（６７４μＬ、３．６６２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２とすることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過して、粗４−メチル−２−ｍ−トリルペンタン酸を無色油状物として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。
【０１９９】
（参考例７）
２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパン酸の合成
段階１
肉厚フラスコに、陽圧窒素気流下にてＮＭＰ（７５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）（６０％オイル中分散品）を入れた。２−シアノ酢酸エチル（２７ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を滴下した。発泡が認められなくなるまで、反応混合物を撹拌した。１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１０．００ｇ、４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。フラスコにキャップを施し、反応混合物を加熱して１１５℃とした。１５時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈した。２Ｎ  ＨＣｌで反応混合物のｐＨを３に調節し、エーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−シアノ酢酸エチル（１０．００ｇ、収率６９％）を白色半固体として得た。
【０２００】
段階２
２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−シアノ酢酸エチル（１０．００ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に室温で窒素下にて、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ中溶液（７３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ヨードメタン（７．２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に投入した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に水、次にブラインで洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し、５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−シアノプロパン酸エチル（９．０ｇ、収率８６％）を油状物として得たが、それは静置していると白色固体に変化した。
【０２０１】
段階３
２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−シアノプロパン酸エチル（９ｇ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を加熱して１００℃とした。１５時間後、反応液を冷却し、冷却しながら５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に水で、次にブラインでで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
【０２０２】
（参考例７）
（±）−２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）プロパン酸の合成
段階１
窒素雰囲気下、ＫＯｔ−Ｂｕ（１４．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中懸濁液に、シアノ酢酸エチル（６ｇ、５３ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモトルエン（２６．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をその順に加えて、黄色懸濁液を得た。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２％）およびＤＰＰＦ（１．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液を予め調製しておいたものを加えた。得られた混合物を７０℃で１時間加熱したところ、その時点での反応混合物のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析で、シアノ酢酸エチルが完全に消費されたことが示された。反応混合物を冷却して室温とし、ヨウ化メチル（１２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌したところ、ＧＣ分析で２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−２−シアノ酢酸エチルの完全な消費が示された。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−２−シアノプロパン酸エチルを無色油状物として得た。
【０２０３】
段階２
２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−２−シアノプロパン酸エチル（８．２３ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７ｍＬ）中混合物を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）と合わせ、反応混合物を加熱して１００℃として終夜経過させた。反応をガスクロマトグラフィーによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３によって中和し、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。粗取得物を、０％から１０％ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）プロパンニトリルをラセミ混合物として得た。
【０２０４】
段階３
２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）プロパンニトリル（２７３０ｍｇ、１２１８２μｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（２２ｍＬ、４３８５６μｍｏｌ）と合わせ、加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物を放冷して室温とした。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２から４とした。白色固体を粉砕し、それを濾過し、ＤＣＭに取り、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、乾燥させて、２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−プロパン酸を得た。粗取得物を精製せずに用いた。
【０２０５】
（参考例８）
２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸の合成
段階１
窒素雰囲気下にてマイクロ波バイアル中、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；５７２ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中スラリーに、シアノ酢酸エチル（１．５９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。Ｈ２発生が止むまで溶液を撹拌した。１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、それを密閉した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水およびｐＨを２から３とするだけの２Ｎ  ＨＣｌと混合し、生成物をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うレディ−セプ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標））プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ酢酸エチル（９０８ｍｇ、収率５４％）を無色油状物として得た。
【０２０６】
段階２
２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ酢酸エチル（９０５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（水１０ｍＬ中５３８ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）中混合物を、９５から１００℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ｐＨを２から４とするのに十分な量の２Ｎ  ＨＣｌを加えた。生成した沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸をオフホワイト固体として得た。
【０２０７】
段階３
２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、冷却浴を外し、反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。ヨードメタン（７５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを１に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物について、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うレディ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロパン酸（５２ｍｇ、収率１８％）をオフホワイト固体として得た。
【０２０８】
（参考例９）
２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸の合成
段階１
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ  １滴を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。高撹拌しておいた水のフラスコに、反応混合物を滴下することで（ピペットを用いて）、反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２相の層を分液漏斗によって分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、１−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。
【０２０９】
段階２
１−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）、２−シアノプロパン酸エチル（１６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３１ｍＬ）中溶液を加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄してＤＭＦを除去した。有機層を脱水し、濃縮し、残留物をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。次に、単離物を過剰の１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に懸濁させ、得られた混合物を加熱して１０５℃とし、２日間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出して、２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパン酸を得た。
【０２１０】
（参考例１０）
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルペンタン酸の合成
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）酢酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液にＮ２下で、ＬＨＭＤＳ（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌してから、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完結するまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。バイオテージによる精製（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、標題化合物を得た。
【０２１１】
（参考例１１）
５−アミノ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成
段階１
リン酸カリウム水和物（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）および水（９ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、それにビス（ジ−ｔ−ブチルフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム触媒（０．０９６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離した。水相をＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２５％から１００％、次に１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−ニトロベンゾニトリルを黄褐色固体として得た（０．６７ｇ、６４％）。
【０２１２】
段階２
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−ニトロベンゾニトリル（０．６７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）およびパラジウム（活性炭上１０重量％）（０．３０ｇ）の混合物を水素風船でパージし、室温で撹拌した。触媒をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、５−アミノ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを明黄色固体として得た（０．５９ｇ、１００％）。
【０２１３】
（参考例１３）
２−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）プロパン酸の合成
段階１
２−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）酢酸（１．０３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍのヘキサン中溶液；２．５８ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、２−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）酢酸メチルを白色固体として得て、それを次の段階で直接用いた（１．０９ｇ、１００％）。
【０２１４】
段階２
２−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）酢酸メチル（１．４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．４５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで１０分間、次に２０％から２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで１５分間）によって精製して、２−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）プロパン酸メチルを粘稠油状物として得た（０．５５ｇ、３７％）。
【０２１５】
段階３
２−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）プロパン酸メチル（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、３：１：１）混合溶媒中の混合物に、水酸化リチウム水和物（０．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗取得物を減圧下に濃縮した。ｐＨ＝２となるまで２Ｎ  ＨＣｌを加え、次にジエチルエーテルを加えた。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、２−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）プロパン酸を黄褐色固体として得た（０．３２ｇ、６１％）。
【０２１６】
（参考例１４）
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）プロパン酸の合成
段階１
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．６０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２−ブロモプロパン酸メチル（０．４３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（２０％から５０％ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ２Ｃｌ２）、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを褐色粘稠固体として得た（０．８８ｇ、９８％）。
【０２１７】
段階２
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（０．８０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、３：１：１）の溶媒混合物中の混合物に、水酸化リチウム水和物（０．５２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。ｐＨ＝２となるまで２Ｎ  ＨＣｌを加え、次にジエチルエーテルを加えた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）プロパン酸を黄褐色固体として得た（０．６４ｇ、８５％）。
【０２１８】
（参考例１５）
２−（３−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン酸の合成
３−ブロモフェニル酢酸（３．００ｇ、１４ｍｍｏｌ）（トルエンで共沸脱水）の脱水トルエン（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液；１ＮのＴＨＦ中溶液３２ｍＬ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、１−ヨード−２−メチルプロパン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝２とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。ＣＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から４：１から２：１）によって、２−（３−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン酸（３．４３ｇ、収率９１％）を無色油状物として得て、それは終夜静置したらオフホワイト固体となった。
【０２１９】
（実施例１）
（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）プロパンアミドの合成
【０２２０】
【化２６】
2011506445.tif 000075
（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８１ｍｍｏｌ、１４４μＬ）およびＮＭＰ（０．９ｍＬ）の溶液に、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２４時間振盪し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡで調節した１０％から６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製して、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドをＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋１］＝３９７。
【０２２１】
（実施例２）
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）プロパンアミドの合成
【０２２２】
【化２７】
2011506445.tif 000076
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（１１０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（７７ｍｇ、４１８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）に、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ）およびＥＤＣ０．１４ｇ（２当量）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水し、溶媒留去した。粗生成物のカラムクロマトグラフィー精製（４０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって標題化合物を得た。
【０２２３】
（実施例３）
４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−ｍ−トリルペンタンアミドの合成
【０２２４】
【化２８】
2011506445.tif 000077
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（２６０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−ｍ−トリルペンタン酸（３７８ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ（１１７５ｍｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７３７μＬ、４．２３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を１２時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１から２：１から１：１）によって、４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−ｍ−トリルペンタンアミド（４５０ｍｇ、収率８５．６％）をオフホワイトガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
（実施例４）
２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２２６】
【化２９】
2011506445.tif 000078
２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパン酸（８．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を室温で窒素下に終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、０％から３％ＭｅＯＨ／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【０２２７】
（実施例５）
２−（３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２２８】
【化３０】
2011506445.tif 000079
バイアルに、２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（０．１４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５１ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１７５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）およびジオキサン（３．６ｍＬ）を入れた。バイアルにキャップを施し、反応液を加熱して７０℃とした。２時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機部分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減量し、４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ保護生成物を得た。この生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムおよびＤＣＭに取った。有機部分を濃縮し、５％ＡＣＮ０．１％ＴＦＡから９５％ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ／水０．１％ＴＦＡの勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を水酸化アンモニウムで中和し、揮発分を減圧下に除去した。水層から出た固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、２−（３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【０２２９】
（実施例６）
２−（３−クロロ−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２３０】
【化３１】
2011506445.tif 000080
透明なマイクロ波バイアルに、２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（０．１５０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９８１ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０２ｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３４９ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）を入れた。バイアルに窒素を流し、キャップを施した。バイアルをパーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）中で加熱して１１０℃とし、１０分間経過させた。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機部分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減量し、５％ＡＣＮ０．１％ＴＦＡから９５％ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ／水０．１％ＴＦＡの勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を水酸化アンモニウムで中和し、揮発分を減圧下に除去した。水層から出た固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で４５℃にて乾燥させて、２−（３−クロロ−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【０２３１】
（実施例７）
（±）−２−（３−メチル−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２３２】
【化３２】
2011506445.tif 000081
トルエン中の２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１２９ｍｇ、３１５μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７５．７ｍｇ、７８８μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（１２．９ｍｇ、３１．５μｍｏｌ）および１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（５５．２μＬ、３７８μｍｏｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．４ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）と合わせた。バイアルをＡｒ（気体）下に置き、加熱して８０℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ミリポア（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターで濾過し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。
【０２３３】
（実施例８）
（±）−２−（３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）プロパンアミドの合成
【０２３４】
【化３３】
2011506445.tif 000082
リン酸カリウム水和物（２１５ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１７１ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１７０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４．１ｍｇ、６２．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として終夜経過させ、冷却して室温とし、ミリポアフィルターで濾過し、１．５％から４．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。
【０２３５】
（実施例９）
２−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）プロパンアミドの合成
【０２３６】
【化３４】
2011506445.tif 000083
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（５４０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモプロピオニルクロライド（０．２７４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８０８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４：１：０．１で溶離）によって、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（実施例１０）
２−（７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２３８】
【化３５】
2011506445.tif 000084
マイクロ波反応容器に入った２−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（２７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１２５ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９０７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を窒素で３０秒間脱気した。Ｐｄ触媒［（ｔＢｕ）２ＰＰｈ］２ＰｄＣｌ２（３４ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、所望の生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４：１：０．１による溶離）によって半固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋１）。
【０２３９】
（実施例１１）
２−（４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２４０】
【化３６】
2011506445.tif 000085
【０２４１】
段階１
２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（１．３６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）、オキサリルクロライド（２．４４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴の混合物を室温で終夜撹拌した。粗２−（４−ニトロフェニル）プロパノイルクロライドを減圧下に濃縮し、真空乾燥して、２−（４−ニトロフェニル）プロパノイルクロライドを得て、それを直接次の段階で用いた。
【０２４２】
段階２
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．５９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）、２−（４−ニトロフェニル）プロパノイルクロライド（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％、次に１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（４−ニトロフェニル）プロパンアミドをオフホワイト固体として得た（０．９３ｇ、２段階で８１％）。
【０２４３】
段階３
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（０．４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）およびパラジウム（活性炭上１０重量％、６５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物を水素風船につなぎ、室温で３時間撹拌した。粗取得物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドをオフホワイト固体として得た（０．４０ｇ、９９％）。
【０２４４】
段階３
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０４４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、２−（４−（イソプロピルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドを白色固体として得た。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ１８  ５ｍｍ  １００×３０ｍｍ、１０分以内で５％から７０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）−水（０．１％ＴＦＡ含有）、３０ｍＬ／分）によってさらに精製して、それを白色固体として得た（７８ｍｇ、６９％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７４。
【０２４５】
（実施例１２）
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−プロパンアミドの合成
【０２４６】
【化３７】
2011506445.tif 000086
【０２４７】
段階１
２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．４４ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却浴を外した。反応混合物を２時間撹拌し、ｐＨ４となるまで混合物にＨＯＡｃを加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン酸を明黄色固体として得た（０．８９ｇ、８２％）。
【０２４８】
段階２
２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン酸（０．１１１ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（０．４２４ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．１０００ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を加熱して６０℃として３時間経過させた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製によって、不純物を含む２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドを黄色固体として得た。化合物をさらに精製し（０％から５０％ＣＨ３ＣＮ−ＥｔＯＡｃ）、生成物を白色固体として得た（３６ｍｇ、１９％）。
【０２４９】
段階３
封管中にて、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５ｍＬ）の混合物を加熱して１１０℃とし、終夜経過させた。粗取得物を逆相分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ジェミニＣ１８  ５ｍｍ  １００×３０ｍｍ、１５分以内で１５％から６０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）−水（０．１％ＴＦＡ含有）、３０ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパンアミドを白色固体として得た（１４ｍｇ、５１％）。ＭＳ：４０１（Ｍ＋１）。
【０２５０】
（実施例１３）
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２５１】
【化３８】
2011506445.tif 000087
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、グルタルアルデヒド（５０％水溶液；１０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、生成物を無色油状物として得た。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ジェミニＣ１８  ５ｍｍ  １００×３０ｍｍ、１５分以内で１５％から６０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）−水（０．１％ＴＦＡ含有）、３０ｍＬ／分）によってさらに精製して、標題化合物を白色固体として得た（１１８ｍｇ、７４％）。ＭＳ：４００（Ｍ＋１）。
【０２５２】
（実施例１４）
３−シクロプロピル−２−（５−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）プロパンアミドの合成
【０２５３】
【化３９】
2011506445.tif 000088
【０２５４】
段階１
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；１．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、マロン酸ジメチル（８．４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、２−フルオロ−５−ニトロピリジン（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。ｐＨ１となるまで混合物に５Ｎ  ＨＣｌを加えた（４０ｍＬ）。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジメチルを黄色固体として得た（５．１ｇ、９５％）。
【０２５５】
段階２
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；０．４０４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジメチル（１．０７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に（ブロモメチル）シクロプロパン（１．６３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を加熱して７０℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、５Ｎ  ＨＣｌで中和してｐＨ５とし、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（シクロプロピルメチル）−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジメチルを黄色油状物として得た（０．６９７ｇ、５４％）。
【０２５６】
段階３
２−（シクロプロピルメチル）−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジメチル（０．６９０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（１．１３８ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）および水（０．８１ｍＬ、４４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から１５％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、３−シクロプロピル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロパン酸メチルを黄色油状物として得た（０．２０９ｇ、３７％）。
【０２５７】
段階４
３−シクロプロピル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロパン酸メチル（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、パラジウム（炭素上１０重量％品；０．０４３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２風船につなぎ、２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパン酸メチルを得た（０．０８０ｇ、９１％）。
【０２５８】
段階５
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパン酸メチル（０．０６６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０６６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＩＳＣＯ（４０ｇ、５％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、３−シクロプロピル−２−（５−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）プロパン酸メチルを無色油状物として得た（０．０６６ｇ、８４％）。ＭＳ：２６３（Ｍ＋１）。
【０２５９】
段階６
３−シクロプロピル−２−（５−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）プロパン酸メチル（０．０６６ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）および水酸化リチウム水和物（０．０８０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。粗取得物を減圧下に濃縮した。エーテルを加え、溶媒留去して水を除去して、３−シクロプロピル−２−（５−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）プロパン酸をオフホワイト固体として得た（０．０６３ｇ、１００％）。
【０２６０】
段階７
３−シクロプロピル−２−（５−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）プロパン酸（０．０６３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＰＹＢＯＰ（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルピリジン−４−イル）−ベンゼンアミン（０．０７０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（不純物除去のために１０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次に１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって粗生成物を黄色油状物として得て、それを分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によってさらに精製して、３−シクロプロピル−２−（５−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−プロパンアミドを明黄色固体として得た（０．０２０ｇ、１９％）。
【０２６１】
（実施例１５）
２−（２−ブロモフェニルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）−ペンタンアミドの合成
【０２６２】
【化４０】
2011506445.tif 000089
【０２６３】
段階１
４−メチル−２−オキソ吉草酸（１ｇ、８ｍｍｏｌ）および２−ブロモアニリン（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ中で合わせ、室温で終夜撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を留去し、バイオテージ（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−（２−ブロモフェニルアミノ）−４−メチルペンタン酸を得た。
【０２６４】
段階２
２−（２−ブロモフェニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）および最後にＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物をバイオテージ（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）と次にバイオテージ（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（２−ブロモフェニルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ペンタンアミドを得た。
【０２６５】
（実施例１６）
２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ペンタンアミドの合成
【０２６６】
【化４１】
2011506445.tif 000090
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（１０００ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン酸（１．６２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ（４．５２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を１２時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１から２：１）によって、２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ペンタンアミド（２．３１ｇ、収率９７．３％）をオフホワイトガム状物として得た。
【０２６７】
（実施例１７）
２−（３−ビフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ペンタンアミドの合成
【０２６８】
【化４２】
2011506445.tif 000091
２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）ペンタンアミド（２３０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７６．９ｍｇ、６３１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０．８ｍｇ、５２．６μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム・１水和物（５８．０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水＝２：１（３ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射で１３０℃にて３０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を過剰のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルで濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１から２：１から１：１）を行って、２−（３−フェニルフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ペンタンアミドを無色油状物として得た。
【０２６９】
（実施例１８）
４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（３−モルホリノフェニル）−ペンタンアミドの合成
【０２７０】
【化４３】
2011506445.tif 000092
５０ｍＬ乾燥フラスコに、ＣｕＩ（３．８ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ）および２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ペンタンアミド（４４ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を入れた。この混合物にＮ２下で、モルホリン（２６ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、次に２−アセチルシクロヘキサノン（５．２μＬ、４０μｍｏｌ）（１滴）およびＤＭＦ  ０．１ｍＬを加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をカラム（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１から１：２から１：３）に直接のせて、４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（３−モルホリノフェニル）ペンタンアミドを黄色固体として得た。
【０２７１】
（実施例１９）
２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２７２】
【化４４】
2011506445.tif 000093
【０２７３】
段階１
２，６−ジフルオロピリジン（１．２０７ｇ、１０．４８６ｍｍｏｌ）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍのトルエン中溶液２２ｍＬ）の溶液に室温で、プロピオン酸エチル（１．１５１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１５分以内に滴下した。２０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１から３：１）によって、２−（６−フルオロピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（８２０ｍｇ、収率４１．６％）を無色油状物として得た。
【０２７４】
段階２
２−（６−フルオロピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間加熱した。冷却後、溶媒を高真空下に留去して、粗２−（６−フルオロピリジン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、収率９５．９％）をガム状物として得た。この取得物を、次の段階で直接用いた。
【０２７５】
段階３
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（７０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９μＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）および２−（６−フルオロピリジン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を１２時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）によって、２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１００ｍｇ、収率７８％）をオフホワイト固体として得た。
【０２７６】
（実施例２０）
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（６−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）−プロパンアミドの合成
【０２７７】
【化４５】
2011506445.tif 000094
【０２７８】
段階１
プロピオニトリル（８００ｍｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピリジン（２５７９ｍｇ、１７．４３０ｍｍｏｌ）の共沸脱水した混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍのトルエン中溶液３４ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ヘキサン＝１：１から２：１から純粋なＤＣＭ）によって、２−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパンニトリル（８４０ｍｇ、収率３５％）を無色油状物として、そして２，２−ビス（６−クロロピリジン−２−イル）プロパンニトリル（８０ｍｇ、収率２．０％）を無色油状物として得た。
【０２７９】
段階２
２−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパンニトリル（３００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）中溶液を１００℃で１時間加熱した。冷却後、溶媒を高真空下に留去して、粗２−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（３６０ｍｇ、収率９０．０％）をガム状物として得た。この取得物を、次の段階で直接用いた。
【０２８０】
段階３
２−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（１８８ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の脱水溶液に、オキサリルクロライド（１１６μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ  ２滴を加えた。１時間後、溶媒を留去し、残留物をトルエンで共沸脱水し、脱水ＤＭＦ  ５ｍＬに再度溶解させた。これに、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）次にトリエチルアミン（１８１μＬ、１．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、溶媒を留去して乾固させ、残留物についてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１から２：１から１：１）を行って、粗２−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（１６０ｍｇ、収率６９．８％）をオフホワイト固体として得た。
【０２８１】
段階４
リン酸カリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（フェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムクロライド（ＩＩ）（１．２ｍｇ、２．０μｍｏｌ）、４−モルホリノフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水＝５：１（１．５ｍＬ）中混合物を１２０℃でマイクロ波照射下に３０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１から１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）を行って、Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（６−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（２０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
【０２８２】
（実施例２１）
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（２−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）−プロパンアミドの合成
【０２８３】
【化４６】
2011506445.tif 000095
【０２８４】
段階１
２−シアノプロピオン酸エチルエステル（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；０．８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）（６０％鉱油中品９００ｍｇ）を注意深く加え、水素発生が止むまで反応混合物を室温で撹拌した。２−シアノプロピオン酸エチルエステル（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉し、７５℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で反応停止し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ＝１：１から１：２から１：３）によって、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シアノプロパン酸エチル（１．９０ｇ、収率２７％）を粘稠油状物として得た。
【０２８５】
段階２
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シアノプロパン酸エチル（９００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（３ｍＬ）中懸濁液を９０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物についてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１から５：１）を行って、２−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパン酸（６４０ｍｇ、収率９１．４％）を白色固体として得た。
【０２８６】
段階３
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（２５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．１ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパン酸（２５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥＡ＝２：１から１：１から１：２）によって、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−プロパンアミド（４６０ｍｇ、収率９４．５％）をオフホワイト固体として得た。
【０２８７】
段階４
リン酸カリウム（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ビス（フェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムクロライド（ＩＩ）（６．４ｍｇ、１０μｍｏｌ）、４−モルホリノフェニルボロン酸（１４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）プロパンアミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水＝５：１（２ｍＬ）中混合物を１２０℃でマイクロ波照射下に３０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１から１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）を行って、Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（２−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）プロパンアミド（３２ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
【０２８８】
（実施例２２）
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（４−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）−プロパンアミドの合成
【０２８９】
【化４７】
2011506445.tif 000096
【０２９０】
段階１
２−ピリジル酢酸エチル（１０．０８ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；１．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１０分間撹拌後、ヨードメタン（４．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をブラインで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈ／Ｅ＝１０：１から１０：２から１：１）によって、２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（４．２ｇ、収率３８％）を、回収原料とともに得た。
【０２９１】
段階２
２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（３．７３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（４．６７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。濃縮後、反応混合物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２：１から純粋なＥｔＯＡｃからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）を直接行って、２−（エトキシカルボニル−メチル）ピリジンＮ−オキサイド（３．０８ｇ、収率７５．８％）を無色油状物として得た。
【０２９２】
段階３
オキシ塩化リン（３．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）および２−（エトキシカルボニル−メチル）ピリジンＮ−オキサイド（１．２５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のトルエン中混合物を１００℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１から３：１から１：１）を行って、２−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（０．３２０ｇ、収率２３％）および２−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（０．１６ｇ、収率１２％）を油状物として得た。
【０２９３】
段階４
２−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（４ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣで酸への変換が完了したことが示された後、減圧下に溶媒を留去して乾固させた。４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ  ０．５ｍＬおよびＤＩＰＥＡ  ０．５ｍＬを加え、得られた溶液を１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）によって、２−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド（９０ｍｇ、収率５５％）を白色ガム状物として得た。
【０２９４】
段階５
リン酸カリウム（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（フェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムクロライド（ＩＩ）（１．６ｍｇ、２．５μｍｏｌ）、４−モルホリノフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−プロパンアミド（２９．３ｍｇ、８３μｍｏｌ）のジオキサン／水＝５：１（２ｍＬ）中混合物を１２０℃でマイクロ波照射下に３０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：３：１から１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）を行って、Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（４−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（３４ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
【０２９５】
（実施例２３）
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）ペンタンアミドの合成
【０２９６】
【化４８】
2011506445.tif 000097
【０２９７】
段階１
イソカプロニトリル（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および２，６−ジブロモピリジン（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）のトルエン中の共沸脱水した混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５ｍＬの２４ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ヘキサン＝１：１から２：１から純粋なＤＣＭ）によって、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルペンタンニトリル（２．５８ｇ、収率６６％）を無色油状物として得た。
【０２９８】
段階２
粗２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルペンタンニトリル（２．５８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）中懸濁液を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去して乾固させた。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３２ｍＬおよびＤＣＭを加え、混合物をカラムに直接乗せて（ＳｉＯ２、ヘキサンからＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１から１：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルペンタン酸（１．５５ｇ、収率５５．９％）を明黄色固体として得た。
【０２９９】
段階３
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルペンタン酸（４８７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を１２時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝＃３：１から２：１から１：１から１：２）によって、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−ペンタンアミド（５２０ｍｇ、収率７２．８％）をオフホワイト固体として得た。
【０３００】
（実施例２４）
４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（３−（モルホリノメチル）−フェニル）ペンタンアミドの合成
【０３０１】
【化４９】
2011506445.tif 000098
【０３０２】
段階１
４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（３−ビニルフェニル）−ペンタンアミド（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン４−オキサイド（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．４０ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（２．５重量％、２−メチル−２−プロパノール中溶液；１．９μＬ、３６μｍｏｌ）（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒留去後、残留物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥＡ＝２：１から１：１から１：２）によって、２−（３−ホルミルフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ペンタンアミド（４２０ｍｇ、収率６０％）をガム状物として得た。
【０３０３】
段階２
２−（３−ホルミルフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）ペンタンアミド（１９．３ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびモルホリン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン中溶液に、チタン（ＩＶ）プロパン−２−オールエート（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。これに、ＭｅＯＨ  ２ｍＬと次にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：１０から１００：１５から１００：２０）によって、４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）ペンタンアミド（１５ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０３０４】
（実施例２５）
６−ブロモ−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミドの合成
【０３０５】
【化５０】
2011506445.tif 000099
【０３０６】
段階１
５″−ブロモ−２″−ヒドロキシアセトフェノン（１０．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、プロパン−２−オン（７．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２４時間還流させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ、２Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、残留物を終夜真空乾燥して、６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンを白色固体として得た。生成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０３０７】
段階２
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１０６μＬ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物に、トリメチルシリル−シアナイド（１．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物（赤色溶液）を室温で４時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、固体残留物をヘキサン中で磨砕し、濾過して、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（トリメチルシリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボニトリルを褐色固体として得た。
【０３０８】
段階３
６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（トリメチルシリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボニトリル（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（５０４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３．０７ｍＬ、５３．２１ｍｍｏｌ）中混合物に、塩酸（３．３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２日間撹拌還流し、冷却して室温とし、濾過して、６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３０９】
段階４
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（１６５ｍｇ、８９４μｍｏｌ）、６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸（２５５ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（２６），７６００−７６０２；２００６）に記載の手順に従って製造）およびＰＹＢＯＰ（５５８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を加えた。溶液混合物を終夜撹拌し、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、６−ブロモ−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミドを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１で溶離）によって固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）。
【０３１０】
（実施例２６）
２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０３１１】
【化５１】
2011506445.tif 000100
４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に室温で、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン中溶液；２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を注射器から滴下し、室温で１５分間撹拌後、２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル（０．５７７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、飽和ロッシェル塩溶液５０ｍＬ（注意。ロッシェル塩を滴下して、反応液が沸騰してこぼれるのを回避する。）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１時間高撹拌し、分液漏斗中に注ぎ入れた。有機層を分離し、脱水し、濃縮した。残留物を０％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドを得た（０．３６ｇ、収率３６％）。
【０３１２】
上記の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０３１３】
【表２】
2011506445.tif 000101
【０３１４】
上記化合物の原料は、下記の方法に従って製造した。
【０３１５】
段階１
インドール（１．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、ＮａＨ（０．４９ｇ、２０ｍｍｏｌ）と次に２−ブロモプロピオン酸メチル（４．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を４時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル（２．８２ｇ、収率８１％）を得た。
【０３１６】
段階２
インドール−３−酢酸メチル（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液；２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を室温で注射器から滴下した。室温で１５分後、ヨウ化メチル（１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル（０．２ｇ、収率９％）を得た。
【０３１７】
（実施例２７）
２−（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル）プロパンアミドの合成
【０３１８】
【化５２】
2011506445.tif 000102
２−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−プロパンアミド（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍメタノール中溶液；２０ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で１４０℃にて１時間加熱し、濃縮した。残留物を０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０４０ｇ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋１）。
【０３１９】
上記の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０３２０】
【表３】
2011506445.tif 000103
【０３２１】
（実施例２８）
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０３２２】
【化５３】
2011506445.tif 000104
【０３２３】
段階１
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で窒素下に撹拌しながら、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、（１ＭのＴＨＦ中溶液、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後に、ヨードメタン（０．１４５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後に冷却浴を外し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（７５ｍＬ）と５％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物である２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。
【０３２４】
段階２
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液の入った５０ｍＬ丸底フラスコを、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。後処理中、反応混合物を濃縮乾固して、２−（３−メトキシキノリン−６−イル）プロパン酸を得て、それを次の段階に用いた。
【０３２５】
段階３
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−プロパン酸（０．１２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゼンアミン（０．１００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．２４８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液の入った５０ｍＬ丸底フラスコをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をシンチレーションバイアルに移し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、溶媒留去して乾固させて赤色様−褐色ガム状残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ［勾配１０％から９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］によって精製して純粋な生成物を得て、それをメタノール（５ｍＬ）に溶かし、溶液をポリマー・ラブ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ）−ＨＣＯ３マクロ多孔性樹脂カートリッジに通すことで中和し、濾液を濃縮して、２−（３−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドを橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋１）。
【０３２６】
（実施例２９）
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミドの合成
【０３２７】
【化５４】
2011506445.tif 000105
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（７６ｍｇ、２８０μｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンアミン（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、ＴＢＴＵ  １３３ｍｇを加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、酢酸エチル５０ｍＬを加え、混合物を重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。カラムクロマトグラフィー精製（０％から２から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）と次にＲＰ−ＨＰＬＣ精製（２０％から１００％ＡＣＮ／ＴＦＡ系）によって、標題生成物を得た。
【０３２８】
（実施例３０）
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０３２９】
【化５５】
2011506445.tif 000106
【０３３０】
段階１
トリクロロアセチルクロライド（１３．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１−メチルイミダゾール（９．６９ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、冷却して０℃とし、トリエチルアミン（１６．９ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。添加後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を純粋なＤＣＭを用いるＩＳＣＯによって精製して、２，２，２−トリクロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを得た（２１．５ｇ、収率７７．６％）。
【０３３１】
段階２
２，２，２−トリクロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（１２．４２ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を−１０℃で撹拌しながら、それにｎ−ブロモコハク酸イミド（６．９５ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で２時間維持し、撹拌しながら１２時間昇温させて室温とし、濃縮した。残留物を、純粋なＤＣＭを用いるＩＳＣＯで精製した。得られた固体をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、６０％ＮａＨ（８０ｍｇ）を加え、反応混合物を加熱して７５℃として１時間経過させた。反応混合物を濃縮し、残留物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるＩＳＣＯによって精製して、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル（１．８６ｇ、収率１５．６％）を得た。
【０３３２】
段階３
実施例２９に従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルおよび３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンアミンから４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを製造した。
【０３３３】
段階４
４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドおよびフェニルボロン酸のスズキカップリング（例えば、実施例２０段階４による）から、Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを製造した。
【０３３４】
同様に、１−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドおよび４−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを、上記の手順に従って製造した。
【０３３５】
（実施例３７）
キラル分離
最終化合物が１個もしくは２個のキラル中心を有する場合、実施例に具体的に記載されていない限り、それらは立体異性体の混合物として合成された。これらの異性体は、各種キラルカラムを用いて分離することができた。本願で言及したエナンチオマーの一部を分離するのに用いた条件をここで示す。
【０３３６】
分析および分取超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件
分析ＳＦＣ条件
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
定組成条件：
移動相：８０：２０（Ａ：Ｂ）
Ａ：液体ＣＯ２
Ｂ：イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン（ＤＥＡ））
流量：３．０ｍＬ／分
出口圧力：１０ＭＰａ（１００バール）
２２０ｎｍ波長。
【０３３７】
分取ＳＦＣ条件
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（２００×２０ｍｍ、５μｍ）
定組成条件：
移動相：８５：１５（Ａ：Ｂ）
Ａ：液体ＣＯ２
Ｂ：イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）
流量：５０．０ｍＬ／分
出口圧力：１０ＭＰａ（１００バール）
２２０ｎｍ波長。
【０３３８】
サンプルを濃度３０ｍｇ／ｍＬでエタノールに溶かした。各回で、その溶液約０．５ｍＬ（サンプル１５ｍｇ）を注入した。
【０３３９】
生物学的実施例
（実施例１）
細胞に基づくアッセイ
ＡＰＰを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞からのＡβ４２の調節を測定するため、ＧＳＭ細胞に基づくアッセイを設計した。
【０３４０】
３つの同時に行う細胞に基づくアッセイ、すなわちＡβ４２の阻害または低減、Ａβ４０の阻害または低減およびＡβ４２／４０読取を得た細胞生存の測定を総合して、γ−セクレターゼ調節（ＧＳＭ）の解釈を行った。これらのアッセイは、試験化合物で処理したＨＥＫ２９３細胞のならし培地からのＡβ４２およびＡβ４０を測定するものである。
【０３４１】
全長アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１００Ｋ細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）で平板培養した。細胞を、１０％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭにて、３７℃および５％ＣＯ２で６時間培養した。次に、試験化合物を、開始濃度１０μＭで、１０種類の用量−応答濃度点で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯで原液から希釈し、細胞での試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％とした。試験化合物とともに２４時間インキュベートした後、上清のならし培地を回収し、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＡβ４２、Ａβ４０レベルを求めた。Ａβ４２またはＡβ４０読取のためにならし培地を回収した細胞についての細胞生死判別試験（セルタイター−ブルー細胞生死判別アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ））により、偽陽性のＡβ４２または４０の低減または阻害の読取値の可能な理由としての細胞生存率の指標が得られた。化合物のＩＣ５０値（Ａβ４２またはＡβ４０のいずれかについて）を、試験化合物の濃度の関数として、Ａβ４２またはＡβ４０の抑制パーセントまたは阻害パーセントから計算した。
【０３４２】
Ａβ４２またはＡβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡを、ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で前処理した９６ウェルマイクロタイタープレートで行った。細胞上清からのＡβ４２およびＡβ４０を検出するのに用いた捕捉および検出抗体ペアは、捕捉抗体としてのウサギモノクローナル抗体４２（ＲａｂＭＡｂ４２）およびアフィニティ精製ポリクローナル抗体４０ｐＡＢ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）と検出抗体としてのビオチン処理６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．）であった。ＲａｂＭＡｂ４２の至適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を補充したスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で１μｇ／ｍＬであった。ｐＡｂ４０抗体についての至適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を補充したスーパーブロック／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で３μｇ／ｍＬであった。ビオチン処理した検出抗体６Ｅ１０の至適濃度は、２％健常ヤギ血清および２％健常マウス血清を補充しておいたスーパーブロック／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で０．５μｇ／ｍＬであった。
【０３４３】
細胞上清を、捕捉抗体とともに４℃で１６から２０時間インキュベートし、次にＴＢＳ−ｔｗｅｅｎ（０．０５％）による洗浄段階を３回行った。検出抗体インキュベーションは４℃で３時間行い、やはりその後に前述の洗浄段階を３回行った。ＥＬＩＳＡの最終読取は、デルフィア（Ｄｅｌｆｉａ）試薬ストレプトアビジン−ユーロピウム溶液およびエンハンスメント（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）およびエン・ビジョン・マルチラベル（Ｅｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ）プレート読取装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いる時間分解蛍光（カウント／分）であった。
【０３４４】
細胞生死判別アッセイでは、製造者のプロトコールを用いるセルタイター−ブルー細胞生死判別アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた。
【０３４５】
本アッセイでの代表的な数の式（Ｉ）の化合物の大体のＩＣ５０値を下記の表に示している。
【０３４６】
【表４】
2011506445.tif 000107
2011506445.tif 000108
【０３４７】
（実施例２）
ラットでのイン・ビボ効力のアッセイ
雄スプレーグ−ドーリーラット（１７５から２００ｇ）を、用時まで１２時間の明／暗サイクルに維持し、飼料および水は制限なく摂取させた。代表的なスクリーニング試験では、２％ＨＰＭＣおよび１％Ｔｗｅｅｎ８０中３０ｍｇ／ｋｇで、試験化合物をラットに経口投与した。用量応答試験の場合、１０、３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇで化合物を投与した。投与から４時間後に、組織サンプルを回収した。２分間のＣＯ２吸入によってラットを屠殺し、上にある皮膚と筋肉を除去することで大槽を露出させた。大槽を覆っている硬膜から３０ゲージ針を用いてＣＳＦ（５０から１００μＬ）を採取した。肉眼で血液の汚れが認められるＣＳＦサンプルは廃棄した。心穿刺によって採血を行い、薬剤曝露用に血漿を遠心によって得た。脳を摘出し、ＣＳＦとともに、直ちにドライアイスで冷凍し、用時まで−８０℃で保存した。次に、冷凍した脳を、プロテアーゼ阻害薬を含む１０容量（重量／体積）の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＴＢＳ中で均質化した。得られたホモジネートを４℃にて１０００００ｒｐｍで３０分間遠心した。上清を小分けし、−８０℃で保存した。電気化学発光（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォーム）を用いる標準的なサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて、Ａβペプチドレベルを測定した。捕捉抗体はビオチン処理した４Ｇ８であり、Ａβ４０およびＡβ４２用の検出抗体は、それぞれルテニウム標識Ｆａｂ４０およびルテニウム標識ＣｏｎＦａｂ４２であった。ｐＫ分析の場合、血液および脳のサンプルをタンパク質沈澱法を用いて処理し、残りの濾液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、適宜に薬剤曝露レベル、脳浸透およびＥＤ５０／ＥＣ５０を求めた。
【０３４８】
Ａβプロファイルの質量スペクトル分析
１０ｃｍシャーレで細胞を集密度８０から１００％まで増殖させ、１０％ＦＢＳおよび試験化合物を加えた新鮮な培地（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（Ｇｉｂｃｏ）からのＤＭＥＭ）１０ｍＬを再度供給した。１６時間後にならし培地を回収し、１０００×ｇで５分間遠心した。上清に０．５Ｍ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）＋２０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｎＭ  Ａβ１−２８  ０．５ｍＬを加え、次に抗Ａβ抗体である６Ｅ１０および４Ｇ８ならびにヒツジ抗マウスＩｇＧ電磁ビーズ（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入した抗体およびインビトロゲンからのヒツジ抗マウスｅ−ビーズ（Ｄｙｎａｌ））３０μＬとともに４℃で終夜インキュエートした。ビーズを、磁気選別機を用いて回収し、１）１×ＳＴＥＮ、２）１×０．５Ｍ  ＮａＣｌ−ＳＴＥＮで１回、３）２×ＯＴＧ緩衝液および４）５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５  ０．１％ＯＴＧで４回洗浄した。最終洗浄後、ＭＡＬＤＩマトリクス４μＬをビーズに加え、十分に混合した。２μＬをＭＡＬＤＩ標的板（ＣＭ１０）上にスポット添加し、暗所で風乾してから、シフェルゲン（Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ）質量分析装置での分析を行った。１００フェムトモルのウシインシュリンを較正物質として用いた。
【０３４９】
製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
【０３５０】
錠剤製剤
下記の成分を十分に混和し、圧縮して個別の分割線が入った錠剤とする。
【０３５１】
【表５】
2011506445.tif 000109
【０３５２】
カプセル製剤
下記の成分を十分に混和し、硬シェルゼラチンカプセルに充填する。
【０３５３】
【表６】
2011506445.tif 000110
【０３５４】
上記の発明について、明瞭化および理解を目的として、図示および実施例によって、いくらか詳細に説明した。添付の特許請求の範囲内において、変更および修正を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って理解すべき点として、上記の説明は例示を目的としたものであって、本発明に制限を加えるものではない。従って、本発明の範囲は、上記の説明を基準として決定されるべきものではなく、添付の特許請求の範囲を基準として決定されるべきものであり、そのような特許請求の範囲に該当する均等物の全範囲が含まれる。
【０３５５】
本願で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、参照により、あたかも各個々の特許、特許出願または刊行物が個別に示されているのと同程度に、あらゆる面で全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月12日(2010.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化１】
2011506445.tif 000116
［式中、
ｎは０または１であり；
ａｌｋは、シクロアルキルもしくは１から３個のフッ素原子で置換されていても良い１から６個の炭素原子の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロであり；
Ａｒ１は、下記式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択される環：
【化２】
2011506445.tif 000117
であり；
Ｒ３およびＲ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環、または縮合複素環であり、上記の各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、またはシクロアルコキシから選択され、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらは一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していることができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い複素環から選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良く；
ただし（ｉ）ＲｂまたはＲｃは、置換または非置換ヒダントイン環ではなく；（ｉｉ）Ｒ５はピリジニル環の窒素原子に結合しておらず、（ｉｉｉ）Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが０である場合、Ａｒ２は３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、１−フェニルシクロプロパ−１−イル、２，６−ジクロロピリジン−４−イル、２，３，−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルではなく；（ｉｖ）Ｘが−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが１であり、ａｌｋが−ＣＨＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ３である場合、Ａｒ２は６−クロロピリジン−２−イルまたは３−メチルフェニルではなく；ならびに（ｖ）である。］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物において、
ｎが０または１であり；
ａｌｋが、１から３個のフルオロ原子で置換されていても良い１から６個の炭素原子の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
Ｘが、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり；
Ａｒ１が、下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択される環であり；
【化３】
2011506445.tif 000118
Ｒ３およびＲ４が、水素またはアルキルであり；
Ｒ５が、アルキルであり；ならびに
Ａｒ２が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環、または縮合複素環であり、上記の各環がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａがアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはシクロアルコキシから選択され、あるいはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環が、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良い請求項１の化合物。
【請求項３】
ｎが０である請求項１または２の化合物。
【請求項４】
ｎが１である請求項１または２の化合物。
【請求項５】
ａｌｋが−ＣＨ２−である請求項４の化合物。
【請求項６】
ａｌｋが（Ｒ）または（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求項４の化合物。
【請求項７】
ａｌｋが（Ｒ）または（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２シクロプロピル）−である請求項４の化合物。
【請求項８】
ａｌｋが（Ｒ）または（Ｓ）−ＣＨ（イソブチル）−である請求項４の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、Ｒ４がアルキルである式（ｉｉｉ）の環である請求項１から８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、式（ｉｖ）の環である請求項１から８のいずれかの化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が、２−メチルピリジン−４−イルである請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＣＨ−である請求項１から１１のいずれかの化合物。
【請求項１３】
Ｘが−Ｎ−である請求項１から１１のいずれかの化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１から１３のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ａｒ２が、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良いアリールである請求項１から１４のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環、または縮合複素環であり、上記の各環がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａがアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシまたはシクロアルコキシから選択され、またはＲｂおよびＲｃが隣接する原子上にある場合、それらが一体となってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができ；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける前記芳香環または脂環式環が、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環から選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良い請求項１から１４のいずれかの化合物。
【請求項１７】
Ａｒ２が、３，５−ジＣＦ３フェニル；１−（４−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；３，４−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−クロロフェニル；３−クロロ−６−メトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジクロロフェニル；ナフタ−１−イル；３，４−メチレンジオキシフェニル；４−クロロフェニル；２，３−ジヒドロインデン−２−イル；ビフェン−４−イル；５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２−イル；フェニル；５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル；６−クロロピリジン−２−イル；５−クロロチオフェン−２−イル；３，５−ジフルオロフェニル；５−ブロモピリジン−３−イル；４−メトキシフェニル；３−フェノキシフェニル；ナフタ−２−イル；３−メトキシフェニル；３−メトキシシクロヘキシル；２−クロロ−５−ブロモフェニル；３−クロロ−４−メトキシフェニル；５−メチルチオフェン−２−イル；２−クロロフェニル；３，４−エチレンジオキシフェニル；
【化４】
2011506445.tif 000119
；３，５−ジメチルフェニル；２，３−ジクロロフェニル；３−ジメチルアミノフェニル；３−シアノフェニル；３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル；２，６−ジクロロピリジン−４−イル；テトラヒドロフラン−２−イル；１−フェニル−２−オキソピロリジン−４−イル；シクロプロピル；１−アセチルピペリジン−４−イル；イミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイミダゾール−１−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イル；３−メチルフェニル；
【化５】
2011506445.tif 000120
；６−メトキシナフタ−２−イル；３，５−ジクロロフェニル；２−メトキシ−５−クロロフェニル；３−ベンゾイルフェニル；４−イソブチルフェニル；３−フルオロ−４−フェニルフェニル；ベンゾチオフェン−３−イル；５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル；１Ｈ−インドール−３−イル；６−メトキシナフタ−２−イル；ピリジン−２−イル；２−ビフェニル；４−ジメチルアミノフェニル；４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−３−イル；シクロヘキシル；１−オキソ−２−フェニルイソインドリン−７−イル；２−シクロペンチル−１−オキソイソインドリン−７−イル；３−フルオロフェニル；２−クロロ−６−フルオロフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジトリフルオロメチルフェニル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；２−ベンジルオキシフェニル；２−エトキシフェニル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル；４−メトキシ−３−メチルフェニル；３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル；３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−７−イル；１−オキソイソインドリン−２−イル；３−ブロモフェニル；２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル；キノリン−６−イル；３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；５−ブロモ−３−メチルベンゾイミダゾール−１−イル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−フェニル；４−ピペリジン−１−イルフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル）−フェニル；３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニル；３−モルホリン−４−イルフェニル；３−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル；３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル；２−モルホリン−４−イルピリジン−６−イル；３−メチルチオフェニル；３−メチルスルホニルフェニル；３−（４−ジメチルアミノフェニル）フェニル；２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリジン−６−イル；４−フェニルイミダゾール−１−イル；３−（３−シアノフェニル）フェニル；３−（３−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル；３−（４−ジメチルアミノカルボニル−フェニル）フェニル；３−（４−メチルカルボニル−フェニル）フェニル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−４−イル；３−フェニルアミノフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルフェニル；Ｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル；５−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；４−（シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノ）−フェニル；テトラヒドロピラン−４−イル；３−チオフェン−３−イルフェニル；３−インドール−５−イルフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチル−アミノフェニル；３−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）フェニル；２−シクロプロピルピリジン−４−イル；４−（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニル；２−（２−メトキシエチルアミノ）−ピリジン−６−イル；３−（２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）フェニル；２，２−ジメチルシクロプロパ−１−イル；２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イル；
【化６】
2011506445.tif 000121
；２−ピリジン−２−イルベンゾオキサゾール−５−イル；４−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ−フェニル；６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１−メチルインドール−２−イル；４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル；６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル；ビフェン−３−イル；４−ブロモフェニル；６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル；３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル；３−ヨードフェニル；４−イソプロピルアミノフェニル；３−ベンジルオキシフェニル；３−（４−シアノフェニル）フェニル；３−（２−シアノフェニル）フェニル；３−（４−メトキシフェニル）フェニル；３−（２−メトキシフェニル）フェニル；３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル；３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル；３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−フェニル；１−メチルインドール−３−イル；４−モルホリン−４−イルフェニル；９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル；１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル；３−ピリジン−３−イルフェニル；３−ピリジン−４−イルフェニル；８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル；４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−ジエチルアミノフェニル；４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル；３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；１−フェニルシクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｃｌフェニル）シクロプロパ−１−イル；２，４−ジメトキシフェニル；２，５−ジメトキシフェニル；２，５−ジメチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；４−ビフェニル；３−メトキシ−４−メチルフェニル；１−（２−Ｆフェニル）−シクロプロパ−１−イル；１−（４−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（３−Ｆフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（フェニル）−シクロブタ−１−イル；１−（フェニル）シクロヘキサ−１−イル；４−クロロピリジン−２−イル；１−（３−Ｆ−フェニル）シクロペンタ−１−イル；１−（２−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−４−イル；６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；３−メチルピリジン−２−イル；１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−メトキシフェニル；１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；１−ベンジルピロリジン−２−イル���１−シクロヘキシルアゼチジン−２−イル；１−ベンジルピリジン−４−イル；１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−４−イル；６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−フェニルシクロプロピル；２−フルオロフェニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル；４Ｈ−クロメン−４−オン−３−イル；４−メチルフェニル；チエン−２−イル；チエン−３−イル；２，３−ジメトキシフェニル；１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパ−１−イル；１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパ−１−イル；２−ブロモフェニル；２−ヨードフェニル；２−フルオロ−６−トリフルオロ−メチルフェニル；２，４，６−トリメチルフェニル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル；２−メチルフェニル；２，４−ジトリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−メトキシフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２−ブロモ−５−クロロフェニル；４−ヨードフェニル；２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−クロロ−５−フルオロフェニル；４−ｎ−ブトキシフェニル；４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；４−イソプロピルフェニル；５−ブロモ−２−メトキシフェニル；３−クロロ−２−フルオロフェニル；２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル；２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル；２−トリフルオロメトキシフェニル；５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル；インドール−１−イル；４−アミノフェニル；４−フェノキシフェニル；３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル；３−（ピペリジン−４−イル）フェニル；３−（モルホリン−４−イル）フェニル；３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル；６−フルオロピリジン−２−イル；３−（２−ジメチルアミノフェニル）−フェニル；５−クロロ−２−フルオロフェニル；３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチルフェニル；３−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル；３−フェニルイミダゾール−１−イル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；３−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル；４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；３−ピペリジン−１−イルフェニル；２−クロロピリジン−４−イル；４−フルオロ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル；３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル；３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル；４−イソプロピルメチル−アミノフェニル；インドール−５−イル；３−ブロモ−５−フルオロフェニル；４−ブロモイミダゾール−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロインドール−５−イル；４−トリフルオロメチルフェニル；３−ピリミジン−５−イルフェニル；３−（メチルチオピリミジン−５−イル）フェニル；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル；３−（１−メチルインドール−５−イル）フェニル；４−（シクロペンチルアミノ）フェ���ル；４−シクロブチルアミノフェニル；３Ｒ，５Ｓ−（５−フェニル）ピペリジン−３−イル；４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル；３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル；４−（３，４，５−ジメトキシベンジル−アミノ）フェニル；３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−フェニル；４−シアノフェニル；３−シクロプロピルフェニル；４−（エチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル；４−（シクロプロピルアミノ）フェニル；４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルアミノ）フェニル；６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリジン−２−イル；３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル；６−ブロモピリジン−２−イル；４−（Ｎ−３，４、５−ジメトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル；５−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル；４−ｓｅｃ−ブチルアミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；４−ｎ−プロピルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−フェニル；２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル；２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル；２−メチルベンゾオキサゾール−５−イル；３−メトキシキノリン−６−イル；シクロブチル；２−メチルシクロプロピル；シクロペンチル；３−ピリミジン−２−イルフェニル；３−ピリジン−２−イルフェニル；テトラヒドロフラン−３−イル；２，４−ジメチルチアゾール−５−イル；３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル；３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−フェニル；３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル；４−Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ−フェニル；６−クロロピリジン−３−イル；４−アミノ−３−メトキシフェニル；４−イソプロピルアミノ−３−メトキシフェニル；３−ブロモ−５−メチルフェニル；４−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フェニル；６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル；５−メチル−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル；ベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−３−イルベンゾオキサゾール−５−イル；２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−５−イル；３，５−ジ（４−トリフルオロメチル−フェニル）フェニル；５−イソプロピルアミノピリジン−２−イル；４−メチル−３−インドール−５−イルフェニル；３−ブロモ−５−クロロフェニル；５−クロロ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）フェニル；５−クロロ−３−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）フェニル；５−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−メチル−３−（２−シアノフェニル）−フェニル；４−イソブチルアミノフェニル；４−Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノフェニル；３−シアノ−５−メチルフェニル；４−（Ｎ−３，４，５−ジメトキシベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ）フェニル；３−（２−メチルアミノピリジン−３−イル）−フェニル���３−［２−（２−メトキシエチル−アミノ）ピリジン−３−イル］−フェニル；２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル；６−メチルスルホニルインドール−２−イル；５−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−フェニル；ベンゾチオフェン−２−イル；５−メチル−３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−フェニル；５−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−フェニル；５−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−フェニル；３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル；３−フルオロ−５−メチルフェニル；イソキノリン−５−イル；１−メチルインドール−５−イル；キノリン−５−イル；ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；４−モルホリン−４−イルメチルフェニル；１−メチル−３−エチルピラゾール−５−イル；３−エトキシフェニル；３−モルホリン−４−イルメチルフェニル；キノリン−４−イル；３−ジフルオロメトキシフェニル；３，５−ジメチルチアゾール−４−イル；３−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル；５−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペラジン−４−イル）フェニル；５−メチル−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；５−メチル−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル；３−（６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）フェニル；３−（４−カルボキシフェニル）フェニル；３−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル；３−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）フェニル；５−ブロモ−２−フルオロフェニル；５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−フェニル；５−クロロ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（フラン−３−イル）−フェニル；５−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−フェニル；４，６−ジトリフルオロメチルピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インドール−６−イル；３−アセチルアミノフェニル；６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル；４−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−メチルアミノフェニル；４−ベンジルアミノフェニル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；３−（３−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル；３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル；３−（ピペ
ラジン−１−イル）フェニル；１−メチルインダゾール−３−イル；４−ピロール−１−イルフェニル；４−ブロモチオフェン−２−イル；４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルフェニル；４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル；５−ブロモチオフェン−２−イル；５−ブロモフェニル；３−（２−メトキシエチルアミノ−メチル）フェニル；３−（２−ジメチルアミノ−メチル）フェニル；３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；または５−メチルピリジン−３−イルである請求項１から１４のいずれかの化合物。
【請求項１８】
Ａｒ２がヘテロアリールであり、上記の各環がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良い請求項１から１４のいずれかの化合物。
【請求項１９】
Ａｒ２が炭素原子を介して−ＮＨＣＯ−基に結合した複素環またはＲａ、ＲｂもしくはＲｃで置換されていても良い縮合複素環である請求項１から１４のいずれかの化合物。
【請求項２０】
【表１】
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から選択される化合物、該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれかの化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
アルツハイマー病を治療するための医薬品の製造における請求項１から２０のいずれかの化合物の使用。
【国際調査報告】
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